CN1964946A - 作为hsp 70诱导物的2－丙烯－1－酮 - Google Patents

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R·C·古普塔
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A·莫汉纳
R·坦登
S·孟希
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Abstract

本发明涉及通式(I)所示2－丙烯－1－酮系列的新化合物、它们的衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物和药学上可接受的含有它们的组合物，其中R5、R6、Q和Y如说明书中定义。本发明也涉及这种化合物、含有这种化合物的组合物的制备方法，以及这种化合物和组合物在医学中的应用。通式(I)所示化合物可诱导HSP－70并可用于在活哺乳动物生物，包括人中治疗伴有病理学应力的疾病，例如中风、心肌梗塞、炎性疾病、肝脏毒性、脓毒症、病毒来源的疾病、同种异体移植排异、肿瘤疾病、胃粘膜损伤、脑出血、内皮功能障碍、糖尿病并发症、神经退化性疾病、创伤后神经元损伤、急性肾功能衰竭、青光眼和年龄相关的皮肤退化。

Description

作为HSP70诱导物的2-丙烯-1-酮
发明领域
本发明涉及通式(I)所示的2-丙烯-1-酮系列的新化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂合物和药学上可接受的含有它们的组合物，其中R5、R6、Q和Y具有下文所述意义。
本发明也涉及上述新化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂合物和药学上可接受的含有它们的组合物的制备方法。
通式(I)所示化合物可用于治疗和/或预防局部缺血相关损伤，例如中风、心肌梗塞、炎性疾病、肝脏毒性、脓毒症、病毒来源的疾病、同种异体移植排异、肿瘤疾病、胃粘膜损伤、脑出血、内皮功能障碍、糖尿病并发症、神经退化性疾病、创伤后神经元损伤、急性肾功能衰竭、青光眼和年龄相关的皮肤退化，其中潜藏的机制是热激蛋白(HSP)诱导。
发明背景
已充分证实热激蛋白(HSP)在各种病理应力下通过称为耐热性或交叉耐受的机制在几乎所有的活细胞中起细胞保护(cytoprotective)的作用。热激蛋白起陪伴分子或蛋白酶的作用，其在生理条件下具有许多分子内功能。陪伴分子参与错折叠或变性蛋白质的装配和折叠，而蛋白酶介导损伤蛋白质的降解。
热激蛋白根据它们大致的分子量命名而分为几个家族(例如，70kDaHSP-70、泛素、HSP-10、HSP-27、HSP-32、HSP-60、HSP-90等)。HSP-70是正常细胞中发现的最丰富的HSP。在所有活细胞中均发现了HSP及其可诱导形式HSP-72。热激后，其合成增加使其成为细胞最丰富的一种蛋白质。
虽然当一些蛋白质从变性剂(中)稀释至低浓度时，其在体外可自发重折叠，但较大的多结构域蛋白质往往易错折叠并聚集。因此，密集包装的胞内环境的问题是确保可有效捕获非天然中间体、维持于中间折叠状态然后重折叠或降解。陪伴分子，例如HSP-90、HSP-70和HSP-60连同辅助陪伴分子和ATP通过捕获非天然中间体而实现此目的。
例如，HSP-70陪伴分子识别多肽链中疏水残基的延伸段，所述延伸段在早期折叠中间体中短暂外露并通常局限于天然状态的疏水核心中。因此，陪伴分子相互作用的结果是将蛋白质折叠和重折叠反应的平衡向产生性途径上(on-pathway)活动转移并尽可能降低易聚集成错配种类的非产生性中间体出现。
在过去几年间，多项研究显示主要的热诱导蛋白，HSP-72对保护细胞和组织免遭热激和其它应力作用很重要。HSP-72在受损蛋白质的重折叠和降解中起陪伴分子的作用。普遍假设HSP-72的陪伴活性决定了其在细胞保护自身抵御应力的能力中的作用。接触可导致大量蛋白质损伤和坏死性死亡的应力后，HSP-72的抗聚集和蛋白质重折叠活性实际上对于细胞保护很重要。另一方面，接触导致程序性凋亡的应力后，HSP-72的保护性功能完全可由其在细胞信号转导中的明确作用来解释。在这些条件下，由于凋亡信号途径的抑制恢复了细胞活力，蛋白质自身的损伤不足以导致细胞死亡。
术语热激蛋白稍微有些用词不当，因为它们不只通过热激诱导。实际上，除了组成型表达外(在正常生长条件下占蛋白总含量的5-10％)，这些蛋白质还明显可通过各种刺激，包括各种病理学应力(占总的细胞蛋白含量的高达15％)来诱导。
诱导热激蛋白表达的病理学应力包括与许多疾病相关的各种条件。与这种应力接触的细胞中热激蛋白的合成表明了细胞抵御病理学应力的首道防线。
中风
涉及HSP-70保护性作用的一种这样的病理学疾病是大脑缺血性损伤(中风)。大脑局部缺血导致脑组织严重供血不足，结果为细胞由于缺氧而逐渐死亡。在这种情况中，热激蛋白在脑组织中增加表达。暂时局部缺血在大脑中诱导HSP，神经元群免遭缺血性损伤破坏的能力与HSP-70表达增加相关。在局部缺血外围(区域)的神经元中诱导了HSP-70 mRNA。这提示可通过(给予)药物拯救局部缺血的外围区域，半影(penumbra)。就是在该区域发现HSP-70蛋白主要集中在神经元中。[Dienel G.A.等，J.Cereb.Blood Flow Metab.，1986，第6卷，第505-510页；Kinouchi H.等，Brain Research，1993，第619卷，第334-338页]。利用超量表达大鼠HSP的转基因小鼠(HSP-70tg小鼠)直接评估HSP-70的保护性作用。与野生型同窝出生的小鼠相反，在正常条件下HSP-70tg小鼠的大脑中检测到高水平的HSP信使RNA和蛋白质，免疫组织化学分析显示了HSP-70主要表达在神经元中。通过中脑动脉的管腔内阻断使杂合HSP-70tg小鼠和它们的野生型同窝出生小鼠变得永久灶性脑局部缺血。如nissl染色所评估的，局部缺血6小时后HSP-70tg小鼠中大脑梗塞明显轻于野生型同窝出生小鼠。永久灶性局部缺血24小时后，HSP-tg小鼠仍受保护免遭大脑梗塞。数据显示HSP-70可明显保护大脑免受缺血性破坏。[Rajdev S.，Hara K等，Ann.Neurol.，2000年6月，第47卷(6)，第782-791页]。72-kD可诱导热激蛋白(HSP-72)在缓解脑缺血性损伤中有非常重要的作用。当局部缺血发生后给每个纹状体递送了HSP-72载体时，明显改善了纹状体神经元存活情况。[Hoehn B.等，J.Cereb.Blood Flow Metab.，2001年11月，第21卷(11)，第1303-1309页]。
实验证实用HSP-诱导物样锂治疗可缓解局部缺血所诱导的神经缺陷。这些神经保护作用与上调缺血半球中细胞保护性热激蛋白-70有关[Ren M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，2003年5月；第100卷(10)，第6210-6215页]。因此，诱导HSP-70可赋予脑缺血性损伤(中风)的保护作用。
心肌梗塞
另一种类似于脑局部缺血的病理学疾病是心肌梗塞，在该情况中，严重的局部缺血(即使持续较短时间)可导致心肌细胞大量死亡。诱导HSP-70与局部缺血后心肌保留、梗塞面积减小和代谢与功能恢复改善直接相关表示其可赋予局部缺血后的保护作用。在对局部缺陷性损伤的反应中，成人心肌细胞中可诱导HSP-70的超量表达与乳酸脱氢酶降低34％相关。[Hutter M.M.等，Circulation，1994，第89卷，第355-360页；Liu X.等，Circulation，1992，第86卷，第II358-II363页；Martin J.L.，Circulation，1997，第96卷，第4343-4348页]。
实验显示在局部缺血的大鼠模型中用HSP诱导物氯吡哌醇(Bimocomol)口服预处理的大鼠提高了心肌HSP-70并减小了梗塞面积[Lubbers N.L.等，Eur.J.Pharmacol.，2002年1月，第435卷(1)，第79-83页]。口服给予氯吡哌醇后，HSP-70诱导和梗塞面积减小之间有明显的相关性。此外，氯吡哌醇也通过增加HSP-70水平来改善大鼠新生心肌细胞的存活[Polakowski J.S.等，Eur.J.Pharmacol.，2002年1月18日，第435卷(1)，第73-77页]。
在其它实验中，改造转基因小鼠使之表达高水平的大鼠可诱导HSP-70[Marber M.S.等，J.Clin.Invest.，1995年4月，第95卷，第1446-1456页]。与野生型相比，转基因小鼠心脏中全心缺血(global ischemia)20分钟后观察到梗塞面积明显减少了约40％，并且在重充血(reperfusion)期间收缩功能翻倍。
此外，观察到超量表达HSP-70的受转染心肌细胞系对含氧过低的应力耐受提高的证据表明心肌应力蛋白HSP-70直接具有保护性[Mestril R.等，J.Clin.Invest.，1994年2月，第93卷，第759-767页]。
通过基因治疗的HSP-70超量表达在线粒体功能与心室恢复中的作用的其它研究显示在局部缺血-重充血损伤后HSP-70上调保护了线粒体功能并与心肌功能保留的改善相关。与对照心脏相比，在HSP转染(的心脏)中，与NAD和FAD相关的缺血后线粒体呼吸控制指数保持得更好且机械功能的恢复更好。[Jayakumar J.等，Circulation，2001年9月18日，第104卷(增刊12)，第1303-1307页]。因此，以上证据表明诱导HSP-70可用于治疗心肌梗塞。
炎性疾病
导致HSP-70诱导的组织与器官的病理学应力的另一例子是炎性疾病。
产生高水平活性氧中间体(ROS)以及细胞因子的吞噬细胞，如白细胞，主要是单核细胞-巨噬细胞的激活导致炎症。ROS与细胞因子均上调热激蛋白(HSP)的表达，而HSP进而保护细胞和组织免遭炎症的有害作用。在成人呼吸窘迫综合征(导致HSP诱导的急性肺部炎症疾病)的体外模型中，HSP完全防止了死亡率。[Jacquier-Salin M.R.等，Experientia，1994年11月30日，第50卷(11-12)，第1031-1038页]。
HSP在炎症期间施加多种保护性作用，包括自身/非自身辨别、提高免疫应答、免疫保护、耐热性和抵御炎性介质的细胞毒性的保护作用。[Polla B.S.等，EXS.，1996，第77卷，第375-91页]。
热激蛋白(HSP)反复涉及类风湿性关节炎进展的控制。在类风湿性关节炎患者的滑膜组织中一直观察到HSP-70表达上调。近来的研究显示促炎细胞因子诱导培养的滑膜成纤维细胞样细胞中HSF 1-DNA结合激活与HSP-70表达[Georg Schett等，J.Clin.Invest.，1998年7月，第102卷(2)，第302-311页]。由于HSP-70关键性地参与蛋白质折叠并防止细胞凋亡，有助于滑膜生长与血管翳形成，它们的水平升高在控制疾病状态的进展中有重要作用。
抗炎症药物，例如NSAIDS激活HSF-1 DNA结合，高剂量的糖皮质激素激活HSF-1以及诱导HSP表达[Georg Schett等，J.Clin.Invest.，1998年7月，第102卷(2)，第302-311页]。
HSP-70在控制炎症中有作用。炎症开始前诱导HSP-70可减轻器官破坏[Hayashi Y.等，Circulation，2002年11月12日，第106卷(20)，第2601-2607页]。手术前给予HSP-70诱导物似乎可用于缓解心肺旁路(CPB)-诱导的炎性应答。
对2-环戊烯-1-酮的抗炎特性的研究表明炎性组织中发生热激因子1(HSF1)激活以及随后诱导HSP-72表达，该作用与炎性反应的缓解有关。[Ianaro A.等，Mol.Pharmacol.，2003年7月，第64卷(1)，第85-93页]。2-环戊烯-1-酮的抗炎特性与体内HSF-1诱导的HSP-72表达有关。
测试了HSP辅助诱导物BRX-220在大鼠中对缩胆囊肽-八肽(CCK)-诱导的急性胰腺炎的作用[Rakonczay Z.Jr.等，Free Radic.Biol.Med.，2002年6月15日，第32卷(12)，第1283-1292页]。在用BRX-220处理的动物中HSP-60和HSP-72的胰腺水平明显增加。此外，胰腺总蛋白含量、淀粉酶和胰蛋白酶原活性随谷胱甘肽过氧化物酶活性增加而增加。也观察到血浆中胰蛋白酶原激活肽浓度、胰腺脂质过氧化反应、蛋白氧化反应和Cu/Zn-过氧化物岐化酶活性降低。BRX-220对胰腺炎的保护作用直接归因于它的HSP-70诱导作用。
导致HSP-70诱导的大鼠全身体温过高显示保护抵御随后雨蛙肽诱导的急性胰腺炎。更具体地说，阻止了肌动蛋白细胞骨架(胰腺炎重要的早期成分)的降解和破坏[Tashiro M.等，Digestion，2002，第65卷(2)，第118-126页]，从而减轻了炎症继发的胰腺炎的破坏作用。因此，HSP-70的诱导有益于治疗炎性疾病。
肝脏毒性
涉及HSP-70保护作用的病理学应力的另一例子是肝脏毒性。肝脏中热激蛋白70(HSP-70)的超量表达保护各种病理学条件下的肝细胞。目的为测试HSP-70诱导物在95％肝脏切除后对急性肝功能衰竭的作用的研究显示天冬氨酸或丙氨酸转氨酶的释放明显被抑制且血清白介素-6水平提高[Oda H.等，J.Gastrointest.Surg.，2002年5月-6月，第6卷(3)，第464-472页]。
研究了HSP诱导物氯化钆在硫代乙酰胺诱导的肝脏坏死体内模型中对金属硫蛋白和热激蛋白表达的作用[Andrés D.等，Biochem.Pharmacol.，2003年9月15日，第66卷(6)，第917-926页]。钆明显降低了因硫代乙酰胺而增加的血清髓过氧化物酶活性与TNF-α和IL-6的血清浓度。坏死程度、氧化应力和脂质过氧化反应(lipoperoxidation)的程度与微粒体FAD单加氧酶活性明显降低。这些有益作用归因于给予钆后HSP-70的表达升高。
因此，在肝脏毒性情况中诱导HSP-70可施加保护性作用。
脓毒症
发现诱导HSP-70有益的另一病理学疾病是脓毒症。脓毒症是产生毒素的细菌在血流中的压倒性感染所致的严重疾病。通过热激治疗诱导HSP明显降低了晚期脓毒症的死亡率。脓毒症进程中HSP的参与增加了宿主抵御侵入性病原体的第一道防线。
利用盲肠结扎与穿刺的大鼠模型研究了HSP-72表达与它们的保护性作用[Yang R.C.等，Kaohsiung J.Med.Sci.，1998年11月，第14卷(11)，第664-672页]。通过牻牛儿基牻牛儿基丙酮诱导的HSP-70表达显示防止了盲肠结扎与穿刺所诱导的隔膜功能障碍。在隔膜中显示时间依赖性的HSP-70诱导，其减轻了脓毒性隔膜损伤。[Masuda Y.等，Crit.Care Med.，2003年11月，第31卷(11)，第2585-2591页]。发现GGA可诱导隔膜中HSP-70表达，这归因于GGA的保护作用所潜藏的机制。
其它实验表明给予亚砷酸钠诱导HSP-70明显对盲肠结扎与穿刺所诱导的死亡率赋予保护作用[Ribeiro S.P.等，Crit.Care Med.，1994年6月，第22卷(6)，第922-929页]。在体温不上升的情况下体内注射亚砷酸钠诱导HSP-72在肺中表达并防止实验性脓毒症。穿刺18和24小时后，导致死亡率降低的所赋予的保护作用与热激蛋白72在肺中的表达直接相关。
在腹内脓毒症和脓毒症诱导的急性肺损伤的大鼠模型中观察到热应激所诱导的热激蛋白降低了器官损伤与死亡[Villar J.等，Crit.Care Med.，1994年6月，第22卷(6)，第914-921页]。
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)激发了三种病理学过程：未经检查的炎症、间质/肺泡蛋白累积和肺部上皮细胞破坏。只要表达充分，热激蛋白HSP-70可限制所有这三种反应。采用腺病毒介导的基因治疗恢复HSP-70表达显示是有益的[Yoram G.W.等，J.Clin.Invest.，2002，第110卷，第801-806页]。给予HSP-70明显缓解了间质和肺泡水肿以及蛋白质渗漏并显著降低了嗜中性白细胞累积。与未处理的动物中只有25％的存活率相比，在48小时时约高2倍的HSP-70表达(量)赋予68％的存活率。调节HSP-70产生降低了病理学改变并改善了实验性急性呼吸窘迫综合征的结果。因此，HSP-70诱导物在脓毒症中赋予保护性作用。
病毒性疾病
发生HSP-70诱导的另一病理学疾病是病毒性疾病。多年来，已知热激蛋白(HSP)和陪伴分子可保护细胞抵御病毒感染[Lindquist S.等，Annu.Rev.Genet.，1988，第22卷，第631-637页]。已证实HSP-70的诱导与用水泡性口炎病毒(VSV)感染的猴肾上皮细胞中感染性病毒复制与病毒蛋白合成的抑制有关[Antonio R.等，J.of Biol.Chem.，1996年12月13日版，第271卷(50)，第32196-32196页]。人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的病毒蛋白R(Vpr)的病原活性与其诱导细胞周期G2停滞和靶T细胞凋亡的能力部分相关。HSP-70的超量表达降低了Vpr-依赖性的G2停滞和凋亡，也降低了Vpr-阳性，而非Vpr-缺陷型HIV-1复制。[Iordanskiy S.等，J.Virol.，2004年9月，第78卷(18)，第9697-9704页]。前列腺素A1(PGA1)诱导的HSP-70抑制了流感病毒复制。[Hirayama E.，Yakugaku Zasshi，2004年7月，第124卷(7)，第437-442页]。
HSP-70的诱导介导了环戊烯酮前列腺素的抗病毒活性。几个DNA和RNA病毒模型中显示HSP-70的合成增加施加了有效的抗病毒活性：水泡性口炎病毒、辛德毕斯病毒、仙台病毒、脊髓灰质炎病毒等。[Santoro M.G.，Experientia，1994年11月30日，第50卷(11-12)，第1039-1047页；Amici C.等，J.Gen.Virol.，1991年8月，第72卷，第1877-1885页；Amici C.等，J.Virol.，1994年11月，第68卷(11)，第6890-6899页；Conti C.等，Antimicrob.AgentsChemother.，1996年2月，第40卷(2)，第367-372页；Conti C.等，Antimicrob.Agents Chemother.，1999年4月，第43卷(4)，第822-829页]。因此，诱导HSP-70可施加抗病毒作用。
同种异体移植排异
同种异体移植(一位个体的器官或组织移植给同一种类不同基因型的另一个体)排异是导致HSP-70诱导的病理学疾病之一。HSP-70具有在移植后保留器官功能的保护性作用。肾脏只能保留有限的时间而不危害移植物功能与存活。发现诱导热激蛋白(HSP)可改善长时间冷冻保藏后同系移植的结果。进行组织学评估时，热预处理诱导了HSP-70表达并保护移植物免遭结构局部缺血-重充血损伤。[Wagner M.et al.，Kidney Int.，2003年4月，第63卷(4)，第1564-1573页]。凋亡受抑制，胱冬酶-3的激活也发现受抑制。
在大鼠常位肝脏移植模型中研究了牻牛儿基牻牛儿基丙酮(无毒的热激蛋白诱导物)在温热局部缺血-重充血损伤(warm ischemia-reperfusion injury)中的有益作用[Fudaba Y.等，Transplantation，2001年7月27日，第72卷(2)，第184-189页]。甚至在温热局部缺血之前，给予GGA在肝脏中积累了HSP-72和HSP-90的mRNA，并且在温热局部缺血后有助于HSP-72和HSP-90的合成。此外，GGA预处理也明显降低了再灌注后肿瘤坏死因子-α的血清水平。这些结果表明提高HSP诱导和下游活动(event)均参与GGA对局部缺血-重充血损伤的有益作用。此外，与用运载体处理的供者相比，所有受者均因无基本功能而死亡，当用牻牛儿基牻牛儿基丙酮(GGA)处理供者后，受者的7天存活率接近90％。
研究揭示了HSP表达与排异之间的相反关系，这可能通过提高心肌中HSP的水平来降低心脏移植排异。[Baba H.A.等，Transplantation，1998年3月27日，第65卷(6)，第799-804页]。与对照相比，在进行模拟心脏移植的保留条件的方案后观察到HSP-70基因转染心脏的机械功能的缺血后恢复有明显改善。这些结果证实了以前在细胞培养模型中观察到的结果，然后进一步显示了HSP-70在全心脏模型中保护免遭局部缺血-重充血损伤中的作用，该模型更接近于临床条件。[Jayakumar J.等，Circulation，2000，第102卷，[增刊III]，第III-302-III-306页]。
热激反应也对皮瓣(skin flap)局部缺血施加了保护性作用。热处理之前给予高剂量的阿司匹林提高了热激蛋白(HSP)的体内表达[Ghavami A.等，Ann.Plast.Surg.，2002年1月，第48卷(1)，第60-67页]。免疫组织化学证实了HSP表达，而皮瓣存活明显改善。因此，HSP-70的诱导有益于保留器官在移植后的功能。
肿瘤疾病
I诱导HSP-70也显示有利于治疗肿瘤。发现在各种动物模型中HSP-70的表达提高有助于导致肿瘤消退。热激蛋白(HSP)参与对继发高温应力的耐受性(耐热性)的产生以及提高某些化疗药物在癌症，例如前列腺癌中的临床反应。当同时与每种化疗药物联用时，集落形成试验揭示了体温过高的致敏作用，从而导致局部细胞毒性增强[Roigas J.等，Prostate，1998年2月15日，第34卷(3)，第195-202页]。同步应用化疗药物与高温显示对Dunning大鼠前列腺癌有协同细胞毒性作用。此外，如HSP-70诱导所测定的，证实了耐热细胞中HSP的诱导调节了化疗介导的细胞毒性。
直接诱导热激蛋白可明显改善癌症免疫力。高温诱导了抗肿瘤的免疫力，将重组HSP-70蛋白质原位给予肿瘤则进一步提高了该免疫力。[Ito A.等，Cancer Immunol.Immunother.，2004年1月，第53卷(1)，第26-32页]。联用500KHz交流磁场和磁性阳离子脂质体(该脂质体具有正电荷并在交流磁场中产热)诱导的高温同时将重组HSP-70蛋白质皮下给予入小鼠黑色素瘤在30天期间抑制了肿瘤生长，在20％的小鼠中观察到肿瘤完全消退。发现在治愈的小鼠中诱导了全身性抗肿瘤免疫力。测定HSP-70基因转移是否提高了高温所诱导的抗肿瘤免疫力[Ito A.等，Cancer Gene Ther.，2003年12月，第10卷(12)，第918-925页]的另一项研究显示联合治疗在30天期间强烈抑制肿瘤生长，在30％的小鼠中观察到肿瘤完全消退。因此，诱导HSP-70可用于治疗肿瘤疾病。
胃粘膜损伤
摄入食物与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染所致损伤导致的胃粘膜损伤是导致HSP-70诱导的另一种病理学疾病。胃表面粘膜细胞是抵御这种损伤的第一道防线。豚鼠胃底腺的胃表面粘膜细胞的基础培养物与高温或代谢损伤，例如乙醇或过氧化氢接触后显示出典型的热激反应，并且它们能获得对这些应力的耐受性。(接触)应力后在大鼠胃粘膜中诱导了HSP-70 mRNA蛋白质，诱导的程度与粘膜损伤的严重性逆相关，提示了HSP-70在胃粘膜防御中的保护性作用。[Rokutan K.，J.Gastroenterol.Hepatol.，2000年3月，第15卷，增刊，第D12-9页]。
脑出血
导致HSP-70诱导的另一种病理学疾病是脑出血。利用氯吡哌醇(Bimoclomol)的研究显示降低了脑血管损伤期间血脑屏障渗透性的病理学(参数)增加，特别是如果蛛网膜下的自体血液引发了血管损伤[Erdo F.等，BrainResearch Bulletin，1998，第45卷(2)，第163-166页]。氯吡哌醇强烈地将Evans蓝染色的脑组织渗漏面积降低了39％。氯吡哌醇通过其辅助诱导物对HSP-72表达的作用而对实验性蛛网膜下出血赋予有益影响。
内皮功能障碍
各种内皮功能障碍是导致体细胞中HSP-70诱导的病理学疾病。在自发性高血压大鼠中研究了热激蛋白辅助诱导物，Bimoclomol处理对内皮功能和72Kd热激蛋白表达的作用[Jednakovits A.等，Life Sci.，2000年8月25日，第67卷(14)，第1791-1797页]。在SHR动物中观察到乙酰胆碱和血管HSP-72mRNA水平明显的年龄依赖性降低。发现通过施用氯吡哌醇阻止了这些变化，这提示保留内皮功能与维持HSP-72水平之间有关系。
糖尿病并发症
糖尿病患者中发生的并发症，例如神经病、肾病和伤口愈合延迟是涉及HSP-70保护作用的病理学疾病。
(a)糖尿病性神经病
认为导致神经梗塞的神经内膜微血管病涉及糖尿病性神经病的发病原因[Malik R.A.等，“糖尿病性神经病：新概念与自识力”(Diabetic Neuropathy：New Concepts and Insights)，1995，第131-135页]。实验证据暗示了HSP-72诱导对糖尿病性神经病的保护性作用[Biro K.等，Brain Research Bulletin，1997，第44卷(3)，第259-263页]。由于氯吡哌醇具有HSP-70诱导特性，用其治疗将神经传导低速运动原(nerve conduction slowing motor)降低了38％，将感觉降低了42％，两种情况显示剂量依赖性反应。链脲菌素诱导神经病所致典型的缺血耐受性升高也减缓了71％。在对缺血的反应中诱导HSP-72在其它组织，例如心脏和肾脏中转录的已知剂量处也观察到这些作用。
(b)糖尿病性视网膜病变
糖尿病性视网膜病变与血-视网膜屏障(BRB)破裂相关，它导致黄斑水肿，这是使糖尿病患者失明的首要因素。HSP辅助诱导物氯吡哌醇(BRLP-42)显示在糖尿病-诱导的视网膜病变中有效[Hegedius S.等，Diabetologia，1994，第37卷，第138页]。保护作用反映在感光区域中和以下的水肿程度低，视网膜色素上皮微绒毛几乎正常排列和更加致密且均匀的视网膜毛细管基底膜。[Biro K.等，Neuro Report，1998年6月22日，第9卷(9)，第2029-2033页]。这些改善作用归因于氯吡哌醇对视网膜神经胶质和/或神经元抵御糖尿病相关缺血性细胞破坏的细胞保护作用。此外，HSP-70的超量表达显示对视网膜感光损伤有保护性作用[Kim J.H.等，Korean J.Ophthalmol.，2003年6月，第17卷(1)，第7-13页]。
(c)伤口愈合缓慢
HSP参与细胞增殖的调节。糖尿病动物中HSP-70表达削弱与伤口愈合延迟有关[McMurtry A.L.等，J.Surg.Res.，1999，第86卷，第36-41页]。利用激光激活伤口中的HSP-70可实现较快和较强的愈合作用[Capon A.等，Lasers Surg.Med.，2001，第28卷，第168-175页]。
因此，诱导HSP-70在治疗各种糖尿病并发症中有益。
神经退化性疾病
神经退化性疾病，例如阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症和帕金森病是HSP-70参与施加保护作用并延迟这些疾病进程的一组病理学疾病。
(a)阿耳茨海默病是特征为β-淀粉状蛋白和τ蛋白聚集体(神经元纤维缠结)的神经退化性疾病。各种细胞模型中HSP水平增加(增加8-10倍)显示促进了τ(蛋白)溶解和τ(蛋白)与微管结合，降低了不可溶的τ(蛋白)并导致τ(蛋白)磷酸化程度降低。因此，上调HSP可抑制神经元纤维缠结的形成。[DouF.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2003年1月21日，第100卷(2)，第721-726页]。研究显示病毒介导的HSP-70的超量表达从胞内β-淀粉状蛋白累积的毒性作用中拯救了神经元。[MagranéJ.等，J.Neurosci.，2004年2月18日，第24卷(7)，第1700-1706页]。
(b)肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是脊髓的运动原-神经元与运动原皮层死亡的致命的神经退化性疾病，导致进行性麻痹。ALS的病因包括编码Cu/Zn过氧化物岐化酶-1(SOD1)的基因突变。用Bimoclomol，热激蛋白(HSP)的诱导物治疗明显延迟了超量表达人突变型SOD1的转基因小鼠的疾病进程，该小鼠显示极其类似于人ALS患者中所见的表型和病理。[Kieran D.等，Nat.Med，2004年4月，第10卷(4)，第402-405页；Susanna C.B.等，Nat.Med.，2004，第10卷，第345-347页]。
(c)帕金森病是常见的神经退化性疾病，其特征在于黑质致密层部(substantia nigra pars compacta)中多巴胺能神经元丧失与错折叠的蛋白质α-突触核蛋白累积成极具细胞毒性的称为Lewy小体和Lewy神经炎的聚集体。帕金森病(PD)的致病原因涉及线粒体功能障碍、氧化应力、蛋白质错配、聚集和特定神经元蛋白的蛋白酶体降解失效。通过利用重组腺伴随病毒将HSP-70基因转移入多巴胺神经元来上调HSP-70保护了小鼠多巴胺能系统防止MPTP-诱导的多巴胺神经元丧失和与之相关的纹状体多巴胺水平降低。[Dong Z.等，Mol.Ther.，2005年1月，第11卷(1)，第80-88页]。近年来的实验证据显示临床用于治疗帕金森病的丙炔苯丙胺(deprenyl)和其它炔丙基胺通过提高HSP-70和其它抗凋亡蛋白质的合成提高神经元的存活能力。[Tatton W.等，J.Neural.Transm.，2003年5月，第110卷(5)，第509-515页]。通过繁殖超量表达HSP-70的小鼠而将HSP-70引入α-突触核蛋白转基因小鼠导致后代中错配和聚集的α-突触核蛋白明显减少。[KluckenJ.等，J.Biol.Chem.，2004年6月11日，第279卷(24)，第5497-5502页]。近来的证据显示割格尔德霉素通过提高HSP-70介导的陪伴分子活性来保护神经元抵御α-突触核蛋白毒性。[Auluck P.K.等，J.Biol.Chem.，2005年1月28日，第280卷(4)，第2873-2878页]。
因此，HSP-70诱导物可用于治疗和延迟上述神经退化性疾病的进程。
创伤后神经元损伤
创伤后神经元损伤相关的病理学应力导致神经元组织中HSP-70诱导。推测神经元组织创伤后HSP-70的表达是细胞应答的一部分，参与受损蛋白质的修复[Dutcher S.A等，J.Neurotrauma，1998，第15卷(6)，第411-420页]。检测了BRX-220(一种HSP-70诱导物)在大鼠幼崽坐骨神经损伤后对损伤运动神经元存活的作用[Kalmar B.等，Exp.Neurol.，2002年7月，第176卷(1)，第87-97页]。发现用BRX-220处理明显有更多神经元存活并且再无运动神经元丧失。与运载体组的21％相比，损伤14天后，BRX220处理组有39％的运动神经元存活。此外，10周时，与未处理组的15％相比，BRX220处理组中有42％的运动神经元存活，且再未发生运动神经元丧失，。与对照组的相比，在处理组的后肢肌肉中也有更多的功能性运动单位。这些观察(结果)与HSP-70水平上升有关，该化合物通过HSP-70介导的机制保护运动神经元免遭轴索显微外科术(axotomy)诱导的细胞死亡。因此，HSP-70诱导有益于创伤后神经元损伤。
急性肾功能衰竭
导致HSP-70诱导的另一病理学疾病是急性肾功能衰竭。急性肾功能衰竭是肾脏突然丧失排出废物、浓缩尿和保存电解质的能力。诱导热激蛋白(HSP)在缺血性急性肾功能衰竭中起到保护性作用。在顺铂诱导的急性肾功能衰竭期间给予亚砷酸钠或乙酸双氧铀明显增加了HSP-72表达。亚砷酸钠或乙酸双氧铀均减弱了顺铂诱导的血清肌酸酐和肾小管损伤评分增加[Zhou H.等，Pflugers Arch.，2003年4月，第446卷(1)，第116-124页]。这些结果提示HSP-72减轻了CDDP-诱导的中毒性肾损害。HSP-72的保护性作用与Bcl-2/Bax之比增加和凋亡降低有关。
青光眼
导致HSP-70诱导的另一病理学疾病是青光眼。青光眼的特征在于眼内压力升高，然后损伤视觉神经并伴有视网膜神经节细胞(RGC)的选择性丧失。据推测凋亡(一种高度受调节的细胞死亡过程)是青光眼中RGC死亡的最终共有途径。研究提示在大鼠模型中诱导HSP-72表达增加了有害疾病中RGC的存活并改善了青光眼的损害[Ishii Y.等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，2003年5月，第44卷(5)，第1982-1992页]。研究显示给予HSP诱导物牻牛儿基牻牛儿基丙酮后视网膜神经节细胞中HSP的表达增加。如此处理还减少了视网膜神经节细胞的丧失、减轻了视觉视觉损伤并减少了视网膜神经节细胞层中TUNEL阳性细胞的数量。
年龄相关的皮肤退化
随着年龄增长人角膜细胞中HSP-70的诱导降低[Verbeke P.等，Cell Biol.Int.，2001，第25卷(9)，第845-857页]。此外，当人皮肤细胞反复接触温和的热刺激时，其显示可维持年轻细胞的几种特性直至生命后期[Rattan S.I.等，Biochem.Mol.Biol.Int.，1998，第45卷(4)，第753-759页]。
热激蛋白基因的超量表达足以保护(细胞)免遭其它热、局部缺血、细胞毒性药物和毒素的致死性接触。以上例子说明了HSP-70保护细胞抵御各种导致不同疾病的病理学应力的能力。
US 5348945描述了通过用外源性HSP-70处理细胞和组织来提高其存活率的方法。
已报道了许多化合物可用于提高HSP水平从而可治疗各种疾病。
US 6096711公开了通过使老化细胞与蛋白酶体抑制剂接触来诱导老化细胞中产生HSP-72，以及治疗老化个体中凋亡与炎症相关的应力诱导疾病的方法。
US 6174875公开了利用苯并醌安沙霉素，通过抑制氧化应力所诱导的细胞死亡来诱导HSP-70并治疗因心脏停跳和中风所致神经损伤的方法。
US 6653326描述了利用羟胺衍生物增加陪伴分子，包括HSP-70表达从而可治疗与应力相关的疾病的方法，所述疾病例如有中风、脑血管局部缺血、冠状疾病(coronarial disease)、过敏性疾病、免疫疾病、自身免疫疾病、病毒或细菌来源的疾病、肿瘤、皮肤和/或粘膜疾病、肾小管上皮疾病、动脉粥样硬化、肺高血压和创伤性头部损伤。
鉴于细胞中HSP-70的表达增加相关的益处，增加HSP-70的表达或其活性的方法特别有利于预防和治疗各种疾病。增加热激蛋白表达或功能的小分子有希望用于某些人类疾病的慢性或急性治疗中。
本发明化合物绝对显示可诱导HSP-70。因此，这些化合物有利于预防和治疗其中HSP诱导在各种疾病状态中显示有保护作用的疾病，例如中风、心肌梗塞、炎性疾病、病毒来源的疾病、肿瘤疾病、脑出血、内皮功能障碍、糖尿病性神经病、肝脏毒性、急性肾功能衰竭、青光眼、脓毒症、胃粘膜损伤、同种异体移植排异、糖尿病慢性伤口、神经退化性疾病、创伤后神经元损伤和年龄相关的皮肤退化。
本申请所公开的化合物未在任何公布的专利、专利申请或杂志文章中鉴定过。已有报道的少数结构相似的丙烯-1-酮衍生物和它们的类似物讨论于下文。
PCT出版物WO 03/097575和WO 03/097576公开了如通式(I)所示，可用于抵御细菌以及寄生虫感染的某些氨基和二氨基官能的查尔酮
(Y1)m-Ar1(X1)-C(＝O)VAr2(X2)-(Y2)p    (I)，
其中Ar1和Ar2独立指定为芳基或杂芳基；V指定为-CH＝CH-；m是0、1或2；p是0、1或2；其中m和p之和至少是1；Y1和Y2独立指定为式-Z-N(R1)R2或-NR3-Z-N(R1)R2所示的氨基或二氨基取代基；其中Z是二价-(C(RH)2)n-，其中n是1-6的整数，每个RH独立选自氢或C1-6烷基，或者同一碳原子上的两个RH可以指定为＝O。这些化合物的例子是1-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-3-苯基-丙烯酮和3-(4-二丁基氨基-苯基)-1-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-丙烯酮。
PCT出版物WO 95/06628描述了可用于抵御细菌以及寄生虫感染的查尔酮的制备方法。
PCT出版物WO 93/17671也描述了如通式(I)所示，用于抵御细菌以及寄生虫感染的查尔酮的制备方法。
Xm-Ar1-CO-W-Ar2-Yn    (I)
在以上式(I)所示查尔酮中，W是-CR＝CR-或-C≡C-，其中每个R独立指定氢、C1-3烷基或卤素；Ar1和Ar2独立指定为苯基和5-或6-元不饱和的杂环；Y和X独立指定为ARH或AZ，其中A是-O-、-S-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；RH指定为C1-6烷基、C1-6烯基(alkylene)或C1-6炔基(alkylyne)；Z指定为H；m指定为0到2的整数，n指定为0到3的整数
JP 05025115描述了式(I)所示苯基乙酰胺衍生物的制备方法，这些衍生物作为抗脂血药物抑制酰基辅酶A和胆固醇酰基转移酶。
在所述式(I)的酰胺化合物中，R1和R2是H、卤素、硝基、氨基、OH、烷基、烷氧基、芳基；R3和R4是H、卤素、氨基、烷基、烷氧基；R5是芳基或芳基烷基；A是亚烷基(alkylene)或亚烯基(alkenylene)；X是单键或N(R7)(R7是H、烷基、环烷基)；Y是亚烷基、硫代-亚烷基或单键；Z是CH或N；D和E是H、R1、R2、H。这些化合物的一个例子是N-(2，6-二乙基苯基)-3-[4-[2-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯硫基)乙氧基]肉桂酰基]苯乙酰胺。
JP 2003040888描述了式(I)所示咪唑的制备方法，该化合物具有抵御滑膜细胞与胶原黏附和产生细胞因子的抑制活性。
Figure A20058001902000602
在所述通式(I)的咪唑衍生物中，R1是取代的芳基；R2和R3各自是H、取代的杂芳基，或者R2和R3一起形成取代的杂芳基；R4是取代的杂芳基。
WO 02/098875描述了作为磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂的通式(I)的咔啉衍生物。
已有报道说一些结构相似的丙烯-1-酮衍生物及其类似物也可用作热激蛋白(HSP)诱导物。PCT出版物WO 00/18390公开了几种通式(I)所示的查尔酮衍生物
Figure A20058001902000611
从通式可明显看出，芳环上的-NO2基团对此系列分子的活性重要。此外，WO 00/18390的通式由烯酮链羰基侧的取代或未取代的苯环构成，而取代或未取代的3-硝基苯环位于烯酮链的烯(键)侧。
发明概述
本发明的目的是提供可用于治疗和/或预防伴有病理学应力的疾病的通式(I)所示的新化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的溶剂合物、它们的药学上可接受的盐、酯或药物前体和药学上可接受的含有它们的组合物，所述疾病选自中风、心肌梗塞、炎症、病毒来源的疾病、肿瘤疾病、脑出血、内皮功能障碍、糖尿病性神经病、肝脏毒性、急性肾功能衰竭、青光眼、脓毒症、胃粘膜损伤、同种异体移植排异、糖尿病慢性伤口、神经退化性疾病、创伤后神经元损伤和年龄相关的皮肤退化，其中潜藏的机制是热激蛋白(HSP)诱导。
本发明的另一目的是提供通式(I)所示化合物的制备方法。
本发明还有一目的是提供含有通式(I)所示化合物的药学上可接受的组合物。
本发明还有一目的是利用通式(I)所示化合物来制备可用于通过诱导HSP来治疗哺乳动物疾病的药物。
本发明还有一目的是提供治疗疾病的方法，所述疾病可通过给予需要(治疗)的患者有效量的通式(I)所示化合物来诱导HSP得以治疗。
发明详述
因此，本发明提供通式(I)所示2-丙烯-1-酮系列的新化合物，
Figure A20058001902000621
它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的溶剂合物、它们的药学上可接受的盐、酯或药物前体和药学上可接受的含有它们的组合物，其中Q表示杂芳基环，所述杂芳基环含有最多达(up to)两个氮原子并选自：
Figure A20058001902000622
其中Q任选被R1和/或R2所取代，取代基的数目可为1-6；
在每种情况中R1独立选自-SO2OR7、-SO2O(C1-8烷基)、-NHNH2、-NHNHSO2R7、-NH(CH2)nR4、-NHCO2R7、-NHCO2(C1-8烷基)、-NHSO2O(C1-8烷基)、-NHSO2OR7、-NHSO2NH2、-NH(CH2)nCOR4、-NH(CH2)nOR4、-NH(CH2)nSR7、-NH(CH2)nSO2R7、-NH(CH2)nNHCOR4、-NH(CH2)nN(C1-8烷基)COR4、-N(C1-8烷基)(CH2)nNHCOR4、-NH(CH2)nNHNHSO2R7、-NH(CH2)nNHSO2R4、-NH(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-NH(CH2)nN(NH2)R7、-NH(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7、-N(C1-8烷基)CO2R7、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2O(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2OR7、-N(C1-8烷基)SO-2NH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)NH2、-NHNHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)NHCO(C1-8烷基)、-NHNHCOR7、-N(C1-8烷基)NHCOR7、-N(C1-8烷基)-(CH2)nR4、-N(C1-8烷基)(CH2)nCOR4、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nCOR4、-(CH2)nR4、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-(CH2)nSR3、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nN(NH2)R7或-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7；
在每种情况中，R2独立选自氢、羟基、卤素、氨基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、-S(C1-8烷基)、-SO2(C1-8烷基)、氧代、硫代、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHSO2(C1-8烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-8烷基)SO2CF3、-NHSO2O(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2O(C1-8烷基)、-COOH、-CO2(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-8烷基)、-CON(C1-8烷基)2、甲酰基、CF3、CN、-(CH2)nOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-8烷基)、-(CH2)nN(C1-8烷基)2、-(CH2)nO(C1-8烷基)、-SO3H、-SO2O(C1-8烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-8烷基)2、-SO2NH(C1-8烷基)、-OSO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2NH2、-NHSO2NH(C1-8烷基)、-NHSO2N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、-NHSO2NH2、-NHC(NH)NH2、-NHCONH2、-NHC(O)NH(C1-8烷基)、-NHC(O)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)C(O)N(C1-8烷基)2、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)NH2、四唑基或具有最多达3个独立选自N、O或S杂原子的3到7元杂环基或杂芳环，其中所述3到7元杂环基或杂芳环任选为1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、硝基、氨基、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHSO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-8烷基)SO2CF3、-COOH、-CONH2、-CONH(C1-8烷基)、-CON(C1-8烷基)2、-CO2(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、CF3、CN、-(CH2)nOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-8烷基)、-(CH2)nN(C1-8烷基)2、-CH2O(C1-8烷基)、-NHSO2NH2、-N(C1-8烷基)SO2NH2、-NHSO2NH(C1-8烷基)、-NHSO2N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、-NHCONH2、-NHCONH(C1-8烷基)、-NHCON(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、-S(C1-8烷基)、-SO2(C1-8烷基)、-SO3H、-SO2O(C1-8烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-8烷基)2、-SO2NH(C1-8烷基)或-NHC(NH)NH2；
“Y”选自：
(a)-C(O)NRaRb，
(b)-NRcC(X)NRaRb，
(c)-NRcC(X)NRdRe，
(d)-NRcC(O)ORf，
(e)-NRcC(O)C(O)Rg；
X选自O或S；
Ra和Rb与和它们相连的原子一起形成选自以下的3到10元单环或双环杂环基或杂芳环：吖丙啶基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂环丁烷基(azetindinyl)、氮杂环辛烷基(azocanyl)、氮杂烷基(azepinyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、二氮杂环辛烷基(diazocanyl)、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、异噻唑烷基、异唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、吗啉基、唑烷酮基、唑烷基(oxazolanyl)、氧氮杂环丁烷基(oxazetanyl)、哌嗪基、哌嗪酮基(piperazinonyl)、哌啶基、哌啶酮基(piperidonyl)、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲酰基、吡咯啉酮基(pyrrolonyl)、吡咯烷酮基(pyrrolidonyl)、吡唑基、吡唑啉酮基(pyrazolonyl)、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫代吗啉-1，1-二氧化物(thiomorpholin-1，1-dioxide)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、硫氮杂环庚烷基(thiazepanyl)、噻嗪基、硫氮杂环辛烷基(thiazocanyl)、硫氮杂环丁烷基(thiazetanyl)、三唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或苯并咪唑基，其中所述3到10元单环或双环杂环基或杂芳环任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：
(1)卤素，(2)羟基，(3)任选取代的C1-8烷基，其中这些取代基是氨基、C1-3烷氧基、单(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基和羟基，(4)-O(C1-8烷基)，(5)硝基，(6)氨基，(7)单(C1-8烷基)氨基，(8)二(C1-8烷基)氨基，(9)-COOH，(10)-CO(C1-8烷基)，(11)-CONH2，(12)-CONH(C1-8烷基)，(13)-CON(C1-8烷基)2，(14)-CO2(C1-8烷基)，(15)甲酰基，(16)＝NOH，(17)CF3，(18)CN，(19)-NHSO2NH2，(20)-NHCO(C1-8烷基)，(21)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(22)-NHSO2(C1-8烷基)，(23)-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)，(24)-NHSO2CF3，(25)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(26)-N(C1-8烷基)SO2CF3，(27)-N(C1-8烷基)SO2NH2，(28)-NHSO2NH(C1-8烷基)，(29)-NHSO2N(C1-8烷基)2，(30)-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2，(31)-NHCONH2，(32)-NHCONH(C1-8烷基)，(33)-NHCON(C1-8烷基)2，(34)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(35)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(36)-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2，(37)-S(C1-8烷基)，(38)-SO2(C1-8烷基)，(39)-SO3H，(40)-SO2O(C1-8烷基)，(41)-SO2NH2，(42)-SO2N(C1-8烷基)2，(43)-SO2NH(C1-8烷基)，(44)-NHC(NH)NH2，(45)未取代的苯基或被选自以下的1到2个取代基取代的苯基：卤素、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、氨基、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2和-N(C1-8烷基)NH2、(46)未取代的吡啶基或被选自以下的1到2个取代基取代的吡啶基：卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基，(47)-CO-(任选取代的杂芳基)，(48)-CO-(任选取代的杂环基)，(49)-O-(任选取代的杂芳基)、(50)-O-(任选取代的杂环基)，(51)任选取代的杂环基，(52)-NH-(任选取代的杂环基)，
其中任选取代的杂芳基和杂环基上的取代基是独立选自以下的1到2个基团：羟基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、氧代、硫代、氨基、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-NHSO2(C1-8烷基)、-NHSO2NH2或-N(C1-8烷基)NH2；
Rc和Rd独立选自氢或C1-6烷基；
Re选自R7、-SO2R7、-SO2R3、-SO2R4、-COR7、-(CH2)nR7、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nSR7、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nNHSO2R7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nN(NH2)R7、-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7、-NHSO2R7、任选取代的C1-8烷基，其中这些取代基选自C1-3烷氧基、氨基、单(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基或羟基；
Rf选自：(1)任选取代的C1-8烷基，其中这些取代基选自C1-3烷氧基、氨基、单(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基、苯基或羟基，(2)-R3，(3)-R4，(4)未取代的苯基或被R2取代的苯基，(5)-(CH2)nR7，(6)-(CH2)nCOR7，(7)-(CH2)nNRcR7，(8)-(CH2)nNHSO2R7，(9)-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7，(10)-(CH2)nNHCOR7，(11)-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7，(12)-(CH2)nOR7，(13)-(CH2)nSR7，(14)-(CH2)nSO2R7，(15)-(CH2)nNHNHSO2R7，(16)-(CH2)nN(NH2)R7，(17)-(CH2)nN{N(C1-8烷基)2}R7或(18)CCl3；
Rg选自：(1)单(C1-8烷基)氨基，(2)二(C1-8烷基)氨基，(3)NH2，(4)-NHR7，(5)-NRc(CH2)nR7，(6)-NRc(CH2)nCOR7，(7)-NH(CH2)nO(C1-8烷基)，(8)-NRc(CH2)nOR7，(9)-NRc(CH2)nNHSO2R7，(10)-NRc(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7，(11)-NRc(CH2)nSO2R7，(12)-NRcSO2R7，(13)-NRc(CH2)nSR7，(14)-N(NH2)R7，(15)-N[N(C1-8烷基)2]R7，(16)-NRc(CH2)nNHNHSO2R7，(17)-NRc(CH2)nN(NH2)R7，(18)-NRc(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7，(19)-NRc(CH2)nNHCOR7，(20)-NHNHSO2R7，(21)通过环氮原子相连的任选取代的3到10元单环或双环杂环基或杂芳环，这些基团选自吖丙啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环辛烷基、氮杂烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、异噻唑烷基、异唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、吗啉基、唑烷酮基、唑烷基、氧氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲酰基、吡咯啉酮基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡唑啉酮基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧化物、噻唑烷基、硫氮杂环庚烷基、噻嗪基、硫氮杂环辛烷基、硫氮杂环丁烷基、三唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或苯并咪唑基，
其中，所述任选取代的3到10元单环或双环杂环基或杂芳环上的这些取代基是1、2或3个独立选自以下的基团：(1)卤素，(2)羟基，(3)未取代或被以下基团取代的C1-8烷基：C1-3烷氧基、氨基、单(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基和羟基，(4)-O(C1-8烷基)，(5)硝基，(6)氨基，(7)单(C1-8烷基)氨基，(8)二(C1-8烷基)氨基，(9)-COOH，(10)-CO(C1-8烷基)，(11)-CONH2，(12)-CONH(C1-8烷基)，(13)-CON(C1-8烷基)2，(14)-CO2(C1-8烷基)，(15)甲酰基，(16)＝NOH，(17)CF3，(18)CN，(19)-NHSO2NH2，(20)-NHCO(C1-8烷基)，(21)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(22)-NHSO2(C1-8烷基)，(23)-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)，(24)-NHSO2CF3，(25)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(26)-N(C1-8烷基)SO2CF3，(27)-N(C1-8烷基)SO2NH2，(28)-NHSO2NH(C1-8烷基)，(29)-NHSO2N(C1-8烷基)2，(30)-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2，(31)-NHCONH2，(32)-NHCONH(C1-8烷基)，(33)-NHCON(C1-8烷基)2，(34)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(35)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(36)-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2，(37)-S(C1-8烷基)，(38)-SO2(C1-8烷基)，(39)-SO3H，(40)-SO2O(C1-8烷基)，(41)-SO2NH2，(42)-SO2N(C1-8烷基)2，(43)-SO2NH(C1-8烷基)，(44)-NHC(NH)NH2，
在每种情况中，n独立选自1、2或3；
在每种情况中，R3是具有1到3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂芳环，其中所述取代通过1、2或3个以R2表示的取代基进行；
在每种情况中，R4是具有1到3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂环基，其中所述取代通过1、2或3个以R2表示的取代基进行；
在每种情况中，R5独立选自氢、C1-6烷基或CF3；
在每种情况中，R6是独立选自氢、-O(C1-8烷基)、卤素、C1-6烷基、单(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基的1或2个基团；
在每种情况中，R7是
1.任选取代的3到7元单环芳基；
2.具有1到3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂芳基或杂环基，
其中R7上的所述取代通过1、2或3个以R2表示的取代基进行。
上式(I)范围内特别感兴趣的具体化合物家族包括以下化合物及其药学上可接受的盐：
1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号1)；
1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-酮(化合物编号2)；
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号3)；
1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-吡咯烷-2-羧酰胺(化合物编号4)；
1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸异丙酯(化合物编号5)；
1-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号6)；
1-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号7)；
1-(4-硝基-苯基)-4-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌嗪-2-酮(化合物编号8)；
1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸(化合物编号9)；
3-喹啉-2-基-1-[4-(硫代吗啉-4-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号10)；
1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号11)；
1-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号12)；
4-吗啉-4-基-2-{3-氧代-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-羧酸甲酯(化合物编号13)；
1-{4-[4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号14)；
1-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号15)；
1-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号16)；
N-(4-{2-氧代-4-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酰胺(化合物编号17)；
4-咪唑-1-基-2-[3-氧代-3-(4-三氯甲氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-喹啉-6-羧酸甲酯(化合物编号18)；
吡咯烷-1-羧酸{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-酰胺(化合物编号19)；
3-喹啉-2-基-1-{4-[4-(四氢呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-丙烯酮(化合物编号20)；
1-{4-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号21)；
1-[4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号22)；
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号23)；
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯(化合物编号24)；
1-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲(化合物编号25)；
1-苯磺酰基-3-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号26)；
4-(3-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲基)-苯甲酸乙酯(化合物编号27)；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号28)；
{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号29)；
{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸异丁酯(化合物编号30)；
{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号31)；
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号32)；
1-吡啶-2-基-3-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号33)；
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(6-甲基硫烷基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号34)；
1-{4-[3-(5，6，7-三甲氧基-6，7-二氢-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酰基}-哌啶-4-酮(化合物编号35)；
1-[4-(硫代吗啉-4-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号36)；
3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号37)；
1-{4-[3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酰基}-哌啶-4-酮(化合物编号38)；
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物编号39)；
1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物编号40)；
1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-酮(化合物编号41)；
3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号42)；
1-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-苯基]-3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号43)；
1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物编号44)；
1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-酮肟(化合物编号45)；
2-{3-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-磺酰胺(化合物编号46)；
2-{3-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-磺酰胺(化合物编号47)；
1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号48)；
1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号49)；
1-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酮(化合物编号50)；
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号51)；
1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号52)；
1-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-脲(化合物编号53)；
1-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号54)；
1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号55)；
3-[6-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-2-基]-1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号56)；
1-环己基-3-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号57)；
2，2-二甲基-N-(2-{3-氧代-3-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-基)-丙酰胺(化合物编号58)；
1-苯磺酰基-3-{4-[3-(6-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号59)；
1-{4-[3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸异丙酯(化合物编号60)；
哌啶-1-羧酸{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-酰胺(化合物编号61)；
3-(6-甲基硫烷基-4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号62)；
3-(6-甲磺酰基-4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号63)；
{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号64)；
1-苯甲酰基-3-{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号65)；
{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物编号66)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-吗啉-4-基-乙酯(化合物编号67)；
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物编号68)；
{5-甲氧基-2-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物编号69)；
丙基-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号70)；
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物编号71)；
2，2-二甲基-N-{1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-丙酰胺(化合物编号72)；
1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸二甲酰胺(化合物编号73)；
{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物编号74)；
1-(4-甲基-苯磺酰基)-3-{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号75)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号76)；
N-{4-[3-(2-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-草酰胺(化合物编号77)；
2-吗啉-4-基-N-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺(化合物编号78)；
2-吗啉-4-基-N-{4-[3-(2-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺(化合物编号79)；
N-{4-[3-(2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-草酰胺(化合物编号80)；
2-吗啉-4-基-2-氧代-N-{4-[3-(2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-乙酰胺(化合物编号81)；
N-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-N′-丙基-草酰胺(化合物编号82)；
2-吗啉-4-基-N-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺(化合物编号83)；
(4-{3-[6-(3，5-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸苯酯(化合物编号84)；
N-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酰胺(化合物编号85)；
5′-[3-氧代-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸(化合物编号86)；
2-氧代-2-哌啶-1-基-N-{4-[3-(4-吡咯-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-乙酰胺(化合物编号87)；
2-吗啉-4-基-2-氧代-N-{4-[3-(4-吡咯-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-乙酰胺(化合物编号88)；
C，C，C-三氟-N-{1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺(化合物编号89)；
{4-[3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸吡啶-2-基甲基酯(化合物编号90)；
{4-[3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸4-氟-苄酯(化合物编号91)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯(化合物编号92)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯(化合物编号93)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸3-苯基-烯丙酯(化合物编号94)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-哌啶-1-基-乙酯(化合物编号95)；
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物编号96)；
3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号97)；
3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(硫代吗啉-4-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号98)；
1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号99)；
1-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号100)；
1-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号101)；
1-{4-[3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸二甲酰胺(化合物编号102)；
N-(1-{4-[3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(化合物编号103)；
1-{4-[3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸异丙酯(化合物编号104)；
1-{4-[3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2-羧酰胺(化合物编号105)；
3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号106)；
2-{3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮(化合物编号107)；
2-{3-氧代-3-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮(化合物编号108)；
2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮(化合物编号109)；
(4-{3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸苯酯(化合物编号110)；
(4-{3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸甲酯(化合物编号111)；
(4-{3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸乙酯(化合物编号112)；
1-苯磺酰基-3-(4-{3-[6-(3，5-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-脲(化合物编号113)；
N-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酰胺(化合物编号114)；
N-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-草酰胺(化合物编号115)；
2-氧代-2-哌啶-1-基-N-{4-[3-(2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-乙酰胺(化合物编号116)；
2-氧代-2-哌啶-1-基-N-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号117)；
2-吗啉-4-基-2-氧代-N-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号118)；
N-丙基-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号119)；
N-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号120)；
N-(2-甲氧基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号121)；
1-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物编号122)；
3-喹喔啉-2-基-1-[4-(硫代吗啉-4-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号123)；
1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸异丙酯(化合物编号124)；
1-[4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物编号125)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-脲(化合物编号126)；
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号127)；
2，2-二甲基-N-{1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-丙酰胺(化合物编号128)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-哌嗪-1-基-乙酯(化合物编号129)；
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号130)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基]-脲(化合物编号131)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-脲(化合物编号132)；
1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号133)；
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N′-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-草酰胺(化合物编号134)；
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号135)；
N-(2-{3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲基}-乙基)-苯磺酰胺(化合物编号136)；
N-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号137)；
2-吗啉-4-基-2-氧代-N-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号138)；
1-苯磺酰基-肼基-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号139)；
1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号140)；
1-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号141)；
1-(吗啉-4-磺酰基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号142)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸哌啶-4-基酯(化合物编号143)；
4-(3-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲基)-苯甲酸(化合物编号144)；
4-(3-{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲基)-苯甲酸(化合物编号145)；
1-(4-甲基-噻吩-2-基)-3-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号146)；
N-(2-{3-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(化合物编号147)；
1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号148)；
1-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-吡啶-2-基-脲(化合物编号149)；
1-环己基-3-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号150)；
1-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号151)；
1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酮(化合物编号152)；
1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酮(化合物编号153)；
1-{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸异丙酯(化合物编号154)；
1-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号155)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-磺酰基)-乙酯(化合物编号156)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙酯(化合物编号157)；
[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-苯磺酰基氨基-乙酯(化合物编号158)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(N-吡啶-2-基-肼基)-乙酯(化合物编号159)；
1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号160)；
1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-丁-2-烯-1-酮(化合物编号161)；
4，4，4-三氟-1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-喹啉-3-基-丁-2-烯-1-酮(化合物编号162)；
 N-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丁-2-烯酰基(but-2-enoyl)]-苯基}-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酰胺(化合物编号163)；
2-吗啉-4-基-2-氧代-N-[4-(4，4，4-三氟-3-喹啉-3-基-丁-2-烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号164)；
吗啉-4-羧酸{4-[4，4，4-三氟-3-(4-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-酰胺(化合物编号165)；
吗啉-4-羧酸{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-酰胺(化合物编号166)；
N-[2-(3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲基)-乙基]-烟酰胺(化合物编号167)；
1-[2-(哌啶-4-基氧基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号168)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯(化合物编号169)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯(化合物编号170)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯(化合物编号171)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酯(化合物编号172)；
{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-[1，2，4]-三唑-1-基-乙酯(化合物编号173)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物编号174)；
2-{3-氧代-3-[4-(噻吩-2-基甲氧基羰基氨基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-羧酸(化合物编号175)；
{4-[3-(6-[1，2，4]三唑-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物编号176)；
{4-[3-(6-四唑-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物编号177)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸吡啶-2基甲酯(化合物编号178)；
4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯(化合物编号179)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸哌啶-4-基酯(化合物编号180)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸1-甲基-1H-吡咯-3-基酯(化合物编号181)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸异唑-3-基酯(化合物编号182)；
[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基酯(化合物编号183)；
[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基氨基)-乙酯(化合物编号184)；
[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基氨基)-乙酯(化合物编号185)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸2-苯磺酰基氨基-乙酯(化合物编号186)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙酯(化合物编号187)；
[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙酯(化合物编号188)；
[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(N-吡啶-2-基-肼基)-乙酯(化合物编号189)；
[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-[N-(5-甲基-异唑-3-基)-肼基]-乙酯(化合物编号190)；
[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(N′-苯磺酰基-肼基)-乙酯(化合物编号191)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-脲(化合物编号192)；
1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号193)；
1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号194)；
1-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基]-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号195)；
1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(哌啶-4-磺酰基)-乙基]-脲(化合物编号196)；
4-甲基-哌嗪-1-磺酸(2-{3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲基}-乙基)-酰胺(化合物编号197)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(哌啶-4-基硫烷基)-乙基]-脲(化合物编号198)；
1-{2-[N-(1-甲基-哌啶-4-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号199)；
1-{2-[N-(1-甲基-哌啶-4-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号200)；
1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号201)；
1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号202)；
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]脲(化合物编号203)；
1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号204)；
1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲(化合物编号205)；
1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-硫代吗啉1，1-二氧化物-4-基-乙基)-脲(化合物编号206)；
1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号207)；
哌啶-4-羧酸[2-(3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲基)-乙基]-酰胺(化合物编号208)；
N-(2-{3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲基}-乙基)-烟酰胺(化合物编号209)；
1-[2-(N′-苯磺酰基-肼基)-乙基]-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号210)；
1-[2-(N′-苯磺酰基-肼基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号211)；
1-(哌嗪-1-磺酰基)-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)苯基]-脲(化合物编号212)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(哌嗪-1-磺酰基)-脲(化合物编号213)；
1-(哌嗪-1-磺酰基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号214)；
1-(哌嗪-1-磺酰基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)苯基]-脲(化合物编号215)；
N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号216)；
N-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-N′-(2-哌嗪-1-基-乙基)-草酰胺(化合物编号217)；
1-[2-({4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基氨基草酰基}-氨基)-乙酰基]-哌啶-4-羧酸(化合物编号218)；
N-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号219)；
N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-N’-[2-(吡啶-2-基-磺酰基)-乙基]-草酰胺(化合物编号220)；
N-[2-(哌啶-4-基硫烷基)-乙基]-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号221)；
N-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基]-N′-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号222)；
2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-2-氧代-N-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号223)；
2-氧代-2-(N-苯基-肼基)-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号224)；
2-氧代-2-(哌嗪-1-磺酰基氨基)-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号225)；
2-苯磺酰基氨基-2-氧代-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号226)；
N-[2-(哌嗪-1-磺酰基氨基)-乙基]-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号227)；
2-(N′-苯磺酰基-肼基)-2-氧代-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号228)；
N-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号229)；
N-{2-[(哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号230)；
N-{2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号231)；
N-{2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号232)；
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物编号233)；
(2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-基)-氨基甲酸乙酯(化合物编号234)；
(6-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸苯酯(化合物编号235)；
1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-{6-[(哌啶-1-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物编号236)；
1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-[6-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酮(化合物编号237)；
1-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物编号238)；
苯磺酸N’-(6-{3-氧代-3-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-吡啶-2-基)-酰肼(化合物编号239)；
(6-{3-[4-(3-苯磺酰基-脲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸乙酯(化合物编号240)；
吗啉-4-羧酸(4-{3-[6-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-酰胺(化合物编号241)；
{2-[3-(4-乙氧基羰基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-喹啉-6-基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号242)；
{2-[3-氧代-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-喹啉-4-基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号243)；
[2-(3-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酰基氨基]-苯基}-3-氧代-丙烯基)-喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯(化合物编号244)；
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(4-{3-[6-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-脲(化合物编号245)；
1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物编号246)；
N-(1-{4-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基)-甲磺酰胺(化合物编号247)；
(1-{4-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基)-磺酰基脲(化合物编号248)；
1-{4-[4-(4-环己基氨基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-吡啶-2-基-丙烯酮(化合物编号249)；
[6-(3-氧代-3-{4-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸甲酯(化合物编号250)；
[6-(3-氧代-3-{4-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸乙酯(化合物编号251)。
本发明的一个优选实施方案包括式(I)所示的那些化合物，其中
Q如上定义，其可以未取代或被1-6个以R2表示的取代基取代；
在每种情况中，R2独立选自氢、羟基、卤素、氨基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、-S(C1-8烷基)、-SO2(C1-8烷基)、氧代、硫代、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHSO2(C1-8烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-8烷基)SO2CF3、-NHSO2O(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2O(C1-8烷基)、-COOH、-CO2(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-8烷基)、-CON(C1-8烷基)2、甲酰基、CF3、CN、-(CH2)nOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-8烷基)、-(CH2)nN(C1-8烷基)2、-(CH2)nO(C1-8烷基)、-SO3H、-SO2O(C1-8烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-8烷基)2、-SO2NH(C1-8烷基)、-OSO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2NH2、-NHSO2NH(C1-8烷基)、-NHSO2N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、-NHSO2NH2、-NHC(NH)NH2、-NHCONH2、-NHC(O)NH(C1-8烷基)、-NHC(O)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)C(O)N(C1-8烷基)2、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)NH2、四唑基或具有最多达3个独立选自N、O或S杂原子的3到7元杂环基或杂芳环，其中所述3到7元杂环基或杂芳环任选被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、硝基、氨基、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHSO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-8烷基)SO2CF3、-COOH、-CONH2、-CONH(C1-8烷基)、-CON(C1-8烷基)2、-CO2(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、CF3、CN、-(CH2)nOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-8烷基)、-(CH2)nN(C1-8烷基)2、-CH2O(C1-8烷基)、-NHSO2NH2、-N(C1-8烷基)SO2NH2、-NHSO2NH(C1-8烷基)、-NHSO2N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、-NHCONH2、-NHCONH(C1-8烷基)、-NHCON(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、-S(C1-8烷基)、-SO2(C1-8烷基)、-SO3H、-SO2O(C1-8烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-8烷基)2、-SO2NH(C1-8烷基)或-NHC(NH)NH2；
“Y”选自以下基团：
(a)-C(O)NRaRb，
(b)-NRcC(X)NRaRb，
(c)-NRcC(X)NRdRe，
(d)-NRcC(O)ORf，
(e)-NRcC(O)C(O)Rg；
X选自O或S；
Ra和Rb与和它们相连的原子一起形成选自以下的3到10元单环或双环杂环基或杂芳环：吖丙啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环辛烷基、氮杂烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、异噻唑烷基、异唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、吗啉基、唑烷酮基、唑烷基、氧氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲酰基、吡咯啉酮基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡唑啉酮基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧化物、噻唑烷基、硫氮杂环庚烷基、噻嗪基、硫氮杂环辛烷基、硫氮杂环丁烷基、三唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或苯并咪唑基，其中所述3到10元单环或双环杂环基或杂芳环任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：
(1)未取代或被一个选自以下的取代基取代的苯基：羟基、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2和-N(C1-8烷基)NH2；(2)＝NOH；(3)任选取代的杂环基；(4)-O-任选取代的杂芳基；(5)-O-任选取代的杂环基；(6)-CO-任选取代的杂芳基；或(7)-CO-任选取代的杂环基；
其中任选取代的杂芳基和杂环基上的取代基是选自以下的基团：羟基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、氧代、硫代、氨基、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2或-N(C1-8烷基)NH2；
Rc和Rd独立选自氢或C1-6烷基；
Re独立选自-SO2R3、-SO2R4、-(CH2)nR4、-(CH2)nCOR4、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR7、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nN(NH2)R7、-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7或-NHSO2R7；
Rf选自以下基团：(1)任选取代的C1-8烷基，其中这些取代基选自：氧代、硫代、氨基、C1-3烷氧基、单(C1-3)烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基或羟基；(2)-R3；(3)-R4；(4)未取代或被R2取代的苯基；(5)-(CH2)nR7；(6)-(CH2)nCOR7；(7)-(CH2)nNRcR7；(8)-(CH2)nNHSO2R7；(9)-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7；(10)-(CH2)nNHCOR7；(11)-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7；(12)-(CH2)nOR7；(13)-(CH2)nSR7；(14)-(CH2)nSO2R7；(15)-(CH2)nNHNHSO2R7；(16)-(CH2)nN(NH2)R7或(17)-(CH2)nN{N(C1-8烷基)2}R7；
Rg选自以下基团：-NRc(CH2)nR4、-NRc(CH2)nCOR4、-NRc(CH2)nOR4、-NRc(CH2)nNHSO2R4、-NRc(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-NRc(CH2)nSO2R7、-NRcSO2R7、-NRc(CH2)nSR7、-N(NH2)R7、-N[N(C1-8烷基)2]R7、-NRc(CH2)nNHNHSO2R7、-NRc(CH2)nN(NH2)R7、-NRc(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7或-NRc(CH2)nNHCOR7；
在每种情况中，n独立选自1、2或3；
在每种情况中，R3是具有1到3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂芳环，其中所述取代通过1、2或3个以R2表示的取代基进行；
在每种情况中，R4是具有1到3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂环基，其中所述取代通过1、2或3个以R2表示的取代基进行；
在每种情况中，R5独立选自氢、C1-6烷基或CF3；
在每种情况中，R6是独立选自氢、-O(C1-8烷基)、卤素、C1-6烷基、单(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基的1或2个基团；
在每种情况中，R7是
1.任选取代的3到7元单环芳基；
2.具有1到3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂芳基或杂环基，
其中R7上的所述取代通过1、2或3个以R2表示的取代基进行
前提是
当Rf是C1-8烷基、芳基或R3时，则R2是具有最多达3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元杂环基或杂芳环。
上式(I)范围内特别感兴趣的具体化合物家族包括以下化合物及其药学上可接受的盐：
N-(4-{2-氧代-4-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酰胺(化合物编号17)；
3-喹啉-2-基-1-{4-[4-(四氢呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-丙烯酮(化合物编号20)；
1-{4-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号21)；
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号23)；
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯(化合物编号24)；
{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号29)；
{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸异丁酯(化合物编号30)；
{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号31)；
1-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-苯基]-3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号43)；
1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-酮肟(化合物编号45)；
1-苯磺酰基-3-{4-[3-(6-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号59)；
{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号64)；
{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物编号66)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-吗啉-4-基-乙酯(化合物编号67)；
{5-甲氧基-2-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物编号69)；
丙基-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号70)；
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物编号71)；
{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物编号74)；
1-(4-甲基-苯磺酰基)-3-{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号75)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号76)；
(4-{3-[6-(3，5-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸苯基酯(化合物编号84)；
5′-[3-氧代-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸(化合物编号86)；
{4-[3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸吡啶-2-基甲基酯(化合物编号90)；
{4-[3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸4-氟-苄酯(化合物编号91)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯(化合物编号92)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯(化合物编号93)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸3-苯基-烯丙酯(化合物编号94)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-哌啶-1-基-乙酯(化合物编号95)；
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物编号96)；
(4-{3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸苯酯(化合物编号110)；
(4-{3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸甲酯(化合物编号111)；
(4-{3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸乙酯(化合物编号112)；
1-苯磺酰基-3-(4-{3-[6-(3，5-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-脲(化合物编号113)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-脲(化合物编号126)；
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号127)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-哌嗪-1-基-乙酯(化合物编号129)；
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号130)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基]-脲(化合物编号131)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-脲(化合物编号132)；
1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号133)；
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N′-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-草酰胺(化合物编号134)；
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号135)；
1-苯磺酰基-肼基-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号139)；
1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号140)；
1-(吗啉-4-磺酰基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号142)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸哌啶-4-基酯(化合物编号143)；
1-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号155)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-磺酰基)-乙酯(化合物编号156)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙酯(化合物编号157)；
[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-苯磺酰基氨基-乙酯(化合物编号158)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(N-吡啶-2-基-肼基)-乙酯(化合物编号159)；
1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号160)；
1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-丁-2-烯-1-酮(化合物编号161)；
4，4，4-三氟-1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-喹啉-3-基-丁-2-烯-1-酮(化合物编号162)；
N-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酰胺(化合物编号163)；
2-吗啉-4-基-2-氧代-N-[4-(4，4，4-三氟-3-喹啉-3-基-丁-2-烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号164)；
吗啉-4-羧酸{4-[4，4，4-三氟-3-(4-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-酰胺(化合物编号165)；
吗啉-4-羧酸{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-酰胺(化合物编号166)；
N-[2-(3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲基)-乙基]-烟酰胺(化合物编号167)；
1-[2-(哌啶-4-基氧基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号168)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯(化合物编号169)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯(化合物编号170)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯(化合物编号171)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酯(化合物编号172)；
{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-[1，2，4]-三唑-1-基-乙酯(化合物编号173}；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物编号174)；
2-{3-氧代-3-[4-(噻吩-2-基甲氧基羰基氨基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-羧酸(化合物编号175)；
{4-[3-(6-[1，2，4]三唑-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物编号176)；
{4-[3-(6-四唑-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物编号177)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸吡啶-2基甲酯(化合物编号178)；
4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯(化合物编号179)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸哌啶-4-基酯(化合物编号180)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸1-甲基-1H-吡咯-3-基酯(化合物编号181)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸异唑-3-基酯(化合物编号182)；
[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基酯(化合物编号183)；
[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基氨基)-乙酯(化合物编号184)；
[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基氨基)-乙酯(化合物编号185)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸2-苯磺酰基氨基-乙酯(化合物编号186)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙酯(化合物编号187)；
[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙酯(化合物编号188)；
[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(N-吡啶-2-基-肼基)-乙酯(化合物编号189)；
[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-[N-(5-甲基-异唑-3-基)-肼基]-乙酯(化合物编号190)；
[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(N′-苯磺酰基-肼基)-乙酯(化合物编号191)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-脲(化合物编号192)；
1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号193)；
1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号194)；
1-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基]-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号195)；
1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(哌啶-4-磺酰基)-乙基]-脲(化合物编号196)；
4-甲基-哌嗪-1-磺酸(2-{3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲基}-乙基)-酰胺(化合物编号197)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(哌啶-4-基硫烷基)-乙基]-脲(化合物编号198)；
1-{2-[N-(1-甲基-哌啶-4-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号199)；
1-{2-[N-(1-甲基-哌啶-4-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号200)；
1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号201)；
1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号202)；
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]脲(化合物编号203)；
1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号204)；
1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲(化合物编号205)；
1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-硫代吗啉1，1-二氧化物-4-基-乙基)-脲(化合物编号206)；
1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号207)；
哌啶-4-羧酸[2-(3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲基)-乙基]-酰胺(化合物编号208)；
N-(2-{3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲基}-乙基)-烟酰胺(化合物编号209)；
1-[2-(N′-苯磺酰基-肼基)-乙基]-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号210)；
1-[2-(N′-苯磺酰基-肼基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号211)；
1-(哌嗪-1-磺酰基)-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)苯基]-脲(化合物编号212)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(哌嗪-1-磺酰基)-脲(化合物编号213)；
1-(哌嗪-1-磺酰基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号214)；
1-(哌嗪-1-磺酰基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)苯基]-脲(化合物编号215)；
N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号216)；
N-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-N′-(2-哌嗪-1-基-乙基)-草酰胺(化合物编号217)；
1-[2-({4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基氨基草酰基}-氨基)-乙酰基]-哌啶-4-羧酸(化合物编号218)；
N-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号219)；
N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-N’-[2-(吡啶-2-基-磺酰基)-乙基]-草酰胺(化合物编号220)；
N-[2-(哌啶-4-基硫烷基)-乙基]-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号221)；
N-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基]-N′-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号222)；
2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-2-氧代-N-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号223)；
2-氧代-2-(N-苯基-肼基)-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号224)；
2-氧代-2-(哌嗪-1-磺酰基氨基)-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号225)；
2-苯磺酰基氨基-2-氧代-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号226)；
N-[2-(哌嗪-1-磺酰基氨基)-乙基]-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号227)；
2-(N′-苯磺酰基-肼基)-2-氧代-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号228)；
N-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号229)；
N-{2-[(哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号230)；
N-{2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号231)；
N-{2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号232)；
N-(1-{4-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基)-甲磺酰胺(化合物编号247)；
(1-{4-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基)-磺酰基脲(化合物编号248)；
1-{4-[4-(4-环己基氨基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-吡啶-2-基-丙烯酮(化合物编号249)。
本发明的另一实施方案包括式(I)所示的那些化合物，其中
Q如上定义，可以被R1取代或同时被R1和R2取代，其中取代基的数目为1到6；
在每种情况中，R1独立选自-SO2OR7、-SO2O(C1-8烷基)、-NHNH2、-NHNHSO2R7、-NH(CH2)nR4、-NHCO2R7、-NHCO2(C1-8烷基)、-NHSO2O(C1-8烷基)、-NHSO2OR7、-NHSO2NH2、-NH(CH2)nCOR4、-NH(CH2)nOR4、-NH(CH2)nSR7、-NH(CH2)nSO2R7、-NH(CH2)nNHCOR4、-NH(CH2)nN(C1-8烷基)COR4、-N(C1-8烷基)(CH2)nNHCOR4、-NH(CH2)nNHNHSO2R7、-NH(CH2)nNHSO2R4、-NH(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-NH(CH2)nN(NH2)R7、-NH(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7、-N(C1-8烷基)CO2R7、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2O(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2OR7、-N(C1-8烷基)SO-2NH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)NH2、-NHNHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)NHCO(C1-8烷基)、-NHNHCOR7、-N(C1-8烷基)NHCOR7、-N(C1-8烷基)-(CH2)nR4、-N(C1-8烷基)(CH2)nCOR4、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nCOR4、-(CH2)nR4、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-(CH2)nSR3、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nN(NH2)R7或-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7；
R2如上定义；
“Y”选自以下基团：
(a)-C(O)NRaRb，
(b)-NRcC(X)NRaRb，
(c)-NRcC(X)NRdRe，
(d)-NRcC(O)ORf，
(e)-NRcC(O)C(O)Rg；
X选自O或S；
Ra和Rb与和它们相连的原子一起形成选自以下的3到10元单环或双环杂环基或杂芳环：吖丙啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环辛烷基、氮杂烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、异噻唑烷基、异唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、吗啉基、唑烷酮基、唑烷基、氧氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲酰基、吡咯啉酮基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡唑啉酮基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧化物、噻唑烷基、硫氮杂环庚烷基、噻嗪基、硫氮杂环辛烷基、硫氮杂环丁烷基、三唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或苯并咪唑基，其中所述3到10元单环或双环杂环基或杂芳环任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：
(1)卤素，(2)羟基，(3)任选取代的C1-8烷基，其中这些取代基是氨基、C1-3烷氧基、单(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基和羟基，(4)-O(C1-8烷基)，(5)硝基，(6)氨基，(7)单(C1-8烷基)氨基，(8)二(C1-8烷基)氨基，(9)-COOH，(10)-CO(C1-8烷基)，(11)-CONH2，(12)-CONH(C1-8烷基)，(13)-CON(C1-8烷基)2，(14)-CO2(C1-8烷基)，(15)甲酰基，(16)＝NOH，(17)CF3，(18)CN，(19)-NHSO2NH2，(20)-NHCO(C1-8烷基)，(21)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(22)-NHSO2(C1-8烷基)，(23)-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)，(24)-NHSO2CF3，(25)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(26)-N(C1-8烷基)SO2CF3，(27)-N(C1-8烷基)SO2NH2，(28)-NHSO2NH(C1-8烷基)，(29)-NHSO2N(C1-8烷基)2，(30)-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2，(31)-NHCONH2，(32)-NHCONH(C1-8烷基)，(33)-NHCON(C1-8烷基)2，(34)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(35)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(36)-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2，(37)-S(C1-8烷基)，(38)-SO2(C1-8烷基)，(39)-SO3H，(40)-SO2O(C1-8烷基)，(41)-SO2NH2，(42)-SO2N(C1-8烷基)2，(43)-SO2NH(C1-8烷基)，(44)-NHC(NH)NH2，(45)未取代的苯基或被选自以下的1到2个取代基取代的苯基：卤素、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、氨基、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2和-N(C1-8烷基)NH2、(46)未取代的吡啶基或被选自以下的1到2个取代基取代的吡啶基：卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基，(47)-CO-(任选取代的杂芳基)，(48)-CO-(任选取代的杂环基)，(49)-O-(任选取代的杂芳基)、(50)-O-(任选取代的杂环基)，(51)任选取代的杂环基，(52)-NH-(任选取代的杂环基)，
其中任选取代的杂芳基和杂环基上的取代基是独立选自以下的1到2个基团：羟基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、氧代、硫代、氨基、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-NHSO2(C1-8烷基)、-NHSO2NH2或-N(C1-8烷基)NH2；
Rc和Rd独立选自氢或C1-6烷基；
Re选自R7、-SO2R7、-SO2R3、-SO2R4、-COR7、-(CH2)nR7、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nSR7、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nNHSO2R7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nN(NH2)R7、-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7、-NHSO2R7、任选取代的C1-8烷基，其中这些取代基选自C1-3烷氧基、氨基、单(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基或羟基；
Rf选自：(1)任选取代的C1-8烷基，其中这些取代基选自C1-3烷氧基、氨基、单(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基、苯基或羟基，(2)-R3，(3)-R4，(4)未取代的苯基或被R2取代的苯基，(5)-(CH2)nR7，(6)-(CH2)nCOR7，(7)-(CH2)nNRcR7，(8)-(CH2)nNHSO2R7，(9)-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7，(10)-(CH2)nNHCOR7，(11)-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7，(12)-(CH2)nOR7，(13)-(CH2)nSR7，(14)-(CH2)nSO2R7，(15)-(CH2)nNHNHSO2R7，(16)-(CH2)nN(NH2)R7，(17)-(CH2)nN{N(C1-8烷基)2}R7或(18)CCl3；
Rg选自：(1)单(C1-8烷基)氨基，(2)二(C1-8烷基)氨基，(3)NH2，(4)-NHR7，(5)-NRc(CH2)nR7，(6)-NRc(CH2)nCOR7，(7)-NH(CH2)nO(C1-8烷基)，(8)-NRc(CH2)nOR7，(9)-NRc(CH2)nNHSO2R7，(10)-NRc(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7，(11)-NRc(CH2)nSO2R7，(12)-NRcSO2R7，(13)-NRc(CH2)nSR7，(14)-N(NH2)R7，(15)-N[N(C1-8烷基)2]R7，(16)-NRc(CH2)nNHNHSO2R7，(17)-NRc(CH2)nN(NH2)R7，(18)-NRc(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7，(19)-NRc(CH2)nNHCOR7，(20)-NHNHSO2R7，(21)通过环氮原子相连的任选取代的3到10元单环或双环杂环基或杂芳环，这些基团选自吖丙啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环辛烷基、氮杂烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、异噻唑烷基、异唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、吗啉基、唑烷酮基、唑烷基、氧氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲酰基、吡咯啉酮基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡唑啉酮基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧化物、噻唑烷基、硫氮杂环庚烷基、噻嗪基、硫氮杂环辛烷基、硫氮杂环丁烷基、三唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或苯并咪唑基，
其中，所述任选取代的3到10元单环或双环杂环基或杂芳环上的这些取代基是1、2或3个独立选自以下的基团：(1)卤素，(2)羟基，(3)未取代或被以下基团取代的C1-8烷基：C1-3烷氧基、氨基、单(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基和羟基，(4)-O(C1-8烷基)，(5)硝基，(6)氨基，(7)单(C1-8烷基)氨基，(8)二(C1-8烷基)氨基，(9)-COOH，(10)-CO(C1-8烷基)，(11)-CONH2，(12)-CONH(C1-8烷基)，(13)-CON(C1-8烷基)2，(14)-CO2(C1-8烷基)，(15)甲酰基，(16)＝NOH，(17)CF3，(18)CN，(19)-NHSO2NH2，(20)-NHCO(C1-8烷基)，(21)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(22)-NHSO2(C1-8烷基)，(23)-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)，(24)-NHSO2CF3，(25)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(26)-N(C1-8烷基)SO2CF3，(27)-N(C1-8烷基)SO2NH2，(28)-NHSO2NH(C1-8烷基)，(29)-NHSO2N(C1-8烷基)2，(30)-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2，(31)-NHCONH2，(32)-NHCONH(C1-8烷基)，(33)-NHCON(C1-8烷基)2，(34)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(35)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(36)-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2，(37)-S(C1-8烷基)，(38)-SO2(C1-8烷基)，(39)-SO3H，(40)-SO2O(C1-8烷基)，(41)-SO2NH2，(42)-SO2N(C1-8烷基)2，(43)-SO2NH(C1-8烷基)，(44)-NHC(NH)NH2，
在每种情况中，n独立选自1、2或3；
在每种情况中，R3是具有1到3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂芳环，其中所述取代通过1、2或3个以R2表示的取代基进行；
在每种情况中，R4是具有1到3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂环基，其中所述取代通过1、2或3个以R2表示的取代基进行；
在每种情况中，R5独立选自氢、C1-6烷基或CF3；
在每种情况中，R6是独立选自氢、-O(C1-8烷基)、卤素、C1-6烷基、单(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基的1或2个基团；
在每种情况中，R7是
1.任选取代的3到7元单环芳基；
2.具有1到3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂芳基或杂环基，
其中R7上的所述取代通过1、2或3个以R2表示的取代基进行。
上式(I)范围内特别感兴趣的具体化合物的另一家族包括以下化合物及其药学上可接受的盐：
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物编号233)；
(2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-基)-氨基甲酸乙酯(化合物编号234)；
(6-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸苯酯(化合物编号235)；
1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-{6-[(哌啶-1-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物编号236)；
1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-[6-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酮(化合物编号237)；
1-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物编号238)；
苯磺酸N’-(6-{3-氧代-3-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-吡啶-2-基)-酰肼(化合物编号239)；
(6-{3-[4-(3-苯磺酰基-脲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸乙酯(化合物编号240)；
吗啉-4-羧酸(4-{3-[6-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-酰胺(化合物编号241)；
{2-[3-(4-乙氧基羰基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-喹啉-6-基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号242)；
{2-[3-氧代-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-喹啉-4-基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号243)；
[2-(3-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酰基氨基]-苯基}-3-氧代-丙烯基)-喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯(化合物编号244)；
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(4-{3-[6-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-脲(化合物编号245)；
1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物编号246)；
[6-(3-氧代-3-{4-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸甲酯(化合物编号250)；
[6-(3-氧代-3-{4-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸乙酯(化合物编号251)。
在本发明更优选的实施方案中，R2是具有最多达3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂环基或杂芳环，所述任选取代的杂环基或杂芳环选自：哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧化物、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、唑基、异唑基、咪唑基、二唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、三唑基、四唑基和噻唑烷基；
Ra和Rb选自任选取代的哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧化物、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、三唑基和咪唑基；
X是O；
n独立选自1或2；
R5独立选自氢或甲基。
定义
本文提及的专利、公布的申请和科学文献确定了本领域技术人员的知识，如同每篇文献专门且独立地引作参考的程度一样，它们均全文纳入本文作为参考。本文引用的任何参考文献与本说明书具体教导之间的任何抵触应以后者为准。类似地，本领域所理解的某词汇或短语的定义与该词汇或短语在本说明书中所述定义之间的任何抵触应以后者为准。
本文所用的“化合物”指本文所述通式所包括的任何化合物。本文所述化合物可含有一个或多个双键，因此可存在立体异构体，例如双键异构体(即，几何异构体)。因此，本文所述的化学结构包括所述化合物所有可能的立体异构体，包括立体异构体纯的形式(例如，几何纯)和立体异构体混合物。这些化合物也可以存在几种互变异构形式，包括烯醇形式、酮式及其混合物。因此，本文所述的化学结构包括所述化合物所有可能的互变异构形式。所述化合物也包括同位素标记的化合物，在这些化合物中一个或多个原子的原子量与天然发现的原子量不同。可掺入本发明化合物的同位素的例子包括但不限于：2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可以非溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合形式。化合物一般可以水合或溶剂化。某些化合物可以多晶或不定形形式存在。总体上，所有的物理形式对本文所关注的用途而言均相等并属于本发明的范围内。此外，应理解，当示出这些化合物的部分结构时，短划线(“-”)表示所述部分结构与该分子剩余部分的连接点。本文中本发明化合物的命名原则依据MDL ISISDraw 2.2.1版。
本文所用术语“取代的”指指定原子上的一个或多个氢被所述基团的所选形式取代，前提是不超过该指定原子的正常化合价并且取代得到稳定的化合物。当取代基是酮基时，则取代原子上的两个氢。“任选取代的”基团可以是未取代的或用一个或多个合适的基团取代。
当某化合物的构成或分子式中存在任何的可变(基团)时，该基团在每种情况中的定义独立于其在任何其它情况中的定义。因此，例如如果某基团显示被0-2个R*取代，则所述基团可任选被最多达两个R*基团取代，每个R*基团独立选自R*的定义。还允许取代基和/或可变(基团)进行组合，只要这种组合得到稳定的化合物。
无论单独使用或与另一基团联用，术语“烷基(alkyl)”指具有所述碳原子数目，单价饱和的脂族烃基团，其可以是未取代或任选取代的。当下标用于指烷基或其它基团时，该下标表示该基团可能含有的碳原子数。例如，“C1-8烷基”指在结构中含有1-8个碳原子的任何烷基。烷基可以是直链(即，线形的)或支链或环状的，可含有一个两个双键或三键。该基团可任选在不明显影响制备本发明范围内的化合物的位置用取代基取代。烷基任选用一到两个独立选自以下的取代基取代：C1-3烷氧基、氨基、单(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基和羟基。
术语“烷氧基”指通过氧桥与母体化合物部分相连的如上所定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、正-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧基、异丙氧基、异丁氧基、异戊氧基、戊氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、叔戊氧基等。该基团可任选在不明显影响制备本发明范围内的化合物的位置被取代基取代。
本文所用的“卤素”取代基是选自氯、溴、碘和氟的单价卤素基团。
本文所用的术语“单烷基氨基”指用一个具有1-8个碳原子的烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和异戊基氨基。
本文所用的“二烷基氨基”指用各具有1-8个碳原子的两个烷基独立取代的氨基，例如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基。
术语“芳基”指芳香族基团，例如3-10元单环或双环含碳的环系统，所述基团可以是未取代或取代的。代表性的芳基包括苯基、萘基等。
术语“杂芳基”指芳香族基团，例如3-10元单环或双环系统，所述基团具有至少一个杂原子和至少一个含碳原子的环。说明书和权利要求书中所用的术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。杂芳基可连接于任何环的任何可用的氮或碳原子。示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基(oxadiazolyl)、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。示例性双环杂芳基基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基(pyrrolopyridyl)、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)等。
术语“杂环基”指稳定的，完全饱和或不饱和的非芳香族环状基团，例如3-10元单环或双环系统，该系统在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基的每个环可具有1、2或3个独立选自氮、氧或硫原子的杂原子。杂环基可连接于可得到稳定结构的该环的任何杂原子或碳原子。示例性单环杂环基包括：吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、唑烷基、异唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、六氢吡嗪、六氢哒嗪、六氢嘧啶、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、异噻唑烷基等。示例性双环杂环基包括：四氢异喹啉基、苯并吡喃基、中氮茚基、色酮基(chromonyl)、二氢异氮杂茚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并噻喃基、二氢苯并呋喃基(dihydrobenzofiuyl)、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异二氢氮杂茚基、四氢喹啉基等。
在上文和本说明书中所用的“氮”和“硫”包括氮和硫的任何氧化形式与任何碱性氮(basic nitrogen)的季铵化形式。
“药学上可接受的盐”指某种化合物的某种盐，其具有所需的母体化合物的药理学活性。这种盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的盐，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸(cyclopentanepropionic acid)、乙醇酸(glycolic acid)、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸(ethanedisulfonic acid)、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)母体化合物中存在的酸质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土(金属)离子或铵离子)取代；或与相应的有机碱，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等所形成的盐。
本文所用的“室温”指25℃和35℃之间的温度。
本发明的另一实施方案提供了本发明化合物的制备方法。式1所示化合物一般可以在例如会聚合成路线中通过连接可从式1逆合成获得的两个或多个片段来制备。有机合成领域的技术人员应理解片段结构的不同部分上存在的官能团应与所提出化学变化一致。制备式(I)所示化合物时，一般需要在合成期间用适合于合成步骤且本领域技术人员已知的保护性基团来暂时封闭可能在合成步骤中导致不希望的反应或副反应的官能团。片段偶联的方法不限于以下实施例，而通用于合成式(I)所示化合物。
然而，不应将本发明的新化合物理解为只形成本发明的(化合物)种类，这些化合物或它们的部分的任何组合本身可形成一类(化合物)。以下实施例进一步描述了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员还应理解可改变合成步骤的顺序，或者利用以下制备方法中条件和工艺的已知改进形式来制备这些化合物。除非另有指出所有温度以摄氏度计。
因此，可按照以下方案所述制备本发明的式(I)所示化合物。
部分I：制备中间体(V)
Figure A20058001902001061
可通过中间体(V)获得通式(I)所示化合物，其中R5和R6如前定义，Y′表示-COOH或-NHRc。可通过以下方案所述的不同方法得到中间体化合物(V)。
                        方案I-1
Figure A20058001902001062
                  (Y′＝-COOH或-NHRc)
(a)NaOH/KOH；(b)哌啶(10％)、乙酸(50％)；
如方案I-1所示，可通过使式(IV)所示甲基酮(Y′表示-COOH或-NHRc)与式(II)所示取代的醛反应来制备式(V)所示化合物。反应可在碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液的存在下，在作为溶剂的适当的醇(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇)中于0到100℃进行2到12小时。或者，也可通过使用索格利特用4分子筛使式(IV)所示甲基酮与式(II)所示取代的醛在诸如含有10％哌啶和50％乙酸的合适醇中回流24到30小时来制备式(V)所示化合物。
获得式(V)所示化合物的其它几种途径概述于方案I-2。
                           方案I-2
Figure A20058001902001071
(a)i)溴、HBr-乙酸，ii)三苯基膦；
(b)吡啶；(c)三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯、三乙胺；(d)三乙胺、三氟乙酸酐、四氯化钛
将式(IV)所示甲基酮(Y′表示-COOH或-NHRc)溶解于含有HBr-乙酸的合适溶剂，例如四氯化碳或甲醇中，并在0-80℃用等摩尔量的溴处理，反应混合物回流2小时。用三苯基膦在合适的溶剂，例如甲苯中处理得到的粗产物。用式(II)所示取代的醛在100℃到115℃于合适的溶剂，例如吡啶中处理得到的式(IV-a)所示三苯基膦盐4到6小时。在其它方法中，可在0℃用三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯和碱，例如三乙胺在合适溶剂，如二氯甲烷中处理式(IV)所示甲基酮3到4小时。式(IV-b)所示甲硅烷基烯醇醚酮于0℃在碱，例如三乙胺的存在下与式(III)所示取代的酮在合适的溶剂，例如二氯甲烷中反应，然后在0℃到室温的温度加入三氟乙酸酐和四氯化钛，持续4到6小时从而得到式(V)所示化合物。
部分II：制备通式(I)所示化合物
可通过以下方案II-1所示的不同方法得到通式(I)所示的化合物，其中Y是-C(O)NRaRb。
                           方案II-1
(a)1-羟基苯并三唑、N-乙基二异丙胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；
(b)N-乙基二异丙胺、六氟磷酸苯并三唑-基-氧基三(二甲基氨基)磷；
(c)亚硫酰氯、甲苯；
(d)三乙胺/碳酸钾；
(e)NaOH/KOH。
如方案II-1所示，可通过在0℃到室温使式(V)所示中间体(其中Y’表示-COOH)与1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)在合适的溶剂，例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中反应1小时来制备式(I)所示化合物。再用胺NHRaRb在室温处理反应混合物6到20小时得到式(I)所示化合物。或者，可在0℃到室温用碱N-乙基二异丙胺(DIEA)和六氟磷酸苯并三唑-基-氧基三(二甲基氨基)磷(BOP)在合适的溶剂，例如四氢呋喃或二氯甲烷中处理式(V)所示中间体1小时来制备式(I)所示化合物。再于室温用胺NHRaRb处理溶液6到8小时得到式(I)所示化合物。
在另一方法中，在0℃到110℃用草酰氯或亚硫酰氯在合适的溶剂，例如含有催化量的DMF的二氯甲烷或甲苯中处理式(IV)所示的酸3到4小时得到式(VI)所示化合物。于0℃到室温在有碱(三乙胺或碳酸钾)存在时在合适溶剂，例如四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷中用胺NHRaRb处理所述式(VI)所示化合物得到式(VII)所示化合物，该化合物在有碱，例如NaOH或KOH水溶液与合适的溶剂，例如醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇存在时于0℃到120℃用式(II)所示取代的醛处理2到12小时得到式(I)所示化合物。
可通过以下方案II-2(a)到II-2(i)所示的不同方法得到通式(I)所示化合物，其中Y’是-NRcC(X)NRaRb和-NRcC(X)NRdRe，X是O或S。方案II-2(a)描述了合成通式(I)所示化合物的通用步骤，其中Y’表示-NRcC(O)NRdRe或-NRcC(O)NRaRb。
                          方案II-2(a)
                                          (Y′＝-NRcC(O)NRaRb
                                              或-NRcC(O)NRdRe
(a)氯甲酸乙酯、三乙胺、丙酮；
(b)叠氮化钠；
(c)在甲苯中回流；
(d)在甲苯中回流。
如方案II-2(a)所示，在0℃到60℃用碱，例如氯甲酸乙酯、三乙胺或N-乙基二异丙胺在合适的溶剂，例如丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或甲苯中处理式(V)所示化合物(其中Y′表示-COOH)30分钟到3小时。在25℃到110℃用溶解于水的叠氮化钠处理粗制的反应混合物1到12小时。得到的式(V-a)所示叠氮化物在甲苯或二甲苯中回流1到4小时得到式(VIII)所示异氰酸酯，再于100℃到140℃用NHRdRe或NHRaRb胺在诸如甲苯或二甲苯的溶剂中处理该异氰酸酯1到12小时得到式(I)所示化合物，其中Y’表示-NRcC(O)NRdRe或-NRcC(O)NRaRb。
方案II-2(b)描述了合成通式(I)所示化合物的通用步骤，其中Y’表示-NRcC(X)NRdRe或-NRcC(X)NRaRb。
                      方案II-2(b)
                (Y′＝-NRcC(X)NRaRb    (Y′＝-NRcC(X)NRaRb
                    或-NRcC(X)NRdRe)      或-NRcC(X)NRdRc)
(a)甲苯，回流
(b)NaOH/KOH
如方案II-2(b)所示，用NHRdRe或NHRaRb胺在合成的溶剂，例如甲苯、二甲苯或氯仿中处理式(IX)所示异氰酸酯或硫代异氰酸酯并回流6到12小时得到式(X)所示化合物，然后于0℃到100℃的温度在碱，例如NaOH或KOH水溶液的存在下在溶剂，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中用式(II)所示的取代的醛处理该化合物2到12小时得到式(I)所示化合物，其中Y’表示NRcC(X)NRdRe或NRcC(X)NRaRb。
                           方案II-2(c)
       (Y′＝-NHRc                      (Y′＝-NRcC(X)NHRe)
(a)氯甲酸三氯甲酯/二氯硫化碳
(b)甲苯，回流
在另一实施方案中，如方案II(c)所示，可通过在80℃到130℃在合适的溶剂，例如甲苯、二甲苯或二甲基甲酰胺中使Re的异氰酸酯或硫代异氰酸酯与式(V)所示化合物(其中Y′表示-NHRc)反应3到6小时来制备通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(X)NRdRe)。可通过于20℃到100℃在有酸存在时使Re胺的盐酸盐与氯甲酸三氯甲酯或二氯硫化碳在诸如二烷的溶剂中反应2到12小时得到Re的异氰酸酯或硫代异氰酸酯。
                        方案II-2(d)
         (Y′＝-NHRc)                (Y′＝-NRcC(X)NRdRe
                                        Re＝-SO2R4)
(a)氯代磺酰基异氰酸酯
(b)R4胺、N-乙基二异丙胺
如方案II-2(d)所示，在一具体实施方案中，可通过以下流程制备通式(I)所示化合物(Y’表示-NRcC(X)NRdRe，Re表示-SO2R4)：在60-110℃使式(V)所示化合物(其中Y′表示-NHRc)与氯代磺酰基异氰酸酯在合适的溶剂，例如甲苯、二甲苯或氯仿中反应6-12小时。于0-100℃在有碱，例如N-乙基二异丙胺或碳酸钾存在时用R4胺在诸如四氢呋喃或二甲基甲酰胺的溶剂中处理得到的中间体2-6小时以提供式(I)所示化合物。
                        方案II-2(e)
(a)异氰酸2-溴乙酯
(b)R4、三乙胺
如方案II-2(e)所示，在另一具体实施方案中，可通过以下流程制备式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(X)NRdRe，Rd和Re表示H和-(CH2)nR4)：在回流温度使式(V)所示化合物(其中Y′表示-NHRc)与异氰酸2-溴乙酯或硫氰酸2-溴乙酯在例如甲苯或氯仿的溶剂中反应2-12小时以提供式(IX)所示化合物(其中n＝2)，该化合物于60-100℃在有碱，例如碳酸钾或三乙胺存在时在合适的溶剂，例如二甲基甲酰胺或甲苯中再用R4处理2-12小时得到式(I)所示化合物。或者，可于60-100℃在有碱，例如碳酸钾或碳酸氢钠水溶液存在时用R4-硼酸和四(三苯基膦)钯(O)处理式(XI)所示化合物20-30小时得到式(I)所示化合物。
                         方案II-2(f)
Figure A20058001902001121
                                        (Y′＝-NRcC(O)NRdRe；
                                        Re＝-(CH2)nR4；n＝2)
(a)氢溴酸2-溴乙胺、三乙胺
(b)甲苯，回流
如方案II-2(f)所示，在另一具体实施方案中，可通过以下流程制备通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)NRaRe，Re表示-(CH2)nR4)：在100-140℃使式(XII)所示化合物与式(VIII)所示异氰酸酯在溶剂，例如甲苯或二甲苯中反应1-12小时得到式(I)所示化合物。可通过25-110℃在有碱，例如碳酸钾或三乙胺存在时使氢溴酸2-溴乙胺在溶剂，例如四氢呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺中反应2-8小时得到式(XII)所示化合物。
                           方案II-2(g)
Figure A20058001902001122
                                        (Y′＝-NRcC(O)NRdRe；
                                        Re＝-CH2COR4)
(a)1-羟基苯并三唑、N-乙基二异丙胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
(b)甲苯，回流
如方案II-2(g)所示，在另一具体实施方案中，可通过在100-140℃使式(XIII)所示化合物与式(VIII)所示化合物在溶剂，例如甲苯或二甲苯中反应1-12小时来制备通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)NRdRe，Re表示-CH2COR4)。式(XIII)所示化合物可通过以下流程制备：于0℃到室温在有碱，例如N-乙基二异丙胺、1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)存在时在溶剂，例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用R4处理N-取代的-Boc-甘氨酸6-20小时，然后在0℃到10℃用三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理1-6小时以除去保护基团t-Boc。
                        方案II-2(h)
                                           (Y′＝-NRcC(O)NRdRe；
                                           Re＝-(CH2)nOR4；n＝2)
(a)氢溴酸2-溴乙胺、三乙胺
(b)甲苯，回流
如方案II-2(h)所示，在另一具体实施方案中，可通过在100-140℃使式(XIV)所示化合物与式(VIII)所示化合物在溶剂，例如甲苯或二甲苯中反应1-12小时来制备通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)NRdRe，Re表示-(CH2)nOR4)。可通过在20到100℃在有碱，例如三乙胺或碳酸钾存在时在溶剂，例如四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺中用HO-R4处理氢溴酸2-溴乙胺1-6小时得到式(XIV)所示化合物。
                           方案II-2(i)
Figure A20058001902001141
                                             (Y′＝-NRcC(O)NRdRe；
                                         Re＝-(CH2)nSO2R7；n＝2)
(a)(2-巯基乙基)氨基甲酸叔丁酯、三乙胺/碳酸钾
(b)三氟乙酸酐
(c)甲苯，回流
(d)过硫酸氢钾制剂
如方案II-2(i)所示，在还有另一具体实施方案中，可通过以下流程制备通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)NRdRe，Re表示-(CH2)nSO2R7)：在100-140℃使式(XV)所示化合物与式(VIII)所示化合物在溶剂，例如甲苯或二甲苯中反应1-12小时得到式(XVI)所示化合物，再于0℃到室温用过硫酸氢钾制剂在水/甲醇中处理该化合物得到式(I)所示化合物。0℃到100℃在有碱，例如碳酸钾或三乙胺存在时在溶剂，例如四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺中用R7Cl处理(2-巯基乙基)氨基甲酸叔丁酯1-6小时，然后在0℃到室温在二氯甲烷中用三氟乙酸酐处理得到的产物2-6小时得到式(XV)所示化合物。
可通过以下方案II-3(a)到II-3(g)所示的不同方法得到通式(I)所示化合物，其中Y’是-NRcC(O)ORf。方案II-3(a)描述了合成通式(I)所示化合物的通用方法，其中Y’表示-NRcC(O)ORf。
                          方案II-3(a)
Figure A20058001902001142
(a)氯甲酸乙酯、三乙胺
(b)RfOH、三光气、三乙胺
(c)甲苯，回流
如方案II-3(a)所示，可在0-60℃在有碱，例如三乙胺或N-乙基二异丙胺存在时在溶剂，例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用氯甲酸乙酯或氯甲酸苯酯处理式(V)所示化合物(其中Y′表示-NHRc)30分钟到8小时来制备式(I)所示化合物。或者，可在0-35℃在有碱，例如N-乙基二异丙胺、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠存在时用HO-Rf和光气或三光气处理式(V)所示化合物(其中Y′表示-NHRc)10分钟到3小时得到式(I)所示化合物。在另一实施方案中，可于100到140℃在溶剂，例如甲苯或二甲苯中用HO-Rf处理式(VIII)所示化合物1-12小时得到式(I)所示化合物。
                         方案II-3(b)
                                       (Y′＝-NRcC(O)ORf；
                                       Rf＝-(CH2)nR3；n＝2)
(a)氢溴酸2-溴乙胺、三乙胺/碳酸钾
(b)甲苯，回流
如方案II-3(b)所示，在一具体实施方案中，可通过在100-140℃使式(XVII)所示化合物与式(VIII)所示化合物在溶剂，例如甲苯或二甲苯中反应1-12小时来制备通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)ORf，Rf表示-(CH2)nR3)。可通过25到110℃在有碱，例如碳酸钾或三乙胺存在时在溶剂，例如四氢呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺中使R3-胺与2-溴乙醇或2-氯乙醇反应2-8小时得到式(XVII)所示化合物。
                         方案II-3(c)
(a)氯甲酸2-溴甲酯、三乙胺
(b)R3、碳酸钾
或者，如方案II-3(c)所示，可通过以下流程制备通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)ORf，Rf表示-(CH2)nR3)：在0-30℃在有碱，例如三乙胺或N-乙基二异丙胺存在时在适当的溶剂，例如二氯甲烷或四氢呋喃中使用氯甲酸2-溴乙酯处理式(V)所示化合物(其中Y′表示-NHRc)1-6小时得到式(XVIII)所示化合物，再于60℃到100℃在有碱，例如碳酸钾存在时在溶剂，例如二甲基甲酰胺或乙腈中用R3处理该化合物2-16小时得到式(I)所示化合物。
                          方案II-3(d)
Figure A20058001902001161
(a)1-羟基苯并三唑、N-乙基二异丙胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
(b)MeOH、HCl
(c)甲苯，回流
如方案II-3(d)所示，在另一具体实施方案中，可通过在100-140℃使式(XIX)所示化合物与式(VIII)所示化合物在合适的溶剂，例如甲苯或二甲苯中反应1-12小时来制备通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)ORf，Rf表示-(CH2)nCOR7)。可通过0℃到室温在合适的溶剂，例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙酸、1-羟基苯并三唑、N-乙基二异丙胺和1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺(EDCI)反应处理R7-胺6-20小时得到式(XIX)所示化合物。通过在甲醇盐酸中回流使四氢吡喃基脱保护。
                         方案II-3(e)
Figure A20058001902001171
(a)碳酸钾(b)MeOH.HCl(c)过硫酸氢钾制剂、甲醇∶水(d)甲苯，回流
如方案II-3(e)所示，在还有另一具体实施方案中，可通过在100-140℃使式(XX-a)、(XX-b)或(XX-c)所示化合物与式(VIII)所示化合物在合适的溶剂，例如甲苯或二甲苯中反应1-12小时来制备通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)ORf，Rf表示-(CH2)nOR7、-(CH2)nSR7或-(CH2)nSO2R7)。可通过在80到110℃在有碱，例如碳酸钾存在时在合适的溶剂，例如二甲基甲酰胺或乙腈中分别使HO-R7和HS-R7与2-(2-氯乙氧基)四氢吡喃反应3-18小时得到式(XX-a)和(XX-b)所示化合物。通过在甲醇盐酸中回流使四氢吡喃基脱保护。可通过于0℃到室温在甲醇∶水(2∶1)混合物中使式(XX-b)所示化合物与过硫酸氢钾制剂反应2-3小时得到式(XX-c)所示化合物。
                          方案II-3(f)
Figure A20058001902001172
(a)硫酰氯、硝酸钾
(b)亚硝酸钠、HCl∶乙酸、二氧化硫、氯化亚铜
(c)碳酸钾
(d)甲苯，回流
如方案II-3(f)所示，在另一具体实施方案中，可通过在100-140℃使式(XXI)所示化合物与式(VIII)所示化合物在合适的溶剂，例如甲苯或二甲苯中反应1-12小时来制备通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)ORf，Rf表示-(CH2)nNHSO2R7)。可按照以下流程从HS-R7或H2N-R7得到式(XXI)所示化合物。可通过在0℃到25℃在合适的溶剂，例如乙腈或四氢呋喃中用磺酰氯或碳酸钾处理HS-R7 2-6小时。于0到60℃在有碱，例如三乙胺或碳酸钾存在时在合适的溶剂，例如四氢呋喃或二氯甲烷中用2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙胺处理得到的产物1到6小时。或者，在-10℃到-5℃用硝酸钠和浓盐酸∶乙酸(3∶1)的混合物处理H2N-R7 45到90分钟。在0℃到10℃用二氧化硫和作为催化剂的氯化亚铜的乙酸溶液处理得到的重氮盐30到60分钟得到ClO2S-R7，再于0℃到60℃在有合适的碱，例如三乙胺存在时在合适的溶剂，例如四氢呋喃或甲苯中用2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙胺处理该化合物3-4小时。通过在甲醇盐酸中回流使四氢吡喃基脱保护得到式(XXI)所示化合物。
                            方案II-3(g)
                                   (Y′＝-NRcC(O)ORf；
                                   Rf＝-(CH2)nN(NH2)R7；n＝2)
(a)亚硝酸钠、HCl、氯化亚锡
(b)二碳酸二叔丁酯
(c)碳酸钾
(d)溴乙醇、碳酸钾
(e)甲苯，回流
如方案II-3(g)所示，在还有另一具体实施方案中，可通过以下流程制备通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)NRf，Rf表示-(CH2)nN(NH2)R7)：在100-140℃使Boc-保护的式(XXII)所示化合物与式(VIII)所示化合物在合适的溶剂，例如甲苯或二甲苯中反应1-12小时，然后于0℃利用三氟乙酸在二氯甲烷中(处理)2-6小时以除去Boc-保护基团。可于20℃到100℃在有碱，例如碳酸钾或三乙胺存在时在合适的溶剂，例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用溴乙醇处理Boc-NH-NH-R7 2-6小时得到式(XXII)所示化合物。可按照以下流程从H2N-R7或Boc-肼得到Boc-NH-NH-R7。在0℃用亚硝酸钾、浓盐酸和水处理H2N-R7 1-2小时，在0℃用氯化亚锡还原如此得到的重氮盐3-6小时。在合适的溶剂，例如乙醇-水中用二碳酸二叔丁酯(处理)2-4小时以保护NH2NH-R7的氨基官能团从而得到Boc-NH-NH-R7。或者，于20℃到100℃在有碱，例如碳酸钾存在时，在合适的溶剂，例如二甲基甲酰胺中用Hal-R7处理Boc-肼以提供Boc-NHNHR7。
可通过以下方案II-4(a)到II-4(e)所示的不同方法得到通式(I)所示化合物，其中Y’是-NRcC(O)ORg。方案II-4(a)描述了合成通式(I)所示化合物的通用方法，其中Y’表示-NRcC(O)ORg。
                        方案-II-4(a)
Figure A20058001902001191
(a)乙草酰氯、三乙胺
(b)二甲苯，回流。
如方案II-4(a)所示，在一具体实施方案中，可通过于0℃-室温在有碱，例如，三乙胺或碳酸钾存在时在合适的溶剂，例如四氢呋喃或二氯甲烷中用乙草酰氯处理式(V)所示化合物(其中Y’是-NHRc)3-6小时来得到式(XXIII)所示化合物。可在100℃到160℃在合适的溶剂，例如二甲苯、二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中用Rg胺处理该化合物2-16小时得到式(I)所示化合物。
                          方案-II-4(b)
Figure A20058001902001201
                                    (Rg＝-NH(CH2)nR4；n＝2)
(a)二甲苯，回流
如方案II-4(b)所示，在一具体实施方案中，可通过于100℃-160℃在合适的溶剂，例如二甲苯、二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中使式(XXIII)所示化合物与式(XXIV)所示化合物反应2-16小时来制备式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)C(O)Rg，Rg表示-NH(CH2)nR4)。
                         方案-II-4(c)
Figure A20058001902001202
(Rg＝-NRd(CH2)nCOR4；n＝1)
(a)二甲苯，回流
如方案II-4(c)所示，在另一具体实施方案中，可通过于100℃-160℃在合适的溶剂，例如二甲苯、二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中使式(XXIII)所示化合物与式(XXV)所示化合物反应2-16小时来制备式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)C(O)Rg，Rg表示-NRd(CH2)nCOR4)。
                          方案II-4(d)
Figure A20058001902001203
                                      (Rg＝-NRd(CH2)nOR4；n＝2)
(a)二甲苯，回流
如方案II-4(d)所示，在另一具体实施方案中，可通过于100℃-160℃在合适的溶剂，例如二甲苯、二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中使式(XIV)所示化合物与式(XXIII)所示化合物反应2-16小时来制备通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)C(O)Rg，Rg表示-NRd(CH2)nOR4)。
                          方案II-4(e)
(Rg＝-NRd(CH2)nSO2R7；n＝2)
(a)二甲苯，回流
(b)过硫酸氢钾制剂
如方案II-4(e)所示，在还有另一具体实施方案中，可通过以下流程制备通式(I)所示化合物(其中Y’表示-NRcC(O)C(O)Rg，Rg表示-NRd(CH2)nSO2R7)：于100-160℃在合适的溶剂，例如二甲苯、二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中用式(XV)所示化合物处理式(XXIII)所示化合物2-16小时得到化合物(XXVI)，然后于0℃-室温在水/甲醇中用过硫酸氢钾制剂处理，得到式(I)所示化合物。
式(II)所示取代的醛，Q-CHO的具体合成方法描述于下文的方案III-1到III-5中。
                           方案III-1
Figure A20058001902001212
(a)乙酰乙酸乙酯、乙酸；
(b)二苯基醚，回流；
(c)磷酰氯；
(d)吗啉；
(e)二氧化硒
方案III-1描述了取代的醛Q-CHO的合成方法，其中Q具有吗啉基取代基。在90℃-110℃利用迪安-斯达克装置在合适的溶剂，例如甲苯或苯中使R1-取代的苯胺、乙酸和乙酰乙酸乙酯回流6-18小时。如此获得的粗品酯在溶剂，例如二苯基醚或Dowtherm中回流16-24小时得到取代的2-甲基-4-喹诺酮。于0℃-60℃在合适的溶剂，例如四氢呋喃或甲苯中用POCl3处理喹诺酮3-6小时得到取代的2-甲基-4-氯喹啉，然后于80℃-100℃在有碱碳酸钾存在时在溶剂，例如乙腈或二甲基甲酰胺中使该化合物与含氮的杂环R2反应3-8小时得到R2-取代的-2-甲基-喹啉。再于100℃-110℃在1，4-二烷中用二氧化硒处理该化合物3-12小时得到醛Q-CHO(II)。
                          方案III-2
(a)3-硝基苯磺酸钠、硫酸亚铁、硼酸、HCl∶水、巴豆醛；
(b)肼基甲酸甲酯、对甲苯磺酸；
(c)亚硫酰氯；
(d)二氧化硒。
方案III-2描述了取代的醛Q-CHO的合成方法，其中Q具有1，2，4-噻二唑取代基。于80℃-100℃在6N盐酸中用4-氨基苯乙酮、3-硝基苯磺酸钠、硫酸亚铁、硼酸处理6-乙酰基-苯胺或取代的苯胺1-3小时，然后加入巴豆醛，在80℃-100℃加热4-12小时得到6-乙酰基-2-甲基喹啉。于100℃-140℃在合适的溶剂，例如甲苯或二甲苯中用肼基甲酸甲酯和对甲苯磺酸处理该化合物8-16小时。再于60℃-100℃在溶剂，例如甲苯或二甲苯中用亚硫酰氯处理得到的产物1-4小时得到2-甲基-6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉。然后于60℃-100℃在二烷中用二氧化硒氧化该甲基3-12小时后得到通式(II)所示醛。
                           方案III-3
Figure A20058001902001231
(a)双(六甲基)二硅烷基胺锂(lithium bis(hexamethyl)disilazane)、三氟乙酸乙酯；
(b)甲基肼；
(c)二氧化硒。
方案III-3描述了取代的醛Q-CHO的合成方法，其中Q具有吡唑取代基。于-20℃在合适的溶剂，例如四氢呋喃中用双(六甲基)二硅烷基胺锂处理6-乙酰基-2-甲基喹啉1小时，然后(得到的产物)与三氟乙酸乙酯在-20℃反应2小时，再于室温反应3小时得到二酮化合物。用甲基肼处理该二酮化合物得到2-甲基-6-(1-甲基-5-三氟-1H-吡唑-3-基)喹啉，然后于60℃-100℃在溶剂，例如二烷中用二氧化硒氧化该化合物3-12小时后得到通式(II)所示醛。
                     方案III-4
(a)2，3-二甲氧基四氢呋喃、乙酸；
(b)二氧化硒。
方案III-4描述取代的醛Q-CHO的合成方法，其中Q具有吡咯取代基。于120℃在乙酸中用2，3-二甲氧基四氢呋喃处理4-氨基-2-甲基喹啉2-6小时得到4-吡咯-2-甲基-喹啉。然后于60℃-100℃在二烷中用二氧化硒氧化甲基3-12小时后得到式(II)所示化合物。
                           方案III-5
Figure A20058001902001233
(a)吗啉、碳酸钾；
(b)二氧化硒。
方案III-5描述了取代的醛Q-CHO的合成方法，其中Q是吡啶并具有吗啉代取代基。于90℃-100℃在有碱，例如碳酸钾存在时在合适的溶剂，例如二甲基甲酰胺或乙腈中用吗啉处理6-氯-吡啶-2-羧醛4-24小时得到式(II)所示化合物。
提供了化合物所述各个基团的一般合成方法。本领域技术人员知道可以取代含有各种取代基、适当修饰的起始物质。根据本发明，本领域普通技术人员不难采用常规有机合成技术和微波技术从可购得或采用现有技术不难制备的起始物质合成所揭示的化合物。
本发明化合物可具有手性中心，存在外消旋体、外消旋混合物和各种非对映体或者对映体，具有所有异构体形式都包括在本发明内。因此，当某化合物是手性时，本发明的范围包括基本上不含另一种对映体的单个对映体；还包括该两种对映体的所有混合物。本发明的范围也包括本发明化合物的多晶型物以及水合物。
本发明的通式(I)的代表性化合物可用于提高HSP-70的水平。
保护细胞抵御应力的方法
本发明涉及利用有效量的一种或多种式(I)所示2-丙烯-1-酮衍生物、其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐来处理细胞从而诱导细胞表达热激蛋白70(HSP-70)的方法。
在本文中，“HSP-70”指分子量约为70kDa的HSP家族蛋白，可在对病理学应力的反应中诱导的HSP家族蛋白。“病理学应力”指扰乱细胞稳态从而增加诸如HSP-70的应力蛋白表达的因素。这种因素例如是新陈代谢、氧化、缺氧、局部缺血、感染导致的应力、金属和外源性物质诱导的应力、免疫应力、细胞恶性肿瘤、神经退化、创伤或老化。其它形式的病理学应力包括导致自由基形成或导致炎性细胞因子的量增加的那些应力。
在本发明的一个实施方案中，伴有病理学应力的疾病选自脑血管疾病、心血管疾病、神经退化性疾病和免疫病症，例如中风、心肌梗塞、炎性疾病、肝脏毒性、脓毒症、病毒来源的疾病、同种异体移植排异、肿瘤疾病、胃粘膜损伤、脑出血、内皮功能障碍、糖尿病并发症、神经退化性疾病、创伤后神经元损伤、急性肾功能衰竭、青光眼和年龄相关的皮肤退化。本发明化合物能诱导HSP-70表达从而在上述疾病中保护细胞免遭应力所诱导的破坏。
本发明也涉及利用有效量的一种或多种式(I)所示2-丙烯-1-酮衍生物、其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐来处理细胞从而抑制细胞中TNF-α的方法。细胞因子，例如激活的单核细胞/巨噬细胞产生的TNF-α在调节免疫应答中起到重要作用。研究显示TNF-α参与以下疾病的发病机理：糖尿病、心肌梗塞、肝功能衰竭、感染性疾病(如脓毒症综合征)、自身免疫疾病(如类风湿性关节炎)、移植物排异、器官移植排异、慢性炎性病症(如风湿性疾病)、关节炎和结缔组织疾病。[Han，H.S.和Yenari，M.A.，CurrentOpinion in Investigational Drugs，2003，第4卷(5)，第522-529页]。用显示TNF-α抑制活性的本发明2-丙烯-1-酮衍生物治疗对上述疾病施加了细胞保护作用。
本发明的另一实施方案提供了增加细胞中HSP-70表达的方法。为此目的利用了HeLa细胞，该细胞是用于初步筛选经充分特征鉴定的细胞系。在本方法中，用有效量的2-丙烯-1-酮衍生物处理HeLa细胞。2-丙烯-1-酮衍生物基本上增加了这些细胞中HSP-70的表达。
本发明还有另一实施方案提供了抑制TNF-α表达的方法。为此目的，利用了人单核白血病细胞系THP-1，该细胞系通过佛波醇肉豆蔻基酯(phorbolmerystyl ester)处理分化为巨噬细胞样细胞。在该方法中，通过用脂多糖处理在细胞系中诱导了TNF-α表达。细胞再经有效量的2-丙烯-1-酮衍生物(处理)。2-丙烯-1-酮衍生物基本上抑制了TNF-α在这些细胞中的表达。
可利用已良好建立的实验室方法，例如实施例(I)和(II)所述的实时聚合酶链式反应(实时PCR)检测细胞中HSP-70表达的增加与TNF-α表达的抑制。实时PCR是一项用于定量检测细胞或组织中基因表达水平的技术。该技术利用探针5’端的荧光报导染料和探针3’端的猝灭染料来监测PCR反应的发生。报导分子的荧光随着每轮扩增而累积的产物而增加。明显上升高于背景的荧光点定义为阈值循环(threshold cycle)并用于测定原始拷贝数。
为测定本发明化合物在体内赋予保护免遭应力所诱导的破坏的能力，给动物施加病理学应力，例如脑缺血、心肌缺血或卡拉胶诱导的炎症。可如实施例(III)所述在动物中诱导脑缺血，诱导心肌缺血描述于实施例(V)，卡拉胶诱导的炎症描述于实施例(IV)。将本发明化合物给予动物并测试其抵御所述疾病的效力。
在一个实施方案中，任何疾病或病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指缓解疾病或病症(即，使疾病或其至少一种临床症状的发展停滞或减慢)。在另一实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指减轻患者可能未察觉的至少一种身体参数。在还有另一实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指从身体上(例如，稳定可察觉的症状)、生理上(例如，稳定身体参数)或同时从身体和生理上抑制疾病或病症。在还有另一实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指延迟疾病或病症的发病。本文所用的“通过给予具体化合物或药物组合物来缓解具体病症的症状”指可归因于给予组合物或与之有关的任何缓解作用，而无论该作用是永久或暂时、持久或短暂。
短语“治疗有效量”指当给予患者来治疗某疾病时，足够治疗该疾病的化合物的用量。“治疗有效量”根据化合物、给药方式、疾病及其严重性和待治疗患者的年龄、体重等而不同。本领域技术人员无需过多实验便不难确定这种用量。
药物组合物
本发明另一实施方案提供了含有治疗有效量的一种或多种通式(I)所示化合物的药物组合物。虽然可以直接单独或组合给予治疗有效量的式(I)所示化合物，而无需任何制剂，但是通常是以含有药学上可接受的赋形剂和至少一种活性成分的药物剂型来实施化合物的给药。可以各种途径给予这些剂型，包括口服、局部、透皮、皮下、肌肉内、静脉内、鼻内、肺部等。
口服组合物可以是固体或液体剂型。固体剂型包括药丸(pellet)、药囊(pouch)、囊剂(sachet)或离散的单位，例如片剂、多颗粒单位、胶囊(软和硬明胶)等。液体剂型可以是酏剂、混悬液、乳剂、溶液、糖浆等。除了活性成分以外，以上药物组合物可含有赋形剂(例如稀释剂)、崩解剂、黏合剂、增溶剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、螯合剂、稳定剂、调味剂、甜味剂、色素等。合适赋形剂的例子包括乳糖、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素)、磷酸二钙、甘露醇、淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种树胶(如阿拉伯胶(acadia)、黄蓍胶、黄原胶)、海藻酸盐及其衍生物、山梨醇、葡萄糖、木糖醇、硬脂酸镁、滑石粉、胶体二氧化硅、矿物油、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、乙醇酸淀粉钠(sodium starch glycolate)、交联聚乙烯吡咯烷酮(Cross Povidone)、交联的羧甲基纤维素；各种乳化剂，如聚乙二醇、山梨醇脂肪酸、酯类聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙氧基化脂肪酸单酯(polyethoxylated fatty acid monoesters)、二酯和它们的混合物。
可根据常规药学实践方法通过将活性物质溶解或悬浮在以下运载体(vehicle)中来配制注射用无菌组合物，所述运载体例如是注射用水、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇和其它二醇、醇类、天然存在的植物油，如芝麻油、椰油、花生油、棉籽油或合成的脂肪运载体，如油酸乙酯等。可视需要掺入缓冲液、抗氧化剂、防腐剂、络合剂，例如纤维素衍生物、肽、多肽和环糊精等。
可根据其制剂形式、给药方法、应用目的和待治疗患者的年龄、体重与症状来适当确定剂量，而非一成不变。但制剂中所含的选自本发明化合物的至少一种化合物、其光学活性物质或其盐的量通常为每日0.1微克-100mg/kg(成人)。因此，具体药物组合物中化合物的总含量为1到1000mg，其浓度水平以组合物的总量计为约0.5重量％-90重量％。在一优选的实施方案中，组合物可含有20到500mg的化合物，其浓度水平以组合物的总量计为约10重量％-约70重量％。当然，剂量可因各种情况而不同，因此在一些病例中低于上述的剂量可能足够，而在另一些病例中可能需要高于上述的剂量。除了立即释放的剂型以外，剂型可以包括缓释、延迟释放或控释的活性成分。
制备实施例
本发明的新化合物可根据上文所述方案的方法，利用合适的材料制备，以下具体实施例进一步描述了这些化合物。这些实施例描述了式(I)所示化合物的制备与掺入药物组合物的方法，同样地，不应将这些实施例理解为限制了附加的权利要求所述的本发明范围。
实施例1
3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基-苯基)-丙烯酮(化合物编号37)
步骤A：制备3-羟基-喹喔啉-2-羧醛
向1，4-二烷(30ml)配制的3-甲基-喹喔啉-2-醇(1g，6.2mmol)中加入二氧化硒(2g，18.7mmol)并回流4小时。然后冷却反应混合物，经硅藻土过滤并在水和乙酸乙酯之间分配。用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)依次洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发得到0.58g棕色固体状标题化合物。该化合物无需纯化可用于下一步骤。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ7.63-7.69(2H，m)，7.84-8.38(2H，m)，10.19(IH，s)，12.84(IH，bs)。
步骤B：制备4-[3-(3-羟基-喹喔啉-2-基丙烯酰基)苯甲酸
将0.58g(3.3mmol)实施例1，步骤A产物与4-乙酰基苯甲酸(0.5g，3mmol)的甲醇(40ml)溶液冷却至0℃。向其中滴入氢氧化钠(0.24g，6mmol)水(2ml)溶液。混合物于室温搅拌16小时。反应结束后，将混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释并加入盐酸将pH调至4。滤出沉淀物，依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤，在60℃真空干燥4小时得到0.5g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ7.32-7.39(2H，m)，7.59-7.63(1H，t)，7.84-7.89(1H，m)，7.91(1H，s)，8.05(1H，s)，8.12-8.17(3H，t)，8.37-8.41(1H，d)，12.77(1H，s)，13.37(1H，bs)。
步骤C：制备3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基-苯基)-丙烯酮
将干燥四氢呋喃(25ml)配制的0.3g(0.9mmol)实施例1，步骤B的产物冷却至0℃，然后加入N-乙基二异丙胺(0.2g，1.8mmol)和1-羟基苯并三唑(0.15g，1.1mmol)，混合物搅拌30分钟。向其中加入N-甲基哌嗪(0.18g，11.8mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，0.46g，2.4mmol)。使反应混合物达到室温，搅拌过夜，在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空蒸发。残留物利用5％的甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化。在乙醚(20ml×3)中研磨残留物，真空过滤收集固体得到黄色固体状标题化合物(0.12g)。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.2(3H，s)，2.28(2H，bs)，2.38(2H，bs)，3.28(2H，bs)，3.65(2H，bs)，7.35-7.39(2H，t)，7.59-7.63(3H，t)，7.86-7.91(2H，m)，8.1-8.13(2H，d)，8.39-8.43(1H，d)，12.75(1H，s)；
MS，m/z 401
实施例2
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基-3-(6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号32)
步骤A：制备2-甲基-6-三氟甲基喹啉
向4-(三氟甲基)苯胺(5g，31mmol)的盐酸(6N，90ml)溶液中加入间硝基苯磺酸钠(7g，31mmol)、硫酸亚铁(8.62g，31mmol)和硼酸(7.7g，124mmol)。在剧烈搅拌下使反应混合物回流1小时。然后向其中滴入巴豆醛(3.25g，46mmol)并使混合物回流8小时。冷却至60℃后，加入甲醇(10ml)并经硅藻土过滤。用氢氧化钠水溶液(1N)将滤液的pH调至7。真空蒸发掉易挥发物质。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(100ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。残留物利用30％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到4.2g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)  2.3(3H，s)，7.86-7.89(1H，m)，7.95(1H，m)，8.17(2H，d)，8.21-8.26(1H，d)。
步骤B：制备6-三氟甲基喹啉-2-羧醛
向1，4-二烷(20ml)配制的1g(4.7mmol)实施例2，步骤A的产物中加入二氧化硒(0.8g，7mmol)并加热至60℃，持续8小时。反应混合物经硅藻土过滤，滤液在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(100ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。在己烷(20ml×3)中研磨残留物，真空过滤收集固体得到0.7g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ7.86-7.89(1H，m)，7.95(1H，m)，8.17(2H，d)，8.21-8.26(1H，d)，10.07(1H，s)。
步骤C：制备4-[-3-(6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酸
将甲醇(40ml)配制的0.7g(3mmol)实施例2，步骤B产物和4-乙酰基苯甲酸(0.5g，3mmol)冷却至0℃并滴入氢氧化钠水溶液[0.25g，6mmol，水(2ml)配制]。反应混合物在室温搅拌8小时。然后将混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释，加入盐酸将pH调至4。滤出沉淀物，依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤，在60℃真空干燥4小时得到0.7g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ7.58-7.6(2H，dd)，7.76-7.79(1H，d)，7.94-7.99(2H，m)，8.17-8.19(3H，dd)，8.21-8.26(1H，d)，8.27-8.29(1H，d)，8.36(1H，d)，11.1(1H，bs)。
步骤D：制备1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酮
将0.2g(0.5mmol)实施例2，步骤C产物的干燥四氢呋喃(25ml)溶液冷却至0℃。向上述溶液中加入N-乙基二异丙胺(0.17g，1.25mmol)和1-羟基苯并三唑(0.15g，0.6mmol)。搅拌反应混合物30分钟后，加入N-甲基哌嗪(0.07g，1mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，0.4g，2mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌8小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。残留物利用90％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化。在己烷中研磨残留物，真空过滤收集固体得到黄色固体状标题化合物(0.12g)。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.36(3H，s)，2.37-2.39(2H，m)，2.54(2H，bs)，3.45(2H，bs)，3.85(2H，bs)，7.58-7.6(2H，dd)，7.76-7.79(1H，d)，7.94-7.99(2H，m)，8.17-8.19(3H，dd)，8.21-8.26(1H，d)，8.27-8.29(1H，d)，8.33-8.36(1H，d)；
MS，m/z 454
实施例3
2-{3-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-磺酰胺(化合物编号46)
步骤A：制备2-甲基-喹啉-6-磺酰胺(sulphonamide)
向对氨基苯磺酰胺(sulphanilamide)(1g，5.8mmol)的盐酸(6N，20ml)溶液中加入间-硝基苯磺酸钠(1.3g，5.8mmol)、硫酸亚铁(1.6g，5.8mmol)和硼酸(1.4g，23mmol)。在剧烈搅拌下使反应混合物回流1小时。然后向其中滴入巴豆醛(0.7g，8.7mmol)并使混合物回流8小时。冷却至60℃后，加入甲醇(2ml)并经硅藻土过滤。用1N的氢氧化钠水溶液将滤液的pH调至7。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(10ml×2)和盐水(5ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。残留物利用30％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到0.9g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.68-2.7(3H，s)，7.51(2H，s)，7.55-7.57(1H，d)，8.04-8.09(2H，t)，8.44-8.49(2H，t)。
步骤B：制备2-甲酰基-喹啉-6-磺酰胺
向1，4-二烷(20ml)配制的0.8g(3.6mmol)实施例3，步骤A的产物中加入二氧化硒(0.5g，4.5mmol)并加热至60℃，持续8小时。反应混合物经硅藻土过滤，滤液在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。用活性炭使残留物脱色、经硅藻土过滤并用甲醇(20ml)洗涤。真空下蒸发滤液，在己烷(20ml×3)中研磨残留物，真空过滤收集固体得到0.5g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.68-2.7(3H，s)，7.51(2H，s)，7.55-7.57(1H，d)，8.04-8.09(2H，t)，8.44-8.49(2H，t)，10.11(1H，s)。
步骤C：制备4-[3-(6-氨磺酰基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酸
将4-乙酰基苯甲酸(0.5g，3mmol)和0.8g(3.3mmol)实施例3，步骤B产物的甲醇(40ml)溶液冷却至0℃。向其中滴入氢氧化钠水溶液[水(2ml)配制，0.25g，6mmol]。反应混合物在室温搅拌8小时。然后将混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释，加入盐酸将pH调至4。滤出沉淀物，依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤，在60℃真空干燥4小时得到0.6g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ7.62(2H，bs)，7.8(1H，d)，8.02(2H，d)，8.08(2H，m)，8.14(1H，m)，8.2(1H，d)，8.36(1H，d)，8.4(1H，d)，8.5(1H，m)，8.7(1H，d)，11.12(1H，bs)。
步骤D：制备N，N-二甲基-(1H-吡唑-3-基)胺
将3-氨基吡唑(1g，14mmol)的甲醇(20ml)溶液冷却至0℃，向其中加入1.3g(4.2mmol)低聚甲醛。反应混合物在室温搅拌2小时。冷却至0℃，然后加入氰基硼氢化钠(2.7g，4.2mmol)并于室温再搅拌3小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。残留物利用50％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到1.1g棕色油状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.89(6H，s)，5.68-5.69(IH，d)，6.42-6.43(IH，bs)，7.39-7.4(1H，d)。
步骤E：制备2-{3-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-磺酰胺
向预冷至0℃的0.3g(0.7mmol)实施例3，步骤C产物的干燥四氢呋喃(25ml)溶液中加入N-乙基二异丙胺(0.17g，1.2mmol)、1-羟基苯并三唑(0.12g，0.9mmol)，搅拌30分钟。向其中加入0.1g(0.9mmol)实施例3，步骤D产物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，0.4g，2mmol)。使反应混合物达到室温，搅拌8小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。残留物利用60％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化。在己烷中研磨残留物，真空过滤收集固体得到黄色固体状标题化合物(0.06g)。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.89(6H，s)，6.47-6.49(1H，d)，7.61(2H，s)，7.88-7.92(1H，d)，8.14-8.17(2H，m)，8.24-8.32(4H，m)，8.35-8.45(3H，m)，8.54(1H，d)，8.74-8.76(1H，d)；
MS，m/z 474
实施例4
1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号1)
步骤A：制备4-[3-喹啉-2-基]-丙烯酰基]-苯甲酸
向喹啉-2-羧醛(1g，6.3mol)和4-乙酰基苯甲酸(1g，6.3mol)的甲醇(60ml)溶液中滴入氢氧化钠水溶液[0.5g，12.7mol，水(2ml)配制]。使反应混合物回流8小时。然后将混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释并加入盐酸将pH调至4。滤出沉淀物，依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤，在60℃真空干燥4小时得到0.6g无色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ7.65-7.68(1H，t)，7.8-7.85(1H，t)，7.89(1H，s)，8.02-8.04(1H，d)，8.08-8.14(3H，m)，8.31-8.35(1H，d)，8.49-8.51(1H，d)，11.84(1H，s)。
步骤B：制备1-{4-(吗啉-4-羰基)苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮
向冷却至0℃的0.15g(0.5mmol)实施例4，步骤A产物的干燥四氢呋喃(20ml)溶液中加入N-乙基二异丙胺(0.17g，1.25mmol)和1-羟基苯并三唑(0.15g，0.6mmol)，搅拌30分钟。向其中加入N-甲基哌嗪(0.085g，1mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，0.4g，2mmol)。使反应混合物达到室温，搅拌8小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。残留物利用80％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化。在己烷中研磨残留物，真空过滤收集固体得到0.12g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.57-3.68(8H，d)，7.63-7.69(3H，m)，7.81-7.89(2H，m)，8.02-8.04(1H，d)，8.08-8.11(1H，d)，8.22-8.25(3H，m)，8.3-8.35(1H，d)，8.49-8.51(1H，d)；
MS，m/z 373
实施例5
9号化合物，即1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸的钠盐
按照实施例4所述的方法制备1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸异丙酯。
在0℃向1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸异丙酯(0.33g，0.7mmol)的甲醇(10ml)溶液中滴入氢氧化钠溶液(0.2％的甲醇溶液)。混合物在0℃到室温搅拌5小时。过滤固体，用乙醚洗涤，真空下干燥得到0.3g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.54(2H，bs)，1.77(1H，bs)，1.92(1H，bs)，2.59-2.67(1H，m)，2.92-2.98(1H，m)，3.11-3.16(1H，m)，3.49-3.52(1H，d)，7.6-7.62(2H，d)，7.65-7.69(1H，t)，7.81-7.88(2H，m)，8.02-8.04(1H，d)，8.08-8.1(1H，d)，8.2-8.24(3H，d)，8.31-8.35(1H，d)，8.49-8.51(1H，d)。
MS，m/z 414
实施例6
1-(4-硝基-苯基)-4-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌嗪-2-酮(化合物编号8)
步骤A：制备{2-(4-氨基-苯基氨基)-乙基氨基}-乙酸乙酯
向冷却至0℃的1-氟-4-硝基苯(40g，283mmol)和N-乙基二异丙胺(55g，425mmol)的乙腈溶液中滴入42.5g(710mmol)乙二胺。反应混合物在室温搅拌10小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用水(20ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发得到27g黄色固体残留物的标题化合物。将如此得到的固体(4g，22mmol)和N-乙基二异丙胺(4.25g，33mmol)溶解在二甲基甲酰胺中，冷却至0℃并滴入用二甲基甲酰胺(10ml)稀释的溴乙酸乙酯(3.67g，22mmol)。反应(混合物)于室温搅拌10小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。残留物利用60％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化。在己烷中研磨残留物，真空过滤收集固体得到2.2g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.33-1.35(3H，d)，2.72-2.81(2H，t)，3.19-3.24(2H，m)，3.89-3.91(2H，d)，3.4-3.42(2H，m)，6.6-6.69(2H，dd)，7.25-7.38(2H，m)，7.98-8.03(2H，m)。
步骤B：制备{叔丁氧基羰基-[2-(4-硝基苯基氨基)-乙基]-氨基}-乙酸
将2.5g(9.4mmol)实施例6，步骤A的酯溶解于含有N-乙基二异丙胺(1.2g，9.3mmol)的四氢呋喃(25ml)中，冷却至0℃并加入二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl-dicarbonate)(t-Boc，2.5g，11mmol)。反应混合物于室温搅拌4小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发得到3g黄色固体。将该固体溶解于甲醇(15ml)并在室温向其中滴入氢氧化钠水溶液[1g，28mmol，水(2ml)配制]。搅拌反应混合物10小时。然后使混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释并加入盐酸将pH调至7。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用水(20ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发得到1.7g黄色粘稠液体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.3-1.35(9H，d)，2.77-2.81(2H，t)，3.19-3.24(2H，m)，3.89-3.91(2H，d)，3.4-3.42(2H，m)，6.66-6.69(2H，dd)，7.25-7.39(1H，bs)，7.98-8.03(2H，m)，12.64(1H，bs)。
制备C：制备1-(4-硝基苯基)-哌嗪-2-酮的三氟乙酸盐
向冷却至0℃的干燥四氢呋喃(20ml)配制的1.7g实施例6，步骤B的产物中加入N-乙基二异丙胺(0.17g，1.25mmol)和1-羟基苯并三唑(0.15g，0.6mmol)，搅拌30分钟。然后向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，0.4g，2mmol)。使反应混合物达到室温，搅拌10小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发得到黄色固体状的4-(4-硝基苯基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g)。将该固体(1g，3mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃并滴入三氟乙酸(1.36g，12mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时。与二氯甲烷(10mlx2)共同蒸发除去挥发性物质得到0.8g黄色固体状的标题化合物，该化合物直接用于下一步。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.69-3.7(2H，t)，3.84-3.87(2H，t)，4.14(2H，s)，5.8(1H，s)，7.68-7.71(2H，d)，8.26-8.28(2H，d)。
步骤D：制备1-(4-硝基-苯基)-4-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌嗪-2-酮
向冷却至0℃的4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)苯甲酸(0.25g，0.8mmol)的干燥四氢呋喃(25ml)溶液中加入N-乙基二异丙胺(0.8g，6.4mmol)和1-羟基苯并三唑(0.14g，1mmol)。混合物搅拌30分钟。将实施例6，步骤C的粗制TFA盐(0.3g，0.9mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(5ml)，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，0.4g，2mmol)。使反应混合物达到室温，搅拌10小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。残留物在甲醇/乙醚中重结晶得到0.21g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.76(1H，bs)，3.85-3.95(2H，m)，4.03(1H，bs)，4.23(1H，bs)，4.44(1H，bs)，7.65-7.76(5H，m)，7.81-7.9(2H，m)，8.02-8.04(1H，d)，8.08-8.11(1H，d)，8.23-8.37(6H，m)，8.49-8.52(1H，d)；
MS，m/z 507
实施例7
1-{4-[3-(5，6，7-三甲氧基-6，7-二氢-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酰基}-哌啶-4-酮(化合物编号35)
步骤A：制备5，6，7-三甲氧基-2-甲基-喹啉
向3，4，5-三甲氧基苯胺(5g，27mmol)的盐酸(6N，20ml)混悬液中加入间硝基苯磺酸钠(6.15g，27 mmol)、硫酸亚铁(7.6g，27mmol)和硼酸(6.6g，108mmol)，在剧烈搅拌下使之回流。1小时后，在回流下滴入巴豆醛(3.8g，48mmol)。冷却至室温后，加入甲醇(2ml)并过滤。用氢氧化钠水溶液(1N)将滤液的pH调至7。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(20ml×2)和盐水(20ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。固体残留物利用40％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到2.3g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.59(3H，s)，3.84(3H，s)，3.93-3.95(6H，s)，7.17(1H，s)，7.24-7.26(1H，d)，8.18-8.2(1H，d)。
步骤B：制备5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-羧醛
向1，4-二烷(50ml)配制的1.4g(6mmol)实施例7，步骤A的产物中加入二氧化硒(1g，9mmol)并于60℃加热8小时。反应混合物经硅藻土过滤，滤液在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。用己烷(50ml×2)研磨固体残留物得到1.1g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.84(3H，s)，3.93-3.95(6H，s)，7.17(1H，s)，7.24-7.26(1H，d)，8.18-8.20(1H，d)，10.01(1H，s)。
步骤C：制备4-[3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酸
向冷却至0℃的4-乙酰基苯甲酸(0.66g，4mmol)和实施例7，步骤B物(1g，4mmol)的甲醇(25ml)溶液中滴加氢氧化钠水溶液[0.32g，8mmol，水(2ml)配制]。反应混合物于室温搅拌16小时。然后将混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释，加入盐酸将pH调至7。利用布氏漏斗过滤分离沉淀物，依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤，在真空下于60℃干燥得到2.5g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ4(9H，s)，7.82-7.86(1H，m)，8.01-8.05(3H，m)，8.12-8.14(2H，m)，8.23-8.29(3H，m)，11.2(1H，bs)。
步骤D：制备1-{4-[3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酰基}-哌啶-4-酮
向冷却至0℃的0.2g(0.5mmol)实施例7，步骤C产物的干燥四氢呋喃(25ml)溶液中加入N-乙基二异丙胺(3.9g，3mmol)和1-羟基苯并三唑(0.1g，0.7mmol)。反应混合物搅拌30分钟。然后向其中加入盐酸哌啶一水合物盐(0.8g，5.2mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，0.4g，2mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌12小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。残留物利用70％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化。在己烷中研磨残留物，接着真空过滤收集固体得到0.09g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.41(2H，m)，2.54(2H，m)，3.56-3.61(2H，m)，3.86-3.93(5H，m)，3.98-4.02(6H，d)，7.33(1H，s)，7.7-7.72(2H，d)，7.81-7.86(1H，d)，8.03-8.05(1H，d)，8.23-8.25(2H，d)，8.28-8.32(1H，d)，8.40-8.42(1H，d)；
MS，m/z 475
实施例8
4-吗啉-4-基-2-{3-氧代-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-羧酸甲酯(化合物编号13)
步骤A：制备2-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-羧酸
向含有乙酸(2ml)的甲苯(100ml)配制的20g(0.15mol)4-氨基苯甲酸中加入乙酰乙酸乙酯(28g，0.2mol)并利用迪安斯达克装置回流8小时以除去反应的水。将反应混合物冷却至室温，过滤沉淀物，依次用水(100ml×2)和乙醚(100ml×2)洗涤，真空下干燥过夜。将粗产物(16.2g)悬浮在二苯基醚或Dowtherm中，用空气冷凝器回流3小时。过滤沉淀物，依次用水(100ml×2)和乙醚(100ml×2)洗涤，在60℃真空干燥6小时得到10.3g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.01(3H，s)，7.49(2H，s)，7.58(2H，m)，10.1(1H，bs)，12.1(1H，bs)。
步骤B：制备4-氯-2-甲基-喹啉-6-羧酸甲酯
向冷却至0℃，甲醇(100ml)配制的10g(47mmol)实施例8，步骤A的产物中滴加硫酸(10ml)。反应混合物于室温搅拌6小时。然后使反应(混合物)冷却至0℃，用氨水将溶液的pH调至7。过滤出沉淀物，依次用水(100ml×2)、乙醚(100ml×2)洗涤，60℃真空干燥6小时得到9g无色固体状的2-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-羧酸甲酯。将此8g化合物(34mmol)溶解于含有催化量的二甲基甲酰胺(0.5ml)的干燥四氢呋喃中并冷却至0℃。向其中滴加磷酰氯(3.8g，24.6mmol)。反应混合物达到室温，然后加热至60℃，5小时。反应混合物冷却至0℃后，用水(60ml)稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液将pH调至7。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(100ml×2)和盐水(100ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。在乙醚(50ml×2)中研磨残留物，接着真空过滤收集固体得到6.1g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.2(3H，s)，3.9(3H，s)，6.9(1H，s)，7.49(1H，m)，7.61(2H，m)。
步骤C：制备2-甲基-4-吗啉-4-基-喹啉-6-羧酸甲酯
向乙腈(100ml)配制的5g(17.5mmol)实施例8，步骤B的化合物中加入吗啉(3.4g，39mmol)，回流8小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(100ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。在乙醚(50ml×2)中研磨固体残留物，真空过滤收集固体得到5.6g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.25(3H，s)，3.3(4H，t)，3.78(3H，s)，3.9(4H，t)，7(1H，s)，7.49(1H，m)，7.62(2H，m)。
步骤D：制备2-甲酰基-4-吗啉-4-基-喹啉-6-羧酸甲酯
5g(17.5mmol)实施例8、步骤C产物和二氧化硒(2.4g，21mmol)的1，4-二烷(100ml)溶液在60℃搅拌8小时。反应混合物冷却后，用硅藻土过滤，滤液在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。固体残留物用己烷(50ml×2)研磨，然后真空过滤收集固体得到3.1g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.3(4H，t)，3.81(3H，s)，3.9(4H，t)，7.1(1H，s)，7.49(1H，m)，7.65(2H，m)，9.89(1H，s)。
步骤E：制备4-吗啉-4-基-2-{3-氧代-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-羧酸甲酯
向冷却至0℃，四氯化碳∶甲醇(1∶1 v/v，40ml)配制的4-乙酰基-苯甲酸(1g，6.1mmol)中滴加溴化氢(65mg，0.8mmol，乙酸配制，45％w/v)溶液。反应混合物搅拌30分钟，向其中滴加溴(0.278g，1.7mmol)。再于室温搅拌混合物2小时。利用氢氧化钠水溶液(2N)将反应混合物的pH调至7，并在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发得到棕色固体状的4-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸(0.2g)。4-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸(0.2g，0.8mmol)和三苯基膦(0.215，0.8mmol)的甲苯(20ml)溶液回流8小时。反应混合物冷却后，使其在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。固体残留物在己烷(20ml×3)中研磨，然后真空过滤收集固体得到无色固体的内盐(0.3g)。吡啶(30ml)配制的该内盐(0.3g，0.7mmol)和0.2g(0.6mmol)实施例8，步骤D的产物回流4小时。反应混合物冷却后在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。固体残留物在己烷(20ml×3)中研磨，然后真空过滤收集固体得到0.18g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.56(4H，bs)，3.3(4H，bs)，3.9(8H，bs)，3.94(3H，s)，7.62(1H，s)，7.68-7.7(1H，d)，7.7-7.8(1H，m)，8-8.02(1H，m)，8.08-8.1(2H，d)，8.18-8.2(2H，t)，8.26-8.32(1H，m)，8.63(1H，s)；
MS，m/z 500
实施例9
1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-丁-2-烯-1-酮(化合物编号161)
步骤A：制备1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-乙酮
向预冷至0℃，含有三乙胺(0.4g，42mmol)的无水氯化镁(2g，21mmol)甲苯(20ml)混悬液中加入丙二酸二乙酯(4g，25mmol)，室温下搅拌1小时。然后向其中加入6-氯-3-烟酰氯(4.4g，27mmol)，搅拌3小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(100ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发得到4.2g无色油状标题化合物。
该酯(4g，17mmol)在二甲基亚砜(50ml)中加热至60℃，持续6小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(100ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发得到无色油状的1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酮(2.3g)。
使1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酮(2g，12.8mmol)和哌啶(1.47g，17.3mmol)的乙腈(30ml)溶液回流8小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(100ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发得到2.1g棕色油状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.7(6H，s)，2.54(3H，s)，3.6(4H，s)，6.72-6.79(1H，d)，7.5-7.53(1H，d)，7.7(1H，s)。
步骤B：制备{4-(3-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基-丁-2-烯酰基)-苯甲酸
向冷却至0℃的4-乙酰基苯甲酸(1g，6.1mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯，搅拌4小时。在真空下蒸发掉挥发性物质得到无色固体状的4-(1-叔丁基硅烷基氧基-乙烯基)-苯甲酸(0.7g)。
在0℃向含有三乙胺(0.57g，5.6mmol)的4-(1-叔丁基硅烷基氧基-乙烯基)-苯甲酸(0.7g，2.8mmol)的二氯甲烷溶液中滴入1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-乙酮(0.573g，2.8mmol)，然后滴入三氟乙酸酐(1.185g，5.6mmol)和四氯化钛(1.071g，5.6mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌6小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发得到0.5g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.5(3H，s)，1.69-1.83(6H，d)，3.3(4H，bs)，6.96-6.98(1H，d)，7.15-7.18(1H，d)，7.56-7.61(1H，d)，7.65-7.69(1H，t)，7.71-7.75(2H，d)，7.82-7.84(2H，dd)，8.1(1H，d)，11.84(1H，bs)。
步骤C：制备1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2]联吡啶-5’-基-丁-2-烯-1-酮
向冷却至0℃的4-(3-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基-丁-2-烯酰基)-苯甲酸(0.5g，1.4mmol)的干燥四氢呋喃(25ml)溶液中加入N-乙基二异丙胺(0.183g，1.4mmol)、1-羟基苯并三唑(0.193g，1.42mmol)，搅拌30分钟。然后加入吡唑(97mg，1.43mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，0.407g，2.1mmol)。反应混合物回暖至室温并搅拌12小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。残留物利用70％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化。在己烷中研磨残留物，真空过滤收集固体得到棕色固体状标题化合物(0.09g)。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.69(3H，s)，1.7(6H，s)，3.6(4H，s)，6.58-6.59(1H，s)，6.72-6.79(1H，d)，7.5-7.53(1H，s)，7.7(1H，s)，8.11-8.27(6H，m)，8.49(1H，s)。
MS，m/z：400。
实施例10
1-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-脲(化合物编号53)
步骤A：制备2-甲基-6-三氟甲基-3H-喹啉-4-酮
向含有乙酸(1ml)的4-三氟甲基苯胺(5g，32mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入乙酰乙酸乙酯(11.3g，87mmol)，利用迪安斯达克装置除水使之回流20小时。反应混合物冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠溶液(50ml×2)洗涤并在水和乙酸乙酯之间分配。无水硫酸钠干燥合并的有机层，真空下蒸发。用空气冷凝器使粗制的油状酯在溶剂二苯醚或Dowtherm中回流12小时。过滤沉淀物，依次用水(50ml×2)和乙醚(100ml×2)洗涤，在60℃真空干燥6小时得到1.65g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.37(3H，s)，6.04(1H，s)，7.67-7.69(1H，d)，7.9-7.93(1H，dd)，8.3(1H，s)，11.94(1H，bs)。
步骤B：制备4-氯-2-甲基-6-三氟甲基-喹啉
向预冷至0℃，用含催化量二甲基甲酰胺(0.5ml)的无水四氢呋喃(100ml)配制的1.65g(7.2mmol)实施例10，步骤A的产物中滴加0.8g(8.7mmol)磷酰氯。使反应混合物达到室温，搅拌4小时。用水(20ml)稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液将pH调至7。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发得到1.3g红色油状标题化合物。
步骤C：制备2-甲基-4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉
使1g(4mmol)实施例10，步骤B的产物在哌啶(20ml)中回流28小时。用水(20ml)稀释反应混合物，用稀盐酸将pH调至7。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。残留物利用60％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到1g棕色油状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.68-1.69(2H，m)，1.8-1.89(4H，m)，2.3(3H，s)，3.37-3.48(4H，m)，6.8(1H，s)，7.67-7.69(1H，d)，7.9-7.93(1H，dd)，8.3(1H，d)。
步骤D：制备4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-羧醛
向1，4-二烷(20ml)配制的1g(3.4mmol)实施例10，步骤C所得的油状物中加入二氧化硒(0.6g，5.6mmol)，加热至60℃，4小时。冷却至室温后，混合物经硅藻土过滤。滤液在水和乙酸乙酯之间分配。用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)依次洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发得到1g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.68-1.69(2H，m)，1.8-1.89(4H，m)，3.37-3.48(4H，m)，6.8(1H，s)，7.67-7.69(1H，d)，7.9-7.93(1H，dd)，8.3(1H，d)，10.06(1H，s)。
步骤E：制备1-(4-乙酰基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲
使3，4，5-三甲氧基苯胺(0.6g，3.2mmol)和4-乙酰基苯基异氰酸酯(0.51g，3.2mmol)在甲苯(30ml)中回流12小时。滤出沉淀物，用水(10ml×2)洗涤，真空干燥得到0.8g无色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.53(3H，s)，4.01(9H，s)，7.42-7.45(2H，d)，7.59-7.64(2H，t)，7.84-7.86(2H，dd)，8.74(1H，bs)，11.04(1H，bs)。
步骤F：制备1-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲
向预冷至0℃，用甲醇(20ml)配制的0.1g(0.3mmol)实施例10，步骤D的产物和0.11g(0.3mmol)实施例10，步骤E的产物中滴加氢氧化钠(0.05g，1.2mmol)水溶液。反应混合物在室温搅拌24小时。反应完全后，使混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释，用盐酸将pH调至7。真空下蒸发掉挥发性物质。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。残留物利用75％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到0.04g标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.69(2H，m)，1.83(4H，m)，3.28-3.3(4H，m)，3.61-3.62(3H，d)，3.75-3.77(6H，d)，6.81-6.83(2H，d)，7.67-7.69(3H，t)，7.76-7.8(1H，d)，7.97-7.99(1H，dd)，8.15-8.2(4H，m)，8.32-8.36(1H，d)，8.84(1H，s)，9.21(1H，s)；
MS，m/z 633。
实施例11
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-脲(化合物编号132)
步骤A：制备6-吗啉-4-基-吡啶-2-羧醛
使6-溴-吡啶-2-羧醛(1.9g，10mmol)、吗啉(1.75g，20mmol)和碳酸钾(3g，22mmol)的乙腈(20ml)溶液回流20小时。反应混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释，将pH调至7。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。胶状残留物利用40％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到1.5g棕色液体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.55-3.58(4H，t)，3.91-3.94(4H，t)，7.15-7.18(1H，d)，7.56-7.61(1H，d)，7.65-7.69(1H，t)，9.98(1H，s)。
步骤B：制备4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酸
向预冷至0℃的4-乙酰基苯甲酸(1g，6mmol)和实施例11，步骤A的醛(1.1g，6mmol)的甲醇(25ml)溶液中滴加氢氧化钠[0.5g，16mmol，水(2ml)配制]水溶液。反应混合物在室温搅拌16小时。然后使反应混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释，用盐酸将pH调至7。利用布氏漏斗过滤分离出沉淀物，依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤，在60℃真空干燥得到1.35g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.55-3.58(4H，t)，3.91-3.94(4H，t)，6.96-6.98(1H，d)，7.15-7.18(1H，d)，7.56-7.61(1H，d)，7.65-7.69(1H，t)，7.71-7.75(2H，d)，7.82-7.84(2H，dd)，8.1(1H，d)，11.84(1H，bs)。
步骤C：制备4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酰叠氮
将实施例11，步骤B的产物(1.35g，4mmol)溶解于含有N-乙基二异丙胺(1g，8mmol)的干燥二甲基甲酰胺(20ml)中，冷却至0℃，然后滴加氯甲酸乙酯(0.65g，6mmol)。反应混合物搅拌1小时。然后向其中加入叠氮钠[0.8g，12mmol，水(2ml)配制]水溶液并再搅拌1小时。用水(50ml)稀释混合物，滤出得到的沉淀物，依次用水(25ml×2)和己烷(25ml×2)洗涤，真空干燥得到0.8g黄色固体状标题化合物。
步骤D：制备2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙胺
使吡啶-2-硫醇(0.2g，1.8mmol)、2-溴-乙胺(0.55g，2.7mmol)和碳酸钾(1g，7.2mmol)的乙腈(30ml)溶液回流20小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发得到0.16g为胶状残留物的标题化合物，该化合物无需进一步纯化就可用于下一步骤。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.76(2H，t)，3.13(2H，t)，3.3(2H，bs)，7.07-7.11(1H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.6-7.64(1H，m)，8.4-8.42(1H，m)。
步骤E：制备1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(吡啶-2-基-硫烷基)-乙基]-脲
使实施例11，步骤C的产物(0.2g，0.55mmol)和实施例9，步骤D的产物(0.16g，1mmol)的甲苯(20ml)溶液回流16小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。固体残留物利用3％的甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到0.16g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.25-3.29(2H，m)，3.39-3.41(2H，t)，3.54-3.56(4H，t)，3.72-3.74(4H，t)，6.61-6.67(1H，m)，6.92-6.95(1H，d)，7.11-7.14(2H，t)，7.35-7.37(1H，d)，7.51-7.55(1H，d)，7.58-7.6(2h，d)，7.62-7.68(3H，m)，7.99-8.03(2H，m)，8.43-8.44(1H，d)，9.12(1H，s)；
MS，m/z 488
实施例12
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基]-脲(化合物编号131)
向预冷至0℃的1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-吡啶-2-基硫烷基]-乙基]-脲(0.13g，0.26mmol)的甲醇(2ml)溶液中滴加过硫酸氢钾制剂[0.08g，0.13mmol，水(2ml)配制]溶液。反应混合物在0℃搅拌30分钟。用水(20ml)稀释混合物，真空下蒸发掉挥发性物质。滤出沉淀物，依次用水(10ml×2)和己烷(10ml×2)洗涤，60℃真空干燥4小时得到0.1g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.25-3.29(2H，t)，3.36(2H，t)，3.55-3.56(4H，t)，3.72-3.75(4H，t)，6.92-6.95(1H，d)，7.11-7.14(1H，d)，7.35-7.37(1H，d)，7.5 1-7.59(3H，m)，7.62-7.67(2H，m)，7.99-8.03(3H，m)，8.08-8.14(1H，m)，8.43-8.45(1H，d)，8.67-8.68(1H，d)，9.08-9.13(1H，d)；
MS，m/z 528。
实施例13
1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号133)
步骤：制备2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺
使N-甲基哌嗪(0.2g，2mmol)、2-溴-乙胺(0.6g，3mmol)和碳酸钾(1.1g，8mmol)的乙腈(30ml)溶液回流20小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发得到0.1g无需进一步纯化就可用于下一步骤的呈胶状残留物的标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.2(3H，s)，2.28(2H，bs)，2.4(2H，bs)，2.7(2H，t)，3.12(2H，t)，3.3(2H，bs)，3.32(2H，bs)，3.6(2H，bs)。
步骤B：制备1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲
使0.2g(0.55mmol)实施例11，步骤C的产物和0.1g(0.7mmol)实施例13，步骤A的产物的甲苯(20ml)溶液回流16小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。固体残留物利用10％的甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到0.02g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.15(3H，s)，2.29-2.33(3H，bs)，2.37-2.39(5H，t)，3.50-3.55(8H，bs)，3.74(4H，bs)，6.92-6.94(1H，d)，7.11-7.17(1H，d)，7.51-7.52(1H，d)，7.55-7.62(3H，m)，7.99-8.03(3H，m)，8.11-8.14(1H，m)，8.34(1H，s)；
MS，m/z 479。
实施例14
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-脲(化合物编号126)
步骤A：制备(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向预冷至0℃的叔丁氧基羰基氨基-乙酸(0.7g，4mmol)的干燥四氢呋喃(25ml)溶液中加入N-乙基二异丙胺(1g，8mmol)和1-羟基苯并三唑(0.65g，4.8mmol)。混合物搅拌30分钟，然后加入哌啶(0.5g，6mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，1.6g，8.4mmol)。使反应混合物达到室温，搅拌12小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。在己烷中研磨残留物，真空过滤收集固体得到0.5g无色固体状标题化合物。
步骤B：制备(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的三氟乙酸盐
将实施例14，步骤A的产物(0.5g，2mmol)溶解于干燥二氯甲烷(10ml)中，冷却至0℃并向其中滴入三氟乙酸[1g，8mmol，二氯甲烷(2ml)配制]溶液。反应混合物在室温搅拌3小时。然后在真空下蒸发掉挥发性物质得到可直接用于下一步骤的标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.57-1.59(6H，m)，3.12-3.21(2H，s)，3.59-3.61(4H，t)，3.61-3.67(2H，bs)。
步骤C：制备1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-脲
使0.2g(0.55mmol)实施例11，步骤C的产物和0.22g实施例14，步骤B的产物的甲苯(20ml)溶液回流16小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。固体残留物利用1.5％的甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到0.04g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.68-2.72(1H，d)，2.93(1H，bs)，3.3-3.33(1H，m)，3.38(1H，bs)，3.41-3.43(1H，m)，3.53(4H，bs)，3.69-3.74(6H，bs)，3.74-3.76(2H，m)，3.78-3.97(4H，m)，6.91-6.93(1H，d)，7.1-7.12(1H，dd)，7.49(1H，t)，7.53-7.57(1H，t)，7.62-7.67(2H，m)，7.99-8.01(1H，d)，8.03-8.08(2H，t)，9.38(1H，s)；
MS，m/z 478。
实施例15
N-(2-{3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲基}-乙基)-苯磺酰胺(化合物编号136)
步骤A：制备N-(2-氨基-乙基)-苯磺酰胺
向预冷至0℃，含有三乙胺的乙二胺(0.1g，1.2mmol)的干燥二氯甲烷(20ml)溶液中滴加苯磺酰氯(0.15g，0.84mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时，在室温再搅拌2小时。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发得到0.13g黄色油状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.4-2.52(2H，t)，2.7-2.74(2H，t)，7.56-7.66(5H，m)，7.72-7.74(1H，dd)，7.78-7.8(2H，dd)。
步骤B：制备喹喔啉-2-羧醛
向1，4-二烷(30ml)配制的2-甲基-喹喔啉(1g，7mmol)中加入二氧化硒(2.3g，21mmol)，混合物加热至60℃，2小时。反应混合物冷却后，经硅藻土过滤并在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发得到0.6g无需纯化可直接用于下一步骤的棕色固体状的粗制标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ7.98-8.09(3H，m)，8.21-8.24(1H，m)，8.28-8.31(1H，m)，10.19(1H，s)。
步骤C：制备4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酸
向预冷至0℃的0.6g(3.8mmol)实施例15，步骤B的产物和4-乙酰基苯甲酸(0.55g，3.4mmol)的甲醇(40ml)溶液中滴加氢氧化钠[(0.27g，6.8mmol)，水(2ml)配制]溶液。混合物在室温搅拌16小时。反应完全后，使混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释，用盐酸将pH调至7。利用布氏漏斗过滤分离出沉淀物，依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤，60℃真空干燥得到0.5g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ6.6(2H，d)，7.5(1H，d)，7.56(1H，m)，7.69(2H，m)，7.8-7.82(2H，m)，7.83-7.84(2H，q)，7.91-7.92(1H，d)，12.14(1H，s)。
步骤D：制备4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰叠氮
将实施例15，步骤C的产物(0.5g，1.6mmol)溶解于含有N-乙基二异丙胺(0.4g，3.2mmol)的干燥二甲基甲酰胺(20ml)中，冷却至0℃，向其中滴加氯甲酸乙酯(0.26g，2.4mmol)。反应混合物搅拌1小时。然后向反应混合物中加入叠氮钠[0.31g，4.8mmol，水(1ml)配制]水溶液并再搅拌1小时。用水(20ml)稀释混合物，滤出得到的沉淀物，依次用水(25ml×2)和己烷(25ml×2)洗涤，真空干燥得到0.4g黄色固体状标题化合物。
步骤E：制备N-(2-{3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲基}-乙基)-苯磺酰胺
使实施例15，步骤D的产物(0.2g，0.6mmol)和N-(2-氨基-乙基)-苯磺酰胺(0.13g，0.65mmol)的甲苯溶液回流16小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。固体残留物利用3％的甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到0.15g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSO d6)δ2.81-2.86(2H，m)，3.15-3.2(2H，m)，7.58-7.64(4H，m)，7.65-7.84(4H，m)，7.87-7.93(3H，m)，8.13-8.18(4H，m)，8.28-8.31(1H，d)，8.46-8.5(1H，d)，9.18(1H，s)，9.58-9.59(1H，d)；
MS，m/z 502。
实施例16
1-苯磺酰基-肼基-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号139)
使4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰叠氮(0.2g，0.6mmol)和苯磺酰肼(155mg，0.9mmol)的甲苯溶液回流16小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发得到0.17g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ7.57-7.61(2H，t)，7.63-7.66(3H，t)，7.83-7.89(3H，m)，7.9-7.97(2H，m)，8.05-8.8(1H，d)，8.11-8.14(2H，d)，8.15-8.19(2H，m)，8.45-8.49(1H，d)，8.97-9.01(1H，d)，9.58-9.60(1H，d)，9.79(1H，bs)；
MS，m/z 473
实施例17
1-(吗啉-4-磺酰基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号142)
步骤A：制备1-(4-氨基-苯基)-3-喹啉-2-基-丙烯酮
向喹啉-2-羧醛(1g，6.3mol)和4-氨基苯乙酮(0.85g，6.3mol)的甲醇(60ml)溶液中滴加氢氧化钠[0.5g，12.7mol，水(2ml)配制]溶液。反应混合物在室温搅拌18小时。然后使混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释，用盐酸将pH调至7。利用布氏漏斗过滤分离出沉淀物，依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤，60℃真空干燥得到0.8g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ6.03(1H，bs)，6.27(1H，s)，6.56-6.66(2H，dd)，7.64(2H，bs)，7.72-7.8(2H，t)，7.95-8.05(3H，m)，8.12-8.17(1H，d)，8.18-8.29(1H，d)，8.43-8.45(1H，d)。
步骤B：制备11-(吗啉-4-磺酰基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲
向0.25g(0.67mmol)实施例17，步骤A产物的干燥甲苯(20ml)的混悬液中加入氯磺酰基异氰酸酯(0.14g，1mmol)，回流2小时。然后向反应混合物中加入吗啉(0.5g，5.7mmol)，再回流4小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。固体残留物利用60％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到0.05g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.71-3.88(8H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.54-7.6(3H，m)，7.66-7.7(1H，m)，7.77-7.83(2H，m)，7.83-7.85(1H，d)，7.92-7.96(1H，m)，8-8.04(1H，m)，8.07-8.10(1H，m)，8.11-8.17(1H，m)，8.2-8.22(1H，d)，9.22(1H，s)；
MS，m/z 466。
实施例18
160号化合物，即1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲的盐酸盐
步骤A：制备N’-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼羧酸叔丁酯
使2-氯-6-甲基-吡啶(1g，7.8mmol)、肼基甲酸叔丁酯(1.55g，11.4mmol)和碳酸钾(4.3g，31mmol)的乙腈(50ml)溶液回流20小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发得到1.1g无需纯化即可用于下一步骤的黄色油状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.38(9H，s)，2.44(3H，s)，3.91(1H，s)，7.26-7.31(2H，m)，7.72-7.76(1H，t)，7.85(1H，bs)。
步骤B：制备N′-(2-氨基乙基)-N’-(6-甲基-吡啶-2基)-肼羧酸叔丁酯
使氢溴酸溴乙胺(1.5g，7.4mmol)、碳酸钾(2.7g，19.5mmol)和1.1g(4.9mmol)实施例18，步骤A产物的乙腈(50ml)溶液回流20小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发得到1g无需纯化即可用于下一步骤的黄色油状标题化合物。
步骤C：制备1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]脲的盐酸盐
使4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰叠氮(0.2g，0.6mmol)和实施例18，步骤B产物(0.18g，0.7mmol)的甲苯(20ml)溶液回流16小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。固体残留物利用80％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化。如此得到的固体残留物溶解于乙腈-盐酸(10％，2ml)，搅拌2小时。滤出沉淀物，用乙醚(10ml×2)洗涤，60℃真空干燥4小时得到0.07g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.4-3.44(2H，t)，3.45-3.5(2H，t)，7.13-7.14(1H，m)，7.35-7.36(1H，d)，7.62-7.67(2H，t)，7.83-7.95(4H，m)，8.13-8.19(5H，m)，8.27-8.29(2H，d)，8.46-8.50(2H，d)，9.79(2H，s)；
MS，m/z 504。
实施例19
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物编号68)
步骤A：制备2-甲基-4-吗啉-4-基-喹啉
向4-氯-2-甲基-喹啉(6g，34mmol)的干燥乙腈(100ml)溶液中加入吗啉(8.7g，100mmol)，反应加热至60℃，持续7小时。然后冷却反应混合物，经硅藻土过滤，滤液在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(20ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。残留物利用40％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到7g棕色固体状的标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.63(3H，s)，3.25-3.27(4H，t)，3.88-3.9(4H，t)，7.39(1H，s)，7.7-7.74(1H，t)，7.83-7.87(1H，t)，8.13-8.18(2H，t)。
步骤B：制备4-吗啉-4-基-喹啉-2-羧醛
向1，4-二烷(50ml)配制的5g(22mmol)实施例19，步骤A的产物中加入二氧化硒(3g，133mmol)，加热至70℃，7小时。混合物冷却至室温，在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发得到3.2g无需纯化即可用于下一步骤的棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.25-3.27(4H，t)，3.88-3.9(4H，t)，7.39(1H，s)，7.7-7.74(1H，t)，7.83-7.87(1H，t)，8.13-8.18(2H，t)，10.06(1H，s)。
步骤C：制备(4-乙酰基-苯基)-氨基甲酸-噻吩-2基-甲酯
向4-乙酰基苯基异氰酸酯(0.5g，3mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入噻吩-2-基-甲醇(0.43g，3mmol)，混合物回流7小时。然后使混合物冷却至室温；滤出沉淀物，依次用水(25ml×2)和己烷(25ml×2)洗涤，60℃真空干燥4小时得到0.75g无色固体状标题化合物。
步骤D：制备{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基-甲酯
向预冷至0℃，甲醇(20ml)配制的0.2g(0.82mmol)实施例19，步骤B的产物和0.38g(1.4mmol)实施例17，步骤C的产物中滴加氢氧化钠[0.5g，1.2mmol，水(1ml)配制]水溶液。使混合物达到室温，搅拌8小时。滤出沉淀物，依次用水(10ml×2)和乙醚(10ml×2)洗涤，60℃真空干燥4小时得到0.4g无色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ3.27-3.28(4H，t)，3.9-3.93(4H，t)，5.37(2H，s)，7.05-7.07(1H，m)，7.24-7.26(1H，d)，7.57-7.62(3H，m)，7.69-7.79(4H，m)，8.01-8.08(2H，dd)，8.16-8.18(2H，d)，8.25-8.29(1H，d)，10.29(1H，s)；
MASS，m/z 500。
实施例20
{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号64)
步骤A：制备N′-[1-(2-甲基-喹啉-6-基)-乙基]-肼羧酸甲酯
利用迪安斯达克装置使1-(2-甲基-喹啉-6-基)-乙酮(2g，10.8mmol)、对甲苯磺酸(2g，10.5mmol)和肼基甲酸甲酯(1g，11.8mmol)的甲苯溶液回流12小时。然后使混合物冷却，用水(20ml)稀释，用碳酸氢钠水溶液将pH调至7。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发得到2g无需纯化即可用于下一步骤的固体残留物标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ2.3(3H，s)，2.65(3H，s)，3.74(3H，s)，7.42(1H，d)，7.9(1H，d)，8.22(2H，m)，8.3(1H，d)，10.3(1H，s)；
步骤B：制备2-甲基-6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉
将实施例20，步骤A的产物悬浮于亚硫酰氯(20ml)中，加热至60℃，持续2小时。然后使反应混合物冷却至10℃，在水和乙酸乙酯之间分配。依次用饱和的碳酸氢钠溶液(50ml×2)、水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。用己烷(50ml×2)研磨固体残留物得到1.7g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ2.69(3H，s)，7.5(1H，d)，8.08(1H，d)，8.39(1H，d)，8.45(1H，m)，8.77(1H，d)，9.77(1H，s)。
步骤C：制备6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-羧醛
在60℃将1.7g(8mmol)实施例20，步骤B的产物和二氧化硒(1.8g，16mmol)在1，4-二烷(25ml)中搅拌4小时。反应混合物冷却后，经硅藻土过滤，滤液在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。固体残留物用己烷(50ml×2)研磨，真空过滤收集固体得到0.5g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ8.12(1H，d)，8.45(3H，m)，8.75(1H，d)，8.9(1H，s)，10.28(1H，s)。
步骤D：制备1-(4-氨基-苯基)-3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酮
向预冷至0℃的0.5g(2mmol)实施例20，步骤C产物和4-氨基苯乙酮(0.3g，2.2mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入氢氧化钠[0.16g，4mmol，水(1ml)]水溶液。混合物在室温搅拌18小时。反应完全后，使混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释，用盐酸将pH调至7。真空下蒸发掉挥发性物质。混合物在水和乙酸乙酯之间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。固体残留物用己烷(50ml×2)研磨，真空过滤收集固体得到0.5g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ6.21(2H，bs)，6.67(1H，d)，7.78(1H，d)，7.98(2H，d)，8.23(2H，t)，8.3(1H，d)，8.53(1H，d)，8.54(1H，m)，8.55(1H，d)，8.8(1H，d)，9.83(1H，s)。
步骤E：制备{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)丙烯酰基]-苯基}氨基甲酸乙酯
向预冷至0℃，含有N-乙基二异丙胺(0.2g，1.6mmol)的0.2g(0.5mmol)实施例20，步骤D产物的干燥四氢呋喃(20ml)溶液中滴加氯甲酸乙酯(0.09g，0.8mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时。混合物在水和乙酸乙酯间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。固体残留物用己烷(50ml×2)研磨，真空过滤收集固体得到0.4g固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.26-1.29(3H，t)，4.16-4.21(2H，m)，7.69-7.71(2H，d)，7.82-7.86(1H，d)，8.16-8.19(2H，d)，8.23-8.29(2H，m)，8.34-8.38(1H，d)，8.54-8.57(1H，dd)，8.61-8.63(1H，d)，8.87(1H，s)，9.84(1H，s)，10.15(1H，s)；
MS，m/z 431。
实施例21
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-吗啉-4-基-乙酯(化合物编号67)
使0.2g(0.55mmol)实施例11，步骤C产物和2-吗啉-4-基-乙醇(0.12g，0.9mmol)的甲苯(20ml)溶液回流16小时。反应混合物在水和乙酸乙酯间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。固体残留物利用40％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到0.06g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.55-2.57(4H，t)，2.7-2.73(2H，t)，3.62-3.64(4H，t)，3.75-3.77(4H，t)，3.88-3.9(4H，t)，4.33-4.37(2H，t)，6.7-6.73(1H，d)，6.86-6.88(1H，d)，6.97(1H，s)，7.53-7.58(3H，m)，7.63-7.67(1H，d)，7.98-8.02(1H，d)，8.06-8.08(2H，d)；
MS，m/z 467。
实施例22
143号化合物，即{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸哌啶-4-基酯的盐酸盐
步骤A：制备{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸哌啶-4-基酯
使0.25g(0.68mmol)实施例11，步骤C产物和4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.15g，0.66mmol)的干燥甲苯(20ml)溶液回流16小时。反应混合物在水和乙酸乙酯间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。固体残留物利用乙酸乙酯作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到0.13g黄色固体状标题化合物。
步骤B：制备{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸哌啶-4-基酯的盐酸盐
将实施例22，步骤A的固体加入冷却的(0℃)乙腈-盐酸(10％，2ml)，搅拌2小时。滤出沉淀物，用乙醚(50ml×2)洗涤，60℃真空干燥4小时得到0.08g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.6-1.62(2H，m)，1.9-1.93(2H，m)，2.84-2.91(4H，m)，3.1-3.19(4H，m)，3.59-3.62(1H，t)，3.7-3.75(4H，m)，4.4(1H，bs)，7.04-7.52(2H，m)，7.63-7.73(1H，m)，8.05-8.09(1H，t)，8.96-9.09(4H，d)，9.3-9.45(1H，d)，10.3(1H，s)；
MS，m/z 472。
实施例23
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-磺酰基)-乙酯(化合物编号156)
步骤A：制备2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙醇
使吡啶-2-硫醇(0.5g，4.5mmol)、2-溴-乙醇(0.84g，6.7mmol)和碳酸钾(2.5g，18mmol)的乙腈(50ml)溶液回流20小时。混合物在水和乙酸乙酯间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发得到0.15g无需进一步纯化即可用于下一步骤的黄色油状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.76(2H，t)，3.13(2H，t)，7.07-7.11(1H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.6-7.64(1H，m)，8.4-8.42(1H，m)，6.2(1H，bs)。
步骤B：制备{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-硫烷基)-乙酯
使0.2g(0.55mmol)实施例11，步骤C产物和0.1g(0.66mmol)实施例23，步骤A产物的甲苯(20ml)溶液回流16小时。反应混合物在水和乙酸乙酯间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。固体残留物利用60％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到0.1g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3-3.11(2H，t)，3.28(2H，t)，3.55-3.56(4H，t)，3.72-3.75(4H，t)，6.92-6.95(1H，d)，7.11-7.14(1H，d)，7.35-7.37(1H，d)，7.51-7.59(3H，m)，7.62-7.67(2H，m)，7.99-8.03(3H，m)，8.08-8.14(1H，m)，8.43-8.45(1H，d)，9.08-9.13(1H，d)。
步骤C：制备{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-磺酰基)-乙酯
向预冷至0℃，甲醇(2ml)配制的0.07g(0.14mmol)实施例23，步骤C的产物中滴加过硫酸氢钾[0.04g，0.07mmol，水(1ml)]溶液。反应混合物在0℃搅拌30分钟。用水(10ml)稀释混合物，真空蒸发掉挥发性物质。滤出沉淀物，依次用水(10ml×2)和己烷(10ml×2)洗涤，60℃真空干燥4小时得到0.05g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.25-3.29(2H，t)，3.36(2H，t)，3.55-3.56(4H，t)，3.72-3.75(4H，t)，6.92-6.95(1H，d)，7.11-7.14(1H，d)，7.35-7.37(1H，d)，7.51-7.59(3H，m)，7.62-7.67(2H，m)，7.99-8.03(3H，m)，8.08-8.14(1H，m)，8.43-8.45(1H，d)，9.08-9.13(1H，d)；
MS，m/z 522。
实施例24
N-{4-[3-(2-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-草酰胺(化合物编号77)
步骤A：制备2-吗啉-4-基-喹啉-3-羧醛
使2-氯-喹啉-3-羧醛(3g，15.6mmol)的吗啉(25ml)混悬液回流30小时。反应混合物冷却后，滤出沉淀物，依次用水(50ml×2)和乙醚(50ml×2)洗涤，真空干燥4小时得到2g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.32(4H，t)，4.03(4H，t)，7.5(1H，d)，7.65(1H，m)，7.79(1H，m)，8.19(1H，d)，8.22(1H，s)，10.19(1H，s)。
步骤B：制备1-(4-氨基-苯基)-3-(2-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯酮
向预冷至0℃，2g(8.2mmol)实施例24，步骤A产物和4-氨基苯乙酮(1.2g，8.2mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入氢氧化钠[0.6g，16.4mmol，水(2ml)配制]水溶液。混合物在室温搅拌16小时。反应完全后，使混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释，用盐酸将pH调至7。真空下蒸发掉挥发性物质。混合物在水和乙酸乙酯间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。固体残留物利用30％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到1.2g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.8(4H，t)，3.9(4H，t)，6.64-6.67(1H，s)，7.6(1H，m)，7.8(1H，d)，7.82(1H，d)，7.9(1H，m)，8.03(2H，d)，8.18(2H，m)，8.3(2H，d)，8.6(1H，d)。
步骤C：制备N-{4-[3-(2-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-草酸乙酯(oxalamic acid ethyl ester)
向预冷至0℃，含有三乙胺(0.5g，5mmol)的1.2g(3.3mmol)实施例24，步骤B产物的干燥二氯甲烷(30ml)中加入乙基草酰氯(0.5g，4mmol)。反应混合物在室温搅拌4小时。混合物在水和乙酸乙酯间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。固体残留物用己烷(25ml×2)研磨得到1g棕色固体状的标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.32(3H，t)，3.8(4H，t)，3.9(4H，t)，4.3(2H，m)，7.6(1H，m)，7.8(1H，d)，7.82(1H，d)，7.9(1H，m)，8.03(2H，d)，8.18(2H，m)，8.3(2H，d)，8.6(1H，dd)，11.2(1H，s)。
步骤D：制备N-{4-[3-(2-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-草酰胺
向0.15g(0.32mmol)实施例24，步骤C的产物中加入氨溶液(20ml)，室温下搅拌6小时。滤出沉淀物，依次用水(20ml×2)和乙醚(20ml×2)洗涤，60℃真空干燥4小时得到25mg棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.29(4H，bs)，3.82(4H，bs)，7.46-7.49(1H，t)，7.7-7.72(1H，t)，7.78-7.83(2H，t)，7.87-7.91(2H，t)，8.07-8.11(3H，t)，8.2-8.23(2H，d)，8.4(1H，s)，8.87(1H，s)，10.99(1H，s)；
MS，m/z 431。
实施例25
2-吗啉-4-基-N-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺(化合物编号78)
步骤A：制备1-(4-氨基-苯基)-3-(4-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯酮
向甲醇(10ml)配制，冷却至0℃的如实施例19，步骤B所示制备的4-吗啉-4-基-喹啉-2-羧醛(1g，4.1mmol)和4-氨基苯乙酮(0.56g，4.1mmol)中加入氢氧化钠[0.33g，8.2mmol，水(2ml)配制]水溶液。混合物在室温搅拌16小时。反应完全后，使混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释，用盐酸将pH调至7。真空下蒸发掉挥发性物质。混合物在水和乙酸乙酯间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。残留物利用30％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到0.6g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.8(4H，t)，3.9(4H，t)，6.2(2H，bs)，6.6(2H，d)，7.5(2H，m)，7.6(1H，s)，7.7(1H，m)，7.9(2H，d)，8.02(1H，d)，8.06(1H，d)，8.25(1H，d)。
步骤B：制备N-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-草酸乙酯向冷却至0℃，含有三乙胺(0.5g，5mmol)的干燥二氯甲烷(30ml)配制的0.6g(1.7mmol)实施例25，步骤A的产物中滴加乙基草酰氯(0.28g，2.1mmol)。反应混合物在室温搅拌4小时。混合物在水和乙酸乙酯间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。残留物在己烷(20ml×3)中研磨，真空过滤收集固体得到0.55g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.32(3H，t)，3.8(4H，t)，3.9(4H，t)，4.3(2H，m)，7.6(1H，m)，7.8(1H，d)，7.82(1H，d)，7.9(1H，m)，8.03(2H，d)，8.18(2H，m)，8.3(2H，d)，8.6(1H，dd)，11.2(1H，s)。
步骤C：制备2-吗啉-4-基-N-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2基-丙烯酰基)-苯基]-2-氧代-乙酰胺
向二甲苯(20ml)配制的0.2g(0.4mmol)实施例25，步骤B的产物中加入吗啉(1g，11.5mmol)，回流12小时。混合物在水和乙酸乙酯间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。固体残留物利用50％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到0.8g黄棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.48-3.56(4H，m)，3.6-3.67(4H，m)，3.85-3.91(8H，d)，7.58-7.65(1H，m)，7.77-7.82(3H，m)，7.89-7.92(2H，d)，7.97-8.13(3H，m)，8.22-8.24(2H，d)，11.25(1H，s)；
MS，m/z 501。
实施例26
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号130)
步骤A：制备喹喔啉-2-羧醛
向1，4-二烷(50ml)配制的2-甲基-喹喔啉-2-醇(2g，12.4mmol)中加入二氧化硒(4g，37mmol)，混合物加热至60℃，4小时。反应混合物冷却后，经硅藻土过滤，在水和乙酸乙酯间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发得到1.3g无需纯化即可用于下一步骤的棕色固体状的粗制标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ7.98-8.09(3H，m)，8.21-8.24(1H，m)，8.28-8.31(1H，m)，10.19(1H，s)。
步骤B：制备1-(4-氨基-苯基)-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮
向预冷至0℃的1.3g(8.2mmol)实施例26，步骤A产物的甲醇(40ml)溶液中滴加氢氧化钠[0.65g，16.4mmol，水(2ml)配制]水溶液。混合物在室温搅拌18小时。反应完全后，使混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释，用盐酸将pH调至7。真空下蒸发掉挥发性物质。利用布氏漏斗过滤分离沉淀物，依次用水(20ml×2)和盐水(10ml×2)洗涤，60℃真空干燥得到1.5g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ6.27(2H，bs)，6.6(2H，d)，7.5(1H，d)，7.56(1H，m)，7.69(2H，m)，7.8-7.82(2H，m)，7.83-7.84(2H，q)，7.91-7.92(1H，d)。
步骤C：制备N-{4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基}-草酸乙酯
向冷却至0℃的干燥二氯甲烷(40ml)配制的1.5g(5.5mmol)实施例26，步骤B的产物中加入乙基草酰氯(1.1g，8mmol)。反应混合物在室温搅拌12小时。混合物在水和乙酸乙酯间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。用己烷(25ml×2)研磨固体残留物得到1.4g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ1.32(3H，t)，4.32(2H，q)，6.61(2H，d)，7.5-7.52(1H，d)，7.56(1H，m)，7.69-7.71(2H，m)，7.81-7.83(2H，m)，7.83-7.84(2H，d)，8.09-8.11(1H，d)，11.2(1H，bs)。
步骤D：制备N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺
将实施例26，步骤C的酯(0.2g，0.53mmol)悬浮于二甲苯(20ml)中。向其中加入2-吗啉-4-基-乙胺(5.2g，4mmol)，回流12小时。反应(混合物)在水和乙酸乙酯间分配。依次用水(50ml×2)和盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，真空干燥。固体残留物利用60％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到0.025g固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ2.41(4H，bs)，2.54(2H，bs)，3.57(4H，bs)，3.64-3.66(2H，t)，7.77-7.8(2H，m)，7.92-8.04(8H，m)，8.91(1H，bs)，8.98(1H，s)，10.98(1H，s)；
MS，m/z 460。
实施例27
2-吗啉-4-基-N-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺(化合物编号83)
步骤A：制备6-吗啉-4-基-吡啶-2-羧醛
使6-溴-吡啶-2-羧醛(1.9g，10mmol)、吗啉(1.75g，20mmol)和碳酸钾(3g，22mmol)的乙腈(20ml)溶液回流20小时。反应混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释，pH调至7。混合物在水和乙酸乙酯间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。胶状残留物利用40％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到1.5g棕色液体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.55-3.58(4H，t)，3.91-3.94(4H，t)，7.15-7.18(1H，d)，7.56-7.61(1H，d)，7.65-7.68(1H，t)，9.98(1H，s)。
步骤B：制备1-(4-氨基-苯基)-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酮
向预冷至0℃，甲醇配制的1.5g(7.8mmol)实施例27，步骤A产物和4-氨基苯乙酮(1g，7.8mmol)中滴加氢氧化钠[{0.6g，15.5mmol，水(2ml)配制]水溶液。反应混合物搅拌16小时。然后用水(20ml)稀释混合物，用氢氯酸水溶液将pH调至7。真空下蒸发掉挥发性物质。混合物在水和乙酸乙酯间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。残留物利用60％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到0.6g黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.52-3.54(4H，m)，3.76-3.8(4H，t)，6.09(1H，s)，6.54-6.56(1H，d)，6.59-6.61(2H，d)，6.97(1H，s)，7.52-7.6(1H，d)，7.68-7.72(1H，d)，7.89-7.91(2H，d)，8.13-8.16(1H，m)，8.41(1H，s)。
步骤C：制备N-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-草酸乙酯
向预冷至0℃，二氯甲烷配制的0.6g(2mmol)实施例27，步骤B的产物中滴加乙基草酰氯(1.2g，9mmol)。反应混合物于室温搅拌30分钟。滤出沉淀物，依次用水(25ml×2)和乙醚(25ml×2)洗涤，真空蒸发得到0.5g固体状标题化合物。
步骤D：制备2-吗啉-4-基-N-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]苯基}-2-氧代-乙酰胺
使二甲苯(20ml)配制的0.2g(0.5mmol)实施例27，步骤C的产物和吗啉(1g，12mmol)回流8小时。混合物在水和乙酸乙酯间分配。依次用水(25ml×2)和盐水(25ml×2)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，真空下蒸发。残留物利用80％的乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经硅胶柱层析纯化得到0.6g棕色固体状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSOd6)δ3.51-3.57(8H，m)，3.61-3.67(4H，m)，3.72-3.75(4H，t)，6.94-6.96(1H，d)，7.12-7.14(1H，d)，7.55-7.59(1H，d)，7.63-7.67(1H，t)，7.85-7.87(2H，d)，7.99-8.03(1H，d)，8.09-8.12(2H，d)，11.2(1H，s)；
MS，m/z 449。
可根据上述合成途径制备表1所示的以下代表性化合物：
表1
实验编号 化合物编号 1H NMR(400 MHz，δ，DMSOd6) 质量，m/z
282930313233 234567 2.43(2H，bs)，2.54(2H，bs)，3.61(2H，bs)，3.93(2H，bs)，7.65-7.73(3H，m)，7.81-7.89(2H，m)，8.02-8.05(1H，d)，8.09-8.11(1H，d)，8.23-8.28(3H，t)，8.32-8.37(1H，d)，8.49-8.52(1H，d)2.21(3H，s)，2.28(2H，bs)，2.39(2H，bs)，3.33(2H，bs)，3.66(2H，bs)，7.59-7.62(2H，d)，7.65-7.71(1H，t)，7.81-7.89(2H，m)，8.02-8.05(1H，d)，8.08-8.11(1H，d)，8.22-8.25(3H，m)，8.3-8.35(1H，d)，8.49-8.51(1H，d)1.77-1.87(4H，m)，3.55-3.63(2H，m)，4.37-4.4(1H，m)，7.56-7.58(1H，d)，7.65-7.69(1H，t)，7.77-7.89(4H，m)，8.02-8.05(1H，d)，8.08-8.1(1H，d)，8.18-8.21(1H，d)，8.23-8.26(3H，d)，8.31-8.37(1H，dd)，8.49-8.51(1H，d)1.18-1.19(6H，d)，1.54(2H，bs)，1.77(1H，bs)，1.92(1H，bs)，2.59-2.67(1H，m)，2.92-2.98(1H，m)，3.11-3.16(1H，m)，3.49-3.52(1H，d)，4.34-4.37(1H，d)，4.88-4.96(1H，m)，7.6-7.62(2H，d)，7.65-7.69(1H，t)，7.81-7.88(2H，m)，8.02-8.04(1H，d)，8.08-8.1(1H，d)，8.2-8.24(3H，d)，8.31-8.35(1H，d)，8.49-8.51(1H，d)2.64-2.67(2H，m)，2.76(2H，bs)，2.98(1H，bs)，3.28(2H，bs)，3.57(2H，bs)，7.55-7.61(2H，d)，7.65-7.69(1H，t)，7.81-7.89(2H，m)，7.99-8.04(1H，d)，8.08-8.10(1H，d)，8.20-8.25(3H，m)，8.29-8.37(1H，m)，8.47-8.51(1H，m)1.98-2.03(3H，d)，3.29-3.35(2H，d)，3.43(2H，bs)，3.56-3.69(4H，t)，7.59-7.67(3H，m)，7.8-7.84(2H，d)，7.97-7.99(1H，d)，8.04-8.1(2H，t)，8.16-8.24(3H，m)，8.43-8.45(1H，d) 385386400457372414
    实验编号     化合物编号 1H NMR(400MHz，δ，DMSOd6) 质量，m/z
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  实验编号   化合物编号 1H NMR(400 MHz，δ，DMSOd6) 质量，m/z
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实验编号 化合物编号 1H NMR(400 MHz，δ，DMSOd6) 质量，m/z
139140141142143144145146147148149150 125127128129134135137138140141144145 3.43-3.44(4H，bs)，3.5-3.55(2H，bs)，3.78(2H，bs)，6.88-6.9(2H，d)，7.68-7.71(2H，d)，7.91-7.92(1H，d)，7.93-7.95(2H，m)，8.15-8.17(2H，m)，8.2-8.22(2H，m)，8.28-8.3(2H，d)，8.48-8.52(1H，d)，9.61(1H，s)2.38-2.44(4H，bs)，3.38-3.42(2H，t)，3.52-3.56(4H，m)，3.57(6H，m)，3.72-3.75(4H，t)，6.94-6.98(1H，d)，7.15-7.13(1H，d)，7.55-7.59(2H，m)，7.64-7.68(1H，t)，7.98-8.02(3H，m)，8.12-8.14(2H，d)，9.16(1H，s)1.07-1.08(9H，d)，1.37-1.47(2H，m)，1.64-1.67(1H，m)，1.78(1H，bs)，2.89-2.93(1H，m)，3.15-3.18(1H，m)，3.44-3.52(1H，m)，3.85-3.87(1H，m)，4.47(1H，bs)，7.24-7.26(1H，d)，7.55-7.58(2H，d)，7.9-7.94(3H，m)，8.14-8.19(2H，m)，8.26-8.29(2H，d)，8.47-8.51(1H，d)，9.59(1H，s)2.69-2.73(1H，d)，2.89(1H，s)，3.13(4H，bs)，3.57(4H，bs)，3.74(8H，bs)，3.79(2H，bs)，6.97-6.99(1H，d)，7.19-7.21(1H，d)，7.56-7.6(1H，d)，7.67-7.72(3H，m)，8.02-8.06(3H，t)，9.31(1H，bs)，9.36(1H，s)1.86-1.94(3H，m)，2.15-2.2(4H，t)，2.69(4H，s)，3.28-3.36(6H，t)，3.56-3.57(3H，m)，6.93-6.96(1H，d)，7.13-7.15(1H，d)，7.55-7.59(1H，d)，7.63-7.67(1H，t)，7.86-7.89(1H，d)，7.94-7.97(2H，m)，8-8.06(1H，d)，8.09-8.12(1H，d)，8.9(1H，m)，10.97-11.03(1H，d)2.41(4H，t)，3.24-3.28(2H，m)，3.42-3.44(2H，m)，3.58-3.59(4H，m)，7.65-7.68(1H，d)，7.85(1H，d)，7.9-7.93(3H，m)，8.02-8.04(2H，d)，8.12-8.22(4H，m)，8.46-8.52(1H，m)，9.6(1H，s)7.64-7.68(1H，t)，7.8-7.85(2H，m)，8.0-8.04(2H，d)，8.07-8.09(3H，d)，8.21-8.26(3H，t)，8.32-8.41(2H，t)，8.48-8.51(1H，d)，10.99(1H，s)3.51-3.59(4H，m)，3.62-3.68(4H，m)，7.64-7.69(1H，t)，7.8-7.84(1H，t)，7.86(1H，s)，7.88-7.9(2H，d)，8.02-8.04(1H，d)，8.08-8.1(1H，d)，8.21-8.24(3H，d)，8.31-8.35(1H，d)，8.48-8.51(1H，d)，11.23(1H，s)3.42-3.47(2H，s)，3.65-3.72(8H，m)，7.41-7.45(2H，t)，7.49-7.56(2H，m)，7.56-7.34(2H，m)，7.74-7.83(2H，m)，8-8.02(1H，d)，8.04(3H，s)，8.09-8.11(1H，d)，9.21(1H，s)3.59-3.63(2H，t)，4.4-4.6(2H，t)，6.83(1H，d)，7.65-7.69(2H，t)，7.81-7.9(2H，m)，7.94-7.99(5H，m)，8.02-8.07(1H，d)，8.11-8.14(1H，d)，8.22-8.25(3H，dd)，8.27-8.31(1H，d)，8.43-8.45(1H，d)，9.12(1H，s)3.27(4H，t)，3.92(4H，t)，7.57-7.63(4H，m)，7.69-7.73(2H，d)，7.87-7.93(4H，m)，8.02-8.09(2H，m)，8.17-8.19(2H，d)，8.28-8.32(1H，d)，9.25(1H，s)，9.36(1H，s)，12.66(1H，s)1.67-1.83(6H，m)，3.24(4H，bs)，7.57-7.61(4H，t)，7.69-7.79(3H，m)，7.87-7.93(5H，m)，7.96-8(2H，m)，8.17-8.19(1H，d)，9.22-9.26(2H，d)，12.63(1H，s) 450464471466494432346416443446523521
  实验编号  化合物编号 1H NMR(400 MHz，δ，DMSOd6) 质量，m/z
151152153154155156157158159160161162 146147148149150151152153154155157158 1.69-1.83(6H，m)，2.53(3H，s)，3.29(4H，bs)，6.7(1H，s)，7.59-7.63(3H，d)，7.68-7.81(2H，m)，7.92-7.99(3H，m)，8.17-8.24(2H，t)，9.55(1H，s)，10.49(1H，s)1.28(9H，s)，2.9(6H，s)，6.47-6.48(1H，d)，7.85-7.89(1H，d)，8-8.04(2H，m)，8.16-8.18(1H，d)，8.24-8.3(5H，m)，8.33-8.39(2H，m)，8.46(1H，bs)，9.62(1H，s)3.31(2H，bs)，3.54(2H，bs)，3.64(4H，bs)，3.88(3H，s)，3.97-3.99(6H，d)，7.26(1H，s)，7.59-7.61(2H，d)，7.76-7.81(1H，d)，8.07-8.09(1H，d)，8.16-8.19(2H，d)，8.25-8.29(1H，d)，8.59-8.61(1H，d)1.69-1.83(6H，d)，3.3(4H，bs)，7.03-7.08(1H，m)，7.52-7.59(2H，m)，7.65-7.69(2H，t)，7.75-7.81(3H，m)，7.92-7.99(2H，m)，8.18-8.24(2H，t)，8.3-8.38(2H，m)，9.57-9.59(1H，d)，10.81-10.84(1H，d)1.1-1.32(7H，m)，1.52-1.55(2H，m)，1.64-1.67(4H，m)，1.82(4H，bs)，3.24-3.29(2H，t)，3.44-3.5(2H，m)，6.24-6.26(1H，d)，7.49(2H，d)，7.58-7.6(1H，d)，7.68-7.77(1H，m)，7.83-7.9(2H，d)，7.96-7.99(1H，d)，8.1-8.13(1H，d)，8.17-8.35(1H，m)，8.74(1H，s)，8.88(1H，s)1.72-1.79(2H，m)，1.97-2.01(1H，m)，3.23(1H，bs)，3.39(3H，s)，3.52-3.67(4H，d)，4.04(1H，bs)，7.56-7.6(3H，m)，7.68-7.7(1H，d)，7.78(1H，bs)，7.85-7.87(1H，d)，7.95-8.03(1H，d)，8.15-8.17(4H，d)，8.23-8.25(1H，d)1.7(6H，s)，3.65(4H，s)，6.58-6.59(1H，m)，6.72-6.79(1H，m)，7.5-7.53(1H，t)，7.61-7.7(1H，d)，7.97-8.01(1H，d)，8.12-8.28(6H，m)，8.49(1H，d)1.27(6H，bs)，2.28(3H，s)，2.67(3H，s)，3.65(4H，s)，6.11(1H，s)，6.73-6.79(2H，m)，7.48-7.53(1H，m)，7.62-7.67(1H，d)，7.95-7.99(1H，d)，8.1(4H，s)1.25-1.27(6H，d)，1.69(9H，s)，1.7-2.06(3H，m)，3.09-3.11(2H，bs)，3.64-3.7(4H，s)，4.54-4.56(1H，bs)，5.02-5.08(1H，m)，6.73-6.78(2H，t)，7.48-7.55(3H，m)，7.6-7.64(1H，d)，7.93-7.97(1H，d)，8.06-8.08(1H，d)3.4-3.44(2H，t)，3.57-3.62(2H，t)，7.13-7.14(1H，m)，7.35-7.36(1H，d)，7.62-7.67(2H，t)，7.83-7.95(4H，m)，8.13-8.19(5H，m)，8.27-8.29(2H，d)，8.46-8.5(1H，d)，9.59(1H，s)3.25-3.29(2H，m)，3.39-3.41(2H，t)，3.54-3.56(4H，t)，3.72-3.74(4H，t)，6.61-6.67(1H，m)，6.92-6.95(1H，d)，7.11-7.14(2H，t)，7.35-7.37(1H，d)，7.51-7.55(1H，d)，7.58-7.6(2H，d)，7.62-7.68(3H，m)，7.99-8.03(2H，m)，9.12(1H，s)3.05-3.08(2H，t)，4.11-4.15(2H，t)，7.6-7.65(3H，m)，7.68-7.7(2H，d)，7.89-7.93(3H，m)，7.81-7.85(3H，m)，8.14-8.2(4H，m)，8.46-8.5(1H，d)，9.58(1H，s)，10.21(1H，s) 566496463546551423387415512454490502
  实验编号   化合物编号 1H NMR(400 MHz，δ，DMSOd6) 质量，m/z
163164165166167168169170 159162163164165166167168 3.25-3.29(2H，t)，3.36(2H，t)，3.55-3.56(4H，t)，3.72-3.75(4H，t)，6.92-6.95(1H，d)，7.11-7.14(1H，d)，7.35-7.37(1H，d)，7.51-7.59(3H，m)，7.62-7.67(2H，m)，7.99-8.03(3H，m)，8.08-8.14(1H，m)，8.43-8.45(1H，d)，9.08-9.13(1H，d)，9.8(2H，bs)3.57-3.68(8H，d)，7.62-7.69(3H，m)，7..81-7.89(2H，m)，8.02-8.04(1H，s)，8.08-8.11(1H，d)，8.22-8.25(3H，m)，8.49-8.51(1H，s)1.54-1.63(6H，d)，1.68(3H，s)，3.39-3.44(2H，m)，3.51-3.57(6H，m)，3.72-3.74(4H，t)，6.92-6.93(1H，d)，7.12-7.14(1H，d)，7.55-7.59(1H，s)，7.63-7.67(1H，t)，7.83-7.86(2H，d)，8-8.18(2H，d)，10.1(1H，s)3.51-3.6(4H，m)，3.62-3.69(4H，m)，7.64-7.69(1H，t)，7.84-7.86(2H，m)，7.88-7.9(2H，d)，8.02-8.04(1H，s)，8.08-8.1(1H，m)，8.21-8.24(3H，m)，11.23(1H，s)3.43-3.6(12H，bs)，3.75-3.81(4H，bs)，7.58-7.67(2H，m)，7.73-7.83(4H，m)，8.01-8.08(2H，m)，8.11-8.13(2H，d)，8.49(1H，s)1.53-1.64(6H，bs)，1.69(3H，s)，3.39-3.48(2H，bs)，3.51-3.57(6H，s)，3.72-3.74(4H，t)，6.92-6.94(1H，d)，7.12-7.14(1H，d)，7.55-7.59(1H，s)，7.63-7.67(1H，t)，7.83-7.86(2H，d)，8-8.18(2H，d)，8.34(1H，s)3.25-3.29(2H，t)，3.36(2H，t)，3.55-3.56(4H，t)，3.72-3.75(4H，t)，6.92-6.95(1H，d)，7.11-7.14(1H，d)，7.35-7.37(1H，d)，7.51-7.59(2H，m)，7.62-7.67(2H，m)，7.99-8.03(3H，m)，8.08-8.14(2H，m)，8.43-8.45(1H，d)，9.08-9.13(1H，d)，9.8(2H，bs)1.72-1.79(2H，m)，1.97-2.03(2H，m)，2.84-2.91(4H，m)，3.6-3.63(3H，m)，4.4(1H，m)，4.5-4.8(2H，t)，7.43-7.45(2H，t)，7.49-7.56(2H，m)，7.58-7.63(2H，m)，7.76-7.83(2H，m)，8-8.02(1H，d)，8.06(3H，s)，8.09-8.13(1H，d)，9.28(1H，s) 488440462483540436500444
生物学评估
实施例(I)
本发明化合物对细胞表达HSP的作用
1.1背景：
进行本部分实验来测定本发明化合物是否能提高HSP-70基因在细胞中的表达。
1.2 HSP诱导的体外筛选
1.21材料与方法
1.21(a)细胞培养条件
HeLa细胞得自美国模式培养物保藏所(ATCC)(CCL-2)。细胞以20,000个细胞/孔的密度接种于96孔平底板(Corning)的200μl培养基中，在CO2培养箱内37℃生长24小时达到75-80％汇合，所述培养基由极限必需培养基(MEM)和10％胎牛血清(Hyclone，美国)构成。
1.21(b)化合物处理
用合适的溶剂制备测试化合物的200×原液，将1μl所述原液加入每孔，从而使每孔DMSO(二甲基亚砜)的终浓度为0.5％。各测试化合物以一式三份进行测试。板于37℃在CO2培养箱中培育4小时。培育结束时如下文所述从细胞中分离总RNA。
1.21(c)RNA分离和定量
利用Tri试剂(Sigma)或Trizol(Invitrogen)分离RNA。将RNase AWAY(Molecular Bioproducts)施加于工作表面和移液管以使RNA酶灭活。异丙醇沉淀后得到的RNA沉淀物在焦碳酸二乙酯(DEPC)处理过的水(0.01％v/v)中重建，用Beckman分光光度计读取260和280nm的OD(光密度)值来定量。260nm的OD值1对应的RNA浓度为40μg/ml。
1.21(d)DNA酶处理
用DNA酶(MBI Fermetas)处理RNA以除去基因组的DNA污染。在10×DNA酶缓冲液中以1U DNA酶/μg RNA处理RNA，反应(体积)为15μl，反应混合物在37℃培育30分钟。反应结束后，每份样品加入1.5μl25mM EDTA (MBI Fermentas)，反应混合物在65℃再培育10分钟。
1.21(e)cDNA合成：
在该步骤中，利用高容量cDNA档案试剂盒(部件编号4322171 AppliedBiosystems美国)与逆转录酶、随机六聚物和dNTP(脱氧核糖核酸三磷酸)将RNA转变为单链cDNA。就DNA酶处理的每份1μg RNA样品而言，可为cDNA合成加入以下成分：2.5μl 10×逆转录酶缓冲液、1μl 25×dNTP、2.5μl 10×随机引物、1.25μl Multiscribe逆转录酶和焦磷酸二乙酯(DEPC)处理的水(0.01％v/v)，从而制成25μl的最终反应混合物。该cDNA反应混合物于25℃再培育10分钟，然后于37℃培育120分钟。
1.21(f)实时PCR反应设置
利用ABI 7000 SDS在通用循环条件下进行实时PCR反应。多重实时PCR反应如下设置。最终的反应混合物含有2.5μl cDNA反应混合物、0.625μl 20×人HSP-70 Taqman探针和引物混合物(部件编号4331182 AppliedBiosystems美国)、0.625μl 20×18S rRNA Taqman探针和引物混合物(部件编号4319413 Applied Biosystems美国)(作为内标)和6.25μl 2×Taqman通用主混合物(master mix)(部件编号4304437 Applied Biosystems USA)，终体积12.5μl。在各板中也进行无cDNA的反应以用作NTC(非模板对照)。各条件按一式两份进行。
1.21(g)数据分析
通过比较CT(循环阈值)法分析数据。HSP-70b mRNA的表达相对于该样品的18S核糖体RNA的表达进行标准化。测试化合物的结果表示为HSP-70b mRNA的诱导相对于用运载体处理的对照的倍数，这些结果见表2。
HSP-70b mRNA的诱导相对于用运载体处理的对照的倍数在表2中以0表示＜4倍，而分别以+、++、+++和++++表示4-24倍、25-192倍、193-1536倍和＞1536倍。
                              表2
化合物编号 化合物     HSP-70bmRNA诱导(浓度为25μM)
  2361012   1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-酮1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮1-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮3-喹啉-2-基-1-[4-(硫代吗啉-4-羰基)-苯基]-丙烯酮1-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮     ++++++++++++++++
化合物编号 化合物   HSP-70bmRNA诱导(浓度为25μM)
 151617182021232425262930314345596667697071   1-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮1-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮N-(4-{2-氧代-4-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酰胺4-咪唑-1-基-2-[3-氧代-3-(4-三氯甲氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-喹啉-6-羧酸甲酯3-喹啉-2-基-1-{4-[4-(四氢呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-丙烯酮1-{4-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯1-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲1-苯磺酰基-3-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸异丁酯{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯1-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-苯基]-3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-酮肟1-苯磺酰基-3-{4-[3-(6-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸苯酯{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-吗啉-4-基-乙酯{5-甲氧基-2-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯丙基-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸苯酯   +++++++++++0++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++00+++
化合物编号 化合物 HSP-70bmRNA诱导(浓度为25μM)
 747576848690919293949596110111112113121126127129 {4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯1-(4-甲基-苯磺酰基)-3-{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(4-{3-[6-(3，5-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸苯酯5′-[3-氧代-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸{4-[3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯{4-[3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸4-氟-苄酯{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]bi吡啶基-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸3-苯基-烯丙酯{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]bi吡啶基-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-哌啶-1-基-乙酯{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(4-{3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸苯酯(4-{3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸甲酯(4-{3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸乙酯1-苯磺酰基-3-(4-{3-[6-(3，5-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-脲N-(2-甲氧基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-脲1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-哌嗪-1-基-乙酯 +++++++00+++++++++++++0++++++++++++++0+++++++++++++++
化合物编号 化合物 HSP-70bmRNA诱导(浓度为25μM)
  130131132133   N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基]-脲1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-脲1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲 0++++++++
讨论
如表2所示，用本发明化合物处理后HSP-70b mRNA水平超过对照。本发明化合物具有诱导HSP-70的能力。
实施例(II)
TNF-α表达的体外筛选
1.1背景
本项研究的目的是测定对佛波醇肉豆蔻基酯(phorbol merstyl ester)(PMA)分化的THP-1细胞中脂多糖(LPS)-诱导TNF-α表达的抑制。
1.2材料与方法
1.21(a)细胞培养条件
人单核白血病细胞系，THP-1得自美国模式培养物保藏所(ATCC)(TIB-202)。本实验利用通过佛波醇肉豆蔻基酯(PMA)(Sigma)处理分化为巨噬细胞样细胞的人单核白血病细胞系，THP-1。细胞以300,000个细胞/孔的密度接种于24孔平底板(Corning)的2ml培养基中，在CO2培养箱内37℃分化44小时，所述培养基含有RPMI 1640培养基、10％胎牛血清(Hyclone，美国)和PMA(25ng/ml)。
1.22(b)化合物处理
然后单独使用LPS(Sigma)(1ug/ml)或联用LPS(1ug/ml)和测试化合物处理分化的细胞4小时。培育结束时如下文所述从细胞中分离总RNA。
1.22(c)RNA分离和定量
利用Tri试剂(Sigma)或Trizol(Invitrogen)分离RNA。将RNase AWAY(Molecular Bioproducts)施加于工作表面和移液管以使RNA酶灭活。异丙醇沉淀后得到的RNA沉淀物在焦碳酸二乙酯(DEPC)处理过的水(0.01％v/v)中重建，用Beckman分光光度计读取260和280nm的OD(光密度)值来定量。260nm的OD值1对应的RNA浓度为40μg/ml。
1.22(d)DNA酶处理
用DNA酶(MBI Fermetas)处理RNA以除去基因组的DNA污染。在10×DNA酶缓冲液中以1U DNA酶/μg RNA处理RNA，反应(体积)为15μl，反应混合物在37℃培育30分钟。反应结束后，每份样品加入1.5μl25mM EDTA(MBI Fermentas)，反应混合物在65℃再培育10分钟。
1.22(e)cDNA合成：
在该步骤中，利用高容量cDNA档案试剂盒(部件编号4322171 AppliedBiosystems美国)与逆转录酶、随机六聚物和dNTP(脱氧核糖核酸三磷酸)将RNA转变为单链cDNA。就DNA酶处理的每份1μg RNA样品而言，可为cDNA合成加入以下成分：2.5μl 10×逆转录酶缓冲液、1μl 25×dNTP、2.5μl 10×随机引物、1.25μl Multiscribe逆转录酶和焦磷酸二乙酯(DEPC)处理过的水(0.01％v/v)，从而制成25μl的最终反应混合物。该cDNA反应混合物于25℃再培育10分钟，然后于37℃培育120分钟。
1.22(f)实时PCR反应设置
利用ABI 7000 SDS在通用循环条件下进行实时PCR反应。多重实时PCR反应如下设置。最终的反应混合物含有2.5μl cDNA反应混合物、0.625μl 20×人TNF-αTaqman探针和引物混合物(部件编号4327055F AppliedBiosystems美国)、0.625μl 20×18S rRNA Taqman探针和引物混合物(部件编号4319413E Applied Biosystems美国)(作为内标)和6.25μl 2×Taqman通用主混合物(部件编号4304437 Applied Biosystems美国)，终体积12.5μl。在各板中也进行无cDNA的反应以用作NTC(非模板对照)。各条件按一式两份进行。
1.22(g)数据分析
通过比较CT法分析数据。TNF-αmRNA的表达相对于该样品的18S核糖体RNA的表达进行标准化。将单用LPS处理的细胞的TNF-α表达视作100％；测试化合物的结果表示为TNF-α表达的抑制百分比，结果见表3。
在表3中，0表示对TNF-α表达的抑制＜20％，而+、++、+++、++++分别表示21-40％、41-60％、61-80％和＞80％。
                              表3
 化合物编号 化合物  TNF αmRNA抑制(浓度为25μM)
 23610121516252667929395121126127 1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-酮1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮1-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮3-喹啉-2-基-1-[4-(硫代吗啉-4-羰基)-苯基]-丙烯酮1-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮1-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮1-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮1-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲1-苯磺酰基-3-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-吗啉-4-基-乙酯{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-哌啶-1-基-乙酯N-(2-甲氧基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-脲1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲  +++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++
讨论
如表3所示，用本发明化合物处理抑制了LPS诱导的TNF-α表达。
体内活性
实施例(III)
神经保护效力的评估
1.1材料与方法
利用体重240-270g的雄性斯普拉-道来(Sprague-Dawley)大鼠。手术期间，用恒温毛毯使大鼠的体温维持于37℃。用水合氯醛诱导麻醉。采用腔内缝合闭合技术在这些大鼠内诱导永久性大脑局部缺血。将25mm长的聚L-赖氨酸包被的Ethilon缝合线(3-0)从接近外颈动脉插入内颈动脉内腔直至感到轻微阻力[Longa E.Z.等，Stroke，1989，20，84-91]。24小时后，处死所有大鼠，用氯化三苯基四唑(TTC)染色后鉴定梗塞的特征。利用常规文件扫描仪扫描(capture)染色的切片，利用Scion图像分析软件分析梗塞面积和水肿(程度)。在两个时间点获取神经学评分，一是在动物从麻醉中苏醒后，另一点是24小时结束时正好在处死大鼠前。
           表4：神经学评分
  评分 参数
  01234 无缺陷不能充分伸展右前肢(轻微病灶性神经缺陷)向相反的侧面卷曲(中等病灶性神经缺陷)倒向相反的侧面(中等到严重的病灶性神经缺陷)抑郁水平的知觉(严重的病灶性神经缺陷)
采用斯氏t检验对所得数据进行统计学分析，(差别的)显著性水平为p＜0.05。结果如表5所示。
                                     表5
处理   静脉注射剂量(mg/kg) 梗塞降低％ 水肿降低％     提高％
    平均神经学评分
  3号化合物的盐酸盐16号化合物16号化合物(多次剂量)23号化合物的盐酸盐   4.63.893.890.81     13.126.424.56.5     53.477.465.63.7     75.00100.00
1.2测试结果的讨论
神经元群在缺血性创伤(例如，脑缺血)后存活的能力与HSP-70表达增加相关。表2中的测试化合物显示能在体外诱导HSP-70。也还观察到(表3)本发明的测试化合物在与上述药物一起培养的培养细胞中也能抑制TNF-α。局部缺血的外围(半影)的神经元中诱导了HSP-70 mRNA。有人提出利用药物可使局部缺血的外围区域(半影)免于梗塞。[Dienel G.A.等，J.Cereb.Blood Flow Metab.，1986，第6卷，第505-510页；Kinouchi H.等，Brain Research，1993，第619卷，第334-338页]。为证实它们的神经保护作用，用代表性的测试化合物，3号化合物的盐酸盐、23号化合物的盐酸盐和16号化合物进行的体内实验显示神经元保护作用，即大脑缺血性创伤后降低了梗塞面积并减弱了大脑水肿。这些结果与我们的体外数据充分相关。因此，可得出以下结论：本发明化合物因其HSP-70诱导活性而可用作神经保护性药物。
实施例(IV)
抗炎活性的评估
1.1材料与方法
采用标准方法测定测试化合物的抗炎活性。[Enna SJ，Williams M，Ferkany JW编，《最新药学方法》(Current Protocols in Pharmacology)，JohnWiley&Sons Inc.，1998，第5.4.1-5.4.3页]。体重200-250g的雄性斯普拉-道来大鼠用于研究。将大鼠随机分为两组-运载体(盐水对照)和处理组。为诱导急性炎症，将50μl 0.5％卡拉胶溶液注射入所有大鼠的右后爪。将代表性的测试化合物，3号化合物的盐酸盐经腹膜内途径给予处理组中的所有大鼠两次，即卡拉胶注射前2小时给予4.6mg/kg，卡拉胶注射后2小时给予2.3mg/kg，而运载体组中所有大鼠在同一时间点经腹膜内途径接受运载体(盐水)。利用器官充盈度测量器在0、1、3和6小时检测右(注射的)爪的体积。检测每只动物右爪的体积并计算药物组和运载体组的体积平均差异。采用斯氏t检验对所得数据进行统计学分析，(差别的)显著性水平为p＜0.05。结果如表6所示。
                               表6
  治疗     腹膜内剂量(mg/kg)     不同时间间隔时炎症减少的百分比
  0小时   1小时   6小时
  3号化合物的盐酸盐 4.6 0.0 52.7 36.2
1.2测试结果的讨论
从表2和3可以看出本发明化合物可诱导HSP-70以及在与上述药物一起培育的培养细胞中抑制TNF-α。
许多研究人员证实组成型和诱导型热激蛋白显示出抗炎活性。已证实HSP-72在发炎组织中表达，该作用与炎症反应的缓解相关。[Ianaro A等，Mol Pharmacol.，2003年7月；第64卷(1)，第85-93页]。因此，利用HSP诱导性化合物的疗法可用于治疗包括关节炎在内的急性和慢性炎症。代表性测试化合物，3号化合物的盐酸盐在炎症大鼠模型中检测抗炎活性时显示具有抗炎活性。该活性与我们在体外发现的3号化合物的盐酸盐能增加HSP-70 mRNA水平充分相关，还观察到在与上述药物一起培育的培养细胞中TNF-α受到抑制，这说明了HSP在抗炎活性中的作用，因此可以得出以下结论：本发明化合物可用于治疗炎性疾病。
实施例(V)
本发明化合物在心肌梗塞(MI)中的效力的评估
1.1材料与方法
利用氨基甲酸乙酯麻醉体重250-300g的雄性斯普拉-道来大鼠。用恒温毛毯使麻醉大鼠的体温维持在37℃。将导管插入颈动脉和颈静脉以分别记录血压和静脉内给予测试化合物。利用固定于四肢的电极记录ECG(前导(lead)II)。切开气管，利用动物通风器进行人工呼吸(artificial ventilation)。
利用Thiemermann等，1989[Thiemermann，C.et al.，Brit.J.Pharmacol.，1989，97卷，第401-408页]的标准方法结扎冠状动脉左前降支(left anterior descending coronary artery)(LADCA)，血压降低和ECG的ST片段区域上升证明封闭成功。封闭后马上和封闭后2小时静脉内给予测试化合物/运载体。继续封闭1小时，然后放开以使重充血2小时。重充血结束时，处死大鼠，取出心脏，对冠状(动脉)进行Evan蓝染色以区分处于危险中的区域和正常充血组织的区域并利用TTC染色技术鉴定梗塞的特征。计算以左心室和处于危险中区域的百分比计的梗塞。采用斯氏t检验对所得数据进行统计学分析，(差别的)显著性水平为p＜0.05。结果如表7所示。
                     表7
       治疗     平均百分比
   INF/LV     INF/AAR
运载体*3号化合物的盐酸盐(3.43mg/kg)**    26.89.3     45.915.6
测试化合物降低的百分比           65.4
*将运载体(0.9％的盐水)给予对照组
**将化合物经静脉内给予测试组
INF＝梗塞；LV＝左心室；AAR＝处于危险中的区域；INF/LV＝以左心室百分比计的梗塞；INF/AAR＝以处于危险中区域的百分比计的梗塞
1.2测试结果的讨论
支持HSP-70能保护缺血性心肌损伤的证据有很多。如HSP-70的诱导与缺血后心肌保护、梗塞面积减小和代谢与功能恢复的改善直接相关所证明，已显示HSP-70的诱导可赋予免遭后继的局部缺血的保护作用。[Liu X.等，Circulation，1992，第86卷，第II358-II363页；Martin J.L.，Circulation，1997，第96卷，第4343-4348页]。在本发明中，我们发现(如表7所示)用代表性化合物，3号化合物的盐酸盐处理后，心肌梗塞大鼠模型中的心肌梗塞面积显著减少。体内和体外结果之间的相关性证实了以前关于HSP-70在保护缺血性心肌损伤中的潜在作用的证据，这些体内和体外结果结果显示在培养的细胞中与3号化合物的盐酸盐一起培育后HSP-70 mRNA水平升高。因此，可得出结论：本发明化合物因其HSP诱导活性而可用于治疗心肌梗塞。
应理解本发明不限于本文所述的具体方法、方案、细胞系、构建物和试剂，因为这些可以改变。也应理解本文所用的术语只是为描述具体的实施方案，而非要限制本发明的范围，本发明的范围只受附加的权利要求书的限制。
制剂实施例
以下药物制剂只是例子，绝非限制它们的使用形式。
实施例1：可根据以下方法制备以下配方的胃肠外制剂：
    成分     含量
    式(I)所示化合物N-甲基-2-吡咯烷酮缓冲液pH9.2     2.0mg/ml10％w/v适量至1ml
采用超声处理将化合物溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮。用pH9.2的缓冲液补足体积，得到的溶液经0.22μm过滤器过滤。
实施例2：可根据以下方法制备以下配方的典型的胃肠外制剂：
    成分     含量
    式(I)所示化合物二氯甲烷吐温-80注射用水     1mg/ml1ml0.5％w/v适量
将化合物溶解于二氯甲烷。混合含有吐温-80的溶液与药物溶液，均质化得到纳米混悬液。
实施例3：可根据以下方法制备以下配方的典型的胃肠外乳剂：
    成分  含量
    通式(I)所示化合物油酸吐温-80纯化水  10mg/ml10％w/v0.5％w/v适量到1ml
将化合物与油酸和吐温-80混合，混合物暖至40-50℃。将预热至40-50℃的纯化水与上述混合物混合。
实施例4：可利用以下材料以下述以重量计的比例制备典型的固体药物制剂：
    成分     含量
    式(I)所示化合物微晶纤维素pH102胶体二氧化硅乙醇酸淀粉钠硬脂酸镁     25690.55.00.5
式(I)所示化合物与微晶纤维素pH102，气溶胶混合并与乙醇酸淀粉钠和硬脂酸镁混合。利用7mm冲压机将混合物压制成含有25mg式(I)所示化合物的片剂。可将其它片剂压制为含有50、75、100、150和200mg的式(I)所示化合物。
其它制剂
可利用式(I)所示活性成分制备各种其它制剂，例如凝胶、乳膏、洗剂、糊剂、漱口水(oral rinse)、透皮剂、眼科溶液等。
以上实施例只是为了说明，绝非限制本发明的范围。

Claims (31)

1.一种如通式(I)所示的化合物，
Figure A2005800190200002C1
或它的衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯或药物前体，其中Q表示杂芳基环，所述杂芳基环含有最多达两个氮原子并选自：
其中Q任选被R1和/或R2所取代，取代基的数目选自1-6；
在每种情况中R1独立选自-SO2OR7、-SO2O(C1-8烷基)、-NHNH2、-NHNHSO2R7、-NH(CH2)nR4、-NHCO2R7、-NHCO2(C1-8烷基)、-NHSO2O(C1-8烷基)、-NHSO2OR7、-NHSO2NH2、-NH(CH2)nCOR4、-NH(CH2)nOR4、-NH(CH2)nSR7、-NH(CH2)nSO2R7、-NH(CH2)nNHCOR4、-NH(CH2)nN(C1-8烷基)COR4、-N(C1-8烷基)(CH2)nNHCOR4、-NH(CH2)nNHNHSO2R7、-NH(CH2)nNHSO2R4、-NH(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-NH(CH2)nN(NH2)R7、-NH(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7、-N(C1-8烷基)CO2R7、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2O(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2OR7、-N(C1-8烷基)SO-2NH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)NH2、-NHNHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)NHCO(C1-8烷基)、-NHNHCOR7、-N(C1-8烷基)NHCOR7、-N(C1-8烷基)-(CH2)nR4、-N(C1-8烷基)(CH2)nCOR4、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nCOR4、-(CH2)nR4、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-(CH2)nSR3、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nN(NH2)R7或-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7；
在每种情况中，R2独立选自氢、羟基、卤素、氨基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、-S(C1-8烷基)、-SO2(C1-8烷基)、氧代、硫代、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHSO2(C1-8烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-8烷基)SO2CF3、-NHSO2O(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2O(C1-8烷基)、-COOH、-CO2(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-8烷基)、-CON(C1-8烷基)2、甲酰基、CF3、CN、-(CH2)nOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-8烷基)、-(CH2)nN(C1-8烷基)2、-(CH2)nO(C1-8烷基)、-SO3H、-SO2O(C1-8烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-8烷基)2、-SO2NH(C1-8烷基)、-OSO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2NH2、-NHSO2NH(C1-8烷基)、-NHSO2N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、-NHSO2NH2、-NHC(NH)NH2、-NHCONH2、-NHC(O)NH(C1-8烷基)、-NHC(O)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)C(O)N(C1-8烷基)2、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)NH2、四唑基或具有最多达3个独立选自N、O或S杂原子的3到7元杂环基或杂芳环，其中所述3到7元杂环基或杂芳环任选为1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、硝基、氨基、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHSO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-8烷基)SO2CF3、-COOH、-CONH2、-CONH(C1-8烷基)、-CON(C1-8烷基)2、-CO2(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、CF3、CN、-(CH2)nOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-8烷基)、-(CH2)nN(C1-8烷基)2、-CH2O(C1-8烷基)、-NHSO2NH2、-N(C1-8烷基)SO2NH2、-NHSO2NH(C1-8烷基)、-NHSO2N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、-NHCONH2、-NHCONH(C1-8烷基)、-NHCON(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、-S(C1-8烷基)、-SO2(C1-8烷基)、-SO3H、-SO2O(C1-8烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-8烷基)2、-SO2NH(C1-8烷基)或-NHC(NH)NH2；
“Y”选自：
(a)-C(O)NRaRb，
(b)-NRcC(X)NRaRb，
(c)-NRcC(X)NRdRe，
(d)-NRcC(O)ORf，
(e)-NRcC(O)C(O)Rg；
X选自O或S；
Ra和Rb与和它们相连的原子一起形成选自以下的3到10元单环或双环杂环基或杂芳环：吖丙啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环辛烷基、氮杂基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、异噻唑烷基、异唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、吗啉基、唑烷酮基、唑烷基、氧氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲酰基、吡咯啉酮基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡唑啉酮基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧化物、噻唑烷基、硫氮杂环庚烷基、噻嗪基、硫氮杂环辛烷基、硫氮杂环丁烷基、三唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或苯并咪唑基，其中所述3到10元单环或双环杂环基或杂芳环任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：
(1)卤素，(2)羟基，(3)任选取代的C1-8烷基，其中这些取代基是氨基、C1-3烷氧基、单(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基和羟基，(4)-O(C1-8烷基)，(5)硝基，(6)氨基，(7)单(C1-8烷基)氨基，(8)二(C1-8烷基)氨基，(9)-COOH，(10)-CO(C1-8烷基)，(11)-CONH2，(12)-CONH(C1-8烷基)，(13)-CON(C1-8烷基)2，(14)-CO2(C1-8烷基)，(15)甲酰基，(16)＝NOH，(17)CF3，(18)CN，(19)-NHSO2NH2，(20)-NHCO(C1-8烷基)，(21)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(22)-NHSO2(C1-8烷基)，(23)-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)，(24)-NHSO2CF3，(25)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(26)-N(C1-8烷基)SO2CF3，(27)-N(C1-8烷基)SO2NH2，(28)-NHSO2NH(C1-8烷基)，(29)-NHSO2N(C1-8烷基)2，(30)-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2，(31)-NHCONH2，(32)-NHCONH(C1-8烷基)，(33)-NHCON(C1-8烷基)2，(34)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(35)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(36)-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2，(37)-S(C1-8烷基)，(38)-SO2(C1-8烷基)，(39)-SO3H，(40)-SO2O(C1-8烷基)，(41)-SO2NH2，(42)-SO2N(C1-8烷基)2，(43)-SO2NH(C1-8烷基)，(44)-NHC(NH)NH2，(45)未取代的苯基或被选自以下的1到2个取代基取代的苯基：卤素、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、氨基、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2和-N(C1-8烷基)NH2、(46)未取代的吡啶基或被选自以下的1到2个取代基取代的吡啶基：卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基，(47)-CO-(任选取代的杂芳基)，(48)-CO-(任选取代的杂环基)，(49)-O-(任选取代的杂芳基)、(50)-O-(任选取代的杂环基)，(51)任选取代的杂环基，(52)-NH-(任选取代的杂环基)，
其中任选取代的杂芳基和杂环基上的取代基是独立选自以下的1到2个基团：羟基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、氧代、硫代、氨基、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-NHSO2(C1-8烷基)、-NHSO2NH2或-N(C1-8烷基)NH2；
Rc和Rd独立选自氢或C1-6烷基；
Re选自R7、-SO2R7、-SO2R3、-SO2R4、-COR7、-(CH2)nR7、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nSR7、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nNHSO2R7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nN(NH2)R7、-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7、-NHSO2R7、任选取代的C1-8烷基，其中这些取代基选自C1-3烷氧基、氨基、单(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基或羟基；
Rf选自：(1)任选取代的C1-8烷基，其中这些取代基选自C1-3烷氧基、氨基、单(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基、苯基或羟基，(2)-R3，(3)-R4，(4)未取代的苯基或被R2取代的苯基，(5)-(CH2)nR7，(6)-(CH2)nCOR7，(7)-(CH2)nNRcR7，(8)-(CH2)nNHSO2R7，(9)-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7，(10)-(CH2)nNHCOR7，(11)-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7，(12)-(CH2)nOR7，(13)-(CH2)nSR7，(14)-(CH2)nSO2R7，(15)-(CH2)nNHNHSO2R7，(16)-(CH2)nN(NH2)R7，(17)-(CH2)nN{N(C1-8烷基)2}R7或(18)CCl3；
Rg选自：(1)单(C1-8烷基)氨基，(2)二(C1-8烷基)氨基，(3)NH2，(4)-NHR7，(5)-NRc(CH2)nR7，(6)-NRc(CH2)nCOR7，(7)-NH(CH2)nO(C1-8烷基)，(8)-NRc(CH2)nOR7，(9)-NRc(CH2)nNHSO2R7，(10)-NRc(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7，(11)-NRc(CH2)nSO2R7，(12)-NRcSO2R7，(13)-NRc(CH2)nSR7，(14)-N(NH2)R7，(15)-N[N(C1-8烷基)2]R7，(16)-NRc(CH2)nNHNHSO2R7，(17)-NRc(CH2)nN(NH2)R7，(18)-NRc(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7，(19)-NRc(CH2)nNHCOR7，(20)-NHNHSO2R7，(21)通过环氮原子相连的任选取代的3到10元单环或双环杂环基或杂芳环，这些基团选自吖丙啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环辛烷基、氮杂基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、异噻唑烷基、异唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、吗啉基、唑烷酮基、唑烷基、氧氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲酰基、吡咯啉酮基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡唑啉酮基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧化物、噻唑烷基、硫氮杂环庚烷基、噻嗪基、硫氮杂环辛烷基、硫氮杂环丁烷基、三唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或苯并咪唑基，
其中，所述任选取代的3到10元单环或双环杂环基或杂芳环上的这些取代基是1、2或3个独立选自以下的基团：(1)卤素，(2)羟基，(3)未取代或被以下基团取代的C1-8烷基：C1-3烷氧基、氨基、单(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基和羟基，(4)-O(C1-8烷基)，(5)硝基，(6)氨基，(7)单(C1-8烷基)氨基，(8)二(C1-8烷基)氨基，(9)-COOH，(10)-CO(C1-8烷基)，(11)-CONH2，(12)-CONH(C1-8烷基)，(13)-CON(C1-8烷基)2，(14)-CO2(C1-8烷基)，(15)甲酰基，(16)＝NOH，(17)CF3，(18)CN，(19)-NHSO2NH2，(20)-NHCO(C1-8烷基)，(21)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(22)-NHSO2(C1-8烷基)，(23)-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)，(24)-NHSO2CF3，(25)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(26)-N(C1-8烷基)SO2CF3，(27)-N(C1-8烷基)SO2NH2，(28)-NHSO2NH(C1-8烷基)，(29)-NHSO2N(C1-8烷基)2，(30)-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2，(31)-NHCONH2，(32)-NHCONH(C1-8烷基)，(33)-NHCON(C1-8烷基)2，(34)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(35)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(36)-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2，(37)-S(C1-8烷基)，(38)-SO2(C1-8烷基)，(39)-SO3H，(40)-SO2O(C1-8烷基)，(41)-SO2NH2，(42)-SO2N(C1-8烷基)2，(43)-SO2NH(C1-8烷基)，(44)-NHC(NH)NH2，
在每种情况中，n独立选自1、2或3；
在每种情况中，R3是具有1到3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂芳环，其中所述取代通过1、2或3个以R2表示的取代基进行；
在每种情况中，R4是具有1到3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂环基，其中所述取代通过1、2或3个以R2表示的取代基进行；
在每种情况中，R5独立选自氢、C1-6烷基或CF3；
在每种情况中，R6是独立选自氢、-O(C1-8烷基)、卤素、C1-6烷基、单(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基的1或2个基团；
在每种情况中，R7是
1.任选取代的3到7元单环芳基；
2.具有1到3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂芳基或杂环基，
其中R7上的所述取代通过1、2或3个以R2表示的取代基进行。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q表示如权利要求1所定义的杂芳环，所述Q可以未取代或被1-6个以R2表示的取代基取代；
在每种情况中，R2独立选自氢、羟基、卤素、氨基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、-S(C1-8烷基)、-SO2(C1-8烷基)、氧代、硫代、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHSO2(C1-8烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-8烷基)SO2CF3、-NHSO2O(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2O(C1-8烷基)、-COOH、-CO2(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-8烷基)、-CON(C1-8烷基)2、甲酰基、CF3、CN、-(CH2)nOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-8烷基)、-(CH2)nN(C1-8烷基)2、-(CH2)nO(C1-8烷基)、-SO3H、-SO2O(C1-8烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-8烷基)2、-SO2NH(C1-8烷基)、-OSO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2NH2、-NHSO2NH(C1-8烷基)、-NHSO2N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、-NHSO2NH2、-NHC(NH)NH2、-NHCONH2、-NHC(O)NH(C1-8烷基)、-NHC(O)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)C(O)N(C1-8烷基)2、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)NH2、四唑基或具有最多达3个独立选自N、O或S杂原子的3到7元杂环基或杂芳环，其中所述3到7元杂环基或杂芳环任选被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、硝基、氨基、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHSO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)、-NHSO2CF3、-N(C1-8烷基)SO2CF3、-COOH、-CONH2、-CONH(C1-8烷基)、-CON(C1-8烷基)2、-CO2(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、CF3、CN、-(CH2)nOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-8烷基)、-(CH2)nN(C1-8烷基)2、-CH2O(C1-8烷基)、-NHSO2NH2、-N(C1-8烷基)SO2NH2、-NHSO2NH(C1-8烷基)、-NHSO2N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、-NHCONH2、-NHCONH(C1-8烷基)、-NHCON(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、-S(C1-8烷基)、-SO2(C1-8烷基)、-SO3H、-SO2O(C1-8烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-8烷基)2、-SO2NH(C1-8烷基)或-NHC(NH)NH2；
“Y”选自以下基团：
(a)-C(O)NRaRb，
(b)-NRcC(X)NRaRb，
(c)-NRcC(X)NRdRe，
(d)-NRcC(O)ORf，
(e)-NRcC(O)C(O)Rg；
X选自O或S；
Ra和Rb与和它们相连的原子一起形成选自以下的3到10元单环或双环杂环基或杂芳环：吖丙啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环辛烷基、氮杂基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、异噻唑烷基、异唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、吗啉基、唑烷酮基、唑烷基、氧氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲酰基、吡咯啉酮基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡唑啉酮基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧化物、噻唑烷基、硫氮杂环庚烷基、噻嗪基、硫氮杂环辛烷基、硫氮杂环丁烷基、三唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或苯并咪唑基，其中所述3到10元单环或双环杂环基或杂芳环任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：
(1)未取代或被一个选自以下的取代基取代的苯基：羟基、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2和-N(C1-8烷基)NH2；(2)＝NOH；(3)任选取代的杂环基；(4)-O-任选取代的杂芳基；(5)-O-任选取代的杂环基；(6)-CO-任选取代的杂芳基；或(7)-CO-任选取代的杂环基；
其中任选取代的杂芳基和杂环基上的取代基是选自以下的单个基团：羟基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、氧代、硫代、氨基、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2或-N(C1-8烷基)NH2；
Rc和Rd独立选自氢或C1-6烷基；
Re独立选自-SO2R3、-SO2R4、-(CH2)nR4、-(CH2)nCOR4、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR7、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nN(NH2)R7、-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7或-NHSO2R7；
Rf选自以下基团：(1)任选取代的C1-8烷基，其中这些取代基选自：氧代、硫代、氨基、C1-3烷氧基、单(C1-3)烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基或羟基；(2)-R3；(3)-R4；(4)未取代或被R2取代的苯基；(5)-(CH2)nR7；(6)-(CH2)nCOR7；(7)-(CH2)nNRcR7；(8)-(CH2)nNHSO2R7；(9)-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7；(10)-(CH2)nNHCOR7；(11)-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7；(12)-(CH2)nOR7；(13)-(CH2)nSR7；(14)-(CH2)nSO2R7；(15)-(CH2)nNHNHSO2R7；(16)-(CH2)nN(NH2)R7或(17)-(CH2)nN{N(C1-8烷基)2}R7；
Rg选自以下基团：-NRc(CH2)nR4、-NRc(CH2)nCOR4、-NRc(CH2)nOR4、-NRc(CH2)nNHSO2R4、-NRc(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-NRc(CH2)nSO2R7、-NRcSO2R7、-NRc(CH2)nSR7、-N(NH2)R7、-N[N(C1-8烷基)2]R7、-NRc(CH2)nNHNHSO2R7、-NRc(CH2)nN(NH2)R7、-NRc(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7或-NRc(CH2)nNHCOR7；
在每种情况中，n独立选自1、2或3；
在每种情况中，R3是具有1到3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂芳环，其中所述取代通过1、2或3个以R2表示的取代基进行；
在每种情况中，R4是具有1到3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂环基，其中所述取代通过1、2或3个以R2表示的取代基进行；
在每种情况中，R5独立选自氢、C1-6烷基或CF3；
在每种情况中，R6是独立选自氢、-O(C1-8烷基)、卤素、C1-6烷基、单(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基的1或2个基团；
在每种情况中，R7是
1.任选取代的3到7元单环芳基；
2.具有1到3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂芳基或杂环基，
其中R7上的所述取代通过1、2或3个以R2表示的取代基进行
前提是
当Rf是C1-8烷基、芳基或R3时，则R2是具有最多达3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元杂环基或杂芳环。
3.如权利要求1所述化合物，其特征在于，Q表示如权利要求1所定义的杂芳环，所述Q被R1取代或同时被R1和R2取代，所述取代基的数目为1到6；
在每种情况中，R1独立选自-SO2OR7、-SO2O(C1-8烷基)、-NHNH2、-NHNHSO2R7、-NH(CH2)nR4、-NHCO2R7、-NHCO2(C1-8烷基)、-NHSO2O(C1-8烷基)、-NHSO2OR7、-NHSO2NH2、-NH(CH2)nCOR4、-NH(CH2)nOR4、-NH(CH2)nSR7、-NH(CH2)nSO2R7、-NH(CH2)nNHCOR4、-NH(CH2)nN(C1-8烷基)COR4、-N(C1-8烷基)(CH2)nNHCOR4、-NH(CH2)nNHNHSO2R7、-NH(CH2)nNHSO2R4、-NH(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-NH(CH2)nN(NH2)R7、-NH(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7、-N(C1-8烷基)CO2R7、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2O(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)SO2OR7、-N(C1-8烷基)SO-2NH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-N(C1-8烷基)NH2、-NHNHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)NHCO(C1-8烷基)、-NHNHCOR7、-N(C1-8烷基)NHCOR7、-N(C1-8烷基)-(CH2)nR4、-N(C1-8烷基)(CH2)nCOR4、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nCOR4、-(CH2)nR4、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-(CH2)nSR3、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nN(NH2)R7或-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7；
R2如权利要求1中所定义；
“Y”选自以下基团：
(a)-C(O)NRaRb，
(b)-NRcC(X)NRaRb，
(c)-NRcC(X)NRdRe，
(d)-NRcC(O)ORf，
(e)-NRcC(O)C(O)Rg；
X选自O或S；
Ra和Rb与和它们相连的原子一起形成选自以下的3到10元单环或双环杂环基或杂芳环：吖丙啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环辛烷基、氮杂基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、异噻唑烷基、异唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、吗啉基、唑烷酮基、唑烷基、氧氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲酰基、吡咯啉酮基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡唑啉酮基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧化物、噻唑烷基、硫氮杂环庚烷基、噻嗪基、硫氮杂环辛烷基、硫氮杂环丁烷基、三唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或苯并咪唑基，其中所述3到10元单环或双环杂环基或杂芳环任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：
(1)卤素，(2)羟基，(3)任选取代的C1-8烷基，其中这些取代基是氨基、C1-3烷氧基、单(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基和羟基，(4)-O(C1-8烷基)，(5)硝基，(6)氨基，(7)单(C1-8烷基)氨基，(8)二(C1-8烷基)氨基，(9)-COOH，(10)-CO(C1-8烷基)，(11)-CONH2，(12)-CONH(C1-8烷基)，(13)-CON(C1-8烷基)2，(14)-CO2(C1-8烷基)，(15)甲酰基，(16)＝NOH，(17)CF3，(18)CN，(19)-NHSO2NH2，(20)-NHCO(C1-8烷基)，(21)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(22)-NHSO2(C1-8烷基)，(23)-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)，(24)-NHSO2CF3，(25)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(26)-N(C1-8烷基)SO2CF3，(27)-N(C1-8烷基)SO2NH2，(28)-NHSO2NH(C1-8烷基)，(29)-NHSO2N(C1-8烷基)2，(30)-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2，(31)-NHCONH2，(32)-NHCONH(C1-8烷基)，(33)-NHCON(C1-8烷基)2，(34)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(35)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(36)-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2，(37)-S(C1-8烷基)，(38)-SO2(C1-8烷基)，(39)-SO3H，(40)-SO2O(C1-8烷基)，(41)-SO2NH2，(42)-SO2N(C1-8烷基)2，(43)-SO2NH(C1-8烷基)，(44)-NHC(NH)NH2，(45)未取代的苯基或被选自以下的1到2个取代基取代的苯基：卤素、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、氨基、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2和-N(C1-8烷基)NH2、(46)未取代的吡啶基或被选自以下的1到2个取代基取代的吡啶基：卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基，(47)-CO-(任选取代的杂芳基)，(48)-CO-(任选取代的杂环基)，(49)-O-(任选取代的杂芳基)、(50)-O-(任选取代的杂环基)，(51)任选取代的杂环基，(52)-NH-(任选取代的杂环基)，
其中任选取代的杂芳基和杂环基上的取代基是独立选自以下的1到2个基团：羟基、C1-8烷基、-O(C1-8烷基)、氧代、硫代、氨基、单(C1-8烷基)氨基、二(C1-8烷基)氨基、-NHCO(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)、-NHCO2(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-NHNH2、-N(C1-8烷基)N(C1-8烷基)2、-NHSO2(C1-8烷基)、-NHSO2NH2或-N(C1-8烷基)NH2；
Rc和Rd独立选自氢或C1-6烷基；
Re选自R7、-SO2R7、-SO2R3、-SO2R4、-COR7、-(CH2)nR7、-(CH2)nCOR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nSR7、-(CH2)nSO2R7、-(CH2)nNHCOR7、-(CH2)nNHSO2R7、-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7、-(CH2)nNHNHSO2R7、-(CH2)nNHSO2R4、-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R4、-(CH2)nN(NH2)R7、-(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7、-NHSO2R7、任选取代的C1-8烷基，其中这些取代基选自C1-3烷氧基、氨基、单(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基或羟基；
Rf选自：(1)任选取代的C1-8烷基，其中这些取代基选自C1-3烷氧基、氨基、单(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基、苯基或羟基，(2)-R3，(3)-R4，(4)未取代的苯基或被R2取代的苯基，(5)-(CH2)nR7，(6)-(CH2)nCOR7，(7)-(CH2)nNRcR7，(8)-(CH2)nNHSO2R7，(9)-(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7，(10)-(CH2)nNHCOR7，(11)-(CH2)nN(C1-8烷基)COR7，(12)-(CH2)nOR7，(13)-(CH2)nSR7，(14)-(CH2)nSO2R7，(15)-(CH2)nNHNHSO2R7，(16)-(CH2)nN(NH2)R7，(17)-(CH2)nN{N(C1-8烷基)2}R7或(18)CCl3；
Rg选自：(1)单(C1-8烷基)氨基，(2)二(C1-8烷基)氨基，(3)NH2，(4)-NHR7，(5)-NRc(CH2)nR7，(6)-NRc(CH2)nCOR7，(7)-NH(CH2)nO(C1-8烷基)，(8)-NRc(CH2)nOR7，(9)-NRc(CH2)nNHSO2R7，(10)-NRc(CH2)nN(C1-8烷基)SO2R7，(11)-NRc(CH2)nSO2R7，(12)-NRcSO2R7，(13)-NRc(CH2)nSR7，(14)-N(NH2)R7，(15)-N[N(C1-8烷基)2]R7，(16)-NRc(CH2)nNHNHSO2R7，(17)-NRc(CH2)nN(NH2)R7，(18)-NRc(CH2)nN[N(C1-8烷基)2]R7，(19)-NRc(CH2)nNHCOR7，(20)-NHNHSO2R7，(21)通过环氮原子相连的任选取代的3到10元单环或双环杂环基或杂芳环，这些基团选自吖丙啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环辛烷基、氮杂基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、异噻唑烷基、异唑烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、吗啉基、唑烷酮基、唑烷基、氧氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、哌啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯甲酰基、吡咯啉酮基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡唑啉酮基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧化物、噻唑烷基、硫氮杂环庚烷基、噻嗪基、硫氮杂环辛烷基、硫氮杂环丁烷基、三唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或苯并咪唑基，
其中，所述任选取代的3到10元单环或双环杂环基或杂芳环上的这些取代基是1、2或3个独立选自以下的基团：(1)卤素，(2)羟基，(3)未取代或被以下基团取代的C1-8烷基：C1-3烷氧基、氨基、单(C1-3烷基)氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基和羟基，(4)-O(C1-8烷基)，(5)硝基，(6)氨基，(7)单(C1-8烷基)氨基，(8)二(C1-8烷基)氨基，(9)-COOH，(10)-CO(C1-8烷基)，(11)-CONH2，(12)-CONH(C1-8烷基)，(13)-CON(C1-8烷基)2，(14)-CO2(C1-8烷基)，(15)甲酰基，(16)＝NOH，(17)CF3，(18)CN，(19)-NHSO2NH2，(20)-NHCO(C1-8烷基)，(21)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(22)-NHSO2(C1-8烷基)，(23)-N(C1-8烷基)SO2(C1-8烷基)，(24)-NHSO2CF3，(25)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(26)-N(C1-8烷基)SO2CF3，(27)-N(C1-8烷基)SO2NH2，(28)-NHSO2NH(C1-8烷基)，(29)-NHSO2N(C1-8烷基)2，(30)-N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2，(31)-NHCONH2，(32)-NHCONH(C1-8烷基)，(33)-NHCON(C1-8烷基)2，(34)-N(C1-8烷基)CO(C1-8烷基)，(35)-N(C1-8烷基)CO2(C1-8烷基)，(36)-N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2，(37)-S(C1-8烷基)，(38)-SO2(C1-8烷基)，(39)-SO3H，(40)-SO2O(C1-8烷基)，(41)-SO2NH2，(42)-SO2N(C1-8烷基)2，(43)-SO2NH(C1-8烷基)，(44)-NHC(NH)NH2，
在每种情况中，n独立选自1、2或3；
在每种情况中，R3是具有1到3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂芳环，其中所述取代通过1、2或3个以R2表示的取代基进行；
在每种情况中，R4是具有1到3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂环基，其中所述取代通过1、2或3个以R2表示的取代基进行；
在每种情况中，R5独立选自氢、C1-6烷基或CF3；
在每种情况中，R6是独立选自氢、-O(C1-8烷基)、卤素、C1-6烷基、单(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基的1或2个基团；
在每种情况中，R7是
1.任选取代的3到7元单环芳基；
2.具有1到3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3到7元单环杂芳基或杂环基，
其中R7上的所述取代通过1、2或3个以R2表示的取代基进行。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R2是具有最多达3个独立选自N、O或S的杂原子的任选取代的3-7元杂环基或杂芳环。
5.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，所述任选取代的杂环基或杂芳环选自：哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧化物、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、唑基、异唑基、咪唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基或噻唑烷基。
6.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，Ra和Rb选自任选取代的哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧化物、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、三唑基和咪唑基。
7.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，X是O。
8.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R5独立选自氢或甲基。
9.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，n独立选自1或2。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号1)；
1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-酮(化合物编号2)；
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号3)；
1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-吡咯烷-2-羧酰胺(化合物编号4)；
1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸异丙酯(化合物编号5)；
1-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号6)；
1-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号7)；
1-(4-硝基-苯基)-4-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌嗪-2-酮(化合物编号8)；
1-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸(化合物编号9)；
3-喹啉-2-基-1-[4-(硫代吗啉-4-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号10)；
1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号11)；
1-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号12)；
4-吗啉-4-基-2-{3-氧代-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-羧酸甲酯(化合物编号13)；
1-{4-[4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号14)；
1-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号15)；
1-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号16)；
N-(4-{2-氧代-4-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酰胺(化合物编号17)；
4-咪唑-1-基-2-[3-氧代-3-(4-三氯甲氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-喹啉-6-羧酸甲酯(化合物编号18)；
吡咯烷-1-羧酸{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-酰胺(化合物编号19)；
3-喹啉-2-基-1-{4-[4-(四氢呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-丙烯酮(化合物编号20)；
1-{4-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号21)；
1-[4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号22)；
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号23)；
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯(化合物编号24)；
1-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲(化合物编号25)；
1-苯磺酰基-3-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号26)；
4-(3-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲基)-苯甲酸乙酯(化合物编号27)；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号28)；
{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号29)；
{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸异丁酯(化合物编号30)；
{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号31)；
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号32)；
1-吡啶-2-基-3-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号33)；
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(6-甲基硫烷基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号34)；
1-{4-[3-(5，6，7-三甲氧基-6，7-二氢-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酰基}-哌啶-4-酮(化合物编号35)；
1-[4-(硫代吗啉-4-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号36)；
3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号37)；
1-{4-[3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酰基}-哌啶-4-酮(化合物编号38)；
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物编号39)；
1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物编号40)；
1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-酮(化合物编号41)；
3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号42)；
1-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-苯基]-3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号43)；
1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物编号44)；
1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-酮肟(化合物编号45)；
2-{3-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-磺酰胺(化合物编号46)；
2-{3-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-磺酰胺(化合物编号47)；
1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号48)；
1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号49)；
1-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酮(化合物编号50)；
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号51)；
1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号52)；
1-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-脲(化合物编号53)；
1-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号54)；
1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号55)；
3-[6-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-2-基]-1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号56)；
1-环己基-3-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号57)；
2，2-二甲基-N-(2-{3-氧代-3-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-基)-丙酰胺(化合物编号58)；
1-苯磺酰基-3-{4-[3-(6-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号59)；
1-{4-[3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸异丙酯(化合物编号60)；
哌啶-1-羧酸{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-酰胺(化合物编号61)；
3-(6-甲基硫烷基-4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号62)；
3-(6-甲磺酰基-4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-1-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号63)；
{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号64)；
1-苯甲酰基-3-{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号65)；
{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物编号66)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-吗啉-4-基-乙酯(化合物编号67)；
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物编号68)；
{5-甲氧基-2-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物编号69)；
丙基-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号70)；
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物编号71)；
2，2-二甲基-N-{1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-丙酰胺(化合物编号72)；
1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸二甲酰胺(化合物编号73)；
{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物编号74)；
1-(4-甲基-苯磺酰基)-3-{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号75)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号76)；
N-{4-[3-(2-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-草酰胺(化合物编号77)；
2-吗啉-4-基-N-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺(化合物编号78)；
2-吗啉-4-基-N-{4-[3-(2-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺(化合物编号79)；
N-{4-[3-(2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-草酰胺(化合物编号80)；
2-吗啉-4-基-2-氧代-N-{4-[3-(2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-乙酰胺(化合物编号81)；
N-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-N′-丙基-草酰胺(化合物编号82)；
2-吗啉-4-基-N-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺(化合物编号83)；
(4-{3-[6-(3，5-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基-]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸苯酯(化合物编号84)；
N-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酰胺(化合物编号85)；
5′-[3-氧代-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸(化合物编号86)；
2-氧代-2-哌啶-1-基-N-{4-[3-(4-吡咯-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-乙酰胺(化合物编号87)；
2-吗啉-4-基-2-氧代-N-{4-[3-(4-吡咯-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-乙酰胺(化合物编号88)；
C，C，C-三氟-N-{1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺(化合物编号89)；
{4-[3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸吡啶-2-基甲基酯(化合物编号90)；
{4-[3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸4-氟-苄酯(化合物编号91)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯(化合物编号92)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯(化合物编号93)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸3-苯基-烯丙酯(化合物编号94)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-哌啶-1-基-乙酯(化合物编号95)；
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物编号96)；
3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号97)；
3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(硫代吗啉-4-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号98)；
1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号99)；
1-{4-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号100)；
1-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号101)；
1-{4-[3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸二甲酰胺(化合物编号102)；
N-(1-{4-[3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(化合物编号103)；
1-{4-[3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸异丙酯(化合物编号104)；
1-{4-[3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酰基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2-羧酰胺(化合物编号105)；
3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-1-[4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号106)；
2-{3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮(化合物编号107)；
2-{3-氧代-3-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮(化合物编号108)；
2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮(化合物编号109)；
(4-{3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸苯酯(化合物编号110)；
(4-{3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸甲酯(化合物编号111)；
(4-{3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸乙酯(化合物编号112)；
1-苯磺酰基-3-(4-{3-[6-(3，5-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-脲(化合物编号113)；
N-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酰胺(化合物编号114)；
N-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-草酰胺(化合物编号115)；
2-氧代-2-哌啶-1-基-N-{4-[3-(2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-乙酰胺(化合物编号116)；
2-氧代-2-哌啶-1-基-N-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号117)；
2-吗啉-4-基-2-氧代-N-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号118)；
N-丙基-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号119)；
N-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号120)；
N-(2-甲氧基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号121)；
1-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物编号122)；
3-喹喔啉-2-基-1-[4-(硫代吗啉-4-羰基)-苯基]-丙烯酮(化合物编号123)；
1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-羧酸异丙酯(化合物编号124)；
1-[4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-喹喔啉-2-基-丙烯酮(化合物编号125)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-脲(化合物编号126)；
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号127)；
2，2-二甲基-N-{1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-丙酰胺(化合物编号128)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-哌嗪-1-基-乙酯(化合物编号129)；
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号130)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基]-脲(化合物编号131)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-脲(化合物编号132)；
1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号133)；
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N′-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-草酰胺(化合物编号134)；
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号135)；
N-(2-{3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲基}-乙基)-苯磺酰胺(化合物编号136)；
N-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号137)；
2-吗啉-4-基-2-氧代-N-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号138)；
1-苯磺酰基-肼基-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号139)；
1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号140)；
1-[2-(吡啶-4-基氧基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号141)；
1-(吗啉-4-磺酰基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号142)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸哌啶-4-基酯(化合物编号143)；
4-(3-{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基)-脲基)-苯甲酸(化合物编号144)；
4-(3-{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲基)-苯甲酸(化合物编号145)；
1-(4-甲基-噻吩-2-基)-3-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号146)；
N-(2-{3-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(化合物编号147)；
1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-(5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号148)；
1-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-吡啶-2-基-脲(化合物编号149)；
1-环己基-3-{4-[3-(4-哌啶-1-基-6-三氟甲基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号150)；
1-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-羰基)-苯基]-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号151)；
1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酮(化合物编号152)；
1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酮(化合物编号153)；
1-{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸异丙酯(化合物编号154)；
1-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号155)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-磺酰基)-乙酯(化合物编号156)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙酯(化合物编号157)；
[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-苯磺酰基氨基-乙酯(化合物编号158)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(N-吡啶-2-基-肼基)-乙酯(化合物编号159)；
1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号160)；
1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-丁-2-烯-1-酮(化合物编号161)；
4，4，4-三氟-1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-喹啉-3-基-丁-2-烯-1-酮(化合物编号162)；
N-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酰胺(化合物编号163)；
2-吗啉-4-基-2-氧代-N-[4-(4，4，4-三氟-3-喹啉-3-基-丁-2-烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号164)；
吗啉-4-羧酸{4-[4，4，4-三氟-3-(4-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-酰胺(化合物编号165)；
吗啉-4-羧酸{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-酰胺(化合物编号166)；
N-[2-(3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲基)-乙基]-烟酰胺(化合物编号167)；
1-[2-(哌啶-4-基氧基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号168)；
(4-(3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯(化合物编号169)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯(化合物编号170)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯(化合物编号171)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酯(化合物编号172)；
{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-[1，2，4]-三唑-1-基-乙酯(化合物编号173)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物编号174)；
2-{3-氧代-3-[4-(噻吩-2-基甲氧基羰基氨基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-羧酸(化合物编号175)；
{4-[3-(6-[1，2，4]三唑-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物编号176)；
{4-[3-(6-四唑-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物编号177)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸吡啶-2基甲酯(化合物编号178)；
4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯(化合物编号179)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸哌啶-4-基酯(化合物编号180)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸1-甲基-1H-吡咯-3-基酯(化合物编号181)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸异唑-3-基酯(化合物编号182)；
[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基酯(化合物编号183)；
[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基氨基)-乙酯(化合物编号184)；
[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基氨基)-乙酯(化合物编号185)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸2-苯磺酰基氨基-乙酯(化合物编号186)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙酯(化合物编号187)；
[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙酯(化合物编号188)；
[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(N-吡啶-2-基-肼基)-乙酯(化合物编号189)；
[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-[N-(5-甲基-异唑-3-基)-肼基]-乙酯(化合物编号190)；
[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(N′-苯磺酰基-肼基)-乙酯(化合物编号191)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-脲(化合物编号192)；
1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号193)；
1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号194)；
1-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基]-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号195)；
1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(哌啶-4-磺酰基)-乙基]-脲(化合物编号196)；
4-甲基-哌嗪-1-磺酸(2-{3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲基}-乙基)-酰胺(化合物编号197)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(哌啶-4-基硫烷基)-乙基]-脲(化合物编号198)；
1-{2-[N-(1-甲基-哌啶-4-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号199)；
1-{2-[N-(1-甲基-哌啶-4-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号200)；
1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号201)；
1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号202)；
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]脲(化合物编号203)；
1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号204)；
1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲(化合物编号205)；
1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-硫代吗啉1，1-二氧化物-4-基-乙基)-脲(化合物编号206)；
1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号207)；
哌啶-4-羧酸[2-(3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲基)-乙基]-酰胺(化合物编号208)；
N-(2-{3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲基}-乙基)-烟酰胺(化合物编号209)；
1-[2-(N′-苯磺酰基-肼基)-乙基]-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号210)；
1-[2-(N′-苯磺酰基-肼基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号211)；
1-(哌嗪-1-磺酰基)-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)苯基]-脲(化合物编号212)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(哌嗪-1-磺酰基)-脲(化合物编号213)；
1-(哌嗪-1-磺酰基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号214)；
1-(哌嗪-1-磺酰基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)苯基]-脲(化合物编号215)；
N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号216)；
N-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-N′-(2-哌嗪-1-基-乙基)-草酰胺(化合物编号217)；
1-[2-({4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基氨基草酰基}-氨基)-乙酰基]-哌啶-4-羧酸(化合物编号218)；
N-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号219)；
N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-N’-[2-(吡啶-2-基-磺酰基)-乙基]-草酰胺(化合物编号220)；
N-[2-(哌啶-4-基硫烷基)-乙基]-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号221)；
N-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基]-N′-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号222)；
2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-2-氧代-N-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号223)；
2-氧代-2-(N-苯基-肼基)-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号224)；
2-氧代-2-(哌嗪-1-磺酰基氨基)-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号225)；
2-苯磺酰基氨基-2-氧代-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号226)；
N-[2-(哌嗪-1-磺酰基氨基)-乙基]-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号227)；
2-(N′-苯磺酰基-肼基)-2-氧代-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号228)；
N-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号229)；
N-{2-[(哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号230)；
N-{2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号231)；
N-{2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号232)；
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物编号233)；
(2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-基)-氨基甲酸乙酯(化合物编号234)；
(6-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸苯酯(化合物编号235)；
1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-{6-[(哌啶-1-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物编号236)；
1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-[6-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酮(化合物编号237)；
1-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物编号238)；
苯磺酸N’-(6-{3-氧代-3-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-吡啶-2-基)-酰肼(化合物编号239)；
(6-{3-[4-(3-苯磺酰基-脲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸乙酯(化合物编号240)；
吗啉-4-羧酸(4-{3-[6-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-酰胺(化合物编号241)；
{2-[3-(4-乙氧基羰基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-喹啉-6-基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号242)；
{2-[3-氧代-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-喹啉-4-基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号243)；
[2-(3-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酰基氨基]-苯基}-3-氧代-丙烯基)-喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯(化合物编号244)；
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(4-{3-[6-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-脲(化合物编号245)；
1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物编号246)；
N-(1-{4-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基)-甲磺酰胺(化合物编号247)；
(1-{4-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基)-磺酰基脲(化合物编号248)；
1-{4-[4-(4-环己基氨基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-吡啶-2-基-丙烯酮(化合物编号249)；
[6-(3-氧代-3-{4-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸甲酯(化合物编号250)；
[6-(3-氧代-3-{4-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸乙酯(化合物编号251)。
11.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
N-(4-{2-氧代-4-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酰胺(化合物编号17)；
3-喹啉-2-基-1-{4-[4-(四氢呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-丙烯酮(化合物编号20)；
1-{4-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-喹啉-2-基-丙烯酮(化合物编号21)；
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号23)；
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯(化合物编号24)；
{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号29)；
{4-[3-(4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸异丁酯(化合物编号30)；
{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号31)；
1-[4-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-苯基]-3-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-丙烯酮(化合物编号43)；
1-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌啶-4-酮肟(化合物编号45)；
1-苯磺酰基-3-{4-[3-(6-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号59)；
{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号64)；
{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物编号66)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-吗啉-4-基-乙酯(化合物编号67)；
{5-甲氧基-2-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物编号69)；
丙基-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号70)；
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物编号71)；
{4-[3-(6-[1，2，3]噻二唑-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物编号74)；
1-(4-甲基-苯磺酰基)-3-{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号75)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号76)；
(4-{3-[6-(3，5-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸苯基酯(化合物编号84)；
5′-[3-氧代-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸(化合物编号86)；
{4-[3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸吡啶-2-基甲基酯(化合物编号90)；
{4-[3-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸4-氟-苄酯(化合物编号91)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯(化合物编号92)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯(化合物编号93)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸3-苯基-烯丙酯(化合物编号94)；
{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-哌啶-1-基-乙酯(化合物编号95)；
{4-[3-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物编号96)；
(4-{3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸苯酯(化合物编号110)；
(4-{3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸甲酯(化合物编号111)；
(4-{3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹啉-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸乙酯(化合物编号112)；
1-苯磺酰基-3-(4-{3-[6-(3，5-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-丙烯酰基}-苯基)-脲(化合物编号113)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-脲(化合物编号126)；
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号127)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-哌嗪-1-基-乙酯(化合物编号129)；
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N′-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号130)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基]-脲(化合物编号131)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-脲(化合物编号132)；
1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号133)；
N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N′-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-草酰胺(化合物编号134)；
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号135)；
1-苯磺酰基-肼基-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号139)；
1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号140)；
1-(吗啉-4-磺酰基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号142)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸哌啶-4-基酯(化合物编号143)；
1-[2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙基]-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号155)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-磺酰基)-乙酯(化合物编号156)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(吡啶-2-基硫烷基)-乙酯(化合物编号157)；
[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-苯磺酰基氨基-乙酯(化合物编号158)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(N-吡啶-2-基-肼基)-乙酯(化合物编号159)；
1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号160)；
1-[4-(吡唑-1-羰基)-苯基]-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-丁-2-烯-1-酮(化合物编号161)；
4，4，4-三氟-1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-喹啉-3-基-丁-2-烯-1-酮(化合物编号162)；
N-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙酰胺(化合物编号163)；
2-吗啉-4-基-2-氧代-N-[4-(4，4，4-三氟-3-喹啉-3-基-丁-2-烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号164)；
吗啉-4-羧酸{4-[4，4，4-三氟-3-(4-吗啉-4-基-喹啉-3-基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-酰胺(化合物编号165)；
吗啉-4-羧酸{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-酰胺(化合物编号166)；
N-[2-(3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲基)-乙基]-烟酰胺(化合物编号167)；
1-[2-(哌啶-4-基氧基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号168)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯(化合物编号169)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯(化合物编号170)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酯(化合物编号171)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酯(化合物编号172)；
{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-[1，2，4]-三唑-1-基-乙酯(化合物编号173)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物编号174)；
2-{3-氧代-3-[4-(噻吩-2-基甲氧基羰基氨基)-苯基]-丙烯基}-喹啉-6-羧酸(化合物编号175)；
{4-[3-(6-[1，2，4]三唑-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物编号176)；
{4-[3-(6-四唑-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物编号177)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸吡啶-2基甲酯(化合物编号178)；
4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸吡啶-2-基甲酯(化合物编号179)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸哌啶-4-基酯(化合物编号180)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸1-甲基-1H-吡咯-3-基酯(化合物编号181)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸异唑-3-基酯(化合物编号182)；
[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基酯(化合物编号183)；
[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基氨基)-乙酯(化合物编号184)；
[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基氨基)-乙酯(化合物编号185)；
(4-{3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-氨基甲酸2-苯磺酰基氨基-乙酯(化合物编号186)；
{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-氨基甲酸2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙酯(化合物编号187)；
[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙酯(化合物编号188)；
[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(N-吡啶-2-基-肼基)-乙酯(化合物编号189)；
[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-[N-(5-甲基-异唑-3-基)-肼基]-乙酯(化合物编号190)；
[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(N′-苯磺酰基-肼基)-乙酯(化合物编号191)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-脲(化合物编号192)；
1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号193)；
1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号194)；
1-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基]-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号195)；
1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(哌啶-4-磺酰基)-乙基]-脲(化合物编号196)；
4-甲基-哌嗪-1-磺酸(2-{3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲基}-乙基)-酰胺(化合物编号197)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-[2-(哌啶-4-基硫烷基)-乙基]-脲(化合物编号198)；
1-{2-[N-(1-甲基-哌啶-4-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号199)；
1-{2-[N-(1-甲基-哌啶-4-基)-肼基]-乙基}-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号200)；
1-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号201)；
1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号202)；
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]脲(化合物编号203)；
1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号204)；
1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲(化合物编号205)；
1-{4-[3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(2-硫代吗啉1，1-二氧化物-4-基-乙基)-脲(化合物编号206)；
1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-3-{4-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲(化合物编号207)；
哌啶-4-羧酸[2-(3-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-脲基)-乙基]-酰胺(化合物编号208)；
N-(2-{3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲基}-乙基)-烟酰胺(化合物编号209)；
1-[2-(N′-苯磺酰基-肼基)-乙基]-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号210)；
1-[2-(N′-苯磺酰基-肼基)-乙基]-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号211)；
1-(哌嗪-1-磺酰基)-3-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)苯基]-脲(化合物编号212)；
1-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-3-(哌嗪-1-磺酰基)-脲(化合物编号213)；
1-(哌嗪-1-磺酰基)-3-[4-(3-喹喔啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-脲(化合物编号214)；
1-(哌嗪-1-磺酰基)-3-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)苯基]-脲(化合物编号215)；
N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号216)；
N-{4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基}-N′-(2-哌嗪-1-基-乙基)-草酰胺(化合物编号217)；
1-[2-({4-[3-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-丙烯酰基]-苯基氨基草酰基}-氨基)-乙酰基]-哌啶-4-羧酸(化合物编号218)；
N-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号219)；
N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-N’-[2-(吡啶-2-基-磺酰基)-乙基]-草酰胺(化合物编号220)；
N-[2-(哌啶-4-基硫烷基)-乙基]-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号221)；
N-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基]-N′-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号222)；
2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-2-氧代-N-[4-(3-喹啉-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号223)；
2-氧代-2-(N-苯基-肼基)-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号224)；
2-氧代-2-(哌嗪-1-磺酰基氨基)-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号225)；
2-苯磺酰基氨基-2-氧代-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号226)；
N-[2-(哌嗪-1-磺酰基氨基)-乙基]-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号227)；
2-(N′-苯磺酰基-肼基)-2-氧代-N-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-乙酰胺(化合物编号228)；
N-{2-[N-(6-甲基-吡啶-2-基)-肼基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号229)；
N-{2-[(哌嗪-1-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号230)；
N-{2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号231)；
N-{2-[(哌啶-4-羰基)-氨基]-乙基}-N′-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯基]-草酰胺(化合物编号232)；
N-(1-{4-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基)-甲磺酰胺(化合物编号247)；
(1-{4-[4-(3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-4-基)-磺酰基脲(化合物编号248)；
1-{4-[4-(4-环己基氨基-哌啶-1-基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-3-吡啶-2-基-丙烯酮(化合物编号249)。
12.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物编号233)；
(2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-喹啉-6-基)-氨基甲酸乙酯(化合物编号234)；
(6-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸苯酯(化合物编号235)；
1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-3-{6-[(哌啶-1-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物编号236)；
1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-[6-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酮(化合物编号237)；
1-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物编号238)；
苯磺酸N’-(6-{3-氧代-3-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-丙烯基}-吡啶-2-基)-酰肼(化合物编号239)；
(6-{3-[4-(3-苯磺酰基-脲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸乙酯(化合物编号240)；
吗啉-4-羧酸(4-{3-[6-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-酰胺(化合物编号241)；
{2-[3-(4-乙氧基羰基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-喹啉-6-基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号242)；
{2-[3-氧代-3-(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-丙烯基]-喹啉-4-基}-氨基甲酸乙酯(化合物编号243)；
[2-(3-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酰基氨基]-苯基}-3-氧代-丙烯基)-喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯(化合物编号244)；
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(4-{3-[6-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酰基}-苯基)-脲(化合物编号245)；
1-[4-(3-二甲基氨基-吡唑-1-羰基)-苯基]-3-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-吡啶-2-基}-丙烯酮(化合物编号246)；
[6-(3-氧代-3-{4-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸甲酯(化合物编号250)；
[6-(3-氧代-3-{4-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-丙烯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸乙酯(化合物编号251)。
13.一种通过在活哺乳动物生物的体细胞中诱导HSP-70表达从而在所述活哺乳动物生物，包括人，中治疗伴有病理学应力的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的所述活哺乳动物生物治疗有效量的化合物，其中所述化合物是如权利要求1所定义的一种或多种式(I)表示的2-丙烯-1-酮衍生物。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述伴有病理学应力的疾病选自：中风、心肌梗塞、炎性疾病、肝脏毒性、脓毒症、病毒来源的疾病、同种异体移植排异、肿瘤疾病、胃粘膜损伤、脑出血、内皮功能障碍、糖尿病并发症、神经退化性疾病、创伤后神经元损伤、急性肾功能衰竭、青光眼和年龄相关的皮肤退化。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述伴有病理学应力的疾病是中风。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述伴有病理学应力的疾病是心肌梗塞。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述伴有病理学应力的疾病是炎性疾病。
18.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述糖尿病并发症选自：糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变和伤口愈合缓慢。
19.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述神经退化性疾病选自阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症和帕金森病。
20.一种含有治疗有效量的如权利要求1所定义的一种或多种式(I)所示化合物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，其采取口服制剂或胃肠外制剂的形式。
22.如权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，其采取片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液、输注液或混悬液的形式。
23.如权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，含有1到1000mg的通式(I)所示化合物，其浓度水平以组合物的总量计为约0.5重量％-90重量％。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其特征在于，更优选含有20到500mg的通式(I)所示化合物，其浓度水平以组合物的总量计为约10重量％-70重量％。
25.如权利要求1所定义的一种或多种式(I)所示化合物在制备通过在活哺乳动物生物的体细胞中诱导HSP-70表达，从而治疗活哺乳动物生物，包括人中伴有病理学应力的疾病的药物中的应用。
26.如权利要求25所述的应用，其特征在于，所述伴有病理学应力的疾病选自：中风、心肌梗塞、炎性疾病、肝脏毒性、脓毒症、病毒来源的疾病、同种异体移植排异、肿瘤疾病、胃粘膜损伤、脑出血、内皮功能障碍、糖尿病并发症、神经退化性疾病、创伤后神经元损伤、急性肾功能衰竭、青光眼和年龄相关的皮肤退化。
27.如权利要求26所述的应用，其特征在于，所述伴有病理学应力的疾病是中风。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述伴有病理学应力的疾病是心肌梗塞。
29.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述伴有病理学应力的疾病是炎性疾病。
30.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述糖尿病并发症选自：糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变和伤口愈合缓慢。
31.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述神经退化性疾病选自阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症和帕金森病。
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