CN107320727A - 抗菌肽与抗生素组合抗菌药物及其使用方法 - Google Patents
抗菌肽与抗生素组合抗菌药物及其使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107320727A CN107320727A CN201610278556.6A CN201610278556A CN107320727A CN 107320727 A CN107320727 A CN 107320727A CN 201610278556 A CN201610278556 A CN 201610278556A CN 107320727 A CN107320727 A CN 107320727A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- seq
- antibiotic
- antibacterials
- antibacterial peptide
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 71
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 69
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 33
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 33
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 19
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims description 19
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 claims description 19
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 12
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 7
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 7
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 5
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims description 4
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims description 4
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims description 3
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 2
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 claims description 2
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 claims description 2
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 108700029371 albomycin Proteins 0.000 claims description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 claims description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 claims description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 claims description 2
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 claims description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 2
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 claims description 2
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 claims description 2
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 claims description 2
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 claims description 2
- CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N cefuzonam Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=CN=NS1 CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000807 cefuzonam Drugs 0.000 claims description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 claims description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 2
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 2
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 2
- TYQXKHPOXXXCTP-CSLYCKPJSA-N erythromycin A 2'-propanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(=O)CC)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 TYQXKHPOXXXCTP-CSLYCKPJSA-N 0.000 claims description 2
- AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N erythromycin estolate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(=O)CC)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003203 erythromycin estolate Drugs 0.000 claims description 2
- 229950001028 erythromycin propionate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 claims description 2
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 claims description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 claims description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims description 2
- -1 medecamycin Chemical compound 0.000 claims description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 claims description 2
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 2
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 2
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003485 ribostamycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930190553 ribostamycin Natural products 0.000 claims description 2
- NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N ribostamycin Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](N)C[C@H]1N NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N 0.000 claims description 2
- NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N ribostamycin A Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(N)CC1N NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 claims description 2
- ZPCCSZFPOXBNDL-RSMXASMKSA-N spiramycin II Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)OC(C)=O)[C@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@H](C)O1 ZPCCSZFPOXBNDL-RSMXASMKSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006796 spiramycin ii Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 claims description 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 claims description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 claims 1
- DNYGXMICFMACRA-XHEDQWPISA-N Gentamicin C2b Chemical compound O1[C@H](CNC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N DNYGXMICFMACRA-XHEDQWPISA-N 0.000 claims 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 claims 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 claims 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- DNYGXMICFMACRA-UHFFFAOYSA-N gentamicin C1A Natural products O1C(CNC)CCC(N)C1OC1C(O)C(OC2C(C(NC)C(C)(O)CO2)O)C(N)CC1N DNYGXMICFMACRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004744 micronomicin Drugs 0.000 claims 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 claims 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 claims 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 claims 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 51
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 28
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 22
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 59
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 12
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 10
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 108700032080 Hyalophora cecropia cecropin D Proteins 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 6
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 5
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 5
- 101100119095 Enterococcus faecalis (strain ATCC 700802 / V583) ermB gene Proteins 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 101150016744 ermC gene Proteins 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 2
- 101100102341 Enterococcus gallinarum vanC gene Proteins 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150052154 MSRA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 229960000510 ammonia Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 101150025725 ermA gene Proteins 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 101150111763 mefA gene Proteins 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 101150021123 msrA gene Proteins 0.000 description 2
- 101150114366 msrA2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150006794 msrAB gene Proteins 0.000 description 2
- 101150109310 msrAB1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150052209 msrAB2 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 101150037181 vanB gene Proteins 0.000 description 2
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050820 Antimicrobial Cationic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000014133 Antimicrobial Cationic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NUAQIRUAZSJTAI-YRPZDAAMSA-N O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NUAQIRUAZSJTAI-YRPZDAAMSA-N 0.000 description 1
- 108010084331 Omiganan Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000002358 autolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- VYVRIXWNTVOIRD-LRHBOZQDSA-N ciguatoxin CTX1B Chemical compound C([C@@]12[C@@H](C)[C@@H]([C@@H]3[C@H]([C@H]([C@H](C)[C@H]4O[C@H]5C[C@@H](C)C[C@H]6O[C@@]7(C)[C@H](O)C[C@H]8O[C@H]9C=C[C@H]%10O[C@H]%11C[C@@H]%12[C@H]([C@@H]([C@H]%13O[C@H](C=CC[C@@H]%13O%12)\C=C\[C@H](O)CO)O)O[C@@H]%11C=C[C@@H]%10O[C@@H]9C\C=C/C[C@@H]8O[C@@H]7C[C@@H]6O[C@@H]5C[C@@H]4O3)O)O2)C)[C@H](O)CO1 VYVRIXWNTVOIRD-LRHBOZQDSA-N 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000007750 drug combination effect Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005142 microbroth dilution method Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 108700014375 norvancomycin Proteins 0.000 description 1
- MVPAMLBUDIFYGK-BHDRXCTLSA-N omiganan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H]3CCCN3C(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H]3CCCN3C(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)=CNC2=C1 MVPAMLBUDIFYGK-BHDRXCTLSA-N 0.000 description 1
- 229950008583 omiganan Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N piperacillin Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于生物医药领域,主要涉及一种抗菌肽与抗生素组合的抗菌药物及其使用方法。本发明要解决的技术问题是为本领域的抗感染治疗提供一种新的有效选择。本发明解决上述技术问题的技术方案是提供了一种抗菌药物。该抗菌药物包括抗菌肽与抗生素作为主要活性成分。本发明药物能可有效提高抗菌效果,降低药物尤其是抗生素的使用剂量,减少毒副作用,有效降低菌株的耐药性,对耐药株也有良好的杀菌效果,为本领域提供了一种新的有效选择。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,主要涉及一种抗菌肽与抗生素组合的抗菌药物及其使用方法。
背景技术
抗生素是用于预防和治疗细菌感染的药物。抗生素的出现,拯救了无数生命,但是细菌对于抗生素产品的耐药性问题也逐年加重,新药研发的速度远跟不上细菌耐药的速度,抗生素耐药性会导致更高的医疗费用,更长的住院时间和更多死亡。抗生素耐药性是指引起感染的普通细菌所出现的对抗生素的耐药性,它在细菌对使用该类药物发生反应并改变时出现,一般是由于耐药基因导致的这种变化。
据世界卫生组织报告,仅在欧盟地区,仅在2014年耐药细菌估计就造成了25000例死亡,每年因此发生的卫生保健支出和生产力损失超过了15亿美元。因此急需改变开处方和使用抗生素的方法。
在常见菌种如金黄色葡萄球菌对于抗生素的耐药性日益严重的当今,生物体产生的抗菌肽类物质因其能够在几千年中仍保有杀菌抗菌作用而被选为抗菌药物的后备军。抗菌肽也称为宿主防御肽,具有广谱高效杀菌活性,对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、真菌、病毒及癌细胞等均具有强有力的杀伤作用,其作用机制包括抑制细菌细胞壁的合成、破坏细胞膜,激活自溶酶,抑制DNA、RNA和蛋白质的合成等。研究表明很少有细菌对抗菌肽有耐药性,现在已经有一些抗菌肽在临床上研究使用。
中国专利申请201410241068.9《抗菌肽抗菌活性预测方法及抗菌肽》中公开了人工设计的DP系列抗菌肽,其序列为V-Q-W-R-I-R-X1-X2-V-I-R-X3,其中X1=I或V,X2=A或C,X3=A、R或K;或者:V-Q-L-R-I-R-V-X4-V-I-R-X5,其中X4=A或C,X5=R或K。DP系列抗菌肽具有很好的广谱抗菌活性,尤其是氨基酸序列为VQWRIRVAVIRK(SEQ No.4)的DP7,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌具有很好的抗菌活性,并且对真核细胞具有较低的毒性以及较低的溶血效应。如何能进一步提高DP系列抗菌肽的抗菌活性,尤其是使使细菌更难产生耐药性,以及对耐药细菌具有更好的抗菌作用,是本领域的难题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为本领域的抗感染治疗提供一种新的有效选择。本发明解决上述技术问题的技术方案是提供了一种抗菌药物。该抗菌药物包括抗菌肽与抗生素作为主要活性成分。
其中,上述抗菌药物中所述的抗菌肽具有如下所示的氨基酸序列:
V-Q-W-R-I-R-X1-X2-V-I-R-X3,其中X1=I或V,X2=A或C,X3=A、R或K;
或者:
V-Q-L-R-I-R-V-X4-V-I-R-X5,其中X4=A或C,X5=R或K;
或者为上述序列多肽的碳末端进行了酰胺化和/或氮末端进行了乙酰化的衍生物中的至少一种。
进一步的,上述抗菌药物中所述的抗菌肽的氨基酸序列选自序列表中SEQ IDNo.1~SEQ ID No.16中的至少一条。
其中,上述抗菌药物中所述的抗生素为糖肽类抗生素、氨基苷类抗生素、大环内脂类抗生素、β-内酰胺类抗生素中的至少一种。
其中,上述抗菌药物中所述的β-内酰胺类抗生素为青霉素类抗生素或头孢菌素类抗生素中的至少一种。
进一步的,所述的青霉素类抗生素为青霉素G、青霉素V、氟氯西林、苯唑青霉素、氨苄西林、羧苄西林、匹氨西林、磺苄西林、替卡西林、哌拉西林或阿莫西林中的至少一种。所述的头孢菌素类抗生素为:头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢丙烯,头孢呋辛脂、头孢克洛、头孢孟多、头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、头孢地尼、头孢皮罗、头孢吡肟或头孢唑南中的至少一种。
其中,上述抗菌药物中所述的氨基苷类抗生素为链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、西索米星、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、核糖霉素、小诺霉素或阿斯霉素中的至少一种。
其中,上述抗菌药物中所述的多肽类抗生素为万古霉素、去甲万古霉素、多粘菌素B或替考拉宁中的至少一种
其中,上述抗菌药物中所述的大环内脂类抗生素为红霉素、白霉素、无味红霉素、依托红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素或阿奇霉素中的至少一种。
进一步的,上述抗菌药物的其剂型为注射剂。
其中,上述抗菌药物中所述的抗菌肽与抗生素处于独立的包装中。
进一步的,上述抗菌药物中所述的独立包装的抗菌肽的剂型为注射剂,抗生素的剂型为口服制剂或注射剂。
同时,本发明还提供了一种抗菌方法。该抗菌方法包括以下步骤:对于非生物物体或者带菌生物体施用有效量的抗菌肽与抗生素,进行抗菌处理。
其中,上述的抗菌方法中抗菌肽具有如下所示的氨基酸序列:
V-Q-W-R-I-R-X1-X2-V-I-R-X3,其中X1=I或V,X2=A或C,X3=A、R或K;
或者:
V-Q-L-R-I-R-V-X4-V-I-R-X5,其中X4=A或C,X5=R或K;
或者;
为对上述氨基酸序列所示多肽的碳末端进行了酰胺化和/或氮末端进行了乙酰化的衍生物中的至少一种。
进一步的,上述方法中所述抗菌肽的氨基酸序列选自序列表中SEQ ID No.1~SEQID No.16中的至少一条。
其中,上述的抗菌方法中所述的抗生素为多肽类抗生素、氨基苷类抗生素、大环内脂类抗生素、β-内酰胺类抗生素中的至少一种。进一步的,各类抗生素的具体种类也如前所述。
其中,上述的抗菌方法中所述的抗菌肽和抗生素为同时或者分时施用。
其中,上述的抗菌方法中所述的抗菌肽和抗生素使用相同或不同的给药途径施用。
进一步的,当对生物体施用时,上述抗菌方法中所述抗菌肽和抗生素施用在生物体的体表和/或体内。
当施用在生物体的体表时,上述抗菌方法中可施用抗菌肽和抗生素在生物体的皮肤和/或毛发处,以用于皮肤和毛发的抗菌。
当施用在生物体的体表时,上述抗菌方法中也能施用抗菌肽和抗生素在生物体表的伤口和/或感染处。
上述抗菌方法中,所述的生物为人或非人的脊椎动物。
本发明开展抗菌肽与抗生素类药物的联合使用研究,以期使其达到协同抗菌作用。但是由于不同的药物往往具有不同的抗菌机制,联合用药与单独用药相比虽然可能使细菌更难产生耐药性,但是哪些药物之间有可能产生协同作用是难以预期的。在大量工作的基础上,本发明创造性地发现DP系列的抗菌肽和抗生素类药物之间能较好的配合使用,且能进一步产生协同作用。
本发明的有益效果在于:本发明抗菌肽抗生素组合药能可有效提高抗菌效果,降低药物尤其是抗生素的使用剂量,减少毒副作用;同时本发明抗菌肽抗生素组合药物,将抗菌肽与抗生素联合使用可有效降低菌株的耐药性,对耐药菌的抗菌效果也有明显的提升,试验证明对已有的耐药株也有良好的杀菌效果,为本领域提供了一种新的有效选择。
附图说明
图1、联合用药的药物在96孔板排版布局示意图。其中的Blank是仅有培养基的对照,Control是加菌液的培养基,未加药物的对照。
图2、金黄色葡萄球菌耐药株S5375经过不同药物处理后细胞形态的透射电镜图。
具体实施方式
以下将结合附图和实施例详细说明本发明。
实施例1 DP7与多种抗生素联用对多种临床分离耐药菌的协同抗菌作用以及与CLS001的协同抗菌效果比较:
将抗菌肽DP7(氨基酸序列VQWRIRVAVIRK-NH2,碳末端进行了酰胺化)分别与抗生素药物万古霉素(VAN)、庆大霉素(GEN)、阿奇霉素(AZT)和阿莫西林(AMO)用棋盘法进行药物联用抑菌实验,并选取了重庆西南医院和四川省疾控中心获得的临床分离耐药金黄色葡萄球菌菌株(SAU系列)、临床分离耐药大肠杆菌菌株(ECO系列)、临床分离耐药绿脓杆菌菌株(PAER系列)和临床分离耐药鲍曼不动杆菌菌株(ABA系列)各三株用于联合用药效果测试。同时,本发明选取了目前处于临床III期评估阶段的抗菌肽药物Omiganan(CLS001,其氨基酸序列为ILRWPWWPWRRK(SEQ No.17),并在碳末端进行了酰胺化),代替DP7重复以上的联合用药抗菌实验,以比较CLS001和DP7的抗菌效果以及协同抗菌的效果。
1、抗菌肽与抗生素对于临床分离耐药菌的最小抑菌浓度测定
根据临床和实验室标准化协会(CLSI)系列文件(M7-A7)指导,使用微量肉汤稀释法测定抗菌药物的最低抑菌浓度(MIC)。主要操作方法如下:将细菌涂于MHA平板,于37℃培养箱中生长24小时,然后挑取的菌落用MH肉汤系列稀释至1×106cfu/mL,备用;药物用MH肉汤进行等二倍系列稀释,药物浓度范围从512mg/L到0.50mg/L,然后分别加入到96板相应的孔中,每孔加入100μl,每个药物浓度有三个复孔;再向相应板孔中96孔板中加入100μl的5×106cfu/mL细菌;于37℃培养箱中培养20小时后,用酶标仪检测OD595波长下的吸光度值,三复孔测得的值取平均值,并计算抑菌率,以抑菌率大于或等于80%的抗菌药物浓度作为其对这种细菌的MIC值。抑菌率计算公式如下:
结果见表1,最小抑菌浓度实验表明,大部分实验用的各临床分离耐药菌菌株对庆大霉素和阿莫西林都具有非常严重的耐药性,而阿奇霉素和万古霉素对大部分菌株的抗菌效果也较差,抗菌肽DP7和CLS001对所有菌株都有不错的抗菌效果,就整体抗菌效果来说,DP7要稍微优于CLS001。
表1.临床分离菌株的MIC
(金黄色葡萄球菌菌株、大肠杆菌菌株、绿脓杆菌菌株和鲍曼不动杆菌)
2、抗菌肽与抗生素联用对临床分离耐药菌的协同抗菌作用
抗菌肽与抗生素联合使用的部分抑菌浓度指数(FICIs)是通过棋盘肉汤稀释法测定MIC后计算得来,可评价两种药物的体外协同抑菌效果。
抗菌肽与抗生素对于临床分离耐药菌的最小抑菌浓度(MIC)测定的棋盘法的具体步骤如下:
(1)取需要联用对抗菌药物母液(10mg/ml),然后稀释至4×2倍MIC浓度,并配置2倍梯度稀释药液。
(2)按照棋盘法布局混合各个浓度的药液:联合用药孔每孔加每种药物50μl,当药物孔加入药物50μl,培养基50μl,每个药物处理浓度设置二副孔。
(3)除Blank孔,每孔加入100μl 5×106CFU/ml的待试菌液。每孔的液体体积为200μl,Blank孔只含200μl培养基。
(4)将96孔板放置于37℃细菌孵箱培养中,培养20小时后取出用酶标仪测量OD595的值,计算各孔的抑菌率。
(5)联合用药的药物在96孔板排版布局如图1所示。
FICIs的计算公式如下:
按照棋盘法布局混合各个浓度的药液,取需要联用对抗菌药物母液(10mg/ml),然后稀释至4×2倍MIC浓度,并配置2倍梯度稀释药液。联合用药孔每孔加每种药物50μl,单药物孔(对应联用药0×MIC)加入药物50μl,培养基50μl,每个药物处理浓度设置二副孔。除Blank孔,每孔加入100μl 5×106CFU/ml的待试菌液。每孔中液体中体积200μl,Blank孔只含200μl培养基。
将96孔板放置于37℃细菌孵箱培养,培养20小时后取出用酶标仪测量OD595的值,计算各孔的抑菌率,以抑菌率大于或等于90%的抗菌药物浓度作为其对这种细菌的MIC值。
结果见表2,在联合抗菌实验中,DP7与CLS001这两种抗菌肽的联用对所有菌株都没有发现协同作用(抑菌浓度指数FICI≤0.5表明有协同作用)。抗菌肽DP7与万古霉素联用时,所有菌株中有50%的菌株具协同作用,与庆大霉素、阿奇霉素和阿莫西林联用时有协同作用的菌株比例分别为20%、60%和20%。抗菌肽CLS001与万古霉素、庆大霉素、阿奇霉素和阿莫西林联用时有协同作用的菌株比例分别为30%、20%、10%和40%。从整体的协同效果上看,DP7与抗生素联用时的具有协同效果的联合抗菌结果比CLS001与抗生素联用时的结果更多。而抗菌肽与抗生素万古霉素和阿奇霉素联用时具有更高的协同抗菌频率。
表2.DP7或CLS001与抗生素联用的部分抑菌浓度指数FICIs
注:部分抑菌浓度指数FICI与协同作用关系:协同作用(FICI≤0.5),部分协同作用(0.5<FICI<1),无协同作用(1≤FICI<4.0),拮抗作用(FICI≥4.0)。
实施例2 DP7与万古霉素和阿奇霉素联合抗菌的扩大实验
抗菌肽DP7与万古霉素和阿奇霉素联用时,对于金黄色葡萄球菌临床分离耐药菌株和绿脓杆菌临床分离耐药菌株的协同抗菌具有更好的效果,因此我们扩大DP7与万古霉素和阿奇霉素联用抗菌实验的金黄色葡萄球菌临床分离耐药菌和绿脓杆菌临床分离耐药菌的菌株数目以进一步研究协同抗菌效果。
采用实时定量PCR(qPCR)的方法确定临床分离耐药菌菌种的准确性。用DNeasyBlood&Tissue Kit(Qiagen)提取细菌的总DNA,DNA浓度用Thermo Scientific NanoDrop2000分光光度仪检测,DNA样品的A260吸光度测定的浓度应大于10ng/ml,A260/A280值应大于1.8;用Microbial DNA qPCR Multi-Assay Kits(Qiagen)鉴定细菌万古霉素耐药基因和阿奇霉素耐药基因;用qPCR软件计算每个孔的临界循环数(Cq值),与阴性对照(NTC)的Cq值相比,样品Cq值大于NTC-6的结果为阴性,小于NTC-6的结果为阳性。处于阳性和阴性之间的值为没有显著差异。根据Cq值,确定临床分离耐药菌,然后进行联合用药实验。
结果见表3,对于金黄色葡萄球菌临床分离耐药菌,抗菌肽DP7与万古霉素联用(DP7–VAN)有协同作用的占总菌株数量的40%,有部分协同作用的占40%;DP7与阿奇霉素联用(DP7–AZT)有协同作用的占总菌株数量的50%。对绿脓杆菌临床分离耐药菌,抗菌肽DP7与万古霉素联用有协同作用的占总菌株数量的50%,有部分协同作用的占20%;然而DP7与阿奇霉素联用有协同作用的只占总菌株数量的10%,有部分协同作用的占30%。
表3.DP7、万古霉素和阿奇霉素对金黄色葡萄球菌临床分离
耐药菌和绿脓杆菌临床分离耐药菌的MIC以及联合抗菌效果
实施例3 DP7与阿奇霉素的协同作用与阿奇霉素耐药基因之间的联系
综合DP7与阿奇霉素或万古霉素联用时的协同抗菌效果以及各菌株对阿奇霉素或万古霉素的耐药情况,我们采用实时定量PCR(qPCR)的方法,对金黄色葡萄球菌临床分离耐药菌和绿脓杆菌临床分离耐药菌进行了常见的万古霉素耐药基因和阿奇霉素耐药基因的鉴定分析,本实施例涉及到的耐药基因是万古霉素耐药基因(vanB、vanC)和阿奇霉素耐药基因(ermA,ermB,ermC,mefA,msrA)。
结果见表4和表5、我们从qPCR基因鉴定结果得出,分离得到的金黄色葡萄球菌耐药菌和绿脓杆菌临床分离耐药菌均没有万古霉素耐药基因vanB和vanC(数据没呈现)。针对于阿奇霉素耐药基因,13株金黄色葡萄球菌临床分离耐药菌中有11株携带ermB基因,6株携带ermC基因(同时均携带ermB基因);9株绿脓杆菌临床分离耐药菌中有4株携带ermA基因,6株携带ermB基因,6株携带ermC基因;这几种金黄色葡萄球菌临床分离耐药菌和绿脓杆菌临床分离耐药菌均不携带mefA和msrA基因。我们对这13株金黄色葡萄球菌临床分离耐药菌和9株绿脓杆菌临床分离耐药菌的耐药性及耐药基因种类数量的统计分析发现,阿奇霉素耐药基因种类越多的菌株,其最低抑菌浓度(MIC)越大;然而,绝大多数存在协同作用的耐药菌株都含有两种及以上的耐药基因,阿奇霉素耐药基因种类越多的菌株,其DP7与AZT联用的部分抑菌浓度指数(FICI)越小,协同作用越好;这些结果表明DP7与阿奇霉素对于金黄色葡萄球菌临床分离耐药菌和绿脓杆菌临床分离耐药菌的协同抗菌作用可能与菌株的耐药基因种类和数量有关。
表4.各个耐药基因菌株在阿奇霉素耐药菌中所占的比例
表5.耐药基因在阿奇霉素耐药菌的分布及DP7与阿奇霉素联用的FICI
注:“+”代表Cq<NTC-6,鉴定为阳性;“-”代表Cq≥NTC-6,鉴定为阴性。
实施例4金黄色葡萄球菌耐药菌S5375被抗菌肽DP7与阿奇霉素处理后的形态学变化
本实例通过对药物处理前后,通过透射电镜来观察细菌形态的变化,说明药物对细菌杀伤的方式。
取对数生长期的金黄色葡萄球菌耐药菌s5375,分组4组(control、DP7、DP7-AZT、AZT),然后每组用各自药物处理60分钟;900g离心10分钟,获得的沉淀有1M磷酸盐缓冲液洗涤2次;然后2.5%戊二醛/磷酸盐缓冲夜固定细胞,4度过夜;在透射显微镜下拍照。
结果见图2,与control对照组相比,我们发现AZT处理后的细胞显示核区颜色变深暗和有清晰的细胞壁,DP7组处理后的细胞的细胞壁发生断裂,DP7-AZT组处理后的细胞壁断裂程度比DP7更加严重。这些结果说明了DP7通过破坏细胞壁而杀菌,而AZT可能是通过阻断相关蛋白质合成而杀菌。两者通过不同的机理达成了协同的效果。
Claims (20)
1.抗菌药物,其特征在于:包括抗菌肽与抗生素作为主要活性成分。
2.根据权利要求1所述的抗菌药物,其特征在于:所述的抗菌肽具有如下所示的氨基酸序列:
V-Q-W-R-I-R-X1-X2-V-I-R-X3,其中X1=I或V,X2=A或C,X3=A、R或K;
或者:
V-Q-L-R-I-R-V-X4-V-I-R-X5,其中X4=A或C,X5=R或K
或者为上述序列多肽的碳末端进行了酰胺化和/或氮末端进行了乙酰化的衍生物中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的抗菌药物,其特征在于所述的抗菌肽的氨基酸序列选自下表中SEQ ID No.1~SEQ ID No.16中的至少一条:
。
4.根据权利要求1所述的抗菌药物,其特征在于:所述的抗生素为多肽类抗生素、氨基苷类抗生素、大环内脂类抗生素、β-内酰胺类抗生素中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的抗菌药物,其特征在于:所述的其中,所述的β-内酰胺类抗生素为青霉素类抗生素或头孢菌素类抗生素中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的抗菌药物,其特征在于:所述的青霉素类抗生素为青霉素G、青霉素V、氟氯西林、苯唑青霉素、氨苄西林、羧苄西林、匹氨西林、磺苄西林、替卡西林、哌拉西林或阿莫西林中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的抗菌药物,其特征在于:所述的头孢菌素类抗生素为:头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢丙烯,头孢呋辛脂、头孢克洛、头孢孟多、头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、头孢地尼、头孢皮罗、头孢吡肟或头孢唑南中的至少一种。
8.根据权利要求4所述的抗菌药物,其特征在于:所述的氨基苷类抗生素为链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、西索米星、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、核糖霉素、小诺霉素或阿斯霉素中的至少一种。
9.根据权利要求4所述的抗菌药物,其特征在于:多肽类抗生素为万古霉素、去甲万古霉素、多粘菌素B或替考拉宁中的至少一种 。
10.根据权利要求4所述的抗菌药物,其特征在于:所述的大环内脂类抗生素为红霉素、白霉素、无味红霉素、依托红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素或阿奇霉素中的至少一种。
11.根据权利要求1~10任一项所述的抗菌药物,其特征在于:其剂型为注射剂。
12.根据权利要求1~10任一项所述的所述的抗菌药物,其特征在于:所述的抗菌肽与抗生素处于独立的包装中。
13.根据权利要求12所述的抗菌药物,其特征在于:独立包装的抗菌肽的剂型为注射剂,抗生素的剂型为口服制剂或注射剂。
14.抗菌方法,其特征在于包括以下步骤:对于非生物物体或者带菌生物体施用有效量的抗菌肽与抗生素,进行抗菌处理。
15.根据权利要求14所述的抗菌方法,其特征在于:所述的抗菌肽具有如下所示的氨基酸序列:
V-Q-W-R-I-R-X1-X2-V-I-R-X3,其中X1=I或V,X2=A或C,X3=A、R或K;
或者:
V-Q-L-R-I-R-V-X4-V-I-R-X5,其中X4=A或C,X5=R或K;
或者;
为对上述氨基酸序列所示多肽的碳末端进行了酰胺化和/或氮末端进行了乙酰化的衍生 物中的至少一种。
16.根据权利要求2所述的抗菌药物,其特征在于所述抗菌肽的氨基酸序列选自下表中SEQ ID No.1~SEQ ID No.16中的至少一条:
。
17.根据权利要求13所述的抗菌方法,其特征在于:所述的抗生素为多肽类抗生素、氨基苷类抗生素、大环内脂类抗生素、β-内酰胺类抗生素中的至少一种。
18.根据权利要求14所述的抗菌方法,其特征在于:所述的抗菌肽和抗生素为同时或者分时施用。
19.根据权利要求16所述的抗菌方法,其特征在于:所述的抗菌肽和抗生素使用相同或不同的给药途径施用。
20.根据权利要求16所述的抗菌方法,其特征在于:对生物体施用时,抗菌肽和抗生素施用在生物的皮肤和/或毛发处。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610278556.6A CN107320727A (zh) | 2016-04-29 | 2016-04-29 | 抗菌肽与抗生素组合抗菌药物及其使用方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610278556.6A CN107320727A (zh) | 2016-04-29 | 2016-04-29 | 抗菌肽与抗生素组合抗菌药物及其使用方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107320727A true CN107320727A (zh) | 2017-11-07 |
Family
ID=60193223
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610278556.6A Withdrawn CN107320727A (zh) | 2016-04-29 | 2016-04-29 | 抗菌肽与抗生素组合抗菌药物及其使用方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107320727A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112190687A (zh) * | 2020-11-19 | 2021-01-08 | 温州医科大学附属第一医院 | 一种用于减少皮肤创伤瘢痕的药物及其应用 |
CN114344480A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-04-15 | 四川大学 | 多肽的新用途、抗菌凝胶材料及局部药物递送系统 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1054900A (zh) * | 1990-02-23 | 1991-10-02 | 布里斯托尔-米尔斯·斯奎布公司 | 由对β-内酰胺抗生素敏感的微生物引起的感染的治疗方法及其组合物 |
CN101212906A (zh) * | 2005-07-01 | 2008-07-02 | 凯恩生物科技有限公司 | 用于在医疗装置上抑制微生物薄膜的生长和增殖的抗微生物组合物 |
CN102264382A (zh) * | 2008-10-23 | 2011-11-30 | 诺维信阿德宁生物技术公司 | 抗生素协同作用 |
CN104036155A (zh) * | 2014-05-30 | 2014-09-10 | 四川大学 | 抗菌肽抗菌活性预测方法及抗菌肽 |
CN104888220A (zh) * | 2015-06-03 | 2015-09-09 | 杨亮 | 一种有效降低铜绿假单胞菌生物膜耐药性的用药方法 |
CN105254723A (zh) * | 2015-11-09 | 2016-01-20 | 青岛康伦生物科技有限公司 | 一组具协同效应的抗菌肽及其应用 |
-
2016
- 2016-04-29 CN CN201610278556.6A patent/CN107320727A/zh not_active Withdrawn
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1054900A (zh) * | 1990-02-23 | 1991-10-02 | 布里斯托尔-米尔斯·斯奎布公司 | 由对β-内酰胺抗生素敏感的微生物引起的感染的治疗方法及其组合物 |
CN101212906A (zh) * | 2005-07-01 | 2008-07-02 | 凯恩生物科技有限公司 | 用于在医疗装置上抑制微生物薄膜的生长和增殖的抗微生物组合物 |
CN102264382A (zh) * | 2008-10-23 | 2011-11-30 | 诺维信阿德宁生物技术公司 | 抗生素协同作用 |
CN104036155A (zh) * | 2014-05-30 | 2014-09-10 | 四川大学 | 抗菌肽抗菌活性预测方法及抗菌肽 |
CN104888220A (zh) * | 2015-06-03 | 2015-09-09 | 杨亮 | 一种有效降低铜绿假单胞菌生物膜耐药性的用药方法 |
CN105254723A (zh) * | 2015-11-09 | 2016-01-20 | 青岛康伦生物科技有限公司 | 一组具协同效应的抗菌肽及其应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SONG YUB SHIN ET AL.: "Salt Resistance and Synergistic Effect with Vancomycin of a-Helical Antimicrobial Peptide P18", 《BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112190687A (zh) * | 2020-11-19 | 2021-01-08 | 温州医科大学附属第一医院 | 一种用于减少皮肤创伤瘢痕的药物及其应用 |
CN114344480A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-04-15 | 四川大学 | 多肽的新用途、抗菌凝胶材料及局部药物递送系统 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Kaushik et al. | In vitro evaluation of Datura innoxia (thorn-apple) for potential antibacterial activity | |
CN101151037A (zh) | 作为抗菌剂的β-环糊精衍生物 | |
Singariya et al. | Comparative Microcidal Activity of Withania somnifera and Cenchrus setigerus against the Pathogenic Micro-organisms | |
Perri et al. | In vitro susceptibility of vancomycin-resistant enterococci (VRE) to fosfomycin | |
CN107320727A (zh) | 抗菌肽与抗生素组合抗菌药物及其使用方法 | |
CN108348453B (zh) | 包含莫匹罗星及新霉素的抗微生物组合物 | |
CN109593114B (zh) | 一种黄蛞蝓抗菌肽、提取方法及其应用 | |
Babaiwa et al. | Antimicrobial and time-kill kinetics of the aqueous extract of Citrullus lanatus (Thunb.) seeds | |
Fayyad et al. | Evaluation of synergistic effect of nicotinic acid with imipenem as antibiofilm for clinical Pseudomonas Aeruginosa isolates | |
EP2317998B1 (en) | Fulvic acid and antibiotic combination | |
CN115350197B (zh) | 泽泻醇A-24-醋酸酯在提高MRSA对β-内酰胺类抗生素敏感性方面的应用 | |
CN114129547B (zh) | 香芹酚在提高耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素敏感性方面的应用 | |
CN106974914B (zh) | 利奈唑胺联合氟康唑的抗真菌产品及其应用 | |
CN115500355A (zh) | 利用Podophyllotoxin和Gentisic acid防治荔枝霜疫霉病 | |
CN105198903B (zh) | 一种治疗急性上呼吸道感染的药物组合物 | |
CN106619829A (zh) | 一种抗金黄色葡萄球菌的药物及制备方法和用途 | |
CN109620827A (zh) | 杂环丙烯酮类化合物作为抗菌剂的用途 | |
CN114129635B (zh) | 含辣椒提取物的抗菌组合物及其应用 | |
CN116747221B (zh) | 一种抗菌组合物及其制备方法和应用 | |
CN107898801A (zh) | 含有利福霉素和闰年霉素的组合物及其应用 | |
CN108186618A (zh) | 柠檬醛及其衍生物在制备mrsa感染性疾病药物中的新用途 | |
CN114042100B (zh) | 含中药提取物的抗菌组合物及其应用 | |
CN112438989B (zh) | 一种非抗生素类抗菌组合物及其应用 | |
CN115261334B (zh) | 一株葡萄球菌噬菌体、噬菌体制剂及其在防治葡萄球菌感染的疾病中的应用 | |
KIRMUSAOĞLU et al. | Effects of fermented sumach on the formation of slime layer of staphylococcus aureus |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20171107 |