KR20060028632A - 항염증 포스포네이트 화합물 - Google Patents

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카리나 이. 카니짜로
제임스 엠. 첸
지아오우 첸
에이솝 조
리 에스. 청
마리아 파르디스
크레이그 깁스
랄프 에프. 허쉬만
도어스텐 에이. 커쉬버그
크리스토퍼 피. 리
궤이 잉 린
리처드 엘. 마크만
피터 에이치. 넬슨
데이비드 오레
형-정 변
아드리안 에스. 레이
로즈마리 셜록
산다라무르티 스와미나탄
윌 왓킨스
제니퍼 알. 장
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 인 치환 항염증 화합물, 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 이들 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법과, 이들 화합물을 제조하는 방법 및 이들 화합물을 제조하는 데에 유용한 중간체에 관한 것이다.

Description

항염증 포스포네이트 화합물{ANTI-INFLAMMATORY PHOSPHONATE COMPOUNDS}
본 발명의 우선권
이 출원은 2003. 4. 25.에 출원된 미국 가출원 제60/465181, 60/465683, 60/465682, 60/465620, 60/465452, 60/465449, 60/465335, 60/465547, 60/465695, 60/465746, 60/465406, 60/465479, 60/465480, 60/465749, 60/465638, 60/465332, 60/465560, 60/465422, 60/465342, 60/465632, 60/465640, 60/465756, 60/465424, 60/465373, 60/465420, 60/465380, 60/465433, 60/465419, 60/465481, 60/465377, 60/465844, 60/465658, 60/465581, 60/465532, 및 60/465531호, 2003. 8. 7.에 출원된 미국 가출원 제60/493310, 60/493309, 60/493303, 및 60/493302호, 2003. 8. 15.에 출원된 미국 가출원 제60/495,427, 60/495389, 60/495366, 60/495563, 60/495295, 60/495532, 60/495414, 60/495757, 60/495380, 60/495680, 60/495679, 60/495749, 60/495748, 60/495597, 60/495471, 60/495691, 60/495276, 60/495754, 60/495472, 60/495530, 60/495375, 60/495274, 60/495533, 60/495529, 60/495455, 60/495537, 60/495456, 60/495660, 60/495398, 60/495425, 60/495393, 60/495460, 60/495416, 60/495427, 60/495561, 및 60/495614호, 2003. 10. 24.에 출원된 미국 가출원 제60/514072, 60/514054, 60/513971, 60/514394, 60/514393, 60/513950, 60/513945, 60/513944, 60/513947, 60/513975, 60/514453, 60/514464, 60/514203, 60/513953, 60/514450, 60/514244, 60/514466, 60/513973, 60/514202, 60/514424, 60/513970, 60/514324, 60/514111, 60/514110, 60/514334, 60/514085, 60/514130, 60/513961, 60/514131, 60/514200, 60/514280, 60/514098, 60/513977, 60/514174, 60/513924, 60/514143, 60/514144, 60/513951, 60/514206, 60/514160, 60/514326, 60/514205, 60/513979, 60/514075, 60/513946, 60/514051, 60/514161, 60/514204, 60/514325, 60/514044, 60/514201, 60/514522, 60/514175, 60/514113, 60/514097, 60/514360, 60/513976, 60/514107, 60/513982, 60/514116, 60/513562, 60/513592, 60/513563, 60/513530, 60/513579, 60/514298, 60/513531, 60/513561, 60/513589, 60/513588, 60/514258, 60/513948, 60/514140, 60/513593, 및 60/514021호; 2003. 12. 1.에 출원된 미국 가출원 제60/532591호, 2003. 12. 22.에 출원된 미국 가출원 제60/532257, 60/532230, 60/531960, 60/532160, 및 60/531940호, 2003. 12. 23.에 출원된 미국 가출원 제60/532,591호, 및 2004. 1. 12.에 출원된 미국 가출원 제60/536003, 60/536027, 60/536180, 60/536005, 60/536004, 및 60/536009에 대하여 미국 특허법 제119(e)의 이익을 주장한다. 이상에 정리된 각각의 가출원은 본원에 참고 문헌으로서 병합되어 있다.
본 발명은 일반적으로 항염증 활성을 갖는 포스포네이트 함유 화합물에 관한 것이다.
약물 및 다른 작용제의 표적 세포 및 조직에 대한 전달의 개선은 수년 동안 상당한 연구의 초점이 되어 왔다. 생체 내 및 생체 외 양쪽 모두에 있어서, 생물학 적 활성 분자를 세포에 도입하기 위한 효과적인 방법을 개발하기 위한 수많은 시도가 있었으나, 완전히 만족스러운 것으로 증명된 것은 없다. 억제 약물과 이의 세포 내 표적의 결합을 최적화하면서, 약물의 세포 사이, 예를 들면, 이웃하는 세포에 대한 재분배를 최소화하는 것은 종종 어렵거나 또는 효과적이지 않다.
현재 환자에게 비경구적으로 투여되는 대부분의 작용제는 표적화되어 있지 않으며, 그 결과로서, 불필요하고, 때로는 바람직하지 않은 생체의 세포 및 조직에 대한 작용제의 전신 전달을 초래한다. 이는 약물의 부작용을 초래할 수 있고, 종종 투여될 수 있는 약물 (예를 들면, 글루코코르티코이드 및 기타의 항염증 약물)의 투여를 제한한다. 대조적으로, 약물의 경구 투여는 일반적으로 편리하고 경제적인 투여 방법으로 인식되지만, 경구 투여는 (a) 세포 및 조직 경계, 예를 들면, 혈액/뇌, 상피 및 세포막을 통하여 약물이 흡수되어 바람직하지 않은 전신 분포를 초래하거나, 또는 (b) 약물이 위장관 내에 일시적으로 머무는 결과를 초래할 수 있다. 따라서, 주요 목적은 세포 및 조직에 대하여 특이적으로 표적화된 작용제를 개발하는 방법이다. 이와 같은 치료의 이점은 비감염 세포와 같은 다른 세포 및 조직에 이러한 작용제가 적절하지 않게 전달되는 경우의 일반적인 생리 효과를 방지하는 것을 포함한다.
염증은 다수의 사람에게 있어서 중요한 문제이다. 따라서, 향상된 생체 내 항염증 특성, 약물 동력학적 특성, 활성, 경구 생체 이용률, 잠재성 또는 유효 반감기를 갖는 신규 항염증제, 즉 약물이 필요하다. 이러한 작용제는 독특한 내성 프로파일, 적은 부작용, 덜 복잡한 투여 계획 또는 증가된 경구 활성 역시 가질 수 있다.
염증의 존재, 부존재 또는 양을 결정할 수 있는 분석 방법 역시 필요하다. 이러한 방법은 염증의 존재 여부를 진단하는 데에는 물론, 억제제를 검색함에 있어서도 실용성이 있을 것이다.
발명의 요약
생물학적 활성제가 세포 내부에 축적 및 유지되도록 하는 방법 및 조성물에 의하여 세포내 표적화가 달성될 수 있다. 본 발명은 항염증 화합물의 신규 포스포네이트 함유 유도체를 제공한다. 이들 화합물은 관련 항염증 화합물의 유용성을 보유하지만, 포스포네이트기(들)가 존재하기 때문에 이들은 보통 유사체의 세포 축적을 제공한다. 따라서, 본 발명은 화합물은 생체 내에서 향상된 항염증 특성, 약물 동력학적 특성, 활성, 경구 생체 이용률, 잠재성 또는 연장된 유효 반감기, 또는 이들의 조합을 보여줄 수 있다. 본 발명의 화합물은 독특한 내성 프로파일, 적은 부작용, 덜 복잡한 투여 계획 또는 증가된 경구 활성 역시 가질 수 있다.
본 발명은 일반적으로 치료 화합물의 세포 내부에 축적 또는 유지에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 표적 세포 내에서 고농도의 포스포네이트-함유 분자를 달성하는 것에 관한 것이다. 이러한 효과적인 표적화는 다양한 치료 제형 및 절차에 응용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 가지 구체례에서는 하나 이상의 포스포네이트기에 연결된 항염증 화합물을 포함하는 접합체(conjugate)인 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체례에서는 화학식 500-611 중의 어느 한 가지 화합물인 본 발명의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물이 제공된다:
Figure 112005060761177-PCT00001
Figure 112005060761177-PCT00002
Figure 112005060761177-PCT00003
Figure 112005060761177-PCT00004
Figure 112005060761177-PCT00005
Figure 112005060761177-PCT00006
Figure 112005060761177-PCT00007
Figure 112005060761177-PCT00008
Figure 112005060761177-PCT00009
Figure 112005060761177-PCT00010
Figure 112005060761177-PCT00011
이들은 하나 이상의 기 A0로 치환되며, 여기서,
A0는 A1, A2 또는 W3인데, 단, 상기 접합체는 적어도 하나의 A1을 포함하는 것으로서,
A1은
Figure 112005060761177-PCT00012
이고,
A2는
Figure 112005060761177-PCT00013
이고,
A3은
Figure 112005060761177-PCT00014
이며:
Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) 또는 N(N(Rx)( Rx))이고,
Y2는 독립적으로 하나의 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2- 또는 -S(O)M2-S(O)M2-인데, Y2가 2개의 인 원자와 연결되는 경우, Y2는 C(R2)(R2)일 수 있으며,
Rx는 독립적으로 H, R1, R2, W3, 보호기, 또는 다음 화학식의 것이며:
Figure 112005060761177-PCT00015
여기서,
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고,
R1는 독립적으로 H 또는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬이고,
R2는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4인데, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 0 내지 3개의 R3기로 치환되거나 또는 하나의 탄소에서 서로 결합하여 2개의 R2기가 3 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 고리를 형성하는데, 상기 고리는 0 내지 3개의 R3기로 치환될 수 있으며,
R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 단 R3이 헤테로 원자에 결합된 경우, R3은 R3c 또는 R3d이며,
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고,
R3b는 Y1이고,
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R4는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐이고,
R5는 R4로서, 각각의 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환되는 것이고,
W3은 W4 또는 W5이고,
W4은 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5 또는 SOM2W5이고,
W 5 는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 R 2 기로 치환되는 것이며,
W6은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 A3기로 치환되는 W3이며,
M2는 0, 1 또는 2이고,
M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고,
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
X66은 수소 또는 불소이며,
X67은 수소, 하이드록시 또는 아실옥시이다.
본 발명의 다른 구체례에서는 다음 화학식의 화합물
[DRUG]-(A0)nn
또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염인 본 발명의 화합물이 제공되는데, 식 중에서,
DRUG는 화학식 500-611 중 어느 1종의 화합물이고,
nn은 1, 2 또는 3이고,
A0는 A1, A2 또는 W3인데, 단 상기 화합물은 적어도 하나의 A1을 포함하는 것으로서,
A1은
Figure 112005060761177-PCT00016
이고,
A2는
Figure 112005060761177-PCT00017
이고,
A3는
Figure 112005060761177-PCT00018
이며,
Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) 또는 N(N(Rx)( Rx))이고,
Y2는 독립적으로 하나의 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2- 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고,
Rx는 독립적으로 H, R1, W3, 보호기 또는 다음 화학식의 것으로서,
Figure 112005060761177-PCT00019
식 중에서,
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고,
R1는 독립적으로 H 또는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬이고,
R2는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4로서, 각각의 R4는 독립적으로 0 내지 3개의 R3기로 치환되는 것이거나, 또는 2개의 R2기가 1개의 탄소 원자에서 함께 결합하여 3 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 고리를 형성하는 것으로서, 상기 고리는 0 내지 3개의 R3기로 치환될 수 있는 것이며,
R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 단 R3이 헤테로 원자에 결합되어 있는 경우, R3은 R3c 또는 R3d이고,
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고,
R3b는 Y1이고,
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R4는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐이고,
R5는 R4로서, 각각의 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환되는 것이고,
R5a는 독립적으로 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬렌, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐렌 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐렌이며, 이들 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 중 1개 이상은 0-3 R3기로 치환되는 것이고,
W3은 W4 또는 W5이고,
W4은 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SO2R5 또는 -SO2W5이고,
W 5 는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 R 2 기로 치환되는 것이며,
W6은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 A3기로 치환되는 W3이며,
M2는 0, 1 또는 2이고,
M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고,
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
X66은 수소 또는 불소이며,
X67은 수소, 하이드록시 또는 아실옥시이다.
본 발명의 다른 구체례에서는 화학식 1-296 중 어느 1종의 화합물인 본 발명의 화합물이 제공된다.
Figure 112005060761177-PCT00020
Figure 112005060761177-PCT00021
Figure 112005060761177-PCT00022
Figure 112005060761177-PCT00023
Figure 112005060761177-PCT00024
Figure 112005060761177-PCT00025
Figure 112005060761177-PCT00026
Figure 112005060761177-PCT00027
Figure 112005060761177-PCT00028
Figure 112005060761177-PCT00029
Figure 112005060761177-PCT00030
Figure 112005060761177-PCT00031
Figure 112005060761177-PCT00032
Figure 112005060761177-PCT00033
Figure 112005060761177-PCT00034
Figure 112005060761177-PCT00035
Figure 112005060761177-PCT00036
Figure 112005060761177-PCT00037
Figure 112005060761177-PCT00038
Figure 112005060761177-PCT00039
Figure 112005060761177-PCT00040
Figure 112005060761177-PCT00041
Figure 112005060761177-PCT00042
Figure 112005060761177-PCT00043
Figure 112005060761177-PCT00044
Figure 112005060761177-PCT00045
Figure 112005060761177-PCT00046
Figure 112005060761177-PCT00047
Figure 112005060761177-PCT00048
A0는 A1, A2 또는 W3인데, 단 하나의 A0은 A1이고,
A1은
Figure 112005060761177-PCT00049
이고,
A2는
Figure 112005060761177-PCT00050
이고,
A3은
Figure 112005060761177-PCT00051
이며,
Y1는 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) 또는 N(N(Rx)( Rx))이고,
Y2는 독립적으로 하나의 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2- 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고,
Rx는 독립적으로 H, R1, W3, 보호기 또는 다음 화학식의 것으로서,
Figure 112005060761177-PCT00052
식 중에서,
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고,
R1은 독립적으로 H 또는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬이고,
R2는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4로서, 각각의 R4는 독립적으로 0 내지 3개의 R3기로 치환되는 것이거나, 또는 2개의 R2기가 1개의 탄소 원자에서 함께 결합하여 3 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 고리를 형성하는 것으로서, 상기 고리는 0 내지 3개의 R3기로 치환될 수 있는 것이며,
R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 단 R3이 헤테로 원자에 결합되어 있는 경우, R3은 R3c 또는 R3d이고,
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고,
R3b는 Y1이고,
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R4는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐이고,
R5는 R4로서, 각각의 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환되는 것이고,
R5a는 독립적으로 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬렌, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐렌 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐렌인데, 이들 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 중 어느 1개는 0-3 R3기로 치환되는 것이고,
W3은 W4 또는 W5이고,
W4는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SO2R5 또는 -SO2W5이고,
W 5 는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 R 2 기로 치환되는 것이며,
W6은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 A3기로 치환되는 W3이며,
M2는 0, 1 또는 2이고,
M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고,
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
X50은 H 또는 F이고,
X51은 H, 하이드록시 또는 아실옥시이고,
X52는 NH2 또는 EtC(O)N-Na+이고,
X53은 H, 메틸, CF3, 또는 할로이고,
X54는 H, 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬, 시아노 또는 (C1-C3)알콕시이고,
X55는 H, F, Cl, Br, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
X56은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸이고,
X57은 H, F, Cl, CF3, 시아노, 메틸, 또는 t-부틸이고,
X58은 H 또는 CH2OH이고,
X59는 H 또는 F이고,
X60은 H, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고,
X61은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 비닐, 에틸, 메틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, N-메틸아미노 또는 N-포밀아미노이고,
X62는 메틸, 클로로, 또는 트리플루오로메틸이고,
X63은 H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 비닐, 또는 트리플루오로메틸이고,
X64는 H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 클로로, 비닐, 알릴, 3-메틸-1-부텐-1-일이고,
X65는 H 또는 F이며,
Ar는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또한, 본 발명은, 제약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 하나 이상의 포스포네이트기에 연결시키는 것을 포함하는, 항염증 약제 화합물의 세포 축적 및 유지를 향상시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (바람직하게는 염증의 치료에 사용하는 것은 물론, 본 발명의 화합물을 염증의 치료에 유용한 약제의 제조에 사용하는) 의학적 치료용으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
다른 관점에 있어서, 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물로 치료하는 것을 필요로 하는 경우에 시료를 접촉시키는 것을 포함하는, 염증 작용을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 데에 유용한, 본 명세서에 개시된 신규 중간체 및 공정을 제공한다. 본 발명의 몇 가지 화합물은 본 발명의 다른 화합물을 제조하는 데에 유용하다.
정의
다른 언급이 없다면, 본 명세서에서 사용된 이하의 용어 및 어구는 아래의 의미를 갖는 것으로 한다:
만일 본 명세서에서 상품명이 사용되었다면, 출원인은 독립적으로 그 상품명의 제품 및 상기 제품의 활성 약학적 성분(들)을 포함하는 것으로 의도한 것이다.
"생체이용율"이란 약학적 활성제가 체내로 도입되는 뒤에 표적 조직에 적용가능한 정도를 말한다. 약학적 활성제의 생체이용율을 증가시킴으로써 환자에 대하여 보다 효율적이고 효과적인 치료를 가능하게 한다. 이는 주어진 복용량으로 더 많은 약학적 활성제가 표적 조직 부위에 작용하기 때문이다.
"포스포네이트" 및 "포스포네이트기"라는 용어는 1) 탄소에 단일결합, 2) 헤테로원자에 이중결합, 3) 헤테로원자에 단일결합, 및 4) 또 다른 헤테로원자에 단일결합된 인으로 구성된 분자 내의 작용기 또는 부분을 포함한다. 여기서, 각 헤테로원자는 동일하거나 다른 것일 수 있다. "포스포네이트" 및 "포스포네이트기"라는 용어는 또한 전술한 인으로서 동일한 산화상태인 인으로 구성된 작용기 또는 부분 및 화합물로부터 분리되어 상기 특징을 지닌 인을 함유하는 전구 약물 부분으로 구성된 작용기 또는 부분을 포함한다. 예를 들면, 포스포네이트 및 포스포네이트기라는 용어는 포스폰산, 아인산 모노에스테르, 아인산 디에스테르, 포스폰아미데이트 및 포스폰티오산 작용기를 포함한다. 본 발명의 한가지 특정 실시상태에서, "포스포네이트" 및 "포스포네이트기"라는 용어는 1) 탄소에 단일결합, 2) 산소와 이중결합, 3) 산소와 단일결합, 및 4) 또 다른 산소와 단일결합하는 인으로 이루어진 분자 내의 작용기 또는 부분을 포함하며, 이러한 특징을 지닌 인을 함유하는 화합물로부터 분리된 전구 약물 부분으로 구성된 작용기 또는 부분을 포함한다. 또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, "포스포네이트" 및 "포스포네이트기"라는 용어는 1) 탄소에 단일결합, 2) 산소와 이중결합, 3) 산소 또는 질소와 단일결합, 및 4) 또 다른 산소 또는 질소와 단일결합하는 인으로 구성된 분자 내의 작용기 또는 부분을 포함하며, 화합물로부터 분리되어 상기 화합물이 이러한 특성을 보유할 수 있는 인을 함유하는 전구 약물 부분으로 구성된 작용기 또는 부분을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "전구 약물"이라는 용어는 효소 촉매 화학 반응(들), 광분해 및/또는 대사 화학 반응(들) 등의 자발적 화학 반응(들)의 결과로서 생물학적계에 투여되는 경우, 약물, 다시 말해, 활성 성분을 생성하는 모든 화합물을 말한다. 전구 약물은, 그러므로, 공유결합으로 변형된 유사체 또는 치료적 활성 화합물의 잠재형이다.
"전구 약물 부분"은 가수분해, 효소 분해, 또는 이와 다른 반응 절차에 의해 전신계 대사과정 중 세포 내에서 활성 억제 화합물로부터 분리되는 불안정 작용기를 말한다 (Bundgaard, Hans, Design and Application of Prodrugs A Textbook of Drug Design and Develpment (1991), P. Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). 본 발명의 포스포네이트 전구 약물 화합물을 이용한 효소적 활성화 기작을 가능하게 하는 효소에는 아미다아제, 에스테라아제, 미생물 효소, 포스포리파아제, 콜린에스테라아제 및 포스파아제를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 전구 약물 부분은 용해도, 흡수율 및 친유성을 강화시켜 약물전달, 생체이용율 및 효율을 최적화하게 한다. 전구 약물 부분은 활성 대사산물 또는 약물 그 차체를 포함할 수 있다.
대표적인 전구 약물 부분은 가수분해에 민감한 또는 불안정한 아실옥시메틸에스테르 -CH2OC(=O)R9 및 아실옥시메틸카보네이트 -CH2OC(=O)OR9를 포함한다. 여기서, R9은 C1-C6 알킬, C1-C6 치환 알킬, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 치환 아릴이다. 아실옥시알킬에스테르는 카복실산을 위한 전구 약물 전략으로 처음 사용되었으며, 그 뒤, Farquhar 외. (1983) J. Pharm . Sci . 72: 324; 또한 미국 특허 제4816570호, 제4968788호, 제5663159호 및 제5792756호에 의해 포스페이트 및 포스포네이트에 적용되었다. 이어서, 아실옥시알킬에스테르는 포스폰산을 세포막을 지나 전달하여 경구 생체이용율을 향상시키기 위해 이용되었다. 아실옥시 알킬 에스테르의 유사한 변형체인, 알콕시카보닐옥시알킬에스테르(카보네이트)는 또한, 본 발명에서 조합된 화합물 내에서 전구 약물 부분으로서 경구 생체이용율을 증진시킨다. 대표적인 아실옥시메틸에스테르는 피발로일옥시메톡시 (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3이다. 대표적인 아실옥시메틸카보네이트 전구 약물 부분은 피발로일옥시메틸카보네이트 (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3이다.
포스포네이트기는 포스포네이트 전구 약물 부분일 수 있다. 전구 약물 부분은 피발로일옥시메틸 카보네이트 (POC) 또는 POM 기와 같이 가수분해에 민감하나, 이에 제한되지 않는다. 대안으로서, 전구 약물 부분은 락테이트 에스테르 또는 포스폰아미드산-에스테르기와 같이 효소 잠재적 분해에 민감할 수 있다.
인(phosphorus)기의 아릴 에스테르, 특히 페닐 에스테르는 경구 생체이용율을 증진시키는 것으로 보고 되었다 (De Lombaert 외. (1994) J. Med . Chem. 37: 498). 포스페이트에 대해 오르토 위치에 카복실 에스테르를 함유하는 페닐 에스테르 역시 보고된 바 있다 (Khamnei 및 Torrence, (1996) J. Med . Chem. 39:4109-4115). 벤질 에스테르는 모체 포스폰산을 생성하는 것으로 보고되었다. 어떤 경우에 있어서는, 오르토 또는 파라 위치의 치환기는 가수분해를 촉진시킬 수 있다. 아실화된 페놀 또는 알킬화 페놀을 갖는 벤질 유사체는, 예를 들어, 에스테라아제, 옥시다아제 등의 효소작용에 의해 페놀계 화합물을 생성시킬 수 있다. 이는 차례로 벤질계 C-O 결합을 분해하여 인산 및 퀴논 메티드 중간체를 생성한다. 이러한 부류의 전구 약물의 실시예가 Mitchell 외. (1992) J. Chem . Soc . Perkin Trans. II 2345; Glazier WO 91/19721에 설명되어 있다. 벤질계 메틸렌에 카복실산 에스테르를 함유한 기를 포함하는 또 다른 벤질계 전구 약물이 설명되어 있다 (Glazier WO 91/19721). 이들은 티오기를 함유한 세포 내의 포스포네이트 약물의 전달에 유용하다고 알려졌다. 이러한 프로에스테르는 티올기가 아실 기로 에스테르화되거나 또는 다른 티올기와 결합되어 디설파이드를 형성하는 에틸티오 기를 포함한다. 디설파이드의 에스테르 제거 반응 또는 환원에 의해 유리 티오 중간체가 생성된다. 이는 분해되어 인산 및 에피설파이드로 된다 (Puech 외. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria 외. (1996) J. Med . Chem . 39: 4958). 고리형 포스포네이트 에스테르는 또한 인을 함유한 화합물의 전구 약물로서 설명되어 왔다 (Erion 외, 미국 특허 제 6312662).
"보호기"는 어떤 관능기의 특성이나 그 화합물 전체의 특성을 차단하거나 변경시키는 화합물 부분을 가리킨다. 보호기의 화학적 서브구조는 매우 다양하다. 보호기의 일 기능은 모약물 물질의 합성시 중간체 역할을 하는 것이다. 화학적 보호기와 보호/탈보호를 위한 전략은 기술분야에 잘 알려져 있다. Protective group in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 참조.
보호기는 특정 관능기의 반응성을 차단하여, 소망하는 화학 반응의 효율을 증대시키는데, 예컨대, 화학적 결합을 계획된 방식에 따라 순차적으로 형성 및 파괴하는데 종종 이용된다. 어떤 화합물의 관능기를 보호할 경우, 보호된 관능기의 반응성 외에도, 극성, 친지성(소수성) 및 일반적인 분석 기구에 의해 측정될 수 있는 기타 특성과 같은 여타의 물리적 특성들도 변경된다. 화학적으로 보호된 중간체들은 그 자체가 생물학적으로 활성이거나 또는 불활성이다.
보호된 화합물들은 또한 몇 가지 경우 세포막을 통한 수송 또는 효소 분해에 대한 내성 또는 격리 (sequestration)와 같은 생체 외 및 생체 내 특성들을 최적화시킬 수도 있다. 이러한 역할에서, 의도하는 치료 효과를 갖는 보호된 화합물들은 전구 약물이라 지칭할 수 있다. 보호기의 또 다른 기능은 모약물을 전구 약물로 전환시킴으로써, 생체 내에서 전구 약물의 전환에 의해 모약물을 방출시키는 것이다. 활성 전구 약물은 모약물보다 더 효과적으로 흡수될 수 있으므로, 전구 약물은 모약물보다 생체 내에서 더 큰 잠재성을 가질 수 있다. 화학 중간체의 경우에는 생체 외에서, 전구 약물의 경우에는 생체 내에서, 보호기를 제거시킨다. 화학 중간체의 경우, 탈보호 후 생성 결과물, 예컨대 알코올은 비록 그 생성물이 약학적으로 무해한 것이 보다 더 바람직하기는 하지만, 그것이 생리적으로 허용가능 해야하는가는 그다지 중요한 것이 아니다.
본 발명의 화합물에 대한 어떠한 표현이라도 생리적으로 허용가능한 그의 염에 대한 내용을 포함한다. 본 발명의 화합물의 생리적으로 허용가능한 염의 예로는 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨), 알칼리토 금속 (예컨대 마그네슘),암모늄 및 NX4 + (여기서, X는 C1 -4의 알킬임)와 같은 적절한 염기로부터 유래된 염을 들 수 있다. 수소원자 또는 아미노기를 갖는 갖는 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산 등의유기 카복실산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등의 유기 설폰산염; 및 염산, 황산, 인산 및 설파민산 등의 유기산 용액을 포함한다. 하이드록시기를 가진 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 Na+ 및 NX4 + (여기서, X 는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬기로부터 선택) 등의 적합한 양이온과 함께 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
치료적 용도에 있어서, 본 발명의 화합물의 활성 성분들의 염은 생리적으로 허용가능하여야 할 것이고, 즉, 이들은 생리적으로 허용가능한 산이나 염기로부터 유래된 염일 것이다. 그러나, 생리적으로 허용가능하지 못한 산이나 염기의 염들 역시, 예컨대, 생리적으로 허용가능하나 화합물의 제조 또는 정제에 이용될 수도 있을 것이다. 생리적으로 허용가능한 산이나 염기로부터 유래 되었는지를 불문하고, 모든 염들은 본 발명의 범위에 포함된다.
"알킬"은 C1-C18 탄화수소를 함유한 노말, 2차, 3차 또는 고리형 탄소원자이다. 예를 들어, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3이다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소간의 불포화 결합, 즉, sp 2 이중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 고리형 탄소원자를 함유하는 C2-C18 탄화수소를 말한다. 실시예에는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7) 및 5-헥세닐 (-CH2 CH2CH2CH2CH=CH2)를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 불포화 결합, 즉, sp 삼중 결합을 갖는 노말, 2차, 3차 또는 고리형 탄소원자를 함유하는 C2-C18 탄화수소를 말한다. 아세틸렌 (-C≡H) 및 프로파질 (-CH2C≡H)을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"알킬렌"이라는 용어는 1 - 18개의 탄소원자의 포화, 분지쇄 또는 직쇄 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 지칭하는 것으로서, 모알칸의 같거나 다른 두개의 탄소원자로부터 두개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는, 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 기이다. 전형적인 알킬렌 라디칼에는 메틸렌(-CH2-) 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-), 및 이와 동종의 것 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"알케닐렌" 이라 함은 2-18개의 탄소원자로 된 불포화된, 분지상 또는 직쇄 또는 고리형 탄화수소 라디칼로서, 모알켄의 같거나 다른 두개의 탄소원자로부터 두개의 수소 원자를 제거함으로써 파생된 2개의 1가 라디칼 중심, 즉, 이중 탄소-탄소 결합 부분을 갖는 기이다. 전형적인 알케닐렌 라디칼로는 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"알키닐렌"이라 함은 2-18개의 탄소원자로 된 불포화된, 분지상 또는 직쇄상 또는 고리형 탄화수소 라디칼로서, 모알킨의 같거나 다른 두개의 탄소원자로부터 두개의 수소 원자를 제거함으로써 파생된 2개의 1가 라디칼 중심, 즉 삼중 탄소-탄소 결합 부분을 갖는 기이다. 전형적인 알키닐렌 라디칼로는 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파르길 (-CH2C≡C-), 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡CH-)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"아릴"이라 함은 모방향족 고리계의 단일 탄소원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 파생된 6-20개 탄소원자의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴기에는 벤젠, 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 및 이와 동종의 것 등으로부터 유도되는 라디칼을 포함하나 이에 한정되지는 않는다..
"아릴알킬"이라 함은 탄소원자, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 수소 원자 중의 하나가 아릴 라디칼로 대체된 것인 비고리형 알킬 라디칼을 가리킨다. 전형적인 아릴알킬기로는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴알킬기는 6 내지 20개의 탄소원자를 포함하며, 예컨대 아릴알킬기의 알킬 부분은 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기를 비롯하여 1 내지 6개의 탄소원자이고, 아릴 부분은 5 내지 14개의 탄소원자이다.
"치환된 알킬", "치환된 아릴" 및 "치환된 아릴알킬" 과 같은 치환된 치환기란 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비수소 치환기로 대체된 알킬, 아릴 및 아릴알킬을 각각 가리킨다. 전형적인 치환기에는 다음이 포함되나 이들로 한정되지 않는다. -X, -R, -O-, -OR,-SR, -S, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR,-S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)O2RR, -P(=O)O2RR, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(들)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(들)OR, -C(O)SR, -C(들)SR, -C(O)NRR, -C(들)NRR, -C(NR)NRR, 여기서, 각 X 는 독립적으로 할로겐이다. F, Cl, Br, 또는 I; 및 각 R은 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 보호기 또는 전구 약물 부분이다. 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌기 또한 이와 유사하게 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "헤테로사이클"이라 함은 Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 Chapters 1, 3, 4, 6, 7, 및 9; The Chemistry of Heterocyclic Compound, A Series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950), 특히 13, 14, 16, 19, 및 28권; 및 J. Am. Chem . Soc . (1960) 82:5566 에 설명된 것들을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 특정 실시 상태에 있어서, 헤테로사이클은 본 명세서에서 정의된 카보사이클을 포함한다. 여기서, 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4) 탄소원자는 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 치환되었다.
헤테로사이클은 이하를 포함하나 이는 예시이며 이에 한정되지 않는다: 피리딜, 디하이드로이피리딜, 테트라하이드로피리딜 (피페리디닐), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황 산화 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티엔일, 피롤릴, 파이라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 시아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리돈일, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조씨닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티엔일, 티안드레닐, 피란일, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리디아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, -카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노시아지닐, 퓨라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴뉴클리디닐, 몰포리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 옥신돌릴, 벤조자졸리닐, 이사티노일, 및 비스-테트라하이드로퓨라닐:
Figure 112005060761177-PCT00053
탄소와 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리미딘의 2, 4, 5, 또는 6 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6 위치, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 2, 3, 4, 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4, 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 3, 4, 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2, 3, 또는 4 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8위치에 결합되나, 이는 예시로서 이에 한정되지는 않는다. 더욱 일반적으로는, 탄소와 결합된 헤테로사이클에는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3- 피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5- 피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴이 포함되나, 이들로 한정되지 않는다.
질소와 결합된 헤테로사이클에는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤리딘, 3-피롤리딘, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 위치, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 2 위치, 모르폴린의 4 위치, 및 카바졸 또는 β-카볼린의 9 위치에 결합된 것을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 더욱 일반적으로, 질소와 결합된 헤테로사이클에는 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐이 포함되나, 이들로 한정되지 않는다.
"카보사이클"이란 단일고리로서 3 내지 7개의 탄소원자를 갖거나 두 고리로서 7 내지 12개의 탄소원자 및 다중고리로서 약 20 개 까지의 탄소 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 고리계를 의미한다. 단일고리 카보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자를 가지며, 더욱 일반적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 2 고리형 카보사이클은 7 내지 12개의 고리 원자를 가지며, 예컨대, 두 고리형으로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6]계, 또는 두 고리형으로 [5,6] 또는 [6,6]계로서 배치된 9 또는 10개 고리 원자를 갖는다. 단일고리형 카보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜-1-테닐, 1-시클로펜-2-테닐, 1-시클로펜-3-테닐, 시클로헥실, 1-시클로헥-1-세닐, 1-시클로헥-2-세닐, 1-시클로헥-3-세닐, 페닐, 스피릴 및 나프틸을 들 수 있다.
"연결기" 또는 "link"라 함은 약물에 포스포네이트기를 공유적으로 부착시키는 공유결합 또는 원자들의 사슬 또는 기를 포함하는 화학적 부분을 칭한다. 연결기에는 치환기 A1 및 A3의 부분을 포함한다. 여기에는 알킬옥시 (예를 들어, 폴리에틸렌옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노 (예를 들어, 폴리에틸렌아미노, Jeffamine™)의 반복단위; 및 석시네이트, 석신아미드, 디글리콜레이트, 말로네이트 및 카프로아미드을 포함하는 2가산 에스테르 및 아미드를 포함한다.
"키랄"이라는 용어는 거울상 이미지 파트너의 비포개짐성을 갖는 분자들을 의미하며, "비키랄"이라는 용어는 그들의 거울상 이미지 파트너에 포개지는 분자를 의미한다.
"입체 이성질체"란 화학 구조는 동일하나, 원자 또는 기의 공간 배치가 다른 화합물들을 가리킨다.
"부분 입체 이성질체"란 2 이상의 키랄 중심을 가지고 분자들이 서로 거울상 이미지가 아닌 입체 이성질체를 가리킨다. 부분 입체 이성질체는 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성과 같은 물리적 특성이 서로 다르다. 부분 입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분해능 분석 절차로 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"라 함은 서로 포개지지 않는 거울상 이미지를 갖는 화합물의 두가지 입체 이성질체를 가리킨다.
질환 또는 이상과 관련된 범위에서 치료 또는 처치라는 용어는 질환 또는 이상 발생을 예방하거나, 질환 또는 이상을 억제하는 것, 질환 또는 이상을 제거, 및/또는 하나 이상의 질환 또는 이상 증상을 완화하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 입체화학상의 정의와개념은 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York ; 와 Eliel, E. 및 Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons,Inc., New York의 설명에 따른다. 많은 유기 화합물들이 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적 활성 화합물을 설명하는데 있어서, D 및 L 또는 R 및 S와 같은 접두어들은 그의 키랄 중심(들)에 대한 그 분자의 절대적인 배치를 나타내는데 사용된다. 접두어 d와 l 또는 (+) 및 (-)는 그 화합물의 평면 편광의 회전신호를 표시하는데 사용하는 것으로 (-) 또는 l은 그 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우선성인 화합물이다. 주어진 화학 구조에서, 이러한 입체 이성질체들은 서로 거울상 이미지인 것을 제외하고는 동일하다. 특이적 입체 이성질체는 거울상 이성질체라 지칭될 수도 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물이라 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트라 칭해지며, 이것은 화학반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우 일어날 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"라 함은 광학 활성이 없는, 2가지 거울상 이성질체 종의 같은 몰수의 혼합물을 가리킨다.
보호기
본 명세서의 내용상 보호기에는 전구 약물 부분 및 화학적 보호기를 포함한다.
보호기는 일반적으로 합성 절차, 다시 말해, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 경로 또는 방법을 사용하는 과정 중에, 보호된 기를 이용하여 부반응을 막기위하여 사용된다고 알려져 있다. 대부분, 어떤 기로 보호할 것인지를 결정하는 경우, 화학 보호기 "PG"의 특성은 보호해야할 반응 (예를 들어, 산성, 염기성, 산화, 환원 또는 다른 반응 상태) 및 소망하는 합성의 방향에 의존한다. 화합물이 여러개의 PG로 치환되는 경우, PG 기는 동일할 필요는 없으며, 일반적으로 그러하지 않다. 일반적으로, PG는 카복실, 하이드록실, 티오, 또는 아미노기 등의 작용기를 보호하기 위해 사용되어 부반응을 방지하거나 합성 효율을 촉진하도록 한다. 유리된, 탈보호된 기를 수득하기 위한 탈보호의 순서는 소망하는 합성의 방향 및 접하게 되는 반응 조건에 의존하며, 실험자의 의도에 따라 어떠한 순서로도 가능하다.
본 발명의 화합물의 다양한 작용기들은 보호될 수 있다. 예를 들면, -OH 기 보호기 (하이드록실, 카복실산, 포스폰산 또는 다른 기능기)에는 "에테르- 또는 에스테르 형성기"를 포함한다. 에테르- 또는 에스테르 형성기는 본 명세서에서 설명된 합성 반응에서 화학 보호기로서 작용할 수 있다. 그러나, 일부 하이드록실 및 티오 보호기는 에테르- 또는 에스테르 형성기가 아니며, 당업자가 이해한 바와 같이 아래 논의되는 아미드를 포함한다.
많은 수의 하이드록실 보호기 및 아미드를 형성하는 기 및 이에 상응하는 화학 분해 반응은 Protective Groups in Organic synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) (Greene)에 설명되어 있다. Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (GeOrg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994) 또한 참조되는데,이들은 참고 문헌으로서 병합된다. 특히 Chapter 1, 보호기: 개괄, p 1-20, Chapter 2, 하이드록실 보호기, p 21-94, Chapter 3, 디올 보호기, p 95-117, Chapter 4, 카복실 보호기, p 118-154, Chapter 5, 카보닐 보호기, p 155-184. 카복실산, 포스폰산, 포스포네이트, 설폰산을 위한 보호기 및 산을 위한 다른 보호기에 대해서는 이하에 기술된 것과 같은 Greene을 참조한다. 이러한 기에는 에스테르, 아미드, 하이드라지드 등을 포함하나 이는 예시이며 이에 한정되지 않는다.
에테르- 및 에스테르 형성 보호기
에스테르 형성기는 : (1) 포스포네이트 에스테르 형성기, 예컨대, 포스폰아미데이트 에스테르, 포스포로티오에이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르 및 포스폰-비스-아미데이트; (2) 카복실 에스테르 형성기, 및 (3) 황 에스테르 형성기, 예컨대, 설폰산, 황산, 및 설피네이트를 포함한다.
본 발명의 화합물의 포스포네이트 부분은 전구 약물 부분일 수도 있고 아닐 수도 있다. 다시 말해, 이들은 가수분해 또는 효소 분해 또는 개질에 영향을 받기 쉬울 수 있다는 것이다. 특정 포스포네이트 부분은 대부분의 혹은 거의 모든 대사 조건에서 안정적이다. 예를 들면, 여기서, 상기 알킬기가 2 개 이상의 탄소인 디알킬포스포네이트는 느린 가수분해 속도 때문에 상당한 생체 내 안정성을 가질 수 있다.
포스포네이트 전구 약물 부분의 범주 내에서, 포스폰산을 위한 수많은 종류의 구조적으로 다양한 전구 약물이 설명되었으며 (Freeman 및 Ross의 Progress in Medicinal Chemistry 34: 112-147 (1997), 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예시적인 포스포네이트 에스테르 형성기는 아래와 같은 화학식을 갖는 하부구조 A3의 페닐 카보사이클이다:
Figure 112005060761177-PCT00054
여기서, R1은 H 또는 C1-C12 알킬일 수 있고; m1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고, 및 페닐 카보사이클은 0 내지 3 개의 R2 기로 치환된다. 여기서, Y1이 O인 경우, 락테이트 에스테르가 형성되었고, 여기서, Y1이 N(R2), N(OR2) 또는 N(N(R2)2인 경우, 포스폰아미데이트 에스테르가 얻어진다.
이들의 에스테르를 형성하는 역할에 있어서, 보호기는 전형적으로 예를 들어, -CO2H 또는 -C(들)OH기와 같은 어떠한 산성기와도 결합함으로써 CO2Rx를 형성하는데, 여기서, Rx 는 본 명세서에서 정의된 것이거나, 또는, Rx는, 예를 들면, WO 95/07920에 열거된 에스테르기 (이는 예시로써 이에 한정되지 않는다)등이 포함된다.
보호기의 예:
C3-C12 헤테로사이클 (상기한 것) 또는 아릴. 이러한 방향족 기는, 임의로, 다중고리형 또는 단일고리형이다. 이러한 예에는 페닐, 스피릴, 2- 및 3-피롤릴, 2- 및 3-티엔일, 2- 및 4-이미다졸릴, 2-, 4- 및 5-옥사졸릴, 3- 및 4-이소옥사졸릴, 2-, 4- 및 5-티아졸릴, 3-, 4- 및 5-이소티아졸릴, 3- 및 4-파이라졸릴, 1-, 2-, 3- 및 4-피리딜, 및 1-, 2-, 4- 및 5-피리미디닐,
할로, R1, R1-O-C1 -C12 알킬렌, C1-C12 알콕시, CN, NO2, OH, 카복실, 카복실에스테르, 티올, 티오에스테르, C1-C12 할로겐화 알킬 (1 내지 6개의 할로겐 원자), C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐 등으로 치환된 C3-C12 헤테로사이클 또는 아릴이 있다. 이러한 기에는 2-, 3- 및 4-알콕시페닐 (C1-C12 알킬), 2-, 3- 및 4-메톡시페닐, 2-, 3- 및 4-에톡시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디에톡시페닐, 2- 및 3-카보에톡시-4-하이드록시페닐, 2- 및 3-에톡시-4-하이드록시페닐, 2- 및 3-에톡시-5-하이드록시페닐, 2- 및 3-에톡시-6-하이드록시페닐, 2-, 3- 및 4-O-아세틸페닐, 2-, 3- 및 4-디메틸아미노페닐, 2-, 3- 및 4-메틸머캅토페닐, 2-, 3- 및 4-할로겐화 페닐 (2-, 3- 및 4-플루오로페닐 및 2-, 3- 및 4-클로로페닐을 포함), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-비스카복실에틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디메톡시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디할로겐화페닐 (2,4-디플루오로페닐 및 3,5-디플루오로페닐을 포함), 2-, 3- 및 4-할로겐화알킬페닐 (1 내지 5개의 할로겐 원자, 4-트리플루오로메틸페닐을 포함하는 C1-C12 알킬), 2-, 3- 및 4-시아노페닐, 2-, 3- 및 4-니트로페닐, 2-, 3- 및 4-할로겐화알킬벤질 (1 내지 5개의 할로겐 원자, 4-트리플루오로메틸벤질 및 2-, 3- 및 4-트리클로로메틸페닐 및 2-, 3- 및 4-트리클로로메틸페닐을 포함하는 C1-C12 알킬), 4-N-메틸피페리디닐, 3-N-메틸피페리디닐, 1-에틸피페라지닐, 벤질, 알킬살리실페닐 (2-, 3- 및 4-에틸살리실페닐을 포함하는 C1-C4 알킬), 2-,3- 및 4-아세틸페닐, 1,8-디하이드록시나프틸 (-C10H6-OH) 및 아릴옥시 에틸 [C6-C9 아릴 (페녹시 에틸을 포함)], 2,2'-디하이드록시바이페닐, 2-, 3- 및 4-N,N-디알킬아미노페놀, -C6H4CH2-N(CH3)2, 트리메톡시벤질, 트리에톡시벤질, 2-알킬 피리딜 (C1 -4 알킬)이고;
Figure 112005060761177-PCT00055
;
Figure 112005060761177-PCT00056
;
Figure 112005060761177-PCT00057
;C4 - C8 2-카복실페닐의 에스테르; 및 할로겐, C1-C12 알콕시 (메톡시 및 에톡시를 포함), 시아노, 니트로, OH, C1-C12 할로겐화알킬 (1 내지 6개의 할로겐 원자; -CH2CCl3을 포함), C1-C12 알킬 (메틸 및 에틸을 포함), C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐; 알콕시 에틸 [C1-C6 알킬 -CH2-CH2-O-CH3 (메톡시 에틸)을 포함]; 아릴기에서 설명된 기, 특히 OH에 의해서 또는 1 내지 3 개의 할로겐화 원자에 의해서 치환된 알킬(-CH3 , -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CF3, 및 -CH2CCl3을 포함)이고;
Figure 112005060761177-PCT00058
;-N-2-프로필모르폴리노, 2,3-디하이드로-6-하이드록시인덴, 세사몰, 카테콜 모노에스테르, -CH2-C(O)-N(R1)2, -CH2-S(O)(R1), -CH2-S(O)2(R1), -CH2-CH(OC(O)CH2R1)-CH2(OC(O)CH2R1), 콜레스테릴, 엔올피루베이트 (HOOC-C(=CH2)-), 글리세롤 중에서 선택된 기, 3 내지 5개의 할로겐 원자 또는 1 내지 2개의 원자가 아릴부분에 치환된 C1-C4 알킬렌-C3-C6 아릴(벤질, -CH2-피롤릴, -CH2-티엔일, -CH2-이미다졸릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-이소옥사졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-파이라졸릴, -CH2-피리딜 및 -CH2-피리미디닐을 포함)이고;
5 또는 6개의 탄소 단당류, 이당류 또는 올리고당류 (3 내지 9 개의 단당류 잔기)이고;
트리글리세라이드 예컨대, 트리글리세라이드의 글리세릴 산소를 통해 모화합물의 아실에 결합된 α-D-β디글리세라이드 (여기서, 글리세라이드 지질을 구성하는 지방산은 일반적으로 천연 포화 또는 불포화 C6 -26, C6 -18 또는 C6 -10 지방산, 예컨대, 리놀레산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 팔미톨레산, 리놀렌산 및 이와 동종의 지방산)이고;
인지질의 포스페이트를 통해 카복실기에 연결된 인지질;
프탈리딜 (도 1, Clayton 외, Antimicrob . Agents Chemo . (1974) 5(6):670-671;
고리형 카보네이트, 예컨대 (5-Rd-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸 에스테르 (Sakamoto 외, Chem . Pharm . Bull. (1984) 32(6)2241-2248) 여기서, Rd은 R1, R4 또는 아릴; 및
Figure 112005060761177-PCT00059
를 포함한다.
본 발명의 화합물의 하이드록실기는 대안적으로, WO 94/21604에서 개시된 III, IV 또는 V 기 또는 이소프로필로 치환된다.
표 A 에서는 산소를 통해 -C(O)O- 및 -P(O)(O-)2기와 결합할 수 있는 보호기의 에스테르 부분의 예를 열거한다. 또한 -C(O)- 또는 -P(O)2에 직접 결합된 여러 개의 아미데이트를 나타내었다. 구조 1-5, 8-10 및 16, 17, 19-22 의 에스테르는 유리 하이드록실을 갖는 본 발명의 화합물과 대응하는 할로겐화물(염화물 또는 아실 염화물 등) 및 N ,N-디시클로헥실-N-모르폴린 카복사미딘 (또는 다른 염기 예컨대, DBU, 트리에틸아민, CsCO3, N,N-디메틸아닐린 등)의 DMF(또는 다른 용매, 예컨대, 아세토니트릴 또는 N-메틸 피롤리돈)내에서 반응시켜 합성된다. 보호될 화합물이 포스포네이트인 경우, 구조 5-7, 11, 12, 21, 및 23-26의 에스테르는 알콜 또는 알콕사이드염 (또는 13, 14 및 15 등의 화합물의 경우 대응하는 아민)을 모노클로로포스포네이트 또는 디클로로포스포네이트 (또는 또 다른 활성화된 포스포네이트)와 반응시켜 합성된다.
[표 A]
1. -CH2-C(O)-N(R1)2 * 10. -CH2-O-C(O)-C(CH3)3
2. -CH2-S(O)(R1) 11. -CH2-CCl3
3. -CH2-S(O)2(R1) 12. -C6H5
4. -CH2-O-C(O)-CH2-C6H5 13. -NH-CH2-C(O)O-CH2CH3
5. 3-콜레스테릴 14. -N(CH3)-CH2-C(O)O-CH2CH3
6. 3-피리딜 15. -NHR1
7. N-에틸모르폴리노 16. -CH2-O-C(O)-C10H15
8. -CH2-O-C(O)-C6H5 17. -CH2-O-C(O)-CH(CH3)2
9. -CH2-O-C(O)-CH2CH3 18. -CH2-C#H(OC(O)CH2R1)-
CH2-(OC(O)CH2R1)*
19.
Figure 112005060761177-PCT00060
20.
Figure 112005060761177-PCT00061
21.
Figure 112005060761177-PCT00062
22.
Figure 112005060761177-PCT00063
23.
Figure 112005060761177-PCT00064
24.
Figure 112005060761177-PCT00065
25.
Figure 112005060761177-PCT00066
26.
Figure 112005060761177-PCT00067
# - 키랄 중심은 (R), (S) 또는 라세메이트이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 다른 에스테르는 EP 632048에 설명되어 있다.
보호기는 또한 선작용성을 형성하는 이중 에스테르를 포함한다. 예컨대, -CH2OC(O)OCH3,
Figure 112005060761177-PCT00068
-CH2SCOCH3, -CH2OCON(CH3)2, 또는 (산성기의 산소에 결합된)-CH(R1 또는 W5)O((CO)R37) 또는 -CH(R1 또는 W5)((CO)OR38) 구조의 알킬- 또는 아릴-아실옥시알킬기로서, 여기서, R37 및 R38은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴기이다 (미국 특허 제 4968788호 참조). 종종 R37 및 R38는 벌크 기, 예컨대, 분지형 알킬, 오르토 치환 아릴, 메타 치환 아릴 또는 이들의 조합이며 탄소원자가 1 내지 6개인 노말, 2차, 이소- 및 3차 알킬을 포함한다. 예로는, 피발로일옥시메틸기가 있다. 이들은 경구투여용 전구 약물에 사용된다. 이러한 유용한 보호기의 예에는 알킬아실옥시메틸 에스테르 및 이들의 유도체가 있으며, 여기에는 -CH(CH2CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3,
Figure 112005060761177-PCT00069
-CH2OC(O)C10H15, -CH2OC(O)C(CH3)3, -CH(CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3, -CH(CH(CH3)2)OC(O)C(CH3)3, -CH2OC(O)CH2CH(CH3)2, -CH2OC(O)C6H11, -CH2OC(O)C6H5, -CH2OC(O)C10H15, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)CH(CH3)2 , -CH2OC(O)C(CH3)3 및 -CH2OC(O)CH2C6H5가 포함된다.
일부 청구항에 있어서는 보호된 산성기가 산성기의 에스테르이며 하이드록실 함유 작용기의 잔기이다. 다른 청구항에서는, 아미노 화합물이 산 작용기를 보호하기 위해 사용된다. 적합한 하이드록실 또는 아미노 함유 작용기의 잔기는 전술되었거나 또는 WO 95/07920에서 찾을 수 있다. 아미노산, 아미노산 에스테르, 폴리펩타이드 또는 아릴 알코올의 잔기가 특히 관심의 대상이 된다. 전형적인 아미노산, 폴리펩타이드 및 카복실-에스테르화 아미노산 잔기는 WO 95/07920의 11 내지 18쪽 및 관련 부분에 L1 또는 L2기로 설명되어있다. WO 95/07920에서는 포스폰산의 아미데이트를 개시하였으나, 이는 이러한 아미데이트가 여기 설명된 어떠한 산기 및 WO 95/07920에 설명된 아미노산 잔기에 의해 형성될 수 있는 것으로 이해된다.
산성 보호 작용기를 위한 전형적인 에스테르는 또한 WO 95/07920에서 개시되었는데, 여기서는 동일한 에스테르가 WO 95/07920 에서의 포스포네이트와 마찬가지로 여기 설명된 산성기로부터 형성될 수 있는 것으로 이해된다. 전형적인 에스테르기는 적어도 WO 95/07920의 89 내지 93 쪽 (R31 또는R35 에서), 105 쪽의 표 및 21-23 쪽에서 (R)로서 정의되어 있다. 치환되지 않은 아릴의 에스테르, 예컨대 페닐 또는 벤질과 같은 아릴 알킬 또는 하이드록시-, 할로-, 알콕시-, 카복시- 및/또는 알킬에스테르카복시 치환 아릴 또는 알킬 아릴, 특히 페닐, 오르소- 에톡시페닐, 또는 C1-C4 알킬에스테르 카복실페닐 (살리실산 C1-C12 알킬에스테르)가 특히 관심의 대상이다.
특히 WO 95/07920의 에스테르 또는 아미드를 사용하는 경우, 보호된 산성기는 경구투여용 전구 약물로서 유용하다. 그러나, 본 발명의 화합물이 효과적으로 경구투여되기 위하여 산성기로 보호하는 것이 필수적인 것은 아니다. 보호된 기, 특히 아미노산 아미데이트 또는 치환 및 비치환 아릴 에스테르 등의 보호기를 가진 본 발명의 화합물을 전신 또는 경구 투여하는 경우, 이들은 생체 내에서 가수분해 되어 유리산을 생성할 수 있다.
하나 이상의 산성 하이드록실기가 보호된다. 하나 이상의 산성 하이드록실기가 보호되는 경우, 동일 또는 서로 다른 보호기가 사용되는데, 예를 들어, 에스테르는 다르거나 또는 동일할 수 있으며, 또는 혼합 아미데이트 및 에스테르가 사용될 수 있다.
Greene (14-118 쪽)에 설명된 전형적인 하이드록시 보호기에는 치환된 메틸 및 알킬 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르, 설폰산 에스테르를 포함하는 에스테르 및 카보네이트가 포함된다. 예를 들면:
●에테르 (메틸, t-부틸, 알릴)이고;
●치환된 메틸 에테르 (메톡시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구아이아콜메틸, t-부트옥시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피란일, 3-브로모테트라하이드로피란일, 테트라하이드로p티오피란일, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피란일, 4-메톡시테트라하이드로티오피란일, 4-메톡시테트라하이드로p티오피란일 S,S-다이옥시도, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-다이옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일))이고;
●치환된 에틸 에테르 (1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸,
●p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질)이고;
●치환된 벤질 에테르 (p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2- 및 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조서베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나크릴옥시)페닐디페닐메틸, 4,4',4-트리스(4,5-디클로로프탈리미도페닐)메틸, 4,4',4-트리스(레뷰리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일메틸)비스(4',4-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-다이옥시도)이고;
●실릴 에테르 (트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸t헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, t-부틸메톡시페닐실릴)이고;
●에스테르 (포메이트, 벤조일포메이트, 아세테이트, 초로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, p-폴리-페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(Levulinate), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트))이고;
●카보네이트 (메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 2-(트리페닐포스포니오)에틸, 이소부틸, 비닐, 알릴, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸, 메틸 디티오카보네이트)이고;
●보조 분해기 (2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸 카보네이트, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트)이고; 기타 에스테르 (2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3 테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙신산, (E)-2-메틸-2-부테노에이트(타이그로에이트), o-(메톡시카보닐)벤조에이트, p-폴리-벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 붕산염, 디메틸포스피노티오닐, 2,4-디니트로페닐 설페네이트)이고; 및
●설포네이트 (설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 토실레이트).
전형적인 1,2-디올보호기 (그러므로, 일반적으로 두개의 OH기가 보호작용기에 함께 결합됨)가 Greene 의118-142쪽에 설명되었으며, 여기에는 고리형 아세탈 및 케탈 (메틸렌, 에틸리덴, 1-t-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시페닐)에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 아세토나이드 (이소프로필리덴), 시클로펜틸리덴, 시클로헥실리덴, 시클로헵틸리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴, 2-니트로벤질리덴)이고; 고리형 오르토 에스테르 (메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 1-메톡시에틸리덴, 1-에톡시에틸리딘, 1,2-디메톡시에틸리덴, α-메톡시벤질리덴, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴 유도체, α-(N,N-디메틸아미노)벤질리덴 유도체, 2-옥사시클로펜틸리덴)이고; 실릴 그 유도체 (디-t-부틸실릴렌 기, 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴), 및 테트라-t-부트옥시디실록산-1,3-디일리덴), 고리형 카보네이트, 고리형 보로네이트, 에틸 보로네이트 및 페닐 보로네이트가 포함된다.
더 전형적으로는 1,2-디올보호기에는 표 B에 제시한 것들이 포함된다. 더 전형인 것으로는, 에폭사이드, 아세토나이드, 고리형 케탈 및 아릴 아세탈이 포함된다.
[표 B]
Figure 112005060761177-PCT00070
여기서, R9 은 C1-C6 알킬이다.
아미노 보호기
또 다른 보호기군에는 Greene, 315 내지 385 쪽에서 설명된 전형적인 아미노 보호기가 포함되며 다음의 것들을 포함한다.
●카바메이트: (메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸, 9(2-설포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸, 4-메톡시페나크릴)이고;
●치환된 에틸: (2,2,2-트리초로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-페닐에틸, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-할로겐화에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸, 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸, 2-(N,N-디시클로헥실카복스아미도)에틸, t-부틸, 1-아다만틸, 비닐, 알릴, 1-이소프로필알릴, 신아밀, 4-니트로신아밀, 8-퀴놀릴, N-하이드록시피페리디닐, 알킬디티오, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸설피닐벤질, 9-안트릴메틸, 디페닐메틸)이고;
●보조 분해기: (2-메틸티오에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, [2-(1,3-디시아닐)]메틸, 4-메틸티오페닐, 2,4-디메틸티오페닐, 2-포스포니오에틸, 2-트리페닐포스포니오이소프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, m-초로-p-아실옥시벤질, p-(디하이드록시보릴)벤질, 5-벤즈이소옥사졸릴메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸)이고;
●광분해성기: (m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질, 페닐(o-니트로페닐)메틸)이고; 요소-형 그 유도체 (페노시아지닐-(10)-카보닐, N'-p-톨루엔설포닐아미노카보닐, N'-페닐아미노티오카보닐)이고;
●기타 카바메이트: (t-아밀, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, p-데실옥시벤질, 디이소프로필메틸, 2,2-디메톡시카보닐비닐, o-(N,N-디메틸카복스아미도)벤질, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복스아미도)프로필, 1,1-디메틸프로피닐, 디(2-피리딜)메틸, 2-퓨라닐메틸, 2-아이오도에틸, 이소보리닐, 이소부틸, 이소니코티닐, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 1-메틸시클로부틸, 1-메틸시클로헥실, 1-메틸-1-시클로프로필메틸, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 페닐, p-(페닐아조)벤질, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, 4-(트리메틸암모늄)벤질, 2,4,6-트리메틸벤질)이고;
●아미드: (N-포밀, N-아세틸, N-초로아세틸, N-트리초로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피콜리노일, N-3-피리딜카복스아미드, N-벤조일페닐알라닐, N-벤조일, N-p-페닐벤조일)이고;
●보조 분해 아미드: (N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, (N'-디티오벤질옥시카보닐아미노)아세틸, N-3-(p-하이드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-3-메틸-3-니트로부티릴, N-o-니트로신나모일, N-아세틸메티오닌, N-o-니트로벤조일, N-o-(벤조일옥시메틸)벤조일, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온)이고;
●고리형 이미드 유도체: (N-프탈이미드, N-디시아숙시노일, N-2,3-디페닐말레오일, N-2,5-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄부가물, 5로 치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5로 치환된 1,3-디벤질-1,3-5-트리아자시클로헥산-2-온, 1로 치환된 3,5-디니트로-4-피리도닐)이고;
●N-알킬 및 N-아릴 아민: (N-메틸, N-알릴, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, N-3-아세톡시프로필, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일), 5차암모늄 염, N-벤질, N-디(4-메톡시페닐)메틸, N-5-디벤조서베릴, N-트리페닐메틸, N-(4-메톡시페닐)디페닐메틸, N-9-페닐플루오레닐, N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-페록에닐메틸, N-2-피콜릴아민 N'-옥사이드)이고;
●이민 유도체: (N-1,1-디메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시베닐리덴, N-디페닐메틸렌, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌, N,(N',N'-디메틸아미노메틸렌, N,N'-이소프로필리덴, N-p-니트로벤질리덴, N-살리실리덴, N-5-클로로살리실리덴, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌, N-시클로헥실리덴)이고;
●엔아민 유도체: (N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐))이고;
●N-금속 유도체 (N-붕소 그 유도체, N-디페닐보린 산 유도체, N-[페닐(펜타카보닐크롬- 또는 -텅스텐)]카베닐, N-구리 또는 N-아연 킬레이트)이고;
●N-N 유도체: (N-니트로, N-니트로소, N-옥사이드)이고;
●N-P 유도체: (N-디페닐포스피닐, N-디메틸티오포스피닐, N-디페닐티오포스피닐, N-디알킬 포스포릴, N-디벤질 포스포릴, N-디페닐 포스포릴)이고;
●N-Si 유도체, N-S 유도체, 및 N-설페닐 유도체: (N-벤젠설페닐, N-o-니트로벤젠설페닐, N-2,4-디니트로벤젠설페닐, N-펜타클로로벤젠설페닐, N-2-니트로-4-메톡시벤젠설페닐, N-트리페닐메틸설페닐, N-3-니트로피리딘설페닐)이고; 및 N-설포닐 유도체 (N-p-톨루엔설포닐, N-벤젠설포닐, N-2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메톡시벤젠설포닐, N-2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-펜타메틸벤젠설포닐, N-2,3,5,6,-테트라메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메틸벤젠설포닐, N-2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설포닐, N-2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐, N-메탄설포닐, N-β트리메틸실레탄설포닐, N-9-안트라센설포닐, N-4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설포닐, N-벤질설포닐, N-트리플루오로메틸설포닐, N-페나크릴설포닐).
더 전형적인 보호된 아미노기는 카바메이트 및 아미드를 포함하며, 더욱 더 전형적인 것으로는 -NHC(O)R1 또는 -N=CR1N(R1)2가 포함된다. 아미노 또는 -NH(R5)의 전구 약물로 유용한 또 다른 보호기는:
Figure 112005060761177-PCT00071
이다.
예를 들면, Alexander, J. 외. (1996) J. Med . Chem. 39:480-486 참조.
아미노산 및 폴리펩타이드 보호기 및 접합체
본 발명의 화합물의 아미노산 또는 폴리펩타이드 보호기는 R15NHCH(R16)C(O)-구조를 갖는데, 여기서, R15 는 H, 아미노산 또는 폴리펩타이드 잔기이고, R5 및 R16은 이하에 정의된다.
R16은 저급 알킬, 또는 아미노, 카복실, 아미드, 카복실 에스테르, 하이드록실, C6-C7 아릴, 구아니디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 설파이드릴, 설폭사이드, 및/또는 알킬포스페이트로 치환된 저급 알킬 (C1-C6)이다. R10 은 아미노산 αN과 함께 프롤린 잔기 (R10 = -CH2)3-)를 형성하기도 한다. 그러나, R10은 일반적으로, 예컨대, H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CHCH3-CH2-CH3, -CH2-C6H5, -CH2CH2-S-CH3, -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4-NH2 및 -(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2 등의 천연 아미노산의 측쇄기 이다. R10은 1-구아니디노프로프-3-일, 벤질, 4-하이드록시벤질, 이미다졸-4-일, 인돌-3-일, 메톡시페닐 및 에톡시페닐을 포함하기도 한다.
또 다른 보호기 군에는 아미노 함유 화합물의 잔기, 특히 아미노산, 폴리펩타이드, 보호기, -NHSO2R, NHC(O)R, -N(R)2, NH2 또는 -NH(R)(H)를 포함하므로써, 여기서, 예를 들면, 카복실산은 아민과 반응하여, 즉, 커플링되어 C(O)NR2 와 같이 아미드를 형성한다. 포스폰산은 아민과 반응하여 -P(O)(OR)(NR2)인 포스폰아미데이트를 형성한다.
일반적으로, 아미노산은 R17C(O)CH(R16)NH- 구조를 가진다. 여기서, R17는 -OH, -OR,아미노산 또는 P(O)(OR)(NR2) 잔기이다. 아미노산은 저분자량 화합물로서, 약 1000 MW 미만이며, 이들은 적어도 하나의 아미노 또는 이미노기 및 적어도 하나의 카복실기를 포함한다. 일반적으로 아미노산은 자연에서 찾을 수 있다. 다시 말해, 생체물질 예컨대, 박테리아 또는 다른 미생물, 식물, 동물 또는 인간에서 검출될 수 있다. 적합한 아미노산은 전형적으로 α 아미노산, 다시 말해, 하나의 카복실기의 탄소원자로부터 단일 치환 또는 비치환된 α 탄소원자에 의해 분리된 하나의 아미노 또는 이미노 질소 원자를 특징으로 하는 화합물이다. 소수성 잔기, 예컨대, 모노- 또는 디- 알킬 또는 아릴 아미노산, 시클로알킬아미노산 등이 특히 관심의 대상이 된다. 이러한 잔기는 모약물의 분배 계수를 증가시켜 세포 투과성에 기여한다. 전형적으로, 이러한 잔기는 설프하이드릴 또는 구아니디노 치환기를 함유하지 않는다.
천연 아미노산 잔기는 식물, 동물 또는 미생물, 특히 이들의 단백질 내에서 생래적으로 존재하는 잔기이다. 가장 전형적으로, 폴리펩타이드는 실질적으로 이러한 천연아미노산 잔기로 구성되어 있다. 이러한 아미노산에는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 글루탐산, 아스파르트산, 라이신, 하이드록시라이신, 아르기닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민 및 하이드록시프롤린이 있다. 추가로, 인공 아미노산, 예를 들면, v-알라닌, 페닐글리신 및 호모아르기닌이 또한 포함된다. 일반적으로 접하게 되는 유전자가 암호화되지 않은 아미노산 또한 본 발명에 사용될 수 있다. 본 발명에 사용되는 모든 아미노산은 D- 또는 L-형의 광학이성질체일 수 있다. 또한, 다른 펩티드구조 유사체도 역시 본 발명에 유용하다. 일반적인 개관을 위해서는, Spatola, A. F., Chemistry 및 Biochemistry of Amino acids, Peptides and Proteins, B. Weinstein, eds., Marcel Dekker, New York, p. 267 (1983)를 참조할 수 있다.
보호기가 단일 아미노산 잔기 또는 폴리펩타이드인 경우, 이들은 대안적으로, 본 발명의 화합물의 치환기 A1, A2 또는 A3의 R3에서 치환된다. 이러한 접합체는 아미노산의 카복실기 (또는 예를 들면, 폴리펩타이드의 C-말단 아미노산)간의 아미드 결합의 형성에 의해 생성된다. 이와 유사하게, 접합체는 아미노산 또는 폴리펩타이드의 R3 및 아미노기 사이에서 형성된다. 일반적으로, 하나 이상의 가능한 위치에 아미노산을 도입하는 것은 본 발명의 범위 내이지만, 모 분자 내의 임의의 부위 중에서 단 하나만이 전술한 아미노산으로 아미드화 된다. 일반적으로, R3의 카복실기는 아미노산으로 아미드화된다. 일반적으로, 아미노산의 α-아미노 또는 α-카복실기 또는 폴리펩타이드의 말단 아미노 또는 카복실기는 모 작용기에 결합되어 있다, 다시 말해, 아미노산 측쇄 내의 카복실 또는 아미노기는, 일반적으로, (이하에 추가로 설명될 접합체의 합성 과정에서 이러한 기가 보호될 필요가 있더라도) 모화합물과 아미드 결합을 형성하는데 사용되지 않는다.
아미노산 또는 폴리펩타이드의 카복실 기 함유 측쇄에 관해서는, 카복실기는 대안적으로, 예를 들면, R1 에 의해 차단되거나, R5로 에스테르화 또는 아미드화된다. 이와 유사하게, 아미노 측쇄 R16는 대안적으로, R1에 의해 차단되거나 또는 R5로 치환된다.
모분자에 결합하는 것과 같이, 측쇄 아미노기 또는 카복실기와 결합한 이러한 에스테르 또는 아미드는, 대안적으로, 생체 내 또는 시험관 내에서 산성 (pH <3) 또는 염기성(pH >10) 조건 하에서 가수분해될 수 있다. 대안적으로, 이들은 인간의 위장관 내에서 실질적으로 안정하나, 혈액 또는 세포 내의 환경에서 효소적으로 가수분해된다. 에스테르 또는 아미노산 또는 폴리펩타이드 아미데이트는 또한 유리 아미노 또는 카복실기를 함유하는 모분자의 제조를 위한 중간체로서 유용하다. 모화합물의 유리산 또는 염기는, 예를 들면, 공지의 가수분해 방법에 의해, 본 발명의 에스테르 또는 아미노산 또는 폴리펩타이드 접합체로부터 손쉽게 형성된다.
아미노산 잔기에 하나 이상의 키랄 중심이 있다면, D, L, 메소, 트레오 또는 에리스로(적절하다면) 라세메이트, 스케일메이트 또는 이들의 혼합물 등의 어느 것도 사용될 수 있다. 일반적으로, 중간체가 비효소적으로 가수분해된다면 (아미드가 유리산 또는 유리된 아민을 위해 화학 중간체로 사용되는 경우와 마찬가지로), D 이성질체가 유용하다. 다른 한편으로, L 이성질체는 더욱 범용인 바, 이는 비효소적 및 효소적 가수분해 모두에 영향을 받기 쉽기 때문이며, 위장관 내의 아미노산 또는 디펩티딜 수송계에 의해 더 효율적으로 수송되기 때문이다.
잔기가 Rx 또는 Ry 로 표시된 적합한 아미노산의 예에는 다음이 포함된다:
글리신;
아미노폴리카복실산, 예를 들어, 아스파르트산, β-하이드록시아스파르트산, 글루탐산, β-하이드록시글루탐산, β-메틸아스파르트산, β-메틸글루탐산, β,β-디메틸아스파르트산, γ-하이드록시글루탐산, β,γ-디하이드록시글루탐산, β-페닐글루탐산, γ-메틸렌글루탐산, 3-아미노아디프산, 2-아미노피멜산, 2-아미노스베린산 및 2-아미노세바신산;
글루타민 및 아스파라긴 등의 아미노산 아미드;
아르기닌, 라이신, β-아미노알라닌, γ-아미노부티린, 오르니틴, 시트룰린, 호모아르기닌, 호모시트룰린, 하이드록시라이신, 알로하이드록실신 및 디아미노부티르산 등의 폴리아미노- 또는 폴리염기-모노카복실산;
히스티딘 등의 다른 염기 아미노산 잔기;
디아미노 디카복실산, 예컨대, α,α-디아미 노숙신산, α,α-디아미노글루타르산, α,α-디아미노아디프산, α,α-디아미노피멜산, α,α-디아미노-β- 하이드록시피멜산, α,α-디아미노스베린산, α,α-디아미노아젤라산, 및 α,α-디아미노 세바신산;
이미노산, 예컨대, 프롤린, 하이드록시프롤린, 알로하이드록시프롤린, g-메틸프롤린, 피페콜산, 5-하이드록시피페콜산, 및 아제티딘-2-카복실산;
모노- 또는 디-알킬 (전형적인 C1-C8 분지형 또는 노말) 아미노산, 예컨대, 알라닌, 발린, 류신, 알릴글리신, 부티린, 노르발린, 노르류신, 헵틸린, α-메틸세린, α-아미노-α-메틸-γ-하이드록시발레르산, α-아미노- α-메틸-δ-하이드록시발레르산, α-아미노-α-메틸-ε-하이드록시카프로산, 이소발린, α-메틸글루탐산, α-아미노이소부티르산, α-아미노디에틸아세트산, α-아미노디이소프로필아세트산, α-아미노디-n-프로필아세트산, α-아미노디이소부틸아세트산, α-아미노디-n-부틸아세트산, α-아미노에틸이소프로필아세트산, α-아미노-n-프로필아세트산, α-아미노디이소아미아세트산, α-메틸아스파르트산, α-메틸글루탐산, 1-아미노시클로프로판-1-카복실산, 이소류신, 알로이소류신, 3차-류신, β-메틸트립토판 및 α-아미노- β-에틸-β-페닐프로피온산;
β-페닐세리닐;
지방족 α-아미노-β-하이드록시 산, 예를 들어, 세린, β-하이드록시류신,β-하이드록시노르류신, β-하이드록시노르발린, 및 α-아미노-β-하이드록시스테아르산;
α-아미노, α-, γ-, δ- 또는 ε-하이드록시 산, 예컨대, 호모세린, δ-하이드록시노르발린, γ-하이드록시노르발린 및 ε-하이드록시노르류신 잔기; 카나빈 및 카나린; γ-하이드록시오르니틴;
2-헥소사민산 등의 D-글루코사민산 또는 D-갈락토사민산;
α-아미노-β-티올, 예컨대, 페니실아민, β-티올노르발린 또는 β-티올부티린;
시스테인, 호모시스틴, β-페닐메티오닌, 메티오닌, S-알릴-L-시스테인 설폭사이드, 2-티올히스티딘, 시스타티오닌, 및 시스테인 또는 호모시스테인의 티올에테르를 포함하는 황 함유 아미노산 잔기;
페닐알라닌, 트립토판 및 고리로 치환된 α-아미노산 예컨대 페닐- 또는 시클로헥실아미노산 α-아미노페닐아세트산, α-아미노시클로헥실 아세트산 및 α-아미노-β-시클로헥실프로피온산; 아릴, 저급 알킬, 하이드록시, 구아니디노, 옥시알킬에테르, 니트로, 황 또는 할로겐으로 치환된 페닐 (예를 들어, 티로신, 메틸티로신 및 o-클로로-, p-클로로-, 3,4-디클로로, o-, m- 또는 p-메틸-, 2,4,6-트리메틸-, 2-에톡시-5-니트로-, 2-하이드록시-5-니트로- 및 p-니트로-페닐알라닌)을 포함하는 페닐알라닌 유사체 및 그 유도체; 퓨릴-, 티엔일-, 피리딜-, 피리미디닐-, 퓨리닐- 또는 나프틸-알라닌; 및 키누레닌, 3-하이드록시키누레닌, 2-하이드록시트립토판 및 4-카복실트립토판을 포함하는 트립토판 유사체 및 그 유도체;
사르코신 (N-메틸글리신), N-벤질글리신, N-메틸알라닌, N-벤질알라닌, N-메틸페닐알라닌, N-벤질페닐알라닌, N-메틸발린 및 N-벤질발린을 포함하는 α-아미노 치환 아미노산; 및
세린, 트레오닌, 알로트레오닌, 포스포세린 및 포스포트레오닌을 포함하는 α-하이드록시 및 치환 α-하이드록시 아미노산.
폴리펩타이드는 아미드 결합에 의해 하나의 아미노산 단량체의 카복실기가 인접 아미노산 단량체의 아미노 또는 이미노기에 결합된 아미노산의 중합체이다. 폴리펩타이드에는 디펩타이드, 저분자량 폴리펩타이드 (약 1500-5000 MW) 및 단백질이 포함된다. 단백질은 대안적으로, 3, 5, 10, 50, 75, 100 또는 그 이상의 잔기를 함유하며, 적합하게는 실질적으로 인간, 동물, 식물 또는 미생물 단백질과 서열이 동일한 것이다. 이들은 효소 (예를 들어, 하이드로겐 페록시다아제) 및 면역 반응을 일으키는 면역원, 예컨대, KLH, 또는 항체 또는 단백질의 타입 등을 포함한다. 폴리펩타이드의 특성 및 정체는 매우 다양하다.
폴리펩타이드 아미데이트는 폴리펩타이드(투여된 동물 내에서 이들이 면역원이 아닌 경우)에 대하여, 또는 본 발명 화합물의 나머지 부분 상의 에피토프(epitopes)에 대하여 항체를 형성시키는 면역원으로 유용하다.
모체 비펩디딜 화합물과 결합할 수 있는 항체는 예를 들면, 모화합물의 진단 또는 제조에 있어서, 혼합물로부터 모 화합물을 분리하는데 사용된다. 모화합물 및 폴리펩타이드의 접합체는, 일반적으로, 유사종 동물의 폴리펩타이드보다 더 면역원적이며, 그러므로 이에 대한 항체 형성을 촉진함으로써 폴리펩타이드를 더 면역원적으로 만든다. 따라서, 폴리펩타이드 또는 단백질은 항체를 형성하기 위해서 전형적으로 사용하는 동물, 예를 들어, 토끼, 마우스, 말, 또는 레트의 체내에서 면역원이 될 필요는 없다. 그러나 최종 생성물 접합체는 적어도 하나의 상기 동물에서 면역원적이어야만 한다. 폴리펩타이드는, 대안적으로, 산성 헤테로원자에 인접한 첫 번째 및 두 번째 잔기 사이의 펩타이드 결합에서 펩티드 분해 효소 절단 부위를 포함할 수 있다. 이러한 절단 부위는 효소인식 구조에 의해 측면에 위치한다. 예를 들어, 잔기의 특정 서열은 펩티드 분해 효소에 의해 인식된다.
본 발명의 폴리펩타이드 접합체의 분해를 위한 펩티드 분해 효소가 잘 알려졌으며, 특히, 카복실 펩티다아제를 포함한다.
카복시펩티다아제는 C-말단 잔기를 제거함으로서 폴리펩타이드를 분해하며, 특정 C-종결 서열의 많은 경우에 있어서 특이적이다. 이러한 효소 및 이들의 기질에 대한 조건이 일반적으로 알려져 있다. 예를 들면, (잔기 및 유리 카복실 종단의 주어진 한쌍을 가진) 디펩타이드는 이들의 α-아미노기와 본 발명의 화합물의 인 또는 탄소원자와 공유 결합되어 있다. 청구항에서, W1는 포스포네이트라면, 펩타이드는 적절한 펩티드 분해 효소에 의해 인접 아미노산 잔기의 카복실을 이탈시켜 자동적 촉매반응으로 포스포노아미데이트 결합을 절단시킬 것으로 기대된다.
(이들의 단일문자코드로 지정된)적합한 디펩티딜 기 는 AA, AR, AN, AD, AC, AE, AQ, AG, AH, AI, AL, AK, AM, AF, AP, AS, AT, AW, AY, AV, RA, RR, RN, RD, RC, RE, RQ, RG, RH, RI, RL, RK, RM, RF, RP, RS, RT, RW, RY, RV, NA, NR, NN, ND, NC, NE, NQ, NG, NH, NI, NL, NK, NM, NF, NP, NS, NT, NW, NY, NV, DA, DR, DN, DD, DC, DE, DQ, DG, DH, DI, DL, DK, DM, DF, DP, DS, DT, DW, DY, DV, CA, CR, CN, CD, CC, CE, CQ, CG, CH, CI, CL, CK, CM, CF, CP, CS, CT, CW, CY, CV, EA, ER, EN, ED, EC, EE, EQ, EG, EH, EI, EL, EK, EM, EF, EP, ES, ET, EW, EY, EV, QA, QR, QN, QD, QC, QE, QQ, QG, QH, QI, QL, QK, QM, QF, QP, QS, QT, QW, QY, QV, GA, GR, GN, GD, GC, GE, GQ, GG, GH, GI, GL, GK, GM, GF, GP, GS, GT, GW, GY, GV, HA, HR, HN, HD, HC, HE, HQ, HG, HH, HI, HL, HK, HM, HF, HP, HS, HT, HW, HY, HV, IA, IR, IN, ID, IC, IE, IQ, IG, IH, II, IL, IK, IM, IF, IP, IS, IT, IW, IY, IV, LA, LR, LN, LD, LC, LE, LQ, LG, LH, LI, LL, LK, LM, LF, LP, LS, LT, LW, LY, LV, KA, KR, KN, KD, KC, KE, KQ, KG, KH, KI, KL, KK, KM, KF, KP, KS, KT, KW, KY, KV, MA, MR, MN, MD, MC, ME, MQ, MG, MH, MI, ML, MK, MM, MF, MP, MS, MT, MW, MY, MV, FA, FR, FN, FD, FC, FE, FQ, FG, FH, FI, FL, FK, FM, FF, FP, FS, FT, FW, FY, FV, PA, PR, PN, PD, PC, PE, PQ, PG, PH, PI, PL, PK, PM, PF, PP, PS, PT, PW, PY, PV, SA, SR, SN, SD, SC, SE, SQ, SG, SH, SI, SL, SK, SM, SF, SP, SS, ST, SW, SY, SV, TA, TR, TN, TD, TC, TE, TQ, TG, TH, TI, TL, TK, TM, TF, TP, TS, TT, TW, TY, TV, WA, WR, WN, WD, WC, WE, WQ, WG, WH, WI, WL, WK, WM, WF, WP, WS, WT, WW, WY, WV, YA, YR, YN, YD, YC, YE, YQ, YG, YH, YI, YL, YK, YM, YF, YP, YS, YT, YW, YY, YV, VA, VR, VN, VD, VC, VE, VQ, VG, VH, VI, VL, VK, VM, VF, VP, VS, VT, VW, VY 및 VV 이다.
트리펩타이드 잔기도 역시 보호기로서 유용하다. 포스포네이트기가 보호될 경우, 그 서열 -X4-pro-X5- (여기서, X4 는 아미노산 잔기 중 어느 것이라도 가능하며, X5 는 아미노산 잔기, 프롤린의 카복실 에스테르, 또는 수소)은 루미날 카복실펩티다아제에 의해 절단되어 유리 카복실기를 가진 X4 가 된다, 이는 차례로 자동적인 촉매 반응에 의해 포스포노아미데이트 결합을 절단하게 된다. X5의 카복실기는, 대안적으로, 벤질로 에스테르화된다.
디펩타이드 또는 트리펩타이드류는 알려진 수송 특성 및/또는 장 점막 또는 다른 세포 유형으로의 전달에 영향을 미칠 수있는 펩티다아제에 대한 감수성에 기초하여 선택될 수 있다. α-아미노기가 없는 디펩타이드 및 트리펩타이드는 장 점막 세포의 융모 경계막에서 발견되는 펩타이드 전달체를 위한 수송기질이 된다(Bai, J.P.F., (1992) Pharm Res. 9:969-978). 수송 능력이 있는 펩타이드는 그러므로 아미데이트 화합물의 생체이용율을 증진시키는데 이용될 수 있다. D 배열 상태의 하나 이상의 아미노산을 가지는 디- 또는 트리펩타이드는 또한 펩타이드 전달과 양립성이며, 본 발명의 아미데이트 화합물에서 활용될 수 있다. D 배열의 아미노산은 디- 또는 트리펩타이드의 아미노펩티다아제 N과 같은 융모 경계에 통상적인 프로테아제에 의한 가수분해에 대한 감수성을 저하시키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 디- 또는 트리펩타이드는, 대안으로서, 장 내막에서 발견되는 프로테아제에 의한 가수분해에 대한 이들의 상대적 내성에 기초하여 선택된다. 예를 들면, asp 및/또는 glu가 부족한 트리펩타이드 또는 폴리펩타이드는 아미노펩티다아제 A에 있어서 불량한 기질이며, 소수성 아미노산 (leu, tyr, phe, val, trp)의 N-말단 부위의 아미노산 잔기가 없는 디- 또는 트리펩타이드는 엔도펩티다아제에 대하여 불량한 기질이며, 유리 카복실 말단의 끝에서 두번째 위치에 있는 전구 잔기가 없는 펩타이드는 카복실펩티다아제 P에 대하여 불량한 기질이다. 이와 유사한 고려사항들이 세포질, 신장, 간, 혈청 또는 다른 펩티다아제에 의한 가수분해에 상대적으로 내성이 강한 또는 상대적으로 민감한 펩타이드를 선택하기 위하여 적용될 수 있다. 이러한 잘절단되지 않는 폴리펩타이드 아미데이트는 면역원이 되거나, 면역원을 생성하기 위하여 단백질에 결합하기에 유용하다.
본 발명의 특정 실시 상태
라디칼, 치환기 및 범위의 특정값 및 본 명세서에서 설명된 본 발명의 특정 실시상태는 단지 예시일 뿐이며; 이들은 다른 정의된 값 또는 정의된 범위 내의 다른 값을 배제하는 것은 아니다.
본 발명의 특정 실시상태에서, 접합체는 직접적으로 또는 연결기를 통하여 간접적으로 하나 이상의 포스포네이트기로 치환된 화합물이며; 이는 필요에 따라 하나 이상의 기 A0로 치환되며; 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염이다. 여기서:
A0 는 A1, A2 또는 W3이고;
A1 는:
Figure 112005060761177-PCT00072
A2 는:
Figure 112005060761177-PCT00073
A3 는:
Figure 112005060761177-PCT00074
Y1 는 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), 또는 N(N(Rx)( Rx))이고;
Y2 는 독립적으로 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2-, 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고;
Rx 는 독립적으로 H, R1, W3, 보호기, 또는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00075
여기서:
Ry 는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기 이고;
R1 는 독립적으로 H 또는 탄소원자가 1 내지 18개인 알킬 이고;
R2 는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4 인데, 여기서, 각 R4 는 독립적으로 0 내지 3 개의 R3기로 치환된 것이거나 또는 탄소원자에서 함께 결합하여, 두개의 R2기는 3 내지 8개의 탄소 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 3 개의 R3기로 치환될 수 있으며;
R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 만일, R3 가 헤테로원자에 결합된 경우라면, R3 은 R3c 또는 R3d이고;
R3a 는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고;
R3b 는 Y1이고;
R3c 는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고;
R3d은 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고;
R4은 탄소원자가 1 내지 18개인 알킬, 탄소원자가 2 내지 18개인 알케닐, 또는 탄소원자가 2 내지 18개인 알키닐;
R5은 R4인데, 여기서, 각 R4 는 0 내지 3 개의 R3 기로 치환된 것이며;
R5a 는 독립적으로 탄소원자가 1 내지 18개인 알킬렌, 탄소원자가 2 내지 18개인 알케닐렌, 또는 탄소원자가 2 내지 18개인 알키닐렌이고, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 중의 어느 하나는 0 내지 3 개의 R3 기로 치환된 것이며;
W3 는 W4 또는 W5;
W4은 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SO2R5, 또는 -SO2W5;
W 5 는 카보사이클 또는 헤테로사이클로서, 여기서, W5는 독립적으로 0 내지 3 개의 R 2 기로 치환;
W6 는 독립적으로 1, 2 또는 3 개의 A3 기로 치환된 W3이며;
M2은 0, 1 또는 2;
M12a은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M12b은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
M1a, M1c, 및 M1d 는 독립적으로 0 또는 1이고;
M12c은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00076
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00077
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00078
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00079
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00080
및 W5a는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, 여기서, W5a는 독립적으로 0 또는 1개의 R2 기로 치환된다. M12a의 구체적인 값은 1이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00081
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00082
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00083
;
여기서, W5a는 카보사이클로서, 독립적으로 0 또는 1개의 R2 기로 치환된다;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00084
;
여기서, Y2b 는 O 또는 N(R2)이고; 및 M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00085
;
여기서, W5a는 카보사이클이고, 독립적으로 0 또는 1개의 R2 기로 치환된다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00086
;
여기서, W5a는 카보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서, W5a는 독립적으로 0 또는 1개의 R2기로 치환된다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A1 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00087
;
여기서, Y2b 는 O 또는 N(R2)이고; 및 M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, A2는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00088
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A2는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00089
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, M12b는 1이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, M12b는 0이고, Y2는 결합이며, W5 는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, 여기서, W5 는, 대안적으로, 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R2 기로 치환된다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A2는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00090
;
여기서, W5a 는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, 여기서, W5a는, 대안적으로, 및 독립적으로 1, 2 또는 3의 R2 기로 치환된다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, M12a는 1이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A2는 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 피리딜 및 치환된 피리딜로부터 선택된다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A2는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00091
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A2는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00092
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, M12b는 1이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00093
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00094
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00095
;
여기서, Y1a 는 O 또는 S이고; Y2a 는 O, N(Rx) 또는 S이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00096
;
여기서, Y2b 는 O 또는 N(Rx)이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00097
;
여기서, Y2b 는 O 또는 N(Rx)이고; 및 M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00098
;
여기서, Y2b 는 O 또는 N(Rx)이고; 및 M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, M12d는 1이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00099
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00100
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, W5는 카보사이클이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00101
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, W5는 페닐이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00102
;
여기서, Y1a 는 O 또는 S 이고; 및 Y2a 는 O, N(Rx) 또는 S이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00103
;
여기서, Y2b 는 O 또는 N(Rx)이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00104
;
여기서, Y2b 는 O 또는 N(Rx)이고; 및 M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, R1은 H이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00105
;
여기서, 페닐 카보사이클는 0, 1, 2, 또는 3 개의 R2 기로 치환된다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00106
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00107
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00108
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00109
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00110
;
여기서, Y1a 는 O 또는 S 이고; 및 Y2a는 O, N(R2) 또는 S이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00111
;
여기서, Y1a는 O 또는 S 이고; Y2b는 O 또는 N(R2)이고; 및 Y2c는 O, N(Ry) 또는 S이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00112
;
여기서, Y1a 는 O 또는 S 이고; Y2b 는 O 또는 N(R2)이고; Y2d 는 O 또는 N(Ry)이고; 및 M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00113
;
여기서, Y2b는 O 또는 N(R2)이고; 및 M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00114
여기서, Y2b 는 O 또는 N(R2)이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00115
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00116
;
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00117
;
여기서, Y1a는 O 또는 S 이고; 및 Y2a는 O, N(R2) 또는 S이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00118
;
여기서, Y1a 는 O 또는 S 이고; Y2b 는 O 또는 N(R2)이고; 및 Y2c 는 O, N(Ry) 또는 S이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00119
;
여기서, Y1a 는 O 또는 S 이고; Y2b 는 O 또는 N(R2)이고; Y2d 는 O 또는 N(Ry)이고; 및 M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00120
;
여기서, Y2b 는 O 또는 N(R2)이고; 및 M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
;
여기서, Y2b 는 O 또는 N(R2)이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00122
;
여기서: Y2b 는 O 또는 N(Rx)이고; 및 M12d은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00123
;
여기서, 페닐 카보사이클은 0, 1, 2, 또는 3 개의 R2 기로 치환된다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00124
;
여기서, 페닐 카보사이클는 0, 1, 2, 또는 3 개의 R2기로 치환된다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, A3는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00125
;
본 발명의 특정 실시상태에서, A0 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00126
;
여기서, 각 R은 독립적으로 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, Rx 는 독립적으로 H, R1, W3, 보호기, 또는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00127
여기서:
Ry 는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기 이고;
R1 는 독립적으로 H 또는 탄소원자가 1 내지 18개인 알킬 이고;
R2 는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4, 여기서, 각 R4 는 독립적으로 0 내지 3 개의 R3 기로 치환된 것이거나 또는 탄소원자에서 함께 결합하여, 두개의 R2 기는 3 내지 8개의 탄소 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 3 개의 R3 기로 치환된다.
본 발명의 특정 실시상태에서, Rx 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00128
;
여기서, Y1a 는 O 또는 S 이고; 및 Y2c 는 O, N(Ry) 또는 S이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, Rx 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00129
;
여기서, Y1a 는 O 또는 S 이고; 및 Y2d 는 O 또는 N(Ry)이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, Rx 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00130
;
본 발명의 특정 실시상태에서, Ry 는 수소 또는 탄소 1 내지 10개의 알킬이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, Rx 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00131
;
본 발명의 특정 실시상태에서, Rx 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00132
본 발명의 특정 실시상태에서, Rx 는 다음의 화학식으로 표시되는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00133
;
본 발명의 특정 실시상태에서, Y1 는 O 또는 S이다.
본 발명의 특정 실시상태에서, Y2 는 O, N(Ry) 또는 S이다.
본 발명의 특정 실시 상태에 있어서 Rx 는 아래 화학식의 기:
Figure 112005060761177-PCT00134
;
여기서:
m1a, m1b, m1c, m1d 및 m1e 는 독립적으로 0 또는 1;
m12c은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12;
Ry is H, W3, R2 또는 보호기 이고;
단,
m1a, m12c, 및 m1d가 0 이라면, m1b, m1c 및 m1e는 0이고;
m1a 및 m12c가 0 이고 m1d가 0이 아니라면, m1b 및 m1c가 0이고;
m1a 및 m1d가 0 이고 m12c가 0이 아니라면, m1b 및 적어도 m1c 및 m1e 중 하나는 0이며;
m1a가 0 이고 m12c 및 m1d가 0이 아니라면, m1b가 0이고;
m12c 및 m1d 가 0 이고 m1a가 0이 아니라면, 적어도 m1b, m1c 및 m1e 중의 두개는 0이고;
m12c가 0 이고 m1a 및 m1d가 0이 아니라면, 적어도 m1b 및 m1c 중 하나는 0이고; m1d 가 0 이고 m1a 및 m12c가 0이 아니라면, 적어도 m1c 및 m1e 중 하나는 0이다.
또 다른 본 발명의 특정 실시상태에서, 다음 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염을 제공한다:
[DRUG]-(A0)nn
DRUG는 화학식 500-611 중 어느 하나의 화합물이고,
nn은 1, 2 또는 3이고,
AO는 A1, A2 또는 W3인데, 단 상기 화합물은 1개 이상의 A1을 포함하고,
A1은
Figure 112005060761177-PCT00135
이고,
A2는
Figure 112005060761177-PCT00136
이고,
A3은
Figure 112005060761177-PCT00137
이며
Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) 또는 N(N(Rx)( Rx))이고,
Y2는 독립적으로 하나의 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2- 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고,
Rx는 독립적으로 H, R1, W3, 보호기 또는 다음 화학식의 것으로서,
Figure 112005060761177-PCT00138
식 중에서,
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고,
R1은 독립적으로 H 또는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬이고,
R2는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4로서, 각각의 R4는 독립적으로 0 내지 3개의 R3기로 치환되는 것이거나, 또는 2개의 R2기가 1개의 탄소 원자에서 함께 결합하여, 3 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 고리를 형성하는 것으로서, 상기 고리는 0 내지 3개의 R3기로 치환될 수 있는 것이며,
R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 단 R3이 헤테로 원자에 결합되어 있는 경우, R3은 R3c 또는 R3d이고,
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고,
R3b는 Y1이고,
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R4는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐이고,
R5는 R4로서, 각각의 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환되는 것이고,
R5a는 독립적으로 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬렌, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐렌 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐렌으로서, 이들 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 중 어느 1개는 0-3 R3기로 치환되는 것이고,
W3은 W4 또는 W5이고,
W4는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SO2R5 또는 -SO2W5이고,
W 5 는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 R 2 기로 치환되는 것이며,
W6은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 A3기로 치환되는 W3이며,
M2는 0, 1 또는 2이고,
M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고,
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
X66은 수소 또는 불소이며,
X67은 수소, 하이드록시 또는 아실옥시이다.
다른 특정 구체례에 있어서, 본 발명은 화학식　1-296의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 제공하는데, 여기서,
A0는 A1이고,
A1은
Figure 112005060761177-PCT00139
이고,
A3은
Figure 112005060761177-PCT00140
이며,
Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) 또는 N(N(Rx)( Rx))이고,
Y2는 독립적으로 하나의 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2- 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고,
Rx는 독립적으로 H, W3, 보호기 또는 다음 화학식의 것으로서,
Figure 112005060761177-PCT00141
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고,
R1은 독립적으로 H 또는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬이고,
R2는 독립적으로 H, R3 또는 R4로서, 각각의 R4는 독립적으로 0 내지 3개의 R3 기로 치환되는 것이며,
R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 단 R3이 헤테로 원자에 결합되어 있는 경우, R3은 R3c 또는 R3d이고,
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고,
R3b는 Y1이고,
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R4는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐이고,
R5는 R4로서, 각각의 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환되는 것이고,
R5a는 독립적으로 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬렌, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐렌 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐렌인데, 이들 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 중 어느 1개는 0-3 R3기로 치환되는 것이고,
W3은 W4 또는 W5이고,
W4는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SO2R5 또는 -SO2W5이고,
W5는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 R2기로 치환되는 것이며,
W6은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 A3기로 치환되는 W3이며,
M2는 0, 1 또는 2이고,
M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고,
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
X50은 H 또는 F이고,
X51은 H, 하이드록시 또는 아실옥시이고,
X52는 NH2 또는 EtC(O)N-Na+이고,
X53은 H, 메틸, CF3, 또는 할로이고,
X54는 H, 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬, 시아노, 또는 (C1-C3)알콕시이고,
X55는 H, F, Cl, Br, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
X56은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸이고,
X57은 H, F, Cl, CF3, 시아노, 메틸, 또는 t-부틸이고,
X58은 H 또는 CH2OH이고,
X59는 H 또는 F이고,
X60은 H, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고,
X61은 메톡시, 에톡시, 비닐, 에틸, 메틸, 사이클로프로필, N-메틸아미노 또는 N-포밀아미노이고,
X62는 메틸, 클로로, 또는 트리플루오로메틸이고,
X63은 H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 비닐, 또는 트리플루오로메틸이고,
X64는 H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 클로로, 비닐, 알릴, 3-메틸-1-부텐-1-일이고,
X65는 H 또는 F이며,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 특정 구체례에 있어서, 본 발명은 다음 화학식의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 제공한다:
[DRUG]-[L-P(=Y1)-Y2-Rx]nn
식 중에서,
DRUG는 화합물 500-611 중 어느 1종이고,
Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) 또는 N(N(Rx)( Rx))이고,
Y2는 독립적으로 하나의 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2- 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고,
Rx는 독립적으로 H, W3, 보호기 또는 다음 화학식의 것으로서,
Figure 112005060761177-PCT00142
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고,
R2는 독립적으로 H, R3 또는 R4로서, 각각의 R4는 독립적으로 0 내지 3개의 R3기로 치환되는 것이며,
R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 단 R3이 헤테로 원자에 결합되어 있는 경우, R3은 R3c 또는 R3d이고,
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고,
R3b는 Y1이고,
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R4는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐이고,
R5는 R4로서, 각각의 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환되는 것이고,
W3은 W4 또는 W5이고,
W4는 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SO2R5 또는 -SO2W5이고,
W5는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 R2기로 치환되는 것이며,
M2는 1, 2 또는 3이고,
M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고,
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
X66은 수소 또는 불소이며,
X67은 수소, 하이드록시 또는 아실옥시이고,
nn은 1, 2 또는 3이며,
L은 연결기이다.
다른 특정 구체례에 있어서, 본 발명은 다음 화학식의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염인 화합물을 제공한다:
[DRUG]-(A0)nn
식 중에서,
DRUG는 화학식 500-611 중 어느 1종의 화합물이고,
nn은 1, 2 또는 3이고,
A0는 A1, A2 또는 W3인데, 단 상기 화합물은 적어도 하나의 A1을 포함하는 것이고,
A1은
Figure 112005060761177-PCT00143
이고,
A2는
Figure 112005060761177-PCT00144
이고,
A3은
Figure 112005060761177-PCT00145
이며,
Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) 또는 N(N(Rx)( Rx))이고,
Y2는 독립적으로 하나의 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2- 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고,
Rx는 독립적으로 H, W3, 보호기 또는 다음 화학식의 것으로서,
Figure 112005060761177-PCT00146
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고,
R2는 독립적으로 H, R3 또는 R4로서, 각각의 R4는 독립적으로 0 내지 3개의 R3기로 치환되는 것이며,
R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 단 R3이 헤테로 원자에 결합되어 있는 경우, R3은 R3c 또는 R3d이고,
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고,
R3b는 Y1이고,
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R4는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐이고,
R5은 R4로서, 각각의 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환되는 것이고,
W3은 W4 또는 W5이고,
W4은 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SO2R5 또는 -SO2W5이고,
W5는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 R2기로 치환되는 것이며,
W6은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 A3기로 치환되는 W3이며,
M2는 0, 1 또는 2이고,
M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고,
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
X66은 수소 또는 불소이며,
X67은 수소, 하이드록시 또는 아실옥시이다.
본 발명의 한 가지 특정 구체례에 있어서, X61은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에틸, 메틸, 프로필 또는 N-부틸)이다.
본 발명의 화합물에 있어서, W5 카보사이클 및 W5 헤테로사이클은 독립적으로 0 내지 3개의 R2기로 치환될 수 있다.
W5는 단일 또는 두 고리카보사이클 또는 헤테로사이클을 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리일 수 있다. W5는 3 내지 10개의 고리 원자, 예를 들면, 3 내지 7개의 고리 원자를 가질 수 있다. 상기 W5 고리는 3개의 고리 원자를 갖는 경우에는 포화, 4개의 고리 원자를 갖는 경우에는 포화 또는 모노-불포화, 5개의 고리 원자를 갖는 경우에는 포화, 모노-불포화 또는 디-불포화되며, 6개의 고리 원자를 갖는 경우에는 포화, 모노-불포화, 디-불포화되거나 또는 방향족이 된다.
W5 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리 구성원 (2 내지 6개의 탄소 원자와, N, O, P 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로 원자)을 갖는 단일 고리 또는
7 내지 10개의 고리 구성원 (4 내지 9개의 탄소 원자와, N, O, P 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로 원자)을 갖는 두 고리일 수 있다. W5 헤테로 고리형 단일 고리는 3 내지 6개의 고리 원자 (2 내지 5개의 탄소 원자와, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2 헤테로 원자)를 갖거나, 또는 5 또는 6 고리 원자 (3 내지 5개의 탄소 원자와, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자)를 가질 수 있다. W5 헤테로 고리형 두 고리는 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열되어 있는 7 내지 10개의 고리 원자 (6 내지 9개의 탄소 원자와, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자)를 갖거나, 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열되는 9 내지 10개의 고리 원자 (8 내지 9개의 탄소 원자와, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자)를 갖는다. 상기 W5 헤테로사이클은 탄소, 질소, 황 또는 기타 원자를 통하여 안정한 공유 결합으로 Y2에 결합될 수 있다.
W5 헤테로사이클은 예를 들면, 피리딜, 디하이드로피리딜 이성질체, 피페리딘, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, s-트리아지닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퓨라닐, 티오퓨라닐, 티에닐 및 피롤릴을 포함한다. W5는 다음과 같은 예를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112005060761177-PCT00147
W5 카보사이클 및 헤테로사이클은 앞에 정의된 바와 같이 독립적으로 0 내지 3개의 R2기로 치환될 수 있다. 예를 들면, 치환된 W5 카보사이클은 다음의 것들을 포함한다:
Figure 112005060761177-PCT00148
치환된 페닐 카보사이클의 예는 다음의 것들을 포함한다:
Figure 112005060761177-PCT00149
연결기 및 연결체
본 발명은 직접 (예를 들면, 공유 결합을 통하여) 또는 연결기 (즉, 연결체)통하여 하나 이상의 포스포네이트기에 연결된 항염증 화합물을 포함하는 접합체를 제공한다. 연결체(linker)의 특성은 포스포네이트 함유 화합물이 치료제로서 작용하는 능력을 간섭하지 않는 한 중요하지 않다. 상기 포스포네이트 또는 연결체는 포스포네이트 또는 연결체를 부착하기 위한 개방된 원자가를 제공하는 화합물의 수소 또는 어떤 부분을 제거하는 것에 의하여 합성적으로 이용될 수 있는 화합물 상의 위치에서 화합물 (예를 들면 500-611의 화합물)에 연결될 수 있다.
본 발명의 한 가지 구체례에 있어서, ("L"로 표시될 수 있는) 상기 연결기 또는 연결체는, 예를 들면, 알킬옥시 (예를 들면, 폴리에틸렌옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노 (예를 들면, 폴리에틸렌아미노, JeffamineTM; 및 석시네이트, 석신아미드, 디글리콜레이트, 말로네이트 및 카프로아미드를 비롯한 2가산 에스테르 및 아미드의 반복 단위와 같은, 본 명세서에 기술된 전부 또는 일부의 기 A0, A1, A2, A3, 또는 W3를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구체례에 있어서, 상기 연결기 또는 연결체는 약 20 달톤 내지 약 400 달톤의 분자량을 갖는다.
본 발명의 다른 구체례에 있어서, 상기 연결기 또는 연결체는 약 5 Å 내지 약 300 Å의 길이를 갖는다.
본 발명의 다른 구체례에 있어서, 상기 연결기 또는 연결체는 길이로 상기 DRUG과 포스포네이트기의 인 원자를 약 5 Å 내지 약 200 Å 정도로 분리시킨다.
본 발명의 다른 구체례에 있어서, 상기 연결기 또는 연결체는 2 내지 25개의 탄소 원자로 이루어진 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 2가(2가) 탄화수소 사슬로서, 하나 이상의 (예를 들면 1, 2, 3, 또는 4)의 탄소 원자는 필요에 따라 (-O-)로 교체되며, 상기 사슬은 필요에 따라 탄소 상에 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소 (=O), 카복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상 (예를 들면 1, 2, 3, 또는 4)의 치환기로 치환되는 것이다.
본 발명의 다른 구체례에 있어서, 상기 연결기 또는 연결체는 화학식 W-A의 것으로서, 상기 A는 (C1-C24)알킬, (C2-C24)알케닐, (C2-C24)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴 또는 이들의 조합이고, 상기 W는 -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)-, -C(=O)-, 또는 직접 결합이며, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 다른 구체례에 있어서, 상기 연결기 또는 연결체는 펩티드로부터 생성되는 2가 라디칼이다.
본 발명의 다른 구체례에 있어서, 상기 연결기 또는 연결체는 아미노산으로부터 생성되는 2가 라디칼이다.
본 발명의 다른 구체례에 있어서, 상기 연결기 또는 연결체는 폴리-L-글루탐산, 폴리-L-아스파르트산, 폴리-L-히스티딘, 폴리-L-오르니틴, 폴리-L-세린, 폴리-L-트레오닌, 폴리-L-티로신, 폴리-L-류신, 폴리-L-리신-L-페닐알라닌, 폴리-L-리신 또는 폴리-L-리신-L-티로신으로부터 생성되는 2가 라디칼이다.
본 발명의 다른 구체례에 있어서, 상기 연결기 또는 연결체는 화학식 W-(CH2)n의 것으로서, 여기서, n은 약 1 내지 약 10이고, W는 -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -N(R)-, 또는 직접 결합이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 다른 구체례에 있어서, 상기 연결기 또는 연결체는 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌이다.
본 발명의 다른 구체례에 있어서, 상기 연결기 또는 연결체는 연결체의 탄소 원자를 통하여 포스포네이트기에 부착된다.
세포내 표적화
본 발명의 화합물의 포스포네이트기는 바람직한 작용 부위, 즉 세포 내에 도달한 이후의 단계에서 생체 내에서 분해될 수 있다. 세포 내에서의 한 가지의 작용 기작은, 예를 들면, 에스테라제에 의한, 음으로 하전된 "감금된"("locked-in") 중간체를 제공하는 제1 분해를 유발할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 화합물에 존재하는 말단 에스테르기의 분해로 음으로 하전된 "감금된" 중간체를 방출하는 불안정한 중간체가 얻어진다.
세포 내부로 통과한 후에, 포스포네이트 또는 전구 약물 화합물의 세포내 효소 분해 또는 변경은 분해 또는 변경된 화합물을 "포획"("trapping") 기작에 의하여 세포 내 축적을 초래한다. 그 다음, 분해 또는 변경된 화합물은 전하, 극성 또는 기타의 물리적 성질의 상당한 변화에 기인하여 세포 내에 "감금"될 수 있는데, 이는 분해 또는 변경된 화합물이 세포로부터 탈출하는 속도를, 이들이 포스포네이트 전구 약물로서 도입될 때에 비하여 상대적으로 감소시킬 수 있다. 치료 효과가 달성되는 다른 기작들 역시 잘 작동될 수 있다. 본 발명의 포스포네이트 전구 약물 화합물로 효소 활성화 기작이 가능한 효소는 아미다제, 에스테라제, 미생물 효소, 포스포리파제, 콜린에스테라제 및 포스파타제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
이상으로부터, 다른 다수의 약물이 본 발명에 따라 유도체화될 수 있다는 것이 분명해질 것이다. 이와 같은 다수의 약물이 본 명세서에 구체적으로 언급되어 있다. 그러나, 본 발명에 따라 유도체화되는 약물 종(families) 및 이들의 구체적인 구성원들은 남김이 없는 것을 의도하는 것이 아니라, 예시에 불과한 것이다.
항염증 화합물
본 발명의 화합물은 항염증 활성을 갖는 것들을 포함한다. 본 발명의 화합물들은, 전구 약물 부분 (예를 들면, 포스포네이트 디에스테르, 포스폰아미데이트-에스테르 전구 약물 또는 포스폰디아미데이트-에스테르 (Jiang 외, US 2002/0173490 A1) 또는 이를 포함할 수 있는 포스포네이트기를 1개 이상 (예를 들면 1, 2, 3, 또는 4개) 갖는다.
"항염증 화합물"이라는 용어는 J. Org . Chem . 64:1042-1044 (1999); J. Org . Chem. 64:1042-1044 (1999); US 4,335,121; US 4,472,393; Tetrahedron, 1999, 55, 3355-3364; J. Pharm . Sci . 1985, 74, 365-374; US 4,472,392; Drug Dev . Ind . Pharm ., 1994, 20, 2479-2492; US Patent 3,312,590; Eur . J. Clin . Pharmacol . 1992, 43, 157-159; J. Am. Acad . Dermatol . 1993, 29, 576-580; US 4,786,637; US 4,753,935; Lee 외 Pharm Res, 1990, 7, 161; US 3,929,768; US 4,680,299; US 5,032,597; EP00184162A2; EP00184162A2; US 3,929,992; US 3,993,749; US 4,873,259; 및 Biochemistry, 2003, 42, 6057에 설명된 것과 같은 항염증 활성을 갖는 화합물을 포함하는 것이다. 항염증 화합물의 정의는 위에 인용된 문헌의 포괄적인 개시 내용뿐 아니라, 거기에 기술된 각각 및 모든 종들을 포함하는 것이다. 포스포네이트기는 포스포네이트 전구 약물 부분일 수 있다. 상기 전구 약물 부분은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 피발로일옥시메틸 카보네이트 (POC) 또는 POM기와 같이, 가수 분해에 민감할 수 있다. 대안으로서, 상기 전구 약물 부분은 락테이트 에스테르 또는 포스폰아미데이트-에스테르기와 같이, 효소적 잠재(potentiated) 분해에 민감할 수 있다.
"항염증 화합물"이라는 용어는 테오필린, 메틸크산티닌, 메타미졸, 로페콕시브, 멜록시캄, 피록시캄, 발데콕시브, 테녹시캄, 셀레콕시브, 에토돌락, 에토리콕시브, 이부프로펜, 나프록센, 록소프로펜, 디클로페낙, 렐라펜, 메페나믹산, 니메설리드, 아스피린, 옥사프로진, 토라돌, 알 케톨롤락, 스테로이드 포스포네이트, 피메크롤리무스, 에베롤리무스, 시롤리무스, 랄티브렉세드 (토무덱스), 파레콕시브, 니메설리드, 아미노프테린, 루미라콕시브, 타크롤리무스, 프레드니솔론, 롤리프람, CC-1088, CDP 840, 실로밀라스트, 피클라밀라스트, 로플루밀라스트, 아티조람, VX-148, 브레퀴나르, 디플루니살, 도라마피모드, 톨페나믹산, 드록시캄, 플루비프로펜, 인도메타신, 로르녹시캄, NCX-701, 10-프로파질-10-데아자-아미노프테린 (PDX), 탈니플루메이트, 탈리도마이드, 덱스케토프로펜, 자다베린, 나부메톤, 리코펠론, 케토롤락, BCX-1777, 암톨메틴, 구아실, 아세클로페낙, 메톡시부트로페이트, 옥사프로진, 설린닥, 레비미드, 디프롤렌, 아클로메타손, 하이드로코르티손, 반세릴, 레플루노미드, 메틸프레드니솔론 설렙타네이트, 프레드니손, 클로베타솔, SMP-114, 테리플루노미드, 살리실산, 에토리콕시브, L-791,943, 할로베타솔 프로피오네이트, 시클레소니드, 데플라자코트, 플루니솔리드, 메드록시프로제스테론, 트리암시놀론 아세토니드, 리멕솔론, 플루티카손, 모메타손 퓨로에이트, 메틸프레드니솔론 설렙타네이트, 베클로메타손, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 메리메포디브, 마이코페놀레이트, 부데소니드, 덱사메타손, 브레퀴나르, 면역 억제 마클로리드(macrolide), 메소트렉세이트, 질레유톤, PNP-405, MDL-74428, 9-(3,3-디메틸-5-포스포노펜틸) 구아닌의 전구 약물, DADME-IMMG, 레플루노미드, 자다베린, 사이클로스포린 A 및 미조리빈의 전구 약물역시 포함한다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 약 400 amu 내지 약 10,000 amu의 분자량을 가지며, 본 발명의 특정 구체례에 있어서, 화합물은 약 5000 amu 미만의 분자량을 가지며, 본 발명의 다른 특정 구체례에 있어서, 화합물은 약 2500 amu 미만의 분자량을 가지며; 본 발명의 다른 특정 구체례에 있어서, 화합물은 약 1000 amu 미만의 분자량을 가지며; 본 발명의 다른 특정 구체례에 있어서, 화합물은 약 800 amu 미만의 분자량을 가지며; 본 발명의 다른 특정 구체례에 있어서, 화합물은 약 600 amu 미만의 분자량을 가지며; 본 발명의 다른 특정 구체례에 있어서, 화합물은 약 600 amu 미만의 분자량과 약 400 amu를 초과하는 분자량을 갖는다.
또한 본 발명의 화합물은 전형적으로 약 5 미만의 logD(polarity)을 갖는다. 본 발명의 한 가지 구체례에서는 약　4 미만의 logD를 갖는 화합물이 제공되며, 본 발명의 다른 구체례에서는 약　3 미만의 logD를 갖는 화합물이 제공되며; 본 발명의 다른 구체례에서는 약　-5를 초과하는 logD를 갖는 화합물이 제공되며; 본 발명의 다른 구체례에서는 약　-3을 초과하는 logD를 갖는 화합물이 제공되며; 본 발명의 다른 구체례에서는 약　0보다 크고 약 3보다 작은 logD를 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명의 화합물의 범위 내에서 선택된 치환기는 반복적으로 존재한다. 본 명세서에 있어서, "반복적 치환기"는 치환기가 그 자체로서 다시 열거할 수 있다는 의미이다. 이러한 치환기의 반복적인 특성에 기인하여, 이론적으로는 다수가 주어진 어떤 청구항에 존재할 수 있다.
예를 들면, Rx는 Ry 치환기를 갖는다. Ry는 R2일 수 있고, 이는 다시 R3일 수 있다. R3이 R3c로 선택되는 경우라면, Rx는 두 번째로 선택될 수 있다. 의약 화학 분야에서 숙련된 자는 이와 같은 치환기의 전체 숫자가 의도하는 화합물의 바람직한 특성에 의하여 합리적으로 제한된다는 것을 이해한다. 이러한 특성은 분자량, 용해도 또는 log P, 의도하는 표적에 대한 활성과 같은 응용 특성 및 합성 용이성과 같은 실용 특성 등과 같은 물리적 특성을 예로서 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
이에 제한되지 않는 예로서, W3, Ry 및 R3은 모두 특정 청구항에서 반복적 치환기이다. 전형적으로, 이들은 각각 독립적으로 주어진 청구항에서 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 또는 0 차례 나타난다. 보다 전형적으로, 이들은 각각 독립적으로 주어진 청구항에서 12 차례 이하로 나타난다. 더욱 더 전형적으로, 주어진 청구항에서 W3은 0 내지 8회 나타날 것이고, Ry는 0 내지 6회 나타날 것이고, R3은 0 내지 10회 나타날 것이다. 더욱 더 전형적으로, 주어진 청구항에서 W3은 0 내지 6회 나타날 것이고, Ry는 0 내지 4회 나타날 것이며, R3은 0 내지 8회 나타날 것이다.
반복적 치환기는 본 발명에서 의도하는 점이다. 의약 화학 분야에서 숙련된 자는 이러한 치환기의 다면성(versatility)을 이해한다. 본 발명의 특허 청구 범위에 반복적 치환기가 존재하는 정도까지, 위에 기술된 바와 같이, 전체 수가 결정될 것이다.
본 명세서에 기술된 화합물이 1개 이상의 동일한 지정 기, 예를 들면, "R1" 또는 "R6a"로 치환되는 경우에는 언제나 상기 기는 동일하거나 또는 상이한데, 다시 말하면, 각각의 기는 독립적으로 선택된다. 물결 모양의 선은 인접 기, 부분 또는 원자에 부착되는 공유 결합 부위를 나타내는 것이다.
본 발명의 한 가지 특정 구체례에 있어서, 상기 항염증 화합물은 비스테로이드성 항염증 화합물(예를 들면 화학식 500-522, 525-565, 572-574, 579-583, 585-586, 및 598-600 및 602-611의 화합물)이다.
본 발명의 다른 특정 구체례에 있어서, 상기 항염증 화합물은 스테로이드성 항염증 화합물이다. 스테로이드성 항염증 화합물은 다음과 같은 융합 고리 시스템을 포함하는 화합물을 포함하는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00150
본 발명의 한 가지 구체례에 있어서, 상기 항염증 화합물은 다음과 같은 융합 고리 시스템을 포함하는 스테로이드성 항염증 화합물이다.
Figure 112005060761177-PCT00151
본 발명의 다른 구체례에 있어서, 상기 항염증 화합물은 화학식 523-524, 566-571, 575-578, 584, 및 587-597, 및 601 중 어느 1종의 스테로이드성 항염증 화합물이다.
본 발명의 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 분리 및 정제된 형태이다. 일반적으로, "분리 및 정제"라는 용어는 화합물이 생물학적 물질 (예를 들면 혈액, 조직, 세포 등)으로부터 실질적으로 유리된 것을 의미한다.
본 발명의 한 가지 특정 구체례에 있어서, 이 용어는 본 발명의 화합물 또는 접합체가 생물학적 물질로부터 약 50 중량% 이상 유리된 것을 의미하며, 다른 특정 구체례에 있어서, 상기 용어는 본 발명의 화합물 또는 접합체가 생물학적 물질로부터 약 75 중량% 이상 유리된 것을 의미하며, 다른 특정 구체례에 있어서, 상기 용어는 본 발명의 화합물 또는 접합체가 생물학적 물질로부터 약 90 중량% 이상 유리된 것을 의미하며, 다른 특정 구체례에 있어서, 상기 용어는 본 발명의 화합물 또는 접합체가 생물학적 물질로부터 약 98 중량% 이상 유리된 것을 의미하며, 다른 구체례에 있어서, 상기 용어는 본 발명의 화합물 또는 접합체가 생물학적 물질로부터 약 99 중량% 이상 유리된 것을 의미한다. 다른 특정 구체례에 있어서, 본 발명은 (예를 들면, 생체 외에서) 합성적으로 제조되는 본 발명의 화합물 또는 접합체를 제공한다.
본 발명의 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제가 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 항암제가 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 면역 매개 상태에 대하여 활성이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 대사 질환에 대하여 활성이 아니며, 상기 화합물은 항바이러스제가 아니며, 한 가지 구체례에 있어서 뉴클레오시드가 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 키나제 억제제가 아니며, 한 가지 구체례에 있어서 상기 화합물은 대사 길항 물질이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 IMPDH 억제제가 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 항감염성이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 화학식 242 또는 243의 화합물이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 화학식 74-76, 199-203, 279-280, 204-210, 및 286-292 중 어느 1종의 화합물이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은
화학식 45-47, 56-58, 229, 95-97, 및 226-233 중 어느 1종의 화합물이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 화학식 82-85 중 어느 1종의 화합물이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 화학식 106-107, 235-243, 및 281-285 중 어느 1종의 화합물이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 화학식 106-107 및 242-243 중 어느 1종의 화합물이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 화학식 74-76, 199-203, 204-210, 281-285, 및 286-292 중 어느 1종의 화합물이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 화학식 14, 41-44, 63-65, 74-76, 79-80, 99-100, 106-107, 113-126, 204-210, 133-155, 165-173, 177-192, 196-210, 214-243, 249-250, 272-274, 269-271, 275-280, 286-292, 및 293-296 중 어느 1종의 화합물이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 화학식 43-47, 56-58, 229, 74-79, 95-97, 99-100, 106-107, 113-114, 124-126, 133-138, 154-155, 158-159, 165-167, 199-210, 214-224, 226-233, 235-243, 249-250, 및 279-292 중 어느 1종의 화합물이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 화학식 503, 526-528, 531, 542, 551, 554, 557, 559, 565, 569, 572-574, 577, 585, 587, 598-600, 602, 603, 605, 607, 608, 및 609 중 어느 1종의 화합물이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 화학식 525-527, 533, 534, 542, 554, 557, 559, 563, 565-567, 569, 572-579, 585, 587-589, 591-595, 597-600, 602, 604-605, 및 607-611 중 어느 1종의 화합물이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 화학식 598-600, 577, 및 608 중 어느 1종의 화합물이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 화학식 557 또는 585의 화합물이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 화학식 557, 577, 585, 602, 607, 및 609 중 어느 1종의 화합물이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 화학식 544의 화합물이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 화학식 528, 531, 551, 및 605 중 어느 1종의 화합물이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 화학식 559, 598-600 및 608 중 어느 1종의 화합물이 아니며, 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물은 화학식 585의 화합물이 아니다.
입체 이성질체
본 발명의 화합물은 키랄 중심, 예를 들면, 키랄 탄소 또는 인 원자를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 회전 장애 이성질체를 비롯한 모든 입체 이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 그 외에도, 본 발명의 화합물은 특정의 또는 모든 비대칭 키랄 원자에서 어느 한쪽이 풍부하거나 또는 분할된 광학 이성질체를 포함한다. 다시 말하면, 도시된 것으로부터 식별되는 상기 키랄 중심은 키랄 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 제공된다. 거울상 이성질 또는 부분 입체 이성질 짝(partners)로부터 실질적으로 유리된 개개의 분리 또는 합성된 광학 이성질체는 물론, 라세미 혼합물 및 부분 입체 이성질체 혼합물 양쪽 모두가 본 발명의 범위 내에 있는 것이다. 라세미 혼합물은 예를 들면, 광학 활성 보조제, 예를 들면, 산 또는 염기와 함께 생성되는 부분 입체 이성질체 염을 분리하고, 이어서 광학 활성 물질로 재전환하는 잘 알려진 기술에 따라 실질적으로 광학적으로 순수한 이들의 이성질체로 분리된다. 대부분의 경우에는, 요구되는 출발 물질의 적절한 입체 이성질체로부터 시작하여, 입체 특이적 반응을 이용함으로써 필요한 광학 이성질체를 합성한다.
본 발명의 화합물은 어떤 경우에는 토토머 이성질체 상태로 존재할 수도 있다. 단 하나의 비편재 공명 구조만이 도시될 수 있지만, 이러한 모든 형태가 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 예를 들면, 엔-아민 토토머는 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘 및 테트라졸 시스템에서 존재할 수 있으며, 가능한 이들의 모든 토토머 형은 본 발명의 범위 내이다.
염 및 수화물
본 발명의 조성물은 필요에 따라 본 발명의 화합물의 염, 특히 예를 들면, Na+, Li+, K+, Ca+2 및 Mg+2를 함유하는 제약학적으로 허용 가능한 무독성 염을 포함한다. 이러한 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 이온 또는 암모늄 및 4차 아미노 이온과 같은 적합한 양이온과 산 음이온 부분, 통상적으로 카복실산의 조합에 의하여 유도되는 것들을 포함할 수 있다.
금속염은 통상적으로 금속 수산화물과 본 발명의 화합물의 반응으로 제조된다. 이 방법으로 제조되는 금속염의 예는 Li+, Na+ 및 K+를 함유하는 염이다. 용해성이 낮은 금속염은 적합한 금속 화합물을 첨가함으로써 용해성이 더 큰 염의 용액으로부터 침전될 수 있다.
그 외에도, 염은 특정의 유기 및 무기산, 예를 들면, HCl, HBr, H2SO4 , H3PO4 또는 유기 설폰산을, 염기성 중심, 통상적으로 아민에, 또는 산기에 첨가하는, 산 첨가로부터 생성될 수 있다. 마지막으로, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물을 즈비터 이온형은 물론, 정량적인 양의 물과 조합된 이온화되지 않은 수화물형을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
하나 이상의 아미노산을 갖는 모 화합물의 염 역시 본 발명의 범위 내에 포함된다. 아미노산은 통상적으로 염기성 또는 산성기를 갖는 측쇄를 갖는 것, 예를 들면, 리신, 아르기닌 또는 글루탐산, 또는 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소류신 또는 류신과 같은 중성기를 갖는 측쇄를 갖는 것이지만, 위에 기술된 어떤 아미노산이라도 적합하고, 특히 단백질 성분으로서 발견되는 천연 아미노산이 그러하다.
염증 억제 방법
본 발명의 다른 측면은 염증의 억제가 필요한 것으로 의심되는 시료 또는 환자를 본 발명의 조성물로 치료하는 단계를 포함하는 염증 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 염증 억제제 또는 이러한 억제제를 제조하기 위한 중간체로서 작용할 수 있거나, 또는 이하에 설명되는 것과 같은 다른 용도를 갖는다.
상기 억제제는 특이적 화합물 또는 화합물 부분에 대하여 독특한 입체 구조를 갖는 세포의 표면 또는 공동 내의 위치에 결합할 수 있다. 세포에 결합하는 조성물은 서로 다른 가역성의 정도로 결합할 수 있다. 실질적으로는 비가역적으로 결합하는 화합물이 본 발명의 방법에 사용되기에 이상적인 후보이다. 표지된, 실질적으로 비가역적으로 결합된 조성물이 염증 감지를 위한 탐침으로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 염증을 일으키거나 또는 염증 매개체(inflammatory agent)를 포함하는 것으로 의심되는 시료 또는 환자의 염증을 감지하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 표지에 결합된 (또는 표지를 포함하는) 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물로 시료 또는 환자를 처치하는 단계, 및 표지의 활성에 대한 시료의 효과를 관찰하는 단계를 포함한다. 적합한 표지는 진단 분야에 잘 알려져 있으며, 이들은 안정한 자유 라디칼, 형광체(fluorophores), 방사성 동위 원소, 효소, 화학 발광 (chemiluminescent)기 및 색원체 (chromogens)을 포함한다. 본 발명의 화합물은 하이드록실 또는 아미노와 같은 작용기를 이용하여 통상의 방법으로 표지화된다.
본 발명의 범위 내에 있어서, 염증을 일으키거나 또는 염증 매개체(inflammatory agent)를 포함하는 것으로 의심되는 "시료"라는 것은 살아 있는 유기체, 조직 또는 세포 배양물, 생물학적 물질 시료 (혈액, 혈청, 소변, 뇌척수액, 눈물, 침, 타액, 조직 시료 등)와 같은 생물학적 시료, 실험 시료, 음식, 물 또는 공기 시료, 세포 추출물, 특히 필요한 글리코 단백질을 합성하는 재조합 세포 추출물과 같은 생물학적 산물 등과 같은 천연 또는 인위적으로 만들어진 물질을 포함한다.
본 발명의 처치 단계는 본 발명의 화합물을 시료에 첨가하는 것 또는 화합물의 전구체를 시료에 첨가하는 것을 포함한다. 첨가 단계는 본 명세서에 설명되는 어떠한 투여 방법이라도 포함할 수 있다.
필요한 경우, 조성물을 적용한 후에, 본 발명의 화합물의 항염증 활성은 이러한 활성을 감지하는 직접 또는 간접적인 방법을 포함하는 방법에 의하여 관찰될 수 있다. 이러한 활성을 결정하는 정량, 정성 및 반(semi) 정량적인 방법이 모두 고려된다. 통상적으로, 위에 설명된 선별 방법 중의 하나를 이용하지만, 살아 있는 유기체의 생리적 특성을 관찰하는 다른 어떤 방법이라도 이용된다.
의약 제형
본 발명의 화합물은 통상의 실시예 따라 선택되는 통상의 담체 및 부형제와 함께 제제화된다. 정제는 부형제, 글리던트(glidants), 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수계 제형은 무균형으로 제조되며, 경구 투여 이외의 경로로 전달하고자 하는 경우에는 등장성일 것이다. 모든 제형은 필요에 따라 Handbook of Pharmaceutical 부형제s(1986)에 기술되어 있는 것과 같은 부형제를 함유한다. 부형제는 아스코르브산 및 항산화제, EDTA와 같은 킬레이트제, 덱스트린, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬메틸셀룰로오스, 스테아르산 등과 같은 탄수화물 등을 포함한다. 제형의 pH는 약 3 내지 약 11의 범위이지만, 보통은 약 7 내지 10이다.
활성 성분은 단독으로 투여될 수 있지만, 이를 의약 제형으로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 수의학적 사용 및 인간에 대한 사용 양쪽 모두의 경우에, 본 발명의 제형은 앞에 정의된 것과 같은 활성 성분 1종 이상을, 이들을 위한 1종 이상의 허용 가능한 담체 및 임의의 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 상기 담체(s)는 제형의 다른 성분과 양립 가능하여야 하고, 이들의 수용체에 대하여 생리학적으로 무해하여야 한다는 점에서 "허용 가능"하여야 한다. 제형은 전술한 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제형은 단위 투여형으로 편리하게 제공될 수 있으며, 조제 분야에 잘 알려진 방법 중의 어느 한 가지에 의하여 제조될 수 있다. 일반적인 기술 및 제제화 방법은 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)에서 찾을 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 혼합(association)시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분화된 고체 담체 또는 양쪽 모두에 균일하게 및 밀접하게 혼합한 다음, 필요한 경우, 제품의 형상을 만든다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 사전에 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 교갑(cachets) 또는 정제 형태, 수계 또는 비수계 액체에 대한 용액 또는 현탁액 형태, 또는 수중유 액체 에멀전 또는 유중수 액체 에멀전 형태와 같은 개별 단위로 제공될 수 있다. 활성 성분은 덩어리(bolus), 연질약 또는 페이스트 형태로 투여되 수도 있다.
정제는, 필요에 따라 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압착(compressed) 또는 몰딩으로 제조된다. 압착 정제는 활성 성분을, 필요에 따라 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면 활성 및 분산제와 혼합하여, 분말 또는 과립과 같이 자유롭게 흐르는(free-flowing) 형태로 적당한 기계로 압착함으로써 제조될 수 있다. 몰딩 정제는 활성 성분의 분말을 불활성 액체 희석제로 적셔진 혼합물을 적당한 기계 내에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는 필요에 따라 피복되거나 선을 긋고, 필요에 따라 활성 성분이 정제로부터 서서히 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화된다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들면, 구강 및 피부에 투여하는 경우, 제형은 바람직하게는 활성 성분을 예를 들면, 0.075 내지 20중량% (0.1% 내지 20% 사이의 범위의 활성 성분을, 0.6중량%, 0.7중량% 등과 같이, 0.1중량% 씩 증가하는 양으로 포함하는), 바람직하게는 0.2 내지 15중량% and most 바람직하게는 0.5 내지 10중량%의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림 형태로 도포된다. 연고로 제제화하는 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수 혼화성 연고 기재 중의 어느 한쪽으로 적용될 수 있다. 대안으로서, 활성 성분은 수중유 크림 기재 크림으로 제제화될 수 있다.
필요한 경우, 크림 기재의 수상(aqueous phase)은 예를 들면, 30중량% 이상의 다가 수소 알코올(polyhydric 알코올), 즉 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 마니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함)과 같은 2개 이상의 하이드록실기를 갖는 알코올 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 필요에 따라, 국소 제형은 활성 성분이 피부 또는 다른 영향을 받은 영역을 통과하는 흡수 또는 투과를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 투과 증진제의 예는 디메틸 설폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀전의 오일 상(oily phase)은 알려진 성분으로부터 알려진 방법으로 구성될 수 있다. 오일 상은 유화제 (에멀전트로도 알려져 있는)만을 포함할 수 있으나, 필요에 따라, 1종 이상의 유화제와 지방 또는 오일로 이루어진 혼합물, 또는 1종 이상의 유화제와 지방 및 오일 양쪽 모두의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일과 지방을 함께 포함하는 것이 바람직하다. 안정제와 함께 또는 안정제 없이, 유화제는 소위 유화 왁스를 형성하고, 오일 및 지방과 함께 상기 왁스는 소위 유화 연고 기재를 형성하는데, 이는 크림 제형의 오일 분산 상을 형성한다.
본 발명의 제형에 사용되기에 적합한 에멀전트 및 에멀젼 안정제는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다.
IMPDH 억제 분석 프로토콜
아래의 시약이 IMPDH 억제 활성을 평가하기 위해 사용된다: Tris-HCL pH=8.0 (Sigma #41K8411), KCl (Sigma # P-9541), EDTA (Sigma # E-7889), DTT (Sigma # D-9779), β-NAD+ (Sigma#N-6522), IMP (Sigma #I-4625), IMPDH II (Sigma #I-1782), 글리세롤 (Sigma# G-7757) 및 96 웰 UV 트랜스페런트 (BD Falcon #)이다.
다음과 같은 용액이 제조되고, 이는 중성수에 희석된 모든 성분을 함유한다. 용액 #1은 135mM Tris, pH=8.0; 용액 #2는 625 mM KCl, 19uM EDTA, 6.5 mM DTT, pH=8.0; 용액 #3은 13mM β-NAD+; 용액 #4는 6mM IMP; 용액 #5는 20mM Tris, 0.5 mM EDTA, 1mM DTT, 10% 글리세롤이다.
혼합 시약을 제조하기 위하여, 11.5mL의 용액 #1, 2.5 mL의 용액 #2 및 0.5mL의 용액 #3을 혼합하고, pH=8.0로 조절한다. IMPDH II를 최종 농도 11.5 nM로 용액 #5 내로 희석한다.
IMPDH 억제를 확인하기 위해, 혼합 시약 280mL와 용액 #4 10uL를 각 시약에 첨가한다. IMPDH II 효소 10mL를 첨가하여 반응을 개시하고, 340 nm, 0분에서 플레이트를 읽는다. 그 후, 37℃에서 5시간 동안 플레이트를 항온 보관하고, 최종적으로 5시간 후에 340nM에서 플레이트를 읽는다.
37℃에서 최종 분석 농도는 다음과 같다: Tris, 100 mM, pH 8.0; 염화칼륨, 100 mM; EDTA, 3.1 mM; DTT, 1.1 mM; 글리세롤, 0.33% (v/v); Beta-NAD, 0.42 mM; 및 IMP, 0.2 mM이다.
또한, 본 화합물의 항염증 특성은 세포 증식 억제를 측정함으로써, 예를 들어 아래의 방법을 사용하여 분석할 수 있다.
세포 증식 분석 프로토콜
말초 혈액 단핵구 세포 (1x105 세포/웰)을 5%의 소 태아 혈청, 페니실린 및 스트렙토마이신이 추가된 RPMI-1640 (Gibco)를 함유한 마이크로타이터에서 배양하고, 최종부피는 0.2mL이다. 식물 적혈구 응집소 (PHA-L)는 세포 증식을 자극하기 위하여 10mg/mL 농도로 사용된다. 세포를 37℃, 7% CO2 기체, 100% 습기하에서 72시간 동안 배양한다. 웰당 0.5μCi의 삼중수소 티미딘 펄스를 6 내지 16시간 동안 배양액에 첨가한다. 세포는 수집하고, 표준 섬광 방법으로 방사능 흡수량을 측정한다.
항 염증 활성
본 발명의 조성물은 효소 활성을 평가하는 통상의 기술을 이용하여 항염증 활성을 검색할 수 있다. 본 발명의 범주 내에서, 통상적으로 조성물은 먼저 생체 외 억제 활성을 먼저 검색한 다음, 억제 활성을 나타내는 조성물의 생체 내 활성을 검색한다. 약 5 x 10-6 M 미만, 통상적으로 약 1 x 10-7 M, 및 바람직하게는 약 5 x 10-8 M의 생체 외 Ki (억제 상수) 를 갖는 조성물이 생체 내 사용에 바람직하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 항염증 특성은 본 발명 분야에서 이용할 수 있는 분석법, 예를 들면 Brit. J. Pharmacol., 1997, 121, 171; Anal. Biochem ., 1995, 231, 354; Pharmacol . Exp . Ther., 1992, 263, 1195; and/or Eur . J. Pharmacol., 1995, 281, 107에 설명된 방법에 따라 평가될 수 있다.
화합물의 항염증 특성은 예를 들면 다음과 같은 일반적인 방법을 이용하여, IMPDH 억제를 측정함으로써 평가될 수도 있다.
(0.1% 내지 20% 의 범위에서 0.1% w/w 씩 증가하는 활성 성분(들)을 포함. 0.6% w/w, 0.7% w/w, 등), 좋기로는 0.2 내지 15% w/w 및 가장 좋기로는 0.5 내지 10% w/w이다. 연고의 형태로 제형화된 경우, 상기 활성 성분은 파라핀계 또는 수용성 연고계에 사용될 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은 수중유 크림계의 크림으로 제형화될 수 있다.
소망한다면, 크림계의 수성페이즈가 포함될 수 있다. 예를 들면, 폴리하이드릭 알콜, 다시 말해 2 이상의 하이드록실기를 가진 알콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌글리콜 (PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물 등이 적어도 30% w/w가 포함될 수 있다. 상기 국소 제형은 피부 또는 다른 감염 부위에 대한 활성 성분의 흡수도 또는 침투도를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피하 침투 증진제에는 디메틸 설폭사이드 및 관련된 유사체가 포함된다.
본 발명의 상기 에멀젼의 오일 페이즈는 알려진 방법으로 알려진 성분으로 구성되어 있다. 상기 페이즈가 단순히 에멀젼화제(아니면, 에멀젼제로 알려진)로 구성되어 있다면, 이들은 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 양자를 적어도 하나의 에멀젼제와 혼합한 것으로 구성되는 것이 좋다. 좋기로는, 안정제로 사용되는 친지성 에멀젼화제와 함께 친수성 에멀젼화제가 포함된다. 이는 또한 오일 및 지방 양자를 포함하는 것이 좋다. 안정제(들)을 포함하거나 포함하지 않은 상기 에멀젼화제(들)은 모두 소위 에멀젼화 왁스를 구성한다. 상기 왁스는 지방 또는 오일과 함께 소위 에멀젼화 연고계를 구성한다. 이들은 크림 제형의 오일 분산 페이즈를 형성한다.
본 발명의 제형에 적합한 에멀젼제 및 에멀젼 안정제에는 Tween®60, Span®80, 세토스테아릴알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트.
상기 제형을 위한 적합한 오일 또는 지방을 선택하는 것은 소망하는 성형적 특성을 달성하는가에 따른다. 상기 크림은 튜브 또는 다른 용기로부터 누출되지 않도록 하기 위해서 적합한 경도를 가지고 번들거리지 않고, 얼룩이 없어야하며, 잘 닦이는 제품이 좋다. 직쇄 또는 분지형, 모노- 또는 디염기 알킬 에스테르, 예컨대, 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP으로 알려진 분지형 에스테르가 사용될 수 있다. 마지막 3개가 선호되는 에스테르이다. 이러한 것들은 단독으로 사용되거나 또는 필요로 하는 특성에 따라 조합하여 사용될 수 있다. 대안적으로, 백색 연성 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광유 등의 고 용융점 지질이 사용된다.
본 발명에 따르는 약학적 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제 및, 대안적으로, 다른 치료제와 함께 하나 이상의 본 발명의 화합물로 구성되어 있다. 상기 활성 성분을 함유한 약학적 제형은 적합한 것이라면 의도하는 어떠한 투여 방법이라도 가능하다. 구강에 사용하는 경우, 예를 들면, 타블렛, 트로키, 마름모형 정제, 수성 또는 오일 서스펜션, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경성 또는 연성 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르로 제조될 수 있다. 구강용으로 의도된 조성은 약학적 조성물의 제조 기술로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성은 먹기 편한 약을 제조하기 위해서 감미제, 향신제, 착색제 및 보존제 등의 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 활성 성분을 함유한 타블렛은 타블렛의 제조에 적합한 독성이 없는 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하는 형태가 허용가능하다. 이러한 첨가제에는, 예를 들면, 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토오스, 락토오스 모노하이드레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트 등의 불활성 희석제; 옥수수 전분 또는 아르긴산 등의 과립화 및 분해제; 셀룰로오스, 마이크로크리스탈 셀룰로오스, 전분, 젤라틴 또는 아라비아고무 등의 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르 산 또는 운모 등의 윤활제 등이 있다. 타블렛은 피복되지 않을 수도 있고, 위장관 내에서의 분해 및 흡수를 지연시켜 장기간 작용이 지속되도록 하기위한 공지의 마이크로캡슐화 기법에 의하여 피복될 수도 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 등의 시간 지연 물질은 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구 투여용 제형은 경성 젤라틴 캡슐로 제공될 수도 있다. 여기서, 상기 활성 성분은, 예를 들면, 칼슘 포스페이트 또는 카올린 등의 불활성 고체 희석제와 함께 혼합된다. 또는 연성 젤라틴 캡슐로 제공될 수도 있으며, 여기서, 상기 활성 성분이 물 또는 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일 등의 오일 매질과 함께 혼합된다.
본 발명의 수성 서스펜션은 수성 서스펜션의 제조에 적합한 첨가제와 혼합된 활성 물질을 포함한다. 이러한 첨가제에는 나트륨 카복실메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 아르기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸스 검 및 아라비아 고무 검 등의 현탁제, 및 분산 또는 습윤제 등의 천연 포스파타이드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌스테아레이트)의 축합 생성물, 에틸렌옥사이드와 긴 사슬 지방족 알코올의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트). 상기 수성 서스펜션은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트 등의 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제 및 슈크로스 또는 사카린 등의 하나 이상의 감미제를 포함한다.
오일 서스펜션은 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 등의 채종유, 또는 액체 파라핀 등의 광유 내에서 활성성분이 현탁되어 제형화될 수 있다. 상기 경구용 서스펜션은 밀랍, 경성 파라핀 또는 세틸 알코올 등의 증점제를 포함할 수 있다. 전술한 감미제 및 착향제 등이 첨가되어 먹기 편한 경구용 약물을 제조한다. 이러한 조성물은 아스코르브산 등의 항산화제가 첨가되어 보존될 수 있다.
물 첨가에 의한 수성 서스펜션 제조에 적합한 본 발명의 분산가능한 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 함께 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제가 전술 한 것들에 예시되어 있다. 추가의 첨가제, 예를 들면, 감미제, 착향 및 착색제가 또한 제공된다.
상기 본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태가 될 수 있다. 상기 오일페이즈는, 올리브 오일 또는 땅콩오일 등의 채종유, 액체 파라핀 등의 광유 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제에는 아라비아 고무 검 및 트라가칸스 검 등의 천연검, 콩 레시틴 등의 천연 포스파타이드, 소르비탄 모노올레이트 등의 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레이트 등의 부분 에스테르와 에틸렌옥사이드의 축합 생성물이 있다. 상기 에멀젼에는 또한 감미제 및 착향제를 포함할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 소르비톨 또는 슈크로오스 등의 감미제로 제형화 될 수 있다. 이러한 제형에는 또한 완화제, 보존제, 착향제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
상기 약학적 본 발명의 조성물은 살균 주사용 수성 또는 유질 서스펜션 등의 살균 주사용 약제의 형태일 수 있다. 이러한 서스펜션은 상기한 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용한 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 살균 주사용 약제는 또한 비경구적으로 허용가능한 무독성 희석제 또는 용매, 예컨대, 1,3-부탄-디올 등의 용액의 살균 주사용 용액 또는 서스펜션 또는 동결 건조 분말로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 상기 허용가능한 운반체 및 용매에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 살균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁매질이 사용된다. 이러한 목적을 위하여는 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 혼합 고정유도 사용될 수 있다. 또한, 올레산 등의 지방산도 마찬가지로 주사용 약제로 사용될 수 있다.
담체 물질과 결합하여 단일 투여 제형이 만들어지는 상기 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 각각의 투여 형태에 다라 다양하다. 예를 들면, 인간의 경구 투여용으로 의도된 인간의 경구 투여용 시간-방출 제형은 총 조성의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 다양하고, 적절한 양의 담체 물질이 화합된 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 약학적 조성은 투여량을 쉽게 측정가능하도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 정맥 주사용 수성 용액은 약 30 mL/hr의 속도로 적절한 부피의 주사가 이루어지도록 밀리리터당 약 3 내지 500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
눈에 투여하기 적합한 제형에는 점안약을 포함한다. 여기서, 상기 활성 성분은 적합한 담체, 특히, 활성 성분의 수성 용매 내에서 용해되거나 또는 현탁된다. 상기 활성 성분은 이러한 제형 내에서 0.5 내지 20%, 더 좋기로는 0.5 내지 10%, 특히, 약 1.5% w/w로 제공되는 것이 바람직하다.
경구 국소 투여에 적합한 제형에는, 일반적으로 슈크로오스 및 아라비아 고무 또는 트라가칸스 등의 착향계 내에 활성 성분이 포함되는 마름모형 정제; 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로오스 및 아라비아 고무 등의 불활성계 내에 활성 성분이 포함되는 향정(pastilles)이고; 적합한 액체 담체 내에 활성 성분이 포함되는 양치용 물약이 있다.
직장 투여용 제형에는, 예를 들면, 코코아 버터 또는 살리실산을 포함하는 적합한 염기를 가진 좌약으로 제공될 수 있다.
폐 또는 비강 투여용의 적합한 제형은 입자 크기, 예를 들면, 0.1 내지 500 마이크론 (0.1 내지 500 마이크론 사이에서 1 마이크론씩 증가하는 입자크기를 포함, 예컨대, 0.5, 1, 30 마이크론, 35 마이크론 등)을 가질 수 있으며, 이는 폐포낭에 이르기 위한 비강관을 통한 급속 흡입 투여 또는 구강을 통한 투여이다. 적합한 제형에는 활성 성분의 수성 또는 지성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여로 적합한 제형은 종래의 방법에 따라 제조될 수 있고, 아래 기재처럼 염증 치료에 사용되는 상기 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형에는 활성 성분 또는 당업자에 알려진 적절한 담체를 함유한 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형일 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형에는 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 및 의도하는 수용자의 혈액과 등장성 제형의 용질 등을 함유하는 수성 및 비수성 살균 주사용액; 및 현탁제와 점도증감제를 포함하는 수성 및 비수성 살균 서스펜션을 포함한다.
제형은 단위 투여 또는 다중 투여 용기, 예를 들면 밀봉된 앰플 및 비알로 제공되고 예를 들면, 사용 전 즉시 주사되는 물과 같은 살균 액체 담체의 첨가시 필요로 하는 동결 건조상태로 저장된다. 즉석 주사 용액 및 서스펜션은 전술한 종류의 살균 분말, 과립 및 타블렛으로부터 제조된다. 바람작한 단위 투여 제형은 활성 성분의 일일 복용량 또는 단위 일일 부 복용량, 또는 이들의 적절한 일부분이다.
전술한 본 발명의 제형에 첨가하는 성분에는 종래의 다른 작용제가 포함될 수 있다. 예를 들면, 경구투여에 적합한 것에는 착향제가 포함된다.
본 발명은 추가로 수의학적 조성에는 이들의 수의학적 담체와 함께 상기한 적어도 하나의 활성 성분을 제공한다.
수의학적 담체는 상기 조성물의 투여에 유용한 물질이며, 수의학적 분야에서 불활성 또는 허용가능한 것이며, 상기 활성 성분과 융화되는 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이러한 수의학적 조성은 경구, 비경구 또는 다른 소망하는 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 활성 성분의 덜 빈번한 복용을 위하여 조절된 방출을 제공하고 활성 성분의 약물동태학적 또는 독극물학적 특성을 향상시키도록 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 지속 또는 조절된 방출을 하도록 제형화된 하나 이상의 본 발명의 화합물 화학식을 포함하는 조성물을 제공한다.
활성 성분의 효과적인 복용량은 치료할 증상, 독성, 상기 성분이 예방적으로 사용되는지 (적게 복용) 또는 존재하는 염증에 대한 것인지 여부, 전달 방법, 약학적 제형에 의존하며, 종래 복용량의 단계적 증가 방법을 사용하여 임상의에 의해 결정된다.
약 0.0001 내지 약 100 mg/kg체중/일로 기대할 수 있으며, 전형적으로는, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg체중/일. 더 전형적으로는, 약 0.01 내지 약 5 mg/kg체중/일이다. 더 전형적으로는, 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg체중/일이다. 예를 들면, 체중이 약 70 kg인 성인의 일일 희망 복용량은 1 mg 내지 1000 mg, 좋기로는 5 mg 내지 500 mg 이며 단일 또는 다중 복용량의 형태로 섭취가 가능하다.
투여 경로
하나 이상의 본 발명의 (활성 성분으로 언급된) 화합물은 치료할 이상 상태에 적합한 경로에 의하여 투여된다. 적합한 경로에는 구강, 직장, 비강, 국부 (볼 및 설하를 포함), 질 및 비경구 (피하조직, 근육 내, 정맥, 진피, 경막 및 경막 외를 포함) 및 이와 동종의 것을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들면, 수용체의 증상에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물의 장점은 경구적 생물학적 이용 및 복용이 가능하다는 점이다.
복합 치료
본 발명의 활성 성분은 또한 다른 활성 성분과 조합하여 사용된다. 일반적으로이러한 조합은 치료할 증상, 성분의 교차 반응성 및 조합의 약학적 특성에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 염증을 치료할 때, 본 발명의 화합물은 다른 항염증 화합물과 복합적으로 사용될 수 있다.
이는 또한 환자에 동시 또는 순차 투여를 위한 단일 투여형에 본 발명의 화합물의 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 조합될 수 있다. 상기 조합 치료는 동시 또는 순차 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 상기 조합은 2 이상의 투여로 투여될 수 있다.
상기 조합 치료는 시너지 및 시너지적 효과를 제공할 수 있다. 다시 말해, 상기 효과는 활성 성분이 함께 사용되는 경우가 각 화합물을 각각 사용한 결과의 합보다 더 효과가 큰 경우에 얻게 된다. 시너지적 효과는 활성 성분이: (1) 조합된 제형으로 동시에 복합 제형화 및 투여 또는 전달; (2) 별도의 제형으로서 병행하여 또는 교대로 전달; 또는 (3) 다른 요법에 의하는 경우 달성된다. 교대 치료로 전달되는 경우, 시너지적 효과는 화합물이 순차적으로 투여 또는 전달되는 경우, 예를 들어, 별도의 타블렛, 알약 또는 캡슐, 또는 별도의 주사기에 의한 다른 주사에 의해 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 치료 과정에서는 각 활성 성분의 효과적인 투여가 순차적으로 이루어진다. 다시 말해, 연속적으로 이루어진다는 의미이다. 반면에 조합 치료의 경우, 2 이상의 활성 성분의 효과적인 투여는 함께 이루어진다. 시너지적 항염증 효과는 조합된 각 화합물의 예상되는 단순한 추가 효과보다 더 큰 항염증 효과를 부여한다.
본 발명의 화합물의 대사산물
또한, 본 발명은 범위 내에는 전술한 화합물의 생체 내 대사 생성물이 포함된다. 이러한 생성물은, 예를 들면, 일차적으로 효소적 반응 절차에 기인한 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 및 이와 동종의 반응에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이들의 대사 생성물을 얻기 충분한 시간 동안 포유류에 접종시키는 반응 절차를 이용하여 제조된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로는 방사성 표지된 (예를 들어, C14 또는 H3) 본 발명의 화합물을 동물, 예를 들어, 레트, 마우스, 기니아피그, 원숭이, 또는 인간에게 검출가능한 양(예를 들어, 약 0.5 mg/kg 이상)으로 비경구 투여하여, 충분한 시간 동안(전형적으로는, 약 30 초 내지 30 시간) 대사가 일어나도록 한 뒤, 이들의 전환 생성물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 시료로부터 분리하여 얻게된다. 이러한 생성물은 표지되어 있기 때문에 쉽게 분리될 수 있다 (다른 것들은 대사산물 내에 잔존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 분리된다). 대사산물 구조는 종래의 기술로 결정된다. 예를 들어, MS 또는 NMR 분석 등에 의한다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 종래의 약물대사 연구로 잘 알려진 것과 동일한 방법으로 수행된다. 생체 내에서 발견되는 다른 것들이 아니라면, 그들 자신의 항염증 활성을 가지지 않을지라도, 상기 전환 생성물은 본 발명 화합물의 치료적 복용량의 진단적 분석에 유용하다.
대용 위장 분비용 화합물의 안정성을 결정하는 처방 및 방법이 알려져 있다. 상기 화합물은 본 명세서에서는 위장관 내에서 안정한 것으로 정의되며, 여기서, 37℃에서 1시간의 배양과정에서 보호된 기의 약 50 몰% 미만이 대용 장 또는 위액 내에서 탈보호된다. 상기 화합물이 위장관에 대해서 안정하다는 것이 생체 내에서 가수 분해할 수 없다는 것을 의미하지는 않는다. 본 발명의 포스포네이트 전구 약물은 전형적으로 소화계 내에서 안정할 것이나, 실질적으로는 모약물이 소화 관내강, 간 또는 다른 대사 기관, 또는 세포 내에서 일반적으로 가수분해된다.
본 발명의 화합물을 제조하는 대표적인 방법
본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 유기 합성에서 적용가능한 기법으로 제조된다. 많은 이러한 기법이 업계에 알려져 있었다. 그러나, 알려진 많은 기법은 Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, New York), Vol. 1, Ian T. Harrison 및 Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison 및 Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus 및 Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; 및 Vol. 6, Michael B. Smith; 및 March, J., Advanced Organic Chemistry, Third Edition, (John Wiley & Sons, New York, 1985), Comprehensive Organic synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes, Barry M. Trost, Editor-in-Chief (Pergamon Press, New York, 1993 printing)에 설명되어 있다.
반응식 및 실시예
이러한 대표적인 방법의 일반적이 측면들이 본 명세서의 이하 및 실시예 내에 상술되어 있다. 이하 공정의 각 생성물은 다음 공정에서 사용되기 전, 대안적으로, 분리, 단리 및/또는 정제될 수 있다.
일반적으로, 특정 반응을 수행하기 위한 온도, 반응 시간, 용매, 반응 마무리 절차 등의 상기 반응 조건은 업계에 통용되는 것들이다. 상기 언급된 참조 물질은 본 명세서에 언급된 물질과 함께 이러한 반응 조건의 세부적인 설명을 포함한다. 전형적으로, 온도는 -100℃ 내지 200℃가 될 것이다. 용매는 비양자성 또는 양자성이 될 것이며, 반응시간은 10 초 내지 10 일이 될 것이다. 마무리 절차는 전형적으로 반응하지 않은 반응물에 물을 부어 반응을 종결시키고 물/유기층 계를 분할하는 것 (추출) 및 상기 생성물을 함유한 층을 분리하는 것으로 이루어져 있다.
금속 수소화물의 환원에서는 종종 온도가 0 ℃ 내지 -100℃로 감소되고, 용매는 전형적으로 환원시에는 비양자성 및 산화시에는 양자성 또는 비양자성일 수 있지만, 산화 및 환원 반응은 전형적으로 실온 (약 20 ℃)에 가까운 온도에서 수행된다. 반응시간은 소망하는 전환이 달성되도록 조정된다.
비평형인, 속도론적 지배 축합 반응이 온도를 낮추는 것(0 ℃ 내지 -100 ℃) 이 일반적임에도, 축합 반응은 전형적으로 실온에 가까운 온도에서 수행된다. 용매는 양자성 (평형 반응에 일반적임)이거나 또는 비양자성 (속도론적 지배 반응에 일반적임)일 수 있다.
생성물에 의한 공비 제거 반응 및 무수 반응 조건 (예를 들어, 불활성 기체 환경) 등의 기본합성 기법이 업계에서 통용되며, 적용가능한 경우 적용될 수 있다.
화학 합성 작업과 결부되어 사용하는 경우 처리된, 처리하는, 처리 등의 용어는 접촉, 혼합, 반응시켜 접촉을 일으키는 반응을 의미하며, 다른 용어는 하나 이상의 화학 물질이 그러한 방법으로 처리되어 하나 이상의 다른 화학 물질로 전환되는 것을 지칭하는 것으로 업계에 통용된다.
화합물 1을 화합물 2로 처리한다는 것은 화합물 1을 화합물 2와 반응시킨다는 의미와 같은 의미이고, 화합물 1을 화합물 2와 접촉시킨다는 의미는, 화합물 1을 화합물 2와 반응시킨다는 의미이며, 화합물 1을 화합물 2로 처리, 반응, 반응을 허용하는 것 등을 지칭하는 다른 표현은 유기 합성 업계에서 통용된다. 예를 들면, 처리라는 용어는 유기 화학물질을 반응시키는 적절한, 일반적인 방법을 지칭한다. 달리 지정하지 않았다면, 정상 농도 (0.01 M 내지 10 M, 전형적으로, 0.1 M 내지 1 M), 온도 (-100℃ 내지 250℃, 전형적으로, -78℃ 내지 150℃, 더 전형적으로, -78℃ 내지 100℃, 좀더 전형적으로, 0℃ 내지 100℃), 반응 용기 (전형적으로는 유리, 플라스틱, 금속), 용매, 압력, 분위기(전형적으로, 산소 및 물과 반응하지 않은 반응을 위한 공기, 또는 산소 또는 물과 반응하는 반응을 위한 질소 또는 아르곤) 등을 의도한 것이다. 유기 합성 업계에 알려진 유사 반응에 대한 상기 지식은 주어진 반응 내에서 처리를 위한 반응 조건 및 기구를 선택하기 위하여 사용된다. 특히, 유기 합성 업계의 일반 기술에 의해 전술한 화학 반응을 성공적으로 수행할 반응 조건 및 기구를 선택하게 된다
각각의 대표적인 반응식 및 실시예 (이하, 대표적인 반응식이라 함)를 변형하여 특정 예시 물질의 다양한 유사체를 생산한다.
유기 합성을 위한 적합한 방법을 설명하는 상기 언급된 인용문헌은 이러한 변형을 위하여 적용이 가능하다.
각각의 대표적인 반응식에서, 반응 생성물을 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 바람직하다. 각 단계 또는 연속 단계의 상기 소망하는 생성물은 소망하는 정도의 균질성을 얻기 위해 업계에 통용되는 기법에 의해 분리 및/또는 정제 (이하, 분리라 함)된다. 전형적으로, 이러한 분리는 다상 추출, 용매 또는 용매 혼합물 등으로부터의 결정화, 증류, 승화, 또는 크로마토그래피 등과 관련 있다. 크로마토그래피에는, 예를 들면: 역상 및 순상; 크기별 배제; 이온 교환; 고속, 매질, 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 기구; 소축척 분석; 모사 이동층(SMB) 및 예비 박막 또는 후막층 크로마토그래피, 및 소축척 박막층 및 플래시 크로마토그래피 기법을 포함하는 많은 방법이 있다
분리 방법의 다른 클래스는 분리가능한 것들이 소망하는 생성물이 되거나 소망하는 생성물에 결합하도록 선택된 반응물과 미반응 출발 물질의 혼합물을 처리하거나, 생성물에 의한 반응 또는 이와 동종의 것들과 관계되어 있다. 이러한 반응물에는 흡착제 또는 활성 탄소, 분자체, 이온 교환 매질 또는 이와 같은 종류의 흡착제를 포함한다. 대안적으로, 상기 반응물은 반응물에 결합하는 항체, 결합 단백질, 크라운 에테르와 같은 선택적 킬레이터, 액체/액체 이온 교환제(LIX) 등의 물질이 염기성 물질의 경우에 산성일 수 있으며, 산성 물질인 경우에 염기성이 될 수 있다.
분리하는 적절한 방법을 선택하는 것은 관계된 물질의 특성에 달려있다. 예를 들면, 증류 및 승화에서의 끓는점 및 분자량, 크로마토그래피에서의 극성 작용기의 존재 또는 부재, 다상 추출에서의 산성 및 염기 매질 내에서의 물질의 안정성 등의 특성에 따른다. 당업자는 소망하는 분리를 달성하기 위하여 가장 적합한 기법을 적용할 수 있다.
구조이성질체로부터 실질적으로 유리된 단일 구조이성질체, 예를 들어, 거울상 이성질체는 광학적 활성 용해제를 사용한 부분 입체 이성질체의 형성 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 용액으로부터 얻을 수 있다 (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 적합한 방법을 통해 분리 및 단리 될 수 있으며, 여기에는 이하를 포함한다: (1) 이온의 형성, 키랄 화합물의 부분 입체 이성질체염 및 부분결정화에 의한 분리 또는 다른 방법, (2) 키랄 유도 반응물을 가진 부분 입체 이성질체 화합물의 형성, 부분 입체 이성질체의 분리 및 순수 구조이성질체로의 전환 및 (3) 키랄 반응 조건 하에서 실질적으로 순수 또는 농축 구조이성질체의 직접적인 분리.
방법 (1) 하에서, 부분 입체 이성질체염이 거울상 이성질체 반응에 의해서 형성될 수 있다. 부루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, a-메틸-b-페닐에틸아민 (암페타민), 및 카복실산 및 설폰산 등의 산성 작용기를 가진 비대칭의 화합물을 지닌 동종의 것 등의 순수 키랄 염기. 상기 부분 입체 이성질체염은 부분 결정화 또는 이온 크로마토그래피에 의해서 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학이성질체의 분리를 위하여, 캄퍼설폰산, 타르타르산 산, 만델산 또는 락트산 등의 키랄 카복실산 또는 설폰산을 첨가하여 부분 입체 이성질체염을 형성할 수 있다.
대안적으로, 방법 (2)에 의하여, 용해된 상기 기질을 키랄 화합물의 거울상 이성질체 하나와 반응시켜 부분 입체 이성질체 짝을 형성한다 (Eliel, E. 및 Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322). 부분 입체 이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 멘틸유도체와 같은 거울상 이성질체적인 순수 키랄 유도 반응물과 반응시켜 형성할 수 있다. 이어서, 부분 입체 이성질체의 분리 및 가수분해에 의해 유리된, 거울상 이성질체로 농축된 잔탄을 얻었다. 광학 순도를 결정하는 방법은 염기의 존재 하에 라세미 혼합물의 멘틸 에스테르 등의 키랄 에스테르 예를 들어, (-) 멘틸 클로로포메이트 또는 모셔 에스테르, a-메톡시-a-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트(Jacob III. (1982) J. org . Chem. 47:4165)를 만드는 것 및 두 개의 회전장애이성질체적 부분 입체 이성질체의 존재에 대한 NMR 스펙트럼 분석과 관련되어 있다. 회전장애이성질체 화합물의 안정한 부분 입체 이성질체는 회전장애이성질체에 의한 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법에 의하여 순상- 및 역상 크로마토그래피에 의하여 분리 또는 단리될 수 있다 (Hoye, T., WO 96/15111). 방법 (3)에 의하여, 두 개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피에 의하여 분리될 수 있다 (Chiral Liquid Chromatography(1989) W. J. Lough, Ed. Chapman 및 Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). 농축 또는 정제된 거울상 이성질체는 다른 키랄 분자를 광회전 및 원 편광이색성 등에 의하여 비대칭 탄소원자와 구별하는 방법에 의하여 판별할 수 있다.
실시예 일반 부분
본 발명의 화합물의 대표적인 제조방법을 명세서, 예를 들면, 이하의 실시예에서 제공하였다. 이러한 방법들은 이러한 제조 방법들의 특성을 예시하기 위해서 의도된 것이고 적용가능한 방법의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 본 발명의 특정 화합물은 본 발명의 다른 화합물의 제조를 위한 중간체로 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 다양한 포스포네이트 화합물의 상호 전환이 이하에 예시되었다.
포스포네이트 R-link-P(O)( OR 1 ) 2 , R-link-P(O)( OR 1 )(OH) 및 R-link-P(O)(OH) 2 의 상호 전환
이하의 반응식 32-38에서 일반 구조가 R-link-P(O)(OR1)2이고, R1 기가 동일하거나 또는 서로 다를 수 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 설명되었다. 포스포네이트 에스테르 또는 이들의 전구체에 결합된 상기 R1기는, 확립된 화학적 전환 방법을 이용하여 변경될 수 있다. 포스포네이트의 상기 상호 전환 반응은 반응식 S32에 예시되었다. 본 발명의 화합물, 또는 이들의 전구체에 있어서 반응식 32의 상기 R 기는 하부구조, 다시 말해, 치환기 link-P(O)(OR1)2 가 부착된 약물 지지체를 나타낸다. 포스포네이트 상호 전환을 수행하는 합성 경로의 특정 지점에서, 특정 작용기가 보호될 수 있다. 주어진 포스포네이트 치환을 사용한 상기 방법은 치환기 R1 및 포스포네이트기가 결합되는 기질의 특성에 좌우된다. 포스포네이트 에스테르의 제조 방법 및 가수분해가 Organic Phosphrous Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff에 설명되어 있다.
일반적으로, 포스포네이트 에스테르의 합성은 친핵체 아민 또는 알콜을 대응하는 활성 포스포네이트 친전자성 전구체와 커플링시킴으로써 달성된다. 예를 들면, 뉴클레오사이드의 5'-하이드록시에 클로로포스포네이트를 첨가하는 것은 뉴클레오사이드 포스페이트 모노에스테르의 잘 알려진 제조 방법이다. 상기 활성 전구체는 몇 가지 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 전구 약물의 합성에 유용한 클로로포스포네이트는 치환된-1,3-프로판디올로부터 합성된다 (Wissner, 외, (1992) J. Med Chem. 35:1650). 클로로포스포네이트는 치환된 디올과 삼염화인을 반응시켜 얻어지는 대응하는 클로로포스폴란을 산화시켜 제조한다 (anderson, 외, (1984) J. org . Chem. 49:1304). 대안적으로, 상기 클로로포스포네이트 시약은 치환된 1,3-디올을 포스포러스옥시클로라이드로 처리하여 얻는다 (Patois, 외, (1990) J. Chem . Soc . Perkin Trans. I, 1577). 클로로포스포네이트 종은 또한 대응하는 고리형 포스파이트로부터 즉석에서 생성된다 (Silverburg, 외, (1996) Tetrahedron lett., 37:771-774). 이는 차례로 클로로포스폴란 또는 포스포아미데이트 중간체로부터 만들어진다. 파이로포스페이트 또는 인산으로부터 제조된 포스포로플루오리테이트 중간체는 고리형 전구 약물의 제조에 있어서 전구체로서도 작용할 수 있다 (Watanabe 외, (1988) Tetrahedron lett., 29:5763-66).
본 발명의 포스포네이트 전구 약물은 또한 미츠노부 반응(Mitsnobu, (1981) Synthesis, 1; Campbell, (1992) J. org . Chem. 57:6331)에 의해 카보디이미드(Alexander, 외, (1994) Collect. Czech. Chem . Commun. 59:1853; Casara 외, (1992) BioOrg. Med . Chem . Lett. 2:145; Ohashi 외, (1988) Tetrahedron Lett., 29:1189)와 벤조트리아졸릴옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄염 (Campagne 외 (1993) Tetrahedron Lett. 34:6743)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 산 커플링제에 의하여 유리산으로부터 제조될 수 있다.
할로겐화 아릴은 포스파이트 유도체와 Ni+2 촉매 반응을 거쳐 아릴 포스포네이트 함유 화합물을 얻었다 (Balthazar, 외 (1980) J. org . Chem. 45:5425). 또한 포스포네이트는 팔라듐 촉매의 존재 하에, 방향족 트리플레이트를 이용하여 클로로포스포네이트로부터 얻을 수 있다 (Petrakis 외 (1987) J. Am. Chem . Soc . 109:2831; Lu 외 (1987) Synthesis 726). 또 다른 방법으로, 아릴 포스포네이트 에스테르가 음이온 재배열 반응 조건 하에 아릴 포스페이트로부터 제조될 수 있다 (Melvin (1981) Tetrahedron Lett. 22:3375; Casteel 외 (1991) Synthesis, 691). 고리형 알킬 포스포네이트의 알칼리 금속 유도체를 갖는 N-알콕시 아릴 염은 헤테로아릴-2-포스포네이트 연결기의 일반 합성방법을 제공한다 (Redmore (1970) J. org . Chem. 35:4114). 이러한 상기 언급된 이러한 방법은 W5기가 헤테로사이클인 화합물에 확장 적용될 수 있다. 포스포네이트의 고리형-1,3-프로파닐 전구 약물은 또한 염기 (예를 들어, 피리딘)의 존재 하에 1,3-디시클로헥실카보디이미드 (DCC)등 의 커플링제를 사용하여, 2가 아인산 및 치환된 프로판-1,3-디올로부터 제조된다. 1,3-디이소프로필카보디이미드 또는 수용성 시약, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI)와 같은 커플링제에 기초한 다른 카보디이미드도 또한 고리형 포스포네이트 전구 약물의 합성에 활용될 수 있다.
포스포네이트 디에스테르 S32 .1을 대응하는 포스포네이트 모노에스테르 S32 .2 (반응식 32, 반응 1)로 전환하는 것은 몇 가지 방법에 의해 수행된다. 예를 들면, 벤질 등의 R1 이 아르알킬기인 에스테르 S32 .1은 J. org . Chem. (1995) 60:2946에 설명된 바와 같이 3차 유기 염기, 예컨대, 디아자바이시클로옥탄 (DABCO) 또는 퀴누클리딘 등과의 반응에 의해, 모노에스테르 화합물 S32 .2로 전환된다. 상기 반응은 약 110 ℃에서 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 탄화수소 용매 내에서 수행된다. 상기 R1 이 아릴기, 예컨대, 페닐, 또는 알릴과 같은 알케닐기인 디에스테르 S32 .1은 에스테르 S32.1을 수산화나트륨 수용액과 아세토니트릴 내에서 또는 테트라하이드로퓨란 내에서 수산화리튬 등의 염기로 처리하여 모노에스테르 S32 .2로 전환 된다. R1 기 중의 하나는 벤질과 같은 아르알킬이고 다른 하나는 알킬인 포스포네이트 디에스테르 S32 .1은 탄소상 팔라듐 촉매 등을 사용하는 수소첨가에 의하여 R1이 알킬인 모노에스테르 S32 .2로 전환된다. 두 개의 R1 기가 알릴 등의 알케닐인 포스포네이트 디에스테르는 알릴 카복실레이트의 분해를 위하여, 예를 들어, J. Org . Chem. (1973) 38:3224에 설명된 절차를 이용하여, 대안적으로, 디아자바이시클로옥탄의 존재 하에 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (윌킨슨 촉매)의 수성 에탄올용액으로 환류 처리하여 R1 이 알케닐인 모노에스테르 S32 .2로 전환된다. 포스포네이트 디에스테르 S32 .1 또는 포스포네이트 모노에스테르 S32 .2 가 대응하는 포스폰산 S32 .3 (반응식 32, 반응 2 및 3)의 전환은 J. Chem. Soc ., Chem . Comm., (1979) 739에 설명된 바와 같이, 디에스테르 또는 모노에스테르를 트리메틸실릴 브로마이드와 반응시킴으로써 이루어 질 수 있다. 상기 반응은 상온에서 대안적으로, 실릴화제, 예컨대, 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드의 존재 하에, 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 내에서 수행된다. R1 이 벤질 등의 아르알킬인 포스포네이트 모노에스테르 S32 .2는 팔라듐 촉매에 의한 수소화 반응을 함으로써 또는 다이옥산 등의 에테르성 용매 내에서 염화수소로 처리함으로써 대응하는 포스폰산 S32 .3으로 전환된다. R1 이 알케닐, 예를 들면, 알릴인 포스포네이트 모노에스테르 S32 .2는, 예를 들면, Helv . Chim . Acta. (1985) 68:618에 설명된 반응 절차를 이용하여, 15% 아세토니트릴용액 수용액, 또는 에탄올 수용액과 같은 유기 용매 수용액 내에서 윌킨슨 촉매로 반응시켜 포스폰산 S32 .3으로 전환된다. R1이 벤질인 포스포네이트 에스테르 S32 .1의 팔라듐촉매에 의한 가수소분해는 J. org . Chem. (1959) 24:434에 설명되어 있다. R1 이 페닐인 포스포네이트 에스테르 S32 .1의 팔라듐 촉매에 의한 가수소분해는 J. Am. Chem . Soc. (1956) 78:2336에 설명되어 있다.
기질 S32 .2를 커플링제의 존재 하에 하이드록시 화합물 R1OH와 반응시키는 많은 수의 반응에 의해 상기 포스포네이트 모노에스테르 S32 .2는 새로 도입되는 R1 기가 알킬, 아르알킬, 클로로에틸 등의 할로겐화알킬 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 S32 .1 (반응식 32, 반응 4)로 전환된다. 전형적으로, 두 번째 포스포네이트 에스테르기는 첫번째 도입되는 포스포네이트 에스테르기와는 다르다. 즉, R1은 R2의 도입 이후에 도입되는데, 여기서, R1 및 R2은 각각 알킬, 아르알킬, 클로로에틸 등의 할로알킬, 또는 아르알킬 (반응식 32, 반응 4a)이고, 이에 따라, S32 . 2은 S32 .1a로 전환된다. 카복실레이트 에스테르의 제조에 사용되는 적합한 커플링제에는, 반응이 피리딘 등의 염기성 유기 용매에서 수행되는 경우에 디시클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드 , 또는 반응이 디이소프로필에틸아민 등의 3차 유기 염기의 존재 하에, 디메틸포름아미드 등의 극성 용매 용액에서 수행되는 경우에 (벤조트리아졸-1-옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, Sigma) 또는 또한 반응이 트리페닐포스핀 등의 트리아릴 포스핀의 존재 하에, 피리딘 등의 염기성 용매용액에 의해 수행되는 경우 알드리티올-2 (Aldrich) 등을 포함한다. 대안적으로, 상기한 (반응식 7)에 의해 미츠노부 반응을 이용하여 포스포네이트 모노에스테르 S32 .2가 디에스테르 S32 .1로 전환될 수 있다. 상기 기질을 디에틸아조디카복실레이트 및 트리페닐 포스핀 등의 트리아릴포스핀의 존재 하에 하이드록시 화합물 R1OH 와 반응시킬 수 있다. 대안으로서, 포스포네이트 모노 에스테르 S32 .2는 모노에스테르를 할로겐화물 R1Br(R1은 알케닐 또는 아르알킬)과 반응시켜 도입되는 R1기가 알케닐 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 S32 .1로 전환될 수 있다. 상기 알킬화 반응은 탄산세슘 등의 염기의 존재 하에, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 등의 극성 유기 용매 내에서, 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르는 두 단계 절차에 의해 포스포네이트 디에스테르로 전환된다. 제1단계에서, 포스포네이트 모노에스테르 S32 .2는, Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17, 에 설명된 바와 같이, 염화티오닐 또는 염화옥살릴 등과 반응하여 클로로 유사체 RP(O)(OR1)Cl로 전환된다. 이렇게 얻어진 생성물 RP(O)(OR1)Cl을 트리에틸아민 등 염기의 존재 하에 하이드록시 화합물 R1OH와 반응시켜, 포스포네이트 디에스테르 S32 .1을 얻는다.
포스폰산 R-link-P(O)(OH)2는 성분 R1OH 또는 R1Br이 1몰만 사용되는 경우를 제외하고는, 상기한 포스포네이트 디에스테르 R-link-P(O)(OR1)2 S32 .1의 제조방법에서 설명된 방법에 의하여 포스포네이트 모노에스테르 RP(O)(OR1)(OH) (반응식 32, 반응 5)로 전환된다. 디알킬 포스포네이트는 Quast 외 (1974) Synthesis 490; Stowell 외 (1990) Tetrahedron Lett. 3261; US 5663159의 방법에 따라 제조될 수 있다.
포스폰산 R-link-P(O)(OH)2 S32 .3은 알드리티올-2 (Aldrich) 및 트리페닐포스핀과 같은 커플링제의 존재 하에, 하이드록시 화합물 R1OH과 커플링 반응시켜 포스포네이트 디에스테르 R-link-P(O)(OR1)2 S32 .1 (반응식 32, 반응 6)로 전환되었다. 상기 반응은 피리딘 등의 염기성 용매 내에서 수행한다. 대안적으로, 포스폰산 S32 .3은 약 70℃에서 예를 들면, 피리딘 내에서, 디시클로헥실카보디이미드를 이용하는 커플링 반응에 의해 R1이 아릴인 아인산 에스테르 S32 .1로 전환되었다. 대안적으로, 아인산 S32 .3 은 알킬화 반응에 의해 R1이 알케닐인 아인산 에스테르 S32 .1로 전환되었다. 상기 포스폰산을 탄산세슘 등의 염기의 존재 하에 환류 온도에서 알케닐 브로마이드 R1Br과 아세토니트릴 등의 극성 유기 용매 내에서 반응시켜 아인산 에스테르 S32 .1을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00152
포스포네이트 카바메이트의 제조
포스포네이트 에스테르에는 카바메이트 결합을 함유할 수 있다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995, Vol. 6, p. 416ff, 및 Organic Functional Group Preparations, S. R. Sandler 및 W. Karo, Academic Press, 1986, p. 260ff에 설명되어 있다. 상기 카바모일 기는 Ellis, US 2002/0103378 A1 및 Hajima, US 6018049에 의해 본 발명 분야에 공지된 방법에 의한 하이드록시기의 반응에 의해 형성될 수 있다.
반응식 33은 카바메이트 결합이 합성되는 다양한 방법을 예시한다. 반응식 33에 의하면, 카바메이트를 생성하는 일반적인 반응에서, 본 명세서에서 설명된 바와 같이 알콜 S33 .1은 Lv가 할로겐, 이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴 등의 이탈기인 활성 유도체 S33.2로 전환된다. 그 다음 상기 활성 유도체 S33 .2를 아민 S33 .3과 반응시켜 카바메이트 생성물 S33 .4를 얻는다. 반응식 33의 실시예 1 내지 7 에서는 일반적인 반응을 일으키는 방법을 설명한다. 실시예 8 내지 10에서는 카바메이트를 제조하는 대체적인 방법을 예시한다.
반응식 33, 실시예 1은 알콜 S33 .5의 클로로포밀 유도체를 사용한 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. 이 반응 절차에서, 알콜 S33 .5를 Org . Syn . Coll . Vol. 3, 167, 1965에 설명된 바와 같이 약 0℃에서 포스겐의 톨루엔 용액 등의 불활성 용매 용액과 반응시키거나, Org . Syn . Coll . Vol. 6, 715, 1988에 설명된 바와 같이 트리클로로메톡시 클로로포메이트와 같은 이와 동등한 시약과 반응시켜 클로로포메이트 S33 .6을 얻는다. 상기 후자의 화합물을 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 아민 성분 S33 .3과 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다. 예를 들면, 클로로포밀 화합물 S33 .6을 , Org. Syn . Coll . Vol. 3, 167, 1965에 설명된 바와 같이 수산화 나트륨 수용액의 존재 하에, 아민 S33 .3의 테트라하이드로퓨란 등의 수혼화성 용매 내에서 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻었다. 대안으로서, 상기 반응은 디이소프로필에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기의 존재 하에 디클로로메탄 내에서 수행된다.
반응식 33, 실시예 2에서는 클로로포메이트 화합물 S33 . 6와 이미다졸을 반응시켜 이미다졸리드 S33 .8을 수득하는 반응을 예시한다. 상기 이미다졸리드 생성물을 아민 S33 .3과 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다. 이미다졸리드의 제조는 0℃에서 디클로로메탄 등의 비양자성 용매에 의해 수행되며, 카바메이트의 제조는 J. Med . Chem., 1989, 32, 357에 설명된 바와 같이 상온에서 대안적으로, 디메틸아미노피리딘 등의 염기의 존재 하에 유사한 용매 내에서 수행된다.
반응식 33, 실시예 3은 혼합 카보네이트 에스테르 S33 . 10를 얻기 위한 클로로포메이트 S33 .6 및 활성 하이드록실 화합물 R"OH 의 반응을 예시한다. 상기 반응은 디시클로헥실아민 또는 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에 디클로로메탄 등의 불활성 유기 용매 내에서 수행된다. 상기 하이드록실 성분 R"OH은 반응식 33에서 나타낸 화합물 S33 .19 내지 S33 .24 및 이와 유사한 화합물의 기로부터 선택된다. 예를 들면인데, 만일, 성분 R"OH이 하이드록시벤즈트리아졸 S33 .19, N-하이드록시숙신이미드 S33 .20 또는 펜타클로로페놀 S33 .21이라면, 혼합 카보네이트 S33 . 10는 Can. J. Chem., 1982, 60, 976에 설명된 바와 같이, 디시클로헥실아민의 존재 하에 에테르성 용매 내에서 클로로포메이트와 하이드록실 화합물의 반응에 의해 얻어진다. 성분 R"OH가 펜타플루오로페놀 S33 .22 또는 2-하이드록시피리딘 S33 . 23 인 유사한 반응은, Syn., 1986, 303, 및 Chem . Ber. 118, 468, 1985에 설명된 바와 같이, 트리에틸아민의 존재 하에 에테르성 용매 내에서 수행된다.
반응식 33, 실시예 4에서는 알킬옥시카보닐이미다졸S33 .8이 사용된 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. 이 반응 절차에서, 알콜 S33 .5를 동일한 몰수의 카보 닐 디이미다졸 S33 .11과 반응시켜 중간체 S33 .8을 얻는다. 상기 반응은 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 등의 비양자성 유기 용매로 수행된다. 아실옥시이미다졸 S33 .8을 동일한 몰수의 아민 R'NH2과 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다. 상기 반응은 Tet . Lett., 42, 2001, 5227에 설명된 바와 같이, 디클로로메탄 등의 비양자성 유기 용매 내에서 수행되어 카바메이트 S33 .7을 얻는다.
반응식 33, 실시예 5에서는 중간체 알콕시카보닐벤즈트리아졸 S33 .13에 의한 카바메이트 제조 방법을 예시한다. 이 반응 절차에서, 알콜 ROH는 상온에서 동일한 몰수의 벤즈트리아졸 카보닐 클로라이드 S33 .12와 반응하여 알콕시카보닐 생성물 S33.13을 얻는다. 상기 반응은 Synthesis., 1977, 704에 설명된 바와 같이, 트리에틸아민 등의 3차 유기 아민의 존재 하에 벤젠 또는 톨루엔 등의 유기 용매 내에서 수행된다. 생성물을 아민 R'NH2와 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다. 상기 반응은 Synthesis., 1977, 704에 설명된 바와 같이, 상온에서 약 80℃에서 톨루엔 또는 에탄올 내에서 수행된다.
반응식 33, 실시예 6 에서는 카보네이트 (R"O)2CO, S33 .14를 알콜 S33 .5 과 반응시켜 중간체 알킬옥시카보닐 중간체 S33 .15를 얻는 카바메이트 제조 방법을 예시한다. 상기 후자의 시약을 아민 R'NH2과 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다. 반응물 33.15이 하이드록시벤즈트리아졸 S33 .19로부터 유도되는 상기 반응 절차는 Synthesis, 1993, 908에 설명되었다; 반응물 S33 . 15이 N-하이드록시석신이미드 S33.20으로부터 유도되는 상기 반응 절차가Tet . Lett., 1992, 2781에 설명되었다; 반응물 S33 . 15이 2-하이드록시피리딘 S33 .23으로부터 유도되는 상기 반응 절차가 Tet . Lett., 1991, 4251에 설명되었다; 반응물 S33 . 15이 4-니트로페놀 S33 .24로부터 유도되는 상기 반응 절차가 Synthesis. 1993, 103 에 설명되었다. 알콜 ROH 당량몰 및 카보네이트 S33 .14 간의 상기 반응은 상온에서, 불활성 유기 용매에 의해 수행된다.
반응식 33, 실시예 7에서는 알콕시카보닐 아지드 S33 .16으로부터 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. 이 반응 절차에서, 알킬 클로로포메이트 S33 .6을 아지드, 예를 들면, 소듐 아지드와 반응시켜 알콕시카보닐 아지드 S33 .16을 얻는다. 상기 후자의 화합물을 동일한 몰수의 아민 R'NH2과 반응시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다. 상기 반응은 예를 들면, Synthesis., 1982, 404에 설명된 바와 같이, 상온에서 디메틸설폭사이드 등의 극성 비양자성 용매에 의해 수행된다.
반응식 33, 실시예 8에서는 알콜 ROH 및 아민 S33 .17의 클로로포밀 유도체간의 반응에 의한 카바메이트 제조 방법을 예시한다. Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 647에 설명된, 이 반응 절차에서는, 상기 반응물을 상온에서 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에, 아세토니트릴 등의 비양자성 용매 내에서 결합시켜 카바메이트 S33 .7을 얻는다.
반응식 33, 실시예 9에서는 알콜 ROH 및 이소시아네이트 S33 .18 간의 반응에 의한 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 645에 설명된 이 반응 절차에서, 반응물을 상온에서 에테르 또는 디클로로메탄 등의 비양자성 용매 내에서 결합되어 카바메이트 S33.7을 얻는다.
반응식 33, 실시예 10에서는 알콜 ROH 및 아민 R'NH2간의 반응에 의한 카바메이트 제조 방법을 예시한다. Chem . Lett. 1972, 373에 설명된 이 반응 절차에서, 반응물을 상온에서 트리에틸아민 등의 3차 염기 및 셀레늄의 존재 하에, 테트라하이드로퓨란 등의 비양자성 유기용매 내에서 결합시킨다. 일산화탄소를 상기 용액에 통과시켜 반응을 진행하여 카바메이트 S33 .7을 얻는다.
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카보알콕시 치환 포스포네이트 비스아미데이트 , 모노아미데이트 , 디에스테르 및 모노에스테르의 제조.
포스폰산을 아미데이트 및 에스테르로 전환하는 많은 방법을 이용할 수 있다. 하나의 방법군에서, 포스폰산은 염화 포스포릴 등의 분리된 활성 중간체로 전환되거나, 아민 또는하이드록시 화합물과 반응하기 위하여 즉석에서 활성화될 수 있다.
상기 포스폰산의 염화 포스포릴로의 전환은, 예를 들면 J. Gen. Chem . USSR, 1983, 53, 480, Zh . Obschei Khim., 1958, 28, 1063, 또는 J. org . Chem., 1994, 59, 6144에 설명된 티오닐 클로라이드와 반응에 의하거나, 또는 J. Am. Chem . Soc., 1994, 116, 3251, 또는 J. org . Chem., 1994, 59, 6144에 설명된 염화옥살릴과 반응, 또는 J. org. Chem., 2001, 66, 329, 또는 J. Med . Chem., 1995, 38, 1372에 설명된 포스포러스 펜타클로라이드의 반응에 의한다. 상기 생성된 염화 포스포릴은 그 뒤, 염기의 존재 하에 아민 또는 하이드록시 화합물과 반응하여 아미데이트 또는 에스테르 생성물을 얻는다.
포스폰산은 J. Chem . Soc ., Chem . Comm. (1991) 312, 또는 Nucleosides & Nucleotides (2000) 19:1885에 설명된 바와 같이, 카보닐 디이미다졸과 반응시켜 활성 이미다졸릴 유도체로 전환된다. 활성 설포닐옥시 유도체는 Tet . Lett. (1996) 7857 또는 BioOrg . Med . Chem . Lett. (1998) 8:663에 설명된 바와 같이, 포스폰산을 염화 트리클로로메틸설포닐 또는 염화 트리이소프로필벤젠설포닐로 반응하여 얻는다. 상기 활성 설포닐옥시 유도체는 아민 또는 하이드록시 화합물과 반응시켜 아미데이트 또는 에스테르를 얻는다.
대안적으로, 포스폰산 및 아민 또는 하이드록시 반응물은 디이미드 커플링제의 존재 하에 결합된다. 디시클로헥실 카보디이미드의 존재 하에 커플링 반응에 의 한 아인산 아미데이트 및 에스테르의 제조 방법이, 예를 들면, J. Chem . Soc ., Chem . Comm. (1991) 312 또는 Coll . Czech. Chem . Comm. (1987) 52:2792에 설명되어 있다. 포스폰산의 활성화 및 커플링을 위한 상기 에틸 디메틸아미노프로필 카보디이미드의 용도는 Tet. Lett., (2001) 42:8841 또는 Nucleosides & Nucleotides (2000) 19:1885에 설명되었다.
포스폰산으로부터 아미데이트 및 에스테르의 제조를 위한 몇 가지 추가의 커플링제가 개시되었다. 상기 커플링제는, J. org . Chem., 1995, 60, 5214, 및 J. Med . Chem. (1997) 40:3842에 설명된 알드리티올-2, 및 PYBOP 및 BOP이 포함되며, J. Med . Chem. (1996) 39:4958에 설명된 메시틸렌-2-설포닐-3-니트로-1,2,4-트리아졸 (MSNT), J. org . Chem. (1984) 49:1158에 설명된 디페닐포스포릴 아지드, Bioorg . Med . Chem . Lett. (1998) 8:1013에 설명된 1-(2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐-3-니트로-1,2,4-트리아졸 (TPSNT), Tet . Lett., (1996) 37:3997에 설명된 브로모트리스(디메틸아미노)포스포늄 플루오로포스페이트 (BroP), Nucleosides Nucleotides 1995, 14, 871에 설명된 2-클로로-5,5-디메틸-2-옥소-1,3,2-디옥사포스피난 및 J. Med . Chem., 1988, 31, 1305에 설명된 디페닐 클로로포스페이트 등이 포함된다
포스폰산은 포스폰산과 아민 또는 하이드록시 반응물이 트리아릴 포스핀 및 디알킬 아조디카복실레이트의 존재 하에 결합하는 미츠노부 반응에 의하여 아미데이트 및 에스테르로 전환된다. 상기 반응 절차는 Org . Lett ., 2001, 3, 643, 또는 J. Med . Chem., 1997, 40, 3842에 설명되었다.
아인산 에스테르는 또한 적합한 염기의 존재 하에 포스폰산 및 할로겐화 화합물 간의 반응에 의하여 얻는다. 상기 방법은, 예를 들면, Anal. Chem., 1987, 59, 1056, 또는 J. Chem . Soc . Perkin Trans., I, 1993, 19, 2303, 또는 J. Med . Chem ., 1995, 38, 1372, 또는 Tet . Lett., 2002, 43, 1161에 설명되어 있다.
반응식 34-37은 포스포네이트 에스테르 및 포스폰산이 카보알콕시로 치환된 포스폰비스아미데이트 (반응식 34), 포스폰아미데이트 (반응식 35), 포스포네이트 모노에스테르 (반응식 36) 및 포스포네이트 디에스테르 (반응식 37)로 전환되는 것을 예시한다. 반응식 38은 gem-디알킬 아미노 포스포네이트 반응물의 합성을 예시한다.
반응식 34는 포스포네이트 디에스테르 S34 .1가 포스폰비스아미데이트 S34.5로 전환되는 다양한 방법을 예시한다. 상기 전술한 방법에 의하여 제조된 디에스테르 S34 . 1는 모노에스테르 S34 .2 또는 포스폰산 S34 .6으로 가수분해된다. 이러한 치환을 위한 상기 방법은 전술한 것들이다. 상기 모노에스테르 S34.2은 아미노에스테르 S34 .9와 반응하여 모노아미데이트 S34 . 3로 전환된다. 여기서, 상기 기 R2는 H 또는 알킬 이고; 상기 기 R4b는 2가의 알킬렌 부분, 예를 들면, CHCH3, CHCH2CH3, CH(CH(CH3)2), CH(CH2Ph), 및 이와 동종의 것, 또는 천연 또는 변형된 아미노산에 존재하는 측쇄기; 및 상기 기 R5b은 C1-C12 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필 또는 이소부틸; C6-C20 아릴, 예컨대, 페닐 또는 치환된 페닐; 또는 C6-C20 아릴알킬, 예컨대, 벤질 또는 벤즈하이드릴이다. 상기 반응물은 J. Am. Chem . Soc. (1957) 79:3575에 설명된 카보디이미드, 예를 들면 디시클로헥실 카보디이미드와 같은 커플링제의 존재 하에, 대안적으로, 하이드록시벤즈트리아졸와 같은 활성제 등의 존재 하에 결합하여 아미데이트 생성물 S34 .3을 얻었다. 상기 아미데이트를 형성하는 반응은 또한 J. org . Chem. (1995) 60:5214에 설명된 BOP, 알드리티올, PYBOP 및 아미드 및 에스테르의 제조에 사용되는 유사한 커플링제 등의 커플링제의 존재 하에 반응한다. 대안적으로, 상기 반응물 S34 .2 및 S34 . 9은 미츠노부 반응에 의해 모노아미데이트 S34.3로 변형된다. 미츠노부 반응에 의한 아미데이트의 제조 방법이 J. Med . Chem. (1995) 38:2742에 설명되었다. 동일한 몰수의 반응물이, 트리아릴 포스핀 및 디알킬 아조디카복실레이트의 존재 하에, 테트라하이드로퓨란 등의 불활성 용매 내에서 결합된다. 이렇게 얻어진 모노아미데이트 에스테르 S34 .3을 다시 아미데이트 포스폰산 S34 . 4으로 변형시킨다. 상기 가수분해 반응의 반응 조건은 전술한 바와 같이 R1 기의 특성에 따른다. 상기 포스폰산 아미데이트 S34 .4를 전술한 아미노에스테르 S34 .9 와 반응시켜 비스아미데이트 생성물 S34 .5를 얻었다. 이들의 아미노 치환기는 동일하거나 또는 다르다. 대안적으로, 포스폰산 S34.6을 두 개의 다른 아미노 에스테르 반응물로 동시에 처리할 수 있다. 다시 말해, R2, R4b 또는 R5b가 서로 다른 S34 .9에 의한 것이다. 비스아미데이트 생성물S34.5의 혼합 결과물은, 예를 들어, 크로마토그래피 등에 의해서 분리될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00155
반응 절차의 예를 반응식 34, 실시예 1에서 나타내었다. 이 반응 절차에서, 디벤질 포스포네이트 S34 .14를 J. org . Chem., 1995, 60, 2946에 설명된 바와 같이, 디아자바이시클로옥탄 (DABCO)의 톨루엔용액과 환류 반응시켜, 모노벤질 포스포네이트 S34 .15를 얻는다. 생성물을 동일한 몰 수의 에틸 알라니네이트 S34.16 및 디시클로헥실 카보디이미드의 피리딘 용액과 반응시켜, 아미데이트 생성물 S34 .17을 얻었다. 상기 벤질기를, 예를 들면, 팔라듐 촉매에 의한 가수소분해에 의 해 제거하여, J. Med. Chem. (1997) 40(23):3842에 따르는 불안정한 모노산 생성물 S34 .18을 얻었다. 이 화합물 S34 .18을, J. Med . Chem., 1995, 38, 2742에 설명된 바와 같이, 미츠노부 반응으로 에틸 류시네이트 S34 .19, 트리페닐 포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트와 함께 반응시켜 비스아미데이트 생성물 S34 .20을 얻었다.
에틸 류시네이트 S34 .19 또는 에틸 알라니네이트 S34 .16 대신에, 다른 아미노에스테르 S34 .9를 사용하는 상기 반응 절차를 이용하여 대응하는 생성물 S34.5를 얻었다.
대안적으로, 포스폰산 S34 .6은 전술한 커플링 반응에 의하여 비스아미데이트 S34 .5로 전환된다. 상기 반응은 생성물 S34 .5 내의 질소계 치환기가 동일한 한 단계 또는 질소계 치환기가 서로 다른 두 단계로 수행된다.
상기 방법의 예를 반응식 34, 실시예 2에 나타내었다. 이 반응 절차에서, 포스폰산 S34 .6은 예를 들면 J. Chem . Soc ., Chem . Comm., 1991, 1063에 설명된 바와 같이 피리딘 용액 상에서 과량의 에틸 페닐알라니네이트 S34 .21 및 디시클로헥실카보디이미드로 반응시켜, 비스아미데이트 생성물 S34 .22를 얻었다.
에틸 페닐알라니네이트 대신에, 다른 아미노에스테르 S34 .9를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S34 .5를 얻었다.
추가적인 별법에 의하여, 포스폰산 S34 .6은 모노 또는 비스-활성 유도체 S34.7로 전환된다. 여기서, Lv는 이탈기, 예컨대, 클로로, 이미다졸릴, 트리이소프로필벤젠설포닐옥시 등이다. 염화포스폰산 S34 .7 (Lv = Cl)의 전환은, Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17에 설명된 바와 같이 염화티오닐 또는 염화옥살릴 및 이와 동종의 것 등과의 반응에 의하여 일어난다. 상기 포스폰산의 모노이미다졸라이드 S34 .7 (Lv = 이미다졸릴)의 전환은 J. Med . Chem., 2002, 45, 1284 및 J. Chem . Soc . Chem. Comm., 1991, 312에 설명되었다. 대안적으로, 포스폰산을 Nucleosides and Nucleotides, 2000, 10, 1885에 설명된 바와 같이 염화트리이소프로필벤젠설포닐로 반응시킨다. 상기 활성 생성물을 염기의 존재 하에 아미노에스테르 S34.9와 반응시켜 비스아미데이트 S34 .5를 얻었다. 상기 반응은 생성물 S34 .5의 질소 치환기가 동일한 한 단계, 또는 질소 치환기가 서로 다르며, 중간체 S34.11을 거치는 두 단계로 수행될 수 있다.
이러한 방법의 예를 반응식 34, 실시예 3 및 5에 나타내었다. 반응식 34, 실시예 3에 예시된 반응 절차에서, 포스폰산 S34 .6을 Zh . Obschei Khim., 1958, 28, 1063에 설명된 바와 같이 10 몰 당량의 염화티오닐과 반응시켜, 디클로로 화합물 S34 .23을 얻었다. 생성물은 환류 온도에서 극성 아세토니트릴 등의 비양자성 용매 및 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에, 부틸세리네이트 S34 .24와 반응시켜 비스아미데이트 생성물 S34 .25를 얻는다.
부틸세리네이트 S34 . 24대신에, 다른 아미노에스테르 S34 .9를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물S34 .5를 얻었다.
반응식 34, 실시예 5에서 예시된 반응 절차를 이용하여, 포스폰산 S34 .6은, J. Chem . Soc . Chem . Comm., 1991, 312에 설명된 바와 같이, 카보닐 디이미다졸과 반응시켜 이미다졸라이드 S34 .32를 얻었다. 생성물을 상온에서 아세토니트릴 내에서 1몰 당량의 에틸 알라니네이트 S34 . 33와 반응시켜 단일치환 생성물 S34.34를 얻 는다. 상기 후자의 화합물을 카보닐 디이미다졸과 반응시켜 활성 중간체 S34 .35를 얻고, 상기 생성물을 동일한 반응 조건하에서, 에틸 N-메틸알라니네이트 S34 .33a와 반응시켜 비스아미데이트 생성물 S34 .36을 얻었다.
에틸 알라니네이트 S34 .33 또는 에틸 N-메틸알라니네이트 S34 .33a대신에, 다른 아미노에스테르 S34 .9를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S34 .5를 얻었다.
상기 중간체 모노아미데이트 S34 .3은 또한 전술한 반응 절차를 이용하여 1차로 모노에스테르를 Lv가 이탈기 예컨대, 할로, 이미다졸릴 등인 활성 유도체 S34.8로 전환시켜 모노에스테르 S34 .2에 의하여 제조되었다. 생성물 S34 .8을 피리딘 등의 염기의 존재 하에 아미노에스테르 S34 .9와 반응시켜 중간체 모노아미데이트 생성물 S34 .3을 얻었다. 상기 후자의 화합물은 전술한 바와 같이 R1기의 제거 및 생성물과 아미노에스테르 S34 .9의 커플링에 의하여 비스아미데이트 S34.5로 전환되었다.
포스폰산이 클로로 유도체 S34 .26으로 전환되어 활성화되는 반응 절차의 예를 반응식 34, 실시예 4에 나타내었다. 이 반응 절차에서, Tet . Letters., 1994, 35, 4097에 설명된 바와 같이, 아인산 모노벤질 에스테르 S34 .15를 디클로로메탄 용액에서 염화티오닐과 반응시켜 염화 포스포릴 S34 .26을 얻었다. 상기 생성물은 상온의 아세토니트릴용액 용액에서 1 몰 당량의 에틸 3-아미노-2-메틸프로피오네이트 S34 . 27와 반응시켜 모노아미데이트 생성물 S34 .28을 얻었다. 상기 후자의 화합 물을 에틸아세테이트 용액에서 5% 탄소상 팔라듐촉매로 수소첨가를 하여 모노산 생성물 S34 .29를 만들어 내었다. 상기 생성물을 미츠노부 커플링 반응 절차에 의해 테트라하이드로퓨란 내에서 동일한 몰수의 부틸알라니네이트 S34 .30, 트리페닐 포스핀, 디에틸아조디카복실레이트 및 트리에틸아민으로 처리하여 비스아미데이트 생성물 S34 .31을 얻었다.
에틸 3-아미노-2-메틸프로피오네이트 S34 .27 또는 부틸알라니네이트 S34.30대신에, 다른 아미노에스테르 S34 .9를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S34 .5를 얻었다.
상기 활성 포스폰산 유도체 S34 . 7는 또한 디아미노 화합물 S34 .10을 거쳐 비스아미데이트 S34 .5로 전환된다. 염화 포스포릴 등의 활성 포스폰산 유도체을 암모니아와 반응시켜 대응하는 아미노 유사체 S34 .10으로 전환하는 방법이 Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976에 설명되었다. 상기 비스아미노 화합물 S34 .10을 승온시키면서 4, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 또는 탄산칼륨 등의 염기의 존재 하에, 디메틸포름아미드와 같은 극성 유기 용매 내에서 할로겐화에스테르 S34 .12 (Hal = 할로겐, 다시 말해 F, Cl, Br, I)와 반응시켜, 비스아미데이트 S34 .5를 얻었다. 대안적으로, S34.6을 두 개의 다른 아미노 에스테르 반응물로 동시에 처리할 수 있다. 다시 말해 S34 .12의 R4b 또는 R5b는 서로 다르다. 비스아미데이트 생성물 S34 .5의 상기 혼합결과물은 예를 들어, 크로마토그래피 등에 의한 분리가 가능하다.
상기 반응 절차의 예를 반응식 34, 실시예 6에 나타내었다. 이 방법에서는, 디클로로포스포네이트 S34 .23을 암모니아와 반응시켜 디아미드 S34 .37을 얻는다. 상기 반응은 환류 온도에서 수성, 알콜 수용액 또는 알콜 내에서 수행된다. 상기 디아미노 화합물은 N-메틸피롤리디논 등의 극성 유기 용매 내에서, 탄산칼륨 등의 염기의 존재 하에 또는, 대안적으로, 요오드화칼륨의 존재 하에, 2 몰 당량의 에틸 2-브로모-3-메틸부티레이트 S34 . 38와 약 150℃에서 반응시켜, 비스아미데이트 생성물 S34 .39를 얻는다.
에틸 2-브로모-3-메틸부티레이트 S34 .38 대신에, 다른 할로겐화에스테르 S34.12를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S34 .5를 얻었다.
반응식 34에 나타낸 상기 반응 절차 또한 아미노에스테르 부분에 다른 작용기가 포함된 비스아미데이트의 제조 방법에 적용이 가능하다. 반응식 34, 실시예 7에서는 티로신으로부터 유도되는 비스아미데이트의 제조 방법을 예시한다. 이 반응 절차에서, 실시예 5에 설명된 바와 같이, 모노이미다졸라이드 S34.32를 프로필 타이로시네이트 S34 . 40와 반응시켜, 모노아미데이트 S34 .41을 얻었다. 상기 생성물을 카보닐 디이미다졸과 반응시켜 이미다졸라이드 S34 .42를 얻었다. 그리고 이 물질을 추가의 1몰 당량의 프로필 타이로시네이트와 반응시켜 비스아미데이트 생성물 S34 .43을 얻었다.
프로필 타이로시네이트 S34 .40 대신에, 다른 아미노에스테르 S34 .9를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S34 .5를 얻었다. 두 단계의 상기 반응 절차에 사용된 상기 아미노에스테르는 동일한 것 또는 다른 것일 수 있으며, 따 라서, 동일한 또는 다른 아미노 치환기를 가진 비스아미데이트가 제조될 수 있다.
반응식 35는 포스포네이트 모노아미데이트의 제조 방법을 예시한다.
하나의 반응 절차 내에서, 포스포네이트 모노에스테르 S34 .1은, 반응식 34에 설명된 바와 같이, 활성 유도체 S34 .8로 전환된다. 이 화합물을 상기한 바와 같이, 염기의 존재 하에, 아미노에스테르 S34 .9와 반응시켜 모노아미데이트 생성물 S35 .1을 얻는다.
상기 반응 절차를 반응식 35, 실시예 1에 예시하였다. 이러한 방법에 의해서, 모노페닐 포스포네이트 S35 .7을 J. Gen. Chem. USSR., 1983, 32, 367에 설명된 바와 같이, 예를 들면, 염화 티오닐과 반응시켜, 염화 생성물 S35 .8을 얻었다. 상기 생성물을, 반응식 34에 설명된 바와 같이, 에틸 알라니네이트와 반응시켜 아미데이트 S35 . 10를 얻었다.
에틸 알라니네이트 S35 .9 대신에, 다른 아미노에스테르 S34 .9를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S35 .1을 얻었다.
대안적으로, 포스포네이트 모노에스테르 S34 .1은 반응식 34에 설명된 바와 같이, 아미노에스테르 S34 .9와 커플링되어 아미데이트 S35 .1을 만들어 내었다. 필요한 경우, 상기 R1 치환기는 초기 분해에 의해 변경되어 포스폰산 S35 .2를 얻는다. 이러한 치환을 위한 상기 반응 절차는 R1 기 및 전술한 것 등의 특성에 따른다. 상기 포스폰산은 아민 및 포스폰산의 커플링을 위한 반응식 34에 설명된 동일한 커플링 반응 절차(카보디이미드, 알드리티올-2, PYBOP, 미츠노부 반응 등)를 이용하여 R3기가 아릴, 헤테로사이클, 알킬, 시클로알킬, 할로겐화알킬 등인 하이드록시 화합물 R3OH와 반응함으로써 에스테르 아미데이트 생성물 S35.3로 변형된다.
Figure 112005060761177-PCT00156
Figure 112005060761177-PCT00157
Figure 112005060761177-PCT00158
이러한 방법의 예를 반응식 35, 실시예 1 내지 3에 나타내었다. 실시예 2에 나타낸 반응 순서에서, 모노벤질 포스포네이트 S35 . 11는 전술한 방법에 의해 에틸 알라니네이트와 반응하여 모노아미데이트 S35 .12로 변형된다. 상기 벤질기가 에틸아세테이트용액에서 5% 탄소상 팔라듐촉매에 의한 수소첨가에 의하여 포스폰산 아 미데이트 S35 .13을 얻는다. 상기 생성물은 예를 들면, Tet . Lett., 2001, 42, 8841에 설명된 바와 같이 상온에서 디클로로메탄 용액으로 동일한 몰수의 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 및 트리플루오로에탄올 S35.14과 반응하여 아미데이트 에스테르 S35 .15를 얻었다.
반응식 35, 실시예 3에 나타난 반응 순서에서, 상기 모노아미데이트 S35.13은 상온에서 테트라하이드로퓨란 내에서 동일한 몰수의 디시클로헥실 카보디이미드 및 4-하이드록시-N-메틸피페리딘 S35 .16과 커플링되어 아미데이트 에스테르 생성물 S35 .17을 만들어 내었다.
에틸 알라니네이트 생성물 S35 .12 대신에, 다른 모노산 S35 .2, 및 대신에트리플루오로에탄올 S35 .14 또는 4-하이드록시-N-메틸피페리딘 S35 .16, 다른 하이드록시 화합물 R3OH를 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S35.3을 얻었다.
대안적으로, 상기 활성 포스포네이트 에스테르 S34 .8을 아미데이트 S35 .4와 반응시켜 암모니아를 얻었다. 상기 생성물을 반응식 34에 설명된 바와 같이, 염기의 존재 하에, 할로겐화에스테르 S35 .5와 반응시켜 아미데이트 생성물 S35.6을 만들어내었다. 필요하다면, R1 기의 특성을 상기한 반응 절차를 사용하여 변화시켜 생성물 S35 .3을 얻었다. 상기 방법은 반응식 35, 실시예 4에 예시되었다. 이러한 반응 순서에서, 상기 모노페닐 염화 포스포릴 S35 .18을 반응식 34에 설명된 바와 같이, 암모니아와 반응시켜 아미노 생성물 S35 .19를 얻었다. 이 물질을 N-메틸피롤리 디논 용액 내에서 부틸2-브로모-3-페닐프로피오네이트 S35.20 및 탄산칼륨과 170℃에서 반응시켜 아미데이트 생성물 S35 .21을 얻는다.
부틸2-브로모-3-페닐프로피오네이트 S35 .20 대신에, 다른 할로겐화에스테르 S35 .5를 사용한 이러한 반응절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S35 .6을 얻었다.
상기 모노아미데이트 생성물 S35 .3은 또한 이중 활성 포스포네이트 유도체 S34 .7로부터 제조되었다. 이 반응 절차에서, Synlett., 1998, 1, 73에 설명된 예로써, 상기 중간체 S34 .7을 제한된 양의 아미노에스테르 S34 .9와 반응시켜 모노-치환 생성물 S34 .11을 얻었다. 상기 후자의 화합물을 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하에, 디메틸포름아미드 등의 극성 유기 용매 내에서, 하이드록시 화합물 R3OH 과 반응시켜 모노아미데이트 에스테르 S35 .3을 얻었다.
상기 방법을 반응식 35, 실시예 5에 예시하였다. 이 방법에서는, 상기 포스포릴 디클로라이드 S35 .22를 디클로로메탄 용액 내에서 1 몰 당량의 에틸 N-메틸 타이로시네이트 S35 .23 및 디메틸아미노피리딘로 반응시켜 모노아미데이트 S35.24를 생성시켰다. 상기 생성물을 탄산칼륨을 함유한 페놀 S35 .25의 디메틸포름아미드 용액과 반응시켜 에스테르 아미데이트 생성물 S35 .26을 얻었다.
에틸 N-메틸 타이로시네이트 S35 .23 또는 페놀 S35 .25 대신에, 아미노에스테르 S34 .9 및/또는 하이드록시 화합물 R3OH을 사용한 이러한 반응절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S35 .3을 얻었다.
Figure 112005060761177-PCT00159
Figure 112005060761177-PCT00160
반응식 36은 에스테르 기의 하나가 카보알콕시 치환기에 포함된 카보알콕시로 치환된 포스포네이트 디에스테르의 제조 방법을 예시한다. 하나의 반응 절차에서, 상기한 바와 같이 제조된 포스포네이트 모노에스테르 S34 .1을 전술한 방법에 의하여 R4b 및 R5b기가 반응식 34에 설명된 바와 같은 하이드록시에스테르 S36.1와 커플링시킨다. 예를 들면, 당량몰 양의 반응물을 Aust . J. Chem., 1963, 609에 설 명된 바와 같이, 디시클로헥실 카보디이미드 등의 카보디이미드의 존재 하에, 대안적으로, Tet., 1999, 55, 12997에 설명된 바와 같이, 디메틸아미노피리딘의 존재 하에 커플링시킨다. 상기 반응은 상온에서 불활성 용매 내에서 수행된다.
상기 반응 절차는 반응식 36, 실시예 1에 예시하였다. 이 방법에서, 모노페닐 포스포네이트 S36 . 9은 디클로로메탄 용액에서, 디시클로헥실 카보디이미드의 존재 하에, 에틸 3-하이드록시-2-메틸프로피오네이트 S36 . 10와 커플링되어 포스포네이트가 혼합된 디에스테르 S36 .11을 얻었다.
에틸 3-하이드록시-2-메틸프로피오네이트 S36 .10 대신에, 다른 하이드록시에스테르 S33 .1을 사용한 반응절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S33 .2를 얻었다.
상기 포스포네이트 모노에스테르 S34 .1의 혼합된 디에스테르 S36 .2로의 전환은 또한 Org . Lett., 2001, 643에 설명된 바와 같이, 미츠노부 커플링 반응에 의하여 하이드록시에스테르 S36 .1로 수행된다. 이 방법에서, 상기 반응물 S34.1 및 S36 .1을 트리아릴포스핀 및 디알킬 아조디카복실레이트의 존재 하에, 테트라하이드로퓨란 등의 극성 용매 내에서 결합하여 혼합 디에스테르 S36 .2를 얻었다. 전술한 방법에 의하여, 상기 R1 치환기가 분해되어 변형됨으로써 모노산 생성물 S36 .3을 얻는다. 전술한 방법에 의하여, 상기 생성물을 상기 하이드록시 화합물 R3OH과 커플링시켜 디에스테르 생성물 S36 .4를 얻었다.
상기 반응 절차는 반응식 36, 실시예 2에 예시하였다. 이 방법에서, 모노알릴 포스포네이트 S36 .12를 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트의 존재 하 에, 테트라하이드로퓨란 내에서 에틸 락테이트 S36 .13과 커플링시켜 혼합 디에스테르 S36 .14를 얻었다. 생성물을 알릴기를 제거하기 위하여 트리스(트리페닐포스핀)염화로듐(윌킨슨 촉매)의 아세토니트릴 용액과 반응시켜 모노산 생성물 S36 .15를 얻었다. 상기 후자의 화합물을 상온에서 디시클로헥실 카보디이미드의 존재 하에 피리딘 용액 상에서 1 몰 당량의 3-하이드록시피리딘 S36 .16과 커플링시켜 혼합 디에스테르 S36 .17을 얻었다.
에틸 락테이트 S36 .13 또는 3-하이드록시피리딘 대신에, 다른 하이드록시에스테르 S36 .1 및/또는 다른 하이드록시 화합물 R3OH을 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물S36 .4를 얻었다.
상기 혼합된 디에스테르 S36 .2 또한 모노에스테르 S34 .1로부터 활성 모노에스테르 S36 .5의 중개를 통하여 얻는다. 이 반응 절차에서, 상기 모노에스테르 S34.1는 활성 화합물 S36 .5로 전환된다. 이는, 예를 들면, J. org . Chem., 2001, 66, 329에 설명된 바와 같이, 포스포러스 펜타클로라이드과 반응하거나, 또는 Nucleosides 및 Nucleotides, 2000, 19, 1885에 설명된 바와 같이, 염화티오닐 또는 염화옥살릴 (Lv = Cl), 또는 트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드의 피리딘 용액과 반응하여, 또는 J. Med . Chem., 2002, 45, 1284에 설명된 바와 같이, 카보닐 디이미다졸과 반응하여 일어난다. 전술한 바와 같이, 상기 활성 모노에스테르 결과물을 하이드록시에스테르 S36 . 1와 반응시켜 혼합 디에스테르 S36.2를 얻었다.
상기 반응 절차는 반응식 36, 실시예 3에 예시하였다. 이 반응 순서에서, 모 노페닐 포스포네이트 S36 .9를 70℃의 아세토니트릴 용액 상에서 10 당량의 염화 티오닐과 반응시켜 염화 포스포릴 S36 .19를 만들어 내었다. 상기 생성물을 트리에틸아민을 함유한 에틸 4-카바모일-2-하이드록시부티레이트 S36 .20의 디클로로메탄 용액과 반응시켜 혼합 디에스테르 S36 .21을 얻었다.
에틸 4-카바모일-2-하이드록시부티레이트 S36 .20 대신에, 다른 하이드록시에스테르 S36 .1을 사용한 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S36 .2를 얻었다.
상기 혼합된 포스포네이트 디에스테르 또는 R3O기를 하이드록시에스테르 부분이 이미 포함된 중간체 S36 .3에 포함시키기 위한 대체적 반응 경로에 의해 얻을 수 있다. 이 반응 절차에서, 전술한 바와 같이, 상기 모노산 중간체 S36 .3은 Lv가 클로로, 이미다졸 등의 이탈기인 활성 유도체 S36 .6으로 전환된다. 상기 활성 중간체를 염기의 존재 하에 상기 하이드록시 화합물 R3OH 과 반응시켜 혼합 디에스테르 생성물 S36 .4를 얻었다.
상기 방법은 반응식 36, 실시예 4에 예시하였다. 이 반응 순서에서, J. Med. Chem., 1995, 38, 4648에 설명된 바와 같이, 포스포네이트 모노산 S36 .22를 콜리딘을 함유한 트리클로로메탄설포닐 클로라이드의 테트라하이드로퓨란 용액과 반응시켜 트리클로로메탄설포닐옥시 생성물 S36 .23을 만들어 내었다. 이 화합물을 트리에틸아민을 함유한 3-(모르폴리노메틸)페놀 S36 .24의 디클로로메탄 용액과 반응시켜 혼합 디에스테르 생성물 S36 .25를 얻었다.
3-(모르폴리노메틸)페놀 S36 .24 대신에, 다른 알콜 R3OH을 사용하는 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S36 .4를 얻었다.
포스포네이트 에스테르 S36 .4를 또한 모노에스테르 S34 .1에 의한 알킬화 반응에 의하여 얻는다. 산 S34 .1 및 할로겐화 에스테르 S36 .7 간의 상기 반응은 Anal. Chem., 1987, 59, 1056에 설명된 디이소프로필에틸아민, J. Med . Chem., 1995, 38, 1372에 설명된 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에, 극성 용매 또는 Syn. Comm., 1995, 25, 3565에 설명된 18-크라운-6의 존재 하에, 벤젠 등의 극성 용매 내에서 수행된다.
상기 방법은 반응식 36, 실시예 5에 예시하였다. 이 반응 절차에서, 상기 모노산 S36 .26을 80℃에서 에틸 2-브로모-3-페닐프로피오네이트 S36 .27 및 디이소프로필에틸아민의 디메틸포름아미드 용액과 반응시켜 혼합 디에스테르 생성물 S36.28을 얻는다.
에틸 2-브로모-3-페닐프로피오네이트 S36 .27 대신에, 다른 할로겐화에스테르 S36 .7을 사용한 상기 반응절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S36 .4를 얻었다.
Figure 112005060761177-PCT00161
Figure 112005060761177-PCT00162
Figure 112005060761177-PCT00163
반응식 37에서는 두 개의 에스테르 치환기가 카보알콕시기에 결합된 포스포네이트 디에스테르 제조 방법을 예시하였다.
상기 화합물은 포스폰산 S34 .6으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 제조되었다. 별법으로써, 상기 포스폰산을 전술한 디시클로헥실 카보디이미드 또는 유사 반응물을 사용한 커플링 반응과 같은 반응식 34-36의 반응 조건을 사용하거나 또는 미츠노부 반응 조건하에서, 하이드록시에스테르 S37 .2와 커플링시켜 디에스테르 생성물 S37 .3을 얻는다. 여기서, 에스테르 치환기는 서로 동일하다.
이러한 방법은 반응식 37, 실시예 1에 예시되어 있다. 이 반응 절차에서, 상 기 포스폰산 S34 .6을, 약 70℃에서 알드리티올-2 및 트리페닐 포스핀의 피리딘용액의 존재 하에, 3 당량몰의 부틸 락테이트 S37 .5과 반응시켜 디에스테르 S37.6을 얻는다.
부틸락테이트 S37 .5 대신에 다른 하이드록시에스테르 S37 .2를 사용하는 상기 반응 절차를 이용하여, 생성물 S37 .3을 얻었다.
대안적으로, 상기 디에스테르 S37 .3은 할로겐화에스테르 S37 .1로 포스폰산 S34 .6을 알킬화하여 얻는다. 상기 알킬화 반응은 에스테르 S36 .4의 제조를 위한 반응식 36에 따라 수행된다.
이 방법은 반응식 37, 실시예 2에 예시되어 있다. 이 반응 절차에서, 상기 포스폰산 S34 .6을 Anal. Chem., 1987, 59, 1056에 설명된 바와 같이 약 80℃에서 과량의 에틸 3-브로모-2-메틸프로피오네이트 S37 .7 및 디이소프로필에틸아민의 디메틸포름아미드와 반응시켜 디에스테르 S37 .8을 얻는다.
에틸 3-브로모-2-메틸프로피오네이트 S37 .7 대신에, 다른 할로겐화에스테르 S37 .1을 사용한 상기 반응절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S37 .3을 얻었다.
상기 디에스테르 S37 .3은 포스폰산의 활성 유도체 S34 .7을 하이드록시에스테르 S37 .2로 치환 반응시켜 얻는다. 상기 치환 반응은 반응식 36에 설명된 바와 같이 적합한 염기의 존재 하에 극성 용매 내에서 수행된다. 상기 치환 반응에 의해 과량의 하이드록시에스테르의 존재 하에, 에스테르 치환기가 서로 동일한 디에스테르 생성물 S37 .3을 얻거나 또는 순차적으로 제한된 양의 다른 하이드록시에스테르를 사용하여 에스테르 치환기가 서로 다른 디에스테르 S37 .3을 얻는다.
상기 방법은 반응식 37, 실시예 3 및 4에 예시되었다. 실시예 3에서 본 바와 같이, 상기 포스포릴 디클로라이드 S35 .22를 탄산칼륨을 함유한 테트라하이드로퓨란 용액 내에서, 3 당량몰의 에틸 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로피오네이트 S37 .9 와 반응시켜 디에스테르 생성물 S37 .10을 얻었다
에틸 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로피오네이트 S37 .9 대신에, 다른 하이드록시에스테르 S37 .2를 사용한 상기 반응절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S37 .3을 얻었다.
반응식 37, 실시예 4에서는 포스포릴 디클로라이드 S35 .22 동일한 몰수의 에틸 2-메틸-3-하이드록시프로피오네이트 S37 .11 간의 치환 반응에 의해 모노에스테르 생성물 S37 .12를 얻었다. 상기 반응은 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 70℃에서 아세토니트릴용액으로 수행하였다. 생성물 S37 .12를 동일한 반응 조건하에서 1 당량몰의 에틸 락테이트 S37 .13과 반응시켜 디에스테르 생성물 S37.14를 얻었다.
에틸 2-메틸-3-하이드록시프로피오네이트 S37 .11 및 에틸 락테이트 S37.13 대신에, 다른 하이드록시에스테르 S37 .2와 순차 반응하는 상기 반응 절차를 이용하여, 대응하는 생성물 S37 .3을 얻었다.
Figure 112005060761177-PCT00164
Figure 112005060761177-PCT00165
2,2-디메틸-2-아미노에틸포스폰산 중간체는 반응식 5의 경로에 의해 제조될 수 있다. 2-메틸-2-프로판설핀아미드 및 아세톤을 축합하여 설피닐 이민 S38.11 (J. org . Chem. 1999, 64, 12)을 디메틸 메틸포스포네이트 리튬에 S38.11을 첨가하여 S38 .12를 얻었다. S38 .12를 산성 메탄분해하여 아민 S38 .13을 얻었다. 아민을 Cbz기로 보호하고, 메틸기를 제거하여 포스폰산을 얻었다.
S38 .14는 이미 알려진 방법에 의해 목적 S38 .15 (반응식 38a)로 전환될 수 있다. 화합물 S38 .14의 대체 합성 방법을 또한 반응식 38b에 나타내었다. 시판 제품 2-아미노-2-메틸-1-프로판올은 문헌적인 방법에 의해 아지리딘 S38 .16으로 전환되었다 (J. org . Chem. 1992, 57, 5813; Syn . Lett. 1997, 8, 893). 상기 아지리딘은 포스파이트에 의해 개환되어 S38 .17을 얻는다 (Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1623). S38 .17을 재보호하여 S38 .14를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00166
Figure 112005060761177-PCT00167
실시예 1. 화학식 1의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00168
테오필린(theophyline)은 간단한 알킬화에 의하여 용이하게 N-7 카복실 에스테르로 전환될 수 있다. 우선, 에스테르를 이에 상응하는 산 유도체로 가수 분해한다. 산 유도체를 아미노포스포네이트, DIC 및 HOAt와 반응시켜 화학식 1.1 화합물을 얻는다. 예를 들면 아미노포스포네이트, NaBH3CN 및 HOAc에 의한 환원성 아민화에 의하여, 에스테르를 알데히드 유도체로 환원하여 화학식 1.2 화합물을 얻는다. 알데히드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키고, 이어서 트리플화 포스포네이트와 반응시켜 화학식 1.3 화합물을 얻는다.
실시예 2. 화학식 1의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00169
화합물 2.8, 2.9 및 2.10은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다. 테오필린-7-아세트산 (J. Amer. Che. Soc. 1967, 89, 308)을 아미노에틸 포스포네이트, DIC, HOAt와 반응시켜 화합물 2.8을 얻는다. 대안으로서, 산을 디아조메탄과 반응시켜 메틸 에스테르로 전환하고, 이어서, THF 내에서 DIBAL로 환원하여 N-7-알데히드 유도체를 얻는다. 이 알데히드를 TEA 존재 하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시킨 다음, NaH 및 트리플화 포스포네이트로 처리하여 목적 화합물 2.10을 얻는다. 아미노에틸 포스포네이트, NaBH3CN, 및 HOAc를 이용하는 알데히드의 환원성 아민화에 의하여 화합물 2.9를 얻는다.
실시예 3. 화학식 2의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00170
테오필린 (J. Gen. Chem. USSR 1946, 16, 179; Chem. Ber. 1962, 95 403)을 적합한 보호기로 보호한 다음, DMF 내에서 n-BuLi와 반응시켜 6-형 알데히드 유도체를 생성시킨다. 이 알데히드를 아미노포스포네이트를 이용하는 환원성 아민화 반응에 의하여 유사체(유사체) 3.4로 전환하고, 이어서N-7 보호기를 제거한다. 유사체3.5를 알데히드로부터 3 단계로 제조한다. 먼저, 알데히드를 하이드록실아민과 반응시켜 이에 상응하는 옥심을 얻은 다음, 이를 트리플화 포스포네이트와 반응시 키고, N-7 보호기를 탈보호하여 화학식 3.5 화합물을 얻는다.
실시예 4. 화학식 2의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00171
테오필린을 NaH 및 (피발로일옥시)메틸 클로라이드로 처리하여 산에 불안정한 기를 보호하여 4.11을 얻는다 (J. O. C. 1980, 45, 1711). 화합물 4.11을 THF 내에서 -78℃에서 n-BuLi으로 처리하고, DMF와 반응시켜 4.12를 얻는다. 아미노에틸 포스포네이트, NaBH3CN 및 HOAc를 이용한 4.12의 환원성 아민화 반응과, 이에 이어지는 염산 수용액 처리로 생성물 4. 14을 얻는다. 또한, 알데히드 4. 12 를 염기 존재하에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키고, 이어서 NaH 및 트리플화 포스포네이트와 반응시칸 다음, HCl 수용액으로 탈보호하여 화합물 4.13을 얻 는다.
실시예 5. 화학식 3의 대표적인 화합물의 합성
유사체 5.6, 5.7 및 5.8의 합성이 앞에서 설명되었다. 1-메틸크산틴 (1-methylxanthine)을 피발로일옥시메틸기로 선택적으로 보호하고, 이어서 N-4 위치에 알킬화하여 5.6-5.8을 제조하기 위한 중요 중간체를 얻는다. 수소화하여 벤조일 에스테르를 산으로 전환한 다음, 아미노포스포네이트와 반응시켜 화합물 5.6 을 얻는다. 벤질 에스테르를 알코올로 환원하고, 이어서 아미노포스포네이트 로 환원성 아민화 반응시킨 다음, 산 탈보호하여 화합물 5.7을 얻는다. 알데히드를 하이드록실아민, 트리플화 포스포네이트과 차례로 반응시키고, N-7을 탈보호하여 유사체 5.8을 제조한다.
실시예 6. 화학식 3의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00173
화학식 6.18, 6.19 및 6.20 화합물은 앞에 정리된 방법에 따라 합성될 수 있다. 화합물 6.15는 이전에 보고된 방법으로 제조된다 (J. O. C. 1980, 45, 1711). N-7 보호 1-N-메틸크산틴 6. 15을 벤질 브로모아세테이트로 알킬화하여 중간체 6.16을 얻는다. 10 % Pd/C 존재 하에 6.16을 수소화하여 상응하는 산 유도체를 얻는다. 산 유도체를 아미노에틸 포스포네이트, DIC 및 HOAt와 반응시키고, HCl 수용액으로 탈보호하여 6.18을 얻는다. 벤질 에스테르 6.16을 THF 내에서 DIBAL로 환원하여 상응하는 알데히드 6.17을 얻는다. 알데히드 6.17을 하이드로클로라이드, 염기(예를 들면 TEA) 존재 하에 하이드록실아민과 반응시키고, 이어서 NaH 및 트리플화 포스포네이트와 반응시킨 다음, HCl 수용액으로 탈보호하여 화합물 6.20을 얻는다. 6.17을 아미노에틸 포스포네이트, NaBH3CN 및 HOAc로 환원성 아민화 반응시킨 다음 HCl 수용액으로 탈보호하여 목적 화합물 6. 19 를 얻는다.
실시예 7. 화학식 4 및 5의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00174
메타미졸(metamizole) 7.1을 Sigma (Cat. No. D8890)로부터 구입하거나 또는 DE 259577 및 DE 254711에 따라 제조할 수 있다. 카복실산 유도체 7.2, 7.3 및 7.4를 통하여 7.1에 포스포네이트를 연결(linkage)하여 화학식 7.6, 7.7 및 7.8 화합물을 제조하는 방법이 위에 예시되어 있다. 화합물 7.1을 Tett . Lett 42 (2001) 1467-1469에 설명된 방법에 따라 예를 들면, DCM과 같은 적합한 용매에 용해시키 고, AlCl3 및 예를 들면, 숙신산 무수물과 같은 적합한 무수물로 처리한다. 아실화 생성물을 실리카겔 상에서 역상 HPLC 또는 플래시 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 카복실산 유도체 7.2, 7.3 및 7.4를 얻는다. 메타미졸 유도체 7.2, 7.3 및 7.4를 각각 예를 들면, DMF와 같은 적합한 용매에 용해시키고, 적합한 커플링제 및 3차 유기 염기 존재 하에 일반식 7.5의 아민 포스폰산 에스테르로 처리하여 아미드 7.6, 7.7 및 7.8을 얻는다.
실시예 8. 화학식 4 및 5의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00175
예를 들면, 8.2, 8.3 또는 8.4를 DMF에 용해시키고, 3 당량의 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, Sigma) 및 6 당량의 디이소프로필아민으로 처리한다. 그 다음, 8.2, 8.3 및 8.4의 활성화된 에스테르를 각각, J.Med. Chem 41 4439-4452에 설명된 방법에 따라 제조되는, 3 당량의 디에틸 2-아미노에틸-1-포스포네이트 8.6의 하이드로클로라이드 염으로 처리한다. 최종 생성물을 실리카겔 상에서 역상 또는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 아미드 8.7, 8.8 및 8.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 8.6 대신에 다른 포스포네이트 시약을 이용하여 추가적인 본 발명의 화합물이 제조될 수 있다.
실시예 9. 화학식 6 및 7의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00176
로페콕시브(Rofecoxib) 유도체 9.1을 US5474995 실시예 24에 설명된 방법에 따라 얻을 수 있다. 화합물 1.1 예를 들면, DCM과 같은 적합한 용매에 용해시킨 다 음, Tett. Lett 42 (2001) 1467-1469.에 설명된 방법에 따라 AlCl3 및 예를 들면, 숙신산 무수물과 같은 적합한 무수물로 처리한다. 아실화 생성물을 실리카겔 상에서 역상 HPLC 또는 플래시 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 카복실산 유도체 9.2, 9.3 및 9.4를 얻는다. 로페콕시브 유도체 9.2, 9.3 및 9.4를 각각 예를 들면, DMF와 같은 적합한 용매에 용해시키고, 적합한 커플링제 및 3차 유기 염기 존재 하에 일반식 9.5의 아민 포스폰산 에스테르로 처리하여 아미드 9.6, 9.7 및 9.8을 얻는다.
실시예 10. 화학식 6 및 7의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00177
DMF에 용해시킨 화합물 10.2, 10.3 또는 10.4를 3 당량의 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, Sigma) 및 6 당량의 디이소프로필아민으로 처리한다. 그 다음, 10.2, 10.3 및 10.4의 활성화된 에스테르를, J. Med. Chem 41 4439-4452에 설명된 방법에 따라 제조되는, 3 당량의 디에틸 2-아미노에틸-1-포스포네이트 10.6의 하이드로클로라이드 염으로 처리한다. 최종 생성물을 실리카겔 상에서 역상 또는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 아미드 10.7, 10.8 및 10.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 화합물 8.6 대신에 다른 포스포네이트 시약을 이용하여 추가적인 본 발명의 화합물이 제조될 수 있다.
실시예 11. 화학식 8 및 9의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00178
화합물 11.1 예를 들면, DCM과 같은 적합한 용매에 용해시킨 다음, Tett. Lett 42 (2001) 1467-1469.에 설명된 방법에 따라 AlCl3 및 예를 들면, 숙신산 무수물과 같은 적합한 무수물로 처리한다. 아실화 생성물을 실리카겔 상에서 역상 HPLC 또는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 카복실산 유도체 11.2, 11.3, 11.4 및 11.5를 얻는다. 화합물 11.2, 11.3, 11.4 및 11.5를 각각 예를 들면, DMF와 같은 적합한 용매에 용해시킨 다음, 적합한 커플링제 및 3차 유기 염기 존재 하에 일반 식 11.6의 아민 포스폰산 에스테르로 처리하여 아미드 11.7, 11.8, 11.9 및 11.10을 얻는다.
실시예 12. 화학식 8 및 9의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00179
화합물 12.2 12.3, 12.4 또는 12.5를 DMF에 용해시키고, 3 당량의 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, Sigma) 및 6 당량의 디이소프로필아민으로 처리한다. 그 다음, 화합물 12.2, 12.3, 12.4 및 12.5의 활성화된 에스테르를, J. Med. Chem 41 4439-4452에 설명된 방법에 따라 제조되는, 3 당량의 디에틸 2-아미노에틸-1-포스포네이트 12.7의 하이드로클로라이드 염으로 처리한다. 최종 생성물을 실리카겔 상에서 역상 또는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 아미드 12.8, 12.9, 12.10 및 12.11을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 12.7 대신에 다른 포스포네이트 시약을 이용하여 추가적인 본 발명의 화합물이 제조될 수 있다.
실시예 13. 화학식 10의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00180
중간체 13.1은 Sigma로부터 구입 가능하거나 또는 대안으로서 US 3,591,584에 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다. 중간체 13.2는 US 3,891,637 실시예 XI에 설명된 방법에 따라 또는 J. Med . Chem . 14 1171-1175 (1971)에 설명된 방법에 따라 제조되어, J. Med. Chem. 30 678-682 1987에 설명된 절차를 이용하여 적합하게 치환된 아미노니코틴산과 커플링될 수 있다. 피록시캄(Piroxicam) 유도체 13.2를 적합한 커플링제 및 3차 유기 염기 존재 하에 일반식 13.3의 아민 포스폰산 에스테르로 처리하여 아미드 13.4, 13.5 및 13.6을 얻는다.
실시예 14. 화학식 10의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00181
화합물 14.1과 6-아미노니코틴산을 크실렌과 같은 적합한 용매에 용해시키고, 활성탄과 함께 환류하여 중간체 14.5를 얻는다. 그 다음, 피록시캄 유도체 14.5를 무수 DMF에 용해시키고, 3 당량의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (Sigma) 및 6 당량의 디이소프로필에틸아민으로 처리한다. 그 다음, 14.5의 활성화 에스테르를, J. Med. Chem 41 4439-4452에 설명된 방법에 따라 제조되는, 3 당량의 디에틸 2-아미노에틸-1-포스포네이트 14.6의 하이드로클로라이드 염으로 처리하여 아미드 14.7을 생성시키고, 이를 역상 또는 정상(normal phase) 크로마토그래피로 정제한다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 화합물 14.6 대신에 다른 포스포네이트 시약을 이용하여 추가적인 본 발명 의 화합물이 제조될 수 있다.
실시예 15. 화학식 12의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00182
발데콕시브(Valdecoxib) 유도체 15.1은 US 5633272 실시예 1에 설명된 방법에 따라 얻어질 수 있다. 화합물 15.1을 예를 들면, DCM과 같은 적합한 용매에 용해시키고, Tett. Lett 42 (2001) 1467-1469에 설명된 방법에 따라 AlCl3 및 예를 들면, 숙신산 무수물과 같은 적합한 무수물로 처리한다. 아실화 생성물을 실리카겔 상에서 역상 HPLC 또는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 카복실산 유도체 15.2, 15.3 및 15.4를 얻는다. 발데콕시브 유도체 15.2, 15.3 및 15.4를 예를 들면, DMF와 같은 적합한 용매에 용해시키고, 적합한 커플링제 및 3차 유기 염기 존재 하에 일반식 15.5의 아민 포스폰산 에스테르로 처리하여 아미드 15.6, 15.7 및 15.8을 얻는다.
실시예 16. 화학식 12의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00183
DMF에 용해시킨 화합물 16.2, 16.3 또는 16.4를 3 당량의 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, Sigma) 및 6 당량의 디이소프로필아민으로 처리한다. 그 다음, 16.2, 16.3 및 16.4의 활성화된 에스테르를 각각, J. Med. Chem 41 4439-4452에 설명된 방법에 따라 제조되는, 3 당량의 디에틸 2-아미노에틸-1-포스포네이트 16.6의 하이드로클로라이드 염으로 처리한다. 최종 생성물을 실리카겔 상에서 역상 또는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 아미드 16.7, 16.8 및 16.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 16.6 대신에 다른 포스포네이트 시약을 이용하여 추가적인 본 발명의 화합물이 제조될 수 있다.
실시예 17. 화학식 13의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00184
중간체 17.1은 US 4,076,709 실시예 9에 설명된 방법에 따라 또는 J. Med . Chem. 30 678-682 1987에 설명된 방법에 따라 제조된다. 중간체 17.1을 적합하게 치환된 아미노니코틴산을 이용하여 중간체 17.2로 전환한다. 중간체 17.2를 적합한 커플링제 및 3차 유기 염기 존재 하에 일반식 17.3의 아민 포스폰산 에스테르로 처리하여 아미드 17.4, 17.5 및 17.6을 얻는다.
실시예 18. 화학식 13의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00185
화합물 18.1과 6-아미노니코틴산을 크실렌과 같은 적합한 용매에 용해시키고, 활성탄과 함께 환류하여 중간체 18.5를 얻고, 이를 역상 또는 정상 크로마토그래피로 정제한다. 테녹시캄(Tenoxicam) 유도체 18. 5을 무수 DMF에 용해시키고, 3 당량의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (Sigma) 및 6 당량의 디이소프로필에틸아민으로 처리한다. 그 다음, 18.5의 활성화 에스테르를, J. Med. Chem 41 4439-4452에 설명된 방법에 따라 제조되는, 3 당량의 디에틸 2-아미노에틸-1-포스포네이트 18.6의 하이드로클로라이드 염으로 처리하여 화합물 18.7을 얻고, 이를 역상 또는 정상 크로마토그래피로 정제한다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 화합물 18.6 대신에 다른 포스포네이트 시약을 이용하여 추가적인 본 발명의 화합물이 제조될 수 있다.
실시예 19. 화학식 16 및 17의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00186
셀레콕시브(Celecoxib) 유도체 19. 1는 US5466823 실시예 (1g)에 설명된 방법에 따라 얻어질 수 있다. 화합물 19. 1를, 예를 들면, DCM과 같은 적합한 용매에 용해시킨 다음, Tett . Lett 42 (2001) 1467-1469에 설명된 방법에 따라 AlCl3 및 예를 들면, 숙신산 무수물과 같은 적합한 무수물로 처리한다. 아실화 생성물을 실리카겔 상에서 역상 HPLC 또는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 카복실산 유도체 19.2, 19.3, 19.4 및 19.5를 얻는다. 셀레콕시브 유도체 19.2, 19.3, 19.4 및 19.5를 각각 예를 들면, DMF와 같은 적합한 용매에 용해시키고, 적합한 커플링제 및 3차 유기 염기 존재 하에서 일반식 19.6의 아민 포스폰산 에스테르로 처리하여 아미드 19.7, 19.8, 19.9 및 19.10을 얻는다.
실시예 20. 화학식 16 및　17의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00187
DMF에 용해시킨 화합물 20.2, 20.3, 20.4 또는 20. 5을 3 당량의 (벤조트리아 졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, Sigma) 및 6 당량의 디이소프로필아민으로 처리한다. 그 다음, 20.2, 20.3 20.4 및 20.5의 활성화된 에스테르를 각각, J. Med. Chem 41 4439-4452에 설명된 방법에 따라 제조되는. 3 당량의 디에틸 2-아미노에틸-1-포스포네이트 20.7의 하이드로클로라이드 염으로 처리한다. 최종 생성물을 실리카겔 상에서 역상 또는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 아미드 20.8, 20.9, 20.10 및 20.11을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 20.7 대신에 다른 포스포네이트 시약을 이용하여 추가적인 본 발명의 화합물이 제조될 수 있다.
실시예 21. 화학식 18의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00188
에코돌락(Etodolac) 21.1은 Sigma (Cat. No. E0156)로부터 구입 가능하거나 또는 US 3,939,178 실시예 477에 설명된 방법에 따라 얻어진다. 인돌 21.1을 예를 들면, J. Org . Chem 64 6102-6105에 설명된 방법에 따라 DMSO 또는 DMF 내에서 KOH 또는 K2CO3와 같은 강염기로 탈수소(deprotonated)하고, 이어서 일반식 21.2의 할라이드 포스폰산 에스테르로 알킬화한다. 알킬화 생성물을 실리카겔 상에서 역상 또는 플래시 크로마토그래피하여 화합물 21.3을 얻는다.
실시예 22. 화학식 18의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00189
화합물 22.1을 DMSO에 용해시키고, 6 당량의 수산화칼륨으로 처리하고, 이어서 J. Org . Chem, 52 4427.에 설명된 방법에 따라 제조되는 22.3 1.1 당량을 첨가한다. 잔류물을 역상 또는 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 22.4를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 화합물 22.3 대신에 다른 포스포네이트 시약을 이용하여 추가적인 본 발명의 화합물이 제조될 수 있다.
실시예 23. 화학식 19의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00190
에코리콕시브(Etoricoxib) 유도체 23.1은 US5861419 실시예 59에 설명된 방법에 따라 얻어질 수 있다. 23.1을 얻기 위한 대안적인 합성법은 J. Org . Chem 2000, 65, 8415-8420에 설명되어 있다. 5-피리딜 고리의 2-메틸기를, J. Org . Chem 1987, 52, 4227에 설명된 절차를 이용하여, 예를 들면, n--BuLi와 같은 적합한 강염기로 탈수소하고, 이어서 새로 생성된 탄소 음이온(carbanion)을 일반식 23.2의 할라이드 포스폰산 에스테르로 알킬화한다. 알킬화 생성물을 실리카겔 상에서 역상 또는 플래시 크로마토그래피하여 화합물 23.3을 얻는다.
실시예 24. 화학식 19의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00191
1.6 N n-부틸리튬 헥산 용액 1.5 당량을 0℃에서 화합물 24.1의 무수 에틸 에테르 용액에 가하였다. 이 용액을 J. Org . Chem, 52 4427.에 설명된 방법에 따라 제조되는 화합물 24.3 4 당량으로 처리하였다. 잔류물을 역상 또는 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 24.4를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 화합물 24.3 대신에 다른 포스포네이트 시약을 이용하여 추가적인 본 발명의 화합물이 제조될 수 있다.
실시예 25. 화학식 20의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00192
Sigm-Aldrich로부터 구입 가능한 이부프로펜(Ibuprofen) (US3,385,886)을 적합한 용매(이황화탄소, 니트로벤젠, 디클로로에탄) 내에서 숙신산 무수물 존재 하에 알루미늄 트리클로라이드의 작용에 의하여 디카복실산 25.2 및 25.3으로 전환한다. 25.2 및 25.3의 포스포네이트 전구 약물로로의 전환은 25.2 및 25.3에 1.5 당량의 HOAT, HATU, 디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 이어서 NMP, DMF, THF 또는 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 내에서 25.5를 모두 첨가하는 방법으로 이루어진다. 최종 혼합물을 분리하여 목적 물질 25.6 및 25.7, 25.8 및 25.9를 얻는다.
실시예 26. 화학식 21 및　22의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00193
Sigm-Aldrich로부터 구입 가능한 나프록센(Naproxen) (US3,904,683)을 이황화탄소, 니트로벤젠 및 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 내에서 숙신산 무수물 존재 하에서 알루미늄 트리클로라이드와 작용시켜 디카복실산 26.2 및 26.3으로 전환한다.
26.2 및 26.3의 포스포네이트 전구 약물로의 전환은 26.2 및 26.3에 1.5 당량의 HOAT, HATU 및 디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 이어서 NMP, DMF, THF 또는 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 내에서 26.4를 모두 첨가하는 방법으로 이루어진 다. 최종 혼합물을 분리하여 목적 물질 26.5, 26.6, 26.7, 26.8을 얻는다.
실시예 27. 화학식 23의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00194
Sigm-Aldrich로부터 구입 가능한 록소프로펜(Loxoprofen) (U.S. Patent No. 4,400,534) 이황화탄소, 니트로벤젠 및 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 내에서 숙신산 무수물 존재 하에서 알루미늄 트리클로라이드와 작용시켜 디카복실산 27.2 및 27.3으로 전환한다. 27.2 및 27.3의 포스포네이트 전구 약물로의 전환은 27.2 및 27.3에 1.5 당량의 HOAT, HATU 및 디이소프로필에틸아민을 가하고, 이어서 NMP, DMF, THF 또는 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 내에서 27.4를 모두 첨가하는 방법으로 이루어진다. 최종 혼합물을 분리하여 목적 물질 27.5, 27.6, 27.7 및 27.8 을 얻는다.
실시예 28. 화학식 25의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00195
본 발명의 대표적인 화합물 (28.1)이 위에 예시되어 있다. 연결기(linkage group)는 하나는 상기 일반식을 갖는 디클로페낙(Diclofenac)이고, 다른 하나는 적합한 R 및 R1기를 갖는 포스포네이트 부분인 2개의 하부 구조를 연결하는 구조 부분이다. 연결기는 전형적으로 수소 이외의 원자로 이루어진 중단되지 않는 1개 이상의 사슬을 갖는다. 상기 R 및 R1기는 아민 질소를 통하여 연결된 천연 또는 비천연 아미노산 에스테르 양쪽 모두일 수 있거나, 또는 대안으로서, 이들 기 중에서 1개는 산소 연결 아릴, 알킬, 아르알킬기로 대체될 수 있다. 대안으로서, 이들 기 중에서 1개는 산소 연결 아릴, 알킬, 아르알킬기 및 기타의 락테이트 에스테르일 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법이 이하에 예시된다.
Figure 112005060761177-PCT00196
화합물 28.2(Sigma-Aldrich로부터 구입 가능한)를 극성 비양성자성 용매(DMF, DMSO, NMP, DMA, THF) 내에서 3 당량의 강염기(예를 들면, NaH, KH, NaHMDS, KHMDS, LDA)와 1분 내지 4 시간 동안 반응시킨다. 이 혼합물에 트리플레이트 28.3을 첨가한다. 표준 반응 마무리 및 정제 후에 28.4를 얻는다.
실시예 29. 화학식 26의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00197
본 발명의 대표적인 화합물 (29.1)이 위에 예시되어 있다. 연결기는 하나는 상기 일반식을 갖는 렐라펜(Relafen)이고, 다른 하나는 적합한 R 및 R1기를 갖는 포스포네이트 부분인 2개의 하부 구조를 연결하는 구조 부분이다. 연결기는 전형적으로 수소 이외의 원자로 이루어진 중단되지 않는 1개 이상의 사슬을 갖는다. 상기 R 및 R1기는 아민 질소를 통하여 연결된 천연 또는 비천연 아미노산 에스테르 양쪽 모 두일 수 있거나, 또는 대안으로서, 이들 기 중에서 1개는 산소 연결 아릴, 알킬, 아르알킬기로 대체될 수 있다. 대안으로서 이들 기 중에서 1개는 산소 연결 아릴, 알킬, 아르알킬기 및 기타의 락테이트 에스테르일 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법이 이하에 예시된다.
Figure 112005060761177-PCT00198
Sigm-Aldrich로부터 구입 가능한 렐라펜 (29.2, US4,106,179)을 이황화탄소, 니트로벤젠 및 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 내에서 숙신산 무수물 존재 하에서 알루미늄 트리클로라이드와 작용시켜 카복실산 29.3 및 29.4로 전환한다. 29.3 및 29.4의 포스포네이트 전구 약물로의 전환은 29.3 및 29.4에 1.5 당량의 HOAT, HATU 및 디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 이어서 NMP, DMF, THF 또는 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 내에서 29.5를 모두 첨가하는 방법으로 이루어진다. 이 공 정은 표준 수단에 의하여 29.4로부터 29.3을 분리한 후에 또는 혼합 생성물 상태 중 어떤 방법으로든 수행될 수 있다. 최종 혼합물을 분리하여 목적 물질 29.6 및 29.7을 얻는다.
실시예 30. 화학식 28의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00199
본 발명의 대표적인 화합물 (30.1)이 위에 예시되어 있다. 연결기는 하나는 상기 일반식을 갖는 메핌산(Mefeamic Acid)이고, 다른 하나는 적합한 R 및 R1기를 갖는 포스포네이트 부분인 2개의 하부 구조를 연결하는 구조 부분이다. 연결기는 전형적으로 수소 이외의 원자로 이루어진 중단되지 않는 1개 이상의 사슬을 갖는다. 상기 R 및 R1기는 아민 질소를 통하여 연결된 천연 또는 비천연 아미노산 에스테르 양쪽 모두일 수 있거나, 또는 대안으로서, 이들 기 중에서 1개는 산소 연결 아릴, 알킬, 아르알킬기로 대체될 수 있다. 대안으로서 이들 기 중에서 1개는 산소 연결 아릴, 알킬, 아르알킬기 및 기타의 락테이트 에스테르일 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법이 이하에 예시된다.
Figure 112005060761177-PCT00200
Sigm-Aldrich로부터 구입 가능한 Mefeamic Acid (30.2, US3,138,636)을 질산 존재 하에 발연 황산과 작용시켜 니트로 유도체 30.3, 30.4 및 30.5로 전환한다. 30.3, 30.4 및 30.5의 상응하는 아닐린(30.6, 30.7 및 30.8)으로의 전환은 적합한 용매 내에서 다양한 조건에서 (Zn/AcOH, SnCl2, H2/Pd/C) 30.12의 환원성 아민화 반응으로 수행된다. 아닐린을 모두 NMP, DMF, THF, EtOH 또는 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 내에서 적합한 환원제 (NaCNBH3, NaHB(OAc)3 또는 NaBH4)와 작용시켜 30.9, 30.10 및 30.11로 전환한다. 기하 이성질체(regioisomers)는 니트로, 아닐린 또는 포스포네이트 단계에서 본 발명 분야에 알려진 표준 방법을 이용하여 분리될 수 있다.
실시예 31. 화학식 30 및　31의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00201
본 발명의 대표적인 화합물 (31.1)이 위에 예시되어 있다. 연결기는 하나는 상기 일반식을 갖는 니메설리드(Nimesulide)이고, 다른 하나는 적합한 R 및 R1기를 갖는 포스포네이트 부분인 2개의 하부 구조를 연결하는 구조 부분이다. 연결기는 전형적으로 수소 이외의 원자로 이루어진 중단되지 않는 1개 이상의 사슬을 갖는다. 상기 R 및 R1기는 아민 질소를 통하여 연결된 천연 또는 비천연 아미노산 에스테르 양쪽 모두일 수 있거나, 또는 대안으로서, 이들 기 중에서 1개는 산소 연결 아릴, 알킬, 아르알킬기로 대체될 수 있다. 대안으로서 이들 기 중에서 1개는 산소 연결 아릴, 알킬, 아르알킬기 및 기타의 락테이트 에스테르일 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법이 이하에 예시된다.
Figure 112005060761177-PCT00202
Sigm-Aldrich로부터 구입 가능한 니메설리드(31.2, US 3,840,597)를 이황화탄소, 니트로벤젠 및 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 내에서 숙신산 무수물 존재 하에 알루미늄 트리클로라이드와 같은 루이스산과 작용시켜 디카복실산 31.3, 31.4 및 31.5로 전환한다. 생성물은 표준 방법으로 분리되거나 또는 반응 마무리 후에 다음 단계가 수행된다. 31.3, 31.4 및 31.5의 포스포네이트 전구 약물로의 전환은 31.3, 31.4 및 31.5에 1.5 당량의 HOAT, HATU 및 디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 이어서 NMP, DMF, THF 또는 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 내에서 31.6을 모두 첨가하는 방법으로 이루어진다. 최종 혼합물을 분리 및/또는 정제하여 목적 물질 31.7, 31.8 및 31.9를 얻는다.
실시예 32. 화학식 32의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00203
Sigma-Aldrich로부터 구입 가능한 아스피린 (32.1)을 적합한 용매(이황화탄소, 니트로벤젠, 디클로로에탄) 내에서 숙신산 무수물 존재 하에 알루미늄 트리클로라이드와 같은 루이스산과 작용시켜 디카복실산 32.2, 32.3 및 32.4로 전환한다. 32.2, 32.3 및 32.4의 포스포네이트 전구 약물로의 전환은 32.2, 32.3 및 32.4에 1.5 당량의 HOAT, HATU, 디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 이어서 NMP, DMF, THF 또는 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 내에서 32.5 모두를 첨가하는 방법으로 이루어진다. 표준 방법을 이용하는 최종 혼합물의 분리로 목적 물질 32.6, 32.7 및 32.8, 32.9, 32.10 및 32.11을 얻는다. 대안으로서, 3.1, 3.2 및 3.3을 표준 방법에 따라 분리하여 반응을 수행할 수 있다.
실시예 33. 화학식 33 및　34 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00204
Figure 112005060761177-PCT00205
Sigma-Aldrich로부터 구입 가능한 옥사프로진(Oxaprozin) (33.1, US3,578,671)을 이황화탄소, 니트로벤젠 또는 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 내에서 숙신산 무수물 존재 하에 알루미늄 트리클로라이드와 같은 루이스산과 작용시켜 카복실산 33.2, 33.3, 33.4, 33.5, 33.6 및 33.7로 전환한다. 33.2, 33.3, 33.4, 33.5, 33.6 및 33.7의 포스포네이트 전구 약물로의 전환은 33.2, 33.3, 33.4, 33.5, 33.6 및 33.7에 1.5 당량의 HOAT, HATU 및 디이소프로필에틸아민을 가한 다음, NMP, DMF, THF 또는 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 내에서 33.8을 모두 첨가하는 방법으로 이루어진다. 이 공정은 통상의 수단으로 33.2, 33.3, 33.4, 33.5, 33.6 및 33.7을 분리한 후에 수행할 수도 있고, 생성물의 혼합물로 수행할 수도 있다. 최종 혼합물을 분리하여 목적 물질 33.9, 33.10, 33.11, 33.12, 33.13 및 33.14를 얻는다.
실시예 34. 화학식 35 및　36의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00206
출발 물질 34.1 (U.S. Patent 4,347,186)을 NMP, DMF 또는 DMSO와 같은 적합한 극성 용매 내에서 약염기(예를 들면, 디이소프로필 에틸 아민, 트리에틸 아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨)를 작용시켜 아미노 포스포네이트 34.2, 34.3, 34.4, 34.5 및 34.6과 각각 혼합하고, 40 내지 200℃에서 30분 내지 2주 동안 가열한다. 생성물을 표준 절차를 이용하여 분리 및 정제한다. 미국 특허 제4,089,969호의 19쪽 문단 10에 기술된 것과 같이, 34.7, 34.8, 34.9, 34.10 및 34.11의 단일 거울상 이성질체가 제조될 수 있다. 이들 중간체의 분할은 토라돌(Toradol) 화합물을 통하여 (R)-케토롤락[(R)-케토rolac]의 결합형을 생성시킴으로써 수행할 수 있다. 대안으 로서, 거울상 이성질체의 분할은 미국 특허 제4,089,969호와 유사한 방법으로 34.2, 34.3, 34.4, 34.4, 34.5 및 34.6 단계에서 수행될 수도 있다.
실시예 35. 화학식 37-40의 대표적인 화합물의 합성
화학식 37-40의 대표적인 포스포네이트 화합물은 J.H. Fried 등, J. Am. Chem . Soc ., 1963, 85, 236-238 및 R. Hirschmann 등, J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1521-1527에 기재된 화합물로부터 이들 문헌에 설명된 것과 유사한 기술을 이용하여 제조될 수 있다.
실시예 36 화학식 41의 대표적인 피메크롤리무스 ( pimecrolimus ) 유사체의 합성
이하의 예시에 있어서, 피메크롤리무스의 클로로 치환 고리는 다음의 기로 치환되는데,
Figure 112005060761177-PCT00207
분자의 나머지 부분은 존재하지만 예시되어 있지는 않다.
Figure 112005060761177-PCT00208
피메크롤리무스의 합성 전구체인 아스코마이신(ascomycyn)은 Bioorg . Med . Chem. Lett, 1995, 5, 1035에 보고된 것과 같은 절차에 따라 적합한 아릴 비스무스 시약을 이용하여 전술한 바와 같이 O-아릴화된다. 3-(디메틸-t-부틸실릴옥시)브로모벤젠을 디에틸 에테르 내에서 마그네슘과 함께 에테르로 처리하거나 또는 테트라하이드로퓨란 내에서 부틸리튬으로 처리하고, 얻어지는 유기 금속 시약을 비스무스 트리클로라이드와 반응시켜 트리아릴비스무스을 생성시킨다. 1 1.2 당량의 과아세트산으로 처리한 후에, 비스무스(V) 시약을 아스코마이신 및 아세트산 구리(II)와 혼합한다. 실온에서 또는 필요한 경우 하루 동안 반응시켜, 목적하는 3-(디메틸-t-부틸실릴옥시)페닐 에테르를 얻는다. 디메틸-t-부틸실릴 보호기를 제거한 후에, 산화은 존재 하에 디에틸 (브로모메틸)포스포네이트로 O-알킬화하여 목적하는 디에틸포스포네이트 36.3을 갖는 피메크롤리무스 유사체를 얻는다. 은 이온 보조 반응은 아스코마이신의 O-알킬화를 매개하는 데에 이용되어 왔다. J. Med . Chem., 1998, 41, 1764 참조.
실시예 37 화학식 41의 대표적인 피메크롤리무스 유사체의 합성
이하의 예시에 있어서, 피메크롤리무스의 클로로 치환 고리는 다음의 기로 치환되는데,
Figure 112005060761177-PCT00209
분자의 나머지 부분은 존재하지만 예시되어 있지는 않다.
Figure 112005060761177-PCT00210
피메크롤리무스 인돌릴 에테르의 포스포네이트 유도체는, 중요 트리인돌릴비스무딘 중간체가 J. Org . Chem . 1998, 63, 6721에 설명된 절차에 따라 5-브로모인돌로부터 얻어진다는 점 이외에는, 실시예 36에 설명된 것과 동일한 방법으로, 위에 예시된 것과 같이 제조된다.
실시예 38 화학식 42의 대표적인 에버롤리무스 ( everolimus ) 유사체의 합성
Figure 112005060761177-PCT00211
에버롤리무스의 합성 전구체인 라파마이신(rapamycin) (라파마이신 구조의 나머지 부분이 제시되지 않은 화합물 38.1)은 Bioorg . Med . Chem. Lett, 1995, 5, 1035에 보고된 것과 같은 절차에 따라 적합한 아릴 비스무스 시약을 이용하여 전술 한 것과 같이 O-아릴화된다. 3-(디메틸-t-부틸실릴옥시)브로모벤젠을 디에틸 에테르 내에서 마그네슘으로 처리하거나 또는 테트라하이드로퓨란 내에서 부틸리튬으로 처리하고, 얻어지는 유기 금속 시약 비스무스을 트리클로라이드와 반응시켜 트리아릴비스무스를 생성시킨다. 1 -1.2 당량의 과아세트산으로 처리한 후에, 비스무스(V) 시약을 라파마이신 및 아세트산 구리(II)와 혼합한다. 실온에서 또는 필요한 경우 환류 조건에서 반응을 하루 동안 진행하여 목적하는 3-(디메틸-t-부틸실릴옥시)페닐 에테르 38.2를 얻는다.
디메틸-t-부틸실릴 보호기를 제거한 후에, 산화은 존재 하에 디에틸 (브로모메틸)포스포네이트로 O-알킬화하여 디에틸포스포네이트 38.3을 갖는 목적하는 에머롤리무스 유사체를 얻는다. 은 이온 보조 반응은 라파마이신과 구조적으로 유사한 면역 억제(immunosuppresive) 매크로리드(macrolide)에 대한 O-알킬화를 매개하는 데에 이용된다. J. Med . Chem., 1998, 41, 1764 참조.
실시예 39 화학식 42의 대표적인 에버롤리무스 유사체의 합성
Figure 112005060761177-PCT00212
에버롤리무스 인돌릴 에테르의 포스포네이트 유도체는 라파마이신 (라파마이 신 구조의 나머지 부분이 제시되지 않은 화학식 39.1)으로부터, 중요 트리인돌릴비스무딘 중간체가 J. Org . Chem . 1998, 63, 6721에 기술된 절차에 따라 5-브로모인돌로부터 얻어진다는 점 이외에는, 실시예 38에 설명된 것과 유사한 방법으로 제조된다.
실시예 40 화학식 42의 대표적인 시롤리무스 ( Sirolimus ) 유사체의 합성
Figure 112005060761177-PCT00213
시롤리무스를 Bioorg . Med . Chem. Lett, 1995, 5, 1035에 보고된 것과 같은 절차에 따라 적합한 아릴 비스무스 시약을 이용하여 O-아릴화한다. 3-(디메틸-t-부틸실릴옥시)브로모벤젠을 디에틸 에테르 내에서 마그네슘으로 처리하거나 또는 테트라하이드로퓨란 내에서 부틸리튬으로 처리하고, 얻어지는 유기 금속 시약을 비스무스 트리클로라이드와 반응시켜 트리아릴비스무스을 생성시킨다. 1 1.2 당량의 과아세트산으로 처리한 후에, 비스무스(V) 시약을 시롤리무스 및 아세트산 구리(II)와 혼합한다. 반응을 실온에서 또는 필요한 경우 환류 조건에서 하루 동안 진행하여, 목적하는 3-(디메틸-t-부틸실릴옥시)페닐 에테르를 얻는다. 디메틸-t-부틸실릴 보호기를 제거한 후에, 산화은 존재 하에 디에틸 (브로모메틸)포스포네이트로 O-알킬화하여, 디에틸포스포네이트를 갖는 목적하는 시롤리무스 유사체를 얻는다. 은 이온 보조 반응은 시롤리무스와 구조적으로 유사한 면역 억제 매크로리드에 대한 O-알킬화를 매개하는 데에 이용된다. J. Med . Chem., 1998, 41, 1764 참조.
실시예 41 화학식 42의 대표적인 시롤리무스 유사체의 합성
Figure 112005060761177-PCT00214
시롤리무스 인돌릴 에테르는, 중요 트리인돌릴비스무딘 중간체가 J. Org . Chem. 1998, 63, 6721에 설명된 절차에 따라 5-브로모인돌로부터 얻어진다는 점 이외에는, 실시예 40에 설명된 것과 유사한 방법으로 제조된다.
실시예 42. 화학식 45의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00215
본 발명의 대표적인 화합물이 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 구체적인 화합물의 제조 방법을 이하에서 설명한다.
Figure 112005060761177-PCT00216
출발 물질 카복실산을 실온에서 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸 피롤리딘온 (NMP)과 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트 또는 이소부틸 클로로포메이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA)와 같은 염기로 처리한다(J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604). 완전히 활성화되었을 때, 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르(상업적으로 구입 가능)를 첨가한다. 활성화된 화학종이 모두 소비된 것을 관찰한 후에, 진공에서 용매를 제거하고, 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 생성물을 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다.
실시예 43. 화학식 45의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00217
출발 물질 카복실산을 실온에서 DMF 또는 NMP와 같은 용매 내에서 디에틸 시 아노포스포네이트 또는 이소부틸 클로로포메이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA)과 같은 염기로 처리한다(J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med. Chem., 1984, 27, 600-604). 완전히 활성화되었을 때, (2-아미노-에틸설파닐메틸)-포스폰산 디에틸 에스테르(2-아미노에탄티올과 Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조되는 디에틸 포스포노메틸트리플레이트의 의 염기 촉매 커플링으로 제조되는)를 첨가한다. 활성화된 화학종이 모두 소비된 것을 관찰한 후에, 진공에서 용매를 제거하고, 중간체를 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 중간체를 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다. 그 다음, 중간체를 물, DMF 및 아세트산에 용해시키고, 과산화수소 용액(과량)으로 처리한다. 용매를 제거한 후에, 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 생성물을 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다.
실시예 44. 화학식 46 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00218
출발 물질 카복실산을 실온에서 DMF 또는 NMP와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트 또는 이소부틸 클로로포메이트와 같은 커플링제 및 DIEA와 같은 염기로 처리할 수 있다(J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604.). 완전히 활성화되었을 때, (L)-2-아미노-6-(디에틸포스포네이토)-헥산산을 첨가한다. 활성화된 화학종이 모두 소비된 것을 관찰한 후에, 진공에서 용매를 제거하고, 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 생성물을 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다.
실시예 45. 화학식 47의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00219
출발 물질 카복실산을 실온에서 DMF 또는 NMP와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트 또는 이소부틸 클로로포메이트와 같은 커플링제 및 DIEA와 같은 염기로 처리할 수 있다(J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604). 완전히 활성화되었을 때, 4-아미노-4-(디에틸포스포네이토)-부티르산 tert-부틸에스테르(J. Am. Chem . Soc., 1995, 117, 10879-10888)를 첨가한다. 활성화된 화학종이 모두 소비된 것을 관찰한 후에, 진공에서 용매를 제거하고, 중간체를 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 중간체를 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다. 그 다음, 조질의 중간체를 DMF에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(TFA)으로 처리한다. 용매를 제거한 후에 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 생성물을 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다.
실시예 46. 화학식 48의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00220
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 설포닐화는 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 (J. Med . Chem., 1995, 38, 4897) 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 아닐린과 설포닐 클로라이드의 반응으로 편리하게 수행된다. 1 당량 또는 과량의 설포닐 클로라이드가 사용될 수 있다. 후자의 경우, 비스-설폰아미드가 생성되는데, 이를 수산화나트륨과의 반응으로 가수분해하는 경우 모노설파이드가 얻어진다.
상기 절차에 사용될 수 있는 설포닐화제는 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00221
(3-브로모-프로필)-포스폰산 디에틸 에스테르를 에탄올과 같은 용매 내에서 황화나트륨으로 처리하고, 생성된 티올을 수성 용매계 내에서 염소로 산화하여 설 포닐 클로라이드를 얻는다(Gilbert, 'Sulfonylation and Related Reactions', Interscience, New York, 1965, pp 202-214 참조).
실시예 47. 화학식 49의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00222
출발 물질 클로로메틸 화합물 (see J. Med . Chem., 2000, 43, 775)을 이소옥사졸의 메틸 치환기에 포스포네이트 부분을 도입함에 있어서 유용한 중간체로 이용한다. 이를 얻은 후에, 설폰아미드기를 발데콕시브(valdecoxib) 그 자체에 대한 것과 동일한 방법으로 도입한다. 임의로, 파레콕시브(parecoxib) 전구체가 프로피온산 무수물 및 트리에틸아민과 같은 염기를 이용하여 설폰아미드를 아실화한 다음, 수산화나트륨으로 나트륨염을 생성시키는 방법으로 제조될 수도 있다. (J. Med . Chem., 2000, 43, 1661 참조).
본 발명의 대표적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00223
클로로메틸 화합물 (see J. Med . Chem., 2000, 43, 775)을 피리딘과 같은 염기 존재 하에, 임의로 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 포스포러스 옥사이클로라이드와 같은 탈수제로 처리한다. 그 다음, 여기서 생성된 (5-클로로메틸)이소옥사 졸을 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한다. 버블링을 중지하고, (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조되는) 디에틸 포스포노메틸트리플레이트를 첨가하여, 목적하는 포스포네이트 디에스테르를 얻는다. 클로로설폰산으로 설포닐화하고, 생성되는 설포닐 클로라이드를 수산화암모늄으로 중단시켜 (according to J. Med . Chem., 2000, 43, 775) 목적 화합물을 얻는다.
실시예 48. 화학식 51의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00224
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수도 있다. 예를 들면, 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00225
(상업적으로 구입 가능한 2-(4-메톡시페닐)아세토페논을 아세트산 내에서 브롬산으로 메틸 제거 반응시키고, 이어서 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조되는) 디에틸 포스포노메틸트리플레이트로 알킬화하여 생성되는) 포스포네이트 부분을 갖는 데옥시 벤조인 유도체를 J. Med . Chem., 2000, 43, 775에 개설되어 있는 것과 동일한 방법으로 변환시켜 본 발명의 포스포네이트 화합물을 얻는다.
실시예 49. 화학식 53의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00226
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 설포닐화는 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 (J. Med . Chem., 1995, 38, 4897) 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 아닐린과 설포닐 클로라이드의 반응에 의하여 편리하게 수행된다. 1 당량 또는 과량의 설포닐 클로라이드가 사용될 수 있는데, 후자의 경우, 비스-설폰아미드가 생성되고, 이를 수산화나트륨으로 가수분해하는 경우 모노설파이드가 얻어진다. 예를 들면, 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00227
(3-브로모-프로필)-포스폰산 디에틸 에스테르를 에탄올과 같은 용매 내에서 황화나트륨으로 처리하고, 생성되는 티올을 수성 용매계 내에서 염소로 산화하여 설포닐 클로라이드를 얻는다(Gilbert, Sulfonylation and Related Reactions, Intrscience, New York, 1965, pp 202-214 참조). 이 시약을 앞에서 설명한 설포닐 화에 사용하여 본 발명의 대표적인 화합물을 얻는다.
실시예 50. 화학식 52 및　54의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00228
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 포스포네이트 부분은 중심 페닐 고리에 부착될 수 있다. 이것이 설포닐아미드 잔기에 대하여 파라 위치에 연결된 경우, 상기 링커는 COX-2 억제 활성을 최대화하기 위하여 최적의 전자 끌기 효과를 미쳐야 한다 (J. Med . Chem., 1995, 38, 4897 참조). 예를 들면, 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00229
3-플루오로-4-니트로벤조산를 산성 메탄올 내에서 간단히 가열하여 에스테르화한다. 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 페놀로 처리하여 플루오라이드의 치환 및 비스-아릴 에테르의 생성을 유도한다. 이어서, 벤조에이트 에스테르를 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 수산화리튬으로 가수 분해하여 유리산을 얻고, 이를 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 2차 아미드를 생성시키는 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC) 및 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT)와 같은 표준 시약을 이용하여 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르(상업적으로 구입 가능)와 커플링한다.
실시예 51. 화학식 55의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00230
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 디아릴 에테르는 구리(I) 염 촉매에 의하여 Ullman법을 이용하여 편리하게 제조된다 (Russ. Chem . Rev., 1974, 43, 679). 이 방법에 따라, 이미 포스포네이트 부분을 갖는 페놀을 목적하는 유사체를 생성시키는 데에 유효하게 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00231
2-브로모-4-니트로아닐린을 실시예 49에 설명된 것과 유사한 방법으로 설포닐화한다. 이어서 (마그네슘 t-부톡시드와 같은 염기 존재 하에 레소시놀과 (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조되는) 디에틸 포스포노메틸트리플레이트의 반응에 의하여 제조되는) (3-하이드록시-페녹시메틸)포스폰산 디에틸 에스테르를 이용하는 Ullman 에테르 합성법으로 목적 화합물을 얻는다.
실시예 52. 화학식 56의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00232
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체일 수 있는 최종 화합물은 통상적으로 크로마토그래피에 의하여 정제될 수 있다. 아미노페테린(aminopterin)과의 직접적인 커플링이 출발 물질(R = H)에 존재하는 유리 2차 아민의 존재에 의하여 방해를 받는 경우에, 이를 일시적으로 표준 절차(Green Wutts: Protective groups in organic chemistry)에 따라 tert-부톡시카보닐기 (R = Boc) 또는 벤질옥시카보닐 (R = Cbz 또는 Z) 중의 하나로 보호한다.
실시예 53. 화학식 56의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00233
출발 물질 카복실산은 실온에서 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리딘온 (NMP)과 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트 또는 이소부틸 클로로포메이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA)과 같은 염기로 처리될 수 있다(J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604). 완전히 활성화되었을 때, 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르(상업적으로 구입 가능)를 첨가한다. 활성화된 화학종이 모두 소비된 것을 관찰한 후에, 진공에서 용매를 제거하고, 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 생성물을 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다.
R = Z인 경우: 화합물을 DMF 또는 NMP와 같은 유기 용매에 용해시키고, 촉매량의 Pd/C를 첨가한다. 출발 물질이 소모될 때까지 반응 혼합물을 수소 기류 하에서 교반한다. 여과하여 Pd/C를 제거하고, 진공에서 용매를 증발시킨다. 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 생성물을 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다.
실시예 54. 화학식 56의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00234
출발 물질 카복실산을 실온에서 DMF 또는 NMP와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트 또는 이소부틸 클로로포메이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA)과 같은 염기로 처리할 수 있다(J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604). 완전히 활성화되었을 때, (2-아미노에탄티 올과 Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조되는 디에틸 포스포노메틸트리플레이트의 염기 촉매 커플링으로 제조되는) (2-아미노-에틸설파닐메틸)-포스폰산 디에틸 에스테르를 첨가한다. 활성화된 화학종이 모두 소비된 것을 관찰한 후에, 진공에서 용매를 제거하고, 중간체를 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 중간체를 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다. 그 다음, 중간체를 물, DMF 및 아세트산에 용해시키고, 과산화수소 용액(과량)으로 처리한다. 용매를 제거한 후에, 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 생성물을 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다.
R = Z인 경우: 화합물을 DMF 또는 NMP와 같은 유기 용매에 용해시키고, 촉매량의 Pd/C 를 첨가한다. 출발 물질이 소모될 때까지 반응 혼합물을 수소 기류 하에서 교반한다. 여과하여 Pd/C를 제거하고, 진공에서 용매를 증발시킨다. 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 생성물을 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다.
실시예 55. 화학식 57의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00235
출발 물질 카복실산을 실온에서 DMF 또는 NMP와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트 또는 이소부틸 클로로포메이트와 같은 커플링제 및 DIEA와 같은 염기로 처리할 수 있다(J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604.). 완전히 활성화되었을 때, (L)-2-아미노-6-(디에틸포스포네이토)-헥산산을 첨가한다. 활성화된 화학종이 모두 소비된 것을 관찰한 후에, 진공에서 용매를 제거하고, 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 생성물을 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다.
R = Z인 경우: 화합물을 DMF 또는 NMP와 같은 유기 용매에 용해시키고, 촉매량의 Pd/C 를 첨가한다. 출발 물질이 소모될 때까지 반응 혼합물을 수소 기류 하에서 교반한다. 여과하여 Pd/C를 제거하고, 진공에서 용매를 증발시킨다. 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 생성물을 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다.
실시예 56. 화학식 58의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00236
출발 물질 카복실산을 실온에서 DMF 또는 NMP와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트 또는 이소부틸 클로로포메이트와 같은 커플링제 및 DIEA와 같은 염기로 처리할 수 있다(J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604). 완전히 활성화되었을 때, 4-아미노-4-(디에틸포스포네이토)-부티르산 tert-부틸에스테르(J. Am. Chem . Soc., 1995, 117, 10879-10888)를 첨가한다. 활성화된 화학종이 모두 소비된 것을 관찰한 후에, 진공에서 용매를 제거하고, 중간체를 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 중간체를 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다. 그 다음, 조질의 중간체를 DMF에 용해시키고, TFA (과량)으로 처리한다. 용매를 제거한 후에 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 생성물을 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다.
R = Z인 경우: 화합물을 DMF 또는 NMP와 같은 유기 용매에 용해시키고, 촉매량의 Pd/C 를 첨가한다. 출발 물질이 소모될 때까지 반응 혼합물을 수소 기류 하에 서 교반한다. Pd/C를 제거하고, 진공에서 용매를 증발시킨다. 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 생성물을 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다.
실시예 57 화학식 59의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00237
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 루미라콕시브(lumiracoxib) 핵의 구성은 WO-00123346에 설명된 절차에 따라 진행된다. 예를 들면, 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00238
(상업적으로 구입 가능한 3-메틸페놀을 (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477)에 따라 제조되는) 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 디에틸 포스포노메틸트리플레이트로 알킬화하여 제조되는) m-톨릴옥시메틸포스폰산 디에틸 에스테르의 브롬화(표준 방법에 따름 de la Mare, 'Electrophilic Halogenation' Cambridge University Press, London, 1976 참조)하여 이성질체 혼합물을 얻고, 이를 크로마 토그래피로 분리하는데, 이들 각각은 잠재적으로 관심의 대상인 페닐 고리의 서로 다른 부분에 연결된 포스포네이트 부분을 갖는 유사체의 합성에 유용하다. WO-00123346,에 설명된 방법에 따라 후속 공정을 실시하여 궁극적으로 루미라콕시브포스폰산 유사체를 얻는다. 가장 중요한 공정은 팔라듐 (II) 염의 촉매 작용에 의한 통상적으로 염기로서 소듐 t-부톡시드를 이용하는 아릴 브로마이드와 2-클로로-5-플루오로아닐린의 커플링 반응이다(Angew . Chem . Int . Ed., 1998, 37, 2046-2067 참조).
실시예 58. 화학식 60의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00239
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 루미라콕시브 유사체를 얻는 이 경로는 WO-09911605에 설명되어 있는데, 이는 시약 중의 어느 하나에 이미 페닐 아세트산 측쇄를 갖는 비스-아릴 아민을 생성시키는 구리 촉매 공정에 의하는 것이다. 포스포네이트를 갖는 부분은 이 공정 이후에 편리하게 도입될 수 있는데, 이는 통상적으로 (예를 들면 크실렌 내에서) 가열하는 것이 필 요하다. 예를 들면, 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00240
N,N-디메틸-5-메틸-2-아이오도페닐아세트아미드와 2-클로로-6-플루오로-5-니트로아닐린 사이의 커플링 생성물을 염화 주석(II)으로 처리하거나 또는 활성탄 상의 팔라듐을 이용하는 수소화 반응과 같은 표준 조건 하에서 환원시킨다. 얻어지는 1차 아닐린을 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP
Figure 112005060761177-PCT00241
)과 같은 시약 존재 하에 (디에톡시-포스포릴)아세트산 (상업적으로 구입 가능)과 커플링하여 본 발명의 화합물을 얻는다.
실시예 59. 화학식 61의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00242
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 이 경로는 실시예 57에 설명된 것과 동일하다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같 이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00243
(상업적으로 구입 가능한 4-브로모페놀을 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조되는) 디에틸 포스포노메틸트리플레이트로 알킬화하는 것에 의하여 제조되는) (4-브로모-페녹시메틸)포스폰산 디에틸 에스테르가, 상기 실시예 57에 설명된 것과 동일한 화학을 이용하여, 제시된 위치에 연결된 포스포네이트를 갖는 유사체를 위한 적합한 출발 물질로 사용된다.
실시예 60. 화학식 62의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00244
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 포스포네이트를 갖는 부분은 기의 산성을 보존하는 아실설폰아미드와 같은 유도체를 이용하여 루미라콕시브의 카복실레이트 잔기에 부착될 수 있다. 예를 들면, 본 발명 의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00245
(3-브로모-프로필)-포스폰산 디에틸 에스테르 에탄올과 같은 용매 내에서 황화나트륨으로 처리하고, 생성된 티올을 수성 용매계 내에서 염소로 산화하여 설포닐 클로라이드를 얻는다(Gilbert, Sulfonylation and Related Reactions, Interscience, New York, 1965, pp 202-214 참조). 이 시약을 간단히 수산화암모늄으로 처리하여 설폰아미드를 생성시키고, 이를 (디클로로메탄과 같은 용매 내에서 루미라콕시브를 티오닐 클로라이드로 처리하여 생성시킨) 루미라콕시브의 산염화물과 축합하여 본 발명의 화합물을 얻는다
실시예 61 화학식 63의 대표적인 타크롤리무스 ( Tacrolimus ) 유사체의 합성
Figure 112005060761177-PCT00246
타크롤리무스 (화합물 61.1 타크롤리무스의 나머지 부분은 제시되지 않음)를 Bioorg. Med . Chem. Lett, 1995, 5, 1035에 보고된 것과 같은 절차에 따라 적합한 아릴 비스무스 시약을 이용하여 위에 제시한 바와 같이 O-아릴화한다. 3-(디메틸-t-부틸실릴옥시)브로모벤젠을 디에틸 에테르 내에서 마그네슘으로 처리하거나 또는 테트라하이드로퓨란 내에서 부틸리튬으로 처리하고, 얻어지는 유기 금속 시약을 비스무스 트리클로라이드와 반응시켜 트리아릴비스무스을 생성시킨다. 1 1.2 당량의 과아세트산으로 처리한 후에, 비스무스(V) 시약을 타크롤리무스 61.1 및 아세트산 구리(II)와 혼합한다. 반응을 실온에서 또는 필요한 경우 환류 조건에서 하루 동안 진행시켜 목적하는 3-(디메틸-t-부틸실릴옥시)페닐 에테르를 얻는다. HF를 이용하여 메틸-t-부틸실릴 보호기를 제거한 후에, 산화은 존재 하에 디에틸 (브로모 메틸)포스포네이트로 O-알킬화하여 디에틸포스포네이트 61.3을 갖는 목적하는 타크롤리무스 유사체를 얻는다. 은 이온 보조 반응은 타크롤리무스와 구조적으로 유사한 면역 억제 매크롤리드에 대한 O-알킬화를 매개하는 데에 사용되어 왔다. J. Med . Chem., 1998, 41, 1764 참조.
실시예 62 화학식 63의 대표적인 타크롤리무스 유사체의 합성
Figure 112005060761177-PCT00247
타크롤리무스 인돌릴 에테르의 포스포네이트 유도체는, 중요 트리인돌릴비스무딘 중간체가 J. Org . Chem . 1998, 63, 6721에 설명된 절차에 따라 5-브로모인돌로부터 얻어진다는 점 이외에는, 실시예 61에 설명된 것과 유사한 방법으로 타크롤리무스 (화합물 62.1, 타크롤리무스 분자의 나머지 부분은 제시되지 않음)로부터 제조된다.
실시예 63 화학식 64 및　65의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00248
본 발명의 대표적인 화합물은 Boer, 등, J. Mass Spectrom . 1995, 30, 497-504 및 Hoyte, 등, J. Med . Chem . 2002, 45, 5397-5405에 설명된 것과 같은 절차에 의하여 또는 앞에서 개설한 일반적인 경로에 따라 제조될 수 있다.
실시예 64 화학식 64의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00249
프레드니솔론(Prednisolone)을 클로로포름과 같은 용매 내에서 진한 염산과 같은 산 존재 하에 포름알데히드로 처리한다. 실온에서 수시간(바람직하게는 7 내지 10 시간) 동안 교반한 후에, 층을 분리시키고, 유기층을 농축하여 비스-(메틸렌디옥시) 중간체를 얻는다(Hirschmann, R. 등, J. Am. Chem . Soc . 1964, 86, 1520-1527). 이 중간체를 피리딘과 같은 용매 내에서 디에틸 (아미노옥시메틸)포스포네이트로 처리하여 옥심을 얻고, 이를 산 수용액으로 처리하여 비스-(메틸렌디옥시) 보호기를 제거한다. 예를 들면, 옥심을 60% 포름산 수용액으로 처리하고, 90에서 10분 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 포름산 제거에 도움이 되는 에탄올을 이용하여 농축시킨다. 크로마토그래피를 이용한 정제 및/또는 잔류물의 결정화로 프레드니솔론의 포스포네이트 옥심 유사체를 얻는다. 이 합성의 중요 전구체인 디에틸 (아미노옥시메틸)-포스포네이트는 디에틸 (트리플루오로메틸설포닐옥시메틸)-포스포네이트 및 N-(t-부톡시카보닐)-하이드록실아민으로부터 얻어질 수 있다. 즉, N-(t-부톡시카보닐)하이드록실아민을 THF와 같은 용매에 용해시키고, 수소화나트륨으로 처리한다. 버블링을 중지하고, (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조되는) 디에틸 (트리플루오로메틸-설포닐옥시메틸)포스포네이트를 첨가한다. 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 생성물을 추출한 다음, N-Boc로 보호된 디에틸 (아미노옥시메틸)포스포네이트 크로마토그래피로 분리한다. 그 다음, 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것에 의하여 N-Boc 보호기를 제거하여, 목적하는 디에틸 (아미노옥시메틸)포스포네이트를 얻는다.
실시예 65 화학식 65의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00250
프레드니솔론의 포스포네이트 피라졸 유사체는 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 프레드니솔론을 Procopiou, P. 등, J. Med . Chem . 2001, 44, 602-612에 보고된 것과 같은 절차에 따라 수소 하에서 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드와 같은 로듐 촉매 반응을 이용하여 1,2-디하이드로프레드니솔론으로 환원한다. 그 다음, C-2 위치에서 포밀화(formylation)하기에 앞서, 스테로이드의 D 고리 상에 존재하는 디하이드록시 케톤기를 실시예 64에 설명된 방법을 이용하여 보호한다. 예를 들면, 비스-(메틸렌디옥시) 중간체를 톨루엔과 같은 용매 내에서 갓 증류한 에틸 포메이트 및 수소화나트륨으로 처리한다. 반응을 포타슘 디하이드로겐 포스페이트와 같은 약염기의 수용액으로 종결시킨다. 조질의 생성물을 결정화와 같은 일반적인 방법으로 정제하여 2-포밀(formyl) 중간체를 얻는다. 비스-(메틸렌디옥시) 보호기를 제거한 후에, 2-포밀 화합물을 포스포네이트-치환 페닐히드라진과 축 합시켜 목적하는 프레드니솔론의 포스포네이트 피라졸 유사체를 얻는다. 중요 전구체인 3-[(디에틸포스포노)메톡시]페닐히드라진은 디에틸 (트리플루오로메틸설포닐옥시메틸)포스포네이트 및 3-니트로페놀로부터 제조될 수 있다. 3-니트로페놀을 수산화나트륨과 같은 염기로 처리한 다음, 디에틸 (트리플루오로메틸설포닐옥시메틸)포스포네이트로 O-알킬화한다. 니트로기를 염화 주석(II)으로 환원하고, 이어서 디아조화하고 소듐 설파이트(Chem . Ber., 1960, 93, 540) 또는 염화 주석(II) (J. Med . Chem., 2001, 44, 4031)으로 환원하여 아릴 히드라진로 전환한다.
실시예 66 화학식 67의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00251
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 67의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00252
CC-1088에 존재하는 1차 아미드를 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 염기로서 N,N-디메틸아미노피리딘을 사용하여 (BOC)2O로 아실화 할 수 있다. 이어지는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서의 3-아미노프로필포스폰산 디에틸 에스테르와의 축합으로 목적하는 화합물을 얻는다.
실시예 67 화학식 68의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00253
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 68의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
클로라이드는 (3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)페닐케톤 (US 5,622,977)을 에탄올 내에서 소듐 보로하이드라이드로 환원시키고, 얻어지는 알코올을 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 트리페닐포스핀, 사염화탄소 및 디이소프로필 아조디카복실레이트로 처리한다. 에탄올 내에서 두 시약을 소듐 에톡시드로 처리하여 축합 반응시킨다. 생성물 내의 에틸 에스테르를 에탄올 내에서 수산화리튬으로 처리하여 가수분해하고, 얻어지는 산을 산성 조건에서 가열하여 카르복시 제거 반응시킨다. 생성물의 2종의 거울상 이성질체는 크로마토그래피로 분리될 수 있다.
피리딘 중간체의 합성이 이하에 예시된다.
Figure 112005060761177-PCT00254
(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한다. 버블링을 끝낸 다음, 과량의 1,3-디브로모프로판을 첨가한다. 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 생성물을 추출한 다음, 모노-브로마이드를 크로마토그래피로 분리한다. 그 다음, 브로마이드를 톨루엔과 같은 용매 내에서 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여 목적하는 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킨다.
실시예 68 화학식 69의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00255
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 69의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00256
실로밀라스트(Cilomilast)를 디메틸포름아미드 내에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산염화물로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 산염화물을 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 목적 화합물을 생성시킨다.
실시예 69 화학식 70의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00257
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 의 구체적인 화합물 화학식 70의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00258
실로밀라스트의 카복실산을 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 디보란으로 처리하여 알코올로 전환할 수 있다. 알코올을 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 브로마이드로 전환한다. 그 다음, 브로마이드를 톨루엔과 같은 용매 내에서 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킨다.
실시예 70 화학식 71의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00259
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 71의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00260
1,3-디하이드록시프로판을 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한다. 버블링을 끝낸 다음, (US 5,698,711에 설명된 것과 유사한 방법으로 제조되는) 피클라밀라스트(piclamilast)의 2,3,5-트리클로로피리딜 유사체를 첨가한다. 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 생성물을 추출한 다음, 모노-알킬화 알코올을 크로마토그래피로 분리한다. 알 코올을 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 사브롬화탄소, 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카복실레이트로 처리하여 브로마이드로 전환한다. 그 다음, 브로마이드를 톨루엔과 같은 용매 내에서 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킨다.
실시예 71 화학식 72의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00261
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 72의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00262
1,3-디하이드록시프로판을 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한다. 버블링을 끝낸 다음, (US US 5,712,298에 설명된 것과 동일한 방법으로 제조되는) 로플루밀라스트(roflumilast)의 2,3,5-트리클로로피리딜 유사체를 첨가한다. 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 생성물을 추출한 다음, 모노-알킬화 알코올을 크로마토그래피로 분리한다. 알코올을 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 사브롬화탄 소, 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카복실레이트로 처리하여 브로마이드로 전환한다. 그 다음, 브로마이드를 톨루엔과 같은 용매 내에서 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킨다.
실시예 72 화학식 73의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00263
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 73의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00264
아티조람(Atizoram)을 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리할 수 있다. 버블링을 중지하고, E-1,4-디브로모부텐을 과량으로 첨가한다. 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 생성물을 추출한 다음, 모노-알킬화 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 그 다음, 알릴 브로마이드를 톨루엔과 같은 용매 내에서 트리에틸 포스파이트와 함께 가열하여 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킨다.
화학식 A, B 또는 C의 VX-148 유사체를 제조하는 데에 사용될 수 있는 중간체 화합물 및 합성법은 실시예 73-78에 설명되어 있다. 이들 화합물은 화학식 74, 75 및 76의 화합물의 대표적인 예이다.
Figure 112005060761177-PCT00265
실시예 73 화학식 A의 VX -148 유사체를 제조하는 데에 유용한 아닐린 중간체의 일반적인 합성법.
Figure 112005060761177-PCT00266
3,5-이관능기화 니트로벤젠 유도체를 본 발명의 VX-148 유사체를 제조하는 데에 사용될 수 있는 아닐린으로 전환하는 데에 유용한 일반적인 반응식이 위에 예시되어 있다.
실시예 74 화학식 A의 VX -148 유사체를 제조하는 데에 유용한 아닐린 중간체의 합성.
Figure 112005060761177-PCT00267
3-하이드록시-5-니트로-벤조산을 티오닐 클로라이드 내에서 간단히 가열하여 산염화을 생성시킨다. 그 다음, 이를 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에서 O,N-디메틸-하이드록실아민과 축합하여, 메틸리튬과 반응 시에 아세토페논 유도체를 얻을 수 있는, Weinreb 아미드를 생성시킨다. 그 다음, 이를 디메틸포름아미드와 같은 이극성 비양성자성 용매 내에서 과량의 E-1,4-디브로모부텐 존재 하에 탄산칼륨과 같은 염기로 처리한다. 모노브로마이드를 크로마토그래피로 분리한 다음, 톨루엔과 같은 용매 내에서 (또는 다른 Arbuzov 반응 조건에서, Engel, R., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC press, 1988 참조) 트리에틸포스파이트로 처리하 여 목적하는 포스포네이트 디에틸 에스테르를 생성시킨다.
그 다음, 아세토페논의 카보닐을 Corey (J. Am. Chem . Soc., 1987, 109, 5551)에 의하여 설명된 것과 같은 적합한 호모키랄(homochiral) 옥사아자보롤리딘을 이용하여 거울상 이성질 선택적으로 환원하고, 얻어지는 알코올을 Mitsunobu (Bull. Chem . Soc. Japan., 1971, 44, 3427)에 의하여 설명된 것과 같은 방법을 이용하여 아지드로 치환한다. 아지드를 Staudinger 조건(Helv . Chim . Act., 1919, 2, 635)에서 아민으로 환원하고, t-부틸 카보네이트로 보호한다. 최종적으로, 니트로벤젠을 주석(II) 매개 환원 반응시켜 목적하는 아닐린 중간체를 생성시킨다.
실시예 75 화학식 B의 VX -148 유사체의 합성
3,4-이관능기화 니트로벤젠 유도체를 (US 6,054,472 및 US 6,344,465에 설명된 것과 유사한 커플링 반응을 이용하여 화학식 B의 화합물로 전환시킬 수 있는) 아닐린으로 전환하는 데에 유용한 일반적인 반응식이 위에 예시되었다.
실시예 76 화학식 C의 대표적인 화합물을 위한 일반적인 경로
Figure 112005060761177-PCT00269
3-치환 니트로벤젠 76.1의 조작으로 아닐린 76.2를 얻고, 이를 US 6,054,472 및 US 6,344,465.에 설명된 것과 유사한 커플링 반응을 이용하여 화학식 C의 화합물로 전환시킬 수 있다.
실시예 77 화학식 C의 대표적인 화합물을 제조하는 데에 유용한 아닐린 중간체를 위한 일반적인 경로
Figure 112005060761177-PCT00270
제시된 바와 같이, 3-니트로벤즈알데히드를 Grignard 시약과 반응시켜 보호된 알코올을 갖는 테테르(tether)를 도입함과 동시에 벤질성 알코올을 생성시킨다. 알코올을 실시예 9에서 설명된 것과 유사한 방법으로 아지드로 치환한다. 탈보호 후에, 유리된 알코올을, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 마그네슘 tert-부톡시드와 같은 염기를 사용하여, (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1747에 따라 제조되는) 포스포노메틸트리플레이트로 알킬화한다. 이어지는 아지드 및 니트로기의 변환은 실시예 74에 설명된 것과 유사한 방법으로 수행된다. Batt 등, Bioorg . Med . Chem . Lett ., 1995, 5, 1549 참조.
실시예 78 화학식 C의 대표적인 화합물을 제조하는 데에 유용한 아닐린 중간체를 위한 일반적인 경로
Figure 112005060761177-PCT00271
3-tert-부톡시카보닐아미노-3-(3-니트로-페닐)-프로피온산(상업적으로 구입 가능)을 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서, 2차 아미드를 생성시키기 위한 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC) 및 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT)과 같은 표준 시약을 사용하여 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르(상업적으로 구입 가능)와 커플링한다. 이어서, 니트로기의 환원 반응을 실시예 74에 설명된 것과 유사한 방법으로 수행한다.
실시예 79 화학식 79의 대표적인 화합물을 위한 일반적인 경로
다음의 반응식은 화학식 79의 화합물을 제조하는 데에 이용될 수 있는 일반적인 경로이다.
Figure 112005060761177-PCT00272
실시예 80 화학식 77의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00273
제시된 바와 같이, 화합물 80.1과 화합물 80.2의 처음의 Pfitzinger 축합 반 응은 수산화칼륨을 이용하는 1 단계 반응과 산성 반응 마무리로 이루어진다. 대안으로서, 처음의 알돌 축합 반응은 에탄올 내에서 디에틸아민을 이용하여 수행하고, 1,4-디옥산과 같은 용매 내에서 염산과 같은 산에 의하여 매개되는 두 번째 단계에서 퀴놀린 고리를 생성시킬 수도 있다. 수소화 반응으로 벤질 보호기를 제거한 다음, 페놀을 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리할 수 있다. 버블링을 중지하고, (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조되는) 디에틸 포스포노메틸트리플레이트를 첨가하여, 목적하는 포스포네이트 디에스테르를 얻는다. The 카복실레이트를 에탄올 내에서 수산화리튬으로 탈보호하여 (화학식 78의 화합물인) 화합물 80.4를 얻는다.
실시예 81 화학식 80의 대표적인 브레퀴나르 ( Brequinar ) 포스포네이트 유사체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00274
합성법은, 페놀의 탈보호 이후에 E-1,4-디브로모부텐을 과량으로 첨가한다는 점 이외에는, 실시예 80에 설명된 것과 유사하다. 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 생성물을 추출한 다음, 모노-알킬화 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 얻어지는 브로마이드를 톨루엔과 같은 용매 내에서 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여 목적하는 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시키고, 카복실산을 탈보호하여 전술한 바와 같은 화학식 80 화합물을 얻는다.
실시예 82 화학식 81의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00275
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 81의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
디플루니살(Diflunisal)을 디메틸포름아미드 내에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산염화물로 전환한다. 그 다음, 산염화물을 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 목적하는 아미드 생성물을 생성시킨다. 디플루니살을 실온에서 또는 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 디페닐포스포릴 아지드로 처리한다. 냉각 후에, 혼합물을 묽은 염산으로 처리하여 아닐린을 얻는다(J. Org . Chem., 2002, 67, 6260). 그 다음, J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604에 보고된 것과 같은 절차 에 따라, 아닐린을 활성화된 디에틸포스포노아세트산으로 아실화하여 목적하는 아미드 링커(linker) 화합물을 얻는다. 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻는다. 디플루니살로부터 유도된 아닐린을 변형된 Sandmeyer 반응을 이용하여 아릴 브로마이드로 전환한다(Bull. Chem . Soc . Jpn., 1980, 53, 1065). 그 다음, 이를 Sonagashira (Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett ., 1975 , 4467)에 의하여 개척된 것과 같은 조건 하에서 (톨루엔과 같은 용매 내에서, 또는 다른 Arbuzov 반응 조건(Engel, R., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC press, 1988 참조)에서 5-클로로-1-펜틴 및 트리에틸포스파이트로부터 생성되는) 펜트-4-인일포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 포스포네이트를 갖는 목적하는 디플루니살 유사체를 얻는다.
실시예 83 화학식 82의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00276
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 아릴 히드라진을 (J. Med . Chem., 2002, 45, 2994에 설명된 방법에 따라) 4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴과 축합하여 아미노피라졸을 생성시킨다. 4-니트로페닐 클로로포메이트 및 필수적인 아닐린과의 순차적인 축합 반응에 의하여 우레아 생성 반응을 수행한다. 후자는 Mitsunobu (Bull. Chem . Soc . Japan, 1971, 44, 3427)에 의하여 설명된 것과 같은 방법을 이용하여 4-니트로-나프탈렌-1-올을 2-모르폴린-4-일-에탄올과 반응시킨 다음, 니트로기의 주석(II) 매개 환원 반응시켜 아닐린을 얻는 방법으로 제조된다.
적합한 포스포네이트를 갖는 아릴히드라진 중간체의 합성법이 이하에 예시된다.
Figure 112005060761177-PCT00277
5-메틸-2-니트로페놀을 E-1,4-디브로모부텐으로 알킬화한다. 얻어지는 모노브로마이드를 톨루엔과 같은 용매 내에서 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여(또는 Arbuzov 반응 조건에서: Engel, R., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC press, 198on-phosphorus bonds, CRC press, 1988 참조) 목적하는 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킨다. 니트로기를 디아조화하고, 소듐 설파이트(Chem. Ber., 1960, 93, 540) 또는 염화 주석(II) (J. Med . Chem., 2001, 44, 4031)으로 환원하여 아릴 히드라진으로 전환한다.
2-메틸-5-니트로페놀 및 4-니트로페놀로부터 각각 출발하는, 링크(link)가 페닐 고리의 3- 또는 4-위치에 부착되어 있는 적합한 포스포네이트를 갖는 아릴 히드라진의 합성법은 실시예 83에 제시된 것과 유사하다.
실시예 84 화학식 85의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00278
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민 및 1-이소시아네이토-4-메톡시-나프탈렌의 축합 반응을 이용하여 우레아를 합성한 다음, 생성물을 보론 트리브로마이드와 같은 루이스산으로 처리하여 메틸기를 제거한다. 얻어지는 페놀을, Mitsunobu (Bull. Chem . Soc . Japan., 1971, 44, 3427)에 의하여 설명된 것과 같은 방법을 이용하여, 적합한 모르폴린 유도체와 커플링한다.
적합한 포스포네이트를 갖는 모르폴린 중간체의 합성법이 이하에 예시된다.
Figure 112005060761177-PCT00279
(모르폴린-2,4-디카복실산을 표준 보호 조건(Greene, T., Protective groups in organic synthesis, Wiley-interscience, 1999에 설명된 것과 같은) 하에서 벤질 클로로포메이트와 반응시키는 것에 의하여 생성되는) 모르폴린-2,4-디카복실산 4-벤질 에스테르를, 2차 아미드를 생성시키는 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC) 및 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT)와 같은 표준 시약을 사용하여, 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서, 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르(상업적으로 구입 가능)와 커플링한다. (Greene, T. ibid.에 설명된 방법에 따라) 메탄올과 같은 용매 내에서 팔라듐으로 수수화하는 방법으로 벤질 카바메이트 보호기를 제거하여 목적 화합물을 얻는다.
실시예 85 화학식 86의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00280
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 86의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00281
톨페나믹산(Tolfenamic acid)을 디메틸포름아미드 내에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산염화물로 전환한다 . 그 다음, 산염화물을 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 목적하는 아미드 생성물을 생성시킨다.
톨페나믹산을 실온에서 또는 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 디페닐포스포릴 아지드로 처리한다. 냉각 후에, 혼합물을 묽은 염산으로 처리하여 아닐린을 얻는다(J. Org . Chem., 2002, 67, 6260). 그 다음, J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604에 보고된 것과 같은 절차에 따라, 아닐린을 활성화된 디에틸포스포노아세트산으로 아실화하여 목적하는 아미드 링커 화합물을 얻는다. 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻는다. 변형된 Sandmeyer 반응(Bull. Chem . Soc . Jpn., 1980, 53, 1065)을 이용하여, 톨페나믹산으로부터 유도된 아닐린을 아릴 브로마이드로 전환한다. 그 다음, 이를 Sonagashira(Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett ., 1975 , 4467)에 의하여 개척된 것과 같은 조건 하에서, (톨루엔과 같은 용매 내에서, 또는 다른 Arbuzov 반응 조건(Engel, R., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC press, 1988 참조)에서 5-클로로-1-펜틴 및 트리에틸포스파이트로부터 생성되는) 펜트-4-인일포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여, 목적하는 포스포네이트를 갖는 톨페나믹산의 유사체를 생성시킨다.
실시예 86 화학식 87의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00282
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 87의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00283
제시된 메틸 에스테르를 J. Med . Chem., 1997, 40, 980에 설명된 방법에 따라 에탄올과 같은 용매 내에서 수산화나트륨과 같은 염기 존재 하에 과량의 E-1,4-디브로모부텐으로 처리한다. 그 다음, 여기서 생성된 모노브로마이드를 톨루엔과 같은 용매 내에서 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여(또는 Arbuzov 반응 조건에서: Engel, R., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC press, 198on-phosphorus bonds, CRC press, 1988 참조) 목적하는 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킨다. J. Med . Chem., 1997, 40, 980에 설명된 방법에 따라 크실렌과 같은 용매 내에서 2-아미노피리딘과 함께 가열하여 목적하는 피록시캄(piroxicam) 유사체를 얻고, 이를 J. Med . Chem., 1973, 16, 44에 설명된 방법에 따라 테트라하이드로퓨란 및/또는 벤젠과 같은 용매 내에서 포스겐 및 트리에틸아민과 같은 3차 아민 으로 처리하여 상응하는 드록시캄(droxicam) 유사 전구 약물로 전환한다.
실시예 87 화학식 88의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00284
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 88의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00285
2-아미노-5-브로모피리딘을 Sonagashira에 의하여 개척된 것과 같은 조건 (Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett ., 1975 , 4467) 하에서 (톨루엔과 같은 용매 내에서 5-클로로-1-펜틴 및 트리에틸포스파이트로부터, 또는 다른 Arbuzov 반응 조건(Engel, R., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC press, 1988 참조)에서 생성되는) 펜트-4-인일포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 목적하는 포스포네이트를 갖는 아미노피리딘을 얻는다. 그 다음, 이를 J. Med . Chem., 1997, 40, 980에 설명된 방법에 따라 크실렌과 같은 용매 내에서 제시된 메틸 에스테르와 함께 가열하여 목적하는 피록시캄 유사체를 얻고, 이를 테트라 하이드로퓨란 및/또는 벤젠과 같은 용매 내에서 포스겐 및 트리에틸아민과 같은 3차 아민으로 처리하여 상응하는 드록시캄 유사 전구 약물로 전환한다.
실시예 88 화학식 89의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00286
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 89의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00287
플루비프로펜(Flurbiprofen)을 디메틸포름아미드 내에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산염화물로 전환한다. 그 다음, 산염화물을 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 목적하는 아미드 생성물을 생성시킨다.
플루비프로펜을 실온에서 또는 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 디페닐포스포릴 아지드로 처리한다. 냉각 후에, 혼합물을 묽은 염산으로 처리하여 아민을 얻는다(J. Org . Chem., 2002, 67, 6260). 그 다음, J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med. Chem., 1984, 27, 600-604에 보고된 것과 같은 절차에 따라 상기 아민을 활성화된 디에틸포스포노아세트산으로 아실화하여 목적하는 아미드 링커 화합물을 얻는다. 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻는다.
플루비프로펜으로부터 유도된 아민을 J. Org . Chem., 1999, 64, 4159에 보고된 것과 같은 절차에 따라 알코올로 전환할 수 있다. 즉, 아민을 아세트산과 물로 이루어진 혼합 용매에 용해시키고, 여기에 소듐 나이트라이트 수용액을 적가하여 목적하는 알코올을 얻는다. 그 다음, 알코올을 J. Org . Chem., 2002, 67, 7215에 설명된 것과 같은 절차에 따라 트리페닐포스핀 및 테트라브로모메탄으로 처리하여 브로마이드로 전환한다. Tetrahedron, 1996, 52, 4411.에 보고된 것과 같은 절차에 따라 브로마이드를 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 포스폰산 디에틸 에스 테르의 나트륨 염으로 처리하여 목적하는 플루비프로펜의 포스포네이트 유도체를 얻는다.
실시예 89 화학식 90의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00288
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 90의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00289
인도메타신(Indomethacin)을 디메틸포름아미드 내에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산염화물로 전환한다. 그 다음, 산염화물을 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 목적하는 아미드 생성물을 생성시킨다. 인도메타신을 실온에서 또는 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 디페닐포스포릴 아지드로 처리한다. 냉각 후에, 혼합물을 묽은 염산으로 처리하여 아민을 얻는다(J. Org . Chem., 2002, 67, 6260). 그 다음, J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604에 보고된 것과 같은 절차에 따라, 상기 아민을 활성화된 디에틸포스포노아세트산으로 아실화하여 목적하는 아미드 링커 화합물을 얻는다. 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻을 수 있다.
인도메타신으로부터 유도된 아민을 J. Org . Chem., 1999, 64, 4159에 보고된 것과 같은 절차에 따라 알코올로 전환할 수 있다. 즉, 아민을 아세트산과 물로 이루어진 혼합 용매에 용해시키고, 여기에 소듐 나이트라이트 수용액을 적가하여 목적하는 알코올을 얻는다. 그 다음, J. Org . Chem., 2002, 67, 7215에 설명된 것과 같은 절차에 따라 알코올을 트리페닐포스핀 및 테트라브로모메탄으로 처리하여 브로마이드로 전환한다. 브로마이드를 Tetrahedron, 1996, 52, 4411에 보고된 것과 같은 절차에 따라 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 포스폰산 디에틸 에스테르의 나트륨 염으로 처리하여, 목적하는 인도메타신의 포스포네이트 유도체를 얻는다.
실시예 90 화학식 91의 대표적인 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 실시예 1 및 2에 설명된 실시예와 함께 반응식 1 및 2에 일반적으로 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00290
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 91의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00291
(데스-클로로 화합물(J. Med . Chem., 1987, 30, 678)을 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 N-클로로석신이미드으로 처리하는 것에 의하여 제조되는) 제시된 메틸 에스테르를 J. Med . Chem., 1997, 40, 980에 설명된 방법에 따라 에탄올과 같은 용매 내에서 수산화나트륨과 같은 염기 존재 하에 과량의 E-1,4-디브로모부텐으로 처리한다. 그 다음, 여기서 생성된 모노브로마이드를 톨루엔과 같은 용매 내에서 (또는 다른 Arbuzov 반응 조건에서: Engel, R., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC press, 1988 참조) 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여 목적하는 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킨다. 최종적으로, J. Med . Chem., 1997, 40, 980에 설명된 방법에 따라 크실렌과 같은 용매 내에서 2-아미노피리딘과 함께 가열하여 목적하는 유사체를 얻는다.
실시예 91 화학식 92의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00292
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 92의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00293
2-아미노-5-브로모피리딘을, Sonagashira에 의하여 개척된 것과 같은 조건 (Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett ., 1975 , 4467) 하에서, (톨루엔과 같은 용매 내에서, 또는 다른 Arbuzov 반응 조건(Engel, R., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC press, 1988 참조)에서 5-클로로-1-펜틴 및 트리에틸포스파이트로부터 생성되는) 펜트-4-인일포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여, 목적하는 포스포네이트를 갖는 아미노피리딘을 얻는다. 그 다음, J. Med . Chem., 1997, 40, 980에 설명된 방법에 따라 이를 크실렌과 같은 용매 내에서 제시된 메틸 에스테르와 함께 가열하여, 목적하는 이오르녹시캄(lornoxicam) 유사체를 얻는다.
실시예 92 화학식 93의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00294
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 93의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00295
4-벤질옥시아닐린 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 (디클로로메탄과 같은 용매 내에서 촉매량의 디메틸포름아미드 존재 하에 디에틸 포스포노아세트산을 옥살릴 클로라이드로 처리하여 생성되는) 디에틸 포스포노아세트산 클로라이드와 축합한다. Greene, Protective Groups in Synthesis, Wiley, 1999에 따라 활성탄 상의 팔라듐을 이용하는 수소화 반응에 의하여 페놀을 유리시킨다. 그 다음, 이를 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기를 이용하여 숙신산 무수물과 축합한다(Bioorg . Med . Chem . Lett., 2002, 12, 2545). 여기서 생성된 산을 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 디보란으로 환원하고, 얻어지는 1차 알코올을 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 제시된 질화 시약과 반응시킨다(Helv . Chim . Act., 1984, 67, 906).
실시예 93 화학식 94의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00296
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 94의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00297
5-하이드록시안트리닐산을 아세트산 무수물과 함께 가열하여 트리-아세틸화 화학종을 생성시킨다. 그 다음, 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 이를 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르와 반응시켜 포스포네이트를 갖는 아미드를 생성시킨다. 소듐 에톡시드로 처리하여 페놀을 탈보호한 후에, 먼저 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기를 이용하여 숙신산 무수물과 축합하고(Bioorg . Med . Chem . Lett., 2002, 12, 2545), 생성된 산을 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 디보란으로 환원한 다음, 얻어지는 1차 알코올을 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 제시된 질화 시약과 반응시켜 니트레이트 함유 측쇄를 구성한다(Helv . Chim . Act., 1984, 67, 906).
실시예 94 화학식 95의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00298
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 95의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00299
출발 물질 카복실산을 실온에서 DMF 또는 NMP와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트 또는 이소부틸 클로로포메이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA)과 같은 염기로 처리할 수 있다(J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604). 완전히 활성화되었을 때, 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르(상업적으로 구입 가능)를 첨가한다. 활성화된 화학종이 모두 소비된 것을 관찰한 후에, 진공에서 용매를 제거하고, 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 생성물을 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다.
실시예 95 화학식 95의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00300
출발 물질 카복실산을 실온에서 DMF 또는 NMP와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트 또는 이소부틸 클로로포메이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA)과 같은 염기로 처리할 수 있다(J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604). 완전히 활성화되었을 때, (2-아미노에탄티올과 Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조되는 디에틸 포스포노메틸트리플레이트의 염기 촉매 커플링으로 제조되는) (2-아미노-에틸설파닐메틸)-포스폰 산 디에틸 에스테르를 첨가한다. 활성화된 화학종이 모두 소비된 것을 관찰한 후에, 진공에서 용매를 제거하고, 중간체를 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 중간체를 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다. 그 다음, 중간체를 물, DMF 및 아세트산에 용해시키고, 과산화수소 용액(과량)으로 처리한다. 용매를 제거한 후에, 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 생성물을 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다.
실시예 96 화학식 96의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00301
출발 물질 카복실산을 실온에서 DMF 또는 NMP와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트 또는 이소부틸 클로로포메이트와 같은 커플링제 및 DIEA와 같은 염기로 처리할 수 있다(J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604.). 완전히 활성화되었을 때, (L)-2-아미노-6-(디에틸포스포네이토)-헥산산을 첨가한다. 활성화된 화학종이 모두 소비된 것을 관찰한 후에, 진공에서 용매를 제거하고, 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 생성물을 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다.
실시예 97 화학식 97의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00302
출발 물질 카복실산을 실온에서 DMF 또는 NMP와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트 또는 이소부틸 클로로포메이트와 같은 커플링제 및 DIEA와 같은 염기로 처리할 수 있다(J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604). 완전히 활성화되었을 때, 4-아미노-4-(디에틸포스포네이토)-부티르산 tert-부틸에스테르(J. Am. Chem . Soc., 1995, 117, 10879-10888)를 첨가한다. 활성화된 화학종이 모두 소비된 것을 관찰한 후에, 진공에서 용매를 제거하고, 중간체를 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 중간체를 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다. 그 다음, 조질의 중간체를 DMF에 용해시키고, TFA(과량)으로 처리한다. 용매를 제거한 후에 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 대안으로서, 생성물을 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매를 이용하여 반응 용액으로부터 침전시켜 분리할 수도 있다.
실시예 98 화학식 98의 대표적인 화합물 제조
Figure 112005060761177-PCT00303
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 98의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00304
니플루믹산(Niflumic acid)을 디메틸포름아미드 내에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산염화물로 전환한다. 그 다음, 산염화물을 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 목적하는 아미드 생성물을 생성시킨다.
니플루믹산을 실온에서 또는 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 디페닐포스포릴 아지드로 처리한다. 냉각 후에, 혼합물을 묽은 염산으로 처리하여 아닐린을 얻는다(J. Org . Chem., 2002, 67, 6260). 그 다음, J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604에 보고된 것과 같은 절차에 따라 아닐린을 활성화된 디에틸포스포노아세트산으로 아실화하여 목적하는 아미드 링커 화합물을 얻는다. 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이 소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻는다.
니플루믹산으로부터 유도된 아닐린을 변형된 Sandmeyer 반응 (Bull. Chem. Soc . Jpn ., 1980, 53, 1065)을 이용하여 아릴 브로마이드로 전환한다. 그 다음, 이를 Sonagashira에 의하여 개척된 것과 같은 조건(Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett ., 1975, 4 467) 하에서 (톨루엔과 같은 용매 내에서, 또는 다른 Arbuzov 반응 조건(Engel, R., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC press, 1988)에서 5-클로로-1-펜틴 및 트리에틸포스파이트로부터 생성되는) 펜트-4-인일포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여, 목적하는 포스포네이트를 갖는 니플루믹산의 유사체를 생성시킨다.
실시예 99 화학식 99 및 100의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00305
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 99 및 100의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00306
5-니트로-이소벤조퓨란-1,3-디온(상업적으로 구입 가능)을 Bioorg . Med . Chem. Lett ., 1999, 9, 1625에 보고된 절차에 따라 5-아미노-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온으로 전환한다. 이 아민 중간체를 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제 존재 하에 (디에틸 알리포스포네이트의 오존화 반응으로 얻어지는) 디에틸포스포노아세트알데히드로 환원성 아민화 반응시켜 목적하는 아민 링커 유사체를 생성시킨다(J. Org . Chem ., 1996, 61, 3849). 대안으로서, J. Med . Chem., 1982, 25, 960 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600에 보고된 것과 같은 절차에 따라, 아민을 활성화된 디에틸포스포노아세트산으로 아실화하여 목적하는 아미드 링커 화합물을 얻는다. 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 디 에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻을 수 있다.
2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-펜탄산(상업적으로 구입 가능)을 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 with 트리에틸아민, 1-하이드록시벤조트리아졸, 4-메톡시벤질아민 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드로 처리한다. J. Med . Chem ., 2003, 46, 3793에 보고된 것과 같은 절차에 따라, 반응 완결 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 유사체를 생성시킨다.
실시예 100 화학식 101의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00307
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 101의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00308
덱스케토프로펜(Dexketoprofen) 디메틸포름아미드 내에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산염화물로 전환한다. 그 다음, 산염화물을 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 목적하는 아미드 생성물을 생성시킨다.
덱스케토프로펜을 실온에서 또는 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 디페닐포스포릴 아지드로 처리한다. 냉각 후에, 혼합물을 묽은 염산으로 처리하여 아민을 얻는다(J. Org . Chem., 2002, 67, 6260). 그 다음, J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604에 보고된 것과 같은 절차에 따라 상기 아민을 활성화된 디에틸포스포노아세트산으로 아실화하여 목적하는 아미드 링커 화합물을 얻는다. 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻는다.
덱스케토프로펜으로부터 유도된 아민을 J. Org . Chem., 1999, 64, 4159에 보고된 것과 같은 절차에 따라 알코올로 전환한다. 즉, 아민을 아세트산과 물로 이루어진 혼합 용매에 용해시키고, 여기에 소듐 나이트라이트 수용액을 적가하여 목적하는 알코올을 얻는다. 그 다음, J. Org . Chem., 2002, 67, 7215에 설명된 것과 같은 절차에 따라 알코올을 트리페닐포스핀 및 테트라브로모메탄으로 처리하여 브로마이드로 전환한다. Tetrahedron, 1996, 52, 4411에 보고된 것과 같은 절차에 따라 브로마이드를 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 포스폰산 디에틸 에스테르의 나트륨 염으로 처리하여 목적하는 덱스케토프로펜의 포스포네이트 유도체를 얻는다.
실시예 101 화학식 102의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00309
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 102의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00310
자르다베린(Jardaverine)을 DMF 또는 THF와 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리할 수 있다. 버블링을 중지하고, E-1,4-디브로모부텐을 과량으로 첨가한다. 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 생성물을 추출한 다음, 모노-알킬화 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 그 다음, 알릴 브로마이드를 톨루엔과 같은 용매 내에서 (또는 다른 Arbuzov 반응 조건에서: Engel, R., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC press, 198on-phosphorus bonds, CRC press, 1988 참조) 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여 목적하는 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킨다.
실시예 102 화학식 102의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00311
화학식 102의 기타의 구체적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 103 화학식 103의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00312
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 103의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00313
나부메톤(nabumetone, 상업적으로 구입 가능)의 주요 활성 대사 산물인 6-메톡시-2-나프틸아세트산을 디메틸포름아미드 내에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산염화물로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 산염화물을 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 목적하는 아미드 생성물을 생성시킨다.
6-메톡시-2-나프틸아세트산을 실온에서 또는 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 디페닐포스포릴 아지드로 처리할 수 있다. 냉각 후에, 혼합물을 묽은 염산으로 처리하여 아민을 얻는다(J. Org . Chem., 2002, 67, 6260). 그 다음, J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604에 보고된 것과 같은 절차에 따라, 상기 아민을 활성화된 디에틸포스포노아세트산으로 아실화하여 목적하는 아미드 링커 화합물을 얻 는다. 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻을 수 있다.
6-메톡시-2-나프틸아세트산으로부터 유도된 아민을 J. Org . Chem ., 1999, 64, 4159에 보고된 것과 같은 절차에 따라 알코올로 전환할 수 있다. 즉, 아민을 아세트산과 물로 이루어진 혼합 용매에 용해시키고, 여기에 소듐 나이트라이트 수용액을 적가하여 목적하는 알코올을 얻는다. 그 다음, J. Org . Chem., 2002, 67, 7215에 설명된 것과 같은 절차에 따라, 알코올을 트리페닐포스핀 및 테트라브로모메탄으로 처리하여 브로마이드로 전환한다. 브로마이드를 Tetrahedron, 1996, 52, 4411에 보고된 것과 같은 절차에 따라 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 포스폰산 디에틸 에스테르의 나트륨 염으로 처리하여 목적하는 나부메톤(nabumetone)의 포스포네이트 유도체를 얻는다.
실시예 104 화학식 104의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00314
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 104의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00315
리코펠론(Licofelone)을 디메틸포름아미드 내에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산염화물로 전환한다. 그 다음, 산염화물을 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 목적하는 아미드 생성물을 생성시킨다.
리코펠론을 실온에서 또는 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 디페닐포스포릴 아지드로 처리한다. 냉각 후에, 혼합물을 묽은 염산으로 처리하여 아민을 얻는다(J. Org . Chem., 2002, 67, 6260). 그 다음, J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604에 보고된 것과 같은 절차에 따라 상기 아민을 활성화된 디에틸포스포노아세트산으로 아실화하여 목적하는 아미드 링커 화합물을 얻는다. 실온에서 디메틸포 름아미드와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻을 수 있다.
리코펠론으로부터 유도된 아민을 J. Org . Chem ., 1999, 64, 4159에 보고된 것과 같은 절차에 따라 알코올로 전환할 수 있다. 즉, 아민을 아세트산과 물로 이루어진 혼합 용매에 용해시키고, 여기에 소듐 나이트라이트 수용액을 적가하여 목적하는 알코올을 얻는다. 그 다음, J. Org . Chem., 2002, 67, 7215에 설명된 것과 같은 절차에 따라, 알코올을 트리페닐포스핀 및 테트라브로모메탄으로 처리하여 브로마이드로 전환한다. Tetrahedron, 1996, 52, 4411에 보고된 것과 같은 절차에 따라 브로마이드를 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 포스폰산 디에틸 에스테르의 나트륨 염으로 처리하여 목적하는 리코펠론의 포스포네이트 유도체를 얻는다.
실시예 105 화학식 105의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00316
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 105의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00317
케토롤락(Ketorolac)을 디메틸포름아미드 내에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산염화물로 전환한다. 그 다음, 산염화물을 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 목적하는 아미드 생성물을 생성시킨다.
케토롤락을 실온에서 또는 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 디페닐포스포릴 아지드로 처리한다. 냉각 후에, 혼합물을 묽은 염산으로 처리하여 아민을 얻는다(J. Org . Chem., 2002, 67, 6260). 그 다음, J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604에 보고된 것과 같은 절차에 따라 상기 아민을 활성화된 디에틸포스포노아세트산으로 아실화하여 목적하는 아미드 링커 화합물을 얻는다. 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이 소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻을 수 있다.
으로부터 유도된 아민 케토롤락 알코올로 전환할 수 있다 J. Org . Chem ., 1999, 64, 4159에 보고된 것과 같은 절차에 따라. 즉, 아민을 아세트산과 물로 이루어진 혼합 용매에 용해시키고, 여기에 소듐 나이트라이트 수용액을 적가하여 목적하는 알코올을 얻는다. 그 다음, J. Org . Chem., 2002, 67, 7215에 설명된 것과 같은 절차에 따라 알코올을 트리페닐포스핀 및 테트라브로모메탄으로 처리하여 브로마이드로 전환한다. Tetrahedron, 1996, 52, 4411에 보고된 것과 같은 절차에 따라 브로마이드를 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 포스폰산 디에틸 에스테르의 나트륨 염으로 처리하여 목적하는 케토롤락의 포스포네이트 유도체를 얻는다.
실시예 106 화학식 106의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00318
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 106의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00319
Greene, T., Protective groups in organic synthesis, Wiley-Interscience, 1999에 설명된 방법에 따라, (1S)-1-(9-데아자구아닌-9-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리비톨 (WO 9,919,338 및 Evans, G. B. 등, Tetrahedron, 2000, 56, 3053, Evans, G. B. 등, J. Med . Chem. 2003, 46, 3412에도 보고됨)을 BOC 무수물과 함께 교반하여, Boc-보호 (1S)-1-(9-데아자구아닌-9-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리비톨 화합물 106.1을 제조한다. 그 다음, 화합물 106.1을 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한다. 버블링을 중지하고, (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조되는) 디에틸 포스포노메틸트리플레이트를 첨가하고, 트리플루오로아세트산 (TFA)을 이용하여 BOC기를 탈보호한 후에 목적하는 포스포네이트 디에스테르 106.2를 얻는다.
실시예 107 화학식 107의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00320
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 탈보호된 화합물 107.1 ((1R)-1-(9-데아자하이포크산틴-9-일)-1,2,4-트리데옥시-1,4-이미노-D-에리쓰로-페니톨, 하이드로클로라이드 염 상태)을 디클로로메탄 내에서 디-t-부틸 디카보네이트를 이용하여 Evans, G. B. 등, Tetrahedron, 2000, 56, 3053에 설명된 방법에 따라 제조한다. 5'-OH를 산화한 다음, 제거하여 글리칼(glycal) 107. 2을 얻는다(Zemlicka J. 등, J. Am. Chem . Soc ., 1972, 94, 9, 3213의 절차 참조). 셀레노에테르화로 보호된 포스포네이트 107.3 (Kim, C. 등, J. Org . Chem., 1991, 56, 2642)를 얻는다. (Kim, C. 등, J. Org . Chem., 1991, 56, 2642에 설명된 방법에 따른) 페닐셀레나이드의 산화성 제거 반응에 이어지는 입체 선택적 디하이드록실화로 목적하는 디올 107.4를 얻는다. 최종적으로, 보호기를 제거하여 화합물 107.5를 얻는다.
화학식 107의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00321
구체적으로는, Evans, G. B. 등, Tetrahedron, 2000, 56, 3053에 설명된 방법에 따라 HCl 염 상태로 제조되는 (1R)-1-(9-데아자하이포크산틴-9-일)-1,2,4-트리데옥시-1,4-이미노-D-에리쓰로-페니톨을 먼저 보호한 다음, PtO2로 산화하여 카복실산 107.7을 얻는다. 고온에서 디메틸포름아미드 내에서 디메틸포름아미드 디네오펜틸 아세탈을 이용하여 탈카복실화 제거 반응을 수행한다(Zemlicka J. 등, J. Am. Chem . Soc ., 1972, 94, 9, 3213). 셀레노에테르화 한 다음, 보호된 글리칼을 디에틸(하이드록실메틸)포스포네이트 존재 하에 과염소산은(Phillion, D. 등, Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477)으로 처리하여, 포스포네이트 107.9 (Kim, C. 등, J. Org . Chem., 1991, 56, 2642)을 얻는다. 셀레나이드의 산화성 제거 반응에 이어지는 사산화오스뮴을 이용하는 디하이드록실화로 디올 107.11을 얻는다. Greene, T., Protective groups in organic synthesis, Wiley-Interscience, 1999의 절차에 따라 아민 보호기를 제거하여 화합물 107.12를 얻는다.
실시예 108 화학식 108의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00322
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 108의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00323
암톨메틴 구아실의 활성 대사 산물인 톨메틴(Tolmetine)을 디메틸포름아미드 내에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산염화물로 전환한다. 그 다음, 산염화물을 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 목적하는 아미드 생성물을 생성시킨다.
톨메틴을 실온에서 또는 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 디페닐포스포릴 아지드로 처리한다. 냉각 후에, 혼합물을 묽은 염산으로 처리하여 아민을 얻는다(J. Org . Chem., 2002, 67, 6260). 그 다음, J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604에 보고된 것과 같은 절차에 따라 상기 아민을 활성화된 디에틸포스포노아세트산으로 아실화하여 목적하는 아미드 링커 화합물을 얻는다. 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻는다.
톨메틴으로부터 유도된 아민을 J. Org . Chem., 1999, 64, 4159에 보고된 절차에 따라 알코올로 전환한다. 즉, 아민을 아세트산과 물로 이루어진 혼합 용매에 용해시키고, 여기에 소듐 나이트라이트 수용액을 적가하여 목적하는 알코올을 얻는다. 그 다음, J. Org . Chem., 2002, 67, 7215에 설명된 것과 같은 절차에 따라 알코올을 트리페닐포스핀 및 테트라브로모메탄으로 처리하여 브로마이드로 전환한다. Tetrahedron, 1996, 52, 4411에 보고된 것과 같은 절차에 따라 브로마이드를 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 포스폰산 디에틸 에스테르의 나트륨 염으로 처리하여 목적하는 암톨메틴 구아실의 포스포네이트 유도체를 얻는다.
실시예 109 화학식 109의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00324
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 109의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00325
아세클로페낙(aceclofenac)의 대사 산물 및 합성 전구체인 디클로페낙을 디메틸포름아미드 내에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산염화물로 전환시킬 수 있다 . 그 다음, 산염화물을 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 목적 화합물을 생성시킨다.
디클로페낙을 실온에서 또는 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 디페닐포스포릴 아지드로 처리할 수 있다. 냉각 후에, 혼합물을 묽은 염산으로 처리하여 아민을 얻는다(J. Org . Chem., 2002, 67, 6260). 그 다음, J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med. Chem., 1984, 27, 600-604에 보고된 것과 같은 절차에 따라 상기 아민을 활성화된 디에틸포스포노아세트산으로 아실화하여 목적하는 아미드 링커 화합물을 얻는다. 실온에서 디메 틸포름아미드와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻을 수 있다.
J. Org . Chem ., 1999, 64, 4159에 보고된 것과 같은 절차에 따라 디클로페낙으로부터 유도된 아민을 알코올로 전환할 수 있다. 즉, 아민을 아세트산과 물로 이루어진 혼합 용매에 용해시키고, 여기에 소듐 나이트라이트 수용액을 적가하여 목적하는 알코올을 얻는다. 그 다음, J. Org . Chem., 2002, 67, 7215에 설명된 것과 같은 절차에 따라 알코올을 트리페닐포스핀 및 테트라브로모메탄으로 처리하여 브로마이드로 전환한다. Tetrahedron, 1996, 52, 4411에 보고된 것과 같은 절차에 따라 브로마이드를 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 포스폰산 디에틸 에스테르의 나트륨 염으로 처리하여 목적하는 아세클로페낙의 포스포네이트 유도체를 얻는다.
실시예 110 화학식 110의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00326
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 110의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00327
메톡시부트로페이트(metoxibutropate)의 활성 대사 산물인 이부프로펜을 디메틸포름아미드 내에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산염화물로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 산염화물을 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 목적하는 아미드 생성물을 생성시킨다.
이부프로펜을 실온에서 또는 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 디페닐포스포릴 아지드로 처리할 수 있다. 냉각 후에, 혼합물을 묽은 염산으로 처리하여 아민을 얻는다(J. Org . Chem., 2002, 67, 6260). 그 다음, J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med. Chem., 1984, 27, 600-604에 보고된 것과 같은 절차에 따라 상기 아민을 활성화된 디에틸포스포노아세트산으로 아실화하여 목적하는 아미드 링커 화합물을 얻는다. 실온에서 디메 틸포름아미드와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻을 수 있다.
J. Org . Chem ., 1999, 64, 4159에 보고된 것과 같은 절차에 따라 이부프로펜으로부터 유도된 아민을 알코올로 전환할 수 있다. 즉, 아민을 아세트산과 물로 이루어진 혼합 용매에 용해시키고, 여기에 소듐 나이트라이트 수용액을 적가하여 목적하는 알코올을 얻는다. 그 다음, J. Org . Chem., 2002, 67, 7215에 설명된 것과 같은 절차에 따라 알코올을 트리페닐포스핀 및 테트라브로모메탄으로 처리하여 브로마이드로 전환한다. Tetrahedron, 1996, 52, 4411에 보고된 것과 같은 절차에 따라 브로마이드를 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 포스폰산 디에틸 에스테르의 나트륨 염으로 처리하여 목적하는 메톡시부트로페이트의 포스포네이트 유도체를 얻는다.
실시예 111 화학식 111의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00328
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 111의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00329
옥사프로진을 디메틸포름아미드 내에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산염화물로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 산염화물을 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 목적하는 아미드 생성물을 생성시킨다.
옥사프로진을 실온에서 또는 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 디페닐포스포릴 아지드로 처리할 수 있다. 냉각 후에, 혼합물을 묽은 염산으로 처리하여 아민을 얻는다(J. Org . Chem., 2002, 67, 6260). 그 다음, J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med. Chem., 1984, 27, 600-604에 보고된 것과 같은 절차에 따라 상기 아민을 활성화된 디에틸포스포노아세트산으로 아실화하여 목적하는 아미드 링커 화합물을 얻는다. 실온에서 디메 틸포름아미드와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻을 수 있다.
J. Org . Chem ., 1999, 64, 4159에 보고된 것과 같은 절차에 따라 옥사프로진으로부터 유도된 아민을 알코올로 전환할 수 있다. 즉, 아민을 아세트산과 물로 이루어진 혼합 용매에 용해시키고, 여기에 소듐 나이트라이트 수용액을 적가하여 목적하는 알코올을 얻는다. 그 다음, J. Org . Chem., 2002, 67, 7215에 설명된 것과 같은 절차에 따라 알코올을 트리페닐포스핀 및 테트라브로모메탄으로 처리하여 브로마이드로 전환한다. Tetrahedron, 1996, 52, 4411에 보고된 것과 같은 절차에 따라 브로마이드를 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 포스폰산 디에틸 에스테르의 나트륨 염으로 처리하여 목적하는 옥사프로진의 포스포네이트 유도체를 얻는다.
실시예 112 화학식 112의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00330
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 112의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00331
설린닥(Sulindac)을 디메틸포름아미드 내에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산염화물로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 산염화물을 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 목적하는 아미드 생성물을 생성시킨다.
설린닥을 실온에서 또는 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 디페닐포스포릴 아지드로 처리할 수 있다. 냉각 후에, 혼합물을 묽은 염산으로 처리하여 아민을 얻는다(J. Org . Chem., 2002, 67, 6260). 그 다음, J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604에 보고된 것과 같은 절차에 따라 상기 아민을 활성화된 디에틸포스포노아세트산으로 아실화하여 목적하는 아미드 링커 화합물을 얻는다. 실온에서 디디메틸 포름아미드와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻을 수 있다.
J. Org . Chem ., 1999, 64, 4159에 보고된 것과 같은 절차에 따라 설린닥으로부터 유도된 아민을 알코올로 전환할 수 있다. 즉, 아민을 아세트산과 물로 이루어진 혼합 용매에 용해시키고, 여기에 소듐 나이트라이트 수용액을 적가하여 목적하는 알코올을 얻는다. 그 다음, J. Org . Chem., 2002, 67, 7215에 설명된 것과 같은 절차에 따라 알코올을 트리페닐포스핀 및 테트라브로모메탄으로 처리하여 브로마이드로 전환한다. Tetrahedron, 1996, 52, 4411에 보고된 것과 같은 절차에 따라 브로마이드를 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 포스폰산 디에틸 에스테르의 나트륨 염으로 처리하여 목적하는 설린닥의 포스포네이트 유도체를 얻는다.
실시예 113 화학식 113 및 114의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00332
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 113 및 114의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00333
2-메틸-4-니트로벤조산 메틸 에스테르(상업적으로 구입 가능)를 Bioorg . Med. Chem . Lett ., 1999, 9, 1625에 보고된 절차에 따라 3-(5-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온으로 전환한다. 이 아민 중간체를 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제 존재 하에 (디에틸 알리포스포네이트의 오존화로 얻어지는) 디에틸포스포노아세트알데히드로 환원성 아민화 반응시켜 목적하는 아민 링커 유사체를 생성시킨다(J. Org . Chem ., 1996, 61, 3849). 대안으로서, J. Med . Chem., 1982, 25, 960 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600에 보고된 것과 같은 절차에 따라 아민을 활성화된 디에틸포스포노아세트산으로 아실화하여 목적하는 아미드 링커 화합물을 얻는다. 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻을 수 있다.
2-메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스테르(상업적으로 구입 가능)를 빛(light) 아래에서 사염화탄소와 같은 용매 내에서 N-브로모석신이미드로 처리하여 2-브로모메틸-3-니트로벤조산 메틸 에스테르를 생성시킨다. 이 벤질성 브로마이드를 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 [2-(3-아미노-2,6-디옥소-피페리딘-1-일)-에틸]-포스폰산 디에틸 에스테르(이 화합물의 제조에 대해서는 이하 참조)로 처리한다. 그 다음, 커플링 생성물을 수소화(Bioorg . Med . Chem . Lett ., 1999, 9, 1625)하여 목적하는 유사체를 얻는다.
[2-(3-아미노-2,6-디옥소-피페리딘-1-일)-에틸]-포스폰산 디에틸 에스테르는 J. Med . Chem ., 2003, 46, 3793에 보고된 것과 같은 절차에 따라 얻어진다. 즉, 벤질옥시카보닐-보호된 글루타르산을 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 트리에틸아민, 1-하이드록시-벤조트리아졸, 디에틸 2-아미노에틸-포스포네이트 및 1,3-디사이클로헥실-카보디이미드로 처리한다. 반응 완결 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 고리화 생성물을 생성시키고, 이를 팔라듐 촉매 존재 하에 수소화 반응시켜 목적하는 중간체를 얻는다.
실시예 114-117 - 디프롤린( Diproline) 유도체
디프롤렌(디프롤렌, German Patent DE 2905674) 및 치환기 R1이 H, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬인 본 발명의 대표적인 디프롤린 포스포네이트 유도체의 구조식을 이하에 제시하였다. 상기 유도체는 첨부된 구조식에 "link"로 표시된 다양한 연결기에 의하여 핵에 연결된 포스포네이트 부분 (R1O)2P(O)을 갖는다.
Figure 112005060761177-PCT00334
디프롤린의 대표적인 포스포네이트 유도체의 합성법이 실시예 114-117에서 개설된다. 이들 실시예에서는, 본 발명 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라, 설명된 순서 이전에 보호 반응에 의하여 특정 반응성 치환기를 원하지 않는 반응으로부터 보호하고, 나중에 치환기를 탈보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은, 예를 들면, T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 스테로이드성(스테로이드성) 케톤 및 알코올의 보호 및 탈보호 방법은 Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1, J. Fried 및 J. A. Edwards, van Nostrand Reinhold, 1972, p. 375ff에 설명되어 있다. 보호되어야 할 반응성 치환기는 이하의 반응식에서 예를 들면, [OH], [O] 등으로 표시된다.
실시예 114 대표적인 디프롤린 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00335
스테로이드 측쇄는 비스-메틸렌디옥시 (BMD) 부분으로 보호된다. 이 반응 순서에서는, 프로피온산 에스테르를, 예를 들면, 상온에서 디메톡시에탄 수용액 내에서 2몰 당량의 수산화리튬과 반응시켜 가수분해함으로써 디올 114.2를 얻는다. 그 다음, 생성물을 T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 방법에 따라 파라포름알데히드 및 염산과 같은 산 촉매와 반응시켜, BMD 유도체 114.3을 얻는다. 그 다음, 이하에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 부분을 도입하여, 포스포네이트 에스테르 114.4를 생성시킨다. BMD 보호기의 가수 분해에 앞서, 11-하이드록실기를 보호한다. 보호기는 BMD기의 제거에 필요한 조건에 적합하여, 후속적으로 도입되는 17,21-디에스테르 부분에 영향을 미치지 않고 제거될 수 있는 것으로 선택된다. 예 를 들면, 상기 11-하이드록실기를 피리딘 내에서 4-아지도부티릴 클로라이드와 반응시켜 4-아지도부티르산 에스테르로 전환하여 보호한다. 그 다음, Bull. Soc. Chem. Jpn., 59, 1296, 1986에 설명된 방법에 따라 트리페닐포스핀과 반응시켜 디에스테르 114.7로부터 11-아지도부티레이트기를 제거한다. 대안으로서, 상기 11-하이드록실기를 2-(트리메틸실릴)에틸 카보닐 클로라이드 및 피리딘과 반응시켜 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트로 전환하여 보호한다. 상기 2-(트리메틸실릴) 카보네이트는, Tet. Lett., 22, 969, 1981에 설명된 방법에 따라, 상온에서 테트라하이드로퓨란 내에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 디에스테르 114.7로부터 제거된다.
대안으로서, 상기 11-하이드록실기를 디메틸포름아미드-피리딘 내에서 트리클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 트리클로로아세틸 에스테르로 전환하여 보호한다. 상기 트리클로로아세틸 에스테르는 Coll. Czech. Chem. Commun., 27, 2567, 1962에 설명된 방법에 따라 상온에서 암모니아 에탄올 용액과 반응시켜 제거된다.
그 다음, 보호된 생성물 114.5에 존재하는 BMD 부분을, T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 방법에 따라, 예를 들면 50% 아세트산 수용액으로 처리함으로써 가수 분해하여 디올 114.6을 얻고, 후자의 화합물을 예를 들면 상온에서 디메틸포름아미드 내에서 프로피온산 및 디사이클로헥실 카보디이미드와 반응시키거나 또는 디클로로메탄 내에서 프로피오닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시켜 아실화함으로써 디프로피오네이트 114.7을 생성시킨다. 그 다음, 전술한 방법에 따라 11-하이드록 실기를 탈보호하여 디에스테르 114.8을 얻는다.
대안으로서, 20-케톤기를 T.W. Greene과 P.G.M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 219에 설명된 방법에 따라 티티늄 테트라키스(디에틸아미드)와 반응시켜 디에틸아민 첨가 생성물(adduct)로서 보호한다.
실시예 115 대표적인 디프롤린 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00336
포스포네이트가 이미노 또는 이민옥시기 및 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 디프롤린의 포스포네이트 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, BMD-보호된 유도체 114.3을, R2가 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐기, 또는 아미드, 에스테르, 옥심, 설폭시드 또는 설폰 등과 같은 작용기, 또는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬기인 아민 또는 하이드록실아민 115.1과 반응시켜, 이민 또는 이민옥시 생성물 115.2를 얻는다. 이 반응은 피리딘 또는 크실렌과 같은 비양성자성 용매 내에서, 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 내에서, 임의로 산 촉매 존재 하에 동일한 몰수의 반응물로 수행하여, 이민 또는 옥심을 얻는다. 스테로이드성 3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch., 1978, 86, 133 및 J. Mass. Spectrom., 1995, 30, 497에 설명되어 있다. 그 다음, BMD-보호된 화합물 115.2를 실시예 114에 설명된 방법에 따라 디에스테르 115.3으로 전환한다.
포스포네이트기를 갖는 하이드록실아민 에테르의 제조 방법 역시 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트 115.4를 BOC-하이드록실아민 115.5 (Aldrich)와 반응시켜, 에테르 115.6을 생성시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 수산화칼륨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 반응물로 수행하여 생성물 115.6을 얻는다. 그 다음, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 처리하는 탈보호로 하이드록실아민 에테르 115.7을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00337
포스포네이트가 이민옥시기에 의하여 부착되어 있는 디프롤린의 포스포네이트 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 기질 114.3을 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Tet. Lett., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 앞에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 115.8과 반응시키고, 탈보호 및 측쇄 아실화 후에, 옥심 에테르 115.9를 얻는다. 옥심 생성 반응은 상온에서 피리딘 용액 중에서 동일한 몰수의 반응물로 수행된다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 옥심 에테르 115.8 대신에 다른 옥심 에테르 115.7을 사용하여, 상응하는 생성물 115.3을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00338
기질 114.3과 2-(5-브로모-2-티에닐)에틸 브로마이드(J. Chem. Soc., Perkin Trans. Phys. Org. Chem., 1975, 821)로부터 앞에서 설명한 바와 같이 제조되는 O-2-(5-브로모-2-티에닐)에톡시하이드록실아민 115.10 사이의 반응을 이용하여 이민옥시기를 갖는 디프롤린의 포스포네이트 유도체를 제조하는 방법이 위에 예시되어 있다.
얻어지는 옥심 에테르를 탈보호 및 측쇄 아실화에 의하여 화합물 115.11로 전환한 다음, 팔라듐 촉매 존재하에 디알킬 포스파이트 115.12와 반응시켜 포스포네이트 115.13을 얻는다. 브로마이드 및 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의하여 아릴포스포네이트를 제조하는 방법은 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명되어 있다. 이 반응은 톨루엔과 같은 비활성 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 수행된다.
대안으로서, 브로모-치환 생성물 115.11을 팔라듐-촉매 Heck 반응 조건에서 디알킬 프로페닐 포스포네이트 115.14 (Acros)와 커플링하여 불포화 포스포네이트 115.15를 얻는다. Heck 반응을 이용하는 아릴 할라이드의 커플링 반응은 예를 들면, F. A. Carey와 R. J. Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Plenum, 2001, p. 503ff 및 Acc. Chem. Res., 12, 146, 1979에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링한다. 임의로, 생성물 115.15에 존재하는 스티레노이드 이중 결합을 예를 들면 디이미드와 반응시켜 포화된 유사체 115.16을 생성시킨다. 올레핀성 결합의 환원 반응은 R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 6ff에 설명되어 있다. 이러한 변환은 팔라듐/탄소 촉매 및 수소를 이용하는 촉매 수소화 반응에 의하여 또는 디이미드 또는 디보란을 이용하는 것에 의하여 이루어진다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모티에닐 시약 115.10 대신에 다른 브로 모-치환 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 사용하여, 화합물 115.13, 115.15 및 115.16과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00339
포스포네이트가 이미노기에 의하여 부착되어 있는 디프롤린의 포스포네이트 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 기질 114. 3를 디알킬 2-아미노페닐 포스포네이트 115.17 (Aurora)와 반응시키고, 탈보호 및 측쇄 아실화 후에 이민 생성물 115.18을 얻는다. 이 반응은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매 내에서, 환류 온도에서, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매 존재 하에, 공비 조건 하에서 수행하여, 생성물 115.18을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 2-아미노페닐 포스포네이트 115.17 대신에 다른 아미노-치환 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 115.18과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00340
포스포네이트가 옥시미노기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 유도체를 제조하는 대안적인 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디엔온 114.3을 O-(카르복시메틸)하이드록실아민 115.19 (Interchim)와 반응시키고, 탈보호 및 측쇄 아실화 후에, 옥심 115.19를 얻는다. 스테로이드성 1,4-디엔-3-온과 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch., 1976, 7, 795에 설명되어 있다. 이 반응은 피리딘 또는 메탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서, 임의로 아세트산 또는 아세트산나트륨 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 옥심 115.20을 디알킬 3-하이드록시페닐 포스포네이트 115.21 (Epsilon)와 Mitsonobu 반응으로 반응시켜 치환된 옥심 115.22를 얻는다. Mitsonobu 반응을 이용하는 방향족 에테르 및 티오에테르의 제조 방법은 예를 들면, R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 448 및 F.A. Carey와 R. J. Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p. 153-4 및 Org. React., 1992, 42, 335에 설명되어 있다. 페놀과 하이드록시 또는 머캅토 성분을 예를 들면, 테트라하 이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 이 절차는 Org. React., 1992, 42, 335-656에도 설명되어 있다. 그 다음, 생성물 115.22를 탈보호 및 아실화에 의하여 디에스테르 115.23으로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 포스포네이트 115.22 대신에 다른 디알킬 하이드록시-치환 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 115.23과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 116 대표적인 디프롤린 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00341
포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로 방향족기, 헤테로 원자 및 변경 가능한 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착되어 있는 디프롤린 의 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디프롤렌 116.1을 환원하여 1,2-디하이드로 생성물 116.2를 얻는다. 촉매 수소화 반응은 예를 들면 J. Med. Chem., 2001, 44, 602에 설명된 방법에 따라 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드를 사용하여 수행된다. 그 다음, 생성물을 호주 특허 출원 275950409에 설명된 방법에 따라 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 내에서 에틸 포메이트 및 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 116.3을 얻는다. 임의로, 기질 116.1을 J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 1520에 설명된 방법에 따라 포밀화 반응시키기에 앞서, 예를 들면 실시예 114에 설명된 방법에 따라 보호한다. 그 다음, 2-포밀 생성물을, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 변환되는 기 중의 어느 한쪽인 아릴 또는 헤테로아릴 히드라진 116.4와 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 이 반응으로 이성체성(isomeric) 2'- 및 1'-아릴 피라졸 116.5 및 116.6을 얻는다. 고리 형성 반응은 J. Am. Chem . Soc., 1964, 86, 1520에 설명된 방법에 따라 아세트산과 같은 산성 용매 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 116.5 및 116.6을 각각 포스포네이트 116.7 및 116.8로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00342
포스포네이트가 페닐기에 의하여 부착되어 있는 디프롤린의 포스포네이트 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 반응 순서에서는, 케토알데히드 116.3을 위에 설명된 바와 같이 2-브로모페닐히드라진 116.9 (Fluka)와 반응시켜 이성체성 피라졸 생성물 116.10 및 116.11을 얻는다. 그 다음, 생성물을 위에 설명된 바와 같이 디알킬 포스파이트 HP(O)(OR1)2 및 팔라듐 촉매와 반응시켜 각각 포스포네이트 116.12 및 116.13을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 2-브로모페닐 히드라진 대신에 다른 브로모아릴 또는 브로모헤테로아릴 히드라진 116.4를 사용하여, 생성물 116.7 및 116.8 을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00343
포스포네이트가 방향족 또는 헤테로 방향족기 및 포화 또는 불포화 알킬 사 슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 디프롤린 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 브로모페닐-치환 피라졸 116.10을 위에 설명된 바와 같이 예를 들면 디알킬 부테닐 포스포네이트 116.14 (Org. Lett., 2001, 3, 217)과 Heck 반응으로 커플링하여, 불포화 포스포네이트 생성물 116.15를 얻는다. 임의로, 생성물을 위에 설명된 바와 같이 환원하여 포화된 유사체 116.16을 얻는다. 위와 같은 절차를 이성체성 브로모페닐 피라졸 116.11에 적용하여 116.15 및 116.16에 대한 이성체성 생성물을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 포스포네이트 116.14 대신에 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트 및/또는 다른 브로모아릴 또는 헤테로아릴 피라졸 116.5 또는 116.6을 사용하여, 116.15 및 116.16과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00344
포스포네이트가 아릴 또는 헤테로아릴기 및 알콕시 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 디프롤린 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 4-아미노티오페놀 116.17을 디메틸포름아미드 용액 중에서 상온에서 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 포스포네이트 116.18 (Tet. Lett., 1986, 27, 1477) 및 탄산칼륨과 반응시켜 티오에테르 116.19를 얻는다. 그 다음, 생성물을 J. Med. Chem., 2001, 44, 4031에 설명된 방법에 따라 염산 에탄올 용액 중에서 디아조화 반응시키고, 이어서 디아조늄 클로라이드를 염화 주석(II)로 환원함으로써, 상응하는 히드라진 116.20으로 전환한다. 그 다음, 히드라진을 위에 설명된 바와 같이 케토알데히드 116.3과 반응시켜, 이성체성 피라졸 116.21 및 116.22를 생성시킨다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 트리플레이트 116.18 대신에 다른 디알킬포스포노 알킬 브로마이드 또는 트리플레이트, 및/또는 다른 방향족 또는 헤테로 방향족 머캅토 또는 하이드록시아민을 사용하여, 116.21 및 116.22와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00345
포스포네이트가 피리딜기, 헤테로 원자 및 변경 가능한 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 디프롤론 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 3-아미노-5-하이드록시피리딘을 아세트산 무수물과 반응시켜 디아세틸 유사체 116.24로 전환한다. 그 다음, 생성물을 위에 설명된 바와 같이 디아조화 및 환원 반응시켜 히드라진 116.25로 전환한다. 그 다음, 히드라진을 케토알데히드 116.3과 반응시켜 이성체성 피라졸 116.26 및 116.27을 얻는다. 2'-피리딜 생성물 116.26을 위에 설명된 바와 같이 디알킬 하이드록시에틸 포스포네이트 116.28 (Zh. Obschei. Khim., 1973, 43, 2364)과 Mitsonobu 반응으로 반응시켜, 에테르 116.29를 얻는다. 이 절차를 이성체성 페놀 116.27에 적용하여 이성체성 생성물 116.29를 얻는다.
대안으로서, 이성체성 페놀 116.27을 디메틸포름아미드 용액 중에서 약 80℃에서 1몰 당량의 디알킬 브로모프로피닐 포스포네이트 116.30 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 273) 및 세슘 카보네이트와 반응시켜, 포스포네이트 116.31을 제조한다. 이 절차를 이성체성 페놀 116.26에 적용하여 이성체성 생성물 116.31을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 카비놀 116.28 또는 브로마이드 116.30 대신에 다른 티올, 알코올 또는 브로마이드, 및/또는 X는 OH인 다른 페놀 116.5 또는 116.6을 사용하여, 116.29 및 116.31과 유사한 상응하는 생성물을 얻는다.
실시예 117 대표적인 디프롤린 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00346
포스포네이트기가 변경 가능한 탄소 결합(carbon linkage)에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 디프롤린 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절 차에서는, 케토알데히드 116.3을 히드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 117.1을 얻는다. 스테로이드성 2-포밀-3-케톤과 히드라진의 반응은 J. Am. Chem. Soc ., 1964, 86, 1520에 설명되어 있다. 이 반응은 아세트산 내에서 상온에서 수행된다. 그 다음, 얻어지는 피라졸을 R2가 위에 정의된 것과 같은 것인 디알킬 브로모메틸 포스포네이트 117.2와 반응시켜, 이성체성 2' 및 1' 알킬화 생성물 117.3 및 117.4를 각각 생성시킨다. 치환된 피라졸의 알킬화 반응은 예를 들면, T. L. Gilchrist의 Heterocyclic Chemistry, Longman, 1992, p. 309에 설명되어 있다.
Figure 112005060761177-PCT00347
본 발명의 대표적인 디프롤린 유도체들은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 117.1을 디메틸포름아미드 용액 중에서 90℃에서 디알킬 브로모프로필 포스포네이트 117.5 (Aldrich) 및 디메틸아미노피리딘 또는 리튬 헥사메틸디실라자이드와 같은 염기와 반응시켜, 이성체성 알킬화 생성물 117.6 및 117.7을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00348
본 발명의 대표적인 디프롤린 유도체들은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 117.1을 디메틸포름아미드 용액 중에서 상온에서 1몰 당량의 1,4-디브로모부트-2-인 117.8 (Narchem) 및 탄산칼륨과 반응시켜 알킬화 생성물 117.9 및 117.10을 얻는다. 그 다음, 생성물을 120℃에서 Arbuzov 반응으로 트리알킬 포스파이트와 함께 가열하여 포스포네이트 117.11 및 117.12를 얻는다. Arbuzov 반응은 Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115-72에 설명되어 있다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 디브로마이드 117.8 대신에 다른 알킬, 알케닐 또는 알키닐 디브로마이드를 사용하여, 117.11 및 117.12와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 118-121 - 아클로메타손 ( Aclometazone ) 유도체 (118-120)
아클로메타손 디프로피오네이트 (J. Med. Chem., 1980, 23, 430; US Patent 4124707) 및 치환기 R1이 H, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬인 본 발명의 대표적인 포스포네이트 에스테르의 구조가 이하에 제시되었다. 이들 화합물은 첨부된 구 조식에 "link"로 표시된 다양한 연결기에 의하여 핵에 연결된 포스포네이트 부분 (R1O)2P(O)를 가지고 있다.
Figure 112005060761177-PCT00349
본 발명의 대표적인 포스포네이트 유도체의 합성 방법이 실시예 118-121에 요약되어 있다. 이들 실시예에서는, 본 발명 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라, 설명된 순서 이전에 보호 반응에 의하여 특정 반응성 치환기를 원하지 않는 반응으로부터 보호하고, 나중에 치환기를 탈보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은, 예를 들면, T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 스테로이드성 케톤 및 알코올의 보호 및 탈보호 방법은 Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1, J. Fried 및 J. A. Edwards, van Nostrand Reinhold, 1972, p. 375ff에 설명되 어 있다. 보호되어야 할 반응성 치환기는 이하의 반응식에서 예를 들면, [OH], [O] 등으로 표시된다.
실시예 118 대표적인 아클로메타손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00350
위에 예시된 바와 같이, 보호-탈보호 반응 순서에 있어서 스테로이드 측쇄는 비스-메틸렌디옥시 (BMD) 부분으로 보호된다. 이 반응 순서에서는, 프로피온산 에스테르를 예를 들면 상온에서 디메톡시에탄 수용액 내에서 2몰 당량의 수산화리튬과 반응시켜 가수분해하여 디올 118.2를 얻는다. 그 다음, T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 방법에 따라, 생성물을 파라포름알데히드 및 염산과 같은 산 촉매와 반응시켜, BMD 유도체 118.3을 얻는다. 그 다음, 이하에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이 트 부분을 도입하여, 포스포네이트 에스테르 118.4를 생성시킨다. BMD 보호기의 가수 분해에 앞서, 11-하이드록실기를 보호한다. 보호기는 BMD기의 제거에 필요한 조건에 적합하여, 후속적으로 도입되는 17,21-디에스테르 부분에 영향을 미치지 않고 제거될 수 있는 것으로 선택된다. 예를 들면, 상기 11-하이드록실기를 피리딘 내에서 4-아지도부티릴 클로라이드와 반응시켜 4-아지도부티르산 에스테르로 전환하여 보호한다. 그 다음, Bull. Soc. Chem. Jpn., 59, 1296, 1986에 설명된 방법에 따라 트리페닐포스핀과 반응시켜 디에스테르 118.7로부터 11-아지도부티레이트기를 제거한다.
대안으로서, 2-(트리메틸실릴)에틸 카보닐 클로라이드 및 피리딘과 반응시켜 상기 11-하이드록실기를 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트로 전환하여 보호한다. 2-(트리메틸실릴) 카보네이트는 Tet. Lett., 22, 969, 1981에 설명된 방법에 따라 테트라하이드로퓨란 내에서 상온에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 디에스테르 118.7로부터 제거된다.
대안으로서, 상기 11-하이드록실기를 디메틸포름아미드-피리딘 내에서 트리클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 트리클로로아세틸 에스테르로 전환하여 보호한다. 상기 트리클로로아세틸 에스테르는 Coll. Czech. Chem. Commun., 27, 2567, 1962에 설명된 방법에 따라 상온에서 암모니아 에탄올 용액과 반응시켜 제거된다.
그 다음, 보호된 생성물 118.5에 존재하는 BMD 부분을 T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 방법에 따라 예를 들면 50% 아세트산 수용액으로 처리하여 가수 분해함으로써 디올 118.6을 얻고, 후자의 화합물을 예를 들면 상온에서 디메틸포름아미드 내에서 프로피온산 및 디사이클로헥실 카보디이미드와 반응시키거나 또는 디클로로메탄 내에서 프로피오닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시켜 아실화하여 디프로피오네이트 118.7을 생성시킨다. 그 다음, 전술한 방법에 따라 11-하이드록실기를 탈보호하여 디에스테르 118.8을 얻는다.
대안으로서, 20-케톤기를 T.W. Greene과 P.G.M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 219에 설명된 방법에 따라 티티늄 테트라키스(디에틸아미드)와 반응시켜 디에틸아민 첨가 생성물로서 보호한다.
실시예 119 대표적인 아클로메타손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00351
포스포네이트가 이미노 또는 이민옥시기 및 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 아클로메타손의 포스포네이트 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, BMD-보호된 유도체 118.3을 R2가 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐기, 또는 아미드, 에스테르, 옥심, 설폭시드 또는 설폰 등과 같은 작용기, 또는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬기인 아민 또는 하이드록실아민 119.1과 반응시켜, 이민 또는 이민옥시 생성물 119.2를 얻는다. 이 반응은 피리딘 또는 크실렌과 같은 비양성자성 용매 내에서, 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 내에서, 임의로 산 촉매 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되어 이민 또는 옥심을 얻는다. 스테로이드성 3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch., 1978, 86, 133 및 J. Mass. Spectrom., 1995, 30, 497에 설명되어 있다. 그 다음, BMD-보호된 측쇄 화합물 119.2를 실시예 118에 설명된 방법에 따라 디에스테르 119.3으로 전환한다.
포스포네이트기를 갖는 하이드록실아민 에테르의 제조 방법 역시 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트 119.4를 BOC-하이드록실아민 119.5 (Aldrich)와 반응시켜 에테르 119.6을 생성시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 수산화칼륨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되어 생성물 119.6을 얻는다. 그 다음, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 처리하는 탈보호로 하이드록실아민 에테르 119.7을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00352
포스포네이트가 이민옥시기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 아클로메 타손 유도체의 제조 방법이 위에 제시되어 있다. 이 절차에서는, 기질 118.3을 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Tet. Lett., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 앞에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 119.8과 반응시키고, 탈보호 및 측쇄 아실화 후에 옥심 에테르 119.9를 얻는다. 옥심 생성 반응은 상온에서 피리딘 용액 중에서 동일한 몰수의 반응물로 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 옥심 에테르 119.8 대신에 다른 옥심 에테르 119.7을 사용하여, 상응하는 생성물 119.3을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00353
기질 118.3과 2-(3-브로모페닐)에틸 브로마이드로부터 앞에서 설명한 바와 같이 제조되는 O-2-(3-브로모페닐)에톡시하이드록실아민 119.10 사이의 반응을 이 용하여 이민옥시기를 갖는 포스포네이트 아클로메타손 유도체를 제조하는 방법이 위에 예시되어 있다. 얻어지는 옥심 에테르를 탈보호 및 측쇄 아실화하여 화합물 119.11로 전환하고, 이어서 이를 팔라듐 촉매 존재하에, 디알킬 포스파이트 119.12와 반응시켜 포스포네이트 119.13을 얻는다. 브로마이드 및 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의하여 아릴포스포네이트를 제조하는 방법은 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명되어 있다. 이 반응은 톨루엔과 같은 비활성 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 수행된다.
대안으로서, 브로모-치환 생성물 119.11을 팔라듐-촉매 Heck 반응 조건에서 디알킬 비닐 포스포네이트 119.14 (Aldrich)와 커플링하여 불포화 포스포네이트 119.15를 얻는다. Heck 반응을 이용하는 아릴 할라이드의 커플링 반응은 예를 들면, F. A. Carey와 R. J. Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Plenum, 2001, p. 503ff 및 Acc. Chem. Res., 12, 146, 1979에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링한다. 임의로, 생성물 119.15에 존재하는 스티레노이드 이중 결합을 예를 들면 디이미드와 반응시켜 환원하여 포화된 유사체 119.16을 생성시킨다. 올레핀성 결합의 환원 반응은 R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 6ff에 설명되어 있다. 이러한 변환은 팔라듐/탄소 촉매 및 수소를 이용하는 촉매 수소화 반응에 의하여 또는 디이미드 또는 디보란을 이용하는 것에 의하여 이루어진다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모페닐 시약 119.10 대신에 다른 브로모-치환 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 사용하여, 119.13, 119.15 및 119.16과 유사한 생성물 화합물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00354
포스포네이트가 이미노기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 아클로메타손 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 기질 118.3을 디알킬 3-아미노페닐 포스포네이트 119.17 (J. Med. Chem., 1984, 27, 654)와 반응시키고, 탈보호 및 측쇄 아실화 후에 이민 생성물 119.18을 얻는다. 이 반응은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매 내에서, 환류 온도에서, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매 존재 하에 공비 조건 하에서 수행하여, 생성물 119.18을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 3-아미노페닐 포스포네이트 119.17 대신에 다른 아미노-치환 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 119.18과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00355
포스포네이트가 옥시미노기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 아클로메타손 유도체를 제조하는 대안적인 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디엔온 118.3을 하이드록실아민와 반응시키고, 탈보호 및 측쇄 아실화 후에, 옥심 119.19를 얻는다. 스테로이드성 1,4-디엔-3-온과 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch., 1976, 7, 795에 설명되어 있다. 이 반응은 피리딘 또는 메탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서, 임의로 아세트산 또는 아세트산나트륨 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 옥심을 디알킬 3-하이드록시페닐 포스포네이트 119.20 (Epsilon)와 Mitsonobu 반응으로 반응시켜, 치환된 옥심 119.21을 얻는다. Mitsonobu 반응을 이용하는 방향족 에테르 및 티오에테르의 제조 방법은 예를 들면, R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 448 및 F.A. Carey와 R. J. Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p. 153-4 및 Org. React., 1992, 42, 335에 설명되어 있다. 페놀과 하이드록시 또는 머캅토 성분을 예를 들면, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서, 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 이 절차는 Org. React., 1992, 42, 335-656에도 설명되어 있다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 포스포네이트 119.20 대신에 다른 디알킬 하이드록시-치환 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 119.21과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 120 대표적인 아클로메타손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00356
포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로 방향족기, 헤테로 원자 및 변경 가능한 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착되어 있는 포스포네이트 아클로메타손 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 아클로메타손 디프로피오네이트 120.1을 환원하여 1,2-디하이드로 생성물 120.2를 얻는다. 촉매 수소화 반응은 예를 들면 J. Med. Chem., 2001, 44, 602에 설명된 방법 에 따라 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드를 사용하여 수행된다. 그 다음, 생성물을 호주 특허 출원 275950409에 설명된 방법에 따라 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 내에서 에틸 포메이트 및 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 120.3을 얻는다. 임의로, 기질 120.1을 포밀화 반응시키기에 앞서 J. Am. Chem . Soc., 1964, 86, 1520에 설명된 방법에 따라 보호한다. 그 다음, 2-포밀 생성물을 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 변환되는 기 중의 어느 한쪽인 아릴 또는 헤테로아릴 히드라진 120.4와 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 이 반응으로 이성체성 2'- 및 1'-아릴 피라졸 120.5 및 120.6을 얻는다. 고리 형성 반응은 J. Am. Chem . Soc., 1964, 86, 1520에 설명된 방법에 따라 아세트산과 같은 산성 용매 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 120.5 및 120.6을 각각 포스포네이트 120.7 및 120.8로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00357
포스포네이트가 페닐기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 아클로메타손 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 반응 순서에서는, 케토알데히드 120.3을 위에 설명된 바와 같이 3-브로모페닐히드라진 120.9 (Fluka)와 반응시켜, 이성체성 피라졸 생성물 120.10 및 120.11을 얻는다. 그 다음, 생성물을 위에 설명된 바와 같이 디알킬 포스파이트 HP(O)(OR1)2 및 팔라듐 촉매와 반응시켜, 각각 포스포네이트 120.12 및 120.13을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 3-브로모페닐 히드라진 대신에 다른 브로모아릴 또는 브로모헤테로아릴 히드라진 12.4를 사용하여, 상응하는 생성물 120.7 및 120.8을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00358
포스포네이트가 방향족 또는 헤테로 방향족기 및 포화 또는 불포화 알킬 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 아클로메타손 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 브로모페닐-치환 피라졸 120.10을 위에 설명된 바 와 같이 Heck 반응으로 예를 들면 디알킬 비닐 포스포네이트 120.14 (Aldrich)와 커플링하여, 불포화 포스포네이트 생성물 120.15를 얻는다. 임의로, 생성물을 위에 설명된 바와 같이 환원하여 포화된 유사체 120.16을 얻는다. 위와 같은 절차를 이성체성 브로모페닐 피라졸 120.11에 적용하여 120.15 및 120.16에 대한 이성체성 생성물을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 포스포네이트 120.14 대신에 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트, 및/또는 다른 브로모아릴 또는 헤테로아릴 피라졸 120.5 또는 120.6 (X = Br)를 사용하여, 120.15 및 120.16과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00359
포스포네이트가 아릴 또는 헤테로아릴기 및 알콕시 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 아클로메타손 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 4-아미노페놀 120.17을 디메틸포름아미드 용액 중에서 상온에서 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 포스포네이트 120.18 (Tet. Lett., 1986, 27, 1477) 및 탄산칼륨과 반응시켜 에테르 120.19를 얻는다. 그 다음, 생성물을 J. Med. Chem., 2001, 44, 4031에 설명된 방법에 따라, 염산 에탄올 용액 중에서 디아조화 반응시키고, 이어서 디아조늄 클로라이드를 염화 주석(II)로 환원하여 상응하는 히드라진 120.20으로 전환한다. 그 다음, 히드라진을 위에 설명된 바와 같이,케토알데히드 120.3과 반응시켜, 이성체성 피라졸 120.21 및 120.22를 생성시킨다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 트리플레이트 120.18 대신에 다른 디알킬포스포노 알킬 브로마이드 또는 트리플레이트, 및/또는 다른 방향족 또는 헤테로 방향족 하이드록시아민를 사용하여, 120.21 및 120.22와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00360
포스포네이트가 피리딜기 헤테로 원자 및 변경 가능한 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 아클로메타손 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 3-아미노-5-하이드록시피리딘을 아세트산 무수물과 반응시켜 디아세틸 유사체 120.24로 전환한다. 그 다음, 생성물을 위에 설명된 바와 같이 디아조화 및 환원 반응시켜 히드라진 120.25로 전환한다. 그 다음, 히드라진을 케토알데히드 120.3과 반응시켜 이성체성 피라졸 120.26 및 120.27을 얻는다. 2'-피리딜 생성물 120.26을 위에 설명된 바와 같이 Mitsonobu 반응으로 디알킬 머캅토에틸 포스포네이트 120.28 (Zh. Obschei. Khim., 1973, 43, 2364)과 반응시켜, 티오에테르 120.29를 얻는다. 이 절차를 이성체성 페놀 120.27에 적용하여, 120.29에 대한 이성체성 생성물을 얻는다.
대안으로서, 이성체성 페놀 120.27을 디메틸포름아미드 용액 중에서 80℃에서 1몰 당량의 디알킬 브로모부테닐 포스포네이트 120.30 (J. Med. Chem., 1992, 35, 1371) 및 세슘 카보네이트와 반응시켜, 포스포네이트 120.31을 제조한다. 이 절차를 이성체성 페놀 120.26에 적용하여 120.31에 대한 이성체성 생성물을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 티올 120.28 또는 브로마이드 120.30 대신에 다른 티올, 알코올 또는 브로마이드, 및/또는 X는 OH인 다른 페놀 120.5 또는 120.6을 사용하여, 120.29 및 120.31과 유사한 상응하는 생성물을 얻는다.
실시예 121 대표적인 아클로메타손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00361
포스포네이트기가 변경 가능한 탄소 결합에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 120.3을 히드라진과 반응시켜 피라졸 유도체 121.1을 얻는다. 스테로이드성 2-포밀-3-케톤과 히드라진의 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 설명되어 있다. 이 반응은 아세트산 내에서 상온에서 수행된다. 그 다음, 얻어지는 피라졸을 R2가 위에 정의된 것과 같은 것인 디알킬 브로모메틸 포스포네이트 121.2와 반응시켜 이성체성 2' 및 1' 알킬화 생성물 121.3 및 121.4를 각각 생성시킨다. 치환된 피라졸의 알킬화 반응은 예를 들면, T. L. Gilchrist의 Heterocyclic Chemistry, Longman, 1992, p. 309에 설명되어 있다.
Figure 112005060761177-PCT00362
본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 피라졸 121.1을 디메틸포름아미드 용액 중에서 90℃ 디알킬 브로모프로필 포스포네이트 121.5 (Aldrich) 및 디메틸아미노피리딘 또는 리튬 헥사메틸디실라자이드와 같은 염기와 반응시켜, 이성체성 알킬화 생성물 121.6 및 121.7을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00363
본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 피라졸 121.1을 위에 설명된 바와 같이 디알킬 4-브로모메틸 벤질 포스포네이트 121.8 (Tet. 1998, 54, 9341)와 반응시켜, 생성물 121.9 및 121.10을 얻는다.
실시예 122-125 - 하이드로코르티손 (Hydrocortisone) 유도체
하이드로코르티손 및 치환기 R1이 H, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬인 본 발명의 대표적인 포스포네이트 에스테르의 구조가 아래에 제시된다. 이들 화합물은 첨부된 구조식에 "link"로 표시된 다양한 연결기에 의하여 핵에 연결된 포스포네이트 부분 (R1O)2P(O)을 가지고 있다.
Figure 112005060761177-PCT00364
하이드로코르티손의 대표적인 포스포네이트 유도체의 합성법이 실시예 122-125에 요약되어 있다. 이들 실시예에서는, 본 발명 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라, 설명된 순서 이전에 보호 반응에 의하여 특정 반응성 치환기를 원하지 않는 반응으로부터 보호하고, 나중에 치환기를 탈보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은, 예를 들면, T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 스테로이드성 케톤 및 알코올의 보호 및 탈보호 방법은 Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1, J. Fried 및 J. A. Edwards, van Nostrand Reinhold, 1972, p. 375ff에 설명되어 있다. 보호되어야 할 반응성 치환기는 이하의 반응식에서 예를 들면, [OH], [O] 등으로 표시된다.
실시예 122 대표적인 하이드로코르티손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00365
위에 예시된 바와 같이, 스테로이드 측쇄는 비스-메틸렌디옥시 (BMD) 부분으로 보호된다. 이 반응 순서에서는, 하이드로코르티손 122.1을 T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 방법에 따라 파라포름알데히드 및 염산과 같은 산 촉매와 반응시켜, BMD 유도체 122.2를 얻는다. 그 다음, 이하에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 부분을 도입하여, 포스포네이트 에스테르 122. 3를 생성시킨다. 그 다음, BMD 부분을 T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 방법에 따라 예를 들면 50% 아세트산 수용액으로 처리하여 가수 분해하여, 트리올 122.4를 얻는다.
실시예 123 대표적인 하이드로코르티손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00366
포스포네이트가 이미노 또는 이민옥시기 및 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 하이드로코르티손 포스포네이트 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, BMD-보호된 유도체 122.2를 R2가 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐기, 또는 아미드, 에스테르, 옥심, 설폭시드 또는 설폰 등과 같은 작용기, 또는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬기이고, X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 전환되는 기인 아민 또는 하이드록실아민 123.1과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카르복시 등이다. 이 반응은 피리딘 또는 크실렌과 같은 비양성자성 용매 내에서, 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 내에서, 임의로 산 촉매 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되어, 이민 또는 옥심 123.2를 얻는다. 스테로이드성 3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch., 1978, 86, 133 및 J. Mass. Spectrom., 1995, 30, 497에 설명되어 있다. X가 디알킬포스포노가 아닌 경우에는, 치환기 X를 이하에 설명된 방법을 이용하여 포스포네이트를 갖는 치환기로 전환한 다음, BMD-보호된 측쇄를 제거하여 트리올 123.3을 얻는다.
포스포네이트기를 갖는 중간체 하이드록실아민 에테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트 123.4를 BOC-하이드록실아민 123.5 (Aldrich)와 반응시켜 에테르 123.6을 생성시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 수산화칼륨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 처리하는 탈보호로 하이드록실아민 에테르 123.7을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00368
포스포네이트가 이민옥시기에 의하여 부착되어 있는 하이드로코르티손 포스포네이트 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 기질 122.2를, 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Tet. Lett., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 앞에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 123.8과 반응시켜 옥심 123.9를 얻고, 이를 탈보호하여 트리올 123.10을 얻는다. 옥심 생성 반응은 통상적으로 상온에서 에탄올-아세트산 용액 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 에테르 123.8 대신에 다른 옥심 에테르 123.7을 사용하여, 상응하는 생성물 123.3을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00369
포스포네이트기가 페닐 에톡시기에 의하여 부착되어 있는 하이드로코르티손 포스포네이트 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 엔온(엔온) 122.2를, 위에 설명된 바와 같이, 2-(3-브로모페닐)에틸 브로마이드 (French Patent FR 1481052)로부터 앞에서 설명한 바와 같이 제조되는 O-(3-브로모페닐)에틸 하이드록실아민 123.11과 반응시키고, 측쇄를 탈보호한 후에 옥심 123.12를 얻는다. 그 다음, 생성물을 팔라듐 촉매 존재하에 디알킬 포스파이트 123.13과 반응시켜 포스포네이트 123.14를 얻는다. 브로마이드 및 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의하여 아릴포스포네이트를 제조하는 방법은 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명되어 있다. 이 반응은 톨루엔과 같은 비활성 용매 내에서 트리에 틸아민과 같은 염기 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 수행된다.
대안으로서, 브로모 화합물 123.12 디알킬 비닐포스포네이트 123.15 (Aldrich)와 커플링하여 포스포네이트 123.16을 얻는다. Heck 반응을 이용하는 아릴 할라이드의 커플링 반응은 예를 들면, F. A. Carey와 R. J. Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Plenum, 2001, p. 503ff 및 Acc. Chem. Res., 12, 146, 1979에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링한다. 임의로, 생성물 123.16에 존재하는 스티레노이드 이중 결합을 예를 들면 디이미드와 반응시켜 환원하여 포화된 유사체 123.17을 생성시킨다. 올레핀성 결합의 환원 반응은 R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 6ff에 설명되어 있다. 이러한 변환은 팔라듐/탄소 촉매 및 수소를 이용하는 촉매 수소화 반응에 의하여 또는 디이미드 또는 디보란을 이용하는 것에 의하여 이루어진다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모페닐 에톡시 시약 123.11 대신에 다른 브로모-치환 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 사용하여, 화합물 123.14, 123.16 및 123.17과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00370
포스포네이트가 옥시미노기 및 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 하이드로코르티손 포스포네이트 유도체 의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 엔온 122.2를 O-(2-아미노에틸)하이드록실아민 123.20 (Pol. J. Chem., 1981, 55, 1163)과 반응시켜 옥심 123.21을 얻는다. 스테로이드성 1,4-디엔-3-온과 치환된 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch., 1976, 7, 795에 설명되어 있다. 이 반응은 피리딘 또는 메탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서, 임의로 아세트산 또는 아세트산나트륨 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 옥심을 디알킬 4-카르복시페닐 포스포네이트 123.22 (Epsilon)와 커플링하여, 아미드 옥심 123.23을 얻는다. 카복실산과 유도체로부터 아미드를 제조하는 방법은 예를 들면, S.R.Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p. 274, 및 R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 972ff에 설명되어 있다. 카복실산을, 예를 들면, 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 활성제 존재 하에, 임의로 예를 들면, 하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드 또는 N-하이드록시피리돈 존재 하에, 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다.
대안으로서, 카복실산을 먼저 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환한 다음, 예를 들면, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다. 카복실산의 상응하는 산염화물로의 전환은 카복실산을 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서, 임의로 촉매량의 디메틸포름아미드 존재 하에 예를 들면, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리함으로써 이루어진다.
그 다음, 아미드 생성물 123.23을 트리올 123.24로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 123.20 대신에 다른 아미노-치환 하이드록실아민, 및/또는 다른 카르복시-치환 포스포네이트를 사용하여, 123.24와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 124 대표적인 하이드로코르티손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00371
변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 포스포네이트기가 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착되어 있는 하이드로코르티손 포스포네이트 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, BMD-보호된 엔온 124.1을 J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 1520에 설명된 방법에 따라 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 내에서 에틸 포메이트 및 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 124.2를 얻는다. 그 다음, 이 화합물을, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 변환되는 기 중의 어느 한쪽인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 히드라진 124.3과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 이 반응으로 이성체성 2'- 및 1'-아릴 피라졸 124.4 및 124.5를 얻는다. 피라졸-형성 반응은 J. Am. Chem . Soc., 1964, 86, 1520에 설명된 방법에 따라 아세트산과 같은 산성 용매 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 124.4 및 124.5를 BMD-보호된 중간체 124.6 및 124.7을 경유하여 포스포네이트 124.8 및 124.9로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00372
포스포네이트 부분이 페닐 고리 및 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 하이드로코르티손 포스포네이트 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 124.2를 위에 설명된 바와 같이 3-카보메톡시페닐히드라진 124.10 (Apin)과 반응시켜, 피라졸 124.11 및 124.12를 얻는다. 그 다음, 2'-치환 이성질체 124.11을 디메톡시에탄 수용액 중에서 1몰 당량의 수산화리튬과 반응시켜, 카복실산 124.13을 생성시킨다. 그 다음, 상기 산을 위에 설명된 바와 같이 디알킬 아미노메틸 포스포네이트 124.14 (Interchim)와 커플링하여, 아미드 124.15를 얻은 다음, 이를 탈보호하여 트리올 124.16을 얻는다.
대안으로서, 1'-치환 피라졸 124.12 을 위에 설명된 바와 같이, 카복실산 124.17로 가수 분해한다. 그 다음, 생성물을 디알킬 3-아미노페닐 포스포네이트 124.18 (J. Med. Chem., 1984, 27, 654)과 커플링하고, 탈보호한 후에, 트리올 아미드 124.19를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 카보메톡시페닐 히드라진 124.20 대신에 다른 카보메톡시-치환 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 히드라진, 및/또는 다른 디알킬 아미노-치환 포스포네이트를 사용하여, 화합물 124.16 및 124.19와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00373
포스포네이트기가 페닐기 또는 페닐기와 포화 또는 불포화 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 하이드로코르티손 포스포네이트 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 124.2를 위에 설명된 바와 같이 4-브로모페닐 히드라진 124.20 (J. Organomet . Chem., 1999, 62, 581)과 반응시켜, 피라졸 124.21 및 124.22를 생성시킨다. 1'-치환 이성질체 124.21을 위에 설명된 바와 같이, 팔라듐 촉매 존재하에 디알킬 부테닐 포스포네이트 124.23 (Org . Lett., 2001, 3, 217)과 커플링하여 포스포네이트 124.24를 얻는다. 그 다음, 생성물을 탈보호하여 트리올 124.25를 얻는다. 임의로, 생성물 124.25에 존재하는 스티레노이드 이중 결합을 위에 설명된 바와 같이 환원하여 포화된 유사체 124.26을 생성시킨다.
대안으로서, 2'-치환 피라졸 124.22를 팔라듐 촉매 존재하에 디알킬 포스파이트와 커플링하여 포스포네이트 124.27을 제조하고, 이를 탈보호하여 트리올 124.28을 얻는다. 브로마이드 및 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의하여 아릴포스포네이트를 제조하는 방법은 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명되어 있다. 이 반응은 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에서, 트리에틸아민과 같은 염기 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 존재 하에 수행된다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모페닐 히드라진 124.20 대신에 다른 브로모-치환 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 히드라진, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 사용하여, 화합물 124.25, 124.26 및 124.28과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 125 대표적인 하이드로코르티손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00374
포스포네이트기가 변경 가능한 탄소 결합에 의하여 부착되어 있는 하이드로코르티손 포스포네이트 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 124.2를 히드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 125.1을 얻는다. 스테 로이드성 2-포밀-3-케톤과 히드라진의 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 설명되어 있다. 이 반응은 에탄올 내에서 환류 온도에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 생성물을, R2 및 X가 앞에서 정의된 것과 같은 것인 브로모메틸 화합물 125.2와 반응시켜 알킬화 생성물 125.3 및 125.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화 반응은 예를 들면, T. L. Gilchrist의 Heterocyclic Chemistry, Longman, 1992, p. 309에 설명되어 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 기질 사이에 수행된다. 생성물 125.3 및 125.4를, X가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고, 본 명세서에 설명된 절차를 이용하여, 포스포네이트 125.5 및 125.6으로 전환하고, 탈보호하여 트리올 125.7 및 125.8을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00375
대표적인 하이드로코르티손 유도체는 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 125.1을 위에 설명된 바와 같이 1몰 당량의 디알킬 4-(브로모메틸)페닐 포스포네이트 125.9 (WO 2003042150)와 반응시켜, 알킬화 피라졸 125.10 및 125.11을 얻는다. 그 다음, 이를 탈보호하여 125.12 및 125.13을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00376
대표적인 하이드로코르티손 유도체는 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 125.1을 위에 설명된 바와 같이, 2,5-비스(브로모메틸)티오펜 125.14 (Tet. 1999, 55, 4709)와 반응시켜, 피라졸 125.15 및 125.16을 얻는다. 생성물을 120℃에서 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 브로모메틸 치환기를 디알킬 포스포노메틸 치환기로 전환하는 Arbuzov 반응을 시키고, 측쇄를 탈보호한 후에 포스포네이트 125.17 및 125.18을 제조한다. Arbuzov 반응은 Handb . Organophosphorus Chem ., 1992, 115-72에 설명되어 있다. 이 절차에서는, 기질을 60℃ 내지 약 160℃에서 몰수로 5 내지 15배 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 가열한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 디브로마이드 125.14 대신에 다른 디브로마이 드를 사용하여, 125.17 및 125.18과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 126-129 - 덱사메타손( D examethasone ) 유도체 (124-126)
덱사메타손 및 치환기 R1이 H, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬인 본 발명의 대표적인 포스포네이트 에스테르의 구조가 이하에 제시된다. 이들 화합물은 첨부된 구조식에 "link"로 표시된 다양한 연결기에 의하여 핵에 연결된 포스포네이트 부분 (R1O)2P(O)을 가지고 있다.
Figure 112005060761177-PCT00377
하이드로코르티손의 대표적인 포스포네이트 유도체의 합성법이 실시예 126-129에 요약되어 있다. 이들 실시예에서는, 본 발명 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라, 설명된 순서 이전에 보호 반응에 의하여 특정 반응성 치환기를 원하지 않는 반응으로부터 보호하고, 나중에 치환기를 탈보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기 의 보호 및 탈보호 방법은, 예를 들면, T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 스테로이드성 케톤 및 알코올의 보호 및 탈보호 방법은 Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1, J. Fried 및 J. A. Edwards, van Nostrand Reinhold, 1972, p. 375ff에 설명되어 있다. 보호되어야 할 반응성 치환기는 이하의 반응식에서 예를 들면, [OH], [O] 등으로 표시된다.
실시예 126 대표적인 덱사메타손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00378
스테로이드 측쇄는 비스-메틸렌디옥시 (BMD) 부분으로 보호된다. 이 반응 순서에서는, 덱사메타손 126.1을 T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 방법에 따라 파라포름알데히드 및 염산과 같은 산 촉매와 반응시켜, BMD 유도체 126.2를 얻는다. 그 다음, 이하에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 부분을 도입하여, 포스포네이트 에스테르 126.3을 생성시킨다. 그 다음, T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 방법에 따라 예를 들면 50% 아세트산 수용액으로 처리하여 BMD 부분을 가수 분해하여 트리올 126.4를 얻는다.
실시예 127 대표적인 덱사메타손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00379
포스포네이트가 이미노 또는 이민옥시기 및 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 덱사메타손 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, BMD-보호된 유도체 126.2를, R2가 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐기, 또는 아미드, 에스테르, 옥심, 설폭시드 또는 설폰 등과 같은 작용기, 또는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬기이고, X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 전환되는 기 중의 어느 한쪽인 아민 또는 하이드록실아민 127.1과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카르복시 등이다. 이 반응은 피리딘 또는 크실렌과 같은 비양성자성 용매 내에서, 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 내에서, 임의로 산 촉매 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되어, 이민 또는 옥심을 얻는다. 스테로이드성 3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch., 1978, 86, 133 및 J. Mass. Spectrom., 1995, 30, 497에 설명되어 있다. 그 다음, BMD-보호된 측쇄 화합물 127.2를 트리올 127.3으로 전환한다.
포스포네이트기를 갖는 하이드록실아민 에테르의 제조 방법 역시 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트 127.4를 BOC-하이드록실아민 127.5 (Aldrich)와 반응시켜 에테르 127.6을 생성시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 수산화칼륨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 처리하는 탈보호로 하이드록실아민 에테르 127.7을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00380
포스포네이트가 이민옥시기에 의하여 부착되어 있는 덱사메타손 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 기질 126.2를, 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Tet . Lett., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 앞에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 127.8과 반응시켜 옥심 127.9를 얻고, 이를 탈보호하여 트리올 127.10을 얻는다. 옥심 생성 반응은 상온에서 에탄올-아세트산 용액 내에서 동일한 몰수 의 반응물 사이에 수행된다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 에테르 127.8 대신에 다른 옥심 에테르 127. 1를 사용하여, 상응하는 생성물 127.3을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00381
포스포네이트기가 피리딜 메톡시기에 의하여 부착되어 있는 덱사메타손 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디엔온 126.2를, 위에 설명된 바와 같이, 3-브로모-5-브로모메틸피리딘 (WO 9528400)로부터 앞에서 설명한 바와 같이 제조되는 O-(3-브로모-5-피리딜메틸)하이드록실아민 127.11과 반응시키고, 측쇄를 탈보호한 후에, 옥심 127.12를 얻는다. 그 다음, 생성물을 팔라듐 촉매 존재하에 디알킬 포스파이트 127.13과 반응시켜 포스포네이트 127.14를 얻는다. 브로마이드 및 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의하여 아릴포스포네이트를 제조하는 방법은 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명되어 있다. 이 반응은 톨루엔과 같은 비활성 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 수행된다.
대안으로서, 브로모 화합물 127.12를 디알킬 비닐포스포네이트 127.15 (Aldrich)와 커플링하여 포스포네이트 127.16을 얻는다. Heck 반응을 이용하는 아릴 할라이드의 커플링 반응은 예를 들면, F. A. Carey와 R. J. Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Plenum, 2001, p. 503ff 및 Acc. Chem. Res., 12, 146, 1979에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링한다. 임의로, 생성물 127.16에 존재하는 스티레노이드 이중 결합을 예를 들면 디이미드와 반응시켜 환원하여 포화된 유사체127 .17을 생성시킨다. 올레핀성 결합의 환원 반응은 R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 6ff에 설명되어 있다. 이러한 변환은 팔라듐/탄소 촉매 및 수소를 이용하는 촉매 수소화 반응에 의하여 또는 디이미드 또는 디보란을 이용하는 것에 의하여 이루어진다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모피리딜옥시 시약 127.11 대신에 다른 브로모-치환 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 사용하여, 화합물 127.14, 127.16 및 127.17과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00382
포스포네이트가 이미노기에 의하여 부착되어 있는 덱사메타손 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 기질 126.2를 디알킬 2-아미노페닐 포스포네이트 127.18 (Syn., 1999, 1368)과 반응시키고 탈보호 후에 이민 생성물 127.19를 얻는다. 이 반응은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매 내에서, 환류 온도에서, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매 존재 하에 공비 조건 하에서 수행된다 . 위와 같은 절차를 이용하지만, 2-아미노페닐 포스포네이트 127.18 대신에 다른 아미노-치환 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 127.19와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00383
포스포네이트가 옥시미노기 및 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 덱사메타손 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디엔온 126.2를 O-(2-카르복시에틸)하이드록실아민 127.20 (J. Med . Chem., 1990, 33, 1423)과 반응시켜 옥심 127.21을 얻는다. 스테로이드성 1,4-디엔-3-온과 치환된 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch., 1976, 7, 795에 설명되어 있다. 이 반응은 피리딘 또는 메탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서, 임의로 아세트산 또는 아세트산나트륨 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 옥심을 디알킬 아미노메틸 포스포네이트 127.22 (AsInEx)와 반응시켜, 아미드 옥심 127.23을 얻는다. 카복실산과 유도체로부터 아미드를 제조하는 방법은 예를 들면, S.R.Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p. 274, 및 R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 972ff에 설명되어 있다. 카복실산을 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 활성제 존재 하에, 임의로 예를 들면, 하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드 또는 N-하이드록시피리돈 존재 하에, 예를 들면, 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다.
대안으로서, 카복실산을 먼저 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환한 다음, 예를 들면, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다. 카복실산의 상응하는 산염화물로의 전환은 카복실산을 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서, 임의로 촉매량의 디메틸포름아미드 존재 하에 예를 들면, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리함으로써 이루어진다. 그 다음, 아미드 생성물 127.23을 트리올 127.24로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 127.22 대신에 다른 카르복시-치환 하이드록실아민, 및/또는 다른 아미노-치환 포스포네이트를 사용하여, 127.24와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 128 대표적인 덱사메타손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00384
포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로 방향족기, 헤테로 원자 및 변경 가능한 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착되어 있는 덱사메타손 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, BMD-보호된 디엔온(dienone) 126.2를 환원하여 1,2-디하이드로 생성물 128.1을 얻는다. 촉매 수소화 반응은 예를 들면 J. Med. Chem., 2001, 44, 602에 설명된 방법에 따라 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드를 사용하여 수행된다. 그 다음, 생성물을 J. Am. Chem . Soc., 1964, 86, 1520에 설명된 방법에 따라 톨루엔 또 는 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 내에서 에틸 포메이트 및 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 128.2를 얻는다. 그 다음, 이 화합물을 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 변환되는 기 중의 어느 한쪽인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 히드라진 128.3과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 이 반응으로 이성체성 2'- 및 1'-아릴 피라졸 128.4 및 128.5를 얻는다. 피라졸-형성 반응은 J. Am. Chem . Soc., 1964, 86, 1520에 설명된 방법에 따라 아세트산과 같은 산성 용매 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 128.4 및 128.5를 BMD-보호된 중간체 128.6 및 128.7을 경유하여, 포스포네이트 128.8 및 128.9로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00385
포스포네이트가 페닐 고리 및 알콕시 또는 아세틸렌 결합에 의하여 부착되어 있는 덱사메타손 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 128.2를 3-하이드록시페닐-히드라진 128.10 (Japanese patent JP 03011081)와 반응시켜 피라졸 128.11 및 128.12를 얻는다. 그 다음, 2'-치환 이성질체 128.11을 상온에서 디클로로메탄 용액 중에서 1몰 당량의 트리플루오로메틸설포닐 클로라이드 및 디메틸아미노피리딘과 반응시켜 트리플레이트 128.13을 얻는다. 그 다음, 생성물을 톨루엔 용액 중에서 디알킬 프로피닐 포스포네이트 128.14 (Syn 1999, 2027), 트리에틸아민 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)과 반응시켜 아세틸렌 생성물 128.15를 얻는다. 아릴 트리플레이트와 말단 아세틸렌의 팔라듐-촉매 커플링 반응은 WO 0230930에 설명되어 있다. 그 다음, BMD 보호기를 제거하여 트리올 128.16을 얻는다.
대안으로서, 1'-치환 피라졸 128.12를 Mitsonobu 반응으로 디알킬 2-하이드록시에틸 포스포네이트 128.17 (Epsilon)와 반응시켜, 에테르 128.18을 얻는다. Mitsonobu 반응을 이용하는 방향족 에테르의 제조 방법은 예를 들면, R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 448 및 F.A. Carey와 R. J. Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p. 153-4 및 Org. React., 1992, 42, 335에 설명되어 있다. 페놀과 알코올 성분을 예를 들면, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서, 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 이 절차는 Org. React., 1992, 42, 335-656에도 설명되어 있다. 그 다음, 생성 물 128.18을 탈보호하여 트리올 128.19를 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 아세틸렌 또는 하이드록실-치환 포스포네이트를 사용하여, 128.16 및 128.19와 유사한 생성물을 얻는다. 상기 작용기화 절차는 피라졸 기질 128.11 및 128.12 사이에 서로 교환될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00386
포스포네이트기가 벤질기 또는 벤질기 및 포화 또는 불포화 탄소 사슬에 의 하여 부착되어 있는 덱사메타손 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 128.2를 위에 설명된 바와 같이, 3-브로모벤질 히드라진 128.20 (US Patent 4370339)와 반응시켜, 피라졸 128.21 및 128.22를 생성시킨다. 1'-치환 이성질체 128.21을 팔라듐 촉매 존재하에 디알킬 비닐포스포네이트 128.23(Aldrich)과 커플링하여 포스포네이트 128.24를 얻는다. 그 다음, 생성물을 탈보호하여 트리올 128.25를 얻는다. 임의로, 생성물 128.25에 존재하는 스티레노이드 이중 결합을 위에 설명된 바와 같이 환원하여, 포화된 유사체 128.26을 생성시킨다.
대안으로서, 2'-치환 피라졸 128.22를 팔라듐 촉매 존재하에 디알킬 포스파이트와 커플링하여 포스포네이트 128.27을 제조하고, 이를 탈보호하여 트리올 128.28을 얻는다. 브로마이드 및 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의하여 아릴포스포네이트를 제조하는 방법은 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명되어 있다. 이 반응은 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에서, 트리에틸아민과 같은 염기 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 존재 하에 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모벤질 시약 128.20 대신에 다른 브로모-치환 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 히드라진, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 사용하여, 화합물 128.25, 128.26 및 128.28과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 129 대표적인 덱사메타손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00387
포스포네이트기가 변경 가능한 탄소 결합에 의하여 부착되어 있는 덱사메타손 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 128.2를 히드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 129.1을 얻는다. 스테로이드성 2-포밀-3-케톤과 히드라진의 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 설명되어 있다. 이 반응은 아세트산 내에서 상온에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 생성물을 R2 및 X가 앞에서 정의된 것과 같은 것인 브로모메틸 화합물 129.2와 반응시켜, 알킬화 생성물 129.3 및 129.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화 반응은 예를 들면, T. L. Gilchrist의 Heterocyclic Chemistry, Longman, 1992, p. 309에 설명되어 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 기질 사이에 수행된다. 생성물 129.3 및 129.4를, X가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고, 본 명세서에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 129.5 및 129.6으로 전환하고, 탈보호하여 트리올 129.7 및 129.8을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00388
본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 피라졸 129.1을 위에 설명된 바와 같이 1몰 당량의 디알킬 브로모아세토닐 포스포네이트 129.9 (Tet., 1978, 34, 649)와 반응시켜, 알킬화 피라졸 129.10 및 129.11을 얻는다. 그 다음, 이를 탈보호하여 129.12 및 129.13을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00389
본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 피라졸 129.1을 위에 설명된 바와 같이 1,4-비스(브로모메틸)벤젠 129.14와 반응시켜, 피라졸 129.15 및 129.16을 얻는다. 생성물을 120℃에서 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 브로모메틸 치환기를 디알킬 포스포노메틸 치환기로 전환하고, 측쇄를 탈보호한 후에 포스포네이트 129.17 및 129.18을 제조하는 Arbuzov 반응을 시킨다. Arbuzov 반응은 Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115-72에 설명되어 있다. 이 절차에서는, 기질을 60℃ 내지 약 160℃에서 몰수로 5 내지 15배 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 가열한다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 디브로마이드 129.14 대신에 다른 디브로마이드를 사용하여, 129.17 및 129.18과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 130-133 - 베클로메타손 ( Beclomethasone ) 유도체
베클로메타손 (British Patent GB 912378)과 반세릴(Vanceril, US Patent 4024131) 및 치환기 R1이 H, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬인 본 발명의 대표적인 포스포네이트 에스테르의 구조가 이하에 제시된다. 이들 화합물은 첨부된 구조식에 "link"로 표시된 다양한 연결기에 의하여 핵에 연결된포스포네이트 부분 (R1O)2P(O)을 가지고 있다 .
Figure 112005060761177-PCT00390
베클로메타손의 대표적인 포스포네이트 유도체의 합성법이 실시예 130-133에 요약되어 있다. 이들 실시예에서는, 본 발명 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라, 설명된 순서 이전에 보호 반응에 의하여 특정 반응성 치환기를 원하지 않는 반응으로부터 보호하고, 나중에 치환기를 탈보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은, 예를 들면, T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 스테로이드성 케톤 및 알코올의 보호 및 탈보호 방법은 Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1, J. Fried 및 J. A. Edwards, van Nostrand Reinhold, 1972, p. 375ff에 설명되어 있다. 보호되어야 할 반응성 치환기는 이하의 반응식에서 예를 들면, [OH], [O] 등으로 표시된다.
실시예 130 대표적인 베클로메타손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00391
본 발명의 대표적인 베클로메타손 유도체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 프로피온산 에스테르를 예를 들면 상온에서 디메톡시에탄 수용액 내에서 2몰 당량의 수산화리튬과 반응시켜 가수 분해하여 트리올 130.2를 얻는다. 그 다음, 생성물을 T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 방법에 따라 파라포름알데히드 및 염산과 같은 산 촉매와 반응시켜, BMD 유도체 130.3을 얻는다. 그 다음, 이하에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 부분을 도입하여, 포스포네이트 에스테르 130.4를 생성시킨다. BMD 보호기의 가수 분해에 앞서, 11-하이드록실기를 보호한다. 보호기는 BMD기의 제거에 필요한 조건에 적합하여, 후속적으로 도입되는 17,21-디에스테르 부분에 영향을 미치지 않고 제거될 수 있는 것으로 선택된다. 예를 들면, 상기 11-하이드록실기를 피리딘 내에서 4-아지도부티릴 클로라이드와 반응시켜 4-아지도부티르산 에스테르로 전환하여 보호한다. 그 다음, Bull. Soc. Chem. Jpn., 59, 1296, 1986에 설명된 방법에 따라 트리페닐포스핀과 반응시켜 디에스테르 130.7로부터 11-아지도부티레이트기를 제거한다. 대안으로서, 상기 2-(트리메틸실릴)에틸 카보닐 클로라이드 및 피리딘과 반응시켜 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트로 전환하여 11-하이드록실기를 보호한다. Tet. Lett., 22, 969, 1981에 설명된 방법에 따라 상온에서 테트라하이드로퓨란 내에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 디에스테르 130.7로부터 2-(트리메틸실릴) 카보네이트를 제거한다.
대안으로서, 디메틸포름아미드-피리딘 내에서 트리클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 상기 11-하이드록실기를 트리클로로아세틸 에스테르로 전환하여 보호한다. 상기 트리클로로아세틸 에스테르는 Coll. Czech. Chem. Commun., 27, 2567, 1962에 설명된 방법에 따라 상온에서 암모니아 에탄올 용액과 반응시켜 제거된다.
그 다음, 보호된 생성물 130.5에 존재하는 BMD 부분을 T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 방법에 따라 예를 들면 50% 아세트산 수용액으로 처리함으로써 가수 분해하여,트리올 130.6을 얻는다. 후자의 화합물을 예를 들면 상온에서 디메틸포름아미드 내 에서 프로피온산 및 디사이클로헥실 카보디이미드와 반응시키거나 또는 디클로로메탄 내에서 프로피오닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시켜 아실화하여, 디프로피오네이트 130.7을 생성시킨다. 그 다음, 전술한 방법에 따라 11-하이드록실기를 탈보호하여 디에스테르 130.8을 얻는다. 보호된 17,21-디올 130.8을 위에 설명된 바와 같이 탈보호하여, 11,17,21 트리하이드록시 화합물 130.9를 얻는다.
대안으로서, T.W. Greene과 P.G.M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 219에 설명된 방법에 따라 20-케톤기를 티티늄 테트라키스(디에틸아미드)와 반응시켜 디에틸아민 첨가 생성물로서 보호한다.
실시예 131 대표적인 베클로메타손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00392
포스포네이트가 이미노 또는 이민옥시기 및 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, BMD-보호된 유도체 130.3을, R2가 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐기, 또는 아미드, 에스테르, 옥심, 설폭시드 또는 설폰 등과 같은 작용기, 또는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬기, 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 아민 또는 하이드록실아민 131.1과 반응시켜, 이민 또는 이민옥시 생성물 131.2를 얻는다. 이 반응은 피리딘 또는 크실렌과 같은 비양성자성 용매 내에서, 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 내에서, 임의로 산 촉매 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되어, 이민 또는 옥심을 얻는다. 스테로이드성 3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch., 1978, 86, 133 및 J. Mass. Spectrom ., 1995, 30, 497에 설명되어 있다. 그 다음, BMD-보호된 측쇄 화합물 131.2를 디에스테르 131.4 및 트리올 131.3으로 전환한다.
포스포네이트기를 갖는 하이드록실아민 에테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트 131.5를 BOC-하이드록실아민 131.6 (Aldrich)과 반응시켜 에테르 131.7을 생성시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 수산화칼륨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되어, 생성물 131.7을 얻는다. 그 다음, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 처리하는 탈보호로 하이드록실아민 에테르 131.8을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00393
포스포네이트가 이민옥시기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 기질 130.3을, 디알킬 트리플루오로메틸 설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Tet. Lett., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 앞에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 131.9와 반응시키고, 보호-탈보호 및 측쇄 아실화 후에, 옥심 에테르 131.10 및 131.11을 얻는다. 옥심 생성 반응은 상온에서 피리딘 용액 중에서 동일한 몰수의 반응물로 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 옥심 에테르 131.9 대신에 다른 옥심 에테르 131.8를 사용하여, 상응하는 생성물 131.3 및 131.4를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00394
2-(3-브로모페녹시)에틸 브로마이드 (French patent FR 1481052)로부터 앞에서 설명한 바와 같이 제조되는 O-2-(3-브로모페녹시)에톡시하이드록실아민 131.12와 기질 130.3 사이의 반응에 의한 이민옥시기를 갖는 포스포네이트의 제조. 얻어지는 옥심 에테르 131.13을 팔라듐 촉매 존재하에 디알킬 포스파이트 131.14와 반 응시켜, 포스포네이트 131.15를 얻는다. 브로마이드 및 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의하여 아릴포스포네이트를 제조하는 방법은 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명되어 있다. 이 반응은 톨루엔과 같은 비활성 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 존재 하에 수행된다. BMD-보호된 생성물 131.15를 트리올 131.16 및 디프로피오네이트 131.17로 전환한다.
대안으로서, 브로모-치환 생성물 131.13을 팔라듐-촉매 Heck 반응 조건에서 디알킬 비닐 포스포네이트 131.18 (Aldrich)과 커플링하여, 불포화 포스포네이트 131.19를 얻는다. Heck 반응을 이용하는 아릴 할라이드의 커플링 반응은 예를 들면, F. A. Carey와 R. J. Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Plenum, 2001, p. 503ff 및 Acc. Chem. Res., 12, 146, 1979에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링한다. 생성물 131.19를 트리올 131.20 및 디프로피오네이트 131.21로 전환한다.
임의로, 생성물 131.20 및 131.21에 존재하는 스티레노이드 이중 결합을 예를 들면 디이미드와 반응시킴으로써 환원하여, 포화된 유사체 131.22 및 131.23을 생성시킨다. 올레핀성 결합의 환원 반응은 R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 6ff에 설명되어 있다. 이러한 변환은 팔라듐/탄소 촉매 및 수소를 이용하는 촉매 수소화 반응에 의하여 또는 디이미드 또는 디보란을 이용하는 것에 의하여 이루어진다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모페녹시 시약 131.12 대신에 다른 브로모-치환 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 사용하여, 화합물 131.16, 131.17, 131.20, 131.21, 131.22 및 131.23과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00395
포스포네이트가 이미노기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 기질 130.3을, 디알킬 포스파이트와 2-브로모-4-아미노티오펜 (Tet., 1987, 43, 3295) 사이의 팔라듐 촉매 커플링 반응에 의하여 제조되는 디알킬 4-아미노-2-티에닐 포스포네이트 131.14와 반응시키고, 탈보호 및 측쇄 아실화 후에 이민 생성물 131.25 및 131.26을 얻는다. 이 반응은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매 내에서, 환류 온도에서, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매 존재 하에 공비 조건 하에서 수행되어, 생성물 131.25 및 131.26을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 3-아미노티에닐 포스포네이트 131.24 대신에 다른 아미노-치환 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 131.25 및 131.26과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00396
포스포네이트가 옥시미노기 및 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디엔온 130.3을 O-(2-아미노에틸)하이드록실아민 131.27 (Bioorganicheskaya Khim., 1986, 12, 1662)과 반응시켜 옥심 131.28을 얻는다. 스테로이드성 1,4-디엔-3-온과 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch., 1976, 7, 795에 설명되어 있다. 이 반응은 피리딘 또는 메탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서, 임의로 아세트산 또는 아세트산나트륨 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 옥심을 디알킬 포스포노아세트산 131.29 (Aldrich)와 반응시켜, 아미드 옥심 131.30을 얻는다. 카복실산과 유도체로부터 아미드를 제조하는 방법은 예를 들면, S.R.Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p. 274, 및 R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 972ff에 설명되어 있다. 카복실산을, 예를 들면, 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자 성 용매 내에서 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 활성제 존재 하에, 임의로 예를 들면, 하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드 또는 N-하이드록시피리돈 존재 하에, 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다.
대안으로서, 카복실산을 먼저 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환한 다음, 예를 들면, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻을 수 있다.
카복실산의 상응하는 산염화물로의 전환은 can be 카복실산을 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서, 임의로 촉매량의 디메틸포름아미드 존재 하에 예를 들면, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리함으로써 이루어질 수 있다.
그 다음, 아미드 생성물 131.30을 트리올 131.31 및 디프로피오네이트 131.32로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 131.27 대신에 다른 아미노-치환 하이드록실아민, 및/또는 다른 카르복시-치환 포스포네이트를 사용하여, 131.31 및 131.32와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 132 대표적인 베클로메타손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00397
포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로 방향족기, 헤테로 원자 및 변경 가능한 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 반세릴 132.1 을 환원하여 1,2-디하이드로 생성물 132.2를 얻는다. 촉매 수소화 반응은 예를 들면 J. Med. Chem., 2001, 44, 602에 설명된 방법에 따라 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드를 사용하여 수행된다. 그 다음, 호주 특허 출원 275950409에 설명된 방법에 따라, 생성물을 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 내에서 에틸 포메이트 및 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 132.3을 얻는다. 임의로, 기질 132.1을 예를 들면 위에 설명된 바와 같이 J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 1520에 설명된 방법에 따라 환원 및 포밀화 반응에 앞서 보호한다. 그 다음, 2-포밀 생성물을, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 변환되는 기 중의 어느 한쪽인 아릴 또는 헤테로아릴 히드라진 132.4와 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 이 반응으로 이성체성 2'- 및 1'-아릴 피라졸 132.5 및 132.6을 얻는다. 피라졸-형성 반응은 J. Am. Chem . Soc., 1964, 86, 1520에 설명된 방법에 따라 아세트산과 같은 산성 용매 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 132.5 및 132.6을 각각 포스포네이트 132.7, 132.8, 132.9 및 132.10으로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00398
포스포네이트가 페닐기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 반응 순서에서는, 케토알데히드 132.3을 위에 설명된 바와 같이 3-브로모페닐히드라진 132.11 (Fluka)와 반응시켜, 이성체성 피라졸 생성물 132.12 및 132.13을 얻는다. 그 다음, 생성물을 위에 설명된 바와 같이, 디알킬 포 스파이트 HP(O)(OR1)2 및 팔라듐 촉매와 반응시켜, 포스포네이트 132.15 및 132.17을 각각 얻는다. 그 다음, 위에 설명된 바와 같은 가수 분해로 트리올 132.14 및 132.16을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 3-브로모페닐 히드라진 대신에 다른 브로모아릴 또는 브로모헤테로아릴 히드라진 132.4를 사용하여, 132.7, 132.8, 132.9 및 132.10과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00399
포스포네이트가 방향족 또는 헤테로 방향족기 및 포화 또는 불포화 알킬 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 브로모페닐-치환 피라졸 132.12를 위에 설명된 바와 같이 Heck 반응으로 디알킬 4-비닐페닐 포스포네이트 132.18 (Macromolecules, 1998, 31, 2918)과 커플링하여, 불포화 포스포네이트 생성물 132.20을 얻는다. 이어지는 염기 가수 분해로 트리올 132.19를 얻는다. 임의로, 생성물을 위에 설명된 바와 같이 환원하여 포화된 유사체 132.21 및 132.22를 얻는다. 위와 같은 절차를 이성체성 브로모페닐 피라졸 132.13에 적용하여 132.19, 132.20, 132.21 및 132.22에 대한 이성체성 생 성물을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 포스포네이트 132.18 대신에 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트, 및/또는 다른 브로모아릴 또는 헤테로아릴 피라졸 132.5 또는 132.6 (X = Br)를 사용하여, 132.19, 132.20, 132.21 및 132.22와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00400
포스포네이트가 아릴 또는 헤테로아릴기 및 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조. 이 절차에서는, 3-카르복시페닐히드라진 132.23 (Apin) 을 상온에서 디메틸포름아미드 용액 중에서 케토알데히드 132.3과 반응시켜, 이성체성 피라졸 132.24 및 132.25를 생성시킨다. 그 다음, 생성물 132.24를 위에 설명된 바와 같이 디알킬 3-아미노프로필 포스포네이트 132.26 (Synthelec)과 커플링하여, 아미드 132.27을 얻는다. 그 다음, 염기 가수 분해로 트리올 132.27을 생성시킨다. 대안으로서, 카복실산 132.25를 디알킬 4-아미노페닐 포스포네이트 132.29 (Epsilon)와 반응시켜 트리올 132.30 및 디에스테르 132.31을 제조한다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 카르복시-치환 히드라진 132.23 대신에 다른 카르복시-치환 아릴 또는 헤테로아릴 히드라진을 사용하여, 132.27, 132.28, 132.30 및 132.31과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00401
포스포네이트가, 직접 또는 포화 또는 불포화 탄소 사슬과 함께, 피리미디닐기에 의하여 부착되어 있는, 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 2,5-디브로모피리미딘 132.32 (Chem . Lett., 1992, 583)를 히드라진과 반응시켜 5-브로모-2-피리미디닐 히드라진 132.33을 얻는다. 2-할로피리미딘과 히드라진의 반응에 의한 피리미디닐 히드라진의 제조 방법은 J. Med . Chem., 2002, 45, 5397에 설명되어 있다. 그 다음, 생성물을 케토알데히드 132. 3와 반응시켜 이성체성 피라졸 132.34 및 132.35를 얻는다. 화합물 132.34를 위에 설명된 바와 같이 디알킬 포스파이트와 커플링하여, 포스포네이트 132.37을 얻고, 이어지는 염기 가수 분해로 트리올 132.36을 얻는다.
대안으로서, 이성체성 피라졸 132.35를 위에 설명된 바와 같이, 디알킬 비닐 포스포네이트 132. 38와 커플링하여 포스포네이트 132.39를 제조한다. 그 다음, 염기 가수 분해로 트리올 132.40을 생성시키고, 위에 설명된 바와 같이 환원하여 디에스테르 132.41 및 트리올 132.42를 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 피리미디닐 히드라진 132.33 대신에 다른 브로모-치환 아릴 또는 헤테로아릴 히드라진, 및/또는 다른 알케닐 포스포네이트를 사용하여, 132.36, 132.37, 132.39, 132.40, 132.41 및 132.42와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 133 대표적인 베클로메타손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00402
포스포네이트기가 변경 가능한 탄소 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 132.3을 히드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 133.1을 얻는다. 스테로이드성 2-포 밀-3-케톤과 히드라진의 반응은 J. Am. Chem . Soc, 1964, 86, 1520에 설명되어 있다. 이 반응은 아세트산 내에서 상온에서 수행된다. 그 다음, 얻어지는 피라졸을, R2가 위에 정의된 것과 같은 것인 비스(브로모메틸) 시약 133.2와 반응시켜, 이성체성 2' 및 1' 알킬화 생성물 133.3 및 133.4를 각각 생성시킨다. 치환된 피라졸의 알킬화 반응은 예를 들면, T. L. Gilchrist의 Heterocyclic Chemistry, Longman, 1992, p. 309에 설명되어 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 기질 사이에 수행된다. 이성질체 133.3을 Arbuzov 반응으로 트리알킬 포스파이트와 반응시켜, 포스포네이트 133.5를 얻고, 이어지는 염기 가수 분해로 트리올 133. 6를 얻는다. 알킬 할라이드와 트리알킬 포스파이트 사이의 반응에 의한 포스포네이트의 제조 방법은 Handb . Organophosphorus Chem., 1992, 115-72에 설명되어 있다. 기질과 과량의 포스파이트를 120℃에서 가열하여 전환을 수행한다. 상기 절차를 이성체성 1'-치환 피라졸에 적용하여 상응하는 이성체성 생성물을 얻는다.
대안으로서, 브로모메틸-치환 피라졸 133.4를 디알킬 하이드록시, 머캅토 또는 아미노-치환 포스포네이트 133.7과 반응시켜 에테르, 티오에테르 또는 아민 생성물 133.8 및 133.9를 얻는다. 치환 반응은 상온 내지 약 70℃의 온도에서 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 용매 내에서 탄산칼륨과 같은 무기 염기 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 수행된다.상기 절차를 이 성체성 2'-치환 피라졸에 적용하여 상응하는 이성체성 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00403
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 133.1을 디메틸포름아미드 용액 중에서 90℃에서 디알킬 1,3-비스(브로모메틸)사이클로펜탄 133.10 (Bull. Soc . Chim . Fr ., 1975, 1295) 및 디메틸아미노피리딘과 반응시켜, 이성체성 알킬화 생성물 133.11 및 133.12를 얻는다. 그 다음, 2'-치환 화합물 133.11을 100℃에서 10몰 당량의 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 포스포네이트 133.14를 얻는다. 염기 가수 분해로 트리올 133.13을 생성시킨다.
대안으로서, 1'-치환 이성질체 133.12를 70℃에서 디메틸포름아미드 용액 중에서 1몰 당량의 디알킬 아미노메틸 포스포네이트 133.15 (Interchim) 및 탄산칼륨과 반응시켜, 아민 포스포네이트 133. 17를 제조하고, 염기 가수 분해로 트리올 133.16을 얻는다. 이 절차를 이성체성 브로모메틸 화합물 133.11에 적용하여 상응하는 이성체성 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00404
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 133.1을 위에 설명된 바와 같이 2,5-비스(브로모메틸)퓨란 133.18 (Tet., 1999, 55, 4709)과 반응시켜, 치환된 피라졸 133.19 및 133.20을 얻는다. 2'-치환 화합물 133.19를 위에 설명된 바와 같이 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 디에스테르 포스포네이트 133.21 및 트리올 133.22를 생성시킨다.
대안으로서, 1' 이성질체 133.20을 위에 설명된 바와 같이 디알킬 3-머캅토프로필 포스포네이트 133.23 (WO 2000077101)와 반응시켜, 디에스테르 133.24 및 트리올 133.25를 얻는다.
상기 절차를 이용하지만, 머캅토에틸 포스포네이트 133.23 대신에 다른 하이드록시, 머캅토 또는 아미노-치환 포스포네이트를 사용하여, 상응하는 에테르, 티오에테르 또는 아미노 생성물을 얻는다.
실시예 134 대표적인 화합물 화학식　133-138의 제조
Figure 112005060761177-PCT00405
대표적인 화합물 화학식 133-138은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 이들과 같은 화합물을 얻기 위한 합성 방법은 Westwood 등, J. Med . Chem., 1996, 39, 4608-4621에 설명되어 있다.
위와 같은 일반적인 절차에 유용한 중간체 아닐린의 제조 방법이 이하에 예시된다.
Figure 112005060761177-PCT00406
위와 같은 일반적인 절차에 역시 유용한 중간체 알킨의 제조 방법이 이하에 예시된다.
Figure 112005060761177-PCT00407
실시예 135-138 - 메틸프레드니솔론 설렙타네이트( Methylpredinisolone Suleptanate) 유도체
메틸프레드니솔론 설렙타네이트 (WO 8900558) 및 치환기 R1이 H, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬인 본 발명의 대표적인 포스포네이트 에스테르의 구조가 이하에 제시된다. 이들 화합물은 첨부된 구조식에 "link"로 표시된 다양한 연결기에 의하여 핵에 연결된 포스포네이트 부분 (R1O)2P(O)을 가지고 있다.
Figure 112005060761177-PCT00408
메틸프레드니솔론 설렙타네이트의 대표적인 포스포네이트 유도체의 합성법이 실시예 135-138에 요약되어 있다. 이들 실시예에서는, 본 발명 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라, 설명된 순서 이전에 보호 반응에 의하여 특정 반응성 치환기를 원하지 않는 반응으로부터 보호하고, 나중에 치환기를 탈보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은, 예를 들면, T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 스테로이드성 케톤 및 알코올의 보호 및 탈보호 방법은 Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1, J. Fried 및 J. A. Edwards, van Nostrand Reinhold, 1972, p. 375ff에 설명되어 있다. 보호되어야 할 반응성 치환기는 이하의 반응식에서 예를 들면, [OH], [O] 등으로 표시된다.
실시예 135 대표적인 메틸프레드니솔론 설렙타네이트 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00409
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 스테로이드 측쇄는 비스-메틸렌디옥시 (BMD) 부분으로 보호된다. 이 반응 순서에서는, 메틸프레드니솔론 135.1을 T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 방법에 따라 파라포름알데히드 및 염산과 같은 산 촉매와 반응시켜, BMD 유도체 135.2를 얻는다. 그 다음, 이하에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 부분을 도입하여, 포스포네이트 에스테르 135.3을 생성시킨다. 그 다음, BMD 부분을 T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 방법에 따라 예를 들면 50% 아세트산 수용액으로 처리하여 가수 분해하여, 트리올 135.4를 얻는다. 트리올을 WO 8900558에 설명된 방법에 따라 21-설렙타네이트 에스테르로 전환한다. 이 절차에서는, 술렙탄산(suleptanic acid)을 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 피발로일 클로라이드와 반응시켜 제조되는 혼합 무수물을 21-하 이드록시 스테로이드 135.4와 반응시켜 21-설렙타네이트 에스테르 135.5를 제조한다.
실시예 136 대표적인 메틸프레드니솔론 설렙타네이트 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00410
포스포네이트가 이미노 또는 이민옥시기 및 변경 가능한 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, BMD-보호된 유도체 135.2를, R2가 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐기, 또는 아미드, 에스테르, 옥심, 설폭시드 또는 설폰 등과 같은 작용기, 또는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬기이고, X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 전환되는 기 중의 어느 한쪽인 아민 또는 하이드록실아민 136.1과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카르복시 등이다. 이 반응은 피리딘 또는 크실렌과 같은 비양성자성 용매 내에서, 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 내에서, 임의로 산 촉매 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되어, 이민 또는 옥심을 얻는다. 스테로이드성 3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch ., 1978, 86, 133 및 J. Mass. Spectrom ., 1995, 30, 497에 설명되어 있다. BMD-보호된 측쇄 화합물 136.2를 트리올 136.3a로 전환하고, 이어서 설렙타네이트 136.3b로 전환한다.
포스포네이트기를 갖는 하이드록실아민 에테르의 제조 방법 역시 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트 136.4를 BOC-하이드록실아민 136.5 (Aldrich)와 반응시켜 에테르 136.6을 생성시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 수산화칼륨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 처리하는 탈보호로 하이드록실아민 에테르 136.7을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00411
포스포네이트가 이민옥시기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 기질 135.2를, 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Tet . Lett., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 앞에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 136.8과 반응시켜 옥심 136.9를 얻고, 이를 탈보호하여 트리올 136.10a를 얻은 다음, 이로부터 설렙타네이트 에스테르 136.10b를 제조한다. 옥심 생성 반응은 상온에서 에탄올-아세트산 용액 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 에테르 136.8 대신에 다른 옥심 에테르 136.1을 사용하여, 상응하는 생성물 136.3b를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00412
포스포네이트기가 페녹시에톡시 옥심기에 의하여 부착되어 있는 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디엔온 135.2를, 위에 설명된 바와 같이, 3-브로모페녹시에틸 브로마이드 (FR 1481052) 및 BOC-보호된 하이드록실아민으로부터 앞에서 설명한 바와 같이 제조되는 O-(3-브로모페녹시에틸)하이드록실아민 136.11과 반응시키고, 측쇄를 탈보호한 후에 옥심 136.12를 얻는다. 그 다음, 생성물을 팔라듐 촉매 존재하에 디알킬 포스파이트 136.13과 반응시켜 포스포네이트 136.14a를 얻는다. 브로마이드 및 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의하여 아릴포스포네이트를 제조하는 방법은 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명되어 있다. 이 반응은 톨루엔과 같은 비활성 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 수행된다. 그 다음, 21-하이드록시기를 21-설렙타네이트 생성물 136.14b로 전환한다.
대안으로서, 브로모 화합물 136.12를 디알킬 프로페닐포스포네이트 136.15 (Aldrich)와 커플링하여 포스포네이트 136.16a를 얻는다. Heck 반응을 이용하는 아릴 할라이드의 커플링 반응은 예를 들면, F. A. Carey와 R. J. Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Plenum, 2001, p. 503ff 및 Acc . Chem. Res., 12, 146, 1979에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링한다. 임의로, 생성물 136.16a에 존재하는 스티레노이드 이중 결합을 예를 들면 디이미드와 반응시킴으로써 환원하여, 포화된 유사체 136.17a를 생성시킨다. 올레핀성 결합의 환원 반응은 R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 6ff에 설명되어 있다. 이러한 변환은 팔라듐/탄소 촉매 및 수소를 이용하는 촉매 수소화 반응에 의하여 또는 디이미드 또는 디보란을 이용하는 것에 의하여 이루어진다. 그 다음, 생성물 136.16a 및 136.17a를 설렙타네이트 에스테르 136.16b 및 136.17b로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모페녹시에톡시 시약136 .11 대신에 다른 브로모-치환 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 사용하여, 화합물 136.14b, 136.16b 및 136.17b와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00413
포스포네이트가 이미노기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 기질 135.2를 디알킬 4-아미노페닐 포스포네이트 136.18 (Epsilon)와 반응시키고, 탈보호하여, 이민 생성물 136.19a를 얻는다. 이 반응은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매 내에서, 환류 온도에서, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매 존재 하에 공비 조건 하에서 수행된다. 그 다음, 생성물을 설렙타네이트 에스테르 136.19b로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 4-아미노페닐 포스포네이트 136.18 대신에 다른 아미노-치환 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 136.19b와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00414
포스포네이트가 옥시미노기 및 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디엔온 135.2를 O-(4-아미노부틸)하이드록실아민 136.20 (Pol. J. Chem., 1981, 55, 1163)와 반응시켜 옥심 136.21을 얻는다. 스테로이드성 1,4-디엔-3-온과 치환된 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch., 1976, 7, 795에 설명되어 있다. 이 반응은 피리딘 또는 메탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서, 임의로 아세트산 또는 아세트산나트륨 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 옥심을 디알킬 포스포노아세트산 136.22 (Aldrich)와 커플링하여 아미드 옥심 136.23을 얻는다. 카복실산과 유도체로부터 아미드를 제조하는 방법은 예를 들면, S.R.Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p. 274, 및 R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 972ff에 설명되어 있다. 카복실산을, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필 카보디이미드와 같은 활성제 존재 하에, 임의로 예를 들면, 하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드 또는 N-하이드록시피리돈 존재하에, 예를 들면, 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서, 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다.
대안으로서, 카복실산을 먼저 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환한 다음, 예를 들면, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다. 카복실산의 상응하는 산염화물로의 전환은 카복실산을 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서, 임의로 촉매량의 디메틸포름아미드 존재 하에 예를 들면, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리함으로써 이루어진다. 그 다음, 아미드 생성물 136.23을 설렙타네이트 136.24b로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 136.22 대신에 다른 아미노-치환 하이드록실아민, 및/또는 다른 카르복시-치환 포스포네이트를 사용하여, 136.24b와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 137 대표적인 메틸프레드니솔론 설렙타네이트 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00415
포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로 방향족기, 헤테로 원자 및 변경 가능한 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, BMD-보호된 디엔온 135.2를 환원하여 1,2-디하이드로 생성물 137.1을 얻는다. 촉매 수소화 반응은 예를 들면 J. Med. Chem., 2001, 44, 602에 설명된 방법에 따라 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드를 사용하여 수행된다. 그 다음, J. Am. Chem . Soc., 1964, 86, 1520에 설명된 방법에 따라 생성물을 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 내에서 에틸 포메이트 및 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜 2-포밀 생성물 137.2를 얻는다. 그 다음, 이 화합물을, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 변환되는 기 중의 어느 한쪽인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 히드라진 137.3,와 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 이 반응으로 이성체성 2'- 및 1'-아릴 피라졸 137.4 및 137.5를 얻는다. 피라졸-형성 반응은 J. Am. Chem . Soc., 1964, 86, 1520에 설명된 방법에 따라 아세트산과 같은 산성 용매 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 137.4 및 137.5를 BMD-보호된 중간체 137.6 및 137.7을 경유하여 포스포네이트 설렙타네이트 137.8b 및 137.9b로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00416
포스포네이트가 페닐 고리 및 알콕시 또는 알케닐 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히 드 137.2를 위에 설명된 바와 같이 4-하이드록시페닐히드라진 137.10 (Epsilon)와 반응시켜, 피라졸 137.11 및 137.12를 얻는다. 2'-치환 이성질체 137.11을 상온에서 디메틸포름아미드 용액 중에서 1몰 당량의 1,4-디브로모부트-2-엔 및 디메틸아미노피리딘과 반응시켜 브로모에테르 137.13을 얻는다. 그 다음, 생성물을 120℃에서 Arbuzov 반응으로 트리알킬 포스파이트 137.14와 반응시켜 포스포네이트 생성물 137.15를 얻는다. 알킬 브로마이드를 60℃ 내지 약 150℃에서 트리알킬 포스파이트와 함께 가열하여 상응하는 포스포네이트로 전환하는 Arbuzov 반응은 Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115-72에 설명되어 있다. 그 다음, BMD 보호기를 제거하고, 생성물을 아실화하여 설렙타네이트 에스테르 트리올 137.16b를 얻는다.
대안으로서, 1'-치환 피라졸 137.12를 Mitsonobu 반응으로, 디알킬 2-하이드록시메틸 포스포네이트 137.17 (Aldrich)과 반응시켜, 에테르 137.18을 얻는다. Mitsonobu 반응을 이용하는 방향족 에테르의 제조 방법은 예를 들면, R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 448 및 F.A. Carey와 R. J. Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p. 153-4 및 Org. React., 1992, 42, 335에 설명되어 있다. 페놀과 알코올 또는 티올 성분을 예를 들면, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서, 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 이 절차는 Org. React., 1992, 42, 335-656에도 설명되어 있다. 그 다음, 생성물 137.18을 탈보호하여 트리올 137.19a를 얻고, 후자의 화합물을 아실화하여 설렙타네이트 137.19b를 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 디브로마이드 또는 하이드록실-치환 포스포네이트를 사용하여, 137.16b 및 137.19b와 유사한 생성물을 얻는다. 상기 작용기화 절차는 피라졸 기질 137.11 및 137.12 사이에 상호 변경 가능하다.
Figure 112005060761177-PCT00417
포스포네이트기가 페닐 고리 또는 페닐 고리 및 포화 또는 불포화 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 137.2를 위에 설명된 바와 같이 4-브로모페닐 히드라진 137.20 (J. Organomet . Chem ., 1999, 62, 581)와 반응시켜, 피라졸 137.21 및 137.22를 생성시킨다. 1'-치환 이성질체 137.21을 팔라듐 촉매 존재하에 디알킬 비닐포스포네이트 137.23(Aldrich)과 커플링하여 포스포네이트 137.24를 얻는다. 그 다음, 생성물을 탈보호하여 트리올 137.25a를 얻고, 이를 설렙타네이트 137.25b로 전환한다. 임의로, 생성물 137.25b에 존재하는 스티레노이드 이중 결합을 위에 설명된 바와 같이 환원하여, 포화된 유사체 137.26b를 생성시킨다.
대안으로서, 2'-치환 피라졸 137.22를 팔라듐 촉매 존재하에 디알킬 포스파이트와 커플링하여 포스포네이트 137.27을 제조하고, 이를 탈보호하고, 생성물을 아실화하여 설렙타네이트 에스테르 137.28b를 얻는다. 브로마이드 및 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의하여 아릴포스포네이트를 제조하는 방법은 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명되어 있다. 이 반응은 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에서, 트리에틸아민과 같은 염기 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모페닐 히드라진 137.20 대신에 다른 브로모-치환 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 히드라진, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 사용하여, 화합물 137.25b, 137.26b 및 137.28b와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 138 대표적인 메틸프레드니솔론 설렙타네이트 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00418
포스포네이트기가 변경 가능한 탄소 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 137.2를 히드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 138.1을 얻는다. 스테로이드성 2-포밀-3-케톤과 히드라진의 반응은 J. Am. Chem . Soc, 1964, 86, 1520에 설명되어 있다. 이 반응은 아세트산 내에서 상온에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 생성물을 R2 및 X가 앞에서 정의된 것과 같은 것인 브로모메틸 화합물 138.2와 반응시켜 알킬화 생성물 138.3 및 138.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화 반응은 예를 들면, T. L. Gilchrist의 Heterocyclic Chemistry, Longman, 1992, p. 309에 설명되어 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 기질 사이에 수행된다. 생성물 138.3 및 138.4를, X가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고, 본 명세서에 설명된 절차를 이용하여, 포스포네이트 138.5 및 138.6으로 전환하고, 탈보호/아실화하여 설렙타네이트 에스테르 138.7b 및 138.8b를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00419
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 138.1을 위에 설명된 바와 같이 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 1몰 당량의 디알킬 브로모부틸 포스포네이트 138.9 (Synthesis, 1994, 9, 909) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드와 반응시켜 알킬화 피라졸 138.10 및 138.11을 얻는다. 그 다음, 탈보호/아실화하여 설렙타네이트 138.12b 및 138.13b를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00420
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 138.1을 위에 설명된 바와 같이 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 1,2-비스(브로모메틸)cyclo프로판 138.14 (Tet., 1997, 53, 10459)와 반응시켜 피라졸 138.15 및 138.16을 얻는다. 생성물을, 120℃에서 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 브로모메틸 치환기를 디알킬 포스포노메틸 치환기로 전환하고, 측쇄를 탈보호 및 아실화하여, 설렙타네이트 포스포네이트 138.17b 및 138.18b를 제조하는 Arbuzov 반응을 시킨다. Arbuzov 반응은 Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115-72에 설명되어 있다. 이 절차에서는, 기질을 60℃ 내지 약 160℃에서 몰수로 5 내지 15배 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 가열한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 디브로마이드 138.14 대신에 다른 디브로마이드를 사용하여, 138.17b 및 138.18b 와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 139-142 - 프레드니손 ( Prednisone ) 유도체
프레드니손 (US Patent 2897464) 및 치환기 R1이 H, 알킬, 알케닐, 아릴 또 는 아르알킬인 본 발명의 대표적인 포스포네이트 에스테르의 구조가 이하에 제시된다. 이들 화합물은 첨부된 구조식에 "link"로 표시된 다양한 연결기에 의하여 핵에 연결된 포스포네이트 부분 (R1O)2P(O)을 가지고 있다.
Figure 112005060761177-PCT00421
프레드니손의 대표적인 포스포네이트 유도체의 합성법이 실시예 139-142에 요약되어 있다. 이들 실시예에서는, 본 발명 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라, 설명된 순서 이전에 보호 반응에 의하여 특정 반응성 치환기를 원하지 않는 반응으로부터 보호하고, 나중에 치환기를 탈보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은, 예를 들면, T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 스테로이드성 케톤 및 알코올의 보호 및 탈보호 방법은 Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1, J. Fried 및 J. A. Edwards, van Nostrand Reinhold, 1972, p. 375ff에 설명되어 있다. 보호되어야 할 반응성 치환기는 이하의 반응식에서 예를 들면, [OH], [O] 등으로 표시된다.
실시예 139 대표적인 프레드니손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00422
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 스테로이드 측쇄는 비스-메틸렌디옥시 (BMD) 부분으로 보호된다. 이 반응 순서에서는, 프레드니손을 T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 방법에 따라 파라포름알데히드 및 염산과 같은 산 촉매와 반응시켜, BMD 유도체 139.2를 얻는다. 그 다음, 이하에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 부분을 도입하여, 포스포네이트 에스테르 139.3을 생성시킨다. 그 다음, BMD 부분을 T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 방법에 따라 예를 들면 50% 아세트산 수용액으로 처리하여 가수 분해하여 트리올 139.4를 얻는다. 임의로, 이용되는 반응의 특성에 따라, BMD 화합물 139.2에 존재하는 11-케톤을 포스포네이트기의 도입 이전에 보호한다. 케톤을 J. Am. Chem . Soc., 77, 1904, 1955에 설명된 방법에 따라 예를 들면 톨루엔 용액 중에서 환류 온도에서 에틸렌 글리콜 및 산 촉매와 반응시켜 고리형 에틸렌 케탈 상태로 보호한다. 탈 보호는 J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1351, 1987에 설명된 방법에 따라 아세톤 수용액 중에서 피리디늄 토실레이트와 반응시킴으로써 이루어진다.
대안으로서, 11-케톤은 N,N-디메틸히드라존으로의 전환에 의하여 보호된다. 디메틸 히드라존은 Org . Syn., 50, 102, 1970에 설명된 방법에 따라 에탄올-아세트산 내에서 케톤 139.2와 N,N-디메틸히드라진의 반응에 의하여 제조된다. 이 기는 J. Am. Chem . Soc., 101, 5841, 1979에 설명된 방법에 따라 테트라하이드로퓨란 수용액 중에서 아세트산나트륨 및 아세트산으로 처리하여 제거된다.
대안으로서, 11-케톤은 디에틸아민 첨가 생성물로서 보호된다. 이 절차에서는, 기질 139.2를 J. Chem . Soc ., Chem . Comm., 406, 1983에 설명된 방법에 따라 티티늄 테트라키스(디에틸아미드)와 반응시켜, 첨가 생성물을 얻는다. 케톤은 유기 용매 수용액 중에서 물과 반응시켜 탈보호된다.
그 다음, 11-보호된 BMD 화합물 139.5를 이하에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 139.6으로 전환한다. 그 다음, 탈보호하여 11-케토 디올 139.4를 얻는다.
실시예 140 대표적인 프레드니손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00423
포스포네이트가 이미노 또는 이민옥시기 및 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 이중으로 보호된 유도체 139.5를, R2가 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐기, 또는 아미드, 에스테르, 옥심, 설폭시드 또는 설폰 등과 같은 작용기, 또는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬기이고, X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 전환되는 기 중의 어느 한쪽인 아민 또는 하이드록실아민 140.1과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카르복시 등이다. 이 반응은 피리딘 또는 크실렌과 같은 비양성자성 용매 내에서, 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 내에서, 임의로 산 촉매 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되어, 이민 또는 옥심을 얻는다. 스테로이드성 3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch., 1978, 86, 133 및 J. Mass. Spectrom ., 1995, 30, 497에 설명되어 있다. 그 다음, 보호기를 제거하여 케토디올 140.3을 얻는다.
포스포네이트기를 갖는 하이드록실아민 에테르의 제조 방법 역시 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트 140.4를 BOC-하이드록실아민 140.5 (Aldrich)와 반응시켜 에테르 140.6을 생성시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 수산화칼륨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 처리하는 탈보호로 하이드록실아민 에테르 140.7을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00424
포스포네이트가 이민옥시기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 11-케톤이 디메틸 히드라존으로서 보호된 기질 139.5를, 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Tet. Lett., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 앞에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 140.8과 반응시켜 옥심 140.9를 얻고, 이를 50% 아세트산 수용액과 반응시켜 탈보호하여, 디올 140.10을 얻는다. 옥심 생성 반응은 상온에서 에탄올-아세트산 용액 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 에테르 140.8 대신에 다른 옥심 에테르 140.1을 사용하여, 상응하는 생성물 140.3을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00425
포스포네이트기가 벤질옥심기에 의하여 부착되어 있는 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디엔온 139.5를, 위에 설명된 바와 같이, 2-브로모벤질 브로마이드로부터 앞에서 설명한 바와 같이 제조되는 O-(2-브로모벤질)하이드록실아민 140.11과 반응시키고, 탈보호 후에 옥심 140.12를 얻는다. 그 다음, 생성물을 팔라듐 촉매 존재하에 디알킬 포스파이트 140. 13와 반응시켜 포스포네이트 140.14를 얻는다. 브로마이드 및 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의하여 아릴포스포네이트를 제조하는 방법은 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명되어 있다. 이 반응은 톨루엔과 같은 비활성 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 수행된다.
대안으로서, 브로모 화합물 140.12를 디알킬 비닐포스포네이트 140.15 (Aldrich)와 커플링하여 포스포네이트 140.16을 얻는다. Heck 반응을 이용하는 아릴 할라이드의 커플링 반응은 예를 들면, F. A. Carey와 R. J. Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Plenum, 2001, p. 503ff 및 Acc. Chem. Res., 12, 146, 1979에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링한다. 임의로, 생성물 140.16에 존재하는 스티레노이드 이중 결합을 예를 들면 디이미드와 반응시킴으로써 환원하여, 포화된 유사체 140.17을 생성시킨다. 올레핀성 결합의 환원 반응은 R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 6ff에 설명되어 있다. 이러한 변환은 팔라듐/탄소 촉매 및 수소를 이용하는 촉매 수소화 반응에 의하여 또는 디이미드 또는 디보란을 이용하는 것에 의하여 이루어진다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 벤질옥시 시약 140.11 대신에 다른 브로모-치환 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 사용하여, 화합물 140.14, 140.16 및 140.17과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00426
포스포네이트가 이미노기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 기질 139.5를 디알킬 4-아미노페닐 포스포네이트 140.18 (Epsilon)과 반응시키고, 탈보호하여, 이민 생성물 140.19를 얻는 다. 이 반응은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매 내에서, 환류 온도에서, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매 존재 하에 공비 조건 하에서 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 4-아미노페닐 포스포네이트 140.18 대신에 다른 아미노-치환 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 140.19와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00427
포스포네이트가 옥시미노기 및 에테르 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디엔온 139.5를 O-(2-하이드록시y에틸)하이드록실아민 140.20 (J. Chem . Soc ., Chem . Comm., 1986, 903)와 반응시켜 옥심 140.21을 얻는다. 스테로이드성 1,4-디엔-3-온과 치환된 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch ., 1976, 7, 795에 설명되어 있다. 이 반응은 피리딘 또는 메탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서, 임의로 아세트산 또는 아세트 산나트륨 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 옥심을 Mitsonobu 반응으로 디알킬 4-하이드록시페닐 포스포네이트 140.22 (Epsilon)와 반응시켜, 에테르 옥심 140.23을 얻는다. Mitsonobu 반응을 이용하는 방향족 에테르의 제조 방법은 예를 들면, R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 448 및 F.A. Carey와 R. J. Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p. 153-4 및 Org. React., 1992, 42, 335에 설명되어 있다. 페놀과 알코올 또는 티올 성분을 예를 들면, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서, 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 반응시켜, 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 이 절차는 Org. React., 1992, 42, 335-656에도 설명되어 있다. 에테르 생성물 140.23을 케토디올 140.24로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 140.20 대신에 다른 하이드록시-치환 하이드록실아민, 및/또는 다른 하이드록시-치환 아릴 포스포네이트를 사용하여, 140.24와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 141 대표적인 프레드니손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00428
포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로 방향족기, 헤테로 원자 및 변경 가능한 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, BMD-보호된 디엔온 139.2를 환원하여 1,2-디하이드로 생성물 141.1을 얻는다. 촉매 수소화 반응은 예를 들면 J. Med. Chem., 2001, 44, 602에 설명된 방법에 따라 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드를 사용하여 수행된다. 그 다음, 생성물을, J. Am. Chem . Soc., 1964, 86, 1520에 설명된 방법에 따라, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 내에서 에틸 포메이트 및 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 141.2를 얻는다. 그 다음, 이 화합물을, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 변환되는 기 중의 어느 한 쪽인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 히드라진 141.3과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 이 반응으로 이성체성 2'- 및 1'-아릴 피라졸 141.4 및 141.5를 얻는다. 피라졸-형성 반응은 J. Am. Chem . Soc., 1964, 86, 1520에 설명된 방법에 따라 아세트산과 같은 산성 용매 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 141.4 및 141.5를 BMD-보호된 중간체 141.6 및 141.7을 경유하여 포스포네이트 141.8 및 141.9로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00429
포스포네이트가 페닐 고리 및 에스테르 또는 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 141.2를 위에 설명된 바와 같이 3-카르복시페닐히드라진 141.10 (Apin)과 반응시켜 피라졸 141.11 및 141.12를 얻는다. 2'-치환 이성질체 141.11을 상온에서 디 클로로메탄 용액 중에서 1몰 당량의 디알킬 2-하이드록시-2-메틸프로필 포스포네이트 141.13 (FR 2462440) 및 디사이클로헥실카보디이미드와 반응시켜 에스테르 141.14를 얻는다. 그 다음, 보호기를 제거하여 디올 141.15를 얻는다.
대안으로서, 1'-치환 피라졸 141.12를 디알킬 2-아미노에틸 포스포네이트 141.17 (Aurora)와 커플링하여 아미드 141.18을 얻는다. 카복실산과 유도체로부터 아미드를 제조하는 방법은 예를 들면, S.R.Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p. 274, 및 R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 972ff에 설명되어 있다. 카복실산을 예를 들면, 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 활성제 존재 하에, 임의로 예를 들면, 하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드 또는 N-하이드록시피리돈 존재 하에 아민과 반응시켜, 아미드를 얻는다.
대안으로서, 카복실산을 먼저 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환한 다음, 예를 들면, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다. 카복실산의 상응하는 산염화물로의 전환은 카복실산을 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서, 임의로 촉매량의 디메틸포름아미드 존재 하에 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리함으로써 이루어질 수 있다. 그 다음, 생성물 141.18을 탈보호하여 디올 141.19를 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 아미노 또는 하이드록실-치환 포스포네이트, 및/또는 다른 카르복시-치환 히드라진을 사용하여, 141.15 및 141.19와 유사한 생성물을 얻는다. 상기 작용기화 절차는 통상적으로 피라졸 기질 141.11과 141.12 사이에 상호 변경 가능하다.
Figure 112005060761177-PCT00430
포스포네이트기가 알킬티오 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 141.2를 위에 설명된 바와 같이 4-하이드록시페닐 히드라진 141.20 (EP 437105)과 반응시켜 피라졸 141.21 및 141.22를 생성시킨다. 1'-치환 이성질체 141.21을 디메틸포름아미드 용액 중에서 70℃에서 디알킬 브로모프로필 포스포네이트 141.23(J. Amer. Chem. Soc., 2000, 122, 1554) 및 탄산칼륨과 반응시켜 포스포네이트 141.24를 얻는다. 그 다음, 생성물을 탈보호하여 디올 141.25를 얻는다.
대안으로서, 2'-치환 피라졸 141.22를 위에 설명된 바와 같이 Mitsonobu 반응으로 디알킬 머캅토에틸 포스포네이트 141.26 (Zh . Obschei . Khim., 1973, 43, 2364)과 반응시켜 티오에테르 포스포네이트 141.27을 제조하고, 이를 탈보호하여 디올 141.28을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록시페닐 시약 141.20 대신에 다른 하이드록시-치환 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 히드라진, 및/또는 다른 디알킬 브로모 또는 머캅토-치환 포스포네이트를 사용하여, 화합물 141.25 및 141.28과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 142 대표적인 프레드니손 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00431
포스포네이트기가 변경 가능한 탄소 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 141.2를 히드라진과 반응시켜 피라졸 유도체 142.1을 얻는다. 스테로이드성 2-포밀-3-케톤과 히드라진의 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 설명되어 있 다. 이 반응은 아세트산 내에서 상온에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 생성물을, R2 및 X가 앞에서 정의된 것과 같은 것인 브로모메틸 화합물 142.2와 반응시켜 알킬화 생성물 142.3 및 142.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화 반응은 예를 들면, T. L. Gilchrist의 Heterocyclic Chemistry, Longman, 1992, p. 309에 설명되어 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 기질 사이에 수행된다. 생성물 142.3 및 142.4를, X가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고, 본 명세서에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 142.5 및 142.6으로 전환하고, 탈보호하여 디올 142.7 및 142.8을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00432
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 142.1을 1몰 당량의 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시 포스포네이트 142.9와 반응시켜 알킬화 피라졸 142.10 및 142.11을 얻는다. 그 다음, 탈보호하여 디올 142.12 및 142.13을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00433
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 142.1을 위에 설명된 바와 같이 1,4-비스(브로모메틸)사이클로헥산 142.14 (Salor)와 반응시켜 피라졸 142.15 및 142.16을 얻는다. 생성물 142.15를, 120℃에서 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 브로모메틸 치환기를 디알킬 포스포노메틸 치환기로 전환하고, 측쇄를 탈보호한 후에, 포스포네이트 142. 17를 제조하는 Arbuzov 반응을 시킨다. 피라졸 142.16을 70℃에서 디메틸포름아미드 내에서 탄산칼륨 및 디알킬 아미노메틸 포스포네이트 142.18 (Interchim)과 반응시키고, 탈보호한 후에 아미노 포스포네이트 142.19를 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 디브로마이드 142.14 대신에 다른 디브로마이드, 및/또는 다른 아미노-치환 포스포네이트를 사용하여, 142.17 및 142.19와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 143-146 - 클로베타솔( Clobetasol) 유도체
클로베타솔 (US Patent 3721687) 및 치환기 R1이 H, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬인 본 발명의 대표적인 포스포네이트 에스테르의 구조가 이하에 제시된다. 이들 화합물은 첨부된 구조식에 "link"로 표시된 다양한 연결기에 의하여 핵에 연결된 포스포네이트 부분 (R1O)2P(O)을 가지고 있다.
Figure 112005060761177-PCT00434
클로베타솔의의 대표적인 포스포네이트 유도체 합성법이 실시예 143-146에 요약되어 있다. 이들 실시예에서는, 본 발명 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라, 설명된 순서 이전에 보호 반응에 의하여 특정 반응성 치환기를 원하지 않는 반응으로부터 보호하고, 나중에 치환기를 탈보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은, 예를 들면, T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 스테로이드성 케톤 및 알코올의 보호 및 탈보호 방법은 Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1, J. Fried 및 J. A. Edwards, van Nostrand Reinhold, 1972, p. 375ff에 설명되어 있다. 보호되어야 할 반응성 치환기는 이하의 반응식에서 예를 들면, [OH], [O] 등으로 표시된다.
실시예 143 대표적인 클로베타솔 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00435
본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 스테로이드 측쇄는 비스-메틸렌디옥시 (BMD) 부분으로 보호된다. 이 반응 순서에서는, 9α-플루오로-16β-메틸-11β,17α,21-트리하이드록시프레근-1,4-디엔-3,21-디온 143.1 (US patent 3721687)을 T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 방법에 따라 파라포름알데히드 및 염산과 같은 산 촉매와 반응시켜, BMD 유도체 143.2를 얻는다. 그 다음, 이하에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 부분을 도입하여, 포스포네이트 에스테르 143.3을 생성시킨다. 그 다음, BMD 부분을 T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 방법에 따라 예를 들면 50% 아세트산 수용액으로 처리하여 가수 분해하여, 트리올 143.4를 얻는다. 21-하이드록시기를 US Patent 3721687, Chimia, 1992, 46, 338, 또는 J. Med . Chem., 1987, 30, 1581에 설명된 방법에 따라 21-클로로기로 전환한다. 이 절차에서는, 21-하이드록시 기질을 약 0℃에서 피리딘과 같은 염기성 용매 내에서 1몰 당량의 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 21-메실레이트 143.5를 얻는다. 그 다음, 생성물을 약 70℃에서 디메틸포름아미드 용액 중에서 5몰 당량의 리튬 클로라이드와 반응시켜 21-클로로 생성물 143.6을 얻는다.
실시예 144 대표적인 클로베타솔 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00436
포스포네이트가 이미노 또는 이민옥시기 및 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, BMD-보호된 유도체 143.2를 R2가 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐기, 또는 아미드, 에스테르, 옥심, 설폭시드 또는 설폰 등과 같은 작용기, 또는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬기이고, X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 전환되는 기 중의 어느 한쪽인 아민 또는 하이드록실아민 144.1과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로 모, 하이드록시, 아미노, 카르복시 등이다. 이 반응은 피리딘 또는 크실렌과 같은 비양성자성 용매 내에서, 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 내에서, 임의로 산 촉매 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되어, 이민 또는 옥심을 얻는다. 스테로이드성 3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch., 1978, 86, 133 및 J. Mass. Spectrom., 1995, 30, 497에 설명되어 있다. BMD-보호된 측쇄 화합물 144.2를 트리올 144.3a로, 이어서 21-클로로 생성물 144.3b로 전환한다.
포스포네이트기를 갖는 하이드록실아민 에테르의 제조 방법 역시 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트 144.4를 BOC-하이드록실아민 144.5 (Aldrich)와 반응시켜 에테르 144.6을 생성시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 수산화칼륨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 처리하는 탈보호로 하이드록실아민 에테르 144.7을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00437
포스포네이트가 이민옥시기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 기질 143.2를, 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Tet . Lett ., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아 민으로부터 앞에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 144.8과 반응시켜, 옥심 144.9를 얻는다. 그 다음, 탈보호하여 트리올 144.10a를 얻고, 이로부터 21-클로로 화합물 144.10b를 제조한다. 옥심 생성 반응은 상온에서 에탄올-아세트산 용액 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 에테르 144.8 대신에 다른 옥심 에테르 144.1을 사용하여, 상응하는 생성물 144.3b를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00438
포스포네이트기가 3-피리딜메톡시 옥심기에 의하여 부착되어 있는 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디엔온 143.2를, 위에 설명된 바와 같이, 5-브로모-3-브로모메틸피리딘 (WO 9528400) 및 BOC-보호된 하이드록실아민으로부터 앞에서 설명한 바와 같이 제조되는 O-(5-브로모-3-피리딜메톡시)하이드록실아민 144.11과 반응시키고, 측쇄를 탈보호한 후에, 옥심 144.12를 얻는다. 그 다음, 생성물을 팔라듐 촉매 존재하에 디알킬 포스파이트 144.13과 반응시켜 포스 포네이트 144.14a를 얻는다. 브로마이드 및 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의하여 아릴포스포네이트를 제조하는 방법은 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명되어 있다. 이 반응은 트리에틸아민과 같은 염기 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 존재 하에 톨루엔과 같은 비활성 용매 내에서 수행된다. 21-하이드록시기를 21-클로로 유도체 144.14b로 전환한다.
대안으로서, 브로모 화합물 144.12를 디알킬 4-비닐페닐 포스포네이트 144.15 (Macromolecules, 1998, 31, 2918)와 커플링하여 포스포네이트 144.16a를 얻는다. Heck 반응을 이용하는 아릴 할라이드의 커플링 반응은 예를 들면, F. A. Carey와 R. J. Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Plenum, 2001, p. 503ff 및 Acc. Chem. Res., 12, 146, 1979에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링한다. 임의로, 생성물 144.16a에 존재하는 스티레노이드 이중 결합을 예를 들면 디이미드와 반응시킴으로써 환원하여, 포화된 유사체 144.17a를 생성시킨다. 올레핀성 결합의 환원 반응은 R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 6ff에 설명되어 있다. 이러한 변환은 팔라듐/탄소 촉매 및 수소를 이용하는 촉매 수소화 반응에 의하여 또는 디이미드 또는 디보란을 이용하는 것에 의하여 이루어진다. 그 다음, 생성물 144.16a 및 144.17a를 21-클로로 유사체 144.16b 및 144.17b로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모피리딜메톡시 시약 144.11 대신에 다른 브로모-치환 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 사용하여, 화합물 144.14b, 144.16b 및 144.17b와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00439
포스포네이트가 이미노기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 기질 143.2를 디알킬 4-아미노벤질 포스포네이트 144.18 (Fluka)와 반응시키고, 탈보호하여, 이민 생성물 144.19a를 얻는다. 이 반응은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매 내에서, 환류 온도에서, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매 존재 하에 공비 조건 하에서 수행된다. 그 다음, 생성물을 21-클로로 화합물 144.19b로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 4-아미노벤질 포스포네이트 144.18 대신에 다른 아미노-치환 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 144.19b와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00440
포스포네이트가 옥시미노기 및 티오에테르 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디엔온 143. 2 를 O-(2-머캅토에틸)하이드록실아민 144.20 (Bioorganicheskaya Khim., 1986, 12, 1662)과 반응시켜 옥심 144.21을 얻는다. 스테로이드성 1,4-디엔-3-온과 치환된 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch ., 1976, 7, 795에 설명되어 있다. 이 반응은 피리딘 또는 메탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서, 임의로 아세트산 또는 아세트산나트륨 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 생성물을 Mitsonobu 반응으로 디알킬 3-하이드록시페닐 포스포네이트 144.22 (Aurora)와 커플링하여 티오에테르 옥심 144.23을 얻는다. Mitsonobu 반응을 이용하는 방향족 에테르의 제조 방법은 예를 들면, R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 448 및 F.A. Carey와 R. J. Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p. 153-4 및 Org. React., 1992, 42, 335에 설명되어 있다. 페놀과 알코올 또는 티올 성분을 예를 들면, 테트라하이드로 퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서, 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 반응시켜, 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 이 절차는 Org. React., 1992, 42, 335-656에도 설명되어 있다. 티오에테르 생성물 144.23을 21-클로로 생성물 144.24b로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 144.22 대신에 다른 하이드록시 또는 머캅토-치환 하이드록실아민, 및/또는 다른 하이드록시아릴-치환 포스포네이트를 사용하여, 144.24b와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 145 대표적인 클로베타솔 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00441
포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로 방향족기, 헤테로 원자 및 변경 가능한 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, BMD-보호된 디 엔온 143.2를 환원하여 1,2-디하이드로 생성물 145.1을 얻는다. 촉매 수소화 반응은 예를 들면 J. Med . Chem., 2001, 44, 602에 설명된 방법에 따라 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드를 사용하여 수행된다. 그 다음, 생성물을 J. Am. Chem . Soc., 1964, 86, 1520에 설명된 방법에 따라 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 내에서 에틸 포메이트 및 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜 2-포밀 생성물 145.2를 얻는다. 그 다음, 이 화합물을, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 변환되는 기 중의 어느 한쪽인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 히드라진 145.3과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 이 반응으로 이성체성 2'- 및 1'-아릴 피라졸 145.4 및 145.5를 얻는다. 피라졸-형성 반응은 J. Am. Chem . Soc., 1964, 86, 1520에 설명된 방법에 따라 아세트산과 같은 산성 용매 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 145.4 및 145.5를 BMD-보호된 중간체 145.6 및 145.7을 경유하여 21-클로로 포스포네이트 145.8b 및 145.9b로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00442
포스포네이트가 카바메이트 또는 아미노 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 145.2를 위에 설명된 바와 같이 3-아미노페닐-히드라진 145.10 (EP 437105)와 반응시켜 피라졸 145.11 및 145.12를 얻는다. 2'-치환 이성질체 145.11을 상온에서 디메틸포름아미드 용액 중에서 1몰 당량의 디알킬 2-하이드록시에틸 포스포네이트 145.13 (Epsilon) 및 카보닐 디이미다졸과 반응시켜, 카바메이트 145.14를 얻는다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995, Vol. 6, p 416ff, 및 S. R. Sandler 및 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1986, p. 260ff에 설명되어 있다. 이 절차에서는, 아민을 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 포스겐 또는 카보닐 디이미다졸, 트리포스겐, 펜타플루오로페 닐 카보네이트 등과 같은 이의 기능적 동등물과 반응시켜, 상응하는 활성화된 아실아민을 얻는다. 후자의 화합물을 알코올과 반응시켜 카바메이트를 얻는다. 그 다음, BMD 보호기를 제거하고, 생성물을 21-클로로 생성물 145.16b로 전환한다.
대안으로서, 1'-치환 피라졸 145.12를 환원성 아민화 반응으로 디알킬 포밀메틸 포스포네이트 145.17 (Zh . Obschei . Khim., 1987, 57, 2793) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시켜 아민 145.18을 얻는다. 환원성 아민화 절차를 이용하는 아민의 제조 방법은 예를 들면, R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, p 421 및 F.A. Carey와 R. J. Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p 269에 설명되어 있다. 이 절차에서는, 아민 성분과 알데히드 또는 케톤 성분을, J. Org . Chem ., 55, 2552, 1990에 설명된 방법에 따라, 예를 들면, 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하에, 임의로 티티늄 테트라이소프로폭시드와 같은 루이스산 존재 하에, 반응시킨다. 그 다음, 생성물 145.18을 탈보호하여 트리올 145.19a를 얻고, 후자의 화합물을 21-클로로 유사체 145.19b로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 포밀 또는 하이드록실-치환 포스포네이트, 및/또는 다른 아미노-치환 히드라진을 사용하여, 145.16b 및 145.19b와 유사한 생성물을 얻는다. 상기 작용기화 절차는 통상적으로 피라졸 기질 145.11과 145.12 사이에 상호 변경 가능하다.
Figure 112005060761177-PCT00443
포스포네이트기가 페닐 고리 및 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 145.2를 위에 설명된 바와 같이 3-카르복시페닐 히드라진 145.20 (Apin)과 반응시켜, 피라졸 145.21 및 145.22를 생성시킨다. 1'-치환 이성질체 145.21을 디사이클로헥실카보디이미드 존재 하에 디알킬 3-아미노페닐 포스포네이트 145.23 (Aurora)과 커플링하여 아미드 145.24를 얻는다. 카복실산과 유도체로부터 아미드를 제조하는 방법은 예를 들면, S.R.Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p. 274, 및 R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 972ff에 설명되어 있다. 카복실산을, 예를 들면, 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 활성제 존재 하에, 임의로 예를 들면, 하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드 또는 N-하이드록시피리돈 존재 하에 아민과 반응시켜, 아미드를 얻는다.
대안으로서, 카복실산을 먼저 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환한 다음, 예를 들면, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다.
카복실산의 상응하는 산염화물로의 전환은 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서, 임의로 촉매량의 디메틸포름아미드 존재 하에 카복실산을 예를 들면, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리함으로써 이루어질 수 있다. 그 다음, 생성물을 탈보호하여 트리올 145.25a를 얻고, 이를 21-클로로 화합물 145.25b로 전환한다.
대안으로서, 2'-치환 피라졸 145.22를 위에 설명된 바와 같이, 디알킬 메틸아미노메틸 포스포네이트 145.26 (AsInEx)과 커플링하여 아미드 포스포네이트 145.27를 제조하고, 이를 탈보호한 다음, 생성물을 21-클로로 유사체 145.28b로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 카르복시페닐 히드라진 145.20 대신에 다른 카르복시-치환 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 히드라진, 및/또는 다른 디알킬 아미노-치환 포스포네이트를 사용하여, 화합물 145.25b 및 145.28b와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 146 대표적인 클로베타솔 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00444
포스포네이트기가 변경 가능한 탄소 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 145.2를 히드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 146.1을 얻는다. 스테로이드성 2-포밀-3-케톤과 히드라진의 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 1964, 86, 1520에 설명되어 있다. 이 반응은 아세트산 내에서 상온에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 생성물을, R2 및 X가 앞에서 정의된 것과 같은 것인 브로모메틸 화합물 146.2와 반응시켜, 알킬화 생성물 146.3 및 146.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화 반응은 예를 들면, T. L. Gilchrist의 Heterocyclic Chemistry, Longman, 1992, p. 309에 설명되어 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 염기 존재 하에 동 일한 몰수의 기질 사이에 수행된다. 생성물 146.3 및 146.4를, X가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고, 본 명세서에 설명된 절차를 이용하여, 포스포네이트 146.5 및 146.6으로 전환하고, 탈보호/아실화하여 21-클로로 화합물 146.7b 및 146.8b를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00445
본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 피라졸 146.1을 위에 설명된 바와 같이 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 1몰 당량의 디알킬 브로모부테닐 포스포네이트 146.9 (J. Med . Chem., 1992, 35, 1371) 및 리튬 헥사메틸디실라자이드와 반응시켜 알킬화 피라졸 146.10 및 146.11을 얻는다. 탈보호/클로로화하여 21-클로로 생성물 146.12b 및 146.13b를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00446
본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 피라졸 146.1을 위에 설명된 바와 같이 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 1,4-디브로모부트-2-인 146.14 (Aldrich)와 반응시켜 피라졸 146.15 및 146.16을 얻는다. 생성물을 Arbuzov 반응으로 120℃에서 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 브로모메틸 치환기를 디알킬 포스포노메틸 치환기로 전환하고, 측쇄를 탈보호 및 클로로화하여, 21-클로로 포스포네이트 146.17b 및 146.18b를 제조한다. Arbuzov 반응은 Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115-72에 설명되어 있다. 이 절차에서는, 기질을 60℃ 내지 약 160℃에서 몰수로 5 내지 15배 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 가열한다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 디브로마이드 146.14 대신에 다른 디브로마이드를 사용하여, 146.17b 및 146.18b와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 147 화학식 148 및 149의 대표적인 화합물의 제조
본 발명의 대표적인 화합물은 일반적으로 Westwood 등, J. Med . Chem., 1996, 39, 4608-4621에 기술되어 있는 방법으로 및 다음과 같은 일반적인 경로에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00447
X1이 수소, 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬, 시아노 또는 (C1-C3)알콕시인 적합한 아닐린 147.1과 산염화물 147.2의 커플링 반응으로 화학식 148 또는 149의 대표적인 화합물을 얻는다.
실시예 148 화학식 150-153의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00448
본 발명의 화합물은 위에 예시된 일반적인 방법으로 제조될 수 있다. b-케토니트릴을 Claisen 조건 하에서 말로니트릴 에스테르와의 축합 반응에 의하여 페닐아세트산으로부터 생성된다. 하이드록실아민과 반응시켜 5-아미노-1,2-옥사졸을 얻고, 이를 시아노모르폴린과 축합 반응시켜 본 발명의 SMP-114 유사체를 얻는다.
상기 반응식에 포함될 수 있는 적합한 카복실산 중간체의 제조 방법이 이하에 설명된다.
Figure 112005060761177-PCT00449
아니솔 유도체를 보론 트리브로마이드와 같은 루이스산으로 처리하여 메틸기를 제거한다. 얻어지는 페놀을 E-1,4-디브로모부텐으로 알킬화하고, 얻어지는 모노브로마이드를 톨루엔과 같은 용매 내에서 (또는 다른 Arbuzov 반응 조건에서: Engel, R., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC press, 1988 참조) 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여 목적하는 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킨다. 카복실레이트 에스테르를 가수 분해하여, SMP-114 유사체의 합성에 사용되는 페닐아세트산을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00450
E-1,4-디브로모부텐을 1,3-디브로모프로판으로 교체한 것 이외에는, 위에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 적합한 중간체를 제조할 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00451
에틸 호모바닐레이트에 있는 유리 페놀을 아릴 트리플레이트로 전환하고, 페닐보론산과 Suzuki 커플링(Chem . Rev., 1995, 95, 2457 참조)시켜 비페닐 부분을 생성시킨다. 나머지 단계는 바로 위에서 설명한 것과 유사하다.
Figure 112005060761177-PCT00452
에틸 4-브로모페닐아세테이트를 Suzuki법을 이용하여 4-메톡시페닐보론산와 커플링한다. 나머지 단계는 위에서 설명한 것과 유사하다.
실시예 149 화학식 154-155의 대표적인 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 일반적으로 Westwood 등, J. Med . Chem., 1996, 39, 4608-4621에 기술되어 있는 방법으로, 다음과 같은 일반적인 경로에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00453
X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 메틸인 적합한 아닐린과 산염화물을 커플링한 다음, 소듐 에톡시드로 처리하여 화학식 154 및 155의 대표적인 화합물을 얻는다.
실시예 150 의 합성 대표적인 화합물 화학식 156
Figure 112005060761177-PCT00454
본 발명의 대표적인 화합물은 일반적으로 위에 예시되어 있는 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00455
본 발명의 특정의 구체적인 살리실산 유사체는 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 살리실산을 디메틸포름아미드 내에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산염화물로 전환한다. 그 다음, 산염화물을 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 목적하는 아미드 생성물을 생성시킨다.
2-아미노페놀을 J. Med . Chem., 1982, 25, 960-964 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600-604에 보고된 것과 같은 절차에 따라 활성화된 디에틸포스포노아세트산으로 아실화하여 목적하는 아미드 링커 화합물을 얻는다. 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻는다.
2-브로모아닐린을, Sonagashira에 의하여 개척된 것과 같은 조건(Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett ., 1975, 4 467) 하에서, (톨루엔과 같은 용매 내에서, 또는 다른 Arbuzov 반응 조건 (Engel, R., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC press, 1988 참조)에서 5-클로로-1-펜틴 및 트리에틸포스파이트 로부터 생성되는) 펜트-4-인일포스폰산 디에틸 에스테르와 커플링하여 포스포네이트를 갖는 목적하는 살리실산 유사체를 얻는다.
실시예 151 화학식 157의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00456
본 발명의 화합물은 일반적으로 위에 예시되어 있는 방법으로 제조될 수 있 다. 예를 들면, 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00457
제시된 메틸 에스테르를 J. Med . Chem., 1997, 40, 980에 설명된 방법에 따라 에탄올과 같은 용매 내에서 수산화나트륨과 같은 염기 존재 하에 과량의 E-1,4-디브로모부텐으로 처리한다. 그 다음, 여기서 생성된 모노브로마이드를 톨루엔과 같은 용매 내에서 (또는 다른 Arbuzov 반응 조건에서: Engel, R., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC press, 1988 참조) 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여 목적하는 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킨다. 최종적으로, J. Med. Chem., 1997, 40, 980에 설명된 방법에 따라 크실렌과 같은 용매 내에서 2-아미노티아졸과 함께 가열하여 목적하는 멜록시캄(meloxicam) 유사체를 얻는다.
실시예 152 화학식 158의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00458
본 발명의 화합물은 일반적으로 위에 예시되어 있는 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00459
로페콕시브(Rofecoxib)를 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한다. 버블링을 중지하고, E-1,4-디브로모부텐을 과량으로 첨가한다. 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 생성물을 추출한 다음, 모노-알킬화 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 여기서 생성된 브로마이드를 톨루엔과 같은 용매 내에서 (또는 다른 Arbuzov 반응 조건에서: Engel, R., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC press, 1988 참조) 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여 목적하는 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킨다.
실시예 153 화학식 159의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00460
본 발명의 화합물은 일반적으로 위에 예시되어 있는 방법으로 제조될 수 있다 (또한 Ind . J. Chem ., Sect B, 1990, 10, 954 참조.) 상기 공정에 유용한 구체적인 중간체는 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00461
에틸 4-하이드록시페닐아세테이트를 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한다. 버블링을 중지하고, E-1,4-디브로모부텐을 과량으로 첨가한다. 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 생성물을 추출한 다음, 모노-알킬화 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 여기서 생성된 브로마이드를 톨루엔과 같은 용매 내에서 (또는 다른 Arbuzov 반응 조건에서: Engel, R., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC press, 1988 참조) 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여 목적하는 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킨다.
실시예 154 화학식 160의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00462
본 발명의 화합물은 일반적으로 위에 예시되어 있는 방법으로 제조될 수 있 다. 예를 들면, 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00463
에토리콕시브(Etoricoxib)를 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한다. 버블링을 중지하고, E-1,4-디브로모부텐을 과량으로 첨가한다. 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 생성물을 추출한 다음, 모노-알킬화 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 여기서 생성된 브로마이드를 톨루엔과 같은 용매 내에서 (또는 다른 Arbuzov 반응 조건에서: Engel, R., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC press, 1988 참조) 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여 목적하는 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킨다.
실시예 155 화학식 161의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00464
본 발명의 화합물은 일반적으로 위에 예시되어 있는 방법으로 제조될 수 있다. J. Med . Chem., 1982, 25, 960 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600에 보고된 것과 같은 절차에 따라 설폰아미드를 활성화된 디에틸포스포노아세트산과 반응시켜 아실화하여 목적하는 화합물을 얻는다. 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻을 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00465
J. Med . Chem., 1982, 25, 960 및 J. Med . Chem., 1984, 27, 600에 보고된 것과 같은 절차에 따라 설폰아미드를 활성화된 디에틸포스포노아세트산과 반응시켜 아실화하여 목적하는 화합물을 얻는다. 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하여 활성화된 디에틸포스포노아세트산을 얻을 수 있다.
실시예 156 화학식 162의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00466
본 발명의 화합물은 일반적으로 위에 예시되어 있는 방법으로 제조될 수 있다. 다수의 아세토페논으로부터 셀레콕시브(celecoxib) 유사체를 합성하는 방법은 J. Med . Chem ., 1997, 40, 1347에 상세히 설명되어 있다. 적합한 포스포네이트를 갖는 아세토페논의 합성법이 이하에 예시된다.
Figure 112005060761177-PCT00467
5-클로로-1-펜틴을 톨루엔과 같은 용매 내에서 (또는 다른 Arbuzov 반응 조건에서: Engel, R., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC press, 1988 참조) 트리에틸포스파이트로 처리하여 목적하는 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킨다. 이 아세틸렌을 Sonagashira에 의하여 개척된 것과 같은 조건(Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett ., 1975, 4 467) 하에서 3'-브로모-4-메틸아세토페논과 커플링한다.
실시예 157 화학식 163의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00468
본 발명의 화합물은 일반적으로 위에 예시되어 있는 방법으로 제조될 수 있다. 유사체 다수의 아세토페논으로부터 셀레콕시브를 합성하는 방법은 J. Med . Chem., 1997, 40, 1347에 상세히 설명되어 있다. 4' 위치에서 포스포네이트 부분에 결합된 적합한 아세토페논의 합성법이 이하에 예시된다.
Figure 112005060761177-PCT00469
4'-하이드록시아세토페논을 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한다. 버블링을 중지하고, E-1,4-디브로모부텐을 과량으로 첨가한다. 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 생성물을 추출한 다음, 모노-알킬화 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 여기서 생성된 브로마이드를 톨루엔과 같은 용매 내에서 (또는 다른 Arbuzov 반응 조건에서: Engel, R., Synthesis of carbon-phosphorus bonds, CRC press, 1988 참조) 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여 목적하는 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킨다.
실시예 158-161 할로베타솔 ( Halobetasol ) 유도체의 제조
할로베타솔의 대표적인 포스포네이트 유도체의 합성법이 실시예 158-161에 요약되어 있다. 이들 실시예에서는, 본 발명 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라, 설명된 순서 이전에 보호 반응에 의하여 특정 반응성 치환기를 원하지 않는 반응으로부터 보호하고, 나중에 치환기를 탈보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은, 예를 들면, T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 스테로이드성 케톤 및 알코올의 보호 및 탈보호 방법은 Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1, J. Fried 및 J. A. Edwards, van Nostrand Reinhold, 1972, p. 375ff에 설명되 어 있다. 보호되어야 할 반응성 치환기는 이하의 반응식에서 예를 들면, [OH], [O] 등으로 표시된다.
실시예 158 대표적인 할로베타솔 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00470
본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 스테로이드 측쇄는 비스-메틸렌디옥시 (BMD) 부분으로 보호된다. 이 반응 순서에서는, 6α,9β-디플루오로-16β-메틸-11β,17α,21-트리하이드록시프레근-1,4-디엔-3,21-디온 158.1 (US Patent 4,619,921)을 T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 방법에 따라 파라포름알데히드 및 염산과 같은 산 촉매와 반응시켜, BMD 유도체 158.2를 얻는다. 그 다음, 이하에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 부분을 도입하여, 포스포네이트 에스테르 158.3을 생성시킨다. 그 다음, T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 방법에 따라 BMD 부분을 예를 들면 50% 아세트산 수용액으로 처리하여 가수 분해하여, 트리올 158.4를 얻는다. 후자의 화합물을 Chem . Pharm . Bull., 1986, 34, 1613에 설명된 절차를 이용하여 17,21-사이클릭 오르소에스테르 158.5로 전환한다. 기질을 70℃에서 디메틸포름아미드 내에서 2몰 당량의 트리에틸 오르소프로피오네이트 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 반응시킨다. 그 다음, 생성물을 상온에서 디메틸포름아미드 내에서 과량의 트리메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 21-클로로 17-프로피오네이트 생성물 158.6을 생성시킨다.
대안으로서, 기질 158.4를 J. Med . Chem., (1987), 30: 1581에 설명된 방법에 의하여 생성물 158.6으로 전환한다. 이 절차에서는, 21-하이드록시기를 피리딘 내에서 메실 클로라이드와 반응시켜 21-메실레이트로 전환하여 활성화한 다음, 메실레이트기를 디메틸포름아미드 내에서 리튬 클로라이드와 반응시켜 치환하여 21-클로로 중간체를 얻고, 17-하이드록실기를 에스테르화하여 21-클로로-17-프로피오네이트 유도체 158.6을 얻는다. 11β 하이드록실기 존재 하에서의 17α-하이드록실기의 선택적 아실화 반응은 J. Med . Chem., (1987), 30: 1581에 설명되어 있다.
실시예 159 대표적인 할로베타솔 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00471
포스포네이트가 이미노 또는 이민옥시기 및 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의 하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, BMD-보호된 유도체 158.2를, R2가 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐기, 또는 아미드, 에스테르, 옥심, 설폭시드 또는 설폰 등과 같은 작용기, 또는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬기이고, X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 전환되는 기 중의 어느 한쪽인 아민 또는 하이드록실아민 159.1과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카르복시 등이다. 이 반응은 피리딘 또는 크실렌과 같은 비양성자성 용매 내에서, 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 내에서, 임의로 산 촉매 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되어, 이민 또는 옥심을 얻는다. 스테로이드성 3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch., (1978), 86, 133 및 J. Mass. Spectrom., (1995), 30, 497에 설명되어 있다. BMD-보호된 측쇄 화합물 159.2를 트리올 159.3a로 전환하고, 이어서 21-클로로 17 프로피오네이트 생성물 159.3b로 전환한다.
포스포네이트기를 갖는 하이드록실아민 에테르의 제조 방법 역시 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트 159.4를 BOC-하이드록실아민 159.5 (Aldrich)와 반응시켜 에테르 159.6을 생성시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 수산화칼륨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 처리하는 탈보호로 하이드록실아민 에테르 159.7을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00472
포스포네이트가 이민옥시기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 기질 158.2를, 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Tet . Lett . 27:1477 (1986)) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 앞에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 159.8과 반응시켜, 옥심 159.9를 얻는다. 그 다음, 탈보호하여 트리올 159.10a를 얻고, 이로부터 21-클로로 17-프로피오네이트 화합물 159.10b를 제조한다. 옥심 생성 반응은 상온에서 에탄올-아세트산 용액 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 에테르 159.8 대신에 다른 옥심 에테르 159.1을 사용하여, 상응하는 생성물 159.3b를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00473
포스포네이트기가 티에닐메톡시 옥심기에 의하여 부착되어 있는 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디엔온 158.2를, 위에 설명된 바와 같이, 4-브로모-2-브로모메틸티오펜 (WO 9420456) 및 BOC-보호된 하이드록실아민으로부터 앞에서 설명한 바와 같이 제조되는 O-(4-브로모-2-티에닐메톡시)하이드록실아민 159.11과 반응시키고, 측쇄를 탈보호한 후에, 옥심 159.12를 얻는다. 그 다음, 생성물을 팔라듐 촉매 존재하에 디알킬 포스파이트 159.13과 반응시켜 포스포네이트 159.14a를 얻는다. 브로마이드 및 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의하여 아릴포스포네이트를 제조하는 방법은 J. Med . Chem . 35:1371 (1992)에 설명되어 있다. 이 반응은 톨루엔과 같은 비활성 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 존재 하에 수행된다. 21-하이드록시 화합물 159.14a를 21-클로로 17-프로피오네이트 유도체 159.14b로 전환한다.
대안으로서, 브로모 화합물 159.12를 디알킬 부테닐 포스포네이트 159.15 (Org. Lett . 3:217 (2001))와 커플링하여 포스포네이트 159.16a를 얻는다. Heck 반응을 이용하는 아릴 할라이드의 커플링 반응은 예를 들면, F. A. Carey 및 R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry 503ff (Plenum, 2001) 및 Acc . Chem . Res. 12:146 (1979)에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링한다. 임의로, 생성물 159.16a에 존재하는 이중 결합을 예를 들면 디이미드와 반응시킴으로써 환원하여, 포화된 유사체 159.17a를 생성시킨다. 올레핀성 결합의 환원 반응은 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 6ff (VCH 1989)에 설명되어 있다. 이러한 변환은 팔라듐/탄소 촉매 및 수소를 이용하는 촉매 수소화 반응에 의하여 또는 디이미드 또는 디보란을 이용하는 것에 의하여 이루어진다. 그 다음, 생성물 159.16a 및 159.17a를 21-클로로 17-프로피오네이트 유사체 159.16b 및 159.17b로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모티에닐메톡시 시약 159.11 대신에 다른 브로모-치환 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 사용하여, 화합물 159.14b, 159.16b 및 159.17b와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00474
본 발명의 대표적인 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 기질 158.2를, 위에 설명된 바와 같이, 4-아미노-2-브로모티오펜 (Tet. 43:3295 (1987))과 디알킬 포스파이트 사이의 팔라듐-촉매 커플링에 의하여 제조되는 디알킬 4-아미노-2-티에닐 포스포네이트 159.18과 반응시키고, 탈보호하여, 이민 생성물 159.19a를 얻는다. 이민 생성 반응은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매 내에서, 환류 온도에서, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매 존재 하에 공비 조건 하에서 수행된다. 그 다음, 생성물을 21-클로로 17-프로피오네이트 화합물 159.19b로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 4-아미노티에닐 포스포네이트 159.18 대신에 다른 아미노-치환 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 159.19b와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00475
포스포네이트가 옥시미노기 및 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디엔온 158.2를,O-(4-아미노부틸)하이드록실아민 159.20 (Pol . J. Chem . 55:1163 (1981))과 반응시켜 옥심 159.21을 얻는다. 스테로이드성 1,4-디엔-3-온과 치환된 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch. 7:795 (1976)에 설명되어 있다. 이 반응은 피리딘 또는 메탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서, 임의로 아세트산 또는 아세트산나트륨 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 생성물을 디알킬 2-하이드록시에틸 포스포네이트 159.22 (Epsilon) 및 카보닐 디이미다졸과 커플링하여, 카바메이트 옥심 159.23을 얻는다. 카바메이트의 제조 방법은 A. R. Katritzky, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, 6:416ff (Pergamon, 1995), 및 S. R. Sandler 및 W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 260ff (Academic Press, 1986)에 설명되어 있다. 이 절차에서는, 아민을 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 포스겐 또는 카보닐 디이미다 졸, 트리포스겐, 펜타플루오로페닐 카보네이트 등과 같은 이의 기능적 동등물과 반응시켜, 상응하는 활성화된 아실아민를 얻는다. 후자의 화합물을 알코올과 반응시켜 카바메이트를 얻는다. 카바메이트 생성물 159.23을 21-클로로 17-프로피오네이트 생성물 159.24b로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 159.22 대신에 다른 아미노-치환 하이드록실아민, 및/또는 다른 하이드록시-치환 포스포네이트를 사용하여, 159.24b와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 160 대표적인 할로베타솔 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00476
포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로 방향족기, 헤테로 원자 및/또는 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, BMD-보호된 디엔온 158.2를 환원하여 1,2-디하이드로 생성물 160.1을 얻는다. 촉매 수소화 반응은 예를 들면 J. Med . Chem . 44:602 (2001)에 설명된 방법에 따라 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드를 사용하여 수행된다. 그 다음, 생성물을 J. Am. Chem . Soc . 86:1520 (1964)에 설명된 방법에 따라 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 내에서 에틸 포메이트 및 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 160.2를 얻는다. 그 다음, 이 화합물을 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 변환되는 기 중의 어느 한쪽인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 히드라진 160.3과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 이 반응으로 이성체성 2'- 및 1'-아릴 피라졸 160.4 및 160.5를 얻는다. 피라졸-형성 반응은 J. Am. Chem . Soc . 86:1520 (1964)에 설명된 방법에 따라 아세트산과 같은 산성 용매 내에서, 동일한 몰수의 반응물 사이에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 160.4 및 160.5를 BMD-보호된 중간체 160.6 및 160. 7를 경유하여, 21-클로로 17-프로피오네이트 포스포네이트 160.8b 및 160.9b로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00477
포스포네이트가 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 160.2를 위에 설명된 바와 같이 3-카르복시프로필 히드라진 160.10 (Ind . J. Exp . Biol . 32:218 (1994))와 반응시켜, 피라졸 160.11 및 160.12를 얻는다. 2'-치환 이성질체 160.11을 상온에서 디메틸포름아미드 용액 중에서 1몰 당량의 디알킬 4-아미노페닐 포스포네이트 160.13 (Epsilon) 및 디사이클로헥실 카보디이미드와 반응시켜, 아미드 160.14를 얻는다. 카복실산과 유도체로부터 아미드를 제조하는 방법은 예를 들면, S.R.Sandler 및 W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 274 (Academic Press, 1968), 및 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 972ff (VCH, 1989)에 설명되어 있다. 카복실산을 예를 들면, 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 활성제 존재 하에, 임의로 예를 들면, 하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드 또는 N-하이드록시피리돈 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다.
대안으로서, 카복실산을 먼저 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환한 다음, 예를 들면, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다.
카복실산의 상응하는 산염화물로의 전환은 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서, 임의로 촉매량의 디메틸포름아미드 존재 하에 카복실산을 예를 들면, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리함으로써 이루어질 수 있다.
그 다음, BMD 보호기를 제거하고, 생성물을 21-클로로 17-프로피오네이트 생성물 160.16b로 전환한다.
대안으로서, 1'-치환 피라졸 160.12를 위에 설명된 바와 같이 디알킬 아미노메틸 포스포네이트 160.17 (Interchim)과 커플링하여, 아미드 160.18을 얻는다. 그 다음, 생성물 160.18을 탈보호하여 트리올 160.19a를 얻고, 후자의 화합물을 21-클로로 17-프로피오네이트 160.19b로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 아미노-치환 포스포네이트, 및/또는 다른 카르복시-치환 히드라진을 사용하여, 160.16b 및 160.19b와 유사한 생성물을 얻 는다. 상기 작용기화 절차는 피라졸 기질 160.11 및 160.12 사이에 상호 변경 가능하다.
Figure 112005060761177-PCT00478
포스포네이트기가 아릴 고리 및 프로페닐 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 160.2를 위에 설명된 바와 같이 알릴 히드라진 160.20 (Zh . Org . Khim ., 3:983 (1967))과 반응시켜, 피라졸 160.21 및 160.22를 생성시킨다. 1'-치환 이성질체 160.21을 디알킬 3-브로모페닐 포스포네이트 160.23 (Epsilon)과 커플링하여 포스포네이트 160.24를 얻는다. 그 다음, 생성물을 탈보호하여 트리올 160.25a을 얻고, 이를 21-클로로 17-프로피오네이트 화합물 160.25b로 전환한다.
대안으로서, 2'-치환 피라졸 160.22를 위에 설명된 바와 같이 디알킬 5-브로 모-2-티에닐 포스포네이트 160.26 (Syn ., 455 (2003))과 커플링하여 포스포네이트 160.27을 제조하고, 이를 탈보호한 다음, 생성물을 21-클로로 17-프로피오네이트 유사체 160.28b로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 프로페닐 히드라진 160.20 대신에 다른 알케닐 히드라진, 및/또는 다른 디알킬 브로모-치환 포스포네이트를 사용하여, 화합물 160.25b 및 160.28b와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 161 대표적인 할로베타솔 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00479
포스포네이트기가 변경 가능한 탄소 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 160.2를 히드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 161.1을 얻는다. 스테로이드성 2-포 밀-3-케톤과 히드라진의 반응은 J. Am. Chem . Soc, 86:1520 (1964)에 설명되어 있다. 이 반응은 아세트산 내에서 상온에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 생성물을, R2 및 X가 앞에서 정의된 것과 같은 것인 브로모메틸 화합물 161.2와 반응시켜, 알킬화 생성물 161.3 및 161.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화 반응은 예를 들면, T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 309 (Longman, 1992)에 설명되어 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 기질 사이에 수행된다. 생성물 161.3 및 161.4를, X가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고, 본 명세서에 설명된 절차를 이용하여, 포스포네이트 161.5 및 161.6으로 전환한 다음, 탈보호/클로로화/아실화하여 21-클로로 17-프로피오네이트 화합물 161.7b 및 161.8b를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00480
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 161.1을 2-브로모벤질 브로마이드 161.9와 반응시켜 피라졸 161.10 및 161.11을 얻는다. 그 다음, 생성물을 위에 설명된 바와 같이 디알킬 포스파이트와 커플링하고, 위에 설명된 바와 같은 측쇄 탈보호 및 변경 후에, 21-클로로 17 프로피오네이트 161.12b 및 161.13b를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00481
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 161.1을 위에 설명된 바와 같이 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 4-브로모메틸 사이클로헥산온 161.14 (WO 9737959)와 반응시켜 알킬화 생성물 161.15 및 161.16을 얻는다. 1'-치환 이성질체 161.15를 환원성 아민화 반응으로 디알킬 아미노메틸 포스포네이트 (Interchim) 및 소듐 시아노보로하이드라이드와 반응시키고, 측쇄 탈보호 및 변경 후에, 21-클로로 17-프로피오네이트 161.17b를 얻는다.
환원성 아민화 절차를 이용하는 아민의 제조 방법은 예를 들면, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 421 (VCH, 1989), 및 F.A. Carey 및 R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B, 269 (Plenum, 2001)에 설명되어 있다. 이 절차에서는, 아민 성분과 알데히드 또는 케톤 성분을 J. Org . Chem ., 55:2552 (1990)에 설명된 방법에 따라 예를 들면, 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하에, 임의로 티티늄 테트라이소프로폭시드와 같은 루이스산 존재 하에 반응시킨다.
2'-치환 피라졸 161.16을 동일한 일련의 반응으로 반응시켜 아민 포스포네이트 161.18b를 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 브로모메틸-치환 알데히드 또는 케톤, 및/또는 다른 아미노-치환 포스포네이트를 사용하여, 161.17b 및 161.18b와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 162 화학식 164의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00482
본 발명의 화합물은 일반적으로 위에 예시되어 있는 방법으로 제조될 수 있다.
(3,4-비스-디플루오로메톡시-페닐)-페닐-methanone (cf US 5,622,977)을 에탄올 내에서 소듐 보로하이드라이드로 환원하고, 얻어지는 알코올을 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 트리페닐포스핀, 사염화탄소 및 디이소프로필 아조디카복실레이트로 처리하여 클로라이드를 제조한다. 에탄올 내에서 2종의 시약을 소듐 에톡시드로 처리함으로써 축합 반응을 수행한다. 생성물 내의 에틸 에스테르를 에탄올 내에서 수산화리튬으로 처리하여 가수분해하고, 얻어지는 산을 산성 조건에서 가열하여 카르복시 제거 반응시킨다. 생성물의 2 가지 거울상 이성질체는 크로마토그래피로 분리될 수 있다.
예를 들면, 구체적인 피리딘 시약은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00483
(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한다. 버블링을 끝낸 다음, 과량의 1,3-디브로모프로판을 첨가한다. 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 생성물을 추출한 다음, 모노-브로마이드를 크로마토그래피로 분리한다. 그 다음, 브로마이드를 톨루엔과 같은 용매 내에서 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여 목적하는 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킨다.
실시예 163-166 시클레소니드 ( Ciclesonide ) 유도체
시클레소니드의 대표적인 포스포네이트 유도체의 합성법이 실시예 166-169에 요약되어 있다. 이들 실시예에서는, 본 발명 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라, 설명된 순서 이전에 보호 반응에 의하여 특정 반응성 치환기를 원하지 않는 반응으로부터 보호하고, 나중에 치환기를 탈보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은, 예를 들면, T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 스테로이드성 케톤 및 알코올의 보호 및 탈보호 방법은 Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1, J. Fried 및 J. A. Edwards, van Nostrand Reinhold, 1972, p. 375ff에 설명되어 있다. 보호되어야 할 반응성 치환기는 이하의 반응식에서 예를 들면, [OH], [O] 등으로 표시된다.
실시예 163 대표적인 시클레소니드 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00484
본 발명의 대표적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다. 시클레소니드 163.1 (US Patent No. 5482934)을 보호하여 유도체 163.2를 얻는다. 케톤을, 예를 들면 J. Am. Chem . Soc ., 77:1904 (1955)에 설명된 방법에 따라 톨루엔 용액 중에서 환류 온도에서 에틸렌 글리콜 및 산 촉매와 반응시켜 고리형 에틸렌 케탈로 전 환함으로써 보호한다. 탈보호는 J. Chem . Soc . Chem . Comm . 1351 (1987)에 설명된 방법에 따라 아세톤 수용액 중에서 피리디늄 토실레이트와 반응시켜 이루어진다.
대안으로서, 20-케톤은 N,N-디메틸히드라존으로 전환시킴으로써 보호된다. 디메틸 히드라존은 Org . Syn . 50:102 (1970)에 설명된 방법에 따라 케톤 163.1을 에탄올-아세트산 내에서 N,N-디메틸히드라진과 반응시켜 제조된다. 이 기는 J. Am. Chem . Soc . 101:5841 (1979)에 설명된 방법에 따라 테트라하이드로퓨란 수용액 중에서 아세트산나트륨 및 아세트산으로 처리하여 제거된다.
대안으로서, 20-케톤은 디에틸아민 첨가 생성물로서 보호된다. 이 절차에서는, 기질 163.1을 J. Chem . Soc . Chem . Comm . 406 (1983)에 설명된 방법에 따라 티티늄 테트라키스(디에틸아미드)와 반응시켜 첨가 생성물을 얻는다. 케톤은 유기 용매 수용액 중에서 물과 반응시켜 탈보호된다.
그 다음, 보호된 화합물 163.2를 이하에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트를 갖는 유사체 163.3으로 전환하며, 상기 보호기를 위에 설명된 방법으로 제거하여 포스포네이트 163.4를 얻는다.
실시예 164 대표적인 시클레소니드 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00485
포스포네이트가 이미노 또는 이민옥시기 및 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 보호된 유도체 164.1을, R2가 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐기, 또는 아미드, 에스테르, 옥심, 설폭시드 또는 설폰 등과 같은 작용기, 또는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬기이고, X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 전환되는 기 중의 어느 한쪽인 아민 또는 하이드록실아민 164.2와 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카르복시 등이다. 이 반응은 피리딘 또는 크실렌과 같은 비양성자성 용매 내에서, 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 내에서, 임의로 산 촉매 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되어, 이민 또는 옥심 164.3을 얻는다. 스테로이드성 3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch . 86:133 (1978) 및 J. Mass. Spectrom . 30:497 (1995)에 설명되어 있다. 그 다음, 보호기를 제거하여 20-케토 포스포네이트 생성물 164.4를 얻는다.
포스포네이트기를 갖는 하이드록실아민 에테르의 제조 방법 역시 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트 164.5를 BOC-하이드록실아민 164.6 (Aldrich)과 반응시켜 에테르 164.7을 생성시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 수산화칼륨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 처리하는 탈보호로 하이드록실아민 에테르 164.8을 얻는다. 상기 절차는 포스포네이트에 대한 전구체인 치환된 하이드록실아민의 제조에도 이용된다.
Figure 112005060761177-PCT00486
포스포네이트가 이민옥시기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸 히드라존 유도체로서 보호된 기질 164.1을, 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Tetrahedron Lett . 27:1477 (1986)) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 앞에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 164.8과 반응시켜, 옥심 164.10을 얻는다. 탈보호하여 20-케토 포스포네이트 164.11을 얻는다. 옥심 생성 반응은 상온에서 에탄올-아세트산 용액 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 에테르 164.8 대신에 다른 옥심 에테르 164.2를 사용하여, 상응하는 생성물 164.4를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00487
포스포네이트기가 벤질옥시 옥심기에 의하여 부착되어 있는 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸 히드라존으로서 보호된 디엔온 164.1을, 위에 설명된 바와 같이, 4-브로모벤질 브로마이드 및 BOC-보호된 하이드록실아민 164.6으로부터 앞에서 설명한 바와 같이 제조되는 O-(4-브로모벤질옥시)하이드록실아민 164.9와 반응시켜, 옥심 164.12를 얻는다. 그 다음, 보호기를 제거하여 20-케토 생성물 164.13을 얻는다. 후자의 생성물을 팔라듐 촉매 존재하에 디알킬 포스파이트 164.14와 반응시켜 포스포네이트 164.15를 얻는다. 브로마이드 및 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의하여 아릴포스포네이트를 제조하는 방법은 J. Med . Chem . 35:1371 (1992)에 설명되어 있다. 이 반응은 100℃에서 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에서, 트리에틸아민과 같은 염기 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 수행된다.
대안으로서, 브로모 화합물 164.13을 디알킬 비닐 포스포네이트 164.16 (Aldrich)와 커플링하여 포스포네이트 164.17을 얻는다. Heck 반응을 이용하는 아 릴 할라이드의 커플링 반응은 예를 들면, F. A. Carey 및 R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry 503ff (Plenum, 2001) 및 Acc . Chem . Res. 12:146 (1979)에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링한다. 임의로, 생성물 164.17에 존재하는 스티레노이드 이중 결합을 예를 들면 디이미드와 반응시킴으로써 환원하여, 포화된 유사체 164.18을 생성시킨다. 올레핀성 결합의 환원 반응은 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 6ff (VCH 1989)에 설명되어 있다. 이러한 변환은 팔라듐/탄소 촉매 및 수소를 이용하는 촉매 수소화 반응에 의하여 또는 디이미드 또는 디보란을 이용하는 것에 의하여 이루어진다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모벤질옥시 시약 164.9 대신에 다른 브로모-치환 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 사용하여, 화합물 164.15, 164.17 및 164.18과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00488
포스포네이트가 3-퓨릴이미노기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제 조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸히드라존으로서 보호된 기질 164.1을, 위에 설명된 바와 같이, 4-아미노-2-브로모퓨란 (Tetrahedron Lett . 43:3295 (1987))과 디알킬 포스파이트 사이의 팔라듐 촉매 커플링 반응으로 제조되는 디알킬 4-아미노-2-furyl 포스포네이트 164.20과 반응시키고, 탈보호하여, 이민 생성물 164.21을 얻는다. 이민 생성 반응은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매 내에서, 환류 온도에서, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매 존재 하에 공비 조건 하에서 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 4-아미노-2-furyl 포스포네이트 164.20 대신에 다른 아미노-치환 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 164.21과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00489
포스포네이트가 옥시미노기 및 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸히드라존으로서 보호된 디엔온 164.1을 O-(2-카르복시에틸)하이드록실아민 164.22 (J. Med . Chem . 33:1423 (1990))와 반응시켜 옥심 164.23을 얻는다. 스테로이드성 1,4-디엔-3-온과 치환된 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch. 7:795 (1976)에 설명되어 있다. 이 반응은 피리딘 또는 메탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서, 임의로 아세트산 또는 아세트산나트륨 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 생성물 164.23을 디알킬 4-아미노페닐 포스포네이트 164.24 (Epsilon) 및 디사이클로헥실카보디이미드와 커플링하고, 탈보호한 후에 아미드 옥심 164.25를 얻는다. 카복실산과 유도체로부터 아미드를 제조하는 방법은 예를 들면, S.R.Sandler 및 W. Karo, Organic Functional Group Preparations 274 (Academic Press, 1968) 및 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 972ff (VCH, 1989)에 설명되어 있다. 카복실산을 예를 들면, 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 활성제 존재 하에, 임의로 예를 들면, 하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드 또는 N-하이드록시피리돈 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다.
대안으로서, 카복실산을 먼저 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환한 다음, 예를 들면, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다.
카복실산의 상응하는 산염화물로의 전환은 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서, 임의로 촉매량의 디메틸포름아미드 존재 하에 카복실산을 예를 들면, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리함으로써 이루어질 수 있다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 카르복시-치환 하이드록실아민 164.22 대신에 다른 카르복시-치환 하이드록실아민, 및/또는 다른 아미노-치환 포스포네이트를 사용하여, 164.25와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 165 대표적인 시클레소니드 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00490
포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로 방향족기, 헤테로 원자 및/또는 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1 또는 2 위치에 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디엔온 163.1을 환원하여 1,2-디하이드로 생성물 165.1을 얻는다. 촉매 수소화 반응은 예를 들면 J. Med . Chem . 44:602 (2001)에 설명된 방법에 따라 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드를 사용하여 수행된다. 그 다음, 생성물을 J. Am. Chem . Soc . 86:1520 (1964)에 설명된 방법에 따라 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 내에서 에틸 포메이트 및 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜 2-포밀 생성물 165. 2을 얻는다. 그 다음, 이 화합물을, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 변환되는 기 중의 어느 한쪽인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 히드라진 165.3과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 이 반응으로 이성체성 2'- 및 1'-아릴 피라졸 165.4 및 165.5를 얻는다. 피라졸-형성 반응은 J. Am. Chem . Soc . 86:1520 (1964)에 설명된 방법에 따라 아세트산과 같은 산성 용매 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 165.4 및 165.5를 포스포네이트 165.6 및 165.7로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00491
포스포네이트가 알콕시 또는 알킬티오 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 165.2를 위에 설명된 바와 같이 4-하이드록시페닐 히드라진 165.8 (EP 437105)와 반응시켜, 피라졸 165.9 및 165.10을 얻는다. 2'-치환된 이성질체 165.9를 70℃에서 디메틸포름아미드 용액 중에서 디알킬 브로모부테닐 포스포네이트 165.11 (J. Med . Chem . 35:1371 (1992)) 및 탄산칼륨과 반응시켜, 에테르 포스포네이트 165.12를 얻는다.
이성체성 피라졸 165.10을 Mitsonobu 반응으로 디알킬 머캅토메틸 포스포네이트 165.13 (J. Med . Chem . 26:1688 (1985))와 반응시켜, 티오에테르 포스포네이트 165.14를 얻는다. Mitsonobu 반응을 이용하는 방향족 에테르 및 티오에테르의 제조 방법은 예를 들면, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 448 (VCH, 1989), F.A. Carey 및 R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B 153-4 (Plenum, 2001), 및 Org. React. 42:335 (1992)에 설명되어 있다. 페놀과 알코올 또는 티올 성분을 예를 들면, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서, 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 반응시켜, 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 이 절차는 Org . React. 42:335-656 (1992)에도 설명되어 있다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 하이드록시-치환 히드라진, 및/또는 다른 브로모- 또는 머캅토-치환 포스포네이트를 사용하여, 165.12 및 165.14와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00492
포스포네이트기가 페닐기 및 아미드 또는 카바메이트 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 165.2를 위에 설명된 바와 같이 4-아미노페닐 히드라진 165.15 (Epsilon)와 반응시켜, 피라졸 165.16 및 165.17을 생성시킨다. 2'-치환된 이성질체 165.16을 위에 설명된 바와 같이 디알킬 포스포노아세트산 165.18 (Aldrich) 및 디사이클로헥실 카보디이미드와 커플링하여, 아미드 포스포네이트 165.19를 얻는다.
대안으로서, 1'-치환된 피라졸 165.17을 디알킬 3-하이드록시프로필 포스포네이트 165.20 (Zh . Obschei . Khim . 43:2364 (1973)) 및 카보닐 디이미다졸과 반응시켜 카바메이트 포스포네이트 165.21을 제조한다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations Vol. 6 416ff (A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995) 및 S. R. Sandler 및 W. Karo, Organic Functional Group Preparations 260ff (Academic Press, 1986)에 설명되어 있다 . 이 절차에서는, 아민을 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 포스겐 또는 카보닐 디이미다졸, 트리포스겐, 펜타플루오로페닐 카보네이트 등과 같은 이의 기능적 동등물과 반응시켜상응하는 활성화된 아실아민을 얻는다. 후자의 화합물을 알코올과 반응시켜 카바메이트를 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 4-아미노페닐 히드라진 165.15 대신에 다른 아미노-치환 히드라진, 및/또는 다른 디알킬 카르복시 또는 하이드록시-치환 포스포네이트를 사용하여, 화합물 165.19 및 165.21과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 166 대표적인 시클레소니드 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00493
포스포네이트기가 변경 가능한 탄소 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 165.2를 히드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 166.1을 얻는다. 스테로이드성 2-포 밀-3-케톤과 히드라진의 반응은 J. Am. Chem . Soc . 86:1520 (1964)에 설명되어 있다. 이 반응은 아세트산 내에서 상온에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 생성물을, R2 및 X가 앞에서 정의된 것과 같은 것인 브로모메틸 화합물 166.2 또는 반응성 브로모헤테로 방향족 시약과 반응시켜, 알킬화 생성물 166.3 및 166.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화 반응은 예를 들면, T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry 309 (Longman, 1992)에 설명되어 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 기질 사이에 수행된다. 생성물 166.3 및 166.4를, X가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고, 본 명세서에 설명된 절차를 이용하여, 포스포네이트 166.5 및 166.6으로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00494
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 166.1을 위에 설명된 바와 같이 디알킬 아세토닐 포스포네이트 166.7 (Tetrehedron Lett . 34:649 (1978))과 반응시켜 피라졸 166.8 및 166.9를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00495
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 166.1을 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 2,5-비스(브로모메틸)티오펜 166.10 (Tetrahedron Lett . 55:4709 (1999)) 및 포타슘 헥사메틸 디실라자이드와 반응시켜, 알킬화 생성물 166.11 및 166.12를 얻는다. 2'-치환된 이성질체 166.11을 Arbuzov 반응으로 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 포스포네이트 166.13을 얻는다. Arbuzov 반응은 Handb. Organophosphorus Chem . 115 (1992)에 설명되어 있다. 브로모 치환기를 상응하는 포스포네이트로 전환하는 이 절차에서는 기질을 약 60℃ 내지 약 160℃에서 몰수로 5 내지 15배 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 가열하여 전환을 유효하게 한다.
2'-치환된 피라졸 166.14를 70℃에서 디메틸포름아미드 용액 중에서 1몰 당량의 디알킬 3-아미노페닐 포스포네이트 166.14 및 세슘 카보네이트와 반응시켜, 아민 포스포네이트 166.15를 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 디브로마이드, 및/또는 다른 아미노-치환 포스포네이트를 사용하여, 166.13 및 166.15와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 167-170 데플라자코트 ( Deflazacort ) 유도체
데플라자코트의 대표적인 포스포네이트 유도체의 합성법이 실시예 167-170에 요약되어 있다. 이들 실시예에서는, 본 발명 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라, 설명된 순서 이전에 보호 반응에 의하여 특정 반응성 치환기를 원하지 않는 반응으로부터 보호하고, 나중에 치환기를 탈보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은, 예를 들면, T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 스테로이드성 케톤 및 알코올의 보호 및 탈보호 방법은 Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1, J. Fried 및 J. A. Edwards, van Nostrand Reinhold, 1972, p. 375ff에 설명되어 있다. 보호되어야 할 반응성 치환기는 이하의 반응식에서 예를 들면, [OH], [O] 등으로 표시된다.
실시예 167 대표적인 데플라자코트 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00496
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 데플라자코트 167.1 (US Patent No. 3436389)을 보호하여 유도체 167.2를 얻는다. 케톤을 J. Am. Chem . Soc ., 77:1904 (1955)에 설명된 방법에 따라 예를 들면 톨루엔 용액 중에서 환류 온도에서 에틸렌 글리콜 및 산 촉매와 반응시켜 고리형 에틸렌 케탈로 전환하여 보호한다. 탈보호는 J. Chem . Soc . Chem . Comm . 1351 (1987)에 설명된 방법에 따라 아세톤 수용액 중에서 피리디늄 토실레이트와 반응시켜 이루어진다.
대안으로서, 20-케톤은 N,N-디메틸히드라존으로의 전환에 의하여 보호된다. 디메틸 히드라존은 Org . Syn . 50:102 (1970)에 설명된 방법에 따라 에탄올-아세트산 내에서 케톤 167.1과 N,N-디메틸히드라진의 반응에 의하여 제조된다. 이 기는 J. Am. Chem . Soc . 101:5841 (1979)에 설명된 방법에 따라 테트라하이드로퓨란 수용액 중에서 아세트산나트륨 및 아세트산으로 처리하여 제거된다.
대안으로서, 20-케톤은 디에틸아민 첨가 생성물로서 보호된다. 이 절차에서는, 기질 167.1을 J. Chem . Soc . Chem . Comm . 406 (1983)에 설명된 방법에 따라 티티늄 테트라키스-(디에틸아미드)와 반응시켜, 첨가 생성물을 얻는다. 케톤은 유기 용매 수용액 중에서 물과 반응시켜 탈보호된다.
그 다음, 보호된 화합물 167.2를 이하에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트를 갖는 유사체 167.3으로 전환한 다음, 보호기를 위에 설명된 방법으로 제거하여, 포스포네이트 167.4를 얻는다.
실시예 168 대표적인 데플라자코트 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00497
포스포네이트가 이미노 또는 이민옥시기 및 변경 가능한 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 보호된 유도체 168.1을, R2가 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐기, 또는 아미드, 에스테르, 옥심, 설폭시드 또는 설폰 등과 같은 작용기, 또는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬기이고, X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 전환되는 기 중의 어느 한쪽인 아민 또는 하이드록실아민 168.2와 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카르복시 등이다. 이 반응은 피리딘 또는 크실렌과 같은 비양성자성 용매 내에서, 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 내에서, 임의로 산 촉매 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되어, 이민 또는 옥심 168.3을 얻는다. 스테로이드성 3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch . 86:133 (1978) 및 J. Mass. Spectrom . 30:497 (1995)에 설명되어 있다. 그 다음, 보호기를 제거하여 20-케토 포스포네이트 생성물 168.4를 얻는다.
포스포네이트기를 갖는 하이드록실아민 에테르의 제조 방법 역시 예시된다. 이 절차에서는, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트 168.5를 BOC-하이드록실아민 168.6 (Aldrich)과 반응시켜 에테르 168.7을 생성시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 수산화칼륨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 처리하는 탈보호로 하이드록실아민 에테르 168.8을 얻는다. 상기 절차는 포스포네이트에 대한 전구체인 치환된 하이드록실아민의 제조에도 이용된다.
Figure 112005060761177-PCT00498
포스포네이트가 이민옥시기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸 히드라존 유도체로서 보호된 기질 168.1을, 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Tetrahedron Lett . 27:1477 (1986)) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 앞에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 168.8a와 반응시켜, 옥심 168. 10를 얻는다. 그 다음, 탈보호하여 20-케토 포스포네이트 168.11을 얻는다. 옥 심 생성 반응은 상온에서 에탄올-아세트산 용액 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 에테르 168.8a 대신에 다른 옥심 에테르 168.2를 사용하여, 상응하는 생성물 168.4를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00499
포스포네이트기가 페닐에톡시 옥심기에 의하여 부착되어 있는 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸 히드라존으로서 보호된 디엔온 168.1을, 위에 설명된 바와 같이, 3-브로모페닐에틸 브로마이드 (French Patent FR 1481052) 및 BOC-보호된 하이드록실아민 168.6으로부터 앞에서 설명한 바와 같이 제조되는 O-(3-브로모-페닐에톡시)하이드록실아민 168.9와 반응시켜, 옥심 168.12를 얻는다. 그 다음, 보호기를 제거하여 20-케토 생성물 168.13을 얻는다. 후자의 생성물을 팔라듐 촉매 존재하에 디알킬 포스파이트 168.14와 반응시켜, 포스포네이트 168.15를 얻는다. 브로마이드 및 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의하여 아릴포스포네이트를 제조하는 방법은 J. Med . Chem . 35:1371 (1992)에 설명되어 있다. 이 반응은 100℃에서 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에서, 트리에틸아민과 같은 염기 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 수행된다.
대안으로서, 브로모 화합물 168.13을 디알킬 프로페닐 포스포네이트 168.16 (Aldrich)과 커플링하여 포스포네이트 168.17을 얻는다. Heck 반응을 이용하는 아릴 할라이드의 커플링 반응은 예를 들면, F. A. Carey 및 R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry 503ff (Plenum, 2001) 및 Acc . Chem . Res. 12:146 (1979)에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링한다. 임의로, 생성물 168.17에 존재하는 스티레노이드 이중 결합을 예를 들면 디이미드와 반응시킴으로써 환원하여, 포화된 유사체 168.18을 생성시킨다. 올레핀성 결합의 환원 반응은 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 6ff (VCH 1989)에 설명되어 있다. 이러한 변환은 팔라듐/탄소 촉매 및 수소를 이용하는 촉매 수소화 반응에 의하여 또는 디이미드 또는 디보란을 이용하는 것에 의하여 이루어진다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모페닐에틸 시약 168.9 대신에 다른 브로모-치환 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 사용하여, 화합물 168.15, 168.17 및 168.18과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00500
포스포네이트가 3-페닐이미노기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸히드라존으로서 보호된 기질 168.1을 디알킬 3-아미노페닐 포스포네이트 168.20 (J. Med . Chem. 27:654 (1984))와 반응시키고, 탈보호하여, 이민 생성물 168.21을 얻는다. 이민 생성 반응은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매 내에서, 환류 온도에서, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매 존재 하에 공비 조건 하에서 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 3-아미노페닐 포스포네이트 168.20 대신에 다른 아미노-치환 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 168.21과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00501
포스포네이트가 옥시미노기 및 카바메이트 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸히드라존으로서 보호된 디엔온 168.1을 O-(2-하이드록시에틸)하이드록실아민 168.22 (J. Chem . Soc . Chem . Comm . 903 (1986))와 반응시켜 옥심 168.23을 얻는다. 스테로이드성 1,4-디엔-3-온과 치환된 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch. 7:795 (1976)에 설명되어 있다. 이 반응은 피리딘 또는 메탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서, 임의로 아세트산 또는 아세트산나트륨 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 생성물 168.23을 디알킬 4-아미노페닐 포스포네이트 168.24 (Epsilon) 및 카보닐 디이미다졸과 커플링하고, 탈보호하여, 카바메이트 옥심 168.25를 얻는다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations Vol. 6 416ff (A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995) 및 S. R. Sandler 및 W. Karo, Organic Functional Group Preparations 260ff (Academic Press, 1986)에 설명되어 있다. 이 절차에서는, 아민을 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 포스겐 또는 카보닐 디이미다졸, 트리포스겐, 펜타플루오로페닐 카보네이트 등과 같은 이의 기능적 동등물과 반응시켜, 상응하는 활성화된 아실아민을 얻는다. 후자의 화합물을 알코올과 반응시켜 카바메이트를 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록시-치환 하이드록실아민 168.22 대신에 다른 하이드록시-치환 하이드록실아민, 및/또는 다른 아미노-치환 포스포네이트를 사용하여, 168.25와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 169 대표적인 데플라자코트 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00502
포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로 방향족기, 헤테로 원자 및/또는 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1 또는 2 위치에 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디엔온 167.1을 환원하여 1,2-디하이드로 생성물 169.1을 얻는다. 촉매 수소화 반응은 예를 들면 J. Med . Chem . 44:602 (2001)에 설명된 방법에 따라 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드를 사용하여 수행된다. 그 다음, J. Am. Chem . Soc . 86:1520 (1964)에 설명된 방법에 따라 생성물을 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 내에서 에틸 포메이트 및 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 169.2를 얻는다. 그 다음, 이 화합물을 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 변환되는 기 중의 어느 한쪽인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 히드라진 169.3과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 이 반응으로 이성체성 2'- 및 1'-아릴 피라졸 169.4 및 169.5를 얻는다. 피라졸-형성 반응은 J. Am. Chem . Soc . 86:1520 (1964)에 설명된 방법에 따라 아세트산과 같은 산성 용매 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 169.4 및 169.5를 포스포네이트 169.6 및 169.7로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00503
포스포네이트가 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 169.2를 위에 설명된 바와 같이 3-카르복시페닐 히드라진 169.8 (Apin)과 반응시켜, 피라졸 169.9 및 169.10을 얻는다. 그 다음, 2'-치환된 이성질체 169.9를 디메틸포름아미드 용액 중에서 상온에서 디알킬 3-아미노프로필 포스포네이트 169.11 (Acros) 및 디사이클로헥실 카보디이미드와 커플링하여, 아미드 포스포네이트 169.12를 얻는다. 카복실산 과 유도체로부터 아미드를 제조하는 방법은 예를 들면, S.R.Sandler 및 W. Karo, Organic Functional Group Preparations 274 (Academic Press, 1986), 및 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 972ff (VCH, 1989)에 설명되어 있다. 카복실산을 예를 들면, 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 활성제 존재 하에, 임의로 예를 들면, 하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드 또는 N-하이드록시피리돈 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다.
대안으로서, 카복실산을 먼저 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환한 다음, 예를 들면, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다.
카복실산의 상응하는 산염화물로의 전환은 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서, 임의로 촉매량의 디메틸포름아미드 존재 하에 카복실산을 예를 들면, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리함으로써 이루어질 수 있다.
이성체성 피라졸 169.10을 위에 설명된 바와 같이 디알킬 2-아미노페닐 포스포네이트 169.13 (Acros)과 반응시켜 아미드 포스포네이트 169.14를 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 카르복시-치환 히드라진, 및/또는 다른 아미노-치환 포스포네이트를 사용하여, 169.12 및 169.14와 유사한 생성물 을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00504
포스포네이트기가 페닐기 및 히드라존 또는 아실 히드라진 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 169.2를 위에 설명된 바와 같이 1,3-bis(히드라지노)벤젠 169.15 (Bull. Soc . Chim . Fr . 1371 (1975))와 반응시켜 피라졸 169.16 및 169.17을 생성시킨다. 2'-치환된 이성질체 169.16을 상온에서 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 1몰 당량의 디알킬포스포노 아세트알데히드 (Aurora)와 반응시켜 히드라존 포스포네이트 169.19를 얻는다.
대안으로서, 1'-치환된 피라졸 169.17을 위에 설명된 바와 같이, 디알킬포스포노 부티르산 169.20 (Epsilon) 및 디사이클로헥실 카보디이미드와 커플링하여 포스포네이트 169.21을 제조한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 1,3-비스(히드라지노)페닐 히드라진 169.15 대신에 다른 비스 히드라진, 및/또는 다른 디알킬 포밀 또는 카르복시-치환 포스포 네이트를 사용하여, 화합물 169.19 및 169.21과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 170 대표적인 데플라자코트 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00505
포스포네이트기가 변경 가능한 탄소 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 169.2를 히드라진과 반응시켜 피라졸 유도체 170.1을 얻는다. 스테로이드성 2-포밀-3-케톤과 히드라진의 반응은 J. Am. Chem . Soc. 86:1520 (1964)에 설명되어 있다. 이 반응은 아세트산 내에서 상온에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 생성물을, R2 and X가 앞에서 정의된 것과 같은 것인 브로모메틸 화합물 170.2 또는 반응성 브로모헤테로 방향족 시약과 반응시켜, 알킬화 생성물 170.3 및 170.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화 반응은 예를 들면, T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry 309 (Longman, 1992)에 설명되어 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 기질 사이에 수행된다. 생성물 170.3 및 170.4를, X가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고, 본 명세서에 설명된 절차를 이용하여포스포네이트 170.5 및 170.6으로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00506
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 170.1을 디메틸포름아미드 용액 중에서 70℃에서 1몰 당량의 디알킬 브로모프로필 포스포네이트 170.7 (Synthelec) 및 세슘 카보네이트와 반응시켜 피라졸 170.8 및 170.9를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00507
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 170.1을 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 1,4-비스(브로모메틸)벤젠 170.10 및 포타슘 헥사메틸 디실라자이드와 반응시켜 알킬화 생성물 170.11 및 170.12를 얻는 다. 2'-치환된 이성질체 170.11을 Arbuzov 반응으로 트리알킬 포스파이트와 반응시켜, 포스포네이트 170.13을 얻는다. Arbuzov 반응은 Handb . Organophosphorus Chem . 115 (1992)에 설명되어 있다. 이 절차에서는, 브로모 치환기를 상응하는 포스포네이트로 전환하는 기질을 약 60℃ 내지 약 160℃에서 몰수로 5 내지 15배 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 가열하여 전환을 유효하게 한다.
2'-치환된 피라졸 170.14를 70℃에서 디메틸포름아미드 용액 중에서 with 1몰 당량의 디알킬 머캅토에틸 포스포네이트 170.14 (Zh . Obschei . Khim . 43:2364 (1973)) 및 세슘 카보네이트와 반응시켜 티오에테르 포스포네이트 170.15를 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 디브로마이드, 및/또는 다른 머캅토-치환 포스포네이트를 사용하여, 170.13 및 170.15와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 171-174 플루니솔리드 ( Flunisolide ) 유도체
플루니솔리드의 대표적인 포스포네이트 유도체의 합성법 실시예 171-174이에 요약되어 있다. 이들 실시예에서는, 본 발명 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라, 설명된 순서 이전에 보호 반응에 의하여 특정 반응성 치환기를 원하지 않는 반응으로부터 보호하고, 나중에 치환기를 탈보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은, 예를 들면, T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 스테로이드성 케톤 및 알코올의 보호 및 탈보호 방법은 Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1, J. Fried and J. A. Edwards, van Nostrand Reinhold, 1972, p. 375ff에 설명되 어 있다. 보호되어야 할 반응성 치환기는 이하의 반응식에서 예를 들면, [OH], [O] 등으로 표시된다.
실시예 171 대표적인 플루니솔리드 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00508
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 플루니솔리드 171.1 (US Patent No. 3124571)의 20-케톤기 및/또는 21-하이드록실기를 보호하여 유도체 171. 2을 얻는다. 케톤은 예를 들면 J. Am. Chem . Soc ., 77:1904 (1955)에 설명된 방법에 따라 톨루엔 용액 중에서 환류 온도에서 에틸렌 글리콜 및 산 촉매와 반응시켜 고리형 에틸렌 케탈로 전환하여 보호된다. 탈보호는 J. Chem . Soc . Chem . Comm . 1351 (1987)에 설명된 방법에 따라 아세톤 수용액 중에서 피리디늄 토실레이트과 반응시킴으로써 수행된다.
대안으로서, 20-케톤은 N,N-디메틸히드라존으로 전환함으로써 보호된다. 디메틸히드라존은 Org . Syn . 50:102 (1970)에 설명된 방법에 따라 에탄올-아세트산 내에서 케톤 171.1을 N,N-디메틸히드라진과 반응시켜 제조된다. 이 기는 로 J. Am. Chem . Soc . 101:5841 (1979)에 설명된 방법에 따라 테트라하이드로퓨란 수용액 중 에서 아세트산나트륨 및 아세트산으로 처리함으로써 제거된다.
대안으로서, 20-케톤은 디에틸아민 첨가 생성물로서 보호된다. 이 절차에서는, 기질 171.1을 J. Chem . Soc . Chem . Comm . 406 (1983)에 설명된 방법에 따라 티타늄 테트라키스(디에틸아미드)와 반응시켜 첨가 생성물을 얻는다. 케톤은 유기 용매 수용액 중에서 물과의 반응으로 탈보호된다.
21-하이드록실기는 예를 들면, 디클로로메탄/피리딘 내에서 1몰 당량의 아세틸 클로라이드와 반응시켜 아세테이트 에스테르로 전환함으로써 보호된다. 21-아세톡시기는 디메톡시에탄 수용액 중에서 1몰 당량의 수산화리튬과 반응시켜 제거된다.
대안으로서, 21-하이드록실기는 J. Am. Chem . Soc . 94:6190 (1972)에 설명된 방법에 따라 디메틸포름아미드 용액 중에서 1몰 당량의 tert-부틸클로로디메틸실란 및 이미다졸과 반응시켜 tert-부틸 디메틸실릴 에테르로 전환시킴으로써 보호된다. 실릴 에테르는 J. Am. Chem . Soc . 94:6190 (1972)에 설명된 방법에 따라 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와의 반응으로 제거된다.
그 다음, 보호된 화합물 171.2를 포스포네이트 함유 유사체 171.3으로 전환하고, 보호기 또는 보호기들을 전술한 바와 같이 제거하여 포스포네이트 171.4을 얻는다.
실시예 172 대표적인 플루니솔리드 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00509
포스포네이트가 이미노 또는 이민옥시기 및 변경 가능한 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케톤-보호 유도체 172.1을, R2는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐기, 또는 아미드, 에스테르, 옥심, 설폭시드 또는 설폰 등과 같은 작용기, 또는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬기이고, X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 전환되는 기인 아민 또는 하이드록실아민 172.2와 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카르복시 등이다. 이 반응은 피리딘 또는 크실렌과 같은 비양성자성 용매 내에서, 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 내에서, 임의로 산 촉매 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되어, 이민 또는 옥심 172.3을 얻는다. 스테로이드성 3-케톤의 옥심의 제조방법은 Anal. Bioch. 86:133 (1978) 및 J. Mass. Spectrom . 30:497 (1995)에 설명되어 있다. 그 다음, 보호기를 제거하여 20-케토 포스포네이트 생성물 172.4를 얻는다.
포스포네이트기를 갖는 하이드록실아민 에테르의 제조 방법 역시 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트 172.5를 BOC-하이드록실아민 172.6 (Aldrich)와 반응시켜 에테르 172.7을 생성시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 수산화칼륨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 예를 들면, 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것에 의한 탈보호로 하이드록실아민 에테르 172.8을 얻는다. 상기 절차는 포스포네이트에 대한 전구체인 치환된 하이드록실아민의 제조에도 이용된다.
Figure 112005060761177-PCT00510
포스포네이트가 이민옥시기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸히드라존 유도체로서 보호된 기질 172.1을, 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Tetrahedron Lett . 27:1477 (1986)) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 위에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 172.8a와 반응시켜 옥심 172.10을 얻는다. 탈보호로 20-케토 포스포네이트 172.11을 얻는다. 옥심 생성 반응은 상온에서 에탄올-아세트산 용액 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 에테르 172.8a 대신에 다른 옥심 에테르 172.2를 이용하여, 상응하는 생성물 172.4를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00511
포스포네이트기가 페녹시에톡시 옥심기에 의하여 부착되어 있는 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸히드라존으로서 보호된 디엔온 172.1을, 위에 설명된 바와 같이, 4-브로모페녹시에틸 브로마이드 (FR 1481052) 및 BOC-보호 하이드록실아민 172.6으로부터 위에 설명된 방법으로 제조되는 O-(4-브로모페녹시에톡시)하이드록실아민 172.9와 반응시켜, 옥심 172. 12을 얻는다. 그 다음, 보호기를 제거하여 20-케토 생성물 172.13을 얻는다. 그 다음, 후자의 생성물을 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 172.14와 반응시켜, 포스포네이트 172. 15을 얻는다. 아릴 브로마이드 및 디알킬 포스파이트 사이의 반응 에 의한 아릴포스포네이트의 제조 방법은 J. Med . Chem . 35:1371 (1992)에 설명되어 있다. 이 반응은 100℃에서 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 수행된다.
대안으로서, 브로모 화합물 172.13을 디알킬 부테닐 포스포네이트 172.16 (Org . Lett . 3:217 (2001))와 커플링하여 포스포네이트 172.17을 얻는다. 아릴 할라이드와 올레핀의 Heck 반응에 의한 커플링 반응은 예를 들면, F. A. Carey 및 R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry 503ff (Plenum, 2001) 및 Acc . Chem . Res. 12:146 (1979)에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링한다. 임의로, 생성물 172.17에 존재하는 스티레노이드 이중 결합을 예를 들면, 디이미드와 반응시켜 환원하여 포화 유사체 172.18을 생성시킨다. 올레핀성 결합의 환원 방법은 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 6ff (VCH 1989)에 설명되어 있다. 이 전환은 예들 들면 탄소상의 팔라듐 촉매와 수소 또는 수소 공여체를 이용하는 촉매 수소화 반응에 의하여 또는 디이미드 또는 디보란을 이용하여 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모페녹시에틸 시약 172.9 대신에 다른 브로모-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 이용하여, 화합물 172.15, 172.17 및 172.18과 유사한 생성 물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00512
포스포네이트가 4-페닐이미노기에 의하여 부착되어 있는 스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸히드라존으로서 보호된 기질 172.1을 디알킬 4-아미노페닐 포스포네이트 172.20 (Epsilon)와 반응시키고, 탈보호하여 이민 생성물 172.21을 얻는다. 이민 생성 반응은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매 내에서 환류 온도에서 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매 존재 하에 공비 조건에서 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 4-아미노페닐 포스포네이트 172.20 대신에 다른 아미노-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 이용하여, 172.21과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00513
포스포네이트가 옥시미노기 및 티오에테르 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸히드라존으로서 보호된 디엔온 172.1을 2-머캅토에틸 하이드록실아민 172.22 (Bioorganicheskaya Khim . 12:1662 (1986))와 반응시켜 옥심 172.23을 얻는다. 스테로이드성 1,4-디엔-3-온과 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch. 7:795 (1976)에 설명되어 있다. 이 반응은 피리딘 또는 메탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서, 임의로 아세트산 또는 아세트산나트륨 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 생성물 172.23을 Mitsonobu 반응으로 디알킬 3-하이드록시페닐 포스포네이트 172.24 (Aurora)와 커플링하고, 탈보호하여 티오에테르 옥심 172. 25을 얻는다. Mitsonobu 반응을 이용하는 방향족 에테르의 제조 방법은 예를 들면, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 448 (VCH, 1989), F.A. Carey 및 R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B 153-4 (Plenum, 2001), 및 Org . React. 42:335, (1992)에 설명되어 있다. 페놀과 하이드록실 또는 머캅토 성분을 예를 들면, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 반응시켜,에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 이 절차는 Org . React. 42:335-656 (1992)에도 설명되어 있다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 머캅토-치환 하이드록실아민 172.24 대신에 다른 머캅토-치환된 하이드록실아민, 및/또는 다른 하이드록시아릴 포스포네이트를 이용하여, 172.25와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 173 대표적인 플루니솔리드 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00514
포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로 방향족기, 헤테로 원자 및/또는 변경 가능한 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1 또는 2 위치에 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 21-하이드록실기가 보호된 디엔온 171.2를 환원하여 1,2-디하이드로 생성물 173.1을 얻는다. 촉매 수소화 반응은 예들 들면 J. Med . Chem . 44:602 (2001)에 설명된 방법에 따라 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드를 사용하여 수행된다. 그 다음, 생성물을 J. Am. Chem . Soc . 86:1520 (1964)에 설명된 방법에 따라 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 내에서 에틸 포메이트 및 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 173. 2을 얻는다. 그 다음, 이 화합물을, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 변환되는 기 중의 어느 한쪽인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 히드라진 173.3과 반응시 킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 21-하이드록실기의 탈보호 후에, 이 반응으로 이성체성 2'- 및 1'-아릴 피라졸 173.4 및 173. 5을 얻는다. 피라졸 생성 반응은 J. Am. Chem . Soc . 86:1520 (1964)에 설명된 방법에 따라 아세트산과 같은 산성 용매 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 피라졸 173.4 및 173.5를 포스포네이트 173.6 및 173.7로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00515
포스포네이트가 카바메이트 또는 아민 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 173.2를 위에 설명된 바와 같이 4-아미노페닐 히드라진 173.8 (Syn . Comm . 4:57 (1974))과 반응시켜 피라졸 173.9 및 173.10을 얻는다. 그 다음, 2'-치환 이성질체 173.9를 디클로로메탄 용액 중에서 1몰 당량의 디알킬 2-하이드록시에틸 포스포네이트 173.11 (Aldrich) 및 카보닐 디이미다졸 (CDI)와 반응시켜 카바메이트 173. 12을 얻 는다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations Vol. 6 416ff (A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995) 및 S.R.Sandler 및 W. Karo, Organic Functional Group Preparations 260ff (Academic Press, 1986)에 설명되어 있다. 이 절차에서는, 아민을 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 비양성자성 용매 내에서 포스겐 또는 카보닐 디이미다졸, 트리포스겐, 펜타플루오로페닐 카보네이트 등과 같은 이의 기능적 동등물과 반응시켜, 상응하는 활성화된 아실아민을 얻는다. 후자의 화합물을 알코올과 반응시켜 카바메이트를 얻는다.
이성체성 피라졸 173.10을 상온에서 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 환원성 아민화 반응 절차로 1몰 당량의 디알킬 4-포밀페닐 포스포네이트 173.13 (Epsilon) 및 소듐 시아노보로하이드라이드와 반응시켜, 아민 포스포네이트 173.14을 얻는다. 환원성 아민화 반응 절차에 의한 아민의 제조 방법은 예를 들면, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 421 (VCH) 및 F.A. Carey 및 R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B 269 (Plenum, 2001)에 설명되어 있다. 이 절차에서는, 아민 성분과 알데히드 또는 케톤 성분을 J. Org . Chem . 55:2552 (1990)에 설명된 방법에 따라 예를 들면, 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제, 임의로 존재 하에 와 같은 루이스산 티타늄 테트라이소프로폭시드 존재 하에 반응시킨다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 아미노-치환 히드라진, 및/또는 다른 하 이드록시- 또는 포밀-치환 포스포네이트를 사용하여, 173.12 및 173.14와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00516
포스포네이트기가 프로페닐기 및 방향족 고리에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 173.2를 위에 설명된 바와 같이 알릴 히드라진 173.15 (Zh . Org . Khim . 3:983 (1967))와 반응시켜 피라졸 173.16 및 173.17을 생성시킨다. 그 다음, 2'-치환 이성질체 173.16을, 위에 설명된 바와 같이, Heck 반응을 이용하여 디알킬 5-브로모-2-티에닐메틸 포스포네이트 173.18 (Syn . 455 (2003))와 커플링하여, 포스포네이트 173. 19을 얻는다.
대안으로서, 1'-치환 피라졸 173.22를 위에 설명된 바와 같이 Heck 반응으로 디알킬 4-브로모페닐 포스포네이트 173.20 (J. Organomet . Chem . 581:62 (1999))와 커플링하여, 페닐프로페닐 포스포네이트 173.21을 제조한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 알릴 히드라진 173.15 대신에 다른 알케닐 히드라진, 및/또는 다른 디알킬 브로모-치환 포스포네이트를 이용하여, 화합물 173.19 및 173.21과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 174 대표적인 플루니솔리드 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00517
포스포네이트기가 변경 가능한 탄소 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 173.2를 히드라진과 반응시켜 피라졸 유도체 174.1을 얻는다. 스테로이드성 2-포밀-3-케톤과 히드라진의 반응은 J. Am. Chem . Soc. 86:1520 (1964)에 설명되어 있다. 이 반응은 아세트산 상온에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 생성물을, R2 및 X가 위에 정의된 것과 같은 것인 브로모메틸 화합물 174.2 또는 반응성 브로모헤테 방향족 시약과 반응시켜 알킬화 생성물 174.3 및 174. 4을 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화 반응은 예를 들면, T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry 309 (Longman, 1992)에 설명되어 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 기질 사이에 수행된다. 생성물 174.3 및 174.4를, X가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고, 본 명세서에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 174.5 및 174.6으로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00518
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 174.1을 70℃에서 디메틸포름아미드 용액 중에서 1몰 당량의 2,5-디브로모티아졸 174.7 (Aldrich) 및 리튬 헥사메틸 디실라자이드와 반응시켜, 피라졸 174.8a 및 174.9a을 얻는다. 생성물을 위에 설명된 바와 같이 디알킬 포스파이트와 커플링하여, 포스포네이트 174.8b 및 174.9b을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 디브로모-치환 헤테로사이클을 사용하여, 174.8b 및 174.9b와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00519
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 174.1을 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 1몰 당량의 3,5-비스(클로로메틸)피리딘 174.10 (Eur . J. Inorg . Chem . 2:163 (1998)) 및 포타슘 헥사메틸 디실라자이드와 반응시, 알킬화 생성물 174.11 및 174. 12을 얻는다. 2'-치환 이성질체 174.11을 Arbuzov 반응으로 트리알킬 포스파이트 및 촉매량의 포타슘 브로마이드와 반응시켜, 포스포네이트 174.13을 얻는다. Arbuzov 반응은 Handb . Organophosphorus Chem . 115 (1992)에 설명되어 있다. 할로 치환기를 상응하는 포스포네이트로 전환하는 이 절차에서는, 기질을 약 60℃ 내지 160℃에서 몰수로 5배 내지 15배 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 가열하여 전환을 유효하게 한다.
2'-치환 피라졸 174.12를 70℃에서 디메틸포름아미드 용액 중에서 1몰 당량의 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 174.14 (Aldrich) 및 탄산세슘와 반응시켜, 에테르 포스포네이트 174. 15을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 디할라이드, 및/또는 다른 하이드록실-치환 포스포네이트를 사용하여, 174.13 및 174.15와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 175-178 메드록시프로제스테론 ( Medroxyprog 에스테르one) 유도체
메드록시프로제스테론의 대표적인 포스포네이트 유도체의 합성법이 실시예 175-178에 요약되어 있다. 이들 실시예에서는, 이들 실시예에서는, 본 발명 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라, 설명된 순서 이전에 보호 반응에 의하여 특정 반응성 치환기를 원하지 않는 반응으로부터 보호하고, 나중에 치환기를 탈보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은, 예를 들면, T.W. Greene과 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 스테로이드성 케톤 및 알코올의 보호 및 탈보호 방법은 Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1, J. Fried 및 J. A. Edwards, van Nostrand Reinhold, 1972, p. 375ff에 설명되어 있다. 보호되어야 할 반응성 치환기는 이하의 반응식에서 예를 들면, [OH], [O] 등으로 표시된다.
실시예 175 대표적인 메드록시프로제스테론의 제조
Figure 112005060761177-PCT00520
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 메드록시프로제스테론 175.1 (US Patent Nos. 3043832, 3061616, 및 3377364)의 20-케톤기를 보호하여 유도체 175. 2을 얻는다. 케톤은 예를 들면 J. Am. Chem . Soc., 77:1904 (1955)에 설명된 방법에 따라 톨루엔 용액 중에서 환류 온도에서 에틸렌 글리콜 및 산 촉매와 반응시켜 고리형 에틸렌 케탈로 전환함으로써 보호된다. 탈보호는 J. Chem . Soc . Chem . Comm . 1351 (1987)에 설명된 방법에 따라 아세톤 수용액 중에서 피리디늄 토실레이트와 반응시킴으로써 수행된다.
대안으로서, 20-케톤은 N,N-디메틸히드라존으로 전환함으로써 보호된다. 디메틸히드라존은 Org . Syn . 50:102 (1970)에 설명된 방법에 따라 에탄올-아세트산 내에서 케톤 175.1을 N,N-디메틸히드라진과 반응시킴으로써 제조된다. 이 기는 J. Am. Chem . Soc . 101:5841 (1979)에 설명된 방법에 따라 테트라하이드로퓨란 수용액 중에서 아세트산나트륨 및 아세트산으로 처리함으로써 제거된다.
대안으로서, 20-케톤은 디에틸아민 첨가 생성물로서 보호된다. 이 절차에서는, 기질 175.1을 J. Chem . Soc . Chem . Comm . 406 (1983)에 설명된 방법에 따라 티타늄 테트라키스(디에틸아미드)와 반응시켜 첨가 생성물을 얻는다. 케톤은 유기 용매 수용액 중에서 물과의 반응으로 탈보호된다.
보호된 화합물 175.2를 이하에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 함유 유사체 175.3으로 전환하고, 보호기 또는 보호기들을 전술한 바와 같이 제거하여 포스포네이트 175. 4을 얻는다.
실시예 176 대표적인 메드록시프로제스테론의 제조
Figure 112005060761177-PCT00521
포스포네이트가 이민 또는 이민옥시기 및 변경 가능한 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케톤-보호 유도체 176.1을, R2는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐기, 또는 아미드, 에스테르, 옥심, 설폭시드 또는 설폰 등과 같은 작용기, 또는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬기이고, X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 전환되는 기인 하이드록실아민 또는 아민 176.2와 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카르복시 등이다. 이 반응은 피리딘 또는 크실렌과 같은 비양성자성 용매 내에서 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 내에서 임의로 산 촉매 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되어, 옥심 176.3을 얻는다. 스테로이드성 3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch . 86:133 (1978) 및 J. Mass. Spectrom . 30:497 (1995)에 설명되어 있다. 그 다음, 보호기를 제거하여 20-케토 포스포네이트 생성물 176. 4을 얻는다.
포스포네이트기를 갖는 하이드록실아민 에테르의 제조 방법 역시 예시된다. 이 절차에서는, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트 176.5를 BOC-하이드록실아민 176.6 (Aldrich)과 반응시켜 에테르 176.7을 생성시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 수산화칼륨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 예를 들면, 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것에 의한 탈보호로 하이드록실아민 에테르 176.8을 얻는다. 상기 절차는 포스포네이트에 대한 전구체인 치환된 하이드록실아민의 제조에도 이용된다.
Figure 112005060761177-PCT00522
포스포네이트가 이민옥시기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸히드라존 유도체로서 보호된 기질 176.1을, 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Tetrahedron Lett . 27:1477 (1986)) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 위에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 176.8a와 반응시켜, 옥심 176.10을 얻는다. 탈보호로 20-케토 포스포네이트 176.11을 얻는다. 옥심 생성 반 응은 상온에서 에탄올-아세트산 용액 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 에테르 176.8a 대신에 다른 옥심 에테르 176.2를 이용하여, 상응하는 생성물 176.4를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00523
포스포네이트기가 피리딜메톡시 옥심기에 의하여 부착되어 있는 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸히드라존으로서 보호된 엔온 176.1을, 위에 설명된 바와 같이, 5-브로모-3-브로모메틸피리딘 (WO 9528400) 및 BOC-보호된 하이드록실아민 176.6으로부터 위에 설명된 방법으로 제조되는 O-(5-브로모-3-피리딜메톡시)하이드록실아민 176.9와 반응시켜, 옥심 176. 12을 얻는다. 그 다음, 보호기를 제거하여 20-케토 생성물 176.13을 얻는다. 그 다음, 후자의 생성물을 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 176.14와 반응시켜, 포스포네이트 176. 15을 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 반응에 의한 아릴포스포네이트의 제조 방법은 J. Med. Chem . 35:1371 (1992)에 설명되어 있다. 이 반응은 100℃에서 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 수행된다.
대안으로서, 브로모 화합물 176.13을 디알킬 비닐포스포네이트 176.16 (Aldrich)과 커플링하여 포스포네이트 176.17을 얻는다. 아릴 할라이드와 올레핀의 Heck 반응에 의한 커플링 반응은 예를 들면, F. A. Carey 및 R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry 503ff (Plenum, 2001) 및 Acc . Chem . Res. 12:146 (1979)에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링한다. 임의로, 생성물 176.17에 존재하는 스티레노이드 이중 결합을 예를 들면, 디이미드와 반응시켜 환원하여 포화 유사체 176.18을 생성시킨다. 올레핀성 결합의 환원 방법은 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 6ff (VCH 1989)에 설명되어 있다. 이 전환은 예들 들면 탄소 상의 팔라듐 촉매와 수소 또는 수소 공여체를 이용하는 촉매 수소화 반응에 의하여 또는 디이미드 또는 디보란을 이용하여 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모피리딜 시약 176.9 대신에, 다른 브로모-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 이용하여, 화합물 176.15, 176.17 및 176.18과 유사한 생성물 을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00524
포스포네이트가 옥시미노기 및 카바메이트 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸히드라존으로서 보호된 엔온 176.1을 2-하이드록시에틸 하이드록실아민 176.20 (J. Chem . Soc . Chem . Comm . 903 (1986))과 반응시켜 옥심 176.21을 얻는다. 불포화 스테로이드성 케톤과 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch . 7:795 (1976)에 설명되어 있다. 이 반응은 피리딘 또는 메탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서, 임의로 아세트산 또는 아세트산나트륨 존재 하에, 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 생성물 176.21을 디알킬 4-아미노페닐 포스포네이트 176.22 (Epsilon) 및 카보닐 디이미다졸과 커플링하고, 탈보호하여, 카바메이트 옥심 176.23을 얻는다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations Vol. 6 416ff (A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995) 및 S. R. Sandler 및 W. Karo, Organic Functional Group Preparations 260ff (Academic Press, 1986)에 설 명되어 있다. 이 절차에서는, 아민을 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 비양성자성 용매 내에서 포스겐 또는 카보닐 디이미다졸, 트리포스겐, 펜타플루오로페닐 카보네이트 등과 같은 이의 기능적 동등물과 반응시켜, 상응하는 활성화된 아실아민을 얻는다. 후자의 화합물을 알코올과 반응시켜 카바메이트을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록시-치환 하이드록실아민 176.20 대신에, 다른 하이드록시-치환된 하이드록실아민, 및/또는 다른 아미노-치환 포스포네이트를 이용하여, 176.23과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 177 대표적인 메드록시프로제스테론의 제조
Figure 112005060761177-PCT00525
포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로 방향족기, 헤테로 원자 및/또는 변경 가능한 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1 또는 2 위치에 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 고 리형 에틸렌 케탈로서 보호된 엔온 177.1을 J. Am. Chem . Soc . 86:1520 (1964)에 설명된 방법에 따라 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 내에서 에틸 포메이트 및 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 177. 2을 얻는다. 그 다음, 이 화합물을, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 후속적으로 포스포네이트기를 갖는 치환기로 변환되는 기 중의 어느 한쪽인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 히드라진 177.3과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 20-케톤의 탈보호 후에, 이 반응으로 이성체성 2'- 및 1'-아릴 피라졸 177.4 및 177.5을 얻는다. 피라졸 생성 반응은 J. Am. Chem . Soc . 86:1520 (1964)에 설명된 방법에 따라 아세트산과 같은 산성 용매 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 피라졸 177.4 및 177.5를 포스포네이트 177.6 및 177.7로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00526
포스포네이트가 페닐 고리 및 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 177.2를 위에 설명된 바와 같이 3-카르복시페닐 히드라진 177.8 (Apin)과 반응시켜 피라졸 177.9 및 177.10을 얻는다. 2'-치환 이성질체 177.9를 디메틸포름아미드 용액 중에서 상온에서 1몰 당량의 디알킬 2-아미노에틸 포스포네이트 177.11 (Aldrich) 및 디사이클로헥실 카보디이미드와 반응시켜, 아미드 포스포네이트 177. 12을 얻는다. 카복실산과 유도체로부터 아미드를 제조하는 방법은 예를 들면, S.R.Sandler 및 W. Karo, Organic Functional Group Preparations 274 (Academic Press, 1968) 및 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 972ff (VCH, 1989)에 설명되어 있다. 카복실산을 예를 들면, 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 활성화제 존재 하에, 임의로 예를 들면, 하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드 또는 N-하이드록시피리돈 존재 하에 아민과 반응시켜, 아미드을 얻는다.
대안으로서, 카복실산을 먼저 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화된 유도체로 전환한 다음, 예를 들면, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드을 얻는다.
카복실산의 상응하는 산염화물로의 전환은 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서, 임의로 촉매량의 디메틸포름아미드 존재 하에 카복실산을 예를 들면, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리함으로써 이루어 질 수 있다.
이성체성 피라졸 177.10을, 위에 설명된 바와 같이, 4-아미노-2-브로모티오펜 (Tetrahedron Lett . 43:3295 (1987))과 디알킬 포스파이트 사이의 팔라듐 촉매 커플링 반응에 의하여 제조되는 1몰 당량의 디알킬 4-아미노-2-티에닐 포스포네이트 R2 .20과 위에 설명된 바와 같이 반응시켜 아미드 포스포네이트 177.14을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 카르복시-치환 히드라진, 및/또는 다른 아미노-치환 포스포네이트를 사용하여, 177.12 및 177.14와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00527
포스포네이트기가 페닐기 또는 페닐기 및 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 177.2를 위에 설명된 바와 같이 3-브로모페닐 히드라진 177.15 (Fluka)와 반응시켜 피라졸 177.16 및 177.17을 생성시킨다. 2'-치환 이성질체 177.16을 위에 설명된 바와 같이 디알킬 포스파이트 177.18과 커플링하여, 포스포네이트 177. 19을 얻는다.
대안으로서, 1'-치환 피라졸 177.17을 위에 설명된 바와 같이 디알킬 비닐포스포네이트 177.20 (Aldrich) 및 팔라듐 촉매로 커플링하여, 비닐 포스포네이트 177.21a를 제조한다. 임의로, 생성물을 위에 설명된 바와 같이 환원하여, 유사체 177.21b을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모페닐 히드라진 177.15 대신에, 다른 브로모-치환 히드라진, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 이용하여, 화합물 177.19 및 177.21과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 178 대표적인 메드록시프로제스테론의 제조
Figure 112005060761177-PCT00528
포스포네이트기가 변경 가능한 탄소 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 177.2를 히드라진과 반응시키고, 20-케톤을 탈보호하여, 피라졸 유도체 178.1을 얻는다. 스테로이드성 2-포밀-3-케톤과 히드라진의 반응은 J. Am. Chem. Soc. 86:1520 (1964)에 설명되어 있다. 이 반응은 아세트산 상온에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 생성물을, R2 및 X가 위에 정의된 것과 같은 것인 브로모메틸 화합물 178.2 또는 반응성 브로모헤테 방향족 시약과 반응시켜, 알킬화 생성물 178.3 및 178. 4을 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화 반응은 예를 들면, T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry 309 (Longman, 1992)에 설명되어 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 기질 사이에 수행된다. 생성물 178.3 및 178.4를, X가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고, 본 명세서에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 178.5 및 178.6으로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00529
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 178.1을 70℃에서 디메틸포름아미드 용액 중에서 1몰 당량의 디알킬 4-브로모메틸 포스포네이트 178.7 (Lancaster) 및 리튬 헥사메틸 디실라자이드와 반응시켜, 피라졸 178.8 및 178.9를 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 브로모-치환 포스포네이트를 사용하여, 178.8 및 178.9와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00530
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸 178.1을 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 4-브로모메틸 사이클로헥산온 178.10 (WO 9737959) 및 포타슘 헥사메틸 디실라자이드와 반응시켜, 알킬화 생성물 178.11 및 178. 12을 얻는다. 2'-치환 이성질체 178.11을 환원성 아민화 반응으로 디알킬 아미노메틸 포스포네이트 178.14 (Interchim) 및 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드와 반응시켜, 아민 포스포네이트 178.13을 얻는다. 환원성 아민화 반응 절차에 의한 아민의 제조 방법은 예를 들면, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 421 (VCH) 및 F.A. Carey 및 R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B 269 (Plenum, 2001)에 설명되어 있다. 이 절차에서는, 아민 성분과 알데히드 또는 케톤 성분을 J. Org . Chem . 55:2552 (1990)에 설명된 방법에 따라 예를 들면, 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 or 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하에, 임의로 티타늄 테트라이소프로폭시드와 같은 루이스산 존재 하에 반응시킨다.
1'-치환 피라졸 178.12를 동일한 반응에 의하여 이성체성 아민 포스포네이트 178.15로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 브로모-치환 알데히드 및 케톤, 및/또는 다른 아미노-치환 포스포네이트를 사용하여, 178.13 및 178.15와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 179 화학식 180의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00531
위에 예시된 바와 같이, C-21 1차 하이드록시기의 유도체는 트리암시놀론 아세토니드(트리암시놀론 아세토니드)를 적합한 포스포네이트로 알킬화함으로써 용이하게 제조된다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조된다.
Figure 112005060761177-PCT00532
179.1에 존재하는 1차 하이드록시 부분을 1당량의 수소화나트륨을 이용하여 화학 선택적으로 추출한 후에, 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하여 에테르 179. 5을 얻는다.
실시예 180 화학식 181의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00533
위에 예시된 바와 같이, 1차 및 2차 하이드록시기 사이의 반응성 차이를 이용하여 1차 하이드록시기를 적합한 보호기로 차단한다. 180.6의 2차 하이드록시 부분을 이탈기가 부착된 포스포네이트로 알킬화하고, 이어서 탈보호하여 목적하는 유사체 180.3을 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조된다.
Figure 112005060761177-PCT00534
트리암시놀론 아세토니드 180.1을 표준 TBSCl 및 이미다졸 조건을 이용하여 실릴 에테르로서 화학 선택적으로 탈보호한다 (J. Am. Chem . Soc . 1972, 94, 6190). 노출된 2차 하이드록시기를 수소화나트륨 및 포스포네이트 트리플레이트로 알킬화하여 중간체 180.9를 얻는다. 최종적으로 실릴 에테르의 TBAF를 탈보호하여 목적 생성물 180.10을 얻는다.
실시예 181 화학식 182의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00535
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 아세탈의 포스포네이트 유도체는 트리암시놀론 아세토니드 181.1의 디올 181.11로의 산성 가수 분해로부터 용이하게 제조된다. 디올을 포스포네이트 알데히드로 아세틸화하여 목적하는 아세탈 181.4를 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 이하에 예시된 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00536
먼저, 트리암시놀론 아세토니드 181.1을 아세트산 수용액 내에서 가수 분해한다(Can. J. Chem . 1983, 61, 634). 얻어지는 디올 181.11을 포스포네이트 알데히드 및 과염소산으로 아세탈화하여, 아세탈 181.12를 얻는다(J. Med . Chem. 1996, 39, 4888-4896).
실시예 182 화학식 183의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00537
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 리멕솔론(rimexolone) 182.1을 적합한 포스포네이트로 알킬화하는 것을 통하여 C-11 하이드록시기의 유도체화를 수행함으로써, 화학식 182.2의 유사체을 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 이하에 예시된 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00538
182.1에 있는 하이드록시 부분의 수소화나트륨 추출 후에, 디에틸 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하여 에테르 182. 5을 얻는다.
실시예 183 화학식 184의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00539
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. C-17에 있는 카보닐의 유도체는 플루티카손(fluticasone)의 카복실산 183.5로의 가수 분해로부터 용이하게 제조된다. 카복실산의 활성화와, 이어지는 티오포스포네이트 또는 아미노포스포네이트 친핵체와의 반응에 의하여 목적하는 티오에스테르 183.1 및 아미드 183.2를 각각 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00540
플루티카손을 먼저 아세톤 내에서 수산화칼륨으로 가수 분해한다 (Synthesis 2002, 921-927). 얻어지는 카복실산 183.5를 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI)을 첨가하여 카복실산 이미다졸로 활성화한다(J. Med . Chem . 1994, 37, 3717-3729). 티오포스포네이트로 처리하여 티오에스테르 183.6을 얻는다. 반응성을 향상시키기 위하여 마그네슘 에톡시드를 첨가할 수도 있다(Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3245-3246). 대안으로서, 183.5로부터 유도되는 카보이미다졸 중간체를 아미노포스포네이트와 반응시켜 아미드 183.7을 생성시킬 수 있다.
실시예 184 화학식 186의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00541
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 화합물 184.1의 입체적 장애가 적은 C-11 하이드록시기를 선택적으로 적합한 포스포네이트로 알킬화하여 화학식　184.3의 유사체을 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00542
184.1에 있는 C-11 하이드록시 부분을 1당량의 수소화나트륨을 이용하여 위치 선택적으로 추출한 후에, 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하여 에테르 184.8을 얻는다.
실시예 185 화학식 187의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00543
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. C-11 및 C-17 하이드록시기 사이의 반응성 차이를 다시 이용하여, C-11 하이드록시기를 적합한 보호기로 차단한다. 185.9의 C-17 하이드록시 부분을 이탈기가 부착된 포스포네이트로 알킬화하고, 이어지는 탈보호로 목적하는 유사체 185.4를 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00544
플루티카손 185.1을 위치 선택적으로 표준 아세트산 무수물 및 DMAP 조건을 이용하여 C-11 아세테이트 에스테르로서 보호한다(J. Org . Chem . 1998, 63, 2342-2347). 노출된 C-17 하이드록시기를 수소화나트륨 및 포스포네이트 트리플레이트로 알킬화하여 중간체 185. 12을 얻는다. 최종적인 아세테이트의 암모니아 탈보호로 목적하는 에테르 185.13을 얻는다.
실시예 186 화학식 189의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00545
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 모메타 손 푸오레이트(mometasone fuorate) 186.1을 적합한 포스포네이트로 알킬화하는 것을 통하여 C-11 하이드록시기의 유도체화를 수행하여, 화학식 186.2의 유사체을 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조된다.
Figure 112005060761177-PCT00546
186.1에 존재하는 하이드록시 부분의 수소화나트륨 추출 후에, 디에틸 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하여 에테르 186. 4을 얻는다.
실시예 187 화학식 188의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00547
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 모메타손 푸오레이트 187.1에 있는 노출된 하이드록시기만을 보호한 다음, 중간체 187.5를 가수 분해하여 알코올 187.7을 얻는다. C-17 하이드록시기를 적합한 포스포네이트로 알킬화하고, 이어지는 탈보호로 목적 생성물 187.3을 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00548
모메타손 푸오레이트 187.1을 표준 TBSCl 및 이미다졸 조건을 이용하여 실릴 에테르로서 보호한다(J. Am. Chem . Soc . 1972, 94, 6190). 수산화나트륨 수용액을 이용하는 퓨오릴 에스테르 부분의 가수 분해로알코올 187.9를 얻는다 (J. Chem . Soc . Perkin Trans. 1 1993, 12, 1359-1366). 수산화나트륨 및 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하여 3차 하이드록시기를 알킬화한다. 중간체 187.10에 있는 실릴 에테르를 TBAF로 탈보호하여, 디에틸 포스포네이트 187.11 을 얻는다.
실시예 188 화학식 192의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00549
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 메틸프레드니솔론 설렙타네이트 188.1에 존재하는 소듐 설포네이트 부분이 분자 내에서 친핵성이 가장 큰 부분이므로, 통상적으로 유사체의 합성은 설포네이트 작용기의 보호 또는 마지막 단계에서의 도입을 포함한다. 후자의 전략을 이용하기 위해서는, 먼저 188.1을 가수 분해하여 트리올 188. 5을 얻는다. 1차 하이드록시기를 적합한 포스포네이트로 알킬화하여 화학식 188.2의 유사체을 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조된다.
Figure 112005060761177-PCT00550
188.1에 있는 설렙타네이트 에스테르의 가수 분해를 수산화나트륨 수용액을 사용하여 수행함으로써, 트리올 188.5를 생성시킨다. 수산화나트륨 및 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하여 입체적 장애가 적은 1차 하이드록시기를 알킬화하여, 디에틸 포스포네이트 188.6을 얻는다.
실시예 189 화학식 190의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00551
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 1차 하이드록시기를 보호한 다음, 보호된 중간체 189.7을 더 많이 노출된 C-11 하이드록시 부위에서 알킬화한다. 탈보호 및 이어지는 설렙타네이트 에스테르의 도입으로 목적 생성물 189.3을 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조된다.
Figure 112005060761177-PCT00552
트리올 189.5를 표준 TBSCl 및 이미다졸 조건을 이용하여 실릴 에테르로서 보호한다(J. Am. Chem . Soc . 1972, 94, 6190). 디에틸 포스포네이트 트리플레이트로 알킬화한 다음, 얻어지는 중간체 189.11을 TBAF로 처리하여 디올 189.12을 얻는다. 설렙타네이트 에스테르의 부착을 다음과 같은 4 단계로 수행한다: 1차 알코올의 이의 메실레이트로의 활성화, 요오드화물로의 Finkelstein 전환(Tetrahedron Lett . 1981, 22, 2055), 옥탄디오산과의 친핵성 치환 반응, 및 최종적인 활성화와 2차 아민과의 치환으로 화합물 189.13을 얻는다(J. Pharm. Sci . 1985, 74, 365-374).
실시예 190 화학식 191의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00553
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 190.5의 입체적 장애가 적은 2개의 부위의 트리올을 보호하여 알코올 190.14를 얻고, 노출된 하이드록시기만을 적합한 포스포네이트로 알킬화한다. 탈보호 및 설렙타네이트 에스테르의 생성으로 유사체 190.4의 합성을 완결한다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00554
트리올 190.5를 TBS 에테르로서 보호한다. 그러나, 더 가혹한 조건은 비스-보호를 가능하게 한다. 디에틸 포스포네이트 트리플레이트로 알킬화한 다음, 얻어지는 중간체 190.18을 TBAF로 처리하여 디올 190. 19을 얻는다. 설렙타네이트 에스테르의 부착을 4 단계로 수행한다: 1차 알코올의 메실레이트로의 활성화, 요오드화물로의 Finkelstein 전환(Tetrahedron Lett . 1981, 22, 2055), 옥탄디오산과의 친핵성 치환 반응 및 최종적인 활성화 및 2차 아민으로의 치환으로 화합물 190.20을 얻는다(J. Pharm . Sci . 1985, 74, 365-374).
실시예 191 화학식 193의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00555
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 베클라메타손 191.1을 적합한 포스포네이트로 알킬화를 통하여 C-11 하이드록시기에서의 유도체화를 수행하여 화학식 191.2의 유사체을 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00556
화합물　191.1에 존재하는 하이드록시 부분의 수소화나트륨 추출 후에, 디에틸 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하여 에테르 191. 5을 얻는다.
실시예 192 화학식 194의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00557
본 발명의 대표적인 화합물은 베클라메타손 192.1이 완전히 가수 분해된 경우에 이용 가능한 3개의 하이드록시기 사이의 반응성 차이를 이용하여 위에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 192.1에 존재하는 노출된 하이드록시기만을 보호한 다음, 중간체 192.6을 가수 분해하여 디올 192.7을 얻는다. 1차 하이드록시기를 적합한 포스포네이트로 알킬화하고, 이어서 아실화하여 프로피오네이트 에스테르 192. 9을 얻는다. 탈보호하여 목적 생성물 192.3을 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00558
베클라메타손 192.1을 표준 TBSCl 및 이미다졸 조건을 이용하여 실릴 에테르로서 보호한다(J. Am. Chem . Soc . 1972, 94, 6190). 프로피온산 에스테르 부분 양쪽 모두를 수산화나트륨 수용액을 이용하여 가수 분해하여 디올 192.11을 얻는다. 입체적 장애가 적은 1차 하이드록시기를 수산화나트륨 및 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하여 알킬화한다. 중간체 192.12를 피리딘 내에서 프로피온산 무수물로 처리한 다음, 앞서 가수 분해한 C-17 프로피온산 에스테르를 치환한다(J. Med . Chem . 1980, 23, 430-437). 실릴 에테르의 TBAF 탈보호로 디에틸 포스포네이트 192. 14을 얻는다.
실시예 193 화학식 195의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00559
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 1차 부위에서 보호하여, 디올 193.7의 2개의 하이드록시기를 위치선택적으로 구별시키고, 3차 하이드록시기의 알킬화한다. 그 다음, 얻어지는 포스포네이트 중간체 193.16을 탈보호하여 디올 193.17을 얻는다. 접근성이 더 큰 1차 하이드록시기를 아실화하여 목적하는 유사체 193.4를 생성시킨다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조된다.
Figure 112005060761177-PCT00560
디올 192.11 (실시예 192 참조)을 1차 부위에서 실릴 에테르 193.18로서 보호한다. 디에틸 포스포네이트 트리플레이트로 알킬화한 다음, 얻어지는 중간체 193.19를 TBAF로 처리하여 디올 193.20을 얻는다. 프로피온산 무수물 및 피리딘을 이용하여 최종 생성물 193.21을 생성시킨다(J. Med . Chem . 1980, 23, 430-437).
실시예 194 화학식 196의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00561
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 메틸프레드니솔론 아세포네이트 194.1을 적합한 포스포네이트로 알킬화함으로써 C-11 하이드록시기에서 유도체화하여 화학식 194.2의 유사체을 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00562
194.1에 존재하는 하이드록시 부분의 수소화나트륨 추출 후에, 디에틸 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하여 에테르 194. 5을 얻는다.
실시예 195 화학식 198의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00563
본 발명의 대표적인 화합물은, 메틸프레드니솔론 아세포네이트 195.1이 완전히 가수 분해된 경우에, 이용 가능한 3개의 하이드록시기 사이의 반응성 차이를 이용하여 위에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 195.1에 존재하는 노출된 하이드록시기만을 보호한 다음, 중간체 195.6을 가수 분해하여 디올 195.7을 얻는다. 1차 하이드록시기를 적합한 포스포네이트로 아실화하고, 이어지는 아실화로 프로피오네이트 에스테르 195.9를 얻는다. 탈보호하여 목적 생성물 195.3을 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00564
메틸프레드니솔론 아세포네이트 195.1을 표준 TBSCl 및 이미다졸 조건을 이용하여 실릴 에테르로서 보호한다(J. Am. Chem . Soc . 1972, 94, 6190). 수산화나트륨 수용액을 이용하여 에스테르 부분 양쪽 모두를 가수 분해하여 디올 195.11을 얻는다. 입체적 장애가 적은 1차 하이드록시기를 수산화나트륨 및 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하여 알킬화한다. 중간체 195.12를 피리딘 내에서 프로피온산 무수물로 처리한 다음, 앞서 가수 분해한 C-17 프로피온산 에스테르로 치환한다(J. Med . Chem . 1980, 23, 430-437). 실릴 에테르의 TBAF 탈보호로 디에틸 포스포네이트 195. 14을 얻는다.
실시예 196 화학식 197의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00565
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 디올 196.7의 2개의 하이드록시기를 1차 부위에서 보호하여 위치선택적으로 구별시키고, 3차 하이드록시기를 알킬화한다. 얻어지는 포스포네이트 중간체 196.16을 탈보호하여 디올 196.17을 얻는다. 접근성이 더 큰 1차 하이드록시기를 다시 아실화하여 목적하는 유사체 196.4를 생성시킨다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00566
디올 195.11(실시예 195 참조)을 1차 부위에서 실릴 에테르 196.18로서 보호한다. 디에틸 포스포네이트 트리플레이트로 알킬화한 다음, 얻어지는 중간체 196.19를 TBAF로 처리하여 디올 196.20을 얻는다. 아세트산 무수물 및 피리딘을 이용하여 최종 생성물 196.21을 생성시킨다(J. Mol . Biol . 1972, 72, 219).
실시예 197 화학식 199의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00567
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 모화합물을 알킬화하여 인 함유 메리메포디브(merimepodib) 유사체 197.2를 합성한다. US 6054472 및 US 6344465에 설명된 절차를 이용하여 메리메포디브 197.1을 얻는다. 메리메포디브 197.1의 메톡시기를 보론 트리브로마이드와 같은 적합한 시약을 사용하여 메틸을 제거하여 페놀성 OH을 얻는다. DMF와 같은 적합한 비양성자성 용매 내에서 페놀성 OH에 포스포네이트 부분을 도입한 다음, 적합한 유기 또는 무기 염기 존재 하에 예를 들면, 브롬, 메실, 토실 또는 트리플루오로메탄설포닐과 같은 이탈기를 갖는 포스포네이트 시약으로 처리한다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조된다.
Figure 112005060761177-PCT00568
197.1의 디클로로메탄 용액을 보론 트리브로마이드로 처리하여 메틸기를 제거하여 화합물 197.8을 얻는다. 그 다음,, 화합물 197.8 을 탄산세슘 및 1 당량의 (트리플루오로메탄설포닐옥시)-메틸포스폰산 디에틸 에스테르 197.9로 처리하여 merimepodib-포스포네이트 197.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 포스포네이트 시약을 사용하여, 다른 연결기를 갖는 상응하는 생성물 197.2를 얻을 수 있다.
실시예 198 화학식 201의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00569
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 595에 기재되어 있는 Shih의 절차를 이용하여 알데히드 198.12로부터 이미다졸을 갖는 중간체 198.13을 합성한다. 화합물 198.12를 US5807876, US6054472, 및 US6344465에 설명되어 있는 2 단계 절차에 의하여 제조한다. 이미다졸을 예들 들면 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM) 클로라이드와 같은 적합한 시약을 이용하여 보호하고, 화합물 198.14를 US6054472 및 US6344465에 197.1의 합성법에 대하여 설명된 것과 유사한 절차에 의하여 198.15로 전환한다. 198.15의 이미다졸상의 보호기를 제거한 다음, 포스포네이트 함유 부분을 이미다졸에 도입하여 본 발명의 화합물을 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00570
화합물 198.15를 THF 내에서 환류 조건에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하고, 얻어지는 198.16을 수소화나트륨을 염기로 사용하여 198.9로 알킬화하여 2개의 이성질체 198.17 및 198.18을 얻고, 이를 크로마토그래피로 분리한다.
실시예 199 화학식 202의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00571
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 테트라 치환 벤젠 유도체를 문헌의 절차를 이용하여 얻는다 (Ichikawa 및 Ichibagase Yakugaku Zasshi 1963, 83, 103; Norio, A. 등 Tetrahedron Lett. 1992, 33(37), 5403).
페놀성 OH를 적합한 보호기, 예들 들면 벤질기로 보호한 다음, 화합물 199.21을 US6054472 및 US 6344465에 설명되어 있는 것과 동일한 절차를 이용하여 합성한다. 보호기를 제거한 다음, 포스포네이트 함유 부분을 적합한 이탈기를 갖는 포스포네이트 시약 199.7을 이용하여 페놀성 OH에 도입한다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조된다.
Figure 112005060761177-PCT00572
예를 들면, Norio 등 (Tetrahedron Lett. 1992, 33(37), 5403)의 절차를 이용하여 얻어지는 199.22의 용액을 DMF 내에서 수소화나트륨 및 1 당량의 벤질 브로마이드로 처리하여 199.23을 얻는다. 화합물 199.23을 US6054472 및 US6344465에 보고된 것과 같은 일련의 단계를 이용하여 199.24로 전환한다. 199.24의 메톡시드기를 촉매 수소화 반응을 이용하여 제거한 다음, 얻어지는 페놀을 DMF 내에서 수소화나트륨 및 1 당량의 (트리플루오로메탄설포닐옥시)메틸포스폰산 디에틸 에스테르 199.9를 이용하여 알킬화하여 포스포네이트 함유 부분을 부착함으로써, 199.25를 얻는다.
실시예 200 화학식 203의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00573
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 화합물 200.26을 카보닐디이미다졸 또는 트리포스겐으로 처리하고, 이어서 포스포네이트 부분을 부착하기 위한 손잡이(handle)를 갖는 화합물 200.27로 처리한다. 추가 치환기를 갖는 화합물 200.27을 상업적으로 구입 가능하거나 또는 문헌(Zolfigol, M. A. et. al. Indian J. Chem . Sect. B 2001, 40, 1191; De Jongh, R. O. 등 Recl . Trav . Chim . Pays-Bas 1968, 87, 1327)의 절차에 의하여 제조되는 시아노 및 니트로기를 갖는 트리(tri) 치환 페놀로부터 합성한다. 얻어지는 200.28을 US6054472, 및 US 6344465에 설명되어 있는 것과 유사한 절차를 이용하여 200.29로 전환한다. 200.29의 벤질기를 탈보호한 다음 200.6의 포스포네이트 부분을 부착한다.
Figure 112005060761177-PCT00574
예를 들면, 화합물 200.30의 브롬 치환기를 De Jongh, R. O. 등 (Recl . Trav. Chim . Pays-Bas 1968, 87, 1327)의 절차를 이용하여 시아노기로 치환하고, 메톡시기를 보호기로서 벤질옥시기로 전환하여 화합물 200.31을 얻는다. 시아노기를 아미노메틸기로 보란을 이용하여 선택적으로 환원한 다음, 아미노기를 Boc기로 보호한 다음, 니트로기를 염화주석(II)으로 환원하여 화합물 200.32를 생성시킨다. 그 다음, 이와 같이 치환된 아닐린 200.32를 US6054472, 및 US 6344465에 설명된 방법에 따라 화합물 200.26 및 카보닐디이미다졸로 이루어진 반응 혼합물로 처리하 여 우레아 200.33을 생성시킨다. 화합물 200.33을 200.34로 전환한다. 촉매 수소화 반응을 이용하여 벤질기를 탈보호한 다음, 탄산세슘 존재 하에서 200.9를 이용하여 포스포네이트 부분을 부착하여 화합물 200.35를 생성시킨다.
실시예 201-204
다음의 화학식을 갖는 본 발명의 대표적인 화합물은 실시예 201-204에 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00575
예를 들면, 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil)의 세 부분이 위에 제시된 화합물 D, E 및 G로 표시되는 포스포네이트 전구 약물을 부착하는 데에 이용될 수 있다. 화합물 F에 있어서 카복실산은 포스폰산으로 대체될 수도 있다.
실시예 201 화학식 204의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00576
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 모폴리노 에틸 부분은 생체 이용률을 향상시키는 전구 약물 기능기로 작용할 수 있으며, 위에 제시된 것과 같은 포스포네이트 전구 약물 손잡이로 대체될 수 있다. 마이코페놀산(마이코페놀산)은 예를 들면, Sigma Chemical Company (St. Louis, Mo)로부터 구입 가능하다. 유리 페놀 존재 하에 카복실산 201.1을 활성화한 다음, 포스포네이트기를 갖는 알코올을 첨가하여 목적 생성물 201.3 (US 4,786,637)을 생성시킨다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조된다.
Figure 112005060761177-PCT00577
마이코페놀산 201.1을 디클로로메탄에 용해시킨다. 티오닐 클로라이드를 가 하고, 이어서 촉매량의 DMF를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 휘발성 성분을 진공 하에서 제거한다. 포스포네이트-알코올을 디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 중탕에서 약 4℃로 냉각한다. 마이코페놀산 클로라이드 201.2를 디클로로메탄에 용해시키고, 냉각된 용액에 가한다. 약 4℃에서 90분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 물로 세정하고, 이어서 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한다. 유기 용액을 건조 증발시켜 포스포네이트 201.3을 얻는다.
실시예 202 화학식 207의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00578
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. C-4 페놀 위치에 위에 예시된 것과 같은 추가의 유사체를 위한 반응성 손잡이를 제공한다. 202.1의 카복실산을 화합물 202.2에서와 같이 모폴리노 에틸로 차단한 후에, 페놀을 염기성 조건에서 알킬화한다. 피리딘, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기를 이용한다. 트리플루오로메틸설포네이트, 메실레이트, 브로마이드 또는 아이오다이드(iodide)와 같은 이탈기를 포스포네이트 전구 약물 하부 단위에 부착하고, 염기 존재 하에 화합물 202.2와 반응시킨다. 화합물 202.3이 직접 사용될 수도 있고, 염 형태 화합물 202.4로 사용될 수도 있다. 제조될 수 있는 수많은 염 중에서, 클로라이드 및 바이설페이트 염이 본 발명의 한 가지 구체예이다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00579
화합물 202.5는 (실시예 201에 설명되어 있는) 화합물 201.2와 유사하게 제조된다. 모폴리노 에탄올의 디클로로메탄 용액을 약 4℃로 냉각한다. 마이코페놀산 클로라이드 202.5를 디클로로메탄에 용해시키고, 냉각된 용액에 가한다. 이 용액을 약 90분 동안 교반하여 화합물 202. 2을 얻는다. 반응 혼합물을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 제거하여 분리된 화합물 202.2을 얻는다. 화합물을 피리딘 내에 분산시켜 202.2의 페놀성 위치를 알킬화한다. 트리플레이트 202.6을 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 제거하여 화합물 202.7을 얻는다. 임의로 202.7의 염화수소 염을 제조할 수 있다. 화합물 202.7을 이소프로판올에 용해시키고, 용액을 염화수소 이소프로판올 용액의 혼합물에 가한다. 여과하여 염화수소 염 202.8을 모은 다음, 진공하에서 건조한다.
실시예 203 화학식 205의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00580
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 마이코 페놀산의 카복실산은 전구 약물 손잡이로 작용할 수도 있는 포스폰산으로 치환될 수 있다. 카복실산 함유 측쇄를 제거하기 위하여, (실시예 202에서 제조되는) 산염화물 202.5를 에스테르 203.1로 전환한다. 페놀을 실릴기로 보호한 다음, 디(di) 하이드록실화하고, 디올을 분해하여 알데히드 203.3을 생성시킨다(Pankiewicz, 등, J. Med . Chem., 2002, 45, 703), (Patterson 등, US 5,444,072) (실시예 20). 적합하게 보호된 포스포네이트를 갖는 일리드(ylide) 203.4과 Wittig 반응시켜 목적 화합물 203.5를 얻는다. 최종적인 탈보호로 화합물 203.6을 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00581
산염화물 203.7을 MeOH와 함께 교반하여 간단하게 마이코페놀레이트 에스테 르 203.8을 제조할 수 있다. 그 다음, 마이코페놀레이트 에스테르의 페놀 위치를 TBS와 같은 실릴기로 보호하여 화합물 203. 9을 얻는다. 페놀 위치를 보호한 다음, 오스뮴 테트라옥사이드를 이용하는 디(di) 하이드록실화와, 이어지는 퍼요디네이트(periodinate) 분해로 알데히드 203.10을 얻는다. 알데히드 203.10과 과량의 일리드 203.11을 벤젠 내에서 약 24시간 동안 가열 환류한다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 올레핀 203.12를 얻는다(Pankiewics 등, J. Med . Chem., 2002, 45, 703). HF-피리딘을 이용하는 최종적인 탈보호로 최종 생성물 203.13을 얻는다.
실시예 204 화학식 208의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00582
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 위에 예시된 것과 같은 마이코페놀레이트 에스테르 204.2의 메틸 제거 반응으로 화합물 의 다른 부착 지점을 노출시킬 수 있다. 이를 위해서는, 4-OH를 실릴기와 같은 보호기 (P)로 차단하는 것이 필요하다. 6-MeO의 메틸을 제거하여, 알킬화하고, 위치 4의 보호기를 제거하여 최종 생성물 204. 4을 얻는다. 모포닐(morphonyl) 에탄올기를 초기에 도입하고, 알킬화 단계를 수행한다. 초기에 다른 보호기를 도입하고, 나중에 제거할 수 있다. 후자의 형태의 합성법에 있어서, 최종 단계는 모폴리노에틸 에스테르 전구 약물을 생성시키는 것이다. 본 발명의 구체적인 화합물은 이하에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00583
페놀 204.5를 CH2Cl2 내에서 염기로서 이미다졸을 이용하여 TBS기로 보호하여 204.6을 얻는다. 메틸 제거 반응을 티올레이트 친핵체를 사용하여 수행함으로써 화합물 204.7을 생성시킨다. Greene and Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis에 설명된 방법에 따라 다양한 기타의 방법 역시 이용될 수 있다. 포스포 네이트의 트리플레이트를 이용하는 6-OH의 알킬화는 K2CO3 또는 TEA를 사용하는 경우에 잘 진행되어, 204.8을 얻는다. TBS기를 제거하는 최종적인 탈보호로 생성물 204.9를 얻는다.
실시예 205 화학식 212의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00584
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. C-21 1차 하이드록시기의 유도체는 부데소니드(부데소니드) 205.1을 적합한 포스포네이트 알킬화함으로써 용이하게 제조된다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00585
1당량의 수소화나트륨을 이용하여 205.1에 존재하는 1차 하이드록시 부분을 화학 선택적으로 추출한 후에, 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하여 에테르 205. 5을 얻는다.
실시예 206 화학식 211의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00586
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 1차 및 2차 하이드록시기 사이의 반응성 차이를 다시 이용하여, 1차 하이드록시기를 적합한 보호기로 차단한다. 206.6의 2차 하이드록시 부분을 이탈기가 부착된 포스포네이트로 알킬화한 후에, 이어지는 탈보호로 목적하는 유사체 206.3을 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00587
부데소니드 206.1을 표준 TBSCl 및 이미다졸 조건을 이용하여 실릴 에테르로 화학 선택적으로 보호한다(J. Am. Chem . Soc . 1972, 94, 6190). 노출된 2차 하이드록시기를 수소화나트륨 및 포스포네이트 트리플레이트로 알킬화하여 중간체 206. 9을 얻는다. 실릴 에테르의 최종적인 TBAF의 탈보호로 목적 생성물 206.10을 얻는다.
실시예 207 화학식 213의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00588
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 아세탈의 포스포네이트 유도체는 부데소니드 207.1의 디올 207.11로의 산성 가수 분해로부터 용이하게 제조된다. 디올을 포스포네이트 알데히드로 아세틸화하여 목적하는 아세탈 207. 4을 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00589
부데소니드 207.1을 아세트산 수용액 내에서 가수 분해한다(J. Am. Chem . Soc . 1987, 109, 1565). 얻어지는 디올 207.11을 포스포네이트 알데히드 및 과염소산으로 아세탈화하여, 아세탈 207.12를 얻는다(J. Med . Chem . 1996, 39, 4888-4896).
실시예 208 화학식 220의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00590
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. C-21 하이드록시기에서의 유도체화는 덱사메타손 208.1을 적합한 포스포네이트로 알킬화하는 것을 통하여 수행되어, 화학식 208.2의 유사체을 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00591
208.1에 존재하는 1차 하이드록시 부분의 수소화나트륨 추출 후에, 디에틸 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하여 에테르 208. 5을 얻는다.
실시예 209 화학식 215 및 218의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00592
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. C-11 하이드록시기에 결합된 포스포네이트 부속 부분(appendages)은 덱사메타손 209.1 상의 보호기를 이용하여 얻어질 수 있다. 1차 하이드록시기를 보호한 다음, 보호된 중간체 209.6을 더 많이 노출된 C-11 하이드록시 부위에서 알킬화한다. 최종적인 탈보호로 목적 생성물 209.3을 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00593
덱사메타손 209.1을 표준 TBSCl 및 이미다졸 조건을 이용하여 실릴 에테르로서 보호한다(J. Am. Chem . Soc . 1972, 94, 6190). 디에틸 포스포네이트 트리플레이트로 알킬화한 다음, 얻어지는 중간체 209.9를 TBAF로 처리하여디올 209.10을 얻는다.
실시예 210 화학식 216 및 219의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00594
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 입체적 장애가 적은 2개의 부위에서 덱사메타손 210.1을 보호하여 알코올 210.11을 얻고, 이의 노출된 하이드록시기만을 적합한 포스포네이트로 알킬화한다. 보호기를 제거하여 유사체 210.4의 구조를 완성한다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00595
덱사메타손 210.1을 비스-보호가 일어날 수 있는 더 가혹한 조건에서 다시 TBS 에테르로서 보호한다. 디에틸 포스포네이트 트리플레이트로 알킬화한 다음, 얻어지는 중간체 210.14를 TBAF로 처리하여 목적하는 포스포네이트 210. 15을 얻는다.
실시예 211 화학식 221-224의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00596
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 구체적인 화합물은 이하에 예시된 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00597
및
Figure 112005060761177-PCT00598
실시예 212 화학식 225의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00599
구조식 212.1이 화합물 타크로리무스(tacrolimus), 아스코마이신(ascomycin) 또는 시롤리무스(sirolimus)인 것으로 이해되는 본 발명의 대표적인 마크로리드(macrolide) 화합물은 예를 들면, Bioorg . Med . Chem. Lett, 1995, 5, 1035에 설명되어 있는 것과 같은 아릴 비스무스 시약을 사용하여 위에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 추가로, 은 염이 이들과 같은 면역 억제성 마크로리드 상에서의 알킬화를 매개하는 데에 사용될 수 있다: J. Med . Chem., 1998, 41, 1764 참조. 본 발명의 구체적인 화합물은 이하에 예시된 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00600
실시예 213 화학식 231의 대표적인 화합물 - (2-{4-[(2,4- 디아미노 - 프테리딘 -6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-메틸)-포스폰산 디에틸 에스테르의 제조
Figure 112005060761177-PCT00601
4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조산 헤미하이드로클로라이드 디하이드레이트 (67.0 mg, 177 mmol)의 DMF(3.0 mL) 용액에 디에틸 시아노포스포네이트 (34.8 mL, 230 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (Hunig's 염기, DIEA, 30.4 mL, 177 mmol)을 가하였다. 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하고, 디에틸(아미노메틸)-포스포네이트 (45.4 mg, 177 mmol)를 가하였다. 용액을 4시간 더 교반하였을 때, 출발 물질이 완전히 소모되었다. 용매를 진공 제거하여 반응을 마무리하고, MeOH-CH2Cl2 (10-30%)를 이용하여 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 크로마토그래피 단계에서 모아진 생성물은 다음 반응을 수행하기에 충분한 정도로 순수하였다. 소량의 생성물 (20 mg)을, H2O/아세토니트릴 (2-95%)을 사용하여 C18 칼럼 상에서 RP HPLC로 다시 정제하여, 12.9 mg (76%)의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.19 (t, 6H, J=7.2 Hz), 3.21 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.00 (q, 4H, J=7.2 Hz), 4.81 (s, 2H), 6.81 (d, 2H, J=9 Hz), 7.71 (d, 2H, J=9 Hz), 8.40 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H). 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 23.4. MS (m/z) 475.2 [M+H]+, 597.2 [M+Na]+.
실시예 214 화학식 231의 대표적인 화합물 - (2-{4-[(2,4- 디아미노 - 프테리딘 -6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-메틸)-포스폰산의 제조
Figure 112005060761177-PCT00602
실리카 칼럼 크로마토그래피 이후의 조질의 (2-{4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (60 mg, 126 mmol)의 건조 DMF (0.90 mL) 용액에 상온에서 트리메틸실릴 브로마이드 (브로모트리메틸실란, TMSBr, 130.6 mL, 1,010 mmol)를 가하였다. 그 다음, 용액을 70℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 방치하였다. 진공에서 용매 부피를 약 700 mL까지 감소시키고, H2O (100 mL)로 희석하였다. 이 용액을 H2O/아세토니트릴 (2-95%)을 사용하여 C18 칼럼 상에서 RP HPLC로 정제하여, 26.8 mg (51%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.18 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.79 (d, 2H, J=9 Hz), 7.79 (d, 2H, J=9 Hz), 8.07 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H); MS (m/z) 419.2 [M+H]+.
실시예 215 화학식 231의 대표적인 화합물 - (2-{4-[(2,4- 디아미노 - 프테 리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르의 제조
Figure 112005060761177-PCT00603
4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조산 헤미하이드로클로라이드 디하이드레이트 (61.2 mg, 161 mmol)의 DMF (2.8 mL) 용액에 디에틸 시아노포스포네이트 (31.8 mL, 210 mmol) 및 DIEA (27.8 mL, 161 mmol)를 가하였다. 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하고, 디에틸(아미노에틸)포스포네이트 (43.8 mg, 161 mmol)를 가하였다. 용액을 3시간 더 교반하였을 때, 출발 물질이 모두 소모된 것으로 관찰되었다. 용매를 진공 제거하여 반응을 마무리하고, 잔류물을 MeOH-CH2Cl2 (10-30%)를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 크로마토그래피 단계에서 모아진 생성물은 다음 반응을 수행하는 데에 충분한 정도로 순수하였다. 소량의 생성물 (32 mg)을 H2O/아세토니트릴 (2-95%)을 사용하여 C18 칼럼 상에서 RP HPLC로 정제하여 19 mg (70%)의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.21 (t, 6H, J=7 Hz), 1.95-2.05 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.13-3.22 (m, 2H), 3.98 (appt septet, 4H, J=7 Hz), 4.79 (s, 2H), 6.80 (d, 2H, J=9 Hz), 7.65 (d, 2H, J=9 Hz), 8.20 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H). 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 28.9. MS (m/z) 489.2 [M+H]+, 511.2 [M+Na]+.
실시예 216 화학식 231의 대표적인 화합물 - (2-{4-[(2,4- 디아미노 -프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-에틸)-포스폰산의 제조
Figure 112005060761177-PCT00604
조질의 (2-{4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 실리카 칼럼 크로마토그래피 이후의 (61 mg, 125 mmol)의 건조 DMF (1.00 mL) 용액에 상온에서 TMSBr (129.0 mL, 999.2 mmol)을 가하였다. 그 다음, 용액을 70℃에서 5.5 시간 동안 가열하였을 때 LCMS 분석은 반응이 90% 완결된 것을 보여주었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되도록 방치하고, 12 시간 동안 더 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 반응을 마무리하고, 잔류물을 DMF / H2O (800 mL, 1:1) 및 1N NaOH 수용액 (15 mL)에 용해시켰다. 생성물을 H2O/아세토니트릴 (2-95%)을 사용하여 C18 칼럼 상에서 RP HPLC로 정제하여 29 mg (53%) 의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.67-1.85 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.25-3.40 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.71 (br s, 2H), 5.80 (d, 2H, J=9 Hz), 7.64 (d, 2H, J=9 Hz), 7.73 (br s, 2H), 8.15 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H). 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 23.0. MS (m/z) 431.3 [M-H]-.
실시예 217 화학식 231의 대표적인 화합물 (2-{4-[(2,4- 디아미노 - 프테리딘 -6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-프로필)-포스폰산 디에틸 에스테르의 제조
Figure 112005060761177-PCT00605
4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조산 헤미하이드로클로라이드 디하이드레이트 (61.2 mg, 161 mmol)의 DMF (2.8 mL) 용액에 디에틸 시아노포스포네이트 (31.8 mL, 210 mmol) 및 DIEA (27.8 mL, 161 mmol)를 가하였다. 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, 디에틸(아미노프로필)포스포네이트 (34.9 mg, 122.6 mmol)를 가하였다. 용액을 2 시간 더 교반하였을 때 출발 물질이 모두 소모된 것으로 관찰되었다. 용매를 진공 제거하여 반응을 마무리하고, 잔류물을 MeOH-CH2Cl2 (10-30%)를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 크로마토 그래피 단계에서 모아진 생성물 (65.5 mg)은 다음 반응을 수행하는 데에 충분한 정도로 순수하였다. 소량 (32.8 mg)을 H2O/아세토니트릴 (2-95%)을 사용하여 C18 칼럼 상에서 RP HPLC로 정제하여 23.2 mg (75%)의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.20 (t, 6H, J=7.2 Hz), 1.64-1.75 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.98 (appt septet, 4H, J=7.2 Hz), 4.85 (s, 2H), 6.79 (d, 2H, J=9 Hz), 7.68 (d, 2H, J=9 Hz), 8.17 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 31.9; MS (m/z) 503.2 [M+H]+.
실시예 218 화학식 231의 대표적인 화합물 - (2-{4-[(2,4- 디아미노 - 프테리딘 -6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-프로필)-포스폰산의 제조
Figure 112005060761177-PCT00606
실리카 칼럼 크로마토그래피 이후의 조질의 (2-{4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-프로필)-포스폰산 디에틸 에스테르 (32.2 mg, 66.2 mmol)의 건조 DMF (0.50 mL) 용액에 상온에서 TMSBr (68.0 mL, 529.6 mmol)을 가하였다. 그 다음, 용액을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였을 때 LCMS 분 석은 반응이 완결된 것을 보여주었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되도록 방치하고, 물 (60 mL) 및 메탄올 (60 mL)을 가하였다. 조질의 반응 혼합물을 H2O/아세토니트릴 (2-95%)을 사용하여 C18 칼럼 상에서 RP HPLC로 정제하여, 11.2 mg (38%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.50 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.25-3.40 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.80 (d, 2H, J=9 Hz), 7.69 (d, 2H, J=9 Hz), 8.20 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H). 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 26.3. MS (m/z) 447.3 [M-H]-.
실시예 219 화학식 231의 대표적인 화합물 - 2-[(2-{4-[(2,4-디아미노프테 리딘 -6- 일메틸 ) 메틸아미노 ] 벤조일아미노 }-에틸) 페녹시포스피노일옥시 ]프로피온산 에틸 에스테르 [인 원자에서 부분 입체 이성체성 혼합물]의 제조
Figure 112005060761177-PCT00607
4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조산 헤미하이드로클 로라이드 디하이드레이트 (60.0 mg, 158.3 mmol)의 DMF (2.5 mL) 용액에 디에틸 시아노포스포네이트 (31.2 mL, 205.7 mmol) 및 DIEA (81.8 mL, 474.9 mmol)을 가하였다. 용액을 상온에서 3.5 시간 동안 교반하고, (S)-2-[(2-아미노에틸)페녹시포스피노일옥시]-프로피온산 에틸 에스테르 모노 아세트산염 (57.1 mg, 158.3 mmol; 인 원자에서 부분 입체 이성질체 혼합물)의 DMF (200 mL) 용액을 가하였다. 용액을 1.5 시간 동안 더 교반하였을 때 출발 물질이 모두 소모된 것으로 관찰되었다. 용매를 진공 제거하고, 조질의 물질을 MeOH-CH2Cl2 (10-30%)를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 소량의 생성물 (24.8 mg)을 H2O/아세토니트릴 (2-95%)을 사용하여 C18 칼럼 상에서 RP HPLC로 다시 정제하여 15.8 mg (65%)의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.17 1.27 (m, 3H), 1.32 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 1.42 (d, 1H, J = 7.5 Hz) 2.27 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 4.08 4.14 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.81 (d, 2H, J=9 Hz), 7.21 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.66 (d, 2H, J=9 Hz), 8.26 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 26.6, 27.4. MS (m/z) 609.2 [M+H]+.
실시예 220 화학식 231의 대표적인 화합물 2-[(2-{4-[(2,4-디아 미노프테리딘 -6- 일메틸 ) 메틸아미노 ] 벤조일아미노 }-에틸) 페녹시포스피노일옥시 ]-프로피온산 [인 원자에서 부분 입체 이성체성 혼합물]의 제조
Figure 112005060761177-PCT00608
2-[(2-{4-[(2,4-디아미노프테리딘-6-일메틸)메틸-아미노]벤조일아미노}에틸)페녹시-포스피노일옥시]프로피온산 에틸 에스테르 (인 원자에서 부분 입체 이성질체 혼합물; 40.0 mg, 65.7 mmol)의 DMF (0.4 mL) 용액, 아세토니트릴 (0.2 mL) 및 물 (0.2 mL)에 수산화나트륨 수용액 (1 N, 131.4 mL)을 가하였다. 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 조질의 생성물을 C18 칼럼 상에서 H2O/아세토니트릴 (2-95%)을 사용하여 RP HPLC로 정제하여, 23.7 mg (71.3%)의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.30 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.79 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 6.79 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.64 (d, 2H, J=9.7 Hz), 8.25 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 25.1. MS (m/z) 505.2 [M+H]+.
실시예 221 화학식 231의 대표적인 화합물 2-[(2-{4-[(2,4-디아미노프테리딘-6- 일메틸 ) 메틸아미노 ] 벤조일아미노 }에틸) 페녹시포스피노일옥시 ]프로피온산 에틸 에스테르 [인 원자에서 부분 입체 이성질적으로 순수한]의 제조
Figure 112005060761177-PCT00609
4-[(2,4-디아미노프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]벤조산 헤미하이드로클로라이드 디하이드레이트 (101.9 mg, 268.9 mmol)의 DMF (3.3 mL) 용액에 디에틸 시아노포스포네이트 (53.0 mL, 349.5 mmol) 및 DIEA (138.0 mL, 806.7 mmol)를 가하였다. 용액을 상온에서 2.5 시간 동안 교반하고, (S)-2-[(2-아미노에틸)페녹시포스피노일옥시]-프로피온산 에틸 에스테르 모노 아세트산염 (인 원자에서 부분 입체 이성질적으로 순수한; 268.9 mmol)의 DMF (500 mL) 용액을 가하였다. 용액을 30분 더 교반하였을 때 출발 물질이 모두 소모된 것으로 관찰되었다. 용매를 진공 제거하고, 조질의 물질을 MeOH-CH2Cl2 (10-30%)를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 소량의 생성물 (40.0 mg)을 C18 칼럼 상에서 H2O/아세토니트릴 (2-95%) 을 사용하여 RP HPLC로 다시 정제하여 28.7 mg (75.1%)의 순수한 생성물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.44 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 2.26 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 4.09 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.86 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 6.81 (d, 2H, J=9.3 Hz), 7.21 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.68 (d, 2H, J=9.3 Hz), 8.29 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 26.6. MS (m/z) 609.2 [M+H]+.
실시예 222 화학식 231의 대표적인 화합물 2-[(2-{4-[(2,4-디아미노프테 리딘 -6- 일메틸 ) 메틸아미노 ] 벤조일아미노 }-에틸)- 페녹시포스피노일아미노 ]프로피온산 에틸 에스테르 (인 원자에서 부분 입체 이성질체 혼합물)의 제조
Figure 112005060761177-PCT00610
4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조산 헤미하이드로클 로라이드 디하이드레이트 (39.6 mg, 104.0 mmol)의 DMF (1.2 mL) 용액에 디에틸 시아노포스포네이트 (20.6 mL, 136.1 mmol) 및 DIEA (36.0 mL, 209.4 mmol)를 가하였다. 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, (S)-2-[(2-아미노에틸)페녹시포스피노일아미노]프로피온산 에틸 에스테르 모노 아세트산염 (인 원자에서 부분 입체 이성질체 혼합물; 104.0 mmol)의 DMF (200 mL) 용액을 가하였다. 용액을 30분 동안 교반하였을 때 출발 물질이 완전히 소모되었다. 반응물의 분취량 (66%)을 MeOH-CH2Cl2 (10-30%)를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 27.2 mg의 조질의 생성물을 얻었다. 소량의 생성물 (10 mg)을 C18 칼럼 상에서 H2O/아세토니트릴 (2-95%)을 사용하여 RP HPLC로 다시 정제하여 4.2 mg (26%)의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.11 (t, 3H, J=6.9 Hz), 1.18 (d, 3H, J=7.2 Hz), 2.06-2.17 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.61 (m, 1H), 6.80 (d, 2H, J=9 Hz), 6.98 (br s, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.67 (d, 2H, J=9 Hz), 8.20 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H) 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 29.5, 30.1. MS (m/z) 608.2 [M+H]+.
실시예 223 화학식 231의 대표적인 화합물 2-{4-[(2,4-디아미노- 프테리딘 -6- 일메틸 )- 메틸 -아미노]- 벤조일아미노 }-6-( 디에톡시 - 포스포릴 )-헥산산의 제조
Figure 112005060761177-PCT00611
4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조산 헤미하이드로클로라이드 디하이드레이트 (63.0 mg, 166.2 mmol)의 DMF (2.8 mL) 용액에 디에틸 시아노 포스포네이트 (30.8 mL, 199.4 mmol) 및 DIEA (85.8 mL, 498.6 mmol)를 가하였다. 용액을 상온에서 3.5 시간 동안 교반하고, (L)-2-아미노-6-디에틸포스포네이토헥산산 (44.3 mg, 166.2 mmol)을 가하였다. 용액을 48 시간 동안 추가 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 반응을 마무리하고, 잔류물을 MeOH-CH2Cl2 (10-30%)를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 크로마토그래피 단계에서 모아진 생성물 (87 mg)은 다음 반응을 수행하는 데에 충분한 정도로 순수하였다. 생성물의 분취량 (51.0 mg)을 C18 칼럼 상에서 H2O/아세토니트릴 (2-95%)을 사용하여 RP HPLC로 다시 정제하여 24.7 mg (44%)의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.18 (t, 6H, J=6.9 Hz), 1.42 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.92 (m, 4H), 4.29 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.72 (br s, 1H), 6.81 (d, 2H, J=9 Hz), 7.73 (d, 2H, J=9 Hz), 8.14 (d, 1H, J =7.8 Hz), 8.56 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 31.8; MS (m/z) 574.3 [M]+.
실시예 224 화학식 231의 대표적인 화합물 2-{4-[(2,4- 디아미노프테리 딘-6-일메틸)메틸아미노]벤조일아미노}-6-(포스포릴)헥산산의 제조
Figure 112005060761177-PCT00612
실리카 칼럼 크로마토그래피 이후의 조질의 (2-{4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노})-2'(L)-(6'-(포스폰산 디에틸 에스테르) 헥산산) (20 mg, 34.6 mmol)의 건조 DMF (0.60 mL) 용액에 상온에서 TMSBr (18.0 mL, 139.2 mmol)을 가하였다. 그 다음, 용액을 70℃에서 18 시간 동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 방치하였다. 용매를 진공 제거하고, DMF (400 mL) 및 물 (60 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 C18 칼럼 상에서 H2O/아세토니트릴 (2-95%)을 사용하여 RP HPLC로 정제하여, 8.9 mg (49%)의 생성물을 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.45 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.62 (br s, 1H), 6.80 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.73 (d, 2H, J=8.7 Hz), 8.14 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H); MS (m/z) 519.2 [M+H]+.
실시예 225 본 발명의 대표적인 화합물 2-{4-[(2,4- 디아미노 - 프테리딘 -6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-6'-(모노 페닐- 포스포네이트 ) 헥산산의 제조
Figure 112005060761177-PCT00613
에틸-TMS 에스테르를 적합한 조건 하에서 가수 분해하여 상응하는 본 발명의 산(acid)을 얻는다.
중간체 2-{4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-6'-(모노 페닐-포스포네이트)-헥산산 TMS 에탄올 에스테르는 다음과 같이 제조될 수 있다.
a. (L )-2- Cbz -아미노- 헥산산 -6-포스폰산.
Figure 112005060761177-PCT00614
(L)-2-아미노-6-(디에톡시phosphonyl)헥산산 (106 mg, 396.8 mmol)의 건조 DMF (2.00 mL) 현탁액에 상온에서 TMSBr (307.0 mL, 2,381.0 mmol)을 가하였다. 그 다음, 용액을 70℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 방치하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조질의 물질을 물 (0.25 mL) and NaOH (1-N, 2.50 mL)에 용해시켰다. 벤질 클로로포메이트 (79.3 mL, 555.5 mmol)를 가하고, 실온에서 교반하였다. 2 시간 후에, 용액을 에테르 (2 mL)로 세정하고, 수층을 염산 수용액으로 pH 1까지 산성화하였다. 수층을 EtOAc (3x 5 mL)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜 조질의 생성물을 얻었는데, 이는 추가적인 전환에 충분한 정도로 순수하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.42 1.65 (m, 8H), 3.90 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.32 (s, 5H), 7.55 (m, 1H), 7.94 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 26.5; MS (m/z) 345.6 [M+H]+.
b. ( L )-2--아미노- 헥산산 2' TMS 에틸 에스테르-6-포스폰산 모노 페닐 에스테르
Figure 112005060761177-PCT00615
(L)-2-Cbz-아미노-헥산산-6-포스폰산 (137.3 mg, 397.9 mmol) 의 2-TMS 에탄 올 (2.5 mL) 용액에 아세틸 클로라이드 (50 mL)를 가하였다. 실온에서 교반을 실시하였다. 22 시간 후에 전환이 완결된 것으로 관찰되었다. 용매를 진공 제거하였다. 조질의 물질은 다음 단계에 사용되기에 충분한 정도로 순수하였다.
조질의 물질 (198.9 mmol)의 1/2을 실온에서 톨루엔 (3.0 mL)에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (167.2 mg, 1,416.0 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 70℃ (기름 중탕)에서 가열하였다. 4 시간 후에, 반응물을 상온까지 냉각시키고, 용매를 진공 제거하였다. 조질의 물질을 메틸렌 클로라이드 (2.0 mL)에 다시 용해시키고, 페놀 (36.6 mg, 389.0 mmol) 및 DIEA (67.0 mL, 389.0 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (1.0 mL) 용액을 가하였다. 실온에서 교반을 실시하였다. 4 시간 후에 용매를 진공 제거하였다.
조질의 물질을 테트라하이드로퓨란 (THF) (3.0 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액 (1N, 0.885 mL)을 가하였다. 실온에서 교반을 실시하였다. 14 시간 후에 용매를 진공 제거하여, 조질의 포스포네이트 모노 페닐 에스테르 (63.8 mg)를 얻었다. 이 물질을 2-TMS 에탄올 (1.0 mL)에 용해시키고, 아세틸 클로라이드 (20 mL)를 가하였다. 실온에서 교반을 실시하였다. 22 시간 후에 카복실레이트 에스테르로 완전히 전환된 것으로 관찰되었다. 용매를 진공 제거하였다. 상기 물질은 다음 단계에 사용되기에 충분한 정도로 순수하였다.
조질의 물질 (75 mmol)의 1/2을 에탄올 (1.5 mL)에 용해시켰다. Pd/C (5%, 20 mg)를 가하고, 반응물을 수소 기체 분위기에 두었다. 1.5 시간 후에 셀라이트를 가하고, 조질의 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 용매를 진공 제거하 고, 조질의 물질을 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
c. 2-{4-[(2,4- 디아미노 - 프테리딘 -6- 일메틸 )- 메틸 -아미노]- 벤조일아미노 }-6'-(모노 페닐- 포스포네이트 )- 헥산산 TMS 에탄올 에스테르
Figure 112005060761177-PCT00616
4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조산 헤미하이드로클로라이드 디하이드레이트 (22.7 mg, 60.0 mmol)의 DMF (0.80 mL) 용액에 디에틸 시아노 포스포네이트 (12.4 mL, 78.0 mmol) 및 DIEA (31.0 mL, 180.0 mmol)를 가하였다. 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, DMF (0.2 mL)에 현탁시킨 (L)-2-아미노-6-모노페녹시포스포네이토헥산산 2 TMS 에틸 에스테르 (70.5 mmol)를 가하였다. 용액을 3.5 시간 동안 추가 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 C18 칼럼 상에서 H2O/아세토니트릴 (5-95%)을 사용하여 RP HPLC로 정제하여, 19.4 mg (46%)의 2-{4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-6'-(모노 페닐-포 스포네이트)-헥산산 TMS 에탄올 에스테르를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.0 (s, 9H), 0.91 (t, 2H, J=8.1 Hz), 1.42 1.53 (m, 4H), 1.67 - 1.76 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 4.10 (t, 2H, J=8.1 Hz), 4.29 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.81 (d, 2H, J=9 Hz), 7.12 (m, 3H), 7. 31 (m, 2H), 7.74 (d, 2H, J=9 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.71 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 26.2; MS (m/z) 695.2 [M]+.
실시예 226 본 발명의 대표적인 화합물 2-{4-[(2,4- 디아미노 - 프테리딘 -6-일메틸)메틸아미노]벤조일아미노}-6'-(모노 페닐 모노 (S) 에틸 락테이트 - 포스포네이트 )헥산산의 제조
Figure 112005060761177-PCT00617
상기 에틸-TMS 에스테르를 적합한 조건 하에서 가수 분해하여 상응하는 본 발명의 산을 얻는다.
중간체 2-{4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-6'-(모노 페닐 모노 (S) 에틸 락테이트-포스포네이트)-헥산산 TMS 에탄올 에스 테르는 다음과 같이 제조될 수 있다.
a. 2-{4-[(2,4- 디아미노 - 프테리딘 -6- 일메틸 )- 메틸 -아미노]- 벤조일아미노 }-6'-(모노 페닐 모노 (S) 에틸 락테이트 - 포스포네이트 )- 헥산산 TMS 에탄올 에스테르
Figure 112005060761177-PCT00618
2-{4-[(2,4-디아미노-프테리딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-6'-(모노 페닐-포스포네이트)-헥산산 TMS 에탄올 에스테르 (14.5 mg, 20.8 mmol, 실시예 225) DMF (0.70 mL)의 용액에 PyBOP (32.4 mg, 62.4 mmol), DIEA (21.4 mg, 166.4 mmol) 및 (S) 에틸 락테이트 (19.6 mg, 166.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 C18 칼럼 상에서 H2O/아세토니트릴 (5-95%)을 사용하여 RP HPLC로 정제하여, 13.5 mg (81%)의 순수한 생성물을 인 원자에서 부분 입체 이성질체 혼합물 (~ 4:1)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.0 (s, 9H), 1.02 (t, 2H, J=8.7 Hz), 1.23 (t, 3H, J=9.3 Hz), 1.35 (d, 2.4H, J=6.6 Hz), 1.42 1.53 (m, 4.6H), 1.67 - 1.86 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 4.03 4.27 (m, 4H), 4.71 (br s, 3H), 4.98 (m, 0.8H), 5.10 (m, 0.2H), 6.57 (d, 2H, J=7.5 Hz), 7.00 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7. 30 (m, 2H), 7.63 (d, 2H, J=7.5 Hz), 8.43 (s, 1H); 31P (121.4 MHz, DMSO-d 6 ) δ 30.5, 29.2; MS (m/z) 795.2 [M]+.
실시예 227 화학식 253의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00619
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조된다.
Figure 112005060761177-PCT00620
(Krubsack, A. J. 등, J. Org . Chem., 1975, 40, 3179에 설명된 방법에 따라 제조되는) 1-(5-하이드록시-벤조[b]티오펜-2-일)-에탄온을 Greene, T., Protective groups in organic synthesis, Wiley-Interscience, 1999에 설명된 방법에 따라 TBS기를 이용하여 보호하여, (X=O이고, P=TBS인) 화합물 227.1을 얻는다. 화합물 227.1을 에탄올/피리딘 내에서 하이드록실아민으로 처리하여 옥심 227. 2을 얻는다. 보란 피리딘 접합체를 이용하는 옥심의 환원으로 하이드록실아민 227.3을 얻는다. 하이드록실아민을 기체 상태의 HCl, 이어서 포스겐에 노출시켜 카바모일 클로라이드를 얻고, 암모니아수 (US 4,873,259)를 이용하여 이를 N-하이드록시우레아 227.4로 전환한다. N-하이드록시우레아의 보호는 필요하지 않을 수 있지만, 이 기의 후속적인 알킬화를 피하기 위하여 OH를 벤질기로 차단한다. TBAF를 이용하는 페놀성 보호기의 제거는 전구 약물 기를 배치하는 데에 필요한 손잡이를 노출시킨다. 페놀 을 DMF 또는 THF와 같은 용매 내에서 NaH 또는 Cs2CO3와 같은 염기로 처리하고, (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조되는) 포스포노메틸트리플레이트를 가하여 목적하는 포스포네이트 전구 약물을 얻는다. 최종적인 N-하이드록시우레아의 탈보호는 US 4,873,259에 설명된 방법에 따라 수소화 반응 조건에 의하여 이루어질 수 있다.
실시예 228 화학식 238의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00621
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조된다.
Figure 112005060761177-PCT00622
PNP-405는 Littler, B. J. 등의 7차 International Conference on Organic Process Research and Development, New Orleans, LA, March 16-19, 2003의 방법에 따라 제조된다. PNP-405를 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한다. 버블링을 중지하고, (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조되는) 디에틸 포스포노메틸트리플레이트를 가하여, 목적 생성물로서 화합물 228.1을 얻는다 .
실시예 229 화학식 236의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00623
상기 일반식 (X=O이고, Z=CH2OH임)의 대표적인 화합물은 Littler, B. J. 등, 7차 International Conference on Organic Process Research and Development, New Orleans, LA, March 16-19, 2003에 의하여 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조된다.
Figure 112005060761177-PCT00624
출발 물질 2-벤질옥시페닐아세트산 (Avocado로부터 제공됨)을 80-85℃에서 트리에틸아민을 염기로 사용하여 제시된 바와 같이 옥사졸리딘온과의 혼합 무수물을 거쳐 아실화할 수 있다. 브로모아세토니트릴로 저온 알킬화하여 화합물 229.3을 양호한 부분 입체 이성체성 비율로 생성시킨다. 환원 조건 하에서 키랄 보조물(chiral auxiliary)을 제거하여 라세미화 없이 화합물 229. 4을 얻는다. 얻어지는 알코올을 트리틸기로 보호하여 화합물 229. 5을 얻는다. 6원 2-아미노피리미돈 고리를 제조하기 위한 이어지는 피롤 고리 형성 및 사이클로-구아니딜화 반응을 이하에 설명된 바와 같이 수행한다.
Figure 112005060761177-PCT00625
출발 물질 3-(2-벤질옥시-페닐)-프로피오니트릴은, 1954년에 발행된 US 2,789,995에 따라, 페놀과 아크릴로니트릴의 루이스산 매개 반응으로 얻을 수 있다. 3-하이드록시-아크릴로니트릴 229.7의 생성은 229.6을 LDA and 에틸 포메이트에 노출시켜 달성할 수 있다. 이 생성물과 2-아미노-말론산 디에틸 에스테르의 EtOH 용액 및 아세트산나트륨의 축합 반응으로 화합물 229.8을 얻고, 이를 NaOH 및 EtOH로 이루어진 염기 매질 내에서 카르복시 제거 고리화 반응시켜 피롤 229. 9을 얻는다. 벤질 알코올 상의 트리틸 보호기는 이 단계에서 제거된다. 그 다음, 시안아미드를 이용하는 구아니딜화 반응으로 화합물 229.10을 얻고, 이를 수산화나트륨으로 처리하여 고리화함으로써, 2-아미노피리미돈 고리 (화합물 229.11)를 생성시킨다. 수소화 반응 조건 하에서 페놀 보호기를 제거하여 유리 페놀을 얻고, 이를 전구 약물 기를 위한 부착 부위로서 이용한다. 다양한 연결기가 포스포네이트 함유 부분을 뼈대(backbone) 분자에 부착하는 데에 이용된다.
디에틸 포스포노메틸트리플레이트를 출발 물질로 사용하는 구체적인 예가 제시되어 있다. 화합물 229.12를 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 수소화나트륨 또는 탄산세슘과 같은 염기로 처리한다. 버블링을 중지하고, (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조되는) 디에틸 포스포노메틸트리플레이트를 가하여, 목적 생성물로서 화합물 229.13을 얻는다.
실시예 230 화학식 235의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00626
상기 일반식의 대표적인 화합물 (X=O이고, Z=CH2OH임)은 4-벤질옥시페닐아세트산 (Aldrich로부터 구입 가능)으로부터 제조될 수 있다. 화학식 235의 구체적인 화합물의 제조 방법이 이하에서 설명된다.
Figure 112005060761177-PCT00627
실시예 229에 제시된 것과 유사한 반응 순서에 따라 중간체 230.1이 제조될 수 있다. 실시예 229에 제시된 반응 순서를 진행하여 230.1을 목적 생성물로 전환할 수 있다.
실시예 231 화학식 242의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00628
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조된다.
Figure 112005060761177-PCT00629
DADMe-ImmG의 제조 방법은 Lewandowics A. 등, Biochemistry, 2003, 42, 6057에 보고되어 있다. 필요한 경우, Greene, T. Protective groups in organic synthesis, Wiley-Interscience, 1999에 설명된 방법에 따라 표준 보호 및 탈보호 방법이 이용될 수 있지만, 고리의 3차 질소는 2차 알코올의 알킬화를 방해하지 않을 수 있으며, 이 경우에 보호는 필요하지 않다. 1차 알코올 231.1과 염기의 반응 및 이어지는 적합하게 활성화된 포스포네이트의 첨가로 보호된 생성물을 얻는다. 전체적인 탈보호로 목적하는 포스포네이트 231. 2을 얻는다.
실시예 232 화학식 243의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00630
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. DADMe-ImmG의 제조 방법은 Lewandowics A. 등, Biochemistry, 2003, 42, 6057에 보고되어 있다. 1차 알코올의 차단은 Greene, T., Protective groups in organic synthesis, Wiley-Interscience, 1999에 설명되어 있는 방법으로 달성될 수 있다. 염기 내에서 2차 알코올을 반응시키고, 이어서 적합하게 활성화된 포스포네이트를 첨가하여 보호된 목적 생성물을 얻는다. 탈보호로 목적하는 포스포네이트을 얻는다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조된다.
Figure 112005060761177-PCT00631
구체적으로는, 보호된 DADMe 유도체를 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리할 수 있다. 버블링을 중지하고, (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조되는) 디에틸 포스포노에틸트리플레이트를 가하여 목적하는 포스포네이트 에스테르을 얻는다. Greene, T., Protective groups in organic synthesis, Wiley-Interscience, 1999에 설명된 방법에 따라 보호기를 제거하여 목적하는 포스포네이트 에스테르를 얻을 수 있다.
실시예 233 화학식 244의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00632
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 옥심의 O-알킬화는 0℃에서 DMF 내에서 옥심과 Cs2CO3 (ca. 1:1.2)를 약 30분 동안 교반하면서 혼합함으로써 수행될 수 있다. 트리플레이트 (1.2 eq.)를 가하고, 이어서 탈보호 (J. Med. Chem . 2002, 45, 5397)하여 상기 화합물을 얻는다.
실시예 234 화학식 245의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00633
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸은 J. Med . Chem . 2002, 45, 5397에 설명되어 있는 것과 유사한 절차를 이용하여 생성될 수 있다.
실시예 235 화학식 245의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00634
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 히드라진을 실시예 234에 설명되어 있는 것과 유사한 절차를 이용하여 본 발명의 화합물로 전환할 수 있다.
실시예 236-240
화학식 255-257의 다음과 같은 대표적인 화합물의 제조 방법이 실시예 236-240에서 설명된다.
Figure 112005060761177-PCT00635
실시예 236 화학식 255의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00636
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 237 화학식 257의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00637
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 피라졸은 J. Med . Chem. 1997, 40, 1347에 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 238 본 발명의 대표적인 화합물 의 제조
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00638
실시예 239 화학식 256의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00639
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 중간체 알킨은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00640
실시예 240 화학식 257의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00641
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 241 화학식 248의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00642
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 242 화학식 248의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00643
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 243 화학식 250의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00644
본 발명의 대표적인 화합물은 J. Med . Chem. 1996, 39, 4608에 설명되어 있는 것과 유사한 절차를 이용하여 위에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 243.1을 염기로 처리하여 역시 본 발명의 화합물인 화합물 243. 2을 얻는다.
실시예 244 화학식 250의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00645
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 244.1을 염기로 처리하여 역시 본 발명의 화합물인 화합물 244. 2을 얻는다.
실시예 245 화학식 251의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00646
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 6-아릴-3-피리다진온의 N-알킬화는 J. Med . Chem. 1983, 26, 373에 설명되어 있다.
실시예 246 화학식 251의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00647
본 발명의 대표적인 화합물 (245.1 및 245.2)은 위에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 247 화학식 254의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00648
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. N-하이드록시우레아의 합성법은 J. Med . Chem. 1997, 40, 1955에 설명되어 있다.
실시예 248 화학식 254의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00649
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 249 화학식 253의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00650
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 250 화학식 253의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00651
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 치환된 벤조티오펜의 합성법은 J. Med . Chem. 2000, 43, 690에 설명되어 있다.
실시예 251: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
Figure 112005060761177-PCT00652
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 방법으로 제조될 수 있다.
[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2-메틸-부트-2-에닐옥시메틸]-포스폰산 디이소프로필 에스테르
7-하이드록시-6-(4-하이드록시-3-메틸-부트-2-에닐)-5-메톡시-4-메틸-3H-이소벤조퓨란-1-온 1A (50 mg, 0.18 mmol, Pankiewicz 등, J. Med . Chem ., 45, 703), 디이소프로필 브로모메틸포스포네이트 (93 mg, 0.36 mmol) 및 리튬 t-부톡시드 (1M THF 용액, 0.54 mL)의 혼합물의 DMF (3 mL) 용액을 70℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응을 1N HCl로 종결시켰다. 혼합물을 5 % 염화리튬 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 [4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-에닐옥시메틸]-포스폰산 디이소프로필 에스테르 1B (25 mg, 32%)를 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.25 (m, 12H), 1.79 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.37 (d, J =6.6 Hz, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.45 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H) ppm.
[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2-메틸-부트-2-에닐옥시메틸]-포스폰산 및 [4-(4-하이드록시-6-메톡시-7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐옥시메틸 ]-포스폰산 모노이소프로필 에스테르
[4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-에닐옥시메틸]-포스폰산 디이소프로필 에스테르 1B (25 mg, 0.055 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.18 mL, 1.65 mmol)의 아세토니트릴 용액에 0℃에서 트리메틸실릴 브로마이드 (0.126 mL, 1.1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온까지 데 워지도록 방치하고, 4 시간 동안 교반하였다. 0℃에서 메탄올로 반응을 종결시키고, 얻어지는 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하고, 용매를 제거하여, 오일 상태의 [4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-에닐옥시메틸]-포스폰산 1C (17 mg, 83 %); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.81 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.47 (t, J = 6.6 Hz, 1H) 및 오일 상태의 [4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-에닐옥시메틸]-포스폰산 모노이소프로필 에스테르 1D (2 mg, 7 %); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.23 (d, 6H), 1.81 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.47 (t, J = 6.6 Hz, 1H) ppm을 얻었다.
실시예 252: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00653
[5-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-3-메틸-펜타-1,3-디에닐]-포스폰산 디메틸 에스테르
테트라메틸메틸렌 디포스포네이트 (102 mg, 0.44 mmol)의 THF (2.5 mL) 용액에 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M, 0.44 mL)의 THF 용액을 가하였다. 30분 동안 교반한 다음, 4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-엔알 2A (30 mg, 0.11 mmol, Pankiewicz 등, J. Med . Chem ., 45, 703)의 THF (2.5 mL) 용액을 가하고, 15분 동안 추가 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액으로 종결시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트 (50 % 내지 100 %) / 헥산으로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여, [5-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-3-메틸-펜타-1,3-디에닐]-포스폰산 디메틸 에스테르 2B (30 mg, 71 %)를 오일 상태로 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.45 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (d, 6H), 5.20 (s, 3H), 5.55 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.65 (s, 1H) ppm.
[5-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-3- 메틸 -펜타-1,3- 디에닐 ]-포스폰산
[5-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-3-메틸-펜타-1,3-디에닐]-포스폰산 디메틸 에스테르 2B (22 mg, 0.057 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.22 mL, 1.71 mmol)의 아세토니트릴 용액에 0℃에서 트리메틸실릴 브로마이드 (0.183 mL, 1.71 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 메탄올로 종결시키고, 얻어지는 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하고, 용매를 제거한 다음, [5-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-3-메틸-펜타-1,3-디에닐]-포스폰산 2C를 고체 상태로 (13 mg, 65 %) 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.91 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.55 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.6-5.8 (m, 2H), 6.9 (m, 1H) ppm.
실시예 253: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00654
6-(4- 브로모 -3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-7- 하이드록시 -5- 메톡시 -4- 메틸 -3H- 이소벤조퓨란 -1-온
폴리머 담지 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 0.5 g)을 1 시간 동안 디클로로메탄 (10mL) 내에 담근 다음, 7-하이드록시-6-(4-하이드록시-3-메틸-부트-2-에닐)-5-메톡시-4-메틸-3H-이소벤조퓨란-1-온 1A (100 mg, 0.36 mmol) 및 사브롬화탄소 (143 mg, 0.43 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 흔들어 주었다. 사브롬화탄소 (143 mg, 0.43 mmol)를 더 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 더 흔들어 주었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 (0 % 내지 60 % 에틸 아세테이트 / 헥산) 6-(4-브로모-3-메틸-부트-2-에닐)-7-하이드록시-5-메톡시-4-메틸-3H-이소벤조퓨란-1-온 3B (52 mg, 42 %)를 오일 상태로 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.95 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (brs, 1H) ppm.
[5-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-3-메틸-펜트-3-에닐]-포스폰산 디에틸 에스테르
n-부틸 리튬 (1.6 M 헥산 용액, 1 mL)을 약 0℃에서 동일한 부피의 THF에 가하였다. 그 다음, 디에틸 메틸포스포네이트 (220 mg, 1.45 mmol)의 THF (1 mL) 용액을 적가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 약 -60℃까지 냉각시킨 후에, 용액을 캐뉼라를 통하여 요오드화구리(I) (276 mg, 1.45 mmol)이 들어 있는 약병으로 옮기고, 얻어지는 혼합물을 -30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 6-(4-브로모-3-메틸-부트-2-에닐)-7-하이드록시-5-메톡시-4-메틸-3H-이소벤조퓨란-1-온 3B (50 mg, 0.15 mmol)의 THF (1 mL) 용액을 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 0℃까지 데워지도 록 방치한 다음, 포화 염화암모늄 수용액를 가하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 (40% 내지 100% 에틸 아세테이트 / 헥산), [5-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-3-메틸-펜트-3-에닐]-포스폰산 디에틸 에스테르 3C (27 mg, 출발 디에틸 메틸포스포네이트로 오염됨)를 오일 상태로 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (m, 6H), 1.8-1.9 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 3.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.15 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H) ppm.
[5-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-3-메틸-펜트-3-에닐]-포스폰산 모노에틸 에스테르
[5-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-3-메틸-펜트-3-에닐]-포스폰산 디에틸 에스테르 3C (27 mg, 0.066 mmol), LiOH (200 mg), MeOH (3 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 반응 용액을 2 N HCl로 산성화하고, 포화 염화나트륨 수용액과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트 / 아세토니트릴로 추출하였다. 유기 추출액을 농축하고, 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하여 (아세토니트릴 및 0.1% CF3COOH 수용액), [5-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)- 3-메틸-펜트-3-에닐]-포스폰산 모노에틸 에스테르 3D (7 mg, 28 %)를 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.7-1.9 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 2.2-2.3 (m, 2H), 3.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 5.2-5.3 (m, 3H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00655
[5-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-3- 메틸 - 펜트 -3- 에닐 ]-포스폰산
{5-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-so벤조퓨란-5-일]-3-메틸-펜트-3-에닐}-포스폰산 디에틸 에스테르 (20 mg, 0.039 mmol)의 DMF (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL) 용액에 TMSBr (50.5mL, 0.39 mmol)을 가하고, 이어서 2,6-루티딘 (45.3 mL, 0.39 mmol)을 가하였다. 1 시간 동안 반응을 진행하였을 때 반응이 완결된 것을 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 급냉시키고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하였다. 목적 생성물 함유 분획을 농축하고, 10% TFA/DCM으로 5분 동안 처리하였다. 농축 후에, 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하여, 7 mg (50%)의 [5-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-3-메틸-펜트-3-에닐]-포스폰산 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.66-1.78 (m, 5H), 2.10 (s, 3H), 2.16-2.22 (m, 2H), 3.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 5.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 31.57 ppm; MS (m/z) 355 [M-H]-, 357 [M+H]+.
실시예 254: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00656
2-(4- 브로모 - 부트 -2- 에닐 )-6-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디 하이드로 -이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-엔산 메틸 에스테르
냉각된 (-78℃) 마이코페놀산 메틸 에스테르 4A (138 mg, 0.41 mmol)의 THF (2.5 mL)에 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M, 0.98 mL)의 THF 용액을 가하였다. 30분 동안 교반한 다음, 1,4-디브로모-2-부텐 (950 mg, 4.1 mmol)의 THF (2.5 mL) 용액을 가하고, 10분 동안 교반을 계속하였다. 얻어지는 혼합물의 온도를 -30℃로 되게 한 다음, 이 온도에서 16 시간 동안 보관하였다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액으로 종결시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트 (0 % 내지 40 %) / 헥산으로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4-브로모-부트-2-에닐)-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-엔산 메틸 에스테르 4B (150 mg, 78 %)를 오일 상태로 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75 (s, 3H), 2.0-2.4 (m, 8H), 2.62 (m, 1H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.1-5.3 (m, 3H), 5.67 (brs, 2H), 7.67 (s, 1H) ppm.
2-[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 부트 -2- 에닐 ]-6-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-엔산 메틸 에스테르
2-(4-브로모-부트-2-에닐)-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-엔산 메틸 에스테르 4B (140 mg, 0.30 mmol) 및 트리에틸포스파이트 (600 mg, 3.6 mmol)의 톨루엔 (30 mL) 용액을 20 시 간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 농축하고, 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트 (60 % 내지 100 %) / 헥산으로 용리시켜 크로마토그래피하여, 2-[4-(디에톡시-포스포릴)-부트-2-에닐]-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-엔산 메틸 에스테르 4C (70 mg, 43 %)를 오일 상태로 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ?1.27 (m, 6H), 1.79 (s, 3H), 2.0-2.7 (m, 8H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz), 3.52 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.08 (m, 4H), 5.20 m, 3H), 5.45 (m, 2H) ppm.
2-[4-(디에톡시-포스포릴)-부트-2-에닐]-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-엔산
THF (6 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물에 대한 2-[4-(디에톡시-포스포릴)-부트-2-에닐]-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-엔산 메틸 에스테르 4C (33 mg, 0.063 mmol) 및 수산화리튬 (44 mg)의 혼합물의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 5 % 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 수층을 2 N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 농축하여, 2-[4-(디에톡시-포스포릴)-부트-2-에닐]-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-엔산 4D (30 mg, 100%)를 오일 상태로 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (m, 6H), 1.79 (s, 3H), 2.0-2.7 (m, 8H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz), 3.75 (s, 3H), 4.08 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 5.25 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.45 (m, 2H) ppm.
2-[4-( 에톡시 - 하이드록시 - 포스포릴 )- 부트 -2- 에닐 ]-6-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-4- 메틸 - 헥스 -4- 엔산
메탄올 (3 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물에 대한 2-[4-(디에톡시-포스포릴)-부트-2-에닐]-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-엔산 메틸 에스테르 4C (25 mg, 0.048 mmol) 및 수산화리튬 (200 mg)의 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 2N HCl로 산성화하여, 에틸 아세테이트 /아세토니트릴로 추출하였다. 유기 추출액을 농축시키고, 잔류물을 제조용 역상 HPLC (아세토니트릴 및 0.1% CF3COOH 수용액)로 정제하여, 2-[4-(에톡시-하이드록시-포스포릴)-부트-2-에닐]-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-엔산 4E (15 mg, 89%)를 오일 상태로 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.81 (s, 3H), 2.1-2.6 (m, 8H), 3.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 5.1-5.3 (m, 3H), 5.67 (brs, 2H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00657
2-[4-( 디메톡시 - 포스포릴 )- 부트 -2- 에닐 ]-6-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-엔산 메틸 에스테르
N2 분위기 하에서, 2-(4-브로모-부트-2-에닐)-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-엔산 메틸 에스테르 (490 mg, 1.05 mmol)의 트리메틸포스파이트 (2.5 mL, 21.1 mmol) 용액을 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 상온까지 냉각되도록 방치하였다. 용매를 진공 제거하여 반응을 마무리하고, EtOAc-헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 460 mg (88%)의 생성물을 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77 (s, 3H), 2.081-2.31 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.52 (d, 1H, J=22 Hz), 2.54 (d, 1H, J=22 Hz), 2.55-2.63 (m, 1H), 3.36 (d, 2H, J=7 Hz), 3.57 (s, 3H), 3.72 (d, 6H, J=11 Hz), 3.76 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.20-5.26 (m, 1H), 5.36-5.56 (m, 2H), 7.69 (s, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 30.1 ppm; MS (m/z) 497.2 [M+H]+, 519.2 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00658
2-[4-( 디메톡시 - 포스포릴 )- 부트 -2- 에닐 ]-6-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 - 3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-4- 메틸 - 헥스 -4- 엔산
H2O, MeOH, THF (8 mL) 1: 1: 2에 대한 2-[4-(디메톡시-포스포릴)-부트-2-에닐]-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-엔산 메틸 에스테르 (460 mg, 0.927 mmol)의 용액을 상온에서 12 시간 동안 LiOH.H2O (78 mg, 1.86 mmol)와 함께 교반하였다. 두 번째 배치(batch)의 LiOH.H2O (40 mg, 0.952 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 추가 교반하였을 때 반응이 더 이상 진행되지 않는 것을 관찰하였다. NH4Cl 포화 수용액을 가하여 반응을 종결시켰다. 유기층을 진공 제거하고, 생성물을 수층으로부터 EtOAc로 추출한 다음, 이를 5 방울의 2 N HCl를 첨가하여 산성화하였다. 생성물을 크로마토그래피로 추가 정제하여 목적 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79 (s, 3H), 2.08-2.38 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.53 (d, 1H, J=22 Hz), 2.60 (d, 1H, J=22 Hz), 2.57-2.64 (m, 1H), 3.38 (d, 2H, J=7 Hz), 3.72 (d, 6H, J=11 Hz) 3.76 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.27 (t, 1H, J=6 Hz), 5.36-5.63 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 30.5 ppm; MS (m/z) 481.2 [M-H]-.
Figure 112005060761177-PCT00659
2-[4-(2-[4-( 디메톡시 - 포스포릴 )- 부트 -2- 에닐 ]-6-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-4- 메틸 - 헥스 -4- 엔산
2-[4-(디메톡시-포스포릴)-부트-2-에닐]-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-엔산 (25 mg, 0.052 mmol)의 아세토니트릴 (2 mL) 용액에 2,6-루티딘 (60 mL, 0.52 mmol) 및 TMSBr (67 mL, 0.52 mmol)를 가하였다. 반응을 45분 동안 진행시켰을 때 반응이 완결된 것을 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, NaOH 수용액 (1 mL)으로 반응을 종결시켰다. 생성물을 RP HPLC (C18 칼럼을 사용하여 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로) 정제하여, 14.2 mg (60%)의 생성물을 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.81 (s, 3H), 2.081-2.31 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.45 (d, 1H, J=22 Hz), 2.47 (d, 1H, J=22 Hz), 2.55-2.63 (m, 1H), 3.38 (d, 2H, J=7 Hz), 3.77 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.20-5.36 (m, 1H), 5.36-5.56 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 25.4 ppm; MS (m/z) 453 [M-H]-.
Figure 112005060761177-PCT00660
2-[4-( 디메톡시 - 포스포릴 )- 부트 -2- 에닐 ]-6-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-4-메틸-헥스-4-엔산 2- 트리메틸실라닐 -에틸 에스테르
2-[4-(디메톡시-포스포릴)-부트-2-에닐]-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-엔산 (160 mg, 0.332 mmol) 및 트리메틸실릴에탄올 (160 mg, 1.36 mmol)의 THF (8.00 mL) 용액을 트리페닐포스핀 (345 mg, 1.33 mmol)과 함께 교반하였다. 이 용액에 0℃에서 디에틸 아조디카복실레이트 (230 mL, 1.33 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고, 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 트리페닐포스핀 (180 mg, 0.692 mmol), 트리메틸실릴에탄올 (160 mg, 1.36 mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트 (115 mL, 0.665 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하루 동안 더 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 반응을 마무리하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 192 mg (85%)의 생성물을 투명한 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 0.05 (s, 9H), 0.93-0.96 (m, 2H), 1.20-1.29 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 2.01-2.32 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.51 (d, 1H, J=22 Hz), 2.58 (d, 1H, J=22 Hz), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.37 (d, 2H, J=7 Hz), 3.72 (d, 6H, J=11 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.08 (appt t, 2H, J=8 Hz), 4.30 (appt t, 2H, J=8 Hz), 5.12 (s, 2H), 5.15-5.25 (m, 1H), 5.36-5.63 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 29.3 ppm; MS (m/z) 705.3 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00661
2-[4-( 하이드록시 - 메톡시 - 포스포릴 )- 부트 -2- 에닐 ]-6-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-4-메틸-헥스-4-엔산 2- 트리메틸실라닐 -에틸 에스테르
2-[4-(디메톡시-포스포릴)-부트-2-에닐]-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-엔산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (184 mg, 0.270 mmol)와 tert-부틸아민 (2.8 mL, 27 mmol)의 혼합물을 60℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각되도록 방치하고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH/ CH2Cl2 (0-30%)를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 75 mg의 생성물을 투명한 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.01 (s, 9H), 0.04 (s, 9H), 0.89 (appt t, 2H, J=9 Hz), 1.23 (appt t, 2H, J=9 Hz), 1.77 (s, 3H), 2.01-2.31 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (d, 1H, J=22 Hz), 2.38 (d, 1H, J=22 Hz), 2.52 (septet, 1H, J=9 Hz), 3.39 (d, 2H, J=7 Hz), 3.51 (d, 3H, J=11 Hz), 4.01-4.08 (m, 2H), 4.30 (dd, 2H, J=8, 9 Hz), 5.11 (s, 2H), 5.19 (br t, 1H, J=6 Hz), 5.33-5.56 (m, 2H), 8.49 (br s, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 22.1 ppm; MS (m/z) 667.4 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00662
2-{4-[(1- 에톡시카보닐 - 에톡시 )- 메톡시 - 포스포릴 ]- 부트 -2- 에닐 }-6-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 -이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-엔산 2- 트리메틸실라닐 -에틸 에스 테르
2-[4-(하이드록시-메톡시-포스포릴)-부트-2-에닐]-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-엔산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (67 mg, 0.10 mmol) 및 PyBOP (234 mg, 0.450 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액을 상온에서 1 시간 동안 에틸 (S)-(-)-락테이트 (53 mg, 0.45 mmol) 및 DIEA (174 mL, 1.00 mmol)와 함께 교반하였을 때, 출발 물질이 완전히 소모되었다. 포화 염화나트륨 수용액과 에틸 아세테이트를 가하여 반응을 마무리하였다. 유기층을 분리하고, 5% 염화리튬 수용액으로 세정하였다. 유 기층을 진공 건조하고, 잔류물을 MeOH-CH2Cl2 (0-20%)를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 57 mg (74%)의 목적 생성물을 투명한 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.02 (s, 9H), 0.05 (s, 9H), 0.88-0.94 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J=7 Hz), 1.45 (d, 3H, J=7 Hz), 1.78 (s, 3H), 2.01-2.31 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.65 (d, 1H, J=22 Hz), 2.67 (d, 1H, J=22 Hz), 3.39 (d, 2H, J=7 Hz), 3.69 and 3.77 (d, 3H, J=11 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.07 (appt t, 2H, J=7 Hz), 4.20 (dq, 2H, J=3, 7 Hz), 4.29 (appt t, 2H, J=9 Hz), 4.85-4.99 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.19 (br t, 1H, J=6 Hz), 5.33-5.61 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 28.9, 29.9 ppm; MS (m/z) 791.4 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00663
2-{4-[(1- 에톡시카보닐 - 에톡시 )- 메톡시 - 포스포릴 ]- 부트 -2- 에닐 }-6-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-4- 메틸 - 헥스 -4- 엔산
2-{4-[(1-에톡시카보닐-에톡시)-메톡시-포스포릴]-부트-2-에닐}-6-[6-메톡시 -7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-엔산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (14 mg, 0.018 mmol)의 THF (1 mL) 용액을 1M TBAF THF 용액 (55 mL, 0.055 mmol)과 함께 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 1N HCl로 산성화하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 건조시켰다. 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [EtOH-EtOAc (0-10%)]로 정제하였다. 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고, 화합물을 0.45 mm 나일론 막을 갖는 13 mm Acrodisc 주사기 필터를 통과시키는 방법으로 추가 정제하여, 8 mg (77%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, 3H, J=7 Hz), 1.30 (d, 3H, J=8 Hz), 1.79 (s, 3H), 2.10-2.39 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.53 (d, 1H, J=8 Hz), 2.65 (d, 1H, J=22 Hz), 2.68 (d, 1H, J=22 Hz), 3.38 (d, 2H, J=7 Hz), 3.70 and 3.74 (d, 3H, J=11 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.96 (dq, 1H, J=7 Hz), 5.20 (s, 2H), 5.27 (br t, 1H, J=7 Hz), 5.33-5.55 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 29.0, 30.1 ppm; MS (m/z) 569.2 [M+H] +, 591.3 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00664
2-{4-[(1- 카르복시 - 에톡시 )- 하이드록시 - 포스포릴 ]- 부트 -2- 에닐 }-6-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 -이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-엔산 2- 트리메틸실라닐 -에틸 에스 테르
2-{4-[(1-에톡시카보닐-에톡시)-메톡시-포스포릴]-부트-2-에닐}-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-엔산 2-트리메틸실라닐에틸 에스테르 (12 mg, 0.016 mmol)의 tert-부틸아민 (1 mL, 9.6 mmol) 용액을 65℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각되도록 방치하고, 농축하여 조질의 생성물을 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 0.04 (s, 9H), 0.86-0.98 (m, 2H), 1.22-1.33 (m, 2H), 1.50 (d, 3H, J=7 Hz), 1.78 (s, 3H), 2.05-2.30 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.48-2.63 (m, 3H), 3.40 (d, 2H, J=7 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.08 (appt t, 2H, J=9 Hz), 4.25-4.33 (m, 2H), 4.75-4.84 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.15-5.23 (m, 1H), 5.33-5.55 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 28.9 ppm; MS (m/z) 725.3 [M-H]-.
Figure 112005060761177-PCT00665
2-{4-[(1- 카르복시 - 에톡시 )- 하이드록시 - 포스포릴 ]- 부트 -2- 에닐 }-6-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-4- 메틸 - 헥스 -4- 엔산
조질의 2-{4-[(1-카르복시-에톡시)-하이드록시-포스포릴]-부트-2-에닐}-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-엔산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (AC-2101-59) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF (1M, 54 mL, 0.054 mmol) 용액을 상온에서 THF (1 mL)와 함께 2 시간 동안 교반하고, 추가의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 THF 용액 (54 mL, 0.054 mmol)을 가하였다. 반응물을 16 시간 동안 더 교반하였을 때 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 생성물을 Phenomenex Synergi 5 m Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)과 용리액으로서 H2O, 0.1% TFA-CH3CN, 0.1% TFA를 사용하여 RP HPLC로 정제하여, 생성물 (8.0 mg)을 투명한 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (d, 3H, J=7 Hz), 1.79 (s, 3H), 2.05-2.40 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.49-2.71 (m, 3H), 3.38 (d, 2H, J=6 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.85 (br s, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.21-5.30 (m, 1H), 5.33-5.63 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 27.7 ppm; MS (m/z) 525.2 [M-H]-.
Figure 112005060761177-PCT00666
2-{4-[(1- 에톡시카보닐 - 에틸아민 )- 메톡시 - 포스포릴 ]- 부트 -2- 에닐 }-6-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 -이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-엔산 2- 트리메틸실라닐 -에틸 에스 테르
2-[4-(하이드록시-메톡시-포스포릴)-부트-2-에닐]-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-엔산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (20 mg, 0.030 mmol), PyBOP (62.4 mg, 0.120 mmol)의 DMF (1.0 mL) 용액을 L-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (18 mg, 0.12 mmol) 및 DIEA (26 mL, 0.15 mmol)와 함께 상온에서 1 시간 동안 교반하였을 때, 출발 물질이 완전히 소모되었다. 반응 용액이 흐려질 때까지 물을 첨가하여 반응을 마무리하였다. 혼합물이 다시 흐려질 때까지 DMF 를 적가하였다. 반응 혼합물을 Acrodisc (0.45 mm 나일론 막을 갖는 13 mm 주사기 필터)를 통하여 여과하고, Phenomenex Synergi 5 m Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)을 사용하고, 물 및 아세토니트릴로 용리시켜 RP HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 모아서 진공 농축하여 아세토니트릴을 제거하였다. 잔류 용액을 염화나트륨으로 포화시카고, EtOAc 및 아세토니트릴로 추출하여 7.2 mg의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 0.05 (s, 9H), 0.923 (appt t, 2H, J=8 Hz), 1.18-1.31 (m, 5H), 1.41 (t, 3H, J=7 Hz), 1.78 (s, 3H), 2.03-2.36 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.43-2.63 (m, 3H), 3.10-3.30 (m, 1H), 3.40 (d, 2H, J=7 Hz), 3.62 and 3.65 (d, 3H, J=11 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.03-4.12 (m, 2H), 4.20 (dq, 2H, J=2, 7 Hz), 4.29 (appt t, 2H, J=8 Hz), 5.12 (s, 2H), 5.18-5.28 (m, 1H), 5.33-5.67 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 30.4, 31.2 ppm; MS (m/z) 790.4 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00667
2-{4-[(1- 에톡시카보닐 - 에틸아민 )- 메톡시 - 포스포릴 ]- 부트 -2- 에닐 }-6-(4-하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-4- 메틸 - 헥스 -4- 엔산
2-{4-[(1-에톡시카보닐-에틸아민)-메톡시-포스포릴]-부트-2-에닐}-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-엔산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (7.2 mg, 9.38 mmol)의 THF (1 mL) 용액에 실온에서 TBAF (40 mL, 1M THF 용액)를 가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하여, LCMS로부터 판단하여 출발 물질을 완전히 목적 생성물로 전환한다. 반응 혼합물을 진공 건조하고, DMF에 다시 용해시킨다. 생성물을 Phenomenex Synergi 5 m Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)과 용리액으로서 H2O-CH3CN를 사용하여 RP HPLC로 정제하였다. 목적 생성물 함유 분획을 모으고, 4.5 cm x 2 cm 칼럼에 충전된 Dowex 50WX8-400 상에서 H2O-MeOH (1:1)로 나트륨 염을 용리시켜 3.2 mg의 목적 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.26 (dd, 3H, J=4, 7 Hz), 1.37 (t, 3H, J=8 Hz), 1.80 (s, 3H), 2.00-2.22 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.25-2.60 (m, 3H), 3.37 (d, 2H, J=7 Hz), 3.60 and 3.65 (d, 3H, J=11 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.83-3.96 (m, 1H), 4.18 (q, 2H, J=8 Hz), 5.15 (s, 2H), 5.25-5.42 (m, 2H), 5.55-5.69 (m, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 33.8, 34.2 ppm; MS (m/z) 568.2 [M+H]+, 590.3 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00668
6-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2-[4-( 하이드록시 - 메톡시 - 포스포릴 )- 부트 -2- 에닐 ]-4- 메틸 - 헥스 -4- 엔산
2-[4-(하이드록시-메톡시-포스포릴)-부트-2-에닐]-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-엔산 2-트리메틸실라닐에틸 에스테르 (11 mg, 0.016 mmol)의 THF (1 mL) 용액에 실온에서 TBAF (50 mL, 1M THF 용액)를 가하였다. 용액을 16 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 용액을 감압 하에서 건조하고, DMF (0.8 mL) 및 물 (0.25 mL)에 재현탁시켰다. 용액을 Acrodisc (0.45 mm 나일론 막을 갖는 13 mm 주사기 필터)를 통하여 여과하고, Phenomenex Synergi 5 m Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)과 H2O, 0.1% TFA-CH3CN, 0.1% TFA를 용리액으로 사용하여 RP HPLC로 정제하였다. 칼럼으로부터의 생성물을 2 x 4.5 cm 칼럼을 사용하여 H2O-MeOH (1:1)로 용리시키는 이온 교환 크로마토그래피 (나트륨염 형의 Dowex 50WX8-400)를 실시하여 7.5 mg의 목적 생성물을 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80 (s, 3H), 2.01-2.29 (m, 5H), 2.11 (s, 3H), 2.35 (d, 2H, J=22 Hz), 3.38 (d, 2H, J=7 Hz), 3.53 (d, 3H, J=11 Hz), 3.75 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 5.26 (t, 1H, J=6 Hz), 5.43-5.54 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 23.5 ppm; MS (m/z) 469.2 [M+H]+, 491.3 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00669
Figure 112005060761177-PCT00670
6-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 -이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-엔산 메틸 에스테르
6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-4-메틸-헥스-4-엔산 메틸 에스테르 (222 mg, 0.66 mmol), 트리페닐포스핀 (260 mg, 0.996 mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트 (173 mg, 0.996 mmol)의 THF (3 mL) 용액에 0℃에서 2-트리메틸실릴에탄올 (142 mL, 0.996 mmol)의 THF (3 mL) 용액을 가하였다. 얻어지는 노란색 용액을 실온까지 데워지도록 하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 was 농축 건조하고, 에테르 및 헥산 를 가하였다. 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과하여 제거하고, 여액을 농축한 다음, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 248 mg의 목적 생성물을 무색 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 1.18-1.30 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, 2H), 3.42 (d, 2H, J=7 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.12-5.22 (m, 1H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00671
[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-아세트알데히드
6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-엔산 메틸 에스테르 (618 mg, 1.42 mmol)의 MeOH (10 mL), CH2Cl2 (10 mL) 및 피리딘 (50 mL, 0.618 mmol) 용액을 Smith, D. B. 등, J. Org . Chem., 1996, 61, 6, 2236의 절차에 따라 드라이아이스/아세톤 중탕을 이용하여 -70℃까지 냉각시켰다. 반응물이 청색이 될 때까지(15분) 오존의 흐름을 기체 분산 튜브를 통하여 반응물에 버블링(bubbling)하였다. 오존 라인을 질소 흐름으로 교체하고, 추가로 15분 동안 버블링을 계속하였을 때 청색이 사라졌다. 이 용액에, -70℃에서 티오우레아 (75.7 mg, 0.994 mmol)를 한번에 가하고, 냉각 중탕(중탕)을 제거하였다. 반응물의 온도가 실온까지 올라가도록 하고, 15 시간 동안 교반하였다. 고체 티오우레아 S-디옥사이드를 여과하여 제거함으로써 반응을 마무리한 다음, CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 제거하였다. 수층을 CH2Cl2로 한 차례 더 세정하고, 유기 추출액을 모았다. 유기층을 1N HCl 수용액, 포화 NaHCO3 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 추출액을 진공 건조하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 357 mg (75 %)의 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.01 (s, 9H), 1.05-1.15 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.78 (d, 2H, J=1 Hz), 4.27-4.39 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 9.72 (d, 1H, J=1 Hz) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00672
4-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-2- 메틸 - 부트 -2- 엔알
[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-아세트알데히드 (70 mg, 0.21 mmol)의 톨루엔 (2 mL) 용액을 100℃에서 2-(트리페닐-포스파닐리덴)-프로피온알데히드 (72.9 mg, 0.23 mmol)와 함께 하룻밤 동안 가열하였다. 2-(트리페닐-포스파닐리덴)-프로피온알데히드 (33 mg, 0.11 mmol)의 제2 부분을 가하고, 반응 혼합물을 하루 동안 더 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 54 mg (83%)의 목적 생성물을 연한 노란색 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.10-1.21 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.27-4.39 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.40-6.48 (m, 1H), 9.2 (s, 1H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00673
6-(4- 하이드록시 -3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-5- 메톡시 -4- 메틸 -7-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-3H- 이소벤조퓨란 -1-온
4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔알 (103 mg, 0.27 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액을 0℃까지 냉각시켰다. CeCl3의 용액 (0.68 mL, MeOH: H2O, 9:1)을 가하고, 이어서 LiBH4 (0.14 mL, 2M THF 용액 0.28 mmol)를 가하였다. 얼을 중탕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 더 교반하였을 때 TLC에서 출발 알데히드가 모두 소비된 것으로 나타났다. 1N HCl 수용액 (0.5 mL)을 가하여 반응을 마무리하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 100 mg (97%)의 생성물을 투명한 액체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.20 (dd, 2H, J=7, 8 Hz), 1.81 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.38-3.50 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.27 (dd, 2H, J=7, 8 Hz), 5.08 (s, 2H), 5.17-5.44 (m, 1H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00674
6-(2- 하이드록시 -에틸)-5- 메톡시 -4- 메틸 -7-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-3H- 이소벤조퓨란 -1-온
[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-아세트알데히드 (97 mg, 0.29 mmol)의 THF (5 mL) 용액에 2 M LiBH4 THF (150 mL, 0.300 mmol)의 분취량을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였을 때 출발 물질이 완전히 소비된 것을 TLC로 관찰하였다. 1N HCl 수용액을 가하여 반응을 마무리하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 진공 건조하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.20 (dd, 2H, J=7, 9 Hz), 2.07 (br s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.97 (t, 2H, J=6 Hz), 3.76 (t, 2H, J=6 Hz), 3.77 (s, 3H), 4.32 (dd, 2H, J=7, 8 Hz), 5.08 (s, 2H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00675
{2-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 -이소벤조퓨란-5-일]-에톡시메틸}-포스폰산 디이소프로필 에스 테르
6-(2-하이드록시-에틸)-5-메톡시-4-메틸-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (79 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 70℃에서 DMF (2 mL) 내에서 리튬 t-부톡시드 (22 mg, 0.27 mmol) 존재 하에 브로모메틸포스폰산 디이소프로필 에스테르 (120 mg, 0.46 mmol)와 함께 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RP HPLC (아세토니트릴 및 0.1% CF3COOH 수용액)로 정제하여, 목적 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.13-1.25 (m, 2H), 1.26 (t, 12H, J=6 Hz), 2.12 (s, 3H), 2.98 (t, 2H, J=7 Hz), 3.60-3.73 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.05- 4.16 (m, 2H), 4.62-4.74 (m, 2H), 5.07 (s, 2H) ppm; MS (m/z) 539 [M+Na]+.
실시예 255: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00676
[2-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)- 에톡시메틸 ]-포스폰산
{2-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-에톡시메틸}-포스폰산 디이소프로필 에스테르 (7.5 mg, 0.014 mmol)의 아세토니트릴 (2 mL) and 2,6-루티딘 (25 mL, 0.21 mmol) 용액에 실온에서 트리메틸실릴 브로마이드 (27 mL, 0.21 mmol)를 가하였다. 반응을 18 시간 동안 진행시켰을 때, LCMS에 의하여 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응을 MeOH를 가하여 종결시키고, 농축하였다. 잔류물을 C18 칼럼을 사용하여 RP-HPLC로 정제하였다. 모아진 생성물을 10% TFA/ CH2Cl2의 용액에 용해시켜 완전하게 탈보호 하였다. 반응 혼합물을 동결 건조하여 목적 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.12 (s, 3H), 2.98 (t, 2H, J=7 Hz), 3.66-3.76 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 5.21 (s, 2H) ppm; MS (m/z) 331 [M-H]-.
Figure 112005060761177-PCT00677
실시예 256: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00678
6-(4- 브로모 -3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-7- 하이드록시 -5- 메톡시 -4- 메틸 -3H- 이소벤조퓨란 -1-온
폴리머 담지 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 0.5 g)을 1 시간 동안 디클로로메탄 (10mL)에 담근 다음, 7-하이드록시-6-(4-하이드록시-3-메틸-부트-2-에닐)-5-메톡시-4-메틸-3H-이소벤조퓨란-1-온 (100 mg, 0.36 mmol) 및 사브롬화탄소 (143 mg, 0.43 mmol)를 차례로 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 흔들어 주었다. 사브롬화탄소 (143 mg, 0.43 mmol)를 더 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 더 흔들어 주었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 (0 % 내지 60 % 에틸 아세테이트 / 헥산), 6-(4-브로모-3-메틸-부트-2-에닐)-7-하이드록시-5-메톡시-4-메틸-3H-이소벤조퓨란-1-온 (52 mg, 42 %)을 오일 상태로 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.95 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.44 (d, J =7.2, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (brs, 1H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00679
[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2-메틸-부트-2-에닐]-포스폰산 디메틸 에스테르
6-(4-브로모-3-메틸-부트-2-에닐)-7-하이드록시-5-메톡시-4-메틸-3H-이소벤조퓨란-1-온 (33 mg, 0.097 mmol)의 트리메틸포스파이트 (1.0 mL, 8.5 mmol) 용액을 1 시간 동안 100℃까지 가열하였을 때, LCMS에 의하여 반응이 완결된 것으로 나타났다. 감압 하에서 과량의 시약을 제거함으로써 반응을 마무리하고, 잔류물을 EtOAc-헥산 (20-100%)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 20 mg (60%)의 목적 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.90 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.48 (d, 2H, J=22 Hz), 3.38 (t, 2H, J=6 Hz), 3.64 (d, 6H, J=11 Hz), 3.72 (s, 3H), 5.14 (s, 2H),5.33 (q, 1H, J=6 Hz), 7.65 (br s, 1H) ppm; MS (m/z) 371 [M+H]+.
실시예 257: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00680
[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐 ]-포스폰산
[4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-에닐]-포스폰산 디메틸 에스테르 (18 mg, 0.049 mmol)의 아세토니트릴 (2 mL) 용액에 0℃에서 TMSBr (63 mL, 0.49 mmol) 및 2,6-루티딘 (85 mL, 0.73 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 실온까지 데워지도록 하고, 2 시간 동안 교반하였을 때 LCMS에 의하여 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, MeOH를 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 C18 칼럼을 사용하여 20분에 걸쳐 H2O-아세토니트릴 (5-0%)의 기울기로 RP HPLC로 정제하여, 12.2 mg (73%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.95 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.48 (d, 2H, J=22 Hz), 3.44 (t, 2H, J=6 Hz), 3.79 (s, 3H), 5.24 (s, 2H),5.38 (q, 1H, J=7 Hz), 6.87 (br s, 1H) ppm; MS (m/z) 341 [M-H]-.
실시예 258: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00681
[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2-메틸-부트-2-에닐옥시메틸]-포스폰산 모노페닐 에스테르 및 [4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2-메틸-부트-2-에닐옥시메틸]-포스폰산 디페닐 에스테르
[4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-에닐옥시메틸]-포스폰산 (49 mg, 0.13 mmol)의 DMF (0.4 mL) 및 페놀 (62 mg, 0.65 mmol)의 용액에 디사이클로헥실 카보디이미드 (107 mg, 0.52 mmol) 및 DMAP (8 mg, 0.065 mmol)의 DMF (0.6 mL) 용액을 0℃에서 서서히 가하였 다. 반응물의 온도가 실온까지 올라가도록 하고, 140℃로 10 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 1N NaOH 수용액으로 추출하였다. 수층을 1N HCl 수용액으로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 RP HPLC로 정제하여, 18.5 mg의 [4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-에닐옥시메틸]-포스폰산 모노페닐 에스테르 (주생성물, 실시예 8)을 연한 노란색 고체 상태로 얻었고, 4.1 mg의 [4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-에닐옥시메틸]-포스폰산 디페닐 에스테르 (부생성물) 역시 연한 노란색 고체 상태로 얻었다. 주생성물: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.82 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.46 (d, 2H, J=7 Hz), 3.70 (d, 2H, J=8 Hz ), 3.77 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.52 (t, 1H, J=8 Hz), 7.10-7.21 (m, 3H), 7.30 (t, 2H, J=8 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 17.3 ppm; MS (m/z) 449.0 [M+H]+, 471.2 [M+Na]+. 부생성물: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.82 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.47 (d, 2H, J=7 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.98-4.06 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 5.50-5.61 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 6H), 7.30-7.41 (m, 4H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 16.3 ppm; MS (m/z) 525.2 [M+H]+, 547.2 [M+Na]+.
실시예 259: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00682
2-{[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐옥시메틸 ]- 페녹시 - 포스피노일옥시 }-프로피온산 에틸 에스테르
[4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-에닐옥시메틸]-포스폰산 모노페닐 에스테르 (18.5 mg, 0.040 mmol) 및 에틸 (S)-(-)-락테이트 (47 mL, 0.400 mmol)의 피리딘 (0.5 mL) 용액에 PyBOP (32 mg, 0.060 mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 추가 부분의 PyBOP (21 mg, 0.040 mmol)를 가하였다. 용액을 1 시간 더 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 7.5 mg의 목적 생성물을 투명한 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.22 and 1.25 (t, 3H, J=7 Hz), 1.42 and 1.50 (d, 3H, J=7 Hz), 1.82 and 1.83 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.47 (d, 2H, J=7 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.89 (d, 1H, J=8 Hz), 3.93-4.02 (m, 3H), 4.10-4.22 (m, 2H), 4.94-5.08 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.50-5.60 (m, 1H), 7.15-7.27 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 18.9, 20.3 ppm (인 원자에서 부분 입체 이성질체); MS (m/z) 549.2 [M+H]+, 571.3 [M+Na]+.
실시예 260: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00683
2-{[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐옥시메틸 ]- 페녹시 - 포스피노일아미노 }-프로피온산 에틸 에스테르
[4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-에닐옥시메틸]-포스폰산 모노페닐 에스테르 (20 mg, 0.045 mmol) 및 L-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (68.5mg, 0.45mmol)의 피리딘 (1.0 mL) 용액에 PyBOP (70mg, 0.14mmol)를 가하였다. 하룻밤 동안 교반한 다음, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 C18 칼럼을 사용하여 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 RP HPLC로 정제하여, 3.6 mg의 생성물을 무색의 겔 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.17-1.3 (m, 6H), 1.8-1.9 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.47 (d, 2H), 3.72-3.8 (m, 5H), 3.92-4.2 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 5.54 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.33 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 24.1, 25.0 ppm (인 원자에서 부분 입체 이성질체); MS (m/z) 546.2 [M-H]+.
실시예 261: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00684
[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2-메틸-부트-2-에닐옥시메틸]-포스폰산 모노메틸 에스테르
[4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-에닐옥시메틸]-포스폰산 디페닐 에스테르 (53 mg, 0.1 mmol)의 메탄올 (0.5 mL) 용액에 1N NaOH 수용액 (300 mL)을 가하였다. 하룻밤 동안 교반한 다음, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 C18 칼럼을 사용하여 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 RP HPLC로 정제하여, 5 mg의 생성물을 무색 겔 상태로서, 포스폰산 모노페닐 에스테르 (7mg) 및 포스폰산 디메틸 에스테르 (14.5mg)와 함께 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.84 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.47 (d, 2H, J=7 Hz), 3.6 (d, 2H, J=12 Hz), 3.75 (d, 3H, J=11 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.53 (t, 1H, J=7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 21.5 ppm; MS (m/z) 385.2 [M-H]+, 387.1 [M+H]+.
실시예 262: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00685
(2-{4-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐아미노 }-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르
4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔알 (84 mg, 0.22 mmol), (2-아미노-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 옥살레이트 (91 mg, 0.33 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (93 mg, 0.44 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액에 실온에서 아세트산 (60 mL, 1.0 mmol)을 가하였다. 용액을 2일 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 EtOAc를 가하여 반응을 종결시켰다. 유기층을 분리하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 C18 칼럼을 사용하여 RP HPLC로 정제하여 115 mg (96%)의 생성물을 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 9H), 1.16-1.27 (m, 2H), 1.34 (t, 6H, J=7 Hz), 1.94 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.20-2.31 (m, 2H), 3.13-3.31 (m, 2H), 3.48 (d, 2H, J=7 Hz), 3.54 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.14 (pent, 4H, J=7 Hz), 4.30-4.37 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.65 (t, 1H, J=7 Hz), 6.23 (br s, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 27.8 ppm; MS (m/z) 542.3 [M+H]+, 564.2 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00686
{2-[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐아미노 ]-에틸}-포스폰산
(2-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (30 mg, 0.055 mmol), TMSBr (72 mL, 0.55 mmol) 및 2,6-루티딘 (64 mL, 0.55 mmol)의 용액을 상온에서 CH2Cl2 (1 mL) 및 DMF (0.5 mL) 내에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 C18 칼럼을 사용하여 RP HPLC로 정제하여 7.8 mg의 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.96 (s, 3H), 1.95-2.07 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.10-3.24 (m, 2H), 3.51 (d, 2H, J=7 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.73 (t, 1H, J=7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 20.2 ppm; 19F NMR (282.6 MHz, CD3OD) δ -74.0 ppm; MS (m/z) 386.3 [M+H]+.
실시예 263: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00687
[2-( 메탄설포닐 -{4-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐 }-아미노)-에틸]-포스폰산 디에틸 에스테르
(2-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (45 mg, 0.092 mmol)의 CH2Cl2 (0.5 mL) 용액을 메탄설포닐 클로라이드 (21 mL, 0.28 mmol) 및 피리딘 (45 mL, 0.55 mmol)와 함께 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 2 방울의 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, C18 칼럼을 사용하여 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 RP HPLC로 정제하여, 36 mg의 생성물 (63%)을 투명한 겔 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 9H), 1.18-1.29 (m, 2H), 1.29 (t, 6H, J=7 Hz), 1.85 (s, 3H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.47 (d, 2H, J=7 Hz), 3.69 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.05 (pent, 4H, J=7 Hz), 4.30-4.37 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.45 (t, 1H, J=7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3Cl) δ 27.5 ppm; MS (m/z) 642.2 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00688
(2-{[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐 ]- 메탄설포닐 -아미노}-에틸)-포스 폰산
[2-(메탄설포닐-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐}-아미노)-에틸]-포스폰산 디에틸 에스테르 (18 mg, 0.029 mmol)의 아세토니트릴 (0.5 mL) 용액을 TMSBr (38 mL, 0.29 mmol) 및 2,6-루티딘 (34 mL, 0.29 mmol)와 함께 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 1N HCl 수용액을 가하여 반응을 마무리하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 10% TFA-CH2Cl2 용액에 10분 동안 현탁시키고, 건조하여 9.9 mg의 목적 생성물 (73%)을 백색 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (s, 3H), 1.76-1.88 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.39 (d, 2H, J=7 Hz), 3.65 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.41-5.48 (m, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, DMSO-d6) δ 21.4 ppm; MS (m/z) 464.1 [M+H]+.
실시예 264: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00689
[2-(아세틸-{4-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐 }-아미노)-에틸]-포스폰산 디에틸 에스테르
(2-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (32 mg, 0.059 mmol)의 아세트산 (0.5 mL) 용액에 아세트산 무수물 (0.5 mL)을 가하였다. 용액을 실온에서 90분 동안 교반하고, 2 방울의 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 용액을 진공 건조하고, 잔류물을 C18 칼럼을 사용하여 RP HPLC로 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 정제하여 28 mg의 생성물 (81%)을 투명한 겔 상태로 얻었다. 이 화합물의 NMR 데이터는 shows two rotamers in a ratio of 70:30. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 9H), 1.17-1.27 (m, 2H), 1.30 and 1.31 (t, 6H, J=7 Hz), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.46 (d, 2H, J=7 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.79 and 3.93 (s, 3H), 4.07 (pent, 4H, J=7 Hz), 4.27-4.35 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.22-5.30 (m, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 27.5 and 28.9 ppm; MS (m/z) 584.1 [M+H]+, 606.2 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00690
(2-{아세틸-[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐 ]-아미노}-에틸)-포스폰산
[2-(아세틸-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐}-아미노)-에틸]-포스폰산 디에틸 에스테르 (14 mg, 0.024 mmol)의 아세토니트릴 (0.5 mL) 용액에 TMSBr (31 mL, 0.24 mmol) 및 2,6-루티딘 (28 mL, 0.24 mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올 및 1N HCl 수용액을 가하여 종결시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 Na2SO4로 건조하고, 진공 농축하였다. 생성물을 C18 칼럼을 사용하여 RP HPLC로 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 정제하여 5.4 mg의 생성물 (53%)을 백색 고체 상태로 얻었다. 이 화합물의 NMR 데이터는 shows two rotamers. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67 and 1.73 (s, 3H), 1.85-2.12 (m, 5H), 2.13 (s, 3H), 3.30-3.61 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.76 (br s, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.31 (br s, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 27.5 and 28.8 ppm; MS (m/z) 428.2 [M+H]+, 450.2 [M+Na]+.
실시예 265: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00691
[2-(벤질-{4-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐 }-아미노)-에틸]-포스폰산 디에틸 에스테르
(2-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (30 mg, 0.055 mmol), 벤즈알데히드 (5.6 mL, 0.055 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (23 mg, 0.11 mmol)의 용액을 아세트산 (15.7 mL, 0.28 mmol) DMF (0.5 mL) 용액과 함께 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 10% Na2CO3 수용액으로 종결시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 생성물을 C18 칼럼을 사용하여 RP HPLC로 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 정제하여 15 mg의 생성물 (43%)을 투명한 겔 상태로 얻 었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.02 (s, 9H), 1.18-1.25 (m, 2H), 1.24 (t, 6H, J=7 Hz), 1.86 (s, 3H), 1.88-2.02 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.46 (br d, 4H, J=7 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.00 (pent, 4H, J=7 Hz), 4.25-4.34 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.34-5.43 (m, 1H), 7.18-7.33 (m, 5H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 30.9 ppm; MS (m/z) 632.4 [M+H]+, 654.3 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00692
(2-{벤질-[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐 ]-아미노}-에틸)-포스폰산
(2-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (15 mg, 0.024 mmol)의 아세토니트릴 (0.5 mL) 용액을 TMSBr (31 mL, 0.24 mmol) 및 2,6-루티딘 (28 mL, 0.24 mmol)로 처리하였다. 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응을 메탄올로 종결시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 C18 칼럼을 사용하여 RP HPLC로 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 정제하여 11 mg의 생성물 (93%)을 백색 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.89 (s, 3H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 3.30-3.47 (m, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.76 (br s, 1H), 7.46 (br s, 5H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 20.1 ppm; MS (m/z) 476.3 [M+H]+, 498.3 [M+Na]+.
실시예 266: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00693
[2-( 포밀 -{4-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐 }-아미노)-에틸]-포스폰산 디에틸 에스테르
(2-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (74 mg, 0.14 mmol)의 포름산 (1 mL) 용액에 포름산 무수물 (1 mL)을 가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 조질의 생성물로 다음 단계를 수행하였다. 이 화합물의 NMR 데이터는 2종의 회전 이성질체를 70:30의 비율로 보여준다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 9H), 1.18-1.28 (m, 2H), 1.28 및 1.30 (t, 6H, J=7 Hz), 1.74 (s, 3H), 1.84-2.08 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.47 (d, 2H, J=7 Hz), 3.72 및 3.87 (s, 2H), 3.78 및 3.79 (s, 3H), 4.06 및 4.07 (pent, 4H, J=7 Hz), 4.26-4.37 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.30-5.46 (m, 1H), 8.03 및 8.19 (s, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 27.5 및 28.1 ppm; MS (m/z) 570.1 [M+H]+, 592.2 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00694
(2-{ 포밀 -[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐 ]-아미노}-에틸)-포스폰산
조질의 [2-(포밀-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐}-아미노)-에틸]-포스폰산 디에틸 에스테르 (78 mg, 0.14 mmol)의 아세토니트릴 (1 mL) 용액에 TMSBr (177 mL, 1.4 mmol) 및 2,6-루티딘 (163 mL, 1.4 mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 메탄올 및 1N 염산 수용액을 가하여 반응을 종결시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, C18 칼럼을 사용하여 RP HPLC로 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 정제하여 29 mg의 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다. 이 화합물의 NMR 데이터는 2종의 회전 이성질체를 약 70:30의 비율로 보여준다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.62 및 1.64 (s, 3H), 1.83-1.98 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.38-3.55 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.80 및 3.91 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.39-5.52 (m, 1H), 8.03 및 8.18 (s, 1H) ppm; MS (m/z) 414.2 [M+H]+, 436.2 [M+Na]+.
실시예 267: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00695
({4-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐아미노 }- 메틸 )-포스폰산 디에틸 에스테르
4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔알 (500 mg, 1.33 mmol), (2-아미노메틸)포스폰산 디에틸 에스테르 옥살레이트 (376 mg, 1.46 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (563 mg, 2.66 mmol)의 DMF (10 mL) 용액에 실온에서 아세트산 (380 mL, 6.65 mmol)을 가하였다. 용액을 하룻밤 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 EtOAc를 가하여 반응을 종결시켰다. 유기층을 분리하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 500 mg (71%)의 생성물을 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.13-1.23 (m, 2H), 1.25 및 1.27 (t, 6H, J=7 Hz), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.80 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.41 (d, 2H, J=7 Hz), 3.73 (s, 3H), 4.08 및 4.09 (pent, 4H, J=7 Hz), 4.20-4.30 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.30 (t, 1H, J=7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 26.5 ppm; MS (m/z) 528.1 [M+H]+, 550.2 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00696
{[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐아미노 ]- 메틸 }-포스폰산
({4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-메틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (20 mg, 0.038 mmol)의 DMF (0.5 mL) 용액에 TMSBr (49 mL, 0.38 mmol) 및 2,6-루티딘 (44 mL, 0.38 mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 메탄올을 가하여 반응을 종결시켰다. 생성물을 C18 칼럼을 사용하여 RP HPLC로 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 정제하여 5.6 mg의 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD and CDCl3) δ 1.93 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.94 (br d, 2H, J=11 Hz), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.71 (br s, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 8.5 ppm; MS (m/z) 372.2 [M+H]+, 743.2 [2M+H]+.
실시예 268: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00697
2-({2-[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐아미노 ]-에틸}- 페녹시 - 포스피노일옥시 )-프로피온산 에틸 에스테르
4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔알 (188 mg, 0.5 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (3 mL) 내에서 2-[(2-아미노에틸)페녹시-포스피노일옥시]-프로피온산 에틸 에스테르 아세트산염 (315.8 mg, 0.75 mmol)과 함께 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (159 mg, 0.75 mmol)를 용액에 가하고, 반응을 1 시간 동안 진행시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 가하여 반응을 종결시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 10% TFA/ CH2Cl2에 1 시 간 동안 재현탁시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성물을 C18 칼럼을 사용하여 RP HPLC로 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 정제하여 198 mg의 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다. 이 화합물의 NMR 데이터는 인 원자에서 2종의 부분 입체 이성질체를 약 45: 55의 비율로 보여준다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.23 및 1.24 (t, 3H, J=7 Hz), 1.38 및 1.52 (d, 3H, J=7 Hz), 1.97 및 1.98 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.44-2.66 (m, 2H), 3.31-3.48 (m, 2H), 3.51 (d, 2H, J=7 Hz), 3.66 (d, 2H, J=5 Hz), 3.80 (s, 3H), 4.10-4.27 (m, 2H), 4.90-5.10 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.73-5.82 (m, 1H), 7.15-7.27 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 2H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 22.6, 24.3 ppm; MS (m/z) 561.9 [M+H]+.
실시예 269: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00698
2-[ 하이드록시 -(2-{4-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐아미노 }-에틸)-포스피노일 옥시]-프로피온산 에틸 에스테르
4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔알 (38 mg, 0.1 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (1 mL) 내에서 2-[(2-아미노에틸)-페녹시-포스피노일옥시]-프로피온산 에틸 에스테르 아세트산 (63 mg, 0.15 mmol)과 함께 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (32 mg, 0.15 mmol)를 용액에 가하고, 반응을 1 시간 동안 진행되도록 하였다. NaHCO3 포화 수용액을 가하여 반응을 종결시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 10% TFA/ CH2Cl2에 1 시간 동안 재현탁시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성물을 C18 칼럼을 사용하여 RP HPLC로 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 정제하여 15 mg의 생성물 (154-2)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 9H), 1.15-1.24 (m, 2H), 1.26 (t, 3H, J=7 Hz), 1.48 (d, 3H, J=7 Hz), 1.93 (s, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.10-3.31 (m, 2H), 3.48 (d, 2H, J=7 Hz), 3.48-3.61 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.04-4.21 (m, 2H), 4.29-4.40 (m, 2H), 4.81-4.92 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.64 (t, 1H, J=7 Hz), 8.70-9.11 (m, 3H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 21.9 ppm; MS (m/z) 586.3 [M+H]+, 1171.4 [2M+H]+.
Figure 112005060761177-PCT00699
2-( 하이드록시 -{2-[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐아미노 ]-에틸}- 포스피노일옥시 )-프로피온산
2-[하이드록시-(2-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스피노일옥시]-프로피온산 에틸 에스테르 (15 mg, 0.026 mmol)의 10% TFA-CH2Cl2 (1 mL) 용액을 상온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 반응을 마무리하였다. 잔류물을 THF (0.5 mL) 및 물 (0.4 mL)에 용해시키고, 1N NaOH 수용액 (0.1 mL)을 가하였다. 용액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 1N 염산 수용액으로 산성화하였다. 얻어지는 용액을 C18 칼럼을 사용하여 RP HPLC로 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 정제하여 6.8 mg의 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (d, 3H, J=7 Hz), 1.91 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12-2.28 (m, 2H), 3.12-3.33 (m, 2H), 3.41 (d, 2H, J=6 Hz), 3.56 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.71-4.88 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.58-5.71 (m, 1H), 7.88 (br s, 3H), 8.60 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 22.0 ppm; MS (m/z) 458.3 [M+H]+, 480.3 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00700
실시예 270: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00701
{1- 시아노 -5-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-3-메틸-펜트-3-에닐}-포스폰산 디에틸 에스테르
디에틸 시아노메틸포스포네이트 (241 mg, 1.38 mmol)의 THF (1 mL) 용액에 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M, 1.13 mL, 1.15 mmol)의 THF 용액을 가하였 다. 30분 동안 교반한 다음, 용액을 6-(4-브로모-3-메틸-부트-2-에닐)-7-하이드록시-5-메톡시-4-메틸-3H-이소벤조퓨란-1-온 (100 mg, 0.23 mmol)의 THF (1 mL) 용액에 적가하였다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액를 가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 110 mg (90 %)의 목적 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 9H), 1.24 (dd, J=7, 8 Hz, 2H), 1.36 (t, 6H), 1.86 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.43-2.57 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 1H), 3.47 (d, J =7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.12-4.37 (m, 6H), 5.13 (s, 2H), 5.44 (t, J =7.2 Hz, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 18.18 ppm; MS (m/z) 560 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00702
[1- 시아노 -5-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 -이소벤조퓨란-5-일)-3-메틸-펜트-3-에닐]-포스폰산 디에틸 에스테르
{1-시아노-5-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-3-메틸-펜트-3-에닐}-포스폰산 디에틸 에스테르 (25mg, 0.047 mmol)를 10% TFA/CH2Cl2 용액 (5 mL)에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 건조하고, 생성물을 RP-HPLC로 정제하여, 16 mg (80%)의 목적 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, 6H), 1.86 (s,3H), 2.15 (s, 3H), 2.40-2.58 (m, 2H), 3.01-3.14 (m, 1H), 3.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.18-4.30 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 5.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 18.09 ppm; MS (m/z) 436 [M-H]-, 438 [M+H] + .
실시예 271: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00703
[1- 시아노 -5-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-3- 메틸 - 펜트 -3- 에닐 ]-포스폰산
{1-시아노-5-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-3-메틸-펜트-3-에닐}-포스폰산 디에틸 에스테르 (35 mg, 0.065 mmol)의 아세토니트릴 (2 mL) 용액에 TMSBr (180 mL, 1.38 mmol) 및 2,6-루티딘 (160 mL, 1.38 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, MeOH로 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 감압 건조하고, 잔류물을 C18 칼럼을 사용하여 RP HPLC로 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 정제하여 15 mg (60 %)의 목적 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.86 (s,3H), 2.15 (s, 3H), 2.38-2.57 (m, 2H), 3.17-3.28 (m, 1H), 3.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 15.28 ppm; MS (m/z) 380 [M-H]-, 382 [M+H] +.
실시예 272: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00704
{1- 시아노 -5-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-1,3-디메틸- 펜트 -3- 에닐 }-포스폰산 디에틸 에스테르
{1-시아노-5-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-3-메틸-펜트-3-에닐}-포스폰산 디에틸 에스테르 (45 mg, 0.084 mmol)의 THF (0.5 mL) 용액에 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M, 1.13 mL, 1.15 mmol)를 가하였다. 20분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (52 mL, 0.84 mmol)을 적가하고, 얻어지는 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였 다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 C18 칼럼을 사용하여 RP HPLC로 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 정제하여 6.6 mg (23 %)의 목적 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.16 (dd, J=7, 8 Hz, 2H), 1.31 (t, 6H), 1.38 (d, 3H), 1.92 (s,3H), 2.17 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.14-4.27 (m, 6H), 5.08 (s, 2H), 5.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 22.26 ppm; MS (m/z) 574 [M+Na] +.
Figure 112005060761177-PCT00705
[1- 시아노 -5-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-1,3-디메틸- 펜트 -3- 에닐 ]-포스폰산
{1-시아노-5-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-1,3-디메틸-펜트-3-에닐}-포스폰산 디에틸 에스테르 (18 mg, 0.04 mmol)의 DMF (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL) 용액에 TMSBr (51 mL, 0.4 mmol) 및 2,6-루티딘 (46 mL, 0.4 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, MeOH로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 감압 건조하고, 잔류물을 C18 칼럼을 사용하여 RP HPLC로 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 정제 하여 4.5 mg (33 %)의 목적 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.37 (d, 3H), 1.87 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.34 (m, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 21.47 ppm; MS (m/z) 422 [M-H]-, 424 [M+H] +.
Figure 112005060761177-PCT00706
실시예 273: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00707
2-에틸-4-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]- 부트 -2- 엔알
[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-아세트알데히드 (1.5 g, 4.46 mmol)의 톨루엔 (14 mL) 용액을 100℃에서 2-(트리페닐-포스파닐리덴)-부티르알데히드 (1.68g, 5.35 mmol)와 함께 하룻밤 동안 가열하였다. 2-(트리페닐-포스파닐리덴)-부티르알데히드 (495 mg, 1.49 mmol)의 제2 부분을 가하고, 반응 혼합물을 하루 더 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.3g (83%)의 목적 생성물을 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.01 (s, 9H), 1.03 (t, 3H), 1.10-1.21 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.15-2.44 (m, 2H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.31-4.36 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.34-6.38 (m, 1H), 9.28 (s, 1H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00708
6-(3- 하이드록시메틸 - 펜트 -2- 에닐 )-5- 메톡시 -4- 메틸 -7-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-3H- 이소벤조퓨란 -1-온
2-에틸-4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-부트-2-엔알 (1.3g, 3.30 mmol)의 메탄올 (10 mL) 및 THF (10 mL) 용액을 0℃까지 냉각시켰다. CeCl3의 용액 (8.25 mL, 0.4M, MeOH: H2O, 9:1)을 가하고, 이어서 LiBH4 (1.66 mL, 3.30 mmol의 2M THF 용액)를 가하였다. 얼을 중탕을 제거하고, 반응 혼합물의 온도를 실온까지 올라가도록 하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 더 교반하였을 때, TLC에서 출발 알데히드가 모두 소비된 것으로 나타났다. 1N HCl 수용액을 가하여 반응을 마무리하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 948 mg (73%)의 생성물을 무색 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.07 (t, 3H), 1.20 (dd, 2H, J=7, 8 Hz), 2.13 (s, 3H), 2.38-2.50 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.27 (dd, 2H, J=7, 8 Hz), 5.08 (s, 2H), 5.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00709
6-(3- 브로모메틸 - 펜트 -2- 에닐 )-5- 메톡시 -4- 메틸 -7-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-3H- 이소벤조퓨란 -1-온
폴리머 담지 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 0.66 g)을 디클로로메탄 (6 mL)에 1 시간 동안 담근 다음, 6-(3-하이드록시메틸-펜트-2-에닐)-5-메톡시-4-메틸-7-(2-트 리메틸실라닐-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (260 mg, 0.66 mmol) 및 사브롬화탄소 (657 mg, 1.98 mmol)를 차례로 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 흔들어 주었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 233 mg (77%)의 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.08 (t,3H), 1.20 (dd, 2H, J=7, 8 Hz), 2.14 (s, 3H), 2.35-2.43 (m, 2H), 3.44 (d, J = 7.2, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.27 (dd, 2H, J=7, 8 Hz ), 5.08 (s, 2H), 5.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00710
[2-에틸-4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)- 부트 -2- 에닐 ]-포스폰산
6-(3-브로모메틸-펜트-2-에닐)-5-메톡시-4-메틸-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (230 mg, 0.5 mmol)의 트리메틸포스파이트 (1.5 mL, 12.75 mmol) 용액을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 과량의 트리메틸포스파이트를 감압 제거함으로써 반응을 마무리하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (1 mL) and TMSBr (646 mL, 5.0 mmol)에 용해시키고, 0℃에서 2,6-루티딘 (580 mL, 5.0 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 실온까지 데워지도록 하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, MeOH를 가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 감압 건조하고, 잔 류물을 C18 칼럼을 사용하여 RP HPLC로 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 정제하여 77mg (58%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.08 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.48 (d, 2H, J=22 Hz), 3.46 (t, 2H, J=6 Hz), 3.79 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.38 (q, 1H, J=7 Hz) ppm.; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 25.65 ppm.; MS (m/z) 355 [M-H]-, 357 [M+H] +.
실시예 274: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00711
{1- 시아노 -3-에틸-5-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 -에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-펜트-3-에닐}-포스폰산 디에틸 에스테르
디에틸 시아노메틸포스포네이트 (233 mg, 1.32 mmol)의 THF (1 mL) 용액에 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M, 1.21 mL, 1.21 mmol)의 THF 용액을 가하였다. 30분 동안 교반한 다음, 용액을 6-(3-브로모메틸-펜트-2-에닐)-5-메톡시-4-메틸-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (100 mg, 0.22 mmol)의 THF (1 mL) 용액에 적가하였다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 수용액를 가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하여, 51 mg (42%)의 목적 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 9H), 1.07 (t,3H), 1.24 (dd, 2H, J=7, 8 Hz), 1.36 (t, 6H), 2.12 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.35-2.47 (m, 2H), 2.67 (m,1H), 3.00-3.14 (m, 1H), 3.44 (d, J = 7.2, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.12-4.37 (m, 6H), 5.13 (s, 2H), 5.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 18.26 ppm; MS (m/z) 574 [M+Na] +.
Figure 112005060761177-PCT00712
[1- 시아노 -3-에틸-5-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)- 펜트 -3- 에닐 ]-포스폰산
{1-시아노-3-에틸-5-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-펜트-3-에닐}-포스폰산 디에틸 에스테르 (19.5 mg, 0.035 mmol)을 10% TFA/ CH2Cl2 용액 (2 mL)에 용해시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 건조하고, RP-HPLC로 정제하여, 9.5 mg (61%)의 목적 생성물을 얻었다. 이 물질을 DMF (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL)에 용해시키고, TMSBr (27 mL, 0.2 mmol) 및 2,6-루티딘 (23 mL, 0.2 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, MeOH로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 감압 건조하고, 잔류물을 C18 칼럼을 사용하여 RP HPLC로 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 정제하여 5.1 mg (65%)의 목적 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.10 (t,3H), 2.16 (s, 3H), 2.23-2.52 (m, 3H), 2.67 (m,1H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.48 (d, J = 7.2, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 5.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 14.18 ppm; MS (m/z) 394 [M-H]-, 396 [M+H]+.
실시예 275: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00713
{2-에틸-4-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-부트-2-에닐옥시메틸}-포스폰산 디이소프로필 에스테르
브로모메틸포스포네이트 디이소프로필 에스테르 (680mg, 2.62 mmol) 및 6-(3-하이드록시메틸-펜트-2-에닐)-5-메톡시-4-메틸-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시)- 3H-이소벤조퓨란-1-온 (688mg, 1.75 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 리튬 t-부톡시드 (1.0M THF 내에서; 2.6mL)를 가하였다. 반응물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상온까지 냉각시킨 후에, 브로모메틸포스포네이트 디이소프로필 에스테르 (680mg, 2.62 mmol) 및 리튬 t-부톡시드 (1.0M THF 내에서; 2.6mL)을 추가로 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 더 가열하고, 냉각시킨 다음, 염화리튬의 용액 (5% 수용액)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 건조하고, 생성물을 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트로 용리시켜 크로마토그래피로 정제하여, 347 mg (35%)의 생성물을 무색 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 9H), 1.09 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.20-1.26 (m, 2H), 1.31 (t, 12H, J=6 Hz), 2.18 (s, 3H), 2.29 (q, 2H, J=7.5 Hz), 3.5 (m, 2H), 3.59 (d, 2H, J=8.7 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.28-4.35 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.4 (t, 1H, J=7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 20.26 ppm; MS (m/z) 593.3 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00714
[2-에틸-4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란-5-일)- 부트 -2- 에닐옥시메틸 ]-포스폰산
{2-에틸-4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-부트-2-에닐옥시메틸}-포스폰산 디이소프로필 에스테르 (347mg, 0.61mmol)의 아세토니트릴 (5mL) 용액에 2,6-루티딘 (0.71mL, 6.1mmol) 및 브로모트리메틸실란 (0.786mL, 6.1mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (5mL)로 급냉시키고, 농축시켜, 에틸 아세테이트 및 1N HCl (수용액) 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축하여 유리 포스폰산을 무색 오일 상태로 얻었다 (205mg, 70%). 이 물질 (20mg)을 트리플루오로아세트산 (0.3mL)과 디클로로메탄 (2.7mL)의 용액에 용해시키고, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 농축 후에, 잔류물을 C18 칼럼을 사용하여 RP HPLC로 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 정제하고, 동결 건조 후에, 생성물을 백색 고체 상태로 (10mg) 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.007 (t, 3H, J=7.5 Hz), 2.13 (s, 3H), 2.32 (q, 2H, J=7.5 Hz), 3.41 (d, 2H, J=6.3 Hz), 3.56 (d, 2H, J=9 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.43 (t, 1H, J=6.3 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 22.8 ppm; MS (m/z) 385.2 [M-H]+, 387.1 [M+H]+.
실시예 276: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00715
6- 알릴옥시 -3- 메틸 -4- 트리플루오로메탄설포닐옥시 -프탈산 디메틸 에스테르
[J. W. Patterson, Tetrahedron, 1993, 49, 4789-4798에 따라 합성되는] 6- 알릴옥시-4-하이드록시-3-메틸-프탈산 디메틸 에스테르 (8.06 g, 28.8 mmol) ㅁ및 피리딘 (11.4 g, 144.0 mmol)의 디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 (12.19 g, 43.2 mmol)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 추가의 트리플루오로아세트산 무수물 (3 mL)을 가하였다. 0℃에서 교반을 1 시간 더 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 HCl (1N)의 혼합물에 부었다. 층을 분리시키고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 8.39 g의 생성물을 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ=2.32 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 4.60 (m, 2H), 5.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 6.95 (s, 1H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ = -74 ppm.
Figure 112005060761177-PCT00716
6- 하이드록시 -3- 메틸 -4- 트리플루오로메탄설포닐옥시 -프탈산 디메틸 에스테르
6-알릴옥시-3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-프탈산 디메틸 에스테르 (8.39 g, 20.3 mmol)의 톨루엔 (20 mL) 용액에 실온에서 질소 분위기 하에서 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.47 g, 0.40 mmol) 및 디에틸아민 (2.97 g, 40.86 mmol)을 가하였다. 출발 물질이 모두 소모될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 조질의 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 HCl (0.1 N) 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 조질의 물질을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 4.16 g (55%)의 목적 목적 생성물을 회색이 도는 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.20 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.01 (s, 1H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ = -74 ppm.
Figure 112005060761177-PCT00717
6- 하이드록시 -3- 메틸 -4-비닐-프탈산 디메틸 에스테르
6-하이드록시-3-메틸-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-프탈산 디메틸 에스테르 (2.17 g, 5.85 mmol)의 N-메틸 피롤리딘온 (15 mL) 용액에 염화리튬 (743 mg, 17.5 mmol) 및 트리페닐아르신 (179 mg, 0.585 mmol)을 가하였다. 트리부틸비닐주석 (2.04 g, 6.43 mmol)을 가하고, 이어서 트리스(트리벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 첨가 생성물 (90 mg, 0.087 mmol)을 가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 두고, 60℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 상온까지 냉각시키고, 얼음 (20 g), EtOAc (40 mL) 및 포타슘 플루오라이드 (1 g)의 혼합물에 부었다. 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출액을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 모아진 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 조질의 물질을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.27 g (87%)의 목적 생성물을 회색이 도는 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.16 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.46 (dd, J = 11.1, 1.2 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 17.1, 0.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 17.1, 11.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 10.79 (s, 1H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00718
4-에틸-6- 하이드록시 -3- 메틸 -프탈산 디메틸 에스테르
6-하이드록시-3-메틸-4-비닐-프탈산 디메틸 에스테르 (1.27 g, 5.11 mmol)를 벤젠 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)에 용해시켰다. 트리스트리페닐포스핀 로듐 클로라이드 (150 mg)를 가하고, 반응물을 수소 분위기 하에 두었다. 실온에서 교반을 실시하였다. 14 시간 후에, 용매를 진공 제거하고, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.14 g (88%)의 목적 목적 생성물을 회색이 도는 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.19 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 6.87 (s, 1H), 10.79 (s, 1H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00719
1 6- 알릴옥시 -4-에틸-3- 메틸 -프탈산 디메틸 에스테르
4-에틸-6-하이드록시-3-메틸-프탈산 디메틸 에스테르 (1.01 g, 4.02 mmol)를 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (3.33 g, 24.14 mmol)을 가하고, 이어서 알릴브로마이드 (2.92 g, 24.14 mmol)를 가하였다. 현탁액을 60℃에서 가열하였다. 14 시간 후에, 반응물을 상온까지 냉각시키고, 여과하였다. 용매를 진공 제거하고, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.976 g (83%)의 목적 생성물을 무색 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.57 (m, 2H), 5.26 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 13.5, 1.5 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 6.82 (s, 1H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00720
4-알릴-5-에틸-3- 하이드록시 -6- 메틸 -프탈산 디메틸 에스테르
6-알릴옥시-4-에틸-3-메틸-프탈산 디메틸 에스테르 (1.25 g, 4.28 mmol)를 질소 분위기 하에서 210℃에서 가열하였다. 14 시간 후에, 반응물을 실온까지 냉각 시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.971 g (77%)의 목적 생성물을 무색 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.14 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.68 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.89 5.01 (m, 2H), 5.93 (m, 1H), 11.22 (s, 1H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00721
5 6-알릴-5-에틸-7- 하이드록시 -4- 메틸 -3H- 이소벤조퓨란 -1-온
4-알릴-5-에틸-3-하이드록시-6-메틸-프탈산 디메틸 에스테르 (0.971 g, 3.32 mmol)를 실온에서 MeOH (8 mL)에 용해시켰다. 수산화나트륨 (0.798 g, 19.95 mmol) 수용액 (10 mL)를 가하고, 현탁액을 55℃에서 가열하였다. 16 시간 후에, 반응물을 상온까지 냉각시키고, 디에틸 에테르로 세정하였다. 수층을 산성화 (1N HCl)하고, 현탁액을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 목적하는 비스산 (bis acid)를 백색 고체 상태로 얻었다 (0.846 g, 98%, M+ = 263).
상기 비스산을 아세트산 (6 mL) 및 HCl (conc., 1.5 mL)에 용해시켰다. 반응물을 80℃에서 가열하였다. 아연 가루(Zn dust, 각각 0.635 g, 9.72 mmol)를 7 시간 동안 매시간 마다 여러 부분으로 나누어 가하였다. 80℃에서 추가로 10 시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물을 가하였다. 얻어지는 현 탁액을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.375 g (50%)의 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.95 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.98 (m, 1H), 7.66 (s, 1H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00722
5 6-알릴-5-에틸-4- 메틸 -7-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-3H- 이소벤조퓨란 -1-온
6-알릴-5-에틸-7-하이드록시-4-메틸-3H-이소벤조퓨란-1-온 (199 mg, 0.857 mmol), PPh3 (337 mg, 1.286 mmol) 및 2-트리메틸실릴에탄올의 THF (3 mL) 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (259 mg, 1.286 mmol)를 0℃에서 가하였다. 얻어지는 노란색 용액을 실온까지 데워지도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 조질의 물질을 디에틸 에테르 (3 mL)에 용해시켰다. 헥산 (1.5 mL)을 가하였다. 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과하여 제거하고, 여액을 농축한 다음, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물 (261 mg, 92 %)을 투명한 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.04 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.73 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.95 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.95 (m, 1H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00723
[6-에틸-7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-아세트알데히드
6-알릴-5-에틸-4-메틸-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (261 mg, 0.788 mmol)의 MeOH (5 mL), CH2Cl2 (5 mL) 및 피리딘 (50 mL) 용액을 Smith, D. B. 등, J. Org . Chem., 1996, 61, 6, 2236의 절차에 따라 드라이아이스/아세톤 중탕을 사용하여 -78℃까지 냉각시켰다. 반응물의 색이 청색이 될 때까지 (15분), 오존 흐름을 기체 분산 튜브를 통하여 반응물에 버블링하였다. 오존 라인을 질소 흐름으로 교체하고, 추가로 15분 동안 버블링을 계속하였을 때 청색이 사라졌다. 이 용액에, -78℃에서 티오우레아 (59.9 mg, 0.788 mmol)를 한번에 가하고, 냉각 중탕을 제거하였다. 반응물의 온도를 실온까지 올라가도록 하고, 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, CH2Cl2과 물 사이에 분배시켰다. 수층을 CH2Cl2로 한 차례 더 로 추출하고, 유기 추출액을 모은 다음, 1N HCl 수용액, 포화 NaHCO3 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 181 mg (69 %)의 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.04 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 9.71 (s, 1H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00724
4-[6-에틸-7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-2- 메틸 - 부트 -2- 엔알
[6-에틸-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-아세트알데히드 (90 mg, 0.269 mmol) 및 2-(트리페닐-포스포릴idene)-프로피온알데히드 (72.9 mg, 0.23 mmol)를 톨루엔 (3 mL) 내에서 100℃로 가열하였다. 15 시간 후에, 2-(트리페닐-포스파닐리덴)-프로피온알데히드 (33 mg, 0.11 mmol)의 제2 부분을 가하고, 반응 혼합물을 9 시간 동안 더 가열하였다. 톨루엔을 진공 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 77.6 mg (77%)의 목적 생성물을 연한 노란색 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.03 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.34 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.38 (m, 1H), 9.35 (s, 1H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00725
5-에틸-6-(4- 하이드록시 -3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-4- 메틸 -7-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-3H- 이소벤조퓨란 -1-온
4-[6-에틸-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔알 (77.6 mg, 0.207 mmol)을 MeOH (4 mL)에 용해시켰다. CeCl3 (51.1 mg, 0.207 mmol)의 MeOH/물 (9/1, 0.66 mL) 용액을 가하고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 리튬 보로하이드라이드의 THF 용액 (2M, 0.105 mL)을 적가하였다. 15분 후에, 반응을 1N HCl (0.5 mL)로 종결시켰다. MeOH를 진공 제거하고, 조질의 물질을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 수층을 DCM으로 추출하고, 모아진 유기층을 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜 조질의 오일을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 57.2 mg (73%)의 목적 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.04 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.72 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.32 (m, 1H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00726
6-(4- 브로모 -3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-5-에틸-4- 메틸 -7-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-3H- 이소벤조퓨란 -1-온
5-에틸-6-(4-하이드록시-3-메틸-부트-2-에닐)-4-메틸-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (57.2 mg, 0.152 mmol)을 DCM (3.5 mL)에 용해시켰다. 폴리머 담지 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 152.1 mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 기계적으로 교반하였다. 사브롬화탄소 (151.3 mg, 0.456 mmol)를 가하고, 용액을 교반하였다. 2 시간 후에, 반응물을 여과하고, 용매를 진공 제거하였다. 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 58.0 mg (87%)의 목적 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.04 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.70 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.50 (m, 1H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00727
{4-[6-에틸-7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐 }-포스폰산
4-[6'-에틸-7'-메틸-3'-옥소-4'-(2''-트리메틸실라닐-에톡시)-1',3'-디하이드로-이소벤조퓨란-5'-일]-2-메틸-부트-2-에닐 브로마이드 (58 mg, 0.132 mmol)의 트리메틸포스파이트 (0.8 mL) 용액을 110℃에서 가열하였다. 2 시간 후에 반응이 완결되었다. 반응물을 상온까지 냉각시키고, 과량의 트리메틸포스파이트를 진공 제거하였다. 조질의 물질을 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Arbuzov 반응의 조질의 생성물을 MeCN (0.8 mL)에 용해시켰다. 트리메틸실릴 브로마이드 (202.2 mg, 1.321 mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 15분 후에, 루티딘 (155.7 mg, 1.453 mmol)을 가하고, 실온에서 교반하였다. 2 시간 후에, 추가의 트리메틸실릴 브로마이드 (202.2 mg, 1.321 mmol)를 가하고, 실온에서 교반하였다. 4 시간 후에, 반응을 MeOH (2 mL)로 종결시켰다. 용매를 진공 증발시키고, 조질의 물질을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 모은 다음, 동결 건조하여 2.3 mg (5.1%)의 유리 포스폰산을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.34 (m, 4H), 5.06 (m, 1H), 5.25 (s, 2H) ppm; 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6): δ = 22.19 ppm; MS = 341 [M++1].
실시예 277: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00728
[2-에틸-4-[6-에틸-7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]- 부트 -2- 엔알
[6-에틸-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-아세트알데히드 (90 mg, 0.269 mmol) 및 2-(트리페닐-포스포릴idene)-부티르알데히드 (98.4 mg, 0.296 mmol)의 톨루엔 (3 mL) 용액을 100℃에서 가열하였다. 15 시간 후에, 2-(트리페닐-포스파닐리덴)-부티르알데히드 (98.4 mg, 0.296 mmol)의 제2 부분을 가하고, 반응 혼합물을 33 시간 동안 더 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 50.3 mg (48%)의 목적 생성물을 연한 노란색 오일 상태로 얻었다.
Figure 112005060761177-PCT00729
5-에틸-6-(3- 하이드록시메틸 - 펜트 -2- 에닐 )-4- 메틸 -7-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-3H- 이소벤조퓨란 -1-온
2-에틸-4-[6-에틸-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-부트-2-엔알 (50.3 mg, 0.129 mmol)을 MeOH (3 mL)에 용해시켰다. CeCl3 (31.9 mg, 0.129 mmol)의 MeOH/물 (9/1, 0.66 mL) 용액을 가하고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 리튬 보로하이드라이드의 THF 용액 (2M, 0.065 mL)을 적가하였다. 10분 후에, 반응을 1N HCl (0.5 mL)로 종결시켰다. 메탄올을 진공 제거하고, 조질의 물질을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 수층을 DCM으로 추출하고, 모아진 유기층을 탄산수소나트륨 용액으로 세정한 다음, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 조질의 오일을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 35.4 mg (70%)의 목적 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.04 (s, 9H), 1.10 1.19 (m, 6H), 1.26 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.27 (m, 1H) ppm.
Figure 112005060761177-PCT00730
6-(3- 브로모메틸 - 펜트 -2- 에닐 )-5-에틸-4- 메틸 -7-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-3H- 이소벤조퓨란 -1-온
5-에틸-6-(3-하이드록시메틸-펜트-2-에닐)-4-메틸-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (35.4 mg, 0.090 mmol)을 DCM (3.0 mL)에 용해시켰다. 폴리머 담지 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 90.7 mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 기계적으로 교반하였다. 사브롬화탄소 (90.2 mg, 0.272 mmol)를 가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후에, 반응물을 여과하고, 용매를 진공 제거하였다. 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 32.0 mg (78%)의 목적 생성물을 얻었다. 이 물질을 추가적인 특성화 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112005060761177-PCT00731
[2-에틸-4-(6-에틸-4- 하이드록시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)- 부트 -2- 에닐 ]-포스폰산
6-(3-브로모메틸-펜트-2-에닐)-5-에틸-4-메틸-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (32 mg, 0.070 mmol)의 트리메틸포스파이트 (0.8 mL) 용액을 110℃에서 가열하였다. 2 시간 후에, 반응이 완결되었다. 반응물을 상온까지 냉각시키고, 과량의 트리메틸포스파이트를 진공 제거하였다. 조질의 물질을 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Arbuzov 반응의 조질의 생성물을 MeCN (0.8 mL)에 용해시켰다. 트리메틸실릴 브로마이드 (108.0 mg, 0.706 mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후에, 트리메틸실릴 브로마이드 (108.0 mg, 0.706 mmol)의 두 번째 배치를 가하였다. 3 시간 후에, 반응을 MeOH (2 mL)로 종결시켰다. 용매를 진공 증발시키고, 조질의 물질을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 모은 다음, 동결 건조하여 15.7 mg (63%)의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 - 1.09 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.38 (m, 4H), 5.03 (m, 1H), 5.25 (s, 2H) ppm; 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6): δ = 22.26 ppm; MS = 355 [M++1].
실시예 278: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00732
(2-{4-[6-에틸-7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐아미노 }-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르
4-[6-에틸-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔알 (19.7 mg, 0.052 mmol) 및 아미노에틸포스폰산 디에틸에스테르 옥살산염 (15.6 mg, 0.057 mmol)을 DMF (0.5 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (15.7 mg, 0.263 mmol)을 가하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (22.3 mg, 0.105 mmol)를 가하였다. 4 시간 후에, 조질의 반응 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 물/MeCN)로 정제하고, 동결 건조 후에, 27.7 mg (97%)의 목적 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.04 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.95 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.13 (m, 4H), 4.28 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.51 (m, 1H) ppm; 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ = 27.39 ppm; MS = 540 [M++1].
Figure 112005060761177-PCT00733
{2-[4-(6-에틸-4- 하이드록시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐아미노 ]-에틸}-포스폰산:
(2-{4-[6-에틸-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (27.7 mg, 0.051 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL)에 용해시켰다. 트리메틸실릴 브로마이드 (78.3 mg, 0.512 mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 20 시간 후에, 반응을 MeOH (0.3 mL)로 종결시켰다. 용매를 진공 증발시키고, 조질의 물질을 RP-HPLC (용리액: 물/MeCN)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 모아서 동결 건조하여 14.2 mg (57%)의 유리 포스폰산 [MS: 484 M++1]을 얻었다.
이 물질을 DCM (0.5 mL)에 용해시켰다. TFA (0.05 mL)를 가하고, 실온에서 교반을 계속하였다. 20분 후에, 용매를 진공 제거하고, 조질의 물질을 RP-HPLC (용리액: 물/MeCN * 0.1% TFA)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 모아서 동결 건조하 여 7.6 mg (52%)의 생성물을 TFA 염 상태로를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.43 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.45 (m, 1H) ppm; 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6): δ = 20.02 ppm; MS = 384 [M++1].
Figure 112005060761177-PCT00734
Figure 112005060761177-PCT00735
(2-{2-에틸-4-[6-에틸-7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]- 부트 -2- 에닐아미노 }-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르
2-에틸-4-[6-에틸-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-부트-2-엔알 (26.6 mg, 0.068 mmol) 및 아미노에틸포스폰산 디에틸에스테르 옥살산염 (20.4 mg, 0.075 mmol)을 DMF (0.8 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (20.5 mg, 0.342 mmol)을 가한 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (27.6 mg, 0.137 mmol)를 가하였다. 8 시간 후에, 조질의 반응 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 물/MeCN)로 정제하고, 동결 건조하여 24.9 mg (65%)의 목적 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.05 (s, 9H), 1.10 - 1.24 (m, 8H), 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.35 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 4.15 (m, 4H), 4.29 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.47 (m, 1H) ppm; 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ = 27.71 ppm; MS = 554 [M++1].
Figure 112005060761177-PCT00736
{2-[2-에틸-4-(6-에틸-4- 하이드록시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)- 부트 -2- 에닐아미노 ]-에틸}-포스폰산
(2-{2-에틸-4-[6-에틸-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-부트-2-에닐아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (24.9 mg, 0.045 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 DCM (0.5mL)에 용해시켰다. 트리메틸실릴 브로마이드 (68.7 mg, 0.449 mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 20 시간 후에, 반응을 MeOH (0.15 mL)로 종결시켰다. 용매를 진공 증발시키고, 조질의 물질을 RP-HPLC (용리액: 물/MeCN)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 모아서 동결 건조하여 8.0 mg의 유리 포스폰산 [MS: 498 M++1]을 얻었다.
이 물질을 DCM (0.5 mL)에 용해시켰다. TFA (0.05 mL)를 가하고, 실온에서 교반을 계속하였다. 20분 후에, 용매를 진공 제거하고, 조질의 물질을 RP-HPLC (용리액: 물/MeCN * 0.1% TFA)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 모아서 동결 건조하여 4.4 mg (54%)의 생성물을 TFA 염 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (m, 6H), 1.60 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 5.36 (m, 1H) ppm.; 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6): δ = 16.93 ppm; MS = 398 [M++1].
실시예 279: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00737
2-({4-[6-에틸-7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐 }- 페녹시 - 포스포닐아미노 )-프로피온산 에틸 에스테르
4-[6'-에틸-7'-메틸-3'-oxo-4'-(2"-트리메틸실라닐-에톡시)-1',3'-디하이드로-이소벤조퓨란-5'-일]-2-메틸-부트-2-엔-포스폰산 (44.8 mg, 0.101 mmol), 디사이클로헥실카보디이미드 (52.6 mg, 0.254 mmol) 및 페놀 (95.8 mg, 1.018 mmol)을 피리딘 (0.3 mL)에 용해시키고, 70℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 피리딘을 진공 제거하였다. 조질의 물질을 DCM과 HCl (0.1N) 사이에 분배시켰다. 수층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 모아서 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 조질의 물질을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
조질의 물질을 MeCN (0.8 mL) 및 물 (0.3 mL)에 용해시켰다. 수산화나트륨 수용액 (2N, 0.8 mL)을 여러 번에 나누어 가하였다 (0.2 mL). 출발 물질이 모두 소모된 후에, 유기 용매를 진공 제거하고, 조질의 물질을 클로로포름과 HCl 수용액 (1N) 사이에 분배시켰다. 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 모아서 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 조질의 생성물을 모노 페닐 에스테르와 대칭형 무수물의 혼합물 상태로 얻었다.
전단계의 조질 물질 및 에틸 (L)-알라닌 염화수소 염 (78.1 mg, 0.509 mmol)을 DMF (0.4 mL)에 용해시켰다. DMAP (1.2 mg, 촉매량를 가한 다음, 디이소프로필에틸아민 (131.3 mg, 1.018 mmol)을 가하였다. 실온에서 교반을 계속하였다. 20분 후에, 무수물이 완전히 전환된 것으로 관찰되었다. 2 시간 후에, PyBOP (101 mg, 0.202 mmol)를 가하고, 실온에서 교반을 계속하였다. 반응물을 여과하고, 조질 반응 용액을 RP-HPLC (용리액: 물/MeCN)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 모아서 동결 건조하여 생성물 (15.7 mg, 25% 3단계 총 수율)을 백색 분말 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.03 (s, 9H), 1.13 1.28 (m, 8H), 2.03 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.62 2.74 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.03 (m, 3H), 4.30 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.31 (m, 1H), 7.11 7.17 (m, 3H), 7.25 7.30 (m, 2H) ppm; 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ = 27.04, 27.73 ppm; MS =615 [M++1].
Figure 112005060761177-PCT00738
2-{[4-(6-에틸-4- 하이드록시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐 ]- 페녹시 - 포스포닐아미노 }-프로피온산 에틸 에스테르
2-({4-[6-에틸-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐}-페녹시-포스포닐아미노)-프로피온산 에틸 에스테르 (7.5 mg, 0.012 mmol)를 -20℃에서 TFA/DCM (10%, 0.3 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물의 온도를 0℃까지 올라가도록 하고, 이 온도에서 45분 동안 교반하였다. 피리딘 (0.09 mL)을 가하고, 용매를 진공 제거하였다. 조질의 물질을 RP-HPLC (용리액: 물/MeCN)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 모아서 동결 건조하여 백색 분말을 얻었다 (5.5 mg, 87%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.12 1.29 (m, 6H), 2.03 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.65 2.74 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.03 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.36 (m, 1H), 7.11 7.16 (m, 3H), 7.24 7.30 (m, 2H), 7.72 (m, 1H) ppm; 31P NMR (121 MHz, CDCl3): δ = 27.11, 27.57 ppm; MS =515 [M++1].
실시예 280: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00739
6-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-4- 메틸 - 헥스 -4- 에노산
6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 메틸 에스테르 (1.5 g, 3.45 mmol)와 수산화나트륨 (552 mg)의 혼합물을 실온에서 메탄올 (20 mL)과 물 (7 mL)의 혼합물 내에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 1N HCl로 산성화하였다. 침전을 흡인 여과하 여 회수하고, 물로 세정하여 목적 생성물을 얻었다 (1.2g, 83%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.02 (s, 9H), 1.15-1.22 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12-2.28 (m, 2H), 2.35-2.41 (m, 2H), 3.37 (d, 2H, J=7 Hz), 3.71 (s, 3H), 4.22-4.28 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.13-5.17 (m, 1H) ppm; MS (m/z) 419.3 [M-H]-, 443.2 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00740
({6-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-4- 메틸 - 헥스 -4- 에노일아미노 }- 메틸 )-포스폰산 디에틸 에스테르
6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 (50 mg, 0.12 mmol)의 THF (1 mL) 용액에 0℃에서 이소부틸 클로로포메이트 (17 mL, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민 (50 mL, 0.36 mmol)을 가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 디에틸 (아미노메틸) 포스포네이트 옥살레이트 (62 mg, 0.26 mmol)를 가하고, 실온에서 교반을 계속하였다 20분 동안. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하여, 54.8 mg (81%)의 목적 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 1.15-1.22 (m, 2H), 1.31 (t, 6H), 1.81 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.30 (m, 4H), 3.41 (d, 2H, J=7 Hz), 3.65 (dd, 2H, J=6, 12 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.77-4.16 (m, 4H), 4.26-4.32 (m,2H), 5.12 (s, 2H), 5.17-5.19 (m, 1H), 5.86 (bs, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 23.01 ppm; MS (m/z) 568 [M-H]-, 592 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00741
{[6-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-4- 메틸 - 헥스 -4- 에노일아미노 ]- 메틸 }-포스폰산
({6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노일아미노}-메틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (40 mg, 0.07 mmol)의 아세토니트릴 (1 mL) 용액에 TMSBr (91 mL, 0.7 mmol)을 가한 다음, 2,6-루티딘 (81.5 mL, 0.7 mmol)을 가하였다. 반응을 하룻밤 동안 진행시켰을 때, 반응이 완결되었다는 것이 LCMS로 확인되었다. 반응 혼합물을 MeOH로 급냉시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하여, 2.6 mg (9%)의 목적 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.67 (s, 3H), 2.17 (m, 5H), 2.30-2.46 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.26 (s, 3H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 10.27 ppm; MS (m/z) 412 [M-H]-, 414 [M+H]+.
실시예 281: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00742
(2-{6-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-4- 메틸 - 헥스 -4- 에노일아미노 }-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르
6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 (50 mg, 0.12 mmol)의 THF (1 mL) 용액에 0℃에서 이소부틸 클로로포메이트 (17 mL, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민 (50 mL, 0.36 mmol)을 가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 디에틸 (아미노에틸) 포스포네이트 옥살레이트 (62 mg, 0.26 mmol)를 가하고, 실온에서 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하여, 37 mg (54%)의 목적 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 1.15-1.22 (m, 2H), 1.31 (t, 6H), 1.81 (s, 3H), 1.85-1.93 (m,2H), 2.18 (s, 3H), 2.30 (m, 4H), 3.41 (d, 2H, J=7 Hz), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.77-4.16 (m, 4H), 4.26-4.32 (m,2H), 5.12 (s, 2H), 5.17-5.19 (m, 1H), 6.30 (bs, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 29.91 ppm; MS (m/z) 584 [M+H]+.
Figure 112005060761177-PCT00743
{2-[6-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-4- 메틸 - 헥스 -4- 에노일아미노 ]-에틸}-포스폰산
(2-{6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노일아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (36.6 mg, 0.063 mmol)의 아세토니트릴 (1 mL) 용액에 TMSBr (81 mL, 0.63 mmol)을 가한 다음, 2,6-루티딘 (73 mL, 0.63 mmol)을 가하였다. 반응을 하룻밤 동안 진행시켰을 때, 반응이 완결되었다는 것이 LCMS로 확인되었다. 반응 혼합물을 MeOH로 급냉시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하여, 5.8 mg (29%)의 목적 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.80 (s, 3H), 2.14 (m, 5H), 2.25 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.38-3.38 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.23 (s, 3H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 26.03 ppm; MS (m/z) 426 [M-H]-, 428 [M+H]+.
실시예 282: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00744
Figure 112005060761177-PCT00745
{4-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 -이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐}-포스폰산 디페닐 에 스테르
[{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐}-포스폰산 (260 mg, 0.59 mmol)의 DMF (6 mL) 및 페놀 (555 mg, 5.9 mmol) 용액에 디사이클로헥실 카보디이미드 (1.21 g, 5.9 mmol) 및 DMAP (36 mg, 0.295 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 140℃로 30분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc/헥산 (1:1) 및 5% LiCl 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 5% LiCl 수용액으로 반복 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 75 mg (21%)의 목적 생성물을 얻었다. MS (m/z) 617 [M+Na] + .
Figure 112005060761177-PCT00746
{4-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 -이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐}-포스폰산 모노페닐 에스테르
{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐}-포스폰산 디페닐 에스테르 (75 mg, 0.126 mmol)의 THF (5 mL) 용액에 1N NaOH (0.1 mL) 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. EtOAc를 가하고, 얻어지는 혼합물을 1H HCl로 세정하였다. 유기층을 농축 건조하고, 잔류물을 RP HPLC로 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 C18 칼럼을 사용하여 정제하여, 24.8 mg (38 %)의 목적 생성물을 얻었다. MS (m/z) 517 [M-H]-, 541 [M+Na] +.
Figure 112005060761177-PCT00747
2-({4-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐 }- 페녹시 - 포스포닐옥시 )-프로피온산 에틸 에스테르
{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐}-포스폰산 모노페닐 에스테르 (25 mg, 0.048 mmol) 및 에틸 (S)-(-)-락테이트 (34 mg, 0.288 mmol)의 피리딘 (1 mL) 용액에 PyBOP (125 mg, 0.24 mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC로 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 C18 칼럼을 사용하여 정제하여, 24 mg (83%)의 목적 생성물을 얻었다. MS (m/z) 641 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00748
2-{[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐 ]- 페녹시 - 포스포닐옥시 }-프로피온산 에틸 에스테르
2-({4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드 로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐}-페녹시-포스포닐옥시)-프로피온산 에틸 에스테르 (24 mg, 0.039 mmol)의 DCM (1 mL) 용액에 TFA (0.5 mL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 건조하고, 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여, 18 mg (90%)의 목적 생성물을 투명한 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.34 (m, 3H), 1.36-1.48 (dd,3H), 2.02 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.78-2.98 (dd, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.05-4.25 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-7.18 (m, 5H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 24.59, 26.13 ppm; MS (m/z) 517 [M-H]-, 519 [M+H] +.
실시예 283: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00749
2-{[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐 ]- 페녹시 - 포스포닐옥시 }-프로피온산
2-{[4-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일)-2-메틸-부트-2-에닐]-페녹시-포스포닐옥시}-프로피온산 에틸 에스테르 (10 mg, 0.019 mmol)의 THF (3 mL) 용액에 1N NaOH (232 mL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 건조하고, 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여, 6 mg (77 %)의 목적 생성물을 투명한 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.41 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.59 (d, J = 22 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.83 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 27.02 ppm; MS (m/z) 413 [M-H]-, 415 [M+H]+.
실시예 284: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00750
2-{[4-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐 ]- 페녹시 - 포스포닐아미노 }-프로피온산 에틸 에스테르
{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐}-포스폰산 모노페닐 에스테르 (1 g, ~1.9 mmol)를 pyBOP (2 g, 4 mmol) 및 DMAP (120 mg, 0.96 mmol)와 혼합하였다. L-알라닌 에틸 에스테르 염화수소 염 (2.9 g, 19 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (6.7 mL, 38 mmol)의 피리딘 (5 mL) 용액을 1가 산 혼합물에 가하고, 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축하고, 크로마토그래피로 2회 정제하였다 (1% MeOH/CH2Cl2 3% MeOH/CH2Cl2). 얻어지는 오일을 -40℃에서 격렬하게 교반되는 10% TFA/CH2Cl2 (30 mL)의 용액에 용해시켰다. 반응물의 온도를 서서히 0℃까지 올렸다. 약 3 시간 후에, 반응이 완결되었다. 피리딘 (4.5 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 생성물을 프렙(pre파라tive) TLC (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하고, 농축하여 210 mg (21%)의 목적 생성물을 밝은 노란색 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.70 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.18-7.03 (m, 3H), 5.60-5.35 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.17-3.95 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 3H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.17 (m, 3H), 2.01 (m, 3H), 1.30-1.10 (m, 6H) ppm; 31P NMR (121 MHz, CDCl3) δ 28.0, 27.5 ppm; MS (m/z) 516 [M-H]-.
실시예 285: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00751
2-( 디메톡시 - 포스포릴 )-6-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에 톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-4- 메틸 - 헥스 -4- 에노산 메틸 에스테르
트리메틸포스포노아세테이트 (63 mL, 0.39 mmol)의 THF (1 mL) 용액에 상온에서 NaN(TMS)2 (0.39 mmol, 0.39 mL)을 가하였다. 30분 후에, 6-(4-브로모-3-메틸-부트-2-에닐)-5-메톡시-4-메틸-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (69 mg, 0.156 mmol)의 THF (1 mL) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였을 때, 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 가하여 반응을 마무리하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출액을 건조시키고, 생성물을 0-100% EtOAc-헥산으로 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 40 mg의 목적 생성물을 무색 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 9H), 1.20-1.26 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.42-2.72 (m, 2H), 3.19 (ddd, 1H, J=4, 12, 23 Hz), 3.39 (d, 2H, J=7 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.77-3.84 (m, 6H), 4.27-4.34 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.24 (t, 1H, J=7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 25.1 ppm; MS (m/z) 565.2 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00752
6-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-4-메틸-2-포스포노-헥스-4-에노산 메틸 에스테르
2-(디메톡시-포스포릴)-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 메틸 에스테르 (30 mg, 0.055 mmol)의 아세토니트릴 (2 mL) 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 (0.18 mL)를 가하였다. 10분 후에, 2,6-루티딘 (0.16 mL)을 상온에서 반응물에 가하였다. 반응을 16 시간 동안 진행시키고, 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DMF: H2O (8: 2, 1 mL)의 용액에 재현탁시키고, C18 칼럼을 사용하여 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 RP HPLC로 정제하여, 18 mg의 생성물을 백색 분말 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.81 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.63 (dt, 1H, J=6, 17 Hz), 3.07 (ddd, 1H, J=4, 12, 23 Hz), 3.38 (3, 2H, J=7 Hz), 3.52 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.28 (t, 1H, J=7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 19.5 ppm; MS (m/z) 415.2 [M+H]+, 437.2 [M+Na]+.
실시예 286: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00753
2-( 비스 -(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 포스포릴 )-6-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소- 4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 메틸 에스테르
[비스-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-포스포릴]-아세트산 메틸 에스테르 (186 mL, 0.88 mmol)의 무수 THF (2 mL) 용액에 1N NaN(TMS)2의 THF (0.88 mL, 0용액을 가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 6-(4-브로모-3-메틸-부트-2-에닐)-5-메톡시-4-메틸-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (98 mg, 0.22 mmol)의 THF (1 mL) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였을 때, 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 반응을 마무리하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출액을 건조시키고, 생성물을 C18 칼럼을 사용하여 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 RP HPLC로 정제하여, 72 mg (48%)의 생성물을 무색 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 9H), 1.22 (t, 3H, J=7 Hz), 1.81 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 3.3 (ddd, 1H, J=4, 12, 23 Hz), 3.40 (d, 2H, J=7 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.29-5.13 (m, 6H), 5.13 (s, 2H), 5.28 (t, 1H, J=7 Hz) ppm; MS (m/z) 701.2 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00754
2-( 비스 -(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 포스포릴 )-6-[6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-4-(2- 하이드록시옥시 )-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 메틸 에스테르
[2-(비스-(2,2,2-트리플루오로에톡시)포스포릴)-6-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-4-메틸-헥스-4-에노산 메틸 에스테르 (70 mg)를 10% 트리플루오로아세트산의 디클로로메탄 (5mL) 용액에 용해시켰다. 10분 후에, 혼합물을 농축하고, 생성물을 C18 칼럼을 사용하여 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 RP HPLC로 정제하여, 45 mg (75%)의 생성물을 무색 오일 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 3.3 (ddd, 1H), 3.38 (d, 2H, J=7 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.33-4.43 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 5.33 (t, 1H, J=7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 25.8 ppm; MS (m/z) 601.2 [M+Na]+.
실시예 287: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00755
6-(4- 하이드록시 -6- 메톡시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2-[ 하이드록시 -(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )- 포스포릴 ]-4- 메틸 - 헥스 -4- 에노산
[비스-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-포스포릴]-아세트산 메틸 에스테르 (186 mL, 0.88 mmol)의 무수 THF (0.5 mL) 용액에 1N NaOH (수용액; 0.06 mL) 및 N-메틸피롤리딘온 (0.2mL)의 용액에 가하였다. 6.5 시간 후에, 추가 분취량의 1N NaOH (0.06mL)를 가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 농축 후에, 잔류물을 DMF (<1mL)에 현탁시키고, 몇 방울의 TFA로 중화한 다음, C18 칼럼을 사용하여 H2O, 0.1% TFA-아세토니트릴, 0.1% TFA의 기울기로 RP HPLC로 정제하고, 동결 건조하여, 5.6 mg (72%)의 생성물을 백색 분말 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.83 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.59 2.70 (m, 1H), 3.13 (ddd, 1H), 3.40 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.36-4.47 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.34 (t, 1H, J=7 Hz) ppm; MS (m/z) 505.2 [M+Na]+.
Figure 112005060761177-PCT00756
실시예 288: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
아인산 모노-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐} 에스테르
6-(4-하이드록시-3-메틸-부트-2-에닐)-5-메톡시-4-메틸-7-(2-트리메틸실라닐 -에톡시)-3H-이소벤조퓨란-1-온 (75 mg, 0.20 mmol) 및 DIEA (49 mL, 0.28 mmol)의 디옥산 (2 mL) 용액에, Shadid, B. 외, Tetrahedron, 1989, 45, 12, 3889의 절차에 따라, 2-클로로-4H-1,3,2-벤조디옥사포스포린-4-온 (56.7 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에, 추가 부분의 2-클로로-4H-1,3,2-벤조디옥사포스포린-4-온 (40 mg, 0.20 mmol) 및 DIEA (35 mL, 0.20 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 더 진행시킨 다음, H2O를 가하여 종결시켰다. 용액을 10분 동안 더 교반하고, 소량의 부피까지 진공 농축하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 아세토니트릴 (4 x 10 mL)과 함께 증발시켜 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 1.08-1.30 (m, 2H), 1.84 (br s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.46 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.21-4.39 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 5.43-5.60 (m, 1H), 7.83 (br s, 1H); 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 7.22; MS (m/z) 441 [M-H]-.
Figure 112005060761177-PCT00757
실시예 289: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
인산 모노-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디 하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐} 에스테르
아인산 모노-{4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-에닐} 에스테르 (27 mg, 0.06 mmol)의 디옥산 (1 mL) 용액을 실온에서 DIEA (21 mL, 0.12 mmol) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (29 mL, 0.12 mmol)와 함께 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 2,2'-디피리딜디설파이드 (16 mg, 0.072 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 더 교반하였다. H2O를 가하여 반응 혼합물을 희석하고, 용액을 2 시간 더 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 10% TFA/ CH2Cl2의 용액에 용해시키고, 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 건조하고, 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 목적 생성물을 백색 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.87 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.47 (d, 2H, J=7 Hz), 3.79 (s, 3H), 4.28 (d, 2H, J=6 Hz), 5.26 (s, 2H), 5.50-5.61 (m, 1H); 31P (121.4 MHz, CD3OD) δ 0.50; MS (m/z) 357 [M-H]-.
실시예 290: 본 발명의 구체적인 실시 형태
본 발명의 수종의 화합물이 이하에서 제시된다.
Figure 112005060761177-PCT00758
실시예 291: 본 발명의 대표적인 화합물의 제조
본 발명의 추가의 대표적인 화합물 및 이들의 중간체는 이하에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00759
Figure 112005060761177-PCT00760
R 1 , R 2 에서 변형체를 갖는 펜아세트알데히드의 합성
모화합물 (R1 = OMe; R2 = Me)은 다음과 같이 마이코페놀산으로부터 반합성(semi-synthesis)하는 방법으로 얻을 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00761
질소 분위기 하에서 마이코페놀산 (500 g, 1.56 mol)의 MeOH (4 L) 용액에 황산 (10 mL)을 적가하고, 현탁액을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후에, 반응물이 균질화된 후에 곧 침전이 생성되었다. 반응물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였을 때, 반응이 완결되었음을 TLC가 나타내었다. 반응물을 얼음 중탕 내에서 10℃로 냉각시킨 다음, Buchner 깔때기를 이용하여 여과하였다. 여과 케이크를 얼음 냉각 메탄올 (750 mL)로 세정하고, 이어서 헥산 (750 mL)으로 세정한 다음, 건조하여 497 g (95%)의 목적 생성물을 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d, 1.81 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.37-2.50 (m, 4H), 3.38 (d, 2H, J=7 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.22 (m, 1H), 7.17 (s, 1H).
Figure 112005060761177-PCT00762
THF (60 mL) 용액 (3.99 g, 11.9 mmol), PPh3 (4.68 g, 17.9 mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (3.46 mL, 17.9 mmol)에 0℃에서 2-트리메틸실릴에탄올 (2.05 mL, 14.3 mmol)의 THF (20 mL) 용액을 가하였다. 얻어지는 황색 용액의 온도를 실온까지 올라가게 한 다음, 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축 건조하여 반응을 마무리하고, 에테르 및 헥산을 가하였다. 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과하여 제거하고, 여액을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 4.8 g (100%)을 투명한 오일 상태로 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 1.18-1.30 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, 2H), 3.42 (d, 2H, J=7 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.12-5.22 (m, 1H).
Figure 112005060761177-PCT00763
MeOH (90 mL), CH2Cl2 (90 mL) 및 피리딘 (0.7 mL) 용액 (9.6 g, 22 mmol)을 드라이아이스/ 아세톤 중탕을 사용하여 -70℃로 냉각시켰다. 오존 흐름을 가스 분산 튜브를 사용하여 반응물이 청색이 될 때까지(1.5 시간) 반응물에 버블링하였다. 오존 라인을 질소 흐름으로 교체하고, 30분 동안 더 버블링을 계속하였을 때 청색이 사라졌다. -70℃에서 이 용액에 티오우레아 (1.2 g, 15.4 mmol)를 한번에 첨가 하고, 냉각 중탕을 제거하였다. 반응물의 온도를 실온까지 올라가도록 하고, 15 시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체 티오우레아 S-디옥사이드를 제거하는 방법으로 반응을 마무리하고, CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 제거하였다. 수층을 CH2Cl2로 세정하고, 유기 추출액을 모은 다음, 1N HCl 수용액, 포화 NaHCO3 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 진공 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 7.3 g (99 %) 백색 고체 상태로 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.01 (s, 9H), 1.05-1.15 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.78 (d, 2H, J=1 Hz), 4.27-4.39 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 9.72 (d, 1H, J=1 Hz).
R 1 변형체
Figure 112005060761177-PCT00764
J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196에 따라 합성되는 출발 물질을 위에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 목적하는 알데히드로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00765
J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196에 따라 합성되는 출발 물질을 위에 기 술된 것과 유사한 방법을 이용하여 목적하는 알데히드로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00766
J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196에 따라 합성되는 출발 물질을 위에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 목적하는 알데히드로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00767
상기 알데히드를 메탄올과 같은 유기 용매에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드를 가한다. 반응이 완결되었을 때, HCl 수용액을 가하고, 용매를 진공 제거한다. 크로마토그래피로 추가 정제를 달성한다.
얻어지는 알코올을 디클로로메탄 (DCM)과 같은 유기 용매에 용해시킨다. 피리딘 및 아세트산 무수물을 가하고, 실온에서 교반을 계속한다. 반응이 완결되었을 때, 추가의 DCM을 가하고, 용액을 HCl 수용액, 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 여과하고, 용매의 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻는다. 크로마토그래피로 추가 정제를 달성한다.
상기 아세테이트를 DCM에 용해시키고, J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 절차에 따라 브롬을 가한다. 반응이 완결되었을 때, 추가의 DCM을 가하고, 용액을 티오황산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한다. 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 조질 물질을 얻는다. 크로마토그래피로 추가 정제를 달성한다.
전단계의 생성물, 염화리튬, 트리페닐아르신, 트리부틸비닐주석 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 첨가 생성물을, J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 절차에 따라, N-메틸피롤리딘온과 같은 유기 용매 내에서 약 55℃로 상승된 온도에서 가열한다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음, 불화칼륨, 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓는다. 1 시간 동안 교반한다. 현탁액을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출액을 모아서 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 진공 제거하고, 조질 물질을 크로마토그래피로 추가 정제한다.
전단계의 생성물을 DCM 또는 THF와 같은 유기 용매에 용해시킨다. J. Org. Chem ., 1984, 48, 4155-4156의 절차에 따라, 1,1,1-트리스(아실옥시)-1,1-디하이드로-1,2벤즈아이오독솔-3-(1H)-온 (Dess-Martin 시약)을 첨가하고, 용액을 실온에서 교반한다. 반응이 완결되었을 때, 디에틸 에테르를 가하고, 이어서 수산화나트륨 수용액을 가한다. 층을 분리시키고, 유기층을 수산화나트륨 수용액, 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻는다. 크로마토그래피로 추가 정제를 달성한다.
Figure 112005060761177-PCT00768
출발 물질을 톨루엔과 같은 유기 용매에 용해시킨다. J. Org . Chem ., 2003, 68, 452-459의 절차에 따라, P(이소부틸NCH2CH2)3N, 팔라듐(II)아세테이트, 소듐 tert. 부톡시드 및 벤질아민을 가하고, 80℃에서 혼합물을 가열하였다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 진공 제거하였다. 조질 물질을 크로마토그래피로 정제한다. 잔류하는 아세테이트를 소듐 메톡시드 메탄올 용액으로 간단히 처리하여 제거한다.
벤질 보호 아닐린을 DMF와 같은 유기 용매에 용해시킨다. 탄소상 팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 둔다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과한다. 용매를 진공 제거하였다. 크로마토그래피로 추가 정제를 달성한다.
얻어지는 1차 아닐린을, J. Org . Chem, 1996, 61, 3849-3862에 설명된 바와 같이, THF, 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 유기 용매에 용해시키고, 포름알데히드 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리한다. 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종결시키고, 생성물을 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 추출한다. 조질 물질을 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 및 수산화나트륨 수용액 내에서 di-t-부틸 디카보네이트로 처리한다. 얻어지는 카바메이트를 크로마토그래피로 정제한 다.
1차 알코올 생성물을 DCM 또는 THF와 같은 유기 용매에 용해시킨다. J. Org. Chem ., 1984, 48, 4155-4156의 절차에 따라, 1,1,1-트리스(아실옥시)-1,1-디하이드로-1,2벤즈아이오독솔-3-(1H)-온 (Dess-Martin 시약)을 첨가하고, 용액을 실온에서 교반한다. 반응이 완결되었을 때, 디에틸 에테르를 가하고, 이어서 수산화나트륨 수용액을 가한다. 층을 분리시키고, 유기층을 수산화나트륨 수용액, 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻는다. 크로마토그래피로 추가 정제를 달성한다.
Figure 112005060761177-PCT00769
출발 물질을 DCM 또는 THF와 같은 유기 용매에 용해시키고, Recl . Trav . Chem. Pay-Bas, 1982, 101, 460의 절차에 따라, 포름산과 피발산의 혼합 무수물로 처리한다. 반응이 완결되었을 때, 용매 및 모든 휘발성 물질을 진공 제거하고, 조질의 생성물을 추가로 크로마토그래피로 정제한다.
생성물을 DCM 또는 THF와 같은 유기 용매에 용해시킨다. J. Org . Chem ., 1984, 48, 4155-4156의 절차에 따라, 1,1,1-트리스(아실옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온 (Dess-Martin 시약)을 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 반응이 완결되었을 때, 디에틸 에테르를 가하고, 이어서 수산화나트륨 수 용액을 가한다. 층을 분리시키고, 유기층을 수산화나트륨 수용액, 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻는다. 크로마토그래피로 추가 정제를 달성한다.
R 2 변형체
Figure 112005060761177-PCT00770
J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 절차에 따라, 출발 물질을 DMF와 같은 유기 용매에 용해시키고, N-클로로석신이미드와 반응시킨다. 출발 물질이 소모된 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출한다. 모아진 유기층을 황산나트륨으로 건조한다. 여과하고, 용매를 증발시켜 조질의 생성물을 얻는다.
단계 1의 생성물을 메탄올, DCM 및 피리딘과 같은 유기 용매 혼합물에 용해시킨다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 청색이 유지될 때까지 오존을 용액에 버블링한다. 과량의 오존을 질소 기류로 제거한다. 반응 혼합물의 온도를 실온까지 올라가도록 하고, 티오우레아를 가한다. 실온에서 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM과 물 사이에 분배시킨다. 수층을 DCM으로 추출하고, 모아진 유기층을 HCl (1N), 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한다. 용액을 황산나트륨으로 건조한다. 여과하고, 용매를 증발시켜, 조질의 알데히드를 얻는다. 크로마토그래피로 추가 정제를 달성한다.
출발 물질을 메탄올, DCM 및 피리딘과 같은 유기 용매 혼합물에 용해시킨다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 오존을 청색이 유지될 때까지 용액에 버블링한다. 과량의 오존을 질소 기류로 제거한다. 반응 혼합물의 온도를 실온까지 올라가도록 하고, 티오우레아를 가한다. 실온에서 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM과 물 사이에 분배시킨다. 수층을 DCM으로 추출하고, 모아진 유기층을 HCl (1N), 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한다. 용액을 황산나트륨으로 건조한다. 여과하고, 용매를 증발시켜, 조질의 알데히드를 얻는다. 크로마토그래피로 추가 정제를 달성한다.
단계 1의 생성물을 벤젠과 같은 유기 용매에 용해시킨다. 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 및 디클로로트리스(트리페닐포스핀)루테늄을 가하고, 용액을 탈기한다. J. Chem . Soc ., Perkin Trans. 1, 1994, 1339-1346의 절차에 따라, 반응 혼합물을 120℃에서 가열한다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 진공 제거한다. 크로마토그래피로 생성물의 추가 정제를 수행한다.
올레핀 및 포스포네이트에 대한 연결기의 합성
Figure 112005060761177-PCT00772
펜아세트알데히드 (5.3 g, 15.8 mmol)의 톨루엔 (50 mL) 용액을 100℃에서 2-(트리페닐-포스파닐리덴)-프로피온알데히드 (6.8 g, 20.5 mmol)와 함께 하룻밤 동안 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 4.24 g (72%)의 불포화 알데히드를 연한 노란색 고체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.10-1.21 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.27-4.39 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.40-6.48 (m, 1H), 9.2 (s, 1H).
Figure 112005060761177-PCT00773
Tetrahedron, 1995, 51, 2099에 보고된 것과 같은 절차에 따라, 트리메틸실릴에틸 보호 알데히드를 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염 기 존재 하에 디에틸포스파이트로 처리하여, 하이드록시 포스포네이트을 얻는다. 하이드록시 포스포네이트를 O-알킬화한 다음, 트리플루오로아세트산 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드 중의 하나로 처리하여 보호기를 제거하여, 목적하는 메톡시 포스포네이트 유사체를 생성시킨다.
대안으로서, 상기 알데히드를 디에틸 (2-아미노에틸)포스포네이트와 혼합하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제로 처리하여, 아미노 포스포네이트 유사체를 생성시킨다.
Figure 112005060761177-PCT00774
4-[6-메톡시-7-메틸-3-옥소-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일]-2-메틸-부트-2-엔알 (103 mg, 0.27 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액을 0℃로 냉각시켰다. CeCl3의 용액 (0.68 mL, MeOH: H2O, 9:1)을 가한 다음, LiBH4 (0.14 mL, 0.28 mmol, 2M THF 용액)을 가하였다. 얼음 중탕을 제거하고, 반응 혼합물의 온도를 실온까지 올라가도록 하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 더 교반하였을 때, TLC는 출발 알데히드가 모두 소모된 것을 나타내었다. 1N HCl 수용액 (0.5 mL)을 가하여 반응을 마무리하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 100 mg (97%)의 생 성물을 투명한 액체 상태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 1.20 (dd, 2H, J=7, 8 Hz), 1.81 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.38-3.50 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.27 (dd, 2H, J=7, 8 Hz), 5.08 (s, 2H), 5.17-5.44 (m, 1H).
Figure 112005060761177-PCT00775
폴리머 담지 트리페닐포스핀을 1 시간 동안 DCM에 담근다. 알릴 알코올 과 사브롬화탄소를 차례로 가한다. 반응 완결 시에, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축한다. 상기 브롬화물을 필요에 따라 크로마토그래피로 정제한다.
Figure 112005060761177-PCT00776
상기 알릴 브로마이드를, WO 9522538에 설명되어 있는 것과 같은 절차에 따라, 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매 내에서 (에틸 디에톡시포스포릴아세테이트와 소듐 헥사메틸디실라자이드 또는 수소화나트륨의 반응에 의하여 제조되 는) 에틸 디에톡시포스포릴아세테이트의 알칼리 금속염으로 처리하여, 에톡시카보닐 포스포네이트을 얻는다. 카복실 에스테르기는, 아미드 생성 및 에스테르 환원에 이용되는 통상의 방법에 따라, 카복실 아미드와 하이드록시메틸기 양쪽 모두로 전환된다. 예를 들면, 카복실 에스테르를 수산화리튬 수용액으로 가수 분해한다. 산을 에틸 클로로포메이트로 활성화하고, 소듐 보로하이드라이드로 환원한 다음, 보호기를 제거하여, 하이드록시메틸 포스포네이트 유사체를 생성시킨다. 산을 아실 클로라이드로 전환한 다음, 에틸아민과 반응시켜, 아미드 유사체를 얻기도 한다.
Figure 112005060761177-PCT00777
아릴 아세트알데히드를, Synthesis, 1999, 282에 보고된 것과 같은 절차에 따라, 2-(디에톡시포스포릴)-부트3-에노산 에틸 에스테르와 커플링하여 2-비닐 치환 에스테르를 생성시킨다. 2-비닐기는 Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8621에 설명된 것과 같은 사이클로프로판화(사이클로propanation) 조건 하에서 2-사이클로프로필기로 전환된다. 에스테르는 알코올로 전환되며, 이는, 임의로,이하에 설명된 것과 같이 추가 반응시켜, 다양한 포스포네이트 함유 마이코페놀산 유사체를 생성시킨다.
Figure 112005060761177-PCT00778
상기 알릴 알코올을 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 리튬 t-부톡시드와 같은 염기 존재 하에 브로모메틸포스폰산 디이소프로필 에스테르로 처리한다. 그 다음, 페놀 보호기를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거한다.
Figure 112005060761177-PCT00779
대안으로서, 펜아세트알데히드는 J. Org . Chem . 1987, 52, 849에 보고된 것과 같은 절차에 따라 알릴 포스포늄 염으로 전환될 수 있다. 그 다음, 포스포늄 염을 시판되는 3,3,3-트리플루오로-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 및수소화나트륨과 같은 염기로 처리하여, 2-트리플루오로메틸 치환 에스테르를 생성시킨다. 에스테르를 알코올로 전환하고, 이를, 임의로, 앞에서 설명된 것과 같이 추가 반응시켜, 포스포네이트기를 갖는 다양한 측쇄를 갖는 마이코페놀산 유사체를 생성시킨다.
Figure 112005060761177-PCT00780
R 4 변형체의 도입
Figure 112005060761177-PCT00781
(합성법이 Tetrahedron, 1985, 41, 4881-4889에 개관되어 있는) 상기 에논 및 디엔 (Chem . Pharm . Bull., 1989, 37, 2948-2951)을, J. Med . Chem., 1996, 39, 4181-4196의 절차에 따라, 톨루엔과 같은 유기 용매에 용해시키고, 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 추가로 5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 진공 제거한다. 조질의 반응 생성물을 크로마토그래피로 추가 정제한다.
J. Med . Chem., 1996, 39, 4181-4196의 절차에 따라, 단계 1의 생성물을 DCM과 같은 유기 용매에 용해시키고, m-염화과산화벤조산을 첨가한다. 반응이 완결되었을 때, 용액을 소듐 하이드로겐 설파이트 수용액에 붓는다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 조질의 생성물을 얻는다.
조질 생성물을, J. Med . Chem., 1996, 39, 4181-4196의 절차에 따라, 톨루엔과 같은 유기 용매에 용해시키고, 디클로로디시아노퀴논 (DDQ)으로 처리한다. 반응이 완결되었을 때, 용매를 진공 제거하고, 조질 물질을 크로마토그래피로 추가 정제한다.
J. Med . Chem ., 1996, 39, 46-55로부터 변형된 절차에 따라, 생성물을 DCM과 같은 유기 용매에 용해시키고, 환류 온도에서 보론 트리클로라이드로 처리한다. 반응이 완결되었을 때, 용액을 HCl 수용액으로 세정한다. 용액을 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 제거하여 조질의 반응 생성물을 얻는다. 크로마토그래피로 추가 정제를 달성한다.
전단계의 생성물과 트리페닐포스핀을 테트라하이드로퓨란 (THF)과 같은 유기 용매에 용해시킨다. 0℃에서 디이소프로필아조디카복실레이트 (DIAD)를 적가한다. 계속 교반한다. 2-트리메틸실릴 에탄올의 THF 용액을 첨가하고, 계속 교반한다. 반응이 완결되었을 때, 용매를 진공 제거한다. 조질의 반응 고체를 헥산 및 디에틸에테르와 같은 유기 용매의 혼합물로 추출한다. 추출액을 모으고, 용매를 진공 제거한다. 크로마토그래피에 의하여 목적 생성물을 원하지 않는 부분 입체 이성질체로부터 분리 정제한다.
Figure 112005060761177-PCT00782
J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 절차에 따라, 출발 물질을 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 유기 용매에 용해시키고, N-클로로석신이미드와 반응시킨다. 출발 물질이 소모된 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출한다. 모아진 유기층을 황산나트륨으로 건조한다. 여과하고, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 얻는다. 크로마토그래피로 추가 정제를 달성한다.
Figure 112005060761177-PCT00783
출발 물질을 벤젠과 같은 유기 용매에 용해시키고, J. Am. Chem . Soc ., 1966, 88, 5855-5866의 절차에 따라 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC) 및 오르소인산과 반응시킨다. 반응이 완결되었을 때, 현탁액을 여과하고, 유기층을 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 다음, 황산나트륨으로 건조한다. 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 조질 물질을 얻는다. 크로마토그래피로 추가 정제를 달성한다.
Chem . Rev., 1962, 62, 347-404에 개관되어 있는 절차에 따라, 단계 1의 생성물을 DCM 또는 THF와 같은 유기 용매에 용해시키고, 라니 니켈로 처리한다. 출발 물질이 모두 소모되었을 때, 반응물을 여과하고, 용매를 진공 제거한다. 크로마토그래피로 추가 정제를 달성한다.
Figure 112005060761177-PCT00784
J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 절차에 따라, 출발 물질을 DCM과 같은 유기 용매에 용해시키고, 브롬을 가한다. 반응이 완결되었을 때, 추가의 DCM을 가하고, 용액을 티오황산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한다. 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 조질 물질을 얻는다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 추가 정제를 달성한다.
J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 절차에 따라, 출발 물질, 염화리튬, 트리페닐아르신, 트리부틸비닐주석 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 첨가 생성물을 약 55℃로 상승된 온도에서 N-메틸피롤리딘온과 같은 유기 용매 내에서 가열한다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음, 불화칼륨, 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓는다. 1 시간 동안 교반한다. 현탁액을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출액을 모아서 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 진공 제거하고, 조질 물질을 크로마토그래피로 추가 정제한다.
J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 절차에 따라, 단계 2의 생성물을 벤젠 및 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매의 혼합물에 용해시킨다. 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드를 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에 두었다. 용매 를 진공 제거하고, 조질의 반응물을 실리카겔을 통하여 여과한다. 크로마토그래피로 추가 정제를 달성한다.
Figure 112005060761177-PCT00785
J. Med . Chem ., 1996, 39, 4181-4196의 절차에 따라, 출발 물질을 DMF와 같은 유기 용매에 용해시킨다. 탄산칼륨 및 알릴 브로마이드를 가하고, 실온에서 계속 교반한다. 출발 물질이 모두 소모된 후에, HCl 수용액 및 디에틸 에테르를 가하고, 유기층을 모은 다음, 용매를 진공 제거한다.
조질 물질을 N,N 디에틸아닐린에 용해시키고, 반응 혼합물을 180℃로 상승된 온도에서 가열한다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, HCl 수용액 (2N)과 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓는다. 유기층을 HCl 수용액 (2N)으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한다. 여과하고, 용매를 제거하여 조질 생성물을 얻는다. 크로마토그래피로 추가 정제를 달성한다.
단계 2의 생성물을 메탄올, DCM 및 피리딘과 같은 유기 용매 혼합물에 용해시킨다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 오존을 청색이 유지될 때까지 용액에 버블링한다. 과량의 오존을 질소 기류로 제거한다. 반응 혼합물의 온도를 실온까지 올라가도록 하고, 티오우레아를 가한다. 실온에서 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM과 물 사이에 분배시킨다. 수층을 DCM으로 추출하고, 모아진 유기층을 HCl (1N), 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한다. 용액을 황산나트륨으로 건조한다. 여과하고, 용매를 증발시켜, 조질의 알데히드를 얻는다. 크로마토그래피로 추가 정제를 달성한다.
Chem . Rev., 1989, 89, 863-927에 개관되어 있는 절차에 따라, 상기 알데히드를 THF와 같은 유기 용매에 용해시키고, 트리페닐포스포늄 sec.프로필 브로마이드 및 포타슘 tert.부톡시드와 반응시킨다. 반응이 완결되었을 때, 용매를 진공 제거하고, 조질 물질을 크로마토그래피로 정제한다.
포스포네이트에 대한 연결기의 도입
Figure 112005060761177-PCT00786
제시된 페놀은 임의로 선택된 시약으로 알킬화될 수 있다. 임의로, 상기 포스포네이트 부분은 이러한 시약의 부분이 될 것이다. 대안으로서, 이는 다양한 수단에 의하여 후속 단계에서 도입될 것인데, 그 중의 3 가지가 위에 예시되어 있다. 예를 들면, 알킬 할로겐화물을 톨루엔과 같은 유기 용매 내에서 (또는 다른 Arbuzov 반응 조건에서: Engel, R., "Synthesis of Carbon-phosphorus Bonds,"CRC press, 1988 참조) 트리에틸포스파이트와 함께 가열할 수 있다. 대안으로서, 에폭 사이드를 디알킬 포스피네이트의 음이온과 반응시킬 수 있다. 추가의 예로서, 상기 포스포네이트 시약은 친전자체일 수 있는데, 예를 들면, 아세틸라이드 음이온을 포스포러스 옥시클로라이드와 축합시키고, 중간체 디클로로포스포네이트를 에탄올로 급냉시켜 목적하는 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킬 수 있다.
실시예 292: 본 발명의 대표적인 셀레콕시브 화합물의 제조
본 발명의 구체적인 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00787
시약 및 조건: (a) PMBCl, K2CO3, 아세톤, 실온; (b) (i) CF3COOEt, NaH, THF, -20℃C-실온; (ii) 4-설폰아미도페닐하이드라진, EtOH, 환류, 하룻밤 동안; (c) Cs2CO3, DMF, 0℃C-실온.
화합물 292.2의 합성.
4-하이드록시아세토페논 (1.6 g, 11.02 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 건조 아세톤 (15 mL)에 용해시키고, 실온에서 p-메톡시벤질 클로라이드 (1.42 mL, 12.12 mmol)를 가한 다음, 분말 K2CO3 (2.28 g, 16.53 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 고체를 여과하였다. 여액을 시럽 상태로 농축하고, 20 mL의 CHCl3에 용해시키고, 탈이온수 (2x 5 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하여 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 : EtOAc, 2 : 1)로 정제하여, 순수한 화합물 292. 2 를 반고체 상태로 얻었다 (600 mg, 22%). ESI-MS: m/z 257 [M+H]+.
화합물 292.3의 합성 .
단계 1. 화합물 292.2 (100 mg, 0.39 mmol)를 건조 THF (3 mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. NaH (24 mg, 0.98 mmol)를 가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 에틸 트리플루오로아세테이트 (56 ㎕, 0.47 mmol)를 -20℃에서 가하였다.
혼합물을 24 시간 동안 교반하면서 실온까지 올라가게 하였다. 0℃까지 냉각한 후에, MeOH (2mL)를 가하고, 혼합물을 시럽 상태로 농축한 다음, 이를 10 mL의 CHCl3에 용해시키고, 1N HCl (5 mL) 및 탈이온수 (5 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 밝은 노란색 반고체 화합물 (130 mg)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 단계 1로부터의 조질 생성물 (130 mg, 0.37 mmol)을 무수에탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 4-설폰아미도페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (105 mg, 0.56 mmoL)를 가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류 한 후에, TLC (사이클로헥산 : EtOAc, 2 : 1)가 출발 물질이 모두 소모된 것을 보여주었다. 혼합물을 냉각시키고, 시럽 상태로 농축한 다음, 20 mL의 EtOAc에 용해시키고, 탈이온수 (2x5 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조한 다음, 농축하여 노란색 시럽을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 (사이클로헥산 : EtOAc, 2 : 1) 화합물을 밝은 노란색 고체 상태로 얻었다 (123 mg, 66%). HPLC: 98.6% 순수 (Sphereclone 5 ㎕, H2O : MeCN, 20분 선형 10-90% MeCN, 1.0 mL/min). ESI-MS: m/z 384 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O 교환): δ 7.88-7.85 (2H, m, ArH), 7.54-7.50 (2H, m, ArH), 7.13-7.09 (3H, m, ArH), 6.79-6.75 (2H, m, ArH).
화합물 292.4의 합성.
화합물 292.3 (70 mg, 0.14 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 3 mL의 건조 DMF에 용해시켰다. 디에틸포스포노메틸-O-트리플레이트 (51 mg, 0.17 mmol) 및 Cs2CO3 (69 mg, 0.21 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 탈이온수 (10 mL)를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x15 mL). 에틸 아세테이트층을 1N HCl (5 mL) 및 탈이온수 (10 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축하여 시럽을 얻고, 이를 프레퍼러티브-TLC로 정제하여 (1 판, 20x20 cm, 2000 마이크론, 용매: CHCl3 : MeOH, 95 : 5) 고무질 노란색 고체를 얻었다 (20 mg, 27% 수율). HPLC: 97.8% 순수 (Sphereclone 5 ㎕, H2O : MeCN, 20분 선형 10-90% MeCN, 1.0 mL/min). ESI-MS: m/z 534 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH), 7.16 (2H, d, J = 8.9 Hz, ArH), 6.96 (2H, d, J = 8.9 Hz, ArH), 6.73 (1H, s, CH), 5.07 (2H, br s, NH), 4.31-4.22 (6H, m, 3xOCH2), 1.37 (6H, t, J = 7.1 Hz, 2xCH3). 31P NMR (CDCl3, H3PO4 외부 기준): δ 19.14
실시예 293: 대표적인 트리암시놀론 아세토니드 유도체의 제조
본 발명의 포스포네이트 화합물 및 이들의 합성과 관련된 중간체 화합물의 합성법이 이하에서 설명된다.
반응성 치환기의 보호.
본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자의 지식에 따라, 이용되는 반응 조건에 따라, 기술된 반응 이전에 치환기를 보호하고, 나중에 그 치환기를 탈보호하는 방법으로, 원하지 않는 반응으로부터 특정 반응성 치환기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은 예를 들면, T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2판, Wiley, 1991)에 설명되어 있다. 스테로이드성 케톤 및 알코올의 보호 및 탈보호 방법은 J. Fried 및 J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1 375ff (van Nostrand Reinhold, 1972)에 설명되어 있다. 보호될 수 있는 반응성 치환기는 이하의 반응식에서 예를 들면, [OH], [O] 등으로 표시된다.
Figure 112005060761177-PCT00788
예를 들면, 트리암시놀론 아세토니드 293.1의 20-케톤기 및/또는 21-하이드록실기를 보호하여 유도체 293.2를 얻는 보호-탈보호 순서가 위에 도시되어 있다. J. Am. Chem . Soc ., 77:1904 (1955)에 설명된 바와 같이, 케톤을 예를 들면, 환류 온도에서 톨루엔 용액 내에서 에틸렌 글리콜 및 산 촉매와 반응시켜 고리형 에틸렌 케탈로 전환함으로써 보호한다. 탈보호는, J. Chem . Soc . Chem . Comm. 1351 (1987)에 설명된 바와 같이, 아세톤 수용액 내에서 피리디늄 토실레이트와 반응시켜 달성된다.
대안으로서, 20-케톤은 N,N-디메틸하이드라존으로 전환시켜 보호된다. 디메틸 하이드라존은, 또는g. Syn . 50:102 (1970)에 설명된 바와 같이, 에탄올-아세트산 내에서 케톤 293.1과 N,N-디메틸하이드라진의 반응에 의하여 제조된다. 상기 기는 J. Am. Chem . Soc . 101:5841 (1979)에 설명된 바와 같이 수성 테트라하이드로퓨란 내에서 아세트산나트륨 및 아세트산으로 처리함으로써 제거된다.
대안으로서, 20-케톤은 디에틸아민 첨가 생성물로서 보호된다. 이 절차에서는, 기질 293.1을 J. Chem . Soc . Chem . Comm . 406 (1983)에 설명된 바와 같이 티타늄 테트라키스(디에틸아미드)와 반응시켜, 첨가 생성물을 얻는다. 상기 케톤은 유기 용매 수용액 내에서 물과 반응시킴으로써 탈보호된다.
21-하이드록실기는 예를 들면, 디클로로메탄/피리딘 내에서 1몰 당량의 아세틸 클로라이드와 반응시켜 아세테이트 에스테르로 전환시킴으로써 보호된다. 21-아세톡시기는 디메톡시에탄 수용액 내에서 1몰 당량의 수산화리튬과 반응시킴으로써 제거된다.
대안으로서, 21-하이드록실기는 J. Am. Chem . Soc ., 94: 6190, 1972에 설명된 바와 같이 디메틸포름아미드 용액 내에서 1몰 당량의 tert. 부틸클로로디메틸실란 및 이미다졸과 반응시켜 tert. 부틸 디메틸실릴 에테르로 전환시킴으로써 보호된다. 상기 실릴 에테르는 J. Am. Chem . Soc ., 94: 6190, 1972에 설명된 바와 같이 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 제거된다.
그 다음, 상기 보호된 화합물 293.2를 이하에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 함유 유사체 293.3으로 전환한 다음, 전술한 바와 같이 보호기(들)을 제거하여 포스포네이트 293.4를 얻는다.
실시예 294: 대표적인 트리암시놀론 아세토니드 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00789
포스포네이트가 이미노 또는 이민옥시기 및 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 화합물의 포스포네이트의 제조 방법이 위에 제시되어 있다.
이 절차에서는, 케톤-보호 유도체 294.1을, R2는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 사이클로알케닐기, 또는 아미드, 에스테르, 옥심, 설폭사이드 또는 설폰 등과 같은 작용기, 또는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬기이고, X는 포스포네이트기 또는 나중에 포스포네이트 함유 치환기로 전환되는 기 중의 어느 한쪽인 아민 또는 하이드록실아민 294.2와 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복시 등일 수 있다.
이 반응은 피리딘 또는 크실렌과 같은 비양성자성 용매 내에서, 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 내에서 임의로 산 촉매 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되어, 이민 또는 옥심 294.3을 얻는다. 스테로이드성 3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch . 86:133 (1978) 및 J. Mass. Spectrom . 30:497 (1995)에 설 명되어 있다. 그 다음, 실시예 171에 설명된 바와 같이 보호기를 제거하여, 20-케토 포스포네이트 생성물 294.4를 얻는다.
위에는 포스포네이트기를 갖는 하이드록실아민 에테르의 제조 방법 역시 예시되어 있다. 이 절차에서는, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인포스포네이트 294.5를 BOC-하이드록실아민 294.6 (Aldrich)와 반응시켜, 에테르 294.7을 생성시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 수산화칼륨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 처리하는 탈보호로 하이드록실아민 에테르 294.8을 얻는다. 상기 절차는 포스포네이트의 전구체인 치환된 하이드록실아민의 제조하는 데에도 이용된다.
Figure 112005060761177-PCT00790
본 발명의 구체적인 화합물의 제조 방법이 위에 제시되어 있다.
특히, 포스포네이트가 이민옥시기에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 포스포네이트의 제조 방법이 제시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸 하이드라존 유도체로서 보호된 기질 294.1을, 전술한 바와 같이 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Tetrahedron Lett . 27:1477 (1986)) 및 BOC-하이드록 실아민로부터 제조되는, 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 294.8a와 반응시켜, 옥심 294.10을 얻는다. 그 다음, 본 명세서, 예를 들면 실시예 171에 설명된 바와 같은 탈보호로20-케토 포스포네이트 294.11을 얻는다. 상기 옥심 생성 반응은 상온에서 에탄올-아세트산 용액 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 에테르 294.8a 대신에 다른 옥심 에테르 294.2를 사용하여, 상응하는 생성물 294.4를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00791
본 발명의 구체적인 화합물의 합성법이 위에 예시되어 있다. 특히, 포스포네이트기가 티에닐에톡시 옥심기에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸 하이드라존으로서 보호된 디엔온 294.1을, 전술한 바와 같이 5-브로모-2-티에닐에틸 브로마이드 (Syn., 2003, 455) 및 BOC-보호 하이드록실아민 294. 6로부터 제조되는 O-(5-브로모-2-티에닐에톡시)하이드록실아민 294.9와 전술한 방법으로 반응시켜, 옥심 294. 12을 얻는다. 그 다음, 보호기를 제거하여 20-케토 생성물 294.13을 얻는다. 그 다음, 후자 의 생성물을 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 294.14와 반응시켜 포스포네이트 294. 15을 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응을 이용하는 아릴포스포네이트의 제조 방법은 J. Med. Chem . 35:1371 (1992)에 설명되어 있다. 이 반응은 트리에틸아민과 같은 염기 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 100℃에서 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에서 수행된다.
대안으로서, 브로모 화합물 294.13을 디알킬 비닐 포스포네이트 294.16 (Aldrich)와 커플링하여 포스포네이트 294.17을 얻는다. Heck 반응을 이용하는 아릴 할로겐화물과 올레핀의 커플링은 예를 들면, F. A. Carey 및 R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry 503ff (Plenum, 2001) 및 Acc . Chem . Res. 12:146 (1979)에 설명되어 있다. 아릴 브롬화물과 올레핀은 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링된다. 임의로, 생성물 294.17에 존재하는 스티레노이드 이중 결합은 예를 들면, 디이미드와 반응시킴으로써 환원하여, 포화 유사체 294.18을 생성시킨다. 올레핀성 결합의 환원 방법은 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 6ff (VCH 1989)에 설명되어 있다. 이와 같은 전환은 예를 들면 탄소상 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체를 이용하는 촉매 수소화, 또는 디이미드 또는 디보란을 이용함으로써 달성된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모티에닐에틸 시약 294.9 대신에 다른 브 로모 치환 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 사용하여, 화합물 294.15, 294.17 및 294.18과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00792
포스포네이트가 2-페닐이미노기에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸하이드라존으로서 보호된 기질 294.1을 디알킬 2-아미노페닐 포스포네이트 294.20 (Syn., 1999, 1368)와 반응시키고, 탈보호하여, 이민 생성물 294.21을 얻는다. 이민 생성 반응은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매 내에서, 환류 온도에서, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매, 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매 존재 하에, 공비 조건 하에서 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 2-아미노페닐 포스포네이트 294.20 대신에 다른 아미노 치환 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 294.21과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00793
위에 예시된 것은 포스포네이트가 옥시미노기 및 에테르 결합에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 포스포네이트의 제조 방법이다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸하이드라존으로서 보호된 디엔온 294.1을 하이드록실아민 294.22와 반응시켜, 옥심 294.23을 얻는다. 스테로이드성 1,4-디엔-3-온과 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch . 7:795 (1976)에 설명되어 있다. 이 반응은 피리딘 또는 메탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서, 임의로 아세트산 또는 소듐 아세테이트 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다.
그 다음, 생성물 294.23을 디알킬 4-하이드록시페닐 포스포네이트 294.24 (Epsilon)와 Mitsonobu 반응으로 커플링하고, 탈보호하여, 에테르 옥심 294.25을 얻는다. Mitsonobu 반응을 이용하는 방향족 에테르의 제조 방법은 예를 들면, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 448 (VCH, 1989), F. A. Carey 및 R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B 153-4 (Plenum, 2001) 및 Org . React. 42:335, (1992)에 설명되어 있다. 페놀과 하이드록실 성분을 예를 들면, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 반응시켜, 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 이 절차는 Org . React. 42:335-656 (1992)에도 설명되어 있다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록시아릴 치환 포스포네이트 294.24 대신에 다른 하이드록시아릴 치환 포스포네이트를 사용하여, 294.25와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 295: 대표적인 트리암시놀론 아세토니드 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00794
위에 예시된 것은 포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로 방향족기, 헤테로 원자 및/또는 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착되어 있는 본 발명의 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이다. 이 절차에서는, 21-하이드록실기가 실시예 293에 설명된 것과 같이 보호된 디엔온 293.1을 환원시켜 1,2-디하이드로 생성물 295.1을 얻는다. 이 촉매 수소화 반응은 예를 들면 J. Med . Chem . 44:602 (2001)에 설명된 바와 같이 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드를 사용함으로써 달성된다. 그 다음, 생성물을 J. Am. Chem . Soc . 86:1520 (1964)에 설명된 바와 같이 에틸 포메이트 및 수소화나트륨과 같은 염기와 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 내에서 반응시켜, 2-포밀 생성물 295. 2을 얻는다. 그 다음, 이 화합물을, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 나중에 포스포네이트 함유 치환기로 전환되는 기 중의 어느 한쪽인 알킬, 아르알킬, 아 릴 또는 헤테로아릴 하이드라진 295.3과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등일 수 있다. 21-하이드록실기의 탈보호 후에, 이 반응으로 이성체성 2'- 및 1'-아릴 피라졸 295.4 및 295. 5을 얻는다. 피라졸 생성 반응은 J. Am. Chem . Soc . 86:1520 (1964)에 설명된 바와 같이 아세트산과 같은 산성 용매 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 피라졸 295.4 및 295.5를 예를 들면 본 명세서에 설명된 절차에 의하여 포스포네이트 295.6 및 295.7로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00795
포스포네이트가 에테르 또는 아세틸렌 결합에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 구체적인 화합물의 제조 방법이 위에 제시되어 있다.
이 절차에서는, 케토알데히드 295.2를 전술한 바와 같이 3-하이드록시페닐 하이드라진 295.8 (JP 03011081)과 반응시켜 피라졸 295.9a 및 295.10을 얻는다. 그 다음, 2'-치환 이성질체 295.9a를 디클로로메탄 용액 내에서 1몰 당량의 트리플 루오로메탄설포닐 클로라이드 및 피리딘과 반응시켜 트리플레이트 295.9b을 얻는다. 그 다음, 생성물을 톨루엔 용액 내에서 디알킬 프로피닐 포스포네이트 295.11 (Syn 1999, 2027), 트리에틸아민 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)와 반응시켜,아세틸렌성 생성물 295. 12을 얻는다. 아릴 트리플레이트와 말단 아세틸렌의 팔라듐 촉매 커플링 반응은 WO 0230930에 설명되어 있다.
이성체성 피라졸 295.10을 디메틸포름아미드 용액 내에서 70℃에서 1몰 당량의 디알킬 2-브로모에틸 포스포네이트 295.13 (Aldrich) 및 탄산칼륨과 반응시켜, 에테르 포스포네이트 295. 14을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 하이드록시 치환 하이드라진, 및/또는 다른 아세틸렌성 또는 브로모 치환 포스포네이트를 사용하여, 295.12 및 295.14와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00796
포스포네이트기가 페닐기 또는 페닐사이클로펜테닐 결합에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 포스포네이트의 제조 방법이 위에 제시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 295.2를 전술한 바와 같이 4-브로모페닐 하이드라진 295.15 (J. Organomet . Chem ., 62:581(1999))와 반응시켜 피라졸 295.16 및 295.17을 생성시킨다. 그 다음, 2'-치환 이성질체 295.16을 전술한 바와 같이 디알킬 포스파이트 295.18과 커플링하여, 포스포네이트 295. 19을 얻는다.
대안으로서, 1'-치환 피라졸 295. 22을 전술한 바와 같이, Heck 반응으로 디알킬 사이클로펜테닐 포스포네이트 295.20 (Syn . Comm ., 28:83(1998))와 커플링하여, 사이클로펜테닐 포스포네이트 295.21을 제조한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 4-브로모페닐 하이드라진 295.15 대신에 다른 브로모 치환 하이드라진, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 치환 포스포네이트를 사용하여, 화합물 295.19 및 295.21과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 296: 대표적인 트리암시놀론 아세토니드 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00797
포스포네이트기가 변경될 수 있는 탄소 결합 에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다.
이 절차에서는, 케토알데히드 295.2를 하이드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 296.1을 얻는다. 스테로이드성 2-포밀-3-케톤과 하이드라진 의 반응은 J. Am. Chem . Soc, 86:1520 (1964)에 설명되어 있다. 이 반응은 상온에서 아세트산 내에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 생성물을, R2 및 X가 앞에 정의된 것과 같은 것인 브로모메틸 화합물 296.2, 또는 반응성 브로모헤테로방향족 시약과 반응시켜, 알킬화 생성물 296.3 및 296. 4을 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화는 예를 들면, T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry 309 (Longman, 1992)에 설명되어 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 기질 사이에 수행된다. 생성물 296.3 및 296.4를, X가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고는, 본 명세서에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 296.5 및 296.6으로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00798
본 발명의 구체적인 화합물이 위에 제시되어 있다. 피라졸 296.1을 디메틸포름아미드 용액 내에서 70℃에서 1몰 당량의 디알킬 4-브로모부틸 포스포네이트 296.7 (Synthelec) 및 탄산세슘과 반응시켜, 피라졸 296.8 및 296. 9을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 브로모 치환 포스포네이트를 사용하여, 296.8 및 296.9와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00799
본 발명의 구체적인 화합물이 위에 제시되어 있다. 피라졸 296.1 을 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 1,4-디브로모부트-2-인 296.10 및 포타슘 헥사메틸 디실라자이드와 반응시켜, 알킬화 생성물 296.11 및 296. 12을 얻는다. 그 다음, 2'-치환 이성질체 296.11 을 Arbuzov 반응으로 트리알킬 포스파이트와 반응시켜, 포스포네이트 296.13을 얻는다. Arbuzov 반응은 Handb . Organophosphorus Chem ., 115 (1992)에 설명되어 있다. 브로모 치환기를 상응하는 포스포네이트로 전환하는 이 절차에서는 기질을 약 60℃ 내지 약 160℃에서 몰수로 5 내지 15배 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 가열하여 전환을 달성한다.
2'-치환 피라졸 296.14를 디메틸포름아미드 용액 내에서 70℃에서 1몰 당량의 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 296.14 (Aldrich) 및 탄산세슘과 반응시켜, 에테르 포스포네이트 296. 15을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 디브로마이드, 및/또는 다른 하이드록실 치환 포스포네이트를 사용하여, 296.13 및 296.15와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 297: 대표적인 모메타손 퓨로에이트 유도체의 제조
본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법이 이하에서 설명된다.
반응성 치환기의 보호
본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자의 지식에 따라, 이용되는 반응 조건에 따라, 기술된 반응 순서 이전에 보호하고, 나중에 그 치환기를 탈보호하는 방법으로 보호함으로써, 원하지 않는 반응으로부터 특정 반응성 치환기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은 예를 들면, T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Wiley의 Protective Groups in Organic Synthesis, 2판 1990에 설명되어 있다. 스테로이드성 케톤 및 알코올의 보호 및 탈보호 방법은 Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1, J. Fried 및 J. A. Edwards, van Nostrand Reinhold, 1972, p. 375ff에 설명되어 있다. 보호될 수 있는 반응성 치환기는 이하의 반응식에서, 예를 들면, [OH], [O] 등으로 표시된다.
Figure 112005060761177-PCT00800
예를 들면, 위에 도시된 것은 스테로이드 측쇄를 비스-메틸렌디옥시 (BMD) 부분으로서 보호하는 보호-탈보호 순서이다. 이 순서에서는, 9α-클로로-16α-메틸-11β,17α,21-트리하이드록시프레근-1,4-디엔-3,21-디온 297.1 (U.S. Patent No. 4,472,393)을 T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts의 "Protective Groups in Organic Synthesis," Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 바와 같이 파라포름알데히드 및 염산과 같은 산 촉매와 반응시켜, BMD 유도체 297. 2을 얻는다.
그 다음, 포스포네이트 부분을 이하에 설명된 절차를 이용하여 도입하여 포스포네이트 에스테르 297.3을 생성시킨다. 그 다음, BMD 부분을 T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts의 "Protective Groups in Organic Synthesis,", Wiley, 2판 1990, p. 223에 설명된 바와 같이 예를 들면 50% 아세트산 수용액으로 처리함으로써 가수 분해하여, 트리올 297. 4을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 Chem . Pharm. Bull., 34:1613(1986)에 설명된 절차를 이용하여 17,21-고리형 오르소에스테르 297.6으로 전환한다. 기질을 디메틸포름아미드 내에서 70℃에서 2몰 당량의 트리에틸 오르소- 2-퓨로에이트 297.5 (Zh . Org . Khim ., 50:1348(1980)) 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 반응시킨다. 그 다음, 생성물을 디메틸포름아미드 내에서 상온에서 과량의 트리메틸실릴 클로라이드와 반응시켜, 21-클로로 17-(2-퓨로에이트) 생성물 297.7을 생성시킨다.
대안으로서, 기질 297.4를 J. Med . Chem ., 1987, 30:1581(1987)에 설명된 방법을 이용하여 생성물 297.7로 전환한다.
이 절차에서는, 21-하이드록시기를 피리딘 내에서 메실 클로라이드와 반응시켜 21-메실레이트로 전환시켜 활성화하고, 디메틸포름아미드 내에서 염화리튬과 반응시켜 메실레이트기를 치환하여 21-클로로 중간체를 얻고, 17-하이드록실기를 에스테르화하여 21-클로로-17-(2-퓨로에이트) 유도체 297.7을 얻는다. 11β하이드록실기 존재 하에서의 17α-하이드록실기의 선택적 아실화 반응은 J. Med. Chem ., 30:1581(1987)에 설명되어 있다.
실시예 298: 대표적인 모메타손 퓨로에이트 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00801
포스포네이트가 이미노 또는 이민옥시기 및 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다.
이 절차에서는, BMD-보호 유도체 297.2를, R2는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 사이클로알케닐기, 또는 아미드, 에스테르, 옥심, 설폭사이드 또는 설폰 등과 같은 작용기, 또는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬기이고, X는 포스포네이트기 또는 나중에 포스포네이트 함유 치환기로 전환되는 기 중의 어느 한쪽인 아민 또는 하이드록실아민 298.1과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복시 등일 수 있다. 이 반응은 피리딘 또는 크실렌과 같은 비양성자성 용매 내에서, 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 내에서, 임의로 산 촉매 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되어, 이민 또는 옥심을 얻는다. 스테로이드성 3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch ., 86:133(1978) 및 J. Mass. Spectrom ., 30:497(1995)에 설명되어 있다. 그 다음, 본 명세서에 설명된 바와 같이, BMD-보호 측쇄 화합물 298.2를 트리올 298.3a로 전환하고, 이어서 21-클로로 17-(2-퓨로에이트) 생성물 298.3b로 전환한다.
위에는 포스포네이트기를 갖는 하이드록실아민 에테르의 제조 방법 역시 예시되어 있다. 이 절차에서는, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트 298.4를 BOC-하이드록실아민 298.5 (Aldrich)와 반응시켜 에테르 298.6을 생성시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 수산화칼륨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되고, 이어서, 예를 들면 트리플루오 로아세트산으로 처리하는 탈보호로 하이드록실아민 에테르 298.7을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00802
본 발명의 구체적인 화합물의 합성법이 위에 제시되어 있다. 포스포네이트가 이민옥시기에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 포스포네이트의 제조 방법이 예시되어 있다. 이 절차에서는, 기질 297.2를, 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Tet . Lett ., 27:1477(1986)) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 전술한 바와 같이 제조되는, 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 298.8과 반응시켜, 옥심 298. 9을 얻는다. 그 다음, 탈보호하여 트리올 298.10a를 얻고, 실시예 297에 설명된 절차를 이용하여, 이로부터 21-클로로 17-(2-퓨로에이트) 화합물 298.10b를 제조한다. 상기 옥심 생성 반응은 상온에서 에탄올-아세트산 용액 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 에테르 298.8 대신에 다른 옥심 에테르 298. 1를 사용하여, 상응하는 생성물 298.3b을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00803
본 발명의 구체적인 화합물의 합성법이 위에 제시되어 있다. 포스포네이트기가 피리딜메톡시 옥심기에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디엔온 297.2를, 5-브로모-3-브로모메틸피리딘 (EP 511865) 및 BOC-보호 하이드록실아민 298.5로부터 전술한 바와 같이 제조되는, O-(5-브로모-3-피리딜메톡시)하이드록실아민 298.11과 전술한 바와 같이 반응시키고, 측쇄를 탈보호한 후에, 옥심 298. 12을 얻는다. 그 다음, 생성물을 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 298.13과 반응시켜, 포스포네이트 298.14a을 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응을 이용하는 아릴포스포네이트의 제조 방법은 J. Med . Chem ., 35: 1371(1992)에 설명되어 있다. 이 반응은 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에서 100℃에서 트리에틸아민과 같은 염기 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 수행된다. 그 다음, 21-하이드록시 화합물 298.14a를 실시예 297에 설명된 바와 같이 21-클로로 17-(2-퓨 로에이트) 유도체 298.14b로 전환한다.
대안으로서, 브로모 화합물 298.12를 디알킬 비닐 포스포네이트 298.15 (Aldrich)와 커플링하여 포스포네이트 298.16a을 얻는다. Heck 반응을 이용하는 아릴 할로겐화물과 올레핀의 커플링은 예를 들면, F. A. Carey 및 R. J. Sundberg, "Advanced Organic Chemistry," 503ff (Plenum, 2001) 및 Acc . Chem . Res., 12:146 (1979)에 설명되어 있다. 아릴 브롬화물과 올레핀은 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링된다. 임의로, 생성물 298.16a에 존재하는 이중 결합은 예를 들면, 디이미드와 반응시킴으로써 환원하여, 포화 유사체 298.17a를 생성시킨다. 올레핀성 결합의 환원 방법은 R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations," 6ff (VCH, 1989)에 설명되어 있다. 이와 같은 전환은 예를 들면, 탄소상 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체를 이용하는 촉매 수소화, 또는 디이미드 또는 디보란을 이용함으로써 달성된다. 그 다음, 생성물 298.16a 및 298.17a를 21-클로로 17-(2-퓨로에이트) 유사체 298.16b 및 298.17b로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모피리딜메톡시 시약 298.11 대신에 다른 브로모 치환 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 사용하여, 화합물 298.14b, 298.16b 및 298.17b과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00804
본 발명의 구체적인 화합물의 제조 방법이 위에 도시되어 있다.
포스포네이트가 이미노기에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 포스포네이트의 제조 방법이 제시되어 있다. 이 절차에서는, 기질 297.2를 디알킬 4-아미노페닐 포스포네이트 298.18 (Epsilon)와 반응시키고, 탈보호하여, 이민 생성물 298.19a을 얻는다. 이민 생성 반응은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매 내에서, 환류 온도에서, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매, 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매 존재 하에, 공비 조건 하에서 수행된다. 그 다음, 생성물을 21-클로로 17-(2-퓨로에이트) 화합물 298.19b로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 4-아미노페닐 포스포네이트 298.18 대신에 다른 아미노 치환 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 298.19b와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00805
본 발명의 구체적인 화합물의 제조 방법이 위에 제시되어 있다.
포스포네이트가 옥시미노기 및 아민 결합에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 포스포네이트가 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디엔온 297.2를 O-(2-아미노에틸)하이드록실아민 298.20 (Pol . J. Chem ., 55:1163(1981))와 반응시켜 옥심 298.21을 얻는다. 스테로이드성 1,4-디엔-3-온과 치환된 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch ., 7:795(1976)에 설명되어 있는데, 이 반응은 피리딘 또는 메탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서, 임의로 아세트산 또는 소듐 아세테이트 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 생성물을 환원성 아민화 절차로 디알킬 4-포밀페닐 포스포네이트 298.22 (Epsilon) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시켜, 아민 옥심 298.23을 얻는다. 환원성 아민화 절차를 이용하는 아민의 제조 방법은 예를 들면, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations,"421 (VCH) 및 F.A. Carey 및 R. J. Sundberg, "Advanced Organic Chemistry," Part B, 269 (Plenum, 2001)에 설명되어 있다. 이 절차에서는, 아민 성분과 알데히드 또는 케톤 성분을 J. Org . Chem., 55:2552 (1990)에 설명된 바와 같이 예를 들면, 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하에, 임의로 티타늄 테트라이소프로폭시드와 같은 루이스산 존재 하에 반응시킨다. 그 다음, 아민 생성물 298.23을 실시예 297에 설명된 바와 같이 21-클로로 17-(2-퓨로에이트) 생성물 298.24b로 전환한다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 298.22 대신에 다른 아미노-치환된 하이드록실아민, 및/또는 다른 포밀 치환 포스포네이트를 사용하여, 298.24b와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 299: 대표적인 모메타손 퓨로에이트 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00806
포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로 방향족기, 헤테로 원자 및/또는 변경 될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착되어 있는 본 발명의 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다.
이 절차에서는, BMD-보호 디엔온 297.2를 환원시켜 1,2-디하이드로 생성물 299.1을 얻는다. 이 촉매 수소화 반응은 예를 들면 J. Med . Chem ., 44:602(2001)에 설명된 바와 같이 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드를 이용함으로써 달성된다. 그 다음, 생성물을 J. Am. Chem . Soc ., 86:1520(1964)에 설명된 바와 같이 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 내에서 에틸 포메이트 및 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 299.2를 얻었다. 그 다음, 이 화합물을, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 나중에 포스포네이트 함유 치환기로 전환되는 기 중의 어느 한쪽인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진 299.3과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등일 수 있다. 이 반응으로 이성체성 2'- 및 1'-아릴 피라졸 299.4 및 299. 5을 얻는다. 피라졸 생성 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 86:1520(1964)에 설명된 바와 같이 아세트산과 같은 산성 용매 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 피라졸 299.4 및 299.5를 예를 들면, 본 명세서에 설명된 절차에 의하여 BMD-보호 중간체 299.6 및 299. 7를 경유하여 21-클로로 17-(2-퓨로에이트) 포스포네이트 299.8b 및 299.9b로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00807
본 발명의 구체적인 화합물의 제조 방법이 위에 도시되어 있다. 포스포네이트가 벤질 결합에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 포스포네이트가 위에 제시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 299.2를 전술한 바와 같이 4-브로모벤질 하이드라진 299.10 (Ann., 717:104(1968))와 반응시켜 피라졸 299.11 및 299.12을 얻는다. 그 다음, 2'-치환 이성질체 299.11을 실시예 298에 설명된 바와 같이 디알킬 포스파이트와 커플링하여, 포스포네이트 299. 14을 얻는다. 그 다음, BMD 보호기를 제거하고, 생성물을 21-클로로 17-(2-퓨로에이트) 생성물 299.16b로 전환한다.
이성체성 피라졸 299.12를 동일한 일련의 반응으로 반응시켜 이성체성 생성물 299.19b을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 브로모 치환 하이드라진을 사용하여, 299.16b 및 299.19b와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00808
본 발명의 구체적인 화합물의 제조 방법이 위에 제시되어 있다. 포스포네이트기가 페닐기 및 에테르 또는 티오에테르 결합에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 포스포네이트. 이 절차에서는, 케토알데히드 299.2를 전술한 바와 같이 4-하이드록시페닐 하이드라진 299.20 (EP 437105)과 반응시켜 피라졸 299.21 및 299.22를 생성시킨다. 1'-치환 이성질체 299.21을 디메틸포름아미드 내에서 70℃에서 디알킬 2-브로모에틸 포스포네이트 299.23 (Aldrich) 및 탄산칼륨과 반응시켜, 에테르 포스포네이트 299. 24을 얻는다. 그 다음, 생성물을 탈보호하여 트리올 299.25a를 얻고, 이를 21-클로로 17-(2-퓨로에이트) 화합물 299.25b로 전환한다.
대안으로서, 2'-치환 피라졸 299.22를 Mitsonobu 반응으로 디알킬 2-머캅토에틸 포스포네이트 299.26 (Zh . Obschei . Khim ., 43:2364(1973))와 커플링하여, 티 오에테르 포스포네이트 299.27을 제조하고, 이를 탈보호한 다음, 생성물을 21-클로로 17-(2-퓨로에이트) 유사체 299.28b로 전환한다. Mitsonobu 반응을 이용하는 방향족 에테르 및 티오에테르의 제조 방법은 예를 들면, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations," 448 (VCH, 1989) 및 F.A. Carey 및 R. J. Sundberg, "Advanced Organic Chemistry,"Part B, 153-4 (Plenum, 2001) 및 Org . React., 42:335 (1992)에 설명되어 있다. 페놀과 알코올 또는 티올 성분을 예를 들면, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 반응시켜, 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 이 절차는 Org . React., 42:335-656 (1992)에도 설명되어 있다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 4-하이드록시페닐 하이드라진 299.20 대신에 다른 하이드록시 치환 하이드라진, 및/또는 다른 디알킬 브로모- 또는 머캅토 치환 포스포네이트를 사용하여, 화합물 299.25b 및 299.28b와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 300: 대표적인 모메타손 퓨로에이트 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00809
본 발명의 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 제시되어 있다.
이 절차에서는, 케토알데히드 299.2를 하이드라진과 반응시켜, 피라졸 유도체 300.1을 얻는다. 스테로이드성 2-포밀-3-케톤과 하이드라진의 반응은 J. Am. Chem . Soc, 86:1520 (1964)에 설명되어 있다. 이 반응은 상온에서 아세트산 내에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 생성물을, R2 및 X가 앞에 정의된 것과 같은 것인 브로모메틸 화합물 300.2, 또는 반응성 브로모헤테로방향족 시약과 반응시켜, 알킬화 생성물 300.3 및 300. 4을 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화는 예를 들면, T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry," 309 (Longman, 1992)에 설명되어 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서 디메 틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 기질 사이에 수행된다. 생성물 300.3 및 300.4를, X가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고는, 본 명세서에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 300.5 및 300.6으로 전환한 다음, 탈보호/클로로화아실화하여 21-클로로 17-(2-퓨로에이트) 화합물 300.7b 및 300.8b을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00810
본 발명의 구체적인 화합물의 제조 방법이 위에 제시되어 있다. 피라졸 300.1을 2,5-디브로모피리미딘 300.9 (Chem . Lett ., 583 (1992))와 반응시켜 피 라졸 300.10 및 300.11을 얻는다. 그 다음, 생성물을 전술한 바와 같이 디알킬 포스파이트와 커플링하고, 전술한 바와 같은 측쇄 탈보호 및 변형 후에 21-클로로 17-(2-퓨로에이트) 300.12b 및 300.13b를 얻었다.
Figure 112005060761177-PCT00811
본 발명의 구체적인 화합물은 위에 제시된 바와 같이 제조된다. 피라졸 300.1을 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 1,2-비스(브로모메틸)사이클로부탄 300.14 (J. Org . Chem ., 46:3530(1981)) 및 포타슘 헥사메틸 디실라자이드와 반응시켜, 알킬화 생성물 300.14 및 300. 15을 얻는다. 그 다음, 1'-치환 이성질체 300.15를 Arbuzov 반응으로 트리알킬 포스파이트와 반응시키고, 탈보호 및 측쇄 변형 후에, 21-클로로 17-(2-퓨로에이트) 300.17b을 얻는다. Arbuzov 반응은 Handb . Organophosphorus Chem ., 115 (1992)에 설명되어 있다. 브로모 치환기를 상응하는 포스포네이트로 전환하는 이 절차에서는 약 60℃ 내지 약 160℃에서 기질을 몰수로 5 내지 15배 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 가열하여 전환을 달성한다.
2'-치환 피라졸 300.16을 동일한 일련의 반응에 따라 반응시켜 아민 포스포네이트 300.18b을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 디브로마이드를 사용하여, 300.17b 및 300.18b과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 301: 대표적인 부데소니드 유도체의 제조
본 발명의 대표적인 화합물은 본 명세서에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자의 지식에 따라, 이용되는 반응 조건에 따라, 기술된 반응 순서 이전에 보호하고, 나중에 그 치환기를 탈보호하는 방법으로, 원하지 않는 반응으로부터 특정 반응성 치환기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은 예를 들면, T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts의 "Protective Groups in Organic Synthesis,", Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 스테로이드성 케톤 및 알코올의 보호 및 탈보호 방법은 "Organic Reactions in Steroid Chemistry," Vol. 1, J. Fried 및 J. A. Edwards, van Nostrand Reinhold, 1972, p. 375ff에 설명되어 있다. 보호될 수 있는 반응성 치환기는 이하의 반응식에서, 예를 들면, [OH], [O] 등으로 표시된다.
Figure 112005060761177-PCT00812
예를 들면, 위에 도시된 것은 부데소니드 301.1의 20-케톤기 및/또는 21-하이드록실기를 보호하여 유도체 301.2를 얻는 보호-탈보호 순서이다. 케톤을 예를 들면 J. Am. Chem . Soc ., 77:1904 (1955)에 설명된 바와 같이 톨루엔 용액 내에서 환류 온도에서 에틸렌 글리콜 및 산 촉매와 반응시켜 고리형 에틸렌 케탈로 전환시킴으로써 보호한다. 탈보호는 J. Chem . Soc ., Chem . Comm ., 1351 (1987)에 설명된 바와 같이 아세톤 수용액 내에서 피리디늄 토실레이트와 반응시켜 달성된다.
대안으로서, 20-케톤은 N,N-디메틸하이드라존으로 전환시켜 보호된다. 디메틸 하이드라존은 Org . Syn ., 50:102 (1970)에 설명된 바와 같이 에탄올-아세트산 내에서 케톤 301.1과 N,N-디메틸하이드라진의 반응에 의하여 제조된다. 상기 기는 J. Am. Chem . Soc ., 101:5841 (1979)에 설명된 바와 같이 수성 테트라하이드로퓨란 내에서 아세트산나트륨 및 아세트산으로 처리함으로써 제거된다.
대안으로서, 20-케톤은 디에틸아민 첨가 생성물로서 보호된다. 이 절차에서는, 기질 301.1을 J. Chem . Soc ., Chem . Comm ., 406 (1983)에 설명된 바와 같이 티타늄 테트라키스(디에틸아미드)와 반응시켜, 첨가 생성물을 얻는다. 상기 케톤은 유기 용매 수용액 내에서 물과 반응시킴으로써 탈보호된다.
21-하이드록실기는 예를 들면, 디클로로메탄/피리딘 내에서 1몰 당량의 아세틸 클로라이드와 반응시켜 아세테이트 에스테르로 전환시켜 보호된다. 21-아세톡시기는 디메톡시에탄 수용액 내에서 1몰 당량의 수산화리튬과 반응시켜 제거된다.
대안으로서, 21-하이드록실기는 J. Am. Chem . Soc ., 94:6190 (1972)에 설명된 바와 같이 디메틸포름아미드 용액 내에서 1몰 당량의 tert. 부틸클로로디메틸실란 및 이미다졸과 반응시켜 tert. 부틸 디메틸실릴 에테르로 전환하여 보호된다. 상기 실릴 에테르는 J. Am. Chem . Soc ., 94:6190 (1972)에 설명된 바와 같이 테트 라하이드로퓨란 용액 내에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 제거된다.
그 다음, 보호된 화합물 301.2를 이하에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 함유 유사체 301. 3로 전환하고, 보호기(들)을 제거하여, 전술한 바와 같이, 포스포네이트 301. 4을 얻는다.
실시예 302: 대표적인 부데소니드 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00813
위에 도시된 것은 포스포네이트가 이미노 또는 이민옥시기 및 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 화합물의 제조 방법이다. 이 절차에서는, 케톤-보호 유도체 302.1을, R2는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 사이클로알케닐기, 또는 아미드, 에스테르, 옥심, 설폭사이드 또는 설폰 등과 같은 작용기, 또는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬기이고, X는 포스포네이트기 또는 나중에 포스포네이트 함유 치환기로 전환되는 기 중의 어느 한쪽인 아민 또는 하이드록실아민 302.2와 반응시킨다.
예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복시 등일 수 있다. 이 반응은 피리딘 또는 크실렌과 같은 비양성자성 용매 내에서, 또는 에 탄올과 같은 알코올성 용매 내에서, 임의로 산 촉매 존재 하에, 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되어 이민 또는 옥심 302.3을 얻는다. 스테로이드성 3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch ., 86:133 (1978) 및 J. Mass. Spectrom., 30: 497 (1995)에 설명되어 있다. 그 다음, 실시예 301에 설명된 바와 같이 보호기를 제거하여, 20-케토 포스포네이트 생성물 302. 4을 얻는다.
위에는 포스포네이트기를 갖는 하이드록실아민 에테르의 제조 방법 역시 예시되어 있다. 이 절차에서는, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트 302.5를 BOC-하이드록실아민 302.6 (Aldrich)와 반응시켜, 에테르 302.7을 생성시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 수산화칼륨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 탈보호, 예를 들면, 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 하이드록실아민 에테르 302.8을 얻는다. 상기 절차는 포스포네이트의 전구체인 치환된 하이드록실아민을 제조하는 데에도 이용된다.
Figure 112005060761177-PCT00814
본 발명의 구체적인 화합물의 합성법이 위에 제시되어 있다. 포스포네이트가 이민옥시기에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 화합물의 제조 방법이 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸 하이드라존 유도체로서 보호된 기질 302.1 을, 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Tet . Lett., 27:1477 (1986) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 전술한 바와 같이 제조되는, 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 302.8a와 반응시켜, 옥심 302.10을 얻는다. 그 다음, 실시예 301에 설명된 바와 같이 탈보호하여 20-케토 포스포네이트 302.11을 얻는다. 상기 옥심 생성 반응은 상온에서 에탄올-아세트산 용액 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 에테르 302.8a 대신에 다른 옥심 에테르 302.2를 사용하여, 상응하는 생성물 302. 4을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00815
본 발명의 구체적인 화합물의 합성법이 위에 제시되어 있다. 포스포네이트기가 벤질옥시 옥심기에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 화합물의 제조 방법이 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸 하이드라존으로서 보호된 디엔온 302.1을, 2-브로모벤질 브로마이드 및 BOC-보호 하이드록실아민 302.6으로부터 전술한 바와 같이 제조되는, O-(2-브로모벤질)하이드록실아민 302.9와 전술한 바와 같이 반응시켜, 옥심 302. 12을 얻는다. 그 다음, 보호기를 제거하여 20-케토 생성물 302.13을 얻는다. 그 다음, 후자의 생성물을 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 302.14와 반응시켜, 포스포네이트 302. 15을 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응을 이용하는 아릴포스포네이트의 제조 방법은 J. Med . Chem ., 35:1371 (1992)에 설명되어 있다. 이 반응은 100℃에서 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에서, 트리에틸아민과 같은 염기 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 수행된다.
대안으로서, 브로모 화합물 302.13을 디알킬 비닐포스포네이트 302.16 (Aldrich)와 커플링하여 포스포네이트 302.17을 얻는다. Heck 반응을 이용하는 아릴 할로겐화물과 올레핀의 커플링은 예를 들면, F. A. Carey 및 R. J. Sundberg의 "Advanced Organic Chemistry,", Plenum, 2001, p. 503ff and in Acc. Chem . Res., 12:146 (1979)에 설명되어 있다. 아릴 브롬화물과 올레핀은 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링된다. 임의로, 생성물 302.17에 존재하는 스티레노이드 이중 결합을 예를 들면, 디이미드와 반응시켜 환원하여, 포화 유사체 302.18을 생성시킨다. 올레핀성 결합의 환원 방법은 R. C. Larock의 "Comprehensive Organic Transformations," VCH, 1989, p. 6ff에 설명되어 있다. 이와 같은 전환은 예를 들면 탄소상 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체를 이용하는 촉매 수소화, 또는 디이미드 또는 디보란을 이용함으로써 달 성된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모벤질 시약 302.9 대신에 다른 브로모 치환 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를사용하여, 화합물 302.15, 302.17 및 302.18과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00816
본 발명의 구체적인 화합물의 제조 방법이 위에 제시되어 있다. 포스포네이트가 4-페닐이미노기에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 화합물의 제조 방법이 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸하이드라존으로서 보호된 기질 302.1을 디알킬 4-아미노페닐 포스포네이트 302.20 (Epsilon)와 반응시키고, 탈보호하여, 이민 생성물 302.21을 얻는다. 이민 생성 반응은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매 내에서, 환류 온도에서, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매, 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매 존재 하에, 공비 조건 하에서 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 4-아미노페닐 포스포네이트 302.20 대신에 다른 아미노 치환 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 302.21과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00817
본 발명의 구체적인 화합물의 제조 방법이 위에 제시되어 있다. 포스포네이트가 옥시미노기 및 카바메이트 결합에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 화합물의 제조 방법이 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸하이드라존으로서 보호된 디엔온 302.1을 4-아미노부틸 하이드록실아민 302.22 (Pol . J. Chem ., 55:1163 (1981))와 반응시켜, 옥심 302.23을 얻는다. 스테로이드성 1,4-디엔-3-온과 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch ., 7: 795 (1976)에 설명되어 있다. 이 반응은 피리딘 또는 메탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서, 임의로 아세트산 또는 소듐 아세테이트 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 생성물 302.23을 디알킬 2-하이드록시에틸 포스포네이트 302.24 (Epsilon) 및 카보닐 디이미다졸과 커플링하고, 탈보호하여, 카바메이트 옥심 302. 25을 얻는다. 카바메이트의 제조 방법은 "Comprehensive Organic Functional Group Transformations," A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995, Vol. 6, p 416ff, 및 S. R. Sandler 및 W. Karo의 "Organic Functional Group Preparations," Academic Press, 1986, p. 260ff에 설명되어 있다. 이 절차에서는, 아민을 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 비양성자성 용매 내에서 포스겐 또는 카보닐 디이미다졸, 트리포스겐, 펜타플루오로페닐 카보네이트 등과 같은 이의 기능적 등 가물과 반응시켜, 상응하는 활성화된 아실아민을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 알코올과 반응시켜 카바메이트을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 아미노 치환 하이드라진 302.22 대신에 다른 아미노 치환 하이드라진, 및/또는 다른 하이드록시 치환 포스포네이트를 사용하여, 302.25와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 303: 대표적인 부데소니드 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00818
포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로 방향족기, 헤테로 원자 및/또는 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착되어 있는 본 발명의 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 제시되어 있다.
이 절차에서는, 21-하이드록실기가 실시예 301에 설명된 것과 같이 보호된 디엔온 301.2를 환원시켜 1,2-디하이드로 생성물 303.1을 얻는다. 이 촉매 수소화 반응은 예를 들면 J. Med. Chem., 2001, 44, 602에 설명된 바와 같이 트리스(트리 페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드를 이용함으로써 달성된다. 그 다음, 생성물을 J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 1520에 설명된 바와 같이 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 내에서 에틸 포메이트 및 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 303. 2을 얻는다. 그 다음, 이 화합물을 치환기 X가 포스포네이트기 또는 나중에 포스포네이트 함유 치환기로 전환되는 기 중의 어느 한쪽인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진 303.3과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등일 수 있다. 21-하이드록실기의 탈보호 후에, 이 반응으로 이성체성 2'- 및 1'-아릴 피라졸 303.4 및 303. 5을 얻는다. 피라졸 생성 반응은 J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 1520에 설명된 바와 같이 아세트산과 같은 산성 용매 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 피라졸 303.4 및 303.5를 예를 들면 본 명세서에 설명된 절차에 의하여 포스포네이트 303.6 및 303.7로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00819
본 발명의 구체적인 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 포스포네이 트가 페닐 고리 또는 스틸벤 부분에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 포스포네이트의 제조 방법이 제시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 303.2를 전술한 바와 같이 4-브로모페닐 하이드라진 303.8 (J. Organomet. Chem., 1999, 62, 581)과 반응시켜 피라졸 303.9 및 303.10을 얻는다. 그 다음, 2'-치환 이성질체 303.9를 전술한 바와 같이 디알킬 포스파이트 303.11과 반응시켜, 포스포네이트 303. 12을 얻는다.
이성체성 피라졸 303.10을 전술한 바와 같이 Heck 반응으로 1몰 당량의 디알킬 4-비닐페닐 포스포네이트 303.13 (Macromolecules, 1998, 31, 2918)와 반응시켜, 포스포네이트 303. 14을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 브로모 치환 하이드라진, 및/또는 다른 알케닐 치환 포스포네이트를 사용하여, 303.12 및 303.14와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00820
본 발명의 구체적인 화합물의 합성법이 위에 제시되어 있다. 포스포네이트기가 알콕시 또는 알킬티오기 및 방향족 고리에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 포스포네이트의 제조 방법이 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 303.2를 전술한 바와 같이 4-하이드록시페닐 하이드라진 303.15 (EP 437105)와 반응시켜 피라졸 303.16 및 303.17을 생성시킨다. 그 다음, 2'-치환 이성질체 303.16을 디메틸포름아미드 용액 내에서 70℃에서 1몰 당량의 디알킬 브로모프로필 포스포네이트 303.18 (J. Amer. Chem. Soc., 2000, 122, 1554) 및 탄산세슘과 반응시켜 에테르 포스포네이트 303. 19을 얻는다.
대안으로서, 1'-치환 피라졸 303.22를 Mitsonobu 반응으로 디알킬 2-머캅토에틸 포스포네이트 303.20 (Zh. Obschei. Khim., 1973, 43, 2364)와 커플링하여 티오에테르 포스포네이트 303.21을 제조한다. Mitsonobu 반응을 이용하는 방향족 에테르 및 티오에테르의 제조 방법은 예를 들면, R. C. Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 448, 및 F.A. Carey 및 R. J. Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p. 153-4 및 Org. React., 1992, 42, 335에 설명되어 있다. 페놀과 알코올 또는 티올 성분을 예를 들면, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 반응시켜, 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 이 절차는 Org. React., 1992, 42, 335-656에도 설명되어 있다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록시페닐 하이드라진 303.15 대신에 다른 하이드록시아릴 하이드라진, 및/또는 다른 디알킬 브로모- 또는 머캅토 치환 포 스포네이트를 사용하여, 화합물 303.19 및 303.21과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 304: 대표적인 부데소니드 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00821
포스포네이트기가 변경될 수 있는 탄소 결합에 의하여 부착되어 있는 본 발명의 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 제시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 303.2를 하이드라진과 반응시켜 피라졸 유도체 304.1을 얻는다. 스테로이드성 2-포밀-3-케톤과 하이드라진의 반응은 J. Am. Chem. Soc, 1964, 86, 1520에 설명되어 있다. 이 반응은 상온에서 아세트산 내에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 생성물을 R2 및 X가 앞에 정의된 것과 같은 것인 브로모메틸 화합물 304.2, 또는 반응성 브로모헤테로방향족 시약과와 반응시켜, 알킬화 생성물 304.3 및 304. 4을 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화는 예를 들면, T. L. Gilchrist의 Heterocyclic Chemistry, Longman, 1992, p. 309에 설명되어 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 기질 사이에 수행된다. 생성물 304.3 및 304.4를, X가 디알킬포스 포노인 경우를 제외하고는, 본 명세서에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 304.5 및 304.6으로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00822
본 발명의 구체적인 화합물의 제조 방법이 위에 제시되어 있다. 피라졸 304.1을 디메틸포름아미드 용액 내에서 70℃에서 1몰 당량의 디알킬 4-브로모메틸페닐 포스포네이트 304.7 (Tet., 1998, 54, 9341) 및 리튬 헥사메틸 디실라자이드와 반응시켜, 피라졸 304.8 및 304. 9을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 브로모메틸 치환 포스포네이트를 사용하여, 304.8 및 304.9와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00823
본 발명의 구체적인 화합물의 제조 방법이 위에 제시되어 있다. 피라졸 304.1 을 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 1,3-비스(브로모메틸)사이클로pentane 304.10 (Bull. Soc. Chim. Fr., 1975, 1295) 및 수소화나트륨과 반응시켜 알킬화 생성물 304.11 및 304. 12을 얻는다. 그 다음, 2'-치환 이성질체 304.11을 Arbuzov 반응으로 트리알킬 포스파이트와 반응시켜, 포스포네이트 304.13을 얻는다. Arbuzov 반응은 Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115에 설명되어 있다. 브로모 치환기를 상응하는 포스포네이트로 전환하는 이 절차에서는, 기질을 약 60℃ 내지 약 160℃에서 몰수로 5 내지 15배 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 가열하여 전환을 달성한다.
2'-치환 피라졸 304.12를 70℃에서 디메틸포름아미드 용액 내에서 1몰 당량의 디알킬 메틸아미노메틸 포스포네이트 304.14 (AsInEx) 및 탄산세슘과 반응시켜, 아민 포스포네이트 304. 15을 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 디할라이드, 및/또는 다른 아미노 치환 포스포네이트를 사용하여, 304.13 및 304.15와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 305: 대표적인 사이클로스포린(사이클로 sporin ) A 유도체의 제조
일반적으로, 실시예 305-308에 설명된 바와 같은 본 발명의 화합물의 포스포네이트 상호 전환은 본 명세서에 설명된 바와 같이 수행될 수 있다. 최종 화합물은 본 명세서에 설명된 방법에 따라 합성된다. 예시적인 중간체 포스포네이트 에스테르, 예컨대, 305.1, 305.2, 305.3 및 305.3a이 이하에 제시되어 있는데, 이들 화합물은, 본 발명 분야의 숙련자가, 치환된 포스포네이트의 합성법을 이용하여, 이하에 예시된 것과 같이, 최종 화합물을 제조하는 데에 사용될 수 있다. 이들 방법은 아미드의 합성법에 대하여 설명한 것과 유사하다. 카복실산 및 유도체로부터 아미드를 제조하는 방법은 예를 들면, S.R. Sandler 및 W. Karo의 "Organic Functional Group Preparations," Academic Press, 1968, p. 274에 설명되어 있다. 포스포네이트 디에스테르를 합성하는 추가적인 방법이 이하에서 설명되며, 이들 중 몇 가지 경우는 포스포르-아미드의 합성에도 응용될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00824
Figure 112005060761177-PCT00825
이하의 반응식에 있어서, 다양한 치환기의 R1이 앞에서 정의된 것과 같은 것인 link-P(O)(OR1)2 기, 또는 위에 정의된 것과 같은 사실상 최종 단계의 P(O)RRo로의 전환은 합성 순서 중의 편리한 단계에서 또는 최종 단계에서 이루어질 수 있다. 포스포네이트 치환기를 도입하는 적절한 단계의 선택은 필요한 화학적인 절차 및 이들 절차에 대한 기질의 안정성을 고려한 후에 이루어진다. link-P(O)(OR1)2 기 또는 P(O)RRo의 도입 과정에서 반응성기, 예를 들면 하이드록실, 아미노를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 이어지는 실시예에 있어서, 포스포네이트 에스테르기 P(O)(OR1)2의 특성은 골격에 도입되기 이전 또는 이후에 화학적 전환에 의하여 변경될 수 있다. 전환 및 이러한 전환을 수행하는 방법이 이하에서 설명된다.
반응성 치환기의 보호
이용되는 반응 조건에 따라, 기술된 반응 순서 이전에 보호하고, 나중에 그 치환기를 탈보호하는 방법으로, 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자의 지식에 따라, 원하지 않는 반응으로부터 특정 반응성 치환기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은 예를 들면, T.W. Greene 및 P.G.M Wuts의 "Protective Groups in Organic Synthesis," Wiley, 3판 1999에 설명되어 있다. 보호될 수 있는 반응성 치환기는 이하에서 예를 들면, [OH], [SH] 등으로 표시된다.
중간체 포스포네이트의 제조
아미노산 또는 락테이트 에스테르를 갖는 전구 약물 포스포네이트 부분으로의 전환과 관련된 중간체 포스포네이트 에스테르 305.1-305.3a가 위에 제시되어 있다. 사이클로스포린 A (CsA)를 Sigma Aldrich로부터 구입하거나, 합성(U.S. Patent No. 4,396,542 참조)하거나 또는 U.S. Patent No. 4,117,118에 설명된 바와 같이 생물학적 공급원으로부터 얻을 수 있다. 다른 사이클로스포린 유도체는 천연 합성될 수 있거나 (U.S. Patent No. 4,396,542 참조) 또는 CsA와 유사한 방법으로 분리될 수 있다 (U.S. Patent No. 6,410,696 B1 참조).
실시예 306: 대표적인 사이클로스포린 A 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00826
Figure 112005060761177-PCT00827
아미노산 1의 하이드록실기를 통하여 CsA에 포스포네이트 결합을 제조하여 본 발명의 화합물을 얻는 방법이 위에 제시되어 있다. CsA 306.1을 예를 들면, DMF 또는 기타의 비양성자성 용매와 같은 적합한 용매에 용해시킨 다음, 적합한 유기 또는 무기 염기 존재 하에 이탈기, 예를 들면, 브롬, 메실, 토실, 또는 트리플루오로메탄설포닐을 갖는 포스포네이트 시약 306.2로 처리한다. 예를 들면, 306.1을 DMF에 용해시키고, 1 당량의 수소화나트륨과, 1 당량의, JOC 1996, 61,22, p7697의 절차에 따라 제조되는, (톨루엔-4-설포닐메틸)-포스폰산 디벤질 에스테르 306.3 1 당량으로 처리하여, CsA 포스포네이트 306.4를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 306.3 대신에 다른 포스포네이트 시약 306.2를 사용하여, 다른 연결기를 갖는 본 발명의 상응하는 생성물을 얻는다.
실시예 307: 대표적인 사이클로스포린 A 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00828
본 발명의 CsA - 포스포네이트 접합체의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 아미노산 1의 하이드록실기를 먼저 Greene 및 Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis," 3판, John Wiley 및 Sons에 설명된 바와 같이 적합한 보호기, 예를 들면 실릴 에테르, 벤질 에테르, 트리틸 에테르 등으로 보호한다. 그 다음, 보호된 생성물 307.2를, 많은 예가 Comprehensive Organic Transformations, John Wiley & Sons , 2nd Ed, R. C. Larock, p 1211-1215에 설명되어 있는 산화제로 처리하여, 알데히드를 얻는다. 그 다음, 알데히드 307.3 을 환원성 아민화 조건 하에서 일반식 307.4의 아민 포스폰산 에스테르로 처리하여 아민 307.5를 얻는다. 환원성 아민화 절차를 이용하는 아민의 제조 방법은 예를 들면, 에 설명되어 있다 "Comprehensive Organic Transformations,"by R. C. Larock, 2판, p. 835. 이 절차에서는, 아민 성분과 알데히드 성분을 예를 들면, 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하에 반응시켜, 아민 생성물을 얻는다. 최종적으로, Greene 및 Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3판, John Wiley and Sons, p116-121에 설명된 절차에 따라 하이드록실기를 탈보호하여 포스포네이트를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00829
예를 들면, 307.1을 U.S. Patent No. 6,410,696 B1에 설명된 바와 같이 피리딘 및 디클로로메탄 내에서 트리메틸실릴 클로라이드로 처리하여 실릴 에테르 307.5를 얻는다. 그 다음, 실릴 에테르 307.5를 오존으로 처리하고, 이어서 디메틸 설파이드로 반응을 마무리하여 알데히드 307.8을 얻는다. 알데히드 307.8을, 1 당량의, J. Med. Chem. 1998, 41, 23, p4439에 따라 제조되는, (2-아미노-에틸)-포스폰산 에스테르 디에틸 에스테르 307.9의 염화수소 염 및 예컨대, 후니그 염기(hunigs base) 또는 트리에틸아민 등과 같은 적합한 염기로 이민이 생성될 때까지 처리한다. 그 다음, 중간체 이민 용액을 소듐 시아노보로하이드라이드로 처리하여 아민 307.10을 얻는다. 그 다음, 아민 307.10을 THF 또는 디옥산과 같은 비양성자성 용매 내에서 TBAF로 처리함으로써 탈보호하여 포스포네이트 307.11을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 307.9 대신에 다른 포스포네이트 시약 307.4를 사용하여 다른 연결기를 갖는 상응하는 생성물을 얻는다.
실시예 308: 대표적인 사이클로스포린 A 유도체의 제조
Figure 112005060761177-PCT00830
포스포네이트가 아미노산 7 및 8에 있는 알라닌 질소에 연결되어 있는 본 발명의 CsA 포스포네이트 접합체의 제조 방법이 위에 제시되어 있다. 보호된 CsA 307.2 (실시예 307)를 먼저 아미드 양성자를 제거하는 데에 충분한 염기, 예를 들면, 금속 수소화물, 금속 아미드로 처리한다. 그 다음, 생성물을 예를 들면, 브롬, 메실, 토실, 또는 트리플루오로메탄설포닐 포스포네이트와 같은 이탈기를 갖는 포스포네이트 시약 306.2로 처리하여, 308.1 및 308.2를 얻는다. 그 다음, 알킬화 생 성물을 크로마토그래피로 분리하고, Greene 및 Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3판, John Wiley and Sons inc. p116-121에 설명된 통상의 조건을 이용하여 각각 탈보호하여 본 발명의 화합물을 얻는다. 예를 들면, 실릴 에테르 307.5를 톨루엔 내에서 수소화나트륨 및 15-크라운-5-에테르로 처리하고, 이어서 1 당량의 브로모메틸 포스폰산 디알릴 에스테르 308.3 (Lancaster)으로 처리하여, 포스포네이트 308.4 및 308.5를 각각 얻는다. 그 다음, 포스포네이트 308.4 및 308.5를 THF 또는 디옥산과 같은 비양성자성 용매 내에서 TBAF로 처리함으로써 탈보호하여, 연결기가 메틸렌기인 308.6 및 308.7을 각각 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 308.3 대신에 다른 포스포네이트 시약 306.2를 사용하여, 다른 연결기를 갖는 상응하는 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00831
실시예 309: 대표적인 미조리빈 ( mizoribine ) 유도체의 제조
본 발명의 대표적인 화합물은 다음과 같은 방법에 따라 제조될 수 있다.
이용되는 반응 조건에 따라, 기술된 반응 순서 이전에 보호하고, 나중에 그 치환기를 탈보호하는 방법으로, 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자의 지식에 따라, 원하지 않는 반응으로부터 특정 반응성 치환기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은 예를 들면, T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2판, Wiley, 1991)에 설명되어 있다. 스 테로이드성 케톤의 보호 및 탈보호 방법은 J. Fried 및 J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. 1 375ff (van Nostrand Reinhold, 1972)에 설명되어 있다. 보호될 수 있는 반응성 치환기는 이하의 반응식에서, 예를 들면, [OH], [O] 등으로 표시된다.
Figure 112005060761177-PCT00832
위에 도시된 것은 본 발명의 포스포네이트의 제조 방법이다. (U.S. Patent No. 3,888,843에 따라 제조되는) 5-하이드록시-1-β-D-리보퓨라노실-1H-이미다졸-4-카복사미드 309.1을 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리할 수 있다. 버블링을 중지하고, (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조되는) 디에틸 포스포노메틸트리플레이트를 가하여, 목적하는 포스포네이트 디에스테르 309.2, 예컨대, 309.3을 얻는 다.
실시예 310: 미조리빈의 대표적인 화합물의 제조
Figure 112005060761177-PCT00833
본 발명의 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 도시되어 있다. 화합물 310.1, 5-하이드록시-1-(4-하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 아미드는, 3,5-비스-보호 2-데옥시-D-에리스로-펜토퓨라노실 클로라이드 (Hayashi, M. 외, Chem. Pharm . Bull., 1975, 23, 1, 245; Montgomery, J. A. 외, J. Med . Chem., 1969, 12, 3, 498; and Iwamoto, R. H. 외, J. Med . Chem., 1963, 6, 684)에 이미다졸 염기 (JP Kokai 76 88965)를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 그 다음, 화합물 310.1을 이미다졸-4-올 상에서 보호한다. 5'-OH의 산화 반응과 이어지는 제거 반응으로 글리칼 310.3을 얻는다 (Zemlicka J. 외, J. Am. Chem . Soc ., 1972, 94, 9, 3213의 절차 참조). 셀레노에테르화로 보호된 포스포네이트 310.4 (Kim, C. 외, J. Org . Chem., 1991, 56, 2642)를 얻는다. (Kim, C. 외, J. Org . Chem., 1991, 56, 2642에 설명된 바와 같 은) 페닐셀레나이드의 산화성 제거 반응과, 이어지는 입체 선택적 디하이드록실화로 디올 310.6을 얻는다. 최종적으로, 보호기를 제거하여 310.7을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00834
위에 예시된 것은 본 발명의 구체적인 화합물의 제조 방법이다. 구체적으로는, 3,5-비스-보호 2-데옥시-D-에리스로-펜토퓨라노실 클로라이드 (Hayashi, M. 외, Chem . Pharm . Bull., 1975, 23, 1, 245; Montgomery, J. A. 외, J. Med . Chem., 1969, 12, 3, 498; and Iwamoto, R. H. 외, J. Med . Chem., 1963, 6, 684)에 이미다졸 염기 (JP Kokai 76 88965; also Schipper, E. 외, J. Am. Chem . Soc ., 1952, 74, 350)를 첨가함으로써 제조될 수 있는 화합물 310.1, 5-하이드록시-1-(4-하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 아 미드를 먼저 TBS기로 보호한다. 이어서 PtO2로 산화시켜 카복실산 310.2를 얻는다. 고온에서 DMF 내에서 디메틸포름아미드 디네오펜틸 아세탈을 사용하여 카복실 제거 반응을 수행한다 (Zemlicka J. 외, J. Am. Chem. Soc ., 1972, 94, 9, 3213). 퓨라노이드 글리칼 310.8이 얻어지면, 이를 디에틸(하이드록실메틸)포스포네이트 존재 하에 과염소산은으로 처리하여 (Phillion, D. 외, Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477) 포스포네이트 310.9를 얻는다 (Kim, C. 외, J. Org . Chem., 1991, 56, 2642). 셀레나이드의 산화성 제거 반응과, 이어지는 오스뮴 테트라옥사이드를 이용하는 디하이드록실화로 목적하는 입체 화학을 갖는 디올을 얻는다. TBS기의 탈보호는 TBAF를 사용하여 달성될 수 있다.
실시예 311: 대표적인 BCX -1777 유도체의 제조
일반적으로, 다음과 같은 본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법이 이하에 예시된다.
Figure 112005060761177-PCT00835
311.5와 같은 본 발명의 화합물은 이하에 요약된 일반적인 경로에 따라 제조 될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00836
본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
Figure 112005060761177-PCT00837
(1S)-1-(9-데아자구아닌-9-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리비톨 (WO 9,919,338 and Evans, G. B. 외, Tetrahedron, 2000, 56, 3053, Evans, G. B. 외, J. Med . Chem. 2003, 46, 3412에도 보고되어 있음)을, Greene, T., Protective groups in organic synthesis, Wiley-Interscience, 1999에 설명된 바와 같이, BOC 무수물과 함께 교반하여, Boc-보호 (1S)-1-(9-데아자구아닌-9-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리비톨, 화합물 311. 6를 제조한다. 그 다음, 화합물 311.6을 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한다. 버블링을 중지하고, (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조되는) 디에틸 포스포노메틸트리플레이트를 가하고, 트리플루오로아세트산 (TFA)을 사용하여 BOC기를 탈보호한 후에 목적하는 포스포네이트 311.6을 얻는다.
실시예 312: 대표적인 BCX -1777 유도체의 제조
본 발명의 대표적인 화합물의 제조 방법이 이하에서 제시된다. 312.2 및 312.3과 같은 화합물은 이하에 요약된 일반적인 경로에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00838
본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
Figure 112005060761177-PCT00839
(1S)-1-(9-데아자구아닌-9-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리비톨 (WO 9,919,338 및 Evans, G. B. 외, Tetrahedron, 2000, 56, 3053, 에도 보고되어 있음 Evans, G. B. 외, J. Med . Chem. 2003, 46, 3412)을, Greene, T., "Protective Groups in Organic Synthesis," Wiley-Interscience, 1999에 설명된 바와 같이, BOC 무수물과 함께 교반하여, Boc-보호 (1S)-1-(9-데아자구아닌-9-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리비톨, 화합물 312.4를 제조한다. 이어서, Greene, T. "Protective Groups in Organic Synthesis," Wiley-Interscience, 1999에 설명된 바와 같이 CH2Cl2와 같은 용매 내에서 TBSCl 및 이미다졸을 사용하여, TBS기를 이용하는 1차 알코올의 보호를 달성하여, 화합물 312.1을 얻는다. 그 다음, 화합물 312.1을 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한다. 버블링을 중지하고, (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1477에 따라 제조되는) 디에틸 포스포노메틸트리플레이트를 가하고, 트리플루오로아세트산 (TFA)을 사용하여 BOC기를 탈보호한 후에, 목적하는 포스포네이트 디에스테르 312.2 및 312.3의 혼합물을 얻는다. 화합물 312.2 및 312.3은 312.1의 더 복잡한 2' OH 보호 유사체를 거치고, 디에틸 포스포노메틸트리플레이트로 알킬화함으로써, 화합물 312.2만을 얻는 방법으로 제조될 수도 있다. 화합물 312.3 역시 3' OH에 다른 보호기를 도입하고, 2' OH를 탈보호한 다음, 2' 중심에 디에틸 포스포노메틸트리플레이트로 알킬화하고, 전체적으로 탈보호하여 제조될 수 있다.
실시예 313: 대표적인 질레유톤 ( zileuton ) 본 발명의 화합물의 제조.
본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
Figure 112005060761177-PCT00840
디에틸( 트리플루오로메탄설포닐옥시 )메틸포스포네이트
Figure 112005060761177-PCT00841
디에틸 하이드록시메틸포스포네이트 (14.0g, 83.27 mmol) 및 2,6-루티딘 (10.7g, 99.9 mmol)의 DCM (80 mL) 용액에 -78oC에서 트리플산 무수물 (25.83g, 91.5 mmol)을 적가하고, 용액을 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 얻어지는 혼합물을 0oC까지 올리고, 30분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 1N HCl, 포화 NaHCO3, 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세정하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (3:2 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여, 목적 생성물 투명한 노란색 오일 상태로 얻었다. 수율 (18.8 g, 75%)
MS m/z (MH)+ 301.
(4-아세틸- 페녹시메틸 )-포스폰산 디에틸 에스테르
Figure 112005060761177-PCT00842
4-하이드록시아세토페논 (1.58g, 11.10mmol), 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (3.66g, 12.2 mmol) 및 탄산세슘 (4.34g, 13.32 mmol) 의 DMF (55mL) 내의 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출한 다음, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산 (2:3)으로 용리시켜 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 얻었다 (4.6 g, 78%).
MS m/z (MH)+ 287.
옥심 (313.20)의 제조
Figure 112005060761177-PCT00843
313.14 (1.5g, 5.24 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.437g, 6.28 mmol), 피리딘 (15 mL) 및 에탄올 (15 mL)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 에테르 (20 mL)에 용해시킨 다음, 3N HCl 로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축하였다. 얻어지는 고체를 실리카겔 상에서 CHCl3:MeOH (98:2)로 용리시켜 크로마토그래피로 정제함으로써, 목적 생성물을 얻었다 (1.1 g, 68%).
MS m/z (MH)+ 301.
옥심의 환원 (313.22)
Figure 112005060761177-PCT00844
옥심 (313.20) (0.3 g, 1 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 갓 제조된 BH3-Py 접합체 (1 mL)를 가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 6 N HCl (1.8 mL)을 적가하였다. 추가 교반을 실온에서 1 시간 동안 계속하였다. 그 다음, 2N NaOH를 첨가함으로써 반응 혼합물을 pH 8-9가 되도록 하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 점성 액체 (0.32 g)를 얻었는데, 이는 약간의 잔류 피리딘을 함유하지만, 다음 단계에 사용하기에는 적합하였다.
MS m/z (MH)+ 303.
N- 하이드록시 우레아 (313.24)의 합성
Figure 112005060761177-PCT00845
313.22 (0.3g, 1 mmol)의 1,4-디옥산 (5 mL) 및 THF (5 mL) 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 (0.16 mL, 1.2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 90oC에서 1 시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시킨 다음, 염화암모늄의 얼음-냉각 포화 용액에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 CHCl3-MeOH (96:4)로 용리시켜 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물을 얻었다 (0.14 g, 40%). MS m/z (MH)+ 347. 1H NMR (CDCl3) δ 1.32-1.37 (m, 6H, CH3 ) 1.48-1.51 (d, 3H, CH3, 4.13-4.23 (m, 6H, -CH2, -CH2, OCH2-P ) 5.3-5.4( m,3H, -CH-, NH2), 6.86-7.35 (m, 4H, C6H4 ), 8.29 (1H, N-OH). HPLC 순도 79 % 주생성물 16% 부생성물 (sphereclone 5 ㎕, H2O: MeCN, 20분 선형 기울기 10-90% MeCN, 1.0 mL/min). 31P NMR (CDCL3) δ 19.75-20.17, m.
본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
Figure 112005060761177-PCT00846
313.16의 제조
Figure 112005060761177-PCT00847
3-하이드록시아세토페논 (1.00g, 7.32mmol) 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (2.46g, 8.05 mmol) 및 탄산세슘 (2.86g, 8.79 mmol)의 DMF (50mL) 내의 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출한 다음, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산 (2:3)으로 용리시켜 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 (1.5 g, 72% 수율)을 얻었다.
MS m/z (MH)+ 287.
옥심 313.21의 제조
Figure 112005060761177-PCT00848
313.16 (0.5g, 1.75 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.145g, 2.09 mmol), 피리딘 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 에테르 (20 mL)에 용해시킨 다음, 3N HCl로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축하였다. 얻어지는 고체를 실리카겔 상에서 CHCl3:MeOH (98:2)로 용리시켜 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물을 얻었다 (0.3 g, 61%).
MS m/z (MH)+ 301.
옥심의 환원 313.25
Figure 112005060761177-PCT00849
옥심 (313.21) (0.304 g, 1 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 갓 제조된 BH3-Py 접합체 (1 mL)를 가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, whereupon 6 N HCl (1.8 mL)을 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 추가 교반을 계 속하였다. 그 다음, 2N NaOH를 첨가함으로써 반응 혼합물을 pH 8-9가 되도록 하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 점성 액체 (0.32 g)를 얻었는데, 이는 약간의 잔류 피리딘을 함유하지만, 다음 단계에 사용하기에는 적합하였다.
MS m/z (MH)+ 304.
N- 하이드록시 우레아 (313.26)의 합성
Figure 112005060761177-PCT00850
313.21 (0.3 g, 1 mmol)의 1,4-디옥산 (5 mL) 및 THF (5 mL) 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 (0.16 mL, 1.2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 90oC에서 1 시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시킨 다음, 염화암모늄의 얼음-냉각 포화 용액에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 CHCl3-MeOH (96:4)로 용리시켜 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물을 얻었다 (0.14 g, 40%). MS m/z (MH)+ 347. 1H NMR (CDCl3) δ 1.30-1.38 (m, 6H, 2-CH3 ) 1.52-1.55( d, 3H, CH3, 4.1-4.37( m, 6H, -CH2, -CH2, OCH2-P) 5.27-5.49( m,3H, -CH-, NH2)6.81-7.27 ( m, 4H, C6H4 )8.13 ( 1H, N-OH). HPLC 순도 82 % (sphereclone 5 ㎕ H2O: MeCN, 20분 선형 기울기 10-90% MeCN, 1.0 mL/min). 31P NMR (CD3OD) δ 21.69-22.12, m.
실시예 314: 대표적인 자다베린 ( zardaverine ) 본 발명의 화합물의 제조.
본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
Figure 112005060761177-PCT00851
314.2의 제조.
50 mg 자다베린 (0.186 mmol), 120 mg 1,4-디브로모-2-부텐 (0.56 mmol), 10.5 mg (0.187 mmol) KOH 및 6.5 mg (0.02 mmol) TBAB의 1 mL 벤젠 내의 혼합물을 6 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 현탁액은 투명한 유기 상층을 갖는 2상이 되었다. 출발 물질이 완전히 소모된 것과 한 가지 새로운 화합물이 생성된 것을 TLC가 보여주었다. 혼합물을 실리카겔 칼럼 상에 직접 적재하여 (1:1 헥산/에틸 아세테이트), 65 mg의 표제 화합물을 백색 고체 상태로 분리하였다 (87% 수율). ESI-MS m/z 401 (MH)+. IR 1666 (C=O) cm-1.
Figure 112005060761177-PCT00852
314.4의 제조
65 mg 314.2 (0.125 mmol) 및 0.22 mL (1.25 mmol) 트리에틸 포스파이트의 1 mL 톨루엔 용액을 2 시간 동안 가열 환류하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 것과 한 가지 새로운 화합물이 생성된 것을 TLC가 보여주었다. 혼합물을 실리카겔 칼럼 상에 직접 적재하여 (2% MeOH 에틸 아세테이트 용액), 65 mg의 표제 화합물을 투명한 액체 상태로 분리하였다 (87% 수율).
HPLC 순도 100% (Sphereclone 5 ㎕, H2O : MeCN, 20분 선형 기울기 10-90% MeCN, 1.0 mL/min). ESI-MS m/z 459 (MH)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.29-7.21 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.61 (t, J = 74.8 Hz, 1 H), 5.98-5.72 (m, 2 H), 4.84 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.07 (quintet, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.97 (s, 3 H), 2.62 (dd, J = 21.4, 6.5 Hz, 2 H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 6 H). 31P NMR (120 MHz, CDCl3) δ 27.14 (m).
Figure 112005060761177-PCT00853
314.6의 제조
50 mg 자다베린 (0.186 mmol), 120 mg m-크실릴렌 디브로마이드 (0.56 mmol), 10.5 mg (0.187 mmol) KOH 및 6.5 mg (0.02 mmol) TBAB의 1 mL 벤젠 내 혼합물을 7.5 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 현탁액은 투명한 유기 상층을 갖는 2상이 되었다. 출발 물질이 완전히 소모된 것과 한 가지 새로운 화합물이 생성된 것을 TLC가 보여주었다. 혼합물을 실리카겔 칼럼 상에 직접 적재하여 (1:1 헥산/에틸 아세테이트), 64 mg의 표제 화합물을 백색 고체 상태로 분리하였다 (77% 수율). ESI-MS m/z 451 (MH)+.
Figure 112005060761177-PCT00854
314.10의 제조
64 mg 314.6 (0.142 mmol) 및 0.22 mL (1.25 mmol) 트리에틸 포스파이트의 1 mL 톨루엔 내 용액을 2 시간 동안 가열 환류하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 것과 한 가지 새로운 화합물이 생성된 것을 TLC가 보여주었다. 혼합물을 실리카겔 칼럼 상에 직접 적재하여 (2% MeOH 에틸 아세테이트 용액) and 70 mg의 표제 화합물을 백색 고체 상태로 분리하였다 (97% 수율). HPLC 순도 >98% (Sphereclone 5 ㎕, H2O : MeCN, 20분 선형 기울기 10-90% MeCN, 1.0 mL/min). ESI-MS m/z 509 (MH)+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.4-7.20 (m, 6 H), 7.02 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 6.60 (t, J = 74.9 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 4.02-3.16 (m, 4 H), 3.96 (s, 3 H), 3.13 (d, J = 21.6 Hz, 2 H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 6 H). 31P NMR (120 MHz, CDCl3) δ 26.68 (m).
Figure 112005060761177-PCT00855
314.7의 제조
38 mg 자다베린 (0.142 mmol), 128 mg 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (0.56 mmol), 10.5 mg (0.187 mmol) KOH 및 6.5 mg (0.02 mmol) TBAB의 1 mL 벤젠 내 혼 합물을 7.5 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 현탁액은 투명한 유기 상층을 갖는 2상이 되었다. 출발 물질이 완전히 소모된 것과 한 가지 새로운 화합물이 생성된 것을 TLC가 보여주었다. 혼합물을 실리카겔 칼럼 상에 직접 적재하여 (1:1 헥산/에틸 아세테이트), 55 mg의 표제 화합물을 백색 고체 상태로 분리하였다 (94% 수율). ESI-MS m/z 417 (MH)+.
Figure 112005060761177-PCT00856
314.12의 제조
55 mg 자다베린 (0.132 mmol), 55 mg LiOH.H2O (1.3 mmol), 2 mL MeOH, 1 mL THF 및 0.3 mL 물의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 격렬하게 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 것과 한 가지 새로운 화합물이 생성된 것을 TLC가 보여주었다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 1N HCl로 산성화한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 모아서 건조시키고, 농축하여 49 mg의 백색 고체 (92% 수율)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 403 (MH)+.
Figure 112005060761177-PCT00857
314.13의 제조
49 mg 314.12 (0.122 mmol)의 0.5 mL CH2Cl2 용액에 0oC에서 76 mg PyBop (0.146 mmol)를 가하고, 이어서, 0.063 mL (i-Pr)2NEt (0.366 mmol)를 가하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 것을 TLC가 보여줄 때까지 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 칼럼 상에 직접 적재하여 (45:1 에틸 아세테이트 : 메탄올), 45 mg의 표제 화합물을 노란색 고체 상태로 분리하였다 (67% 수율). HPLC 순도 >99% (Sphereclone 5 ㎕, H2O : MeCN, 20분 선형 기울기 10-90% MeCN, 1.0 mL/min). ESI-MS m/z 552 (MH)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.75-7.59 (m, 2 H), 7.48-7.38 (m, 2 H), 7.32-7.29 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 6.60 (s, br, 1 H), 6.59(t, J = 74.8 Hz, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 4.20-4.10 (m, 4 H), 3.95 (s, 3 H), 3.89 (dd, J = 12.1, 5.8 Hz, 2 H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 6 H). 31P NMR (120 MHz, CDCl3) δ 23.21 (m).
Figure 112005060761177-PCT00858
314.15의 제조
30 mg 314.10 (0.066 mmol)의 1.7 mL 아세토니트릴 용액에 0oC에서 0.3 mL TMSBr을 가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. TLC가 출발 물질이 완전히 소모된 것을 보여주었다. 혼합물을 0oC까지 냉각시키고, 1 mL MeOH를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공 제거하였다. 적색 잔류물 (총 30 mg)의 5 mg 시료를 0oC 까지 냉각시키고, 0.5 mL의 1N NaOH를 가하고, 이어서 0.5 mL 물을 가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반한 다음, 1 mL 에테르로 3회 추출하였다. 수층을 진한 HCl로 pH 1까지 산성화하였다. 2 mL 부분의 EtOAc로 5회 추출하였다. 모아진 EtOAc 추출액을 농축하여 3 mg의 표제 화합물 노란색 고체 상태로 얻었다 (68 % 수율). HPLC 순도 >95% (Sphereclone 5 ㎕, H2O : MeCN, 20분 선형 기울기 10-90% MeCN, 1.0 mL/min). ESI -MS m/z 453 (MH)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ?8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.59-6.87 (m, 9 H), 5.31 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 2.96 (d, J = 22.1Hz, 2 H).
실시예 315: 본 발명의 대표적인 인도메타신 ( indomethacin ) 화합물의 제조.
본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00859
315.19의 합성
단계 1: 인도메타신 (500 mg, 1.40 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 건조 벤젠 (5 mL)에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (183 ㎕, 2.10 mmol)를 가한 다음, 1 방울의 건조 DMF를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 건조 벤젠 (5 mL)과 함께 증발시켜 흔적량의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 얻어진 고체 (556 mg)를 실온에서 4 시간 동안 진공 건조하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 수행하였다.
단계 2: 디에틸(아미노메틸)포스포네이트 옥살레이트 (381 mg, 1.48 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 5 mL의 건조 DMF에 용해시켰다. 트리에틸아민 (413 ㎕, 2.96 mmoL)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 조질 산 염화물 (556 mg, 1.48 mmol)을 3 mL의 건조 DMF의 용액 상태로 반응 혼합물에 적가하였다. 모두 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. TLC (CHCl3 : MeOH, 95 : 5)가 출발 물질이 완전히 소모된 것을 보여주었다. 탈이온수 (10 mL)를 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트 (2x15 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 모음 다음, 1N HCl (5 mL)로, 이어서 탈이온수 (10 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축하여 시럽을 얻고, 이를 프렙 TLC로 정제하여 (4 판, 20x20 cm, 2000 마이크론, 용매: CHCl3 : MeOH, 95 : 5), 고무질 고체를 얻었다. 고무질 고체를 디에틸 에테르 (3 mL)로부터 재결정하여, 고체를 얻었다 (294 mg, 42% 수율). HPLC: 99.5% 순수 (Sphereclone 5 ㎕, H2O : MeCN, 20분 선형 10-90% MeCN, 1.0 mL/min). ESI-MS m/z 507 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.71-7.67 (2H, m, ArH), 7.51-7.48 (2H, m, ArH), 6.91-6.86 (2H, m, ArH), 6.72-6.68 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, ArH), 5.82 (1H, br s, NH), 4.08-3.99 (4H, m, OCH2), 3.83 (3H, s, OCH3), 3.69-3.63 (4H, m, CH2), 2.39 (3H, s, CH3), 1.25-1.20 (6H, t, J = 7.0 Hz, CH3). 31P NMR (CDCl3, H3PO4 외부 기준): δ 22.75
실시예 316: 본 발명의 추가의 대표적인 마이코페놀레이트 화합물의 제조.
본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00860
[4-(6-에틸-4- 하이드록시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐옥시메틸 ]-포스폰산
이 생성물은 본 명세서에, 예컨대, 실시예 251 및 276에 설명된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조된다. MS (네가티브 모드): 369.3 [M+ - 1].
실시예 317: 본 발명의 추가의 대표적인 마이코페놀레이트 화합물의 제조.
본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00861
2-{[4-(6-에틸-4- 하이드록시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐옥시메틸 ]- 페녹시 - 포스포닐아미노 }-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 316에서 출발하여, 본 명세서에, 예컨대, 실시예 261에 설명된 것과 유사한 방법을 이용하여, 목적 생성물을을 제조한다. MS (포지티브 모드): 546.3 [M+ + 1] & 568.3 [M+ + Na].
실시예 318: 본 발명의 추가의 대표적인 마이코페놀레이트 화합물의 제조.
본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00862
2-({2-[4-(6-에틸-4- 하이드록시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐아미노 ]-에틸}- 페녹시 - 포스포닐아미노 )-프로피온산 에틸 에스테르
이 생성물은 본 명세서에, 예컨대, 실시예 268 및 316에 설명된 것과 유사한 방법을 이용하여, 환원성 아민화 단계에서 2-[(2-아미노-에틸)-페녹시-포스포닐아미노]-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 제조된다.
MS (포지티브 모드): 559.4 [M+ + 1] & 581.3 [M+ + Na].
실시예 319: 본 발명의 추가의 대표적인 마이코페놀레이트 화합물의 제조.
본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00863
2-((1- 에톡시카보닐 - 에틸아미노 )-{2-[4-(6-에틸-4- 하이드록시 -7- 메틸 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일)-2- 메틸 - 부트 -2- 에닐아미노 ]-에틸}-포스포닐아미노)-프로피온산 에틸 에스테르
이 생성물은 본 명세서에, 예컨대, 실시예 318에 설명된 것과 유사한 방법에 의하여, 환원성 아민화 단계에서 2-[(2-아미노에틸)-(1-에톡시카보닐-에틸아미노)-포스포닐아미노]-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 제조된다. MS (포지티브 모드): 582.4 [M+ + 1] & 604.3 [M+ + Na].
실시예 320 화학식 66의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00864
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 66의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00865
롤리프람(rolipram)을 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리할 수 있다. 버블링을 중지하고, E-1,4-디브로모부텐을 과량으로 가한다. 염화암모늄 수용액으로 반응물을 급냉시키고, 생성물을 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 추출한 후에, 모노-알킬화 생성물을 크로마토그래피로 분리한다. 그 다음, 상기 알릴 브로마이드를 톨루엔과 같은 유기 용매 내에서 트리에틸포스파이트와 함께 가열하여, 목적하는 포스폰산의 디에틸 에스테르를 생성시킨다.
실시예 321-325
Figure 112005060761177-PCT00866
본 발명의 대표적인 화합물을 제조하기 위하여 실시예 321-325에서 이용되는 합성 순서가 위에 예시되어 있다. 상기 예시에 있어서, 오른쪽 하단의 하부 구조는 사이클로스포린 A를 나타내는 것이다.
Figure 112005060761177-PCT00867
실시예 321 사이클로-[[( 2S, 3R, 4R, 6E )-7-(4-(디에톡시포스포릴- 메톡시 )페닐)-4- 메틸 -3- 하이드록시 -2-( 메틸아미노 )-6- 헵테노일 ]-L-2- 아미노부티릴 - 사코실 - N - 메틸 -L- 류실 -L-발릴- N - 메틸 -L- 류실 -L- 알라닐 -D- 알라닐 - N -메틸-L-류실- N -메틸-L-류실- N -메틸-L-발릴]의 합성
Figure 112005060761177-PCT00868
사이클로-[[(2S, 3R, 4R, 6E)-7-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-3-하이드록시-2-(메틸아미노)-6-헵테노일]-L-2-아미노부티릴-사코실-N-메틸-L-류실-L-발릴-N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-발릴] (113 mg, 0.088 mmol) 및 탄산세슘 (33 mg, 0.1 mmol)의 DMF (1 mL) 내 혼합물에 트리플루오 로메탄설폰산 디에톡시포스포릴메틸 에스테르 (60 mg, 0.2 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 2 % 염화리튬 수용액으로 종결시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (310 mg, 83%)을 얻었으나, 이는 미반응 출발 물질로 오염되어 있었으므로, Phenomenex Synergi 5 m Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)을 사용하여, H2O - CH3CN으로 용리시켜 RP HPLC로 추가 정제하였다. 목적 생성물 함유 분획을 모은 다음, 농축 건조하였다 (62 mg, 49 %). MS (m/z) 1431.0 [M+H]+, 1428.7 [M-H]-; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 19.5.
중간체 화합물 사이클로-[[(2S, 3R, 4R, 6E)-7-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-3-하이드록시-2-(메틸아미노)-6-헵테노일]-L-2-아미노부티릴-사코실-N-메틸-L-류실-L-발릴-N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-발릴]을 다음과 같이 제조하였다.
a. 사이클로-[[( 2S, 3R, 4R, 6E )-7-(4-아세톡시페닐)-4-메틸-3- 하이드록시 -2-( 메틸아미노 )-6- 헵테노일 ]-L-2- 아미노부티릴 - 사코실 - N - 메틸 -L- 류실 -L-발릴- N - 메틸 -L- 류실 -L- 알라닐 -D- 알라닐 - N - 메틸 -L- 류실 - N - 메틸 -L- 류실 - N - 메틸 -L-발릴]
Figure 112005060761177-PCT00869
사이클로스포린 A (360 mg, 0.3 mmol), 4-아세톡시스티렌 (730 mg, 4.5 mmol) 및 (1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리덴)디클로로(O-이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄 (Hoveyda-Grubbs 촉매, 20 mg, 0.032 mmol)의 디클로로메탄 (1 mL) 혼합물을 질소로 충전하고, 16 시간 동안 환류 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 MeOH - CH2Cl2를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 고체 상태로 얻었다 (395 mg, 99 %). MS (m/z) 1322.9 [M+H]+, 1344.9 [M+Na]+; HPLC 머무름 시간 3.3 분 (사이클로스포린 A의 4.1 분에 대한 상대값; Phenominex Synergi 4 마이크론 하이드로-RP 80A 50x4.6 mm; 용매, 35 % 물 및 65% 아세토니트릴; 흐름 속도 2 mL/min.; 칼럼 온도 60oC).
b. 사이클로-[[( 2S, 3R, 4R, 6E )-7-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-3- 하이드록시 -2-( 메틸아미노 )-6- 헵테노일 ]-L-2- 아미노부티릴 - 사코실 - N - 메틸 -L- 류실 -L-발릴- N - 메틸 -L- 류실 -L- 알라닐 -D- 알라닐 - N - 메틸 -L- 류실 - N - 메틸 -L- 류실 - N - 메틸 -L-발릴]
Figure 112005060761177-PCT00870
사이클로-[[(2S, 3R, 4R, 6E)-7-(4-아세톡시페닐)-4-메틸-3-하이드록시-2-(메틸아미노)-6-헵테노일]-L-2-아미노부티릴-사코실-N-메틸-L-류실-L-발릴-N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-발릴] (385 mg, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민 (1 mL)의 MeOH (10 mL) 용액을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 MeOH - CH2Cl2를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물을 얻었다 (310 mg, 83%). MS (m/z) 1280.9 [M+H]+, 1278.8 [M-H]-; HPLC 머무름 시간 1.6 분 (사이클로스포린 A의 4.0 분에 대한 상대값; Phenominex Synergi 4 마이크론 하이드로-RP 80A 50x4.6 mm; 용매, 35 % 물 및 65% 아세토니트릴; 흐름 속도 2 mL/min.; 칼럼 온도 60oC).
실시예 322 사이클로-[[( 2S, 3R, 4R, 6E )-7-(4-(디벤질옥시-포스포 릴메톡시 )페닐)-4- 메틸 -3- 하이드록시 -2-( 메틸아미노 )-6- 헵테노일 ]-L-2- 아미노부티릴 - 사코실 - N - 메틸 -L- 류실 -L-발릴- N - 메틸 -L- 류실 -L- 알라닐 -D- 알라닐 - N -메틸-L-류실- N -메틸- L-류실- N -메틸-L-발릴]의 합성
Figure 112005060761177-PCT00871
사이클로-[[(2S, 3R, 4R, 6E)-7-(4-하이드록시페닐)-4-메틸-3-하이드록시-2-(메틸아미노)-6-헵테노일]-L-2-아미노부티릴-사코실-N-메틸-L-류실-L-발릴-N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-발릴] (300 mg, 0.234 mmol) 및 탄산세슘 (326 mg, 1 mmol)의 (2 mL) DMF 내 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산 디벤질옥시-포스포릴메틸 에스테르 (60 mg, 0.2 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아크로디스크(Acrodisc, 0.45 마이크론 Nylon 멤브레인을 갖는 13 mm 주사기 필터)를 통하여 여과하고, Phenomenex Synergi 5 m Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)을 사용하여, H2O-CH3CN의 용리액으로 RP HPLC 정제하였다. 목적 생성물 함유 분획을 모은 다음, 농축 건조하여, 백색 고체를 얻었다 (115 mg, 32 %). MS (m/z) 1554.9 [M+H]+, 1552.7 [M-H]-; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 20.5.
실시예 323 사이클로-[[( 2S, 3R, 4R, 6E )-7-(4-(디하이드로xy-포스 포릴메톡시 )페닐)-4- 메틸 -3- 하이드록시 -2-( 메틸아미노 )-6- 헵테노일 ]-L-2- 아미노부티릴 - 사코실 - N - 메틸 -L- 류실 -L-발릴- N - 메틸 -L- 류실 -L- 알라닐 -D- 알라닐 - N -메틸-L-류실- N -메틸-L-류실- N -메틸-L-발릴]의 합성
Figure 112005060761177-PCT00872
사이클로-[[(2S, 3R, 4R, 6E)-7-(4-(디벤질옥시포스포릴-메톡시)페닐)-4-메틸-3-하이드록시-2-(메틸아미노)-6-헵테노일]-L-2-아미노부티릴-사코실-N-메틸-L-류실-L-발릴-N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-발릴] (115 mg, 0.074 mmol) 및 2,6-루티딘 (40 mL, 0.35 mmol)의 디클로로메탄 (2 mL) 내 혼합물에 트리메틸실릴 브로마이드 (50 mL, 0.35 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올 (1 mL)로 종결시키고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 암모늄 플루오라이드 (0.5 M, 2 mL) 용액으로 처리하고, 1 시간 동안 교반한 다음, 농축하고, 디클로로메탄과 1N HCl 사이에 분배시켰다. 디클로로메탄층을 농축하고, 조질 생성물을 Phenomenex Synergi 5 m Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)을 사용하고, 0.1 % TFA H2O - 0.1 % TFA CH3CN을 용리액으로 하여 RP HPLC로 정제하였다. 목적 생성물 함유 분획을 모은 다음, 농축 건조하여, 흡습성 고체를 얻었다 (68 mg, 63 %). MS (m/z) 1374.9 [M+H]+, 1373.1 [M-H]-; HPLC 머무름 시간 0.3 분 (사이클로스포린 A의 4.0 분에 대한 상대값; Phenominex Synergi 4 마이크론 하이드로-RP 80A 50x4.6 mm; 용매, 35 % 물 및 65% 아세토니트릴; 흐름 속도 2 mL/min.; 칼럼 온도 60oC).
실시예 324 사이클로-[[( 2S, 3R, 4R, 6E )-7-(4-(1-( S )-에톡시카보 닐에톡시 ) 페녹시포스포릴 - 메톡시 )페닐)-4- 메틸 -3- 하이드록시 -2-( 메틸아미노 )-6- 헵테노일 ]-L-2- 아미노부티릴 - 사코실 - N - 메틸 -L- 류실 -L-발릴- N - 메틸 -L- 류실 -L- 알라닐 -D- 알라닐 - N - 메틸 -L- 류실 - N - 메틸 -L- 류실 - N -메틸-L-발릴]의 합성
Figure 112005060761177-PCT00873
사이클로-[[(2S, 3R, 4R, 6E)-7-(4-(디하이드로xy포스포릴메톡시)-페닐)-4-메틸-3-하이드록시-2-(메틸아미노)-6-헵테노일]-L-2-아미노부티릴-사코실-N-메틸- L-류실-L-발릴-N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-발릴] (34 mg, 0.023 mmol), 페놀 (22 mg, 0.23 mmol), 디사이클로헥실카보디이미드 (47 mg, 0.23 mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (5.6 mg, 0.046 mmol)의 DMF (2 mL) 내 혼합물을 140oC에서 20분 동안 교반하였다. 냉각 후에, 모노페닐 모노포스폰산 생성물을 Phenomenex Synergi 5 m Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)를 사용하여 0.1 % TFA H2O-0.1 % TFA CH3CN을 용리액으로 하여 RP HPLC로 정제하였다. MS (m/z) 1450.9 [M+H]+, 1449.1 [M-H]-; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 14.9. 이 중간체를 에틸 (S)-(-)-락테이트 (40 mg, 0.34 mmol), PyBOP (80 mg, 0.15 mmol), 디이소프로필에틸아민 (45 mL, 0.26 mmol) 및 DMF (1.7 mL)와 혼합하였다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 불용성 불순물을 제거한 다음, 조질 생성물을 Phenomenex Synergi 5 m Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)를 사용하여 0.1 % TFA H2O - 0.1 % TFA CH3CN을 용리액으로 하여 RP HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획을 모은 다음, 아세토니트릴과 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축하여 생성물을 고체 상태로 얻었다 (12 mg, 34 %). MS (m/z) 1573.1 [M+Na]+, 1548.8 [M-H]-; 31P (121.4 MHz, CDCl3) δ 15.3 및 17.4.
실시예 325 사이클로-[[( 2S, 3R, 4R, 6E )-7-(4-(1-( S )-하이드록시 카보닐에 톡시 ) 하이드록시포스포릴메톡시 )페닐)-4- 메틸 -3- 하이드록시 -2-( 메틸아미노 )-6- 헵테노일 ]-L-2- 아미노부티릴 - 사코실 - N - 메틸 -L- 류실 -L-발릴- N - 메틸 -L- 류실 -L- 알라닐 -D- 알라닐 - N - 메틸 -L- 류실 - N - 메틸 -L- 류실 - N -메틸-L-발릴]의 합성
Figure 112005060761177-PCT00874
사이클로-[[(2S, 3R, 4R, 6E)-7-(4-(1-(S)-에톡시카보닐-에톡시)페녹시포스포릴메톡시)페닐)-4-메틸-3-하이드록시-2-(메틸아미노)-6-헵테노일]-L-2-아미노부티릴-사코실-N-메틸-L-류실-L-발릴-N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-류실-N-메틸-L-발릴] (5 mg, 3.2 mmol)의 물과 아세토니트릴 (0.5 mL 및 4.5 mL)로 이루어진 혼합 용매 용액에 1 N NaOH (40 mL)를 가하였다. 이 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 농축하고, Phenomenex Synergi 5 m Hydro RP 80A 칼럼 (50 x 21.2 mm)를 사용하여 0.1 % TFA H2O - 0.1 % TFA CH3CN을 용리액으로 하여 RP HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획을 농축 건조하여, 생성물을 고체 상태로 얻었다 (1.5 mg, 32 %). MS (m/z) 1446.9 [M+H]+, 1444.9 [M-H]-; HPLC 머무름 시간 0.2 분 (에 대한 상대값 4.0 분 사이클로스포린 A의; Phenominex Synergi 4 마이크론 하이드로-RP 80A 50x4.6 mm; 용매, 35 % 물 및 65% 아세토니트릴; 흐름 속도 2 mL/min.; 칼럼 온도 60oC).
실시예 326 본 발명의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00875
리멕솔론(rimexolone)의 20-케톤기를 보호하여 유도체 326.2를 얻는 보호-탈보호 순서가 위에 예시되어 있다. 케톤을 예를 들면, J. Am. Chem. Soc., 77:1904(1955)에 설명된 바와 같이 톨루엔 용액 내에서 환류 온도에서 에틸렌 글리콜 및 산 촉매와 반응시킴으로써 고리형 에틸렌 케탈로 전환시켜 보호한다. 탈보호는 J. Chem . Soc ., Chem . Comm ., 1351(1987)에 설명된 바와 같이 아세톤 수용액 내에서 피리디늄 토실레이트와 반응시켜 달성된다.
대안으로서, 20-케톤을 N,N-디메틸하이드라존으로 전환하여 보호한다. 디메틸 하이드라존은 Org . Syn ., 50:102(1970)에 설명된 바와 같이 에탄올-아세트산 내에서 케톤 326.1과 N,N-디메틸하이드라진의 반응에 의하여 제조된다. 이 기는 J. Am. Chem . Soc ., 101, 5841(1979)에 설명된 바와 같이 수성 테트라하이드로퓨란 내에서 아세트산나트륨 및 아세트산으로 처리함으로써 제거된다.
대안으로서, 20-케톤은 디에틸아민 첨가 생성물로서 보호된다. 이 절차에서는, 기질 326.1을 J. Chem . Soc ., Chem . Comm ., 406 (1983) 에 설명된 바와 같이 티타늄 테트라키스(디에틸아미드)와 반응시켜, 첨가 생성물을 얻는다. 상기 케톤은 유기 용매 수용액 내에서 물과 반응시킴으로써 탈보호된다.
그 다음, 보호된 화합물 326.2를 이하에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 함유 유사체 326. 3로 전환하고, 보호기(들)을 전술한 바와 같이 제거하여, 포스포네이트 326.4를 얻는다.
실시예 327 본 발명의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00876
포스포네이트가 이미노 또는 이민옥시기 및 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케톤-보호 유도체 327.1을, R2는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 사이클로알케닐기, 또는 아미드, 에스테르, 옥심, 설폭사이 드 또는 설폰 등과 같은 작용기, 또는 임의로 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬기이고, X는 포스포네이트기 또는 나중에 포스포네이트 함유 치환기로 전환되는 기 중의 어느 한쪽인 아민 또는 하이드록실아민 327.2와 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복시 등이다. 이 반응은 피리딘 또는 크실렌과 같은 비양성자성 용매 내에서, 또는 에탄올과 같은 알코올성 용매 내에서, 임의로 산 촉매 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행되어, 이민 또는 옥심 327.3을 얻는다. 스테로이드성 3-케톤의 옥심의 제조 방법은 Anal. Bioch., 86:133(1978). 및 J. Mass. Spectrom., 30:497(1995)에 설명되어 있다. 그 다음, 보호기를 제거하여 20-케토 포스포네이트 생성물 327.4를 얻는다.
포스포네이트기를 갖는 하이드록실아민 에테르의 제조 방법 역시 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, Lv가 브로모 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 이탈기인 포스포네이트 327.5를 BOC-하이드록실아민 327.6 (Aldrich)과 반응시켜 에테르 327.7을 생성시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서, 수산화칼륨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 처리하는 탈보호로 하이드록실아민 에테르 327.8을 얻는다. 상기 절차는 포스포네이트의 전구체인 치환된 하이드록실아민을 제조하는 데에도 이용된다.
Figure 112005060761177-PCT00877
포스포네이트가 이민옥시기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸 하이드라존 유도체로서 보호된 기질 327.1을, 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 (Tet. Lett., 1986, 27, 1477) 및 BOC-하이드록실아민으로부터 전술한 바와 같이 제조되는, 디알킬 포스포노메틸 하이드록실아민 327.8a와 반응시켜, 옥심 327.10을 얻는다. 탈보호하여 20-케토 포스포네이트 327.11을 얻는다. 상기 옥심 생성 반응은 통상적으로 상온에서 에탄올-아세트산 용액 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 하이드록실아민 에테르 327.8a 대신에 다른 옥심 에테르 327.2를 사용하여 상응하는 생성물 327.4를 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00878
포스포네이트기가 벤질옥시 옥심기에 의하여 부착되어 있는 화합물의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸 하이드라존으로서 보호된 디엔온 327.1을,3-브로모벤질 브로마이드 및 BOC-보호 하이드록실아민 327.6으로부터 전술한 바와 같이 제조되는, O-(3-브로모벤질)하이드록실아민 327.9와 전술한 바와 같이 반응시켜, 옥심 327.12를 얻는다. 보호기를 제거하여 20-케토 생성물 327.13을 얻는다. 그 다음, 후자의 생성물을 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 327.14와 반응시켜, 포스포네이트 327.15를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응을 이용하는 아릴포스포네이트의 제조 방법은 J. Med . Chem ., 35:1371(1992)에 설명되어 있다. 이 반응은 100℃에서 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에서, 트리에틸아민과 같은 염기 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 수행된다.
대안으로서, 브로모 화합물 327.13을 디알킬 프로페닐포스포네이트 327.16 (Aldrich)과 커플링하여 포스포네이트 327.17을 얻는다. Heck 반응을 이용하는 아릴 할로겐화물과 올레핀의 커플링은 예를 들면, F. A. Carey 및 R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 503ff(Plenum, 2001) 및 Acc . Chem . Res., 12:146(1979)에 설명되어 있다. 아릴 브롬화물과 올레핀은 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링된다. 임의로, 스티레노이드 이중 결합에 존재하는 생성물 327.17을 예를 들면, 디이미드와 반응시킴으로써 환원하여, 포화 유사체 327.18을 생성시킨다. 올레핀성 결합의 환원 방법은 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 6ff(VCH, 1989)에 설명되어 있다. 이와 같은 전환은 예를 들면 탄소상 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체를 이용하는 촉매 수소화 또는 디이미드 또는 디보란을 이용함으로써 달성된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 브로모벤질 시약 327.9 대신에 다른 브로모 치환 아릴 또는 헤테로아릴 알콕시 하이드록실아민, 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트를 사용하여, 화합물 327.15, 327.17 및 327.18과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00879
포스포네이트가 4-퓨릴이미노기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸하이드라존으로서 보호된 기질 327.1을, 전술한 바와 같은 4-아미노-2-브로모퓨란 (Tet ., 43:3295(1987))과 디알킬 포스파이트 사이의 팔라듐 촉매 커플링 반응에 의하여 제조되는, 디알킬 4-아미노-2-퓨릴 포스포네이트 327. 20와 반응시키고, 탈보호하여, 이민 생성물 327.21을 얻는다. 이민 생성 반응은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매 내에서, 환류 온도에서, 소듐 메톡시드와 같은 염기 촉매, 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매 존재 하에, 공비 조건 하에서 수행된다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 4-아미노퓨릴 포스포네이트 327.20 대신에 다른 아미노 치환 아릴 또는 헤테로아릴 포스포네이트를 사용하여, 327.21과 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00880
포스포네이트가 옥시미노기 및 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 20-케톤이 디메틸하이드라존으로서 보호된 디엔온 327.1을 2-카복시에틸 하이드록실아민 327.22 (J. Med . Chem., 33:1423(1990))과 반응시켜, 옥심 327.23을 얻는다. 스테로이드성 1,4-디엔-3-온과 하이드록실아민의 반응은 J. Steroid Bioch ., 7:795(1976)에 설명되어 있다. 이 반응은 피리딘 또는 메탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서, 임의로 아세트산 또는 소듐 아세테이트 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다. 그 다음, 생성물 327.23을 디알킬 4-아미노페닐 포스 포네이트 327.24 (Epsilon) 및 디사이클로헥실 카보디이미드와 커플링하고, 탈보호하여, 아미드 옥심 327.25를 얻는다. 카복실산 및 유도체로부터 아미드를 제조하는 방법은 예를 들면, S.R.Sandler 및 W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 274(Academic Press, 1968), 및 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 972ff (VCH, 1989)에 설명되어 있다. 카복실산을 예를 들면, 피리딘, DMF 또는 디클로로 메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 활성화제 존재 하에, 임의로 예를 들면, 하이드록시벤즈트리아졸, N-하이드록시석신이미드 또는 N-하이드록시피리돈 존재 하에 아민과 반응시켜, 아미드를 얻는다.
대안으로서, 카복실산을 먼저 산 염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화 유도체로 전환한 다음, 예를 들면, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아민과 반응시켜, 아미드를 얻는다.
카복실산의 상응하는 산 염화물로의 전환은 카복실산을 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서 임의로 촉매량의 디메틸포름아미드 존재 하에 예를 들면, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리함으로써 달성될 수 있다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 카복시 치환 하이드록실아민 327.22 대신에 다른 카복시-치환된 하이드록실아민, 및/또는 다른 아미노 치환 포스포네이트를 사용하여, 327.25와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 328 본 발명의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00881
포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로 방향족기, 헤테로 원자 및/또는 변경될 수 있는 탄소 사슬에 의하여 피라졸 고리의 1' 또는 2' 위치에 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 디엔온 326.1을 환원시켜 1,2-디하이드로 생성물 328.1을 얻는다. 이 촉매 수소화 반응은 예를 들면 J. Med . Chem ., 44:602(2001)에 설명된 바와 같이 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드를 이용함으로써 달성된다. 그 다음, 생성물을 J. Am. Chem . Soc ., 86:1520(1964)에 설명된 바와 같이 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 내에서 에틸 포메이트 및 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜, 2-포밀 생성물 328.2를 얻는다. 그 다음, 이 화합물을, 치환기 X가 포스포네이트기 또는 나중에 포스포네이트 함유 치환기로 전환되는 기 중의 어느 한쪽인 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라진 328.3과 반응시킨다. 예를 들면, X는 디알킬포스포노, 브로모, 하이드록시, 아미노, 카복실 등이다. 이 반응으로 이성체성 2'- 및 1'-아릴 피라졸 328.4 및 328.5를 얻는다. 피라졸 생성 반응은 J. Am. Chem . Soc ., 86:1520(1964)에 설명된 바와 같이 아세트산과 같은 산성 용매 내에서 동일한 몰수의 반응물 사이에 수행된다 . 피라졸 328.4 및 328.5를 포스포네이트 328.6 및 328.7로 전환한다. 임의로, 20-케톤이 고리형 에틸렌 케탈로서 보호된 기질 326.2에서 환원 및 포밀화 반응이 수행된다.
Figure 112005060761177-PCT00882
포스포네이트가 페닐 고리 및 알콕시기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 328. 2 를 전술한 바와 같이 3-하이드록시페닐 하이드라진 328.8 (JP 03011081)과 반응시켜 피 라졸 328.9 및 328.10을 얻는다. 그 다음, 2'-치환 이성질체 328.9를 디메틸포름아미드 용액 내에서 70℃에서 1몰 당량의 디알킬 2-브로모에틸 포스포네이트 328.11(Aldrich) 및 탄산칼륨과 반응시켜, 에톡시 포스포네이트 328.12를 얻는다.
이성체성 피라졸 328.10을 Mitsonobu 반응으로 1몰 당량의 디알킬 3-하이드록시프로필 포스포네이트 328.13 (Zh . Obschei . Khim ., 44:1834(1974))와 반응시켜 포스포네이트 328.14를 얻는다. Mitsonobu 반응을 이용하는 방향족 에테르의 제조 방법은 예를 들면, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 448(VCH, 1989) 및 F.A. Carey 및 R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B, 153-4(Plenum, 2001) 및 Org . React., 42:335(1992)에 설명되어 있다. 페놀과 알코올 또는 티올 성분을 예를 들면, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 반응시켜, 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 이 절차는 Org . React., 42:335-656(1992)에도 설명되어 있다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 하이드록시 치환 하이드라진, 및/또는 다른 브로모 또는 하이드록시 치환 포스포네이트를 사용하여, 328.12 및 328.14와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00883
포스포네이트기가 아미노 또는 카바메이트기 및 방향족 고리에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법이 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 328.2를 전술한 바와 같이 4-아미노페닐 하이드라진 328.15 (Syn. Comm., 4:57(1974))와 반응시켜 피라졸 328.16 및 328.17을 생성시킨다. 그 다음, 2'-치환 이성질체 328.16을 디메틸포름아미드 용액 내에서 70℃에서 1몰 당량의 디알킬 3-브로모프로필 포스포네이트 328.18 (J. Amer. Chem. Soc., 122:1554(2000)) 및 탄산세슘과 반응시켜, 아민 포스포네이트 328.19를 얻는다.
대안으로서, 1'-치환 피라졸 328.22를 디알킬 4-하이드록시메틸페닐 포스포네이트 328.20 (US 5569664) 및 카보닐 디이미다졸과 커플링하여 카바메이트 포스포네이트 328.21을 제조한다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, ed., Pergamon, 1995, Vol. 6, p 416ff, 및 Organic Functional Group Preparations, by S. R. Sandler 및 W. Karo, Academic Press, 1986, p. 260ff에 설명되어 있다. 이 절차에서는, 아민을 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 비양성자성 용매 내에서 포스겐 또는 카보닐 디이미다졸, 트리포스겐, 펜타플루오로페닐 카보네이트 등과 같은 이의 기능적 등가물과 반응시켜, 상응하는 활성화된 아실아민을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 알코올과 반응시켜 카바메이트를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 아미노페닐 하이드라진 328.15 대신에 다른 아미노 치환 하이드라진, 및/또는 다른 디알킬 브로모 또는 하이드록시 치환 포스포네이트를 사용하여, 화합물 328.19 및 328.21과 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 329 본 발명의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00884
포스포네이트기가 변경될 수 있는 탄소 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르가 위에 예시되어 있다. 이 절차에서는, 케토알데히드 328.2를 하이드라진과 반응시켜 피라졸 유도체 329.1을 얻는다. 스테로이드성 2-포밀-3-케톤과 하이드라진의 반응은 J. Am. Chem. Soc, 1964, 86, 1520에 설명되어 있다. 이 반응은 상온에서 아세트산 내에서 수행된다. 그 다음, 피라졸 생성물을 R2 및 X가 앞에 정의된 것과 같은 것인 브로모메틸 화합물 329.2, 또는 반응성 브로모헤테로방향족 시약과 반응시켜, 알킬화 생성물 329.3 및 329.4를 얻는다. 치환된 피라졸의 알킬화는 예를 들면, T. L. Gilchrist의 Heterocyclic Chemistry, Longman, 1992, p. 309에 설명되어 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매 내에서 디메틸아미노피리딘, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 기질 사이에 수행된다. 생성물 329.3 및 329.4를, X가 디알킬포스포노인 경우를 제외하고는, 본 명세서에 설명된 절차를 이 용하여 포스포네이트 329.5 및 329.6으로 전환한다.
Figure 112005060761177-PCT00885
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 피라졸 329.1을 디메틸포름아미드 용액 내에서 70℃에서 1몰 당량의 디알킬 4-브로모부테닐 포스포네이트 329.7 (J. Med . Chem., 1992, 35, 1371) 및 리튬 헥사메틸 디실라자이드와 반응시켜, 피라졸 329.8 및 329.9를 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 브로모 치환 포스포네이트를 사용하여, 329.8 및 329.9와 유사한 생성물을 얻는다.
Figure 112005060761177-PCT00886
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 피라졸 329.1을 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 2,5-비스(브로모메틸)퓨란 329.10 (Tet., 1999, 55, 4709) 및 포타슘 헥사메틸 디실라자이드와 반응시켜, 알킬화 생성물 329.11 및 329.12를 얻는다. 그 다음, 2'-치환 이성질체 329.11을 Arbuzov 반응으로 트리알킬 포스파이트와 반응시켜, 포스포네이트 329.13을 얻는다. Arbuzov 반응은 Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115에 설명되어 있다. 브로모 치환기를 상응하는 포스포네이트로 전환하는 이 절차에서는, 기질을 약 60℃ 내지 약 160℃에서 몰수로 5 내지 15배 과량의 트리알킬 포스파이트와 함께 가열하여 전환을 달성한다.
1'-치환 피라졸 329.12를 상온에서 디메틸포름아미드 용액 내에서 1몰 당량의 디알킬 머캅토메틸 포스포네이트 329.14 (J. Med . Chem., 1985, 26, 1688) 및 탄산세슘과 반응시켜, 티오에테르 포스포네이트 329.15를 얻는다.
위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 디할라이드, 및/또는 다른 머캅토 치환 포스포네이트를 사용하여, 329.13 및 329.15와 유사한 생성물을 얻는다.
실시예 330 본 발명의 대표적인 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00887
본 발명의 대표적인 화합물 330.4는 위에 예시된 방법 및 이하에서 설명되는 방법으로 제조될 수 있다.
화합물 303.3 (250 mg, 0.65 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 10 mL의 무수 에탄올 (15 mL)에 용해시켰다. 이어서 NaOH (29 mg, 0.72 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. TLC (CHCl3 /MeOH, 9 : 1)가 반응의 완결을 보여주었다. 반응 혼합물을 고체로 농축하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해시켰다. 용액을 탈이온수 (2x10 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다 . 농축하여 고체를 얻고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH, 4 : 1)로 정제하여, 순수한 화합물 330.4를 고체 상태로 얻었다 (188 mg, 75%). ESI-MS m/z 383 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 (1H, s, ArH), 6.96 (2H, s, ArH), 4.31 (2H, d, J = 9.9 Hz, OCH2), 4.18-4.08 (4H, m, 2xOCH2), 2.08 (3H, s, CH3), 2.00 (3H, s, CH3), 1.26 (6H, t, J = 7.0 Hz, CH3). 31P NMR (121.7MHz, DMSO-d6/ external H3PO4) δ ?ppm 20.0-20.4 (m); HPLC: 93% 순수 (Sphereclone 5 ㎕, H2O : MeCN, 20분 선형 10-90% MeCN, 1.0 mL/min).
중간체 화합물 330.3을 다음과 같이 제조하였다.
a. 화합물 330.1의 합성. 2-메틸-5-니트로페놀 (2.00 g, 13.05 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 건조 DMF (10 mL)에 용해시키고, 0oC까지 냉각시켰다. 디에틸포스포노메틸-O-트리플레이트 (4.70 gm, 15.66 mmol) 및 탄산세슘 (6.38 gm, 19.58 mmol)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC (사이클로헥산/EtOAc, 1:1)가 반응의 완결을 보여주었다. 탈이온수 (15 mL)를 가하고, 혼합물을 EtOAC (2x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 1N HCl (20 mL)로, 이어서 물 (2x20 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 반고체 상태로 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 (사이클로헥산/EtOAc, 1 : 1) 순수한 화합물 330.1을 오일 상태로 얻었다 (3.86 g, 97%).
ESI-MS m/z 304 [M+H]+.
b. 화합물 330.2의 합성. 화합물 330.1 (2.8 g, 9.24 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 15 mL의 무수 에탄올 (15 mL) 및 6N HCl (2 mL)에 용해시켰다. 이어서 SnCl2 ·2H2O (5.26 g, 27.72 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. TLC (CHCl3 /MeOH, 9 : 1)가 반응의 완결을 보여주었다. 혼합물을 반고체 상태로 농축시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 탈이온수 (10 mL) 및 포화 NaHCO3 (10 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축하여 고체를 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 274 [M+H]+.
c. 화합물 330.3의 합성. 조질 화합물 K-105-48 (900 mg, 3.38 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 15 mL의 건조 THF (15 mL)에 용해시켰다. 이어서, 5-메틸이속사졸-4-카복실산 (381 mg, 3.00 mmol) 및 디이소프로필 카보디이미드 (511 L, 3.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. TLC (CHCl3 /MeOH, 9 : 1)가 반응의 완결을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 고체로 농축하고, 이를 에틸 아세테이트 (25 mL)에 용해시켰다. 용액을 탈이온수 (2x10 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축하여 고체를 얻고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH, 95 : 5)로 정제하여, 순수한 화합물 330.3을 밝은 노란색 고체 상태로 얻었다 (680 mg, 55%). ESI-MS m/z 383 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.11 (1H, s, ArH), 7.06 (2H, s, ArH), 4.29-4.20 (4H, m, OCH2), 4.14 (2H, d, J = 10.4 Hz, OCH2), 2.76 (3H, s, CH3), 2.14 (3H, s, CH3), 1.37 (6H, t, J = 7.0 Hz, CH3). 31P NMR (121.7MHz, DMSO-d6/ external H3PO4) δ ppm 19.7-20.0 (m); HPLC: 98 % 순수 (Sphereclone 5 ㎕, H2O : MeCN, 20분 선형 10-90% MeCN, 1.0 mL/min).
실시예 331 본 발명의 대표적인 프레드니손 ( prednisone ) 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00888
본 발명의 대표적인 화합물은 위에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. C-21 하이드록시기의 유도체화는 프레드니손 331.1을 적절한 포스포네이트로 알킬화하여 본 발명의 화합물 331.2를 얻는 방법으로 달성된다. 본 발명의 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00889
331.1에 있는 1차 하이드록시 양성자를 수소화나트륨으로 추출한 후에, 디에틸 포스포네이트 트리플레이트를 첨가하여 에테르 331.4를 얻는다.
실시예 332 본 발명의 대표적인 프레드니손 화합물의 합성
Figure 112005060761177-PCT00890
본 발명의 대표적인 화합물은 332.3은 위에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 입체적인 장애가 적은 1차 부위에서 프레드니손 332.1을 보호하여 알코올 332.5를 얻고, 노출된 하이드록시기를 적절한 포스포네이트로 알킬화하여 332.6을 얻는다. 보호기를 제거하여 유사체 332.3의 구성을 완결한다. 구체적인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005060761177-PCT00891
프레드니손 332.1을 TBS 에테르 332.7로서 모노-보호한다. 디에틸 포스포네이트 트리플레이트로 알킬화한 다음, 얻어지는 중간체 332.8을 TBAF로 처리하여 목적하는 포스포네이트 332.9를 얻는다.
실시예 333
예시로서, 이에 제한됨이 없이, 본 발명의 구체례가 이하의 표 형식 (표 100)으로 지정되어 있다. 이들 구체례는 일반식 "MBF"의 것들이다.
Figure 112005060761177-PCT00892
MBF의 각 구체례는 치환된 핵 (Sc)로서 표시된다. Sc는 본 명세서에서 화학식 1-296와 이하의 표 1.1 내지 1.5에 설명되어 있는데, 여기서 A0는 Lg에 대한 Sc 의 공유 부착(attachment) 지점이다. 표 100에 설명된 이들 구체례에 있어서, Sc는 숫자로서 표시된 핵이며, 각 치환기는 문자 또는 숫자로서 순서대로 표시되어 있다. 표 1.1 내지 1.5는 표 100의 구체례를 생성하는 데에 사용되는 핵의 계획표이다. 각각의 핵 (Sc)는 표 1.1 내지 1.5에서 숫자 표시로 주어지는데, 이 표시는 먼저 각 구체례의 명칭으로서 나타난다. 유사하게, 표 10.1 내지 10.19 및 20.1 to 20.36은 선택된 연결기 (Lg) 및 전구 약물 (Pd1 및 Pd2) 치환기를 다시 각각 문자 또는 숫자 표시로서 열거한다. 따라서, 화학식 MBF의 화합물은 화학식 1-296에 기초한 Sc 기를 갖는 화합물은 물론, 이하의 표 100에 따른 화합물을 포함하는 것이다. 모든 경우에, 화학식 MBF의 화합물은 이하의 표에 기술된 Lg, Pd1 및 Pd2 기들을 갖는 것이다.
따라서, 표 100에 각각 지정된 구체례는 표 1.1-1.5로부터의 핵을 지정하는 숫자, 그 다음으로 표 10.1-10.19로부터의 연결기 (Lg)를 지정하는 문자 및 표 20.1-20.36으로부터의 2개의 전구 약물기 (Pd1 및 Pd2)를 지정하는 숫자로 표시된다. 그래프 표 형식에 있어서, 표 100의 각 구체례는
Sc.Lg.Pd1.Pd2
체계를 갖는 명칭으로서 나타난다.
각각의 Sc기는 "~"를 갖는 것을 보여준다. 상기 "~"는 Lg에 대한 Sc의 공유 부착 지점이다. 연결기 (Lg)의 Q1 및 Q2는 기 또는 원자를 나타내는 것이 아니라, 단순한 연결성 표시를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. Q1은 핵 (Sc)에 대한 공유 결합 부위이고, Q2는 화학식 MBF의 인 원자에 대한 공유 결합 부위이다. 각각의 전구 약물기 (Pd1 및 Pd2)는 "~" 표시 또는 A0 표시에서 MBF의 인 원자에 공유 결합된다. 표 10.1-10.19 및 20.1-20.36의 몇 가지 구체례가 문자와 숫자의 조합 (표 10.1-10.19) 또는 숫자와 문자 (표 20.1-20.36)의 조합으로서 표시된다. 예를 들면, 표 10 기재 사항은 BJ1 및 BJ2에 대한 것이다. 어떠한 경우라도, 표 10.1-10.19의 기재는 항상 문자로 시작되며, 표 20.1-20.36은 항상 숫자로서 시작되는 것들이다. 핵 (Sc)가 꺽쇠 괄호 ("[]") 내에 제시되고, 공유 결합이 괄호의 밖으로 연장되는 경우, Lg에 대한 Sc의 공유 부착 지점은 SC에 대한 치환 가능한 어떤 부위일 수 있다. 부착 지점의 선택 방법은 본 명세서에 설명되어 있다. 예시로서, 이에 제한됨이 없이, 부착 지점은 반응식 및 실시예에 도시된 것들로부터 선택된다.
[표 1.1]
Figure 112005060761177-PCT00893
[표 1.2]
Figure 112005060761177-PCT00894
[표 1.3]
Figure 112005060761177-PCT00895
[표 1.4]
Figure 112005060761177-PCT00896
[표 1.5]
Figure 112005060761177-PCT00897
[표 10.1]
Figure 112005060761177-PCT00898
[표 10.2]
Figure 112005060761177-PCT00899
[표 10.3]
Figure 112005060761177-PCT00900
[표 10.4]
Figure 112005060761177-PCT00901
[표 10.5]
Figure 112005060761177-PCT00902
[표 10.6]
Figure 112005060761177-PCT00903
[표 10.7]
Figure 112005060761177-PCT00904
[표 10.8]
Figure 112005060761177-PCT00905
[표 10.9]
Figure 112005060761177-PCT00906
[표 10.10]
Figure 112005060761177-PCT00907
[표 10.11]
Figure 112005060761177-PCT00908
[표 10.12]
Figure 112005060761177-PCT00909
[표 10.13]
Figure 112005060761177-PCT00910
[표 10.14]
Figure 112005060761177-PCT00911
[표 10.15]
Figure 112005060761177-PCT00912
[표 10.16]
Figure 112005060761177-PCT00913
[표 10.17]
Figure 112005060761177-PCT00914
[표 10.18]
Figure 112005060761177-PCT00915
[표 10.19]
Figure 112005060761177-PCT00916
[표 20.1]
Figure 112005060761177-PCT00917
[표 20.2]
Figure 112005060761177-PCT00918
[표 20.3]
Figure 112005060761177-PCT00919
[표 20.4]
Figure 112005060761177-PCT00920
[표 20.5]
Figure 112005060761177-PCT00921
[표 20.6]
Figure 112005060761177-PCT00922
[표 20.7]
Figure 112005060761177-PCT00923
[표 20.8]
Figure 112005060761177-PCT00924
[표 20.9]
Figure 112005060761177-PCT00925
[표 20.10]
Figure 112005060761177-PCT00926
[표 20.11]
Figure 112005060761177-PCT00927
[표 20.12]
Figure 112005060761177-PCT00928
[표 20.13]
Figure 112005060761177-PCT00929
[표 20.14]
Figure 112005060761177-PCT00930
[표 20.15]
Figure 112005060761177-PCT00931
[표 20.16]
Figure 112005060761177-PCT00932
[표 20.17]
Figure 112005060761177-PCT00933
[표 20.18]
Figure 112005060761177-PCT00934
[표 20.19]
Figure 112005060761177-PCT00935
[표 20.20]
Figure 112005060761177-PCT00936
[표 20.21]
Figure 112005060761177-PCT00937
[표 20.22]
Figure 112005060761177-PCT00938
[표 20.23]
Figure 112005060761177-PCT00939
[표 20.24]
Figure 112005060761177-PCT00940
[표 20.25]
Figure 112005060761177-PCT00941
[표 20.26]
Figure 112005060761177-PCT00942
[표 20.27]
Figure 112005060761177-PCT00943
[표 20.28]
Figure 112005060761177-PCT00944
[표 20.29]
Figure 112005060761177-PCT00945
[표 20.30]
Figure 112005060761177-PCT00946
[표 20.31]
Figure 112005060761177-PCT00947
[표 20.32]
Figure 112005060761177-PCT00948
[표 20.33]
Figure 112005060761177-PCT00949
[표 20.34]
Figure 112005060761177-PCT00950
[표 20.35]
Figure 112005060761177-PCT00951
[표 20.36]
Figure 112005060761177-PCT00952
[표 20.37]
Figure 112005060761177-PCT00953
[표 100]
1.B의 전구 약물
1.B.228.228; 1.B.228.229; 1.B.228.230; 1.B.228.231; 1.B.228.236; 1.B.228.237; 1.B.228.238; 1.B.228.239; 1.B.228.154; 1.B.228.157; 1.B.228.166; 1.B.228.169; 1.B.228.172; 1.B.228.175; 1.B.228.240; 1.B.228.244; 1.B.229.228; 1.B.229.229; 1.B.229.230; 1.B.229.231; 1.B.229.236; 1.B.229.237; 1.B.229.238; 1.B.229.239; 1.B.229.154; 1.B.229.157; 1.B.229.166; 1.B.229.169; 1.B.229.172; 1.B.229.175; 1.B.229.240; 1.B.229.244; 1.B.230.228; 1.B.230.229; 1.B.230.230; 1.B.230.231; 1.B.230.236; 1.B.230.237; 1.B.230.238; 1.B.230.239; 1.B.230.154; 1.B.230.157; 1.B.230.166; 1.B.230.169; 1.B.230.172; 1.B.230.175; 1.B.230.240; 1.B.230.244; 1.B.231.228; 1.B.231.229; 1.B.231.230; 1.B.231.231; 1.B.231.236; 1.B.231.237; 1.B.231.238; 1.B.231.239; 1.B.231.154; 1.B.231.157; 1.B.231.166; 1.B.231.169; 1.B.231.172; 1.B.231.175; 1.B.231.240; 1.B.231.244; 1.B.236.228; 1.B.236.229; 1.B.236.230; 1.B.236.231; 1.B.236.236; 1.B.236.237; 1.B.236.238; 1.B.236.239; 1.B.236.154; 1.B.236.157; 1.B.236.166; 1.B.236.169; 1.B.236.172; 1.B.236.175; 1.B.236.240; 1.B.236.244; 1.B.237.228; 1.B.237.229; 1.B.237.230; 1.B.237.231; 1.B.237.236; 1.B.237.237; 1.B.237.238; 1.B.237.239; 1.B.237.154; 1.B.237.157; 1.B.237.166; 1.B.237.169; 1.B.237.172; 1.B.237.175; 1.B.237.240; 1.B.237.244; 1.B.238.228; 1.B.238.229; 1.B.238.230; 1.B.238.231; 1.B.238.236; 1.B.238.237; 1.B.238.238; 1.B.238.239; 1.B.238.154; 1.B.238.157; 1.B.238.166; 1.B.238.169; 1.B.238.172; 1.B.238.175; 1.B.238.240; 1.B.238.244; 1.B.239.228; 1.B.239.229; 1.B.239.230; 1.B.239.231; 1.B.239.236; 1.B.239.237; 1.B.239.238; 1.B.239.239; 1.B.239.154; 1.B.239.157; 1.B.239.166; 1.B.239.169; 1.B.239.172; 1.B.239.175; 1.B.239.240; 1.B.239.244; 1.B.154.228; 1.B.154.229; 1.B.154.230; 1.B.154.231; 1.B.154.236; 1.B.154.237; 1.B.154.238; 1.B.154.239; 1.B.154.154; 1.B.154.157; 1.B.154.166; 1.B.154.169; 1.B.154.172; 1.B.154.175; 1.B.154.240; 1.B.154.244; 1.B.157.228; 1.B.157.229; 1.B.157.230; 1.B.157.231; 1.B.157.236; 1.B.157.237; 1.B.157.238; 1.B.157.239; 1.B.157.154; 1.B.157.157; 1.B.157.166; 1.B.157.169; 1.B.157.172; 1.B.157.175; 1.B.157.240; 1.B.157.244; 1.B.166.228; 1.B.166.229; 1.B.166.230; 1.B.166.231; 1.B.166.236; 1.B.166.237; 1.B.166.238; 1.B.166.239; 1.B.166.154; 1.B.166.157; 1.B.166.166; 1.B.166.169; 1.B.166.172; 1.B.166.175; 1.B.166.240; 1.B.166.244; 1.B.169.228; 1.B.169.229; 1.B.169.230; 1.B.169.231; 1.B.169.236; 1.B.169.237; 1.B.169.238; 1.B.169.239; 1.B.169.154; 1.B.169.157; 1.B.169.166; 1.B.169.169; 1.B.169.172; 1.B.169.175; 1.B.169.240; 1.B.169.244; 1.B.172.228; 1.B.172.229; 1.B.172.230; 1.B.172.231; 1.B.172.236; 1.B.172.237; 1.B.172.238; 1.B.172.239; 1.B.172.154; 1.B.172.157; 1.B.172.166; 1.B.172.169; 1.B.172.172; 1.B.172.175; 1.B.172.240; 1.B.172.244; 1.B.175.228; 1.B.175.229; 1.B.175.230; 1.B.175.231; 1.B.175.236; 1.B.175.237; 1.B.175.238; 1.B.175.239; 1.B.175.154; 1.B.175.157; 1.B.175.166; 1.B.175.169; 1.B.175.172; 1.B.175.175; 1.B.175.240; 1.B.175.244; 1.B.240.228; 1.B.240.229; 1.B.240.230; 1.B.240.231; 1.B.240.236; 1.B.240.237; 1.B.240.238; 1.B.240.239; 1.B.240.154; 1.B.240.157; 1.B.240.166; 1.B.240.169; 1.B.240.172; 1.B.240.175; 1.B.240.240; 1.B.240.244; 1.B.244.228; 1.B.244.229; 1.B.244.230; 1.B.244.231; 1.B.244.236; 1.B.244.237; 1.B.244.238; 1.B.244.239; 1.B.244.154; 1.B.244.157; 1.B.244.166; 1.B.244.169; 1.B.244.172; 1.B.244.175; 1.B.244.240; 1.B.244.244;
1.D의 전구 약물
1.D.228.228; 1.D.228.229; 1.D.228.230; 1.D.228.231; 1.D.228.236; 1.D.228.237; 1.D.228.238; 1.D.228.239; 1.D.228.154; 1.D.228.157; 1.D.228.166; 1.D.228.169; 1.D.228.172; 1.D.228.175; 1.D.228.240; 1.D.228.244; 1.D.229.228; 1.D.229.229; 1.D.229.230; 1.D.229.231; 1.D.229.236; 1.D.229.237; 1.D.229.238; 1.D.229.239; 1.D.229.154; 1.D.229.157; 1.D.229.166; 1.D.229.169; 1.D.229.172; 1.D.229.175; 1.D.229.240; 1.D.229.244; 1.D.230.228; 1.D.230.229; 1.D.230.230; 1.D.230.231; 1.D.230.236; 1.D.230.237; 1.D.230.238; 1.D.230.239; 1.D.230.154; 1.D.230.157; 1.D.230.166; 1.D.230.169; 1.D.230.172; 1.D.230.175; 1.D.230.240; 1.D.230.244; 1.D.231.228; 1.D.231.229; 1.D.231.230; 1.D.231.231; 1.D.231.236; 1.D.231.237; 1.D.231.238; 1.D.231.239; 1.D.231.154; 1.D.231.157; 1.D.231.166; 1.D.231.169; 1.D.231.172; 1.D.231.175; 1.D.231.240; 1.D.231.244; 1.D.236.228; 1.D.236.229; 1.D.236.230; 1.D.236.231; 1.D.236.236; 1.D.236.237; 1.D.236.238; 1.D.236.239; 1.D.236.154; 1.D.236.157; 1.D.236.166; 1.D.236.169; 1.D.236.172; 1.D.236.175; 1.D.236.240; 1.D.236.244; 1.D.237.228; 1.D.237.229; 1.D.237.230; 1.D.237.231; 1.D.237.236; 1.D.237.237; 1.D.237.238; 1.D.237.239; 1.D.237.154; 1.D.237.157; 1.D.237.166; 1.D.237.169; 1.D.237.172; 1.D.237.175; 1.D.237.240; 1.D.237.244; 1.D.238.228; 1.D.238.229; 1.D.238.230; 1.D.238.231; 1.D.238.236; 1.D.238.237; 1.D.238.238; 1.D.238.239; 1.D.238.154; 1.D.238.157; 1.D.238.166; 1.D.238.169; 1.D.238.172; 1.D.238.175; 1.D.238.240; 1.D.238.244; 1.D.239.228; 1.D.239.229; 1.D.239.230; 1.D.239.231; 1.D.239.236; 1.D.239.237; 1.D.239.238; 1.D.239.239; 1.D.239.154; 1.D.239.157; 1.D.239.166; 1.D.239.169; 1.D.239.172; 1.D.239.175; 1.D.239.240; 1.D.239.244; 1.D.154.228; 1.D.154.229; 1.D.154.230; 1.D.154.231; 1.D.154.236; 1.D.154.237; 1.D.154.238; 1.D.154.239; 1.D.154.154; 1.D.154.157; 1.D.154.166; 1.D.154.169; 1.D.154.172; 1.D.154.175; 1.D.154.240; 1.D.154.244; 1.D.157.228; 1.D.157.229; 1.D.157.230; 1.D.157.231; 1.D.157.236; 1.D.157.237; 1.D.157.238; 1.D.157.239; 1.D.157.154; 1.D.157.157; 1.D.157.166; 1.D.157.169; 1.D.157.172; 1.D.157.175; 1.D.157.240; 1.D.157.244; 1.D.166.228; 1.D.166.229; 1.D.166.230; 1.D.166.231; 1.D.166.236; 1.D.166.237; 1.D.166.238; 1.D.166.239; 1.D.166.154; 1.D.166.157; 1.D.166.166; 1.D.166.169; 1.D.166.172; 1.D.166.175; 1.D.166.240; 1.D.166.244; 1.D.169.228; 1.D.169.229; 1.D.169.230; 1.D.169.231; 1.D.169.236; 1.D.169.237; 1.D.169.238; 1.D.169.239; 1.D.169.154; 1.D.169.157; 1.D.169.166; 1.D.169.169; 1.D.169.172; 1.D.169.175; 1.D.169.240; 1.D.169.244; 1.D.172.228; 1.D.172.229; 1.D.172.230; 1.D.172.231; 1.D.172.236; 1.D.172.237; 1.D.172.238; 1.D.172.239; 1.D.172.154; 1.D.172.157; 1.D.172.166; 1.D.172.169; 1.D.172.172; 1.D.172.175; 1.D.172.240; 1.D.172.244; 1.D.175.228; 1.D.175.229; 1.D.175.230; 1.D.175.231; 1.D.175.236; 1.D.175.237; 1.D.175.238; 1.D.175.239; 1.D.175.154; 1.D.175.157; 1.D.175.166; 1.D.175.169; 1.D.175.172; 1.D.175.175; 1.D.175.240; 1.D.175.244; 1.D.240.228; 1.D.240.229; 1.D.240.230; 1.D.240.231; 1.D.240.236; 1.D.240.237; 1.D.240.238; 1.D.240.239; 1.D.240.154; 1.D.240.157; 1.D.240.166; 1.D.240.169; 1.D.240.172; 1.D.240.175; 1.D.240.240; 1.D.240.244; 1.D.244.228; 1.D.244.229; 1.D.244.230; 1.D.244.231; 1.D.244.236; 1.D.244.237; 1.D.244.238; 1.D.244.239; 1.D.244.154; 1.D.244.157; 1.D.244.166; 1.D.244.169; 1.D.244.172; 1.D.244.175; 1.D.244.240; 1.D.244.244;
1.E의 전구 약물
1.E.228.228; 1.E.228.229; 1.E.228.230; 1.E.228.231; 1.E.228.236; 1.E.228.237; 1.E.228.238; 1.E.228.239; 1.E.228.154; 1.E.228.157; 1.E.228.166; 1.E.228.169; 1.E.228.172; 1.E.228.175; 1.E.228.240; 1.E.228.244; 1.E.229.228; 1.E.229.229; 1.E.229.230; 1.E.229.231; 1.E.229.236; 1.E.229.237; 1.E.229.238; 1.E.229.239; 1.E.229.154; 1.E.229.157; 1.E.229.166; 1.E.229.169; 1.E.229.172; 1.E.229.175; 1.E.229.240; 1.E.229.244; 1.E.230.228; 1.E.230.229; 1.E.230.230; 1.E.230.231; 1.E.230.236; 1.E.230.237; 1.E.230.238; 1.E.230.239; 1.E.230.154; 1.E.230.157; 1.E.230.166; 1.E.230.169; 1.E.230.172; 1.E.230.175; 1.E.230.240; 1.E.230.244; 1.E.231.228; 1.E.231.229; 1.E.231.230; 1.E.231.231; 1.E.231.236; 1.E.231.237; 1.E.231.238; 1.E.231.239; 1.E.231.154; 1.E.231.157; 1.E.231.166; 1.E.231.169; 1.E.231.172; 1.E.231.175; 1.E.231.240; 1.E.231.244; 1.E.236.228; 1.E.236.229; 1.E.236.230; 1.E.236.231; 1.E.236.236; 1.E.236.237; 1.E.236.238; 1.E.236.239; 1.E.236.154; 1.E.236.157; 1.E.236.166; 1.E.236.169; 1.E.236.172; 1.E.236.175; 1.E.236.240; 1.E.236.244; 1.E.237.228; 1.E.237.229; 1.E.237.230; 1.E.237.231; 1.E.237.236; 1.E.237.237; 1.E.237.238; 1.E.237.239; 1.E.237.154; 1.E.237.157; 1.E.237.166; 1.E.237.169; 1.E.237.172; 1.E.237.175; 1.E.237.240; 1.E.237.244; 1.E.238.228; 1.E.238.229; 1.E.238.230; 1.E.238.231; 1.E.238.236; 1.E.238.237; 1.E.238.238; 1.E.238.239; 1.E.238.154; 1.E.238.157; 1.E.238.166; 1.E.238.169; 1.E.238.172; 1.E.238.175; 1.E.238.240; 1.E.238.244; 1.E.239.228; 1.E.239.229; 1.E.239.230; 1.E.239.231; 1.E.239.236; 1.E.239.237; 1.E.239.238; 1.E.239.239; 1.E.239.154; 1.E.239.157; 1.E.239.166; 1.E.239.169; 1.E.239.172; 1.E.239.175; 1.E.239.240; 1.E.239.244; 1.E.154.228; 1.E.154.229; 1.E.154.230; 1.E.154.231; 1.E.154.236; 1.E.154.237; 1.E.154.238; 1.E.154.239; 1.E.154.154; 1.E.154.157; 1.E.154.166; 1.E.154.169; 1.E.154.172; 1.E.154.175; 1.E.154.240; 1.E.154.244; 1.E.157.228; 1.E.157.229; 1.E.157.230; 1.E.157.231; 1.E.157.236; 1.E.157.237; 1.E.157.238; 1.E.157.239; 1.E.157.154; 1.E.157.157; 1.E.157.166; 1.E.157.169; 1.E.157.172; 1.E.157.175; 1.E.157.240; 1.E.157.244; 1.E.166.228; 1.E.166.229; 1.E.166.230; 1.E.166.231; 1.E.166.236; 1.E.166.237; 1.E.166.238; 1.E.166.239; 1.E.166.154; 1.E.166.157; 1.E.166.166; 1.E.166.169; 1.E.166.172; 1.E.166.175; 1.E.166.240; 1.E.166.244; 1.E.169.228; 1.E.169.229; 1.E.169.230; 1.E.169.231; 1.E.169.236; 1.E.169.237; 1.E.169.238; 1.E.169.239; 1.E.169.154; 1.E.169.157; 1.E.169.166; 1.E.169.169; 1.E.169.172; 1.E.169.175; 1.E.169.240; 1.E.169.244; 1.E.172.228; 1.E.172.229; 1.E.172.230; 1.E.172.231; 1.E.172.236; 1.E.172.237; 1.E.172.238; 1.E.172.239; 1.E.172.154; 1.E.172.157; 1.E.172.166; 1.E.172.169; 1.E.172.172; 1.E.172.175; 1.E.172.240; 1.E.172.244; 1.E.175.228; 1.E.175.229; 1.E.175.230; 1.E.175.231; 1.E.175.236; 1.E.175.237; 1.E.175.238; 1.E.175.239; 1.E.175.154; 1.E.175.157; 1.E.175.166; 1.E.175.169; 1.E.175.172; 1.E.175.175; 1.E.175.240; 1.E.175.244; 1.E.240.228; 1.E.240.229; 1.E.240.230; 1.E.240.231; 1.E.240.236; 1.E.240.237; 1.E.240.238; 1.E.240.239; 1.E.240.154; 1.E.240.157; 1.E.240.166; 1.E.240.169; 1.E.240.172; 1.E.240.175; 1.E.240.240; 1.E.240.244; 1.E.244.228; 1.E.244.229; 1.E.244.230; 1.E.244.231; 1.E.244.236; 1.E.244.237; 1.E.244.238; 1.E.244.239; 1.E.244.154; 1.E.244.157; 1.E.244.166; 1.E.244.169; 1.E.244.172; 1.E.244.175; 1.E.244.240; 1.E.244.244;
1.G의 전구 약물
1.G.228.228; 1.G.228.229; 1.G.228.230; 1.G.228.231; 1.G.228.236; 1.G.228.237; 1.G.228.238; 1.G.228.239; 1.G.228.154; 1.G.228.157; 1.G.228.166; 1.G.228.169; 1.G.228.172; 1.G.228.175; 1.G.228.240; 1.G.228.244; 1.G.229.228; 1.G.229.229; 1.G.229.230; 1.G.229.231; 1.G.229.236; 1.G.229.237; 1.G.229.238; 1.G.229.239; 1.G.229.154; 1.G.229.157; 1.G.229.166; 1.G.229.169; 1.G.229.172; 1.G.229.175; 1.G.229.240; 1.G.229.244; 1.G.230.228; 1.G.230.229; 1.G.230.230; 1.G.230.231; 1.G.230.236; 1.G.230.237; 1.G.230.238; 1.G.230.239; 1.G.230.154; 1.G.230.157; 1.G.230.166; 1.G.230.169; 1.G.230.172; 1.G.230.175; 1.G.230.240; 1.G.230.244; 1.G.231.228; 1.G.231.229; 1.G.231.230; 1.G.231.231; 1.G.231.236; 1.G.231.237; 1.G.231.238; 1.G.231.239; 1.G.231.154; 1.G.231.157; 1.G.231.166; 1.G.231.169; 1.G.231.172; 1.G.231.175; 1.G.231.240; 1.G.231.244; 1.G.236.228; 1.G.236.229; 1.G.236.230; 1.G.236.231; 1.G.236.236; 1.G.236.237; 1.G.236.238; 1.G.236.239; 1.G.236.154; 1.G.236.157; 1.G.236.166; 1.G.236.169; 1.G.236.172; 1.G.236.175; 1.G.236.240; 1.G.236.244; 1.G.237.228; 1.G.237.229; 1.G.237.230; 1.G.237.231; 1.G.237.236; 1.G.237.237; 1.G.237.238; 1.G.237.239; 1.G.237.154; 1.G.237.157; 1.G.237.166; 1.G.237.169; 1.G.237.172; 1.G.237.175; 1.G.237.240; 1.G.237.244; 1.G.238.228; 1.G.238.229; 1.G.238.230; 1.G.238.231; 1.G.238.236; 1.G.238.237; 1.G.238.238; 1.G.238.239; 1.G.238.154; 1.G.238.157; 1.G.238.166; 1.G.238.169; 1.G.238.172; 1.G.238.175; 1.G.238.240; 1.G.238.244; 1.G.239.228; 1.G.239.229; 1.G.239.230; 1.G.239.231; 1.G.239.236; 1.G.239.237; 1.G.239.238; 1.G.239.239; 1.G.239.154; 1.G.239.157; 1.G.239.166; 1.G.239.169; 1.G.239.172; 1.G.239.175; 1.G.239.240; 1.G.239.244; 1.G.154.228; 1.G.154.229; 1.G.154.230; 1.G.154.231; 1.G.154.236; 1.G.154.237; 1.G.154.238; 1.G.154.239; 1.G.154.154; 1.G.154.157; 1.G.154.166; 1.G.154.169; 1.G.154.172; 1.G.154.175; 1.G.154.240; 1.G.154.244; 1.G.157.228; 1.G.157.229; 1.G.157.230; 1.G.157.231; 1.G.157.236; 1.G.157.237; 1.G.157.238; 1.G.157.239; 1.G.157.154; 1.G.157.157; 1.G.157.166; 1.G.157.169; 1.G.157.172; 1.G.157.175; 1.G.157.240; 1.G.157.244; 1.G.166.228; 1.G.166.229; 1.G.166.230; 1.G.166.231; 1.G.166.236; 1.G.166.237; 1.G.166.238; 1.G.166.239; 1.G.166.154; 1.G.166.157; 1.G.166.166; 1.G.166.169; 1.G.166.172; 1.G.166.175; 1.G.166.240; 1.G.166.244; 1.G.169.228; 1.G.169.229; 1.G.169.230; 1.G.169.231; 1.G.169.236; 1.G.169.237; 1.G.169.238; 1.G.169.239; 1.G.169.154; 1.G.169.157; 1.G.169.166; 1.G.169.169; 1.G.169.172; 1.G.169.175; 1.G.169.240; 1.G.169.244; 1.G.172.228; 1.G.172.229; 1.G.172.230; 1.G.172.231; 1.G.172.236; 1.G.172.237; 1.G.172.238; 1.G.172.239; 1.G.172.154; 1.G.172.157; 1.G.172.166; 1.G.172.169; 1.G.172.172; 1.G.172.175; 1.G.172.240; 1.G.172.244; 1.G.175.228; 1.G.175.229; 1.G.175.230; 1.G.175.231; 1.G.175.236; 1.G.175.237; 1.G.175.238; 1.G.175.239; 1.G.175.154; 1.G.175.157; 1.G.175.166; 1.G.175.169; 1.G.175.172; 1.G.175.175; 1.G.175.240; 1.G.175.244; 1.G.240.228; 1.G.240.229; 1.G.240.230; 1.G.240.231; 1.G.240.236; 1.G.240.237; 1.G.240.238; 1.G.240.239; 1.G.240.154; 1.G.240.157; 1.G.240.166; 1.G.240.169; 1.G.240.172; 1.G.240.175; 1.G.240.240; 1.G.240.244; 1.G.244.228; 1.G.244.229; 1.G.244.230; 1.G.244.231; 1.G.244.236; 1.G.244.237; 1.G.244.238; 1.G.244.239; 1.G.244.154; 1.G.244.157; 1.G.244.166; 1.G.244.169; 1.G.244.172; 1.G.244.175; 1.G.244.240; 1.G.244.244;
1.I의 전구 약물
1.I.228.228; 1.I.228.229; 1.I.228.230; 1.I.228.231; 1.I.228.236; 1.I.228.237; 1.I.228.238; 1.I.228.239; 1.I.228.154; 1.I.228.157; 1.I.228.166; 1.I.228.169; 1.I.228.172; 1.I.228.175; 1.I.228.240; 1.I.228.244; 1.I.229.228; 1.I.229.229; 1.I.229.230; 1.I.229.231; 1.I.229.236; 1.I.229.237; 1.I.229.238; 1.I.229.239; 1.I.229.154; 1.I.229.157; 1.I.229.166; 1.I.229.169; 1.I.229.172; 1.I.229.175; 1.I.229.240; 1.I.229.244; 1.I.230.228; 1.I.230.229; 1.I.230.230; 1.I.230.231; 1.I.230.236; 1.I.230.237; 1.I.230.238; 1.I.230.239; 1.I.230.154; 1.I.230.157; 1.I.230.166; 1.I.230.169; 1.I.230.172; 1.I.230.175; 1.I.230.240; 1.I.230.244; 1.I.231.228; 1.I.231.229; 1.I.231.230; 1.I.231.231; 1.I.231.236; 1.I.231.237; 1.I.231.238; 1.I.231.239; 1.I.231.154; 1.I.231.157; 1.I.231.166; 1.I.231.169; 1.I.231.172; 1.I.231.175; 1.I.231.240; 1.I.231.244; 1.I.236.228; 1.I.236.229; 1.I.236.230; 1.I.236.231; 1.I.236.236; 1.I.236.237; 1.I.236.238; 1.I.236.239; 1.I.236.154; 1.I.236.157; 1.I.236.166; 1.I.236.169; 1.I.236.172; 1.I.236.175; 1.I.236.240; 1.I.236.244; 1.I.237.228; 1.I.237.229; 1.I.237.230; 1.I.237.231; 1.I.237.236; 1.I.237.237; 1.I.237.238; 1.I.237.239; 1.I.237.154; 1.I.237.157; 1.I.237.166; 1.I.237.169; 1.I.237.172; 1.I.237.175; 1.I.237.240; 1.I.237.244; 1.I.238.228; 1.I.238.229; 1.I.238.230; 1.I.238.231; 1.I.238.236; 1.I.238.237; 1.I.238.238; 1.I.238.239; 1.I.238.154; 1.I.238.157; 1.I.238.166; 1.I.238.169; 1.I.238.172; 1.I.238.175; 1.I.238.240; 1.I.238.244; 1.I.239.228; 1.I.239.229; 1.I.239.230; 1.I.239.231; 1.I.239.236; 1.I.239.237; 1.I.239.238; 1.I.239.239; 1.I.239.154; 1.I.239.157; 1.I.239.166; 1.I.239.169; 1.I.239.172; 1.I.239.175; 1.I.239.240; 1.I.239.244; 1.I.154.228; 1.I.154.229; 1.I.154.230; 1.I.154.231; 1.I.154.236; 1.I.154.237; 1.I.154.238; 1.I.154.239; 1.I.154.154; 1.I.154.157; 1.I.154.166; 1.I.154.169; 1.I.154.172; 1.I.154.175; 1.I.154.240; 1.I.154.244; 1.I.157.228; 1.I.157.229; 1.I.157.230; 1.I.157.231; 1.I.157.236; 1.I.157.237; 1.I.157.238; 1.I.157.239; 1.I.157.154; 1.I.157.157; 1.I.157.166; 1.I.157.169; 1.I.157.172; 1.I.157.175; 1.I.157.240; 1.I.157.244; 1.I.166.228; 1.I.166.229; 1.I.166.230; 1.I.166.231; 1.I.166.236; 1.I.166.237; 1.I.166.238; 1.I.166.239; 1.I.166.154; 1.I.166.157; 1.I.166.166; 1.I.166.169; 1.I.166.172; 1.I.166.175; 1.I.166.240; 1.I.166.244; 1.I.169.228; 1.I.169.229; 1.I.169.230; 1.I.169.231; 1.I.169.236; 1.I.169.237; 1.I.169.238; 1.I.169.239; 1.I.169.154; 1.I.169.157; 1.I.169.166; 1.I.169.169; 1.I.169.172; 1.I.169.175; 1.I.169.240; 1.I.169.244; 1.I.172.228; 1.I.172.229; 1.I.172.230; 1.I.172.231; 1.I.172.236; 1.I.172.237; 1.I.172.238; 1.I.172.239; 1.I.172.154; 1.I.172.157; 1.I.172.166; 1.I.172.169; 1.I.172.172; 1.I.172.175; 1.I.172.240; 1.I.172.244; 1.I.175.228; 1.I.175.229; 1.I.175.230; 1.I.175.231; 1.I.175.236; 1.I.175.237; 1.I.175.238; 1.I.175.239; 1.I.175.154; 1.I.175.157; 1.I.175.166; 1.I.175.169; 1.I.175.172; 1.I.175.175; 1.I.175.240; 1.I.175.244; 1.I.240.228; 1.I.240.229; 1.I.240.230; 1.I.240.231; 1.I.240.236; 1.I.240.237; 1.I.240.238; 1.I.240.239; 1.I.240.154; 1.I.240.157; 1.I.240.166; 1.I.240.169; 1.I.240.172; 1.I.240.175; 1.I.240.240; 1.I.240.244; 1.I.244.228; 1.I.244.229; 1.I.244.230; 1.I.244.231; 1.I.244.236; 1.I.244.237; 1.I.244.238; 1.I.244.239; 1.I.244.154; 1.I.244.157; 1.I.244.166; 1.I.244.169; 1.I.244.172; 1.I.244.175; 1.I.244.240; 1.I.244.244;
1.J의 전구 약물
1.J.228.228; 1.J.228.229; 1.J.228.230; 1.J.228.231; 1.J.228.236; 1.J.228.237; 1.J.228.238; 1.J.228.239; 1.J.228.154; 1.J.228.157; 1.J.228.166; 1.J.228.169; 1.J.228.172; 1.J.228.175; 1.J.228.240; 1.J.228.244; 1.J.229.228; 1.J.229.229; 1.J.229.230; 1.J.229.231; 1.J.229.236; 1.J.229.237; 1.J.229.238; 1.J.229.239; 1.J.229.154; 1.J.229.157; 1.J.229.166; 1.J.229.169; 1.J.229.172; 1.J.229.175; 1.J.229.240; 1.J.229.244; 1.J.230.228; 1.J.230.229; 1.J.230.230; 1.J.230.231; 1.J.230.236; 1.J.230.237; 1.J.230.238; 1.J.230.239; 1.J.230.154; 1.J.230.157; 1.J.230.166; 1.J.230.169; 1.J.230.172; 1.J.230.175; 1.J.230.240; 1.J.230.244; 1.J.231.228; 1.J.231.229; 1.J.231.230; 1.J.231.231; 1.J.231.236; 1.J.231.237; 1.J.231.238; 1.J.231.239; 1.J.231.154; 1.J.231.157; 1.J.231.166; 1.J.231.169; 1.J.231.172; 1.J.231.175; 1.J.231.240; 1.J.231.244; 1.J.236.228; 1.J.236.229; 1.J.236.230; 1.J.236.231; 1.J.236.236; 1.J.236.237; 1.J.236.238; 1.J.236.239; 1.J.236.154; 1.J.236.157; 1.J.236.166; 1.J.236.169; 1.J.236.172; 1.J.236.175; 1.J.236.240; 1.J.236.244; 1.J.237.228; 1.J.237.229; 1.J.237.230; 1.J.237.231; 1.J.237.236; 1.J.237.237; 1.J.237.238; 1.J.237.239; 1.J.237.154; 1.J.237.157; 1.J.237.166; 1.J.237.169; 1.J.237.172; 1.J.237.175; 1.J.237.240; 1.J.237.244; 1.J.238.228; 1.J.238.229; 1.J.238.230; 1.J.238.231; 1.J.238.236; 1.J.238.237; 1.J.238.238; 1.J.238.239; 1.J.238.154; 1.J.238.157; 1.J.238.166; 1.J.238.169; 1.J.238.172; 1.J.238.175; 1.J.238.240; 1.J.238.244; 1.J.239.228; 1.J.239.229; 1.J.239.230; 1.J.239.231; 1.J.239.236; 1.J.239.237; 1.J.239.238; 1.J.239.239; 1.J.239.154; 1.J.239.157; 1.J.239.166; 1.J.239.169; 1.J.239.172; 1.J.239.175; 1.J.239.240; 1.J.239.244; 1.J.154.228; 1.J.154.229; 1.J.154.230; 1.J.154.231; 1.J.154.236; 1.J.154.237; 1.J.154.238; 1.J.154.239; 1.J.154.154; 1.J.154.157; 1.J.154.166; 1.J.154.169; 1.J.154.172; 1.J.154.175; 1.J.154.240; 1.J.154.244; 1.J.157.228; 1.J.157.229; 1.J.157.230; 1.J.157.231; 1.J.157.236; 1.J.157.237; 1.J.157.238; 1.J.157.239; 1.J.157.154; 1.J.157.157; 1.J.157.166; 1.J.157.169; 1.J.157.172; 1.J.157.175; 1.J.157.240; 1.J.157.244; 1.J.166.228; 1.J.166.229; 1.J.166.230; 1.J.166.231; 1.J.166.236; 1.J.166.237; 1.J.166.238; 1.J.166.239; 1.J.166.154; 1.J.166.157; 1.J.166.166; 1.J.166.169; 1.J.166.172; 1.J.166.175; 1.J.166.240; 1.J.166.244; 1.J.169.228; 1.J.169.229; 1.J.169.230; 1.J.169.231; 1.J.169.236; 1.J.169.237; 1.J.169.238; 1.J.169.239; 1.J.169.154; 1.J.169.157; 1.J.169.166; 1.J.169.169; 1.J.169.172; 1.J.169.175; 1.J.169.240; 1.J.169.244; 1.J.172.228; 1.J.172.229; 1.J.172.230; 1.J.172.231; 1.J.172.236; 1.J.172.237; 1.J.172.238; 1.J.172.239; 1.J.172.154; 1.J.172.157; 1.J.172.166; 1.J.172.169; 1.J.172.172; 1.J.172.175; 1.J.172.240; 1.J.172.244; 1.J.175.228; 1.J.175.229; 1.J.175.230; 1.J.175.231; 1.J.175.236; 1.J.175.237; 1.J.175.238; 1.J.175.239; 1.J.175.154; 1.J.175.157; 1.J.175.166; 1.J.175.169; 1.J.175.172; 1.J.175.175; 1.J.175.240; 1.J.175.244; 1.J.240.228; 1.J.240.229; 1.J.240.230; 1.J.240.231; 1.J.240.236; 1.J.240.237; 1.J.240.238; 1.J.240.239; 1.J.240.154; 1.J.240.157; 1.J.240.166; 1.J.240.169; 1.J.240.172; 1.J.240.175; 1.J.240.240; 1.J.240.244; 1.J.244.228; 1.J.244.229; 1.J.244.230; 1.J.244.231; 1.J.244.236; 1.J.244.237; 1.J.244.238; 1.J.244.239; 1.J.244.154; 1.J.244.157; 1.J.244.166; 1.J.244.169; 1.J.244.172; 1.J.244.175; 1.J.244.240; 1.J.244.244;
1.L의 전구 약물
1.L.228.228; 1.L.228.229; 1.L.228.230; 1.L.228.231; 1.L.228.236; 1.L.228.237; 1.L.228.238; 1.L.228.239; 1.L.228.154; 1.L.228.157; 1.L.228.166; 1.L.228.169; 1.L.228.172; 1.L.228.175; 1.L.228.240; 1.L.228.244; 1.L.229.228; 1.L.229.229; 1.L.229.230; 1.L.229.231; 1.L.229.236; 1.L.229.237; 1.L.229.238; 1.L.229.239; 1.L.229.154; 1.L.229.157; 1.L.229.166; 1.L.229.169; 1.L.229.172; 1.L.229.175; 1.L.229.240; 1.L.229.244; 1.L.230.228; 1.L.230.229; 1.L.230.230; 1.L.230.231; 1.L.230.236; 1.L.230.237; 1.L.230.238; 1.L.230.239; 1.L.230.154; 1.L.230.157; 1.L.230.166; 1.L.230.169; 1.L.230.172; 1.L.230.175; 1.L.230.240; 1.L.230.244; 1.L.231.228; 1.L.231.229; 1.L.231.230; 1.L.231.231; 1.L.231.236; 1.L.231.237; 1.L.231.238; 1.L.231.239; 1.L.231.154; 1.L.231.157; 1.L.231.166; 1.L.231.169; 1.L.231.172; 1.L.231.175; 1.L.231.240; 1.L.231.244; 1.L.236.228; 1.L.236.229; 1.L.236.230; 1.L.236.231; 1.L.236.236; 1.L.236.237; 1.L.236.238; 1.L.236.239; 1.L.236.154; 1.L.236.157; 1.L.236.166; 1.L.236.169; 1.L.236.172; 1.L.236.175; 1.L.236.240; 1.L.236.244; 1.L.237.228; 1.L.237.229; 1.L.237.230; 1.L.237.231; 1.L.237.236; 1.L.237.237; 1.L.237.238; 1.L.237.239; 1.L.237.154; 1.L.237.157; 1.L.237.166; 1.L.237.169; 1.L.237.172; 1.L.237.175; 1.L.237.240; 1.L.237.244; 1.L.238.228; 1.L.238.229; 1.L.238.230; 1.L.238.231; 1.L.238.236; 1.L.238.237; 1.L.238.238; 1.L.238.239; 1.L.238.154; 1.L.238.157; 1.L.238.166; 1.L.238.169; 1.L.238.172; 1.L.238.175; 1.L.238.240; 1.L.238.244; 1.L.239.228; 1.L.239.229; 1.L.239.230; 1.L.239.231; 1.L.239.236; 1.L.239.237; 1.L.239.238; 1.L.239.239; 1.L.239.154; 1.L.239.157; 1.L.239.166; 1.L.239.169; 1.L.239.172; 1.L.239.175; 1.L.239.240; 1.L.239.244; 1.L.154.228; 1.L.154.229; 1.L.154.230; 1.L.154.231; 1.L.154.236; 1.L.154.237; 1.L.154.238; 1.L.154.239; 1.L.154.154; 1.L.154.157; 1.L.154.166; 1.L.154.169; 1.L.154.172; 1.L.154.175; 1.L.154.240; 1.L.154.244; 1.L.157.228; 1.L.157.229; 1.L.157.230; 1.L.157.231; 1.L.157.236; 1.L.157.237; 1.L.157.238; 1.L.157.239; 1.L.157.154; 1.L.157.157; 1.L.157.166; 1.L.157.169; 1.L.157.172; 1.L.157.175; 1.L.157.240; 1.L.157.244; 1.L.166.228; 1.L.166.229; 1.L.166.230; 1.L.166.231; 1.L.166.236; 1.L.166.237; 1.L.166.238; 1.L.166.239; 1.L.166.154; 1.L.166.157; 1.L.166.166; 1.L.166.169; 1.L.166.172; 1.L.166.175; 1.L.166.240; 1.L.166.244; 1.L.169.228; 1.L.169.229; 1.L.169.230; 1.L.169.231; 1.L.169.236; 1.L.169.237; 1.L.169.238; 1.L.169.239; 1.L.169.154; 1.L.169.157; 1.L.169.166; 1.L.169.169; 1.L.169.172; 1.L.169.175; 1.L.169.240; 1.L.169.244; 1.L.172.228; 1.L.172.229; 1.L.172.230; 1.L.172.231; 1.L.172.236; 1.L.172.237; 1.L.172.238; 1.L.172.239; 1.L.172.154; 1.L.172.157; 1.L.172.166; 1.L.172.169; 1.L.172.172; 1.L.172.175; 1.L.172.240; 1.L.172.244; 1.L.175.228; 1.L.175.229; 1.L.175.230; 1.L.175.231; 1.L.175.236; 1.L.175.237; 1.L.175.238; 1.L.175.239; 1.L.175.154; 1.L.175.157; 1.L.175.166; 1.L.175.169; 1.L.175.172; 1.L.175.175; 1.L.175.240; 1.L.175.244; 1.L.240.228; 1.L.240.229; 1.L.240.230; 1.L.240.231; 1.L.240.236; 1.L.240.237; 1.L.240.238; 1.L.240.239; 1.L.240.154; 1.L.240.157; 1.L.240.166; 1.L.240.169; 1.L.240.172; 1.L.240.175; 1.L.240.240; 1.L.240.244; 1.L.244.228; 1.L.244.229; 1.L.244.230; 1.L.244.231; 1.L.244.236; 1.L.244.237; 1.L.244.238; 1.L.244.239; 1.L.244.154; 1.L.244.157; 1.L.244.166; 1.L.244.169; 1.L.244.172; 1.L.244.175; 1.L.244.240; 1.L.244.244;
1.O의 전구 약물
1.O.228.228; 1.O.228.229; 1.O.228.230; 1.O.228.231; 1.O.228.236; 1.O.228.237; 1.O.228.238; 1.O.228.239; 1.O.228.154; 1.O.228.157; 1.O.228.166; 1.O.228.169; 1.O.228.172; 1.O.228.175; 1.O.228.240; 1.O.228.244; 1.O.229.228; 1.O.229.229; 1.O.229.230; 1.O.229.231; 1.O.229.236; 1.O.229.237; 1.O.229.238; 1.O.229.239; 1.O.229.154; 1.O.229.157; 1.O.229.166; 1.O.229.169; 1.O.229.172; 1.O.229.175; 1.O.229.240; 1.O.229.244; 1.O.230.228; 1.O.230.229; 1.O.230.230; 1.O.230.231; 1.O.230.236; 1.O.230.237; 1.O.230.238; 1.O.230.239; 1.O.230.154; 1.O.230.157; 1.O.230.166; 1.O.230.169; 1.O.230.172; 1.O.230.175; 1.O.230.240; 1.O.230.244; 1.O.231.228; 1.O.231.229; 1.O.231.230; 1.O.231.231; 1.O.231.236; 1.O.231.237; 1.O.231.238; 1.O.231.239; 1.O.231.154; 1.O.231.157; 1.O.231.166; 1.O.231.169; 1.O.231.172; 1.O.231.175; 1.O.231.240; 1.O.231.244; 1.O.236.228; 1.O.236.229; 1.O.236.230; 1.O.236.231; 1.O.236.236; 1.O.236.237; 1.O.236.238; 1.O.236.239; 1.O.236.154; 1.O.236.157; 1.O.236.166; 1.O.236.169; 1.O.236.172; 1.O.236.175; 1.O.236.240; 1.O.236.244; 1.O.237.228; 1.O.237.229; 1.O.237.230; 1.O.237.231; 1.O.237.236; 1.O.237.237; 1.O.237.238; 1.O.237.239; 1.O.237.154; 1.O.237.157; 1.O.237.166; 1.O.237.169; 1.O.237.172; 1.O.237.175; 1.O.237.240; 1.O.237.244; 1.O.238.228; 1.O.238.229; 1.O.238.230; 1.O.238.231; 1.O.238.236; 1.O.238.237; 1.O.238.238; 1.O.238.239; 1.O.238.154; 1.O.238.157; 1.O.238.166; 1.O.238.169; 1.O.238.172; 1.O.238.175; 1.O.238.240; 1.O.238.244; 1.O.239.228; 1.O.239.229; 1.O.239.230; 1.O.239.231; 1.O.239.236; 1.O.239.237; 1.O.239.238; 1.O.239.239; 1.O.239.154; 1.O.239.157; 1.O.239.166; 1.O.239.169; 1.O.239.172; 1.O.239.175; 1.O.239.240; 1.O.239.244; 1.O.154.228; 1.O.154.229; 1.O.154.230; 1.O.154.231; 1.O.154.236; 1.O.154.237; 1.O.154.238; 1.O.154.239; 1.O.154.154; 1.O.154.157; 1.O.154.166; 1.O.154.169; 1.O.154.172; 1.O.154.175; 1.O.154.240; 1.O.154.244; 1.O.157.228; 1.O.157.229; 1.O.157.230; 1.O.157.231; 1.O.157.236; 1.O.157.237; 1.O.157.238; 1.O.157.239; 1.O.157.154; 1.O.157.157; 1.O.157.166; 1.O.157.169; 1.O.157.172; 1.O.157.175; 1.O.157.240; 1.O.157.244; 1.O.166.228; 1.O.166.229; 1.O.166.230; 1.O.166.231; 1.O.166.236; 1.O.166.237; 1.O.166.238; 1.O.166.239; 1.O.166.154; 1.O.166.157; 1.O.166.166; 1.O.166.169; 1.O.166.172; 1.O.166.175; 1.O.166.240; 1.O.166.244; 1.O.169.228; 1.O.169.229; 1.O.169.230; 1.O.169.231; 1.O.169.236; 1.O.169.237; 1.O.169.238; 1.O.169.239; 1.O.169.154; 1.O.169.157; 1.O.169.166; 1.O.169.169; 1.O.169.172; 1.O.169.175; 1.O.169.240; 1.O.169.244; 1.O.172.228; 1.O.172.229; 1.O.172.230; 1.O.172.231; 1.O.172.236; 1.O.172.237; 1.O.172.238; 1.O.172.239; 1.O.172.154; 1.O.172.157; 1.O.172.166; 1.O.172.169; 1.O.172.172; 1.O.172.175; 1.O.172.240; 1.O.172.244; 1.O.175.228; 1.O.175.229; 1.O.175.230; 1.O.175.231; 1.O.175.236; 1.O.175.237; 1.O.175.238; 1.O.175.239; 1.O.175.154; 1.O.175.157; 1.O.175.166; 1.O.175.169; 1.O.175.172; 1.O.175.175; 1.O.175.240; 1.O.175.244; 1.O.240.228; 1.O.240.229; 1.O.240.230; 1.O.240.231; 1.O.240.236; 1.O.240.237; 1.O.240.238; 1.O.240.239; 1.O.240.154; 1.O.240.157; 1.O.240.166; 1.O.240.169; 1.O.240.172; 1.O.240.175; 1.O.240.240; 1.O.240.244; 1.O.244.228; 1.O.244.229; 1.O.244.230; 1.O.244.231; 1.O.244.236; 1.O.244.237; 1.O.244.238; 1.O.244.239; 1.O.244.154; 1.O.244.157; 1.O.244.166; 1.O.244.169; 1.O.244.172; 1.O.244.175; 1.O.244.240; 1.O.244.244;
1.P의 전구 약물
1.P.228.228; 1.P.228.229; 1.P.228.230; 1.P.228.231; 1.P.228.236; 1.P.228.237; 1.P.228.238; 1.P.228.239; 1.P.228.154; 1.P.228.157; 1.P.228.166; 1.P.228.169; 1.P.228.172; 1.P.228.175; 1.P.228.240; 1.P.228.244; 1.P.229.228; 1.P.229.229; 1.P.229.230; 1.P.229.231; 1.P.229.236; 1.P.229.237; 1.P.229.238; 1.P.229.239; 1.P.229.154; 1.P.229.157; 1.P.229.166; 1.P.229.169; 1.P.229.172; 1.P.229.175; 1.P.229.240; 1.P.229.244; 1.P.230.228; 1.P.230.229; 1.P.230.230; 1.P.230.231; 1.P.230.236; 1.P.230.237; 1.P.230.238; 1.P.230.239; 1.P.230.154; 1.P.230.157; 1.P.230.166; 1.P.230.169; 1.P.230.172; 1.P.230.175; 1.P.230.240; 1.P.230.244; 1.P.231.228; 1.P.231.229; 1.P.231.230; 1.P.231.231; 1.P.231.236; 1.P.231.237; 1.P.231.238; 1.P.231.239; 1.P.231.154; 1.P.231.157; 1.P.231.166; 1.P.231.169; 1.P.231.172; 1.P.231.175; 1.P.231.240; 1.P.231.244; 1.P.236.228; 1.P.236.229; 1.P.236.230; 1.P.236.231; 1.P.236.236; 1.P.236.237; 1.P.236.238; 1.P.236.239; 1.P.236.154; 1.P.236.157; 1.P.236.166; 1.P.236.169; 1.P.236.172; 1.P.236.175; 1.P.236.240; 1.P.236.244; 1.P.237.228; 1.P.237.229; 1.P.237.230; 1.P.237.231; 1.P.237.236; 1.P.237.237; 1.P.237.238; 1.P.237.239; 1.P.237.154; 1.P.237.157; 1.P.237.166; 1.P.237.169; 1.P.237.172; 1.P.237.175; 1.P.237.240; 1.P.237.244; 1.P.238.228; 1.P.238.229; 1.P.238.230; 1.P.238.231; 1.P.238.236; 1.P.238.237; 1.P.238.238; 1.P.238.239; 1.P.238.154; 1.P.238.157; 1.P.238.166; 1.P.238.169; 1.P.238.172; 1.P.238.175; 1.P.238.240; 1.P.238.244; 1.P.239.228; 1.P.239.229; 1.P.239.230; 1.P.239.231; 1.P.239.236; 1.P.239.237; 1.P.239.238; 1.P.239.239; 1.P.239.154; 1.P.239.157; 1.P.239.166; 1.P.239.169; 1.P.239.172; 1.P.239.175; 1.P.239.240; 1.P.239.244; 1.P.154.228; 1.P.154.229; 1.P.154.230; 1.P.154.231; 1.P.154.236; 1.P.154.237; 1.P.154.238; 1.P.154.239; 1.P.154.154; 1.P.154.157; 1.P.154.166; 1.P.154.169; 1.P.154.172; 1.P.154.175; 1.P.154.240; 1.P.154.244; 1.P.157.228; 1.P.157.229; 1.P.157.230; 1.P.157.231; 1.P.157.236; 1.P.157.237; 1.P.157.238; 1.P.157.239; 1.P.157.154; 1.P.157.157; 1.P.157.166; 1.P.157.169; 1.P.157.172; 1.P.157.175; 1.P.157.240; 1.P.157.244; 1.P.166.228; 1.P.166.229; 1.P.166.230; 1.P.166.231; 1.P.166.236; 1.P.166.237; 1.P.166.238; 1.P.166.239; 1.P.166.154; 1.P.166.157; 1.P.166.166; 1.P.166.169; 1.P.166.172; 1.P.166.175; 1.P.166.240; 1.P.166.244; 1.P.169.228; 1.P.169.229; 1.P.169.230; 1.P.169.231; 1.P.169.236; 1.P.169.237; 1.P.169.238; 1.P.169.239; 1.P.169.154; 1.P.169.157; 1.P.169.166; 1.P.169.169; 1.P.169.172; 1.P.169.175; 1.P.169.240; 1.P.169.244; 1.P.172.228; 1.P.172.229; 1.P.172.230; 1.P.172.231; 1.P.172.236; 1.P.172.237; 1.P.172.238; 1.P.172.239; 1.P.172.154; 1.P.172.157; 1.P.172.166; 1.P.172.169; 1.P.172.172; 1.P.172.175; 1.P.172.240; 1.P.172.244; 1.P.175.228; 1.P.175.229; 1.P.175.230; 1.P.175.231; 1.P.175.236; 1.P.175.237; 1.P.175.238; 1.P.175.239; 1.P.175.154; 1.P.175.157; 1.P.175.166; 1.P.175.169; 1.P.175.172; 1.P.175.175; 1.P.175.240; 1.P.175.244; 1.P.240.228; 1.P.240.229; 1.P.240.230; 1.P.240.231; 1.P.240.236; 1.P.240.237; 1.P.240.238; 1.P.240.239; 1.P.240.154; 1.P.240.157; 1.P.240.166; 1.P.240.169; 1.P.240.172; 1.P.240.175; 1.P.240.240; 1.P.240.244; 1.P.244.228; 1.P.244.229; 1.P.244.230; 1.P.244.231; 1.P.244.236; 1.P.244.237; 1.P.244.238; 1.P.244.239; 1.P.244.154; 1.P.244.157; 1.P.244.166; 1.P.244.169; 1.P.244.172; 1.P.244.175; 1.P.244.240; 1.P.244.244;
1.U의 전구 약물
1.U.228.228; 1.U.228.229; 1.U.228.230; 1.U.228.231; 1.U.228.236; 1.U.228.237; 1.U.228.238; 1.U.228.239; 1.U.228.154; 1.U.228.157; 1.U.228.166; 1.U.228.169; 1.U.228.172; 1.U.228.175; 1.U.228.240; 1.U.228.244; 1.U.229.228; 1.U.229.229; 1.U.229.230; 1.U.229.231; 1.U.229.236; 1.U.229.237; 1.U.229.238; 1.U.229.239; 1.U.229.154; 1.U.229.157; 1.U.229.166; 1.U.229.169; 1.U.229.172; 1.U.229.175; 1.U.229.240; 1.U.229.244; 1.U.230.228; 1.U.230.229; 1.U.230.230; 1.U.230.231; 1.U.230.236; 1.U.230.237; 1.U.230.238; 1.U.230.239; 1.U.230.154; 1.U.230.157; 1.U.230.166; 1.U.230.169; 1.U.230.172; 1.U.230.175; 1.U.230.240; 1.U.230.244; 1.U.231.228; 1.U.231.229; 1.U.231.230; 1.U.231.231; 1.U.231.236; 1.U.231.237; 1.U.231.238; 1.U.231.239; 1.U.231.154; 1.U.231.157; 1.U.231.166; 1.U.231.169; 1.U.231.172; 1.U.231.175; 1.U.231.240; 1.U.231.244; 1.U.236.228; 1.U.236.229; 1.U.236.230; 1.U.236.231; 1.U.236.236; 1.U.236.237; 1.U.236.238; 1.U.236.239; 1.U.236.154; 1.U.236.157; 1.U.236.166; 1.U.236.169; 1.U.236.172; 1.U.236.175; 1.U.236.240; 1.U.236.244; 1.U.237.228; 1.U.237.229; 1.U.237.230; 1.U.237.231; 1.U.237.236; 1.U.237.237; 1.U.237.238; 1.U.237.239; 1.U.237.154; 1.U.237.157; 1.U.237.166; 1.U.237.169; 1.U.237.172; 1.U.237.175; 1.U.237.240; 1.U.237.244; 1.U.238.228; 1.U.238.229; 1.U.238.230; 1.U.238.231; 1.U.238.236; 1.U.238.237; 1.U.238.238; 1.U.238.239; 1.U.238.154; 1.U.238.157; 1.U.238.166; 1.U.238.169; 1.U.238.172; 1.U.238.175; 1.U.238.240; 1.U.238.244; 1.U.239.228; 1.U.239.229; 1.U.239.230; 1.U.239.231; 1.U.239.236; 1.U.239.237; 1.U.239.238; 1.U.239.239; 1.U.239.154; 1.U.239.157; 1.U.239.166; 1.U.239.169; 1.U.239.172; 1.U.239.175; 1.U.239.240; 1.U.239.244; 1.U.154.228; 1.U.154.229; 1.U.154.230; 1.U.154.231; 1.U.154.236; 1.U.154.237; 1.U.154.238; 1.U.154.239; 1.U.154.154; 1.U.154.157; 1.U.154.166; 1.U.154.169; 1.U.154.172; 1.U.154.175; 1.U.154.240; 1.U.154.244; 1.U.157.228; 1.U.157.229; 1.U.157.230; 1.U.157.231; 1.U.157.236; 1.U.157.237; 1.U.157.238; 1.U.157.239; 1.U.157.154; 1.U.157.157; 1.U.157.166; 1.U.157.169; 1.U.157.172; 1.U.157.175; 1.U.157.240; 1.U.157.244; 1.U.166.228; 1.U.166.229; 1.U.166.230; 1.U.166.231; 1.U.166.236; 1.U.166.237; 1.U.166.238; 1.U.166.239; 1.U.166.154; 1.U.166.157; 1.U.166.166; 1.U.166.169; 1.U.166.172; 1.U.166.175; 1.U.166.240; 1.U.166.244; 1.U.169.228; 1.U.169.229; 1.U.169.230; 1.U.169.231; 1.U.169.236; 1.U.169.237; 1.U.169.238; 1.U.169.239; 1.U.169.154; 1.U.169.157; 1.U.169.166; 1.U.169.169; 1.U.169.172; 1.U.169.175; 1.U.169.240; 1.U.169.244; 1.U.172.228; 1.U.172.229; 1.U.172.230; 1.U.172.231; 1.U.172.236; 1.U.172.237; 1.U.172.238; 1.U.172.239; 1.U.172.154; 1.U.172.157; 1.U.172.166; 1.U.172.169; 1.U.172.172; 1.U.172.175; 1.U.172.240; 1.U.172.244; 1.U.175.228; 1.U.175.229; 1.U.175.230; 1.U.175.231; 1.U.175.236; 1.U.175.237; 1.U.175.238; 1.U.175.239; 1.U.175.154; 1.U.175.157; 1.U.175.166; 1.U.175.169; 1.U.175.172; 1.U.175.175; 1.U.175.240; 1.U.175.244; 1.U.240.228; 1.U.240.229; 1.U.240.230; 1.U.240.231; 1.U.240.236; 1.U.240.237; 1.U.240.238; 1.U.240.239; 1.U.240.154; 1.U.240.157; 1.U.240.166; 1.U.240.169; 1.U.240.172; 1.U.240.175; 1.U.240.240; 1.U.240.244; 1.U.244.228; 1.U.244.229; 1.U.244.230; 1.U.244.231; 1.U.244.236; 1.U.244.237; 1.U.244.238; 1.U.244.239; 1.U.244.154; 1.U.244.157; 1.U.244.166; 1.U.244.169; 1.U.244.172; 1.U.244.175; 1.U.244.240; 1.U.244.244;
1.W의 전구 약물
1.W.228.228; 1.W.228.229; 1.W.228.230; 1.W.228.231; 1.W.228.236; 1.W.228.237; 1.W.228.238; 1.W.228.239; 1.W.228.154; 1.W.228.157; 1.W.228.166; 1.W.228.169; 1.W.228.172; 1.W.228.175; 1.W.228.240; 1.W.228.244; 1.W.229.228; 1.W.229.229; 1.W.229.230; 1.W.229.231; 1.W.229.236; 1.W.229.237; 1.W.229.238; 1.W.229.239; 1.W.229.154; 1.W.229.157; 1.W.229.166; 1.W.229.169; 1.W.229.172; 1.W.229.175; 1.W.229.240; 1.W.229.244; 1.W.230.228; 1.W.230.229; 1.W.230.230; 1.W.230.231; 1.W.230.236; 1.W.230.237; 1.W.230.238; 1.W.230.239; 1.W.230.154; 1.W.230.157; 1.W.230.166; 1.W.230.169; 1.W.230.172; 1.W.230.175; 1.W.230.240; 1.W.230.244; 1.W.231.228; 1.W.231.229; 1.W.231.230; 1.W.231.231; 1.W.231.236; 1.W.231.237; 1.W.231.238; 1.W.231.239; 1.W.231.154; 1.W.231.157; 1.W.231.166; 1.W.231.169; 1.W.231.172; 1.W.231.175; 1.W.231.240; 1.W.231.244; 1.W.236.228; 1.W.236.229; 1.W.236.230; 1.W.236.231; 1.W.236.236; 1.W.236.237; 1.W.236.238; 1.W.236.239; 1.W.236.154; 1.W.236.157; 1.W.236.166; 1.W.236.169; 1.W.236.172; 1.W.236.175; 1.W.236.240; 1.W.236.244; 1.W.237.228; 1.W.237.229; 1.W.237.230; 1.W.237.231; 1.W.237.236; 1.W.237.237; 1.W.237.238; 1.W.237.239; 1.W.237.154; 1.W.237.157; 1.W.237.166; 1.W.237.169; 1.W.237.172; 1.W.237.175; 1.W.237.240; 1.W.237.244; 1.W.238.228; 1.W.238.229; 1.W.238.230; 1.W.238.231; 1.W.238.236; 1.W.238.237; 1.W.238.238; 1.W.238.239; 1.W.238.154; 1.W.238.157; 1.W.238.166; 1.W.238.169; 1.W.238.172; 1.W.238.175; 1.W.238.240; 1.W.238.244; 1.W.239.228; 1.W.239.229; 1.W.239.230; 1.W.239.231; 1.W.239.236; 1.W.239.237; 1.W.239.238; 1.W.239.239; 1.W.239.154; 1.W.239.157; 1.W.239.166; 1.W.239.169; 1.W.239.172; 1.W.239.175; 1.W.239.240; 1.W.239.244; 1.W.154.228; 1.W.154.229; 1.W.154.230; 1.W.154.231; 1.W.154.236; 1.W.154.237; 1.W.154.238; 1.W.154.239; 1.W.154.154; 1.W.154.157; 1.W.154.166; 1.W.154.169; 1.W.154.172; 1.W.154.175; 1.W.154.240; 1.W.154.244; 1.W.157.228; 1.W.157.229; 1.W.157.230; 1.W.157.231; 1.W.157.236; 1.W.157.237; 1.W.157.238; 1.W.157.239; 1.W.157.154; 1.W.157.157; 1.W.157.166; 1.W.157.169; 1.W.157.172; 1.W.157.175; 1.W.157.240; 1.W.157.244; 1.W.166.228; 1.W.166.229; 1.W.166.230; 1.W.166.231; 1.W.166.236; 1.W.166.237; 1.W.166.238; 1.W.166.239; 1.W.166.154; 1.W.166.157; 1.W.166.166; 1.W.166.169; 1.W.166.172; 1.W.166.175; 1.W.166.240; 1.W.166.244; 1.W.169.228; 1.W.169.229; 1.W.169.230; 1.W.169.231; 1.W.169.236; 1.W.169.237; 1.W.169.238; 1.W.169.239; 1.W.169.154; 1.W.169.157; 1.W.169.166; 1.W.169.169; 1.W.169.172; 1.W.169.175; 1.W.169.240; 1.W.169.244; 1.W.172.228; 1.W.172.229; 1.W.172.230; 1.W.172.231; 1.W.172.236; 1.W.172.237; 1.W.172.238; 1.W.172.239; 1.W.172.154; 1.W.172.157; 1.W.172.166; 1.W.172.169; 1.W.172.172; 1.W.172.175; 1.W.172.240; 1.W.172.244; 1.W.175.228; 1.W.175.229; 1.W.175.230; 1.W.175.231; 1.W.175.236; 1.W.175.237; 1.W.175.238; 1.W.175.239; 1.W.175.154; 1.W.175.157; 1.W.175.166; 1.W.175.169; 1.W.175.172; 1.W.175.175; 1.W.175.240; 1.W.175.244; 1.W.240.228; 1.W.240.229; 1.W.240.230; 1.W.240.231; 1.W.240.236; 1.W.240.237; 1.W.240.238; 1.W.240.239; 1.W.240.154; 1.W.240.157; 1.W.240.166; 1.W.240.169; 1.W.240.172; 1.W.240.175; 1.W.240.240; 1.W.240.244; 1.W.244.228; 1.W.244.229; 1.W.244.230; 1.W.244.231; 1.W.244.236; 1.W.244.237; 1.W.244.238; 1.W.244.239; 1.W.244.154; 1.W.244.157; 1.W.244.166; 1.W.244.169; 1.W.244.172; 1.W.244.175; 1.W.244.240; 1.W.244.244;
1.Y의 전구 약물
1.Y.228.228; 1.Y.228.229; 1.Y.228.230; 1.Y.228.231; 1.Y.228.236; 1.Y.228.237; 1.Y.228.238; 1.Y.228.239; 1.Y.228.154; 1.Y.228.157; 1.Y.228.166; 1.Y.228.169; 1.Y.228.172; 1.Y.228.175; 1.Y.228.240; 1.Y.228.244; 1.Y.229.228; 1.Y.229.229; 1.Y.229.230; 1.Y.229.231; 1.Y.229.236; 1.Y.229.237; 1.Y.229.238; 1.Y.229.239; 1.Y.229.154; 1.Y.229.157; 1.Y.229.166; 1.Y.229.169; 1.Y.229.172; 1.Y.229.175; 1.Y.229.240; 1.Y.229.244; 1.Y.230.228; 1.Y.230.229; 1.Y.230.230; 1.Y.230.231; 1.Y.230.236; 1.Y.230.237; 1.Y.230.238; 1.Y.230.239; 1.Y.230.154; 1.Y.230.157; 1.Y.230.166; 1.Y.230.169; 1.Y.230.172; 1.Y.230.175; 1.Y.230.240; 1.Y.230.244; 1.Y.231.228; 1.Y.231.229; 1.Y.231.230; 1.Y.231.231; 1.Y.231.236; 1.Y.231.237; 1.Y.231.238; 1.Y.231.239; 1.Y.231.154; 1.Y.231.157; 1.Y.231.166; 1.Y.231.169; 1.Y.231.172; 1.Y.231.175; 1.Y.231.240; 1.Y.231.244; 1.Y.236.228; 1.Y.236.229; 1.Y.236.230; 1.Y.236.231; 1.Y.236.236; 1.Y.236.237; 1.Y.236.238; 1.Y.236.239; 1.Y.236.154; 1.Y.236.157; 1.Y.236.166; 1.Y.236.169; 1.Y.236.172; 1.Y.236.175; 1.Y.236.240; 1.Y.236.244; 1.Y.237.228; 1.Y.237.229; 1.Y.237.230; 1.Y.237.231; 1.Y.237.236; 1.Y.237.237; 1.Y.237.238; 1.Y.237.239; 1.Y.237.154; 1.Y.237.157; 1.Y.237.166; 1.Y.237.169; 1.Y.237.172; 1.Y.237.175; 1.Y.237.240; 1.Y.237.244; 1.Y.238.228; 1.Y.238.229; 1.Y.238.230; 1.Y.238.231; 1.Y.238.236; 1.Y.238.237; 1.Y.238.238; 1.Y.238.239; 1.Y.238.154; 1.Y.238.157; 1.Y.238.166; 1.Y.238.169; 1.Y.238.172; 1.Y.238.175; 1.Y.238.240; 1.Y.238.244; 1.Y.239.228; 1.Y.239.229; 1.Y.239.230; 1.Y.239.231; 1.Y.239.236; 1.Y.239.237; 1.Y.239.238; 1.Y.239.239; 1.Y.239.154; 1.Y.239.157; 1.Y.239.166; 1.Y.239.169; 1.Y.239.172; 1.Y.239.175; 1.Y.239.240; 1.Y.239.244; 1.Y.154.228; 1.Y.154.229; 1.Y.154.230; 1.Y.154.231; 1.Y.154.236; 1.Y.154.237; 1.Y.154.238; 1.Y.154.239; 1.Y.154.154; 1.Y.154.157; 1.Y.154.166; 1.Y.154.169; 1.Y.154.172; 1.Y.154.175; 1.Y.154.240; 1.Y.154.244; 1.Y.157.228; 1.Y.157.229; 1.Y.157.230; 1.Y.157.231; 1.Y.157.236; 1.Y.157.237; 1.Y.157.238; 1.Y.157.239; 1.Y.157.154; 1.Y.157.157; 1.Y.157.166; 1.Y.157.169; 1.Y.157.172; 1.Y.157.175; 1.Y.157.240; 1.Y.157.244; 1.Y.166.228; 1.Y.166.229; 1.Y.166.230; 1.Y.166.231; 1.Y.166.236; 1.Y.166.237; 1.Y.166.238; 1.Y.166.239; 1.Y.166.154; 1.Y.166.157; 1.Y.166.166; 1.Y.166.169; 1.Y.166.172; 1.Y.166.175; 1.Y.166.240; 1.Y.166.244; 1.Y.169.228; 1.Y.169.229; 1.Y.169.230; 1.Y.169.231; 1.Y.169.236; 1.Y.169.237; 1.Y.169.238; 1.Y.169.239; 1.Y.169.154; 1.Y.169.157; 1.Y.169.166; 1.Y.169.169; 1.Y.169.172; 1.Y.169.175; 1.Y.169.240; 1.Y.169.244; 1.Y.172.228; 1.Y.172.229; 1.Y.172.230; 1.Y.172.231; 1.Y.172.236; 1.Y.172.237; 1.Y.172.238; 1.Y.172.239; 1.Y.172.154; 1.Y.172.157; 1.Y.172.166; 1.Y.172.169; 1.Y.172.172; 1.Y.172.175; 1.Y.172.240; 1.Y.172.244; 1.Y.175.228; 1.Y.175.229; 1.Y.175.230; 1.Y.175.231; 1.Y.175.236; 1.Y.175.237; 1.Y.175.238; 1.Y.175.239; 1.Y.175.154; 1.Y.175.157; 1.Y.175.166; 1.Y.175.169; 1.Y.175.172; 1.Y.175.175; 1.Y.175.240; 1.Y.175.244; 1.Y.240.228; 1.Y.240.229; 1.Y.240.230; 1.Y.240.231; 1.Y.240.236; 1.Y.240.237; 1.Y.240.238; 1.Y.240.239; 1.Y.240.154; 1.Y.240.157; 1.Y.240.166; 1.Y.240.169; 1.Y.240.172; 1.Y.240.175; 1.Y.240.240; 1.Y.240.244; 1.Y.244.228; 1.Y.244.229; 1.Y.244.230; 1.Y.244.231; 1.Y.244.236; 1.Y.244.237; 1.Y.244.238; 1.Y.244.239; 1.Y.244.154; 1.Y.244.157; 1.Y.244.166; 1.Y.244.169; 1.Y.244.172; 1.Y.244.175; 1.Y.244.240; 1.Y.244.244;
2.B의 전구 약물
2.B.228.228; 2.B.228.229; 2.B.228.230; 2.B.228.231; 2.B.228.236; 2.B.228.237; 2.B.228.238; 2.B.228.239; 2.B.228.154; 2.B.228.157; 2.B.228.166; 2.B.228.169; 2.B.228.172; 2.B.228.175; 2.B.228.240; 2.B.228.244; 2.B.229.228; 2.B.229.229; 2.B.229.230; 2.B.229.231; 2.B.229.236; 2.B.229.237; 2.B.229.238; 2.B.229.239; 2.B.229.154; 2.B.229.157; 2.B.229.166; 2.B.229.169; 2.B.229.172; 2.B.229.175; 2.B.229.240; 2.B.229.244; 2.B.230.228; 2.B.230.229; 2.B.230.230; 2.B.230.231; 2.B.230.236; 2.B.230.237; 2.B.230.238; 2.B.230.239; 2.B.230.154; 2.B.230.157; 2.B.230.166; 2.B.230.169; 2.B.230.172; 2.B.230.175; 2.B.230.240; 2.B.230.244; 2.B.231.228; 2.B.231.229; 2.B.231.230; 2.B.231.231; 2.B.231.236; 2.B.231.237; 2.B.231.238; 2.B.231.239; 2.B.231.154; 2.B.231.157; 2.B.231.166; 2.B.231.169; 2.B.231.172; 2.B.231.175; 2.B.231.240; 2.B.231.244; 2.B.236.228; 2.B.236.229; 2.B.236.230; 2.B.236.231; 2.B.236.236; 2.B.236.237; 2.B.236.238; 2.B.236.239; 2.B.236.154; 2.B.236.157; 2.B.236.166; 2.B.236.169; 2.B.236.172; 2.B.236.175; 2.B.236.240; 2.B.236.244; 2.B.237.228; 2.B.237.229; 2.B.237.230; 2.B.237.231; 2.B.237.236; 2.B.237.237; 2.B.237.238; 2.B.237.239; 2.B.237.154; 2.B.237.157; 2.B.237.166; 2.B.237.169; 2.B.237.172; 2.B.237.175; 2.B.237.240; 2.B.237.244; 2.B.238.228; 2.B.238.229; 2.B.238.230; 2.B.238.231; 2.B.238.236; 2.B.238.237; 2.B.238.238; 2.B.238.239; 2.B.238.154; 2.B.238.157; 2.B.238.166; 2.B.238.169; 2.B.238.172; 2.B.238.175; 2.B.238.240; 2.B.238.244; 2.B.239.228; 2.B.239.229; 2.B.239.230; 2.B.239.231; 2.B.239.236; 2.B.239.237; 2.B.239.238; 2.B.239.239; 2.B.239.154; 2.B.239.157; 2.B.239.166; 2.B.239.169; 2.B.239.172; 2.B.239.175; 2.B.239.240; 2.B.239.244; 2.B.154.228; 2.B.154.229; 2.B.154.230; 2.B.154.231; 2.B.154.236; 2.B.154.237; 2.B.154.238; 2.B.154.239; 2.B.154.154; 2.B.154.157; 2.B.154.166; 2.B.154.169; 2.B.154.172; 2.B.154.175; 2.B.154.240; 2.B.154.244; 2.B.157.228; 2.B.157.229; 2.B.157.230; 2.B.157.231; 2.B.157.236; 2.B.157.237; 2.B.157.238; 2.B.157.239; 2.B.157.154; 2.B.157.157; 2.B.157.166; 2.B.157.169; 2.B.157.172; 2.B.157.175; 2.B.157.240; 2.B.157.244; 2.B.166.228; 2.B.166.229; 2.B.166.230; 2.B.166.231; 2.B.166.236; 2.B.166.237; 2.B.166.238; 2.B.166.239; 2.B.166.154; 2.B.166.157; 2.B.166.166; 2.B.166.169; 2.B.166.172; 2.B.166.175; 2.B.166.240; 2.B.166.244; 2.B.169.228; 2.B.169.229; 2.B.169.230; 2.B.169.231; 2.B.169.236; 2.B.169.237; 2.B.169.238; 2.B.169.239; 2.B.169.154; 2.B.169.157; 2.B.169.166; 2.B.169.169; 2.B.169.172; 2.B.169.175; 2.B.169.240; 2.B.169.244; 2.B.172.228; 2.B.172.229; 2.B.172.230; 2.B.172.231; 2.B.172.236; 2.B.172.237; 2.B.172.238; 2.B.172.239; 2.B.172.154; 2.B.172.157; 2.B.172.166; 2.B.172.169; 2.B.172.172; 2.B.172.175; 2.B.172.240; 2.B.172.244; 2.B.175.228; 2.B.175.229; 2.B.175.230; 2.B.175.231; 2.B.175.236; 2.B.175.237; 2.B.175.238; 2.B.175.239; 2.B.175.154; 2.B.175.157; 2.B.175.166; 2.B.175.169; 2.B.175.172; 2.B.175.175; 2.B.175.240; 2.B.175.244; 2.B.240.228; 2.B.240.229; 2.B.240.230; 2.B.240.231; 2.B.240.236; 2.B.240.237; 2.B.240.238; 2.B.240.239; 2.B.240.154; 2.B.240.157; 2.B.240.166; 2.B.240.169; 2.B.240.172; 2.B.240.175; 2.B.240.240; 2.B.240.244; 2.B.244.228; 2.B.244.229; 2.B.244.230; 2.B.244.231; 2.B.244.236; 2.B.244.237; 2.B.244.238; 2.B.244.239; 2.B.244.154; 2.B.244.157; 2.B.244.166; 2.B.244.169; 2.B.244.172; 2.B.244.175; 2.B.244.240; 2.B.244.244;
2.D의 전구 약물
2.D.228.228; 2.D.228.229; 2.D.228.230; 2.D.228.231; 2.D.228.236; 2.D.228.237; 2.D.228.238; 2.D.228.239; 2.D.228.154; 2.D.228.157; 2.D.228.166; 2.D.228.169; 2.D.228.172; 2.D.228.175; 2.D.228.240; 2.D.228.244; 2.D.229.228; 2.D.229.229; 2.D.229.230; 2.D.229.231; 2.D.229.236; 2.D.229.237; 2.D.229.238; 2.D.229.239; 2.D.229.154; 2.D.229.157; 2.D.229.166; 2.D.229.169; 2.D.229.172; 2.D.229.175; 2.D.229.240; 2.D.229.244; 2.D.230.228; 2.D.230.229; 2.D.230.230; 2.D.230.231; 2.D.230.236; 2.D.230.237; 2.D.230.238; 2.D.230.239; 2.D.230.154; 2.D.230.157; 2.D.230.166; 2.D.230.169; 2.D.230.172; 2.D.230.175; 2.D.230.240; 2.D.230.244; 2.D.231.228; 2.D.231.229; 2.D.231.230; 2.D.231.231; 2.D.231.236; 2.D.231.237; 2.D.231.238; 2.D.231.239; 2.D.231.154; 2.D.231.157; 2.D.231.166; 2.D.231.169; 2.D.231.172; 2.D.231.175; 2.D.231.240; 2.D.231.244; 2.D.236.228; 2.D.236.229; 2.D.236.230; 2.D.236.231; 2.D.236.236; 2.D.236.237; 2.D.236.238; 2.D.236.239; 2.D.236.154; 2.D.236.157; 2.D.236.166; 2.D.236.169; 2.D.236.172; 2.D.236.175; 2.D.236.240; 2.D.236.244; 2.D.237.228; 2.D.237.229; 2.D.237.230; 2.D.237.231; 2.D.237.236; 2.D.237.237; 2.D.237.238; 2.D.237.239; 2.D.237.154; 2.D.237.157; 2.D.237.166; 2.D.237.169; 2.D.237.172; 2.D.237.175; 2.D.237.240; 2.D.237.244; 2.D.238.228; 2.D.238.229; 2.D.238.230; 2.D.238.231; 2.D.238.236; 2.D.238.237; 2.D.238.238; 2.D.238.239; 2.D.238.154; 2.D.238.157; 2.D.238.166; 2.D.238.169; 2.D.238.172; 2.D.238.175; 2.D.238.240; 2.D.238.244; 2.D.239.228; 2.D.239.229; 2.D.239.230; 2.D.239.231; 2.D.239.236; 2.D.239.237; 2.D.239.238; 2.D.239.239; 2.D.239.154; 2.D.239.157; 2.D.239.166; 2.D.239.169; 2.D.239.172; 2.D.239.175; 2.D.239.240; 2.D.239.244; 2.D.154.228; 2.D.154.229; 2.D.154.230; 2.D.154.231; 2.D.154.236; 2.D.154.237; 2.D.154.238; 2.D.154.239; 2.D.154.154; 2.D.154.157; 2.D.154.166; 2.D.154.169; 2.D.154.172; 2.D.154.175; 2.D.154.240; 2.D.154.244; 2.D.157.228; 2.D.157.229; 2.D.157.230; 2.D.157.231; 2.D.157.236; 2.D.157.237; 2.D.157.238; 2.D.157.239; 2.D.157.154; 2.D.157.157; 2.D.157.166; 2.D.157.169; 2.D.157.172; 2.D.157.175; 2.D.157.240; 2.D.157.244; 2.D.166.228; 2.D.166.229; 2.D.166.230; 2.D.166.231; 2.D.166.236; 2.D.166.237; 2.D.166.238; 2.D.166.239; 2.D.166.154; 2.D.166.157; 2.D.166.166; 2.D.166.169; 2.D.166.172; 2.D.166.175; 2.D.166.240; 2.D.166.244; 2.D.169.228; 2.D.169.229; 2.D.169.230; 2.D.169.231; 2.D.169.236; 2.D.169.237; 2.D.169.238; 2.D.169.239; 2.D.169.154; 2.D.169.157; 2.D.169.166; 2.D.169.169; 2.D.169.172; 2.D.169.175; 2.D.169.240; 2.D.169.244; 2.D.172.228; 2.D.172.229; 2.D.172.230; 2.D.172.231; 2.D.172.236; 2.D.172.237; 2.D.172.238; 2.D.172.239; 2.D.172.154; 2.D.172.157; 2.D.172.166; 2.D.172.169; 2.D.172.172; 2.D.172.175; 2.D.172.240; 2.D.172.244; 2.D.175.228; 2.D.175.229; 2.D.175.230; 2.D.175.231; 2.D.175.236; 2.D.175.237; 2.D.175.238; 2.D.175.239; 2.D.175.154; 2.D.175.157; 2.D.175.166; 2.D.175.169; 2.D.175.172; 2.D.175.175; 2.D.175.240; 2.D.175.244; 2.D.240.228; 2.D.240.229; 2.D.240.230; 2.D.240.231; 2.D.240.236; 2.D.240.237; 2.D.240.238; 2.D.240.239; 2.D.240.154; 2.D.240.157; 2.D.240.166; 2.D.240.169; 2.D.240.172; 2.D.240.175; 2.D.240.240; 2.D.240.244; 2.D.244.228; 2.D.244.229; 2.D.244.230; 2.D.244.231; 2.D.244.236; 2.D.244.237; 2.D.244.238; 2.D.244.239; 2.D.244.154; 2.D.244.157; 2.D.244.166; 2.D.244.169; 2.D.244.172; 2.D.244.175; 2.D.244.240; 2.D.244.244;
2.E의 전구 약물
2.E.228.228; 2.E.228.229; 2.E.228.230; 2.E.228.231; 2.E.228.236; 2.E.228.237; 2.E.228.238; 2.E.228.239; 2.E.228.154; 2.E.228.157; 2.E.228.166; 2.E.228.169; 2.E.228.172; 2.E.228.175; 2.E.228.240; 2.E.228.244; 2.E.229.228; 2.E.229.229; 2.E.229.230; 2.E.229.231; 2.E.229.236; 2.E.229.237; 2.E.229.238; 2.E.229.239; 2.E.229.154; 2.E.229.157; 2.E.229.166; 2.E.229.169; 2.E.229.172; 2.E.229.175; 2.E.229.240; 2.E.229.244; 2.E.230.228; 2.E.230.229; 2.E.230.230; 2.E.230.231; 2.E.230.236; 2.E.230.237; 2.E.230.238; 2.E.230.239; 2.E.230.154; 2.E.230.157; 2.E.230.166; 2.E.230.169; 2.E.230.172; 2.E.230.175; 2.E.230.240; 2.E.230.244; 2.E.231.228; 2.E.231.229; 2.E.231.230; 2.E.231.231; 2.E.231.236; 2.E.231.237; 2.E.231.238; 2.E.231.239; 2.E.231.154; 2.E.231.157; 2.E.231.166; 2.E.231.169; 2.E.231.172; 2.E.231.175; 2.E.231.240; 2.E.231.244; 2.E.236.228; 2.E.236.229; 2.E.236.230; 2.E.236.231; 2.E.236.236; 2.E.236.237; 2.E.236.238; 2.E.236.239; 2.E.236.154; 2.E.236.157; 2.E.236.166; 2.E.236.169; 2.E.236.172; 2.E.236.175; 2.E.236.240; 2.E.236.244; 2.E.237.228; 2.E.237.229; 2.E.237.230; 2.E.237.231; 2.E.237.236; 2.E.237.237; 2.E.237.238; 2.E.237.239; 2.E.237.154; 2.E.237.157; 2.E.237.166; 2.E.237.169; 2.E.237.172; 2.E.237.175; 2.E.237.240; 2.E.237.244; 2.E.238.228; 2.E.238.229; 2.E.238.230; 2.E.238.231; 2.E.238.236; 2.E.238.237; 2.E.238.238; 2.E.238.239; 2.E.238.154; 2.E.238.157; 2.E.238.166; 2.E.238.169; 2.E.238.172; 2.E.238.175; 2.E.238.240; 2.E.238.244; 2.E.239.228; 2.E.239.229; 2.E.239.230; 2.E.239.231; 2.E.239.236; 2.E.239.237; 2.E.239.238; 2.E.239.239; 2.E.239.154; 2.E.239.157; 2.E.239.166; 2.E.239.169; 2.E.239.172; 2.E.239.175; 2.E.239.240; 2.E.239.244; 2.E.154.228; 2.E.154.229; 2.E.154.230; 2.E.154.231; 2.E.154.236; 2.E.154.237; 2.E.154.238; 2.E.154.239; 2.E.154.154; 2.E.154.157; 2.E.154.166; 2.E.154.169; 2.E.154.172; 2.E.154.175; 2.E.154.240; 2.E.154.244; 2.E.157.228; 2.E.157.229; 2.E.157.230; 2.E.157.231; 2.E.157.236; 2.E.157.237; 2.E.157.238; 2.E.157.239; 2.E.157.154; 2.E.157.157; 2.E.157.166; 2.E.157.169; 2.E.157.172; 2.E.157.175; 2.E.157.240; 2.E.157.244; 2.E.166.228; 2.E.166.229; 2.E.166.230; 2.E.166.231; 2.E.166.236; 2.E.166.237; 2.E.166.238; 2.E.166.239; 2.E.166.154; 2.E.166.157; 2.E.166.166; 2.E.166.169; 2.E.166.172; 2.E.166.175; 2.E.166.240; 2.E.166.244; 2.E.169.228; 2.E.169.229; 2.E.169.230; 2.E.169.231; 2.E.169.236; 2.E.169.237; 2.E.169.238; 2.E.169.239; 2.E.169.154; 2.E.169.157; 2.E.169.166; 2.E.169.169; 2.E.169.172; 2.E.169.175; 2.E.169.240; 2.E.169.244; 2.E.172.228; 2.E.172.229; 2.E.172.230; 2.E.172.231; 2.E.172.236; 2.E.172.237; 2.E.172.238; 2.E.172.239; 2.E.172.154; 2.E.172.157; 2.E.172.166; 2.E.172.169; 2.E.172.172; 2.E.172.175; 2.E.172.240; 2.E.172.244; 2.E.175.228; 2.E.175.229; 2.E.175.230; 2.E.175.231; 2.E.175.236; 2.E.175.237; 2.E.175.238; 2.E.175.239; 2.E.175.154; 2.E.175.157; 2.E.175.166; 2.E.175.169; 2.E.175.172; 2.E.175.175; 2.E.175.240; 2.E.175.244; 2.E.240.228; 2.E.240.229; 2.E.240.230; 2.E.240.231; 2.E.240.236; 2.E.240.237; 2.E.240.238; 2.E.240.239; 2.E.240.154; 2.E.240.157; 2.E.240.166; 2.E.240.169; 2.E.240.172; 2.E.240.175; 2.E.240.240; 2.E.240.244; 2.E.244.228; 2.E.244.229; 2.E.244.230; 2.E.244.231; 2.E.244.236; 2.E.244.237; 2.E.244.238; 2.E.244.239; 2.E.244.154; 2.E.244.157; 2.E.244.166; 2.E.244.169; 2.E.244.172; 2.E.244.175; 2.E.244.240; 2.E.244.244;
2.G의 전구 약물
2.G.228.228; 2.G.228.229; 2.G.228.230; 2.G.228.231; 2.G.228.236; 2.G.228.237; 2.G.228.238; 2.G.228.239; 2.G.228.154; 2.G.228.157; 2.G.228.166; 2.G.228.169; 2.G.228.172; 2.G.228.175; 2.G.228.240; 2.G.228.244; 2.G.229.228; 2.G.229.229; 2.G.229.230; 2.G.229.231; 2.G.229.236; 2.G.229.237; 2.G.229.238; 2.G.229.239; 2.G.229.154; 2.G.229.157; 2.G.229.166; 2.G.229.169; 2.G.229.172; 2.G.229.175; 2.G.229.240; 2.G.229.244; 2.G.230.228; 2.G.230.229; 2.G.230.230; 2.G.230.231; 2.G.230.236; 2.G.230.237; 2.G.230.238; 2.G.230.239; 2.G.230.154; 2.G.230.157; 2.G.230.166; 2.G.230.169; 2.G.230.172; 2.G.230.175; 2.G.230.240; 2.G.230.244; 2.G.231.228; 2.G.231.229; 2.G.231.230; 2.G.231.231; 2.G.231.236; 2.G.231.237; 2.G.231.238; 2.G.231.239; 2.G.231.154; 2.G.231.157; 2.G.231.166; 2.G.231.169; 2.G.231.172; 2.G.231.175; 2.G.231.240; 2.G.231.244; 2.G.236.228; 2.G.236.229; 2.G.236.230; 2.G.236.231; 2.G.236.236; 2.G.236.237; 2.G.236.238; 2.G.236.239; 2.G.236.154; 2.G.236.157; 2.G.236.166; 2.G.236.169; 2.G.236.172; 2.G.236.175; 2.G.236.240; 2.G.236.244; 2.G.237.228; 2.G.237.229; 2.G.237.230; 2.G.237.231; 2.G.237.236; 2.G.237.237; 2.G.237.238; 2.G.237.239; 2.G.237.154; 2.G.237.157; 2.G.237.166; 2.G.237.169; 2.G.237.172; 2.G.237.175; 2.G.237.240; 2.G.237.244; 2.G.238.228; 2.G.238.229; 2.G.238.230; 2.G.238.231; 2.G.238.236; 2.G.238.237; 2.G.238.238; 2.G.238.239; 2.G.238.154; 2.G.238.157; 2.G.238.166; 2.G.238.169; 2.G.238.172; 2.G.238.175; 2.G.238.240; 2.G.238.244; 2.G.239.228; 2.G.239.229; 2.G.239.230; 2.G.239.231; 2.G.239.236; 2.G.239.237; 2.G.239.238; 2.G.239.239; 2.G.239.154; 2.G.239.157; 2.G.239.166; 2.G.239.169; 2.G.239.172; 2.G.239.175; 2.G.239.240; 2.G.239.244; 2.G.154.228; 2.G.154.229; 2.G.154.230; 2.G.154.231; 2.G.154.236; 2.G.154.237; 2.G.154.238; 2.G.154.239; 2.G.154.154; 2.G.154.157; 2.G.154.166; 2.G.154.169; 2.G.154.172; 2.G.154.175; 2.G.154.240; 2.G.154.244; 2.G.157.228; 2.G.157.229; 2.G.157.230; 2.G.157.231; 2.G.157.236; 2.G.157.237; 2.G.157.238; 2.G.157.239; 2.G.157.154; 2.G.157.157; 2.G.157.166; 2.G.157.169; 2.G.157.172; 2.G.157.175; 2.G.157.240; 2.G.157.244; 2.G.166.228; 2.G.166.229; 2.G.166.230; 2.G.166.231; 2.G.166.236; 2.G.166.237; 2.G.166.238; 2.G.166.239; 2.G.166.154; 2.G.166.157; 2.G.166.166; 2.G.166.169; 2.G.166.172; 2.G.166.175; 2.G.166.240; 2.G.166.244; 2.G.169.228; 2.G.169.229; 2.G.169.230; 2.G.169.231; 2.G.169.236; 2.G.169.237; 2.G.169.238; 2.G.169.239; 2.G.169.154; 2.G.169.157; 2.G.169.166; 2.G.169.169; 2.G.169.172; 2.G.169.175; 2.G.169.240; 2.G.169.244; 2.G.172.228; 2.G.172.229; 2.G.172.230; 2.G.172.231; 2.G.172.236; 2.G.172.237; 2.G.172.238; 2.G.172.239; 2.G.172.154; 2.G.172.157; 2.G.172.166; 2.G.172.169; 2.G.172.172; 2.G.172.175; 2.G.172.240; 2.G.172.244; 2.G.175.228; 2.G.175.229; 2.G.175.230; 2.G.175.231; 2.G.175.236; 2.G.175.237; 2.G.175.238; 2.G.175.239; 2.G.175.154; 2.G.175.157; 2.G.175.166; 2.G.175.169; 2.G.175.172; 2.G.175.175; 2.G.175.240; 2.G.175.244; 2.G.240.228; 2.G.240.229; 2.G.240.230; 2.G.240.231; 2.G.240.236; 2.G.240.237; 2.G.240.238; 2.G.240.239; 2.G.240.154; 2.G.240.157; 2.G.240.166; 2.G.240.169; 2.G.240.172; 2.G.240.175; 2.G.240.240; 2.G.240.244; 2.G.244.228; 2.G.244.229; 2.G.244.230; 2.G.244.231; 2.G.244.236; 2.G.244.237; 2.G.244.238; 2.G.244.239; 2.G.244.154; 2.G.244.157; 2.G.244.166; 2.G.244.169; 2.G.244.172; 2.G.244.175; 2.G.244.240; 2.G.244.244;
2.I의 전구 약물
2.I.228.228; 2.I.228.229; 2.I.228.230; 2.I.228.231; 2.I.228.236; 2.I.228.237; 2.I.228.238; 2.I.228.239; 2.I.228.154; 2.I.228.157; 2.I.228.166; 2.I.228.169; 2.I.228.172; 2.I.228.175; 2.I.228.240; 2.I.228.244; 2.I.229.228; 2.I.229.229; 2.I.229.230; 2.I.229.231; 2.I.229.236; 2.I.229.237; 2.I.229.238; 2.I.229.239; 2.I.229.154; 2.I.229.157; 2.I.229.166; 2.I.229.169; 2.I.229.172; 2.I.229.175; 2.I.229.240; 2.I.229.244; 2.I.230.228; 2.I.230.229; 2.I.230.230; 2.I.230.231; 2.I.230.236; 2.I.230.237; 2.I.230.238; 2.I.230.239; 2.I.230.154; 2.I.230.157; 2.I.230.166; 2.I.230.169; 2.I.230.172; 2.I.230.175; 2.I.230.240; 2.I.230.244; 2.I.231.228; 2.I.231.229; 2.I.231.230; 2.I.231.231; 2.I.231.236; 2.I.231.237; 2.I.231.238; 2.I.231.239; 2.I.231.154; 2.I.231.157; 2.I.231.166; 2.I.231.169; 2.I.231.172; 2.I.231.175; 2.I.231.240; 2.I.231.244; 2.I.236.228; 2.I.236.229; 2.I.236.230; 2.I.236.231; 2.I.236.236; 2.I.236.237; 2.I.236.238; 2.I.236.239; 2.I.236.154; 2.I.236.157; 2.I.236.166; 2.I.236.169; 2.I.236.172; 2.I.236.175; 2.I.236.240; 2.I.236.244; 2.I.237.228; 2.I.237.229; 2.I.237.230; 2.I.237.231; 2.I.237.236; 2.I.237.237; 2.I.237.238; 2.I.237.239; 2.I.237.154; 2.I.237.157; 2.I.237.166; 2.I.237.169; 2.I.237.172; 2.I.237.175; 2.I.237.240; 2.I.237.244; 2.I.238.228; 2.I.238.229; 2.I.238.230; 2.I.238.231; 2.I.238.236; 2.I.238.237; 2.I.238.238; 2.I.238.239; 2.I.238.154; 2.I.238.157; 2.I.238.166; 2.I.238.169; 2.I.238.172; 2.I.238.175; 2.I.238.240; 2.I.238.244; 2.I.239.228; 2.I.239.229; 2.I.239.230; 2.I.239.231; 2.I.239.236; 2.I.239.237; 2.I.239.238; 2.I.239.239; 2.I.239.154; 2.I.239.157; 2.I.239.166; 2.I.239.169; 2.I.239.172; 2.I.239.175; 2.I.239.240; 2.I.239.244; 2.I.154.228; 2.I.154.229; 2.I.154.230; 2.I.154.231; 2.I.154.236; 2.I.154.237; 2.I.154.238; 2.I.154.239; 2.I.154.154; 2.I.154.157; 2.I.154.166; 2.I.154.169; 2.I.154.172; 2.I.154.175; 2.I.154.240; 2.I.154.244; 2.I.157.228; 2.I.157.229; 2.I.157.230; 2.I.157.231; 2.I.157.236; 2.I.157.237; 2.I.157.238; 2.I.157.239; 2.I.157.154; 2.I.157.157; 2.I.157.166; 2.I.157.169; 2.I.157.172; 2.I.157.175; 2.I.157.240; 2.I.157.244; 2.I.166.228; 2.I.166.229; 2.I.166.230; 2.I.166.231; 2.I.166.236; 2.I.166.237; 2.I.166.238; 2.I.166.239; 2.I.166.154; 2.I.166.157; 2.I.166.166; 2.I.166.169; 2.I.166.172; 2.I.166.175; 2.I.166.240; 2.I.166.244; 2.I.169.228; 2.I.169.229; 2.I.169.230; 2.I.169.231; 2.I.169.236; 2.I.169.237; 2.I.169.238; 2.I.169.239; 2.I.169.154; 2.I.169.157; 2.I.169.166; 2.I.169.169; 2.I.169.172; 2.I.169.175; 2.I.169.240; 2.I.169.244; 2.I.172.228; 2.I.172.229; 2.I.172.230; 2.I.172.231; 2.I.172.236; 2.I.172.237; 2.I.172.238; 2.I.172.239; 2.I.172.154; 2.I.172.157; 2.I.172.166; 2.I.172.169; 2.I.172.172; 2.I.172.175; 2.I.172.240; 2.I.172.244; 2.I.175.228; 2.I.175.229; 2.I.175.230; 2.I.175.231; 2.I.175.236; 2.I.175.237; 2.I.175.238; 2.I.175.239; 2.I.175.154; 2.I.175.157; 2.I.175.166; 2.I.175.169; 2.I.175.172; 2.I.175.175; 2.I.175.240; 2.I.175.244; 2.I.240.228; 2.I.240.229; 2.I.240.230; 2.I.240.231; 2.I.240.236; 2.I.240.237; 2.I.240.238; 2.I.240.239; 2.I.240.154; 2.I.240.157; 2.I.240.166; 2.I.240.169; 2.I.240.172; 2.I.240.175; 2.I.240.240; 2.I.240.244; 2.I.244.228; 2.I.244.229; 2.I.244.230; 2.I.244.231; 2.I.244.236; 2.I.244.237; 2.I.244.238; 2.I.244.239; 2.I.244.154; 2.I.244.157; 2.I.244.166; 2.I.244.169; 2.I.244.172; 2.I.244.175; 2.I.244.240; 2.I.244.244;
2.J의 전구 약물
2.J.228.228; 2.J.228.229; 2.J.228.230; 2.J.228.231; 2.J.228.236; 2.J.228.237; 2.J.228.238; 2.J.228.239; 2.J.228.154; 2.J.228.157; 2.J.228.166; 2.J.228.169; 2.J.228.172; 2.J.228.175; 2.J.228.240; 2.J.228.244; 2.J.229.228; 2.J.229.229; 2.J.229.230; 2.J.229.231; 2.J.229.236; 2.J.229.237; 2.J.229.238; 2.J.229.239; 2.J.229.154; 2.J.229.157; 2.J.229.166; 2.J.229.169; 2.J.229.172; 2.J.229.175; 2.J.229.240; 2.J.229.244; 2.J.230.228; 2.J.230.229; 2.J.230.230; 2.J.230.231; 2.J.230.236; 2.J.230.237; 2.J.230.238; 2.J.230.239; 2.J.230.154; 2.J.230.157; 2.J.230.166; 2.J.230.169; 2.J.230.172; 2.J.230.175; 2.J.230.240; 2.J.230.244; 2.J.231.228; 2.J.231.229; 2.J.231.230; 2.J.231.231; 2.J.231.236; 2.J.231.237; 2.J.231.238; 2.J.231.239; 2.J.231.154; 2.J.231.157; 2.J.231.166; 2.J.231.169; 2.J.231.172; 2.J.231.175; 2.J.231.240; 2.J.231.244; 2.J.236.228; 2.J.236.229; 2.J.236.230; 2.J.236.231; 2.J.236.236; 2.J.236.237; 2.J.236.238; 2.J.236.239; 2.J.236.154; 2.J.236.157; 2.J.236.166; 2.J.236.169; 2.J.236.172; 2.J.236.175; 2.J.236.240; 2.J.236.244; 2.J.237.228; 2.J.237.229; 2.J.237.230; 2.J.237.231; 2.J.237.236; 2.J.237.237; 2.J.237.238; 2.J.237.239; 2.J.237.154; 2.J.237.157; 2.J.237.166; 2.J.237.169; 2.J.237.172; 2.J.237.175; 2.J.237.240; 2.J.237.244; 2.J.238.228; 2.J.238.229; 2.J.238.230; 2.J.238.231; 2.J.238.236; 2.J.238.237; 2.J.238.238; 2.J.238.239; 2.J.238.154; 2.J.238.157; 2.J.238.166; 2.J.238.169; 2.J.238.172; 2.J.238.175; 2.J.238.240; 2.J.238.244; 2.J.239.228; 2.J.239.229; 2.J.239.230; 2.J.239.231; 2.J.239.236; 2.J.239.237; 2.J.239.238; 2.J.239.239; 2.J.239.154; 2.J.239.157; 2.J.239.166; 2.J.239.169; 2.J.239.172; 2.J.239.175; 2.J.239.240; 2.J.239.244; 2.J.154.228; 2.J.154.229; 2.J.154.230; 2.J.154.231; 2.J.154.236; 2.J.154.237; 2.J.154.238; 2.J.154.239; 2.J.154.154; 2.J.154.157; 2.J.154.166; 2.J.154.169; 2.J.154.172; 2.J.154.175; 2.J.154.240; 2.J.154.244; 2.J.157.228; 2.J.157.229; 2.J.157.230; 2.J.157.231; 2.J.157.236; 2.J.157.237; 2.J.157.238; 2.J.157.239; 2.J.157.154; 2.J.157.157; 2.J.157.166; 2.J.157.169; 2.J.157.172; 2.J.157.175; 2.J.157.240; 2.J.157.244; 2.J.166.228; 2.J.166.229; 2.J.166.230; 2.J.166.231; 2.J.166.236; 2.J.166.237; 2.J.166.238; 2.J.166.239; 2.J.166.154; 2.J.166.157; 2.J.166.166; 2.J.166.169; 2.J.166.172; 2.J.166.175; 2.J.166.240; 2.J.166.244; 2.J.169.228; 2.J.169.229; 2.J.169.230; 2.J.169.231; 2.J.169.236; 2.J.169.237; 2.J.169.238; 2.J.169.239; 2.J.169.154; 2.J.169.157; 2.J.169.166; 2.J.169.169; 2.J.169.172; 2.J.169.175; 2.J.169.240; 2.J.169.244; 2.J.172.228; 2.J.172.229; 2.J.172.230; 2.J.172.231; 2.J.172.236; 2.J.172.237; 2.J.172.238; 2.J.172.239; 2.J.172.154; 2.J.172.157; 2.J.172.166; 2.J.172.169; 2.J.172.172; 2.J.172.175; 2.J.172.240; 2.J.172.244; 2.J.175.228; 2.J.175.229; 2.J.175.230; 2.J.175.231; 2.J.175.236; 2.J.175.237; 2.J.175.238; 2.J.175.239; 2.J.175.154; 2.J.175.157; 2.J.175.166; 2.J.175.169; 2.J.175.172; 2.J.175.175; 2.J.175.240; 2.J.175.244; 2.J.240.228; 2.J.240.229; 2.J.240.230; 2.J.240.231; 2.J.240.236; 2.J.240.237; 2.J.240.238; 2.J.240.239; 2.J.240.154; 2.J.240.157; 2.J.240.166; 2.J.240.169; 2.J.240.172; 2.J.240.175; 2.J.240.240; 2.J.240.244; 2.J.244.228; 2.J.244.229; 2.J.244.230; 2.J.244.231; 2.J.244.236; 2.J.244.237; 2.J.244.238; 2.J.244.239; 2.J.244.154; 2.J.244.157; 2.J.244.166; 2.J.244.169; 2.J.244.172; 2.J.244.175; 2.J.244.240; 2.J.244.244;
2.L의 전구 약물
2.L.228.228; 2.L.228.229; 2.L.228.230; 2.L.228.231; 2.L.228.236; 2.L.228.237; 2.L.228.238; 2.L.228.239; 2.L.228.154; 2.L.228.157; 2.L.228.166; 2.L.228.169; 2.L.228.172; 2.L.228.175; 2.L.228.240; 2.L.228.244; 2.L.229.228; 2.L.229.229; 2.L.229.230; 2.L.229.231; 2.L.229.236; 2.L.229.237; 2.L.229.238; 2.L.229.239; 2.L.229.154; 2.L.229.157; 2.L.229.166; 2.L.229.169; 2.L.229.172; 2.L.229.175; 2.L.229.240; 2.L.229.244; 2.L.230.228; 2.L.230.229; 2.L.230.230; 2.L.230.231; 2.L.230.236; 2.L.230.237; 2.L.230.238; 2.L.230.239; 2.L.230.154; 2.L.230.157; 2.L.230.166; 2.L.230.169; 2.L.230.172; 2.L.230.175; 2.L.230.240; 2.L.230.244; 2.L.231.228; 2.L.231.229; 2.L.231.230; 2.L.231.231; 2.L.231.236; 2.L.231.237; 2.L.231.238; 2.L.231.239; 2.L.231.154; 2.L.231.157; 2.L.231.166; 2.L.231.169; 2.L.231.172; 2.L.231.175; 2.L.231.240; 2.L.231.244; 2.L.236.228; 2.L.236.229; 2.L.236.230; 2.L.236.231; 2.L.236.236; 2.L.236.237; 2.L.236.238; 2.L.236.239; 2.L.236.154; 2.L.236.157; 2.L.236.166; 2.L.236.169; 2.L.236.172; 2.L.236.175; 2.L.236.240; 2.L.236.244; 2.L.237.228; 2.L.237.229; 2.L.237.230; 2.L.237.231; 2.L.237.236; 2.L.237.237; 2.L.237.238; 2.L.237.239; 2.L.237.154; 2.L.237.157; 2.L.237.166; 2.L.237.169; 2.L.237.172; 2.L.237.175; 2.L.237.240; 2.L.237.244; 2.L.238.228; 2.L.238.229; 2.L.238.230; 2.L.238.231; 2.L.238.236; 2.L.238.237; 2.L.238.238; 2.L.238.239; 2.L.238.154; 2.L.238.157; 2.L.238.166; 2.L.238.169; 2.L.238.172; 2.L.238.175; 2.L.238.240; 2.L.238.244; 2.L.239.228; 2.L.239.229; 2.L.239.230; 2.L.239.231; 2.L.239.236; 2.L.239.237; 2.L.239.238; 2.L.239.239; 2.L.239.154; 2.L.239.157; 2.L.239.166; 2.L.239.169; 2.L.239.172; 2.L.239.175; 2.L.239.240; 2.L.239.244; 2.L.154.228; 2.L.154.229; 2.L.154.230; 2.L.154.231; 2.L.154.236; 2.L.154.237; 2.L.154.238; 2.L.154.239; 2.L.154.154; 2.L.154.157; 2.L.154.166; 2.L.154.169; 2.L.154.172; 2.L.154.175; 2.L.154.240; 2.L.154.244; 2.L.157.228; 2.L.157.229; 2.L.157.230; 2.L.157.231; 2.L.157.236; 2.L.157.237; 2.L.157.238; 2.L.157.239; 2.L.157.154; 2.L.157.157; 2.L.157.166; 2.L.157.169; 2.L.157.172; 2.L.157.175; 2.L.157.240; 2.L.157.244; 2.L.166.228; 2.L.166.229; 2.L.166.230; 2.L.166.231; 2.L.166.236; 2.L.166.237; 2.L.166.238; 2.L.166.239; 2.L.166.154; 2.L.166.157; 2.L.166.166; 2.L.166.169; 2.L.166.172; 2.L.166.175; 2.L.166.240; 2.L.166.244; 2.L.169.228; 2.L.169.229; 2.L.169.230; 2.L.169.231; 2.L.169.236; 2.L.169.237; 2.L.169.238; 2.L.169.239; 2.L.169.154; 2.L.169.157; 2.L.169.166; 2.L.169.169; 2.L.169.172; 2.L.169.175; 2.L.169.240; 2.L.169.244; 2.L.172.228; 2.L.172.229; 2.L.172.230; 2.L.172.231; 2.L.172.236; 2.L.172.237; 2.L.172.238; 2.L.172.239; 2.L.172.154; 2.L.172.157; 2.L.172.166; 2.L.172.169; 2.L.172.172; 2.L.172.175; 2.L.172.240; 2.L.172.244; 2.L.175.228; 2.L.175.229; 2.L.175.230; 2.L.175.231; 2.L.175.236; 2.L.175.237; 2.L.175.238; 2.L.175.239; 2.L.175.154; 2.L.175.157; 2.L.175.166; 2.L.175.169; 2.L.175.172; 2.L.175.175; 2.L.175.240; 2.L.175.244; 2.L.240.228; 2.L.240.229; 2.L.240.230; 2.L.240.231; 2.L.240.236; 2.L.240.237; 2.L.240.238; 2.L.240.239; 2.L.240.154; 2.L.240.157; 2.L.240.166; 2.L.240.169; 2.L.240.172; 2.L.240.175; 2.L.240.240; 2.L.240.244; 2.L.244.228; 2.L.244.229; 2.L.244.230; 2.L.244.231; 2.L.244.236; 2.L.244.237; 2.L.244.238; 2.L.244.239; 2.L.244.154; 2.L.244.157; 2.L.244.166; 2.L.244.169; 2.L.244.172; 2.L.244.175; 2.L.244.240; 2.L.244.244;
2.O의 전구 약물
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2.P의 전구 약물
2.P.228.228; 2.P.228.229; 2.P.228.230; 2.P.228.231; 2.P.228.236; 2.P.228.237; 2.P.228.238; 2.P.228.239; 2.P.228.154; 2.P.228.157; 2.P.228.166; 2.P.228.169; 2.P.228.172; 2.P.228.175; 2.P.228.240; 2.P.228.244; 2.P.229.228; 2.P.229.229; 2.P.229.230; 2.P.229.231; 2.P.229.236; 2.P.229.237; 2.P.229.238; 2.P.229.239; 2.P.229.154; 2.P.229.157; 2.P.229.166; 2.P.229.169; 2.P.229.172; 2.P.229.175; 2.P.229.240; 2.P.229.244; 2.P.230.228; 2.P.230.229; 2.P.230.230; 2.P.230.231; 2.P.230.236; 2.P.230.237; 2.P.230.238; 2.P.230.239; 2.P.230.154; 2.P.230.157; 2.P.230.166; 2.P.230.169; 2.P.230.172; 2.P.230.175; 2.P.230.240; 2.P.230.244; 2.P.231.228; 2.P.231.229; 2.P.231.230; 2.P.231.231; 2.P.231.236; 2.P.231.237; 2.P.231.238; 2.P.231.239; 2.P.231.154; 2.P.231.157; 2.P.231.166; 2.P.231.169; 2.P.231.172; 2.P.231.175; 2.P.231.240; 2.P.231.244; 2.P.236.228; 2.P.236.229; 2.P.236.230; 2.P.236.231; 2.P.236.236; 2.P.236.237; 2.P.236.238; 2.P.236.239; 2.P.236.154; 2.P.236.157; 2.P.236.166; 2.P.236.169; 2.P.236.172; 2.P.236.175; 2.P.236.240; 2.P.236.244; 2.P.237.228; 2.P.237.229; 2.P.237.230; 2.P.237.231; 2.P.237.236; 2.P.237.237; 2.P.237.238; 2.P.237.239; 2.P.237.154; 2.P.237.157; 2.P.237.166; 2.P.237.169; 2.P.237.172; 2.P.237.175; 2.P.237.240; 2.P.237.244; 2.P.238.228; 2.P.238.229; 2.P.238.230; 2.P.238.231; 2.P.238.236; 2.P.238.237; 2.P.238.238; 2.P.238.239; 2.P.238.154; 2.P.238.157; 2.P.238.166; 2.P.238.169; 2.P.238.172; 2.P.238.175; 2.P.238.240; 2.P.238.244; 2.P.239.228; 2.P.239.229; 2.P.239.230; 2.P.239.231; 2.P.239.236; 2.P.239.237; 2.P.239.238; 2.P.239.239; 2.P.239.154; 2.P.239.157; 2.P.239.166; 2.P.239.169; 2.P.239.172; 2.P.239.175; 2.P.239.240; 2.P.239.244; 2.P.154.228; 2.P.154.229; 2.P.154.230; 2.P.154.231; 2.P.154.236; 2.P.154.237; 2.P.154.238; 2.P.154.239; 2.P.154.154; 2.P.154.157; 2.P.154.166; 2.P.154.169; 2.P.154.172; 2.P.154.175; 2.P.154.240; 2.P.154.244; 2.P.157.228; 2.P.157.229; 2.P.157.230; 2.P.157.231; 2.P.157.236; 2.P.157.237; 2.P.157.238; 2.P.157.239; 2.P.157.154; 2.P.157.157; 2.P.157.166; 2.P.157.169; 2.P.157.172; 2.P.157.175; 2.P.157.240; 2.P.157.244; 2.P.166.228; 2.P.166.229; 2.P.166.230; 2.P.166.231; 2.P.166.236; 2.P.166.237; 2.P.166.238; 2.P.166.239; 2.P.166.154; 2.P.166.157; 2.P.166.166; 2.P.166.169; 2.P.166.172; 2.P.166.175; 2.P.166.240; 2.P.166.244; 2.P.169.228; 2.P.169.229; 2.P.169.230; 2.P.169.231; 2.P.169.236; 2.P.169.237; 2.P.169.238; 2.P.169.239; 2.P.169.154; 2.P.169.157; 2.P.169.166; 2.P.169.169; 2.P.169.172; 2.P.169.175; 2.P.169.240; 2.P.169.244; 2.P.172.228; 2.P.172.229; 2.P.172.230; 2.P.172.231; 2.P.172.236; 2.P.172.237; 2.P.172.238; 2.P.172.239; 2.P.172.154; 2.P.172.157; 2.P.172.166; 2.P.172.169; 2.P.172.172; 2.P.172.175; 2.P.172.240; 2.P.172.244; 2.P.175.228; 2.P.175.229; 2.P.175.230; 2.P.175.231; 2.P.175.236; 2.P.175.237; 2.P.175.238; 2.P.175.239; 2.P.175.154; 2.P.175.157; 2.P.175.166; 2.P.175.169; 2.P.175.172; 2.P.175.175; 2.P.175.240; 2.P.175.244; 2.P.240.228; 2.P.240.229; 2.P.240.230; 2.P.240.231; 2.P.240.236; 2.P.240.237; 2.P.240.238; 2.P.240.239; 2.P.240.154; 2.P.240.157; 2.P.240.166; 2.P.240.169; 2.P.240.172; 2.P.240.175; 2.P.240.240; 2.P.240.244; 2.P.244.228; 2.P.244.229; 2.P.244.230; 2.P.244.231; 2.P.244.236; 2.P.244.237; 2.P.244.238; 2.P.244.239; 2.P.244.154; 2.P.244.157; 2.P.244.166; 2.P.244.169; 2.P.244.172; 2.P.244.175; 2.P.244.240; 2.P.244.244;
2.U의 전구 약물
2.U.228.228; 2.U.228.229; 2.U.228.230; 2.U.228.231; 2.U.228.236; 2.U.228.237; 2.U.228.238; 2.U.228.239; 2.U.228.154; 2.U.228.157; 2.U.228.166; 2.U.228.169; 2.U.228.172; 2.U.228.175; 2.U.228.240; 2.U.228.244; 2.U.229.228; 2.U.229.229; 2.U.229.230; 2.U.229.231; 2.U.229.236; 2.U.229.237; 2.U.229.238; 2.U.229.239; 2.U.229.154; 2.U.229.157; 2.U.229.166; 2.U.229.169; 2.U.229.172; 2.U.229.175; 2.U.229.240; 2.U.229.244; 2.U.230.228; 2.U.230.229; 2.U.230.230; 2.U.230.231; 2.U.230.236; 2.U.230.237; 2.U.230.238; 2.U.230.239; 2.U.230.154; 2.U.230.157; 2.U.230.166; 2.U.230.169; 2.U.230.172; 2.U.230.175; 2.U.230.240; 2.U.230.244; 2.U.231.228; 2.U.231.229; 2.U.231.230; 2.U.231.231; 2.U.231.236; 2.U.231.237; 2.U.231.238; 2.U.231.239; 2.U.231.154; 2.U.231.157; 2.U.231.166; 2.U.231.169; 2.U.231.172; 2.U.231.175; 2.U.231.240; 2.U.231.244; 2.U.236.228; 2.U.236.229; 2.U.236.230; 2.U.236.231; 2.U.236.236; 2.U.236.237; 2.U.236.238; 2.U.236.239; 2.U.236.154; 2.U.236.157; 2.U.236.166; 2.U.236.169; 2.U.236.172; 2.U.236.175; 2.U.236.240; 2.U.236.244; 2.U.237.228; 2.U.237.229; 2.U.237.230; 2.U.237.231; 2.U.237.236; 2.U.237.237; 2.U.237.238; 2.U.237.239; 2.U.237.154; 2.U.237.157; 2.U.237.166; 2.U.237.169; 2.U.237.172; 2.U.237.175; 2.U.237.240; 2.U.237.244; 2.U.238.228; 2.U.238.229; 2.U.238.230; 2.U.238.231; 2.U.238.236; 2.U.238.237; 2.U.238.238; 2.U.238.239; 2.U.238.154; 2.U.238.157; 2.U.238.166; 2.U.238.169; 2.U.238.172; 2.U.238.175; 2.U.238.240; 2.U.238.244; 2.U.239.228; 2.U.239.229; 2.U.239.230; 2.U.239.231; 2.U.239.236; 2.U.239.237; 2.U.239.238; 2.U.239.239; 2.U.239.154; 2.U.239.157; 2.U.239.166; 2.U.239.169; 2.U.239.172; 2.U.239.175; 2.U.239.240; 2.U.239.244; 2.U.154.228; 2.U.154.229; 2.U.154.230; 2.U.154.231; 2.U.154.236; 2.U.154.237; 2.U.154.238; 2.U.154.239; 2.U.154.154; 2.U.154.157; 2.U.154.166; 2.U.154.169; 2.U.154.172; 2.U.154.175; 2.U.154.240; 2.U.154.244; 2.U.157.228; 2.U.157.229; 2.U.157.230; 2.U.157.231; 2.U.157.236; 2.U.157.237; 2.U.157.238; 2.U.157.239; 2.U.157.154; 2.U.157.157; 2.U.157.166; 2.U.157.169; 2.U.157.172; 2.U.157.175; 2.U.157.240; 2.U.157.244; 2.U.166.228; 2.U.166.229; 2.U.166.230; 2.U.166.231; 2.U.166.236; 2.U.166.237; 2.U.166.238; 2.U.166.239; 2.U.166.154; 2.U.166.157; 2.U.166.166; 2.U.166.169; 2.U.166.172; 2.U.166.175; 2.U.166.240; 2.U.166.244; 2.U.169.228; 2.U.169.229; 2.U.169.230; 2.U.169.231; 2.U.169.236; 2.U.169.237; 2.U.169.238; 2.U.169.239; 2.U.169.154; 2.U.169.157; 2.U.169.166; 2.U.169.169; 2.U.169.172; 2.U.169.175; 2.U.169.240; 2.U.169.244; 2.U.172.228; 2.U.172.229; 2.U.172.230; 2.U.172.231; 2.U.172.236; 2.U.172.237; 2.U.172.238; 2.U.172.239; 2.U.172.154; 2.U.172.157; 2.U.172.166; 2.U.172.169; 2.U.172.172; 2.U.172.175; 2.U.172.240; 2.U.172.244; 2.U.175.228; 2.U.175.229; 2.U.175.230; 2.U.175.231; 2.U.175.236; 2.U.175.237; 2.U.175.238; 2.U.175.239; 2.U.175.154; 2.U.175.157; 2.U.175.166; 2.U.175.169; 2.U.175.172; 2.U.175.175; 2.U.175.240; 2.U.175.244; 2.U.240.228; 2.U.240.229; 2.U.240.230; 2.U.240.231; 2.U.240.236; 2.U.240.237; 2.U.240.238; 2.U.240.239; 2.U.240.154; 2.U.240.157; 2.U.240.166; 2.U.240.169; 2.U.240.172; 2.U.240.175; 2.U.240.240; 2.U.240.244; 2.U.244.228; 2.U.244.229; 2.U.244.230; 2.U.244.231; 2.U.244.236; 2.U.244.237; 2.U.244.238; 2.U.244.239; 2.U.244.154; 2.U.244.157; 2.U.244.166; 2.U.244.169; 2.U.244.172; 2.U.244.175; 2.U.244.240; 2.U.244.244;
2.W의 전구 약물
2.W.228.228; 2.W.228.229; 2.W.228.230; 2.W.228.231; 2.W.228.236; 2.W.228.237; 2.W.228.238; 2.W.228.239; 2.W.228.154; 2.W.228.157; 2.W.228.166; 2.W.228.169; 2.W.228.172; 2.W.228.175; 2.W.228.240; 2.W.228.244; 2.W.229.228; 2.W.229.229; 2.W.229.230; 2.W.229.231; 2.W.229.236; 2.W.229.237; 2.W.229.238; 2.W.229.239; 2.W.229.154; 2.W.229.157; 2.W.229.166; 2.W.229.169; 2.W.229.172; 2.W.229.175; 2.W.229.240; 2.W.229.244; 2.W.230.228; 2.W.230.229; 2.W.230.230; 2.W.230.231; 2.W.230.236; 2.W.230.237; 2.W.230.238; 2.W.230.239; 2.W.230.154; 2.W.230.157; 2.W.230.166; 2.W.230.169; 2.W.230.172; 2.W.230.175; 2.W.230.240; 2.W.230.244; 2.W.231.228; 2.W.231.229; 2.W.231.230; 2.W.231.231; 2.W.231.236; 2.W.231.237; 2.W.231.238; 2.W.231.239; 2.W.231.154; 2.W.231.157; 2.W.231.166; 2.W.231.169; 2.W.231.172; 2.W.231.175; 2.W.231.240; 2.W.231.244; 2.W.236.228; 2.W.236.229; 2.W.236.230; 2.W.236.231; 2.W.236.236; 2.W.236.237; 2.W.236.238; 2.W.236.239; 2.W.236.154; 2.W.236.157; 2.W.236.166; 2.W.236.169; 2.W.236.172; 2.W.236.175; 2.W.236.240; 2.W.236.244; 2.W.237.228; 2.W.237.229; 2.W.237.230; 2.W.237.231; 2.W.237.236; 2.W.237.237; 2.W.237.238; 2.W.237.239; 2.W.237.154; 2.W.237.157; 2.W.237.166; 2.W.237.169; 2.W.237.172; 2.W.237.175; 2.W.237.240; 2.W.237.244; 2.W.238.228; 2.W.238.229; 2.W.238.230; 2.W.238.231; 2.W.238.236; 2.W.238.237; 2.W.238.238; 2.W.238.239; 2.W.238.154; 2.W.238.157; 2.W.238.166; 2.W.238.169; 2.W.238.172; 2.W.238.175; 2.W.238.240; 2.W.238.244; 2.W.239.228; 2.W.239.229; 2.W.239.230; 2.W.239.231; 2.W.239.236; 2.W.239.237; 2.W.239.238; 2.W.239.239; 2.W.239.154; 2.W.239.157; 2.W.239.166; 2.W.239.169; 2.W.239.172; 2.W.239.175; 2.W.239.240; 2.W.239.244; 2.W.154.228; 2.W.154.229; 2.W.154.230; 2.W.154.231; 2.W.154.236; 2.W.154.237; 2.W.154.238; 2.W.154.239; 2.W.154.154; 2.W.154.157; 2.W.154.166; 2.W.154.169; 2.W.154.172; 2.W.154.175; 2.W.154.240; 2.W.154.244; 2.W.157.228; 2.W.157.229; 2.W.157.230; 2.W.157.231; 2.W.157.236; 2.W.157.237; 2.W.157.238; 2.W.157.239; 2.W.157.154; 2.W.157.157; 2.W.157.166; 2.W.157.169; 2.W.157.172; 2.W.157.175; 2.W.157.240; 2.W.157.244; 2.W.166.228; 2.W.166.229; 2.W.166.230; 2.W.166.231; 2.W.166.236; 2.W.166.237; 2.W.166.238; 2.W.166.239; 2.W.166.154; 2.W.166.157; 2.W.166.166; 2.W.166.169; 2.W.166.172; 2.W.166.175; 2.W.166.240; 2.W.166.244; 2.W.169.228; 2.W.169.229; 2.W.169.230; 2.W.169.231; 2.W.169.236; 2.W.169.237; 2.W.169.238; 2.W.169.239; 2.W.169.154; 2.W.169.157; 2.W.169.166; 2.W.169.169; 2.W.169.172; 2.W.169.175; 2.W.169.240; 2.W.169.244; 2.W.172.228; 2.W.172.229; 2.W.172.230; 2.W.172.231; 2.W.172.236; 2.W.172.237; 2.W.172.238; 2.W.172.239; 2.W.172.154; 2.W.172.157; 2.W.172.166; 2.W.172.169; 2.W.172.172; 2.W.172.175; 2.W.172.240; 2.W.172.244; 2.W.175.228; 2.W.175.229; 2.W.175.230; 2.W.175.231; 2.W.175.236; 2.W.175.237; 2.W.175.238; 2.W.175.239; 2.W.175.154; 2.W.175.157; 2.W.175.166; 2.W.175.169; 2.W.175.172; 2.W.175.175; 2.W.175.240; 2.W.175.244; 2.W.240.228; 2.W.240.229; 2.W.240.230; 2.W.240.231; 2.W.240.236; 2.W.240.237; 2.W.240.238; 2.W.240.239; 2.W.240.154; 2.W.240.157; 2.W.240.166; 2.W.240.169; 2.W.240.172; 2.W.240.175; 2.W.240.240; 2.W.240.244; 2.W.244.228; 2.W.244.229; 2.W.244.230; 2.W.244.231; 2.W.244.236; 2.W.244.237; 2.W.244.238; 2.W.244.239; 2.W.244.154; 2.W.244.157; 2.W.244.166; 2.W.244.169; 2.W.244.172; 2.W.244.175; 2.W.244.240; 2.W.244.244;
2.Y의 전구 약물
2.Y.228.228; 2.Y.228.229; 2.Y.228.230; 2.Y.228.231; 2.Y.228.236; 2.Y.228.237; 2.Y.228.238; 2.Y.228.239; 2.Y.228.154; 2.Y.228.157; 2.Y.228.166; 2.Y.228.169; 2.Y.228.172; 2.Y.228.175; 2.Y.228.240; 2.Y.228.244; 2.Y.229.228; 2.Y.229.229; 2.Y.229.230; 2.Y.229.231; 2.Y.229.236; 2.Y.229.237; 2.Y.229.238; 2.Y.229.239; 2.Y.229.154; 2.Y.229.157; 2.Y.229.166; 2.Y.229.169; 2.Y.229.172; 2.Y.229.175; 2.Y.229.240; 2.Y.229.244; 2.Y.230.228; 2.Y.230.229; 2.Y.230.230; 2.Y.230.231; 2.Y.230.236; 2.Y.230.237; 2.Y.230.238; 2.Y.230.239; 2.Y.230.154; 2.Y.230.157; 2.Y.230.166; 2.Y.230.169; 2.Y.230.172; 2.Y.230.175; 2.Y.230.240; 2.Y.230.244; 2.Y.231.228; 2.Y.231.229; 2.Y.231.230; 2.Y.231.231; 2.Y.231.236; 2.Y.231.237; 2.Y.231.238; 2.Y.231.239; 2.Y.231.154; 2.Y.231.157; 2.Y.231.166; 2.Y.231.169; 2.Y.231.172; 2.Y.231.175; 2.Y.231.240; 2.Y.231.244; 2.Y.236.228; 2.Y.236.229; 2.Y.236.230; 2.Y.236.231; 2.Y.236.236; 2.Y.236.237; 2.Y.236.238; 2.Y.236.239; 2.Y.236.154; 2.Y.236.157; 2.Y.236.166; 2.Y.236.169; 2.Y.236.172; 2.Y.236.175; 2.Y.236.240; 2.Y.236.244; 2.Y.237.228; 2.Y.237.229; 2.Y.237.230; 2.Y.237.231; 2.Y.237.236; 2.Y.237.237; 2.Y.237.238; 2.Y.237.239; 2.Y.237.154; 2.Y.237.157; 2.Y.237.166; 2.Y.237.169; 2.Y.237.172; 2.Y.237.175; 2.Y.237.240; 2.Y.237.244; 2.Y.238.228; 2.Y.238.229; 2.Y.238.230; 2.Y.238.231; 2.Y.238.236; 2.Y.238.237; 2.Y.238.238; 2.Y.238.239; 2.Y.238.154; 2.Y.238.157; 2.Y.238.166; 2.Y.238.169; 2.Y.238.172; 2.Y.238.175; 2.Y.238.240; 2.Y.238.244; 2.Y.239.228; 2.Y.239.229; 2.Y.239.230; 2.Y.239.231; 2.Y.239.236; 2.Y.239.237; 2.Y.239.238; 2.Y.239.239; 2.Y.239.154; 2.Y.239.157; 2.Y.239.166; 2.Y.239.169; 2.Y.239.172; 2.Y.239.175; 2.Y.239.240; 2.Y.239.244; 2.Y.154.228; 2.Y.154.229; 2.Y.154.230; 2.Y.154.231; 2.Y.154.236; 2.Y.154.237; 2.Y.154.238; 2.Y.154.239; 2.Y.154.154; 2.Y.154.157; 2.Y.154.166; 2.Y.154.169; 2.Y.154.172; 2.Y.154.175; 2.Y.154.240; 2.Y.154.244; 2.Y.157.228; 2.Y.157.229; 2.Y.157.230; 2.Y.157.231; 2.Y.157.236; 2.Y.157.237; 2.Y.157.238; 2.Y.157.239; 2.Y.157.154; 2.Y.157.157; 2.Y.157.166; 2.Y.157.169; 2.Y.157.172; 2.Y.157.175; 2.Y.157.240; 2.Y.157.244; 2.Y.166.228; 2.Y.166.229; 2.Y.166.230; 2.Y.166.231; 2.Y.166.236; 2.Y.166.237; 2.Y.166.238; 2.Y.166.239; 2.Y.166.154; 2.Y.166.157; 2.Y.166.166; 2.Y.166.169; 2.Y.166.172; 2.Y.166.175; 2.Y.166.240; 2.Y.166.244; 2.Y.169.228; 2.Y.169.229; 2.Y.169.230; 2.Y.169.231; 2.Y.169.236; 2.Y.169.237; 2.Y.169.238; 2.Y.169.239; 2.Y.169.154; 2.Y.169.157; 2.Y.169.166; 2.Y.169.169; 2.Y.169.172; 2.Y.169.175; 2.Y.169.240; 2.Y.169.244; 2.Y.172.228; 2.Y.172.229; 2.Y.172.230; 2.Y.172.231; 2.Y.172.236; 2.Y.172.237; 2.Y.172.238; 2.Y.172.239; 2.Y.172.154; 2.Y.172.157; 2.Y.172.166; 2.Y.172.169; 2.Y.172.172; 2.Y.172.175; 2.Y.172.240; 2.Y.172.244; 2.Y.175.228; 2.Y.175.229; 2.Y.175.230; 2.Y.175.231; 2.Y.175.236; 2.Y.175.237; 2.Y.175.238; 2.Y.175.239; 2.Y.175.154; 2.Y.175.157; 2.Y.175.166; 2.Y.175.169; 2.Y.175.172; 2.Y.175.175; 2.Y.175.240; 2.Y.175.244; 2.Y.240.228; 2.Y.240.229; 2.Y.240.230; 2.Y.240.231; 2.Y.240.236; 2.Y.240.237; 2.Y.240.238; 2.Y.240.239; 2.Y.240.154; 2.Y.240.157; 2.Y.240.166; 2.Y.240.169; 2.Y.240.172; 2.Y.240.175; 2.Y.240.240; 2.Y.240.244; 2.Y.244.228; 2.Y.244.229; 2.Y.244.230; 2.Y.244.231; 2.Y.244.236; 2.Y.244.237; 2.Y.244.238; 2.Y.244.239; 2.Y.244.154; 2.Y.244.157; 2.Y.244.166; 2.Y.244.169; 2.Y.244.172; 2.Y.244.175; 2.Y.244.240; 2.Y.244.244;
3.B의 전구 약물
3.B.228.228; 3.B.228.229; 3.B.228.230; 3.B.228.231; 3.B.228.236; 3.B.228.237; 3.B.228.238; 3.B.228.239; 3.B.228.154; 3.B.228.157; 3.B.228.166; 3.B.228.169; 3.B.228.172; 3.B.228.175; 3.B.228.240; 3.B.228.244; 3.B.229.228; 3.B.229.229; 3.B.229.230; 3.B.229.231; 3.B.229.236; 3.B.229.237; 3.B.229.238; 3.B.229.239; 3.B.229.154; 3.B.229.157; 3.B.229.166; 3.B.229.169; 3.B.229.172; 3.B.229.175; 3.B.229.240; 3.B.229.244; 3.B.230.228; 3.B.230.229; 3.B.230.230; 3.B.230.231; 3.B.230.236; 3.B.230.237; 3.B.230.238; 3.B.230.239; 3.B.230.154; 3.B.230.157; 3.B.230.166; 3.B.230.169; 3.B.230.172; 3.B.230.175; 3.B.230.240; 3.B.230.244; 3.B.231.228; 3.B.231.229; 3.B.231.230; 3.B.231.231; 3.B.231.236; 3.B.231.237; 3.B.231.238; 3.B.231.239; 3.B.231.154; 3.B.231.157; 3.B.231.166; 3.B.231.169; 3.B.231.172; 3.B.231.175; 3.B.231.240; 3.B.231.244; 3.B.236.228; 3.B.236.229; 3.B.236.230; 3.B.236.231; 3.B.236.236; 3.B.236.237; 3.B.236.238; 3.B.236.239; 3.B.236.154; 3.B.236.157; 3.B.236.166; 3.B.236.169; 3.B.236.172; 3.B.236.175; 3.B.236.240; 3.B.236.244; 3.B.237.228; 3.B.237.229; 3.B.237.230; 3.B.237.231; 3.B.237.236; 3.B.237.237; 3.B.237.238; 3.B.237.239; 3.B.237.154; 3.B.237.157; 3.B.237.166; 3.B.237.169; 3.B.237.172; 3.B.237.175; 3.B.237.240; 3.B.237.244; 3.B.238.228; 3.B.238.229; 3.B.238.230; 3.B.238.231; 3.B.238.236; 3.B.238.237; 3.B.238.238; 3.B.238.239; 3.B.238.154; 3.B.238.157; 3.B.238.166; 3.B.238.169; 3.B.238.172; 3.B.238.175; 3.B.238.240; 3.B.238.244; 3.B.239.228; 3.B.239.229; 3.B.239.230; 3.B.239.231; 3.B.239.236; 3.B.239.237; 3.B.239.238; 3.B.239.239; 3.B.239.154; 3.B.239.157; 3.B.239.166; 3.B.239.169; 3.B.239.172; 3.B.239.175; 3.B.239.240; 3.B.239.244; 3.B.154.228; 3.B.154.229; 3.B.154.230; 3.B.154.231; 3.B.154.236; 3.B.154.237; 3.B.154.238; 3.B.154.239; 3.B.154.154; 3.B.154.157; 3.B.154.166; 3.B.154.169; 3.B.154.172; 3.B.154.175; 3.B.154.240; 3.B.154.244; 3.B.157.228; 3.B.157.229; 3.B.157.230; 3.B.157.231; 3.B.157.236; 3.B.157.237; 3.B.157.238; 3.B.157.239; 3.B.157.154; 3.B.157.157; 3.B.157.166; 3.B.157.169; 3.B.157.172; 3.B.157.175; 3.B.157.240; 3.B.157.244; 3.B.166.228; 3.B.166.229; 3.B.166.230; 3.B.166.231; 3.B.166.236; 3.B.166.237; 3.B.166.238; 3.B.166.239; 3.B.166.154; 3.B.166.157; 3.B.166.166; 3.B.166.169; 3.B.166.172; 3.B.166.175; 3.B.166.240; 3.B.166.244; 3.B.169.228; 3.B.169.229; 3.B.169.230; 3.B.169.231; 3.B.169.236; 3.B.169.237; 3.B.169.238; 3.B.169.239; 3.B.169.154; 3.B.169.157; 3.B.169.166; 3.B.169.169; 3.B.169.172; 3.B.169.175; 3.B.169.240; 3.B.169.244; 3.B.172.228; 3.B.172.229; 3.B.172.230; 3.B.172.231; 3.B.172.236; 3.B.172.237; 3.B.172.238; 3.B.172.239; 3.B.172.154; 3.B.172.157; 3.B.172.166; 3.B.172.169; 3.B.172.172; 3.B.172.175; 3.B.172.240; 3.B.172.244; 3.B.175.228; 3.B.175.229; 3.B.175.230; 3.B.175.231; 3.B.175.236; 3.B.175.237; 3.B.175.238; 3.B.175.239; 3.B.175.154; 3.B.175.157; 3.B.175.166; 3.B.175.169; 3.B.175.172; 3.B.175.175; 3.B.175.240; 3.B.175.244; 3.B.240.228; 3.B.240.229; 3.B.240.230; 3.B.240.231; 3.B.240.236; 3.B.240.237; 3.B.240.238; 3.B.240.239; 3.B.240.154; 3.B.240.157; 3.B.240.166; 3.B.240.169; 3.B.240.172; 3.B.240.175; 3.B.240.240; 3.B.240.244; 3.B.244.228; 3.B.244.229; 3.B.244.230; 3.B.244.231; 3.B.244.236; 3.B.244.237; 3.B.244.238; 3.B.244.239; 3.B.244.154; 3.B.244.157; 3.B.244.166; 3.B.244.169; 3.B.244.172; 3.B.244.175; 3.B.244.240; 3.B.244.244;
3.D의 전구 약물
3.D.228.228; 3.D.228.229; 3.D.228.230; 3.D.228.231; 3.D.228.236; 3.D.228.237; 3.D.228.238; 3.D.228.239; 3.D.228.154; 3.D.228.157; 3.D.228.166; 3.D.228.169; 3.D.228.172; 3.D.228.175; 3.D.228.240; 3.D.228.244; 3.D.229.228; 3.D.229.229; 3.D.229.230; 3.D.229.231; 3.D.229.236; 3.D.229.237; 3.D.229.238; 3.D.229.239; 3.D.229.154; 3.D.229.157; 3.D.229.166; 3.D.229.169; 3.D.229.172; 3.D.229.175; 3.D.229.240; 3.D.229.244; 3.D.230.228; 3.D.230.229; 3.D.230.230; 3.D.230.231; 3.D.230.236; 3.D.230.237; 3.D.230.238; 3.D.230.239; 3.D.230.154; 3.D.230.157; 3.D.230.166; 3.D.230.169; 3.D.230.172; 3.D.230.175; 3.D.230.240; 3.D.230.244; 3.D.231.228; 3.D.231.229; 3.D.231.230; 3.D.231.231; 3.D.231.236; 3.D.231.237; 3.D.231.238; 3.D.231.239; 3.D.231.154; 3.D.231.157; 3.D.231.166; 3.D.231.169; 3.D.231.172; 3.D.231.175; 3.D.231.240; 3.D.231.244; 3.D.236.228; 3.D.236.229; 3.D.236.230; 3.D.236.231; 3.D.236.236; 3.D.236.237; 3.D.236.238; 3.D.236.239; 3.D.236.154; 3.D.236.157; 3.D.236.166; 3.D.236.169; 3.D.236.172; 3.D.236.175; 3.D.236.240; 3.D.236.244; 3.D.237.228; 3.D.237.229; 3.D.237.230; 3.D.237.231; 3.D.237.236; 3.D.237.237; 3.D.237.238; 3.D.237.239; 3.D.237.154; 3.D.237.157; 3.D.237.166; 3.D.237.169; 3.D.237.172; 3.D.237.175; 3.D.237.240; 3.D.237.244; 3.D.238.228; 3.D.238.229; 3.D.238.230; 3.D.238.231; 3.D.238.236; 3.D.238.237; 3.D.238.238; 3.D.238.239; 3.D.238.154; 3.D.238.157; 3.D.238.166; 3.D.238.169; 3.D.238.172; 3.D.238.175; 3.D.238.240; 3.D.238.244; 3.D.239.228; 3.D.239.229; 3.D.239.230; 3.D.239.231; 3.D.239.236; 3.D.239.237; 3.D.239.238; 3.D.239.239; 3.D.239.154; 3.D.239.157; 3.D.239.166; 3.D.239.169; 3.D.239.172; 3.D.239.175; 3.D.239.240; 3.D.239.244; 3.D.154.228; 3.D.154.229; 3.D.154.230; 3.D.154.231; 3.D.154.236; 3.D.154.237; 3.D.154.238; 3.D.154.239; 3.D.154.154; 3.D.154.157; 3.D.154.166; 3.D.154.169; 3.D.154.172; 3.D.154.175; 3.D.154.240; 3.D.154.244; 3.D.157.228; 3.D.157.229; 3.D.157.230; 3.D.157.231; 3.D.157.236; 3.D.157.237; 3.D.157.238; 3.D.157.239; 3.D.157.154; 3.D.157.157; 3.D.157.166; 3.D.157.169; 3.D.157.172; 3.D.157.175; 3.D.157.240; 3.D.157.244; 3.D.166.228; 3.D.166.229; 3.D.166.230; 3.D.166.231; 3.D.166.236; 3.D.166.237; 3.D.166.238; 3.D.166.239; 3.D.166.154; 3.D.166.157; 3.D.166.166; 3.D.166.169; 3.D.166.172; 3.D.166.175; 3.D.166.240; 3.D.166.244; 3.D.169.228; 3.D.169.229; 3.D.169.230; 3.D.169.231; 3.D.169.236; 3.D.169.237; 3.D.169.238; 3.D.169.239; 3.D.169.154; 3.D.169.157; 3.D.169.166; 3.D.169.169; 3.D.169.172; 3.D.169.175; 3.D.169.240; 3.D.169.244; 3.D.172.228; 3.D.172.229; 3.D.172.230; 3.D.172.231; 3.D.172.236; 3.D.172.237; 3.D.172.238; 3.D.172.239; 3.D.172.154; 3.D.172.157; 3.D.172.166; 3.D.172.169; 3.D.172.172; 3.D.172.175; 3.D.172.240; 3.D.172.244; 3.D.175.228; 3.D.175.229; 3.D.175.230; 3.D.175.231; 3.D.175.236; 3.D.175.237; 3.D.175.238; 3.D.175.239; 3.D.175.154; 3.D.175.157; 3.D.175.166; 3.D.175.169; 3.D.175.172; 3.D.175.175; 3.D.175.240; 3.D.175.244; 3.D.240.228; 3.D.240.229; 3.D.240.230; 3.D.240.231; 3.D.240.236; 3.D.240.237; 3.D.240.238; 3.D.240.239; 3.D.240.154; 3.D.240.157; 3.D.240.166; 3.D.240.169; 3.D.240.172; 3.D.240.175; 3.D.240.240; 3.D.240.244; 3.D.244.228; 3.D.244.229; 3.D.244.230; 3.D.244.231; 3.D.244.236; 3.D.244.237; 3.D.244.238; 3.D.244.239; 3.D.244.154; 3.D.244.157; 3.D.244.166; 3.D.244.169; 3.D.244.172; 3.D.244.175; 3.D.244.240; 3.D.244.244;
3.E의 전구 약물
3.E.228.228; 3.E.228.229; 3.E.228.230; 3.E.228.231; 3.E.228.236; 3.E.228.237; 3.E.228.238; 3.E.228.239; 3.E.228.154; 3.E.228.157; 3.E.228.166; 3.E.228.169; 3.E.228.172; 3.E.228.175; 3.E.228.240; 3.E.228.244; 3.E.229.228; 3.E.229.229; 3.E.229.230; 3.E.229.231; 3.E.229.236; 3.E.229.237; 3.E.229.238; 3.E.229.239; 3.E.229.154; 3.E.229.157; 3.E.229.166; 3.E.229.169; 3.E.229.172; 3.E.229.175; 3.E.229.240; 3.E.229.244; 3.E.230.228; 3.E.230.229; 3.E.230.230; 3.E.230.231; 3.E.230.236; 3.E.230.237; 3.E.230.238; 3.E.230.239; 3.E.230.154; 3.E.230.157; 3.E.230.166; 3.E.230.169; 3.E.230.172; 3.E.230.175; 3.E.230.240; 3.E.230.244; 3.E.231.228; 3.E.231.229; 3.E.231.230; 3.E.231.231; 3.E.231.236; 3.E.231.237; 3.E.231.238; 3.E.231.239; 3.E.231.154; 3.E.231.157; 3.E.231.166; 3.E.231.169; 3.E.231.172; 3.E.231.175; 3.E.231.240; 3.E.231.244; 3.E.236.228; 3.E.236.229; 3.E.236.230; 3.E.236.231; 3.E.236.236; 3.E.236.237; 3.E.236.238; 3.E.236.239; 3.E.236.154; 3.E.236.157; 3.E.236.166; 3.E.236.169; 3.E.236.172; 3.E.236.175; 3.E.236.240; 3.E.236.244; 3.E.237.228; 3.E.237.229; 3.E.237.230; 3.E.237.231; 3.E.237.236; 3.E.237.237; 3.E.237.238; 3.E.237.239; 3.E.237.154; 3.E.237.157; 3.E.237.166; 3.E.237.169; 3.E.237.172; 3.E.237.175; 3.E.237.240; 3.E.237.244; 3.E.238.228; 3.E.238.229; 3.E.238.230; 3.E.238.231; 3.E.238.236; 3.E.238.237; 3.E.238.238; 3.E.238.239; 3.E.238.154; 3.E.238.157; 3.E.238.166; 3.E.238.169; 3.E.238.172; 3.E.238.175; 3.E.238.240; 3.E.238.244; 3.E.239.228; 3.E.239.229; 3.E.239.230; 3.E.239.231; 3.E.239.236; 3.E.239.237; 3.E.239.238; 3.E.239.239; 3.E.239.154; 3.E.239.157; 3.E.239.166; 3.E.239.169; 3.E.239.172; 3.E.239.175; 3.E.239.240; 3.E.239.244; 3.E.154.228; 3.E.154.229; 3.E.154.230; 3.E.154.231; 3.E.154.236; 3.E.154.237; 3.E.154.238; 3.E.154.239; 3.E.154.154; 3.E.154.157; 3.E.154.166; 3.E.154.169; 3.E.154.172; 3.E.154.175; 3.E.154.240; 3.E.154.244; 3.E.157.228; 3.E.157.229; 3.E.157.230; 3.E.157.231; 3.E.157.236; 3.E.157.237; 3.E.157.238; 3.E.157.239; 3.E.157.154; 3.E.157.157; 3.E.157.166; 3.E.157.169; 3.E.157.172; 3.E.157.175; 3.E.157.240; 3.E.157.244; 3.E.166.228; 3.E.166.229; 3.E.166.230; 3.E.166.231; 3.E.166.236; 3.E.166.237; 3.E.166.238; 3.E.166.239; 3.E.166.154; 3.E.166.157; 3.E.166.166; 3.E.166.169; 3.E.166.172; 3.E.166.175; 3.E.166.240; 3.E.166.244; 3.E.169.228; 3.E.169.229; 3.E.169.230; 3.E.169.231; 3.E.169.236; 3.E.169.237; 3.E.169.238; 3.E.169.239; 3.E.169.154; 3.E.169.157; 3.E.169.166; 3.E.169.169; 3.E.169.172; 3.E.169.175; 3.E.169.240; 3.E.169.244; 3.E.172.228; 3.E.172.229; 3.E.172.230; 3.E.172.231; 3.E.172.236; 3.E.172.237; 3.E.172.238; 3.E.172.239; 3.E.172.154; 3.E.172.157; 3.E.172.166; 3.E.172.169; 3.E.172.172; 3.E.172.175; 3.E.172.240; 3.E.172.244; 3.E.175.228; 3.E.175.229; 3.E.175.230; 3.E.175.231; 3.E.175.236; 3.E.175.237; 3.E.175.238; 3.E.175.239; 3.E.175.154; 3.E.175.157; 3.E.175.166; 3.E.175.169; 3.E.175.172; 3.E.175.175; 3.E.175.240; 3.E.175.244; 3.E.240.228; 3.E.240.229; 3.E.240.230; 3.E.240.231; 3.E.240.236; 3.E.240.237; 3.E.240.238; 3.E.240.239; 3.E.240.154; 3.E.240.157; 3.E.240.166; 3.E.240.169; 3.E.240.172; 3.E.240.175; 3.E.240.240; 3.E.240.244; 3.E.244.228; 3.E.244.229; 3.E.244.230; 3.E.244.231; 3.E.244.236; 3.E.244.237; 3.E.244.238; 3.E.244.239; 3.E.244.154; 3.E.244.157; 3.E.244.166; 3.E.244.169; 3.E.244.172; 3.E.244.175; 3.E.244.240; 3.E.244.244;
3.G의 전구 약물
3.G.228.228; 3.G.228.229; 3.G.228.230; 3.G.228.231; 3.G.228.236; 3.G.228.237; 3.G.228.238; 3.G.228.239; 3.G.228.154; 3.G.228.157; 3.G.228.166; 3.G.228.169; 3.G.228.172; 3.G.228.175; 3.G.228.240; 3.G.228.244; 3.G.229.228; 3.G.229.229; 3.G.229.230; 3.G.229.231; 3.G.229.236; 3.G.229.237; 3.G.229.238; 3.G.229.239; 3.G.229.154; 3.G.229.157; 3.G.229.166; 3.G.229.169; 3.G.229.172; 3.G.229.175; 3.G.229.240; 3.G.229.244; 3.G.230.228; 3.G.230.229; 3.G.230.230; 3.G.230.231; 3.G.230.236; 3.G.230.237; 3.G.230.238; 3.G.230.239; 3.G.230.154; 3.G.230.157; 3.G.230.166; 3.G.230.169; 3.G.230.172; 3.G.230.175; 3.G.230.240; 3.G.230.244; 3.G.231.228; 3.G.231.229; 3.G.231.230; 3.G.231.231; 3.G.231.236; 3.G.231.237; 3.G.231.238; 3.G.231.239; 3.G.231.154; 3.G.231.157; 3.G.231.166; 3.G.231.169; 3.G.231.172; 3.G.231.175; 3.G.231.240; 3.G.231.244; 3.G.236.228; 3.G.236.229; 3.G.236.230; 3.G.236.231; 3.G.236.236; 3.G.236.237; 3.G.236.238; 3.G.236.239; 3.G.236.154; 3.G.236.157; 3.G.236.166; 3.G.236.169; 3.G.236.172; 3.G.236.175; 3.G.236.240; 3.G.236.244; 3.G.237.228; 3.G.237.229; 3.G.237.230; 3.G.237.231; 3.G.237.236; 3.G.237.237; 3.G.237.238; 3.G.237.239; 3.G.237.154; 3.G.237.157; 3.G.237.166; 3.G.237.169; 3.G.237.172; 3.G.237.175; 3.G.237.240; 3.G.237.244; 3.G.238.228; 3.G.238.229; 3.G.238.230; 3.G.238.231; 3.G.238.236; 3.G.238.237; 3.G.238.238; 3.G.238.239; 3.G.238.154; 3.G.238.157; 3.G.238.166; 3.G.238.169; 3.G.238.172; 3.G.238.175; 3.G.238.240; 3.G.238.244; 3.G.239.228; 3.G.239.229; 3.G.239.230; 3.G.239.231; 3.G.239.236; 3.G.239.237; 3.G.239.238; 3.G.239.239; 3.G.239.154; 3.G.239.157; 3.G.239.166; 3.G.239.169; 3.G.239.172; 3.G.239.175; 3.G.239.240; 3.G.239.244; 3.G.154.228; 3.G.154.229; 3.G.154.230; 3.G.154.231; 3.G.154.236; 3.G.154.237; 3.G.154.238; 3.G.154.239; 3.G.154.154; 3.G.154.157; 3.G.154.166; 3.G.154.169; 3.G.154.172; 3.G.154.175; 3.G.154.240; 3.G.154.244; 3.G.157.228; 3.G.157.229; 3.G.157.230; 3.G.157.231; 3.G.157.236; 3.G.157.237; 3.G.157.238; 3.G.157.239; 3.G.157.154; 3.G.157.157; 3.G.157.166; 3.G.157.169; 3.G.157.172; 3.G.157.175; 3.G.157.240; 3.G.157.244; 3.G.166.228; 3.G.166.229; 3.G.166.230; 3.G.166.231; 3.G.166.236; 3.G.166.237; 3.G.166.238; 3.G.166.239; 3.G.166.154; 3.G.166.157; 3.G.166.166; 3.G.166.169; 3.G.166.172; 3.G.166.175; 3.G.166.240; 3.G.166.244; 3.G.169.228; 3.G.169.229; 3.G.169.230; 3.G.169.231; 3.G.169.236; 3.G.169.237; 3.G.169.238; 3.G.169.239; 3.G.169.154; 3.G.169.157; 3.G.169.166; 3.G.169.169; 3.G.169.172; 3.G.169.175; 3.G.169.240; 3.G.169.244; 3.G.172.228; 3.G.172.229; 3.G.172.230; 3.G.172.231; 3.G.172.236; 3.G.172.237; 3.G.172.238; 3.G.172.239; 3.G.172.154; 3.G.172.157; 3.G.172.166; 3.G.172.169; 3.G.172.172; 3.G.172.175; 3.G.172.240; 3.G.172.244; 3.G.175.228; 3.G.175.229; 3.G.175.230; 3.G.175.231; 3.G.175.236; 3.G.175.237; 3.G.175.238; 3.G.175.239; 3.G.175.154; 3.G.175.157; 3.G.175.166; 3.G.175.169; 3.G.175.172; 3.G.175.175; 3.G.175.240; 3.G.175.244; 3.G.240.228; 3.G.240.229; 3.G.240.230; 3.G.240.231; 3.G.240.236; 3.G.240.237; 3.G.240.238; 3.G.240.239; 3.G.240.154; 3.G.240.157; 3.G.240.166; 3.G.240.169; 3.G.240.172; 3.G.240.175; 3.G.240.240; 3.G.240.244; 3.G.244.228; 3.G.244.229; 3.G.244.230; 3.G.244.231; 3.G.244.236; 3.G.244.237; 3.G.244.238; 3.G.244.239; 3.G.244.154; 3.G.244.157; 3.G.244.166; 3.G.244.169; 3.G.244.172; 3.G.244.175; 3.G.244.240; 3.G.244.244;
3.I의 전구 약물
3.I.228.228; 3.I.228.229; 3.I.228.230; 3.I.228.231; 3.I.228.236; 3.I.228.237; 3.I.228.238; 3.I.228.239; 3.I.228.154; 3.I.228.157; 3.I.228.166; 3.I.228.169; 3.I.228.172; 3.I.228.175; 3.I.228.240; 3.I.228.244; 3.I.229.228; 3.I.229.229; 3.I.229.230; 3.I.229.231; 3.I.229.236; 3.I.229.237; 3.I.229.238; 3.I.229.239; 3.I.229.154; 3.I.229.157; 3.I.229.166; 3.I.229.169; 3.I.229.172; 3.I.229.175; 3.I.229.240; 3.I.229.244; 3.I.230.228; 3.I.230.229; 3.I.230.230; 3.I.230.231; 3.I.230.236; 3.I.230.237; 3.I.230.238; 3.I.230.239; 3.I.230.154; 3.I.230.157; 3.I.230.166; 3.I.230.169; 3.I.230.172; 3.I.230.175; 3.I.230.240; 3.I.230.244; 3.I.231.228; 3.I.231.229; 3.I.231.230; 3.I.231.231; 3.I.231.236; 3.I.231.237; 3.I.231.238; 3.I.231.239; 3.I.231.154; 3.I.231.157; 3.I.231.166; 3.I.231.169; 3.I.231.172; 3.I.231.175; 3.I.231.240; 3.I.231.244; 3.I.236.228; 3.I.236.229; 3.I.236.230; 3.I.236.231; 3.I.236.236; 3.I.236.237; 3.I.236.238; 3.I.236.239; 3.I.236.154; 3.I.236.157; 3.I.236.166; 3.I.236.169; 3.I.236.172; 3.I.236.175; 3.I.236.240; 3.I.236.244; 3.I.237.228; 3.I.237.229; 3.I.237.230; 3.I.237.231; 3.I.237.236; 3.I.237.237; 3.I.237.238; 3.I.237.239; 3.I.237.154; 3.I.237.157; 3.I.237.166; 3.I.237.169; 3.I.237.172; 3.I.237.175; 3.I.237.240; 3.I.237.244; 3.I.238.228; 3.I.238.229; 3.I.238.230; 3.I.238.231; 3.I.238.236; 3.I.238.237; 3.I.238.238; 3.I.238.239; 3.I.238.154; 3.I.238.157; 3.I.238.166; 3.I.238.169; 3.I.238.172; 3.I.238.175; 3.I.238.240; 3.I.238.244; 3.I.239.228; 3.I.239.229; 3.I.239.230; 3.I.239.231; 3.I.239.236; 3.I.239.237; 3.I.239.238; 3.I.239.239; 3.I.239.154; 3.I.239.157; 3.I.239.166; 3.I.239.169; 3.I.239.172; 3.I.239.175; 3.I.239.240; 3.I.239.244; 3.I.154.228; 3.I.154.229; 3.I.154.230; 3.I.154.231; 3.I.154.236; 3.I.154.237; 3.I.154.238; 3.I.154.239; 3.I.154.154; 3.I.154.157; 3.I.154.166; 3.I.154.169; 3.I.154.172; 3.I.154.175; 3.I.154.240; 3.I.154.244; 3.I.157.228; 3.I.157.229; 3.I.157.230; 3.I.157.231; 3.I.157.236; 3.I.157.237; 3.I.157.238; 3.I.157.239; 3.I.157.154; 3.I.157.157; 3.I.157.166; 3.I.157.169; 3.I.157.172; 3.I.157.175; 3.I.157.240; 3.I.157.244; 3.I.166.228; 3.I.166.229; 3.I.166.230; 3.I.166.231; 3.I.166.236; 3.I.166.237; 3.I.166.238; 3.I.166.239; 3.I.166.154; 3.I.166.157; 3.I.166.166; 3.I.166.169; 3.I.166.172; 3.I.166.175; 3.I.166.240; 3.I.166.244; 3.I.169.228; 3.I.169.229; 3.I.169.230; 3.I.169.231; 3.I.169.236; 3.I.169.237; 3.I.169.238; 3.I.169.239; 3.I.169.154; 3.I.169.157; 3.I.169.166; 3.I.169.169; 3.I.169.172; 3.I.169.175; 3.I.169.240; 3.I.169.244; 3.I.172.228; 3.I.172.229; 3.I.172.230; 3.I.172.231; 3.I.172.236; 3.I.172.237; 3.I.172.238; 3.I.172.239; 3.I.172.154; 3.I.172.157; 3.I.172.166; 3.I.172.169; 3.I.172.172; 3.I.172.175; 3.I.172.240; 3.I.172.244; 3.I.175.228; 3.I.175.229; 3.I.175.230; 3.I.175.231; 3.I.175.236; 3.I.175.237; 3.I.175.238; 3.I.175.239; 3.I.175.154; 3.I.175.157; 3.I.175.166; 3.I.175.169; 3.I.175.172; 3.I.175.175; 3.I.175.240; 3.I.175.244; 3.I.240.228; 3.I.240.229; 3.I.240.230; 3.I.240.231; 3.I.240.236; 3.I.240.237; 3.I.240.238; 3.I.240.239; 3.I.240.154; 3.I.240.157; 3.I.240.166; 3.I.240.169; 3.I.240.172; 3.I.240.175; 3.I.240.240; 3.I.240.244; 3.I.244.228; 3.I.244.229; 3.I.244.230; 3.I.244.231; 3.I.244.236; 3.I.244.237; 3.I.244.238; 3.I.244.239; 3.I.244.154; 3.I.244.157; 3.I.244.166; 3.I.244.169; 3.I.244.172; 3.I.244.175; 3.I.244.240; 3.I.244.244;
3.J의 전구 약물
3.J.228.228; 3.J.228.229; 3.J.228.230; 3.J.228.231; 3.J.228.236; 3.J.228.237; 3.J.228.238; 3.J.228.239; 3.J.228.154; 3.J.228.157; 3.J.228.166; 3.J.228.169; 3.J.228.172; 3.J.228.175; 3.J.228.240; 3.J.228.244; 3.J.229.228; 3.J.229.229; 3.J.229.230; 3.J.229.231; 3.J.229.236; 3.J.229.237; 3.J.229.238; 3.J.229.239; 3.J.229.154; 3.J.229.157; 3.J.229.166; 3.J.229.169; 3.J.229.172; 3.J.229.175; 3.J.229.240; 3.J.229.244; 3.J.230.228; 3.J.230.229; 3.J.230.230; 3.J.230.231; 3.J.230.236; 3.J.230.237; 3.J.230.238; 3.J.230.239; 3.J.230.154; 3.J.230.157; 3.J.230.166; 3.J.230.169; 3.J.230.172; 3.J.230.175; 3.J.230.240; 3.J.230.244; 3.J.231.228; 3.J.231.229; 3.J.231.230; 3.J.231.231; 3.J.231.236; 3.J.231.237; 3.J.231.238; 3.J.231.239; 3.J.231.154; 3.J.231.157; 3.J.231.166; 3.J.231.169; 3.J.231.172; 3.J.231.175; 3.J.231.240; 3.J.231.244; 3.J.236.228; 3.J.236.229; 3.J.236.230; 3.J.236.231; 3.J.236.236; 3.J.236.237; 3.J.236.238; 3.J.236.239; 3.J.236.154; 3.J.236.157; 3.J.236.166; 3.J.236.169; 3.J.236.172; 3.J.236.175; 3.J.236.240; 3.J.236.244; 3.J.237.228; 3.J.237.229; 3.J.237.230; 3.J.237.231; 3.J.237.236; 3.J.237.237; 3.J.237.238; 3.J.237.239; 3.J.237.154; 3.J.237.157; 3.J.237.166; 3.J.237.169; 3.J.237.172; 3.J.237.175; 3.J.237.240; 3.J.237.244; 3.J.238.228; 3.J.238.229; 3.J.238.230; 3.J.238.231; 3.J.238.236; 3.J.238.237; 3.J.238.238; 3.J.238.239; 3.J.238.154; 3.J.238.157; 3.J.238.166; 3.J.238.169; 3.J.238.172; 3.J.238.175; 3.J.238.240; 3.J.238.244; 3.J.239.228; 3.J.239.229; 3.J.239.230; 3.J.239.231; 3.J.239.236; 3.J.239.237; 3.J.239.238; 3.J.239.239; 3.J.239.154; 3.J.239.157; 3.J.239.166; 3.J.239.169; 3.J.239.172; 3.J.239.175; 3.J.239.240; 3.J.239.244; 3.J.154.228; 3.J.154.229; 3.J.154.230; 3.J.154.231; 3.J.154.236; 3.J.154.237; 3.J.154.238; 3.J.154.239; 3.J.154.154; 3.J.154.157; 3.J.154.166; 3.J.154.169; 3.J.154.172; 3.J.154.175; 3.J.154.240; 3.J.154.244; 3.J.157.228; 3.J.157.229; 3.J.157.230; 3.J.157.231; 3.J.157.236; 3.J.157.237; 3.J.157.238; 3.J.157.239; 3.J.157.154; 3.J.157.157; 3.J.157.166; 3.J.157.169; 3.J.157.172; 3.J.157.175; 3.J.157.240; 3.J.157.244; 3.J.166.228; 3.J.166.229; 3.J.166.230; 3.J.166.231; 3.J.166.236; 3.J.166.237; 3.J.166.238; 3.J.166.239; 3.J.166.154; 3.J.166.157; 3.J.166.166; 3.J.166.169; 3.J.166.172; 3.J.166.175; 3.J.166.240; 3.J.166.244; 3.J.169.228; 3.J.169.229; 3.J.169.230; 3.J.169.231; 3.J.169.236; 3.J.169.237; 3.J.169.238; 3.J.169.239; 3.J.169.154; 3.J.169.157; 3.J.169.166; 3.J.169.169; 3.J.169.172; 3.J.169.175; 3.J.169.240; 3.J.169.244; 3.J.172.228; 3.J.172.229; 3.J.172.230; 3.J.172.231; 3.J.172.236; 3.J.172.237; 3.J.172.238; 3.J.172.239; 3.J.172.154; 3.J.172.157; 3.J.172.166; 3.J.172.169; 3.J.172.172; 3.J.172.175; 3.J.172.240; 3.J.172.244; 3.J.175.228; 3.J.175.229; 3.J.175.230; 3.J.175.231; 3.J.175.236; 3.J.175.237; 3.J.175.238; 3.J.175.239; 3.J.175.154; 3.J.175.157; 3.J.175.166; 3.J.175.169; 3.J.175.172; 3.J.175.175; 3.J.175.240; 3.J.175.244; 3.J.240.228; 3.J.240.229; 3.J.240.230; 3.J.240.231; 3.J.240.236; 3.J.240.237; 3.J.240.238; 3.J.240.239; 3.J.240.154; 3.J.240.157; 3.J.240.166; 3.J.240.169; 3.J.240.172; 3.J.240.175; 3.J.240.240; 3.J.240.244; 3.J.244.228; 3.J.244.229; 3.J.244.230; 3.J.244.231; 3.J.244.236; 3.J.244.237; 3.J.244.238; 3.J.244.239; 3.J.244.154; 3.J.244.157; 3.J.244.166; 3.J.244.169; 3.J.244.172; 3.J.244.175; 3.J.244.240; 3.J.244.244;
3.L의 전구 약물
3.L.228.228; 3.L.228.229; 3.L.228.230; 3.L.228.231; 3.L.228.236; 3.L.228.237; 3.L.228.238; 3.L.228.239; 3.L.228.154; 3.L.228.157; 3.L.228.166; 3.L.228.169; 3.L.228.172; 3.L.228.175; 3.L.228.240; 3.L.228.244; 3.L.229.228; 3.L.229.229; 3.L.229.230; 3.L.229.231; 3.L.229.236; 3.L.229.237; 3.L.229.238; 3.L.229.239; 3.L.229.154; 3.L.229.157; 3.L.229.166; 3.L.229.169; 3.L.229.172; 3.L.229.175; 3.L.229.240; 3.L.229.244; 3.L.230.228; 3.L.230.229; 3.L.230.230; 3.L.230.231; 3.L.230.236; 3.L.230.237; 3.L.230.238; 3.L.230.239; 3.L.230.154; 3.L.230.157; 3.L.230.166; 3.L.230.169; 3.L.230.172; 3.L.230.175; 3.L.230.240; 3.L.230.244; 3.L.231.228; 3.L.231.229; 3.L.231.230; 3.L.231.231; 3.L.231.236; 3.L.231.237; 3.L.231.238; 3.L.231.239; 3.L.231.154; 3.L.231.157; 3.L.231.166; 3.L.231.169; 3.L.231.172; 3.L.231.175; 3.L.231.240; 3.L.231.244; 3.L.236.228; 3.L.236.229; 3.L.236.230; 3.L.236.231; 3.L.236.236; 3.L.236.237; 3.L.236.238; 3.L.236.239; 3.L.236.154; 3.L.236.157; 3.L.236.166; 3.L.236.169; 3.L.236.172; 3.L.236.175; 3.L.236.240; 3.L.236.244; 3.L.237.228; 3.L.237.229; 3.L.237.230; 3.L.237.231; 3.L.237.236; 3.L.237.237; 3.L.237.238; 3.L.237.239; 3.L.237.154; 3.L.237.157; 3.L.237.166; 3.L.237.169; 3.L.237.172; 3.L.237.175; 3.L.237.240; 3.L.237.244; 3.L.238.228; 3.L.238.229; 3.L.238.230; 3.L.238.231; 3.L.238.236; 3.L.238.237; 3.L.238.238; 3.L.238.239; 3.L.238.154; 3.L.238.157; 3.L.238.166; 3.L.238.169; 3.L.238.172; 3.L.238.175; 3.L.238.240; 3.L.238.244; 3.L.239.228; 3.L.239.229; 3.L.239.230; 3.L.239.231; 3.L.239.236; 3.L.239.237; 3.L.239.238; 3.L.239.239; 3.L.239.154; 3.L.239.157; 3.L.239.166; 3.L.239.169; 3.L.239.172; 3.L.239.175; 3.L.239.240; 3.L.239.244; 3.L.154.228; 3.L.154.229; 3.L.154.230; 3.L.154.231; 3.L.154.236; 3.L.154.237; 3.L.154.238; 3.L.154.239; 3.L.154.154; 3.L.154.157; 3.L.154.166; 3.L.154.169; 3.L.154.172; 3.L.154.175; 3.L.154.240; 3.L.154.244; 3.L.157.228; 3.L.157.229; 3.L.157.230; 3.L.157.231; 3.L.157.236; 3.L.157.237; 3.L.157.238; 3.L.157.239; 3.L.157.154; 3.L.157.157; 3.L.157.166; 3.L.157.169; 3.L.157.172; 3.L.157.175; 3.L.157.240; 3.L.157.244; 3.L.166.228; 3.L.166.229; 3.L.166.230; 3.L.166.231; 3.L.166.236; 3.L.166.237; 3.L.166.238; 3.L.166.239; 3.L.166.154; 3.L.166.157; 3.L.166.166; 3.L.166.169; 3.L.166.172; 3.L.166.175; 3.L.166.240; 3.L.166.244; 3.L.169.228; 3.L.169.229; 3.L.169.230; 3.L.169.231; 3.L.169.236; 3.L.169.237; 3.L.169.238; 3.L.169.239; 3.L.169.154; 3.L.169.157; 3.L.169.166; 3.L.169.169; 3.L.169.172; 3.L.169.175; 3.L.169.240; 3.L.169.244; 3.L.172.228; 3.L.172.229; 3.L.172.230; 3.L.172.231; 3.L.172.236; 3.L.172.237; 3.L.172.238; 3.L.172.239; 3.L.172.154; 3.L.172.157; 3.L.172.166; 3.L.172.169; 3.L.172.172; 3.L.172.175; 3.L.172.240; 3.L.172.244; 3.L.175.228; 3.L.175.229; 3.L.175.230; 3.L.175.231; 3.L.175.236; 3.L.175.237; 3.L.175.238; 3.L.175.239; 3.L.175.154; 3.L.175.157; 3.L.175.166; 3.L.175.169; 3.L.175.172; 3.L.175.175; 3.L.175.240; 3.L.175.244; 3.L.240.228; 3.L.240.229; 3.L.240.230; 3.L.240.231; 3.L.240.236; 3.L.240.237; 3.L.240.238; 3.L.240.239; 3.L.240.154; 3.L.240.157; 3.L.240.166; 3.L.240.169; 3.L.240.172; 3.L.240.175; 3.L.240.240; 3.L.240.244; 3.L.244.228; 3.L.244.229; 3.L.244.230; 3.L.244.231; 3.L.244.236; 3.L.244.237; 3.L.244.238; 3.L.244.239; 3.L.244.154; 3.L.244.157; 3.L.244.166; 3.L.244.169; 3.L.244.172; 3.L.244.175; 3.L.244.240; 3.L.244.244;
3.O의 전구 약물
3.O.228.228; 3.O.228.229; 3.O.228.230; 3.O.228.231; 3.O.228.236; 3.O.228.237; 3.O.228.238; 3.O.228.239; 3.O.228.154; 3.O.228.157; 3.O.228.166; 3.O.228.169; 3.O.228.172; 3.O.228.175; 3.O.228.240; 3.O.228.244; 3.O.229.228; 3.O.229.229; 3.O.229.230; 3.O.229.231; 3.O.229.236; 3.O.229.237; 3.O.229.238; 3.O.229.239; 3.O.229.154; 3.O.229.157; 3.O.229.166; 3.O.229.169; 3.O.229.172; 3.O.229.175; 3.O.229.240; 3.O.229.244; 3.O.230.228; 3.O.230.229; 3.O.230.230; 3.O.230.231; 3.O.230.236; 3.O.230.237; 3.O.230.238; 3.O.230.239; 3.O.230.154; 3.O.230.157; 3.O.230.166; 3.O.230.169; 3.O.230.172; 3.O.230.175; 3.O.230.240; 3.O.230.244; 3.O.231.228; 3.O.231.229; 3.O.231.230; 3.O.231.231; 3.O.231.236; 3.O.231.237; 3.O.231.238; 3.O.231.239; 3.O.231.154; 3.O.231.157; 3.O.231.166; 3.O.231.169; 3.O.231.172; 3.O.231.175; 3.O.231.240; 3.O.231.244; 3.O.236.228; 3.O.236.229; 3.O.236.230; 3.O.236.231; 3.O.236.236; 3.O.236.237; 3.O.236.238; 3.O.236.239; 3.O.236.154; 3.O.236.157; 3.O.236.166; 3.O.236.169; 3.O.236.172; 3.O.236.175; 3.O.236.240; 3.O.236.244; 3.O.237.228; 3.O.237.229; 3.O.237.230; 3.O.237.231; 3.O.237.236; 3.O.237.237; 3.O.237.238; 3.O.237.239; 3.O.237.154; 3.O.237.157; 3.O.237.166; 3.O.237.169; 3.O.237.172; 3.O.237.175; 3.O.237.240; 3.O.237.244; 3.O.238.228; 3.O.238.229; 3.O.238.230; 3.O.238.231; 3.O.238.236; 3.O.238.237; 3.O.238.238; 3.O.238.239; 3.O.238.154; 3.O.238.157; 3.O.238.166; 3.O.238.169; 3.O.238.172; 3.O.238.175; 3.O.238.240; 3.O.238.244; 3.O.239.228; 3.O.239.229; 3.O.239.230; 3.O.239.231; 3.O.239.236; 3.O.239.237; 3.O.239.238; 3.O.239.239; 3.O.239.154; 3.O.239.157; 3.O.239.166; 3.O.239.169; 3.O.239.172; 3.O.239.175; 3.O.239.240; 3.O.239.244; 3.O.154.228; 3.O.154.229; 3.O.154.230; 3.O.154.231; 3.O.154.236; 3.O.154.237; 3.O.154.238; 3.O.154.239; 3.O.154.154; 3.O.154.157; 3.O.154.166; 3.O.154.169; 3.O.154.172; 3.O.154.175; 3.O.154.240; 3.O.154.244; 3.O.157.228; 3.O.157.229; 3.O.157.230; 3.O.157.231; 3.O.157.236; 3.O.157.237; 3.O.157.238; 3.O.157.239; 3.O.157.154; 3.O.157.157; 3.O.157.166; 3.O.157.169; 3.O.157.172; 3.O.157.175; 3.O.157.240; 3.O.157.244; 3.O.166.228; 3.O.166.229; 3.O.166.230; 3.O.166.231; 3.O.166.236; 3.O.166.237; 3.O.166.238; 3.O.166.239; 3.O.166.154; 3.O.166.157; 3.O.166.166; 3.O.166.169; 3.O.166.172; 3.O.166.175; 3.O.166.240; 3.O.166.244; 3.O.169.228; 3.O.169.229; 3.O.169.230; 3.O.169.231; 3.O.169.236; 3.O.169.237; 3.O.169.238; 3.O.169.239; 3.O.169.154; 3.O.169.157; 3.O.169.166; 3.O.169.169; 3.O.169.172; 3.O.169.175; 3.O.169.240; 3.O.169.244; 3.O.172.228; 3.O.172.229; 3.O.172.230; 3.O.172.231; 3.O.172.236; 3.O.172.237; 3.O.172.238; 3.O.172.239; 3.O.172.154; 3.O.172.157; 3.O.172.166; 3.O.172.169; 3.O.172.172; 3.O.172.175; 3.O.172.240; 3.O.172.244; 3.O.175.228; 3.O.175.229; 3.O.175.230; 3.O.175.231; 3.O.175.236; 3.O.175.237; 3.O.175.238; 3.O.175.239; 3.O.175.154; 3.O.175.157; 3.O.175.166; 3.O.175.169; 3.O.175.172; 3.O.175.175; 3.O.175.240; 3.O.175.244; 3.O.240.228; 3.O.240.229; 3.O.240.230; 3.O.240.231; 3.O.240.236; 3.O.240.237; 3.O.240.238; 3.O.240.239; 3.O.240.154; 3.O.240.157; 3.O.240.166; 3.O.240.169; 3.O.240.172; 3.O.240.175; 3.O.240.240; 3.O.240.244; 3.O.244.228; 3.O.244.229; 3.O.244.230; 3.O.244.231; 3.O.244.236; 3.O.244.237; 3.O.244.238; 3.O.244.239; 3.O.244.154; 3.O.244.157; 3.O.244.166; 3.O.244.169; 3.O.244.172; 3.O.244.175; 3.O.244.240; 3.O.244.244;
3.P의 전구 약물
3.P.228.228; 3.P.228.229; 3.P.228.230; 3.P.228.231; 3.P.228.236; 3.P.228.237; 3.P.228.238; 3.P.228.239; 3.P.228.154; 3.P.228.157; 3.P.228.166; 3.P.228.169; 3.P.228.172; 3.P.228.175; 3.P.228.240; 3.P.228.244; 3.P.229.228; 3.P.229.229; 3.P.229.230; 3.P.229.231; 3.P.229.236; 3.P.229.237; 3.P.229.238; 3.P.229.239; 3.P.229.154; 3.P.229.157; 3.P.229.166; 3.P.229.169; 3.P.229.172; 3.P.229.175; 3.P.229.240; 3.P.229.244; 3.P.230.228; 3.P.230.229; 3.P.230.230; 3.P.230.231; 3.P.230.236; 3.P.230.237; 3.P.230.238; 3.P.230.239; 3.P.230.154; 3.P.230.157; 3.P.230.166; 3.P.230.169; 3.P.230.172; 3.P.230.175; 3.P.230.240; 3.P.230.244; 3.P.231.228; 3.P.231.229; 3.P.231.230; 3.P.231.231; 3.P.231.236; 3.P.231.237; 3.P.231.238; 3.P.231.239; 3.P.231.154; 3.P.231.157; 3.P.231.166; 3.P.231.169; 3.P.231.172; 3.P.231.175; 3.P.231.240; 3.P.231.244; 3.P.236.228; 3.P.236.229; 3.P.236.230; 3.P.236.231; 3.P.236.236; 3.P.236.237; 3.P.236.238; 3.P.236.239; 3.P.236.154; 3.P.236.157; 3.P.236.166; 3.P.236.169; 3.P.236.172; 3.P.236.175; 3.P.236.240; 3.P.236.244; 3.P.237.228; 3.P.237.229; 3.P.237.230; 3.P.237.231; 3.P.237.236; 3.P.237.237; 3.P.237.238; 3.P.237.239; 3.P.237.154; 3.P.237.157; 3.P.237.166; 3.P.237.169; 3.P.237.172; 3.P.237.175; 3.P.237.240; 3.P.237.244; 3.P.238.228; 3.P.238.229; 3.P.238.230; 3.P.238.231; 3.P.238.236; 3.P.238.237; 3.P.238.238; 3.P.238.239; 3.P.238.154; 3.P.238.157; 3.P.238.166; 3.P.238.169; 3.P.238.172; 3.P.238.175; 3.P.238.240; 3.P.238.244; 3.P.239.228; 3.P.239.229; 3.P.239.230; 3.P.239.231; 3.P.239.236; 3.P.239.237; 3.P.239.238; 3.P.239.239; 3.P.239.154; 3.P.239.157; 3.P.239.166; 3.P.239.169; 3.P.239.172; 3.P.239.175; 3.P.239.240; 3.P.239.244; 3.P.154.228; 3.P.154.229; 3.P.154.230; 3.P.154.231; 3.P.154.236; 3.P.154.237; 3.P.154.238; 3.P.154.239; 3.P.154.154; 3.P.154.157; 3.P.154.166; 3.P.154.169; 3.P.154.172; 3.P.154.175; 3.P.154.240; 3.P.154.244; 3.P.157.228; 3.P.157.229; 3.P.157.230; 3.P.157.231; 3.P.157.236; 3.P.157.237; 3.P.157.238; 3.P.157.239; 3.P.157.154; 3.P.157.157; 3.P.157.166; 3.P.157.169; 3.P.157.172; 3.P.157.175; 3.P.157.240; 3.P.157.244; 3.P.166.228; 3.P.166.229; 3.P.166.230; 3.P.166.231; 3.P.166.236; 3.P.166.237; 3.P.166.238; 3.P.166.239; 3.P.166.154; 3.P.166.157; 3.P.166.166; 3.P.166.169; 3.P.166.172; 3.P.166.175; 3.P.166.240; 3.P.166.244; 3.P.169.228; 3.P.169.229; 3.P.169.230; 3.P.169.231; 3.P.169.236; 3.P.169.237; 3.P.169.238; 3.P.169.239; 3.P.169.154; 3.P.169.157; 3.P.169.166; 3.P.169.169; 3.P.169.172; 3.P.169.175; 3.P.169.240; 3.P.169.244; 3.P.172.228; 3.P.172.229; 3.P.172.230; 3.P.172.231; 3.P.172.236; 3.P.172.237; 3.P.172.238; 3.P.172.239; 3.P.172.154; 3.P.172.157; 3.P.172.166; 3.P.172.169; 3.P.172.172; 3.P.172.175; 3.P.172.240; 3.P.172.244; 3.P.175.228; 3.P.175.229; 3.P.175.230; 3.P.175.231; 3.P.175.236; 3.P.175.237; 3.P.175.238; 3.P.175.239; 3.P.175.154; 3.P.175.157; 3.P.175.166; 3.P.175.169; 3.P.175.172; 3.P.175.175; 3.P.175.240; 3.P.175.244; 3.P.240.228; 3.P.240.229; 3.P.240.230; 3.P.240.231; 3.P.240.236; 3.P.240.237; 3.P.240.238; 3.P.240.239; 3.P.240.154; 3.P.240.157; 3.P.240.166; 3.P.240.169; 3.P.240.172; 3.P.240.175; 3.P.240.240; 3.P.240.244; 3.P.244.228; 3.P.244.229; 3.P.244.230; 3.P.244.231; 3.P.244.236; 3.P.244.237; 3.P.244.238; 3.P.244.239; 3.P.244.154; 3.P.244.157; 3.P.244.166; 3.P.244.169; 3.P.244.172; 3.P.244.175; 3.P.244.240; 3.P.244.244;
3.U의 전구 약물
3.U.228.228; 3.U.228.229; 3.U.228.230; 3.U.228.231; 3.U.228.236; 3.U.228.237; 3.U.228.238; 3.U.228.239; 3.U.228.154; 3.U.228.157; 3.U.228.166; 3.U.228.169; 3.U.228.172; 3.U.228.175; 3.U.228.240; 3.U.228.244; 3.U.229.228; 3.U.229.229; 3.U.229.230; 3.U.229.231; 3.U.229.236; 3.U.229.237; 3.U.229.238; 3.U.229.239; 3.U.229.154; 3.U.229.157; 3.U.229.166; 3.U.229.169; 3.U.229.172; 3.U.229.175; 3.U.229.240; 3.U.229.244; 3.U.230.228; 3.U.230.229; 3.U.230.230; 3.U.230.231; 3.U.230.236; 3.U.230.237; 3.U.230.238; 3.U.230.239; 3.U.230.154; 3.U.230.157; 3.U.230.166; 3.U.230.169; 3.U.230.172; 3.U.230.175; 3.U.230.240; 3.U.230.244; 3.U.231.228; 3.U.231.229; 3.U.231.230; 3.U.231.231; 3.U.231.236; 3.U.231.237; 3.U.231.238; 3.U.231.239; 3.U.231.154; 3.U.231.157; 3.U.231.166; 3.U.231.169; 3.U.231.172; 3.U.231.175; 3.U.231.240; 3.U.231.244; 3.U.236.228; 3.U.236.229; 3.U.236.230; 3.U.236.231; 3.U.236.236; 3.U.236.237; 3.U.236.238; 3.U.236.239; 3.U.236.154; 3.U.236.157; 3.U.236.166; 3.U.236.169; 3.U.236.172; 3.U.236.175; 3.U.236.240; 3.U.236.244; 3.U.237.228; 3.U.237.229; 3.U.237.230; 3.U.237.231; 3.U.237.236; 3.U.237.237; 3.U.237.238; 3.U.237.239; 3.U.237.154; 3.U.237.157; 3.U.237.166; 3.U.237.169; 3.U.237.172; 3.U.237.175; 3.U.237.240; 3.U.237.244; 3.U.238.228; 3.U.238.229; 3.U.238.230; 3.U.238.231; 3.U.238.236; 3.U.238.237; 3.U.238.238; 3.U.238.239; 3.U.238.154; 3.U.238.157; 3.U.238.166; 3.U.238.169; 3.U.238.172; 3.U.238.175; 3.U.238.240; 3.U.238.244; 3.U.239.228; 3.U.239.229; 3.U.239.230; 3.U.239.231; 3.U.239.236; 3.U.239.237; 3.U.239.238; 3.U.239.239; 3.U.239.154; 3.U.239.157; 3.U.239.166; 3.U.239.169; 3.U.239.172; 3.U.239.175; 3.U.239.240; 3.U.239.244; 3.U.154.228; 3.U.154.229; 3.U.154.230; 3.U.154.231; 3.U.154.236; 3.U.154.237; 3.U.154.238; 3.U.154.239; 3.U.154.154; 3.U.154.157; 3.U.154.166; 3.U.154.169; 3.U.154.172; 3.U.154.175; 3.U.154.240; 3.U.154.244; 3.U.157.228; 3.U.157.229; 3.U.157.230; 3.U.157.231; 3.U.157.236; 3.U.157.237; 3.U.157.238; 3.U.157.239; 3.U.157.154; 3.U.157.157; 3.U.157.166; 3.U.157.169; 3.U.157.172; 3.U.157.175; 3.U.157.240; 3.U.157.244; 3.U.166.228; 3.U.166.229; 3.U.166.230; 3.U.166.231; 3.U.166.236; 3.U.166.237; 3.U.166.238; 3.U.166.239; 3.U.166.154; 3.U.166.157; 3.U.166.166; 3.U.166.169; 3.U.166.172; 3.U.166.175; 3.U.166.240; 3.U.166.244; 3.U.169.228; 3.U.169.229; 3.U.169.230; 3.U.169.231; 3.U.169.236; 3.U.169.237; 3.U.169.238; 3.U.169.239; 3.U.169.154; 3.U.169.157; 3.U.169.166; 3.U.169.169; 3.U.169.172; 3.U.169.175; 3.U.169.240; 3.U.169.244; 3.U.172.228; 3.U.172.229; 3.U.172.230; 3.U.172.231; 3.U.172.236; 3.U.172.237; 3.U.172.238; 3.U.172.239; 3.U.172.154; 3.U.172.157; 3.U.172.166; 3.U.172.169; 3.U.172.172; 3.U.172.175; 3.U.172.240; 3.U.172.244; 3.U.175.228; 3.U.175.229; 3.U.175.230; 3.U.175.231; 3.U.175.236; 3.U.175.237; 3.U.175.238; 3.U.175.239; 3.U.175.154; 3.U.175.157; 3.U.175.166; 3.U.175.169; 3.U.175.172; 3.U.175.175; 3.U.175.240; 3.U.175.244; 3.U.240.228; 3.U.240.229; 3.U.240.230; 3.U.240.231; 3.U.240.236; 3.U.240.237; 3.U.240.238; 3.U.240.239; 3.U.240.154; 3.U.240.157; 3.U.240.166; 3.U.240.169; 3.U.240.172; 3.U.240.175; 3.U.240.240; 3.U.240.244; 3.U.244.228; 3.U.244.229; 3.U.244.230; 3.U.244.231; 3.U.244.236; 3.U.244.237; 3.U.244.238; 3.U.244.239; 3.U.244.154; 3.U.244.157; 3.U.244.166; 3.U.244.169; 3.U.244.172; 3.U.244.175; 3.U.244.240; 3.U.244.244;
3.W의 전구 약물
3.W.228.228; 3.W.228.229; 3.W.228.230; 3.W.228.231; 3.W.228.236; 3.W.228.237; 3.W.228.238; 3.W.228.239; 3.W.228.154; 3.W.228.157; 3.W.228.166; 3.W.228.169; 3.W.228.172; 3.W.228.175; 3.W.228.240; 3.W.228.244; 3.W.229.228; 3.W.229.229; 3.W.229.230; 3.W.229.231; 3.W.229.236; 3.W.229.237; 3.W.229.238; 3.W.229.239; 3.W.229.154; 3.W.229.157; 3.W.229.166; 3.W.229.169; 3.W.229.172; 3.W.229.175; 3.W.229.240; 3.W.229.244; 3.W.230.228; 3.W.230.229; 3.W.230.230; 3.W.230.231; 3.W.230.236; 3.W.230.237; 3.W.230.238; 3.W.230.239; 3.W.230.154; 3.W.230.157; 3.W.230.166; 3.W.230.169; 3.W.230.172; 3.W.230.175; 3.W.230.240; 3.W.230.244; 3.W.231.228; 3.W.231.229; 3.W.231.230; 3.W.231.231; 3.W.231.236; 3.W.231.237; 3.W.231.238; 3.W.231.239; 3.W.231.154; 3.W.231.157; 3.W.231.166; 3.W.231.169; 3.W.231.172; 3.W.231.175; 3.W.231.240; 3.W.231.244; 3.W.236.228; 3.W.236.229; 3.W.236.230; 3.W.236.231; 3.W.236.236; 3.W.236.237; 3.W.236.238; 3.W.236.239; 3.W.236.154; 3.W.236.157; 3.W.236.166; 3.W.236.169; 3.W.236.172; 3.W.236.175; 3.W.236.240; 3.W.236.244; 3.W.237.228; 3.W.237.229; 3.W.237.230; 3.W.237.231; 3.W.237.236; 3.W.237.237; 3.W.237.238; 3.W.237.239; 3.W.237.154; 3.W.237.157; 3.W.237.166; 3.W.237.169; 3.W.237.172; 3.W.237.175; 3.W.237.240; 3.W.237.244; 3.W.238.228; 3.W.238.229; 3.W.238.230; 3.W.238.231; 3.W.238.236; 3.W.238.237; 3.W.238.238; 3.W.238.239; 3.W.238.154; 3.W.238.157; 3.W.238.166; 3.W.238.169; 3.W.238.172; 3.W.238.175; 3.W.238.240; 3.W.238.244; 3.W.239.228; 3.W.239.229; 3.W.239.230; 3.W.239.231; 3.W.239.236; 3.W.239.237; 3.W.239.238; 3.W.239.239; 3.W.239.154; 3.W.239.157; 3.W.239.166; 3.W.239.169; 3.W.239.172; 3.W.239.175; 3.W.239.240; 3.W.239.244; 3.W.154.228; 3.W.154.229; 3.W.154.230; 3.W.154.231; 3.W.154.236; 3.W.154.237; 3.W.154.238; 3.W.154.239; 3.W.154.154; 3.W.154.157; 3.W.154.166; 3.W.154.169; 3.W.154.172; 3.W.154.175; 3.W.154.240; 3.W.154.244; 3.W.157.228; 3.W.157.229; 3.W.157.230; 3.W.157.231; 3.W.157.236; 3.W.157.237; 3.W.157.238; 3.W.157.239; 3.W.157.154; 3.W.157.157; 3.W.157.166; 3.W.157.169; 3.W.157.172; 3.W.157.175; 3.W.157.240; 3.W.157.244; 3.W.166.228; 3.W.166.229; 3.W.166.230; 3.W.166.231; 3.W.166.236; 3.W.166.237; 3.W.166.238; 3.W.166.239; 3.W.166.154; 3.W.166.157; 3.W.166.166; 3.W.166.169; 3.W.166.172; 3.W.166.175; 3.W.166.240; 3.W.166.244; 3.W.169.228; 3.W.169.229; 3.W.169.230; 3.W.169.231; 3.W.169.236; 3.W.169.237; 3.W.169.238; 3.W.169.239; 3.W.169.154; 3.W.169.157; 3.W.169.166; 3.W.169.169; 3.W.169.172; 3.W.169.175; 3.W.169.240; 3.W.169.244; 3.W.172.228; 3.W.172.229; 3.W.172.230; 3.W.172.231; 3.W.172.236; 3.W.172.237; 3.W.172.238; 3.W.172.239; 3.W.172.154; 3.W.172.157; 3.W.172.166; 3.W.172.169; 3.W.172.172; 3.W.172.175; 3.W.172.240; 3.W.172.244; 3.W.175.228; 3.W.175.229; 3.W.175.230; 3.W.175.231; 3.W.175.236; 3.W.175.237; 3.W.175.238; 3.W.175.239; 3.W.175.154; 3.W.175.157; 3.W.175.166; 3.W.175.169; 3.W.175.172; 3.W.175.175; 3.W.175.240; 3.W.175.244; 3.W.240.228; 3.W.240.229; 3.W.240.230; 3.W.240.231; 3.W.240.236; 3.W.240.237; 3.W.240.238; 3.W.240.239; 3.W.240.154; 3.W.240.157; 3.W.240.166; 3.W.240.169; 3.W.240.172; 3.W.240.175; 3.W.240.240; 3.W.240.244; 3.W.244.228; 3.W.244.229; 3.W.244.230; 3.W.244.231; 3.W.244.236; 3.W.244.237; 3.W.244.238; 3.W.244.239; 3.W.244.154; 3.W.244.157; 3.W.244.166; 3.W.244.169; 3.W.244.172; 3.W.244.175; 3.W.244.240; 3.W.244.244;
3.Y의 전구 약물
3.Y.228.228; 3.Y.228.229; 3.Y.228.230; 3.Y.228.231; 3.Y.228.236; 3.Y.228.237; 3.Y.228.238; 3.Y.228.239; 3.Y.228.154; 3.Y.228.157; 3.Y.228.166; 3.Y.228.169; 3.Y.228.172; 3.Y.228.175; 3.Y.228.240; 3.Y.228.244; 3.Y.229.228; 3.Y.229.229; 3.Y.229.230; 3.Y.229.231; 3.Y.229.236; 3.Y.229.237; 3.Y.229.238; 3.Y.229.239; 3.Y.229.154; 3.Y.229.157; 3.Y.229.166; 3.Y.229.169; 3.Y.229.172; 3.Y.229.175; 3.Y.229.240; 3.Y.229.244; 3.Y.230.228; 3.Y.230.229; 3.Y.230.230; 3.Y.230.231; 3.Y.230.236; 3.Y.230.237; 3.Y.230.238; 3.Y.230.239; 3.Y.230.154; 3.Y.230.157; 3.Y.230.166; 3.Y.230.169; 3.Y.230.172; 3.Y.230.175; 3.Y.230.240; 3.Y.230.244; 3.Y.231.228; 3.Y.231.229; 3.Y.231.230; 3.Y.231.231; 3.Y.231.236; 3.Y.231.237; 3.Y.231.238; 3.Y.231.239; 3.Y.231.154; 3.Y.231.157; 3.Y.231.166; 3.Y.231.169; 3.Y.231.172; 3.Y.231.175; 3.Y.231.240; 3.Y.231.244; 3.Y.236.228; 3.Y.236.229; 3.Y.236.230; 3.Y.236.231; 3.Y.236.236; 3.Y.236.237; 3.Y.236.238; 3.Y.236.239; 3.Y.236.154; 3.Y.236.157; 3.Y.236.166; 3.Y.236.169; 3.Y.236.172; 3.Y.236.175; 3.Y.236.240; 3.Y.236.244; 3.Y.237.228; 3.Y.237.229; 3.Y.237.230; 3.Y.237.231; 3.Y.237.236; 3.Y.237.237; 3.Y.237.238; 3.Y.237.239; 3.Y.237.154; 3.Y.237.157; 3.Y.237.166; 3.Y.237.169; 3.Y.237.172; 3.Y.237.175; 3.Y.237.240; 3.Y.237.244; 3.Y.238.228; 3.Y.238.229; 3.Y.238.230; 3.Y.238.231; 3.Y.238.236; 3.Y.238.237; 3.Y.238.238; 3.Y.238.239; 3.Y.238.154; 3.Y.238.157; 3.Y.238.166; 3.Y.238.169; 3.Y.238.172; 3.Y.238.175; 3.Y.238.240; 3.Y.238.244; 3.Y.239.228; 3.Y.239.229; 3.Y.239.230; 3.Y.239.231; 3.Y.239.236; 3.Y.239.237; 3.Y.239.238; 3.Y.239.239; 3.Y.239.154; 3.Y.239.157; 3.Y.239.166; 3.Y.239.169; 3.Y.239.172; 3.Y.239.175; 3.Y.239.240; 3.Y.239.244; 3.Y.154.228; 3.Y.154.229; 3.Y.154.230; 3.Y.154.231; 3.Y.154.236; 3.Y.154.237; 3.Y.154.238; 3.Y.154.239; 3.Y.154.154; 3.Y.154.157; 3.Y.154.166; 3.Y.154.169; 3.Y.154.172; 3.Y.154.175; 3.Y.154.240; 3.Y.154.244; 3.Y.157.228; 3.Y.157.229; 3.Y.157.230; 3.Y.157.231; 3.Y.157.236; 3.Y.157.237; 3.Y.157.238; 3.Y.157.239; 3.Y.157.154; 3.Y.157.157; 3.Y.157.166; 3.Y.157.169; 3.Y.157.172; 3.Y.157.175; 3.Y.157.240; 3.Y.157.244; 3.Y.166.228; 3.Y.166.229; 3.Y.166.230; 3.Y.166.231; 3.Y.166.236; 3.Y.166.237; 3.Y.166.238; 3.Y.166.239; 3.Y.166.154; 3.Y.166.157; 3.Y.166.166; 3.Y.166.169; 3.Y.166.172; 3.Y.166.175; 3.Y.166.240; 3.Y.166.244; 3.Y.169.228; 3.Y.169.229; 3.Y.169.230; 3.Y.169.231; 3.Y.169.236; 3.Y.169.237; 3.Y.169.238; 3.Y.169.239; 3.Y.169.154; 3.Y.169.157; 3.Y.169.166; 3.Y.169.169; 3.Y.169.172; 3.Y.169.175; 3.Y.169.240; 3.Y.169.244; 3.Y.172.228; 3.Y.172.229; 3.Y.172.230; 3.Y.172.231; 3.Y.172.236; 3.Y.172.237; 3.Y.172.238; 3.Y.172.239; 3.Y.172.154; 3.Y.172.157; 3.Y.172.166; 3.Y.172.169; 3.Y.172.172; 3.Y.172.175; 3.Y.172.240; 3.Y.172.244; 3.Y.175.228; 3.Y.175.229; 3.Y.175.230; 3.Y.175.231; 3.Y.175.236; 3.Y.175.237; 3.Y.175.238; 3.Y.175.239; 3.Y.175.154; 3.Y.175.157; 3.Y.175.166; 3.Y.175.169; 3.Y.175.172; 3.Y.175.175; 3.Y.175.240; 3.Y.175.244; 3.Y.240.228; 3.Y.240.229; 3.Y.240.230; 3.Y.240.231; 3.Y.240.236; 3.Y.240.237; 3.Y.240.238; 3.Y.240.239; 3.Y.240.154; 3.Y.240.157; 3.Y.240.166; 3.Y.240.169; 3.Y.240.172; 3.Y.240.175; 3.Y.240.240; 3.Y.240.244; 3.Y.244.228; 3.Y.244.229; 3.Y.244.230; 3.Y.244.231; 3.Y.244.236; 3.Y.244.237; 3.Y.244.238; 3.Y.244.239; 3.Y.244.154; 3.Y.244.157; 3.Y.244.166; 3.Y.244.169; 3.Y.244.172; 3.Y.244.175; 3.Y.244.240; 3.Y.244.244;
4.B의 전구 약물
4.B.228.228; 4.B.228.229; 4.B.228.230; 4.B.228.231; 4.B.228.236; 4.B.228.237; 4.B.228.238; 4.B.228.239; 4.B.228.154; 4.B.228.157; 4.B.228.166; 4.B.228.169; 4.B.228.172; 4.B.228.175; 4.B.228.240; 4.B.228.244; 4.B.229.228; 4.B.229.229; 4.B.229.230; 4.B.229.231; 4.B.229.236; 4.B.229.237; 4.B.229.238; 4.B.229.239; 4.B.229.154; 4.B.229.157; 4.B.229.166; 4.B.229.169; 4.B.229.172; 4.B.229.175; 4.B.229.240; 4.B.229.244; 4.B.230.228; 4.B.230.229; 4.B.230.230; 4.B.230.231; 4.B.230.236; 4.B.230.237; 4.B.230.238; 4.B.230.239; 4.B.230.154; 4.B.230.157; 4.B.230.166; 4.B.230.169; 4.B.230.172; 4.B.230.175; 4.B.230.240; 4.B.230.244; 4.B.231.228; 4.B.231.229; 4.B.231.230; 4.B.231.231; 4.B.231.236; 4.B.231.237; 4.B.231.238; 4.B.231.239; 4.B.231.154; 4.B.231.157; 4.B.231.166; 4.B.231.169; 4.B.231.172; 4.B.231.175; 4.B.231.240; 4.B.231.244; 4.B.236.228; 4.B.236.229; 4.B.236.230; 4.B.236.231; 4.B.236.236; 4.B.236.237; 4.B.236.238; 4.B.236.239; 4.B.236.154; 4.B.236.157; 4.B.236.166; 4.B.236.169; 4.B.236.172; 4.B.236.175; 4.B.236.240; 4.B.236.244; 4.B.237.228; 4.B.237.229; 4.B.237.230; 4.B.237.231; 4.B.237.236; 4.B.237.237; 4.B.237.238; 4.B.237.239; 4.B.237.154; 4.B.237.157; 4.B.237.166; 4.B.237.169; 4.B.237.172; 4.B.237.175; 4.B.237.240; 4.B.237.244; 4.B.238.228; 4.B.238.229; 4.B.238.230; 4.B.238.231; 4.B.238.236; 4.B.238.237; 4.B.238.238; 4.B.238.239; 4.B.238.154; 4.B.238.157; 4.B.238.166; 4.B.238.169; 4.B.238.172; 4.B.238.175; 4.B.238.240; 4.B.238.244; 4.B.239.228; 4.B.239.229; 4.B.239.230; 4.B.239.231; 4.B.239.236; 4.B.239.237; 4.B.239.238; 4.B.239.239; 4.B.239.154; 4.B.239.157; 4.B.239.166; 4.B.239.169; 4.B.239.172; 4.B.239.175; 4.B.239.240; 4.B.239.244; 4.B.154.228; 4.B.154.229; 4.B.154.230; 4.B.154.231; 4.B.154.236; 4.B.154.237; 4.B.154.238; 4.B.154.239; 4.B.154.154; 4.B.154.157; 4.B.154.166; 4.B.154.169; 4.B.154.172; 4.B.154.175; 4.B.154.240; 4.B.154.244; 4.B.157.228; 4.B.157.229; 4.B.157.230; 4.B.157.231; 4.B.157.236; 4.B.157.237; 4.B.157.238; 4.B.157.239; 4.B.157.154; 4.B.157.157; 4.B.157.166; 4.B.157.169; 4.B.157.172; 4.B.157.175; 4.B.157.240; 4.B.157.244; 4.B.166.228; 4.B.166.229; 4.B.166.230; 4.B.166.231; 4.B.166.236; 4.B.166.237; 4.B.166.238; 4.B.166.239; 4.B.166.154; 4.B.166.157; 4.B.166.166; 4.B.166.169; 4.B.166.172; 4.B.166.175; 4.B.166.240; 4.B.166.244; 4.B.169.228; 4.B.169.229; 4.B.169.230; 4.B.169.231; 4.B.169.236; 4.B.169.237; 4.B.169.238; 4.B.169.239; 4.B.169.154; 4.B.169.157; 4.B.169.166; 4.B.169.169; 4.B.169.172; 4.B.169.175; 4.B.169.240; 4.B.169.244; 4.B.172.228; 4.B.172.229; 4.B.172.230; 4.B.172.231; 4.B.172.236; 4.B.172.237; 4.B.172.238; 4.B.172.239; 4.B.172.154; 4.B.172.157; 4.B.172.166; 4.B.172.169; 4.B.172.172; 4.B.172.175; 4.B.172.240; 4.B.172.244; 4.B.175.228; 4.B.175.229; 4.B.175.230; 4.B.175.231; 4.B.175.236; 4.B.175.237; 4.B.175.238; 4.B.175.239; 4.B.175.154; 4.B.175.157; 4.B.175.166; 4.B.175.169; 4.B.175.172; 4.B.175.175; 4.B.175.240; 4.B.175.244; 4.B.240.228; 4.B.240.229; 4.B.240.230; 4.B.240.231; 4.B.240.236; 4.B.240.237; 4.B.240.238; 4.B.240.239; 4.B.240.154; 4.B.240.157; 4.B.240.166; 4.B.240.169; 4.B.240.172; 4.B.240.175; 4.B.240.240; 4.B.240.244; 4.B.244.228; 4.B.244.229; 4.B.244.230; 4.B.244.231; 4.B.244.236; 4.B.244.237; 4.B.244.238; 4.B.244.239; 4.B.244.154; 4.B.244.157; 4.B.244.166; 4.B.244.169; 4.B.244.172; 4.B.244.175; 4.B.244.240; 4.B.244.244;
4.D의 전구 약물
4.D.228.228; 4.D.228.229; 4.D.228.230; 4.D.228.231; 4.D.228.236; 4.D.228.237; 4.D.228.238; 4.D.228.239; 4.D.228.154; 4.D.228.157; 4.D.228.166; 4.D.228.169; 4.D.228.172; 4.D.228.175; 4.D.228.240; 4.D.228.244; 4.D.229.228; 4.D.229.229; 4.D.229.230; 4.D.229.231; 4.D.229.236; 4.D.229.237; 4.D.229.238; 4.D.229.239; 4.D.229.154; 4.D.229.157; 4.D.229.166; 4.D.229.169; 4.D.229.172; 4.D.229.175; 4.D.229.240; 4.D.229.244; 4.D.230.228; 4.D.230.229; 4.D.230.230; 4.D.230.231; 4.D.230.236; 4.D.230.237; 4.D.230.238; 4.D.230.239; 4.D.230.154; 4.D.230.157; 4.D.230.166; 4.D.230.169; 4.D.230.172; 4.D.230.175; 4.D.230.240; 4.D.230.244; 4.D.231.228; 4.D.231.229; 4.D.231.230; 4.D.231.231; 4.D.231.236; 4.D.231.237; 4.D.231.238; 4.D.231.239; 4.D.231.154; 4.D.231.157; 4.D.231.166; 4.D.231.169; 4.D.231.172; 4.D.231.175; 4.D.231.240; 4.D.231.244; 4.D.236.228; 4.D.236.229; 4.D.236.230; 4.D.236.231; 4.D.236.236; 4.D.236.237; 4.D.236.238; 4.D.236.239; 4.D.236.154; 4.D.236.157; 4.D.236.166; 4.D.236.169; 4.D.236.172; 4.D.236.175; 4.D.236.240; 4.D.236.244; 4.D.237.228; 4.D.237.229; 4.D.237.230; 4.D.237.231; 4.D.237.236; 4.D.237.237; 4.D.237.238; 4.D.237.239; 4.D.237.154; 4.D.237.157; 4.D.237.166; 4.D.237.169; 4.D.237.172; 4.D.237.175; 4.D.237.240; 4.D.237.244; 4.D.238.228; 4.D.238.229; 4.D.238.230; 4.D.238.231; 4.D.238.236; 4.D.238.237; 4.D.238.238; 4.D.238.239; 4.D.238.154; 4.D.238.157; 4.D.238.166; 4.D.238.169; 4.D.238.172; 4.D.238.175; 4.D.238.240; 4.D.238.244; 4.D.239.228; 4.D.239.229; 4.D.239.230; 4.D.239.231; 4.D.239.236; 4.D.239.237; 4.D.239.238; 4.D.239.239; 4.D.239.154; 4.D.239.157; 4.D.239.166; 4.D.239.169; 4.D.239.172; 4.D.239.175; 4.D.239.240; 4.D.239.244; 4.D.154.228; 4.D.154.229; 4.D.154.230; 4.D.154.231; 4.D.154.236; 4.D.154.237; 4.D.154.238; 4.D.154.239; 4.D.154.154; 4.D.154.157; 4.D.154.166; 4.D.154.169; 4.D.154.172; 4.D.154.175; 4.D.154.240; 4.D.154.244; 4.D.157.228; 4.D.157.229; 4.D.157.230; 4.D.157.231; 4.D.157.236; 4.D.157.237; 4.D.157.238; 4.D.157.239; 4.D.157.154; 4.D.157.157; 4.D.157.166; 4.D.157.169; 4.D.157.172; 4.D.157.175; 4.D.157.240; 4.D.157.244; 4.D.166.228; 4.D.166.229; 4.D.166.230; 4.D.166.231; 4.D.166.236; 4.D.166.237; 4.D.166.238; 4.D.166.239; 4.D.166.154; 4.D.166.157; 4.D.166.166; 4.D.166.169; 4.D.166.172; 4.D.166.175; 4.D.166.240; 4.D.166.244; 4.D.169.228; 4.D.169.229; 4.D.169.230; 4.D.169.231; 4.D.169.236; 4.D.169.237; 4.D.169.238; 4.D.169.239; 4.D.169.154; 4.D.169.157; 4.D.169.166; 4.D.169.169; 4.D.169.172; 4.D.169.175; 4.D.169.240; 4.D.169.244; 4.D.172.228; 4.D.172.229; 4.D.172.230; 4.D.172.231; 4.D.172.236; 4.D.172.237; 4.D.172.238; 4.D.172.239; 4.D.172.154; 4.D.172.157; 4.D.172.166; 4.D.172.169; 4.D.172.172; 4.D.172.175; 4.D.172.240; 4.D.172.244; 4.D.175.228; 4.D.175.229; 4.D.175.230; 4.D.175.231; 4.D.175.236; 4.D.175.237; 4.D.175.238; 4.D.175.239; 4.D.175.154; 4.D.175.157; 4.D.175.166; 4.D.175.169; 4.D.175.172; 4.D.175.175; 4.D.175.240; 4.D.175.244; 4.D.240.228; 4.D.240.229; 4.D.240.230; 4.D.240.231; 4.D.240.236; 4.D.240.237; 4.D.240.238; 4.D.240.239; 4.D.240.154; 4.D.240.157; 4.D.240.166; 4.D.240.169; 4.D.240.172; 4.D.240.175; 4.D.240.240; 4.D.240.244; 4.D.244.228; 4.D.244.229; 4.D.244.230; 4.D.244.231; 4.D.244.236; 4.D.244.237; 4.D.244.238; 4.D.244.239; 4.D.244.154; 4.D.244.157; 4.D.244.166; 4.D.244.169; 4.D.244.172; 4.D.244.175; 4.D.244.240; 4.D.244.244;
4.E의 전구 약물
4.E.228.228; 4.E.228.229; 4.E.228.230; 4.E.228.231; 4.E.228.236; 4.E.228.237; 4.E.228.238; 4.E.228.239; 4.E.228.154; 4.E.228.157; 4.E.228.166; 4.E.228.169; 4.E.228.172; 4.E.228.175; 4.E.228.240; 4.E.228.244; 4.E.229.228; 4.E.229.229; 4.E.229.230; 4.E.229.231; 4.E.229.236; 4.E.229.237; 4.E.229.238; 4.E.229.239; 4.E.229.154; 4.E.229.157; 4.E.229.166; 4.E.229.169; 4.E.229.172; 4.E.229.175; 4.E.229.240; 4.E.229.244; 4.E.230.228; 4.E.230.229; 4.E.230.230; 4.E.230.231; 4.E.230.236; 4.E.230.237; 4.E.230.238; 4.E.230.239; 4.E.230.154; 4.E.230.157; 4.E.230.166; 4.E.230.169; 4.E.230.172; 4.E.230.175; 4.E.230.240; 4.E.230.244; 4.E.231.228; 4.E.231.229; 4.E.231.230; 4.E.231.231; 4.E.231.236; 4.E.231.237; 4.E.231.238; 4.E.231.239; 4.E.231.154; 4.E.231.157; 4.E.231.166; 4.E.231.169; 4.E.231.172; 4.E.231.175; 4.E.231.240; 4.E.231.244; 4.E.236.228; 4.E.236.229; 4.E.236.230; 4.E.236.231; 4.E.236.236; 4.E.236.237; 4.E.236.238; 4.E.236.239; 4.E.236.154; 4.E.236.157; 4.E.236.166; 4.E.236.169; 4.E.236.172; 4.E.236.175; 4.E.236.240; 4.E.236.244; 4.E.237.228; 4.E.237.229; 4.E.237.230; 4.E.237.231; 4.E.237.236; 4.E.237.237; 4.E.237.238; 4.E.237.239; 4.E.237.154; 4.E.237.157; 4.E.237.166; 4.E.237.169; 4.E.237.172; 4.E.237.175; 4.E.237.240; 4.E.237.244; 4.E.238.228; 4.E.238.229; 4.E.238.230; 4.E.238.231; 4.E.238.236; 4.E.238.237; 4.E.238.238; 4.E.238.239; 4.E.238.154; 4.E.238.157; 4.E.238.166; 4.E.238.169; 4.E.238.172; 4.E.238.175; 4.E.238.240; 4.E.238.244; 4.E.239.228; 4.E.239.229; 4.E.239.230; 4.E.239.231; 4.E.239.236; 4.E.239.237; 4.E.239.238; 4.E.239.239; 4.E.239.154; 4.E.239.157; 4.E.239.166; 4.E.239.169; 4.E.239.172; 4.E.239.175; 4.E.239.240; 4.E.239.244; 4.E.154.228; 4.E.154.229; 4.E.154.230; 4.E.154.231; 4.E.154.236; 4.E.154.237; 4.E.154.238; 4.E.154.239; 4.E.154.154; 4.E.154.157; 4.E.154.166; 4.E.154.169; 4.E.154.172; 4.E.154.175; 4.E.154.240; 4.E.154.244; 4.E.157.228; 4.E.157.229; 4.E.157.230; 4.E.157.231; 4.E.157.236; 4.E.157.237; 4.E.157.238; 4.E.157.239; 4.E.157.154; 4.E.157.157; 4.E.157.166; 4.E.157.169; 4.E.157.172; 4.E.157.175; 4.E.157.240; 4.E.157.244; 4.E.166.228; 4.E.166.229; 4.E.166.230; 4.E.166.231; 4.E.166.236; 4.E.166.237; 4.E.166.238; 4.E.166.239; 4.E.166.154; 4.E.166.157; 4.E.166.166; 4.E.166.169; 4.E.166.172; 4.E.166.175; 4.E.166.240; 4.E.166.244; 4.E.169.228; 4.E.169.229; 4.E.169.230; 4.E.169.231; 4.E.169.236; 4.E.169.237; 4.E.169.238; 4.E.169.239; 4.E.169.154; 4.E.169.157; 4.E.169.166; 4.E.169.169; 4.E.169.172; 4.E.169.175; 4.E.169.240; 4.E.169.244; 4.E.172.228; 4.E.172.229; 4.E.172.230; 4.E.172.231; 4.E.172.236; 4.E.172.237; 4.E.172.238; 4.E.172.239; 4.E.172.154; 4.E.172.157; 4.E.172.166; 4.E.172.169; 4.E.172.172; 4.E.172.175; 4.E.172.240; 4.E.172.244; 4.E.175.228; 4.E.175.229; 4.E.175.230; 4.E.175.231; 4.E.175.236; 4.E.175.237; 4.E.175.238; 4.E.175.239; 4.E.175.154; 4.E.175.157; 4.E.175.166; 4.E.175.169; 4.E.175.172; 4.E.175.175; 4.E.175.240; 4.E.175.244; 4.E.240.228; 4.E.240.229; 4.E.240.230; 4.E.240.231; 4.E.240.236; 4.E.240.237; 4.E.240.238; 4.E.240.239; 4.E.240.154; 4.E.240.157; 4.E.240.166; 4.E.240.169; 4.E.240.172; 4.E.240.175; 4.E.240.240; 4.E.240.244; 4.E.244.228; 4.E.244.229; 4.E.244.230; 4.E.244.231; 4.E.244.236; 4.E.244.237; 4.E.244.238; 4.E.244.239; 4.E.244.154; 4.E.244.157; 4.E.244.166; 4.E.244.169; 4.E.244.172; 4.E.244.175; 4.E.244.240; 4.E.244.244;
4.G의 전구 약물
4.G.228.228; 4.G.228.229; 4.G.228.230; 4.G.228.231; 4.G.228.236; 4.G.228.237; 4.G.228.238; 4.G.228.239; 4.G.228.154; 4.G.228.157; 4.G.228.166; 4.G.228.169; 4.G.228.172; 4.G.228.175; 4.G.228.240; 4.G.228.244; 4.G.229.228; 4.G.229.229; 4.G.229.230; 4.G.229.231; 4.G.229.236; 4.G.229.237; 4.G.229.238; 4.G.229.239; 4.G.229.154; 4.G.229.157; 4.G.229.166; 4.G.229.169; 4.G.229.172; 4.G.229.175; 4.G.229.240; 4.G.229.244; 4.G.230.228; 4.G.230.229; 4.G.230.230; 4.G.230.231; 4.G.230.236; 4.G.230.237; 4.G.230.238; 4.G.230.239; 4.G.230.154; 4.G.230.157; 4.G.230.166; 4.G.230.169; 4.G.230.172; 4.G.230.175; 4.G.230.240; 4.G.230.244; 4.G.231.228; 4.G.231.229; 4.G.231.230; 4.G.231.231; 4.G.231.236; 4.G.231.237; 4.G.231.238; 4.G.231.239; 4.G.231.154; 4.G.231.157; 4.G.231.166; 4.G.231.169; 4.G.231.172; 4.G.231.175; 4.G.231.240; 4.G.231.244; 4.G.236.228; 4.G.236.229; 4.G.236.230; 4.G.236.231; 4.G.236.236; 4.G.236.237; 4.G.236.238; 4.G.236.239; 4.G.236.154; 4.G.236.157; 4.G.236.166; 4.G.236.169; 4.G.236.172; 4.G.236.175; 4.G.236.240; 4.G.236.244; 4.G.237.228; 4.G.237.229; 4.G.237.230; 4.G.237.231; 4.G.237.236; 4.G.237.237; 4.G.237.238; 4.G.237.239; 4.G.237.154; 4.G.237.157; 4.G.237.166; 4.G.237.169; 4.G.237.172; 4.G.237.175; 4.G.237.240; 4.G.237.244; 4.G.238.228; 4.G.238.229; 4.G.238.230; 4.G.238.231; 4.G.238.236; 4.G.238.237; 4.G.238.238; 4.G.238.239; 4.G.238.154; 4.G.238.157; 4.G.238.166; 4.G.238.169; 4.G.238.172; 4.G.238.175; 4.G.238.240; 4.G.238.244; 4.G.239.228; 4.G.239.229; 4.G.239.230; 4.G.239.231; 4.G.239.236; 4.G.239.237; 4.G.239.238; 4.G.239.239; 4.G.239.154; 4.G.239.157; 4.G.239.166; 4.G.239.169; 4.G.239.172; 4.G.239.175; 4.G.239.240; 4.G.239.244; 4.G.154.228; 4.G.154.229; 4.G.154.230; 4.G.154.231; 4.G.154.236; 4.G.154.237; 4.G.154.238; 4.G.154.239; 4.G.154.154; 4.G.154.157; 4.G.154.166; 4.G.154.169; 4.G.154.172; 4.G.154.175; 4.G.154.240; 4.G.154.244; 4.G.157.228; 4.G.157.229; 4.G.157.230; 4.G.157.231; 4.G.157.236; 4.G.157.237; 4.G.157.238; 4.G.157.239; 4.G.157.154; 4.G.157.157; 4.G.157.166; 4.G.157.169; 4.G.157.172; 4.G.157.175; 4.G.157.240; 4.G.157.244; 4.G.166.228; 4.G.166.229; 4.G.166.230; 4.G.166.231; 4.G.166.236; 4.G.166.237; 4.G.166.238; 4.G.166.239; 4.G.166.154; 4.G.166.157; 4.G.166.166; 4.G.166.169; 4.G.166.172; 4.G.166.175; 4.G.166.240; 4.G.166.244; 4.G.169.228; 4.G.169.229; 4.G.169.230; 4.G.169.231; 4.G.169.236; 4.G.169.237; 4.G.169.238; 4.G.169.239; 4.G.169.154; 4.G.169.157; 4.G.169.166; 4.G.169.169; 4.G.169.172; 4.G.169.175; 4.G.169.240; 4.G.169.244; 4.G.172.228; 4.G.172.229; 4.G.172.230; 4.G.172.231; 4.G.172.236; 4.G.172.237; 4.G.172.238; 4.G.172.239; 4.G.172.154; 4.G.172.157; 4.G.172.166; 4.G.172.169; 4.G.172.172; 4.G.172.175; 4.G.172.240; 4.G.172.244; 4.G.175.228; 4.G.175.229; 4.G.175.230; 4.G.175.231; 4.G.175.236; 4.G.175.237; 4.G.175.238; 4.G.175.239; 4.G.175.154; 4.G.175.157; 4.G.175.166; 4.G.175.169; 4.G.175.172; 4.G.175.175; 4.G.175.240; 4.G.175.244; 4.G.240.228; 4.G.240.229; 4.G.240.230; 4.G.240.231; 4.G.240.236; 4.G.240.237; 4.G.240.238; 4.G.240.239; 4.G.240.154; 4.G.240.157; 4.G.240.166; 4.G.240.169; 4.G.240.172; 4.G.240.175; 4.G.240.240; 4.G.240.244; 4.G.244.228; 4.G.244.229; 4.G.244.230; 4.G.244.231; 4.G.244.236; 4.G.244.237; 4.G.244.238; 4.G.244.239; 4.G.244.154; 4.G.244.157; 4.G.244.166; 4.G.244.169; 4.G.244.172; 4.G.244.175; 4.G.244.240; 4.G.244.244;
4.I의 전구 약물
4.I.228.228; 4.I.228.229; 4.I.228.230; 4.I.228.231; 4.I.228.236; 4.I.228.237; 4.I.228.238; 4.I.228.239; 4.I.228.154; 4.I.228.157; 4.I.228.166; 4.I.228.169; 4.I.228.172; 4.I.228.175; 4.I.228.240; 4.I.228.244; 4.I.229.228; 4.I.229.229; 4.I.229.230; 4.I.229.231; 4.I.229.236; 4.I.229.237; 4.I.229.238; 4.I.229.239; 4.I.229.154; 4.I.229.157; 4.I.229.166; 4.I.229.169; 4.I.229.172; 4.I.229.175; 4.I.229.240; 4.I.229.244; 4.I.230.228; 4.I.230.229; 4.I.230.230; 4.I.230.231; 4.I.230.236; 4.I.230.237; 4.I.230.238; 4.I.230.239; 4.I.230.154; 4.I.230.157; 4.I.230.166; 4.I.230.169; 4.I.230.172; 4.I.230.175; 4.I.230.240; 4.I.230.244; 4.I.231.228; 4.I.231.229; 4.I.231.230; 4.I.231.231; 4.I.231.236; 4.I.231.237; 4.I.231.238; 4.I.231.239; 4.I.231.154; 4.I.231.157; 4.I.231.166; 4.I.231.169; 4.I.231.172; 4.I.231.175; 4.I.231.240; 4.I.231.244; 4.I.236.228; 4.I.236.229; 4.I.236.230; 4.I.236.231; 4.I.236.236; 4.I.236.237; 4.I.236.238; 4.I.236.239; 4.I.236.154; 4.I.236.157; 4.I.236.166; 4.I.236.169; 4.I.236.172; 4.I.236.175; 4.I.236.240; 4.I.236.244; 4.I.237.228; 4.I.237.229; 4.I.237.230; 4.I.237.231; 4.I.237.236; 4.I.237.237; 4.I.237.238; 4.I.237.239; 4.I.237.154; 4.I.237.157; 4.I.237.166; 4.I.237.169; 4.I.237.172; 4.I.237.175; 4.I.237.240; 4.I.237.244; 4.I.238.228; 4.I.238.229; 4.I.238.230; 4.I.238.231; 4.I.238.236; 4.I.238.237; 4.I.238.238; 4.I.238.239; 4.I.238.154; 4.I.238.157; 4.I.238.166; 4.I.238.169; 4.I.238.172; 4.I.238.175; 4.I.238.240; 4.I.238.244; 4.I.239.228; 4.I.239.229; 4.I.239.230; 4.I.239.231; 4.I.239.236; 4.I.239.237; 4.I.239.238; 4.I.239.239; 4.I.239.154; 4.I.239.157; 4.I.239.166; 4.I.239.169; 4.I.239.172; 4.I.239.175; 4.I.239.240; 4.I.239.244; 4.I.154.228; 4.I.154.229; 4.I.154.230; 4.I.154.231; 4.I.154.236; 4.I.154.237; 4.I.154.238; 4.I.154.239; 4.I.154.154; 4.I.154.157; 4.I.154.166; 4.I.154.169; 4.I.154.172; 4.I.154.175; 4.I.154.240; 4.I.154.244; 4.I.157.228; 4.I.157.229; 4.I.157.230; 4.I.157.231; 4.I.157.236; 4.I.157.237; 4.I.157.238; 4.I.157.239; 4.I.157.154; 4.I.157.157; 4.I.157.166; 4.I.157.169; 4.I.157.172; 4.I.157.175; 4.I.157.240; 4.I.157.244; 4.I.166.228; 4.I.166.229; 4.I.166.230; 4.I.166.231; 4.I.166.236; 4.I.166.237; 4.I.166.238; 4.I.166.239; 4.I.166.154; 4.I.166.157; 4.I.166.166; 4.I.166.169; 4.I.166.172; 4.I.166.175; 4.I.166.240; 4.I.166.244; 4.I.169.228; 4.I.169.229; 4.I.169.230; 4.I.169.231; 4.I.169.236; 4.I.169.237; 4.I.169.238; 4.I.169.239; 4.I.169.154; 4.I.169.157; 4.I.169.166; 4.I.169.169; 4.I.169.172; 4.I.169.175; 4.I.169.240; 4.I.169.244; 4.I.172.228; 4.I.172.229; 4.I.172.230; 4.I.172.231; 4.I.172.236; 4.I.172.237; 4.I.172.238; 4.I.172.239; 4.I.172.154; 4.I.172.157; 4.I.172.166; 4.I.172.169; 4.I.172.172; 4.I.172.175; 4.I.172.240; 4.I.172.244; 4.I.175.228; 4.I.175.229; 4.I.175.230; 4.I.175.231; 4.I.175.236; 4.I.175.237; 4.I.175.238; 4.I.175.239; 4.I.175.154; 4.I.175.157; 4.I.175.166; 4.I.175.169; 4.I.175.172; 4.I.175.175; 4.I.175.240; 4.I.175.244; 4.I.240.228; 4.I.240.229; 4.I.240.230; 4.I.240.231; 4.I.240.236; 4.I.240.237; 4.I.240.238; 4.I.240.239; 4.I.240.154; 4.I.240.157; 4.I.240.166; 4.I.240.169; 4.I.240.172; 4.I.240.175; 4.I.240.240; 4.I.240.244; 4.I.244.228; 4.I.244.229; 4.I.244.230; 4.I.244.231; 4.I.244.236; 4.I.244.237; 4.I.244.238; 4.I.244.239; 4.I.244.154; 4.I.244.157; 4.I.244.166; 4.I.244.169; 4.I.244.172; 4.I.244.175; 4.I.244.240; 4.I.244.244;
4.J의 전구 약물
4.J.228.228; 4.J.228.229; 4.J.228.230; 4.J.228.231; 4.J.228.236; 4.J.228.237; 4.J.228.238; 4.J.228.239; 4.J.228.154; 4.J.228.157; 4.J.228.166; 4.J.228.169; 4.J.228.172; 4.J.228.175; 4.J.228.240; 4.J.228.244; 4.J.229.228; 4.J.229.229; 4.J.229.230; 4.J.229.231; 4.J.229.236; 4.J.229.237; 4.J.229.238; 4.J.229.239; 4.J.229.154; 4.J.229.157; 4.J.229.166; 4.J.229.169; 4.J.229.172; 4.J.229.175; 4.J.229.240; 4.J.229.244; 4.J.230.228; 4.J.230.229; 4.J.230.230; 4.J.230.231; 4.J.230.236; 4.J.230.237; 4.J.230.238; 4.J.230.239; 4.J.230.154; 4.J.230.157; 4.J.230.166; 4.J.230.169; 4.J.230.172; 4.J.230.175; 4.J.230.240; 4.J.230.244; 4.J.231.228; 4.J.231.229; 4.J.231.230; 4.J.231.231; 4.J.231.236; 4.J.231.237; 4.J.231.238; 4.J.231.239; 4.J.231.154; 4.J.231.157; 4.J.231.166; 4.J.231.169; 4.J.231.172; 4.J.231.175; 4.J.231.240; 4.J.231.244; 4.J.236.228; 4.J.236.229; 4.J.236.230; 4.J.236.231; 4.J.236.236; 4.J.236.237; 4.J.236.238; 4.J.236.239; 4.J.236.154; 4.J.236.157; 4.J.236.166; 4.J.236.169; 4.J.236.172; 4.J.236.175; 4.J.236.240; 4.J.236.244; 4.J.237.228; 4.J.237.229; 4.J.237.230; 4.J.237.231; 4.J.237.236; 4.J.237.237; 4.J.237.238; 4.J.237.239; 4.J.237.154; 4.J.237.157; 4.J.237.166; 4.J.237.169; 4.J.237.172; 4.J.237.175; 4.J.237.240; 4.J.237.244; 4.J.238.228; 4.J.238.229; 4.J.238.230; 4.J.238.231; 4.J.238.236; 4.J.238.237; 4.J.238.238; 4.J.238.239; 4.J.238.154; 4.J.238.157; 4.J.238.166; 4.J.238.169; 4.J.238.172; 4.J.238.175; 4.J.238.240; 4.J.238.244; 4.J.239.228; 4.J.239.229; 4.J.239.230; 4.J.239.231; 4.J.239.236; 4.J.239.237; 4.J.239.238; 4.J.239.239; 4.J.239.154; 4.J.239.157; 4.J.239.166; 4.J.239.169; 4.J.239.172; 4.J.239.175; 4.J.239.240; 4.J.239.244; 4.J.154.228; 4.J.154.229; 4.J.154.230; 4.J.154.231; 4.J.154.236; 4.J.154.237; 4.J.154.238; 4.J.154.239; 4.J.154.154; 4.J.154.157; 4.J.154.166; 4.J.154.169; 4.J.154.172; 4.J.154.175; 4.J.154.240; 4.J.154.244; 4.J.157.228; 4.J.157.229; 4.J.157.230; 4.J.157.231; 4.J.157.236; 4.J.157.237; 4.J.157.238; 4.J.157.239; 4.J.157.154; 4.J.157.157; 4.J.157.166; 4.J.157.169; 4.J.157.172; 4.J.157.175; 4.J.157.240; 4.J.157.244; 4.J.166.228; 4.J.166.229; 4.J.166.230; 4.J.166.231; 4.J.166.236; 4.J.166.237; 4.J.166.238; 4.J.166.239; 4.J.166.154; 4.J.166.157; 4.J.166.166; 4.J.166.169; 4.J.166.172; 4.J.166.175; 4.J.166.240; 4.J.166.244; 4.J.169.228; 4.J.169.229; 4.J.169.230; 4.J.169.231; 4.J.169.236; 4.J.169.237; 4.J.169.238; 4.J.169.239; 4.J.169.154; 4.J.169.157; 4.J.169.166; 4.J.169.169; 4.J.169.172; 4.J.169.175; 4.J.169.240; 4.J.169.244; 4.J.172.228; 4.J.172.229; 4.J.172.230; 4.J.172.231; 4.J.172.236; 4.J.172.237; 4.J.172.238; 4.J.172.239; 4.J.172.154; 4.J.172.157; 4.J.172.166; 4.J.172.169; 4.J.172.172; 4.J.172.175; 4.J.172.240; 4.J.172.244; 4.J.175.228; 4.J.175.229; 4.J.175.230; 4.J.175.231; 4.J.175.236; 4.J.175.237; 4.J.175.238; 4.J.175.239; 4.J.175.154; 4.J.175.157; 4.J.175.166; 4.J.175.169; 4.J.175.172; 4.J.175.175; 4.J.175.240; 4.J.175.244; 4.J.240.228; 4.J.240.229; 4.J.240.230; 4.J.240.231; 4.J.240.236; 4.J.240.237; 4.J.240.238; 4.J.240.239; 4.J.240.154; 4.J.240.157; 4.J.240.166; 4.J.240.169; 4.J.240.172; 4.J.240.175; 4.J.240.240; 4.J.240.244; 4.J.244.228; 4.J.244.229; 4.J.244.230; 4.J.244.231; 4.J.244.236; 4.J.244.237; 4.J.244.238; 4.J.244.239; 4.J.244.154; 4.J.244.157; 4.J.244.166; 4.J.244.169; 4.J.244.172; 4.J.244.175; 4.J.244.240; 4.J.244.244;
4.L의 전구 약물
4.L.228.228; 4.L.228.229; 4.L.228.230; 4.L.228.231; 4.L.228.236; 4.L.228.237; 4.L.228.238; 4.L.228.239; 4.L.228.154; 4.L.228.157; 4.L.228.166; 4.L.228.169; 4.L.228.172; 4.L.228.175; 4.L.228.240; 4.L.228.244; 4.L.229.228; 4.L.229.229; 4.L.229.230; 4.L.229.231; 4.L.229.236; 4.L.229.237; 4.L.229.238; 4.L.229.239; 4.L.229.154; 4.L.229.157; 4.L.229.166; 4.L.229.169; 4.L.229.172; 4.L.229.175; 4.L.229.240; 4.L.229.244; 4.L.230.228; 4.L.230.229; 4.L.230.230; 4.L.230.231; 4.L.230.236; 4.L.230.237; 4.L.230.238; 4.L.230.239; 4.L.230.154; 4.L.230.157; 4.L.230.166; 4.L.230.169; 4.L.230.172; 4.L.230.175; 4.L.230.240; 4.L.230.244; 4.L.231.228; 4.L.231.229; 4.L.231.230; 4.L.231.231; 4.L.231.236; 4.L.231.237; 4.L.231.238; 4.L.231.239; 4.L.231.154; 4.L.231.157; 4.L.231.166; 4.L.231.169; 4.L.231.172; 4.L.231.175; 4.L.231.240; 4.L.231.244; 4.L.236.228; 4.L.236.229; 4.L.236.230; 4.L.236.231; 4.L.236.236; 4.L.236.237; 4.L.236.238; 4.L.236.239; 4.L.236.154; 4.L.236.157; 4.L.236.166; 4.L.236.169; 4.L.236.172; 4.L.236.175; 4.L.236.240; 4.L.236.244; 4.L.237.228; 4.L.237.229; 4.L.237.230; 4.L.237.231; 4.L.237.236; 4.L.237.237; 4.L.237.238; 4.L.237.239; 4.L.237.154; 4.L.237.157; 4.L.237.166; 4.L.237.169; 4.L.237.172; 4.L.237.175; 4.L.237.240; 4.L.237.244; 4.L.238.228; 4.L.238.229; 4.L.238.230; 4.L.238.231; 4.L.238.236; 4.L.238.237; 4.L.238.238; 4.L.238.239; 4.L.238.154; 4.L.238.157; 4.L.238.166; 4.L.238.169; 4.L.238.172; 4.L.238.175; 4.L.238.240; 4.L.238.244; 4.L.239.228; 4.L.239.229; 4.L.239.230; 4.L.239.231; 4.L.239.236; 4.L.239.237; 4.L.239.238; 4.L.239.239; 4.L.239.154; 4.L.239.157; 4.L.239.166; 4.L.239.169; 4.L.239.172; 4.L.239.175; 4.L.239.240; 4.L.239.244; 4.L.154.228; 4.L.154.229; 4.L.154.230; 4.L.154.231; 4.L.154.236; 4.L.154.237; 4.L.154.238; 4.L.154.239; 4.L.154.154; 4.L.154.157; 4.L.154.166; 4.L.154.169; 4.L.154.172; 4.L.154.175; 4.L.154.240; 4.L.154.244; 4.L.157.228; 4.L.157.229; 4.L.157.230; 4.L.157.231; 4.L.157.236; 4.L.157.237; 4.L.157.238; 4.L.157.239; 4.L.157.154; 4.L.157.157; 4.L.157.166; 4.L.157.169; 4.L.157.172; 4.L.157.175; 4.L.157.240; 4.L.157.244; 4.L.166.228; 4.L.166.229; 4.L.166.230; 4.L.166.231; 4.L.166.236; 4.L.166.237; 4.L.166.238; 4.L.166.239; 4.L.166.154; 4.L.166.157; 4.L.166.166; 4.L.166.169; 4.L.166.172; 4.L.166.175; 4.L.166.240; 4.L.166.244; 4.L.169.228; 4.L.169.229; 4.L.169.230; 4.L.169.231; 4.L.169.236; 4.L.169.237; 4.L.169.238; 4.L.169.239; 4.L.169.154; 4.L.169.157; 4.L.169.166; 4.L.169.169; 4.L.169.172; 4.L.169.175; 4.L.169.240; 4.L.169.244; 4.L.172.228; 4.L.172.229; 4.L.172.230; 4.L.172.231; 4.L.172.236; 4.L.172.237; 4.L.172.238; 4.L.172.239; 4.L.172.154; 4.L.172.157; 4.L.172.166; 4.L.172.169; 4.L.172.172; 4.L.172.175; 4.L.172.240; 4.L.172.244; 4.L.175.228; 4.L.175.229; 4.L.175.230; 4.L.175.231; 4.L.175.236; 4.L.175.237; 4.L.175.238; 4.L.175.239; 4.L.175.154; 4.L.175.157; 4.L.175.166; 4.L.175.169; 4.L.175.172; 4.L.175.175; 4.L.175.240; 4.L.175.244; 4.L.240.228; 4.L.240.229; 4.L.240.230; 4.L.240.231; 4.L.240.236; 4.L.240.237; 4.L.240.238; 4.L.240.239; 4.L.240.154; 4.L.240.157; 4.L.240.166; 4.L.240.169; 4.L.240.172; 4.L.240.175; 4.L.240.240; 4.L.240.244; 4.L.244.228; 4.L.244.229; 4.L.244.230; 4.L.244.231; 4.L.244.236; 4.L.244.237; 4.L.244.238; 4.L.244.239; 4.L.244.154; 4.L.244.157; 4.L.244.166; 4.L.244.169; 4.L.244.172; 4.L.244.175; 4.L.244.240; 4.L.244.244;
4.O의 전구 약물
4.O.228.228; 4.O.228.229; 4.O.228.230; 4.O.228.231; 4.O.228.236; 4.O.228.237; 4.O.228.238; 4.O.228.239; 4.O.228.154; 4.O.228.157; 4.O.228.166; 4.O.228.169; 4.O.228.172; 4.O.228.175; 4.O.228.240; 4.O.228.244; 4.O.229.228; 4.O.229.229; 4.O.229.230; 4.O.229.231; 4.O.229.236; 4.O.229.237; 4.O.229.238; 4.O.229.239; 4.O.229.154; 4.O.229.157; 4.O.229.166; 4.O.229.169; 4.O.229.172; 4.O.229.175; 4.O.229.240; 4.O.229.244; 4.O.230.228; 4.O.230.229; 4.O.230.230; 4.O.230.231; 4.O.230.236; 4.O.230.237; 4.O.230.238; 4.O.230.239; 4.O.230.154; 4.O.230.157; 4.O.230.166; 4.O.230.169; 4.O.230.172; 4.O.230.175; 4.O.230.240; 4.O.230.244; 4.O.231.228; 4.O.231.229; 4.O.231.230; 4.O.231.231; 4.O.231.236; 4.O.231.237; 4.O.231.238; 4.O.231.239; 4.O.231.154; 4.O.231.157; 4.O.231.166; 4.O.231.169; 4.O.231.172; 4.O.231.175; 4.O.231.240; 4.O.231.244; 4.O.236.228; 4.O.236.229; 4.O.236.230; 4.O.236.231; 4.O.236.236; 4.O.236.237; 4.O.236.238; 4.O.236.239; 4.O.236.154; 4.O.236.157; 4.O.236.166; 4.O.236.169; 4.O.236.172; 4.O.236.175; 4.O.236.240; 4.O.236.244; 4.O.237.228; 4.O.237.229; 4.O.237.230; 4.O.237.231; 4.O.237.236; 4.O.237.237; 4.O.237.238; 4.O.237.239; 4.O.237.154; 4.O.237.157; 4.O.237.166; 4.O.237.169; 4.O.237.172; 4.O.237.175; 4.O.237.240; 4.O.237.244; 4.O.238.228; 4.O.238.229; 4.O.238.230; 4.O.238.231; 4.O.238.236; 4.O.238.237; 4.O.238.238; 4.O.238.239; 4.O.238.154; 4.O.238.157; 4.O.238.166; 4.O.238.169; 4.O.238.172; 4.O.238.175; 4.O.238.240; 4.O.238.244; 4.O.239.228; 4.O.239.229; 4.O.239.230; 4.O.239.231; 4.O.239.236; 4.O.239.237; 4.O.239.238; 4.O.239.239; 4.O.239.154; 4.O.239.157; 4.O.239.166; 4.O.239.169; 4.O.239.172; 4.O.239.175; 4.O.239.240; 4.O.239.244; 4.O.154.228; 4.O.154.229; 4.O.154.230; 4.O.154.231; 4.O.154.236; 4.O.154.237; 4.O.154.238; 4.O.154.239; 4.O.154.154; 4.O.154.157; 4.O.154.166; 4.O.154.169; 4.O.154.172; 4.O.154.175; 4.O.154.240; 4.O.154.244; 4.O.157.228; 4.O.157.229; 4.O.157.230; 4.O.157.231; 4.O.157.236; 4.O.157.237; 4.O.157.238; 4.O.157.239; 4.O.157.154; 4.O.157.157; 4.O.157.166; 4.O.157.169; 4.O.157.172; 4.O.157.175; 4.O.157.240; 4.O.157.244; 4.O.166.228; 4.O.166.229; 4.O.166.230; 4.O.166.231; 4.O.166.236; 4.O.166.237; 4.O.166.238; 4.O.166.239; 4.O.166.154; 4.O.166.157; 4.O.166.166; 4.O.166.169; 4.O.166.172; 4.O.166.175; 4.O.166.240; 4.O.166.244; 4.O.169.228; 4.O.169.229; 4.O.169.230; 4.O.169.231; 4.O.169.236; 4.O.169.237; 4.O.169.238; 4.O.169.239; 4.O.169.154; 4.O.169.157; 4.O.169.166; 4.O.169.169; 4.O.169.172; 4.O.169.175; 4.O.169.240; 4.O.169.244; 4.O.172.228; 4.O.172.229; 4.O.172.230; 4.O.172.231; 4.O.172.236; 4.O.172.237; 4.O.172.238; 4.O.172.239; 4.O.172.154; 4.O.172.157; 4.O.172.166; 4.O.172.169; 4.O.172.172; 4.O.172.175; 4.O.172.240; 4.O.172.244; 4.O.175.228; 4.O.175.229; 4.O.175.230; 4.O.175.231; 4.O.175.236; 4.O.175.237; 4.O.175.238; 4.O.175.239; 4.O.175.154; 4.O.175.157; 4.O.175.166; 4.O.175.169; 4.O.175.172; 4.O.175.175; 4.O.175.240; 4.O.175.244; 4.O.240.228; 4.O.240.229; 4.O.240.230; 4.O.240.231; 4.O.240.236; 4.O.240.237; 4.O.240.238; 4.O.240.239; 4.O.240.154; 4.O.240.157; 4.O.240.166; 4.O.240.169; 4.O.240.172; 4.O.240.175; 4.O.240.240; 4.O.240.244; 4.O.244.228; 4.O.244.229; 4.O.244.230; 4.O.244.231; 4.O.244.236; 4.O.244.237; 4.O.244.238; 4.O.244.239; 4.O.244.154; 4.O.244.157; 4.O.244.166; 4.O.244.169; 4.O.244.172; 4.O.244.175; 4.O.244.240; 4.O.244.244;
4.P의 전구 약물
4.P.228.228; 4.P.228.229; 4.P.228.230; 4.P.228.231; 4.P.228.236; 4.P.228.237; 4.P.228.238; 4.P.228.239; 4.P.228.154; 4.P.228.157; 4.P.228.166; 4.P.228.169; 4.P.228.172; 4.P.228.175; 4.P.228.240; 4.P.228.244; 4.P.229.228; 4.P.229.229; 4.P.229.230; 4.P.229.231; 4.P.229.236; 4.P.229.237; 4.P.229.238; 4.P.229.239; 4.P.229.154; 4.P.229.157; 4.P.229.166; 4.P.229.169; 4.P.229.172; 4.P.229.175; 4.P.229.240; 4.P.229.244; 4.P.230.228; 4.P.230.229; 4.P.230.230; 4.P.230.231; 4.P.230.236; 4.P.230.237; 4.P.230.238; 4.P.230.239; 4.P.230.154; 4.P.230.157; 4.P.230.166; 4.P.230.169; 4.P.230.172; 4.P.230.175; 4.P.230.240; 4.P.230.244; 4.P.231.228; 4.P.231.229; 4.P.231.230; 4.P.231.231; 4.P.231.236; 4.P.231.237; 4.P.231.238; 4.P.231.239; 4.P.231.154; 4.P.231.157; 4.P.231.166; 4.P.231.169; 4.P.231.172; 4.P.231.175; 4.P.231.240; 4.P.231.244; 4.P.236.228; 4.P.236.229; 4.P.236.230; 4.P.236.231; 4.P.236.236; 4.P.236.237; 4.P.236.238; 4.P.236.239; 4.P.236.154; 4.P.236.157; 4.P.236.166; 4.P.236.169; 4.P.236.172; 4.P.236.175; 4.P.236.240; 4.P.236.244; 4.P.237.228; 4.P.237.229; 4.P.237.230; 4.P.237.231; 4.P.237.236; 4.P.237.237; 4.P.237.238; 4.P.237.239; 4.P.237.154; 4.P.237.157; 4.P.237.166; 4.P.237.169; 4.P.237.172; 4.P.237.175; 4.P.237.240; 4.P.237.244; 4.P.238.228; 4.P.238.229; 4.P.238.230; 4.P.238.231; 4.P.238.236; 4.P.238.237; 4.P.238.238; 4.P.238.239; 4.P.238.154; 4.P.238.157; 4.P.238.166; 4.P.238.169; 4.P.238.172; 4.P.238.175; 4.P.238.240; 4.P.238.244; 4.P.239.228; 4.P.239.229; 4.P.239.230; 4.P.239.231; 4.P.239.236; 4.P.239.237; 4.P.239.238; 4.P.239.239; 4.P.239.154; 4.P.239.157; 4.P.239.166; 4.P.239.169; 4.P.239.172; 4.P.239.175; 4.P.239.240; 4.P.239.244; 4.P.154.228; 4.P.154.229; 4.P.154.230; 4.P.154.231; 4.P.154.236; 4.P.154.237; 4.P.154.238; 4.P.154.239; 4.P.154.154; 4.P.154.157; 4.P.154.166; 4.P.154.169; 4.P.154.172; 4.P.154.175; 4.P.154.240; 4.P.154.244; 4.P.157.228; 4.P.157.229; 4.P.157.230; 4.P.157.231; 4.P.157.236; 4.P.157.237; 4.P.157.238; 4.P.157.239; 4.P.157.154; 4.P.157.157; 4.P.157.166; 4.P.157.169; 4.P.157.172; 4.P.157.175; 4.P.157.240; 4.P.157.244; 4.P.166.228; 4.P.166.229; 4.P.166.230; 4.P.166.231; 4.P.166.236; 4.P.166.237; 4.P.166.238; 4.P.166.239; 4.P.166.154; 4.P.166.157; 4.P.166.166; 4.P.166.169; 4.P.166.172; 4.P.166.175; 4.P.166.240; 4.P.166.244; 4.P.169.228; 4.P.169.229; 4.P.169.230; 4.P.169.231; 4.P.169.236; 4.P.169.237; 4.P.169.238; 4.P.169.239; 4.P.169.154; 4.P.169.157; 4.P.169.166; 4.P.169.169; 4.P.169.172; 4.P.169.175; 4.P.169.240; 4.P.169.244; 4.P.172.228; 4.P.172.229; 4.P.172.230; 4.P.172.231; 4.P.172.236; 4.P.172.237; 4.P.172.238; 4.P.172.239; 4.P.172.154; 4.P.172.157; 4.P.172.166; 4.P.172.169; 4.P.172.172; 4.P.172.175; 4.P.172.240; 4.P.172.244; 4.P.175.228; 4.P.175.229; 4.P.175.230; 4.P.175.231; 4.P.175.236; 4.P.175.237; 4.P.175.238; 4.P.175.239; 4.P.175.154; 4.P.175.157; 4.P.175.166; 4.P.175.169; 4.P.175.172; 4.P.175.175; 4.P.175.240; 4.P.175.244; 4.P.240.228; 4.P.240.229; 4.P.240.230; 4.P.240.231; 4.P.240.236; 4.P.240.237; 4.P.240.238; 4.P.240.239; 4.P.240.154; 4.P.240.157; 4.P.240.166; 4.P.240.169; 4.P.240.172; 4.P.240.175; 4.P.240.240; 4.P.240.244; 4.P.244.228; 4.P.244.229; 4.P.244.230; 4.P.244.231; 4.P.244.236; 4.P.244.237; 4.P.244.238; 4.P.244.239; 4.P.244.154; 4.P.244.157; 4.P.244.166; 4.P.244.169; 4.P.244.172; 4.P.244.175; 4.P.244.240; 4.P.244.244;
4.U의 전구 약물
4.U.228.228; 4.U.228.229; 4.U.228.230; 4.U.228.231; 4.U.228.236; 4.U.228.237; 4.U.228.238; 4.U.228.239; 4.U.228.154; 4.U.228.157; 4.U.228.166; 4.U.228.169; 4.U.228.172; 4.U.228.175; 4.U.228.240; 4.U.228.244; 4.U.229.228; 4.U.229.229; 4.U.229.230; 4.U.229.231; 4.U.229.236; 4.U.229.237; 4.U.229.238; 4.U.229.239; 4.U.229.154; 4.U.229.157; 4.U.229.166; 4.U.229.169; 4.U.229.172; 4.U.229.175; 4.U.229.240; 4.U.229.244; 4.U.230.228; 4.U.230.229; 4.U.230.230; 4.U.230.231; 4.U.230.236; 4.U.230.237; 4.U.230.238; 4.U.230.239; 4.U.230.154; 4.U.230.157; 4.U.230.166; 4.U.230.169; 4.U.230.172; 4.U.230.175; 4.U.230.240; 4.U.230.244; 4.U.231.228; 4.U.231.229; 4.U.231.230; 4.U.231.231; 4.U.231.236; 4.U.231.237; 4.U.231.238; 4.U.231.239; 4.U.231.154; 4.U.231.157; 4.U.231.166; 4.U.231.169; 4.U.231.172; 4.U.231.175; 4.U.231.240; 4.U.231.244; 4.U.236.228; 4.U.236.229; 4.U.236.230; 4.U.236.231; 4.U.236.236; 4.U.236.237; 4.U.236.238; 4.U.236.239; 4.U.236.154; 4.U.236.157; 4.U.236.166; 4.U.236.169; 4.U.236.172; 4.U.236.175; 4.U.236.240; 4.U.236.244; 4.U.237.228; 4.U.237.229; 4.U.237.230; 4.U.237.231; 4.U.237.236; 4.U.237.237; 4.U.237.238; 4.U.237.239; 4.U.237.154; 4.U.237.157; 4.U.237.166; 4.U.237.169; 4.U.237.172; 4.U.237.175; 4.U.237.240; 4.U.237.244; 4.U.238.228; 4.U.238.229; 4.U.238.230; 4.U.238.231; 4.U.238.236; 4.U.238.237; 4.U.238.238; 4.U.238.239; 4.U.238.154; 4.U.238.157; 4.U.238.166; 4.U.238.169; 4.U.238.172; 4.U.238.175; 4.U.238.240; 4.U.238.244; 4.U.239.228; 4.U.239.229; 4.U.239.230; 4.U.239.231; 4.U.239.236; 4.U.239.237; 4.U.239.238; 4.U.239.239; 4.U.239.154; 4.U.239.157; 4.U.239.166; 4.U.239.169; 4.U.239.172; 4.U.239.175; 4.U.239.240; 4.U.239.244; 4.U.154.228; 4.U.154.229; 4.U.154.230; 4.U.154.231; 4.U.154.236; 4.U.154.237; 4.U.154.238; 4.U.154.239; 4.U.154.154; 4.U.154.157; 4.U.154.166; 4.U.154.169; 4.U.154.172; 4.U.154.175; 4.U.154.240; 4.U.154.244; 4.U.157.228; 4.U.157.229; 4.U.157.230; 4.U.157.231; 4.U.157.236; 4.U.157.237; 4.U.157.238; 4.U.157.239; 4.U.157.154; 4.U.157.157; 4.U.157.166; 4.U.157.169; 4.U.157.172; 4.U.157.175; 4.U.157.240; 4.U.157.244; 4.U.166.228; 4.U.166.229; 4.U.166.230; 4.U.166.231; 4.U.166.236; 4.U.166.237; 4.U.166.238; 4.U.166.239; 4.U.166.154; 4.U.166.157; 4.U.166.166; 4.U.166.169; 4.U.166.172; 4.U.166.175; 4.U.166.240; 4.U.166.244; 4.U.169.228; 4.U.169.229; 4.U.169.230; 4.U.169.231; 4.U.169.236; 4.U.169.237; 4.U.169.238; 4.U.169.239; 4.U.169.154; 4.U.169.157; 4.U.169.166; 4.U.169.169; 4.U.169.172; 4.U.169.175; 4.U.169.240; 4.U.169.244; 4.U.172.228; 4.U.172.229; 4.U.172.230; 4.U.172.231; 4.U.172.236; 4.U.172.237; 4.U.172.238; 4.U.172.239; 4.U.172.154; 4.U.172.157; 4.U.172.166; 4.U.172.169; 4.U.172.172; 4.U.172.175; 4.U.172.240; 4.U.172.244; 4.U.175.228; 4.U.175.229; 4.U.175.230; 4.U.175.231; 4.U.175.236; 4.U.175.237; 4.U.175.238; 4.U.175.239; 4.U.175.154; 4.U.175.157; 4.U.175.166; 4.U.175.169; 4.U.175.172; 4.U.175.175; 4.U.175.240; 4.U.175.244; 4.U.240.228; 4.U.240.229; 4.U.240.230; 4.U.240.231; 4.U.240.236; 4.U.240.237; 4.U.240.238; 4.U.240.239; 4.U.240.154; 4.U.240.157; 4.U.240.166; 4.U.240.169; 4.U.240.172; 4.U.240.175; 4.U.240.240; 4.U.240.244; 4.U.244.228; 4.U.244.229; 4.U.244.230; 4.U.244.231; 4.U.244.236; 4.U.244.237; 4.U.244.238; 4.U.244.239; 4.U.244.154; 4.U.244.157; 4.U.244.166; 4.U.244.169; 4.U.244.172; 4.U.244.175; 4.U.244.240; 4.U.244.244;
4.W의 전구 약물
4.W.228.228; 4.W.228.229; 4.W.228.230; 4.W.228.231; 4.W.228.236; 4.W.228.237; 4.W.228.238; 4.W.228.239; 4.W.228.154; 4.W.228.157; 4.W.228.166; 4.W.228.169; 4.W.228.172; 4.W.228.175; 4.W.228.240; 4.W.228.244; 4.W.229.228; 4.W.229.229; 4.W.229.230; 4.W.229.231; 4.W.229.236; 4.W.229.237; 4.W.229.238; 4.W.229.239; 4.W.229.154; 4.W.229.157; 4.W.229.166; 4.W.229.169; 4.W.229.172; 4.W.229.175; 4.W.229.240; 4.W.229.244; 4.W.230.228; 4.W.230.229; 4.W.230.230; 4.W.230.231; 4.W.230.236; 4.W.230.237; 4.W.230.238; 4.W.230.239; 4.W.230.154; 4.W.230.157; 4.W.230.166; 4.W.230.169; 4.W.230.172; 4.W.230.175; 4.W.230.240; 4.W.230.244; 4.W.231.228; 4.W.231.229; 4.W.231.230; 4.W.231.231; 4.W.231.236; 4.W.231.237; 4.W.231.238; 4.W.231.239; 4.W.231.154; 4.W.231.157; 4.W.231.166; 4.W.231.169; 4.W.231.172; 4.W.231.175; 4.W.231.240; 4.W.231.244; 4.W.236.228; 4.W.236.229; 4.W.236.230; 4.W.236.231; 4.W.236.236; 4.W.236.237; 4.W.236.238; 4.W.236.239; 4.W.236.154; 4.W.236.157; 4.W.236.166; 4.W.236.169; 4.W.236.172; 4.W.236.175; 4.W.236.240; 4.W.236.244; 4.W.237.228; 4.W.237.229; 4.W.237.230; 4.W.237.231; 4.W.237.236; 4.W.237.237; 4.W.237.238; 4.W.237.239; 4.W.237.154; 4.W.237.157; 4.W.237.166; 4.W.237.169; 4.W.237.172; 4.W.237.175; 4.W.237.240; 4.W.237.244; 4.W.238.228; 4.W.238.229; 4.W.238.230; 4.W.238.231; 4.W.238.236; 4.W.238.237; 4.W.238.238; 4.W.238.239; 4.W.238.154; 4.W.238.157; 4.W.238.166; 4.W.238.169; 4.W.238.172; 4.W.238.175; 4.W.238.240; 4.W.238.244; 4.W.239.228; 4.W.239.229; 4.W.239.230; 4.W.239.231; 4.W.239.236; 4.W.239.237; 4.W.239.238; 4.W.239.239; 4.W.239.154; 4.W.239.157; 4.W.239.166; 4.W.239.169; 4.W.239.172; 4.W.239.175; 4.W.239.240; 4.W.239.244; 4.W.154.228; 4.W.154.229; 4.W.154.230; 4.W.154.231; 4.W.154.236; 4.W.154.237; 4.W.154.238; 4.W.154.239; 4.W.154.154; 4.W.154.157; 4.W.154.166; 4.W.154.169; 4.W.154.172; 4.W.154.175; 4.W.154.240; 4.W.154.244; 4.W.157.228; 4.W.157.229; 4.W.157.230; 4.W.157.231; 4.W.157.236; 4.W.157.237; 4.W.157.238; 4.W.157.239; 4.W.157.154; 4.W.157.157; 4.W.157.166; 4.W.157.169; 4.W.157.172; 4.W.157.175; 4.W.157.240; 4.W.157.244; 4.W.166.228; 4.W.166.229; 4.W.166.230; 4.W.166.231; 4.W.166.236; 4.W.166.237; 4.W.166.238; 4.W.166.239; 4.W.166.154; 4.W.166.157; 4.W.166.166; 4.W.166.169; 4.W.166.172; 4.W.166.175; 4.W.166.240; 4.W.166.244; 4.W.169.228; 4.W.169.229; 4.W.169.230; 4.W.169.231; 4.W.169.236; 4.W.169.237; 4.W.169.238; 4.W.169.239; 4.W.169.154; 4.W.169.157; 4.W.169.166; 4.W.169.169; 4.W.169.172; 4.W.169.175; 4.W.169.240; 4.W.169.244; 4.W.172.228; 4.W.172.229; 4.W.172.230; 4.W.172.231; 4.W.172.236; 4.W.172.237; 4.W.172.238; 4.W.172.239; 4.W.172.154; 4.W.172.157; 4.W.172.166; 4.W.172.169; 4.W.172.172; 4.W.172.175; 4.W.172.240; 4.W.172.244; 4.W.175.228; 4.W.175.229; 4.W.175.230; 4.W.175.231; 4.W.175.236; 4.W.175.237; 4.W.175.238; 4.W.175.239; 4.W.175.154; 4.W.175.157; 4.W.175.166; 4.W.175.169; 4.W.175.172; 4.W.175.175; 4.W.175.240; 4.W.175.244; 4.W.240.228; 4.W.240.229; 4.W.240.230; 4.W.240.231; 4.W.240.236; 4.W.240.237; 4.W.240.238; 4.W.240.239; 4.W.240.154; 4.W.240.157; 4.W.240.166; 4.W.240.169; 4.W.240.172; 4.W.240.175; 4.W.240.240; 4.W.240.244; 4.W.244.228; 4.W.244.229; 4.W.244.230; 4.W.244.231; 4.W.244.236; 4.W.244.237; 4.W.244.238; 4.W.244.239; 4.W.244.154; 4.W.244.157; 4.W.244.166; 4.W.244.169; 4.W.244.172; 4.W.244.175; 4.W.244.240; 4.W.244.244;
4.Y의 전구 약물
4.Y.228.228; 4.Y.228.229; 4.Y.228.230; 4.Y.228.231; 4.Y.228.236; 4.Y.228.237; 4.Y.228.238; 4.Y.228.239; 4.Y.228.154; 4.Y.228.157; 4.Y.228.166; 4.Y.228.169; 4.Y.228.172; 4.Y.228.175; 4.Y.228.240; 4.Y.228.244; 4.Y.229.228; 4.Y.229.229; 4.Y.229.230; 4.Y.229.231; 4.Y.229.236; 4.Y.229.237; 4.Y.229.238; 4.Y.229.239; 4.Y.229.154; 4.Y.229.157; 4.Y.229.166; 4.Y.229.169; 4.Y.229.172; 4.Y.229.175; 4.Y.229.240; 4.Y.229.244; 4.Y.230.228; 4.Y.230.229; 4.Y.230.230; 4.Y.230.231; 4.Y.230.236; 4.Y.230.237; 4.Y.230.238; 4.Y.230.239; 4.Y.230.154; 4.Y.230.157; 4.Y.230.166; 4.Y.230.169; 4.Y.230.172; 4.Y.230.175; 4.Y.230.240; 4.Y.230.244; 4.Y.231.228; 4.Y.231.229; 4.Y.231.230; 4.Y.231.231; 4.Y.231.236; 4.Y.231.237; 4.Y.231.238; 4.Y.231.239; 4.Y.231.154; 4.Y.231.157; 4.Y.231.166; 4.Y.231.169; 4.Y.231.172; 4.Y.231.175; 4.Y.231.240; 4.Y.231.244; 4.Y.236.228; 4.Y.236.229; 4.Y.236.230; 4.Y.236.231; 4.Y.236.236; 4.Y.236.237; 4.Y.236.238; 4.Y.236.239; 4.Y.236.154; 4.Y.236.157; 4.Y.236.166; 4.Y.236.169; 4.Y.236.172; 4.Y.236.175; 4.Y.236.240; 4.Y.236.244; 4.Y.237.228; 4.Y.237.229; 4.Y.237.230; 4.Y.237.231; 4.Y.237.236; 4.Y.237.237; 4.Y.237.238; 4.Y.237.239; 4.Y.237.154; 4.Y.237.157; 4.Y.237.166; 4.Y.237.169; 4.Y.237.172; 4.Y.237.175; 4.Y.237.240; 4.Y.237.244; 4.Y.238.228; 4.Y.238.229; 4.Y.238.230; 4.Y.238.231; 4.Y.238.236; 4.Y.238.237; 4.Y.238.238; 4.Y.238.239; 4.Y.238.154; 4.Y.238.157; 4.Y.238.166; 4.Y.238.169; 4.Y.238.172; 4.Y.238.175; 4.Y.238.240; 4.Y.238.244; 4.Y.239.228; 4.Y.239.229; 4.Y.239.230; 4.Y.239.231; 4.Y.239.236; 4.Y.239.237; 4.Y.239.238; 4.Y.239.239; 4.Y.239.154; 4.Y.239.157; 4.Y.239.166; 4.Y.239.169; 4.Y.239.172; 4.Y.239.175; 4.Y.239.240; 4.Y.239.244; 4.Y.154.228; 4.Y.154.229; 4.Y.154.230; 4.Y.154.231; 4.Y.154.236; 4.Y.154.237; 4.Y.154.238; 4.Y.154.239; 4.Y.154.154; 4.Y.154.157; 4.Y.154.166; 4.Y.154.169; 4.Y.154.172; 4.Y.154.175; 4.Y.154.240; 4.Y.154.244; 4.Y.157.228; 4.Y.157.229; 4.Y.157.230; 4.Y.157.231; 4.Y.157.236; 4.Y.157.237; 4.Y.157.238; 4.Y.157.239; 4.Y.157.154; 4.Y.157.157; 4.Y.157.166; 4.Y.157.169; 4.Y.157.172; 4.Y.157.175; 4.Y.157.240; 4.Y.157.244; 4.Y.166.228; 4.Y.166.229; 4.Y.166.230; 4.Y.166.231; 4.Y.166.236; 4.Y.166.237; 4.Y.166.238; 4.Y.166.239; 4.Y.166.154; 4.Y.166.157; 4.Y.166.166; 4.Y.166.169; 4.Y.166.172; 4.Y.166.175; 4.Y.166.240; 4.Y.166.244; 4.Y.169.228; 4.Y.169.229; 4.Y.169.230; 4.Y.169.231; 4.Y.169.236; 4.Y.169.237; 4.Y.169.238; 4.Y.169.239; 4.Y.169.154; 4.Y.169.157; 4.Y.169.166; 4.Y.169.169; 4.Y.169.172; 4.Y.169.175; 4.Y.169.240; 4.Y.169.244; 4.Y.172.228; 4.Y.172.229; 4.Y.172.230; 4.Y.172.231; 4.Y.172.236; 4.Y.172.237; 4.Y.172.238; 4.Y.172.239; 4.Y.172.154; 4.Y.172.157; 4.Y.172.166; 4.Y.172.169; 4.Y.172.172; 4.Y.172.175; 4.Y.172.240; 4.Y.172.244; 4.Y.175.228; 4.Y.175.229; 4.Y.175.230; 4.Y.175.231; 4.Y.175.236; 4.Y.175.237; 4.Y.175.238; 4.Y.175.239; 4.Y.175.154; 4.Y.175.157; 4.Y.175.166; 4.Y.175.169; 4.Y.175.172; 4.Y.175.175; 4.Y.175.240; 4.Y.175.244; 4.Y.240.228; 4.Y.240.229; 4.Y.240.230; 4.Y.240.231; 4.Y.240.236; 4.Y.240.237; 4.Y.240.238; 4.Y.240.239; 4.Y.240.154; 4.Y.240.157; 4.Y.240.166; 4.Y.240.169; 4.Y.240.172; 4.Y.240.175; 4.Y.240.240; 4.Y.240.244; 4.Y.244.228; 4.Y.244.229; 4.Y.244.230; 4.Y.244.231; 4.Y.244.236; 4.Y.244.237; 4.Y.244.238; 4.Y.244.239; 4.Y.244.154; 4.Y.244.157; 4.Y.244.166; 4.Y.244.169; 4.Y.244.172; 4.Y.244.175; 4.Y.244.240; 4.Y.244.244;
5.B의 전구 약물
5.B.228.228; 5.B.228.229; 5.B.228.230; 5.B.228.231; 5.B.228.236; 5.B.228.237; 5.B.228.238; 5.B.228.239; 5.B.228.154; 5.B.228.157; 5.B.228.166; 5.B.228.169; 5.B.228.172; 5.B.228.175; 5.B.228.240; 5.B.228.244; 5.B.229.228; 5.B.229.229; 5.B.229.230; 5.B.229.231; 5.B.229.236; 5.B.229.237; 5.B.229.238; 5.B.229.239; 5.B.229.154; 5.B.229.157; 5.B.229.166; 5.B.229.169; 5.B.229.172; 5.B.229.175; 5.B.229.240; 5.B.229.244; 5.B.230.228; 5.B.230.229; 5.B.230.230; 5.B.230.231; 5.B.230.236; 5.B.230.237; 5.B.230.238; 5.B.230.239; 5.B.230.154; 5.B.230.157; 5.B.230.166; 5.B.230.169; 5.B.230.172; 5.B.230.175; 5.B.230.240; 5.B.230.244; 5.B.231.228; 5.B.231.229; 5.B.231.230; 5.B.231.231; 5.B.231.236; 5.B.231.237; 5.B.231.238; 5.B.231.239; 5.B.231.154; 5.B.231.157; 5.B.231.166; 5.B.231.169; 5.B.231.172; 5.B.231.175; 5.B.231.240; 5.B.231.244; 5.B.236.228; 5.B.236.229; 5.B.236.230; 5.B.236.231; 5.B.236.236; 5.B.236.237; 5.B.236.238; 5.B.236.239; 5.B.236.154; 5.B.236.157; 5.B.236.166; 5.B.236.169; 5.B.236.172; 5.B.236.175; 5.B.236.240; 5.B.236.244; 5.B.237.228; 5.B.237.229; 5.B.237.230; 5.B.237.231; 5.B.237.236; 5.B.237.237; 5.B.237.238; 5.B.237.239; 5.B.237.154; 5.B.237.157; 5.B.237.166; 5.B.237.169; 5.B.237.172; 5.B.237.175; 5.B.237.240; 5.B.237.244; 5.B.238.228; 5.B.238.229; 5.B.238.230; 5.B.238.231; 5.B.238.236; 5.B.238.237; 5.B.238.238; 5.B.238.239; 5.B.238.154; 5.B.238.157; 5.B.238.166; 5.B.238.169; 5.B.238.172; 5.B.238.175; 5.B.238.240; 5.B.238.244; 5.B.239.228; 5.B.239.229; 5.B.239.230; 5.B.239.231; 5.B.239.236; 5.B.239.237; 5.B.239.238; 5.B.239.239; 5.B.239.154; 5.B.239.157; 5.B.239.166; 5.B.239.169; 5.B.239.172; 5.B.239.175; 5.B.239.240; 5.B.239.244; 5.B.154.228; 5.B.154.229; 5.B.154.230; 5.B.154.231; 5.B.154.236; 5.B.154.237; 5.B.154.238; 5.B.154.239; 5.B.154.154; 5.B.154.157; 5.B.154.166; 5.B.154.169; 5.B.154.172; 5.B.154.175; 5.B.154.240; 5.B.154.244; 5.B.157.228; 5.B.157.229; 5.B.157.230; 5.B.157.231; 5.B.157.236; 5.B.157.237; 5.B.157.238; 5.B.157.239; 5.B.157.154; 5.B.157.157; 5.B.157.166; 5.B.157.169; 5.B.157.172; 5.B.157.175; 5.B.157.240; 5.B.157.244; 5.B.166.228; 5.B.166.229; 5.B.166.230; 5.B.166.231; 5.B.166.236; 5.B.166.237; 5.B.166.238; 5.B.166.239; 5.B.166.154; 5.B.166.157; 5.B.166.166; 5.B.166.169; 5.B.166.172; 5.B.166.175; 5.B.166.240; 5.B.166.244; 5.B.169.228; 5.B.169.229; 5.B.169.230; 5.B.169.231; 5.B.169.236; 5.B.169.237; 5.B.169.238; 5.B.169.239; 5.B.169.154; 5.B.169.157; 5.B.169.166; 5.B.169.169; 5.B.169.172; 5.B.169.175; 5.B.169.240; 5.B.169.244; 5.B.172.228; 5.B.172.229; 5.B.172.230; 5.B.172.231; 5.B.172.236; 5.B.172.237; 5.B.172.238; 5.B.172.239; 5.B.172.154; 5.B.172.157; 5.B.172.166; 5.B.172.169; 5.B.172.172; 5.B.172.175; 5.B.172.240; 5.B.172.244; 5.B.175.228; 5.B.175.229; 5.B.175.230; 5.B.175.231; 5.B.175.236; 5.B.175.237; 5.B.175.238; 5.B.175.239; 5.B.175.154; 5.B.175.157; 5.B.175.166; 5.B.175.169; 5.B.175.172; 5.B.175.175; 5.B.175.240; 5.B.175.244; 5.B.240.228; 5.B.240.229; 5.B.240.230; 5.B.240.231; 5.B.240.236; 5.B.240.237; 5.B.240.238; 5.B.240.239; 5.B.240.154; 5.B.240.157; 5.B.240.166; 5.B.240.169; 5.B.240.172; 5.B.240.175; 5.B.240.240; 5.B.240.244; 5.B.244.228; 5.B.244.229; 5.B.244.230; 5.B.244.231; 5.B.244.236; 5.B.244.237; 5.B.244.238; 5.B.244.239; 5.B.244.154; 5.B.244.157; 5.B.244.166; 5.B.244.169; 5.B.244.172; 5.B.244.175; 5.B.244.240; 5.B.244.244;
5.D의 전구 약물
5.D.228.228; 5.D.228.229; 5.D.228.230; 5.D.228.231; 5.D.228.236; 5.D.228.237; 5.D.228.238; 5.D.228.239; 5.D.228.154; 5.D.228.157; 5.D.228.166; 5.D.228.169; 5.D.228.172; 5.D.228.175; 5.D.228.240; 5.D.228.244; 5.D.229.228; 5.D.229.229; 5.D.229.230; 5.D.229.231; 5.D.229.236; 5.D.229.237; 5.D.229.238; 5.D.229.239; 5.D.229.154; 5.D.229.157; 5.D.229.166; 5.D.229.169; 5.D.229.172; 5.D.229.175; 5.D.229.240; 5.D.229.244; 5.D.230.228; 5.D.230.229; 5.D.230.230; 5.D.230.231; 5.D.230.236; 5.D.230.237; 5.D.230.238; 5.D.230.239; 5.D.230.154; 5.D.230.157; 5.D.230.166; 5.D.230.169; 5.D.230.172; 5.D.230.175; 5.D.230.240; 5.D.230.244; 5.D.231.228; 5.D.231.229; 5.D.231.230; 5.D.231.231; 5.D.231.236; 5.D.231.237; 5.D.231.238; 5.D.231.239; 5.D.231.154; 5.D.231.157; 5.D.231.166; 5.D.231.169; 5.D.231.172; 5.D.231.175; 5.D.231.240; 5.D.231.244; 5.D.236.228; 5.D.236.229; 5.D.236.230; 5.D.236.231; 5.D.236.236; 5.D.236.237; 5.D.236.238; 5.D.236.239; 5.D.236.154; 5.D.236.157; 5.D.236.166; 5.D.236.169; 5.D.236.172; 5.D.236.175; 5.D.236.240; 5.D.236.244; 5.D.237.228; 5.D.237.229; 5.D.237.230; 5.D.237.231; 5.D.237.236; 5.D.237.237; 5.D.237.238; 5.D.237.239; 5.D.237.154; 5.D.237.157; 5.D.237.166; 5.D.237.169; 5.D.237.172; 5.D.237.175; 5.D.237.240; 5.D.237.244; 5.D.238.228; 5.D.238.229; 5.D.238.230; 5.D.238.231; 5.D.238.236; 5.D.238.237; 5.D.238.238; 5.D.238.239; 5.D.238.154; 5.D.238.157; 5.D.238.166; 5.D.238.169; 5.D.238.172; 5.D.238.175; 5.D.238.240; 5.D.238.244; 5.D.239.228; 5.D.239.229; 5.D.239.230; 5.D.239.231; 5.D.239.236; 5.D.239.237; 5.D.239.238; 5.D.239.239; 5.D.239.154; 5.D.239.157; 5.D.239.166; 5.D.239.169; 5.D.239.172; 5.D.239.175; 5.D.239.240; 5.D.239.244; 5.D.154.228; 5.D.154.229; 5.D.154.230; 5.D.154.231; 5.D.154.236; 5.D.154.237; 5.D.154.238; 5.D.154.239; 5.D.154.154; 5.D.154.157; 5.D.154.166; 5.D.154.169; 5.D.154.172; 5.D.154.175; 5.D.154.240; 5.D.154.244; 5.D.157.228; 5.D.157.229; 5.D.157.230; 5.D.157.231; 5.D.157.236; 5.D.157.237; 5.D.157.238; 5.D.157.239; 5.D.157.154; 5.D.157.157; 5.D.157.166; 5.D.157.169; 5.D.157.172; 5.D.157.175; 5.D.157.240; 5.D.157.244; 5.D.166.228; 5.D.166.229; 5.D.166.230; 5.D.166.231; 5.D.166.236; 5.D.166.237; 5.D.166.238; 5.D.166.239; 5.D.166.154; 5.D.166.157; 5.D.166.166; 5.D.166.169; 5.D.166.172; 5.D.166.175; 5.D.166.240; 5.D.166.244; 5.D.169.228; 5.D.169.229; 5.D.169.230; 5.D.169.231; 5.D.169.236; 5.D.169.237; 5.D.169.238; 5.D.169.239; 5.D.169.154; 5.D.169.157; 5.D.169.166; 5.D.169.169; 5.D.169.172; 5.D.169.175; 5.D.169.240; 5.D.169.244; 5.D.172.228; 5.D.172.229; 5.D.172.230; 5.D.172.231; 5.D.172.236; 5.D.172.237; 5.D.172.238; 5.D.172.239; 5.D.172.154; 5.D.172.157; 5.D.172.166; 5.D.172.169; 5.D.172.172; 5.D.172.175; 5.D.172.240; 5.D.172.244; 5.D.175.228; 5.D.175.229; 5.D.175.230; 5.D.175.231; 5.D.175.236; 5.D.175.237; 5.D.175.238; 5.D.175.239; 5.D.175.154; 5.D.175.157; 5.D.175.166; 5.D.175.169; 5.D.175.172; 5.D.175.175; 5.D.175.240; 5.D.175.244; 5.D.240.228; 5.D.240.229; 5.D.240.230; 5.D.240.231; 5.D.240.236; 5.D.240.237; 5.D.240.238; 5.D.240.239; 5.D.240.154; 5.D.240.157; 5.D.240.166; 5.D.240.169; 5.D.240.172; 5.D.240.175; 5.D.240.240; 5.D.240.244; 5.D.244.228; 5.D.244.229; 5.D.244.230; 5.D.244.231; 5.D.244.236; 5.D.244.237; 5.D.244.238; 5.D.244.239; 5.D.244.154; 5.D.244.157; 5.D.244.166; 5.D.244.169; 5.D.244.172; 5.D.244.175; 5.D.244.240; 5.D.244.244;
5.E의 전구 약물
5.E.228.228; 5.E.228.229; 5.E.228.230; 5.E.228.231; 5.E.228.236; 5.E.228.237; 5.E.228.238; 5.E.228.239; 5.E.228.154; 5.E.228.157; 5.E.228.166; 5.E.228.169; 5.E.228.172; 5.E.228.175; 5.E.228.240; 5.E.228.244; 5.E.229.228; 5.E.229.229; 5.E.229.230; 5.E.229.231; 5.E.229.236; 5.E.229.237; 5.E.229.238; 5.E.229.239; 5.E.229.154; 5.E.229.157; 5.E.229.166; 5.E.229.169; 5.E.229.172; 5.E.229.175; 5.E.229.240; 5.E.229.244; 5.E.230.228; 5.E.230.229; 5.E.230.230; 5.E.230.231; 5.E.230.236; 5.E.230.237; 5.E.230.238; 5.E.230.239; 5.E.230.154; 5.E.230.157; 5.E.230.166; 5.E.230.169; 5.E.230.172; 5.E.230.175; 5.E.230.240; 5.E.230.244; 5.E.231.228; 5.E.231.229; 5.E.231.230; 5.E.231.231; 5.E.231.236; 5.E.231.237; 5.E.231.238; 5.E.231.239; 5.E.231.154; 5.E.231.157; 5.E.231.166; 5.E.231.169; 5.E.231.172; 5.E.231.175; 5.E.231.240; 5.E.231.244; 5.E.236.228; 5.E.236.229; 5.E.236.230; 5.E.236.231; 5.E.236.236; 5.E.236.237; 5.E.236.238; 5.E.236.239; 5.E.236.154; 5.E.236.157; 5.E.236.166; 5.E.236.169; 5.E.236.172; 5.E.236.175; 5.E.236.240; 5.E.236.244; 5.E.237.228; 5.E.237.229; 5.E.237.230; 5.E.237.231; 5.E.237.236; 5.E.237.237; 5.E.237.238; 5.E.237.239; 5.E.237.154; 5.E.237.157; 5.E.237.166; 5.E.237.169; 5.E.237.172; 5.E.237.175; 5.E.237.240; 5.E.237.244; 5.E.238.228; 5.E.238.229; 5.E.238.230; 5.E.238.231; 5.E.238.236; 5.E.238.237; 5.E.238.238; 5.E.238.239; 5.E.238.154; 5.E.238.157; 5.E.238.166; 5.E.238.169; 5.E.238.172; 5.E.238.175; 5.E.238.240; 5.E.238.244; 5.E.239.228; 5.E.239.229; 5.E.239.230; 5.E.239.231; 5.E.239.236; 5.E.239.237; 5.E.239.238; 5.E.239.239; 5.E.239.154; 5.E.239.157; 5.E.239.166; 5.E.239.169; 5.E.239.172; 5.E.239.175; 5.E.239.240; 5.E.239.244; 5.E.154.228; 5.E.154.229; 5.E.154.230; 5.E.154.231; 5.E.154.236; 5.E.154.237; 5.E.154.238; 5.E.154.239; 5.E.154.154; 5.E.154.157; 5.E.154.166; 5.E.154.169; 5.E.154.172; 5.E.154.175; 5.E.154.240; 5.E.154.244; 5.E.157.228; 5.E.157.229; 5.E.157.230; 5.E.157.231; 5.E.157.236; 5.E.157.237; 5.E.157.238; 5.E.157.239; 5.E.157.154; 5.E.157.157; 5.E.157.166; 5.E.157.169; 5.E.157.172; 5.E.157.175; 5.E.157.240; 5.E.157.244; 5.E.166.228; 5.E.166.229; 5.E.166.230; 5.E.166.231; 5.E.166.236; 5.E.166.237; 5.E.166.238; 5.E.166.239; 5.E.166.154; 5.E.166.157; 5.E.166.166; 5.E.166.169; 5.E.166.172; 5.E.166.175; 5.E.166.240; 5.E.166.244; 5.E.169.228; 5.E.169.229; 5.E.169.230; 5.E.169.231; 5.E.169.236; 5.E.169.237; 5.E.169.238; 5.E.169.239; 5.E.169.154; 5.E.169.157; 5.E.169.166; 5.E.169.169; 5.E.169.172; 5.E.169.175; 5.E.169.240; 5.E.169.244; 5.E.172.228; 5.E.172.229; 5.E.172.230; 5.E.172.231; 5.E.172.236; 5.E.172.237; 5.E.172.238; 5.E.172.239; 5.E.172.154; 5.E.172.157; 5.E.172.166; 5.E.172.169; 5.E.172.172; 5.E.172.175; 5.E.172.240; 5.E.172.244; 5.E.175.228; 5.E.175.229; 5.E.175.230; 5.E.175.231; 5.E.175.236; 5.E.175.237; 5.E.175.238; 5.E.175.239; 5.E.175.154; 5.E.175.157; 5.E.175.166; 5.E.175.169; 5.E.175.172; 5.E.175.175; 5.E.175.240; 5.E.175.244; 5.E.240.228; 5.E.240.229; 5.E.240.230; 5.E.240.231; 5.E.240.236; 5.E.240.237; 5.E.240.238; 5.E.240.239; 5.E.240.154; 5.E.240.157; 5.E.240.166; 5.E.240.169; 5.E.240.172; 5.E.240.175; 5.E.240.240; 5.E.240.244; 5.E.244.228; 5.E.244.229; 5.E.244.230; 5.E.244.231; 5.E.244.236; 5.E.244.237; 5.E.244.238; 5.E.244.239; 5.E.244.154; 5.E.244.157; 5.E.244.166; 5.E.244.169; 5.E.244.172; 5.E.244.175; 5.E.244.240; 5.E.244.244;
5.G의 전구 약물
5.G.228.228; 5.G.228.229; 5.G.228.230; 5.G.228.231; 5.G.228.236; 5.G.228.237; 5.G.228.238; 5.G.228.239; 5.G.228.154; 5.G.228.157; 5.G.228.166; 5.G.228.169; 5.G.228.172; 5.G.228.175; 5.G.228.240; 5.G.228.244; 5.G.229.228; 5.G.229.229; 5.G.229.230; 5.G.229.231; 5.G.229.236; 5.G.229.237; 5.G.229.238; 5.G.229.239; 5.G.229.154; 5.G.229.157; 5.G.229.166; 5.G.229.169; 5.G.229.172; 5.G.229.175; 5.G.229.240; 5.G.229.244; 5.G.230.228; 5.G.230.229; 5.G.230.230; 5.G.230.231; 5.G.230.236; 5.G.230.237; 5.G.230.238; 5.G.230.239; 5.G.230.154; 5.G.230.157; 5.G.230.166; 5.G.230.169; 5.G.230.172; 5.G.230.175; 5.G.230.240; 5.G.230.244; 5.G.231.228; 5.G.231.229; 5.G.231.230; 5.G.231.231; 5.G.231.236; 5.G.231.237; 5.G.231.238; 5.G.231.239; 5.G.231.154; 5.G.231.157; 5.G.231.166; 5.G.231.169; 5.G.231.172; 5.G.231.175; 5.G.231.240; 5.G.231.244; 5.G.236.228; 5.G.236.229; 5.G.236.230; 5.G.236.231; 5.G.236.236; 5.G.236.237; 5.G.236.238; 5.G.236.239; 5.G.236.154; 5.G.236.157; 5.G.236.166; 5.G.236.169; 5.G.236.172; 5.G.236.175; 5.G.236.240; 5.G.236.244; 5.G.237.228; 5.G.237.229; 5.G.237.230; 5.G.237.231; 5.G.237.236; 5.G.237.237; 5.G.237.238; 5.G.237.239; 5.G.237.154; 5.G.237.157; 5.G.237.166; 5.G.237.169; 5.G.237.172; 5.G.237.175; 5.G.237.240; 5.G.237.244; 5.G.238.228; 5.G.238.229; 5.G.238.230; 5.G.238.231; 5.G.238.236; 5.G.238.237; 5.G.238.238; 5.G.238.239; 5.G.238.154; 5.G.238.157; 5.G.238.166; 5.G.238.169; 5.G.238.172; 5.G.238.175; 5.G.238.240; 5.G.238.244; 5.G.239.228; 5.G.239.229; 5.G.239.230; 5.G.239.231; 5.G.239.236; 5.G.239.237; 5.G.239.238; 5.G.239.239; 5.G.239.154; 5.G.239.157; 5.G.239.166; 5.G.239.169; 5.G.239.172; 5.G.239.175; 5.G.239.240; 5.G.239.244; 5.G.154.228; 5.G.154.229; 5.G.154.230; 5.G.154.231; 5.G.154.236; 5.G.154.237; 5.G.154.238; 5.G.154.239; 5.G.154.154; 5.G.154.157; 5.G.154.166; 5.G.154.169; 5.G.154.172; 5.G.154.175; 5.G.154.240; 5.G.154.244; 5.G.157.228; 5.G.157.229; 5.G.157.230; 5.G.157.231; 5.G.157.236; 5.G.157.237; 5.G.157.238; 5.G.157.239; 5.G.157.154; 5.G.157.157; 5.G.157.166; 5.G.157.169; 5.G.157.172; 5.G.157.175; 5.G.157.240; 5.G.157.244; 5.G.166.228; 5.G.166.229; 5.G.166.230; 5.G.166.231; 5.G.166.236; 5.G.166.237; 5.G.166.238; 5.G.166.239; 5.G.166.154; 5.G.166.157; 5.G.166.166; 5.G.166.169; 5.G.166.172; 5.G.166.175; 5.G.166.240; 5.G.166.244; 5.G.169.228; 5.G.169.229; 5.G.169.230; 5.G.169.231; 5.G.169.236; 5.G.169.237; 5.G.169.238; 5.G.169.239; 5.G.169.154; 5.G.169.157; 5.G.169.166; 5.G.169.169; 5.G.169.172; 5.G.169.175; 5.G.169.240; 5.G.169.244; 5.G.172.228; 5.G.172.229; 5.G.172.230; 5.G.172.231; 5.G.172.236; 5.G.172.237; 5.G.172.238; 5.G.172.239; 5.G.172.154; 5.G.172.157; 5.G.172.166; 5.G.172.169; 5.G.172.172; 5.G.172.175; 5.G.172.240; 5.G.172.244; 5.G.175.228; 5.G.175.229; 5.G.175.230; 5.G.175.231; 5.G.175.236; 5.G.175.237; 5.G.175.238; 5.G.175.239; 5.G.175.154; 5.G.175.157; 5.G.175.166; 5.G.175.169; 5.G.175.172; 5.G.175.175; 5.G.175.240; 5.G.175.244; 5.G.240.228; 5.G.240.229; 5.G.240.230; 5.G.240.231; 5.G.240.236; 5.G.240.237; 5.G.240.238; 5.G.240.239; 5.G.240.154; 5.G.240.157; 5.G.240.166; 5.G.240.169; 5.G.240.172; 5.G.240.175; 5.G.240.240; 5.G.240.244; 5.G.244.228; 5.G.244.229; 5.G.244.230; 5.G.244.231; 5.G.244.236; 5.G.244.237; 5.G.244.238; 5.G.244.239; 5.G.244.154; 5.G.244.157; 5.G.244.166; 5.G.244.169; 5.G.244.172; 5.G.244.175; 5.G.244.240; 5.G.244.244;
5.I의 전구 약물
5.I.228.228; 5.I.228.229; 5.I.228.230; 5.I.228.231; 5.I.228.236; 5.I.228.237; 5.I.228.238; 5.I.228.239; 5.I.228.154; 5.I.228.157; 5.I.228.166; 5.I.228.169; 5.I.228.172; 5.I.228.175; 5.I.228.240; 5.I.228.244; 5.I.229.228; 5.I.229.229; 5.I.229.230; 5.I.229.231; 5.I.229.236; 5.I.229.237; 5.I.229.238; 5.I.229.239; 5.I.229.154; 5.I.229.157; 5.I.229.166; 5.I.229.169; 5.I.229.172; 5.I.229.175; 5.I.229.240; 5.I.229.244; 5.I.230.228; 5.I.230.229; 5.I.230.230; 5.I.230.231; 5.I.230.236; 5.I.230.237; 5.I.230.238; 5.I.230.239; 5.I.230.154; 5.I.230.157; 5.I.230.166; 5.I.230.169; 5.I.230.172; 5.I.230.175; 5.I.230.240; 5.I.230.244; 5.I.231.228; 5.I.231.229; 5.I.231.230; 5.I.231.231; 5.I.231.236; 5.I.231.237; 5.I.231.238; 5.I.231.239; 5.I.231.154; 5.I.231.157; 5.I.231.166; 5.I.231.169; 5.I.231.172; 5.I.231.175; 5.I.231.240; 5.I.231.244; 5.I.236.228; 5.I.236.229; 5.I.236.230; 5.I.236.231; 5.I.236.236; 5.I.236.237; 5.I.236.238; 5.I.236.239; 5.I.236.154; 5.I.236.157; 5.I.236.166; 5.I.236.169; 5.I.236.172; 5.I.236.175; 5.I.236.240; 5.I.236.244; 5.I.237.228; 5.I.237.229; 5.I.237.230; 5.I.237.231; 5.I.237.236; 5.I.237.237; 5.I.237.238; 5.I.237.239; 5.I.237.154; 5.I.237.157; 5.I.237.166; 5.I.237.169; 5.I.237.172; 5.I.237.175; 5.I.237.240; 5.I.237.244; 5.I.238.228; 5.I.238.229; 5.I.238.230; 5.I.238.231; 5.I.238.236; 5.I.238.237; 5.I.238.238; 5.I.238.239; 5.I.238.154; 5.I.238.157; 5.I.238.166; 5.I.238.169; 5.I.238.172; 5.I.238.175; 5.I.238.240; 5.I.238.244; 5.I.239.228; 5.I.239.229; 5.I.239.230; 5.I.239.231; 5.I.239.236; 5.I.239.237; 5.I.239.238; 5.I.239.239; 5.I.239.154; 5.I.239.157; 5.I.239.166; 5.I.239.169; 5.I.239.172; 5.I.239.175; 5.I.239.240; 5.I.239.244; 5.I.154.228; 5.I.154.229; 5.I.154.230; 5.I.154.231; 5.I.154.236; 5.I.154.237; 5.I.154.238; 5.I.154.239; 5.I.154.154; 5.I.154.157; 5.I.154.166; 5.I.154.169; 5.I.154.172; 5.I.154.175; 5.I.154.240; 5.I.154.244; 5.I.157.228; 5.I.157.229; 5.I.157.230; 5.I.157.231; 5.I.157.236; 5.I.157.237; 5.I.157.238; 5.I.157.239; 5.I.157.154; 5.I.157.157; 5.I.157.166; 5.I.157.169; 5.I.157.172; 5.I.157.175; 5.I.157.240; 5.I.157.244; 5.I.166.228; 5.I.166.229; 5.I.166.230; 5.I.166.231; 5.I.166.236; 5.I.166.237; 5.I.166.238; 5.I.166.239; 5.I.166.154; 5.I.166.157; 5.I.166.166; 5.I.166.169; 5.I.166.172; 5.I.166.175; 5.I.166.240; 5.I.166.244; 5.I.169.228; 5.I.169.229; 5.I.169.230; 5.I.169.231; 5.I.169.236; 5.I.169.237; 5.I.169.238; 5.I.169.239; 5.I.169.154; 5.I.169.157; 5.I.169.166; 5.I.169.169; 5.I.169.172; 5.I.169.175; 5.I.169.240; 5.I.169.244; 5.I.172.228; 5.I.172.229; 5.I.172.230; 5.I.172.231; 5.I.172.236; 5.I.172.237; 5.I.172.238; 5.I.172.239; 5.I.172.154; 5.I.172.157; 5.I.172.166; 5.I.172.169; 5.I.172.172; 5.I.172.175; 5.I.172.240; 5.I.172.244; 5.I.175.228; 5.I.175.229; 5.I.175.230; 5.I.175.231; 5.I.175.236; 5.I.175.237; 5.I.175.238; 5.I.175.239; 5.I.175.154; 5.I.175.157; 5.I.175.166; 5.I.175.169; 5.I.175.172; 5.I.175.175; 5.I.175.240; 5.I.175.244; 5.I.240.228; 5.I.240.229; 5.I.240.230; 5.I.240.231; 5.I.240.236; 5.I.240.237; 5.I.240.238; 5.I.240.239; 5.I.240.154; 5.I.240.157; 5.I.240.166; 5.I.240.169; 5.I.240.172; 5.I.240.175; 5.I.240.240; 5.I.240.244; 5.I.244.228; 5.I.244.229; 5.I.244.230; 5.I.244.231; 5.I.244.236; 5.I.244.237; 5.I.244.238; 5.I.244.239; 5.I.244.154; 5.I.244.157; 5.I.244.166; 5.I.244.169; 5.I.244.172; 5.I.244.175; 5.I.244.240; 5.I.244.244;
5.J의 전구 약물
5.J.228.228; 5.J.228.229; 5.J.228.230; 5.J.228.231; 5.J.228.236; 5.J.228.237; 5.J.228.238; 5.J.228.239; 5.J.228.154; 5.J.228.157; 5.J.228.166; 5.J.228.169; 5.J.228.172; 5.J.228.175; 5.J.228.240; 5.J.228.244; 5.J.229.228; 5.J.229.229; 5.J.229.230; 5.J.229.231; 5.J.229.236; 5.J.229.237; 5.J.229.238; 5.J.229.239; 5.J.229.154; 5.J.229.157; 5.J.229.166; 5.J.229.169; 5.J.229.172; 5.J.229.175; 5.J.229.240; 5.J.229.244; 5.J.230.228; 5.J.230.229; 5.J.230.230; 5.J.230.231; 5.J.230.236; 5.J.230.237; 5.J.230.238; 5.J.230.239; 5.J.230.154; 5.J.230.157; 5.J.230.166; 5.J.230.169; 5.J.230.172; 5.J.230.175; 5.J.230.240; 5.J.230.244; 5.J.231.228; 5.J.231.229; 5.J.231.230; 5.J.231.231; 5.J.231.236; 5.J.231.237; 5.J.231.238; 5.J.231.239; 5.J.231.154; 5.J.231.157; 5.J.231.166; 5.J.231.169; 5.J.231.172; 5.J.231.175; 5.J.231.240; 5.J.231.244; 5.J.236.228; 5.J.236.229; 5.J.236.230; 5.J.236.231; 5.J.236.236; 5.J.236.237; 5.J.236.238; 5.J.236.239; 5.J.236.154; 5.J.236.157; 5.J.236.166; 5.J.236.169; 5.J.236.172; 5.J.236.175; 5.J.236.240; 5.J.236.244; 5.J.237.228; 5.J.237.229; 5.J.237.230; 5.J.237.231; 5.J.237.236; 5.J.237.237; 5.J.237.238; 5.J.237.239; 5.J.237.154; 5.J.237.157; 5.J.237.166; 5.J.237.169; 5.J.237.172; 5.J.237.175; 5.J.237.240; 5.J.237.244; 5.J.238.228; 5.J.238.229; 5.J.238.230; 5.J.238.231; 5.J.238.236; 5.J.238.237; 5.J.238.238; 5.J.238.239; 5.J.238.154; 5.J.238.157; 5.J.238.166; 5.J.238.169; 5.J.238.172; 5.J.238.175; 5.J.238.240; 5.J.238.244; 5.J.239.228; 5.J.239.229; 5.J.239.230; 5.J.239.231; 5.J.239.236; 5.J.239.237; 5.J.239.238; 5.J.239.239; 5.J.239.154; 5.J.239.157; 5.J.239.166; 5.J.239.169; 5.J.239.172; 5.J.239.175; 5.J.239.240; 5.J.239.244; 5.J.154.228; 5.J.154.229; 5.J.154.230; 5.J.154.231; 5.J.154.236; 5.J.154.237; 5.J.154.238; 5.J.154.239; 5.J.154.154; 5.J.154.157; 5.J.154.166; 5.J.154.169; 5.J.154.172; 5.J.154.175; 5.J.154.240; 5.J.154.244; 5.J.157.228; 5.J.157.229; 5.J.157.230; 5.J.157.231; 5.J.157.236; 5.J.157.237; 5.J.157.238; 5.J.157.239; 5.J.157.154; 5.J.157.157; 5.J.157.166; 5.J.157.169; 5.J.157.172; 5.J.157.175; 5.J.157.240; 5.J.157.244; 5.J.166.228; 5.J.166.229; 5.J.166.230; 5.J.166.231; 5.J.166.236; 5.J.166.237; 5.J.166.238; 5.J.166.239; 5.J.166.154; 5.J.166.157; 5.J.166.166; 5.J.166.169; 5.J.166.172; 5.J.166.175; 5.J.166.240; 5.J.166.244; 5.J.169.228; 5.J.169.229; 5.J.169.230; 5.J.169.231; 5.J.169.236; 5.J.169.237; 5.J.169.238; 5.J.169.239; 5.J.169.154; 5.J.169.157; 5.J.169.166; 5.J.169.169; 5.J.169.172; 5.J.169.175; 5.J.169.240; 5.J.169.244; 5.J.172.228; 5.J.172.229; 5.J.172.230; 5.J.172.231; 5.J.172.236; 5.J.172.237; 5.J.172.238; 5.J.172.239; 5.J.172.154; 5.J.172.157; 5.J.172.166; 5.J.172.169; 5.J.172.172; 5.J.172.175; 5.J.172.240; 5.J.172.244; 5.J.175.228; 5.J.175.229; 5.J.175.230; 5.J.175.231; 5.J.175.236; 5.J.175.237; 5.J.175.238; 5.J.175.239; 5.J.175.154; 5.J.175.157; 5.J.175.166; 5.J.175.169; 5.J.175.172; 5.J.175.175; 5.J.175.240; 5.J.175.244; 5.J.240.228; 5.J.240.229; 5.J.240.230; 5.J.240.231; 5.J.240.236; 5.J.240.237; 5.J.240.238; 5.J.240.239; 5.J.240.154; 5.J.240.157; 5.J.240.166; 5.J.240.169; 5.J.240.172; 5.J.240.175; 5.J.240.240; 5.J.240.244; 5.J.244.228; 5.J.244.229; 5.J.244.230; 5.J.244.231; 5.J.244.236; 5.J.244.237; 5.J.244.238; 5.J.244.239; 5.J.244.154; 5.J.244.157; 5.J.244.166; 5.J.244.169; 5.J.244.172; 5.J.244.175; 5.J.244.240; 5.J.244.244;
5.L의 전구 약물
5.L.228.228; 5.L.228.229; 5.L.228.230; 5.L.228.231; 5.L.228.236; 5.L.228.237; 5.L.228.238; 5.L.228.239; 5.L.228.154; 5.L.228.157; 5.L.228.166; 5.L.228.169; 5.L.228.172; 5.L.228.175; 5.L.228.240; 5.L.228.244; 5.L.229.228; 5.L.229.229; 5.L.229.230; 5.L.229.231; 5.L.229.236; 5.L.229.237; 5.L.229.238; 5.L.229.239; 5.L.229.154; 5.L.229.157; 5.L.229.166; 5.L.229.169; 5.L.229.172; 5.L.229.175; 5.L.229.240; 5.L.229.244; 5.L.230.228; 5.L.230.229; 5.L.230.230; 5.L.230.231; 5.L.230.236; 5.L.230.237; 5.L.230.238; 5.L.230.239; 5.L.230.154; 5.L.230.157; 5.L.230.166; 5.L.230.169; 5.L.230.172; 5.L.230.175; 5.L.230.240; 5.L.230.244; 5.L.231.228; 5.L.231.229; 5.L.231.230; 5.L.231.231; 5.L.231.236; 5.L.231.237; 5.L.231.238; 5.L.231.239; 5.L.231.154; 5.L.231.157; 5.L.231.166; 5.L.231.169; 5.L.231.172; 5.L.231.175; 5.L.231.240; 5.L.231.244; 5.L.236.228; 5.L.236.229; 5.L.236.230; 5.L.236.231; 5.L.236.236; 5.L.236.237; 5.L.236.238; 5.L.236.239; 5.L.236.154; 5.L.236.157; 5.L.236.166; 5.L.236.169; 5.L.236.172; 5.L.236.175; 5.L.236.240; 5.L.236.244; 5.L.237.228; 5.L.237.229; 5.L.237.230; 5.L.237.231; 5.L.237.236; 5.L.237.237; 5.L.237.238; 5.L.237.239; 5.L.237.154; 5.L.237.157; 5.L.237.166; 5.L.237.169; 5.L.237.172; 5.L.237.175; 5.L.237.240; 5.L.237.244; 5.L.238.228; 5.L.238.229; 5.L.238.230; 5.L.238.231; 5.L.238.236; 5.L.238.237; 5.L.238.238; 5.L.238.239; 5.L.238.154; 5.L.238.157; 5.L.238.166; 5.L.238.169; 5.L.238.172; 5.L.238.175; 5.L.238.240; 5.L.238.244; 5.L.239.228; 5.L.239.229; 5.L.239.230; 5.L.239.231; 5.L.239.236; 5.L.239.237; 5.L.239.238; 5.L.239.239; 5.L.239.154; 5.L.239.157; 5.L.239.166; 5.L.239.169; 5.L.239.172; 5.L.239.175; 5.L.239.240; 5.L.239.244; 5.L.154.228; 5.L.154.229; 5.L.154.230; 5.L.154.231; 5.L.154.236; 5.L.154.237; 5.L.154.238; 5.L.154.239; 5.L.154.154; 5.L.154.157; 5.L.154.166; 5.L.154.169; 5.L.154.172; 5.L.154.175; 5.L.154.240; 5.L.154.244; 5.L.157.228; 5.L.157.229; 5.L.157.230; 5.L.157.231; 5.L.157.236; 5.L.157.237; 5.L.157.238; 5.L.157.239; 5.L.157.154; 5.L.157.157; 5.L.157.166; 5.L.157.169; 5.L.157.172; 5.L.157.175; 5.L.157.240; 5.L.157.244; 5.L.166.228; 5.L.166.229; 5.L.166.230; 5.L.166.231; 5.L.166.236; 5.L.166.237; 5.L.166.238; 5.L.166.239; 5.L.166.154; 5.L.166.157; 5.L.166.166; 5.L.166.169; 5.L.166.172; 5.L.166.175; 5.L.166.240; 5.L.166.244; 5.L.169.228; 5.L.169.229; 5.L.169.230; 5.L.169.231; 5.L.169.236; 5.L.169.237; 5.L.169.238; 5.L.169.239; 5.L.169.154; 5.L.169.157; 5.L.169.166; 5.L.169.169; 5.L.169.172; 5.L.169.175; 5.L.169.240; 5.L.169.244; 5.L.172.228; 5.L.172.229; 5.L.172.230; 5.L.172.231; 5.L.172.236; 5.L.172.237; 5.L.172.238; 5.L.172.239; 5.L.172.154; 5.L.172.157; 5.L.172.166; 5.L.172.169; 5.L.172.172; 5.L.172.175; 5.L.172.240; 5.L.172.244; 5.L.175.228; 5.L.175.229; 5.L.175.230; 5.L.175.231; 5.L.175.236; 5.L.175.237; 5.L.175.238; 5.L.175.239; 5.L.175.154; 5.L.175.157; 5.L.175.166; 5.L.175.169; 5.L.175.172; 5.L.175.175; 5.L.175.240; 5.L.175.244; 5.L.240.228; 5.L.240.229; 5.L.240.230; 5.L.240.231; 5.L.240.236; 5.L.240.237; 5.L.240.238; 5.L.240.239; 5.L.240.154; 5.L.240.157; 5.L.240.166; 5.L.240.169; 5.L.240.172; 5.L.240.175; 5.L.240.240; 5.L.240.244; 5.L.244.228; 5.L.244.229; 5.L.244.230; 5.L.244.231; 5.L.244.236; 5.L.244.237; 5.L.244.238; 5.L.244.239; 5.L.244.154; 5.L.244.157; 5.L.244.166; 5.L.244.169; 5.L.244.172; 5.L.244.175; 5.L.244.240; 5.L.244.244;
5.O의 전구 약물
5.O.228.228; 5.O.228.229; 5.O.228.230; 5.O.228.231; 5.O.228.236; 5.O.228.237; 5.O.228.238; 5.O.228.239; 5.O.228.154; 5.O.228.157; 5.O.228.166; 5.O.228.169; 5.O.228.172; 5.O.228.175; 5.O.228.240; 5.O.228.244; 5.O.229.228; 5.O.229.229; 5.O.229.230; 5.O.229.231; 5.O.229.236; 5.O.229.237; 5.O.229.238; 5.O.229.239; 5.O.229.154; 5.O.229.157; 5.O.229.166; 5.O.229.169; 5.O.229.172; 5.O.229.175; 5.O.229.240; 5.O.229.244; 5.O.230.228; 5.O.230.229; 5.O.230.230; 5.O.230.231; 5.O.230.236; 5.O.230.237; 5.O.230.238; 5.O.230.239; 5.O.230.154; 5.O.230.157; 5.O.230.166; 5.O.230.169; 5.O.230.172; 5.O.230.175; 5.O.230.240; 5.O.230.244; 5.O.231.228; 5.O.231.229; 5.O.231.230; 5.O.231.231; 5.O.231.236; 5.O.231.237; 5.O.231.238; 5.O.231.239; 5.O.231.154; 5.O.231.157; 5.O.231.166; 5.O.231.169; 5.O.231.172; 5.O.231.175; 5.O.231.240; 5.O.231.244; 5.O.236.228; 5.O.236.229; 5.O.236.230; 5.O.236.231; 5.O.236.236; 5.O.236.237; 5.O.236.238; 5.O.236.239; 5.O.236.154; 5.O.236.157; 5.O.236.166; 5.O.236.169; 5.O.236.172; 5.O.236.175; 5.O.236.240; 5.O.236.244; 5.O.237.228; 5.O.237.229; 5.O.237.230; 5.O.237.231; 5.O.237.236; 5.O.237.237; 5.O.237.238; 5.O.237.239; 5.O.237.154; 5.O.237.157; 5.O.237.166; 5.O.237.169; 5.O.237.172; 5.O.237.175; 5.O.237.240; 5.O.237.244; 5.O.238.228; 5.O.238.229; 5.O.238.230; 5.O.238.231; 5.O.238.236; 5.O.238.237; 5.O.238.238; 5.O.238.239; 5.O.238.154; 5.O.238.157; 5.O.238.166; 5.O.238.169; 5.O.238.172; 5.O.238.175; 5.O.238.240; 5.O.238.244; 5.O.239.228; 5.O.239.229; 5.O.239.230; 5.O.239.231; 5.O.239.236; 5.O.239.237; 5.O.239.238; 5.O.239.239; 5.O.239.154; 5.O.239.157; 5.O.239.166; 5.O.239.169; 5.O.239.172; 5.O.239.175; 5.O.239.240; 5.O.239.244; 5.O.154.228; 5.O.154.229; 5.O.154.230; 5.O.154.231; 5.O.154.236; 5.O.154.237; 5.O.154.238; 5.O.154.239; 5.O.154.154; 5.O.154.157; 5.O.154.166; 5.O.154.169; 5.O.154.172; 5.O.154.175; 5.O.154.240; 5.O.154.244; 5.O.157.228; 5.O.157.229; 5.O.157.230; 5.O.157.231; 5.O.157.236; 5.O.157.237; 5.O.157.238; 5.O.157.239; 5.O.157.154; 5.O.157.157; 5.O.157.166; 5.O.157.169; 5.O.157.172; 5.O.157.175; 5.O.157.240; 5.O.157.244; 5.O.166.228; 5.O.166.229; 5.O.166.230; 5.O.166.231; 5.O.166.236; 5.O.166.237; 5.O.166.238; 5.O.166.239; 5.O.166.154; 5.O.166.157; 5.O.166.166; 5.O.166.169; 5.O.166.172; 5.O.166.175; 5.O.166.240; 5.O.166.244; 5.O.169.228; 5.O.169.229; 5.O.169.230; 5.O.169.231; 5.O.169.236; 5.O.169.237; 5.O.169.238; 5.O.169.239; 5.O.169.154; 5.O.169.157; 5.O.169.166; 5.O.169.169; 5.O.169.172; 5.O.169.175; 5.O.169.240; 5.O.169.244; 5.O.172.228; 5.O.172.229; 5.O.172.230; 5.O.172.231; 5.O.172.236; 5.O.172.237; 5.O.172.238; 5.O.172.239; 5.O.172.154; 5.O.172.157; 5.O.172.166; 5.O.172.169; 5.O.172.172; 5.O.172.175; 5.O.172.240; 5.O.172.244; 5.O.175.228; 5.O.175.229; 5.O.175.230; 5.O.175.231; 5.O.175.236; 5.O.175.237; 5.O.175.238; 5.O.175.239; 5.O.175.154; 5.O.175.157; 5.O.175.166; 5.O.175.169; 5.O.175.172; 5.O.175.175; 5.O.175.240; 5.O.175.244; 5.O.240.228; 5.O.240.229; 5.O.240.230; 5.O.240.231; 5.O.240.236; 5.O.240.237; 5.O.240.238; 5.O.240.239; 5.O.240.154; 5.O.240.157; 5.O.240.166; 5.O.240.169; 5.O.240.172; 5.O.240.175; 5.O.240.240; 5.O.240.244; 5.O.244.228; 5.O.244.229; 5.O.244.230; 5.O.244.231; 5.O.244.236; 5.O.244.237; 5.O.244.238; 5.O.244.239; 5.O.244.154; 5.O.244.157; 5.O.244.166; 5.O.244.169; 5.O.244.172; 5.O.244.175; 5.O.244.240; 5.O.244.244;
5.P의 전구 약물
5.P.228.228; 5.P.228.229; 5.P.228.230; 5.P.228.231; 5.P.228.236; 5.P.228.237; 5.P.228.238; 5.P.228.239; 5.P.228.154; 5.P.228.157; 5.P.228.166; 5.P.228.169; 5.P.228.172; 5.P.228.175; 5.P.228.240; 5.P.228.244; 5.P.229.228; 5.P.229.229; 5.P.229.230; 5.P.229.231; 5.P.229.236; 5.P.229.237; 5.P.229.238; 5.P.229.239; 5.P.229.154; 5.P.229.157; 5.P.229.166; 5.P.229.169; 5.P.229.172; 5.P.229.175; 5.P.229.240; 5.P.229.244; 5.P.230.228; 5.P.230.229; 5.P.230.230; 5.P.230.231; 5.P.230.236; 5.P.230.237; 5.P.230.238; 5.P.230.239; 5.P.230.154; 5.P.230.157; 5.P.230.166; 5.P.230.169; 5.P.230.172; 5.P.230.175; 5.P.230.240; 5.P.230.244; 5.P.231.228; 5.P.231.229; 5.P.231.230; 5.P.231.231; 5.P.231.236; 5.P.231.237; 5.P.231.238; 5.P.231.239; 5.P.231.154; 5.P.231.157; 5.P.231.166; 5.P.231.169; 5.P.231.172; 5.P.231.175; 5.P.231.240; 5.P.231.244; 5.P.236.228; 5.P.236.229; 5.P.236.230; 5.P.236.231; 5.P.236.236; 5.P.236.237; 5.P.236.238; 5.P.236.239; 5.P.236.154; 5.P.236.157; 5.P.236.166; 5.P.236.169; 5.P.236.172; 5.P.236.175; 5.P.236.240; 5.P.236.244; 5.P.237.228; 5.P.237.229; 5.P.237.230; 5.P.237.231; 5.P.237.236; 5.P.237.237; 5.P.237.238; 5.P.237.239; 5.P.237.154; 5.P.237.157; 5.P.237.166; 5.P.237.169; 5.P.237.172; 5.P.237.175; 5.P.237.240; 5.P.237.244; 5.P.238.228; 5.P.238.229; 5.P.238.230; 5.P.238.231; 5.P.238.236; 5.P.238.237; 5.P.238.238; 5.P.238.239; 5.P.238.154; 5.P.238.157; 5.P.238.166; 5.P.238.169; 5.P.238.172; 5.P.238.175; 5.P.238.240; 5.P.238.244; 5.P.239.228; 5.P.239.229; 5.P.239.230; 5.P.239.231; 5.P.239.236; 5.P.239.237; 5.P.239.238; 5.P.239.239; 5.P.239.154; 5.P.239.157; 5.P.239.166; 5.P.239.169; 5.P.239.172; 5.P.239.175; 5.P.239.240; 5.P.239.244; 5.P.154.228; 5.P.154.229; 5.P.154.230; 5.P.154.231; 5.P.154.236; 5.P.154.237; 5.P.154.238; 5.P.154.239; 5.P.154.154; 5.P.154.157; 5.P.154.166; 5.P.154.169; 5.P.154.172; 5.P.154.175; 5.P.154.240; 5.P.154.244; 5.P.157.228; 5.P.157.229; 5.P.157.230; 5.P.157.231; 5.P.157.236; 5.P.157.237; 5.P.157.238; 5.P.157.239; 5.P.157.154; 5.P.157.157; 5.P.157.166; 5.P.157.169; 5.P.157.172; 5.P.157.175; 5.P.157.240; 5.P.157.244; 5.P.166.228; 5.P.166.229; 5.P.166.230; 5.P.166.231; 5.P.166.236; 5.P.166.237; 5.P.166.238; 5.P.166.239; 5.P.166.154; 5.P.166.157; 5.P.166.166; 5.P.166.169; 5.P.166.172; 5.P.166.175; 5.P.166.240; 5.P.166.244; 5.P.169.228; 5.P.169.229; 5.P.169.230; 5.P.169.231; 5.P.169.236; 5.P.169.237; 5.P.169.238; 5.P.169.239; 5.P.169.154; 5.P.169.157; 5.P.169.166; 5.P.169.169; 5.P.169.172; 5.P.169.175; 5.P.169.240; 5.P.169.244; 5.P.172.228; 5.P.172.229; 5.P.172.230; 5.P.172.231; 5.P.172.236; 5.P.172.237; 5.P.172.238; 5.P.172.239; 5.P.172.154; 5.P.172.157; 5.P.172.166; 5.P.172.169; 5.P.172.172; 5.P.172.175; 5.P.172.240; 5.P.172.244; 5.P.175.228; 5.P.175.229; 5.P.175.230; 5.P.175.231; 5.P.175.236; 5.P.175.237; 5.P.175.238; 5.P.175.239; 5.P.175.154; 5.P.175.157; 5.P.175.166; 5.P.175.169; 5.P.175.172; 5.P.175.175; 5.P.175.240; 5.P.175.244; 5.P.240.228; 5.P.240.229; 5.P.240.230; 5.P.240.231; 5.P.240.236; 5.P.240.237; 5.P.240.238; 5.P.240.239; 5.P.240.154; 5.P.240.157; 5.P.240.166; 5.P.240.169; 5.P.240.172; 5.P.240.175; 5.P.240.240; 5.P.240.244; 5.P.244.228; 5.P.244.229; 5.P.244.230; 5.P.244.231; 5.P.244.236; 5.P.244.237; 5.P.244.238; 5.P.244.239; 5.P.244.154; 5.P.244.157; 5.P.244.166; 5.P.244.169; 5.P.244.172; 5.P.244.175; 5.P.244.240; 5.P.244.244;
5.U의 전구 약물
5.U.228.228; 5.U.228.229; 5.U.228.230; 5.U.228.231; 5.U.228.236; 5.U.228.237; 5.U.228.238; 5.U.228.239; 5.U.228.154; 5.U.228.157; 5.U.228.166; 5.U.228.169; 5.U.228.172; 5.U.228.175; 5.U.228.240; 5.U.228.244; 5.U.229.228; 5.U.229.229; 5.U.229.230; 5.U.229.231; 5.U.229.236; 5.U.229.237; 5.U.229.238; 5.U.229.239; 5.U.229.154; 5.U.229.157; 5.U.229.166; 5.U.229.169; 5.U.229.172; 5.U.229.175; 5.U.229.240; 5.U.229.244; 5.U.230.228; 5.U.230.229; 5.U.230.230; 5.U.230.231; 5.U.230.236; 5.U.230.237; 5.U.230.238; 5.U.230.239; 5.U.230.154; 5.U.230.157; 5.U.230.166; 5.U.230.169; 5.U.230.172; 5.U.230.175; 5.U.230.240; 5.U.230.244; 5.U.231.228; 5.U.231.229; 5.U.231.230; 5.U.231.231; 5.U.231.236; 5.U.231.237; 5.U.231.238; 5.U.231.239; 5.U.231.154; 5.U.231.157; 5.U.231.166; 5.U.231.169; 5.U.231.172; 5.U.231.175; 5.U.231.240; 5.U.231.244; 5.U.236.228; 5.U.236.229; 5.U.236.230; 5.U.236.231; 5.U.236.236; 5.U.236.237; 5.U.236.238; 5.U.236.239; 5.U.236.154; 5.U.236.157; 5.U.236.166; 5.U.236.169; 5.U.236.172; 5.U.236.175; 5.U.236.240; 5.U.236.244; 5.U.237.228; 5.U.237.229; 5.U.237.230; 5.U.237.231; 5.U.237.236; 5.U.237.237; 5.U.237.238; 5.U.237.239; 5.U.237.154; 5.U.237.157; 5.U.237.166; 5.U.237.169; 5.U.237.172; 5.U.237.175; 5.U.237.240; 5.U.237.244; 5.U.238.228; 5.U.238.229; 5.U.238.230; 5.U.238.231; 5.U.238.236; 5.U.238.237; 5.U.238.238; 5.U.238.239; 5.U.238.154; 5.U.238.157; 5.U.238.166; 5.U.238.169; 5.U.238.172; 5.U.238.175; 5.U.238.240; 5.U.238.244; 5.U.239.228; 5.U.239.229; 5.U.239.230; 5.U.239.231; 5.U.239.236; 5.U.239.237; 5.U.239.238; 5.U.239.239; 5.U.239.154; 5.U.239.157; 5.U.239.166; 5.U.239.169; 5.U.239.172; 5.U.239.175; 5.U.239.240; 5.U.239.244; 5.U.154.228; 5.U.154.229; 5.U.154.230; 5.U.154.231; 5.U.154.236; 5.U.154.237; 5.U.154.238; 5.U.154.239; 5.U.154.154; 5.U.154.157; 5.U.154.166; 5.U.154.169; 5.U.154.172; 5.U.154.175; 5.U.154.240; 5.U.154.244; 5.U.157.228; 5.U.157.229; 5.U.157.230; 5.U.157.231; 5.U.157.236; 5.U.157.237; 5.U.157.238; 5.U.157.239; 5.U.157.154; 5.U.157.157; 5.U.157.166; 5.U.157.169; 5.U.157.172; 5.U.157.175; 5.U.157.240; 5.U.157.244; 5.U.166.228; 5.U.166.229; 5.U.166.230; 5.U.166.231; 5.U.166.236; 5.U.166.237; 5.U.166.238; 5.U.166.239; 5.U.166.154; 5.U.166.157; 5.U.166.166; 5.U.166.169; 5.U.166.172; 5.U.166.175; 5.U.166.240; 5.U.166.244; 5.U.169.228; 5.U.169.229; 5.U.169.230; 5.U.169.231; 5.U.169.236; 5.U.169.237; 5.U.169.238; 5.U.169.239; 5.U.169.154; 5.U.169.157; 5.U.169.166; 5.U.169.169; 5.U.169.172; 5.U.169.175; 5.U.169.240; 5.U.169.244; 5.U.172.228; 5.U.172.229; 5.U.172.230; 5.U.172.231; 5.U.172.236; 5.U.172.237; 5.U.172.238; 5.U.172.239; 5.U.172.154; 5.U.172.157; 5.U.172.166; 5.U.172.169; 5.U.172.172; 5.U.172.175; 5.U.172.240; 5.U.172.244; 5.U.175.228; 5.U.175.229; 5.U.175.230; 5.U.175.231; 5.U.175.236; 5.U.175.237; 5.U.175.238; 5.U.175.239; 5.U.175.154; 5.U.175.157; 5.U.175.166; 5.U.175.169; 5.U.175.172; 5.U.175.175; 5.U.175.240; 5.U.175.244; 5.U.240.228; 5.U.240.229; 5.U.240.230; 5.U.240.231; 5.U.240.236; 5.U.240.237; 5.U.240.238; 5.U.240.239; 5.U.240.154; 5.U.240.157; 5.U.240.166; 5.U.240.169; 5.U.240.172; 5.U.240.175; 5.U.240.240; 5.U.240.244; 5.U.244.228; 5.U.244.229; 5.U.244.230; 5.U.244.231; 5.U.244.236; 5.U.244.237; 5.U.244.238; 5.U.244.239; 5.U.244.154; 5.U.244.157; 5.U.244.166; 5.U.244.169; 5.U.244.172; 5.U.244.175; 5.U.244.240; 5.U.244.244;
5.W의 전구 약물
5.W.228.228; 5.W.228.229; 5.W.228.230; 5.W.228.231; 5.W.228.236; 5.W.228.237; 5.W.228.238; 5.W.228.239; 5.W.228.154; 5.W.228.157; 5.W.228.166; 5.W.228.169; 5.W.228.172; 5.W.228.175; 5.W.228.240; 5.W.228.244; 5.W.229.228; 5.W.229.229; 5.W.229.230; 5.W.229.231; 5.W.229.236; 5.W.229.237; 5.W.229.238; 5.W.229.239; 5.W.229.154; 5.W.229.157; 5.W.229.166; 5.W.229.169; 5.W.229.172; 5.W.229.175; 5.W.229.240; 5.W.229.244; 5.W.230.228; 5.W.230.229; 5.W.230.230; 5.W.230.231; 5.W.230.236; 5.W.230.237; 5.W.230.238; 5.W.230.239; 5.W.230.154; 5.W.230.157; 5.W.230.166; 5.W.230.169; 5.W.230.172; 5.W.230.175; 5.W.230.240; 5.W.230.244; 5.W.231.228; 5.W.231.229; 5.W.231.230; 5.W.231.231; 5.W.231.236; 5.W.231.237; 5.W.231.238; 5.W.231.239; 5.W.231.154; 5.W.231.157; 5.W.231.166; 5.W.231.169; 5.W.231.172; 5.W.231.175; 5.W.231.240; 5.W.231.244; 5.W.236.228; 5.W.236.229; 5.W.236.230; 5.W.236.231; 5.W.236.236; 5.W.236.237; 5.W.236.238; 5.W.236.239; 5.W.236.154; 5.W.236.157; 5.W.236.166; 5.W.236.169; 5.W.236.172; 5.W.236.175; 5.W.236.240; 5.W.236.244; 5.W.237.228; 5.W.237.229; 5.W.237.230; 5.W.237.231; 5.W.237.236; 5.W.237.237; 5.W.237.238; 5.W.237.239; 5.W.237.154; 5.W.237.157; 5.W.237.166; 5.W.237.169; 5.W.237.172; 5.W.237.175; 5.W.237.240; 5.W.237.244; 5.W.238.228; 5.W.238.229; 5.W.238.230; 5.W.238.231; 5.W.238.236; 5.W.238.237; 5.W.238.238; 5.W.238.239; 5.W.238.154; 5.W.238.157; 5.W.238.166; 5.W.238.169; 5.W.238.172; 5.W.238.175; 5.W.238.240; 5.W.238.244; 5.W.239.228; 5.W.239.229; 5.W.239.230; 5.W.239.231; 5.W.239.236; 5.W.239.237; 5.W.239.238; 5.W.239.239; 5.W.239.154; 5.W.239.157; 5.W.239.166; 5.W.239.169; 5.W.239.172; 5.W.239.175; 5.W.239.240; 5.W.239.244; 5.W.154.228; 5.W.154.229; 5.W.154.230; 5.W.154.231; 5.W.154.236; 5.W.154.237; 5.W.154.238; 5.W.154.239; 5.W.154.154; 5.W.154.157; 5.W.154.166; 5.W.154.169; 5.W.154.172; 5.W.154.175; 5.W.154.240; 5.W.154.244; 5.W.157.228; 5.W.157.229; 5.W.157.230; 5.W.157.231; 5.W.157.236; 5.W.157.237; 5.W.157.238; 5.W.157.239; 5.W.157.154; 5.W.157.157; 5.W.157.166; 5.W.157.169; 5.W.157.172; 5.W.157.175; 5.W.157.240; 5.W.157.244; 5.W.166.228; 5.W.166.229; 5.W.166.230; 5.W.166.231; 5.W.166.236; 5.W.166.237; 5.W.166.238; 5.W.166.239; 5.W.166.154; 5.W.166.157; 5.W.166.166; 5.W.166.169; 5.W.166.172; 5.W.166.175; 5.W.166.240; 5.W.166.244; 5.W.169.228; 5.W.169.229; 5.W.169.230; 5.W.169.231; 5.W.169.236; 5.W.169.237; 5.W.169.238; 5.W.169.239; 5.W.169.154; 5.W.169.157; 5.W.169.166; 5.W.169.169; 5.W.169.172; 5.W.169.175; 5.W.169.240; 5.W.169.244; 5.W.172.228; 5.W.172.229; 5.W.172.230; 5.W.172.231; 5.W.172.236; 5.W.172.237; 5.W.172.238; 5.W.172.239; 5.W.172.154; 5.W.172.157; 5.W.172.166; 5.W.172.169; 5.W.172.172; 5.W.172.175; 5.W.172.240; 5.W.172.244; 5.W.175.228; 5.W.175.229; 5.W.175.230; 5.W.175.231; 5.W.175.236; 5.W.175.237; 5.W.175.238; 5.W.175.239; 5.W.175.154; 5.W.175.157; 5.W.175.166; 5.W.175.169; 5.W.175.172; 5.W.175.175; 5.W.175.240; 5.W.175.244; 5.W.240.228; 5.W.240.229; 5.W.240.230; 5.W.240.231; 5.W.240.236; 5.W.240.237; 5.W.240.238; 5.W.240.239; 5.W.240.154; 5.W.240.157; 5.W.240.166; 5.W.240.169; 5.W.240.172; 5.W.240.175; 5.W.240.240; 5.W.240.244; 5.W.244.228; 5.W.244.229; 5.W.244.230; 5.W.244.231; 5.W.244.236; 5.W.244.237; 5.W.244.238; 5.W.244.239; 5.W.244.154; 5.W.244.157; 5.W.244.166; 5.W.244.169; 5.W.244.172; 5.W.244.175; 5.W.244.240; 5.W.244.244;
5.Y의 전구 약물
5.Y.228.228; 5.Y.228.229; 5.Y.228.230; 5.Y.228.231; 5.Y.228.236; 5.Y.228.237; 5.Y.228.238; 5.Y.228.239; 5.Y.228.154; 5.Y.228.157; 5.Y.228.166; 5.Y.228.169; 5.Y.228.172; 5.Y.228.175; 5.Y.228.240; 5.Y.228.244; 5.Y.229.228; 5.Y.229.229; 5.Y.229.230; 5.Y.229.231; 5.Y.229.236; 5.Y.229.237; 5.Y.229.238; 5.Y.229.239; 5.Y.229.154; 5.Y.229.157; 5.Y.229.166; 5.Y.229.169; 5.Y.229.172; 5.Y.229.175; 5.Y.229.240; 5.Y.229.244; 5.Y.230.228; 5.Y.230.229; 5.Y.230.230; 5.Y.230.231; 5.Y.230.236; 5.Y.230.237; 5.Y.230.238; 5.Y.230.239; 5.Y.230.154; 5.Y.230.157; 5.Y.230.166; 5.Y.230.169; 5.Y.230.172; 5.Y.230.175; 5.Y.230.240; 5.Y.230.244; 5.Y.231.228; 5.Y.231.229; 5.Y.231.230; 5.Y.231.231; 5.Y.231.236; 5.Y.231.237; 5.Y.231.238; 5.Y.231.239; 5.Y.231.154; 5.Y.231.157; 5.Y.231.166; 5.Y.231.169; 5.Y.231.172; 5.Y.231.175; 5.Y.231.240; 5.Y.231.244; 5.Y.236.228; 5.Y.236.229; 5.Y.236.230; 5.Y.236.231; 5.Y.236.236; 5.Y.236.237; 5.Y.236.238; 5.Y.236.239; 5.Y.236.154; 5.Y.236.157; 5.Y.236.166; 5.Y.236.169; 5.Y.236.172; 5.Y.236.175; 5.Y.236.240; 5.Y.236.244; 5.Y.237.228; 5.Y.237.229; 5.Y.237.230; 5.Y.237.231; 5.Y.237.236; 5.Y.237.237; 5.Y.237.238; 5.Y.237.239; 5.Y.237.154; 5.Y.237.157; 5.Y.237.166; 5.Y.237.169; 5.Y.237.172; 5.Y.237.175; 5.Y.237.240; 5.Y.237.244; 5.Y.238.228; 5.Y.238.229; 5.Y.238.230; 5.Y.238.231; 5.Y.238.236; 5.Y.238.237; 5.Y.238.238; 5.Y.238.239; 5.Y.238.154; 5.Y.238.157; 5.Y.238.166; 5.Y.238.169; 5.Y.238.172; 5.Y.238.175; 5.Y.238.240; 5.Y.238.244; 5.Y.239.228; 5.Y.239.229; 5.Y.239.230; 5.Y.239.231; 5.Y.239.236; 5.Y.239.237; 5.Y.239.238; 5.Y.239.239; 5.Y.239.154; 5.Y.239.157; 5.Y.239.166; 5.Y.239.169; 5.Y.239.172; 5.Y.239.175; 5.Y.239.240; 5.Y.239.244; 5.Y.154.228; 5.Y.154.229; 5.Y.154.230; 5.Y.154.231; 5.Y.154.236; 5.Y.154.237; 5.Y.154.238; 5.Y.154.239; 5.Y.154.154; 5.Y.154.157; 5.Y.154.166; 5.Y.154.169; 5.Y.154.172; 5.Y.154.175; 5.Y.154.240; 5.Y.154.244; 5.Y.157.228; 5.Y.157.229; 5.Y.157.230; 5.Y.157.231; 5.Y.157.236; 5.Y.157.237; 5.Y.157.238; 5.Y.157.239; 5.Y.157.154; 5.Y.157.157; 5.Y.157.166; 5.Y.157.169; 5.Y.157.172; 5.Y.157.175; 5.Y.157.240; 5.Y.157.244; 5.Y.166.228; 5.Y.166.229; 5.Y.166.230; 5.Y.166.231; 5.Y.166.236; 5.Y.166.237; 5.Y.166.238; 5.Y.166.239; 5.Y.166.154; 5.Y.166.157; 5.Y.166.166; 5.Y.166.169; 5.Y.166.172; 5.Y.166.175; 5.Y.166.240; 5.Y.166.244; 5.Y.169.228; 5.Y.169.229; 5.Y.169.230; 5.Y.169.231; 5.Y.169.236; 5.Y.169.237; 5.Y.169.238; 5.Y.169.239; 5.Y.169.154; 5.Y.169.157; 5.Y.169.166; 5.Y.169.169; 5.Y.169.172; 5.Y.169.175; 5.Y.169.240; 5.Y.169.244; 5.Y.172.228; 5.Y.172.229; 5.Y.172.230; 5.Y.172.231; 5.Y.172.236; 5.Y.172.237; 5.Y.172.238; 5.Y.172.239; 5.Y.172.154; 5.Y.172.157; 5.Y.172.166; 5.Y.172.169; 5.Y.172.172; 5.Y.172.175; 5.Y.172.240; 5.Y.172.244; 5.Y.175.228; 5.Y.175.229; 5.Y.175.230; 5.Y.175.231; 5.Y.175.236; 5.Y.175.237; 5.Y.175.238; 5.Y.175.239; 5.Y.175.154; 5.Y.175.157; 5.Y.175.166; 5.Y.175.169; 5.Y.175.172; 5.Y.175.175; 5.Y.175.240; 5.Y.175.244; 5.Y.240.228; 5.Y.240.229; 5.Y.240.230; 5.Y.240.231; 5.Y.240.236; 5.Y.240.237; 5.Y.240.238; 5.Y.240.239; 5.Y.240.154; 5.Y.240.157; 5.Y.240.166; 5.Y.240.169; 5.Y.240.172; 5.Y.240.175; 5.Y.240.240; 5.Y.240.244; 5.Y.244.228; 5.Y.244.229; 5.Y.244.230; 5.Y.244.231; 5.Y.244.236; 5.Y.244.237; 5.Y.244.238; 5.Y.244.239; 5.Y.244.154; 5.Y.244.157; 5.Y.244.166; 5.Y.244.169; 5.Y.244.172; 5.Y.244.175; 5.Y.244.240; 5.Y.244.244;
6.B의 전구 약물
6.B.228.228; 6.B.228.229; 6.B.228.230; 6.B.228.231; 6.B.228.236; 6.B.228.237; 6.B.228.238; 6.B.228.239; 6.B.228.154; 6.B.228.157; 6.B.228.166; 6.B.228.169; 6.B.228.172; 6.B.228.175; 6.B.228.240; 6.B.228.244; 6.B.229.228; 6.B.229.229; 6.B.229.230; 6.B.229.231; 6.B.229.236; 6.B.229.237; 6.B.229.238; 6.B.229.239; 6.B.229.154; 6.B.229.157; 6.B.229.166; 6.B.229.169; 6.B.229.172; 6.B.229.175; 6.B.229.240; 6.B.229.244; 6.B.230.228; 6.B.230.229; 6.B.230.230; 6.B.230.231; 6.B.230.236; 6.B.230.237; 6.B.230.238; 6.B.230.239; 6.B.230.154; 6.B.230.157; 6.B.230.166; 6.B.230.169; 6.B.230.172; 6.B.230.175; 6.B.230.240; 6.B.230.244; 6.B.231.228; 6.B.231.229; 6.B.231.230; 6.B.231.231; 6.B.231.236; 6.B.231.237; 6.B.231.238; 6.B.231.239; 6.B.231.154; 6.B.231.157; 6.B.231.166; 6.B.231.169; 6.B.231.172; 6.B.231.175; 6.B.231.240; 6.B.231.244; 6.B.236.228; 6.B.236.229; 6.B.236.230; 6.B.236.231; 6.B.236.236; 6.B.236.237; 6.B.236.238; 6.B.236.239; 6.B.236.154; 6.B.236.157; 6.B.236.166; 6.B.236.169; 6.B.236.172; 6.B.236.175; 6.B.236.240; 6.B.236.244; 6.B.237.228; 6.B.237.229; 6.B.237.230; 6.B.237.231; 6.B.237.236; 6.B.237.237; 6.B.237.238; 6.B.237.239; 6.B.237.154; 6.B.237.157; 6.B.237.166; 6.B.237.169; 6.B.237.172; 6.B.237.175; 6.B.237.240; 6.B.237.244; 6.B.238.228; 6.B.238.229; 6.B.238.230; 6.B.238.231; 6.B.238.236; 6.B.238.237; 6.B.238.238; 6.B.238.239; 6.B.238.154; 6.B.238.157; 6.B.238.166; 6.B.238.169; 6.B.238.172; 6.B.238.175; 6.B.238.240; 6.B.238.244; 6.B.239.228; 6.B.239.229; 6.B.239.230; 6.B.239.231; 6.B.239.236; 6.B.239.237; 6.B.239.238; 6.B.239.239; 6.B.239.154; 6.B.239.157; 6.B.239.166; 6.B.239.169; 6.B.239.172; 6.B.239.175; 6.B.239.240; 6.B.239.244; 6.B.154.228; 6.B.154.229; 6.B.154.230; 6.B.154.231; 6.B.154.236; 6.B.154.237; 6.B.154.238; 6.B.154.239; 6.B.154.154; 6.B.154.157; 6.B.154.166; 6.B.154.169; 6.B.154.172; 6.B.154.175; 6.B.154.240; 6.B.154.244; 6.B.157.228; 6.B.157.229; 6.B.157.230; 6.B.157.231; 6.B.157.236; 6.B.157.237; 6.B.157.238; 6.B.157.239; 6.B.157.154; 6.B.157.157; 6.B.157.166; 6.B.157.169; 6.B.157.172; 6.B.157.175; 6.B.157.240; 6.B.157.244; 6.B.166.228; 6.B.166.229; 6.B.166.230; 6.B.166.231; 6.B.166.236; 6.B.166.237; 6.B.166.238; 6.B.166.239; 6.B.166.154; 6.B.166.157; 6.B.166.166; 6.B.166.169; 6.B.166.172; 6.B.166.175; 6.B.166.240; 6.B.166.244; 6.B.169.228; 6.B.169.229; 6.B.169.230; 6.B.169.231; 6.B.169.236; 6.B.169.237; 6.B.169.238; 6.B.169.239; 6.B.169.154; 6.B.169.157; 6.B.169.166; 6.B.169.169; 6.B.169.172; 6.B.169.175; 6.B.169.240; 6.B.169.244; 6.B.172.228; 6.B.172.229; 6.B.172.230; 6.B.172.231; 6.B.172.236; 6.B.172.237; 6.B.172.238; 6.B.172.239; 6.B.172.154; 6.B.172.157; 6.B.172.166; 6.B.172.169; 6.B.172.172; 6.B.172.175; 6.B.172.240; 6.B.172.244; 6.B.175.228; 6.B.175.229; 6.B.175.230; 6.B.175.231; 6.B.175.236; 6.B.175.237; 6.B.175.238; 6.B.175.239; 6.B.175.154; 6.B.175.157; 6.B.175.166; 6.B.175.169; 6.B.175.172; 6.B.175.175; 6.B.175.240; 6.B.175.244; 6.B.240.228; 6.B.240.229; 6.B.240.230; 6.B.240.231; 6.B.240.236; 6.B.240.237; 6.B.240.238; 6.B.240.239; 6.B.240.154; 6.B.240.157; 6.B.240.166; 6.B.240.169; 6.B.240.172; 6.B.240.175; 6.B.240.240; 6.B.240.244; 6.B.244.228; 6.B.244.229; 6.B.244.230; 6.B.244.231; 6.B.244.236; 6.B.244.237; 6.B.244.238; 6.B.244.239; 6.B.244.154; 6.B.244.157; 6.B.244.166; 6.B.244.169; 6.B.244.172; 6.B.244.175; 6.B.244.240; 6.B.244.244;
6.D의 전구 약물
6.D.228.228; 6.D.228.229; 6.D.228.230; 6.D.228.231; 6.D.228.236; 6.D.228.237; 6.D.228.238; 6.D.228.239; 6.D.228.154; 6.D.228.157; 6.D.228.166; 6.D.228.169; 6.D.228.172; 6.D.228.175; 6.D.228.240; 6.D.228.244; 6.D.229.228; 6.D.229.229; 6.D.229.230; 6.D.229.231; 6.D.229.236; 6.D.229.237; 6.D.229.238; 6.D.229.239; 6.D.229.154; 6.D.229.157; 6.D.229.166; 6.D.229.169; 6.D.229.172; 6.D.229.175; 6.D.229.240; 6.D.229.244; 6.D.230.228; 6.D.230.229; 6.D.230.230; 6.D.230.231; 6.D.230.236; 6.D.230.237; 6.D.230.238; 6.D.230.239; 6.D.230.154; 6.D.230.157; 6.D.230.166; 6.D.230.169; 6.D.230.172; 6.D.230.175; 6.D.230.240; 6.D.230.244; 6.D.231.228; 6.D.231.229; 6.D.231.230; 6.D.231.231; 6.D.231.236; 6.D.231.237; 6.D.231.238; 6.D.231.239; 6.D.231.154; 6.D.231.157; 6.D.231.166; 6.D.231.169; 6.D.231.172; 6.D.231.175; 6.D.231.240; 6.D.231.244; 6.D.236.228; 6.D.236.229; 6.D.236.230; 6.D.236.231; 6.D.236.236; 6.D.236.237; 6.D.236.238; 6.D.236.239; 6.D.236.154; 6.D.236.157; 6.D.236.166; 6.D.236.169; 6.D.236.172; 6.D.236.175; 6.D.236.240; 6.D.236.244; 6.D.237.228; 6.D.237.229; 6.D.237.230; 6.D.237.231; 6.D.237.236; 6.D.237.237; 6.D.237.238; 6.D.237.239; 6.D.237.154; 6.D.237.157; 6.D.237.166; 6.D.237.169; 6.D.237.172; 6.D.237.175; 6.D.237.240; 6.D.237.244; 6.D.238.228; 6.D.238.229; 6.D.238.230; 6.D.238.231; 6.D.238.236; 6.D.238.237; 6.D.238.238; 6.D.238.239; 6.D.238.154; 6.D.238.157; 6.D.238.166; 6.D.238.169; 6.D.238.172; 6.D.238.175; 6.D.238.240; 6.D.238.244; 6.D.239.228; 6.D.239.229; 6.D.239.230; 6.D.239.231; 6.D.239.236; 6.D.239.237; 6.D.239.238; 6.D.239.239; 6.D.239.154; 6.D.239.157; 6.D.239.166; 6.D.239.169; 6.D.239.172; 6.D.239.175; 6.D.239.240; 6.D.239.244; 6.D.154.228; 6.D.154.229; 6.D.154.230; 6.D.154.231; 6.D.154.236; 6.D.154.237; 6.D.154.238; 6.D.154.239; 6.D.154.154; 6.D.154.157; 6.D.154.166; 6.D.154.169; 6.D.154.172; 6.D.154.175; 6.D.154.240; 6.D.154.244; 6.D.157.228; 6.D.157.229; 6.D.157.230; 6.D.157.231; 6.D.157.236; 6.D.157.237; 6.D.157.238; 6.D.157.239; 6.D.157.154; 6.D.157.157; 6.D.157.166; 6.D.157.169; 6.D.157.172; 6.D.157.175; 6.D.157.240; 6.D.157.244; 6.D.166.228; 6.D.166.229; 6.D.166.230; 6.D.166.231; 6.D.166.236; 6.D.166.237; 6.D.166.238; 6.D.166.239; 6.D.166.154; 6.D.166.157; 6.D.166.166; 6.D.166.169; 6.D.166.172; 6.D.166.175; 6.D.166.240; 6.D.166.244; 6.D.169.228; 6.D.169.229; 6.D.169.230; 6.D.169.231; 6.D.169.236; 6.D.169.237; 6.D.169.238; 6.D.169.239; 6.D.169.154; 6.D.169.157; 6.D.169.166; 6.D.169.169; 6.D.169.172; 6.D.169.175; 6.D.169.240; 6.D.169.244; 6.D.172.228; 6.D.172.229; 6.D.172.230; 6.D.172.231; 6.D.172.236; 6.D.172.237; 6.D.172.238; 6.D.172.239; 6.D.172.154; 6.D.172.157; 6.D.172.166; 6.D.172.169; 6.D.172.172; 6.D.172.175; 6.D.172.240; 6.D.172.244; 6.D.175.228; 6.D.175.229; 6.D.175.230; 6.D.175.231; 6.D.175.236; 6.D.175.237; 6.D.175.238; 6.D.175.239; 6.D.175.154; 6.D.175.157; 6.D.175.166; 6.D.175.169; 6.D.175.172; 6.D.175.175; 6.D.175.240; 6.D.175.244; 6.D.240.228; 6.D.240.229; 6.D.240.230; 6.D.240.231; 6.D.240.236; 6.D.240.237; 6.D.240.238; 6.D.240.239; 6.D.240.154; 6.D.240.157; 6.D.240.166; 6.D.240.169; 6.D.240.172; 6.D.240.175; 6.D.240.240; 6.D.240.244; 6.D.244.228; 6.D.244.229; 6.D.244.230; 6.D.244.231; 6.D.244.236; 6.D.244.237; 6.D.244.238; 6.D.244.239; 6.D.244.154; 6.D.244.157; 6.D.244.166; 6.D.244.169; 6.D.244.172; 6.D.244.175; 6.D.244.240; 6.D.244.244;
6.E의 전구 약물
6.E.228.228; 6.E.228.229; 6.E.228.230; 6.E.228.231; 6.E.228.236; 6.E.228.237; 6.E.228.238; 6.E.228.239; 6.E.228.154; 6.E.228.157; 6.E.228.166; 6.E.228.169; 6.E.228.172; 6.E.228.175; 6.E.228.240; 6.E.228.244; 6.E.229.228; 6.E.229.229; 6.E.229.230; 6.E.229.231; 6.E.229.236; 6.E.229.237; 6.E.229.238; 6.E.229.239; 6.E.229.154; 6.E.229.157; 6.E.229.166; 6.E.229.169; 6.E.229.172; 6.E.229.175; 6.E.229.240; 6.E.229.244; 6.E.230.228; 6.E.230.229; 6.E.230.230; 6.E.230.231; 6.E.230.236; 6.E.230.237; 6.E.230.238; 6.E.230.239; 6.E.230.154; 6.E.230.157; 6.E.230.166; 6.E.230.169; 6.E.230.172; 6.E.230.175; 6.E.230.240; 6.E.230.244; 6.E.231.228; 6.E.231.229; 6.E.231.230; 6.E.231.231; 6.E.231.236; 6.E.231.237; 6.E.231.238; 6.E.231.239; 6.E.231.154; 6.E.231.157; 6.E.231.166; 6.E.231.169; 6.E.231.172; 6.E.231.175; 6.E.231.240; 6.E.231.244; 6.E.236.228; 6.E.236.229; 6.E.236.230; 6.E.236.231; 6.E.236.236; 6.E.236.237; 6.E.236.238; 6.E.236.239; 6.E.236.154; 6.E.236.157; 6.E.236.166; 6.E.236.169; 6.E.236.172; 6.E.236.175; 6.E.236.240; 6.E.236.244; 6.E.237.228; 6.E.237.229; 6.E.237.230; 6.E.237.231; 6.E.237.236; 6.E.237.237; 6.E.237.238; 6.E.237.239; 6.E.237.154; 6.E.237.157; 6.E.237.166; 6.E.237.169; 6.E.237.172; 6.E.237.175; 6.E.237.240; 6.E.237.244; 6.E.238.228; 6.E.238.229; 6.E.238.230; 6.E.238.231; 6.E.238.236; 6.E.238.237; 6.E.238.238; 6.E.238.239; 6.E.238.154; 6.E.238.157; 6.E.238.166; 6.E.238.169; 6.E.238.172; 6.E.238.175; 6.E.238.240; 6.E.238.244; 6.E.239.228; 6.E.239.229; 6.E.239.230; 6.E.239.231; 6.E.239.236; 6.E.239.237; 6.E.239.238; 6.E.239.239; 6.E.239.154; 6.E.239.157; 6.E.239.166; 6.E.239.169; 6.E.239.172; 6.E.239.175; 6.E.239.240; 6.E.239.244; 6.E.154.228; 6.E.154.229; 6.E.154.230; 6.E.154.231; 6.E.154.236; 6.E.154.237; 6.E.154.238; 6.E.154.239; 6.E.154.154; 6.E.154.157; 6.E.154.166; 6.E.154.169; 6.E.154.172; 6.E.154.175; 6.E.154.240; 6.E.154.244; 6.E.157.228; 6.E.157.229; 6.E.157.230; 6.E.157.231; 6.E.157.236; 6.E.157.237; 6.E.157.238; 6.E.157.239; 6.E.157.154; 6.E.157.157; 6.E.157.166; 6.E.157.169; 6.E.157.172; 6.E.157.175; 6.E.157.240; 6.E.157.244; 6.E.166.228; 6.E.166.229; 6.E.166.230; 6.E.166.231; 6.E.166.236; 6.E.166.237; 6.E.166.238; 6.E.166.239; 6.E.166.154; 6.E.166.157; 6.E.166.166; 6.E.166.169; 6.E.166.172; 6.E.166.175; 6.E.166.240; 6.E.166.244; 6.E.169.228; 6.E.169.229; 6.E.169.230; 6.E.169.231; 6.E.169.236; 6.E.169.237; 6.E.169.238; 6.E.169.239; 6.E.169.154; 6.E.169.157; 6.E.169.166; 6.E.169.169; 6.E.169.172; 6.E.169.175; 6.E.169.240; 6.E.169.244; 6.E.172.228; 6.E.172.229; 6.E.172.230; 6.E.172.231; 6.E.172.236; 6.E.172.237; 6.E.172.238; 6.E.172.239; 6.E.172.154; 6.E.172.157; 6.E.172.166; 6.E.172.169; 6.E.172.172; 6.E.172.175; 6.E.172.240; 6.E.172.244; 6.E.175.228; 6.E.175.229; 6.E.175.230; 6.E.175.231; 6.E.175.236; 6.E.175.237; 6.E.175.238; 6.E.175.239; 6.E.175.154; 6.E.175.157; 6.E.175.166; 6.E.175.169; 6.E.175.172; 6.E.175.175; 6.E.175.240; 6.E.175.244; 6.E.240.228; 6.E.240.229; 6.E.240.230; 6.E.240.231; 6.E.240.236; 6.E.240.237; 6.E.240.238; 6.E.240.239; 6.E.240.154; 6.E.240.157; 6.E.240.166; 6.E.240.169; 6.E.240.172; 6.E.240.175; 6.E.240.240; 6.E.240.244; 6.E.244.228; 6.E.244.229; 6.E.244.230; 6.E.244.231; 6.E.244.236; 6.E.244.237; 6.E.244.238; 6.E.244.239; 6.E.244.154; 6.E.244.157; 6.E.244.166; 6.E.244.169; 6.E.244.172; 6.E.244.175; 6.E.244.240; 6.E.244.244;
6.G의 전구 약물
6.G.228.228; 6.G.228.229; 6.G.228.230; 6.G.228.231; 6.G.228.236; 6.G.228.237; 6.G.228.238; 6.G.228.239; 6.G.228.154; 6.G.228.157; 6.G.228.166; 6.G.228.169; 6.G.228.172; 6.G.228.175; 6.G.228.240; 6.G.228.244; 6.G.229.228; 6.G.229.229; 6.G.229.230; 6.G.229.231; 6.G.229.236; 6.G.229.237; 6.G.229.238; 6.G.229.239; 6.G.229.154; 6.G.229.157; 6.G.229.166; 6.G.229.169; 6.G.229.172; 6.G.229.175; 6.G.229.240; 6.G.229.244; 6.G.230.228; 6.G.230.229; 6.G.230.230; 6.G.230.231; 6.G.230.236; 6.G.230.237; 6.G.230.238; 6.G.230.239; 6.G.230.154; 6.G.230.157; 6.G.230.166; 6.G.230.169; 6.G.230.172; 6.G.230.175; 6.G.230.240; 6.G.230.244; 6.G.231.228; 6.G.231.229; 6.G.231.230; 6.G.231.231; 6.G.231.236; 6.G.231.237; 6.G.231.238; 6.G.231.239; 6.G.231.154; 6.G.231.157; 6.G.231.166; 6.G.231.169; 6.G.231.172; 6.G.231.175; 6.G.231.240; 6.G.231.244; 6.G.236.228; 6.G.236.229; 6.G.236.230; 6.G.236.231; 6.G.236.236; 6.G.236.237; 6.G.236.238; 6.G.236.239; 6.G.236.154; 6.G.236.157; 6.G.236.166; 6.G.236.169; 6.G.236.172; 6.G.236.175; 6.G.236.240; 6.G.236.244; 6.G.237.228; 6.G.237.229; 6.G.237.230; 6.G.237.231; 6.G.237.236; 6.G.237.237; 6.G.237.238; 6.G.237.239; 6.G.237.154; 6.G.237.157; 6.G.237.166; 6.G.237.169; 6.G.237.172; 6.G.237.175; 6.G.237.240; 6.G.237.244; 6.G.238.228; 6.G.238.229; 6.G.238.230; 6.G.238.231; 6.G.238.236; 6.G.238.237; 6.G.238.238; 6.G.238.239; 6.G.238.154; 6.G.238.157; 6.G.238.166; 6.G.238.169; 6.G.238.172; 6.G.238.175; 6.G.238.240; 6.G.238.244; 6.G.239.228; 6.G.239.229; 6.G.239.230; 6.G.239.231; 6.G.239.236; 6.G.239.237; 6.G.239.238; 6.G.239.239; 6.G.239.154; 6.G.239.157; 6.G.239.166; 6.G.239.169; 6.G.239.172; 6.G.239.175; 6.G.239.240; 6.G.239.244; 6.G.154.228; 6.G.154.229; 6.G.154.230; 6.G.154.231; 6.G.154.236; 6.G.154.237; 6.G.154.238; 6.G.154.239; 6.G.154.154; 6.G.154.157; 6.G.154.166; 6.G.154.169; 6.G.154.172; 6.G.154.175; 6.G.154.240; 6.G.154.244; 6.G.157.228; 6.G.157.229; 6.G.157.230; 6.G.157.231; 6.G.157.236; 6.G.157.237; 6.G.157.238; 6.G.157.239; 6.G.157.154; 6.G.157.157; 6.G.157.166; 6.G.157.169; 6.G.157.172; 6.G.157.175; 6.G.157.240; 6.G.157.244; 6.G.166.228; 6.G.166.229; 6.G.166.230; 6.G.166.231; 6.G.166.236; 6.G.166.237; 6.G.166.238; 6.G.166.239; 6.G.166.154; 6.G.166.157; 6.G.166.166; 6.G.166.169; 6.G.166.172; 6.G.166.175; 6.G.166.240; 6.G.166.244; 6.G.169.228; 6.G.169.229; 6.G.169.230; 6.G.169.231; 6.G.169.236; 6.G.169.237; 6.G.169.238; 6.G.169.239; 6.G.169.154; 6.G.169.157; 6.G.169.166; 6.G.169.169; 6.G.169.172; 6.G.169.175; 6.G.169.240; 6.G.169.244; 6.G.172.228; 6.G.172.229; 6.G.172.230; 6.G.172.231; 6.G.172.236; 6.G.172.237; 6.G.172.238; 6.G.172.239; 6.G.172.154; 6.G.172.157; 6.G.172.166; 6.G.172.169; 6.G.172.172; 6.G.172.175; 6.G.172.240; 6.G.172.244; 6.G.175.228; 6.G.175.229; 6.G.175.230; 6.G.175.231; 6.G.175.236; 6.G.175.237; 6.G.175.238; 6.G.175.239; 6.G.175.154; 6.G.175.157; 6.G.175.166; 6.G.175.169; 6.G.175.172; 6.G.175.175; 6.G.175.240; 6.G.175.244; 6.G.240.228; 6.G.240.229; 6.G.240.230; 6.G.240.231; 6.G.240.236; 6.G.240.237; 6.G.240.238; 6.G.240.239; 6.G.240.154; 6.G.240.157; 6.G.240.166; 6.G.240.169; 6.G.240.172; 6.G.240.175; 6.G.240.240; 6.G.240.244; 6.G.244.228; 6.G.244.229; 6.G.244.230; 6.G.244.231; 6.G.244.236; 6.G.244.237; 6.G.244.238; 6.G.244.239; 6.G.244.154; 6.G.244.157; 6.G.244.166; 6.G.244.169; 6.G.244.172; 6.G.244.175; 6.G.244.240; 6.G.244.244;
6.I의 전구 약물
6.I.228.228; 6.I.228.229; 6.I.228.230; 6.I.228.231; 6.I.228.236; 6.I.228.237; 6.I.228.238; 6.I.228.239; 6.I.228.154; 6.I.228.157; 6.I.228.166; 6.I.228.169; 6.I.228.172; 6.I.228.175; 6.I.228.240; 6.I.228.244; 6.I.229.228; 6.I.229.229; 6.I.229.230; 6.I.229.231; 6.I.229.236; 6.I.229.237; 6.I.229.238; 6.I.229.239; 6.I.229.154; 6.I.229.157; 6.I.229.166; 6.I.229.169; 6.I.229.172; 6.I.229.175; 6.I.229.240; 6.I.229.244; 6.I.230.228; 6.I.230.229; 6.I.230.230; 6.I.230.231; 6.I.230.236; 6.I.230.237; 6.I.230.238; 6.I.230.239; 6.I.230.154; 6.I.230.157; 6.I.230.166; 6.I.230.169; 6.I.230.172; 6.I.230.175; 6.I.230.240; 6.I.230.244; 6.I.231.228; 6.I.231.229; 6.I.231.230; 6.I.231.231; 6.I.231.236; 6.I.231.237; 6.I.231.238; 6.I.231.239; 6.I.231.154; 6.I.231.157; 6.I.231.166; 6.I.231.169; 6.I.231.172; 6.I.231.175; 6.I.231.240; 6.I.231.244; 6.I.236.228; 6.I.236.229; 6.I.236.230; 6.I.236.231; 6.I.236.236; 6.I.236.237; 6.I.236.238; 6.I.236.239; 6.I.236.154; 6.I.236.157; 6.I.236.166; 6.I.236.169; 6.I.236.172; 6.I.236.175; 6.I.236.240; 6.I.236.244; 6.I.237.228; 6.I.237.229; 6.I.237.230; 6.I.237.231; 6.I.237.236; 6.I.237.237; 6.I.237.238; 6.I.237.239; 6.I.237.154; 6.I.237.157; 6.I.237.166; 6.I.237.169; 6.I.237.172; 6.I.237.175; 6.I.237.240; 6.I.237.244; 6.I.238.228; 6.I.238.229; 6.I.238.230; 6.I.238.231; 6.I.238.236; 6.I.238.237; 6.I.238.238; 6.I.238.239; 6.I.238.154; 6.I.238.157; 6.I.238.166; 6.I.238.169; 6.I.238.172; 6.I.238.175; 6.I.238.240; 6.I.238.244; 6.I.239.228; 6.I.239.229; 6.I.239.230; 6.I.239.231; 6.I.239.236; 6.I.239.237; 6.I.239.238; 6.I.239.239; 6.I.239.154; 6.I.239.157; 6.I.239.166; 6.I.239.169; 6.I.239.172; 6.I.239.175; 6.I.239.240; 6.I.239.244; 6.I.154.228; 6.I.154.229; 6.I.154.230; 6.I.154.231; 6.I.154.236; 6.I.154.237; 6.I.154.238; 6.I.154.239; 6.I.154.154; 6.I.154.157; 6.I.154.166; 6.I.154.169; 6.I.154.172; 6.I.154.175; 6.I.154.240; 6.I.154.244; 6.I.157.228; 6.I.157.229; 6.I.157.230; 6.I.157.231; 6.I.157.236; 6.I.157.237; 6.I.157.238; 6.I.157.239; 6.I.157.154; 6.I.157.157; 6.I.157.166; 6.I.157.169; 6.I.157.172; 6.I.157.175; 6.I.157.240; 6.I.157.244; 6.I.166.228; 6.I.166.229; 6.I.166.230; 6.I.166.231; 6.I.166.236; 6.I.166.237; 6.I.166.238; 6.I.166.239; 6.I.166.154; 6.I.166.157; 6.I.166.166; 6.I.166.169; 6.I.166.172; 6.I.166.175; 6.I.166.240; 6.I.166.244; 6.I.169.228; 6.I.169.229; 6.I.169.230; 6.I.169.231; 6.I.169.236; 6.I.169.237; 6.I.169.238; 6.I.169.239; 6.I.169.154; 6.I.169.157; 6.I.169.166; 6.I.169.169; 6.I.169.172; 6.I.169.175; 6.I.169.240; 6.I.169.244; 6.I.172.228; 6.I.172.229; 6.I.172.230; 6.I.172.231; 6.I.172.236; 6.I.172.237; 6.I.172.238; 6.I.172.239; 6.I.172.154; 6.I.172.157; 6.I.172.166; 6.I.172.169; 6.I.172.172; 6.I.172.175; 6.I.172.240; 6.I.172.244; 6.I.175.228; 6.I.175.229; 6.I.175.230; 6.I.175.231; 6.I.175.236; 6.I.175.237; 6.I.175.238; 6.I.175.239; 6.I.175.154; 6.I.175.157; 6.I.175.166; 6.I.175.169; 6.I.175.172; 6.I.175.175; 6.I.175.240; 6.I.175.244; 6.I.240.228; 6.I.240.229; 6.I.240.230; 6.I.240.231; 6.I.240.236; 6.I.240.237; 6.I.240.238; 6.I.240.239; 6.I.240.154; 6.I.240.157; 6.I.240.166; 6.I.240.169; 6.I.240.172; 6.I.240.175; 6.I.240.240; 6.I.240.244; 6.I.244.228; 6.I.244.229; 6.I.244.230; 6.I.244.231; 6.I.244.236; 6.I.244.237; 6.I.244.238; 6.I.244.239; 6.I.244.154; 6.I.244.157; 6.I.244.166; 6.I.244.169; 6.I.244.172; 6.I.244.175; 6.I.244.240; 6.I.244.244;
6.J의 전구 약물
6.J.228.228; 6.J.228.229; 6.J.228.230; 6.J.228.231; 6.J.228.236; 6.J.228.237; 6.J.228.238; 6.J.228.239; 6.J.228.154; 6.J.228.157; 6.J.228.166; 6.J.228.169; 6.J.228.172; 6.J.228.175; 6.J.228.240; 6.J.228.244; 6.J.229.228; 6.J.229.229; 6.J.229.230; 6.J.229.231; 6.J.229.236; 6.J.229.237; 6.J.229.238; 6.J.229.239; 6.J.229.154; 6.J.229.157; 6.J.229.166; 6.J.229.169; 6.J.229.172; 6.J.229.175; 6.J.229.240; 6.J.229.244; 6.J.230.228; 6.J.230.229; 6.J.230.230; 6.J.230.231; 6.J.230.236; 6.J.230.237; 6.J.230.238; 6.J.230.239; 6.J.230.154; 6.J.230.157; 6.J.230.166; 6.J.230.169; 6.J.230.172; 6.J.230.175; 6.J.230.240; 6.J.230.244; 6.J.231.228; 6.J.231.229; 6.J.231.230; 6.J.231.231; 6.J.231.236; 6.J.231.237; 6.J.231.238; 6.J.231.239; 6.J.231.154; 6.J.231.157; 6.J.231.166; 6.J.231.169; 6.J.231.172; 6.J.231.175; 6.J.231.240; 6.J.231.244; 6.J.236.228; 6.J.236.229; 6.J.236.230; 6.J.236.231; 6.J.236.236; 6.J.236.237; 6.J.236.238; 6.J.236.239; 6.J.236.154; 6.J.236.157; 6.J.236.166; 6.J.236.169; 6.J.236.172; 6.J.236.175; 6.J.236.240; 6.J.236.244; 6.J.237.228; 6.J.237.229; 6.J.237.230; 6.J.237.231; 6.J.237.236; 6.J.237.237; 6.J.237.238; 6.J.237.239; 6.J.237.154; 6.J.237.157; 6.J.237.166; 6.J.237.169; 6.J.237.172; 6.J.237.175; 6.J.237.240; 6.J.237.244; 6.J.238.228; 6.J.238.229; 6.J.238.230; 6.J.238.231; 6.J.238.236; 6.J.238.237; 6.J.238.238; 6.J.238.239; 6.J.238.154; 6.J.238.157; 6.J.238.166; 6.J.238.169; 6.J.238.172; 6.J.238.175; 6.J.238.240; 6.J.238.244; 6.J.239.228; 6.J.239.229; 6.J.239.230; 6.J.239.231; 6.J.239.236; 6.J.239.237; 6.J.239.238; 6.J.239.239; 6.J.239.154; 6.J.239.157; 6.J.239.166; 6.J.239.169; 6.J.239.172; 6.J.239.175; 6.J.239.240; 6.J.239.244; 6.J.154.228; 6.J.154.229; 6.J.154.230; 6.J.154.231; 6.J.154.236; 6.J.154.237; 6.J.154.238; 6.J.154.239; 6.J.154.154; 6.J.154.157; 6.J.154.166; 6.J.154.169; 6.J.154.172; 6.J.154.175; 6.J.154.240; 6.J.154.244; 6.J.157.228; 6.J.157.229; 6.J.157.230; 6.J.157.231; 6.J.157.236; 6.J.157.237; 6.J.157.238; 6.J.157.239; 6.J.157.154; 6.J.157.157; 6.J.157.166; 6.J.157.169; 6.J.157.172; 6.J.157.175; 6.J.157.240; 6.J.157.244; 6.J.166.228; 6.J.166.229; 6.J.166.230; 6.J.166.231; 6.J.166.236; 6.J.166.237; 6.J.166.238; 6.J.166.239; 6.J.166.154; 6.J.166.157; 6.J.166.166; 6.J.166.169; 6.J.166.172; 6.J.166.175; 6.J.166.240; 6.J.166.244; 6.J.169.228; 6.J.169.229; 6.J.169.230; 6.J.169.231; 6.J.169.236; 6.J.169.237; 6.J.169.238; 6.J.169.239; 6.J.169.154; 6.J.169.157; 6.J.169.166; 6.J.169.169; 6.J.169.172; 6.J.169.175; 6.J.169.240; 6.J.169.244; 6.J.172.228; 6.J.172.229; 6.J.172.230; 6.J.172.231; 6.J.172.236; 6.J.172.237; 6.J.172.238; 6.J.172.239; 6.J.172.154; 6.J.172.157; 6.J.172.166; 6.J.172.169; 6.J.172.172; 6.J.172.175; 6.J.172.240; 6.J.172.244; 6.J.175.228; 6.J.175.229; 6.J.175.230; 6.J.175.231; 6.J.175.236; 6.J.175.237; 6.J.175.238; 6.J.175.239; 6.J.175.154; 6.J.175.157; 6.J.175.166; 6.J.175.169; 6.J.175.172; 6.J.175.175; 6.J.175.240; 6.J.175.244; 6.J.240.228; 6.J.240.229; 6.J.240.230; 6.J.240.231; 6.J.240.236; 6.J.240.237; 6.J.240.238; 6.J.240.239; 6.J.240.154; 6.J.240.157; 6.J.240.166; 6.J.240.169; 6.J.240.172; 6.J.240.175; 6.J.240.240; 6.J.240.244; 6.J.244.228; 6.J.244.229; 6.J.244.230; 6.J.244.231; 6.J.244.236; 6.J.244.237; 6.J.244.238; 6.J.244.239; 6.J.244.154; 6.J.244.157; 6.J.244.166; 6.J.244.169; 6.J.244.172; 6.J.244.175; 6.J.244.240; 6.J.244.244;
6.L의 전구 약물
6.L.228.228; 6.L.228.229; 6.L.228.230; 6.L.228.231; 6.L.228.236; 6.L.228.237; 6.L.228.238; 6.L.228.239; 6.L.228.154; 6.L.228.157; 6.L.228.166; 6.L.228.169; 6.L.228.172; 6.L.228.175; 6.L.228.240; 6.L.228.244; 6.L.229.228; 6.L.229.229; 6.L.229.230; 6.L.229.231; 6.L.229.236; 6.L.229.237; 6.L.229.238; 6.L.229.239; 6.L.229.154; 6.L.229.157; 6.L.229.166; 6.L.229.169; 6.L.229.172; 6.L.229.175; 6.L.229.240; 6.L.229.244; 6.L.230.228; 6.L.230.229; 6.L.230.230; 6.L.230.231; 6.L.230.236; 6.L.230.237; 6.L.230.238; 6.L.230.239; 6.L.230.154; 6.L.230.157; 6.L.230.166; 6.L.230.169; 6.L.230.172; 6.L.230.175; 6.L.230.240; 6.L.230.244; 6.L.231.228; 6.L.231.229; 6.L.231.230; 6.L.231.231; 6.L.231.236; 6.L.231.237; 6.L.231.238; 6.L.231.239; 6.L.231.154; 6.L.231.157; 6.L.231.166; 6.L.231.169; 6.L.231.172; 6.L.231.175; 6.L.231.240; 6.L.231.244; 6.L.236.228; 6.L.236.229; 6.L.236.230; 6.L.236.231; 6.L.236.236; 6.L.236.237; 6.L.236.238; 6.L.236.239; 6.L.236.154; 6.L.236.157; 6.L.236.166; 6.L.236.169; 6.L.236.172; 6.L.236.175; 6.L.236.240; 6.L.236.244; 6.L.237.228; 6.L.237.229; 6.L.237.230; 6.L.237.231; 6.L.237.236; 6.L.237.237; 6.L.237.238; 6.L.237.239; 6.L.237.154; 6.L.237.157; 6.L.237.166; 6.L.237.169; 6.L.237.172; 6.L.237.175; 6.L.237.240; 6.L.237.244; 6.L.238.228; 6.L.238.229; 6.L.238.230; 6.L.238.231; 6.L.238.236; 6.L.238.237; 6.L.238.238; 6.L.238.239; 6.L.238.154; 6.L.238.157; 6.L.238.166; 6.L.238.169; 6.L.238.172; 6.L.238.175; 6.L.238.240; 6.L.238.244; 6.L.239.228; 6.L.239.229; 6.L.239.230; 6.L.239.231; 6.L.239.236; 6.L.239.237; 6.L.239.238; 6.L.239.239; 6.L.239.154; 6.L.239.157; 6.L.239.166; 6.L.239.169; 6.L.239.172; 6.L.239.175; 6.L.239.240; 6.L.239.244; 6.L.154.228; 6.L.154.229; 6.L.154.230; 6.L.154.231; 6.L.154.236; 6.L.154.237; 6.L.154.238; 6.L.154.239; 6.L.154.154; 6.L.154.157; 6.L.154.166; 6.L.154.169; 6.L.154.172; 6.L.154.175; 6.L.154.240; 6.L.154.244; 6.L.157.228; 6.L.157.229; 6.L.157.230; 6.L.157.231; 6.L.157.236; 6.L.157.237; 6.L.157.238; 6.L.157.239; 6.L.157.154; 6.L.157.157; 6.L.157.166; 6.L.157.169; 6.L.157.172; 6.L.157.175; 6.L.157.240; 6.L.157.244; 6.L.166.228; 6.L.166.229; 6.L.166.230; 6.L.166.231; 6.L.166.236; 6.L.166.237; 6.L.166.238; 6.L.166.239; 6.L.166.154; 6.L.166.157; 6.L.166.166; 6.L.166.169; 6.L.166.172; 6.L.166.175; 6.L.166.240; 6.L.166.244; 6.L.169.228; 6.L.169.229; 6.L.169.230; 6.L.169.231; 6.L.169.236; 6.L.169.237; 6.L.169.238; 6.L.169.239; 6.L.169.154; 6.L.169.157; 6.L.169.166; 6.L.169.169; 6.L.169.172; 6.L.169.175; 6.L.169.240; 6.L.169.244; 6.L.172.228; 6.L.172.229; 6.L.172.230; 6.L.172.231; 6.L.172.236; 6.L.172.237; 6.L.172.238; 6.L.172.239; 6.L.172.154; 6.L.172.157; 6.L.172.166; 6.L.172.169; 6.L.172.172; 6.L.172.175; 6.L.172.240; 6.L.172.244; 6.L.175.228; 6.L.175.229; 6.L.175.230; 6.L.175.231; 6.L.175.236; 6.L.175.237; 6.L.175.238; 6.L.175.239; 6.L.175.154; 6.L.175.157; 6.L.175.166; 6.L.175.169; 6.L.175.172; 6.L.175.175; 6.L.175.240; 6.L.175.244; 6.L.240.228; 6.L.240.229; 6.L.240.230; 6.L.240.231; 6.L.240.236; 6.L.240.237; 6.L.240.238; 6.L.240.239; 6.L.240.154; 6.L.240.157; 6.L.240.166; 6.L.240.169; 6.L.240.172; 6.L.240.175; 6.L.240.240; 6.L.240.244; 6.L.244.228; 6.L.244.229; 6.L.244.230; 6.L.244.231; 6.L.244.236; 6.L.244.237; 6.L.244.238; 6.L.244.239; 6.L.244.154; 6.L.244.157; 6.L.244.166; 6.L.244.169; 6.L.244.172; 6.L.244.175; 6.L.244.240; 6.L.244.244;
6.O의 전구 약물
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6.P의 전구 약물
6.P.228.228; 6.P.228.229; 6.P.228.230; 6.P.228.231; 6.P.228.236; 6.P.228.237; 6.P.228.238; 6.P.228.239; 6.P.228.154; 6.P.228.157; 6.P.228.166; 6.P.228.169; 6.P.228.172; 6.P.228.175; 6.P.228.240; 6.P.228.244; 6.P.229.228; 6.P.229.229; 6.P.229.230; 6.P.229.231; 6.P.229.236; 6.P.229.237; 6.P.229.238; 6.P.229.239; 6.P.229.154; 6.P.229.157; 6.P.229.166; 6.P.229.169; 6.P.229.172; 6.P.229.175; 6.P.229.240; 6.P.229.244; 6.P.230.228; 6.P.230.229; 6.P.230.230; 6.P.230.231; 6.P.230.236; 6.P.230.237; 6.P.230.238; 6.P.230.239; 6.P.230.154; 6.P.230.157; 6.P.230.166; 6.P.230.169; 6.P.230.172; 6.P.230.175; 6.P.230.240; 6.P.230.244; 6.P.231.228; 6.P.231.229; 6.P.231.230; 6.P.231.231; 6.P.231.236; 6.P.231.237; 6.P.231.238; 6.P.231.239; 6.P.231.154; 6.P.231.157; 6.P.231.166; 6.P.231.169; 6.P.231.172; 6.P.231.175; 6.P.231.240; 6.P.231.244; 6.P.236.228; 6.P.236.229; 6.P.236.230; 6.P.236.231; 6.P.236.236; 6.P.236.237; 6.P.236.238; 6.P.236.239; 6.P.236.154; 6.P.236.157; 6.P.236.166; 6.P.236.169; 6.P.236.172; 6.P.236.175; 6.P.236.240; 6.P.236.244; 6.P.237.228; 6.P.237.229; 6.P.237.230; 6.P.237.231; 6.P.237.236; 6.P.237.237; 6.P.237.238; 6.P.237.239; 6.P.237.154; 6.P.237.157; 6.P.237.166; 6.P.237.169; 6.P.237.172; 6.P.237.175; 6.P.237.240; 6.P.237.244; 6.P.238.228; 6.P.238.229; 6.P.238.230; 6.P.238.231; 6.P.238.236; 6.P.238.237; 6.P.238.238; 6.P.238.239; 6.P.238.154; 6.P.238.157; 6.P.238.166; 6.P.238.169; 6.P.238.172; 6.P.238.175; 6.P.238.240; 6.P.238.244; 6.P.239.228; 6.P.239.229; 6.P.239.230; 6.P.239.231; 6.P.239.236; 6.P.239.237; 6.P.239.238; 6.P.239.239; 6.P.239.154; 6.P.239.157; 6.P.239.166; 6.P.239.169; 6.P.239.172; 6.P.239.175; 6.P.239.240; 6.P.239.244; 6.P.154.228; 6.P.154.229; 6.P.154.230; 6.P.154.231; 6.P.154.236; 6.P.154.237; 6.P.154.238; 6.P.154.239; 6.P.154.154; 6.P.154.157; 6.P.154.166; 6.P.154.169; 6.P.154.172; 6.P.154.175; 6.P.154.240; 6.P.154.244; 6.P.157.228; 6.P.157.229; 6.P.157.230; 6.P.157.231; 6.P.157.236; 6.P.157.237; 6.P.157.238; 6.P.157.239; 6.P.157.154; 6.P.157.157; 6.P.157.166; 6.P.157.169; 6.P.157.172; 6.P.157.175; 6.P.157.240; 6.P.157.244; 6.P.166.228; 6.P.166.229; 6.P.166.230; 6.P.166.231; 6.P.166.236; 6.P.166.237; 6.P.166.238; 6.P.166.239; 6.P.166.154; 6.P.166.157; 6.P.166.166; 6.P.166.169; 6.P.166.172; 6.P.166.175; 6.P.166.240; 6.P.166.244; 6.P.169.228; 6.P.169.229; 6.P.169.230; 6.P.169.231; 6.P.169.236; 6.P.169.237; 6.P.169.238; 6.P.169.239; 6.P.169.154; 6.P.169.157; 6.P.169.166; 6.P.169.169; 6.P.169.172; 6.P.169.175; 6.P.169.240; 6.P.169.244; 6.P.172.228; 6.P.172.229; 6.P.172.230; 6.P.172.231; 6.P.172.236; 6.P.172.237; 6.P.172.238; 6.P.172.239; 6.P.172.154; 6.P.172.157; 6.P.172.166; 6.P.172.169; 6.P.172.172; 6.P.172.175; 6.P.172.240; 6.P.172.244; 6.P.175.228; 6.P.175.229; 6.P.175.230; 6.P.175.231; 6.P.175.236; 6.P.175.237; 6.P.175.238; 6.P.175.239; 6.P.175.154; 6.P.175.157; 6.P.175.166; 6.P.175.169; 6.P.175.172; 6.P.175.175; 6.P.175.240; 6.P.175.244; 6.P.240.228; 6.P.240.229; 6.P.240.230; 6.P.240.231; 6.P.240.236; 6.P.240.237; 6.P.240.238; 6.P.240.239; 6.P.240.154; 6.P.240.157; 6.P.240.166; 6.P.240.169; 6.P.240.172; 6.P.240.175; 6.P.240.240; 6.P.240.244; 6.P.244.228; 6.P.244.229; 6.P.244.230; 6.P.244.231; 6.P.244.236; 6.P.244.237; 6.P.244.238; 6.P.244.239; 6.P.244.154; 6.P.244.157; 6.P.244.166; 6.P.244.169; 6.P.244.172; 6.P.244.175; 6.P.244.240; 6.P.244.244;
6.U의 전구 약물
6.U.228.228; 6.U.228.229; 6.U.228.230; 6.U.228.231; 6.U.228.236; 6.U.228.237; 6.U.228.238; 6.U.228.239; 6.U.228.154; 6.U.228.157; 6.U.228.166; 6.U.228.169; 6.U.228.172; 6.U.228.175; 6.U.228.240; 6.U.228.244; 6.U.229.228; 6.U.229.229; 6.U.229.230; 6.U.229.231; 6.U.229.236; 6.U.229.237; 6.U.229.238; 6.U.229.239; 6.U.229.154; 6.U.229.157; 6.U.229.166; 6.U.229.169; 6.U.229.172; 6.U.229.175; 6.U.229.240; 6.U.229.244; 6.U.230.228; 6.U.230.229; 6.U.230.230; 6.U.230.231; 6.U.230.236; 6.U.230.237; 6.U.230.238; 6.U.230.239; 6.U.230.154; 6.U.230.157; 6.U.230.166; 6.U.230.169; 6.U.230.172; 6.U.230.175; 6.U.230.240; 6.U.230.244; 6.U.231.228; 6.U.231.229; 6.U.231.230; 6.U.231.231; 6.U.231.236; 6.U.231.237; 6.U.231.238; 6.U.231.239; 6.U.231.154; 6.U.231.157; 6.U.231.166; 6.U.231.169; 6.U.231.172; 6.U.231.175; 6.U.231.240; 6.U.231.244; 6.U.236.228; 6.U.236.229; 6.U.236.230; 6.U.236.231; 6.U.236.236; 6.U.236.237; 6.U.236.238; 6.U.236.239; 6.U.236.154; 6.U.236.157; 6.U.236.166; 6.U.236.169; 6.U.236.172; 6.U.236.175; 6.U.236.240; 6.U.236.244; 6.U.237.228; 6.U.237.229; 6.U.237.230; 6.U.237.231; 6.U.237.236; 6.U.237.237; 6.U.237.238; 6.U.237.239; 6.U.237.154; 6.U.237.157; 6.U.237.166; 6.U.237.169; 6.U.237.172; 6.U.237.175; 6.U.237.240; 6.U.237.244; 6.U.238.228; 6.U.238.229; 6.U.238.230; 6.U.238.231; 6.U.238.236; 6.U.238.237; 6.U.238.238; 6.U.238.239; 6.U.238.154; 6.U.238.157; 6.U.238.166; 6.U.238.169; 6.U.238.172; 6.U.238.175; 6.U.238.240; 6.U.238.244; 6.U.239.228; 6.U.239.229; 6.U.239.230; 6.U.239.231; 6.U.239.236; 6.U.239.237; 6.U.239.238; 6.U.239.239; 6.U.239.154; 6.U.239.157; 6.U.239.166; 6.U.239.169; 6.U.239.172; 6.U.239.175; 6.U.239.240; 6.U.239.244; 6.U.154.228; 6.U.154.229; 6.U.154.230; 6.U.154.231; 6.U.154.236; 6.U.154.237; 6.U.154.238; 6.U.154.239; 6.U.154.154; 6.U.154.157; 6.U.154.166; 6.U.154.169; 6.U.154.172; 6.U.154.175; 6.U.154.240; 6.U.154.244; 6.U.157.228; 6.U.157.229; 6.U.157.230; 6.U.157.231; 6.U.157.236; 6.U.157.237; 6.U.157.238; 6.U.157.239; 6.U.157.154; 6.U.157.157; 6.U.157.166; 6.U.157.169; 6.U.157.172; 6.U.157.175; 6.U.157.240; 6.U.157.244; 6.U.166.228; 6.U.166.229; 6.U.166.230; 6.U.166.231; 6.U.166.236; 6.U.166.237; 6.U.166.238; 6.U.166.239; 6.U.166.154; 6.U.166.157; 6.U.166.166; 6.U.166.169; 6.U.166.172; 6.U.166.175; 6.U.166.240; 6.U.166.244; 6.U.169.228; 6.U.169.229; 6.U.169.230; 6.U.169.231; 6.U.169.236; 6.U.169.237; 6.U.169.238; 6.U.169.239; 6.U.169.154; 6.U.169.157; 6.U.169.166; 6.U.169.169; 6.U.169.172; 6.U.169.175; 6.U.169.240; 6.U.169.244; 6.U.172.228; 6.U.172.229; 6.U.172.230; 6.U.172.231; 6.U.172.236; 6.U.172.237; 6.U.172.238; 6.U.172.239; 6.U.172.154; 6.U.172.157; 6.U.172.166; 6.U.172.169; 6.U.172.172; 6.U.172.175; 6.U.172.240; 6.U.172.244; 6.U.175.228; 6.U.175.229; 6.U.175.230; 6.U.175.231; 6.U.175.236; 6.U.175.237; 6.U.175.238; 6.U.175.239; 6.U.175.154; 6.U.175.157; 6.U.175.166; 6.U.175.169; 6.U.175.172; 6.U.175.175; 6.U.175.240; 6.U.175.244; 6.U.240.228; 6.U.240.229; 6.U.240.230; 6.U.240.231; 6.U.240.236; 6.U.240.237; 6.U.240.238; 6.U.240.239; 6.U.240.154; 6.U.240.157; 6.U.240.166; 6.U.240.169; 6.U.240.172; 6.U.240.175; 6.U.240.240; 6.U.240.244; 6.U.244.228; 6.U.244.229; 6.U.244.230; 6.U.244.231; 6.U.244.236; 6.U.244.237; 6.U.244.238; 6.U.244.239; 6.U.244.154; 6.U.244.157; 6.U.244.166; 6.U.244.169; 6.U.244.172; 6.U.244.175; 6.U.244.240; 6.U.244.244;
6.W의 전구 약물
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6.Y의 전구 약물
6.Y.228.228; 6.Y.228.229; 6.Y.228.230; 6.Y.228.231; 6.Y.228.236; 6.Y.228.237; 6.Y.228.238; 6.Y.228.239; 6.Y.228.154; 6.Y.228.157; 6.Y.228.166; 6.Y.228.169; 6.Y.228.172; 6.Y.228.175; 6.Y.228.240; 6.Y.228.244; 6.Y.229.228; 6.Y.229.229; 6.Y.229.230; 6.Y.229.231; 6.Y.229.236; 6.Y.229.237; 6.Y.229.238; 6.Y.229.239; 6.Y.229.154; 6.Y.229.157; 6.Y.229.166; 6.Y.229.169; 6.Y.229.172; 6.Y.229.175; 6.Y.229.240; 6.Y.229.244; 6.Y.230.228; 6.Y.230.229; 6.Y.230.230; 6.Y.230.231; 6.Y.230.236; 6.Y.230.237; 6.Y.230.238; 6.Y.230.239; 6.Y.230.154; 6.Y.230.157; 6.Y.230.166; 6.Y.230.169; 6.Y.230.172; 6.Y.230.175; 6.Y.230.240; 6.Y.230.244; 6.Y.231.228; 6.Y.231.229; 6.Y.231.230; 6.Y.231.231; 6.Y.231.236; 6.Y.231.237; 6.Y.231.238; 6.Y.231.239; 6.Y.231.154; 6.Y.231.157; 6.Y.231.166; 6.Y.231.169; 6.Y.231.172; 6.Y.231.175; 6.Y.231.240; 6.Y.231.244; 6.Y.236.228; 6.Y.236.229; 6.Y.236.230; 6.Y.236.231; 6.Y.236.236; 6.Y.236.237; 6.Y.236.238; 6.Y.236.239; 6.Y.236.154; 6.Y.236.157; 6.Y.236.166; 6.Y.236.169; 6.Y.236.172; 6.Y.236.175; 6.Y.236.240; 6.Y.236.244; 6.Y.237.228; 6.Y.237.229; 6.Y.237.230; 6.Y.237.231; 6.Y.237.236; 6.Y.237.237; 6.Y.237.238; 6.Y.237.239; 6.Y.237.154; 6.Y.237.157; 6.Y.237.166; 6.Y.237.169; 6.Y.237.172; 6.Y.237.175; 6.Y.237.240; 6.Y.237.244; 6.Y.238.228; 6.Y.238.229; 6.Y.238.230; 6.Y.238.231; 6.Y.238.236; 6.Y.238.237; 6.Y.238.238; 6.Y.238.239; 6.Y.238.154; 6.Y.238.157; 6.Y.238.166; 6.Y.238.169; 6.Y.238.172; 6.Y.238.175; 6.Y.238.240; 6.Y.238.244; 6.Y.239.228; 6.Y.239.229; 6.Y.239.230; 6.Y.239.231; 6.Y.239.236; 6.Y.239.237; 6.Y.239.238; 6.Y.239.239; 6.Y.239.154; 6.Y.239.157; 6.Y.239.166; 6.Y.239.169; 6.Y.239.172; 6.Y.239.175; 6.Y.239.240; 6.Y.239.244; 6.Y.154.228; 6.Y.154.229; 6.Y.154.230; 6.Y.154.231; 6.Y.154.236; 6.Y.154.237; 6.Y.154.238; 6.Y.154.239; 6.Y.154.154; 6.Y.154.157; 6.Y.154.166; 6.Y.154.169; 6.Y.154.172; 6.Y.154.175; 6.Y.154.240; 6.Y.154.244; 6.Y.157.228; 6.Y.157.229; 6.Y.157.230; 6.Y.157.231; 6.Y.157.236; 6.Y.157.237; 6.Y.157.238; 6.Y.157.239; 6.Y.157.154; 6.Y.157.157; 6.Y.157.166; 6.Y.157.169; 6.Y.157.172; 6.Y.157.175; 6.Y.157.240; 6.Y.157.244; 6.Y.166.228; 6.Y.166.229; 6.Y.166.230; 6.Y.166.231; 6.Y.166.236; 6.Y.166.237; 6.Y.166.238; 6.Y.166.239; 6.Y.166.154; 6.Y.166.157; 6.Y.166.166; 6.Y.166.169; 6.Y.166.172; 6.Y.166.175; 6.Y.166.240; 6.Y.166.244; 6.Y.169.228; 6.Y.169.229; 6.Y.169.230; 6.Y.169.231; 6.Y.169.236; 6.Y.169.237; 6.Y.169.238; 6.Y.169.239; 6.Y.169.154; 6.Y.169.157; 6.Y.169.166; 6.Y.169.169; 6.Y.169.172; 6.Y.169.175; 6.Y.169.240; 6.Y.169.244; 6.Y.172.228; 6.Y.172.229; 6.Y.172.230; 6.Y.172.231; 6.Y.172.236; 6.Y.172.237; 6.Y.172.238; 6.Y.172.239; 6.Y.172.154; 6.Y.172.157; 6.Y.172.166; 6.Y.172.169; 6.Y.172.172; 6.Y.172.175; 6.Y.172.240; 6.Y.172.244; 6.Y.175.228; 6.Y.175.229; 6.Y.175.230; 6.Y.175.231; 6.Y.175.236; 6.Y.175.237; 6.Y.175.238; 6.Y.175.239; 6.Y.175.154; 6.Y.175.157; 6.Y.175.166; 6.Y.175.169; 6.Y.175.172; 6.Y.175.175; 6.Y.175.240; 6.Y.175.244; 6.Y.240.228; 6.Y.240.229; 6.Y.240.230; 6.Y.240.231; 6.Y.240.236; 6.Y.240.237; 6.Y.240.238; 6.Y.240.239; 6.Y.240.154; 6.Y.240.157; 6.Y.240.166; 6.Y.240.169; 6.Y.240.172; 6.Y.240.175; 6.Y.240.240; 6.Y.240.244; 6.Y.244.228; 6.Y.244.229; 6.Y.244.230; 6.Y.244.231; 6.Y.244.236; 6.Y.244.237; 6.Y.244.238; 6.Y.244.239; 6.Y.244.154; 6.Y.244.157; 6.Y.244.166; 6.Y.244.169; 6.Y.244.172; 6.Y.244.175; 6.Y.244.240; 6.Y.244.244;
7.AH의 전구 약물
7.AH.4.157; 7.AH.4.158; 7.AH.4.196; 7.AH.4.223; 7.AH.4.240; 7.AH.4.244; 7.AH.4.243; 7.AH.4.247; 7.AH.5.157; 7.AH.5.158; 7.AH.5.196; 7.AH.5.223; 7.AH.5.240; 7.AH.5.244; 7.AH.5.243; 7.AH.5.247; 7.AH.7.157; 7.AH.7.158; 7.AH.7.196; 7.AH.7.223; 7.AH.7.240; 7.AH.7.244; 7.AH.7.243; 7.AH.7.247; 7.AH.15.157; 7.AH.15.158; 7.AH.15.196; 7.AH.15.223; 7.AH.15.240; 7.AH.15.244; 7.AH.15.243; 7.AH.15.247; 7.AH.16.157; 7.AH.16.158; 7.AH.16.196; 7.AH.16.223; 7.AH.16.240; 7.AH.16.244; 7.AH.16.243; 7.AH.16.247; 7.AH.18.157; 7.AH.18.158; 7.AH.18.196; 7.AH.18.223; 7.AH.18.240; 7.AH.18.244; 7.AH.18.243; 7.AH.18.247; 7.AH.26.157; 7.AH.26.158; 7.AH.26.196; 7.AH.26.223; 7.AH.26.240; 7.AH.26.244; 7.AH.26.243; 7.AH.26.247; 7.AH.27.157; 7.AH.27.158; 7.AH.27.196; 7.AH.27.223; 7.AH.27.240; 7.AH.27.244; 7.AH.27.243; 7.AH.27.247; 7.AH.29.157; 7.AH.29.158; 7.AH.29.196; 7.AH.29.223; 7.AH.29.240; 7.AH.29.244; 7.AH.29.243; 7.AH.29.247; 7.AH.54.157; 7.AH.54.158; 7.AH.54.196; 7.AH.54.223; 7.AH.54.240; 7.AH.54.244; 7.AH.54.243; 7.AH.54.247; 7.AH.55.157; 7.AH.55.158; 7.AH.55.196; 7.AH.55.223; 7.AH.55.240; 7.AH.55.244; 7.AH.55.243; 7.AH.55.247; 7.AH.56.157; 7.AH.56.158; 7.AH.56.196; 7.AH.56.223; 7.AH.56.240; 7.AH.56.244; 7.AH.56.243; 7.AH.56.247; 7.AH.157.157; 7.AH.157.158; 7.AH.157.196; 7.AH.157.223; 7.AH.157.240; 7.AH.157.244; 7.AH.157.243; 7.AH.157.247; 7.AH.196.157; 7.AH.196.158; 7.AH.196.196; 7.AH.196.223; 7.AH.196.240; 7.AH.196.244; 7.AH.196.243; 7.AH.196.247; 7.AH.223.157; 7.AH.223.158; 7.AH.223.196; 7.AH.223.223; 7.AH.223.240; 7.AH.223.244; 7.AH.223.243; 7.AH.223.247; 7.AH.240.157; 7.AH.240.158; 7.AH.240.196; 7.AH.240.223; 7.AH.240.240; 7.AH.240.244; 7.AH.240.243; 7.AH.240.247; 7.AH.244.157; 7.AH.244.158; 7.AH.244.196; 7.AH.244.223; 7.AH.244.240; 7.AH.244.244; 7.AH.244.243; 7.AH.244.247; 7.AH.247.157; 7.AH.247.158; 7.AH.247.196; 7.AH.247.223; 7.AH.247.240; 7.AH.247.244; 7.AH.247.243; 7.AH.247.247;
7. AJ 의 전구 약물
7.AJ.4.157; 7.AJ.4.158; 7.AJ.4.196; 7.AJ.4.223; 7.AJ.4.240; 7.AJ.4.244; 7.AJ.4.243; 7.AJ.4.247; 7.AJ.5.157; 7.AJ.5.158; 7.AJ.5.196; 7.AJ.5.223; 7.AJ.5.240; 7.AJ.5.244; 7.AJ.5.243; 7.AJ.5.247; 7.AJ.7.157; 7.AJ.7.158; 7.AJ.7.196; 7.AJ.7.223; 7.AJ.7.240; 7.AJ.7.244; 7.AJ.7.243; 7.AJ.7.247; 7.AJ.15.157; 7.AJ.15.158; 7.AJ.15.196; 7.AJ.15.223; 7.AJ.15.240; 7.AJ.15.244; 7.AJ.15.243; 7.AJ.15.247; 7.AJ.16.157; 7.AJ.16.158; 7.AJ.16.196; 7.AJ.16.223; 7.AJ.16.240; 7.AJ.16.244; 7.AJ.16.243; 7.AJ.16.247; 7.AJ.18.157; 7.AJ.18.158; 7.AJ.18.196; 7.AJ.18.223; 7.AJ.18.240; 7.AJ.18.244; 7.AJ.18.243; 7.AJ.18.247; 7.AJ.26.157; 7.AJ.26.158; 7.AJ.26.196; 7.AJ.26.223; 7.AJ.26.240; 7.AJ.26.244; 7.AJ.26.243; 7.AJ.26.247; 7.AJ.27.157; 7.AJ.27.158; 7.AJ.27.196; 7.AJ.27.223; 7.AJ.27.240; 7.AJ.27.244; 7.AJ.27.243; 7.AJ.27.247; 7.AJ.29.157; 7.AJ.29.158; 7.AJ.29.196; 7.AJ.29.223; 7.AJ.29.240; 7.AJ.29.244; 7.AJ.29.243; 7.AJ.29.247; 7.AJ.54.157; 7.AJ.54.158; 7.AJ.54.196; 7.AJ.54.223; 7.AJ.54.240; 7.AJ.54.244; 7.AJ.54.243; 7.AJ.54.247; 7.AJ.55.157; 7.AJ.55.158; 7.AJ.55.196; 7.AJ.55.223; 7.AJ.55.240; 7.AJ.55.244; 7.AJ.55.243; 7.AJ.55.247; 7.AJ.56.157; 7.AJ.56.158; 7.AJ.56.196; 7.AJ.56.223; 7.AJ.56.240; 7.AJ.56.244; 7.AJ.56.243; 7.AJ.56.247; 7.AJ.157.157; 7.AJ.157.158; 7.AJ.157.196; 7.AJ.157.223; 7.AJ.157.240; 7.AJ.157.244; 7.AJ.157.243; 7.AJ.157.247; 7.AJ.196.157; 7.AJ.196.158; 7.AJ.196.196; 7.AJ.196.223; 7.AJ.196.240; 7.AJ.196.244; 7.AJ.196.243; 7.AJ.196.247; 7.AJ.223.157; 7.AJ.223.158; 7.AJ.223.196; 7.AJ.223.223; 7.AJ.223.240; 7.AJ.223.244; 7.AJ.223.243; 7.AJ.223.247; 7.AJ.240.157; 7.AJ.240.158; 7.AJ.240.196; 7.AJ.240.223; 7.AJ.240.240; 7.AJ.240.244; 7.AJ.240.243; 7.AJ.240.247; 7.AJ.244.157; 7.AJ.244.158; 7.AJ.244.196; 7.AJ.244.223; 7.AJ.244.240; 7.AJ.244.244; 7.AJ.244.243; 7.AJ.244.247; 7.AJ.247.157; 7.AJ.247.158; 7.AJ.247.196; 7.AJ.247.223; 7.AJ.247.240; 7.AJ.247.244; 7.AJ.247.243; 7.AJ.247.247;
7.AN의 전구 약물
7.AN.4.157; 7.AN.4.158; 7.AN.4.196; 7.AN.4.223; 7.AN.4.240; 7.AN.4.244; 7.AN.4.243; 7.AN.4.247; 7.AN.5.157; 7.AN.5.158; 7.AN.5.196; 7.AN.5.223; 7.AN.5.240; 7.AN.5.244; 7.AN.5.243; 7.AN.5.247; 7.AN.7.157; 7.AN.7.158; 7.AN.7.196; 7.AN.7.223; 7.AN.7.240; 7.AN.7.244; 7.AN.7.243; 7.AN.7.247; 7.AN.15.157; 7.AN.15.158; 7.AN.15.196; 7.AN.15.223; 7.AN.15.240; 7.AN.15.244; 7.AN.15.243; 7.AN.15.247; 7.AN.16.157; 7.AN.16.158; 7.AN.16.196; 7.AN.16.223; 7.AN.16.240; 7.AN.16.244; 7.AN.16.243; 7.AN.16.247; 7.AN.18.157; 7.AN.18.158; 7.AN.18.196; 7.AN.18.223; 7.AN.18.240; 7.AN.18.244; 7.AN.18.243; 7.AN.18.247; 7.AN.26.157; 7.AN.26.158; 7.AN.26.196; 7.AN.26.223; 7.AN.26.240; 7.AN.26.244; 7.AN.26.243; 7.AN.26.247; 7.AN.27.157; 7.AN.27.158; 7.AN.27.196; 7.AN.27.223; 7.AN.27.240; 7.AN.27.244; 7.AN.27.243; 7.AN.27.247; 7.AN.29.157; 7.AN.29.158; 7.AN.29.196; 7.AN.29.223; 7.AN.29.240; 7.AN.29.244; 7.AN.29.243; 7.AN.29.247; 7.AN.54.157; 7.AN.54.158; 7.AN.54.196; 7.AN.54.223; 7.AN.54.240; 7.AN.54.244; 7.AN.54.243; 7.AN.54.247; 7.AN.55.157; 7.AN.55.158; 7.AN.55.196; 7.AN.55.223; 7.AN.55.240; 7.AN.55.244; 7.AN.55.243; 7.AN.55.247; 7.AN.56.157; 7.AN.56.158; 7.AN.56.196; 7.AN.56.223; 7.AN.56.240; 7.AN.56.244; 7.AN.56.243; 7.AN.56.247; 7.AN.157.157; 7.AN.157.158; 7.AN.157.196; 7.AN.157.223; 7.AN.157.240; 7.AN.157.244; 7.AN.157.243; 7.AN.157.247; 7.AN.196.157; 7.AN.196.158; 7.AN.196.196; 7.AN.196.223; 7.AN.196.240; 7.AN.196.244; 7.AN.196.243; 7.AN.196.247; 7.AN.223.157; 7.AN.223.158; 7.AN.223.196; 7.AN.223.223; 7.AN.223.240; 7.AN.223.244; 7.AN.223.243; 7.AN.223.247; 7.AN.240.157; 7.AN.240.158; 7.AN.240.196; 7.AN.240.223; 7.AN.240.240; 7.AN.240.244; 7.AN.240.243; 7.AN.240.247; 7.AN.244.157; 7.AN.244.158; 7.AN.244.196; 7.AN.244.223; 7.AN.244.240; 7.AN.244.244; 7.AN.244.243; 7.AN.244.247; 7.AN.247.157; 7.AN.247.158; 7.AN.247.196; 7.AN.247.223; 7.AN.247.240; 7.AN.247.244; 7.AN.247.243; 7.AN.247.247;
7.AP의 전구 약물
7.AP.4.157; 7.AP.4.158; 7.AP.4.196; 7.AP.4.223; 7.AP.4.240; 7.AP.4.244; 7.AP.4.243; 7.AP.4.247; 7.AP.5.157; 7.AP.5.158; 7.AP.5.196; 7.AP.5.223; 7.AP.5.240; 7.AP.5.244; 7.AP.5.243; 7.AP.5.247; 7.AP.7.157; 7.AP.7.158; 7.AP.7.196; 7.AP.7.223; 7.AP.7.240; 7.AP.7.244; 7.AP.7.243; 7.AP.7.247; 7.AP.15.157; 7.AP.15.158; 7.AP.15.196; 7.AP.15.223; 7.AP.15.240; 7.AP.15.244; 7.AP.15.243; 7.AP.15.247; 7.AP.16.157; 7.AP.16.158; 7.AP.16.196; 7.AP.16.223; 7.AP.16.240; 7.AP.16.244; 7.AP.16.243; 7.AP.16.247; 7.AP.18.157; 7.AP.18.158; 7.AP.18.196; 7.AP.18.223; 7.AP.18.240; 7.AP.18.244; 7.AP.18.243; 7.AP.18.247; 7.AP.26.157; 7.AP.26.158; 7.AP.26.196; 7.AP.26.223; 7.AP.26.240; 7.AP.26.244; 7.AP.26.243; 7.AP.26.247; 7.AP.27.157; 7.AP.27.158; 7.AP.27.196; 7.AP.27.223; 7.AP.27.240; 7.AP.27.244; 7.AP.27.243; 7.AP.27.247; 7.AP.29.157; 7.AP.29.158; 7.AP.29.196; 7.AP.29.223; 7.AP.29.240; 7.AP.29.244; 7.AP.29.243; 7.AP.29.247; 7.AP.54.157; 7.AP.54.158; 7.AP.54.196; 7.AP.54.223; 7.AP.54.240; 7.AP.54.244; 7.AP.54.243; 7.AP.54.247; 7.AP.55.157; 7.AP.55.158; 7.AP.55.196; 7.AP.55.223; 7.AP.55.240; 7.AP.55.244; 7.AP.55.243; 7.AP.55.247; 7.AP.56.157; 7.AP.56.158; 7.AP.56.196; 7.AP.56.223; 7.AP.56.240; 7.AP.56.244; 7.AP.56.243; 7.AP.56.247; 7.AP.157.157; 7.AP.157.158; 7.AP.157.196; 7.AP.157.223; 7.AP.157.240; 7.AP.157.244; 7.AP.157.243; 7.AP.157.247; 7.AP.196.157; 7.AP.196.158; 7.AP.196.196; 7.AP.196.223; 7.AP.196.240; 7.AP.196.244; 7.AP.196.243; 7.AP.196.247; 7.AP.223.157; 7.AP.223.158; 7.AP.223.196; 7.AP.223.223; 7.AP.223.240; 7.AP.223.244; 7.AP.223.243; 7.AP.223.247; 7.AP.240.157; 7.AP.240.158; 7.AP.240.196; 7.AP.240.223; 7.AP.240.240; 7.AP.240.244; 7.AP.240.243; 7.AP.240.247; 7.AP.244.157; 7.AP.244.158; 7.AP.244.196; 7.AP.244.223; 7.AP.244.240; 7.AP.244.244; 7.AP.244.243; 7.AP.244.247; 7.AP.247.157; 7.AP.247.158; 7.AP.247.196; 7.AP.247.223; 7.AP.247.240; 7.AP.247.244; 7.AP.247.243; 7.AP.247.247;
7.AZ의 전구 약물
7.AZ.4.157; 7.AZ.4.158; 7.AZ.4.196; 7.AZ.4.223; 7.AZ.4.240; 7.AZ.4.244; 7.AZ.4.243; 7.AZ.4.247; 7.AZ.5.157; 7.AZ.5.158; 7.AZ.5.196; 7.AZ.5.223; 7.AZ.5.240; 7.AZ.5.244; 7.AZ.5.243; 7.AZ.5.247; 7.AZ.7.157; 7.AZ.7.158; 7.AZ.7.196; 7.AZ.7.223; 7.AZ.7.240; 7.AZ.7.244; 7.AZ.7.243; 7.AZ.7.247; 7.AZ.15.157; 7.AZ.15.158; 7.AZ.15.196; 7.AZ.15.223; 7.AZ.15.240; 7.AZ.15.244; 7.AZ.15.243; 7.AZ.15.247; 7.AZ.16.157; 7.AZ.16.158; 7.AZ.16.196; 7.AZ.16.223; 7.AZ.16.240; 7.AZ.16.244; 7.AZ.16.243; 7.AZ.16.247; 7.AZ.18.157; 7.AZ.18.158; 7.AZ.18.196; 7.AZ.18.223; 7.AZ.18.240; 7.AZ.18.244; 7.AZ.18.243; 7.AZ.18.247; 7.AZ.26.157; 7.AZ.26.158; 7.AZ.26.196; 7.AZ.26.223; 7.AZ.26.240; 7.AZ.26.244; 7.AZ.26.243; 7.AZ.26.247; 7.AZ.27.157; 7.AZ.27.158; 7.AZ.27.196; 7.AZ.27.223; 7.AZ.27.240; 7.AZ.27.244; 7.AZ.27.243; 7.AZ.27.247; 7.AZ.29.157; 7.AZ.29.158; 7.AZ.29.196; 7.AZ.29.223; 7.AZ.29.240; 7.AZ.29.244; 7.AZ.29.243; 7.AZ.29.247; 7.AZ.54.157; 7.AZ.54.158; 7.AZ.54.196; 7.AZ.54.223; 7.AZ.54.240; 7.AZ.54.244; 7.AZ.54.243; 7.AZ.54.247; 7.AZ.55.157; 7.AZ.55.158; 7.AZ.55.196; 7.AZ.55.223; 7.AZ.55.240; 7.AZ.55.244; 7.AZ.55.243; 7.AZ.55.247; 7.AZ.56.157; 7.AZ.56.158; 7.AZ.56.196; 7.AZ.56.223; 7.AZ.56.240; 7.AZ.56.244; 7.AZ.56.243; 7.AZ.56.247; 7.AZ.157.157; 7.AZ.157.158; 7.AZ.157.196; 7.AZ.157.223; 7.AZ.157.240; 7.AZ.157.244; 7.AZ.157.243; 7.AZ.157.247; 7.AZ.196.157; 7.AZ.196.158; 7.AZ.196.196; 7.AZ.196.223; 7.AZ.196.240; 7.AZ.196.244; 7.AZ.196.243; 7.AZ.196.247; 7.AZ.223.157; 7.AZ.223.158; 7.AZ.223.196; 7.AZ.223.223; 7.AZ.223.240; 7.AZ.223.244; 7.AZ.223.243; 7.AZ.223.247; 7.AZ.240.157; 7.AZ.240.158; 7.AZ.240.196; 7.AZ.240.223; 7.AZ.240.240; 7.AZ.240.244; 7.AZ.240.243; 7.AZ.240.247; 7.AZ.244.157; 7.AZ.244.158; 7.AZ.244.196; 7.AZ.244.223; 7.AZ.244.240; 7.AZ.244.244; 7.AZ.244.243; 7.AZ.244.247; 7.AZ.247.157; 7.AZ.247.158; 7.AZ.247.196; 7.AZ.247.223; 7.AZ.247.240; 7.AZ.247.244; 7.AZ.247.243; 7.AZ.247.247;
7. BF 의 전구 약물
7.BF.4.157; 7.BF.4.158; 7.BF.4.196; 7.BF.4.223; 7.BF.4.240; 7.BF.4.244; 7.BF.4.243; 7.BF.4.247; 7.BF.5.157; 7.BF.5.158; 7.BF.5.196; 7.BF.5.223; 7.BF.5.240; 7.BF.5.244; 7.BF.5.243; 7.BF.5.247; 7.BF.7.157; 7.BF.7.158; 7.BF.7.196; 7.BF.7.223; 7.BF.7.240; 7.BF.7.244; 7.BF.7.243; 7.BF.7.247; 7.BF.15.157; 7.BF.15.158; 7.BF.15.196; 7.BF.15.223; 7.BF.15.240; 7.BF.15.244; 7.BF.15.243; 7.BF.15.247; 7.BF.16.157; 7.BF.16.158; 7.BF.16.196; 7.BF.16.223; 7.BF.16.240; 7.BF.16.244; 7.BF.16.243; 7.BF.16.247; 7.BF.18.157; 7.BF.18.158; 7.BF.18.196; 7.BF.18.223; 7.BF.18.240; 7.BF.18.244; 7.BF.18.243; 7.BF.18.247; 7.BF.26.157; 7.BF.26.158; 7.BF.26.196; 7.BF.26.223; 7.BF.26.240; 7.BF.26.244; 7.BF.26.243; 7.BF.26.247; 7.BF.27.157; 7.BF.27.158; 7.BF.27.196; 7.BF.27.223; 7.BF.27.240; 7.BF.27.244; 7.BF.27.243; 7.BF.27.247; 7.BF.29.157; 7.BF.29.158; 7.BF.29.196; 7.BF.29.223; 7.BF.29.240; 7.BF.29.244; 7.BF.29.243; 7.BF.29.247; 7.BF.54.157; 7.BF.54.158; 7.BF.54.196; 7.BF.54.223; 7.BF.54.240; 7.BF.54.244; 7.BF.54.243; 7.BF.54.247; 7.BF.55.157; 7.BF.55.158; 7.BF.55.196; 7.BF.55.223; 7.BF.55.240; 7.BF.55.244; 7.BF.55.243; 7.BF.55.247; 7.BF.56.157; 7.BF.56.158; 7.BF.56.196; 7.BF.56.223; 7.BF.56.240; 7.BF.56.244; 7.BF.56.243; 7.BF.56.247; 7.BF.157.157; 7.BF.157.158; 7.BF.157.196; 7.BF.157.223; 7.BF.157.240; 7.BF.157.244; 7.BF.157.243; 7.BF.157.247; 7.BF.196.157; 7.BF.196.158; 7.BF.196.196; 7.BF.196.223; 7.BF.196.240; 7.BF.196.244; 7.BF.196.243; 7.BF.196.247; 7.BF.223.157; 7.BF.223.158; 7.BF.223.196; 7.BF.223.223; 7.BF.223.240; 7.BF.223.244; 7.BF.223.243; 7.BF.223.247; 7.BF.240.157; 7.BF.240.158; 7.BF.240.196; 7.BF.240.223; 7.BF.240.240; 7.BF.240.244; 7.BF.240.243; 7.BF.240.247; 7.BF.244.157; 7.BF.244.158; 7.BF.244.196; 7.BF.244.223; 7.BF.244.240; 7.BF.244.244; 7.BF.244.243; 7.BF.244.247; 7.BF.247.157; 7.BF.247.158; 7.BF.247.196; 7.BF.247.223; 7.BF.247.240; 7.BF.247.244; 7.BF.247.243; 7.BF.247.247;
7.CI의 전구 약물
7.CI.4.157; 7.CI.4.158; 7.CI.4.196; 7.CI.4.223; 7.CI.4.240; 7.CI.4.244; 7.CI.4.243; 7.CI.4.247; 7.CI.5.157; 7.CI.5.158; 7.CI.5.196; 7.CI.5.223; 7.CI.5.240; 7.CI.5.244; 7.CI.5.243; 7.CI.5.247; 7.CI.7.157; 7.CI.7.158; 7.CI.7.196; 7.CI.7.223; 7.CI.7.240; 7.CI.7.244; 7.CI.7.243; 7.CI.7.247; 7.CI.15.157; 7.CI.15.158; 7.CI.15.196; 7.CI.15.223; 7.CI.15.240; 7.CI.15.244; 7.CI.15.243; 7.CI.15.247; 7.CI.16.157; 7.CI.16.158; 7.CI.16.196; 7.CI.16.223; 7.CI.16.240; 7.CI.16.244; 7.CI.16.243; 7.CI.16.247; 7.CI.18.157; 7.CI.18.158; 7.CI.18.196; 7.CI.18.223; 7.CI.18.240; 7.CI.18.244; 7.CI.18.243; 7.CI.18.247; 7.CI.26.157; 7.CI.26.158; 7.CI.26.196; 7.CI.26.223; 7.CI.26.240; 7.CI.26.244; 7.CI.26.243; 7.CI.26.247; 7.CI.27.157; 7.CI.27.158; 7.CI.27.196; 7.CI.27.223; 7.CI.27.240; 7.CI.27.244; 7.CI.27.243; 7.CI.27.247; 7.CI.29.157; 7.CI.29.158; 7.CI.29.196; 7.CI.29.223; 7.CI.29.240; 7.CI.29.244; 7.CI.29.243; 7.CI.29.247; 7.CI.54.157; 7.CI.54.158; 7.CI.54.196; 7.CI.54.223; 7.CI.54.240; 7.CI.54.244; 7.CI.54.243; 7.CI.54.247; 7.CI.55.157; 7.CI.55.158; 7.CI.55.196; 7.CI.55.223; 7.CI.55.240; 7.CI.55.244; 7.CI.55.243; 7.CI.55.247; 7.CI.56.157; 7.CI.56.158; 7.CI.56.196; 7.CI.56.223; 7.CI.56.240; 7.CI.56.244; 7.CI.56.243; 7.CI.56.247; 7.CI.157.157; 7.CI.157.158; 7.CI.157.196; 7.CI.157.223; 7.CI.157.240; 7.CI.157.244; 7.CI.157.243; 7.CI.157.247; 7.CI.196.157; 7.CI.196.158; 7.CI.196.196; 7.CI.196.223; 7.CI.196.240; 7.CI.196.244; 7.CI.196.243; 7.CI.196.247; 7.CI.223.157; 7.CI.223.158; 7.CI.223.196; 7.CI.223.223; 7.CI.223.240; 7.CI.223.244; 7.CI.223.243; 7.CI.223.247; 7.CI.240.157; 7.CI.240.158; 7.CI.240.196; 7.CI.240.223; 7.CI.240.240; 7.CI.240.244; 7.CI.240.243; 7.CI.240.247; 7.CI.244.157; 7.CI.244.158; 7.CI.244.196; 7.CI.244.223; 7.CI.244.240; 7.CI.244.244; 7.CI.244.243; 7.CI.244.247; 7.CI.247.157; 7.CI.247.158; 7.CI.247.196; 7.CI.247.223; 7.CI.247.240; 7.CI.247.244; 7.CI.247.243; 7.CI.247.247;
7.CO의 전구 약물
7.CO.4.157; 7.CO.4.158; 7.CO.4.196; 7.CO.4.223; 7.CO.4.240; 7.CO.4.244; 7.CO.4.243; 7.CO.4.247; 7.CO.5.157; 7.CO.5.158; 7.CO.5.196; 7.CO.5.223; 7.CO.5.240; 7.CO.5.244; 7.CO.5.243; 7.CO.5.247; 7.CO.7.157; 7.CO.7.158; 7.CO.7.196; 7.CO.7.223; 7.CO.7.240; 7.CO.7.244; 7.CO.7.243; 7.CO.7.247; 7.CO.15.157; 7.CO.15.158; 7.CO.15.196; 7.CO.15.223; 7.CO.15.240; 7.CO.15.244; 7.CO.15.243; 7.CO.15.247; 7.CO.16.157; 7.CO.16.158; 7.CO.16.196; 7.CO.16.223; 7.CO.16.240; 7.CO.16.244; 7.CO.16.243; 7.CO.16.247; 7.CO.18.157; 7.CO.18.158; 7.CO.18.196; 7.CO.18.223; 7.CO.18.240; 7.CO.18.244; 7.CO.18.243; 7.CO.18.247; 7.CO.26.157; 7.CO.26.158; 7.CO.26.196; 7.CO.26.223; 7.CO.26.240; 7.CO.26.244; 7.CO.26.243; 7.CO.26.247; 7.CO.27.157; 7.CO.27.158; 7.CO.27.196; 7.CO.27.223; 7.CO.27.240; 7.CO.27.244; 7.CO.27.243; 7.CO.27.247; 7.CO.29.157; 7.CO.29.158; 7.CO.29.196; 7.CO.29.223; 7.CO.29.240; 7.CO.29.244; 7.CO.29.243; 7.CO.29.247; 7.CO.54.157; 7.CO.54.158; 7.CO.54.196; 7.CO.54.223; 7.CO.54.240; 7.CO.54.244; 7.CO.54.243; 7.CO.54.247; 7.CO.55.157; 7.CO.55.158; 7.CO.55.196; 7.CO.55.223; 7.CO.55.240; 7.CO.55.244; 7.CO.55.243; 7.CO.55.247; 7.CO.56.157; 7.CO.56.158; 7.CO.56.196; 7.CO.56.223; 7.CO.56.240; 7.CO.56.244; 7.CO.56.243; 7.CO.56.247; 7.CO.157.157; 7.CO.157.158; 7.CO.157.196; 7.CO.157.223; 7.CO.157.240; 7.CO.157.244; 7.CO.157.243; 7.CO.157.247; 7.CO.196.157; 7.CO.196.158; 7.CO.196.196; 7.CO.196.223; 7.CO.196.240; 7.CO.196.244; 7.CO.196.243; 7.CO.196.247; 7.CO.223.157; 7.CO.223.158; 7.CO.223.196; 7.CO.223.223; 7.CO.223.240; 7.CO.223.244; 7.CO.223.243; 7.CO.223.247; 7.CO.240.157; 7.CO.240.158; 7.CO.240.196; 7.CO.240.223; 7.CO.240.240; 7.CO.240.244; 7.CO.240.243; 7.CO.240.247; 7.CO.244.157; 7.CO.244.158; 7.CO.244.196; 7.CO.244.223; 7.CO.244.240; 7.CO.244.244; 7.CO.244.243; 7.CO.244.247; 7.CO.4.157; 7.CO.4.158; 7.CO.4.196; 7.CO.4.223; 7.CO.4.240; 7.CO.4.244; 7.CO.4.243; 7.CO.4.247;
8.AH의 전구 약물
8.AH.4.157; 8.AH.4.158; 8.AH.4.196; 8.AH.4.223; 8.AH.4.240; 8.AH.4.244; 8.AH.4.243; 8.AH.4.247; 8.AH.5.157; 8.AH.5.158; 8.AH.5.196; 8.AH.5.223; 8.AH.5.240; 8.AH.5.244; 8.AH.5.243; 8.AH.5.247; 8.AH.7.157; 8.AH.7.158; 8.AH.7.196; 8.AH.7.223; 8.AH.7.240; 8.AH.7.244; 8.AH.7.243; 8.AH.7.247; 8.AH.15.157; 8.AH.15.158; 8.AH.15.196; 8.AH.15.223; 8.AH.15.240; 8.AH.15.244; 8.AH.15.243; 8.AH.15.247; 8.AH.16.157; 8.AH.16.158; 8.AH.16.196; 8.AH.16.223; 8.AH.16.240; 8.AH.16.244; 8.AH.16.243; 8.AH.16.247; 8.AH.18.157; 8.AH.18.158; 8.AH.18.196; 8.AH.18.223; 8.AH.18.240; 8.AH.18.244; 8.AH.18.243; 8.AH.18.247; 8.AH.26.157; 8.AH.26.158; 8.AH.26.196; 8.AH.26.223; 8.AH.26.240; 8.AH.26.244; 8.AH.26.243; 8.AH.26.247; 8.AH.27.157; 8.AH.27.158; 8.AH.27.196; 8.AH.27.223; 8.AH.27.240; 8.AH.27.244; 8.AH.27.243; 8.AH.27.247; 8.AH.29.157; 8.AH.29.158; 8.AH.29.196; 8.AH.29.223; 8.AH.29.240; 8.AH.29.244; 8.AH.29.243; 8.AH.29.247; 8.AH.54.157; 8.AH.54.158; 8.AH.54.196; 8.AH.54.223; 8.AH.54.240; 8.AH.54.244; 8.AH.54.243; 8.AH.54.247; 8.AH.55.157; 8.AH.55.158; 8.AH.55.196; 8.AH.55.223; 8.AH.55.240; 8.AH.55.244; 8.AH.55.243; 8.AH.55.247; 8.AH.56.157; 8.AH.56.158; 8.AH.56.196; 8.AH.56.223; 8.AH.56.240; 8.AH.56.244; 8.AH.56.243; 8.AH.56.247; 8.AH.157.157; 8.AH.157.158; 8.AH.157.196; 8.AH.157.223; 8.AH.157.240; 8.AH.157.244; 8.AH.157.243; 8.AH.157.247; 8.AH.196.157; 8.AH.196.158; 8.AH.196.196; 8.AH.196.223; 8.AH.196.240; 8.AH.196.244; 8.AH.196.243; 8.AH.196.247; 8.AH.223.157; 8.AH.223.158; 8.AH.223.196; 8.AH.223.223; 8.AH.223.240; 8.AH.223.244; 8.AH.223.243; 8.AH.223.247; 8.AH.240.157; 8.AH.240.158; 8.AH.240.196; 8.AH.240.223; 8.AH.240.240; 8.AH.240.244; 8.AH.240.243; 8.AH.240.247; 8.AH.244.157; 8.AH.244.158; 8.AH.244.196; 8.AH.244.223; 8.AH.244.240; 8.AH.244.244; 8.AH.244.243; 8.AH.244.247; 8.AH.247.157; 8.AH.247.158; 8.AH.247.196; 8.AH.247.223; 8.AH.247.240; 8.AH.247.244; 8.AH.247.243; 8.AH.247.247;
8. AJ 의 전구 약물
8.AJ.4.157; 8.AJ.4.158; 8.AJ.4.196; 8.AJ.4.223; 8.AJ.4.240; 8.AJ.4.244; 8.AJ.4.243; 8.AJ.4.247; 8.AJ.5.157; 8.AJ.5.158; 8.AJ.5.196; 8.AJ.5.223; 8.AJ.5.240; 8.AJ.5.244; 8.AJ.5.243; 8.AJ.5.247; 8.AJ.7.157; 8.AJ.7.158; 8.AJ.7.196; 8.AJ.7.223; 8.AJ.7.240; 8.AJ.7.244; 8.AJ.7.243; 8.AJ.7.247; 8.AJ.15.157; 8.AJ.15.158; 8.AJ.15.196; 8.AJ.15.223; 8.AJ.15.240; 8.AJ.15.244; 8.AJ.15.243; 8.AJ.15.247; 8.AJ.16.157; 8.AJ.16.158; 8.AJ.16.196; 8.AJ.16.223; 8.AJ.16.240; 8.AJ.16.244; 8.AJ.16.243; 8.AJ.16.247; 8.AJ.18.157; 8.AJ.18.158; 8.AJ.18.196; 8.AJ.18.223; 8.AJ.18.240; 8.AJ.18.244; 8.AJ.18.243; 8.AJ.18.247; 8.AJ.26.157; 8.AJ.26.158; 8.AJ.26.196; 8.AJ.26.223; 8.AJ.26.240; 8.AJ.26.244; 8.AJ.26.243; 8.AJ.26.247; 8.AJ.27.157; 8.AJ.27.158; 8.AJ.27.196; 8.AJ.27.223; 8.AJ.27.240; 8.AJ.27.244; 8.AJ.27.243; 8.AJ.27.247; 8.AJ.29.157; 8.AJ.29.158; 8.AJ.29.196; 8.AJ.29.223; 8.AJ.29.240; 8.AJ.29.244; 8.AJ.29.243; 8.AJ.29.247; 8.AJ.54.157; 8.AJ.54.158; 8.AJ.54.196; 8.AJ.54.223; 8.AJ.54.240; 8.AJ.54.244; 8.AJ.54.243; 8.AJ.54.247; 8.AJ.55.157; 8.AJ.55.158; 8.AJ.55.196; 8.AJ.55.223; 8.AJ.55.240; 8.AJ.55.244; 8.AJ.55.243; 8.AJ.55.247; 8.AJ.56.157; 8.AJ.56.158; 8.AJ.56.196; 8.AJ.56.223; 8.AJ.56.240; 8.AJ.56.244; 8.AJ.56.243; 8.AJ.56.247; 8.AJ.157.157; 8.AJ.157.158; 8.AJ.157.196; 8.AJ.157.223; 8.AJ.157.240; 8.AJ.157.244; 8.AJ.157.243; 8.AJ.157.247; 8.AJ.196.157; 8.AJ.196.158; 8.AJ.196.196; 8.AJ.196.223; 8.AJ.196.240; 8.AJ.196.244; 8.AJ.196.243; 8.AJ.196.247; 8.AJ.223.157; 8.AJ.223.158; 8.AJ.223.196; 8.AJ.223.223; 8.AJ.223.240; 8.AJ.223.244; 8.AJ.223.243; 8.AJ.223.247; 8.AJ.240.157; 8.AJ.240.158; 8.AJ.240.196; 8.AJ.240.223; 8.AJ.240.240; 8.AJ.240.244; 8.AJ.240.243; 8.AJ.240.247; 8.AJ.244.157; 8.AJ.244.158; 8.AJ.244.196; 8.AJ.244.223; 8.AJ.244.240; 8.AJ.244.244; 8.AJ.244.243; 8.AJ.244.247; 8.AJ.247.157; 8.AJ.247.158; 8.AJ.247.196; 8.AJ.247.223; 8.AJ.247.240; 8.AJ.247.244; 8.AJ.247.243; 8.AJ.247.247;
8.AN의 전구 약물
8.AN.4.157; 8.AN.4.158; 8.AN.4.196; 8.AN.4.223; 8.AN.4.240; 8.AN.4.244; 8.AN.4.243; 8.AN.4.247; 8.AN.5.157; 8.AN.5.158; 8.AN.5.196; 8.AN.5.223; 8.AN.5.240; 8.AN.5.244; 8.AN.5.243; 8.AN.5.247; 8.AN.7.157; 8.AN.7.158; 8.AN.7.196; 8.AN.7.223; 8.AN.7.240; 8.AN.7.244; 8.AN.7.243; 8.AN.7.247; 8.AN.15.157; 8.AN.15.158; 8.AN.15.196; 8.AN.15.223; 8.AN.15.240; 8.AN.15.244; 8.AN.15.243; 8.AN.15.247; 8.AN.16.157; 8.AN.16.158; 8.AN.16.196; 8.AN.16.223; 8.AN.16.240; 8.AN.16.244; 8.AN.16.243; 8.AN.16.247; 8.AN.18.157; 8.AN.18.158; 8.AN.18.196; 8.AN.18.223; 8.AN.18.240; 8.AN.18.244; 8.AN.18.243; 8.AN.18.247; 8.AN.26.157; 8.AN.26.158; 8.AN.26.196; 8.AN.26.223; 8.AN.26.240; 8.AN.26.244; 8.AN.26.243; 8.AN.26.247; 8.AN.27.157; 8.AN.27.158; 8.AN.27.196; 8.AN.27.223; 8.AN.27.240; 8.AN.27.244; 8.AN.27.243; 8.AN.27.247; 8.AN.29.157; 8.AN.29.158; 8.AN.29.196; 8.AN.29.223; 8.AN.29.240; 8.AN.29.244; 8.AN.29.243; 8.AN.29.247; 8.AN.54.157; 8.AN.54.158; 8.AN.54.196; 8.AN.54.223; 8.AN.54.240; 8.AN.54.244; 8.AN.54.243; 8.AN.54.247; 8.AN.55.157; 8.AN.55.158; 8.AN.55.196; 8.AN.55.223; 8.AN.55.240; 8.AN.55.244; 8.AN.55.243; 8.AN.55.247; 8.AN.56.157; 8.AN.56.158; 8.AN.56.196; 8.AN.56.223; 8.AN.56.240; 8.AN.56.244; 8.AN.56.243; 8.AN.56.247; 8.AN.157.157; 8.AN.157.158; 8.AN.157.196; 8.AN.157.223; 8.AN.157.240; 8.AN.157.244; 8.AN.157.243; 8.AN.157.247; 8.AN.196.157; 8.AN.196.158; 8.AN.196.196; 8.AN.196.223; 8.AN.196.240; 8.AN.196.244; 8.AN.196.243; 8.AN.196.247; 8.AN.223.157; 8.AN.223.158; 8.AN.223.196; 8.AN.223.223; 8.AN.223.240; 8.AN.223.244; 8.AN.223.243; 8.AN.223.247; 8.AN.240.157; 8.AN.240.158; 8.AN.240.196; 8.AN.240.223; 8.AN.240.240; 8.AN.240.244; 8.AN.240.243; 8.AN.240.247; 8.AN.244.157; 8.AN.244.158; 8.AN.244.196; 8.AN.244.223; 8.AN.244.240; 8.AN.244.244; 8.AN.244.243; 8.AN.244.247; 8.AN.247.157; 8.AN.247.158; 8.AN.247.196; 8.AN.247.223; 8.AN.247.240; 8.AN.247.244; 8.AN.247.243; 8.AN.247.247;
8.AP의 전구 약물
8.AP.4.157; 8.AP.4.158; 8.AP.4.196; 8.AP.4.223; 8.AP.4.240; 8.AP.4.244; 8.AP.4.243; 8.AP.4.247; 8.AP.5.157; 8.AP.5.158; 8.AP.5.196; 8.AP.5.223; 8.AP.5.240; 8.AP.5.244; 8.AP.5.243; 8.AP.5.247; 8.AP.7.157; 8.AP.7.158; 8.AP.7.196; 8.AP.7.223; 8.AP.7.240; 8.AP.7.244; 8.AP.7.243; 8.AP.7.247; 8.AP.15.157; 8.AP.15.158; 8.AP.15.196; 8.AP.15.223; 8.AP.15.240; 8.AP.15.244; 8.AP.15.243; 8.AP.15.247; 8.AP.16.157; 8.AP.16.158; 8.AP.16.196; 8.AP.16.223; 8.AP.16.240; 8.AP.16.244; 8.AP.16.243; 8.AP.16.247; 8.AP.18.157; 8.AP.18.158; 8.AP.18.196; 8.AP.18.223; 8.AP.18.240; 8.AP.18.244; 8.AP.18.243; 8.AP.18.247; 8.AP.26.157; 8.AP.26.158; 8.AP.26.196; 8.AP.26.223; 8.AP.26.240; 8.AP.26.244; 8.AP.26.243; 8.AP.26.247; 8.AP.27.157; 8.AP.27.158; 8.AP.27.196; 8.AP.27.223; 8.AP.27.240; 8.AP.27.244; 8.AP.27.243; 8.AP.27.247; 8.AP.29.157; 8.AP.29.158; 8.AP.29.196; 8.AP.29.223; 8.AP.29.240; 8.AP.29.244; 8.AP.29.243; 8.AP.29.247; 8.AP.54.157; 8.AP.54.158; 8.AP.54.196; 8.AP.54.223; 8.AP.54.240; 8.AP.54.244; 8.AP.54.243; 8.AP.54.247; 8.AP.55.157; 8.AP.55.158; 8.AP.55.196; 8.AP.55.223; 8.AP.55.240; 8.AP.55.244; 8.AP.55.243; 8.AP.55.247; 8.AP.56.157; 8.AP.56.158; 8.AP.56.196; 8.AP.56.223; 8.AP.56.240; 8.AP.56.244; 8.AP.56.243; 8.AP.56.247; 8.AP.157.157; 8.AP.157.158; 8.AP.157.196; 8.AP.157.223; 8.AP.157.240; 8.AP.157.244; 8.AP.157.243; 8.AP.157.247; 8.AP.196.157; 8.AP.196.158; 8.AP.196.196; 8.AP.196.223; 8.AP.196.240; 8.AP.196.244; 8.AP.196.243; 8.AP.196.247; 8.AP.223.157; 8.AP.223.158; 8.AP.223.196; 8.AP.223.223; 8.AP.223.240; 8.AP.223.244; 8.AP.223.243; 8.AP.223.247; 8.AP.240.157; 8.AP.240.158; 8.AP.240.196; 8.AP.240.223; 8.AP.240.240; 8.AP.240.244; 8.AP.240.243; 8.AP.240.247; 8.AP.244.157; 8.AP.244.158; 8.AP.244.196; 8.AP.244.223; 8.AP.244.240; 8.AP.244.244; 8.AP.244.243; 8.AP.244.247; 8.AP.247.157; 8.AP.247.158; 8.AP.247.196; 8.AP.247.223; 8.AP.247.240; 8.AP.247.244; 8.AP.247.243; 8.AP.247.247;
8.AZ의 전구 약물
8.AZ.4.157; 8.AZ.4.158; 8.AZ.4.196; 8.AZ.4.223; 8.AZ.4.240; 8.AZ.4.244; 8.AZ.4.243; 8.AZ.4.247; 8.AZ.5.157; 8.AZ.5.158; 8.AZ.5.196; 8.AZ.5.223; 8.AZ.5.240; 8.AZ.5.244; 8.AZ.5.243; 8.AZ.5.247; 8.AZ.7.157; 8.AZ.7.158; 8.AZ.7.196; 8.AZ.7.223; 8.AZ.7.240; 8.AZ.7.244; 8.AZ.7.243; 8.AZ.7.247; 8.AZ.15.157; 8.AZ.15.158; 8.AZ.15.196; 8.AZ.15.223; 8.AZ.15.240; 8.AZ.15.244; 8.AZ.15.243; 8.AZ.15.247; 8.AZ.16.157; 8.AZ.16.158; 8.AZ.16.196; 8.AZ.16.223; 8.AZ.16.240; 8.AZ.16.244; 8.AZ.16.243; 8.AZ.16.247; 8.AZ.18.157; 8.AZ.18.158; 8.AZ.18.196; 8.AZ.18.223; 8.AZ.18.240; 8.AZ.18.244; 8.AZ.18.243; 8.AZ.18.247; 8.AZ.26.157; 8.AZ.26.158; 8.AZ.26.196; 8.AZ.26.223; 8.AZ.26.240; 8.AZ.26.244; 8.AZ.26.243; 8.AZ.26.247; 8.AZ.27.157; 8.AZ.27.158; 8.AZ.27.196; 8.AZ.27.223; 8.AZ.27.240; 8.AZ.27.244; 8.AZ.27.243; 8.AZ.27.247; 8.AZ.29.157; 8.AZ.29.158; 8.AZ.29.196; 8.AZ.29.223; 8.AZ.29.240; 8.AZ.29.244; 8.AZ.29.243; 8.AZ.29.247; 8.AZ.54.157; 8.AZ.54.158; 8.AZ.54.196; 8.AZ.54.223; 8.AZ.54.240; 8.AZ.54.244; 8.AZ.54.243; 8.AZ.54.247; 8.AZ.55.157; 8.AZ.55.158; 8.AZ.55.196; 8.AZ.55.223; 8.AZ.55.240; 8.AZ.55.244; 8.AZ.55.243; 8.AZ.55.247; 8.AZ.56.157; 8.AZ.56.158; 8.AZ.56.196; 8.AZ.56.223; 8.AZ.56.240; 8.AZ.56.244; 8.AZ.56.243; 8.AZ.56.247; 8.AZ.157.157; 8.AZ.157.158; 8.AZ.157.196; 8.AZ.157.223; 8.AZ.157.240; 8.AZ.157.244; 8.AZ.157.243; 8.AZ.157.247; 8.AZ.196.157; 8.AZ.196.158; 8.AZ.196.196; 8.AZ.196.223; 8.AZ.196.240; 8.AZ.196.244; 8.AZ.196.243; 8.AZ.196.247; 8.AZ.223.157; 8.AZ.223.158; 8.AZ.223.196; 8.AZ.223.223; 8.AZ.223.240; 8.AZ.223.244; 8.AZ.223.243; 8.AZ.223.247; 8.AZ.240.157; 8.AZ.240.158; 8.AZ.240.196; 8.AZ.240.223; 8.AZ.240.240; 8.AZ.240.244; 8.AZ.240.243; 8.AZ.240.247; 8.AZ.244.157; 8.AZ.244.158; 8.AZ.244.196; 8.AZ.244.223; 8.AZ.244.240; 8.AZ.244.244; 8.AZ.244.243; 8.AZ.244.247; 8.AZ.247.157; 8.AZ.247.158; 8.AZ.247.196; 8.AZ.247.223; 8.AZ.247.240; 8.AZ.247.244; 8.AZ.247.243; 8.AZ.247.247;
8. BF 의 전구 약물
8.BF.4.157; 8.BF.4.158; 8.BF.4.196; 8.BF.4.223; 8.BF.4.240; 8.BF.4.244; 8.BF.4.243; 8.BF.4.247; 8.BF.5.157; 8.BF.5.158; 8.BF.5.196; 8.BF.5.223; 8.BF.5.240; 8.BF.5.244; 8.BF.5.243; 8.BF.5.247; 8.BF.7.157; 8.BF.7.158; 8.BF.7.196; 8.BF.7.223; 8.BF.7.240; 8.BF.7.244; 8.BF.7.243; 8.BF.7.247; 8.BF.15.157; 8.BF.15.158; 8.BF.15.196; 8.BF.15.223; 8.BF.15.240; 8.BF.15.244; 8.BF.15.243; 8.BF.15.247; 8.BF.16.157; 8.BF.16.158; 8.BF.16.196; 8.BF.16.223; 8.BF.16.240; 8.BF.16.244; 8.BF.16.243; 8.BF.16.247; 8.BF.18.157; 8.BF.18.158; 8.BF.18.196; 8.BF.18.223; 8.BF.18.240; 8.BF.18.244; 8.BF.18.243; 8.BF.18.247; 8.BF.26.157; 8.BF.26.158; 8.BF.26.196; 8.BF.26.223; 8.BF.26.240; 8.BF.26.244; 8.BF.26.243; 8.BF.26.247; 8.BF.27.157; 8.BF.27.158; 8.BF.27.196; 8.BF.27.223; 8.BF.27.240; 8.BF.27.244; 8.BF.27.243; 8.BF.27.247; 8.BF.29.157; 8.BF.29.158; 8.BF.29.196; 8.BF.29.223; 8.BF.29.240; 8.BF.29.244; 8.BF.29.243; 8.BF.29.247; 8.BF.54.157; 8.BF.54.158; 8.BF.54.196; 8.BF.54.223; 8.BF.54.240; 8.BF.54.244; 8.BF.54.243; 8.BF.54.247; 8.BF.55.157; 8.BF.55.158; 8.BF.55.196; 8.BF.55.223; 8.BF.55.240; 8.BF.55.244; 8.BF.55.243; 8.BF.55.247; 8.BF.56.157; 8.BF.56.158; 8.BF.56.196; 8.BF.56.223; 8.BF.56.240; 8.BF.56.244; 8.BF.56.243; 8.BF.56.247; 8.BF.157.157; 8.BF.157.158; 8.BF.157.196; 8.BF.157.223; 8.BF.157.240; 8.BF.157.244; 8.BF.157.243; 8.BF.157.247; 8.BF.196.157; 8.BF.196.158; 8.BF.196.196; 8.BF.196.223; 8.BF.196.240; 8.BF.196.244; 8.BF.196.243; 8.BF.196.247; 8.BF.223.157; 8.BF.223.158; 8.BF.223.196; 8.BF.223.223; 8.BF.223.240; 8.BF.223.244; 8.BF.223.243; 8.BF.223.247; 8.BF.240.157; 8.BF.240.158; 8.BF.240.196; 8.BF.240.223; 8.BF.240.240; 8.BF.240.244; 8.BF.240.243; 8.BF.240.247; 8.BF.244.157; 8.BF.244.158; 8.BF.244.196; 8.BF.244.223; 8.BF.244.240; 8.BF.244.244; 8.BF.244.243; 8.BF.244.247; 8.BF.247.157; 8.BF.247.158; 8.BF.247.196; 8.BF.247.223; 8.BF.247.240; 8.BF.247.244; 8.BF.247.243; 8.BF.247.247;
8.CI의 전구 약물
8.CI.4.157; 8.CI.4.158; 8.CI.4.196; 8.CI.4.223; 8.CI.4.240; 8.CI.4.244; 8.CI.4.243; 8.CI.4.247; 8.CI.5.157; 8.CI.5.158; 8.CI.5.196; 8.CI.5.223; 8.CI.5.240; 8.CI.5.244; 8.CI.5.243; 8.CI.5.247; 8.CI.7.157; 8.CI.7.158; 8.CI.7.196; 8.CI.7.223; 8.CI.7.240; 8.CI.7.244; 8.CI.7.243; 8.CI.7.247; 8.CI.15.157; 8.CI.15.158; 8.CI.15.196; 8.CI.15.223; 8.CI.15.240; 8.CI.15.244; 8.CI.15.243; 8.CI.15.247; 8.CI.16.157; 8.CI.16.158; 8.CI.16.196; 8.CI.16.223; 8.CI.16.240; 8.CI.16.244; 8.CI.16.243; 8.CI.16.247; 8.CI.18.157; 8.CI.18.158; 8.CI.18.196; 8.CI.18.223; 8.CI.18.240; 8.CI.18.244; 8.CI.18.243; 8.CI.18.247; 8.CI.26.157; 8.CI.26.158; 8.CI.26.196; 8.CI.26.223; 8.CI.26.240; 8.CI.26.244; 8.CI.26.243; 8.CI.26.247; 8.CI.27.157; 8.CI.27.158; 8.CI.27.196; 8.CI.27.223; 8.CI.27.240; 8.CI.27.244; 8.CI.27.243; 8.CI.27.247; 8.CI.29.157; 8.CI.29.158; 8.CI.29.196; 8.CI.29.223; 8.CI.29.240; 8.CI.29.244; 8.CI.29.243; 8.CI.29.247; 8.CI.54.157; 8.CI.54.158; 8.CI.54.196; 8.CI.54.223; 8.CI.54.240; 8.CI.54.244; 8.CI.54.243; 8.CI.54.247; 8.CI.55.157; 8.CI.55.158; 8.CI.55.196; 8.CI.55.223; 8.CI.55.240; 8.CI.55.244; 8.CI.55.243; 8.CI.55.247; 8.CI.56.157; 8.CI.56.158; 8.CI.56.196; 8.CI.56.223; 8.CI.56.240; 8.CI.56.244; 8.CI.56.243; 8.CI.56.247; 8.CI.157.157; 8.CI.157.158; 8.CI.157.196; 8.CI.157.223; 8.CI.157.240; 8.CI.157.244; 8.CI.157.243; 8.CI.157.247; 8.CI.196.157; 8.CI.196.158; 8.CI.196.196; 8.CI.196.223; 8.CI.196.240; 8.CI.196.244; 8.CI.196.243; 8.CI.196.247; 8.CI.223.157; 8.CI.223.158; 8.CI.223.196; 8.CI.223.223; 8.CI.223.240; 8.CI.223.244; 8.CI.223.243; 8.CI.223.247; 8.CI.240.157; 8.CI.240.158; 8.CI.240.196; 8.CI.240.223; 8.CI.240.240; 8.CI.240.244; 8.CI.240.243; 8.CI.240.247; 8.CI.244.157; 8.CI.244.158; 8.CI.244.196; 8.CI.244.223; 8.CI.244.240; 8.CI.244.244; 8.CI.244.243; 8.CI.244.247; 8.CI.247.157; 8.CI.247.158; 8.CI.247.196; 8.CI.247.223; 8.CI.247.240; 8.CI.247.244; 8.CI.247.243; 8.CI.247.247;
8.CO의 전구 약물
8.CO.4.157; 8.CO.4.158; 8.CO.4.196; 8.CO.4.223; 8.CO.4.240; 8.CO.4.244; 8.CO.4.243; 8.CO.4.247; 8.CO.5.157; 8.CO.5.158; 8.CO.5.196; 8.CO.5.223; 8.CO.5.240; 8.CO.5.244; 8.CO.5.243; 8.CO.5.247; 8.CO.7.157; 8.CO.7.158; 8.CO.7.196; 8.CO.7.223; 8.CO.7.240; 8.CO.7.244; 8.CO.7.243; 8.CO.7.247; 8.CO.15.157; 8.CO.15.158; 8.CO.15.196; 8.CO.15.223; 8.CO.15.240; 8.CO.15.244; 8.CO.15.243; 8.CO.15.247; 8.CO.16.157; 8.CO.16.158; 8.CO.16.196; 8.CO.16.223; 8.CO.16.240; 8.CO.16.244; 8.CO.16.243; 8.CO.16.247; 8.CO.18.157; 8.CO.18.158; 8.CO.18.196; 8.CO.18.223; 8.CO.18.240; 8.CO.18.244; 8.CO.18.243; 8.CO.18.247; 8.CO.26.157; 8.CO.26.158; 8.CO.26.196; 8.CO.26.223; 8.CO.26.240; 8.CO.26.244; 8.CO.26.243; 8.CO.26.247; 8.CO.27.157; 8.CO.27.158; 8.CO.27.196; 8.CO.27.223; 8.CO.27.240; 8.CO.27.244; 8.CO.27.243; 8.CO.27.247; 8.CO.29.157; 8.CO.29.158; 8.CO.29.196; 8.CO.29.223; 8.CO.29.240; 8.CO.29.244; 8.CO.29.243; 8.CO.29.247; 8.CO.54.157; 8.CO.54.158; 8.CO.54.196; 8.CO.54.223; 8.CO.54.240; 8.CO.54.244; 8.CO.54.243; 8.CO.54.247; 8.CO.55.157; 8.CO.55.158; 8.CO.55.196; 8.CO.55.223; 8.CO.55.240; 8.CO.55.244; 8.CO.55.243; 8.CO.55.247; 8.CO.56.157; 8.CO.56.158; 8.CO.56.196; 8.CO.56.223; 8.CO.56.240; 8.CO.56.244; 8.CO.56.243; 8.CO.56.247; 8.CO.157.157; 8.CO.157.158; 8.CO.157.196; 8.CO.157.223; 8.CO.157.240; 8.CO.157.244; 8.CO.157.243; 8.CO.157.247; 8.CO.196.157; 8.CO.196.158; 8.CO.196.196; 8.CO.196.223; 8.CO.196.240; 8.CO.196.244; 8.CO.196.243; 8.CO.196.247; 8.CO.223.157; 8.CO.223.158; 8.CO.223.196; 8.CO.223.223; 8.CO.223.240; 8.CO.223.244; 8.CO.223.243; 8.CO.223.247; 8.CO.240.157; 8.CO.240.158; 8.CO.240.196; 8.CO.240.223; 8.CO.240.240; 8.CO.240.244; 8.CO.240.243; 8.CO.240.247; 8.CO.244.157; 8.CO.244.158; 8.CO.244.196; 8.CO.244.223; 8.CO.244.240; 8.CO.244.244; 8.CO.244.243; 8.CO.244.247; 8.CO.247.157; 8.CO.247.158; 8.CO.247.196; 8.CO.247.223; 8.CO.247.240; 8.CO.247.244; 8.CO.247.243; 8.CO.247.247;
9.AH의 전구 약물
9.AH.4.157; 9.AH.4.158; 9.AH.4.196; 9.AH.4.223; 9.AH.4.240; 9.AH.4.244; 9.AH.4.243; 9.AH.4.247; 9.AH.5.157; 9.AH.5.158; 9.AH.5.196; 9.AH.5.223; 9.AH.5.240; 9.AH.5.244; 9.AH.5.243; 9.AH.5.247; 9.AH.7.157; 9.AH.7.158; 9.AH.7.196; 9.AH.7.223; 9.AH.7.240; 9.AH.7.244; 9.AH.7.243; 9.AH.7.247; 9.AH.15.157; 9.AH.15.158; 9.AH.15.196; 9.AH.15.223; 9.AH.15.240; 9.AH.15.244; 9.AH.15.243; 9.AH.15.247; 9.AH.16.157; 9.AH.16.158; 9.AH.16.196; 9.AH.16.223; 9.AH.16.240; 9.AH.16.244; 9.AH.16.243; 9.AH.16.247; 9.AH.18.157; 9.AH.18.158; 9.AH.18.196; 9.AH.18.223; 9.AH.18.240; 9.AH.18.244; 9.AH.18.243; 9.AH.18.247; 9.AH.26.157; 9.AH.26.158; 9.AH.26.196; 9.AH.26.223; 9.AH.26.240; 9.AH.26.244; 9.AH.26.243; 9.AH.26.247; 9.AH.27.157; 9.AH.27.158; 9.AH.27.196; 9.AH.27.223; 9.AH.27.240; 9.AH.27.244; 9.AH.27.243; 9.AH.27.247; 9.AH.29.157; 9.AH.29.158; 9.AH.29.196; 9.AH.29.223; 9.AH.29.240; 9.AH.29.244; 9.AH.29.243; 9.AH.29.247; 9.AH.54.157; 9.AH.54.158; 9.AH.54.196; 9.AH.54.223; 9.AH.54.240; 9.AH.54.244; 9.AH.54.243; 9.AH.54.247; 9.AH.55.157; 9.AH.55.158; 9.AH.55.196; 9.AH.55.223; 9.AH.55.240; 9.AH.55.244; 9.AH.55.243; 9.AH.55.247; 9.AH.56.157; 9.AH.56.158; 9.AH.56.196; 9.AH.56.223; 9.AH.56.240; 9.AH.56.244; 9.AH.56.243; 9.AH.56.247; 9.AH.157.157; 9.AH.157.158; 9.AH.157.196; 9.AH.157.223; 9.AH.157.240; 9.AH.157.244; 9.AH.157.243; 9.AH.157.247; 9.AH.196.157; 9.AH.196.158; 9.AH.196.196; 9.AH.196.223; 9.AH.196.240; 9.AH.196.244; 9.AH.196.243; 9.AH.196.247; 9.AH.223.157; 9.AH.223.158; 9.AH.223.196; 9.AH.223.223; 9.AH.223.240; 9.AH.223.244; 9.AH.223.243; 9.AH.223.247; 9.AH.240.157; 9.AH.240.158; 9.AH.240.196; 9.AH.240.223; 9.AH.240.240; 9.AH.240.244; 9.AH.240.243; 9.AH.240.247; 9.AH.244.157; 9.AH.244.158; 9.AH.244.196; 9.AH.244.223; 9.AH.244.240; 9.AH.244.244; 9.AH.244.243; 9.AH.244.247; 9.AH.247.157; 9.AH.247.158; 9.AH.247.196; 9.AH.247.223; 9.AH.247.240; 9.AH.247.244; 9.AH.247.243; 9.AH.247.247;
9. AJ 의 전구 약물
9.AJ.4.157; 9.AJ.4.158; 9.AJ.4.196; 9.AJ.4.223; 9.AJ.4.240; 9.AJ.4.244; 9.AJ.4.243; 9.AJ.4.247; 9.AJ.5.157; 9.AJ.5.158; 9.AJ.5.196; 9.AJ.5.223; 9.AJ.5.240; 9.AJ.5.244; 9.AJ.5.243; 9.AJ.5.247; 9.AJ.7.157; 9.AJ.7.158; 9.AJ.7.196; 9.AJ.7.223; 9.AJ.7.240; 9.AJ.7.244; 9.AJ.7.243; 9.AJ.7.247; 9.AJ.15.157; 9.AJ.15.158; 9.AJ.15.196; 9.AJ.15.223; 9.AJ.15.240; 9.AJ.15.244; 9.AJ.15.243; 9.AJ.15.247; 9.AJ.16.157; 9.AJ.16.158; 9.AJ.16.196; 9.AJ.16.223; 9.AJ.16.240; 9.AJ.16.244; 9.AJ.16.243; 9.AJ.16.247; 9.AJ.18.157; 9.AJ.18.158; 9.AJ.18.196; 9.AJ.18.223; 9.AJ.18.240; 9.AJ.18.244; 9.AJ.18.243; 9.AJ.18.247; 9.AJ.26.157; 9.AJ.26.158; 9.AJ.26.196; 9.AJ.26.223; 9.AJ.26.240; 9.AJ.26.244; 9.AJ.26.243; 9.AJ.26.247; 9.AJ.27.157; 9.AJ.27.158; 9.AJ.27.196; 9.AJ.27.223; 9.AJ.27.240; 9.AJ.27.244; 9.AJ.27.243; 9.AJ.27.247; 9.AJ.29.157; 9.AJ.29.158; 9.AJ.29.196; 9.AJ.29.223; 9.AJ.29.240; 9.AJ.29.244; 9.AJ.29.243; 9.AJ.29.247; 9.AJ.54.157; 9.AJ.54.158; 9.AJ.54.196; 9.AJ.54.223; 9.AJ.54.240; 9.AJ.54.244; 9.AJ.54.243; 9.AJ.54.247; 9.AJ.55.157; 9.AJ.55.158; 9.AJ.55.196; 9.AJ.55.223; 9.AJ.55.240; 9.AJ.55.244; 9.AJ.55.243; 9.AJ.55.247; 9.AJ.56.157; 9.AJ.56.158; 9.AJ.56.196; 9.AJ.56.223; 9.AJ.56.240; 9.AJ.56.244; 9.AJ.56.243; 9.AJ.56.247; 9.AJ.157.157; 9.AJ.157.158; 9.AJ.157.196; 9.AJ.157.223; 9.AJ.157.240; 9.AJ.157.244; 9.AJ.157.243; 9.AJ.157.247; 9.AJ.196.157; 9.AJ.196.158; 9.AJ.196.196; 9.AJ.196.223; 9.AJ.196.240; 9.AJ.196.244; 9.AJ.196.243; 9.AJ.196.247; 9.AJ.223.157; 9.AJ.223.158; 9.AJ.223.196; 9.AJ.223.223; 9.AJ.223.240; 9.AJ.223.244; 9.AJ.223.243; 9.AJ.223.247; 9.AJ.240.157; 9.AJ.240.158; 9.AJ.240.196; 9.AJ.240.223; 9.AJ.240.240; 9.AJ.240.244; 9.AJ.240.243; 9.AJ.240.247; 9.AJ.244.157; 9.AJ.244.158; 9.AJ.244.196; 9.AJ.244.223; 9.AJ.244.240; 9.AJ.244.244; 9.AJ.244.243; 9.AJ.244.247; 9.AJ.247.157; 9.AJ.247.158; 9.AJ.247.196; 9.AJ.247.223; 9.AJ.247.240; 9.AJ.247.244; 9.AJ.247.243; 9.AJ.247.247;
9.AN의 전구 약물
9.AN.4.157; 9.AN.4.158; 9.AN.4.196; 9.AN.4.223; 9.AN.4.240; 9.AN.4.244; 9.AN.4.243; 9.AN.4.247; 9.AN.5.157; 9.AN.5.158; 9.AN.5.196; 9.AN.5.223; 9.AN.5.240; 9.AN.5.244; 9.AN.5.243; 9.AN.5.247; 9.AN.7.157; 9.AN.7.158; 9.AN.7.196; 9.AN.7.223; 9.AN.7.240; 9.AN.7.244; 9.AN.7.243; 9.AN.7.247; 9.AN.15.157; 9.AN.15.158; 9.AN.15.196; 9.AN.15.223; 9.AN.15.240; 9.AN.15.244; 9.AN.15.243; 9.AN.15.247; 9.AN.16.157; 9.AN.16.158; 9.AN.16.196; 9.AN.16.223; 9.AN.16.240; 9.AN.16.244; 9.AN.16.243; 9.AN.16.247; 9.AN.18.157; 9.AN.18.158; 9.AN.18.196; 9.AN.18.223; 9.AN.18.240; 9.AN.18.244; 9.AN.18.243; 9.AN.18.247; 9.AN.26.157; 9.AN.26.158; 9.AN.26.196; 9.AN.26.223; 9.AN.26.240; 9.AN.26.244; 9.AN.26.243; 9.AN.26.247; 9.AN.27.157; 9.AN.27.158; 9.AN.27.196; 9.AN.27.223; 9.AN.27.240; 9.AN.27.244; 9.AN.27.243; 9.AN.27.247; 9.AN.29.157; 9.AN.29.158; 9.AN.29.196; 9.AN.29.223; 9.AN.29.240; 9.AN.29.244; 9.AN.29.243; 9.AN.29.247; 9.AN.54.157; 9.AN.54.158; 9.AN.54.196; 9.AN.54.223; 9.AN.54.240; 9.AN.54.244; 9.AN.54.243; 9.AN.54.247; 9.AN.55.157; 9.AN.55.158; 9.AN.55.196; 9.AN.55.223; 9.AN.55.240; 9.AN.55.244; 9.AN.55.243; 9.AN.55.247; 9.AN.56.157; 9.AN.56.158; 9.AN.56.196; 9.AN.56.223; 9.AN.56.240; 9.AN.56.244; 9.AN.56.243; 9.AN.56.247; 9.AN.157.157; 9.AN.157.158; 9.AN.157.196; 9.AN.157.223; 9.AN.157.240; 9.AN.157.244; 9.AN.157.243; 9.AN.157.247; 9.AN.196.157; 9.AN.196.158; 9.AN.196.196; 9.AN.196.223; 9.AN.196.240; 9.AN.196.244; 9.AN.196.243; 9.AN.196.247; 9.AN.223.157; 9.AN.223.158; 9.AN.223.196; 9.AN.223.223; 9.AN.223.240; 9.AN.223.244; 9.AN.223.243; 9.AN.223.247; 9.AN.240.157; 9.AN.240.158; 9.AN.240.196; 9.AN.240.223; 9.AN.240.240; 9.AN.240.244; 9.AN.240.243; 9.AN.240.247; 9.AN.244.157; 9.AN.244.158; 9.AN.244.196; 9.AN.244.223; 9.AN.244.240; 9.AN.244.244; 9.AN.244.243; 9.AN.244.247; 9.AN.247.157; 9.AN.247.158; 9.AN.247.196; 9.AN.247.223; 9.AN.247.240; 9.AN.247.244; 9.AN.247.243; 9.AN.247.247;
9.AP의 전구 약물
9.AP.4.157; 9.AP.4.158; 9.AP.4.196; 9.AP.4.223; 9.AP.4.240; 9.AP.4.244; 9.AP.4.243; 9.AP.4.247; 9.AP.5.157; 9.AP.5.158; 9.AP.5.196; 9.AP.5.223; 9.AP.5.240; 9.AP.5.244; 9.AP.5.243; 9.AP.5.247; 9.AP.7.157; 9.AP.7.158; 9.AP.7.196; 9.AP.7.223; 9.AP.7.240; 9.AP.7.244; 9.AP.7.243; 9.AP.7.247; 9.AP.15.157; 9.AP.15.158; 9.AP.15.196; 9.AP.15.223; 9.AP.15.240; 9.AP.15.244; 9.AP.15.243; 9.AP.15.247; 9.AP.16.157; 9.AP.16.158; 9.AP.16.196; 9.AP.16.223; 9.AP.16.240; 9.AP.16.244; 9.AP.16.243; 9.AP.16.247; 9.AP.18.157; 9.AP.18.158; 9.AP.18.196; 9.AP.18.223; 9.AP.18.240; 9.AP.18.244; 9.AP.18.243; 9.AP.18.247; 9.AP.26.157; 9.AP.26.158; 9.AP.26.196; 9.AP.26.223; 9.AP.26.240; 9.AP.26.244; 9.AP.26.243; 9.AP.26.247; 9.AP.27.157; 9.AP.27.158; 9.AP.27.196; 9.AP.27.223; 9.AP.27.240; 9.AP.27.244; 9.AP.27.243; 9.AP.27.247; 9.AP.29.157; 9.AP.29.158; 9.AP.29.196; 9.AP.29.223; 9.AP.29.240; 9.AP.29.244; 9.AP.29.243; 9.AP.29.247; 9.AP.54.157; 9.AP.54.158; 9.AP.54.196; 9.AP.54.223; 9.AP.54.240; 9.AP.54.244; 9.AP.54.243; 9.AP.54.247; 9.AP.55.157; 9.AP.55.158; 9.AP.55.196; 9.AP.55.223; 9.AP.55.240; 9.AP.55.244; 9.AP.55.243; 9.AP.55.247; 9.AP.56.157; 9.AP.56.158; 9.AP.56.196; 9.AP.56.223; 9.AP.56.240; 9.AP.56.244; 9.AP.56.243; 9.AP.56.247; 9.AP.157.157; 9.AP.157.158; 9.AP.157.196; 9.AP.157.223; 9.AP.157.240; 9.AP.157.244; 9.AP.157.243; 9.AP.157.247; 9.AP.196.157; 9.AP.196.158; 9.AP.196.196; 9.AP.196.223; 9.AP.196.240; 9.AP.196.244; 9.AP.196.243; 9.AP.196.247; 9.AP.223.157; 9.AP.223.158; 9.AP.223.196; 9.AP.223.223; 9.AP.223.240; 9.AP.223.244; 9.AP.223.243; 9.AP.223.247; 9.AP.240.157; 9.AP.240.158; 9.AP.240.196; 9.AP.240.223; 9.AP.240.240; 9.AP.240.244; 9.AP.240.243; 9.AP.240.247; 9.AP.244.157; 9.AP.244.158; 9.AP.244.196; 9.AP.244.223; 9.AP.244.240; 9.AP.244.244; 9.AP.244.243; 9.AP.244.247; 9.AP.247.157; 9.AP.247.158; 9.AP.247.196; 9.AP.247.223; 9.AP.247.240; 9.AP.247.244; 9.AP.247.243; 9.AP.247.247;
9.AZ의 전구 약물
9.AZ.4.157; 9.AZ.4.158; 9.AZ.4.196; 9.AZ.4.223; 9.AZ.4.240; 9.AZ.4.244; 9.AZ.4.243; 9.AZ.4.247; 9.AZ.5.157; 9.AZ.5.158; 9.AZ.5.196; 9.AZ.5.223; 9.AZ.5.240; 9.AZ.5.244; 9.AZ.5.243; 9.AZ.5.247; 9.AZ.7.157; 9.AZ.7.158; 9.AZ.7.196; 9.AZ.7.223; 9.AZ.7.240; 9.AZ.7.244; 9.AZ.7.243; 9.AZ.7.247; 9.AZ.15.157; 9.AZ.15.158; 9.AZ.15.196; 9.AZ.15.223; 9.AZ.15.240; 9.AZ.15.244; 9.AZ.15.243; 9.AZ.15.247; 9.AZ.16.157; 9.AZ.16.158; 9.AZ.16.196; 9.AZ.16.223; 9.AZ.16.240; 9.AZ.16.244; 9.AZ.16.243; 9.AZ.16.247; 9.AZ.18.157; 9.AZ.18.158; 9.AZ.18.196; 9.AZ.18.223; 9.AZ.18.240; 9.AZ.18.244; 9.AZ.18.243; 9.AZ.18.247; 9.AZ.26.157; 9.AZ.26.158; 9.AZ.26.196; 9.AZ.26.223; 9.AZ.26.240; 9.AZ.26.244; 9.AZ.26.243; 9.AZ.26.247; 9.AZ.27.157; 9.AZ.27.158; 9.AZ.27.196; 9.AZ.27.223; 9.AZ.27.240; 9.AZ.27.244; 9.AZ.27.243; 9.AZ.27.247; 9.AZ.29.157; 9.AZ.29.158; 9.AZ.29.196; 9.AZ.29.223; 9.AZ.29.240; 9.AZ.29.244; 9.AZ.29.243; 9.AZ.29.247; 9.AZ.54.157; 9.AZ.54.158; 9.AZ.54.196; 9.AZ.54.223; 9.AZ.54.240; 9.AZ.54.244; 9.AZ.54.243; 9.AZ.54.247; 9.AZ.55.157; 9.AZ.55.158; 9.AZ.55.196; 9.AZ.55.223; 9.AZ.55.240; 9.AZ.55.244; 9.AZ.55.243; 9.AZ.55.247; 9.AZ.56.157; 9.AZ.56.158; 9.AZ.56.196; 9.AZ.56.223; 9.AZ.56.240; 9.AZ.56.244; 9.AZ.56.243; 9.AZ.56.247; 9.AZ.157.157; 9.AZ.157.158; 9.AZ.157.196; 9.AZ.157.223; 9.AZ.157.240; 9.AZ.157.244; 9.AZ.157.243; 9.AZ.157.247; 9.AZ.196.157; 9.AZ.196.158; 9.AZ.196.196; 9.AZ.196.223; 9.AZ.196.240; 9.AZ.196.244; 9.AZ.196.243; 9.AZ.196.247; 9.AZ.223.157; 9.AZ.223.158; 9.AZ.223.196; 9.AZ.223.223; 9.AZ.223.240; 9.AZ.223.244; 9.AZ.223.243; 9.AZ.223.247; 9.AZ.240.157; 9.AZ.240.158; 9.AZ.240.196; 9.AZ.240.223; 9.AZ.240.240; 9.AZ.240.244; 9.AZ.240.243; 9.AZ.240.247; 9.AZ.244.157; 9.AZ.244.158; 9.AZ.244.196; 9.AZ.244.223; 9.AZ.244.240; 9.AZ.244.244; 9.AZ.244.243; 9.AZ.244.247; 9.AZ.247.157; 9.AZ.247.158; 9.AZ.247.196; 9.AZ.247.223; 9.AZ.247.240; 9.AZ.247.244; 9.AZ.247.243; 9.AZ.247.247;
9. BF 의 전구 약물
9.BF.4.157; 9.BF.4.158; 9.BF.4.196; 9.BF.4.223; 9.BF.4.240; 9.BF.4.244; 9.BF.4.243; 9.BF.4.247; 9.BF.5.157; 9.BF.5.158; 9.BF.5.196; 9.BF.5.223; 9.BF.5.240; 9.BF.5.244; 9.BF.5.243; 9.BF.5.247; 9.BF.7.157; 9.BF.7.158; 9.BF.7.196; 9.BF.7.223; 9.BF.7.240; 9.BF.7.244; 9.BF.7.243; 9.BF.7.247; 9.BF.15.157; 9.BF.15.158; 9.BF.15.196; 9.BF.15.223; 9.BF.15.240; 9.BF.15.244; 9.BF.15.243; 9.BF.15.247; 9.BF.16.157; 9.BF.16.158; 9.BF.16.196; 9.BF.16.223; 9.BF.16.240; 9.BF.16.244; 9.BF.16.243; 9.BF.16.247; 9.BF.18.157; 9.BF.18.158; 9.BF.18.196; 9.BF.18.223; 9.BF.18.240; 9.BF.18.244; 9.BF.18.243; 9.BF.18.247; 9.BF.26.157; 9.BF.26.158; 9.BF.26.196; 9.BF.26.223; 9.BF.26.240; 9.BF.26.244; 9.BF.26.243; 9.BF.26.247; 9.BF.27.157; 9.BF.27.158; 9.BF.27.196; 9.BF.27.223; 9.BF.27.240; 9.BF.27.244; 9.BF.27.243; 9.BF.27.247; 9.BF.29.157; 9.BF.29.158; 9.BF.29.196; 9.BF.29.223; 9.BF.29.240; 9.BF.29.244; 9.BF.29.243; 9.BF.29.247; 9.BF.54.157; 9.BF.54.158; 9.BF.54.196; 9.BF.54.223; 9.BF.54.240; 9.BF.54.244; 9.BF.54.243; 9.BF.54.247; 9.BF.55.157; 9.BF.55.158; 9.BF.55.196; 9.BF.55.223; 9.BF.55.240; 9.BF.55.244; 9.BF.55.243; 9.BF.55.247; 9.BF.56.157; 9.BF.56.158; 9.BF.56.196; 9.BF.56.223; 9.BF.56.240; 9.BF.56.244; 9.BF.56.243; 9.BF.56.247; 9.BF.157.157; 9.BF.157.158; 9.BF.157.196; 9.BF.157.223; 9.BF.157.240; 9.BF.157.244; 9.BF.157.243; 9.BF.157.247; 9.BF.196.157; 9.BF.196.158; 9.BF.196.196; 9.BF.196.223; 9.BF.196.240; 9.BF.196.244; 9.BF.196.243; 9.BF.196.247; 9.BF.223.157; 9.BF.223.158; 9.BF.223.196; 9.BF.223.223; 9.BF.223.240; 9.BF.223.244; 9.BF.223.243; 9.BF.223.247; 9.BF.240.157; 9.BF.240.158; 9.BF.240.196; 9.BF.240.223; 9.BF.240.240; 9.BF.240.244; 9.BF.240.243; 9.BF.240.247; 9.BF.244.157; 9.BF.244.158; 9.BF.244.196; 9.BF.244.223; 9.BF.244.240; 9.BF.244.244; 9.BF.244.243; 9.BF.244.247; 9.BF.247.157; 9.BF.247.158; 9.BF.247.196; 9.BF.247.223; 9.BF.247.240; 9.BF.247.244; 9.BF.247.243; 9.BF.247.247;
9.CI의 전구 약물
9.CI.4.157; 9.CI.4.158; 9.CI.4.196; 9.CI.4.223; 9.CI.4.240; 9.CI.4.244; 9.CI.4.243; 9.CI.4.247; 9.CI.5.157; 9.CI.5.158; 9.CI.5.196; 9.CI.5.223; 9.CI.5.240; 9.CI.5.244; 9.CI.5.243; 9.CI.5.247; 9.CI.7.157; 9.CI.7.158; 9.CI.7.196; 9.CI.7.223; 9.CI.7.240; 9.CI.7.244; 9.CI.7.243; 9.CI.7.247; 9.CI.15.157; 9.CI.15.158; 9.CI.15.196; 9.CI.15.223; 9.CI.15.240; 9.CI.15.244; 9.CI.15.243; 9.CI.15.247; 9.CI.16.157; 9.CI.16.158; 9.CI.16.196; 9.CI.16.223; 9.CI.16.240; 9.CI.16.244; 9.CI.16.243; 9.CI.16.247; 9.CI.18.157; 9.CI.18.158; 9.CI.18.196; 9.CI.18.223; 9.CI.18.240; 9.CI.18.244; 9.CI.18.243; 9.CI.18.247; 9.CI.26.157; 9.CI.26.158; 9.CI.26.196; 9.CI.26.223; 9.CI.26.240; 9.CI.26.244; 9.CI.26.243; 9.CI.26.247; 9.CI.27.157; 9.CI.27.158; 9.CI.27.196; 9.CI.27.223; 9.CI.27.240; 9.CI.27.244; 9.CI.27.243; 9.CI.27.247; 9.CI.29.157; 9.CI.29.158; 9.CI.29.196; 9.CI.29.223; 9.CI.29.240; 9.CI.29.244; 9.CI.29.243; 9.CI.29.247; 9.CI.54.157; 9.CI.54.158; 9.CI.54.196; 9.CI.54.223; 9.CI.54.240; 9.CI.54.244; 9.CI.54.243; 9.CI.54.247; 9.CI.55.157; 9.CI.55.158; 9.CI.55.196; 9.CI.55.223; 9.CI.55.240; 9.CI.55.244; 9.CI.55.243; 9.CI.55.247; 9.CI.56.157; 9.CI.56.158; 9.CI.56.196; 9.CI.56.223; 9.CI.56.240; 9.CI.56.244; 9.CI.56.243; 9.CI.56.247; 9.CI.157.157; 9.CI.157.158; 9.CI.157.196; 9.CI.157.223; 9.CI.157.240; 9.CI.157.244; 9.CI.157.243; 9.CI.157.247; 9.CI.196.157; 9.CI.196.158; 9.CI.196.196; 9.CI.196.223; 9.CI.196.240; 9.CI.196.244; 9.CI.196.243; 9.CI.196.247; 9.CI.223.157; 9.CI.223.158; 9.CI.223.196; 9.CI.223.223; 9.CI.223.240; 9.CI.223.244; 9.CI.223.243; 9.CI.223.247; 9.CI.240.157; 9.CI.240.158; 9.CI.240.196; 9.CI.240.223; 9.CI.240.240; 9.CI.240.244; 9.CI.240.243; 9.CI.240.247; 9.CI.244.157; 9.CI.244.158; 9.CI.244.196; 9.CI.244.223; 9.CI.244.240; 9.CI.244.244; 9.CI.244.243; 9.CI.244.247; 9.CI.247.157; 9.CI.247.158; 9.CI.247.196; 9.CI.247.223; 9.CI.247.240; 9.CI.247.244; 9.CI.247.243; 9.CI.247.247;
9.CO의 전구 약물
9.CO.4.157; 9.CO.4.158; 9.CO.4.196; 9.CO.4.223; 9.CO.4.240; 9.CO.4.244; 9.CO.4.243; 9.CO.4.247; 9.CO.5.157; 9.CO.5.158; 9.CO.5.196; 9.CO.5.223; 9.CO.5.240; 9.CO.5.244; 9.CO.5.243; 9.CO.5.247; 9.CO.7.157; 9.CO.7.158; 9.CO.7.196; 9.CO.7.223; 9.CO.7.240; 9.CO.7.244; 9.CO.7.243; 9.CO.7.247; 9.CO.15.157; 9.CO.15.158; 9.CO.15.196; 9.CO.15.223; 9.CO.15.240; 9.CO.15.244; 9.CO.15.243; 9.CO.15.247; 9.CO.16.157; 9.CO.16.158; 9.CO.16.196; 9.CO.16.223; 9.CO.16.240; 9.CO.16.244; 9.CO.16.243; 9.CO.16.247; 9.CO.18.157; 9.CO.18.158; 9.CO.18.196; 9.CO.18.223; 9.CO.18.240; 9.CO.18.244; 9.CO.18.243; 9.CO.18.247; 9.CO.26.157; 9.CO.26.158; 9.CO.26.196; 9.CO.26.223; 9.CO.26.240; 9.CO.26.244; 9.CO.26.243; 9.CO.26.247; 9.CO.27.157; 9.CO.27.158; 9.CO.27.196; 9.CO.27.223; 9.CO.27.240; 9.CO.27.244; 9.CO.27.243; 9.CO.27.247; 9.CO.29.157; 9.CO.29.158; 9.CO.29.196; 9.CO.29.223; 9.CO.29.240; 9.CO.29.244; 9.CO.29.243; 9.CO.29.247; 9.CO.54.157; 9.CO.54.158; 9.CO.54.196; 9.CO.54.223; 9.CO.54.240; 9.CO.54.244; 9.CO.54.243; 9.CO.54.247; 9.CO.55.157; 9.CO.55.158; 9.CO.55.196; 9.CO.55.223; 9.CO.55.240; 9.CO.55.244; 9.CO.55.243; 9.CO.55.247; 9.CO.56.157; 9.CO.56.158; 9.CO.56.196; 9.CO.56.223; 9.CO.56.240; 9.CO.56.244; 9.CO.56.243; 9.CO.56.247; 9.CO.157.157; 9.CO.157.158; 9.CO.157.196; 9.CO.157.223; 9.CO.157.240; 9.CO.157.244; 9.CO.157.243; 9.CO.157.247; 9.CO.196.157; 9.CO.196.158; 9.CO.196.196; 9.CO.196.223; 9.CO.196.240; 9.CO.196.244; 9.CO.196.243; 9.CO.196.247; 9.CO.223.157; 9.CO.223.158; 9.CO.223.196; 9.CO.223.223; 9.CO.223.240; 9.CO.223.244; 9.CO.223.243; 9.CO.223.247; 9.CO.240.157; 9.CO.240.158; 9.CO.240.196; 9.CO.240.223; 9.CO.240.240; 9.CO.240.244; 9.CO.240.243; 9.CO.240.247; 9.CO.244.157; 9.CO.244.158; 9.CO.244.196; 9.CO.244.223; 9.CO.244.240; 9.CO.244.244; 9.CO.244.243; 9.CO.244.247; 9.CO.247.157; 9.CO.247.158; 9.CO.247.196; 9.CO.247.223; 9.CO.247.240; 9.CO.247.244; 9.CO.247.243; 9.CO.247.247;
10.AH의 전구 약물
10.AH.4.157; 10.AH.4.158; 10.AH.4.196; 10.AH.4.223; 10.AH.4.240; 10.AH.4.244; 10.AH.4.243; 10.AH.4.247; 10.AH.5.157; 10.AH.5.158; 10.AH.5.196; 10.AH.5.223; 10.AH.5.240; 10.AH.5.244; 10.AH.5.243; 10.AH.5.247; 10.AH.7.157; 10.AH.7.158; 10.AH.7.196; 10.AH.7.223; 10.AH.7.240; 10.AH.7.244; 10.AH.7.243; 10.AH.7.247; 10.AH.15.157; 10.AH.15.158; 10.AH.15.196; 10.AH.15.223; 10.AH.15.240; 10.AH.15.244; 10.AH.15.243; 10.AH.15.247; 10.AH.16.157; 10.AH.16.158; 10.AH.16.196; 10.AH.16.223; 10.AH.16.240; 10.AH.16.244; 10.AH.16.243; 10.AH.16.247; 10.AH.18.157; 10.AH.18.158; 10.AH.18.196; 10.AH.18.223; 10.AH.18.240; 10.AH.18.244; 10.AH.18.243; 10.AH.18.247; 10.AH.26.157; 10.AH.26.158; 10.AH.26.196; 10.AH.26.223; 10.AH.26.240; 10.AH.26.244; 10.AH.26.243; 10.AH.26.247; 10.AH.27.157; 10.AH.27.158; 10.AH.27.196; 10.AH.27.223; 10.AH.27.240; 10.AH.27.244; 10.AH.27.243; 10.AH.27.247; 10.AH.29.157; 10.AH.29.158; 10.AH.29.196; 10.AH.29.223; 10.AH.29.240; 10.AH.29.244; 10.AH.29.243; 10.AH.29.247; 10.AH.54.157; 10.AH.54.158; 10.AH.54.196; 10.AH.54.223; 10.AH.54.240; 10.AH.54.244; 10.AH.54.243; 10.AH.54.247; 10.AH.55.157; 10.AH.55.158; 10.AH.55.196; 10.AH.55.223; 10.AH.55.240; 10.AH.55.244; 10.AH.55.243; 10.AH.55.247; 10.AH.56.157; 10.AH.56.158; 10.AH.56.196; 10.AH.56.223; 10.AH.56.240; 10.AH.56.244; 10.AH.56.243; 10.AH.56.247; 10.AH.157.157; 10.AH.157.158; 10.AH.157.196; 10.AH.157.223; 10.AH.157.240; 10.AH.157.244; 10.AH.157.243; 10.AH.157.247; 10.AH.196.157; 10.AH.196.158; 10.AH.196.196; 10.AH.196.223; 10.AH.196.240; 10.AH.196.244; 10.AH.196.243; 10.AH.196.247; 10.AH.223.157; 10.AH.223.158; 10.AH.223.196; 10.AH.223.223; 10.AH.223.240; 10.AH.223.244; 10.AH.223.243; 10.AH.223.247; 10.AH.240.157; 10.AH.240.158; 10.AH.240.196; 10.AH.240.223; 10.AH.240.240; 10.AH.240.244; 10.AH.240.243; 10.AH.240.247; 10.AH.244.157; 10.AH.244.158; 10.AH.244.196; 10.AH.244.223; 10.AH.244.240; 10.AH.244.244; 10.AH.244.243; 10.AH.244.247; 10.AH.247.157; 10.AH.247.158; 10.AH.247.196; 10.AH.247.223; 10.AH.247.240; 10.AH.247.244; 10.AH.247.243; 10.AH.247.247;
10. AJ 의 전구 약물
10.AJ.4.157; 10.AJ.4.158; 10.AJ.4.196; 10.AJ.4.223; 10.AJ.4.240; 10.AJ.4.244; 10.AJ.4.243; 10.AJ.4.247; 10.AJ.5.157; 10.AJ.5.158; 10.AJ.5.196; 10.AJ.5.223; 10.AJ.5.240; 10.AJ.5.244; 10.AJ.5.243; 10.AJ.5.247; 10.AJ.7.157; 10.AJ.7.158; 10.AJ.7.196; 10.AJ.7.223; 10.AJ.7.240; 10.AJ.7.244; 10.AJ.7.243; 10.AJ.7.247; 10.AJ.15.157; 10.AJ.15.158; 10.AJ.15.196; 10.AJ.15.223; 10.AJ.15.240; 10.AJ.15.244; 10.AJ.15.243; 10.AJ.15.247; 10.AJ.16.157; 10.AJ.16.158; 10.AJ.16.196; 10.AJ.16.223; 10.AJ.16.240; 10.AJ.16.244; 10.AJ.16.243; 10.AJ.16.247; 10.AJ.18.157; 10.AJ.18.158; 10.AJ.18.196; 10.AJ.18.223; 10.AJ.18.240; 10.AJ.18.244; 10.AJ.18.243; 10.AJ.18.247; 10.AJ.26.157; 10.AJ.26.158; 10.AJ.26.196; 10.AJ.26.223; 10.AJ.26.240; 10.AJ.26.244; 10.AJ.26.243; 10.AJ.26.247; 10.AJ.27.157; 10.AJ.27.158; 10.AJ.27.196; 10.AJ.27.223; 10.AJ.27.240; 10.AJ.27.244; 10.AJ.27.243; 10.AJ.27.247; 10.AJ.29.157; 10.AJ.29.158; 10.AJ.29.196; 10.AJ.29.223; 10.AJ.29.240; 10.AJ.29.244; 10.AJ.29.243; 10.AJ.29.247; 10.AJ.54.157; 10.AJ.54.158; 10.AJ.54.196; 10.AJ.54.223; 10.AJ.54.240; 10.AJ.54.244; 10.AJ.54.243; 10.AJ.54.247; 10.AJ.55.157; 10.AJ.55.158; 10.AJ.55.196; 10.AJ.55.223; 10.AJ.55.240; 10.AJ.55.244; 10.AJ.55.243; 10.AJ.55.247; 10.AJ.56.157; 10.AJ.56.158; 10.AJ.56.196; 10.AJ.56.223; 10.AJ.56.240; 10.AJ.56.244; 10.AJ.56.243; 10.AJ.56.247; 10.AJ.157.157; 10.AJ.157.158; 10.AJ.157.196; 10.AJ.157.223; 10.AJ.157.240; 10.AJ.157.244; 10.AJ.157.243; 10.AJ.157.247; 10.AJ.196.157; 10.AJ.196.158; 10.AJ.196.196; 10.AJ.196.223; 10.AJ.196.240; 10.AJ.196.244; 10.AJ.196.243; 10.AJ.196.247; 10.AJ.223.157; 10.AJ.223.158; 10.AJ.223.196; 10.AJ.223.223; 10.AJ.223.240; 10.AJ.223.244; 10.AJ.223.243; 10.AJ.223.247; 10.AJ.240.157; 10.AJ.240.158; 10.AJ.240.196; 10.AJ.240.223; 10.AJ.240.240; 10.AJ.240.244; 10.AJ.240.243; 10.AJ.240.247; 10.AJ.244.157; 10.AJ.244.158; 10.AJ.244.196; 10.AJ.244.223; 10.AJ.244.240; 10.AJ.244.244; 10.AJ.244.243; 10.AJ.244.247; 10.AJ.247.157; 10.AJ.247.158; 10.AJ.247.196; 10.AJ.247.223; 10.AJ.247.240; 10.AJ.247.244; 10.AJ.247.243; 10.AJ.247.247;
10.AN의 전구 약물
10.AN.4.157; 10.AN.4.158; 10.AN.4.196; 10.AN.4.223; 10.AN.4.240; 10.AN.4.244; 10.AN.4.243; 10.AN.4.247; 10.AN.5.157; 10.AN.5.158; 10.AN.5.196; 10.AN.5.223; 10.AN.5.240; 10.AN.5.244; 10.AN.5.243; 10.AN.5.247; 10.AN.7.157; 10.AN.7.158; 10.AN.7.196; 10.AN.7.223; 10.AN.7.240; 10.AN.7.244; 10.AN.7.243; 10.AN.7.247; 10.AN.15.157; 10.AN.15.158; 10.AN.15.196; 10.AN.15.223; 10.AN.15.240; 10.AN.15.244; 10.AN.15.243; 10.AN.15.247; 10.AN.16.157; 10.AN.16.158; 10.AN.16.196; 10.AN.16.223; 10.AN.16.240; 10.AN.16.244; 10.AN.16.243; 10.AN.16.247; 10.AN.18.157; 10.AN.18.158; 10.AN.18.196; 10.AN.18.223; 10.AN.18.240; 10.AN.18.244; 10.AN.18.243; 10.AN.18.247; 10.AN.26.157; 10.AN.26.158; 10.AN.26.196; 10.AN.26.223; 10.AN.26.240; 10.AN.26.244; 10.AN.26.243; 10.AN.26.247; 10.AN.27.157; 10.AN.27.158; 10.AN.27.196; 10.AN.27.223; 10.AN.27.240; 10.AN.27.244; 10.AN.27.243; 10.AN.27.247; 10.AN.29.157; 10.AN.29.158; 10.AN.29.196; 10.AN.29.223; 10.AN.29.240; 10.AN.29.244; 10.AN.29.243; 10.AN.29.247; 10.AN.54.157; 10.AN.54.158; 10.AN.54.196; 10.AN.54.223; 10.AN.54.240; 10.AN.54.244; 10.AN.54.243; 10.AN.54.247; 10.AN.55.157; 10.AN.55.158; 10.AN.55.196; 10.AN.55.223; 10.AN.55.240; 10.AN.55.244; 10.AN.55.243; 10.AN.55.247; 10.AN.56.157; 10.AN.56.158; 10.AN.56.196; 10.AN.56.223; 10.AN.56.240; 10.AN.56.244; 10.AN.56.243; 10.AN.56.247; 10.AN.157.157; 10.AN.157.158; 10.AN.157.196; 10.AN.157.223; 10.AN.157.240; 10.AN.157.244; 10.AN.157.243; 10.AN.157.247; 10.AN.196.157; 10.AN.196.158; 10.AN.196.196; 10.AN.196.223; 10.AN.196.240; 10.AN.196.244; 10.AN.196.243; 10.AN.196.247; 10.AN.223.157; 10.AN.223.158; 10.AN.223.196; 10.AN.223.223; 10.AN.223.240; 10.AN.223.244; 10.AN.223.243; 10.AN.223.247; 10.AN.240.157; 10.AN.240.158; 10.AN.240.196; 10.AN.240.223; 10.AN.240.240; 10.AN.240.244; 10.AN.240.243; 10.AN.240.247; 10.AN.244.157; 10.AN.244.158; 10.AN.244.196; 10.AN.244.223; 10.AN.244.240; 10.AN.244.244; 10.AN.244.243; 10.AN.244.247; 10.AN.247.157; 10.AN.247.158; 10.AN.247.196; 10.AN.247.223; 10.AN.247.240; 10.AN.247.244; 10.AN.247.243; 10.AN.247.247;
10.AP의 전구 약물
10.AP.4.157; 10.AP.4.158; 10.AP.4.196; 10.AP.4.223; 10.AP.4.240; 10.AP.4.244; 10.AP.4.243; 10.AP.4.247; 10.AP.5.157; 10.AP.5.158; 10.AP.5.196; 10.AP.5.223; 10.AP.5.240; 10.AP.5.244; 10.AP.5.243; 10.AP.5.247; 10.AP.7.157; 10.AP.7.158; 10.AP.7.196; 10.AP.7.223; 10.AP.7.240; 10.AP.7.244; 10.AP.7.243; 10.AP.7.247; 10.AP.15.157; 10.AP.15.158; 10.AP.15.196; 10.AP.15.223; 10.AP.15.240; 10.AP.15.244; 10.AP.15.243; 10.AP.15.247; 10.AP.16.157; 10.AP.16.158; 10.AP.16.196; 10.AP.16.223; 10.AP.16.240; 10.AP.16.244; 10.AP.16.243; 10.AP.16.247; 10.AP.18.157; 10.AP.18.158; 10.AP.18.196; 10.AP.18.223; 10.AP.18.240; 10.AP.18.244; 10.AP.18.243; 10.AP.18.247; 10.AP.26.157; 10.AP.26.158; 10.AP.26.196; 10.AP.26.223; 10.AP.26.240; 10.AP.26.244; 10.AP.26.243; 10.AP.26.247; 10.AP.27.157; 10.AP.27.158; 10.AP.27.196; 10.AP.27.223; 10.AP.27.240; 10.AP.27.244; 10.AP.27.243; 10.AP.27.247; 10.AP.29.157; 10.AP.29.158; 10.AP.29.196; 10.AP.29.223; 10.AP.29.240; 10.AP.29.244; 10.AP.29.243; 10.AP.29.247; 10.AP.54.157; 10.AP.54.158; 10.AP.54.196; 10.AP.54.223; 10.AP.54.240; 10.AP.54.244; 10.AP.54.243; 10.AP.54.247; 10.AP.55.157; 10.AP.55.158; 10.AP.55.196; 10.AP.55.223; 10.AP.55.240; 10.AP.55.244; 10.AP.55.243; 10.AP.55.247; 10.AP.56.157; 10.AP.56.158; 10.AP.56.196; 10.AP.56.223; 10.AP.56.240; 10.AP.56.244; 10.AP.56.243; 10.AP.56.247; 10.AP.157.157; 10.AP.157.158; 10.AP.157.196; 10.AP.157.223; 10.AP.157.240; 10.AP.157.244; 10.AP.157.243; 10.AP.157.247; 10.AP.196.157; 10.AP.196.158; 10.AP.196.196; 10.AP.196.223; 10.AP.196.240; 10.AP.196.244; 10.AP.196.243; 10.AP.196.247; 10.AP.223.157; 10.AP.223.158; 10.AP.223.196; 10.AP.223.223; 10.AP.223.240; 10.AP.223.244; 10.AP.223.243; 10.AP.223.247; 10.AP.240.157; 10.AP.240.158; 10.AP.240.196; 10.AP.240.223; 10.AP.240.240; 10.AP.240.244; 10.AP.240.243; 10.AP.240.247; 10.AP.244.157; 10.AP.244.158; 10.AP.244.196; 10.AP.244.223; 10.AP.244.240; 10.AP.244.244; 10.AP.244.243; 10.AP.244.247; 10.AP.247.157; 10.AP.247.158; 10.AP.247.196; 10.AP.247.223; 10.AP.247.240; 10.AP.247.244; 10.AP.247.243; 10.AP.247.247;
10.AZ의 전구 약물
10.AZ.4.157; 10.AZ.4.158; 10.AZ.4.196; 10.AZ.4.223; 10.AZ.4.240; 10.AZ.4.244; 10.AZ.4.243; 10.AZ.4.247; 10.AZ.5.157; 10.AZ.5.158; 10.AZ.5.196; 10.AZ.5.223; 10.AZ.5.240; 10.AZ.5.244; 10.AZ.5.243; 10.AZ.5.247; 10.AZ.7.157; 10.AZ.7.158; 10.AZ.7.196; 10.AZ.7.223; 10.AZ.7.240; 10.AZ.7.244; 10.AZ.7.243; 10.AZ.7.247; 10.AZ.15.157; 10.AZ.15.158; 10.AZ.15.196; 10.AZ.15.223; 10.AZ.15.240; 10.AZ.15.244; 10.AZ.15.243; 10.AZ.15.247; 10.AZ.16.157; 10.AZ.16.158; 10.AZ.16.196; 10.AZ.16.223; 10.AZ.16.240; 10.AZ.16.244; 10.AZ.16.243; 10.AZ.16.247; 10.AZ.18.157; 10.AZ.18.158; 10.AZ.18.196; 10.AZ.18.223; 10.AZ.18.240; 10.AZ.18.244; 10.AZ.18.243; 10.AZ.18.247; 10.AZ.26.157; 10.AZ.26.158; 10.AZ.26.196; 10.AZ.26.223; 10.AZ.26.240; 10.AZ.26.244; 10.AZ.26.243; 10.AZ.26.247; 10.AZ.27.157; 10.AZ.27.158; 10.AZ.27.196; 10.AZ.27.223; 10.AZ.27.240; 10.AZ.27.244; 10.AZ.27.243; 10.AZ.27.247; 10.AZ.29.157; 10.AZ.29.158; 10.AZ.29.196; 10.AZ.29.223; 10.AZ.29.240; 10.AZ.29.244; 10.AZ.29.243; 10.AZ.29.247; 10.AZ.54.157; 10.AZ.54.158; 10.AZ.54.196; 10.AZ.54.223; 10.AZ.54.240; 10.AZ.54.244; 10.AZ.54.243; 10.AZ.54.247; 10.AZ.55.157; 10.AZ.55.158; 10.AZ.55.196; 10.AZ.55.223; 10.AZ.55.240; 10.AZ.55.244; 10.AZ.55.243; 10.AZ.55.247; 10.AZ.56.157; 10.AZ.56.158; 10.AZ.56.196; 10.AZ.56.223; 10.AZ.56.240; 10.AZ.56.244; 10.AZ.56.243; 10.AZ.56.247; 10.AZ.157.157; 10.AZ.157.158; 10.AZ.157.196; 10.AZ.157.223; 10.AZ.157.240; 10.AZ.157.244; 10.AZ.157.243; 10.AZ.157.247; 10.AZ.196.157; 10.AZ.196.158; 10.AZ.196.196; 10.AZ.196.223; 10.AZ.196.240; 10.AZ.196.244; 10.AZ.196.243; 10.AZ.196.247; 10.AZ.223.157; 10.AZ.223.158; 10.AZ.223.196; 10.AZ.223.223; 10.AZ.223.240; 10.AZ.223.244; 10.AZ.223.243; 10.AZ.223.247; 10.AZ.240.157; 10.AZ.240.158; 10.AZ.240.196; 10.AZ.240.223; 10.AZ.240.240; 10.AZ.240.244; 10.AZ.240.243; 10.AZ.240.247; 10.AZ.244.157; 10.AZ.244.158; 10.AZ.244.196; 10.AZ.244.223; 10.AZ.244.240; 10.AZ.244.244; 10.AZ.244.243; 10.AZ.244.247; 10.AZ.247.157; 10.AZ.247.158; 10.AZ.247.196; 10.AZ.247.223; 10.AZ.247.240; 10.AZ.247.244; 10.AZ.247.243; 10.AZ.247.247;
10. BF 의 전구 약물
10.BF.4.157; 10.BF.4.158; 10.BF.4.196; 10.BF.4.223; 10.BF.4.240; 10.BF.4.244; 10.BF.4.243; 10.BF.4.247; 10.BF.5.157; 10.BF.5.158; 10.BF.5.196; 10.BF.5.223; 10.BF.5.240; 10.BF.5.244; 10.BF.5.243; 10.BF.5.247; 10.BF.7.157; 10.BF.7.158; 10.BF.7.196; 10.BF.7.223; 10.BF.7.240; 10.BF.7.244; 10.BF.7.243; 10.BF.7.247; 10.BF.15.157; 10.BF.15.158; 10.BF.15.196; 10.BF.15.223; 10.BF.15.240; 10.BF.15.244; 10.BF.15.243; 10.BF.15.247; 10.BF.16.157; 10.BF.16.158; 10.BF.16.196; 10.BF.16.223; 10.BF.16.240; 10.BF.16.244; 10.BF.16.243; 10.BF.16.247; 10.BF.18.157; 10.BF.18.158; 10.BF.18.196; 10.BF.18.223; 10.BF.18.240; 10.BF.18.244; 10.BF.18.243; 10.BF.18.247; 10.BF.26.157; 10.BF.26.158; 10.BF.26.196; 10.BF.26.223; 10.BF.26.240; 10.BF.26.244; 10.BF.26.243; 10.BF.26.247; 10.BF.27.157; 10.BF.27.158; 10.BF.27.196; 10.BF.27.223; 10.BF.27.240; 10.BF.27.244; 10.BF.27.243; 10.BF.27.247; 10.BF.29.157; 10.BF.29.158; 10.BF.29.196; 10.BF.29.223; 10.BF.29.240; 10.BF.29.244; 10.BF.29.243; 10.BF.29.247; 10.BF.54.157; 10.BF.54.158; 10.BF.54.196; 10.BF.54.223; 10.BF.54.240; 10.BF.54.244; 10.BF.54.243; 10.BF.54.247; 10.BF.55.157; 10.BF.55.158; 10.BF.55.196; 10.BF.55.223; 10.BF.55.240; 10.BF.55.244; 10.BF.55.243; 10.BF.55.247; 10.BF.56.157; 10.BF.56.158; 10.BF.56.196; 10.BF.56.223; 10.BF.56.240; 10.BF.56.244; 10.BF.56.243; 10.BF.56.247; 10.BF.157.157; 10.BF.157.158; 10.BF.157.196; 10.BF.157.223; 10.BF.157.240; 10.BF.157.244; 10.BF.157.243; 10.BF.157.247; 10.BF.196.157; 10.BF.196.158; 10.BF.196.196; 10.BF.196.223; 10.BF.196.240; 10.BF.196.244; 10.BF.196.243; 10.BF.196.247; 10.BF.223.157; 10.BF.223.158; 10.BF.223.196; 10.BF.223.223; 10.BF.223.240; 10.BF.223.244; 10.BF.223.243; 10.BF.223.247; 10.BF.240.157; 10.BF.240.158; 10.BF.240.196; 10.BF.240.223; 10.BF.240.240; 10.BF.240.244; 10.BF.240.243; 10.BF.240.247; 10.BF.244.157; 10.BF.244.158; 10.BF.244.196; 10.BF.244.223; 10.BF.244.240; 10.BF.244.244; 10.BF.244.243; 10.BF.244.247; 10.BF.247.157; 10.BF.247.158; 10.BF.247.196; 10.BF.247.223; 10.BF.247.240; 10.BF.247.244; 10.BF.247.243; 10.BF.247.247;
10.CI의 전구 약물
10.CI.4.157; 10.CI.4.158; 10.CI.4.196; 10.CI.4.223; 10.CI.4.240; 10.CI.4.244; 10.CI.4.243; 10.CI.4.247; 10.CI.5.157; 10.CI.5.158; 10.CI.5.196; 10.CI.5.223; 10.CI.5.240; 10.CI.5.244; 10.CI.5.243; 10.CI.5.247; 10.CI.7.157; 10.CI.7.158; 10.CI.7.196; 10.CI.7.223; 10.CI.7.240; 10.CI.7.244; 10.CI.7.243; 10.CI.7.247; 10.CI.15.157; 10.CI.15.158; 10.CI.15.196; 10.CI.15.223; 10.CI.15.240; 10.CI.15.244; 10.CI.15.243; 10.CI.15.247; 10.CI.16.157; 10.CI.16.158; 10.CI.16.196; 10.CI.16.223; 10.CI.16.240; 10.CI.16.244; 10.CI.16.243; 10.CI.16.247; 10.CI.18.157; 10.CI.18.158; 10.CI.18.196; 10.CI.18.223; 10.CI.18.240; 10.CI.18.244; 10.CI.18.243; 10.CI.18.247; 10.CI.26.157; 10.CI.26.158; 10.CI.26.196; 10.CI.26.223; 10.CI.26.240; 10.CI.26.244; 10.CI.26.243; 10.CI.26.247; 10.CI.27.157; 10.CI.27.158; 10.CI.27.196; 10.CI.27.223; 10.CI.27.240; 10.CI.27.244; 10.CI.27.243; 10.CI.27.247; 10.CI.29.157; 10.CI.29.158; 10.CI.29.196; 10.CI.29.223; 10.CI.29.240; 10.CI.29.244; 10.CI.29.243; 10.CI.29.247; 10.CI.54.157; 10.CI.54.158; 10.CI.54.196; 10.CI.54.223; 10.CI.54.240; 10.CI.54.244; 10.CI.54.243; 10.CI.54.247; 10.CI.55.157; 10.CI.55.158; 10.CI.55.196; 10.CI.55.223; 10.CI.55.240; 10.CI.55.244; 10.CI.55.243; 10.CI.55.247; 10.CI.56.157; 10.CI.56.158; 10.CI.56.196; 10.CI.56.223; 10.CI.56.240; 10.CI.56.244; 10.CI.56.243; 10.CI.56.247; 10.CI.157.157; 10.CI.157.158; 10.CI.157.196; 10.CI.157.223; 10.CI.157.240; 10.CI.157.244; 10.CI.157.243; 10.CI.157.247; 10.CI.196.157; 10.CI.196.158; 10.CI.196.196; 10.CI.196.223; 10.CI.196.240; 10.CI.196.244; 10.CI.196.243; 10.CI.196.247; 10.CI.223.157; 10.CI.223.158; 10.CI.223.196; 10.CI.223.223; 10.CI.223.240; 10.CI.223.244; 10.CI.223.243; 10.CI.223.247; 10.CI.240.157; 10.CI.240.158; 10.CI.240.196; 10.CI.240.223; 10.CI.240.240; 10.CI.240.244; 10.CI.240.243; 10.CI.240.247; 10.CI.244.157; 10.CI.244.158; 10.CI.244.196; 10.CI.244.223; 10.CI.244.240; 10.CI.244.244; 10.CI.244.243; 10.CI.244.247; 10.CI.247.157; 10.CI.247.158; 10.CI.247.196; 10.CI.247.223; 10.CI.247.240; 10.CI.247.244; 10.CI.247.243; 10.CI.247.247;
10.CO의 전구 약물
10.CO.4.157; 10.CO.4.158; 10.CO.4.196; 10.CO.4.223; 10.CO.4.240; 10.CO.4.244; 10.CO.4.243; 10.CO.4.247; 10.CO.5.157; 10.CO.5.158; 10.CO.5.196; 10.CO.5.223; 10.CO.5.240; 10.CO.5.244; 10.CO.5.243; 10.CO.5.247; 10.CO.7.157; 10.CO.7.158; 10.CO.7.196; 10.CO.7.223; 10.CO.7.240; 10.CO.7.244; 10.CO.7.243; 10.CO.7.247; 10.CO.15.157; 10.CO.15.158; 10.CO.15.196; 10.CO.15.223; 10.CO.15.240; 10.CO.15.244; 10.CO.15.243; 10.CO.15.247; 10.CO.16.157; 10.CO.16.158; 10.CO.16.196; 10.CO.16.223; 10.CO.16.240; 10.CO.16.244; 10.CO.16.243; 10.CO.16.247; 10.CO.18.157; 10.CO.18.158; 10.CO.18.196; 10.CO.18.223; 10.CO.18.240; 10.CO.18.244; 10.CO.18.243; 10.CO.18.247; 10.CO.26.157; 10.CO.26.158; 10.CO.26.196; 10.CO.26.223; 10.CO.26.240; 10.CO.26.244; 10.CO.26.243; 10.CO.26.247; 10.CO.27.157; 10.CO.27.158; 10.CO.27.196; 10.CO.27.223; 10.CO.27.240; 10.CO.27.244; 10.CO.27.243; 10.CO.27.247; 10.CO.29.157; 10.CO.29.158; 10.CO.29.196; 10.CO.29.223; 10.CO.29.240; 10.CO.29.244; 10.CO.29.243; 10.CO.29.247; 10.CO.54.157; 10.CO.54.158; 10.CO.54.196; 10.CO.54.223; 10.CO.54.240; 10.CO.54.244; 10.CO.54.243; 10.CO.54.247; 10.CO.55.157; 10.CO.55.158; 10.CO.55.196; 10.CO.55.223; 10.CO.55.240; 10.CO.55.244; 10.CO.55.243; 10.CO.55.247; 10.CO.56.157; 10.CO.56.158; 10.CO.56.196; 10.CO.56.223; 10.CO.56.240; 10.CO.56.244; 10.CO.56.243; 10.CO.56.247; 10.CO.157.157; 10.CO.157.158; 10.CO.157.196; 10.CO.157.223; 10.CO.157.240; 10.CO.157.244; 10.CO.157.243; 10.CO.157.247; 10.CO.196.157; 10.CO.196.158; 10.CO.196.196; 10.CO.196.223; 10.CO.196.240; 10.CO.196.244; 10.CO.196.243; 10.CO.196.247; 10.CO.223.157; 10.CO.223.158; 10.CO.223.196; 10.CO.223.223; 10.CO.223.240; 10.CO.223.244; 10.CO.223.243; 10.CO.223.247; 10.CO.240.157; 10.CO.240.158; 10.CO.240.196; 10.CO.240.223; 10.CO.240.240; 10.CO.240.244; 10.CO.240.243; 10.CO.240.247; 10.CO.244.157; 10.CO.244.158; 10.CO.244.196; 10.CO.244.223; 10.CO.244.240; 10.CO.244.244; 10.CO.244.243; 10.CO.244.247; 10.CO.247.157; 10.CO.247.158; 10.CO.247.196; 10.CO.247.223; 10.CO.247.240; 10.CO.247.244; 10.CO.247.243; 10.CO.247.247;
11.AH의 전구 약물
11.AH.4.157; 11.AH.4.158; 11.AH.4.196; 11.AH.4.223; 11.AH.4.240; 11.AH.4.244; 11.AH.4.243; 11.AH.4.247; 11.AH.5.157; 11.AH.5.158; 11.AH.5.196; 11.AH.5.223; 11.AH.5.240; 11.AH.5.244; 11.AH.5.243; 11.AH.5.247; 11.AH.7.157; 11.AH.7.158; 11.AH.7.196; 11.AH.7.223; 11.AH.7.240; 11.AH.7.244; 11.AH.7.243; 11.AH.7.247; 11.AH.15.157; 11.AH.15.158; 11.AH.15.196; 11.AH.15.223; 11.AH.15.240; 11.AH.15.244; 11.AH.15.243; 11.AH.15.247; 11.AH.16.157; 11.AH.16.158; 11.AH.16.196; 11.AH.16.223; 11.AH.16.240; 11.AH.16.244; 11.AH.16.243; 11.AH.16.247; 11.AH.18.157; 11.AH.18.158; 11.AH.18.196; 11.AH.18.223; 11.AH.18.240; 11.AH.18.244; 11.AH.18.243; 11.AH.18.247; 11.AH.26.157; 11.AH.26.158; 11.AH.26.196; 11.AH.26.223; 11.AH.26.240; 11.AH.26.244; 11.AH.26.243; 11.AH.26.247; 11.AH.27.157; 11.AH.27.158; 11.AH.27.196; 11.AH.27.223; 11.AH.27.240; 11.AH.27.244; 11.AH.27.243; 11.AH.27.247; 11.AH.29.157; 11.AH.29.158; 11.AH.29.196; 11.AH.29.223; 11.AH.29.240; 11.AH.29.244; 11.AH.29.243; 11.AH.29.247; 11.AH.54.157; 11.AH.54.158; 11.AH.54.196; 11.AH.54.223; 11.AH.54.240; 11.AH.54.244; 11.AH.54.243; 11.AH.54.247; 11.AH.55.157; 11.AH.55.158; 11.AH.55.196; 11.AH.55.223; 11.AH.55.240; 11.AH.55.244; 11.AH.55.243; 11.AH.55.247; 11.AH.56.157; 11.AH.56.158; 11.AH.56.196; 11.AH.56.223; 11.AH.56.240; 11.AH.56.244; 11.AH.56.243; 11.AH.56.247; 11.AH.157.157; 11.AH.157.158; 11.AH.157.196; 11.AH.157.223; 11.AH.157.240; 11.AH.157.244; 11.AH.157.243; 11.AH.157.247; 11.AH.196.157; 11.AH.196.158; 11.AH.196.196; 11.AH.196.223; 11.AH.196.240; 11.AH.196.244; 11.AH.196.243; 11.AH.196.247; 11.AH.223.157; 11.AH.223.158; 11.AH.223.196; 11.AH.223.223; 11.AH.223.240; 11.AH.223.244; 11.AH.223.243; 11.AH.223.247; 11.AH.240.157; 11.AH.240.158; 11.AH.240.196; 11.AH.240.223; 11.AH.240.240; 11.AH.240.244; 11.AH.240.243; 11.AH.240.247; 11.AH.244.157; 11.AH.244.158; 11.AH.244.196; 11.AH.244.223; 11.AH.244.240; 11.AH.244.244; 11.AH.244.243; 11.AH.244.247; 11.AH.247.157; 11.AH.247.158; 11.AH.247.196; 11.AH.247.223; 11.AH.247.240; 11.AH.247.244; 11.AH.247.243; 11.AH.247.247;
11. AJ 의 전구 약물
11.AJ.4.157; 11.AJ.4.158; 11.AJ.4.196; 11.AJ.4.223; 11.AJ.4.240; 11.AJ.4.244; 11.AJ.4.243; 11.AJ.4.247; 11.AJ.5.157; 11.AJ.5.158; 11.AJ.5.196; 11.AJ.5.223; 11.AJ.5.240; 11.AJ.5.244; 11.AJ.5.243; 11.AJ.5.247; 11.AJ.7.157; 11.AJ.7.158; 11.AJ.7.196; 11.AJ.7.223; 11.AJ.7.240; 11.AJ.7.244; 11.AJ.7.243; 11.AJ.7.247; 11.AJ.15.157; 11.AJ.15.158; 11.AJ.15.196; 11.AJ.15.223; 11.AJ.15.240; 11.AJ.15.244; 11.AJ.15.243; 11.AJ.15.247; 11.AJ.16.157; 11.AJ.16.158; 11.AJ.16.196; 11.AJ.16.223; 11.AJ.16.240; 11.AJ.16.244; 11.AJ.16.243; 11.AJ.16.247; 11.AJ.18.157; 11.AJ.18.158; 11.AJ.18.196; 11.AJ.18.223; 11.AJ.18.240; 11.AJ.18.244; 11.AJ.18.243; 11.AJ.18.247; 11.AJ.26.157; 11.AJ.26.158; 11.AJ.26.196; 11.AJ.26.223; 11.AJ.26.240; 11.AJ.26.244; 11.AJ.26.243; 11.AJ.26.247; 11.AJ.27.157; 11.AJ.27.158; 11.AJ.27.196; 11.AJ.27.223; 11.AJ.27.240; 11.AJ.27.244; 11.AJ.27.243; 11.AJ.27.247; 11.AJ.29.157; 11.AJ.29.158; 11.AJ.29.196; 11.AJ.29.223; 11.AJ.29.240; 11.AJ.29.244; 11.AJ.29.243; 11.AJ.29.247; 11.AJ.54.157; 11.AJ.54.158; 11.AJ.54.196; 11.AJ.54.223; 11.AJ.54.240; 11.AJ.54.244; 11.AJ.54.243; 11.AJ.54.247; 11.AJ.55.157; 11.AJ.55.158; 11.AJ.55.196; 11.AJ.55.223; 11.AJ.55.240; 11.AJ.55.244; 11.AJ.55.243; 11.AJ.55.247; 11.AJ.56.157; 11.AJ.56.158; 11.AJ.56.196; 11.AJ.56.223; 11.AJ.56.240; 11.AJ.56.244; 11.AJ.56.243; 11.AJ.56.247; 11.AJ.157.157; 11.AJ.157.158; 11.AJ.157.196; 11.AJ.157.223; 11.AJ.157.240; 11.AJ.157.244; 11.AJ.157.243; 11.AJ.157.247; 11.AJ.196.157; 11.AJ.196.158; 11.AJ.196.196; 11.AJ.196.223; 11.AJ.196.240; 11.AJ.196.244; 11.AJ.196.243; 11.AJ.196.247; 11.AJ.223.157; 11.AJ.223.158; 11.AJ.223.196; 11.AJ.223.223; 11.AJ.223.240; 11.AJ.223.244; 11.AJ.223.243; 11.AJ.223.247; 11.AJ.240.157; 11.AJ.240.158; 11.AJ.240.196; 11.AJ.240.223; 11.AJ.240.240; 11.AJ.240.244; 11.AJ.240.243; 11.AJ.240.247; 11.AJ.244.157; 11.AJ.244.158; 11.AJ.244.196; 11.AJ.244.223; 11.AJ.244.240; 11.AJ.244.244; 11.AJ.244.243; 11.AJ.244.247; 11.AJ.247.157; 11.AJ.247.158; 11.AJ.247.196; 11.AJ.247.223; 11.AJ.247.240; 11.AJ.247.244; 11.AJ.247.243; 11.AJ.247.247;
11.AN의 전구 약물
11.AN.4.157; 11.AN.4.158; 11.AN.4.196; 11.AN.4.223; 11.AN.4.240; 11.AN.4.244; 11.AN.4.243; 11.AN.4.247; 11.AN.5.157; 11.AN.5.158; 11.AN.5.196; 11.AN.5.223; 11.AN.5.240; 11.AN.5.244; 11.AN.5.243; 11.AN.5.247; 11.AN.7.157; 11.AN.7.158; 11.AN.7.196; 11.AN.7.223; 11.AN.7.240; 11.AN.7.244; 11.AN.7.243; 11.AN.7.247; 11.AN.15.157; 11.AN.15.158; 11.AN.15.196; 11.AN.15.223; 11.AN.15.240; 11.AN.15.244; 11.AN.15.243; 11.AN.15.247; 11.AN.16.157; 11.AN.16.158; 11.AN.16.196; 11.AN.16.223; 11.AN.16.240; 11.AN.16.244; 11.AN.16.243; 11.AN.16.247; 11.AN.18.157; 11.AN.18.158; 11.AN.18.196; 11.AN.18.223; 11.AN.18.240; 11.AN.18.244; 11.AN.18.243; 11.AN.18.247; 11.AN.26.157; 11.AN.26.158; 11.AN.26.196; 11.AN.26.223; 11.AN.26.240; 11.AN.26.244; 11.AN.26.243; 11.AN.26.247; 11.AN.27.157; 11.AN.27.158; 11.AN.27.196; 11.AN.27.223; 11.AN.27.240; 11.AN.27.244; 11.AN.27.243; 11.AN.27.247; 11.AN.29.157; 11.AN.29.158; 11.AN.29.196; 11.AN.29.223; 11.AN.29.240; 11.AN.29.244; 11.AN.29.243; 11.AN.29.247; 11.AN.54.157; 11.AN.54.158; 11.AN.54.196; 11.AN.54.223; 11.AN.54.240; 11.AN.54.244; 11.AN.54.243; 11.AN.54.247; 11.AN.55.157; 11.AN.55.158; 11.AN.55.196; 11.AN.55.223; 11.AN.55.240; 11.AN.55.244; 11.AN.55.243; 11.AN.55.247; 11.AN.56.157; 11.AN.56.158; 11.AN.56.196; 11.AN.56.223; 11.AN.56.240; 11.AN.56.244; 11.AN.56.243; 11.AN.56.247; 11.AN.157.157; 11.AN.157.158; 11.AN.157.196; 11.AN.157.223; 11.AN.157.240; 11.AN.157.244; 11.AN.157.243; 11.AN.157.247; 11.AN.196.157; 11.AN.196.158; 11.AN.196.196; 11.AN.196.223; 11.AN.196.240; 11.AN.196.244; 11.AN.196.243; 11.AN.196.247; 11.AN.223.157; 11.AN.223.158; 11.AN.223.196; 11.AN.223.223; 11.AN.223.240; 11.AN.223.244; 11.AN.223.243; 11.AN.223.247; 11.AN.240.157; 11.AN.240.158; 11.AN.240.196; 11.AN.240.223; 11.AN.240.240; 11.AN.240.244; 11.AN.240.243; 11.AN.240.247; 11.AN.244.157; 11.AN.244.158; 11.AN.244.196; 11.AN.244.223; 11.AN.244.240; 11.AN.244.244; 11.AN.244.243; 11.AN.244.247; 11.AN.247.157; 11.AN.247.158; 11.AN.247.196; 11.AN.247.223; 11.AN.247.240; 11.AN.247.244; 11.AN.247.243; 11.AN.247.247;
11.AP의 전구 약물
11.AP.4.157; 11.AP.4.158; 11.AP.4.196; 11.AP.4.223; 11.AP.4.240; 11.AP.4.244; 11.AP.4.243; 11.AP.4.247; 11.AP.5.157; 11.AP.5.158; 11.AP.5.196; 11.AP.5.223; 11.AP.5.240; 11.AP.5.244; 11.AP.5.243; 11.AP.5.247; 11.AP.7.157; 11.AP.7.158; 11.AP.7.196; 11.AP.7.223; 11.AP.7.240; 11.AP.7.244; 11.AP.7.243; 11.AP.7.247; 11.AP.15.157; 11.AP.15.158; 11.AP.15.196; 11.AP.15.223; 11.AP.15.240; 11.AP.15.244; 11.AP.15.243; 11.AP.15.247; 11.AP.16.157; 11.AP.16.158; 11.AP.16.196; 11.AP.16.223; 11.AP.16.240; 11.AP.16.244; 11.AP.16.243; 11.AP.16.247; 11.AP.18.157; 11.AP.18.158; 11.AP.18.196; 11.AP.18.223; 11.AP.18.240; 11.AP.18.244; 11.AP.18.243; 11.AP.18.247; 11.AP.26.157; 11.AP.26.158; 11.AP.26.196; 11.AP.26.223; 11.AP.26.240; 11.AP.26.244; 11.AP.26.243; 11.AP.26.247; 11.AP.27.157; 11.AP.27.158; 11.AP.27.196; 11.AP.27.223; 11.AP.27.240; 11.AP.27.244; 11.AP.27.243; 11.AP.27.247; 11.AP.29.157; 11.AP.29.158; 11.AP.29.196; 11.AP.29.223; 11.AP.29.240; 11.AP.29.244; 11.AP.29.243; 11.AP.29.247; 11.AP.54.157; 11.AP.54.158; 11.AP.54.196; 11.AP.54.223; 11.AP.54.240; 11.AP.54.244; 11.AP.54.243; 11.AP.54.247; 11.AP.55.157; 11.AP.55.158; 11.AP.55.196; 11.AP.55.223; 11.AP.55.240; 11.AP.55.244; 11.AP.55.243; 11.AP.55.247; 11.AP.56.157; 11.AP.56.158; 11.AP.56.196; 11.AP.56.223; 11.AP.56.240; 11.AP.56.244; 11.AP.56.243; 11.AP.56.247; 11.AP.157.157; 11.AP.157.158; 11.AP.157.196; 11.AP.157.223; 11.AP.157.240; 11.AP.157.244; 11.AP.157.243; 11.AP.157.247; 11.AP.196.157; 11.AP.196.158; 11.AP.196.196; 11.AP.196.223; 11.AP.196.240; 11.AP.196.244; 11.AP.196.243; 11.AP.196.247; 11.AP.223.157; 11.AP.223.158; 11.AP.223.196; 11.AP.223.223; 11.AP.223.240; 11.AP.223.244; 11.AP.223.243; 11.AP.223.247; 11.AP.240.157; 11.AP.240.158; 11.AP.240.196; 11.AP.240.223; 11.AP.240.240; 11.AP.240.244; 11.AP.240.243; 11.AP.240.247; 11.AP.244.157; 11.AP.244.158; 11.AP.244.196; 11.AP.244.223; 11.AP.244.240; 11.AP.244.244; 11.AP.244.243; 11.AP.244.247; 11.AP.247.157; 11.AP.247.158; 11.AP.247.196; 11.AP.247.223; 11.AP.247.240; 11.AP.247.244; 11.AP.247.243; 11.AP.247.247;
11.AZ의 전구 약물
11.AZ.4.157; 11.AZ.4.158; 11.AZ.4.196; 11.AZ.4.223; 11.AZ.4.240; 11.AZ.4.244; 11.AZ.4.243; 11.AZ.4.247; 11.AZ.5.157; 11.AZ.5.158; 11.AZ.5.196; 11.AZ.5.223; 11.AZ.5.240; 11.AZ.5.244; 11.AZ.5.243; 11.AZ.5.247; 11.AZ.7.157; 11.AZ.7.158; 11.AZ.7.196; 11.AZ.7.223; 11.AZ.7.240; 11.AZ.7.244; 11.AZ.7.243; 11.AZ.7.247; 11.AZ.15.157; 11.AZ.15.158; 11.AZ.15.196; 11.AZ.15.223; 11.AZ.15.240; 11.AZ.15.244; 11.AZ.15.243; 11.AZ.15.247; 11.AZ.16.157; 11.AZ.16.158; 11.AZ.16.196; 11.AZ.16.223; 11.AZ.16.240; 11.AZ.16.244; 11.AZ.16.243; 11.AZ.16.247; 11.AZ.18.157; 11.AZ.18.158; 11.AZ.18.196; 11.AZ.18.223; 11.AZ.18.240; 11.AZ.18.244; 11.AZ.18.243; 11.AZ.18.247; 11.AZ.26.157; 11.AZ.26.158; 11.AZ.26.196; 11.AZ.26.223; 11.AZ.26.240; 11.AZ.26.244; 11.AZ.26.243; 11.AZ.26.247; 11.AZ.27.157; 11.AZ.27.158; 11.AZ.27.196; 11.AZ.27.223; 11.AZ.27.240; 11.AZ.27.244; 11.AZ.27.243; 11.AZ.27.247; 11.AZ.29.157; 11.AZ.29.158; 11.AZ.29.196; 11.AZ.29.223; 11.AZ.29.240; 11.AZ.29.244; 11.AZ.29.243; 11.AZ.29.247; 11.AZ.54.157; 11.AZ.54.158; 11.AZ.54.196; 11.AZ.54.223; 11.AZ.54.240; 11.AZ.54.244; 11.AZ.54.243; 11.AZ.54.247; 11.AZ.55.157; 11.AZ.55.158; 11.AZ.55.196; 11.AZ.55.223; 11.AZ.55.240; 11.AZ.55.244; 11.AZ.55.243; 11.AZ.55.247; 11.AZ.56.157; 11.AZ.56.158; 11.AZ.56.196; 11.AZ.56.223; 11.AZ.56.240; 11.AZ.56.244; 11.AZ.56.243; 11.AZ.56.247; 11.AZ.157.157; 11.AZ.157.158; 11.AZ.157.196; 11.AZ.157.223; 11.AZ.157.240; 11.AZ.157.244; 11.AZ.157.243; 11.AZ.157.247; 11.AZ.196.157; 11.AZ.196.158; 11.AZ.196.196; 11.AZ.196.223; 11.AZ.196.240; 11.AZ.196.244; 11.AZ.196.243; 11.AZ.196.247; 11.AZ.223.157; 11.AZ.223.158; 11.AZ.223.196; 11.AZ.223.223; 11.AZ.223.240; 11.AZ.223.244; 11.AZ.223.243; 11.AZ.223.247; 11.AZ.240.157; 11.AZ.240.158; 11.AZ.240.196; 11.AZ.240.223; 11.AZ.240.240; 11.AZ.240.244; 11.AZ.240.243; 11.AZ.240.247; 11.AZ.244.157; 11.AZ.244.158; 11.AZ.244.196; 11.AZ.244.223; 11.AZ.244.240; 11.AZ.244.244; 11.AZ.244.243; 11.AZ.244.247; 11.AZ.247.157; 11.AZ.247.158; 11.AZ.247.196; 11.AZ.247.223; 11.AZ.247.240; 11.AZ.247.244; 11.AZ.247.243; 11.AZ.247.247;
11. BF 의 전구 약물
11.BF.4.157; 11.BF.4.158; 11.BF.4.196; 11.BF.4.223; 11.BF.4.240; 11.BF.4.244; 11.BF.4.243; 11.BF.4.247; 11.BF.5.157; 11.BF.5.158; 11.BF.5.196; 11.BF.5.223; 11.BF.5.240; 11.BF.5.244; 11.BF.5.243; 11.BF.5.247; 11.BF.7.157; 11.BF.7.158; 11.BF.7.196; 11.BF.7.223; 11.BF.7.240; 11.BF.7.244; 11.BF.7.243; 11.BF.7.247; 11.BF.15.157; 11.BF.15.158; 11.BF.15.196; 11.BF.15.223; 11.BF.15.240; 11.BF.15.244; 11.BF.15.243; 11.BF.15.247; 11.BF.16.157; 11.BF.16.158; 11.BF.16.196; 11.BF.16.223; 11.BF.16.240; 11.BF.16.244; 11.BF.16.243; 11.BF.16.247; 11.BF.18.157; 11.BF.18.158; 11.BF.18.196; 11.BF.18.223; 11.BF.18.240; 11.BF.18.244; 11.BF.18.243; 11.BF.18.247; 11.BF.26.157; 11.BF.26.158; 11.BF.26.196; 11.BF.26.223; 11.BF.26.240; 11.BF.26.244; 11.BF.26.243; 11.BF.26.247; 11.BF.27.157; 11.BF.27.158; 11.BF.27.196; 11.BF.27.223; 11.BF.27.240; 11.BF.27.244; 11.BF.27.243; 11.BF.27.247; 11.BF.29.157; 11.BF.29.158; 11.BF.29.196; 11.BF.29.223; 11.BF.29.240; 11.BF.29.244; 11.BF.29.243; 11.BF.29.247; 11.BF.54.157; 11.BF.54.158; 11.BF.54.196; 11.BF.54.223; 11.BF.54.240; 11.BF.54.244; 11.BF.54.243; 11.BF.54.247; 11.BF.55.157; 11.BF.55.158; 11.BF.55.196; 11.BF.55.223; 11.BF.55.240; 11.BF.55.244; 11.BF.55.243; 11.BF.55.247; 11.BF.56.157; 11.BF.56.158; 11.BF.56.196; 11.BF.56.223; 11.BF.56.240; 11.BF.56.244; 11.BF.56.243; 11.BF.56.247; 11.BF.157.157; 11.BF.157.158; 11.BF.157.196; 11.BF.157.223; 11.BF.157.240; 11.BF.157.244; 11.BF.157.243; 11.BF.157.247; 11.BF.196.157; 11.BF.196.158; 11.BF.196.196; 11.BF.196.223; 11.BF.196.240; 11.BF.196.244; 11.BF.196.243; 11.BF.196.247; 11.BF.223.157; 11.BF.223.158; 11.BF.223.196; 11.BF.223.223; 11.BF.223.240; 11.BF.223.244; 11.BF.223.243; 11.BF.223.247; 11.BF.240.157; 11.BF.240.158; 11.BF.240.196; 11.BF.240.223; 11.BF.240.240; 11.BF.240.244; 11.BF.240.243; 11.BF.240.247; 11.BF.244.157; 11.BF.244.158; 11.BF.244.196; 11.BF.244.223; 11.BF.244.240; 11.BF.244.244; 11.BF.244.243; 11.BF.244.247; 11.BF.247.157; 11.BF.247.158; 11.BF.247.196; 11.BF.247.223; 11.BF.247.240; 11.BF.247.244; 11.BF.247.243; 11.BF.247.247;
11.CI의 전구 약물
11.CI.4.157; 11.CI.4.158; 11.CI.4.196; 11.CI.4.223; 11.CI.4.240; 11.CI.4.244; 11.CI.4.243; 11.CI.4.247; 11.CI.5.157; 11.CI.5.158; 11.CI.5.196; 11.CI.5.223; 11.CI.5.240; 11.CI.5.244; 11.CI.5.243; 11.CI.5.247; 11.CI.7.157; 11.CI.7.158; 11.CI.7.196; 11.CI.7.223; 11.CI.7.240; 11.CI.7.244; 11.CI.7.243; 11.CI.7.247; 11.CI.15.157; 11.CI.15.158; 11.CI.15.196; 11.CI.15.223; 11.CI.15.240; 11.CI.15.244; 11.CI.15.243; 11.CI.15.247; 11.CI.16.157; 11.CI.16.158; 11.CI.16.196; 11.CI.16.223; 11.CI.16.240; 11.CI.16.244; 11.CI.16.243; 11.CI.16.247; 11.CI.18.157; 11.CI.18.158; 11.CI.18.196; 11.CI.18.223; 11.CI.18.240; 11.CI.18.244; 11.CI.18.243; 11.CI.18.247; 11.CI.26.157; 11.CI.26.158; 11.CI.26.196; 11.CI.26.223; 11.CI.26.240; 11.CI.26.244; 11.CI.26.243; 11.CI.26.247; 11.CI.27.157; 11.CI.27.158; 11.CI.27.196; 11.CI.27.223; 11.CI.27.240; 11.CI.27.244; 11.CI.27.243; 11.CI.27.247; 11.CI.29.157; 11.CI.29.158; 11.CI.29.196; 11.CI.29.223; 11.CI.29.240; 11.CI.29.244; 11.CI.29.243; 11.CI.29.247; 11.CI.54.157; 11.CI.54.158; 11.CI.54.196; 11.CI.54.223; 11.CI.54.240; 11.CI.54.244; 11.CI.54.243; 11.CI.54.247; 11.CI.55.157; 11.CI.55.158; 11.CI.55.196; 11.CI.55.223; 11.CI.55.240; 11.CI.55.244; 11.CI.55.243; 11.CI.55.247; 11.CI.56.157; 11.CI.56.158; 11.CI.56.196; 11.CI.56.223; 11.CI.56.240; 11.CI.56.244; 11.CI.56.243; 11.CI.56.247; 11.CI.157.157; 11.CI.157.158; 11.CI.157.196; 11.CI.157.223; 11.CI.157.240; 11.CI.157.244; 11.CI.157.243; 11.CI.157.247; 11.CI.196.157; 11.CI.196.158; 11.CI.196.196; 11.CI.196.223; 11.CI.196.240; 11.CI.196.244; 11.CI.196.243; 11.CI.196.247; 11.CI.223.157; 11.CI.223.158; 11.CI.223.196; 11.CI.223.223; 11.CI.223.240; 11.CI.223.244; 11.CI.223.243; 11.CI.223.247; 11.CI.240.157; 11.CI.240.158; 11.CI.240.196; 11.CI.240.223; 11.CI.240.240; 11.CI.240.244; 11.CI.240.243; 11.CI.240.247; 11.CI.244.157; 11.CI.244.158; 11.CI.244.196; 11.CI.244.223; 11.CI.244.240; 11.CI.244.244; 11.CI.244.243; 11.CI.244.247; 11.CI.247.157; 11.CI.247.158; 11.CI.247.196; 11.CI.247.223; 11.CI.247.240; 11.CI.247.244; 11.CI.247.243; 11.CI.247.247;
11.CO의 전구 약물
11.CO.4.157; 11.CO.4.158; 11.CO.4.196; 11.CO.4.223; 11.CO.4.240; 11.CO.4.244; 11.CO.4.243; 11.CO.4.247; 11.CO.5.157; 11.CO.5.158; 11.CO.5.196; 11.CO.5.223; 11.CO.5.240; 11.CO.5.244; 11.CO.5.243; 11.CO.5.247; 11.CO.7.157; 11.CO.7.158; 11.CO.7.196; 11.CO.7.223; 11.CO.7.240; 11.CO.7.244; 11.CO.7.243; 11.CO.7.247; 11.CO.15.157; 11.CO.15.158; 11.CO.15.196; 11.CO.15.223; 11.CO.15.240; 11.CO.15.244; 11.CO.15.243; 11.CO.15.247; 11.CO.16.157; 11.CO.16.158; 11.CO.16.196; 11.CO.16.223; 11.CO.16.240; 11.CO.16.244; 11.CO.16.243; 11.CO.16.247; 11.CO.18.157; 11.CO.18.158; 11.CO.18.196; 11.CO.18.223; 11.CO.18.240; 11.CO.18.244; 11.CO.18.243; 11.CO.18.247; 11.CO.26.157; 11.CO.26.158; 11.CO.26.196; 11.CO.26.223; 11.CO.26.240; 11.CO.26.244; 11.CO.26.243; 11.CO.26.247; 11.CO.27.157; 11.CO.27.158; 11.CO.27.196; 11.CO.27.223; 11.CO.27.240; 11.CO.27.244; 11.CO.27.243; 11.CO.27.247; 11.CO.29.157; 11.CO.29.158; 11.CO.29.196; 11.CO.29.223; 11.CO.29.240; 11.CO.29.244; 11.CO.29.243; 11.CO.29.247; 11.CO.54.157; 11.CO.54.158; 11.CO.54.196; 11.CO.54.223; 11.CO.54.240; 11.CO.54.244; 11.CO.54.243; 11.CO.54.247; 11.CO.55.157; 11.CO.55.158; 11.CO.55.196; 11.CO.55.223; 11.CO.55.240; 11.CO.55.244; 11.CO.55.243; 11.CO.55.247; 11.CO.56.157; 11.CO.56.158; 11.CO.56.196; 11.CO.56.223; 11.CO.56.240; 11.CO.56.244; 11.CO.56.243; 11.CO.56.247; 11.CO.157.157; 11.CO.157.158; 11.CO.157.196; 11.CO.157.223; 11.CO.157.240; 11.CO.157.244; 11.CO.157.243; 11.CO.157.247; 11.CO.196.157; 11.CO.196.158; 11.CO.196.196; 11.CO.196.223; 11.CO.196.240; 11.CO.196.244; 11.CO.196.243; 11.CO.196.247; 11.CO.223.157; 11.CO.223.158; 11.CO.223.196; 11.CO.223.223; 11.CO.223.240; 11.CO.223.244; 11.CO.223.243; 11.CO.223.247; 11.CO.240.157; 11.CO.240.158; 11.CO.240.196; 11.CO.240.223; 11.CO.240.240; 11.CO.240.244; 11.CO.240.243; 11.CO.240.247; 11.CO.244.157; 11.CO.244.158; 11.CO.244.196; 11.CO.244.223; 11.CO.244.240; 11.CO.244.244; 11.CO.244.243; 11.CO.244.247; 11.CO.247.157; 11.CO.247.158; 11.CO.247.196; 11.CO.247.223; 11.CO.247.240; 11.CO.247.244; 11.CO.247.243; 11.CO.247.247;
12.AH의 전구 약물
12.AH.4.157; 12.AH.4.158; 12.AH.4.196; 12.AH.4.223; 12.AH.4.240; 12.AH.4.244; 12.AH.4.243; 12.AH.4.247; 12.AH.5.157; 12.AH.5.158; 12.AH.5.196; 12.AH.5.223; 12.AH.5.240; 12.AH.5.244; 12.AH.5.243; 12.AH.5.247; 12.AH.7.157; 12.AH.7.158; 12.AH.7.196; 12.AH.7.223; 12.AH.7.240; 12.AH.7.244; 12.AH.7.243; 12.AH.7.247; 12.AH.15.157; 12.AH.15.158; 12.AH.15.196; 12.AH.15.223; 12.AH.15.240; 12.AH.15.244; 12.AH.15.243; 12.AH.15.247; 12.AH.16.157; 12.AH.16.158; 12.AH.16.196; 12.AH.16.223; 12.AH.16.240; 12.AH.16.244; 12.AH.16.243; 12.AH.16.247; 12.AH.18.157; 12.AH.18.158; 12.AH.18.196; 12.AH.18.223; 12.AH.18.240; 12.AH.18.244; 12.AH.18.243; 12.AH.18.247; 12.AH.26.157; 12.AH.26.158; 12.AH.26.196; 12.AH.26.223; 12.AH.26.240; 12.AH.26.244; 12.AH.26.243; 12.AH.26.247; 12.AH.27.157; 12.AH.27.158; 12.AH.27.196; 12.AH.27.223; 12.AH.27.240; 12.AH.27.244; 12.AH.27.243; 12.AH.27.247; 12.AH.29.157; 12.AH.29.158; 12.AH.29.196; 12.AH.29.223; 12.AH.29.240; 12.AH.29.244; 12.AH.29.243; 12.AH.29.247; 12.AH.54.157; 12.AH.54.158; 12.AH.54.196; 12.AH.54.223; 12.AH.54.240; 12.AH.54.244; 12.AH.54.243; 12.AH.54.247; 12.AH.55.157; 12.AH.55.158; 12.AH.55.196; 12.AH.55.223; 12.AH.55.240; 12.AH.55.244; 12.AH.55.243; 12.AH.55.247; 12.AH.56.157; 12.AH.56.158; 12.AH.56.196; 12.AH.56.223; 12.AH.56.240; 12.AH.56.244; 12.AH.56.243; 12.AH.56.247; 12.AH.157.157; 12.AH.157.158; 12.AH.157.196; 12.AH.157.223; 12.AH.157.240; 12.AH.157.244; 12.AH.157.243; 12.AH.157.247; 12.AH.196.157; 12.AH.196.158; 12.AH.196.196; 12.AH.196.223; 12.AH.196.240; 12.AH.196.244; 12.AH.196.243; 12.AH.196.247; 12.AH.223.157; 12.AH.223.158; 12.AH.223.196; 12.AH.223.223; 12.AH.223.240; 12.AH.223.244; 12.AH.223.243; 12.AH.223.247; 12.AH.240.157; 12.AH.240.158; 12.AH.240.196; 12.AH.240.223; 12.AH.240.240; 12.AH.240.244; 12.AH.240.243; 12.AH.240.247; 12.AH.244.157; 12.AH.244.158; 12.AH.244.196; 12.AH.244.223; 12.AH.244.240; 12.AH.244.244; 12.AH.244.243; 12.AH.244.247; 12.AH.247.157; 12.AH.247.158; 12.AH.247.196; 12.AH.247.223; 12.AH.247.240; 12.AH.247.244; 12.AH.247.243; 12.AH.247.247;
12. AJ 의 전구 약물
12.AJ.4.157; 12.AJ.4.158; 12.AJ.4.196; 12.AJ.4.223; 12.AJ.4.240; 12.AJ.4.244; 12.AJ.4.243; 12.AJ.4.247; 12.AJ.5.157; 12.AJ.5.158; 12.AJ.5.196; 12.AJ.5.223; 12.AJ.5.240; 12.AJ.5.244; 12.AJ.5.243; 12.AJ.5.247; 12.AJ.7.157; 12.AJ.7.158; 12.AJ.7.196; 12.AJ.7.223; 12.AJ.7.240; 12.AJ.7.244; 12.AJ.7.243; 12.AJ.7.247; 12.AJ.15.157; 12.AJ.15.158; 12.AJ.15.196; 12.AJ.15.223; 12.AJ.15.240; 12.AJ.15.244; 12.AJ.15.243; 12.AJ.15.247; 12.AJ.16.157; 12.AJ.16.158; 12.AJ.16.196; 12.AJ.16.223; 12.AJ.16.240; 12.AJ.16.244; 12.AJ.16.243; 12.AJ.16.247; 12.AJ.18.157; 12.AJ.18.158; 12.AJ.18.196; 12.AJ.18.223; 12.AJ.18.240; 12.AJ.18.244; 12.AJ.18.243; 12.AJ.18.247; 12.AJ.26.157; 12.AJ.26.158; 12.AJ.26.196; 12.AJ.26.223; 12.AJ.26.240; 12.AJ.26.244; 12.AJ.26.243; 12.AJ.26.247; 12.AJ.27.157; 12.AJ.27.158; 12.AJ.27.196; 12.AJ.27.223; 12.AJ.27.240; 12.AJ.27.244; 12.AJ.27.243; 12.AJ.27.247; 12.AJ.29.157; 12.AJ.29.158; 12.AJ.29.196; 12.AJ.29.223; 12.AJ.29.240; 12.AJ.29.244; 12.AJ.29.243; 12.AJ.29.247; 12.AJ.54.157; 12.AJ.54.158; 12.AJ.54.196; 12.AJ.54.223; 12.AJ.54.240; 12.AJ.54.244; 12.AJ.54.243; 12.AJ.54.247; 12.AJ.55.157; 12.AJ.55.158; 12.AJ.55.196; 12.AJ.55.223; 12.AJ.55.240; 12.AJ.55.244; 12.AJ.55.243; 12.AJ.55.247; 12.AJ.56.157; 12.AJ.56.158; 12.AJ.56.196; 12.AJ.56.223; 12.AJ.56.240; 12.AJ.56.244; 12.AJ.56.243; 12.AJ.56.247; 12.AJ.157.157; 12.AJ.157.158; 12.AJ.157.196; 12.AJ.157.223; 12.AJ.157.240; 12.AJ.157.244; 12.AJ.157.243; 12.AJ.157.247; 12.AJ.196.157; 12.AJ.196.158; 12.AJ.196.196; 12.AJ.196.223; 12.AJ.196.240; 12.AJ.196.244; 12.AJ.196.243; 12.AJ.196.247; 12.AJ.223.157; 12.AJ.223.158; 12.AJ.223.196; 12.AJ.223.223; 12.AJ.223.240; 12.AJ.223.244; 12.AJ.223.243; 12.AJ.223.247; 12.AJ.240.157; 12.AJ.240.158; 12.AJ.240.196; 12.AJ.240.223; 12.AJ.240.240; 12.AJ.240.244; 12.AJ.240.243; 12.AJ.240.247; 12.AJ.244.157; 12.AJ.244.158; 12.AJ.244.196; 12.AJ.244.223; 12.AJ.244.240; 12.AJ.244.244; 12.AJ.244.243; 12.AJ.244.247; 12.AJ.247.157; 12.AJ.247.158; 12.AJ.247.196; 12.AJ.247.223; 12.AJ.247.240; 12.AJ.247.244; 12.AJ.247.243; 12.AJ.247.247;
12.AN의 전구 약물
12.AN.4.157; 12.AN.4.158; 12.AN.4.196; 12.AN.4.223; 12.AN.4.240; 12.AN.4.244; 12.AN.4.243; 12.AN.4.247; 12.AN.5.157; 12.AN.5.158; 12.AN.5.196; 12.AN.5.223; 12.AN.5.240; 12.AN.5.244; 12.AN.5.243; 12.AN.5.247; 12.AN.7.157; 12.AN.7.158; 12.AN.7.196; 12.AN.7.223; 12.AN.7.240; 12.AN.7.244; 12.AN.7.243; 12.AN.7.247; 12.AN.15.157; 12.AN.15.158; 12.AN.15.196; 12.AN.15.223; 12.AN.15.240; 12.AN.15.244; 12.AN.15.243; 12.AN.15.247; 12.AN.16.157; 12.AN.16.158; 12.AN.16.196; 12.AN.16.223; 12.AN.16.240; 12.AN.16.244; 12.AN.16.243; 12.AN.16.247; 12.AN.18.157; 12.AN.18.158; 12.AN.18.196; 12.AN.18.223; 12.AN.18.240; 12.AN.18.244; 12.AN.18.243; 12.AN.18.247; 12.AN.26.157; 12.AN.26.158; 12.AN.26.196; 12.AN.26.223; 12.AN.26.240; 12.AN.26.244; 12.AN.26.243; 12.AN.26.247; 12.AN.27.157; 12.AN.27.158; 12.AN.27.196; 12.AN.27.223; 12.AN.27.240; 12.AN.27.244; 12.AN.27.243; 12.AN.27.247; 12.AN.29.157; 12.AN.29.158; 12.AN.29.196; 12.AN.29.223; 12.AN.29.240; 12.AN.29.244; 12.AN.29.243; 12.AN.29.247; 12.AN.54.157; 12.AN.54.158; 12.AN.54.196; 12.AN.54.223; 12.AN.54.240; 12.AN.54.244; 12.AN.54.243; 12.AN.54.247; 12.AN.55.157; 12.AN.55.158; 12.AN.55.196; 12.AN.55.223; 12.AN.55.240; 12.AN.55.244; 12.AN.55.243; 12.AN.55.247; 12.AN.56.157; 12.AN.56.158; 12.AN.56.196; 12.AN.56.223; 12.AN.56.240; 12.AN.56.244; 12.AN.56.243; 12.AN.56.247; 12.AN.157.157; 12.AN.157.158; 12.AN.157.196; 12.AN.157.223; 12.AN.157.240; 12.AN.157.244; 12.AN.157.243; 12.AN.157.247; 12.AN.196.157; 12.AN.196.158; 12.AN.196.196; 12.AN.196.223; 12.AN.196.240; 12.AN.196.244; 12.AN.196.243; 12.AN.196.247; 12.AN.223.157; 12.AN.223.158; 12.AN.223.196; 12.AN.223.223; 12.AN.223.240; 12.AN.223.244; 12.AN.223.243; 12.AN.223.247; 12.AN.240.157; 12.AN.240.158; 12.AN.240.196; 12.AN.240.223; 12.AN.240.240; 12.AN.240.244; 12.AN.240.243; 12.AN.240.247; 12.AN.244.157; 12.AN.244.158; 12.AN.244.196; 12.AN.244.223; 12.AN.244.240; 12.AN.244.244; 12.AN.244.243; 12.AN.244.247; 12.AN.247.157; 12.AN.247.158; 12.AN.247.196; 12.AN.247.223; 12.AN.247.240; 12.AN.247.244; 12.AN.247.243; 12.AN.247.247;
12.AP의 전구 약물
12.AP.4.157; 12.AP.4.158; 12.AP.4.196; 12.AP.4.223; 12.AP.4.240; 12.AP.4.244; 12.AP.4.243; 12.AP.4.247; 12.AP.5.157; 12.AP.5.158; 12.AP.5.196; 12.AP.5.223; 12.AP.5.240; 12.AP.5.244; 12.AP.5.243; 12.AP.5.247; 12.AP.7.157; 12.AP.7.158; 12.AP.7.196; 12.AP.7.223; 12.AP.7.240; 12.AP.7.244; 12.AP.7.243; 12.AP.7.247; 12.AP.15.157; 12.AP.15.158; 12.AP.15.196; 12.AP.15.223; 12.AP.15.240; 12.AP.15.244; 12.AP.15.243; 12.AP.15.247; 12.AP.16.157; 12.AP.16.158; 12.AP.16.196; 12.AP.16.223; 12.AP.16.240; 12.AP.16.244; 12.AP.16.243; 12.AP.16.247; 12.AP.18.157; 12.AP.18.158; 12.AP.18.196; 12.AP.18.223; 12.AP.18.240; 12.AP.18.244; 12.AP.18.243; 12.AP.18.247; 12.AP.26.157; 12.AP.26.158; 12.AP.26.196; 12.AP.26.223; 12.AP.26.240; 12.AP.26.244; 12.AP.26.243; 12.AP.26.247; 12.AP.27.157; 12.AP.27.158; 12.AP.27.196; 12.AP.27.223; 12.AP.27.240; 12.AP.27.244; 12.AP.27.243; 12.AP.27.247; 12.AP.29.157; 12.AP.29.158; 12.AP.29.196; 12.AP.29.223; 12.AP.29.240; 12.AP.29.244; 12.AP.29.243; 12.AP.29.247; 12.AP.54.157; 12.AP.54.158; 12.AP.54.196; 12.AP.54.223; 12.AP.54.240; 12.AP.54.244; 12.AP.54.243; 12.AP.54.247; 12.AP.55.157; 12.AP.55.158; 12.AP.55.196; 12.AP.55.223; 12.AP.55.240; 12.AP.55.244; 12.AP.55.243; 12.AP.55.247; 12.AP.56.157; 12.AP.56.158; 12.AP.56.196; 12.AP.56.223; 12.AP.56.240; 12.AP.56.244; 12.AP.56.243; 12.AP.56.247; 12.AP.157.157; 12.AP.157.158; 12.AP.157.196; 12.AP.157.223; 12.AP.157.240; 12.AP.157.244; 12.AP.157.243; 12.AP.157.247; 12.AP.196.157; 12.AP.196.158; 12.AP.196.196; 12.AP.196.223; 12.AP.196.240; 12.AP.196.244; 12.AP.196.243; 12.AP.196.247; 12.AP.223.157; 12.AP.223.158; 12.AP.223.196; 12.AP.223.223; 12.AP.223.240; 12.AP.223.244; 12.AP.223.243; 12.AP.223.247; 12.AP.240.157; 12.AP.240.158; 12.AP.240.196; 12.AP.240.223; 12.AP.240.240; 12.AP.240.244; 12.AP.240.243; 12.AP.240.247; 12.AP.244.157; 12.AP.244.158; 12.AP.244.196; 12.AP.244.223; 12.AP.244.240; 12.AP.244.244; 12.AP.244.243; 12.AP.244.247; 12.AP.247.157; 12.AP.247.158; 12.AP.247.196; 12.AP.247.223; 12.AP.247.240; 12.AP.247.244; 12.AP.247.243; 12.AP.247.247;
12.AZ의 전구 약물
12.AZ.4.157; 12.AZ.4.158; 12.AZ.4.196; 12.AZ.4.223; 12.AZ.4.240; 12.AZ.4.244; 12.AZ.4.243; 12.AZ.4.247; 12.AZ.5.157; 12.AZ.5.158; 12.AZ.5.196; 12.AZ.5.223; 12.AZ.5.240; 12.AZ.5.244; 12.AZ.5.243; 12.AZ.5.247; 12.AZ.7.157; 12.AZ.7.158; 12.AZ.7.196; 12.AZ.7.223; 12.AZ.7.240; 12.AZ.7.244; 12.AZ.7.243; 12.AZ.7.247; 12.AZ.15.157; 12.AZ.15.158; 12.AZ.15.196; 12.AZ.15.223; 12.AZ.15.240; 12.AZ.15.244; 12.AZ.15.243; 12.AZ.15.247; 12.AZ.16.157; 12.AZ.16.158; 12.AZ.16.196; 12.AZ.16.223; 12.AZ.16.240; 12.AZ.16.244; 12.AZ.16.243; 12.AZ.16.247; 12.AZ.18.157; 12.AZ.18.158; 12.AZ.18.196; 12.AZ.18.223; 12.AZ.18.240; 12.AZ.18.244; 12.AZ.18.243; 12.AZ.18.247; 12.AZ.26.157; 12.AZ.26.158; 12.AZ.26.196; 12.AZ.26.223; 12.AZ.26.240; 12.AZ.26.244; 12.AZ.26.243; 12.AZ.26.247; 12.AZ.27.157; 12.AZ.27.158; 12.AZ.27.196; 12.AZ.27.223; 12.AZ.27.240; 12.AZ.27.244; 12.AZ.27.243; 12.AZ.27.247; 12.AZ.29.157; 12.AZ.29.158; 12.AZ.29.196; 12.AZ.29.223; 12.AZ.29.240; 12.AZ.29.244; 12.AZ.29.243; 12.AZ.29.247; 12.AZ.54.157; 12.AZ.54.158; 12.AZ.54.196; 12.AZ.54.223; 12.AZ.54.240; 12.AZ.54.244; 12.AZ.54.243; 12.AZ.54.247; 12.AZ.55.157; 12.AZ.55.158; 12.AZ.55.196; 12.AZ.55.223; 12.AZ.55.240; 12.AZ.55.244; 12.AZ.55.243; 12.AZ.55.247; 12.AZ.56.157; 12.AZ.56.158; 12.AZ.56.196; 12.AZ.56.223; 12.AZ.56.240; 12.AZ.56.244; 12.AZ.56.243; 12.AZ.56.247; 12.AZ.157.157; 12.AZ.157.158; 12.AZ.157.196; 12.AZ.157.223; 12.AZ.157.240; 12.AZ.157.244; 12.AZ.157.243; 12.AZ.157.247; 12.AZ.196.157; 12.AZ.196.158; 12.AZ.196.196; 12.AZ.196.223; 12.AZ.196.240; 12.AZ.196.244; 12.AZ.196.243; 12.AZ.196.247; 12.AZ.223.157; 12.AZ.223.158; 12.AZ.223.196; 12.AZ.223.223; 12.AZ.223.240; 12.AZ.223.244; 12.AZ.223.243; 12.AZ.223.247; 12.AZ.240.157; 12.AZ.240.158; 12.AZ.240.196; 12.AZ.240.223; 12.AZ.240.240; 12.AZ.240.244; 12.AZ.240.243; 12.AZ.240.247; 12.AZ.244.157; 12.AZ.244.158; 12.AZ.244.196; 12.AZ.244.223; 12.AZ.244.240; 12.AZ.244.244; 12.AZ.244.243; 12.AZ.244.247; 12.AZ.247.157; 12.AZ.247.158; 12.AZ.247.196; 12.AZ.247.223; 12.AZ.247.240; 12.AZ.247.244; 12.AZ.247.243; 12.AZ.247.247;
12. BF 의 전구 약물
12.BF.4.157; 12.BF.4.158; 12.BF.4.196; 12.BF.4.223; 12.BF.4.240; 12.BF.4.244; 12.BF.4.243; 12.BF.4.247; 12.BF.5.157; 12.BF.5.158; 12.BF.5.196; 12.BF.5.223; 12.BF.5.240; 12.BF.5.244; 12.BF.5.243; 12.BF.5.247; 12.BF.7.157; 12.BF.7.158; 12.BF.7.196; 12.BF.7.223; 12.BF.7.240; 12.BF.7.244; 12.BF.7.243; 12.BF.7.247; 12.BF.15.157; 12.BF.15.158; 12.BF.15.196; 12.BF.15.223; 12.BF.15.240; 12.BF.15.244; 12.BF.15.243; 12.BF.15.247; 12.BF.16.157; 12.BF.16.158; 12.BF.16.196; 12.BF.16.223; 12.BF.16.240; 12.BF.16.244; 12.BF.16.243; 12.BF.16.247; 12.BF.18.157; 12.BF.18.158; 12.BF.18.196; 12.BF.18.223; 12.BF.18.240; 12.BF.18.244; 12.BF.18.243; 12.BF.18.247; 12.BF.26.157; 12.BF.26.158; 12.BF.26.196; 12.BF.26.223; 12.BF.26.240; 12.BF.26.244; 12.BF.26.243; 12.BF.26.247; 12.BF.27.157; 12.BF.27.158; 12.BF.27.196; 12.BF.27.223; 12.BF.27.240; 12.BF.27.244; 12.BF.27.243; 12.BF.27.247; 12.BF.29.157; 12.BF.29.158; 12.BF.29.196; 12.BF.29.223; 12.BF.29.240; 12.BF.29.244; 12.BF.29.243; 12.BF.29.247; 12.BF.54.157; 12.BF.54.158; 12.BF.54.196; 12.BF.54.223; 12.BF.54.240; 12.BF.54.244; 12.BF.54.243; 12.BF.54.247; 12.BF.55.157; 12.BF.55.158; 12.BF.55.196; 12.BF.55.223; 12.BF.55.240; 12.BF.55.244; 12.BF.55.243; 12.BF.55.247; 12.BF.56.157; 12.BF.56.158; 12.BF.56.196; 12.BF.56.223; 12.BF.56.240; 12.BF.56.244; 12.BF.56.243; 12.BF.56.247; 12.BF.157.157; 12.BF.157.158; 12.BF.157.196; 12.BF.157.223; 12.BF.157.240; 12.BF.157.244; 12.BF.157.243; 12.BF.157.247; 12.BF.196.157; 12.BF.196.158; 12.BF.196.196; 12.BF.196.223; 12.BF.196.240; 12.BF.196.244; 12.BF.196.243; 12.BF.196.247; 12.BF.223.157; 12.BF.223.158; 12.BF.223.196; 12.BF.223.223; 12.BF.223.240; 12.BF.223.244; 12.BF.223.243; 12.BF.223.247; 12.BF.240.157; 12.BF.240.158; 12.BF.240.196; 12.BF.240.223; 12.BF.240.240; 12.BF.240.244; 12.BF.240.243; 12.BF.240.247; 12.BF.244.157; 12.BF.244.158; 12.BF.244.196; 12.BF.244.223; 12.BF.244.240; 12.BF.244.244; 12.BF.244.243; 12.BF.244.247; 12.BF.247.157; 12.BF.247.158; 12.BF.247.196; 12.BF.247.223; 12.BF.247.240; 12.BF.247.244; 12.BF.247.243; 12.BF.247.247;
12.CI의 전구 약물
12.CI.4.157; 12.CI.4.158; 12.CI.4.196; 12.CI.4.223; 12.CI.4.240; 12.CI.4.244; 12.CI.4.243; 12.CI.4.247; 12.CI.5.157; 12.CI.5.158; 12.CI.5.196; 12.CI.5.223; 12.CI.5.240; 12.CI.5.244; 12.CI.5.243; 12.CI.5.247; 12.CI.7.157; 12.CI.7.158; 12.CI.7.196; 12.CI.7.223; 12.CI.7.240; 12.CI.7.244; 12.CI.7.243; 12.CI.7.247; 12.CI.15.157; 12.CI.15.158; 12.CI.15.196; 12.CI.15.223; 12.CI.15.240; 12.CI.15.244; 12.CI.15.243; 12.CI.15.247; 12.CI.16.157; 12.CI.16.158; 12.CI.16.196; 12.CI.16.223; 12.CI.16.240; 12.CI.16.244; 12.CI.16.243; 12.CI.16.247; 12.CI.18.157; 12.CI.18.158; 12.CI.18.196; 12.CI.18.223; 12.CI.18.240; 12.CI.18.244; 12.CI.18.243; 12.CI.18.247; 12.CI.26.157; 12.CI.26.158; 12.CI.26.196; 12.CI.26.223; 12.CI.26.240; 12.CI.26.244; 12.CI.26.243; 12.CI.26.247; 12.CI.27.157; 12.CI.27.158; 12.CI.27.196; 12.CI.27.223; 12.CI.27.240; 12.CI.27.244; 12.CI.27.243; 12.CI.27.247; 12.CI.29.157; 12.CI.29.158; 12.CI.29.196; 12.CI.29.223; 12.CI.29.240; 12.CI.29.244; 12.CI.29.243; 12.CI.29.247; 12.CI.54.157; 12.CI.54.158; 12.CI.54.196; 12.CI.54.223; 12.CI.54.240; 12.CI.54.244; 12.CI.54.243; 12.CI.54.247; 12.CI.55.157; 12.CI.55.158; 12.CI.55.196; 12.CI.55.223; 12.CI.55.240; 12.CI.55.244; 12.CI.55.243; 12.CI.55.247; 12.CI.56.157; 12.CI.56.158; 12.CI.56.196; 12.CI.56.223; 12.CI.56.240; 12.CI.56.244; 12.CI.56.243; 12.CI.56.247; 12.CI.157.157; 12.CI.157.158; 12.CI.157.196; 12.CI.157.223; 12.CI.157.240; 12.CI.157.244; 12.CI.157.243; 12.CI.157.247; 12.CI.196.157; 12.CI.196.158; 12.CI.196.196; 12.CI.196.223; 12.CI.196.240; 12.CI.196.244; 12.CI.196.243; 12.CI.196.247; 12.CI.223.157; 12.CI.223.158; 12.CI.223.196; 12.CI.223.223; 12.CI.223.240; 12.CI.223.244; 12.CI.223.243; 12.CI.223.247; 12.CI.240.157; 12.CI.240.158; 12.CI.240.196; 12.CI.240.223; 12.CI.240.240; 12.CI.240.244; 12.CI.240.243; 12.CI.240.247; 12.CI.244.157; 12.CI.244.158; 12.CI.244.196; 12.CI.244.223; 12.CI.244.240; 12.CI.244.244; 12.CI.244.243; 12.CI.244.247; 12.CI.247.157; 12.CI.247.158; 12.CI.247.196; 12.CI.247.223; 12.CI.247.240; 12.CI.247.244; 12.CI.247.243; 12.CI.247.247;
12.CO의 전구 약물
12.CO.4.157; 12.CO.4.158; 12.CO.4.196; 12.CO.4.223; 12.CO.4.240; 12.CO.4.244; 12.CO.4.243; 12.CO.4.247; 12.CO.5.157; 12.CO.5.158; 12.CO.5.196; 12.CO.5.223; 12.CO.5.240; 12.CO.5.244; 12.CO.5.243; 12.CO.5.247; 12.CO.7.157; 12.CO.7.158; 12.CO.7.196; 12.CO.7.223; 12.CO.7.240; 12.CO.7.244; 12.CO.7.243; 12.CO.7.247; 12.CO.15.157; 12.CO.15.158; 12.CO.15.196; 12.CO.15.223; 12.CO.15.240; 12.CO.15.244; 12.CO.15.243; 12.CO.15.247; 12.CO.16.157; 12.CO.16.158; 12.CO.16.196; 12.CO.16.223; 12.CO.16.240; 12.CO.16.244; 12.CO.16.243; 12.CO.16.247; 12.CO.18.157; 12.CO.18.158; 12.CO.18.196; 12.CO.18.223; 12.CO.18.240; 12.CO.18.244; 12.CO.18.243; 12.CO.18.247; 12.CO.26.157; 12.CO.26.158; 12.CO.26.196; 12.CO.26.223; 12.CO.26.240; 12.CO.26.244; 12.CO.26.243; 12.CO.26.247; 12.CO.27.157; 12.CO.27.158; 12.CO.27.196; 12.CO.27.223; 12.CO.27.240; 12.CO.27.244; 12.CO.27.243; 12.CO.27.247; 12.CO.29.157; 12.CO.29.158; 12.CO.29.196; 12.CO.29.223; 12.CO.29.240; 12.CO.29.244; 12.CO.29.243; 12.CO.29.247; 12.CO.54.157; 12.CO.54.158; 12.CO.54.196; 12.CO.54.223; 12.CO.54.240; 12.CO.54.244; 12.CO.54.243; 12.CO.54.247; 12.CO.55.157; 12.CO.55.158; 12.CO.55.196; 12.CO.55.223; 12.CO.55.240; 12.CO.55.244; 12.CO.55.243; 12.CO.55.247; 12.CO.56.157; 12.CO.56.158; 12.CO.56.196; 12.CO.56.223; 12.CO.56.240; 12.CO.56.244; 12.CO.56.243; 12.CO.56.247; 12.CO.157.157; 12.CO.157.158; 12.CO.157.196; 12.CO.157.223; 12.CO.157.240; 12.CO.157.244; 12.CO.157.243; 12.CO.157.247; 12.CO.196.157; 12.CO.196.158; 12.CO.196.196; 12.CO.196.223; 12.CO.196.240; 12.CO.196.244; 12.CO.196.243; 12.CO.196.247; 12.CO.223.157; 12.CO.223.158; 12.CO.223.196; 12.CO.223.223; 12.CO.223.240; 12.CO.223.244; 12.CO.223.243; 12.CO.223.247; 12.CO.240.157; 12.CO.240.158; 12.CO.240.196; 12.CO.240.223; 12.CO.240.240; 12.CO.240.244; 12.CO.240.243; 12.CO.240.247; 12.CO.244.157; 12.CO.244.158; 12.CO.244.196; 12.CO.244.223; 12.CO.244.240; 12.CO.244.244; 12.CO.244.243; 12.CO.244.247; 12.CO.247.157; 12.CO.247.158; 12.CO.247.196; 12.CO.247.223; 12.CO.247.240; 12.CO.247.244; 12.CO.247.243; 12.CO.247.247.
13.B의 전구 약물
13.B.228.228; 13.B.228.229; 13.B.228.230; 13.B.228.231; 13.B.228.236; 13.B.228.237; 13.B.228.238; 13.B.228.239; 13.B.228.154; 13.B.228.157; 13.B.228.166; 13.B.228.169; 13.B.228.172; 13.B.228.175; 13.B.228.240; 13.B.228.244; 13.B.229.228; 13.B.229.229; 13.B.229.230; 13.B.229.231; 13.B.229.236; 13.B.229.237; 13.B.229.238; 13.B.229.239; 13.B.229.154; 13.B.229.157; 13.B.229.166; 13.B.229.169; 13.B.229.172; 13.B.229.175; 13.B.229.240; 13.B.229.244; 13.B.230.228; 13.B.230.229; 13.B.230.230; 13.B.230.231; 13.B.230.236; 13.B.230.237; 13.B.230.238; 13.B.230.239; 13.B.230.154; 13.B.230.157; 13.B.230.166; 13.B.230.169; 13.B.230.172; 13.B.230.175; 13.B.230.240; 13.B.230.244; 13.B.231.228; 13.B.231.229; 13.B.231.230; 13.B.231.231; 13.B.231.236; 13.B.231.237; 13.B.231.238; 13.B.231.239; 13.B.231.154; 13.B.231.157; 13.B.231.166; 13.B.231.169; 13.B.231.172; 13.B.231.175; 13.B.231.240; 13.B.231.244; 13.B.236.228; 13.B.236.229; 13.B.236.230; 13.B.236.231; 13.B.236.236; 13.B.236.237; 13.B.236.238; 13.B.236.239; 13.B.236.154; 13.B.236.157; 13.B.236.166; 13.B.236.169; 13.B.236.172; 13.B.236.175; 13.B.236.240; 13.B.236.244; 13.B.237.228; 13.B.237.229; 13.B.237.230; 13.B.237.231; 13.B.237.236; 13.B.237.237; 13.B.237.238; 13.B.237.239; 13.B.237.154; 13.B.237.157; 13.B.237.166; 13.B.237.169; 13.B.237.172; 13.B.237.175; 13.B.237.240; 13.B.237.244; 13.B.238.228; 13.B.238.229; 13.B.238.230; 13.B.238.231; 13.B.238.236; 13.B.238.237; 13.B.238.238; 13.B.238.239; 13.B.238.154; 13.B.238.157; 13.B.238.166; 13.B.238.169; 13.B.238.172; 13.B.238.175; 13.B.238.240; 13.B.238.244; 13.B.239.228; 13.B.239.229; 13.B.239.230; 13.B.239.231; 13.B.239.236; 13.B.239.237; 13.B.239.238; 13.B.239.239; 13.B.239.154; 13.B.239.157; 13.B.239.166; 13.B.239.169; 13.B.239.172; 13.B.239.175; 13.B.239.240; 13.B.239.244; 13.B.154.228; 13.B.154.229; 13.B.154.230; 13.B.154.231; 13.B.154.236; 13.B.154.237; 13.B.154.238; 13.B.154.239; 13.B.154.154; 13.B.154.157; 13.B.154.166; 13.B.154.169; 13.B.154.172; 13.B.154.175; 13.B.154.240; 13.B.154.244; 13.B.157.228; 13.B.157.229; 13.B.157.230; 13.B.157.231; 13.B.157.236; 13.B.157.237; 13.B.157.238; 13.B.157.239; 13.B.157.154; 13.B.157.157; 13.B.157.166; 13.B.157.169; 13.B.157.172; 13.B.157.175; 13.B.157.240; 13.B.157.244; 13.B.166.228; 13.B.166.229; 13.B.166.230; 13.B.166.231; 13.B.166.236; 13.B.166.237; 13.B.166.238; 13.B.166.239; 13.B.166.154; 13.B.166.157; 13.B.166.166; 13.B.166.169; 13.B.166.172; 13.B.166.175; 13.B.166.240; 13.B.166.244; 13.B.169.228; 13.B.169.229; 13.B.169.230; 13.B.169.231; 13.B.169.236; 13.B.169.237; 13.B.169.238; 13.B.169.239; 13.B.169.154; 13.B.169.157; 13.B.169.166; 13.B.169.169; 13.B.169.172; 13.B.169.175; 13.B.169.240; 13.B.169.244; 13.B.172.228; 13.B.172.229; 13.B.172.230; 13.B.172.231; 13.B.172.236; 13.B.172.237; 13.B.172.238; 13.B.172.239; 13.B.172.154; 13.B.172.157; 13.B.172.166; 13.B.172.169; 13.B.172.172; 13.B.172.175; 13.B.172.240; 13.B.172.244; 13.B.175.228; 13.B.175.229; 13.B.175.230; 13.B.175.231; 13.B.175.236; 13.B.175.237; 13.B.175.238; 13.B.175.239; 13.B.175.154; 13.B.175.157; 13.B.175.166; 13.B.175.169; 13.B.175.172; 13.B.175.175; 13.B.175.240; 13.B.175.244; 13.B.240.228; 13.B.240.229; 13.B.240.230; 13.B.240.231; 13.B.240.236; 13.B.240.237; 13.B.240.238; 13.B.240.239; 13.B.240.154; 13.B.240.157; 13.B.240.166; 13.B.240.169; 13.B.240.172; 13.B.240.175; 13.B.240.240; 13.B.240.244; 13.B.244.228; 13.B.244.229; 13.B.244.230; 13.B.244.231; 13.B.244.236; 13.B.244.237; 13.B.244.238; 13.B.244.239; 13.B.244.154; 13.B.244.157; 13.B.244.166; 13.B.244.169; 13.B.244.172; 13.B.244.175; 13.B.244.240; 13.B.244.244;
13.D의 전구 약물
13.D.228.228; 13.D.228.229; 13.D.228.230; 13.D.228.231; 13.D.228.236; 13.D.228.237; 13.D.228.238; 13.D.228.239; 13.D.228.154; 13.D.228.157; 13.D.228.166; 13.D.228.169; 13.D.228.172; 13.D.228.175; 13.D.228.240; 13.D.228.244; 13.D.229.228; 13.D.229.229; 13.D.229.230; 13.D.229.231; 13.D.229.236; 13.D.229.237; 13.D.229.238; 13.D.229.239; 13.D.229.154; 13.D.229.157; 13.D.229.166; 13.D.229.169; 13.D.229.172; 13.D.229.175; 13.D.229.240; 13.D.229.244; 13.D.230.228; 13.D.230.229; 13.D.230.230; 13.D.230.231; 13.D.230.236; 13.D.230.237; 13.D.230.238; 13.D.230.239; 13.D.230.154; 13.D.230.157; 13.D.230.166; 13.D.230.169; 13.D.230.172; 13.D.230.175; 13.D.230.240; 13.D.230.244; 13.D.231.228; 13.D.231.229; 13.D.231.230; 13.D.231.231; 13.D.231.236; 13.D.231.237; 13.D.231.238; 13.D.231.239; 13.D.231.154; 13.D.231.157; 13.D.231.166; 13.D.231.169; 13.D.231.172; 13.D.231.175; 13.D.231.240; 13.D.231.244; 13.D.236.228; 13.D.236.229; 13.D.236.230; 13.D.236.231; 13.D.236.236; 13.D.236.237; 13.D.236.238; 13.D.236.239; 13.D.236.154; 13.D.236.157; 13.D.236.166; 13.D.236.169; 13.D.236.172; 13.D.236.175; 13.D.236.240; 13.D.236.244; 13.D.237.228; 13.D.237.229; 13.D.237.230; 13.D.237.231; 13.D.237.236; 13.D.237.237; 13.D.237.238; 13.D.237.239; 13.D.237.154; 13.D.237.157; 13.D.237.166; 13.D.237.169; 13.D.237.172; 13.D.237.175; 13.D.237.240; 13.D.237.244; 13.D.238.228; 13.D.238.229; 13.D.238.230; 13.D.238.231; 13.D.238.236; 13.D.238.237; 13.D.238.238; 13.D.238.239; 13.D.238.154; 13.D.238.157; 13.D.238.166; 13.D.238.169; 13.D.238.172; 13.D.238.175; 13.D.238.240; 13.D.238.244; 13.D.239.228; 13.D.239.229; 13.D.239.230; 13.D.239.231; 13.D.239.236; 13.D.239.237; 13.D.239.238; 13.D.239.239; 13.D.239.154; 13.D.239.157; 13.D.239.166; 13.D.239.169; 13.D.239.172; 13.D.239.175; 13.D.239.240; 13.D.239.244; 13.D.154.228; 13.D.154.229; 13.D.154.230; 13.D.154.231; 13.D.154.236; 13.D.154.237; 13.D.154.238; 13.D.154.239; 13.D.154.154; 13.D.154.157; 13.D.154.166; 13.D.154.169; 13.D.154.172; 13.D.154.175; 13.D.154.240; 13.D.154.244; 13.D.157.228; 13.D.157.229; 13.D.157.230; 13.D.157.231; 13.D.157.236; 13.D.157.237; 13.D.157.238; 13.D.157.239; 13.D.157.154; 13.D.157.157; 13.D.157.166; 13.D.157.169; 13.D.157.172; 13.D.157.175; 13.D.157.240; 13.D.157.244; 13.D.166.228; 13.D.166.229; 13.D.166.230; 13.D.166.231; 13.D.166.236; 13.D.166.237; 13.D.166.238; 13.D.166.239; 13.D.166.154; 13.D.166.157; 13.D.166.166; 13.D.166.169; 13.D.166.172; 13.D.166.175; 13.D.166.240; 13.D.166.244; 13.D.169.228; 13.D.169.229; 13.D.169.230; 13.D.169.231; 13.D.169.236; 13.D.169.237; 13.D.169.238; 13.D.169.239; 13.D.169.154; 13.D.169.157; 13.D.169.166; 13.D.169.169; 13.D.169.172; 13.D.169.175; 13.D.169.240; 13.D.169.244; 13.D.172.228; 13.D.172.229; 13.D.172.230; 13.D.172.231; 13.D.172.236; 13.D.172.237; 13.D.172.238; 13.D.172.239; 13.D.172.154; 13.D.172.157; 13.D.172.166; 13.D.172.169; 13.D.172.172; 13.D.172.175; 13.D.172.240; 13.D.172.244; 13.D.175.228; 13.D.175.229; 13.D.175.230; 13.D.175.231; 13.D.175.236; 13.D.175.237; 13.D.175.238; 13.D.175.239; 13.D.175.154; 13.D.175.157; 13.D.175.166; 13.D.175.169; 13.D.175.172; 13.D.175.175; 13.D.175.240; 13.D.175.244; 13.D.240.228; 13.D.240.229; 13.D.240.230; 13.D.240.231; 13.D.240.236; 13.D.240.237; 13.D.240.238; 13.D.240.239; 13.D.240.154; 13.D.240.157; 13.D.240.166; 13.D.240.169; 13.D.240.172; 13.D.240.175; 13.D.240.240; 13.D.240.244; 13.D.244.228; 13.D.244.229; 13.D.244.230; 13.D.244.231; 13.D.244.236; 13.D.244.237; 13.D.244.238; 13.D.244.239; 13.D.244.154; 13.D.244.157; 13.D.244.166; 13.D.244.169; 13.D.244.172; 13.D.244.175; 13.D.244.240; 13.D.244.244;
13.E의 전구 약물
13.E.228.228; 13.E.228.229; 13.E.228.230; 13.E.228.231; 13.E.228.236; 13.E.228.237; 13.E.228.238; 13.E.228.239; 13.E.228.154; 13.E.228.157; 13.E.228.166; 13.E.228.169; 13.E.228.172; 13.E.228.175; 13.E.228.240; 13.E.228.244; 13.E.229.228; 13.E.229.229; 13.E.229.230; 13.E.229.231; 13.E.229.236; 13.E.229.237; 13.E.229.238; 13.E.229.239; 13.E.229.154; 13.E.229.157; 13.E.229.166; 13.E.229.169; 13.E.229.172; 13.E.229.175; 13.E.229.240; 13.E.229.244; 13.E.230.228; 13.E.230.229; 13.E.230.230; 13.E.230.231; 13.E.230.236; 13.E.230.237; 13.E.230.238; 13.E.230.239; 13.E.230.154; 13.E.230.157; 13.E.230.166; 13.E.230.169; 13.E.230.172; 13.E.230.175; 13.E.230.240; 13.E.230.244; 13.E.231.228; 13.E.231.229; 13.E.231.230; 13.E.231.231; 13.E.231.236; 13.E.231.237; 13.E.231.238; 13.E.231.239; 13.E.231.154; 13.E.231.157; 13.E.231.166; 13.E.231.169; 13.E.231.172; 13.E.231.175; 13.E.231.240; 13.E.231.244; 13.E.236.228; 13.E.236.229; 13.E.236.230; 13.E.236.231; 13.E.236.236; 13.E.236.237; 13.E.236.238; 13.E.236.239; 13.E.236.154; 13.E.236.157; 13.E.236.166; 13.E.236.169; 13.E.236.172; 13.E.236.175; 13.E.236.240; 13.E.236.244; 13.E.237.228; 13.E.237.229; 13.E.237.230; 13.E.237.231; 13.E.237.236; 13.E.237.237; 13.E.237.238; 13.E.237.239; 13.E.237.154; 13.E.237.157; 13.E.237.166; 13.E.237.169; 13.E.237.172; 13.E.237.175; 13.E.237.240; 13.E.237.244; 13.E.238.228; 13.E.238.229; 13.E.238.230; 13.E.238.231; 13.E.238.236; 13.E.238.237; 13.E.238.238; 13.E.238.239; 13.E.238.154; 13.E.238.157; 13.E.238.166; 13.E.238.169; 13.E.238.172; 13.E.238.175; 13.E.238.240; 13.E.238.244; 13.E.239.228; 13.E.239.229; 13.E.239.230; 13.E.239.231; 13.E.239.236; 13.E.239.237; 13.E.239.238; 13.E.239.239; 13.E.239.154; 13.E.239.157; 13.E.239.166; 13.E.239.169; 13.E.239.172; 13.E.239.175; 13.E.239.240; 13.E.239.244; 13.E.154.228; 13.E.154.229; 13.E.154.230; 13.E.154.231; 13.E.154.236; 13.E.154.237; 13.E.154.238; 13.E.154.239; 13.E.154.154; 13.E.154.157; 13.E.154.166; 13.E.154.169; 13.E.154.172; 13.E.154.175; 13.E.154.240; 13.E.154.244; 13.E.157.228; 13.E.157.229; 13.E.157.230; 13.E.157.231; 13.E.157.236; 13.E.157.237; 13.E.157.238; 13.E.157.239; 13.E.157.154; 13.E.157.157; 13.E.157.166; 13.E.157.169; 13.E.157.172; 13.E.157.175; 13.E.157.240; 13.E.157.244; 13.E.166.228; 13.E.166.229; 13.E.166.230; 13.E.166.231; 13.E.166.236; 13.E.166.237; 13.E.166.238; 13.E.166.239; 13.E.166.154; 13.E.166.157; 13.E.166.166; 13.E.166.169; 13.E.166.172; 13.E.166.175; 13.E.166.240; 13.E.166.244; 13.E.169.228; 13.E.169.229; 13.E.169.230; 13.E.169.231; 13.E.169.236; 13.E.169.237; 13.E.169.238; 13.E.169.239; 13.E.169.154; 13.E.169.157; 13.E.169.166; 13.E.169.169; 13.E.169.172; 13.E.169.175; 13.E.169.240; 13.E.169.244; 13.E.172.228; 13.E.172.229; 13.E.172.230; 13.E.172.231; 13.E.172.236; 13.E.172.237; 13.E.172.238; 13.E.172.239; 13.E.172.154; 13.E.172.157; 13.E.172.166; 13.E.172.169; 13.E.172.172; 13.E.172.175; 13.E.172.240; 13.E.172.244; 13.E.175.228; 13.E.175.229; 13.E.175.230; 13.E.175.231; 13.E.175.236; 13.E.175.237; 13.E.175.238; 13.E.175.239; 13.E.175.154; 13.E.175.157; 13.E.175.166; 13.E.175.169; 13.E.175.172; 13.E.175.175; 13.E.175.240; 13.E.175.244; 13.E.240.228; 13.E.240.229; 13.E.240.230; 13.E.240.231; 13.E.240.236; 13.E.240.237; 13.E.240.238; 13.E.240.239; 13.E.240.154; 13.E.240.157; 13.E.240.166; 13.E.240.169; 13.E.240.172; 13.E.240.175; 13.E.240.240; 13.E.240.244; 13.E.244.228; 13.E.244.229; 13.E.244.230; 13.E.244.231; 13.E.244.236; 13.E.244.237; 13.E.244.238; 13.E.244.239; 13.E.244.154; 13.E.244.157; 13.E.244.166; 13.E.244.169; 13.E.244.172; 13.E.244.175; 13.E.244.240; 13.E.244.244;
13.G의 전구 약물
13.G.228.228; 13.G.228.229; 13.G.228.230; 13.G.228.231; 13.G.228.236; 13.G.228.237; 13.G.228.238; 13.G.228.239; 13.G.228.154; 13.G.228.157; 13.G.228.166; 13.G.228.169; 13.G.228.172; 13.G.228.175; 13.G.228.240; 13.G.228.244; 13.G.229.228; 13.G.229.229; 13.G.229.230; 13.G.229.231; 13.G.229.236; 13.G.229.237; 13.G.229.238; 13.G.229.239; 13.G.229.154; 13.G.229.157; 13.G.229.166; 13.G.229.169; 13.G.229.172; 13.G.229.175; 13.G.229.240; 13.G.229.244; 13.G.230.228; 13.G.230.229; 13.G.230.230; 13.G.230.231; 13.G.230.236; 13.G.230.237; 13.G.230.238; 13.G.230.239; 13.G.230.154; 13.G.230.157; 13.G.230.166; 13.G.230.169; 13.G.230.172; 13.G.230.175; 13.G.230.240; 13.G.230.244; 13.G.231.228; 13.G.231.229; 13.G.231.230; 13.G.231.231; 13.G.231.236; 13.G.231.237; 13.G.231.238; 13.G.231.239; 13.G.231.154; 13.G.231.157; 13.G.231.166; 13.G.231.169; 13.G.231.172; 13.G.231.175; 13.G.231.240; 13.G.231.244; 13.G.236.228; 13.G.236.229; 13.G.236.230; 13.G.236.231; 13.G.236.236; 13.G.236.237; 13.G.236.238; 13.G.236.239; 13.G.236.154; 13.G.236.157; 13.G.236.166; 13.G.236.169; 13.G.236.172; 13.G.236.175; 13.G.236.240; 13.G.236.244; 13.G.237.228; 13.G.237.229; 13.G.237.230; 13.G.237.231; 13.G.237.236; 13.G.237.237; 13.G.237.238; 13.G.237.239; 13.G.237.154; 13.G.237.157; 13.G.237.166; 13.G.237.169; 13.G.237.172; 13.G.237.175; 13.G.237.240; 13.G.237.244; 13.G.238.228; 13.G.238.229; 13.G.238.230; 13.G.238.231; 13.G.238.236; 13.G.238.237; 13.G.238.238; 13.G.238.239; 13.G.238.154; 13.G.238.157; 13.G.238.166; 13.G.238.169; 13.G.238.172; 13.G.238.175; 13.G.238.240; 13.G.238.244; 13.G.239.228; 13.G.239.229; 13.G.239.230; 13.G.239.231; 13.G.239.236; 13.G.239.237; 13.G.239.238; 13.G.239.239; 13.G.239.154; 13.G.239.157; 13.G.239.166; 13.G.239.169; 13.G.239.172; 13.G.239.175; 13.G.239.240; 13.G.239.244; 13.G.154.228; 13.G.154.229; 13.G.154.230; 13.G.154.231; 13.G.154.236; 13.G.154.237; 13.G.154.238; 13.G.154.239; 13.G.154.154; 13.G.154.157; 13.G.154.166; 13.G.154.169; 13.G.154.172; 13.G.154.175; 13.G.154.240; 13.G.154.244; 13.G.157.228; 13.G.157.229; 13.G.157.230; 13.G.157.231; 13.G.157.236; 13.G.157.237; 13.G.157.238; 13.G.157.239; 13.G.157.154; 13.G.157.157; 13.G.157.166; 13.G.157.169; 13.G.157.172; 13.G.157.175; 13.G.157.240; 13.G.157.244; 13.G.166.228; 13.G.166.229; 13.G.166.230; 13.G.166.231; 13.G.166.236; 13.G.166.237; 13.G.166.238; 13.G.166.239; 13.G.166.154; 13.G.166.157; 13.G.166.166; 13.G.166.169; 13.G.166.172; 13.G.166.175; 13.G.166.240; 13.G.166.244; 13.G.169.228; 13.G.169.229; 13.G.169.230; 13.G.169.231; 13.G.169.236; 13.G.169.237; 13.G.169.238; 13.G.169.239; 13.G.169.154; 13.G.169.157; 13.G.169.166; 13.G.169.169; 13.G.169.172; 13.G.169.175; 13.G.169.240; 13.G.169.244; 13.G.172.228; 13.G.172.229; 13.G.172.230; 13.G.172.231; 13.G.172.236; 13.G.172.237; 13.G.172.238; 13.G.172.239; 13.G.172.154; 13.G.172.157; 13.G.172.166; 13.G.172.169; 13.G.172.172; 13.G.172.175; 13.G.172.240; 13.G.172.244; 13.G.175.228; 13.G.175.229; 13.G.175.230; 13.G.175.231; 13.G.175.236; 13.G.175.237; 13.G.175.238; 13.G.175.239; 13.G.175.154; 13.G.175.157; 13.G.175.166; 13.G.175.169; 13.G.175.172; 13.G.175.175; 13.G.175.240; 13.G.175.244; 13.G.240.228; 13.G.240.229; 13.G.240.230; 13.G.240.231; 13.G.240.236; 13.G.240.237; 13.G.240.238; 13.G.240.239; 13.G.240.154; 13.G.240.157; 13.G.240.166; 13.G.240.169; 13.G.240.172; 13.G.240.175; 13.G.240.240; 13.G.240.244; 13.G.244.228; 13.G.244.229; 13.G.244.230; 13.G.244.231; 13.G.244.236; 13.G.244.237; 13.G.244.238; 13.G.244.239; 13.G.244.154; 13.G.244.157; 13.G.244.166; 13.G.244.169; 13.G.244.172; 13.G.244.175; 13.G.244.240; 13.G.244.244;
13.I의 전구 약물
13.I.228.228; 13.I.228.229; 13.I.228.230; 13.I.228.231; 13.I.228.236; 13.I.228.237; 13.I.228.238; 13.I.228.239; 13.I.228.154; 13.I.228.157; 13.I.228.166; 13.I.228.169; 13.I.228.172; 13.I.228.175; 13.I.228.240; 13.I.228.244; 13.I.229.228; 13.I.229.229; 13.I.229.230; 13.I.229.231; 13.I.229.236; 13.I.229.237; 13.I.229.238; 13.I.229.239; 13.I.229.154; 13.I.229.157; 13.I.229.166; 13.I.229.169; 13.I.229.172; 13.I.229.175; 13.I.229.240; 13.I.229.244; 13.I.230.228; 13.I.230.229; 13.I.230.230; 13.I.230.231; 13.I.230.236; 13.I.230.237; 13.I.230.238; 13.I.230.239; 13.I.230.154; 13.I.230.157; 13.I.230.166; 13.I.230.169; 13.I.230.172; 13.I.230.175; 13.I.230.240; 13.I.230.244; 13.I.231.228; 13.I.231.229; 13.I.231.230; 13.I.231.231; 13.I.231.236; 13.I.231.237; 13.I.231.238; 13.I.231.239; 13.I.231.154; 13.I.231.157; 13.I.231.166; 13.I.231.169; 13.I.231.172; 13.I.231.175; 13.I.231.240; 13.I.231.244; 13.I.236.228; 13.I.236.229; 13.I.236.230; 13.I.236.231; 13.I.236.236; 13.I.236.237; 13.I.236.238; 13.I.236.239; 13.I.236.154; 13.I.236.157; 13.I.236.166; 13.I.236.169; 13.I.236.172; 13.I.236.175; 13.I.236.240; 13.I.236.244; 13.I.237.228; 13.I.237.229; 13.I.237.230; 13.I.237.231; 13.I.237.236; 13.I.237.237; 13.I.237.238; 13.I.237.239; 13.I.237.154; 13.I.237.157; 13.I.237.166; 13.I.237.169; 13.I.237.172; 13.I.237.175; 13.I.237.240; 13.I.237.244; 13.I.238.228; 13.I.238.229; 13.I.238.230; 13.I.238.231; 13.I.238.236; 13.I.238.237; 13.I.238.238; 13.I.238.239; 13.I.238.154; 13.I.238.157; 13.I.238.166; 13.I.238.169; 13.I.238.172; 13.I.238.175; 13.I.238.240; 13.I.238.244; 13.I.239.228; 13.I.239.229; 13.I.239.230; 13.I.239.231; 13.I.239.236; 13.I.239.237; 13.I.239.238; 13.I.239.239; 13.I.239.154; 13.I.239.157; 13.I.239.166; 13.I.239.169; 13.I.239.172; 13.I.239.175; 13.I.239.240; 13.I.239.244; 13.I.154.228; 13.I.154.229; 13.I.154.230; 13.I.154.231; 13.I.154.236; 13.I.154.237; 13.I.154.238; 13.I.154.239; 13.I.154.154; 13.I.154.157; 13.I.154.166; 13.I.154.169; 13.I.154.172; 13.I.154.175; 13.I.154.240; 13.I.154.244; 13.I.157.228; 13.I.157.229; 13.I.157.230; 13.I.157.231; 13.I.157.236; 13.I.157.237; 13.I.157.238; 13.I.157.239; 13.I.157.154; 13.I.157.157; 13.I.157.166; 13.I.157.169; 13.I.157.172; 13.I.157.175; 13.I.157.240; 13.I.157.244; 13.I.166.228; 13.I.166.229; 13.I.166.230; 13.I.166.231; 13.I.166.236; 13.I.166.237; 13.I.166.238; 13.I.166.239; 13.I.166.154; 13.I.166.157; 13.I.166.166; 13.I.166.169; 13.I.166.172; 13.I.166.175; 13.I.166.240; 13.I.166.244; 13.I.169.228; 13.I.169.229; 13.I.169.230; 13.I.169.231; 13.I.169.236; 13.I.169.237; 13.I.169.238; 13.I.169.239; 13.I.169.154; 13.I.169.157; 13.I.169.166; 13.I.169.169; 13.I.169.172; 13.I.169.175; 13.I.169.240; 13.I.169.244; 13.I.172.228; 13.I.172.229; 13.I.172.230; 13.I.172.231; 13.I.172.236; 13.I.172.237; 13.I.172.238; 13.I.172.239; 13.I.172.154; 13.I.172.157; 13.I.172.166; 13.I.172.169; 13.I.172.172; 13.I.172.175; 13.I.172.240; 13.I.172.244; 13.I.175.228; 13.I.175.229; 13.I.175.230; 13.I.175.231; 13.I.175.236; 13.I.175.237; 13.I.175.238; 13.I.175.239; 13.I.175.154; 13.I.175.157; 13.I.175.166; 13.I.175.169; 13.I.175.172; 13.I.175.175; 13.I.175.240; 13.I.175.244; 13.I.240.228; 13.I.240.229; 13.I.240.230; 13.I.240.231; 13.I.240.236; 13.I.240.237; 13.I.240.238; 13.I.240.239; 13.I.240.154; 13.I.240.157; 13.I.240.166; 13.I.240.169; 13.I.240.172; 13.I.240.175; 13.I.240.240; 13.I.240.244; 13.I.244.228; 13.I.244.229; 13.I.244.230; 13.I.244.231; 13.I.244.236; 13.I.244.237; 13.I.244.238; 13.I.244.239; 13.I.244.154; 13.I.244.157; 13.I.244.166; 13.I.244.169; 13.I.244.172; 13.I.244.175; 13.I.244.240; 13.I.244.244;
13.J의 전구 약물
13.J.228.228; 13.J.228.229; 13.J.228.230; 13.J.228.231; 13.J.228.236; 13.J.228.237; 13.J.228.238; 13.J.228.239; 13.J.228.154; 13.J.228.157; 13.J.228.166; 13.J.228.169; 13.J.228.172; 13.J.228.175; 13.J.228.240; 13.J.228.244; 13.J.229.228; 13.J.229.229; 13.J.229.230; 13.J.229.231; 13.J.229.236; 13.J.229.237; 13.J.229.238; 13.J.229.239; 13.J.229.154; 13.J.229.157; 13.J.229.166; 13.J.229.169; 13.J.229.172; 13.J.229.175; 13.J.229.240; 13.J.229.244; 13.J.230.228; 13.J.230.229; 13.J.230.230; 13.J.230.231; 13.J.230.236; 13.J.230.237; 13.J.230.238; 13.J.230.239; 13.J.230.154; 13.J.230.157; 13.J.230.166; 13.J.230.169; 13.J.230.172; 13.J.230.175; 13.J.230.240; 13.J.230.244; 13.J.231.228; 13.J.231.229; 13.J.231.230; 13.J.231.231; 13.J.231.236; 13.J.231.237; 13.J.231.238; 13.J.231.239; 13.J.231.154; 13.J.231.157; 13.J.231.166; 13.J.231.169; 13.J.231.172; 13.J.231.175; 13.J.231.240; 13.J.231.244; 13.J.236.228; 13.J.236.229; 13.J.236.230; 13.J.236.231; 13.J.236.236; 13.J.236.237; 13.J.236.238; 13.J.236.239; 13.J.236.154; 13.J.236.157; 13.J.236.166; 13.J.236.169; 13.J.236.172; 13.J.236.175; 13.J.236.240; 13.J.236.244; 13.J.237.228; 13.J.237.229; 13.J.237.230; 13.J.237.231; 13.J.237.236; 13.J.237.237; 13.J.237.238; 13.J.237.239; 13.J.237.154; 13.J.237.157; 13.J.237.166; 13.J.237.169; 13.J.237.172; 13.J.237.175; 13.J.237.240; 13.J.237.244; 13.J.238.228; 13.J.238.229; 13.J.238.230; 13.J.238.231; 13.J.238.236; 13.J.238.237; 13.J.238.238; 13.J.238.239; 13.J.238.154; 13.J.238.157; 13.J.238.166; 13.J.238.169; 13.J.238.172; 13.J.238.175; 13.J.238.240; 13.J.238.244; 13.J.239.228; 13.J.239.229; 13.J.239.230; 13.J.239.231; 13.J.239.236; 13.J.239.237; 13.J.239.238; 13.J.239.239; 13.J.239.154; 13.J.239.157; 13.J.239.166; 13.J.239.169; 13.J.239.172; 13.J.239.175; 13.J.239.240; 13.J.239.244; 13.J.154.228; 13.J.154.229; 13.J.154.230; 13.J.154.231; 13.J.154.236; 13.J.154.237; 13.J.154.238; 13.J.154.239; 13.J.154.154; 13.J.154.157; 13.J.154.166; 13.J.154.169; 13.J.154.172; 13.J.154.175; 13.J.154.240; 13.J.154.244; 13.J.157.228; 13.J.157.229; 13.J.157.230; 13.J.157.231; 13.J.157.236; 13.J.157.237; 13.J.157.238; 13.J.157.239; 13.J.157.154; 13.J.157.157; 13.J.157.166; 13.J.157.169; 13.J.157.172; 13.J.157.175; 13.J.157.240; 13.J.157.244; 13.J.166.228; 13.J.166.229; 13.J.166.230; 13.J.166.231; 13.J.166.236; 13.J.166.237; 13.J.166.238; 13.J.166.239; 13.J.166.154; 13.J.166.157; 13.J.166.166; 13.J.166.169; 13.J.166.172; 13.J.166.175; 13.J.166.240; 13.J.166.244; 13.J.169.228; 13.J.169.229; 13.J.169.230; 13.J.169.231; 13.J.169.236; 13.J.169.237; 13.J.169.238; 13.J.169.239; 13.J.169.154; 13.J.169.157; 13.J.169.166; 13.J.169.169; 13.J.169.172; 13.J.169.175; 13.J.169.240; 13.J.169.244; 13.J.172.228; 13.J.172.229; 13.J.172.230; 13.J.172.231; 13.J.172.236; 13.J.172.237; 13.J.172.238; 13.J.172.239; 13.J.172.154; 13.J.172.157; 13.J.172.166; 13.J.172.169; 13.J.172.172; 13.J.172.175; 13.J.172.240; 13.J.172.244; 13.J.175.228; 13.J.175.229; 13.J.175.230; 13.J.175.231; 13.J.175.236; 13.J.175.237; 13.J.175.238; 13.J.175.239; 13.J.175.154; 13.J.175.157; 13.J.175.166; 13.J.175.169; 13.J.175.172; 13.J.175.175; 13.J.175.240; 13.J.175.244; 13.J.240.228; 13.J.240.229; 13.J.240.230; 13.J.240.231; 13.J.240.236; 13.J.240.237; 13.J.240.238; 13.J.240.239; 13.J.240.154; 13.J.240.157; 13.J.240.166; 13.J.240.169; 13.J.240.172; 13.J.240.175; 13.J.240.240; 13.J.240.244; 13.J.244.228; 13.J.244.229; 13.J.244.230; 13.J.244.231; 13.J.244.236; 13.J.244.237; 13.J.244.238; 13.J.244.239; 13.J.244.154; 13.J.244.157; 13.J.244.166; 13.J.244.169; 13.J.244.172; 13.J.244.175; 13.J.244.240; 13.J.244.244;
13.L의 전구 약물
13.L.228.228; 13.L.228.229; 13.L.228.230; 13.L.228.231; 13.L.228.236; 13.L.228.237; 13.L.228.238; 13.L.228.239; 13.L.228.154; 13.L.228.157; 13.L.228.166; 13.L.228.169; 13.L.228.172; 13.L.228.175; 13.L.228.240; 13.L.228.244; 13.L.229.228; 13.L.229.229; 13.L.229.230; 13.L.229.231; 13.L.229.236; 13.L.229.237; 13.L.229.238; 13.L.229.239; 13.L.229.154; 13.L.229.157; 13.L.229.166; 13.L.229.169; 13.L.229.172; 13.L.229.175; 13.L.229.240; 13.L.229.244; 13.L.230.228; 13.L.230.229; 13.L.230.230; 13.L.230.231; 13.L.230.236; 13.L.230.237; 13.L.230.238; 13.L.230.239; 13.L.230.154; 13.L.230.157; 13.L.230.166; 13.L.230.169; 13.L.230.172; 13.L.230.175; 13.L.230.240; 13.L.230.244; 13.L.231.228; 13.L.231.229; 13.L.231.230; 13.L.231.231; 13.L.231.236; 13.L.231.237; 13.L.231.238; 13.L.231.239; 13.L.231.154; 13.L.231.157; 13.L.231.166; 13.L.231.169; 13.L.231.172; 13.L.231.175; 13.L.231.240; 13.L.231.244; 13.L.236.228; 13.L.236.229; 13.L.236.230; 13.L.236.231; 13.L.236.236; 13.L.236.237; 13.L.236.238; 13.L.236.239; 13.L.236.154; 13.L.236.157; 13.L.236.166; 13.L.236.169; 13.L.236.172; 13.L.236.175; 13.L.236.240; 13.L.236.244; 13.L.237.228; 13.L.237.229; 13.L.237.230; 13.L.237.231; 13.L.237.236; 13.L.237.237; 13.L.237.238; 13.L.237.239; 13.L.237.154; 13.L.237.157; 13.L.237.166; 13.L.237.169; 13.L.237.172; 13.L.237.175; 13.L.237.240; 13.L.237.244; 13.L.238.228; 13.L.238.229; 13.L.238.230; 13.L.238.231; 13.L.238.236; 13.L.238.237; 13.L.238.238; 13.L.238.239; 13.L.238.154; 13.L.238.157; 13.L.238.166; 13.L.238.169; 13.L.238.172; 13.L.238.175; 13.L.238.240; 13.L.238.244; 13.L.239.228; 13.L.239.229; 13.L.239.230; 13.L.239.231; 13.L.239.236; 13.L.239.237; 13.L.239.238; 13.L.239.239; 13.L.239.154; 13.L.239.157; 13.L.239.166; 13.L.239.169; 13.L.239.172; 13.L.239.175; 13.L.239.240; 13.L.239.244; 13.L.154.228; 13.L.154.229; 13.L.154.230; 13.L.154.231; 13.L.154.236; 13.L.154.237; 13.L.154.238; 13.L.154.239; 13.L.154.154; 13.L.154.157; 13.L.154.166; 13.L.154.169; 13.L.154.172; 13.L.154.175; 13.L.154.240; 13.L.154.244; 13.L.157.228; 13.L.157.229; 13.L.157.230; 13.L.157.231; 13.L.157.236; 13.L.157.237; 13.L.157.238; 13.L.157.239; 13.L.157.154; 13.L.157.157; 13.L.157.166; 13.L.157.169; 13.L.157.172; 13.L.157.175; 13.L.157.240; 13.L.157.244; 13.L.166.228; 13.L.166.229; 13.L.166.230; 13.L.166.231; 13.L.166.236; 13.L.166.237; 13.L.166.238; 13.L.166.239; 13.L.166.154; 13.L.166.157; 13.L.166.166; 13.L.166.169; 13.L.166.172; 13.L.166.175; 13.L.166.240; 13.L.166.244; 13.L.169.228; 13.L.169.229; 13.L.169.230; 13.L.169.231; 13.L.169.236; 13.L.169.237; 13.L.169.238; 13.L.169.239; 13.L.169.154; 13.L.169.157; 13.L.169.166; 13.L.169.169; 13.L.169.172; 13.L.169.175; 13.L.169.240; 13.L.169.244; 13.L.172.228; 13.L.172.229; 13.L.172.230; 13.L.172.231; 13.L.172.236; 13.L.172.237; 13.L.172.238; 13.L.172.239; 13.L.172.154; 13.L.172.157; 13.L.172.166; 13.L.172.169; 13.L.172.172; 13.L.172.175; 13.L.172.240; 13.L.172.244; 13.L.175.228; 13.L.175.229; 13.L.175.230; 13.L.175.231; 13.L.175.236; 13.L.175.237; 13.L.175.238; 13.L.175.239; 13.L.175.154; 13.L.175.157; 13.L.175.166; 13.L.175.169; 13.L.175.172; 13.L.175.175; 13.L.175.240; 13.L.175.244; 13.L.240.228; 13.L.240.229; 13.L.240.230; 13.L.240.231; 13.L.240.236; 13.L.240.237; 13.L.240.238; 13.L.240.239; 13.L.240.154; 13.L.240.157; 13.L.240.166; 13.L.240.169; 13.L.240.172; 13.L.240.175; 13.L.240.240; 13.L.240.244; 13.L.244.228; 13.L.244.229; 13.L.244.230; 13.L.244.231; 13.L.244.236; 13.L.244.237; 13.L.244.238; 13.L.244.239; 13.L.244.154; 13.L.244.157; 13.L.244.166; 13.L.244.169; 13.L.244.172; 13.L.244.175; 13.L.244.240; 13.L.244.244;
13.O의 전구 약물
13.O.228.228; 13.O.228.229; 13.O.228.230; 13.O.228.231; 13.O.228.236; 13.O.228.237; 13.O.228.238; 13.O.228.239; 13.O.228.154; 13.O.228.157; 13.O.228.166; 13.O.228.169; 13.O.228.172; 13.O.228.175; 13.O.228.240; 13.O.228.244; 13.O.229.228; 13.O.229.229; 13.O.229.230; 13.O.229.231; 13.O.229.236; 13.O.229.237; 13.O.229.238; 13.O.229.239; 13.O.229.154; 13.O.229.157; 13.O.229.166; 13.O.229.169; 13.O.229.172; 13.O.229.175; 13.O.229.240; 13.O.229.244; 13.O.230.228; 13.O.230.229; 13.O.230.230; 13.O.230.231; 13.O.230.236; 13.O.230.237; 13.O.230.238; 13.O.230.239; 13.O.230.154; 13.O.230.157; 13.O.230.166; 13.O.230.169; 13.O.230.172; 13.O.230.175; 13.O.230.240; 13.O.230.244; 13.O.231.228; 13.O.231.229; 13.O.231.230; 13.O.231.231; 13.O.231.236; 13.O.231.237; 13.O.231.238; 13.O.231.239; 13.O.231.154; 13.O.231.157; 13.O.231.166; 13.O.231.169; 13.O.231.172; 13.O.231.175; 13.O.231.240; 13.O.231.244; 13.O.236.228; 13.O.236.229; 13.O.236.230; 13.O.236.231; 13.O.236.236; 13.O.236.237; 13.O.236.238; 13.O.236.239; 13.O.236.154; 13.O.236.157; 13.O.236.166; 13.O.236.169; 13.O.236.172; 13.O.236.175; 13.O.236.240; 13.O.236.244; 13.O.237.228; 13.O.237.229; 13.O.237.230; 13.O.237.231; 13.O.237.236; 13.O.237.237; 13.O.237.238; 13.O.237.239; 13.O.237.154; 13.O.237.157; 13.O.237.166; 13.O.237.169; 13.O.237.172; 13.O.237.175; 13.O.237.240; 13.O.237.244; 13.O.238.228; 13.O.238.229; 13.O.238.230; 13.O.238.231; 13.O.238.236; 13.O.238.237; 13.O.238.238; 13.O.238.239; 13.O.238.154; 13.O.238.157; 13.O.238.166; 13.O.238.169; 13.O.238.172; 13.O.238.175; 13.O.238.240; 13.O.238.244; 13.O.239.228; 13.O.239.229; 13.O.239.230; 13.O.239.231; 13.O.239.236; 13.O.239.237; 13.O.239.238; 13.O.239.239; 13.O.239.154; 13.O.239.157; 13.O.239.166; 13.O.239.169; 13.O.239.172; 13.O.239.175; 13.O.239.240; 13.O.239.244; 13.O.154.228; 13.O.154.229; 13.O.154.230; 13.O.154.231; 13.O.154.236; 13.O.154.237; 13.O.154.238; 13.O.154.239; 13.O.154.154; 13.O.154.157; 13.O.154.166; 13.O.154.169; 13.O.154.172; 13.O.154.175; 13.O.154.240; 13.O.154.244; 13.O.157.228; 13.O.157.229; 13.O.157.230; 13.O.157.231; 13.O.157.236; 13.O.157.237; 13.O.157.238; 13.O.157.239; 13.O.157.154; 13.O.157.157; 13.O.157.166; 13.O.157.169; 13.O.157.172; 13.O.157.175; 13.O.157.240; 13.O.157.244; 13.O.166.228; 13.O.166.229; 13.O.166.230; 13.O.166.231; 13.O.166.236; 13.O.166.237; 13.O.166.238; 13.O.166.239; 13.O.166.154; 13.O.166.157; 13.O.166.166; 13.O.166.169; 13.O.166.172; 13.O.166.175; 13.O.166.240; 13.O.166.244; 13.O.169.228; 13.O.169.229; 13.O.169.230; 13.O.169.231; 13.O.169.236; 13.O.169.237; 13.O.169.238; 13.O.169.239; 13.O.169.154; 13.O.169.157; 13.O.169.166; 13.O.169.169; 13.O.169.172; 13.O.169.175; 13.O.169.240; 13.O.169.244; 13.O.172.228; 13.O.172.229; 13.O.172.230; 13.O.172.231; 13.O.172.236; 13.O.172.237; 13.O.172.238; 13.O.172.239; 13.O.172.154; 13.O.172.157; 13.O.172.166; 13.O.172.169; 13.O.172.172; 13.O.172.175; 13.O.172.240; 13.O.172.244; 13.O.175.228; 13.O.175.229; 13.O.175.230; 13.O.175.231; 13.O.175.236; 13.O.175.237; 13.O.175.238; 13.O.175.239; 13.O.175.154; 13.O.175.157; 13.O.175.166; 13.O.175.169; 13.O.175.172; 13.O.175.175; 13.O.175.240; 13.O.175.244; 13.O.240.228; 13.O.240.229; 13.O.240.230; 13.O.240.231; 13.O.240.236; 13.O.240.237; 13.O.240.238; 13.O.240.239; 13.O.240.154; 13.O.240.157; 13.O.240.166; 13.O.240.169; 13.O.240.172; 13.O.240.175; 13.O.240.240; 13.O.240.244; 13.O.244.228; 13.O.244.229; 13.O.244.230; 13.O.244.231; 13.O.244.236; 13.O.244.237; 13.O.244.238; 13.O.244.239; 13.O.244.154; 13.O.244.157; 13.O.244.166; 13.O.244.169; 13.O.244.172; 13.O.244.175; 13.O.244.240; 13.O.244.244;
13.P의 전구 약물
13.P.228.228; 13.P.228.229; 13.P.228.230; 13.P.228.231; 13.P.228.236; 13.P.228.237; 13.P.228.238; 13.P.228.239; 13.P.228.154; 13.P.228.157; 13.P.228.166; 13.P.228.169; 13.P.228.172; 13.P.228.175; 13.P.228.240; 13.P.228.244; 13.P.229.228; 13.P.229.229; 13.P.229.230; 13.P.229.231; 13.P.229.236; 13.P.229.237; 13.P.229.238; 13.P.229.239; 13.P.229.154; 13.P.229.157; 13.P.229.166; 13.P.229.169; 13.P.229.172; 13.P.229.175; 13.P.229.240; 13.P.229.244; 13.P.230.228; 13.P.230.229; 13.P.230.230; 13.P.230.231; 13.P.230.236; 13.P.230.237; 13.P.230.238; 13.P.230.239; 13.P.230.154; 13.P.230.157; 13.P.230.166; 13.P.230.169; 13.P.230.172; 13.P.230.175; 13.P.230.240; 13.P.230.244; 13.P.231.228; 13.P.231.229; 13.P.231.230; 13.P.231.231; 13.P.231.236; 13.P.231.237; 13.P.231.238; 13.P.231.239; 13.P.231.154; 13.P.231.157; 13.P.231.166; 13.P.231.169; 13.P.231.172; 13.P.231.175; 13.P.231.240; 13.P.231.244; 13.P.236.228; 13.P.236.229; 13.P.236.230; 13.P.236.231; 13.P.236.236; 13.P.236.237; 13.P.236.238; 13.P.236.239; 13.P.236.154; 13.P.236.157; 13.P.236.166; 13.P.236.169; 13.P.236.172; 13.P.236.175; 13.P.236.240; 13.P.236.244; 13.P.237.228; 13.P.237.229; 13.P.237.230; 13.P.237.231; 13.P.237.236; 13.P.237.237; 13.P.237.238; 13.P.237.239; 13.P.237.154; 13.P.237.157; 13.P.237.166; 13.P.237.169; 13.P.237.172; 13.P.237.175; 13.P.237.240; 13.P.237.244; 13.P.238.228; 13.P.238.229; 13.P.238.230; 13.P.238.231; 13.P.238.236; 13.P.238.237; 13.P.238.238; 13.P.238.239; 13.P.238.154; 13.P.238.157; 13.P.238.166; 13.P.238.169; 13.P.238.172; 13.P.238.175; 13.P.238.240; 13.P.238.244; 13.P.239.228; 13.P.239.229; 13.P.239.230; 13.P.239.231; 13.P.239.236; 13.P.239.237; 13.P.239.238; 13.P.239.239; 13.P.239.154; 13.P.239.157; 13.P.239.166; 13.P.239.169; 13.P.239.172; 13.P.239.175; 13.P.239.240; 13.P.239.244; 13.P.154.228; 13.P.154.229; 13.P.154.230; 13.P.154.231; 13.P.154.236; 13.P.154.237; 13.P.154.238; 13.P.154.239; 13.P.154.154; 13.P.154.157; 13.P.154.166; 13.P.154.169; 13.P.154.172; 13.P.154.175; 13.P.154.240; 13.P.154.244; 13.P.157.228; 13.P.157.229; 13.P.157.230; 13.P.157.231; 13.P.157.236; 13.P.157.237; 13.P.157.238; 13.P.157.239; 13.P.157.154; 13.P.157.157; 13.P.157.166; 13.P.157.169; 13.P.157.172; 13.P.157.175; 13.P.157.240; 13.P.157.244; 13.P.166.228; 13.P.166.229; 13.P.166.230; 13.P.166.231; 13.P.166.236; 13.P.166.237; 13.P.166.238; 13.P.166.239; 13.P.166.154; 13.P.166.157; 13.P.166.166; 13.P.166.169; 13.P.166.172; 13.P.166.175; 13.P.166.240; 13.P.166.244; 13.P.169.228; 13.P.169.229; 13.P.169.230; 13.P.169.231; 13.P.169.236; 13.P.169.237; 13.P.169.238; 13.P.169.239; 13.P.169.154; 13.P.169.157; 13.P.169.166; 13.P.169.169; 13.P.169.172; 13.P.169.175; 13.P.169.240; 13.P.169.244; 13.P.172.228; 13.P.172.229; 13.P.172.230; 13.P.172.231; 13.P.172.236; 13.P.172.237; 13.P.172.238; 13.P.172.239; 13.P.172.154; 13.P.172.157; 13.P.172.166; 13.P.172.169; 13.P.172.172; 13.P.172.175; 13.P.172.240; 13.P.172.244; 13.P.175.228; 13.P.175.229; 13.P.175.230; 13.P.175.231; 13.P.175.236; 13.P.175.237; 13.P.175.238; 13.P.175.239; 13.P.175.154; 13.P.175.157; 13.P.175.166; 13.P.175.169; 13.P.175.172; 13.P.175.175; 13.P.175.240; 13.P.175.244; 13.P.240.228; 13.P.240.229; 13.P.240.230; 13.P.240.231; 13.P.240.236; 13.P.240.237; 13.P.240.238; 13.P.240.239; 13.P.240.154; 13.P.240.157; 13.P.240.166; 13.P.240.169; 13.P.240.172; 13.P.240.175; 13.P.240.240; 13.P.240.244; 13.P.244.228; 13.P.244.229; 13.P.244.230; 13.P.244.231; 13.P.244.236; 13.P.244.237; 13.P.244.238; 13.P.244.239; 13.P.244.154; 13.P.244.157; 13.P.244.166; 13.P.244.169; 13.P.244.172; 13.P.244.175; 13.P.244.240; 13.P.244.244;
13.U의 전구 약물
13.U.228.228; 13.U.228.229; 13.U.228.230; 13.U.228.231; 13.U.228.236; 13.U.228.237; 13.U.228.238; 13.U.228.239; 13.U.228.154; 13.U.228.157; 13.U.228.166; 13.U.228.169; 13.U.228.172; 13.U.228.175; 13.U.228.240; 13.U.228.244; 13.U.229.228; 13.U.229.229; 13.U.229.230; 13.U.229.231; 13.U.229.236; 13.U.229.237; 13.U.229.238; 13.U.229.239; 13.U.229.154; 13.U.229.157; 13.U.229.166; 13.U.229.169; 13.U.229.172; 13.U.229.175; 13.U.229.240; 13.U.229.244; 13.U.230.228; 13.U.230.229; 13.U.230.230; 13.U.230.231; 13.U.230.236; 13.U.230.237; 13.U.230.238; 13.U.230.239; 13.U.230.154; 13.U.230.157; 13.U.230.166; 13.U.230.169; 13.U.230.172; 13.U.230.175; 13.U.230.240; 13.U.230.244; 13.U.231.228; 13.U.231.229; 13.U.231.230; 13.U.231.231; 13.U.231.236; 13.U.231.237; 13.U.231.238; 13.U.231.239; 13.U.231.154; 13.U.231.157; 13.U.231.166; 13.U.231.169; 13.U.231.172; 13.U.231.175; 13.U.231.240; 13.U.231.244; 13.U.236.228; 13.U.236.229; 13.U.236.230; 13.U.236.231; 13.U.236.236; 13.U.236.237; 13.U.236.238; 13.U.236.239; 13.U.236.154; 13.U.236.157; 13.U.236.166; 13.U.236.169; 13.U.236.172; 13.U.236.175; 13.U.236.240; 13.U.236.244; 13.U.237.228; 13.U.237.229; 13.U.237.230; 13.U.237.231; 13.U.237.236; 13.U.237.237; 13.U.237.238; 13.U.237.239; 13.U.237.154; 13.U.237.157; 13.U.237.166; 13.U.237.169; 13.U.237.172; 13.U.237.175; 13.U.237.240; 13.U.237.244; 13.U.238.228; 13.U.238.229; 13.U.238.230; 13.U.238.231; 13.U.238.236; 13.U.238.237; 13.U.238.238; 13.U.238.239; 13.U.238.154; 13.U.238.157; 13.U.238.166; 13.U.238.169; 13.U.238.172; 13.U.238.175; 13.U.238.240; 13.U.238.244; 13.U.239.228; 13.U.239.229; 13.U.239.230; 13.U.239.231; 13.U.239.236; 13.U.239.237; 13.U.239.238; 13.U.239.239; 13.U.239.154; 13.U.239.157; 13.U.239.166; 13.U.239.169; 13.U.239.172; 13.U.239.175; 13.U.239.240; 13.U.239.244; 13.U.154.228; 13.U.154.229; 13.U.154.230; 13.U.154.231; 13.U.154.236; 13.U.154.237; 13.U.154.238; 13.U.154.239; 13.U.154.154; 13.U.154.157; 13.U.154.166; 13.U.154.169; 13.U.154.172; 13.U.154.175; 13.U.154.240; 13.U.154.244; 13.U.157.228; 13.U.157.229; 13.U.157.230; 13.U.157.231; 13.U.157.236; 13.U.157.237; 13.U.157.238; 13.U.157.239; 13.U.157.154; 13.U.157.157; 13.U.157.166; 13.U.157.169; 13.U.157.172; 13.U.157.175; 13.U.157.240; 13.U.157.244; 13.U.166.228; 13.U.166.229; 13.U.166.230; 13.U.166.231; 13.U.166.236; 13.U.166.237; 13.U.166.238; 13.U.166.239; 13.U.166.154; 13.U.166.157; 13.U.166.166; 13.U.166.169; 13.U.166.172; 13.U.166.175; 13.U.166.240; 13.U.166.244; 13.U.169.228; 13.U.169.229; 13.U.169.230; 13.U.169.231; 13.U.169.236; 13.U.169.237; 13.U.169.238; 13.U.169.239; 13.U.169.154; 13.U.169.157; 13.U.169.166; 13.U.169.169; 13.U.169.172; 13.U.169.175; 13.U.169.240; 13.U.169.244; 13.U.172.228; 13.U.172.229; 13.U.172.230; 13.U.172.231; 13.U.172.236; 13.U.172.237; 13.U.172.238; 13.U.172.239; 13.U.172.154; 13.U.172.157; 13.U.172.166; 13.U.172.169; 13.U.172.172; 13.U.172.175; 13.U.172.240; 13.U.172.244; 13.U.175.228; 13.U.175.229; 13.U.175.230; 13.U.175.231; 13.U.175.236; 13.U.175.237; 13.U.175.238; 13.U.175.239; 13.U.175.154; 13.U.175.157; 13.U.175.166; 13.U.175.169; 13.U.175.172; 13.U.175.175; 13.U.175.240; 13.U.175.244; 13.U.240.228; 13.U.240.229; 13.U.240.230; 13.U.240.231; 13.U.240.236; 13.U.240.237; 13.U.240.238; 13.U.240.239; 13.U.240.154; 13.U.240.157; 13.U.240.166; 13.U.240.169; 13.U.240.172; 13.U.240.175; 13.U.240.240; 13.U.240.244; 13.U.244.228; 13.U.244.229; 13.U.244.230; 13.U.244.231; 13.U.244.236; 13.U.244.237; 13.U.244.238; 13.U.244.239; 13.U.244.154; 13.U.244.157; 13.U.244.166; 13.U.244.169; 13.U.244.172; 13.U.244.175; 13.U.244.240; 13.U.244.244;
13.W의 전구 약물
13.W.228.228; 13.W.228.229; 13.W.228.230; 13.W.228.231; 13.W.228.236; 13.W.228.237; 13.W.228.238; 13.W.228.239; 13.W.228.154; 13.W.228.157; 13.W.228.166; 13.W.228.169; 13.W.228.172; 13.W.228.175; 13.W.228.240; 13.W.228.244; 13.W.229.228; 13.W.229.229; 13.W.229.230; 13.W.229.231; 13.W.229.236; 13.W.229.237; 13.W.229.238; 13.W.229.239; 13.W.229.154; 13.W.229.157; 13.W.229.166; 13.W.229.169; 13.W.229.172; 13.W.229.175; 13.W.229.240; 13.W.229.244; 13.W.230.228; 13.W.230.229; 13.W.230.230; 13.W.230.231; 13.W.230.236; 13.W.230.237; 13.W.230.238; 13.W.230.239; 13.W.230.154; 13.W.230.157; 13.W.230.166; 13.W.230.169; 13.W.230.172; 13.W.230.175; 13.W.230.240; 13.W.230.244; 13.W.231.228; 13.W.231.229; 13.W.231.230; 13.W.231.231; 13.W.231.236; 13.W.231.237; 13.W.231.238; 13.W.231.239; 13.W.231.154; 13.W.231.157; 13.W.231.166; 13.W.231.169; 13.W.231.172; 13.W.231.175; 13.W.231.240; 13.W.231.244; 13.W.236.228; 13.W.236.229; 13.W.236.230; 13.W.236.231; 13.W.236.236; 13.W.236.237; 13.W.236.238; 13.W.236.239; 13.W.236.154; 13.W.236.157; 13.W.236.166; 13.W.236.169; 13.W.236.172; 13.W.236.175; 13.W.236.240; 13.W.236.244; 13.W.237.228; 13.W.237.229; 13.W.237.230; 13.W.237.231; 13.W.237.236; 13.W.237.237; 13.W.237.238; 13.W.237.239; 13.W.237.154; 13.W.237.157; 13.W.237.166; 13.W.237.169; 13.W.237.172; 13.W.237.175; 13.W.237.240; 13.W.237.244; 13.W.238.228; 13.W.238.229; 13.W.238.230; 13.W.238.231; 13.W.238.236; 13.W.238.237; 13.W.238.238; 13.W.238.239; 13.W.238.154; 13.W.238.157; 13.W.238.166; 13.W.238.169; 13.W.238.172; 13.W.238.175; 13.W.238.240; 13.W.238.244; 13.W.239.228; 13.W.239.229; 13.W.239.230; 13.W.239.231; 13.W.239.236; 13.W.239.237; 13.W.239.238; 13.W.239.239; 13.W.239.154; 13.W.239.157; 13.W.239.166; 13.W.239.169; 13.W.239.172; 13.W.239.175; 13.W.239.240; 13.W.239.244; 13.W.154.228; 13.W.154.229; 13.W.154.230; 13.W.154.231; 13.W.154.236; 13.W.154.237; 13.W.154.238; 13.W.154.239; 13.W.154.154; 13.W.154.157; 13.W.154.166; 13.W.154.169; 13.W.154.172; 13.W.154.175; 13.W.154.240; 13.W.154.244; 13.W.157.228; 13.W.157.229; 13.W.157.230; 13.W.157.231; 13.W.157.236; 13.W.157.237; 13.W.157.238; 13.W.157.239; 13.W.157.154; 13.W.157.157; 13.W.157.166; 13.W.157.169; 13.W.157.172; 13.W.157.175; 13.W.157.240; 13.W.157.244; 13.W.166.228; 13.W.166.229; 13.W.166.230; 13.W.166.231; 13.W.166.236; 13.W.166.237; 13.W.166.238; 13.W.166.239; 13.W.166.154; 13.W.166.157; 13.W.166.166; 13.W.166.169; 13.W.166.172; 13.W.166.175; 13.W.166.240; 13.W.166.244; 13.W.169.228; 13.W.169.229; 13.W.169.230; 13.W.169.231; 13.W.169.236; 13.W.169.237; 13.W.169.238; 13.W.169.239; 13.W.169.154; 13.W.169.157; 13.W.169.166; 13.W.169.169; 13.W.169.172; 13.W.169.175; 13.W.169.240; 13.W.169.244; 13.W.172.228; 13.W.172.229; 13.W.172.230; 13.W.172.231; 13.W.172.236; 13.W.172.237; 13.W.172.238; 13.W.172.239; 13.W.172.154; 13.W.172.157; 13.W.172.166; 13.W.172.169; 13.W.172.172; 13.W.172.175; 13.W.172.240; 13.W.172.244; 13.W.175.228; 13.W.175.229; 13.W.175.230; 13.W.175.231; 13.W.175.236; 13.W.175.237; 13.W.175.238; 13.W.175.239; 13.W.175.154; 13.W.175.157; 13.W.175.166; 13.W.175.169; 13.W.175.172; 13.W.175.175; 13.W.175.240; 13.W.175.244; 13.W.240.228; 13.W.240.229; 13.W.240.230; 13.W.240.231; 13.W.240.236; 13.W.240.237; 13.W.240.238; 13.W.240.239; 13.W.240.154; 13.W.240.157; 13.W.240.166; 13.W.240.169; 13.W.240.172; 13.W.240.175; 13.W.240.240; 13.W.240.244; 13.W.244.228; 13.W.244.229; 13.W.244.230; 13.W.244.231; 13.W.244.236; 13.W.244.237; 13.W.244.238; 13.W.244.239; 13.W.244.154; 13.W.244.157; 13.W.244.166; 13.W.244.169; 13.W.244.172; 13.W.244.175; 13.W.244.240; 13.W.244.244;
13.Y의 전구 약물
13.Y.228.228; 13.Y.228.229; 13.Y.228.230; 13.Y.228.231; 13.Y.228.236; 13.Y.228.237; 13.Y.228.238; 13.Y.228.239; 13.Y.228.154; 13.Y.228.157; 13.Y.228.166; 13.Y.228.169; 13.Y.228.172; 13.Y.228.175; 13.Y.228.240; 13.Y.228.244; 13.Y.229.228; 13.Y.229.229; 13.Y.229.230; 13.Y.229.231; 13.Y.229.236; 13.Y.229.237; 13.Y.229.238; 13.Y.229.239; 13.Y.229.154; 13.Y.229.157; 13.Y.229.166; 13.Y.229.169; 13.Y.229.172; 13.Y.229.175; 13.Y.229.240; 13.Y.229.244; 13.Y.230.228; 13.Y.230.229; 13.Y.230.230; 13.Y.230.231; 13.Y.230.236; 13.Y.230.237; 13.Y.230.238; 13.Y.230.239; 13.Y.230.154; 13.Y.230.157; 13.Y.230.166; 13.Y.230.169; 13.Y.230.172; 13.Y.230.175; 13.Y.230.240; 13.Y.230.244; 13.Y.231.228; 13.Y.231.229; 13.Y.231.230; 13.Y.231.231; 13.Y.231.236; 13.Y.231.237; 13.Y.231.238; 13.Y.231.239; 13.Y.231.154; 13.Y.231.157; 13.Y.231.166; 13.Y.231.169; 13.Y.231.172; 13.Y.231.175; 13.Y.231.240; 13.Y.231.244; 13.Y.236.228; 13.Y.236.229; 13.Y.236.230; 13.Y.236.231; 13.Y.236.236; 13.Y.236.237; 13.Y.236.238; 13.Y.236.239; 13.Y.236.154; 13.Y.236.157; 13.Y.236.166; 13.Y.236.169; 13.Y.236.172; 13.Y.236.175; 13.Y.236.240; 13.Y.236.244; 13.Y.237.228; 13.Y.237.229; 13.Y.237.230; 13.Y.237.231; 13.Y.237.236; 13.Y.237.237; 13.Y.237.238; 13.Y.237.239; 13.Y.237.154; 13.Y.237.157; 13.Y.237.166; 13.Y.237.169; 13.Y.237.172; 13.Y.237.175; 13.Y.237.240; 13.Y.237.244; 13.Y.238.228; 13.Y.238.229; 13.Y.238.230; 13.Y.238.231; 13.Y.238.236; 13.Y.238.237; 13.Y.238.238; 13.Y.238.239; 13.Y.238.154; 13.Y.238.157; 13.Y.238.166; 13.Y.238.169; 13.Y.238.172; 13.Y.238.175; 13.Y.238.240; 13.Y.238.244; 13.Y.239.228; 13.Y.239.229; 13.Y.239.230; 13.Y.239.231; 13.Y.239.236; 13.Y.239.237; 13.Y.239.238; 13.Y.239.239; 13.Y.239.154; 13.Y.239.157; 13.Y.239.166; 13.Y.239.169; 13.Y.239.172; 13.Y.239.175; 13.Y.239.240; 13.Y.239.244; 13.Y.154.228; 13.Y.154.229; 13.Y.154.230; 13.Y.154.231; 13.Y.154.236; 13.Y.154.237; 13.Y.154.238; 13.Y.154.239; 13.Y.154.154; 13.Y.154.157; 13.Y.154.166; 13.Y.154.169; 13.Y.154.172; 13.Y.154.175; 13.Y.154.240; 13.Y.154.244; 13.Y.157.228; 13.Y.157.229; 13.Y.157.230; 13.Y.157.231; 13.Y.157.236; 13.Y.157.237; 13.Y.157.238; 13.Y.157.239; 13.Y.157.154; 13.Y.157.157; 13.Y.157.166; 13.Y.157.169; 13.Y.157.172; 13.Y.157.175; 13.Y.157.240; 13.Y.157.244; 13.Y.166.228; 13.Y.166.229; 13.Y.166.230; 13.Y.166.231; 13.Y.166.236; 13.Y.166.237; 13.Y.166.238; 13.Y.166.239; 13.Y.166.154; 13.Y.166.157; 13.Y.166.166; 13.Y.166.169; 13.Y.166.172; 13.Y.166.175; 13.Y.166.240; 13.Y.166.244; 13.Y.169.228; 13.Y.169.229; 13.Y.169.230; 13.Y.169.231; 13.Y.169.236; 13.Y.169.237; 13.Y.169.238; 13.Y.169.239; 13.Y.169.154; 13.Y.169.157; 13.Y.169.166; 13.Y.169.169; 13.Y.169.172; 13.Y.169.175; 13.Y.169.240; 13.Y.169.244; 13.Y.172.228; 13.Y.172.229; 13.Y.172.230; 13.Y.172.231; 13.Y.172.236; 13.Y.172.237; 13.Y.172.238; 13.Y.172.239; 13.Y.172.154; 13.Y.172.157; 13.Y.172.166; 13.Y.172.169; 13.Y.172.172; 13.Y.172.175; 13.Y.172.240; 13.Y.172.244; 13.Y.175.228; 13.Y.175.229; 13.Y.175.230; 13.Y.175.231; 13.Y.175.236; 13.Y.175.237; 13.Y.175.238; 13.Y.175.239; 13.Y.175.154; 13.Y.175.157; 13.Y.175.166; 13.Y.175.169; 13.Y.175.172; 13.Y.175.175; 13.Y.175.240; 13.Y.175.244; 13.Y.240.228; 13.Y.240.229; 13.Y.240.230; 13.Y.240.231; 13.Y.240.236; 13.Y.240.237; 13.Y.240.238; 13.Y.240.239; 13.Y.240.154; 13.Y.240.157; 13.Y.240.166; 13.Y.240.169; 13.Y.240.172; 13.Y.240.175; 13.Y.240.240; 13.Y.240.244; 13.Y.244.228; 13.Y.244.229; 13.Y.244.230; 13.Y.244.231; 13.Y.244.236; 13.Y.244.237; 13.Y.244.238; 13.Y.244.239; 13.Y.244.154; 13.Y.244.157; 13.Y.244.166; 13.Y.244.169; 13.Y.244.172; 13.Y.244.175; 13.Y.244.240; 13.Y.244.244;
14.AH의 전구 약물
14.AH.4.157; 14.AH.4.158; 14.AH.4.196; 14.AH.4.223; 14.AH.4.240; 14.AH.4.244; 14.AH.4.243; 14.AH.4.247; 14.AH.5.157; 14.AH.5.158; 14.AH.5.196; 14.AH.5.223; 14.AH.5.240; 14.AH.5.244; 14.AH.5.243; 14.AH.5.247; 14.AH.7.157; 14.AH.7.158; 14.AH.7.196; 14.AH.7.223; 14.AH.7.240; 14.AH.7.244; 14.AH.7.243; 14.AH.7.247; 14.AH.15.157; 14.AH.15.158; 14.AH.15.196; 14.AH.15.223; 14.AH.15.240; 14.AH.15.244; 14.AH.15.243; 14.AH.15.247; 14.AH.16.157; 14.AH.16.158; 14.AH.16.196; 14.AH.16.223; 14.AH.16.240; 14.AH.16.244; 14.AH.16.243; 14.AH.16.247; 14.AH.18.157; 14.AH.18.158; 14.AH.18.196; 14.AH.18.223; 14.AH.18.240; 14.AH.18.244; 14.AH.18.243; 14.AH.18.247; 14.AH.26.157; 14.AH.26.158; 14.AH.26.196; 14.AH.26.223; 14.AH.26.240; 14.AH.26.244; 14.AH.26.243; 14.AH.26.247; 14.AH.27.157; 14.AH.27.158; 14.AH.27.196; 14.AH.27.223; 14.AH.27.240; 14.AH.27.244; 14.AH.27.243; 14.AH.27.247; 14.AH.29.157; 14.AH.29.158; 14.AH.29.196; 14.AH.29.223; 14.AH.29.240; 14.AH.29.244; 14.AH.29.243; 14.AH.29.247; 14.AH.54.157; 14.AH.54.158; 14.AH.54.196; 14.AH.54.223; 14.AH.54.240; 14.AH.54.244; 14.AH.54.243; 14.AH.54.247; 14.AH.55.157; 14.AH.55.158; 14.AH.55.196; 14.AH.55.223; 14.AH.55.240; 14.AH.55.244; 14.AH.55.243; 14.AH.55.247; 14.AH.56.157; 14.AH.56.158; 14.AH.56.196; 14.AH.56.223; 14.AH.56.240; 14.AH.56.244; 14.AH.56.243; 14.AH.56.247; 14.AH.157.157; 14.AH.157.158; 14.AH.157.196; 14.AH.157.223; 14.AH.157.240; 14.AH.157.244; 14.AH.157.243; 14.AH.157.247; 14.AH.196.157; 14.AH.196.158; 14.AH.196.196; 14.AH.196.223; 14.AH.196.240; 14.AH.196.244; 14.AH.196.243; 14.AH.196.247; 14.AH.223.157; 14.AH.223.158; 14.AH.223.196; 14.AH.223.223; 14.AH.223.240; 14.AH.223.244; 14.AH.223.243; 14.AH.223.247; 14.AH.240.157; 14.AH.240.158; 14.AH.240.196; 14.AH.240.223; 14.AH.240.240; 14.AH.240.244; 14.AH.240.243; 14.AH.240.247; 14.AH.244.157; 14.AH.244.158; 14.AH.244.196; 14.AH.244.223; 14.AH.244.240; 14.AH.244.244; 14.AH.244.243; 14.AH.244.247; 14.AH.247.157; 14.AH.247.158; 14.AH.247.196; 14.AH.247.223; 14.AH.247.240; 14.AH.247.244; 14.AH.247.243; 14.AH.247.247;
14. AJ 의 전구 약물
14.AJ.4.157; 14.AJ.4.158; 14.AJ.4.196; 14.AJ.4.223; 14.AJ.4.240; 14.AJ.4.244; 14.AJ.4.243; 14.AJ.4.247; 14.AJ.5.157; 14.AJ.5.158; 14.AJ.5.196; 14.AJ.5.223; 14.AJ.5.240; 14.AJ.5.244; 14.AJ.5.243; 14.AJ.5.247; 14.AJ.7.157; 14.AJ.7.158; 14.AJ.7.196; 14.AJ.7.223; 14.AJ.7.240; 14.AJ.7.244; 14.AJ.7.243; 14.AJ.7.247; 14.AJ.15.157; 14.AJ.15.158; 14.AJ.15.196; 14.AJ.15.223; 14.AJ.15.240; 14.AJ.15.244; 14.AJ.15.243; 14.AJ.15.247; 14.AJ.16.157; 14.AJ.16.158; 14.AJ.16.196; 14.AJ.16.223; 14.AJ.16.240; 14.AJ.16.244; 14.AJ.16.243; 14.AJ.16.247; 14.AJ.18.157; 14.AJ.18.158; 14.AJ.18.196; 14.AJ.18.223; 14.AJ.18.240; 14.AJ.18.244; 14.AJ.18.243; 14.AJ.18.247; 14.AJ.26.157; 14.AJ.26.158; 14.AJ.26.196; 14.AJ.26.223; 14.AJ.26.240; 14.AJ.26.244; 14.AJ.26.243; 14.AJ.26.247; 14.AJ.27.157; 14.AJ.27.158; 14.AJ.27.196; 14.AJ.27.223; 14.AJ.27.240; 14.AJ.27.244; 14.AJ.27.243; 14.AJ.27.247; 14.AJ.29.157; 14.AJ.29.158; 14.AJ.29.196; 14.AJ.29.223; 14.AJ.29.240; 14.AJ.29.244; 14.AJ.29.243; 14.AJ.29.247; 14.AJ.54.157; 14.AJ.54.158; 14.AJ.54.196; 14.AJ.54.223; 14.AJ.54.240; 14.AJ.54.244; 14.AJ.54.243; 14.AJ.54.247; 14.AJ.55.157; 14.AJ.55.158; 14.AJ.55.196; 14.AJ.55.223; 14.AJ.55.240; 14.AJ.55.244; 14.AJ.55.243; 14.AJ.55.247; 14.AJ.56.157; 14.AJ.56.158; 14.AJ.56.196; 14.AJ.56.223; 14.AJ.56.240; 14.AJ.56.244; 14.AJ.56.243; 14.AJ.56.247; 14.AJ.157.157; 14.AJ.157.158; 14.AJ.157.196; 14.AJ.157.223; 14.AJ.157.240; 14.AJ.157.244; 14.AJ.157.243; 14.AJ.157.247; 14.AJ.196.157; 14.AJ.196.158; 14.AJ.196.196; 14.AJ.196.223; 14.AJ.196.240; 14.AJ.196.244; 14.AJ.196.243; 14.AJ.196.247; 14.AJ.223.157; 14.AJ.223.158; 14.AJ.223.196; 14.AJ.223.223; 14.AJ.223.240; 14.AJ.223.244; 14.AJ.223.243; 14.AJ.223.247; 14.AJ.240.157; 14.AJ.240.158; 14.AJ.240.196; 14.AJ.240.223; 14.AJ.240.240; 14.AJ.240.244; 14.AJ.240.243; 14.AJ.240.247; 14.AJ.244.157; 14.AJ.244.158; 14.AJ.244.196; 14.AJ.244.223; 14.AJ.244.240; 14.AJ.244.244; 14.AJ.244.243; 14.AJ.244.247; 14.AJ.247.157; 14.AJ.247.158; 14.AJ.247.196; 14.AJ.247.223; 14.AJ.247.240; 14.AJ.247.244; 14.AJ.247.243; 14.AJ.247.247;
14.AN의 전구 약물
14.AN.4.157; 14.AN.4.158; 14.AN.4.196; 14.AN.4.223; 14.AN.4.240; 14.AN.4.244; 14.AN.4.243; 14.AN.4.247; 14.AN.5.157; 14.AN.5.158; 14.AN.5.196; 14.AN.5.223; 14.AN.5.240; 14.AN.5.244; 14.AN.5.243; 14.AN.5.247; 14.AN.7.157; 14.AN.7.158; 14.AN.7.196; 14.AN.7.223; 14.AN.7.240; 14.AN.7.244; 14.AN.7.243; 14.AN.7.247; 14.AN.15.157; 14.AN.15.158; 14.AN.15.196; 14.AN.15.223; 14.AN.15.240; 14.AN.15.244; 14.AN.15.243; 14.AN.15.247; 14.AN.16.157; 14.AN.16.158; 14.AN.16.196; 14.AN.16.223; 14.AN.16.240; 14.AN.16.244; 14.AN.16.243; 14.AN.16.247; 14.AN.18.157; 14.AN.18.158; 14.AN.18.196; 14.AN.18.223; 14.AN.18.240; 14.AN.18.244; 14.AN.18.243; 14.AN.18.247; 14.AN.26.157; 14.AN.26.158; 14.AN.26.196; 14.AN.26.223; 14.AN.26.240; 14.AN.26.244; 14.AN.26.243; 14.AN.26.247; 14.AN.27.157; 14.AN.27.158; 14.AN.27.196; 14.AN.27.223; 14.AN.27.240; 14.AN.27.244; 14.AN.27.243; 14.AN.27.247; 14.AN.29.157; 14.AN.29.158; 14.AN.29.196; 14.AN.29.223; 14.AN.29.240; 14.AN.29.244; 14.AN.29.243; 14.AN.29.247; 14.AN.54.157; 14.AN.54.158; 14.AN.54.196; 14.AN.54.223; 14.AN.54.240; 14.AN.54.244; 14.AN.54.243; 14.AN.54.247; 14.AN.55.157; 14.AN.55.158; 14.AN.55.196; 14.AN.55.223; 14.AN.55.240; 14.AN.55.244; 14.AN.55.243; 14.AN.55.247; 14.AN.56.157; 14.AN.56.158; 14.AN.56.196; 14.AN.56.223; 14.AN.56.240; 14.AN.56.244; 14.AN.56.243; 14.AN.56.247; 14.AN.157.157; 14.AN.157.158; 14.AN.157.196; 14.AN.157.223; 14.AN.157.240; 14.AN.157.244; 14.AN.157.243; 14.AN.157.247; 14.AN.196.157; 14.AN.196.158; 14.AN.196.196; 14.AN.196.223; 14.AN.196.240; 14.AN.196.244; 14.AN.196.243; 14.AN.196.247; 14.AN.223.157; 14.AN.223.158; 14.AN.223.196; 14.AN.223.223; 14.AN.223.240; 14.AN.223.244; 14.AN.223.243; 14.AN.223.247; 14.AN.240.157; 14.AN.240.158; 14.AN.240.196; 14.AN.240.223; 14.AN.240.240; 14.AN.240.244; 14.AN.240.243; 14.AN.240.247; 14.AN.244.157; 14.AN.244.158; 14.AN.244.196; 14.AN.244.223; 14.AN.244.240; 14.AN.244.244; 14.AN.244.243; 14.AN.244.247; 14.AN.247.157; 14.AN.247.158; 14.AN.247.196; 14.AN.247.223; 14.AN.247.240; 14.AN.247.244; 14.AN.247.243; 14.AN.247.247;
14.AP의 전구 약물
14.AP.4.157; 14.AP.4.158; 14.AP.4.196; 14.AP.4.223; 14.AP.4.240; 14.AP.4.244; 14.AP.4.243; 14.AP.4.247; 14.AP.5.157; 14.AP.5.158; 14.AP.5.196; 14.AP.5.223; 14.AP.5.240; 14.AP.5.244; 14.AP.5.243; 14.AP.5.247; 14.AP.7.157; 14.AP.7.158; 14.AP.7.196; 14.AP.7.223; 14.AP.7.240; 14.AP.7.244; 14.AP.7.243; 14.AP.7.247; 14.AP.15.157; 14.AP.15.158; 14.AP.15.196; 14.AP.15.223; 14.AP.15.240; 14.AP.15.244; 14.AP.15.243; 14.AP.15.247; 14.AP.16.157; 14.AP.16.158; 14.AP.16.196; 14.AP.16.223; 14.AP.16.240; 14.AP.16.244; 14.AP.16.243; 14.AP.16.247; 14.AP.18.157; 14.AP.18.158; 14.AP.18.196; 14.AP.18.223; 14.AP.18.240; 14.AP.18.244; 14.AP.18.243; 14.AP.18.247; 14.AP.26.157; 14.AP.26.158; 14.AP.26.196; 14.AP.26.223; 14.AP.26.240; 14.AP.26.244; 14.AP.26.243; 14.AP.26.247; 14.AP.27.157; 14.AP.27.158; 14.AP.27.196; 14.AP.27.223; 14.AP.27.240; 14.AP.27.244; 14.AP.27.243; 14.AP.27.247; 14.AP.29.157; 14.AP.29.158; 14.AP.29.196; 14.AP.29.223; 14.AP.29.240; 14.AP.29.244; 14.AP.29.243; 14.AP.29.247; 14.AP.54.157; 14.AP.54.158; 14.AP.54.196; 14.AP.54.223; 14.AP.54.240; 14.AP.54.244; 14.AP.54.243; 14.AP.54.247; 14.AP.55.157; 14.AP.55.158; 14.AP.55.196; 14.AP.55.223; 14.AP.55.240; 14.AP.55.244; 14.AP.55.243; 14.AP.55.247; 14.AP.56.157; 14.AP.56.158; 14.AP.56.196; 14.AP.56.223; 14.AP.56.240; 14.AP.56.244; 14.AP.56.243; 14.AP.56.247; 14.AP.157.157; 14.AP.157.158; 14.AP.157.196; 14.AP.157.223; 14.AP.157.240; 14.AP.157.244; 14.AP.157.243; 14.AP.157.247; 14.AP.196.157; 14.AP.196.158; 14.AP.196.196; 14.AP.196.223; 14.AP.196.240; 14.AP.196.244; 14.AP.196.243; 14.AP.196.247; 14.AP.223.157; 14.AP.223.158; 14.AP.223.196; 14.AP.223.223; 14.AP.223.240; 14.AP.223.244; 14.AP.223.243; 14.AP.223.247; 14.AP.240.157; 14.AP.240.158; 14.AP.240.196; 14.AP.240.223; 14.AP.240.240; 14.AP.240.244; 14.AP.240.243; 14.AP.240.247; 14.AP.244.157; 14.AP.244.158; 14.AP.244.196; 14.AP.244.223; 14.AP.244.240; 14.AP.244.244; 14.AP.244.243; 14.AP.244.247; 14.AP.247.157; 14.AP.247.158; 14.AP.247.196; 14.AP.247.223; 14.AP.247.240; 14.AP.247.244; 14.AP.247.243; 14.AP.247.247;
14.AZ의 전구 약물
14.AZ.4.157; 14.AZ.4.158; 14.AZ.4.196; 14.AZ.4.223; 14.AZ.4.240; 14.AZ.4.244; 14.AZ.4.243; 14.AZ.4.247; 14.AZ.5.157; 14.AZ.5.158; 14.AZ.5.196; 14.AZ.5.223; 14.AZ.5.240; 14.AZ.5.244; 14.AZ.5.243; 14.AZ.5.247; 14.AZ.7.157; 14.AZ.7.158; 14.AZ.7.196; 14.AZ.7.223; 14.AZ.7.240; 14.AZ.7.244; 14.AZ.7.243; 14.AZ.7.247; 14.AZ.15.157; 14.AZ.15.158; 14.AZ.15.196; 14.AZ.15.223; 14.AZ.15.240; 14.AZ.15.244; 14.AZ.15.243; 14.AZ.15.247; 14.AZ.16.157; 14.AZ.16.158; 14.AZ.16.196; 14.AZ.16.223; 14.AZ.16.240; 14.AZ.16.244; 14.AZ.16.243; 14.AZ.16.247; 14.AZ.18.157; 14.AZ.18.158; 14.AZ.18.196; 14.AZ.18.223; 14.AZ.18.240; 14.AZ.18.244; 14.AZ.18.243; 14.AZ.18.247; 14.AZ.26.157; 14.AZ.26.158; 14.AZ.26.196; 14.AZ.26.223; 14.AZ.26.240; 14.AZ.26.244; 14.AZ.26.243; 14.AZ.26.247; 14.AZ.27.157; 14.AZ.27.158; 14.AZ.27.196; 14.AZ.27.223; 14.AZ.27.240; 14.AZ.27.244; 14.AZ.27.243; 14.AZ.27.247; 14.AZ.29.157; 14.AZ.29.158; 14.AZ.29.196; 14.AZ.29.223; 14.AZ.29.240; 14.AZ.29.244; 14.AZ.29.243; 14.AZ.29.247; 14.AZ.54.157; 14.AZ.54.158; 14.AZ.54.196; 14.AZ.54.223; 14.AZ.54.240; 14.AZ.54.244; 14.AZ.54.243; 14.AZ.54.247; 14.AZ.55.157; 14.AZ.55.158; 14.AZ.55.196; 14.AZ.55.223; 14.AZ.55.240; 14.AZ.55.244; 14.AZ.55.243; 14.AZ.55.247; 14.AZ.56.157; 14.AZ.56.158; 14.AZ.56.196; 14.AZ.56.223; 14.AZ.56.240; 14.AZ.56.244; 14.AZ.56.243; 14.AZ.56.247; 14.AZ.157.157; 14.AZ.157.158; 14.AZ.157.196; 14.AZ.157.223; 14.AZ.157.240; 14.AZ.157.244; 14.AZ.157.243; 14.AZ.157.247; 14.AZ.196.157; 14.AZ.196.158; 14.AZ.196.196; 14.AZ.196.223; 14.AZ.196.240; 14.AZ.196.244; 14.AZ.196.243; 14.AZ.196.247; 14.AZ.223.157; 14.AZ.223.158; 14.AZ.223.196; 14.AZ.223.223; 14.AZ.223.240; 14.AZ.223.244; 14.AZ.223.243; 14.AZ.223.247; 14.AZ.240.157; 14.AZ.240.158; 14.AZ.240.196; 14.AZ.240.223; 14.AZ.240.240; 14.AZ.240.244; 14.AZ.240.243; 14.AZ.240.247; 14.AZ.244.157; 14.AZ.244.158; 14.AZ.244.196; 14.AZ.244.223; 14.AZ.244.240; 14.AZ.244.244; 14.AZ.244.243; 14.AZ.244.247; 14.AZ.247.157; 14.AZ.247.158; 14.AZ.247.196; 14.AZ.247.223; 14.AZ.247.240; 14.AZ.247.244; 14.AZ.247.243; 14.AZ.247.247;
14. BF 의 전구 약물
14.BF.4.157; 14.BF.4.158; 14.BF.4.196; 14.BF.4.223; 14.BF.4.240; 14.BF.4.244; 14.BF.4.243; 14.BF.4.247; 14.BF.5.157; 14.BF.5.158; 14.BF.5.196; 14.BF.5.223; 14.BF.5.240; 14.BF.5.244; 14.BF.5.243; 14.BF.5.247; 14.BF.7.157; 14.BF.7.158; 14.BF.7.196; 14.BF.7.223; 14.BF.7.240; 14.BF.7.244; 14.BF.7.243; 14.BF.7.247; 14.BF.15.157; 14.BF.15.158; 14.BF.15.196; 14.BF.15.223; 14.BF.15.240; 14.BF.15.244; 14.BF.15.243; 14.BF.15.247; 14.BF.16.157; 14.BF.16.158; 14.BF.16.196; 14.BF.16.223; 14.BF.16.240; 14.BF.16.244; 14.BF.16.243; 14.BF.16.247; 14.BF.18.157; 14.BF.18.158; 14.BF.18.196; 14.BF.18.223; 14.BF.18.240; 14.BF.18.244; 14.BF.18.243; 14.BF.18.247; 14.BF.26.157; 14.BF.26.158; 14.BF.26.196; 14.BF.26.223; 14.BF.26.240; 14.BF.26.244; 14.BF.26.243; 14.BF.26.247; 14.BF.27.157; 14.BF.27.158; 14.BF.27.196; 14.BF.27.223; 14.BF.27.240; 14.BF.27.244; 14.BF.27.243; 14.BF.27.247; 14.BF.29.157; 14.BF.29.158; 14.BF.29.196; 14.BF.29.223; 14.BF.29.240; 14.BF.29.244; 14.BF.29.243; 14.BF.29.247; 14.BF.54.157; 14.BF.54.158; 14.BF.54.196; 14.BF.54.223; 14.BF.54.240; 14.BF.54.244; 14.BF.54.243; 14.BF.54.247; 14.BF.55.157; 14.BF.55.158; 14.BF.55.196; 14.BF.55.223; 14.BF.55.240; 14.BF.55.244; 14.BF.55.243; 14.BF.55.247; 14.BF.56.157; 14.BF.56.158; 14.BF.56.196; 14.BF.56.223; 14.BF.56.240; 14.BF.56.244; 14.BF.56.243; 14.BF.56.247; 14.BF.157.157; 14.BF.157.158; 14.BF.157.196; 14.BF.157.223; 14.BF.157.240; 14.BF.157.244; 14.BF.157.243; 14.BF.157.247; 14.BF.196.157; 14.BF.196.158; 14.BF.196.196; 14.BF.196.223; 14.BF.196.240; 14.BF.196.244; 14.BF.196.243; 14.BF.196.247; 14.BF.223.157; 14.BF.223.158; 14.BF.223.196; 14.BF.223.223; 14.BF.223.240; 14.BF.223.244; 14.BF.223.243; 14.BF.223.247; 14.BF.240.157; 14.BF.240.158; 14.BF.240.196; 14.BF.240.223; 14.BF.240.240; 14.BF.240.244; 14.BF.240.243; 14.BF.240.247; 14.BF.244.157; 14.BF.244.158; 14.BF.244.196; 14.BF.244.223; 14.BF.244.240; 14.BF.244.244; 14.BF.244.243; 14.BF.244.247; 14.BF.247.157; 14.BF.247.158; 14.BF.247.196; 14.BF.247.223; 14.BF.247.240; 14.BF.247.244; 14.BF.247.243; 14.BF.247.247;
14.CI의 전구 약물
14.CI.4.157; 14.CI.4.158; 14.CI.4.196; 14.CI.4.223; 14.CI.4.240; 14.CI.4.244; 14.CI.4.243; 14.CI.4.247; 14.CI.5.157; 14.CI.5.158; 14.CI.5.196; 14.CI.5.223; 14.CI.5.240; 14.CI.5.244; 14.CI.5.243; 14.CI.5.247; 14.CI.7.157; 14.CI.7.158; 14.CI.7.196; 14.CI.7.223; 14.CI.7.240; 14.CI.7.244; 14.CI.7.243; 14.CI.7.247; 14.CI.15.157; 14.CI.15.158; 14.CI.15.196; 14.CI.15.223; 14.CI.15.240; 14.CI.15.244; 14.CI.15.243; 14.CI.15.247; 14.CI.16.157; 14.CI.16.158; 14.CI.16.196; 14.CI.16.223; 14.CI.16.240; 14.CI.16.244; 14.CI.16.243; 14.CI.16.247; 14.CI.18.157; 14.CI.18.158; 14.CI.18.196; 14.CI.18.223; 14.CI.18.240; 14.CI.18.244; 14.CI.18.243; 14.CI.18.247; 14.CI.26.157; 14.CI.26.158; 14.CI.26.196; 14.CI.26.223; 14.CI.26.240; 14.CI.26.244; 14.CI.26.243; 14.CI.26.247; 14.CI.27.157; 14.CI.27.158; 14.CI.27.196; 14.CI.27.223; 14.CI.27.240; 14.CI.27.244; 14.CI.27.243; 14.CI.27.247; 14.CI.29.157; 14.CI.29.158; 14.CI.29.196; 14.CI.29.223; 14.CI.29.240; 14.CI.29.244; 14.CI.29.243; 14.CI.29.247; 14.CI.54.157; 14.CI.54.158; 14.CI.54.196; 14.CI.54.223; 14.CI.54.240; 14.CI.54.244; 14.CI.54.243; 14.CI.54.247; 14.CI.55.157; 14.CI.55.158; 14.CI.55.196; 14.CI.55.223; 14.CI.55.240; 14.CI.55.244; 14.CI.55.243; 14.CI.55.247; 14.CI.56.157; 14.CI.56.158; 14.CI.56.196; 14.CI.56.223; 14.CI.56.240; 14.CI.56.244; 14.CI.56.243; 14.CI.56.247; 14.CI.157.157; 14.CI.157.158; 14.CI.157.196; 14.CI.157.223; 14.CI.157.240; 14.CI.157.244; 14.CI.157.243; 14.CI.157.247; 14.CI.196.157; 14.CI.196.158; 14.CI.196.196; 14.CI.196.223; 14.CI.196.240; 14.CI.196.244; 14.CI.196.243; 14.CI.196.247; 14.CI.223.157; 14.CI.223.158; 14.CI.223.196; 14.CI.223.223; 14.CI.223.240; 14.CI.223.244; 14.CI.223.243; 14.CI.223.247; 14.CI.240.157; 14.CI.240.158; 14.CI.240.196; 14.CI.240.223; 14.CI.240.240; 14.CI.240.244; 14.CI.240.243; 14.CI.240.247; 14.CI.244.157; 14.CI.244.158; 14.CI.244.196; 14.CI.244.223; 14.CI.244.240; 14.CI.244.244; 14.CI.244.243; 14.CI.244.247; 14.CI.247.157; 14.CI.247.158; 14.CI.247.196; 14.CI.247.223; 14.CI.247.240; 14.CI.247.244; 14.CI.247.243; 14.CI.247.247;
14.CO의 전구 약물
14.CO.4.157; 14.CO.4.158; 14.CO.4.196; 14.CO.4.223; 14.CO.4.240; 14.CO.4.244; 14.CO.4.243; 14.CO.4.247; 14.CO.5.157; 14.CO.5.158; 14.CO.5.196; 14.CO.5.223; 14.CO.5.240; 14.CO.5.244; 14.CO.5.243; 14.CO.5.247; 14.CO.7.157; 14.CO.7.158; 14.CO.7.196; 14.CO.7.223; 14.CO.7.240; 14.CO.7.244; 14.CO.7.243; 14.CO.7.247; 14.CO.15.157; 14.CO.15.158; 14.CO.15.196; 14.CO.15.223; 14.CO.15.240; 14.CO.15.244; 14.CO.15.243; 14.CO.15.247; 14.CO.16.157; 14.CO.16.158; 14.CO.16.196; 14.CO.16.223; 14.CO.16.240; 14.CO.16.244; 14.CO.16.243; 14.CO.16.247; 14.CO.18.157; 14.CO.18.158; 14.CO.18.196; 14.CO.18.223; 14.CO.18.240; 14.CO.18.244; 14.CO.18.243; 14.CO.18.247; 14.CO.26.157; 14.CO.26.158; 14.CO.26.196; 14.CO.26.223; 14.CO.26.240; 14.CO.26.244; 14.CO.26.243; 14.CO.26.247; 14.CO.27.157; 14.CO.27.158; 14.CO.27.196; 14.CO.27.223; 14.CO.27.240; 14.CO.27.244; 14.CO.27.243; 14.CO.27.247; 14.CO.29.157; 14.CO.29.158; 14.CO.29.196; 14.CO.29.223; 14.CO.29.240; 14.CO.29.244; 14.CO.29.243; 14.CO.29.247; 14.CO.54.157; 14.CO.54.158; 14.CO.54.196; 14.CO.54.223; 14.CO.54.240; 14.CO.54.244; 14.CO.54.243; 14.CO.54.247; 14.CO.55.157; 14.CO.55.158; 14.CO.55.196; 14.CO.55.223; 14.CO.55.240; 14.CO.55.244; 14.CO.55.243; 14.CO.55.247; 14.CO.56.157; 14.CO.56.158; 14.CO.56.196; 14.CO.56.223; 14.CO.56.240; 14.CO.56.244; 14.CO.56.243; 14.CO.56.247; 14.CO.157.157; 14.CO.157.158; 14.CO.157.196; 14.CO.157.223; 14.CO.157.240; 14.CO.157.244; 14.CO.157.243; 14.CO.157.247; 14.CO.196.157; 14.CO.196.158; 14.CO.196.196; 14.CO.196.223; 14.CO.196.240; 14.CO.196.244; 14.CO.196.243; 14.CO.196.247; 14.CO.223.157; 14.CO.223.158; 14.CO.223.196; 14.CO.223.223; 14.CO.223.240; 14.CO.223.244; 14.CO.223.243; 14.CO.223.247; 14.CO.240.157; 14.CO.240.158; 14.CO.240.196; 14.CO.240.223; 14.CO.240.240; 14.CO.240.244; 14.CO.240.243; 14.CO.240.247; 14.CO.244.157; 14.CO.244.158; 14.CO.244.196; 14.CO.244.223; 14.CO.244.240; 14.CO.244.244; 14.CO.244.243; 14.CO.244.247; 14.CO.4.157; 14.CO.4.158; 14.CO.4.196; 14.CO.4.223; 14.CO.4.240; 14.CO.4.244; 14.CO.4.243; 14.CO.4.247;
상기한 모든 문헌 및 인용 발명은 그들을 인용한 위치의 참조 자료로서 본 명세서에 통합되어 있다. 특히, 상기한 인용 문헌의 인용된 부분 또는 쪽는 특화된 참고자료로서 통합되어 있다. 본 발명은 당업자가 이하 청구항의 목적 물질을 만들거나 사용할 수 있을 정도로 충분히 자세히 설명되어 있다. 본 발명의 사상과 범위 내에서 이하 청구항의 조성물 및 방법에 대한 변형을 만들 수 있다는 것은 명백하다.
본 명세서의 청구항에서, 주어진 변수의 윗첨자와 아래첨자는 서로 다른 것이다. 예컨대, R1 은 R1 와 다른 것이다.

Claims (131)

1개 이상의 포스포네이트기에 연결되어 있는 항염증 화합물을 포함하는 접합체, 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물.
제1항에 있어서, 1개 이상의 기 A0로 치환되어 있는 화학식 500-611 중 어느 1종의 화합물인 접합체, 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물.
여기서, A0는 A1, A2 또는 W3인데, 단 상기 접합체는 적어도 하나의 A1을 포함하는 것으로서,
A1은
Figure 112005060761177-PCT00954
이고,
A2는
Figure 112005060761177-PCT00955
이고,
A3은
Figure 112005060761177-PCT00956
이며,
Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) 또는 N(N(Rx)( Rx))이고,
Y2는 독립적으로 하나의 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2- 또는 -S(O)M2-S(O)M2-인데, Y2가 2개의 인 원자와 결합되는 경우 Y2는 C(R2)(R2)가 될 수 있고,
Rx는 독립적으로 H, R1, R2, W3, 보호기 또는 다음 화학식의 것으로서,
Figure 112005060761177-PCT00957
식 중에서,
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고,
R1은 독립적으로 H 또는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬이고,
R2는 독립적으로 H, R1, R3 또는 R4로서, 각각의 R4는 독립적으로 0 내지 3개의 R3기로 치환되는 것이거나, 또는 2개의 R2기가 1개의 탄소 원자에서 함께 결합하여, 3 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 고리를 형성하는 것으로서, 상기 고리는 0 내지 3개의 R3기로 치환될 수 있는 것이며 ,
R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 단 R3이 헤테로 원자에 결합되어 있는 경우, R3은 R3c 또는 R3d이고,
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고,
R3b는 Y1이고,
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R4는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐이고,
R5 은 R4로서, 각각의 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환되는 것이고,
W3 은 W4 또는 W5이고,
W4 은 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5, 또는 SOM2W5이고,
W5는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 R2기로 치환되는 것이며,
W6은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 A3기로 치환되는 W3이며,
M2는 0, 1 또는 2이고,
M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고,
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
X66은 수소 또는 불소이며,
X67은 수소, 하이드록시 또는 아실옥시이다.
제2항에 있어서, 다음의 화학식을 갖는 것인 접합체, 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물.
DRUG]-(A0)nn
식 중에서,
DRUG는 화학식 500-611 중 어느 1종의 화합물이고,
nn은 1, 2 또는 3이다.
제2항에 있어서, 화학식 1-296 중 어느 하나인 접합체.
식 중에서,
1개의 A0는 A1이고,
X50은 H 또는 F이고,
X51은 H, 하이드록시 또는 아실옥시이고,
X52는 NH2 또는 EtC(O)N-Na+이고,
X53은 H, 메틸, CF3, 또는 할로이고,
X54는 H, 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬, 시아노, 또는 (C1-C3)알콕시이고,
X55는 H, F, Cl, Br, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
X56은 H, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸이고,
X57은 H, F, Cl, CF3, 시아노, 메틸, 또는 t-부틸이고,
X58은 H 또는 CH2OH이고,
X59는 H 또는 F이고,
X60은 H, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고,
X61은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 비닐, 에틸, 메틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, N-메틸아미노 또는 N-포밀아미노이고,
X62는 메틸, 클로로, 또는 트리플루오로메틸이고,
X63은 H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 비닐, 또는 트리플루오로메틸이고,
X64은 H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 클로로, 비닐, 알릴, 3-메틸-1-부텐-1-일이고,
X65는 H 또는 F이며,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
제2항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A1이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00958
제2항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A1이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00959
제2항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A1이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00960
제2항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A1이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00961
제2항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A1이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00962
식 중에서, W5a는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, W5a는 독립적으로 0 또는 1개의 R2기로 치환되는 것이다.
제2항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, M12a는 1인 접합체.
제2항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A1이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00963
제2항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A1이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00964
제2항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A1이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00965
식 중에서, W5a는 독립적으로 0 또는 1개의 R2기로 치환되는 카보사이클이다.
제2항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A1이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00966
식 중에서,
Y2b는 O 또는 N(R2)이고,
M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
제2항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A1이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00967
식 중에서, W5a는 독립적으로 0 또는 1개의 R2기로 치환되는 카보사이클이다.
제2항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A1이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00968
식 중에서, W5a는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, W5a는 독립적으로 0 또는 1개의 R2기로 치환되는 것이다.
제2항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A1이 다음 화학식으 로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00969
식 중에서,
Y2b는 O 또는 N(R2)이고,
M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
제2항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A2가 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00970
제2항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A2가 다음 화학식으 로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00971
제2항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 M12b는 1인 접합체.
제20항에 있어서, M12b는 0이고, Y2는 결합이고, W5는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, W5는 임의로 및 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R2기로 치환되는 것인 접합체.
제2항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A2가 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00972
식 중에서, W5a는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, W5a는 임의로 및 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R2기로 치환되는 것이다.
제22항에 있어서, M12a는 1인 접합체.
제2항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A2는 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 피리딜 및 치환된 피리딜로부터 선택되는 것인 접합체.
제2항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A2가 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00973
제2항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A2가 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00974
제26항에 있어서, M12b는 1인 접합체.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00975
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00976
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00977
식 중에서,
Y1a는 O 또는 S이고,
Y2a는 O, N(Rx) 또는 S이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00978
식 중에서, Y2b는 O 또는 N(Rx)이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으 로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00979
식 중에서,
Y2b는 O 또는 N(Rx)이고,
M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00980
식 중에서,
Y2b는 O 또는 N(Rx)이고,
M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
제33항에 있어서, M12d는 1인 접합체.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00981
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00982
제35항에 있어서, W5는 카보사이클인 접합체.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00983
제38항에 있어서, W5가 페닐인 접합체.
제39항에 있어서, M12b는 1인 접합체.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00984
식 중에서,
Y1a는 O 또는 S이고,
Y2a는 O, N(Rx) 또는 S이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00985
식 중에서, Y2b는 O 또는 N(Rx)이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00986
식 중에서,
Y2b는 O 또는 N(Rx)이고,
M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
제43항에 있어서, R1이 H인 접합체.
제44항에 있어서, M12d는 1인 접합체.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00987
식 중에서, 페닐 카보사이클은 0, 1, 2, 또는 3개의 R2기로 치환되는 것이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00988
식 중에서, 페닐 카보사이클은 0, 1, 2, 또는 3개의 R2기로 치환되는 것이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00989
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00990
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00991
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00992
식 중에서,
Y1a는 O 또는 S이고,
Y2a는 O, N(R2) 또는 S이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00993
식 중에서,
Y1a는 O 또는 S이고,
Y2b는 O 또는 N(R2)이고,
Y2c는 O, N(Ry) 또는 S이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00994
식 중에서,
Y1a는 O 또는 S이고,
Y2b는 O 또는 N(R2)이고,
Y2d는 O 또는 N(Ry)이고,
M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00995
식 중에서,
Y2b는 O 또는 N(R2)이고,
M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00996
식 중에서, Y2b는 O 또는 N(R2)이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00997
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으 로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00998
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT00999
식 중에서,
Y1a는 O 또는 S이고,
Y2a는 O, N(R2) 또는 S이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으 로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT01000
식 중에서,
Y1a는 O 또는 S이고,
Y2b는 O 또는 N(R2)이고,
Y2c는 O, N(Ry) 또는 S이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT01001
식 중에서,
Y1a는 O 또는 S이고,
Y2b는 O 또는 N(R2)이고,
Y2d는 O 또는 N(Ry)이고,
M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT01002
식 중에서,
Y2b는 O 또는 N(R2)이고,
M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
제2항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 A3이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT01003
식 중에서, Y2b는 O 또는 N(R2)이다.
제3항에 있어서, A0이 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT01004
식 중에서, 각각의 R은 독립적으로 알킬이다.
제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 다음 화학식을 갖는 것인 접합체, 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물.
Figure 112005060761177-PCT01005
식 중에서,
DRUG는 항염증 화합물이고,
Y1은 독립적으로 O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) 또는 N(N(Rx)( Rx))이고,
Y2는 독립적으로 하나의 결합, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)( Rx)), -S(O)M2- 또는 -S(O)M2-S(O)M2-이고,
Rx는 독립적으로 H, R2, W3, 보호기 또는 다음 화학식의 것이고,
Figure 112005060761177-PCT01006
Ry는 독립적으로 H, W3, R2 또는 보호기이고,
R2는 독립적으로 H, R3 또는 R4로서, 각각의 R4는 독립적으로 0 내지 3개의 R3 기로 치환되는 것이며,
R3은 R3a, R3b, R3c 또는 R3d인데, 단 R3이 헤테로 원자에 결합되어 있는 경우, R3은 R3c 또는 R3d이고,
R3a는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고,
R3b는 Y1이고,
R3c는 -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx 또는 -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R3d는 -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx 또는 -C(Y1)(N(Rx)(Rx))이고,
R4는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐이고,
R5는 R4로서, 각각의 R4는 0 내지 3개의 R3기로 치환되는 것이고,
W3은 W4 또는 W5이고,
W4은 R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SO2R5 또는 -SO2W5이고,
W5는 카보사이클 또는 헤테로사이클인데, 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 R2기로 치환되는 것이며,
M2는 1, 2 또는 3이고,
M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고,
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
nn은 1, 2 또는 3이며,
L은 직접 결합 또는 연결기이다.
제64항에 있어서, 각각의 Rx가 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT01007
Y1a는 O 또는 S이고,
Y2c는 O, N(Ry) 또는 S이다.
제64항에 있어서, 각각의 Rx가 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT01008
Y1a는 O 또는 S이고,
Y2d는 O 또는 N(Ry)이다.
제64항에 있어서, 각각의 Rx가 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT01009
제65항 내지 제67항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 Ry는 독립적으로 H 또는 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬인 접합체.
제64항에 있어서, 각각의 Rx가 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT01010
제64항에 있어서, 각각의 Rx가 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT01011
제64항에 있어서, 각각의 Rx가 다음 화학식으로 표시되는 것인 접합체.
Figure 112005060761177-PCT01012
제64항에 있어서, 각각의 Y1은 O 또는 S인 접합체.
제64항에 있어서, 각각의 Y2는 O, N(Ry) 또는 S인 접합체.
제64항 내지 제73항 중 어느 하나의 항에 있어서, nn은 1인 접합체.
제64항 내지 제73항 중 어느 하나의 항에 있어서, nn은 2인 접합체.
제64항 내지 제73항 중 어느 하나의 항에 있어서, nn은 3인 접합체.
제64항에 있어서, 항염증 화합물은 화학식 500-611 중 어느 1종의 화합물이 고, X66은 H 또는 불소이고, X67은 H, 하이드록시 또는 아실옥시인 접합체.
제77항에 있어서, 각각의 L 약 20 달톤 내지 약 400 달톤의 분자량을 갖는 것인 접합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 약 5 Å 내지 약 300 Å의 길이를 갖는 것인 접합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 화학식 500-611 중 어느 1종의 화합물과 포스포네이트기의 인 원자를 약 5 Å 내지 약 200 Å까지 분리시키는 것인 접합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 탄소 원자 2 내지 25개의 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 2가 탄화수소 사슬이고, 1개 이상의 탄소 원자는 임의로 (-O-)로 대체되는 것이고, 상기 사슬은 임의로 탄소에 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소　(=O), 카복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 치환기로 1개 이상으로 치환되는 것인 접합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 화학식 W-A로 표시되는 것이고, 상기 A는 (C1-C24)알킬렌, (C2-C24)알케닐렌, (C2-C24)알키닐렌, (C3-C8)사이클로알킬렌, (C6-C10)아릴 또는 이들의 조합이고, 각각의 W는 -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)-, -C(=O)-, -N(R)C=N(R)-N(R)-, -C(R)=N(R)-, -S(O)M2-N(R)-, -N(R)-S(O)M2- 또는 직접 결합이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬인 접합체.
제82항에 있어서, 각각의 A는 탄소 원자 1 내지 10개의 알킬렌인 접합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 펩티드로부터 생성되는 2가 라디칼인 접합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 아미노산으로부터 생성되는 2가 라디칼인 접합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 폴리-L-글루탐산, 폴리-L-아스파르트산, 폴리-L-히스티딘, 폴리-L-오르니틴, 폴리-L-세린, 폴리-L-트레오닌, 폴리-L-티로신, 폴리-L-류신, 폴리-L-리신-L-페닐알라닌, 폴리-L-리신 또는 폴리-L-리신-L-티로신으로부터 생성되는 2가 라디칼인 접합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 화학식 W-(CH2)n로 표시되는 것이고, n은 약 1 내지 약 10이고, W는 -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -N(R)-, -N(R)C=N(R)-N(R)-, -C(R)=N(R)-, -S(O) M2-N(R)-, -N(R)-S(O)M2-, 또는 직접 결합이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬인 접합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌인 접합체.
제77항에 있어서, 각각의 L은 L의 탄소 원자에서 P에 연결되는 것인 접합체.
제1항 내지 제89항 중 어느 하나의 항에 있어서, 분리 및 정제된 것인 접합체.
제1항 내지 제90항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제가 아닌 것인 접합체.
제1항 내지 제91항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 항암제가 아닌 것인 접합체.
제1항 내지 제92항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 면역 매개 상태에 대하여 비활성인 접합체.
제1항 내지 제93항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 대사 질환에 대하여 비활성인 접합체.
제1항 내지 제94항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 항바이러스제가 아닌 것인 접합체.
제1항 내지 제95항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 뉴클레오시드가 아닌 것인 접합체.
제1항 내지 제96항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 키나제 억제제가 아닌 것인 접합체.
제1항 내지 제97항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 대사 길항 물질이 아닌 것인 접합체.
제1항 내지 제98항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 IMPDH 억제제가 아닌 것인 접합체.
제1항 내지 제99항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 항감염성이 아닌 것인 접합체.
제4항 내지 제100항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 242 또는 243의 화합물이 아닌 것인 접합체.
제4항 내지 제101항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 74-76, 199-203, 279-280, 204-210 및 286-292 중 어느 1종의 화합물이 아닌 것인 접합체.
제4항 내지 제102항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 45-47, 56-58, 229, 95-97, 및 226-233 중 어느 1종의 화합물이 아닌 것인 접합체.
제4항 내지 제103항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 82-85 중 어느 1종의 화합물이 아닌 것인 접합체.
제4항 내지 제104항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 106-107, 235-243, 및 281-285 중 어느 1종의 화합물이 아닌 것인 접합체.
제4항 내지 제105항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 106-107 및 242-243 중 어느 1종의 화합물이 아닌 것인 접합체.
제4항 내지 제106항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 74-76, 199-203, 204-210, 281-285, 및 286-292 중 어느 1종의 화합물이 아닌 것인 접합체.
제4항 내지 제107항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 14, 41-44, 63-65, 74-76, 79-80, 99-100, 106-107, 113-126, 204-210, 133-155, 165-173, 177-192, 196-210, 214-243, 249-250, 272-274, 269-271, 275-280, 286-292 및 293-296 중 어느 1종의 화합물이 아닌 것인 접합체.
제4항 내지 제108항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 43-47, 56-58, 229, 74-79, 95-97, 99-100, 106-107, 113-114, 124-126, 133-138, 154-155, 158-159, 165-167, 199-210, 214-224, 226-233, 235-243, 249-250 및 279-292 중 어느 1종의 화합물이 아닌 것인 접합체.
제1항 내지 제109항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 503, 526-528, 531, 542, 551, 554, 557, 559, 565, 569, 572-574, 577, 585, 587, 598-600, 602, 603, 605, 607, 608 및 609 중 어느 1종의 화합물이 아닌 것인 접합 체.
제1항 내지 제110항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 525-527, 533, 534, 542, 554, 557, 559, 563, 565-567, 569, 572-579, 585, 587-589, 591-595, 597-600, 602, 604-605 및 607-611 중 어느 1종의 화합물이 아닌 것인 접합체.
제1항 내지 제111항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 598-600, 577 및 608 중 어느 1종의 화합물이 아닌 것인 접합체.
제1항 내지 제112항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 557 또는 585의 화합물이 아닌 것인 접합체.
제1항 내지 제113항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 557, 577, 585, 602, 607, 및 609 중 어느 1종의 화합물이 아닌 것인 접합체.
제1항 내지 제114항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 544의 화합물이 아닌 것인 접합체.
제1항 내지 제115항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 528, 531, 551, 및 605 중 어느 1종의 화합물이 아닌 것인 접합체.
제1항 내지 제116항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 559, 598-600 및 608 중 어느 1종의 화합물이 아닌 것인 접합체.
제1항 내지 제117항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 585의 화합물이 아닌 것인 접합체.
화학식 MBF의 화합물.
제119항에 있어서, 표 100으로부터 선택되는 것인 화합물.
의약 부형제 및 제1항 내지 제118항 중 어느 하나의 항에 따른 접합체 또는 제119항 내지 제120항에 따른 화합물을 포함하는 의약 조성물.
제1항 내지 제118항 중 어느 하나의 항에 따른 접합체 또는 제119항 내지 제120항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 단위 투여 제형.
제1항 내지 제118항 중 어느 하나의 항에 따른 접합체 또는 제119항 내지 제 120항에 따른 화합물을 치료가 필요한 시료에 접촉시키는 것을 포함하는 생체 외 또는 생체 내에서 염증 작용을 억제하는 방법.
제123항에 있어서, 상기 접촉은 생체 내에서인 것인 방법.
제1항 내지 제118항 중 어느 하나의 항에 따른 접합체 또는 제119항 내지 제120항에 따른 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 염증을 치료하는 방법.
제125항에 있어서, 상기 접합체 또는 화합물은 제약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제제화되는 것인 방법.
제126항에 있어서, 상기 접합체 또는 화합물은 추가로 제2 활성 성분과 함께 제제화되는 것인 방법.
의약적 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제118항 중 어느 하나의 항에 따른 접합체 또는 제119항 내지 제120항에 따른 화합물.
동물의 염증 치료에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제118항 중 어느 하나의 항에 따른 접합체 또는 제119항 내지 제120항에 따른 화합물의 용도.
본 명세서에 기술되어 있는 포스포네이트 치환 항염증 화합물.
본 명세서에 기술된 화합물 또는 접합체를 실시예 또는 반응식에 따라 제조하는 방법.
KR1020057020331A 2003-04-25 2004-04-26 항염증 포스포네이트 화합물 KR20060028632A (ko)

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