CN107441494B - 一种抗菌膜活性的壳寡糖与抗生素及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及杀菌剂领域，具体地，本发明涉及一种抗菌膜活性的壳寡糖与抗生素组合物及其应用。本发明的的壳寡糖与抗生素组合物，包括壳寡糖与抗生素，其中，所述组合物中壳寡糖和抗生素的摩尔比例为10:1～1:10。所述壳寡糖与抗生素组合物对已经形成的细菌生物膜具有较强的破坏作用，杀菌范围广，对生物膜的形成具有良好的抑制作用。同时，所述组合物能够有效降低细菌以生物膜形式存在时产生的耐药性，提高细菌对传统抗生素的敏感性，降低传统抗生素的使用量。

Description

一种抗菌膜活性的壳寡糖与抗生素及其应用
技术领域
本发明涉及杀菌剂领域，具体地，本发明涉及一种抗菌膜活性的壳寡糖与抗生素组合物及其应用。
背景技术
壳寡糖(COS)，又称寡聚氨基葡糖，是由壳聚糖解聚制成的N-乙酰葡萄糖胺(NAGA)或氨基葡萄糖组成的寡聚体。壳寡糖分子量低、水溶性好、易吸收、生物活性高，同时具有纯天然、无辐射、无污染等特点，在保健品、营养剂、食品添加剂等食品工业，以及生物工程和医药等诸多方面具有良好的应用价值。研究表明，壳寡糖具有广谱抗菌作用。
临床持续性感染及院内获得性感染出现的原因多与病原菌在宿主体或医疗材料表面内形成菌膜(Biofilm)相关。菌膜又称生物膜，是具有特殊微环境的细菌群落及其胞外基质复合体。细菌或真菌群落附着于物体表面或气液分界，分泌大量胞外多糖、蛋白质和DNA，从而形成菌膜聚落。菌膜态病原菌对抗生素等药物的耐受性往往比浮游态菌提高数百至上千倍。传统药物对于治疗菌膜相关感染的效果欠佳，因此，临床上急需可有效针对菌膜状态病原菌发挥作用的药物。
发明内容
本发明的目的在于，针对上述现有技术存在的问题，提供一种抗菌膜活性的壳寡糖与抗生素的组合物，该组合物为壳寡糖(COS)与抗生素共价偶联或物理混合，可有效清除菌膜状态的细菌，且偶联物及物理混合物的效果显著优于同浓度的壳寡糖或抗生素。
本发明的抗菌膜活性的壳寡糖与抗生素组合物，包括壳寡糖与抗生素，其中，所述组合物中壳寡糖和抗生素的摩尔比例为10:1～1:10，进一步优选地，所述组合物中壳寡糖和抗生素的摩尔比例为5:1～1:5。所述壳寡糖重量浓度为1～5000μg/mL，进一步优选地，所述壳寡糖重量浓度为50～500μg/mL。
根据本发明所述的组合物，一方面，所述组合物可以为壳寡糖与抗生素偶联形成的壳寡糖-抗生物偶联物。
进一步地，本发明采取的技术方案之一为：一种壳寡糖-抗生素共价复合物(壳寡糖-抗生物偶联物)的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)配制壳寡糖水溶液，通过AcOH或者NaOH将溶液pH调至4～8；然后将壳寡糖和抗生素按照单糖单元与抗生素的摩尔比例为10:1～1:10混合，搅拌1～2h；加入NaCNBH3，室温搅拌过夜；
(2)将步骤(1)所得的水溶液pH调至中性后，移入截留分子量为500～4000(优选为1000)的透析袋中，透析2～5天，得到透析液；
(3)将步骤(2)所得的透析液干燥，即得。
其中步骤(1)所述壳寡糖水溶液通过AcOH或者NaOH调节pH值，所述壳寡糖水溶液pH值比较佳地为4～8，更佳地为4～6，最佳地为4。和抗生素混合形成混合液，所述壳寡糖和抗生素按照单糖单元和抗生素的优选摩尔比为1:1.2。所述反应的时间为12-48小时，优选为24小时。所述反应的温度为室温。
其中步骤(1)所述NaCNBH3的添加量为所述抗生素含量的50％-150％，优选为137％，所述百分比为质量百分比。
其中步骤(2)所述的透析为本领域常规透析方法。所述透析是一种穿过膜的选择性扩散过程，可用于分离分子量大小不同的溶质，低于膜所截留阈值分子量的物质可扩散穿过膜，高于膜截留阈值分子量的物质则被保留在半透膜的另一侧。其中所述透析袋为本领域常规透析袋。所述透析袋的截留分子量为1000。其中所述透析的时间较佳地为2～5天，更佳地为2～3天，透析时间最佳为3天。
其中步骤(3)所述的干燥为本领域常规干燥方式。所述干燥较佳地为真空冷冻干燥、真空干燥、喷雾干燥、烘干或红外干燥，最佳地为真空冷冻干燥。所述真空冷冻干燥的参数为：温度-50～-80℃，真空度20～30Pa，时间24～48小时。
或者，另一方面，所述组合物为壳寡糖与抗生素的物理混合物。
本发明所述的“壳寡糖”(chitosan oligosaccharide，COS)是聚合度在2～30之间且脱乙酰度大于等于60％的寡糖混合物，所述寡糖由β-(1,4)-糖苷键连接的寡聚N-乙酰-D-氨基葡萄糖组成。其中，COS可通过将壳寡糖乙酰化、从几丁质降解、人工合成或任何本领域已知的方法获得。
根据本发明所述的组合物，其中优选地，所述抗生素较佳地为氨基糖苷类抗生素。所述氨基糖苷抗生素是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的糖苷类抗生素。所述抗生素较佳地为链霉素，卡那霉素或庆大霉素。本发明所述抗生素最优选地为链霉素(STREP)。
根据本发明所述的组合物，其中，所述组合物还包括溶剂，优选地，所述溶剂为水。本申请的溶剂可以是普通的水也可以是超纯水，可根据实际进行选择。
本发明所述的组合物涉及壳寡糖-抗生素组合作为活性物质，与药学上可接受的辅料制成各种剂型的抗菌膜药物。其中所述药学上可接受的辅料是本领域常规使用的辅料。所述药物辅料是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂与附加剂。在具体的实施过程中，本发明可通过多种本领域已知的方法实施应用。本发明对赋形剂与附加剂不做特殊限定，二者均可以使用本领域常用的种类。例如，赋形剂可以是糖浆、海藻酸钠、乳糖等，附加剂可以是聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、甲壳素等。
本发明还提供了上述任一组合物在制备杀菌剂或制备杀菌药物中的应用。其中所述杀菌剂或杀菌药物更佳地为抗细菌菌膜类用途。所述细菌为本领域常规致病菌。所述细菌较佳地为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。其中革兰氏阳性菌较佳地为单增李斯特菌，其中革兰氏阴性菌较佳地为铜绿假单胞菌。
本发明的积极进步效果在于：本发明的壳寡糖-抗生素偶联物或壳寡糖与抗生素物理混合物对已经形成的细菌生物膜具有较强的破坏作用，杀菌范围广，对生物膜的形成具有良好的抑制作用。同时，所述壳寡糖-抗生素偶联物或壳寡糖与抗生素物理混合物能够有效降低细菌以生物膜形式存在时产生的耐药性，提高细菌对传统抗生素的敏感性，降低传统抗生素的使用量。
附图说明
图1为MALDI-TOF质谱鉴定壳寡糖与链霉素偶联产物COS-STREP结构。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1 壳寡糖-抗生素化学偶联实验
取壳寡糖(DP 2～8)100mg溶于2mL去离子水中，以2M乙酸(AcOH)或者氢氧化钠(NaOH)调节pH至4，6或者8。在反应液中加入链霉素525mg，并搅拌1～2h。之后加入720mg氰基硼氢化钠(NaCNBH3)，室温搅拌过夜。将反应液pH调为中性后加入拦截分子量为1000的透析袋，在去离子水中透析2～5天。真空度20pa，-80℃冷冻干燥48小时，即得壳寡糖-链霉素复合物120mg。经MALDI-TOF-MS分析，壳寡糖-链霉素共价复合物的相对分子量为995.385，1156.458，1317.525，1478.576，1639.637，鉴定结果如图1所示。
实施例2 COS-STREP对细菌菌膜破坏效果实验
(1)铜绿假单胞菌菌膜破坏实验
在本实施例中，对STREP的COS化学修饰产物COS-STREP以及COS与STREP混合使用的铜绿假单胞菌菌膜破坏效果进行了研究。具体实施如下：
所用的野生型铜绿假单胞菌PAO1来自中国普通微生物菌种保藏管理中心。铜绿假单胞菌在LB液体培养基37℃摇动培养过夜后，取100μL～2×107CFU菌液加入到96孔板30℃静态培养24小时形成成熟菌膜。
分别制备COS、STREP、COS-STREP、以及COS与STREP混合物(COS STREP Mix)(混合质量比例1:1)用于本研究。待菌膜成熟后，移去上清液体，分别加入100μL含有250μg/mL上述样品的LB液体培养基。未处理组加入100μL LB液体培养基。30℃下作用24小时后采用结晶紫染色法检测菌膜破坏效果。
实验结果表明，COS-STREP和COS STREP Mix组均具有较好的菌膜清除效果，其中COS-STREP的效果最优，对比STREP组显著提高了菌膜清除效果(p<0.05)，具体结果参见下表1。
表1 铜绿假单胞菌菌膜破坏效果
组 菌膜清除率(％)
未处理组 0
COS 9.2
STREP 30.3
COS STREP Mix 46.2
COS-STREP 69.9
(2)单增李斯特菌菌膜破坏实验
在本实施例中，对STREP的COS化学修饰产物COS-STREP的单增李斯特菌菌膜破坏效果进行了研究。所用的野生型单增李斯特菌来自中国普通微生物菌种保藏管理中心。单增李斯特菌在TSB液体培养基37℃摇动培养过夜后，取100μL～2×107CFU菌液加入到96孔板37℃静态培养24小时形成成熟菌膜。待菌膜成熟后，移去上清液体，分别加入100μL含有250μg/mL COS-STREP或STREP的TSB液体培养基。未处理组加入100μL TSB液体培养基。37℃下作用24小时后采用结晶紫染色法检测菌膜破坏效果。
结果显示，COS-STREP可有效清除单增李斯特菌菌膜，具体结果参见下表2。
表2 单增李斯特菌菌膜破坏效果
Figure BDA0001363434100000041
Figure BDA0001363434100000051
实施例3 不同浓度COS-STREP对细菌菌膜破坏效果实验
在本实施例中，对不同浓度COS-STREP对菌膜状态下铜绿假单胞菌的作用效果进行了研究。具体实施如下：所用的野生型铜绿假单胞菌PAO1来自中国普通微生物菌种保藏管理中心。铜绿假单胞菌在LB液体培养基37℃摇动培养过夜后，取100μL～2×107CFU菌液加入到96孔板30℃静态培养24小时形成成熟菌膜。待菌膜成熟后，移去上清液体，分别加入100μL含有不同浓度(1，10，25，50，100，250，500μg/mL)COS-STREP的LB液体培养基。未处理组加入100μL LB液体培养基。30℃下作用24小时后采用结晶紫染色法检测菌膜破坏效果。实验结果表明，COS-STREP可显著破坏铜绿假单胞菌成熟菌膜，具体结果参见表3。
表3 不同浓度的本发明的COS-STREP对铜绿假单胞菌菌膜破坏效果
组 菌膜清除率(％)
未处理组 0
1μg/mL 4.2
10μg/mL 21.1
25μg/mL 36.5
50μg/mL 65.0
100μg/mL 70.2
250μg/mL 76.9
500μg/mL 77.8
实施例4 不同混合比例COS与STREP混合物对细菌菌膜抑制效果实验
在本实施例中，对不同混合比例COS与STREP混合物对菌膜状态下铜绿假单胞菌的作用效果进行了研究。具体实施如下：所用的野生型铜绿假单胞菌PAO1来自中国普通微生物菌种保藏管理中心。铜绿假单胞菌在LB液体培养基37℃摇动培养过夜后，取100μL～2×107CFU菌液加入到96孔板30℃静态培养24小时形成成熟菌膜。待菌膜成熟后，移去上清液体，分别加入100μL含有250μg/mL不同混合比例(摩尔比：1:1，1:3，3:1，1:5，5:1)的COS与STREP混合物的LB液体培养基。30℃下作用24小时后采用结晶紫染色法检测菌膜破坏效果。实验结果表明，上述混合比例COS与STREP混合物的均可显著破坏铜绿假单胞菌成熟菌膜，具体结果参见表4。
表4 不同混合比例COS与STREP混合物对铜绿假单胞菌菌膜破坏效果
Figure BDA0001363434100000052
Figure BDA0001363434100000061
实施例5 COS-STREP对细菌菌膜抑制效果实验
在本实施例中，对STREP的COS化学修饰产物COS-STREP的铜绿假单胞菌菌膜抑制效果进行了研究。具体实施如下：
所用的野生型铜绿假单胞菌PAO1来自中国普通微生物菌种保藏管理中心。铜绿假单胞菌在LB液体培养基37℃摇动培养过夜后，离心移去上清液体，加入含有250μg/mL COS-STREP的LB液体培养基至菌液浓度为～2×107CFU，取100μL上述菌液加入到96孔板30℃静态培养24小时形成菌膜。未处理组加入100μL LB液体培养基。结晶紫染色法检测菌膜抑制效果。
实验结果表明，COS-STREP具有较好的菌膜抑制效果，有效杀死了细菌，显著抑制了菌膜生长，具体结果参见下表5。
表5 铜绿假单胞菌菌膜抑制效果
组 菌膜抑制率(％)
未处理组 0
COS-STREP 92.2
当然，本发明还可以有多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员可根据本发明的公开做出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明的权利要求的保护范围。

Claims (9)

1.一种抗菌膜活性的壳寡糖与抗生素共价复合物，其特征在于，所述复合物包括壳寡糖与抗生素，其中，所述复合物中壳寡糖和抗生素的摩尔比例为10:1～1:10，所述复合物为壳寡糖与抗生素偶联形成的壳寡糖-抗生素偶联物，所述抗生素为氨基糖苷类抗生素；
所述复合物的制备方法包括以下步骤：
(1)配制壳寡糖水溶液，通过AcOH或者NaOH将溶液pH调至4～8，然后将壳寡糖和抗生素按照单糖单元与抗生素的摩尔比例为10:1～1:10混合，搅拌1～2h加入NaCNBH3，室温搅拌反应；
(2)将步骤(1)所得的水溶液pH调至中性后，移入截留分子量为500～4000的透析袋中，透析2～5天，得到透析液；
(3)将步骤(2)所得的透析液干燥，即得复合物。
2.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述抗生素为链霉素、卡那霉素或庆大霉素中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述复合物中壳寡糖和抗生素的摩尔比例为5:1～1:5。
4.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括如权利要求1所述的复合物以及赋形剂和/或附加剂。
5.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括如权利要求1所述的复合物和溶剂。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述溶剂为水。
7.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述组合物中的壳寡糖重量浓度为1～5000μg/mL。
8.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述组合物中的壳寡糖重量浓度为50～500μg/mL。
9.权利要求1-3任一所述复合物或权利要求4-8任一所述组合物在制备杀菌剂或制备杀菌药物中的应用。
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