JP5069463B2 - 抗ウイルス性ホスホネート類似物 - Google Patents

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Description

（発明の優先権）
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づいて、米国仮特許出願第６０／４６５６３０号、第６０／４６５４００号、第６０／４６５５８７号、第６０／４６５４６３号、第６０／４６５６０２号、第６０／４６５５９８号、第６０／４６５６３３号、第６０／４６５５５０号、第６０／４６５６１０号、第６０／４６５７２０号、第６０／４６５６３４号、第６０／４６５５３７号、第６０／４６５６９８号、第６０／４６５６６７号、第６０／４６５５５４号、第６０／４６５５５３号、第６０／４６５５６１号、第６０／４６５５４８号、第６０／４６５６９６号、第６０／４６５３４７号、第６０／４６５２８９号、第６０／４６５４７８号、第６０／４６５６００号、第６０／４６５５９１号、第６０／４６５６８４号、第６０／４６５８２１号、第６０／４６５６４７号、第６０／４６５７４２号、第６０／４６５６４９号、第６０／４６５６９０号、第６０／４６５４６９号、第６０／４６５４０８号、第６０／４６５６０８号、第６０／４６５５８４号、第６０／４６５６８７号、第６０／４６５７５９号、第６０／４６５５５９号、第６０／４６５３２２号、第６０／４６５３７７号、第６０／４６５８４４号および第６０／４６５５４４号（これらは、全て、２００３年４月２５日に出願された）；および米国仮特許出願第６０／４９０７９９号（これは、２００３年７月２９日に出願された）；および米国仮特許出願第６０／４９５６８７号、第６０／４９５４９０号、第６０／４９５８０５号、第６０／４９５６８４号、第６０／４９５６００号、第６０／４９５３４２号、第６０／４９５５６４号、第６０／４９５７７２号、第６０／４９５５９２号、第６０／４９５４５３号、第６０／４９５４９１号、第６０／４９５９６４号、第６０／４９５３１７号、第６０／４９５６９６号、第６０／４９５７６０号、第６０／４９５３３４号、第６０／４９５６７１号、第６０／４９５３４９号、第６０／４９５２７３号、第６０／４９５７６３号、第６０／４９５３４５号、第６０／４９５６０２号、第６０／４９５３４３号、第６０／４９５３４４号、第６０／４９５２７８号、第６０／４９５２７７号、第６０／４９５２７５号、第６０／４９５６３０号、第６０／４９５４８５号、第６０／４９５４３０号、第６０／４９５３８８号、第６０／４９５３４１号、第６０／４９５６３１号、第６０／４９５６３３号、第６０／４９５６３２号、第６０／４９５５３９号、第６０／４９５３８７号、第６０／４９５３９２号、第６０／４９５４２５号、第６０／４９５３９３号および第６０／４９５６１６号（これらは、全て、２００３年８月１５日に出願された）；および米国仮特許出願第６０／５１０２４５号（これは、２００３年１０月１０日に出願された）；および米国仮特許出願第６０／５１４２０２号、第６０／５１３９４８号および第６０／５１４２５８号（これらは、全て、２００３年１０月２４日に出願された）；および米国仮特許出願第６０／５１５２６６号（これは、２００３年１０月２９日に出願された）；および米国仮特許出願第６０／５１９４７６号（これは、２００３年１１月１２日に出願された）；および米国仮特許出願第６０／５２４３４０号（これは、２００３年１１月２０日に出願された）；および米国仮特許出願第６０／５３２５９１号（これは、２００３年１２月２３日に出願された）に対する優先権を主張している。上で列挙した全ての仮特許出願の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
（発明の分野）
本発明は、一般に、抗ウイルス活性を有するホスホネート含有化合物に関する。
（発明の背景）
標的細胞および標的組織に対する薬物および他の薬剤の送達を改善することは、多年の間、かなりの研究の焦点であった。細胞中にインビボおよびインビトロの両方で生理活性分子を輸送するための有効な方法を開発するために、多くの試みがなされてきたが、完全に満足ゆくものであることが示されたものはない。阻害薬物とその細胞内標的との会合を最適にしつつ、その薬物が、例えば、近隣細胞へと細胞内で再分布するのを最小にすることは、しばしば、困難であるかまたは非効率的である。
患者に現在非経口投与されるほとんどの薬剤は、標的化されず、身体の細胞および組織にその薬剤を全身送達することをもたらす。これは、不必要であり、しばしば、望ましくない。このことは、有害な薬物副作用をもたらし得、投与され得る薬物（例えば、グルココルチコイドおよび他の炎症薬物）の投与をしばしば制限し得る。比較として、薬物の経口投与は、一般的には、簡便かつ経済的な投与方法として認識されているが、経口投与は、（ａ）細胞障壁および組織障壁（例えば、血液／脳、上皮、細胞膜）を通して薬物を取り込んで、望ましくない全身分布を生じ得るか、または（ｂ）胃腸管内でのその薬物の一時的滞留ををもたらし得る。従って、主要な目的は、細胞および組織に薬剤を特異的に標的化するための方法を開発することであった。そのような処置の利益としては、そのような薬剤が他の細胞および組織（例えば、非感染細胞）へと不適切に送達される一般的生理学的応答を回避することが、挙げられる。
従って、改善された薬理学的特性を有する治療用抗ウイルス剤（例えば、改善された抗ウイルス活性および薬物動態学的特性（改善された経口バイオアベイラビリティ、より強い効力、およびインビボでの長い有効半減期が挙げられる）を有する薬物）についての必要性が、存在する。
新規な抗ウイルス化合物は、より少ない副作用を有し、より簡単な投与スケジュールを有し、経口的に活性であるべきである。特に、より面倒ではない投与レジメン（例えば、１日当たり１つのピルを１回）の必要性が、存在する。
ウイルス阻害の存在、非存在、または量を決定することが可能なアッセイ方法は、抗ウイルス剤の探索において、および感染に関連する状態の存在を診断するために、実用的に有用である。
（発明の要旨）
細胞内標的化は、細胞内部における生体活性剤の蓄積または保持を可能にする方法および組成物により、達成され得る。本発明は、抗ウイルス性化合物の新規ホスホネート含有類似物を提供する。これらの類似物は、それらの親化合物の有用性全てを有し、必要に応じて、以下で述べる細胞蓄積を提供する。
一局面では、本発明は、感染性ウイルスに対する活性を備えた新規化合物を提供する。本発明の化合物は、ウイルス性ＲＮＡポリメラーゼ（例えば、Ｂ型肝炎ウイルスのポリメラーゼ、Ｃ型肝炎ウイルスのポリメラーゼ、ポリオウイルスのポリメラーゼ、コクサッキーＡウイルスのポリメラーゼおよびコクサッキーＢウイルスのポリメラーゼ、ライノウイルスのポリメラーゼ、エコーウイルスのポリメラーゼ、スモールポックスウイルスのポリメラーゼ、エボラウイルスのポリメラーゼおよび西ナイルウイルスのポリメラーゼがあるが、これらに限定されない）を阻害し得る。本発明の化合物は、レトロウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼまたは逆転写酵素を阻害し得、それゆえ、ウイルスの複製を阻止し得る。本発明の化合物は、ヒトレトロウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス）に感染した患者を治療するのに有用であり得る。
本発明は、一般に、細胞内部における治療化合物の蓄積または保持に関する。さらに詳細には、本発明は、ウイルスに感染した細胞（例えば、ＨＣＶまたはＨＩＶに感染した細胞）において高濃度の活性代謝物分子を達成することに関する。このような有効な標的化は、種々の治療処方物および手順に適用可能であり得る。従って、一実施形態では、本発明は、１個またはそれ以上のホスホネート基に連結された抗ウイルス性化合物を含有する結合体；またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式５０１〜５６１：
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
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Figure 0005069463
 のいずれか１つの化合物を提供し、
上記化合物は、１個またはそれ以上のＡ０基で置換されており、ここで：
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、上記結合体は、少なくとも１個のＡ１を含む；
Ａ１は、以下である：
Figure 0005069463
 Ａ２は、以下である：
Figure 0005069463
 Ａ３は、以下である：
Figure 0005069463
 Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；そしてＹ２が２個のリン原子と結合するとき、Ｙ２はまた、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得る；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基または次式である：
Figure 0005069463
 ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして上記環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５または−ＳＯＭ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、Ｗ３は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｘ１４９は、チミン、アデニン、ウラシル、５−ハロウラシル、５−アルキルウラシル、グアニン、シトシン、５−ハロシトシン、５−アルキルシトシンまたは２，６−ジアミノプリンである；
Ｘ１５０は、ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ２、Ｈ、ＭｅまたはＭｅＯである；
Ｘ１５１は、Ｈ、ＮＨ２またはＮＨ−アルキルである；
Ｘ１５２およびＸ１５３は、別個に、Ｈ、アルキルまたはシクロプロピルである；
Ｘ１５４は、ハロである；
Ｘ１５５は、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ置換アルコキシ、アルケニルオキシまたはアリールアルコキシである；
Ｘ１５６は、アルキルである；そして
Ｘ１５７は、チミン、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、イノシンまたはジアミノプリンである。
別の実施形態では、本発明は、次式：
［ＤＲＵＧ］−（Ａ０）ｎｎ
を有する結合体を提供し、
ＤＲＵＧは、式５０１〜５６１のいずれか１つの化合物である；
ｎｎは、１、２または３である；
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、上記結合体は、少なくとも１個のＡ１を含む；
Ａ１は、以下である：
Figure 0005069463
 Ａ２は、以下である：
Figure 0005069463
 Ａ３は、以下である：
Figure 0005069463
 Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；そしてＹ２が２個のリン原子と結合するとき、Ｙ２はまた、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得る；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ３、保護基または次式である：
Figure 0005069463
 ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして上記環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５または−ＳＯＭ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、Ｗ３は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｘ１４９は、チミン、アデニン、ウラシル、５−ハロウラシル、５−アルキルウラシル、グアニン、シトシン、５−ハロシトシン、５−アルキルシトシンまたは２，６−ジアミノプリンである；
Ｘ１５０は、ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ２、Ｈ、ＭｅまたはＭｅＯである；
Ｘ１５１は、Ｈ、ＮＨ２またはＮＨ−アルキルである；
Ｘ１５２およびＸ１５３は、別個に、Ｈ、アルキルまたはシクロプロピルである；
Ｘ１５４は、ハロである；
Ｘ１５５は、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ置換アルコキシ、アルケニルオキシまたはアリールアルコキシである；
Ｘ１５６は、アルキルである；そして
Ｘ１５７は、チミン、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、イノシンまたはジアミノプリンである。
別の実施形態では、本発明は、式１〜１０８：
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
 のいずれか１つの化合物を提供し、
ここで：
Ａ０は、Ａ１である；
Ａ１は、以下である：
Figure 0005069463
 Ａ３は、以下である：
Figure 0005069463
 Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；そしてＹ２が２個のリン原子と結合するとき、Ｙ２はまた、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得る；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ２、Ｗ３、保護基または次式である：
Figure 0005069463
 Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレンまたは２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンであり、上記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１つは、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、Ｗ３は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｘ５１は、Ｈ、α−Ｂｒまたはβ−Ｂｒである；
Ｘ５２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ７〜Ｃ１０アリールアルキル基である；
Ｘ５３は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルである；
Ｘ５４は、ＣＨまたはＮである；
Ｘ５５は、チミン、アデニン、ウラシル、５−ハロウラシル、５−アルキルウラシル、グアニン、シトシン、５−ハロシトシン、５−アルキルシトシンまたは２，６−ジアミノプリンである；
Ｘ５６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔまたはｉ−Ｐｒである；
Ｘ５７は、ＨまたはＦである；
Ｘ５８は、ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ２、Ｈ、ＭｅまたはＭｅＯである；
Ｘ５９は、ＨまたはＮＨ２である；
Ｘ６０は、ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ２またはＨである；
Ｘ６１は、Ｈ、ＮＨ２またはＮＨ−アルキルである；
Ｘ６２およびＸ６３は、別個に、Ｈ、アルキルまたはシクロプロピルである；
Ｘ６４は、Ｈ、Ｎ３、ＮＨ２またはＮＨＡｃである；
Ｘ６５は、ハロである；
Ｘ６６は、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ置換アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシである；
Ｘ６７は、ＯまたはＮＨである；
Ｘ６８は、Ｈ、アセテート、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはアミノ保護基である；
Ｘ６９は、Ｈまたはアルキルである；
Ｘ７０は、Ｈ；アルキル；３個〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルで置換されたアルキル（必要に応じて１個またはそれ以上のアルキルで置換されている）；アルケニル；３個〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルで置換されたアルケニル（必要に応じて１個またはそれ以上のアルキルで置換されている）；ヒドロキシル置換アルキル；アルコキシ置換アルキル；アシルオキシ置換アルキル；アリール；置換アリール；アリールアルキル；または（置換アリール）アルキル；
Ｘ７１およびＸ７２は、それぞれ別個に、水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニルである；
Ｘ７３は、アルコキシ、置換アルキル、アルキルアミドアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アジド、クロロ、ヒドロキシ、１−モルホリノ、１−ピロリジノおよびアルキルチオである；
Ｘ７４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
Ｘ７５およびＸ７６は、Ｘ７４中の窒素または炭素と結合され、ここで、Ｘ７５は、Ｈ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（フルオロ置換）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（フルオロ置換）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、（フルオロ置換）Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）１〜３Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）０〜３ＲｃまたはＯ（ＣＨ２）０〜３Ｒｃである；そしてＸ７６は、Ｈ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（フルオロ置換）Ｃ１〜６アルキル、（フルオロ置換）Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜８アルコキシアルキル、（フルオロ置換）Ｃ２〜８アルコキシアルキル、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）１〜３Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）０〜３Ｒｃ、Ｏ（ＣＨ２）０〜３Ｒｃ、（ＣＨ２）０〜３Ｒｄ、Ｏ（ＣＨ２）０〜３Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＲｅまたはＲｆである；ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（フルオロ置換）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；Ｒｃは、アリールまたは置換アリールである；Ｒｄは、複素環または置換複素環である；Ｒｅは、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；Ｒｆは、Ｘ１２０−ＮＨ（ＣＨ２）１〜３Ｘ１２１であり、ここで、Ｘ１２０は、５員または６員の単環式複素環であり、上記単環式複素環は、飽和または不飽和であり、炭素原子および１個〜３個の窒素原子を含有し、そして非置換であるか、または１個またはそれ以上の置換基で置換されており、上記置換基は、ハロ、シアノ、ＯＨ、（ＣＨ２）１〜４ＯＨ、オキソ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フッ化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フッ化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（ＣＨ２）０〜４ＣＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）０〜４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）０〜４ＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）０〜４ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキルおよび（フルオロ置換）Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキルから選択される；そしてＸ１２１は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、これは、非置換であるか、または１個またはそれ以上の置換基で置換されており、上記置換基は、ハロ、シアノ、ＯＨ、（ＣＨ２）１〜４ＯＨ、オキソ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フッ化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フッ化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（ＣＨ２）０〜４ＣＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）０〜４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）０〜４ＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）０〜４ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキルおよび（フルオロ置換）Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキルから選択される；
Ｘ７７は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである；
Ｘ７８は、ＯＨ、保護ヒドロキシルまたはＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）である；
Ｘ７９は、Ｘ７４中の窒素または炭素と結合されている；そしてＸ７９は、Ｈ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、（フルオロ置換）Ｃ１〜６アルキル、（フルオロ置換）Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜８アルコキシアルキル、（フルオロ置換）Ｃ２〜８アルコキシアルキル、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）１〜４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ２Ｒａ（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、（ＣＨ２）０〜３Ｒｃまたは（ＣＨ２）０〜３Ｒｇである；
Ｒｇは、５員または６員の単環式複素環であり、上記単環式複素環は、飽和または不飽和であり、そして１個またはそれ以上の炭素原子および１個〜４個の窒素原子を含有し、上記複素環は、非置換であるか、または１個またはそれ以上の置換基で置換されており、上記置換基は、ハロ、シアノ、ＯＨ、（ＣＨ２）１〜４ＯＨ、オキソ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（フルオロ置換）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（フルオロ置換）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（ＣＨ２）０〜４ＣＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）０〜４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）０〜４ＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）０〜４ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、（フルオロ置換）Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、フェニルおよびベンジルから選択される；
Ｘ８０は、以下の（ｉ）または（ｉｉ）である：（ｉ）５員または６員のヘテロ芳香環であって、上記ヘテロ芳香環は、１個〜４個の窒素原子、０個〜２個のイオウ原子および少なくとも１個の炭素原子を含有する；または（ｉｉ）８員〜１０員の縮合二環式複素環であって、上記縮合二環式複素環は、１個〜４個の窒素原子、０個〜２個のイオウ原子および炭素原子を含有し、ここで、中心ジオン部分に結合された上記複素環の環は、５員または６員のヘテロ芳香環であり、上記ヘテロ芳香環は、少なくとも１個の窒素原子またはイオウ原子を含有し、そして上記複素環の他の環は、飽和環または不飽和環である；ここで、Ｘ８０は、炭素原子を介して、中心プロペノン部分に結合しており、そしてＸ８０中の少なくとも１個の窒素原子またはイオウ原子は、結合点に隣接している；
Ｘ８１は、Ｘ８０中の窒素または炭素に結合しており、そして別個に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、（ＣＨ２）１〜４ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（フルオロ置換）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（フルオロ置換）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、（フルオロ置換）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）１〜４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂおよび（ＣＨ２）０〜３Ｒｂから選択される；
Ｘ８２は、ＯＨ、Ｆまたはシアノである；
Ｘ８３は、ＮまたはＣＨである；
Ｘ８４は、シスＨまたはトランスＨである；
Ｘ８５は、Ｃ８〜Ｃ１６アルキルであり、上記アルキルは、必要に応じて、上記鎖内に、１個〜５個の酸素原子を含有し得る；
Ｘ８６は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルである；
Ｘ８７およびＸ８８は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、上記アルキルは、必要に応じて、ＯＨ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、または１個〜３個のハロゲン原子で置換されている；
Ｘ８９は、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、ここで、ｎは、０、１または２である；
Ｘ９０は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルである；
Ｘ９１は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、ブロモビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アシル）、アルコキシ、アルケニルオキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２である；
Ｘ９２は、Ｈ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルまたはＣ１〜４アルキルであり、これらは、必要に応じて、アミノ、ヒドロキシまたは１個〜３個のフッ素原子で置換されている；
Ｘ９３およびＸ９４の一方は、ヒドロキシまたはＣ１〜４アルコキシであり、そしてＸ９３およびＸ９４の他方は、以下からなる群から選択される：Ｈ；ヒドロキシ；ハロ；必要に応じて１個〜３個のフッ素原子で置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜１０アルコキシ（必要に応じて、Ｃ１〜３アルコキシまたは１個〜３個のフッ素原子で置換されている）；Ｃ２〜６アルケニルオキシ；Ｃ１〜４アルキルチオ；Ｃ１〜８アルキルカルボニルオキシ；アリールオキシカルボニル；アジド；アミノ；Ｃ１〜４アルキルアミノ；およびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ；または
Ｘ９３は、Ｈ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルまたはＣ１〜４アルキル（必要に応じて、アミノ、ヒドロキシまたは１個〜３個のフッ素原子で置換されている）であり、そしてＸ９２およびＸ９４の一方は、ヒドロキシまたはＣ１〜４アルコキシであり、そしてＸ９２およびＸ９４の他方は、以下からなる群から選択される：Ｈ；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１〜４アルキル（必要に応じて、１個〜３個のフッ素原子で置換されている）；Ｃ１〜１０アルコキシ（必要に応じて、Ｃ１〜３アルコキシまたは１個〜３個のフッ素原子で置換されている）；Ｃ２〜６アルケニルオキシ；Ｃ１〜４アルキルチオ；Ｃ１〜８アルキルカルボニルオキシ；アリールオキシカルボニル；アジド；アミノ；Ｃ１〜４アルキルアミノ；およびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ；または
Ｘ９２およびＸ９３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員の飽和単環式環系を形成し、上記環系は、必要に応じて、ヘテロ原子を含有し、上記ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮＣ０〜４アルキルから選択される；
Ｘ９５は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣＦ３である；またはＸ９２およびＸ９５は、必要に応じて、一緒になって、結合であり得、上記結合は、それらが結合する２個の炭素を連結する；
Ｘ９６は、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルである；
Ｘ９７は、以下：
Figure 0005069463
 からなる群から選択される；
Ｕ、ＧおよびＪは、それぞれ別個に、ＣＨまたはＮである；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＴ１１Ｔ１１、Ｃ−ＣＳＮＴ１１Ｔ１１、Ｃ−ＣＯＯＴ１１、Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃｌ〜４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）である；ここで、アルキルは、非置換であるか、または１個〜３個の基で置換されており、上記基は、別個に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜３アルコキシから選択される；
Ｅは、ＮまたはＣＴ５である；
Ｗａは、ＯまたはＳである；
Ｔ１は、Ｈ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルまたはＣ１〜４アルキルであり、これらは、必要に応じて、アミノ、ヒドロキシまたは１個〜３個のフッ素原子で置換されており、Ｔ２およびＴ３の一方は、ヒドロキシまたはＣ１〜４アルコキシであり、そしてＴ２およびＴ３の他方は、以下からなる群から選択される：Ｈ；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１〜４アルキル（必要に応じて、１個〜３個のフッ素原子で置換されている）；Ｃ１〜１０アルコキシ（必要に応じて、Ｃ１〜３アルコキシまたは１個〜３個のフッ素原子で置換されている）；Ｃ２〜６アルケニルオキシ；Ｃ１〜４アルキルチオ；Ｃ１〜８アルキルカルボニルオキシ；アリールオキシカルボニル；アジド；アミノ；Ｃ１〜４アルキルアミノ；およびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ；または
Ｔ２は、Ｈ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルまたはＣ１〜４アルキルであり、これらは、必要に応じて、アミノ、ヒドロキシまたは１個〜３個のフッ素原子で置換されており、Ｔ１およびＴ３の一方は、ヒドロキシまたはＣ１〜４アルコキシであり、そしてＴ１およびＴ３の他方は、以下からなる群から選択される：Ｈ；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１〜４アルキル（必要に応じて、１個〜３個のフッ素原子で置換されている）；Ｃ１〜１０アルコキシ（必要に応じて、Ｃ１〜３アルコキシまたは１個〜３個のフッ素原子で置換されている）；Ｃ２〜６アルケニルオキシ；Ｃ１〜４アルキルチオ；Ｃ１〜８アルキルカルボニルオキシ；アリールオキシカルボニル；アジド；アミノ；Ｃ１〜４アルキルアミノ；およびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ；あるいは
Ｔ１およびＴ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜６員の飽和単環式環系を形成し、上記環系は、必要に応じて、ヘテロ原子を含有し、上記ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮＣ０〜４アルキルから選択される；
Ｔ４およびＴ６は、それぞれ別個に、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣＦ３である；
Ｔ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＣＦ３またはハロゲンである；Ｔ１４は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノである；
Ｔ７は、Ｈ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノである；
各Ｔ１１は、別個に、ＨまたはＣ１〜６アルキルである；
Ｔ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルまたは（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチルである；
Ｘ９８は、メトキシ、エトキシ、ビニル、エチル、メチル、シクロプロピル、Ｎ−メチルアミノまたはＮ−ホルミルアミノである；
Ｘ９９は、メチル、クロロまたはトリフルオロメチルである；
Ｘ１００は、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、ビニルまたはトリフルオロメチルである；
Ｘ１０１は、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、クロロ、ビニル、アリル、３−メチル−１−ブテン−イルである；
Ｘ１０２は、チミン、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、イノシンまたはジアミノプリンである；
Ｘ１０３は、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；
Ｘ１０４は、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドールまたはピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンである；
Ｘ１０５は、Ｏ、Ｃ（Ｒｙ）２、ＯＣ（Ｒｙ）２、ＮＲおよびＳから選択される；
Ｘ１０６は、Ｏ、Ｃ（Ｒｙ）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒｙ）２、ＮＲおよびＳから選択される；
Ｘ１０７は、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾールおよびピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンから選択される；
Ｘ１０８は、別個に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される；
Ｘ１０９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニルおよび置換Ｃ１〜Ｃ８アルキニル；
Ｘ１１０は、別個に、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である；
Ｘ１１１は、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾールまたはピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンである；
Ｘ１１２は、別個に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される；
Ｘ１１３は、Ｆである；
Ｘ１１４は、別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３ ＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、カルボキシ、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員の環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、４−ジアルキルアミノピリジニウム、ヒドロキシル置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯＲ、〜Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、〜Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、５員〜７員の環ラクタム、５員〜７員の環ラクトン、シアノ、アジド、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ポリエチレンオキシ、保護基またはＷ３；または２個のＲｙは、一緒になるとき、３個〜７個の炭素原子の炭素環を形成する；
Ｘ１１５は、別個に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される；
Ｘ１１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニルおよびＣ１〜Ｃ８置換アルキニルから選択される。
本発明は、本発明の結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量と、薬学的に受容可能な賦形剤と、を含有する医薬組成物を提供する。
本発明は、抗ウイルス性化合物の細胞蓄積および保持を高める方法を提供し、上記方法は、上記化合物を、１個またはそれ以上のホスホネート基に連結する工程を包含する。
本発明はまた、動物（例えば、哺乳動物）におけるウイルス感染を阻止する方法を提供し、上記方法は、上記動物に、本発明の結合体の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、医学療法で使用する（好ましくは、動物におけるウイルス感染を治療する際に使用する）本発明の化合物を提供し、ならびに動物（例えば、哺乳動物）におけるウイルス感染を治療するのに有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な本明細書中で開示したプロセスおよび新規中間体を提供する。本発明の化合物の一部は、本発明の他の化合物を調製するのに有用である。
別の実施形態では、本発明は、検体におけるウイルス感染を阻止する方法を提供し、上記方法は、ウイルスを含むことが疑われた検体を、本発明の化合物または組成物と接触させる工程を包含する。
（例示的特許請求の範囲の詳細な説明）
さて、本発明の特定の請求の範囲を詳細に言及するが、それらの例は、添付の構造および式で説明されている。本発明は、列挙した請求の範囲に関連して記述されているものの、それらは、本発明をこれらの特許請求の範囲に限定することを意図しないことが分かる。逆に、本発明は、全ての代替物、改変形および同等物を含むことが意図され、これらは、特許請求の範囲で規定した本発明の範囲内に含まれ得る。
（定義）
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の用語および語句は、以下の意味を有すると意図される：
商品名を使用するとき、出願人は、別個に、その商品名の製品およびその商品名の製品の活性医薬成分を含むことを意図している。
「バイオアベイラビリティー」とは、薬学的に活性な薬剤を身体に導入した後、その薬剤が標的組織に利用可能となる程度である。薬学的に活性な薬剤のバイオアベイラビリティーを高めると、所定用量に対して、この薬学的に活性な薬剤の多くが標的組織部位に利用可能となるので、患者のより効率的かつ効果的な治療が提供され得る。
「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）ヘテロ原子に二重結合しており、３）ヘテロ原子に単結合しており、そして４）他のヘテロ原子に単結合しており、ここで、各ヘテロ原子は、同一であっても異なっていてもよい）を含有する分子内の官能基または部分を含む。「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語はまた、上記リンと同じ酸化状態のリンを含有する官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。例えば、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン酸、リン酸モノエステル、リン酸ジエステル、ホスホンアミデートおよびホスホンチオエート官能基を含む。本発明の特定の一実施形態では、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）酸素に二重結合しており、３）酸素に単結合しており、そして４）他の酸素に単結合している）を含有する分子内の官能基または部分を含み、ならびにその化合物が上記特性を有するリンを保持するように化合物から分離し得るプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。本発明の他の特定の一実施形態では、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）酸素に二重結合しており、３）酸素または窒素に単結合しており、そして４）他の酸素または窒素に単結合している）を含有する分子内の官能基または部分を含み、ならびにその化合物が上記特性を有するリンを保持するように化合物から分離し得るプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。本発明の別の特定の実施形態において、「ホスホネート」および「ホスホネート基」との用語は、リン（これは、１）炭素に単結合しており、２）酸素に二重結合しており、３）酸素または窒素に単結合しており、そして４）他の酸素または窒素に単結合している）を含有する分子内の官能基または部分を含み、ならびにその化合物が上記特性を有するリンを保持するように化合物から分離し得るプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。
本明細書中で使用される「プロドラッグ」との用語は、生体系に投与したとき、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解および／または代謝化学反応の結果として、薬剤物質（すなわち、活性成分）を生じる任意の化合物を意味する。プロドラッグは、それゆえ、治療活性化合物の共有結合的に変性した類似物または潜在形態である。
「プロドラッグ部分」とは、代謝中、全身的、細胞内部において、加水分解、酵素開裂またはある種の他のプロセスにより、活性インヒビター化合物から分離する不安定な官能基を意味する。（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」 ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３〜１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物で酵素活性化機構を可能にする酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬剤の送達、バイオアベイラビリティーおよび効能を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を高めるように働くことができる。プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬剤それ自体を含み得る。
代表的なプロドラッグ部分には、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９が挙げられ、ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、最初は、カルボン酸用のプロドラッグ計画として使用され、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、第４９６８７８８号、第５６６３１５９号および第５７９２７５６号により、ホスフェートおよびホスホネートに適用された。引き続いて、このアシルオキシアルキルエステルは、細胞膜にわたってホスホン酸を送達して経口バイオアベイラビリティーを高める使用された。このアシルオキシアルキルエステルに近い変種であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本発明の配合の化合物において、プロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティーを高め得る。代表的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。代表的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
このホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解を受けやすくあり得、例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基があるが、これらに限定されない。あるいは、このプロドラッグ部分は、酵素増強開裂を受けやすくあり得、例えば、乳酸エステル基またはホスホンアミデートエステル基である。
リン基のアリールエステル（特に、フェニルエステル）は、経口バイオアベイラビリティーを高めることが報告されている（Ｄｅ Ｌｏｍｂａｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。そのホスフェートに対してオルトにカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた、記述されている（ＫｈａｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９〜４１１５）。ベンジルエステルは、その親ホスホン酸を生じることが報告されている。ある場合には、そのオルト位置またはパラ位置にある置換基は、加水分解を促進し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似物は、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用により、このフェノール性化合物を生じ得、これは、順に、ベンジルＣ−Ｏ結合で開裂を受けて、リン酸およびキノンメチド中間体を生じる。この種のプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．ＩＩ ２３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ ＷＯ ９１／１９７２１により記述されている。さらに他のベンジルプロドラッグが記述されており、これらは、そのベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含有する（Ｇｌａｚｉｅｒ ＷＯ ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬剤の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、ここで、そのチオール基は、アシル基でエステル化されるか、または他のチオール基と組み合わされて、ジスルフィドを形成する。このジスルフィドの脱エステル化または還元により、遊離のチオ中間体が生じ、これは、引き続いて、リン酸およびエピスルフィドに分解する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．，２２：１５５〜１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。環状ホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして、記述されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６３１２６６２号）。
「保護基」とは、官能基の特性または化合物の特性を全体として遮蔽または変質する化合物の部分を意味する。保護／脱保護のための化学保護基および戦略は、当該分野で周知である。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）を参照。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望化学反応の効率を助け、例えば、順序付けし計画した様式で化学結合を作製し切断するのに利用される。化合物の官能基の保護は、保護した官能基の反応性以外の他の物理的特性（例えば、極性、親油性（疎水性）、および通例の分析手段で測定できる他の特性）を変える。化学的に保護した中間体は、それ自体、生物学的に活性であり得るか、または不活性であり得る。
保護した化合物はまた、インビトロおよびインビボで変化した（ある場合には、最適化した）特性（例えば、細胞膜の通過および酵素分解またはキレート化合物形成に対する抵抗）を示し得る。この役割では、目的の治療効果を有する保護した化合物は、プロドラッグと呼ばれ得る。保護基の他の機能には、親薬剤をプロドラッグに変換して、それにより、そのプロドラッグがインビボで変換すると親薬剤が放出されることがある。活性プロドラッグが親薬剤よりも効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボにおいて、その親薬剤よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合インビトロ、またはプロドラッグの場合インビボのいずれかで除去される。化学中間体では、脱保護後に得られた生成物（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは特に重要ではないものの、一般に、それらの生成物が薬理学的に無害であることが望ましい。
本発明の化合物のいずれかの言及は、それらの生理学的に受容可能な塩の言及を含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４ ＋（ここで、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである））から誘導した塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩には、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。水酸基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当なカチオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される））と組み合わせた化合物のアニオンが挙げられる。
治療用途には、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導される。しかしながら、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製で用途があり得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されているかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。
「アルキル」は、ノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ１〜Ｃ１８炭化水素である。例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３がある。
「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）。
「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）。
「アルキレン」とは、１〜１８個の炭素原子の飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など。
「アルケニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルケニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）。
「アルキニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）。
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された６個〜２０個の炭素原子の一価炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルをいう。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分（例えば、アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基）は、１個〜６個の炭素原子を有し、そしてアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子を有する。
「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ、１個またはそれ以上の水素原子をそれぞれ別個に非水素置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲであって、ここで、各Ｘは、別個に、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；そして各Ｒは、別個に、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、保護基またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基もまた、同様に、置換され得る。
本明細書中で使用する「複素環」には、限定ではなく例として、以下の文献で記述された複素環が挙げられる：Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に、１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０ ｔｏ ｐｒｅｓｅｎｔ）、特に、１３、１４、１６、１９および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６。本発明の特定の１実施形態では、「複素環」は、本明細書中で定義した「炭素環」を含み、ここで、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素原子は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられている。
複素環の例には、限定ではなく例として、以下が挙げられる：ピリジル、ジヒドロキシピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニル：
Figure 0005069463
 限定ではなく例として、炭素が結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５または６位置、ピリダジンの３、４、５または６位置、ピリミジンの２、４、５または６位置、ピラジンの２、３、５または６位置、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位置、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位置、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位置、アジリジンの２または３位置、アゼチジンの２、３または４位置、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位置、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位置で結合される。さらに典型的には、炭素が結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
限定ではなく例として、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位置、イソインドールまたはイソインドリンの２位置、モルホリンの４位置、カルバゾールまたはβ−カルボリンの９位置で結合されている。さらに典型的には、窒素が結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
「炭素環」とは、単環として３個〜７個の炭素原子、二環として７個〜１２個の炭素原子および多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環をいう。単環式炭素環は、３個〜６個の環原子、さらに典型的には、５個〜６個の環原子を有する。二環式炭素環は、７個〜１２個の環原子（これらは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置されている）、または９個または１０個の環原子（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置されている）を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。
「リンカー」または「リンク」とは、共有結合または原子鎖または基（これは、ホスホネート基または薬剤に共有結合する）を含む化学部分を意味する。リンカーには、置換基Ａ１およびＡ３の部分が挙げられ、これには、例えば、以下の繰り返し単位部分が挙げられる：アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標））；および二酸エステルおよびアミド（スクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネートおよびカプロアミドを含めて）。
「キラル」との用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子をいうのに対して、「アキラル」との用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子をいう。
「立体異性体」との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子の配置に関して異なる化合物を意味する。
「ジアステレオマー」とは、２個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分離能の分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離し得る。
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な鏡像である化合物の２種の立体異性体を意味する。
「治療」または「治療する」との用語は、疾患または病気に関する範囲まで、疾患または病気が発生するのを予防すること、疾患または病気を阻止すること、疾患または病気をなくすこと、および／または疾患または病気の１つまたはそれ以上の症状を緩和することを含む。
本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性形状で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するのに使用され、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性または立体特異性がない場合に生じる得る。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれる。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」との用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。
（保護基）
本発明に関連して、保護基には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。
一般的に公知で使用されている保護基が利用可能であり、これらは、必要に応じて、合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法）中にて、その保護された基との副反応を防止するために、使用される。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかの決定、および化学保護基「ＰＧ」の性質は、（例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態）に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのＰＧ基は、もし、その化合物が複数のＰＧで置換されるなら、同じである必要はなく、一般に、同じではない。一般に、ＰＧは、官能基（例えば、カルボキシル基、水酸基、チオ基またはアミノ基）を保護して、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ、合成効率を促進するために、使用される。遊離の脱保護された基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれであれ）に対する保護基には、「エーテルまたはエステル形成基」が挙げられる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書中で示した合成スキームにおいて、化学保護基として機能できる。しかしながら、一部のヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で述べるように、アミドと共に含まれる。
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学開裂反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）で記述されている。また、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照（この内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている）。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ ３，Ｄｉｏｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ １５５−１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸用の保護基、および他の酸用の保護基については、以下で示すＧｒｅｅｎｅを参照。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げられる。
（エーテルおよびエステル保護基）
エステル形成基には、以下が挙げられる：（１）ホスホネートエステル形成基（例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基、および（３）硫黄エステル形成基（例えば、スルホネート、スルフェートおよびスルフィネート）。
本発明の化合物のホスホネート部分は、プロドラッグ部分であり得るかあり得ず、すなわち、それらは、加水分解開裂または酵素開裂または変性を受け得るか受け得ない。特定のホスホネート部分は、殆どまたはほぼ全ての代謝条件下にて、安定である。例えば、ホスホン酸ジアルキル（ここでも、そのアルキル基は、２個またはそれ以上の炭素である）は、加水分解の速度が遅いために、インビボで、適当な安定性を有し得る。
ホスホネートプロドラッグ部分に関連して、ホスホン酸について、多数の構造的に多様なプロドラッグが記述されており（Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｒｏｓｓ ｉｎ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４：１１２−１４７（１９９７））、これらは、本発明の範囲内に含まれる。代表的なホスホネートエステル形成基は、以下の式を有する下部構造Ａ３におけるフェニル炭素環である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり得る；ｍ１は、１、２、３、４、５、６、７または８であり、そしてこのフェニル炭素環は、０個〜３個のＲ２基で置換されている。また、Ｙ１がＯである実施形態では、乳酸エステルが形成され、Ｙ１がＮ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）またはＮ（Ｎ（Ｒ２）２である場合、ホスホンアミデートエステルが得られる。
そのエステル形成の役割では、保護基は、典型的には、任意の酸性基（例えば、限定ではなく例として、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基）に結合され、それにより、−ＣＯ２Ｒｘが得られ、ここで、Ｒｘは本明細書中で規定される。またＲｘには、例えば、ＷＯ９５／０７９２０で列挙したエステル基が挙げられる。
保護基の例には、以下が挙げられる：
Ｃ３〜Ｃ１２複素環（上記）またはアリール。これらの芳香族基は、必要に応じて、多環式または単環式である。例には、フェニル、スピリル、２−および３−ピロリル、２−および３−チエニル、２−および４−イミダゾリル、２−、４−および５−オキサゾリル、３−および４−イソオキサゾリル、２−、４−および５−チアゾリル、３−、４−および５−イソチアゾリル、３−および４−ピラゾリル、１−、２−、３−および４−ピリジニル、および１−、２−、４−および５−ピリミジニルが挙げられる；
以下で置換されたＣ３〜Ｃ１２複素環またはアリール：ハロ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル。このような基には、２−、３−および４−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、２−、３−および４−メトキシフェニル、２−、３−および４−エトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジエトキシフェニル、２−および３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−、３−および４−Ｏ−アセチルフェニル、２−、３−および４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−および４−メチルメルカプトフェニル、２−、３−および４−ハロフェニル（２−、３−および４−フルオロフェニル、および２−、３−および４−クロロフェニルを含めて）、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルを含めて）、２−、３−および４−ハロアルキルフェニル（１個〜５個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルフェニルを含めて））、２−、３−および４−シアノフェニル、２−、３−および４−ニトロフェニル、２−、３−および４−ハロアルキルベンジル（１個〜５個ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルベンジル、および２−、３−および４−トリクロロメチルフェニル、および２−、３−および４−トリクロロメチルフェニルを含めて））、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル、２−、３−および４−エチルサリチルフェニルを含めて）、２−、３−および４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ６〜Ｃ９アリール（フェノキシエチルを含めて）］、２，２’−シヒドロキシビフェニル、２−、３−および４−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１〜４アルキル）；
Figure 0005069463
 ；２−カルボキシフェニルのＣ４〜Ｃ８エステル；およびＣ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６アリール（ベンジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−イソオキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−ＣＨ２−ピリミジニルを含めて）であって、これは、そのアリール部分において、３個〜５個のハロゲン原子または１個〜２個の以下から選択される原子または基で置換されている：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシを含めて）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）；−ＣＨ２ＣＣｌ３を含めて）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（メチルおよびエチルを含めて）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル；アルコキシエチル［Ｃ１〜Ｃ６アルキル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（メトキシエチル）を含めて）］；置換アルキルであって、これは、アリールについて上で示した基のいずれか、特に、ＯＨまたは１個〜３個のハロ原子で置換されている（−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＣｌ３を含めて）；
Figure 0005069463
 ；−Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）、コレステリル、エノールピルベート（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ２）−）、グリセロール；
５個または６個の炭素単糖類、二糖類またはオリゴ糖類（３個〜９個の単糖類残基）；
トリグリセリド（例えば、α−Ｄ−β−ジグリセリド）（ここで、グリセリド脂質を構成する脂肪酸は、一般に、天然に生じる飽和または不飽和Ｃ６〜２６、Ｃ６〜１８またはＣ６〜１０脂肪酸（例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトイル酸、リノレン酸などの脂肪酸）である）であって、これらは、そのトリグリセリドのグリセリル酸素を介して、本明細書中の親化合物のアシルに結合している；
リン脂質であって、これは、リン脂質のホスフェートを介して、カルボキシル基に結合している；
フタリジル（これは、Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏ．（１９７４）５（６）：６７０−６７１の図１で示されている）；
環状カーボネート（例えば、（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８４）３２（６）２２４１−２２４８）であって、ここで、Ｒｄは、Ｒ１、Ｒ４またはアリールである）；および
Figure 0005069463
 。
本発明の化合物の水酸基は、必要に応じて、ＷＯ９４／２１６０４で開示されたＩＩＩ基、ＩＶ基またはＶ基の１個で置換されているか、またはイソプロピルで置換されている。
表Ａは、保護基エステル部分（これは、例えば、酸素を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２基に結合できる）の例を列挙している。いくつかのアミデートもまた示され、これらは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）２に直接結合される。構造１〜５、８〜１０および１６、１７、１９〜２２のエステルは、ＤＭＦ（または他の溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン））中にて、遊離水酸基を有する本明細書中の化合物を、対応するハロゲン化物（塩化物または塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（または他の塩基（例えば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど））と反応させることにより、合成される。保護する化合物がホスホネートであるとき、構造５〜７、１１、１２、２１および２３〜２６のエステルは、そのアルコールまたはアルコキシド塩（または１３、１４および１５のような化合物の場合、対応するアミン）を、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート（または他の活性化ホスホネート）と反応させることにより、合成される。
Figure 0005069463
Figure 0005069463
 ＃−キラル中心は、（Ｒ）、（Ｓ）またはラセミ化合物である。
本明細書中で使用するのに適当な他のエステルは、ＥＰ特許第６３２０４８号で記述されている。
保護基はまた、「二重エステル」形成プロ官能性（例えば、以下のもの）を含有する：−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
Figure 0005069463
 −ＣＨ２ＳＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２、または構造−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ３７）または−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）（（ＣＯ）Ｒ３８）のアルキル−またはアリール−アシルオキシアルキル基（これらは、その酸性基の酸素に結合している）であって、ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基である（米国特許第４，９６８，７８８号を参照）。しばしば、Ｒ３７およびＲ３８は、嵩高い基（例えば、分枝アルキル、オルト−置換アリール、メタ−置換アリール、またはそれらの組合せ（１個〜６個の炭素原子を有するノルマル、第二級、イソおよび第三級アルキルを含めて））である。一例には、ピバロイルメチル基がある。これらは、経口投与のためのプロドラッグで特に有用である。このような有用な保護基の例には、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体があり、これらには、（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
Figure 0005069463
 −ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ１１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
一部の特許請求の範囲では、この保護酸性基は、その酸性基のエステルであり、そしてヒドロキシ含有官能基の残基である。他の特許請求の範囲では、この酸官能基を保護するために、アミノ化合物が使用される。適当なヒドロキシルまたはアミノ含有官能基の残基は、上で示されるか、またはＷＯ９５／０７９２０で見られる。アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチドまたはアリールアルコールの残基は、特に重要である。典型的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシル−エステル化アミノ酸残基は、Ｌ１基またはＬ２基として、ＷＯ９５／０７９２０の１１〜１８ページおよび関連したテキストで記述されている。ＷＯ９５／０７９２０は、ホスホン酸のアミデートを明白に教示しているが、このようなアミデートは、本明細書中で示した酸基のいずれかで形成されることが分かり、そのアミノ酸残基は、ＷＯ９５／０７９２０で示されている。
酸官能基を保護するのに典型的なエステルはまた、ＷＯ９５／０７９２０で記述されており、再度、この’９２０公報のホスホネートと同様に、本明細書中の酸基を使って、同じエステルが形成できることが分かる。典型的なエステル基は、少なくとも、ＷＯ９５／０７９２０の８９〜９３ページ（Ｒ３１またはＲ３５）、１０５ページの表、および２１〜２３ページ（Ｒとして）で規定されている。非置換アリール、例えば、フェニルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）、またはヒドロキシ−、ハロ−、アルコキシ−、カルボキシ−および／またはアルキルエステルカルボキシ−置換アリールまたはアルキルアリール（特に、フェニル、オルト−エトキシフェニル）またはＣ１〜Ｃ４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチル酸Ｃ１〜Ｃ１２アルキルエステル））は、特に重要である。
この保護酸性基は、特に、ＷＯ９５／０７９２０のエステルまたはアミドを使用するとき、経口投与用のプロドラッグとして、有用である。しかしながら、本発明の化合物を経口経路により効果的に投与するために、この酸基を保護することは、必須ではない。保護基（特に、アミノ酸アミデートまたは置換および非置換アリールエステル）を有する本発明の化合物は、全身投与または経口投与されるとき、インビボで加水分解開裂でき、遊離の酸が得られる。
その酸性ヒドロキシルの１個以上は、保護される。１個より多い酸性基が保護される場合、同一または異なる保護基が使用され、例えば、それらのエステルは、同一または異なり得るか、または混合したアミデートおよびエステルが使用され得る。
Ｇｒｅｅｎｅ（１４〜１１８ページ）で記述された典型的なヒドロキシ保護基には、置換メチルおよびアルキルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル（スルホン酸エステルおよびカーボネートを含めて）が挙げられる。例えば：
エーテル（メチル、ｔ−ブチル、アリル）；
置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｔｈｉｏｐｙｒａｎｙｌ）、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル（Ｍｅｔｈｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｔｈｉｏｐｙｒａｎｙｌ）Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；
置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、
ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；
置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；
シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；
エステル（ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−ポリ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート））；
カーボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジチオカーボネート）；
開裂を助ける基（２−ヨードベンゾエート、酪酸４−アジド、ペンタン酸４−ニトロ−４−メチル、安息香酸ｏ−（ジブロモメチル）、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；雑多なエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート（Ｔｉｇｌｏａｔｅ））、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトネート、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸２，４−ジニトロフェニル）；および
スルホネート（スルフェート、スルホン酸メチル（メシレート）、スルホン酸ベンジル、トシレート）。
典型的な１，２−ジオール保護基（それゆえ、一般に、２個のＯＨ基が保護官能基と一緒になる場合）は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８〜１４２ページで記述されており、これらには、環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カーボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチルおよびボロン酸フェニル。
さらに典型的には、１，２−ジオール保護基には、表Ｂで示したもの、さらに典型的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよび酢酸アリールが挙げられる。
Figure 0005069463
 ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
（アミノ保護基）
他のセットの保護基には、Ｇｒｅｅｎｅの３１５〜３８５ページで記述された典型的なアミノ保護基のいずれかが挙げられる。それらには、以下が挙げられる：
カルバメート：（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；
置換エチル：（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アンスリルメチル、ジフェニルメチル）；
開裂を助ける基：（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボニル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；
光分解開裂できる基：（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；
雑多なカルバメート：（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；
アミド：（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリニル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
開裂を助けるアミド：（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
環状イミド誘導体：（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン：（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；
イミン誘導体：（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ，（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；
エナミン誘導体：（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；
Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅またはＮ−亜鉛キレート）；
Ｎ−Ｎ誘導体：（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；
Ｎ−Ｐ誘導体：（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；
Ｎ−Ｓｉ誘導体、Ｎ−Ｓ誘導体およびＮ−スルフェニル誘導体：（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。
さらに典型的には、保護アミノ基には、カルバメートおよびアミド、さらにより典型的には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、または−Ｎ＝ＣＲ１Ｎ（Ｒ１）２が挙げられる。アミノまたは−ＮＨ（Ｒ５）用のプロドラッグとして有用な他の保護基には、以下がある：
Figure 0005069463
 例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｊ．ら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８０−４８６を参照のこと。
（アミノ酸およびポリペプチド保護基および結合体）
本発明の化合物のアミノ酸またはポリペプチド保護基は、構造Ｒ１５ＮＨＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−を有し、ここで、Ｒ１５は、Ｈ、アミノ酸またはポリペプチド残基であるか、またはＲ５であり、そしてＲ１６は、以下で定義されている。
Ｒ１６は、低級アルキル、あるいはアミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび／またはアルキルホスフェートで置換された低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）である。Ｒ１０はまた、アミノ酸α−Ｎと一緒になって、プロリン残基（Ｒ１０＝−ＣＨ２）３−）を形成する。しかしながら、Ｒ１０は、一般に、天然に生じるアミノ酸（例えば、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２）の側鎖である。Ｒ１０には、また、１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる。
保護基の他のセットには、アミノ含有化合物、特に、アミノ酸、ポリペプチド、保護基、−ＮＨＳＯ２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｒ）（Ｈ）の残基が挙げられ、それにより、例えば、カルボン酸は、このアミンと反応され（すなわち、カップリングされ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２のようにアミドを形成する。ホスホン酸は、このアミンと反応され、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）のように、ホスホンアミデートを形成し得る、
一般に、アミノ酸は、構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１６）ＮＨ−を有し、ここで、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＯＲ、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約１０００ ＭＷ未満の程度の低分子量化合物であり、これは、少なくとも１個のアミノ基またはイミノ基および少なくとも１個のカルボニル基を含有する。一般に、このアミノ酸は、自然界で見られ、すなわち、生体物質（例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト）で検出できる。適当なアミノ酸には、典型的には、アルファアミノ酸、すなわち、単一の置換または非置換のアルファ炭素原子で１個のカルボキシル基の炭素原子から分離された、１個のアミノ窒素原子またはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。疎水性残基（例えば、モノ−またはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など）は、特に重要である。これらの残基は、その親薬剤の分配係数を高めることにより、細胞の浸透性に寄与する。典型的には、この残基は、スルフヒドリル置換基もグアニジノ置換基も含有しない。
天然に生じるアミノ酸残基には、植物、動物または微生物（特に、それらのタンパク質）で自然界で見られる残基がある。ポリペプチドは、最も典型的には、実質的に、このような天然に生じるアミノ酸残基から構成される。これらのアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンがある。さらに、非天然アミノ酸（例えば、バラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニン）もまた、含まれる。通例遭遇する遺伝子コード化されていないアミノ酸もまた、本発明で使用され得る。本発明で使用されるアミノ酸の全ては、Ｄ−またはＬ−光学異性体のいずれかであり得る。それに加えて、他のペプチドミメティックもまた、本発明で有用である。一般的な概説については、Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐ．２６７（１９８３）を参照。
保護基は、単一のアミノ酸残基またはポリペプチドであるとき、必要に応じて、本発明の化合物における置換基Ａ１、Ａ２またはＡ３のＲ３にて置換されている。これらの結合体は、一般に、そのアミノ酸（または、例えば、ポリペプチドのＣ末端アミノ酸）のカルボキシル基の間でアミド結合を形成することにより、生成される。同様に、結合体は、Ｒ３とアミノ酸またはポリペプチドのアミノ基との間で、形成される。一般に、親分子にある任意の部位の１個だけが、本明細書中で記述しているように、アミノ酸でアミド化されるが、１個より多い許容部位でアミノ酸を導入することは、本発明の範囲内である。通常、Ｒ３のカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般に、このアミノ酸のα−アミノ基またはα−カルボキシル基あるいはポリペプチドの末端アミノ基またはカルボキシル基は、この親官能基に結合され、すなわち、このアミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、一般に、この親化合物とアミド結合を形成するのには使用されない（これらの基は、以下でさらに記述するように、これらの結合体の合成中に保護される必要があり得るものの）。
アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシ含有側鎖に関して、このカルボキシル基は、必要に応じて、例えば、Ｒ１により遮断されるか、Ｒ５とエステル化されるか、またはアミド化されることが分かる。同様に、アミノ側鎖Ｒ１６は、必要に応じて、Ｒ１で遮断されるか、またはＲ５で置換される。
側鎖のアミノ基またはカルボキシル基とのこのようなエステル結合またはアミド結合は、その親分子とのエステルまたはアミドのように、必要に応じて、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下にて、インビボまたはインビトロで、加水分解可能である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管で実質的に安定であるが、血液または細胞内環境において、酵素的に加水分解される。これらのエステルまたはアミノ酸またはポリペプチドアミデートはまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親分子を調製するための中間体として、有用である。この親化合物の遊離酸または塩基は、例えば、通常の加水分解手順により、本発明のエステルまたはアミノ酸またはポリペプチド結合体から容易に形成される。
アミノ酸残基が１個またはそれ以上のキラル中心を含有するとき、そのＤ、Ｌ、メソ、トレオまたはエリトロ（適当なとき）ラセミ化合物、スケールメート化合物（ｓｃａｌｅｍａｔｅｓ）またはそれらの混合物の任意のものが使用され得る。一般に、もし、これらの中間体が、（それらのアミドを有機酸または遊離アミンの化学中間体として使用する場合のように）非酵素的に加水分解されるなら、Ｄ異性体が有用である。他方、Ｌ異性体は、非酵素加水分解および酵素加水分解の両方を受け易く、胃腸管でアミノ酸またはジペプチジル輸送系によりさらに効率的に輸送されるので、より多目的に使える。
その残基がＲｘまたはＲｙで表わされる適当なアミノ酸の例には、以下が挙げられる：
グリシン；
アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸）；
アミノ酸アミド（例えば、グルタミンおよびアスパラギン）；
ポリアミノ−または多塩基性−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸）；
他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジン）；
ジアミノジカルボン酸（例えば、α、α’−ジアミノコハク酸、α、α’−ジアミノグルタル酸、α、α’−ジアミノアジピン酸、α、α’−ジアミノピメリン酸、α、α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α、α’−ジアミノスベリン酸、α、α’−ジアミノアゼライン酸およびα、α’−ジアミノセバシン酸）；
イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−２−カルボン酸）；
モノ−またはジ−アルキル（典型的には、Ｃ１〜Ｃ８分枝またはノルマル）アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソアミル酢酸（α−ａｍｉｎｏｄｉｉｓｏａｍｙａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、第三級ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸）；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸）；
α−アミノ、α−、γ−、δ−またはε−ヒドロキシ酸（例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基）；カナビンおよびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸（例えば、Ｄ−グルコサミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸）；
α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシラミン、β−チオノルバリンまたはβ−チオブチリン）；
他のイオウ含有アミノ酸残基（システイン；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテルが挙げられる）；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸（例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸）；フェニルアラニン類似物および誘導体（これは、アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ−置換フェニルを含有する）（例えば、チロシン、メチルチロシンおよびｏ−クロロ−、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル、２，４，６−トリメチル、２−エトキシ−５−ニトロ、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チオニル−、ピリジル、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン；およびトリプトファン類似物および誘導体（キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファンを含めて）；
α−アミノ置換アミノ酸（サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンを含めて）；および
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸（セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含めて）。
ポリペプチドは、アミノ酸の重合体であり、ここで、１個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合により、次のアミノ酸モノマーのアミノまたはイミノ基に結合している。ポリペプチドには、ジヘプチド、低分子量ポリペプチド（約１５００〜５０００ ＭＷ）およびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、必要に応じて、３個、５個、１０個、５０個、７５個、１００個またはそれ以上の残基を含有し、そして適当には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列が相同的である。それらには、酵素（例えば、過酸化水素分解酵素）だけでなく、免疫原（例えば、ＫＬＨ、または免疫応答を高めることが望まれる任意の種類の抗体またはタンパク質）が挙げられる。このポリペプチドの性質および素性は、広く変わり得る。
ポリペプチドアミデートは、そのポリペプチド（もし、それを投与する動物において、免疫原ではないなら）または本発明の化合物の残部にある抗原決定基のいずれかに対して、抗体を惹起する際に、免疫原として有用である。
親非ペプチジル化合物へ結合可能な抗体が、例えば、親化合物の診断または製造において、混合物から親化合物を分離するために使用される。親化合物とポリペプチドとの結合体は、一般に、密接に相同する動物においてそのポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、そのポリペプチドに対する抗体の惹起を促進するために、そのポリペプチドをより免疫原性にする。従って、そのポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を惹起するために代表的に使用される動物（例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラット）において、免疫原性である必要はないかもしれないが、最終生成物結合体は、このような動物の少なくとも１種において、免疫原性であるべきである。このポリペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に近接する第１の残基と第２の残基との間のペプチド結合に、ペプチド溶解酵素切断部位を含む。そのような切断部位は、酵素認識構造（例えば、ペプチド溶解酵素により認識される残基の特定の配列）によって隣接される。
本発明のポリペプチド結合体を切断するためのペプチド溶解酵素は、周知であり、特に、カルボキシペプチダーゼが挙げられる。カルボキシペプチダーゼは、Ｃ末端残基を除去することによりポリペプチドを消化し、そして特定のＣ末端配列について多くの場合特異的である。そのような酵素および一般的なその基質要件は、周知である。例えば、ジペプチド（所定の残基対および遊離カルボキシ末端を有する）が、そのα−アミノ基を介して、本明細書中の化合物のリン原子または炭素原子に共有結合される。Ｗ１がホスホネートである請求の範囲において、このペプチドが適切なペプチド溶解酵素によって切断されて、近位のアミノ酸残基のカルボキシルが残って、そのホスホノアミデート結合が自己触媒切断されると予想される。
適切なジペプチジル基（その１文字コードにより示される）は、ＡＡ、ＡＲ、ＡＮ、ＡＤ、ＡＣ、ＡＥ、ＡＱ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＬ、ＡＫ、ＡＭ、ＡＦ、ＡＰ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＷ、ＡＹ、ＡＶ、ＲＡ、ＲＲ、ＲＮ、ＲＤ、ＲＣ、ＲＥ、ＲＱ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＬ、ＲＫ、ＲＭ、ＲＦ、ＲＰ、ＲＳ、ＲＴ、ＲＷ、ＲＹ、ＲＶ、ＮＡ、ＮＲ、ＮＮ、ＮＤ、ＮＣ、ＮＥ、ＮＱ、ＮＧ、ＮＨ、ＮＩ、ＮＬ、ＮＫ、ＮＭ、ＮＦ、ＮＰ、ＮＳ、ＮＴ、ＮＷ、ＮＹ、ＮＶ、ＤＡ、ＤＲ、ＤＮ、ＤＤ、ＤＣ、ＤＥ、ＤＱ、ＤＧ、ＤＨ、ＤＩ、ＤＬ、ＤＫ、ＤＭ、ＤＦ、ＤＰ、ＤＳ、ＤＴ、ＤＷ、ＤＹ、ＤＶ、ＣＡ、ＣＲ、ＣＮ、ＣＤ、ＣＣ、ＣＥ、ＣＱ、ＣＧ、ＣＨ、ＣＩ、ＣＬ、ＣＫ、ＣＭ、ＣＦ、ＣＰ、ＣＳ、ＣＴ、ＣＷ、ＣＹ、ＣＶ、ＥＡ、ＥＲ、ＥＮ、ＥＤ、ＥＣ、ＥＥ、ＥＱ、ＥＧ、ＥＨ、ＥＩ、ＥＬ、ＥＫ、ＥＭ、ＥＦ、ＥＰ、ＥＳ、ＥＴ、ＥＷ、ＥＹ、ＥＶ、ＱＡ、ＱＲ、ＱＮ、ＱＤ、ＱＣ、ＱＥ、ＱＱ、ＱＧ、ＱＨ、ＱＩ、ＱＬ、ＱＫ、ＱＭ、ＱＦ、ＱＰ、ＱＳ、ＱＴ、ＱＷ、ＱＹ、ＱＶ、ＧＡ、ＧＲ、ＧＮ、ＧＤ、ＧＣ、ＧＥ、ＧＱ、ＧＧ、ＧＨ、ＧＩ、ＧＬ、ＧＫ、ＧＭ、ＧＦ、ＧＰ、ＧＳ、ＧＴ、ＧＷ、ＧＹ、ＧＶ、ＨＡ、ＨＲ、ＨＮ、ＨＤ、ＨＣ、ＨＥ、ＨＱ、ＨＧ、ＨＨ、ＨＩ、ＨＬ、ＨＫ、ＨＭ、ＨＦ、ＨＰ、ＨＳ、ＨＴ、ＨＷ、ＨＹ、ＨＶ、ＩＡ、ＩＲ、ＩＮ、ＩＤ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＱ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＩ、ＩＬ、ＩＫ、ＩＭ、ＩＦ、ＩＰ、ＩＳ、ＩＴ、ＩＷ、ＩＹ、ＩＶ、ＬＡ、ＬＲ、ＬＮ、ＬＤ、ＬＣ、ＬＥ、ＬＱ、ＬＧ、ＬＨ、ＬＩ、ＬＬ、ＬＫ、ＬＭ、ＬＦ、ＬＰ、ＬＳ、ＬＴ、ＬＷ、ＬＹ、ＬＶ、ＫＡ、ＫＲ、ＫＮ、ＫＤ、ＫＣ、ＫＥ、ＫＱ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＫ、ＫＭ、ＫＦ、ＫＰ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＷ、ＫＹ、ＫＶ、ＭＡ、ＭＲ、ＭＮ、ＭＤ、ＭＣ、ＭＥ、ＭＱ、ＭＧ、ＭＨ、ＭＩ、ＭＬ、ＭＫ、ＭＭ、ＭＦ、ＭＰ、ＭＳ、ＭＴ、ＭＷ、ＭＹ、ＭＶ、ＦＡ、ＦＲ、ＦＮ、ＦＤ、ＦＣ、ＦＥ、ＦＱ、ＦＧ、ＦＨ、ＦＩ、ＦＬ、ＦＫ、ＦＭ、ＦＦ、ＦＰ、ＦＳ、ＦＴ、ＦＷ、ＦＹ、ＦＶ、ＰＡ、ＰＲ、ＰＮ、ＰＤ、ＰＣ、ＰＥ、ＰＱ、ＰＧ、ＰＨ、ＰＩ、ＰＬ、ＰＫ、ＰＭ、ＰＦ、ＰＰ、ＰＳ、ＰＴ、ＰＷ、ＰＹ、ＰＶ、ＳＡ、ＳＲ、ＳＮ、ＳＤ、ＳＣ、ＳＥ、ＳＱ、ＳＧ、ＳＨ、ＳＩ、ＳＬ、ＳＫ、ＳＭ、ＳＦ、ＳＰ、ＳＳ、ＳＴ、ＳＷ、ＳＹ、ＳＶ、ＴＡ、ＴＲ、ＴＮ、ＴＤ、ＴＣ、ＴＥ、ＴＱ、ＴＧ、ＴＨ、ＴＩ、ＴＬ、ＴＫ、ＴＭ、ＴＦ、ＴＰ、ＴＳ、ＴＴ、ＴＷ、ＴＹ、ＴＶ、ＷＡ、ＷＲ、ＷＮ、ＷＤ、ＷＣ、ＷＥ、ＷＱ、ＷＧ、ＷＨ、ＷＩ、ＷＬ、ＷＫ、ＷＭ、ＷＦ、ＷＰ、ＷＳ、ＷＴ、ＷＷ、ＷＹ、ＷＶ、ＹＡ、ＹＲ、ＹＮ、ＹＤ、ＹＣ、ＹＥ、ＹＱ、ＹＧ、ＹＨ、ＹＩ、ＹＬ、ＹＫ、ＹＭ、ＹＦ、ＹＰ、ＹＳ、ＹＴ、ＹＷ、ＹＹ、ＹＶ、ＶＡ、ＶＲ、ＶＮ、ＶＤ、ＶＣ、ＶＥ、ＶＱ、ＶＧ、ＶＨ、ＶＩ、ＶＬ、ＶＫ、ＶＭ、ＶＦ、ＶＰ、ＶＳ、ＶＴ、ＶＷ、ＶＹおよびＶＶがある。
トリペプチド残基もまた、保護基として有用である。ホスホネートが保護されるべきである場合、配列−Ｘ２００−ｐｒｏ−Ｘ２０１−（Ｘ２００は、任意のアミノ酸残基であり、Ｘ２０１は、アミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素である）が、管腔カルボキシペプチダーゼによって切断されて、遊離カルボキシルを有するＸ２００を生じ、この遊離カルボキシルを有するＸ２００は、次いで、そのホスホノアミデート結合を自己触媒切断すると予期される。Ｘ２０１のカルボキシ基は、必要に応じて、ベンジルを用いてエステル化される。
ジペプチド種またはトリペプチド種は、既知の輸送特性、および／または腸粘膜細胞型または他の細胞型への輸送に影響し得るペプチダーゼに対する感受性に基づいて、選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜細胞の刷子縁膜において見出されるペプチド輸送体の輸送基質である（Ｂａｉ，Ｊ．Ｐ．Ｆ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．９：９６９〜９７８）。従って、輸送コンピテントペプチドは、そのアミデート化合物のバイオアベイラビリティを増強するために使用され得る。Ｄ型の１つ以上のアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドもまた、ペプチド輸送と適合し、そして本発明のアミデート化合物で利用できる。Ｄ型のアミノ酸は、刷子縁に共通するプロテアーゼ（例えば、アミノペプチダーゼＮ）による加水分解に対するジペプチドまたはトリペプチドの感受性を減少するために、使用され得る。さらに、ジペプチドまたはトリペプチドは、あるいは、腸の管腔において見出されるプロテアーゼによる加水分解に対するその相対的抵抗性に基づいて、選択される。例えば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを欠くトリペプチドもしくはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡについての質の悪い基質であり、疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のＮ末端側のアミノ酸残基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、エンドペプチダーゼについての質の悪い基質であり、遊離カルボキシル末端の最後から２番目のｐｒｏ残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰについての質の悪い基質である。同様の考慮事項がまた、細胞質ゾルペプチダーゼ、腎臓ペプチダーゼ、肝臓ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼ、または他のペプチダーゼによる加水分解に対して、比較的抵抗性または比較的感受性のいずれかであるペプチドの選択に適用され得る。そのような乏しくしか切断されないポリペプチドのアミデートは、免疫原であるか、または免疫原を調製するためのタンパク質への結合のために有用である。
（発明の特定の実施形態）
ラジカル、置換基および範囲を記述している特定の値だけでなく、本明細書中で記述した本発明の特定の実施形態を記述している特定の値は、例としてのみ提示されている；それらは、規定した他の値または規定範囲内の他の値を排除するものではない。
本発明の特定の１実施形態では、この結合体は、直接的にまたはリンカーを介して間接的に、いずれかによって、１個またはそれ以上のホスホネート基で置換された化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である；これは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＡ０基で置換されており、ここで：
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３である；
Ａ１は、以下である：
Figure 0005069463
 Ａ２は、以下である：
Figure 0005069463
 Ａ３は、以下である：
Figure 0005069463
 Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または次式である：
Figure 0005069463
 ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレンまたは２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１つは、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、Ｗ３は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ１は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ａ１は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ａ１は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ａ１は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ａ１は、次式である：
Figure 0005069463
 そして、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている。Ｍ１２ａの特定の値は、１である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ１は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ａ１は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ａ１は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで：Ｗ５ａは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ１は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ１は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで：Ｗ５ａは、炭素環であり、該炭素環は、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ１は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、別個に、０個または１個のＲ２基で置換されている。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ１は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
本発明の特定の実施形態では、Ａ２は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ａ２は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、各Ｍ１２ｂは、１である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ｍ１２ｂは、０であり、Ｙ２は、結合であり、そしてＷ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、必要に応じて、別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ２は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、必要に応じて、別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
本発明の他の特定の実施形態では、Ｍ１２ａは、１である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ２は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ２は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ａ２は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ｍ１２ｂは、１である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ｍ１２ｄは、１である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ｗ５は、炭素環である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ｗ５は、フェニルである。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、該フェニル炭素環は、０個、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。
本発明の他の特定の実施形態では、Ａ３は、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の特定の実施形態では、Ａ０は、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、各Ｒは、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または次式である：
Figure 0005069463
 ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
本発明の特定の実施形態では、Ｒｘは、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒｘは、次式である：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳである；そしてＹ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である。
本発明の特定の実施形態では、Ｒｘは、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の特定の実施形態では、Ｒｙは、水素または１個〜１０個の炭素を有するアルキルである。
本発明の特定の実施形態では、Ｒｘは、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の特定の実施形態では、Ｒｘは、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の特定の実施形態では、Ｒｘは、次式である：
Figure 0005069463
 本発明の特定の実施形態では、Ｙ１は、ＯまたはＳである。
本発明の特定の実施形態では、Ｙ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
本発明の特定の１実施形態では、Ｒｘは、次式の基である：
Figure 0005069463
 ここで：
ｍ１ａ、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ、ｍ１ｄおよびｍ１ｅは、別個に、０または１である；
ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｒｙは、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
但し：
もし、ｍ１ａ、ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０なら、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅは、０である；
もし、ｍ１ａおよびｍ１２ｃが０であり、そしてｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂおよびｍ１ｃは、０である；
もし、ｍ１ａおよびｍ１ｄが０であり、ｍ１２ｃが０ではないなら、ｍ１ｂと、ｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも１個とは、０である；
もし、ｍ１ａが０であり、そしてｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂは、０である；
もし、ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０であり、そしてｍ１ａが０ではないなら、ｍ１ｂ、ｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも２個は、０である；
もし、ｍ１２ｃが０であり、そしてｍ１ａおよびｍ１ｄが０ではないなら、ｍ１ｂおよびｍ１ｃの少なくとも１個は、０である；そして
もし、ｍ１ｄが０であり、そしてｍ１ａおよびｍ１２ｃが０ではないなら、ｍ１ｃおよびｍ１ｅの少なくとも１個は、０である。
他の特定の実施形態では、本発明は、次式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
［ＤＲＵＧ］−（Ａ０）ｎｎ
ＤＲＵＧは、式５０１〜５６９のいずれか１つの化合物である；そして
ｎｎは、１、２または３である；
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、該化合物は、少なくとも１個のＡ１を含む；
Ａ１は、以下である：
Figure 0005069463
 Ａ２は、以下である：
Figure 0005069463
 Ａ３は、以下である：
Figure 0005069463
 Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または次式である：
Figure 0005069463
 ここで：
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、２個のＲ２基は、３個〜８個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得る；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレンまたは２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１つは、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、Ｗ３は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。
他の特定の実施形態では、本発明は、式１〜１０８のいずれか１つの化合物を提供する：
ここで：
Ａ０は、Ａ１である；
Ａ１は、以下である：
Figure 0005069463
 Ａ３は、以下である：
Figure 0005069463
 Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｗ３、保護基または次式である：
Figure 0005069463
 Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈまたは１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレンまたは２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１つは、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、Ｗ３は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。
他の特定の実施形態では、本発明は、次式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
［ＤＲＵＧ］−［Ｌ−Ｐ（＝Ｙ１）−Ｙ２−Ｒｘ］ｎｎ
ここで、
ＤＲＵＧは、５０１〜５６９のいずれか１つの化合物である；
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｗ３、保護基または次式である：
Figure 0005069463
 Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｍ２は、１、２または３である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
ｎｎは、１、２または３である；そして
Ｌは、連結基である。
他の特定の実施形態では、本発明は、次式の化合物である化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
［ＤＲＵＧ］−（Ａ０）ｎｎ
ＤＲＵＧは、式５０１〜５６９のいずれか１つの化合物である；
ｎｎは、１、２または３である；
Ａ０は、Ａ１、Ａ２またはＷ３であるが、但し、該化合物は、少なくとも１個のＡ１を含む；
Ａ１は、以下である：
Figure 0005069463
 Ａ２は、以下である：
Figure 0005069463
 Ａ３は、以下である：
Figure 0005069463
 Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｗ３、保護基または次式である：
Figure 0005069463
 Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、Ｗ３であり、Ｗ３は、別個に、１個、２個または３個のＡ３基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。
本発明の化合物では、Ｗ５炭素環およびＷ５複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換され得る。Ｗ５は、飽和環、不飽和環または芳香環であり得、これは、単環式または二環式の炭素環または複素環を含む。Ｗ５は、３個〜１０個の環原子（例えば、３個〜７個の環原子）を有し得る。これらのＷ５環は、３個の環原子を含有するとき、飽和であり、４個の環原子を含有するとき、飽和またはモノ不飽和であり、５個の環原子を含有するとき、飽和、モノ不飽和またはジ不飽和であり、そして６個の環原子を含有するとき、飽和、モノ不飽和、ジ不飽和または芳香族である。
Ｗ５複素環は、３個〜７個の環メンバー（２個〜６個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する単環または７個〜１０個の環メンバー（４個〜９個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する二環であり得る。Ｗ５複素環単環は、３個〜６個の環原子（２個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される））を有し得る；または５個または６個の環原子（３個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、ＮおよびＳから選択される））を有し得る。Ｗ５複素環二環は、７個〜１０個の環原子（６個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））を有する（これらは、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として、配列される）；または９個〜１０個の環原子（８個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、ＮおよびＳから選択される））を有する（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として、配列される）。このＷ５複素環は、安定な共有結合により、炭素、窒素、イオウまたは他の原子を介して、Ｙ２に結合され得る。
Ｗ５複素環には、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。Ｗ５には、また、例えば、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
Figure 0005069463
 Ｗ５炭素環および複素環は、別個に、０個〜３個の、上で定義されるようなＲ２基で置換され得る。例えば、置換Ｗ５炭素環には、以下が挙げられる：
Figure 0005069463
Figure 0005069463
 置換フェニル炭素環の例には、以下が挙げられる：
Figure 0005069463
 （式Ｉの結合体）
１実施形態では、本発明は、式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する：
Figure 0005069463
 ここで：
Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾールおよびピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから選択される；
Ｘは、Ｏ、Ｃ（Ｒｙ）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒｙ）２、ＮＲおよびＳから選択される；
Ｚ１は、別個に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される；
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニルおよびＣ１〜Ｃ８置換アルキニルから選択される；
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ２である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３ ＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ８アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員の環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員の環ラクタム、５員〜７員の環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシ、保護基（ＰＧ）またはＷ３である；またはＲｙは、一緒になるとき、３個〜７個の炭素原子の炭素環を形成する；
Ｒｘは、別個に、Ｒｙ、保護基または次式である：
Figure 0005069463
 ここで：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環または保護基である；そして
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり、ここで、Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙまたは−ＳＯ２Ｗ５である；そしてＷ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲｙ基で置換されている。
式Ｉの結合体について、特定の１実施形態では、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリールおよびＣ２〜Ｃ２０置換複素環が、別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ３ ＋、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３ ＋、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ８アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員の環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯＡｒ、−ＳＡｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、５員〜７員の環ラクタム、５員〜７員の環ラクトン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェートおよびプロドラッグ部分から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
式Ｉの結合体について、特定の１実施形態では、「保護基」は、カルボキシルエステル、カルボキサミド、アリールエーテル、アルキルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、スルホン酸エステル、カーボネートおよびカルバメートから選択される。
式Ｉの結合体について、特定の１実施形態では、Ｗ５は、以下の構造から選択される：
Figure 0005069463
 式Ｉの結合体について、特定の１実施形態では、Ｘは、Ｏであり、そしてＲｙは、Ｈである。
式Ｉの結合体について、特定の１実施形態では、Ｘは、Ｃ＝ＣＨ２であり、そしてＲｙは、Ｈである。
式Ｉの結合体について、特定の１実施形態では、Ｚ１は、ＯＨである。
式Ｉの結合体について、特定の１実施形態では、Ｚ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８置換アルキルである。
式Ｉの結合体について、特定の１実施形態では、Ｚ２は、ＣＨ３である。
特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 ここで、さらに特定の実施形態では、Ｚ１は、ＯＨである；Ｚ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８置換アルキルである；そしてＺ２は、ＣＨ３である。
特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 ここで、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである。
特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 ここで、さらに特定の実施形態では、Ｙ２ｃは、Ｏである；Ｙ２ｃは、Ｎ（ＣＨ３）である；そしてＲｙは、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである。
式Ｉの結合体について、特定の１実施形態では、置換トリアゾールは、以下の構造を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式の結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
Figure 0005069463
 ここで：
Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾールおよびピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンから選択される；
Ｚ１は、別個に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される；
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニルおよびＣ１〜Ｃ８置換アルキニルから選択される；
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３ ＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ８アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員の環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員の環ラクタム、５員〜７員の環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシ、保護基（ＰＧ）またはＷ３である；またはＲｙは、一緒になるとき、３個〜７個の炭素原子の炭素環を形成する；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環または保護基である；そして
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり、ここで、Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙまたは−ＳＯ２Ｗ５である；そしてＷ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲｙ基で置換されている。
特定の１実施形態では、式Ｉの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 ここで、ＰＧは、保護基であり、該保護基は、エーテル形成基、チオエーテル形成基、エステル形成基、チオエステル形成基、シリルエーテル形成基、アミド形成基、アセタール形成基、ケタール形成基、カーボネート形成基、カルバメート形成基、尿素形成基、アミノ酸結合体およびポリペプチド結合体から選択される。
特定の１実施形態では、本発明は、次式の１つを有する式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する：
Figure 0005069463
 ここで：Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾールまたはピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンである。さらに他の実施形態では、この化合物は、単離され精製されている。
特定の１実施形態では、本発明は、次式の１つを有する式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する：
Figure 0005069463
 ここで、Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、２，６−ジアミノプリン、５−フルオロシトシンまたはｃ−プロピル−２，６−ジアミノプリンである。さらに他の実施形態では、この化合物は、単離され精製されている。
特定の１実施形態では、本発明は、次式の１つを有する式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する：
Figure 0005069463
 さらに他の実施形態では、この化合物は、単離され精製されている。
特定の１実施形態では、本発明は、次式の１つを有する式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する：
Figure 0005069463
 ここで：Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾールまたはピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンである。さらに他の実施形態では、この化合物は、単離され精製されている。
特定の１実施形態では、本発明は、次式の１つを有する式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する：
Figure 0005069463
 ここで、Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、２，６−ジアミノプリン、５−フルオロシトシンまたはｃ−プロピル−２，６−ジアミノプリンである。さらに他の実施形態では、この化合物は、単離され精製されている。
特定の１実施形態では、本発明は、次式の１つを有する式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する：
Figure 0005069463
 さらに他の実施形態では、この化合物は、単離され精製されている。
１実施形態では、本発明はまた、感染した動物におけるＨＣＶ感染の症状または影響を治療または阻止する方法を提供し、該方法は、該動物に、式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を含有する医薬組成物または処方を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、感染した動物におけるＨＣＶ感染の症状または影響を治療または阻止する方法を提供し、該方法は、該動物に、式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含有する医薬組成物または処方を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、感染した動物におけるＨＣＶ感染の症状または影響を治療または阻止する方法であって、該方法は、該動物に、式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量と抗ＨＣＶ特性を有する第二化合物とを含有する薬学的組合せ組成物を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明は、式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量と薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。
１実施形態では、本発明は、ウイルスの酵素を阻害する方法を提供し、該方法は、ウイルス感染した細胞または組織を含むことが疑われた検体を、式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と接触させる工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、動物におけるウイルス感染の症状または影響を治療または阻止する方法を提供し、該方法は、該動物に、式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を含有する処方を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、ＨＣＶを治療する医薬を調製するための式Ｉの結合体またはまたはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、ヒトＰＢＭＣで蓄積できる式Ｉの結合体またはまたはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、ヒトＰＢＭＣにおける前記結合体または該結合体の細胞内代謝物のバイアアベイラビリティーは、ホスホネート基を有しない結合体の類似物と比較したとき、改善される結合体を提供する。例えば、１実施形態では、前記半減期は、少なくとも約５０％改善される；他の実施形態では、前記半減期は、少なくとも約１００％改善される。さらに他の実施形態では、前記半減期は、約１００％より大きく改善される。
１実施形態では、本発明はまた、式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量；薬学的に受容可能な賦形剤；およびＨＩＶ阻害薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択されるＡＩＤＳ治療薬の治療有効量を含有する医薬組成物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量；薬学的に受容可能な賦形剤；およびＨＩＶ−プロテアーゼインヒビターの治療有効量を含有する医薬組成物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量；薬学的に受容可能な賦形剤；および逆転写酵素インヒビターの治療有効量を含有する医薬組成物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量；薬学的に受容可能な賦形剤；および非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターの治療有効量を含有する医薬組成物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量；薬学的に受容可能な賦形剤；およびＨＩＶインテグラーゼインヒビターの治療有効量を含有する医薬組成物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、医薬組成物を製造する方法を提供し、該方法は、式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と薬学的に受容可能な賦形剤とを混ぜ合わせる工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、ＨＣＶによる感染を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、白血球に影響する障害を治療する方法を提供し、該方法は、白血球の標的化を必要とする患者に、式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、白血球に対する選択性および所望の医薬活性の両方を有するＨＣＶインヒビター結合体を製造する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：（本明細書中で記述したような）式Ｉの結合体を化学的に合成する工程であって、ここで、該結合体は、第二構造の少なくとも１個の水素原子をプロドラッグ部分または初期プロドラッグ部分を含む有機置換基で置き換えることにより、該所望の医薬活性を有することが知られている化合物の該第二構造とは異なる。
１実施形態では、本発明はまた、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼインヒビター化合物を白血球内部に蓄積する方法を提供し、該方法は、検体に、式Ｉの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の１実施形態では、前記検体は、患者である。
（式ＩＩの結合体）
１実施形態では、本発明は、式ＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する：
Figure 0005069463
 ここで：
Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾールおよびピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンから選択される；
Ｘは、Ｏ、Ｃ（Ｒｙ）２、ＯＣ（Ｒｙ）２、ＮＲおよびＳから選択される；
Ｚ１は、別個に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される；
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニルおよびＣ１〜Ｃ８置換アルキニルから選択される；
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ２である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３ ＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ８アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員の環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員の環ラクタム、５員〜７員の環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシ、保護基またはＷ３である；またはＲｙは、一緒になるとき、３個〜７個の炭素原子の炭素環を形成する；
Ｒｘは、別個に、Ｒｙ、保護基または次式である：
Figure 0005069463
 ここで：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環または保護基である；そして
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり、ここで、Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙまたは−ＳＯ２Ｗ５である；そしてＷ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲｙ基で置換されている。
式ＩＩの結合体について、特定の１実施形態では、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリールおよびＣ２〜Ｃ２０置換複素環が、別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ３ ＋、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３ ＋、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ８アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員の環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯＡｒ、−ＳＡｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、５員〜７員の環ラクタム、５員〜７員の環ラクトン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェートおよびプロドラッグ部分から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
式ＩＩの結合体について、特定の１実施形態では、「保護基」は、カルボキシルエステル、カルボキサミド、アリールエーテル、アルキルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、スルホン酸エステル、カーボネートおよびカルバメートから選択される。
式ＩＩの結合体について、特定の１実施形態では、Ｗ５は、以下の構造から選択される：
Figure 0005069463
 式ＩＩの結合体について、特定の１実施形態では、Ｘは、Ｏであり、そしてＲｙは、Ｈである。
特定の１実施形態では、式ＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式ＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 ここで、さらに特定の実施形態では、Ｚ１は、ＯＨである；Ｚ２は、ＣＨ３である。
特定の１実施形態では、式ＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 ここで、さらに特定の実施形態では、Ｚ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８置換アルキルである。
特定の１実施形態では、式ＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式ＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式ＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式ＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式ＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式ＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式ＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 ここで、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである。
特定の１実施形態では、式ＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式ＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
特定の１実施形態では、式ＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 ここで、さらに特定の実施形態では、Ｙ２ｃは、Ｏである；Ｙ２ｃは、Ｎ（ＣＨ３）である。
式ＩＩの結合体について、特定の１実施形態では、置換トリアゾールは、以下の構造を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式ＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 ここで：
Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾールおよびピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンから選択される；
Ｘａは、Ｏ、ＮＲおよびＳから選択される；
Ｚ１は、別個に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される；
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニルおよびＣ１〜Ｃ８置換アルキニルから選択される；
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３ ＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ８アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員の環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員の環ラクタム、５員〜７員の環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシ、保護基（ＰＧ）またはＷ３である；またはＲｙは、一緒になるとき、３個〜７個の炭素原子の炭素環を形成する；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環または保護基である；そして
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり、ここで、Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙまたは−ＳＯ２Ｗ５である；そしてＷ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲｙ基で置換されている。
特定の１実施形態では、式ＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 ここで、ＰＧは、保護基であり、該保護基は、エーテル形成基、チオエーテル形成基、エステル形成基、チオエステル形成基、シリルエーテル形成基、アミド形成基、アセタール形成基、ケタール形成基、カーボネート形成基、カルバメート形成基、尿素形成基、アミノ酸結合体およびポリペプチド結合体から選択される。
１実施形態では、本発明はまた、感染した動物におけるＨＣＶ感染の症状または影響を治療または阻止する方法を提供し、該方法は、該動物に、式ＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を含有する医薬組成物または処方を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、感染した動物におけるＨＣＶ感染の症状または影響を治療または阻止する方法を提供し、該方法は、該動物に、式ＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含有する医薬組成物または処方を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、感染した動物におけるＨＣＶ感染の症状または影響を治療または阻止する方法であって、該方法は、該動物に、式ＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量と抗ＨＣＶ特性を有する第二化合物とを含有する薬学的組合せ組成物を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明は、式ＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量と薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。
１実施形態では、本発明は、ウイルスの酵素を阻害する方法を提供し、該方法は、ウイルス感染した細胞または組織を含むことが疑われた検体を、式ＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と接触させる工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、動物におけるウイルス感染の症状または影響を治療または阻止する方法を提供し、該方法は、該動物に、式ＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を含有する処方を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、ＨＣＶを治療する医薬を調製するための式ＩＩの結合体またはまたはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、ヒトＰＢＭＣで蓄積できる式ＩＩの結合体またはまたはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、ヒトＰＢＭＣにおける前記結合体または該結合体の細胞内代謝物のバイオアベイラビリティーは、ホスホネート基を有しない結合体の類似物と比較したとき、改善される結合体を提供する。例えば、１実施形態では、前記半減期は、少なくとも約５０％改善される；他の実施形態では、前記半減期は、少なくとも約１００％改善される。さらに他の実施形態では、前記半減期は、約１００％より大きく改善される。
１実施形態では、本発明はまた、式ＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量；薬学的に受容可能な賦形剤；およびＨＩＶ阻害薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択されるＡＩＤＳ治療薬の治療有効量を含有する医薬組成物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、式ＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量；薬学的に受容可能な賦形剤；およびＨＩＶ−プロテアーゼインヒビターの治療有効量を含有する医薬組成物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、式ＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量；薬学的に受容可能な賦形剤；および逆転写酵素インヒビターの治療有効量を含有する医薬組成物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、式ＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量；薬学的に受容可能な賦形剤；および非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターの治療有効量を含有する医薬組成物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、式ＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量；薬学的に受容可能な賦形剤；およびＨＩＶインテグラーゼインヒビターの治療有効量を含有する医薬組成物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、医薬組成物を製造する方法を提供し、該方法は、式の結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と薬学的に受容可能な賦形剤とを混ぜ合わせる工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、式ＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、ＨＣＶによる感染を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、式ＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、白血球に影響する障害を治療する方法を提供し、該方法は、白血球の標的化を必要とする患者に、式ＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、白血球に対する選択性および所望の医薬活性の両方を有するＨＣＶインヒビター結合体を製造する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：（本明細書中で記述したような）式ＩＩの結合体を化学的に合成する工程であって、ここで、該結合体は、第二構造の少なくとも１個の水素原子をプロドラッグ部分または初期プロドラッグ部分を含む有機置換基で置き換えることにより、該所望の医薬活性を有することが知られている化合物の該第二構造とは異なる。
１実施形態では、本発明はまた、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼインヒビター化合物を白血球内部に蓄積する方法を提供し、該方法は、検体に、式ＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の１実施形態では、前記検体は、患者である。
（式ＩＩＩの結合体）
１実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する：
Figure 0005069463
 ここで：
Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾールおよびピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンから選択される；
Ｘは、Ｏ、Ｃ（Ｒｙ）２、ＯＣ（Ｒｙ）２、ＮＲおよびＳから選択される；
Ｚは、別個に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される；
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ２である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３ ＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ８アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員の環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員の環ラクタム、５員〜７員の環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシまたはＷ３である；またはＲｙは、一緒になるとき、３個〜７個の炭素原子の炭素環を形成する；
Ｒｘは、別個に、Ｒｙ、保護基または次式である：
Figure 0005069463
 ここで：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に、０または１である；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環または保護基である；そして
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり、ここで、Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙまたは−ＳＯ２Ｗ５である；そしてＷ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲｙ基で置換されている。
式ＩＩＩの結合体について、特定の１実施形態では、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリールおよびＣ２〜Ｃ２０置換複素環が、別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ３ ＋、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３ ＋、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ８アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員の環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯＡｒ、−ＳＡｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、５員〜７員の環ラクタム、５員〜７員の環ラクトン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェートおよびプロドラッグ部分から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
式ＩＩＩの結合体について、特定の１実施形態では、「保護基」は、カルボキシルエステル、カルボキサミド、アリールエーテル、アルキルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、スルホン酸エステル、カーボネートおよびカルバメートから選択される。
特定の１実施形態では、式ＩＩＩの結合体について、Ｗ５は、以下の構造から選択される：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式ＩＩＩの結合体について、Ｘは、Ｏであり、そしてＲｙは、Ｈである。
特定の１実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 ここで、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである。
特定の１実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 特定の１実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 ここで、さらに特定の実施形態では、Ｚは、Ｈであり、そしてＢは、アデニンである。
特定の１実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
特定の１実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 ここで、Ｙ２ｃは、ＯまたはＮ（ＣＨ３）である。
特定の１実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 。
特定の１実施形態では、式ＩＩＩの結合体は、次式を有する：
Figure 0005069463
 ここで：
Ｂは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、７−デアザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザ−８−アザグアニン、７−デアザ−８−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、２−アミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、５−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、７−デアザグアニン、２−チオピリミジン、６−チオグアニン、４−チオチミン、４−チオウラシル、Ｏ６−メチルグアニン、Ｎ６−メチルアデニン、Ｏ４−メチルチミン、５，６−ジヒドロチミン、５，６−ジヒドロウラシル、４−メチルインドール、置換トリアゾールおよびピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンから選択される；
Ｘは、Ｏ、Ｃ（Ｒｙ）２、ＯＣ（Ｒｙ）２、ＮＲおよびＳから選択される；
Ｚは、別個に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＲ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される；
Ｙ２は、別個に、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である；
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、アミノ（−ＮＨ２）、アンモニウム（−ＮＨ３ ＋）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ８アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、５員〜７員の環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、アルキルスルホン（−ＳＯ２Ｒ）、アリールスルホン（−ＳＯ２Ａｒ）、アリールスルホキシド（−ＳＯＡｒ）、アリールチオ（−ＳＡｒ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ２）、アルキルスルホキシド（−ＳＯＲ）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２）、５員〜７員の環ラクタム、５員〜７員の環ラクトン、ニトリル（−ＣＮ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（−ＯＲ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環、ポリエチレンオキシまたはＷ３である；またはＲｙは、一緒になるとき、３個〜７個の炭素原子の炭素環を形成する；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、Ｃ２〜Ｃ２０置換複素環または保護基である；そして
ＰＧは、保護基であり、該保護基は、エーテル形成基、エステル形成基、シリルエーテル形成基、アミド形成基、アセタール形成基、ケタール形成基、カーボネート形成基、カルバメート形成基、アミノ酸およびポリペプチドから選択される。
１実施形態では、本発明はまた、感染した動物におけるウイルス感染の症状または影響を治療または阻止する方法を提供し、該方法は、該動物に、式ＩＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を含有する医薬組成物または処方を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、感染した動物におけるウイルス感染の症状または影響を治療または阻止する方法を提供し、該方法は、該動物に、式ＩＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含有する医薬組成物または処方を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、感染した動物におけるウイルス感染の症状または影響を治療または阻止する方法であって、該方法は、該動物に、式ＩＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量と抗ウイルス特性を有する第二化合物とを含有する薬学的組合せ組成物または処方を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、式ＩＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量と薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、ウイルスの酵素を阻害する方法を提供し、該方法は、ウイルス感染した細胞または組織を含むことが疑われた検体を、式ＩＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と接触させる工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、動物におけるウイルス感染の症状または影響を治療または阻止する方法を提供し、該方法は、該動物に、式ＩＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を含有する処方を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、ウイルス感染を治療する医薬を調製するための式ＩＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、ヒトＰＢＭＣに蓄積できる（例えば、式ＩＩＩの）結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、ヒトＰＢＭＣにおける前記結合体または該結合体の細胞内代謝物のバイオアベイラビリティーが、ホスホネート基を有しない結合体の類似物と比較したとき、改善される（例えば、式ＩＩＩの）結合体を提供する。例えば、１実施形態では、前記半減期は、少なくとも約５０％改善される；他の実施形態では、前記半減期は、少なくとも約１００％改善される。さらに他の実施形態では、前記半減期は、約１００％より大きく改善される。
１実施形態では、本発明はまた、式ＩＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量；薬学的に受容可能な賦形剤；およびＨＩＶ阻害薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択されるＡＩＤＳ治療薬の治療有効量を含有する医薬組成物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、式ＩＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量；薬学的に受容可能な賦形剤；およびＨＩＶ−プロテアーゼインヒビターの治療有効量を含有する医薬組成物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、式ＩＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量；薬学的に受容可能な賦形剤；および逆転写酵素インヒビターの治療有効量を含有する医薬組成物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、式ＩＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量；薬学的に受容可能な賦形剤；および非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターの治療有効量を含有する医薬組成物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、式ＩＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量；薬学的に受容可能な賦形剤；およびＨＩＶインテグラーゼインヒビターの治療有効量を含有する医薬組成物を提供する。
１実施形態では、本発明はまた、医薬組成物を製造する方法を提供し、該方法は、式ＩＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と薬学的に受容可能な賦形剤とを混ぜ合わせる工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、式ＩＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、ＨＣＶによる感染を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、式ＩＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、白血球に影響する障害を治療する方法を提供し、該方法は、白血球の標的化を必要とする患者に、式ＩＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を包含する。
１実施形態では、本発明はまた、白血球に対する選択性および所望の医薬活性の両方を有するＨＣＶインヒビター結合体を製造する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：（本明細書中で記述したような）式ＩＩＩの結合体を化学的に合成する工程であって、ここで、該結合体は、第二構造の少なくとも１個の水素原子をプロドラッグ部分または初期プロドラッグ部分を含む有機置換基で置き換えることにより、該所望の医薬活性を有することが知られている化合物の該第二構造とは異なる。
１実施形態では、本発明はまた、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼインヒビター化合物を白血球内部に蓄積する方法を提供し、該方法は、検体に、式ＩＩＩの結合体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の１実施形態では、前記検体は、患者である。
（連結基およびリンカー）
本発明は、直接（例えば、共有結合を介して）または連結基（すなわち、リンカー）を介してのいずれかで、１個またはそれ以上のホスホネート基に連結された抗ウイルス性化合物を含有する結合体を提供する。このリンカーの性質は、このホスホネート含有化合物が治療薬として機能する性能を妨害しないという条件で、重要ではない。このホスホネートまたはリンカーは、この化合物の水素または他の部分を除去してホスホネートまたはリンカーの結合のための開放原子価を提供することにより、その化合物上の任意の合成において可能な位置で、この化合物（例えば、式５０１〜５６９の化合物）に連結できる。
本発明の１実施形態では、この連結基またはリンカー（これは、「Ｌ」と表わすことができる）は、本明細書中で記述したＡ０、Ａ１、Ａ２またはＷ３基の全部または一部を含むことができる。
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、約２０ダルトン〜約４００ダルトンの分子量を有する。
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、約５オングストローム〜約３００オングストロームの長さを有する。
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、ＤＲＵＧとＰ（＝Ｙ１）残基とを、約５オングストローム〜約２００オングストローム（これらを含めて）の長さだけ離れている。
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、二価の分枝または非分枝の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖は、２個〜２５個の炭素原子を有し、ここで、該炭素原子の１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）は、必要に応じて、（−Ｏ−）で置き換えられ、ここで、該鎖は、必要に応じて、炭素上にて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の置換基で置換されており、該置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシから選択される。
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、式Ｗ−Ａであり、ここで、Ａは、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたはそれらの組合せであり、ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または直接結合である；ここで、各Ｒは、別個に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、ペプチドから形成された二価ラジカルである。
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、アミノ酸から形成された二価ラジカルである。
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−スレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−リジンまたはポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンから形成された二価ラジカルである。
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、約１と約１０の間である；そしてＷは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または直接結合である；ここで、各Ｒは、別個に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。
本発明の他の実施形態では、前記連結基またはリンカーは、該リンカーの炭素原子を介して、前記ホスホネート基に結合される。
（細胞内標的化）
本発明の化合物のホスホネート基は、それらが望ましい作用部位（すなわち、細胞内部）に到達した後に、インビボで段階式に切断し得る。細胞内部の一作用機構は、負に荷電した「固定（ｌｏｃｋｅｄ−ｉｎ）」中間体を提供するための（例えば、エステラーゼによる）最初の切断を包含し得る。従って、本発明の化合物においてグループ化される末端エステルの切断は、負に荷電した「固定」中間体を放出する不安定な中間体を提供する。
細胞内部を通過した後、このホスホネートまたはプロドラッグ化合物の細胞内酵素切断または改変は、「捕捉」機構による切断された化合物または改変された化合物の細胞内蓄積を生じ得る。その後、切断された化合物または改変された化合物は、その化合物がホスホネートプロドラッグとして侵入する速度と比較してその細胞からその切断された化合物または改変された化合物が抜け得る速度を減少させる、電荷、極性、または他の物理的特性の有意な変化によって、その細胞中に「固定」され得る。治療効果が達成される他の機構もまた、作動可能であり得る。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物を含む酵素活性化機構が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼが挙げられるが、これらに限定されない。
薬剤がヌクレオシド型である選択した場合（例えば、ジドブジンおよび多数の他の抗ウイルス薬の場合）において、その薬剤は、ホスホリル化により、インビボで活性化される。このような活性化は、本発明の系では、ホスホキナーゼで「固定した」中間体を活性ホスホネートジホスフェートに酵素で変換することにより、および／または薬剤それ自体を上記「固定した」中間体から放出する前にホスホリル化することにより、起こり得る。いずれにせよ、その最初のヌクレオシド型薬剤は、本発明の誘導体により、活性ホスホリル化種に召集される。
前述のことから、本発明に従って、多くの異なる薬剤が誘導体化できることが明らかである。多数のこのような薬剤は、本明細書中で具体的に言及されている。しかしながら、本発明に従って誘導体化するための薬剤の系統およびそれらの特定のメンバーの論述は、単に例示であり、網羅的であるとは解釈されないことが理解できるはずである。
（抗ウイルス性化合物）
本発明の化合物には、抗ウイルス活性を備えた化合物が挙げられる。本発明の化合物は、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のホスホネート基を有し、これらは、プロドラッグ部分であり得る。
「抗ウイルス性化合物」との用語には、抗ウイルス活性を備えた化合物が挙げられる。特に、これらの化合物には、デヒドロエピアンドロステロン、ＬＹ−５８２５６３、Ｌ−Ｆｄ４Ｃ、Ｌ−ＦｄｄＣ、テルビブジン、クレブジン、大環状タンパク質分解酵素インヒビター、ｄＯＴＣＰ、ｄＯＴＣ、ＤＤＬ ＤＤＬＰ、ｄｄｃＰ、ｄｄＣ、ＤＡＤＰ、ＤＡＰＤ、ｄ４ＴＰ、Ｄ４Ｔ、３ＴＣ、３ＴＣＰ ＦＴＣＰ、ＡＢＣＰ、ＡＺＴ、ＩｓｏｄｄＡＰ、ＦＴＣ、ＨＣＶ重合酵素インヒビター、リバビリン、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、リバビリンおよびビラミジンのＬ−鏡像異性体、レボビリン、アルコビルス（ａｌｋｏｖｉｒｓ）、イミキモド、レスキモド（ｒｅｓｑｕｉｍｏｄ）、４−（３−ベンジル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸、ＨＩＶ阻害活性を有するプロペノン誘導体、アザ、ポリアザナフタレニルカルボキサミド、ベツリン酸、ジヒドロベツリン酸、ｉｓｏｄｄ ａ、ＵＴ−２３１Ｂ、ＶＸ−１４８、ゲムシタビン、メリメポディブ、レバミゾール、ミコフェノラート、エンテカビル、フォスカーネット、カルボビル、アバカビルおよびＢＣＸ−１７７７が挙げられる。
典型的には、本発明の化合物は、約４００ａｍｕ〜約１０，０００ａｍｕの分子量を有する；本発明の特定の実施形態では、化合物は、約５０００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施形態では、化合物は、約２５００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施形態では、化合物は、約１０００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施形態では、化合物は、約８００ａｍｕ未満の分子量を有する；本発明の他の特定の実施形態では、化合物は、約６００ａｍｕ未満の分子量を有する；そして本発明の他の特定の実施形態では、化合物は、約６００ａｍｕ未満の分子量かつ約４００ａｍｕより高い分子量を有する。
本発明の化合物はまた、典型的には、約５未満のｌｏｇＤ（極性）を有する。１実施形態では、本発明は、約４未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する；他の実施形態では、本発明は、約３未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する；他の実施形態では、本発明は、約−５より高いｌｏｇＤを有する化合物を提供する；他の実施形態では、本発明は、約−３より高いｌｏｇＤを有する化合物を提供する；そして他の実施形態では、本発明は、約０より高く約３未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する。
特定の１実施形態では、本発明は、抗ウイルス性化合物との用語の一般的な定義の範囲内に入り得るがさらにホスホネート基（例えば、ホスホン酸ジエステル、ホスホンアミデートエステルプロドラッグまたはホスホンジアミデートエステル）を含有する化合物を提供する（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ ２００２／０１７３４９０ Ａ１）。
本発明の化合物内で選択した置換基は、再帰的な程度まで存在している。この文脈において、「再帰置換基」とは、ある置換基がそれ自体の他の場合を記載し得ることを意味する。このような置換基は再帰的な性質があるので、理論的には、任意の所定の請求項において、多数が存在し得る。例えば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を含有する。Ｒｙは、Ｒ２であり得、これは、順に、Ｒ３であり得る。もし、Ｒ３がＲ３ｃであるように選択されるなら、Ｒｘの第二の場合が選択できる。医化学の当業者は、このような置換基の全数が目的化合物の所望の特性により合理的に制限されることを理解する。このような特性には、限定ではなく例として、物理的特性（例えば、分子量、溶解度またはｌｏｇＰ）、適用特性（例えば、目的の標的に対する活性）および実用特性（例えば、合成し易さ）が挙げられる。
限定ではなく例として、特定の請求の範囲では、Ｗ３、ＲｙおよびＲ３は、全て、再帰置換基である。典型的には、これらの各々は、別個に、所定請求の範囲において、２０回、１９回、１８回、１７回、１６回、１５回、１４回、１３回、１２回、１１回、１０回、９回、８回、７回、６回、５回、４回、３回、２回、１回または０回存在し得る。さらに典型的には、これらの各々は、別個に、所定請求の範囲において、１２回またはそれより少ない回数で存在し得る。さらに典型的には、所定請求の範囲において、Ｗ３は、０回〜８回存在し、Ｒｙは、０回〜６回存在し、Ｒ３は、０回〜１０回存在する。よりさらに典型的には、所定請求の範囲において、Ｗ３は、０回〜６回存在し、Ｒｙは、０回〜４回存在し、Ｒ３は、０回〜８回存在する。
再帰置換基は、本発明の意図した局面である。医化学の当業者は、このような置換基の万能性を理解している。本発明の請求の範囲において再帰置換基が存在している程度まで、その全数は、上で示したようにして、決定される。
本明細書中で記述した化合物を１個より多い同じ指定基（例えば、「Ｒ１」または「Ｒ６ａ」）で置換するときはいつでも、それらの基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち、各基は、別個に選択されることが分かる。波線は、隣接している基、部分または原子への共有結合の部位を示す。
このホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解を受けやすくあり得、例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基があるが、これらに限定されない。あるいは、このプロドラッグ部分は、酵素増強開裂を受けやすくあり得、例えば、乳酸エステル基またはホスホンアミデートエステル基である。
本発明の１実施形態では、この化合物は、抗炎症性化合物ではない；他の実施形態では、この化合物は、感染性ではない；他の実施形態では、この化合物は、免疫媒介病に対して活性である化合物ではない；他の実施形態では、この化合物は、抗癌化合物ではない；他の実施形態では、この化合物は、代謝病に対して活性である化合物ではない；他の実施形態では、この化合物は、ヌクレオシドではない；他の実施形態では、この化合物は、ＩＭＰＤＨインヒビターではない；他の実施形態では、この化合物は、代謝拮抗剤ではない；他の実施形態では、この化合物は、ＰＮＰインヒビターではない；他の実施形態では、この化合物は、式５０９〜５１０、５５６〜５５７および５５９−５６２のいずれか１つの置換化合物ではない；他の実施形態では、この化合物は、式１３〜１８、７２、７７〜８３および９０〜１０２のいずれか１つの化合物ではない。
本発明の１実施形態では、この化合物は、単離され精製された形態である。一般に、「単離され精製された」との用語は、その化合物が実質的に生体物質（例えば、血液、組織、細胞など）を含まないことを意味する。本発明の特定の１実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約５０重量％含まないことを意味する；他の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約７５重量％含まないことを意味する；他の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約９０重量％含まないことを意味する；他の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約９８重量％含まないことを意味する；他の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約９９重量％含まないことを意味する。他の特定の実施形態では、本発明は、合成的に調製された（例えば、エキソビボ）本発明の化合物または結合体を提供する。
（細胞蓄積）
１実施形態では、本発明は、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）に蓄積し得る化合物を提供する。ＰＢＭＣとは、円形のリンパ球および単球を有する血球をいう。生理学的には、ＰＢＭＣは、感染に対する機構の重要な成分である。ＰＢＭＣは、正常な健常ドナーのヘパリン化した全血、または、難膜から、標準的な密度勾配の遠心分離により単離され、界面から回収され、洗浄（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水）され、凍結媒体中で保存され得る。ＰＢＭＣは、マルチウェルプレート内で培養され得る。培養の種々の時点で、評価のために上清を除去しても、細胞を回収および分析してもよい（Ｓｍｉｔｈ Ｒ．ｅｔ ａｌ（２００３）Ｂｌｏｏｄ １０２（７）：２５３２−２５４０）。本願特許請求の範囲の化合物はさらに、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを含み得る。より代表的には、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグは、本明細書中に記載されるような構造Ａ３を有し得る。
代表的には、本発明の化合物は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有さない化合物の類似物と比較した場合に、ヒトＰＢＭＣにおける化合物の細胞内半減期または細胞内代謝の改善を示す。代表的には、半減期は、少なくとも約５０％、より代表的には、少なくとも５０〜１００％の範囲、なおより代表的には、少なくとも約１００％、より代表的には、約１００％よりなお大きく改善される。
本発明の１実施形態では、ヒトＰＢＭＣにおける化合物の代謝物の細胞内半減期は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有さない化合物の類似物と比較した場合に改善される。このような特許請求の範囲において、代謝物は、細胞内で生成され得、例えば、ヒトＰＢＭＣ内で生成され得る。代謝物は、ヒトＰＢＭＣ内でのホスホネートプロドラッグの切断による産物であり得る。ホスホネートプロドラッグは、切断されて、生理学的ｐＨにおいて少なくとも１つの負電荷を有する代謝物を形成し得る。ホスホネートプロドラッグは、ヒトＰＢＭＣ内で酵素的に切断されて、Ｐ−ＯＨの形態の少なくとも１つの活性水素原子を有するホスホネートを形成し得る。
（立体異性体）
本発明の化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素またはリン原子）を有し得る。それゆえ、本発明の化合物は、全ての立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含めて）のラセミ混合物を含む。それに加えて、本発明の化合物は、任意のまたは全ての非対称キラル原子において、強化または分割光学異性体を含む。言い換えれば、それらの描写から明らかなキラル中心は、そのキラル異性体またはラセミ混合物として、提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方だけでなく、単離または合成した個々の光学異性体（これらは、それらの鏡像異性パートナーまたはジアステレオマーバートナーを実質的に含まない）は、全て、本発明の範囲内である。これらのラセミ混合物は、周知技術（例えば、光学活性補助剤（例えば、酸または塩基）を使って形成されたジアステレオマー塩の分離、続いてそれらの光学活性物質に戻す変換）により、それらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。大ていの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適当な立体異性体で開始して、立体特異的な反応により、合成される。
本発明の化合物はまた、ある場合には、互変異性体として存在できる。１個だけの非局在化共鳴構造が描写され得るが、このような形状の全ては、本発明の範囲内であると企図される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系に存在でき、それらの可能な全ての互変異性体形状は、本発明の範囲内である。
（塩および水和物）
本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の塩（特に、薬学的に受容可能な非毒性塩（これは、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含有する））を含有する。このような塩には、適当なカチオン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アミノイオン）と酸アニオン部分（典型的には、カルボン酸）とを配合することにより誘導したものが挙げられ得る。一価塩は、もし、水溶性塩が望ましいなら、好ましい。
金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより、調製される。この様式で調製される金属塩の例には、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩がある。溶解性が低い金属塩は、適当な金属化合物を加えることにより、溶解性が高い塩の溶液から沈殿され得る。
それに加えて、塩は、塩基中心（典型的には、アミン）または酸性基に、ある種の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）を酸付加することから、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、それらの非イオン化形状だけでなく双性イオン形状および水和物のように化学量論量の水と配合して含有することが理解できるはずである。
また、その親化合物と１種またはそれ以上のアミノ酸との塩も、本発明の範囲内である。上記アミノ酸のいずれか（特に、タンパク質成分として見られる天然に生じるアミノ酸）が適当であるが、このアミノ酸は、典型的には、塩基性基または酸性基を備えた側鎖を有するもの（例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）または中性基を備えた側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン）である。
（ウイルス感染を阻害する方法）
本発明の他の局面は、ウイルス感染を阻止する方法に関し、該方法は、このような阻止を必要と疑われる検体または被験体を、本発明の組成物で治療させる工程を包含する。
本発明の組成物は、ウイルス感染のインヒビターとして、またはこのようなインヒビター用の中間体として作用し得るか、あるいは下記のような他の有用性を有し得る。これらのインヒビターは、独特の外形を有する細胞の表面上または空洞内の位置に結合する。細胞に結合する組成物は、異なる可逆性の程度で、結合し得る。実質的に非可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法で使用するのに理想的な候補である。一旦標識されると、実質的に非可逆的に結合する組成物は、ウイルスの検出用のプローブとして有用である。従って、本発明は、ウイルスを含むことが疑われた検体または被験体でウイルスを検出する方法に関し、この方法は、以下の工程を包含する：ウイルスを含むことが疑われた検体または被験体を、標識に結合した本発明の化合物を含有する組成物で処理する工程；および標識の活性に対する検体の効果を観察する工程。適当な標識は、診断分野で周知であり、これらには、安定な遊離ラジカル、蛍光体、放射性同位体、酵素、化学発光基および色原体が挙げられる。本明細書中の化合物は、官能基（例えば、ヒドロキシルまたはアミノ）を使用して、通常の様式で、標識される。
本発明に関連して、ウイルスを含むことが疑われた検体には、天然または人工の物質（例えば、生物有機体）；組織または細胞培養物；生体試料（例えば、生体材料試料（例えば、血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など））；実験室試料；食物、水または空気試料；生体製品試料（例えば、細胞抽出液（特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞））などが挙げられる。典型的には、この検体は、ウイルス感染を誘発する有機体（頻繁には、病原体（例えば、腫瘍ウイルス））を含むことが疑われている。検体は、水および有機溶媒−水混合物を含めた任意の媒体中にて、含有され得る。検体には、生物有機体（例えば、ヒト）および人工物質（例えば、細胞培養物）が挙げられる。
本発明の処理工程は、本発明の組成物を上記検体に加える工程を包含するか、または組成物の前駆体を検体に加える工程を包含する。この添加工程は、上記の任意の投与方法を包含する。
所望の場合、この組成物を適用した後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、このような活性を検出する直接方法および間接方法を含めた任意の方法により、観察できる。このような活性を決定する定量方法、定性方法および半定量方法は、全て考慮される。典型的には、上記スクリーニング方法の１つが適用されるが、しかしながら、他の任意の方法（例えば、生物有機体の生理学的特性の観察）もまた、適用できる。
（抗ウイルス性化合物用のスクリーン）
本発明の組成物は、酵素活性を評価する通常の技術のいずれかにより、抗ウイルス活性についてスクリーンされる。本発明に関連して、典型的には、組成物は、まず、インビトロでの阻害活性についてスクリーンされ、そして阻害活性を示す組成物は、次いで、インビボでの活性についてスクリーンされる。約５×１０−６Ｍ未満、典型的には、約１×１０−７Ｍ未満、好ましくは、約５×１０−８Ｍ未満のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する組成物は、インビトロで使用するのに好ましい。
有用なインビトロスクリーンは、詳細に記述されており、ここでは詳しく述べない。
（医薬品製剤）
本発明の化合物は、従来の担体および賦形剤（これには、通常の慣行に従って、選択される）で処方される。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形状で調製され、経口投与以外で送達する目的のとき、一般に、等張性である。全ての製剤は、必要に応じて、賦形剤（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）で述べられているもの）を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストラン）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
これらの活性成分を単独で投与することが可能であるのに対して、それらを医薬品製剤として提示することが好まれ得る。本発明の製剤（これらは、動物およびヒトの両方の用途に使用される）は、少なくとも１種の活性成分（これは、上で定義した）を、１種またはその受容可能な担体および必要に応じて他の治療成分と共に、含有する。これらの担体は、その製剤の他の成分と相溶性であるという意味で、「受容可能」でなければならず、かつそのレシピエントに生理学的に無害でなければならない。
これらの製剤には、前述の投与経路に適当なものが挙げられる。これらの製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学で周知のいずれかの方法により、調製され得る。技術および製剤は、一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で見られる。このような方法は、その活性成分を担体（これは、１種またはそれ以上の補助成分を構成する）と会合させる工程を包含する。一般に、これらの製剤は、この活性成分を液状担体または細かく分割した固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。
経口投与に適当な本発明の製剤は、別個の単位（例えば、カプセル、カシュ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または錠剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または水中油形液体乳濁液または油中水形液体乳濁液として、提供され得る。この活性成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、投与され得る。
錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適当な機械にて、自由流動形態の活性成分（例えば、粉末または顆粒であって、これは、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合される）を圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適当な機械において、粉末化した活性成分（これは、不活性液状希釈剤で湿潤されている）の混合物を成形することにより、製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆または刻印され得、そして、必要に応じてそこから活性成分をゆっくりした放出とまたは制御した放出を提供するように処方される。
目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）への投与には、これらの製剤は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用され、これは、この活性成分を、例えば、０．０７５〜２０重量％（０．１重量％を段階的に加えた０．１％と２０％との間の範囲で活性成分を含む（例えば、０．６重量％、０．７重量％など））、好ましくは、０．２〜１５重量％、最も好ましくは、０．５〜１０重量％の量で、含有する。軟膏で処方するとき、これらの活性成分は、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかで、使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油形クリーム基剤を有するクリームで、処方され得る。
所望の場合、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量％の多価アルコール（すなわち、２個またはそれ以上の水酸基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００を含めて）およびそれらの混合物））が挙げられ得る。これらの局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有し得る。このような皮膚浸透性向上剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が挙げられる。
本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で、公知の成分から構成され得る。この相は、単に、乳化剤（これは、それ以外にも、排出促進剤として知られている）を含有し得るのに対して、それは、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪またはオイル、あるいは脂肪およびオイルの両方との混合物を含有する。好ましくは、親油性乳化剤（これは、安定剤として作用する）と共に、親水性乳化剤が含有される。オイルおよび脂肪の両方を含有させることもまた、好ましい。これらの乳化剤は、安定剤と共にまたはそれなしで、一緒に、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、このオイルおよび脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、これらのクリーム製剤の油性分散相を形成する。
本発明の製剤で使用するのに適当な排出促進剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セチルステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
この製剤に適当なオイルまたは脂肪の選択は、所望の外観特性を達成することに基づいている。このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適当な堅牢性を備えた非油性で非汚染性かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基アルキルエステル（例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３個は、好ましいエステルである。これらは、所望の特性に依存して、単独で使用され得るか、または併用され得る。あるいは、融点が高い脂質（例えば、白色軟質パラフィンおよび／または液状パラフィンまたは他の鉱油）は、使用される。
本発明の医薬処方物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体または賦形剤および必要に応じて、他の治療剤と共に、本発明の１種またはそれ以上の化合物を含有する。この活性剤を含有する医薬処方物は、目的の投与方法に適切な任意の形状であり得る。例えば、経口用途に使用するとき、錠剤、薬用ドロップ、低剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、シロップまたはエリキシル剤が調製され得る。経口用途の組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、口当たりが良い処方物を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤を含めた１種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し、受容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、被覆されないか、または消化管での崩壊および吸収を遅らせるために、公知技術（マイクロカプセル化を含めて）により被覆され得、それにより、長期間にわたる持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）は、単独で、またはワックスと共に、使用され得る。
経口用途の製剤は、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、水またはオイル媒体（例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている）として、提供され得る。
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤には、例えば、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。この水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の防腐剤（例えば、エチルまたはｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸）、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の着香剤、および１種またはそれ以上の甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）で懸濁することにより、処方され得る。この油性懸濁液はまた、増粘剤（ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味料（例えば、上で並べたもの）および着香剤を、口当たりがいい経口処方物を提供するために、添加し得る。これらの組成物を、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により、保存し得る。
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適切な本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の防腐剤と共に混合して、この活性成分を含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で開示したものにより、例示される。別の賦形剤（例えば、甘味料、着香剤および着色剤）もまた、存在し得る。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形状であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、液状パラフィン）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、例えば、天然に生じるゴム（例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に生じるホスファチド（例えば、大豆レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））であり得る。この乳濁液はまた、甘味料および着香剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。このような処方物また、緩和薬、防腐剤、着香剤または着色剤を含有し得る。
本発明の医薬組成物はまた、無菌の注射可能処方物（例えば、無菌の注射可能水性または油性懸濁液）の形状であり得る。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知方法に従って、処方され得る。この無菌の注射可能処方物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る適切な賦形剤および溶媒のうちには、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油が通常使用され得る。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドがある。それに加えて、注射可能物の調製には、脂肪酸（例えば、オレイン酸）もまた、同様に使用され得る。
単回投薬量を生じるためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。例えば、ヒトへの経口投与向けの時間放出処方物は、約１〜１０００ｍｇの活性物質（これは、適切な好都合な量のキャリア物質（これは、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る）と配合した）を含有し得る。この医薬組成物は、投与のために、簡単に測定できる量を提供するように調製できる。例えば、静脈注入向けの水溶液は、適切な容量の注入が約３０ｍＬ／ｈｒの速度で起こり得るように、溶液１ミリリットルあたり、約３〜約５００μｇの活性成分を含有し得る。
目に投与するのに適切な処方物としては、点眼剤が挙げられ、ここで、その活性成分は、適切なキャリア（特に、活性成分の水性溶媒）に溶解または懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中にて、０．５〜２０重量％、有利には、０．５〜１０重量％、特に、約１．５重量％の濃度で、存在している。
口に局所投与するのに適切な処方物には、薬用ドロップ（これは、味付け基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含有する）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含有する）およびうがい薬（これは、適切な液体キャリア中に活性成分を含有する）が挙げられる。
直腸投与用の処方物は、適切な基剤（これは、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含有する）を用いて、坐剤として提供され得る。
肺内投与または鼻内投与するのに適切な処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロン（０．１ミクロンと５００ミクロンの間の範囲でミクロン数を増加させた粒径（例えば、０．５、１、３０、３５ミクロンなど）を含めて）の範囲の粒径を有し、これは、鼻孔を通って急速に吸入することにより、または肺胞嚢に達するように口を通って吸入することにより、投与される。適切な処方物には、この活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは無水粉末投与するのに適切な処方物は、通常の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、下記のウイルス感染の治療または予防で従来使用されていた化合物）と共に、送達され得る。
膣内投与に適切な処方物には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧処方物が挙げられ、これらは、この活性成分に加えて、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。
非経口投与するのに適切な処方物には、水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられ、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質（これは、この処方物を目的レシピエントの血液と等張性にする）；および水性および非水性無菌懸濁液（これは、懸濁剤および増粘剤を含み得る）を含有し得る。
これらの処方物は、単一用量または複数用量の容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）で提供され、そして凍結乾燥状態で保存され、これは、使用直前に、無菌液状キャリア（例えば、注射用の水）を加えることだけが必要である。即席注射溶液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位剤形には、本明細書中で先に引用したように、毎日用量または単位毎日副用量の活性成分またはそれらの適切な一部を含有するものがある。
上で特に言及した成分に加えて、本発明の処方物は、当該種類の処方物に関して当該技術分野で通常の他の薬剤を含有し得、例えば、経口投与するのに適切なものは、香味料を含有し得ることが理解できるはずである。
本発明は、さらに、獣医学組成物を提供し、この組成物は、その獣医学キャリアと共に、上で定義した少なくとも１種の活性成分を含有する。
獣医学キャリアとは、この組成物を投与する目的に有用な物質であり、これは、固形、液状または気体物質であり、それ以外は、獣医学分野で不活性または受容可能であり、この活性成分と相溶性である。これらの獣医学組成物は、経口的、非経口的、または任意の他の望ましい経路により、投与され得る。
本発明の化合物はまた、少ない頻度の投薬を可能にするかまたは活性成分の薬物動態または毒性プロフィールを向上させるように、活性成分の徐放を提供するのに処方される。従って、本発明はまた、徐放用に処方された１種またはそれ以上の本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
活性成分の有効用量は、少なくとも、治療する病気の性質、毒性、その化合物を予防的（低用量）にまたは能動的なウイルス感染に対して使用するかどうか、送達方法、および医薬処方物に依存しており、そして通常の用量評価研究を使用する臨床医により、決定される。それは、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日であると予想できる。典型的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０１〜約５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０５〜約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。例えば、約７０ｋｇの体重の成人の毎日候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇと５００ｍｇの間の範囲であり、そして単一用量または複数用量の形態をとり得る。
（投与経路）
本発明の１種またはそれ以上の化合物（本明細書中では、活性成分と呼んでいる）は、治療する病気に適切な任意の経路により、投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含めて）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めて）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変わり得ることが理解できる。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口投薬できることにある。
（併用療法）
本発明の活性成分はまた、他の活性成分と併用される。このような組み合わせは、治療する病気、成分の相互反応性および配合の薬理特性に基づいて、選択される。例えば、ウイルス感染を治療するとき、本発明の組成物は、ウイルス感染を治療するのに有効な他の薬剤（例えば、他の抗ウイルス薬）と併用できる。
患者に同時投与または逐次投与するために、単一剤形で、本発明の任意の化合物と１種またはそれ以上の他の活性成分とを混ぜ合わせることも可能である。この併用療法は、同時または逐次レジメンで、投与され得る。逐次投与するとき、その組み合わせは、１回またはそれ以上で、投与され得る。
この併用療法は、「相乗作用」および「相乗効果」、すなわち、それらの活性成分を併用したときに化合物を別々に使用することから生じる効果の和よりも高い効果を提供し得る。相乗効果は、これらの活性成分が以下であるとき、達成され得る：（１）混ぜ合わせた処方物において、共に処方され同時に投与または送達されるとき；（２）別々の処方物として、交互にまたは並行して送達されるとき；または（３）一部の他のレジメンによる。交互療法で送達するとき、これらの化合物を逐次（例えば、別の錠剤、丸薬またはカプセル剤）または別の注射器で異なる注射により投与または送達するとき、達成され得る。一般に、交互療法中にて、各活性成分の有効投薬量は、逐次（すなわち、順次）投与されるのに対して、併用療法では、２種またはそれ以上の有効成分が共に投与される。
（本発明の化合物の代謝物）
本明細書中で記述した化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内である。このような産物は、例えば、主に酵素プロセスを原因として、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物が生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより産生される化合物を包含する。このような産物は、典型的には、本発明の放射標識（例えば、Ｃ１４またはＨ３）化合物を調製し、それを動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に検出可能用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより高い用量）で非経口的に投与することにより、代謝を起こすのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を与え、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することにより、同定される。これらの産物は、それらが標識される（他のものは、代謝物内に残存しているエピトープを結合できる抗体を使用することにより、単離される）ので、容易に単離される。その代謝物の構造は、通常の様式（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析）により、決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬剤代謝物研究と同じ様式で、行われる。この変換産物は、インビボで見出されない限り、それ自身の抗ウイルス活性を有しないとしても、本発明の化合物を治療的に投薬する診断アッセイで有用である。
代理胃腸分泌における化合物の安定性を決定する方策および方法は、公知である。化合物は、本明細書中では、３７℃で１時間インキュベーションした際、代理腸液または胃液中にて、保護基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合、胃腸管で安定であると規定される。これらの化合物が胃腸管で安定であるからといって、インビボで加水分解できないという意味ではないことに注目せよ。本発明のホスホネートプロドラッグは、典型的には、消化器系で安定であるが、消化管腔、肝臓または他の代謝器官、または一般細胞内にて、その親薬剤に実質的に加水分解される。
（抗ウイルス活性）
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、公知の標準的スクリーニングプロトコルを使用して測定され得る。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的プロトコルを使用した細胞培養アッセイにて測定され得る。
（抗ウイルス細胞培養アッセイ）
このアッセイは、試験インヒビターの存在下または非存在下でのウイルス感染細胞の生存度の比色検出による抗ウイルス効果の定量化に基づく。化合物に誘導された細胞死は、代謝基質２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド（ＸＴＴ）を使用して決定され、この代謝基質は、インタクトな細胞によって、Ｗｅｉｓｌｏｗ ＯＳ、Ｋｉｓｅｒ Ｒ、Ｆｉｎｅ ＤＬ、Ｂａｄｅｒ Ｊ、Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ ＲＨおよびＢｏｙｄ ＭＲ（１９８９） Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ８１、５７７に記載される特異的な吸収特性を有する産物に変換される。
（ＥＣ５０の決定のためのアッセイプロトコル）
１．５％ウシ胎仔血清および抗生物質を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地でＭＴ２細胞を維持する。
２．０．０１に等しい感染多重度に相当するウイルス接種材料を用いて、３７℃で３時間ウイルス薬剤で細胞を感染させる。
３．感染させた細胞を９６ウェルプレートに分配（１００μｌ／ウェル中２０，０００細胞）し、種々の濃度の試験インヒビターを三連で添加する（培養培地中１００μｌ／ウェル）。未処理の感染細胞および未処理の擬似感染コントロール細胞を含む。
４．細胞を、３７℃で５日間インキュベートする。
５．リン酸緩衝化生理食塩水ｐＨ７．４中２ｍｇ／ｍｌの濃度で、化合物溶液（アッセイプレートあたり６ｍｌ）を調製する。この溶液を水浴中、５５℃で５分間加熱する。６ｍｌのＸＴＴ溶液あたり５０μｌのＮ−メチルフェナゾニウムメタンスルフェート（５μｇ／ｍｌ）を添加する。
６．アッセイプレート上の各ウェルから１００μｌの培地を取り除く。
７．ウェルあたり１００μｌのＸＴＴ基質溶液を添加し、ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で４５〜６０分間インキュベートする。
８．ウイルスを不活性化するために、ウェルあたり２０μｌの２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を添加する。
９．６５０ｎｍでのバックグラウンド吸光度を引いて、４５０ｎｍでの吸光度を読み取る。
１０．未処理コントロールに対する百分率吸光度をプロットし、感染細胞の５０％保護を生じる薬物濃度としてのＥＣ５０値を推定する。
本発明の化合物の細胞毒性は、以下の一般的プロトコルを使用して決定され得る。
（細胞毒性細胞培養アッセイ（ＣＣ５０の決定））
このアッセイは、代謝基質を使用した試験化合物の細胞毒性効果の評価に基づく。
（ＣＣ５０の決定のためのアッセイプロトコル）
１．５％ウシ胎仔血清および抗生物質を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地でＭＴ２細胞を維持する。
２．細胞を９６ウェルプレートに分配（ウェルあたり１００μｌ培地中２０，０００細胞）し、種々の濃度の試験化合物を三連で添加する（１００μｌ／ウェル）。未処理のコントロールを含む。
３．細胞を、３７℃で５日間インキュベートする。
４．暗黒下で、リン酸緩衝化生理食塩水ｐＨ７．４中２ｍｇ／ｍｌの濃度でＸＴＴ溶液（アッセイプレートあたり６ｍｌ）を調製する。この溶液を、水浴中で５５℃で５分間加熱する。６ｍｌのＸＴＴ溶液あたり５０μｌのＮ−メチルフェナゾニウムメタンスルフェート（５μｇ／ｍｌ）を添加する。
５．アッセイプレート上の各ウェルから１００μｌの培地を取り除き、ウェルあたり１００μｌのＸＴＴ基質溶液を添加する。ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で４５〜６０分間インキュベートする。
６．ＸＴＴの代謝による変換を停止するために、ウェルあたり２０μｌの２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を添加する。
７．６５０ｎｍでのバックグラウンドを引いて、４５０ｎｍでの吸光度を読み取る。
８．未処理コントロールに対する百分率吸光度をプロットし、細胞増殖の５０％阻害を生じる薬物濃度としてのＣＣ５０値を推定する。吸光度を細胞増殖に直接的に比例するとみなす。
（本発明の化合物を製造する代表的な方法）
本発明はまた、本発明の組成物を製造する方法に関する。これらの組成物は、適用可能な有機合成技術のいずれかにより、調製される。このような技術の多くは、当該技術分野で周知である。しかしながら、これらの公知技術の多くは、以下の文献で詳しく述べられている：「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ ａｎｄ Ｌｅｒｏｙ Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ」、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５），「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ ９ Ｖｏｌｕｍｅｓ」、Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３年に印刷）。
本発明の組成物を調製する多数の代表的な方法は、以下で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−１００℃〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含有する層を分離することからなる。
酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度（０℃〜−１００℃）もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（これは、平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（これは、動力学的に制御した反応で一般的である）のいずれかであり得る。
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。
（スキームおよび実施例）
これらの代表的な方法の一般的な局面は、以下および実施例で記述する。以下のプロセスの生成物の各々は、引き続いたプロセスでそれを使用する前に、必要に応じて、分離、単離および／または精製される。
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−１００℃〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含有する層を分離することからなる。
酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、典型的に、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度（０℃〜−１００℃）もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（これは、平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（これは、動力学的に制御した反応で一般的である）のいずれかであり得る。
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。
「処理された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、化学合成操作に関連して使用するとき、接触すること、混合すること、反応させること、接触を起こす、および１種またはそれ以上の化学要素が１種またはそれ以上の他の化学要素に変換するような様式で処理されることを示す当該技術分野で通例の他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する」ことが、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触すること」、「化合物１を化合物２と反応すること」、および化合物１を化合物２で「処理し」「反応し」「反応させる」などを合理的に示す有機合成の技術分野で通例の他の表現と同義であることを意味する。例えば、処理するとは、有機化学物質を反応させる通常の合理的な様式を意味する。特に明記しない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には、０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には、−７８℃〜１５０℃、さらに典型的には、−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には、０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応には空気、酸素または水に感受性の反応にはアルゴン）などが意図されている。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知見は、所定プロセスで「処理する」条件および装置を選択する際に、使用される。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知見に基づいて、記述したプロセスの化学反応をうまく実行することが合理的に予想される条件および装置を選択する。
上記および実施例の代表的なスキーム（以下、「代表的スキーム」と呼ぶ）の各々を改良すると、生成される特定の代表的な物質の種々の類似物が得られる。有機合成の適切な方法を記述している上記引用は、このような変更に適用可能である。
代表的スキームの各々では、互いからおよび／または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望生成物は、当該技術分野で通例の技術により、所望程度の均一性になるまで、分離および／または精製（以下、分離と呼ぶ）される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、多数の方法が挙げられ得、これには、例えば、以下が挙げられる：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術。
別の種類の分離方法には、所望生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかそれらを分離可能にする試薬で混合物を処理することが挙げられる。このような試薬には、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など）が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合に酸、酸性物質の場合に塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
適切な分離方法の選択は、関与している物質の性質に依存している。例えば、沸点、および蒸留および昇華の際の分子量、クロマトグラフィーの際の極性官能基の存在または不存在、多相抽出の際の酸性媒体および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成し易い技術を適用する。
立体異性体を実質的に含まない単一異性体（例えば、鏡像異性体）は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、そのラセミ混合物の分割により、得られ得る。（「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（１９６２）ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含めた任意の適切な方法により、分離され単離できる：（１）キラル化合物を使ったイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を使ったジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件下での実質的に純粋または富化立体異性体の直接的な分離。
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応により形成できる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離するように誘発され得る。これらの光学異性体をアミノ化合物から分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸）を加えると、これらのジアステレオマー塩が形成できる。
あるいは、方法（２）により、分割する基質は、キラル化合物の鏡像異性体と反応されて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させることに続いて、これらのジアステレオマーを分離し加水分解して遊離の鏡像異性的に濃縮したキサンテンを得ることにより、形成できる。光学純度を決定する方法は、塩基またはＭｏｓｈｅｒエステル、そのラセミ混合物の酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の存在下にて、キラルエステル（例えば、メンチルエステル（例えば、（−）メンチルクロロホルメート））を製造する工程、および２種のアトロプ異性体状ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルで分析する工程を包含する。アトロプ化合物の安定なジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィーに続いてアトロプ異性体状ナフチル−イソキノリンを分離する方法により、分離され単離できる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、分離できる（「Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。濃縮または精製した鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するのに使用される方法（例えば、旋光度および円二色性）により、識別できる。
（実施例一般セクション）
本発明の化合物を調製する多数の代表的な方法は、本明細書中、例えば、以下の実施例で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物を調製するための中間体として、使用できる。例えば、本発明の種々のホスホネート化合物の相互変換を以下で説明する。
（ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）およびＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の相互変換）
以下のスキーム３２〜３８では、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２（ここで、Ｒ１基は、同一または異なり得る）のホスホネートエステルの調製を描写した。ホスホネートエステルまたはその前駆体に結合したＲ１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキームＳ３２で図示している。スキーム３２のＲ基は、本発明の化合物またはそれらの前駆体にいずれかにおいて、下部構造（すなわち、薬剤「足場」）を表わし、そこに、置換基であるリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２が結合している。ホスホネート相互変換を行う合成経路にて、Ｒ内の特定の官能基は、保護され得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ１の性質、およびホスホネート基が結合される基質の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。
一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールと、対応する活性化ホスホネート求電子前駆体とをカップリングすることにより達成される。例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシへのクロロホスホネートの付加は、ヌクレオシドホスホン酸モノエステルを調製する周知方法である。この活性化前駆体は、いくつかの周知方法により、調製され得る。これらのプロドラッグを合成するのに有用なクロロホスホネートは、置換１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホランの酸化により、製造され（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）、これは、置換基ジオールと三塩化リンとの反応により、得られる。あるいは、このクロロホスホネート試薬は、置換１，３−ジオールをオキシ塩化リンで処理することにより、製造される（Ｐａｔｏｉｓら、（１９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状ホスファイト（これは、順に、クロロホスホランまたはホスホロアミデート中間体のいずれかから製造できる）から、インサイチュで生成され得る（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇ，ら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．，３７：７７１−７７４）。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製したホスホロフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製において、前駆体として作用し得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．，２９：５７６３−６６）。
本発明のホスホネートプロドラッグはまた、光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７：６３３１）により、その遊離酸から調製され得、また、他の酸カップリング試薬から調製され得、これらには、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら、（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら、（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３４：６７４３）が挙げられるが、これらに限定されない。
ハロゲン化アリールは、ホスファイト誘導体とのＮｉ＋２触媒反応を受けて、ホスホン酸アリール含有化合物が得られる（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）。ホスホネートはまた、パラジウム触媒の存在下にて、芳香族トリフレートを使用して、このクロロホスホネートから調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら、（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら、（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７２６）。別の方法では、ホスホン酸アリールエステルは、アニオン転位条件下にて、リン酸アリールから調製される（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら、（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６９１）。環状ホスホン酸アルキルのアルカリ金属誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーの一般的な合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。上述の方法はまた、そのＷ５基が複素環である化合物に拡大できる。ホスホネートの環状−１，３−プロパニルプロドラッグはまた、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、カップリング試薬（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を使用して、ホスホン二酸および置換プロパン−１，３−ジオールから合成される。１，３−ジイソプロピルカルボジイミドのような他のカルボジイミドベースのカップリング試薬または水溶性試薬である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）もまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成に利用できる。
ホスホネートジエステルＳ３２．１の対応するホスホネートモノエステルＳ３２．２への変換（スキーム３２、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アラルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物Ｓ３２．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で、実行される。ジエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステルＳ３２．２への変換は、エステルＳ３２．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７３）３８：３２２４で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ１がアルケニルであるモノエステルＳ３２．２に変換できる。
ホスホネートジエステルＳ３２．１またはホスホネートモノエステルＳ３２．２の対応するホスホン酸Ｓ３２．３（スキーム３２、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，（１９７９）７３９，で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アラルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸Ｓ３２．３に変換できる。ホスホネートモノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，（１９８５）６８：６１８で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸Ｓ３２．３に変換できる。ホスホネートエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９５９）２４：４３４，で記述されている。ホスホネートエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，（１９５６）７８：２３３６に記述されている。
ホスホネートモノエステルＳ３２．２のホスホネートジエステルＳ３２．１への変換（スキーム３２、反応４）（ここで、新たに導入したＲ１基は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル（例えば、クロロエチル）またはアラルキルである）は、カップリング剤の存在下にて、基質Ｓ３２．２がヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。典型的には、第二ホスホネートエステル基は、最初に導入されたホスホネートエステル基とは異なり、すなわち、Ｒ１に続いてＲ２が導入され、ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル（例えば、クロロエチル）またはアラルキルであり（スキーム３２、反応４ａ）、それにより、Ｓ３２．２は、Ｓ３２．１ａに変換される。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３２．２のジエステルＳ３２．１への変換は、上記のように、光延反応を使用することにより、行われる（スキーム７）。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３２．２は、ホスホネートジエステルＳ３２．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ１基は、アルケニルまたはアラルキルであり、ここで、Ｒ１は、アルケニルまたはアラルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換される。第一段階では、ホスホネートモノエステルＳ３２．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物ＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物であるＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステルＳ３２．１が得られる。
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２ Ｓ３２．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステルＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）（スキーム３２、反応５）に変換できる。ホスホン酸ジアルキルは、以下の方法に従って、調製され得る：Ｑｕａｓｔら（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２６１；ＵＳ ５６６３１５９。
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２ Ｓ３２．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２ Ｓ３２．１（スキーム３２、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．３は、ピリジン中にて、約７０℃で、例えば、およびジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アリールである）に変換できる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステルＳ３２．１が得られる。
（スキーム３２）
Figure 0005069463
 （ホスホネートカルバメートの調製）
ホスホン酸エステルは、カルバメート結合を含有し得る。カルバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆおよびＯｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆで記述されている。そのカルバモイル基は、Ｅｌｌｉｓ，ＵＳ ２００２／０１０３３７８ Ａ１ ａｎｄ Ｈａｊｉｍａ，ＵＳ ６０１８０４９の教示を含めて、当該技術分野で公知の方法に従って、水酸基の反応により、形成され得る。
スキーム３３は、このカルバメート結合を合成する種々の方法を図示している。スキーム３３で示すように、カルバメートを生成する一般的な反応では、アルコールＳ３３．１は、本明細書中で記述したようにして、活性化誘導体Ｓ３３．２に変換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾイルなど）である。次いで、活性化誘導体Ｓ３３．２は、アミンＳ３３．３と反応されて、カルバメート生成物Ｓ３３．４が得られる。スキーム３３の例１〜７は、この一般的な反応を行う方法を描写している。例８〜１０は、カルバメートを調製する代替的な方法を図示している。
スキーム３３、例１は、アルコールＳ３３．５のクロロホルム誘導体を使用するカルバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールＳ３３．５は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記述されているように、不活性溶媒（例えば、トルエン）中にて、約０℃で、ホスゲンと反応されるか、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８で記述されているように、同等な試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と反応されて、クロロホルメートＳ３３．６が得られる。次いで、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下にて、アミン成分Ｓ３３．３と反応されて、カルバメートＳ３３．７が得られる。例えば、クロロホルミル化合物Ｓ３３．６は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５で記述されているように、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水酸化ナトリウム水溶液の存在下にて、アミンＳ３３．３と反応されて、カルバメートＳ３３．７が得られる。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下にて、実行される。
スキーム３３、例２は、クロロホルメート化合物Ｓ３３．６とイミダゾールとの反応でイミダゾリドＳ３３．８を生成することを描写している。次いで、このイミダゾリド生成物は、アミンＳ３３．３と反応されて、カルバメートＳ３３．７が得られる。このイミダゾリドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、０℃で、実行され、このカルバメートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７で記述されているように、類似の溶媒中にて、室温で、必要に応じて、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下にて、行われる。
スキーム３３、例３は、クロロホルメートＳ３３．６と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとの反応により混合炭酸エステルＳ３３．１０を得ることを描写している。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中で、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下にて、行われる。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム３３で示された化合物Ｓ３３．１９〜Ｓ３３．２４および類似化合物の群から選択される。例えば、もし、成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンゾトリアゾールＳ３３．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０またはペンタクロロフェノールＳ３３．２１であるなら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６で記述されているように、エーテル性溶媒中で、ジシクロヘキシルアミンの存在下にて、このクロロホルメートとヒドロキシル化合物との反応により、混合したカーボネートＳ３３．１０が得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノールＳ３３．２２または２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３である類似の反応は、Ｓｙｎ．，１９８６，３０３，およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５で記述されているように、エーテル性溶媒中で、トリエチルアミンの存在下にて、実行される。
スキーム３３、例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾールＳ３３．８を使用するカルバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールＳ３３．５は、等モル量のカルボニルジイミダゾールＳ３３．１１と反応されて、中間体Ｓ３３．８を調製する。この反応は、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中にて、行われる。次いで、アシルオキシイミダゾールＳ３３．８は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバメートＳ３３．７が得られる。この反応は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７で記述されているように、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて実行されて、カルバメートＳ３３．７が得られる。
スキーム３３、例５は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾールＳ３３．１３によるカルバメートの調製を図示している。この手順では、アルコールＲＯＨは、室温で、等モル量のベンゾトリアゾールカルボニルクロライドＳ３３．１２と反応されて、アルコキシカルボニル生成物Ｓ３３．１３が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４で記述されているように、有機溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン）中で、第三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、実行される。次いで、その生成物は、アミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバメートＳ３３．７が得られる。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４で記述されているように、トルエンまたはエタノール中にて、室温〜約８０℃で、行われる。
スキーム３３、例６は、カルバメートの調製を図示しており、ここで、カーボネート（Ｒ”Ｏ）２ＣＯ Ｓ３３．１４は、アルコールＳ３３．５と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニル中間体Ｓ３３．１５が得られる。次いで、後者の試薬は、アミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバメートＳ３３．７が得られる。試薬Ｓ３３．１５がヒドロキシベンゾトリアゾールＳ３３．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８で記述されている；試薬Ｓ３３．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１で記述されている；試薬Ｓ３３．１５が２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１で記述されている；試薬Ｓ３３．１５が４−ニトロフェノールＳ３３．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３で記述されている。等モル量のアルコールＲＯＨとカーボネートＳ３３．１４との間の反応は、不活性有機溶媒中にて、室温で、行われる。
スキーム３３、例７は、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６からのカルバメートの調製を図示している。この手順では、クロロギ酸アルキルＳ３３．６は、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応されて、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６が得られる。次いで、後者の化合物は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバメートＳ３３．７が得られる。この反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４で記述されているように、室温で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中にて、行われる。
スキーム３３、例８は、アルコールＲＯＨとアミンＳ３３．１７のクロロホルミル誘導体との間の反応によるカルバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７で記述されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、混ぜ合わされて、カルバメートＳ３３．７が得られる。
スキーム３３、例９は、アルコールＲＯＨ とイソシアネートＳ３３．１８との間の反応によるカルバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５で記述されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタンなど）中にて、混ぜ合わせされて、カルバメートＳ３３．７が得られる。
スキーム３３、例１０は、アルコールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ２との間の反応によるカルバメートの調製を図示している。この手順（これは、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３で記述されている）では、反応物は、室温で、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下にて、混ぜ合わされる。その溶液に一酸化炭素が通され、反応が進行して、カルバメートＳ３３．７が得られる。
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 （カルボアルコキシ置換ホスホネートビスアミデート、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製）
ホスホン酸をアミデートおよびエステルに変換する多数の方法が利用可能である。１群の方法では、このホスホン酸は、単離し活性化した中間体（例えば、塩化ホスホリル）に変換されるか、またはアミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにその場で活性化されるか、いずれかである。
ホスホン酸の塩化ホスホリルへの変換は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化チオニルと反応させることにより、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３２５１またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化オキサリルと反応させることにより、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、五塩化リンと反応させることにより、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、塩基の存在下にて、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、これらのアミデートまたはエステル生成物が得られる。
ホスホン酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化スルホニルオキシ誘導体は、ホスホン酸と塩化トリクロロメチルスルホニルとを反応させることにより、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９６）７８５７またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：６６３で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルと反応させることにより、得られる。活性化されたスルホニルオキシ誘導体は、次いで、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステルが得られる。
あるいは、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、ジイミドカップリング剤の存在下にて、混ぜ合わせられる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホン酸アミデートおよびエステルの調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９８７）５２：２７９２で記述されている。ホスホン酸を活性化およびカップリングするためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（２００１）４２：８８４１またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５で記述されている。
ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するための多数の追加カップリング試薬が記述されている。これらの試薬には、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、およびＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０：３８４２で記述されている）、メシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）（これらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）３９：４９５８で記述されている）、ジフェニルホスホリルアジド（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）４９：１１５８で記述されている）、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：１０１３で記述されている）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）（これは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（１９９６）３７：３９９７で記述されている）、２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナン（これは、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９５，１４，８７１で記述されている）、およびクロロリン酸ジフェニル（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５で記述されている）が挙げられる。
ホスホン酸は、光延反応により、アミデートおよびエステルに変換され、ここで、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わされる。その手順は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，６４３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている。
ホスホン酸エステルはまた、適切な塩基の存在下にて、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応により、得られる。この方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，Ｉ，１９９３，１９，２３０３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１で記述されている。
スキーム３４〜３７は、ホスホネートエステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホンビスアミデート（スキーム３４）、ホスホンアミデート（スキーム３５）、ホスホネートモノエステル（スキーム３６）およびホスホネートジエステル（スキーム３７）への変換を図示している。スキーム３８は、ゲミ−ジアルキルアミノホスホネート試薬の合成を図示している。
スキーム３４は、ホスホネートジエステルＳ３４．１をホスホンビスアミデートＳ３４．５に変換する種々の方法を図示している。ジエステルＳ３４．１（これは、先に記述したようにして、調製した）は、モノエステルＳ３４．２またはホスホン酸Ｓ３４．６のいずれかに加水分解される。これらの変換に使用される方法は、上で記述されている。モノエステルＳ３４．２は、アミノエステルＳ３４．９と反応させることにより、モノアミデートＳ３４．３に変換され、ここで、Ｒ２基は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ４ｂ基は、二価アルキレン部分（例えば、ＣＨＣＨ３、ＣＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）など）、または天然または改変アミノ酸で存在している側鎖基である；そしてＲ５ｂ基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチル）；Ｃ６〜Ｃ２０アリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル）；またはＣ６〜Ｃ２０アリールアルキル（例えば、ベンジルまたはベンズヒドリル）である。これらの反応物は、必要に応じて、活性化剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下にて、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９５７）７９：３５７５で記述されているように、カップリング剤（例えば、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド））の存在下で、混ぜ合わされて、アミデート生成物Ｓ３４．３が得られる。このアミデート形成反応はまた、ＢＯＰ（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０：５２１４で記述されている）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰ、およびアミドおよびエステルの調製に使用される類似のカップリング剤のようなカップリング剤の存在下にて、行われる。あるいは、反応物Ｓ３４．２およびＳ３４．９は、光延反応により、モノアミデートＳ３４．３に変換される。光延反応によるアミデートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：２７４２で記述されている。これらの反応物の等モル量は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせられる。そのように得られたモノアミデートエステルＳ３４．３は、次いで、アミデートホスホン酸Ｓ３４．４に変換される。この加水分解反応に使用される条件は、先に記述したように、Ｒ１基の性質に依存している。ホスホン酸アミデートＳ３４．４は、次いで、上記のように、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．５が得られ、ここで、それらのアミノ置換基は、同一でも異なっていてもよい。あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６は、２種の異なるアミノエステル試薬（すなわち、Ｒ２，Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．９）で同時に処理され得る。得られたビスアミデート生成物Ｓ３４．５の混合物は、次いで、例えば、クロマトグラフィーにより、分離可能であり得る。
Figure 0005069463
 この手順の一例は、スキーム３４、例１で示す。この手順では、ホスホン酸ジベンジルＳ３４．１４は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６で記述されているように、トルエン中にて、還流状態で、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と反応されて、ホスホン酸モノベンジルＳ３４．１５が得られる。次いで、その生成物は、ピリジン中にて、等モル量のアラニン酸エチルＳ３４．１６およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミデート生成物Ｓ３４．１７が得られる。次いで、ベンジル基が、例えば、パラジウム触媒上での水素化分解によって除去されて、モノ酸生成物Ｓ３４．１８が得られ、これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０（２３）：３８４２に従って、不安定にされ得る。次いで、この化合物Ｓ３４．１８は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されているように、光延反応にて、ロイシン酸エチルＳ３４．１９、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２０が得られる。
上記手順を使用するが、ロイシン酸エチルＳ３４．１９またはアラニン酸エチルＳ３４．１６に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６は、上記カップリング反応を使用することにより、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。この反応は、１段階（この場合、生成物Ｓ３４．５に存在している窒素関連置換基は、同一である）または２段階（この場合、この窒素関連置換基は、異なり得る）で実行される。
この方法の一例は、スキーム３４、例２で示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３で記述されているように、ピリジン溶液中にて、過剰のフェニルアラニン酸エチルＳ３４．２１およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２２が得られる。
上記手順を使用するが、フェニルアラニン酸エチルに代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
さらに別の例として、ホスホン酸Ｓ３４．６は、モノまたはビス−活性誘導体Ｓ３４．７に変換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなど）である。ホスホン酸の塩化物Ｓ３４．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応により、行われる。ホスホン酸のモノイミダゾリドＳ３４．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への変換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されている。あるいは、このホスホン酸は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、活性化される。活性化された生成物は、次いで、塩基の存在下にて、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、ビスアミデートＳ３４．５が得られる。この反応は、１段階（この場合、生成物Ｓ３４．５に存在している窒素置換基は、同一である）または中間体Ｓ３４．１１を介した２段階（この場合、この窒素置換基は、異なり得る）で実行される。
これらの方法の例は、スキーム３４、例３および５で示す。スキーム３４、例３で図示した手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３で記述されているように、１０モル当量の塩化チオニルと反応されて、ジクロロ化合物Ｓ３４．２３が得られる。この生成物は、次いで、還流温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、セリン酸ブチルＳ３４．２４と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２５が得られる。
上記手順を使用するが、セリン酸ブチルＳ３４．２４に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
スキーム３４、例５で図示した手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリドＳ３４．３２が得られる。この生成物は、次いで、室温で、アセトニトリル溶液中にて、１モル当量のアラニン酸エチルＳ３４．３３と反応されて、一置換生成物Ｓ３４．３４が得られる。後者の化合物は、次いで、カルボニルジイミダゾールと反応されて、活性化中間体Ｓ３４．３５が生成し、この生成物は、次いで、同じ条件下にて、Ｎ−メチルアラニン酸エチルＳ３４．３３ａと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３６が得られる。
上記手順を使用するが、アラニン酸エチルＳ３４．３３またはＮ−メチルアラニン酸エチルＳ３４．３３ａに代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
中間体モノアミデートＳ３４．３はまた、上記手順を使用して、まず、モノエステルを活性化誘導体Ｓ３４．８（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリルなど））に変換することにより、モノエステルＳ３４．２から調製される。生成物Ｓ３４．８は、次いで、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、中間体モノアミデート生成物Ｓ３４．３が得られる。後者の化合物は、次いで、上記のように、そのＲ１基を除去することにより、そして、その生成物をアミノエステルＳ３４．９とカップリングすることにより、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。
この手順の一例（ここで、そのホスホン酸は、クロロ誘導体Ｓ３４．２６に変換することにより、活性化される）は、スキーム３４、例４で示されている。この手順では、ホスホン酸モノベンジルエステルＳ３４．１５は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，１９９４，３５，４０９７で記述されているように、ジクロロメタン中にて、塩化チオニルと反応されて、塩化ホスホリルＳ３４．２６が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、室温で、１モル当量の３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３４．２７と反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３４．２８が得られる。後者の化合物は、酢酸エチル中にて、炭素上５％パラジウム触媒で水素化されて、モノ酸生成物Ｓ３４．２９が得られる。この生成物は、テトラヒドロフラン中にて、等モル量のアラニン酸ブチルＳ３４．３０、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミンとの光延カップリング手順を受けて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３１が得られる。
上記手順を使用するが、３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３４．２７またはアラニン酸ブチルＳ３４．３０に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
活性化ホスホン酸誘導体Ｓ３４．７はまた、ジアミノ化合物Ｓ３４．１０を介して、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。アンモニアとの反応による活性化ホスホン酸誘導体（例えば、塩化ホスホリル）の対応するアミノアナログＳ３４．１０への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ著、Ｗｉｌｅｙ，１９７６で記述されている。ジアミノ化合物Ｓ３４．１０は、次いで、高温にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、４，４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または炭酸カリウム）の存在下にて、ハロエステルＳ３４．１２（Ｈａｌ＝ハロゲン、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と反応されて、ビスアミデートＳ３４．５が得られる。あるいは、Ｓ３４．６は、２種の異なるアミノエステル試薬（すなわち、Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．１２）で同時に処理され得る。次いで、得られたビスアミデート生成物Ｓ３４．５の混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、分離可能であり得る。
この手順の一例は、スキーム３４、例６で示す。この方法では、ジクロロホスホネートＳ３４．２３は、アンモニアと反応されて、ジアミドＳ３４．３７が得られる。この反応は、還流温度で、水溶液、水性アルコール溶液またはアルコール溶液中にて、実行される。得られたジアミノ化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中にて、約１５０℃で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、２モル当量の２−ブロモ−３−メチル酪酸エチルＳ３４．３８と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３９が得られる。
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−メチル酪酸エチルＳ３４．３８に代えて、異なるハロエステルＳ３４．１２を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
スキーム３４で示した手順はまた、ビスアミデートの調製にも適用でき、ここで、そのアミノエステル部分は、異なる官能基を取り込む。スキーム３４、例７は、チロシンから誘導したビスアミデートの調製を図示している。この手順では、モノイミダゾリドＳ３４．３２は、例５で記述しているように、チロシン酸プロピルＳ３４．４０と反応されて、モノアミデートＳ３４．４１を生じる。この生成物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリドＳ３４．４２が得られ、この物質は、追加のモル当量のチロシン酸プロピルと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．４３を生成する。
上記手順を使用するが、チロシン酸プロピルＳ３４．４０に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。上記手順の２段階で使用されるアミノエステルは、同一または異なり得、その結果、同一または異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製される。
スキーム３５は、ホスホネートモノアミデートを調製する方法を図示している。
１手順では、ホスホネートモノエステルＳ３４．１は、スキーム３４で記述されるように、活性化誘導体Ｓ３４．８に変換される。この化合物は、次いで、上記のように、塩基の存在下にて、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３５．１が得られる。
この手順は、スキーム３５、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニルＳ３５．７は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７で記述されているように、塩化チオニルと反応されて、クロロ生成物Ｓ３５．８が得られる。この生成物は、次いで、スキーム３４で記述されているように、アラニン酸エチルＳ３と反応されて、アミデートＳ３５．１０を生じる。
上記手順を使用するが、アラニン酸エチルＳ３５．９に代えて、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３５．１が得られる。
あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３４．１は、スキーム３４で記述されているように、アミノエステルＳ３４．９とカップリングされて、アミデートＳ３３５．１が生じる。必要なら、Ｒ１置換基は、次いで、初期開裂により変化されて、ホスホン酸Ｓ３５．２が得られる。この変換の手順は、Ｒ１基の性質に依存しており、そして上で記述されている。このホスホン酸は、次いで、アミンおよびホスホン酸のカップリングについてスキーム３４で記述した同じカップリング手順（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、光延反応など）を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨ（ここで、Ｒ３基は、アリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルなどである）との反応により、エステルアミデート生成物Ｓ３５．３に変換される。
Figure 0005069463
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 この方法の例は、スキーム３５、例２および３で示している。例２で示した順序では、ホスホン酸モノベンジルＳ３５．１１は、上記方法の１つを使用して、アラニン酸エチルとの反応により、モノアミデートＳ３５．１２に変換される。そのベンジル基は、次いで、酢酸エチル溶液中にて、炭素上５％触媒で触媒水素化することにより除去されて、ホスホン酸アミデートＳ３５．１３が得られる。その生成物は、次いで、例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１で記述されているように、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノールＳ３５．１４と反応されて、アミデートエステルＳ３５．１５が生じる。
スキーム３５、例３で示した順序では、モノアミデートＳ３５．１３は、テトラヒドロフラン溶液中にて、室温で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６とカップリングされて、アミデートエステル生成物Ｓ３５．１７が生成する。
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル生成物Ｓ３５．１２に代えて、異なるモノ酸Ｓ３５．２を使用し、また、トリフルオロエタノールＳ３５．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６に代えて、異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３５．３が得られる。
あるいは、活性化ホスホネートエステルＳ３４．８は、アンモニアと反応されて、アミデートＳ３５．４が生じる。この生成物は、次いで、スキーム３４で記述されているように、塩基の存在下にて、ハロエステルＳ３５．５と反応されて、アミデート生成物Ｓ３５．６が生成する。もし適当なら、Ｒ１基の性質は、上記手順を使用して変えられ、生成物Ｓ３５．３が得られる。この方法は、スキーム３５、例４で図示されている。この順序では、モノフェニルホスホリルクロライドＳ３５．１８は、スキーム３４で記述されているように、アンモニアと反応されて、アミノ生成物Ｓ３５．１９が生じる。この物質は、次いで、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中にて、１７０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチルＳ３５．２０および炭酸カリウムと反応されて、アミデート生成物Ｓ３５．２１が得られる。
これらの手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチルＳ３５．２０に代えて、異なるハロエステルＳ３５．５を使用して、対応する生成物Ｓ３５．６が得られる。
モノアミデート生成物Ｓ３５．３はまた、二重に活性化したホスホネート誘導体Ｓ３４．７から調製される。この手順では、その例は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９８，１，７３で記述されており、中間体Ｓ３４．７は、限定量のアミノエステルＳ３４．９と反応されて、モノ置換生成物Ｓ３４．１１が得られる。後者の化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、モノアミデートエステルＳ３５．３が生じる。
この方法は、スキーム３５、例５で図示されている。この方法では、ホスホリルジクロライドＳ３５．２２は、ジクロロメタン溶液中にて、１モル当量のＮ−メチルチロシン酸エチルＳ３５．２３およびジメチルアミノピリジンと反応されて、モノアミデートＳ３５．２４が生じる。この生成物は、次いで、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中にて、フェノールＳ３５．２５と反応されて、エステルアミデート生成物Ｓ３５．２６が生じる。
これらの手順を使用するが、Ｎ−メチルチロシン酸エチルＳ３５．２３またはフェノールＳ３５．２５に代えて、アミノエステルＳ３４．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３５．３が得られる。
Figure 0005069463
Figure 0005069463
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 スキーム３６は、カルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、それらのエステル基の１個は、カルボアルコキシ置換基を取り込む。
１手順では、ホスホネートモノエステルＳ３４．１（これは、上記のように調製した）は、上記方法の１つを使用して、ヒドロキシエステルＳ３６．１（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂ基は、スキーム３４で記述したとおりである）とカップリングされる。例えば、これらの反応物の等モル量は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９で記述されているように、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、Ｔｅｔ．，１９９９，５５，１２９９７で記述されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下で、カップリングされる。この反応は、不活性溶媒中にて、室温で、行われる。
この手順は、スキーム３６、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニルＳ３６．９は、ジクロロメタン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３６．１０とカップリングされて、ホスホネート混合ジエステルＳ３６．１１が生じる。
この手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３６．１０に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３３．１を使用して、対応する生成物Ｓ３３．２が得られる。
ホスホネートモノエステルＳ３４．１の混合ジエステルＳ３６．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３で記述されているように、ヒドロキシエステルＳ３６．１との光延カップリング反応により、達成される。この方法では、反応物３４．１およびＳ３６．１は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わされて、混合ジエステルＳ３６．２が得られる。Ｒ１置換基は、先に記述した方法を使用して、開裂により変化され、モノ酸生成物Ｓ３６．３が得られる。この生成物は、次いで、例えば、上記方法を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとカップリングされて、ジエステル生成物Ｓ３６．４が得られる。
この手順は、スキーム３６、例２で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノアリルＳ３６．１２は、テトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下にて、乳酸エチルＳ３６．１３とカップリングされて、混合ジエステルＳ３６．１４が得られる。この生成物は、アセトニトリル中で、先に記述したようにして、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応されて、そのアリル基を除去し、そしてモノ酸生成物Ｓ３６．１５が生成する。後者の化合物は、次いで、ピリジン溶液中で、室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、１モル当量の３−ヒドロキシピリジンＳ３６．１６とカップリングされて、混合ジエステルＳ３６．１７が生じる。
上記手順を使用するが、乳酸エチルＳ３６．１３または３−ヒドロキシピリジンに代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１および／または異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
混合ジエステルＳ３６．２はまた、活性化モノエステルＳ３６．５の中間体を介して、モノエステルＳ３４．１から得られる。この手順では、モノエステルＳ３４．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９で記述されているように、五塩化リンとの反応により、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されているように、ピリジン中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）との反応、または塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４で記述されているように、カルボニルジイミダゾールとの反応により、活性化化合物Ｓ３６．５に変換される。得られた活性化モノエステルは、次いで、上記のように、ヒドロキシエステルＳ３６．１と反応されて、混合ジエステルＳ３６．２が生じる。
この手順は、スキーム３６、例３で図示されている。この順序では、ホスホン酸モノフェニルＳ３６．９は、塩化ホスホリルＳ３６．１９を生成するために、アセトニトリル溶液中で、７０℃で、１０当量の塩化チオニルと反応される。この生成物は、次いで、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチルＳ３６．２０と反応されて、混合ジエステルＳ３６．２１が得られる。
上記手順を使用するが、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチルＳ３６．２０に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１を使用して、対応する生成物Ｓ３６．２が得られる。
これらの混合ホスホネートジエステルはまた、Ｒ３Ｏ基を中間体Ｓ３６．３（ここで、そのヒドロキシエステル部分は、既に組み込まれている）に取り込む代替経路により、得られる。この手順では、モノ酸中間体Ｓ３６．３は、先に記述したように、活性化誘導体Ｓ３６．６（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾールなどである））に変換される。その活性化中間体は、次いで、塩基の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．４が生じる。
この方法は、スキーム３６、例４で図示されている。この順序では、ホスホネートモノ酸Ｓ３６．２２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８で記述されているように、コリジンを含有するテトラヒドロフラン中にて、トリクロロメタンスルホニルクロライドと反応されて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物Ｓ３６．２３を生成する。この化合物は、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中にて、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４と反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２５を生じる。
上記手順を使用するが、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４に代えて、異なるアルコールＲ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
ホスホネートエステルＳ３６．４はまた、モノエステルＳ３４．１に対して実行されるアルキル化反応により、得られる。モノ酸Ｓ３４．１とハロエステルＳ３６．７との間の反応は、極性溶媒中で、塩基（例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているように、ジイソプロピルエチルアミン、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、トリエチルアミン）の存在下にて、または非極性溶媒（例えば、ベンゼン）中で、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５で記述されているように、１８−クラウン−６の存在下にて、実行される。
この方法は、スキーム３６、例５で図示されている。この手順では、モノ酸Ｓ３６．２６は、ジメチルホルムアミド中にて、８０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチルＳ３６．２７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２８が得られる。
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチルＳ３６．２７に代えて、異なるハロエステルＳ３６．７を使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
Figure 0005069463
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Figure 0005069463
Figure 0005069463
 スキーム３７は、ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、両方のエステル置換基は、カルボアルコキシ基を取り込む。
これらの化合物は、ホスホン酸Ｓ３４．６から、直接的または間接的に調製される。１代替例では、このホスホン酸は、スキーム３４〜３６で先に記述した条件（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を使用するカップリング反応）を使用して、または光延反応条件下にて、ヒドロキシエステルＳ３７．２とカップリングされて、ジエステル生成物Ｓ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られる。
この方法は、スキーム３７、例１で図示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、ピリジン中で、約７０℃で、３モル当量の乳酸ブチルＳ３７．５と反応されて、ジエステルＳ３７．６が得られる。
上記手順を使用するが、乳酸ブチルＳ３７．５に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
あるいは、ジエステルＳ３７．３は、ホスホン酸Ｓ３４．６をハロエステルＳ３７．１でアルキル化することにより、得られる。このアルキル化反応は、エステルＳ３６．４の調製についてスキーム３６で記述したようにして、実行される。
この方法は、スキーム３７、例２で図示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、ジメチルホルムアミド中にて、約８０℃で、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているようにして、過剰の３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３７．７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、ジエステルＳ３７．８が生成する。
上記手順を使用するが、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３７．７に代えて、異なるハロエステルＳ３７．１を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
ジエステルＳ３７．３はまた、このホスホン酸の活性化誘導体Ｓ３４．７をヒドロキシエステルＳ３７．２で置換する反応により、得られる。この置換反応は、極性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、スキーム３６で記述されているようにして、実行される。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下にて実行され、ジエステル生成物Ｓ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られるか、または限定量の異なるヒドロキシエステルと連続的に反応されて、ジエステルＳ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、異なる）が調製される。
これらの方法は、スキーム３７、例３および４で図示されている。例３で示されているように、ホスホリルジクロライドＳ３５．２２は、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中にて、３モル当量の３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチルＳ３７．９と反応されて、ジエステル生成物Ｓ３７．１０が得られる。
上記手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチルＳ３７．９に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
スキーム３７、例４は、等モル量のホスホリルクロライドＳ３５．２２および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルＳ３７．１１との間の置換反応によりモノエステル生成物Ｓ３７．１２が生じることを描写している。この反応は、アセトニトリル中にて、７０℃で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行われる。生成物Ｓ３７．１２は、次いで、同じ条件下にて、１モル当量の乳酸エチルＳ３７．１３と反応されて、ジエステル生成物Ｓ３７．１４が得られる。
上記手順を使用するが、２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルＳ３７．１１および乳酸エチルＳ３７．１３に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２との連続反応を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
Figure 0005069463
Figure 0005069463
 ２，２−ジメチル−２−アミノエチルホスホン酸中間体は、スキーム５の経路により、調製できる。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドをアセトンで縮合すると、スルフィニルイミンＳ３８．１１が得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１２）。Ｓ３８．１１にジメチルメチルホスホン酸リチウムを付加すると、Ｓ３８．１２が得られる。Ｓ３８．１２を酸性メタノール分解すると、アミンＳ３８．１３が得られる。アミンをＣｂｚ基で保護しメチル基を除去すると、ホスホン酸Ｓ３８．１４が生じ、これは、先に報告した方法を使用して、所望のＳ３８．１５（スキーム３８ａ）に変換できる。化合物Ｓ３８．１４の代替的な合成もまた、スキーム３８ｂで示されている。市販の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールは、文献方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，５８１３；Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．１９９７，８，８９３）に従って、アジリジンＳ３８．１６に変換される。ホスファイトをアジリジン開環すると、Ｓ３８．１７が得られる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８０，２１，１６２３）。Ｓ３８．１７を再保護すると、Ｓ３８．１４が得られる。
Figure 0005069463
 本発明は、以下の非限定的な実施例により、例示される。
（実施例１）
（式１の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。デヒドロエピアンドロステロン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈのような業者から購入される）、１６−α−ブロモデヒドロエピアンドロステロンまたは１６−β−ブロモデヒドロエピアンドロステロン（これは、Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓのような業者から購入される）は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦがあるが、これらに限定されない）中にて、一般構造１．３のアルキル化試薬の存在下にて、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３またはＮａＨがあるが、これらに限定されない）で処理できる。Ｘは脱離基（好ましくは、この場合、トリフルオロメタンスルホネートであるが、他の脱離基は使用され得、とりわけ、臭化物、ヨウ化物、塩化物、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネートが挙げられる）であることに注意する。次いで、得られたアルキル化生成物１．４のホスホン酸エステルは、目的の最終ホスホネート官能性に変換できる。
Figure 0005069463
 例えば、デヒドロエピアンドロステロンは、無水ＴＨＦ中にて、０℃で、ＮａＨで処理できる。泡立ちが止まると、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８６，２７，１４７７に従って、調製される）が加えられ、中間体１．５が生じる。次いで、１．５のホスホン酸エステルは、最終の所望官能性に変換される。
（実施例２）
（式２の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。中間体２．２は、ＵＳ ６，１９４，３９８および本明細書中で引用したいずれかの文献で記述された方法に従って、調製される。２．２のホスホン酸エステルは、最終の所望ホスホン酸官能性に変換され得る。あるいは、ホスホン酸２．３は、溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中にて、試薬（例えば、ＴＭＳ−臭化物があるが、これに限定されない）で処理することによって、エステル２．２の開裂により、形成され得る。次いで、ホスホン酸２．３は、最終の所望ホスホン酸官能性に変換され得る。
Figure 0005069463
 例えば、ＬＹ−５８２５６３（これは、ＵＳ ６，１９４，３９８で記述されているように、調製される）は、ＭｅＣＮ中にて、ＴＭＳ−Ｂｒおよび２，６−ルチジンで処理されて、ホスホン酸２．４が得られる。次いで、ＬＹ−５８２５６３または２．４のいずれかは、最終の所望ホスホネート誘導体に変換され得る。
（実施例３）
（式３および４の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。Ｌ−Ｆｄ４ＣおよびＬ−ＦｄｄＣは、ＵＳ ５，５６１，１２０、ＵＳ ５，６２７，１６０およびＵＳ ５，６３１，２３９および本明細書中で引用したいずれかの文献の方法に従って、調製される。いずれかは、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦがあるが、これらに限定されない）および構造３．５のアルキル化試薬中にて、の存在下にて、塩基（例えば、ＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３があるが、これらに限定されない）で処理できる。化合物３．５では、Ｘは脱離基（例えば、臭化物、塩化物、ヨウ化物、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたはメタンスルホネートがあるが、これらに限定されない）である。シトシン含有化合物は、時には、この塩基の４位置にて、そのアミノ基を保護する必要があることに注目すべきである。必要なら、これらのアルキル化反応が実行される前に、この位置には、保護基が導入され得る。このような保護基の導入（および合成スキームの最後でのそれらの引き続いた除去）は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド合成の当業者に周知のプロセスである。
Figure 0005069463
 例えば、Ｌ−ＦｄｄＣは、ＤＭＦ中、０℃で、ＮａＨで処理される。泡立ちが止まると、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８６，２７，１４７７に従って、調製される）が加えられる。得られた生成物３．８は、標準的なクロマトグラフィー手段により、単離される。このアルキル化を実行する前に、この塩基の４位置でアミノ基を保護する必要があり得る。このような保護基に関する上の記述を参照。
（実施例４）
（式５および６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 実施例４では、グリカール４．９（これは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，３２１３で記述されているように、得られる）は、塩化フェニルセレニルと反応され、続いて、過塩素酸銀の存在下にて、それぞれのホスホネートアルコール４．１０で処理される（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２６４２−２６４７）。過酸化水素を使用して得られた塩化物を酸化することに続いて、トリアゾール、ジクロロリン酸２−クロロフェニル、ピリジンおよびアンモニアを使用してウラシルをアミノ分解すると（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７，７，２５６７）、Ｌ−Ｆｄ４Ｃホスホネート誘導体４．１２が得られる。１０％Ｐｄ／Ｃで水素化すると、Ｌ−ＦｄｄＣ誘導体４．１３が得られる。
Figure 0005069463
 例えば、グリカール４．９は、塩化フェニルセレニルと反応され、次いで、ＡｇＣｌＯ４およびジエチルホスホノメタノール（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で処理されて、化合物４．１４が得られる。４．１４を、１，４−ジオキサン中にて、Ｈ２Ｏ２およびＮａＨＣＯ３で処理することに続いて、ピリジン中にて、トリアゾール，ジクロロリン酸２−クロロフェニルおよびアンモニアで処理すると、フルオロシトシン誘導体４．１５が生じる。１ａｔｍにて、１０％Ｐｄ／Ｃで水素化すると、誘導体４．１６が生じる。
（実施例５）
（式９の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 塩基（例えば、チミン、アデニン、ウラシル、５−ハロウラシル、５−アルキルウラシル、グアニン、シトシン、５−ハロおよびアルキルシトシン、２，６−ジアミノプリンがあるが、これらに限定されない）
保護基が必要な塩基は、当業者に周知の保護基および条件を使用して、適当に保護されるべきである。
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。化合物５．４（これは、ＷＯ ００／０９５３１、ＵＳ ６，３９５，７１６およびＵＳ ６，４４４，６５２で記述されているように、調製される）は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，３２１３で報告されたプロセスに従って、グリカール５．１１に変換できる。次いで、グリカール５．１１は、アルコール５．１２の存在下にて、ＩＢｒで処理されて、中間体５．１３が得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２６４２を参照）。中間体５．１３のヨウ化物は、ＡｇＯＡｃで処理でき、アセテート５．１４が得られ、これは、触媒であるメタノール中のナトリウムメトキシドの存在下にて、脱アセチル化できる。この生成物を、酢酸の存在下にて、ＤＥＡＤおよびＰＰｈ３で処理することに続いて、メタノール中の触媒ナトリウムメトキシドで他の脱保護を行うと、中間体５．１５が得られ、これは、式９で表わされる。中間体５．１５のホスホネートは、当業者に公知の手順に従って、本発明の他の実施形態に変換できる。
Figure 0005069463
 例えば、化合物５．８は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，３２１３で報告された手順に従って、グリカール５．１６に変換される。次いで、グリカール５．１６は、ジエチルホスホノメタノールの存在下にて、ＩＢｒで処理されて、中間体５．１７が得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２６４２を参照）．次いで、中間体５．１７は、ＡｇＯＡｃで処理され、続いて、ＭｅＯＨ中の触媒ＮａＯＭｅで処理されて、５．１８が得られる。次いで、この化合物は、ＴＨＦ中のＤＥＡＤ／ＰＰｈ３およびＨＯＡｃを使うＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に続いて第二の触媒ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ脱保護により、エピマー５．１９に変換される。この合成手順の適当ないずれかの時点で、そのホスホネート基は、所望の置換基を備えたホスホネートに変換され得る。
（実施例６）
（式１０および１１の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。構造型６．６の化合物の調製は、ＵＳ ５，５６５，４３８、ＵＳ ５，５６７，６８８およびＵＳ ５，５８７，３６２および本明細書中で引用したいずれかの文献で記述されている。次いで、これらの化合物は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦがあるが、これらに限定されない）中にて、限定量のＮａＨで処理され、次いで、６．７型のアルキル化剤（Ｘ＝脱離基（例えば、臭化物、塩化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートがあるが、これらに限定されない））で処理される。中間体６．８および６．９は、混合物として得られ、そして当業者に周知のクロマトグラフィー手段により、分離できる。もし、このアルキル化反応中にて、塩基が保護基を必要としているなら、適当な保護基は、これらの合成スキーム（そこから、引用した特許で記述された出発物質６．６が得られた）にわたって既に導入されているか、または化学当業者に周知の方法に従って、このアルキル化反応の前に導入できるか、いずれかであることに注目すべきである。もし、保護基が付加されたなら、それは、この時点にて、上で引用した特許で記述された方法に従って、または当業者に公知の任意の適当な方法に従って、開裂され得る。この時点にて、これらのホスホン酸エステルは、所望の最終ホスホネート官能性に変換され得る。
Figure 0005069463
 クレブジン（これは、上で引用した特許で記述されているように、調製される）は、無水ＴＨＦ中にて、０℃で、ＮａＨで処理される。泡立ちが止まると、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８６，２７，１４７７のように、調製される）が加えられる。得られたアルキル化生成物６．１０および６．１１は、ワークアップ後、シリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィーのいずれかを使用して、単離される。次いで、これらのホスホネートは、最終の所望生成物に変換され得る。
（実施例７）
（式１２の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 Ｂ＝上で定義したような塩基であり、これは、もし必要なら、上記のように保護基を備えている。
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。Ｌ−デオキシヌクレオシド７．１２は、文献手順に従って、合成される（Ｈｏｌｙ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７２，３７，４０７２で報告された方法を参照）。次いで、Ｌ−デオキシヌクレオシド７．１２は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，３２１３およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２６４２で報告された手順によって、７．１３に変換される。ジメチルホスホノメタノールは、ホスホネートに連結された任意のアルコールで置き換えられ得る。次いで、化合物７．１３の二重結合は、ＯｓＯ４およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドで処理されて、ジヒドロキシル化誘導体７．１４が得られる。７．１４をトリフレーションすると、トリフレートの混合物が得られ、その望ましいものである７．１５は、適当なクロマトグラフィー方法で単離される。このフッ化物は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて、７．１５をフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）で処理することにより、導入されて、所望の中間体７．１６が得られる。
式１２の特定の化合物は、以下のようにして、調製できる。
Figure 0005069463
 Ｌ−チミジン７．１７（これは、Ｈｏｌｙの方法により、合成される）は、上で引用した文献に従って、ｄ４ヌクレオシド誘導体７．１８に変換される。次いで、化合物７．１８は、ＯｓＯ４およびＮＭＯで処理されて、ジヒドロキシル化生成物７．１９が得られ、これは、トリフレート化されて、７．２０が得られる（これは、その位置異性体およびジトリフレート化物質の混合物から、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離される）。次いで、化合物７．２０は、ＴＢＡＦで処理されて、所望化合物７．２１に変換される。このホスホン酸ジエチルは、今度は、化学当業者に周知の方法に従って、望ましい任意の基に変換され得る。
（実施例８〜１３）
（式１３、１４および１５の代表的な化合物の合成）
式Ａ、ＢまたはＣのＶＸ−１４８類似物を調製するのに使用できる合成方法論および中間体化合物は、実施例８〜１３で記述されている。
Figure 0005069463
 リンクは、０個〜８個の原子を含む；２個〜６個が好ましい。
（実施例８）
（式ＡのＶＸ−１４８類似物を調製するのに有用なアニリン中間体の一般的な合成）
Figure 0005069463
 ３，５−二官能化ニトロベンゼン誘導体をアニリン（これは、本発明のＶＸ−１４８類似物を調製するのに使用できる）に変換するのに有用な一般スキームは、上で図示されている。
（実施例９）
（式ＡのＶＸ−１４８類似物を調製するのに有用なアニリン中間体の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。３−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸は、塩化チオニル中にて、短時間加熱されて、その酸塩化物が産生される。次いで、これは、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキルアミンと縮合されて、そのＷｅｉｎｒｅｂアミドが生成し、これは、メチルリチウムと反応されると、そのアセトフェノン誘導体が得られる。次いで、この中間体は、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、過剰のＥ−１，４−ジブロモブテンの存在下にて、塩基（例えば、炭酸カリウム）で処理される。この一臭化物は、クロマトグラフィーで単離され、次いで、溶媒（例えば、トルエン）中にて、亜リン酸トリエチルとの処理にかけられて（または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件にかけられて：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｂｏｎｄｓ」、ＣＲＣ ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）、所望のホスホン酸ジエチルエステルが産生される。その後、このアセトフェノンのカルボニルは、適当なホモキラルオキサザボロジジン（ｈｏｍｏｃｈｉｒａｌ ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）（例えば、Ｃｏｒｅｙ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，５５５１）で記述されたもの）を使用して、エナンチオ選択的に還元され、得られたアルコールは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ．，１９７１，４４，３４２７）により記述されたもののような方法を使用して、アジドで置換される。このアジドは、Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ条件（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ．，１９１９，２，６３５）下にて、そのアミンに還元され、そして炭酸ｔ−ブチルとして保護される。最後に、このニトロベンゼンのスズ（ＩＩ）媒介還元により、所望のアニリンが産生される。Ｕ．Ｓ． ６，０５４，４７２およびＵ．Ｓ． ６，３４４，４６５で記述されたものと類似のカップリング反応を使用すると、式Ａの化合物が得られる。
（実施例１０）
（式ＢのＶＸ−１４８類似物の合成）
Figure 0005069463
 ３，４−二官能化ニトロベンゼン誘導体をアニリン（これは、Ｕ．Ｓ． ６，０５４，４７２およびＵ．Ｓ． ６，３４４，４６５で記述されたものと類似のカップリング反応を使用して、式Ｂの化合物に変換できる）は、上で図示されている。
（実施例１１）
（式Ｃの代表的な化合物への一般経路）
Figure 0005069463
 ３−置換ニトロベンゼン１１．１を操作すると、アニリン１１．２が得られ、これは、Ｕ．Ｓ． ６，０５４，４７２およびＵ．Ｓ． ６，３４４，４６５で記述されたものと類似のカップリング反応を使用して、式Ｃの化合物に変換できる。
（実施例１２）
（式Ｃの代表的な化合物を調製するのに有用なアニリン中間体への一般経路）
Figure 0005069463
 ３−ニトロベンズアルデヒドは、グリニャール試薬と反応して、図示しているように、保護アルコールを有するテザーが導入され、同時に、ベンジルアルコールが産生される。このアルコールは、実施例９で記述されたものと類似の様式で、アジドで置換される。脱保護後、遊離したアルコールは、塩基（例えば、マグネシウム第三級ブトキシド）を使用して、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８６，２７，１４７７に従って、調製される）でアルキル化される。このアジドおよびニトロ基の引き続いた変換は、実施例９で記述されたものと類似の様式で、進行する。Ｂａｔｔ ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９５，５，１５４９を参照。
（実施例１３）
（式Ｃの代表的な化合物を調製するのに有用なアニリン中間体への一般経路）
Figure 0005069463
 ３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（これは、市販されている）は、これは、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、第二級アミドを形成するのに標準的な試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ））を使用して、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル（これは、市販されている）とカップリングされる。このニトロ基の引き続いた還元は、実施例９でのスキーム記述されたものと類似の様式で、進行する。
（実施例１４）
（式１６の代表的な化合物への一般経路）
Figure 0005069463
 上記スキームは、式１６の化合物を調製するのに使用できる一般経路を図示している。
（実施例１５）
（式１６の化合物を調製するのに有用なアニリン中間体の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。３−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸は、酸性メタノール中にて、短時間加熱されて、そのメチルエステルが産生される。次いで、これは、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、過剰のＥ−１，４−ジブロモブテンの存在下にて、塩基（例えば、炭酸カリウム）で処理される。この一臭化物は、クロマトグラフィーで単離され、次いで、溶媒（例えば、トルエン）中にて、亜リン酸トリエチルとの処理にかけられて（または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件にかけられて：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｂｏｎｄｓ」、ＣＲＣ ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）、所望のホスホン酸ジエチルエステルが産生される。その後、この安息香酸エステルは、ケン化され、そして還元され、得られたアルコールは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ．，１９７１，４４，３４２７）により記述されたもののような方法を使用して、アジドで置換される。このアジドは、Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ条件（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９１９，２，６３５）下にて、そのアミンに還元され、そして炭酸ｔ−ブチルとして保護される。最後に、このニトロベンゼンのスズ（ＩＩ）媒介還元により、所望のアニリン中間体が産生される。このアニリンは、実施例１０で述べたように、ＵＳ ６，０５４，４７２およびＵＳ ６，３４４，４６５で記述された一般手順により、式１６の化合物に変換される。
（実施例１６）
（式１７の代表的な化合物への一般経路）
Figure 0005069463
 式１７の代表的な化合物の合成で使用するのに適当な試薬は、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸から出発して、実施例１０で図示されたものと類似の経路により、製造され得る。
（実施例１７）
（式１８の代表的な化合物への一般経路）
Figure 0005069463
 式１８の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。式１７．２のアニリンの調製は、上記実施例１１〜１３で図示されている。式１７．２のアニリンは、Ｕ．Ｓ． ６，０５４，４７２およびＵ．Ｓ． ６，３４４，４６５で記述されたものと類似の手順を使用して、式１８の化合物に変換できる。
（実施例１８）
（式１９の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。リン含有ＢＩＬＮ−２０６１類似物１８．２は、そのカルボン酸基にリン含有部分を結合することにより、親化合物１８．１から合成される。化合物１８．１であるＢＩＬＮ−２０６１は、ＷＯ ００／５９９２９で記述された手順により、得られる。そのチアゾール環の第二級アミンは、上で図示したように、エステルまたはアミドの形成前に、適当な保護基（例えば、Ｂｏｃ基）で保護される。保護した１８．１は、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアザジカルボキシレートを使用するＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により、水酸基を備えたリン含有部分とカップリングされるのに対して、アミド基は、適当なカップリング試薬（例えば、ＥＤＣ−ＨＯＢｔ、ＢＯＰ試薬など）により、アミノ基含有ホスホネート試薬を使用して、形成される。カップリングした生成物を脱保護すると、１８．２型の所望のホスホネートが得られる。
Figure 0005069463
 例えば、１８．１．１は、（Ｂｏｃ）２Ｏおよびトリエチルアミンを使用して、Ｂｏｃ基で保護され、次いで、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアザジカルボキシレートの存在下にて、２−ヒドロキシエチルホスホン酸ジエチルエステル１８．７で処理される。得られたエステルは、トリフルオロ酢酸で処理されて、類似物１８．８が得られ、ここで、そのリンカーは、エチレン基である。
（実施例１９）
（式２０の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 １９．３型のホスホネート類似物の合成は、上で図示している。そのホスホネート含有部分は、アルデヒド基を持つホスホネート試薬１９．９を使用する還元アミノ化により、化合物１９．１またはその類似物（Ｒ３＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ）（これらは、ＷＯ ００／５９９２９で記述された手順により、入手できる）に導入される。
Figure 0005069463
 例えば、化合物１９．１．１は、シアノホウ水素化ナトリウムおよび酢酸の存在下にて、２−オキソエチルホスホン酸ジエチルエステル１９．１０で処理されて、化合物１９．１１（ここで、そのリンカーは、エチレンである）が得られる。
（実施例２０）
（式２１の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 実施例２０は、２０．４型の化合物の調製を図示している。そのチアゾール環上の第二級アミンおよびカルボン酸は、適当な保護基で保護されている。次いで、７−位置でのキノリンのメトキシ基は、三臭化ホウ素で脱メチル化される。このホスホネート含有部分は、適当な非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にて、適当な有機または無機塩基の存在下にて、ホスホネート試薬２０．１４で処理することにより、この水酸基上に導入される。化合物２０．１４では、Ｘは、脱離基（例えば、臭化物、塩化物、ヨウ化物、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたはメタンスルホネートがあるが、これらに限定されない）である。
次いで、これらの保護基は、除去されて、２０．４型の類似物が得られる。
Figure 0005069463
 例えば、２０．１のチアゾール環上のアミノ基は、（Ｂｏｃ）２Ｏおよびトリエチルアミンを使用して、Ｂｏｃ基で保護され、そのカルボン酸は、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよびｔ−ブチルアルコールを使用して、ｔ−ブチル基で保護されて、上で図示したように、２０．１５が得られる。得られた２０．１５が三臭化ホウ素で脱メチル化された後、２０．１６を炭酸セシウムおよび１当量の（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）メチルホスホン酸ジエチルエステル１７でアルキル化し、続いて、トリフルオロ酢酸で脱保護すると、２０．１８が得られ、この場合、その連鎖は、上で図示したように、メチレン基である。
（実施例２１）
（式２２の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 ＢＩＬＮ−２０６１の類似物２１．５の合成は、上で図示している。化合物２１．１９は、Ｔ．Ｔｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．の方法論（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０，１０２，６３８１）に基づいて、ＷＯ ００／５９９２９で記述された手順により、合成される。化合物２１．２０（これは、適当な保護基Ｒ４およびＲ５を備えた余分なカルボニル基を含む）は、化合物２１．１９を使用して、ＷＯ ００／５９９２９で２１．１の合成について記述された手順により、合成される。そのホスホネート基を有する部分は、還元アミノ化により、２１．２０のカルボニル基に結合される。得られた第二級アミンは、ホルムアルデヒドまたはアセトアルデヒドを使用する繰り返し還元アミノ化により、その第三級アミンに変換され得、２１．５．２が得られる。２１．２０のカルボニル基はまた、対応するアルコールに還元され、そして炭酸フェニルに変換され、これは、２１．２１と反応されて、化合物２１．５．１が得られ、この場合、その連鎖は、カルバメートである。このホスホネート含有部分が結合された後、保護基Ｒ４およびＲ５は、化学当業者に周知の適当な方法により、除去される。
Figure 0005069463
 例えば、化合物２１．２２（これは、ＷＯ ００／５９９２９の手順により、得られる）は、上で図示したように、（Ｂｏｃ）２Ｏおよびトリエチルアミンで処理され、続いて、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよびｔ−ブチルアルコールで処理されて、保護化合物２１．２３が得られる。次いで、化合物２１．２３は、シアノホウ水素化ナトリウムおよび酢酸の存在下にて、２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル２１．２４で処理されて、ホスホネートを持つ化合物２１．２５（Ｒ７＝Ｈ）が得られ、ここで、このホスホネートは、トリフルオロ酢酸で脱保護した後、第二級アミンによって、その構造核に結合される。脱保護前、ＣＨ２Ｏの存在下にて、この第二級アミンを還元アミノ化すると、第三級アミンが産生し、これは、第三級アミンを持つ２１．２５（Ｒ７＝Ｍｅ）に変換される。
（実施例２２）
（式２３の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。市販の２−メルカプト−エタノールおよびトリメトキシメタン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）１９８１，１３６９−１３７１）を縮合すると、複素環２２．３が得られる。例えば、トリメチルシリルトリフラートおよびホスホネート置換アルコール２２．４を使用してグリコシド化すると、中間体２２．５が得られる。モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩を使用するイオウをスルホキシドへの酸化（米国特許第６，２２８，８６０号、１５欄、４５〜６０行目を参照）に続いて、Ｐｕｍｍｅｒｅｒ転位（米国特許第６，２２８，８６０号、１６欄、２５〜４０行目を参照）および塩基導入（シトシンまたは５’−フルオロ−シトシン）（これは、米国特許第６，２２８，８６０号（１７欄、１５〜４２行目）で概説された条件を使用する）により、所望のホスホネート置換類似物２２．２が得られる。
Figure 0005069463
 具体的には、複素環２２．３で出発して、上記手順を使用するがホスホン酸ジエチル（ヒドロキシメチル）２２．６を使用して、２２．７が産生する。上で概説したようにシトシンを導入すると、所望生成物２２．８が得られる。上記手順を使用するが、２２．６に代えて、異なるホスホネート試薬２２．４を使用して、異なる連結基を持つ対応する生成物２２．２が得られる。
（実施例２３）
（式２４の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、２３．１型のｄＯＴＣ類似物（これは、ＵＳ ６，２２８，８６０、１４欄、４５行目〜３０欄、５０行目およびその明細書中で引用した参考文献で記述されているように、得られる）と各アルキル化試薬２３．３との反応により、調製できる。上記スキームは、５’水酸基によるｄＯＴＣへのホスホネート連鎖の作成を示す。基質２３．１（ｄＯＴＣ）は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦがあるが、これらに限定されない）に溶解され、そして適当な有機または無機塩基の存在下にて、脱離基を持つホスホネート試薬で処理される。化合物２３．３では、Ｙは、脱離基（例えば、臭化物、塩化物、ヨウ化物、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたはメタンスルホネートがあるが、これらに限定されない）である。
Figure 0005069463
 例えば、ＤＭＦに溶解された２３．６は、１当量の水素化ナトリウムおよび１当量の（トルエン−４−スルホニルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル２３．４（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，７６９７の手順に従って、調製される）で処理されて、フルオロ−シトシンホスホネート誘導体５が得られ、ここで、その連鎖は、メチレン基である。上記手順を使用するが、２３．４に代えて、異なるホスホネート試薬２３．３を使用して、異なる連結基を持つ対応する生成物２３．２が得られる。
（実施例２４）
（式２５の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。ホスホネート置換類似物は、構造２４．１のフラノシドプリンヌクレオシド（これは、米国特許第５，１８５，４３７号、９欄、１６行目〜３５欄、１９行目およびその明細書中で引用した参考文献で記述されているように、得られる）と各アルキル化試薬２４．４との反応により、調製できる。５’水酸基によるフラノシドプリンヌクレオシド核へのホスホネート連鎖の作成は、上で図示している。親類似物２４．１は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、またはＴＨＦがあるが、これらに限定されない）に溶解され、そして適当な有機または無機塩基の存在下にて、脱離基を持つホスホネート試薬で処理される。化合物２４．４では、Ｘは、脱離基（例えば、臭化物、塩化物、ヨウ化物、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたはメタンスルホネートがあるが、これらに限定されない）である。
Figure 0005069463
 例えば、２４．５（これは、米国特許第５，１８５，４３７号、９欄、１６行目〜３５欄、１９行目およびその明細書中で引用した参考文献で記述されているように、得られる）は、ＤＭＦに溶解され、３当量の水素化ナトリウムおよび２当量の（トルエン−４−スルホニルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル２４．６（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，７６９７の手順に従って、調製される）で処理されて、対応するホスホネート誘導体２４．７が得られ、ここで、その連鎖は、メチレン基である。上記手順を使用するが、２４．６に代えて、異なるホスホネート試薬２４．４を使用して、異なる連結基を持つ対応する生成物２４．２が得られる。
（実施例２５）
（式２６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。ホスホネート置換類似物２５．３は、グリカール２５．８（これは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，３２１３で記述されているように、得られる；ある場合には、これらのヌクレオシド塩基は、前保護が必要であり得る）と各ホスホネートアルコール２５．９とを反応させることにより、続いて、一臭化ヨウ素で処理することにより（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２６４２−２６４７）、調製される。得られたヨウ化物を脱離し、続いて、炭素上パラジウムで還元すると、所望生成物２５．３が得られる。
Figure 0005069463
 例えば、ジヒドロフラン２５．１０は、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解され、そして３．５当量のホスホン酸ジエチル（ヒドロキシメチル）と混ぜ合わされる。得られた溶液は、−２５℃で、２当量の一臭化ヨウ素で処理される。得られたホスホネートヨウ化物はＤＢＵで処理され、そして水素化条件下にて還元されて、所望生成物２５．１２が得られる。上記手順を使用するが、２５．１１に代えて、異なるホスホネート試薬２５．９を使用して、異なる連結基を持つ対応する生成物２５．３が得られる。
（実施例２６）
（式２７の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。ホスホネート置換類似物２６．２は、グリカール２６．３（これは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，３２１３で記述されているように、得られる）と塩化フェニルセレニルとを反応させることにより、続いて、過塩素酸銀の存在下にて、各ホスホネートアルコール２６．４で処理することにより（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２６４２−２６４７）、調製される。得られた塩化物を過酸化水素を使用して酸化し、続いて、トリアゾール、ジクロロリン酸２−クロロフェニル、ピリジンおよびアンモニアを使用するウラシルのアミン分解処理（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７，７，２５６７）および炭素上パラジウム還元により、所望生成物２６．２が得られる。
Figure 0005069463
 例えば、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した２６．３は、−７０℃で、１当量の塩化フェニルセレニルで処理され、続いて、リン酸ジエチル（ヒドロキシメチル）の存在下にて、過塩素酸銀で処理されて、セレン化物２６．７が得られる。このホスホネートは、まず、過酸化水素で酸化することにより、続いて、そのウラシル部分をシトシンに変換することにより、そして最後に、所望生成物２６．８に水素化することにより、上記ｄ４ＣＰ類似物に変換される。上記手順を使用するが、２６．６に代えて、異なるホスホネート試薬２６．４を使用して、異なる連結基を持つ対応する生成物２６．２が得られる。
ある場合には、所望化合物への変換には、シトシンのアミノ基に適当な保護基を使用する必要があり得る。同様に、適当な保護基を備えた異なる天然および非天然保護基を使用して、種々の塩基を含む他の類似物が調製できる。
（実施例２７）
（式２８の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。ホスホネート置換類似物２７．２は、ｄｄＣ ２７．１（Ｄ５７８２ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６７，３２，８１７で記述されているように、調製される）と各アルキル化試薬２７．３とを反応させることにより、調製される。上で示したスキームは、５’水酸基によるｄｄＣへのホスホネート連鎖の作成を図示している。基質２７．１（ｄｄＣまたは類似物）は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦがあるが、これらに限定されない）に溶解され、そして適当な有機または無機塩基の存在下にて、脱離基を持つホスホネート試薬で処理される。化合物２７．３では、Ｘは、脱離基（例えば、臭化物、塩化物、ヨウ化物、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたはメタンスルホネートがあるが、これらに限定されない）である。
Figure 0005069463
 例えば、ＤＭＦに溶解された２７．１は、２当量の水素化ナトリウムおよび２当量の（トルエン−４−スルホニルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル２７．４（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，７６９７で記述された手順に従って、調製される）で処理されて、ｄｄＣホスホネート２７．５が得られ、ここで、その連鎖は、メチレン基である。上記手順を使用するが、２７．４に代えて、異なるホスホネート試薬２７．３を使用して、異なる連結基を持つ対応する生成物２７．２が得られる。
（実施例２８）
（式２９の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。ホスホネート置換類似物２８．２は、構造２８．１のジオキシラニルプリンヌクレオシド核（これは、米国特許第５，９２５，６４３、４欄、４７行目〜１２欄、２０行目およびその明細書中の参考文献で記述されているように、得られる）と各アルキル化試薬２８．３とを反応させることにより、調製される。５’水酸基によるジオキサランヌクレオシドへのホスホネート連鎖の作成は、上で図示している。親類似物２８．１は、溶媒（例えば、ＤＭＦおよび／またはＴＨＦがあるが、これらに限定されない）に溶解され、そして適当な有機または無機塩基の存在下にて、脱離基を持つホスホネート試薬で処理される。化合物２８．３では、Ｘは、脱離基（例えば、臭化物、塩化物、ヨウ化物、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたはメタンスルホネートがあるが、これらに限定されない）である。
Figure 0005069463
 例えば、ＤＭＦに溶解された２８．４は、５当量の水素化ナトリウムおよび１当量の（トルエン−４−スルホニルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル２８．５（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，７６９７の手順に従って、調製される）で処理されて、対応するホスホネート２８．６が得られ、ここで、その連鎖は、メチレン基である。上記手順を使用するが、２８．５に代えて、異なるホスホネート試薬２８．３を使用して、異なる連結基を持つ対応する生成物２８．２が得られる。
（実施例２９）
（式３０の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。ホスホネート置換類似物２９．２は、３ＴＣ（２９．１）（これは、米国特許第５，０４７，４０７、９欄、７行目〜１２欄、３０行目およびその明細書中で引用された参考文献で記述されているように、得られる）と各アルキル化試薬２９．３とを反応させることにより、調製される。５’水酸基による３ＴＣへのホスホネート連鎖の作成は、上で図示している。３ＴＣは、溶媒（例えば、ＤＭＦおよび／またはＴＨＦがあるが、これらに限定されない）に溶解され、そして適当な有機または無機塩基の存在下にて、脱離基を持つホスホネート試薬で処理される。化合物２９．３では、Ｘは、脱離基（例えば、臭化物、塩化物、ヨウ化物、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたはメタンスルホネートがあるが、これらに限定されない）である。
Figure 0005069463
 例えば、ＤＭＦに溶解された２９．１は、１当量の水素化ナトリウムおよび１当量の（トルエン−４−スルホニルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル２９．４（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，７６９７の手順に従って、調製される）で処理されて、３ＴＣホスホネート２９．５が得られ、ここで、その連鎖は、メチレン基である。上記手順を使用するが、２９．４に代えて、異なるホスホネート試薬２９．３を使用して、異なる連結基を持つ対応する生成物２９．２が得られる。
（実施例３０）
（式３１の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。公知のオキサチオラン−５−オン（３０．３）（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｓｅｒ．Ａ １９７６，３０，４５７）で出発して、還元し、続いて、米国特許第５，９１４，３３１号（１１欄、６２行目〜１２欄、５４行目）で概説された条件を使用する塩基導入により、Ｐｕｍｍｅｒｅｒ反応用の基質が得られる。メタノール中でｍ−クロロ過安息香酸（米国特許第５，０４７，４０７号、１２欄、３５行目〜１２欄、５０行目）を使用して酸化すると、スルホキシド３０．４が産生する。ホスホネートが連結されたアルコール３０．５および無水酢酸の存在下でのＰｕｍｍｅｒｅｒ反応により、ホスホネート３０．６が得られる。
Figure 0005069463
 一例として、オキサチオラン−５−オンを上記条件にかけるが、５−フルオロ−２−［（トリメチルシリル）オキシ］−４−ピリミジナミンを使用し、続いて、酸化すると、中間体３０．７が得られる。Ｐｕｍｍｅｒｅｒ条件を使用してホスホネート部分３０．８を導入すると（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９９１，４０，１５７）、ホスホン酸ジエチル生成物３０．９が得られる。
（実施例３１）
（式３２の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。アルコール３１．３は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ １９９４，１４７７で記述されているように、調製できる。他の塩基誘導体は、それらの各塩基で出発して、同様の様式で調製できることに注目せよ。３１．３の塩化物を、エタノール中、還流条件下にて、アミンで置換すると（米国特許第５，０３４，３９４号、９欄、６０行目〜１０欄、２１行目）、重要な中間体アルコールが得られる。このアルコールを各アルキル化試薬３１．４で処理すると、所望ホスホネート置換類似物３１．２が得られる。上記化合物において、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、シクロプロピルであり、Ｒ３は、ＮＨ２である。
Figure 0005069463
 一例として、上記重要な中間体アルコール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９４，１，１４７７）を１当量の水素化ナトリウムおよび１当量の（トルエン−４−スルホニルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル３１．６（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，７６９７の手順に従って、調製される）で処理すると、ＡＢＣホスホネート３１．７が得られ、ここで、その連鎖は、メチレン基である。上記手順を使用するが、異なるＲ３、Ｒ６、Ｒ７、および３１．６に代えてホスホネート試薬３１．４を使用して、異なる連結基を持つ対応する生成物３１．２が得られる。
（実施例３２）
（式３３の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。ホスホネート置換類似物３２．５は、３２．３（例えば、ＡＺＴ（Ａ ２１６９，Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈまたはＵＳ ４，７２４，２３２で記述されているように、得られる）または３’−デオキシチミジン（Ｄ １１３８ Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ））と各アルキル化試薬３２．４とを反応させることにより、調製される。この塩基または３’−置換基のさらなる変性は、上で図示したようにして、実施できる。ＡＺＴは、溶媒（例えば、ＤＭＦおよび／またはＴＨＦがあるが、これらに限定されない）に溶解され、そして適当な有機または無機塩基の存在下にて、脱離基を持つホスホネート試薬で処理される。化合物３２．４では、Ｘは、脱離基（例えば、臭化物、塩化物、ヨウ化物、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたはメタンスルホネートがあるが、これらに限定されない）である。
化合物３２．５を次亜臭素酸メチルで処理すると、５−ブロモ−６−アルコキシ類似物３２．６が得られる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，４２９７および米国特許第００／２２６００）。化合物３２．６は、その３’−アジドをアミンに還元することにより、そしてこのアミンを対応するアセチルに変換することにより精巧化でき、化合物３２．７が得られる。
Figure 0005069463
 例えば、ＤＭＦに溶解された３２．１は、１当量の水素化ナトリウムおよび１当量の（トルエン−４−スルホニルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル３２．８（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，７６９７の手順に従って、調製される）で処理されて、ＡＺＴホスホネート３２．９が得られ、ここで、その連鎖は、メチレン基である。次亜臭素酸メチルで処理し、続いて、水素化すると、類似物３２．１０が得られる。上記手順を使用するが、３２．８に代えて、異なるホスホネート試薬３２．４を使用して、異なる連結基を持つ対応する生成物３２．２が得られる。さらに、そのＲ３〜Ｒ５基は、他の化合物をを産生するように変えることができる。
（実施例３３）
（式３４の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。市販のグリシドールで出発して、このアルコールのシリル保護に続いて、そのエポキシドのリチウムで媒介した開環により、アルコール３３．４が産生する（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９８，３７，１８７−１９２を参照）。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件を使用して、適当に保護した塩基を導入し（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，４０３７−４０３８；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９６，５２，１３６５５）、続いて、そのシリル保護基を酸で媒介して除去し（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，４７９７）、そしてジチアンの除去およびその場での環化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，５５８３）により、フラノシド３３．５が生成する。ＴＭＳＯＴｆの存在下にて、適当なアルコールを使用して、ホスホネート連鎖を導入すると（Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９８，１７７）、類似物３３．２が産生する。
Figure 0005069463
 例えば、３当量のＤＩＡＤ（３つの部分）は、アルコール３３．４およびアデニン（３当量）の攪拌されたジオキサン溶液に滴下される。この反応物は、２０時間撹拌される。得られた生成物は、１５時間にわたって、エタノール中の塩酸で処理され、そして濾過される。その残留物は、メタノール中にて、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１．５当量）と共に撹拌され、３３．７が産生する。．ホスホン酸ジイソプロピルヒドロキシメチル３３．８（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８６，２７，１４７７）のルイス酸で媒介した反応（Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９８，１７７）により、ホスホネート３３．９のジアステレオマー混合物が生成し、ここで、その連鎖は、メチレン基である。上記手順を使用するが、異なる適当に保護した塩基、および３３．８に代えてホスホネート試薬３３．６を使用して、異なる連結基を持つ対応する生成物３３．２が得られる。
（実施例３４）
（式３５の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。ホスホネート置換類似物３４．２は、ＦＴＣ（３４．１）（これは、米国特許第５，９１４，３３１号、１０欄、４０行目〜１８欄、１５行目およびその明細書中で引用された参考文献で記述されているように、得られる）と各アルキル化試薬３４．３とを反応させることにより、調製される。５’水酸基によるＦＴＣへのホスホネート連鎖の作成は、上で図示している。ＦＴＣは、溶媒（例えば、ＤＭＦおよび／またはＴＨＦがあるが、これらに限定されない）に溶解され、そして適当な有機または無機塩基の存在下にて、脱離基を持つホスホネート試薬で処理される。化合物３４．３では、Ｘは、脱離基（例えば、臭化物、塩化物、ヨウ化物、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたはメタンスルホネートがあるが、これらに限定されない）である。
Figure 0005069463
 例えば、ＤＭＦに溶解された３４．１は、１当量の水素化ナトリウムおよび１当量の（トルエン−４−スルホニルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル３４．４（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，７６９７の手順に従って、調製される）で処理されて、ＦＴＣホスホネート３４．５が得られ、ここで、その連鎖は、メチレン基である。上記手順を使用するが、３４．４に代えて、異なるホスホネート試薬３４．３を使用して、異なる連結基を持つ対応する生成物３４．２を得ることができる。
（実施例３５）
（式３７の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。上記合成スキームは、ホスホネート連結ＨＣＶポリメラーゼインヒビターを生成する順序を概説している。化合物３５．１（ＷＯ ０２／０４４２５、４０ページ、１段落目、実施例２）は、標準的なペプチドカップリング条件下にて、アミノ酸３５．２（これは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈのような業者から購入される）と反応される：３５．１は、例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＭＡ中にて、室温で、２〜６０分間にわたって、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、２当量のＥｔＮｉＰｒ２と混ぜ合わされる。次いで、得られた混合物は、１０分間〜５日間にわたって、室温〜１００℃で、３５．２に加えられる。標準的なワークアップおよび精製手順の後、化合物３５．３は、無水ＤＭＦ（ＮＭＰ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦ）中にて、２当量のＮａＨと反応され、続いて、３５．４が加えられて、ワークアップおよび精製後、ホスホネート３５．５が生成する。
Figure 0005069463
 類似の様式で、３５．３は、上で図示したように、３５．９、３５．１０および３５．１１に変換される。ホスホン酸エステル３５．９、３５．１０および３５．１１に結合したＲ１基は、化学当業者に周知の確立された化学変換を使用して、変化され得る。
（実施例３６）
（式３８の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。ホスホネート３６．１４は、当業者に知られているプロトコルを使用して、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびＤＭＳＯがあるが、これらに限定されない）中にて、３６．１２および３６．１３に対するＨＡＴＵ／ＨＯＡＴ／ＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２の作用により、３６．１２（ＷＯ ０２／０４４２５、５９ページ、１段落目）から生成される。
式３９〜４３の類似物を調製するのに使用できる合成方法論および中間体化合物は、実施例３７〜４０にて、以下で記述されている。
（実施例３７）
（式３９の代表的な化合物への一般経路）
この実施例は、特許ＥＰ１１６２１９６Ａ１で記述された化合物にホスホネート含有基を共有結合するのに使用できる連鎖基（リンカー）を記述している。この実施例はまた、親化合物にリンカー−ホスホネート部分を結合するのに使用できる化学反応を説明している。
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。適当な非プロトン性溶媒中の化合物３７．２は、少なくとも２当量の適当な有機または無機塩基で処理できる。脱離基を持つ求電子試薬（例えば、ブロモメチルホスホン酸ジイソプロピルがあるが、これに限定されない）が加えられ、化合物３７．３が生成する。
適当な非プロトン性溶媒には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ−メチルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。適当な有機または無機塩基には、水素化ナトリウム、炭酸カリウムおよびトリエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。適当な脱離基には、塩素、臭素、ヨウ素、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネートが挙げられるが、これらに限定されない。
リンカー型Ｉ：求電子試薬含有ホスホネートでの親化合物３７．２のアルキル化。少なくとも５種類の官能基が直接アルキル化できる。これらの官能基には、ヒドロキシル、アミン、アミド、スルホンアミドおよびカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない。上記の基のうちの１つを有する、ＪＴ特許ＥＰ１１６２１９６Ａ１からの化合物（これは、上記の基を有する）の一部の代表例は、以下の表に載せている。
Figure 0005069463
 （実施例３８）
（式４０および４１の代表的な化合物への一般経路）
この実施例は、特許ＥＰ１１６２１９６Ａ１で記述された化合物にホスホネート含有基を共有結合するのに使用できる連鎖基（リンカー）を記述している。この実施例はまた、親化合物にリンカー−ホスホネート部分を結合するのに使用できる化学反応を説明している。
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。適当な溶媒中の化合物３８．４は、ホスホネート基を含む適当なオレフィン、触媒量のパラジウム触媒、任意のホスフィン配位子および少なくとも２当量の適当な塩基で処理でき、３８．５が生成する。他の任意のホスフィン配位子は、当業者に公知の手順に従って、使用され得る（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｌｅｏ Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ Ｅｄ．−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ，１９９５を参照）。
適当な溶媒には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。適当なパラジウム触媒には、酢酸パラジウム、塩化パラジウムおよびビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウムが挙げられるが、これらに限定されない。適当なホスフィン配位子には、トリフェニルホスフィンおよびトリ（ｏ−トルイル）ホスフィンが挙げられるが、これらに限定されない。適当な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリブチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。ホスホネート基を含む適当なオレフィンには、ビニルホスホン酸およびアリルホスホン酸のエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
リンカー型ＩＩ：親化合物中の臭化アリールとホスホネート含有オレフィンとのカップリング。臭化アリールを持つ化合物の一部の代表例には、ＪＴ特許ＥＰ１１６２１９６Ａ１で列挙されているように、実施例１、２、４、７、２４４、１８０、１０２３、１０８６、１０８７、１０９３、１２０８、１２２０および１３０１がある。
リンカー型ＩＩＩ：リンカー型ＩＩの水素化。以下は、リンカー型ＩＩの水素化を説明する実施例である。
Figure 0005069463
 化合物３８．５は、（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８４；９８−１０７で記述されているように）、アゾジカルボン酸カリウム、酢酸およびピリジンで処理されて、３８．６が得られる。その親構造がパラジウム触媒またはラネーニッケルを使用する水素化に対して安定である場合、同じ変換を引き起こすために、試薬の組み合わせが使用できる。これらの手順に使用される一般的な溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
（実施例３９）
（式４２および４３の代表的な化合物への一般経路）
以下のスキームは、この還元アミノ化反応を図示している。
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。適当な溶媒中のケトン３９．７は、ホスホネート基を含む適当なアミン、および適当な還元剤で処理でき、アミン３９．８が生成する。
リンカー型ＩＶ：還元アミノ化
バリエーション１：ホスホネート基を含むアミンとアルデヒド基またはケトン基を含む親化合物との間のカップリング。アルデヒド基またはケトン基を持つ親化合物の一部の代表例には、ＪＴ特許ＥＰ１１６２１９６Ａ１で列挙されているように、実施例３６、１２３４、１２５２、１２５６および２２４１がある。
バリエーション２：ホスホネート基を含むアルデヒドまたはケトンとアミン基を含む親化合物との間のカップリング。アミノ基を持つ親化合物の一部の代表例には、ＪＴ特許ＥＰ１１６２１９６Ａ１で列挙されているように、実施例２２、３９、３０８、１５２、１６０および１６１がある。
以下は、バリエーション２型の還元アミノ化反応を図示している例である。
Figure 0005069463
 適当な溶媒中のアリールアミン３９．９は、ホスホネート基を含む適当なアルデヒドまたはケトン、および適当な還元剤で処理でき、第二級アミン３９．１０が生成する。
リンカー型ＩＶの上記の２つのバリエーションでは、適当な還元剤には、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。適当な溶媒には、メタノール、エタノールおよび１，２−ジクロロメタンが挙げられるが、これらに限定されない。
（実施例４０）
（式４４および４５の代表的な化合物への一般経路）
以下のスキームは、アミド形成反応を図示している例である。
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。適当な溶媒中のアリールアミン４０．１１は、ホスホネート基を含むカルボン酸、および適当なカップリング試薬で処理でき、アミド４０．１２が得られる。
リンカー型Ｖ：アミド形成
バリエーション１：ホスホネート基を含むカルボン酸とアミン基を含む親化合物との間のアミド形成。アミノ基を持つ親化合物の一部の代表例には、ＪＴ特許ＥＰ１１６２１９６Ａ１で列挙されているように、実施例２２、３９、３０８、１５２、１６０および１６１がある。
バリエーション２：ホスホネート基を含むアミンとカルボン酸を含む親化合物との間のアミド形成。カルボン酸を持つ親化合物の一部の代表例には、ＪＴ特許ＥＰ１１６２１９６Ａ１で列挙されているように、実施例２４６、１８４、１８９、１０１５、１０２０、１０５４、２５５、２６０、２９２、２９５、３０５および２０１３がある。
以下は、この型のアミド形成反応を図示している例である。
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。適当な溶媒中の化合物４０．１３は、ホスホネート基を含むアミン、および適当なカップリング剤で処理でき、４０．１４が得られる。
リンカー型５の上記の２つのバリエーションでは、適当なカップリング剤には、ＤＣＣおよびＥＤＣが挙げられるが、これらに限定されない。適当な溶媒には、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンが挙げられるが、これらに限定されない。
（実施例４１：式４６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。リバビリン（４１．２）の５’−水酸基は、適当な保護基で選択的に保護される。生成物４１．３は、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下にて、塩化ベンゾイル、適当な塩基で処理でき、２’−および３’−水酸基がそれらの対応するベンゾイルエステルに変換されて、ジベンゾエート４１．４が生成する。この５’−水酸基は、選択的に脱保護でき、アルコール４１．５が得られる。アナログ化合物についてＵＳ ６，０８７，４８２、図２で記述された手順に従って、ジベンゾエート４１．４は、３段階手順で、４１．７に変換できる。求電子試薬４１．７を、ホスホネート基を含む適当なアルコールの存在下にて、カップリング剤（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル）で処理すると、ホスホネート４１．８が生成できる。４１．８を水酸化ナトリウム水溶液で処理すると、それらの２’−および３’−水酸基が脱保護でき、ジオール４１．１が得られる。４１．８および４１．１中のＲＰ１およびＲＰ２は、同一または異なる保護基であり得ることに注目せよ。
（実施例４２：式４７の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。３−シアノ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾール（４２．２）の合成は、ＵＳ ２００２／０１５６０３０ Ａ１、６ページ、００７８段落〜００７９段落で記述されている。この出発物質を使用し、上で概説した化学変換の手順を使用して、化合物４２．１が合成できる。
４２．３を調製するのに、適当な保護および脱保護手順（ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９を参照）が使用でき、ここで、その５’−水酸基は、保護されるのに対して、その２’−および３’−水酸基は、保護されない。引き続いた保護、脱保護手順により、これらの２’−および３’−ヒドロキシルには、保護基（例えば、ベンゾイル基）が導入でき、この５’−水酸基は、アルコール４２．４と同様に、未保護のまま残る。酸化により、４２．４中の第一級アルコールは、対応するカルボン酸またはそのエステルに変換できる。このエステルは、必要に応じて、脱保護でき、生成物として、酸４２．５が得られる。酸化剤（例えば、四酢酸鉛）を使用してさらに酸化すると、酸４２．５は、求電子試薬４２．６に変換でき、ここで、その脱離基は、アセテートである。適当なカップリング剤（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル）の存在下にて、ホスホネート部分を含むアルコールで４２．６を処理すると、ホスホネート４２．８が得られる。最後に、ホスホネート４２．８を、ＵＳ ２００２／０１５６０３０ Ａ１、６ページ、００８１段落で記述された手順で処理すると、ホスホネート４２．１が得られる。４２．７、４２．８および４２．１中のＲＰ１およびＲＰ２は、同一である必要はないことに注目せよ。
（実施例４３：式４８の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。化合物４３．２は、２’−、３’−および５’−水酸基の一連の選択的な保護により、４３．１から調製でき、４３．６が得られる。次いで、この５’−ヒドロキシルは、選択的に脱保護でき、アルコール４３．７が得られる。適当な非プロトン性溶媒中の化合物４３．７は、少なくとも２当量の適当な有機塩基または無機塩基、および脱離基を持つ適当な求電子試薬（Ｘ−リンカー−ＰＯＲＰ１ＲＰ２という構造のようなもの（ここで、Ｘは、脱離基である））で処理され得て、ホスホネート４３．８が生成される。適当な脱保護手順が使用でき、４３．８は、ジオール４３．２に変換される。４３．８および４３．２中のＲＰ１およびＲＰ２は、同じである必要はないことに注目せよ。
適当な非プロトン性溶媒には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ−メチルピロリジノンが挙げられるが、これらに限定されない。適当な有機塩基または無機塩基には、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドおよびトリエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。適当な脱離基には、塩素、臭素、ヨウ素、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネートが挙げられるが、これらに限定されない。
（実施例４４：式４９および式５０の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。トリオール４４．１は、一連の保護および脱保護手順を介した３’−および５’−水酸基に対する適当な保護基を選択することにより、アルコール４４．９（これは、未保護２’−ヒドロキシルを有する）に変換できる。実施例４３で記述されているように、ホスホネートを含有する求電子試薬による４４．９のアルキル化により、４４．１０が生成できる。適当な脱保護後、４４．１０は、ホスホネート４４．３に変換できる。
Figure 0005069463
 ４４．４の調製は、上で図示している。その反応手順および条件は、上記４４．２および４４．３のものと類似している。
本発明の代表的な化合物はまた、例えば、化合物４１．２および４２．２に対応する鏡像異性出発物質を使用して、実施例４１〜４４で図示した手順に従うことにより調製でき、それぞれ、式５１およ５２の化合物が得られる。
（実施例４５：式５３の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓ．１９８９，１６３において、出発物質としてＬ−ソルボースを使用するアジド４５．６の合成は、十分に記述されている。ホスホネート４５．４の調製は、上で概説されている。４５．６中の第一級アルコールを選択的に保護すると、アルコール４５．７が得られる（ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９を参照）。適当な非プロトン性溶媒中の化合物４５．７は、少なくとも１当量の適当な有機塩基または無機塩基で処理される。脱離基を持つ適当な求電子試薬を加えると、化合物４５．８が得られる。
４５．８から４５．１０への変換は、Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓ．１９８９，１６３で例示されている。アルキル化または還元アミノ化手順を使用して、このアミン窒素には、Ｒ１が導入できる。この第一級アルコールの最終的な脱保護により、ホスホネート４５．４が得られる。４５．８から４５．４への手順では、ＲＰ１およびＲＰ２は、同じである必要はないことに注目せよ。
適当な非プロトン性溶媒には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ−メチルピロリジノンが挙げられるが、これらに限定されない。適当な有機塩基または無機塩基には、水素化ナトリウム、炭酸カリウムおよびトリエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。適当な脱離基には、塩素、臭素、ヨウ素、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネートが挙げられるが、これらに限定されない。
（実施例４６：式５３の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。いくつかの個々の工程の詳細は、実施例４５にて、上で記述されている。Ｒ４基は、環状保護基であり、これは、４６．１６中の１，２−ジオールを保護する。４６．１７および４６．２中のＲＰ１およびＲＰ２は、同じである必要はないことに注目せよ。
（実施例４７：式５４の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。４７．３の調製は、上で概説している。個々の工程の詳細は、実施例４５にて、記述されている。４７．１８、４７．１９および４７．３中のＲＰ１およびＲＰ２は、同じである必要はないことに注目せよ。
（実施例４８：式５６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。個々の各工程の詳細は、実施例４５にて、概説されている。４８．２３および４８．５中のＲＰ１およびＲＰ２は、同じである必要はないことに注目せよ。
（実施例４９：式５７の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。４９．５の調製は、ＷＯ ９２／１５５８２ Ａ１、１８ページ、３０行目〜１９ページ、１４行目で記述されている。適当な非プロトン性溶媒中の化合物４９．５は、少なくとも１当量の適当な有機塩基または無機塩基で処理され得る。ホスホネートを含む脱離基（Ｘ）を持つ適当な求電子試薬（例えば、ブロモエチルホスホン酸ジイソプロピル）が加えられ、化合物４９．６が得られる。
適当な非プロトン性溶媒には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ−メチルピロリジノンが挙げられるが、これらに限定されない。適当な有機塩基または無機塩基には、水素化ナトリウム、炭酸カリウムおよびトリエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。適当な脱離基には、塩素、臭素、ヨウ素、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネートが挙げられるが、これらに限定されない。
（実施例５０：式５８の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 ５０．７の調製は、ＷＯ ９２／１５５８２ Ａ１、２２ページ、２８行目〜２３ページ、３行目で記述されている。適当な溶媒中の化合物５０．７は、ホスホネート基を含む適当なアミン、および適当な塩基で処理でき、ホスホネート５０．８が生成される。適当な塩基には、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンおよび炭酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。適当な非プロトン性溶媒には、ＤＭＦ、ＤＭＰＵおよびＮＭＰが挙げられるが、これらに限定されない。
（実施例５１：式５９の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。５１．１中のアミノ基は、適当な保護基で保護でき、５１．９が得られる。適当な非プロトン性溶媒中の化合物５１．９は、少なくとも１当量の有機塩基または無機塩基で処理できる。ホスホネート（例えば、ブロモエチルホスホン酸ジイソプロピル）を含む脱離基（Ｘ）を持つ適当な求電子試薬が加えられ、化合物５１．１０が生成する。適当な脱保護手順により、５１．１０は、５１．１１に変換される。
適当な非プロトン性溶媒には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ−メチルピロリジノンが挙げられるが、これらに限定されない。適当な有機塩基または無機塩基には、水素化ナトリウム、炭酸カリウムおよびトリエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。適当な脱離基には、塩素、臭素、ヨウ素、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネートが挙げられるが、これらに限定されない。
（実施例５２：式６０の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。これらのリン含有化合物は、確立された化学プロセスを使用してホスホネート含有基が出発化合物に結合され得る通常の合成手順に従って、容易に調製できる。これらの調製は、ＷＯ ９９／６２５１３で記述されているように、それらの前駆化合物から実行され得る。前駆化合物からリン含有化合物への変換方法は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｅｄ，ＶＣＨ，１９８９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂａｒｒｙ Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩａｎ Ｆｌｅｍｉｎｇ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１で記述されている。これらの変換中の官能基の保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，編，Ｗｉｌｅｙ，１９９９で記述されている。
実施例５３〜５８は、式６１の合成を図示している。式６１を有する本発明のリン含有化合物は、実施例５３〜５８で例示された通常の合成手順に従って、容易に調製できる。これらの調製は、ＷＯ ００／３９０８５、ＷＯ ００／７５１２２、ＷＯ ０１／００５７８およびＷＯ ０１／９５９０５で記述されているように、それらの前駆化合物から実行され得る。前駆化合物からリン含有化合物への変換方法は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｅｄ，ＶＣＨ，１９８９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂａｒｒｙ Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩａｎ Ｆｌｅｍｉｎｇ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１で記述されている。これらの変換中の官能基の保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，編，Ｗｉｌｅｙ，１９９９で記述されている。実施例５３〜５５に関して：本発明の１実施形態では、Ｚは、炭素であり得る；本発明の他の実施形態では、Ｚは、窒素であり得る。
（実施例５３：式６１の代表的な化合物への一般経路）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。化合物５３．１および５３．２は、縮合条件下にて、塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）の存在下にて、化合物５３．３に変換できる（ＷＯ ００／７５１２２）。
（実施例５４：式６１の代表的な化合物への一般経路）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。プロパ−２−エノン誘導体５４．１は、５４．２のように、シリルエーテル（例えば、ＴＢＳエーテル）として保護できる。シリル保護５４．２のホスホネート５４．３（この場合、ＬＧは、ＯＴｆ、ＢｒまたはＣｌである）でのアルキル化は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９９５，３２，１０４３−１０５０およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，３０７５−３０８０で記述された方法に従って、達成される。ホスホネート５４．５は、適当な試薬（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ））を使用して、５４．４のシリル保護基を除去すると、得られる。
（実施例５５：式６１の代表的な化合物への一般経路）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。ヒドロキシ−リン化合物５５．２を複素環５５．１に連結するには、カルバメート部分が使用できる。このような変換では、通例使用される試薬（例えば、ＣＤＩ）が有用であり得る。５５．３のＴＢＳ基を除去すると、ホスホネート５５．４が得られる。
Figure 0005069463
 ヒドロキシ−リン化合物５５．６を複素環５５．５に連結するには、尿素部分が使用できる。このような変換では、通例使用される試薬（例えば、ＣＤＩ）が有用であり得る。５５．７のＴＢＳ基を除去すると、ホスホネート５５．８が得られる。
（実施例５６：式６１の代表的な化合物への一般経路）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。
（実施例５７：式６１の代表的な化合物への一般経路）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。
（実施例５８：式６１の代表的な化合物への一般経路）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。
（実施例５９および６０）
式Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの類似物を調製するのに使用できる合成方法論および中間化合物は、実施例５９および６０で記述されている。これらの化合物は、式６２〜６５の化合物の代表例である。
Figure 0005069463
 （実施例５９：式６２および６４の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。ベツリン酸（５９．１．１）は、Ｓｉｇｍａ（Ｃａｔ．Ｎｏ．８５５０５−７）から購入され得るか、あるいは、ＷＯ ０２／１６３９５ Ａ１で記述されているように、Ｚｉｚｉｐｈｕｓ ｍａｕｒｉｉｔｉａｎａ Ｌａｍ．（Ｒｈａｍｎａｃｅａｅ）の幹の樹皮から単離され得る。ジヒドロベツリン酸は、ＷＯ ０２／１６３９５ Ａ１で記述されているように、ベツリン酸の水素化により得られる。実施例５９は、ベツリン酸およびジヒドロベツリン酸誘導体ＤおよびＦの合成を図示している。
ベツリン酸５９．１．１の水酸基は、まず、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．で記述されているように、適当な保護基（例えば、ベンジルエーテル）で保護される。次いで、保護したヒドロキシルは、酸塩化物５９．２に変換され、これは、次いで、一般式５９．３のアミンホスホン酸で処理されて、アミド５９．４が形成される。このヒドロキシルを脱保護すると、一般式５９．１の生成物が得られる。ジヒドロベツリン酸は、５９．１と正確に同じ様式で処理でき、一般式Ｆの生成物が得られる。
Figure 0005069463
 例えば、ベツリン酸は、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解され、そして適当な塩基（例えば、ＮａＨ）と共に、２当量の臭化ベンジルで処理される。望ましくないベンジル保護カルボキシレートは、Ｋ２ＣＯ３水溶液で処理することにより除去されて、そのベンジルエーテルが得られ、これは、次いで、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２００２，４５，４２７１−４２７５で記述されているように）、適当な溶媒（例えば、クロロホルムまたは塩化メチレン）中にて、４当量の塩化オキサリルで処理されて、５９．５が得られる。次いで、酸塩化物５９．５は、４当量の第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）と共に、２当量の２−アミノエチル−１−ホスホン酸ジエチル５９．６（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，４４３９−４４５２で記述されているように、調製した）で処理されて、アミド５９．７が得られる。このベンジルエーテルの最終的な脱保護は、（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，８７９１−８７９６で記述されているように）、ＴＨＦ中にて、−７８℃で、リチウムジ−第三級ブチルビフェニルで処理し、続いて、逆相または順相クロマトグラフィーを使用して精製することにより達成され、５９．８が得られる。上記手順を使用するが、５９．６に代えて、異なるホスホネート試薬５９．３を使用して、異なる連結基を持つ一般型ＤおよびＦの対応する生成物が調製できる。
（実施例６０：式６３および６５の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。実施例６０は、一般式ＥおよびＧのベツリン酸およびジヒドロベツリン酸のホスホネート誘導体の合成を記述している。ベツリン酸６０．１は、例えば、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，４２７７−４２８０で記述されているように）、適当に置換された酸塩化物で処理されて、ハロゲン化物誘導体６０．９が形成される。次いで、ハロゲン化物６０．９は、適当な塩基と共に、一般式６０．１０のヒドロキシルホスホン酸で処理されて、化合物６０．１１が得られる。ジヒドロベツリン酸は、６０．１と正確に同じ様式で処理でき、一般式Ｇの生成物が得られる。
Figure 0005069463
 例えば、６０．１は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）に溶解され、２当量の適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）および２当量の塩化ブロモアセチルで処理されて、化合物６０．１２が得られる。次いで、ブロモ誘導体６０．１２は、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，１８４３−１８４６で記述されているように）、適当な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）と共に、ヒドロキシメチルホスホン酸ジエチル（これは、Ｓｉｇｍａ（Ｃａｔ．Ｎｏ．３９２６２−６）から購入できる）で処理され、化合物６０．１４が得られる。ジヒドロベツリン酸は、正確に同じ様式で処理でき、一般式Ｇの生成物が得られる。上記手順を使用するが、６０．１３に代えて、異なるホスホネート試薬６０．１０を使用して、異なる連結基を持つ対応する生成物ＥおよびＧが調製できる。
（実施例６１〜６３）
実施例６１〜６３で記述された類似物は、そのリンカーとして、メチレン基を示す。しかしながら、このリンカーは、本明細書中で記述された任意の他の基であり得る。
（実施例６１：式６６の代表的な化合物への一般経路）
シクロブテン：
Figure 0005069463
 ４員環ヌクレオシド系：
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。化合物６１．１（塩基＝Ｇ）（これは、文献で記述されている）は、適度な抗ＨＩＶ活性（５０〜１００μＭ、ルボカビルの３０μＭと比べて）を有することが示されている。従って、１つの標的は、その等配電子ホスホネート誘導体６１．２である。また、化合物６１．１は、そのホスホネート６１．４に誘導体化できる。類似の様式で、ホスホネート基をルボカビルに加えて、炭素環６１．５、あるいは、炭素環アイソスター６１．６が調製され得る。化合物６１．６は、天然ヌクレオシドの３’−水酸基に類似した水酸基を有する。このような化合物は、ホストＤＮＡポリメラーゼにより、伸長している鎖に取り込まれ得、この現象は、発癌性およびミトコンドリア毒性の両方に関連し得る。フッ素原子による水酸基の置換は、医薬品化学において、確立されている。周知の例には、フッ素原子による抗菌性クロラムフェニコールの末端水酸基の置換があり、これは、優れた薬剤フロルフェニコールを提供する。６１．６（または６１．８および６１．９）の場合、このフッ素は、ＲＴとの多くの有益なＨ結合相互作用（これは、６１．５のプソイド−３’−ヒドロキシルが与えた）を維持するが、核酸への取り込みのハンドルを与えない。
誘導体６１．８／６１．９の化学における要件：保護型のＡ（例えば、ピバレートを使用する）またはマスク型のＡ（アニリンの代わりにメトキシ）が必要であり得る。マスク型のＡが必要である場合、その塩基を合成する必要がある。シクロブタ−ＡおよびＧ誘導体の合成でのこれらのプロセスの収率は、良好である。未保護Ａの存在下でのフッ素付加反応は、溶媒としてピリジンを使用するとき、良好な収率（約９０％）で、よく進行する。酸性脱保護は、正式なグリコシド結合（Ｏ−Ｃ−Ｎ）が存在しないので、塩基の脱グリコシド化を引き起こすはずがない。ホスホン酸化は、他の誘導体についてはインハウス（ｉｎ−ｈｏｕｓｅ）で進行するはずである。全ての反応は、有用な動力学的ジアステレオ選択性で、進行する。塩基導入反応では、その動力学的ジアステレオ選択性比を改善するために、平衡状態が使用され得る。この経路で製造される全ての化合物は、ラセミ化合物である。鏡像異性的に純粋な化合物は、化学技術の当業者に公知の方法により、調製され得る。
Figure 0005069463
 化合物６１．１６の調製のための合成手順が上で図示されている。この合成手順では、必要に応じて、他のヌクレオチド塩基が使用され得る。
（実施例６２：式６７の代表的な化合物）
シクロプロピルヌクレオシド系列：
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。６２．１８型および６２．１９型のシクロプロピルヌクレオシドの合成は、Ｃｈｕおよび共同研究者により、よく実証されている。別の合成は、Ｃｓｕｋらにより、報告されている。合成方法から、６２．１８および６２．１９のホモキラル生成が可能となる。化合物型６２．１７、６２．２０および６２．２１の合成もまた、報告されている；これらにより、ラセミ物質が得られる。
Figure 0005069463
 ６２．１７の合成における要件：個々のプロセスに関する文献の報告。ラセミ生成物：ジアステレオマーは、非立体選択性シクロプロパン化反応により生成され、そしてトランスシクロプロピル置換基を備えたものからのシスシクロプロピル置換基を備えた所望の異性体の分離は、そのＴＨＰアノマー位置で追加立体中心が存在するので、厳密な分離技術、または代替の合成調製を必要とし得る（６２．２３で上で示すように）。
６２．１８および６２．１９の合成における要件：Ｄ系列（化合物６２．１８）について、重要な中間体６２．２９（以下を参照）の合成は、６個のポットにおいて、１０工程で実行できる（大量の出発物質である１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールからの全体で２４％の収率）。プリン塩基は、遊離アミン６２．２９から構成できる。ホスホネートの合成は、公知の方法論に従って、うまく進行する。Ｌ系列については、その出発物質は、ビタミンＣである。
Figure 0005069463
 （実施例６３：式６８の代表的な化合物の合成）
ビニルヌクレオシド系列：
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。文献では、化合物型６３．３３および６３．３４の報告は、少数しかない。殆どの報告は、トランス異性体６３．３４の合成に関する。シス異性体６３．３３を述べている１つの報告は、形成されたシスおよびトランス化合物の混合物からの明白な分離条件を言及していない。これらのシス異性体は、ヌクレオシド抗菌剤の形状に最も似ており、従って、重要な化合物である。モデル化研究では、６３．３３は、そのＲＴ活性部位により、適応されると示した。しかしながら、テノホビルと並んでいるＲＴ活性部位において最小化される場合、このインヒビターとテンプレート鎖との間で結合エネルギーを与える塩基スタッキング相互作用とのいくつかは、失われ得る。
Figure 0005069463
 （実施例６４：式６９の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。ＷＯ ０１／１０４２９ Ａ２では、出発物質としてＤ−グロノラクトンを使用する６４．１の合成が十分に記述されている。６４．１中の第二級アルコールは、必要に応じて、適当な保護基（例えば、シリル保護基）で保護されて、６４．２が得られる（ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９を参照）。化合物６４．３は、必要に応じて、脱保護でき、６４．４（これは、この第二級アルコールを含む）が得られる。化合物６４．４は、適当な非プロトン性溶媒中にて、少なくとも１当量の適当な有機塩基または無機塩基で処理できる。脱離基を持つ適当な求電子試薬が加えられ、化合物６４．５が生成する。適当な非プロトン性溶媒には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ−メチルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。適当な有機塩基または無機塩基には、水素化ナトリウム、炭酸カリウムおよびトリエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。適当な脱離基には、塩素、臭素、ヨウ素、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネートが挙げられるが、これらに限定されない。
６４．５中のイソプロピリデン基は、除去でき、ホスホネート６４．６が得られる。このイソプロピリデン基を除去する種々の手順は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９で記述されている。６４．５および６４．６中のＲＰ１およびＲＰ２は、同一である必要はないことに注目せよ。
Figure 0005069463
 ホスホネート６４．６の特定の調製は、上で図示している。６４．７中の第二級アルコールは、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基で保護でき、６４．８が得られる（ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９を参照）。化合物６４．８は、６４．８および６４．９の混合物をシアノホウ水素化ナトリウムで処理することにより、アルキル化できる。アルデヒド６４．９は、以下で概説する手順を使用して、調製できる。
Figure 0005069463
 第三級アミン６４．１０は、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムで処理でき、ＴＢＤＭＳ保護基が除去される。化合物６４．１１は、ジメチルホルムアミド中の少なくとも１当量のカリウム第三級ブトキシドで処理できる。上で示したホスホネート含有求電子試薬が加えられ、６４．１２が生成する。６４．１２中のイソプロピリデン基は、６４．１２を塩酸水溶液で処理することにより除去でき、６４．１３が得られる。ヒドロキシメチルホスホン酸ジエチルのパラ−トルエンスルホネートは、単一工程にて、ピリジンおよびジエチルエーテル中のヒドロキシメチルホスホン酸ジエチルおよびパラ−トルエンスルホニルクロライドから調製できる（Ｈｏｌｙら，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８２，４７，３４４７−３４６３を参照）。
（実施例６５：式７０および７１の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。６５．１の合成は、出発物質としてＤ−グロノラクトンを使用して、ＷＯ ０１／１０４２９ Ａ２で概説されているように、実行できる。６５．１を塩酸で処理すると、そのイソプロピリデン基が除去できる。ジオール６５．２中の２個の第二級アルコールは、適当な保護基で非選択的に保護でき、６５．３および６５．４の混合物が得られる。これらの２種の生成物は、実施例６４で記述された手順（６４．１〜６４．６）を使用して、それぞれ、６５．６および６５．８に変換できる。
Figure 0005069463
 式７０および７１の化合物の具体例の調製は、上で図示している。保護基の導入および除去の詳細は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９で見られ得る。他の手段は、実施例６４で記述されたものと類似している。
（実施例６６：式７２の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。上記スキームでは、Ｒ４およびＲ５は、適当な保護基である。Ｘ基は、ヒドロキシル（または酸素）またはチオール（または硫黄）、または適当に保護したヒドロキシルまたはチオールのいずれかである。さらに、Ｒ５は、ヒドロキシルおよびＸの両方に対する環状保護基であり得る。中間体６６．３、６６．４、６６．５および最終生成物６６．６を調製する一般的な方法は、ＷＯ ０３／０２０２２２ Ａ２、２８ページ、１０行目〜５３ページ、２２行目だけでなく、本明細書中で引用された参考文献に記述されている。さらに他の記述は、ＷＯ ０１／３２１５３ Ａ２、４１ページ、３行目〜５６ページ、２９行目および本明細書中で引用された参考文献で提供されている。６６．５を６６．６に変換する他の良好な情報源は、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９９４；およびＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ ａｎｄ Ｒｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，２００１である。
Figure 0005069463
 ジオキソランヌクレオシド類似物を合成する具体例は、上で例示している。６６．２．１および６６．２．２の混合物をｐ−トルエンスルホン酸で処理し、続いて、このカルボン酸上のベンジル保護基を除去すると、カルボン酸６６．２．３および６６．２．４の混合物が生成する。酸６６．２．３を四酢酸鉛（ＩＶ）で処理すると、アセテート６６．２．５が得られ、これは、上記反応条件下にて、ヌクレオシド６６．２．６に変換できる。酸６６．２．４を、６６．２．３から６６．２．６への反応手順と同じ反応手順で処理すると、異なるジアステレオマー６６．２．８が生成でき、これは、Ｌ−ヌクレオシド類似物である。
Figure 0005069463
 オキサチオランヌクレオシド類似物を合成する具体例は、上で図示している。６６．３．６および６６．３．８の合成は、上記６６．２．６および６６．２．８のものと類似している。
出発物質の調製および入手可能性：
Figure 0005069463
 化合物６６．２．１は、上で図示した方法に従って、市販の出発物質６６．４．１（これは、Ａｃｒｏｓのカタログ番号３４６９３−００５０または３４６９３−０２５０、またはＥｐｓｉｌｏｎのカタログ番号９５０４０から入手できる）から調製できる。化合物６６．２．２は、上で図示した方法に従って、市販の出発物質６６．４．２（Ｆｌｕｋａのカタログ番号５９４３７）から調製できる。６６．３．２の調製は、ＷＯ ０３／０２０２２２ Ａ２、３４ページ、７行目〜３６ページ、５行目、および本明細書中で引用された参考文献で記述されている。
（実施例６７：式７３の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。所望のホスホネート置換類似物は、まず、グリカール６７．３（これは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，３２１３で記述されているように、得られる）と塩化フェニルセレニルとを反応させ、続いて、過塩素酸銀の存在下にて、各ホスホネートアルコール６７．４で処理することにより（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２６４２−２６４７）、調製される。得られた塩化物を過酸化水素を使用して酸化すると、所望のホスホネート６７．２が得られる。
Figure 0005069463
 例えば、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した６７．３は、−７０℃で、１当量の塩化フェニルセレニルで処理され、続いて、リン酸ジエチル（ヒドロキシメチル）（６７．５）の存在下にて、過塩素酸銀で処理される。このホスホネートは、過酸化水素で酸化することにより、ｄ４Ｔ類似物６７．６に変換される。上記手順を使用するが、６７．５に代えて、異なるホスホネート試薬６７．４を使用して、異なる連結基を持つ対応する生成物６７．２が得られる。さらに、適当に保護したグルカールで出発することにより、種々の塩基を含む類似物が調製できる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，３２１３の例を参照）。
（実施例６８：式７４の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。所望のホスホネート置換類似物は、ｄ４Ｔ（６８．１）（これは、ＵＳ ４，９７８，６５５、２欄、４６行目〜３欄、４７行目で記述されているように得られる）と各アルキル化試薬６８．３とを反応させることにより、調製される。５’水酸基によるｄ４Ｔへのホスホネート連鎖の作成を上で図示している。ｄ４Ｔは、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦがあるが、これらに限定されない）に溶解され、そして適当な有機塩基または無機塩基の存在下にて、脱離基を持つホスホネート試薬で処理される。化合物６８．３では、Ｘは、脱離基（例えば、臭化物、塩化物、ヨウ化物、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたはメタンスルホネートがあるが、これらに限定されない）である。
Figure 0005069463
 例えば、ＤＭＦに溶解された６８．１は、１当量の水素化ナトリウムおよび１当量の（トルエン−４−スルホニルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル６８．４（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，７６９７で記述された手順に従って、調製される）で処理されて、ｄ４Ｔホスホネート６８．５が得られ、ここで、その連鎖は、メチレン基である。上記手順を使用するが、６８．４に代えて、異なるホスホネート試薬６８．３を使用して、異なる連結基を持つ対応する生成物６８．２が得られる。類似の様式で、適当な保護基を備えた異なる天然および非天然ヌクレオシド塩基を有する種々のｄ４Ｔを使用して、非常に多数の他の有益な類似物を得ることができる。
（実施例６９：式７５の代表的な化合物の合成）
本発明の代表的な化合物は、以下のスキーム６９．１〜６９．１２で図示したようにして、調製できる。
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。式７５の本発明のリン含有化合物は、確立された化学プロセスを使用してホスホネート含有部分が結合され得る通常の合成手順（これらは、スキーム６９．１〜６９．１２で例示されている）に従って、容易に調製できる。これらの調製は、ＷＯ ０２／３０９３０およびＷＯ ０２／３０９３１の両方で記述されているそれらの前駆化合物から実行され得る。前駆化合物からリン含有化合物への変換方法は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｅｄ，ＶＣＨ，１９８９；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂａｒｒｙ Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩａｎ Ｆｌｅｍｉｎｇ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１で記述されている。これらの変換中の官能基の保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，編，Ｗｉｌｅｙ，１９９９で記述されている。
（実施例７０：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。この反応手順のコア要素は、第一級アルコール７０．３からホスホネート７０．６への変換である。適当な酸化剤は、７０．３中の第一級アルコール（５’−ヒドロキシ）をカルボン酸またはその対応するエステルに変換できる。エステルの場合、追加の脱保護工程により、カルボン酸７０．４が得られる。種々の酸化手順は、文献で見られ、ここで利用できる。これには、以下の方法が挙げられるが、これらに限定されない：（ｉ）Ａｃ２Ｏ、ｔ−ＢｕＯＨおよびジクロロメタン中の重クロム酸ピリジニウムから、そのｔ−ブチルエステルを生成し、続いて、試薬（例えば、トリフルオロ酢酸）を使用して脱保護し、対応するカルボン酸に変換する（Ｃｌａｓｓｏｎら，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ １９８５，３９，５０１−５０４； Ｃｒｉｓｔａｌｌｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，１１７９−１１８３を参照）；（ｉｉ）アセトニトリル中の二酢酸ヨードベンゼンおよび２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル（ＴＥＭＰＯ）から、そのカルボン酸を生成する（Ｅｐｐら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，２９３−２９５；Ｊｕｎｇら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，２６２４−２６３５を参照）；（ｉｉｉ）クロロホルム中の過ヨウ素酸ナトリウム、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）から、そのカルボン酸を生成する（Ｋｉｍら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，４０２０−４０３０；Ｈｏｍｍａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２８８１−２８９０を参照）；（ｉｖ）酢酸中の三酸化クロムから、そのカルボン酸を生成する（Ｏｌｓｓｏｎら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，１６８３−１６８９；Ｇａｌｌｏ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，６３６−６４６を参照）；（ｖ）水酸化カリウム水溶液中の過マンガン酸カリウムから、そのカルボン酸を生成する（Ｈａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，１６８３−１６８９；Ｆｒａｎｃｈｅｔｔｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，１７０８−１７１５を参照）；および（ｖｉ）Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａに由来のヌクレオシドオキシダーゼから、そのカルボン酸を生成する（Ｍａｈｍｏｕｄｉａｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９８，５４，８１７１−８１８２を参照）。
四酢酸鉛（ＩＶ）を使用する７０．４からの７０．５の調製（ＬＧ＝ＯＡｃ）は、Ｔｅｎｇら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，２７８−２８０およびＳｃｈｕｌｔｚら；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８；３４０８−３４１２で記述されている。四酢酸鉛（ＩＶ）を塩化リチウムと併用するとき（Ｋｏｃｈｉら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６５，８７，２０５２を参照）、対応する塩化物が得られる（７０．５、ＬＧ＝Ｃｌ）。四酢酸鉛（ＩＶ）をＮ−クロロスクシンイミドと併用すると、同じ生成物（７０．５、ＬＧ＝Ｃｌ）が生成できる（Ｗａｎｇら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９０，１，５２７；およびＷｉｌｓｏｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９０，１，５２５を参照）。あるいは、そのアセテート脱離基（ＬＧ）はまた、臭化トリメチルシリルで処理することにより、他の脱離基（例えば、臭化物）に変換でき、７０．５が得られる（Ｓｐｅｎｃｅｒら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，３９８７−３９９５を参照）。
種々の求核試薬での７０．５（ＬＧ＝ＯＡｃ）のカップリングは、Ｔｅｎｇら，Ｓｙｎｌｅｔｔ；１９９６；３４６−３４８およびＵＳ ６，０８７，４８２；５４欄、６４行〜５５欄、２０行で記述されている。具体的には、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳ−ＯＴｆ）の存在下での７０．５とヒドロキシメチルホスホン酸ジエチルとの間のカップリングが記述されている。ＨＯ−リンカー−ＰＯＲＰ１ＲＰ２の一般構造を有する他の化合物もまた、これらの化合物中の官能基がカップリング反応条件と適合する限り、使用できる。７０．５（ＬＧ＝ハロゲン）と種々のアルコールとのカップリングを記述している公開された文献には、多くの例がある。これらの反応は、例えば、以下の多数の試薬を使って、促進できる：銀（Ｉ）塩（Ｋｉｍら；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２６４２−２６４７；Ｔｏｉｋｋａら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ．１，１９９９，１３，１８７７−１８８４を参照）、水銀（ＩＩ）塩（Ｖｅｅｎｅｍａｎら；Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ．１９８７，１０６，１２９−１３１を参照）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（Ｋｕｎｚら，Ｈｅｌ．Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ １９８５，６８，２８３−２８７を参照）、塩化スズ（ＩＩ）（Ｏ’Ｌｅａｒｙら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，６６２９−６６３６を参照）、アルコキシド（Ｓｈｏｒｔｎａｃｙ−Ｆｏｗｌｅｒら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ２００１，２０，１５８３−１５９８を参照）およびヨウ素（Ｋａｒｔｈａら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ．１，２００１，７７０−７７２を参照）。これらの方法は、種々の脱離基（ＬＧ）を使って７０．５を形成する異なる方法と選択的に併用でき、７０．６が生成される。
保護基の導入および除去は、有機合成の技術分野において、通例実施されている。保護基が関与している変換に関する多くの情報源は、公開された文献（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９）で入手できる。その主な目的は、一組の引き続いた反応手順で残存するように、官能基を一時的に変換することにある。その後、その最初の官能基は、前もって考えられた脱保護手順により、回復できる。従って、７０．１から７０．２への変換、７０．２から７０．３への変換および７０．６から７０．７への変換は、それらのコア構造内に既に存在している官能基を維持しつつ、（例えば、７０．３から７０．６への）重要な変換を生じさせることを意図している。
７０．６から７０．７への変換において、ＲＰ１およびＲＰ２は、未変化のままである必要はないことが理解できるはずである。ＲＰ１およびＲＰ２の最終的な形状は、種々の可能な形状から選択できる。
Figure 0005069463
 上で示したスキームは、上で述べた一般スキームの具体例を提供する。化合物７０．２．１は、特許出願ＷＯ ０１／９０１２１（１１５ページ）で記述された方法を使用して、調製される。７０．２．１中の５’−ヒドロキシルは、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテルとして、保護される。それらの２’−および３’−水酸基は、ベンゾイル（Ｂｚ）エステルとして保護でき、７０．２．２が得られる。次いで、この５’−ヒドロキシルは、脱保護でき、７０．２．３が得られる。二酢酸ヨードベンゼンおよび２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル（ＴＥＭＰＯ）を使用して酸化すると、この第一級アルコールは、対応する酸７０．２．４に変換される。四酢酸鉛を使用して７０．２．４をさらに酸化すると、７０．２．５が生成できる。ＴＭＳ−ＯＴｆにより引き起こされる７０．２．５とヒドロキシメチルホスホン酸ジエチル（これは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３９，２６２−６から入手できる）との間のカップリングにより、７０．２．６を得ることができる。７０．２．６をＴＭＳ−Ｂｒで処理すると、このホスホジエステルは、対応するホスホン酸７０．２．７に変換される。その２’−および３’−ヒドロキシルを脱保護すると、一般構造７６の一例として、７０．２．８が得られ、この場合、塩基は、アデニンであり、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、水素であり、Ｒ２は、メチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、水酸基であり、リンカーは、メチレン基であり、そしてＲＰ１およびＲＰ２は、共に、水酸基である。
７０．２．７および７０．２．８中のホスホン酸は、例示的な例である。他の形状のホスホネートは、そのホスホン酸または他の形状（例えば、対応するジエステル）を介して、アクセスできる。
（実施例７０〜１５３の出発物質の調製および利用可能性）
一般構造７０．１の種々の化合物は、文献で記述された手順を使用して調製できるか、または業者から購入できるか、いずれかである。以下は、一般構造７０．１の種々の化合物を調製する技術に関する良好な情報源である：Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９９４；およびＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ ａｎｄ Ｒｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，２００１。
以下の実施例では、構造７０．１を調製するのに使用される限られた数の通例の前駆体が存在している。それらの多くは、本明細書の最初および本明細書中引用された参考文献で列挙された種々の特許に記述されている。以下は、これらの通例の前駆体およびそれらの業者または調製方法のリストである。
Figure 0005069463
 （実施例７１〜１５３）
実施例７１〜１５３は、実施例７０で上で記述された反応条件を使用する。使用される特定の試薬、溶媒および反応条件は、出発物質の構造および反応性要件に適応するように、当業者により置き換えることができると理解されるべきである。必要に応じて、別の方法（これには、実施例７０で述べたものがあるが、これに限定されない）が適応できる。別の保護および脱保護手順もまた、必要に応じて、考案され適応される可能性がある。
（実施例７１：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例７２：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例７３：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例７４：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例７５：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例７６：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例７７：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例７８：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例７９：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例８０：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例８１：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例８２：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例８３：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例８４：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例８５：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例８６：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例８７：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例８８：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例８９：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例９０：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例９１：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例９２：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例９３：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例９４：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例９５：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例９６：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例９７：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例９８：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例９９：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１００：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１０１：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１０２：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１０３：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１０４：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１０５：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１０６：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１０７：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１０８：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１０９：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１１０：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１１１：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１１２：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１１３：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１１４：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 注記：この５’−ヒドロキシルの調製では、１当量のＴＢＤＭＳ−Ｃｌが使用できる。これらの２種の第一級アルコールの２種のＴＢＤＭＳエーテルの混合物は、分離でき、その５’−ヒドロキシル保護エーテルは、引き続いた反応で使用できる。
（実施例１１５：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１１６：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１１７：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１１８：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１１９：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１２０：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１２１：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１２２：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１２３：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１２４：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１２５：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 注記：この出発物質中のアミンの保護には、いくつかの選択肢が存在している。それは、その対応するカルバミン酸ベンジル、カルバミン酸アリル、トリフルオロアセトアミドまたはＮ−ジフェニルメチレンアミン誘導体として、保護できる。
（実施例１２６：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１２７：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１２８：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１２９：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１３０：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１３１：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１３２：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１３３：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１３４：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１３５：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１３６：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１３７：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１３８：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１３９：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１４０：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１４１：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１４２：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１４３：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１４４：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 注記：この５’−ヒドロキシルの調製では、１当量のＴＢＤＭＳ−Ｃｌが使用できる。これらの２種の第一級アルコールの２種のＴＢＤＭＳエーテルの混合物は、分離でき、その５’−ヒドロキシル保護エーテルは、引き続いた反応で使用できる。
（実施例１４５：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１４６：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 注記：この５’−ヒドロキシルの調製では、１当量のＴＢＤＭＳ−Ｃｌが使用できる。これらの２種の第一級アルコールの２種のＴＢＤＭＳエーテルの混合物は、分離でき、その５’−ヒドロキシル保護エーテルは、引き続いた反応で使用できる。
（実施例１４７：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１４８：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１４９：式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１５０）
（式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１５１）
（式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１５２）
（式７６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 （実施例１５３）
（式７６の代表的な化合物の合成）
（Ｌ−ヌクレオシド類似物）
そのＬ−立体配置で糖部分を有する式７６の多くの化合物は、市販されているか、または公開された文献で記述された手順により調製できるか、いずれかである。実施例７１〜１５３で図示された化合物の多くは、実施例７０で記述された前駆体の１つから調製できる（出発物質の調製および入手可能性の項を参照）。他のヌクレオシド類似物（それらのＬ−ヌクレオシド）の鏡像異性体は、７０．３．１、７０．３．２および７０．３．３の前駆体の鏡像異性体から調製できる。この実施例は、７０．３．１、７０．３．２および７０．３．３の鏡像異性体の調製を記述している。
Figure 0005069463
 市販の出発物質１５３．４．１は、上で概説した反応手順を使用して、１５３．４．４に変換でき、これは、７０．３．１の鏡像異性体である。この四酸化オスミウムで触媒したジヒドロキシル化により、このジオールを、このヒドロキシメチル基の第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテルの反対側に選択的に導入する。
中間体１５３．４．３中のジオールは、そのＴＢＤＭＳエーテルとして、保護できる。このラクトンの低温での水素化ジイソブチルアルミニウム還元により、１５３．４．５が生成し、これは、アセチル化により、１５３．４．６に変換できる。
１５３．４．６を脱保護すると、Ｌ−リボース（１５３．４．７）が生成する。アシル化により、１５３．４．７中の全ての水酸基は、対応するベンゾイルエステルに変換される。種々の核酸塩基を使用する標準的なカップリング反応により、１５３．４．１０が生成し、これは、７０．３．３の鏡像異性体である。
７０．３．１、７０．３．２および７０．３．３から、Ｌ−ヌクレオシドは、公知手順を使用して調製でき、それらの多くは、先の項、引用された特許、および公開された文献で述べられている。
実施例７０〜１５３の多くの化合物は、同じ特許で記述されたそれらの対応するＬ−類似物出発物質を有する。次いで、これらのＬ−ヌクレオシドは、同じ反応手順で使用でき、このＬ−ヌクレオシドのホスホネート類似物が生成する。
（実施例１５４）
（式８４および８５の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。脱離基に結合されたホスホネートを使用するエンテカビル誘導体１５４．５の直接アルキル化は、適当な有機または無機塩基の存在下にて実行でき、１５４．２および１５４．３型の類似物が得られる。化合物１５４．５は、ＵＳ ５，２０６，２４４およびＵＳ ５，３４０，８１６で記述された保護または脱保護中間体から調製される。反応後、化合物１５４．２および１５４．３の混合物が供給され、これらは、適当なクロマトグラフィー方法により、分離される。
Figure 0005069463
 例えば、エンテカビル（１５４．１）は、水酸化ナトリウムで処理され、そして上で図示したように、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチルと反応されて、１５４．６および１５４．７の混合物が得られる。シリカゲルクロマトグラフィーが使用され、分離した生成物の純粋試料が得られる。
（実施例１５５）
（式８４および８５の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。構造１５５．４を有する化合物は、中間体１５５．８（これは、ＵＳ ５，２０６，２４４およびＵＳ ５，３４０，８１６で記述された脱保護中間体から誘導される）から調製される。ジオール１５５．８は、公開された手順により、グリカール１５５．９に変換される。適当なホスホネートアルコールの存在下にて、ＩＢｒで処理すると、グリカール１５５．９は、ヨウ化物１５５．１０に変換される。 Ｎｙｓｔｅｄのメチレネーションにより、アルケン１５５．１２が得られ、そのヒドロキシ立体中心は、次いで、反転されて、最終化合物１５５．４が得られる。
Figure 0005069463
 例えば、中間体１５５．１３は、グリカール１５５．１４に変換され（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，３２１３を参照）、次いで、ＩＢｒおよびジエチルホスホノメタノールで処理されて、ヨウ化物１５５．１５が得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２６４２を参照）。ＡｇＯＡｃを使用してこのヨウ化物を求核置換すると、アセテート１５５．１６が得られる。Ｎｙｓｔｅｄの手順（ＵＳ ３，８６５，８４８；Ａｌｄｒｉｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９９３，２６，１４）を使用するメチレーション後、そのアセテート基は、メタノール中のナトリウムメトキシドを使用して、除去される。得られたアルコールは、光延プロトコルにより反転され、そして第二のアセテート脱保護により、所望化合物１５５．１８が生成する。
（実施例１５６：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下に図示したように、調製できる。
Figure 0005069463
 （［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸ジイソプロピルエステル）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン１５６Ａ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，７０３）、ホスホン酸ジイソプロピルブロモメチル（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびリチウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中で１Ｍ、０．５４ｍＬ）の混合物を、７０℃で、５時間加熱した。その反応を、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。この混合物を５％塩化リチウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸ジイソプロピルエステル１５６Ｂ（２５ｍｇ、３２％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．２５（ｍ，１２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸および［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸モノイソプロピルエステル）
［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸ジイソプロピルエステル１５６Ｂ（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．１８ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、０℃で、臭化トリメチルシリル（０．１２６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして４時間攪拌した。その反応を、０℃で、メタノールでクエンチし、得られた混合物を濃縮した。その残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、溶媒を除去した後、オイル（１７ｍｇ、８３％）として、［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸１５６Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）およびオイル（２ｍｇ、７％）として、［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸モノイソプロピルエステル１５６Ｄを得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．２３（ｄ，６Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例１５７：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル］−ホスホン酸ジメチルエステル）
テトラメチルメチレンジホスホネート（１０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、０．４４ｍＬ）のＴＨＦ溶液を加えた。３０分間攪拌した後、４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エナール１５７Ａ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，７０３）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を加え、攪拌を、さらに１５分間継続した。その反応を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル（５０％〜１００％）／ヘキサンで溶出する）で精製して、オイルとして、［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル］−ホスホン酸ジメチルエステル１５７Ｂ（３０ｍｇ、７１％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．８０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，６Ｈ），５．２０（ｓ，３Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル］−ホスホン酸）
［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル］−ホスホン酸ジメチルエステル１５７Ｂ（２２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．２２ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、０℃で、臭化トリメチルシリル（０．１８３ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして１時間攪拌した。その反応を、０℃で、メタノールでクエンチし、得られた混合物を濃縮した。その残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、溶媒を除去した後、固形物（１３ｍｇ、６５％）として、［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル］−ホスホン酸１５７Ｃを得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．９１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．６−５．８（ｍ，２Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例１５８：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （６−（４−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
重合体で支持したトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、０．５ｇ）を、１時間にわたって、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に浸漬した。７−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン１５８Ａ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を順次加え、その混合物を、室温で、１時間振盪した。さらに多くの四臭化炭素（１４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、さらに１時間振盪した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、オイル（５２ｍｇ、４２％）として、６−（４−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン１５８Ｂを得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．９５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−３−エニル］−ホスホン酸ジエチルエステル）
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ、１ｍＬ）を、−２０℃で、等モル容量のＴＨＦに加えた。次いで、ホスホン酸ジエチルメチル（２２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し、この溶液を３０分間攪拌した。−６０℃で冷却した後、その溶液を、カニューレを経由して、ヨウ化銅（Ｉ）（２７６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに移し、得られた混合物を、−３０℃で、１時間攪拌した。６−（４−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン１５８Ｂ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、２時間にわたって、０℃まで温めた後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。この反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）にかれて、オイル（２７ｍｇ、出発物質であるホスホン酸ジエチルメチルが混入している）として、［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−３−エニル］−ホスホン酸ジエチルエステル１５８Ｃを得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．３２（ｍ，６Ｈ），１．８−１．９（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−３−エニル］−ホスホン酸モノエチルエステル）
［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−３−エニル］−ホスホン酸ジエチルエステル１５８Ｃ（２７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２００ｍｇ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、７０℃で、４時間攪拌した。冷却した後、その反応溶液を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ブラインと混合し、そして酢酸エチル／アセトニトリルで抽出した。この有機抽出物を濃縮し、その残留物を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液）で精製して、［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−３−エニル］−ホスホン酸モノエチルエステル１５８Ｄ（７ｍｇ、２８％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７−１．９（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），５．２−５．３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
化合物１５８Ｅは、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−３−エニル］−ホスホン酸）
｛５−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ソベンゾフラン−５−イル］−３−メチル−ペンタ−３−エニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（５０．５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２，６−ルチジン（４５．３μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応は、ＬＣＭＳで判定したとき、１時間進行し、そのとき、完結した。その反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮し、そして５分間にわたって、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。濃縮した後、その残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、固形物として、７ｍｇ（５０％）の［５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−３−エニル］−ホスホン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．６６−１．７８（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d３１．５７ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５５［Ｍ−Ｈ］−，３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５９：本発明の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （２−（４−ブロモ−ブタ−２−エニル）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル）
ミコフェノール酸メチルエステル１５９Ａ（１３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）冷却（−７８℃）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、０．９８ｍＬ）のＴＨＦ溶液を加えた。３０分間攪拌した後、１，４−ジブロモ−２−ブテン（９５０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を加え、そして攪拌を１０分間継続した。得られた混合物を−３０℃まで温め、この温度で、１６時間保存した。この反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。その混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発させた後、残留物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル（０％〜４０％）／ヘキサンで溶出する）で精製して、オイルとして、２−（４−ブロモ−ブタ−２−エニル）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル１５９Ｂ（１５０ｍｇ、７８％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．７５（ｓ，３Ｈ），２．０−２．４（ｍ，８Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１−５．３（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル）
２−（４−ブロモ−ブタ−２−エニル）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル１５９Ｂ（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（６００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、還流状態で、２０時間攪拌した。その混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル（６０％〜１００％）／ヘキサンで溶出する）にかけて、オイル（７０ｍｇ、４３％）として、２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル１５９Ｃを得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．２７（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０−２．７（ｍ，８Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ），５．２０ｍ，３Ｈ），５．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
（２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸）
ＴＨＦ（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル１５９Ｃ（３３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４４ｍｇ）の混合物を、室温で、６時間攪拌した。有機溶媒を除去し、その残留物を酢酸エチルと５％炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。その水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を濃縮して、オイル（３０ｍｇ、１００％）として、２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸１５９Ｄを得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．２７（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０−２．７（ｍ，８Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
（２−［４−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸）
メタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の２−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル１５９Ｃ（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２００ｍｇ）の混合物を、７０℃で、２時間攪拌した。有機溶媒を蒸発させ、その残留物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチル／アセトニトリルで抽出した。この有機抽出物を濃縮し、その残留物を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液）で精製して、オイル（１５ｍｇ、８９％）として、２−［４−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸１５９Ｅを得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．１−２．６（ｍ，８Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），５．１−５．３（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 0005069463
 （２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル）
Ｎ２雰囲気下にて、２−（４−ブロモ−ブタ−２−エニル）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル（４９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリメチル（２．５ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）溶液を、１２０℃で、１時間加熱した。その反応物を室温まで冷却した。この反応混合物を、真空中で溶媒を除去することによりワークアップし、続いて、クロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する）にかけて、オイルとして、４６０ｍｇ（８８％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．７７（ｓ，３Ｈ），２．０８１−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．２０−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．５６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d３０．１ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，５１９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物１５９Ｆは、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸）
２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル（４６０ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を、１：１：２のＨ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（８ｍＬ）の溶液中にて、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と共に、周囲温度で、１２時間攪拌した。第二バッチのＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、さらに１６時間攪拌し、その後、それ以上の進行は認められなかった。この反応を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えることにより、クエンチした。その有機層を真空中で除去し、その水層から生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、これを、５滴の２Ｎ ＨＣｌを加えることにより、酸性化した。この生成物をクロマトグラフィーでさらに精製して、所望生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）３．７６（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３６−５．６３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d３０．５ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４８１．２［Ｍ−Ｈ］−。
化合物１５９Ｇは、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （２−［４−（２−［４−（ジヒドロキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸）
２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（６０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＢｒ（６７μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応は、ＬＣＭＳで判定したとき、４５分間進行し、そのとき、完結した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。その生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、固形物として、１４．２ｍｇ（６０％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８１（ｓ，３Ｈ），２．０８１−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．２０−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．５６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d２５．４ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３［Ｍ−Ｈ］−。
Figure 0005069463
 （２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル）
２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸（１６０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルエタノール（１６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）溶液をトリフェニルホスフィン（３４５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と共に攪拌した。この溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（２３０μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして１６時間攪拌した。さらなるトリフェニルホスフィン（１８０ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルエタノール（１６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１１５μＬ、０．６６５ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を、室温で、さらに１日間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、この反応物をワークアップして、透明オイルとして、１９２ｍｇ（８５％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０３（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ），０．９３−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０８（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３０（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．６３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２９．３ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）７０５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005069463
 （２−［４−（ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル）
第三級ブチルアミン（２．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）中の２−［４−（ジメトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１８４ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で、２４時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜３０％）を使用する）で精製して、透明オイルとして、７５ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０１（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ），０．８９（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．２３（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．５２（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．０１−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８，９Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３３−５．５６（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２２．１ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）６６７．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005069463
 （２−｛４−［（１−エトキシカルボニル−エトキシ）−メトキシ−ホスホリル］−ブタ−２−エニル｝−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル）
２−［４−（ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２３４ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、（Ｓ）−（−）−乳酸エチル（５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７４μＬ、１．００ｍｍｏｌ）と共に、周囲温度で、１時間攪拌し、そのとき、出発物質の完全な消費が認められた。塩化ナトリウム飽和水溶液および酢酸エチルを加えることにより、この反応物をワークアップした。その有機層を分離し、そして５％塩化リチウム水溶液で洗浄した。この有機層を真空中で乾燥し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％）を使用する）で精製して、透明オイルとして、５７ｍｇ（７４％）の所望生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０２（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ），０．８８−０．９４（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），３．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６９および３．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２０（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝３，７Ｈｚ），４．２９（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．８５−４．９９（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３３−５．６１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２８．９，２９．９ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）７９１．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物１５９Ｈは、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （２−｛４−［（１−エトキシカルボニル−エトキシ）−メトキシ−ホスホリル］−ブタ−２−エニル｝−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸）
２−｛４−［（１−エトキシカルボニル−エトキシ）−メトキシ−ホスホリル］−ブタ−２−エニル｝−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、ＴＢＡＦの１Ｍ ＴＨＦ（５５μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）溶液と共に、１時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をブラインて洗浄し、そして乾燥した。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ（０〜１０％））で精製した。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、その化合物を１３ｍｍ Ａｃｒｏｄｉｓｃ注射器フィルター（これは、０．４５μｍのナイロン膜を備えている）に通すことにより、さらに精製して、８ｍｇ（７７％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），２．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７０および３．７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３３−５．５５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２９．０，３０．１ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，５９１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005069463
 （２−｛４−［（１−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリル］−ブタ−２−エニル｝−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル）
２−｛４−［（１−エトキシカルボニル−エトキシ）−メトキシ−ホスホリル］−ブタ−２−エニル｝−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸２−トリメチルシラニルエチルエステル（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の第三級ブチルアミン（１ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）溶液を、６５℃で、１６時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そして濃縮して、オイルとして、粗生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０３（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ），０．８６−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．６３（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０８（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．２５−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．５５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２８．９ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）７２５．３［Ｍ−Ｈ］−。
化合物１５９Ｉは、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （２−｛４−［（１−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリル］−ブタ−２−エニル｝−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸）
粗２−｛４−［（１−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリル］−ブタ−２−エニル｝−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（ＡＣ−２１０１−５９）およびフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（１Ｍ、５４μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）と共に、周囲温度で、２時間攪拌し、そのとき、ＴＨＦ中のさらに多くのフッ化テトラブチルアンモニウム（５４μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をさらに１６時間攪拌し、その時点までに、この反応は完結した。この反応混合物を真空中で濃縮し、その生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡの溶離液を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ５μ Ｈｙｄｒｏ ＲＰ ８０Ａカラム（５０×２１．２ｍｍ）を使用する）で精製して、透明オイルとして、生成物（８．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．７１（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．２１−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．６３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２７．７ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５２５．２［Ｍ−Ｈ］−。
化合物１５９Ｊは、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （２−｛４−［（１−エトキシカルボニル−エチルアミン）−メトキシ−ホスホリル］−ブタ−２−エニル｝−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル）
２−［４−（ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（６２．４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と共に、周囲温度で、１時間攪拌し、そのとき、出発物質の完全な消費が認められた。その反応溶液が濁るまで水を加えることにより、この反応物をワークアップした。その混合物が再度透明になるまで、ＤＭＦを滴下した。この反応混合物をＡｃｒｏｄｉｓｃ（０．４５μｍのナイロン膜を備えた１３ｍｍの注射器フィルター）で濾過し、そしてＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ５μ Ｈｙｄｒｏ ＲＰ ８０Ａカラム（５０×２１．２ｍｍ）を使用し、水およびアセトニトリルで溶出する）で精製した。その生成物を含有する画分を共にプールし、そして真空中で濃縮して、このアセトニトリルを除去した。残留している溶液を塩化ナトリウムで飽和し、そしてＥｔＯＡｃおよびアセトニトリルで抽出して、７．２ｍｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０３（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ），０．９２３（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．１８−１．３１（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．６３（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６２および３．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝２，７Ｈｚ），４．２９（ａｐｐｔ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．１８−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．６７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d３０．４，３１．２ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）７９０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005069463
 （２−｛４−［（１−エトキシカルボニル−エチルアミン）−メトキシ−ホスホリル］−ブタ−２−エニル｝−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸）
２−｛４−［（１−エトキシカルボニル−エチルアミン）−メトキシ−ホスホリル］−ブタ−２−エニル｝−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（７．２ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＢＡＦ（４０μＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。その反応混合物を２０分間攪拌し、そのとき、ＬＣＭＳで判定すると、出発物質は、所望生成物に完全に変換されていた。この反応混合物を真空中で乾燥し、そしてＤＭＦに再溶解した。その生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮの溶離液を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ５μ Ｈｙｄｒｏ ＲＰ ８０Ａカラム（５０×２１．２ｍｍ）を使用する）で精製した。所望生成物を含有する画分をプールし、そしてＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−４００（これは、４．５ｃｍ×２ｃｍのカラムに充填した）でさらに精製して、Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ（１：１）でナトリウム塩を溶出し、３．２ｍｇの所望生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．２６（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝４，７Ｈｚ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．８０（ｓ，３Ｈ），２．００−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．６０（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６０および３．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．２５−５．４２（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．６９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d３３．８，３４．２ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，５９０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物１５９Ｋは、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−［４−（ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸）
２−［４−（ヒドロキシ−メトキシ−ホスホリル）−ブタ−２−エニル］−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸２−トリメチルシラニルエチルエステル（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＢＡＦ（５０μＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。この溶液を１６時間攪拌し、そして濃縮した。この溶液を減圧下にて乾燥し、そしてＤＭＦ（０．８ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）に再懸濁した。この溶液をＡｃｒｏｄｉｓｃ（０．４５μｍのナイロン膜を備えた１３ｍｍの注射器フィルター）で濾過し、そしてＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡの溶離液を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ５μ Ｈｙｄｒｏ ＲＰ ８０Ａカラム（５０×２１．２ｍｍ）を使用する）で精製した。このカラムから得た生成物をイオン交換クロマトグラフィー（ナトリウム塩形状のＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−４００）（これは、２×４．５ｃｍカラムを使用し、Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ（１：１）で溶出する）にかけて、オイルとして、７．５ｍｇの所望生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．８０（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．２９（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．４３−５．５４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d２３．５ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，４９１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（実施例１６０：本発明の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル）
６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル（２２２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１７３ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、２−トリメチルシリルエタノール（１４２μＬ、０．９９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。得られた黄色溶液を室温まで温め、そして一晩攪拌した。その反応物を乾燥状態まで濃縮し、そしてエーテルおよびヘキサンを加えた。濾過によりトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、２４８ｍｇの所望生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．０３（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．１２−５．２２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 0005069463
 （［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド）
６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル（６１８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびピリジン（５０μＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）溶液を、Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｂ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，６，２２３６の手順に従って、ドライアイス／アセトン浴を使用して、−７０℃まで冷却した。その反応物が青色に着色するまで（１５分間）、気体分散チューブを経由して、この反応物にオゾン流れを泡立たせた。このオゾンラインを窒素流れで置き換え、泡立ちをさらに１５分間継続し、その時点までに、この青色は消失した。この溶液に、−７０℃で、チオ尿素（７５．７ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）を一度に加え、この冷却浴を取り除いた。その反応物を室温まで温め、そして１５時間攪拌した。この反応物を濾過によりワークアップして、固形チオ尿素Ｓ−ジオキシドを除去し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その有機層を除去した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう１回洗浄し、そして有機抽出物を合わせた。この有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。これらの有機抽出物を真空中で乾燥し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、３５７ｍｇ（７５％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d−０．０１（ｓ，９Ｈ），１．０５−１．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），４．２７−４．３９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），９．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）ｐｐｍ。
Figure 0005069463
 （４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール）
［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中にて、１００℃で、２−（トリフェニル−ホスファニリデン）−プロピオンアルデヒド（７２．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と共に、一晩加熱した。２−（トリフェニル−ホスファニリデン）−プロピオンアルデヒド（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の第二部分を加え、その反応混合物を、さらに１日加熱した。濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、５４ｍｇ（８３％）の所望生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．００（ｓ，９Ｈ），１．１０−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．４０−６．４８（ｍ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 0005069463
 （６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。ＣｅＣｌ３の溶液（０．６８ｍＬ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、９：１）を加え、続いて、ＬｉＢＨ４（０．１４ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、その反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物をさらに４０分間攪拌すると、ＴＬＣにより、出発物質のアルデヒドが完全に消費されたことが明らかとなった。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を加えることにより、この反応物をワークアップし、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、透明液体として、１００ｍｇ（９７％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．００（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．１７−５．４４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 0005069463
 （６−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド（９７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４のアリコート（１５０μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そのとき、ＴＬＣにより、出発物質の完全な消費が認められた。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることより、この反応混合物をワークアップし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を真空中で乾燥し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、この生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．００（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，９Ｈｚ），２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 0005069463
 （｛２−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−エトキシメチル｝−ホスホン酸ジイソプロピルエステル）
６−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（７９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ブロモメチルホスホン酸ジイソプロピルエステル（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と共に、リチウムｔ−ブトキシド（２２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の存在下にて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で、７０℃で、一晩加熱した。その反応混合物をＲＰ ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液）で精製して、所望生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d０．００（ｓ，９Ｈ），１．１３−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６０−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．７４（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５３９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005069463
 （［２−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−エトキシメチル］−ホスホン酸）
｛２−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−エトキシメチル｝−ホスホン酸ジイソプロピルエステル（７．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）および２，６−ルチジン（２５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、臭化トリメチルシリル（２７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応は、１８時間進行し、そのとき、ＬＣＭＳにより、この反応が完結したことが明らかとなった。その反応物は、ＭｅＯＨを加えることによりクエンチし、そして濃縮した。その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（これは、Ｃ１８カラムを使用する）で精製した。集めた生成物を１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液に溶解して、完全な脱保護を確認した。その反応混合物を凍結乾燥して、所望生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d２．１２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６６−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３１［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１６１：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （６−（４−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
重合体で支持したトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、０．５ｇ）を、１時間にわたって、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に浸漬した。７−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を順次加え、その混合物を、室温で、１時間振盪した。さらに多くの四臭化炭素（１４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、さらに１時間振盪した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、オイル（５２ｍｇ、４２％）として、６−（４−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．９５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 0005069463
 （［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−ホスホン酸ジメチルエステル）
６−（４−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリメチル（１．０ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）溶液を、１時間にわたって、１００℃まで加熱すると、ＬＣＭＳにより、反応が完結したことが明らかとなった。減圧下にて過剰の試薬を除去することにより、この反応物をワークアップし、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０〜１００％）を使用する）で精製して、２０ｍｇ（６０％）の所望生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１．９０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６２：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−ホスホン酸）
［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−ホスホン酸ジメチルエステル（１８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＭＳＢｒ（６３μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（８５μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を室温まで温め、そして２時間攪拌し、そのとき、ＬＣＭＳにより、この反応が完結したことが認められた。この反応物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨを加えることにより、クエンチした。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ−アセトニトリル（５〜０％）の勾配で、２０分間にわたって、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、１２．２ｍｇ（７３％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．９５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４１［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１６３：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸モノフェニルエステルおよび［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸ジフェニルエステル）
［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）およびフェノール（６２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１０７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応物を室温まで温め、そして１０時間にわたって、１４０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を濾過し、そして１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で抽出した。その水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物をＲＰ ＨＰＬＣで精製して、淡黄色固体として、１８．５ｍｇの［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸モノフェニルエステル（主要生成物）および淡黄色固体として、４．１ｍｇの［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸ジフェニルエステル（少ない方の生成物）を得た。主要生成物：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１７．３ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋，４７１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。少ない方の生成物：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１．８２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．５０−５．６１（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d１６．３ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，５４７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（実施例１６４：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （２−｛［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ｝−プロピオン酸エチルエステル）
［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸モノフェニルエステル（１８．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−乳酸エチル（４７μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（３２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で、１時間攪拌し、そのとき、ＰｙＢＯＰの追加部分（２１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をさらに１時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をＨＰＬＣで精製して、透明オイルとして、７．５ｍｇの所望生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２２および１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２および１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８２および１．８３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９３−４．０２（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．９４−５．０８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．５０−５．６０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１８．９，２０．３ｐｐｍ（リンにおけるジアステレオマー）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，５７１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（実施例１６５：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （２−｛［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル）
［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸モノフェニルエステル（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（６８．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、この混合物を濃縮し、その残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、無色ゲルとして、３．６ｍｇの生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７−１．３（ｍ，６Ｈ），１．８−１．９（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ），３．７２−３．８（ｍ，５Ｈ），３．９２−４．２（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２４．１，２５．０ｐｐｍ（リンにおけるジアステレオマー）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５４６．２［Ｍ−Ｈ］＋。
（実施例１６６：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸モノメチルエステル）
［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸ジフェニルエステル（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３００μＬ）を加えた。一晩攪拌した後、この混合物を濃縮し、その残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、ホスホン酸モノフェニルエステル（７ｍｇ）およびホスホン酸ジメチルエステル（１４．５ｍｇ）と共に、無色ゲルとして、５ｍｇの生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．８４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２１．５ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８５．２［Ｍ−Ｈ］＋，３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６７：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （（２−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル）
４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステルオキサレート（９１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、室温で、酢酸（６０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２日間攪拌し、そのとき、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃを加えることにより、クエンチした。その有機層を分離し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、オイルとして、１１５ｍｇ（９６％）の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０４（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｐｅｎｔ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３０−４．３７（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．２３（ｂｒｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２７．８ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，５６４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005069463
 （｛２−［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸）
（２−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＢｒ（７２μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（６４μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中にて、室温で、１時間攪拌した。その反応混合物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、白色固形物として、７．８ｍｇの生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２０．２ｐｐｍ；１９ＦＮＭＲ（２８２．６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ−７４．０ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６８：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （［２−（メタンスルホニル−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−アミノ）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル）
（２−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（４５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、塩化メタンスルホニル（２１μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（４５μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）と共に、室温で、一晩攪拌した。水を２滴加えることにより、この反応をクエンチした。その反応混合物を濃縮し、そしてＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、透明ゲルとして、３６ｍｇの生成物（６３％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０５（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８５（ｓ，３Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｐｅｎｔ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３０−４．３７（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ２７．５ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）６４２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005069463
 （（２−｛［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−メタンスルホニル−アミノ｝−エチル）−ホスホン酸）
［２−（メタンスルホニル−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−アミノ）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液を、ＴＭＳＢｒ（３８μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（３４μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）と共に、室温で、２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることにより、この反応物をワークアップした。その有機層をブラインで洗浄し、真空中で溶媒を除去した。その残留物を１０％ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液に１０分間懸濁した後、乾燥して、白色固形物として、９．９ｍｇの所望生成物（７３％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．４１−５．４８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２１．４ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６９：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （［２−（アセチル−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−アミノ）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル）
（２−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（３２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を、室温で、９０分間攪拌し、そのとき、水２滴を加えることにより、クエンチした。この溶液を真空中で乾燥し、その残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、透明ゲルとして、２８ｍｇの生成物（８１％）を得た。この化合物のＮＭＲデータにより、７０：３０の比で、２種の回転異性体が明らかとなる。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０５（ｓ，９Ｈ），１．１７−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．３０および１．３１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９および３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｐｅｎｔ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２７−４．３５（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．２２−５．３０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２７．５および２８．９ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，６０６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005069463
 （（２−｛アセチル−［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−アミノ｝−エチル）−ホスホン酸）
［２−（アセチル−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−アミノ）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（３１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で、１時間攪拌した。メタノールおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることより、この反応をクエンチした。その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、白色固形物として、５．４ｍｇの生成物（５３％）を得た。この化合物のＮＭＲデータにより、２種の回転異性体が明らかとなる。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６７および１．７３（ｓ，３Ｈ），１．８５−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２７．５および２８．８ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，４５０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（実施例１７０：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （［２−（ベンジル−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−アミノ）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル）
（２−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（５．６μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（１５．７μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中にて、室温で、一晩攪拌した。この反応を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。この生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、透明ゲルとして、１５ｍｇの生成物（４３％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０２（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｂｒｄ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．００（ｐｅｎｔ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２５−４．３４（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．３４−５．４３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３０．９ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）６３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，６５４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005069463
 （（２−｛ベンジル−［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−アミノ｝−エチル）−ホスホン酸）
（２−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液を、ＴＭＳＢｒ（３１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、室温で、１時間攪拌し、そのとき、メタノールでクエンチした。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、白色固形物として、１１ｍｇの生成物（９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．８９（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，５Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０．１ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，４９８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（実施例１７１：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （［２−（ホルミル−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−アミノ）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル）
（２−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のギ酸（１ｍＬ）溶液に、無水ギ酸（１ｍＬ）を加え、この溶液を、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、その粗生成物を次の工程に進めた。この化合物のＮＭＲデータにより、７０：３０の比で、２種の回転異性体が明らかとなる。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０５（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２８および１．３０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．８４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７２および３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７８および３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０６および４．０７（ｐｅｎｔ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２６−４．３７（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．３０−５．４６（ｍ，１Ｈ），８．０３および８．１９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２７．５および２８．１ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，５９２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005069463
 （（２−｛ホルミル−［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−アミノ｝−エチル）−ホスホン酸）
粗［２−（ホルミル−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−アミノ）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（１７７μＬ、１．４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１６３μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で、１時間攪拌し、そのとき、メタノールおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることにより、クエンチした。その生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、白色固形物として、２９ｍｇの生成物を得た。この化合物のＮＭＲデータにより、約７０：３０の比で、２種の回転異性体が明らかとなる。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．６２および１．６４（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８０および３．９１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．３９−５．５２（ｍ，１Ｈ），８．０３および８．１８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，４３６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（実施例１７２；：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （（｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル）
４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、（２−アミノメチル）ホスホン酸ジエチルエステルオキサレート（３７６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５６３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、酢酸（３８０μＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を一晩攪拌し、そのとき、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびＥｔＯＡｃを加えることにより、クエンチした。その有機層を分離し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、オイルとして、５００ｍｇ（７１％）の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．００（ｓ，９Ｈ），１．１３−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２５および１．２７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０８および４．０９（ｐｅｎｔ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．５ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，５５０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005069463
 （｛［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−メチル｝−ホスホン酸）
（｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（４９μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（４４μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で、１時間攪拌し、そのとき、メタノールを加えることにより、クエンチした。その生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、白色固形物として、５．６ｍｇの生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤおよびＣＤＣｌ３）δ１．９３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．４２−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，７４３．２［２Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７３：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （２−（｛２−［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ）−プロピオン酸エチルエステル）
４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−［（２−アミノエチル）フェノキシ−ホスフィノイルオキシ］−プロピオン酸エチルエステル酢酸塩（３１５．８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と共に、室温で、２時間攪拌した。この溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、その反応を１時間進行させた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えることにより、この反応をクエンチし、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を減圧下にて除去し、その残留物を、１時間にわたって、１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に再懸濁した。この反応混合物を濃縮し、その生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、白色固形物として、１９８ｍｇの生成物を得た。この化合物のＮＭＲデータにより、約４５：５５の比で、リンにおける２種のジアステレオマーが明らかである。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２３および１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３８および１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９７および１．９８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．７３−５．８２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２２．６，２４．３ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７４：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （２−［ヒドロキシ−（２−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−ホスフィノイルオキシ］−プロピオン酸エチルエステル）
４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２−［（２−アミノエチル）−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ］−プロピオン酸エチルエステル酢酸（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と共に、室温で、２時間攪拌した。この溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、その反応を１時間進行させた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えることにより、この反応をクエンチし、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を減圧下にて除去し、その残留物を、１時間にわたって、１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に再懸濁した。この反応混合物を濃縮し、その生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、１５ｍｇの生成物（１５４−２）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０４（ｓ，９Ｈ），１．１５−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９３（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４８−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．９２（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．７０−９．１１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．９ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，１１７１．４［２Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005069463
 （２−（ヒドロキシ−｛２−［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−ホスフィノイルオキシ）−プロピオン酸）
２−［ヒドロキシ−（２−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−ホスフィノイルオキシ］−プロピオン酸エチルエステル（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の１０％ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、室温で、１０分間攪拌した。溶媒を除去することにより、この反応物をワークアップした。その残留物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）を加えた。この溶液を、室温で、２０分間攪拌し、そのとき、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた溶液をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、白色固形物として、６．８ｍｇの生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．２８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．７１−４．８８（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．５８−５．７１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，３Ｈ），８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２２．０ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，４８０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（実施例１７５：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （｛１−シアノ−５−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−３−メチル−ペンタ−３−エニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル）
ホスホン酸ジエチルシアノメチル（２４１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、１．１３ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。３０分間攪拌した後、この溶液を、６−（４−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を、室温で、１時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１１０ｍｇ（９０％）の所望生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，６Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．５７（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．３７（ｍ，６Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８．１８ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５６０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005069463
 （［１−シアノ−５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−３−エニル］−ホスホン酸ジエチルエステル）
｛１−シアノ−５−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−３−メチル−ペンタ−３−エニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に溶解し、そして室温で、２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、その生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、１６ｍｇ（８０％）の所望生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｔ，６Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５８（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．３０（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８．０９ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６［Ｍ−Ｈ］−，４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７６：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （［１−シアノ−５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−３−メチル−ペンタ−３−エニル］−ホスホン酸）
｛１−シアノ−５−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−３−メチル−ペンタ−３−エニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（１８０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１６０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を、室温で、１時間攪拌した後、ＭｅＯＨでクエンチした。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、その残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、１５ｍｇ（６０％）の所望生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．５７（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１５．２８ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０［Ｍ−Ｈ］−，３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７７：式７８の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （｛１−シアノ−５−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−１，３−ジメチル−ペンタ−３−エニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル）
｛１−シアノ−５−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−３−メチル−ペンタ−３−エニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（４５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、１．１３ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌した後、ヨードメタン（５２μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を、室温で、２時間攪拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、６．６ｍｇ（２３％）の所望生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．００（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，６Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２７（ｍ，６Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２２．２６ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５７４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005069463
 （［１−シアノ−５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−１，３−ジメチル−ペンタ−３−エニル］−ホスホン酸）
｛１−シアノ−５−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−１，３−ジメチル−ペンタ−３−エニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（５１μＬ、０．４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（４６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した後、ＭｅＯＨでクエンチした。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、その残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、４．５ｍｇ（３３％）の所望生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３７（ｄ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２１．４７ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２［Ｍ−Ｈ］−，４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７８：式８１の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （２−エチル−４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブタ−２−エナール）
［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド（１．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（１４ｍＬ）溶液を、１００℃で、２−（トリフェニル−ホスファニリデン）−ブチルアルデヒド（１．６８ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）と共に、一晩加熱した。２−（トリフェニル−ホスファニリデン）−ブチルアルデヒドの第二部分（４９５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物をさらに１日加熱した。濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、オイルとして、１．３ｇ（８３％）の所望生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０１（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ），１．１０−１．２１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．４４（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．３１−４．３６（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．３４−６．３８（ｍ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 0005069463
 （６−（３−ヒドロキシメチル−ペンタ−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
２−エチル−４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブタ−２−エナール（１．３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。ＣｅＣｌ３の溶液（８．２５ｍＬ、０．４Ｍ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、９：１）を加え、続いて、ＬｉＢＨ４（１．６６ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、その反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物をさらに４０分間攪拌すると、ＴＬＣにより、出発物質であるアルデヒドが完全に消費されたことが明らかとなった。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることにより、この反応をワークアップし、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。その有機層を減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、９４８ｍｇ（７３％）の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．００（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 0005069463
 （６−（３−ブロモメチル−ペンタ−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
重合体で支持したトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、０．６６ｇ）を、１時間にわたって、ジクロロメタン（６ｍＬ）に浸漬し、６−（３−ヒドロキシメチル−ペンタ−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（６５７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を順次加え、その混合物を、室温で、１時間振盪した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、２３３ｍｇ（７７％）の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．００（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 0005069463
 （［２−エチル−４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−ブタ−２−エニル］−ホスホン酸）
６−（３−ブロモメチル−ペンタ−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリメチル（１．５ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃で、４時間加熱した。減圧下にて、過剰の亜リン酸トリメチルを除去することにより、この反応物をワークアップした。その残留物をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、そして０℃で、ＴＭＳＢｒ（６４６μＬ、５．０ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（５８０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を室温まで温め、そして４時間攪拌した。この反応物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨを加えることにより、クエンチした。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、その残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、７７ｍｇ（５８％）の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．０８（ｔ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２Ｈｚ），３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ．；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２５．６５ｐｐｍ．；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５５［Ｍ−Ｈ］−，３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７９：式８１の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （｛１−シアノ−３−エチル−５−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ペンタ−３−エニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル）
ホスホン酸ジエチルシアノメチル（２３３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、１．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。３０分間攪拌した後、この溶液を、６−（３−ブロモメチル−ペンタ−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、５１ｍｇ（４２％）の所望生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０４（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ），１．２４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），１．３６（ｔ，６Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．３７（ｍ，６Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８．２６ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５７４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005069463
 （［１−シアノ−３−エチル−５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−ペンタ−３−エニル］−ホスホン酸）
｛１−シアノ−３−エチル−５−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ペンタ−３−エニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（１９．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、１０分間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて乾燥し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣで精製して。９．５ｍｇ（６１％）の所望生成物を得た。この物質をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてＴＭＳＢｒ（２７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２３μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を、室温で、一晩攪拌した後、ＭｅＯＨでクエンチした。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、そしてその残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、白色固形物として、５．１ｍｇ（６５％）の所望生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１０（ｔ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１４．１８ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４［Ｍ−Ｈ］−，３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８０：式８１の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （｛２−エチル−４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブタ−２−エニルオキシメチル｝−ホスホン酸ジイソプロピルエステル）
ブロモメチルホスホン酸ジイソプロピルエステル（６８０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および６−（３−ヒドロキシメチル−ペンタ−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（６８８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、リチウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中で１．０Ｍ；２．６ｍＬ）を加えた。その反応物を、７０℃で、２時間加熱した。室温まで冷却した後、さらに多くのブロモメチルホスホン酸ジイソプロピルエステル（６８０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびリチウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中で１．０Ｍ；２．６ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、さらに１時間加熱し、冷却し、塩化リチウムの溶液（５％水溶液）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン−酢酸エチルで溶出する）で精製して、無色オイルとして、３４７ｍｇ（３５％）の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０４（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２０−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．６−４．８（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０．２６ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）５９３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005069463
 （［２−エチル−４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸）
｛２−エチル−４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブタ−２−エニルオキシメチル｝−ホスホン酸ジイソプロピルエステル（３４７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（０．７１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）およびブロモトリメチルシラン（０．７８６ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、３時間攪拌し、メタノール（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、そして酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）との間で分配した。その有機層を濃縮して、無色オイル（２０５ｍｇ、７０％）として、遊離ホスホン酸を得た。この物質（２０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）およびジクロロメタン（２．７ｍＬ）の溶液に溶解し、そして室温で、３０分間攪拌した。濃縮した後、その残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、凍結乾燥後、白色固形物（１０ｍｇ）として、この生成物を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．００７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）ｐｐｍ；３１Ｐ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２２．８ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８５．２［Ｍ−Ｈ］＋，３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８１：式８１の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （６−アリルオキシ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フタル酸ジメチルエステル）
６−アリルオキシ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フタル酸ジメチルエステル（８．０６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）［これは、以下に従って、合成した：Ｊ．Ｗ．Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９，４７８９−４７９８］およびピリジン（１１．４ｇ、１４４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、無水トリフリック酸（１２．１９ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で、２時間攪拌し、その後、無水トリフリック酸（３ｍＬ）を追加した。０℃での攪拌をさらに１時間継続した。その反応混合物をＤＣＭおよびＨＣｌ（１Ｎ）の混合物に注いだ。層分離し、その水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、オイルとして、８．３９ｇの生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝−７４ｐｐｍ。
Figure 0005069463
 （６−ヒドロキシ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フタル酸ジメチルエステル）
６−アリルオキシ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フタル酸ジメチルエステル（８．３９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（２．９７ｇ、４０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。全ての出発物質が消費されるまで、室温での攪拌を継続した。その粗反応混合物をジエチルエーテルとＨＣｌ（０．１Ｎ）との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗製物質が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰白色固形物として、４．１６ｇ（５５％）の所望生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝−７４ｐｐｍ。
Figure 0005069463
 （６−ヒドロキシ−３−メチル−４−ビニル−フタル酸ジメチルエステル）
６−ヒドロキシ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フタル酸ジメチルエステル（２．１７ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（１５ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（７４３ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン（１７９ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を加えた。トリブチルビニルスズ（２．０４ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリス（トリベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（９０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を窒素雰囲気下に置き、そして６０℃で、１８時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして氷（２０ｇ）、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびフッ化カリウム（１ｇ）の混合物に注いだ。攪拌を１時間継続した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をセライトで濾過した。合わせた有機層を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗製物質が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰白色固形物として、１．２７ｇ（８７％）の生成物が得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 0005069463
 （４−エチル−６−ヒドロキシ−３−メチル−フタル酸ジメチルエステル）
６−ヒドロキシ−３−メチル−４−ビニル−フタル酸ジメチルエステル（１．２７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。トリストリフェニルホスフィンロジウムクロライド（１５０ｍｇ）を加え、その反応物を水素雰囲気下に置いた。室温での攪拌を継続した。１４時間後、真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰白色固形物として、１．１４ｇ（８８％）の所望生成物が得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 0005069463
 （６−アリルオキシ−４−エチル−３−メチル−フタル酸ジメチルエステル）
４−エチル−６−ヒドロキシ−３−メチル−フタル酸ジメチルエステル（１．０１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３．３３ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化アリル（２．９２ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を６０℃で加熱した。１４時間後、その反応物を室温まで冷却し、そして濾過した。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、０．９７６ｇ（８３％）の所望生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 0005069463
 （４−アリル−５−エチル−３−ヒドロキシ−６−メチル−フタル酸ジメチルエステル）
６−アリルオキシ−４−エチル−３−メチル−フタル酸ジメチルエステル（１．２５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を、２１０℃で、窒素雰囲気下にて、加熱した。１４時間後、その反応物を室温まで冷却した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、０．９７１ｇ（７７％）の所望生成物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．８９-５．０１（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 0005069463
 （６−アリル−５−エチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
４−アリル−５−エチル−３−ヒドロキシ−６−メチル−フタル酸ジメチルエステル（０．９７１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を、室温で、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（０．７９８ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、その懸濁液を、５５℃で、加熱した。１６時間後、その反応物を室温まで冷却し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。その有機層を酸性化し（１Ｎ ＨＣｌ）、この懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、白色固形物（０．８４６ｇ、９８％、Ｍ＋＝２６３）として、所望のビス酸が生じた。このビス酸を酢酸（６ｍＬ）およびＨＣｌ（濃塩酸、１．５ｍＬ）に溶解した。その反応物を８０℃で加熱した。Ｚｎダスト（各々０．６３５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を、７時間にわたって、毎時間、少しずつ加えた。８０℃での攪拌をさらに１０時間継続した。その反応物を室温まで冷却し、そして水を加えた。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、０．３７５ｇ（５０％）の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): d= 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.49 (m,2H), 4.95 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.98(m, 1H), 7.66 (s, 1H) ppm。
Figure 0005069463
 （６−アリル−５−エチル−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
６−アリル−５−エチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１９９ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３３７ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）および２−トリメチルシリルエタノールのＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２５９ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温まで温め、そして１時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をジエチルエーテル（３ｍＬ）に溶解した。ヘキサン（１．５ｍＬ）を加えた。濾過によりトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、透明オイルとして、所望生成物（２６１ｍｇ、９２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): d= 0.04 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.73 (q,J = 7.8 Hz, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.95 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.02(d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.95 (m, 1H) ppm。
Figure 0005069463
 （［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド）
６−アリル−５−エチル−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２６１ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびピリジン（５０μＬ）溶液を、Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，６，２２３６の手順に従って、ドライアイス／アセトン浴を使用して、−７８℃まで冷却した。その反応物が青色に着色するまで（１５分間）、気体分散チューブを経由して、この反応物にオゾン流れを泡立たせた。このオゾンラインを窒素流れで置き換え、泡立ちをさらに１５分間継続し、その時点までに、この青色は消失した。この溶液に、−７８℃で、チオ尿素（５９．９ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を一度に加え、この冷却浴を取り除いた。その反応物を室温まで温め、そして１５時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう１回抽出し、そして有機抽出物を合わせ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブライン水溶液で洗浄し、硫酸アンモニウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、１８１ｍｇ（６９％）の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): d= 0.04 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.66 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 9.71 (s, 1H) ppm。
Figure 0005069463
 （４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール）
［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド（９０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）および２−（トリフェニル−ホスホリデン）−プロピオンアルデヒド（７２．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中にて、１００℃で、加熱した。１５時間後、第二部分の２−（トリフェニル−ホスファニリデン）−プロピオンアルデヒド（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物をさらに９時間加熱した。真空中でトルエンを除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、７７．６ｍｇ（７７％）の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): d= 0.03 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 2.21 (s,3H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.34 (m, 2H), 5.18 (s,2H), 6.38 (m, 1H), 9.35 (s, 1H) ppm。
Figure 0005069463
 （５−エチル−６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（７７．６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。ＣｅＣｌ３（５１．１ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水（９／１、０．６６ｍＬ）溶液を加え、この溶液を０℃まで冷却した。水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（２Ｍ、０．１０５ｍＬ）を滴下した。１５分後、その反応を１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチした。真空中でＭｅＯＨを除去し、その粗製物質をＤＣＭと水との間で分配した。その水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗製オイルが生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５７．２ｍｇ（７３％）の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): d= 0.04 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 2.19 (s,3H), 2.72 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.34 (m,2H), 5.14 (s, 2H), 5.32 (m, 1H) ppm。
Figure 0005069463
 （６−（４−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−５−エチル−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
５−エチル−６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（５７．２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．５ｍＬ）に溶解した。重合体が結合したトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１５２．１ｍｇ）を加え、その混合物を、室温で、機械的に攪拌した。四臭化炭素（１５１．３ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で攪拌した。２時間後、その反応物を濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５８．０ｍｇ（８７％）の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): d= 0.04 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.20 (s,3H), 2.70 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.28 (m,2H), 5.14 (s, 2H), 5.50 (m, 1H) ppm。
Figure 0005069463
 （｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−ホスホン酸）
臭化４−［６’−エチル−７’−メチル−３’−オキソ−４’−（２”−トリメチルシラニル−エトキシ）−１’，３’−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５’−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル（５８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリメチル（０．８ｍＬ）溶液を、１１０℃で、加熱した。２時間後、その反応は完結した。この反応物を室温まで冷却し、そして真空中で過剰の亜リン酸トリメチルを除去した。その粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。このＡｒｂｕｚｏｖ反応の粗生成物をＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）に溶解した。臭化トリメチルシリル（２０２．２ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で攪拌した。１５分後、ルチジン（１５５．７ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）を加え、そして室温での攪拌を継続した。２時間後、臭化トリメチルシリル（２０２．２ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）を追加し、そして室温での攪拌を継続した。４時間後、その反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、２．３ｍｇ（５．１％）の遊離のホスホン酸を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 1.07(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.34(m, 4H), 5.06 (m, 1H), 5.25 (s, 2H) ppm; 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6):d = 22.19 ppm; MS = 341 [M++1]。
（実施例１８２：式８１の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （［２−エチル−４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブタ−２−エナール）
［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−アセトアルデヒド（９０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）および２−（トリフェニル−ホスホリデン）−ブチルアルデヒド（９８．４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中にて、１００℃で、加熱した。１５時間後、第二部分の２−（トリフェニル−ホスファニリデン）−ブチルアルデヒド（９８．４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、さらに３３時間加熱した。濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、５０．３ｍｇ（４８％）の所望生成物を得た。
Figure 0005069463
 （５−エチル−６−（３−ヒドロキシメチル−ペンタ−２−エニル）−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
２−エチル−４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブタ−２−エナール（５０．３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。ＣｅＣｌ３（３１．９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水（９／１、０．６６ｍＬ）溶液を加え、この溶液を０℃まで冷却した。水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（２Ｍ、０．０６５ｍＬ）を滴下した。１０分後、その反応を１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチした。真空中でメタノールを除去し、その粗製物質をＤＣＭと水との間で分配した。その水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗製オイルが生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３５．４ｍｇ（７０％）の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): d= 0.04 (s, 9H), 1.10 - 1.19 (m, 6H), 1.26 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.32 (q, J =7.5 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H),4.26 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.27 (m, 1H) ppm。
Figure 0005069463
 （６−（３−ブロモメチル−ペンタ−２−エニル）−５−エチル−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
５−エチル−６−（３−ヒドロキシメチル−ペンタ−２−エニル）−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３５．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解した。重合体が結合したトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、９０．７ｍｇ）を加え、その混合物を、室温で、機械的に攪拌した。四臭化炭素（９０．２ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で攪拌した。２時間後、その反応物を濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３２．０ｍｇ（７８％）の所望生成物を得た。この物質を、さらに性質決定することなく、次の工程で使用した。
Figure 0005069463
 （［２−エチル−４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−ブタ−２−エニル］−ホスホン酸）
６−（３−ブロモメチル−ペンタ−２−エニル）−５−エチル−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（３２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリメチル（０．８ｍＬ）溶液を、１１０℃で、加熱した。２時間後、その反応は完結した。この反応物を室温まで冷却し、そして真空中で過剰の亜リン酸トリメチルを除去した。その粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。このＡｒｂｕｚｏｖ反応の粗生成物をＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）に溶解した。臭化トリメチルシリル（１０８．０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で攪拌した。２時間後、第二バッチの臭化トリメチルシリル（１０８．０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、その反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、１５．７ｍｇ（６３％）の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 0.98 -1.09 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.38 (m,4H), 5.03 (m, 1H), 5.25 (s, 2H) ppm; 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6): d =22.26 ppm; MS = 355 [M++1]。
（実施例１８３：式８１の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （（２−｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル）
４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（１９．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびアミノエチルホスホン酸ジエチルエステルシュウ酸塩（１５．６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。酢酸（１５．７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、その粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）で精製して、凍結乾燥後、２７．７ｍｇ（９７％）の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): d= 0.04 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz,6H), 1.95 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18(m, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.13 (m, 4H), 4.28 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.51 (m, 1H)ppm; 31P NMR (121 MHz, CDCl3): d = 27.39 ppm; MS = 540 [M++1]。
Figure 0005069463
 （｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸）
（２−｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（２７．７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した。臭化トリメチルシリル（７８．３ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で攪拌した。２０時間後、この反応をＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）でクエンチした。真空中で溶媒を蒸発させ、その粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、１４．２ｍｇ（５７％）の遊離ホスホン酸［ＭＳ：４８４ Ｍ＋＋１］を得た。
この物質をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０．０５ｍＬ）を加え、そして室温での攪拌を継続した。２０分後、真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として、７．６ｍｇ（５２％）の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 1.07(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.5Hz, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.43 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 5.26 (s, 2H),5.45 (m, 1H) ppm; 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6): d = 20.02 ppm; MS =384 [M++1]。
Figure 0005069463
Figure 0005069463
 （（２−｛２−エチル−４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル）
２−エチル−４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブタ−２−エナール（２６．６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびアミノエチルホスホン酸ジエチルエステルシュウ酸塩（２０．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解した。酢酸（２０．５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２７．６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。８時間後、その粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）で精製して、凍結乾燥後、２４．９ｍｇ（６５％）の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): d= 0.05 (s, 9H), 1.10 - 1.24 (m, 8H), 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.19 (s, 3H),2.23 (m, 2H), 2.35 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H),3.56 (m, 4H), 4.15 (m, 4H), 4.29 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.47 (m, 1H) ppm; 31PNMR (121 MHz, CDCl3): d = 27.71 ppm; MS = 554 [M++1]。
Figure 0005069463
 （｛２−［２−エチル−４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸）
（２−｛２−エチル−４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−ブタ−２−エニルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（２４．９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した。臭化トリメチルシリル（６８．７ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で攪拌した。２０時間後、この反応をＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）でクエンチした。真空中で溶媒を蒸発させ、その粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、８．０ｍｇの遊離ホスホン酸［ＭＳ：４９８ Ｍ＋＋１］を得た。
この物質をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０．０５ｍＬ）を加え、そして室温での攪拌を継続した。２０分後、真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として、４．４ｍｇ（５４％）の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 1.05(m, 6H), 1.60 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 (q, J = 6.9Hz, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 5.36 (m, 1H) ppm.; 31PNMR (121 MHz, DMSO-d6): d = 16.93 ppm; MS = 398 [M++1]。
（実施例１８４：式８４の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （２−（｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル）
４−［６’−エチル−７’−メチル−３’−オキソ−４’−（２”−トリメチルシラニル−エトキシ）−１’，３’−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５’−イル］−２−メチル−ブタ−２−エン−ホスホン酸（４４．８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５２．６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびフェノール（９５．８ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）をピリジン（０．３ｍＬ）に溶解し、そして７０℃で、４時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中でピリジンを除去した。その粗ホスホン酸ジフェニルエステル物質をＤＣＭとＨＣｌ（０．１Ｎ）との間で分配した。その水層をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させると、粗製物質が生じ、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
この粗製物質をＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、０．８ｍＬ）を少しずつ（０．２ｍＬ）加えた。全ての出発物質が消費された後、真空中で有機溶媒を除去し、その粗製物質をクロロホルムとＨＣｌ水溶液（１Ｎ）との間で分配した。その水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過し、そして溶媒を蒸発させると、モノフェニルエステルおよびその対称無水物の混合物として、その粗生成物が生じた。
先の工程の粗製物質およびエチル（Ｌ）−アラリン塩酸塩（７８．１ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解した。ＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、触媒）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（１３１．３ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温での攪拌を継続した。２０分後、この無水物の完全な変換が認められた。２時間後、ＰｙＢＯＰ（１０１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）が加えられ、そして室温での攪拌を継続した。この反応物を濾過し、その粗反応溶液をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、白色粉末として、生成物（１５．７ｍｇ、３工程で２５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): d= 0.03 (s, 9H), 1.13 - 1.28 (m, 8H), 2.03 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.62 - 2.74(m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.03 (m, 3H), 4.30 (m, 2H),5.14 (s, 2H), 5.31 (m, 1H), 7.11 - 7.17 (m, 3H), 7.25 - 7.30 (m, 2H) ppm; 31PNMR (121 MHz, CDCl3): d = 27.04, 27.73 ppm; MS =615 [M++1]。
Figure 0005069463
 （２−｛［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル）
２−（｛４−［６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（７．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、−２０℃で、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０％、０．３ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を０℃まで温め、この温度で、４５分間攪拌した。ピリジン（０．０９ｍＬ）を加え、そして真空中で溶媒を除去した。その粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥すると、白色粉末（５．５ｍｇ、８７％）が生じた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): d= 1.12 - 1.29 (m, 6H), 2.03 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.65 - 2.74 (m, 4H), 3.38(m, 1H), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.03 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.36 (m, 1H),7.11 - 7.16 (m, 3H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.72 (m, 1H) ppm; 31P NMR(121 MHz, CDCl3): d = 27.11, 27.57 ppm; MS =515 [M++1]。
（実施例１８５：式８１の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸）
メタノール（２０ｍＬ）および水（７ｍＬ）の混合物中の６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル（１．５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（５５２ｍｇ）の混合物を、室温で、１時間攪拌した。その溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。その沈殿物を吸引濾過により集め、そして水で洗浄して、所望生成物（１．２ｇ、８３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d0.02 (s, 9H), 1.15- 1.22 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12- 2.28 (m,2H), 2.35- 2.41 (m, 2H), 3.37 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.71 (s, 3H), 4.22- 4.28 (m,2H), 5.07 (s, 2H), 5.13- 5.17 (m, 1H) ppm; MS (m/z) 419.3 [M-H]-,443.2 [M+Na]+。
Figure 0005069463
 （（｛６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エノイルアミノ｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル）
６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、クロロギ酸イソブチル（１７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間攪拌した後、ジエチル（アミノメチル）ホスホネートオキサレート（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、そして室温での攪拌を２０分間継続した。溶媒を除去した後、その残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、５４．８ｍｇ（８１％）の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d0.03 (s, 9H), 1.15- 1.22 (m, 2H), 1.31 (t, 6H), 1.81 (s, 3H), 2.18 (s, 3H),2.30 (m, 4H), 3.41 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.65 (dd, 2H, J= 6, 12 Hz), 3.77 (s, 3H),3.77-4.16 (m, 4H), 4.26-4.32 (m,2H), 5.12 (s, 2H), 5.17- 5.19 (m, 1H), 5.86(bs, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) d 23.01 ppm; MS(m/z) 568 [M-H]-, 592 [M+Na]+。
Figure 0005069463
 （｛［６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エノイルアミノ］−メチル｝−ホスホン酸）
（｛６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エノイルアミノ｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（９１μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２，６−ルチジン（８１．５μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を一晩進行させ、そのとき、ＬＣＭＳで判定したとき、この反応が完結していた。その反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、２．６ｍｇ（９％）の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) d1.67 (s, 3H), 2.17 (m, 5H), 2.30-2.46 (m, 2H), 2.80- 2.86 (m, 2H), 3.55 (m,2H), 3.82 (s, 3H), 5.26 (s, 3H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD)d 10.27 ppm; MS (m/z) 412 [M-H]-, 414 [M+H]+。
（実施例１８６：式８１の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （（２−｛６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エノイルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル）
６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、クロロギ酸イソブチル（１７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間攪拌した後、ジエチル（アミノエチル）ホスホネートオキサレート（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、そして室温での攪拌を１時間継続した。溶媒を除去した後、その残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、３７ｍｇ（５４％）の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d0.03 (s, 9H), 1.15- 1.22 (m, 2H), 1.31 (t, 6H), 1.81 (s, 3H), 1.85-1.93 (m,2H),2.18 (s, 3H), 2.30 (m, 4H), 3.41 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.77 (s,3H), 3.77-4.16 (m, 4H), 4.26-4.32 (m,2H), 5.12 (s, 2H), 5.17- 5.19 (m, 1H),6.30 (bs, 1H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) d 29.91 ppm; MS(m/z) 584 [M+H]+。
Figure 0005069463
 （｛２−［６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−ヘキサ−４−エノイルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸）
（２−｛６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エノイルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（３６．６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（８１μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２，６−ルチジン（７３μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を一晩進行させ、そのとき、ＬＣＭＳで判定したとき、この反応が完結していた。この反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、５．８ｍｇ（２９％）の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) d1.80 (s, 3H), 2.14 (m, 5H), 2.25 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.38-3.38 (m, 2H), 3.75(s, 3H), 5.23 (s, 3H) ppm; 31P (121.4 MHz, CD3OD) d 26.03ppm; MS (m/z) 426 [M-H]-, 428 [M+H]+。
（実施例１８７：本発明の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
Figure 0005069463
 （｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−ホスホン酸ジフェニルエステル）
［｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−ホスホン酸（２６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）およびフェノール（５５５ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、３０分間にわたって、１４０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）と５％ＬｉＣｌ水溶液との間で分配した。その有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液で繰り返し洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７５ｍｇ（２１％）の所望生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005069463
 （｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−ホスホン酸モノフェニルエステル）
｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−ホスホン酸ジフェニルエステル（７５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、室温で、１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、得られた混合物を１Ｈ ＨＣｌで洗浄した。その有機層を乾燥状態まで濃縮し、その残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、２４．８ｍｇ（３８％）の所望生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１７［Ｍ−Ｈ］−、５４１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005069463
 （２−（｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ）−プロピオン酸エチルエステル）
｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−ホスホン酸モノフェニルエステル（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−乳酸エチル（３４ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で、１６時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、２４ｍｇ（８３％）の所望生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005069463
 （２−｛［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ｝−プロピオン酸エチルエステル）
２−（｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ）−プロピオン酸エチルエステル（２４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で、１０分間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、透明オイルとして、１８ｍｇ（９０％）の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.18-1.34 (m, 3H),1.36-1.48 (dd,3H), 2.02 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.78-2.98 (dd, 2H), 3.45 (m,2H), 3.79 (s, 3H), 4.05-4.25 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.48 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.05-7.18 (m, 5H) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3)d 24.59, 26.13 ppm; MS (m/z) 517 [M-H]-, 519 [M+H] +。
（実施例１８８：式８１の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （２−｛［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ｝−プロピオン酸）
２−｛［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−フェノキシ−ホスフィノイルオキシ｝−プロピオン酸エチルエステル（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２３２μＬ）を加え、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて乾燥し、その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、透明オイルとして、６ｍｇ（７７％）の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.41 (d, J = 7 Hz,3H), 1.97 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.59 (d, J = 22 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.79(s, 3H), 4.83 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ppm; 31P(121.4 MHz, CD3OD) d 27.02 ppm; MS (m/z) 413 [M-H]-, 415[M+H]+。
（実施例１８９：式８１の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （２−｛［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニル］−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル）
｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝−ホスホン酸モノフェニルエステル（１ｇ、約１．９ｍｍｏｌ）をｐｙＢＯＰ（２ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせた。このモノ酸混合物にＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（２．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．７ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を加え、その反応物を、室温で、１２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で２回精製した。得られたオイルを、−４０℃で、１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の激しく攪拌した溶液に溶解した。この反応物を、０℃にまで徐々に温めた。約３時間後、この反応は完結した。ピリジン（４．５ｍＬ）を加え、この反応混合物を濃縮した。その生成物を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、そして濃縮して、淡黄色オイルとして、２１０ｍｇ（２１％）の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.83-7.70 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.18-7.03 (m, 3H), 5.60-5.35 (m, 1H),5.21 (s, 2H), 4.17-3.95 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 3H), 2.80-2.60 (m,2H), 2.17 (m, 3H), 2.01 (m, 3H), 1.30-1.10 (m, 6H) ppm; 31P NMR (121MHz, CDCl3) δ 28.0, 27.5 ppm; MS (m/z) 516 [M-H]-。
（実施例１９０：式８１の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （２−（ジメトキシ−ホスホリル）−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル）
トリメチルホスホノアセテート（６３μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、室温で、ＮａＮ（ＴＭＳ）２（０．３９ｍｍｏｌ、０．３９ｍＬ）を加えた。３０分後、６−（４−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（６９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を２時間攪拌し、そのとき、沈殿物が認められた。この反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて生成物をＥｔＯＡｃで抽出することにより、ワークアップした。その有機抽出物を乾燥し、この生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使う）を使用して精製して、無色オイルとして、４０ｍｇの所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d0.05 (s, 9H), 1.20- 1.26 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.42- 2.72 (m,2H), 3.19 (ddd, 1H, J= 4, 12, 23 Hz), 3.39 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.77- 3.84 (m, 6H), 4.27- 4.34 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.24 (t, 1H, J=7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) d 25.1 ppm; MS (m/z)565.2 [M+Na]+。
Figure 0005069463
 （６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−２−ホスホノ−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル）
２−（ジメトキシ−ホスホリル）−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、臭化トリメチルシリル（０．１８ｍＬ）を加えた。１０分後、その反応物に、室温で、２，６−ルチジン（０．１６ｍＬ）を加えた。この反応物が濃縮されて乾いてしまう前に、この反応を、１６時間進行させた。この反応物を、ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（８：２、１ｍＬ）の溶液に再懸濁し、そしてＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、白色粉末として、１８ｍｇの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) d1.81 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.63 (dt, 1H, J= 6, 17 Hz), 3.07(ddd, 1H, J= 4, 12, 23 Hz), 3.38 (3, 2H, J= 7 Hz), 3.52 (s, 3H), 3.77 (s, 3H),5.25 (s, 2H), 5.28 (t, 1H, J= 7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3)d 19.5 ppm; MS (m/z) 415.2 [M+H]+, 437.2 [M+Na]+。
（実施例１９１：式８１の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （２−（ビス−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスホリル）−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル）
［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ホスホリル］−酢酸メチルエステル（１８６μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＮ（ＴＭＳ）２のＴＨＦ（０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この溶液を、室温で、３０分間攪拌し、それから、６−（４−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を一晩攪拌すると、そのとき、沈殿物が認められた。この反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて生成物をＥｔＯＡｃで抽出することにより、ワークアップした。その有機抽出物を乾燥し、この生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、無色オイルとして、７２ｍｇ（４８％）の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d0.05 (s, 9H), 1.22 (t, 3H, J= 7 Hz), 1.81 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.5- 2.7 (m,2H), 3.3 (ddd, 1H, J= 4, 12, 23 Hz), 3.40 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.29- 5.13 (m, 6H), 5.13 (s, 2H), 5.28 (t, 1H, J= 7 Hz) ppm; MS (m/z)701.2 [M+Na]+。
Figure 0005069463
 （２−（ビス−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスホリル）−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−ヒドロキシオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル）
（［２−（ビス−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスホリル）−６−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル（７０ｍｇ）を、１０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に溶解した。１０分後、この混合物を濃縮し、その生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、無色オイルとして、４５ｍｇ（７５％）の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d1.81 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.5- 2.7 (m, 2H), 3.3 (ddd, 1H), 3.38 (d, 2H, J= 7Hz), 3.65 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.33- 4.43 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 5.33 (t, 1H,J= 7 Hz) ppm; 31P (121.4 MHz, CDCl3) d 25.8 ppm; MS (m/z)601.2 [M+Na]+。
（実施例１９２：式８１の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−［ヒドロキシ−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ホスホリル］−４−メチル−ヘキサ−４−エン酸）
ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ホスホリルメチルエステル（１８６μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液；０．０６ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジノン（０．２ｍＬ）を加えた。６．５時間後、１Ｎ ＮａＯＨの他のアリコート（０．０６ｍＬ）を加え、その混合物を一晩攪拌した。濃縮した後、その残留物をＤＭＦ（＜１ｍＬ）に懸濁し、数滴のＴＦＡで中和し、そしてＲＰ ＨＰＬＣ（これは、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル、０．１％ＴＦＡの勾配で、Ｃ１８カラムを使用する）で精製して、凍結乾燥後、白色粉末として、５．６ｍｇ（７２％）の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) d1.83 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.59-2.70 (m, 1H), 3.13 (ddd, 1H),3.40 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.36-4.47 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.34 (t, 1H, J= 7Hz) ppm; MS (m/z) 505.2 [M+Na]+。
（実施例１９３：式８１の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （亜リン酸モノ−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝エステル）
６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−２−エニル）−５−メトキシ−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、Ｓｈａｄｉｄ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５，１２，３８８９の手順に従って、２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（５６．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、他の部分の２−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応は、室温で、さらに１時間進行し、その後、Ｈ２Ｏを加えることにより、この反応をクエンチした。その溶液をさらに１０分間攪拌し、そして真空中で小容量まで濃縮した。その生成物をジエチルエーテルで倍散し、そしてアセトニトリル（４×１０ｍＬ）から共に蒸発させて、生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d0.03 (s, 9H), 1.08- 1.30 (m, 2H), 1.84 (br s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.46 (br s,2H), 3.76 (s, 3H), 4.21- 4.39 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 5.43- 5.60 (m, 1H), 7.83(br s, 1H); 31P (121.4 MHz, CDCl3) d 7.22; MS (m/z) 441[M-H]-。
（実施例１９４：式８１の代表的な化合物の調製）
本発明の代表的な化合物は、以下で図示するように、調製できる。
Figure 0005069463
 （リン酸モノ−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝エステル）
亜リン酸モノ−｛４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エニル｝エステル（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液を、ＤＩＥＡ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２９μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）と共に、室温で、３時間攪拌した。その反応溶液に２，２’−ジピリジルジスルフィド（１６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、さらに２時間攪拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏを加えることにより希釈し、その溶液をさらに２時間攪拌し、そのとき、これを濃縮した。その残留物を１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液に溶解し、そして室温で、９時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて乾燥し、その生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) d1.87 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.47 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.79 (s, 3H), 4.28 (d, 2H,J= 6 Hz), 5.26 (s, 2H), 5.50- 5.61 (m, 1H); 31P (121.4 MHz, CD3OD)d 0.50; MS (m/z) 357 [M-H]-。
（実施例１９５〜１９９）
式Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫの類似物を調製するのに使用できる合成方法論および中間体化合物は、実施例１９５〜１９９で記述されている。以下の化合物は、式７７〜８０の化合物の代表例である。
Figure 0005069463
 ミコフェノール酸モフェチルの３つの領域は、上で図示した化合物Ｈ、ＩおよびＫにより示されているように、ミコフェノール酸へのホスホネートプロドラッグの結合に利用できる。また、このカルボン酸は、化合物Ｊのように、プロドラッグ部分の一部であるホスホン酸で置き換えることができる。
（実施例１９５：式８１の本発明の具体的な実施形態）
Figure 0005069463
 本発明の化合物は、上に例示されている。
（実施例１９６：式８１の代表的な化合物の一般的な経路）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。そのモルホリノエチル部分は、バイオアベイラビリティーを向上させるプロドラッグ官能基として役立ち得、そして上で示したように、このホスホネートプロドラッグハンドルで置き換えることができる。ミコフェノール酸は、例えば、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏから市販されている。遊離フェノールの存在下にて、カルボン酸１９６．１を活性化することに続いて、このホスホネート基を備えたアルコールを加えると、所望の生成物１９６．３が形成される（ＵＳ ４，７８６，６３７）。
Figure 0005069463
 具体的には、ミコフェノール酸１９６．１は、ジクロロメタンに溶解される。塩化チオニルが加えられ、続いて、触媒量のＤＭＦが加えられる。その反応混合物は、室温で、３時間攪拌され、その後、真空下にて、揮発性物質が除去される。このホスホネート−アルコールは、ジクロロメタンに溶解され、そして氷浴にて、約４℃で冷却される。ミコフェノール酸塩化物１９６．２は、ジクロロメタンに溶解され、この冷却した溶液に加えられる。約４℃で９０分間攪拌した後、この反応混合物は、水で洗浄され、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄される。その有機溶液は、乾燥され、そして蒸発されて、ホスホネートプロドラッグ１９６．４が生じる。
（実施例１９７：式７９の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。そのＣ−４フェノール位置は、上で図示したように、さらなる類似物の反応性ハンドルを与える。一旦、１９７．１のカルボン酸がモルホリノエチル（例えば、化合物１９７．２中のもの）または化合物１９７．３中のようなホスホネートプロドラッグでブロックされると、このフェノールは、塩基性条件下にて、アルキル化できる。塩基（例えば、ピリジン、炭酸カリウムまたはトリエチルアミン）が利用される。このホスホネートプロドラッグサブユニットには、脱離基（例えば、トリフルオロメタンスルホネート、メシレート、臭化物またはヨウ化物）が結合され、そして塩基の存在下にて、化合物１９７．２と反応される。化合物１９７．３は、直接的に、または塩の形状（化合物１９７．４）で、いずれかで使用できる。調製できる多数の塩のうちで、塩化物および重硫酸塩は、特に有用である。
Figure 0005069463
 化合物１９７．４の調製は、上でさらに詳細に概説している。化合物１９７．２は、化合物１９６．２（これは、上記実施例で記述されている）と同様に、調製される。モルホリノエタノールのジクロロメタン溶液は、約４℃まで冷却される。ミコフェノール酸塩化物１９７．１．１は、ジクロロメタンに溶解され、そしてこの冷却した溶液に加えられる。この溶液を約９０分間攪拌すると、化合物１９７．２が得られる。その反応混合物は、水で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。溶媒を除去すると、単離した化合物１９７．２が得られる。この化合物をピリジンに懸濁することにより、１９７．２のフェノール部分でのアルキル化が達成される。この溶液には、トリフレート１９７．２．１が加えられ、その混合物は、室温で、約９０分間攪拌される。この反応混合物は、水に注がれ、その生成物は、酢酸エチルで抽出される。その有機層を除去すると、化合物１９７．３が得られる。必要に応じて、１９７．３の塩酸塩が調製できる。化合物１９７．３は、イソプロパノールに溶解され、その溶液は、イソプロパノール中の塩化水素の混合物に加えられる。濾過により塩酸塩１９７．４が集められ、そして真空下にて乾燥される。
（実施例１９８：式７８の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ミコフェノール酸のカルボン酸は、ホスホン酸（これもまた、プロドラッグハンドルとして、役立ち得る）で置き換えることができる。側鎖を含有するカルボン酸を除去するために、酸塩化物１９７．２（これは、実施例１９７で調製した）は、エステル１９８．１に転換される。このフェノールをシリル基で保護し、続いて、ジヒドロキシル化し、このジオールを開裂すると、アルデヒド１９８．３が産生される（Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｚ，ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，７０３）、（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎら、ＵＳ ５，４４４，０７２）。適当に保護したホスホネートを備えたイリド１９８．３．１でウィッティヒ反応にかけると、所望の化合物１９８．４が得られる。最後に脱保護すると、化合物１９８．５が生じる。
Figure 0005069463
 ミコフェノラートエステル１９８．１は、単に、酸塩化物１９８．１．１をＭｅＯＨと共に攪拌することにより、調製できる。次いで、ミコフェノラートエステルのフェノール位置は、シリル基（例えば、ＴＢＳ）で保護されて、化合物１９８．２が得られる。一旦、このフェノール位置が保護されると、四酸化オスミウムを使用するジヒドロキシル化に続いて、過ヨウ素化開裂により、アルデヒド１９８．３が得られる。アルデヒド１９８．３および過剰のイリド１９８．３．１を、ベンゼン中にて、還流状態で、約２４時間加熱する。その反応混合物を、濃縮し、その残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、オレフィン１９８．４が得られる（Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，７０３）。最後に、ＨＦ−ピリジンを使用して脱保護すると、最終生成物１９８．５が生じる。
（実施例１９９：式８０の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。ホスホネート結合点は、ミコフェノラートエステル１９９．１．１の脱メチル化後、アンマスクできる。この目的のために、その４−ＯＨは、保護基（例えば、シリル基）でマスクする必要がある。一旦、その６−ＯＭｅが脱メチル化されアルキル化されると、４位置での保護基は、除去されて、最終生成物１９９．４が現れる。そのモルホニルエタノール基は、早期に導入され、これらのアルキル化工程にわたって、運ばれる。初期には、異なる保護基が導入され、後に、除去され得る。このような後者のタイプの合成では、最後の工程は、モルホリノエチルエステル化合物の形成である。
Figure 0005069463
 化合物１９９．４の合成は、上で図示している。フェノール１９９．１．１は、ＣＨ２Ｃｌ２中にて、塩基としてイミダゾールを使用して、ＴＢＳ基で保護されて、１９９．５が生じる。脱メチル化を、チオラート求核試薬を使用して実行し、化合物１９９．６を生成する。種々の他の方法もまた、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓで記述されているように、文献で入手できる。このホスホネートプロドラッグのトリフレートを使用する６−ＯＨのアルキル化は、Ｋ２ＣＯ３またはＴＥＡを使用してうまく進行し、１９９．７が得られる。最後に、ＴＢＳ基を除去するために脱保護すると、生成物１９９．４が得られる。
（実施例２００：本発明の代表的な化合物の調製）
Figure 0005069463
Figure 0005069463
 本発明のさらに他の代表的な化合物は、以下で提示した方法に従って、調製できる。
（Ｒ１、Ｒ２が異なるフェンアセトアルデヒド（ｐｈｅｎａｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ）の合成）
その親化合物（Ｒ１＝ＯＭｅ；Ｒ２＝Ｍｅ）は、以下のようにして、ミコフェノール酸からの半合成により、アクセス可能である：
Figure 0005069463
 ミコフェノール酸（５００ｇ、１．５６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、硫酸（１０ｍＬ）を滴下し、その懸濁液を、室温で、攪拌した。２時間後、その反応物は、均一になり、その後すぐに、沈殿物が形成された。この反応物を、室温で、１０時間攪拌し、その時点で、ＴＬＣにより、反応が完結したことが明らかとなった。この反応物を、氷浴中にて、１０℃まで冷却し、次いで、ブフナー漏斗を使用し、濾過した。その濾過ケーキを氷冷メタノール（７５０ｍＬ）で洗浄し、続いて、ヘキサン（７５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥して、固形物として、４９７ｇ（９５％）の所望生成物２００．３を得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d,1.81 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.37- 2.50 (m, 4H), 3.38 (d, 2H, J= 7Hz), 3.62 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.22 (m, 1H), 7.17 (s, 1H)。
Figure 0005069463
 ２００．４（３．９９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４．６８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．４６ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、２−トリメチルシリルエタノール（２．０５ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。得られた黄色溶液を室温まで温め、そして４時間攪拌した。この溶液を乾燥状態まで濃縮してエーテルおよびヘキサンを加えることにより、この反応物をワークアップした。濾過によりトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、透明オイルとして、４．８ｇ（１００％）の２００．５を得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d0.03 (s, 9H), 1.18- 1.30 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.25- 2.33 (m,2H), 2.37- 2.45 (m, 2H), 3.42 (d, 2H, J= 7 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.12- 5.22 (m, 1H)。
Figure 0005069463
 ２００．５（９．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）およびピリジン（０．７ｍＬ）溶液を、ドライアイス／アセトン浴を使用して、−７０℃まで冷却した。その反応物が青色に着色するまで（１.５時間）、気体分散チューブを経由して、この反応物にオゾン流れを泡立たせた。このオゾンラインを窒素流れで置き換え、泡立ちをさらに３０分間継続し、その時点までに、この青色は消失した。この溶液に、−７０℃で、チオ尿素（１．２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、この冷却浴を取り除いた。その反応物を室温まで温め、そして１５時間攪拌した。この反応物を濾過によりワークアップして、固形チオ尿素Ｓ−ジオキシドを除去し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その有機層を除去した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして有機抽出物を合わせ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、そして真空中で乾燥した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、７．３ｇ（９９％）の２００．６を得た：1HNMR (300 MHz, CDCl3) d -0.01 (s, 9H), 1.05- 1.15 (m, 2H), 2.15 (s,3H), 3.69 (s, 3H), 3.78 (d, 2H, J= 1 Hz), 4.27- 4.39 (m, 2H), 5.11 (s, 2H),9.72 (d, 1H, J= 1 Hz)。
（実施例２０１：本発明の代表的な化合物の調製）
（実施例２００のＲ１の変種）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。この出発物質（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６に従って、合成した）は、上記方法と類似の方法を使用して、所望のアルデヒドに変換される。
Figure 0005069463
 この出発物質（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６に従って、合成した）は、上記方法と類似の方法を使用して、所望のアルデヒドに変換される。
Figure 0005069463
 この出発物質（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６に従って、合成した）は、上記方法と類似の方法を使用して、所望のアルデヒドに変換される。
Figure 0005069463
 このアルデヒドは、有機溶媒（例えば、メタノール）に溶解され、そしてホウ水素化ナトリウムが加えられる。その反応の終わりに、ＨＣｌ水溶液が加えられ、そして真空中で溶媒が除去される。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
得られたアルコールは、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））に溶解される。ピリジンおよび無水酢酸が加えられ、そして室温での攪拌が継続される。この反応の終わりに、さらにＤＣＭが追加され、その溶液は、ＨＣｌ水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し真空中で溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
このアセテートは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６の手順に従って、ＤＣＭに溶解され、そして臭素が加えられる。この反応の終わりに、ＤＣＭが追加され、その溶液は、チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄される。その有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を蒸発させると、粗製物質が得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
先の工程の生成物、塩化リチウム、トリフェニルアルシン、トリブチルビニルスズおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６の手順に従って、有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中にて、約５５℃の高温で加熱される。この反応の終わりに、その混合物は、室温まで冷却され、そして氷、フッ化カリウム、水および酢酸エチルの混合物に注がれる。攪拌は、１時間継続される。その懸濁液は、セライトで濾過され、そして酢酸エチルで抽出される。合わせた有機抽出物は、硫酸ナトリウムで乾燥される。真空中で溶媒が除去され、その粗製物質は、クロマトグラフィーでさらに精製される。
先の工程の生成物は、有機溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦ）に溶解される。１，１，１−トリス（アシルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）が加えられ、その溶液は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４８，４１５５−４１５６の手順に従って、室温で、攪拌される。この反応の終わりに、ジエチルエーテルが加えられ、続いて、水酸化ナトリウム水溶液が加えられる。層分離され、その有機層は、水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗ビニル生成物が生じる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
Figure 0005069463
 この出発物質は、有機溶媒（例えば、トルエン）に溶解される。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，４５２−４５９の手順に従って、Ｐ（イソブチルＮＣＨ２ＣＨ２）３Ｎ、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ナトリウム第三級ブトキシドおよびベンジルアミンが加えられ、その混合物は、８０℃で、加熱される。この反応の終わりに、この混合物は、室温まで冷却され、そして真空中で溶媒が除去される。この組成物質は、クロマトグラフィーにより精製される。いずれかの残留しているアセテートは、含メタノールナトリウムメトキシドで短時間処理することにより、除去される。
このベンジル保護アニリンは、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解される。炭素上パラジウムが加えられ、その反応混合物は、水素雰囲気下に置かれる。この反応の終わりに、この混合物は、セライトで濾過される。真空中で溶媒が除去される。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
得られた第一級アニリンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９６，６１，３８４９−３８６２で記述されているように、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、アセトニトリルまたはＤＭＦ）に溶解され、そしてホルムアルデヒドおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで処理される。この反応は、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチされ、その生成物は、有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出される。その粗製物質は、有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドおよび水酸化ナトリウム水溶液）中にて、二炭酸ジ−ｔ−ブチルで処理される。得られたカルバメートは、クロマトグラフィーで精製される。
この第一級アルコール生成物は、有機溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦ）に溶解される。１，１，１−トリス（アシルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）が加えられ、その溶液は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４８，４１５５−４１５６の手順に従って、室温で、攪拌される。この反応の終わりに、ジエチルエーテルが加えられ、続いて、水酸化ナトリウム水溶液が加えられる。層分離され、その有機層は、水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗アルデヒド生成物が生じる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
Figure 0005069463
 この出発物質は、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｙ−Ｂａｓ，１９８２，１０１，４６０の手順に従って、有機溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦ）に溶解され、そしてギ酸およびピバリン酸の混合無水物で処理される。この反応の終わりに、真空中で溶媒および全ての揮発性物質が除去され、その粗生成物は、クロマトグラフィーでさらに精製される。
この生成物は、有機溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦ）に溶解される。１，１，１−トリス（アシルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）が加えられ、その溶液は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４８，４１５５−４１５６の手順に従って、室温で、攪拌された。この反応の終わりに、ジエチルエーテルが加えられ、続いて、水酸化ナトリウム水溶液が加えられる。層分離され、その有機層は、水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
（実施例２０２：本発明の代表的な化合物の調製）
（実施例２００および実施例２０１のＲ２の変種）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。この出発物質は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６の手順に従って、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解され、そしてＮ−クロロスクシンイミドと反応される。この出発物質が消費された後、その反応混合物は、水に注がれ、その生成物は、ジエチルエーテルで抽出される。合わせた有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を蒸発させると、粗反応生成物が得られる。
工程１の生成物は、有機溶媒（例えば、メタノール、ＤＣＭおよびピリジン）の混合物に溶解される。その溶液は、−７８℃まで冷却され、そして青色が持続するまで、この溶液にオゾンが泡立たされる。過剰のオゾンは、窒素流れから除去される。その反応混合物は、室温まで温められ、そしてチオ尿素が加えられる。室温での攪拌が継続される。この反応混合物は、濾過され、そしてＤＣＭと水との間で分配される。その水層は、ＤＣＭで抽出され、合わせた有機層は、ＨＣｌ（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄される。その溶液は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を蒸発すると、粗アルデヒドが得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
Figure 0005069463
 この出発物質は、有機溶媒（例えば、メタノール、ＤＣＭおよびピリジン）の混合物に溶解される。その溶液は、−７８℃まで冷却され、そして青色が持続するまで、この溶液にオゾンが泡立たされる。過剰のオゾンは、窒素流れから除去される。その反応混合物は、室温まで温められ、そしてチオ尿素が加えられる。室温での攪拌が継続される。この反応混合物は、濾過され、そしてＤＣＭと水との間で分配される。その水層は、ＤＣＭで抽出され、合わせた有機層は、ＨＣｌ（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄される。その溶液は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を蒸発すると、粗アルデヒドが得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
工程１の生成物は、有機溶媒（例えば、ベンゼン）に溶解される。トリフルオロメタンスルホニルクロライドおよびジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウムが加えられ、その溶液は、脱気される。その反応混合物は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９９４，１３３９−１３４６の手順に従って、１２０℃で、加熱される。この反応の終わりに、その混合物は、室温まで冷却され、そして真空中で溶媒が除去される。このトリフルオロメチルアルデヒド生成物のさらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
（実施例２０３：式８１の代表的な化合物の調製）
（ホスホネートに対するオレフィンおよびリンカーの合成）
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。
Figure 0005069463
 フェンアセトアルデヒド（５．３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中にて、１００℃で、２−（トリフェニル−ホスファニリデン）−プロピオンアルデヒド（６．８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）と共に、一晩加熱した。濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物として、４．２４ｇ（７２％）の不飽和アルデヒドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．００（ｓ，９Ｈ），１．１０−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．４０−６．４８（ｍ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0005069463
 このトリメチルシリルエチル保護アルデヒドは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１，２０９９で報告されたもののような手順に従って、溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、亜リン酸ジエチルで処理されて、ヒドロキシホスホネートを得る。このヒドロキシホスホネートは、Ｏ−アルキル化され、次いで、その保護基は、トリフルオロ酢酸またはフッ化テトラブチルアンモニウムのいずれかで処理することにより、除去されて、所望のメトキシホスホネート類似物が産生される。
あるいは、このアルデヒドは、ホスホン酸ジエチル（２−アミノエチル）と混合され、そして還元剤（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）で処理されて、アミノホスホネート類似物が産生される。
Figure 0005069463
 ４−［６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル］−２−メチル−ブタ−２−エナール（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。ＣｅＣｌ３の溶液（０．６８ｍＬ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、９：１）を加え、続いて、ＬｉＢＨ４（０．１４ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、その反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物をさらに４０分間攪拌し、それから、ＴＬＣにより、出発アルデヒドが完全に消費されたことが明らかとなった。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を加えることにより、その反応物をワークアップし、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、透明液体として、１００ｍｇ（９７％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．００（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．１７−５．４４（Ｍ，１Ｈ）。
Figure 0005069463
 重合体で支持したトリフェニルホスフィンは、１時間にわたって、ＤＣＭで浸漬される。引き続いて、このアリルアルコールおよび四臭化炭素が加えられる。この反応が完結したとき、その混合物は、濾過され、その濾液は、濃縮される。その臭化物は、必要に応じて、クロマトグラフィーで精製される。
Figure 0005069463
 この臭化アリルは、ＷＯ ９５／２２５３８で記述されたもののような手順に従って、不活性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、ジエトキシホスホリル酢酸エチルのアルカリ金属塩（これは、ジエトキシホスホリル酢酸エチルとナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムとを反応させることにより、調製した）で処理されて、ホスホン酸エトキシカルボニルが得られる。そのカルボン酸エステル基は、アミドの形成およびエステルの還元に通常利用される方法に従って、そのカルボン酸アミド基およびヒドロキシメチル基の両方に変換される。例えば、このカルボン酸エステルは、水酸化リチウム水溶液でケン化される。その酸は、クロロギ酸エチルで活性化され、そしてホウ水素化ナトリウムで還元されて、保護基を除去した後、そのホスホン酸ヒドロキシメチル類似物が産生される。この酸はまた、その塩化アシルに変換され、次いで、エチルアミンと反応されて、そのアミド類似物が得られる。
Figure 0005069463
 このアリールアセトアルデヒドは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９，２８２で報告されたもののような手順に従って、２−（ジエトキシホスホリル）−ブタ−３−エン酸エチルエステルとカップリングされて、その２−ビニル置換エステルが産生される。その２−ビニル基は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，８６２１で記述されたもののようなシクロプロパン化条件下にて、その２−シクロプロピル基に変換される。このエステルは、そのアルコールに変換され、これは、必要に応じて、さらに、下記のような反応を受け得、種々のホスホネート含有ミコフェノール酸類似物が産生される。
Figure 0005069463
 このアリルアルコールは、塩基（例えば、リチウムｔ−ブトキシド）の存在下にて、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、ブロモメチルホスホン酸ジイソプロピルエステルで処理される。次いで、そのフェノール保護基は、トリフルオロ酢酸で処理することにより、除去される。
Figure 0005069463
 このフェンアセトアルデヒドは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，８４９に従って、そのアリルホスホニウム塩に変換される。次いで、このホスホニウム塩は、市販の３，３，３−トリフルオロ−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステルおよび塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理されて、その２−トリフルオロメチル置換エステルが産生される。このエステルは、そのアルコールに変換され、これは、必要に応じて、先に記述した反応を受けて、ホスホネート基を含有する種々の鎖を備えたミコフェノール酸類似物が産生される。
Figure 0005069463
 （実施例２０４：本発明の代表的な化合物の調製）
（実施例２００〜２０３のＲ４の変種の導入）
Figure 0005069463
 このエノン（合成は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８５，４１，４８８１−４８８９で概説されている）およびジエン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８９，３７，２９４８−２９５１）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６、３９，４１８１−４１９６の手順に従って、有機溶媒（例えば、トルエン）に溶解され、室温で、２４時間攪拌され、さらに５時間にわたって、還流状態で加熱される。その反応混合物は、室温まで冷却され、そして真空中で溶媒が除去される。その粗反応生成物は、クロマトグラフィーでさらに精製される。
工程１の生成物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６の手順に従って、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）に溶解され、そしてｍ−クロロ過安息香酸が加えられる。この反応の終わりに、その溶液は、亜硫酸水素ナトリウム水溶液に注がれる。その有機層は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じる。
その粗生成物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６の手順に従って、有機溶媒（例えば、トルエン）に溶解され、そしてジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）で処理される。この反応の終わりに、真空中で溶媒が除去され、その粗製物質は、クロマトグラフィーでさらに精製される。
その生成物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４６−５５の改変された手順に従って、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）に溶解され、そして還流温度で、三塩化ホウ素で処理される。この反応の終わりに、その溶液は、ＨＣｌ水溶液で洗浄される。この溶液は、硫酸ナトリウムで乾燥される。溶媒を除去すると、粗反応生成物が生じる。さらなる精製は，クロマトグラフィーにより達成される。
先の工程の生成物およびトリフェニルホスフィンは、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解される。０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）が滴下される。攪拌が継続される。２−トリメチルシリルエタノールのＴＨＦ溶液が加えられ、そして攪拌が継続される。この反応の終わりに、真空中で溶媒が除去される。その粗反応固形物は、有機溶媒の混合物（例えば、ヘキサンおよびジエチルエーテル）で抽出される。それらの洗浄物が合わされ、そして真空中で溶媒が除去される。所望のＴＭＳ保護生成物は、クロマトグラフィーにより、さらに精製され、そして望ましくないレギオ異性体から分離される。
Figure 0005069463
 この出発物質は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６の手順に従って、有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解され、そしてＮ−クロロスクシンイミドと反応される。この出発物質が消費された後、その反応混合物は、水に注がれ、その生成物は、ジエチルエーテルで抽出される。合わせた有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を蒸発させると、粗クロロ置換生成物が得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
Figure 0005069463
 この出発物質は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６６，８８，５８５５−５８６６の手順に従って、有機溶媒（例えば、ベンゼン）に溶解され、そしてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびオルトリン酸と反応される。この反応の終わりに，その懸濁液は、濾過され、その有機層は、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗製物質が生じる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
工程１の生成物は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９６２，６２，３４７−４０４で概説された手順に従って、有機溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦ）に溶解され、そしてレーニーニッケルで処理される。全ての出発物質が消費されると、その反応物は濾過され、そして真空中で溶媒が除去される。このジメチル置換生成物のさらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
Figure 0005069463
 この出発物質は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６の手順に従って、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）に溶解され、臭素が添加される。この反応の終わりに、さらなるＤＣＭが追加され、その溶液は、チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄される。この有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そして溶媒を蒸発させると、粗製物質が得られる。さらなる精製は、シリカゲルクロマトグラフィーにより達成される。
工程１の生成物、塩化リチウム、トリフェニルアルシン、トリブチルビニルスズおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６の手順に従って、有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中にて、約５５℃の高温で加熱される。この反応の終わりに、その混合物は、室温まで冷却され、そして氷、フッ化カリウム、水および酢酸エチルの混合物に注がれる。攪拌は、１時間継続される。その懸濁液は、セライトで濾過され、そして酢酸エチルで抽出される。合わせた有機抽出物は、硫酸ナトリウムで乾燥される。真空中で溶媒が除去され、その粗製物質は、クロマトグラフィーでさらに精製される。
工程２の生成物は、有機溶媒の混合物（例えば、ベンゼンおよび酢酸エチル）に溶解される。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６の手順に従って、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）が加えられ、その反応物は、水素雰囲気下に置かれる。真空中で溶媒が除去され、その粗反応物は、シリカゲルで濾過される。この６−エチル置換化合物のさらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
Figure 0005069463
 この出発物質は、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解される。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４１８１−４１９６の手順に従って、炭酸カリウムおよび臭化アリルが加えられ、そして室温での攪拌が継続される。全ての出発物質が消費された後、ＨＣｌ水溶液およびジエチルエーテルが加えられ、その有機層が集められ、そして真空中で溶媒が除去される。
工程１からの粗製物質は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンに溶解され、その反応混合物は、約１８０℃の高温で、加熱される。この反応の終わりに、この混合物は、室温まで冷却され、そしてＨＣｌ水溶液（２Ｎ）および酢酸エチルの混合物に注がれる。その有機層は、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で洗浄され、そして硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し、そしてこのアリル化合物および溶媒を除去すると、粗生成物が生じる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
工程２の生成物は、有機溶媒（例えば、メタノール、ＤＣＭおよびピリジン）の混合物に溶解される。その溶液は、−７８℃まで冷却され、そして青色が持続するまで、この溶液にオゾンが泡立たされる。過剰のオゾンは、窒素流れから除去される。その反応混合物は、室温まで温められ、そしてチオ尿素が加えられる。室温での攪拌が継続される。この反応混合物は、濾過され、そしてＤＣＭと水との間で分配される。その水層は、ＤＣＭで抽出され、合わせた有機層は、ＨＣｌ（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄される。その溶液は、硫酸ナトリウムで乾燥される。濾過し溶媒を蒸発すると、粗アルデヒドが得られる。さらなる精製は、クロマトグラフィーにより達成される。
このアルデヒドは、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９８９，８９，８６３−９２７で概説された手順に従って、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）に溶解され、そして臭化トリフェニルホスホニウム第二級プロピルおよびカリウム第三級ブトキシドと反応される。この反応の終わりに、真空中で溶媒が除去され、その粗製物質は、クロマトグラフィーで精製されて、この２−メチルブタ−２−エニル誘導体が得られる。
（実施例２０５：次式の代表的な化合物の調製）
（ホスホネートへのリンカーの導入）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。ここで図示したフェノールは、必要に応じて、特別な試薬でアルキル化され得る。必要に応じて、そのホスホネート部分は、このような試薬の一部となる。あるいは、それは、次の工程にて、種々の手段（そのうちの３つは、上で図示している）により、導入される。例えば、ハロゲン化アルキルは、溶媒（例えば、トルエン）中にて（または他のＡｒｂｕｚｏｖ反応条件で：Ｅｎｇｅｌ，Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｂｏｎｄｓ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照）、亜リン酸トリエチルと共に加熱され得る。あるいは、エポキシドは、ホスフィン酸ジアルキルのアニオンと反応され得る。さらに他の例では、このホスホネート試薬は、求電子試薬（例えば、アセチリドアニオン）であり得、オキシ塩化リンと縮合され得、その中間体であるジクロロホスホネートは、エタノールでクエンチされて、所望のホスホン酸のジエチルエステルが産生される。
（実施例２０６：式８１の代表的な化合物の調製）
Figure 0005069463
 ［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−ホスホン酸：この生成物は、実施例１５６および１８１で記述したものと類似の方法を使用して、調製した。ＭＳ（ネガティブモード）：３６９．３［Ｍ＋−１］。
（実施例２０７：式８１の代表的な化合物の調製）
Figure 0005069463
 ２−｛［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシメチル］−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル：実施例１６５で記述したものと類似の方法を使用して、実施例１９３の化合物と類似の物質から出発して、所望生成物を調製した。ＭＳ（ポジティブモード）：５４６．３［Ｍ＋＋１］＆５６８．３［Ｍ＋＋Ｎａ］。
（実施例２０８：式８１の代表的な化合物の調製）
Figure 0005069463
 ２−（｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル：この生成物は、還元アミノ化工程において、実施例１７３および１９３で記述したものと類似の方法を使用して、２−［（２−アミノ−エチル）−フェノキシ−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルを使用して調製した。ＭＳ（ポジティブモード）：５５９．４［Ｍ＋＋１］＆５８１．３［Ｍ＋＋Ｎａ］。
（実施例２０９：式８１の代表的な化合物の調製）
Figure 0005069463
 ２−（（１−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−｛２−［４−（６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミノ］−エチル｝−ホスフィノイルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル：この生成物は、還元アミノ化工程において、実施例１８３、１８４および１８７で記述したものと類似の方法により、２−［（２−アミノエチル）−（１−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−ホスフィノイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルを使用して調製した。ＭＳ（ポジティブモード）：５８２．４［Ｍ＋＋１］＆６０４．３［Ｍ＋＋Ｎａ］。
（実施例２１０：式８７および８８の代表的な化合物の調製）
Figure 0005069463
 （化合物２１０．１）
Figure 0005069463
 ２１０．１の合成：３’−デオキシウリジン（９９５ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン８ｍＬ溶液に、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ、１．３８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２３℃で、１４時間撹拌し、次いで、氷水浴にて、０℃まで冷却した。この混合物に、塩化ベンゾイル（７３５ｍｇ、０．６１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２３℃まで暖め、さらに２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、ペーストを得、これを、水と酢酸エチルとの間で分配した。その水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた酢酸エチル層を、１Ｍクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで連続的に洗浄した。それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５〜６５％酢酸エチル）で精製すると、無色オイルが得られた。収量１．３５ｇ（５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．４０（ｍ，１３Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８４（Ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）５７１．１（Ｍ＋Ｈ＋），５９３．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（化合物２１０．２）
Figure 0005069463
 ２１０．２の合成：２１０．１（１．３１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの５ｍＬ溶液に、ベンジルクロロメチルエーテル（０．５４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４６ｍｇ、０．６０ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２３℃で、４時間撹拌した。水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を、１Ｍクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで連続的に抽出した。それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、粗生成物を得、これを、次の工程で、さらに精製することなく使用した。
上で得た粗生成物をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却した。注射器を経由して、ＴＢＡＦ（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を加えた。その混合物を２３℃まで暖め、さらに２時間撹拌した。追加の１Ｍ ＴＢＡＦ（２．３ｍＬ）を加えた。この混合物を、２３℃で、さらに２時間撹拌した。この溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。その混合物を真空中で蒸発させて、ＴＨＦの殆どを除去した。その水相を酢酸エチルで抽出した。その水層をブラインで洗浄した。次いで、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜８０％酢酸エチル）で精製すると、白色固形物が得られた。２１０．２の収量：８０５ｍｇ（２段階で７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（Ｍ，３Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．２２（Ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．１（Ｍ＋Ｈ＋），４７５．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（化合物２１０．３）
Figure 0005069463
 ２１０．３の合成：アセトニトリル／水の１：１混合物３．５ｍＬ中の２１０．２（８００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、二酢酸ヨードベンゼン（１．２５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２３℃で、１４時間撹拌した。次いで、この混合物を、−７８℃浴で凍結させ、そして凍結乾燥して、固形残留物を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）で精製した。白色固形物として、生成物２１０．３を得た。収量：７３５ｍｇ（８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（Ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．１（Ｍ＋Ｈ＋），４８９．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（化合物２１０．４）
Figure 0005069463
 ２１０．４の合成：２１０．３（７３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５１ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）脱酸素溶液に、四酢酸鉛（３．４７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２３℃で、１４時間撹拌し、光から遮蔽した。この混合物を酢酸エチル１５ｍＬおよび水１０ｍＬで希釈した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そして分離した。その水相を他の酢酸エチル１０ｍＬで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で蒸発させて、オイルとして、粗生成物を得た。粗生成物２１０．４をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製した。白色発泡体として、２種のジアステレオマーの生成物を得た。収量：４００ｍｇ（５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．７６および２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）４８１．０（Ｍ＋Ｈ＋），５０３．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（化合物２１０．５ａおよび２１０．５ｂ）
Figure 0005069463
 ２１０．５ａの合成：２１０．４（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン６ｍＬ溶液に、ヒドロキシメチルホスホン酸ジエチル（０．３７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．３４ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２３℃で、６時間撹拌した。トリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を１Ｍクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。次いで、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で蒸発させて、残留物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の７５〜９５％酢酸エチル）で精製して、２種の生成物を得、これらは、上で示した互い（２１０．５ａおよび２１０．５ｂ）のジアステレオマーであった。２１０．５ａの収量：５３ｍｇ（１４％）。２１０．５ｂの収量：１２９ｍｇ（３５％）。
２１０．５ａの分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），５．５２（Ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．４２（Ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）５８９．２（Ｍ＋Ｈ＋），６１１．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。２１０．５ａの原子の空間的配置は、追加２Ｄ ＮＭＲ実験により、確認した。
２１０．５ｂの分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ−ｄ３）：δ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１２（Ｍ，５Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（Ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）５８９．０（Ｍ＋Ｈ＋），６１１．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（化合物２１０．６）
Figure 0005069463
 ２１０．６の合成：２１０．５ａ（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）アセトニトリル３ｍＬ溶液に、２，６−ルチジン（０．４３ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヨードトリメチルシラン（０．５３ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。２３℃で３０分間撹拌した後、その混合物を４０℃まで加熱し、その温度で、さらに４時間撹拌した。この反応混合物を２３℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、水（１０ｍＬ）を加えた。その水性混合物をジエチルエーテル５ｍＬで２回抽出した。得られた水溶液を、−７８℃浴で凍結させ、そして凍結乾燥して、黄色固形物を得た。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、淡黄色固形物として、２１０．６を得た。収量２６ｍｇ（３４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１．３（Ｍ−Ｈ−）。
（化合物２１０．７）
Figure 0005069463
 ２１０．７の合成：ホスホネート２１０．６（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルアミン（５．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．３ｍＬに溶解した。その混合物を、２３℃で、４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．０２０ｍＬ）を加え、この混合物をさらに３０分間撹拌した。ピロリン酸トリブチルアンモニウム（１５９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．６３ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を、２３℃で、１４時間撹拌した。この混合物を真空中で蒸発させて、ＤＭＦの殆どを除去した。その残留物を５ｍＬの水に溶解し、そしてイオン交換クロマトグラフィー（ＤＥＡＥ−セルロース樹脂、水中で０〜５０％の炭酸水素トリエチルアンモニウム）で精製して、白色固形物を得、これを、次の反応で、直接使用した。
上で得た生成物を水２ｍＬに溶解した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍＬを加えた。その混合物を、２３℃で、４０分間撹拌した。酢酸を加えて、この溶液のｐＨを５に調節した。この溶液を水で希釈し、そしてイオン交換カラム（ＤＥＡＥ−セルロース樹脂、水中で０〜５０％の炭酸水素トリエチルアンモニウム）で精製して、白色固形物として、ジホスホホスホネート２１０．７を得、これは、上で図示した構造のトリエチルアンモニウム塩である。収量１０ｍｇ（２段階で４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１８Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．１４（Ｍ，２７Ｈ）ｐｐｍ． ３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．４６（ｄ，１Ｐ），−９．４５（ｄ，１Ｐ），−２３．１１（ｔ，１Ｐ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．０（Ｍ−Ｈ−）。
（化合物２１０．８）
Figure 0005069463
 ２１０．８の合成：２１０．６（１６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の水溶液０．４ｍＬに、ＮａＯＨ（７．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、２３℃で、１時間撹拌した。この溶液に、酢酸（０．０１２ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を逆相ＨＰＬＣ（これは、水１００％で溶出する）で精製して、白色固形物として、４．６ｍｇの２１０．８を得た（収率３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ． ３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１２．６０（ｓ，１Ｐ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）６１５．１（２Ｍ−Ｈ−）。
（実施例２１１：式８９の代表的な化合物の調製）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。Ｒ３保護出発物質２１１．３から、２１１．２型のレバミゾールの４位置に結合した類似物を調製する。これらの鏡像異性体の分割に続いて、その保護基は開裂され、そして適当なホスホネートは、フェノール２１１．５にアルキル化される。
Figure 0005069463
 一例として、ラセミ体メチルエーテル２１１．６は、公開された手順（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６６，９，５４５−５５１）により、合成される。所望の鏡像異性体２１１．７は、キラル固形物とアキラル超臨界流動相との間で、分割される（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９９，１０，１２７５−１２８１）。ＢＢｒ３と反応した後、フェノール２１１．５が供給される。最後に、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチルでアルキル化すると、所望のホスホネート２１１．８が得られる。
（実施例２１２：式９０および９３の代表的な化合物の調製）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。トリオール２１２．２は、適当なホスホネート含有アルキル化剤で選択的にアルキル化できる。窒素を脱保護すると、ホスホネート２１２．１が得られる。
Figure 0005069463
 式９０または９３の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。このＢｏｃ−保護（１Ｓ）−１−（９−デアザグアニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール（化合物２１２．３）は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９で記述されているように、（１Ｓ）−１−（９−デアザグアニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール（ＷＯ ９９／１９３３８およびＥｖａｎｓ，Ｇ．Ｂ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，３０５３；これはまた、Ｅｖａｎｓ，Ｇ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，３４１２でも報告されている）をＢＯＣ無水物と共に攪拌することにより、調製される。次いで、化合物２１２．３は、溶媒（テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理される。泡立ちが止まると、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に従って、調製した）が加えられ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用してＢＯＣ基を脱保護した後、所望のホスホネート２１２．４が得られる。
（実施例２１３：式９１、９２、９４および９５の代表的な化合物の調製）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。トリオール２１３．１の第一級アルコールは、適当なホスホネート含有アルキル化剤で、選択的にアルキル化できる。窒素を脱保護すると、ホスホネート２１３．２および２１３．３が得られる。
Figure 0005069463
 式９１、９２、９４および９５の特定の化合物は、上で図示したようにして、調製できる。Ｂｏｃ−保護（１Ｓ）−１−（９−デアザグアニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトールである化合物２１３．４は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９で記述されているように、（１Ｓ）−１−（９−デアザグアニン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール（ＷＯ ９９／１９３３８およびＥｖａｎｓ，Ｇ．Ｂ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，３０５３；これはまた、Ｅｖａｎｓ，Ｇ．Ｂ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，３４１２で報告されている）をＢＯＣ無水物と共に撹拌することにより、調製される。ＴＢＳ基を使用する第一級アルコールの引き続いた保護は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９で記述されているように、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中にて、ＴＢＳＣｌおよびイミダゾールを使用して達成でき、化合物２１３．４が得られる。次いで、化合物２１３．４は、溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理される。泡立ちが止まると、ホスホノメチルトリフリト酸ジエチル（これは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１４７７に従って、調製した）が加えられて、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用してそのＢＯＣ基を脱保護した後、所望のホスホン酸ジエステル２１３．５および２１３．６の混合物が生じる。化合物２１３．５および２１３．６はまた、２１３．４のさらに複雑な２’−ＯＨ保護類似物を経由して調製でき、続いて、このホスホノメチルトリフリト酸ジエチルを使用してアルキル化されて、化合物２１３．５のみが得られる。化合物２１３．６はまた、その３’−ＯＨ位置に異なる保護基を導入することにより、続いて、２’−ＯＨを脱保護し２’−中心でホスホノメチルトリフリト酸ジエチルでアルキル化することにより、続いて、全体的な脱保護により、調製できる。
（実施例２１４：式９６の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 例えば：
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ、ここで、Ｒ１＝アルキル、アリール、
Ｒ１＝Ｈ、アルキル、アリール、ハロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、
Ｒ２＝Ｈ、アルキル、アリール、ハロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、
塩基＝チミン、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、イノシン、ジアミノプリン、保護基が必要な塩基は、当業者に周知の保護基および条件を使用して、適当に保護されるべきである。
本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。所望のホスホネート置換類似物は、中間体２１４．５（これは、米国特許第５，４６４，８２６号で記述されているように、得られる）と各アルキル化剤２１４．６とを反応させることにより、調製される。その５’−水酸基を介した２’２’−ジフルオロヌクレオシドへのホスホネート連鎖の調製が上で図示されている。米国特許第５，４６４，８２６号で記述されたような適当に保護した塩基は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ）に溶解され、そして適当な有機または無機塩基の存在下にて、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルまたはトリフルオロメタンスルホニル）を持つホスホネート試薬で処理される。
Figure 0005069463
 例えば、ＤＭＦに溶解された２１４．１（これは、米国特許５，４６４，８２６号で記述されているように、得られる）は、２当量の水素化ナトリウムおよび１当量の（トルエン−４−スルホニルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル２１４．８（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，７６９７で記述された手順に従って、調製される）で処理されて、対応するホスホネート２１４．９が得られ、ここで、その連鎖は、メチレン基である。上記手順を使用するが、２１４．８に代えて、異なるホスホネート試薬２１４．６を使用して、異なる連結基を持つ対応する生成物２１４．２が得られる。
（実施例２１５：式９７の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したようにして、調製できる。化合物２１５．５（これは、列挙した種々の適当に保護した塩基を含み、そして米国特許第５，４６４，８２６号に従って、調製される）は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，３２１３で報告された手順に従って、グリカール２１５．１０に変換できる。次いで、グリカール２１５．１０は、アルコール２１５．１１の存在下にて、ＩＢｒで処理されて、中間体２１５．１２が得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２６４２を参照）。中間体２１５．１２のヨウ化物は、ＡｇＯＡｃで処理でき、対応するアセテートが得られ、これは、触媒であるメタノール中のナトリウムメトキシドの存在下にて、脱アセチル化できる。得られたアルコールを、酢酸の存在下にて、ＤＥＡＤおよびＰＰｈ３で処理することに続いて、メタノール中の触媒ナトリウムメトキシドで他の脱保護を行うと、中間体２１５．３が得られる。中間体２１５．３のホスホネートは、それらの最終所望形状に変換できる。
Figure 0005069463
 例えば、グリカール２１５．１４は、上で引用した手順（米国特許第５，４６４，８２６号；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，３２１３）に従って、調製される。次いで、グリカール２１５．１４は、ジエチルホスホノメタノール２１５．８の存在下にて、ＩＢｒで処理されて、中間体２１５．１５が得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２６４２を参照）．次いで、中間体２１５．１５は、ＡｇＯＡｃで処理され、続いて、ＭｅＯＨ中の触媒ＮａＯＭｅで脱保護される。次いで、この化合物は、ＴＨＦ中のＤＥＡＤ／ＰＰｈ３およびＨＯＡｃを使う光延反応に続いて第二の触媒ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ脱保護により、２１５．１６に変換される。ウラシルのシトシンへの塩基変換は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｌｅｔｔ．１９９７，７，２５６７の手順を使用して、このアセチル脱保護前に、実行される。この合成手順の適当ないずれかの時点で、そのホスホネート基は、所望の置換基を備えたホスホネートに変換され得る。上記手順を使用するが、２１５．８に代えて、異なるホスホネート試薬２１５．１１を使用して、異なる連結基を持つ対応する生成物２１５．３が得られる。
（実施例２１６：式９８の代表的な化合物の調製）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。リン含有メリメポディブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ）類似物２１６．２は、アルキル化により、親化合物から合成される。メリメポディブ２１６．１は、米国 ６，０５４，４７２および米国 ６，３４４，４６５で記述された手順により、得られる。２１６．２を合成する手順が上で示されている。メリメポディブ（２１６．１）のメトキシ基は、適当な試薬（例えば、三臭化ホウ素）を使用して、フェノール性ＯＨに脱メチル化される。このホスホネート部分は、適当な非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にて、適当な有機または無機塩基の存在下にて、脱離基（臭素、メシル、トシルまたはトリフルオロメタンスルホニル）を有するホスホネート試薬２１６．７で処理することにより、このフェノール性ＯＨに導入される。
Figure 0005069463
 例えば、２１６．１のジクロロメタン溶液は、三臭化ホウ素で処理されて、脱メチル化化合物２１６．８が得られる。次いで、化合物２１６．８は、炭酸セシウムおよび１当量の（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）メチルホスホン酸ジエチルエステル２１６．９で処理されて、メリメポディブ−ホスホネート２１６．１０が得られ、この連結基は、上に示されるようにメチレン基である。上記手順を使用するが、異なるホスホネート試薬２１６．７を使用して、異なる連結基を持つ対応する生成物２１６．２を得ることができる。
（実施例２１７：式９９および１００の代表的な化合物の調製）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。イミダゾール含有中間体２１７．１３は、Ｓｈｉｈの手順（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，５９５）により、アルデヒド２１７．１２から合成される。化合物２１７．１２は、ＵＳ ５，８０７，８７６，ＵＳ ６，０５４，４７２，ａｎｄ ＵＳ ６，３４４，４６５で記述された２段階手順により、調製される。このイミダゾールは、適当な試薬（例えば、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ））を使用して保護され、化合物２１７．１４は、ＵＳ ６，０５４，４７２ ａｎｄ ＵＳ ６，３４４，４６５において２１６．１の合成について記述されたものと類似の手順により、２１７．１５に変換される。２１７．１５のイミダゾール上の保護基を除去した後、このホスホネート含有部分は、以下に示されるようにこのイミダゾールに導入される。本発明の特定の化合物は、以下で示すようにして、調製できる。
Figure 0005069463
 例えば、化合物２１７．１５は、ＴＨＦ中で、還流条件下にて、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理され、得られた２１７．１６は、塩基として水素化ナトリウムを使用して、２１７．９でアルキル化されて、２種の異性体２１７．１７および２１７．１８が得られ、これらは、クロマトグラフィーで分離される。
（実施例２１８：式１０１の代表的な化合物の調製）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。メリメポディブ類似物２１８．５の調製は、上で図示している。四置換ベンゼン誘導体は、文献手順（Ｉｃｈｉｋａｗａ ａｎｄ Ｉｃｈｉｂａｇａｓｅ Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ １９６３，８３，１０３；Ｎｏｒｉｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９２，３３（３７），５４０３）により、得られる。このフェノール性ＯＨを適当な保護基（例えば、ベンジル基）で保護した後、化合物２１８．２１は、ＵＳ ６，０５４，４７２およびＵＳ ６，３４４，４６５で記述された２１６．１の合成と同じ手順により、合成される。この保護基を除去した後、このホスホネート含有部分は、ホスホネート試薬２１８．７（これは、適当な脱離基を有する）を使用して、このフェノール性ＯＨに導入される。
Figure 0005069463
 例えば、２１８．２２の溶液（これは、Ｎｏｒｉｏらの手順（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９２，３３（３７），５４０３）により、得られる）は、水素化ナトリウムおよび１当量の臭化ベンジル（ＤＭＦ中）で処理されて、２１８．２３が得られる。化合物２１８．２３は、２１７．１２からの２１６．１の合成についてＵＳ ６，０５４，４７２およびＵＳ ６，３４４，４６５で報告された一連の工程により、２１８．２４に変換される。２１８．２４のベンジル保護基を触媒水素化で除去した後、ホスホネート保持部分は、ＤＭＦ中にて、水素化ナトリウムおよび１当量の（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）メチルホスホン酸ジエチルエステル２１８．７を使用して、得られたフェノールをアルキル化することにより結合されて、２１８．２５が得られる。
（実施例２１９：式１０２の代表的な化合物の調製）
Figure 0005069463
 本発明の代表的な化合物は、上で図示したように、調製できる。メリメポディブ類似物２１９．６の合成は、上で示している。化合物２１９．２６（２１６．１の合成における中間体）は、カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲンに続いて化合物２１９．２７（これは、ホスホネート部分を結合するハンドルを有する）で処理される。余分な置換基を有する化合物２１９．２７は、シアノおよびニトロ基を有する三置換フェノール（これは、市販されているか、または文献手順（Ｚｏｌｆｉｇｏｌ，Ｍ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ ２００１，４０，１１９１；Ｄｅ Ｊｏｎｇｈ，Ｒ．Ｏ．ｅｔ ａｌ．Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ １９６８，８７，１３２７）により調製できるか、いずれかである）から合成される。得られた２１９．２８は、２１６．１の合成についてＵＳ ６，０５４，４７２およびＵＳ ６，３４４，４６５で記述された手順を使用して、２１９．２９に変換される。２１９．６のホスホネート部分は、２１９．２９のベンジル基を脱保護した後、結合される。
Figure 0005069463
 例えば、化合物２１９．３０の臭素置換基は、Ｄｅ Ｊｏｎｇｈ，Ｒ．Ｏ．らの手順（Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ １９６８，８７，１３２７）により、シアノ基で置換され、そのメトキシ基は、保護基として、ベンジルオキシ基に変換され、これにより、化合物２１９．３１が得られる。ボランによりシアノをアミノメチル基に選択的に還元した後、このアミノ基は、Ｂｏｃ基で保護され、次いで、塩化スズ（ＩＩ）を使用して、このニトロ基を還元すると、化合物２１９．３２が産生される。次いで、この置換アニリン２１９．３２は、ＵＳ ６，０５４，４７２，ａｎｄ ＵＳ ６，３４４，４６５で２１６．１の合成について記述されているように、化合物２１９．２６およびカルボニルジイミダゾールの反応混合物で処理されて、尿素２１９．３３が形成される。化合物２１９．３３は、２１９．３４（ベンジルオキシ基を持つ２１６．１の類似物）に容易に変換される。触媒水素化を使用してこのベンジル基を脱保護することに続いて、炭酸セシウムの存在下にて、２１９．９を使用して、ホスホネート部分を結合すると、２１９．３４が生成される。
（実施例２２０：本発明の代表的な化合物の合成）
（スキーム５１８−１）
Figure 0005069463
 適当な酸化剤は、５１８−１．３で図示された第一級アルコール（５’−ヒドロキシ）をカルボン酸またはその対応するエステルに変換できる。エステルの場合、追加の脱保護工程により、カルボン酸５１８−１．４が得られる。種々の酸化手順は、この文献に存在しており、ここで利用できる。これには、以下の方法が挙げられるが、これらに限定されない：（ｉ）Ａｃ２Ｏ、ｔ−ＢｕＯＨおよびジクロロメタン中の重クロム酸ピリジニウムから、そのｔ−ブチルエステルを生成し、続いて、試薬（例えば、トリフルオロ酢酸）を使用して脱保護し、エステルを対応するカルボン酸に変換する（Ｃｌａｓｓｏｎ，ｅｔ ａｌ、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ；３９；１９８５；５０１−５０４．Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ、ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３１；１９８８；１１７９−１１８３を参照）；（ｉｉ）アセトニトリル中の二酢酸ヨードベンゼンおよび２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル（ＴＥＭＰＯ）から、そのカルボン酸を生成する（Ｅｐｐ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４；１９９９；２９３−２９５．Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；６６；２００１；２６２４−２６３５を参照）；（ｉｉｉ）クロロホルム中の過ヨウ素酸ナトリウム、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）から、そのカルボン酸を生成する（Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７；１９９４；４０２０−４０３０． Ｈｏｍｍａ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３５；１９９２；２８８１−２８９０を参照）；（ｉｖ）酢酸中の三酸化クロムから、そのカルボン酸を生成する（Ｏｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；２９；１９８６；１６８３−１６８９．Ｇａｌｌｏ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３７；１９９４；６３６−６４６を参照）；（ｖ）水酸化カリウム水溶液中の過マンガン酸カリウムから、そのカルボン酸を生成する（Ｈａ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；２９；１９８６；１６８３−１６８９．Ｆｒａｎｃｈｅｔｔｉ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；４１；１９９８；１７０８−１７１５を参照）（ｖｉ）Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａに由来のヌクレオシドオキシダーゼから、そのカルボン酸を得る（Ｍａｈｍｏｕｄｉａｎ，ｅｔ ａｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；５４；１９９８；８１７１−８１８２を参照）。
四酢酸鉛（ＩＶ）を使用する５１８−１．４からの５１８−１．５の調製（ＬＧ＝ＯＡｃ）は、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；５９；１９９４；２７８−２８０およびＳｃｈｕｌｔｚ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；４８；１９８３；３４０８−３４１２で記述されている。四酢酸鉛（ＩＶ）を塩化リチウムと併用するとき（Ｋｏｃｈｉ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；８７；１９６５；２０５２を参照）、対応する塩化物が得られる（１．５、ＬＧ＝Ｃｌ）。四酢酸鉛（ＩＶ）をＮ−クロロスクシンイミドと併用すると、同じ生成物（１．５、ＬＧ＝Ｃｌ）が生成できる（Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ；Ｔｅｔ．Ａｓｙｍ．；１；１９９０；５２７およびＷｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ；Ｔｅｔ．Ａｓｙｍ．；１；１９９０；５２５を参照）。あるいは、そのアセテート脱離基（ＬＧ）はまた、臭化トリメチルシリルで処理することにより、他の脱離基（例えば、臭化物）に変換でき、５１８−１．５が得られる（Ｓｐｅｎｃｅｒ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；６４；１９９９；３９８７−３９９５を参照）。
種々の求核試薬での５１８−１．５（ＬＧ＝ＯＡｃ）のカップリングは、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ；Ｓｙｎｌｅｔｔ；１９９６；３４６−３４８およびＵＳ ６，０８７，４８２；５４欄、６４行〜５５欄、２０行に記述されている。具体的には、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳ−ＯＴｆ）の存在下での５１８−１．５とヒドロキシメチルホスホン酸ジエチルとの間のカップリングが記述された。ＨＯ−リンカー−ＰＯＲＰ１ＲＰ２の一般構造を有する他の化合物もまた、これらの化合物中の官能基がカップリング反応条件と適合する限り、使用できると想定できる。５１８−１．５（ＬＧ＝ハロゲン）と種々のアルコールとのカップリングを記述している公開された文献には、多くの例がある。これらの反応は、例えば、以下の多数の試薬を使って、促進できる：銀（Ｉ）塩（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；５６；１９９１；２６４２−２６４７，Ｔｏｉｋｋａ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ．１；１３；１９９９；１８７７−１８８４を参照）、水銀（ＩＩ）塩（Ｖｅｅｎｅｍａｎ ｅｔ ａｌ；Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ；１０６；１９８７；１２９−１３１を参照）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（Ｋｕｎｚ ｅｔ ａｌ；Ｈｅｌ．Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ；６８；１９８５；２８３−２８７を参照）、塩化スズ（ＩＩ）（Ｏ’Ｌｅａｒｙ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；５９；１９９４；６６２９−６６３６を参照）、アルコキシド（Ｓｈｏｒｔｎａｃｙ−Ｆｏｗｌｅｒ ｅｔ ａｌ；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ；２０；２００１；１５８３−１５９８を参照）およびヨウ素（Ｋａｒｔｈａ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ．１；２００１；７７０−７７２を参照）。これらの方法は、種々の脱離基（ＬＧ）を使って５１８−１．５を形成する異なる方法と選択的に併用でき、５１８−１．６が生成される。
化合物からの保護基の導入および除去は、有機合成において、通例実施される技術である。この技術の多くの情報源は、公開された文献（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９）で入手できる。その主な目的は、一連の引き続いた反応手順で残存するように、官能基を一時的に変換することにある。その後、その最初の官能基は、前もって考えられた脱保護手順により、回復できる。従って、５１８−１．１から５１８−１．２への変換、５１８−１．２から５１８−１．３への変換および５１８−１．６から５１８−Ａへの変換は、それらの化合物構造内に既に存在している官能基を維持しつつ、（５１８−１．３から５１８−１．６への）変換のコア要素を生じさせることを意図している。
リバビリン（５１８−２）の５’−水酸基は、適当な保護基で選択的に保護され得る。生成物５１８−３は、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下にて、塩化ベンゾイル、適当な塩基で処理でき、２’−および３’−水酸基がそれらの対応するベンゾイルエステル５１８−４に変換される。この５’−水酸基は、選択的に脱保護でき、５が得られる。ＵＳ ６，０８７，４８２、図２で類似の化合物について記述された手順に従って、５１８−４は、３段階手順で、５１８−７に変換できる。５１８−７を、ホスホネート基を含む適当なアルコールの存在下にて、カップリング剤（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル）で処理すると、５１８−８が生成できる。最後に、５１８−８を水酸化ナトリウム水溶液で処理すると、それらの２’−および３’−水酸基が脱保護でき、５１８−１が得られる。５１８−８および５１８−１中のＲＰ１およびＲＰ２は、同一である必要はないことに注目せよ。
一般構造５１８−１．１の種々の化合物は、文献で記述された手順を使用して調製できるか、または業者から購入できるか、いずれかである。以下は、一般構造５１８−１．１の種々の化合物を調製する技術に関する良好な情報源である：Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９９４；およびＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ ａｎｄ Ｒｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，２００１。一部の代表的な前駆体、出発物質およびそれらの業者には、以下が挙げられる：
Figure 0005069463
 スキーム５１８−２の化合物５１８−２．１は、記述された方法（ＷＯ ０１／９０１２１、１１５ページの表）を使用して、調製される。５１８−２．１中の５’−ヒドロキシルは、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテルとして、保護される。それらの２’−および３’−水酸基は、ベンゾイル（Ｂｚ）エステルとして保護でき、５１８−２．２が得られる。次いで、この５’−ヒドロキシルは、脱保護でき、５１８−２．３が得られる。二酢酸ヨードベンゼンおよび２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル（ＴＥＭＰＯ）を使用して酸化すると、この第一級アルコールは、対応する酸５１８−２．４に変換される。四酢酸鉛を使用して５１８−２．４をさらに酸化すると、５１８−２．５が生成できる。ＴＭＳ−ＯＴｆにより引き起こされる５１８−２．５とヒドロキシメチルホスホン酸ジエチル（これは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３９，２６２−６から入手できる）との間のカップリングにより、５１８−２．６を得ることができる。５１８−２．６をＴＭＳ−Ｂｒで処理すると、このホスホジエステルは、対応するホスホン酸５１８−２．７に変換される。その２’−および３’−ヒドロキシルを脱保護すると、一般構造５１８−Ａの一例として、５１８−２．８が得られ、この場合、塩基は、アデニンであり、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、水素であり、Ｒ２は、メチル基であり、Ｒ３およびＲ４は、水酸基であり、リンカーは、メチレン基であり、そしてＲＰ１およびＲＰ２は、共に、水酸基である。
（スキーム５１８−２）
Figure 0005069463
 ５１８−２．７および５１８−２．８中のホスホン酸は、例示の目的のための例として、使用される。他の形状のホスホネートは、そのホスホン酸または他の形状（例えば、対応するジエステル）を経由して、アクセスできる。詳細については、ホスホネートの相互変換の項を参照。
そのＬ−立体配置で糖部分を有する一般構造５１８−１．１の多くの化合物は、市販されているか、または公開された文献で記述された手順により調製できるか、いずれかである。先に述べたＬ−ヌクレオシド類似物とは反対のＤ−立体配置の鏡像異性体は、５１８−３．１、５１８−３．２および５１８−３．３とは反対の鏡像異性体である前駆体から調製できる。スキーム５１８−３は、５１８−３．１、５１８−３．２および５１８−３．３とは反対の鏡像異性体の調製を記述している。
（スキーム５１８−３）
Figure 0005069463
 市販の出発物質５１８−４．１は、スキーム５１８−３で上で概説した反応の手順を使用して、５１８−４．４（これは、５１８−３．１とは反対の鏡像異性体である）に変換できる。この四酸化オスミウムで触媒したジヒドロキシル化反応により、そのヒドロキシメチル基の第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテルとは反対側で、このジオールが選択的に導入される。中間体５１８−４．３中のジオールは、ＴＢＤＭＳエーテルとして、保護できる。このラクトンの低温での水素化ジイソブチルアルミニウム還元により、５１８−４．６が生成され、これは、アセチル化により、５１８−４．６に変換できる。５１８−４．６を脱保護すると、Ｌ−リボース（５１８−４．７）が生成される。アシル化反応により、５１８−４．７中の全ての水酸基は、対応するベンゾイルエステルに変換できる。種々の核酸塩基を使用する標準的なカップリング反応により、５１８−４．１０が生成され、これは、５１８−３．３とは反対の鏡像異性体である。
（スキーム５１８−４）
Figure 0005069463
 ３−シアノ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾール（５１８−２）の合成は、ＵＳ ２００２／０１５６０３０ Ａ１、６ページ、００７８段落〜００７９段落で記述されている。この出発物質を使用し、スキーム５１８−４および５１８−５で概説された化学変換の手順を使用して、それぞれ、カルボキサミド化合物５１８−１（スキーム５１８−４）またはホルムアミジン化合物５１８−１（スキーム５１８−５）を合成できる。
（スキーム５１８−５）
Figure 0005069463
 ５１８−３を調製するのに、適当な保護、脱保護手順（Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，（１９９９）ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓを参照）が使用でき、ここで、その５’−水酸基は、保護されるのに対して、その２’および３’−水酸基は、保護されない（スキーム５１８−４および５１８−５）。引き続いた保護、脱保護手順により、これらの２’−および３’−ヒドロキシルには、保護基（例えば、ベンゾイル基）が導入でき、この５’−水酸基は、５１８−４のように、未保護のまま残る。酸化により、５１８−４中の第一級アルコールは、対応するカルボン酸またはそのエステルに変換できる。このエステルは、必要に応じて、脱保護でき、生成物として、酸５１８−５が得られる。酸化剤（例えば、四酢酸鉛）を使用してさらに酸化すると、５１８−５は、５１８−６に変換でき、ここで、その脱離基は、アセテートである。適当なカップリング剤（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル）の存在下にて、ホスホネート部分を含むアルコールで５１８−６を処理すると、生成物として、５１８−８が得られる。最後に、５１８−８を、ＵＳ ２００２／０１５６０３０ Ａ１、６ページ、００８１段落で記述された手順で処理すると、生成物として、５１８−１が得られる。５１８−７、５１８−８および５１８−１中のＲＰ１およびＲＰ２は、同一である必要はないことを指摘しておくことは重要である。
（スキーム５１８−６）
Figure 0005069463
 アリルアルコール５１８−１（これは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９７）３８：２３５５−５８で記述されているように、合成される）およびＶＯ（ａｃａｃ）２のベンゼン溶液（最終濃度０．１Ｍ）に、室温で、過酸化第三級ブチル（ｔ−ＢｕＯＯＨ）のベンゼン（６８％、３当量）溶液を滴下する（スキーム５１８−６）。室温で１時間撹拌した後、その反応混合物に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液を加える。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去した後、粗生成物５１８−２をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
エポキシド５１８−２およびｐ−アニシルクロロジフェニルメタン（１．５当量）を無水ピリジン（０．１７Ｍ）に溶解し、そして２５℃で、２日間撹拌する。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物５１８−３をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２当量）の無水ＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．２当量）を加える。この溶液を室温まで温め、そして２０分間撹拌する。−７８℃まで再冷却した後、この溶液をＴＨＦ中の十分に保護したエポキシド５１８−３（最終濃度０．０６Ｍ）に加える。その反応混合物を室温まで温め、そして１２時間撹拌し、その時点で、Ｈ２Ｏを加え、そしてジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物５１８−４をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
水素化ナトリウム（１当量）および２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）を無水ＤＭＦ（０．０６Ｍ）に溶解し、そして１２０℃で、１０分間撹拌した。次いで、５１８−４のＤＭＦ溶液を加え、その反応混合物を、１２０℃で、１２時間撹拌し、その時点で、減圧下にて、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物５１８−５をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
化合物５１８−５をジクロロメタンに溶解し、そして１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、４当量）のジクロロメタン溶液（最終濃度０．０６Ｍ）溶液に加える。その反応混合物を、室温で、４日間撹拌し、その時点で、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてチオ硫酸ナトリウムの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぐ。その有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去した後、粗生成物５１８−６をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
ケトン５１８−６の無水ＴＨＦ溶液を、−７８℃で、臭化メチルマグネシウム（４当量）の無水ＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に加える。その反応混合物を、−６０℃で、１２時間撹拌し、その時点で、この反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチする。その混合物をセライトで濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた有機物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物７をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
アルコール５１８−７の無水ＴＨＦ（０．０６Ｍ）溶液を、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．５当量）のＴＨＦ溶液で処理する。その反応混合物を３時間撹拌し、その時点で、溶媒を蒸発させた。粗脱シリル化ジオール５１８−８をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
ジオール５１８−８およびベンゼンスルホン酸ジイソプロポキシ−ホスホリルメチルエステル（１．２当量）の無水ＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に、マグネシウム第三級ブトキシド（１当量）を加える。その反応混合物を、１２時間にわたってい、８０℃まで加熱する。室温まで冷却した後、１Ｎクエン酸を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物５１８−９をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
化合物５１８−９を８０％酢酸に溶解し、そして室温で、１２時間撹拌する。溶媒を除去した後、粗生成物５１８−１０をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
ホスホン酸エステル５１８−１０および２，６−ルチジン（８当量）をＣＨ３ＣＮに溶解し、そしてヨウ化トリメチルシリル（８当量）で処理する。室温で３時間撹拌した後、トリエチルアミン（８当量）を加え、続いて、メタノールを加える。溶媒を除去した後、粗生成物５１８−１１をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
ホスホン二酸５１８−１１を１，４−ジオキサンに溶解し、４Ｎ ＮａＯＨで処理し、そして４時間にわたって、１００℃まで加熱する。室温まで冷却した後、その反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで中和する。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、５１８−１２を得る。
Figure 0005069463
Figure 0005069463
 化合物５１８−１３（Ｐａｑｕｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）６２：１７３０−１７３６）を、室温で、臭化ｐ−メトキシベンジル（１．５当量）、水素化ナトリウム（１．４当量、無水ＤＭＦ中）で処理する（スキーム５１８−７）。この反応は、５１８−１３の消失について、ＴＬＣでモニターする。この反応を、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えることにより、クエンチする。ジエチルエーテルで抽出すると、粗生成物が得られ、これは、シリカゲルクロマトグラフィーで精製でき、５１８−１４が得られる。
５１８−１４のＴＨＦ溶液を、窒素雰囲気下にて、ｎ−ＢｕＬｉ（１．２当量）のＴＨＦ溶液（これは、−７８℃で冷却した）に滴下する。この溶液を、−７８℃で、１時間撹拌する。過剰のＨＭＰＡ（１．４当量）を加える。１０分後、ＭｅＩ（５当量）のＴＨＦ溶液を加える。−７８℃でさらに５時間後、２０％ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液を加え、その混合物を室温まで温める。ジエチルエーテルで抽出すると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５１８−１５を得る。
ジクロロメタンおよび水中の化合物５１８−１５の混合物に、ジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）を加える。室温で２時間撹拌した後、その混合物をジクロロメタンで抽出して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５１８−１６を得る。
５１８−１６のジオキサン溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン（２当量）、２−アミノ−６−クロロプリン（２当量）を加える。注射器を経由して、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２当量、ＤＩＡＤ）を滴下する。その混合物を、室温で、さらに３時間撹拌する。水を加えて、その反応をクエンチする。酢酸エチルで抽出すると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５１８−１７を得る。
あるいは、Ｃｒｉｍｍｉｎｓ，Ｍ．Ｔ．（１９９８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４：９２２９−９２７２で記述された方法により、核酸塩基が加えられ得る（例えば、酢酸シクロペンチルへのパラジウムカップリング）。
化合物５１８−１７のＴＨＦ溶液に、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（１．２当量、ＴＢＡＦ）を加える。さらに数時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を加える。酢酸エチルで抽出すると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５１８−１８を得る。
化合物１８（ブロモメチルホスホン酸ジエチル）（１．５当量）およびリチウムｔ−ブトキシド（１．５当量）を、連続的に、ＤＭＦに加える。その混合物を、８０℃で、数時間撹拌する。この混合物を室温まで冷却した後、ＫＨ２ＰＯ４の１Ｍ溶液を加える。酢酸エチルで抽出すると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５１８−１９を得る。
５１８−１９のアセトン溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２当量）および四酸化オスミウム（０．２当量）を加える。その混合物を、室温で、１６時間撹拌する。亜硫酸ナトリウムの１Ｍ水溶液を加える。室温でさらに１時間撹拌した後、この混合物を蒸発させて、アセトンの殆どを除去する。その水性残留物を凍結し、そして凍結乾燥して、粗生成物を得、これを、逆相ＨＰＬＣで精製して、５１８−２０を得る。
５１８−２０、２，６−ルチジン（８当量）およびアセトニトリルの混合物に、ヨードトリメチルシラン（８当量、ＴＭＳ−Ｉ）を加える。室温で２時間撹拌した後、その混合物を氷に注ぐ。次いで、この混合物を凍結し、そして凍結乾燥して、残留物を得、これを、逆相ＨＰＬＣで精製して、５１８−２１を得る。
５１８−２１を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液に溶解し、そして数時間還流する。その混合物を室温まで冷却し、４Ｎ ＨＣｌで中和し、そして逆相ＨＰＬＣで精製して、５１８−２２を得る。
化合物５１８−２２は、公知の手順を使用して、対応するジホスホホスホネート５１８−２３およびプロドラッグに変換できる。
Figure 0005069463
 ３−シクロペンテン−１−オール５１８−２４（１０８μＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ、スキーム５１８−８）に溶解する。その溶液を０℃まで冷却する。注射器を経由して、ｎ−ＢｕＬｉの１．３５Ｍ溶液（０．８９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加える。１０分後、ｐ−トルエンスルホン酸ジイソプロピルホスホノメチル（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加える。その混合物を、４５℃浴にて、３．５時間撹拌する。その反応をｐＨ７のリン酸緩衝水溶液でクエンチする。ジエチルエーテルで抽出すると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の４５％酢酸エチルで溶出する）で精製して、１７８ｍｇの５１８−２５（６８％）を得る。
５１８−２５（１６８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン１２ｍＬ溶液に、水８ｍＬ中のＮａＨＣＯ３（２７３ｍｇ）を加える。次いで、その混合物を０℃まで冷却する。水４ｍＬ中のオキソン（５１９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．３当量）を、５分間にわたって少しずつ加える。この混合物を、２．５時間激しく撹拌する。次いで、この混合物を真空中で蒸発させて、アセトンの殆どを除去する。その水性残留物を酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、透明オイルとして、５１８−２６を得る。
５１８−２６（２１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液に、シトシン（１３ｍｇ、１．５当量）および炭酸セシウム（６ｍｇ、０．２５当量）およびマグネシウムｔ−ブトキシドを加える。その混合物を、数時間にわたって、１４０℃まで加熱する。室温まで冷却した後、この反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して、１２．５ｍｇの５１８−２７（４２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），４．８４（Ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．７２（Ｍ，２Ｈ），２．８２（Ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ。
あるいは、求核性アミンを備えた核酸塩基をシコペンチルエポキシドに加えるのに、ＷＯ ０３／１０５７７０の方法が適用できる。
５１８−２７から５１８−２８への変換は、上記スキーム５１８−２で記述されている。５１８−２８の対応するジホスホホスホネート５１８−２９およびリンプロドラッグ（例えば、５１８−３０）への変換は、本明細書中で記述された手順を使用して、達成できる。
シクロペンチル中間体５１８−３１は、ＵＳ５２０６２４４およびＵＳ５３４０８１６で記述されたものと類似の手順（スキーム５１８−４）により、調製され得る。ジオール５１８−３１をシクロペンタノン５１８−３２に変換し、そして適当なホスホネートアルコールの存在下にて、ＩＢｒで処理して、５１８−３３を得る。ヨウ化物５１８−３３を反転で置き換えて、シクロペンタノン中間体５１８−３４を得る。Ｎｙｓｔｅｄメチレン化（ＵＳ ３８６５８４８；Ａｌｄｒｉｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９３）２６：１４）により、環外メチレン５１８−３５が得られ、これは、脱保護され得、５１８−３６が得られる。
シクロペンタノン５１８−３４は、シクロペンチル５１８−３７への還元により、またはアルケニル５１８−３８へのＷｉｔｔｉｇまたはＧｒｕｂｂオレフィン化により、本発明の他の化合物を形成する多様な中間体であり得る。
Figure 0005069463
 スキーム５１８−１０は、中間体５１８−３９がグアノシルシクロペンタノン５１８−４０（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７２）９４：３２１３）に変換され、次いで、ＩＢｒおよびジエチルホスホメタノールで処理されて、ヨウ化物５１８−４１が得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９１）５６：２６４２）ことを示す。ＡｇＯＡｃで求核置換すると、アセテート５１８−４２が得られる。Ｎｙｓｔｅｄの手順（ＵＳ３８６５８４８；Ａｌｄｒｉｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９９３，２６，１４）を使用してメチレン化した後、５１８−４３が得られ、そのアセテート基は、ナトリウムメトキシドを加えることにより除去され、得られたアルコールは、光延プロトコルにより反転され、そして第二のアセテート脱保護により、５１８−４４が生成する。５１８−４４をフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）で脱シリル化すると、５１８−４５が生じる。
Figure 0005069463
 （具体的な実施形態）
Figure 0005069463
 （実施例２２１：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 ５１９−１の合成：３’−デオキシウリジン（９９５ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン８ｍＬ溶液に、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ、１．３８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２３℃で、１４時間撹撹拌し、次いで、氷水浴中にて、０℃まで冷却した。この混合物に、塩化ベンゾイル（７３５ｍｇ、０．６１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２３℃まで温め、さらに２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、ペーストを得、これを、水と酢酸エチルとの間で分配した。その水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた酢酸エチル層を、１Ｍクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで連続的に洗浄した。それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５〜６５％酢酸エチル）で精製すると、無色オイルが得られた。収量１．３５ｇ（５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．４０（ｍ，１３Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８４（Ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）５７１．１（Ｍ＋Ｈ＋），５９３．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例２２２：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 ５２０−２の合成：５１９−１（１．３１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液に、ベンジルクロロメチルエーテル（０．５４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４６ｍｇ、０．６０ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２３℃で、４時間撹拌した。水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を、１Ｍクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで連続的に洗浄した。それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、粗生成物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
上で得た粗生成物をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解した。その溶液を０℃まで冷却した。注射器を経由して、ＴＢＡＦの１Ｍ溶液（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２３℃まで温め、さらに２時間撹拌した。追加の１Ｍ ＴＢＡＦ（２．３ｍＬ）を加えた。この混合物を、２３℃で、さらに２時間撹拌した。この溶液に、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。この混合物を真空中で蒸発させて、ＴＨＦの殆どを除去した。その水相を酢酸エチルで抽出した。この水層をブラインで洗浄した。次いで、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜８０％酢酸エチル）で精製すると、白色固形物が得られた。５２０−２の収量：８０５ｍｇ（２段階で７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（Ｍ，３Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．２２（Ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．１（Ｍ＋Ｈ＋），４７５．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例２２３：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 ５２１−３の合成：アセトニトリル／水の１：１混合物３．５ｍＬ中の５２０−２（８００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、二酢酸ヨードベンゼン（１．２５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２３℃で、１４時間撹拌した。次いで、この混合物を−７８℃浴にて凍結し、そして凍結乾燥して、固形残留物を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）で精製した。生成物５２１−３は、白色固形物として、得た。収量：７３５ｍｇ（８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（Ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．１（Ｍ＋Ｈ＋），４８９．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例２２４：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 ５２２−４の合成：５２１−３（７３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５１ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）脱酸素溶液に、四酢酸鉛（３．４７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、光を遮蔽して、２３℃で、１４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル１５ｍＬおよび水１０ｍＬで希釈した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そして分離した。その水相を別の酢酸エチル１０ｍＬで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で蒸発させて、オイルとして、粗生成物を得た。粗生成物５２２−４をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）で精製した。白色発泡体として、２種のジアステレオマーの生成物が得られた。収量：４００ｍｇ（５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．７６および２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）４８１．０（Ｍ＋Ｈ＋），５０３．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例２２５：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 ５２３−５ａの合成：５２２−４（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン６ｍＬ溶液に、ヒドロキシメチルホスホン酸ジエチル（０．３７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．３４ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２３℃で、６時間撹拌した。トリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を１Ｍクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。次いで、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で蒸発させて、残留物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の７５〜９５％酢酸エチル）で精製して、２種の生成物を得、これらは、上で示した互いのジアステレオマー（５２３−５ａおよび５２３−５ｂ）であった。５２３−５ａの収量：５３ｍｇ（１４％）。５２３−５ｂの収量：１２９ｍｇ（３５％）。
５ａの分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），５．５２（Ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．４２（Ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）５８９．２（Ｍ＋Ｈ＋），６１１．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。５２３−５ａの原子の立体科学は、さらなる２Ｄ ＮＭＲ実験で確認した。
５２３−５ｂの分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）：δ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１２（Ｍ，５Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（Ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）５８９．０（Ｍ＋Ｈ＋），６１１．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例２２６：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 ５２４−６の合成：５２３−５ａ（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）アセトニトリル３ｍＬ溶液に、２，６−ルチジン（０．４３ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヨードトリメチルシラン（０．５３ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。２３℃で３０分間撹拌した後、その混合物を４０℃まで加熱し、その温度で、さらに４時間撹拌した。この反応混合物を２３℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、水（１０ｍＬ）を加えた。その水性混合物をジエチルエーテル５ｍＬで２回抽出した。得られた水溶液を、−７８℃浴で凍結させ、そして凍結乾燥して、黄色固形物を得た。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、淡黄色固形物として、５２４−６を得た。収量２６ｍｇ（３４％）。MＳ（ｍ／ｚ）４11.３（M-H-)。
（実施例２２７：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 ５２５−７の合成：ホスホネート５２４−６（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルアミン（５．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．３ｍＬに溶解した。その混合物を、２３℃で、４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．０２０ｍＬ）を加え、この混合物をさらに３０分間撹拌した。ピロリン酸トリブチルアンモニウム（１５９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．６３ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を、２３℃で、１４時間撹拌した。この混合物を真空中で蒸発させて、ＤＭＦの殆どを除去した。その残留物を水５ｍＬに溶解し、そしてイオン交換クロマトグラフィー（ＤＥＡＥ−セルロース樹脂、水中で０〜５０％の炭酸水素トリエチルアンモニウム）で精製して、白色固形物を得、これを、次の反応で直接使用した。
上で得た生成物を水２ｍＬに溶解した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍＬを加えた。その混合物を、２３℃で、４０分間撹拌した。酢酸を加えて、この溶液のｐＨを５に調節した。この溶液を水で希釈し、そしてイオン交換カラム（ＤＥＡＥ−セルロース樹脂、水中で０〜５０％の炭酸水素トリエチルアンモニウム）で精製して、白色固形物として、ジホスホホスホネート５２５−７を得、これは、上で図示した構造のトリエチルアンモニウム塩である。収量１０ｍｇ（２段階で４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１８Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．１４（Ｍ，２７Ｈ）ｐｐｍ． ３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．４６（ｄ，１Ｐ），−９．４５（ｄ，１Ｐ），−２３．１１（ｔ，１Ｐ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．０（Ｍ−Ｈ−）。
（実施例２２８：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 ５２６−８の合成：５２４−６（１６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の水０．４ｍＬに、ＮａＯＨ（７．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、２３℃で、１時間撹拌した。この溶液に、酢酸（０．０１２ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を逆相ＨＰＬＣ（これは、水１００％で溶出する）で精製して、白色固形物として、４．６ｍｇの５２６−８を得た（収率３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ． ３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１２．６０（ｓ，１Ｐ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）６１５．１（２Ｍ−Ｈ−）。
Figure 0005069463
 アリルアルコール５２６−１（これは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３８：２３５５（１９９７）で記述されているように、合成される）およびＶＯ（ａｃａｃ）２のベンゼン溶液（最終濃度０．１Ｍ）に、室温で、過酸化第三級ブチル（ｔ−ＢｕＯＯＨ）のベンゼン（６８％、３当量）溶液を滴下する（スキーム５２６−１）。室温で１時間撹拌した後、その反応混合物に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液を加える。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去した後、粗生成物５２６−２をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
エポキシド５２６−２およびｐ−アニシルクロロジフェニルメタン（１．５当量）を無水ピリジン（０．１７Ｍ）に溶解し、そして２５℃で、２日間撹拌する。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物５２６−３をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２当量）の無水ＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．２当量）を加える。この溶液を室温まで温め、そして２０分間撹拌する。−７８℃まで再冷却した後、この溶液をＴＨＦ中の十分に保護したエポキシド５２６−３（最終濃度０．０６Ｍ）に加える。その反応混合物を室温まで温め、そして１２時間撹拌し、その時点で、Ｈ２Ｏを加え、そしてジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物５２６−４をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
水素化ナトリウム（１当量）および２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）を無水ＤＭＦ（０．０６Ｍ）に溶解し、そして１２０℃で、１０分間撹拌した。次いで、５２６−４のＤＭＦ溶液を加え、その反応混合物を、１２０℃で、１２時間撹拌し、その時点で、減圧下にて、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物５２６−５をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
化合物５２６−５をジクロロメタンに溶解し、そして１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、４当量）のジクロロメタン溶液（最終濃度０．０６Ｍ）に加える。その反応混合物を、室温で、４日間撹拌し、その時点で、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてチオ硫酸ナトリウムの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぐ。その有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去した後、粗生成物６をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
ケトン５２６−６の無水ＴＨＦ溶液を、−７８℃で、臭化メチルマグネシウム（４当量）の無水ＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液に加える。その反応混合物を、−６０℃で、１２時間撹拌し、その時点で、この反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチする。その混合物をセライトで濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた有機物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物５２６−７をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
アルコール７の無水ＴＨＦ（０．０６Ｍ）溶液を、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．５当量）のＴＨＦ溶液で処理する。その反応混合物を３時間撹拌し、その時点で、溶媒を蒸発させた。粗脱シリル化ジオール５２６−８をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
ジオール５２６−８およびベンゼンスルホン酸ジイソプロポキシ−ホスホリルメチルエステル（１．２当量）の無水ＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に、マグネシウム第三級ブトキシド（１当量）を加える。その反応混合物を、１２時間、８０℃まで加熱する。室温まで冷却した後、１Ｎクエン酸を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物５２６−９をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
化合物５２６−９を８０％酢酸に溶解し、そして室温で、１２時間撹拌する。溶媒を除去した後、粗生成物５２６−１０をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
ホスホン酸エステル５２６−１０および２，６−ルチジン（８当量）をＣＨ３ＣＮに溶解し、そしてヨウ化トリメチルシリル（８当量）で処理する。室温で３時間撹拌した後、トリエチルアミン（８当量）を加え、続いて、メタノールを加える。溶媒を除去した後、粗生成物５２６−１１をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
ホスホン二酸５２６−１１を１，４−ジオキサンに溶解し、４Ｎ ＮａＯＨで処理し、そして４時間にわたって、１００℃まで加熱する。室温まで冷却した後、その反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで中和する。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、５２６−１２を得る。
Figure 0005069463
Figure 0005069463
 化合物５２６−１３（Ｐａｑｕｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）６２：１７３０−１７３６）を、室温で、臭化ｐ−メトキシベンジル（１．５当量）、水素化ナトリウム（１．４当量、無水ＤＭＦ中）で処理する（スキーム５２６−７）。この反応は、５２６−１３の消失について、ＴＬＣでモニタリングする。この反応を、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えることにより、クエンチする。ジエチルエーテルで抽出すると、粗生成物が得られ、これは、シリカゲルクロマトグラフィーで精製でき、５２６−１４が得られる。
５２６−１４のＴＨＦ溶液を、窒素雰囲気下にて、ｎ−ＢｕＬｉ（１．２当量）のＴＨＦ溶液（これは、−７８℃で冷却した）に滴下する。この溶液を、−７８℃で、１時間撹拌する。過剰のＨＭＰＡ（１．４当量）を加える。１０分後、ＭｅＩ（５当量）のＴＨＦ溶液を加える。−７８℃でさらに５時間後、２０％ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液を加え、その混合物を室温まで温める。ジエチルエーテルで抽出すると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５２６−１５を得る。
ジクロロメタンおよび水中の化合物５２６−１５の混合物に、ジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）を加える。室温で２時間撹拌した後、その混合物をジクロロメタンで抽出して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５２６−１６を得る。
５２６−１６のジオキサン溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン（２当量）、２−アミノ−６−クロロプリン（２当量）を加える。注射器を経由して、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２当量、ＤＩＡＤ）を滴下する。その混合物を、室温で、さらに３時間撹拌する。水を加えて、その反応をクエンチする。酢酸エチルで抽出すると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５２６−１７を得る。
化合物５２６−１７のＴＨＦ溶液に、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（１．２当量、ＴＢＡＦ）を加える。さらに数時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を加える。酢酸エチルで抽出すると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５２６−１８を得る。
化合物５２６−１８、ブロモメチルホスホン酸ジエチル（１．５当量）およびリチウムｔ−ブトキシド（１．５当量）を、連続的に、ＤＭＦに加える。その混合物を、８０℃で、数時間撹拌する。この混合物を室温まで冷却した後、ＫＨ２ＰＯ４の１Ｍ溶液を加える。酢酸エチルで抽出すると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５２６−１９を得る。
５２６−１９のアセトン溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２当量）および四酸化オスミウム（０．２当量）を加える。その混合物を、室温で、１６時間撹拌する。亜硫酸ナトリウムの１Ｍ水溶液を加える。室温でさらに１時間撹拌した後、この混合物を蒸発させて、アセトンの殆どを除去する。その水性残留物を凍結し、そして凍結乾燥して、粗生成物を得、これを、逆相ＨＰＬＣで精製して、５２６−２０を得る。
５２６−２０、２，６−ルチジン（８当量）およびアセトニトリルの混合物に、ヨードトリメチルシラン（８当量、ＴＭＳ−Ｉ）を加える。室温で２時間撹拌した後、その混合物を氷に注ぐ。次いで、この混合物を凍結し、そして凍結乾燥して、残留物を得、これを、逆相ＨＰＬＣで精製して、５２６−２１を得る。
５２６−２１を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液に溶解し、そして数時間還流する。その混合物を室温まで冷却し、４Ｎ ＨＣｌで中和し、そして逆相ＨＰＬＣで精製して、５２６−２２を得る。
化合物５２６−２２は、公知の手順を使用して、対応するジホスホホスホネート５２６−２３およびプロドラッグに変換できる。
（スキーム５２６−３）
Figure 0005069463
 ３−シクロペンテン−１−オール５２６−２４（１０８μＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解する。その溶液を０℃まで冷却する。注射器を経由して、ｎ−ＢｕＬｉの１．３５Ｍ溶液（０．８９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加える。１０分後、ｐ−トルエンスルホン酸ジイソプロピルホスホノメチル（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加える。その混合物を、４５℃浴にて、３．５時間撹拌する。その反応をｐＨ７のリン酸緩衝水溶液でクエンチする。ジエチルエーテルで抽出すると、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の４５％酢酸エチルで溶出する）で精製して、１７８ｍｇの５２６−２５（６８％）を得る。
５２６−２５（１６８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン１２ｍＬ溶液に、水８ｍＬ中のＮａＨＣＯ３（２７３ｍｇ）を加える。次いで、その混合物を０℃まで冷却する。水４ｍＬ中のオキソン（５１９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．３当量）を、５分間にわたって少しずつ加える。この混合物を、２．５時間激しく撹拌する。次いで、この混合物を真空中で蒸発させて、アセトンの殆どを除去する。その水性残留物を酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、透明オイルとして、５２６−２６を得る。
５２６−２６（２１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液に、シトシン（１３ｍｇ、１．５当量）および炭酸セシウム（６ｍｇ、０．２５当量）およびマグネシウムｔ−ブトキシドを加える。その混合物を、数時間にわたって、１４０℃まで加熱する。室温まで冷却した後、この反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して、１２．５ｍｇの５２６−２７（４２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），４．８４（Ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．７２（Ｍ，２Ｈ），２．８２（Ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ。
５２６−２７から５２６−２８への変換は、上記スキーム５２６−２で記述されている。５２６−２８の対応するジホスホホスホネート５２６−２９およびリンプロドラッグ（例えば、５２６−３０）への変換は、本明細書中で記述された手順を使用して、達成できる。
シクロペンチル中間体５２６−３１は、ＵＳ５２０６２４４およびＵＳ５３４０８１６で記述されたものと類似の手順（スキーム５２６−４）により、調製され得る。ジオール５２６−３１をシクロペンタノン５２６−３２に変換し、そして適当なホスホネートアルコールの存在下にて、ＩＢｒで処理して、５２６−３３を得る。ヨウ化物５２６−３３を反転で置き換えて、シクロペンタノン中間体５２６−３４を得る。Ｎｙｓｔｅｄメチレン化（ＵＳ ３８６５８４８；Ａｌｄｒｉｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９３）２６：１４）により、環外メチレン５２６−３５が得られ、これは、脱保護され得、５２６−３６が得られる。
シクロペンタノン５２６−３４は、シクロペンチル５２６−３７への還元により、またはアルケニル５２６−３８へのＷｉｔｔｉｇまたはＧｒｕｂｂオレフィン化により、本発明の他の化合物を形成する多様な中間体であり得る。
Figure 0005069463
 スキーム５２６−５は、中間体５２６−３９がグリコシルシクロペンタノン５２６−４０（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７２）９４：３２１３）に変換され、次いで、ＩＢｒおよびジエチルホスホメタノールで処理されて、ヨウ化物５２６−４１が得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９１）５６：２６４２）ことを示している。ＡｇＯＡｃで求核置換すると、アセテート５２６−４２が得られる。Ｎｙｓｔｅｄの手順（ＵＳ３８６５８４８；Ａｌｄｒｉｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９９３，２６，１４）を使用してメチレン化すると、５２６−４３が得られ、そのアセテート基は、ナトリウムメトキシドを加えることにより除去され、得られたアルコールは、光延プロトコルにより反転され、そして第二のアセテート脱保護により、５２６−４４が生成する。５２６−４４をフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）で脱シリル化すると、５２６−４５が生じる。
Figure 0005069463
 （２’−Ｃ−Ｍｅ−ＵＰの合成）
Figure 0005069463
 （実施例２２９：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５２７−１の合成：Ｌ−キシロース（３６．２ｇ）および無水ＣｕＳＯ４を、５００ｍＬ丸底フラスコに入れた。アセトン（２２０ｍＬ）を加えた。室温で撹拌したこのスラリーに、９６％硫酸３．６ｍＬを加えた。その混合物を、室温で、窒素雰囲気下にて、さらに２４時間撹拌した。この混合物を濾過して、固形物質を除去した。これらの固形物をアセトン５０ｍＬで洗浄した。合わせた濾液に、濃水酸化アンモニウム２５．３ｍＬを加えた。それらの沈殿物を濾過により除去した。その濾液を真空中で蒸発させて、オイルを得、これを、無水エタノールと共に２回蒸発させて、黄色オイルを得た。上記粗生成物を、室温で、２．５時間にわたって、０．０６Ｍ ＨＣｌ水溶液１６０ｍＬと共に激しく撹拌した。その反応混合物は、この反応の終わりには、均一であった。固形ＮａＨＣＯ３（３．２６ｇ）を少しずつ加えた。気体発生を停止した後、この混合物を濾過した。その濾液を凍結し、そして一晩凍結乾燥して、シロップを得、これを、酢酸エチルに溶解し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、黄色オイルとして、所望のジオールを得た。プロトンＮＭＲにより、この生成物は、＞９５％の純度であることが明らかとなった。この粗生成物の収量：４４．５ｇ（９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ５．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例２３０：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５２８−２の合成：１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−キシロース（５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化２−ヨードベンゾイル（７．０１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。その溶液を氷水浴中にて冷却した。注射器を経由して、トリエチルアミン（３．８５ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下した。その混合物を、０℃で、３０分間撹拌し、そして１時間にわたって、室温までゆっくりと温めた。この反応混合物に水を加えた。その混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。その水性洗浄物をジクロロメタン２０ｍＬで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン２０ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液５ｍＬの混合物で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色オイルを得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、黄色オイルとして、所望のモノエステルを得た。収量：７．６ｇ（６９％）。１Ｈ ＮＭR（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値４２０．０１（Ｍ＋Ｈ＋），４４３．００（Ｍ＋Ｎａ＋），実測値４２０．９（Ｍ＋Ｈ＋），４４３．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例２３１：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５２９−３の合成：先の工程で得た生成物（７．６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ジクロロメタン３５ｍＬに溶解した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９．６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。その混合物を、室温で、１４時間撹拌した。亜硫酸ナトリウムの１Ｍ溶液（７．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、さらに２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を少しずつ加えて、その水相のｐＨを６に調節した。２層を分離した。その水相をジクロロメタン１５ｍＬで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、よく撹拌しつつ、４時間にわたって、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次いで、それを濾過し、そしてよく撹拌しつつ、過剰量の無水ＭｇＳＯ４で一晩乾燥した。その混合物を濾過し、そして真空中で濃縮して、生成物として、透明オイルを得、これを、次の工程で、さらに精製することなく使用した。収量：６．７ｇ（８９％）。１Ｈ ＮＭR（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値４５８．９９（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｎａ＋），実測値４５９．０３（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｎａ＋）。
（実施例２３２：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５３０−４の合成：先の工程で得た生成物（６．１５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（２９ｍＬ）に溶解した。その溶液を氷水浴中にて冷却した。注射器を経由して、臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍジエチルエーテル溶液（５．３９ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。その混合物を、０℃で、２時間撹拌した。その反応混合物に、クエン酸水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を真空中で蒸発させて、殆どのＴＨＦを除去した。その水性残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。その有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させて、生成物として、白色固形物を得た。収量：６．１１ｇ（９６％）。１Ｈ ＮＭR（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ （ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値４５７．０１（Ｍ＋Ｎａ＋），実測値４５７．２７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例２３３：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５３１−５の合成：５３０−４（６．１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の無水ピリジン２０ｍＬ溶液に、トリエチルアミン（３．１３ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３４３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化ベンゾイル（２．６１ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、７０℃で、３６時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を真空中で蒸発させて、殆どのピリジンを除去した。その残留物を１Ｍクエン酸水溶液で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３５％酢酸エチル）で精製して、７．０ｇ（９２％）の５を得た。１Ｈ ＮＭR（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）５８９．２（Ｍ＋Ｈ＋），６１１．３（Ｍ＋Ｎａ＋）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値５６１．０４（Ｍ＋Ｎａ＋），実測値５６１．０６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例２３４：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５３２−６の合成：５３１−５（７．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の氷酢酸２６ｍＬ溶液に、無水酢酸（７．７ｍＬ）を加えた。その溶液を氷水浴中にて冷却した。注射器を経由して、１０分間にわたって濃硫酸（１．９ｍＬ）を滴下した。冷却浴を取り除き、この溶液を室温まで温め、その温度で、さらに２０時間撹拌した。その反応混合物をジエチルエーテル７５ｍＬおよび氷７５ｇの混合物に注いだ。層分離し、その水層をジエチルエーテル７５ｍＬで抽出した。合わせたエーテル抽出物を水２５０ｍＬと共に撹拌した。気体の発生が止まるまで、固形ＮａＨＣＯ３を少しずつ加えた。層分離した。その水層をエーテル７５ｍＬで抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色発泡体として、６を得た。その生成混合物中には、同じ分子量の２種のジアステレオマーが存在しており、これらは、おそらく、２種のアノマーである。収量：６．７６ｇ（８９％）。この粗生成物を、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値 ６０５．０３（Ｍ＋Ｎａ＋），実測値 ６０４．９３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例２３５：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５３３−７の合成：５３２−６（６．７６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２２ｍＬに溶解した。その溶液を氷水浴中にて冷却した。注射器を経由して、ＳｎＣｌ４のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、２９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、その混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。この混合物を再度０℃まで冷却した。注射器を経由して、トリエチルアミン（１５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を氷７５ｇおよびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）の混合物に注いだ。その混合物をセライトのパッドで濾過した。固形物をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５〜７５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡黄色発泡体として、７を得た。収量：６．０ｇ（７５％）。１Ｈ ＮＭR（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値７１３．０６（Ｍ＋Ｎａ＋），実測値７１３．０８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例２３６：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５３４−８の合成：５３３−７（４．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３０ｍＬ溶液に、ＫＨ２ＰＯ４の１．０Ｍ水溶液２７．２ｍＬを加えた。ＮａＯＣｌの０．８Ｍ水溶液を加えた。その混合物を、室温で、１時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を加えた。その水相のｐＨが９〜１０に達するまで、固形Ｋ２ＣＯ３を少しずつ加えた。この混合物を、室温で、さらに１時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３の１Ｍ水溶液（１０ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で、さらに３０分間撹拌した。２層を分離した。その水層をジクロロメタンでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で蒸発させて、黄色発泡体として、５３４−８を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭR（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．９５（ｍ，５Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．３１Ｐ ＮＭR（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２０．６３（ｓ，１Ｐ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値４８３．１４（Ｍ＋Ｎａ＋），実測値４８３．３０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例２３７：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５３５−９の合成：上で得た５３３−８とアセトニトリル６．８ｍＬと水６．８ｍＬとの混合物に、二酢酸ヨードベンゼン（４．９７ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（０．２１３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、６時間にわたって、激しく撹拌した。次いで、それを凍結し、そして凍結乾燥して、橙色固形物を得、これを、ジクロロメタンに溶解し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、淡黄色固形物として、５３４−９を得た。収量：２．８ｇ（２段階で８７％）。１Ｈ ＮＭR（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１３．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．３１Ｐ ＮＭR（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２０．７９（ｓ，１Ｐ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値４７３．１２（Ｍ−Ｈ−），実測値４７２．９５（ｍ−Ｈ−）。
（実施例２３８：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５３６−１０の合成：５３５−９（４７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（２３８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および四酢酸鉛（１．３３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、光を遮蔽しつつ、室温で、７時間撹拌した。次いで、それを氷１０ｇおよびジエチルエーテル１０ｍＬの混合物に注いだ。その混合物を濾過して、沈殿物を除去した。その濾液の２層を分離した。その水相をエーテルで２回抽出した。合わせたエーテル抽出物を１Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、そのエーテル溶液を真空中で濃縮して、無色オイルとして、粗５３６−１０を得、これを、さらに精製することなく、使用した。収量：２５５ｍｇ（５２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値５１１．１３（Ｍ＋Ｎａ＋），実測値５１１．１１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例２３９：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５３７−１１の合成：５３６−１０（２１１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル２．０ｍＬ溶液に、Ｏ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ウラシル（４４３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−ＯＴｆ（３８４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３時間撹拌した。追加Ｏ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ウラシル４４３ｍｇを加え、その混合物を、室温で、さらに４時間撹拌した。注射器を経由して、２，６−ルチジン（３７１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、ＴＭＳ−Ｉ（２５９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、さらに１時間撹拌し、次いで、氷１０ｇに注いだ。この混合物を凍結し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を凍結し、そして凍結乾燥して、黄色固形物を得、これを、水に溶解し、そして逆相ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、５３７−１１を得た。収量：２０ｍｇ（１０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値４８３．０８（Ｍ−Ｈ−），実測値４８３．３４（Ｍ−Ｈ−）。
（実施例２４０：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５３８−１２の合成：５３７−１１（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の０．３ｍＬ水溶液に、ＮａＯＨ（４．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、その混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、そしてＨＰＬＣで精製して、白色粉末として、５３８−１２を得た。収量：５ｍｇ（４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ． ３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１４．６０（ｓ，１Ｐ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値３３７．０４（Ｍ−Ｈ−），実測値３３７．３８（Ｍ−Ｈ−）。
（実施例２４１：本発明の代表的な化合物の合成）
３’−デオキシ−ＣＰの合成：
Figure 0005069463
 （実施例２４２：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５４０−２の合成：５２７−１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１ｍＬ撹拌溶液に、窒素下にて、塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。アンモニア水（２９％、１ｍＬ）を加えた。この混合物を、室温で、２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出し、続いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、白色固形物として、５４０−２が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値４６８．１５（ｍ＋Ｈ＋），実測値４６８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２４３：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５４１−３の合成：上で得た５４０−２のアセトニトリル溶液に、２，６−ルチジン（１１８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−Ｉ（１６５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌した。トリエチルアミンを加え、続いて、水を加えた。次いで、この混合物を凍結し、そして凍結乾燥して、固形残留物を得た。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、５４１−３を得た。収量：４４ｍｇ（２段階で９７％）。MＳ（ｍ／ｚ）：計算値４10.１（Ｍ−Ｈ−），実測値４１０．２（Ｍ−Ｈ−）。
（実施例２４４：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５４２−４の合成：５４１−３（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬ水溶液に、ＮａＯＨ（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、３０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ精製により、白色固形物として、５４２−４が得られた。収量：２８ｍｇ（９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．４２（Ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ． ３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ１４．６６ ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値３０６．０５（ｍ−Ｈ−），実測値３０５．８（Ｍ−Ｈ−）。
（実施例２４５：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５４３−５の合成：ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中のホスホン二酸５４２−４（９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に、トリブチルアミン（５．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、カルボニルジイミダゾール（４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で、４時間撹拌し、その時点で、ＭｅＯＨ（０．０１０ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．６４ｍＬ）中のピロリン酸トリブチルアンモニウム（１６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１４時間撹拌した。、真空中で溶媒を蒸発させた後、その粗生成物をイオン交換ＨＰＬＣ（０〜４０％ＴＥＡＢ）で精製して、白色固形物として、５４３−５のトリエチルアンモニウム塩を得た。収量：３ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，トリエチルアンモニウム），２．２３−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，トリエチルアンモニウム）ｐｐｍ．３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ７．５８（ｄ），−８．３４（ｄ），−２２．７１（ｔ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値４６５．９８（Ｍ−Ｈ−），実測値４６６．１６（Ｍ−Ｈ−）。
（実施例２４６：本発明の代表的な化合物の合成）
３’−デオキシ−ＣＰの合成：
Figure 0005069463
 （実施例２４７：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５４５−２の合成：１−Ｏ−メチル−２’−デオキシ−Ｄ−リボース（２３．９ｇ、１６１．４１ｍｍｏｌ）のピリジン撹拌溶液に、窒素下にて、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル（４８ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加が完了したとき、固形物として、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを加えた。その反応物を、室温で、１２時間撹拌し、そしてＴＬＣでモニタリングした。ＴＬＣによりこの反応が完結したとき、このピリジンを真空下にて除去した。その油性残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に懸濁すると、白色固形物が形成された。この混合物を濾過し、その固形物を追加の酢酸エチル５０ｍＬで洗浄した。次いで、固形物を捨てた。それらの有機物濾液を合わせ、そして水（２×１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（２×１００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（飽和）（２×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機相を集め、そしてＭｇＳＯ４（無水）で乾燥した。蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望のジアステレオマー混合物５４５−２が得られる：収量３１．１５ｇ（５０．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，３００ＭＨｚ）：δ１．０８ｍ，９Ｈ）；１．８５ ｍ １Ｈ； ２．２７ ｍ ２Ｈ； ３．３ ｓ ３Ｈ； ３．７ ｍ ２Ｈ； ３．９０ ｍ １Ｈ； ４．２７ ｍ １Ｈ； ５．０６ ｍ １Ｈ，７．４５ ｍ ６Ｈ； ７．７６ ｍ ４Ｈ． ｐｐｍ。
（実施例２４８：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５４６−３の合成：アルコール５４５−２（５．００ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．７９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、室温で、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の安息香酸（３．１６２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの混合物を滴下した。この添加が完了した後、その反応物を、室温で、１２時間撹拌した。ＴＬＣによりこの反応が完結した後、溶媒を真空下にて除去した。その残留物をジエチルエーテル（６０ｍＬ）に懸濁した。ヘキサン（１２０ｍＬ）を加え、形成された溶媒を濾過し、そして捨てた。ロータリーエバポレーションで溶媒を除去し、そして生成物５４６−３をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２％〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製した：収量３．０７４ｇ（４８．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，３００ＭＨｚ）：δ０．９８ｍ ９Ｈ； ２．０７ ｍ １Ｈ； ２．４２ ｍ ２Ｈ； ３．３５ ｓ ３ｈ； ３．８５ ｍ １Ｈ； ３．９９ ｍ １Ｈ； ４．４ ｍ １Ｈ； ５．１０ ｍ １Ｈ； ５．６９ ｍ １Ｈ； ７．３０ ｍ １Ｈ； ７．４７ ｍ ５Ｈ； ７．６５ ｍ ６Ｈ； ７．８０ ｍ １Ｈ； ７．９５ ｍ １Ｈ； ８．２２ ｍ １Ｈ ｐｐｍ。
（実施例２４９：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５４７−４の合成：アセタール５４６−３（６．８８ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシメチルホスホン酸ジエチルエステル（７．７６ｍＬ、５２．６５ｍｍｏｌ）をトルエン２００ｍＬに溶解した。このトルエンを、７０℃で、真空下にて、ロータリーエバポレーションで除去して、その反応容量を約２５ｍＬまで減らした。その反応物を室温まで冷却し、そして固形物として、トルエン（２００ｍＬ）と共に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４９０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。このトルエンを、７０℃で、真空下にて、ロータリーエバポレーションで除去して、その反応容量を再度約２５ｍＬまで減らした。トルエンの２個の追加アリコートを加え、そのたびに、蒸発による除去を繰り返した。この反応をＴＬＣでモニタリングし、完結したとき、その残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁した。その有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和）、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥した。所望のホスホネート５４７−４をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％〜９０％ＥｔＯＡｃ）で精製した：収量２．８９ｇ（３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ０．９２ ｓ ９Ｈ；１．２５ ｔ ６Ｈ； ２．３５ ｔ ２Ｈ； ３．８４ ｍ ４Ｈ； ４．０５ ｍ ４Ｈ； ４．３２ ｑ １Ｈ； ５．３７ ｔ １Ｈ； ５．６２ ｑ １Ｈ； ７．２６ ｔ ２Ｈ； ７．３０−７．５５ ｍ ８Ｈ； ７．６０ ｄ ２Ｈ； ７．６５ ｔ １Ｈ； ７．８２ ｄ ２Ｈ ｐｐｍ。
（実施例２５０：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５４８−５の合成：シリルエーテル５４７−４（２．８６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を最小量のメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、そして室温で、窒素下にて、撹拌した。固形物としてフッ化アンモニウム（１．６９ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、１２時間撹拌した。この反応をＴＬＣでモニタリングし、完結したとき、窒素流下にて、このメタノールを除去した。１Ｎ酢酸（水溶液）６ｍＬを加え、その水相を酢酸エチル（２×１２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥した。最終生成物５４８−５をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製した：収量１．５９ｇ（９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１．２１ ｔ ６Ｈ； ２．３５ ｔ ２Ｈ； ３．６２−３．８２ ｍ ４Ｈ； ４．０５ ｍ ４Ｈ； ４．１２ ｑ １Ｈ； ５．３０ ｔ １Ｈ； ５．４９ ｑ １Ｈ； ７．４７ ｔ ２Ｈ； ７．６５ ｔ １Ｈ； ７．９０ ｄ ２Ｈ。
（実施例２５１：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５４９−６の合成：第一級アルコール５４８−５（１．４３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、アセトニトリルおよび水（１０ｍＬ）の１：１混合物に溶解した。固形物として、触媒量のＴＥＭＰＯ（０．１１５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と共に、ビスアセチルヨードベンゼン（２．６１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、１２時間撹拌し、そしてＴＬＣでモニタリングした。この反応が完結した後、それを凍結し、そして凍結乾燥した。カルボン酸５４９−６をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）で精製した：収量０．７５０ｇ（５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，３００ＭＨｚ）：δ１．３０ ｔ ６Ｈ； ２．４５ ｔ ２Ｈ； ３．８４ ｍ １Ｈ； ４．００−４．２０ ｍ ５Ｈ； ４．８２ ｄ １Ｈ； ５．５０ ｔ １Ｈ； ５．８２ ｑ １Ｈ； ７．５４ ｔ ２Ｈ； ７．６５ ｔ １Ｈ； ７．９６ ｄ ２Ｈ。
（実施例２５２：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５５０−７の合成：ＤＭＦ（３．１ｍＬ、０．０７Ｍ）中の酸５４９−６（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、無水ピリジン（０．０２７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、四酢酸鉛（１４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１４時間後、Ｅｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）を加えた。有機物を分離し、１Ｍクエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物７（５０ｍｇ、５４％）を次の工程で直接使用した。
（実施例２５３：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５５１−８の合成：ジクロロエタン（１．１ｍＬ、０．１Ｍ）中のＮ−アセトキシ−ジフェニルカルバモイルグアニン（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（これは、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．６５：１４３６（１９８７）で記述されているように、合成した）をＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．０５４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、２０分間にわたって、８０℃まで加熱し、その後、真空中で溶媒を除去した。この粗シリル化保護グアニンを、ジクロロエタン（１．１ｍＬ、０．１Ｍ）中のホスホネート５５０−７（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせ、そこに、ＴＭＳＯＴｆ（２８μＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした後、その反応混合物を、５時間にわたって、６０℃まで加熱した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、その粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、ホスホン酸ジエステル５５１−８（１８ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ） ８．００（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．６２（ｍ，１２Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，４Ｈ），３．７８−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ． ３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２０．０７（ｓ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値７４４．２（Ｍ＋Ｈ＋），実測値７４４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２５４：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５５２−９の合成：ホスホン酸エステル５５１−８（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、室温で、９時間にわたって、ＭｅＯＨ（２ｍＬ、２．０Ｎ）中のＮＨ３で処理した。真空中で溶媒を除去した後、その粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、５５２−９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２１（ｑ，４Ｈ），３．８４−４．０２（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ． ３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ２１．７５ ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値４０４．１（Ｍ＋Ｈ＋），実測値４０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２５５：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５５３−１０の合成：無水アセトニトリル（０．１５ｍＬ、０．１Ｍ）中のホスホン酸エステルグアノシン誘導体５５２−９（５．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、２，６−ルチジン（０．０１４ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヨードトリメチルシラン（０．０１６ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．１２ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．０２０ｍＬ）を加え、真空中で溶媒を除去した。その粗生成物をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ〜１％ＡｃＯＨ）で精製して、ホスホン二酸５５３−１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ． ３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ１５．１６ ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値３４６．１（Ｍ−Ｈ−），実測値３４６．３（Ｍ−Ｈ−）。
（実施例２５６：本発明の代表的な化合物の合成）
Figure 0005069463
 化合物５５４−１１の合成：ＤＭＦ（１４４μＬ、０．０５Ｍ）中のホスホン二酸５５３−１０（２．５ｍｇ、７．２μｍｏｌ）に、トリブチルアミン（０．００８６ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、カルボニルジイミダゾール（１２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で、１２時間撹拌し、その時点で、ＭｅＯＨ（０．００５ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．１６ｍＬ）中のピロリン酸トリブチルアンモニウム（０．０４０ｍｇ、７２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１時間撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させた後、その粗生成物をイオン交換ＨＰＬＣ（０〜６０％ＴＥＡＢ）で精製して、ジホスホホスホネート５５４−１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ． ３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ８．０９（ｄ），７．７１（ｓ），−２２．０４（ｔ）ｐｐｍ． ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値５０５．９９（Ｍ−Ｈ−），実測値５０６．２（Ｍ−Ｈ−）。
（実施例２５７：本発明の代表的な化合物の合成）
以下のスキーム５５５−５〜５５５−９は、式５５５−Ｉおよび５５５−ＩＩ化合物の［３．１．０］ビシクロヘキサン足場を調製する一般方法を記述している。ここでの記述に選択される代表的な構造、中間体、置換基、保護基、試薬および合成経路は、一般的な調製方法を単に例示する意味であり、決して、これらの方法が好ましいという意味で限定するつもりはない。
この［３．１．０］ビシクロヘキサン足場は、ジアゾ１，３−ケトエステルの分解により発生するカルベンの分子内シクロプロパン化により、合成され得る（Ｍｏｏｎ ｅｔａｌ（２０００）Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２（２４）：３７９３−３７９６）。必要な１，３−ケトエステル５５５−５．１は、エンアルデヒド（例えば、アクロレイン）へのアセト酢酸エステルアニオンの付加から調製され得る（スキーム５５５−５ａ）。例えば、アセト酢酸エチルは、−７８℃で、２当量のリチウムジイソプロピルアミドで処理され、次いで、１当量のアクロレインで処理されて、１，３−ケトエステル５５５−５．１が得られる（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ ｅｔａｌ（２００２）Ｊｏｕｒ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：５９３８−５９４５）。そのヒドロキシルの保護は、塩化フェニルジメチルシリルを使って達成され得、５５５−５．２（ここで、ＰＧは、フェニルジメチルシリル（ＰｈＭｅ２Ｓｉ−）である）が得られる。他のトリアルキルシリル保護は、有用であり得る。２をｐ−トルエンスルホニルアジドでジアゾ化すると、５５５−５．３が得られる。５５５−５．３をカルベノイド挿入触媒（例えば、ＣｕＳＯ４またはＲｈ（ＯＡｃ）２）で処理すると、ジアステレオマーの混合物として、５５５−５．４が得られる。
Figure 0005069463
 （スキーム５５５−５ａ）
５５５−５．４のエステルは、ヒドロキシメチル５５５−５．５に加水分解され得るか、またはカルボン酸５５５−５．６に直接ケン化され得る（スキーム５５５−５ｂ）。適当な酸化剤は、第一級アルコール５５５−５．５をカルボン酸５５５−５．６またはその対応するエステルに変換できる。エステルの場合、追加の脱保護工程により、カルボン酸５５５−５．６が得られる。種々の酸化手順は、この文献に存在しており、ここで利用できる。これには、以下の方法が挙げられるが、これらに限定されない：（ｉ）Ａｃ２Ｏ、ｔ−ＢｕＯＨおよびジクロロメタン中の重クロム酸ピリジニウムから、そのｔ−ブチルエステルを生成し、続いて、試薬（例えば、トリフルオロ酢酸）を使用して脱保護し、対応するカルボン酸に変換する（Ｃｌａｓｓｏｎ，ｅｔ ａｌ、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ；３９；１９８５；５０１−５０４．Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ、ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３１；１９８８；１１７９−１１８３を参照）；（ｉｉ）アセトニトリル中の二酢酸ヨードベンゼンおよび２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル（ＴＥＭＰＯ）から、そのカルボン酸を生成する（Ｅｐｐ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４；１９９９；２９３−２９５．Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；６６；２００１；２６２４−２６３５を参照）；（ｉｉｉ）クロロホルム中の過ヨウ素酸ナトリウム、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）から、そのカルボン酸を生成する（Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７；１９９４；４０２０−４０３０． Ｈｏｍｍａ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３５；１９９２；２８８１−２８９０を参照）；（ｉｖ）酢酸中の三酸化クロムから、そのカルボン酸を生成する（Ｏｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；２９；１９８６；１６８３−１６８９．Ｇａｌｌｏ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３７；１９９４；６３６−６４６を参照）；（ｖ）水酸化カリウム水溶液中の過マンガン酸カリウムから、そのカルボン酸を生成する（Ｈａ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；２９；１９８６；１６８３−１６８９．Ｆｒａｎｃｈｅｔｔｉ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；４１；１９９８；１７０８−１７１５を参照）（ｖｉ）Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａに由来のヌクレオシドオキシダーゼから、そのカルボン酸を生成する（Ｍａｈｍｏｕｄｉａｎ，ｅｔ ａｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；５４；１９９８；８１７１−８１８２を参照）。
カルボン酸５５５−５．６は、四酢酸鉛（ＩＶ）を使用して、脱炭酸反応により、アセテート５５５−５．７に変換され得る（Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ；（１９９４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；５９：２７８−２８０；Ｓｃｈｕｌｔｚ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；４８；１９８３；３４０８−３４１２）。四酢酸鉛（ＩＶ）を塩化リチウムと併用するとき（Ｋｏｃｈｉ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；８７；１９６５；２０５２を参照）、対応する塩化物５５５−５．８が得られる。また、四酢酸鉛（ＩＶ）をＮ−クロロスクシンイミドと併用しても、５５５−５．８が生成できる（Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ；Ｔｅｔ．Ａｓｙｍ．；１；１９９０；５２７およびＷｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ；Ｔｅｔ．Ａｓｙｍ．；１；１９９０；５２５）。あるいは、このアセテートはまた、臭化トリメチルシリルで処理することにより、他の脱離基（例えば、臭化物）に変換できる（Ｓｐｅｎｃｅｒ，ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；６４；１９９９；３９８７−３９９５）。
Figure 0005069463
 （スキーム５５５−５ｂ）
中間体５５５−５．７および５５５−５．８は、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ；Ｓｙｎｌｅｔｔ；１９９６；３４６−３４８およびＵＳ ６０８７４８２；５４欄、６４行〜５５欄、２０行で記述されているように、種々の求核試薬と反応され得る。具体的には、５５５−５．７は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳ−ＯＴｆ）の存在下にて、ヒドロキシメチルホスホン酸ジエチルと反応され得、５５５−５．９が得られる（スキーム５５５−５ｃ）。ＨＯ−リンカー−ＰＯＲＰ１ＲＰ２の一般構造を有する他の化合物もまた、これらの化合物中の官能基がカップリング反応条件と適合する限り、使用できると想定できる。１’アセチルフラノシル化合物と種々のアルコールとのカップリングを記述している公開された文献には、多くの例がある。これらの反応は、例えば、以下の多数の試薬を使って、促進できる：銀（Ｉ）塩（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２６４２−２６４７，Ｔｏｉｋｋａ ｅｔ ａｌ（１９９９）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ．１；１３：１８７７−１８８４を参照）、水銀（ＩＩ）塩（Ｖｅｅｎｅｍａｎ ｅｔ ａｌ（１９８７）Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ；１０６：１２９−１３１を参照）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（Ｋｕｎｚ ｅｔ ａｌ（１９８５）Ｈｅｌ．Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ；６８：２８３−２８７を参照）、塩化スズ（ＩＩ）（Ｏ’Ｌｅａｒｙ ｅｔ ａｌ（１９９４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９：６６２９−６６３６を参照）、アルコキシド（Ｓｈｏｒｔｎａｃｙ−Ｆｏｗｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ；２０：１５８３−１５９８を参照）およびヨウ素（Ｋａｒｔｈａ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ．１ ７７０−７７２を参照）。これらの方法は、種々の脱離基（ＬＧ）を使って５５５−５．６から中間体を形成する異なる方法と選択的に併用できる。
Figure 0005069463
 （スキーム５５５−５ｃ）
化合物からの保護基（これは、本明細書中の構造では、ＰＧと表わされる）の導入および除去は、有機合成において、通例実施される技術である。この技術の多くの情報源は、公開された文献（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９）で入手できる。その主な目的は、一連の引き続いた反応手順で残存するように、官能基を一時的に変換してその反応性をマスクすることにある。その後、その最初の官能基は、前もって考えられた脱保護手順により、回復できる。従って、スキーム５５５−（５ａ−ｃ）での変換は、適当な官能性または反応性成分を有する［３．１．０］足場を構築することを意図している。
特定の中間体（例えば、５５５−５．４）のケト基は、リボフラノース型類似物５５５−６．１（ここで、Ｚ１は、例えば、各ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである）に合成され得る（スキーム５５５−６）。これらの水酸基は、ベンゾイル（Ｂｚ）エステルとして保護でき、５５５−６．２が得られる。次いで、その橋頭二重結合カルボン酸エステルは、直交的に加水分解でき、５５５−６．３が得られるか、またはヒドロキシメチル５５５−６．４に還元できる。例えば、二酢酸ヨードベンゼンおよび２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル（ＴＥＭＰＯ）を使用して、５５５−６．４を酸化すると、この第一級アルコールは、対応する酸５５５−６．３に変換される。四酢酸鉛を使用して５５５−６．３をさらに酸化すると、アセテート５５５−６．５が生成できる。５５５−６．５とジアルキルホスホン酸ヒドロキシアルキル化合物（例えば、ヒドロキシメチルホスホン酸ジエチル（これは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３９，２６２−６から入手できる））およびＴＭＳ−ＯＴｆとのカップリングにより、５５５−６．６を得ることができる。５５５−６．６をＴＭＳ−Ｂｒで処理すると、このホスホジエステルは、対応するホスホン酸５５５−６．７に変換される。その２’−および３’−ヒドロキシルを脱保護（例えば、メタノール中のＮＨ３）すると、５５５−６．８が得られる。
Figure 0005069463
 （スキーム５５５−６）
５５５−（６．６−６．８）中のホスホン酸は、例示の目的のための例として、使用される。他の形状のホスホネートは、そのホスホン酸または他の形状（例えば、対応するジエステル）を経由して、アクセスできる。ホスホネート部分の代表的な相互変換については、スキーム５５５−Ａおよび５５５−（１−４）を参照。
５５５−６．６のような化合物は、さらに、ＰＧの選択的な脱保護および核酸塩基部分
-（Ｂ）の導入により、さらに精巧化できる。例えば、ＰＧがトリアルキルシリル（例えば、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはフェニルジメチルシリル）である場合、ＴＨＦ中にて、５５５−６．６をフッ化物試薬（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）で処理すると、ＰＧが選択的に除去され得る。得られたヒドロキシルは、Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ型反応条件下にて、脱離基（ＬＧ）（例えば、クロロまたはアセテート５５５−７．１）に変換され得るか、またはヒドロキシル５５５−７．２は、その場で、例えば、光延条件下にて、反応されて、核酸塩基または保護核酸塩基試薬との炭素−窒素結合が確立され、５５５−７．３が得られる（スキーム５５５−７）。適当な核酸塩基または保護核酸塩基試薬（Ｂ）には、チミジン、シトシン、アデニン、グアニン、およびそれらのシリル化形状が挙げられる。得られた共有結合は、９−プリニルまたは１−ピリミジニルであり得る。他の位置異性体が生じ得、通常の分離手段が使用され得、純粋な５５５−７．３化合物が産生される。その２’および３’保護基（Ｂｚ＝ベンゾイル）は、塩基水溶液で中間体５５５−７．３から除去され得、５５５−７．４が得られる。５５５−７．４のエチル基は、脱アルキル化試薬（例えば、臭化トリメチルシリル）で除去され得、ホスホン酸５５５−７．５が得られ、これは、スキーム５５５−Ａおよび１−４で示した反応に従って、さらに、他のホスホネート部分（ジホスホホスホネートおよびホスホホスホネート化合物を含む）に精巧化され得る。
Figure 0005069463
 （スキーム５５５−７）
スキーム５５５−８は、２’−β−メチル、２’−３’ヒドロキシルビシクロアデニン化合物への代表的な経路を示す。アデノシン５５５−８．１（Ｋｉｍ、ｅｔ ａｌ（２００２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：２０８−２１８）の［３．１．０］類似物ビシクロの３’および５’水酸基は、選択的にシリル化され得、５５５−８．２が得られる。その２’水酸基は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン条件下にて酸化され得、５５５−８．３が得られる。５５５−８．３の２’ケトは、ウィッティヒ試薬でメチレン化され、そして脱シリル化され得、５５５−８．４が得られる。５５５−８．４のエポキシ化により、５５５−８．５が得られる。エポキシド５５５−８．５のメチレン炭素に対する水素化物攻撃により、２’，３’−α−ジヒドロキシ、２’−β−メチルモチーフを備えた５５５−８．６が得られる。この合成経路は、種々の２’，３’−α−ジヒドロキシ、２’−β−メチル［３．１．０］ビシクロ化合物（ここで、Ｂ＝任意の保護または未保護核酸塩基である）の調製において、汎用性であり得る。
Figure 0005069463
 （スキーム５５５−８）
２’，３’−α−ジヒドロキシ、２’−β−メチル［３．１．０］ビシクロ化合物（例えば、５５５−８．６）の５’ヒドロキシメチル基は、選択的な反応（例えば、スキーム５５５−９で示されたもの）により、精巧化され得る。その５’炭素は、酸化的脱炭酸により除去され得、その［３．１．０］足場に直接結合された酸素原子を介するホスホネート部分の結合が可能となる。５５５−８．６の５’水酸基は、その５’第三級ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）として、選択的に保護され得、次いで、その２’および３’ヒドロキシルは、メトキシメチルエーテルとして保護され得、５５５−９．１が得られる。この５’ＴＢＤＰＳｉ基は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）で除去され得、得られたヒドロキシメチルは、このペルヨージナン試薬（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２およびＴＥＭＰＯ）で、カルボン酸５５５−９．２に酸化される。５５５−９．２を四酢酸鉛で酸化的脱炭酸し、そして水酸化リチウムで処理すると、５５５−９．３が得られる。５５５−９．３のヒドロキシルをホスホン酸ブロモメチルジエチルでアルキル化すると、５５５−９．４が得られる。これらのホスホン酸エチル基および２’，３’メトキシメチル（ＭＯＭ）保護基は、ヨードトリメチルシランで除去され得、５５５−９．５が得られる。５５５−９．５のホスホン酸基は、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で活性化され得、そしてピロホスフェートアニオンと反応されて、ジホスホホスホネート５５５−９．６が得られる。他のホスホン酸の変換は、スキーム５５５−Ａおよび５５５（１−４）で記述されているように、行われ得る。
Figure 0005069463
 （スキーム５５５−９）
中間体５５５−８．２は、２’ヒドロキシル［３．１．０］ビシクロ化合物の調製（スキーム５５５−１０）に対して、汎用性がある。その２’ヒドロキシルを臭化パラ−メトキシベンジルで保護し、そしてＴＢＡＦでシリル除去すると、５５５−１０．１が得られる。その５’ヒドロキシルは、このＴＢＤＰＳｉ基で保護されて、５５５−１０．２が得られる。５５５−１０．２の３’チオエーテルは、クロロチオノギ酸フェニルを使って形成され、続いて、ＡＩＢＮと共に水素化トリブチルスズで還元されて、５５５−１０．３が得られる。ＴＢＡＦで脱シリル化し、そしてＢＡＩＢおよびＴＥＭＰＯで酸化すると、カルボン酸５５５−１０．４が得られる。
Figure 0005069463
 （スキーム５５５−１０）
５５５−１０．４を四酢酸鉛で酸化的に脱炭酸し、続いて、水酸化リチウムで処理すると、ヒドロキシル５５５−１１．１が得られる（スキーム５５５−１１）。ヒドロキシル５５５−１１．１をホスホン酸ブロモメチルジエチルでアルキル化すると、５５５−１１．２が得られる。ヨードトリメチルシランにより、このホスホン酸ジエチルからエチル基が開裂され、そして含セリウム硝酸アンモニウムは、５５５−１１．２のパラ−メトキシベンジル基を脱保護して、５５５−１１．３が得られる。ＣＤＩでホスホネート活性化し、そしてピロホスフェートを加えると、２’−ヒドロキシジホスホホスホネート［３．１．０］化合物５５５−１１．４が得られる。
Figure 0005069463
 （スキーム５５５−１１）
（実施例２５８：本発明の代表的な化合物の合成）
以下のスキームは、本発明の化合物の２’フルオロ、２’−３’ジデヒドロヌクレオシド足場を調製する一般方法を記述している。
リボヌクレオシドおよびヌクレオシド類似物の２’位置にフッ化物を導入する方法は、以下で記述されている：ＵＳ ５８２４７９３；ＵＳ ５８５９２３３；Ｃｈｏｏ，Ｈ．ｅｔａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），４６（３），３８９−３９８；Ｍｏｏｎ，Ｈ．ｅｔａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １（２００２），（１５），１８００−１８０４；Ｌｅｅ，Ｋｙｅｏｎｇ；Ｃｈｏｉ，Ｙ．ｅｔａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２００２），４５（６），１３１３−１３２０；Ｌｅｅ，Ｋｙｅｏｎｇ；Ｃｈｏｉ，Ｙｏｎｇｓｅｏｋ；Ｈｏｎｇ，Ｊ．ｅｔａｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９９９），１８（４ ＆ ５），５３７−５４０；Ｌｅｅ，Ｋ．ｅｔａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９９），４２（７），１３２０−１３２８；Ｃｈｏｉ，Ｙ．ｅｔａｌ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９８），３９（２５），４４３７−４４４０；Ｃｈｅｎ，Ｓｈｕ−Ｈｕｉ ｅｔａｌ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９８），８（１３），１５８９−１５９４；Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，Ｍａｑｂｏｏｌ ｅｔａｌ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９８），３９（１３），１６５７−１６６０；Ｎａｋａｙａｍａ，Ｔｏｓｈｉａｋｉ ｅｔａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（１９９１），２５（Ｓｙｍｐ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｃｈｅｍ．，１８ｔｈ，１９９１），１９１−２；Ｈｕａｎｇ，Ｊａｉ Ｔｕｎｇ ｅｔａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９１），３４（５），１６４０−６；Ｓｔｅｒｚｙｃｋｉ，Ｒｏｍａｎ Ｚ ｅｔａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０），３３（８），２１５０−７；Ｍａｒｔｉｎ，Ｊｏｓｅｐｈ Ａ ｅｔａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０），３３（８），２１３７−４５；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｋｙｏｉｃｈｉ ｅｔａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０），３３（８），２１４５−５０；Ｚｅｍｌｉｃｋａ ｅｔａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７２）９４（９）：３２１３−３２１８。
スキーム５５６（Ａ−Ｆ）は、本明細書中で示した代表的な実施形態を調製するのに利用される合成経路を図示している。
Figure 0005069463
 （スキーム５５６−Ａ）
アデノシン５５６−Ａ．１の（−）鏡像異性体を、そのアデニン環外アミンのＮ−６および５’ヒドロキシルにて、ピリジン中にて、ジメチルアミノピリジンと共に、過剰なトリチル（Ｔｒ、トリフェニルメチル、Ｐｈ３Ｃ−）クロライドでトリチル化して、ビス−トリチル５５６−Ａ．２を得、これを、ジクロロメタンおよびＤＭＡＰ中にて、無水トリフリト酸で処理して、５５６−Ａ．３を得た（スキーム５５６−Ａ）。その２’トリフレート基を、ＴＨＦ中にて、室温で、フッ化物（フッ化テトラブチルアンモニウム）で置き換えて、５５６−Ａ．４が得られた。
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
Figure 0005069463
 （実施例２５９）
限定ではなく例として、本発明の実施形態は、表形式（表１００）で、以下で指名する。これらの実施形態は、一般式「ＭＢＦ」である：
Figure 0005069463
 ＭＢＦの各実施形態は、置換した核（Ｓｃ）として描写されている。Ｓｃは、本明細書中の式１〜１０８（ここで、Ａ０は、ＳｃがＬｇに共有結合する点である）だけでなく、以下の表１．１〜１．５で記述されている。表１００で記述された実施形態について、Ｓｃは、一定の数字で指定された核であり、そして各置換基は、英字または数字で指定されている。表１．１〜１．５は、表１００の実施形態を形成する際に使用される核の一覧表である。各核（Ｓｃ）は、表１．１〜１．５の数字で指定され、そしてこの指定は、まず、各実施形態名で見える。同様に、表１０．１〜１０．９および２０．１〜２０．３６は、再度、英字および数字の名称により、それぞれ、選択した結合基（Ｌｇ）およびプロドラッグ（Ｐｄ１およびＰｄ２）置換基を列挙する。従って、式ＭＢＦの化合物は、本明細書中の式１〜１０８に基づいたＳｃ基を有する化合物だけでなく、以下の表１００に従った化合物を含む。全ての場合において、式ＭＢＦの化合物は、以下の表で示したＬｇ基、Ｐｄ１基およびＰｄ２基を有する。
従って、表１００の指名した各実施形態は、表１．１〜１．５由来の核を指名する数字に続いて、表１０．１〜１０．１９に由来の結合基（Ｌｇ）を指名する英字および表２０．１〜２０．３６に由来の２個のプロドラッグ基（Ｐｄ１およびＰｄ２）を示す２つの数字により、描写される。図解の表形式では、表１００の各実施形態は、以下の記法を有する名称として、見える：
Ｓｃ．Ｌｇ．Ｐｄ１．Ｐｄ２
各Ｓｃ基は、波形符号（「〜」）を有して示される。この波形符号は、ＳｃがＬｇに共有結合する点である。結合基（Ｌｇ）のＱ１およびＱ２は、基または原子を表わすのではなく、単に、結合性の名称であることが理解されるべきである。Ｑ１は、核（Ｓｃ）への共有結合部位であり、そしてＱ２は、式ＭＢＦのリン原子への共有結合部位である。各プロドラッグ基（Ｐｄ１およびＰｄ２）は、波形符号（「〜」）で、ＭＢＦのリン原子に共有結合される。表１０．１〜１０．１９および２０．１〜２０．３６の一部の実施形態は、英字および数字（表１０．１〜１０．１９）または数字および英字（表２０．１〜２０．３６）の組合せとして、指定され得る。例えば、ＢＪ１およびＢＪ２に対する表１０の入力が存在している。いずれにしても、表１０．１〜１０．１９の入力は、常に、英字から開始し、そして表２０．１〜２０．３６のものは、常に、数字から開始する。核（Ｓｃ）が大括弧（［］）に囲まれて示され、この括弧から外側に共有結合が伸長するとき、ＳｃがＬｇに共有結合する点は、Ｓｃ上の任意の置換可能な部位であり得る。この結合点の選択は、本明細書中で記述する。限定ではなく例として、この結合点は、スキームおよび実施例で描写したものから選択される。
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（表１００）
（1.Bのプロドラッグ）
1.B.228.228; 1.B.228.229; 1.B.228.230; 1.B.228.231; 1.B.228.236; 1.B.228.237; 1.B.228.238; 1.B.228.239; 1.B.228.154; 1.B.228.157; 1.B.228.166; 1.B.228.169; 1.B.228.172; 1.B.228.175; 1.B.228.240; 1.B.228.244; 1.B.229.228; 1.B.229.229; 1.B.229.230; 1.B.229.231; 1.B.229.236; 1.B.229.237; 1.B.229.238; 1.B.229.239; 1.B.229.154; 1.B.229.157; 1.B.229.166; 1.B.229.169; 1.B.229.172; 1.B.229.175; 1.B.229.240; 1.B.229.244; 1.B.230.228; 1.B.230.229; 1.B.230.230; 1.B.230.231; 1.B.230.236; 1.B.230.237; 1.B.230.238; 1.B.230.239; 1.B.230.154; 1.B.230.157; 1.B.230.166; 1.B.230.169; 1.B.230.172; 1.B.230.175; 1.B.230.240; 1.B.230.244; 1.B.231.228; 1.B.231.229; 1.B.231.230; 1.B.231.231; 1.B.231.236; 1.B.231.237; 1.B.231.238; 1.B.231.239; 1.B.231.154; 1.B.231.157; 1.B.231.166; 1.B.231.169; 1.B.231.172; 1.B.231.175; 1.B.231.240; 1.B.231.244; 1.B.236.228; 1.B.236.229; 1.B.236.230; 1.B.236.231; 1.B.236.236; 1.B.236.237; 1.B.236.238; 1.B.236.239; 1.B.236.154; 1.B.236.157; 1.B.236.166; 1.B.236.169; 1.B.236.172; 1.B.236.175; 1.B.236.240; 1.B.236.244; 1.B.237.228; 1.B.237.229; 1.B.237.230; 1.B.237.231; 1.B.237.236; 1.B.237.237; 1.B.237.238; 1.B.237.239; 1.B.237.154; 1.B.237.157; 1.B.237.166; 1.B.237.169; 1.B.237.172; 1.B.237.175; 1.B.237.240; 1.B.237.244; 1.B.238.228; 1.B.238.229; 1.B.238.230; 1.B.238.231; 1.B.238.236; 1.B.238.237; 1.B.238.238; 1.B.238.239; 1.B.238.154; 1.B.238.157; 1.B.238.166; 1.B.238.169; 1.B.238.172; 1.B.238.175; 1.B.238.240; 1.B.238.244; 1.B.239.228; 1.B.239.229; 1.B.239.230; 1.B.239.231; 1.B.239.236; 1.B.239.237; 1.B.239.238; 1.B.239.239; 1.B.239.154; 1.B.239.157; 1.B.239.166; 1.B.239.169; 1.B.239.172; 1.B.239.175; 1.B.239.240; 1.B.239.244; 1.B.154.228; 1.B.154.229; 1.B.154.230; 1.B.154.231; 1.B.154.236; 1.B.154.237; 1.B.154.238; 1.B.154.239; 1.B.154.154; 1.B.154.157; 1.B.154.166; 1.B.154.169; 1.B.154.172; 1.B.154.175; 1.B.154.240; 1.B.154.244; 1.B.157.228; 1.B.157.229; 1.B.157.230; 1.B.157.231; 1.B.157.236; 1.B.157.237; 1.B.157.238; 1.B.157.239; 1.B.157.154; 1.B.157.157; 1.B.157.166; 1.B.157.169; 1.B.157.172; 1.B.157.175; 1.B.157.240; 1.B.157.244; 1.B.166.228; 1.B.166.229; 1.B.166.230; 1.B.166.231; 1.B.166.236; 1.B.166.237; 1.B.166.238; 1.B.166.239; 1.B.166.154; 1.B.166.157; 1.B.166.166; 1.B.166.169; 1.B.166.172; 1.B.166.175; 1.B.166.240; 1.B.166.244; 1.B.169.228; 1.B.169.229; 1.B.169.230; 1.B.169.231; 1.B.169.236; 1.B.169.237; 1.B.169.238; 1.B.169.239; 1.B.169.154; 1.B.169.157; 1.B.169.166; 1.B.169.169; 1.B.169.172; 1.B.169.175; 1.B.169.240; 1.B.169.244; 1.B.172.228; 1.B.172.229; 1.B.172.230; 1.B.172.231; 1.B.172.236; 1.B.172.237; 1.B.172.238; 1.B.172.239; 1.B.172.154; 1.B.172.157; 1.B.172.166; 1.B.172.169; 1.B.172.172; 1.B.172.175; 1.B.172.240; 1.B.172.244; 1.B.175.228; 1.B.175.229; 1.B.175.230; 1.B.175.231; 1.B.175.236; 1.B.175.237; 1.B.175.238; 1.B.175.239; 1.B.175.154; 1.B.175.157; 1.B.175.166; 1.B.175.169; 1.B.175.172; 1.B.175.175; 1.B.175.240; 1.B.175.244; 1.B.240.228; 1.B.240.229; 1.B.240.230; 1.B.240.231; 1.B.240.236; 1.B.240.237; 1.B.240.238; 1.B.240.239; 1.B.240.154; 1.B.240.157; 1.B.240.166; 1.B.240.169; 1.B.240.172; 1.B.240.175; 1.B.240.240; 1.B.240.244; 1.B.244.228; 1.B.244.229; 1.B.244.230; 1.B.244.231; 1.B.244.236; 1.B.244.237; 1.B.244.238; 1.B.244.239; 1.B.244.154; 1.B.244.157; 1.B.244.166; 1.B.244.169; 1.B.244.172; 1.B.244.175; 1.B.244.240; 1.B.244.244。
（1.Dのプロドラッグ）
1.D.228.228; 1.D.228.229; 1.D.228.230; 1.D.228.231; 1.D.228.236; 1.D.228.237; 1.D.228.238; 1.D.228.239; 1.D.228.154; 1.D.228.157; 1.D.228.166; 1.D.228.169; 1.D.228.172; 1.D.228.175; 1.D.228.240; 1.D.228.244; 1.D.229.228; 1.D.229.229; 1.D.229.230; 1.D.229.231; 1.D.229.236; 1.D.229.237; 1.D.229.238; 1.D.229.239; 1.D.229.154; 1.D.229.157; 1.D.229.166; 1.D.229.169; 1.D.229.172; 1.D.229.175; 1.D.229.240; 1.D.229.244; 1.D.230.228; 1.D.230.229; 1.D.230.230; 1.D.230.231; 1.D.230.236; 1.D.230.237; 1.D.230.238; 1.D.230.239; 1.D.230.154; 1.D.230.157; 1.D.230.166; 1.D.230.169; 1.D.230.172; 1.D.230.175; 1.D.230.240; 1.D.230.244; 1.D.231.228; 1.D.231.229; 1.D.231.230; 1.D.231.231; 1.D.231.236; 1.D.231.237; 1.D.231.238; 1.D.231.239; 1.D.231.154; 1.D.231.157; 1.D.231.166; 1.D.231.169; 1.D.231.172; 1.D.231.175; 1.D.231.240; 1.D.231.244; 1.D.236.228; 1.D.236.229; 1.D.236.230; 1.D.236.231; 1.D.236.236; 1.D.236.237; 1.D.236.238; 1.D.236.239; 1.D.236.154; 1.D.236.157; 1.D.236.166; 1.D.236.169; 1.D.236.172; 1.D.236.175; 1.D.236.240; 1.D.236.244; 1.D.237.228; 1.D.237.229; 1.D.237.230; 1.D.237.231; 1.D.237.236; 1.D.237.237; 1.D.237.238; 1.D.237.239; 1.D.237.154; 1.D.237.157; 1.D.237.166; 1.D.237.169; 1.D.237.172; 1.D.237.175; 1.D.237.240; 1.D.237.244; 1.D.238.228; 1.D.238.229; 1.D.238.230; 1.D.238.231; 1.D.238.236; 1.D.238.237; 1.D.238.238; 1.D.238.239; 1.D.238.154; 1.D.238.157; 1.D.238.166; 1.D.238.169; 1.D.238.172; 1.D.238.175; 1.D.238.240; 1.D.238.244; 1.D.239.228; 1.D.239.229; 1.D.239.230; 1.D.239.231; 1.D.239.236; 1.D.239.237; 1.D.239.238; 1.D.239.239; 1.D.239.154; 1.D.239.157; 1.D.239.166; 1.D.239.169; 1.D.239.172; 1.D.239.175; 1.D.239.240; 1.D.239.244; 1.D.154.228; 1.D.154.229; 1.D.154.230; 1.D.154.231; 1.D.154.236; 1.D.154.237; 1.D.154.238; 1.D.154.239; 1.D.154.154; 1.D.154.157; 1.D.154.166; 1.D.154.169; 1.D.154.172; 1.D.154.175; 1.D.154.240; 1.D.154.244; 1.D.157.228; 1.D.157.229; 1.D.157.230; 1.D.157.231; 1.D.157.236; 1.D.157.237; 1.D.157.238; 1.D.157.239; 1.D.157.154; 1.D.157.157; 1.D.157.166; 1.D.157.169; 1.D.157.172; 1.D.157.175; 1.D.157.240; 1.D.157.244; 1.D.166.228; 1.D.166.229; 1.D.166.230; 1.D.166.231; 1.D.166.236; 1.D.166.237; 1.D.166.238; 1.D.166.239; 1.D.166.154; 1.D.166.157; 1.D.166.166; 1.D.166.169; 1.D.166.172; 1.D.166.175; 1.D.166.240; 1.D.166.244; 1.D.169.228; 1.D.169.229; 1.D.169.230; 1.D.169.231; 1.D.169.236; 1.D.169.237; 1.D.169.238; 1.D.169.239; 1.D.169.154; 1.D.169.157; 1.D.169.166; 1.D.169.169; 1.D.169.172; 1.D.169.175; 1.D.169.240; 1.D.169.244; 1.D.172.228; 1.D.172.229; 1.D.172.230; 1.D.172.231; 1.D.172.236; 1.D.172.237; 1.D.172.238; 1.D.172.239; 1.D.172.154; 1.D.172.157; 1.D.172.166; 1.D.172.169; 1.D.172.172; 1.D.172.175; 1.D.172.240; 1.D.172.244; 1.D.175.228; 1.D.175.229; 1.D.175.230; 1.D.175.231; 1.D.175.236; 1.D.175.237; 1.D.175.238; 1.D.175.239; 1.D.175.154; 1.D.175.157; 1.D.175.166; 1.D.175.169; 1.D.175.172; 1.D.175.175; 1.D.175.240; 1.D.175.244; 1.D.240.228; 1.D.240.229; 1.D.240.230; 1.D.240.231; 1.D.240.236; 1.D.240.237; 1.D.240.238; 1.D.240.239; 1.D.240.154; 1.D.240.157; 1.D.240.166; 1.D.240.169; 1.D.240.172; 1.D.240.175; 1.D.240.240; 1.D.240.244; 1.D.244.228; 1.D.244.229; 1.D.244.230; 1.D.244.231; 1.D.244.236; 1.D.244.237; 1.D.244.238; 1.D.244.239; 1.D.244.154; 1.D.244.157; 1.D.244.166; 1.D.244.169; 1.D.244.172; 1.D.244.175; 1.D.244.240; 1.D.244.244。
（1.Eのプロドラッグ）
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（1.Gのプロドラッグ）
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（1.Iのプロドラッグ）
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（1.Jのプロドラッグ）
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（1.Oのプロドラッグ）
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（1.Uのプロドラッグ）
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（1.Yのプロドラッグ）
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（2.Bのプロドラッグ）
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（2.Dのプロドラッグ）
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（2.Eのプロドラッグ）
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（2.Gのプロドラッグ）
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（2.Iのプロドラッグ）
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（3.Bのプロドラッグ）
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（3.Dのプロドラッグ）
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（3.Eのプロドラッグ）
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（3.Gのプロドラッグ）
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（3.Iのプロドラッグ）
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（3.Yのプロドラッグ）
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（4.Bのプロドラッグ）
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（4.Dのプロドラッグ）
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（4.Eのプロドラッグ）
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（4.Gのプロドラッグ）
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（4.Iのプロドラッグ）
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（4.Yのプロドラッグ）
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（5.Bのプロドラッグ）
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（5.Dのプロドラッグ）
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（5.Eのプロドラッグ）
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（5.Gのプロドラッグ）
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（5.Iのプロドラッグ）
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（5.Jのプロドラッグ）
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（5.Lのプロドラッグ）
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（5.Oのプロドラッグ）
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（5.Yのプロドラッグ）
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（6.Bのプロドラッグ）
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（6.Dのプロドラッグ）
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（6.Eのプロドラッグ）
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（6.Gのプロドラッグ）
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（6.Iのプロドラッグ）
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（6.Yのプロドラッグ）
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（7.AHのプロドラッグ）
7.AH.4.157; 7.AH.4.158; 7.AH.4.196; 7.AH.4.223; 7.AH.4.240; 7.AH.4.244; 7.AH.4.243; 7.AH.4.247; 7.AH.5.157; 7.AH.5.158; 7.AH.5.196; 7.AH.5.223; 7.AH.5.240; 7.AH.5.244; 7.AH.5.243; 7.AH.5.247; 7.AH.7.157; 7.AH.7.158; 7.AH.7.196; 7.AH.7.223; 7.AH.7.240; 7.AH.7.244; 7.AH.7.243; 7.AH.7.247; 7.AH.15.157; 7.AH.15.158; 7.AH.15.196; 7.AH.15.223; 7.AH.15.240; 7.AH.15.244; 7.AH.15.243; 7.AH.15.247; 7.AH.16.157; 7.AH.16.158; 7.AH.16.196; 7.AH.16.223; 7.AH.16.240; 7.AH.16.244; 7.AH.16.243; 7.AH.16.247; 7.AH.18.157; 7.AH.18.158; 7.AH.18.196; 7.AH.18.223; 7.AH.18.240; 7.AH.18.244; 7.AH.18.243; 7.AH.18.247; 7.AH.26.157; 7.AH.26.158; 7.AH.26.196; 7.AH.26.223; 7.AH.26.240; 7.AH.26.244; 7.AH.26.243; 7.AH.26.247; 7.AH.27.157; 7.AH.27.158; 7.AH.27.196; 7.AH.27.223; 7.AH.27.240; 7.AH.27.244; 7.AH.27.243; 7.AH.27.247; 7.AH.29.157; 7.AH.29.158; 7.AH.29.196; 7.AH.29.223; 7.AH.29.240; 7.AH.29.244; 7.AH.29.243; 7.AH.29.247; 7.AH.54.157; 7.AH.54.158; 7.AH.54.196; 7.AH.54.223; 7.AH.54.240; 7.AH.54.244; 7.AH.54.243; 7.AH.54.247; 7.AH.55.157; 7.AH.55.158; 7.AH.55.196; 7.AH.55.223; 7.AH.55.240; 7.AH.55.244; 7.AH.55.243; 7.AH.55.247; 7.AH.56.157; 7.AH.56.158; 7.AH.56.196; 7.AH.56.223; 7.AH.56.240; 7.AH.56.244; 7.AH.56.243; 7.AH.56.247; 7.AH.157.157; 7.AH.157.158; 7.AH.157.196; 7.AH.157.223; 7.AH.157.240; 7.AH.157.244; 7.AH.157.243; 7.AH.157.247; 7.AH.196.157; 7.AH.196.158; 7.AH.196.196; 7.AH.196.223; 7.AH.196.240; 7.AH.196.244; 7.AH.196.243; 7.AH.196.247; 7.AH.223.157; 7.AH.223.158; 7.AH.223.196; 7.AH.223.223; 7.AH.223.240; 7.AH.223.244; 7.AH.223.243; 7.AH.223.247; 7.AH.240.157; 7.AH.240.158; 7.AH.240.196; 7.AH.240.223; 7.AH.240.240; 7.AH.240.244; 7.AH.240.243; 7.AH.240.247; 7.AH.244.157; 7.AH.244.158; 7.AH.244.196; 7.AH.244.223; 7.AH.244.240; 7.AH.244.244; 7.AH.244.243; 7.AH.244.247; 7.AH.247.157; 7.AH.247.158; 7.AH.247.196; 7.AH.247.223; 7.AH.247.240; 7.AH.247.244; 7.AH.247.243; 7.AH.247.247。
（7.AJのプロドラッグ）
7.AJ.4.157; 7.AJ.4.158; 7.AJ.4.196; 7.AJ.4.223; 7.AJ.4.240; 7.AJ.4.244; 7.AJ.4.243; 7.AJ.4.247; 7.AJ.5.157; 7.AJ.5.158; 7.AJ.5.196; 7.AJ.5.223; 7.AJ.5.240; 7.AJ.5.244; 7.AJ.5.243; 7.AJ.5.247; 7.AJ.7.157; 7.AJ.7.158; 7.AJ.7.196; 7.AJ.7.223; 7.AJ.7.240; 7.AJ.7.244; 7.AJ.7.243; 7.AJ.7.247; 7.AJ.15.157; 7.AJ.15.158; 7.AJ.15.196; 7.AJ.15.223; 7.AJ.15.240; 7.AJ.15.244; 7.AJ.15.243; 7.AJ.15.247; 7.AJ.16.157; 7.AJ.16.158; 7.AJ.16.196; 7.AJ.16.223; 7.AJ.16.240; 7.AJ.16.244; 7.AJ.16.243; 7.AJ.16.247; 7.AJ.18.157; 7.AJ.18.158; 7.AJ.18.196; 7.AJ.18.223; 7.AJ.18.240; 7.AJ.18.244; 7.AJ.18.243; 7.AJ.18.247; 7.AJ.26.157; 7.AJ.26.158; 7.AJ.26.196; 7.AJ.26.223; 7.AJ.26.240; 7.AJ.26.244; 7.AJ.26.243; 7.AJ.26.247; 7.AJ.27.157; 7.AJ.27.158; 7.AJ.27.196; 7.AJ.27.223; 7.AJ.27.240; 7.AJ.27.244; 7.AJ.27.243; 7.AJ.27.247; 7.AJ.29.157; 7.AJ.29.158; 7.AJ.29.196; 7.AJ.29.223; 7.AJ.29.240; 7.AJ.29.244; 7.AJ.29.243; 7.AJ.29.247; 7.AJ.54.157; 7.AJ.54.158; 7.AJ.54.196; 7.AJ.54.223; 7.AJ.54.240; 7.AJ.54.244; 7.AJ.54.243; 7.AJ.54.247; 7.AJ.55.157; 7.AJ.55.158; 7.AJ.55.196; 7.AJ.55.223; 7.AJ.55.240; 7.AJ.55.244; 7.AJ.55.243; 7.AJ.55.247; 7.AJ.56.157; 7.AJ.56.158; 7.AJ.56.196; 7.AJ.56.223; 7.AJ.56.240; 7.AJ.56.244; 7.AJ.56.243; 7.AJ.56.247; 7.AJ.157.157; 7.AJ.157.158; 7.AJ.157.196; 7.AJ.157.223; 7.AJ.157.240; 7.AJ.157.244; 7.AJ.157.243; 7.AJ.157.247; 7.AJ.196.157; 7.AJ.196.158; 7.AJ.196.196; 7.AJ.196.223; 7.AJ.196.240; 7.AJ.196.244; 7.AJ.196.243; 7.AJ.196.247; 7.AJ.223.157; 7.AJ.223.158; 7.AJ.223.196; 7.AJ.223.223; 7.AJ.223.240; 7.AJ.223.244; 7.AJ.223.243; 7.AJ.223.247; 7.AJ.240.157; 7.AJ.240.158; 7.AJ.240.196; 7.AJ.240.223; 7.AJ.240.240; 7.AJ.240.244; 7.AJ.240.243; 7.AJ.240.247; 7.AJ.244.157; 7.AJ.244.158; 7.AJ.244.196; 7.AJ.244.223; 7.AJ.244.240; 7.AJ.244.244; 7.AJ.244.243; 7.AJ.244.247; 7.AJ.247.157; 7.AJ.247.158; 7.AJ.247.196; 7.AJ.247.223; 7.AJ.247.240; 7.AJ.247.244; 7.AJ.247.243; 7.AJ.247.247。
（7.ANのプロドラッグ）
7.AN.4.157; 7.AN.4.158; 7.AN.4.196; 7.AN.4.223; 7.AN.4.240; 7.AN.4.244; 7.AN.4.243; 7.AN.4.247; 7.AN.5.157; 7.AN.5.158; 7.AN.5.196; 7.AN.5.223; 7.AN.5.240; 7.AN.5.244; 7.AN.5.243; 7.AN.5.247; 7.AN.7.157; 7.AN.7.158; 7.AN.7.196; 7.AN.7.223; 7.AN.7.240; 7.AN.7.244; 7.AN.7.243; 7.AN.7.247; 7.AN.15.157; 7.AN.15.158; 7.AN.15.196; 7.AN.15.223; 7.AN.15.240; 7.AN.15.244; 7.AN.15.243; 7.AN.15.247; 7.AN.16.157; 7.AN.16.158; 7.AN.16.196; 7.AN.16.223; 7.AN.16.240; 7.AN.16.244; 7.AN.16.243; 7.AN.16.247; 7.AN.18.157; 7.AN.18.158; 7.AN.18.196; 7.AN.18.223; 7.AN.18.240; 7.AN.18.244; 7.AN.18.243; 7.AN.18.247; 7.AN.26.157; 7.AN.26.158; 7.AN.26.196; 7.AN.26.223; 7.AN.26.240; 7.AN.26.244; 7.AN.26.243; 7.AN.26.247; 7.AN.27.157; 7.AN.27.158; 7.AN.27.196; 7.AN.27.223; 7.AN.27.240; 7.AN.27.244; 7.AN.27.243; 7.AN.27.247; 7.AN.29.157; 7.AN.29.158; 7.AN.29.196; 7.AN.29.223; 7.AN.29.240; 7.AN.29.244; 7.AN.29.243; 7.AN.29.247; 7.AN.54.157; 7.AN.54.158; 7.AN.54.196; 7.AN.54.223; 7.AN.54.240; 7.AN.54.244; 7.AN.54.243; 7.AN.54.247; 7.AN.55.157; 7.AN.55.158; 7.AN.55.196; 7.AN.55.223; 7.AN.55.240; 7.AN.55.244; 7.AN.55.243; 7.AN.55.247; 7.AN.56.157; 7.AN.56.158; 7.AN.56.196; 7.AN.56.223; 7.AN.56.240; 7.AN.56.244; 7.AN.56.243; 7.AN.56.247; 7.AN.157.157; 7.AN.157.158; 7.AN.157.196; 7.AN.157.223; 7.AN.157.240; 7.AN.157.244; 7.AN.157.243; 7.AN.157.247; 7.AN.196.157; 7.AN.196.158; 7.AN.196.196; 7.AN.196.223; 7.AN.196.240; 7.AN.196.244; 7.AN.196.243; 7.AN.196.247; 7.AN.223.157; 7.AN.223.158; 7.AN.223.196; 7.AN.223.223; 7.AN.223.240; 7.AN.223.244; 7.AN.223.243; 7.AN.223.247; 7.AN.240.157; 7.AN.240.158; 7.AN.240.196; 7.AN.240.223; 7.AN.240.240; 7.AN.240.244; 7.AN.240.243; 7.AN.240.247; 7.AN.244.157; 7.AN.244.158; 7.AN.244.196; 7.AN.244.223; 7.AN.244.240; 7.AN.244.244; 7.AN.244.243; 7.AN.244.247; 7.AN.247.157; 7.AN.247.158; 7.AN.247.196; 7.AN.247.223; 7.AN.247.240; 7.AN.247.244; 7.AN.247.243; 7.AN.247.247。
（7.APのプロドラッグ）
7.AP.4.157; 7.AP.4.158; 7.AP.4.196; 7.AP.4.223; 7.AP.4.240; 7.AP.4.244; 7.AP.4.243; 7.AP.4.247; 7.AP.5.157; 7.AP.5.158; 7.AP.5.196; 7.AP.5.223; 7.AP.5.240; 7.AP.5.244; 7.AP.5.243; 7.AP.5.247; 7.AP.7.157; 7.AP.7.158; 7.AP.7.196; 7.AP.7.223; 7.AP.7.240; 7.AP.7.244; 7.AP.7.243; 7.AP.7.247; 7.AP.15.157; 7.AP.15.158; 7.AP.15.196; 7.AP.15.223; 7.AP.15.240; 7.AP.15.244; 7.AP.15.243; 7.AP.15.247; 7.AP.16.157; 7.AP.16.158; 7.AP.16.196; 7.AP.16.223; 7.AP.16.240; 7.AP.16.244; 7.AP.16.243; 7.AP.16.247; 7.AP.18.157; 7.AP.18.158; 7.AP.18.196; 7.AP.18.223; 7.AP.18.240; 7.AP.18.244; 7.AP.18.243; 7.AP.18.247; 7.AP.26.157; 7.AP.26.158; 7.AP.26.196; 7.AP.26.223; 7.AP.26.240; 7.AP.26.244; 7.AP.26.243; 7.AP.26.247; 7.AP.27.157; 7.AP.27.158; 7.AP.27.196; 7.AP.27.223; 7.AP.27.240; 7.AP.27.244; 7.AP.27.243; 7.AP.27.247; 7.AP.29.157; 7.AP.29.158; 7.AP.29.196; 7.AP.29.223; 7.AP.29.240; 7.AP.29.244; 7.AP.29.243; 7.AP.29.247; 7.AP.54.157; 7.AP.54.158; 7.AP.54.196; 7.AP.54.223; 7.AP.54.240; 7.AP.54.244; 7.AP.54.243; 7.AP.54.247; 7.AP.55.157; 7.AP.55.158; 7.AP.55.196; 7.AP.55.223; 7.AP.55.240; 7.AP.55.244; 7.AP.55.243; 7.AP.55.247; 7.AP.56.157; 7.AP.56.158; 7.AP.56.196; 7.AP.56.223; 7.AP.56.240; 7.AP.56.244; 7.AP.56.243; 7.AP.56.247; 7.AP.157.157; 7.AP.157.158; 7.AP.157.196; 7.AP.157.223; 7.AP.157.240; 7.AP.157.244; 7.AP.157.243; 7.AP.157.247; 7.AP.196.157; 7.AP.196.158; 7.AP.196.196; 7.AP.196.223; 7.AP.196.240; 7.AP.196.244; 7.AP.196.243; 7.AP.196.247; 7.AP.223.157; 7.AP.223.158; 7.AP.223.196; 7.AP.223.223; 7.AP.223.240; 7.AP.223.244; 7.AP.223.243; 7.AP.223.247; 7.AP.240.157; 7.AP.240.158; 7.AP.240.196; 7.AP.240.223; 7.AP.240.240; 7.AP.240.244; 7.AP.240.243; 7.AP.240.247; 7.AP.244.157; 7.AP.244.158; 7.AP.244.196; 7.AP.244.223; 7.AP.244.240; 7.AP.244.244; 7.AP.244.243; 7.AP.244.247; 7.AP.247.157; 7.AP.247.158; 7.AP.247.196; 7.AP.247.223; 7.AP.247.240; 7.AP.247.244; 7.AP.247.243; 7.AP.247.247。
（7.AZのプロドラッグ）
7.AZ.4.157; 7.AZ.4.158; 7.AZ.4.196; 7.AZ.4.223; 7.AZ.4.240; 7.AZ.4.244; 7.AZ.4.243; 7.AZ.4.247; 7.AZ.5.157; 7.AZ.5.158; 7.AZ.5.196; 7.AZ.5.223; 7.AZ.5.240; 7.AZ.5.244; 7.AZ.5.243; 7.AZ.5.247; 7.AZ.7.157; 7.AZ.7.158; 7.AZ.7.196; 7.AZ.7.223; 7.AZ.7.240; 7.AZ.7.244; 7.AZ.7.243; 7.AZ.7.247; 7.AZ.15.157; 7.AZ.15.158; 7.AZ.15.196; 7.AZ.15.223; 7.AZ.15.240; 7.AZ.15.244; 7.AZ.15.243; 7.AZ.15.247; 7.AZ.16.157; 7.AZ.16.158; 7.AZ.16.196; 7.AZ.16.223; 7.AZ.16.240; 7.AZ.16.244; 7.AZ.16.243; 7.AZ.16.247; 7.AZ.18.157; 7.AZ.18.158; 7.AZ.18.196; 7.AZ.18.223; 7.AZ.18.240; 7.AZ.18.244; 7.AZ.18.243; 7.AZ.18.247; 7.AZ.26.157; 7.AZ.26.158; 7.AZ.26.196; 7.AZ.26.223; 7.AZ.26.240; 7.AZ.26.244; 7.AZ.26.243; 7.AZ.26.247; 7.AZ.27.157; 7.AZ.27.158; 7.AZ.27.196; 7.AZ.27.223; 7.AZ.27.240; 7.AZ.27.244; 7.AZ.27.243; 7.AZ.27.247; 7.AZ.29.157; 7.AZ.29.158; 7.AZ.29.196; 7.AZ.29.223; 7.AZ.29.240; 7.AZ.29.244; 7.AZ.29.243; 7.AZ.29.247; 7.AZ.54.157; 7.AZ.54.158; 7.AZ.54.196; 7.AZ.54.223; 7.AZ.54.240; 7.AZ.54.244; 7.AZ.54.243; 7.AZ.54.247; 7.AZ.55.157; 7.AZ.55.158; 7.AZ.55.196; 7.AZ.55.223; 7.AZ.55.240; 7.AZ.55.244; 7.AZ.55.243; 7.AZ.55.247; 7.AZ.56.157; 7.AZ.56.158; 7.AZ.56.196; 7.AZ.56.223; 7.AZ.56.240; 7.AZ.56.244; 7.AZ.56.243; 7.AZ.56.247; 7.AZ.157.157; 7.AZ.157.158; 7.AZ.157.196; 7.AZ.157.223; 7.AZ.157.240; 7.AZ.157.244; 7.AZ.157.243; 7.AZ.157.247; 7.AZ.196.157; 7.AZ.196.158; 7.AZ.196.196; 7.AZ.196.223; 7.AZ.196.240; 7.AZ.196.244; 7.AZ.196.243; 7.AZ.196.247; 7.AZ.223.157; 7.AZ.223.158; 7.AZ.223.196; 7.AZ.223.223; 7.AZ.223.240; 7.AZ.223.244; 7.AZ.223.243; 7.AZ.223.247; 7.AZ.240.157; 7.AZ.240.158; 7.AZ.240.196; 7.AZ.240.223; 7.AZ.240.240; 7.AZ.240.244; 7.AZ.240.243; 7.AZ.240.247; 7.AZ.244.157; 7.AZ.244.158; 7.AZ.244.196; 7.AZ.244.223; 7.AZ.244.240; 7.AZ.244.244; 7.AZ.244.243; 7.AZ.244.247; 7.AZ.247.157; 7.AZ.247.158; 7.AZ.247.196; 7.AZ.247.223; 7.AZ.247.240; 7.AZ.247.244; 7.AZ.247.243; 7.AZ.247.247。
（7.BFのプロドラッグ）
7.BF.4.157; 7.BF.4.158; 7.BF.4.196; 7.BF.4.223; 7.BF.4.240; 7.BF.4.244; 7.BF.4.243; 7.BF.4.247; 7.BF.5.157; 7.BF.5.158; 7.BF.5.196; 7.BF.5.223; 7.BF.5.240; 7.BF.5.244; 7.BF.5.243; 7.BF.5.247; 7.BF.7.157; 7.BF.7.158; 7.BF.7.196; 7.BF.7.223; 7.BF.7.240; 7.BF.7.244; 7.BF.7.243; 7.BF.7.247; 7.BF.15.157; 7.BF.15.158; 7.BF.15.196; 7.BF.15.223; 7.BF.15.240; 7.BF.15.244; 7.BF.15.243; 7.BF.15.247; 7.BF.16.157; 7.BF.16.158; 7.BF.16.196; 7.BF.16.223; 7.BF.16.240; 7.BF.16.244; 7.BF.16.243; 7.BF.16.247; 7.BF.18.157; 7.BF.18.158; 7.BF.18.196; 7.BF.18.223; 7.BF.18.240; 7.BF.18.244; 7.BF.18.243; 7.BF.18.247; 7.BF.26.157; 7.BF.26.158; 7.BF.26.196; 7.BF.26.223; 7.BF.26.240; 7.BF.26.244; 7.BF.26.243; 7.BF.26.247; 7.BF.27.157; 7.BF.27.158; 7.BF.27.196; 7.BF.27.223; 7.BF.27.240; 7.BF.27.244; 7.BF.27.243; 7.BF.27.247; 7.BF.29.157; 7.BF.29.158; 7.BF.29.196; 7.BF.29.223; 7.BF.29.240; 7.BF.29.244; 7.BF.29.243; 7.BF.29.247; 7.BF.54.157; 7.BF.54.158; 7.BF.54.196; 7.BF.54.223; 7.BF.54.240; 7.BF.54.244; 7.BF.54.243; 7.BF.54.247; 7.BF.55.157; 7.BF.55.158; 7.BF.55.196; 7.BF.55.223; 7.BF.55.240; 7.BF.55.244; 7.BF.55.243; 7.BF.55.247; 7.BF.56.157; 7.BF.56.158; 7.BF.56.196; 7.BF.56.223; 7.BF.56.240; 7.BF.56.244; 7.BF.56.243; 7.BF.56.247; 7.BF.157.157; 7.BF.157.158; 7.BF.157.196; 7.BF.157.223; 7.BF.157.240; 7.BF.157.244; 7.BF.157.243; 7.BF.157.247; 7.BF.196.157; 7.BF.196.158; 7.BF.196.196; 7.BF.196.223; 7.BF.196.240; 7.BF.196.244; 7.BF.196.243; 7.BF.196.247; 7.BF.223.157; 7.BF.223.158; 7.BF.223.196; 7.BF.223.223; 7.BF.223.240; 7.BF.223.244; 7.BF.223.243; 7.BF.223.247; 7.BF.240.157; 7.BF.240.158; 7.BF.240.196; 7.BF.240.223; 7.BF.240.240; 7.BF.240.244; 7.BF.240.243; 7.BF.240.247; 7.BF.244.157; 7.BF.244.158; 7.BF.244.196; 7.BF.244.223; 7.BF.244.240; 7.BF.244.244; 7.BF.244.243; 7.BF.244.247; 7.BF.247.157; 7.BF.247.158; 7.BF.247.196; 7.BF.247.223; 7.BF.247.240; 7.BF.247.244; 7.BF.247.243; 7.BF.247.247。
（7.CIのプロドラッグ）
7.CI.4.157; 7.CI.4.158; 7.CI.4.196; 7.CI.4.223; 7.CI.4.240; 7.CI.4.244; 7.CI.4.243; 7.CI.4.247; 7.CI.5.157; 7.CI.5.158; 7.CI.5.196; 7.CI.5.223; 7.CI.5.240; 7.CI.5.244; 7.CI.5.243; 7.CI.5.247; 7.CI.7.157; 7.CI.7.158; 7.CI.7.196; 7.CI.7.223; 7.CI.7.240; 7.CI.7.244; 7.CI.7.243; 7.CI.7.247; 7.CI.15.157; 7.CI.15.158; 7.CI.15.196; 7.CI.15.223; 7.CI.15.240; 7.CI.15.244; 7.CI.15.243; 7.CI.15.247; 7.CI.16.157; 7.CI.16.158; 7.CI.16.196; 7.CI.16.223; 7.CI.16.240; 7.CI.16.244; 7.CI.16.243; 7.CI.16.247; 7.CI.18.157; 7.CI.18.158; 7.CI.18.196; 7.CI.18.223; 7.CI.18.240; 7.CI.18.244; 7.CI.18.243; 7.CI.18.247; 7.CI.26.157; 7.CI.26.158; 7.CI.26.196; 7.CI.26.223; 7.CI.26.240; 7.CI.26.244; 7.CI.26.243; 7.CI.26.247; 7.CI.27.157; 7.CI.27.158; 7.CI.27.196; 7.CI.27.223; 7.CI.27.240; 7.CI.27.244; 7.CI.27.243; 7.CI.27.247; 7.CI.29.157; 7.CI.29.158; 7.CI.29.196; 7.CI.29.223; 7.CI.29.240; 7.CI.29.244; 7.CI.29.243; 7.CI.29.247; 7.CI.54.157; 7.CI.54.158; 7.CI.54.196; 7.CI.54.223; 7.CI.54.240; 7.CI.54.244; 7.CI.54.243; 7.CI.54.247; 7.CI.55.157; 7.CI.55.158; 7.CI.55.196; 7.CI.55.223; 7.CI.55.240; 7.CI.55.244; 7.CI.55.243; 7.CI.55.247; 7.CI.56.157; 7.CI.56.158; 7.CI.56.196; 7.CI.56.223; 7.CI.56.240; 7.CI.56.244; 7.CI.56.243; 7.CI.56.247; 7.CI.157.157; 7.CI.157.158; 7.CI.157.196; 7.CI.157.223; 7.CI.157.240; 7.CI.157.244; 7.CI.157.243; 7.CI.157.247; 7.CI.196.157; 7.CI.196.158; 7.CI.196.196; 7.CI.196.223; 7.CI.196.240; 7.CI.196.244; 7.CI.196.243; 7.CI.196.247; 7.CI.223.157; 7.CI.223.158; 7.CI.223.196; 7.CI.223.223; 7.CI.223.240; 7.CI.223.244; 7.CI.223.243; 7.CI.223.247; 7.CI.240.157; 7.CI.240.158; 7.CI.240.196; 7.CI.240.223; 7.CI.240.240; 7.CI.240.244; 7.CI.240.243; 7.CI.240.247; 7.CI.244.157; 7.CI.244.158; 7.CI.244.196; 7.CI.244.223; 7.CI.244.240; 7.CI.244.244; 7.CI.244.243; 7.CI.244.247; 7.CI.247.157; 7.CI.247.158; 7.CI.247.196; 7.CI.247.223; 7.CI.247.240; 7.CI.247.244; 7.CI.247.243; 7.CI.247.247。
（7.COのプロドラッグ）
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（8.AHのプロドラッグ）
8.AH.4.157; 8.AH.4.158; 8.AH.4.196; 8.AH.4.223; 8.AH.4.240; 8.AH.4.244; 8.AH.4.243; 8.AH.4.247; 8.AH.5.157; 8.AH.5.158; 8.AH.5.196; 8.AH.5.223; 8.AH.5.240; 8.AH.5.244; 8.AH.5.243; 8.AH.5.247; 8.AH.7.157; 8.AH.7.158; 8.AH.7.196; 8.AH.7.223; 8.AH.7.240; 8.AH.7.244; 8.AH.7.243; 8.AH.7.247; 8.AH.15.157; 8.AH.15.158; 8.AH.15.196; 8.AH.15.223; 8.AH.15.240; 8.AH.15.244; 8.AH.15.243; 8.AH.15.247; 8.AH.16.157; 8.AH.16.158; 8.AH.16.196; 8.AH.16.223; 8.AH.16.240; 8.AH.16.244; 8.AH.16.243; 8.AH.16.247; 8.AH.18.157; 8.AH.18.158; 8.AH.18.196; 8.AH.18.223; 8.AH.18.240; 8.AH.18.244; 8.AH.18.243; 8.AH.18.247; 8.AH.26.157; 8.AH.26.158; 8.AH.26.196; 8.AH.26.223; 8.AH.26.240; 8.AH.26.244; 8.AH.26.243; 8.AH.26.247; 8.AH.27.157; 8.AH.27.158; 8.AH.27.196; 8.AH.27.223; 8.AH.27.240; 8.AH.27.244; 8.AH.27.243; 8.AH.27.247; 8.AH.29.157; 8.AH.29.158; 8.AH.29.196; 8.AH.29.223; 8.AH.29.240; 8.AH.29.244; 8.AH.29.243; 8.AH.29.247; 8.AH.54.157; 8.AH.54.158; 8.AH.54.196; 8.AH.54.223; 8.AH.54.240; 8.AH.54.244; 8.AH.54.243; 8.AH.54.247; 8.AH.55.157; 8.AH.55.158; 8.AH.55.196; 8.AH.55.223; 8.AH.55.240; 8.AH.55.244; 8.AH.55.243; 8.AH.55.247; 8.AH.56.157; 8.AH.56.158; 8.AH.56.196; 8.AH.56.223; 8.AH.56.240; 8.AH.56.244; 8.AH.56.243; 8.AH.56.247; 8.AH.157.157; 8.AH.157.158; 8.AH.157.196; 8.AH.157.223; 8.AH.157.240; 8.AH.157.244; 8.AH.157.243; 8.AH.157.247; 8.AH.196.157; 8.AH.196.158; 8.AH.196.196; 8.AH.196.223; 8.AH.196.240; 8.AH.196.244; 8.AH.196.243; 8.AH.196.247; 8.AH.223.157; 8.AH.223.158; 8.AH.223.196; 8.AH.223.223; 8.AH.223.240; 8.AH.223.244; 8.AH.223.243; 8.AH.223.247; 8.AH.240.157; 8.AH.240.158; 8.AH.240.196; 8.AH.240.223; 8.AH.240.240; 8.AH.240.244; 8.AH.240.243; 8.AH.240.247; 8.AH.244.157; 8.AH.244.158; 8.AH.244.196; 8.AH.244.223; 8.AH.244.240; 8.AH.244.244; 8.AH.244.243; 8.AH.244.247; 8.AH.247.157; 8.AH.247.158; 8.AH.247.196; 8.AH.247.223; 8.AH.247.240; 8.AH.247.244; 8.AH.247.243; 8.AH.247.247。
（8.AJのプロドラッグ）
8.AJ.4.157; 8.AJ.4.158; 8.AJ.4.196; 8.AJ.4.223; 8.AJ.4.240; 8.AJ.4.244; 8.AJ.4.243; 8.AJ.4.247; 8.AJ.5.157; 8.AJ.5.158; 8.AJ.5.196; 8.AJ.5.223; 8.AJ.5.240; 8.AJ.5.244; 8.AJ.5.243; 8.AJ.5.247; 8.AJ.7.157; 8.AJ.7.158; 8.AJ.7.196; 8.AJ.7.223; 8.AJ.7.240; 8.AJ.7.244; 8.AJ.7.243; 8.AJ.7.247; 8.AJ.15.157; 8.AJ.15.158; 8.AJ.15.196; 8.AJ.15.223; 8.AJ.15.240; 8.AJ.15.244; 8.AJ.15.243; 8.AJ.15.247; 8.AJ.16.157; 8.AJ.16.158; 8.AJ.16.196; 8.AJ.16.223; 8.AJ.16.240; 8.AJ.16.244; 8.AJ.16.243; 8.AJ.16.247; 8.AJ.18.157; 8.AJ.18.158; 8.AJ.18.196; 8.AJ.18.223; 8.AJ.18.240; 8.AJ.18.244; 8.AJ.18.243; 8.AJ.18.247; 8.AJ.26.157; 8.AJ.26.158; 8.AJ.26.196; 8.AJ.26.223; 8.AJ.26.240; 8.AJ.26.244; 8.AJ.26.243; 8.AJ.26.247; 8.AJ.27.157; 8.AJ.27.158; 8.AJ.27.196; 8.AJ.27.223; 8.AJ.27.240; 8.AJ.27.244; 8.AJ.27.243; 8.AJ.27.247; 8.AJ.29.157; 8.AJ.29.158; 8.AJ.29.196; 8.AJ.29.223; 8.AJ.29.240; 8.AJ.29.244; 8.AJ.29.243; 8.AJ.29.247; 8.AJ.54.157; 8.AJ.54.158; 8.AJ.54.196; 8.AJ.54.223; 8.AJ.54.240; 8.AJ.54.244; 8.AJ.54.243; 8.AJ.54.247; 8.AJ.55.157; 8.AJ.55.158; 8.AJ.55.196; 8.AJ.55.223; 8.AJ.55.240; 8.AJ.55.244; 8.AJ.55.243; 8.AJ.55.247; 8.AJ.56.157; 8.AJ.56.158; 8.AJ.56.196; 8.AJ.56.223; 8.AJ.56.240; 8.AJ.56.244; 8.AJ.56.243; 8.AJ.56.247; 8.AJ.157.157; 8.AJ.157.158; 8.AJ.157.196; 8.AJ.157.223; 8.AJ.157.240; 8.AJ.157.244; 8.AJ.157.243; 8.AJ.157.247; 8.AJ.196.157; 8.AJ.196.158; 8.AJ.196.196; 8.AJ.196.223; 8.AJ.196.240; 8.AJ.196.244; 8.AJ.196.243; 8.AJ.196.247; 8.AJ.223.157; 8.AJ.223.158; 8.AJ.223.196; 8.AJ.223.223; 8.AJ.223.240; 8.AJ.223.244; 8.AJ.223.243; 8.AJ.223.247; 8.AJ.240.157; 8.AJ.240.158; 8.AJ.240.196; 8.AJ.240.223; 8.AJ.240.240; 8.AJ.240.244; 8.AJ.240.243; 8.AJ.240.247; 8.AJ.244.157; 8.AJ.244.158; 8.AJ.244.196; 8.AJ.244.223; 8.AJ.244.240; 8.AJ.244.244; 8.AJ.244.243; 8.AJ.244.247; 8.AJ.247.157; 8.AJ.247.158; 8.AJ.247.196; 8.AJ.247.223; 8.AJ.247.240; 8.AJ.247.244; 8.AJ.247.243; 8.AJ.247.247。
（8.ANのプロドラッグ）
8.AN.4.157; 8.AN.4.158; 8.AN.4.196; 8.AN.4.223; 8.AN.4.240; 8.AN.4.244; 8.AN.4.243; 8.AN.4.247; 8.AN.5.157; 8.AN.5.158; 8.AN.5.196; 8.AN.5.223; 8.AN.5.240; 8.AN.5.244; 8.AN.5.243; 8.AN.5.247; 8.AN.7.157; 8.AN.7.158; 8.AN.7.196; 8.AN.7.223; 8.AN.7.240; 8.AN.7.244; 8.AN.7.243; 8.AN.7.247; 8.AN.15.157; 8.AN.15.158; 8.AN.15.196; 8.AN.15.223; 8.AN.15.240; 8.AN.15.244; 8.AN.15.243; 8.AN.15.247; 8.AN.16.157; 8.AN.16.158; 8.AN.16.196; 8.AN.16.223; 8.AN.16.240; 8.AN.16.244; 8.AN.16.243; 8.AN.16.247; 8.AN.18.157; 8.AN.18.158; 8.AN.18.196; 8.AN.18.223; 8.AN.18.240; 8.AN.18.244; 8.AN.18.243; 8.AN.18.247; 8.AN.26.157; 8.AN.26.158; 8.AN.26.196; 8.AN.26.223; 8.AN.26.240; 8.AN.26.244; 8.AN.26.243; 8.AN.26.247; 8.AN.27.157; 8.AN.27.158; 8.AN.27.196; 8.AN.27.223; 8.AN.27.240; 8.AN.27.244; 8.AN.27.243; 8.AN.27.247; 8.AN.29.157; 8.AN.29.158; 8.AN.29.196; 8.AN.29.223; 8.AN.29.240; 8.AN.29.244; 8.AN.29.243; 8.AN.29.247; 8.AN.54.157; 8.AN.54.158; 8.AN.54.196; 8.AN.54.223; 8.AN.54.240; 8.AN.54.244; 8.AN.54.243; 8.AN.54.247; 8.AN.55.157; 8.AN.55.158; 8.AN.55.196; 8.AN.55.223; 8.AN.55.240; 8.AN.55.244; 8.AN.55.243; 8.AN.55.247; 8.AN.56.157; 8.AN.56.158; 8.AN.56.196; 8.AN.56.223; 8.AN.56.240; 8.AN.56.244; 8.AN.56.243; 8.AN.56.247; 8.AN.157.157; 8.AN.157.158; 8.AN.157.196; 8.AN.157.223; 8.AN.157.240; 8.AN.157.244; 8.AN.157.243; 8.AN.157.247; 8.AN.196.157; 8.AN.196.158; 8.AN.196.196; 8.AN.196.223; 8.AN.196.240; 8.AN.196.244; 8.AN.196.243; 8.AN.196.247; 8.AN.223.157; 8.AN.223.158; 8.AN.223.196; 8.AN.223.223; 8.AN.223.240; 8.AN.223.244; 8.AN.223.243; 8.AN.223.247; 8.AN.240.157; 8.AN.240.158; 8.AN.240.196; 8.AN.240.223; 8.AN.240.240; 8.AN.240.244; 8.AN.240.243; 8.AN.240.247; 8.AN.244.157; 8.AN.244.158; 8.AN.244.196; 8.AN.244.223; 8.AN.244.240; 8.AN.244.244; 8.AN.244.243; 8.AN.244.247; 8.AN.247.157; 8.AN.247.158; 8.AN.247.196; 8.AN.247.223; 8.AN.247.240; 8.AN.247.244; 8.AN.247.243; 8.AN.247.247。
（8.APのプロドラッグ）
8.AP.4.157; 8.AP.4.158; 8.AP.4.196; 8.AP.4.223; 8.AP.4.240; 8.AP.4.244; 8.AP.4.243; 8.AP.4.247; 8.AP.5.157; 8.AP.5.158; 8.AP.5.196; 8.AP.5.223; 8.AP.5.240; 8.AP.5.244; 8.AP.5.243; 8.AP.5.247; 8.AP.7.157; 8.AP.7.158; 8.AP.7.196; 8.AP.7.223; 8.AP.7.240; 8.AP.7.244; 8.AP.7.243; 8.AP.7.247; 8.AP.15.157; 8.AP.15.158; 8.AP.15.196; 8.AP.15.223; 8.AP.15.240; 8.AP.15.244; 8.AP.15.243; 8.AP.15.247; 8.AP.16.157; 8.AP.16.158; 8.AP.16.196; 8.AP.16.223; 8.AP.16.240; 8.AP.16.244; 8.AP.16.243; 8.AP.16.247; 8.AP.18.157; 8.AP.18.158; 8.AP.18.196; 8.AP.18.223; 8.AP.18.240; 8.AP.18.244; 8.AP.18.243; 8.AP.18.247; 8.AP.26.157; 8.AP.26.158; 8.AP.26.196; 8.AP.26.223; 8.AP.26.240; 8.AP.26.244; 8.AP.26.243; 8.AP.26.247; 8.AP.27.157; 8.AP.27.158; 8.AP.27.196; 8.AP.27.223; 8.AP.27.240; 8.AP.27.244; 8.AP.27.243; 8.AP.27.247; 8.AP.29.157; 8.AP.29.158; 8.AP.29.196; 8.AP.29.223; 8.AP.29.240; 8.AP.29.244; 8.AP.29.243; 8.AP.29.247; 8.AP.54.157; 8.AP.54.158; 8.AP.54.196; 8.AP.54.223; 8.AP.54.240; 8.AP.54.244; 8.AP.54.243; 8.AP.54.247; 8.AP.55.157; 8.AP.55.158; 8.AP.55.196; 8.AP.55.223; 8.AP.55.240; 8.AP.55.244; 8.AP.55.243; 8.AP.55.247; 8.AP.56.157; 8.AP.56.158; 8.AP.56.196; 8.AP.56.223; 8.AP.56.240; 8.AP.56.244; 8.AP.56.243; 8.AP.56.247; 8.AP.157.157; 8.AP.157.158; 8.AP.157.196; 8.AP.157.223; 8.AP.157.240; 8.AP.157.244; 8.AP.157.243; 8.AP.157.247; 8.AP.196.157; 8.AP.196.158; 8.AP.196.196; 8.AP.196.223; 8.AP.196.240; 8.AP.196.244; 8.AP.196.243; 8.AP.196.247; 8.AP.223.157; 8.AP.223.158; 8.AP.223.196; 8.AP.223.223; 8.AP.223.240; 8.AP.223.244; 8.AP.223.243; 8.AP.223.247; 8.AP.240.157; 8.AP.240.158; 8.AP.240.196; 8.AP.240.223; 8.AP.240.240; 8.AP.240.244; 8.AP.240.243; 8.AP.240.247; 8.AP.244.157; 8.AP.244.158; 8.AP.244.196; 8.AP.244.223; 8.AP.244.240; 8.AP.244.244; 8.AP.244.243; 8.AP.244.247; 8.AP.247.157; 8.AP.247.158; 8.AP.247.196; 8.AP.247.223; 8.AP.247.240; 8.AP.247.244; 8.AP.247.243; 8.AP.247.247。
（8.AZのプロドラッグ）
8.AZ.4.157; 8.AZ.4.158; 8.AZ.4.196; 8.AZ.4.223; 8.AZ.4.240; 8.AZ.4.244; 8.AZ.4.243; 8.AZ.4.247; 8.AZ.5.157; 8.AZ.5.158; 8.AZ.5.196; 8.AZ.5.223; 8.AZ.5.240; 8.AZ.5.244; 8.AZ.5.243; 8.AZ.5.247; 8.AZ.7.157; 8.AZ.7.158; 8.AZ.7.196; 8.AZ.7.223; 8.AZ.7.240; 8.AZ.7.244; 8.AZ.7.243; 8.AZ.7.247; 8.AZ.15.157; 8.AZ.15.158; 8.AZ.15.196; 8.AZ.15.223; 8.AZ.15.240; 8.AZ.15.244; 8.AZ.15.243; 8.AZ.15.247; 8.AZ.16.157; 8.AZ.16.158; 8.AZ.16.196; 8.AZ.16.223; 8.AZ.16.240; 8.AZ.16.244; 8.AZ.16.243; 8.AZ.16.247; 8.AZ.18.157; 8.AZ.18.158; 8.AZ.18.196; 8.AZ.18.223; 8.AZ.18.240; 8.AZ.18.244; 8.AZ.18.243; 8.AZ.18.247; 8.AZ.26.157; 8.AZ.26.158; 8.AZ.26.196; 8.AZ.26.223; 8.AZ.26.240; 8.AZ.26.244; 8.AZ.26.243; 8.AZ.26.247; 8.AZ.27.157; 8.AZ.27.158; 8.AZ.27.196; 8.AZ.27.223; 8.AZ.27.240; 8.AZ.27.244; 8.AZ.27.243; 8.AZ.27.247; 8.AZ.29.157; 8.AZ.29.158; 8.AZ.29.196; 8.AZ.29.223; 8.AZ.29.240; 8.AZ.29.244; 8.AZ.29.243; 8.AZ.29.247; 8.AZ.54.157; 8.AZ.54.158; 8.AZ.54.196; 8.AZ.54.223; 8.AZ.54.240; 8.AZ.54.244; 8.AZ.54.243; 8.AZ.54.247; 8.AZ.55.157; 8.AZ.55.158; 8.AZ.55.196; 8.AZ.55.223; 8.AZ.55.240; 8.AZ.55.244; 8.AZ.55.243; 8.AZ.55.247; 8.AZ.56.157; 8.AZ.56.158; 8.AZ.56.196; 8.AZ.56.223; 8.AZ.56.240; 8.AZ.56.244; 8.AZ.56.243; 8.AZ.56.247; 8.AZ.157.157; 8.AZ.157.158; 8.AZ.157.196; 8.AZ.157.223; 8.AZ.157.240; 8.AZ.157.244; 8.AZ.157.243; 8.AZ.157.247; 8.AZ.196.157; 8.AZ.196.158; 8.AZ.196.196; 8.AZ.196.223; 8.AZ.196.240; 8.AZ.196.244; 8.AZ.196.243; 8.AZ.196.247; 8.AZ.223.157; 8.AZ.223.158; 8.AZ.223.196; 8.AZ.223.223; 8.AZ.223.240; 8.AZ.223.244; 8.AZ.223.243; 8.AZ.223.247; 8.AZ.240.157; 8.AZ.240.158; 8.AZ.240.196; 8.AZ.240.223; 8.AZ.240.240; 8.AZ.240.244; 8.AZ.240.243; 8.AZ.240.247; 8.AZ.244.157; 8.AZ.244.158; 8.AZ.244.196; 8.AZ.244.223; 8.AZ.244.240; 8.AZ.244.244; 8.AZ.244.243; 8.AZ.244.247; 8.AZ.247.157; 8.AZ.247.158; 8.AZ.247.196; 8.AZ.247.223; 8.AZ.247.240; 8.AZ.247.244; 8.AZ.247.243; 8.AZ.247.247。
（8.BFのプロドラッグ）
8.BF.4.157; 8.BF.4.158; 8.BF.4.196; 8.BF.4.223; 8.BF.4.240; 8.BF.4.244; 8.BF.4.243; 8.BF.4.247; 8.BF.5.157; 8.BF.5.158; 8.BF.5.196; 8.BF.5.223; 8.BF.5.240; 8.BF.5.244; 8.BF.5.243; 8.BF.5.247; 8.BF.7.157; 8.BF.7.158; 8.BF.7.196; 8.BF.7.223; 8.BF.7.240; 8.BF.7.244; 8.BF.7.243; 8.BF.7.247; 8.BF.15.157; 8.BF.15.158; 8.BF.15.196; 8.BF.15.223; 8.BF.15.240; 8.BF.15.244; 8.BF.15.243; 8.BF.15.247; 8.BF.16.157; 8.BF.16.158; 8.BF.16.196; 8.BF.16.223; 8.BF.16.240; 8.BF.16.244; 8.BF.16.243; 8.BF.16.247; 8.BF.18.157; 8.BF.18.158; 8.BF.18.196; 8.BF.18.223; 8.BF.18.240; 8.BF.18.244; 8.BF.18.243; 8.BF.18.247; 8.BF.26.157; 8.BF.26.158; 8.BF.26.196; 8.BF.26.223; 8.BF.26.240; 8.BF.26.244; 8.BF.26.243; 8.BF.26.247; 8.BF.27.157; 8.BF.27.158; 8.BF.27.196; 8.BF.27.223; 8.BF.27.240; 8.BF.27.244; 8.BF.27.243; 8.BF.27.247; 8.BF.29.157; 8.BF.29.158; 8.BF.29.196; 8.BF.29.223; 8.BF.29.240; 8.BF.29.244; 8.BF.29.243; 8.BF.29.247; 8.BF.54.157; 8.BF.54.158; 8.BF.54.196; 8.BF.54.223; 8.BF.54.240; 8.BF.54.244; 8.BF.54.243; 8.BF.54.247; 8.BF.55.157; 8.BF.55.158; 8.BF.55.196; 8.BF.55.223; 8.BF.55.240; 8.BF.55.244; 8.BF.55.243; 8.BF.55.247; 8.BF.56.157; 8.BF.56.158; 8.BF.56.196; 8.BF.56.223; 8.BF.56.240; 8.BF.56.244; 8.BF.56.243; 8.BF.56.247; 8.BF.157.157; 8.BF.157.158; 8.BF.157.196; 8.BF.157.223; 8.BF.157.240; 8.BF.157.244; 8.BF.157.243; 8.BF.157.247; 8.BF.196.157; 8.BF.196.158; 8.BF.196.196; 8.BF.196.223; 8.BF.196.240; 8.BF.196.244; 8.BF.196.243; 8.BF.196.247; 8.BF.223.157; 8.BF.223.158; 8.BF.223.196; 8.BF.223.223; 8.BF.223.240; 8.BF.223.244; 8.BF.223.243; 8.BF.223.247; 8.BF.240.157; 8.BF.240.158; 8.BF.240.196; 8.BF.240.223; 8.BF.240.240; 8.BF.240.244; 8.BF.240.243; 8.BF.240.247; 8.BF.244.157; 8.BF.244.158; 8.BF.244.196; 8.BF.244.223; 8.BF.244.240; 8.BF.244.244; 8.BF.244.243; 8.BF.244.247; 8.BF.247.157; 8.BF.247.158; 8.BF.247.196; 8.BF.247.223; 8.BF.247.240; 8.BF.247.244; 8.BF.247.243; 8.BF.247.247。
（8.CIのプロドラッグ）
8.CI.4.157; 8.CI.4.158; 8.CI.4.196; 8.CI.4.223; 8.CI.4.240; 8.CI.4.244; 8.CI.4.243; 8.CI.4.247; 8.CI.5.157; 8.CI.5.158; 8.CI.5.196; 8.CI.5.223; 8.CI.5.240; 8.CI.5.244; 8.CI.5.243; 8.CI.5.247; 8.CI.7.157; 8.CI.7.158; 8.CI.7.196; 8.CI.7.223; 8.CI.7.240; 8.CI.7.244; 8.CI.7.243; 8.CI.7.247; 8.CI.15.157; 8.CI.15.158; 8.CI.15.196; 8.CI.15.223; 8.CI.15.240; 8.CI.15.244; 8.CI.15.243; 8.CI.15.247; 8.CI.16.157; 8.CI.16.158; 8.CI.16.196; 8.CI.16.223; 8.CI.16.240; 8.CI.16.244; 8.CI.16.243; 8.CI.16.247; 8.CI.18.157; 8.CI.18.158; 8.CI.18.196; 8.CI.18.223; 8.CI.18.240; 8.CI.18.244; 8.CI.18.243; 8.CI.18.247; 8.CI.26.157; 8.CI.26.158; 8.CI.26.196; 8.CI.26.223; 8.CI.26.240; 8.CI.26.244; 8.CI.26.243; 8.CI.26.247; 8.CI.27.157; 8.CI.27.158; 8.CI.27.196; 8.CI.27.223; 8.CI.27.240; 8.CI.27.244; 8.CI.27.243; 8.CI.27.247; 8.CI.29.157; 8.CI.29.158; 8.CI.29.196; 8.CI.29.223; 8.CI.29.240; 8.CI.29.244; 8.CI.29.243; 8.CI.29.247; 8.CI.54.157; 8.CI.54.158; 8.CI.54.196; 8.CI.54.223; 8.CI.54.240; 8.CI.54.244; 8.CI.54.243; 8.CI.54.247; 8.CI.55.157; 8.CI.55.158; 8.CI.55.196; 8.CI.55.223; 8.CI.55.240; 8.CI.55.244; 8.CI.55.243; 8.CI.55.247; 8.CI.56.157; 8.CI.56.158; 8.CI.56.196; 8.CI.56.223; 8.CI.56.240; 8.CI.56.244; 8.CI.56.243; 8.CI.56.247; 8.CI.157.157; 8.CI.157.158; 8.CI.157.196; 8.CI.157.223; 8.CI.157.240; 8.CI.157.244; 8.CI.157.243; 8.CI.157.247; 8.CI.196.157; 8.CI.196.158; 8.CI.196.196; 8.CI.196.223; 8.CI.196.240; 8.CI.196.244; 8.CI.196.243; 8.CI.196.247; 8.CI.223.157; 8.CI.223.158; 8.CI.223.196; 8.CI.223.223; 8.CI.223.240; 8.CI.223.244; 8.CI.223.243; 8.CI.223.247; 8.CI.240.157; 8.CI.240.158; 8.CI.240.196; 8.CI.240.223; 8.CI.240.240; 8.CI.240.244; 8.CI.240.243; 8.CI.240.247; 8.CI.244.157; 8.CI.244.158; 8.CI.244.196; 8.CI.244.223; 8.CI.244.240; 8.CI.244.244; 8.CI.244.243; 8.CI.244.247; 8.CI.247.157; 8.CI.247.158; 8.CI.247.196; 8.CI.247.223; 8.CI.247.240; 8.CI.247.244; 8.CI.247.243; 8.CI.247.247。
（8.COのプロドラッグ）
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（9.AHのプロドラッグ）
9.AH.4.157; 9.AH.4.158; 9.AH.4.196; 9.AH.4.223; 9.AH.4.240; 9.AH.4.244; 9.AH.4.243; 9.AH.4.247; 9.AH.5.157; 9.AH.5.158; 9.AH.5.196; 9.AH.5.223; 9.AH.5.240; 9.AH.5.244; 9.AH.5.243; 9.AH.5.247; 9.AH.7.157; 9.AH.7.158; 9.AH.7.196; 9.AH.7.223; 9.AH.7.240; 9.AH.7.244; 9.AH.7.243; 9.AH.7.247; 9.AH.15.157; 9.AH.15.158; 9.AH.15.196; 9.AH.15.223; 9.AH.15.240; 9.AH.15.244; 9.AH.15.243; 9.AH.15.247; 9.AH.16.157; 9.AH.16.158; 9.AH.16.196; 9.AH.16.223; 9.AH.16.240; 9.AH.16.244; 9.AH.16.243; 9.AH.16.247; 9.AH.18.157; 9.AH.18.158; 9.AH.18.196; 9.AH.18.223; 9.AH.18.240; 9.AH.18.244; 9.AH.18.243; 9.AH.18.247; 9.AH.26.157; 9.AH.26.158; 9.AH.26.196; 9.AH.26.223; 9.AH.26.240; 9.AH.26.244; 9.AH.26.243; 9.AH.26.247; 9.AH.27.157; 9.AH.27.158; 9.AH.27.196; 9.AH.27.223; 9.AH.27.240; 9.AH.27.244; 9.AH.27.243; 9.AH.27.247; 9.AH.29.157; 9.AH.29.158; 9.AH.29.196; 9.AH.29.223; 9.AH.29.240; 9.AH.29.244; 9.AH.29.243; 9.AH.29.247; 9.AH.54.157; 9.AH.54.158; 9.AH.54.196; 9.AH.54.223; 9.AH.54.240; 9.AH.54.244; 9.AH.54.243; 9.AH.54.247; 9.AH.55.157; 9.AH.55.158; 9.AH.55.196; 9.AH.55.223; 9.AH.55.240; 9.AH.55.244; 9.AH.55.243; 9.AH.55.247; 9.AH.56.157; 9.AH.56.158; 9.AH.56.196; 9.AH.56.223; 9.AH.56.240; 9.AH.56.244; 9.AH.56.243; 9.AH.56.247; 9.AH.157.157; 9.AH.157.158; 9.AH.157.196; 9.AH.157.223; 9.AH.157.240; 9.AH.157.244; 9.AH.157.243; 9.AH.157.247; 9.AH.196.157; 9.AH.196.158; 9.AH.196.196; 9.AH.196.223; 9.AH.196.240; 9.AH.196.244; 9.AH.196.243; 9.AH.196.247; 9.AH.223.157; 9.AH.223.158; 9.AH.223.196; 9.AH.223.223; 9.AH.223.240; 9.AH.223.244; 9.AH.223.243; 9.AH.223.247; 9.AH.240.157; 9.AH.240.158; 9.AH.240.196; 9.AH.240.223; 9.AH.240.240; 9.AH.240.244; 9.AH.240.243; 9.AH.240.247; 9.AH.244.157; 9.AH.244.158; 9.AH.244.196; 9.AH.244.223; 9.AH.244.240; 9.AH.244.244; 9.AH.244.243; 9.AH.244.247; 9.AH.247.157; 9.AH.247.158; 9.AH.247.196; 9.AH.247.223; 9.AH.247.240; 9.AH.247.244; 9.AH.247.243; 9.AH.247.247。
（9.AJのプロドラッグ）
9.AJ.4.157; 9.AJ.4.158; 9.AJ.4.196; 9.AJ.4.223; 9.AJ.4.240; 9.AJ.4.244; 9.AJ.4.243; 9.AJ.4.247; 9.AJ.5.157; 9.AJ.5.158; 9.AJ.5.196; 9.AJ.5.223; 9.AJ.5.240; 9.AJ.5.244; 9.AJ.5.243; 9.AJ.5.247; 9.AJ.7.157; 9.AJ.7.158; 9.AJ.7.196; 9.AJ.7.223; 9.AJ.7.240; 9.AJ.7.244; 9.AJ.7.243; 9.AJ.7.247; 9.AJ.15.157; 9.AJ.15.158; 9.AJ.15.196; 9.AJ.15.223; 9.AJ.15.240; 9.AJ.15.244; 9.AJ.15.243; 9.AJ.15.247; 9.AJ.16.157; 9.AJ.16.158; 9.AJ.16.196; 9.AJ.16.223; 9.AJ.16.240; 9.AJ.16.244; 9.AJ.16.243; 9.AJ.16.247; 9.AJ.18.157; 9.AJ.18.158; 9.AJ.18.196; 9.AJ.18.223; 9.AJ.18.240; 9.AJ.18.244; 9.AJ.18.243; 9.AJ.18.247; 9.AJ.26.157; 9.AJ.26.158; 9.AJ.26.196; 9.AJ.26.223; 9.AJ.26.240; 9.AJ.26.244; 9.AJ.26.243; 9.AJ.26.247; 9.AJ.27.157; 9.AJ.27.158; 9.AJ.27.196; 9.AJ.27.223; 9.AJ.27.240; 9.AJ.27.244; 9.AJ.27.243; 9.AJ.27.247; 9.AJ.29.157; 9.AJ.29.158; 9.AJ.29.196; 9.AJ.29.223; 9.AJ.29.240; 9.AJ.29.244; 9.AJ.29.243; 9.AJ.29.247; 9.AJ.54.157; 9.AJ.54.158; 9.AJ.54.196; 9.AJ.54.223; 9.AJ.54.240; 9.AJ.54.244; 9.AJ.54.243; 9.AJ.54.247; 9.AJ.55.157; 9.AJ.55.158; 9.AJ.55.196; 9.AJ.55.223; 9.AJ.55.240; 9.AJ.55.244; 9.AJ.55.243; 9.AJ.55.247; 9.AJ.56.157; 9.AJ.56.158; 9.AJ.56.196; 9.AJ.56.223; 9.AJ.56.240; 9.AJ.56.244; 9.AJ.56.243; 9.AJ.56.247; 9.AJ.157.157; 9.AJ.157.158; 9.AJ.157.196; 9.AJ.157.223; 9.AJ.157.240; 9.AJ.157.244; 9.AJ.157.243; 9.AJ.157.247; 9.AJ.196.157; 9.AJ.196.158; 9.AJ.196.196; 9.AJ.196.223; 9.AJ.196.240; 9.AJ.196.244; 9.AJ.196.243; 9.AJ.196.247; 9.AJ.223.157; 9.AJ.223.158; 9.AJ.223.196; 9.AJ.223.223; 9.AJ.223.240; 9.AJ.223.244; 9.AJ.223.243; 9.AJ.223.247; 9.AJ.240.157; 9.AJ.240.158; 9.AJ.240.196; 9.AJ.240.223; 9.AJ.240.240; 9.AJ.240.244; 9.AJ.240.243; 9.AJ.240.247; 9.AJ.244.157; 9.AJ.244.158; 9.AJ.244.196; 9.AJ.244.223; 9.AJ.244.240; 9.AJ.244.244; 9.AJ.244.243; 9.AJ.244.247; 9.AJ.247.157; 9.AJ.247.158; 9.AJ.247.196; 9.AJ.247.223; 9.AJ.247.240; 9.AJ.247.244; 9.AJ.247.243; 9.AJ.247.247。
（9.ANのプロドラッグ）
9.AN.4.157; 9.AN.4.158; 9.AN.4.196; 9.AN.4.223; 9.AN.4.240; 9.AN.4.244; 9.AN.4.243; 9.AN.4.247; 9.AN.5.157; 9.AN.5.158; 9.AN.5.196; 9.AN.5.223; 9.AN.5.240; 9.AN.5.244; 9.AN.5.243; 9.AN.5.247; 9.AN.7.157; 9.AN.7.158; 9.AN.7.196; 9.AN.7.223; 9.AN.7.240; 9.AN.7.244; 9.AN.7.243; 9.AN.7.247; 9.AN.15.157; 9.AN.15.158; 9.AN.15.196; 9.AN.15.223; 9.AN.15.240; 9.AN.15.244; 9.AN.15.243; 9.AN.15.247; 9.AN.16.157; 9.AN.16.158; 9.AN.16.196; 9.AN.16.223; 9.AN.16.240; 9.AN.16.244; 9.AN.16.243; 9.AN.16.247; 9.AN.18.157; 9.AN.18.158; 9.AN.18.196; 9.AN.18.223; 9.AN.18.240; 9.AN.18.244; 9.AN.18.243; 9.AN.18.247; 9.AN.26.157; 9.AN.26.158; 9.AN.26.196; 9.AN.26.223; 9.AN.26.240; 9.AN.26.244; 9.AN.26.243; 9.AN.26.247; 9.AN.27.157; 9.AN.27.158; 9.AN.27.196; 9.AN.27.223; 9.AN.27.240; 9.AN.27.244; 9.AN.27.243; 9.AN.27.247; 9.AN.29.157; 9.AN.29.158; 9.AN.29.196; 9.AN.29.223; 9.AN.29.240; 9.AN.29.244; 9.AN.29.243; 9.AN.29.247; 9.AN.54.157; 9.AN.54.158; 9.AN.54.196; 9.AN.54.223; 9.AN.54.240; 9.AN.54.244; 9.AN.54.243; 9.AN.54.247; 9.AN.55.157; 9.AN.55.158; 9.AN.55.196; 9.AN.55.223; 9.AN.55.240; 9.AN.55.244; 9.AN.55.243; 9.AN.55.247; 9.AN.56.157; 9.AN.56.158; 9.AN.56.196; 9.AN.56.223; 9.AN.56.240; 9.AN.56.244; 9.AN.56.243; 9.AN.56.247; 9.AN.157.157; 9.AN.157.158; 9.AN.157.196; 9.AN.157.223; 9.AN.157.240; 9.AN.157.244; 9.AN.157.243; 9.AN.157.247; 9.AN.196.157; 9.AN.196.158; 9.AN.196.196; 9.AN.196.223; 9.AN.196.240; 9.AN.196.244; 9.AN.196.243; 9.AN.196.247; 9.AN.223.157; 9.AN.223.158; 9.AN.223.196; 9.AN.223.223; 9.AN.223.240; 9.AN.223.244; 9.AN.223.243; 9.AN.223.247; 9.AN.240.157; 9.AN.240.158; 9.AN.240.196; 9.AN.240.223; 9.AN.240.240; 9.AN.240.244; 9.AN.240.243; 9.AN.240.247; 9.AN.244.157; 9.AN.244.158; 9.AN.244.196; 9.AN.244.223; 9.AN.244.240; 9.AN.244.244; 9.AN.244.243; 9.AN.244.247; 9.AN.247.157; 9.AN.247.158; 9.AN.247.196; 9.AN.247.223; 9.AN.247.240; 9.AN.247.244; 9.AN.247.243; 9.AN.247.247。
（9.APのプロドラッグ）
9.AP.4.157; 9.AP.4.158; 9.AP.4.196; 9.AP.4.223; 9.AP.4.240; 9.AP.4.244; 9.AP.4.243; 9.AP.4.247; 9.AP.5.157; 9.AP.5.158; 9.AP.5.196; 9.AP.5.223; 9.AP.5.240; 9.AP.5.244; 9.AP.5.243; 9.AP.5.247; 9.AP.7.157; 9.AP.7.158; 9.AP.7.196; 9.AP.7.223; 9.AP.7.240; 9.AP.7.244; 9.AP.7.243; 9.AP.7.247; 9.AP.15.157; 9.AP.15.158; 9.AP.15.196; 9.AP.15.223; 9.AP.15.240; 9.AP.15.244; 9.AP.15.243; 9.AP.15.247; 9.AP.16.157; 9.AP.16.158; 9.AP.16.196; 9.AP.16.223; 9.AP.16.240; 9.AP.16.244; 9.AP.16.243; 9.AP.16.247; 9.AP.18.157; 9.AP.18.158; 9.AP.18.196; 9.AP.18.223; 9.AP.18.240; 9.AP.18.244; 9.AP.18.243; 9.AP.18.247; 9.AP.26.157; 9.AP.26.158; 9.AP.26.196; 9.AP.26.223; 9.AP.26.240; 9.AP.26.244; 9.AP.26.243; 9.AP.26.247; 9.AP.27.157; 9.AP.27.158; 9.AP.27.196; 9.AP.27.223; 9.AP.27.240; 9.AP.27.244; 9.AP.27.243; 9.AP.27.247; 9.AP.29.157; 9.AP.29.158; 9.AP.29.196; 9.AP.29.223; 9.AP.29.240; 9.AP.29.244; 9.AP.29.243; 9.AP.29.247; 9.AP.54.157; 9.AP.54.158; 9.AP.54.196; 9.AP.54.223; 9.AP.54.240; 9.AP.54.244; 9.AP.54.243; 9.AP.54.247; 9.AP.55.157; 9.AP.55.158; 9.AP.55.196; 9.AP.55.223; 9.AP.55.240; 9.AP.55.244; 9.AP.55.243; 9.AP.55.247; 9.AP.56.157; 9.AP.56.158; 9.AP.56.196; 9.AP.56.223; 9.AP.56.240; 9.AP.56.244; 9.AP.56.243; 9.AP.56.247; 9.AP.157.157; 9.AP.157.158; 9.AP.157.196; 9.AP.157.223; 9.AP.157.240; 9.AP.157.244; 9.AP.157.243; 9.AP.157.247; 9.AP.196.157; 9.AP.196.158; 9.AP.196.196; 9.AP.196.223; 9.AP.196.240; 9.AP.196.244; 9.AP.196.243; 9.AP.196.247; 9.AP.223.157; 9.AP.223.158; 9.AP.223.196; 9.AP.223.223; 9.AP.223.240; 9.AP.223.244; 9.AP.223.243; 9.AP.223.247; 9.AP.240.157; 9.AP.240.158; 9.AP.240.196; 9.AP.240.223; 9.AP.240.240; 9.AP.240.244; 9.AP.240.243; 9.AP.240.247; 9.AP.244.157; 9.AP.244.158; 9.AP.244.196; 9.AP.244.223; 9.AP.244.240; 9.AP.244.244; 9.AP.244.243; 9.AP.244.247; 9.AP.247.157; 9.AP.247.158; 9.AP.247.196; 9.AP.247.223; 9.AP.247.240; 9.AP.247.244; 9.AP.247.243; 9.AP.247.247。
（9.AZのプロドラッグ）
9.AZ.4.157; 9.AZ.4.158; 9.AZ.4.196; 9.AZ.4.223; 9.AZ.4.240; 9.AZ.4.244; 9.AZ.4.243; 9.AZ.4.247; 9.AZ.5.157; 9.AZ.5.158; 9.AZ.5.196; 9.AZ.5.223; 9.AZ.5.240; 9.AZ.5.244; 9.AZ.5.243; 9.AZ.5.247; 9.AZ.7.157; 9.AZ.7.158; 9.AZ.7.196; 9.AZ.7.223; 9.AZ.7.240; 9.AZ.7.244; 9.AZ.7.243; 9.AZ.7.247; 9.AZ.15.157; 9.AZ.15.158; 9.AZ.15.196; 9.AZ.15.223; 9.AZ.15.240; 9.AZ.15.244; 9.AZ.15.243; 9.AZ.15.247; 9.AZ.16.157; 9.AZ.16.158; 9.AZ.16.196; 9.AZ.16.223; 9.AZ.16.240; 9.AZ.16.244; 9.AZ.16.243; 9.AZ.16.247; 9.AZ.18.157; 9.AZ.18.158; 9.AZ.18.196; 9.AZ.18.223; 9.AZ.18.240; 9.AZ.18.244; 9.AZ.18.243; 9.AZ.18.247; 9.AZ.26.157; 9.AZ.26.158; 9.AZ.26.196; 9.AZ.26.223; 9.AZ.26.240; 9.AZ.26.244; 9.AZ.26.243; 9.AZ.26.247; 9.AZ.27.157; 9.AZ.27.158; 9.AZ.27.196; 9.AZ.27.223; 9.AZ.27.240; 9.AZ.27.244; 9.AZ.27.243; 9.AZ.27.247; 9.AZ.29.157; 9.AZ.29.158; 9.AZ.29.196; 9.AZ.29.223; 9.AZ.29.240; 9.AZ.29.244; 9.AZ.29.243; 9.AZ.29.247; 9.AZ.54.157; 9.AZ.54.158; 9.AZ.54.196; 9.AZ.54.223; 9.AZ.54.240; 9.AZ.54.244; 9.AZ.54.243; 9.AZ.54.247; 9.AZ.55.157; 9.AZ.55.158; 9.AZ.55.196; 9.AZ.55.223; 9.AZ.55.240; 9.AZ.55.244; 9.AZ.55.243; 9.AZ.55.247; 9.AZ.56.157; 9.AZ.56.158; 9.AZ.56.196; 9.AZ.56.223; 9.AZ.56.240; 9.AZ.56.244; 9.AZ.56.243; 9.AZ.56.247; 9.AZ.157.157; 9.AZ.157.158; 9.AZ.157.196; 9.AZ.157.223; 9.AZ.157.240; 9.AZ.157.244; 9.AZ.157.243; 9.AZ.157.247; 9.AZ.196.157; 9.AZ.196.158; 9.AZ.196.196; 9.AZ.196.223; 9.AZ.196.240; 9.AZ.196.244; 9.AZ.196.243; 9.AZ.196.247; 9.AZ.223.157; 9.AZ.223.158; 9.AZ.223.196; 9.AZ.223.223; 9.AZ.223.240; 9.AZ.223.244; 9.AZ.223.243; 9.AZ.223.247; 9.AZ.240.157; 9.AZ.240.158; 9.AZ.240.196; 9.AZ.240.223; 9.AZ.240.240; 9.AZ.240.244; 9.AZ.240.243; 9.AZ.240.247; 9.AZ.244.157; 9.AZ.244.158; 9.AZ.244.196; 9.AZ.244.223; 9.AZ.244.240; 9.AZ.244.244; 9.AZ.244.243; 9.AZ.244.247; 9.AZ.247.157; 9.AZ.247.158; 9.AZ.247.196; 9.AZ.247.223; 9.AZ.247.240; 9.AZ.247.244; 9.AZ.247.243; 9.AZ.247.247。
（9.BFのプロドラッグ）
9.BF.4.157; 9.BF.4.158; 9.BF.4.196; 9.BF.4.223; 9.BF.4.240; 9.BF.4.244; 9.BF.4.243; 9.BF.4.247; 9.BF.5.157; 9.BF.5.158; 9.BF.5.196; 9.BF.5.223; 9.BF.5.240; 9.BF.5.244; 9.BF.5.243; 9.BF.5.247; 9.BF.7.157; 9.BF.7.158; 9.BF.7.196; 9.BF.7.223; 9.BF.7.240; 9.BF.7.244; 9.BF.7.243; 9.BF.7.247; 9.BF.15.157; 9.BF.15.158; 9.BF.15.196; 9.BF.15.223; 9.BF.15.240; 9.BF.15.244; 9.BF.15.243; 9.BF.15.247; 9.BF.16.157; 9.BF.16.158; 9.BF.16.196; 9.BF.16.223; 9.BF.16.240; 9.BF.16.244; 9.BF.16.243; 9.BF.16.247; 9.BF.18.157; 9.BF.18.158; 9.BF.18.196; 9.BF.18.223; 9.BF.18.240; 9.BF.18.244; 9.BF.18.243; 9.BF.18.247; 9.BF.26.157; 9.BF.26.158; 9.BF.26.196; 9.BF.26.223; 9.BF.26.240; 9.BF.26.244; 9.BF.26.243; 9.BF.26.247; 9.BF.27.157; 9.BF.27.158; 9.BF.27.196; 9.BF.27.223; 9.BF.27.240; 9.BF.27.244; 9.BF.27.243; 9.BF.27.247; 9.BF.29.157; 9.BF.29.158; 9.BF.29.196; 9.BF.29.223; 9.BF.29.240; 9.BF.29.244; 9.BF.29.243; 9.BF.29.247; 9.BF.54.157; 9.BF.54.158; 9.BF.54.196; 9.BF.54.223; 9.BF.54.240; 9.BF.54.244; 9.BF.54.243; 9.BF.54.247; 9.BF.55.157; 9.BF.55.158; 9.BF.55.196; 9.BF.55.223; 9.BF.55.240; 9.BF.55.244; 9.BF.55.243; 9.BF.55.247; 9.BF.56.157; 9.BF.56.158; 9.BF.56.196; 9.BF.56.223; 9.BF.56.240; 9.BF.56.244; 9.BF.56.243; 9.BF.56.247; 9.BF.157.157; 9.BF.157.158; 9.BF.157.196; 9.BF.157.223; 9.BF.157.240; 9.BF.157.244; 9.BF.157.243; 9.BF.157.247; 9.BF.196.157; 9.BF.196.158; 9.BF.196.196; 9.BF.196.223; 9.BF.196.240; 9.BF.196.244; 9.BF.196.243; 9.BF.196.247; 9.BF.223.157; 9.BF.223.158; 9.BF.223.196; 9.BF.223.223; 9.BF.223.240; 9.BF.223.244; 9.BF.223.243; 9.BF.223.247; 9.BF.240.157; 9.BF.240.158; 9.BF.240.196; 9.BF.240.223; 9.BF.240.240; 9.BF.240.244; 9.BF.240.243; 9.BF.240.247; 9.BF.244.157; 9.BF.244.158; 9.BF.244.196; 9.BF.244.223; 9.BF.244.240; 9.BF.244.244; 9.BF.244.243; 9.BF.244.247; 9.BF.247.157; 9.BF.247.158; 9.BF.247.196; 9.BF.247.223; 9.BF.247.240; 9.BF.247.244; 9.BF.247.243; 9.BF.247.247。
（9.CIのプロドラッグ）
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（9.COのプロドラッグ）
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（10.AHのプロドラッグ）
10.AH.4.157; 10.AH.4.158; 10.AH.4.196; 10.AH.4.223; 10.AH.4.240; 10.AH.4.244; 10.AH.4.243; 10.AH.4.247; 10.AH.5.157; 10.AH.5.158; 10.AH.5.196; 10.AH.5.223; 10.AH.5.240; 10.AH.5.244; 10.AH.5.243; 10.AH.5.247; 10.AH.7.157; 10.AH.7.158; 10.AH.7.196; 10.AH.7.223; 10.AH.7.240; 10.AH.7.244; 10.AH.7.243; 10.AH.7.247; 10.AH.15.157; 10.AH.15.158; 10.AH.15.196; 10.AH.15.223; 10.AH.15.240; 10.AH.15.244; 10.AH.15.243; 10.AH.15.247; 10.AH.16.157; 10.AH.16.158; 10.AH.16.196; 10.AH.16.223; 10.AH.16.240; 10.AH.16.244; 10.AH.16.243; 10.AH.16.247; 10.AH.18.157; 10.AH.18.158; 10.AH.18.196; 10.AH.18.223; 10.AH.18.240; 10.AH.18.244; 10.AH.18.243; 10.AH.18.247; 10.AH.26.157; 10.AH.26.158; 10.AH.26.196; 10.AH.26.223; 10.AH.26.240; 10.AH.26.244; 10.AH.26.243; 10.AH.26.247; 10.AH.27.157; 10.AH.27.158; 10.AH.27.196; 10.AH.27.223; 10.AH.27.240; 10.AH.27.244; 10.AH.27.243; 10.AH.27.247; 10.AH.29.157; 10.AH.29.158; 10.AH.29.196; 10.AH.29.223; 10.AH.29.240; 10.AH.29.244; 10.AH.29.243; 10.AH.29.247; 10.AH.54.157; 10.AH.54.158; 10.AH.54.196; 10.AH.54.223; 10.AH.54.240; 10.AH.54.244; 10.AH.54.243; 10.AH.54.247; 10.AH.55.157; 10.AH.55.158; 10.AH.55.196; 10.AH.55.223; 10.AH.55.240; 10.AH.55.244; 10.AH.55.243; 10.AH.55.247; 10.AH.56.157; 10.AH.56.158; 10.AH.56.196; 10.AH.56.223; 10.AH.56.240; 10.AH.56.244; 10.AH.56.243; 10.AH.56.247; 10.AH.157.157; 10.AH.157.158; 10.AH.157.196; 10.AH.157.223; 10.AH.157.240; 10.AH.157.244; 10.AH.157.243; 10.AH.157.247; 10.AH.196.157; 10.AH.196.158; 10.AH.196.196; 10.AH.196.223; 10.AH.196.240; 10.AH.196.244; 10.AH.196.243; 10.AH.196.247; 10.AH.223.157; 10.AH.223.158; 10.AH.223.196; 10.AH.223.223; 10.AH.223.240; 10.AH.223.244; 10.AH.223.243; 10.AH.223.247; 10.AH.240.157; 10.AH.240.158; 10.AH.240.196; 10.AH.240.223; 10.AH.240.240; 10.AH.240.244; 10.AH.240.243; 10.AH.240.247; 10.AH.244.157; 10.AH.244.158; 10.AH.244.196; 10.AH.244.223; 10.AH.244.240; 10.AH.244.244; 10.AH.244.243; 10.AH.244.247; 10.AH.247.157; 10.AH.247.158; 10.AH.247.196; 10.AH.247.223; 10.AH.247.240; 10.AH.247.244; 10.AH.247.243; 10.AH.247.247。
（10.AJのプロドラッグ）
10.AJ.4.157; 10.AJ.4.158; 10.AJ.4.196; 10.AJ.4.223; 10.AJ.4.240; 10.AJ.4.244; 10.AJ.4.243; 10.AJ.4.247; 10.AJ.5.157; 10.AJ.5.158; 10.AJ.5.196; 10.AJ.5.223; 10.AJ.5.240; 10.AJ.5.244; 10.AJ.5.243; 10.AJ.5.247; 10.AJ.7.157; 10.AJ.7.158; 10.AJ.7.196; 10.AJ.7.223; 10.AJ.7.240; 10.AJ.7.244; 10.AJ.7.243; 10.AJ.7.247; 10.AJ.15.157; 10.AJ.15.158; 10.AJ.15.196; 10.AJ.15.223; 10.AJ.15.240; 10.AJ.15.244; 10.AJ.15.243; 10.AJ.15.247; 10.AJ.16.157; 10.AJ.16.158; 10.AJ.16.196; 10.AJ.16.223; 10.AJ.16.240; 10.AJ.16.244; 10.AJ.16.243; 10.AJ.16.247; 10.AJ.18.157; 10.AJ.18.158; 10.AJ.18.196; 10.AJ.18.223; 10.AJ.18.240; 10.AJ.18.244; 10.AJ.18.243; 10.AJ.18.247; 10.AJ.26.157; 10.AJ.26.158; 10.AJ.26.196; 10.AJ.26.223; 10.AJ.26.240; 10.AJ.26.244; 10.AJ.26.243; 10.AJ.26.247; 10.AJ.27.157; 10.AJ.27.158; 10.AJ.27.196; 10.AJ.27.223; 10.AJ.27.240; 10.AJ.27.244; 10.AJ.27.243; 10.AJ.27.247; 10.AJ.29.157; 10.AJ.29.158; 10.AJ.29.196; 10.AJ.29.223; 10.AJ.29.240; 10.AJ.29.244; 10.AJ.29.243; 10.AJ.29.247; 10.AJ.54.157; 10.AJ.54.158; 10.AJ.54.196; 10.AJ.54.223; 10.AJ.54.240; 10.AJ.54.244; 10.AJ.54.243; 10.AJ.54.247; 10.AJ.55.157; 10.AJ.55.158; 10.AJ.55.196; 10.AJ.55.223; 10.AJ.55.240; 10.AJ.55.244; 10.AJ.55.243; 10.AJ.55.247; 10.AJ.56.157; 10.AJ.56.158; 10.AJ.56.196; 10.AJ.56.223; 10.AJ.56.240; 10.AJ.56.244; 10.AJ.56.243; 10.AJ.56.247; 10.AJ.157.157; 10.AJ.157.158; 10.AJ.157.196; 10.AJ.157.223; 10.AJ.157.240; 10.AJ.157.244; 10.AJ.157.243; 10.AJ.157.247; 10.AJ.196.157; 10.AJ.196.158; 10.AJ.196.196; 10.AJ.196.223; 10.AJ.196.240; 10.AJ.196.244; 10.AJ.196.243; 10.AJ.196.247; 10.AJ.223.157; 10.AJ.223.158; 10.AJ.223.196; 10.AJ.223.223; 10.AJ.223.240; 10.AJ.223.244; 10.AJ.223.243; 10.AJ.223.247; 10.AJ.240.157; 10.AJ.240.158; 10.AJ.240.196; 10.AJ.240.223; 10.AJ.240.240; 10.AJ.240.244; 10.AJ.240.243; 10.AJ.240.247; 10.AJ.244.157; 10.AJ.244.158; 10.AJ.244.196; 10.AJ.244.223; 10.AJ.244.240; 10.AJ.244.244; 10.AJ.244.243; 10.AJ.244.247; 10.AJ.247.157; 10.AJ.247.158; 10.AJ.247.196; 10.AJ.247.223; 10.AJ.247.240; 10.AJ.247.244; 10.AJ.247.243; 10.AJ.247.247。
（10.ANのプロドラッグ）
10.AN.4.157; 10.AN.4.158; 10.AN.4.196; 10.AN.4.223; 10.AN.4.240; 10.AN.4.244; 10.AN.4.243; 10.AN.4.247; 10.AN.5.157; 10.AN.5.158; 10.AN.5.196; 10.AN.5.223; 10.AN.5.240; 10.AN.5.244; 10.AN.5.243; 10.AN.5.247; 10.AN.7.157; 10.AN.7.158; 10.AN.7.196; 10.AN.7.223; 10.AN.7.240; 10.AN.7.244; 10.AN.7.243; 10.AN.7.247; 10.AN.15.157; 10.AN.15.158; 10.AN.15.196; 10.AN.15.223; 10.AN.15.240; 10.AN.15.244; 10.AN.15.243; 10.AN.15.247; 10.AN.16.157; 10.AN.16.158; 10.AN.16.196; 10.AN.16.223; 10.AN.16.240; 10.AN.16.244; 10.AN.16.243; 10.AN.16.247; 10.AN.18.157; 10.AN.18.158; 10.AN.18.196; 10.AN.18.223; 10.AN.18.240; 10.AN.18.244; 10.AN.18.243; 10.AN.18.247; 10.AN.26.157; 10.AN.26.158; 10.AN.26.196; 10.AN.26.223; 10.AN.26.240; 10.AN.26.244; 10.AN.26.243; 10.AN.26.247; 10.AN.27.157; 10.AN.27.158; 10.AN.27.196; 10.AN.27.223; 10.AN.27.240; 10.AN.27.244; 10.AN.27.243; 10.AN.27.247; 10.AN.29.157; 10.AN.29.158; 10.AN.29.196; 10.AN.29.223; 10.AN.29.240; 10.AN.29.244; 10.AN.29.243; 10.AN.29.247; 10.AN.54.157; 10.AN.54.158; 10.AN.54.196; 10.AN.54.223; 10.AN.54.240; 10.AN.54.244; 10.AN.54.243; 10.AN.54.247; 10.AN.55.157; 10.AN.55.158; 10.AN.55.196; 10.AN.55.223; 10.AN.55.240; 10.AN.55.244; 10.AN.55.243; 10.AN.55.247; 10.AN.56.157; 10.AN.56.158; 10.AN.56.196; 10.AN.56.223; 10.AN.56.240; 10.AN.56.244; 10.AN.56.243; 10.AN.56.247; 10.AN.157.157; 10.AN.157.158; 10.AN.157.196; 10.AN.157.223; 10.AN.157.240; 10.AN.157.244; 10.AN.157.243; 10.AN.157.247; 10.AN.196.157; 10.AN.196.158; 10.AN.196.196; 10.AN.196.223; 10.AN.196.240; 10.AN.196.244; 10.AN.196.243; 10.AN.196.247; 10.AN.223.157; 10.AN.223.158; 10.AN.223.196; 10.AN.223.223; 10.AN.223.240; 10.AN.223.244; 10.AN.223.243; 10.AN.223.247; 10.AN.240.157; 10.AN.240.158; 10.AN.240.196; 10.AN.240.223; 10.AN.240.240; 10.AN.240.244; 10.AN.240.243; 10.AN.240.247; 10.AN.244.157; 10.AN.244.158; 10.AN.244.196; 10.AN.244.223; 10.AN.244.240; 10.AN.244.244; 10.AN.244.243; 10.AN.244.247; 10.AN.247.157; 10.AN.247.158; 10.AN.247.196; 10.AN.247.223; 10.AN.247.240; 10.AN.247.244; 10.AN.247.243; 10.AN.247.247。
（10.APのプロドラッグ）
10.AP.4.157; 10.AP.4.158; 10.AP.4.196; 10.AP.4.223; 10.AP.4.240; 10.AP.4.244; 10.AP.4.243; 10.AP.4.247; 10.AP.5.157; 10.AP.5.158; 10.AP.5.196; 10.AP.5.223; 10.AP.5.240; 10.AP.5.244; 10.AP.5.243; 10.AP.5.247; 10.AP.7.157; 10.AP.7.158; 10.AP.7.196; 10.AP.7.223; 10.AP.7.240; 10.AP.7.244; 10.AP.7.243; 10.AP.7.247; 10.AP.15.157; 10.AP.15.158; 10.AP.15.196; 10.AP.15.223; 10.AP.15.240; 10.AP.15.244; 10.AP.15.243; 10.AP.15.247; 10.AP.16.157; 10.AP.16.158; 10.AP.16.196; 10.AP.16.223; 10.AP.16.240; 10.AP.16.244; 10.AP.16.243; 10.AP.16.247; 10.AP.18.157; 10.AP.18.158; 10.AP.18.196; 10.AP.18.223; 10.AP.18.240; 10.AP.18.244; 10.AP.18.243; 10.AP.18.247; 10.AP.26.157; 10.AP.26.158; 10.AP.26.196; 10.AP.26.223; 10.AP.26.240; 10.AP.26.244; 10.AP.26.243; 10.AP.26.247; 10.AP.27.157; 10.AP.27.158; 10.AP.27.196; 10.AP.27.223; 10.AP.27.240; 10.AP.27.244; 10.AP.27.243; 10.AP.27.247; 10.AP.29.157; 10.AP.29.158; 10.AP.29.196; 10.AP.29.223; 10.AP.29.240; 10.AP.29.244; 10.AP.29.243; 10.AP.29.247; 10.AP.54.157; 10.AP.54.158; 10.AP.54.196; 10.AP.54.223; 10.AP.54.240; 10.AP.54.244; 10.AP.54.243; 10.AP.54.247; 10.AP.55.157; 10.AP.55.158; 10.AP.55.196; 10.AP.55.223; 10.AP.55.240; 10.AP.55.244; 10.AP.55.243; 10.AP.55.247; 10.AP.56.157; 10.AP.56.158; 10.AP.56.196; 10.AP.56.223; 10.AP.56.240; 10.AP.56.244; 10.AP.56.243; 10.AP.56.247; 10.AP.157.157; 10.AP.157.158; 10.AP.157.196; 10.AP.157.223; 10.AP.157.240; 10.AP.157.244; 10.AP.157.243; 10.AP.157.247; 10.AP.196.157; 10.AP.196.158; 10.AP.196.196; 10.AP.196.223; 10.AP.196.240; 10.AP.196.244; 10.AP.196.243; 10.AP.196.247; 10.AP.223.157; 10.AP.223.158; 10.AP.223.196; 10.AP.223.223; 10.AP.223.240; 10.AP.223.244; 10.AP.223.243; 10.AP.223.247; 10.AP.240.157; 10.AP.240.158; 10.AP.240.196; 10.AP.240.223; 10.AP.240.240; 10.AP.240.244; 10.AP.240.243; 10.AP.240.247; 10.AP.244.157; 10.AP.244.158; 10.AP.244.196; 10.AP.244.223; 10.AP.244.240; 10.AP.244.244; 10.AP.244.243; 10.AP.244.247; 10.AP.247.157; 10.AP.247.158; 10.AP.247.196; 10.AP.247.223; 10.AP.247.240; 10.AP.247.244; 10.AP.247.243; 10.AP.247.247。
（10.AZのプロドラッグ）
10.AZ.4.157; 10.AZ.4.158; 10.AZ.4.196; 10.AZ.4.223; 10.AZ.4.240; 10.AZ.4.244; 10.AZ.4.243; 10.AZ.4.247; 10.AZ.5.157; 10.AZ.5.158; 10.AZ.5.196; 10.AZ.5.223; 10.AZ.5.240; 10.AZ.5.244; 10.AZ.5.243; 10.AZ.5.247; 10.AZ.7.157; 10.AZ.7.158; 10.AZ.7.196; 10.AZ.7.223; 10.AZ.7.240; 10.AZ.7.244; 10.AZ.7.243; 10.AZ.7.247; 10.AZ.15.157; 10.AZ.15.158; 10.AZ.15.196; 10.AZ.15.223; 10.AZ.15.240; 10.AZ.15.244; 10.AZ.15.243; 10.AZ.15.247; 10.AZ.16.157; 10.AZ.16.158; 10.AZ.16.196; 10.AZ.16.223; 10.AZ.16.240; 10.AZ.16.244; 10.AZ.16.243; 10.AZ.16.247; 10.AZ.18.157; 10.AZ.18.158; 10.AZ.18.196; 10.AZ.18.223; 10.AZ.18.240; 10.AZ.18.244; 10.AZ.18.243; 10.AZ.18.247; 10.AZ.26.157; 10.AZ.26.158; 10.AZ.26.196; 10.AZ.26.223; 10.AZ.26.240; 10.AZ.26.244; 10.AZ.26.243; 10.AZ.26.247; 10.AZ.27.157; 10.AZ.27.158; 10.AZ.27.196; 10.AZ.27.223; 10.AZ.27.240; 10.AZ.27.244; 10.AZ.27.243; 10.AZ.27.247; 10.AZ.29.157; 10.AZ.29.158; 10.AZ.29.196; 10.AZ.29.223; 10.AZ.29.240; 10.AZ.29.244; 10.AZ.29.243; 10.AZ.29.247; 10.AZ.54.157; 10.AZ.54.158; 10.AZ.54.196; 10.AZ.54.223; 10.AZ.54.240; 10.AZ.54.244; 10.AZ.54.243; 10.AZ.54.247; 10.AZ.55.157; 10.AZ.55.158; 10.AZ.55.196; 10.AZ.55.223; 10.AZ.55.240; 10.AZ.55.244; 10.AZ.55.243; 10.AZ.55.247; 10.AZ.56.157; 10.AZ.56.158; 10.AZ.56.196; 10.AZ.56.223; 10.AZ.56.240; 10.AZ.56.244; 10.AZ.56.243; 10.AZ.56.247; 10.AZ.157.157; 10.AZ.157.158; 10.AZ.157.196; 10.AZ.157.223; 10.AZ.157.240; 10.AZ.157.244; 10.AZ.157.243; 10.AZ.157.247; 10.AZ.196.157; 10.AZ.196.158; 10.AZ.196.196; 10.AZ.196.223; 10.AZ.196.240; 10.AZ.196.244; 10.AZ.196.243; 10.AZ.196.247; 10.AZ.223.157; 10.AZ.223.158; 10.AZ.223.196; 10.AZ.223.223; 10.AZ.223.240; 10.AZ.223.244; 10.AZ.223.243; 10.AZ.223.247; 10.AZ.240.157; 10.AZ.240.158; 10.AZ.240.196; 10.AZ.240.223; 10.AZ.240.240; 10.AZ.240.244; 10.AZ.240.243; 10.AZ.240.247; 10.AZ.244.157; 10.AZ.244.158; 10.AZ.244.196; 10.AZ.244.223; 10.AZ.244.240; 10.AZ.244.244; 10.AZ.244.243; 10.AZ.244.247; 10.AZ.247.157; 10.AZ.247.158; 10.AZ.247.196; 10.AZ.247.223; 10.AZ.247.240; 10.AZ.247.244; 10.AZ.247.243; 10.AZ.247.247。
（10.BFのプロドラッグ）
10.BF.4.157; 10.BF.4.158; 10.BF.4.196; 10.BF.4.223; 10.BF.4.240; 10.BF.4.244; 10.BF.4.243; 10.BF.4.247; 10.BF.5.157; 10.BF.5.158; 10.BF.5.196; 10.BF.5.223; 10.BF.5.240; 10.BF.5.244; 10.BF.5.243; 10.BF.5.247; 10.BF.7.157; 10.BF.7.158; 10.BF.7.196; 10.BF.7.223; 10.BF.7.240; 10.BF.7.244; 10.BF.7.243; 10.BF.7.247; 10.BF.15.157; 10.BF.15.158; 10.BF.15.196; 10.BF.15.223; 10.BF.15.240; 10.BF.15.244; 10.BF.15.243; 10.BF.15.247; 10.BF.16.157; 10.BF.16.158; 10.BF.16.196; 10.BF.16.223; 10.BF.16.240; 10.BF.16.244; 10.BF.16.243; 10.BF.16.247; 10.BF.18.157; 10.BF.18.158; 10.BF.18.196; 10.BF.18.223; 10.BF.18.240; 10.BF.18.244; 10.BF.18.243; 10.BF.18.247; 10.BF.26.157; 10.BF.26.158; 10.BF.26.196; 10.BF.26.223; 10.BF.26.240; 10.BF.26.244; 10.BF.26.243; 10.BF.26.247; 10.BF.27.157; 10.BF.27.158; 10.BF.27.196; 10.BF.27.223; 10.BF.27.240; 10.BF.27.244; 10.BF.27.243; 10.BF.27.247; 10.BF.29.157; 10.BF.29.158; 10.BF.29.196; 10.BF.29.223; 10.BF.29.240; 10.BF.29.244; 10.BF.29.243; 10.BF.29.247; 10.BF.54.157; 10.BF.54.158; 10.BF.54.196; 10.BF.54.223; 10.BF.54.240; 10.BF.54.244; 10.BF.54.243; 10.BF.54.247; 10.BF.55.157; 10.BF.55.158; 10.BF.55.196; 10.BF.55.223; 10.BF.55.240; 10.BF.55.244; 10.BF.55.243; 10.BF.55.247; 10.BF.56.157; 10.BF.56.158; 10.BF.56.196; 10.BF.56.223; 10.BF.56.240; 10.BF.56.244; 10.BF.56.243; 10.BF.56.247; 10.BF.157.157; 10.BF.157.158; 10.BF.157.196; 10.BF.157.223; 10.BF.157.240; 10.BF.157.244; 10.BF.157.243; 10.BF.157.247; 10.BF.196.157; 10.BF.196.158; 10.BF.196.196; 10.BF.196.223; 10.BF.196.240; 10.BF.196.244; 10.BF.196.243; 10.BF.196.247; 10.BF.223.157; 10.BF.223.158; 10.BF.223.196; 10.BF.223.223; 10.BF.223.240; 10.BF.223.244; 10.BF.223.243; 10.BF.223.247; 10.BF.240.157; 10.BF.240.158; 10.BF.240.196; 10.BF.240.223; 10.BF.240.240; 10.BF.240.244; 10.BF.240.243; 10.BF.240.247; 10.BF.244.157; 10.BF.244.158; 10.BF.244.196; 10.BF.244.223; 10.BF.244.240; 10.BF.244.244; 10.BF.244.243; 10.BF.244.247; 10.BF.247.157; 10.BF.247.158; 10.BF.247.196; 10.BF.247.223; 10.BF.247.240; 10.BF.247.244; 10.BF.247.243; 10.BF.247.247。
（10.CIのプロドラッグ）
10.CI.4.157; 10.CI.4.158; 10.CI.4.196; 10.CI.4.223; 10.CI.4.240; 10.CI.4.244; 10.CI.4.243; 10.CI.4.247; 10.CI.5.157; 10.CI.5.158; 10.CI.5.196; 10.CI.5.223; 10.CI.5.240; 10.CI.5.244; 10.CI.5.243; 10.CI.5.247; 10.CI.7.157; 10.CI.7.158; 10.CI.7.196; 10.CI.7.223; 10.CI.7.240; 10.CI.7.244; 10.CI.7.243; 10.CI.7.247; 10.CI.15.157; 10.CI.15.158; 10.CI.15.196; 10.CI.15.223; 10.CI.15.240; 10.CI.15.244; 10.CI.15.243; 10.CI.15.247; 10.CI.16.157; 10.CI.16.158; 10.CI.16.196; 10.CI.16.223; 10.CI.16.240; 10.CI.16.244; 10.CI.16.243; 10.CI.16.247; 10.CI.18.157; 10.CI.18.158; 10.CI.18.196; 10.CI.18.223; 10.CI.18.240; 10.CI.18.244; 10.CI.18.243; 10.CI.18.247; 10.CI.26.157; 10.CI.26.158; 10.CI.26.196; 10.CI.26.223; 10.CI.26.240; 10.CI.26.244; 10.CI.26.243; 10.CI.26.247; 10.CI.27.157; 10.CI.27.158; 10.CI.27.196; 10.CI.27.223; 10.CI.27.240; 10.CI.27.244; 10.CI.27.243; 10.CI.27.247; 10.CI.29.157; 10.CI.29.158; 10.CI.29.196; 10.CI.29.223; 10.CI.29.240; 10.CI.29.244; 10.CI.29.243; 10.CI.29.247; 10.CI.54.157; 10.CI.54.158; 10.CI.54.196; 10.CI.54.223; 10.CI.54.240; 10.CI.54.244; 10.CI.54.243; 10.CI.54.247; 10.CI.55.157; 10.CI.55.158; 10.CI.55.196; 10.CI.55.223; 10.CI.55.240; 10.CI.55.244; 10.CI.55.243; 10.CI.55.247; 10.CI.56.157; 10.CI.56.158; 10.CI.56.196; 10.CI.56.223; 10.CI.56.240; 10.CI.56.244; 10.CI.56.243; 10.CI.56.247; 10.CI.157.157; 10.CI.157.158; 10.CI.157.196; 10.CI.157.223; 10.CI.157.240; 10.CI.157.244; 10.CI.157.243; 10.CI.157.247; 10.CI.196.157; 10.CI.196.158; 10.CI.196.196; 10.CI.196.223; 10.CI.196.240; 10.CI.196.244; 10.CI.196.243; 10.CI.196.247; 10.CI.223.157; 10.CI.223.158; 10.CI.223.196; 10.CI.223.223; 10.CI.223.240; 10.CI.223.244; 10.CI.223.243; 10.CI.223.247; 10.CI.240.157; 10.CI.240.158; 10.CI.240.196; 10.CI.240.223; 10.CI.240.240; 10.CI.240.244; 10.CI.240.243; 10.CI.240.247; 10.CI.244.157; 10.CI.244.158; 10.CI.244.196; 10.CI.244.223; 10.CI.244.240; 10.CI.244.244; 10.CI.244.243; 10.CI.244.247; 10.CI.247.157; 10.CI.247.158; 10.CI.247.196; 10.CI.247.223; 10.CI.247.240; 10.CI.247.244; 10.CI.247.243; 10.CI.247.247。
（10.COのプロドラッグ）
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（11.AHのプロドラッグ）
11.AH.4.157; 11.AH.4.158; 11.AH.4.196; 11.AH.4.223; 11.AH.4.240; 11.AH.4.244; 11.AH.4.243; 11.AH.4.247; 11.AH.5.157; 11.AH.5.158; 11.AH.5.196; 11.AH.5.223; 11.AH.5.240; 11.AH.5.244; 11.AH.5.243; 11.AH.5.247; 11.AH.7.157; 11.AH.7.158; 11.AH.7.196; 11.AH.7.223; 11.AH.7.240; 11.AH.7.244; 11.AH.7.243; 11.AH.7.247; 11.AH.15.157; 11.AH.15.158; 11.AH.15.196; 11.AH.15.223; 11.AH.15.240; 11.AH.15.244; 11.AH.15.243; 11.AH.15.247; 11.AH.16.157; 11.AH.16.158; 11.AH.16.196; 11.AH.16.223; 11.AH.16.240; 11.AH.16.244; 11.AH.16.243; 11.AH.16.247; 11.AH.18.157; 11.AH.18.158; 11.AH.18.196; 11.AH.18.223; 11.AH.18.240; 11.AH.18.244; 11.AH.18.243; 11.AH.18.247; 11.AH.26.157; 11.AH.26.158; 11.AH.26.196; 11.AH.26.223; 11.AH.26.240; 11.AH.26.244; 11.AH.26.243; 11.AH.26.247; 11.AH.27.157; 11.AH.27.158; 11.AH.27.196; 11.AH.27.223; 11.AH.27.240; 11.AH.27.244; 11.AH.27.243; 11.AH.27.247; 11.AH.29.157; 11.AH.29.158; 11.AH.29.196; 11.AH.29.223; 11.AH.29.240; 11.AH.29.244; 11.AH.29.243; 11.AH.29.247; 11.AH.54.157; 11.AH.54.158; 11.AH.54.196; 11.AH.54.223; 11.AH.54.240; 11.AH.54.244; 11.AH.54.243; 11.AH.54.247; 11.AH.55.157; 11.AH.55.158; 11.AH.55.196; 11.AH.55.223; 11.AH.55.240; 11.AH.55.244; 11.AH.55.243; 11.AH.55.247; 11.AH.56.157; 11.AH.56.158; 11.AH.56.196; 11.AH.56.223; 11.AH.56.240; 11.AH.56.244; 11.AH.56.243; 11.AH.56.247; 11.AH.157.157; 11.AH.157.158; 11.AH.157.196; 11.AH.157.223; 11.AH.157.240; 11.AH.157.244; 11.AH.157.243; 11.AH.157.247; 11.AH.196.157; 11.AH.196.158; 11.AH.196.196; 11.AH.196.223; 11.AH.196.240; 11.AH.196.244; 11.AH.196.243; 11.AH.196.247; 11.AH.223.157; 11.AH.223.158; 11.AH.223.196; 11.AH.223.223; 11.AH.223.240; 11.AH.223.244; 11.AH.223.243; 11.AH.223.247; 11.AH.240.157; 11.AH.240.158; 11.AH.240.196; 11.AH.240.223; 11.AH.240.240; 11.AH.240.244; 11.AH.240.243; 11.AH.240.247; 11.AH.244.157; 11.AH.244.158; 11.AH.244.196; 11.AH.244.223; 11.AH.244.240; 11.AH.244.244; 11.AH.244.243; 11.AH.244.247; 11.AH.247.157; 11.AH.247.158; 11.AH.247.196; 11.AH.247.223; 11.AH.247.240; 11.AH.247.244; 11.AH.247.243; 11.AH.247.247。
（11.AJのプロドラッグ）
11.AJ.4.157; 11.AJ.4.158; 11.AJ.4.196; 11.AJ.4.223; 11.AJ.4.240; 11.AJ.4.244; 11.AJ.4.243; 11.AJ.4.247; 11.AJ.5.157; 11.AJ.5.158; 11.AJ.5.196; 11.AJ.5.223; 11.AJ.5.240; 11.AJ.5.244; 11.AJ.5.243; 11.AJ.5.247; 11.AJ.7.157; 11.AJ.7.158; 11.AJ.7.196; 11.AJ.7.223; 11.AJ.7.240; 11.AJ.7.244; 11.AJ.7.243; 11.AJ.7.247; 11.AJ.15.157; 11.AJ.15.158; 11.AJ.15.196; 11.AJ.15.223; 11.AJ.15.240; 11.AJ.15.244; 11.AJ.15.243; 11.AJ.15.247; 11.AJ.16.157; 11.AJ.16.158; 11.AJ.16.196; 11.AJ.16.223; 11.AJ.16.240; 11.AJ.16.244; 11.AJ.16.243; 11.AJ.16.247; 11.AJ.18.157; 11.AJ.18.158; 11.AJ.18.196; 11.AJ.18.223; 11.AJ.18.240; 11.AJ.18.244; 11.AJ.18.243; 11.AJ.18.247; 11.AJ.26.157; 11.AJ.26.158; 11.AJ.26.196; 11.AJ.26.223; 11.AJ.26.240; 11.AJ.26.244; 11.AJ.26.243; 11.AJ.26.247; 11.AJ.27.157; 11.AJ.27.158; 11.AJ.27.196; 11.AJ.27.223; 11.AJ.27.240; 11.AJ.27.244; 11.AJ.27.243; 11.AJ.27.247; 11.AJ.29.157; 11.AJ.29.158; 11.AJ.29.196; 11.AJ.29.223; 11.AJ.29.240; 11.AJ.29.244; 11.AJ.29.243; 11.AJ.29.247; 11.AJ.54.157; 11.AJ.54.158; 11.AJ.54.196; 11.AJ.54.223; 11.AJ.54.240; 11.AJ.54.244; 11.AJ.54.243; 11.AJ.54.247; 11.AJ.55.157; 11.AJ.55.158; 11.AJ.55.196; 11.AJ.55.223; 11.AJ.55.240; 11.AJ.55.244; 11.AJ.55.243; 11.AJ.55.247; 11.AJ.56.157; 11.AJ.56.158; 11.AJ.56.196; 11.AJ.56.223; 11.AJ.56.240; 11.AJ.56.244; 11.AJ.56.243; 11.AJ.56.247; 11.AJ.157.157; 11.AJ.157.158; 11.AJ.157.196; 11.AJ.157.223; 11.AJ.157.240; 11.AJ.157.244; 11.AJ.157.243; 11.AJ.157.247; 11.AJ.196.157; 11.AJ.196.158; 11.AJ.196.196; 11.AJ.196.223; 11.AJ.196.240; 11.AJ.196.244; 11.AJ.196.243; 11.AJ.196.247; 11.AJ.223.157; 11.AJ.223.158; 11.AJ.223.196; 11.AJ.223.223; 11.AJ.223.240; 11.AJ.223.244; 11.AJ.223.243; 11.AJ.223.247; 11.AJ.240.157; 11.AJ.240.158; 11.AJ.240.196; 11.AJ.240.223; 11.AJ.240.240; 11.AJ.240.244; 11.AJ.240.243; 11.AJ.240.247; 11.AJ.244.157; 11.AJ.244.158; 11.AJ.244.196; 11.AJ.244.223; 11.AJ.244.240; 11.AJ.244.244; 11.AJ.244.243; 11.AJ.244.247; 11.AJ.247.157; 11.AJ.247.158; 11.AJ.247.196; 11.AJ.247.223; 11.AJ.247.240; 11.AJ.247.244; 11.AJ.247.243; 11.AJ.247.247。
（11.ANのプロドラッグ）
11.AN.4.157; 11.AN.4.158; 11.AN.4.196; 11.AN.4.223; 11.AN.4.240; 11.AN.4.244; 11.AN.4.243; 11.AN.4.247; 11.AN.5.157; 11.AN.5.158; 11.AN.5.196; 11.AN.5.223; 11.AN.5.240; 11.AN.5.244; 11.AN.5.243; 11.AN.5.247; 11.AN.7.157; 11.AN.7.158; 11.AN.7.196; 11.AN.7.223; 11.AN.7.240; 11.AN.7.244; 11.AN.7.243; 11.AN.7.247; 11.AN.15.157; 11.AN.15.158; 11.AN.15.196; 11.AN.15.223; 11.AN.15.240; 11.AN.15.244; 11.AN.15.243; 11.AN.15.247; 11.AN.16.157; 11.AN.16.158; 11.AN.16.196; 11.AN.16.223; 11.AN.16.240; 11.AN.16.244; 11.AN.16.243; 11.AN.16.247; 11.AN.18.157; 11.AN.18.158; 11.AN.18.196; 11.AN.18.223; 11.AN.18.240; 11.AN.18.244; 11.AN.18.243; 11.AN.18.247; 11.AN.26.157; 11.AN.26.158; 11.AN.26.196; 11.AN.26.223; 11.AN.26.240; 11.AN.26.244; 11.AN.26.243; 11.AN.26.247; 11.AN.27.157; 11.AN.27.158; 11.AN.27.196; 11.AN.27.223; 11.AN.27.240; 11.AN.27.244; 11.AN.27.243; 11.AN.27.247; 11.AN.29.157; 11.AN.29.158; 11.AN.29.196; 11.AN.29.223; 11.AN.29.240; 11.AN.29.244; 11.AN.29.243; 11.AN.29.247; 11.AN.54.157; 11.AN.54.158; 11.AN.54.196; 11.AN.54.223; 11.AN.54.240; 11.AN.54.244; 11.AN.54.243; 11.AN.54.247; 11.AN.55.157; 11.AN.55.158; 11.AN.55.196; 11.AN.55.223; 11.AN.55.240; 11.AN.55.244; 11.AN.55.243; 11.AN.55.247; 11.AN.56.157; 11.AN.56.158; 11.AN.56.196; 11.AN.56.223; 11.AN.56.240; 11.AN.56.244; 11.AN.56.243; 11.AN.56.247; 11.AN.157.157; 11.AN.157.158; 11.AN.157.196; 11.AN.157.223; 11.AN.157.240; 11.AN.157.244; 11.AN.157.243; 11.AN.157.247; 11.AN.196.157; 11.AN.196.158; 11.AN.196.196; 11.AN.196.223; 11.AN.196.240; 11.AN.196.244; 11.AN.196.243; 11.AN.196.247; 11.AN.223.157; 11.AN.223.158; 11.AN.223.196; 11.AN.223.223; 11.AN.223.240; 11.AN.223.244; 11.AN.223.243; 11.AN.223.247; 11.AN.240.157; 11.AN.240.158; 11.AN.240.196; 11.AN.240.223; 11.AN.240.240; 11.AN.240.244; 11.AN.240.243; 11.AN.240.247; 11.AN.244.157; 11.AN.244.158; 11.AN.244.196; 11.AN.244.223; 11.AN.244.240; 11.AN.244.244; 11.AN.244.243; 11.AN.244.247; 11.AN.247.157; 11.AN.247.158; 11.AN.247.196; 11.AN.247.223; 11.AN.247.240; 11.AN.247.244; 11.AN.247.243; 11.AN.247.247。
（11.APのプロドラッグ）
11.AP.4.157; 11.AP.4.158; 11.AP.4.196; 11.AP.4.223; 11.AP.4.240; 11.AP.4.244; 11.AP.4.243; 11.AP.4.247; 11.AP.5.157; 11.AP.5.158; 11.AP.5.196; 11.AP.5.223; 11.AP.5.240; 11.AP.5.244; 11.AP.5.243; 11.AP.5.247; 11.AP.7.157; 11.AP.7.158; 11.AP.7.196; 11.AP.7.223; 11.AP.7.240; 11.AP.7.244; 11.AP.7.243; 11.AP.7.247; 11.AP.15.157; 11.AP.15.158; 11.AP.15.196; 11.AP.15.223; 11.AP.15.240; 11.AP.15.244; 11.AP.15.243; 11.AP.15.247; 11.AP.16.157; 11.AP.16.158; 11.AP.16.196; 11.AP.16.223; 11.AP.16.240; 11.AP.16.244; 11.AP.16.243; 11.AP.16.247; 11.AP.18.157; 11.AP.18.158; 11.AP.18.196; 11.AP.18.223; 11.AP.18.240; 11.AP.18.244; 11.AP.18.243; 11.AP.18.247; 11.AP.26.157; 11.AP.26.158; 11.AP.26.196; 11.AP.26.223; 11.AP.26.240; 11.AP.26.244; 11.AP.26.243; 11.AP.26.247; 11.AP.27.157; 11.AP.27.158; 11.AP.27.196; 11.AP.27.223; 11.AP.27.240; 11.AP.27.244; 11.AP.27.243; 11.AP.27.247; 11.AP.29.157; 11.AP.29.158; 11.AP.29.196; 11.AP.29.223; 11.AP.29.240; 11.AP.29.244; 11.AP.29.243; 11.AP.29.247; 11.AP.54.157; 11.AP.54.158; 11.AP.54.196; 11.AP.54.223; 11.AP.54.240; 11.AP.54.244; 11.AP.54.243; 11.AP.54.247; 11.AP.55.157; 11.AP.55.158; 11.AP.55.196; 11.AP.55.223; 11.AP.55.240; 11.AP.55.244; 11.AP.55.243; 11.AP.55.247; 11.AP.56.157; 11.AP.56.158; 11.AP.56.196; 11.AP.56.223; 11.AP.56.240; 11.AP.56.244; 11.AP.56.243; 11.AP.56.247; 11.AP.157.157; 11.AP.157.158; 11.AP.157.196; 11.AP.157.223; 11.AP.157.240; 11.AP.157.244; 11.AP.157.243; 11.AP.157.247; 11.AP.196.157; 11.AP.196.158; 11.AP.196.196; 11.AP.196.223; 11.AP.196.240; 11.AP.196.244; 11.AP.196.243; 11.AP.196.247; 11.AP.223.157; 11.AP.223.158; 11.AP.223.196; 11.AP.223.223; 11.AP.223.240; 11.AP.223.244; 11.AP.223.243; 11.AP.223.247; 11.AP.240.157; 11.AP.240.158; 11.AP.240.196; 11.AP.240.223; 11.AP.240.240; 11.AP.240.244; 11.AP.240.243; 11.AP.240.247; 11.AP.244.157; 11.AP.244.158; 11.AP.244.196; 11.AP.244.223; 11.AP.244.240; 11.AP.244.244; 11.AP.244.243; 11.AP.244.247; 11.AP.247.157; 11.AP.247.158; 11.AP.247.196; 11.AP.247.223; 11.AP.247.240; 11.AP.247.244; 11.AP.247.243; 11.AP.247.247。
（11.AZのプロドラッグ）
11.AZ.4.157; 11.AZ.4.158; 11.AZ.4.196; 11.AZ.4.223; 11.AZ.4.240; 11.AZ.4.244; 11.AZ.4.243; 11.AZ.4.247; 11.AZ.5.157; 11.AZ.5.158; 11.AZ.5.196; 11.AZ.5.223; 11.AZ.5.240; 11.AZ.5.244; 11.AZ.5.243; 11.AZ.5.247; 11.AZ.7.157; 11.AZ.7.158; 11.AZ.7.196; 11.AZ.7.223; 11.AZ.7.240; 11.AZ.7.244; 11.AZ.7.243; 11.AZ.7.247; 11.AZ.15.157; 11.AZ.15.158; 11.AZ.15.196; 11.AZ.15.223; 11.AZ.15.240; 11.AZ.15.244; 11.AZ.15.243; 11.AZ.15.247; 11.AZ.16.157; 11.AZ.16.158; 11.AZ.16.196; 11.AZ.16.223; 11.AZ.16.240; 11.AZ.16.244; 11.AZ.16.243; 11.AZ.16.247; 11.AZ.18.157; 11.AZ.18.158; 11.AZ.18.196; 11.AZ.18.223; 11.AZ.18.240; 11.AZ.18.244; 11.AZ.18.243; 11.AZ.18.247; 11.AZ.26.157; 11.AZ.26.158; 11.AZ.26.196; 11.AZ.26.223; 11.AZ.26.240; 11.AZ.26.244; 11.AZ.26.243; 11.AZ.26.247; 11.AZ.27.157; 11.AZ.27.158; 11.AZ.27.196; 11.AZ.27.223; 11.AZ.27.240; 11.AZ.27.244; 11.AZ.27.243; 11.AZ.27.247; 11.AZ.29.157; 11.AZ.29.158; 11.AZ.29.196; 11.AZ.29.223; 11.AZ.29.240; 11.AZ.29.244; 11.AZ.29.243; 11.AZ.29.247; 11.AZ.54.157; 11.AZ.54.158; 11.AZ.54.196; 11.AZ.54.223; 11.AZ.54.240; 11.AZ.54.244; 11.AZ.54.243; 11.AZ.54.247; 11.AZ.55.157; 11.AZ.55.158; 11.AZ.55.196; 11.AZ.55.223; 11.AZ.55.240; 11.AZ.55.244; 11.AZ.55.243; 11.AZ.55.247; 11.AZ.56.157; 11.AZ.56.158; 11.AZ.56.196; 11.AZ.56.223; 11.AZ.56.240; 11.AZ.56.244; 11.AZ.56.243; 11.AZ.56.247; 11.AZ.157.157; 11.AZ.157.158; 11.AZ.157.196; 11.AZ.157.223; 11.AZ.157.240; 11.AZ.157.244; 11.AZ.157.243; 11.AZ.157.247; 11.AZ.196.157; 11.AZ.196.158; 11.AZ.196.196; 11.AZ.196.223; 11.AZ.196.240; 11.AZ.196.244; 11.AZ.196.243; 11.AZ.196.247; 11.AZ.223.157; 11.AZ.223.158; 11.AZ.223.196; 11.AZ.223.223; 11.AZ.223.240; 11.AZ.223.244; 11.AZ.223.243; 11.AZ.223.247; 11.AZ.240.157; 11.AZ.240.158; 11.AZ.240.196; 11.AZ.240.223; 11.AZ.240.240; 11.AZ.240.244; 11.AZ.240.243; 11.AZ.240.247; 11.AZ.244.157; 11.AZ.244.158; 11.AZ.244.196; 11.AZ.244.223; 11.AZ.244.240; 11.AZ.244.244; 11.AZ.244.243; 11.AZ.244.247; 11.AZ.247.157; 11.AZ.247.158; 11.AZ.247.196; 11.AZ.247.223; 11.AZ.247.240; 11.AZ.247.244; 11.AZ.247.243; 11.AZ.247.247。
（11.BFのプロドラッグ）
11.BF.4.157; 11.BF.4.158; 11.BF.4.196; 11.BF.4.223; 11.BF.4.240; 11.BF.4.244; 11.BF.4.243; 11.BF.4.247; 11.BF.5.157; 11.BF.5.158; 11.BF.5.196; 11.BF.5.223; 11.BF.5.240; 11.BF.5.244; 11.BF.5.243; 11.BF.5.247; 11.BF.7.157; 11.BF.7.158; 11.BF.7.196; 11.BF.7.223; 11.BF.7.240; 11.BF.7.244; 11.BF.7.243; 11.BF.7.247; 11.BF.15.157; 11.BF.15.158; 11.BF.15.196; 11.BF.15.223; 11.BF.15.240; 11.BF.15.244; 11.BF.15.243; 11.BF.15.247; 11.BF.16.157; 11.BF.16.158; 11.BF.16.196; 11.BF.16.223; 11.BF.16.240; 11.BF.16.244; 11.BF.16.243; 11.BF.16.247; 11.BF.18.157; 11.BF.18.158; 11.BF.18.196; 11.BF.18.223; 11.BF.18.240; 11.BF.18.244; 11.BF.18.243; 11.BF.18.247; 11.BF.26.157; 11.BF.26.158; 11.BF.26.196; 11.BF.26.223; 11.BF.26.240; 11.BF.26.244; 11.BF.26.243; 11.BF.26.247; 11.BF.27.157; 11.BF.27.158; 11.BF.27.196; 11.BF.27.223; 11.BF.27.240; 11.BF.27.244; 11.BF.27.243; 11.BF.27.247; 11.BF.29.157; 11.BF.29.158; 11.BF.29.196; 11.BF.29.223; 11.BF.29.240; 11.BF.29.244; 11.BF.29.243; 11.BF.29.247; 11.BF.54.157; 11.BF.54.158; 11.BF.54.196; 11.BF.54.223; 11.BF.54.240; 11.BF.54.244; 11.BF.54.243; 11.BF.54.247; 11.BF.55.157; 11.BF.55.158; 11.BF.55.196; 11.BF.55.223; 11.BF.55.240; 11.BF.55.244; 11.BF.55.243; 11.BF.55.247; 11.BF.56.157; 11.BF.56.158; 11.BF.56.196; 11.BF.56.223; 11.BF.56.240; 11.BF.56.244; 11.BF.56.243; 11.BF.56.247; 11.BF.157.157; 11.BF.157.158; 11.BF.157.196; 11.BF.157.223; 11.BF.157.240; 11.BF.157.244; 11.BF.157.243; 11.BF.157.247; 11.BF.196.157; 11.BF.196.158; 11.BF.196.196; 11.BF.196.223; 11.BF.196.240; 11.BF.196.244; 11.BF.196.243; 11.BF.196.247; 11.BF.223.157; 11.BF.223.158; 11.BF.223.196; 11.BF.223.223; 11.BF.223.240; 11.BF.223.244; 11.BF.223.243; 11.BF.223.247; 11.BF.240.157; 11.BF.240.158; 11.BF.240.196; 11.BF.240.223; 11.BF.240.240; 11.BF.240.244; 11.BF.240.243; 11.BF.240.247; 11.BF.244.157; 11.BF.244.158; 11.BF.244.196; 11.BF.244.223; 11.BF.244.240; 11.BF.244.244; 11.BF.244.243; 11.BF.244.247; 11.BF.247.157; 11.BF.247.158; 11.BF.247.196; 11.BF.247.223; 11.BF.247.240; 11.BF.247.244; 11.BF.247.243; 11.BF.247.247。
（11.CIのプロドラッグ）
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（11.COのプロドラッグ）
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（12.AHのプロドラッグ）
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（12.AJのプロドラッグ）
12.AJ.4.157; 12.AJ.4.158; 12.AJ.4.196; 12.AJ.4.223; 12.AJ.4.240; 12.AJ.4.244; 12.AJ.4.243; 12.AJ.4.247; 12.AJ.5.157; 12.AJ.5.158; 12.AJ.5.196; 12.AJ.5.223; 12.AJ.5.240; 12.AJ.5.244; 12.AJ.5.243; 12.AJ.5.247; 12.AJ.7.157; 12.AJ.7.158; 12.AJ.7.196; 12.AJ.7.223; 12.AJ.7.240; 12.AJ.7.244; 12.AJ.7.243; 12.AJ.7.247; 12.AJ.15.157; 12.AJ.15.158; 12.AJ.15.196; 12.AJ.15.223; 12.AJ.15.240; 12.AJ.15.244; 12.AJ.15.243; 12.AJ.15.247; 12.AJ.16.157; 12.AJ.16.158; 12.AJ.16.196; 12.AJ.16.223; 12.AJ.16.240; 12.AJ.16.244; 12.AJ.16.243; 12.AJ.16.247; 12.AJ.18.157; 12.AJ.18.158; 12.AJ.18.196; 12.AJ.18.223; 12.AJ.18.240; 12.AJ.18.244; 12.AJ.18.243; 12.AJ.18.247; 12.AJ.26.157; 12.AJ.26.158; 12.AJ.26.196; 12.AJ.26.223; 12.AJ.26.240; 12.AJ.26.244; 12.AJ.26.243; 12.AJ.26.247; 12.AJ.27.157; 12.AJ.27.158; 12.AJ.27.196; 12.AJ.27.223; 12.AJ.27.240; 12.AJ.27.244; 12.AJ.27.243; 12.AJ.27.247; 12.AJ.29.157; 12.AJ.29.158; 12.AJ.29.196; 12.AJ.29.223; 12.AJ.29.240; 12.AJ.29.244; 12.AJ.29.243; 12.AJ.29.247; 12.AJ.54.157; 12.AJ.54.158; 12.AJ.54.196; 12.AJ.54.223; 12.AJ.54.240; 12.AJ.54.244; 12.AJ.54.243; 12.AJ.54.247; 12.AJ.55.157; 12.AJ.55.158; 12.AJ.55.196; 12.AJ.55.223; 12.AJ.55.240; 12.AJ.55.244; 12.AJ.55.243; 12.AJ.55.247; 12.AJ.56.157; 12.AJ.56.158; 12.AJ.56.196; 12.AJ.56.223; 12.AJ.56.240; 12.AJ.56.244; 12.AJ.56.243; 12.AJ.56.247; 12.AJ.157.157; 12.AJ.157.158; 12.AJ.157.196; 12.AJ.157.223; 12.AJ.157.240; 12.AJ.157.244; 12.AJ.157.243; 12.AJ.157.247; 12.AJ.196.157; 12.AJ.196.158; 12.AJ.196.196; 12.AJ.196.223; 12.AJ.196.240; 12.AJ.196.244; 12.AJ.196.243; 12.AJ.196.247; 12.AJ.223.157; 12.AJ.223.158; 12.AJ.223.196; 12.AJ.223.223; 12.AJ.223.240; 12.AJ.223.244; 12.AJ.223.243; 12.AJ.223.247; 12.AJ.240.157; 12.AJ.240.158; 12.AJ.240.196; 12.AJ.240.223; 12.AJ.240.240; 12.AJ.240.244; 12.AJ.240.243; 12.AJ.240.247; 12.AJ.244.157; 12.AJ.244.158; 12.AJ.244.196; 12.AJ.244.223; 12.AJ.244.240; 12.AJ.244.244; 12.AJ.244.243; 12.AJ.244.247; 12.AJ.247.157; 12.AJ.247.158; 12.AJ.247.196; 12.AJ.247.223; 12.AJ.247.240; 12.AJ.247.244; 12.AJ.247.243; 12.AJ.247.247。
（12.ANのプロドラッグ）
12.AN.4.157; 12.AN.4.158; 12.AN.4.196; 12.AN.4.223; 12.AN.4.240; 12.AN.4.244; 12.AN.4.243; 12.AN.4.247; 12.AN.5.157; 12.AN.5.158; 12.AN.5.196; 12.AN.5.223; 12.AN.5.240; 12.AN.5.244; 12.AN.5.243; 12.AN.5.247; 12.AN.7.157; 12.AN.7.158; 12.AN.7.196; 12.AN.7.223; 12.AN.7.240; 12.AN.7.244; 12.AN.7.243; 12.AN.7.247; 12.AN.15.157; 12.AN.15.158; 12.AN.15.196; 12.AN.15.223; 12.AN.15.240; 12.AN.15.244; 12.AN.15.243; 12.AN.15.247; 12.AN.16.157; 12.AN.16.158; 12.AN.16.196; 12.AN.16.223; 12.AN.16.240; 12.AN.16.244; 12.AN.16.243; 12.AN.16.247; 12.AN.18.157; 12.AN.18.158; 12.AN.18.196; 12.AN.18.223; 12.AN.18.240; 12.AN.18.244; 12.AN.18.243; 12.AN.18.247; 12.AN.26.157; 12.AN.26.158; 12.AN.26.196; 12.AN.26.223; 12.AN.26.240; 12.AN.26.244; 12.AN.26.243; 12.AN.26.247; 12.AN.27.157; 12.AN.27.158; 12.AN.27.196; 12.AN.27.223; 12.AN.27.240; 12.AN.27.244; 12.AN.27.243; 12.AN.27.247; 12.AN.29.157; 12.AN.29.158; 12.AN.29.196; 12.AN.29.223; 12.AN.29.240; 12.AN.29.244; 12.AN.29.243; 12.AN.29.247; 12.AN.54.157; 12.AN.54.158; 12.AN.54.196; 12.AN.54.223; 12.AN.54.240; 12.AN.54.244; 12.AN.54.243; 12.AN.54.247; 12.AN.55.157; 12.AN.55.158; 12.AN.55.196; 12.AN.55.223; 12.AN.55.240; 12.AN.55.244; 12.AN.55.243; 12.AN.55.247; 12.AN.56.157; 12.AN.56.158; 12.AN.56.196; 12.AN.56.223; 12.AN.56.240; 12.AN.56.244; 12.AN.56.243; 12.AN.56.247; 12.AN.157.157; 12.AN.157.158; 12.AN.157.196; 12.AN.157.223; 12.AN.157.240; 12.AN.157.244; 12.AN.157.243; 12.AN.157.247; 12.AN.196.157; 12.AN.196.158; 12.AN.196.196; 12.AN.196.223; 12.AN.196.240; 12.AN.196.244; 12.AN.196.243; 12.AN.196.247; 12.AN.223.157; 12.AN.223.158; 12.AN.223.196; 12.AN.223.223; 12.AN.223.240; 12.AN.223.244; 12.AN.223.243; 12.AN.223.247; 12.AN.240.157; 12.AN.240.158; 12.AN.240.196; 12.AN.240.223; 12.AN.240.240; 12.AN.240.244; 12.AN.240.243; 12.AN.240.247; 12.AN.244.157; 12.AN.244.158; 12.AN.244.196; 12.AN.244.223; 12.AN.244.240; 12.AN.244.244; 12.AN.244.243; 12.AN.244.247; 12.AN.247.157; 12.AN.247.158; 12.AN.247.196; 12.AN.247.223; 12.AN.247.240; 12.AN.247.244; 12.AN.247.243; 12.AN.247.247。
（12.APのプロドラッグ）
12.AP.4.157; 12.AP.4.158; 12.AP.4.196; 12.AP.4.223; 12.AP.4.240; 12.AP.4.244; 12.AP.4.243; 12.AP.4.247; 12.AP.5.157; 12.AP.5.158; 12.AP.5.196; 12.AP.5.223; 12.AP.5.240; 12.AP.5.244; 12.AP.5.243; 12.AP.5.247; 12.AP.7.157; 12.AP.7.158; 12.AP.7.196; 12.AP.7.223; 12.AP.7.240; 12.AP.7.244; 12.AP.7.243; 12.AP.7.247; 12.AP.15.157; 12.AP.15.158; 12.AP.15.196; 12.AP.15.223; 12.AP.15.240; 12.AP.15.244; 12.AP.15.243; 12.AP.15.247; 12.AP.16.157; 12.AP.16.158; 12.AP.16.196; 12.AP.16.223; 12.AP.16.240; 12.AP.16.244; 12.AP.16.243; 12.AP.16.247; 12.AP.18.157; 12.AP.18.158; 12.AP.18.196; 12.AP.18.223; 12.AP.18.240; 12.AP.18.244; 12.AP.18.243; 12.AP.18.247; 12.AP.26.157; 12.AP.26.158; 12.AP.26.196; 12.AP.26.223; 12.AP.26.240; 12.AP.26.244; 12.AP.26.243; 12.AP.26.247; 12.AP.27.157; 12.AP.27.158; 12.AP.27.196; 12.AP.27.223; 12.AP.27.240; 12.AP.27.244; 12.AP.27.243; 12.AP.27.247; 12.AP.29.157; 12.AP.29.158; 12.AP.29.196; 12.AP.29.223; 12.AP.29.240; 12.AP.29.244; 12.AP.29.243; 12.AP.29.247; 12.AP.54.157; 12.AP.54.158; 12.AP.54.196; 12.AP.54.223; 12.AP.54.240; 12.AP.54.244; 12.AP.54.243; 12.AP.54.247; 12.AP.55.157; 12.AP.55.158; 12.AP.55.196; 12.AP.55.223; 12.AP.55.240; 12.AP.55.244; 12.AP.55.243; 12.AP.55.247; 12.AP.56.157; 12.AP.56.158; 12.AP.56.196; 12.AP.56.223; 12.AP.56.240; 12.AP.56.244; 12.AP.56.243; 12.AP.56.247; 12.AP.157.157; 12.AP.157.158; 12.AP.157.196; 12.AP.157.223; 12.AP.157.240; 12.AP.157.244; 12.AP.157.243; 12.AP.157.247; 12.AP.196.157; 12.AP.196.158; 12.AP.196.196; 12.AP.196.223; 12.AP.196.240; 12.AP.196.244; 12.AP.196.243; 12.AP.196.247; 12.AP.223.157; 12.AP.223.158; 12.AP.223.196; 12.AP.223.223; 12.AP.223.240; 12.AP.223.244; 12.AP.223.243; 12.AP.223.247; 12.AP.240.157; 12.AP.240.158; 12.AP.240.196; 12.AP.240.223; 12.AP.240.240; 12.AP.240.244; 12.AP.240.243; 12.AP.240.247; 12.AP.244.157; 12.AP.244.158; 12.AP.244.196; 12.AP.244.223; 12.AP.244.240; 12.AP.244.244; 12.AP.244.243; 12.AP.244.247; 12.AP.247.157; 12.AP.247.158; 12.AP.247.196; 12.AP.247.223; 12.AP.247.240; 12.AP.247.244; 12.AP.247.243; 12.AP.247.247。
（12.AZのプロドラッグ）
12.AZ.4.157; 12.AZ.4.158; 12.AZ.4.196; 12.AZ.4.223; 12.AZ.4.240; 12.AZ.4.244; 12.AZ.4.243; 12.AZ.4.247; 12.AZ.5.157; 12.AZ.5.158; 12.AZ.5.196; 12.AZ.5.223; 12.AZ.5.240; 12.AZ.5.244; 12.AZ.5.243; 12.AZ.5.247; 12.AZ.7.157; 12.AZ.7.158; 12.AZ.7.196; 12.AZ.7.223; 12.AZ.7.240; 12.AZ.7.244; 12.AZ.7.243; 12.AZ.7.247; 12.AZ.15.157; 12.AZ.15.158; 12.AZ.15.196; 12.AZ.15.223; 12.AZ.15.240; 12.AZ.15.244; 12.AZ.15.243; 12.AZ.15.247; 12.AZ.16.157; 12.AZ.16.158; 12.AZ.16.196; 12.AZ.16.223; 12.AZ.16.240; 12.AZ.16.244; 12.AZ.16.243; 12.AZ.16.247; 12.AZ.18.157; 12.AZ.18.158; 12.AZ.18.196; 12.AZ.18.223; 12.AZ.18.240; 12.AZ.18.244; 12.AZ.18.243; 12.AZ.18.247; 12.AZ.26.157; 12.AZ.26.158; 12.AZ.26.196; 12.AZ.26.223; 12.AZ.26.240; 12.AZ.26.244; 12.AZ.26.243; 12.AZ.26.247; 12.AZ.27.157; 12.AZ.27.158; 12.AZ.27.196; 12.AZ.27.223; 12.AZ.27.240; 12.AZ.27.244; 12.AZ.27.243; 12.AZ.27.247; 12.AZ.29.157; 12.AZ.29.158; 12.AZ.29.196; 12.AZ.29.223; 12.AZ.29.240; 12.AZ.29.244; 12.AZ.29.243; 12.AZ.29.247; 12.AZ.54.157; 12.AZ.54.158; 12.AZ.54.196; 12.AZ.54.223; 12.AZ.54.240; 12.AZ.54.244; 12.AZ.54.243; 12.AZ.54.247; 12.AZ.55.157; 12.AZ.55.158; 12.AZ.55.196; 12.AZ.55.223; 12.AZ.55.240; 12.AZ.55.244; 12.AZ.55.243; 12.AZ.55.247; 12.AZ.56.157; 12.AZ.56.158; 12.AZ.56.196; 12.AZ.56.223; 12.AZ.56.240; 12.AZ.56.244; 12.AZ.56.243; 12.AZ.56.247; 12.AZ.157.157; 12.AZ.157.158; 12.AZ.157.196; 12.AZ.157.223; 12.AZ.157.240; 12.AZ.157.244; 12.AZ.157.243; 12.AZ.157.247; 12.AZ.196.157; 12.AZ.196.158; 12.AZ.196.196; 12.AZ.196.223; 12.AZ.196.240; 12.AZ.196.244; 12.AZ.196.243; 12.AZ.196.247; 12.AZ.223.157; 12.AZ.223.158; 12.AZ.223.196; 12.AZ.223.223; 12.AZ.223.240; 12.AZ.223.244; 12.AZ.223.243; 12.AZ.223.247; 12.AZ.240.157; 12.AZ.240.158; 12.AZ.240.196; 12.AZ.240.223; 12.AZ.240.240; 12.AZ.240.244; 12.AZ.240.243; 12.AZ.240.247; 12.AZ.244.157; 12.AZ.244.158; 12.AZ.244.196; 12.AZ.244.223; 12.AZ.244.240; 12.AZ.244.244; 12.AZ.244.243; 12.AZ.244.247; 12.AZ.247.157; 12.AZ.247.158; 12.AZ.247.196; 12.AZ.247.223; 12.AZ.247.240; 12.AZ.247.244; 12.AZ.247.243; 12.AZ.247.247。
（12.BFのプロドラッグ）
12.BF.4.157; 12.BF.4.158; 12.BF.4.196; 12.BF.4.223; 12.BF.4.240; 12.BF.4.244; 12.BF.4.243; 12.BF.4.247; 12.BF.5.157; 12.BF.5.158; 12.BF.5.196; 12.BF.5.223; 12.BF.5.240; 12.BF.5.244; 12.BF.5.243; 12.BF.5.247; 12.BF.7.157; 12.BF.7.158; 12.BF.7.196; 12.BF.7.223; 12.BF.7.240; 12.BF.7.244; 12.BF.7.243; 12.BF.7.247; 12.BF.15.157; 12.BF.15.158; 12.BF.15.196; 12.BF.15.223; 12.BF.15.240; 12.BF.15.244; 12.BF.15.243; 12.BF.15.247; 12.BF.16.157; 12.BF.16.158; 12.BF.16.196; 12.BF.16.223; 12.BF.16.240; 12.BF.16.244; 12.BF.16.243; 12.BF.16.247; 12.BF.18.157; 12.BF.18.158; 12.BF.18.196; 12.BF.18.223; 12.BF.18.240; 12.BF.18.244; 12.BF.18.243; 12.BF.18.247; 12.BF.26.157; 12.BF.26.158; 12.BF.26.196; 12.BF.26.223; 12.BF.26.240; 12.BF.26.244; 12.BF.26.243; 12.BF.26.247; 12.BF.27.157; 12.BF.27.158; 12.BF.27.196; 12.BF.27.223; 12.BF.27.240; 12.BF.27.244; 12.BF.27.243; 12.BF.27.247; 12.BF.29.157; 12.BF.29.158; 12.BF.29.196; 12.BF.29.223; 12.BF.29.240; 12.BF.29.244; 12.BF.29.243; 12.BF.29.247; 12.BF.54.157; 12.BF.54.158; 12.BF.54.196; 12.BF.54.223; 12.BF.54.240; 12.BF.54.244; 12.BF.54.243; 12.BF.54.247; 12.BF.55.157; 12.BF.55.158; 12.BF.55.196; 12.BF.55.223; 12.BF.55.240; 12.BF.55.244; 12.BF.55.243; 12.BF.55.247; 12.BF.56.157; 12.BF.56.158; 12.BF.56.196; 12.BF.56.223; 12.BF.56.240; 12.BF.56.244; 12.BF.56.243; 12.BF.56.247; 12.BF.157.157; 12.BF.157.158; 12.BF.157.196; 12.BF.157.223; 12.BF.157.240; 12.BF.157.244; 12.BF.157.243; 12.BF.157.247; 12.BF.196.157; 12.BF.196.158; 12.BF.196.196; 12.BF.196.223; 12.BF.196.240; 12.BF.196.244; 12.BF.196.243; 12.BF.196.247; 12.BF.223.157; 12.BF.223.158; 12.BF.223.196; 12.BF.223.223; 12.BF.223.240; 12.BF.223.244; 12.BF.223.243; 12.BF.223.247; 12.BF.240.157; 12.BF.240.158; 12.BF.240.196; 12.BF.240.223; 12.BF.240.240; 12.BF.240.244; 12.BF.240.243; 12.BF.240.247; 12.BF.244.157; 12.BF.244.158; 12.BF.244.196; 12.BF.244.223; 12.BF.244.240; 12.BF.244.244; 12.BF.244.243; 12.BF.244.247; 12.BF.247.157; 12.BF.247.158; 12.BF.247.196; 12.BF.247.223; 12.BF.247.240; 12.BF.247.244; 12.BF.247.243; 12.BF.247.247。
（12.CIのプロドラッグ）
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（12.COのプロドラッグ）
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（13.Bのプロドラッグ）
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（13.Dのプロドラッグ）
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（13.Eのプロドラッグ）
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（13.Gのプロドラッグ）
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（13.Iのプロドラッグ）
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（13.Jのプロドラッグ）
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（13.Lのプロドラッグ）
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（13.Oのプロドラッグ）
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（13.Yのプロドラッグ）
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（14.AHのプロドラッグ）
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（14.AJのプロドラッグ）
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（14.ANのプロドラッグ）
14.AN.4.157; 14.AN.4.158; 14.AN.4.196; 14.AN.4.223; 14.AN.4.240; 14.AN.4.244; 14.AN.4.243; 14.AN.4.247; 14.AN.5.157; 14.AN.5.158; 14.AN.5.196; 14.AN.5.223; 14.AN.5.240; 14.AN.5.244; 14.AN.5.243; 14.AN.5.247; 14.AN.7.157; 14.AN.7.158; 14.AN.7.196; 14.AN.7.223; 14.AN.7.240; 14.AN.7.244; 14.AN.7.243; 14.AN.7.247; 14.AN.15.157; 14.AN.15.158; 14.AN.15.196; 14.AN.15.223; 14.AN.15.240; 14.AN.15.244; 14.AN.15.243; 14.AN.15.247; 14.AN.16.157; 14.AN.16.158; 14.AN.16.196; 14.AN.16.223; 14.AN.16.240; 14.AN.16.244; 14.AN.16.243; 14.AN.16.247; 14.AN.18.157; 14.AN.18.158; 14.AN.18.196; 14.AN.18.223; 14.AN.18.240; 14.AN.18.244; 14.AN.18.243; 14.AN.18.247; 14.AN.26.157; 14.AN.26.158; 14.AN.26.196; 14.AN.26.223; 14.AN.26.240; 14.AN.26.244; 14.AN.26.243; 14.AN.26.247; 14.AN.27.157; 14.AN.27.158; 14.AN.27.196; 14.AN.27.223; 14.AN.27.240; 14.AN.27.244; 14.AN.27.243; 14.AN.27.247; 14.AN.29.157; 14.AN.29.158; 14.AN.29.196; 14.AN.29.223; 14.AN.29.240; 14.AN.29.244; 14.AN.29.243; 14.AN.29.247; 14.AN.54.157; 14.AN.54.158; 14.AN.54.196; 14.AN.54.223; 14.AN.54.240; 14.AN.54.244; 14.AN.54.243; 14.AN.54.247; 14.AN.55.157; 14.AN.55.158; 14.AN.55.196; 14.AN.55.223; 14.AN.55.240; 14.AN.55.244; 14.AN.55.243; 14.AN.55.247; 14.AN.56.157; 14.AN.56.158; 14.AN.56.196; 14.AN.56.223; 14.AN.56.240; 14.AN.56.244; 14.AN.56.243; 14.AN.56.247; 14.AN.157.157; 14.AN.157.158; 14.AN.157.196; 14.AN.157.223; 14.AN.157.240; 14.AN.157.244; 14.AN.157.243; 14.AN.157.247; 14.AN.196.157; 14.AN.196.158; 14.AN.196.196; 14.AN.196.223; 14.AN.196.240; 14.AN.196.244; 14.AN.196.243; 14.AN.196.247; 14.AN.223.157; 14.AN.223.158; 14.AN.223.196; 14.AN.223.223; 14.AN.223.240; 14.AN.223.244; 14.AN.223.243; 14.AN.223.247; 14.AN.240.157; 14.AN.240.158; 14.AN.240.196; 14.AN.240.223; 14.AN.240.240; 14.AN.240.244; 14.AN.240.243; 14.AN.240.247; 14.AN.244.157; 14.AN.244.158; 14.AN.244.196; 14.AN.244.223; 14.AN.244.240; 14.AN.244.244; 14.AN.244.243; 14.AN.244.247; 14.AN.247.157; 14.AN.247.158; 14.AN.247.196; 14.AN.247.223; 14.AN.247.240; 14.AN.247.244; 14.AN.247.243; 14.AN.247.247。
（14.APのプロドラッグ）
14.AP.4.157; 14.AP.4.158; 14.AP.4.196; 14.AP.4.223; 14.AP.4.240; 14.AP.4.244; 14.AP.4.243; 14.AP.4.247; 14.AP.5.157; 14.AP.5.158; 14.AP.5.196; 14.AP.5.223; 14.AP.5.240; 14.AP.5.244; 14.AP.5.243; 14.AP.5.247; 14.AP.7.157; 14.AP.7.158; 14.AP.7.196; 14.AP.7.223; 14.AP.7.240; 14.AP.7.244; 14.AP.7.243; 14.AP.7.247; 14.AP.15.157; 14.AP.15.158; 14.AP.15.196; 14.AP.15.223; 14.AP.15.240; 14.AP.15.244; 14.AP.15.243; 14.AP.15.247; 14.AP.16.157; 14.AP.16.158; 14.AP.16.196; 14.AP.16.223; 14.AP.16.240; 14.AP.16.244; 14.AP.16.243; 14.AP.16.247; 14.AP.18.157; 14.AP.18.158; 14.AP.18.196; 14.AP.18.223; 14.AP.18.240; 14.AP.18.244; 14.AP.18.243; 14.AP.18.247; 14.AP.26.157; 14.AP.26.158; 14.AP.26.196; 14.AP.26.223; 14.AP.26.240; 14.AP.26.244; 14.AP.26.243; 14.AP.26.247; 14.AP.27.157; 14.AP.27.158; 14.AP.27.196; 14.AP.27.223; 14.AP.27.240; 14.AP.27.244; 14.AP.27.243; 14.AP.27.247; 14.AP.29.157; 14.AP.29.158; 14.AP.29.196; 14.AP.29.223; 14.AP.29.240; 14.AP.29.244; 14.AP.29.243; 14.AP.29.247; 14.AP.54.157; 14.AP.54.158; 14.AP.54.196; 14.AP.54.223; 14.AP.54.240; 14.AP.54.244; 14.AP.54.243; 14.AP.54.247; 14.AP.55.157; 14.AP.55.158; 14.AP.55.196; 14.AP.55.223; 14.AP.55.240; 14.AP.55.244; 14.AP.55.243; 14.AP.55.247; 14.AP.56.157; 14.AP.56.158; 14.AP.56.196; 14.AP.56.223; 14.AP.56.240; 14.AP.56.244; 14.AP.56.243; 14.AP.56.247; 14.AP.157.157; 14.AP.157.158; 14.AP.157.196; 14.AP.157.223; 14.AP.157.240; 14.AP.157.244; 14.AP.157.243; 14.AP.157.247; 14.AP.196.157; 14.AP.196.158; 14.AP.196.196; 14.AP.196.223; 14.AP.196.240; 14.AP.196.244; 14.AP.196.243; 14.AP.196.247; 14.AP.223.157; 14.AP.223.158; 14.AP.223.196; 14.AP.223.223; 14.AP.223.240; 14.AP.223.244; 14.AP.223.243; 14.AP.223.247; 14.AP.240.157; 14.AP.240.158; 14.AP.240.196; 14.AP.240.223; 14.AP.240.240; 14.AP.240.244; 14.AP.240.243; 14.AP.240.247; 14.AP.244.157; 14.AP.244.158; 14.AP.244.196; 14.AP.244.223; 14.AP.244.240; 14.AP.244.244; 14.AP.244.243; 14.AP.244.247; 14.AP.247.157; 14.AP.247.158; 14.AP.247.196; 14.AP.247.223; 14.AP.247.240; 14.AP.247.244; 14.AP.247.243; 14.AP.247.247。
（14.AZのプロドラッグ）
14.AZ.4.157; 14.AZ.4.158; 14.AZ.4.196; 14.AZ.4.223; 14.AZ.4.240; 14.AZ.4.244; 14.AZ.4.243; 14.AZ.4.247; 14.AZ.5.157; 14.AZ.5.158; 14.AZ.5.196; 14.AZ.5.223; 14.AZ.5.240; 14.AZ.5.244; 14.AZ.5.243; 14.AZ.5.247; 14.AZ.7.157; 14.AZ.7.158; 14.AZ.7.196; 14.AZ.7.223; 14.AZ.7.240; 14.AZ.7.244; 14.AZ.7.243; 14.AZ.7.247; 14.AZ.15.157; 14.AZ.15.158; 14.AZ.15.196; 14.AZ.15.223; 14.AZ.15.240; 14.AZ.15.244; 14.AZ.15.243; 14.AZ.15.247; 14.AZ.16.157; 14.AZ.16.158; 14.AZ.16.196; 14.AZ.16.223; 14.AZ.16.240; 14.AZ.16.244; 14.AZ.16.243; 14.AZ.16.247; 14.AZ.18.157; 14.AZ.18.158; 14.AZ.18.196; 14.AZ.18.223; 14.AZ.18.240; 14.AZ.18.244; 14.AZ.18.243; 14.AZ.18.247; 14.AZ.26.157; 14.AZ.26.158; 14.AZ.26.196; 14.AZ.26.223; 14.AZ.26.240; 14.AZ.26.244; 14.AZ.26.243; 14.AZ.26.247; 14.AZ.27.157; 14.AZ.27.158; 14.AZ.27.196; 14.AZ.27.223; 14.AZ.27.240; 14.AZ.27.244; 14.AZ.27.243; 14.AZ.27.247; 14.AZ.29.157; 14.AZ.29.158; 14.AZ.29.196; 14.AZ.29.223; 14.AZ.29.240; 14.AZ.29.244; 14.AZ.29.243; 14.AZ.29.247; 14.AZ.54.157; 14.AZ.54.158; 14.AZ.54.196; 14.AZ.54.223; 14.AZ.54.240; 14.AZ.54.244; 14.AZ.54.243; 14.AZ.54.247; 14.AZ.55.157; 14.AZ.55.158; 14.AZ.55.196; 14.AZ.55.223; 14.AZ.55.240; 14.AZ.55.244; 14.AZ.55.243; 14.AZ.55.247; 14.AZ.56.157; 14.AZ.56.158; 14.AZ.56.196; 14.AZ.56.223; 14.AZ.56.240; 14.AZ.56.244; 14.AZ.56.243; 14.AZ.56.247; 14.AZ.157.157; 14.AZ.157.158; 14.AZ.157.196; 14.AZ.157.223; 14.AZ.157.240; 14.AZ.157.244; 14.AZ.157.243; 14.AZ.157.247; 14.AZ.196.157; 14.AZ.196.158; 14.AZ.196.196; 14.AZ.196.223; 14.AZ.196.240; 14.AZ.196.244; 14.AZ.196.243; 14.AZ.196.247; 14.AZ.223.157; 14.AZ.223.158; 14.AZ.223.196; 14.AZ.223.223; 14.AZ.223.240; 14.AZ.223.244; 14.AZ.223.243; 14.AZ.223.247; 14.AZ.240.157; 14.AZ.240.158; 14.AZ.240.196; 14.AZ.240.223; 14.AZ.240.240; 14.AZ.240.244; 14.AZ.240.243; 14.AZ.240.247; 14.AZ.244.157; 14.AZ.244.158; 14.AZ.244.196; 14.AZ.244.223; 14.AZ.244.240; 14.AZ.244.244; 14.AZ.244.243; 14.AZ.244.247; 14.AZ.247.157; 14.AZ.247.158; 14.AZ.247.196; 14.AZ.247.223; 14.AZ.247.240; 14.AZ.247.244; 14.AZ.247.243; 14.AZ.247.247。
（14.BFのプロドラッグ）
14.BF.4.157; 14.BF.4.158; 14.BF.4.196; 14.BF.4.223; 14.BF.4.240; 14.BF.4.244; 14.BF.4.243; 14.BF.4.247; 14.BF.5.157; 14.BF.5.158; 14.BF.5.196; 14.BF.5.223; 14.BF.5.240; 14.BF.5.244; 14.BF.5.243; 14.BF.5.247; 14.BF.7.157; 14.BF.7.158; 14.BF.7.196; 14.BF.7.223; 14.BF.7.240; 14.BF.7.244; 14.BF.7.243; 14.BF.7.247; 14.BF.15.157; 14.BF.15.158; 14.BF.15.196; 14.BF.15.223; 14.BF.15.240; 14.BF.15.244; 14.BF.15.243; 14.BF.15.247; 14.BF.16.157; 14.BF.16.158; 14.BF.16.196; 14.BF.16.223; 14.BF.16.240; 14.BF.16.244; 14.BF.16.243; 14.BF.16.247; 14.BF.18.157; 14.BF.18.158; 14.BF.18.196; 14.BF.18.223; 14.BF.18.240; 14.BF.18.244; 14.BF.18.243; 14.BF.18.247; 14.BF.26.157; 14.BF.26.158; 14.BF.26.196; 14.BF.26.223; 14.BF.26.240; 14.BF.26.244; 14.BF.26.243; 14.BF.26.247; 14.BF.27.157; 14.BF.27.158; 14.BF.27.196; 14.BF.27.223; 14.BF.27.240; 14.BF.27.244; 14.BF.27.243; 14.BF.27.247; 14.BF.29.157; 14.BF.29.158; 14.BF.29.196; 14.BF.29.223; 14.BF.29.240; 14.BF.29.244; 14.BF.29.243; 14.BF.29.247; 14.BF.54.157; 14.BF.54.158; 14.BF.54.196; 14.BF.54.223; 14.BF.54.240; 14.BF.54.244; 14.BF.54.243; 14.BF.54.247; 14.BF.55.157; 14.BF.55.158; 14.BF.55.196; 14.BF.55.223; 14.BF.55.240; 14.BF.55.244; 14.BF.55.243; 14.BF.55.247; 14.BF.56.157; 14.BF.56.158; 14.BF.56.196; 14.BF.56.223; 14.BF.56.240; 14.BF.56.244; 14.BF.56.243; 14.BF.56.247; 14.BF.157.157; 14.BF.157.158; 14.BF.157.196; 14.BF.157.223; 14.BF.157.240; 14.BF.157.244; 14.BF.157.243; 14.BF.157.247; 14.BF.196.157; 14.BF.196.158; 14.BF.196.196; 14.BF.196.223; 14.BF.196.240; 14.BF.196.244; 14.BF.196.243; 14.BF.196.247; 14.BF.223.157; 14.BF.223.158; 14.BF.223.196; 14.BF.223.223; 14.BF.223.240; 14.BF.223.244; 14.BF.223.243; 14.BF.223.247; 14.BF.240.157; 14.BF.240.158; 14.BF.240.196; 14.BF.240.223; 14.BF.240.240; 14.BF.240.244; 14.BF.240.243; 14.BF.240.247; 14.BF.244.157; 14.BF.244.158; 14.BF.244.196; 14.BF.244.223; 14.BF.244.240; 14.BF.244.244; 14.BF.244.243; 14.BF.244.247; 14.BF.247.157; 14.BF.247.158; 14.BF.247.196; 14.BF.247.223; 14.BF.247.240; 14.BF.247.244; 14.BF.247.243; 14.BF.247.247。
（14.CIのプロドラッグ）
14.CI.4.157; 14.CI.4.158; 14.CI.4.196; 14.CI.4.223; 14.CI.4.240; 14.CI.4.244; 14.CI.4.243; 14.CI.4.247; 14.CI.5.157; 14.CI.5.158; 14.CI.5.196; 14.CI.5.223; 14.CI.5.240; 14.CI.5.244; 14.CI.5.243; 14.CI.5.247; 14.CI.7.157; 14.CI.7.158; 14.CI.7.196; 14.CI.7.223; 14.CI.7.240; 14.CI.7.244; 14.CI.7.243; 14.CI.7.247; 14.CI.15.157; 14.CI.15.158; 14.CI.15.196; 14.CI.15.223; 14.CI.15.240; 14.CI.15.244; 14.CI.15.243; 14.CI.15.247; 14.CI.16.157; 14.CI.16.158; 14.CI.16.196; 14.CI.16.223; 14.CI.16.240; 14.CI.16.244; 14.CI.16.243; 14.CI.16.247; 14.CI.18.157; 14.CI.18.158; 14.CI.18.196; 14.CI.18.223; 14.CI.18.240; 14.CI.18.244; 14.CI.18.243; 14.CI.18.247; 14.CI.26.157; 14.CI.26.158; 14.CI.26.196; 14.CI.26.223; 14.CI.26.240; 14.CI.26.244; 14.CI.26.243; 14.CI.26.247; 14.CI.27.157; 14.CI.27.158; 14.CI.27.196; 14.CI.27.223; 14.CI.27.240; 14.CI.27.244; 14.CI.27.243; 14.CI.27.247; 14.CI.29.157; 14.CI.29.158; 14.CI.29.196; 14.CI.29.223; 14.CI.29.240; 14.CI.29.244; 14.CI.29.243; 14.CI.29.247; 14.CI.54.157; 14.CI.54.158; 14.CI.54.196; 14.CI.54.223; 14.CI.54.240; 14.CI.54.244; 14.CI.54.243; 14.CI.54.247; 14.CI.55.157; 14.CI.55.158; 14.CI.55.196; 14.CI.55.223; 14.CI.55.240; 14.CI.55.244; 14.CI.55.243; 14.CI.55.247; 14.CI.56.157; 14.CI.56.158; 14.CI.56.196; 14.CI.56.223; 14.CI.56.240; 14.CI.56.244; 14.CI.56.243; 14.CI.56.247; 14.CI.157.157; 14.CI.157.158; 14.CI.157.196; 14.CI.157.223; 14.CI.157.240; 14.CI.157.244; 14.CI.157.243; 14.CI.157.247; 14.CI.196.157; 14.CI.196.158; 14.CI.196.196; 14.CI.196.223; 14.CI.196.240; 14.CI.196.244; 14.CI.196.243; 14.CI.196.247; 14.CI.223.157; 14.CI.223.158; 14.CI.223.196; 14.CI.223.223; 14.CI.223.240; 14.CI.223.244; 14.CI.223.243; 14.CI.223.247; 14.CI.240.157; 14.CI.240.158; 14.CI.240.196; 14.CI.240.223; 14.CI.240.240; 14.CI.240.244; 14.CI.240.243; 14.CI.240.247; 14.CI.244.157; 14.CI.244.158; 14.CI.244.196; 14.CI.244.223; 14.CI.244.240; 14.CI.244.244; 14.CI.244.243; 14.CI.244.247; 14.CI.247.157; 14.CI.247.158; 14.CI.247.196; 14.CI.247.223; 14.CI.247.240; 14.CI.247.244; 14.CI.247.243; 14.CI.247.247。
（14.COのプロドラッグ）
14.CO.4.157; 14.CO.4.158; 14.CO.4.196; 14.CO.4.223; 14.CO.4.240; 14.CO.4.244; 14.CO.4.243; 14.CO.4.247; 14.CO.5.157; 14.CO.5.158; 14.CO.5.196; 14.CO.5.223; 14.CO.5.240; 14.CO.5.244; 14.CO.5.243; 14.CO.5.247; 14.CO.7.157; 14.CO.7.158; 14.CO.7.196; 14.CO.7.223; 14.CO.7.240; 14.CO.7.244; 14.CO.7.243; 14.CO.7.247; 14.CO.15.157; 14.CO.15.158; 14.CO.15.196; 14.CO.15.223; 14.CO.15.240; 14.CO.15.244; 14.CO.15.243; 14.CO.15.247; 14.CO.16.157; 14.CO.16.158; 14.CO.16.196; 14.CO.16.223; 14.CO.16.240; 14.CO.16.244; 14.CO.16.243; 14.CO.16.247; 14.CO.18.157; 14.CO.18.158; 14.CO.18.196; 14.CO.18.223; 14.CO.18.240; 14.CO.18.244; 14.CO.18.243; 14.CO.18.247; 14.CO.26.157; 14.CO.26.158; 14.CO.26.196; 14.CO.26.223; 14.CO.26.240; 14.CO.26.244; 14.CO.26.243; 14.CO.26.247; 14.CO.27.157; 14.CO.27.158; 14.CO.27.196; 14.CO.27.223; 14.CO.27.240; 14.CO.27.244; 14.CO.27.243; 14.CO.27.247; 14.CO.29.157; 14.CO.29.158; 14.CO.29.196; 14.CO.29.223; 14.CO.29.240; 14.CO.29.244; 14.CO.29.243; 14.CO.29.247; 14.CO.54.157; 14.CO.54.158; 14.CO.54.196; 14.CO.54.223; 14.CO.54.240; 14.CO.54.244; 14.CO.54.243; 14.CO.54.247; 14.CO.55.157; 14.CO.55.158; 14.CO.55.196; 14.CO.55.223; 14.CO.55.240; 14.CO.55.244; 14.CO.55.243; 14.CO.55.247; 14.CO.56.157; 14.CO.56.158; 14.CO.56.196; 14.CO.56.223; 14.CO.56.240; 14.CO.56.244; 14.CO.56.243; 14.CO.56.247; 14.CO.157.157; 14.CO.157.158; 14.CO.157.196; 14.CO.157.223; 14.CO.157.240; 14.CO.157.244; 14.CO.157.243; 14.CO.157.247; 14.CO.196.157; 14.CO.196.158; 14.CO.196.196; 14.CO.196.223; 14.CO.196.240; 14.CO.196.244; 14.CO.196.243; 14.CO.196.247; 14.CO.223.157; 14.CO.223.158; 14.CO.223.196; 14.CO.223.223; 14.CO.223.240; 14.CO.223.244; 14.CO.223.243; 14.CO.223.247; 14.CO.240.157; 14.CO.240.158; 14.CO.240.196; 14.CO.240.223; 14.CO.240.240; 14.CO.240.244; 14.CO.240.243; 14.CO.240.247; 14.CO.244.157; 14.CO.244.158; 14.CO.244.196; 14.CO.244.223; 14.CO.244.240; 14.CO.244.244; 14.CO.244.243; 14.CO.244.247; 14.CO.4.157; 14.CO.4.158; 14.CO.4.196; 14.CO.4.223; 14.CO.4.240; 14.CO.4.244; 14.CO.4.243; 14.CO.4.247。
上記の全ての文献および特許引用例の内容は、それらの引用例の位置で、本明細書中で参考として具体的に援用されている。上記引用物の具体的に引用した箇所またはページの内容は、本明細書中で参考として援用されている。本発明は、当業者が上記請求の範囲の内容を製造し使用できるように十分に詳細に記述されている。上記請求の範囲の方法および組成物のある種の変更は、本発明の範囲および精神の範囲内であり得ることが明らかである。
上記請求の範囲では、所定の変数の下付き文字および上付き文字は、異なる。例えば、Ｒ１は、Ｒ１とは異なる。

Claims (4)

  1. 式：
    Figure 0005069463
    の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
  2. 薬学的に受容可能な賦形剤および式：
    Figure 0005069463
    の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含有する、医薬組成物。
  3. インビトロまたはインビボで抗ウイルス効果を促進するための組成物であって、式：
    Figure 0005069463
    の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含有する、組成物。
  4. 動物におけるウイルス感染を阻害するための組成物であって、式：
    Figure 0005069463
    の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を含有する、組成物。
JP2006513387A 2003-04-25 2004-04-26 抗ウイルス性ホスホネート類似物 Expired - Lifetime JP5069463B2 (ja)

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