CN101790516A - 作为hsp诱导剂的新的取代的哌啶酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的化学式(I)或(II)的化合物，它们的药用盐和它们的水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶型物和前药，以及包含它们的药用组合物。其中R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7如在说明书中所定义。本发明的化合物是HSP诱导剂并且借助于这种效应，可用于治疗伴随病理应激的各种疾病。本发明还涉及一种用于制备所述新的化合物的方法。本发明还涉及上述化合物在用于制备用作药品的药物中的应用。

Description

作为HSP诱导剂的新的取代的哌啶酮
技术领域
本发明涉及新的取代的哌啶酮、它们的药用盐和它们的水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶型物(polymorphs)和前药以及包含它们的药用组合物。本发明的化合物是HSP诱导剂(诱导物，inducers)并且借助于该效应，可用于治疗伴随病理应激(pathological stress)的各种疾病，其选自缺血性中风(缺血性卒中，ischemic stroke)、心肌梗塞(心肌梗死)、炎性疾病、病毒来源的疾病、肿瘤性疾病(tumourous disease)、脑出血、内皮功能不良(内皮机能障碍，endothelial dysfunctions)、糖尿病并发症、肝毒性(肝细胞毒性)、急性肾衰竭、青光眼、败血病、胃粘膜损伤、同种异体移植排斥(allograft rejection)、神经变性疾病、癫痫、创伤后神经元损伤以及衰老相关的皮肤退变(老化相关的皮肤退变，aging-related skin degeneration)。本发明还涉及一种用于制备所述新的化合物的方法。本发明还涉及上述化合物在用于制备用作药品(pharmaceuticals)的药物中的应用。
背景技术
热激蛋白(HSP)已被很好地证明在各种病理应激下通过称作耐热性或交叉耐受性的机制在几乎所有活细胞中起细胞保护作用。热激蛋白起分子侣伴(分子陪伴，molecular chaperones)或蛋白酶的作用，其中上述分子侣伴或蛋白酶在生理条件下具有许多细胞内功能。侣伴蛋白(陪伴分子，chaperone)涉及错折叠(错误折叠，misfolded)或变性寡聚蛋白的装配和折叠，而蛋白酶介导受损蛋白质的降解。
热激蛋白被分为多个家族，其是基于它们的近似分子量加以命名(例如，70kDa HSP-70、遍在蛋白质、HSP-10、HSP-27、HSP-32、HSP-60、HSP-90等)。HSP-70是存在于正常细胞中的最丰富的HSP。HSP-70、以及其诱导形式，称作HSP-72，存在于所有活细胞中。在热激以后，它的合成增加到某种程度，其中它变成细胞中最丰富的单蛋白。
虽然某些蛋白体外自发地重折叠，但当以来自变性剂的低浓度稀释时，更大的多域蛋白(multidomain protein)经常具有错折叠和聚集的倾向。因此，在紧密包装的细胞环境内的免疫性试验(或激发，challenge)确保非天然中间体被有效地捕获，保持在中间折叠状态，并且随后被重折叠或降解。分子侣伴如HSP-90、HSP-70以及HSP-60通过捕捉非天然中间体以及连同辅侣伴蛋白(co-chaperones)和ATP来实现这一点。
HSP-70侣伴蛋白，例如，识别在多肽链中的疏水性残基(hydrophobic residues)的多段序列(stretches)，其被瞬时暴露在早期折叠中间体(folding intermediates)中并通常限制在处于天然状态的疏水核心。因此，侣伴蛋白相互作用的结果是将蛋白折叠和重折叠反应的平衡移向富有成效的(productive)通路开放事件(on-pathway events)并且最小化非生产性中间体的出现，该中间体具有聚集为错折叠物质的倾向。
在过去几年中，许多研究已表明，主要热诱导蛋白，HSP-72，对于保护细胞和组织免受热激和其它应激是关键的。HSP-72在受损蛋白质的重折叠和降解中起分子侣伴的作用。这已导致共同的假设：HSP-72的陪伴活性(chaperoning activities)确定了其在细胞保护本身以避免应激的能力中的作用。在暴露于导致大量的蛋白质损害和坏死性死亡的应激以后，HSP-72的抗聚集和蛋白质重折叠活性对于细胞保护来说确实可以变成关键的。另一方面，在暴露于导致细胞凋亡的应激以后，HSP-72的保护功能可以由它在细胞信号传导中的不同的作用来充分说明。在这些条件下，蛋白质损伤本身对于细胞死亡是不够的，因为凋亡信号转导通路的抑制会恢复细胞生存能力。
术语热激蛋白有点用词不当(误称，misnomer)，因为它们并不仅由热激所诱导。确实，除被组成型表达(在正常生长条件下构成5-10％的总蛋白含量)以外，各种刺激(包括各种病理应激)可以显著诱导这些蛋白(高达15％的总细胞蛋白含量)。
诱导热激蛋白表达的病理应激包括多种多样与许多疾病有关的病症。在暴露于这样的应激的细胞中热激蛋白的合成表明了细胞抵抗病理应激的第一道防线。
中风
一种这样的病理状态，其中HSP-70的保护作用已涉及脑缺血性损伤(中风)。脑缺血引起供应到脑组织的血液的严重消耗，因此，由于缺氧，细胞逐渐开始死亡。在这种情况下，在脑组织中，会出现热激蛋白的增加的表达。短暂性脑缺血会在脑中诱导HSP，并且神经元群体比缺血性创伤存在的时间长的能力与HSP-70的增加的表达有关。HSP-70mRNA在缺血外周的神经元中被诱导。提出了，缺血的周边区，半影(penumbra)可以通过药剂加以援救。正是在该区中，发现HSP-70蛋白主要局限于神经元中。[Dienel G.A.et al.，J.Cereb.Blood Flow Metab.，1986，Vol.6，pp.505-510；Kihouchi H.et al.，Brain Research，1993，Vol.619，pp.334-338]。通过利用过度表达大鼠HSP的转基因小鼠(HSP-70tg小鼠)来呈现HSP-70的保护作用的直接评估。与野生型同窝仔(littermates)相反，在正常条件下在HSP-70tg小鼠的脑中检测到高水平的HSP信使RNA和蛋白，免疫组织化学分析揭示了HSP-70的主要神经元表达。杂合HSP-70tg小鼠和它们的野生型同窝仔经受永久性局灶性脑缺血(permanent focal cerebral ischemia)，其中通过大脑中动脉的管腔内阻塞。与野生型同窝仔小鼠相比，缺血6小时以后的脑梗塞，如通过尼氏染色评价的，在HSP-70tg小鼠中显著更小。在永久性局灶性缺血以后24小时，HSP-70tg小鼠仍然受到保护以避免脑梗塞。数据表明，HSP-70可以显著保护脑以避免缺血性损伤。[Rajdev S.，Hara K，et al.，Ann.Neurol.，2000 Jun，Vol.47(6)，pp.782-791]72-kD诱导热激蛋白(HSP-72)在减弱脑缺血性损伤中起非常重要的作用。当在缺血发作以后HSP-72载体被递送到每个纹状体(striatum)中时，纹状体神经元的存活被显著改善。[Hoehn B.et al.，J.Cereb.Blood Flow Metab.，2001 Nov，Vol.21(11)，pp.1303-1309]。
实验已证明了，用HSP-诱导剂如锂进行治疗可以减少由缺血诱导的神经性缺损(neurological deficits)。这些神经保护作用伴随缺血半球中细胞保护热激蛋白-70的上调[Ren M.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，2003 May 13；Vol.100(10)，pp.6210-6215]。因此，HSP-70的诱导将在脑缺血性损伤(中风)中赋予保护作用。
心肌梗塞
类似于脑缺血的另一种病理状态是心肌梗塞，在这种情况下，甚至相对较短时期的严重缺血也会导致心肌细胞的大量死亡。HSP-70的诱导已表明可以赋予保护以避免随后的缺血，如由与缺血后心肌保护、梗死尺寸的减小以及改善的代谢和功能恢复的直接相关性所证明的。响应于缺血性损伤，在成体心肌细胞中诱导HSP-70的过度表达伴随乳酸脱氢酶的34％减少。[Hutter M.M.et al.，Circulation，1994，Vol.89，pp.355-360；Liu X.et al.，Circulation 1992，Vol.86，pp.II358-II363；Martin J.L，Circulation，1997，Vol.96，pp.4343-4348]。
实验已表明，在缺血的大鼠模型中，用HSP诱导剂Bimoclomol(氯吡哌醇)口服预治疗大鼠会提高心肌HSP-70并减小梗死尺寸[Lubbers N.L.et al.，Eur.J.Pharmacol.，2002Jan 18，Vol.435(1)，pp.79-83]。在口服给予Bimoclomol以后，在HSP-70诱导与梗死尺寸减小之间存在显著的相关性。另外，通过提高HSP-70的水平，氯吡哌醇还改善在大鼠新生儿心肌细胞中的细胞存活[Polakowski J.S.et al.，Eur.J.Pharmacol.，2002 Jan 18，Vol.435(1)，pp.73-77]。
在进一步的实验中，转基因小鼠被基因改造以表达高水平的大鼠诱导HSP-70[Marber M.S.et al.，J.Clin.Invest.，1995 April，Vol.95，pp.1446-1456]。观察到，与野生型相比，在转基因小鼠的心脏中完全性缺血(global ischemia)20分钟以后梗死尺寸显著减小约40％，并且在再灌注期收缩功能加倍。
此外，证据表明，心肌应激蛋白HSP-70是直接保护的，由以下观测结果提供：过度表达HSP-70转染肌细胞系已增强了对低氧应激的抗性[Mestril R.et al，J.Clin.Invest.，1994 February，Vol.93，pp.759-767]。
通过基因治疗，HSP-70过度表达对线粒体功能和心室恢复的作用的进一步研究已表明，在缺血再灌注损伤以后HSP-70上调会保护线粒体功能并且伴随心肌功能的改善的保护。
与对照心脏相比，在HSP转染的心脏中，与NAD和FAD有关的缺血后线粒体呼吸控制指数得到更好保护并且机械功能的恢复更大。[Jayakumar J.et al，Circulation，2001 Sep 18，Vol.104(12Suppl 1)，pp.1303-1307]。因此，上述证据表明，HSP-70的诱导将有利于治疗心肌梗塞。
炎性疾病
引起HSP-70诱导的对组织和器官的病理应激的另一个实例通过炎性疾病提供。
炎症是由吞噬细胞如白细胞主要由单核细胞-巨噬细胞的激活引起的，其产生高水平的活性氧物质(ROS)以及细胞因子。ROS和细胞因子均上调热激蛋白(HSP)的表达，而HSP又保护细胞和组织免于炎症的有害作用。在用于成人型呼吸窘迫综合症(一种急性肺炎症状态，其引起HSP诱导)的一种体内模型中，HSP完全防止死亡。[Jacquier-Salin M.R.et al.，Experientia，1994Nov 30，Vol.50(11-12)，pp.1031-1038]。
在炎症中HSP施加多重保护作用，包括自我辨别/非自我辨别、免疫反应的增强、免疫保护、耐热性以及抵抗炎性介质的细胞毒性[Polla B.S.et al.，EXS.，1996，Vol.77，pp.375-91]。
热激蛋白(HSP)已重复地涉及类风湿性关节炎进展的控制。在滑膜组织中HSP-70表达的上调在患有类风湿性关节炎的患者中被一致地观测到。最近的研究已表明，在培养的滑膜成纤维细胞样细胞中，促炎细胞因子诱导HSF 1-DNA结合和HSP-70表达的激活[Georg Schett et.al.，J.Clin.Invest.，1998 July，Vol.102(2)，pp.302-311]。因为HSP-70关键性地涉及蛋白质折叠并且可以防止凋亡细胞死亡，促进滑膜生长以及血管翳形成，所以它们的提高的水平将在控制疾病状态的进展方面起关键作用。
抗炎剂如NSAIDS能激活HSF-1 DNA结合，而高剂量的糖皮质激素(glucocortcoids)能激活HSF-1以及诱导HSP表达[GeorgSchett et.al.，J.Clin.Invest.，1998 July，Vol.102(2)，pp.302-311]。
HSP-70在控制炎症方面具有作用。在炎症发作以前HSP-70的诱导可以降低器官损害[Hayashi Y.et al，Circulation，2002 Nov 12，Vol.106(20)，pp.2601-2607]。术前给予HSP-70诱导剂似乎有利于减弱心肺旁路(CPB)诱导的炎性反应。
对2-环戊烯-1-酮的抗炎性能的研究说明了，热激因子1(HSF1)激活、随后的HSP-72表达的诱导发生在发炎组织中并且这种效应与炎性反应的缓解有关[lanaro A.et al.，Mol.Pharmacol.，2003 Jul，Vol.64(1)，pp.85-93]。2-环戊烯-1-酮的抗炎性能与体内HSF-1诱导的HSP-72表达有关。
已考查了在大鼠中HSP辅诱导剂(co-inducer)BRX-220对胆囊收缩素-八肽(CCK)诱导的急性胰腺炎的影响[Rakonczay Z.Jr.etal.，Free Radic.Biol.Med.，2002 Jun 15，Vol.32(12)，pp.1283-1292]。在用BRX-220治疗的动物中，HSP-60和HSP-72的胰腺水平显著增加。另外，随着谷胱甘肽过氧化物酶活性增加，胰腺总蛋白含量、淀粉酶以及胰蛋白酶原活性会更高。还观测了血浆胰蛋白酶原激活肽浓度、胰腺脂质过氧化、蛋白质氧化、以及Cu/Zn-过氧化物歧化酶的活性的降低。BRX-220对胰腺炎的保护作用直接归因于它的HSP-70诱导作用。
在大鼠中导致HSP-70诱导的全身体温过高(whole bodyhyperthermia)已表明可以防范随后的蛙皮素(雨蛙肽)诱导的急性胰腺炎。更具体地说，可以防止肌动蛋白细胞骨架(胰腺炎的一种重要的早期成分)的降解和组织破坏[Tashiro M.et al.，Digestion，2002，Vol.65(2)，pp.118-126]，因而减少胰腺炎继发炎症的损害。因此HSP-70的诱导将有利于治疗炎性疾病。
肝毒性
其中已涉及HSP-70的保护作用的病理应激的另一个实例是肝毒性。在各种病理情况下，在肝中热激蛋白70(HSP-70)的过度生产会保护肝细胞。目的在于在95％肝切除术以后考查HSP-70诱导剂对急性肝功能衰竭影响的研究已经表明显著抑制天冬氨酸或丙氨酸转氨酶的释放以及血清白细胞介素-6水平的提高[Oda H.et al，J.Gastrointest.Surg.，2002 May-Jun，Vol.6(3)，pp.464-472]。
在由硫代乙酰胺诱导的肝坏死的体内模型中，相对于对金属硫蛋白和热激蛋白表达的影响，研究了HSP诱导剂氯化钆的影响[Andres D.et al.，Biochem.Pharmacol.，2003 Sep 15，Vol.66(6)，pp.917-926]。钆显著降低血清髓过氧物酶活性和TNF-α和IL-6(通过硫代乙酰胺而增加)的血清浓度。坏死程度、氧化应激以及脂质过氧化和微粒体FAD一氧化物酶活性的程度被显著减小。这些有利影响归因于在钆给予以后HSP-70的增强的表达。
因此，在肝毒性的情况下，HSP-70的诱导将施加保护作用。
败血病
其中已发现HSP-70的诱导是有益的又一种病理状态是败血病。败血病是一种严重疾病，其是由产生毒素的细菌对血流的压倒性的感染所引起的。通过热激治疗引起的HSP的诱导会显著降低晚期败血病的死亡率。在败血病的进展中HSP的参与可以为宿主防御侵入性病原体增加第一道防线。
已利用盲肠结扎和穿刺的大鼠模型研究了HSP-72的表达和它们的保护作用[Yang R.C.et al.，Kaohsiung J.Med.ScL，1998 Nov，Vol.14(11)，pp.664-672]。由替普瑞酮(Geranylgeranyl acetone)引起的HSP-70表达的诱导已表明可以防范盲肠结扎和穿孔诱导的膈功能障碍。它显示出是在膈中HSP-70的时间依赖性诱导，其减弱了脓毒性膈损害。[Masuda Y.et al.，Crit.Care Med.，2003 Nov，Vol.31(11)，pp.2585-2591]。已发现GGA可以在膈中诱导HSP-70表达，其归因于GGA的保护作用的潜在机制。
进一步的实验表明，通过给予亚砷酸钠引起的HSP-70的诱导会赋予显著的保护作用以避免盲肠结扎和穿孔诱导的死亡[RibeiroS.P.et al.，Crit.Care Med.，1994 Jun，Vol.22(6)，pp.922-929]。在没有体温增加的情况下，体内亚砷酸钠注射会在肺中诱导HSP-72的表达并免受实验性败血病。赋予的导致降低的死亡的保护与在肺中在穿孔后18和24小时时的热激蛋白72的表达直接相关。
观测到，热应激引起的热激蛋白的诱导在腹内的败血病和败血病诱导的急性肺损伤的大鼠模型中会降低器官损伤和死亡[Villar J.et al.，Crit.Care Med.，1994 Jun，Vol.22(6)，pp.914-921]。
急性呼吸窘迫综合症(ARDS)引发三种病理过程：未经检查的炎症、间质/肺泡蛋白积累以及肺上皮细胞的破坏。只要适当表达，热激蛋白HSP-70可以限制所有三种反应。利用腺病毒介导的基因治疗来恢复HSP-70的表达已表明是有益的[Yoram G.W.et al.，J.Clin.Invest.2002，Vol.110，pp.801-806]。HSP-70的给予会显著减弱间质性和肺泡水肿以及蛋白渗出并显著减少中性粒细胞聚集。与在未治疗动物中仅为25％相比，在48小时时，HSP-70的大约2倍的更高表达赋予了68％的存活。在实验性急性呼吸窘迫综合症中，HSP-70生产的调节减少了病理变化并改善了结果。因此，在败血病中HSP-70的诱导剂将赋予保护作用。
病毒性疾病
其中发生HSP-70诱导的另一种病理状态是在病毒性疾病的情况下。已经知道了几年，热激蛋白(HSP)和分子侣伴可以保护细胞免受病毒感染[Lindquist S.et al.，Annu.Rev.Genet.，1988，Vol.22，pp.631-637]。已经证明了，在感染有疱疹性口炎病毒(VSV)的猴肾上皮细胞中，HSP-70的诱导伴随传染性病毒生产和病毒蛋白合成的抑制[Antonio R.et al.，J.of Biol.Chem.，1996 Issue of December 13，Vol.271(50)，pp.32196-32196]。人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的病毒蛋白R(Vpr)的致病性活性部分涉及它诱导靶T细胞的细胞周期G2阻滞(停滞)和细胞凋亡的能力。HSP-70的过度表达会减小Vpr依赖性G2阻滞和细胞凋亡并且还减少Vpr阳性、但不是Vpr缺陷的HIV-I的复制。[lordanskiy S.et al.，J.Virol.，2004 Sep，Vol.78(18)，pp.9697-9704]。前列腺素A1(PGA1)引起的HSP-70的诱导会引起流感病毒生产的抑制。[Hirayama E.，Yakugaku Zasshi，2004 Jul，Vol.124(7)，pp.437-442]。
环戊烯酮前列腺素的抗病毒活性是通过HSP-70的诱导来介导的。已表明，HSP-70的增加的合成可以在多个DNA和RNA病毒模型中(疱疹性口炎病毒、辛德毕斯病毒、仙台病毒、脊髓灰质炎病毒等)施加有力的抗病毒活性。[Santoro M.G.，Experientia，1994Nov 30，Vol.50(11-12)，pp.1039-1047；Amici C.et al.，J.Gen.Virol.，1991 Aug，Vol.72，pp.1877-1885；Amici C.et al.，J.Virol.，1994 Nov，Vol.68(11)，pp.6890-6899；Conti C.et al.，Antimicrob.AgentsChemother.，1996 Feb，Vol.40(2)，pp.367-372；Conti C.et al.，Antimicrob.Agents Chemother.，1999 Apr，Vol.43(4)，pp.822-829]。因此，HSP-70的诱导将施加抗病毒作用。
同种异体移植排斥
同种异体移植(从一个个体到相同物种并具有不同基因型的另一个个体的器官或组织的移植物)排斥是一种引起HSP-70的诱导的病理状态。HSP-70诱导具有保护作用，其保护移植后的器官功能。肾可以仅被保护有限时间而没有危害移植物功能和存活。已发现，热激蛋白(HSP)的诱导可以改善在延长期限的冷藏以后在同系移植后的结果。当进行组织学评估时，热预先调节(heatprecondition)会诱导HSP-70的表达并且移植物会受到保护以免受结构性缺血再灌注损伤。[Wagner M.et al.，Kidney Int.，2003 Apr，Vol.63(4)，pp.1564-1573]。存在细胞凋亡的抑制并且发现半胱天冬酶-3的激活受到抑制。
已在大鼠原位肝移植模型中研究了替普瑞酮(一种非毒性热激蛋白诱导剂)，以研究在热缺血(warm ischemia)-再灌注损伤中的有利影响[Fudaba Y.et al.，Transplantation，2001 Jul 27，Vol.72(2)，pp.184-189]。GGA的给予会在肝中甚至在热缺血以前累积用于HSP-72和HSP 90的mRNA，并促进在热缺血以后HSP-72和HSP 90的合成。另外，GGA预治疗还显著降低在再灌注后的肿瘤坏死因子-α的血清水平。该发现表明，HSP的增强的诱导和下游事件均将涉及GGA对缺血再灌注损伤的有利影响。此外，与用载体治疗的供体均是死于原发性无功能(primary non-function)的所有受体相比，当用替普瑞酮(GGA)治疗供体时，受体的7天存活接近90％。
研究揭示了HSP表达与排斥之间的反向关系以及以下可能性：即，在心肌中高水平的HSP导致心脏移植的低排斥。[Baba H.A.etal.，Transplantation，1998 Mar 27，Vol.65(6)，pp.799-804]。与对照相比，按照模拟心脏移植保护条件的方案，在HSP-70基因转染的心脏中观测到机械功能的缺血后恢复的显著改善。这些结果证实了先前在细胞培养模型中所观测到的发现，然后将它们扩展以表明在全心脏模型(其更接近临床情况)中HSP-70在防止缺血再灌注损伤方面的作用[Jayakumar J.et al.，Circulation，2000，Vol.102[suppl III]，pp.III-302至III-306]。
热激应答还对皮瓣缺血施加保护作用。在热治疗以前，体内给予高剂量阿司匹林可以增强热激蛋白(HSP)表达[Ghavami A.et al.，Ann.Plast.Surg.，2002 Jan，Vol.48(1)，pp.60-67]。免疫组织化学证实了HSP表达，并且皮瓣存活得到显著改善。因此，HSP-70诱导将有利于在移植以后保护器官功能。
肿瘤性疾病
已表明，HSP-70的诱导有利于治疗异常新生物(或赘生物)。已经发现，在各种动物模型中，HSP-70的增强表达有助于导致肿瘤消退。热激蛋白(HSP)涉及对随后过热应激的抗性(耐热性)的发展以及某些化疗药物在癌症如前列腺癌中的临床反应的增强。集落形成测定揭示了过热的增敏作用(当同时联合化疗药物)，从而导致加强的局部细胞毒性[Roigas J.et al.，Prostate，1998 Feb 15，Vol.34(3)，pp.195-202]。已经表明，同步应用化疗药物和过热(hyperthermia)可以对前列腺的Dunning大鼠腺癌具有协同细胞毒素作用。另外，说明了，在耐热细胞中HSP的诱导，如通过HSP-70诱导测得的，导致化疗介导细胞毒性的调节。
认识到，热激蛋白的直接诱导显著有助于癌症免疫。抗肿瘤免疫是通过过热诱导的，并通过将重组HSP-70蛋白原位给予到肿瘤中而进一步得到增强。[Ito A.et al.，Cancer Immunol.Immunother.，2004 Jan，VoI 53(1)，pp.26-32]。利用500KHz交变磁场以及磁性阳离子脂质体(其具有正电荷并在交变磁场中产生热量)引起的过热的诱导连同将重组HSP-70蛋白给予皮下鼠黑色素瘤会抑制肿瘤生长超过30天并在20％的小鼠中观测到肿瘤的完全消退。还发现，在治愈的小鼠中，诱导了全身抗肿瘤免疫。在另一项用来确定过热诱导的抗肿瘤免疫是否通过HSP-70基因转移增强的研究中[Ito A.et al.，Cancer Gene Ther.，2003 Dec，Vol.10(12)，pp.918-925]，表明综合治疗有力地阻止肿瘤生长超过30天，并在30％的小鼠中观测到肿瘤的完全消退。因此，HSP-70的诱导将有利于肿瘤性疾病的治疗。
胃粘膜损伤
由来自摄取的食物的损害和幽门螺杆菌感染所引起的胃粘膜损伤构成另一种引起HSP-70的诱导的病理状态。胃表面黏细胞是抵抗这样的损害的第一道防线。来自豚鼠胃底腺的胃表面黏细胞的原代培养物在暴露于高温或代谢危害(如乙醇和过氧化氢)以后呈现典型的热激应答并且它们能够获得对这些应激物的抗性。在大鼠胃粘膜中在应激以后已诱导HSP-70mRNA蛋白并且诱导的程度与黏膜病变的严重性成反比，这提示HSP-70在胃粘膜防御中的保护作用。[Rokutan K.，J.Gastroenterol.Hepatol.，2000 Mar，Vol.15Suppl，pp.D12-9]。
脑出血
引起HSP-70诱导的另一种病理状态处于脑出血的情况中。用氯吡哌醇进行的研究表明了，在脑血管损伤期间，尤其是如果血管危害由蛛网膜下自体血液引起，能够减小血脑屏障的渗透性的病理性增加[Erdo F.et al.，Brain Research Bulletin，1998，Vol.45(2)，pp.163-166]。氯吡哌醇强烈地减小了用埃文斯蓝染色的脑组织渗漏尺寸达39％。氯吡哌醇在实验性蛛网膜下出血中赋予有利影响，其中通过它对HSP-72表达的辅诱导效应。
内皮功能不良
各种内皮功能不良构成导致体细胞中HSP-70诱导的病理状态。用自发性高血压大鼠研究了热激蛋白的辅诱导剂氯吡哌醇治疗对内皮功能和72Kd热激蛋白表达的影响[Jednakovits A.et.al.，LifeSci，2000 Aug 25，Vol.67(14)，pp.1791-1797]。在SHR动物中观测到在对乙酰胆碱和血管HSP-72mRNA水平的弛豫作用中显著的年龄依赖性下降。发现，通过施加氯吡哌醇可以防止这些变化，这提示内皮功能的保护与HSP-72的维持水平之间的关系。
糖尿病并发症
在糖尿病患者中出现的并发症如神经病、视网膜病、肾病以及延迟的伤口愈合构成这样的病理状态，其中涉及HSP-70的保护作用。
(a)糖尿病性神经病(diabetic neuropathy)
引起神经梗死的神经内膜微血管病被认为涉及糖尿病性神经病的发病机制[Malik R.A.et al.，Diabetic Neuropathy：New Conceptsand Insights，1995，pp131-135]。实验证据暗示了HSP-72诱导对糖尿病性神经病的保护作用[Biro K.et.al.，Brain Research Bulletin，1997，Vol.44(3)，pp.259-263]。用氯吡哌醇进行的治疗(借助于它的HSP-70诱导性能)可以显著减少神经传导放慢运动原38％和感觉运动原42％，其显示为剂量依赖性反应。由于链脲霉素诱导的神经病，它还迟延典型的提高的缺血抗性71％。在其它组织如心脏和肾中，响应于缺血，在已知会诱导HSP-72的转录的剂量下观测到这些效应。
(b)糖尿病性视网膜病
糖尿病性视网膜病与血视网膜屏障(BRB)的击穿有关并且导致黄斑水肿，其是糖尿病中视觉丧失的首要原因。HSP辅诱导剂氯吡哌醇(BRLP-42)已显示在糖尿病诱导的视网膜病中的功效[HegediusS.et al.，Diabetologia，1994，Vol.37，p.138]。保护反映于在感光区中和以下更低程度的水肿、视网膜色素上皮微绒毛的几乎正常排列以及更紧凑和均匀的视网膜毛细血管基底膜。[Biro K.et al，NeuroReport，1998 Jun 22，Vol.9(9)，pp.2029-2033]。改善归因于氯吡哌醇对视网膜胶质和/或神经元抵抗糖尿病相关性缺血性细胞损伤的细胞保护作用。另外，HSP-70的过度表达已显示对视网膜光损伤的保护作用[Kim J.H.et al.，Korean J.Ophthalmol.2003 Jun，Vol.17(1)，pp.7-13]。
(c)缓慢的伤口愈合
HSP涉及细胞增殖的调节。在糖尿病动物中，HSP-70的受损表达与延迟的伤口愈合有关[McMurtry A.L et al.，J.Surg.Res.，1999，Vol.86，pp.36-41]。通过借助于激光在伤口处激活HSP-70可以实现更快和更强愈合[Capon A.et al.，Lasers Surg.Med.，2001，Vol.28，pp.168-175]。
因此，HSP-70的诱导将有利于治疗各种糖尿病并发症。
神经变性疾病
神经变性疾病如阿耳茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化以及帕金森病构成一组病理状态，其中涉及HSP-70以施加保护性影响以及延迟这些疾病的进展。
(a)阿耳茨海默氏病是一种神经变性疾病，特征在于β-淀粉样蛋白和τ-蛋白聚集体(神经纤维缠结物)。在各种细胞模型中HSP水平的增加(8-10倍增加)已显示出可以促进τ-(蛋白聚集体)溶解性和τ-(蛋白聚集体)结合于微管，减少不溶性τ-(蛋白聚集体)以及引起减少的τ-(蛋白聚集体)磷酸化。因此，HSP的上调将抑制神经纤维缠结的形成。[Dou F.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2003 Jan 21，Vol.100(2)，pp.721-726]。研究已表明，病毒介导的HSP-70过度表达会援救神经元免受细胞内β-淀粉样蛋白积累的毒性作用。[Magrane J.et al.，J.Neurosci.，2004 Feb 18，Vol.24(7)，pp.1700-1706]。
(b)肌萎缩性侧索硬化(ALS)是一种致命性神经变性状态，其中脊髓和运动皮质的运动神经元死亡，导致进行性瘫痪。ALS的病因涉及编码Cu/Zn过氧化物歧化酶-1(SOD1)的基因的突变。用arimoclomol，一种热激蛋白(HSP)的诱导剂，进行的治疗可以在过度表达人突变SOD1的转基因小鼠(其显示非常类似于在人ALS患者中所看到的表型和病理特征)中显著延迟疾病进展。[Kieran D.et al.，Nat.Med.，2004 April，Vol 10(4)，pp.402-405；Susanna C.B.etal.，Nat.Med.，2004，Vol.10，pp.345-347]。
(c)帕金森病是一种常见神经变性疾病，特征在于在黑质致密部丧失多巴胺能神经元以及错折叠蛋白α-synuclein(α-突触核蛋白)积累成聚集物，称作路易体和路易神经炎，其是细胞毒性很强的。线粒体功能障碍、氧化应激、蛋白质错折叠、聚集、以及在特定神经元蛋白的蛋白酶体降解中的衰竭已涉及帕金森病(PD)的发病机制。通过HSP-70基因(通过重组的腺相关病毒)转移到多巴胺神经元引起的HSP-70的上调会显著保护小鼠多巴胺能系统以避免MPTP诱导的多巴胺神经元丧失和有关的纹状体多巴胺水平的降低。[Dong Z.et al.，Mol.Ther.，2005 Jan，Vol.11(1)，pp.80-88]。最近的实验证据表明，临床上用于治疗帕金森病的丙炔苯丙胺(deprenyl)和其它炔丙胺会增加神经元生存能力，其中通过增加HSP-70和其它抗凋亡蛋白的合成。[Tatton W.et al.，J.Neural.Transm.，2003 May，Vol.110(5)，pp.509-515]。在α-突触核蛋白转基因小鼠中引入HSP-70(通过用过度表达HSP-70的小鼠进行培育)会导致在后代中错折叠和聚集的α-突触核蛋白的显著减少。[Klucken J.et al.，J.Biol.Chem.，2004 Jun 11，Vol.279(24)，pp.5497-5502]。最近的证据表明，格尔德霉素会保护神经元以避免α-突触核蛋白毒性，其中通过增强HSP-70介导的陪伴蛋白活性(chaperonic activity)。[Auluck P.K.et al.，J.Biol.Chem.，2005 Jan 28，Vol.280(4)，pp.2873-2878]。
因此，HSP-70诱导剂将有利于治疗和延迟上述神经变性疾病状态的进展。
癫痫
其中已涉及HSP-70保护作用的病理状态之一是抽搐(seizures)(癫痫)。研究表明，在大鼠脑中的边缘系统和皮质的许多区域中，响应于红藻氨酸诱导的抽搐，hsp70 mRNA和蛋白被上调(Hashimoto K，Minabe Y.；Brain Res.1998；212-23；Akbar et al.；J.Brain Res MoI Brain Res.2001；93(2)：148-63)。在大鼠中红藻氨酸诱导的抽搐表示已建立的动物模型，用于人颞叶癫痫，成人癫痫的最常见形式。在海马中的HSP70表达正相关于KA诱导的边缘抽搐的严重性(Zhang et al.；Eur J Neurosci.1997；9(4)：760-9)。在大鼠中Hsp72的过度表达(基因治疗)会改善海马神经元的存活(Yenariet al.；Ann Neurol.1998；44(4)：584-91)。红藻氨酸显示抽搐的剂量依赖性严重性，其正相关于hsp70诱导。
创伤后神经元损伤
与创伤后神经元损伤有关的病理应激会引起在神经元组织中HSP-70的诱导。已推测，在对神经元组织的创伤性损伤以后，HSP-70的表达是细胞反应的一部分，其涉及受损蛋白质的修复[Dutcher S.A et al.，J.Neurotrauma，1998，Vol.15(6)，pp.411-420]。在大鼠幼小动物坐骨神经挤压以后，已考查了BRX-220(HSP-70的一种诱导剂)对受伤运动神经元存活的影响[Kalmar B.et al.，Exp.Neurol.，2002 Jul，Vol.176(1)，pp.87-97]。已发现，在BRX-220治疗情况下会存在显著更多数目的神经元并且没有运动神经元的进一步丧失。在损伤后14天，与载体组中的21％相比，在BRX220治疗组中39％的运动神经元会存活。此外，在BRX 220治疗组中，没有发生运动神经元的进一步丧失，在10周，与未治疗组中的15％相比，42％的运动神经元会存活。与对照相比，在治疗组的后肢肌肉中还存在更多的功能运动单位。这些观测结果与HSP-70的高水平相关并且这种化合物会保护运动神经元免于通过HSP-70介导机制的轴索切断诱导的细胞死亡。因此，HSP-70的诱导将有利于创伤后神经元损伤。
急性肾衰竭
引起HSP-70诱导的另一种病理状态是急性肾衰竭。急性肾衰竭是肾排泄废物、浓缩尿和保存电解质的能力的突然丧失。热激蛋白(HSP)的诱导在缺血性急性肾衰竭中具有保护作用。在顺铂诱导的急性肾衰竭中给予亚砷酸钠或醋酸双氧铀会导致HSP-72表达的显著增加。在血清肌酐和小管损伤评分中亚砷酸钠和醋酸双氧铀均减弱顺铂诱导的增加[Zhou H.et al.，Pflugers Arch.，2003 Apr，Vol.446(1)，pp.116-124]。发现表明，HSP-72可以减弱CDDP诱导的肾毒性。HSP-72的保护作用与增加的Bcl-2/Bax比率和减少的细胞凋亡有关。
青光眼
引起HSP-70诱导的又一种病理状态是青光眼。青光眼的特征在于，眼内压升高和随后对视神经的损伤，并选择性丧失视网膜神经节细胞(RGC)。据推测，细胞凋亡，细胞死亡的一种高度调节的过程，是青光眼中RGC死亡的最终共同途径。研究表明，HSP-72的诱导表达会增强在有害条件下的RGC存活并改善大鼠模型中的青光眼损害[Ishii Y.et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，2003 May，Vol.44(5)，pp.1982-1992]。该研究揭示了，在给予HSP诱导剂替普瑞酮以后，在视网膜神经节细胞中，HSP-72表达被增强。该治疗进一步减少视网膜神经节细胞的丧失，减小视神经损伤并且在视网膜神经节细胞层中减少TUNEL阳性细胞的数目。
衰老相关的皮肤退变
在人角膜细胞中随着衰老会出现HSP-70诱导的减弱[VerbekeP.et al.，Cell Biol.Int.，2001，Vol.25(9)，pp.845-857]。此外，已表明，当暴露于重复轻度热激时，人皮肤细胞可以保持年轻细胞的若干特性直到生命后期[Rattan S.l.et al.，Biochem.Mol.Biol.Int.，1998，Vol.45(4)，pp.753-759]。
热激蛋白基因的过度表达足以保护免受以其他方式致命地暴露于加热、缺血、细胞毒性药物、以及毒素。上述实例说明了HSP-70保护细胞以避免各种病理应激(其促进不同的疾病)的能力。
US 5348945描述了通过给予外源性HSP-70来增强细胞和组织的存活能力并从而抗击各种疾病状态的方法。
已报道，许多化合物可用于增加HSP的水平，从而治疗一系列疾病。
US 6096711披露了通过使衰老细胞与蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor)接触来在衰老细胞中诱导HSP-72生产，并治疗衰老个体中与细胞凋亡和炎症有关的应激诱导的病态的方法。
US 6174875披露了通过用苯并醌型安莎霉素类(benzoquinoidansamycins)抑制由氧化应激诱导的细胞死亡来诱导HSP-70并治疗神经损伤(其来自心脏停搏和中风)的方法。
US 6653326描述了利用羟胺衍生物来增加分子伴侣(包括HSP-70)的表达、以及由此治疗应激相关疾病，如中风、脑血管缺血、寇状动脉病(coronarial diseaseas)、变应性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、病毒或细菌起源的疾病、肿瘤性皮肤和/或黏膜疾病、肾小管的上皮病、动脉粥样硬化、肺张力过高以及创伤性头部损伤的方法。
鉴于与细胞中HSP-70的增加表达有关的优点，增加这样的表达或增加HSP-70活性的方法将高度有利于各种疾病的预防和治疗。增强热激蛋白的表达或功能的小分子将有希望用于某些人类疾病的慢性或急性治疗。
本发明的化合物已明确地显示出能诱导HSP-70。因此，这些化合物将有利于预防和治疗这样的病症，其中HSP诱导在各种疾病状态中，例如在中风、心肌梗塞、炎性疾病、病毒来源的疾病、肿瘤性疾病、脑出血、内皮功能不良、糖尿病并发症、肝毒性、急性肾衰竭、青光眼、败血病、胃粘膜损伤、同种异体移植排斥、神经变性疾病、癫痫、创伤后神经元损伤以及衰老相关性皮肤退变中已受到保护。
可以提及美国专利US4177271，其描述了羟基和氧基取代的α-亚苄基环烷酮，其对中枢神经系统具有药理活性，如抗抑郁药。苯环基本上是二取代的环，其中取代基选自甲氧基或亚甲二氧基基团。
US6288235描述了2，4-二氧哌啶化合物作为有用的中间体，其可以用于在固相支持体上合成文库。
WO 01/40188、US2004009914、US2005069551、US20060089378描述了结构上与本发明的化合物不同的化合物。
WO06087194涉及4-哌啶酮化合物，其可用作染料组合物，其包含oxonol(类菁染料)型次甲基直接染料，用于对角蛋白纤维进行染色的方法。
如上面提及的现有技术均没有教导或提示使用这些化合物作为HSP诱导剂。
发明内容
本发明的一种实施方式提供了一种化学式(I)的化合物，
Figure GPA00001038061200181
它们的药用盐以及它们的水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶型物和它们的前药。
在本发明的另一种实施方式中，提供了一种化学式(II)的化合物，
它们的药用盐以及它们的水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶型物和它们的前药，
其中，R1选自未取代或取代的：
a.5至12元单环或双环芳基，
b.5至12元单环或双环杂芳基，其中，它包含一个或多个选自氮、氧以及硫的杂原子，或
c.4至12元单环或双环杂环基，其中，它包含一个或多个选自氮、氧以及硫的杂原子。
这样的芳基、杂芳基以及杂环基体系的实例是苯基、萘基、庚搭烯基(或庚间三烯并庚间三烯，heptalenyl)、苯并环庚搭烯基、环丁二烯基、环丁烯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、吡唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉1，1-二氧化物、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、六氢吡嗪基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、硫代氮杂环庚烷基(thiazepanyl)、氮杂
Figure GPA00001038061200191
基(azepinyl)、苯并吡唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基(phthalanyl)、苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并噻二唑基以及苯并噁二唑基；
当所述芳基、杂芳基、杂环基被取代时，它被1至4个R8取代基，优选1至3个R8取代基，更优选1至2个R8取代基所取代，其中R8独立地选自由下述组成的组：卤素、-OH、-SH、-C1-8烃基(或烷基，alkyl)、硝基、氨基、氰基、-N(R9)C(O)(C1-8烃基)、-N(R9)C(O)(芳基)、-N(R9)C(O)(杂芳基)、-N(R9)C(O)(杂环基)、-N(R9)SO2(C1-8烃基)、-N(R9)SO2(芳基)、-N(R9)SO2(杂芳基)、-N(R9)SO2(杂环基)、-N(R9)SO2CF3、-COOH、-C(O)N(R9)(R9)、-C(O)N(R9)(芳基)、-C(O)N(R9)(杂芳基)、-C(O)N(R9)(杂环基)、-SO2N(R9)(R9)、-SO2N(R9)(芳基)、-SO2N(R9)(杂芳基)、-SO2N(R9)(杂环基)、-C(O)O-(C1-8烃基)、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂环基、-N(R9)C(O)O-(C1-8烃基)、-N(R9)C(O)O-芳基、-N(R9)C(O)O-杂芳基、-N(R9)C(O)O-杂环基、-CF3、-C(O)CF3、-SO2CF3、-(C1-8烃基)m-O(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)m-O(芳基)、-(C1-8烃基)m-O(杂芳基)、-(C1-8烃基)m-O(杂环基)、-(C1-8烃基)m-N(R9)(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)m-N(R9)(芳基)、-(C1-8烃基)m-N(R9)(杂芳基)、-(C1-8烃基)m-N(R9)(杂环基)、-(C1-8烃基)m-C(O)(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)m-C(O)(芳基)、-(C1-8烃基)m-C(O)(杂芳基)、-(C1-8烃基)m-C(O)(杂环基)、-C(O)(C1-8烃基)-芳基、-C(O)(C1-8烃基)-杂芳基、-C(O)(C1-8烃基)-杂环基、-(C1-8烃基)m-S(O)(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)m-S(O)(芳基)、-(C1-8烃基)m-S(O)(杂芳基)、-(C1-8烃基)m-S(O)(杂环基)、-(C1-8烃基)m-S(O)2(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)m-S(O)2O-(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)m-SO2(芳基)、-(C1-8烃基)m-SO2(杂芳基)、-(C1-8烃基)m-SO2(杂环基)、-N(R9)(SO2-芳基)、-N(R9)(SO2-杂芳基)、-N(R9)(SO2-杂环基)、-N(R9)C(O)N(R9)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)(芳基)、-N(R9)C(O)N(R9)(杂芳基)、-N(R9)C(O)N(R9)(杂环基)、N(R9)C(O)C(O)N(R9)(R9)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(芳基)、-NR9C(O)C(O)N(R9)(杂芳基)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(杂环基)、-N(R9)C(S)N(R9)(R9)、-N(R9)C(S)N(R9)(芳基)、-N(R9)C(S)N(R9)(杂芳基)、-N(R9)C(S)N(R9)(杂环基)、-N(R9)SO2N(R9)(R9)、-N(R9)SO2N(R9)(芳基)、-N(R9)SO2N(R9)(杂芳基)、-N(R9)SO2N(R9)(杂环基)、-S(C1-8烃基)、-SO2OH、-NHC(NH)NH2、-N(R9)(芳基)、-N(R9)(杂芳基)、-N(R9)(杂环基)、-(C1-8烃基)m-芳基、-(C1-8烃基)m-杂芳基、-(C1-8烃基)m-杂环基、-氧代、以及-硫代；
R9选自氢或(C1-8烃基)；
其中，在R8中作为取代基存在的芳基是5至7元单环，并且在R8中作为取代基存在的杂芳基和杂环基是3至7元单环体系，其包含一个或多个选自氮、氧以及硫的杂原子；其中芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被1至3个取代基取代，上述取代基独立地选自由氧代、硫代、卤素、-OH、-SH、-C1-8烃基、-O(C1-8烃基)、硝基、氨基、单(C1-8烃基)氨基、二(C1-8烃基)氨基、-COOH、-CONH2、-CF3、-C(O)CF3、-SO2CF3、-S(C1-8烃基)、-SO2(C1-8烃基)、以及-SO2NH2组成的组；
其中，上述C1-8烃基是直链、支链或环状的并且可以包含一个双键并被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自由-OH、-SH、氧代、硫代、氨基、单(C1-3烃基)氨基、二(C1-3烃基)氨基、-S(C1-3烃基)、以及-C1-3烃氧基(烷氧基，alkoxy)组成的组；
其中C1-3烃氧基是直链或支链的，可以包含一个或两个双键或三键；C1-3烃基是直链或支链的；
R9选自氢或(C1-C8)烃基；
m是0或1；
条件是当R1选自未取代或取代的
a)环己烷，
b)环己烯或
c)6元单环杂芳基或杂环基(具有1至2个选自氮、氧或硫的杂原子)时，则作为在R1上的取代基的R8不是选自羟基和氧代基团(桥氧基)。
R2选自由氢、卤素、-C1-3烃基、-OH、-SH、-O(C1-3烃基)、氨基、单(C1-3烃基)氨基、二(C1-3烃基)氨基、-C(O)CF3、-C(O)CH3、-SO2CF3、-CF3、-S(C1-8烃基)、-SO2(C1-8烃基)、以及-SO2NH2组成的组；
其中，上述C1-8烃基是直链、支链或环状的并且可以包含一个或两个双键或三键并被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自由-OH、-SH、氧代、硫代、氨基、单(C1-3烃基)氨基、二(C1-3烃基)氨基、-S(C1-3烃基)、以及-C1-3烃氧基组成的组；
其中，C1-3烃氧基是直链或支链的，可以包含一个双键；C1-3烃基是直链或支链的。
R3选自由下述组成的组：卤素、硝基、氨基、-OH、-SH、-N(R9)C(O)(C1-8烃基)、-N(R9)C(O)(芳基)、-N(R9)C(O)(杂芳基)、-N(R9)C(O)(杂环基)、-N(R9)SO2(C1-8烃基)、-N(R9)SO2(芳基)、-N(R9)SO2(杂芳基)、-N(R9)SO2(杂环基)、-(C1-3烃基)、-(C1-3烃基)m-芳基、-(C1-3烃基)m-杂芳基、-(C1-3烃基)m-杂环基、-C(O)N(R9)(R9)、-C(O)N(R9)(芳基)、-C(O)N(R9)(杂芳基)、-C(O)N(R9)(杂环基)、-SO2N(R9)(R9)、-SO2N(R9)(芳基)、-SO2N(R9)(杂芳基)、SO2N(R9)(杂环基)、-N(R9)SO2CF3、-C(O)O-(C1-8烃基)、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂环基、-N(R9)C(O)O-(C1-8烃基)、-N(R9)C(O)O-芳基、-N(R9)C(O)O-杂芳基、-N(R9)C(O)O-杂环基、-CF3、-C(O)CF3、-SO2CF3、-COOH、-(C1-3烃基)m-O(C1-8烃基)、-(C1-3烃基)m-N((R9)(C1-8烃基)、-(C1-3烃基)m-C(O)(C1-8烃基)、-(C1-3烃基)m-C(O)(芳基)、-(C1-3烃基)m-C(O)(杂芳基)、-(C1-3烃基)m-C(O)(杂环基)、-C(O)(C1-3烃基)-芳基、-C(O)(C1-3烃基)-杂芳基、-C(O)(C1-3烃基)-杂环基、-(C1-3烃基)-C(O)(C1-3烃基)-芳基、-(C1-3烃基)-C(O)(C1-3烃基)-杂芳基、-(C1-3烃基)-C(O)(C1-3烃基)-杂环基、-(C1-3烃基)m-S(O)(C1-8烃基)、-(C1-3烃基)m-S(O)(芳基)、-(C1-3烃基)m-S(O)(杂芳基)、-(C1-3烃基)m-S(O)(杂环基)、-(C1-3烃基)m-S(O)2(C1-8烃基)、-(C1-3烃基)m-S(O)2O-(C1-8烃基)、-(C1-3烃基)m-SO2(芳基)、-(C1-3烃基)m-SO2(杂芳基)、-(C1-3烃基)m-SO2(杂环基)、-S(O)2-(C1-3烃基)-芳基、-S(O)2-(C1-3烃基)-杂芳基、-S(O)2-(C1-3烃基)-杂环基、-(C1-3烃基)SO2-(C1-3烃基)-芳基、-(C1-3烃基)SO2-(C1-3烃基)-杂芳基、-(C1-3烃基)SO2-(C1-3烃基)-杂环基、-N(R9)SO2(芳基)、-N(R9)SO2(杂芳基)、-N(R9)SO2(杂环基)、-N(R9)C(O)N((R9)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)(芳基)、-N(R9)C(O)N(R9)(杂芳基)、-N(R9)C(O)N(R9)(杂环基)、-N(R9)C(O)C(O)N((R9)(R9)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(芳基)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(杂芳基)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(杂环基)、-N(R9)C(S)N(R9)(R9)、-N(R9)C(S)N(R9)(芳基)、-N(R9)C(S)N(R9)(杂芳基)、-N(R9)C(S)N(R9)(杂环基)、-N(R9)SO2N(R9)(R9)、-N(R9)SO2N(R9)(芳基)、-N(R9)SO2N(R9)(杂芳基)、-N(R9)SO2N(R9)(杂环基)、-S(C1-8烃基)、-SO2OH、-NHC(＝NH)NH2、-(C1-3烃基)m-O(芳基)、-(C1-3烃基)m-O(杂芳基)、-(C1-3烃基)m-O(杂环基)、-(C1-3烃基)m-N(R9)(芳基)、-(C1-3烃基)m-N(R9)(杂芳基)、-(C1-3烃基)m-N(R9)(杂环基)、-C(O)C(O)(芳基)、-C(O)C(O)(杂芳基)、以及-C(O)C(O)(杂环基)；
其中，在R3中作为取代基存在的所述芳基是5至7元单环，并且在R3中作为取代基存在的杂芳基和杂环基是3至7元单环，其包含选自氮、氧以及硫的一个或多个杂原子，其中所述芳基、杂芳基以及杂环基是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由氧代、硫代、-OH、-SH、卤素、-C1-8烃基、-O(C1-8烃基)、硝基、氨基、单(C1-8烃基)氨基、二(C1-8烃基)氨基、-COOH、-CONH2、-CF3、-C(O)CF3、-SO2CF3、-S(C1-8烃基)、-N(R9)SO2(C1-8烃基)、-SO2(C1-8烃基)、以及-SO2NH2组成的组；
其中，上述C1-8烃基是直链、支链或环状的，可以包含一个或两个双键或三键并且被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自由-OH、-SH、氧代、硫代、氨基、单(C1-3烃基)氨基、二(C1-3烃基)氨基、-S(C1-3烃基)、以及-C1-3烃氧基组成的组；
其中C1-3烃氧基是直链或支链的，可以包含一个双键；C1-3烃基是直链或支链的；
m是0或1。
在每种存在的情况下，R4和R5独立地选自氢或
R8或R4或R5和R7一起是氧代；
条件是当R4是氧代时，R3不是选自-C(O)(C1-8烃基)、-C(O)O(C1-8烃基)、-C(O)(C1-8烃基)-芳基、-C(O)芳基、-C(O)噻吩基、以及-C(O)呋喃基；
R6选自由下述组成的组：-(C1-8烃基)、-C(O)N(R9)(R9)、-C(O)N(R9)(芳基)、-C(O)N(R9)((C1-8烃基)-芳基)、-C(O)N(R9)(杂芳基)、-C(O)N(R9)SO2(芳基)、-C(O)N(R9)(杂环基)、-C(S)N(R9)(R9)、-C(S)N(R9)(芳基)、-C(S)N(R9)(杂芳基)、-C(S)N(R9)(杂环基)、-SO2N(R9)(R9)、-SO2N(R9)(芳基)、-SO2N(R9)(杂芳基)、-SO2N(R9)(杂环基)、-C(O)C(O)N(R9)(R9)、-C(O)C(O)N(R9)(芳基)、-C(O)C(O)N(R9)(杂芳基)、-C(O)C(O)N(R9)(杂环基)、-C(O)O-(C1-8烃基)、-C(O)O-(C1-8烃基)m-芳基、-C(O)O-(C1-8烃基)m-杂芳基、-C(O)O-(C1-8烃基)m-杂环基、-CF3、-C(O)CF3、-SO2CF3、-(C1-8烃基)O(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-O(芳基)、-(C1-8烃基)-O(杂芳基)、-(C1-8烃基)-O(杂环基)、-(C1-8烃基)-N(R9)(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-N(R9)(芳基)、-(C1-8烃基)-N(R9)(杂芳基)、-(C1-8烃基)-N(R9)(杂环基)、-(C1-8烃基)mC(O)(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)m-C(O)(芳基)、-(C1-8烃基)m-C(O)(杂芳基)、-(C1-8烃基)m-C(O)(杂环基)、-C(O)-(C1-3烃基)-芳基、-C(O)-(C1-3烃基)-杂芳基、-C(O)-(C1-3烃基)-杂环基、-(C1-8烃基)-C(O)(C1-8烃基)-芳基、-(C1-8烃基)-C(O)(C1-8烃基)-杂芳基、-(C1-8烃基)-C(O)(C1-8烃基)-杂环基、-(C1-8烃基)m-SO2(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)m-SO2(芳基)、-(C1-8烃基)m-SO2(杂芳基)、-(C1-8烃基)m-SO2(杂环基)、-(C1-8烃基)-S(O)(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-S(O)(芳基)、-(C1-8烃基)-S(O)(杂芳基)、-(C1-8烃基)-S(O)(杂环基)、-S(O)2(C1-8烃基)-芳基、-S(O)2(C1-8烃基)-杂芳基、-S(O)2(C1-8烃基)-杂环基、-(C1-8烃基)SO2-(C1-8烃基)-芳基、-(C1-8烃基)SO2-(C1-8烃基)-杂芳基、-(C1-8烃基)SO2-(C1-8烃基)-杂环基、-(C1-8烃基)m-S(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-S(C1-8烃基)-芳基、-(C1-8烃基)-S(C1-8烃基)-杂芳基、-(C1-8烃基)-S(C1-8烃基)-杂环基、-(C1-8烃基)-S(芳基)、-(C1-8烃基)-S(杂芳基)、-(C1-8烃基)-S(杂环基)、-(C1-8烃基)m-芳基、-(C1-8烃基)m-杂芳基、-(C1-8烃基)m-杂环基、-C(O)C(O)(杂芳基)、-C(O)C(O)(杂环基)以及-C(O)C(O)(芳基)；
其中在R6中作为取代基存在的芳基是5至7元单环，并且在R6中作为取代基存在的杂芳基和杂环基是3至7元单环，其包含选自氮、氧以及硫的一个或多个杂原子；其中所述芳基、杂芳基以及杂环基是未取代的或被1至3个基团取代，所述基团独立地选自氧代、硫代、卤素、-OH、-SH、-C1-8烃基、-O(C1-8烃基)、硝基、氨基、单(C1-8烃基)氨基、-CO(C1-8烃基)、二(C1-8烃基)氨基、-COOH、-COO(C1-8烃基)、-CONH2、-CF3、-C(O)CF3、-S(C1-8烃基)、-SO2(C1-8烃基)、-SO2CF3、以及-SO2NH2；
其中，上述C1-8烃基是直链、支链或环状的，可以包含一个或两个双键或三键并且可以被1至2个取代基取代，其中所述取代基独立地选自-OH、-SH、氧代、硫代、氨基、单(C1-3烃基)氨基、二(C1-3烃基)氨基、-S(C1-3烃基)、-COOH、CONH2、以及-C1-3烃氧基；
其中，C1-3烃氧基是直链或支链的，可以包含一个双键；C1-3烃基是直链或支链的；在每种情况下，m独立地选自0至1。
条件是：
i)当R6选自甲基、-CH2-CH＝CH2或-CH2苯基并且R2＝H或甲基时，那么R1不是选自：
a.三甲氧基苯基，
b.苯并间二氧杂环戊烯(benzdioxole)或氯取代的苯并间二氧杂环戊烯或
c.呋喃基；
ii)当R6选自甲基并且R2＝H、R3＝苯基时，那么R1不是选自未取代的苯基；
iii)当R4、R5以及R7是氢并且R6选自由-(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-O(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-O(芳基)、-(C1-8烃基)-O(杂芳基)、-(C1-8烃基)-O(杂环基)、-(C1-8烃基)-N(R9)(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-N(R9)(芳基)、-(C1-8烃基)-N(R9)(杂芳基)、-(C1-8烃基)-N(R9)(杂环基)、-(C1-8烃基)-C(O)(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-C(O)(芳基)、-(C1-8烃基)-C(O)(杂芳基)、-(C1-8烃基)-C(O)(杂环基)、-(C1-8烃基)-C(O)(C1-8烃基)-芳基、-(C1-8烃基)-C(O)(C1-8烃基)-杂芳基、-(C1-8烃基)-C(O)(C1-8烃基)-杂环基、-(C1-8烃基)m-芳基、-(C1-8烃基)m-杂芳基、-(C1-8烃基)m-杂环基、-C(O)N(R9)(R9)、-(C1-8烃基)-SO2(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-S(O)(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-S(O)(芳基)、-(C1-8烃基)-S(O)(杂芳基)、-(C1-8烃基)-S(O)(杂环基)、-(C1-8烃基)-SO2(C1-8烃基)-芳基、-(C1-8烃基)-SO2(C1-8烃基)-杂芳基、-(C1-8烃基)-SO2(C1·8烃基)-杂环基、-(C1-8烃基)-S(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-S(C1-8烃基)-芳基、-(C1-8烃基)-S(C1-8烃基)-杂芳基、-(C1-8烃基)-S(C1-8烃基)-杂环基、-(C1-8烃基)-S(芳基)、-(C1-8烃基)-S(杂芳基)、-(C1-8烃基)-S(杂环基)、-(C1-8烃基)-SO2(芳基)、-(C1-8烃基)-SO2(杂芳基)、-(C1-8烃基)-SO2(杂环基)、酰基、以及-C(O)O-(C1-8烃基)组成的组时，
那么R3不是-CH2-苯基、-CH2-取代的苯基、-CH2-吡啶基、-CH2-取代的吡啶基、-CH2-嘧啶基、-CH2-取代的嘧啶基，其中芳基、吡啶基以及嘧啶基上的取代选自羟基、烃氧基、卤素以及CF3；
R7选自由氢、卤素、-OH、-SH、-C1-8烃基、-O(C1-8烃基)、硝基、氨基、单(C1-8烃基)氨基、二(C1-8烃基)氨基、-COOH、-CONH2、-CF3、-C(O)CF3、-SO2CF3，-S(C1-8烃基)、-SO2(C1-8烃基)、以及-SO2NH2组成的组；
其中，上述C1-8烃基是直链、支链或环状的，可以包含一个或两个双键或三键并且被1至2个取代基取代，其中所述取代基选自由-OH、-SH、氧代、硫代、氨基、单(C1-3烃基)氨基、二(C1-3烃基)氨基、-S(C1-3烃基)、以及-C1-3烃氧基组成的组；
其中，C1-3烃氧基是直链或支链的，可以包含一个双键并且C1-3烃基是直链或支链的。
在另一种实施方式中，本发明涉及上述化合物的药用盐。
本发明的另一种实施方式是一种用于制备如在以下图解中所描述的化学式(I)和(II)的化合物的方法。
本发明的另一种实施方式是一种药物组合物，其包括化学式(I)或(II)的化合物，可选地混合于药用佐剂、稀释剂或载体。
本发明的又一种实施方式提供了一种通过将治疗有效量的本发明的化合物给予需要其的哺乳动物来治疗伴随病理应激的各种疾病状态(disease conditions)的方法，所述疾病状态选自缺血性中风、心肌梗塞、炎性疾病、病毒来源的疾病、肿瘤性疾病、脑出血、内皮功能不良、糖尿病并发症、肝毒性、急性肾衰竭、青光眼、败血病、胃粘膜损伤、同种异体移植排斥、神经变性疾病、癫痫、创伤后神经元损伤以及衰老相关性皮肤退变，其中潜在的机制是在哺乳动物(包括人类)中的热激蛋白(HSP)诱导。
本发明的又一种实施方式是上述化合物在制备通过HSP的诱导可用于治疗包括人类的哺乳动物的伴随病理应激的各种疾病状态的药物中的应用，所述疾病状态选自缺血性中风、心肌梗塞、炎性疾病、病毒来源的疾病、肿瘤性疾病、脑出血、内皮功能不良、糖尿病并发症、肝毒性、急性肾衰竭、青光眼、败血病、胃粘膜损伤、同种异体移植排斥、神经变性疾病、癫痫、创伤后神经元损伤以及衰老相关的皮肤退变。
具体实施方式
定义：
除非在特定情况下另有限制，否则以下定义适用于如在整个本 说明书中所使用的术语：
本文采用的术语“化合物”是指由本文披露的通用化学式涵盖的任何化合物。本文描述的化合物可以包含一个或更多个双键，因而可以作为立体异构体，如几何异构体、E和Z异构体而存在，并且可以具有不对称碳原子(手性中心)如对映体、非对映异构体。因此，本文描述的化学结构包括所举例说明的化合物的所有可能的立体异构体，其包括立体异构纯形式(例如，几何或对映纯)以及立体异构体混合物(外消旋物)。本文描述的化合物可以作为构象异构体如椅式或船式而存在。这些化合物还可以以许多互变异构形式存在，其包括烯醇式、酮式以及它们的混合物。因此，本文描述的化学结构包括所举例说明的化合物的所有可能的互变异构形式。描述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一种或多种原子具有不同于常规存在于自然界中的原子质量的原子质量。可以加入到本发明的化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，化合物可以被水合或溶剂化。某些化合物可以以多种晶形或非晶形形式存在。通常，所有物理形式对于本文设想的应用都是等效的并且在本发明的范围内。
除非本文另有说明或根据上下文是显然矛盾的，否则在描述本发明的上下文中(尤其是在所附权利要求的上下文中)，术语“一”、“一种”、“该”以及类似的指示对象的应用被构造成涵盖单数和复数。
另外，应当理解，当说明化合物的部分结构时，破折号(“-”)指出部分结构与分子的其余部分的连接点。
如本文指出的本发明的化合物的命名法是按照MDL
Figure GPA00001038061200271
Draw Version 2.5。
“药用盐”是指化合物的盐，其具有母体化合物的期望的药理活性。这样的盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸形成，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等；或与有机酸形成，如乙酸、丙酸、异丁酸、己酸、环戊烷丙酸、草酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、辛二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苯二甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸(或黏康酸)等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如，碱金属离子、碱土离子、或铝离子取代时形成的盐；或与有机碱配位，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等(参见例如，Berge，S.M.，et al.，“Pharmaceutical Salts”，Journalof Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。
如在本文中所使用的，术语“多晶型物”涉及这样的化合物，其具有相同的化学式、相同的盐型并且具有相同形式的水合物/溶剂化物，但具有不同的晶体特性。
如在本文中所使用的，术语“水合物”涉及一种具有结合于分子的许多水分子的化合物。
如在本文中所使用的，术语“溶剂化物”涉及一种具有结合于分子的许多溶剂分子的化合物。
本发明还包括具有前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是那些化合物，其在生理条件(体内)下易于经受化学变化以提供本发明的活性化合物。另外，在体外环境(例如，包含适宜的酶或化学品的透皮贴剂容器(transdermal patch reservoir))下通过化学或生化方法，可以将前药转化成本发明的化合物。在某些情况下，前药比活性药物更容易给予。例如，通过口服，它们可以是生物可利用的，而活性药物则不是生物可利用的。与活性药物相比，前药还可以在药物组合物中具有改善的溶解性。化合物的酯、肽基衍生物等是本发明的前药的实例。
本发明的化合物(其包含羧基基团)的体内可水解的(或可裂解的)酯是例如一种药用酯，其在人或动物体内被水解以产生母体酸。适宜的用于羧基的药用酯包括C1-C8烷氧基(烃氧基)甲酯，例如，甲氧基甲基，C1-C8链烷醇羟甲基酯，例如，新戊酰羟甲基；苯并[c]呋喃酮基酯(phthalidyl esters)；C3-C8环烷氧基羰氧基(carbonyloxy)-C1-C8烷基酯，例如，1-环己基羰基乙氧基；1，3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-2-酮基甲酯，例如，5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；以及C1-C8烷氧基羰氧基乙酯，例如，1-甲氧基羰基羟甲基(酯)；并且可以形成在本发明的化合物中的任何羧基基团上。
如在本文中所使用的，术语“取代的”是指在指定原子上的一个或多个氢被指定基团取代，只要不超过指定原子的正常配价，以及取代导致稳定的化合物，例如当取代基是酮基时，则在原子上的两个氢被取代。本文描述的所有取代基(R1、R2....)以及它们的进一步的取代基均可以连接于主要结构(在任何杂原子或碳原子处)，其导致形成稳定的化合物。
如在本文中所使用的，术语“氧代”或“硫代”用于指这样的基团，当结合于饱和碳原子时其可以是C＝O或C＝S，而当结合于不饱和碳原子时其可以以互变异构体烯醇式表示。
在本说明书中，术语“芳基”用于指全部或部分芳族碳环或环体系。
术语“杂芳基”用于指全部或部分芳族碳环或环体系，其中一个或多个碳原子已被杂原子，例如，氮(＝N-或-NH-)、氧以及硫原子取代。
术语“杂环基”用于指非芳族碳环或环体系，其中一个或多个碳原子已被杂原子，例如，氮(＝N-或-NH-)、氧以及硫原子取代。
如在本文中所使用的，“室温”是指25℃到35℃之间的温度。
如在本文中所使用的，“卤基”或“卤素”取代基是单价卤素基，其选自氯基、溴基、碘基以及氟基。
如在本文中所使用的，术语“哺乳动物”是指人或诸如猴、灵长类、狗、猫、马、牛等的动物。
在一种实施方式中，任何疾病或病症的“治疗”或“处理”是 指改善疾病或病症(即，阻止或降低疾病或其临床症状的至少一种的 发展)。在另一种实施方式中，“治疗”或“处理”是指改善至少一 种身体参数，其可以是患者不可辨别的。在又一种实施方式中，“治 疗”或“处理”是指抑制疾病或病症，其可以是身体上的(例如， 可辨别症状的稳定化)、生理上的(例如，身体参数的稳定化)或 两者。在又一种实施方式中，“治疗”或“处理”是指延迟疾病或 病症的发作。如在本文中所使用的，通过给予特定化合物或药物组 合物来改善特定病症的症状是指任何减轻(不管是永久或暂时的、 持久或短暂的)，其可以归因于组合物的给予或与组合物的给予有 关。
词组“治疗有效量”是指化合物的量，当给予患者用于治疗疾 病时，其足以实现疾病的这样的治疗。“治疗有效量”将取决于化 合物、给药方式、疾病和它的严重性、以及待治疗患者的年龄、体 重等。
当使用时，措辞“包含”和“包括”是指“包括”但不限于。因此，可以存在其它组分、载体以及添加剂。
本发明的一种实施方式提供了一种化学式(I)的化合物，
Figure GPA00001038061200301
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、以及R7如上文所定义。
在本发明的另一种实施方式中，提供了一种化学式(II)的化合物，
Figure GPA00001038061200302
其中R1、R2、R3、R4、R5以及R6如上文所定义。
本发明还提供了药用盐和它们的水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶型物以及它们的前药。
本发明的优选实施方式之一是如上所提及的化学式(I)或(II)的化合物，其中R1选自可选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基，以及R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、-SO2CH3和SO2NH2。
本发明的一种实施方式是在上述化学式I或II内的一组特别感兴趣的具体化合物，其包括化合物或它们的药用盐：
化合物  命名
编号
1       1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
2       3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸苄
        酯
3       3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸乙
        酯
4       3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸苯
        酯
5       1-乙酰基-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
6       1-苄基-3-甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
7       1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-亚甲基]-
        哌啶-4-酮
8       1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(4-甲硫基(methylsulfanyl)-苯基)-
        亚甲基]-哌啶-4-酮
9       1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(4-硝基-苯基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
10      1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-苯基-亚甲基]-哌啶-4-酮
11      1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(3-甲基-苯硫-2-基)-亚甲基]-哌啶
        -4-酮
12      1-苄基-5-[1-(4-甲基磺酰基(甲磺酰基，methanesulfonyl)
        -哌嗪-1-基)-亚甲基]-3，3-二甲基-哌啶-4-酮
13      2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
        基]-哌啶-1-羧酸乙酯
14     2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-哌啶-1-羧酸苯酯
15     2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-哌啶-1-羧酸异丁酯
16     1-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基
       -5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
17     2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-哌啶-1-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺
18     1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-喹啉-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
19     1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(1H-吡咯-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-
       酮
20     1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-
       哌啶-4-酮以及其盐酸盐
21     1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-喹喔啉-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
22     1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-苯硫-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
23     1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]二吡啶-6’-
       基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
24     1-苄基-5-[1-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-亚甲基]-3，3-二甲基-哌
       啶-4-酮
25     1-苄基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-
       酮
26     1-苄基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-喹喔啉-2-基-亚甲基]-哌啶
       -4-酮
27     1-苄基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-(1H-吡咯-2-基)-亚甲基]-
       哌啶-4-酮
28     1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲
       基]-2，3，5，6-四氢-1H-[2，2’]二吡啶-4-酮
29     1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-2，3，5，6-四氢
       -1H-[2，2’]二吡啶-4-酮
30     1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亚甲基]-2-苯基-
       哌啶-4-酮
31    1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲
      基]-2-苯基-哌啶-4-酮
32    1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-2-苯硫-2-基-哌
      啶-4-酮
33    1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲
      基]-2-苯硫-2-基-哌啶-4-酮
34    1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]二吡啶-6’-
      基)-亚甲基]-2，3，5，6-四氢-1H-[2，2’]二吡啶-4-酮
35    3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]二吡啶-6’-
      基)-亚甲基]-哌啶-1-羧酸苯酯
36    3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-
      哌啶-1-羧酸苯酯
37    2-[1-苄基-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-亚基甲基]-3H-喹唑
      啉-4-酮
38    1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-3-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
39    5’-[1-苄基-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-亚基甲基]-3，4，5，6-
      四氢-2H-[1，2’]二吡啶-4-羧酸
40    1-苄基-2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-
      亚甲基]-哌啶-4-酮
41    1-苄基-5-[1-[6-(3，5-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-亚甲
      基]-3，3-二甲基-哌啶-4-酮
42    1-苄基-5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-
      吡啶-2-基)-甲基-(E)-亚基]-哌啶-4-酮
43    1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲
      基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮
44    1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-2-(4-三氟甲基-
      苯基)-哌啶-4-酮
45    1-苄基-2-(3，4-二氯-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲
      基]-哌啶-4-酮
46    1-苄基-5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲
      基]-哌啶-4-酮以及其盐酸盐
47    1-(4-甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲
      基]-哌啶-4-酮以及其盐酸盐
48    1-(4-甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-2-
      苯硫-2-基-哌啶-4-酮
49    1-环丙基-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
50    3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-苯硫
      -2-基甲基-哌啶-4-酮
51    1-环丙基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲
      基]-哌啶-4-酮
52    2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
      基]-哌啶-1-羧酸甲酯
53    2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
      基]-哌啶-1-羧酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺
54    2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
      基]-哌啶-1-羧酸(2，6-二甲氧基-苯基)-酰胺
55    3，3-二甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡
      啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
56    2-(2-羟基-苯基)-5，5-二甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-
      基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
57    2-(2-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚
      甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
58    (2-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-苯硫-2-
      基甲基-哌啶-4-酮
59    2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
      基]-哌啶-1-羧酸环己基酰胺
60    2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
      基]-哌啶-1-硫代羧酸苯酰胺
61    5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-
      苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
62    1-(4-甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-
      基)-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
63    1-(4-甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-
      基)-亚甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮
64    3，3-二甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
      基]-哌啶-4-酮
65    5，5-二甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡
      啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
66    2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
      基]-哌啶-1-羧酸苄基酰胺
67    2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
      基]-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺
68    2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
      基]-哌啶-1-羧酸(2，6-二异丙基-苯基)-酰胺
69    3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-(2-苯
      硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮以及其盐酸盐
70    2-(2-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-3-基-亚甲基]-1-苯硫
      -2-基甲基-哌啶-4-酮
71    1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-2-(3，4，5-三甲
      氧基-苯基)-哌啶-4-酮
72    1-(4-氟-苄基)-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-
      酮
73    1-(4-氟-苄基)-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚
      甲基]-哌啶-4-酮
74    3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-(4-三
      氟甲基-苄基)-哌啶-4-酮
75    4-({2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-
      亚甲基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸乙酯
76    1-(4-氟-苄基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-
      哌啶-4-酮
77    1-(4-甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲
      基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮
78    2-(2-氟-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-
      基-亚甲基]-哌啶-4-酮
79    3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-
      哌啶-4-酮以及其盐酸盐
80    5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基
      -1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
81    1-(4-氟-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚
      甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
82    1-呋喃-2-基甲基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲
      基]-哌啶-4-酮以及其盐酸盐
83    1-(3，4-二氟-苄基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲
      基]-哌啶-4-酮
84    5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基
      -乙基)-哌啶-4-酮
85    1，5，5-三甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
86    2-(2-氟-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉
      -4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
87    1-(4-氟-苄基)-3，3-二甲基-5-[1-(4-甲硫基-苯基)-亚甲基]-
      哌啶-4-酮
88    5，5-二甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-2-(4-甲硫基-苯
      基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
89    3，3-二甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-5-[1-(4-甲硫基-苯基)-
      亚甲基]-哌啶-4-酮
90    1-呋喃-2-基甲基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲
      基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮
91    1-苄基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基
      -亚甲基]-哌啶-4-酮
92    1-苄基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-
      基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
93    5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基
      -1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-哌啶-4-酮
94    5，5-二甲基-1-苯乙基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶
      -4-酮
95     5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-苯乙
       基-2-苯基-哌啶-4-酮
96     5，5-二甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡
       啶-2-基)-亚甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮
97     5，5-二甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪
       -1-基)-吡啶-2-基]-亚甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮
98     5，5-二甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮
99     {5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代
       -2-苯基-哌啶-1-基}-乙酸
100    {5，5-二甲基-4-氧代-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶
       -1-基}-乙酸
101    {2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-3-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-哌啶-1-基}-乙酸
102    {5，5-二甲基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亚甲
       基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-基}-乙酸
103    1-苄基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-5-苯基-哌啶
       -2，4-二酮
104    2-(4-甲基磺酰基(甲磺酰基，methanesulfonyl)-苯基)-3，3-
       二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-哌
       啶-1-硫代羧酸苯酰胺
105    2-(4-甲基磺酰基-苯基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-
       亚甲基]-哌啶-1-硫代羧酸苯酰胺
106    2-(4-甲基磺酰基-苯基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-
       亚甲基]-哌啶-1-羧酸苄基酰胺
107    1-苄基-5-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-2，4-二酮
108    1-苄基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亚甲基]-5-
       苯基-哌啶-2，4-二酮
109    1-(3，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-
       亚甲基]-哌啶-4-酮
110    5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡
       啶-2-基]-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
111    2-(4-甲基磺酰基-苯基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-
       亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺
112    5，5-二甲基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-
       亚甲基]-哌啶-4-酮
113    5，5-二甲基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶
       -2-基)-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
114    1-苄基-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-羟基-5-[1-(6-吗啉-4-基-
       吡啶-2-基)-亚甲基]-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮
115    5，5-二甲基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶
       -2-基)-亚甲基]-2-对甲苯基-哌啶-4-酮
116    4-羟基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚
       甲基]-5-苯基-3，6-二氢-1H-吡啶-2-酮
117    2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄
       基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
118    2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-
       吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
119    5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-
       基)-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
120    2-(2，5-二甲氧基-苯基)-3-[1-(4-甲基磺酰基-苯基)-亚甲
       基]-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-酮
121    2-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄
       基)-3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
122    N-(4-{1-苄基-4-羟基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲
       基]-6-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺(甲基
       磺酰胺，methanesulfonamide)
123    1-苄基-5-(3，5-二甲基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶
       -2，4-二酮
124    1-甲基磺酰基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-5-苯
       基-哌啶-2，4-二酮
125    2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-
       喹啉-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
126    1-苯甲酰基-4-羟基-5-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-3，6-二
       氢-1H-吡啶-2-酮
127    2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-(6-吗啉-4-
       基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
128    4-羟基-1-(4-甲基-苄基)-5-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-3，6-二氢-1H-吡啶-2-酮
129    1-(4-甲基-苄基)-3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亚甲基]-5-苯基-哌
       啶-2，4-二酮
130    1-(3-甲氧基-苄基)-5-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶
       -2，4-二酮
131    5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基
       -1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-酮
132    2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚
       甲基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-酮
133    5，5-二甲基-2-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-[1-吡啶-2-基-
       亚甲基]-哌啶-4-酮
134    2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-[1-吡啶
       -2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
135    5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-(2-哌
       啶-1-基-乙基)-2-对甲苯基-哌啶-4-酮
136    2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(2-哌啶-1-基-乙
       基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
137    5，5-二甲基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亚甲
       基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-对甲苯基-哌啶-4-酮
138    5，5-二甲基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-[1-(6-吗啉-4-基
       -吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
139    5，5-二甲基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-2-对甲苯基-哌啶-4-酮
140    2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶
       -2-基]-亚甲基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-酮
141    3，3-二甲基-5-[1-喹啉-2-基-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶
       -4-酮
142    3，3-二甲基-5-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亚甲
       基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
143    3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶
       -4-酮
144    5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-2-对
       甲苯基-哌啶-4-酮
145    5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-苯硫
       -2-基甲基-2-对甲苯基-哌啶-4-酮
146    5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基
       -1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
147    5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲
       基-哌啶-4-酮
148    2-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-
       喹啉-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
149    2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
150    2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶
       -2-基)-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
151    1-苄基-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌
       啶-2，4-二酮
152    3，3-二甲基-5-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亚甲
       基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
153    5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-
       基)-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
154    2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
155    2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶
       -2-基)-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
156    1-苄基-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-
       吡啶-2-基]-亚甲基]-哌啶-2，4-二酮
157    5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
158    5，5-二甲基-3-[1-喹啉-2-基-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-2-对
       甲苯基-哌啶-4-酮
159    5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-喹啉-2-基-亚甲基]-1-
       苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
160    2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-喹啉-2-基-亚甲
       基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
161    5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-喹啉-2-基-亚甲
       基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
162    5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-(2-苯
       硫-2-基-乙基)-2-对甲苯基-哌啶-4-酮
163    2-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-
       吡嗪-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
164    5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙
       基)-2-对甲苯基-哌啶-4-酮
165    1-苄基-3-(3，4-二甲基-苯基)-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-
       亚甲基]-哌啶-2，4-二酮
166    1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亚甲基]-2，3，5，6-
       四氢-1H-[2，3’]二吡啶(bipyridinyl)-4-酮
167    1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-亚甲
       基]-2，3，5，6-四氢-1H-[2，3’]二吡啶-4-酮
168    1-(2-氟-苄基)-5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-吡啶-2-
       基-亚甲基]-哌啶-4-酮
169    1-(2-氟-苄基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-
       哌啶-4-酮
170    1-(2-氟-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚
       甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
171    {5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代
       -2-对甲苯基-哌啶-1-基}-乙酸
172    1-苄基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-5-苯基-哌啶
       -4-酮
173    1-苄基-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
174    4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氯-
       苯基)-酰胺
175    4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-甲
       硫基-苯基)-酰胺
176    3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代
       -2-苯基-哌啶-1-羧酸苯酰胺
177    2-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲
       基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺
178    2-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲
       基]-4-氧代-哌啶-1-硫代羧酸苯酰胺
179    2-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲
       基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺
180    2-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲
       基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸异丙基酰胺
181    2-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲
       基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸对甲苯基酰胺
182    2-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲
       基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸苯酰胺
183    3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代
       -2-苯基-哌啶-1-羧酸对甲苯基酰胺
184    3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代
       -2-苯基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺
185    4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(2，4-二
       甲氧基-苯基)-酰胺
186    4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸苯酰
       胺
187    4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸对甲
       苯基酰胺
188    3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代
       -2-苯基-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺
189    3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亚甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸
       苯酰胺
190    3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亚甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸
       (4-氯-苯基)-酰胺
191    3-[1-(4-甲基磺酰基-苯基)-亚甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-
       羧酸苯酰胺
192    1，5，5-三甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯
       基-哌啶-4-酮
193    3，3-二甲基-2-吗啉-4-基甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-哌啶-1-羧酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺
194    3，3-二甲基-2-吗啉-4-基甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺
195    4-({3，3-二甲基-2-吗啉-4-基甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚
       甲基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸乙酯
196    N-{3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧
       代-2-苯基-哌啶-1-羰基}-苯磺酰胺(benzenesulfonamide)
197    1-甲基磺酰基-3，3-二甲基-2-吗啉-4-基甲基-5-[1-吡啶-2-基
       -亚甲基]-哌啶-4-酮
198    3，3-二甲基-2-吗啉-4-基甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(甲
       苯-4-磺酰基)-哌啶-4-酮
199    1-甲基磺酰基-3，3-二甲基-2-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-
       哌啶-4-酮
200    1-甲基磺酰基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚
       甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
201    3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-5-苯基-1-(甲苯-4-
       磺酰基)-哌啶-4-酮
202    3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-
       酮
203    1-乙酰基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-亚甲基]-5-苯基-哌
       啶-4-酮
204    1-乙酰基-3-甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-3-
        苯基-哌啶-4-酮
205    3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶
       -1-羧酸苯酰胺
206    1-甲基磺酰基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-5-苯
       基-哌啶-4-酮
207    3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶
       -1-羧酸对甲苯基酰胺
208    3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶
       -1-羧酸(2，4-甲氧基-苯基)-酰胺
209    4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-乙
       酰基-苯基)-酰胺
210    1-甲基磺酰基-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
211    4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(2，4-二
       羟基-苯基)-酰胺
212    4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-羟
       基-苯基)-酰胺
213    4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-甲
       基磺酰基-苯基)-酰胺
214    1-(2，4-二羟基-苯磺酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-
       哌啶-4-酮
215    4-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羰基}-
       苯磺酰胺
216    3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧
       酸苯酰胺
217    3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧
       酸(4-羟基-苯基)-酰胺
218    1-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌
       啶-4-酮
219    3-(4-羟基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(甲苯-4-磺酰
       基)-哌啶-4-酮
220    3-(4-羟基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲酰基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-哌啶-4-酮
221    1-苯磺酰基-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
222    1-苯甲酰基-3-(4-羟基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶
       -4-酮
223    1-(4-羟基-苄基)-2-(4-羟基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-
       基-亚甲基]-哌啶-4-酮
224    1-(4-羟基-苄基)-2-(5-羟基-2-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基
       -3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
225    1-甲基磺酰基-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-3-酮
226    1-苯磺酰基-3-(4-羟基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶
       -4-酮
227    1-苄基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-
       基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
228    1-苄基-5-[1-(4-甲基磺酰基-苯基)-亚甲基]-3，3-二甲基-哌
       啶-4-酮
229    1-苄基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-
       亚甲基]-哌啶-4-酮
230    2-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄
       基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
231    5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-哌啶-4-酮
232    5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-
       亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
233    2-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-
       吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
234    2-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄
       基)-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亚甲基]-哌啶
       -4-酮
235    1-(3，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶
       -2基)-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
236    3-(4-羟基-苯基)-1-甲基磺酰基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌
       啶-4-酮
237    1-苯磺酰基-3-(4-羟基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶
       -4-酮
238    1-(4-氨基-苯磺酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶
       -4-酮
239    1-(4-羟基-苯甲酰基)-3-(4-羟基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-哌啶-4-酮
240    1-(3，5-二羟基-苯甲酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-
       哌啶-4-酮
241    1-(4-氨基-苯磺酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶
       -4-酮
242    4-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-磺酰
       基}-苯甲酰胺(苯酰胺，benzamide)
243    4-{3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶
       -1-磺酰基}-苯甲酰胺
244    1-(3-氨基-4-羟基-苯甲酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2基-亚甲
       基]-哌啶-4-酮
245    1-(3-氨基-4-羟基-苯甲酰基)-3-(4-羟基-苯基)-5-[1-吡啶-2-
       基-亚甲基-哌啶-4-酮
246    1-(2，4-二羟基-苯磺酰基)-3-(4-羟基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-
       亚甲基]-哌啶-4-酮
247    2-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-基}-乙
       酰胺
248    2-{3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶
       -1-基}-乙酰胺
249    4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-磺酰胺
250    3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-磺
       酰胺
251    4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氨
       基-苯基)-酰胺
252    3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧
       酸(4-氨基-苯基)-酰胺
253    1-(4-氨基-苯甲酰基)-3-(4-羟基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-哌啶-4-酮
254    1-(4-氨基-苯甲酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶
       -4-酮
255    4-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羰基}-
       苯甲酰胺
256    4-{3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶
       -1-羰基}-苯甲酰胺
257    3-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-磺酰
       基}-苯甲酸
258    3-{3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶
       -1-磺酰基}-苯甲酸
259    3-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羰基}-
       苯甲酸
260    3-{3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶
       -1-羰基}-苯甲酸
261    4-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羰基}-
       苯磺酰胺
262    1-(4-甲基磺酰基-苯甲酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-哌啶-4-酮
263    4-({4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羰基}-
       氨基)-苯甲酸
264    4-({3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶
       -1-羰基}-氨基)-苯甲酸
265    1-(4-羟基-苯甲酰基)-3-(4-羟基-苯基)-5-[1-(4-甲基磺酰基-
       苯基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
266    3-(4-羟基-苯基)-5-[1-(4-甲基磺酰基-苯基)-亚甲基]-4-氧
       代-哌啶-1-羧酸(4-羟基-苯基)-酰胺
267    2-(4-氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(2-
       苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
268    2-(2，4-二羟基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
269    2-(3-氨基-4-羟基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚乙
       基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
270    4-[5，5-二甲基-4-氧代-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-
       基-乙基)-哌啶-2-基]-苯甲酰胺
271    1-(3-羟基-苯磺酰基)-3，3-二甲基-2-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚
       甲基]-哌啶-4-酮
272    1-(2，5-二羟基-苯磺酰基)-3，3-二甲基-2-苯基-5-[1-吡啶-2-
       基-亚甲基]-哌啶-4-酮
273    4-{3，3-二甲基-4-氧代-2-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌
       啶-1-羰基}-苯磺酰胺
274    2-(4-氨基-苯基)-1-(4-羟基-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-
       基-亚甲基]-哌啶-4-酮
275    4-{1-(4-羟基-苄基)-5，5-二甲基-4-氧代-3-[1-吡啶-2-基-亚
       甲基]-哌啶-2-基}-苯甲酰胺
276    2-(4-氨基-苯基)-1-(3，4-二羟基-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-吡
       啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
277    4-{1-(3，4-二羟基-苄基)-5，5-二甲基-4-氧代-3-[1-吡啶-2-基
       -亚甲基]-哌啶-2-基}-苯甲酰胺
278    1-(3，4-二羟基-苄基)-2-(4-羟基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡
       啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
279    4-({4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羰基}-
       氨基)-苯甲酸
280    4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氨
       基甲酰基-苯基)-酰胺
281    1-(4-羟基-苯甲酰基)-3-(4-羟基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲
       基]-哌啶-4-酮
282    3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧
       酸(4-羟基-苯基)-酰胺
283    3-氧代-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸酰胺
284    3-氧代-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-磺酰胺
285    1-(4-羟基-苯磺酰基)-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶
       -3-酮
286    1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶
       -3-酮
287    3-氧代-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-羟
       基-苯基)-酰胺
288    3-氧代-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氨
       磺酰-苯基)-酰胺
在本发明的另外的实施方式中，提供了药用组合物，其包含以与药用佐剂、稀释剂或载体的混合物的本发明的化合物，。
药物组合物
在另一种实施方式中，本发明提供了药物组合物，其包括治疗有效量的化学式(I)或(II)的化合物中的一种或多种。虽然可以单独或联合(直接而无需任何剂型)给予治疗有效量的化学式(I)或(II)的化合物，但一般惯例是以药物剂型的形式给予化合物，其包括药用赋形剂和至少一种活性组分(active ingredient)。可以通过各种途径来给予这些剂型，包括口服、局部、经皮、皮下、肌内、静脉内、鼻内、肺等。
口服组合物可以具有固体或液体剂型的形式。固体剂型可以包括丸粒、囊、小药囊或分离的单位如片剂、多颗粒单位、胶囊剂(软和硬胶囊)等。液体剂型可以具有酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂等的形式。可以按照组合物制备领域中的任何已知方法来制备用于口服的组合物，并且这样的药物组合物除活性组分以外还可以包含赋形剂如稀释剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、螯合剂、稳定剂、香料、甜味剂、着色剂等。适宜的赋形剂的一些实例包括乳糖，纤维素以及其衍生物如微晶纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，磷酸氢钙，甘露醇，淀粉，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，各种树胶如阿拉伯胶(acadia)，黄蓍胶，黄原胶，藻酸盐以及其衍生物，山梨醇，葡萄糖，木糖醇，硬脂酸镁，滑石粉，胶体二氧化硅，矿物油，甘油单硬脂酸酯，甘油山嵛酸酯，羟基乙酸淀粉钠，交聚维酮(CrossPovidone)，交联羧甲基纤维素，各种乳化剂如聚乙二醇，山梨醇脂肪酸，酯类，聚乙二醇烷基醚类，糖酯类，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙氧基化脂肪酸单酯类，二酯类以及它们的混合物。
可以按照传统医药实践来配制用于注射的无菌组合物，其中通过将活性物质溶解或悬浮在载体中如注射用水，N-甲基-2-吡咯烷酮，丙二醇和其它乙二醇，醇类，自然存在的植物油如麻油，椰子油，花生油，棉籽油或合成脂肪载体如油酸乙酯等。根据需要，可以加入缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、络合剂如纤维素衍生物，肽，多肽以及环糊精等。除了立即释放剂型以外，剂型可以具有缓慢、延迟或控释的活性组分。
为达到治疗效果所需要的活性组分的量当然将随着特定的化合物、给药途径、接受治疗的受治疗者、以及待治疗的特定病症或疾病而变化。可以以0.001至1500mg/kg/天，优选0.01至1500mg/kg/天，更优选0.1至1500mg/kg/天，最优选0.1至500mg/kg/天的剂量口服或肠外给予本发明的化合物。用于成人的剂量范围通常为5mg至35g/天并且优选为5mg至2g/天。以分离的单位提供的片剂或其它剂型可以方便地包含一定量的本发明的化合物，其在上述剂量或作为多个上述剂量下是有效的，例如包含5mg至500mg的单位。
本发明的又一实施方式是提供一种用于制备本发明的化合物的方法。
以下反应图解给出了用于合成根据本发明的化合物的可替换途径。
本发明的化学式(I)和(II)的化合物可以如以下图解所示来制备并在下文进一步加以描述。
Figure GPA00001038061200501
化学式(I)和(II)的化合物可以通过中间体(III)或(IV)来获得，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7如上文所定义。
图解1
Figure GPA00001038061200511
(a)R1CHO，NaOH/KOH；(b)R1CHO，哌啶(10％)，乙酸(50％)；(c)i)溴，HBr-乙酸，ii)三苯基膦；(d)R1CHO
在本发明的一种具体实施方式中，如图解1中所示，化学式(I)或(II)的化合物可以通过如下来制备：在有碱(如含水NaOH或KOH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾)存在的情况下，在溶剂(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇)中，或在溶剂如甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或吡啶中的氢化钠以及在甲苯中的哌啶中，在0℃至110℃的范围内，使化学式R1CHO的醛(其中，R1如上文所定义，如未取代或取代的苯甲醛、吡啶甲醛、吡咯甲醛、喹啉甲醛、喹喔啉甲醛或喹唑啉甲醛)分别与化学式(III)或(IV)的取代的哌啶酮反应2至12小时。参照(Furniss，et al，Vogel′sTextbook of Practical Organic Chemistry，Fifth Edition，New York；John Wiley&Sons，Inc，(1989)，Page：1033以及Canadian Journal ofChemistry，1968，46，1952-1956)以分别获得化学式(I)和(II)的化合物，并且所有其它取代基如上文所定义。
在一种可替换的方法中，化学式(I)或(II)的化合物通过以下来制备：在包含10％哌啶和50％乙酸的乙醇中，借助于索格利特(Soxhlet)，在4A°分子筛上，分别回流化学式R1CHO的醛和化学式(III)或(IV)的取代的哌啶酮的溶液24至30小时。
可替换地，将化学式(III)和(IV)的化合物溶解在适当的溶剂如四氯化碳或甲醇中，其包含HBr-乙酸，然后在0℃至80℃的温度下用等摩尔量的溴处理2小时。在适当的溶剂如甲苯中，在60℃至110℃的温度下，用三苯基膦处理获得的粗产物30分钟至2小时。在100℃至115℃的温度下，在适宜的溶剂如吡啶中用R1CHO处理如此获得的三苯膦盐(III-a)和(IV-a)4至6小时以分别获得化学式(I)和(II)的化合物。
在另一种具体实施方式中，如以下图解II中所示，以下列方式获得化学式(I)的化合物：i)在0℃至110℃的温度下，在醇溶剂如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中，用一个或两个当量的R4CHO如多聚甲醛、苯甲醛，处理化学式R6NH2的胺，如未取代或取代的苄胺、噻吩乙胺、噻吩甲胺、呋喃基甲胺、吗啉乙胺、哌啶乙胺、哌嗪乙胺、环丙基胺、环戊胺、2-氨基-5-甲基-异噁唑，2至16小时。
图解-II
Figure GPA00001038061200521
(a)i)R4CHO，ii)取代或未取代的丙酮，HCl；(b)R5CHO，NaOH/KOH；(c)R1CHO，NaOH/KOH
将如此获得的反应混合物滴加到在醇溶剂(包含10％至50％无机酸如盐酸、硫酸、高氯酸，或有机酸如乙酸、丙酸、丁酸、庚酸)中的取代或未取代的丙酮如2-甲基-3-丁酮、3-苯基-丁-2-酮、苯基丙酮的回流溶液中(1-2小时)，然后进一步回流8-10小时，以获得化学式(V)或(V-a)的化合物。
ii)另外，化学式(III)的化合物通过以下来制备：将化学式(V)的化合物溶解在适当的溶剂如乙醇、甲醇、丙醇、丁醇，其包含碱如氢氧化钠或氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾；在溶剂如甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或吡啶中的氢化钠以及在甲苯中的哌啶中，然后在0℃至110℃的温度下，用化学式R5CHO的化合物如未取代或取代的苯甲醛、吡啶甲醛、噻吩甲醛、呋喃基甲醛、吡咯甲醛处理2至16小时。
iii)通过如在图解1中所描述的方法由化学式(III)或(V-a)的化合物来制备化学式(I)的化合物。
图解III
Figure GPA00001038061200531
(a)Zn，TMSI；(b)NaCNBH3；(c)取代或未取代的：丙烯酸乙酯，乙酸或3-溴丙酸乙酯，K2CO3；(d)NaOEt；(e)DMSO∶H2O，(1∶1)；(f)R1CHO，NaOH/KOH；(g)R6-羧酸，EDCl，HOBT，DIEA或BOP，DIEA/R6-碳酰氯，三乙胺；(h)R6NCO或R6NCS/R6NH2，三光气或硫光气；(i)R6-氯甲酸酯，三乙胺/R6OH，三光气，DIEA；(j)乙基草酰氯，三乙胺；(k)R6-卤素或R6SO2Cl，三乙胺。
在又一种具体实施方式中，如图解III所示，以下述方式来制备化学式(I)的化合物：
i)将碘代三甲基硅烷(碘代三甲硅烷，iodotrimethylsilane)的溶液加入到在溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯中的锌的悬浮液中，在0℃至110℃范围的温度下搅拌1至2小时，进一步添加溴异丁酸乙酯并搅拌15分钟至1小时，接着添加化学式R4CN的化合物如未取代或取代的苯乙氰、苄腈或吗啉-4-基乙腈，然后在60℃至110℃的温度下持续搅拌2至8小时。冷却反应混合物，经塞里塑料(celite)过滤并在真空下蒸发。在0℃至110℃的温度下，在适当的溶剂如醇中，用硼氢化钠或氰基硼氢钠还原获得的粗产物1至6小时，以获得化学式(Vl)的化合物，
ii)在0℃至160℃的温度下，在溶剂如甲苯、N-甲基吡咯烷酮、醇中，通过使化学式(Vl)的化合物与取代或未取代的丙烯酸乙酯(包含酸如乙酸、盐酸)反应1至6小时来制备化学式(VII)的化合物。可替换地，在0℃至110℃的温度下，在溶剂如甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷中，在碱如碳酸钾、碳酸钠或氢化钠存在的条件下，通过使化学式(Vl)的化合物与取代或未取代的3-溴丙酸乙酯反应1至12小时，以获得化学式(VII)的化合物。
iii)在-78℃至110℃的温度下，在适当的溶剂如乙醇、甲醇、丁醇、甲苯、四氢呋喃中，用碱如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、六甲基二硅氮烷锂(lithium hexamethyldisilazane)、二异丙基酰胺锂(二异丙基氨基锂，lithium diisopropylamide)、正丁基锂处理化学式(VII)的化合物3至12小时，以获得化学式(VIII)的化合物，
iv)另外，在60℃至150℃的温度下，通过回流化学式(VIII)的化合物与二甲亚砜(DMSO)∶水(1∶1)的混合物6至12小时来提供化学式(IX)的化合物。
v)通过如图解1所描述的方法由化学式(IX)的化合物来制备化学式(X)的化合物。
vi)(a)化学式(I)的化合物通过如下来制备：在0℃至25℃的温度下，在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，使R6羧酸与1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)或苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(phosphonium hexafluorophosphate)(BOP)反应约1小时，接着添加N-乙基二异丙基胺，化学式(X)的化合物，然后在室温下搅拌6至20小时。
参考文献：(i)(Sheehan，J.C.；Ledis，S.L.；Journal of AmericanChemical Society，(1973)，95，875).(ii)(Keller-Schirlein，W；Muller，A；Hagmann，L；Schneisler，U；Zahner，H；Helv.Chim.Acta，(1985)，68，559.；Le Nguyen，D；Castro，B；Peptide Chemistry(1987)；ProteinResearch Foundation，Osaka，(1988)，231.；Kiso，Y；Kimura，T；Chemical Abstract，(1991)，114，164722K)。
在一种可替换的方法中，在0℃至110℃的范围内，在溶剂如二氯甲烷或甲苯中，用草酰氯或亚硫酰氯处理R6羧酸3至4小时以获得中间化合物R6碳酰氯，在碱(三乙胺或碳酸钾)存在的条件下，在溶剂如四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺中，并在0℃至25℃范围的温度下，用化学式(X)的化合物对上述中间化合物进一步处理1至4小时，以产生化学式(I)的化合物。可替换地，当在100℃至140℃范围内的温度下，在溶剂如甲苯或二甲苯中，用化学式(X)的化合物处理R6羧酸的酯1至12小时时，提供了化学式(I)的化合物。
(b)在溶剂如甲苯、二甲苯或氯仿中，通过回流R6异氰酸酯或R6异硫氰酸酯和化学式(X)的化合物6至12小时来制备化学式(I)的化合物。
在0℃至60℃范围的温度下，在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯中，通过用氯甲酸乙酯、三乙胺或N-乙基二异丙基胺处理R6羧酸30分钟至3小时来制备R6异氰酸酯，产生R6的混合酸酐，在25℃至110℃范围的温度下，用叠氮化钠(在水中)的溶液处理上述混合酸酐1至12小时以产生R6叠氮化物。另外，在甲苯或二甲苯中回流R6叠氮化物1至4小时以获得R6异氰酸酯。参考文献：(Carl Kaiser and Joseph Weinstock，Org.Syn.Coll.(1988)，Vol.6,95,910)。
c)可替换地，化学式(I)的化合物通过以下来制备：在0℃至30℃范围的温度下，在碱如三乙胺、N-乙基二异丙基胺、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸钠存在的条件下，在溶剂如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷中，使R6NH2与三光气或硫光气反应30分钟至2小时，接着添加化学式(X)的化合物，并在0℃至60℃范围内的温度下搅拌1至6小时。参考文献：(Iwakura.Y.，Uno，K.，Kang，S.，J.Org.Chem.，(1966)，31，142；Kurita，K.，Iwakura，Y.，Org.Syn.Coll.Vol.6，(1988)，715)。
d)在0℃至60℃范围的温度下，在碱如三乙胺、N-乙基二异丙基胺、碳酸钾或碳酸钠存在的条件下，在溶剂如四氢呋喃、乙腈、甲苯中，通过用氯甲酸乙酯或氯甲酸苯酯处理化学式(X)的化合物10分钟至8小时来制备化学式(I)的化合物。
可替换地，在0℃至20℃范围内的温度下，在碱如N-乙基-二异丙基胺、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠存在的条件下，在溶剂如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷中，通过用光气或三光气处理R6醇1小时，接着添加化学式(X)的化合物并在0℃至60℃范围内的温度下搅拌1至6小时，以获得化学式(I)的化合物。参考文献：(Cotarca，L.，Detogan，P.，Norddli，A.，Sunji，V.，Synthesis，(1996)553)。
e)化学式(I)的化合物通过以下来制备：在0℃至110℃范围的温度下，在碱如三乙胺或碳酸钾存在的条件下，在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中，用乙基草酰氯处理化学式(X)的化合物的溶液3至6小时，接着在100℃至160℃范围的温度下，在溶剂如二甲苯、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮中，用R6胺处理2至16小时。
(f)在0℃至110℃范围的温度下，在碱如三乙胺或碳酸钾存在的条件下，在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯中，通过用R6-卤素或R6磺酰氯处理化学式(X)的化合物1至6小时来制备化学式(I)的化合物。
图解-IV
Figure GPA00001038061200571
(a)多聚甲醛，K2CO3；(b)K2CO3；(c)乙基丙二酰氯，三乙胺/丙二酸单乙酯(ethyl hydrogen malonate)，EDCl，HOBT，DIEA；(d)取代或未取代的：丙烯酸乙酯，乙酸或3-溴丙酸乙酯，K2CO3；(e)i)NaOEt，ii)DMSO∶H2O(1∶1)；(f)R1CHO，NaOH/KOH
在又一种实施方式中，如图解IV所示，通过按照以下程序来制备化学式(I)的化合物：
i)在0℃至110℃范围的温度下，在有碱如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇钠存在的条件下，在溶剂如N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中，用多聚甲醛处理R3羧酸的酯2至12小时，以获得化学式(Xl)的化合物，
ii)在0℃至110℃的温度下，在碱如碳酸钾、碳酸钠或氢化钠存在的条件下，在溶剂如甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，通过用R6胺处理化学式(Xl)的化合物2至12小时来获得化学式(XII)的化合物。
iii)在0℃至110℃范围内的温度下，在溶剂如四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷中(包含碱如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、三乙胺或N-乙基二异丙基胺)，通过使化学式(XII)的化合物和乙基丙二酰氯反应1至8小时，以获得化学式(XIII)的化合物。可替换地，在0℃至25℃的温度下，在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，通过用1-羟基苯并三唑、以及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)处理丙二酸单乙酯(ethyl hydrogenmalonate)约1小时，接着添加N-乙基二异丙基胺，化学式(XII)的化合物，然后在室温下搅拌6至20小时，以获得化学式(XIII)的化合物。
iv)在0℃至110℃范围内的温度下，在溶剂如乙醇、甲醇、丁醇、乙腈、二甲基甲酰胺或甲苯中，使化学式(XII)的化合物与取代或未取代的丙烯酸乙酯(包含酸如乙酸、盐酸)或3-溴丙酸乙酯(包含碱如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或N-乙基二异丙基胺)反应1至12小时，以提供化学式(XIV)的化合物。
v)另外，在-78℃至110℃范围内的温度下，在适当的溶剂如乙醇、甲醇、丁醇、甲苯或四氢呋喃中，用适当的碱如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、六甲基二硅氮烷锂、二异丙基酰胺锂或正丁基锂处理化学式(XIII)或(XIV)的化合物3至12小时以获得环化中间体，在60℃至150℃的温度下，用二甲亚砜∶水(1∶1)的混合物处理上述中间体6至12小时，以分别提供化学式(XV)或(XVI)的化合物，
vi)通过按照如在图解1中所描述的程序，将化学式(XV)或(XVI)的化合物转化成化学式(I)的化合物。
图解-V
Figure GPA00001038061200591
(a)碳酸二乙酯，NaH；(b)二甲苯，回流；(c)取代或未取代的：丙烯酸乙酯，乙酸或3-溴丙酸乙酯，K2CO3；(d)i)NaOEt，ii)DMSO∶H2O，(1∶1)；e)R1CHO，NaOH/KOH
在本发明的另外的实施方式中，如图解V所示，获得化学式(I)的化合物
i)在60℃至150℃范围内的温度下，在氢化钠、碳酸钾或碳酸钠存在的条件下，在溶剂如甲苯、二甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺中，通过用碳酸二乙酯处理R3羧酸的酯6至12小时以获得化学式(XVII)的化合物，
ii)另外，在100℃至140℃范围内的温度下，在溶剂如甲苯或二甲苯中，用R6胺处理化学式(XVII)的化合物1至12小时，以获得化学式(XVIII)的化合物，
iii)在0℃至110℃范围内的温度下，在适当的溶剂如乙醇、甲醇、丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯或二甲基甲酰胺中，通过使化学式(XVIII)的化合物与取代或未取代的丙烯酸乙酯(包含酸如乙酸、盐酸)或3-溴丙酸乙酯(在适当的碱如碳酸钾或碳酸钠、三乙胺、N-乙基二异丙基胺或氢化钠中)反应1至8小时，以获得化学式(XIX)的化合物，
iv)另外，在-78℃至110℃范围内的温度下，在适当的溶剂如乙醇、甲醇、丁醇、甲苯或四氢呋喃中，用适当的碱如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、六甲基二硅氮烷锂、二异丙基酰胺锂或正丁基锂处理化学式(XIX)的化合物3至12小时，以获得环化中间体，在60℃至150℃的温度下，用二甲亚砜∶水(1∶1)的混合物处理上述中间体6至12小时，以提供化学式(XX)的化合物
v)通过如在图解-1中所描述的程序，由化学式(XX)的化合物获得化学式(I)的化合物。
本发明的化学式(II)的化合物如以下图解所示来制备并在下文进一步加以描述。
Figure GPA00001038061200601
其中，R1、R3、R4、R5以及R6如上文所定义。
图解-Vl
Figure GPA00001038061200611
(a)取代或未取代的3-溴丁酸乙酯，CsCO3；(b)LHMDS；(c)HCl；(d)R1CHO，NaOH/KOH；(e)R6-羧酸，EDCl，HOBT，DIEA或BOP，DIEA/R6-碳酰氯，三乙胺；(f)R6NCO或R6NCS/R6NH2，三光气或硫光气；(g)R6-氯甲酸酯，三乙胺/R6OH，三光气，DIEA；(h)R6-卤素或R6SO2Cl，三乙胺
在另一种具体实施方式中，如图解-VI所示，以下述方式来制备化学式(II)的化合物：
在0℃至110℃范围内的温度下，在溶剂如四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺、N-乙基二异丙基胺、碳酸铯(CsCO3)、碳酸钾或碳酸钠存在的条件下，用取代或未取代的3-溴丁酸乙酯或3-氯丁酸乙酯处理R3-氨基乙酸乙酯30分钟至12小时，以给出化学式(XXI)的化合物，通过如在图解-III(VI)中所描述的方法用R6衍生物进一步处理上述化学式(XXI)的化合物以给出中间体(XXII)。
在-78℃至110℃范围内的温度下，在适当的溶剂如乙醇、甲醇、丁醇、甲苯或四氢呋喃中，用适当的碱如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(lithiumbis(trimethylsilyl)amide)(LHMDS)、二异丙基酰胺锂或正丁基锂处理化合物(XXI)和中间体(XXII)3至12小时，以分别获得环化中间体(XXIII)和(XXIV)，在60℃至100℃的温度下，用盐酸溶液处理上述环化中间体6至12小时，以分别提供化学式(XXV)和(IV)的化合物。
通过如在图解-I中所描述的方法，从化学式(XXV)和(IV)的化合物产生化学式(XXVI)和(II)的化合物。另外，通过如在图解-III(IV)中所描述的方法处理化学式(XXVI)的化合物以给出化学式(II)的化合物。
本领域技术人员将明了，取代(置换)适当改性的包含各种取代基的起始材料。利用常规合成有机技术和微波技术，本领域技术人员将容易地由起始材料合成根据本发明所披露的化合物，其中起始材料可以购得或可以利用现有技术方法容易地来制备。
本发明的化合物可以具有手性中心并且以外消旋物的形式，以单独的非对映异构体或对映体以及以构象异构体的形式存在，其中所有异构形式均包括在本发明中。因此，当化合物是手性的时，分开的对映体(基本上没有其它对映体)包括在本发明的范围内；进一步包括两种对映体的所有混合物。
然而，并不认为本发明的新的化合物形成仅有的种类(其被认为是本发明)，而是化合物或它们的部分的任何组合可以本身形成一类。
本发明的新的化合物是按照如上文所描述的图解的程序利用适当的材料而制备的，并通过以下具体实施例进一步加以说明。实施例并不视为限制在所附权利要求中所陈述的本发明的范围。
实施例1
1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶 -4-酮
步骤A：6-吗啉-4-基-吡啶-2-甲醛(carboxaldehyde)的制备
回流在乙腈(20ml)中的6-溴-吡啶-2-甲醛(1.9g，10mmol)、吗啉(1.75g，20mmol)以及碳酸钾(3g，22mmol)的悬浮液20小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释并通过盐酸水溶液将pH调节至7。将混合物注入水(50ml)中并用乙酸乙酯(20ml×3)提取。用水(10ml×2)、盐水(10ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶柱层析使用在己烷中的40％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化残留物，以提供作为黄色固体获得的标题化合物(1.5g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ3.55-3.58(4H，t)，3.91-3.94(4H，t)，7.15-7.18(1H，d)，7.56-7.61(1H，d)，7.65-7.6(1H，t)，9.98(1H，s)。
m/e：193(M+1)
步骤B：1-苄基-3，3-二甲基-哌啶-4-酮的制备
在室温下搅拌在乙醇(30ml)中的苄胺(12g，112mmol)和多聚甲醛(2g，66.6mmol)的溶液30分钟，然后将混合物滴加到在包含10％HCl的乙醇中的3-甲基-2-丁酮(2.8g，32.5mmol)的回流溶液中。回流反应混合物8小时。在反应完成以后，将混合物冷却至室温并注入水(100ml)中，利用碳酸氢钠水溶液将pH调节至7，然后用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水(50ml×2)、盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶上的柱层析使用己烷中的2％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化残留物，以提供作为棕色液体的标题化合物(2g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ1.16(6H，s)，2.70-2.71(2H，t)，2.72-2.77(2H，t)，3.40-3.42(2H，s)，3.50-3.52(1H，d)，3.56-3.66(1H，d)，7.20-7.22(2H，m)，7.26-7.28(3H，m)
m/z：218(M+1)
步骤C：1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲 基]-哌啶-4-酮的制备
将在甲醇(20ml)中的实施例1步骤B的0.3g(1.38mmol)产物的溶液冷却至0℃。将氢氧化钠(0.16g，4mmol)和0.22g(1.14mmol)的实施例1步骤A的产物的水溶液加入到反应混合物中，在室温下搅拌8小时。在反应完成以后，将混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释。用水(10ml×2)洗涤获得的固体沉淀物并在真空下干燥以提供作为黄色固体的1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮(0.2g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ1.12(6H，s)，2.60(2H，s)，3.27-3.29(4H，s)，3.64-3.66(6H，m)，4.02(2H，s)，6.80-6.82(1H，d)，6.95-6.97(1H，d)，7.13(1H，s)，7.25-7.27(1H，m)，7.31-7.37(4H，m)，7.56-7.60(1H，m)
m/z：392(M+1)
实施例2
2-(2-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-3-基-亚甲基]-1-苯硫-2-基 甲基)-哌啶-4-酮
步骤A：3，3-二甲基-4-[(苯硫-2-基甲基)-氨基]-丁-2-酮
在60℃下搅拌在乙醇(20ml)中的噻吩-2-甲胺(2g，17.7mmol)和多聚甲醛(0.531g，17.7mmol)的溶液30分钟，然后将混合物滴加到在包含10％HCl的乙醇中的3-甲基-2-丁酮(1.67g，19.4mmol)的回流溶液中。回流反应混合物8小时。在反应完成以后，将混合物冷却至室温并注入(100ml)中，利用碳酸氢钠水溶液将pH调节至7并注入水(100ml)中，然后用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水(10ml×2)、盐水(10ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶上的柱层析使用己烷中的2％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化残留物，以提供作为棕色液体的标题化合物(0.8g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ1.02(6H，s)，2.05(2H，s)，2.12(1H，bs)，2.59(3H，s)，3.85(2H，s)，6.94-6.95(2H，d)，7.36-7.37(1H，m)
m/z：212(M+1)
步骤B：2-(2-氟-苯基)-5，5-二甲基-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮 的制备
将在甲醇(10ml)中的0.5g(2.4mmol)的实施例2步骤A的产物的溶液冷却至0℃。将氢氧化钠(0.114g，2.8mmol)和2-氟苯甲醛(0.294g，2.4mmol)的水溶液加入到反应混合物中，在室温下搅拌10小时。在反应完成以后，将混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释并使用含水盐酸将pH调节至7，然后注入水(10ml)中并用乙酸乙酯(20ml×3)提取。用水(10ml×2)、盐水(5ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶上的柱层析使用己烷中的2％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化残留物，以提供作为棕色液体的标题化合物(0.45g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ0.92(3H，s)，1.30(3H，s)，2.29-2.34(2H，dd)，2.75-2.82(2H，m)，3.37-3.43(1H，m)，3.64-3.67(2H，d)，6.89-6.90(1H，d)，6.93-6.95(1H，m)，7.24-7.28(2H，d)，7.41-7.46(3H，d)
m/z：318(M+1)
步骤C：2-(2-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-苯 硫-2-基甲基-哌啶-4-酮的制备
将在甲醇(10ml)中的0.1g(0.3mmol)的实施例2步骤B的产物的溶液冷却至0℃。将氢氧化钠(0.02g，0.5mmol)和吡啶-3-甲醛(0.034g，0.3mmol)的水溶液加入到反应混合物中，在室温下搅拌8小时。在反应完成以后，将混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释并利用含水盐酸将pH调节至7，然后注入水(10ml)中并用乙酸乙酯(5ml×3)提取。用水(5ml×2)、盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶上的柱层析使用己烷中的2％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化残留物，以提供作为白色固体的标题化合物(0.02g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ1.14(6H，s)，3.22(2H，s)，3.39-3.46(1H，m)，4.01-4.04(1H，d)，5.45(1H，d)，6.90-6.93(2H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.30(1H，s)，7.33-7.35(1H，m)，7.36-7.41(1H，m)，7.42-7.44(2H，m)，7.60-7.62(1H，m)，8.41(1H，s)，8.47-8.49(1H，dd)
m/z；407(M+1)
实施例3
2-(4-甲氧基-苄基)-3.3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]- 哌啶-1-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺
步骤A：3-(2-乙氧基羰基-乙氨基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-丁酸乙酯的制备
在氮气氛下将在四氢呋喃(30ml)中的溴异丁酸乙酯(12.9g，114.8mmol)的溶液加入到在二氯甲烷(30ml)中的包含碘氧基三甲基硅烷(10.4g，67.5mmol)的锌的悬浮液中，并搅拌1小时。然后滴加4-甲氧基苯乙氰并回流12小时。冷却反应混合物，用塞里塑料过滤并在真空下蒸发。将粗产物溶解在乙醇中并冷却至0℃，然后分批加入氰基硼氢化钠(2.47g，38mmol)，在室温下搅拌8小时。在反应完成以后，将混合物冷却至0℃，利用氨溶液(15ml)将pH调节至7，然后用塞里塑料(celite)过滤，在真空下蒸发。用10％盐酸(50ml×2)洗涤甲苯中的残留物并利用氨来中和水相，然后将水相倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水(50ml×2)、盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发，以提供作为棕色液体的3-氨基-4-(4-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-丁酸乙酯(3g)。然后回流该化合物(3g，11.3mmol)和丙烯酸乙酯(1.5g，11.3mmol)4小时。通过硅胶上的柱层析使用己烷中的25％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化粗产物，以提供作为棕色液体的标题化合物(3.48g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ1.1(3H，s)，1.23(3H，s)，1.25-1.27(3H，t)，1.29-1.37(3H，t)，2.09-2.16(2H，m)，2.18-2.20(1H，dd)，2.27-2.33(2H，m)，2.56-2.78(1H，d)，2.93-2.96(1H，d)，3.67(1H，bs)，3.81(3H，s)，4.05-4.11(2H，q)，4.12-4.16(2H，q)，6.83-6.85(2H，d)，7.15-7.17(2H，d)
m/z：366(M+1)
步骤B：2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-哌啶-4-酮的制备
将在甲苯(50ml)中的实施例3步骤A的3.4g(9.4mmol)产物的溶液滴加到在乙醇(5ml)中的钠(0.43g，18.6mmol)的溶液中并回流4小时。在反应完成以后，将混合物冷却至室温并倒入水(50ml)中，利用含水盐酸将pH调节至7并用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水(50ml×2)、盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶上的柱层析使用己烷中的40％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化残留物，以提供6-苄基-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-羧酸乙酯(2g)。然后用在乙醇(10ml)中的含水氢氧化钠(1g，25mmol)回流该化合物(2g，3.1mmol)3小时。将反应混合物冷却至室温并倒入水(50ml)中，利用含水盐酸将pH调节至7，并用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水(50ml×2)、盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶上的柱层析使用己烷中的50％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化残留物，以提供作为棕色液体的标题化合物(0.88g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ1.20(3H，s)，1.25(3H，s)，2.07-2.10(2H，d)，2.65-2.72(1H，m)，2.98-3.05(1H，m)，3.51-3.71(2H，m)，3.74(3H，s)，4.12-4.15(2H，d)，6.75-6.77(2H，d)，7.05-7.15(2H，d)
m/z：248(M+1)
步骤C：2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮的制备
将在四氢呋喃(10ml)中的实施例3步骤B的0.2g(0.8mmol)产物和叔丁醇钾(0.181g，1.6mmol)的溶液冷却至-20℃，并在15分钟以后加入吡啶-2-甲醛(0.087g，0.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在反应完成以后，将混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释并利用含水盐酸将pH调节至7。将混合物倒入水(10ml)中并用乙酸乙酯(5ml×3)提取。用水(50ml×2)、盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶上的柱层析使用己烷中的60％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化残留物，以提供作为黄色固体的标题化合物(0.092g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ1.27(3H，s)，1.31(3H，s)，2.41-2.47(1H，q)，2.87-2.91(2H，dd)，2.96-3.0(1H，dd)，3.83(3H，s)，3.95-4.0(1H，dd)，4.67-4.71(1H，dd)，6.88-6.90(2H，d)，7.15-7.17(1H，m)，7.18-7.20(2H，m)，7.35-7.37(1H，m)，7.39(1H，s)，7.66-7.70(1H，m)，8.61-8.62(1H，d)
m/z：337(M+1)
步骤D：2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺的制备
回流在甲苯(30ml)中的实施例3步骤C的0.11g(3.3mmol)产物和2，6-二甲基苯基异氰酸酯(0.048g，3.3mmol)的悬浮液12小时。过滤沉淀物，用水(10ml×2)洗涤并在真空下干燥。通过硅胶上的柱层析使用二氯甲烷中的2％甲醇作为洗脱液来纯化残留物，以提供作为黄色固体的标题化合物(0.062g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ1.27(6H，s)，1.91(6H，s)，2.84-2.86(1H，m)，2.88-2.92(1H，m)，3.63-3.71(1H，d)，3.78(3H，s)，3.83-3.86(1H，d)，4.29-4.33(1H，t)，6.02(1H，bs)，6.82-6.84(2H，d)，6.98-7.03(2H，m)，7.04-7.05(1H，m)，7.06-7.15(3H，m)，7.37-7.39(1H，d)，7.62-7.66(1H，m)，7.78(1H，s)，8.51-8.52(1H，dd)
m/z：484(M+1)
实施例4
1-苄基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-5-苯基-哌啶-2，4- 二酮
步骤A：3-苄氨基-2-苯基-丙酸乙酯的制备
在90℃下加热在1-甲基-2-吡咯烷酮(30ml)中的苯乙酸乙酯(5g，30mmol)、碳酸钾(6.31g，45mmol)以及多聚甲醛(1.37g，45mmol)的溶液7小时。将混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水(50ml×2)、盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶上的柱层析使用己烷中的1％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化残留物，以提供作为无色液体的2-苯基-丙烯酸乙酯(3g)。然后回流在甲苯中的该化合物(3g，17mmol)和苄胺(1.82g，17mmol)4小时。将混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(20ml×3)提取。用水(10ml×2)、盐水(10ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶上的柱层析使用己烷中的5％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化残留物，以提供作为棕色液体的标题化合物(3.5g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ1.17-1.19(3H，t)，2.23(1H，bs)，2.68-2.72(1H，m)，3.06-3.11(1H，t)，3.69-3.70(2H，d)，3.77-3.81(1H，m)，4.02-4.09(2H，q)，7.20-7.22(2H，m)，7.26-7.32(8H，m)
m/z：284(M+1)
步骤B：3-[苄基-(2-乙氧基羰基-乙酰基)-氨基]-2-苯基-丙酸乙酯的制备
将在四氢呋喃中的3-苄氨基-2-苯基-丙酸乙酯(3.5g)的溶液冷却至0℃，并分批加入氢化钠(1.2g，24mmol)。在15分钟以后，加入乙基丙二酰氯(ethyl malonyl chloride)(3.72g，24.7mmol)并在60℃下加热4小时。将混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(20ml×3)提取。用水(20ml×2)、盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶上的柱层析使用己烷中的5％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化残留物，以提供作为棕色液体的标题化合物(3.5g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ1.12-1.19(6H，t)，3.18(2H，s)，3.58-3.61(2H，m)，3.70-3.72(2H，s)，3.82-3.85(1H，t)，4.03-4.11(4H，q)，7.20-7.22(2H，m)，7.26-7.34(8H，m)
m/z：398(M+1)
步骤C：1-苄基-5-苯基-哌啶-2，4-二酮的制备
将在乙醇(10ml)中的实施例4步骤B的3.5g(8.8mmol)产物的溶液冷却至0℃，并加入叔丁醇钾(0.56g，5mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。在反应完成以后，将混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释，然后利用含水盐酸将pH调节至7。将混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(20ml×3)提取。用水(50ml×2)、盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发，以获得作为无色液体的1-苄基-2，4-二氧代-5-苯基-哌啶-3-羧酸乙酯(1g)。然后将该粗化合物(1g)溶解在二甲基亚砜∶水(1∶1，10ml)中，并在140℃下加热8小时。将混合物倒入水(20ml)中，并用乙酸乙酯(10ml×3)提取。用水(100ml×2)、盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶上的柱层析使用己烷中的40％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化残留物，以提供作为棕色液体标题化合物(0.6g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ3.19-3.27(1H，d)，3.41-3.43(1H，d)，3.74-3.79(1H，m)，3.86-3.87(1H，d)，4.21-4.26(1H，d)，4.34-4.38(1H，d)，4.45-4.49(1H，d)，7.15-7.16(3H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.28-7.36(5H，m)
m/z：280(M+1)
步骤D：1-苄基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-5-苯基-哌啶-2，4-二酮的制备
将在甲醇(20ml)中的实施例4步骤C的0.25g(0.89mmol)的产物的溶液冷却至0℃，加入氢氧化钠(0.07g，1.7mmol)和6-吗啉-4-基-吡啶-2-甲醛(0.15g，0.8mmol)，然后在室温下搅拌8小时。在反应完成以后，将混合物冷却至0℃，用水(20ml)稀释，然后利用含水盐酸将pH调节至7，并用乙酸乙酯(5ml×3)提取。用水(50ml×2)、盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶上的柱层析使用己烷中的5％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化残留物，以提供作为黄色固体的标题化合物(0.052g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ3.48-3.50(4H，t)，3.71-3.73(4H，t)，4.37(2H，s)，4.80(2H，s)，7.01-7.03(1H，d)，7.13-7.15(1H，d)，7.19-7.22(1H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.30-7.35(6H，m)，7.64-7.67(3H，m)，7.74-7.78(1H，m)，14.65(1H，s)
m/z：454(M+1)
实施例5
1-甲基磺酰基-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-3-酮
步骤A：4-[(乙氧基羰基-苯基-甲基)-氨基]-丁酸乙酯的制备
在80℃下用溴丁酸乙酯(9.2ml，61.38mmol)处理10g的氨基-苯基-乙酸乙酯(55.8mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中并包含碳酸铯(21.7g，67mmol)的溶液12小时。在反应完成以后，将混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释，并利用含水盐酸将pH调节至7。将混合物倒入水(100ml)中，并用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水(50ml×2)、盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶上的柱层析使用己烷中的5％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化残留物，以提供作为黄色液体的标题化合物(11.4g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ1.10-1.17(6H，t)，1.64-1.68(2H，t)，2.29-2.32(2H，t)，2.38-2.46(2H，t)，4.00-4.09(4H，q)，4.10-4.12(1H，m)，4.32(1H，s)，7.26-7.40(5H，m)
m/z：295(M+1)
步骤B：3-氧代-2-苯基-哌啶-4-羧酸乙酯的制备
将在四氢呋喃中的实施例5步骤A的11g(37.5mmol)的产物的溶液冷却至-20℃，并滴加二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(71ml，75mmol；1.06M，LHMDS)，并搅拌6小时。然后用氯化铵溶液骤冷反应，并将混合物倒入水(100ml)中，并用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水(50ml×2)、盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶上的柱层析使用己烷中的15％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化残留物，以提供作为棕色液体的标题化合物(7.4g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ1.15-1.18(3H，t)，1.81-1.96(2H，m)，2.26-2.32(2H，t)，2.82-2.88(1H，m)，3.44-3.50(1H，m)，4.16-4.21(2H，q)，7.25-7.27(2H，m)，7.36-7.44(3H，m)
m/z：248(M+1)
步骤C：2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-3-酮的制备
(i)回流在乙醇：HCl(3∶7)混合物(30ml)中的实施例5步骤B的7g(28.3mmol)产物的溶液12小时。然后将混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释，并利用含水氢氧化钠将pH调节至7。将混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水(50ml×2)、盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发，以获得作为棕色液体的2-苯基-哌啶-3-酮(1.48g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ1.82-1.93(2H，m)，2.16-2.30(2H，t)，2.45-2.46(2H，t)，4.05(IH，d)，7.35-7.59(5H，m)，5.32(1H，bs)
m/z：176(M+1)
(ii)在室温下用吡啶-2-甲醛(0.9g，9.2mmol)处理2-苯基-哌啶-3-酮(1.48g，8.45mmol)在甲醇(10ml)中的包含含水氢氧化钠(0.7g，17mmol)的溶液12小时。将混合物倒入水(20ml)中，并用乙酸乙酯(10ml×3)提取。用水(100ml×2)、盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。用乙醇结晶残留物，以获得作为黄色液体的标题产物(0.89g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ2.34-2.41(2H，t)，4.46-(2H，t)，5.33(1H，bs)，7.11-7.16(2H，m)，7.27-7.29(4H，m)，7.67-7.70(1H，m)，7.79-7.87(1H，m)，7.91-8.025(1H，m)，8.37-8.39(1H，d)
m/z：265(M+1)
步骤D：1-甲基磺酰基-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-3-酮的制备
将实施例5步骤C的0.89g(3.37mmol)的产物在二氯甲烷(10ml)中的包含三乙胺(0.95ml，6.74mmol)的溶液冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(0.77g，6.74mmol)并在室温下搅拌4小时。将混合物倒入水(20ml)中并用乙酸乙酯(10ml×2)提取。用水(5ml×2)、盐水(5ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。用乙醇结晶残留物以获得作为棕色液体的标题化合物(0.6g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ2.31-2.41(2H，t)，3.29(3H，s)，4.10-4.15(1H，m)，5.31-5.32(2H，t)，7.32-7.42(1H，m)，7.43-7.44(1H，d)，7.67-7.73(2H，m)，7.88-7.94(1H，m)，8.26-8.29(1H，m)，8.29-8.37(1H，d)，8.44-8.60(1H，d)，8.68-8.80(1H，m)，9.25-9.26(1H，d)
m/z：343(M+1)
实施例6
1-(2，4-二羟基-苯磺酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶 -4-酮
步骤A：2-苯基-丙烯酸乙酯的制备
在90℃下用多聚甲醛(2.37g，79.3mmol)处理10g苯乙酸乙酯(60.97mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)中的包含碳酸钾(10.9g，79.3mmol)的溶液6小时。在反应完成以后，将混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释，并利用含水盐酸将pH调节至7。将混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水(50ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶上的柱层析使用己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化残留物，以提供作为黄色液体的标题化合物(3.5g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ1.34-1.37(3H，t)，4.29-4.34(2H，m)，5.9(1H，d)，6.3(1H，d)，7.36-7.39(3H，m)，7.43-7.44(2H，m)
m/z：177(M+1)
步骤B：3-苄氨基-2-苯基-丙酸乙酯的制备
用苄胺(2.76g，25.8mmol)回流在甲苯(10ml)中的实施例6步骤A的3.5g产物(19.8mmol)的溶液6小时。将混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(10ml×2)提取。用水(5ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。用乙醇结晶残留物以提供作为无色液体的标题化合物(4.2g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ1.12-1.15(3H，t)，2.2(1H，bs)，2.65-2.73(1H，m)，3.06-3.12(1H，t)，3.69(2H，d)，3.77-3.81(1H，m)，4.05-4.08(2H，m)，7.26-7.34(10H，m)
m/z：284(M+1)
步骤C：3-[苄基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基]-2-苯基-丙酸乙酯的制备
在乙酸(0.15ml，2.9mmol)存在的条件下，用丙烯酸乙酯(2ml，19.3mmol)回流实施例6步骤B的4.2g产物(14.8mmol)的溶液12小时。在反应完成以后，将混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(10ml×2)提取。用水(5ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶上的柱层析使用在己烷中的6％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化残留物，以提供作为黄色液体的标题化合物(2.4g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ1.09-1.15(6H，m)，2.36-2.41(1H，m)，2.43(1H，d)，2.55-2.56(1H，m)，2.58-2.60(1H，t)，2.62-2.70(1H，m)，3.11-3.16(1H，m)，3.70-3.73(1H，d)，3.34-3.52(1H，d)，3.86-3.90(1H，m)，3.95-3.99(4H，t)，7.18-7.22(4H，m)，7.24-7.29(6H，m)
m/z：384(M+1)
步骤D：3-苯基-哌啶-4-酮的制备
(i)在室温和氢气氛(200Psi)下，搅拌实施例6步骤C的2.4g产物(6.26mmol)在甲醇(20ml)中并包含0.22g的Pd/C(10％)的溶液10小时。然后用塞里塑料过滤混合物，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。用乙醇结晶残留物，以获得作为黄色液体的化合物3-(2-乙氧基羰基-乙基氨基)-2-苯基-丙酸乙酯(1.65g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ1.11-1.17(6H，t)，1.80(1H，bs)，2.36-2.41(2H，t)，2.71-2.77(2H，m)，3.07-3.12(1H，m)，3.56-3.58(1H，d)，3.71-3.75(1H，m)，3.99-4.09(4H，q)，7.24-7.34(5H，m)
m/z：294(M+1)
(ii)将在四氢呋喃(10ml)中的3-(2-乙氧基羰基-乙氨基)-2-苯基-丙酸乙酯的溶液冷却至0℃，并滴加二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.88g，11.26mmol)。在0℃至10℃下搅拌反应3小时。在反应完成以后，利用含水盐酸将pH调节至7。将混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(10ml×3)提取。用水(10ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。用乙醇再结晶残留物，以获得作为橙色液体的化合物4-氧代-5-苯基-哌啶-3-羧酸乙酯(1.1g)。1HNMR(DMSOd6)：δ1.11-1.17(3H，t)，1.80(1H，bs)，2.36-2.41(2H，t)，3.07-3.12(1H，m)，3.56-3.58(1H，d)，3.71-3.75(1H，m)，3.99-4.09(2H，q)，4.21-4.23(1H，t)，7.24-7.34(5H，m)；m/z：248(M+1)。通过在浓盐酸∶水(1∶1)的混合物(10ml)中回流4小时来对由此获得的化合物进行水解和脱羧基。利用含水碳酸氢钠来中和反应混合物的pH，并倒入水(50ml)中然后用乙酸乙酯(10ml×3)提取。用水(10ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。用乙醇再结晶残留物，以获得作为红色液体的标题化合物(0.7g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ2.23-2.27(1H，d)，2.52-2.55(1H，t)，2.84-2.97(2H，m)，3.25-3.28(2H，t)，3.68-3.72(1H，q)，7.12-7.14(2H，d)，7.18-7.24(1H，t)，7.27-7.33(2H，m)
m/z：176(M+1)
步骤E：3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮的制备
在室温下用吡啶-2-甲醛(0.42g，4mmol)处理实施例6步骤D(ii)的0.7g产物(4mmol)在甲醇(5ml)中并包含含水氢氧化钠(0.32g，8mmol)的溶液4小时。然后将混合物倒入水(20ml)中并用乙酸乙酯(10ml×2)提取。用水(5ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶上的柱层析使用二氯甲烷中的2％甲醇作为洗脱液来纯化残留物，以获得作为黄色固体的标题化合物(0.4g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ2.15-2.19(2H，t)，2.69(2H，s)，3.43-3.47(1H，t)，7.12-7.22(6H，m)，7.32-7.37(1H，d)，7.58(1H，bs)，7.60-7.64(2H，m)，8.42-8.43(1H，d)
m/z：265(M+1)
步骤F：1-(2，4-二羟基-苯磺酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基亚甲基]-哌啶-4-酮
将在四氢呋喃(5ml)中的实施例6步骤E的0.4g产物(1.5mmol)的溶液冷却至0℃，加入氢化钠(0.1g，4.5mmol)，并搅拌混合物15分钟，接着加入2，4-二羟基苯磺酰氯。然后回流反应混合物5小时。在反应完成以后，将混合物倒入水(20ml)中并用乙酸乙酯(10ml×2)提取。用水(5ml×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶上的柱层析使用己烷中的50％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化残留物，以获得作为黄色液体的标题化合物(0.5g)。
1HNMR(DMSOd6)：δ3.66-3.69(2H，d)，3.80(3H，s)，6.34-6.36(1H，d)，6.43(1H，s)，7.14(2H，d)，7.24(5H，s)，7.52-7.54(1H，d)，7.75(1H，s)，7.88(1H，s)，8.50(1H，s)，10.55(1H，s)，11.09(1H，s)
m/z：437(M+1)
本发明的以下代表性化合物是按照如上所述的合成途径而制 备的：
表1：
Figure GPA00001038061200761
Figure GPA00001038061200771
Figure GPA00001038061200781
Figure GPA00001038061200791
Figure GPA00001038061200801
Figure GPA00001038061200811
Figure GPA00001038061200821
Figure GPA00001038061200831
Figure GPA00001038061200841
Figure GPA00001038061200851
Figure GPA00001038061200861
Figure GPA00001038061200871
Figure GPA00001038061200881
Figure GPA00001038061200891
Figure GPA00001038061200911
Figure GPA00001038061200921
Figure GPA00001038061200931
Figure GPA00001038061200941
Figure GPA00001038061200951
Figure GPA00001038061200971
Figure GPA00001038061200991
Figure GPA00001038061201001
Figure GPA00001038061201011
Figure GPA00001038061201021
Figure GPA00001038061201031
Figure GPA00001038061201041
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Figure GPA00001038061201061
Figure GPA00001038061201071
Figure GPA00001038061201081
Figure GPA00001038061201091
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Figure GPA00001038061201111
Figure GPA00001038061201121
保护细胞以避免应激的方法
本发明涉及一种通过给予有效量的由化学式(I)或(II)表示的本发明的一种或多种化合物、它们的药用盐和它们的水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶型物和其前药、以及它们的药用组合物在细胞中诱导热激蛋白70(HSP-70)的表达的方法。
在本说明书中，“HSP-70”是指HSP家族的蛋白质，其具有 大约70kDa的分子量，并响应于病理应激而被诱导。“病理应激” 是指这样的因素，其干扰细胞的稳态，从而导致应激蛋白如HSP-70 的增加的表达。这样的因素是，例如，由缺氧、缺血、感染引起的 代谢、氧化应激，由金属和外源性物质诱导的应激，免疫原性应激， 细胞恶变(恶性)，神经变性，创伤，或衰老。其它形式的病理应 激包括那些病理应激，其引起自由基的形成或炎性细胞因子的数量 增加。
在本发明的一种实施方式中，伴随病理应激的疾病选自脑血管疾病、心血管疾病、神经变性疾病和免疫疾病，如缺血性中风、心肌梗塞、炎性疾病、肝毒性、败血病、病毒来源的疾病、同种异体移植排斥、肿瘤性疾病、胃粘膜损伤、脑出血、内皮功能不良、糖尿病并发症、神经变性疾病、癫痫、创伤后神经元损伤、急性肾衰竭、青光眼以及衰老相关的皮肤退变。本发明的化合物具有诱导HSP-70，从而在上述疾病状态保护细胞以避免应激诱导的损伤的能力。
本发明还涉及一种通过给予有效量的由化学式(I)或(II)表示的 一种或多种化合物、它们的药用盐和它们的水合物、溶剂化物、立 体异构体、互变异构体、多晶型物和其前药、以及它们的药用组合 物而在细胞中抑制TNF-α的方法。由激活的单核细胞和巨噬细胞产 生的细胞因子如TNF-α在免疫反应的调节中具有重要作用。研究表 明，TNF-α涉及下述疾病的发病机制：糖尿病，心肌梗塞，肝衰竭， 传染病如败血病综合症，自身免疫性疾病如风湿性关节炎，移植物 排斥反应，器官移植排斥，慢性炎性疾病如类风湿病，关节炎症以 及结缔组织疾病。可以参考[Han，H.S.and Yenari，M.A.，Current Opinion in Investigational Drugs，2003，Vol.4(5)，pp.522-529]。用本发 明的化合物(其显示TNF-α抑制活性)进行的治疗在上述疾病状态 中可以施加细胞保护作用。
在本发明的一种具体实施方式中，提供了一种在细胞中增加 HSP-70表达的方法。
在本发明的又一种实施方式中，提供了一种抑制TNF-α表达的 方法。
生物活性：
体外活性
(i)本发明的化合物对HSP的细胞表达的影响
进行在此部分陈述的实验以确定本发明的化合物是否能够提高在细胞中HSP-70基因的表达。
采用了来自新生儿大鼠小脑的Hela细胞系或原发性混合的(primary mixed)神经元。用指定剂量进行诱导4小时并分离总RNA。通过实时PCR来监测HSP70b mRNA的表达以及18S rRNA的表达。相对于18S rRNA的表达，对HSP70b mRNA表达进行归一化。测试化合物的结果表示为相对于载体治疗对照的HSP-70mRNA的诱导倍数并如在表2和表3中所示。
表2：
Figure GPA00001038061201151
相对于载体治疗对照，0表示＜HSP-70b mRNA的4倍诱导；+、++、+++以及++++分别表示HSP-70b mRNA的4-24倍、25-192倍、193-1536倍、以及＞1536倍诱导。
表3：
Figure GPA00001038061201161
Figure GPA00001038061201171
相对于载体治疗对照，0表示＜HSP-70b mRNA的2倍诱导，而+、++、+++、++++分别表示HSP-70b mRNA的2-4倍、5-8倍、9-16倍以及＞16倍诱导。
讨论
如在表2和表3中所看到的，相对于对照，在用本发明的化合物治疗以后，增加了HSP-70mRNA水平。因此，本发明的化合物具有诱导HSP-70的能力。
(ii)本发明的化合物对TNF-α表达的影响
本研究的目的是确定在丙二醇(佛波醇)甲醚醋酸酯(phorbol merstyl ester)(PMA)分化的THP-1细胞中脂多糖(LPS)诱导的TNF-α 表达的抑制。
采用了通过PMA处理而分化成巨噬细胞样细胞的人单核细胞白血病细胞系(THP-1)。用单独的LPS(1μg/ml)或用LPS(1μg/ml)和化合物处理分化的细胞4小时。分离总RNA并通过实时PCR来监测TNF-αmRNA的表达和18S rRNA的表达。相对于18S rRNA的表达，对TNF-αmRNA表达进行归一化。单独用LPS处理的细胞的TNF-α表达看作100％；测试化合物的结果表示为TNF-α表达的抑制％并如表4中所示。
表4
Figure GPA00001038061201172
Figure GPA00001038061201181
0表示＜TNF-α表达的20％抑制，而+、++、+++、++++分别表示TNF-α表达的21-40％、41-60％、61-80％以及＞80％抑制。
讨论
如在表4中所看到的，通过用本发明的化合物进行处理可以抑制LPS-诱导的TNF-α表达。
体内活性
神经保护活性的评估
在氟烷麻醉下，通过管腔内缝合阻塞技术-从近端颈外动脉将3-0聚酰胺缝合线插入到颈内动脉的腔中(Longa EZ.et al.Stroke 20：84-91；1989)，在240-270g体重的雄性斯道鼠中诱导瞬时脑缺血(2小时)。在诱导中风的整个外科手术期间，使用恒温毯将动物的体温保持在37℃。在两小时结束时，除去缝合线以进行再灌注。在开始阻塞后的第8小时以及随后在指定的时间间隔将测试化合物给予动物。在7天结束时，处死所有动物并在用三苯基氯化四氮唑(氯化三苯基四氮唑，triphenyl tetrazolium chloride)(TTC)染色以后对梗塞进行表征。利用扫描仪来捕捉染色片的图像并利用Scion图像软件来分析梗死面积和水肿。在手术恢复后的不同时间点获得神经评分(neurological scores)并在再灌注以后对改善进行评估，其中通过计算与基线评分(在缺血期间的评分)的百分比变化。
神经评分
  评分   参数
  0   没有缺陷
  1   不能完全伸展右前爪(轻度局灶性神经缺损)
  2   盘旋至对侧(中等局灶性神经缺损)
  3   下降到对侧(中等至严重局灶性神经缺损)
  4   压抑水平的知觉(严重局灶性神经缺损)
结果
Figure GPA00001038061201191
讨论
神经元群体在缺血性损伤(如中风)后存在的能力与HSP70的增加的表达有关。这种测试化合物已显示出体外诱导HSP70，以及抑制在培养细胞中的TNF-α的能力。在神经元中在缺血外周(半影)诱导HSP70 mRNA。提议并证明了，通过药剂可以从变得不全骨折援救半影(Dienel G.A.et.al.，J.Cereb Blood Flow Metab.，1986，6：pp505-510；Kinouchi H.et.al.，Brain Research.，1993，619：pp334-338)。在脑缺血的动物模型中为评估神经保护活性用代表性的测试化合物第68号进行的体内功效已证明了神经保护作用，即在脑缺血以后借助于神经缺损的改善降低了梗死面积和脑水肿。这些结果很好地与我们的体外数据有关，因而可以得出结论，借助于它们诱导HSP70蛋白的能力，本发明的化合物可以用作神经保护剂。

Claims (19)

1.一种化学式(I)或(II)的化合物，
或其药用盐以及它们的水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶型物和它们的前药；
其中，R1选自未取代或取代的：
a.5至12元单环或双环芳基，
b.5至12元单环或双环杂芳基，其中，它包含选自氮、氧以及硫的一个或多个杂原子，或
c.4至12元单环或双环杂环基，其中，它包含选自氮、氧以及硫的一个或多个杂原子；
当被取代时，所述芳基、杂芳基、杂环基被1至4个R8取代基，优选1至3个R8取代基，更优选1至2个R8取代基取代，其中R8独立地选自由下述组成的组：
卤素、-OH、-SH、-C1-8烃基、硝基、氨基、氰基、-N(R9)C(O)(C1-8烃基)、-N(R9)C(O)(芳基)、-N(R9)C(O)(杂芳基)、-N(R9)C(O)(杂环基)、-N(R9)SO2(C1-8烃基)、-N(R9)SO2(芳基)、-N(R9)SO2(杂芳基)、-N(R9)SO2(杂环基)、-N(R9)SO2CF3、-COOH、-C(O)N(R9)(R9)、-C(O)N(R9)(芳基)、-C(O)N(R9)(杂芳基)、-C(O)N(R9)(杂环基)、-SO2N(R9)(R9)、-SO2N(R9)(芳基)、-SO2N(R9)(杂芳基)、-SO2N(R9)(杂环基)、-C(O)O-(C1-8烃基)、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂环基、-N(R9)C(O)O-(C1-8烃基)、-N(R9)C(O)O-芳基、-N(R9)C(O)O-杂芳基、-N(R9)C(O)O-杂环基、-CF3、-C(O)CF3、-SO2CF3、-(C1-8烃基)m-O(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)m-O(芳基)、-(C1-8烃基)m-O(杂芳基)、-(C1-8烃基)m-O(杂环基)、-(C1-8烃基)m-N(R9)(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)m-N(R9)(芳基)、-(C1-8烃基)m-N(R9)(杂芳基)、-(C1-8烃基)m-N(R9)(杂环基)、-(C1-8烃基)m-C(O)(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)m-C(O)(芳基)、-(C1-8烃基)m-C(O)(杂芳基)、-(C1-8烃基)m-C(O)(杂环基)、-C(O)(C1-8烃基)-芳基、-C(O)(C1-8烃基)-杂芳基、-C(O)(C1-8烃基)-杂环基、-(C1-8烃基)m-S(O)(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)m-S(O)(芳基)、-(C1-8烃基)m-S(O)(杂芳基)、-(C1-8烃基)m-S(O)(杂环基)、-(C1-8烃基)m-S(O)2(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)m-S(O)2O-(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)m-SO2(芳基)、-(C1-8烃基)m-SO2(杂芳基)、-(C1-8烃基)m-SO2(杂环基)、-N(R9)(SO2-芳基)、-N(R9)(SO2-杂芳基)、-N(R9)(SO2-杂环基)、-N(R9)C(O)N(R9)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)(芳基)、-N(R9)C(O)N(R9)(杂芳基)、-N(R9)C(O)N(R9)(杂环基)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(R9)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(芳基)、-NR9C(O)C(O)N(R9)(杂芳基)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(杂环基)、-N(R9)C(S)N(R9)(R9)、-N(R9)C(S)N(R9)(芳基)、-N(R9)C(S)N(R9)(杂芳基)、-N(R9)C(S)N(R9)(杂环基)、-N(R9)SO2N(R9)(R9)、-N(R9)SO2N(R9)(芳基)、-N(R9)SO2N(R9)(杂芳基)、-N(R9)SO2N(R9)(杂环基)、-S(C1-8烃基)、-SO2OH、-NHC(NH)NH2、-N(R9)(芳基)、-N(R9)(杂芳基)、-N(R9)(杂环基)、-(C1-8烃基)m-芳基、-(C1-8烃基)m-杂芳基、-(C1-8烃基)m-杂环基、-氧代、以及-硫代；
R9选自氢或(C1-8烃基)；
其中，在R8中作为取代基存在的芳基是5至7元单环，而在R8中作为取代基存在的杂芳基和杂环基是3至7元单环体系，所述单环体系包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子；其中所述芳基、杂芳基以及杂环基是未取代的或用1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由氧代、硫代、卤素、-OH、-SH、-C1-8烃基、-O(C1-8烃基)、硝基、氨基、单(C1-8烃基)氨基、二(C1-8烃基)氨基、-COOH、-CONH2、-CF3、-C(O)CF3、-SO2CF3、-S(C1-8烃基)、-SO2(C1-8烃基)、以及-SO2NH2组成的组；
其中，上述C1-8烃基是直链、支链或环状的，并且可以包含一个双键并被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自由-OH、-SH、氧代、硫代、氨基、单(C1-3烃基)氨基、二(C1-3烃基)氨基、-S(C1-3烃基)、以及C1-3烃氧基组成的组；
其中C1-3烃氧基是直链或支链的，可以包含一个或两个双链或三键；C1-3烃基是直链或支链的；
R9选自氢或(C1-C8)烃基；
m是0或1；
条件是，当R1选自未取代或取代的
a)环己烷，
b)环己烯或
c)具有1至2个选自氮、氧或硫的杂原子的6元单环杂芳基或杂环基时，则作为R1上的取代基R8不选自羟基和氧代基团；
R2选自由氢、卤素、-C1-3烃基、-OH、-SH、-O(C1-3烃基)、氨基、单(C1-3烃基)氨基、二(C1-3烃基)氨基、-C(O)CF3、-C(O)CH3、-SO2CF3、-CF3、-S(C1-8烃基)、-SO2(C1-8烃基)、以及-SO2NH2组成的组；
其中，上述C1-8烃基是直链、支链或环状的，并且可以包含一个或两个双键或三键并被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自由-OH、-SH、氧代、硫代、氨基、单(C1-3烃基)氨基、二(C1-3烃基)氨基、-S(C1-3烃基)、以及-C1-3烃氧基组成的组；
其中，C1-3烃氧基是直链或支链的，可以包含一个双键；C1-3烃基是直链或支链的；
R3选自由下述组成的组：
卤素、硝基、氨基、-OH、-SH、-N(R9)C(O)(C1-8烃基)、-N(R9)C(O)(芳基)、-N(R9)C(O)(杂芳基)、-N(R9)C(O)(杂环基)、-N(R9)SO2(C1-8烃基)、-N(R9)SO2(芳基)、-N(R9)SO2(杂芳基)、-N(R9)SO2(杂环基)、-(C1-3烃基)、-(C1-3烃基)m-芳基、-(C1-3烃基)m-杂芳基、-(C1-3烃基)m-杂环基、-C(O)N(R9)(R9)、-C(O)N(R9)(芳基)、-C(O)N(R9)(杂芳基)、-C(O)N(R9)(杂环基)、-SO2N((R9)(R9)、-SO2N(R9)(芳基)、-SO2N(R9)(杂芳基)、-SO2N(R9)(杂环基)、-N(R9)SO2CF3、-C(O)O-(C1-8烃基)、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂环基、-N(R9)C(O)O-(C1-8烃基)、-N(R9)C(O)O-芳基、-N(R9)C(O)O-杂芳基、-N(R9)C(O)O-杂环基、-CF3、-C(O)CF3、-SO2CF3、-COOH、-(C1-3烃基)m-O(C1-8烃基)、-(C1-3烃基)m-N(R9)(C1-8烃基)、-(C1-3烃基)m-C(O)(C1-8烃基)、-(C1-3烃基)m-C(O)(芳基)、-(C1-3烃基)m-C(O)(杂芳基)、-(C1-3烃基)m-C(O)(杂环基)、-C(O)(C1-3烃基)-芳基、-C(O)(C1-3烃基)-杂芳基、-C(O)(C1-3烃基)-杂环基、-(C1-3烃基)-C(O)(C1-3烃基)-芳基、-(C1-3烃基)-C(O)(C1-3烃基)-杂芳基、-(C1-3烃基)-C(O)(C1-3烃基)-杂环基、-(C1-3烃基)m-S(O)(C1-3烃基)、-(C1-3烃基)m-S(O)(芳基)、-(C1-3烃基)m-S(O)(杂芳基)、-(C1-3烃基)m-S(O)(杂环基)、-(C1-3烃基)m-S(O)2(C1-8烃基)、-(C1-3烃基)m-S(O)2O-(C1-8烃基)、-(C1-3烃基)m-SO2(芳基)、-(C1-3烃基)m-SO2(杂芳基)、-(C1-3烃基)m-SO2(杂环基)、-S(O)2-(C1-3烃基)-芳基、-S(O)2-(C1-3烃基)-杂芳基、-S(O)2-(C1-3烃基)-杂环基、-(C1-3烃基)SO2-(C1-3烃基)-芳基、-(C1-3烃基)SO2-(C1-3烃基)-杂芳基、-(C1-3烃基)SO2-(C1-3烃基)-杂环基、-N(R9)SO2(芳基)、-N(R9)SO2(杂芳基)、-N(R9)SO2(杂环基)、-N(R9)C(O)N(R9)(R9)、-N(R9)C(O)N(R9)(芳基)、-N(R9)C(O)N(R9)(杂芳基)、-N(R9)C(O)N(R9)(杂环基)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(R9)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(芳基)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(杂芳基)、-N(R9)C(O)C(O)N(R9)(杂环基)、-N(R9)C(S)N(R9)(R9)、-N(R9)C(S)N(R9)(芳基)、-N(R9)C(S)N(R9)(杂芳基)、-N(R9)C(S)N(R9)(杂环基)、-N(R9)SO2N(R9)(R9)、-N(R9)SO2N(R9)(芳基)、-N(R9)SO2N(R9)(杂芳基)、-N(R9)SO2N(R9)(杂环基)、-S(C1-8烃基)、-SO2OH、-NHC(＝NH)NH2、-(C1-3烃基)m-O(芳基)、-(C1-3烃基)m-O(杂芳基)、-(C1-3烃基)m-O(杂环基)、-(C1-3烃基)m-N(R9)(芳基)、-(C1-3烃基)m-N(R9)(杂芳基)、-(C1-3烃基)m-N(R9)(杂环基)、-C(O)C(O)(芳基)、-C(O)C(O)(杂芳基)、以及-C(O)C(O)(杂环基)；
其中，在R3中作为取代基存在的所述芳基是5至7元单环，而在R3中作为取代基存在的杂芳基和杂环基是3至7元单环，所述单环包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子，其中所述芳基、杂芳基以及杂环基是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由氧代、硫代、-OH、-SH、卤素、-C1-8烃基、-O(C1-8烃基)、硝基、氨基、单(C1-8烃基)氨基、二(C1-8烃基)氨基、-COOH、-CONH2、-CF3、-C(O)CF3、-SO2CF3、-S(C1-8烃基)、-N(R9)SO2(C1-8烃基)、-SO2(C1-8烃基)、以及-SO2NH2组成的组；
其中，上述C1-8烃基是直链、支链或环状的，可以包含一个或两个双键或三键并且被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自由-OH、-SH、氧代、硫代、氨基、单(C1-3烃基)氨基、二(C1-3烃基)氨基、-S(C1-3烃基)、以及-C1-3烃氧基组成的组；
其中C1-3烃氧基是直链或支链的，可以包含一个双键；C1-3烃基是直链或支链的；
m是0或1；
在每种存在情况下，R4和R5独立地选自氢或R8或R4或R5与R7一起是氧代；
条件是，当R4是氧代时，R3不是选自-C(O)(C1-8烃基)、-C(O)O(C1-8烃基)、-C(O)(C1-8烃基)-芳基、-C(O)芳基、-C(O)噻吩基、以及-C(O)呋喃基；
R6选自由下述组成的组：
-(C1-8烃基)、-C(O)N(R9)(R9)、-C(O)N(R9)(芳基)、-C(O)N(R9)((C1-8烃基)-芳基)、-C(O)N(R9)(杂芳基)、-C(O)N(R9)SO2(芳基)、-C(O)N(R9)(杂环基)、-C(S)N(R9)(R9)、-C(S)N(R9)(芳基)、-C(S)N(R9)(杂芳基)、-C(S)N(R9)(杂环基)、-SO2N(R9)(R9)、-SO2N(R9)(芳基)、-SO2N(R9)(杂芳基)、-SO2N(R9)(杂环基)、-C(O)C(O)N(R9)(R9)、-C(O)C(O)N(R9)(芳基)、-C(O)C(O)N(R9)(杂芳基)、-C(O)C(O)N(R9)(杂环基)、-C(O)O-(C1-8烃基)、-C(O)O-(C1-8烃基)m-芳基、-C(O)O-(C1-8烃基)m-杂芳基、-C(O)O-(C1-8烃基)m-杂环基、-CF3、-C(O)CF3、-SO2CF3、-(C1-8烃基)O(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-O(芳基)、-(C1-8烃基)-O(杂芳基)、-(C1-8烃基)-O(杂环基)、-(C1-8烃基)-N(R9)(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-N(R9)(芳基)、-(C1-8烃基)-N(R9)(杂芳基)、-(C1-8烃基)-N(R9)(杂环基)、-(C1-8烃基)mC(O)(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)m-C(O)(芳基)、-(C1-8烃基)m-C(O)(杂芳基)、-(C1-8烃基)m-C(O)(杂环基)、-C(O)-(C1-3烃基)-芳基、-C(O)-(C1-3烃基)-杂芳基、-C(O)-(C1-3烃基)-杂环基、-(C1-8烃基)-C(O)(C1-8烃基)-芳基、-(C1-8烃基)-C(O)(C1-8烃基)-杂芳基、-(C1-8烃基)-C(O)(C1-8烃基)-杂环基、-(C1-8烃基)m-SO2(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)m-SO2(芳基)、-(C1-8烃基)m-SO2(杂芳基)、-(C1-8烃基)m-SO2(杂环基)、-(C1-8烃基)-S(O)(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-S(O)(芳基)、-(C1-8烃基)-S(O)(杂芳基)、-(C1-8烃基)-S(O)(杂环基)、-S(O)2(C1-8烃基)-芳基、-S(O)2(C1-8烃基)-杂芳基、-S(O)2(C1-8烃基)-杂环基、-(C1-8烃基)SO2-(C1-8烃基)-芳基、-(C1-8烃基)SO2-(C1-8烃基)-杂芳基、-(C1-8烃基)SO2-(C1-8烃基)-杂环基、-(C1-8烃基)m-S(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-S(C1-8烃基)-芳基、-(C1-8烃基)-S(C1-8烃基)-杂芳基、-(C1-8烃基)-S(C1-8烃基)-杂环基、-(C1-8烃基)-S(芳基)、-(C1-8烃基)-S(杂芳基)、-(C1-8烃基)-S(杂环基)、-(C1-8烃基)m-芳基、-(C1-8烃基)m-杂芳基、-(C1-8烃基)m-杂环基、-C(O)C(O)(杂芳基)、-C(O)C(O)(杂环基)以及-C(O)C(O)(芳基)；
其中在R6中作为取代基存在的芳基是5至7元单环，而在R6中作为取代基存在的杂芳基和杂环基是3至7元单环，所述单环包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子；其中所述芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：
氧代、硫代、卤素、-OH、-SH、-C1-8烃基、-O(C1-8烃基)、硝基、氨基、单(C1-8烃基)氨基、-CO(C1-8烃基)、二(C1-8烃基)氨基、-COOH、-COO(C1-8烃基)、-CONH2、-CF3、-C(O)CF3、-S(C1-8烃基)、-SO2(C1-8烃基)、-SO2CF3、以及-SO2NH2；
其中，上述C1-8烃基是直链、支链或环状的，可以包含一个或两个双键或三键并且可以被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自：
-OH、-SH、氧代、硫代、氨基、单(C1-3烃基)氨基、二(C1-3烃基)氨基、-S(C1-3烃基)、-COOH、CONH2、以及-C1-3烃氧基；
其中，C1-3烃氧基是直链或支链的，可以包含一个双键；C1-3烃基是直链或支链的；在每种存在情况下，m独立地选自0至1；
条件是：
i)当R6选自甲基、-CH2-CH＝CH2或-CH2苯基并且R2＝H或甲基时，则R1不是选自：
a.三甲氧基苯基，
b.苯并间二氧杂环戊烯或氯取代的苯并间二氧杂环戊烯或
c.呋喃基；
ii)当R6选自甲基并且R2＝H、R3＝苯基时，则R1不是选自未取代的苯基；
iii)当R4、R5以及R7是氢并且R6选自由-(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-O(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-O(芳基)、-(C1-8烃基)-O(杂芳基)、-(C1-8烃基)-O(杂环基)、-(C1-8烃基)-N(R9)(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-N(R9)(芳基)、-(C1-8烃基)-N(R9)(杂芳基)、-(C1-8烃基)-N(R9)(杂环基)、-(C1-8烃基)-C(O)(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-C(O)(芳基)、-(C1-8烃基)-C(O)(杂芳基)、-(C1-8烃基)-C(O)(杂环基)、-(C1-8烃基)-C(O)(C1-8烃基)-芳基、-(C1-8烃基)-C(O)(C1-8烃基)-杂芳基、-(C1-8烃基)-C(O)(C1-8烃基)-杂环基、-(C1-8烃基)m-芳基、-(C1-8烃基)m-杂芳基、-(C1-8烃基)m-杂环基、-C(O)N(R9)(R9)、-(C1-8烃基)-SO2(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-S(O)(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-S(O)(芳基)、-(C1-8烃基)-S(O)(杂芳基)、-(C1-8烃基)-S(O)(杂环基)、-(C1-8烃基)-SO2(C1-8烃基)-芳基、-(C1-8烃基)-SO2(C1-8烃基)-杂芳基、-(C1-8烃基)-SO2(C1-8烃基)-杂环基、-(C1-8烃基)-S(C1-8烃基)、-(C1-8烃基)-S(C1-8烃基)-芳基、-(C1-8烃基)-S(C1-8烃基)-杂芳基、-(C1-8烃基)-S(C1-8烃基)-杂环基、-(C1-8烃基)-S(芳基)、-(C1-8烃基)-S(杂芳基)、-(C1-8烃基)-S(杂环基)、-(C1-8烃基)-SO2(芳基)、-(C1-8烃基)-SO2(杂芳基)、-(C1-8烃基)-SO2(杂环基)、酰基、以及-C(O)O-(C1-8烃基)组成的组时，则R3不是-CH2-苯基、-CH2-取代的苯基、-CH2-吡啶基、-CH2-取代的吡啶基、-CH2-嘧啶基、-CH2-取代的嘧啶基，其中在芳基、吡啶基以及嘧啶基上的取代基选自羟基、烃氧基、卤素以及CF3时；
R7选自由氢、卤素、-OH、-SH、-C1-8烃基、-O(C1-8烃基)、硝基、氨基、单(C1-8烃基)氨基、二(C1-8烃基)氨基、-COOH、-CONH2、-CF3、-C(O)CF3、-SO2CF3、-S(C1-8烃基)、-SO2(C1-8烃基)、以及-SO2NH2组成的组；
其中，上述C1-8烃基是直链、支链或环状的，可以包含一个或两个双键或三键并且被1至2个取代基取代，所述取代基选自由-OH、-SH、氧代、硫代、氨基、单(C1-3烃基)氨基、二(C1-3烃基)氨基、-S(C1-3烃基)、以及-C1-3烃氧基组成的组；
其中，C1-3烃氧基是直链或支链的，可以包含一个双键，而C1-3烃基是直链或支链的。
根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自由下述组成的组：
化合物命名
编号
1  1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
2  3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸苄酯
3  3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸乙酯
4  3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸苯酯
5  1-乙酰基-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
6  1-苄基-3-甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
7  1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-亚甲基]-哌啶-4-酮
8  1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(4-甲硫基-苯基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
9  1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(4-硝基-苯基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
10 1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-苯基-亚甲基]-哌啶-4-酮
11 1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(3-甲基-苯硫-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
12 1-苄基-5-[1-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-亚甲基]-3，3-二甲基-哌啶-4-酮
13 2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸乙酯
14 2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸苯酯
15 2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸异丁酯
16 1-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
17 2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺
18 1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-喹啉-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
19 1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(1H-吡咯-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
20 1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
21 1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-喹喔啉-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
22 1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-苯硫-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
23 1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]二吡啶-6’-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
24 1-苄基-5-[1-(3-羟基-喹喔啉-2-基)-亚甲基]-3，3-二甲基-哌啶-4-酮
25 1-苄基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
26 1-苄基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-喹喔啉-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
27 1-苄基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-(1H-吡咯-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
28 1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2，3，5，6-四氢-1H-[2，2’]二吡啶-4-酮
29 1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-2，3，5，6-四氢-1H-[2，2’]二吡啶-4-酮
30 1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
31 1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
32 1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-2-苯硫-2-基-哌啶-4-酮
33 1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯硫-2-基-哌啶-4-酮
34 1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]二吡啶-6’-基)-亚甲基]-2，3，5，6-四氢-1H-[2，2’]二吡啶-4-酮
35 3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]二吡啶-6’-基)-亚甲基]-哌啶-1-羧酸苯酯
36 3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸苯酯
37 2-[1-苄基-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-亚基甲基]-3H-喹唑啉-4-酮
38 1-苄基-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-3-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
39 5’-[1-苄基-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-亚基甲基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]二吡啶-4-羧酸
40  1-苄基-2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
41  1-苄基-5-[1-[6-(3，5-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-亚甲基]-3，3-二甲基-哌啶-4-酮
42  1-苄基-5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-甲基-(E)-亚基]-哌啶-4-酮
43  1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮
44  1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮
45  1-苄基-2-(3，4-二氯-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
46  1-苄基-5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
47  1-(4-甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
48  1-(4-甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-2-苯硫-2-基-哌啶-4-酮
49  1-环丙基-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮503，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
51  1-环丙基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
52  2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸甲酯
53  2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺
54  2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(2，6-二甲氧基-苯基)-酰胺
55  3，3-二甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
56  2-(2-羟基-苯基)-5，5-二甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
57  2-(2-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
58  (2-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
59  2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸环己基酰胺
60  2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-硫代羧酸苯酰胺
61  5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
62  1-(4-甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
63  1-(4-甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮
64  3，3-二甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
65  5，5-二甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
66  2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸苄基酰胺
67  2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺
68  2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(2，6-二异丙基-苯基)-酰胺
69  3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
70  2-(2-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-3-基-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
71  1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮
72  1-(4-氟-苄基)-3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
73  1-(4-氟-苄基)-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
74  3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-酮
75  4-({2-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸乙酯
76  1-(4-氟-苄基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
77  1-(4-甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮
78  2-(2-氟-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
79  3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
80  5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
81  1-(4-氟-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
82  1-呋喃-2-基甲基-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
83  1-(3，4-二氟-苄基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
84  5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
85  1，5，5-三甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
86  2-(2-氟-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
87  1-(4-氟-苄基)-3，3-二甲基-5-[1-(4-甲硫基-苯基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
88  5，5-二甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
89  3，3-二甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-5-[1-(4-甲硫基-苯基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
90  1-呋喃-2-基甲基-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮
91  1-苄基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
921-苄基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
93  5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-哌啶-4-酮
94  5，5-二甲基-1-苯乙基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
95  5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-苯乙基-2-苯基-哌啶-4-酮
96  5，5-二甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮
97  5，5-二甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亚甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮
98  5，5-二甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-酮
99  {5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-基}-乙酸
100 {5，5-二甲基-4-氧代-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-基}-乙酸
101 {2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-基}-乙酸
102 {5，5-二甲基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亚甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-基}-乙酸
103 1-苄基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-5-苯基-哌啶-2，4-二酮
104 2-(4-甲基磺酰基-苯基)-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-哌啶-1-硫代羧酸苯酰胺
105 2-(4-甲基磺酰基-苯基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-硫代羧酸苯酰胺
106  2-(4-甲基磺酰基-苯基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸苄基酰胺
107  1-苄基-5-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-2，4-二酮
108  1-苄基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亚甲基]-5-苯基-哌啶-2，4-二酮
109  1-(3，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
110  5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
111  2-(4-甲基磺酰基-苯基)-3，3-二甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺
112  5，5-二甲基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
113  5，5-二甲基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
114  1-苄基-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-羟基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮
115  5，5-二甲基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-对甲苯基-哌啶-4-酮
116  4-羟基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-5-苯基-3，6-二氢-1H-吡啶-2-酮
117  2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
118  2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
119  5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
120  2-(2，5-二甲氧基-苯基)-3-[1-(4-甲基磺酰基-苯基)-亚甲基]-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-酮
121  2-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
122  N-(4-{1-苄基-4-羟基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-6-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺
123  1-苄基-5-(3，5-二甲基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-2，4-二酮
124  1-甲基磺酰基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-5-苯基-哌啶-2，4-二酮
125  2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-喹啉-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
126  1-苯甲酰基-4-羟基-5-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-3，6-二氢-1H-吡啶-2-酮
127  2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
128  4-羟基-1-(4-甲基-苄基)-5-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-3，6-二氢-1H-吡啶-2-酮
129  1-(4-甲基-苄基)-3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亚甲基]-5-苯基-哌啶-2，4-二酮
130  1-(3-甲氧基-苄基)-5-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-2，4-二酮
131  5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-酮
132  2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-酮
133  5，5-二甲基-2-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
134  2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
135  5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-对甲苯基-哌啶-4-酮
136  2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
137  5，5-二甲基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亚甲基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-对甲苯基-哌啶-4-酮
138  5，5-二甲基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
139  5，5-二甲基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-2-对甲苯基-哌啶-4-酮
140  2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亚甲基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-4-酮
141  3，3-二甲基-5-[1-喹啉-2-基-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
142  3，3-二甲基-5-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
143  3，3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
144  5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-2-对甲苯基-哌啶-4-酮
145  5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-2-对甲苯基-哌啶-4-酮
146  5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
147  5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
148  2-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-喹啉-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
149  2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
150  2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
151  1-苄基-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-2，4-二酮
152  3，3-二甲基-5-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
153  5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
154  2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
155  2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
156  1-苄基-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亚甲基]-哌啶-2，4-二酮
157  5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
158  5，5-二甲基-3-[1-喹啉-2-基-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-2-对甲苯基-哌啶-4-酮
159  5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-喹啉-2-基-亚甲基]-1-苯硫-2-基甲基-哌啶-4-酮
160  2-(4-二甲基氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-喹啉-2-基-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
161  5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-喹啉-2-基-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
162  5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-2-对甲苯基-哌啶-4-酮
163  2-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-吡嗪-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
164  5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-2-对甲苯基-哌啶-4-酮
165  1-苄基-3-(3，4-二甲基-苯基)-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-2，4-二酮
166  1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亚甲基]-2，3，5，6-四氢-1H-[2，3’]二吡啶-4-酮
167  1-苄基-5，5-二甲基-3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-亚甲基]-2，3，5，6-四氢-1H-[2，3’]二吡啶-4-酮
168  1-(2-氟-苄基)-5，5-二甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
169  1-(2-氟-苄基)-5，5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
170  1-(2-氟-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
171  {5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-2-对甲苯基-哌啶-1-基}-乙酸
172  1-苄基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-5-苯基-哌啶-4-酮
173  1-苄基-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
174  4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺
175  4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺
176  3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-羧酸苯酰胺
177  2-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺
178  2-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-哌啶-1-硫代羧酸苯酰胺
179  2-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺
180  2-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸异丙基酰胺
181  2-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸对甲苯基酰胺
182  2-苄基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸苯酰胺
183  3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-羧酸对甲苯基酰胺
184  3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺
185  4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(2，4-二甲氧基-苯基)-酰胺
186  4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸苯酰胺
187  4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸对甲苯基酰胺
188  3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺
189  3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亚甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸苯酰胺
190  3-[1-(4-甲硫基-苯基)-亚甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺
191  3-[1-(4-甲基磺酰基-苯基)-亚甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸苯酰胺
1921，5，5-三甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
193  3，3-二甲基-2-吗啉-4-基甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺
194  3，3-二甲基-2-吗啉-4-基甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺
195  4-({3，3-二甲基-2-吗啉-4-基甲基-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸乙酯
196  N-{3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-羰基}-苯磺酰胺
197  1-甲基磺酰基-3，3-二甲基-2-吗啉-4-基甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
198  3，3-二甲基-2-吗啉-4-基甲基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-酮
199  1-甲基磺酰基-3，3-二甲基-2-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
200  1-甲基磺酰基-3，3-二甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
201  3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-5-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-酮
202  3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-酮
203  1-乙酰基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-亚甲基]-5-苯基-哌啶-4-酮
204  1-乙酰基-3-甲基-5-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-3-苯基-哌啶-4-酮
205  3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸苯酰胺
206  1-甲基磺酰基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-5-苯基-哌啶-4-酮
207  3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸对甲苯基酰胺
208  3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-羧酸(2，4-二甲氧基-苯基)-酰胺
209  4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺
210  1-甲基磺酰基-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
211  4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(2，4-二羟基-苯基)-酰胺
212  4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-羟基-苯基)-酰胺
213  4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-甲基磺酰基-苯基)-酰胺
214  1-(2，4-二羟基-苯磺酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
215  4-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羰基}-苯磺酰胺
216  3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸苯酰胺
217  3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-羟基-苯基)-酰胺
218  1-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
219  3-(4-羟基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-酮
220  3-(4-羟基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲酰基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
221  1-苯磺酰基-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
222  1-苯甲酰基-3-(4-羟基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
223  1-(4-羟基-苄基)-2-(4-羟基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
224  1-(4-羟基-苄基)-2-(5-羟基-2-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
225  1-甲基磺酰基-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-3-酮
226  1-苯磺酰基-3-(4-羟基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
227  1-苄基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
228  1-苄基-5-[1-(4-甲基磺酰基-苯基)-亚甲基]-3，3-二甲基-哌啶-4-酮
229  1-苄基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
230  2-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
231  5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
232  5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
233  2-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
234  2-(2，5-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-(4-甲基-苄基)-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-亚甲基]-哌啶-4-酮
235  1-(3，4-二甲氧基-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-2基)-亚甲基]-2-苯基-哌啶-4-酮
236  3-(4-羟基-苯基)-1-甲基磺酰基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
237  1-苯磺酰基-3-(4-羟基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
238  1-(4-氨基-苯磺酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
239  1-(4-羟基-苯甲酰基)-3-(4-羟基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
240  1-(3，5-二羟基-苯甲酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
241  1-(4-氨基-苯磺酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
242  4-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酰胺
243  4-{3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酰胺
244  1-(3-氨基-4-羟基-苯甲酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
245  1-(3-氨基-4-羟基-苯甲酰基)-3-(4-羟基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基-哌啶-4-酮
246  1-(2，4-二羟基-苯磺酰基)-3-(4-羟基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
247  2-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-基}-乙酰胺
248  2-{3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-基}-乙酰胺
249  4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-磺酰胺
250  3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-磺酰胺
251  4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺
252  3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺
253  1-(4-氨基-苯甲酰基)-3-(4-羟基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
254  1-(4-氨基-苯甲酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
255  4-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羰基}-苯甲酰胺
256  4-{3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羰基}-苯甲酰胺
257  3-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酸
258  3-{3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酸
259  3-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羰基}-苯甲酸
260  3-{3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羰基}-苯甲酸
261  4-{4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羰基}-苯磺酰胺
262  1-(4-甲基磺酰基-苯甲酰基)-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
263  4-({4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸
264  4-({3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸
265  1-(4-羟基-苯甲酰基)-3-(4-羟基-苯基)-5-[1-(4-甲基磺酰基-苯基)-亚甲基]-哌啶-4-酮
266  3-(4-羟基-苯基)-5-[1-(4-甲基磺酰基-苯基)-亚甲基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸(4-羟基-苯基)-酰胺
267  2-(4-氨基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
268  2-(2，4-二羟基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
269  2-(3-氨基-4-羟基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚乙基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-4-酮
270  4-[5，5-二甲基-4-氧代-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-1-(2-苯硫-2-基-乙基)-哌啶-2-基]-苯甲酰胺
271  1-(3-羟基-苯磺酰基)-3，3-二甲基-2-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
272  1-(2，5-二羟基-苯磺酰基)-3，3-二甲基-2-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
2734-{3，3-二甲基-4-氧代-2-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羰基}-苯磺酰胺
2742-(4-氨基-苯基)-1-(4-羟基-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
275  4-{1-(4-羟基-苄基)-5，5-二甲基-4-氧代-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-2-基}-苯甲酰胺
276  2-(4-氨基-苯基)-1-(3，4-二羟基-苄基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
277  4-{1-(3，4-二羟基-苄基)-5，5-二甲基-4-氧代-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-2-基}-苯甲酰胺
278  1-(3，4-二羟基-苄基)-2-(4-羟基-苯基)-5，5-二甲基-3-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
279  4-({4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸
280  4-氧代-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺
281  1-(4-羟基-苯甲酰基)-3-(4-羟基-苯基)-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-4-酮
282  3-(4-羟基-苯基)-4-氧代-5-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-羟基-苯基)-酰胺
283  3-氧代-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸酰胺
2843-氧代-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-磺酰胺
285  1-(4-羟基-苯磺酰基)-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-3-酮
286  1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-3-酮
287  3-氧代-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-羟基-苯基)-酰胺
288  3-氧代-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亚甲基]-哌啶-1-羧酸(4-氨磺酰-苯基)-酰胺
或其药用盐以及它们的水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶型物和它们的前药。
3.一种用于在包括人类的活哺乳动物生物体内治疗伴随病理应激的疾病状态的方法，包括给予需要其的所述活哺乳动物生物治疗有效量的根据权利要求1所述的一种或多种化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述伴随病理应激的疾病状态选自中风、心肌梗塞、炎性疾病、肝毒性、败血病、病毒来源的疾病、同种异体移植排斥、肿瘤性疾病、胃粘膜损伤、脑出血、内皮功能不良、糖尿病并发症、神经变性疾病、癫痫、创伤后神经元损伤、急性肾衰竭、青光眼以及衰老相关的皮肤退变。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述伴随病理应激的疾病状态是中风。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述伴随病理应激的疾病状态是心肌梗塞。
7.根据权利要求4所述的方法，其中，所述伴随病理应激的疾病状态是炎性疾病。
8.根据权利要求4所述的方法，其中，所述糖尿病并发症选自糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病以及缓慢的伤口愈合。
9.根据权利要求4所述的方法，其中，所述神经变性疾病选自阿耳茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化以及帕金森病。
10.根据权利要求4所述的方法，其中，所述伴随病理应激的疾病状态是癫痫。
11.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1所述的一种或多种化合物，以及药用载体、稀释剂或赋形剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，以口服剂型或肠外剂型的形式。
13.根据权利要求1所述的一种或多种化合物在制备用于在包括人类的活哺乳动物生物体内治疗伴随病理应激的疾病状态的药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其中，所述伴随病理应激的疾病状态选自中风、心肌梗塞、炎性疾病、肝毒性、败血病、病毒来源的疾病、同种异体移植排斥、肿瘤性疾病、胃粘膜损伤、脑出血、内皮功能不良、糖尿病并发症、神经变性疾病、癫痫、创伤后神经元损伤、急性肾衰竭、青光眼以及衰老相关的皮肤退变。
15.根据权利要求14所述的应用，其中，所述伴随病理应激的疾病状态是中风。
16.根据权利要求14所述的应用，其中，所述伴随病理应激的疾病状态是心肌梗塞。
17.根据权利要求14所述的应用，其中，所述伴随病理应激的疾病状态是炎性疾病。
18.根据权利要求14所述的应用，其中，所述糖尿病并发症选自糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病以及缓慢的伤口愈合。
19.根据权利要求14所述的应用，其中，所述神经变性疾病选自阿耳茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化以及帕金森病。
20.根据权利要求14所述的应用，其中，所述伴随病理应激的疾病状态是癫痫。
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