BRPI0619407A2 - derivados de piridiazinona para o tratamento de tumores - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE PIRIDIAZINONA PARA O TRATAMENTO DE TUMORES. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que R^ 1^ , R^ 2^ e R^ 3^ possuem os significados indicados na reivindicação 1, são inibidores de tirosina quinases, em particular, Met quinase e podem ser em- pregados, inter alia, para o tratamento de tumores.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRIDIAZINONA PARA O TRATAMENTO DE TUMORES".
Antecedente da Invenção
A invenção tinha o objetivo de descobrir novos compostos que possuem propriedades valiosas, em particular, aqueles que podem ser utili- zados para a preparação de medicamentos.
A presente invenção refere-se a compostos e ao uso de com- postos em que a inibição, a regulação e/ou a modulação da transdução de sinal pelas quinases, em particular, tirosina quinases e/ou serina/treonina quinases, desempenha uma função, além disso, a composições farmacêuti- cas que compreendem estes compostos e ao uso dos compostos para o tratamento de doenças induzidas pelas quinases.
Em particular, a presente invenção refere-se a compostos e ao uso de compostos em que a inibição, a regulação e/ou a modulação da transdução de sinal pela Met quinase desempenha uma função.
Um dos mecanismos principais através dos quais a regulação celular é realizada é através da transdução de sinais extracelulares ao longo da membrana que por sua vez modula as vias bioquímicas dentro da célula. A fosforilação de proteínas representa um curso através do qual os sinais intracelulares são propagados de molécula para molécula resultando final- mente em uma resposta celular. Estas cascatas de transdução de sinal são altamente reguladas e freqüentemente se sobrepõem, como é evidente par- tindo da existência de muitas proteínas quinases assim como fosfatases. A fosforilação de proteínas ocorre predominantemente nos resíduos de serina, treonina ou tirosina e as proteínas quinases foram, portanto, classificadas através de sua especificidade do sítio de fosforilação, isto é, serina/treonina quinases e tirosina quinases. Uma vez que a fosforilação é tal processo ubí- quo dentro das células e uma vez que os fenótipos celulares são enorme- mente influenciados pela atividade destas vias, acredita-se atualmente que um número de estados de doenças e/ou doenças possa ser atribuído à ati- vidade aberrante ou às mutações funcionais nos componentes moleculares de cascatas de quinases. Conseqüentemente, foi dedicada atenção consi derável à caracterização destas proteínas e compostos que são capazes de modular sua atividade (para uma revisão ver: Weinstein-Oppenheimer e ou- tros Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
A função da Met tirosina quinase do receptor na oncogênese humana e a possibilidade de inibição da ativação de Met dependente do HGF (fator de crescimento de hepatócitos) são descritas por S. Berthou e outros em Oncogene, Vol. 23, Ns 31, páginas 5387-5393 (2004). O inibidor SU11274 descrito aqui, um composto de pirrol-indolina, é potencialmente adequado para o combate do câncer.
Um outro inibidor da Met quinase para terapia de câncer é des- crito por J.G. Christensen e outros em Câncer Res. 2003, 63(21), 7345-55. Um inibidor adicional da tirosina quinase para o combate do câncer é relata- do por H. Hov e outros em Clinicai Câncer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). O composto PHA-665752, um derivado de indol, é direcionado con- tra o receptor de HGF c-Met. É, além disso, relatado aqui que HGF e Met fazem uma contribuição considerável para o processo maligno de várias formas de câncer, tal como, por exemplo, mieloma múltiplo.
A síntese de compostos pequenos que inibem, regulam e/ou modulam especificamente a transdução de sinal pelas quinases e/ou seri- na/treonina quinases, em particular Met quinase, é, portanto, desejável e é uma meta da presente invenção.
Foi descoberto que os compostos de acordo com a invenção e sais dos mesmos possuem propriedades farmacológicas muito valiosas en- quanto são bem tolerados.
A presente invenção refere-se especificamente a compostos da fórmula I que inibem, regulam e/ou modulam a transdução de sinal pela Met quinase, a composições que compreendem estes compostos e a processos para o uso dos mesmos para o tratamento de doenças e enfermidades in- duzidas pela Met quinase, tais como angiogênese, câncer, formação, cres- cimento e propagação de tumores, arteriosclerose, doenças oftálmicas, tais como a degeneração macular induzida pela idade, a neovascularização co- roidal e a retinopatia diabética, doenças inflamatórias, artrite, trombose, fi- brose, glomerulonefrite, neurodegeneração, psoríase, restenose, cicatriza- ção de feridas, rejeição a transplantes, doenças metabólicas e doenças do sistema imunológico, ainda doenças auto-imunes, cirrose, diabetes e doen- ças dos vasos sangüíneos, também instabilidade e permeabilidade e simila- res em mamíferos.
Tumores sólidos, em particular, tumores com crescimento rápi- do, podem ser tratados com inibidores da Met quinase. Estes tumores sóli- dos incluem leucemia monocítica, carcinoma cerebral, urogenital, sistema linfático, estômago, Iaringe e pulmão, incluindo adenocarcinoma pulmonar e carcinoma pulmonar de células pequenas.
A presente invenção está direcionada a processos para a regu- lação, modulação ou inibição da Met quinase para a prevenção e/ou para o tratamento de doenças em associação com com a atividade desregulada ou perturbada da Met quinase. Em particular, os compostos da fórmula I tam- bém podem ser empregados no tratamento de certas formas de câncer. Os compostos da fórmula ! podem ser, além disso, utilizados para fornecer efei- tos aditivos ou sinérgicos em certas quimioterapias existentes para câncer e/ou podem ser utilizados para restaurar a eficiência de certas quimioterapi- as e radioterapias existentes para câncer.
Os compostos da fórmula I podem, além disso, ser utilizados para o isolamento e para a investigação da atividade ou da expressão da Met quinase. Em adição, são particularmente adequados para uso nos mé- todos de diagnóstico para doenças em associação com a atividade desregu- lada ou perturbada da Met quinase.
Pode ser mostrado que os compostos de acordo com a inven- ção possuem uma ação antiproliferativa in vivo em um modelo de tumor de xenotransplante. Os compostos de acordo com a invenção são administra- dos a um paciente que possui uma doença hiperproliferativa, por exemplo, para inibir o crescimento de tumor, para reduzir a inflamação associada com uma doença linfoproliferativa, para inibir a rejeição a transplantes ou danos neurológicos causados pelo reparo de tecidos etc. Os presentes compostos são adequados para as finalidades profiláticas ou terapêuticas. Como utili- zado aqui, o termo "tratamento" é utilizado para se referir tanto à prevenção de doenças quanto ao tratamento de estados de saúde pré-existentes. A prevenção da proliferação é conseguida através da administração dos com- postos de acordo com a invenção antes do desenvolvimento da doença ma- nifestada, por exemplo, para prevenir o crescimento de tumores, para pre- venir o crescimento metastático, para diminuir a restenose associada com cirurgia cardiovascular etc. Alternativamente, os compostos são utilizados para o tratamento de doenças em avanço através da estabilização ou da melhoria dos sintomas clínicos do paciente.
O hospedeiro ou o paciente podem pertencer a qualquer espé- cie de mamíferos, por exemplo, uma espécie de primatas, particularmente seres humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coe- lhos; cavalos, vacas, cães, gatos etc. Os modelos de animais são de inte- resse para as investigações experimentais, fornecendo um modelo para o tratamento de doença humana.
A susceptibilidade de uma célula particular ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada através de testes in vitro. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto de acordo com a invenção em várias concentrações durante um período de tempo que é suficiente para permitir que os agentes ativos indu- zam a morte celular ou para inibir a migração, geralmente entre aproxima- damente uma hora e uma semana. O teste in vitro pode ser realizado utili- zando células cultivadas partindo de uma amostra de biópsia. As células viáveis remanescentes após o tratamento são então contadas.
A dose varia dependendo do composto específico utilizado, da doença específica, da condição do paciente etc. Uma dose terapêutica é tipicamente suficiente para reduzir consideravelmente a população de célu- las indesejada no tecido alvo enquanto a viabilidade do paciente é mantida.
O tratamento é geralmente continuado até uma redução considerável ter ocorrido, por exemplo, uma redução de pelo menos aproximadamente 50% do fardo celular e pode ser continuado até essencialmente nenhuma mais célula indesejada seja detectada no corpo. Para a identificação de uma via de transdução de sinal e para a detecção de interações entre várias vias de transdução de sinal, vários cien- tistas desenvolveram modelos adequados ou sistemas de modelos, por e- xemplo, modelos de cultura de células (por exemplo, Khwaja e outros, EM- BO, 1997, 16, 2783-93) e modelos de animais transgênicos (por exemplo, White e outros, Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para a determinação de certos estágios na cascata de transdução de sinal, os compostos que inte- ragem podem ser utilizados com a finalidade de modular o sinal (por exem- plo, Stephens e outros, Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados como reagentes para o teste das vias de transdução de sinal dependentes da quinase em l: animais e/ou modelos de cultura de células ou nas doenças clínicas men- cionais neste pedido de patente.
A medida da atividade da quinase é uma técnica que é bem- conhecida pelo versado na técnica. Sistemas genéricos de teste para a de- terminação da atividade da quinase utilizando substratos, por exemplo, his- toria (por exemplo, Alessi e outros, FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333- 338) ou a proteína básica mielina, são descritos na literatura (por exemplo, Campos-González, R. e Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).
Para a identificação de inibidores da quinase, estão disponíveis vários sistemas de ensaio. No ensaio de proximidade de cintilação (Sorg e outros, J. de Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) e no ensaio "flashpla- te", é medida a fosforilação radioativa de uma proteína ou de um peptídeo como substrato com γΑΤΡ. Na presença de um composto inibidor, pode ser detectado um sinal radioativo menor ou nenhum. Além disso, as tecnologias de transferência de energia por ressonância fluorescente resolvida em rela- ção ao tempo homogênea (HTR-FRET) e da polarização fluorescente (FP) são adequadas como métodos de ensaio (Sills e outros, J. de Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Outros métodos de ensaio de ELISA não radioativos utilizam fosfoanticorpos específicos (fosfo-ABs). O fosfo-AB se liga apenas ao subs- trato fosforilado. Esta ligação pode ser detectada por quimioluminescência utilizando um segundo anticorpo anticabra conjugado com peroxidase (Ross e outros, 2002, Biochem. J.).
Há muitas doenças associadas com a desregulação da prolife- ração celular e a morte celular (apoptose). Os estados de saúde de interes- se incluem, mas não estão limitados aos seguintes. Os compostos de acor- do com a invenção são adequados para o tratamento de vários estados de saúde em que há proliferação e/ou migração de células de músculo liso e/ou células inflamatórias para dentro da camada íntima de um vaso, resultando no fluxo sangüíneo restrito ao longo de tal vaso, por exemplo, no caso de lesões oclusivas neoíntimas. As doenças vasculares de enxerto oclusivo de interesse incluem aterosclerose, doença vascular coronariana após enxerto, estenose de enxerto de veias, restenose prostética perianastomática, reste- nose após angioplastia e colocação de stent e similares.
Técnica Anterior
As dihidropiridazinonas para o combate de câncer são descritas na WO 03/037349 A1.
Outras piridazinas para o tratamento de doenças do sistema i- munológico, doenças isquêmicas e inflamatórias são conhecidas da EP 1 043 317 A1 e EP 1 061 077 A1.
A EP 0 738 716 A2 e a EP 0 711 759 B1 descrevem outras dihi- dropiridazinonas e piridazinonas como fungicidas e inseticidas.
Outras piridazinonas são descritas como agentes cardiotônicos na US 4.397.854.
A JP 57-95964 descreve outras piridazinonas.
Sumário da Invenção
A invenção refere-se a compostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R1 significa Ar1 ou Het, R2 significa Ar2 ou Het2, R3 significa H ou A,
A significa alquila não-ramifiçada ou ramificada possuindo 1-10 átomos de C, em que 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl e/ou Br
e/ou em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por grupos O, S, SO1 SO2 e/ou CH=CH ou
alquila cíclica possuindo 3-7 átomos de C, Ar1 significa fenila, naftila ou bifenila, cada um dos quais é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal1- A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO- Het1, Het1, 0[C(R3)2]nN(R3), 0[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NH- COO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NH- CONH[C(P3)2]pHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2> OCONH[C(R3)2]nHet\ CHO e/ou COA,
Ar2 significa fenila, naftila ou bifenila, cada um dos quais é mo- no-, di- ou trissubstituído por Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, O[C(R3)2]nN(R3), O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCO- O[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCO- NH[C(R3)2]pHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, CHO e/ou COA,
Het, Het2 cada um, independentemente um do outro, significa
um heterociclo mono-, bi- ou tricíclico saturado, insaturado ou aromático que possui 1 até 4 átomos de Ν, O e/ou S, que podem ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, OR3, (CH2)pN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, 0[C(R3)2]nN(R3), 0[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NH- CON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nHet1, NHCO- NH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet\ OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCO- NH[C(R3)2]nHet1, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, CHO, COA, =S1 =NH, =NA1 óxi (-O ) e/ou =O (oxigênio carbonila),
Het1 significa um heterociclo monocíclico saturado ou aromático possuindo 1 até 2 átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dissubstituí- do por A, OA, OH, Hal e/ou =O (oxigênio carbonila), Hal significa F, Cl, Br ou I,
m significa O, 1 ou 2, n significa 1, 2, 3 ou 4, p significa O, 1, 2, 3 ou 4, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
A invenção refere-se ainda a formas opticamente ativas (estere- oisômeros), aos enanciômeros, aos racematos, aos diaestereoisômeros e aos hidratos e aos solvatos destes compostos. O termo solvatos dos com- postos é tomado como significando aduções de moléculas de solvente iner- tes aos compostos que o formam graças a sua força de atração mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono- ou dihidratos ou alcóxidos.
O termo derivados que podem ser utilizados farmaceuticamente é tomado para significar, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção e os assim chamados compostos de pró-fármacos.
O termo derivados de pró-fármaco é tomado como significando compostos da fórmula I que foram modificados através de, por exemplo, grupos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados no organismo para formar os compostos eficientes de acordo com a invenção.
Estes incluem ainda derivados de polímeros biodegradáveis dos compostos de acordo com a invenção, como descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 115, 61 -67 (1995).
A expressão "quantidade eficiente" significa a quantidade de um medicamento ou de um ingrediente farmacêutico ativo que causa em um tecido, um sistema, um animal ou um ser humano uma resposta biológica ou médica que é buscada ou desejada, por exemplo, por um pesquisador ou um médico. Em adição, a expressão "quantidade terapeuticamente eficien- te" significa uma quantidade que, comparada com um indivíduo correspon- dente que não recebeu esta quantidade, possui a conseqüência a seguir: melhor tratamento, cicatrização, prevenção ou eliminação de uma doença, síndrome, estado de saúde, enfermidade, distúrbio ou efeitos colaterais ou ainda a redução no avanço de uma doença, enfermidade ou distúrbio. A ex- pressão "quantidade terapeuticamente eficiente" abrange ainda as quanti- dades que são eficientes para a melhoria da função fisiológica normal.
A invenção refere-se ainda ao uso de misturas dos compostos da fórmula I, por exemplo, misturas de dois diaestereoisômeros, por exem- plo, na proporção de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000. Estas são l : misturas particularmente preferenciais de compostos estereoisoméricos.
A invenção refere-se aos compostos da fórmula I e aos sais dos mesmos e a um processo para a preparação de compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1-11 e de derivados, sais, solvatos e estereoi- sômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, carac- terizados pelo fato de que
a) um composto da fórmula Il
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1 possui o significado indicado na reivindicação 1, é reagido com um composto da fórmula III
R2-CHL-R3 III,
em que R2 e R3 possuem os significados indicados na Reivindicação 1 e L significa Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou modificado reativa- mente de forma funcional, ou b) um radical R2 é convertido em um outro radical R2 através da acilação de um grupo amino, ou c) este é liberado de um de seus derivados funcionais através do tratamento com um agente de solvólise ou de hidrogenólise, e/ou
uma base ou um ácido da fórmula I é convertido em um de seus sais.
Acima e abaixo, os radicais R1, R2 e R3 possuem os significados indicados para a fórmula I, a não ser que seja expressamente citado de ou- tra maneira.
A significa alquila, é não ramificada (linear) ou ramificada e pos- sui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A significa preferencialmente metila, além disso, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, além disso, também pentila, 1-, 2- ou 3-metilbutila, 1,1-, 1,2- ou
2.2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1-, 2-, 3- ou 4-metilpentila, 1,1-, 1,2-,
1.3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, 1 -etil-1 -metilpropila, 1- etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropila, além disso, preferencial- mente, por exemplo, trifluorometila. A significa muito particularmente prefe- rencialmente alquila possuindo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferencial- mente metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluorometila, pentafluoroetila ou 1,1,1 -trifluoroetila. Alquila cíclico (cicloalquila) significa preferencialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclohexila ou cicloheptila.
Ar1 significa, por exemplo, fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p- etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-terc- butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, m- ou p- aminofenila, o-, m- ou p-(N-metilamino)fenila, o-, m- ou p-(N-metilamino- carbonil)fenila, o-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetil- amino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p-(N-etil- amino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)fenila, o-, m- ou p-fluorofenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p-(metilsulfonamido)- fenila, o-, m- ou p-(metilsulfonil)fenila, o-, m- ou p-metilsulfanilfenila, o-, m- ou p-cianofenila, o-, m- ou p-carboxifenila, o-, m- ou p-metoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-formilfenila, o-, m- ou p-acetilfenila, o-, m- ou p- aminossulfonilfenila, o-, m- ou p-(morfolin-4-ilcarbonil)fenila, o-, m- ou p- (morfolin-4-ilcarbonil)fenila, o-, m- ou p-(3-oxomorfolin-4-il)fenila, o-, m- ou p- (piperidinilcarbonil)fenila, o-, m- ou p-[2-(morfolin-4-il)etóxi]fenila, o-, m- ou p- [3-(N,N-dietilamino)propóxi]fenila, o-, m- ou p-[3-(3-dietilaminopropil)ureído]- fenila, o-, m- ou p-(3-dietilaminopropoxicarbonilamino)fenila, além disso, pre- ferencialmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dichlorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibrom- ofenila, 2,4- ou 2,5-dinitrofenila, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenila, 3-nitro-4-cloro- fenila, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6-clorofenila, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N- dimetilaminofenila, 2,3-diaminofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-tri- clorofenila, 2,4,6-trimetoxifenila, 2-hidróxi-3,5-diclorofenila, p-iodofenila, 3,6- dicloro-4-aminofenila, 4-flúor-3-clorofenila, 2-flúor-4-bromofenila, 2,5- difluoro-4-bromofenila, 3-bromo-6-metoxifenila, 3-cloro-6-metoxifenila, 3- cloro-4-acetamidofenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-amino-6-metilfenila, 3- cloro-4-aceíamidofenüa ou 2,5-dimeti!-4-c!orofeni!a.
Em uma modalidade adicional, Ar1 significa preferencialmente fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, OR3, CN, CONH2, 0[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou 0[C(R3)2]nHet1.
Ar2 significa, por exemplo, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-terc-butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, m- ou p-aminofenila, o-, m- ou p-(N-metilamino)fenila, o-, m- ou p-(N-metilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilamino)fenila, o-, m- ou p- (N,N-dimetilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p-(N-etilamino)fenila, o-, m- ou p- (N,N-dietilamino)fenila, o-, m- ou p-fluorofenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p-(metilsulfonamido)fenila, o-, m- ou p-(metil- sulfonil)fenila, o-, m- ou p-metilsulfanilfenila, o-, m- ou p-cianofenila, o-, m- ou p-carboxifenila, o-, m- ou p-metoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-formilfenila, o-, m- ou p-acetilfenila, o-, m- ou p-aminossulfonilfenila, o-, m- ou p- (morfolin-4-ilcarbonil)fenila, o-, m- ou p-(morfolin-4-ilcarbonil)fenila, o-, m- ou p-(3-oxomorfolin-4-il)fenila, o-, m- ou p-(piperidinil-carbonil)fenila, o-, m- ou p-[2-(morfolin-4-il)etóxi]fenila, o-, m- ou p-[3-(N,N-dietilamino)propóxi]fenila, o-, m- ou p-[3-(3-dietilaminopropil)ureido]fenila, o-, m- ou p-(3-dietilamino- propoxicarbonilamino)fenila, além disso, preferencialmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,4- ou 2,5-dinitrofenila, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenila, 3-nitro-4-clorofenila, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3- cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6-clorofenila, 2-nitro-4- Ν,Ν-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenila, 2,3-diaminofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,4,6-trimetoxifenila, 2- hidróxi-3,5-diclorofenila, p-iodofenila, 3,6-dicloro-4-aminofenila, 4-flúor-3- clorofenila, 2-flúor-4-bromofenila, 2,5-difluoro-4-bromofenila, 3-bromo-6- metoxifenila, 3-cloro-6-metóxifenila, 3-cloro-4-acetamidofenila, 3-flúor-4- metoxifenila, 3-amino-6-metilfenila, 3-cloro-4-acetamidofenila ou 2,5-dimetil- 4-clorofenila.
Em uma modalidade adiciona!, Ar2 significa preferencialmente fenila que é mono-, di- ou trissubstituída por N(R3)2, CN, COOA, COOH, OH, OA, NR3COA, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, OCO- NH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nOR3, NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3, NH- COO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou NHCONH[C(R3)2]pHet1.
Ar2 significa particularmente preferencialmente fenila que é substituída na posição 3 por N(R3)2, CN, COOA, COOH, OH, OA, NR3COA, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nOR3, NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR31 NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2 ou NHCONH[C(R3)2]pHet1.
Ar2 muito particularmente significa preferencialmente fenila que é monossubstituída na posição 3 por NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2 ou NHCO- O[C(R3)2]pHet1, quando R3 significa preferencialmente H ou metila, Het1 significa preferencialmente morfolin-4-ila,
η significa preferencialmente 2, 3 ou 4 e
p significa preferencialmente 2 ou 3.
Independente de substituições adicionais, Het e Het2 cada um, independentemente um do outro, significa, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila,1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5- pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4-ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, além disso, preferencialmente 1,2,3-triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5- ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5-iso- indolila, indazolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzopirazolila, 2-, 4-, 5--, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benz- isoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazo- l ; lila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H- benzo-1,4-oxazinila, ainda preferencialmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4- benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiad!azol-4-, -5-ila ou 2,1,3-benzoxadiazo!-5= ila ou dibenzofuranila.
Os radicais heterocíclicos também pode ser parcialmente ou completamente hidrogenados. Independente de substituições adicionais, Het e Het2 podem assim significar ainda, por exemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- ou 5-furila, tetrahidro-2- ou -3-furila, 1,3-di- oxolan-4-ila, tetrahidro-2- ou -3-tienila, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5- pirrolila, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, te- trahidro-1-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila, tetrahidro-1-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4- tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetrahidro-2-, -3- ou -4-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ila, hexahidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexahidro-1-, -2-, -4- ou -5- pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetrahidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-iso- quinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinila, além dis- so, preferencialmente 2,3-metilenodioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3- etilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila, 3,4-(difluorometilenodióxi)fenila, 2,3- dihidrobenzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2-oxometilenodióxi)fenila ou também 3,4- dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, além disso, preferencialmente 2,3- dihidrobenzofuranila, 2,3-dihidro-2-oxofuranila, 3,4-dihidro-2-oxo-1 H- quinazolinila, 2,3-dihidrobenzoxazolila, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolila, 2,3- dihidrobenzimidazolila, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidroindol ou 2-oxo-2,3- dihidrobenzimidazolila.
Em uma modalidade adicional, Het significa preferencialmente um heterociclo mono- ou bicíclico aromático que possui 1 até 3 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal.
Het particularmente significa preferencialmente tiazolila, tienila, piridila, benzo-1,2,5-tiadiazolila ou benzo-1,3-dioxolila.
Het1 significa preferencialmente um heterociclo monocíclico sa- turado ou aromático que possui 1 até 2 átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dissubstituído por A. Het1 particularmente significa preferencial- mente piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 1,3- oxazolidin-3-ila, imidazolidinila, oxazolila, tiazolila, tienila, furanila ou piridila, em que os radicais podem ser ainda mono- ou dissubstituídos por A.
Het2 significa preferencialmente um heterociclo mono-, bi- ou tricíclico não saturado ou aromático que possui 1 até 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por OR3, (CH2)pN(R3)2, óxi (-O") e/ou =O (oxigênio carbonila).
Het2 particularmente significa preferencialmente benzimidazol, benzotriazol, piridina, benzo-1,3-dioxol ou benzo-2,1,3-tiadiazol, dos quais cada um pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por OR31 óxi (-0 ) e/ou (CH2)pN(R3)2, em que R3 significa preferencialmente H, metila, etila, propila ou isopropila.
R1 significa preferencialmente 3,5-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 2,3-difluorofenila, 3,4,5-trifluorofenila, 3- ou 4-cianofenila, 3,5-diclorofenila, piridila, benzo-1,2,5-tiadiazolila ou benzo- 1,3-dioxolila.
R1 muito particularmente significa preferencialmente 3,5- difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 2,3-difluorofenila ou 3,4,5-trifluorofenila.
R3 significa preferencialmente H, metila, etila, propila ou isopro- pila.
Hal significa preferencialmente F, Cl ou Br, mas também I, parti- cularmente preferencialmente F ou Cl.
Ao longo de toda a invenção, todos os radicais que ocorrem mais de uma vez podem ser idênticos ou diferentes, isto é, são independen- tes um do outro. Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais centros qui- rais e podem, portanto, ocorrer em várias formas estereoisoméricas. A fór- mula I abrange todas estas formas.
Conseqüentemente, a invenção se refere, em particular, aos compostos da fórmula I em que pelo menos um dos ditos radicais possui um dos significados preferidos indicados anteriormente. Alguns grupos preferi- dos de compostos podem ser expressos pelas subfórmulas Ia até In a se- guir, que estão conforme a fórmula I e em que os radicais não representa- dos em maiores detalhes possuem o significado indicado pela fórmula I, mas em que
em Ia A significa alquila não-ramificada ou ramificada possuindo 1-10 átomos de C,
em que 1 -7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl;
em Ib Ar1 significa fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubsti- tuída por Hal, A, OR3, CN, CONH2, O[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou O[C(R3)2]nHet^1;
em Ic Het significa um heterociclo aromático mono- ou bicíclico que possui 1 até 3 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal;
em Id Het significa tiazolila, tienila, piridila, benzo-1,2,5-tiadiazolila ou ben- zo-1,3-dioxolila;
em Ie Ar2 significa fenila que é mono-, di- ou trissubstituída por N(R3)2, CN, COOA, COOH, OH, OA, NR3COA, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCO- O[C(R3)2]nOR3, NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3, NHCO- O[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou NHCO- NH[C(R3)2]PHet1;
em If Ar2 significa fenila que é monossubstituída na posição 3 por N(R3)2, CN, COOA, COOH, OH, OA, NR3COA, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCO- O[C(R3)2]nOR3, NHCOO(CH2)nO(CH2)nOR3, NHCO- OfC(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2 ou NHCO- NH[C(R3)2]pHet1;
em Ig Het2 significa um heterociclo mono-, bi- ou tricíclico insaturado ou a- romático que possui 1 até 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por OR3, (CH2)pN(R3)2, óxi (-O) e/ou =O (oxigênio carbonila); em Ih Het2 significa benzimidazol, benzotriazol, piridina, benzo-1,3-dioxol ou benzo-2,1,3-tiadiazol, dos quais cada um pode ser não substitu- ído ou mono-, di- ou trissubstituído por OR3, óxi (-O) e/ou (CH2)pN(R3)2,
em que
R3 significa H, metila, etila, propila ou isopropila; em Ii Het1 significa um heterociclo monocíclico saturado ou aromático que possui 1 até 2 átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dis- substituído por A;
em Ij Het1 significa piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, piperazin-1- ila, 1,3-oxazo!idin-3-ila, imidazolidinila, oxazolila, tiazolila, tienila, furanila ou piridila, em que os radicais podem ainda ser mono- ou dissubstituídos por A;
em Ik R1 significa Ar1 ou Het,
R2 significa Ar2 ou Het2,
R3 significa H ou A,
A significa alquila não ramificada ou ramificada possuindo 1-10 átomos de C, em que 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl,
Ar1 significa fenila que é não substituída ou mono-, di- ou tris- substituída por Hal1 A, OR3, CN, CONH2, O[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou O[C(R3)2]nHet1,
Het significa um heterociclo mono- ou bicíclico aromático que possui 1 até 3 átomos de N1 O e/ou S, que pode ser não substituído ou mo- no-, di- ou trissubstituído por Hal,
Ar2 significa fenila que é mono-, di- ou trissubstituído por N(R3)2, CN, COOA, COOH, OH, OA, NR3COA, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCO- O[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nOR3, NHCO- O(CH2)nO(CH2)nOR3, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou NHCONH[C(R3)2]pHet1,
Het2 significa um heterociclo mono-, bi- ou tricíclico insaturado ou aromático que possui 1 até 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por OR3, (CH2)pN(R3)2, óxi (-0") e/ou =O (oxigênio carbonila),
Het1 significa um heterociclo monocíclico saturado ou aromático que possui 1 até 2 átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dissubstituido por A,
Hal significa F, Cl, Br ou I,
η significa 1, 2, 3 ou 4,
ρ significa O, 1, 2, 3 ou 4;
R1 significa Ar1 ou Het,
R2Significa Ar2 ou Het2,
R3 significa H ou A,
A significa alquila não ramificado ou ramificado que possui 1-6 átomos de C,
em que 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl,
Ar1 significa fenila que é não substituído ou mono-, di- ou tris- substituído por Hal, A, OR3, CN, CONH2, 0[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou 0[C(R3)2]nHet1,
Het significa um heterociclo mono- ou bicíclico aromático que possui 1 até 3 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mo- no-, di- ou trissubstituído por Hal,
Ar2 significa fenila que é substituída na posição 3 por N(R3)2, CN, COOA, COOH, OH1 OA, NR3COA, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCO- 0[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nOR3, NHCO- O(CH2)nO(CH2)nOR3, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2 ou NHCONH[C(R3)2]pHet1,
Het2 significa um heterociclo mono-, bi- ou tricíclico insaturado ou aromático que possui 1 até 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por OR31 (CH2)pN(R3)2, óxi (-0 ) e/ou =O (carbonil oxigênio),
Het1 significa um heterociclo monocíclico saturado ou aromático que possui 1 até 2 átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dissubstitu- ído por A,
Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 1, 2, 3 ou 4, p significa O, 1, 2, 3 ou 4; em Im R1 significa Ar1 ou Het, R2 significa Ar2 ou Het2, R3Significa H ou A,
A significa alquila não ramificado ou ramificado que possui 1-6 átomos de C,
em que 1 -7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, Ar1 significa fenila que é não substituído ou mono-, di- ou tris- substituído por Ha!, A, OR3, CN, CONH2, 0[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou 0[C(R3)2]nHet1,
Het significa tiazolila, tienila, piridila, benzo-1,2,5-tiadiazolila ou benzo-1,3-dioxolila,
Ar2 significa fenila que é substituída na posição 3 por N(R3)2, CN, COOA, COOH, OH, OA, NR3COA, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCO- 0[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nOR3, NHCO- O(CH2)nO(CH2)nOR3, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2 ou NHCONH[C(R3)2]pHet1,
Het2 significa benzimidazol, benzotriazol, piridina, benzo-1,3- dioxol ou benzo-2,1,3-tiadiazol, cada um dos quais pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por OR3, óxi (-0") e/ou (CH2)pN(R3)2, em que
R3 significa H, metila, etila, propila ou isopropila, Het1 significa piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, pipera- zin-1-ila, 1,3-oxazolidin-3-ila, imidazolidinila, oxazolila, tiazolila, tienila, furani- Ia ou piridila, em que os radicais também podem ser mono- ou dissubstituí- dos por A,
Hal significa F, Cl, Br ou I,
η significa 1, 2, 3 ou 4,
ρ significa 0, 1, 2, 3 ou 4;
em In R1 significa 3,5-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 2,3-difluorofenila
ou 3,4,5-trifluorofenila,
R2 significa Ar2 ou Het2,
R3 significa H ou A,
A significa alquila não ramificada ou ramificada que possui 1-6 átomos de C,
em que 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl,
Ar2 significa fenila que é substituída na posição 3 por NHCO- O[C(R3)2]nN(R3)2 ou NHCOO[C(R3)2]pHet1, em que
R3 significa H ou metila,
Het1 significa morfolin-4-ila,
η significa 2 3 ou 4 e
p significa 2 ou 3,
Het2 significa benzimidazol, benzotriazol, piridina, benzo-1,3- dioxol ou benzo-2,1,3-tiadiazol, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituída por OR3, óxi (-O") e/ou (CH2)pN(R3)2, em que
R3 significa H, metila, etila, propila ou isopropila,
Het1 significa piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, pipera- zin-1-ila, 1,3-oxazolidin-3-ila, imidazolidinila, oxazolila, tiazolila, tienila, furani- la ou piridila, em que os radicais também podem ser mono- ou dissubstituí- dos por A,
Hal significa F, Cl, Br ou I,
η significa 1, 2, 3 ou 4,
ρ significa 0,1, 2, 3 ou 4;
e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções. Os compostos da fórmula I e também os materiais de partida para a preparação dos mesmos são, em adição, preparados através de mé- todos conhecidos per se, como descrito na literatura (por exemplo, nos tra- balhos padronizados, tal como Houben-Weyl, Methodn der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thíeme-Verlag, Stuttgart), como sendo precisos sob condições de reação que são conhecidas e ade- quadas para as ditas reações. Também pode ser feito uso aqui de variações conhecidas per se que não são mencionadas aqui em maiores detalhes.
Os compostos de partida das fórmulas Il e Ill são geralmente conhecidos. Se estes forem novos, entretanto, podem ser preparados atra- vés de métodos conhecidos per se. As piridazinonas da fórmula Il utilizadas são, se não disponíveis comercialmente, geralmente preparadas através do método de W. J. Coates, A. McKiIIop, Synthesis, 1993, 334-342.
Os compostos da fórmula I podem ser preferencialmente obtidos através da reação de um composto da fórmula Il com um composto da fór- mula III. Nos compostos da fórmula III, L significa preferencialmente Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou modificado de forma reativa, tal como, por exem- plo, um éster ativado, uma imidazolida ou um alquilsulfonilóxi que possui 1-6 átomos de C (preferencialmente metilsulfonilóxi ou trifluorometilsulfonilóxi) ou arilsulfonilóxi que possui 6-10 átomos de C (preferencialmente fenil- ou p- tolilsulfonilóxi).
A reação é geralmente realizada na presença de um agente de ligação a ácido, preferencialmente uma base orgânica, tal como DIPEA, trie- tilamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina.
A adição de um hidróxido, um carbonato ou um bicarbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso ou um outro sal de um ácido fra- co de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, preferencialmente de po- tássio, sódio, cálcio ou césio, pode ser também favorável.
Dependendo das condições utilizadas, o tempo de reação fica entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação fica entre aproxi- madamente -30° e 140°, normalmente entre -10° e 90°, em particular, entre aproximadamente 0o e aproximadamente 70°. Os exemplos de solventes inertes adequados são hidrocarbone- tos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidro- carbonetos clorados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tal como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tal como éter die- tílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) ou dioxano; éteres de glicol, tal como monometil etileno glicol ou éter monoetílico, éter dimetílico de etile- no glicol (diglima); cetonas, tal como acetona ou butanona; amidas, tal como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tal como acetonitrila; sulfóxidos, tal como sulfóxido de dimetila (DMSO); dissulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tal como o ácido fórmico ou o ácido acético; compostos nitro, tal como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tal como acetato de etila ou misturas dos ditos solventes. É dada preferência particu- lar à acetonitrila, ao diclorometano e/ou à DMF.
É, além disso, possível converter um composto da fórmula I em um outro composto da fórmula I através da conversão de um radical R2 em um outro radical R2, por exemplo, através da redução de grupos nitro em grupos amino (por exemplo, através da hidrogenação em níquel de Raney ou Pd/carbono em um solvente inerte, tal como metanol ou etanol).
Os grupos amino livres podem, além disso, ser acilados de uma maneira convencional utilizando um cloreto ou um anidrido ácido ou alquila- do utilizando um halogeneto de alquila não substituído ou substituído, vanta- josamente em um solvente inerte, tal como diclorometano ou THF e/ou na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, a temperaturas en- tre -60 e +30°.
Os compostos da fórmula I podem, além disso, ser obtidos atra- vés da liberação dos mesmos de seus derivados funcionais por solvólise, em particular, hidrólise ou por hidrogenólise.
Os materiais de partida para a solvólise ou para a hidrogenólise são aqueles que contêm grupos amino e/ou hidroxila protegidos correspon- dentes ao invés de um ou mais grupos amino e/ou hidroxila livres, preferen- cialmente aqueles que carregam um grupo protetor de amino ao invés de um átomo de H ligado a um átomo de N, por exemplo, aqueles que estão conforme à fórmula I, mas contêm um grupo NHR' (em que R' é um grupo protetor de amino, por exemplo, BOC ou CBZ) ao invés de um grupo NH2.
É dada, além disso, preferência a materiais de partida que car- regam um grupo protetor de hidroxila ao invés do átomo de H de um grupo hidroxila, por exemplo, aqueles que estão conforme à fórmula I, mas contêm um grupo RO-fenila (em que R" é um grupo protetor de hidroxila) ao invés de um grupo hidróxifenila.
É ainda possível que um grande número de grupos amino e/ou hidroxila protegidos - idênticos ou diferentes - esteja presente na molécula do material de partida. Se os grupos protetores presentes forem diferentes um dos outros, estes podem em muitos casos ser clivados seletivamente.
O termo "grupo protetor de amino" é conhecido em termos ge- rais e refere-se a grupos que são adequados para a proteção (bloqueio) de um grupo amino contra reações químicas, mas são fáceis de remover após a reação química desejada ter sido realizada em outro lugar na molécula. Típicos de tais grupos são, em particular, grupos acila, arila, aralcoximetila ou aralquila não substituídos ou substituídos. Uma vez que os grupos prote- tores de amino são removidos após a reação desejada (ou seqüência de reação), seus tipo e tamanho, além disso, não são cruciais; entretanto, é dada preferência aqueles que possuem 1 -20, em particular, 1 -8, átomos de carbono. O termo "grupo acila" deve ser entendido no sentido mais amplo em associação com o presente processo. Este inclui grupos acila derivados de ácidos carboxílicos ou ácidos sulfônicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos e, em particular, grupos alcoxicarbonila, ariloxicarbonila e especialmente aralcoxicarbonila. Os exemplos de tais grupos acila são alca- noíla, tal como acetila, propionila e butirila; aralcanoíla, tal como fenilacetila; aroíla, tal como benzoíla e tolila; ariloxialcanoíla, tal como POA; alcoxicarbo- nila, tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, BOC e 2-iodoetoxicarbonila; aralcoxicarbonila, tal como CBZ ("carbo- benzóxi"), 4-metoxibenziloxicarbonila e FMOC; e arilsulfonila, tal como Mtr1 Pbf e Pmc. Os grupos protetores de amino preferidos são BOC e Mtr, além disso, CBZ, Fmoc, benzila e acetila.
O termo "grupo protetor de hidroxila" é similarmente conhecido em termos gerais e refere-se a grupos que são adequados para a proteção de um grupo hidroxila contra reações químicas, mas que são fáceis de re- mover após a reação química desejada ter sido realizada em outro lugar na molécula. Típicos de tais grupos são os grupos arila, aralquila ou acila não substituídos ou substituídos mencionados anteriormente, além disso, tam- bém grupos alquila. A natureza e o tamanho dos grupos protetores de hidro- xila não são cruciais uma vez que são removidos novamente após a reação química ou a seqüência de reação desejada; é dada preferência aos grupos que possuem 1-20, em particular, 1-10, átomos de carbono. Os exemplos de grupos protetores de hidroxila são, inter alia, terc-butoxicarbonila, benzila, p- nitrobenzoíla, p-toluenossulfonila, terc-butila e acetila, em que benzila e terc- butila são particularmente preferidos. Os grupos COOH no ácido aspártico e no ácido glutâmico são preferencialmente protegidos na forma de seus éste- res de terc-butila(por exemplo,Asp(OBut))
Os compostos da fórmula I são liberados de seus derivados fun- cionais - dependendo do grupo protetor utilizado - por exemplo, utilizando ácidos fortes, vantajosamente utilizando TFA ou ácido perclórico, mas tam- bém utilizando outros ácidos inorgânicos fortes, tal como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tal como o ácido tricloroacético ou ácidos sulfônicos, tal como o ácido benzeno- ou p- toluenossulfônico. A presença de um solvente inerte adicional é possível, mas nem sempre necessária. Os solventes inertes adequados são preferen- cialmente ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos carboxílicos, tal como o ácido acético, ésteres, tal como tetrahidrofurano ou dioxano, amidas, tal co- mo DMF, hidrocarbonetos halogenados, tal como diclorometano, além disso, também álcoois, tal como metanol, etanol ou isopropanol e água. As mistu- ras dos solventes mencionados anteriormente são, além disso, adequadas. O TFA é preferencialmente utilizado em excesso sem a adição de um sol- vente adicional e o ácido perclórico é preferencialmente utilizado na forma de uma mistura de ácido acético e 70% de ácido perclórico na proporção de 9:1. As temperaturas de reação para a clivagem são vantajosamente entre aproximadamente 0 e aproximadamente 50°, preferencialmente entre 15 e 30° (temperatura ambiente).
Os grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc e Mtr podem, por exemplo, ser preferencialmente extraídos por clivagem utilizando TFA em diclorometano ou utilizando aproximadamente HCI em dioxano a 3 até 5 N a 15-30° e o grupo FMOC pode ser extraído por clivagem utilizando uma solução de a- proximadamente 5 até 50% de dimetilamina, dietilamina ou piperidina em DMF a 15-30°.
O grupo tritila é empregado para proteger os aminoácidos histi- dina, asparagina, glutamina e cisteína. Estes são extraídos por clivagem, dependendo do produto final desejado, utilizando TFA / 10% de tiofenol, com o grupo tritila sendo extraído por clivagem de todos os ditos aminoáci- dos; no uso de TFA / anisol ou TFA / tioanisol, somente o grupo tritila de His, Asn e Gln é extraído por clivagem, enquanto este permanece na cadeia late- ral de Cys.
O grupo Pbf (pentametilbenzofuranila) é empregado para prote- ger Arg. Este é extraído por clivagem utilizando, por exemplo, TFA em diclo- rometano.
Os grupos protetores que podem ser removidos hidrogenolitica- mente (por exemplo, CBZ ou benzila) podem ser extraídos por clivagem, por exemplo, através do tratamento com hidrogênio na presença de um catali- sador (por exemplo, um catalisador de metal nobre, tal como paládio, vanta- josamente sobre um suporte, tal como carbono). Os solventes adequados aqui são aqueles indicados anteriormente, em particular, por exemplo, álco- ois, tal como metanol ou etanol ou amidas, tal como DMF. A hidrogenólise é geralmente realizada a temperaturas entre aproximadamente 0 e 100° e pressões entre aproximadamente 0,1 e 20 MPa (1 e 200 bar), preferencial- mente a 20-30° e 0,1-1 MPa (1-10 bar). A hidrogenólise do grupo CBZ ocorre bem, por exemplo, em 5 até 10% de Pd/C em metanol ou utilizando formiato de amônio (ao invés de hidrogênio) em Pd/C em metanol/DMF a 20-30°.
Sais farmacêuticos e outras formas Os ditos compostos de acordo com a invenção podem ser utili- zados em sua forma final sem ser de sal. Por outro lado, a presente inven- ção abrange ainda o uso destes compostos na forma de seus sais farma- ceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos através de procedimentos conhecidos na técnica.
As formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I são, para a maior parte, preparadas através de métodos convencionais. Se o composto da fórmula I contiver um grupo carboxila, um de seus sais ade- quados pode ser formado através da reação do composto com uma base adequada para fornecer o sal de adição de base correspondente. Tais ba- ses são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metais alcali- no-terrosos, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metais alcalinos, por exemplo, etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metil- glutamina. Os sais de alumínio dos compostos da fórmula I são similarmente incluídos. No caso de certos compostos da fórmula I, os sais de adição áci- da podem ser formados através do tratamento destes compostos com áci- dos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, halogenetos de hidrogênio, tal como cloreto de hidrogênio, brometo de hi- drogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e sais correspon- dentes dos mesmos, tal como sulfato, nitrato ou fosfato e similares e alquil- e monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e ben- zenossulfonato e outros ácidos orgânicos e sais correspondentes dos mes- mos, tais como acetato, trifluoroacetato, tartarato, maleato, succinato, citra- to, benzoato, salicilato, ascorbato e similares. Conseqüentemente, os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, ben- zoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclo- pentanopropionato, digluconato, dihidrogenfosfato, dinitrobenzoato, dodecil- sulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (do ácido múcico), galacturo- nato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, ioda- to, 2-hidróxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactate, lactobio- nato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfona- to, metilbenzoato, monohidrogenfosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3- fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas isto não representa uma res- trição.
Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro(III), ferro(II), lítio, magnésio, manganês(III), manganês(II), potássio, sódio e zinco, mas não é pretendido que isso represente uma restrição. Dos sais mencionados anteriormente, é dada preferência ao amônio; aos sais de sódio e de potás- sio de metais alcalinos e aos sais de cálcio e de magnésio de metais alcali- no-terrosos. Os sais dos compostos da fórmula I que são derivados de ba- ses atóxicas orgânicas íarrnaceuticarnente aceitáveis incluem sais de a mi- nas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo ainda aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanol- amina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolino, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil- D-glucamina, morfolino, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaí- na, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropil- amina e tris(hidróximetil)metilamina (trometamina), mas não é pretendido que isto represente uma restrição.
Os compostos da presente invenção que contêm grupos con- tendo nitrogênio básico podem ser quaternizados utilizando agentes tais como halogenetos de (C1-C4)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e terc-butila; sulfatos de di(C1-C4)alquila, por e- xemplo, sulfato de dimetila, dietila e diamifa; halogenetos de (C10-C18)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e halogenetos de aril(Ci-C4)alquila, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Tanto os compostos solúveis em água quanto em ó- leo de acordo com a invenção podem ser preparados utilizando tais sais.
Os sais farmacêuticos mencionados anteriormente que são pre- feridos incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, glucona- to, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas não é pretendido que isto represente uma restrição.
É dada preferência particular a cloridrato, dicloridrato, bromidra- to, maleato, mesilato, fosfato, sulfato e succinato.
Os sais de adição ácida de compostos básicos da fórmula I são preparados colocando a forma de base livre em contato com uma quantida- de suficiente do ácido desejado, levando à formação do sal de uma maneira convenciona!. A base livre pode ser regenerada colocando a forma de sai em contato com uma base e isolando a base livre de uma maneira conven- cional. As formas de base livre diferem sob um certo aspecto das formas de sais correspondentes em relação a certas propriedades físicas, tal como a solubilidade em solventes polares; para as finalidades da invenção, entre- tanto, os sais correspondem de outra maneira às respectivas formas de ba- se livre dos mesmos.
Como mencionado, os sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e metais alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Os metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. As aminas or- gânicas preferidas são Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaína.
Os sais de adição básica de compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados colocando a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, levando à formação do sal de uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado colocando a forma de sal em contato com um ácido e isolando o ácido livre de uma ma- neira convencional. As formas de ácido livre diferem em certos aspectos das formas de sal correspondentes em relação a certas propriedades físicas, tal como a solubilidade em solventes polares; para as finalidades da invenção, entretanto, os sais correspondem de outra maneira às respectivas formas de ácido livre dos mesmos.
Se um composto de acordo com a invenção contiver mais de um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a invenção abrange ainda vários sais. As várias formas típicas de sais inclu- em, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e tricloridrato, mas não é pretendido que isto represente uma restri- ção.
Em relação ao que é citado anteriormente, pode ser observado que a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" na presente associação é tomada como significando um ingrediente ativo que compreende um com- posto da fórmula ! na forma de um de seus sais, em particular, se esta for- ma de sal conferir melhores propriedades farmacocinéticas ao ingrediente ativo comparadas com as da forma livre do ingrediente ativo ou com as de qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo utilizada anteriormente. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo também pode fornecer este ingrediente ativo pela primeira vez com uma propriedade far- macocinética desejada que não possuía anteriormente e pode ainda ter uma influência positiva sobre a farmacodinâmica deste ingrediente ativo em rela- ção a sua eficiência terapêutica no corpo.
A invenção, além disso, refere-se a medicamentos que compre- endem pelo menos um composto da fórmula I e/ou derivados, solvatos e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
As formulações farmacêuticas podem ser administradas na for- ma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeter- minada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg até 1 g, preferencialmente 1 mg até 700 mg, particularmente preferencialmente 5 mg até 100 mg, de um com- posto de acordo com a invenção, dependendo do estado de saúde tratado, do método de administração e da idade, do peso e do estado de saúde do paciente ou as formulações farmacêuticas podem ser administradas na for- ma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeter- minada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. As formulações de unidade de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou dose em partes, como indicado anteriormente ou uma fração cor- respondente da mesma de um ingrediente ativo. Além disso, as formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas utilizando um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para a ad- ministração através de qualquer método adequado desejado, por exemplo, através de métodos orais (incluindo bucais ou sublinguais), retais, nasais, tópicos (incluindo bucais, sublinguais ou transdermais), vaginais ou parente- rais (incluindo subcutâneos, intramusculares, intravenosos ou intradermais). Tais formulações podem ser preparadas utilizando todos os processos co- nhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, através da combinação do ingrediente ativo com o(s) excipiente(s) ou o(s) adjuvante(s).
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração oral podem ser administradas na forma de unidades separadas, tais como, por exemplo, cápsulas ou tabletes; pós ou grânulos; soluções ou suspen- sões em líquidos aquosos e não aquosos; espumas comestíveis ou alimen- tos em espuma; emulsões líquidas de óleo-em-água ou emulsões líquidas de água-em-óleo.
Assim, por exemplo, no caso da administração oral na forma de um tablete ou cápsula, o componente de ingrediente ativo pode ser combi- nado com um excipiente inerte oral, atóxico e farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares. Os pós são prepa- rados triturando o composto até um tamanho fino adequado e misturando o mesmo com um excipiente farmacêutico triturado de uma maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um aroma, um conservante, um agente de dispersão e um corante podem estar similarmente presentes.
As cápsulas são produzidas através do preparo de uma mistura em pó como descrito anteriormente e do preenchimento de cápsulas de ge- latina moldadas com a mesma. Os agentes de deslizamento e os lubrifican- tes, tal como, por exemplo, ácido silícico de alta dispersão, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol na forma sólida, po- dem ser adicionados na mistura em pó antes da operação de preenchimen- to. Um agente de desintegração ou um solubilizante, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, pode ser similarmen- te adicionado com a finalidade de aumentar a disponibilidade do medica- mento após a cápsula ter sido tomada.
Em adição, se desejado ou necessário, os agentes de aglutina- ção, os lubrificantes e os agentes de desintegração adequados assim como corantes podem ser similarmente incorporados na mistura. Os agentes de aglutinação adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tal co- mo, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçantes feitos partindo do mi- lho, goma elástica natural ou sintética, tal como, por exemplo, acácia, goma adragante ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras _ e similares. Os lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Os agentes de desinte- gração incluem, sem ficarem restritos aos mesmos, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares. Os tabletes são formulados, por exemplo, através da preparação de uma mistura em pó, da granulação ou da prensagem a seco da mistura, da adição de um lubrificante e de um a- gente de desintegração e da prensagem da mistura inteira para fornecer tabletes. Uma mistura em pó é preparada através da mistura do composto triturado de uma maneira adequada com um diluente ou uma base, como descrito anteriormente e opcionalmente com um agente aglutinante, tal co- mo, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinil- pirrolidona, um agente de retardo da dissolução, tal como, por exemplo, pa- rafina, um agente acelerador da absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário e/ou um agente de absorção, tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato dicálcico. A mistura em pó pode ser granulada umedecen- do a mesma com um agente aglutinante, tal como, por exemplo, um xarope, uma pasta de amido, mucilagem acádia ou soluções de celulose ou de ma- teriais poliméricos e pressionando a mesma através de uma peneira. Como uma alternativa à granulação, a mistura em pó pode ser corrida através de uma máquina de formação de tabletes, fornecendo massas de formiato não uniforme, que são quebradas para formar grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados através da adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral com a finalidade de prevenir que grudem com as formas de moldagem de tabletes. A mistura Iubrificada é então prensada para fornecer tabletes. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser com- binados com um excipiente inerte de escoamento livre e então prensados diretamente para fornecer tabletes sem a realização das etapas de granula- ção ou de prensagem a seco. Uma camada protetora transparente ou opaca que consiste em uma camada de vedação de goma laca, uma camada de açúcar ou de um material polimérico e uma camada de brilho de cera podem estar presentes. Os corantes podem ser adicionados a estes revestimentos para ser possível diferenciar as unidades de dosagem diferentes.
Líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixi- res, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de forma que uma certa quantidade compreenda uma quantidade pré-especificada do composto. Os xaropes podem ser preparados através da dissolução do composto em uma solução aquosa com um aromatizante adequado, en- quanto que os elixires são preparados utilizando um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas através da dispersão do com- posto em um veículo não tóxico. Os solubilizantes e os emulsificantes, tais como, por exemplo, álcoois isostearílicos etoxilados e éteres de polioxietile- no sorbitol, conservantes, aditivos de aroma, tal como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina ou outros adoçantes arti- ficiais e similares, podem ser similarmente adicionados.
As formulações de unidade de dosagem para a administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formula- ção pode ainda ser preparada de tal maneira que a liberação é estendida ou retardada, tal como, por exemplo, através do revestimento ou embebendo o material particulado em polímeros, cera e similares.
Os compostos da fórmula I e sais, solvatos e derivados fisiologi- camente funcionais dos mesmos também podem ser administrados na for- ma de sistemas de fornecimento por lipossomos, tais como, por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesícu- las multilamelares. Os lipossomos podem ser formados de vários fosfolipí- deos, tal como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos da fórmula I e os sais, solvatos e derivados fisio- logicamente funcionais dos mesmos também podem ser fornecidos utilizan- do anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as molécu- las do composto são acopladas. Os compostos também podem ser acopla- dos a polímeros solúveis como veículos direcionados de medicamento. Tais polímeros podem abranger polivinilpirrolidona, co-polímeros de pirano, poli- hídroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol ou óxido de polietileno polilisina, substituído por radicais palmitoíla. Os compostos po- dem, além disso, ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para conseguir a liberação controlada de um medica- mento, por exemplo, ácido poliláctico, poliépsilon-caprolactona, ácido polihi- droxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidroxipiranos, policianoacrila- tos e co-polímeros em blocos reticulados ou antipáticos de hidrogéis.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração transdermal podem ser administradas na forma de emplastros independen- tes para contato íntimo estendido com a epiderme do receptor. Assim, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser fornecido partindo do emplastro por iontoforese, como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Os compostos farmacêuticos adaptados para a administração tópica podem ser formulados na forma de ungüentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
Para o tratamento dos olhos ou de outro tecido externo, por e- xemplo, boca e pele, as formulações são preferencialmente aplicadas na forma de ungüento ou creme tópico. No caso de formulação para produzir um ungüento, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base de creme parafínica ou miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para fornecer um creme com uma base de creme de óleo-em-água ou uma base de água-em-óleo.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a aplicação tópi- ca aos olhos incluem gotas oftálmicas, em que o ingrediente ativo é dissolvi- do ou suspenso em um veículo adequado, em particular, um solvente aquo- so.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a aplicação tópi- ca na boca abrangem pastilhas, trociscos e soluções bucais.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração nasal em que a substância veículo é um sólido compreendem um pó gros- seiro que possui um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20-500 mícrons, que é administrado da maneira em que é feita uma aspiração na- sal, isto é, através da inalação rápida através das passagens nasais partindo de um recipiente que contém o pó mantido próximo ao nariz. As formulações adequadas para a administração na forma de spray nasal ou gotas nasais com um líquido como a substância veículo abrangem soluções de ingredien- te ativo em água ou óleo.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração por inalação abrangem pós finamente particulados ou névoas, que podem ser geradas através de vários tipos de dispensadores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração vaginal podem ser administradas na forma de supositórios vaginais, tam- pões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração parenteral incluem soluções para injeção esterilizadas aquosas e não aquo- sas que compreendem antioxidantes, tampões, bacterioestáticos e solutos, através dos quais a formulação é tornada isotônica em relação ao sangue do receptor que será tratado; e suspensões esterilizadas aquosas e não a- quosas, que podem compreender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de uma única dose ou de várias doses, por exemplo, ampolas seladas e frascos e armazenadas no estado seco por congelamento (liofilizada), de forma que apenas a adição do líquido veículo esterilizado, por exemplo, água para finalidades de inje- ção, imediatamente antes do uso seja necessária. As soluções e as suspen- sões para injeção preparadas de acordo com a receita podem ser prepara- das partindo de pós, grânulos e tabletes esterilizados.
Segue sem dizer que, em adição aos constituintes mencionais particularmente acima, as formulações podem compreender ainda outros agentes usuais na técnica em relação ao tipo particular de formulação; as- sim, por exemplo, as formulações que são adequadas para a administração oral podem compreender aromas.
Uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto da fórmula I depende de um número de fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do animal, o estado de saúde preciso que requer tratamento e sua gravidade, a natureza da formulação e o método de administração e é, em última análise, determinada pelo médico ou pelo veterinário atendente. En- tretanto, uma quantidade eficiente de um composto de acordo com a inven- ção para o tratamento do crescimento neoplásico, por exemplo, carcinoma de cólon ou de mama, fica geralmente na faixa de 0,1 até 100 mg/kg de pe- so corporal do receptor (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 até 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, a quantidade real por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg é geralmente entre 70 e 700 mg, em que esta quantidade pode ser administrada na forma de uma dose única por dia ou geralmente em uma série de doses em partes (tal co- mo, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de forma que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficiente de um sal ou de um solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional do mesmo pode ser determinada como a fração da quantidade eficiente do composto de a- cordo com a invenção per se. Pode ser assumido que doses similares são adequadas para o tratamento de outros estados de saúde mencionados an- teriormente.
A invenção, além disso, refere-se a medicamentos que compre- endem pelo menos um composto da fórmula I e/ou derivados, solvatos e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as proporções e pelo menos um in- grediente ativo como medicamento adicional..
A invenção refere-se ainda a um conjunto (kit) que consiste em embalagens separadas de
(a) uma quantidade eficiente de um composto da fórmula I e/ou derivados, solvatos e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuti- camente do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as proporções
e
(b) uma quantidade eficiente de um ingrediente ativo como me- dicamento adicional.
O conjunto compreende recipientes adequados, tais como cai- xas, garrafas individuais, sacos ou ampolas. O conjunto pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade efi- ciente de um composto da fórmula I e/ou derivados, solvatos e estereo- isômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as proporções
e uma quantidade eficiente de um ingrediente ativo como medicamento adi- cional na forma dissolvida ou liofilizada.
USO
Os presentes compostos são adequados como ingredientes ati- vos farmacêuticos para mamíferos, especialmente, para seres humanos, no tratamento de doenças induzidas pela tirosina quinase. Estas doenças in- cluem a proliferação de células tumorais, neovascularização patológica (ou angiogênese) que promove o crescimento de tumores sólidos, neovasculari- zação ocular (retinopatia diabética, degeneração macular induzida pela ida- de e similares) e inflamação (psoríase, artrite reumatóide e similares).
A presente invenção abrange o uso dos compostos da fórmula I e/ou sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a prepa- ração de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de cân- cer. Os carcinomas preferidos para o tratamento são originados do grupo do carcinoma cerebral, do carcinoma do trato urogenital, do carcinoma do sis- tema linfático, do carcinoma de estômago, do carcinoma Iaringela e do car- cinoma pulmonar. Um grupo adicional de formas preferidas de câncer são leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de células pequenas, câncer pancreático, glioblastomas e carcinoma de mama.
É também abrangido o uso dos compostos de acordo com a Reivindicação 1 de acordo com a invenção e/ou de sais e solvatos fisiologi- camente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de uma doença em que a angiogê- nese está implicada.
Tal doença em que angiogênese está implicada é uma doença oftálmica, tal como vascularização da retina, retinopatia diabética, degene- ração macular induzida pela idade e similares.
O uso dos compostos da fórmula I e/ou de sais e solvatos fisio- logicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de doenças inflamatórias também se encaixa dentro do âmbito da presente invenção. Os exemplos de tais doen- ças inflamatórias incluem artrite reumatóide, psoríase, dermatite de contato, reação de hipersensibilidade retardada e similares.
É também abrangido o uso dos compostos da fórmula I e/ou de sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de uma doença induzida pela tirosina quinase ou de um estado de saúde induzido pela tiro- sina quinase em um mamífero, em que neste método uma quantidade tera- peuticamente eficiente de um composto de acordo com a invenção é admi- nistrada a um mamífero doente que necessita de tal tratamento. A quantida- de terapêutica varia de acordo com a doença específica e pode ser determi- nada pelo versado na técnica sem esforço desnecessário.
A presente invenção abrange ainda o uso de compostos da fór- mula I e/ou de sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção da vascularização da retina.
Os métodos para o tratamento ou para a prevenção de doenças oftálmicas, tais como a retinopatia diabética e a degeneração macular indu- zida pela idade, são similarmente parte da invenção. O uso para o tratamen- to ou para a prevenção de doenças inflamatórias, tais como artrite reumatói- de, psoríase, dermatite de contato e reação de hipersensibilidade retardada, assim como para o tratamento ou para a prevenção de patologias ósseas do grupo de osteossarcoma, osteoartrite e raquitismo, similarmente se encaixa dentro do âmbito da presente invenção.
A expressão "doenças ou estados de saúde induzidos pela tiro- sina quinase" refere-se a estados de saúde patológicos que dependem da atividade de uma ou mais tirosina quinases. As tirosina quinases participam diretamente ou indiretamente nas vias de transdução de sinal de uma varie- dade de atividades celulares, incluindo a proliferação, a adesão e a migra- ção e a diferenciação. As doenças associadas com a atividade da tirosina quinase incluem a proliferação de células tumorais, a neovascularização patológica que promove o crescimento de tumores sólidos, a neovasculari- zação ocular (retinopatia diabética, degeneração macular induzida pela ida- de e similares) e a inflamação (psoríase, artrite reumatóide e similares).
Os compostos da fórmula I podem ser administrados aos paci- entes para o tratamento de câncer, em particular, tumores que crescem ra- pidamente.
A invenção refere-se assim ao uso de compostos da fórmula I e de derivados, solvatos e estereoisômeros que podem ser utilizados farma- ceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças em que a inibição, a regulação e/ou a modulação da transdução de sinal da quinase desempenha uma função.
É dada preferência aqui à Met quinase.
É dada preferência ao uso de compostos da fórmula I e de deri- vados, solvatos e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceutica- mente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as propor- ções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas pela inibição de tirosina quinases pelos compostos de acordo com a reivindicação 1.
É dada preferência particular ao uso para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas pela ini- bição da met-quinase pelos compostos de acordo com a Reivindicação 1.
É dada preferência especial ao uso para o tratamento de uma doença em que a doença é um tumor sólido.
O tumor sólido é preferencialmente selecionado do grupo de tumores dos pulmões, do epitélio escamoso, da bexiga, do estômago, dos rins, de cabeça e pescoço, do esôfago, do cérvix, da tiróide, dos intestinos, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago e/ou da laringe.
O tumor sólido é, além disso, preferencialmente selecionado do grupo de adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de células pe- quenas, câncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de cólon e carcinoma de mama.
É, além disso, dada preferência ao uso para o tratamento de um tumor do sangue e do sistema imunológico, preferencialmente para o trata- mento de um tumor selecionado do grupo de leucemia mielolítica aguda, leucemia mielolítica crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.
Os compostos da fórmula I divulgados podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo a- gentes anticâncer. Como utilizado aqui, o termo "agente anticâncer" refere- se a qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer para as finalidades de tratamento do câncer.
O tratamento anticâncer definido aqui pode ser aplicado como uma terapia exclusiva ou pode envolver, em adição ao composto da inven- ção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Tal quimiotera- pia pode incluir uma ou mais das categorias a seguir de agentes antitumor:
(i) agentes antiproliferativos/antineoplásicos/que danificam o DNA e combinações dos mesmos, que são utilizados na oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclo- fosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalan, clorambucil, busulfan e nitro- souréias); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos tais como fluoropirimidi- nas como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabino- sídeo, hidroxiuréia e gencitabina); antibióticos antitumor (por exemplo, antra- ciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirru- bicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes an- timitóticos (por exemplo, alcalóides de vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides, como taxol e taxotere); inibidores da to- poisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, como etoposídeo e teniposí- deo, amsacrina, topotecan, irinotecan e campotecina) e agentes de diferen- ciação celular (por exemplo, ácido all-trans-retinóico, ácido 13-cis-retinóico e fenretinida);
(ii) agentes citostáticos, tais como antioestrogênios (por exem- plo, tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladores para menos do receptor de oestrogênio (por exemplo, fulvestrant), antian- drogênios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, Ieuprorelina e buserelina), progesteronas (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, como anastrozol, Ie- trozol, vorazol e exemestano) e inibidores da 5a-redutase, tal como finaste- rida;
(iii) agentes que inibem a invação de células cancerosas (por exemplo, inibidores de metaloproteinase, como marimastat e inibidores da função do receptor do ativador de plasminogênio uroquinase);
(iv) inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos para fatores de crescimento, anticorpos para receptores de fatores de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti- erbb2 trastuzumab [Herceptin®] e o anticorpo antierbbl cetuximab [C225]), inibidores da farnesil transferase, inibidores da tirosina quinase e inibidores da serina/treonina quinase, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento de epiderme (por exemplo, inibidores da tirosina quinase da família EG FR, tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6- (3- morfolinopropóxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)- 6,7-bis (2-metoxietóxi) quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6- 1,1 acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi) quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento deri- vado de plaquetas e, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento de hepatócitos;
(v) agentes antiangiogênicos, tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo, o anticor- po antifator de crescimento endotelial vascular bevacizumab (Avastin®), compostos tais como os divulgados nos pedidos de patentes internacionais publicados WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que funcionam através de outros mecanismos (por exemplo, Ii- nomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina);
(vi) agentes que danificam vasos, tais como combretastatina A4 e compostos divulgados nos pedidos de patentes internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;
(vii) terapias anti-senso, por exemplo, aquelas que são direcio- nadas aos alvos listados anteriormente, tal como ISIS 2503, um anti-senso anti-Ras;
(viii) abordagens de terapia gênica, incluindo, por exemplo, a- bordagens para a substituição de genes aberrantes, tal como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante, abordagens de GDEPT (terapia de pró- fármaco enzimático direcionado ao gene), tais como aquelas que utilizam citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzima nitrorredutase bacte- riana e abordagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou à radioterapia, tal como a terapia gênica de resistência a vários fárma- cos; e
(ix) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abor- dagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumo- rais do paciente, tal como a transfecção com citocinas, tal como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônias de granulócitos- macrófagos, abordagens para diminuir a anergia de células T, abordagens que utilizam células imunológicas transfectadas, tais como células dendríti- cas transfectadas com citocina, abordagens que utilizam linhagens de célu- las tumorais transfectadas com citocina e abordagens que utilizam anticor- pos antiidiotípicos.
Os medicamentos da Tabela 1 abaixo são preferencialmente, mas não exclusivamente, combinados com os compostos da fórmula !._
Tabela 1. <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table>
Um tratamento combinado deste tipo pode ser conseguido com o auxílio do fornecimento simultâneo, consecutivo ou separado dos compo- nentes individuais do tratamento. Os produtos da combinação deste tipo empregam os compostos de acordo corri"a invenção.
Ensaios
Os compostos da fórmula I descritos nos exemplos foram testa- dos através dos ensaios descritos abaixo e foi descoberto que possuíam atividade inibidora de quinase. Outros ensaios são conhecidos partindo da literatura e poderiam ser facilmente realizados pelo versado na técnica (ver, por exemplo, Dhanabal e outros, Câncer Res. 59:189-197; Xin e outros, J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu e outros, Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk e outros, Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone e outros, J. Natl. Cân- cer Inst. 52:413-427; Nicosia e outros, In Vitro 18:538-549).
Medida da atividade da Met Quinase
De acordo com os dados do fabricante (Met, ativa, Upstate, N2 de catálogo 14-526), a Met quinase é expressa para as finalidades de pro- dução de proteína em células de inseto (Sf21; S. frugiperda) e a purificação cromatográfica por afinidade subseqüente na forma da proteína humana recombinante "marcada com 6His N-terminal" em um vetor de expressão de baculovírus.
A atividade da quinase pode ser medida utilizando vários siste- mas de medida disponíveis. No método de proximidade de cintilação (Sorg e outros, J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), o método de "flashpla- te" ou o teste de ligação ao filtro, a fosforilação radioativa de uma proteína ou de um peptídeo como substrato é medida utilizando ATP marcado de forma radioativa (32P-ATP, 33P-ATP). No caso da presença de um composto inibidor, um sinal radioativo reduzido ou nenhum, pode ser detectado. Além 11 disso, as tecnologias de transferência de energia de ressonância fluorescen- te resolvida no tempo homogênea (HTR-FRET) e de polarização fluorescen- te (FP) podem ser utilizadas como métodos de ensaio (Sills e outros, J. of Biomolecular Screening, 2002, 191 -214).
Outros métodos de ensaio de ELISA não radioativos utilizam fosfo-anticorpos (fosfo-ABs) específicos. O fosfo-anticorpo se liga apenas ao substrato fosforilado. Esta ligação pode ser detectada por quimiolumines- cência utilizando um segundo anticorpo conjugado com peroxidase (Ross e outros, 2002, Biochern. J.).
Método de "flashplate" (Met quinase)
As placas de teste utilizadas são placas para microtitulação Fla- shplate" de 96 cavidades da Perkin Elmer (N2 de Cat. SMP200). Os compo- nentes da reação da quinase descritos abaixo são pipetados na placa de ensaio. A Met quinase e o substrato poli Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1), são incubados durante 3 h à temperatura ambiente com 33P-ATP marcado radioativamente na presença e na ausência de substâncias de teste em um volume total de 100 μΙ_. A reação é terminada utilizando 150 μΙ_ de uma so- lução de EDTA a 60 mM. Após a incubação durante mais 30 min à tempera- tura ambiente, os sobrenadantes são extraídos por filtração com sucção e as cavidades são lavadas três vezes com 200 μ L de solução de NaCI a 0,9% cada vez. A medida da radioatividade ligada é realizada através de um instrumento de medida da cintilação (Topcount NXT, Perkin-Elmer).
O valor total utilizado é a reação da quinase isenta de inibidor. Este estaria na faixa de aproximadamente 6000-9000 cpm. O valor zero farmacológico utilizado é a estaurosporina em uma concentração final de 0,1 mM. Os valores inibidores (IC50) são determinados utilizando o programa RS1_MTS.
Condições de reação da quinase por cavidade: 3 0 μL de tampão de ensaio
10 μL de substância que será testada no tampão de ensaio com 10% de DMSO
10 μL de ATP (concentração final 1 μΜ gelado, 0,35 pCi de 33P-
ATP)
50 μL de mistura de Met quinase/substrato em tampão de en- saio;
(10 ng de enzima/cavidade, 50 ng de pAGLT/cavidade)
Solucoes utilizadas:
- Tampão de ensaio:
50 mM de HEPES
3 mM de cloreto de magnésio
3 μΜ ortovanadato de sódio
3 mM de cloreto de manganês(ll)
1 mM de ditiotreitol (DTT)
pH = 7,5 (a ser ajustado utilizando hidróxido de sódio)
- Solução de interrupção:
25 60 mM de Titriplex Ill (EDTA)
- 33P-ATP: Perkin-Elmer;
- Met quinase: Upstate, N° de Cat. 14-526, Estoque 1 pg/10 μL; atividade esp. 954 U/mg;
- Poli-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1 : Sigma N° de Cat. P1152 Testes in vivo (Fia. 1/1)
Procedimento experimental: Fêmeas de camundongos Balb/C (criador: Charles River Wiga) tinham 5 semanas de idade na chegada. Foram aclima- tadas nas condições de manutenção dos presentes inventores durante 7 dias. Cada camundongo recebeu subseqüentemente injeção subcutânea na área pélvica com 4 milhões de TPR-Met/células NIH3T3 em 100 uL de PBS (sem Ca++ e Mg++). Após 5 dias, os animais foram distribuídos aleatoria- mente em 3 grupos, de forma que cada grupo de 9 camundongos tinha um volume médio de tumor de 110 uL (faixa de: 55 - 165). 100 pL de veículo (0,25% de metilcelulose/100 mM de tampão acetato, pH 5,5) foram adminis- trados diariamente ao grupo de controle e 200 mg/kg de "A56" ou "A91" dis- solvidos no veículo (volume similar de 100 uL/animal) foram administrados diariamente aos grupos de tratamento, em cada caso por tubo gástrico. A- pós 9 dias, os controles tinham um volume médio de 1530 μL e o experi- mento foi terminado.
Medida do volume de tumor: O comprimento (L) e a largura (B) foram medi- dos utilizando um calibre Vernier e o volume de tumor foi calculado partindo da fórmula L χ B χ B/2.
Condiçoes de manutençao: 4 ou 5 animais por gaiola, alimentados com ali- mento comercial para camundongos (Sniff).
Os compostos "A56" e "A91" possuem uma ação antitumoral significativa.
Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em °C. Nos exemplos a seguir, "processamento convencional" significa: a água é adicionada se necessário, o pH é ajustado, se necessário, em valores entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase or- gânica é seca em sulfato de sódio e evaporada e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel e/ou por cristalização. Valores de Rf em sílica gel; eluente: acetato de etila/metanol 9:1.
Espectrometria de massa (MS): El (ionização de impacto de elétrons) M+
FAB (bombardeio rápido de átomos) (M+H)+
ESI (ionização por eletrospray) (M+H)+
APCI-MS (ionização química em pressão atmosférica - espectrometria de massa) (M+H)+. Tempo de retenção Ri [min]: determinação por HPLC
Coluna: Chromolith SpeedROD1 50 x 4,6 mm2 (N° de Pedido 1.51450.0001) da Merck
Gradiente: 5,0 min, t = 0 min, A:B = 95:5, t = 4,4 min: A:B = 25:75, t = 4,5 min até t = 5,0 min: A:B = 0:100 Vazão: 3,00 mL/min Eluente A: água + 0,1% de TFA (ácido trifluoroacético) Eluente B: acetonitrila + 0,08% de TFA Comprimento de onda: 220 nm
Exemplo 1
A preparação de N-{3-[3-(4-hidroxifenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-il- metil]fenil}acetamida ("A1") é realizada de forma análoga ao esquema a se- guir.
<formula>formula see original document page 61</formula>
1.1 240 mg (1,10 mmol) de dicarbonato de di-terc-butila e 358 mg (1,10 mmol) de carbonato de césio são adicionados a uma suspen- são de 188 mg (1,00 mmol) de 6-(4-hidroxifenil)-2H-piridazin-3-ona em 2 mL de acetonitrila e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante três horas. 184 mg (1,00 mmol) de N-(3-clorometilfenil)acetamida são então adi- cionados e a suspensão é agitada a 70°C durante 3 dias. A mistura de rea- ção é filtrada e o resíduo é lavado com acetonitrila. O filtrado é submetido à cromatografia através de HPLC preparatória: N-{3-[3-(4-terc- butoxicarboniloxifenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}acetamida na forma de um sólido amarelado, ESI 436.
1.2 95 mg (0,22 mmol) de N-{3-[3-(4-terc-butoxicarboniloxifenil)- 6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}acetamida são dissolvidos em 3 mL de uma solução de cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano e deixados à temperatu- ra ambiente durante 18 horas. O precipitado resultante é extraído por filtra- ção com sucção e lavado com éter metílico de terc-butila e seco: N-{3-[3-(4- l: hidroxifenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}acetamida ("A1") na forma de um sólido cristalino amarelado; ESI 336;
1H-RMN (de-DMSO): δ = 2,01 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,525 (bs, 1H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 7,99 (d, J= 10 Hz, 1H), 10,0 (s, 1H).
Um procedimento análogo fornece os compostos
<formula>formula see original document page 62</formula>
N-{3-[3-(3-hidroxifenil)-6-oxo-6H-piridazin-1 -ilmetil]fenil}acetamida ("A2"), ESI 336;
<formula>formula see original document page 62</formula>
"A39"; ESI 400;
1H-RMN (d6-DMSO): δ = 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,11 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,02 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (bs, 1H), 7,54 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 9,61 (s, 1H), 10,5 (bs, 1H).
Exemplo 2 A preparação de {3-[3-(4-clorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]- feniljcarbaminato de etila ("A3") é realizada de forma análoga ao esquema a seguir
<formula>formula see original document page 63</formula>
179 mg (0,55 mmol) de carbonato de césio são adicionados a uma solução de 103 mg (0,50 mmol) de 6-(4-clorofenil)-2H-piridazin-3-ona e 107 mg (0,50 mmol) de (3-cloròmetilfenil)carbamato de etila [preparado partindo do álcool 3-aminobenzílico através da reação com cloroformato de etiia/piridina em diclorometano e da reação subseqüente do (3-hidroxi- metilfenil)carbamato de etila resultante com cloreto de tionila em diclorometano] em 1 mL de dimetilformamida e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A água é adicionada à mistura de reação e o precipitado resultante é extraído por filtração com sucção, lavado com água e seco. O produto bruto é recristalizado partindo da acetonitrila: {3-[3-(4-clorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}carbamato de etila ("A3") na forma de cristais incolores; ESI 384;
1H-RMN (d6-DMSO): δ = 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,10 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,47 (bs, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (J = 8,5 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 10 Hz, 1H), 9,58 (s, 1H).
Os compostos a seguir são obtidos de forma análoga <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table>
Exemplo 3
A preparação de {3-[3-(4-clorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]- fenil}carbamato de 3-dimetilaminopropila ("A15") é realizada de forma aná- loga ao esquema a seguir
5 3.1 1,56 g (4,79 mmoles) de carbonato de césio são adiciona-
dos a uma solução de 900 mg (4,36 mmoles) de 6-(4-clorofenil)-2/-/- piridazin-3-ona e 747 mg (4,36 mmoles) de cloreto de 3-nitrobenzila em 9 mL de DMF e a suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente du- rante 18 horas. A água é adicionada à mistura de reação, que é extraída 10 três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio e evaporadas: 6-(4-clorofenil)-2-(3-nitrobenzil)-2H- piridazin-3-ona na forma de um sólido amarronzado; ESI 342. 3.2 3,00 g (15,7 mmoles) de cloreto de estanho(ll) são adicio- nados a uma solução de 1,44 g (4,21 mmoles) de 6-(4-clorofenil)-2-(3- nitrobenzil)-2H-piridazin-3-ona em 25 mL de metanol. A solução é aquecida em ebulição durante três horas e deixada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação é tornada alcalina utilizando 18 mL de solu- ção de hidróxido de sódio a 2 N e filtrada através de kieselguhr com sucção. O resíduo é fervido com uma mistura de diclorometano/metanol/água e fil- trado. As fases orgânicas dos filtrados combinados são evaporadas sob pressão reduzida e o precipitado resultante é extraído por filtração com suc- ção e seco sob pressão reduzida: 2-(3-aminobenzil)-6-(4-clorofenil)-2/-/- piridazin-3-ona na forma de um sólido marrom pálido; ESI 312.
3.3 23,0 mL (198 mmoles) de 3-(dimetilamino)-1-propanol são dissolvidos em uma solução de cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano e evaporados sob pressão reduzida. 200 mL de acetonitrila são adicionados ao resíduo e 25,0 mL (198 mmoles) de cloroformato de triclorometila são adicionados em gotas a suspensao resultante com resfriamento com gelo externo e agitação. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é coletado em éter dietílico, a solução é filtrada com sucção e o resíduo é seco sob pressão reduzida: cloridrato de cloroformato de (3-dimetilamino)propila na forma de um sólido incolor.
3.4 0,24 mL (3,0 mmoles) de piridina e 303 mg (1,50 mmol) de cloridrato de cloroformato de (3-dimetilamino)propila são adicionados a uma solução de 312 mg (1,00 mmol) de 2-(3-aminobenzil)-6-(4-clorofenil)-2/-/-piri- dazin-3-ona em 10 mL de diclorometano e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação é lavada duas vezes com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e duas vezes com água. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio, evaporada e submetida à croma- tografia em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol como o eluente. As frações contendo o produto são evaporadas e o resíduo é dis- solvido em 20 mL de uma solução de cloreto de hidrogênio a 0,1 Nem 2- propanol e evaporado sob pressão reduzida: cloridrato de {3-[3-(4-cloro- fenil)-6-oxo-6/-/-piridazin-1 -ilmetil]fenil}carbamato de 3-dimetilaminopropila ("A15") na forma de um sólido amarelado; ESI 441;
1H-RMN (de-DMSO): δ = 2,02 (m, 2H), 2,75 (d, J = 4,5 Hz, 6H), 3,12 (m, 2H), 4,13 (t, J = 6 Hz1 2H), 5,26 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz1 1H), 7,46 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 9,73 (bs, 1H), 10,22 (bs, 1H).
Os compostos a seguir são obtidos de forma análoga
<table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table>
Exemplo 4
A preparação de 1 -etil-3-{3-[3-(4-fluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin- 1-ilmetil]fenil}uréia ("A18") é realizada de forma análoga ao esquema a seguir
<formula>formula see original document page 70</formula>
4.1 A 6-(4-fluorofenil)-2-(3-nitrobenzil)-2H-piridazin-3-ona é obti- da de forma análoga ao Exemplo 3 na forma de um sólido ligeiramente a- marronzado; ESI 326.
4.2 1,2 g de níquel de Raney é adicionado a uma solução de 2,48 g (7,62 mmoles) de 6-(4-fluorofenil)-2-(3-nitrobenzil)-2H-piridazin-3-ona em 25 mL de THF e a mistura é hidrogenada à temperatura ambiente e pressão atmosférica. O catalisador é extraído por filtração e o filtrado é eva- porado. O resíduo sólido é agitado com éter de petróleo, extraído por filtra- ção com sucção, lavado com éter de petróleo e seco sob pressão reduzida: 2-(3-aminobenzil)-6-(4-fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona na forma de um sólido incolor; ESI 296.
4.3 42,6 mg (0,60 mmol) de isocianato de etila são adicionados a uma solução de 148 mg (0,50 mmol) de 2-(3-aminobenzil)-6-(4-fluorofenil)- 2H-piridazin-3-ona em 1 mL de diclorometano e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 42 horas. O precipitado resultante é extraído por filtração com sucção, lavado com éter metílico de terc-butila e seco sob pressão reduzida: 1 -etil-3-{3-[3-(4-fluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1 - ilmetil]fenil}uréia ("A18") na forma de agulhas emaranhadas incolores; ESI 367;
1H-RMN (d6-DMSO): δ = 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,08 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,02 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,95 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 6,6 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H).
Os compostos a seguir sao obtidos de forma analoga
<formula>formula see original document page 71</formula> <table>table see original document page 72</column></row><table>
Exemplo 5
Uma preparação alternativa de "A40" é realizada de forma aná- loga ao esquema a seguir
<formula>formula see original document page 72</formula>
Além da etapa de reação final, as reações são realizadas de forma análoga ao Exemplo 3.
Etapa final:
95,4 mg (0,20 mmol) de bis(triclorometil) carbonato são adicio- nados a uma suspensão de 156 mg (0,50 mmol) de 2-(3-aminobenzil)-6-(3- clorofenil)-2H-piridazin-3-ona em 2 mL de diclorometano. 102 mg (1,00 mmol) de trietilamina são então adicionados em gotas com resfriamen- to com gelo e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. 87,1 mg (0,6 mmol) de 3-morfolin-4-ilpropan-1-ol são então adi- cionados e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A água é adicionada à mistura de reação. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída um número de vezes com diclorometano. As fases orgâ- nicas combinadas são secas em sulfato de sódio, evaporadas e secas sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 5 mL de uma solução de clore- to de hidrogênio a 0,1 N em 2-propanol e a solução é adicionada em gotas em 50 mL de éter metílico de terc-butila. O precipitado resultante é extraído por filtração, lavado com éter metílico de terc-butila e seco: cloridrato de {3- [3-(3-clorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1 -ilmetil]fenil}carbamato de 3-morfolin-4- ilpropila ("A40") na forma de um sólido amarelo-ocre.
Exemplo 6
A preparação de 1-etil-3-(3-{3-[3-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]-6-oxo- 6H-piridazin-1-ilmetil}fenil)uréia ("A43"), ESI 478
e de 1 -etil-3-{3-[3-(3-hidroxifenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}uréia ("A43a"), ESI 365,
é realizada de forma análoga ao esquema a seguir
<formula>formula see original document page 73</formula>
A preparação de "A44" é realizada de forma análoga <formula>formula see original document page 74</formula>
Exemplo 7 A preparação de
2-(1 H-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona ("A45"), ESI 321,
bromidrato de 2-(2-amino-1H-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluorofenil)-2H-piri- dazin-3-ona ("A45a"), ESI 336,
e 2-(1 H-benzotriazol-5-ilmetil)-6-(3-fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona ("A46") é realizada de forma análoga ao esquema a seguir
<formula>formula see original document page 74</formula> é também realizada de forma análoga. Exemplo 8
Os compostos a seguir são obtidos de forma análoga ao Exem- plo 2
<table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table>
Exemplo 9
Os compostos a seguir são obtidos de forma análoga ao Exemplo 3
<table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table>
Exemplo 10
Os compostos a seguir são obtidos de forma análoga ao Exem- plo 5
<table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <formula>formula see original document page 81</formula>
Cloridrato de {3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorofenil)-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}carbamato de 3-pirrolidin-1- ilpropila
<formula>formula see original document page 81</formula>
Cloridrato de {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}carbamato de 2- dimetilaminoetila
<formula>formula see original document page 81</formula>
Formiato de {3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}carbamato de 2-morfolin-4-iletila
<formula>formula see original document page 81</formula>
Cloridrato de {3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}carbamato de 2-dimetilaminoetila
<formula>formula see original document page 81</formula> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <formula>formula see original document page 87</formula>
Cloridrato de {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}carbamato de 1-metilpiperidin- 4-ilmetila
<formula>formula see original document page 87</formula>
Cloridrato de {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}carbamato de 2-(1- metilpirrolidin-2-il)etila
<formula>formula see original document page 87</formula>
Cloridrato de {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}carbamato de 1-metilpiperidin- 3-ilmetila
<formula>formula see original document page 87</formula>
"A107" Dicloridrato de {3-[3-(3-cianofenil)-6-oxo-6H-piridazin- 1-ilmetil]fenil}carbamato de 3-(4-metilpiperazin-1-il)-propila
<formula>formula see original document page 87</formula> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table>
Exemplo 11
Os compostos a seguir são obtidos de forma análoga ao Exem- plo 4 por alquilação e hidrogenação
<table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table>
Exemplo 12
O composto é obtido de forma análoga ao Exemplo 3 por alqui- ação e pela redução subseqüente utilizando SnCl2
<table>table see original document page 90</column></row><table>
Exemplo 13
A preparação de {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1- ilmetil]fenil}carbamato de 2-hidroxietila ("A119"), ESI 402, é realizada de forma análoga ao esquema a seguir
<formula>formula see original document page 90</formula> Um procedimento análogo fornece {3-[3-(3,4-difluorofenil)-6-oxo- 6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}carbamato de 2-hidroxietila ("A120"), ESI 402. Exemplo 14
A preparação do ácido 3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin- 1-ilmetil]benzóico ("A121"), ESI 343, é realizada de forma análoga ao es- quema a seguir
<formula>formula see original document page 91</formula>
Os compostos são obtidos de forma análoga
<table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table>
Exemplo 15
A preparação dos compostos
2-benzo-1,2,5-tiadiazol-5-ilmetil-6-(3-fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona ("A124"),
2-(2-amino-1H-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona ("A125"),
2-(1 H-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona ("A126") e 5-[3-(3-fluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1,3-dihidrobenzimidazol-2- ona ("A127")
é realizada de forma análoga ao esquema a seguir
<formula>formula see original document page 92</formula>
15.1 1,64 g (5,04 mmoles) de carbonato de césio são adiciona- dos a uma solução de 872 mg (4,58 mmoles) de 6-(3-fluorofenil)-2H- piridazin-3-ona e 1,05g (4,58 mmoles) de 5-(bromometil)-2,1,3-benzo- tiadiazol em 9 mL de DMF e a suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A água é adicionada à mistura de reação e o precipitado resultante é extraído por filtração, lavado com água e seco: 2- benzo-1 2,5,-tiadiazol-S-ilmetil-2-H-fluorofenil-2H-piridazin-S-ona ("A124") na forma de cristais incolores; ESI 339.
15.2 2,0 g de níquel de Raney são adicionados a uma solução de 1,30 g (3,84 mmoles) de 2-benzo-1,2,5-tiadiazol-5-ilmetil-6-(3-fluorofenil)- 2H-piridazin-3-ona em 100 ml_ de metanol e a mistura é agitada durante 17 horas a 45°C sob uma atmosfera de hidrogênio de 0,2 MPa (2 bar). A mistu- ra de reação é filtrada e o filtrado é evaporado: 2-(3,4-diaminobenzil)-6-(3- fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona na forma de um sólido marrom; ESI 311.
15.3 Uma solução de 155 mg (0,50 mmol) de 2-(3,4- diaminobenzil)-6-(3-fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona em 1 mL de ácido fórmico é aquecida a 80°C durante 1 h. A solução de reação é diluída com dicloro- metano e lavada três vezes com NaOH a 2 Ν. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio e evaporada: 2-(1 H-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluorofenil)- 2H-piridazin-3-ona ("A126") na forma de uma espuma incolor; ESI 321.
15.4 63,6 mg (0,60 mmol) de brometo de cianogênio são adicio- nados a uma solução de 155 mg (0,50 mmol) de 2-(3,4-diaminobenzil)-6-(3- fluorofeni!)-2H-piridazin-3-ona em 1 mL de metanol e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura de reação é evaporada. O resíduo sólido é digerido com éter metílico de terc-butila, filtrado e o resí- duo é seco sob pressão reduzida: bromidrato de 2-(2-amino-1H- benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluorofenil)-2H-piridaz]n:3-ona ("A125") na forma de um sólido amarelo ocre; ESI 336.
15.5 89,2 mg (0,505 mmol) de 1,1'-carbonildiimidazol são adi- cionados a uma solução de 155 mg (0,50 mmol) de 2-(3,4-diaminobenzil)-6- (3-fluorofenil)-2H-piridazin-3-ona em 1 mL de THF e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A água é adicionada à mistura de reação. Os precipitados resultantes são extraídos por filtração com sucção, lavados com água e secos sob pressão reduzida: 5-[3-(3-fluorofenil)-6-oxo- 6H-piridazin-1-ilmetil]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona ("A127") na forma de um sólido marrom pálido; ESI 337;
1H-RMN (de-DMSO): δ [ppm] 5,25 (s, 2H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,08 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,30 (dt, J1 =9 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 8,08 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 10,52 (s, 1H), 10,57 (s, 1Η) ppm.
Os compostos a seguir são obtidos de forma análoga à prepara- ção dos compostos "A125" e "A126"
bromidrato de 2-(2-amino-1 H-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3,5-difluorofenil)-2H- piridazin-3-ona ("A125a"), ESI 354 e
2-(1/-/-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3,5-difluorofenil)-2/-/-piridazin-3-ona ("A126a"), ESI 339. Exemplo 16
A preparação de 6-(3,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxibenzil)-2H-piri- dazin-3-ona ("A128") e realizada de forma analoga ao esquema a seguir: <formula>formula see original document page 94</formula> 16.1 1,63 g (5,00 mmoles) de carbonato de césio são adiciona- dos a uma solução de 1,04 g (5,00 mmoles) de 6-(3,5-difluorofenil)-2H- piridazin-3-ona e 923 mg (5,00 mmoles) de cloreto de 3-acetoxibenzila em 10 mL de DMF e a suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A água é adicionada à mistura de reação e o precipitado resultante é extraído por filtração, lavado com água e seco: acetato de 3-[3- (3,5-difluorofenil)-6-oxo-6/-/-piridazin-1 -ilmetil]fenila na forma de cristais ligei- ramente amarelados; ESI 357.
16.2 688 mg (4,98 mmoles) de carbonato de potássio são adi- cionados a uma solução de 1,68 g (4,73 mmoles) de acetato de 3-[3-(3,5- difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenila em 10 mL de metanol e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação é fracionada entre diclorometano e solução de bissulfato de potássio aquosa saturada. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio e evaporada.
O resíduo cristalino é digerido com éter metílico de terc-butila e seco sob pressão reduzida: 6-(3,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxibenzil)-2H-piridazin-3-ona na forma de cristais incolores; ESI 315.
Exemplo 17
A preparação de 1-{3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1- ilmetil]fenil}-3-(3-morfolin-4-ilpropil)uréia ("A129") é realizada de forma aná- loga ao esquema a seguir
<formula>formula see original document page 95</formula>
111 mg (0,55 mmol) de cloroformato de 4-nitrofenila e 44 μL (0,55 mmol) de piridina são adicionados a uma suspensão de 156 mg (0,50 mmol) de 2-(3-aminobenzil)-6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona em 3 mL de diclorometano e a mistura é agitada à temperatura ambiente duran- te 1 hora. 80,1 μL (0,55 mmol) de 3-morfolinopropilamina são então adicio- nados e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação é fracionada entre diclorometano e NaOH a 2 N. A fase orgânica é lavada com água, seca em sulfato de sódio e evaporada.
O resíduo sólido é fervido em éter metílico de terc-butila e, após o resfria- mento a temperatura ambiente, extraído por filtração com sucção. O resíduo é seco, dissolvido em 5 mL de uma solução de cloreto de hidrogênio a 0,1 N em 2-propanol e a solução é adicionada em gotas em 50 mL de éter metílico de terc-butila. O precipitado resultante é extraído por filtração, lavado com éter metílico de terc-butila e seco: cloridrato de 1 -{3-[3-(3,5-difluorofenil)-6- oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}-3-(3-morfolin-4-ilpropil)uréia ("A129") na for- ma de um sólido incolor; ESI 484.
Os compostos a seguir são obtidos de forma análoga
<table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> Exemplo 18
A preparação de {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1- ilmetil]fenil}carbamato de 3-metilaminopropila ("A142") é realizada de forma análoga ao esquema a seguir
<formula>formula see original document page 99</formula>
119 mg (0,40 mmol) de bis(triclorometil) carbonato são adicio- nados a uma suspensão de 316 mg (1,00 mmol) de 2-(3-aminobenzil)-6-(3- clorofenil)-2H-piridazin-3-ona em 4 mL de diclorometano. 416 μL (3,00 mmoles) de trietilamina são então adicionados em gotas com resfria- mento em gelo e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente du- rante 10 minutos. 208 mg (1,10 mmol) de 3-(hidroxipropil)metilcarbamato de terc-butila são então adicionados e a mistura é agitada à temperatura ambi- ente durante 18 horas. A mistura de reação é filtrada através de sulfato de sódio e o filtrado é submetido à cromatografia em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol como eluente. As frações contendo o produto são combinadas e evaporadas e o resíduo é dissolvido em 2 mL de uma solução de cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano e deixado à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão resultante é diluída com éter metílico de terc-butila e filtrada com sucção e o resíduo é seco sob pressão reduzi- da: cloridrato de {3-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}- carbamato de 3-metilaminopropila ("A142") na forma de cristais incolores; ESI 429.
Os compostos a seguir são obtidos de forma análoga <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> Exemplo 19
A preparação de 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-il- metil]-1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona ("A158") é rea- lizada de forma análoga ao esquema a seguir:
<formula>formula see original document page 103</formula>
19.1 2,00 g (0,61 mmol) de carbonato de césio são adicionados a uma solução de 2,08 g (10,0 mmoles) de 6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin- 3-ona e 2,34 g (10,0 mmoles) de brometo de 3-flúor-4-nitrobenzila em 20 mL de acetonitrila e a suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A água é adicionada à mistura de reação e o precipitado resultante é extraído por filtração, lavado com água e seco: 6-(3,5-difluoro- fenil)-2-(3-flúor-4-nitrobenzil)-2H-piridazin-3-ona na forma de cristais incolo- res; ESI 362.
19.2 326 mg (1,00 mmol) de carbonato de césio e 143 mg (1,40 mmol) de Ν,Ν-dimetiltrimetileno diamina são adicionados a uma solu- ção de 361 mg (1,00 mmol) de 6-(3,5-difluorofenil)-2-(3-flúor-4-nitrobenzil)- 2H-piridazin-3-ona em 2 mL de DMF e a suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A água é adicionada à mistura de reação. Um precipitado vermelho muito viscoso é formado. Este é separado, lavado um número de vezes com água e seco sob pressão reduzida. Este material é digerido com éter de petróleo, sobre o qual a cristalização é inici- ada. O sólido formado é extraído por filtração com sucção, lavado com éter de petróleo e seco sob pressão reduzida: 6-(3,5-difluorofenil)-2-[3-(3-dimetil- aminopropilamino)-4-nitrobenzil]-2H-piridazin-3-ona na forma de cristais a- marelos-cor-de-laranja; ESI 444.
19.3 400 mg de níquel de Raney são adicionados a uma solução de 360 mg (0,81 mmol) de 6-(3,5-difluorofenil)-2-[3-(3-dimetilaminopropil- amino)-4-nitrobenzil]-2H-piridazin-3-ona em 10 mL de THF e a mistura é hi- drogenada. A mistura de reação é filtrada e o filtrado é evaporado: 2-[4- amino-3-(3-dimetilaminopropilamino)benzil]=6=(3,5=dif!uorofenil)-2n-piridazin 3-ona na forma de um óleo amarelo altamente viscoso; ESI 414.
19.4 142 mg (0,88 mmol) de 1,1'-carbonildiimidazol são adicio- nados a uma solução de 330 mg (0,80 mmol) de 2-[4-amino-3-(3-dimetil- aminopropilaminp)benzil]-6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona em 2 mL de THF e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistu- ra de reação é fracionada entre diclorometano e água. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é purificado por HPLC preparatória: formiato de 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]- 1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona ("A158") na forma de um sólido incolor; ESI 440.
Os compostos a seguir sao obtidos de forma analoga
<table>table see original document page 104</column></row><table> <formula>formula see original document page 105</formula>
Exemplo 20
A preparação de 6=(3,5-dif!uorofeni!)-2-(1H-indazol-5-ilmetil)-2H- piridazin-3-ona ("A161") é realizada de forma análoga ao esquema a seguir:
<formula>formula see original document page 105</formula>
20.1 162 mg (0,50 mmol) de carbonato de césio são adicionados a uma solução de 104 mg (0,50 mmol) de 6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3- ona e 147 mg (0,50 mmol) de 5-bromometil-1-(tetrahidropiran-2-il)indazol (preparado através do método de J.-H. Sun e outros, J. Org. Chem. 1997, 62, 5627-5629) em 1 mL de DMF e a suspensão resultante é agitada à tem- peratura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação é fracionada entre água e diclorometano. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio e evapo- rada e o resíduo é submetido à cromatografia em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol como eluente: 6-(3,5-difluorofenil)-2-[1- (tetrahidropiran-2-il)-1H-indazol-5-ilmetil]-2H-piridazin-2-ona na forma de um sólido incolor; ESI 423.
20.2 -1 mL de ácido clorídrico aquoso a 25% são adicionados a uma solução de 95 mg de 6-(3,5-difluorofenil)-2-[1-(tetrahidropiran-2-il)-1H- indazol-5-ilmetil]-2H-piridazin-2-ona em 2 mL de dioxano e a mistura é dei- xada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é evapo- rada e o precipitado é extraído por filtração com sucção, lavado com éter metílico de terc-butila e seco sob pressão reduzida: 6-(3,5-difluorofenil)-2- (1H-indazol-5-ilmetil)-2H-piridazin-3-ona ("Al61") na forma de um sólido in- color; ESI 339.
Os compostos a seguir são obtidos de forma análoga
<table>table see original document page 106</column></row><table> Exemplo 21
A preparação de
6-(3,5-difluorofenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2H-piridazin-3-ona ("A51"), 6-(3,5-difluorofenil)-2-(1-oxiquinolin-6-ilmetil)-2H-piridazin-3-ona ("A163") e 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H^iridazin-1-ilmetil]-1/-/-quinolin-2-ona ("A164")
é realizada de forma análoga ao esquema a seguir:
<formula>formula see original document page 107</formula>
21.1 214 mg (1,00 mmol) de cloreto de 6-clorometilquinolínio e 489 mg (1,50 mmol) de carbonato de césio são adicionados sucessivamente a uma solução de 208 mg (1,00 mmol) de 6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3- ona em 4 mL de DMF e a suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A água é adicionada à mistura de reação e o precipitado resultante é extraído por filtração com sucção, lavado com água e seco sob pressão reduzida: 6-(3,5-difluorofenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2H- piridazin-3-ona ("A51") na forma de cristais incolores; ESI 350.
21.2 542 mg de monoperoxiftalato de magnésio hexahidratado são adicionados a uma solução de 306 mg (0,876 mmol) de 6-(3,5- difluorofenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2H-piridazin-3-ona em 4 mL de 2- metoxietanol e a suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente durante 40 horas. A água é adicionada à mistura de reação e o precipitado resultante é extraído por filtração com sucção, lavado com água e seco sob pressão reduzida: 6-(3,5-difluorofenil)-2-(1 -oxiquinolin-6-ilmetil)-2/-/-piridazin- 3-ona ("A163") na forma de um sólido incolor; ESI 366.
21.3 75 mg (0,75 mmol) de trietilamina e 521 mg (2,48 mmoles) de anidrido trifluoroacético são adicionados a uma solução de 91 mg (0,25 mmol) de 6-(3,5-difluorofenil)-2-(1-oxiquinolin-6-ilmetil)-2H-piridazin-3- ona em 1 ml_ de THF e a mistura de reação é agitada à temperatura ambi- ente durante 30 minutos. A mistura de reação é fracionada entre uma solu- ção de bicarbonato de sódio aquoso a 5% e acetato de etila. A fase orgânica é seca, seca em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é purificado por HPLC preparatória: 6-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1 H- quinolin-2-ona ("A164") na forma de um sólido incolor; ESI 366.
Exemplo 22
A preparação de 2-(3-arnino-1 /+indazoi-5-ilmeíii)-6-(3,5-diíiuoro- fenil)-2H-piridazin-3-ona ("A165") é realizada de forma análoga ao esquema a seguir:
22.1 326 mg (1,00 mmol) de carbonato de césio são adicionados a uma solução de 208 mg (1,00 mmol) de 6-(3,5-difluorofenil)-2/-/-piridazin-3- ona e 214 mg (1,00 mmol) de 5-bromometíl-2-fluorobenzonitrila em 2 mL de DMF e a suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A água é adicionada à mistura de reação e o precipitado resultante é extraído por filtração com sucção, lavado com água e seco sob pressão re- duzida. O produto bruto é submetido à cromatografia em uma coluna de síli- ca gel com diclorometano/metanol como eluente: 5-[3-(3,5-difluorofenil)-6- oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-2-fluorobenzonitrila na forma de um sólido incolor; ESI 342.
22.2 0,14 mL (2,8 mmoles) de hidrato de hidrazina são adicio- nados a uma solução de 239 mg (0,7 mmol) de 5-[3-(3,5-difluorofenil)-6-oxo- 6H-piridazin-1-ilmetil]-2-fluorobenzonitrila errr2,5 mL de butanol e a mistura é agitada a 100°C durante 18 horas. A mistura de reação é evaporada. O resíduo é dissolvido em 1 mL de uma solução de cloreto de hidrogênio a 0,1 N em 2-propanol à temperatura elevada e resfriado à temperatura ambiente. O precipitado resultante é extraído por filtração com sucção, lavado com éter metílico de terc-butila e seco sob pressão reduzida: cloridrato de 2-(3-amino- 1H-indazol-5-ilmetil)-6-(3,5-difluorofenil)-2H-piridazin-3-ona ("A165") na for- ma de cristais incolores; ESI 390.
Exemplo 23
A hidrólise de "A107" utilizando HCI a 2 N em metanol fornece o dicloridrato de {3-[3-(3-carbamoilfenil)-6-oxo-6H-piridazin-1 -ilmetil]fenil}- carbamato de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propila ("A166"), ESI 505
<formula>formula see original document page 109</formula>
Exemplo 24
Os compostos a seguir são obtidos de forma análoga ao Exem- plo 10 <table>table see original document page 110</column></row><table>
Exemplo 25
270 mg de azodicarboxilato de diisopropila são adicionados em gotas a uma suspensão de 160 mg de "A43a", 116 mg de 2-(dimetilamino)- etanol e 440 mg de trifenilfosfino (ligado a polímero) em 4 mL de dicloro- mefano/THF (1:1) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante mais 16 horas. O processamento convencional fornece 26 mg do cloridrato de 1 -(3-{3-[3-(2-dimetilaminoetóxi)fenil]-6-oxo-6H-piridazin-1 -ilmetil}fenil)-3- etilureia ("A43b"), ESI 436
<formula>formula see original document page 110</formula>
Dados farmacologicos
Inibiação da Met quinase (ensaio enzimático)
Tabela 1
<table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table>
IC50: 10 nM - 1 μΜ = A
1 μΜ -10 μΜ = B > 10 mM = C
Os exemplos a seguir referem-sea medicamentos: Exemplo A: Frascos para injeção
Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo da fórmula I e 5 g de bifosfato dissódico em 3 L de água bidestilada é ajustada em pH 6,5 utili- zando ácido clorídrico a 2 N, esterilizada por filtração, transferida para fras- cos de injeção, Iiofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo. Exemplo B: Supositórios
Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo da fórmula I com 100 g de Iecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é fundida, vertida em moldes e permitida resfriar. Cada supositório contém 20 mg de ingredi- ente ativo.
Exemplo C: Solução
Uma solução é preparada partindo de 1 g de um ingrediente ativo da fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4 2H2O, 28,48 g de Na2HPO4 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 mL de água bidestilada. O pH é ajustado em 6,8 e a solução é completada até 1 L e esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser utilizada na forma de gotas oftálmicas. Exemplo D: Ungüento 500 mg de um ingrediente ativo da fórmula I são misturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas.
Exemplo E: Tabletes
Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo da fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada de uma maneira convencional para fornecer tabletes de tal maneira que cada tablete contenha 10 mg de ingrediente ativo.
Exemplo F: drágeas
Os tabletes são prensados de forma análoga ao Exemplo E e subseqüentemente revestidos de uma maneira convencional com uma co- bertura de sacarose, amido de batata, talco, goma adragante e corante.
Exemplo G: Cápsulas
2 kg de ingrediente ativo da fórmula I são introduzidos em cáp- sulas de gelatina dura de uma maneira convencional de tal forma que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo.
Exemplo H: Amplos
Uma solução de 1 kg de ingrediente ativo da fórmula I em 60 L de água bidestilada é esterilizada por filtração, transferida para dentro de ampolas, liofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.

Claims (28)

1. Compostos da fórmula I <formula>formula see original document page 114</formula> em que R1 significa Ar1 ou Het, R2 significa Ar2 ou Het2, R3 significa H ou A, A significa alquila não ramificada ou ramificada possuindo 1-10 átomos de C1 em que 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl e/ou Br e/ou em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por grupos O, S, SO1 SO2 e/ou CH=CH OU alquila cíclica possuindo 3-7 átomos de C, Ar1 significa fenila, naftila ou bifenila, cada uma das quais é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO- Het1, Het1, 0[C(R3)2]nN(R3), 0[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NH- COO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NH- CONH[C(R3)2]pHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, CHO e/ou COA, Ar2 significa fenila, naftila ou bifenila, cada uma das quais é mo- no-, di- ou trissubstituída por Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, 0[C(R3)2]nN(R3), 0[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCO- 0[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCO- NH[C(R3)2]pHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, CHO e/ou COA, Het, Het2 cada um, independentemente um do outro, significa um heterociclo mono-, bi- ou tricíclico saturado, insaturado ou aromático que possui 1 até 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mo- no-, di- ou trissubstituído por Hal, A, OR3, (CH2)pN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, 0[C(R3)2]nN(R3), 0[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nHet1, NHCO- NH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA, óxi (-O') e/ou =O (oxigênio carbonila), Het1 significa um heterociclo monocíclico saturado ou aromático que possui 1 até 2 átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dissubstitu- ído por A, OA, OH, Hal e/ou =O (oxigênio carbonila), Hal significa F, Cl, Br ou I, m significa O, 1 ou 2, η significa 1, 2, 3 ou 4, ρ significa O, 1, 2, 3 ou 4 e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que A significa alquila não ramificada ou ramificada possuindo 1-10 átomos de C, em que 1 -7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Ar1 significa fenila que é não substituído ou mono-, di- ou tris- substituída por Hal, A, OR3, CN, CONH2, 0[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou O[C(R3)2]nHet1 e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
4. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, em que Het significa um heterociclo mono- ou bicíclico aromático que possui 1 até 3 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mo- no-, di- ou trissubstituído por Hal e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
5. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, em que Het significa tiazolila, tienila, piridila, benzo-1,2,5-tiadiazolila ou benzo-1,3-dioxolila e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
6. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, em que Ar2 significa fenila que é mono-, di- ou trissubstituída por N(R3)2, CN, COOA, COOH, OH, OA, NR3COA, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCO- O[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nOR3, NHCO- O(CH2)nO(CH2)nOR3, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou NHCONH[C(R3)2]pHet1 e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
7. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6 em que Ar2 significa fenila que é substituída na posição 3 por N(R3)2, CN, COOA, COOH, OH, OA, NR3COA, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCO- O[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH [C( R3)2]n N (R3)2, NHCOO[C(R3)2]nOR3, NHCO- O(CH2)nO(CH2)nOR3, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2 ou NHCONH[C(R3)2]pHet1 e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
8. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, em que Het2 significa um heterociclo mono-, bi- ou tricíclico insaturado ou aromático que possui 1 até 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por OR3, (CH2)pN(R3)2, óxi (-O") e/ou =O (oxigênio carbonila) e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
9. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, em que Het2 significa benzimidazol, benzotriazol, piridina, benzo-1,3- dioxol ou benzo-2,1,3-tiadiazol, dos quais cada um pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por OR3, óxi (-O ) e/ou (CH2)pN(R3)2 em que R3 significa H, metila, etila, propila ou isopropila e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
10. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações -1 a 9 em que Het1 significa um heterociclo monocíclico saturado ou aromático que possui 1 até 2 átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dissubstitu- ído por A e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
11. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações -1 a 10, em que Het1 significa piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, pipera- zin-1-ila, 1,3-oxazolidin-3-ila, imidazolidinila, oxazolila, tiazolila, tienila, furani- Ia ou piridila, em que os radicais podem ainda ser mono- ou dissubstituídos por A e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
12. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações -1 a 11, em que R1SignificaAr1OuHet, R2 significa Ar2 ou Het2, R3SignificaHouA, A significa alquila não ramificada ou ramificada possuindo 1 a 10 átomos de C, em que 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, Ar1 significa fenüa que é não substituída ou mono=, di- ou tris- substitu ida por Hal, A, OR31 CN, CONH2, 0[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou 0[C(R3)2]nHet1, Het significa um heterociclo mono- ou bicíclico aromático que possui 1 até 3 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mo- no-, di- ou trissubstituído por Hal, Ar2 significa fenila que é mono-, di- ou trissubstituída por N(R3)2, CN, COOA, COOH, OH, OA, NR3COA, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCO- 0[C(R3)2]nN(R3)2, OCO N H[C( R3)2]n N (R3)2, NHCOO[C(R3)2]nOR3, NHCO- O(CH2)nO(CH2)nOR3, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou NHCONH[C(R3)2]pHet1, Het2 significa um heterociclo mono-, bi- ou tricíclico insaturado ou aromático que possui 1 até 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por OR3, (CH2)pN(R3)2, óxi (-0 ) e/ou =O (oxigênio carbonila), Het1 significa um heterociclo monocíclico saturado ou aromático que possui 1 até 2 átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dissubstitu- ido por A, Hal significa F, Cl, Br ou I, η significa 1, 2, 3 ou 4, ρ significa 0, 1, 2, 3 ou 4 e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
13. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 12, em que R1 significa Ar1 ouHet, R2 significa Ar2 ou Het2, R3 significa H ou A, A significa alquila não ramificada ou ramificada que possui 1-6 átomos de C, em que 1 -7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, Ar1 significa fenüa que e não substituída ou mono, di ou tris- substituída por Hal, A, OR3, CN, CONH2, 0[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou -0[C(R3)2]nHet1, Het significa um heterociclo mono- ou bicíclico aromático que possui 1 até 3 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mo- no-, di- ou trissubstituído por Hal, Ar2 significa fenila que é substituído na posição 3 por N(R3)2, CN, COOA, COOH, OH, OA, NR3COA1 NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCO- -0[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2l NHCOO[C(R3)2]nOR3, NHCO- -O(CH2)nO(CH2)nOR3, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2 ou NHCONH[C(R3)2]pHet1, Het2 significa um heterociclo mono-, bi- ou tricíclico insaturado ou aromático que possui 1 até 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por OR3, (CH2)pN(R3)2, óxi (-0-) e/ou =O (oxigênio carbonila), Het1 significa um heterociclo monocíclico saturado ou aromático que possui 1 até 2 átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dissubstitu- ido por A, Hal significa F1 Cl, Br ou I, n significa 1, 2, 3 ou 4, ρ significa 0, 1, 2, 3 ou 4 e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
14. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações -1 a 13, em que R1 significa Ar1 ou Het, R2 significa Ar2 ou Het2, R3 significa H ou A, A significa alquila não ramificada ou ramificada que possui 1-6 átomos de C, em que 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, Ar1 significa fenüa que é não substituída ou mono=, di- ou íris= substituída por Hal, A, OR3, CN, CONH2, O[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou O[C(R3)2]nHet1, Het significa tiazolila, tienila, piridila, benzo-1,2,5-tiadiazolila ou benzo-1,3-dioxolila, Ar2Significa fenila que é substituída na posição 3 por N(R3)2, CN, COOA, COOH, OH5 OA, NR3COA, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCO- O[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nOR3, NHCO- O(CH2)nO(CH2)nOR3, NHCOO[C(R3)2]pHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2 ou NHCONH[C(R3)2]pHet1, Het2 significa benzimidazol, benzotriazol, piridina, benzo-1,3- dioxol ou benzo-2,1,3-tiadiazol, dos quais cada um pode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por OR3, óxi (-0 ) e/ou (CH2)pN(R3)2, em que R3 significa H, metila, etila, propila ou isopropila, Het1 significa piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, pipera- zin-1-ila, 1,3-oxazolidin-3-ila, imidazolidinila, oxazolila, tiazolila, tienila, furani- la ou piridila, em que os radicais podem ainda ser mono- ou dissubstituídos por A, Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 1, 2, 3 ou 4, p significa O, 1, 2, 3 ou 4 e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
15. Compostos de acordo com a reivindicação 1, selecionados do grupo <table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table> <table>table see original document page 124</column></row><table> <table>table see original document page 125</column></row><table> <table>table see original document page 126</column></row><table> <table>table see original document page 127</column></row><table> <table>table see original document page 128</column></row><table> <table>table see original document page 129</column></row><table> <table>table see original document page 130</column></row><table> <table>table see original document page 131</column></row><table> <table>table see original document page 132</column></row><table> <table>table see original document page 133</column></row><table> <table>table see original document page 134</column></row><table> <table>table see original document page 135</column></row><table> <table>table see original document page 136</column></row><table> <table>table see original document page 137</column></row><table> <table>table see original document page 138</column></row><table> <table>table see original document page 139</column></row><table> <table>table see original document page 140</column></row><table> <table>table see original document page 141</column></row><table> <table>table see original document page 142</column></row><table> <table>table see original document page 143</column></row><table> <table>table see original document page 144</column></row><table> <table>table see original document page 145</column></row><table> <table>table see original document page 146</column></row><table> <table>table see original document page 147</column></row><table> <table>table see original document page 148</column></row><table> e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisô meros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
16. Processo para a preparação de compostos da fórmula I co- mo definidos nas reivindicações 1 a 15 e derivados, sais, solvatos, tautôme- ros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, caracterizado pelo fato de que a) um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 149</formula> em que R1 possui o significado indicado na reivindicação 1, é reagido com um composto da fórmula III R2-CHL-R3 III, em que R2 e R3 possuem os significados indicados na reivindicação 1 e L significa Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou modificado funcio- nalmente de forma reativa ou b) um radical R2 é convertido em um outro radical R2 através da acilação de um grupo amino ou c) é liberado de um de seus derivados funcionais através do tra- tamento com um agente de solvólise ou de hidrogenólise e/ou uma base oãtim ácido da fórmula I é convertido em um de seus sais.
17. Medicamentos que compreendem pelo menos um composto da fórmula I como definido nas reivindicações 1 a 15, e/ou derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceu- ticamente do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as proporções e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
18. Uso de compostos como definido nas reivindicações 1 a 15, e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças em que a inibição, a regulação e/ou a modulação da transdução de sinal da qui- nase desempenha uma função.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, de compostos de acordo com as reivindicações 1 a 15 e derivados, solvatos e estereo- isômeros que podem ser utilizados farmaceuticamente dos mesmos, inclu- indo misturas dos mesmos em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas pela inibição de tirosina quinases pelos compostos de a- cordo com as reivindicações 1 a 15.
20. Uso de acordo com a reivindicação 18, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas pela inibição da Met quinase pelos compostos de acordo com as reivindicações 1 a 15.
21. Uso de acordo com a reivindicação 19 ou 20, em que a do- ença que será tratada é um tumor sólido.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, em que o tumor sóli- do é originado do grupo de tumores do epitélio escamoso, da bexiga, do es- tômago, dos rins, de cabeça e pescoço, do esôfago, do cérvix, da tiróide, dos intestinos, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sis- tema linfático, do estômago, da Iaringe e/ou dos pulmões.
23. Uso de acordo com a reivindicação 21, em que o tumor sóli- do é originado do grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de células pequenas, câncer pancreático, glioblas- tomas e carcinoma de mama.
24. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que o tumor sóli- do é originado do grupo de adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmo- nares de células pequenas, câncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de cólon e carcinoma de mama.
25. Uso de acordo com a reivindicação 19 ou 20, em que a do- ença que será tratada é um tumor do sangue ou do sistema imunológico.
26. Uso de acordo com a reivindicação 25, em que o tumor é originado do grupo de leucemia mielolítica aguda, Ieucamia mielolítica crôni- ca, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.
27. Medicamentos que compreendem pelo menos um composto da fórmula I, como definido em uma ou mais das reivindicações 1 até 15, e/ou derivados, solvatos e estereoisômeros que podem ser utilizados farma- ceuticamente do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as propor- ções e pelo menos um ingrediente ativo como medicamento adicional.
28. Conjunto (kit) que consiste em embalagens separadas de (a) uma quantidade eficiente de um composto da fórmula I como definido em de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 até 15, e/ou derivados, solvatos, sais e estereoisômeros que podem ser utilizados farma- ceuticamente do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as propor- ções e (b) uma quantidade eficiente de um ingrediente ativo como me- dicamente adicional.
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