CN108484793B - 一种菊粉-壳聚糖偶联物、药物组合物、其应用和其制备方法 - Google Patents

一种菊粉-壳聚糖偶联物、药物组合物、其应用和其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种菊粉‑壳聚糖偶联物、药物组合物、其应用和其制备方法具体地，本发明涉及一种菊粉修饰的壳聚糖在抗菌领域的应用。本发明涉及菊粉与壳聚糖的化学偶联物，菊粉与壳聚糖的质量比为2:1～10:1。菊粉‑壳聚糖偶联物对细菌尤其是生物被膜深处细菌具有较强的破坏作用，杀菌范围广，对生物被膜的形成具有良好的抑制作用。同时，菊粉‑壳聚糖偶联物能够很好的解决壳聚糖水溶性差的问题，降低壳聚糖的抗菌浓度。菊粉‑壳聚糖偶联物的水溶性明显优于壳聚糖，拓宽了其在药学、生物医学、生物技术、组织工程等领域的应用。

Description

一种菊粉-壳聚糖偶联物、药物组合物、其应用和其制备方法
技术领域
本发明涉及杀菌剂领域，具体地，本发明涉及一种菊粉-壳聚糖衍生偶联物、其制备方法及其应用和其制备方法。
背景技术
由于人类对抗生素的过度使用，导致了细菌对现有抗生素日益严重的耐药性。因此，研发新型抗菌药物变得迫在眉睫。此外，临床持续性感染及院内获得性感染出现的原因多与病原菌在宿主体或医疗材料表面内形成生物被膜(Biofilm)相关。生物被膜是具有特殊微环境的细菌群落及其胞外基质复合体。细菌或真菌群落附着于物体表面或气液分界，分泌大量胞外多糖、蛋白质和DNA，从而形成生物被膜聚落。生物被膜态病原菌对抗菌剂等的耐受性往往比浮游态菌提高数百至上千倍。传统药物对于治疗生物被膜相关感染的效果欠佳，因此，临床上对于病原菌的治疗需在抑制病原菌的基础上同时开发可有效针对生物被膜状态病原菌的抗菌剂，以更好的清除病原菌。
壳聚糖(chitosan)是由自然界广泛存在的几丁质(chitin)经过脱乙酰作用得到的，壳聚糖具有良好的生物相容性、生物可降解性、广谱抗菌性等优点，被广泛应用于医药、食品行业。壳聚糖对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌以及真菌均有明显的抗菌活性，拥有良好的临床应用前景。尽管壳聚糖有广泛的抗菌活性，但其活性仍然低于已有的抗菌剂。此外，壳聚糖水溶性差，只能在某种酸性介质中溶解，而微生物通常存在于水相中，一切与生命活动有关的酶促反应也在水相中进行。可见，抗菌剂首先要分散于水中才能进入菌体发挥其抗菌作用。因此，可通过化学修饰进一步改善壳聚糖的水溶性并提高其抗菌活性。
菊粉是一类天然果聚糖的混合物，是果糖分子以β-1,2键连接而成的果聚糖。具有水溶性高，粘度低等物理特性。2001年美国AACC报告菊粉属于不被体内消化酶分解的可溶性膳食纤维，具有多种生理功能：促进双歧杆菌增殖、改善肠道微环境、控制血脂、稳定血糖、促进维生素的合成和矿物质的吸收、防治便秘、抗肿瘤等。2009年被我国卫生部批准为新资源并允许用于食品，即可以被肠道有益菌选择性发酵或改变有益菌群的组成的活性配料。
发明内容
本发明的目的在于，针对上述现有技术存在的问题，提供一种具有抑制微生物活性的菊粉与壳聚糖修饰物，该修饰物为菊粉与壳聚糖(CTS)与化学偶联物，可有效抑制微生物生长，尤其是清除生物被膜深处微生物，且偶联物的抗菌效果显著优于同等浓度的菊粉或壳聚糖。
本发明首先提供了一种菊粉-壳聚糖偶联物，所述菊粉-壳聚糖偶联物为菊粉-壳聚糖共价复合物。
作为上述菊粉-壳聚糖偶联物一种更好的选择，所述偶联物中菊粉与壳聚糖的质量比为2:1～10:1。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物的活性组分为菊粉-壳聚糖偶联物。
作为上述药物组合物一种更好的选择，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。其中所述药学上可接受的辅料是本领域常规使用的辅料。所述药物辅料是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂与附加剂。
本发明进一步提供了所述菊粉-壳聚糖偶联物用作制备杀菌剂或制备杀菌药物中的应用。
作为上述应用一种更好的选择，所述杀菌剂或杀菌药物为抑制微生物活性或抑制生物被膜深处微生物活性的杀菌剂或杀菌药物。
作为上述用途一种更好的选择，所述微生物包括革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌。
作为上述用途一种更好的选择，所述革兰氏阳性菌为金黄色葡萄球菌或猪链球菌。
作为上述用途一种更好的选择，所述革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌。
本发明还提供了一种菊粉-壳聚糖偶联物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)将菊粉用氧化，后用缓冲液调pH至4～8，室温搅拌0～5h后加入淬灭剂淬灭反应，后分离步骤得到被氧化的菊粉；
(2)将步骤(1)所得的产物与壳聚糖按质量比2:1～10:1混合溶于水中，加入还原剂，0～25℃反应；反应结束后经分离步骤即得菊粉-壳聚糖偶联物。
作为上述方法一种更好的选择，所述缓冲盐溶液为乙酸盐缓冲液，更优选为乙酸铵缓冲液。其pH优选为5.8，其他pH范围的缓冲液在满足调解后pH范围4-8的前提下，也可以适用于本发明。
作为上述方法一种更好的选择，步骤1)和步骤2)均使用透析的方法进行分离，透析时间为1-5d，得到的透析液冻干后得到产物。作为上述方法一种更好的选择，步骤(1)使用乙酸盐缓冲液调pH为5～6，所述反应时间为0.5～1h。
作为上述方法一种更好的选择，步骤(1)透析时间为2～3d。
作为上述方法一种更好的选择，所述氧化剂为高碘酸盐，更优选为高碘酸钠、高碘酸钾、高碘酸镁或高碘酸锌。
作为上述方法一种更好的选择，步骤1)使用醇类溶剂淬灭反应，更优选二元醇，例如乙二醇。
作为上述方法一种更好的选择，步骤(2)所述被氧化的菊粉与壳聚糖的质量比为4:1～6:1。
作为上述方法一种更好的选择，所述还原剂为氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化钾或氰基硼氢化钾，更优选NaCNBH3。
作为上述方法一种更好的选择，步骤(2)所述还原剂的添加量是所述壳聚糖含量的40wt％～60wt％。
作为上述方法一种更好的选择，步骤(2)NaCNBH3的添加量是所述壳聚糖含量的40wt％～60wt％。
作为上述方法一种更好的选择，步骤(2)所述反应温度为0～10℃。
作为上述方法一种更好的选择，步骤(1)所述透析时间为2～3d。
作为上述应用一种更好的选择，所述杀菌剂或杀菌药物用于抑制微生物，所述微生物包括革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌。
作为上述应用一种更好的选择，所述革兰氏阳性菌为金黄色葡萄球菌或猪链球菌。
作为上述应用一种更好的选择，所述革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌。
本发明所述的“壳聚糖”(chitosan，CTS)是分子量在50～190kDa之间且脱乙酰度大于等于60％的聚糖混合物，所述聚糖由β-(1,4)-糖苷键连接的聚N-乙酰-D-氨基葡萄糖组成。其中，CTS可通过几丁质降解、脱乙酰化，人工合成或任何本领域已知的方法获得。
根据本发明所述的偶联物，其中，所述组合物还包括溶剂，优选地，所述溶剂为水。本申请的溶剂可以是普通的水也可以是超纯水，可根据实际进行选择。
本发明所述的偶联物涉及菊粉-壳聚糖偶联作为活性物质，与药学上可接受的辅料制成各种剂型的抗生物被膜药物。其中所述药学上可接受的辅料是本领域常规使用的辅料。所述药物辅料是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂与附加剂。在具体的实施过程中，本发明可通过多种本领域已知的方法实施应用。本发明对赋形剂与附加剂不做特殊限定，二者均可以使用本领域常用的种类。例如，赋形剂可以是糖浆、海藻酸钠、乳糖等，附加剂可以是聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、甲壳素等。
本发明还提供了上述任一组合物在制备抗菌剂中的应用。其中所述抗菌剂能够抑制游离状态的细菌及生物被膜状态的细菌。所述细菌为本领域常规致病菌。较佳地为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。其中革兰氏阳性菌较佳地为金黄色葡萄球菌和猪链球菌，其中革兰氏阴性菌较佳地为铜绿假单胞菌。
本发明的积极进步效果在于：本发明的菊粉-壳聚糖偶联物对病原细菌具有良好的抑制效果，尤其对于已经生物被膜深处的细菌具有较强的破坏作用，杀菌范围广，对生物被膜的形成具有良好的抑制作用。相较于壳聚糖，菊粉-壳聚糖偶联物细胞毒性更低，水溶性显著提高，抑菌活性提高显著。
附图说明
图1为高效液相和红外鉴定菊粉-壳聚糖偶联物结构；
图2为菊粉-壳聚糖偶联物抑制金黄色葡萄球菌的结果；
图3为菊粉-壳聚糖偶联物对金黄色葡萄球菌(G+)生物被膜破坏结果；
图4为菊粉-壳聚糖偶联物对铜绿假单胞菌(G-)生物被膜破坏结果；
图5为不同浓度菊粉-壳聚糖偶联物对细菌生物被膜破坏结果；
图6为菊粉-壳聚糖偶联物对细菌生物被膜抑制效果。.
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
下述的实施例中，相应的钠盐可以替换为钾盐，如高碘酸钠可以使用高碘酸钾替代；氰基硼氢化钠可以相应的钾盐或硼氢化物替代。
本发明采取如下典型的制备菊粉-壳聚糖化学偶联物的制备方法：
(1)菊粉用NaIO4氧化，用乙酸盐缓冲液调pH至4～8，室温搅拌0～5h后加入过量乙二醇淬灭反应，透析袋透析1-5d，得到透析液，冻干；
(2)将步骤(1)所得的产物与壳聚糖按质量比2:1～10:1混合溶于水中，加NaCNBH3，0～25℃搅拌过夜；透析袋透析1-5d得到透析液，冻干，即得菊粉修饰的壳聚糖。
其中步骤(1)所述菊粉水溶液通过AcOH或者NaOH调节pH值，所述菊粉水溶液pH值比较佳地为4～6，加NaIO4形成混合液，所述菊粉和NaIO4按照单糖单元和NaIO4的摩尔比为1:1～1:2。所述反应的时间为0.5～1h，所述反应的温度为室温。
其中步骤(1)所述NaCNBH3的添加量为所述抗生素含量的50％-150％，优选为137％，所述百分比为质量百分比。
其中步骤(1)(2)所述的透析为本领域常规透析方法。所述透析是一种穿过膜的选择性扩散过程，可用于分离分子量大小不同的溶质，低于膜所截留阈值分子量的物质可扩散穿过膜，高于膜截留阈值分子量的物质则被保留在半透膜的另一侧。其中所述透析袋为本领域常规透析袋。所述透析袋的截留分子量为3000～5000。其中所述透析的时间较佳地为1～5d，更佳地为2～3d，透析时间最佳为3d。
其中步骤(1)(2)所述的干燥为本领域常规干燥方式。所述干燥较佳地为真空冷冻干燥、真空干燥、喷雾干燥、烘干或红外干燥，最佳地为真空冷冻干燥。所述真空冷冻干燥的参数为：温度-50～-80℃，真空度20～30Pa，时间24～48小时。
实施例1菊粉-壳聚糖化学偶联实验
反应方程式如下：
Figure BDA0001592470160000051
具体实施步骤如下：
(1)菊粉，用NaIO4氧化，用乙酸盐缓冲液调pH至4～8，室温搅拌0h-5h后加入过量乙二醇淬灭反应，透析袋透析1-5d，得到透析液，冻干；
(2)将步骤(1)所得的产物与壳聚糖按质量比2:1～10:1混合溶于水中，加NaCNBH3，0～25℃搅拌过夜；透析袋透析1-5d得到透析液，冻干，即得菊粉-壳聚糖偶联物
经红外与高效液相分析，鉴定结果如图1所示。
实施例2菊粉-壳聚糖偶联物抑制细菌生长的结果
在本实施例中，对CTS的Inulin化学修饰产物I-CTS抑制金黄色葡萄球菌生长的效果进行了研究。所用的金黄色葡萄球菌来自中国普通微生物菌种保藏管理中心。金黄色葡萄球菌在TSB液体培养基37℃摇动培养过夜后，稀释至4mL约1×105CFU菌液，分别加入Inulin、CTS、I-CTS以及Inulin与CTS混合物(I+CTS)(混合质量比例1:1)37℃动态培养，统计不同时间下的细菌数。
实验结果表明，CTS、I-CTS组均具有抑制细菌生长作用，其中I-CTS的效果最优，对比CTS组显著提高了抑制细菌生长作用(p<0.01)，具体结果参见下图2
实施例3菊粉-壳聚糖偶联物对细菌生物被膜破坏效果实验
(1)金黄色葡萄球菌(G+)生物被膜破坏实验
在本实施例中，对CTS的Inulin化学修饰产物I-CTS的金黄色葡萄球菌生物被膜破坏效果进行了研究。所用的金黄色葡萄球菌来自中国普通微生物菌种保藏管理中心。金黄色葡萄球菌在TSB液体培养基37℃摇动培养过夜后，取100μL～2×107CFU菌液加入到96孔板37℃静态培养24小时形成成熟生物被膜。
分别制备Inulin、CTS、I-CTS以及Inulin与CTS混合物(I+CTS)(混合质量比例1:1)用于本研究待生物被膜成熟后，移去上清液体，分别加入100μL含有1mg/mL上述样品的TSB液体培养基。未处理组加入100μL TSB液体培养基。37℃下作用24小时后采用MTT染色法检测生物被膜破坏效果。
实验结果表明，CTS、I-CTS组均具有生物被膜清除效果，其中I-CTS的效果最优，对比CTS组显著提高了生物被膜清除效果(p<0.01)，具体结果参见下图3。
(2)铜绿假单胞菌(G-)生物被膜破坏实验
在本实施例中，对CTS的Inulin化学修饰产物I-CTS的铜绿假单胞菌生物被膜破坏效果进行了研究。具体实施如下：所用的野生型铜绿假单胞菌PAO1来自中国普通微生物菌种保藏管理中心。铜绿假单胞菌在LB液体培养基37℃摇动培养过夜后，取100μL～2×107CFU菌液加入到96孔板30℃静态培养24小时形成成熟生物被膜。
分别制备Inulin、CTS、I-CTS以及Inulin与CTS混合物(I+CTS)(混合质量比例1:1)用于本研究。待生物被膜成熟后，移去上清液体，分别加入100μL含有1mg/mL上述样品的LB液体培养基。未处理组加入100μL LB液体培养基。30℃下作用24小时后采用MTT染色法检测生物被膜破坏效果。
实验结果表明，CTS、I-CTS组均具有生物被膜清除效果，其中I-CTS的效果最优，对比CTS组显著提高了生物被膜清除效果(p<0.01)，具体结果参见下图4。
实施例4不同浓度菊粉-壳聚糖偶联物对细菌生物被膜破坏效果实验
在本实施例中，对不同浓度I-CTS对生物被膜状态下金黄色葡萄球菌的作用效果进行了研究。具体实施如下：所用的野生型金黄色葡萄球菌来自中国普通微生物菌种保藏管理中心。金黄色葡萄球菌在LB液体培养基37℃摇动培养过夜后，取100μL～2×107CFU菌液加入到96孔板37℃静态培养24小时形成成熟生物被膜。待生物被膜成熟后，移去上清液体，分别加入100μL含有不同浓度(1，10，25，50，100，250，500，1000,2000μg/mL)I-CTS的TSB液体培养基。未处理组加入100μL TSB液体培养基。37℃下作用24小时后采用MTT染色法检测生物被膜破坏效果。实验结果表明，I-CTS可显著破坏金黄色葡萄球菌成熟生物被膜，具体结果参见图5。
实施例5菊粉-壳聚糖偶联物对细菌生物被膜抑制效果实验
在本实施例中，对CTS的Inulin化学修饰产物I-CTS的金黄色葡萄球菌生物被膜破坏效果进行了研究。具体实施如下：
所用的金黄色葡萄球菌来自中国普通微生物菌种保藏管理中心。金黄色葡萄球菌在TSB液体培养基37℃摇动培养过夜后，离心移去上清液体，加入含有1mg/mL I-CTS的TSB液体培养基至菌液浓度为～2×107CFU，取100μL上述菌液加入到96孔板37℃静态培养24小时形成生物被膜。未处理组加入100μL TSB液体培养基。MTT染色法检测生物被膜抑制效果。
实验结果表明，I-CTS具有较好的生物被膜抑制效果，有效杀死了细菌，显著抑制了生物被膜生长，具体结果参见下图6。
当然，本发明还可以有多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员可根据本发明的公开做出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明的权利要求的保护范围。

Claims (3)

1.菊粉-壳聚糖偶联物在制备抑制革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌活性的杀菌剂或杀菌药物中的应用，其特征在于，所述菊粉-壳聚糖偶联物为菊粉-壳聚糖共价复合物；
所述菊粉-壳聚糖偶联物按如下方法制备：
（1）将菊粉氧化，后用缓冲液调pH至4~8，室温搅拌0～5 h后淬灭反应，后经分离得到被氧化的菊粉；
（2）将步骤（1）所得的产物与壳聚糖按质量比2:1～10:1混合溶于水中，加入还原剂，0~25℃搅拌反应；反应结束后经分离得到菊粉-壳聚糖偶联物。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述革兰氏阳性菌为金黄色葡萄球菌或猪链球菌。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌。
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