CN110478486B - 一种杀菌药物组合物及其在制备抗真菌生物膜药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种杀菌药物组合物及其在制备抗真菌生物膜药物中的应用，所述杀菌药物组合物采用质量比为8192：1～1：128的壳寡糖与抗真菌药物用溶剂混合而成，组合物中壳寡糖重量浓度为1μg/mL‑8192μg/mL。本发明涉及的壳寡糖与抗真菌药物复合物能够有效降低真菌以生物膜形式存在时产生的耐药性，提高真菌对传统抗真菌药物的敏感性，降低传统抗真菌药物的使用量，且具有良好的普适性。

Description

一种杀菌药物组合物及其在制备抗真菌生物膜药物中的应用
技术领域
本发明涉及杀菌剂领域，具体地，本发明涉及一种壳寡糖和抗真菌药物组合物以及其在抗真菌生物膜方面的用途。
背景技术
壳寡糖(COS)，又称寡聚氨基葡糖，是由壳聚糖解聚制成的N-乙酰葡萄糖胺(NAGA)或氨基葡萄糖组成的寡聚体。壳寡糖分子量低、水溶性好、易吸收、生物活性高，同时具有纯天然、无辐射、无污染等特点，在保健品、营养剂、食品添加剂等食品工业，以及生物工程和医药等诸多方面具有良好的应用价值。研究表明，壳寡糖具有广谱抗菌作用。
随着AIDS患者、器官移植患者以及体内植入装置的广泛应用，条件致病性真菌感染率明显升高，其中最常见的条件致病真菌为念珠菌属和曲霉菌，分别占侵入性真菌感染病例的70％～90％和10％～20％。目前条件致病性真菌的感染已成为重要的公共健康问题。临床持续性感染及院内获得性感染出现的原因多与真菌在宿主体或医疗材料表面内形成生物膜(Biofilm)相关。生物膜是具有特殊微环境的细菌群落及其胞外基质复合体。微生物群落附着于物体表面或气液分界，分泌大量胞外多糖、蛋白质和DNA，从而形成生物膜聚落。近些年的研究已证实生物膜的形成对病原菌的环境适应能力、药物敏感性等生物学特性有较大影响，可使其对药物的抵御能力提高10-1000倍，亦可增强宿主细胞免疫系统攻击的存活能力。
临床上应用的抗真菌药物只有几十种，主要包括：作用于真菌细胞膜，损害细胞膜脂质结构和功能的多烯类(两性霉素B及制霉菌素)；作用于真菌细胞P450依赖酶的唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)；干扰真菌核酸合成的嘧啶类(如5-氟胞嘧啶)；作用于真菌细胞壁，抑制细胞壁β-1,3-D-葡聚糖的合成的棘白霉素类(如卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净等)。但这些药物均会产生一定的副作用，常见的如嗳气、呕吐、腹泻、腹痛和食欲不振等胃肠道症状，并且对肝脏、肾脏会产生较强的毒性，同时，抗真菌药物还存在水溶性差，作用浓度高等问题。目前真菌生物膜已经对大部分的抗真菌药物产生了严重的耐药性，因此临床上急需可有效针对生物膜状态病原真菌发挥作用的药物和治疗策略。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种有效的抗真菌生物膜活性的壳寡糖与抗真菌药物的组合物，该组合物为壳寡糖(chitosan oligosaccharide，COS)与抗生素物理混合，可显著清除菌膜状态的真菌，提高真菌对抗生素的敏感性。
为达到上述目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种杀菌药物组合物，所述杀菌药物组合物采用质量比为8192：1～1：128的壳寡糖与抗真菌药物用溶剂混合而成，组合物中壳寡糖质量浓度为1ug/ml-8192ug/ml，优选浓度为4ug/ml-512ug/ml。
优选地，所述壳寡糖是聚合度在2～300之间且脱乙酰度≥80％的寡糖混合物，所述寡糖由β-(1,4)-糖苷键连接的寡聚N-乙酰-D-氨基葡萄糖组成，壳寡糖的平均分子量为5kDa-190kDa。
优选地，所述抗真菌药物选自棘白霉素类抗真菌药物、唑类抗真菌药物和嘧啶类抗真菌药物中的一种或多种。
进一步优选地，所述棘白霉素类抗真菌药物选自卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净中的一种或多种；所述唑类抗真菌药物选自氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑中的一种或多种；所述嘧啶类抗真菌药物为5-氟胞嘧啶。
优选地，所述溶剂为水。本申请的溶剂可以是普通的水也可以是超纯水，可根据实际进行选择。
本发明还提供了上述杀菌药物组合物在制备抗真菌生物膜药物中的应用。
优选地，抗真菌生物膜中的真菌为条件性致病真菌。
进一步优选地，所述条件性致病真菌为念珠菌和/或烟曲霉菌。
更进一步优选地，所述念珠菌为白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母、热带假丝酵母、光滑假丝酵母和皱落假丝酵母中的一种或多种。
本发明的组合物可抑制生物膜深处微生物的活性。
本发明所述组合物为壳寡糖与抗真菌药物的物理混合物。其中，COS可通过将壳寡糖乙酰化、从几丁质降解、人工合成或任何本领域已知的方法获得。
根据本发明所述的组合物，其中，所述组合物还包括溶剂，优选地，所述溶剂为水。
本发明所述的组合物涉及壳寡糖-抗生素组合作为活性物质，与药学上可接受的辅料制成各种剂型的抗生物膜药物。其中所述药学上可接受的辅料是本领域常规使用的辅料。所述药物辅料是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂与附加剂。在具体的实施过程中，本发明可通过多种本领域已知的方法实施应用。本发明对赋形剂与附加剂不做特殊限定，二者均可以使用本领域常用的种类。例如，赋形剂可以是糖浆、海藻酸钠、乳糖等，附加剂可以是聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、甲壳素等。
本发明还提供了上述任一组合物在制备杀菌剂或制备杀菌药物中的应用。其中所述杀菌剂或杀菌药物更佳地为抗真菌生物膜类用途。所述真菌为本领域常规致病菌。所述真菌较佳地为念珠菌和/或烟曲霉菌。所述念珠菌较佳地为白色念珠菌、近平滑假丝酵母、热带假丝酵母、光滑假丝酵母、皱落假丝酵母。
本发明的积极进步效果在于：本发明的壳寡糖与抗真菌药物物理混合物对已经形成的真菌生物膜具有较强的破坏作用，杀菌范围广，对生物膜的形成具有良好的抑制作用。同时，所述壳寡糖与抗生素物理混合物能够有效降低真菌以生物膜形式存在时产生的耐药性，提高真菌对传统抗真菌药物的敏感性，降低传统抗真菌药物的使用量。
附图说明
图1为壳寡糖与卡泊芬净的组合物对念珠菌及烟曲霉菌生物膜的破坏活性；
图2为壳寡糖与氟康唑的组合物对念珠菌及烟曲霉霉菌生物膜的破坏活性；
图3为壳寡糖与5-氟胞嘧啶的组合物对念珠菌及烟曲霉菌生物膜的破坏活性；
图4为壳寡糖与其他抗真菌药物组合物对念珠菌及烟曲霉菌生物膜的破坏活性；
图5为壳寡糖与多种抗真菌药物组合物对念珠菌及烟曲霉菌生物膜的破坏活性。
具体实施方式
本说明书中公开得任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或者类似特征中的一个例子而已。所述仅仅是为了帮助理解本发明，不应该视为对本发明的具体限制。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
下面以附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
实施例1壳寡糖与卡泊芬净的组合物对生物膜的破坏效果实验
在本实施例中，对壳寡糖、抗真菌药物及壳寡糖与药物混合物的念珠菌生物膜及烟曲霉菌生物膜破坏效果进行了研究。具体实施如下：
(1)念珠菌生物膜培养
所用的野生型白假丝酵母CAO1、近平滑假丝酵母ATCC22019、热带假丝酵母ATCC7349、光滑假丝酵母ATCC2001、皱落假丝酵母ATCC2142来自中国普通微生物菌种保藏管理中心。五种真菌分别挑取单菌落在YPD液体培养基30℃摇动培养过夜后，除去YPD培养基用pH7.0的RPMI1640-MOPS复溶，取100μL～1×107CFU菌液加入到96孔板37℃静态培养24小时形成成熟生物膜。
(2)烟曲霉菌生物膜培养
烟曲霉(Aspergillus fumigatus)YJ-407(CGMCC0386)来自中国科学院微生物研究所菌种保藏中心。烟曲霉在固体SDA培养基上37℃培养48h后，用含有0.1％Tween 20的PBS和去离子水冲洗2次收集孢子，用RPMI1640-MOPS培养基重悬孢子，血球计数板计数调节使孢子液终浓度为(1×107孢子/mL)。将100μL孢子悬液接种于96孔培养板中37℃静态培养24小时形成成熟生物膜。μ
根据临床和实验室标准协会(CLSI)的指导方针，采用标准肉汤微稀释法对用于本研究的壳寡糖、卡泊芬净以及壳寡糖与卡泊芬净混合物进行制备对其MIC进行分析。待生物膜成熟后，移去上清液体，分别加入100μL含有不同混合比例(壳寡糖：抗真菌药物质量比＝8192：1～1：128，壳寡糖浓度范围1～8192ug/ml)壳寡糖与抗真菌药物混合物的RPMI1640-MOPS培养基。未处理组加入100μL PRMI1640-MOPS液体培养基。37℃下作用24小时后采用XTT法检测生物膜细胞活性。壳寡糖与卡泊芬净的组合物对念珠菌及烟曲霉菌生物膜的破坏活性结果如图1所示，从图1可以看出，壳寡糖与卡泊芬净复配后能够表现出协同抗真菌活性。
以FICI法测定联合用药的效果，即利用LA理论评价药物联合应用的相互作用的表述如下：ΣFIC＝FICA+FICB＝CA/MICA+CB/MICB，MICA和MICB分别是A、B两药单用时的最小抑菌浓度，CA与CB分别是A、B两药联用时达到等效位点的浓度。FICI>4为拮抗作用，FICI在0.5与4之间为相加或无关作用，FICI≤0.5定义为协同作用。根据实验结果，壳寡糖与卡泊芬净的组合物对念珠菌和烟曲霉菌生物膜的破坏效果满足协同作用(p<0.05)，具体结果参见下表1。
表1 XTT法检测生物膜细胞活性结果
Figure BDA0002157535350000041
Figure BDA0002157535350000051
实施例2壳寡糖与氟康唑的组合物对生物膜的破坏效果实验
采用与实施例1相同的测试方法测定抗生物膜效果，不同点仅在于用氟康唑替代卡泊芬净，结果如表2所示，壳寡糖与氟康唑的组合物对念珠菌和烟曲霉菌生物膜的破坏效果满足协同作用(p<0.05)。壳寡糖与氟康唑的组合物对念珠菌及烟曲霉菌生物膜的破坏活性结果如图2所示，从图2可以看出，壳寡糖与氟康唑复配后能够表现出协同抗真菌活性。
表2 XTT法检测生物膜细胞活性结果
Figure BDA0002157535350000052
实施例3壳寡糖与5-氟胞嘧啶的组合物对生物膜的破坏效果实验
采用与实施例1相同的测试方法测定抗生物膜效果，不同点仅在于用5-氟胞嘧啶替代卡泊芬净，结果如表3所示，壳寡糖与5-氟胞嘧啶的组合物对念珠菌和烟曲霉菌生物膜的破坏效果满足协同作用(p<0.05)。壳寡糖与5-氟胞嘧啶的组合物对念珠菌及烟曲霉菌生物膜的破坏活性结果如图3所示，从图3可以看出，壳寡糖与5-氟胞嘧啶复配后能够表现出协同抗真菌活性。
表3 XTT法检测生物膜细胞活性结果
Figure BDA0002157535350000053
Figure BDA0002157535350000061
实施例4壳寡糖与其他抗真菌药物组合物对生物膜的破坏效果
用与实施例1相同的测试方法测定抗生物膜效果，不同点仅在于所用的抗真菌药物为唑类药物中的伊曲康唑、酮康唑和伏立康唑，棘白霉素类药物中的米卡芬净、阿尼芬净，实验结果如图4所示，壳寡糖与这些抗真菌药物复配后均能够表现出不同程度的协同抗真菌活性。
实施例5壳寡糖与多种抗真菌药物组合物对生物膜的破坏效果
用与实施例1相同的测试方法测定抗生物膜效果，不同点仅在于将壳寡糖同时与唑类和棘白霉素类药物进行不同比例混合。实验结果如图5所示，这种药物组合方式能够更加增强它们之间的协同抗生物膜活性。
本发明的工艺参数(如温度、时间等)区间上下限取值以及区间值都能实现本法，在此不一一列举实施例。
本发明未详细说明的内容均可采用本领域的常规技术知识。
最后所应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制。尽管参照实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应该理解，对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，都不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (4)

1.一种杀菌药物组合物在制备抗真菌生物膜药物中的应用，其特征在于，所述杀菌药物组合物采用质量比为8192：1～1：128的壳寡糖与抗真菌药物用水混合而成，组合物中壳寡糖质量浓度为1μg/mL-8192μg/mL；
所述壳寡糖是脱乙酰度≥80％的寡糖混合物，所述寡糖由β-(1,4)-糖苷键连接的寡聚N-乙酰-D-氨基葡萄糖组成，壳寡糖的平均分子量为5kDa-190kDa；
抗真菌药物选自卡泊芬净、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、氟康唑和5-氟胞嘧啶的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，抗真菌生物膜中的真菌为条件性致病真菌。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述条件性致病真菌为念珠菌和/或烟曲霉菌。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述念珠菌为白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母、热带假丝酵母、光滑假丝酵母和皱落假丝酵母中的一种或多种。
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