CN109620827A - 杂环丙烯酮类化合物作为抗菌剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了杂环丙烯酮类化合物作为抗菌剂的用途，该化合物对革兰氏阳性菌具有显著的抗菌活性；此外，还公开了该杂环丙烯酮类化合物与多黏菌素联用对革兰氏阴性菌具有显著的抗多黏菌素耐药菌活性。

Description

杂环丙烯酮类化合物作为抗菌剂的用途
技术领域
本申请包括但不限于医药技术领域，具体地，涉及杂环丙烯酮类化合物作为抗菌剂的用途。
背景技术
在2017年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)发布的新型抗生素研发重点病原体清单中，位于极为重要(1类重点)位置的为碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌(Carbapenem-resistant Acinetobacter Baumannii，CRAB)、铜绿假单胞菌(Carbapenem-resistant Pseudomonas Aeruginosa，CRPA)及肠杆菌(Carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE)。针对这一类的耐药菌，可供选择的药物仅剩多黏菌素类药物(包括黏菌素及多黏菌素B等)。2015年，中国沈建忠院士团队发现携带有mcr-1基因的质粒可介导的多黏菌素耐药。至今近三年来，全球已有越来越多的地区陆续发现了多黏菌素耐药菌。至此，多黏菌素作为抗革兰氏阴性菌的“最后一道防线”即将失守。新型抗革兰氏阴性菌药物及多黏菌素增敏剂的研发迫在眉睫。与此同时，在WHO发布的清单中，位于十分重要(2类重点)位置的前两位为万古霉素耐药屎肠球菌(Vancomycin-resistant Enterococcusfaecium，VRE)、甲氧西林/万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcus Aureus/Vancomycin-resistant Staphylococcus Aureus，MRSA/VRSA)。这同时意味着作为抗革兰氏阳性菌“最后一道防线”的万古霉素的耐药情况也不容乐观。新型抗耐药革兰氏阳性菌药物的研发也同样是刻不容缓。
临床应对多黏菌素耐药菌感染，一般采用与其它现有抗生素联用的方式来进行。但因多黏菌素一般为耐药菌治疗的最后手段，所以多黏菌素耐药菌一般呈现多药耐药表型。因此，与其它现有抗生素联用的方式并非最有效的办法。现今多黏菌素增敏剂的发现多集中于体外抗菌活性，而在动物模型中经实验验证具有活性的仅有数例报道。如Jian Li等(Front.Microbiol.2018Apr12；9：721)发现黏菌素与米托坦联用可对多黏菌素耐药菌产生杀菌作用，并可改善烧伤皮肤感染模型小鼠的皮肤菌落数，但在全身感染模型中是否有效仍未可知。而邓旭明等(Antimicrob Agents Chemother.2018Mar 27；62(4))则发现，紫檀芪与黏菌素联用，可针对携带有mcr-1基因的黏菌素耐药株产生杀菌效果，但对非携带mcr-1基因的多黏菌素耐药菌无效。多黏菌素增敏剂的研发大部分仍处在早期临床前研究阶段，至今无一例化合物进入临床实验阶段。所以，安全有效、结构多样的多黏菌素增敏剂的研发仍十分必要。
针对革兰氏阳性菌，近十几年来发现的新母核结构仅有Teixobactin(泰斯巴汀)。而针对革兰氏阴性菌，近十几年无新母核结构被发现。药物新用途的开发，近年来在抗菌领域中也受到广泛关注。药物新适应症的开发不仅能为抗菌领域提供新的母核结构，而且可使药物尽快进入临床，解决患者迫切需求。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本申请提供了杂环丙烯酮类化合物作为抗菌剂的用途，该化合物对革兰氏阳性菌具有显著的抗菌活性；在与多黏菌素联用对革兰氏阴性菌具有显著的抗耐药菌活性。
本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(I)所示：
在式(I)中，A为下列基团中的一种：
在本申请的一种实施方案中，本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(1)所示(亦即PFK-158)：
在本申请的一种实施方案中，本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(2)所示(亦即PFK-015)：
在本申请的一种实施方案中，本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(3)所示(亦即3PO)：
在本申请的实施方式中，所述杂环丙烯酮类化合物的异构体包括但不限于单一的顺式或反式的几何异构体，或者二者任意比例的混合物。
在本申请的实施方式中，所述杂环丙烯酮类化合物或异构体的药学上可接受的盐为杂环丙烯酮类化合物或异构体的酸盐，所述的酸为无机酸或有机酸，所述的无机酸可选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸；所述有机酸可选自乙酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、或柠檬酸。
在本申请的实施方案中，所述杂环丙烯酮类化合物或异构体或药学上可接受盐或溶剂化物可以是所述杂环丙烯酮类化合物或异构体的溶剂化物，或者所述杂环丙烯酮类化合物或异构体的药学上可接受盐的溶剂化物；该溶剂化物包括但不限于有机溶剂化物或水合物。
在本申请的实施方案中，本申请提供的杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，这里，所述的药物还可以包含另外一种具有药理学活性的成分，而且，所述另外一种具有药理学活性的成分选自但不限于磺胺类、喹诺酮类抗菌药、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、林可酰胺类、链阳菌素类、噁唑烷酮类、多肽类、大环内酯类抗生素和四环素类抗生素中的一种或多种的混合物。
在本申请的实施方案中，本申请提供的杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物包括一种杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物，还包括两种以上的杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物的混合物。
在一些实施方案中，本申请提供了PFK-158或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物、PFK-015或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物和3PO或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途。在一些实施方案中，本申请提供了PFK-158或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物和PFK-015或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途。在一些实施方案中，本申请提供了PFK-158或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物和3PO或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途。在一些实施方案中，本申请提供了PFK-015或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物和3PO或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途。
在本申请的实施方式中，本申请提供的杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，所述的细菌为革兰氏阳性菌；所述革兰氏阳性菌包括但不限于敏感菌及耐药菌，所述的耐药菌包括但不限于甲氧西林耐药表皮葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus Epidermidis，MRSE)、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(VRSA)、万古霉素耐药屎肠球菌/粪肠球菌(VRE)、青霉素不敏感的肺炎链球菌(Penicillin-non-susceptible Streptococcus Pneumoniae，PNSSP)等耐药菌。
另一方面，本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素或其药学上可接受盐联用在治疗或预防细菌感染中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(I)所示：
在式(I)中，A为下列基团中的一种：
在本申请的一种实施方案中，本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素或其药学上可接受盐联用在治疗或预防细菌感染中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(1)所示(亦即PFK-158)：
在本申请的一种实施方案中，本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素或其药学上可接受盐联用在治疗或预防细菌感染中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(2)所示(亦即PFK-015)：
在本申请的一种实施方案中，本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素或其药学上可接受盐联用在治疗或预防细菌感染中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(3)所示(亦即3PO)：
在本申请的一种实施方案中，本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素B或其药学上可接受盐联用在治疗或预防细菌感染中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(1)所示(亦即PFK-158)：
在本申请的一种实施方案中，本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素B或其药学上可接受盐联用在治疗或预防细菌感染中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(2)所示(亦即PFK-015)：
在本申请的一种实施方案中，本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素B或其药学上可接受盐联用在治疗或预防细菌感染中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(3)所示(亦即3PO)：
在本申请的一种实施方案中，本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素E或其药学上可接受盐联用在治疗或预防细菌感染中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(1)所示(亦即PFK-158)：
在本申请的一种实施方案中，本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素E或其药学上可接受盐联用在治疗或预防细菌感染中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(2)所示(亦即PFK-015)：
在本申请的一种实施方案中，本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素E或其药学上可接受盐联用在治疗或预防细菌感染中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(3)所示(亦即3PO)：
在一些实施方案中，本申请提供了PFK-158或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物、PFK-015或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物和3PO或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素或其药学上可接受盐联用在治疗或预防细菌感染中的用途。在一些实施方案中，本申请提供了PFK-158或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物和PFK-015或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素或其药学上可接受盐联用在治疗或预防细菌感染中的用途。在一些实施方案中，本申请提供了PFK-158或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物和3PO或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素或其药学上可接受盐联用在治疗或预防细菌感染中的用途。在一些实施方案中，本申请提供了PFK-015或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物和3PO或异构体或它们其药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素或其药学上可接受盐联用在治疗或预防细菌感染中的用途。
在本申请的实施方案中，本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素或其药学上可接受盐联用在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，这里，所述的药物还可以包含另外一种具有药理学活性的成分，而且，所述另外一种具有药理学活性的成分选自但不限于磺胺类、喹诺酮类抗菌药、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、林可酰胺类、链阳菌素类、噁唑烷酮类、多肽类、大环内酯类抗生素和四环素类抗生素中的一种或多种的混合物。
在本申请的实施方式中，本申请提供了杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素或其药学上可接受盐联用在治疗或预防细菌感染中的用途，其中，所述多黏菌素为多黏菌素A、多黏菌素B、多黏菌素C、多黏菌素D、多黏菌素E(也称作“黏菌素”)、多黏菌素F、多黏菌素K、多黏菌素M、多黏菌素P、多黏菌素S或多黏菌素T；优选地，多黏菌素为多黏菌素B或多黏菌素E(也称作“黏菌素”)；这里，所述的多黏菌素可以是单一组份(例如多黏菌素B1、B2、E1、E2)的或者多种组份的混合物。
在本申请的实施方式中，多黏菌素的药学上可接受的盐为多黏菌素的酸盐，所述的酸为无机酸或有机酸，所述的无机酸可选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸；所述有机酸可选自乙酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、或柠檬酸。
在本申请的实施方式中，本申请提供了一种杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素或其药学上可接受盐联用在治疗或预防细菌感染中的用途，所述的细菌为革兰氏阴性菌；所述革兰氏阴性菌包括但不限于敏感菌及耐药菌，所述的耐药菌包括但不限于多黏菌素耐药菌。
第三方面，本申请提供了一种药物组合物，该药物组合物包含至少一种杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物，和多黏菌素或其药学上可接受盐，以及药学上可接受的辅料，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(I)所示：
在式(I)中，A为下列基团中的一种：
在本申请的实施方案中，所述杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素或其药学上可接受盐的摩尔比可以为0.1-100∶0.1-100。
所述的药物组合物中，所述至少一种的杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物包括一种的杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物、两种不同的杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物以及三种不同的杂环丙烯酮类化合物。
在本申请的实施方案中，所述的药物组合物可以是固体制剂、液态制剂、或半固体制剂；给药的途径可以是口服给药、注射给药或局部给药；剂型可以是注射剂(注射液或注射用冻干制剂)，口服的片剂、胶囊剂、固体颗粒剂，眼用的滴眼液、凝胶、软膏，皮肤用乳膏、软膏、贴剂、喷剂，口腔或鼻腔用吸入制剂等。
在本申请的实施方案中，所述的辅料可以是本领域技术人员根据给药途径、制剂类型等进行选择。
本申请的杂环丙烯酮类化合物，原开发是用于实体瘤的治疗，针对的靶点为6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶3(6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2，6-bisphosphatase 3，PFKFB3)。而且，其中PFK-158针对晚期恶性实体肿瘤的治疗已于2014年进入I期临床。本申请杂环丙烯酮类化合物(PFK-158、PFK-015及3PO)令人预料不到地对革兰氏阳性菌表现出了很好的抗菌活性，包括MRSA、VRE等耐药菌。针对革兰氏阳性菌，PFK-158及PFK-015的最小抑菌浓度(Minimum Inhibitory Concentration，MIC)皆≤4μg/mL，在针对MRSA16-30、MRSE16-5及屎肠球菌中，其抗菌效果优于阳性对照药左氧氟沙星。同时，PFK-158、PFK-015或3PO分别与多黏菌素类药物联用时，针对mcr-1阳性及非mcr-1阳性多黏菌素耐药革兰氏阴性菌，可呈现良好的协同作用，在多黏菌素耐药菌中的联用FICI值皆<0.5，可将耐药菌MIC降至多黏菌素敏感范围内(≤2μg/mL)。建立了多黏菌素高水平耐药菌E.cloacae D01致小鼠全身感染模型，PFK-158与多黏菌素E联用可有效降低小鼠各器官菌落数，并显著提升小鼠生存率。
在本申请中，MIC为最小抑菌浓度，是测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标，指在体外培养细菌18～24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。
在本申请中，敏感与耐药的界定：在本申请中所有的耐药与敏感的界定，全部遵从CLSI M100(28th Edition)的折点(Breakpoint)或流行病学Cutoff值(EpidemiologicalCutoff Value，ECV)标准进行界定。如在CLSI的文件中，针对葡萄球菌属的左氧氟沙星敏感折点为1μg/mL，耐药折点为4μg/mL。即MIC≤1μg/mL左氧氟沙星的葡萄球菌属细菌皆为敏感菌株，MIC≥4μg/mL左氧氟沙星的葡萄球菌属皆为耐药菌株。当无临床折点值时，CLSI推荐根据ECVs进行耐药或敏感的界定。如对于多黏菌素E，肠杆菌属的野生型MIC ECV值为2μg/mL，非野生型为MIC ECV为4μg/mL。即MIC≤2μg/mL多黏菌素E的肠杆菌属细菌皆为敏感菌株，MIC≥4μg/mL多黏菌素E的肠杆菌属皆为耐药菌株。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。
图1为不同剂量PFK-158与多黏菌素E联用对E.cloacae D01致全身感染模型小鼠生存率的影响；
图2为15mg/kg PFK-158与多黏菌素E联用对E.cloacae D01致全身感染模型小鼠器官菌落数的影响。*P＜0.05，****P＜0.0001，与模型组比较。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
实施例1：化合物抗菌谱的测定
参照CLSI推荐方法，采用平皿二倍稀释法和多点接种器进行最小抑菌浓度(MIC)测定。本发明化合物PFK-158、PFK-015和3PO，皆购自上海陶素生化科技有限公司；对照品(左氧氟沙星、多黏菌素E、多黏菌素B等)，皆购自中国食品药品检定研究院标准物质与标准化研究所。药物等皆用肉汤二倍稀释成各种所需浓度，分别加适量到平皿中，琼脂培养基熔化后定量注入含药液的平皿内混匀，本发明化合物(例如实施例制备的化合物)和对照品的终浓度分别为0.03、0.06、0.125、0.25···128μg/mL受试菌用营养肉汤、脑心浸液或HTM肉汤隔夜增菌，试验时，菌液适当稀释，多点接种器接种试验菌(接种量为104CFU/点)于含药琼脂表面，干燥后置35℃恒温培养18～24h后观察结果，无菌落生长的平皿中所含本发明化合物(例如实施例制备的化合物)和对照品的最小浓度即为MIC。本发明用于抗菌活性实验的菌株，皆来自美国菌种保藏中心(ATCC)和中国医学科学院病原微生物菌(毒)种保藏中心药用微生物相关菌(毒)种保藏分中心(CAMS-CCPM-A)。
结果如表1所示，PFK-158、PFK-015、3PO对敏感及耐药的革兰氏阳性菌呈现了优良的抗菌活性。对于革兰氏阳性菌，PFK-158及PFK-015的MIC皆≤4μg/mL，3PO的MIC≤32μg/mL。在针对MRSA16-30、MRSE16-5及屎肠球菌中，PFK-158及PFK-015的抗菌效果优于阳性对照药左氧氟沙星。在针对MRSA16-30及屎肠球菌16-5中，3PO的抗菌效果优于阳性对照药左氧氟沙星。
表1 3PO、PFK-015、PFK-158的抗菌谱
*MSSE，甲氧西林敏感表皮葡萄球菌；MRSE，甲氧西林耐药表皮葡萄球菌；MSSA，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSA，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；VSE，万古霉素敏感屎肠球菌/粪肠球菌；VRE，万古霉素耐药屎肠球菌/粪肠球菌；ESBLs，超广谱β-内酰胺酶；NDM-1，新德里金属-β-内酰胺酶1
实施例2：棋盘法测定化合物多黏菌素E联用MIC
将冻存于-70℃的菌株划线接种于营养琼脂培养皿，37℃过夜培养。从琼脂培养皿上挑取3～5个分离良好、形态一致的菌落接种于含3mL CAMHB的玻璃小试管，37℃，200rpm培养6～7h。取处于指数生长期的菌液用麦氏比浊仪测量每个试管中菌液的麦氏浓度，然后用0.85％NaCl溶液将菌液调至0.5麦氏，约(1～2)×108CFU/mL。菌液在准备好之后于15min内使用。取配好的多黏菌素E经CAMHB稀释至合适浓度，备用。96孔板中加入100μL CAMHB，第一列加入同等体积上述抗生素，经二倍稀释法将其进行系列稀释。用EP管对药物进行稀释得到十倍最终浓度溶液，在96孔板中对应位置各加入10μL至目标最终浓度。将准备好的0.5麦氏浓度的菌液用0.85％NaCl溶液稀释20倍，然后取10μL加入96孔板中中对应位置。接种细菌的终浓度约5×105CFU/mL(范围在2至8×105CFU/mL之间)。每次实验中96孔板中应设置对照，包括不含细菌的药液对照、不含药液的生长对照和只含CAMH培养基的对照。用保鲜膜包裹96孔板以防止蒸发并将其转移至37℃培养箱中培养18-20h。肉眼读取结果并记录，MIC值为化合物抑制微生物可见生长所需的最低浓度。FIC值的计算及判断标准如下：FIC指数＝MIC甲药联用/MIC甲药单用+MIC乙药联用/MIC乙药单用。FIC指数≤0.50，协同作用；FIC指数>0.50～1，相加作用；FIC指数>1～2，无关作用；FIC指数>2，拮抗作用。
结果如表2所示，可以看出虽然PFK-158、PFK-015及3PO本身对革兰氏阴性菌，单用MIC值皆>512μg/mL，但与多黏菌素类药物联用时，≤64μg/mL的化合物却可将所有菌株对多黏菌素类药物的耐药水平降至敏感范围内(≤2μg/mL)，且针对多黏菌素耐药菌株的FICI值皆<0.5，呈现协同作用。且对于无论是携带还是非携带mcr-1的多黏菌素耐药菌皆有效。对于高水平耐药阴沟肠杆菌D01，4μg/mL PFK-158、16μg/mL PFK-015或16μg/mL 3PO即可使其对多黏菌素类药物MIC降低至敏感水平(2μg/mL)。
实施例3：PFK-158联用多黏菌素E抗E.cloacae D01所致小鼠全身感染实验
取多黏菌素高水平耐药菌株E.cloacae D01冻存菌适量接种至10mL增菌汤中，37℃静置培养6h后取上述菌液1∶50稀释于新鲜的相同培养基中，37℃静置培养18h；所得菌液经5％干活性酵母溶液适当稀释制备感染菌液备用；同时用O.85％ NaCl进行多次稀释，并取10μL滴流于MH平板上，待晾干后倒置培养进行菌落计数；取雌性小鼠按体重随机分组，每组10只；腹部经碘酒消毒处理后将小鼠轻微倒置经腹腔注射菌液0.5mL；用0.85％ NaCl溶液配制1mg/kg多黏菌素E单独及分别联用5、10、15mg/kg PFK-158，于感染后1h后尾静脉给药。观察并记录4天内各组小鼠存活情况。
如图1所示，24小时内，E.cloacae D01感染模型组小鼠全部死亡。27小时内，多黏菌素E(CST＝1mg/kg)单用组小鼠全部死亡。而尾静脉注射不同剂量PFK-158与1mg/kg多黏菌素E联用，可显著提高小鼠生存率。其中15mg/kg PFK-158与多黏菌素E联用效果最好，可使小鼠感染96小时后最终存活率达60％。5mg/kg PFK-158与多黏菌素E联用，可使小鼠最终存活50％。10mg/kg PFK-158与多黏菌素E联用，可使小鼠最终存活40％。而不同剂量PFK-158单用，则对小鼠无作用，死亡时间、数量与模型组接近，24小时内单用组小鼠全部死亡。表示PFK-158单用对E.cloacae D01造成的感染无作用，这与体外结果也相一致。
实施例4：PFK-158联用多黏菌素E抗E.cloacaeD01所致全身感染小鼠的器官菌落计数
取多黏菌素高水平耐药菌株E.cloacae D01冻存菌适量接种至10mL增菌汤中，37℃静置培养6h后取上述菌液1∶50稀释于新鲜的相同培养基中，37℃静置培养18h；所得菌液经5％干活性酵母溶液适当稀释制备感染菌液备用；同时用0.85％NaCl进行多次稀释，并取10μL滴流于MH平板上，待晾干后倒置培养进行菌落计数；取雌性小鼠按体重随机分组，每组8只；腹部经碘酒消毒处理后将小鼠轻微倒置经腹腔注射菌液0.5mL；用0.85％NaCl溶液配制1mg/kg多黏菌素E单独及联用15mg/kg PFK-158，于感染后1h后尾静脉给药。在给药18h后，处死小鼠并取材肝脏、脾脏及肾脏。称取相同重量组织，置于15mL培养管并使用高通量匀浆机进行匀浆。取组织匀浆100μL加入96孔板首列中，并分别进行10倍梯度稀释，取不同稀释倍数10μL滴流于含2μg/mL多黏菌素E的MH平板上，待晾干后倒置培养进行菌落计数。统计学分析采用one-way ANOVA，组间比较P值采用Bonferroni校正。
如图2所示，15mg/kg PFK-158同1mg/kg多黏菌素E联用，可显著降低E.cloacaeD01感染18h后小鼠肝脏、脾脏、肾脏的组织菌落数。除肝脏外，1mg/kg多黏菌素E单用组小鼠器官菌落数同模型组相比，无统计学差异。针对肝脏，虽然多黏菌素E与模型组相比菌落数的差别有统计学差异，但联用组的菌落数降低程度显著大于多黏菌素E单用组。而15mg/kgPFK-158单用组，小鼠器官菌落数与模型组相比无统计学差异。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (11)

1.杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(I)所示：
在式(I)中，A为下列基团中的一种：
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述的细菌为革兰氏阳性菌。
3.如权利要求2所述的用途，其中，所述革兰氏阳性菌为敏感菌或耐药菌。
4.杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物与多黏菌素或其药学上可接受盐联用在制备治疗或预防细菌感染药物中的用途，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(I)所示：
在式(I)中，A为下列基团中的一种：
5.如权利要求4所述的用途，其中，所述的细菌为革兰氏阴性菌。
6.如权利要求5所述的用途，其中，所述革兰氏阴性菌为敏感菌或耐药菌。
7.如权利要求5所述的用途，其中，所述革兰氏阴性菌为多黏菌素耐药菌。
8.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其中，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(1)所示：
9.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其中，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(2)所示：
10.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其中，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(3)所示：
11.一种药物组合物，该药物组合物包含至少一种的杂环丙烯酮类化合物或异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂化物，和多黏菌素或其药学上可接受盐，以及药学上可接受的辅料，这里，所述的杂环丙烯酮类化合物如式(I)所示：
在式(I)中，A为下列基团中的一种：
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