KR20240023629A - 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물 - Google Patents

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KR20240023629A
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줄리안 에이. 코델리
미하엘 그라우페
후안 에이. 구에로
스티븐 디. 홀름보
데쯔야 고바야시
야사민 모아자미
리나 비. 파텔
히스 에이. 웨버
지에 수
수에트 씨. 영
칭밍 주
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 출원은 고형 종양을 포함한 암 및 바이러스 감염, 예컨대 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한, 화학식 (I)의 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물 및 이의 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 단독으로 또는 다른 화학식 (I) 제제와 조합되어 사용될 수 있다.
[화학식 (I)]

Description

디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 6월 23일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/213,906호의 우선권을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 디아실글리세롤 키나제를 조절하는 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이러한 화합물의 제조를 위한 방법 및 중간체, 이러한 화합물을 사용하는 방법 및 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
디아실글리세롤(DAG)은 신호전달 분자의 2차 메신저로 알려져 있으며, 세포 증식, 분화 및/또는 대사에 중요한 역할을 한다(문헌[Carrasco, S., Merida, I. Trends Biochem. Sci. 2007, 32, 27-36]). DAG의 세포내 농도 및 국소화는 엄격하게 제어되고, 디아실글리세롤 키나제(DGK)는 이들을 제어하는 효소 중 하나이다. DGK는 포스포릴기를 DAG로 이전(transfer)시켜 포스파티드산(PA)을 합성하는 효소이다. 10개의 인간 동질효소(isozyme)(α, β, γ, δ, ε, ζ, η, θ, ι, κ)이 알려져 있다(문헌[Joshi, R.P., Koretzky,G.A. Int. J. Mol. Sci., 2013, 14, 6649-6673]). 각각의 동질효소는 국소화되고 상이한 단백질 및/또는 상이한 세포 유형과 회합하는 것으로 여겨진다. DGK는 암, 면역 질환, 신경퇴행성 질환 및 당뇨병을 포함한 다수의 질환의 병인에 관여하는 것으로 보고되어 있다(문헌[Sakane, F., et al. Front. Cell Dev. Biol., 2016, 4, 82]).
DGKα는 가능한 암 치료 연구를 포함한 연구의 대상이었다. 예를 들어, 교모세포종(glioblastoma) 세포의 증식에 미치는 저해 활성은 DGKα를 표적화하는 RNA-간섭에 의해 야기되는 녹다운(knockdown)의 결과로서 보고되었다(문헌[Dominguez, C.L., et al. Cancer Discov., 2013, 782-797]). 저해 효과는 또한 3차원 세포 배양에서 인간 결장암종 세포주에서도 보고되었으며, DGKα의 녹다운은 마우스 모델에서 종양 증식을 저해하는 것으로 추가로 보고되었다(문헌[Torres-Ayuso, P., et al. Oncotarget, 2014, 5, 9710-9726]). DGKα의 저해는 WO 2007/114239호에 개시되어 있다. 이에, DGKα에 대해 저해 활성을 갖는 화합물은 DGKα가 암의 증식에 관여하는 암 치료와 같은 치료에 유용할 수 있다.
최근에, 암 면역 치료법은 잠재적인 암 치료로서 주목받고 있다. 면역 체크포인트 저해제, 예컨대 항-CTLA-4(세포독성 T 림프구 항원 4) 항체, 항-PD-1(프로그램사 수용체 1) 항체, 항-PD-L1(프로그램사 리간드 1) 항체 등이 투여될 수 있으며, 항종양 면역 반응은 환자에서 강화될 수 있다. 일부 면역 체크포인트 저해제는 이미 항종양 치료법을 위한 의약으로서 승인되었다. 그러나, 항종양 효과는 종종 몇몇 환자에 제한된다. 추가로, 일부 환자는 저해제에 내성을 갖게 된다(문헌[Spranger,S., Gajewski,T.F., Nat. Rev. Cancer., 2018, 18, 139-147]).
DGKα는 T 세포에서 발현되어, T 세포 수용체(TCR)의 신호전달을 매개하고, T 세포 활성화에서 역할을 하는 것으로 여겨진다(문헌[Joshi et al.(상기와 같음)] 및 문헌[Merida,I. et al., Adv. Biol. Regul., 2017, 63, 22-31]). T 세포가 아네르기(anergy)와 같은 면역학적 무반응 상태 하에 있는 경우, DGKα의 발현은 증가될 수 있으며, DGKα의 과발현은 아네르기 상태를 유도하는 것으로 보고되었다(문헌[Zha,Y. et al., Nat.Immunol., 2006, 7, 1166-1173]). 추가로, T 세포의 활성화는 RNA 간섭에 의한 T 세포의 DGKα 녹다운의 결과로서 보고되었다(문헌[Avila-Flores, A., et al. Immunol.Cell. Biol., 2017, 95, 549-563]). 이에, DGKα를 제어하는 활성을 갖는 화합물은 T 세포와 관련된 질환, 예컨대 면역학적 또는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다.
최근에 CAR(키메라 항원 수용체) T 세포 치료법 또한 유망한 암 면역 치료법으로 주목받고 있다. DGKα-결핍 CAR T 세포는 고형암에 대해 높은 이펙터 기능 및 항종양 효과를 갖는 것으로 보고되었다(문헌[Riese, M.J. et al. Cancer Res., 2013, 73, 3566-3577]; 문헌[Jung, I.Y., et al. Cancer Res., 2018, 78, 4692-4703]). 따라서, DGKα에 대해 저해 효과를 갖는 화합물의 사용은 CAR T 세포 치료법을 보완할 수 있다.
그러나, 예를 들어, 바람직한 약학적 및 치료적 특성을 갖는 DGKα 저해제가 여전히 필요하다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며:
[화학식 (I)]
상기 화학식 (I)에서,
R1은 수소, C1-6 알킬, 또는 할로겐이며;
R2는 수소, C1-6 알킬, 또는 할로겐이고;
R3은 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 또는 -CN이며;
R4는 수소, C1-6 알킬, 또는 할로겐이고;
은 이며;
X1은 N 또는 CH이고;
고리 A는 1개의 부가적인 헤테로원자 N 또는 O를 선택적으로 갖는 6원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이며, 상기 고리 A는 1 또는 2개의 R6g로 선택적으로 치환되고, 각각의 R6g는 독립적으로 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -OH 또는 C1-6 알콕시이며;
R6a는 1 또는 2개의 R6j로 치환된 C2-6 알키닐이고;
R6a는 1 또는 2개의 R6j로 치환된 C2-6 알키닐이며;
각각의 R6j는 독립적으로 -C(O)N(R6j3)(R6j4), -N(R6j1)C(O)R6j2, -N(R6j1)S(O)2(R6j2), 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 R6p로 치환된 C3-10 사이클로알킬이고;
R6j1은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R6j2는 C1-6 할로알킬로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 R6j2a로 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R6j2a는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이며;
R6j3은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R6j4는 C1-6 할로알킬로 치환된 C3-10 사이클로알킬이거나;
R6j3 및 R6j4는 이들이 부착되는 N과 함께 1개의 부가적인 헤테로원자 N 또는 O를 선택적으로 갖는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 상기 헤테로사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R6j3a로 선택적으로 치환되며;
각각의 R6j3a은 독립적으로 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 R6p는 -N(R6p1)C(O)R6p2 또는 C1-6 알킬로 치환된 헤테로아릴이며;
R6p1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R6p2는 C1-6 할로알킬로 치환된 C3-10 사이클로알킬이며;
R7은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 헤테로아릴이 각각 독립적으로 N 또는 O인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 표 1에 제시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본 개시내용의 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본 개시내용의 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
I. 정의
"알킬"은 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 18개의 탄소 원자(즉, C1-18 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)를 가질 수 있다. 알킬기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 및 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 다른 알킬기는 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실 및 옥타데실을 포함한다.
"알키닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알키닐은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6, 및 C6을 포함할 수 있다. 알키닐기의 예는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 부타디이닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 이소펜티닐, 1,3-펜타디이닐, 1,4-펜타디이닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 1,3-헥사디이닐, 1,4-헥사디이닐, 1,5-헥사디이닐, 2,4-헥사디이닐 또는 1,3,5-헥사트리이닐을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 알키닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"알콕시"는 알킬기를 부착점에 연결하는 산소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다: 알킬-O-. 알킬기와 마찬가지로, 알콕시기는 임의의 적합한 수의 탄소 원자, 예컨대 C1-6을 가질 수 있다. 알콕시기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다. 알콕시기는 본원에 기재된 여러 가지 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 알콕시기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 요오도(-I)를 지칭한다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 할로 치환기에 의해 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예를 들어, C1-4 할로알킬은 C1-4 알킬의 수소 원자 중 하나 이상이 할로 치환기에 의해 대체된 C1-4 알킬이다. 할로알킬기의 예는 플루오로메틸, 플루오로클로로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
"사이클로알킬"은 3 내지 20개의 고리형(annular) 탄소 원자를 갖는 단일 포화된 또는 부분 불포화된 전(all) 탄소 고리(즉, C3-20 사이클로알킬), 예를 들어 3 내지 12개의 고리형 원자, 예를 들어 3 내지 10개의 고리형 원자, 3 내지 8개의 고리형 원자, 3 내지 6개의 고리형 원자, 3 내지 5개의 고리형 원자, 또는 3 또는 4개의 고리형 원자를 갖는 것을 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 다중 축합, 포화 및 부분 불포화 전 탄소 고리계(예를 들어 2, 3 또는 4개의 카르보사이클릭 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 이에, 사이클로알킬은 멀티사이클릭(multicyclic) 카르보사이클, 예컨대 비사이클릭(bicyclic) 카르보사이클(예를 들어 6 내지 12개의 고리형 탄소 원자를 갖는 비사이클릭 카르보사이클, 예컨대 비사이클로(bicyclo)[3.1.0]헥산 및 비사이클로[2.1.1]헥산) 및 폴리사이클릭 카르보사이클(예를 들어 최대 20개의 고리형 탄소 원자를 갖는 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 카르보사이클)을 포함한다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용될 때, 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐 및 1-사이클로헥스-3-에닐을 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 단일 포화 또는 부분 불포화 비(non)방향족 고리 또는 적어도 하나의 헤테로원자(즉, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 고리형 헤테로원자)를 고리에 갖는 다중 고리계를 지칭하며, 상기 다중 고리계는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 적어도 비방향족 고리를 포함한다. 다중 고리계는 또한 다른 방향족 고리 및 비방향족 고리를 포함할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 3 내지 20개의 고리형 원자, 예를 들어 3 내지 12개의 고리형 원자, 예를 들어 3 내지 10개의 고리형 원자, 3 내지 8개의 고리형 원자, 3 내지 6개의 고리형 원자, 3 내지 5개의 고리형 원자, 4 내지 6개의 고리형 원자, 또는 4 내지 5개의 고리형 원자를 갖는다. 그러므로, 상기 용어는 1 내지 6개의 고리형 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리형 헤테로원자를 고리에 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리(예를 들어 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리)를 포함한다. 헤테로원자는 선택적으로 산화되어 -N(-OH)-, =N(-O-)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-를 형성할 수 있다. 다중 축합 고리(예를 들어 비사이클릭 헤테로사이클릴)계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용될 때, 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 헤테로사이클은 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란(에폭사이드), 옥세탄, 티에탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 퀴누클리딘, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아자스피로[2.4]헵타닐, 5-아자스피로[2.4]헵타닐 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
헤테로사이클로알킬 고리는 또한 2, 3개 또는 그 이상의 고리를 갖는 9원 내지 15원 융합 고리 헤테로사이클로알킬을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 고리는 아릴 고리이고, 적어도 하나의 고리는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 고리이다. 대표적인 융합 비사이클릭 헤테로사이클로알킬은 아래 구조에 나타낸 바와 같이, 인돌린(디하이드로인돌), 이소인돌린(디하이드로이소인돌), 인다졸린(디하이드로인다졸), 벤조[d]이미다졸, 디하이드로퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 디하이드로벤조푸란, 디하이드로이소벤조푸란, 벤조[d][1,3]디옥솔, 디하이드로벤조[b]디옥신, 디하이드로벤조[d]옥사졸, 디하이드로벤조[b]티오펜, 디하이드로이소벤조[c]티오펜, 디하이드로벤조[d]티아졸, 디하이드로벤조[c]이소티아졸 및 벤조[b][1,4]티아진을 포함하지만 이로 제한되지 않는다:
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융합 비사이클릭 헤테로사이클로알킬은 또한 하기 구조로 표시될 수 있으며:
상기 구조에서, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 존재하지 않으며, -CH2-, -NH-, -O- 또는 -S-이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 적어도 하나는 -NH-, -O- 또는 -S-이며, 점선 원(dashed circle)은 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리를 나타낸다. 융합 비사이클릭 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 "아릴"은 단일 전 탄소 방향족 고리, 또는 고리 중 적어도 하나가 방향족인 다중 축합 전 탄소 고리계를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 아릴은 또한, 9 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들어 9 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합 고리계(예를 들어 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 다른 고리는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있다(즉, 카르보사이클). 이러한 다중 축합 고리계는 상기 다중 축합 고리계의 임의의 카르보사이클 부분 상에서 하나 이상(예를 들어 1, 2 또는 3개)의 옥소기로 선택적으로 치환된다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용될 때, 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 또한, 특정 원자 범위 구성원 아릴(예를 들어 6원 내지 10원 아릴)이 지칭될 때, 원자 범위는 아릴의 총 고리 원자에 대한 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 6원 아릴은 페닐을 포함할 것이며, 10원 아릴은 나프틸 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸을 포함할 것이다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 안트라세닐 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 고리에 탄소 이외의 적어도 하나의 원자를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하며, 상기 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고; "헤테로아릴"은 또한 적어도 하나의 이러한 방향족 고리를 갖는 다중 축합 고리계를 포함하며, 상기 다중 축합 고리계는 아래에 추가로 설명된다. 그러므로, "헤테로아릴"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 또한, 고리가 방향족이면, 산화된 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 고리계는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. "헤테로아릴"은 또한 다중 축합 고리계(예를 들어 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하며, 여기서 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기는 헤테로아릴(예를 들어 1,8-나프티리디닐을 형성함), 헤테로사이클(예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐을 형성함), 카르보사이클(예를 들어 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴을 형성함) 및 아릴(예를 들어 인다졸릴을 형성함)로부터 선택되는 하나 이상의 고리와 축합되어 다중 축합 고리계를 형성한다. 그러므로, 헤테로아릴(단일 방향족 고리 또는 다중 축합 고리계)은 헤테로아릴 고리 내에 1 내지 20개의 탄소 원자 및 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 다중 축합 고리계는 축합 고리의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 부분 상에서 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 옥소기로 선택적으로 치환될 수 있다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용될 때, 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 다중 축합 고리계의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합 고리계에 대한 부착점은 탄소 원자 및 헤테로원자(예를 들어 질소)를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합 고리계의 임의의 적합한 원자에 있을 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 특정 원자 범위 구성원 헤테로아릴(예를 들어 5원 내지 10원 헤테로아릴)이 지칭될 때, 원자 범위는 헤테로아릴의 총 고리 원자에 대한 것이며, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 5원 헤테로아릴은 티아졸릴을 포함할 것이고, 10원 헤테로아릴은 퀴놀리닐을 포함할 것이다. 예시적인 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티에닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐-4(3H)-온, 및 트리아졸릴을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
"본 개시내용의 화합물"은 본원에 개시된 화합물을 포함하며, 예를 들어 본 개시내용의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 표 1에 제시된 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "약학적으로 허용 가능한"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 상용성(compatible)이고 이의 수용자(recipient)에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
"약학적 유효량"은 원하는 치료적 또는 약학적 결과를 제공하는, 본 개시내용의 화합물의 제형 또는 이의 조합 내의 상기 화합물의 양을 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제"는 비제한적으로, 인간 또는 가축에서 사용하기에 허용 가능한 것으로 미국 식품의약국(United States Food and Drug Administration)에 의해 승인된 임의의 아쥬반트(adjuvant), 담체, 부형제, 유동촉진제(glidant), 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 풍미 증강제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
본원에 사용된 "치료", "치료하다" 또는 "치료하는"은 유익하거나 원하는 결과를 수득하기 위한 접근법을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 원하는 결과는 질환 또는 병태와 관련된 증상의 경감 및/또는 증상의 정도의 약화 및/또는 증상 악화의 예방을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: a) 질환 또는 병태를 저해하는 것(예를 들어 질환 또는 병태로부터 비롯되는 하나 이상의 증상을 저하시키는 것, 및/또는 질환 또는 병태의 정도를 약화시키는 것); b) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 발현을 둔화 또는 정지시키는 것(예를 들어 질환 또는 병태를 안정화시키거나, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및 c) 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 예를 들어 임상 증상의 퇴행을 야기하고/하거나, 질환 상태를 개선하고/하거나, 질환의 진행을 지연시키고/시키거나, 삶의 질을 증가시키고/시키거나, 생존율을 연장시키는 것.
본원에 사용된 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여될 때 질환에 대한 이러한 치료를 발휘하기에 충분한 화합물의 양을 포함하여 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 데 효과적인 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환, 및 이의 중증도 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 다양할 수 있다. 유효량은 광범위한 양을 포함할 수 있다. 당업계에 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회 이상의 용량으로 가능할 수 있으며, 즉, 원하는 치료 평가변수를 달성하기 위해 단회 용량 또는 다회 용량이 필요할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련하여 고려될 수 있으며, 단제(single agent)는 하나 이상의 다른 제제와 함께 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성된다면 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 임의의 병용투여되는 화합물의 적합한 용량은 상기 화합물의 조합된 작용(예를 들어 상가 효과 또는 상승 효과)으로 인해 선택적으로 낮춰질 수 있다.
"투여"는 대상체에 대한 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 비경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 병변내, 비강 또는 피하 투여, 경막내(intrathecal) 투여 또는 서방성 장치, 예를 들어 미니-삼투압 펌프의 이식을 지칭한다. 투여는 투여 빈도, 투여 용량 및 다른 인자를 명시하는 일정에 따라 수행될 수 있다.
본원에 사용된 "병용투여"는 하나 이상의 부가적인 치료제의 단위 용량의 투여 전후 본원에 개시된 화합물의 단위 용량의 투여, 예를 들어 하나 이상의 부가적인 치료제를 투여한 지 수초, 수분 또는 수시간 이내에 본원에 개시된 화합물의 투여를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 뒤이어 수초 또는 수분 이내에 하나 이상의 부가적인 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 뒤이어 수초 또는 수분 이내에 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 뒤이어 수시간(예를 들어 1 내지 12시간) 후 하나 이상의 부가적인 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 뒤이어 수시간(예를 들어 1 내지 12시간) 후에 본 개시내용의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 본원에 개시된 화합물과 하나 이상의 부가적인 치료제의 병용투여는 일반적으로, 본원에 개시된 화합물과 하나 이상의 부가적인 치료제를 동시적으로 또는 순차적으로 투여하여 치료적 유효량의 각각의 제제가 환자의 체내에 존재하도록 하는 것을 지칭한다.
"대상체"는 영장류(예를 들어 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 포유류와 같은 동물을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
"질환" 또는 "병태"는 본원에 제공된 화합물, 약학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 존재 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 질환은 자가면역 질환, 염증성 질환, 암, 감염성 질환(예를 들어 바이러스 감염), 대사성 질환, 발달성 질환, 심혈관 질환, 간 질환, 장 질환, 내분비 질환, 신경계 질환 또는 다른 질환일 수 있다. 실시형태에서, 질환은 암(예를 들어 폐암, 난소암, 골육종, 방광암, 자궁경부암, 간암, 신장암, 피부암(예를 들어 메르켈 세포암종(Merkel cell carcinoma)), 고환암, 백혈병, 림프종, 두경부암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 신경아세포종)이다.
"암"은 백혈병, 림프종, 흑색종, 신경내분비 종양, 암종 및 육종을 포함하여 포유류에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물, 약학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암은 림프종, 육종, 방광암, 골암, 뇌종양, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 위암, 두경부암, 신장암, 골수종, 갑상선암, 백혈병, 전립선암, 유방암(예를 들어 삼중 음성, ER 양성, ER 음성, 화학치료법 내성, 허셉틴 내성, HER2 양성, 독소루비신 내성, 타목시펜 내성, 선관암종, 소엽암종, 원발성, 전이성), 난소암, 췌장암, 간암(예를 들어 간세포암종), 폐암(예를 들어 비소세포 폐암종, 편평 세포 폐암종, 선암종, 거대세포 폐암종, 소세포 폐암종, 암양종(carcinoid), 육종), 다형성 교아종(glioblastoma multiforme), 신경교종, 흑색종, 전립선암, 거세-내성 전립선암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 교아세포종, 난소암, 폐암, 편평 세포암종(예를 들어 두부(head), 경부(neck) 또는 식도), 결장직장암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, B 세포 림프종 또는 다발성 골수종을 포함한다.
부가적인 예는 갑상선암, 내분비계암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 두경부암, 식도암, 간암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 흑색종, 중피종, 난소암, 육종, 위암, 자궁암 또는 수아세포종, 호지킨 질환, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경아세포종, 신경교종, 다형성 교아종, 난소암, 횡문근육종, 원발성 혈소판혈증, 원발성 마크로글로불린혈증, 원발성 뇌종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 암양종, 방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경아세포종, 식도암, 비뇨생식관암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 췌장 내분비선 또는 외분비선 신생물, 갑상선 수질암, 갑상선 수질암종, 흑색종, 결장직장암, 갑상선 유두암, 간세포암종, 유두의 파제트 질환, 엽상 종양, 소엽암종, 선관암종, 췌장 성상세포암, 간 성상세포암 또는 전립선암을 포함한다.
"백혈병"은 광범위하게는 조혈 기관(organ)의 진행성 악성 질환을 지칭하며, 일반적으로 혈액 및 골수에서 백혈구 및 이의 전구체의 왜곡된 증식 및 발달을 특징으로 한다. 백혈병은 일반적으로 (1) 질환의 지속기간 및 특징-급성 또는 만성; (2) 관여하는 세포 유형; 골수성(골수원성), 림프성(림프원성), 또는 단핵구성; 및 (3) 혈액-백혈병성 또는 무백혈병성(아백혈구성)에서 비정상 세포 수의 증가 또는 비(non)증가에 기초하여 임상적으로 분류된다. 본원에 제공된 화합물, 약학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 백혈병은 예를 들어, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 무백혈병성 백혈병, 백혈구병성 백혈병(leukocythemic leukemia), 호염기구성 백혈병, 아세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 피부 백혈병, 배아 백혈병, 호산구성 백혈병, 그로스 백혈병(Gross' leukemia), 유모세포 백혈병(hairy-cell leukemia), 혈아구성 백혈병(hemoblastic leukemia), 혈구아세포성 백혈병(hemocytoblastic leukemia), 조직구성 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 백혈구 감소성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프아구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프형성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 비만세포 백혈병, 거핵구성 백혈병, 소골수아구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 골수아구성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수 과립구성 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 네겔리 백혈병(Naegeli leukemia), 형질세포 백혈병, 다발성 골수종, 형질구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 리더(Rieder) 세포 백혈병, 실링 백혈병(Schilling's leukemia), 줄기 세포 백혈병, 아백혈구성 백혈병 또는 미분화 세포 백혈병을 포함한다.
"육종"은 일반적으로 배아 결합 조직과 같은 성분으로 이루어지고 일반적으로 섬유상 또는 균질 성분에 매립된 밀집 세포로 이루어진 종양을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물, 약학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 육종은 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 아베메시 육종(Abemethy's sarcoma), 지방성 육종, 지방육종, 포상연부육종, 법랑아세포성 육종(ameloblastic sarcoma), 포도상 육종, 녹색종 육종, 융모암종, 배아 육종, 빌름스 종양 육종(Wilms' tumor sarcoma), 자궁내막 육종, 간질 육종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 근막 육종, 섬유아세포성 육종, 거대세포 육종, 과립구성 육종, 호지킨 육종(Hodgkin's sarcoma), 특발성 다발성 색소성 출혈성 육종, B 세포의 면역아세포성 육종, 림프종, T 세포의 면역아세포성 육종, 옌센 육종(Jensen's sarcoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 쿠퍼 세포 육종(Kupffer cell sarcoma), 혈관육종, 백혈구 육종, 악성 간엽종 육종, 방골성 육종, 망상적혈구 육종, 라우스육종(Rous sarcoma), 장액성 낭포성 육종(serocystic sarcoma), 활막 육종 또는 모세혈관 확장성 육종을 포함한다.
"흑색종"은 피부 및 다른 기관의 멜라닌 세포계에서 발생하는 종양을 의미하는 것으로 간주된다. 본원에 제공된 화합물, 약학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 흑색종은 예를 들어, 말단성 흑자성 흑색종, 무멜라닌 흑색종(amelanotic melanoma), 양성 소아 흑색종, 클로우드만 흑색종(Cloudman's melanoma), S91 흑색종, 하딩-파시 흑색종(Harding-Passey melanoma), 소아 흑색종, 악성 흑자형 흑색종, 악성 흑색종, 결절형 흑색종, 조갑하 흑색종(subungal melanoma) 또는 표재확대형 흑색종을 포함한다.
용어 "암종"은 주변 조직에 침윤하여 전이를 유발하는 성향을 나타내는 상피 세포로 이루어진 악성 신생물을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물, 약학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암종은 예를 들어, 갑상선 수질암종, 가족성 갑상선 수질암종, 세엽세포암종, 선방세포암종, 선낭종성암종, 선양낭포암종, 선암종(carcinoma adenomatosum), 부신피질암종, 폐포상피암종, 폐포세포암종, 기저세포의 암종, 기저세포암종, 유기저세포암종, 기저편평세포암종, 세기관지폐포암종, 세기관지암종, 기관지암종, 대뇌모양 암종(cerebriform carcinoma), 담관세포암종, 융모암종, 콜로이드암종, 면포암종, 자궁체부암종, 체모양 암종(cribriform carcinoma), 흉부갑옷암종, 피부암종, 원주암종(cylindrical carcinoma), 원주세포암종, 선관암종, 유관암종, 경성암종(carcinoma durum), 배아암종, 뇌양암종, 유표피암종, 선양상피암종, 외장성 암종(exophytic carcinoma), 궤양성 암종, 섬유성 암종, 젤라틴형 암종, 교양암종, 거대세포암종, 거대세포성 암종, 선암종, 과립막세포암종, 모상암종, 혈액성 암종, 간세포암종, 휘틀세포암종(Hurthle cell carcinoma), 히알린암종, 유부신암종, 태생성 암종, 상피내암종, 표피내암종, 상피내암종, 크롬페쳐 암종(Krompecher's carcinoma), 컬키츠키 세포암종(Kulchitzky-cell carcinoma), 대세포암종, 수정체 암종, 수정체성 암종, 지방종성 암종, 소엽암종, 림프상피암종, 수양암종, 수질성 암종, 흑색암종, 연성 암종(carcinoma molle), 점액암종, 점액분비성 암종, 점액세포암종, 점막표피양 암종, 점액질암종, 점막암종, 점액종성 암종, 상인두암종, 귀리세포암종, 골화성 암종, 유골암종, 유두암종, 문맥주위암종, 전침윤암종, 유극세포암종, 반액성 암종(pultaceous carcinoma), 신장의 신세포암종, 예비세포암종, 육종성 암종, 슈나이더 암종(schneiderian carcinoma), 경성암종(scirrhous carcinoma), 음낭암종, 인환세포암종, 단순암종, 소세포암종, 솔라노이드암종(solanoid carcinoma), 회전타원체세포암, 방추세포암종, 해면질 암종, 편평상피암종, 편평상피세포암종, 스트링암종(string carcinoma), 혈관확장성 암종, 모세혈관확장성 암종, 이행세포암종, 결절성 암종, 관상선암종, 결절상 암종, 사마귀양 암종 또는 융모상 암종을 포함한다.
"전이", "전이성" 및 "전이성 암"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 하나의 기관 또는 또 다른 비인접 기관 또는 신체 부위로부터의 증식성 질환 또는 장애, 예를 들어 암의 확산을 지칭한다. 암은 최초 발생 부위, 예를 들어 유방에서 발생하며, 이 부위는 원발성 종양, 예를 들어 원발성 유방암으로 지칭된다. 원발성 종양 또는 최초 발생 부위의 일부 암 세포는 국소 영역의 주변 정상 조직을 침투하고 침윤하는 능력 및/또는 림프계 또는 혈관계의 벽을 침투하여 해당 계를 통해 체내의 다른 부위 및 조직으로 순환하는 능력을 획득한다. 원발성 종양의 암 세포로부터 형성된 제2의 임상적으로 검출 가능한 종양은 전이성 또는 속발성 종양으로 지칭된다. 암 세포가 전이될 때, 전이성 종양 및 이의 세포는 최초 발생 종양의 것과 유사한 것으로 추정된다. 그러므로, 폐암이 유방으로 전이되면, 유방 부위의 속발성 종양은 비정상적인 유방 세포가 아닌 비정상적인 폐 세포로 구성된다. 유방의 속발성 종양은 전이성 폐암으로 지칭된다. 따라서, 전이성 암이라는 어구는 대상체가 원발성 종양을 갖고 있거나 가졌고 하나 이상의 속발성 종양을 갖는 질환을 지칭한다. 비(non)전이성 암 또는 전이성이 아닌 암을 갖는 대상체라는 어구는 대상체가 원발성 종양을 갖지만 하나 이상의 속발성 종양을 갖지 않는 질환을 지칭한다. 예를 들어, 전이성 폐암은 원발성 폐 종양을 앓고 있거나 이의 병력이 있고, 유방과 같은 2차 위치 또는 다수의 위치에 하나 이상의 속발성 종양을 갖는 대상체의 질환을 지칭한다.
질환(예를 들어 당뇨병, 암(예를 들어 전립선암, 신장암, 전이성 암, 흑색종, 거세-내성 전립선암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 교아세포종, 난소암, 폐암, 편평세포암종(예를 들어 두부, 경부 또는 식도), 결장직장암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, B 세포 림프종 또는 다발성 골수종))과 관련된 성분 또는 성분 활성 또는 기능과 관련하여 "관련된" 또는 "~와 관련된"은 질환(예를 들어 폐암, 난소암, 골육종, 방광암, 자궁경부암, 간암, 신장암, 피부암(예를 들어 메르켈 세포암종), 고환암, 백혈병, 림프종, 두경부암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 신경아세포종)이 성분 또는 성분 활성 또는 기능에 의해 (전체적으로 또는 부분적으로) 야기되거나, 상기 질환의 증상이 이에 의해 (전체적으로 또는 부분적으로) 야기됨을 의미한다.
본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 형태, 다형체 및 전구약물이 또한 제공된다. "약학적으로 허용 가능한" 또는 "생리학적으로 허용 가능한"은 수의학적 또는 인간 약학적 용도에 적합한 약학적 조성물을 제조하기에 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로서 또는 적절한 경우 유리(free) 염기로서 제조되고/되거나 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 염기의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 유리 염기 형태의 무독성 염이다. 이들 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유래될 수 있다. 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 하이드로클로라이드, 설페이트, 카르보네이트 및 포스페이트 등과 같은 무기산염 및 푸마레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트 등과 같은 유기산염을 포함한다. 추가로, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속과의 염, 마그네슘 또는 칼슘 등과 같은 알칼리 토금속과의 염, 저급 알킬 아민 또는 저급 알코올아민과 같은 유기 아민과의 염, 라이신, 아르기닌, 오르니틴과 같은 염기성 아미노산과의 염 또는 암모늄염이 또한 포함된다. 예를 들어, 염기성 질소를 함유하는 화합물은 상기 화합물을 무기산 또는 유기산과 접촉시킴으로써 약학적으로 허용 가능한 염으로서 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트(bisulfate), 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 디하이드로겐-포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적합한 약학적으로 허용 가능한 염의 목록은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에서 찾아진다.
본원에 개시된 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"의 예는 또한 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속(예를 들어 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어 마그네슘), 암모늄 및 NX4 +(여기서, X는 C1-C4 알킬임)로부터 유래되는 염을 포함한다. 염기 부가염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염이 또한 포함된다.
탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D에 의해 대체될 수 있는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 혼합물이 또한 제공되며, 여기서 n은 분자 내의 수소 원자의 수이다. 당업계에 알려진 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은 대사 저항성을 증가시킬 수 있으며, 그러므로 포유류에게 투여될 때 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 혼합물의 반감기를 증가시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 당업계에 잘 알려진 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 이용함으로써 합성된다.
개시된 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 또한 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및13N으로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다. 화학식 (I)의 동위원소-표지 화합물 및 표 1에 제시된 화합물은 일반적으로 당업자에게 알려진 종래의 기법에 의해 또는 이전에 이용된 비(non)표지 시약 대신에 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하여 아래에 제시된 바와 같은 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에 개시된 실시형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 그러므로 절대 입체화학의 측면에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산의 경우에 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의미된다. 광학적 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 종래의 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정을 사용하여 분할(resolve)될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 종래의 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 기하이성질체와 Z 기하이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 화합물이 이의 키랄 형태로 표시되는 경우, 실시형태는 특정 부분입체이성질적으로 또는 거울상이성질적으로 풍부한(enriched) 형태를 포괄하지만 이로 제한되지 않는 것으로 이해된다. 키랄성이 명시되지 않지만 존재하는 경우, 실시형태는 특정 부분입체이성질적으로 또는 거울상이성질적으로 풍부한 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미 또는 스칼레미 혼합물(scalemic mixture)에 관한 것으로 이해된다. 본원에 사용된 "스칼레미 혼합물"은 1:1 이외의 비율의 입체이성질체의 혼합물이다.
"라세미체"는 거울상이성질체의 혼합물을 지칭한다. 이러한 혼합물은 동일한 또는 동일하지 않은 양의 각각의 거울상이성질체를 포함할 수 있다.
"입체이성질체" 및 "입체이성질체들"은 하나 이상의 입체중심의 키랄성이 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 이러한 화합물은 이들이 하나 이상의 비대칭 중심을 갖거나 비대칭 치환을 갖는 이중 결합을 갖는다면 입체이성질체로 존재할 수 있으며, 따라서 개별 입체이성질체로서 또는 혼합물로서 생산될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 상기 설명은 개별 입체이성질체뿐만 아니라 혼합물도 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어 문헌[Chapter 4 of Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992] 참조).
"호변이성질체"는 양성자의 위치가 상이한 화합물의 대체 형태, 예컨대 엔올-케토 및 이민-엔아민 호변이성질체, 또는 고리 -NH-와 고리 =N- 둘 다에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴기의 호변이성질체, 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸을 지칭한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 화학기의 앞 또는 뒤의 파선은 편의적이며; 화학기는 이의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 하나 이상의 파선과 함께 또는 파선 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통과하여 그려진 물결선은 기의 부착점을 나타낸다. 파선은 선택적인 결합을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 어떠한 방향성도 화학기가 기재된 순서 또는 이것이 분자의 나머지 부분에 부착되어 있는 지점으로 지시되거나 암시되지 않는다. 예를 들어, 기 "-SO2CH2-"는 "-CH2SO2-"와 동등하고, 둘 다 어느 방향으로도 연결될 수 있다. 유사하게는, 예를 들어 "아릴알킬"기는 이러한 기의 아릴 또는 알킬 부분 중 어느 하나에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. "Cu-v" 또는 (Cu-Cv)와 같은 접두사는 뒤따르는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 가짐을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬" 및 "C1-C6 알킬"은 둘 다 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐을 나타낸다.
본원에 사용된 "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용의 결과를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본원에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
본원에 사용된 "전구약물"은 인체에의 투여 시 어떠한 화학적 또는 효소적 경로에 따라 모 약물(parent drug)로 전환되는 약물의 유도체를 지칭한다.
II. 화합물
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 및 표 1에 제시된 바와 같은 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 실시형태에서, 화합물
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (I)의 구조를 갖는다:
[화학식 (I)]
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은
R1이 수소, C1-6 알킬, 또는 할로겐이며;
R2가 수소, C1-6 알킬, 또는 할로겐이고;
R3이 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 또는 -CN이며;
R4가 수소, C1-6 알킬, 또는 할로겐이고;
이 이며;
X1이 N 또는 CH이고;
고리 A가 1개의 부가적인 헤테로원자 N 또는 O를 선택적으로 갖는 6원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이며, 상기 고리 A가 1 또는 2개의 R6g로 선택적으로 치환되고, 각각의 R6g가 독립적으로 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -OH 또는 알콕시이며;
R6a가 1 또는 2개의 R6j로 치환된 C2-6 알키닐이고;
각각의 R6j가 독립적으로 -C(O)N(R6j3)(R6j4), -N(R6j1)C(O)R6j2, -N(R6j1)S(O)2(R6j2), 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 R6p로 치환된 C3-10 사이클로알킬이며;
R6j1이 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R6j2가 C1-6 할로알킬로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 R6j2a로 치환된 헤테로아릴이며;
각각의 R6j2a가 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R6j3이 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R6j4가 C1-6 할로알킬로 치환된 C3-10 사이클로알킬이거나;
R6j3 및 R6j4가 이들이 부착되는 N과 함께 1개의 부가적인 헤테로원자 N 또는 O를 선택적으로 갖는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 상기 헤테로사이클로알킬이 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R6j3a로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6j3a가 독립적으로 할로겐 또는 C1-6 알킬이며;
각각의 R6p가 -N(R6p1)C(O)R6p2 또는 C1-6 알킬로 치환된 헤테로아릴이고;
R6p1이 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R6p2가 C1-6 할로알킬로 치환된 C3-10 사이클로알킬이고;
R7이 수소 또는 C1-6 알킬이며;
각각의 헤테로아릴이 각각 독립적으로 N 또는 O인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리인 화합물이다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 비치환된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 1 또는 2개의 R6g로 선택적으로 치환되고, 각각의 R6g는 독립적으로 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -OH 또는 C1-6 알콕시이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 C1-6 알킬로 치환된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 -OH로 치환된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 이 인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 은 이다. 일부 실시형태에서, 은 이다. 일부 실시형태에서, 은 이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 이 인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 는 이며, 일부 실시형태에서, 는 이고, 일부 실시형태에서, 는 이다. 일부 실시형태에서, 은 이다. 일부 실시형태에서, 은 이다. 일부 실시형태에서, 은 이다. 일부 실시형태에서, 은 이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 R6j가 -NHC(O)R6j2이고, R6j2가 C1-3 할로알킬로 치환된 사이클로프로필인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, R6j는 -NHC(O)R6j2이며; R6j2는 1 내지 3개의 R6j2a로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고; 각각의 R6j2a는 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 R6j가 -C(O)N(R6j3)(R6j4)이며; R6j3 이 수소이고; R6j4가 C1-3 할로알킬로 치환된 사이클로프로필인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, R6j는 -C(O)N(R6j3)(R6j4)이며; R6j3 및 R6j4는 이들이 부착된 N과 함께 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, 상기 피페리디닐 또는 모르폴리닐은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 R6j3a로 선택적으로 치환되고; 각각의 R6j3a는 독립적으로 -F 또는 C1-3 알킬이다. 일부 실시형태에서, R6j3 및 R6j4는 이들이 부착된 N과 함께 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, 상기 피페리디닐 또는 모르폴리닐은 1 내지 3개의 R6j3a로 치환되고; 각각의 R6j3a는 독립적으로 -F 또는 C1-3 알킬이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 R6j가 -NHC(O)R6p2로 치환된 사이클로프로필이고, R6p2 가 C1-3 할로알킬로 치환된 사이클로프로필인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, R6j는 -NHC(O)R6p2로 치환된 사이클로프로필이며, 여기서 R6p2는 각각 독립적으로 N 또는 O인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 C1-6 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 R6j가 -NHS(O)2(R6j2)인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, R6j2는 C1-6 할로알킬로 치환된 C3-10 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R6j2는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 R6j2a로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 각각의 R6j가
인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, R6j는 이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 이 인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 은 이다. 일부 실시형태에서, 은 이다. 일부 실시형태에서, 은 이다. 일부 실시형태에서, R6p는 -N(R6p1)C(O)R6p2이며, R6p1은 수소 또는 C1-6 알킬이고; R6p2는 C1-6 할로알킬로 치환된 C3-10 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R6p1은 수소이다. 일부 실시형태에서, R6p2는 C1-6 할로알킬로 치환된 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R6p는 C1-6 알킬로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 가
, 또는 인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 가
, 또는 인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 R1이 수소, -CH3, -F 또는 -Cl인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, R1은 수소이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 R2가 수소, -F 또는 -Cl인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, R2는 수소이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 R3이 수소, -F 또는 -CN인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, R3은 수소이다. 일부 실시형태에서, R3은 F이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 R4가 수소, -CH3, -F 또는 -Cl인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, R4는 수소이다. 일부 실시형태에서, R4는 -Cl이다. 일부 실시형태에서, R4는 -F이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 R7이 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, R7은 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R7은 -C2H5이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표 1에 제시된 바와 같은 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표 1에 제시된 바와 같은 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
당업자는 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 기(group)가 2개 이상의 치환기로 치환될 때, 상기 2개 이상의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있음을 알고 있다.
당업자는 본원에 개시된 기(예를 들어 R1)의 각각의 그리고 모든 실시형태가 각각의 나머지 기(예를 들어 R2, R3, R4, R5, R6, R7 등)의 임의의 다른 실시형태와 조합되어 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 생성할 수 있고, 이들은 각각 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 여겨짐을 알고 있다.
[표 1]
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본원에 기재된 화합물의 생체내 대사 생성물이 종래 기술에 비해 신규하고 자명하지 않는 한, 이러한 생성물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 생성물은 예를 들어, 주로 효소 과정으로 인해, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 비롯될 수 있다. 이에, 화합물을 이의 대사 생성물을 산출하기에 충분한 기간 동안 포유류와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생산되는 신규하고 자명하지 않은 화합물이 포함된다. 이러한 생성물은 전형적으로 방사성 표지(예를 들어 14C 또는 3H) 화합물을 제조하고, 이를 검출 가능한 용량(예를 들어 약 0.5 mg/kg 초과)으로 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이와 같은 동물에게 또는 사람에게 비경구 투여하여, 대사가 일어나기에 충분한 시간(전형적으로 약 30초 내지 약 30시간)을 허용하고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 단리함으로써 식별된다. 이들 생성물은 표지되어 있기 때문에 용이하게 단리된다(다른 것은 대사 생성물에서 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리됨). 대사물 구조는 통상적인 방식으로, 예를 들어 MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사 생성물의 분석은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방법으로 행해진다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 다른 DGK 이소형, 예를 들어 β, γ, δ, ε, ζ, η, θ, ι 및/또는 κ에 비해 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 선택성은 상응하는 생화학적 검정에서의 상대적인 값, 예를 들어 DGK 이소형을 저해하는 활성에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 DGKβ, DGKγ, DGKδ, DGKε, DGKζ, DGKη, DGKθ, DGKι 및/또는 DGKκ에 대한 활성을 포함하고, 여기서 IC50은 생화학적 검정에서 약 30 μM 초과이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 DGKβ, DGKγ, DGKδ, DGKε, DGKζ, DGKη, DGKθ, DGKι 및/또는 DGKκ를 포함하는 하나 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개 이상의 다른 DGK 이소형에 비해 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000 또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKβ 및/또는 DGKγ에 비해 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000 또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKβ에 비해 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKγ에 비해 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKδ에 비해 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000 또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKε에 비해 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKζ에 비해 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKη에 비해 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000 또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKθ에 비해 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKι에 비해 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 DGKκ에 비해 적어도 약 1.2, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 2000, 약 3000, 약 4000, 약 5000 또는 약 10000배 이상의 DGKα에 대한 선택성을 갖는다.
III. 약학적 제형
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 약학적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형을 제공한다. 약학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형이 또한 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 부가적인 치료제를 추가로 포함한다. 임의의 적합한 부가적인 치료제 또는 병용 치료법, 예컨대 본원에 기재된 제제 및 치료법은 화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물, 및 부가적인 치료제를 포함하고, 상기 부가적인 치료제는 항암제이다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 부가적인 치료제가 독립적으로 항신생물제, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 이필리무맙, 화학치료법, 방사선 치료법 또는 절제 치료법인 약학적 조성물이다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 부가적인 치료제가 독립적으로 리툭산, 독소루비신, 겜시타빈, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙 또는 이필리무맙인 약학적 조성물이다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 부가적인 치료제가 PD-1/PD-L1 저해제인 약학적 조성물이다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 부가적인 치료제가 백신인 약학적 조성물이다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 부가적인 치료제가 자연 살해(NK) 세포, NK-T 세포, T 세포, 사이토카인-유도 살해(CIK) 세포, 대식세포(MAC) 세포, 종양 침윤성 림프구(TIL) 및 수지상 세포(DC)와 같은 하나 이상의 면역 세포 집단을 포함하는 약학적 조성물이다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 부가적인 치료제가 하나 이상의 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 약학적 조성물이다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 부가적인 치료제가 면역 치료법, 면역자극 치료법, 사이토카인 치료법, 케모카인 치료법, 세포 치료법, 유전자 치료법 또는 이의 조합을 포함하는 약학적 조성물이다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물, 및 부가적인 치료제를 포함하고, 상기 부가적인 치료제는 바이러스 감염에 대해 효과적인 제제이다. 일부 실시형태에서, 바이러스 감염은 HIV이다. 일부 실시형태에서, 바이러스 감염은 B형 간염 바이러스이다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물, 및 부가적인 치료제를 포함하고, 상기 부가적인 치료제는 백신을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 암을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 HIV 또는 B형 간염 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 통상적인 관행에 따라 선택될 수 있는 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제형화된다. 정제는 부형제, 유동촉진제, 충전제, 결합제 등을 포함할 수 있다. 수성 제형은 멸균 형태로 제조될 수 있고, 예를 들어 경구 투여 이외의 전달을 위한 경우 등장성일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)]에 기재된 바와 같은 부형제를 선택적으로 함유할 수 있다. 부형제는 예를 들어, 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트제, 에컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트란, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 제형의 pH는 약 3 내지 약 11, 예를 들어 약 7 내지 약 10의 범위이다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 단독으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 약학적 제형으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 수의학적 및/또는 인간 사용을 위한 제형은 하나 이상의 허용 가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료 성분, 예컨대 본원에 논의된 부가적인 치료 성분과 함께 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 포함한다. 일부 실시형태에서, 담체(들)는 제형의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 생리학적으로 무해하다는 의미에서 "허용 가능"하다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 제형은 전술한 투여 경로에 적합한 제형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 단위 투여 형태로 제시된다. 제형은 약학 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 기법 및 제형은 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 찾을 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 포함하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 회합시킨 다음에, 일부 실시형태에서 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 제형은 각각 사전결정된 양의 활성 성분, 예컨대 화학식(I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 함유하는 캡슐, 카세(cachet) 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비(non)수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 일부 실시형태에서, 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여된다.
정제는 예를 들어, 압축 또는 성형에 의해, 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 제조될 수 있다. 압축 정제는 예를 들어, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 예를 들어, 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 스코어링(score)될 수 있다. 일부 실시형태에서, 정제는 이로부터 활성 성분의 지효성 방출(slow release) 또는 제어 방출(controlled release)을 제공하도록 제형화된다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 감염의 경우, 제형은 예를 들어, 약 0.075 내지 약 20% w/w(약 0.6% w/w, 약 0.7% w/w 등과 같이 약 0.1% w/w의 증분으로 약 0.1% 내지 약 20% 범위의 활성 성분(들) 포함), 예컨대 약 0.2 내지 약 15% w/w, 및 약 0.5 내지 약 10% w/w 양의 화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고 형태로 제형화되는 경우, 화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물은 파라핀계 또는 수(water)-혼화성 연고 기제와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물은 수중유 크림 기제와 함께 크림으로 제형화될 수 있다.
원한다면, 크림 기제의 수상(aqueous phase)은 예를 들어, 적어도 약 30% w/w의 다수산기 알코올, 즉, 2개 이상의 하이드록실기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 일부 실시형태에서, 피부 또는 다른 환부를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 진피 침투 증강제의 예는 디메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
에멀젼의 유상(oily phase)은 알려진 방식으로 알려진 성분으로부터 이루어질 수 있다. 유상이 단지 유화제(일명 에멀전트(emulgent)로 알려짐)를 포함할 수 있지만, 예를 들어 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 둘 다의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 일부 실시형태에서, 에멀젼은 오일과 지방을 둘 다 포함한다. 종합하면, 안정화제(들)가 있거나 없는 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 유성 분산상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다.
제형에 사용하기에 적합한 에멀전트 및 유화 안정화제는 예를 들어, Tween® 60, Span® 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다.
제형에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 특성을 달성하는 것에 기초한다. 크림은 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기 위해 적합한 농도(consistency)를 갖는 기름기가 없으며 얼룩이 없고 물로 세척 가능한 생성물일 수 있다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰 캡(Crodamol CAP)으로 알려진 분지쇄 에스테르의 배합물이 사용될 수 있다. 이들은 필요한 특성에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 대안적으로, 고 용융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광유가 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원의 약학적 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 및 선택적으로 다른 치료제와 함께 조합을 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약학적 제형은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구용으로 사용되는 경우, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 용액, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)가 제조될 수 있다. 경구용 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위한 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 구미에 맞는(palatable) 조제물을 제공하기 위하여 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 포함한 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용 가능하다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시킴으로써 더 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위해 미세캡슐화를 포함한 알려진 기법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 이용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드(예를 들어 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래되는 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 땅콩유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유에, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 경구 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 기재된 것, 및 풍미제가 첨가되어 구미에 맞는 경구 조제물을 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 개시된 것에 의해 예시된다. 부가적인 부형제, 예를 들어 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유상은 식물성 오일, 예컨대 올리브유 또는 땅콩유, 광유, 예컨대 액체 파라핀, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 검, 예컨대 검 아카시아 및 검 트래거캔스, 천연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래되는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제(demulcent), 보존제, 풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 멸균 주사용 또는 정맥내 조제물, 예컨대 멸균 주사용 수성 또는 유지성(oleaginous) 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 전술한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 기지의 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 또는 정맥내 투여 조제물은 또한 비경구적으로 허용 가능한 무독성 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-디올 중 용액을 포함할 수 있거나, 동결건조 분말로서 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 이에 더하여, 멸균 고정유(fixed oil)가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용될 수 있다. 이를 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극성 고정유가 이용될 수 있다. 이에 더하여, 올레산과 같은 지방산이 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방법에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 인간 경구 투여용 서방성(time-release) 제형은 전체 조성물 중 약 5% 내지 약 95%(중량:중량)로 다양할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 화합(compound)되는 약 1 내지 약 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정 가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입용 수용액은 약 30 mL/hr의 속도로 적합한 부피의 주입이 일어날 수 있도록 용액 1 밀리리터당 약 3 내지 약 500 μg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 제형은 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분용 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안액을 포함한다. 활성 성분은 이러한 제형에 약 0.5% 내지 약 20%, 예컨대 약 0.5% 내지 약 10%, 예를 들어 약 1.5% w/w의 농도로 존재할 수 있다.
구강 내 국소 투여에 적합한 제형은 예를 들어, 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 풍미 있는 기제에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기제에 활성 성분을 포함하는 파스틸(pastille); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강청결제를 포함한다.
직장 투여용 제형은 예를 들어, 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제에 의한 좌제로서 제시될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제형은 예를 들어, 약 0.1 내지 약 500 마이크론 범위, 예컨대 약 0.5, 약 1, 약 30, 약 35 마이크론 등의 입자 크기를 갖고, 이는 폐포낭에 도달하기 위해 비강을 통한 신속한 흡입 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수용액 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 후술하는 바와 같이 지금까지 암 치료에 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
일부 실시형태에서,흡입 가능한 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 흡입 가능한 조성물은 암 치료에 적합하다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트 또는 포스페이트를 포함한 무기산염이다. 예를 들어, 이러한 염은 다른 염에 비해 폐 염증을 덜 야기할 수 있다. 일부 실시형태에서, 흡입 가능한 조성물은 약 1 내지 약 5 μm의 공기 동력학적 중앙 입자 직경(mass median aerodynamic diameter, MMAD)을 갖는 입자를 포함하는 에어로졸로 기관지내 공간으로 전달된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물은 네뷸라이저, 가압 정량식 흡입기(pMDI) 또는 건조 분말 흡입기(DPI)를 사용한 에어로졸 전달을 위한 것으로 제형화된다.
네뷸라이저의 비제한적인 예는 무화(atomizing) 네뷸라이저, 제트 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저, 가압형 네뷸라이저, 진동 다공성 플레이트 네뷸라이저, 또는 적응 에어로졸 전달 기술을 활용하는 네뷸라이저를 포함한 동등한 네뷸라이저를 포함한다(문헌[Denyer, J. Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010, 23 Supp 1, S1-S10]). 제트 네뷸라이저는 공기 압력을 활용하여 액체 용액을 에어로졸 액적으로 파단시킨다. 초음파 네뷸라이저는 액체를 작은 에어로졸 액적으로 전단하는 압전 결정에 의해 작동한다. 가압형 네뷸라이제이션 시스템은 작은 기공을 통해 압력 하에 용액을 강제로 밀어내어 에어로졸 액적을 생성한다. 진동 다공성 플레이트 장치는 급속 진동을 활용하여 액체 스트림을 적절한 액적 크기로 전단한다.
일부 실시형태에서, 네뷸라이제이션을 위한 제형은 화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물의 제형을 요구되는 MMAD의 입자로 에어로졸화할 수 있는 네뷸라이저를 사용하여 주로 약 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD를 갖는 입자를 포함하는 에어로졸로 기관지내 공간으로 전달된다. 최적 치료 효과를 위해 그리고 상기도 및 전신 부작용을 피하기 위해, 에어로졸화된 입자의 대부분은 약 5 μm 초과의 MMAD를 갖지 않아야 한다. 에어로졸이 MMAD가 약 5 μm보다 큰 입자를 많이 함유한다면, 입자는 상기도에 침착되어 하기도의 염증 및 기관지 수축 부위로 전달되는 약물의 양이 줄어든다. 에어로졸의 MMAD가 약 1 μm보다 작으면, 입자는 일부 경우 흡입된 공기에 현탁된 채로 남아 있을 수 있으며, 후속적으로 호기(expiration) 동안 방출될 수 있다.
본원의 방법에 따라 제형화되고 전달될 때, 네뷸라이제이션용 에어로졸 제형은 치료적 유효 용량의 화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물을 암 부위와 같은 치료 표적에 전달한다. 투여되는 약물의 양은 치료적 유효 용량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 표 1에 제시된 화합물의 전달의 효율을 반영하도록 조정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 분무, 제트, 가압, 진동 다공성 플레이트 또는 초음파 네뷸라이저와 수성 에어로졸 제형의 조합은 네뷸라이저에 따라 투여된 용량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 표 1에 제시된 화합물 중 약 20 내지 약 90%, 예컨대 약 70%가 기도 내로 전달되게 한다. 일부 실시형태에서, 약 30% 내지 약 50%의 활성 화합물이 전달된다. 예를 들어, 약 70% 내지 약 90%의 활성 화합물이 전달될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 건조 흡입 분말로서 전달된다. 이들 화합물은 건조 분말 흡입기 또는 정량식 흡입기를 사용하여 화합물의 미세 입자를 기관지내 공간으로 효율적으로 전달하도록 건조 분말 제형으로서 기관지내 투여된다. DPI에 의한 전달을 위해, 화학식 (I)의 화합물, 또는 표 1에 제시된 화합물은 용액으로부터의 밀링 스프레이 건조, 임계 유체 가공, 또는 침전에 의해 주로 약 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD를 갖는 입자로 가공된다. MMAD가 약 1 μm 내지 약 5 μm인 입자 크기를 생산할 수 있는 매질 밀링, 제트 밀링 및 분무-건조 장치 및 절차는 당업계에 잘 알려져 있다. 일부 실시형태에서, 부형제는 화학식 (I)의 화합물, 또는 표 1에 제시된 화합물에 첨가된 후 필요한 크기의 입자로 가공된다. 일부 실시형태에서, 부형제는 필요한 크기의 입자와 배합되어 예를 들어 락토스를 부형제로서 사용함으로써 약물 입자의 분산을 보조한다.
입자 크기 결정은 당업계에 잘 알려진 장치를 사용하여 행해진다. 예를 들어, 다단계 앤더슨 캐스케이드 충격기(multi-stage Anderson cascade impactor) 또는 다른 적합한 방법, 예컨대 정량식 흡입기 및 건조 분말 흡입기 내의 에어로졸을 위한 장치를 특징화하는 것으로서 미국 약전 제601장(US Pharmacopoeia Chapter 601)에 구체적으로 언급된 것이 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 표 1에 제시된 화합물은 건조 분말 흡입기 또는 다른 건조 분말 분산 장치와 같은 장치를 사용하여 건조 분말로서 전달될 수 있다. 건조 분말 흡입기 및 장치의 비제한적인 예는 미국 특허 제5,458,135호; 미국 특허 제5,740,794호; 미국 특허 제5,775,320호; 미국 특허 제5,785,049호; 미국 특허 제3,906,950호; 미국 특허 제4,013,075호; 미국 특허 제4,069,819호; 미국 특허 제4,995,385호; 미국 특허 제5,522,385호; 미국 특허 제4,668,218호; 미국 특허 제4,667,668호; 미국 특허 제4,805,811호 및 미국 특허 제5,388,572호에 개시된 것을 포함한다. 건조 분말 흡입기의 2개 주요 디자인이 존재한다. 하나의 디자인은 약물을 위한 저장소가 장치 내에 배치되고 환자가 흡입 챔버 내로 약물의 용량을 첨가하는 계랑 장치이다. 두 번째 디자인은 각각의 개별 용량이 별개의 용기에서 제조된 공장-계량 장치이다. 시스템은 둘 다 약 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD의 소형 입자로의 약물의 제형화에 의존하고, 종종 락토스와 같으나 이로 제한되지 않는 더 큰 부형제 입자와의 공동-제형화를 수반한다. 약물 분말이 (장치 계량에 의해 또는 공장-계량 투여량의 절단(breakage)에 의해) 흡입 챔버 내에 배치되고, 환자의 흡기 유동은 분말을 장치 밖으로 나와 구강 내로 들어가는 것을 가속시킨다. 분말 경로의 비층류 유동 특징은 부형제-약물 응집체(aggregate)가 분해되는 것을 야기하여, 큰 부형제 입자의 덩어리가 목구멍 뒤쪽에 박히게 되는 한편 더 작은 약물 입자는 폐 깊숙이 침착되도록 야기한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 표 1에 제시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 기재된 바와 같은 건조 분말 흡입기의 어느 한 유형을 사용하여 건조 분말로서 전달되며, 여기서, 임의의 부형제를 제외한 건조 분말의 MMAD는 주로 약 1 μm 내지 약 5 μm의 범위이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물은 정량식 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달된다. 정량식 흡입기 및 장치의 비제한적인 예는 미국 특허 제5,261,538호; 미국 특허 제5,544,647호; 미국 특허 제5,622,163호; 미국 특허 제4,955,371호; 미국 특허 제3,565,070호; 미국 특허 제3,361,306호 및 미국 특허 제6,116,234호에 개시된 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 정량식 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달되며, 여기서, 임의의 부형제를 배제한 건조 분말의 MMAD는 주로 약 1 내지 5 μm의 범위이다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분에 더하여 당업계에서 적절한 것으로 알려진 바와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형으로서 제시될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제와 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제형은 단위-용량 또는 다회-용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰풀 및 바이알로 제시되며, 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 저장되어 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 전술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 단위 투여 제형은 본원에 전술된 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 하위용량 또는 이의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 제형을 포함한다.
위에서 특별히 언급된 성분에 더하여, 제형은 해당 제형의 유형과 관련하여 당업계에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 풍미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을 이를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물이 추가로 제공된다.
수의학적 담체는 조성물을 투여하기 위해 유용한 물질이며, 그렇지 않으면 수의학 분야에서 불활성이거나 허용 가능하고, 활성 성분과 상용성인 고체, 액체 또는 가스상 물질일 수 있다. 이들 수의학적 조성물은 경구 투여되거나, 비경구 투여되거나, 임의의 다른 원하는 경로에 의해 투여될 수 있다.
본원의 화합물은 활성 성분의 방출이 제어되고 조절되어 보다 적은 빈도의 투여를 가능하게 하거나 주어진 활성 성분의 약동학 또는 독성 프로파일을 향상시키는 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 방출 제어 약학적 제형("방출 제어 제형")을 제공하는데 사용된다.
활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료될 병태의 성질, 독성, 전달 방법 및 약학적 제형에 의존하며, 임상의에 의해 통상적인 용량 증량 연구를 사용하여 결정될 수 있다. 이는 1일당 체중 1 kg당 약 0.0001 내지 약 100 mg; 전형적으로 1일당 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 10 mg; 더 전형적으로 1일당 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 5 mg; 가장 전형적으로 1일당 체중 1 kg당 약 0.05 내지 약 0.5 mg일 것으로 예상될 수 있다. 예를 들어, 약 70 kg 체중의 성인에 대한 1일 후보 용량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대 약 5 mg 내지 약 500 mg의 범위일 수 있고, 단회 또는 다회 용량의 형태를 취할 수 있다.
IV. 투여 경로
화학식 (I)의 화합물 또는 표 1에 제시된 화합물(본원에서 활성 성분으로 지칭됨)들 중 하나 이상이 치료될 질환에 적절한 임의의 경로에 의해 투여된다. 적절한 경로는 경구, 직장, 비강, 폐, 국소(협측 및 설하 포함), 질내 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 경로는 예를 들어, 수용자의 상태에 따라 다양할 수 있음을 인지할 것이다. 본원의 화합물의 이점은 이것이 경구로 생체이용 가능하고 경구 투여될 수 있다는 점이다.
본 개시내용의 화합물(본원에서 활성 성분으로도 지칭됨)은 치료될 병태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 경피, 질 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 경로는 예를 들어, 수용자의 상태에 따라 다양할 수 있음을 인지할 것이다. 본원에 개시된 특정한 화합물의 이점은 이것이 경구로 생체이용 가능하고 경구 투여될 수 있다는 점이다.
본 개시내용의 화합물은 원하는 기간 또는 연속기간 동안, 예컨대 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 12개월 이상 동안 효과적인 투여 요법에 따라 개체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 개체의 일생의 연속기간 동안 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다.
본 개시내용의 화합물의 투여량 또는 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
화합물은 유효량으로 개체(예를 들어 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 1일 1회 투여된다.
화합물은 임의의 유용한 경로 및 수단에 의해, 예컨대 경구 또는 비경구(예를 들어 정맥내) 투여에 의해 투여될 수 있다. 화합물의 치료적 유효량은 약 0.00001 mg/kg 체중/일 내지 약 10 mg/kg 체중/일, 예컨대 약 0.0001 mg/kg 체중/일 내지 약 10 mg/kg 체중/일, 또는 예컨대 약 0.001 mg/kg 체중/일 내지 약 1 mg/kg 체중/일, 또는 예컨대 약 0.01 mg/kg 체중/일 내지 약 1 mg/kg 체중/일, 또는 예컨대 약 0.05 mg/kg 체중/일 내지 약 0.5 mg/kg 체중/일, 또는 예컨대 약 0.3 mg 내지 약 30 mg/일, 또는 예컨대 약 30 mg 내지 약 300 mg/일을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 임의의 투여량의 본 개시내용의 화합물(예를 들어 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 화합물)로 하나 이상의 부가적인 치료제와 조합될 수 있다. 치료적 유효량은 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 예컨대 용량당 약 50 mg 내지 용량당 약 500 mg, 또는 예컨대 용량당 약 100 mg 내지 용량당 약 400 mg, 또는 예컨대 용량당 약 150 mg 내지 용량당 약 350 mg, 또는 예컨대 용량당 약 200 mg 내지 용량당 약 300 mg을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 325, 약 350, 약 375, 약 400, 약 425, 약 450, 약 475 또는 약 500 mg이다. 본 개시내용의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100 mg, 또는 용량당 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 325, 약 350, 약 375, 약 400, 약 425, 약 450 또는 약 500 mg이다. 단회 용량은 매시간, 매일, 또는 매주 투여될 수 있다. 예를 들어, 단회 용량은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 12시간, 약 16시간마다 1회 또는 약 24시간마다 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일마다 1회, 또는 약 7일마다 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 약 1주, 약 2주, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단회 용량은 약 매주 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 약 매월 1회 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95 또는 약 100 mg이다.
본 개시내용의 화합물의 투여 빈도는 개별 환자의 필요에 의해 결정될 수 있으며, 예를 들어 일당 1회 또는 일당 2회 또는 그 이상일 수 있다. 화합물의 투여는 질환 또는 병태를 치료하는 데 필요한 기간 동안 계속된다. 예를 들어, 화합물은 약 20일 내지 약 180일 동안, 또는 예를 들어 약 20일 내지 약 90일 동안, 또는 예를 들어 약 30일 내지 약 60일 동안 암에 걸린 인간에게 투여될 수 있다.
투여는 간헐적일 수 있는데, 환자가 본 개시내용의 1일 용량의 화합물을 제공받는 수일 이상의 기간과 뒤이어 환자가 1일 용량의 화합물을 제공받지 않는 수일 이상의 기간이 존재한다. 예를 들어, 환자는 격일마다, 또는 주당 3회 일정 용량의 화합물을 제공받을 수 있다. 다시 예로서, 환자는 화합물의 용량을 약 1일 내지 약 14일 동안 매일 제공받을 수 있으며, 뒤이어 환자는 화합물의 용량을 약 7일 내지 약 21일 동안 제공받지 않고, 뒤이어 환자는 화합물의 1일 용량을 후속 기간 동안(예를 들어 약 1 내지 14일 동안) 다시 투여받는다. 화합물의 투여와 뒤이어 화합물의 비(non)투여의 교대 기간은 환자를 치료하는 데 임상적으로 필요한 대로 반복될 수 있다.
일부 실시형태에서, 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4개, 1 또는 2개, 1 내지 3개, 또는 1 내지 4개)의 부가적인 치료제와 조합하여 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4개, 1 또는 2개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 내지 4개)의 부가적인 치료제와 조합하여 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 부가적인 치료제와 조합된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 2개의 부가적인 치료제와 조합된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 3개의 부가적인 치료제와 조합된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 4개의 부가적인 치료제와 조합된다. 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 부가적인 치료제는 동일한 클래스의 치료제로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/있거나 상이한 클래스의 치료제로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물이 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 부가적인 치료제와 조합될 때, 조성물의 구성요소는 동시적 또는 순차적 요법으로서 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우, 조성물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 환자에 대한 동시적 투여를 위한 단일 투여 형태(unitary dosage form)로, 예를 들어 경구 투여용 고체 투여 형태로서 하나 이상의 부가적인 치료제와 조합된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 부가적인 치료제와 병용투여된다.
본 개시내용의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터의 화합물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용으로 달성될 수 있다. 그 후에, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 의존하며, 이는 다시, 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에서 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 화합물의 비(ratio) 및 이용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 또한, 주사 가능한 데포 제형은 신체 조직과 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 봉입함으로써 제조된다.
V. 병용 치료법
본 개시내용의 화합물 및 본원에 제공된 조성물은 또한 다른 활성 치료제와 병용하여 사용된다. 다른 활성 치료제는 적절하다면 항암제 또는 항바이러스제, 예를 들어 항-HIV 또는 항-B형 간염 바이러스제일 수 있다.
A. 병용 치료법
1. 암
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 하나 이상의 부가적인 치료제, 예를 들어 저해성 면역 체크포인트 차단제 또는 저해제, 자극성 면역 체크포인트 자극제, 작용제 또는 활성화제, 화학치료제, 항암제, 방사선치료제, 항신생물제, 항증식제, 항혈관신생제, 항염증제, 면역치료제, 치료용 항원 결합 분자(임의의 포맷의 단일특이적 및 다중특이적 항체 및 이의 단편(예를 들어 비제한적으로, DARTs®, Duobodies®, BiTEs®, BiKEs, TriKEs, XmAbs®, TandAbs®, scFvs, Fabs, Fab 유도체 포함), 이중특이적 항체, 비(non)면역글로불린 항체 모방체(예를 들어 비제한적으로, 아드넥틴, 아피바디 분자, 아필린, 아피머, 아피틴, 알파바디, 안티칼린, 펩타이드 앱타머, 아르마딜로 반복 단백질(ARM), 아트리머, 아비머, 설계된 안키린 반복 단백질(DARPins®), 피노머, 노틴, 쿠니츠 도메인 펩타이드, 모노바디, 및 나노CLAMP 포함), 항체-약물 접합체(ADC), 항체-펩타이드 접합체), 종양용해성 바이러스, 유전자 변형제 또는 편집제, 예를 들어 T 세포 면역치료제, NK 세포 면역치료제 또는 대식세포 면역치료제를 포함한 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 세포, 조작된 T 세포 수용체(TCR-T)를 포함하는 세포, 또는 이의 임의의 조합과 병용된다.
예시적인 표적
일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 비제한적으로, 아벨슨(Abelson) 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1 유전자(ABL, 예컨대 ABL1), 아세틸-CoA 카르복실라제(예컨대 ACC1/2), 활성화된 CDC 키나제(ACK, 예컨대 ACK1), 아데노신 데아미나제, 아데노신 수용체(예컨대 A2BR, A2aR, A3aR), 아데닐레이트 사이클라제, ADP 리보실 사이클라제-1, 부신피질자극 호르몬 수용체(ACTH), 에어로라이신, AKT1 유전자, Alk-5 단백질 키나제, 알칼라인 포스파타제, 알파 1 아드레날린수용체, 알파 2 아드레날린수용체, 알파-케토글루타레이트 데하이드로게나제(KGDH), 아미노펩티다제 N, AMP 활성화 단백질 키나제, 역형성 림프종 키나제(ALK, 예컨대 ALK1), 안드로겐 수용체, 안지오포이에틴(예컨대 리간드-1, 리간드-2), 안지오텐시노겐(AGT) 유전자, 뮤린 흉선종 바이러스 종양유전자 동족체 1(AKT) 단백질 키나제(예컨대 AKT1, AKT2, AKT3), 아포지질단백질 A-I(APOA1) 유전자, 세포자멸사 유도 인자, 세포자멸사 단백질(예컨대 1, 2), 세포자멸사 신호-조절 키나제(ASK, 예컨대 ASK1), 아르기나제(I), 아르기닌 데이미나제, 아로마타제, 아스테로이드 동족체 1(ASTE1) 유전자, 모세혈관확장성 운동실조증 및 Rad 3 관련(ATR) 세린/트레오닌 단백질 키나제, 오로라 단백질 키나제(예컨대 1, 2), Axl 티로신 키나제 수용체, 4-1BB 리간드(CD137L), 바큘로바이러스 IAP 반복 함유 5(BIRC5) 유전자, 바시긴(Basigin), B-세포 림프종 2(BCL2) 유전자, Bcl2 결합 구성요소 3, Bcl2 단백질, BCL2L11 유전자, BCR(절단점 클러스터 영역) 단백질 및 유전자, 베타 아드레날린수용체, 베타-카테닌, B-림프구 항원 CD19, B-림프구 항원 CD20, B-림프구 세포 접착 분자, B-림프구 자극제 리간드, 골 형성 단백질-10 리간드, 골 형성 단백질-9 리간드 조절제, 브라키우리 단백질, 브라디키닌 수용체, B-Raf 원-종양유전자(BRAF), Brc-Abl 티로신 키나제, 브로모도메인 및 외부 도메인(BET) 브로모도메인 함유 단백질(예컨대 BRD2, BRD3, BRD4), 브루톤 티로신 키나제(BTK), 칼모둘린, 칼모둘린-의존적 단백질 키나제(CaMK, 예컨대 CAMKII), 암 고환 항원 2, 암 고환 항원 NY-ESO-1, 암/고환 항원 1B(CTAG1) 유전자, 칸나비노이드 수용체(예컨대 CB1, CB2), 카르보닉 안하이드라제, 카제인 키나제(CK, 예컨대 CKI, CKII), 카스파제(예컨대 카스파제-3, 카스파제-7, 카스파제-9), 카스파제 8 세포자멸사-관련 시스테인 펩티다제 CASP8-FADD-유사 조절제, 카스파제 동원 도메인 단백질-15, 카텝신 G, CCR5 유전자, CDK-활성화 키나제(CAK), 체크포인트 키나제(예컨대 CHK1, CHK2), 케모카인(C-C 모티프) 수용체(예컨대 CCR2, CCR4, CCR5, CCR8), 케모카인(C-X-C 모티프) 수용체(예컨대 CXCR1, CXCR2, CXCR3, 및 CXCR4), 케모카인 CC21 리간드, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체, 융모성 고나도트로핀, c-Kit(티로신-단백질 키나제 Kit 또는 CD117), CISH(사이토카인-유도성 SH2-함유 단백질), 클라우딘(예컨대 6, 18), 분화 클러스터(CD), 예컨대 CD4, CD27, CD29, CD30, CD33, CD37, CD40, CD40 리간드 수용체, CD40 리간드, CD40LG 유전자, CD44, CD45, CD47, CD49b, CD51, CD52, CD55, CD58, CD66e(CEACAM6), CD70 유전자, CD74, CD79, CD79b, CD79B 유전자, CD80, CD95, CD99, CD117, CD122, CDw123, CD134, CDw137, CD158a, CD158b1, CD158b2, CD223, CD276 항원; 클러스테린(CLU) 유전자, 클러스테린, c-Met(간세포 성장 인자 수용체(HGFR)), 보체 C3, 결합 조직 성장 인자, COP9 시그날로솜 하위단위 5, CSF-1(콜로니-자극 인자 1 수용체), CSF2 유전자, CTLA-4(세포독성 T-림프구 단백질 4) 수용체, C형 렉틴 도메인 단백질 9A(CLEC9A), 사이클린 D1, 사이클린 G1, 사이클린-의존성 키나제(CDK, 예컨대 CDK1, CDK12, CDK1B, CDK2-9), 사이클로옥시게나제(예컨대 COX1, COX2), CYP2B1 유전자, 시스테인 팔미토일트랜스퍼라제 포큐파인, 시토크롬 P450 11B2, 시토크롬 P450 17, 시토크롬 P450 17A1, 시토크롬 P450 2D6, 시토크롬 P450 3A4, 시토크롬 P450 리덕타제, 사이토카인 신호전달-1, 사이토카인 신호전달-3, 세포질 이소시트레이트 데하이드로게나제, 시토신 데아미나제, 시토신 DNA 메틸트랜스퍼라제, 세포독성 T-림프구 단백질-4, DDR2 유전자, DEAD-박스 헬리카제 6(DDX6), 사멸 수용체 5(DR5, TRAILR2), 사멸 수용체 4(DR4, TRAILR1), 델타-유사 단백질 리간드(예컨대 3, 4), 데옥시리보뉴클레아제, 탈유비퀴틴화 효소(DUB), Dickkopf-1 리간드, 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR), 디하이드로피리미딘 데하이드로게나제, 디펩티딜 펩티다제 IV, 디스코이딘 도메인 수용체(DDR, 예컨대 DDR1), 디아실글리세롤 키나제 제타(DGKZ), DNA 결합 단백질(예컨대 HU-베타), DNA 의존성 단백질 키나제, DNA 기라제, DNA 메틸트랜스퍼라제, DNA 폴리머라제(예컨대 알파), DNA 프리마제, dUTP 피로포스파타제, L-도파크롬 토토머라제, E3 유비퀴틴-단백질 리가제(예컨대 RNF128, CBL-B), 극피동물 미세소관 유사 단백질 4, EGFR 티로신 키나제 수용체, 엘라스타제, 신장 인자 1 알파 2, 신장 인자 2, 엔도글린, 엔도뉴클레아제, 소포체 아미노펩티다제(ERAP, 예컨대 ERAP 1, ERAP2), 엔도플라스민, 엔도시알린, 엔도스타틴, 엔도텔린(예컨대 ET-A, ET-B), 제스테 동족체 증강제 2(EZH2: enhancer of zeste homolog), 에프린(EPH: ephrin) 티로신 키나제(예컨대 Epha3, Ephb4), 에프린 B2 리간드, 표피 성장 인자, 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자, 에피겐(epigen), 상피 세포 접착 분자(EpCAM), Erb-b2(v-erb-b2 조류 적아구성 백혈병(avian erythroblastic leukemia) 바이러스 종양유전자 동족체 2) 티로신 키나제 수용체, Erb-b3 티로신 키나제 수용체, Erb-b4 티로신 키나제 수용체, E-셀렉틴, 에스트라디올 17 베타 데하이드로게나제, 에스트로겐 수용체(예컨대 알파, 베타), 에스트로겐 관련 수용체, 진핵 번역 개시 인자 5A(EIF5A) 유전자, 엑스포틴 1, 세포외 신호 관련 키나제(예컨대 1, 2), 세포외 신호-조절 키나제(ERK), 저산소증-유도 인자 프롤릴 하이드록실라제(HIF-PH 또는 EGLN), 인자(예컨대 Xa, VIIa), 파르네소이드 x 수용체(FXR), Fas 리간드, 지방산 신타제(FASN), 페리틴, FGF-2 리간드, FGF-5 리간드, 섬유아세포 성장 인자(FGF, 예컨대 FGF1, FGF2, FGF4), 피브로넥틴, 병소 접착 키나제(FAK, 예컨대 FAK2), 폴레이트 하이드롤라제 전립선-특이적 막 항원 1(FOLH1), 폴레이트 수용체(예컨대 알파), 폴레이트, 폴레이트 수송체 1, FYN 티로신 키나제, 쌍형성된 염기성 아미노산 절단 효소(FURIN), 베타-글루쿠로니다제, 갈락토실트랜스퍼라제, 갈렉틴-3, 강글리오시드 GD2, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코이드-유도 TNFR-관련 단백질 GITR 수용체, 글루타메이트 카르복시펩티다제 II, 글루타미나제, 글루타티온 S-트랜스퍼라제 P, 글리코겐 신타제 키나제(GSK, 예컨대 3-베타), 글리피칸 3(GPC3), 고나도트로핀-방출 호르몬(GNRH), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 수용체, 과립구-콜로니 자극 인자(GCSF) 리간드, 성장 인자 수용체-결합 단백질 2(GRB2), Grp78(78 kDa 글루코스-조절 단백질) 칼슘 결합 단백질, 분자 샤페론 groEL2 유전자, 헴 옥시게나제 1(HO1), 헴 옥시게나제 2(HO2), 열충격 단백질(예컨대 27, 70, 90 알파, 베타), 열충격 단백질 유전자, 열안정 장독소 수용체, 헷지호그 단백질, 헤파라나제, 간세포 성장 인자, HERV-H LTR 관련 단백질 2, 헥소스 키나제, 히스타민 H2 수용체, 히스톤 메틸트랜스퍼라제(DOT1L), 히스톤 데아세틸라제(HDAC, 예컨대 1, 2, 3, 6, 10, 11), 히스톤 H1, 히스톤 H3, HLA 클래스 I 항원(A-2 알파), HLA 클래스 II 항원, HLA 클래스 I 항원 알파 G(HLA-G), 비전형(non-classical) HLA, 호메오박스 단백질 NANOG, HSPB1 유전자, 인간 백혈구 항원(HLA), 인간 유두종 바이러스(예컨대 E6, E7) 단백질, 히알루론산, 히알루로니다제, 저산소증 유도 인자-1 알파(HIF1α), 각인된 모계 발현 전사체(imprinted maternally expressed transcript)(H19) 유전자, 미토겐-활성화 단백질 키나제 1(MAP4K1), 티로신-단백질 키나제 HCK, I-카파-B 키나제(IKK, 예컨대 IKKbe), IL-1 알파, IL-1 베타, IL-12, IL-12 유전자, IL-15, IL-17, IL-2 유전자, IL-2 수용체 알파 하위단위, IL-2, IL-3 수용체, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, 면역글로불린(예컨대 G, G1, G2, K, M), 면역글로불린 Fc 수용체, 면역글로불린 감마 Fc 수용체(예컨대 I, III, IIIA), 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO, 예컨대 IDO1 및 IDO2), 인돌아민 피롤 2,3-디옥시게나제 1 저해제, 인슐린 수용체, 인슐린-유사 성장 인자(예컨대 1, 2), 인테그린 알파-4/베타-1, 인테그린 알파-4/베타-7, 인테그린 알파-5/베타-1, 인테그린 알파-V/베타-3, 인테그린 알파-V/베타-5, 인테그린 알파-V/베타-6, 세포간 접착 분자 1(ICAM-1), 인터페론(예컨대 알파, 알파 2, 베타, 감마), 흑색종 2에 부재하는(absent) 인터페론 유도성 단백질(AIM2), 인터페론 I형 수용체, 인터류킨 1 리간드, 인터류킨 13 수용체 알파 2, 인터류킨 2 리간드, 인터류킨-1 수용체-관련 키나제 4(IRAK4), 인터류킨-2, 인터류킨-29 리간드, 인터류킨 35(IL-35), 이소시트레이트 데하이드로게나제(예컨대 IDH1, IDH2), Janus 키나제(JAK, 예컨대 JAK1, JAK2), Jun N 말단 키나제, 칼리크레인-관련 펩티다제 3(KLK3) 유전자, 살해 세포 Ig 유사 수용체, 키나제 삽입 도메인 수용체(KDR), 키네신-유사 단백질 KIF11, 커스텐 래트 육종 바이러스(kirsten rat sarcoma viral) 종양유전자 동족체(KRAS) 유전자, 키스펩틴(kisspeptin)(KiSS-1) 수용체, KIT 유전자, v-kit 하디-주커만(Hardy-Zuckerman) 4 고양이 육종 바이러스 종양유전자 동족체(KIT) 티로신 키나제, 락토페린, 라노스테롤-14 데메틸라제, LDL 수용체 관련 단백질-1, 백혈구 면역글로불린-유사 수용체 서브패밀리 B 구성원 1(ILT2), 백혈구 면역글로불린-유사 수용체 서브패밀리 B 구성원 2(ILT4), 류코트리엔 A4 하이드롤라제, 리스테리오라이신, L-셀렉틴, 황체 형성 호르몬 수용체, 리아제(lyase), 림프구 활성화 유전자 3 단백질(LAG-3), 림프구 항원 75, 림프구 기능 항원-3 수용체, 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제(LCK), 림포탁틴, Lyn(Lck/Yes 신규) 티로신 키나제, 라이신 데메틸라제(예컨대 KDM1, KDM2, KDM4, KDM5, KDM6, A/B/C/D), 리소포스파티데이트-1 수용체, 리소좀-관련 막 단백질 패밀리(LAMP) 유전자, 라이실(lysyl) 옥시다제 동족체 2, 라이실(lysyl) 옥시다제 단백질(LOX), 5-리폭시게나제(5-LOX), 조혈 전구체 키나제 1(HPK1), 간세포 성장 인자 수용체(MET) 유전자, 대식세포 콜로니-자극 인자(MCSF) 리간드, 대식세포 이동 저해 팩트(fact), MAGEC1 유전자, MAGEC2 유전자, 메이저 볼트(major vault) 단백질, MAPK-활성화 단백질 키나제(예컨대 MK2), Mas-관련 G-단백질 커플링 수용체, 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP, 예컨대 MMP2, MMP9), Mcl-1 분화 단백질, Mdm2 p53-결합 단백질, Mdm4 단백질, 멜란-A(MART-1) 흑색종 항원, 멜라닌 세포 단백질 Pmel 17, 멜라닌 세포 자극 호르몬 리간드, 흑색종 항원 패밀리 A3(MAGEA3) 유전자, 흑색종 관련 항원(예컨대 1, 2, 3, 6), 막 구리 아민 옥시다제, 메조텔린, MET 티로신 키나제, 대사형 글루타메이트 수용체 1, 메탈로리덕타제 STEAP1(전립선의 6개 막관통 상피 항원 1), 메타스틴(metastin), 메티오닌 아미노펩티다제-2, 메틸트랜스퍼라제, 미토콘드리아 3 케토아실 CoA 티올라제, 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK), 미토겐-활성화 단백질 키나제(MEK, 예컨대 MEK1, MEK2), mTOR(라파마이신의 기계적 표적(세린/트레오닌 키나제), mTOR 복합체(예컨대 1,2), 뮤신(예컨대 1, 5A, 16), mut T 동족체(MTH, 예컨대 MTH1), Myc 원-종양유전자 단백질, 골수 세포 백혈병 1(MCL1) 유전자, 미리스토일화된 알라닌-풍부 단백질 키나제 C 기질(MARCKS) 단백질, NAD ADP 리보실트랜스퍼라제, 나트륨 배설 펩타이드 수용체 C, 신경 세포 접착 분자 1, 뉴로키닌 1(NK1) 수용체, 뉴로키닌 수용체, 뉴로필린 2, NF 카파 B 활성화 단백질, NIMA-관련 키나제 9(NEK9), 산화질소 신타제, NK 세포 수용체, NK3 수용체, NKG2 A B 활성화 NK 수용체, NLRP3(NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3) 조절제, 노르아드레날린 수송체, 노치(Notch)(예컨대 노치-2 수용체, 노치-3 수용체, 노치-4 수용체), 핵 적혈구 2-관련 인자 2, 핵 인자(NF) 카파 B, 뉴클레올린, 뉴클레오포스민, 뉴클레오포스민-역형성 림프종 키나제(NPM-ALK), 2 옥소글루타레이트 데하이드로게나제, 2,5-올리고아데닐레이트 신서타제, O-메틸구아닌 DNA 메틸트랜스퍼라제, 오피오이드 수용체(예컨대 델타), 오르니틴 데카르복실라제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제, 고아 핵 호르몬 수용체 NR4A1, 오스테오칼신, 파골 세포 분화 인자, 오스테오폰틴, OX-40(종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4 TNFRSF4, 또는 CD134) 수용체, P3 단백질, p38 키나제, p38 MAP 키나제, p53 종양 억제자 단백질, 부갑상선 호르몬 리간드, 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체(PPAR, 예컨대 알파, 델타, 감마), P-당단백질(예컨대 1), 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN), 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K), 포스포이노시타이드-3 키나제(PI3K 예컨대 알파, 델타, 감마), 포스포릴라제 키나제(PK), PKN3 유전자, 태반 성장 인자, 혈소판-유래 성장 인자(PDGF, 예컨대 알파, 베타), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF, 예컨대 알파, 베타), 다면 약물 내성 수송체(pleiotropic drug resistance transporter), 플렉신(plexin) B1, PLK1 유전자, 폴로(polo)-유사 키나제(PLK), 폴로-유사 키나제 1, 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP, 예컨대 PARP1, PARP2 및 PARP3, PARP7, 및 모노-PARP), 흑색종에서 우선적으로 발현되는 항원(PRAME) 유전자, 프레닐-결합 단백질(PrPB), 추정(probable) 전사 인자 PML, 프로게스테론 수용체, 프로그래밍 세포 사멸 1(PD-1), 프로그래밍 세포 사멸 리간드 1 저해제(PD-L1), 프로사포신(PSAP) 유전자, 프로스타노이드 수용체(EP4), 프로스타글란딘 E2 신타제, 전립선 특이적 항원, 전립선산(prostatic acid) 포스파타제, 프로테아좀, 단백질 E7, 단백질 파르네실트랜스퍼라제, 단백질 키나제(PK, 예컨대 A, B, C), 단백질 티로신 키나제, 단백질 티로신 포스파타제 베타, 원-종양유전자 세린/트레오닌-단백질 키나제(PIM, 예컨대 PIM-1, PIM-2, PIM-3), P-셀렉틴, 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제, 퓨린원성(purinergic) 수용체 P2X 리간드 관문 이온 채널 7(P2X7), 피루베이트 데하이드로게나제(PDH), 피루베이트 데하이드로게나제 키나제, 피루베이트 키나제(PYK), 5-알파-리덕타제, Raf 단백질 키나제(예컨대 1, B), RAF1 유전자, Ras 유전자, Ras GTPase, RET 유전자, Ret 티로신 키나제 수용체, 망막아종 관련 단백질, 레티노산 수용체(예컨대 감마), 레티노이드 X 수용체, Rheb(뇌에서 풍부한 Ras 동족체) GTPase, Rho(Ras 동족체) 관련 단백질 키나제 2, 리보뉴클레아제, 리보뉴클레오타이드 리덕타제(예컨대 M2 하위단위), 리보솜 단백질 S6 키나제, RNA 폴리머라제(예컨대 I, II), Ron(Recepteur d'Origine Nantais) 티로신 키나제, ROS1(ROS 원-종양유전자 1, 수용체 티로신 키나제) 유전자, Ros1 티로신 키나제, Runt-관련 전사 인자 3, 감마-분비효소, S100 칼슘 결합 단백질 A9, 근소포체 칼슘 ATPase, 카스파제의 제2 미토콘드리아-유래 활성화제(SMAC) 단백질, 분비형 프리즐 관련(secreted frizzled related) 단백질-2, 분비형 포스포리파제 A2, 세마포린-4D, 세린 프로테아제, 세린/트레오닌 키나제(STK), 세린/트레오닌-단백질 키나제(TBK, 예컨대 TBK1), 신호 전달 및 전사(STAT, 예컨대 STAT-1, STAT-3, STAT-5), 신호전달 림프구 활성화 분자(SLAM) 패밀리 구성원 7, 전립선의 6개-막관통 상피 항원(STEAP) 유전자, SL 사이토카인 리간드, 평활화(SMO: smoothened) 수용체, 소듐 요오다이드 공동수송체, 소듐 포스페이트 공동수송체 2B, 소마토스타틴 수용체(예컨대 1, 2, 3, 4, 5), 소닉 헷지호그(sonic hedgehog) 단백질, 썬 오브 세븐리스(SOS: son of sevenless), 특이적 단백질 1(Sp1) 전사 인자, 스핑고미엘린 신타제, 스핑고신 키나제(예컨대 1, 2), 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1, 비장 티로신 키나제(SYK), SRC 유전자, Src 티로신 키나제, 스타빌린-1(STAB1), STAT3 유전자, 스테로이드 설파타제, 인터페론 유전자 자극제(STING) 수용체, 인터페론 유전자 자극제 단백질, 간질 세포-유래 인자 1 리간드, SUMO(작은 유비퀴틴-유사 변형제), 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 사이토카인 신호전달 조절제의 억제자(SOCS), 서바이빈 단백질, 시냅신 3, 신데칸-1, 시누클레인 알파, T 세포 표면 당단백질 CD28, 탱크-결합 키나제(TBK), TATA 박스-결합 단백질-관련 인자 RNA 폴리머라제 I 하위단위 B(TAF1B) 유전자, T-세포 CD3 당단백질 제타 사슬, T-세포 분화 항원 CD6, T-세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3(TIM-3), T-세포 표면 당단백질 CD8, Tec 단백질 티로신 키나제, Tek 티로신 키나제 수용체, 텔로머라제, 텔로머라제 역전사효소(TERT) 유전자, 테나신, 3개 프라임 수선 엑소뉴클레아제 1(TREX1), 3개 프라임 수선 엑소뉴클레아제 2(TREX2), 트롬보포이에틴 수용체, 티미딘 키나제, 티미딘 포스포릴라제, 티미딜레이트 신타제, 티모신(예컨대 알파 1), 갑상선 호르몬 수용체, 갑상선 자극 호르몬 수용체, 조직 인자, TNF 관련 세포자멸사 유도 리간드, TNFR1 관련 사멸 도메인 단백질, TNF-관련 세포자멸사-유도 리간드(TRAIL) 수용체, TNFSF11 유전자, TNFSF9 유전자, 톨-유사 수용체(TLR 예컨대 1-13), 토포이소머라제(예컨대 I, II, III), 전사 인자, 트랜스퍼라제, 트랜스페린(TF), 형질전환 성장 인자 알파(TGFα), 형질전환 성장 인자 베타(TGFB) 및 이의 이소형, TGF 베타 2 리간드, 형질전환 성장 인자 TGF-β 수용체 키나제, 트랜스글루타미나제, 전좌 관련 단백질, 막관통 당단백질 NMB, Trop-2 칼슘 신호 전달제, 영양막 당단백질(TPBG) 유전자, 영양막 당단백질, 트로포미오신 수용체 키나제(Trk) 수용체(예컨대 TrkA, TrkB, TrkC), 트립토판 2,3-디옥시게나제(TDO), 트립토판 5-하이드록실라제, 튜불린, 종양 괴사 인자(TNF, 예컨대 알파, 베타), 종양 괴사 인자 13C 수용체, 종양 진행 유전자좌 2(TPL2), 종양 단백질 53(TP53) 유전자, 종양 억제자 후보 2(TUSC2) 유전자, 종양 특이적 네오항원, 티로시나제, 티로신 하이드록실라제, 티로신 키나제(TK), 티로신 키나제 수용체, 면역글로불린-유사 및 EGF-유사 도메인(TIE) 수용체를 갖는 티로신 키나제, 티로신 단백질 키나제 ABL1 저해제, 유비퀴틴, 유비퀴틴 카르복실 하이드롤라제 이소자임 L5, 유비퀴틴 티오에스테라제-14, 유비퀴틴-접합 효소 E2I(UBE2I, UBC9), 유비퀴틴-특이적-가공 프로테아제 7(USP7), 유레아제(urease), 유로키나제 플라스미노겐 활성화제, 유테로글로빈(uteroglobin), 바닐로이드(vanilloid) VR1, 혈관 세포 접착 단백질 1, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR), T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자(VISTA), VEGF-1 수용체, VEGF-2 수용체, VEGF-3 수용체, VEGF-A, VEGF-B, 비멘틴, 비타민 D3 수용체, 원-종양유전자 티로신-단백질 키나제, Mer(Mer 티로신 키나제 수용체 조절제), YAP(Yes-관련 단백질 조절제), Wee-1 단백질 키나제, 베르너 증후군 RecQ 유사 헬리카제(WRN), 윌름 종양 항원 1, 윌름 종양 단백질, WW 도메인 함유 전사 조절제 단백질 1(TAZ), 세포자멸사 단백질의 X-연관 저해제, 아연 핑거 단백질 전사 인자 또는 이의 임의의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는 표적(예를 들어 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드)의 저해제, 작용제, 길항제, 리간드, 조절제, 자극제, 차단제, 활성화제 또는 억제제를 포함한다.
예시적인 작용 메커니즘
일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 이의 작용 메커니즘에 의해, 예를 들어 하기 군:
항대사물질/항암제, 예컨대 피리미딘 유사체 플록수리딘, 카페시타빈, 시타라빈, CPX-351(리포좀 시타라빈, 다우노루비신), 및 TAS-118;
알파 1 아드레날린수용체/알파 2 아드레날린수용체 길항제, 예컨대 페녹시벤즈아민 하이드로클로라이드(주사용, 크롬친화세포종);
안드로겐 수용체 길항제, 예컨대 닐루타미드(nilutamide);
항-캐드헤린 항체, 예컨대 HKT-288;
항-류신 풍부 반복부 함유 15(LRRC15) 항체, 예컨대 ABBV-085, ARGX-110;
안지오텐신 수용체 차단제, 산화질소 공여체;
안티센스 올리고뉴클레오타이드, 예컨대 AEG35156, IONIS-KRAS-2.5Rx, EZN-3042, RX-0201, IONIS-AR-2.5Rx, BP-100(프렉시게베르센(prexigebersen)), IONIS-STAT3-2.5Rx;
항-안지오포이에틴(ANG)-2 항체, 예컨대 MEDI3617 및 LY3127804;
항-ANG-1/ANG-2 항체, 예컨대 AMG-780;
항-CSF1R 항체, 예컨대 에막투주맙(emactuzumab), LY3022855, AMG-820, FPA-008(카비랄리주맙(cabiralizumab));
항-엔도글린 항체, 예컨대 TRC105(카로툭시맙(carotuximab));
항-ERBB 항체, 예컨대 CDX-3379, HLX-02, 세리반투맙(seribantumab);
항-HER2 항체, 예컨대 HERCEPTIN®(트라스투주맙(trastuzumab)), 트라스투주맙 바이오시밀러, 마르게툭시맙(margetuximab), MEDI4276, BAT-8001, 페르투주맙(pertuzumab)(Perjeta), RG6264, ZW25(세포외 도메인 2 및 4를 표적화하는 이중특이적 HER2 지향 항체; 문헌[Cancer Discov. 2019 Jan;9(1):8; PMID: 30504239]);
항-HLA-DR 항체, 예컨대 IMMU-114;
항 IL-3 항체, 예컨대 JNJ-56022473;
항-TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 18(TNFRSF18, GITR; NCBI 유전자 번호 8784) 항체, 예컨대 MK-4166, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323; 및, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO 2017/096179호, 제WO 2017/096276호, 제WO 2017/096189호; 및 제WO 2018/089628호에 기재된 것;
항 EphA3 항체, 예컨대 KB-004;
항-CD37 항체, 예컨대 오틀레르투주맙(otlertuzumab)(TRU-016);
항-FGFR-3 항체, 예컨대 LY3076226, B-701;
항-FGFR-2 항체, 예컨대 GAL-F2;
항-C5 항체, 예컨대 ALXN-1210;
항-EpCAM 항체, 예컨대 VB4-845;
항-CEA 항체, 예컨대 RG-7813;
항-CD66C 항체, 예컨대 BAY-1834942, NEO-201(CEACAM 5/6);
항-GD2 항체, 예컨대 APN-301;
항-인터류킨-17(IL-17) 항체, 예컨대 CJM-112;
항-인터류킨-1 베타 항체, 예컨대 카나키누맙(canakinumab)(ACZ885), VPM087;
항-카르보닉 안하이드라제 9(CA9, CAIX) 항체, 예컨대 TX-250;
항-CD38 항체, 예컨대 이사툭시맙, MOR-202, TAK-079;
항-CD38-아테누카인, 예컨대 TAK573;
항-뮤신 1(MUC1) 항체, 예컨대 가티포투주맙(gatipotuzumab), Mab-AR-20.5;
항-CD33 항체, 예컨대 IMGN-779;
항-KMA 항체, 예컨대 MDX-1097;
항-CD55 항체, 예컨대 PAT-SC1;
항-c-Met 항체, 예컨대 ABBV-399;
항-PSMA 항체, 예컨대 ATL-101;
항-CD100 항체, 예컨대 VX-15;
항-EPHA3 항체, 예컨대 피바투주맙(fibatuzumab);
항-APRIL 항체, 예컨대 BION-1301;
항-섬유아세포 활성화 단백질(FAP)/IL-2R 항체, 예컨대 RG7461;
항-섬유아세포 활성화 단백질(FAP)/TRAIL-R2 항체, 예컨대 RG7386;
항-푸코실-GM1 항체, 예컨대 BMS-986012;
항-IL-8(인터류킨-8) 항체, 예컨대 HuMax-Inflam;
항-미오스타틴 저해제, 예컨대 란도그로주맙(landogrozumab);
항-델타 유사 단백질 리간드 3(DDL3) 항체, 예컨대 로발피투주맙 테시린(rovalpituzumab tesirine);
항-DLL4(델타 유사 리간드 4) 항체, 예컨대 뎀시주맙(demcizumab);
항-클러스테린 항체, 예컨대 AB-16B5;
항-에프린-A4(EFNA4) 항체, 예컨대 PF-06647263;
항-RANKL 항체, 예컨대 데노수맙;
항-메소텔린 항체, 예컨대 BMS-986148, 항-MSLN-MMAE;
항-소듐 포스페이트 공수송체 2B(NaP2B) 항체, 예컨대 리파스투주맙;
항-TGFb 항체, 예컨대 SAR439459;
항-형질전환 성장 인자-베타(TGF-베타) 항체, 예컨대 ABBV-151, LY3022859, NIS793, XOMA 089;
퓨린 유사체, 폴레이트 길항제(예컨대 프랄라트렉세이트(pralatrexate)), 클라드리빈(cladribine), 펜토스타틴(pentostatin), 플루다라빈(fludarabine) 및 관련 저해제;
천연 생성물을 포함하는 항증식제/항유사분열제, 예컨대 빈카 알칼로이드(빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine)) 및 미세소관 교란제, 예컨대 탁산(파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel)), 빈블라스틴, 노코다졸(nocodazole), 에포틸론, 비노렐빈(vinorelbine)(NAVELBINE®) 및 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin)(에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide));
DNA 손상제, 예컨대 악티노마이신(actinomycin), 암사크린(amsacrine), 부설판(busulfan), 카르보플라틴(carboplatin), 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide)(CYTOXAN®), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신, 독소루비신(doxorubicin), DEBDOX, 에피루비신(epirubicin), 이포스파미드(iphosphamide), 멜팔란(melphalan), 메클로레타민(mechlorethamine), 미토마이신(mitomycin) C, 미톡산트론(mitoxantrone), 니트로소우레아, 프로카르바진(procarbazine), 탁솔(taxol), 탁소테레(Taxotere), 테니포시드, 에토포시드 및 트리에틸렌티오포스포르아미드;
DNA-저메틸화제, 예컨대 구아데시타빈(SGI-110), ASTX727;
항생제, 예컨대 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신(idarubicin), 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신(bleomycin), 플리카마이신(plicamycin)(미트라마이신(mithramycin));
효소, 예컨대 L-아스파라긴을 전신적으로 대사시키고 그 자체가 아스파라긴을 합성하는 능력을 갖지 않는 세포를 박탈하는 L-아스파라기나제;
Bcl-2를 표적화하는 DNAi 올리고뉴클레오타이드, 예컨대 PNT2258; 잠복성 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 활성화시키거나 재활성화시키는 제제, 예컨대 파노비노스타트(panobinostat) 및 로미뎁신(romidepsin);
아스파라기나제 자극제, 예컨대 크리산타스파제(crisantaspase)(Erwinase®) 및 GRASPA(ERY-001, ERY-ASP), 칼라스파르가제 페골(calaspargase pegol), 페그아스파르가제(pegaspargase);
pan-Trk, ROS1 및 ALK 저해제, 예컨대 엔트렉티닙(entrectinib), TPX-0005;
역형성 림프종 키나제(ALK) 저해제, 예컨대 알렉티닙(alectinib), 세리티닙(ceritinib), 알레센사(alecensa)(RG7853), ALUNBRIG®(브리가티닙(brigatinib));
항증식성/항유사분열 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 사이클로포스파미드 및 유사체(예를 들어 멜팔란, 클로람부실, 헥사메틸멜라민, 티오테파(thiotepa)), 알킬 니트로소우레아(예를 들어 카르무스틴(carmustine)) 및 유사체, 스트렙토조신(streptozocin), 및 트리아젠(triazene)(예를 들어 다카르바진(dacarbazine));
항증식성/항유사분열 항대사물질, 예컨대 엽산 유사체(메토트렉세이트(methotrexate));
백금 배위 착화합물(예를 들어 시스플라틴, 옥살리플라틴(oxaliplatin) 및 카르보플라틴), 프로카르바진, 하이드록시우레아, 미토탄(mitotane) 및 아미노글루테티미드;
호르몬, 호르몬 유사체(예를 들어 에스트로겐, 타목시펜(tamoxifen), 고세렐린(goserelin), 비칼루타미드(bicalutamide) 및 닐루타미드) 및 아로마타제 저해제(예를 들어 레트로졸(letrozole) 및 아나스트로졸(anastrozole));
항혈소판제; 항응고제, 예컨대 헤파린, 합성 헤파린 염, 및 트롬빈의 다른 저해제;
피브린용해제, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제, 우로키나제, 아스피린, 디피리다몰(dipyridamole), 티클로피딘(ticlopidine) 및 클로피도그렐(clopidogrel);
이동저해제; 분비저해제(예를 들어 브레벨딘(breveldin));
면역억제제, 예컨대 타크롤리무스(tacrolimus), 시롤리무스(sirolimus), 아자티오프린(azathioprine) 및 마이코페놀레이트(mycophenolate);
성장 인자 저해제 및 혈관 내피 성장 인자 저해제;
섬유아세포 성장 인자 저해제, 예컨대 FPA14;
AMP 활성화 단백질 키나제 자극제, 예컨대 메트포르민 하이드로클로라이드(metformin hydrochloride);
ADP 리보실 사이클라제-1 저해제, 예컨대 다라투무맙(daratumumab)(DARZALEX®);
카스파제 동원 도메인 단백질-15 자극제, 예컨대 미파무르티드(mifamurtide)(리포솜);
CCR5 케모카인 길항제, 예컨대 MK-7690(비크리비록(vicriviroc));
CDC7 단백질 키나제 저해제, 예컨대 TAK-931;
콜레스테롤 측쇄 절단 효소 저해제, 예컨대 ODM-209;
디하이드로피리미딘 데하이드로게나제/오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제 저해제, 예컨대 Cefesone(테가푸르(tegafur) + 기메라실(gimeracil) + 오테라실 포타슘(oteracil potassium));
DNA 폴리머라제/리보뉴클레오타이드 리덕타제 저해제, 예컨대 클로파라빈(clofarabine);
DNA 간섭 올리고뉴클레오타이드, 예컨대 PNT2258, AZD-9150;
에스트로겐 수용체 조절제, 예컨대 바제독시펜(bazedoxifene);
에스트로겐 수용체 작용제/프로게스테론 수용체 길항제, 예컨대 TRI-CYCLEN LO(노르에틴드론(norethindrone) + 에티닐 에스트라디올(ethinyl estradiol));
HLA 클래스 I 항원 A-2 알파 조절제, 예컨대 FH-MCVA2TCR;
HLA 클래스 I 항원 A-2 알파/MART-1 흑색종 항원 조절제, 예컨대 MART-1 F5 TCR 조작된 PBMC;
인간 과립구 콜로니 자극 인자, 예컨대 PF-06881894;
GNRH 수용체 작용제, 예컨대 류프로렐린 아세테이트(leuprorelin acetate), 류프로렐린 아세테이트 지효성 데포(ATRIGEL), 트립토렐린 파모에이트(triptorelin pamoate), 고세렐린 아세테이트;
GNRH 수용체 길항제, 예컨대 엘라골릭스(elagolix), 렐루골릭스(relugolix), 데가렐릭스(degarelix);
엔도플라스민 조절제, 예컨대 안로티닙(anlotinib);
H+ K+ ATPase 저해제, 예컨대 오메프라졸(omeprazole), 에소메프라졸(esomeprazole);
ICAM-1/CD55 조절제, 예컨대 카바탁(cavatak)(V-937);
IL-15/ IL-12 조절제, 예컨대 SAR441000;
인터류킨 23A 저해제, 예컨대 구셀쿠맙(guselkumab);
리신 특이적 히스톤 데메틸라제 1 저해제, 예컨대 CC-90011;
IL-12 Mrna, 예컨대 MEDI1191;
RIG-I 조절제, 예컨대 RGT-100;
NOD2 조절제, 예컨대 SB-9200 및 IR-103.
프로게스테론 수용체 작용제, 예컨대 레보노르게스트렐(levonorgestrel);
단백질 세레블론(cereblon) 조절제, 예컨대 CC-92480, CC-90009;
단백질 세레블론 조절제/DNA 결합 단백질 Ikaros 저해제/아연 핑거 결합 단백질 Aiolos 저해제, 예컨대 이베르도미드(iberdomide);
레티노이드 X 수용체 조절제, 예컨대 알트레티노인, 벡사로텐(bexarotene)(경구 제형);
RIP-1 키나제 저해제, 예컨대 GSK-3145095;
선택적 에스트로겐 수용체 분해제, 예컨대 AZD9833;
SUMO 저해제, 예컨대 TAK-981;
트롬보포이에틴 수용체 작용제, 예컨대 엘트롬보파그(eltrombopag);
갑상선 호르몬 수용체 작용제, 예컨대 레보티록신 소듐(levothyroxine sodium);
TNF 작용제, 예컨대 타소네르민(tasonermin);
티로신 포스파타제 기질 1 저해제, 예컨대 CC-95251;
HER2 저해제, 예컨대 네라티닙(neratinib), 투카티닙(tucatinib)(ONT-380);
EGFR/ErbB2/Ephb4 저해제, 예컨대 테세바티닙(tesevatinib);
EGFR/HER2 저해제, 예컨대 TAK-788;
EGFR 패밀리 티로신 키나제 수용체 저해제, 예컨대 DZD-9008;
EGFR/ErbB-2 저해제, 예컨대 발리티닙(varlitinib);
돌연변이체 선택적 EGFR 저해제, 예컨대 PF-06747775, EGF816(나자르티닙), ASP8273, ACEA-0010, BI-1482694;
epha2 저해제, 예컨대 MM-310;
폴리콤(polycomb) 단백질(EED) 저해제, 예컨대 MAK683;
DHFR 저해제/폴레이트 수송체 1 조절제/폴레이트 수용체 길항제, 예컨대 프랄라트렉세이트;
DHFR/GAR 트랜스포르밀라제/티미딜레이트 신타제/트랜스퍼라제 저해제, 예컨대 페메트렉세드 디소듐(pemetrexed disodium);
p38 MAP 키나제 저해제, 예컨대 랄리메티닙(ralimetinib);
PRMT 저해제, 예컨대 MS203, PF-06939999, GSK3368715, GSK3326595;
스핑고신 키나제 2(SK2) 저해제, 예컨대 오파가닙(opaganib);
핵 인자 적혈구 2-관련 인자 2 자극제, 예컨대 오마벨록솔론(omaveloxolone)(RTA-408);
트로포미오신 수용체 키나제(TRK) 저해제, 예컨대 LOXO-195, ONO-7579;
뮤신 1 저해제, 예컨대 GO-203-2C;
MARCKS 단백질 저해제, 예컨대 BIO-11006;
폴레이트 길항제, 예컨대 아르폴리틱소린(arfolitixorin);
갈렉틴-3 저해제, 예컨대 GR-MD-02;
인산화된 P68 저해제, 예컨대 RX-5902;
CD95/TNF 조절제, 예컨대 오프라네르겐 오바데노벡(ofranergene obadenovec);
pan-PIM 키나제 저해제, 예컨대 INCB-053914;
IL-12 유전자 자극제, 예컨대 EGEN-001, 타보키노겐 텔세플라스미드(tavokinogene telseplasmid);
열 충격 단백질 HSP90 저해제, 예컨대 TAS-116, PEN-866;
VEGF/HGF 길항제, 예컨대 MP-0250;
VEGF 리간드 저해제, 예컨대 베바시주맙(bevacizumab) 바이오시밀러;
VEGF 수용체 길항제/VEGF 리간드 저해제, 예컨대 라무시루맙(ramucirumab);
VEGF-1/VEGF-2/VEGF-3 수용체 길항제, 예컨대 프루퀸티닙(fruquintinib);
VEGF-1/VEGF-2 수용체 조절제, 예컨대 HLA-A2402/HLA-A0201 제한된 에피토프 펩타이드 백신;
태반 성장 인자 리간드 저해제/VEGF-A 리간드 저해제, 예컨대 아플리베르셉트(aflibercept);
SYK 티로신 키나제/JAK 티로신 키나제 저해제, 예컨대 ASN-002;
Trk 티로신 키나제 수용체 저해제, 예컨대 라로트렉티닙 설페이트(larotrectinib sulfate);
JAK3/JAK1/TBK1 키나제 저해제, 예컨대 CS-12912;
IL-24 길항제, 예컨대 AD-IL24;
NLRP3(NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3) 조절제, 예컨대 BMS-986299;
RIG-I 작용제, 예컨대 RGT-100;
아에롤리신 자극제, 예컨대 톱살리신(topsalysin);
P-당단백질 1 저해제, 예컨대 HM-30181A;
CSF-1 길항제, 예컨대 ARRY-382, BLZ-945;
CCR8 저해제, 예컨대 I-309, SB-649701, HG-1013, RAP-310;
항-메소텔린 항체, 예컨대 SEL-403;
티미딘 키나제 자극제, 예컨대 아글라티마겐 베사데노벡(aglatimagene besadenovec);
폴로-유사 키나제 1 저해제, 예컨대 PCM-075, 온반세르팁(onvansertib);
NAE 저해제, 예컨대 페보네디스타트(MLN-4924), TAS-4464;
다면발현성 경로 조절제, 예컨대 아바도미드(avadomide)(CC-122);
아밀로이드 단백질 결합 단백질-1 저해제/유비퀴틴 리가제 조절제, 예컨대 페보네디스타트;
FoxM1 저해제, 예컨대 티오스트렙톤(thiostrepton);
UBA1 저해제, 예컨대 TAK-243;
Src 티로신 키나제 저해제, 예컨대 VAL-201;
VDAC/HK 저해제, 예컨대 VDA-1102;
Elf4a 저해제, 예컨대 로히니팁(rohinitib), eFT226;
TP53 유전자 자극제, 예컨대 ad-p53;
레티노산 수용체 작용제, 예컨대 트레티노인(tretinoin);
레티노산 수용체 알파(RARα) 저해제, 예컨대 SY-1425;
SIRT3 저해제, 예컨대 YC8-02;
간질세포-유래 인자 1 리간드 저해제, 예컨대 올랍테세드 페골(olaptesed pegol)(NOX-A12);
IL-4 수용체 조절제, 예컨대 MDNA-55;
아르기나제-I 자극제, 예컨대 페그질아르기나제(pegzilarginase);
토포이소머라제 I 저해제, 예컨대 이리노테칸 하이드로클로라이드(Onivyde);
토포이소머라제 I 저해제/ 저산소증 유도 인자-1 알파 저해제, 예컨대 PEG-SN38(피르테칸 페골);
저산소증 유도 인자-1 알파 저해제, 예컨대 PT-2977, PT-2385;
CD122(IL-2 수용체) 작용제, 예컨대 프로류킨(proleukin)(알데스류킨(aldesleukin), IL-2); peg화된 IL-2(예를 들어 NKTR-214); IL-2의 변형된 변이체(예를 들어 THOR-707);
TLR7/TLR8 작용제, 예컨대 NKTR-262;
TLR7 작용제, 예컨대 DS-0509, GS-9620, LHC-165, TMX-101(이미퀴모드(imiquimod));
p53 종양 억제자 단백질 자극제, 예컨대 케베트린(kevetrin);
Mdm4/Mdm2 p53 결합 단백질 저해제, 예컨대 ALRN-6924;
키네신 방추사 단백질(KSP) 저해제, 예컨대 필라네십(filanesib)(ARRY-520);
CD80-fc 융합 단백질 저해제, 예컨대 FPT-155;
메닌(menin) 및 혼합 계통 백혈병(MLL) 저해제, 예컨대 KO-539;
간 x 수용체 작용제, 예컨대 RGX-104;
IL-10 작용제, 예컨대 페길로데카킨(pegilodecakin)(AM-0010);
VEGFR/PDGFR 저해제, 예컨대 보롤라닙(vorolanib);
IRAK4 저해제, 예컨대 CA-4948;
항 TLR-2 항체, 예컨대 OPN-305;
칼모듈린 조절제, 예컨대 CBP-501;
글루코코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 렐라코릴란트(relacorilant)(CORT-125134);
카스파제의 2차 미토콘드리아-유래 활성화제(SMAC) 단백질 저해제, 예컨대 BI-891065;
락토페린 조절제, 예컨대 LTX-315;
KIT 원종양유전자, 수용체 티로신 키나제(KIT) 저해제, 예컨대 PLX-9486;
혈소판 유래 성장 인자 수용체 알파(PDGFRA)/KIT 원종양유전자, 수용체 티로신 키나제(KIT) 돌연변이체-특이적 길항제/저해제, 예컨대 BLU-285, DCC-2618;
엑스포르틴 1 저해제, 예컨대 엘타넥소르(eltanexor);
CHST15 유전자 저해제, 예컨대 STNM-01;
소마토스타틴 수용체 길항제, 예컨대 OPS-201;
CEBPA 유전자 자극제, 예컨대 MTL-501;
DKK3 유전자 조절제, 예컨대 MTG-201;
케모카인(CXCR1/CXCR2) 저해제, 예컨대 SX-682;
p70s6k 저해제, 예컨대 MSC2363318A;
메티오닌 아미노펩티다제 2(MetAP2) 저해제, 예컨대 M8891, APL-1202;
아르기닌 N-메틸트랜스퍼라제 5 저해제, 예컨대 GSK-3326595;
CD71 조절제, 예컨대 CX-2029(ABBV-2029);
ATM(모세혈관확장성 운동실조증) 저해제, 예컨대 AZD0156, AZD1390;
CHK1 저해제, 예컨대 GDC-0575, LY2606368(프렉사세르팁(prexasertib)), SRA737, RG7741(CHK1/2);
CXCR4 길항제, 예컨대 BL-8040, LY2510924, 부릭사포르(burixafor)(TG-0054), X4P-002, X4P-001-IO, 플레릭사포르(plerixafor);
EXH2 저해제, 예컨대 GSK2816126;
KDM1 저해제, 예컨대 ORY-1001, IMG-7289, INCB-59872, GSK-2879552;
CXCR2 길항제, 예컨대 AZD-5069;
GM-CSF 항체, 예컨대 렌질루맙;
DNA 의존성 단백질 키나제 저해제, 예컨대 MSC2490484A(네디세르팁(nedisertib)), VX-984, AsiDNA(DT-01); 단백질 키나제 C(PKC) 저해제, 예컨대 LXS-196, 소트라스타우린(sotrastaurin);
선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제(SERD), 예컨대 풀베스트란트(파슬로덱스(Faslodex)®), RG6046, RG6047, RG6171, 엘라세스트란트(RAD-1901), SAR439859 및 AZD9496;
선택적 에스트로겐 수용체 공유 길항제(SERCA), 예컨대 H3B-6545;
선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM), 예컨대 GTX-024, 다롤루타미드(darolutamide);
형질전환 성장 인자-베타(TGF-베타) 키나제 길항제, 예컨대 갈루니세르팁(galunisertib), LY3200882; 제WO 2019/103203호에 기재된 TGF-베타 저해제;
TGF 베타 수용체 1 저해제, 예컨대 PF-06952229;
이중특이적 항체, 예컨대 ABT-165(DLL4/VEGF), MM-141(IGF-1/ErbB3), MM-111(Erb2/Erb3), JNJ-64052781(CD19/CD3), PRS-343(CD-137/HER2), AFM26(BCMA/CD16A), JNJ-61186372(EGFR/cMET), AMG-211(CEA/CD3), RG7802(CEA/CD3), ERY-974(CD3/GPC3) 반시주맙(안지오포이에틴/VEGF), PF-06671008(카드헤린/CD3), AFM-13(CD16/CD30), APVO436(CD123/CD3), 플로테투주맙(CD123/CD3), REGN-1979(CD20/CD3), MCLA-117(CD3/CLEC12A), MCLA-128(HER2/HER3), JNJ-0819, JNJ-7564(CD3/heme), AMG-757(DLL3-CD3), MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1), MGD-019(PD-1/CTLA-4), KN-046(PD-1/CTLA-4), MEDI-5752(CTLA-4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), XmAb-20717(PD-1/CTLA-4), AK-104(CTLA-4/PD-1), AMG-330(CD33/CD3), AMG-420(BCMA/CD3), BI-836880(VEFG/ANG2), JNJ-63709178(CD123/CD3), MGD-007(CD3/gpA33), MGD-009(CD3/B7H3), AGEN1223, IMCgp100(CD3/gp100), AGEN-1423, ATOR-1015(CTLA-4/OX40), LY-3415244(TIM-3/PDL1), INHIBRX-105(4-1BB/PDL1), 파리시맙(VEGF-A/ANG-2), FAP-4-IBBL(4-1BB/FAP), XmAb-13676(CD3/CD20), TAK-252(PD-1/OX40L), TG-1801(CD19/CD47), XmAb-18087(SSTR2/CD3), 카투막소맙(CD3/EpCAM), SAR-156597(IL4/IL13), EMB-01(EGFR/cMET), REGN-4018(MUC16/CD3), REGN-1979(CD20/CD3), RG-7828(CD20/CD3), CC-93269(CD3/BCMA), REGN-5458(CD3/BCMA), 나비식시주맙(DLL4/VEGF), GRB-1302(CD3/Erbb2), 바누시주맙(VEGF-A/ANG-2), GRB-1342(CD38/CD3), GEM-333(CD3/CD33), IMM-0306(CD47/CD20), RG6076, MEDI5752(PD-1/CTLA-4), LY3164530(MET/EGFR);
알파-케토글루타레이트 데하이드로게나제(KGDH) 저해제, 예컨대 CPI-613;
XPO1 저해제, 예컨대 셀리넥소르(selinexor)(KPT-330);
이소시트레이트 데하이드로게나제 2(IDH2) 저해제, 예컨대 에나시데닙(enasidenib)(AG-221);
IDH1 저해제, 예컨대 AG-120 및 AG-881(IDH1 및 IDH2), IDH-305, BAY-1436032;
IDH1 유전자 저해제, 예컨대 이보시데닙(ivosidenib);
인터류킨-3 수용체(IL-3R) 조절제, 예컨대 SL-401;
아르기닌 데이미나제 자극제, 예컨대 페그아르기미나제(pegargiminase)(ADI-PEG-20);
클라우딘-18 저해제, 예컨대 클라우딕시맙(claudiximab);
β-카테닌 저해제, 예컨대 CWP-291;
케모카인 수용체 2(CCR) 저해제, 예컨대 PF-04136309, CCX-872, BMS-813160(CCR2/CCR5);
티미딜레이트 신타제 저해제, 예컨대 ONX-0801;
ALK/ROS1 저해제, 예컨대 롤라티닙(lorlatinib);
탄키라제 저해제, 예컨대 G007-LK;
Mdm2 p53 결합 단백질 저해제, 예컨대 CMG-097, HDM-201; c-PIM 저해제, 예컨대 PIM447;
스핑고신 키나제-2(SK2) 저해제, 예컨대 Yeliva®(ABC294640);
DNA 폴리머라제 저해제, 예컨대 사파시타빈(sapacitabine);
세포 주기/미세소관 저해제, 예컨대 에리불린 메실레이트(eribulin mesylate);
c-MET 저해제, 예컨대 AMG-337, 사볼리티닙(savolitinib), 티반티닙(tivantinib)(ARQ-197), 캅마티닙(capmatinib) 및 테포티닙(tepotinib), ABT-700, AG213, AMG-208, JNJ-38877618(OMO-1), 메레스티닙(merestinib), HQP-8361;
c-Met/VEGFR 저해제, 예컨대 BMS-817378, TAS-115;
c-Met/RON 저해제, 예컨대 BMS-777607;
BCR/ABL 저해제, 예컨대 레바스티닙(rebastinib), 아스시미닙(asciminib), 포나티닙(ponatinib)(ICLUSIG®);
MNK1/MNK2 저해제, 예컨대 eFT-508;
시토크롬 P450 11B2/시토크롬 P450 17/AKT 단백질 키나제 저해제, 예컨대 LAE-201;
시토크롬 P450 3A4 자극제, 예컨대 미토탄;
리신 특이적 데메틸라제-1(LSD1) 저해제, 예컨대 CC-90011;
CSF1R/KIT 및 FLT3 저해제, 예컨대 펙시다르티닙(pexidartinib)(PLX3397);
Flt3 티로신 키나제/Kit 티로신 키나제 저해제 및 PDGF 수용체 길항제, 예컨대 퀴자르티닙 디하이드로클로라이드(quizartinib dihydrochloride);
키나제 저해제, 예컨대 반데타닙(vandetanib);
E 셀렉틴 길항제, 예컨대 GMI-1271;
분화 유도제, 예컨대 트레티노인;
표피 성장 인자 수용체(EGFR) 저해제, 예컨대 오시메르티닙(osimertinib)(AZD-9291), 세툭시맙(cetuximab);
토포이소머라제 저해제, 예컨대 아드리아마이신(Adriamycin), 독소루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, DaunoXome, Caelyx, 에니포시드(eniposide), 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸, 미톡산트론, 픽산트론(pixantrone), 소부족산(sobuzoxane), 토포테칸(topotecan), 이리노테칸, MM-398(리포솜 이리노테칸), 보사록신(vosaroxin) 및 GPX-150, 알독소루비신(aldoxorubicin), AR-67, 마벨레르티닙(mavelertinib), AST-2818, 아비티닙(avitinib)(ACEA-0010), 이로풀벤(irofulven)(MGI-114);
코르티코스테로이드, 예컨대 코르티손(cortisone), 덱사메타손(dexamethasone), 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론;
성장 인자 신호전달 키나제 저해제;
뉴클레오사이드 유사체, 예컨대 DFP-10917;
Axl 저해제, 예컨대 BGB-324(벰센티닙(bemcentinib)), SLC-0211;
Axl/Flt3 저해제, 예컨대 길테리티닙(gilteritinib);
ABBV-744, BRD2(NCBI 유전자 번호 6046), BRD3(NCBI 유전자 번호 8019), BRD4(NCBI 유전자 번호 23476) 및 브로모도메인 고환-특이적 단백질(BRDT; NCBI 유전자 번호 676)을 포함하는 브로모도메인 및 말단외 모티프(BET) 단백질의 저해제, 예컨대 INCB-054329, INCB057643, TEN-010, AZD-5153, ABT-767, BMS-986158, CC-90010, GSK525762(몰리브레십(molibresib)), NHWD-870, ODM-207, GSK-2820151, GSK-1210151A, ZBC246, ZBC260, ZEN3694, FT-1101, RG-6146, CC-90010, CC-95775, 미베브레십(mivebresib), BI-894999, PLX-2853, PLX-51107, CPI-0610, GS-5829;
PARP 저해제, 예컨대 올라파립(MK7339), 루카파립, 벨리파립, 탈라조파립, ABT-767, BGB-290, 플루졸레팔리(SHR-3162), 니라파립(JNJ-64091742), 벤다무스틴 하이드로클로라이드;
PARP/탄키라제 저해제, 예컨대 2X-121(e-7499);
IMP-4297, SC-10914, IDX-1197, HWH-340, CK-102, 심미파립(simmiparib);
프로테아좀 저해제, 예컨대 익사조밉(ixazomib)(NINLARO®), 카르필조밉(carfilzomib)(Kyprolis®), 마리조밉(marizomib), 보르테조밉(bortezomib);
글루타미나제 저해제, 예컨대 CB-839(텔라글레나스타트(telaglenastat)), 비스-2-(5-페닐아세트아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸 설파이드(BPTES);
미토콘드리아 복합체 I 저해제, 예컨대 메트포르민, 펜포르민(phenformin);
백신, 예컨대 펩타이드 백신 TG-01(RAS), GALE-301, GALE-302, 넬리페피무트-s, SurVaxM, DSP-7888, TPIV-200, PVX-410, VXL-100, DPX-E7, ISA-101, 6MHP, OSE-2101, 갈린페피무트-S, SVN53-67/M57-KLH, IMU-131, 펩타이드 하위단위 백신(급성 림프아구성 백혈병, 튀빙겐 대학교 아동 병원); 박테리아 벡터 백신, 예컨대 CRS-207/GVAX, 악살리모겐 필로리스박(axalimogene filolisbac)(ADXS11-001); 아데노바이러스 벡터 백신, 예컨대 나도파라겐 피라데노벡(nadofaragene firadenovec); 자가 Gp96 백신; 수지상 세포 백신, 예컨대 CVactm, 타풀덴셀-T, 엘트라풀덴셀-T, SL-701, BSK01TM, 로카풀덴셀-T(AGS-003), DCVAC, CVactm, 스타풀덴셀-T, 엘트라풀덴셀-T, SL-701, BSK01TM, ADXS31-142, 자가 수지상 세포 백신(전이성 악성 흑색종, 피내/정맥내, ); 종양용해성 백신, 예컨대 탈리모겐 라헤르파렙벡(talimogene laherparepvec), 펙사스티모겐 데바시렙벡(pexastimogene devacirepvec), GL-ONC1, MG1-MA3, 파르보바이러스 H-1, ProstAtak, 에나데노투시레브(enadenotucirev), MG1MA3, ASN-002(TG-1042); 치료용 백신, 예컨대 CVAC-301, CMP-001, CreaVax-BC, PF-06753512, VBI-1901, TG-4010, ProscaVax™; 종양 세포 백신, 예컨대 Vigil®(IND-14205), Oncoquest-L 백신; 약독화된 재조합 혈청형 1 폴리오바이러스 생백신, 예컨대 PVS-RIPO; 아다글록사드 시몰레닌(adagloxad simolenin); MEDI-0457; DPV-001 종양 유래 자가포식소체 풍부 암 백신; RNA 백신, 예컨대 CV-9209, LV-305; DNA 백신, 예컨대 MEDI-0457, MVI-816, INO-5401; p53을 발현하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 백신, 예컨대 MVA-p53; DPX-Survivac; BriaVax™; GI-6301; GI-6207; GI-4000; IO-103; 신생항원 펩타이드 백신, 예컨대 AGEN-2017, GEN-010, NeoVax, RG-6180, GEN-009, PGV-001(TLR-3 작용제), GRANITE-001, NEO-PV-01; 열충격 단백질을 표적화하는 펩타이드 백신, 예컨대 PhosphoSynVax™; Vitespen(HSPPC-96-C), 알독소루비신을 함유하는 NANT 결장직장암 백신, 자가 종양 세포 백신 + 전신성 CpG-B + IFN-알파(암), IO-120 + IO-103(PD-L1/PD-L2 백신), HB-201, HB-202, HB-301, TheraT®* 기초 백신;
TLR-3 작용제/인터페론 유도제, 예컨대 Poly-ICLC(NSC-301463);
STAT-3 저해제, 예컨대 나파부카신(napabucasin)(BBI-608);
ATPase p97 저해제, 예컨대 CB-5083;
평활화(SMO) 수용체 저해제, 예컨대 Odomzo®(소니데깁(sonidegib), 이전에는 LDE-225), LEQ506, 비스모데깁(vismodegib)(GDC-0449), BMS-833923, 글라스데깁(glasdegib)(PF-04449913), LY2940680 및 이트라코나졸(itraconazole);
인터페론 알파 리간드 조절제, 예컨대 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2a 바이오시밀러(Biogenomics), 로페그인터페론(ropeginterferon) 알파-2b(AOP-2014, P-1101, PEG IFN 알파-2b), Multiferon(Alfanative, Viragen), 인터페론 알파 1b, Roferon-A(Canferon, Ro-25-3036), 인터페론 알파-2a 후속 생물학적 제제(Biosidus)(Inmutag, Inter 2A), 인터페론 알파-2b 후속 생물학적 제제(Biosidus - Bioferon, Citopheron, Ganapar, Beijing Kawin Technology ― Kaferon), Alfaferone, peg화된 인터페론 알파-1b, 페그인터페론 알파-2b 후속 생물학적 제제(Amega), 재조합 인간 인터페론 알파-1b, 재조합 인간 인터페론 알파-2a, 재조합 인간 인터페론 알파-2b, 벨투주맙-IFN 알파 2b 접합체(Dynavax, SD-101) 및 인터페론 알파-n1(Humoferon, SM-10500, Sumiferon);
인터페론 감마 리간드 조절제, 예컨대 인터페론 감마(OH-6000, Ogamma 100);
IL-6 수용체 조절제, 예컨대 토실리주맙, AS-101(CB-06-02, IVX-Q-101);
열충격 단백질 저해제/IL-6 수용체 길항제, 예컨대 실툭시맙;
텔로머라제 조절제, 예컨대 테르토모티드(GV-1001, HR-2802, 리아백스(Riavax)) 및 이메텔스타트(GRN-163, JNJ-63935937);
DNA 메틸트랜스퍼라제 저해제, 예컨대 테모졸로미드(CCRG-81045), 데시타빈, 구아데시타빈(S-110, SGI-110), KRX-0402, RX-3117, RRx-001, 및 아자시티딘(CC-486);
DNA 기라제 저해제, 예컨대 픽산트론 및 소부족산;
DNA 기라제 저해제/토포이소머라제 II 저해제, 예컨대 암루비신(amrubicin);
Bcl-2 패밀리 단백질 저해제, 예컨대 ABT-263, 베네토클락스(ABT-199), ABT-737, RG7601 및 AT-101;
Bcl-2/Bcl-XL 저해제, 예컨대 나비토클락스;
노치 저해제, 예컨대 LY3039478(크레니가세스타트(crenigacestat)), 타렉스투맙(tarextumab)(항-Notch2/3), BMS-906024;
히알루로니다제 자극제, 예컨대 PEGPH-20;
Erbb2 티로신 키나제 수용체 저해제/히알루로니다제 자극제, 예컨대 Herceptin Hylecta;
Wnt 경로 저해제, 예컨대 SM-04755, PRI-724, WNT-974;
감마-분비효소 저해제, 예컨대 PF-03084014, MK-0752, RO-4929097;
Grb-2(성장 인자 수용체 결합 단백질-2) 저해제, 예컨대 BP1001;
TRAIL 경로 유도 화합물, 예컨대 ONC201, ABBV-621;
TRAIL 조절제, 예컨대 SCB-313;
국소 접착 키나제 저해제, 예컨대 VS-4718, 데팍티닙(defactinib), GSK2256098;
헷지호그 저해제, 예컨대 사리데깁(saridegib), 소니데깁(LDE225), 글라스데깁;
오로라 키나제 저해제, 예컨대 알리세르팁(alisertib)(MLN-8237) 및 AZD-2811, AMG-900, 바라세르팁(barasertib), ENMD-2076;
HSPB1 조절제(열충격 단백질 27, HSP27), 예컨대 브리부딘(brivudine), 아파토르센(apatorsen);
ATR 저해제, 예컨대 BAY-937, AZD6738, AZD6783, VX-803, VX-970(베르조세르팁(berzosertib)) 및 VX-970;
Hsp90 저해제, 예컨대 AUY922, 오날레스핍(onalespib)(AT13387), SNX-2112, SNX5422;
뮤린 더블 미닛(mdm2) 종양유전자 저해제, 예컨대 DS-3032b, RG7775, AMG-232, HDM201, 및 이다사누틀린(RG7388);
CD137 작용제, 예컨대 우렐루맙, 우토밀루맙(PF-05082566), AGEN2373, ADG-106, BT-7480;
STING 작용제, 예컨대 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, GSK3745417;
FGFR 저해제, 예컨대 FGF-401, INCB-054828, BAY-1163877, AZD4547, JNJ-42756493, LY2874455, Debio-1347;
지방산 신타제(FASN) 저해제, 예컨대 TVB-2640;
항원 CD19 저해제, 예컨대 MOR208, MEDI-551, AFM-11, 이네빌리주맙;
CD44 결합제, 예컨대 A6;
단백질 포스파타제 2A(PP2A) 저해제, 예컨대 LB-100;
CYP17 저해제, 예컨대 세비테로넬(seviteronel)(VT-464), ASN-001, ODM-204, CFG920, 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate);
RXR 작용제, 예컨대 IRX4204;
헷지호그/평활화(hh/Smo) 길항제, 예컨대 탈라데깁(taladegib), 파티데깁(patidegib), 비스모데깁;
보체 C3 조절제, 예컨대 Imprime PGG;
IL-15 작용제, 예컨대 ALT-803, NKTR-255, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, NIZ-985 및 hetIL-15;
EZH2(제스트 동족체 2의 인핸서) 저해제, 예컨대 타제메토스타트(tazemetostat), CPI-1205, GSK-2816126, PF-06821497;
종양용해성 바이러스, 예컨대 펠라레오렙, CG-0070, MV-NIS 치료법, HSV-1716, DS-1647, VCN-01, ONCOS-102, TBI-1401, 타사데노투레브(DNX-2401), 보시마진 아미레트로렙벡, RP-1, CVA21, 셀리비르, LOAd-703, OBP-301, 임리직(IMLYGIC)®;
DOT1L(히스톤 메틸트랜스퍼라제) 저해제, 예컨대 피노메토스타트(EPZ-5676);
독소, 예컨대 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스(Pseudomonas) 외독소, 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) 아데닐레이트 사이클라제 독소, 디프테리아 독소 및 카스파제 활성화제;
DNA 플라스미드, 예컨대 BC-819;
PLK 1, 2 및 3의 PLK 저해제, 예컨대 볼라세르팁(volasertib)(PLK1);
WEE1 저해제, 예컨대 AZD-1775(아다보세르팁(adavosertib)); Rho 키나제(ROCK) 저해제, 예컨대 AT13148, KD025;
세포자멸사 단백질 저해(IAP) 저해제, 예컨대 ASTX660, debio-1143, 비리나판트(birinapant), APG-1387, LCL-161;
RNA 폴리머라제 저해제, 예컨대 루르비넥테딘(lurbinectedin)(PM-1183), CX-5461;
튜불린 저해제, 예컨대 PM-184, BAL-101553(리사반불린(lisavanbulin)) 및 OXI-4503, 플루오라파신(fluorapacin)(AC-0001), 플리나불린(plinabulin), 빈플루닌(vinflunine);
톨-유사 수용체 4(TLR-4) 작용제, 예컨대 G100, GSK1795091 및 PEPA-10;
신장 인자 1 알파 2 저해제, 예컨대 플리티뎁신(plitidepsin);
신장 인자 2 저해제/인터류킨-2 리간드/NAD ADP 리보실트랜스퍼라제 자극제, 예컨대 데니류킨 디프티톡스(denileukin diftitox);
CD95 저해제, 예컨대 APG-101, APO-010, 아수네르셉트(asunercept);
WT1 저해제, 예컨대 DSP-7888;
스플라이싱 인자 3B 하위단위1(SF3B1) 저해제, 예컨대 H3B-8800;
레티노이드 Z 수용체 감마(RORγ) 작용제, 예컨대 LYC-55716; 및
미생물체 조절제, 예컨대 SER-401, EDP-1503, MRx-0518로 분류될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 골수 세포 백혈병 서열 1(MCL1) 세포자멸사 조절제(NCBI 유전자 번호 4170); 미토겐 활성화 단백질 키나제 1(MAP4K1)(조혈 전구세포 키나제 1(HPK1)이라고도 함, NCBI 유전자 번호 11184); 디아실글리세롤 키나제 알파(DGKA, DAGK, DAGK1 또는 DGK-알파; NCBI 유전자 번호 1606); 5'-뉴클레오티다제 엑토(NT5E 또는 CD73; NCBI 유전자 번호 4907); 엑토뉴클레오사이드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라제 1(ENTPD1 또는 CD39; NCBI 유전자 번호 593); 형질전환 성장 인자 베타 1(TGFB1 또는 TGFβ; NCBI 유전자 번호 7040); 헴 옥시게나제 1(HMOX1, HO-1 또는 HO1; NCBI 유전자 번호 3162); 헴 옥시게나제 2(HMOX2, HO-2 또는 HO2; NCBI 유전자 번호 3163); 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA 또는 VEGF; NCBI 유전자 번호 7422); erb-b2 수용체 티로신 키나제 2(ERBB2, HER2, HER2/neu 또는 CD340; NCBI 유전자 번호 2064), 표피 성장 인자 수용체(EGFR, ERBB, ERBB1 또는 HER1; NCBI 유전자 번호 1956); ALK 수용체 티로신 키나제(ALK, CD246; NCBI 유전자 번호 238); 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 1(PARP1; NCBI 유전자 번호 142); 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 2(PARP2; NCBI 유전자 번호 10038); TCDD 유도성 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(TIPARP, PARP7; NCBI 유전자 번호 25976); 사이클린 의존성 키나제 4(CDK4; NCBI 유전자 번호 1019); 사이클린 의존성 키나제 6(CDK6; NCBI 유전자 번호 1021); TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 14(TNFRSF14, HVEM, CD270; NCBI 유전자 번호 8764); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT; NCBI 유전자 번호 201633); 세포자멸사의 X-연관 저해제(XIAP, BIRC4, IAP-3; NCBI 유전자 번호 331); 바큘로바이러스 IAP 반복부 함유 2(BIRC2, cIAP1; NCBI 유전자 번호 329); 바큘로바이러스 IAP 반복부 함유 3(BIRC3, cIAP2; NCBI 유전자 번호 330); 바큘로바이러스 IAP 반복부 함유 5(BIRC5, 생존; NCBI 유전자 번호 332); C-C 모티프 케모카인 수용체 2(CCR2, CD192; NCBI 유전자 번호 729230); C-C 모티프 케모카인 수용체 5(CCR5, CD195; NCBI 유전자 번호 1234); C-C 모티프 케모카인 수용체 8(CCR8, CDw198; NCBI 유전자 번호 1237); C-X-C 모티프 케모카인 수용체 2(CXCR2, CD182; NCBI 유전자 번호 3579); C-X-C 모티프 케모카인 수용체 3(CXCR3, CD182, CD183; NCBI 유전자 번호 2833); C-X-C 모티프 케모카인 수용체 4(CXCR4, CD184; NCBI 유전자 번호 7852); 아르기나제(ARG1(NCBI 유전자 번호 383), ARG2(NCBI 유전자 번호 384)), 카르보닉 안하이드라제(carbonic anhydrase)(CA1(NCBI 유전자 번호 759), CA2(NCBI 유전자 번호 760), CA3(NCBI 유전자 번호 761), CA4(NCBI 유전자 번호 762), CA5A(NCBI 유전자 번호 763), CA5B(NCBI 유전자 번호 11238), CA6(NCBI 유전자 번호 765), CA7(NCBI 유전자 번호 766), CA8(NCBI 유전자 번호 767), CA9(NCBI 유전자 번호 768), CA10(NCBI 유전자 번호 56934), CA11(NCBI 유전자 번호 770), CA12(NCBI 유전자 번호 771), CA13(NCBI 유전자 번호 377677), CA14(NCBI 유전자 번호 23632)), 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 신타제 1(PTGS1, COX-1; NCBI 유전자 번호 5742), 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 신타제 2(PTGS2, COX-2; NCBI 유전자 번호 5743), 분비된 포스포리파제 A2, 프로스타글란딘 E 신타제(PTGES, PGES; 유전자 번호 9536), 아라키도네이트 5-리폭시게나제(ALOX5, 5-LOX; NCBI 유전자 번호 240) 및/또는 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 2(EPHX2, SEH; NCBI 유전자 번호 2053); 분비된 포스포리파제 A2(예를 들어 PLA2G1B(NCBI 유전자 번호 5319); PLA2G7(NCBI 유전자 번호 7941), PLA2G3(NCBI 유전자 번호 50487), PLA2G2A(NCBI 유전자 번호 5320); PLA2G4A(NCBI 유전자 번호 5321); PLA2G12A(NCBI 유전자 번호 81579); PLA2G12B(NCBI 유전자 번호 84647); PLA2G10(NCBI 유전자 번호 8399); PLA2G5(NCBI 유전자 번호 5322); PLA2G2D(NCBI 유전자 번호 26279); PLA2G15(NCBI 유전자 번호 23659)); 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620); 인돌아민 2,3-디옥시게나제 2(IDO2; NCBI 유전자 번호 169355); 저산소증 유도 인자 1 하위단위 알파(HIF1A; NCBI 유전자 번호 3091); 안지오포이에틴 1(ANGPT1; NCBI 유전자 번호 284); 내피 TEK 티로신 키나제(TIE-2, TEK, CD202B; NCBI 유전자 번호 7010); 야누스 키나제 1(JAK1; NCBI 유전자 번호 3716); 카테닌 베타 1(CTNNB1; NCBI 유전자 번호 1499); 히스톤 데아세틸라제 9(HDAC9; NCBI 유전자 번호 9734) 및/또는 5'-3' 엑소리보뉴클레아제 1(XRN1; NCBI 유전자 번호 54464)의 저해제 또는 길항제를 포함하는 하나 이상의 부가적인 치료제와 함께 병용투여된다.
TCR 신호전달 조절제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 T 세포 수용체(TCR) 신호전달 조절제의 하나 이상의 작용제 또는 길항제와 조합된다. TCR을 통한 T 세포의 활성화는 흉선세포 발달과 이펙터 T 세포 기능에 필수적이다. TCR 활성화는 사이토카인 생산, 세포 생존, 증식 및 분화의 조절을 통해 궁극적으로 세포 운명을 결정하는 신호전달 캐스케이드를 촉진시킨다. TCR 신호전달 조절제의 예는 비제한적으로, CD2(분화 클러스터 2, LFA-2, T11, LFA-3 수용체), CD3(분화 클러스터 3), CD4(분화 클러스터 4), CD8(분화 클러스터 8), CD28(분화 클러스터 28), CD45(PTPRC, B220, GP180), LAT(T 세포 활성화를 위한 링커, LAT1), Lck, LFA-1(ITGB2, CD18, LAD, LCAMB), Src, Zap-70, SLP-76, DGK알파, CBL-b, CISH, HPK1을 포함한다.
병용투여될 수 있는 분화 클러스터 3(CD3) 작용제의 예는 비제한적으로, MGD015를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 저해제와 함께 그리고/또는 하나 이상의 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 자극제, 활성화제 또는 작용제와 조합된다. 저해성 면역 체크포인트의 차단 또는 저해는 T 세포 또는 NK 세포 활성화를 긍정적으로 조절하고, 종양 미세환경 내에서 암세포의 면역 회피를 방지할 수 있다. 자극성 면역 체크포인트의 활성화 또는 자극은 암 치료제에서 면역 체크포인트 저해제의 효과를 강화시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 T 세포 반응을 조절한다(예를 들어 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]에서 검토됨). 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 NK 세포 반응을 조절한다(예를 들어 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64―75] 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]에서 검토됨).
면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 예는 비제한적으로, CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48(SLAMF2), 막관통 및 면역글로불린 도메인 함유 단백질 2(TMIGD2, CD28H), CD84(LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1(CD20), CD244(SLAMF4); CD276(B7H3); V-set 도메인 함유 T 세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-set 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 슈퍼패밀리 구성원 11(IGSF11, VSIG3); 자연 살해 세포 세포독성 수용체 3 리간드 1(NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR 관련 2(HHLA2, B7H7); 유도성 T 세포 공동자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFRSF4, OX40); TNF 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF8(CD30), TNFSF8(CD30L); TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10(TRAIL); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B 림프구 및 T 림프구 관련(BTLA)); TNFRSF17(BCMA, CD269), TNFSF13B(BAFF); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); MHC 클래스 I 폴리펩타이드 관련 서열 A(MICA); MHC 클래스 I 폴리펩타이드 관련 서열 B(MICB); CD274(PDL1, PD-L1); 프로그래밍 세포 사멸 1(PDCD1, PD-1, PD-1); 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착 분자(PVR, CD155); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 단백질 4(TIMD4; TIM4); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM-3); 갈렉틴 9(LGALS9); 림프구 활성화 유전자 3(LAG-3, CD223); 신호전달 림프구 활성화 분자 패밀리 구성원 1(SLAMF1, SLAM, CD150); 림프구 항원 9(LY9, CD229, SLAMF3); SLAM 패밀리 구성원 6(SLAMF6, CD352); SLAM 패밀리 구성원 7(SLAMF7, CD319); UL16 결합 단백질 1(ULBP1); UL16 결합 단백질 2(ULBP2); UL16 결합 단백질 3(ULBP3); 레티노산 초기 전사체 1E(RAET1E; ULBP4); 레티노산 초기 전사체 1G(RAET1G; ULBP5); 레티노산 초기 전사체 1L(RAET1L; ULBP6); 림프구 활성화 유전자 3(CD223); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C2(KLRC2, CD159c, NKG2C); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C3(KLRC3, NKG2E); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C4(KLRC4, NKG2F); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 하나 이상의 T 세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 저해제와 조합된다. 예시적인 T 세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 비제한적으로, CD274(PDL1, PD-L1); 프로그래밍 세포 사멸 1 리간드 2(PDCD1LG2, PD-L2, CD273); 프로그래밍 세포 사멸 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD276(B7H3); V-set 도메인 함유 T 세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-set 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 슈퍼패밀리 구성원 11(IGSF11, VSIG3); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B 림프구 및 T 림프구 관련(BTLA)); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); 림프구 활성화 유전자 3(LAG-3, CD223); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM-3); 갈렉틴 9(LGALS9); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 및 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 하나 이상의 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 비제한적으로, CD27, CD70; CD40, CD40LG; 유도성 T 세포 공동자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFRSF4, OX40); TNF 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4), 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착 분자(PVR, CD155)를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]을 참조한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 하나 이상의 NK 세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 저해제와 조합된다. 예시적인 NK 세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 비제한적으로, 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 및 살해 세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1, CD94)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 하나 이상의 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 비제한적으로, CD16, CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); SLAM 패밀리 구성원 7(SLAMF7)을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64―75]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]; 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]을 참조한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 CD47(IAP, MER6, OA3; NCBI 유전자 번호 961; UniProt Q08722)의 저해제와 조합된다. CD47 저해제의 예는 비제한적으로, 항-CD47 mAb(Vx-1004), 항-인간 CD47 mAb(CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, 인간화 항-CD47 항체(Hu5F9-G4), NI-1701, NI-1801, RCT-1938, ALX-148, TTI-621, RRx-001, DSP-107, VT-1021, TTI-621, TTI-622 및 IMM-02 SGN-CD47M을 포함한다. 항-CD47 항체의 예는 IBI-188, TJC-4, SHR-1603, HLX-24, LQ-001, IMC-002, ZL-1201, IMM-01, B6H12, GenSci-059, TAY-018, PT-240, 1F8-GMCSF, SY-102, KD-015를 포함한다.
일부 실시형태에서, CD47 저해제는 CD47을 표적화하는 이중특이적 항체이다. CD47을 표적화하는 이중특이적 항체의 예는 IBI-322(CD47/PD-L1), IMM-0306(CD47/CD20), TJ-L1C4(CD47/PD-L1), HX-009(CD47/PD-1), PMC-122(CD47/PD-L1), PT-217(CD47/DLL3), IMM-26011(CD47/FLT3), IMM-0207(CD47/VEGF), IMM-2902(CD47/HER2), BH29xx(CD47/PD-L1), IMM-03(CD47/CD20), IMM-2502(CD47/PD-L1), HMBD-004B(CD47/BCMA), 및 HMBD-004A(CD47/CD33)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-CD47 표적화제는 특허 공개 번호 제WO199727873호, 제WO199940940호, 제WO2002092784호, 제WO2005044857호, 제WO2009046541호, 제WO2010070047호, 제WO2011143624호, 제WO2012170250호, 제WO2013109752호, 제WO2013119714호, 제WO2014087248호, 제WO2015191861호, 제WO2016022971호, 제WO2016023040호, 제WO2016024021호, 제WO2016081423호, 제WO2016109415호, 제WO2016141328호, 제WO2016188449호, 제WO2017027422호, 제WO2017049251호, 제WO2017053423호, 제WO2017121771호, 제WO2017194634호, 제WO2017196793호, 제WO2017215585호, 제WO2018075857호, 제WO2018075960호, 제WO2018089508호, 제WO2018095428호, 제WO2018137705호, 제WO2018233575호, 제WO2019027903호, 제WO2019034895호, 제WO2019042119호, 제WO2019042285호, 제WO2019042470호, 제WO2019086573호, 제WO2019108733호, 제WO2019138367호, 제WO2019144895호, 제WO2019157843호, 제WO2019179366호, 제WO2019184912호, 제WO2019185717호, 제WO2019201236호, 제WO2019238012호, 제WO2019241732호, 제WO2020019135호, 제WO2020036977호, 제WO2020043188호 또는 제WO2020009725호에 기재된 것이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 단백질성(예를 들어 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 모방체) 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 유기 저분자 저해제를 포함한다.
병용투여될 수 있는 CTLA4 저해제의 예는 비제한적으로, 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002, HBM-4003, 뿐만 아니라 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), XmAb-20717(PD-1/CTLA4) 및 AK-104(CTLA4/PD-1)를 포함한다.
병용투여될 수 있는 PD-L1(CD274) 또는 PD-1(PDCD1)의 저해제/항체의 예는 비제한적으로, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 피딜리주맙, AMG-404, AMP-224, MEDI0680(AMP-514), 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-A317(티스렐리주맙), GEN-1046(PD-L1/4-1BB), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙), JNJ-63723283, 게놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181, PD1-PIK, BAT-1306, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042(도스탈리맙), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155, KN-035, IBI-308(신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181, 뿐만 아니라 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/ CTLA4), MGD-013(PD-1/LAG-3), RO-7247669(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1) MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), XmAb-20717(PD-1/CTLA4), AK-104(CTLA4/PD-1), M7824(PD-L1/TGFβ-EC 도메인), CA-170(PD-L1/VISTA), CDX-527(CD27/PD-L1), LY-3415244(TIM-3/PDL1), RG7769(PD-1/TIM-3) 및 INBRX-105(4-1BB/PDL1), GNS-1480(PD-L1/EGFR), RG-7446(티센트릭, 아테졸리주맙), ABBV-181, 니볼루맙(옵디보(OPDIVO)®, BMS-936558, MDX-1106), 펨브롤리주맙(키트루다(KEYTRUDA)®, MK-3477, SCH-900475, 람브롤리주맙, CAS 등록 번호 1374853-91-4), 피딜리주맙, PF-06801591, BGB-A317(티슬렐리주맙), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, REGN-2810(세미플리맙), AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙), JNJ-63723283, 제놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181, AK-105, PD1-PIK, BAT-1306, BMS-936559, 아테졸리주맙(MPDL3280A), 두르발루맙(MEDI-4736), 아벨루맙, CK-301, (MSB0010718C), MEDI-0680, CX-072, CBT-502, PDR-001(스파르탈리주맙), PDR001 + 타핀라(Tafinlar)® + 메키니스트(Mekinist)®, MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155, KN-035, IBI-308(신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450 및 MDX1105-01; 및 예를 들어, 국제 특허 공개 제WO2018195321호, 제WO2020014643호, 제WO2019160882호 및 제WO2018195321호에 기재된 것을 포함한다.
병용투여될 수 있는 PVRIG 저해제의 예는 비제한적으로, COM-701을 포함한다.
병용투여될 수 있는 TIGIT 저해제의 예는 비제한적으로, BMS-986207, RG-6058, AGEN-1307, COM-902를 포함한다.
병용투여될 수 있는 TIM-3 저해제의 예는 비제한적으로, TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390, RO-7121661(PD-1/TIM-3), LY-3415244(TIM-3/PDL1), RG7769(PD-1/TIM-3)을 포함한다.
병용투여될 수 있는 LAG-3 저해제의 예는 비제한적으로, 렐라틀리맙(ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385, TSR-033, MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1)을 포함한다.
항-살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1; KIR; NCBI 유전자 번호 3811) 단일클론 항체의 예는 예컨대 리릴루맙(IPH-2102), IPH-4102이다.
병용투여될 수 있는 항-NKG2a 항체의 예는 비제한적으로, 모날리주맙(monalizumab)을 포함한다.
병용투여될 수 있는 항-VISTA 항체의 예는 비제한적으로, HMBD-002, CA-170(PD-L1/VISTA)을 포함한다.
병용투여될 수 있는 항-CD70 항체의 예는 비제한적으로, AMG-172를 포함한다.
병용투여될 수 있는 항-CD20 항체의 예는 비제한적으로, 오비누투주맙, IGN-002, PF-05280586를 포함한다.
병용투여될 수 있는 항-ICOS 항체의 예는 비제한적으로, JTX-2011, GSK3359609를 포함한다.
병용투여될 수 있는 ICOS 작용제의 예는 비제한적으로, ICOS-L.COMP(문헌[Gariepy, J. et al. 106th Annu Meet Am Assoc Immunologists (AAI)(May 9-13, San Diego) 2019, Abst 71.5])를 포함한다.
TNF 수용체 슈퍼패밀리(TNFRSF) 구성원 작용제 또는 활성화제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 하나 이상의 TNF 수용체 슈퍼패밀리(TNFRSF) 구성원의 작용제, 예를 들어, TNFRSF1A(NCBI 유전자 번호 7132), TNFRSF1B(NCBI 유전자 번호 7133), TNFRSF4(OX40, CD134; NCBI 유전자 번호 7293), TNFRSF5(CD40; NCBI 유전자 번호 958), TNFRSF6(FAS, NCBI 유전자 번호 355), TNFRSF7(CD27, NCBI 유전자 번호 939), TNFRSF8(CD30, NCBI 유전자 번호 943), TNFRSF9(4-1BB, CD137, NCBI 유전자 번호 3604), TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1, NCBI 유전자 번호 8797), TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2, NCBI 유전자 번호 8795), TNFRSF10C(CD263, TRAILR3, NCBI 유전자 번호 8794), TNFRSF10D(CD264, TRAILR4, NCBI 유전자 번호 8793), TNFRSF11A(CD265, RANK, NCBI 유전자 번호 8792), TNFRSF11B(NCBI 유전자 번호 4982), TNFRSF12A(CD266, NCBI 유전자 번호 51330), TNFRSF13B(CD267, NCBI 유전자 번호 23495), TNFRSF13C(CD268, NCBI 유전자 번호 115650), TNFRSF16(NGFR, CD271, NCBI 유전자 번호 4804), TNFRSF17(BCMA, CD269, NCBI 유전자 번호 608), TNFRSF18(GITR, CD357, NCBI 유전자 번호 8784), TNFRSF19(NCBI 유전자 번호 55504), TNFRSF21(CD358, DR6, NCBI 유전자 번호 27242) 및 TNFRSF25(DR3, NCBI 유전자 번호 8718) 중 하나 이상의 작용제와 조합된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF4(OX40) 항체의 예는 비제한적으로, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562(타볼릭시주맙(tavolixizumab)), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, 및 제WO2016179517호, 제WO2017096179호, 제WO2017096182호, 제WO2017096281호 및 제WO2018089628호에 기재된 것을 포함한다.
병용투여될 수 있는 항-TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 10b(TNFRSF10B, DR5, TRAILR2) 항체의 예는 비제한적으로, 예컨대, DS-8273, CTB-006, INBRX-109, GEN-1029을 포함한다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF5(CD40) 항체의 예는 비제한적으로, RG7876, SEA-CD40, APX-005M 및 ABBV-428, ABBV-927, JNJ-64457107을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-TNFRSF7(CD27) 항체 발리루맙(varlilumab)(CDX-1127)은 병용투여된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF9(4-1BB, CD137) 항체의 예는 비제한적으로, 우렐루맙(urelumab), 우토밀루맙(utomilumab)(PF-05082566), AGEN2373 및 ADG-106을 포함한다.
일부 실시형태에서는, 항-TNFRSF17(BCMA) 항체 GSK-2857916이 병용투여된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF18(GITR) 항체의 예는 비제한적으로, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, 및 제WO2017096179호, 제WO2017096276호, 제WO2017096189호 및 제WO2018089628호에 기재된 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, TNFRSF4(OX40)와 TNFRSF18(GITR)을 공동으로 표적화하는 항체 또는 이의 단편이 병용투여된다. 이러한 항체는 예를 들어 제WO2017096179호 및 제WO2018089628호에 기재되어 있다.
병용투여될 수 있는 항-TRAILR1, 항-TRAILR2, 항-TRAILR3, 항-TRAILR4 항체의 예는 비제한적으로, ABBV-621을 포함한다.
병용투여될 수 있는 TNFRSF 패밀리 구성원을 표적화하는 이중특이적 항체는 비제한적으로, PRS-343(CD-137/HER2), AFM26(BCMA/CD16A), AFM-13(CD16/CD30), REGN-1979(CD20/CD3), AMG-420(BCMA/CD3), INHIBRX-105(4-1BB/PDL1), FAP-4-IBBL(4-1BB/FAP), XmAb-13676(CD3/CD20), RG-7828(CD20/CD3), CC-93269(CD3/BCMA), REGN-5458(CD3/BCMA), 및 IMM-0306(CD47/CD20), AMG-424(CD38.CD3)를 포함한다.
아데노신 생성 및 신호전달
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 A1R, A2AR, A2BR, A3R, CD73, CD39, CD26의 작용제 또는 길항제와 조합된다.
아데노신 A3 수용체(A3R) 작용제의 예, 예컨대 나모데노손(CF102).
A2aR/A2bR 길항제의 예, 예컨대 AB928.
항-CD73 항체의 예의 예, 예컨대 MEDI-9447(올레클루맙), CPX-006, IPH-53, BMS-986179, NZV-930, CPI-006.
CD73 저해제의 예, 예컨대 AB-680, PSB-12379, PSB-12441, PSB-12425, CB-708; 및 국제 특허 공개 제WO19173692호에 기재된 것.
CD39/CD73 저해제의 예, 예컨대 PBF-1662.
항-CD39 항체의 예, 예컨대 TTX-030.
아데노신 A2A 수용체 길항제의 예, 예컨대 CPI-444, AZD-4635, 프레라데난트, PBF-509.
아데노신 데아미나제 저해제의 예, 예컨대 펜토스타틴, 클라드리빈.
c-kit 표적화제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 c-kit(PBT, SCFR, CD117, MASTC; NCBI 유전자 번호 3815; Uniprot - P10721) 저해제와 조합된다.
c-kit 저해제의 예는 이마티닙 메실레이트, JSP-191, BLU-263, CD117-ADC, AZD3229(c-kit/PDGFR 저해제), 텔라티닙(c-kit/PDGF/VEGF2 저해제), 퀴자르티닙 디하이드로클로라이드(FLT3/c-kit), 펙시다티닙 하이드로클로라이드(CSF1R/FLT3/c-kit), 아바프리티닙(PDGFR/c-Kit 저해제), 보롤라닙(멀티키나제 VEGF/PDGFR/c-kit 저해제) 및 리프레티닙(c-kit/PDGFRα 저해제)을 포함한다.
c-kit 멀티키나제 저해제의 예는 다사티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 렌바티닙 메실레이트, 카보잔티닙 말레이트, AL-8326, ZLJ-33, KBP-7018, 수니티닙 말레이트, 파조파닙 유도체, AGX-73, 레바스티닙, NMS-088, 루시타닙 하이드로클로라이드, 미도스타우린, 세디라닙, 도비티닙, 시트라바티닙, 티보자닙, 마시티닙, 레고라페닙, HQP-1351, 카보잔티닙, 포나티닙 및 파미티닙 L-말레이트를 포함한다. 항-c-kit 항체의 예는 CDX-0158, CDX-0159 및 FSI-174를 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-c-kit 표적화제는 특허 공개 번호 제WO199203459호, 제WO199221766호, 제WO2004080462, WO2005020921호, 제WO2006009755호, 제WO2007078034호, 제WO2007092403호, 제WO2007127317호, 제WO2008005877호, 제WO2012154480호, 제WO2014100620호, 제WO2014039714호, 제WO2015134536호, 제WO2017167182호, 제WO2018112136호, 제WO2018112140호, 제WO2019155067호, 제WO2020076105호, 및 특허 출원 번호 제PCT/US2019/063091호에 기재된 것이다.
SIRPα 표적화제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 SIRPα(NCBI 유전자 번호 140885; UniProt P78324)의 저해제와 조합된다.
SIRPα 저해제의 예는 예컨대 AL-008, RRx-001 및 CTX-5861이다.
항-SIRPα-항체의 예는 예컨대 FSI-189, ES-004, BI765063, ADU1805 및 CC-95251이다.
일부 실시형태에서, SIRPα 표적화제는 제WO200140307호, 제WO2002092784호, 제WO2007133811호, 제WO2009046541호, 제WO2010083253호, 제WO2011076781호, 제WO2013056352호, 제WO2015138600호, 제WO2016179399호, 제WO2016205042호, 제WO2017178653호, 제WO2018026600호, 제WO2018057669호, 제WO2018107058호, 제WO2018190719호, 제WO2018210793호, 제WO2019023347호, 제WO2019042470호, 제WO2019175218호, 제WO2019183266호, 제WO2020013170 또는 제WO2020068752에 기재된 것이다.
이중특이적 T 세포 인게이저(engager)
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 이중특이적 T 세포 관여자(예를 들어 Fc를 갖지 않음) 또는 항-CD3 이중특이적 항체(예를 들어 Fc를 가짐)와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 항-CD3 이중특이적 항체 또는 BiTE는 AMG-160(PSMA/CD3), AMG-212(PSMA/CD3), AMG-330(CD33/CD3), AMG-420(BCMA/CD3), AMG-427(FLT3/CD3), AMG-562(CD19/CD3), AMG-596(EGFRvIII/CD3), AMG-673(CD33/CD3), AMG-701(BCMA/CD3), AMG-757(DLL3/CD3), JNJ-64052781(CD19/CD3), AMG-211(CEA/CD3), BLINCYTO®(CD19/CD3), RG7802(CEA/CD3), ERY-974(CD3/GPC3), huGD2-BsAb(CD3/GD2), PF-06671008(카드헤린/CD3), APVO436(CD123/CD3), ERY974, 플로테투주맙(CD123/CD3), GEM333(CD3/CD33), GEMoab(CD3/PSCA), REGN-1979(CD20/CD3), REGN-5678(PSMA/CD28), MCLA-117(CD3/CLEC12A), JNJ-0819, JNJ-7564(CD3/heme), JNJ-63709178(CD123/CD3), MGD-007(CD3/gpA33), MGD-009(CD3/B7H3), IMCgp100(CD3/gp100), XmAb-14045(CD123/CD3), XmAb-13676(CD3/CD20), XmAb-18087(SSTR2/CD3), 카투막소맙(CD3/EpCAM), REGN-4018(MUC16/CD3), RG6026, RG6076, RG6194, RG-7828(CD20/CD3), CC-93269(CD3/BCMA), REGN-5458(CD3/BCMA), GRB-1302(CD3/Erbb2), GRB-1342(CD38/CD3), GEM-333(CD3/CD33), PF-06863135(BCMA/CD3), SAR440234(CD3/CDw123)를 포함한다. 적절한 경우, 항-CD3 결합 이중특이적 분자는 Fc를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있다. 병용투여될 수 있는 예시적인 이중특이적 T 세포 인게이저는 CD3과, 예를 들어 CD19(예를 들어 블리나투모맙); CD33(예를 들어 AMG330); CEA(예를 들어 MEDI-565); 수용체 티로신 키나제-유사 고아 수용체 1(ROR1)(문헌[Gohil, et al., Oncoimmunology. (2017) May 17;6(7):e1326437]); PD-L1(문헌[Horn, et al., Oncotarget. 2017 Aug 3;8(35):57964-57980]); 및 EGFRvIII(문헌[Yang, et al., Cancer Lett. 2017 Sep 10;403:224-230])을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 종양 관련 항원을 표적화한다.
이중특이적 및 삼중특이적 자연 살해(NK)-세포 인게이저
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 NK 세포 활성화 수용체, 예를 들어 CD16A, C형 렉틴 수용체(CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H 및 NKG2F), 천연 세포독성 수용체(NKp30, NKp44 및 NKp46), 살해 세포 C형 렉틴 유사 수용체(NKp65, NKp80), Fc 수용체 FcγR(이는 항체 의존성 세포 세포독성을 매개함), SLAM 패밀리 수용체(예를 들어 2B4, SLAM6 및 SLAM7), 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)(KIR-2DS 및 KIR-3DS), DNAM-1 및 CD137(41BB)에 대한 이중특이적 NK 세포 인게이저(BiKE) 또는 삼중특이적 NK 세포 인게이저(TriKE)(예를 들어 Fc를 갖지 않음) 또는 이중특이적 항체(예를 들어 Fc를 가짐)와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 항-CD16 이중특이적 항체, BiKE 또는 TriKE는 AFM26(BCMA/CD16A) 및 AFM-13(CD16/CD30)을 포함한다. 적절한 경우, 항-CD16 결합 이중특이적 분자는 Fc를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있다. 병용투여될 수 있는 예시적인 이중특이적 NK 세포 인게이저는 CD16과, 예를 들어 CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD123, EGFR, EpCAM, 강글리오시드 GD2, HER2/neu, HLA 클래스 II 및 FOLR1을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 종양 관련 항원을 표적화한다. BiKE 및 TriKE는 예를 들어, 문헌[Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333―346]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]에 기재되어 있다.
MCL1 세포자멸사 조절제, BCL2 패밀리 구성원(MCL1) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 MCL1 세포자멸사 조절제, BCL2 패밀리 구성원(MCL1, TM; EAT; MCL1L; MCL1S; Mcl-1; BCL2L3; MCL1-ES; bcl2-L-3; mcl1/EAT; NCBI 유전자 번호 4170)의 저해제와 조합된다. MCL1 저해제의 예는 AMG-176, AMG-397, S-64315 및 AZD-5991, 483-LM, A-1210477, UMI-77, JKY-5-037, 및 제WO2018183418호, 제WO2016033486호 및 제WO2017147410호에 기재된 것을 포함한다.
조혈 전구세포 키나제 1(HPK1) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 1(MAP4K1, HPK1; NCBI 유전자 번호 11184)의 저해제와 조합된다. 조혈 전구체 키나제 1(HPK1) 저해제의 예는 비제한적으로, 제WO-2018183956호, 제WO-2018183964호, 제WO-2018167147호, 제WO-2018183964호, 제WO-2016205942호, 제WO-2018049214호, 제WO-2018049200호, 제WO-2018049191호, 제WO-2018102366호, 제WO-2018049152호, 제WO2020092528호, 제WO2020092621호 및 제WO-2016090300호에 기재된 것을 포함한다.
세포자멸사 신호 조절 키나제(ASK) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 ASK 저해제, 예를 들어, 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 5(MAP3K5; ASK1, MAPKKK5, MEKK5; NCBI 유전자 번호 4217)의 저해제와 조합된다. ASK1 저해제의 예는 비제한적으로, 제WO 2011/008709호(Gilead Sciences)와 제WO 2013/112741호(Gilead Sciences)에 기재된 것을 포함한다.
브루톤 티로신 키나제(BTK) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 브루톤 티로신 키나제(BTK, AGMX1, AT, ATK, BPK, IGHD3, IMD1, PSCTK1, XLA; NCBI 유전자 번호 695)의 저해제와 조합된다. BTK 저해제의 예는 비제한적으로, (S)-6-아미노-9-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-8(9H)-온, 아칼라브루티닙(acalabrutinib)(ACP-196), BGB-3111, CB988, HM71224, 이브루티닙(ibrutinib)(Imbruvica), M-2951(에보브루티닙(evobrutinib)), M7583, 티라브루티닙(tirabrutinib)(ONO-4059), PRN-1008, 스페브루티닙(spebrutinib)(CC-292), TAK-020, 베카브루티닙(vecabrutinib), ARQ-531, SHR-1459, DTRMWXHS-12, TAS-5315, Calquence + AZD6738, Calquence + 단바티르센(danvatirsen)을 포함한다.
사이클린 의존성 키나제(CDK) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 사이클린 의존성 키나제 1(CDK1, CDC2; CDC28A; P34CDC2; NCBI 유전자 번호 983); 사이클린 의존성 키나제 2(CDK2, CDKN2; p33(CDK2); NCBI 유전자 번호 1017); 사이클린 의존성 키나제 3(CDK3, NCBI 유전자 번호 1018); 사이클린 의존성 키나제 4(CDK4, CMM3; PSK-J3; NCBI 유전자 번호 1019); 사이클린 의존성 키나제 6(CDK6, MCPH12; PLSTIRE; NCBI 유전자 번호 1021); 사이클린 의존성 키나제 7(CDK7, CAK; CAK1; HCAK; MO15; STK1; CDKN7; p39MO15; NCBI 유전자 번호 1022); 사이클린 의존성 키나제 9(CDK9, TAK; C-2k; CTK1; CDC2L4; PITALRE; NCBI 유전자 번호 1025)의 저해제와 조합된다. CDK 1, 2, 3, 4, 6, 7 및/또는 9의 저해제는 비제한적으로, 아베마시클립(abemaciclib), 알보시딥(alvocidib)(HMR-1275, 플라보피리돌(flavopiridol)), AT-7519, 디나시클립(dinaciclib), 이브란세(ibrance), FLX-925, LEE001, 팔보시클립(palbociclib), 리보시클립(ribociclib), 리고세르팁(rigosertib), 셀리넥소르, UCN-01, SY1365, CT-7001, SY-1365, G1T38, 밀시클립(milciclib), 트릴라시클립(trilaciclib), PF-06873600, AZD4573 및 TG-02를 포함한다.
디스코이딘 도메인 수용체(DDR) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 디스코이딘 도메인 수용체 티로신 키나제 1(DDR1, CAK, CD167, DDR, EDDR1, HGK2, MCK10, NEP, NTRK4, PTK3, PTK3A, RTK6, TRKE; NCBI 유전자 번호 780); 및/또는 디스코이딘 도메인 수용체 티로신 키나제 2(DDR2, MIG20a, NTRKR3, TKT, TYRO10, WRCN; NCBI 유전자 번호 4921)의 저해제와 조합된다. DDR 저해제의 예는 비제한적으로, 다사티닙(dasatinib), 및 제WO2014/047624호(Gilead Sciences), 제US 2009-0142345호(Takeda Pharmaceutical), 제US 2011-0287011호(Oncomed Pharmaceuticals), 제WO 2013/027802호(Chugai Pharmaceutical) 및 제WO2013/034933호(Imperial Innovations)에 개시된 것들을 포함한다.
히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 히스톤 데아세틸라제, 예를 들어 히스톤 데아세틸라제 9(HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HDAC, HDAC7, HDAC7B, HDAC9B, HDAC9FL, HDRP, MITR; 유전자 번호 9734)의 저해제와 조합된다. HDAC 저해제의 예는 비제한적으로, 아벡시노스타트(abexinostat), ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트(belinostat), CKD-581, CS-055(HBI-8000), CUDC-907(피메피노스타트(fimepinostat)), 엔티노스타트(entinostat), 기비노스타트(givinostat), 모세티노스타트(mocetinostat), 파노비노스타트, 프라시노스타트(pracinostat), 퀴시노스타트(quisinostat)(JNJ-26481585), 레스미노스타트(resminostat), 리콜리노스타트(ricolinostat), SHP-141, 발프로산(valproic acid)(VAL-001), 보리노스타트(vorinostat), 티노스타무스틴(tinostamustine), 레메티노스타트(remetinostat), 엔티노스타트, 로미뎁신, 투시디노스타트(tucidinostat)를 포함한다.
인돌아민-피롤-2,3-디옥시게나제(IDO1) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620)의 저해제와 조합된다. IDO1 저해제의 예는 비제한적으로, BLV-0801, 에파카도스타트(epacadostat), F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드(indoximod), NKTR-218, NLG-919 기초 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802, BMS-986205 및 shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916을 포함한다.
야누스 키나제(JAK) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 야누스 키나제 1(JAK1, JAK1A, JAK1B, JTK3; NCBI 유전자 번호 3716); 야누스 키나제 2(JAK2, JTK10, THCYT3; NCBI 유전자 번호 3717); 및/또는 야누스 키나제 3(JAK3, JAK-3, JAK3_HUMAN, JAKL, L-JAK, LJAK; NCBI 유전자 번호 3718)의 저해제와 조합된다. JAK 저해제의 예는 비제한적으로, AT9283, AZD1480, 바리시티닙(baricitinib), BMS-911543, 페드라티닙(fedratinib), 필고티닙(filgotinib)(GLPG0634), 간도티닙(gandotinib)(LY2784544), INCB039110(이타시티닙(itacitinib)), 레스타우르티닙(lestaurtinib), 모멜로티닙(momelotinib)(CYT0387), NS-018, 파크리티닙(pacritinib)(SB1518), 페피시티닙(peficitinib)(ASP015K), 룩솔리티닙(ruxolitinib), 토파시티닙(tofacitinib)(이전에는 타소시티닙(tasocitinib)), INCB052793 및 XL019를 포함한다.
매트릭스 메탈로프로테아제(MMP) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 매트릭스 메탈로펩티다제(MMP)의 저해제, 예를 들어, MMP1(NCBI 유전자 번호 4312), MMP2(NCBI 유전자 번호 4313), MMP3(NCBI 유전자 번호 4314), MMP7(NCBI 유전자 번호 4316), MMP8(NCBI 유전자 번호 4317), MMP9(NCBI 유전자 번호 4318); MMP10(NCBI 유전자 번호 4319); MMP11(NCBI 유전자 번호 4320); MMP12(NCBI 유전자 번호 4321), MMP13(NCBI 유전자 번호 4322), MMP14(NCBI 유전자 번호 4323), MMP15(NCBI 유전자 번호 4324), MMP16(NCBI 유전자 번호 4325), MMP17(NCBI 유전자 번호 4326), MMP19(NCBI 유전자 번호 4327), MMP20(NCBI 유전자 번호 9313), MMP21(NCBI 유전자 번호 118856), MMP24(NCBI 유전자 번호 10893), MMP25(NCBI 유전자 번호 64386), MMP26(NCBI 유전자 번호 56547), MMP27(NCBI 유전자 번호 64066) 및/또는 MMP28(NCBI 유전자 번호 79148)의 저해제와 조합된다. MMP9 저해제의 예는 비제한적으로, 마리마스타트(marimastat)(BB-2516), 시페마스타트(cipemastat)(Ro 32-3555), GS-5745(안데칼릭시맙(andecaliximab)), 및 제WO 2012/027721호(Gilead Biologics)에 기재된 것을 포함한다.
RAS 및 RAS 경로 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 KRAS 원종양유전자, GTPase(KRAS; NS로도 알려짐; NS3; CFC2; RALD; K-Ras; KRAS1; KRAS2; RASK2; KI-RAS; C-K-RAS; K-RAS2A; K-RAS2B; K-RAS4A; K-RAS4B; c-Ki-ras2; NCBI 유전자 번호 3845); NRAS 원종양유전자, GTPase(NRAS; NS6으로도 알려짐; CMNS; NCMS; ALPS4; N-ras; NRAS1; NCBI 유전자 번호 4893); HRas 원종양유전자, GTPase(HRAS; CTLO로도 알려짐; KRAS; HAMSV; HRAS1; KRAS2; RASH1; RASK2; Ki-Ras; p21ras; C-H-RAS; c-K-ras; H-RASIDX; c-Ki-ras; C-BAS/HAS; C-HA-RAS1; NCBI 유전자 번호 3265)의 저해제와 조합된다. Ras 저해제는 폴리뉴클레오타이드(예를 들어 전사 저해제) 또는 폴리펩타이드(예를 들어 GTPase 효소 저해제) 수준에서 Ras를 저해할 수 있다. 일부 실시형태에서, 저해제는 Ras 경로에서 하나 이상의 단백질을 저해하며, 예를 들어 EGFR, Ras, Raf(A-Raf, B-Raf, C-Raf), MEK(MEK1, MEK2), ERK, PI3K, AKT 및 mTOR 중 하나 이상을 저해한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 KRAS 저해제와 조합된다. KRAS 저해제의 예는 AMG-510, COTI-219, MRTX-1257, ARS-3248, ARS-853, WDB-178, BI-3406, BI-1701963, ARS-1620(G12C), SML-8-73-1(G12C), 화합물 3144(G12D), Kobe0065/2602(Ras GTP), RT11, MRTX-849(G12C) 및 K-Ras(G12D) 선택적 억제 펩타이드(KRpep-2(Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2)(서열 번호 108) 및 KRpep-2d(Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)(서열 번호 109)를 포함함)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 KRAS mRNA 저해제와 조합된다. 예시적인 KRAS mRNA 저해제는 항-KRAS U1 어댑터, AZD-4785, siG12D-LODER™, 및 siG12D 엑소좀을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 MEK 저해제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 MEK 저해제는 비니메티닙, 코비메티닙, PD-0325901, 피마세르팁, RG-7304, 셀루메티닙, 트라메티닙, 셀루메티닙을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 AKT 저해제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 AKT 저해제는 RG7440, MK-2206, 이파타세르팁(ipatasertib), 아푸레세르팁(afuresertib), AZD5363 및 ARQ-092, 카피바세르팁(capivasertib), 트리시리빈(triciribine), ABTL-0812(PI3K/Akt/mTOR)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 Raf 저해제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 Raf 저해제는 BGB-283(Raf/EGFR), HM-95573, LXH-254, LY-3009120, RG7304, TAK-580, 다브라페닙(dabrafenib), 베무라페닙(vemurafenib), 엔코라페닙(encorafenib)(LGX818), PLX8394, RAF-265(Raf/VEGFR), ASN-003(Raf/PI3K)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 ERK 저해제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 ERK 저해제는 LTT-462, LY-3214996, MK-8353, 라복세르티닙(ravoxertinib), GDC-0994 및 울릭세르티닙(ulixertinib)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 PI3K 저해제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 PI3K 저해제는 이델랄리십(자이델릭(Zydelig)®), 알펠리십, 부팔리십, 피크틸리십을 포함한다. 병용투여될 수 있는 예시적인 PI3K/mTOR 저해제는 닥톨리십(dactolisib), 오미팔리십(omipalisib), 복스탈리십(voxtalisib), 게다톨리십(gedatolisib), GSK2141795, RG6114를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 mTOR 저해제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 mTOR 저해제는 사파니세르팁(sapanisertib), 비스투세르팁(vistusertib)(AZD2014), ME-344, 시롤리무스(경구용 나노 무정형 제형, 암), TYME-88(mTOR/시토크롬 P450 3A4)을 포함한다.
일부 실시형태에서, CDKN2A 돌연변이를 갖는 Ras-유도 암(예를 들어 NSCLC)은 MEK 저해제 셀루메티닙 및 CDK4/6 저해제 팔보시클립의 병용투여에 의해 저해될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Zhou, et al., Cancer Lett. 2017 Nov 1;408:130-137]을 참조한다. 또한, K-RAS와 돌연변이체 N-RAS는 비가역적 ERBB1/2/4 저해제 네라티닙에 의해 감소될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Booth, et al., Cancer Biol Ther. 2018 Feb 1;19(2):132-137]을 참조한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 RAS 저해제와 조합된다. RAS 저해제의 예는 NEO-100, 리고세르팁을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 EGFR의 길항제, 예컨대 AMG-595, 네시투무맙, ABBV-221, 데파툭시주맙 마포도틴(ABT-414), 토무조툭시맙, ABT-806, 벡티빅스, 모도툭시맙, RM-1929과 조합된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 단백질 티로신 포스파타제 비수용체 11형(PTPN11; BPTP3, CFC, JMML, METCDS, NS1, PTP-1D, PTP2C, SH-PTP2, SH-PTP3, SHP2; NCBI 유전자 번호 5781)의 저해제와 조합된다. SHP2 저해제의 예는 TNO155(SHP-099), RMC-4550, JAB-3068, RMC-4630, SAR442720, 및 제WO2018172984호 및 제WO2017211303호에 기재된 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 미토겐 활성화 단백질 키나제 7(MAP2K7, JNKK2, MAPKK7, MEK, MEK 7, MKK7, PRKMK7, SAPKK-4, SAPKK4; NCBI 유전자 번호 5609)의 저해제와 조합된다. MEK 저해제의 예는 안트로퀴노놀(antroquinonol), 비니메티닙, CK-127, 코비메티닙(GDC-0973, XL-518), MT-144, 셀루메티닙(AZD6244), 소라페닙(sorafenib), 트라메티닙(GSK1120212), 우프로세르팁(uprosertib) + 트라메티닙, PD-0325901, 피마세르팁, LTT462, AS703988, CC-90003, 레파메티닙(refametinib), TAK-733, CI-1040, RG7421을 포함한다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 하위단위, 예를 들어, 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 하위단위 알파(PIK3CA, CLAPO, CLOVE, CWS5, MCAP, MCM, MCMTC, PI3K, PI3K-알파, p110-알파; NCBI 유전자 번호 5290); 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 하위단위 베타(PIK3CB, P110BETA, PI3K, PI3KBETA, PIK3C1; NCBI 유전자 번호 5291); 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 하위단위 감마(PIK3CG, PI3CG, PI3K, PI3K감마, PIK3, p110감마, p120-PI3K; 유전자 번호 5494); 및/또는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 촉매 하위단위 델타(PIK3CD, APDS, IMD14, P110델타, PI3K, p110D, NCBI 유전자 번호 5293)의 저해제와 조합된다. 일부 실시형태에서, PI3K 저해제는 pan-PI3K 저해제이다. PI3K 저해제의 예는 비제한적으로, ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, 부팔리십(BKM120), BYL719(알펠리십), CH5132799, 코판리십(BAY 80- -6946), 두벨리십, GDC-0032, GDC-0077, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, 이델랄리십(Zydelig®), INCB50465, IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, 리고세르팁, RP5090, RP6530, SRX3177, 타셀리십, TG100115, TGR-1202(움브랄리십), TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147(SAR245408), XL499, XL756, 워트만닌, ZSTK474, 및 제WO 2005/113556호(ICOS), 제WO 2013/052699호(Gilead Calistoga), 제WO 2013/116562호(Gilead Calistoga), 제WO 2014/100765호(Gilead Calistoga), 제WO 2014/100767호(Gilead Calistoga), 및 제WO 2014/201409호(Gilead Sciences)에 기재된 화합물을 포함한다.
미토겐 활성화 단백질 키나제(MEK) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제 7(MAP2K7, JNKK2, MAPKK7, MEK, MEK 7, MKK7, PRKMK7, SAPKK-4, SAPKK4; NCBI 유전자 번호 5609)의 저해제와 조합된다. MEK 저해제의 예는 안트로퀴노놀, 비니메티닙, 코비메티닙(GDC-0973, XL-518), MT-144, 셀루메티닙(AZD6244), 소라페닙, 트라메티닙(GSK1120212), 우프로세르팁 + 트라메티닙, PD-0325901, 피마세르팁, LTT462, AS703988, CC-90003, 레파메티닙을 포함한다.
비장 티로신 키나제(SYK) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 비장 관련 티로신 키나제(SYK, p72-Syk, 유전자 번호 6850) 저해제와 조합된다. SYK 저해제의 예는 비제한적으로, 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민, BAY-61-3606, 세르둘라티닙(cerdulatinib)(PRT-062607), 엔토스플레티닙(entospletinib), 포스타마티닙(fostamatinib)(R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, 타마티닙(R406), 및 제US 8450321호(Gilead Connecticut)에 기재된 것 및 제U.S. 2015/0175616호에 기재된 것을 포함한다.
톨-유사 수용체(TLR) 작용제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 톨-유사 수용체(TLR)의 작용제, 예를 들어, TLR1(NCBI 유전자 번호 7096), TLR2(NCBI 유전자 번호 7097), TLR3(NCBI 유전자 번호 7098), TLR4(NCBI 유전자 번호 7099), TLR5(NCBI 유전자 번호 7100), TLR6(NCBI 유전자 번호 10333), TLR7(NCBI 유전자 번호 51284), TLR8(NCBI 유전자 번호 51311), TLR9(NCBI 유전자 번호 54106), 및/또는 TLR10(NCBI 유전자 번호 81793)의 작용제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 TLR7 작용제의 예는 비제한적으로, DS-0509, GS-9620, LHC-165, TMX-101(이미퀴모드), GSK-2245035, 레시퀴모드(resiquimod), DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, 및 제US20100143301호(Gilead Sciences), 제US20110098248호(Gilead Sciences) 및 제US20090047249호(Gilead Sciences), 제US20140045849호(Janssen), 제US20140073642호(Janssen), 제WO2014/056953호(Janssen), 제WO2014/076221호(Janssen), 제WO2014/128189호(Janssen), 제US20140350031호(Janssen), 제WO2014/023813호(Janssen), 제US20080234251호(Array Biopharma), 제US20080306050호(Array Biopharma), 제US20100029585호(Ventirx Pharma), 제US20110092485호(Ventirx Pharma), 제US20110118235호(Ventirx Pharma), 제US20120082658호(Ventirx Pharma), 제US20120219615호(Ventirx Pharma), 제US20140066432호(Ventirx Pharma), 제US20140088085호(Ventirx Pharma), 제US20140275167호(Novira Therapeutics) 및 제US20130251673호(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물을 포함한다. 병용투여될 수 있는 TLR7/TLR8 작용제는 NKTR-262이다. 병용투여될 수 있는 TLR8 작용제의 예는 비제한적으로, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드(motolimod), 레시퀴모드, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, 및 제US20140045849호(Janssen), 제US20140073642호(Janssen), 제WO2014/056953호(Janssen), 제WO2014/076221호(Janssen), 제WO2014/128189호(Janssen), 제US20140350031호(Janssen), 제WO2014/023813호(Janssen), 제US20080234251호(Array Biopharma), 제US20080306050호(Array Biopharma), 제US20100029585호(Ventirx Pharma), 제US20110092485호(Ventirx Pharma), 제US20110118235호(Ventirx Pharma), 제US20120082658호(Ventirx Pharma), 제US20120219615호(Ventirx Pharma), 제US20140066432호(Ventirx Pharma), 제US20140088085호(Ventirx Pharma), 제US20140275167호(Novira Therapeutics) 및 제US20130251673호(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물을 포함한다. 병용투여될 수 있는 TLR9 작용제의 예는 비제한적으로, AST-008, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, 리테니모드, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드(agatolimod), DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레프톨리모드(leftolimod)(MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10 및 PUL-042를 포함한다. TLR3 작용제의 예는 린타톨리모드(rintatolimod), poly-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 및 ND-1.1을 포함한다.
TLR8 저해제의 예는 E-6887, IMO-8400, IMO-9200 및 VTX-763을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
TLR8 작용제의 예는 MCT-465, 모톨리모드, GS-9688 및 VTX-1463을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
TLR9 저해제의 예는 AST-008, IMO-2055, IMO-2125, 레피톨리모드, 리테니모드, MGN-1601, 및 PUL-042를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
TLR7/TLR8 작용제의 예는 NKTR-262, IMO-4200, MEDI-9197(텔라톨리모드), 레시퀴모드를 포함한다.
TLR 작용제의 예는 비제한적으로, 레피톨리모드, 틸소톨리모드(tilsotolimod), 린타톨리모드, DSP-0509, AL-034, G-100, 코비톨리모드(cobitolimod), AST-008, 모톨리모드, GSK-1795091, GSK-2245035, VTX-1463, GS-9688, LHC-165, BDB-001, RG-7854, 텔라톨리모드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료제는 인터페론 유전자 자극제(STING)이다. 일부 실시형태에서, STING 수용체 작용제 또는 활성화제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, 5,6-디메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 고리형 GAMP(cGAMP) 및 고리형 디-AMP로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
인돌아민-피롤-2,3-디옥시게나제(IDO1) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620)의 저해제와 조합된다. IDO1 저해제의 예는 비제한적으로, BLV-0801, 에파카도스타트(epacadostat), F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드(indoximod), NKTR-218, NLG-919 기초 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802, BMS-986205 및 shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916을 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료제는 작은 유기 화합물이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 톨-유사 수용체(TLR)의 작용제 또는 활성화제, 또는 인터페론 유전자 자극제(STING)이다. 일부 실시형태에서, STING 수용체 작용제 또는 활성화제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, 5,6-디메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 고리형 GAMP(cGAMP) 및 고리형 디-AMP로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
티로신 키나제 저해제(TKI)
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 티로신 키나제 저해제(TKI)와 조합된다. TKI는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)와, 섬유아세포 성장 인자(FGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 대한 수용체를 표적화할 수 있다. TKI의 예는 비제한적으로, 악시티닙(axitinib), 아파티닙(afatinib), ARQ-087(데라잔티닙(derazantinib)), asp5878, AZD3759, AZD4547, 보수티닙(bosutinib), 브리가티닙, 카보잔티닙(cabozantinib), 세디라닙(cediranib), 크레놀라닙(crenolanib), 다코미티닙(dacomitinib), 다사티닙, 도비티닙(dovitinib), E-6201, 에르다피티닙(erdafitinib), 엘로티닙(erlotinib), 게피티닙(gefitinib), 길테리티닙(ASP-2215), FP-1039, HM61713, 이코티닙(icotinib), 이마티닙(imatinib), KX2-391(Src), 라파티닙(lapatinib), 레스타우르티닙, 렌바티닙(lenvatinib), 미도스타우린(midostaurin), 닌테다닙(nintedanib), ODM-203, 올무티닙(olmutinib), 오시메르티닙(AZD-9291), 파조파닙(pazopanib), 포나티닙, 포지오티닙(poziotinib), 퀴자르티닙, 라도티닙(radotinib), 로실레티닙(rociletinib), 설파티닙(sulfatinib)(HMPL-012), 수니티닙(sunitinib), 파미티닙 L-말레이트(famitinib L-malate), (MAC-4), 티보자닙(tivozanib), TH-4000, 티보자닙 및 MEDI-575(항-PDGFR 항체), TAK-659, 카보잔티닙을 포함한다.
화학치료제(표준 치료)
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 화학치료제 또는 항신생물제와 조합된다.
본원에 사용된 용어 "화학치료제" 또는 "화학치료"(또는 화학치료제를 이용한 치료의 경우 "화학치료법")는 암의 치료에 유용한 임의의 비단백질성(예를 들어 비펩타이드성) 화학적 화합물을 포괄하는 것으로 의미된다. 화학치료제의 예는 비제한적으로, 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이클로포스파미드(CYTOXAN®); 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판(improsulfan), 및 피포설판(piposulfan); 아지리딘, 예컨대 벤조데파(benzodepa), 카르보퀀(carboquone), 메투레데파(meturedepa) 및 우레데파(uredepa); 에틸렌이민 및 메틸멜라민, 예컨대 알트레타민(altretamine), 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올멜라민; 아세토게닌, 예를 들어 불라타신(bullatacin) 및 불라타시논(bullatacinone); 캄프토테신, 예컨대 합성 유사체인 토포테칸; 브리오스타틴(bryostatin), 칼리스타틴(callystatin); CC-1065, 예컨대 이의 합성 유사체인 아도젤레신(adozelesin), 카르젤레신(carzelesin) 및 비젤레신(bizelesin); 크립토피신(cryptophycin), 특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8;돌라스타틴(dolastatin); 듀오카르마이신(duocarmycin), 예컨대 합성 유사체인 KW-2189 및 CBI-TMI; 엘레우테로빈(eleutherobin); 5-아자시티딘; 판크라티스타틴(pancratistatin); 사르코딕티인(sarcodictyin); 스폰기스타틴(spongistatin); 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진(chlornaphazine), 사이클로포스파미드, 글루포스파미드(glufosfamide), 에보포스파미드(evofosfamide), 벤다무스틴, 에스트라무스틴(estramustine), 이포스파미드(ifosfamide), 메클로레타민(mechlorethamine), 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨(novembichin), 페네스테린(phenesterine), 프레드니무스틴(prednimustine), 트로포스파미드(trofosfamide) 및 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신(chlorozotocin), 포레무스틴(foremustine), 로무스틴(lomustine), 니무스틴(nimustine) 및 라니무스틴(ranimustine); 항생제, 예컨대 에네다인(enediyne) 항생제(예를 들어 칼리케아마이신(calicheamicin), 특히 칼리케아마이신 감마II 및 칼리케아마이신 phiI1), 디네마이신(dynemicin)(디네마이신 A 포함), 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트, 에스페라마이신(esperamicin), 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네다인 항생제 발색단, 아클라시노마이신(aclacinomycin), 악티노마이신, 아우트라마이신(authramycin), 아자세린(azaserine), 블레오마이신, 칵티노마이신(cactinomycin), 카라비신(carabicin), 카르니노마이신(carrninomycin), 카르지노필린(carzinophilin), 크로모마이신(chromomycin), 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신(detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(예컨대, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신(esorubicin), 이다루비신, 마르셀로마이신(marcellomycin), 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신(nogalamycin), 올리보마이신(olivomycin), 페플로마이신(peplomycin), 포르피로마이신(porfiromycin), 퓨로마이신(puromycin), 쿠엘라마이신(quelamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신, 투베르시딘(tubercidin), 우베니멕스(ubenimex), 지노스타틴(zinostatin) 및 조루비신(zorubicin); 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데모프테린(demopterin), 메토트렉세이트, 프테로프테린(pteropterin) 및 트리메트렉세이트(trimetrexate); 퓨린 유사체, 예컨대 클라드리빈, 펜토스타틴, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린(thiamiprine) 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈(ancitabine), 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르(carmofur), 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘(doxifluridine), 에노시타빈(enocitabine) 및 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate), 에피티오스타놀(epitiostanol), 메피티오스탄(mepitiostane) 및 테스토락톤(testolactone); 항부신 작용제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄 및 트릴로스탄(trilostane); 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산(frolinic acid); 방사선치료제, 예컨대 라듐-223; 트리코테센(trichothecene), 특히 T-2 독소, 베라쿠린 A(verracurin A), 로리딘 A(roridin A) 및 안구이딘(anguidine); 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀(TAXOL®), 아브락산, 도세탁셀(TAXOTERE®), 카바지탁셀, BIND-014, 테세탁셀; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴, NC-6004 나노플라틴; 아세글라톤(aceglatone); 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실(eniluracil); 암사크린; 헤스트라부실(hestrabucil); 비산트렌(bisantrene); 에다트락세이트(edatraxate); 데포파민(defofamine); 데메콜신(demecolcine); 디아지퀀(diaziquone); 엘포름틴(elformthine); 엘립티늄 아세테이트(elliptinium acetate); 에포틸론; 에토글루시드(etoglucid); 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난(lentinan); 류코보린(leucovorin); 로니다민(lonidamine); 메이탄시노이드(maytansinoid), 예컨대 메이탄신(maytansine) 및 안사미토신(ansamitocin); 미토구아존(mitoguazone); 미톡산트론; 모피다몰(mopidamol); 니트라크린(nitracrine); 펜토스타틴(pentostatin); 페나메트(phenamet); 피라루비신(pirarubicin); 로속산트론(losoxantrone); 플루오로피리미딘; 폴린산(folinic acid); 포도필린산(podophyllinic acid); 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; 다당류-K(PSK); 라족산(razoxane); 리족신(rhizoxin); 시조피란(sizofiran); 스피로게르마늄(spirogermanium); 테누아존산(tenuazonic acid); 트라벡테딘(trabectedin), 트리아지퀀(triaziquone); 2,2',2''-트리클로로에틸아민; 우레탄; 빈데신(vindesine); 다카르바진; 만노무스틴(mannomustine); 미토브로니톨(mitobronitol); 미톨락톨(mitolactol); 피포브로만(pipobroman); 가시토신(gacytosine); 아라비노시드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파(thiopeta); 클로람부실; 겜시타빈(gemcitabine)(GEMZAR®); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈(NAVELBINE®); 노반트론(novantrone); 테니포시드; 에다트렉세이트(edatrexate); 다우노마이신(daunomycin); 아미노프테린; Xeoloda; 이반드로네이트(ibandronate); CPT-11; 토포이소머라제 저해제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DFMO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; NUC-1031; FOLFOX(폴린산, 5-플루오로우라실, 옥살리플라틴); FOLFIRI(폴린산, 5-플루오로우라실, 이리노테칸); FOLFOXIRI(폴린산, 5-플루오로우라실, 옥살리플라틴, 이리노테칸), FOLFIRINOX(폴린산, 5-플루오로우라실, 이리노테칸, 옥살리플라틴), 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 이러한 제제는 본원에 기재된 항체 또는 임의의 표적화제 상에 접합되어 항체-약물 접합체(ADC) 또는 표적화된 약물 접합체를 생성할 수 있다.
항호르몬제
"화학치료제"의 정의에는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 효소 아로마타제 저해제, 항안드로겐, 및 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 저해하는 작용을 하는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체가 또한 포함된다.
항에스트로겐 및 SERM의 예는 예를 들어 타목시펜(NOLVADEXTM 포함), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene), 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜(trioxifene), 케옥시펜(keoxifene), LY117018, 오나프리스톤(onapristone) 및 토레미펜(toremifene)(FARESTON®)을 포함한다.
효소 아로마타제 저해제는 부신에서 에스트로겐 생산을 조절한다. 이의 예는 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)(MEGACE®), 엑세메스탄(exemestane), 포르메스탄(formestane), 파드로졸(fadrozole), 보로졸(vorozole)(RIVISOR®), 레트로졸(FEMARA®) 및 아나스트로졸(ARIMIDEX®)을 포함한다.
항안드로겐의 예는 아팔루타미드(apalutamide), 아비라테론, 엔잘루타미드(enzalutamide), 플루타미드(flutamide), 갈레테론(galeterone), 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드(leuprolide), 고세렐린, ODM-201, APC-100, ODM-204를 포함한다.
프로게스테론 수용체 길항제의 예는 오나프리스톤을 포함한다.
항혈관신생제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 항혈관신생제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 항혈관신생제는 비제한적으로, 레티노이드산 및 이의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, ANGIOSTATIN®, ENDOSTATIN®, 레고라페닙(regorafenib), 네쿠파라닙(necuparanib), 수라민(suramin), 스쿠알라민, 메탈로프로테이나제-1의 조직 저해제, 메탈로프로테이나제-2의 조직 저해제, 플라스미노겐 활성화제 저해제-1, 플라스미노겐 활성화제 저해제-2, 연골 유래 저해제, 파클리탁셀(nab-파클리탁셀), 혈소판 인자 4, 프로타민 설페이트(클루페인(clupeine)), 황산화된 키틴 유도체(대개(queen crab) 껍질로부터 제조됨), 황산화된 다당류 펩티도글리칸 복합체(sp-pg), 스타우로스포린(staurosporine), 프롤린 유사체를 포함하는 매트릭스 대사 조절제, 에컨대 l-아제티딘-2-카르복실산(LACA), 시스하이드록시프롤린, d,I-3,4-데하이드로프롤린, 티아프롤린, α,α'-디피리딜, 베타-아미노프로피오니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3h)-옥사졸론, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 헤파린, 인터페론, 2-마크로글로불린-혈청, 닭 메탈로프로테이나제-3 저해제(ChIMP-3), 키모스타틴(chymostatin), 베타-사이클로덱스트린 테트라데카설페이트, 에포네마이신(eponemycin), 푸마길린(fumagillin), 금 소듐 티오말레이트, d-페니실라민, 베타-1-항콜라게나제-혈청, 알파-2-항플라스민, 비산트렌, 로벤자리트 디소듐(lobenzarit disodium), n-2-카르복시페닐-4-클로로안트로닐산 디소듐 또는 "CCA", 탈리도미드(thalidomide), 혈관생성억제성 스테로이드, 카르복시 아미노이미다졸, 메탈로프로테이나제 저해제, 예컨대 BB-94, S100A9의 저해제, 예컨대 타스퀴니모드(tasquinimod)를 포함한다. 다른 항혈관신생제는 항체, 예를 들어 이러한 혈관신생성 성장 인자, 즉, 베타-FGF, 알파-FGF, FGF-5, VEGF 이소형, VEGF-C, HGF/SF, 및 Ang-1/Ang-2에 대한 단일클론 항체를 포함한다.
항섬유화제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 항섬유화제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 항섬유화제는 비제한적으로, 베타-아미노프로피오니트릴(BAPN)과 같은 화합물, 뿐만 아니라 콜라겐의 비정상 침착과 관련된 질환 및 병태의 치료에 사용되는 리실 옥시다제 저해제 및 이의 용도에 관하여 제US 4965288호에 개시된 화합물, 및 다양한 병리학적 섬유증 상태의 치료를 위한 LOX를 저해하는 화합물에 관하여 제US 4997854호에 개시된 화합물을 포함하며, 이는 본원에 참조로 인용된다. 추가의 예시적인 저해제는 2-이소부틸-3-플루오로-, 클로로- 또는 브로모-알릴아민과 같은 화합물에 관한 제US 4943593호, 2-(1-나프틸옥시메틸)-3-플루오로알릴아민에 관한 제US 5021456호, 제US 5059714호, 제US 5120764호, 제US 5182297호, 제US 5252608호; 및 제US 2004-0248871호에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로 인용된다.
예시적인 항섬유화제는 또한 리실 옥시다제의 활성 부위의 카르보닐기와 반응하는 1차 아민, 더욱 특히 카르보닐과의 결합 후 공명에 의해 안정화된 생성물을 생산하는 것, 예컨대 하기 1차 아민: 에틸렌디아민, 하이드라진, 페닐하이드라진, 및 이들의 유도체; 세미카르바지드 및 우레아 유도체; 아미노니트릴, 예컨대 BAPN 또는 2-니트로에틸아민; 불포화 또는 포화 할로아민, 예컨대 2-브로모에틸아민, 2-클로로에틸아민, 2-트리플루오로에틸아민, 3-브로모프로필아민 및 p-할로벤질아민; 및 셀레노호모시스테인 락톤을 포함한다.
다른 항섬유화제는 세포에 침투하거나 침투하지 않는 구리 킬레이트제이다. 예시적인 화합물은 리실 옥시다제에 의한 리실 및 하이드록시리실 잔기의 산화적 탈아미노화로부터 기원하는 알데하이드 유도체를 차단하는 간접 저해제를 포함한다. 예는 티올아민, 특히 D-페니실라민 및 이의 유사체, 예컨대 2-아미노-5-머캅토-5-메틸헥산산, D-2-아미노-3-메틸-3-((2-아세트아미도에틸)디티오)부탄산, p-2-아미노-3-메틸-3-((2-아미노에틸)디티오)부탄산, 소듐-4-((p-1-디메틸-2-아미노-2-카르복시에틸)디티오)부탄 설푸레이트, 2-아세트아미도에틸-2-아세트아미도에탄티올 설파네이트 및 소듐-4-머캅토부탄설피네이트 트리하이드레이트를 포함한다.
항염증제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 항염증제와 조합된다. 예시적인 항염증제는 비제한적으로, 아르기나제(ARG1(NCBI 유전자 번호 383), ARG2(NCBI 유전자 번호 384)), 카르보닉 안하이드라제(CA1(NCBI 유전자 번호 759), CA2(NCBI 유전자 번호 760), CA3(NCBI 유전자 번호 761), CA4(NCBI 유전자 번호 762), CA5A(NCBI 유전자 번호 763), CA5B(NCBI 유전자 번호 11238), CA6(NCBI 유전자 번호 765), CA7(NCBI 유전자 번호 766), CA8(NCBI 유전자 번호 767), CA9(NCBI 유전자 번호 768), CA10(NCBI 유전자 번호 56934), CA11(NCBI 유전자 번호 770), CA12(NCBI 유전자 번호 771), CA13(NCBI 유전자 번호 377677), CA14(NCBI 유전자 번호 23632)), 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 신타제 1(PTGS1, COX-1; NCBI 유전자 번호 5742), 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 신타제 2(PTGS2, COX-2; NCBI 유전자 번호 5743), 분비된 포스포리파제 A2, 프로스타글란딘 E 신타제(PTGES, PGES; 유전자 번호 9536), 아라키도네이트 5-리폭시게나제(ALOX5, 5-LOX; NCBI 유전자 번호 240), 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 2(EPHX2, SEH; NCBI 유전자 번호 2053), 및/또는 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 8(MAP3K8, TPL2; NCBI 유전자 번호 1326) 중 하나 이상의 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 저해제는 이중 저해제이며, 예를 들어 COX-2/COX-1, COX-2/SEH, COX-2/CA, COX-2/5-LOX의 이중 저해제이다.
병용투여될 수 있는 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 신타제 1(PTGS1, COX-1; NCBI 유전자 번호 5742)의 저해제의 예는 비제한적으로, 모페졸락, GLY-230, 및 TRK-700을 포함한다.
병용투여될 수 있는 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 신타제 2(PTGS2, COX-2; NCBI 유전자 번호 5743)의 저해제의 예는 비제한적으로, 디클로페낙, 멜록시캄, 파레콕십, 에토리콕십, AP-101, 셀레콕십, AXS-06, 디클로페낙 포타슘, DRGT-46, AAT-076, 메이수오슐리, 루미라콕십, 멜록시캄, 발데콕십, 잘토프로펜, 니메술리드, 아니트라자펜, 아프리콕십, 시미콕십, 데라콕십, 플루미졸, 피로콕십, 마바콕십, NS-398, 파미코그렐, 파레콕십, 로베나콕십, 로페콕십, 루테카르핀, 틸마콕십, 및 잘토프로펜을 포함한다. 병용투여될 수 있는 이중 COX1/COX2 저해제의 예는 비제한적으로, HP-5000, 로르녹시캄(lornoxicam), 케토롤락 트로메타민(ketorolac tromethamine), 브롬페낙 소듐(bromfenac sodium), ATB-346, HP-5000을 포함한다. 병용투여될 수 있는 이중 COX-2/카르보닉 안하이드라제(CA) 저해제의 예는 비제한적으로, 폴마콕십(polmacoxib)와 임레콕십(imrecoxib)를 포함한다.
병용투여될 수 있는 분비 포스포리파제 A2, 프로스타글란딘 E 신타제(PTGES, PGES; 유전자 번호 9536)의 저해제의 예는 비제한적으로, LY3023703, GRC 27864, 및 제WO2015158204호, 제WO2013024898호, 제WO2006063466호, 제WO2007059610호, 제WO2007124589호, 제WO2010100249호, 제WO2010034796호, 제WO2010034797호, 제WO2012022793호, 제WO2012076673호, 제WO2012076672호, 제WO2010034798호, 제WO2010034799호, 제WO2012022792호, 제WO2009103778호, 제WO2011048004호, 제WO2012087771호, 제WO2012161965호, 제WO2013118071호, 제WO2013072825호, 제WO2014167444호, 제WO2009138376호, 제WO2011023812호, 제WO2012110860호, 제WO2013153535호, 제WO2009130242호, 제WO2009146696호, 제WO2013186692호, 제WO2015059618호, 제WO2016069376호, 제WO2016069374호, 제WO2009117985호, 제WO2009064250호, 제WO2009064251호, 제WO2009082347호, 제WO2009117987호 및 WO2008071173호에 기재된 화합물을 포함한다. 메트포르민이 COX2/PGE2/STAT3 축을 억제시키는 것으로 추가로 확인되었으며, 병용투여될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Tong, et al., Cancer Lett. (2017) 389:23-32]; 및 문헌[Liu, et al., Oncotarget. (2016) 7(19):28235-46]을 참조한다.
병용투여될 수 있는 카르보닉 안하이드라제(예를 들어 CA1(NCBI 유전자 번호 759), CA2(NCBI 유전자 번호 760), CA3(NCBI 유전자 번호 761), CA4(NCBI 유전자 번호 762), CA5A(NCBI 유전자 번호 763), CA5B(NCBI 유전자 번호 11238), CA6(NCBI 유전자 번호 765), CA7(NCBI 유전자 번호 766), CA8(NCBI 유전자 번호 767), CA9(NCBI 유전자 번호 768), CA10(NCBI 유전자 번호 56934), CA11(NCBI 유전자 번호 770), CA12(NCBI 유전자 번호 771), CA13(NCBI 유전자 번호 377677), CA14(NCBI 유전자 번호 23632) 중 하나 이상) 저해제의 예는 비제한적으로, 아세타졸라미드(acetazolamide), 메타졸라미드(methazolamide), 도르졸라미드(dorzolamide), 조니사미드(zonisamide), 브린졸라미드(brinzolamide) 및 디클로르페나미드(dichlorphenamide)를 포함한다. 병용투여될 수 있는 이중 COX-2/CA1/CA2 저해제는 CG100649를 포함한다.
병용투여될 수 있는 아라키도네이트 5-리폭시게나제(ALOX5, 5-LOX; NCBI 유전자 번호 240)의 저해제의 예는 비제한적으로, 메클로페나메이트 소듐, 질류톤을 포함한다.
병용투여될 수 있는 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 2(EPHX2, SEH; NCBI 유전자 번호 2053)의 저해제의 예는 비제한적으로, 제WO2015148954호에 기재된 화합물을 포함한다. 병용투여될 수 있는 COX-2/SEH의 이중 저해제는 제WO2012082647호에 기재된 화합물을 포함한다. 병용투여될 수 있는 SEH 및 지방산 아미드 하이드롤라제(FAAH; NCBI 유전자 번호 2166)의 이중 저해제는 제WO2017160861호에 기재된 화합물을 포함한다.
병용투여될 수 있는 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 8(MAP3K8, 종양 진행 유전자좌-2, TPL2; NCBI 유전자 번호 1326)의 저해제의 예는 비제한적으로, GS-4875, GS-5290, BHM-078 및, 예를 들어, 제WO2006124944호, 제WO2006124692호, 제WO2014064215호, 제WO2018005435호, 문헌[Teli, et al., J Enzyme Inhib Med Chem. (2012) 27(4):558-70]; 문헌[Gangwall, et al., Curr Top Med Chem. (2013) 13(9):1015-35]; 문헌[Wu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2009) 19(13):3485-8]; 문헌[Kaila, et al., Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42]; 및 문헌[Hu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2011) 21(16):4758-61]에 기재된 것을 포함한다.
종양 산소화제(oxygenation agent)
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 종양 산소화 또는 재산소화를 촉진하거나 증가시키거나, 종양 저산소증을 예방하거나 감소시키는 제제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 제제는 예를 들어 저산소증 유도 인자-1 알파(HIF-1α) 저해제, 예컨대 PT-2977, PT-2385; VEGF 저해제, 예컨대 베바시주맙(bevasizumab), IMC-3C5, GNR-011, 타니비루맙(tanibirumab), LYN-00101, ABT-165; 및/또는 산소 운반 단백질(예를 들어 헴 산화질소 및/또는 산소 결합 단백질(HNOX)), 예컨대 WO 2007/137767, WO 2007/139791, WO 2014/107171 및 WO 2016/149562에 기재된 OMX-302 및 HNOX 단백질을 포함한다.
면역 치료제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 면역치료제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 면역치료제는 비제한적으로, 아바고보맙, ABP-980, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙, 아시투모맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 베바시주맙, 비바투주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 칸투주맙, 카투막소맙, CC49, 세툭시맙, 시타투주맙, 식수투무맙, 클리바투주맙, 코나투무맙, 다세투주맙, 달로투주맙, 다라투무맙, 데투모맙, 디누툭시맙, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두시기투맙, 에크로멕시맙, 엘로투주맙, 에미베투주맙, 엔시툭시맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 팔레투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 푸툭시맙, 가니투맙, 겜투주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이고보맙, 임가투주맙, 인다툭시맙, 이노투주맙, 인테투무맙, 이필리무맙(YERVOY®, MDX-010, BMS-734016, 및 MDX-101), 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 모가물리주맙, 목세투모맙, 나프투모맙, 나르나투맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 노페투모맙, OBI-833, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오나르투주맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파르사투주맙, 파수도톡스, 파트리투맙, 펨투모맙, 페르투주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라무시루맙(Cyramza®), 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 사말리주맙, 사투모맙, 시브로투주맙, 실툭시맙, 솔리토맙, 심투주맙, 타카투주맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 테프로투무맙, 티가투주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 투코투주맙, 우빌리툭시맙, 벨투주맙, 보르세투주맙, 보투무맙, 잘루투무맙, 및 3F8을 포함한다. 리툭시맙은 변연부 림프종, WM, CLL 및 소림프구성 림프종을 포함하는 무통성 B 세포 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 리툭시맙과 화학치료제의 조합이 특히 효과적이다.
예시된 치료용 항체는 인듐-111, 이트륨-90(90Y-클리바투주맙) 또는 요오드-131과 같은 방사성동위원소 입자로 추가로 표지되거나 이와 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 면역 치료제는 항체-약물 접합체(ADC)이다. 병용투여될 수 있는 예시적인 ADC는 비제한적으로, 상기 및 본원에 나열된 단백질 또는 항원을 표적화하는 약물-접합 항체, 이의 단편, 또는 항체 모방체를 포함한다. 병용투여될 수 있는 예시적인 ADC는 비제한적으로, 겜투주맙, 브렌툭시맙, 트라스투주맙, 이노투주맙, 글렘바투무맙, 아네투맙, 미르베툭시맙, 데파툭시주맙, 로발피투주맙, 바다스툭시맙, 라베투주맙, 사시투주맙, 리파스투주맙, 인두사투맙, 폴라트주맙, 피나투주맙, 콜툭시맙, 인다툭시맙, 밀라투주맙, 로발피투주맙, ABBV-399, AGS-16C3F, ASG-22ME, AGS67E, AMG172, AMG575, BAY1129980, BAY1187982, BAY94-9343, GSK2857916, Humax-TF-ADC, IMGN289, IMGN529, IMGN853, LOP628, PCA062, MDX-1203(BMS936561), MEDI-547, PF-06263507, PF-06647020, PF-06647263, PF-06664178, RG7450, RG7458, RG7598, SAR566658, SGN-CD19A, SGN-CD33A, SGN-CD70A, SGN-LIV1A, 및 SYD985를 포함한다. 병용투여될 수 있는 ADC는 예를 들어 문헌[Lambert, et al., Adv Ther (2017) 34:1015―1035] 및 문헌[de Goeij, Current Opinion in Immunology (2016) 40:14―23]에 기재되어 있다.
약물-접합된 항체, 이의 단편, 또는 항체 모방체에 접합될 수 있는 예시적인 치료제(예를 들어 항암제 또는 항신생물제)는 비제한적으로, 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF), 칼리케아마이신, 안사미토신, 메이탄신 또는 이의 유사체(예를 들어 메르탄신/엠탄신(DM1), 라브탄신/소라브탄신(DM4)), 안트라사이클린(예를 들어 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신), 피롤로벤조디아제핀(PBD), DNA 가교제 SC-DR002(D6.5), 듀오카르마이신, 미세소관 저해제(MTI)(예를 들어 탁산, 빈카 알칼로이드, 에포틸론), 피롤로벤조디아제핀(PBD) 또는 이의 이량체, 듀오카르마이신(A, B1, B2, C1, C2, D, SA, CC-1065), 및 본원에 기재된 다른 항암제 또는 항신생물제를 포함한다.
암 유전자 치료법 및 세포 치료법
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 암 유전자 치료법 및 세포 치료법과 조합된다. 암 유전자 치료법 및 세포 치료법은 돌연변이되거나 변경된 유전자를 대체하기 위한 암세포 내로의 정상 유전자의 삽입; 돌연변이된 유전자를 침묵시키기 위한 유전적 변형; 암세포를 직접 사멸시키기 위한 유전적 접근법, 예컨대 암세포에 대한 면역 반응을 증강시키기 위해 환자 자체의 면역계의 대부분을 대체하도록, 또는 암세포를 사멸시키거나, 또는 암세포를 발견하고 사멸시키기 위해 환자 자체의 면역계(T 세포 또는 자연 살해 세포)를 활성화시키도록 설계된 면역 세포의 주입; 암에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경시키기 위해 세포 활성을 변형시키는 유전적 접근법을 포함한다.
세포 치료법
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 하나 이상의 세포 치료법과 조합된다. 예시적인 세포 치료법은 비제한적으로, 하나 이상의 면역 세포 집단을 병용투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 자연살해(NK) 세포, NK-T 세포, T 세포, 감마 델타 T 세포, B 세포, 사이토카인 유도 살해(CIK) 세포, 대식세포(MAC) 세포, 종양 침윤성 림프구(TIL), 과립구, 선천성 림프계세포, 거핵구, 단핵구, 대식세포, 혈소판, 흉선세포, 골수 세포 및/또는 수지상 세포(DC)이다. 일부 실시형태에서, 세포 치료법은 T 세포 치료법, 예를 들어, 알파/베타 TCR T 세포, 감마/델타 TCR T 세포, 조절 T(Treg) 세포, 및/또는 TRuC™ T 세포의 집단을 병용투여하는 단계를 수반한다. 일부 실시형태에서, 세포 치료법은 예를 들어 NK-92 세포를 병용투여하는 NK 세포 치료법을 수반한다. 적절한 경우, 세포 치료법은 대상체에 대해 자가, 동계 또는 동종이계인 세포의 병용투여를 수반할 수 있다.
일부 실시형태에서, 세포 치료법은 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR) TCR을 발현하도록 조작된 면역 세포를 병용투여하는 것을 수반한다. 특정 실시형태에서, 면역 세포 집단은 CAR을 발현하도록 조작되며, 상기 CAR은 종양 항원 결합 도메인을 포함한다. 다른 실시형태에서, 면역 세포 집단은 종양 세포 표면 상에 제시된 종양 유래 펩타이드를 표적화하도록 조작된 T 세포 수용체(TCR)를 발현하도록 조작된다. 일 실시형태에서, 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR) TCR을 발현하도록 조작된 면역 세포는 T 세포이다. 또 다른 실시형태에서, 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR) TCR을 발현하도록 조작된 면역 세포는 NK 세포이다.
CAR의 구조와 관련하여, 일부 실시형태에서, CAR은 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포내 도메인은 1차 신호전달 도메인, 공동자극 도메인, 또는 1차 신호전달 도메인과 공동자극 도메인 둘 다를 포함한다. 일부 실시형태에서, 1차 신호전달 도메인은 CD3 제타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, 공통 FcR 감마(FCERIG), FcR 베타(Fc 엡실론 Rlb), CD79a, CD79b, Fc감마 RIIa, DAP10 및 DAP12 4-1BB/CD137, 활성화 NK 세포 수용체, 면역글로불린 단백질, B7-H3, BAFFR, BLAME(SLAMF8), BTLA, CD100(SEMA4D), CD103, CD160(BY55), CD18, CD19, CD19a, CD2, CD247, CD27, CD276(B7-H3), CD28, CD29, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD30, CD4, CD40, CD49a, CD49D, CD49f, CD69, CD7, CD84, CD8알파, CD8베타, CD96(Tactile), CD11a, CD11b, CD11c, CD11d, CDS, CEACAM1, CRT AM, 사이토카인 수용체, DAP-10, DNAM1(CD226), Fc 감마 수용체, GADS, GITR, HVEM(LIGHTR), IA4, ICAM-1, ICAM-1, Ig 알파(CD79a), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, 유도성 T 세포 공자극인자(ICOS), 인테그린, ITGA4, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB2, ITGB7, ITGB1, KIRDS2, LAT, LFA-1, LFA-1, CD83과 결합하는 리간드, LIGHT, LIGHT, LTBR, Ly9(CD229), Ly108, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1; CD1-1a/CD18), MHC 클래스 1 분자, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80(KLRF1), OX-40, PAG/Cbp, 예정사-1(PD-1), PSGL1, SELPLG(CD162), 신호전달 림프구 활성화 분자(SLAM 단백질), SLAM(SLAMF1; CD150; IPO-3), SLAMF4(CD244; 2B4), SLAMF6(NTB-A, SLAMF7, SLP-76, TNF 수용체 단백질, TNFR2, TNFSF14, 톨 리간드 수용체, TRANCE/RANKL, VLA1 또는 VLA-6 또는 이들의 단편, 절단부 또는 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단백질의 기능성 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 공동자극 도메인은 CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1), MYD88, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRFI), CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1A(NCBI 유전자 번호 909), CD1B(NCBI 유전자 번호 910), CD1C(NCBI 유전자 번호 911), CD1D(NCBI 유전자 번호 912), CD1E(NCBI 유전자 번호 913), ITGAM, ITGAX, ITGB1, CD29, ITGB2(CD18, LFA-1), ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 및 NKG2D로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단백질의 기능성 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 막관통 도메인은 T 세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 사슬, CD28, CD3 엡실론, CD3 델타, CD3 감마, CD45, CD4, CD5, CD7, CD8 알파, CD8 베타, CD9, CD11a, CD11b, CD11c, CD11d, CD16, CD18, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, ICOS(CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80(KLRF1), CD19, CD19a, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1A, CD1B, CD1C, CD1D, CD1E, ITGAE, CD103, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB1, ITGB2, ITGB7, CD29, ITGB2(LFA-1, CD18), ITGB7, TNFR2, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(TACTILE), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D 및 NKG2C 활성화 NK 세포 수용체, 면역글로불린 단백질, BTLA, CD247, CD276(B7-H3), CD30, CD84, CDS, 사이토카인 수용체, Fc 감마 수용체, GADS, ICAM-1, Ig 알파(CD79a), 인테그린, LAT, CD83과 결합하는 리간드, LIGHT, MHC 클래스 1 분자, PAG/Cbp, TNFSF14, 톨 리간드 수용체, TRANCE/RANKL 또는 이들의 단편, 절단부 또는 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질로부터 유래된 막관통 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, CAR은 힌지 도메인을 포함한다. 힌지 도메인은 CD2, CD3 델타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD4, CD7, CD8.알파., CD8.베타., CD11a(ITGAL), CD11b(ITGAM), CD11c(ITGAX), CD11d(ITGAD), CD18(ITGB2), CD19(B4), CD27(TNFRSF7), CD28, CD28T, CD29(ITGB1), CD30(TNFRSF8), CD40(TNFRSF5), CD48(SLAMF2), CD49a(ITGA1), CD49d(ITGA4), CD49f(ITGA6), CD66a(CEACAM1), CD66b(CEACAM8), CD66c(CEACAM6), CD66d(CEACAM3), CD66e(CEACAM5), CD69(CLEC2), CD79A(B 세포 항원 수용체 복합체 관련 알파 사슬), CD79B(B 세포 항원 수용체 복합체 관련 베타 사슬), CD84(SLAMF5), CD96(Tactile), CD100(SEMA4D), CD103(ITGAE), CD134(OX40), CD137(4-1BB), CD150(SLAMF1), CD158A(KIR2DL1), CD158B1(KIR2DL2), CD158B2(KIR2DL3), CD158C(KIR3DP1), CD158D(KIRDL4), CD158F1(KIR2DL5A), CD158F2(KIR2DL5B), CD158K(KIR3DL2), CD160(BY55), CD162(SELPLG), CD226(DNAM1), CD229(SLAMF3), CD244(SLAMF4), CD247(CD3-제타), CD258(LIGHT), CD268(BAFFR), CD270(TNFSF14), CD272(BTLA), CD276(B7-H3), CD279(PD-1), CD314(NKG2D), CD319(SLAMF7), CD335(NK-p46), CD336(NK-p44), CD337(NK-p30), CD352(SLAMF6), CD353(SLAMF8), CD355(CRTAM), CD357(TNFRSF18), 유도성 T 세포 공동자극제(ICOS), LFA-1(CD11a/CD18), NKG2C, DAP-10, ICAM-1, NKp80(KLRF1), IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, LFA-1, SLAMF9, LAT, GADS(GrpL), SLP-76(LCP2), PAG1/CBP, CD83 리간드, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 1 분자, MHC 클래스 2 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 활성화 NK 세포 수용체 또는 톨 리간드 수용체, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE, IgM, 또는 이의 단편 또는 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질로부터 유래될 수 있다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 면역 치료법, 면역자극 치료법, 사이토카인 치료법, 케모카인 치료법, 세포 치료법, 유전자 치료법 및 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역 치료법은 하나 이상의 표적 또는 종양 관련 항원(TAA)에 대한 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 항체 단편, 또는 이의 항체-약물 접합체, CD3 표적화 다중특이적 분자, CD16 표적화 다중특이적 분자, 또는 비면역글로불린 항원 결합 도메인 또는 항체 모방 단백질을 병용투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 TCR 또는 CAR 항원 결합 도메인 또는 면역 치료제(예를 들어 단일특이적 또는 다중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 항체 모방체)는 종양 관련 항원(TAA)에 결합한다. 일부 실시형태에서, 종양 관련 항원은 CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1(CD2 하위세트 1, CRACC, SLAMF7, CD319 및 19A24로도 지칭됨); C형 렉틴-유사 분자-1(CLL-1 또는 CLECLI); CD33; 표피 성장 인자 수용체 변이체 III(EGFRvlll); 강글리오시드 G2(GD2); 강글리오시드 GD3(αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer); 강글리오시드 GM3(αNeuSAc(2-3)βDGalp(1-4)βDGlcp(1-1)Cer); GM-CSF 수용체; TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 17(TNFRSF17, BCMA); B 림프구 세포 접착 분자; Tn 항원((Tn Ag) 또는 (GaINAcu-Ser/Thr)); 전립선 특이적 막 항원(PSMA); 수용체 티로신 키나제-유사 고아 수용체 1(RORI); 종양 관련 당단백질 72(TAG72); CD38; CD44v6; 암배아 항원(CEA); 상피세포 접착 분자(EPCAM); B7H3(CD276); KIT(CD117); 인터류킨-13 수용체 하위단위 알파-2(IL-13Ra2 또는 CD213A2); 메소텔린; 인터류킨 11 수용체 알파(IL-11Ra); 전립선 줄기세포 항원(PSCA); 프로테아제 세린 21(테스티신(testisin) 또는 PRSS21); 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGFR2); HLA 클래스 I 항원 A-2 알파; HLA 항원; 루이스(Lewis)(Y)항원; CD24; 혈소판-유래 성장 인자 수용체 베타(PDGFR-베타); 단계 특이적 배아 항원-4(SSEA-4); CD20; 델타 유사 3(DLL3); 폴레이트 수용체 알파; 폴레이트 수용체 베타, GDNF 알파 4 수용체, 수용체 티로신-단백질 키나제, ERBB2(Her2/neu); 뮤신 1, 세포 표면 관련(MUC1); APRIL 수용체; ADP 리보실 사이클라제-1; Ephb4 티로신 키나제 수용체, DCAMKL1 세린 트레오닌 키나제, 아스파르테이트 베타-하이드록실라제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR); 신경 세포 접착 분자(NCAM); 프로스타제; 전립선산 포스파타제(PAP);돌연변이된 신장 인자 2(ELF2M); 에프린 B2; 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP);인슐린 유사 성장 인자 1 수용체(IGF-I 수용체), 카르보닉 안하이드라제 IX(CAIX);프로테아좀(프로좀(prosome), 마크로파인(macropain)) 하위단위, 베타 유형, 9(LMP2); 당단백질 100(gp100);중단점 클러스터 영역(BCR)과 아벨손 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1(Abl)로 이루어진 종양유전자 융합 단백질(bcr-abl); 티로시나제; 에프린 A형 수용체 2(EphA2); 에프린 A형 수용체 3(EphA3), 푸코실 GM1; 시알릴 루이스 접착 분자(sLe); 트랜스글루타미나제 5(TGS5); 고분자량 흑색종 관련 항원(HMWMAA); o-아세틸-GD2 강글리오시드(OAcGD2); 폴레이트 수용체 베타;종양 내피 마커 1(TEM1/CD248); 종양 내피 마커 7 관련(TEM7R); 전립선의 6개 막관통 상피 항원 I(STEAP1); 클라우딘 6(CLDN6); 갑상선 자극 호르몬 수용체(TSHR); G-단백질-결합 수용체 클래스 C 그룹 5, 구성원 D(GPRCSD); IL-15 수용체(IL-15); 염색체 X 오픈 리딩 프레임 61(CXORF61); CD97; CD179a; 역형성 림프종 키나제(ALK); 폴리시알산; 태반 특이적 1(PLAC1); globoH 글리코세라미드의 육당류 부분(GloboH); 유선 분화 항원(NY-BR-1); 우로플라킨(uroplakin) 2(UPK2); A형 간염 바이러스 세포 수용체 1(HAVCR1); 아드레날린수용체 베타 3(ADRB3); 파넥신(pannexin) 3(PANX3); G-단백질-결합 수용체 20(GPR20); 림프구 항원 6 복합체, 유전자좌 K 9(LY6K); 후각 수용체 51E2(ORS IE2); TCR 감마 대체 리딩 프레임 단백질(TARP); 윌름 종양 단백질(WT1); 암/고환 항원 1(NY-ESO-1); 암/고환 항원 2(LAGE-la); 흑색종 관련 항원 1(MAGE-A1); 흑색종 관련 항원 3(MAGE-A3); 흑색종 관련 항원 4(MAGE-A4); T 세포 수용체 베타 2 사슬 C; 염색체 12p 상에 위치한 ETS 전위 변이체 유전자 6(ETV6-AML); 정자 단백질 17(SPA17); X 항원 패밀리, 구성원 1A(XAGE1); 안지오포이에틴-결합 세포 표면 수용체 2(Tie 2); 흑색종 암 고환 항원-1(MADCT-1); 흑색종 암 고환 항원-2(MAD-CT-2); Fos 관련 항원 1; 종양 단백질 p53(p53); p53 돌연변이체; 프로스테인(prostein); 서바이빈(survivin); 텔로머라제; 전립선 암종 종양 항원-1(PCTA-1 또는 갈렉틴 8), T 세포에 의해 인식되는 흑색종 항원1(MelanA 또는 MARTI); 래트 육종(Ras) 돌연변이체; 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT); 육종 전위 중단점; 흑색종 세포자멸사 저해제(ML-IAP); ERG(막관통 프로테아제, 세린 2(TMPRSS2) ETS 융합 유전자); N-아세틸 글루코사미닐-트랜스퍼라제 V(NA17); 쌍형성된 박스 단백질 Pax-3(PAX3); 안드로겐 수용체; 사이클린-A1; 사이클린 B1;v-myc 조류 골수세포종 바이러스 종양유전자 신경아세포종 유래 동족체(MYCN); Ras 동족체 패밀리 구성원 C(RhoC); 티로시나제 관련 단백질 2(TRP-2); 시토크롬 P450 1B1(CYP IBI); CCCTC 결합 인자(아연 핑거 단백질) 유사(BORIS 또는 Brother of the Regulator of Imprinted Sites), T 세포에 의해 인식되는 편평세포 암종 항원 3(SART3); 쌍형성된 박스 단백질 Pax-5(PAX5); 프로아크로신(proacrosin) 결합 단백질 sp32(OY-TES I); 림프구 특이적 단백질 티로신 키나제(LCK); 키나제 고정 단백질 4(AKAP-4); 펩티도글리칸 인식 단백질, 윤활막육종, X 중단점 2(SSX2); 최종 당산화물(advanced glycation endproduct)에 대한 수용체(RAGE-I); 신장 유비쿼터스 1(RUI); 신장 유비쿼터스 2(RU2); 레구마인(legumain); 인간 유두종바이러스 E6(HPV E6); 인간 유두종바이러스 E7(HPV E7); 장 카르복실 에스테라제; 돌연변이된 열충격 단백질 70-2(mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; 백혈구 관련 면역글로불린 유사 수용체 1(LAIRI); IgA 수용체의 Fc 단편(FCAR 또는 CD89); 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 서브패밀리 A 구성원 2(LILRA2); CD300 분자-유사 패밀리 구성원 f(CD300LF); C형 렉틴 도메인 패밀리 12 구성원 A(CLEC12A); 골수 간질세포 항원 2(BST2); EGF-유사 모듈 함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 2(EMR2); 림프구 항원 75(LY75); 글리피칸-2(GPC2); 글리피칸-3(GPC3); Fc 수용체-유사 5(FCRL5); 및 면역글로불린 람다-유사 폴리펩타이드 1(IGLL1). 일부 실시형태에서, 표적은 MHC에 제시된 종양 관련 항원의 에피토프이다.
일부 실시형태에서, 종양 항원은 CD150, 5T4, ActRIIA, B7, TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 17(TNFRSF17, BCMA), CA-125, CCNA1, CD123, CD126, CD138, CD14, CD148, CD15, CD19, CD20, CD200, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD261, CD262, CD30, CD33, CD362, CD37, CD38, CD4, CD40, CD40L, CD44, CD46, CD5, CD52, CD53, CD54, CD56, CD66a-d, CD74, CD8, CD80, CD92, CE7, CS-1, CSPG4, ED-B 피브로넥틴, EGFR, EGFRvIII, EGP-2, EGP-4, EPHa2, ErbB2, ErbB3, ErbB4, FBP, 조합된 HER1-HER2, 조합된 HER2-HER3, HERV-K, HIV-1 외피 당단백질 gp120, HIV-1 외피 당단백질 gp41, HLA-DR, HLA 클래스 I 항원 알파 G, HM1.24, K-Ras GTPase, HMW-MAA, Her2, Her2/neu, IGF-1R, IL-11R알파, IL-13R-알파2, IL-2, IL-22R-알파, IL-6, IL-6R, Ia, Ii, L1-CAM, L1-세포 접착 분자, 루이스 Y, Ll-CAM, MAGE A3, MAGE-A1, MART-1, MUC1, NKG2C 리간드, NKG2D 리간드, NYESO-1, OEPHa2, PIGF, PSCA, PSMA, ROR1, T101, TAC, TAG72, TIM-3, TRAIL-R1, TRAIL-R1(DR4), TRAIL-R2(DR5), VEGF, VEGFR2, WT-I, G-단백질 결합된 수용체, 알파태아단백질(AFP), 항혈관신생 인자, 외인성 동족체 결합 분자(ExoCBM), 종양유전자 생성물, 항-폴레이트 수용체, c-Met, 암배아 항원(CEA), 사이클린(D1), 에프린B2, 상피 종양 항원, 에스트로겐 수용체, 태아 아세틸콜린 수용체, 폴레이트 결합 단백질, gp100, B형 간염 표면 항원, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 핵 항원 1, 잠복성 막 단백질 1, 분비된 단백질 BARF1, P2X7 퓨리노셉터, 신데칸-1, 카파 사슬, 카파 경쇄, kdr, 람다 사슬, 리빈(livin), 흑색종 관련 항원, 메소텔린, 마우스 이중 미세 2 동족체(MDM2), 뮤신 16(MUC16), 돌연변이된 p53, 돌연변이된 ras, 괴사 항원, 종양태아성 항원, ROR2, 프로게스테론 수용체, 전립선 특이적 항원, tEGFR, 테나신, P2-마이크로글로불린, Fc 수용체 유사 5(FcRL5)로부터 선택된다.
세포 치료법의 예는 비제한적으로, AMG-119, 알겐판투셀-L(algenpantucel-L), ALOFISEL®, 시풀류셀-T(sipuleucel-T), 리보겐렉류셀(rivogenlecleucel)(BPX-501)(US9089520, WO2016100236), AU-105, ACTR-087, 활성화된 동종이계 자연 살해 세포(CNDO-109-AANK, MG-4101, AU-101, BPX-601, FATE-NK100), 조혈 줄기세포(LFU-835), 이밀렉류셀-T(imilecleucel-T), 발타류셀-T(baltaleucel-T), PNK-007, UCARTCS1, ET-1504, ET-1501, ET-1502, ET-190, CD19-ARTEMIS, ProHema, FT-1050 처리된 골수 줄기세포 치료법, CD4CARNK-92 세포, SNK-01, NEXI-001, CryoStim, AlloStim, 렌티바이러스 형질도입된 huCART-메조 세포, CART-22 세포, EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T 세포, 자가 4H11-28z/fIL-12/EFGRt T 세포, CCR5-SBC-728-HSPC, CAR4-1BBZ, CH-296, dnTGFbRII-NY-ESOc259T, Ad-RTS-IL-12, IMA-101, IMA-201, CARMA-0508, TT-18, CMD-501, CMD-503, CMD-504, CMD-502, CMD-601,CMD-602, CSG-005, LAAP T 세포 치료법, PD-1 녹아웃 T 세포 치료법(식도암/NSCLC), 항-MUC1 CAR T 세포 치료법(식도암/NSCLC), 항-MUC1 CAR T 세포 치료법 + PD-1 녹아웃 T 세포 치료법(식도암/NSCLC), 항-KRAS G12D mTCR PBL, 항-CD123 CAR T 세포 치료법, 항-돌연변이된 신생항원 TCR T 세포 치료법, 종양 용해물/MUC1/서바이빈 PepTivator 로딩된 수지상 세포 백신, 자가 수지상 세포 백신(전이성 악성 흑색종, 피내/정맥내), 항-LeY-scFv-CD28-제타 CAR T 세포, PRGN-3005, iC9-GD2-CAR-IL-15 T 세포, HSC-100, ATL-DC-101, MIDRIX4-LUNG, MIDRIXNEO, FCR-001, PLX 줄기세포 치료법, MDR-101, GeniusVac-Mel4, 일릭사덴셀(ilixadencel), 동종이계 중간엽 줄기세포 치료법, 로미엘로셀 L(romyelocel L), CYNK-001, ProTrans, ECT-100, MSCTRAIL, 디아누비셀(dilanubicel), FT-516, ASTVAC-2, E-CEL UVEC, CK-0801, 동종이계 알파/베타 CD3+ T 세포 및 CD19+ B 세포 고갈된 줄기세포(혈액학적 질환), TBX-1400, HLCN-061, 제대혈 유래 Hu-PHEC 세포(혈액학적 악성종양/재생불량성 빈혈), AP-011, apceth-201, apceth-301, SENTI-101, 줄기세포 치료법(췌장암), ICOVIR15-cBiTE, CD33HSC/CD33 CAR-T, PLX-Immune, SUBCUVAX, CRISPR 동종이계 감마-델타 T 세포 기초 유전자 치료법(암), 생체외 CRISPR 동종이계 건강한 공여자 NK 세포 기초 유전자 치료법(암), 생체외 동종이계 유도 다능성 줄기세포 유래 NK 세포 기초 유전자 치료법(고형 종양) 및 항-CD20 CAR T 세포 치료법(비호지킨 림프종)을 포함한다.
종양을 표적화하기 위한 부가적인 제제는 비제한적으로:
알파-태아단백질, 예컨대 ET-1402 및 AFP-TCR;
안트락스 독소 수용체 1, 예컨대 항-TEM8 CAR T 세포 치료법;
TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 17(TNFRSF17, BCMA), 예컨대 bb-2121(ide-cel), bb-21217, JCARH125, UCART-BCMA, ET-140, KITE-585, MCM-998, LCAR-B38M, CART-BCMA, SEA-BCMA, BB212, ET-140, P-BCMA-101, AUTO-2(APRIL-CAR), JNJ-68284528;
항-CLL-1 항체, 예컨대 KITE-796; 예를 들어, PCT/US2017/025573호 참조;
항-PD-L1-CAR 탱크 세포 치료법, 예컨대 KD-045;
항-PD-L1 t-haNK, 예컨대 PD-L1 t-haNK;
항-CD45 항체, 예컨대 131I-BC8(lomab-B);
항-HER3 항체, 예컨대 LJM716, GSK2849330;
항-CD52 항체, 예컨대 알렘투주맙;
APRIL 수용체 조절제, 예컨대 항-BCMA CAR T 세포 치료법, Descartes-011;
ADP 리보실 사이클라제-1/APRIL 수용체 조절제, 예컨대 이중 항-BCMA/항-CD38 CAR T 세포 치료법; CART-ddBCMA;
B7 동족체 6, 예컨대 CAR-NKp30 및 CAR-B7H6;
B 림프구 항원 CD19, 예컨대 TBI-1501, CTL-119 huCART-19 T 세포, liso-cel, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-017(제WO2016196388호, 제WO2016033570호, 제WO2015157386호), 악시캅타겐 실로류셀(axicabtagene ciloleucel)(KTE-C19, Yescarta®), KTE-X19(제US7741465호, 제US6319494호), UCART-19, EBV-CTL, 티사겐렉류셀-T(tisagenlecleucel-T)(CTL019)(WO2012079000, WO2017049166), CD19CAR-CD28-CD3제타-EGFRt 발현 T 세포, CD19/4-1BBL 강화된 CAR T 세포 치료법, C-CAR-011, CIK-CAR.CD19, CD19CAR-28-제타 T 세포, PCAR-019, MatchCART, DSCAR-01, IM19 CAR-T, TC-110; 항-CD19 CAR T 세포 치료법(B 세포 급성 림프아구성 백혈병, Universiti Kebangsaan Malaysia); 항-CD19 CAR T 세포 치료법(급성 림프아구성 백혈병/비호지킨 림프종, 하이델베르크 대학 병원), 항-CD19 CAR T 세포 치료법(침묵된 IL-6 발현, 암, Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology), MB-CART2019.1(CD19/CD20), GC-197(CD19/CD7), CLIC-1901, ET-019003, 항-CD19-STAR-T 세포, AVA-001, BCMA-CD19 cCAR(CD19/APRIL), ICG-134, ICG-132(CD19/CD20), CTA-101, WZTL-002, 이중 항-CD19/항-CD20 CAR T 세포(만성 림프구성 백혈병/B 세포 림프종), HY-001, ET-019002, YTB-323, GC-012(CD19/APRIL), GC-022(CD19/CD22), CD19CAR-CD28-CD3제타-EGFRt 발현 Tn/mem; UCAR-011, ICTCAR-014, GC-007F, PTG-01, CC-97540;
동종 항-CD19 CART 세포, 예컨대 GC-007G;
CD20 CAR을 발현하는 동종 T 세포, 예컨대 LB-1905;
APRIL 수용체 조절제; SLAM 패밀리 구성원 7 조절제, BCMA-CS1 cCAR;
자가 수지상 세포 종양 항원(ADCTA), 예컨대 ADCTA-SSI-G;
B 림프구 항원 CD20, 예컨대 ACTR707 ATTCK-20, PBCAR-20A;
B 림프구 항원 CD19/B 림프구 항원 22, 예컨대 TC-310;
B 림프구 항원 22 세포 부착, 예컨대 UCART-22, JCAR-018(WO2016090190호);
NY-ESO-1 조절제, 예컨대 GSK-3377794, TBI-1301, GSK3537142;
카르보닉 안하이드라제, 예컨대 DC-Ad-GMCAIX;
카스파제 9 자살 유전자, 예컨대 CaspaCIDe DLI, BPX-501;
CCR5, 예컨대 SB-728;
CCR5 유전자 저해제/TAT 유전자/TRIM5 유전자 자극제, 예컨대 렌티바이러스 벡터 CCR5 shRNA/TRIM5알파/TAR 데코이(decoy) 형질도입된 자가 CD34-양성 조혈 전구세포;
CDw123, 예컨대 MB-102, IM-23, JEZ-567, UCART-123;
CD4, 예컨대 ICG-122;
CD5 조절제, 예컨대 CD5.28z CART 세포;
항-CD22, 예컨대 항-CD22 CART;
항-CD30, 예컨대 TT-11;
CD33, 예컨대 CIK-CAR.CD33, CD33CART;
이중 항-CD33/항-CLL1, 예컨대 LB-1910;
CD38, 예컨대 T-007, UCART-38;
CD40 리간드, 예컨대 BPX-201, MEDI5083;
CD56, 예컨대 동종이계 CD56-양성 CD3-음성 자연 살해 세포(골수성 악성물);
CD19/CD7 조절제, 예컨대 GC-197;
T 세포 항원 CD7 조절제, 예컨대 항-CD7 CAR T 세포 치료법(CD7-양성 혈액학적 악성물);
CD123 조절제, 예컨대 UniCAR02-T-CD123;
항-CD276, 예컨대 항-CD276 CART;
CEACAM 단백질 5 조절제, 예컨대 MG7-CART;
클라우딘 6, 예컨대 CSG-002;
클라우딘 18.2, 예컨대 LB-1904;
클로로톡신, 예컨대 CLTX-CART;
EBV 표적화된 것, 예컨대 CMD-003;
MUC16EGFR, 예컨대 자가 4H11-28z/fIL-12/EFGRt T 세포;
엔도뉴클레아제, 예컨대 PGN-514, PGN-201;
엡스타인-바 바이러스 특이적 T 림프구, 예컨대 TT-10;
엡스타인-바 핵 항원 1/잠복성 막 단백질 1/분비된 단백질 BARF1 조절제, 예컨대 TT-10X;
Erbb2, 예컨대 CST-102, CIDeCAR;
강글리오시드(GD2), 예컨대 4SCAR-GD2;
감마 델타 T 세포, 예컨대 ICS-200;
폴레이트 하이드롤라제 1(FOLH1, 글루타메이트 카르복시펩티다제 II, PSMA; NCBI 유전자 번호 2346), 예컨대 CIK-CAR.PSMA, CART-PSMA-TGFβRDN, P-PSMA-101;
글리피칸-3(GPC3), 예컨대 TT-16, GLYCAR;
헤모글로빈, 예컨대 PGN-236;
간세포 성장 인자 수용체, 예컨대 항-cMet RNA CAR T;
HLA 클래스 I 항원 A-2 알파 조절제, 예컨대 FH-MCVA2TCR;
HLA 클래스 I 항원 A-2 알파/흑색종 관련 항원 4 조절제, 예컨대 ADP-A2M4CD8;
HLA 항원 조절제, 예컨대 FIT-001, NeoTCR-P1;
인간 유두종 바이러스 E7 단백질, 예컨대 KITE-439; 예를 들어, PCT/US2015/033129호 참조;
ICAM-1 조절제, 예컨대 AIC-100;
면역글로불린 감마 Fc 수용체 III, 예컨대 ACTR087;
IL-12, 예컨대 DC-RTS-IL-12;
IL-12 작용제/뮤신 16, 예컨대 JCAR-020;
IL-13 알파 2, 예컨대 MB-101;
IL-15 수용체 작용제, 예컨대 PRGN-3006, ALT-803; 인터류킨-15/Fc 융합 단백질(예를 들어 XmAb24306); 재조합 인터류킨-15(예를 들어 AM0015, NIZ-985); peg화된 IL-15(예를 들어 NKTR-255);
IL-2, 예컨대 CST-101;
인터페론 알파 리간드, 예컨대 자가 종양 세포 백신 + 전신성 CpG-B + IFN-알파(암);
K-Ras GTPase, 예컨대 항-KRAS G12V mTCR 세포 치료법;
신경 세포 접착 분자 L1 L1CAM(CD171), 예컨대 JCAR-023;
잠복성 막 단백질 1/잠복성 막 단백질 2, 예컨대 Ad5f35-LMPd1-2-형질도입된 자가 수지상 세포;
MART-1 흑색종 항원 조절제, 예컨대 MART-1 F5 TCR 조작된 PBMC;
흑색종 관련 항원 10, 예컨대 MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR;
흑색종 관련 항원 3/ 흑색종 관련 항원 6(MAGE A3/A6), 예컨대 KITE-718(예를 들어 PCT/US2013/059608호 참조);
메소텔린, 예컨대 CSG-MESO, TC-210;
뮤신 1 조절제, 예컨대 ICTCAR-052, Tn MUC-1 CAR-T, ICTCAR-053;
항-MICA/MICB, 예컨대 CYAD-02;
NKG2D, 예컨대 NKR-2;
Ntrkr1 티로신 키나제 수용체, 예컨대 JCAR-024;
PRAMET 세포 수용체, 예컨대 BPX-701;
전립선 줄기세포 항원 조절제, 예컨대 MB-105;
환상(roundabout) 동족체 1 조절제, 예컨대 ATCG-427;
펩티도글리칸 인식 단백질 조절제, 예컨대 Tag-7 유전자 변형된 자가 종양 세포 백신;
PSMA, 예컨대 PSMA-CAR T 세포 치료법(렌티바이러스 벡터, 거세 내성 전립선암);
SLAM 패밀리 구성원 7 조절제, 예컨대 IC9-Luc90-CD828Z;
TGF 베타 수용체 조절제, 예컨대 DNR.NPC T 세포;
T 림프구, 예컨대 TT-12;
T 림프구 자극제, 예컨대 ATL-001;
TSH 수용체 조절제, 예컨대 ICTCAR-051;
종양 침윤성 림프구, 예컨대 LN-144, LN-145; 및/또는
윌름즈 종양 단백질, 예컨대 JTCR-016, WT1-CTL을 포함한다.
fms 관련 수용체 티로신 키나제 3(FLT3) 작용제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 fms 관련 수용체 티로신 키나제 3(FLT3); FLK2; STK1; CD135; FLK-2; NCBI 유전자 번호 2322)의 작용제와 조합된다. FLT3 효능제의 예는 CDX-301 및 GS-3583을 포함한다.
MCL1 세포자멸사 조절제, BCL2 패밀리 구성원(MCL1) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 MCL1 세포자멸사 조절제, BCL2 패밀리 구성원(MCL1, TM; EAT; MCL1L; MCL1S; Mcl-1; BCL2L3; MCL1-ES; bcl2-L-3; mcl1/EAT; NCBI 유전자 번호 4170)의 저해제와 조합된다. MCL1 저해제의 예는 AMG-176, AMG-397, S-64315 및 AZD-5991, 483-LM, A-1210477, UMI-77, JKY-5-037, 및 제WO2018183418호, 제WO2016033486호, 제WO2019222112호 및 제WO2017147410호에 기재된 것을 포함한다.
사이토카인 유도성 SH2 함유 단백질(CISH) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 사이토카인 유도성 SH2 함유 단백질(CISH; CIS; G18; SOCS; CIS-1; BACTS2; NCBI 유전자 번호 1154)의 저해제와 조합된다. CISH 저해제의 예는 제WO2017100861호, 제WO2018075664호 및 제WO2019213610호에 기재된 것을 포함한다.
유전자 편집제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 유전자 편집제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 예시적인 유전자 편집 시스템은 비제한적으로, CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 호밍 엔도뉴클레아제 시스템(예를 들어 ARCUS) 및 호밍 메가뉴클레아제 시스템을 포함한다.
표적이 지정되지 않은 다른 약물
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 인간 면역글로불린(10% 액체 제형), 쿠비트루(Cuvitru)(인간 면역글로불린(20% 용액)), 레보폴리네이트 디소듐, IMSA-101, BMS-986288, IMUNO BGC Moreau RJ, R-OKY-034F, GP-2250, AR-23, 칼슘 레보폴리네이트, 포르피머 소듐, RG6160, ABBV-155, CC-99282, 카무스틴 함유 폴리페프로산 20(polifeprosan 20 with carmustine), 베레겐(Veregen), 가독세테이트 디소듐, 가도부트롤, 가도테레이트 메글루민, 가도테리돌, 99mTc-세스타미비, 포말리도마이드, 파시바닐 또는 발루비신과 조합된다.
2. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)
일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 항 HIV 치료제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 또는 비뉴클레오타이드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 진입 저해제, HIV 성숙 저해제, HIV 캡시드 저해제, HIV Tat 또는 Rev 저해제, 면역조절제, 면역 치료제, 항체-약물 복합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 호밍(homing) 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 치료법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T 세포, CAR-T 및 조작된 T 세포 수용체, TCR-T, 자가 T 세포 치료법, 조작된 B 세포), 잠복 역전제, 면역 기초 치료제(immune-based therapy), 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조절제, 단백질 디설파이드 이소머라제 저해제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염 인자 저해제, HIV-1 Nef 조절제, Hck 티로신 키나제 조절제, 혼합 계통 키나제-3(MLK-3) 저해제, HIV-1 스플라이싱 저해제, 인테그린 길항제, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, 레트로사이클린 조절제, CDK-9 저해제, 수지상 ICAM-3 포획 비인테그린(nonintegrin) 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가제 저해제, 데옥시시티딘 키나제 저해제, 사이클린 의존성 키나제 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다제 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 치료법, HIV 백신, 및 이의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 HIV에 대한 병용 약물, HIV 치료용 다른 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매 부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 진입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 저해제, 면역-기초 치료제, PI3K 저해제, HIV 항체 및 이중특이적 항체, 및 "항체 유사" 치료용 단백질 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
3. B형 간염 바이러스
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 HBV 병용 약물, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 저해제, 면역조절제, 톨-유사 수용체(TLR) 조절제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 저해제, B형 간염 코어 항원(HBcAg) 저해제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제, 세포독성 T-림프구-관련 단백질 4(ipi4) 저해제, 사이클로필린 저해제, HBV 바이러스 진입 저해제, 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 ddRNAi, 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오타이드 환원효소 저해제, HBV E 항원 저해제, 공유 결합된 고리형 DNA(cccDNA) 저해제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, STING 작용제, 항-HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 작용제, 사이토카인, 핵단백질 조절제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 저해제, 인돌아민-2,3-디옥시게나제(IDO) 경로 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 저해제, KDM 저해제, HBV 복제 저해제, 아르기나제 저해제, 유전자 치료법 및 세포 치료법, 유전자 편집제, CAR-T 세포 치료법, TCR-T 세포 치료법, 및 다른 HBV 약물로부터 선택되는 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 부가적인 치료제와 조합된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학치료제, 면역조절제, 면역치료제, 치료 항체, 치료 백신, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질(예컨대, DARPins®, 항-pMHC TCR 유사 항체, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체), 항체-약물 접합체(ADC), 유전자 변형제 또는 유전자 편집제(예컨대 CRISPR Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 호밍 엔도뉴클레아제, 호밍 메가뉴클레아제(예를 들어 ARCUS), 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 치료법, 예컨대 CAR-T(키메라 항원 수용체 T 세포), 및 TCR-T(조작된 T 세포 수용체) 제제 또는 이의 임의의 조합 중 하나 이상과 함께 사용되거나 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 부가적인 치료제, 예를 들어 3-디옥시게나제(IDO) 저해제, 아포지질단백질 A1 조절제, 아르기나제 저해제, B- 및 T-림프구 감쇠 저해제, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 저해제, CCR2 케모카인 길항제, CD137 저해제, CD160 저해제, CD305 저해제, CD4 작용제 및 조절제, B형 간염 코어 항원(HBcAg)을 표적화하는 화합물, 코어 단백질 알로스테릭 조절제, 공유 결합된 고리형 DNA(cccDNA) 저해제, 사이클로필린 저해제, 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(ipi4) 저해제, DNA 폴리머라제 저해제, 엔도뉴클레아제 조절제, 후성유전적 변형제, 파네소이드 X 수용체 작용제, HBV DNA 폴리머라제 저해제, HBV 복제 저해제, HBV RNAse 저해제, HBV 바이러스 진입 저해제, HBx 저해제, B형 간염 대형 외피 단백질 조절제, B형 간염 대형 외피 단백질 자극제, B형 간염 구조 단백질 조절제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 분비 또는 조립 저해제, B형 간염 바이러스 E 항원 저해제, B형 간염 바이러스 복제 저해제, 간염 바이러스 구조 단백질 저해제, HIV-1 역전사효소 저해제, 히알루로니다제 저해제, 세포자멸사 단백질 패밀리 단백질(IAP) 저해제, IL-2 작용제, IL-7 작용제, 면역조절제, 인돌아민-2 저해제, 리보뉴클레오타이드 환원효소 저해제, 인터류킨-2 리간드, ipi4 저해제, 라이신 데메틸라제 저해제, 히스톤 데메틸라제 저해제, KDM1 저해제, KDM5 저해제, 살해 세포 렉틴 유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 저해제, 림프구 활성화 유전자 3 저해제, 림포톡신 베타 수용체 활성화제, Axl 조절제, B7-H3 조절제, B7-H4 조절제, CD160 조절제, CD161 조절제, CD27 조절제, CD47 조절제, CD70 조절제, GITR 조절제, HEVEM 조절제, ICOS 조절제, Mer 조절제, NKG2A 조절제, NKG2D 조절제, OX40 조절제, SIRPalpha 조절제, TIGIT 조절제, Tim-4 조절제, Tyro 조절제, Na+-타우로콜레이트 공수송 폴리펩타이드(NTCP) 저해제, 자연 살해 세포 수용체 2B4 저해제, NOD2 유전자 자극제, 핵단백질 저해제, 핵단백질 조절제, OX-40 수용체 작용제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 펩티딜프롤릴 이소머라제 저해제, 포스파티딜이노시톨-3 키나제(PI3K) 저해제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, 역전사효소 저해제, 리보뉴클레아제 저해제, RNA DNA 폴리머라제 저해제, SLC10A1 유전자 저해제, SMAC 모방체, Src 티로신 키나제 저해제, 인터페론 유전자 자극제(STING) 작용제, NOD1 자극제, T 세포 표면 당단백질 CD28 저해제, T 세포 표면 당단백질 CD8 조절제, 티모신 작용제, 티모신 알파 1 리간드, Tim-3 저해제, TLR-3 작용제, TLR-7 작용제, TLR-9 작용제, TLR9 작용제 또는 유전자 자극제, 톨-유사 수용체(TLR) 조절제, 바이러스 리보뉴클레오타이드 환원효소 저해제 및 이의 조합과 조합된다.
B. 예시된 병용 치료법
1. 암
림프종 또는 백혈병 병용 치료법
일부 화학치료제는 림프종 또는 백혈병을 치료하는 데 적합하다. 이러한 제제는: 알데스류킨, 알보시딥, 아미포스틴(amifostine) 트리하이드레이트, 아미노캄프토테신, 항신생물약 A10, 항신생물약 AS2-1, 항-흉선세포 글로불린, 아르센 트리옥사이드, Bcl-2 패밀리 단백질 저해제 ABT-263, 베타 알레틴, BMS-345541보르테조밉(VELCADE®, PS-341), 브리오스타틴 1, 부설판, Campath-1H, 카르보플라틴, 카르필조밉(Kyprolis®), 카르무스틴, 카스포펀진 아세테이트(caspofungin acetate), CC-5103, 클로람부실, CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손), 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 커큐민(curcumin), CVP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 시타라빈, 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타손, 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신, 독소루비신 하이드로클로라이드, DT-PACE(덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 독소루비신, 사이클로포스파미드 및 에토포시드), 엔자스타우린(enzastaurin), 에포에틴 알파, 에토포시드, 에버롤리무스(everolimus)(RAD001), FCM(플루다라빈, 사이클로포스파미드 및 미톡산트론), FCR(플루다라빈, 사이클로포스파미드 및 리툭시맙), 펜레티니드(fenretinide), 필그라스팀(filgrastim), 플라보피리돌, 플루다라빈, FR(플루다라빈 및 리툭시맙), 겔다나마이신(geldanamycin)(17 AAG), hyperCVAD(과분획화된 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트 및 시타라빈), ICE(이포스파미드, 카르보플라틴 및 에토포시드), 이포스파미드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 인터페론 알파-2b, 익사베필론(ixabepilone), 레날리도미드(lenalidomide)(REVLIMID®, CC-5013), 포말리도미드(pomalidomide)(POMALYST®/IMNOVID®), 림포카인 활성화 살해 세포, MCP(미톡산트론, 클로람부실 및 프레드니솔론), 멜팔란, 메스나(mesna), 메토트렉세이트, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 모텍사핀 가돌리늄(motexafin gadolinium), 마이코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈(nelarabine), 오바토클락스(GX15-070), 오블리메르센(oblimersen), 옥트레오티드 아세테이트(octreotide acetate), 오메가-3 지방산, Omr-IgG-am(WNIG, Omrix), 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립(PD0332991), peg필그라스팀, peg화된 리포솜 독소루비신 하이드로클로라이드, 페리포신(perifosin), 프레드니솔론, 프레드니손, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-11, 재조합 인터류킨-12, 리툭시맙, R-CHOP(리툭시맙 및 CHOP), R-CVP(리툭시맙 및 CVP), R-FCM(리툭시맙 및 FCM), R-ICE(리툭시맙 및 ICE) 및 R-MCP(리툭시맙 및 MCP), R-로스코비틴(roscovitine)(셀리시클립(seliciclib), CYC202), 사르그라모스팀(sargramostim), 실데나필 시트레이트(sildenafil citrate), 심바스타틴(simvastatin), 시롤리무스, 스티릴 설폰, 타크롤리무스, 타네스피마이신(tanespimycin), 템시롤리무스(temsirolimus)(CCl-779), 탈리도미드, 치료용 동종이계 림프구, 티오테파, 티피파르닙(tipifarnib), 빈크리스틴, 빈크리스틴 설페이트, 비노렐빈 디타르트레이트, SAHA(수베르아닐로하이드록삼산 또는 수베로일, 아닐리드 및 하이드록삼산), 베무라페닙(Zelboraf®), 베네토클락스(ABT-199)를 포함한다.
하나의 변형된 접근법은 단일클론 항체가 인듐-111, 이트륨-90 및 요오드-131과 같은 방사성동위원소 입자와 조합되는 방사선면역 치료법이다. 병용 치료법의 예는 비제한적으로, 요오드-131 토시투모맙(BEXXAR®), 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄(ZEVALIN®), 및 CHOP와 함께 BEXXAR®을 포함한다.
전술된 치료법은 줄기세포 이식 또는 치료로 보충되거나 이와 조합될 수 있다. 치료 절차는 말초혈액 줄기세포 이식, 자가 조혈 줄기세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 치료법, 생물학적 치료법, 효소 저해제 치료법, 전신 조사, 줄기세포 주입, 줄기세포 지지를 이용한 골수 절제, 시험관내 처리된 말초혈액 줄기세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소 기술, 저-LET 코발트-60 감마선 치료법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 치료법 및 비골수파괴성 동종이계 조혈 줄기세포 이식을 포함한다.
비호지킨 림프종 병용 치료법
비호지킨 림프종(NHL), 특히 B 세포 기원의 비호지킨 림프종(NHL)의 치료는 단일클론 항체, 표준 화학치료법 접근법(예를 들어 CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손), CVP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), FCM(플루다라빈, 사이클로포스파미드 및 미톡산트론), MCP(미톡산트론, 클로람부실, 프레드니솔론), 모두 선택적으로 리툭시맙(R) 등을 포함함), 방사선면역 치료법, 및 이의 조합, 특히 항체 치료법과 화학치료법의 통합을 사용하는 것을 포함한다.
NHL/B 세포 암의 치료를 위한 접합되지 않은 단일클론 항체의 예는 리툭시맙, 알렘투주맙, 인간 또는 인간화 항-CD20 항체, 루밀릭시맙(lumiliximab), 항-TNF 관련 세포자멸사 유도 리간드(항-TRAIL), 베바시주맙, 갈릭시맙(galiximab), 에프라투주맙, SGN-40 및 항-CD74를 포함한다.
NHL/B 세포 암의 치료에 사용되는 실험적 항체 제제의 예는 오파투무맙, ha20, PRO131921, 알렘투주맙, 갈릭시맙, SGN-40, CHIR-12.12, 에프라투주맙, 루밀릭시맙, 아폴리주맙(apolizumab), 밀라투주맙 및 베바시주맙을 포함한다.
NHL/B 세포 암에 대한 화학치료법의 표준 요법의 예는 CHOP, FCM, CVP, MCP, R-CHOP(리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손), R-FCM, R-CVP 및 R-MCP를 포함한다.
NHL/B 세포 암에 대한 방사선면역 치료법의 예는 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄(ZEVALIN®)과 요오드-131 토시투모맙(BEXXAR®)을 포함한다.
외투세포 림프종 병용 치료법
외투세포 림프종(MCL)에 대한 치료적 치료는 CHOP, hyperCVAD 및 FCM과 같은 병용 화학치료법을 포함한다. 이러한 요법은 또한 병용 치료법인 R-CHOP, hyperCVAD-R 및 R-FCM을 형성하기 위해 단일클론 항체인 리툭시맙으로 보충될 수 있다. 전술된 치료법 중 임의의 것은 MCL을 치료하기 위해 줄기세포 이식 또는 ICE와 조합될 수 있다.
MCL을 치료하는 대안적인 접근법은 면역 치료법이다. 하나의 면역 치료법은 리툭시맙과 같은 단일클론 항체를 사용한다. 또 다른 것은 개별 환자의 종양의 유전적 구성에 기초하는 GTOP-99와 같은 암 백신을 사용한다.
MCL을 치료하기 위한 변형된 접근법은 단일클론 항체가 방사성동위원소 입자와 조합된 방사선면역 치료법, 예컨대 요오드-131 토시투모맙(BEXXAR®) 및 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄(ZEVALIN®)이다. 또 다른 예에서, BEXXAR®은 CHOP와 함께 순차적 치료에 사용된다.
MCL을 치료하기 위한 다른 접근법은 보르테조밉(VELCADE® 또는 PS-341)과 같은 프로테아좀 저해제를 투여하거나, 탈리도미드와 같은 항혈관신생제를, 특히 리툭시맙과 조합으로 투여하는 고용량 화학치료법과 결합된 자가 줄기세포 이식을 포함한다.
또 다른 치료 접근법은 Bcl-2 단백질을 분해하고 화학치료법에 대한 암세포 민감성을 증가시키는 약물, 예컨대 오블리메르센을 다른 화학치료제와 조합하여 투여하는 것이다.
추가의 치료 접근법은 세포 성장을 저해하고 심지어 세포 사멸을 유발할 수 있는 mTOR 저해제를 투여하는 것을 포함한다. 비제한적인 예는 RITUXAN®, VELCADE® 또는 다른 화학치료제와 조합된 시롤리무스, 템시롤리무스(TORISEL®, CCI-779), CC-115, CC-223, SF-1126, PQR-309(비미랄리십), 복스탈리십, GSK-2126458 및 템시롤리무스이다.
MCL에 대한 다른 최근 치료법이 개시되어 있다. 이러한 예는 플라보피리돌, 팔보시클립(PD0332991), R-로스코비틴(셀리시클립, CYC202), 스티릴 설폰, 오바토클락스(GX15-070), TRAIL, 항-TRAIL 사멸 수용체 DR4 및 DR5 항체, 템시롤리무스(TORISEL®, CCl-779), 에버롤리무스(RAD001), BMS-345541, 커큐민, SAHA, 탈리도미드, 레날리도미드(REVLIMID®, CC-5013) 및 겔다나마이신(17 AAG)을 포함한다.
발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia) 병용 치료법
발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM)을 치료하는 데 사용되는 치료제는 알데스류킨, 알렘투주맙, 알보시딥, 아미포스틴 트리하이드레이트, 아미노캄프토테신, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 항-흉선세포 글로불린, 아르센 트리옥사이드, 자가 인간 종양-유래 HSPPC-96, Bcl-2 패밀리 단백질 저해제 ABT-263, 베타 알레틴, 보르테조밉(VELCADE®), 브리오스타틴 1, 부설판, 캄파트-1H, 카르보플라틴, 카르무스틴, 카스포펀진 아세테이트, CC-5103, 시스플라틴, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 시타라빈, 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타손, 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신 하이드로클로라이드, DT-PACE, 엔자스타우린, 에포에틴 알파, 에프라투주맙(hLL2- 항-CD22 인간화 항체), 에토포시드, 에베롤리무스, 펜레티니드, 필그라스팀, 플루다라빈, 이브루티닙, 이포스파미드, 인듐-111 단일클론 항체 MN-14, 요오드-131 토시투모맙, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 익사베필론, 림포카인-활성화 살해 세포, 멜팔란, 메스나, 메토트렉세이트, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 단일클론 항체 CD19(예컨대 티사겐렉류셀-T, CART-19, CTL-019), 단일클론 항체 CD20, 모텍사핀 가돌리늄, 마이코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈, 오블리메르센, 옥트레오티드 아세테이트, 오메가-3 지방산, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, peg필그라스팀, peg화된 리포좀 독소루비신 하이드로클로라이드, 펜토스타틴, 페리포신, 프레드니손, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-11, 재조합 인터류킨-12, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 실데나필 시트레이트(VIAGRA®), 심바스타틴, 시롤리무스, 타크롤리무스, 타네스피마이신, 탈리도미드, 치료 동종이계 림프구, 티오테파, 티피파르닙, 토시투모맙, 울로쿠플루맙, 벨투주맙, 빈크리스틴 설페이트, 비노렐빈 디타르트레이트, 보리노스타트, WT1 126-134 펩타이드 백신, WT-1 유사체 펩타이드 백신, 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄, 이트륨-90 인간화 에프라투주맙, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
WM을 치료하는 데 사용되는 치료 절차의 예는 말초혈액 줄기세포 이식, 자가 조혈 줄기세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 치료법, 생물학적 치료법, 효소 저해제 치료법, 전신 조사, 줄기세포 주입, 줄기세포 지지를 이용한 골수 절제, 시험관내 처리된 말초혈액 줄기세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소 기술, 저-LET 코발트-60 감마선 치료법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 치료법 및 비골수파괴성 동종이계 조혈 줄기세포 이식을 포함한다.
미만성 거대 B 세포 림프종 병용 치료법
미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 데 사용되는 치료제는 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 항-CD20 단일클론 항체, 에토포시드, 블레오마이신, WM에 대해 열거된 다수의 제제, 및 이의 임의의 조합, 예컨대 ICE와 R ICE를 포함한다.
만성 림프구성 백혈병 병용 치료법
만성 림프구성 백혈병(CLL)을 치료하는 데 사용되는 치료제의 예는 클로람부실, 사이클로포스파미드, 플루다라빈, 펜토스타틴, 클라드리빈, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 프레드니솔론, 알렘투주맙, WM에 대해 열거된 다수의 제제, 및 하기 통상의 병용 치료법을 포함하는 화학치료법과 화학면역 치료법의 조합이 포함된다: CVP, R-CVP, ICE, R-ICE, FCR 및 FR.
골수섬유증 병용 치료법
골수섬유증 저해제는 비제한적으로, 헷지호그 저해제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제 및 티로신 키나제 저해제를 포함한다. 헷지호그 저해제의 비제한적의 예는 사리데깁과 비스모데깁이다. HDAC 저해제의 예는 비제한적으로, 프라시노스타트와 파노비노스타트를 포함한다. 티로신 키나제 저해제의 비제한적인 예는 레스타우르티닙, 보수티닙, 이마티닙, 라도티닙 및 카보잔티닙이다.
과증식성 장애 병용 치료법
겜시타빈, nab-파클리탁셀 및 겜시타빈/nab-파클리탁셀은 과증식성 장애를 치료하기 위해 JAK 저해제 및/또는 PI3Kδ 저해제와 함께 사용될 수 있다.
방광암 병용 치료법
방광암을 치료하는 데 사용되는 치료제는 아테졸리주맙, 카보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 독소루비신, 플루오로우라실(5-FU), 겜시타빈, 이도스파미드, 인터페론 알파-2b, 메토트렉세이트, 미토마이신, nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 티오테파, 빈블라스틴, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
유방암 병용 치료법
유방암을 치료하는 데 사용되는 치료제는 알부민-결합 파클리탁셀, 아나스트로졸, 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 겜시타빈, 익사베필론, 라파티닙, 레트로졸, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 파클리탁셀, peg화된 리포좀 독소루비신, 페르투주맙, 타목시펜, 토레미펜, 트라스투주맙, 비노렐빈, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
삼중 음성 유방암 병용 치료법
삼중 음성 유방암을 치료하는 데 사용되는 치료제는 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 플루오로우라실, 파클리탁셀, 및 이의 조합을 포함한다.
결장직장암 병용 치료법
결장직장암을 치료하는 데 사용되는 치료제는 베바시주맙, 카페시타빈, 세툭시맙, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파니투무맙, ziv-아플리베르셉트, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
거세 저항성 전립선암 병용 치료법
거세 저항성 전립선암을 치료하는 데 사용되는 치료제는 아비라테론, 카바지탁셀, 도세탁셀, 엔잘루타미드, 프레드니손, 시풀류셀-T, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
식도 및 식도위 접합부 암 병용 치료법
식도 및 식도위 접합부 암을 치료하는 데 사용되는 치료제는 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 에피루비신, 플루오로피리미딘, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 라무시루맙, 트라스투주맙, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
위암 병용 치료법
위암을 치료하는 데 사용되는 치료제는 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 에피루비신, 플루오로피리미딘, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 미토마이신, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 라무시루맙, 트라스투주맙, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
두경부암 병용 치료법
두경부암을 치료하는 데 사용되는 치료제는 아파티닙, 블레오마이신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 세툭시맙, 시스플라틴, 도세탁셀, 플루오로우라실, 겜시타빈, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 비노렐빈, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
간담도암 병용 치료법
간담도암을 치료하는 데 사용되는 치료제는 카페시타빈, 시스플라틴, 플루오로피리미딘, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 옥살리플라틴, 소라페닙, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
간세포암 병용 치료법
간세포암을 치료하는 데 사용되는 치료제는 카페시타빈, 독소루비신, 겜시타빈, 소라페닙, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
비소세포 폐암 병용 치료법
비소세포 폐암(NSCLC)을 치료하는 데 사용되는 치료제는 아파티닙, 알부민-결합 파클리탁셀, 알렉티닙, 베바시주맙, 베바시주맙, 카보잔티닙, 카르보플라틴, 시스플라틴, 크리조티닙, 다브라페닙, 도세탁셀, 에를로티닙, 에토포시드, 겜시타빈, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드, 라무시루맙, 트라메티닙, 트라스투주맙, 반데타닙, 베무라페닙, 빈블라스틴, 비노렐빈, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
소세포 폐암 병용 치료법
소세포 폐암(SCLC)을 치료하는 데 사용되는 치료제는 벤다무스틴, 카르보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 겜시타빈, 이필리무맙, 이리노테칸, 니볼루맙, 파클리탁셀, 테모졸로미드, 토포테칸, 빈크리스틴, 비노렐빈, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
흑색종 병용 치료법
흑색종 암을 치료하는 데 사용되는 치료제는 알부민 결합 파클리탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴, 코비엠티닙, 다브라페닙, 다크라바진, IL-2, 이마티닙, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 니트로소우레아, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 필리무맙, 테모졸로미드, 트라메티닙, 베무라페닙, 빈블라스틴, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
난소암 병용 치료법
난소암을 치료하는 데 사용되는 치료제는 5-플루오로우라실, 알부민 결합 파클리탁셀, 알트레타민, 아나스트로졸, 베바시주맙, 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 엑세메스탄, 겜시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 레트로졸, 류프롤리드 아세테이트, 리포좀 독소루비신, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 올라파립, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파조파닙, 페메트렉시드, 타목시펜, 토포테칸, 비노렐빈, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
췌장암 병용 치료법
췌장암을 치료하는 데 사용되는 치료제는 5-플루오로우라실, 알부민-결합 파클리탁셀, 카페시타빈, 시스플라틴, 도세탁셀, 에를로티닙, 플루오로피리미딘, 겜시타빈, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
신세포암 병용 치료법
신세포암을 치료하는 데 사용되는 치료제는 악시티닙, 베바시주맙, 카보잔티닙, 에를로티닙, 에베롤리무스, 레반티닙, 니볼루맙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
혈청 반감기 연장 Fc 돌연변이
일부 실시형태에서, 지시된 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 항원 결합 분자의 증가된 혈청 반감기를 촉진하는 아미노산 변형을 포함한다. 항체의 반감기를 증가시키는 돌연변이가 기재되어 있다. 일 실시형태에서, CD3-표적화 중쇄 및 HIV 항원-표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 252번 위치(EU 번호 매기기)에서 메티오닌으로부터 티로신으로의 치환, 254번 위치(EU 번호 매기기)에서 세린으로부터 트레오닌으로의 치환 및 256번 위치(EU 번호 매기기)에서 트레오닌으로부터 글루탐산으로의 치환을 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 제7,658,921호를 참조한다. "YTE 돌연변이체"로 지정된 이러한 타입의 돌연변이체는 동일한 항체의 야생형 버전에 비해 4배 증가된 반감기를 나타낸다(문헌[Dall'Acqua, et al., J Biol Chem, 281: 23514-24 (2006)]; 문헌[Robbie, et al., Antimicrob Agents Chemotherap., 57(12):6147-6153 (2013)]). 특정 실시형태에서, CD3-표적화 중쇄 및 HIV 항원-표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 251 내지 257번, 285 내지 290번, 308 내지 314번, 385 내지 389번 및 428 내지 436번 위치(EU 번호 매기기)의 아미노산 잔기의 1, 2, 3개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 IgG 불변 영역을 포함한다. 대안적으로, M428L 및 N434S("LS") 치환은 다중특이적 항원 결합 분자의 약동학적 반감기를 증가시킬 수 있다. 다른 실시형태에서, CD3-표적화 중쇄 및 HIV 항원-표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 M428L 및 N434S 치환(EU 번호 매기기)을 포함한다. 다른 실시형태에서, CD3-표적화 중쇄 및 HIV 항원-표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 T250Q 및 M428L(EU 번호 매기기) 돌연변이를 포함한다. 다른 실시형태에서, CD3-표적화 중쇄 및 HIV 항원-표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 H433K 및 N434F(EU 번호 매기기) 돌연변이를 포함한다.
이펙터 증강 Fc 돌연변이
일부 실시형태에서, 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 이펙터 활성을 증가시키는, 예를 들어 향상된 FcγIIIa 결합 및 증가된 항체 의존성 세포독성(ADCC)을 갖는 번역후 및/또는 아미노산 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 Fc 영역에 DE 변형(즉, EU 번호 매기기에 의한 S239D 및 I332E)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 Fc 영역에 DEL 변형(즉, EU 번호 매기기에 의한 S239D, I332E 및 A330L)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 Fc 영역에 DEA 변형(즉, EU 번호 매기기에 의한 S239D, I332E 및 G236A)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 Fc 영역에 DEAL 변형(즉, EU 번호 매기기에 의한 S239D, I332E, G236A 및 A330L)을 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 제7,317,091호; 제7,662,925호; 제8,039,592호; 제8,093,357호; 제8,093,359호; 제8,383,109호; 제8,388,955호; 제8,735,545호; 제8,858,937호; 제8,937,158호; 제9,040,041호; 제9,353,187호; 제10,184,000호; 및 제10,584,176호를 참조한다. 이펙터 활성을 증가시키는, 예를 들어 개선된 FcγIIIa 결합 및 증가된 항체 의존성 세포독성(ADCC)을 갖는 추가의 아미노산 변형은 제1 Fc 도메인 상의 (EU 번호 매기기) F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L; S298A/E333A/K334A; 또는 L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A 및 제2 Fc 도메인 상의 D270E/K326D/A330M/K334E를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. C1q 결합 및 보체-의존적 세포 독성(CDC)을 증가시키는 아미노산 돌연변이는 비제한적으로(EU 번호 매기기) S267E/H268F/S324T 또는 K326W/E333S를 포함한다. 이펙터 활성을 향상시키는 Fc 영역 돌연변이는 예를 들어, 문헌[Wang, et al., Protein Cell (2018) 9(1): 63―73]; 및 문헌[Saunders, Front Immunol. (2019) 10:1296]에서 검토되었다.
다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 변형된 글리코실화를 가지며, 이는 예를 들어, 번역 후 또는 유전자 조작을 통해 도입될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 존재하는 글리코실화 부위에서 비푸코실화(afucosylation)된다. 대부분의 승인된 단일클론 항체는 IgG1 동종형이며, 여기서 2개의 N-연결된 이분지형(biantennary) 복합형 올리고당이 Fc 영역에 결합된다. Fc 영역은 FcγR 패밀리의 백혈구 수용체와의 상호작용을 통해 ADCC의 이펙터 기능을 발휘한다. 어푸코실화된 단일클론 항체는 항체의 Fc 영역에 있는 올리고당이 어떠한 푸코스 당 단위도 갖지 않도록 조작된 단일클론 항체이다.
2. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 HIV 병용 약물과 조합된다. 본 개시내용의 제제와 함께 이용될 수 있는 병용 약물의 예는: ATRIPLA®(에파비렌즈(efavirenz), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate) 및 엠트리시타빈(emtricitabine)); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); DESCOVY®(테노포비르 알라펜아미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비르 알라펜아미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비르 알라펜아미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); 다루나비르, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 코비시스타트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 및 라미부딘; 테노포비르 알라펜아미드 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 릴피비린; 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르; COMBIVIR®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); KALETRA®(ALUVIA®; 로피나비르(lopinavir) 및 리토나비르(ritonavir)); TRIUMEQ®(돌루테그라비르, 아바카비르 및 라미부딘); 빅타비(BIKTARVY)(빅테그라비르(bictegravir) + 엠트리시타빈 + 테노포비르 알라페나미드), 도바토(DOVATO), 트리지비르(TRIZIVIR)®(아바카비르 설페이트, 지도부딘 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 설페이트 및 리토나비르; 다루나비르 및 코비시스타트; 돌루테그라비르 및 릴피비린; 돌루테그라비르 및 릴피비린 하이드로클로라이드; 돌루테그라비르, 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 랄테그라비르 및 라미부딘; 도라비린(doravirine), 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실; 돌루테그라비르 + 라미부딘, 라미부딘 + 아바카비르 + 지도부딘, 라미부딘+ 아바카비르, 라미부딘+ 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 라미부딘+ 지도부딘+ 네비라핀, 로피나비르+ 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르 + 아바카비르 + 라미부딘, 로피나비르+ 리토나비르+ 지도부딘+ 라미부딘, 테노포비르+ 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트+ 엠트리시타빈+ 릴피비린 하이드로클로라이드, 로피나비르, 리토나비르, 지도부딘 및 라미부딘; 카보테그라비르(cabotegravir) + 릴피비린; 엘피다(엘설파비린; VM-1500; VM-1500A)를 포함한다.
본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 HIV를 치료하기 위한 다른 약물의 예는 아세만난, 알리스포리비르, BanLec, 데페리프론, 감이뮨, 메텐케팔린, 날트렉손, 프롤라스틴, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB-728-T, 1,5-디카페오일퀸산, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, AAV-eCD4-Ig 유전자 치료법, MazF 유전자 치료법, BlockAide, ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-2048, MK-4250, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040(PA-040), PGN-007, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, 임뮤글로, 및 VIR-576을 포함한다.
HIV 프로테아제 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 HIV 프로테아제 저해제와 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 HIV 프로테아제 저해제의 예는 암프레나비르(amprenavir), 아타자나비르, 브레카나비르(brecanavir), 다루나비르, 포스암프레나비르, 포스암프레나비르 칼슘, 인디나비르(indinavir), 인디나비르 설페이트, 로피나비르, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 티프라나비르(tipranavir), DG-17, TMB-657(PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607 및 TMC-310911을 포함한다.
HIV 역전사효소 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 비(non)뉴클레오사이드 또는 비뉴클레오타이드 저해제와 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 또는 비뉴클레오타이드 저해제의 예는 다피비린(dapivirine), 델라비르딘(delavirdine), 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린(etravirine), 렌티난(lentinan), 네비라핀, 릴피비린, ACC-007, AIC-292, KM-023, PC-1005 및 엘설파비린(VM-1500)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제와 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제의 예는 아데포비르(adefovir), 아데포비르 디피복실(adefovir dipivoxil), 아즈부딘(azvudine), 엠트리시타빈, 테노포비르, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, VIDEX® 및 VIDEX EC®(디다노신(didanosine), ddl), 아바카비르, 아바카비르 설페이트, 알로부딘(alovudine), 아프리시타빈(apricitabine), 센사부딘(censavudine), 디다노신, 엘부시타빈(elvucitabine), 페스티나비르(festinavir), 포살부딘 티독실(fosalvudine tidoxil), CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실(fozivudine tidoxil), 라미부딘, 포스파지드(phosphazid), 스타부딘, 잘시타빈(zalcitabine), 지도부딘, 로바포비르 에탈라페나미드(rovafovir etalafenamide)(GS-9131), GS-9148, MK-8504, MK-8591, MK-8583, VM-2500 및 KP-1461을 포함한다.
HIV 인테그라제 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 HIV 인테그라제 저해제와 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 HIV 인테그라제 저해제의 예는 엘비테그라비르, 커큐민, 커큐민 유도체, 키코르산, 키코르산 유도체, 3,5-디카페오일퀴닌산, 3,5-디카페오일퀴닌산 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴 유도체, 랄테그라비르, 돌루테그라비르, JTK-351, 빅테그라비르, AVX-15567, 카보테그라비르(지속 작용성 주사제), 디케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라제-LEDGF 저해제, ledgin, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤디설폰산, T-169, VM-3500 및 카보테그라비르를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 HIV 비촉매 부위, 또는 알로스테릭, 인테그라제 저해제(NCINI)와 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 HIV 비촉매 부위 또는 알로스테릭, 인테그라제 저해제(NCINI)의 예는 CX-05045, CX-05168 및 CX-14442를 포함한다.
HIV 진입 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 HIV 진입 저해제와 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 HIV 진입(융합) 저해제의 예는 세니크리비록(cenicriviroc), CCR5 저해제, gp41 저해제, CD4 부착 저해제, gp120 저해제 및 CXCR4 저해제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 CCR5 저해제와 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 CCR5 저해제의 예는 아플라비록(aplaviroc), 비크리비록(vicriviroc), 마라비록(maraviroc), 세니크리비록, 레론리맙(leronlimab)(PRO-140), 아답타비르(adaptavir)(RAP-101), 니페비록(nifeviroc)(TD-0232), 항-GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이적 항체, B-07, MB-66, 폴리펩타이드 C25P, TD-0680 및 vMIP(Haimipu)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 gp41 저해제와 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 gp41 저해제의 예는 알부비르티드(albuvirtide), 엔푸비르티드(enfuvirtide), BMS-986197, 엔푸비르티드 바이오베터(biobetter), 엔푸비르티드 바이오시밀러(biosimilar), HIV-1 융합 저해제(P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, PIE-12 삼량체 및 시푸비르티드(sifuvirtide)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 CD4 부착 저해제와 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 CD4 부착 저해제의 예는 이발리주맙(ibalizumab) 및 CADA 유사체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 gp120 저해제와 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 gp120 저해제의 예는 Radha-108(레셉톨(receptol)) 3B3-PE38, BanLec, 벤토나이트 기초 나노약물, 포스템사비르 트로메타민, IQP-0831 및 BMS-663068을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 CXCR4 저해제와 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 CXCR4 저해제의 예는 플레릭사포르(plerixafor), ALT-1188, N15 펩타이드 및 vMIP(Haimipu)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 HIV 성숙 저해제와 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 HIV 성숙 저해제의 예는 BMS-955176, GSK-3640254 및 GSK-2838232를 포함한다.
잠복 역전제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 잠복 역전제(LRA)와 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 잠복 역전제의 예는 톨유사 수용체(TLR) 작용제(TLR7 작용제, 예를 들어 GS-9620 포함), 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제, 프로테아좀 저해제, 예컨대 벨케이드(velcade), 단백질 키나제 C(PKC) 활성화제, Smyd2 저해제, BET-브로모도메인 4(BRD4) 저해제, 이오노마이신, IAP 길항제(세포자멸사 단백질 저해제, 예컨대 APG-1387, LBW-242), SMAC 모방체(TL32711, LCL161, GDC-0917, HGS1029, AT-406 포함), PMA, SAHA(수베르아닐로하이드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드 및 하이드록삼산), NIZ-985, IL-15 조절 항체(IL-15, IL-15 융합 단백질 및 IL-15 수용체 작용제 포함), JQ1, 디설피람(disulfiram), 암포테리신 B, 및 유비퀴틴 저해제, 예컨대, 라가졸(largazole) 유사체, APH-0812 및 GSK-343를 포함한다. PKC 활성화제의 예는 인돌락탐, 프로스트라틴, 인게놀 B 및 DAG-락톤을 포함한다.
히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제제는 히스톤 데아세틸라제, 예를 들어 히스톤 데아세틸라제 9(HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HDAC, HDAC7, HDAC7B, HDAC9B, HDAC9FL, HDRP, MITR; 유전자 번호 9734)의 저해제와 조합된다. HDAC 저해제의 예는 비제한적으로, 아벡시노스타트(abexinostat), ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트(belinostat), CKD-581, CS-055(HBI-8000), CUDC-907(피메피노스타트(fimepinostat)), 엔티노스타트(entinostat), 기비노스타트(givinostat), 모세티노스타트(mocetinostat), 파노비노스타트(panobinostat), 프라시노스타트(pracinostat), 퀴시노스타트(quisinostat)(JNJ-26481585), 레스미노스타트(resminostat), 리콜리노스타트(ricolinostat), 로미뎁신(romidepsin), SHP-141, 발프로산(VAL-001), 보리노스타트(vorinostat), 티노스타무스틴(tinostamustine), 레메티노스타트(remetinostat), 엔티노스타트를 포함한다.
캡시드 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 캡시드 저해제와 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 캡시드 저해제의 예는 캡시드 중합 저해제 또는 캡시드 교란(disrupting) 화합물, HIV 뉴클레오캡시드 p7(NCp7) 저해제, 예컨대 아조디카르본아미드, HIV p24 캡시드 단백질 저해제, GS-6207, GS-CA1, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 및 AVI-CAN1-15 시리즈, 및 이 특허(GSK WO2019/087016호)에 기재된 화합물을 포함한다.
면역 체크포인트 조절제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제제는 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 저해제와 그리고/또는 하나 이상의 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 자극제, 활성화제 또는 작용제와 조합된다. 저해성 면역 체크포인트의 차단 또는 저해는 T 세포 또는 NK 세포 활성화를 긍정적으로 조절하고, 감염된 세포의 면역 탈출을 방지할 수 있다. 자극성 면역 체크포인트의 활성화 또는 자극은 감염 치료체에서 면역 체크포인트 저해제의 효과를 강화시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 T 세포 반응을 조절한다(예를 들어 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]에서 검토됨). 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 NK 세포 반응을 조절한다(예를 들어 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64―75] 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]에서 검토됨).
면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 예는 비제한적으로, CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48(SLAMF2), 막관통 및 면역글로불린 도메인 함유 단백질 2(TMIGD2, CD28H), CD84(LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1(CD20), CD244(SLAMF4); CD276(B7H3); V-set 도메인 함유 T 세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-set 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 슈퍼패밀리 구성원 11(IGSF11, VSIG3); 자연 살해 세포 세포독성 수용체 3 리간드 1(NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR 관련 2(HHLA2, B7H7); 유도성 T 세포 공동자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFRSF4, OX40); TNF 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF8(CD30), TNFSF8(CD30L); TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10(TRAIL); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B 림프구 및 T 림프구 관련(BTLA)); TNFRSF17(BCMA, CD269), TNFSF13B(BAFF); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); MHC 클래스 I 폴리펩타이드 관련 서열 A(MICA); MHC 클래스 I 폴리펩타이드 관련 서열 B(MICB); CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그래밍 세포 사멸 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착 분자(PVR, CD155); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 단백질 4(TIMD4; TIM4); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 림프구 활성화 유전자 3(LAG3, CD223); 신호전달 림프구 활성화 분자 패밀리 구성원 1(SLAMF1, SLAM, CD150); 림프구 항원 9(LY9, CD229, SLAMF3); SLAM 패밀리 구성원 6(SLAMF6, CD352); SLAM 패밀리 구성원 7(SLAMF7, CD319); UL16 결합 단백질 1(ULBP1); UL16 결합 단백질 2(ULBP2); UL16 결합 단백질 3(ULBP3); 레티노산 초기 전사체 1E(RAET1E; ULBP4); 레티노산 초기 전사체 1G(RAET1G; ULBP5); 레티노산 초기 전사체 1L(RAET1L; ULBP6); 림프구 활성화 유전자 3(CD223); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C2(KLRC2, CD159c, NKG2C); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C3(KLRC3, NKG2E); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C4(KLRC4, NKG2F); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1); 및 SLAM 패밀리 구성원 7(SLAMF7)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 하나 이상의 T 세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 저해제와 조합된다. 예시적인 T 세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 비제한적으로, CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그래밍 세포 사멸 1 리간드 2(PDCD1LG2, PD-L2, CD273); 프로그래밍 세포 사멸 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD276(B7H3); V-set 도메인 함유 T 세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-set 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 슈퍼패밀리 구성원 11(IGSF11, VSIG3); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B 림프구 및 T 림프구 관련(BTLA)); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); 림프구 활성화 유전자 3(LAG3, CD223); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 및 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 하나 이상의 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 비제한적으로, CD27, CD70; CD40, CD40LG; 유도성 T 세포 공동자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFRSF4, OX40); TNF 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4), 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착 분자(PVR, CD155)를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]을 참조한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 하나 이상의 NK 세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 저해제와 조합된다. 예시적인 NK 세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 비제한적으로, 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 및 살해 세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1, CD94)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 하나 이상의 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 비제한적으로, CD16, CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); SLAM 패밀리 구성원 7(SLAMF7)을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64―75]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]; 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]을 참조한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 단백질성(예를 들어 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 모방체) 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 유기 저분자 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, CD274 또는 PDCD1의 저분자 저해제는 GS-4224, GS-4416, INCB086550 및 MAX10181로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, CTLA4의 저분자 저해제는 BPI-002를 포함한다.
병용투여될 수 있는 CTLA4 저해제의 예는 비제한적으로, 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002, 뿐만 아니라 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), XmAb-20717(PD-1/CTLA4) 및 AK-104(CTLA4/PD-1)를 포함한다.
병용투여될 수 있는 PD-L1(CD274) 또는 PD-1(PDCD1) 저해제의 예는 비제한적으로, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 피딜리주맙, AMP-224, MEDI0680(AMP-514), 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-A317(티스렐리주맙), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙), JNJ-63723283, 제놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181, PD1-PIK, BAT-1306, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042(도스탈리맙), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155), KN-035, IBI-308(신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181, 뿐만 아니라 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), XmAb-20717(PD-1/CTLA4), AK-104(CTLA4/PD-1), M7824(PD-L1/TGFβ-EC 도메인), CA-170(PD-L1/VISTA), CDX-527(CD27/PD-L1), LY-3415244(TIM3/PDL1) 및 INBRX-105(4-1BB/PDL1)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제제는 항-TIGIT 항체, 예컨대 BMS-986207, RG-6058, AGEN-1307과 조합된다.
TNF 수용체 슈퍼패밀리(TNFRSF) 구성원 작용제 또는 활성화제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제제는 하나 이상의 TNF 수용체 슈퍼패밀리(TNFRSF) 구성원의 작용제, 예를 들어, TNFRSF1A(NCBI 유전자 번호 7132), TNFRSF1B(NCBI 유전자 번호 7133), TNFRSF4(OX40, CD134; NCBI 유전자 번호 7293), TNFRSF5(CD40; NCBI 유전자 번호 958), TNFRSF6(FAS, NCBI 유전자 번호 355), TNFRSF7(CD27, NCBI 유전자 번호 939), TNFRSF8(CD30, NCBI 유전자 번호 943), TNFRSF9(4-1BB, CD137, NCBI 유전자 번호 3604), TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1, NCBI 유전자 번호 8797), TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2, NCBI 유전자 번호 8795), TNFRSF10C(CD263, TRAILR3, NCBI 유전자 번호 8794), TNFRSF10D(CD264, TRAILR4, NCBI 유전자 번호 8793), TNFRSF11A(CD265, RANK, NCBI 유전자 번호 8792), TNFRSF11B(NCBI 유전자 번호 4982), TNFRSF12A(CD266, NCBI 유전자 번호 51330), TNFRSF13B(CD267, NCBI 유전자 번호 23495), TNFRSF13C(CD268, NCBI 유전자 번호 115650), TNFRSF16(NGFR, CD271, NCBI 유전자 번호 4804), TNFRSF17(BCMA, CD269, NCBI 유전자 번호 608), TNFRSF18(GITR, CD357, NCBI 유전자 번호 8784), TNFRSF19(NCBI 유전자 번호 55504), TNFRSF21(CD358, DR6, NCBI 유전자 번호 27242) 및 TNFRSF25(DR3, NCBI 유전자 번호 8718) 중 하나 이상의 작용제와 조합된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF4(OX40) 항체의 예는 비제한적으로, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562(타볼릭시주맙(tavolixizumab)), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, 및 제WO2016179517호, 제WO2017096179호, 제WO2017096182호, 제WO2017096281호 및 제WO2018089628호에 기재된 것을 포함한다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF5(CD40) 항체의 예는 비제한적으로, RG7876, SEA-CD40, APX-005M 및 ABBV-428을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-TNFRSF7(CD27) 항체 발리루맙(CDX-1127)은 병용투여된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF9(4-1BB, CD137) 항체의 예는 비제한적으로, 우렐루맙, 우토밀루맙(PF-05082566), AGEN2373 및 ADG-106을 포함한다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF18(GITR) 항체의 예는 비제한적으로, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, 및 제WO2017096179호, 제WO2017096276호, 제WO2017096189호 및 제WO2018089628호에 기재된 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, TNFRSF4(OX40)와 TNFRSF18(GITR)을 공동으로 표적화하는 항체 또는 이의 단편이 병용투여된다. 이러한 항체는 예를 들어 제WO2017096179호 및 제WO2018089628호에 기재되어 있다.
이중특이적 및 삼중특이적 자연 살해(NK)-세포 인게이저
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제제는 NK 세포 활성화 수용체, 예를 들어 CD16A, C형 렉틴 수용체(CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H 및 NKG2F), 천연 세포독성 수용체(NKp30, NKp44 및 NKp46), 살해 세포 C형 렉틴 유사 수용체(NKp65, NKp80), Fc 수용체 FcγR(이는 항체 의존성 세포 세포독성을 매개함), SLAM 패밀리 수용체(예를 들어 2B4, SLAM6 및 SLAM7), 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)(KIR-2DS 및 KIR-3DS), DNAM-1 및 CD137(41BB)에 대한 이중특이적 NK 세포 인게이저(BiKE) 또는 삼중특이적 NK 세포 인게이저(TriKE)(예를 들어 Fc를 갖지 않음) 또는 이중특이적 항체(예를 들어 Fc를 가짐)와 조합된다. 적절한 경우, 항-CD16 결합 이중특이적 분자는 Fc를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있다. 병용투여될 수 있는 예시적인 이중특이적 NK 세포 인게이저는 CD16 및 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 HIV 관련 항원을 표적화한다. BiKE 및 TriKE는 예를 들어, 문헌[Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333―346]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]에 기재되어 있다. 삼중특이적 NK 세포 인게이저(TRiKE)의 예는 OXS-3550 및 CD16-IL-15-B7H3 TriKe를 포함한다.
인돌아민-피롤-2,3-디옥시게나제(IDO1) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제제는 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620)의 저해제와 조합된다. IDO1 저해제의 예는 비제한적으로, BLV-0801, 에파카도스타트(epacadostat), F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드(indoximod), NKTR-218, NLG-919 기초 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802, BMS-986205 및 shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916을 포함한다.
톨-유사 수용체(TLR) 작용제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제제는 톨-유사 수용체(TLR)의 작용제, 예를 들어, TLR1(NCBI 유전자 번호 7096), TLR2(NCBI 유전자 번호 7097), TLR3(NCBI 유전자 번호 7098), TLR4(NCBI 유전자 번호 7099), TLR5(NCBI 유전자 번호 7100), TLR6(NCBI 유전자 번호 10333), TLR7(NCBI 유전자 번호 51284), TLR8(NCBI 유전자 번호 51311), TLR9(NCBI 유전자 번호 54106), 및/또는 TLR10(NCBI 유전자 번호 81793)의 작용제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 TLR7 작용제의 예는 비제한적으로, AL-034, DSP-0509, GS-9620(베사톨리모드), LHC-165, TMX-101(이미퀴모드), GSK-2245035, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, 및 제US20100143301호(Gilead Sciences), 제US20110098248호(Gilead Sciences), 제US20090047249호(Gilead Sciences), 제US20140045849호(Janssen), 제US20140073642호(Janssen), 제WO2014/056953호(Janssen), 제WO2014/076221호(Janssen), 제WO2014/128189호(Janssen), 제US20140350031호(Janssen), 제WO2014/023813호(Janssen), 제US20080234251호(Array Biopharma), 제US20080306050호(Array Biopharma), 제US20100029585호(Ventirx Pharma), 제US20110092485호(Ventirx Pharma), 제US20110118235호(Ventirx Pharma), 제US20120082658호(Ventirx Pharma), 제US20120219615호(Ventirx Pharma), 제US20140066432호(Ventirx Pharma), 제US20140088085호(Ventirx Pharma), 제US20140275167호(Novira Therapeutics) 및 제US20130251673호(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물을 포함한다. 병용투여될 수 있는 TLR7/TLR8 작용제는 NKTR-262, 텔라톨리모드(telratolimod) 및 BDB-001이다. 병용투여될 수 있는 TLR8 작용제의 예는 비제한적으로, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드(motolimod), 레시퀴모드, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, 및 제US20140045849호(Janssen), 제US20140073642호(Janssen), 제WO2014/056953호(Janssen), 제WO2014/076221호(Janssen), 제WO2014/128189호(Janssen), 제US20140350031호(Janssen), 제WO2014/023813호(Janssen), 제US20080234251호(Array Biopharma), 제US20080306050호(Array Biopharma), 제US20100029585호(Ventirx Pharma), 제US20110092485호(Ventirx Pharma), 제US20110118235호(Ventirx Pharma), 제US20120082658호(Ventirx Pharma), 제US20120219615호(Ventirx Pharma), 제US20140066432호(Ventirx Pharma), 제US20140088085호(Ventirx Pharma), 제US20140275167호(Novira Therapeutics) 및 제US20130251673호(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물을 포함한다. 병용투여될 수 있는 TLR9 작용제의 예는 비제한적으로, AST-008, 코비톨리모드, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, 리테니모드, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레피톨리모드(MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, 틸소톨리모드 및 PUL-042를 포함한다. TLR3 작용제의 예는 린타톨리모드(rintatolimod), poly-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 및 ND-1.1을 포함한다. TLR4 작용제의 예는 G-100 및 GSK-1795091을 포함한다.
STING 작용제, RIG-I 및 NOD2 조절제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 인터페론 유전자 자극제(STING)와 조합된다. 일부 실시형태에서, STING 수용체 작용제 또는 활성화제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, 5,6-디메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 고리형-GAMP(cGAMP) 및 고리형 디-AMP로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 RIG-I 조절제, 예컨대, RGT-100 또는 NOD2 조절제, 예컨대, SB-9200 및 IR-103과 조합된다.
LAG-3 및 TIM-3 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 항-TIM-3 항체, 예컨대 TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390와 조합된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은 항 LAG-3(림프구 활성화) 항체, 예컨대 렐라틀리맙(ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385와 조합된다.
인터류킨 작용제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 인터류킨 작용제, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-15, IL-10, IL-12 작용제와 조합된다; IL-2 작용제의 예, 예컨대 프로류킨(알데스류킨, IL-2); peg화된 IL-2(예를 들어 NKTR-214); IL-2의 변형된 변이체(예를 들어 THOR-707), 벰페그알데스류킨, AIC-284, ALKS-4230, CUI-101, Neo-2/15; IL-15 작용제의 예, 예컨대 ALT-803, NKTR-255, 및 hetIL-15, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, NIZ-985, SO-C101, IL-15 신토린(PEG화된 Il-15), P-22339, 및 IL-15 -PD-1 융합 단백질 N-809이고; IL-7의 예는 CYT-107을 포함한다.
본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 부가적인 면역-기초 치료제의 예는 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; peg화된 인터페론 알파; 인터페론 감마; Flt3 작용제; 게폰(gepon); 노름페론(normferon), peg인터페론 알파-2a, peg인터페론 알파-2b, RPI-MN을 포함한다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 PI3K 저해제와 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 PI3K 저해제의 예는 이델라리십, 알펠리십, 부팔리십, CAI 오로테이트, 코판리십, 두벨리십, 게다톨리십, 네라티닙, 파눌리십, 페리포신, 픽틸리십, 필라라리십, 푸퀴티닙 메실레이트, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, 소노리십, 타세리십, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765, 및 ZSTK-474를 포함한다.
알파-4/베타-7 길항제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 알파-4/베타-7 길항제와 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 인테그린 알파-4/베타-7 길항제의 예는 PTG-100, TRK-170, 아브릴루맙(abrilumab), 에트롤리주맙(etrolizumab), 카로테그라스트 메틸(carotegrast methyl) 및 베돌리주맙(vedolizumab)을 포함한다.
HIV 표적화 항체
본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질의 예는 DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, bNAb(광범위 중화 HIV-1 항체), TMB-360, 및 HIV gp120 또는 gp41을 표적화하는 것, 항체 동원 분자 표적화 HIV, 항-CD63 단일클론 항체, 항-GB 바이러스 C 항체, 항-GP120/CD4, CCR5 이중특이적 항체, 항-Nef 단일 도메인 항체, 항-Rev 항체, 낙타 유래 항-CD18 항체, 낙타 유래 항-ICAM-1 항체, DCVax-001, gp140 표적화된 항체, gp41 기초 HIV 치료용 항체, 인간 재조합 mAb(PGT-121), 이발리주맙, Immuglo, MB-66을 포함한다.
다양한 bNAb가 당업계에 알려져 있으며, 본 발명에 사용될 수 있다. 예는 항체 12A12, 12A21, NIH45-46, bANC131, 8ANC134, IB2530, INC9, 8ANC195, 8ANC196, 10-259, 10-303, 10-410, 10-847, 10-996, 10-1074, 10-1121, 10-1130, 10-1146, 10-1341, 10-1369, 및 10-1074GM을 포함하여 미국 특허 제8,673,307호, 제9,493,549호, 제9,783,594호, 제WO2014/063059호, 제WO2012/158948호, 제WO2015/117008호, 및 제PCT/US2015/41272호, 및 제WO2017/096221호에 기재된 것을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 추가의 예는 문헌[Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012)], 문헌[Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)], 문헌[Scheid, et al., Science, 333 : 1633-1637 (2011)], 문헌[Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009)], 문헌[Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)], 문헌[Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)]에 기재된 것, 예컨대 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E81(이들 모두는 gp41의 MPER에 결합함); PG9, PG16, CH01-04(이들 모두는 V1V2-글리칸에 결합함), 2G12(이는 외측 도메인 글리칸에 결합함); b12, HJ16, CH103-106, VRC01-03, VRC-PG04, 04b, VRC-CH30-34, 3BNC62, 3BNC89, 3BNC91, 3BNC95, 3BNC104, 3BNC176, 및 8ANC131(이들 모두는 CD4 결합 부위에 결합함)을 포함한다.
병용 치료법에서 제2 치료제로 사용될 수 있는 부가적인 광범위 중화 항체는 예를 들어, 미국 특허 제8,673,307호; 제9,493,549호; 제9,783,594호; 및 제WO 2012/154312호; 제WO2012/158948호; 제WO 2013/086533호; 제WO 2013/142324호; 제WO2014/063059호; 제WO 2014/089152호; 제WO 2015/048462호; WO 2015/103549호; 제WO 2015/117008호; 제WO2016/014484호; WO 2016/154003호; 제WO 2016/196975호; 제WO 2016/149710호; 제WO2017/096221호; 제WO 2017/133639호; 제WO 2017/133640호에 기재되어 있으며, 이들은 모든 목적을 위하여 그 전문이 본원에 인용되어 포함된다. 부가적인 예는 문헌[Sajadi, et al., Cell. (2018) 173(7):1783-1795]; 문헌[Sajadi, et al., J Infect Dis. (2016) 213(1):156-64]; 문헌[Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012)], 문헌[Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)], 문헌[Scheid, et al., Science, 333 : 1633-1637 (2011)], 문헌[Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009)], 문헌[Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)], 문헌[Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)]에 기재된 것, 예컨대 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, DH511.11P, 7b2, 및 LN01(이들 모두는 gp41의 MPER에 결합함)을 포함한다.
부가적인 항체의 예는 바비툭시맙(bavituximab), UB-421, BF520.1, CH01, CH59, C2F5, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3BNC117, 3BNC117-LS, 3BNC60, DH270.1, DH270.6, D1D2, 10-1074-LS, GS-9722, DH411-2, BG18, PGT145, PGT121, PGT-121.60, PGT-121.66, PGT122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-151, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-128, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, MDX010(이필리무맙), DH511, DH511-2, N6, N6LS, N49P6, N49P7, N49P7.1, N49P9, N49P11, N60P1.1, N60P25.1, N60P2.1, N60P31.1, N60P22, NIH 45-46, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGDM1400, PGDM12, PGDM21, PCDN-33A, 2Dm2m, 4Dm2m, 6Dm2m, PGDM1400, MDX010(이필리무맙), VRC01, VRC-01-LS, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523, VRC07-523LS, VRC24, VRC41.01, 10E8VLS, 3810109, 10E8v4, IMC-HIV, iMabm36, eCD4-Ig, IOMA, CAP256-VRC26.25, DRVIA7,VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, P2G12, VRC07, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, VRC29.03, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E 및 VRC38.01, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, ACS202, VRC34 및 VRC34.01, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2, 및 LN01을 포함한다.
HIV 이중특이적 및 삼중특이적 항체의 예는 MGD014, B12BiTe, TMB-이중특이적, SAR-441236, VRC-01/PGDM-1400/10E8v4, 10E8.4/iMab, 10E8v4/PGT121-VRC01을 포함한다.
생체 내 전달되는 bnab의 예는 AAV8-VRC07; mRNA 인코딩 항-HIV 항체 VRC01; 및 조작된 B-세포 인코딩 3BNC117을 포함한다(문헌[Hartweger et al, J. Exp. Med. 2019, 1301]).
약동학적 증강제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 약동학적 증강제와 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 약동학적 증강제의 예는 코비시스타트 및 리토나비르를 포함한다.
부가적인 치료제
본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 부가적인 치료제의 예는 제WO 2004/096286호(Gilead Sciences), 제WO 2006/015261호(Gilead Sciences), 제WO 2006/110157호(Gilead Sciences), 제WO 2012/003497호(Gilead Sciences), 제WO 2012/003498호(Gilead Sciences), 제WO 2012/145728호(Gilead Sciences), 제WO 2013/006738호(Gilead Sciences), 제WO 2013/159064호(Gilead Sciences), 제WO 2014/100323호(Gilead Sciences), 제US 2013/0165489호(펜실베니아 대학교), 제US 2014/0221378호(Japan Tobacco), 제US 2014/0221380호(Japan Tobacco), 제WO 2009/062285호(Boehringer Ingelheim), 제WO 2010/130034호(Boehringer Ingelheim), 제WO 2013/006792호(Pharma Resources), 제US 20140221356호(Gilead Sciences), 제US 20100143301호(Gilead Sciences) 및 제WO 2013/091096호(Boehringer Ingelheim)에 개시된 화합물을 포함한다.
HIV 백신
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 HIV 백신과 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 HIV 백신의 예는 펩타이드 백신, 재조합 하위단위 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, CD4 유래 펩타이드 백신, 백신 조합물, 아데노바이러스 벡터 백신(아데노바이러스 벡터, 예컨대 Ad5, Ad26 또는 Ad35), 유인원 아데노바이러스(침팬지, 고릴라, 레서스, 즉, rhAd), 아데노연관바이러스 벡터 백신, 침팬지 아데노바이러스 백신(예를 들어 ChAdOX1, ChAd68, ChAd3, ChAd63, ChAd83, ChAd155, ChAd157, Pan5, Pan6, Pan7, Pan9), 콕사키바이러스 기초 백신, 장바이러스 기초 백신, 고릴라 아데노바이러스 백신, 렌티바이러스 벡터 기초 백신, 아레나바이러스 백신(예컨대, LCMV, 피킨데), 2분할 또는 3분할 아레나바이러스 기초 백신, 홍역바이러스 기초 백신, 플라비바이러스 벡터 기초 백신, 담배모자이크바이러스 벡터 기초 백신, 대상포진바이러스 기초 백신, 인간 파라인플루엔자바이러스 3(PIV3) 기초 백신, 폭스바이러스 기초 백신(변형된 백시니아바이러스 안카라(MVA), 오르토폭스바이러스 유래 NYVAC 및 조류폭스바이러스 유래 ALVAC(카나리폭스바이러스(canarypox virus)) 균주); 계두 바이러스 기초 백신, 랍도바이러스 기초 백신, 예컨대 VSV 및 마라바 바이러스; 재조합 인간 CMV(rhCMV) 기초 백신, 알파바이러스 기초 백신, 예컨대 셈리키 삼림 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스 및 신드비스 바이러스; (문헌[Lauer, Clinical and Vaccine Immunology, 2017, DOI: 10.1128/CVI.00298-16] 참조); LNP 제형화된 mRNA 기초 치료용 백신; LNP 제형화된 자가 복제 RNA/자가 증폭 RNA 백신을 포함한다.
백신의 예는 rgp120(AIDSVAX), ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144), 단량체성 gp120 HIV-1 서브타입 C 백신, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001(CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 다중분기군 DNA 재조합 아데노바이러스-5(rAd5), rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, Pennvax-G, Pennvax-GP, Pennvax-G/MVA-CMDR, HIV-TriMix-mRNA 백신, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 보조 백신(adjuvanted vaccine), TatImmune, GTU-multiHIV(FIT-06), gp140[델타]V2.TV1+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4(Ad4-env 분기군C+Ad4-mGag), Paxvax, EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV 백신, Ad26.Mod.HIV + MVA 모자이크 백신 + gp140, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001, 및 바이러스 유사 입자 백신(예컨대, 유사비리온 백신), CombiVICHvac, LFn-p24 B/C 융합 백신, GTU 기초 DNA 백신, HIV gag/pol/nef/env DNA 백신, 항-TAT HIV 백신, 접합체 폴리펩타이드 백신, 수지상 세포 백신(예컨대, DermaVir), gag 기초 DNA 백신, GI-2010, gp41 HIV-1 백신, HIV 백신(PIKA 애주번트), i-key/MHC 클래스 II 에피토프 하이브리드 펩타이드 백신, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, 다중분기군 Env 백신, MVA 백신, Pennvax-GP, pp71 결핍 HCMV 벡터 HIV gag 백신, rgp160 HIV 백신, RNActive HIV 백신, SCB-703, Tat Oyi 백신, TBC-M4, UBI HIV gp120, Vacc-4x + 로미뎁신, 변이형 gp120 폴리펩타이드 백신, rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, DNA.HTI 및 MVA.HTI, VRC-HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP, INO-6145, JNJ-9220, gp145 C.6980; eOD-GT8 60mer 기초 백신, PD-201401, env(A, B, C, A/E)/gag(C) DNA 백신, gp120(A,B,C,A/E) 단백질 백신, PDPHV-201401, Ad4-EnvCN54, EnvSeq-1 Envs HIV-1 백신(GLA-SE 보조 백신), HIV p24gag 프라임-부스트 플라스미드 DNA 백신, 아레나바이러스 벡터 기초 백신(Vaxwave, TheraT), MVA-BN HIV-1 백신 요법, UBI HIV gp120, mRNA 기초 예방용 백신, 및 TBL-1203HI를 포함한다.
산아 제한(피임) 병용 치료법
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 산아제한 또는 피임제 요법과 조합된다. 본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 산아제한(피임제)에 사용되는 치료제는 시프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디에노게스트, 드로스피레논, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올, 에티노디올, 에토노게스트렐, 레보메폴레이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 미페프리스톤, 미소프로스톨, 노메게스트롤 아세테이트, 노렐게스트로민, 노레틴드론, 노레티노드렐, 노르게스티메이트, 오르멜록시펜, 세게스테르손 아세테이트, 울리프리스탈 아세테이트, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은: ATRIPLA®(에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF +FTC); DESCOVY®(테노포비르 알라펜아미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비르 알라펜아미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비르 알라펜아미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); BIKTARVY(빅테그라비르 + 엠트리시타빈 + 테노포비르 알라페나미드), 아데포비르; 아데포비르 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비르; 테노포비르 디소프록실; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 알라펜아미드; 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트; TRIUMEQ®(돌루테그라비르, 아바카비르 및 라미부딘); 돌루테그라비르, 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; 랄테그라비르; 랄테그라비르 및 라미부딘; 마라비록; 엔푸비르티드; ALUVIA®(KALETRA®; 로피나비르 및 리토나비르); COMBIVIR®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); TRIZIVIR®(아바카비르 설페이트, 지도부딘 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 하이드로클로라이드; 아타자나비르 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 및 코비시스타트; 다루나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르; 아타자나비르 설페이트; 돌루테그라비르; 엘비테그라비르; 리토나비르; 아타자나비르 설페이트 및 리토나비르; 다루나비르; 라미부딘; 프롤라스틴; 포삼프레나비르; 포삼프레나비르 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비르; 넬피나비르 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비르; 인디나비르 설페이트; 테노포비르 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비르; 사퀴나비르 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비르; 암프레나비르; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; Radha-108(레셉톨); 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 아바카비르; 및 아바카비르 설페이트로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 부가적인 치료제와 조합된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제, 또는 이의 약학 조성물은 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제 및 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 저해제와 조합된다. 또 다른 특정 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적 조성물은 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, 및 HIV 프로테아제 저해 화합물과 조합된다. 추가의 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적 조성물은 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 저해제 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적 조성물은 적어도 하나의 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 저해제, 인테그라제 저해제 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적 조성물은 2개의 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제와 조합된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적 조성물은 아바카비르 설페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라펜아미드, 또는 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적 조성물은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라펜아미드, 또는 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적 조성물은 아바카비르 설페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라펜아미드 및 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 부가적인 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 부가적인 치료제와 조합된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적 조성물은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라펜아미드, 및 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 부가적인 치료제 및 제2의 부가적인 치료제와 조합되며, 제2 부가적인 치료제는 엠트리시타빈이다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제, 또는 이의 약학 조성물은 사이프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디에노게스트, 드로스피레논, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올, 에티노디올, 에토노게스트렐, 레보메폴레이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 미페프리스톤, 미소프로스톨, 노메게스트롤 아세테이트, 노르엘게스트로민, 노르에틴드론, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 오르멜록시펜, 세게스테르손 아세테이트, 울리프리스탈 아세테이트, 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제1의 부가적인 치료제(피임제)와 조합된다.
유전자 치료법 및 세포 치료법
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 유전자 또는 세포 치료법과 조합된다. 유전자 치료법 및 세포 치료법은 비제한적으로, 유전자를 침묵시키는 유전적 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키기 위한 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역 반응을 증강시키기 위해 환자 자체의 면역계의 대부분을 대체하거나, 감염된 세포를 사멸시키기 위해 환자 자체의 면역계를 활성화시키거나, 감염된 세포를 발견하여 사멸시키도록 설계된 면역세포의 주입; 세포 활성을 변형시켜 감염에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경하기 위한 유전적 접근법을 포함한다. 수지상 세포 치료법의 예는 AGS-004를 포함한다. CCR5 유전자 편집제는 SB-728T를 포함한다. CCR5 유전자 저해제는 Cal-1을 포함한다. 일부 실시형태에서, C34-CCR5/C34-CXCR4 발현 CD4-양성 T 세포는 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 병용투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 AGT-103 형질도입된 자가 T 세포 치료법 또는 AAV-eCD4-Ig 유전자 치료법과 병용투여된다.
유전자 편집제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 유전자 편집제, 예를 들어 HIV 표적화 유전자 편집제와 조합된다. 일부 실시형태에서, 게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 복합체, 아연 핑거 뉴클레아제 복합체, TALEN 복합체, 호밍 엔도뉴클레아제 복합체 및 메가뉴클레아제 복합체로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 HIV 표적화 CRISPR/Cas9 시스템은 비제한적으로, EBT-101을 포함한다.
CAR-T 세포 치료법
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단과 병용투여될 수 있으며, 상기 CAR은 HIV 항원 결합 도메인을 포함한다. HIV 항원은 HIV 외피 단백질 또는 이의 일부, gp120 또는 이의 일부, gp120 상의 CD4 결합 부위, gp120 상의 CD4 유도 결합 부위, gp120 상의 N 글리칸, gp120의 V2, gp41 상의 막 근위 영역을 포함한다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 이의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다. HIV CAR-T의 예는 VC-CAR-T, CMV-N6-CART, 항-CD4 CART 세포 치료법, CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN T 세포, CD4 CAR 및 C46 펩타이드를 발현하도록 유전자 조작된 자가 조혈 줄기 세포를 포함한다.
TCR-T 세포 치료법
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 TCR-T 세포 집단과 조합된다. TCR-T 세포는 바이러스 감염된 세포의 표면 상에 존재하는 HIV 유래 펩타이드를 표적화하도록 조작된 것이다(예를 들어 ImmTAV).
B 세포 치료법
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은 광범위 중화 항체, 예컨대 3BNC117을 발현하도록 유전자 조작된 B 세포 집단과 조합된다(문헌[Hartweger et al, J. Exp. Med. 2019, 1301, Moffett et al., Sci. Immunol. 4, eaax0644 (2019) 17 May 2019]).
3. B형 간염 바이러스
HBV 치료용 다른 약물의 예는 알파-하이드록시트로폴론, 암독소비르, 안트로퀴노놀, 베타-하이드록시사이토신 뉴클레오사이드, ARB-199, CCC-0975, ccc-R08, 엘부시타빈, 에제티미브, 사이클로스포린 A, 겐티오피크린(겐티오피크로시드), HH-003, 헤팔라티드, JNJ-56136379, 니타족사니드, 비리나판트, NJK14047, NOV-205(몰릭산, BAM-205), 올리고티드, 미보틸레이트, 페론, GST-HG-131, 레바미솔, Ka Shu Ning, 알로페론, WS-007, Y-101(Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, 올레아놀산, HepB-nRNA, cTP-5(rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai(Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, 피크로시드, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, 환원된 글루타티온, RO-6864018, RG-7834, QL-007소포스부비르, 레디파스비르, UB-551, 및 ZH-2N, 및 제US20150210682호(Roche), 제US 2016/0122344호(Roche), 제WO2015173164호, 제WO2016023877호, 제US2015252057A호(Roche), 제WO16128335A1호(Roche), 제WO16120186A1호(Roche), 제US2016237090A호(Roche), 제WO16107833A1호(Roche), 제WO16107832A1호(Roche), 제US2016176899A호(Roche), 제WO16102438A1호(Roche), 제WO16012470A1호(Roche), 제US2016220586A호(Roche), 및 제US2015031687A호(Roche)에 개시된 화합물을 포함한다.
HBV 백신
HBV 백신은 예방 백신과 치료 백신을 둘 다 포함한다. HBV 예방 백신의 예는 백셀리스, 헥사심, 헤플리사브, 모스퀴릭스, DTwP-HBV 백신, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M(LBVP-0101; LBVW-0101), DTwP-Hepb-Hib-IPV 백신, 헤베르펜타 L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, 테트라베이(Tetrabhay), B형 간염 예방 백신(Advax Super D), 헤파트롤-07, GSK-223192A, ENGERIX B®, 재조합 B형 간염 백신(근육내, Kangtai Biological Products), 재조합 B형 간염 백신(한세눌라 폴리모파 효모(Hansenual polymorpha yeast), 근육내, Hualan Biological Engineering), 재조합 B형 간염 표면 항원 백신, 빔뮤겐(Bimmugen), CARG-101, 유포라박(Euforavac), 유트라박(Eutravac), 안릭스(anrix)-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, 인판릭스(Infanrix)-DTaP-IPV-Hep B-Hib, 펜타비오박신(Pentabio Vaksin) DTP-HB-Hib, 콤박(Comvac) 4, 트윈릭스(Twinrix), 유박스(Euvax)-B, 트리탄릭스(Tritanrix) HB, 인판릭스 Hep B, 콤박스(Comvax), DTP-Hib-HBV 백신, DTP-HBV 백신, Yi Tai, 헤베르비오박(Heberbiovac) HB, 트리박(Trivac) HB, 게르박스(GerVax), DTwP-Hep B-Hib 백신, 빌리베(Bilive), 헤파박스-진(Hepavax-Gene), 수퍼박스(SUPERVAX), 콤박5, 샨박(Shanvac)-B, 헤브술린(Hebsulin), 레콤비박스(Recombivax) HB, 레박(Revac) B mcf, 레박 B+, 펜드릭스(Fendrix), DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan5, Shan6, rhHBsAG 백신, HBI 5가 백신, LBVD, 인판릭스 HeXa, YS-HBV-001 및 DTaP-rHB-Hib 백신을 포함한다.
HBV 치료 백신의 예는 HBsAG-HBIG 복합체, ARB-1598, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB(정맥내), ABX-203, 테트라베이, GX-110E, GS-4774, 펩타이드 백신(엡실론PA-44), Hepatrol-07, NASVAC(NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2(HepTcell), NU-500, HBVax, im/TriGrid/항원 백신, Mega-CD40L-면역증강 백신, HepB-v, RG7944(INO-1800), 재조합 VLP-기반 치료 백신(HBV 감염, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910, AdTG-18202, ChronVac-B, TG-1050, VVX-001, GSK-3528869A(ChAd155-hli-HBV + MVA-HBV +Hbc-HBs/AS01B-4), VBI-2601, VTP-300(ChAdOx1-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh 프라임 및 MVA-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh 부스트), MVA-BN 및 Lm HBV를 포함한다. HBV 아레나바이러스 백신은, 예를 들어 제WO2017076988호 및 제WO2017198726호에 기재되어 있다.
HBV DNA 폴리머라제 저해제
HBV DNA 폴리머라제 저해제의 예는 아데포비르(HEPSERA ®), 엠트리시타빈(EMTRIVA®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(VIREAD ®), 테노포비르 알라펜아미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디피복실, 테노포비르 디피복실 푸마레이트, 테노포비르 옥타데실옥시에틸 에스테르, CMX-157, 테노포비르 엑살리덱스, 베시포비르, 엔테카비르(BARACLUDE®), 엔테카비르 말레에이트, 텔비부딘(TYZEKA®), 필로실로비르, 프라데포비르, 클레부딘, 리바비린, 라미부딘(EPIVIR-HBV®), 포스파지드, 팜사이클로비르, 푸솔린, 메타카비르, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, 테노포비르 디소프록실 아스파르테이트, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 및 HS-10234를 포함한다.
면역조절제
면역조절제의 예는 린타톨리모드, 이미돌 하이드로클로라이드, 인가론, 더마비르, 플라퀘닐(하이드록시클로로퀸), 프로류킨, 하이드록시우레아, 마이코페놀레이트 모페틸(MPA) 및 이의 에스테르 유도체인 마이코페놀레이트 모페틸(MMF), JNJ-440, WF-10, AB-452, 리바비린, IL-12, INO-9112, 중합체 폴리에틸렌이민(PEI), 게폰, VGV-1, MOR-22, CRV-431, JNJ-0535, TG-1050, ABI-H2158, BMS-936559, GS-9688, RO-7011785, RG-7854, RO-6871765, AIC-649, 및 IR-103을 포함한다.
톨-유사 수용체(TLR) 작용제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 톨-유사 수용체(TLR)의 작용제, 예를 들어, TLR1(NCBI 유전자 번호 7096), TLR2(NCBI 유전자 번호 7097), TLR3(NCBI 유전자 번호 7098), TLR4(NCBI 유전자 번호 7099), TLR5(NCBI 유전자 번호 7100), TLR6(NCBI 유전자 번호 10333), TLR7(NCBI 유전자 번호 51284), TLR8(NCBI 유전자 번호 51311), TLR9(NCBI 유전자 번호 54106), 및/또는 TLR10(NCBI 유전자 번호 81793), TLR11, TLR12 및 TLR13의 작용제와 조합된다.
TLR3 조절제의 예는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, RIBOXXON ®, 아폭심, RIBOXXIM ®, IPH-33, MCT-465, MCT-475, 및 ND-1.1을 포함한다.
TLR4 작용제의 예는 G-100 및 GSK-1795091을 포함한다.
병용투여될 수 있는 TLR7 작용제의 예는 비제한적으로, AL-034, DSP-0509, GS-9620(베사톨리모드), LHC-165, TMX-101(이미퀴모드), GSK-2245035, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, 및 제US20100143301호(Gilead Sciences), 제US20110098248호(Gilead Sciences), 제US20090047249호(Gilead Sciences), 제US20140045849호(Janssen), 제US20140073642호(Janssen), 제WO2014/056953호(Janssen), 제WO2014/076221호(Janssen), 제WO2014/128189호(Janssen), 제US20140350031호(Janssen), 제WO2014/023813호(Janssen), 제US20080234251호(Array Biopharma), 제US20080306050호(Array Biopharma), 제US20100029585호(Ventirx Pharma), 제US20110092485호(Ventirx Pharma), 제US20110118235호(Ventirx Pharma), 제US20120082658호(Ventirx Pharma), 제US20120219615호(Ventirx Pharma), 제US20140066432호(Ventirx Pharma), 제US20140088085호(Ventirx Pharma), 제US20140275167호(Novira Therapeutics) 및 제US20130251673호(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물을 포함한다.
병용투여될 수 있는 TLR7/TLR8 작용제는 NKTR-262, 텔라톨리모드(telratolimod) 및 BDB-001이다.
병용투여될 수 있는 TLR8 작용제의 예는 비제한적으로, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, 셀간톨리모드(GS-9688), VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, ZG-170607, 및 제US20140045849호(Janssen), 제US20140073642호(Janssen), 제WO2014/056953호(Janssen), 제WO2014/076221호(Janssen), 제WO2014/128189호(Janssen), 제US20140350031호(Janssen), 제WO2014/023813호(Janssen), 제US20080234251호(Array Biopharma), 제US20080306050호(Array Biopharma), 제US20100029585호(Ventirx Pharma), 제US20110092485호(Ventirx Pharma), 제US20110118235호(Ventirx Pharma), 제US20120082658호(Ventirx Pharma), 제US20120219615호(Ventirx Pharma), 제US20140066432호(Ventirx Pharma), 제US20140088085호(Ventirx Pharma), 제US20140275167호(Novira Therapeutics) 및 US20130251673호(Novira Therapeutics), 미국 특허 제9670205호(Gilead Sciences, Inc.), 제US20160289229호(Gilead Sciences, Inc.), 제WO2017/048727호(Gilead Sciences, Inc.), 제US20180065938호(Gilead Sciences, Inc.), 및 US20180086755호(Gilead Sciences, Inc.)에 개시된 화합물을 포함한다.
병용투여될 수 있는 TLR9 작용제의 예는 비제한적으로, AST-008, 코비톨리모드, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, 리테니모드, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레피톨리모드(MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, 틸소톨리모드 및 PUL-042를 포함한다.
TLR7, TLR8 및 TLR9 조절제의 예는 제WO2017047769호(Teika Seiyaku), 제WO2015014815호(Janssen), 제WO2018045150호(Gilead Sciences Inc), 제WO2018045144호(Gilead Sciences Inc), 제WO2015162075호(Roche), 제WO2017034986호(캔자스 대학교), 제WO2018095426호(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd), 제WO2016091698호(Roche), 제WO2016075661호(GlaxoSmithKline Biologicals), 제WO2016180743호(Roche), 제WO2018089695호(Dynavax Technologies), 제WO2016055553호(Roche), 제WO2015168279호(Novartis), 제WO2016107536호(Medshine Discovery), 제WO2018086593호(Livo (Shanghai) Pharmaceutical), 제WO2017106607호(Merck), 제WO2017061532호(Sumitomo Dainippon Pharma), 제WO2016023511호(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical), 제WO2017076346호(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical), 제WO2017046112호(Roche), 제WO2018078149호(Roche), 제WO2017040233호(3M Co), 제WO2016141092호(Gilead Sciences), 제WO2018049089호(BristolMyers Squibb), 제WO2015057655호(Eisai Co Ltd), 제WO2017001307호(Roche), 제WO2018005586호(BristolMyers Squibb), 제WO201704023호(3M Co), 제WO2017163264호(Council of Scientific 및 Industrial Research(India)), 제WO2018046460호(GlaxoSmithKline Biologicals), 제WO2018047081호(Novartis), 제WO2016142250호(Roche), 제WO2015168269호(Novartis), 제WO201804163호(Roche), 제WO2018038877호(3M Co), 제WO2015057659호(Eisai Co Ltd), 제WO2017202704호(Roche), 제WO2018026620호(BristolMyers Squibb), 제WO2016029077호(Janus Biotherapeutics), 제WO201803143호(Merck), 제WO2016096778호(Roche), 제WO2017190669호(Shanghai De Novo Pharmatech), US09884866호(미네소타 대학교), 제WO2017219931호(Sichuan KelunBiotech Biopharmaceutical), 제WO2018002319호(Janssen Sciences), 제WO2017216054호(Roche), 제WO2017202703호(Roche), 제WO2017184735호(IFM Therapeutics), 제WO2017184746호(IFM Therapeutics), 제WO2015088045호(Takeda Pharmaceutical), 제WO2017038909호(Takeda Pharmaceutical), 제WO2015095780호(캔자스 대학교), 제WO2015023958호(캔자스 대학교)에 개시된 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제제는 TLR7, TLR8 또는 TLR9 작용제와 병용투여된다.
인터페론 알파 수용체 리간드
인터페론 알파 수용체 리간드의 예는 인터페론 알파-2b(인트론 A(INTRON A)®), peg화된 인터페론 알파-2a(페가시스(PEGASYS)®), peg화된 인터페론 알파-1b, 인터페론 알파 1b(하프겐(HAPGEN)®), 벨도나(Veldona), 인프라듀어(Infradure), 로페론-A(Roferon-A), YPEG-인터페론 알파-2a(YPEG-rhIFN알파-2a), P-1101, 알제론(Algeron), 알파로나(Alfarona), 인가론(Ingaron, 인터페론 감마), rSIFN-co(재조합 초복합 인터페론), Y페그인터페론 알파-2b(YPEG-rhIFN알파-2b), MOR-22, 페그인터페론 알파-2b(페그-인트론(PEG-INTRON)®), 바이오페론(Bioferon), 노바페론(Novaferon), 인뮤태그(Inmutag, 인페론(Inferon)), 멀티페론(MULTIFERON)®, 인터페론 알파-n1(휴모페론(HUMOFERON)®), 인터페론 베타-1a(아보넥스(AVONEX)®), 샤페론(Shaferon), 인터페론 알파-2b(Axxo), 알파페론(Alfaferone), 인터페론 알파-2b(BioGeneric Pharma), 인터페론-알파 2(CJ), 라페로눔(Laferonum), VIPEG, 블로페론-A(BLAUFERON-A), 블로페론-B, 인터맥스(Intermax) 알파, 레알디론(Realdiron), 란스티온(Lanstion), 페가페론(Pegaferon), PDferon-B PDferon-B, 인터페론 알파-2b(IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, 칼페론(Kalferon), 페그나노(Pegnano), 페론슈어(Feronsure), PegiHep, 인터페론 알파 2b(지두스-카딜라(Zydus-Cadila)), 인터페론 알파 2a, 옵티페그 A(Optipeg A), 레알파 2B(Realfa 2B), 렐리페론(Reliferon), 인터페론 알파-2b(Amega), 인터페론 알파-2b(Virchow), 로페그인터페론 알파-2b, rHSA-IFN 알파-2a(재조합 인간 혈청 알부민 인터페론 알파 2a 융합 단백질), PEG-INF-알파, rHSA-IFN 알파 2b, 재조합 인간 인터페론 알파-(1b, 2a, 2b), 페그인터페론 알파-2b(Amega), 페그인터페론 알파-2a, 레아페론-EC(Reaferon-EC), 프로퀴페론(Proquiferon), 유니페론(Uniferon), 유리프론(Urifron), 인터페론 알파-2b(Changchun Institute of Biological Products), 안터페론(Anterferon), 샨페론(Shanferon), 레이페론(Layfferon), Shang Sheng Lei Tai, 인테펜(INTEFEN), 시노젠(SINOGEN), 푸캉타이(Fukangtai), 페그스타트(Pegstat), rHSA-IFN 알파-2b, SFR-9216 및 인테라포(Interapo, Interapa)를 포함한다.
히알루로니다제 저해제
히알루로니다제 저해제의 예는 아스토드리머를 포함한다.
B형 간염 표면 항원(HBsAg) 저해제
HBsAg 저해제의 예는 AK-074, HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031, REP-006, 및 REP-9AC'를 포함한다.
HBsAg 분비 저해제의 예는 BM601, GST-HG-131, AB-452를 포함한다.
세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(ipi4) 저해제
세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(ipi4) 저해제의 예는 AGEN-2041, AGEN-1884, 이필루미맙, 벨라타셉트, PSI-001, PRS-010, Probody mAbs, 트레멜리무맙 및 JHL-1155를 포함한다.
사이클로필린 저해제
사이클로필린 저해제의 예는 CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175, 및 제US8513184호(Gilead Sciences), 제US20140030221호(Gilead Sciences), 제US20130344030호(Gilead Sciences), 및 제US20130344029호(Gilead Sciences)에 개시된 화합물을 포함한다.
HBV 바이러스 진입 저해제
HBV 바이러스 진입 저해제의 예는 미르클루덱스 B를 포함한다.
바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드
바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 예는 ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-HBV-LRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, 및 RG-6004를 포함한다.
짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 ddRNAi
siRNA의 예는 TKM-HBV(TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA, ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467, AB-729, DCR-HBVS, RG-6084(PD-L1), RG-6217, ALN-HBV-02, JNJ-3989(ARO-HBV), STSG-0002, ALG-010133, ALG-ASO, LUNAR-HBV 및 DCR-HBVS(DCR-S219)를 포함한다.
DNA-유도 RNA 간섭(ddRNAi)의 예는 BB-HB-331을 포함한다.
엔도뉴클레아제 조절제
엔도뉴클레아제 조절제의 예는 PGN-514를 포함한다.
리보뉴클레오타이드 환원효소 저해제
리보뉴클레오타이드 환원효소 저해제의 예는 트리미독스(Trimidox)를 포함한다.
비(non)뉴클레오사이드 역전사효소 저해제
비뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NNRTI)의 예는 제WO2018118826호(Merck), 제WO2018080903호(Merck), 제WO2018119013호(Merck), 제WO2017100108호(Idenix), 제WO2017027434호(Merck), 제WO2017007701호(Merck), 제WO2008005555호(Gilead)에 개시된 화합물을 포함한다.
HBV 복제 저해제
B형 간염 바이러스 복제 저해제의 예는 GP-31502, 이소티아플루딘, IQP-HBV, RM-5038, 및 Xingantie를 포함한다.
공유 결합된 고리형 DNA(cccDNA) 저해제
cccDNA 저해제의 예는 BSBI-25, ccc-R08 및 CHR-101을 포함한다.
파르네소이드 X 수용체 작용제
파르네소이드 X 수용체 작용제의 예는 예를 들어, EYP-001, GS-9674, EDP-305, MET-409, 트로피펙소르, AKN-083, RDX-023, BWD-100, LMB-763, INV-3, NTX-023-1, EP-024297 및 GS-8670을 포함한다.
부가적인 HBV 항체
B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체의 예는 렌베르비맙(GC-1102), XTL-17, XTL-19, KN-003, IV 헤파불린 SN, VIR-3434 및 완전 인간 단일클론 항체 치료제(B형 간염 바이러스 감염, Humabs BioMed)를 포함한다.
단일클론 항체 및 다클론 항체를 포함한 HBV 항체의 예는 주텍트라, Shang Sheng Gan Di, 우만 빅(B형 간염 과면역), Omri-Hep-B, Nabi-HB, 헤파텍트 CP, 헤파감 B, 이간티베, 니울리바, CT-P24, B형 간염 면역글로불린(정맥내, pH4, HBV 감염, Shanghai RAAS Blood Products), 및 포벱타(BT-088)를 포함한다.
완전 인간 단일클론 항체의 예는 HBC-34를 포함한다.
HBV 바이러스 펩타이드/주 조직적합성 복합체(MHC) 클래스 I(pMHC) 복합체에 대한 항체는 예를 들어, 문헌[Sastry, et al., J Virol. 2011 Mar;85(5):1935-42] 및 WO2011062562에 기재되어 있다.
CCR2 케모카인 길항제
CCR2 케모카인 길항제의 예는 프로파게르마늄을 포함한다.
티모신 작용제
티모신 작용제의 예는 티말파신 및 재조합 티모신 알파 1(GeneScience)을 포함한다.
사이토카인
사이토카인의 예는 재조합 IL-7, CYT-107, 인터류킨-2(IL-2, Immunex), 재조합 인간 인터류킨-2(Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 및 셀모류킨을 포함한다.
인터류킨 작용제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 인터류킨 작용제, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-15, IL-10, IL-12 작용제와 조합된다; IL-2 작용제의 예, 예컨대 프로류킨(알데스류킨, IL-2); peg화된 IL-2(예를 들어 NKTR-214); IL-2의 변형된 변이체(예를 들어 THOR-707), 벰페그알데스류킨, AIC-284, ALKS-4230, CUI-101, Neo-2/15; IL-15 작용제의 예, 예컨대 ALT-803, NKTR-255, 및 hetIL-15, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, NIZ-985, SO-C101, IL-15 신토린(PEG화된 Il-15), P-22339, 및 IL-15 -PD-1 융합 단백질 N-809이고; IL-7의 예는 CYT-107을 포함한다.
핵단백질 조절제
핵단백질 조절제는 HBV 코어 또는 캡시드 단백질 저해제 중 어느 하나일 수 있다. 핵단백질 조절제의 예는 GS-4882, AB-423, AT-130, ALG-001075, ALG-001024, ALG-000184, EDP-514, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, AL-3778, BAY 41-4109, 모르포티아딘 메실레이트, ARB-168786, ARB-880, ARB-1820, GST-HG-141, JNJ-379, JNJ-632, RG-7907, GST-HG-141, HEC-72702, KL-060332, AB-506, ABI-H0731, ABI-H3733, JNJ-440, ABI-H2158, CB-HBV-001 및 DVR-23을 포함한다.
캡시드 저해제의 예는 제US20140275167호(Novira Therapeutics), 제US20130251673호(Novira Therapeutics), 제US20140343032호(Roche), 제WO2014037480호(Roche), 제US20130267517호(Roche), 제WO2014131847호(Janssen), 제WO2014033176호(Janssen), 제WO2014033170호(Janssen), 제WO2014033167호(Janssen), 제WO2015/059212호(Janssen), 제WO2015118057호(Janssen), 제WO2015011281호(Janssen), 제WO2014184365호(Janssen), 제WO2014184350호(Janssen), 제WO2014161888호(Janssen), 제WO2013096744호(Novira), 제US20150225355호(Novira), 제US20140178337호(Novira), 제US20150315159호(Novira), 제US20150197533호(Novira), 제US20150274652호(Novira), 제US20150259324호(Novira), 제US20150132258호(Novira), 제US9181288호(Novira), 제WO2014184350호(Janssen), 제WO2013144129호(Roche), 제WO2017198744호(Roche), 제US 20170334882호(Novira), 제US 20170334898호(Roche), 제WO2017202798호(Roche), 제WO2017214395호(Enanta), 제WO2018001944호(Roche), 제WO2018001952호(Roche), 제WO2018005881호(Novira), 제WO2018005883호(Novira), 제WO2018011100호(Roche), 제WO2018011160호(Roche), 제WO2018011162호(Roche), 제WO2018011163호(Roche), 제WO2018036941호(Roche), 제WO2018043747호(Kyoto Univ), 제US20180065929호(Janssen), 제WO2016168619호(Indiana University), 제WO2016195982호(The Penn State Foundation), 제WO2017001655호(Janssen), 제WO2017048950호(Assembly Biosciences), 제WO2017048954호(Assembly Biosciences), 제WO2017048962호(Assembly Biosciences), 제US20170121328호(Novira), 제US20170121329호(Novira)에 개시된 화합물을 포함한다.
전사 저해제의 예는 제WO2017013046호(Roche), 제WO2017016960호(Roche), 제WO2017017042호(Roche), 제WO2017017043호(Roche), 제WO2017061466호(Toyoma chemicals), 제WO2016177655호(Roche), 제WO2016161268호(Enanta), 제WO2017001853호(Redex Pharma), 제WO2017211791호(Roche), 제WO2017216685호(Novartis), 제WO2017216686호(Novartis), 제WO2018019297호(Ginkgo Pharma), 제WO2018022282호(Newave Pharma), 제US20180030053호(Novartis), 제WO2018045911호(Zhejiang Pharma)에 개시된 화합물을 포함한다.
STING 작용제, RIG-I 및 NOD2 조절제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 인터페론 유전자 자극제(STING)와 조합된다. 일부 실시형태에서, STING 수용체 작용제 또는 활성화제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, STINGVAX, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, 5,6-디메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 고리형 GAMP(cGAMP) 및 고리형 디-AMP로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 RIG-I 조절제, 예컨대, RGT-100 또는 NOD2 조절제, 예컨대, SB-9200 및 IR-103과 조합된다.
STING 작용제의 예는 제WO 2018065360호("Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH, Germany), 제WO 2018009466호(Aduro Biotech), 제WO 2017186711호(InvivoGen), 제WO 2017161349호(Immune Sensor), 제WO 2017106740호(Aduro Biotech), 제US 20170158724호(Glaxo Smithkiline), 제WO 2017075477호(Aduro Biotech), 제US 20170044206호(Merck), 제WO 2014179760호(캘리포니아 대학교), 제WO2018098203호(Janssen), 제WO2018118665호(Merck), 제WO2018118664호(Merck), 제WO2018100558호(Takeda), 제WO2018067423호(Merck), 제WO2018060323호(Boehringer)에 개시된 화합물을 포함한다.
레티노산 유도성 유전자 1 자극제
레티노산 유도성 유전자 1 자극제의 예는 이나리기비르 소프록실(SB-9200), SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198, ORI-7170, 및 RGT-100을 포함한다.
NOD2 자극제
NOD2 자극제의 예는 이나리기비르 소프록실(SB-9200)을 포함한다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 저해제
PI3K 저해제의 예는 이델라리십, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, 부파르리십, CDZ-173, CLR-457, 픽틸리십, 네라티닙, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, EN-3342, TGR-1202, 알펠리십, 두벨리십, IPI-549, UCB-5857, 타셀리십, XL-765, 게다톨리십, ME-401, VS-5584, 코판리십, CAI 오로테이트, 페리포신, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, 파눌리십, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, 필라랄리십, BAY-1082439, 푸퀴티닙 메실레이트, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, 소놀리십, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, 테날리십, 복스탈리십, 및 CLR-1401을 포함한다.
면역 체크포인트 조절제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제제는 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 저해제와 그리고/또는 하나 이상의 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 자극제, 활성화제 또는 작용제와 조합된다. 저해성 면역 체크포인트의 차단 또는 저해는 T 세포 또는 NK 세포 활성화를 긍정적으로 조절하고, 감염된 세포의 면역 탈출을 방지할 수 있다. 자극성 면역 체크포인트의 활성화 또는 자극은 감염 치료체에서 면역 체크포인트 저해제의 효과를 강화시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 T 세포 반응을 조절한다(예를 들어 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]에서 검토됨). 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 NK 세포 반응을 조절한다(예를 들어 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64―75] 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]에서 검토됨).
면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 예는 비제한적으로, CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48(SLAMF2), 막관통 및 면역글로불린 도메인 함유 단백질 2(TMIGD2, CD28H), CD84(LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1(CD20), CD244(SLAMF4); CD276(B7H3); V-set 도메인 함유 T 세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-set 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 슈퍼패밀리 구성원 11(IGSF11, VSIG3); 자연 살해 세포 세포독성 수용체 3 리간드 1(NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR 관련 2(HHLA2, B7H7); 유도성 T 세포 공동자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFRSF4, OX40); TNF 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF8(CD30), TNFSF8(CD30L); TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10(TRAIL); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B 림프구 및 T 림프구 관련(BTLA)); TNFRSF17(BCMA, CD269), TNFSF13B(BAFF); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); MHC 클래스 I 폴리펩타이드 관련 서열 A(MICA); MHC 클래스 I 폴리펩타이드 관련 서열 B(MICB); CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그래밍 세포 사멸 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착 분자(PVR, CD155); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 단백질 4(TIMD4; TIM4); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 림프구 활성화 유전자 3(LAG3, CD223); 신호전달 림프구 활성화 분자 패밀리 구성원 1(SLAMF1, SLAM, CD150); 림프구 항원 9(LY9, CD229, SLAMF3); SLAM 패밀리 구성원 6(SLAMF6, CD352); SLAM 패밀리 구성원 7(SLAMF7, CD319); UL16 결합 단백질 1(ULBP1); UL16 결합 단백질 2(ULBP2); UL16 결합 단백질 3(ULBP3); 레티노산 초기 전사체 1E(RAET1E; ULBP4); 레티노산 초기 전사체 1G(RAET1G; ULBP5); 레티노산 초기 전사체 1L(RAET1L; ULBP6); 림프구 활성화 유전자 3(CD223); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C2(KLRC2, CD159c, NKG2C); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C3(KLRC3, NKG2E); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C4(KLRC4, NKG2F); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1); 및 SLAM 패밀리 구성원 7(SLAMF7)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 하나 이상의 T 세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 저해제와 조합된다. 예시적인 T 세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 비제한적으로, CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그래밍 세포 사멸 1 리간드 2(PDCD1LG2, PD-L2, CD273); 프로그래밍 세포 사멸 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD276(B7H3); V-set 도메인 함유 T 세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-set 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 슈퍼패밀리 구성원 11(IGSF11, VSIG3); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B 림프구 및 T 림프구 관련(BTLA)); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); 림프구 활성화 유전자 3(LAG3, CD223); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 및 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 하나 이상의 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 비제한적으로, CD27, CD70; CD40, CD40LG; 유도성 T 세포 공동자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFRSF4, OX40); TNF 슈퍼패밀리 구성원 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4), 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착 분자(PVR, CD155)를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]을 참조한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 하나 이상의 NK 세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 저해제와 조합된다. 예시적인 NK 세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 비제한적으로, 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 및 살해 세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1, CD94)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 하나 이상의 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 비제한적으로, CD16, CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); SLAM 패밀리 구성원 7(SLAMF7)을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64―75]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]; 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]을 참조한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 단백질성(예를 들어 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 모방체) 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 유기 저분자 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, CD274 또는 PDCD1의 저분자 저해제는 GS-4224, GS-4416, INCB086550 및 MAX10181로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, CTLA4의 저분자 저해제는 BPI-002를 포함한다.
병용투여될 수 있는 CTLA4 저해제의 예는 비제한적으로, 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002, 뿐만 아니라 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), XmAb-20717(PD-1/CTLA4) 및 AK-104(CTLA4/PD-1)를 포함한다.
병용투여될 수 있는 PD-L1(CD274) 또는 PD-1(PDCD1) 저해제의 예는 비제한적으로, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 피딜리주맙, AMP-224, MEDI0680(AMP-514), 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, ALN-PDL, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-108, BGB-A317(티스렐리주맙), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), GB-226, AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, PDR-001, AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙), JNJ-63723283, 제놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181, PD1-PIK, BAT-1306, RO-6084(PD-L1 안티센스 올리고뉴클레오타이드), STI-1110, GX-P2, RG-7446, mDX-400, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042(도스탈리맙), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155), MEDI-0680, 엔바폴리맙(KN-035), KD-033, KY-1003, IBI-308(신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, MSB-0010718C, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181, 뿐만 아니라 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), XmAb-20717(PD-1/CTLA4), AK-104(CTLA4/PD-1), M7824(PD-L1/TGFβ-EC 도메인), CA-170(PD-L1/VISTA), CDX-527(CD27/PD-L1), LY-3415244(TIM3/PDL1), GNS-1480(표피 성장 인자 수용체 길항제; 프로그램 세포사 리간드 1 저해제), M-7824(PD-L1/TGF-β 이작용성 융합 단백질), 및 INBRX-105(4-1BB/PDL1)를 포함한다.
PD-1 저해제의 예는 제WO2017112730호(Incyte Corp), 제WO2017087777호(Incyte Corp), 제WO2017017624호, 제WO2014151634호(BristolMyers Squibb Co), 제WO201317322호(BristolMyers Squibb Co), 제WO2018119286호(Incyte Corp), 제WO2018119266호(Incyte Corp), 제WO2018119263호(Incyte Corp), 제WO2018119236호(Incyte Corp), 제WO2018119221호(Incyte Corp), 제WO2018118848호(BristolMyers Squibb Co), 제WO20161266460호(BristolMyers Squibb Co), 제WO2017087678호(BristolMyers Squibb Co), 제WO2016149351호(BristolMyers Squibb Co), 제WO2015033299호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), 제WO2015179615호(Eisai Co Ltd; Eisai Research Institute), 제WO2017066227호(BristolMyers Squibb Co), 제WO2016142886호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), 제WO2016142852호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), 제WO2016142835호(Aurigene Discovery Technologies Ltd; Individual), 제WO2016142833호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), 제WO2018085750호(BristolMyers Squibb Co), 제WO2015033303호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), 제WO2017205464호(Incyte Corp), 제WO2016019232호(3M Co; Individual; Texas A&M University System), 제WO2015160641호(BristolMyers Squibb Co), 제WO2017079669호(Incyte Corp), 제WO2015033301호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), 제WO2015034820호(BristolMyers Squibb Co), 제WO2018073754호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), 제WO2016077518호(BristolMyers Squibb Co), 제WO2016057624호(BristolMyers Squibb Co), 제WO2018044783호(Incyte Corp), 제WO2016100608호(BristolMyers Squibb Co), 제WO2016100285호(BristolMyers Squibb Co), 제WO2016039749호(BristolMyers Squibb Co), 제WO2015019284호(Cambridge Enterprise Ltd), 제WO2016142894호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), 제WO2015134605호(BristolMyers Squibb Co), 제WO2018051255호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), 제WO2018051254호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), 제WO2017222976호(Incyte Corp), 제WO2017070089호(Incyte Corp), 제WO2018044963호(BristolMyers Squibb Co), 제WO2013144704호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), 제WO2018013789호(Incyte Corp), 제WO2017176608호(BristolMyers Squibb Co), 제WO2018009505호(BristolMyers Squibb Co), 제WO2011161699호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), 제WO2015119944호(Incyte Corp; Merck Sharp & Dohme Corp), 제WO2017192961호(Incyte Corp), 제WO2017106634호(Incyte Corp), 제WO2013132317호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), 제WO2012168944호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), 제WO2015036927호(Aurigene Discovery Technologies Ltd),WO2015044900호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), 제WO2018026971호(Arising International)에 개시된 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제제는 항-TIGIT 항체, 예컨대 BMS-986207, RG-6058, AGEN-1307과 조합된다.
TNF 수용체 슈퍼패밀리(TNFRSF) 구성원 작용제 또는 활성화제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제제는 하나 이상의 TNF 수용체 슈퍼패밀리(TNFRSF) 구성원의 작용제, 예를 들어, TNFRSF1A(NCBI 유전자 번호 7132), TNFRSF1B(NCBI 유전자 번호 7133), TNFRSF4(OX40, CD134; NCBI 유전자 번호 7293), TNFRSF5(CD40; NCBI 유전자 번호 958), TNFRSF6(FAS, NCBI 유전자 번호 355), TNFRSF7(CD27, NCBI 유전자 번호 939), TNFRSF8(CD30, NCBI 유전자 번호 943), TNFRSF9(4-1BB, CD137, NCBI 유전자 번호 3604), TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1, NCBI 유전자 번호 8797), TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2, NCBI 유전자 번호 8795), TNFRSF10C(CD263, TRAILR3, NCBI 유전자 번호 8794), TNFRSF10D(CD264, TRAILR4, NCBI 유전자 번호 8793), TNFRSF11A(CD265, RANK, NCBI 유전자 번호 8792), TNFRSF11B(NCBI 유전자 번호 4982), TNFRSF12A(CD266, NCBI 유전자 번호 51330), TNFRSF13B(CD267, NCBI 유전자 번호 23495), TNFRSF13C(CD268, NCBI 유전자 번호 115650), TNFRSF16(NGFR, CD271, NCBI 유전자 번호 4804), TNFRSF17(BCMA, CD269, NCBI 유전자 번호 608), TNFRSF18(GITR, CD357, NCBI 유전자 번호 8784), TNFRSF19(NCBI 유전자 번호 55504), TNFRSF21(CD358, DR6, NCBI 유전자 번호 27242) 및 TNFRSF25(DR3, NCBI 유전자 번호 8718) 중 하나 이상의 작용제와 조합된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF4(OX40) 항체의 예는 비제한적으로, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562(타볼릭시주맙(tavolixizumab)), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, IBI-101 및 제WO2016179517호, 제WO2017096179호, 제WO2017096182호, 제WO2017096281호 및 제WO2018089628호에 기재된 것을 포함한다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF5(CD40) 항체의 예는 비제한적으로, RG7876, SEA-CD40, APX-005M 및 ABBV-428을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-TNFRSF7(CD27) 항체 발리루맙(CDX-1127)은 병용투여된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF9(4-1BB, CD137) 항체의 예는 비제한적으로, 우렐루맙, 우토밀루맙(PF-05082566), AGEN2373 및 ADG-106을 포함한다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF18(GITR) 항체의 예는 비제한적으로, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, 및 제WO2017096179호, 제WO2017096276호, 제WO2017096189호 및 제WO2018089628호에 기재된 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, TNFRSF4(OX40)와 TNFRSF18(GITR)을 공동으로 표적화하는 항체 또는 이의 단편이 병용투여된다. 이러한 항체는 예를 들어 제WO2017096179호 및 제WO2018089628호에 기재되어 있다.
인돌아민-피롤-2,3-디옥시게나제(IDO1) 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제제는 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620)의 저해제와 조합된다. IDO1 저해제의 예는 비제한적으로, BLV-0801, 에파카도스타트, 레스미노스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919 기초 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), SBLK-200802, BMS-986205, 및 shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916, 및 제US20100015178호(Incyte), 제US2016137652호(Flexus Biosciences, Inc.), 제WO2014073738호(Flexus Biosciences, Inc.) 및 WO2015188085호(Flexus Biosciences, Inc.)에 개시된 화합물을 포함한다.
LAG-3 및 TIM-3 저해제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 항-TIM-3 항체, 예컨대 TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390와 조합된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은 항 LAG-3(림프구 활성화) 항체, 예컨대 렐라틀리맙(ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385와 조합된다.
본 개시내용의 제제와 조합될 수 있는 부가적인 면역-기초 치료제의 예는 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; peg화된 인터페론 알파; 인터페론 감마; Flt3 작용제; 게폰(gepon); 노름페론(normferon), peg인터페론 알파-2a, peg인터페론 알파-2b, RPI-MN을 포함한다.
세포자멸사 단백질 패밀리 단백질 저해제(IAP)
IAP 저해제의 예는 APG-1387을 포함한다.
재조합 티모신 알파-1
재조합 티모신 알파-1의 예는 NL-004 및 PEG화된 티모신 알파-1을 포함한다.
브루톤 티로신 키나제(BTK) 저해제
BTK 저해제의 예는 ABBV-105, 아칼라브루티닙(ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, 다사티닙, 이브루티닙, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, 스페브루티닙, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025, 및 제US20140330015호(Ono Pharmaceutical), 제US20130079327호(Ono Pharmaceutical), 및 제US20130217880호(Ono Pharmaceutical)에 개시된 화합물을 포함한다.
KDM 저해제
KDM5 저해제의 예는 WO2016057924호(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), 제US20140275092호(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), 제US20140371195호(Epitherapeutics), 제US20140371214호(Epitherapeutics), 제US20160102096호(Epitherapeutics), 제US20140194469호(Quanticel), 제US20140171432호, US20140213591호(Quanticel), 제US20160039808호(Quanticel), 제US20140275084호(Quanticel) 및 WO2014164708호(Quanticel)에 개시된 화합물을 포함한다.
KDM1 저해제의 예는 US9186337B2호(Oryzon Genomics)에 개시된 화합물, GSK-2879552, RG-6016 및 ORY-2001을 포함한다.
아르기나제 저해제
아르기나제 저해제의 예는 CB-1158, C-201 및 레스미노스타트를 포함한다.
이중특이적 및 삼중특이적 자연 살해(NK)-세포 인게이저
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제제는 NK 세포 활성화 수용체, 예를 들어 CD16A, C형 렉틴 수용체(CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H 및 NKG2F), 천연 세포독성 수용체(NKp30, NKp44 및 NKp46), 살해 세포 C형 렉틴 유사 수용체(NKp65, NKp80), Fc 수용체 FcγR(이는 항체 의존성 세포 세포독성을 매개함), SLAM 패밀리 수용체(예를 들어 2B4, SLAM6 및 SLAM7), 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)(KIR-2DS 및 KIR-3DS), DNAM-1 및 CD137(41BB)에 대한 이중특이적 NK 세포 인게이저(BiKE) 또는 삼중특이적 NK 세포 인게이저(TriKE)(예를 들어 Fc를 갖지 않음) 또는 이중특이적 항체(예를 들어 Fc를 가짐)와 조합된다. 적절한 경우, 항-CD16 결합 이중특이적 분자는 Fc를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있다. 병용투여될 수 있는 예시적인 이중특이적 NK 세포 인게이저는 CD16 및 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 HBV 관련 항원을 표적화한다. BiKE 및 TriKE는 예를 들어, 문헌[Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333―346]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]에 기재되어 있다.
장시간 작용형 치료
장시간 작용형 엔테카비르(피하 침착물), 장시간 작용형 테노포비르(TFD 및 TAF) 임플란트(장치) 또는 피하 침착물을 포함한다. 장시간 작용형 엔테카비르의 일례는 문헌[Exploration of long-acting implant formulations of hepatitis B drug entecavir., Eur J Pharm Sci. 2019 Aug 1;136:104958]에 기재되어 있다.
유전자 치료법 및 세포 치료법
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 유전자 또는 세포 치료법과 조합된다. 유전자 치료법 및 세포 치료법은 비제한적으로, 유전자를 침묵시키는 유전적 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키기 위한 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역 반응을 증강시키기 위해 환자 자체의 면역계의 대부분을 대체하거나, 감염된 세포를 사멸시키기 위해 환자 자체의 면역계를 활성화시키거나, 감염된 세포를 발견하여 사멸시키도록 설계된 면역세포의 주입; 세포 활성을 변형시켜 감염에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경하기 위한 유전적 접근법을 포함한다.
유전자 편집제
게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 호밍 엔도뉴클레아제 시스템 및 메가뉴클레아제 시스템(예를 들어 ARCUS 시스템); 예를 들어, 표적 절단을 통한 cccDNA 제거, 및 B형 간염 바이러스(HBV)의 바이러스 유전자 중 하나 이상을 변경시키는 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다. PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P 또는 SP 유전자를 변경(예를 들어 녹아웃(knocking out) 및/또는 녹다운(knocking down))하는 것은 (1) PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P 또는 SP 유전자 발현을 감소시키거나 제거하는 것, (2) Precore, Core, X 단백질, 긴 표면 단백질, 중간 표면 단백질, S 단백질(HBs 항원 및 HBsAg로도 알려짐), 폴리머라제 단백질, 및/또는 B형 간염 스플라이싱된 단백질 기능(HBe, HBc, HBx, PreS1, PreS2, S, Pol, 및/또는 HBSP)을 간섭하는 것, 또는 (3) HBe, HBc, HBx, LHBs, MHBs, SHBs, Pol, 및/또는 HBSP 단백질의 세포내, 혈청 및/또는 실질내 수준을 감소시키거나 제거하는 것을 지칭한다. PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P 및/또는 SP 유전자(들) 중 하나 이상의 녹다운은 HBV cccDNA 및/또는 통합된 HBV DNA 내의 유전자(들)를 표적화함으로써 수행된다.
유전자 치료법의 예, 예컨대 간 적 항-HBV 유전자 치료법(ARCUS 기술 사용) 또는 CRISPR/Cas9 유전자 편집 기술 사용, 또는 EBT-106(LNP 전달 CRISPR/CasX 뉴클레아제).
CAR-T 세포 치료법
CAR-T 세포 치료법은 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 포함하며, 여기서 CAR은 HBV 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 도메인은 본원에 개시된 도메인이다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 도메인은 본원에 개시된 도메인 이외의 것이다. 일부 실시형태에서, 항원은 HBsAg(HbsAg-CART)이다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시형태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, NK 세포, 또는 이의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다. HBV에 지향된 CART의 예는 문헌[Cytotherapy. 2018 May;20(5):697-705. doi: 10.1016/j.jcyt.2018.02]에 기재되어 있다.
TCR-T 세포 치료법
TCR-T 세포 치료법은 HBV 특이적 T 세포 수용체를 발현하는 T 세포를 포함한다. TCR-T 세포는 바이러스 감염 세포의 표면 상에 제시된 HBV 유래 펩타이드를 표적화하도록 조작된다. HBV에 지향된 TCR의 예는 문헌[Wisskirchen, K. et al. T cell receptor grafting allows virological control of hepatitis B virus infection. J Clin Invest. 2019;129(7):2932-2945]에 기재되어 있다.
TCR-T 세포 치료법은 HBV 표면 항원(HBsAg) 특이적 TCR을 발현하는 T 세포를 포함한다.
TCR-T 세포 치료법은 HBV의 치료에 지향된 TCR-T 치료법, 예컨대 LTCR-H2-1을 포함한다.
또 다른 구체적인 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 HBV DNA 폴리머라제 저해제; 면역조절제, TLR 조절제, HBsAg 저해제, HBsAg 분비 또는 조립 저해제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질(예컨대 DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 사이클로필린 저해제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 아르기나제 저해제, PI3K 저해제, IDO 저해제, 및 NOD2의 자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 부가적인 치료제; 및 HBV 바이러스 진입 저해제, NTCP 저해제, HBx 저해제, cccDNA 저해제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 치료제, sshRNAs, KDM5 저해제, 및 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조절제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 부가적인 치료제와 조합된다.
또 다른 구체적인 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 HBV DNA 폴리머라제 저해제, 면역조절제, TLR 조절제, HBsAg 저해제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이성 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질(예컨대 DARPins®, 항-pMHC TCR-유사 항체, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 사이클로필린 저해제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 아르기나제 저해제, PI3K 저해제, IDO 저해제, 및 NOD2의 자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 부가적인 치료제와 조합된다.
또 다른 구체적인 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 HBV DNA 폴리머라제 저해제, HBV 바이러스 진입 저해제, NTCP 저해제, HBx 저해제, cccDNA 저해제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 치료제, sshRNA, KDM5 저해제, 및 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 저해제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 부가적인 치료제와 조합된다.
특정 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 미국 출원 공개 제2010/0143301호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2011/0098248호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2009/0047249호(Gilead Sciences), 미국 특허 제8722054호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2014/0045849호(Janssen), 미국 출원 공개 제2014/0073642호(Janssen), 제WO2014/056953호(Janssen), 제WO2014/076221호(Janssen), 제WO2014/128189호(Janssen), 미국 출원 공개 제2014/0350031호(Janssen), 제WO2014/023813호(Janssen), 미국 출원 공개 제2008/0234251호(Array Biopharma), 미국 출원 공개 제2008/0306050호(Array Biopharma), 미국 출원 공개 제2010/0029585호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2011/0092485호(Ventirx Pharma), 제US2011/0118235호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2012/0082658호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2012/0219615호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2014/0066432호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2014/0088085호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2014/0275167호(Novira Therapeutics), 미국 출원 공개 제2013/0251673호(Novira Therapeutics), 미국 특허 제8513184호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2014/0030221호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2013/0344030호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2013/0344029호(Gilead Sciences), 제US20140275167호(Novira Therapeutics), 제US20130251673호(Novira Therapeutics), 미국 출원 공개 제2014/0343032호(Roche), 제WO2014037480호(Roche), 미국 출원 공개 제2013/0267517호(Roche), 제WO2014131847호(Janssen), 제WO2014033176호(Janssen), 제WO2014033170호(Janssen), 제WO2014033167호(Janssen), 제WO2015/059212호(Janssen), 제WO2015118057호(Janssen), 제WO2015011281호(Janssen), 제WO2014184365호(Janssen), 제WO2014184350호(Janssen), 제WO2014161888호(Janssen), 제WO2013096744호(Novira), 제US20150225355호(Novira), 제US20140178337호(Novira), 제US20150315159호(Novira), 제US20150197533호(Novira), 제US20150274652호(Novira), 제US20150259324호(Novira), 제US20150132258호(Novira), 제US9181288호(Novira), 제WO2014184350호(Janssen), 제WO2013144129호(Roche), 제US20100015178호(Incyte), 제US2016137652호(Flexus Biosciences, Inc.), 제WO2014073738호(Flexus Biosciences, Inc.), 제WO2015188085호(Flexus Biosciences, Inc.), 미국 출원 공개 제2014/0330015호(Ono Pharmaceutical), 미국 출원 공개 제2013/0079327호(Ono Pharmaceutical), 미국 출원 공개 제2013/0217880호(Ono Pharmaceutical), 제WO2016057924호(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), 제US20140275092호(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), 제US20140371195호(Epitherapeutics) 및 제US20140371214호(Epitherapeutics), 제US20160102096호(Epitherapeutics), 제US20140194469호(Quanticel), 제US20140171432호, 제US20140213591호(Quanticel), 제US20160039808호(Quanticel), 제US20140275084호(Quanticel), 제WO2014164708호(Quanticel), 제US9186337B2호(Oryzon Genomics)에 기재된 것과 같은 화합물 및 HBV를 치료하기 위한 다른 약물 및 이의 조합과 조합된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 5 내지 30 mg의 테노포비르 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라펜아미드와 조합된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 5 내지 10; 5 내지 15; 5 내지 20; 5 내지 25; 25 내지 30; 20 내지 30; 15 내지 30; 또는 10 내지 30 mg의 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 10 mg의 테노포비르 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라펜아미드와 조합된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 25 mg의 테노포비르 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라펜아미드와 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 제제는 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 동일하게 화합물의 임의의 투여량(예를 들어 50 mg 내지 500 mg의 화합물)으로 본원에 제공된 제제와 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 100 내지 400 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 100 내지 150; 100 내지 200; 100 내지 250; 100 내지 300; 100 내지 350; 150 내지 200; 150 내지 250; 150 내지 300; 150 내지 350; 150 내지 400; 200 내지 250; 200 내지 300; 200 내지 350; 200 내지 400; 250 내지 350; 250 내지 400; 350 내지 400 또는 300 내지 400 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 300 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 250 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 150 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 제제는 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 동일하게 화합물의 임의의 투여량(예를 들어 50 mg 내지 500 mg의 화합물)으로 본원에 제공된 제제와 조합될 수 있다.
VI. 치료 방법
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 DGKα의 저해를 필요로 하는 대상체에서 DGKα를 저해하는 방법을 제공하며, 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 개시내용의 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 DGKα의 저해를 필요로 하는 대상체에서 DGKα를 저해하는 방법을 제공하며, 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 개시내용의 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 DGKα의 저해를 필요로 하는 대상체에서 DGKα를 저해하는 방법을 제공하며, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 표 1의 화합물의 구조를 갖는 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, DGKα의 저해를 필요로 하는 대상체에서 DGKα를 저해하는 방법은 치료적 유효량의 표 1의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 암은 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS 암, 뇌암, 골암, 연조직 육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암 또는 결장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL: acute lymphocytic leukemia), 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukemia), 만성 림프구성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia), 소림프구성 림프종(SLL: small lymphocytic lymphoma), 골수이형성 증후군(MDS: myelodysplastic syndrome), 골수증식성 질환(MPD: myeloproliferative disease), 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myeloid leukemia), 다발성 골수종(MM: multiple myeloma), 비호지킨 림프종(NHL: non-Hodgkin's lymphoma), 외투세포 림프종(MCL: mantle cell lymphoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM: Waldenstrom's macroglobulinemia), T 세포 림프종(T-cell lymphoma), B 세포 림프종(B-cell lymphoma) 또는 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma)이다. 일부 실시형태에서, 암은 뇌(신경교종), 교아세포종, 성상세포종, 다형성 교아종, 바나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome), 카우덴병(Cowden disease), 레르미트 뒤클로스병(Lhermitte-Duclos disease), 유방암, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 선암, 도관 선암, 선편평상피암, 선방세포암, 글루카곤종, 인슐린종, 전립선암, 육종 또는 갑상선암이다.
일부 실시형태에서, 암은 고형 종양, 혈액암 또는 전이성 병변이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 육종, 섬유아세포성 육종, 암종 또는 선암종이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 백혈병, 림프종 또는 골수종이다.
일부 실시형태에서, 암은 폐암, 흑색종, 신장암, 간암, 골수종, 전립선암, 유방암, 난소암, 결장직장암, 췌장암, 두경부암, 항문암, 위식도암, 중피종, 비인두암, 갑상선암, 자궁경부암, 상피암, 복막암, 림프증식성 질환, 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 유모 세포 백혈병, B 세포 림프종, 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 활성화 B 세포 유사(ABC) 미만성 대세포형 B 세포 림프종, 배중심 B 세포(GCB) 미만성 대세포형 B 세포 림프종, 외투세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 재발성 비호지킨 림프종, 난치성 비호지킨 림프종, 재발성 여포성 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 소림프구성 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종 또는 절외성 변연부 림프종이다.
일부 실시형태에서, 암은 상피 종양(예를 들어 암종, 편평세포암, 기저세포암, 편평상피내 신생물), 선관 종양(예를 들어 선암, 선종, 선근종), 중간엽 또는 연부조직 종양(예를 들어 육종, 횡문근육종, 평활근육종, 지방육종, 섬유육종, 피부섬유육종, 신경섬유육종, 섬유 조직구종, 혈관육종, 혈관점액종, 평활근종, 연골종, 연골육종, 포상 연부 육종, 상피양 혈관 내피종, 스피츠 종양(Spitz tumor), 활막 육종) 또는 림프종이다.
일부 실시형태에서, 암은 골(예를 들어 에나멜상피종, 동맥류성 골 낭종, 혈관육종, 연골아세포종, 연골종, 연골점액양 섬유종, 연골육종, 척삭종, 탈분화된 연골육종, 내연골종, 상피양 혈관 내피종, 골의 섬유성 이형성, 골의 거대 세포 종양, 혈관종 및 관련 병변, 골아세포종, 골연골종, 골육종, 유골 골종, 골종, 골막 연골종, 데스모이드 종양(Desmoid tumor), 유잉 육종(Ewing sarcoma)); 구순 및 구강(예를 들어 치원성 법랑아세포종, 구강 백반증, 구강 편평세포암, 원발성 구강 점막 흑색종); 타액선(예를 들어 다형성 타액선 선종, 타액선 선양 낭포암, 타액선 점막표피양 암종, 타액선 와르틴 종양(Warthin's tumor)); 식도(예를 들어 바레트 식도(Barrett's esophagus), 이형성 및 선암); 위를 포함하는 위장관(예를 들어 위선암, 원발성 위 림프종, 위장관 기질 종양(GIST), 전이성 침착물, 위 유암종, 위 육종, 신경내분비 암종, 위 원발성 편평 세포 암종, 위 선극세포종), 장 및 평활근(예를 들어 정맥내 평활근종증), 결장(예를 들어 결장직장 선암), 직장, 항문; 췌장(예를 들어 장액성 신생물, 예컨대 소낭성 또는 거대낭성 장액성 낭포선종, 고형 장액성 낭포선종, VHL(Von Hippel-Landau) 관련 장액성 낭포성 신생물, 장액성 낭포선암, 점액성 낭포성 신생물(MCN), 췌관내 유두상점액종양(IPMN), 췌관내 종양 세포형 유두상 신생물(IOPN), 관내 관상 신생물, 낭포성 선포 신생물, 예컨대 선포 세포 낭선종, 선포 세포 낭선암종, 췌장 선암종, 침습성 췌관 선암종, 예컨대 관상 선암종, 선편평세포 암종, 콜로이드 암종, 수질성 암종, 간세포양 암종, 반지 세포 암종(signet ring cell carcinoma), 미분화 암종, 파골세포-유사 거대 세포를 갖는 미분화 암종, 선포 세포 암종, 신경내분비 신생물, 신경내분비 미세선종, 신경내분비 종양(NET), 신경내분비 암종(NEC), 예컨대 소세포 또는 대세포 NEC, 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 세로토닌-생성 NET, 소마토스타틴종, VIP종, 고형-가유두상 신생물(SPN), 췌장아세포종); 담낭(예를 들어 담낭 및 간외 담관의 암종, 간내 담도암종); 신경-내분비(예를 들어 부신 피질 암종, 유암종 종양, 크롬친화세포종, 뇌하수체 선종); 갑상선(예를 들어 역형성(미분화) 암종, 수질성 암종, 종양 세포형 종양, 유두상 암종, 선암종); 간(예를 들어 선종, 간세포암과 담관세포암의 혼합형(combined hepatocellular and cholangiocarcinoma), 섬유층판암, 간아종, 간세포암, 간엽 종양, 중첩 기질 상피 종양, 미분화암, 간세포암, 간내담관암, 담관낭포선암, 유상피형 혈관 내피종, 혈관육종, 태아성 육종, 횡문근육종, 단발성 섬유성 종양, 기형종, 난황낭종양, 암육종, 횡문근양 종양); 신장(예를 들어 ALK-재배열된 신장 세포 암종, 난염성 신장 세포 암종, 투명 세포 신장 세포 암종, 투명 세포 육종, 후신 선종, 후신 선섬유종, 점액성 관상 및 방추 세포 암종, 신종, 신아세포종(윌름즈 종양), 유두상 선종, 유두상 신장 세포 암종, 신장 종양 세포종, 신장 세포 암종, 숙시네이트 데하이드로게나제-결핍 신장 세포 암종, 집합관 암종); 유방(예를 들어 침윤성 유관암, 예컨대 비제한적으로, 선방 세포 암종, 선양 낭포성 암종, 아포크린 암종, 사상형 암종, 글리코겐-풍부/투명 세포, 염증성 암종, 지질-풍부 암종, 수질 암종, 화생성 암종, 미세유두상 암종, 점액성 암종, 신경내분비 암종, 종양 세포형 암종, 유두상 암종, 피지선 암종, 분비성 유방 암종, 관상 암종, 소엽 암종, 예컨대 비제한적으로, 다형성 암종, 반지 세포 암종, 복막(예를 들어 중피종, 원발성 복막암)); 여성 성 기관 조직, 예컨대 난소(예를 들어 융모막암종, 상피 종양, 생식 세포 종양, 성삭-기질 종양), 나팔관(예를 들어 장액성 선암종, 점액성 선암종, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 선암종, 이행 세포 암종, 편평 세포 암종, 미분화 암종, 뮐러 종양, 선육종, 평활근육종, 기형종, 생식 세포 종양, 융모막암종, 영양아세포 종양), 자궁(예를 들어 자궁경부의 암종, 자궁내막 폴립, 자궁내막 과다형성, 상피내 암종(EIC), 자궁내막 암종(예를 들어 자궁내막암종, 장액성 암종, 투명 세포 암종, 점액성 암종, 편평 세포 암종, 이행 암종, 소세포 암종, 미분화 암종, 중간엽 신생물), 평활근종(예를 들어 자궁내막 기질 결절, 평활근육종, 자궁내막 기질 육종(ESS), 중간엽 종양), 혼합 상피 및 중간엽 종양(예를 들어 선섬유종, 암섬유종, 선육종, 암육종(악성 혼합 중배엽 육종-MMMT)), 자궁내막 기질 종양, 자궁내막 악성 뮐러 혼합 종양, 임신성 영양모세포 종양(부분 포상기태, 완전 포상기태, 침습성 포상기태, 태반부 종양)), 음문, 질; 남성 성 기관 조직, 예컨대 전립선, 고환(예를 들어 생식 세포 종양, 정모세포 고환종), 음경; 방광(예를 들어 편평 세포 암종, 요로상피 암종, 방광 요로상피 암종); 뇌(예를 들어 신경교종(예를 들어 성상세포종, 예컨대 비-침윤성, 저등급, 역형성, 신경교아세포종; 희소돌기아교세포종, 뇌실막세포종), 수막종, 신경절교종, 신경초종(신경집종), 두개인두종, 척색종, 비호지킨 림프종, 뇌하수체 종양); 눈(예를 들어 망막종, 망막아세포종, 안구 흑색종, 후방 포도막 흑색종, 홍채 과오종); 두경부(예를 들어 비인두 암종, 내림프낭 종양(ELST), 표피양 암종, 후두암, 예컨대 편평 세포 암종(SCC)(예를 들어 성문 암종, 성문상부 암종, 성문하부 암종, 경성문 암종), 상피내 암종, 우췌상, 방추 세포, 및 기저양 SCC, 미분화 암종, 후두 선암종, 선양 낭포성 암종, 신경내분비 암종, 후두 육종), 두경부 부신경절종(예를 들어 경동맥체, 경정맥고실(jugulotympanic), 미주신경); 흉선(예를 들어 흉선종); 심장(예를 들어 심장 점액종); 폐(예를 들어 소세포암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC), 예컨대 편평세포암(SCC), 선암종, 및 대세포암, 유암종(정형 또는 비정형), 암육종, 폐 아세포종, 거대 세포 암종, 방추 세포 암종, 흉막폐 아세포종); 림프(예를 들어 림프종, 예컨대 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 엡스타인-바 바이러스(EBV) 관련 림프증식성 질환, 예컨대 B 세포 림프종 및 T 세포 림프종(예를 들어 버킷 림프종, 대세포형 B 세포 림프종, 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투세포 림프종, 무통성 B 세포 림프종, 저악성 B 세포 림프종, 섬유소 관련 미만성 대세포형 림프종; 원발성 삼출액 림프종; 형질모세포성 림프종; 결절외 NK/T 세포 림프종, 비강 유형; 말초 T 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종; 소포성 T 세포 림프종; 전신 T 세포 림프종), 림프관평활근종증); 중추신경계(CNS)(예를 들어 신경교종, 예컨대 성상세포성 종양(예를 들어 모양세포성 성상세포종, 모양점액성 성상세포종, 뇌실막하 거대 세포 성상세포종, 다형성 잔토성상세포종, 미만성 성상세포종, 원섬유성 성상세포종, 팽대세포성 성상세포종, 원형질성 성상세포종, 역형성 성상세포종, 신경교아세포종(예를 들어 거대 세포 신경교아세포종, 신경교육종, 신경교아세포종 다형성), 및 대뇌 신경교종증), 핍지교 종양(예를 들어 핍지교종, 역형성 핍지교종), 핍지교성상세포 종양(oligoastrocytic tumor)(예를 들어 핍지교성상세포종, 역형성 핍지교성상세포종), 뇌실막 종양(예를 들어 뇌실막하세포종, 점액유두상 뇌실막세포종, 뇌실막세포종(예를 들어 세포성, 유두상, 투명 세포, 띠뇌실막세포성), 역형성 뇌실막세포종), 시신경교종, 및 비-신경교종(예를 들어 맥락막총 종양, 신경원 및 혼합 신경원-신경교 종양, 송과체 부위 종양, 배아 종양, 수아세포종, 수막 종양, 원발성 CNS 림프종, 생식 세포 종양, 뇌하수체 선종, 두개 및 척추주변 신경 종양, 스텔라 영역(stellar region) 종양), 신경섬유종, 수막종, 말초 신경초 종양, 말초 신경아세포 종양(신경아세포종, 신경절아세포종, 신경절세포종을 포함하나 이에 한정되지 않음), 19번 삼염색체성 뇌실막세포종); 신경내분비 조직(예를 들어 부신경절 시스템, 예컨대 부신 수질(크롬친화세포종) 및 추가-부신 부신경절((추가-부신) 부신경절종)); 피부(예를 들어 투명 세포 한선종, 피부 양성 섬유 조직구종, 원주종, 한선종, 흑색종(피부 흑색종, 점막 흑색종을 포함함), 모기질종, 스피츠 종양); 및 연부조직(예를 들어 공격성 혈관점액종, 폐포횡문근육종, 포상 연부 육종, 혈관섬유종, 혈관종양 섬유성 조직구종, 활막 육종, 이상성 활막 육종, 투명 세포 육종, 융기성 피부섬유육종, 데스모이드형 섬유종증, 소원형세포 종양, 데스모플라스틱 소원형세포 종양, 탄력섬유종, 배아 횡문근육종, 유잉 종양/원시 신경외배엽 종양(PNET), 골격외 점액성 연골육종, 골외성 골육종, 척추주변 육종, 염증성 근섬유아세포 종양, 지방아세포종, 지방종, 연골양 지방종, 지방육종 / 악성 지방종성 종양, 지방육종, 점액성 지방육종, 섬유점액성 육종, 림프관평활근종, 악성 근상피종, 연부의 악성 흑색종, 근상피 암종, 근상피종, 점액염증성 섬유아세포성 육종, 미분화 육종, 주위세포종, 횡문근육종, 비횡문근육종 연부조직 육종(NRSTS), 연조직 평활근육종, 미분화 육종, 고분화 지방육종)으로 이루어진 군으로부터 선택된 조직 또는 기관 내의, 또는 이로부터 발생하는 고형 종양이다.
일부 실시형태에서, 암은 흑색종, 위암, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비소세포 폐암(NSCLC), 직장선암, 결장직장암, 신세포암, 난소암, 전립선암, 구강 편평상피암(SCC), 두경부 편평상피암(HNSCC), 요로상피 방광암, 교아세포종(GBM), 수막종, 부신암 또는 자궁내막암이다.
일부 실시형태에서, 방법은 하나 이상의 부가적인 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 부가적인 치료제는 병용 치료법에 대해 상술한 임의의 치료제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 독립적으로 항신생물제, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 이필리무맙, 화학치료법, 방사선 치료법 또는 절제 치료법이다. 일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 독립적으로 리툭산, 독소루비신, 겜시타빈, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙 또는 이필리무맙이다.
일부 실시형태에서, 방법은 하나 이상의 부가적인 치료제를 포함하며, 부가적인 치료제는 PD-1/PD-L1 저해제이다.
일부 실시형태에서, 항신생물제는 항미소관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생물질제제, 토포이소머라제 II 저해제, 대사길항물질, 토포이소머라제 I 저해제, 호르몬 또는 호르몬 유사체, 신호변환경로 저해제, 비수용체 티로신 키나제 항혈관신생제, 면역치료제, 프로세포자멸사 제제(proapoptotic agent), 세포 주기 신호전달 저해제, 프로테아좀 저해제, 암 대사 저해제, 항-PD-L1제, PD-1 길항제, 면역조절제, STING 조절 화합물, CD39 저해제, A2a 및 A2a 아데노신 길항제, TLR4 길항제, ICOS 항체 또는 OX40이다.
일부 실시형태에서, 화합물 또는 약학적 조성물은 핀(fins) 관련 티로신 키나제 3(FLT3; CD 135) 수용체, 톨-유사 수용체(TLR) 또는 인터페론 유전자 자극제(STING) 수용체의 활성화제 또는 작용제를 포함하는 하나 이상의 부가적인 치료제와 병용투여된다.
일부 실시형태에서, TLR 작용제 또는 활성화제는 TLR2 작용제, TLR3 작용제, TLR7 작용제, TLR8 작용제 및 TLR9 작용제이다.
일부 실시형태에서, STING 수용체 작용제 또는 활성화제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-l, SR-8291, 5,6-디메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 고리형 GAMP(cGAMP) 및 고리형 디-AMP이다.
일부 실시형태에서, 화합물 또는 약학적 조성물은 단백질 티로신 포스파타제, 비수용체 11형(PTPN11 또는 SHP2), 골수 세포 백혈병 서열 1(MCL1) 세포자멸사 조절제; 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 1(MAP4K1)(조혈 전구체 키나제 1(HPK1)로도 지칭됨); 디아실글리세롤 키나제 알파(DGKA, DAGK, DAGK1, 또는 DGK-알파); 5'-뉴클레오티다제 엑토(NT5E 또는 CD73); 형질전환 성장 인자 베타 1(TGFB1 또는 TGF); 헴 옥시게나제 1(HMOX1, HO-l 또는 HOl); 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA 또는 VEGF); erb-b2 수용체 티로신 키나제 2(ERBB2 HER2, HER2/neu 또는 CD340); 표피 성장 인자 수용체(EGFR, ERBB, ERBB1 또는 HER1); ALK 수용체 티로신 키나제(ALK, CD246); 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 1(PARP1 또는 PARP); 사이클린 의존성 키나제 4(CDK4); 사이클린 의존성 키나제 6(CDK6); C-C 모티프 케모카인 수용체 8(CCR8, CDwl98); CD274 분자(CD274, PDL1 또는 PD-L1); 프로그램 세포사 1(PDCD1, PD1 또는 PD-l); 및/또는 세포독성 T 림프구관련 단백질 4(CTLA4, CTLA-4, CD 152)의 저해제 또는 길항제를 포함하는 하나 이상의 부가적인 치료제와 병용투여된다.
일부 실시형태에서, 저해제는 항원 결합 분자, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, MCL1의 저해제는 AMG-176, AMG-397, S-64315, AZD-5991, 483-LM, A1210477, UMI-77 또는 JKY-5-037이다.
일부 실시형태에서, PTPN11 또는 SHP2의 저해제는 TN0155(SHP-099), RMC-4550, JAB-3068 및 RMC-4630이다.
일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 화학치료제, 항신생물제, 방사선치료제, 또는 체크포인트 표적화제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 항신생물제 또는 화학치료제는 뉴클레오사이드 유사체(예를 들어 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 시타라빈), 탁산(예를 들어 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀), 백금 배위 착물(시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴, 디사이클로플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미리플라틴), 디하이드로폴레이트 환원효소(DHFR) 저해제(예를 들어 메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 페메트렉세드), 토포이소머라제 저해제(예를 들어 독소루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸, 미톡산트론, 픽산트론, 소부족산, 토포테칸, 이리노테칸, MM-398(리포좀 이리노테칸), 보사록신 및 GPX-150, 알독소루비신, AR-67, 마벨레르티닙, AST-2818, 아비티닙(ACEA-0010), 이로풀벤(MGI-114)), 알킬화제(예를 들어 질소 머스타드(예를 들어 사이클로포스파미드, 클로르메틴, 우라무스틴 또는 우라실 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 이포스파미드, 벤다무스틴, 테모졸로미드, 카르무스틴), 니트로소우레아(예를 들어 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신), 알킬 설포네이트(예를 들어 부설판)) 또는 이의 혼합물이다.
일부 실시형태에서, 체크포인트 표적화제는 길항제 항-PD-l 항체, 길항제 항-PD- Ll 항체, 길항제 항-PD-L2 항체, 길항제 항-CTLA-4 항체, 길항제 항-TIM-3 항체, 길항제 항-LAG-3 항체, 길항제 항-CEACAMl 항체, 작용제 항-GITR 항체, 길항제 항-TIGIT 항체, 길항제 항-VISTA 항체, 작용제 항-CD 137 항체 또는 작용제 항-OX40 항체이다.
일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 하나 이상의 세포 치료법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포 치료법은 자연 살해(NK) 세포, NK-T 세포, T 세포, 사이토카인-유도 살해(CIK) 세포, 대식세포(MAC) 세포, 종양 침윤성 림프구(TIL), 및/또는 수지상 세포(DC)의 집단 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포 치료법은 T 세포 치료법, 예를 들어, 알파/베타 TCR T 세포, 감마/델타 TCR T 세포, 조절 T(Treg) 세포, 및/또는 TRuC™ T 세포의 집단을 병용투여하는 단계를 수반한다. 일부 실시형태에서, 세포 치료법은 예를 들어 NK-92 세포를 병용투여하는 NK 세포 치료법을 수반한다. 세포 치료법은 대상체에 대해 자가, 동계 또는 동종이계인 세포의 병용투여를 수반할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 세포 집단은 하나 이상의 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 부가적인 치료제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 이의 항체-약물 접합체, CD3-표적화 다중특이적 분자, CD16-표적화 다중특이적 분자, 비면역글로불린 항원 결합 분자, 또는 항체 모방 단백질을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 면역 치료법, 면역자극 치료법, 사이토카인 치료법, 케모카인 치료법, 세포 치료법, 유전자 치료법 및 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역 치료법은 하나 이상의 표적 또는 종양 관련 항원(TAA)에 대한 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 항체 단편, 또는 이의 항체-약물 접합체, CD3 표적화 다중특이적 분자, CD16 표적화 다중특이적 분자, 또는 비면역글로불린 항원 결합 도메인 또는 항체 모방 단백질을 병용투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 또는 약학적 조성물은 하나 이상 부가적인 치료제와 병용투여된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 백신을 포함한다.
일부 실시형태에서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암 치료를 위한 의약을 제조하는 방법은 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 사용되는 것을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 암 전이의 저해를 필요로 하는 대상체에서 암 전이를 저해하기 위한 의약을 제조하는 방법은 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 사용되는 것을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약을 제조하는 방법은 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 사용되는 것을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도는 대상체에서 암 치료를 위한 의약의 제조를 위한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도는 대상체에서 암 전이를 저해하기 위한 의약의 제조를 위한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도는 대상체에서 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 치료법에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 암 전이의 저해를 필요로 하는 대상체에서 암 전이를 저해하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 것이다.
VII. 합성 방법
약어. 특정 약어 및 두문자어가 실험 세부 사항을 설명하는 데 사용된다. 이들 중 대부분은 당업자에 의해 이해될 것이지만, 표 4는 많은 이러한 약어 및 두문자어의 목록을 포함한다.
[표 4]
Figure pct00113
일반적인 합성 반응식
본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물 및 표 1에 제시된 바와 같은 화합물은 예를 들어 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 본 화합물의 임의의 제조 과정 동안, 관여된 임의의 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006]과 같은 표준 연구에 기재된 바와 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 보호는 벤질옥시카르보닐기 또는 tert-부틸옥시카르보닐기를 아미노-보호기로서, 그리고/또는 tert-부틸메틸실릴기 등을 하이드록시-보호기로서 포함한다. 보호기는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
실시형태의 방법에서 유용한 예시적인 화학적 엔터니(entity)는 이제 본원의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응식 및 후속하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당업자는 본원의 다양한 화합물을 수득하기 위해, 원하는 생성물을 산출하기에 적합한 보호와 함께 또는 보호 없이 궁극적으로 원하는 치환이 반응식을 통해 수행되게 되도록 출발 물질이 적합하게 선택될 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기의 장소에서, 반응식을 통해 수행되거나 적절한 경우 원하는 치환기로 대체될 수 있는 적합한 기를 이용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 더욱이, 당업자는 아래 반응식에 제시된 형질전환이 특정 펜던트 기의 기능성과 상용성인 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 일반식에 도시된 각각의 반응은 달리 명시되지 않는 한, 약 0℃ 내지 사용되는 유기 용매의 환류 온도의 온도에서 진행될 수 있다. 하기 반응식에 개시된 각각의 가변 부위는 본 개시내용에 의해 제공된 화학식 (I)의 화합물 및 표 1에 제시된 바와 같은 화합물 내 모든 작용기에 적용 가능하다.
실시형태는 또한 본 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 데 유용한 과정 및 중간체에 관한 것이다.
일반적인 합성 반응식 1
화학식 (I)의 화합물 및 표 1에 제시된 바와 같은 화합물은 일반적인 합성 반응식 1에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
일반적인 합성 반응식 1에 따라, 화학식 (1-a)의 화합물은 염기의 존재 하에 화학식 (1-b)의 화합물과 반응하여 화학식 (1-c)의 화합물을 생성할 수 있다. 임의의 적합한 비반응성 용매, 예컨대 DMF가 이 반응에 사용될 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 반응은 원하는 양의 화학식 (1-c)의 화합물을 생성하기에 적합한 시간 및 온도, 예를 들어 실온 내지 100℃ 범위의 온도 및 수(several) 분 내지 수 시간 범위의 시간, 예를 들어 실온에서 1시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 (1-a)의 화합물은 구매되거나 당업자에게 알려진 방법, 예컨대 문헌[J.Med.Chem.2014,57,5141-5156]에 기재된 방법 또는 유사한 방법을 통해 쉽게 합성될 수 있다. 화학식 (1-b)의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 기지의 방법에 따라 당업자에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
화학식 (1-c)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 알코올에서 하이드라진과 조합되어 화학식 (1-d)의 화합물을 생성할 수 있다. 적합한 용매는 비반응성 용매를 포함할 수 있고, 반응은 원하는 양의 화학식 (1-d)의 화합물을 생성하기에 적합한 시간 및 온도, 예컨대 실온 내지 100℃ 범위의 온도 및 수 분 내지 수 시간 범위의 시간으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 에탄올 용매에서 50℃ 미만의 온도에서 1시간 동안 실시될 수 있다.
화학식 (1-d)의 화합물은 원하는 양의 화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물을 생성하기에 적합한 시간 및 온도에서 1 내지 5 몰 당량의 트리에틸 오르토포르메이트를 화학식 (1-d)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (I)의 화합물, 또는 표 1에 제시된 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (1-d)의 화합물은 실온 내지 120℃ 범위의 온도, 예를 들어 100℃의 온도에서 수 분 내지 수 일, 예컨대 1분 내지 1시간 동안 트리에틸 오르토포르메이트와의 반응을 겪을 수 있다.
일반적인 합성 반응식 2
화학식의 화합물은 또한 하기 일반적인 합성 반응식 2에 따라 제조될 수 있으며:
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 기재된 바와 같다.
일반적인 합성 반응식 2에 따르면, 화학식 (2-a)의 화합물은 적합한 비(non)반응성 용매, 예컨대 알코올의 존재 하에 하이드라진과 조합될 수 있다. 반응은 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서 원하는 양의 화학식 (2-b)의 화합물을 생산하기에 충분한 시간, 예를 들어 수 분 내지 수 시간 범위의 시간으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (2-b)의 화합물은 적합하게는 실온 내지 50℃의 온도에서 1시간 동안 생성될 수 있다. 화학식 (2-a)의 화합물은 상업적으로 수득될 수 있거나 기지의 방법을 통해, 예컨대 적합한 용매에서 화학식 (1-a)의 화합물과 염기와의 반응을 통해 당업자에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
화학식 (2-b)의 화합물은 화학식 (2-c)에 따른 화합물을 생산하기에 적합한 반응 조건 하에 1 내지 5 몰 당량의 적합한 오르토에스테르와 조합될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (2-c)의 화합물을 생성하기 위한 반응은 실온 내지 120℃ 범위의 온도에서 수 분 내지 수 일 범위의 시간으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 원하는 양의 화학식 (2-c)의 화합물은 100℃의 반응 온도에서 1분 내지 1시간 동안 생성될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 표 1에 제시된 화합물은 일반적인 합성 반응식 2에 따라 염기의 존재 하에 용매에서 1 내지 5 몰 당량의 탈수 축합제를 사용하여 화학식 (2-c)의 화합물을 1 내지 5 몰 당량의 화학식 (1-b)의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 반응에서 반응성이지 않은 용매를 포함하여 임의의 적합한 용매가 사용될 수 있다. 이 반응에 적합한 용매의 비제한적인 예는 아세토니트릴, NMP, DMF 등을 포함한다. 예를 들어 그러나 비제한적으로, 포스포늄-기초 탈수 축합제, 예컨대 BOP 시약을 포함한 적합한 탈수 축합제는 당업자에게 알려져 있다. 이러한 반응에 적합한 예시적인 염기는 예를 들어, 무기 염기, 예컨대 세슘 카르보네이트 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민을 포함한다.
반응은 예를 들어 실온 내지 120℃의 온도에서 수 분 내지 수 일 동안, 예컨대 50℃에서 1분 내지 1시간 동안 1 내지 5 몰 당량의 BroP(브로모트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 시약을 탈수 축합제로서 사용하고 1 내지 5 몰 당량의 DBU를 염기로서 사용하여 예를 들어 아세토니트릴 용매를 사용하여 수행될 수 있다.
추가로, 원하는 위치에 원하는 작용기를 갖는 본 개시내용의 화합물은 상기 방법의 적합한 조합, 또는 유기 합성에서 통상 수행되는 절차(예를 들어 아미노기의 알킬화 반응, 알킬티오기로부터 설폭사이드기 또는 설폰기로의 산화 반응, 알콕시기를 하이드록시로 전환시키는 반응, 또는 이의 반대되는 전환 반응)에 의해 제조될 수 있다.
VIII. 실시예
개시된 화합물을 합성하는 데 유용한 일반적으로 알려진 화학적 합성 반응식 및 조건을 제공하는 많은 일반적인 참조문헌이 이용 가능하다(예를 들어 문헌[Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013] 참조).
본원에 기재된 바와 같은 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 분취 박층 크로마토그래피, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피 수단을 포함하여 당업계에 알려진 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 이온성 수지뿐만 아니라 순상 및 역상을 포함한 임의의 적합한 고정상이 사용될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979]; 및 문헌[Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969]를 참조한다.
화합물은 표준 기기 방법을 사용하여 특징화되었다. 화합물의 동정은 수소 핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR) 및 질량 스펙트럼(MS)에 의해 수행되었다. 1H-NMR은 달리 명시되지 않는 한, 400 ㎒에서 측정되었다. 일부 경우, 교환성 수소는 화합물 및 측정 조건에 따라 명확하게 관찰될 수 없었다. 본원에 사용된 표기 br. 또는 브로드(broad)는 브로드 신호를 지칭한다. HPLC 분취 크로마토그래피는 달리 명시되지 않는 한, 용리제로서 물/메탄올(포름산 함유)을 사용하는 구배 모드에서 상업적으로 입수 가능한 ODS 컬럼에 의해 수행되었다.
본원에 제공된 실시예는 본원에 개시된 화합물, 뿐만 아니라 화합물을 제조하는 데 사용되는 중간체의 합성을 설명한다. 본원에 기재된 개별 단계는 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한 화합물의 개별 배치(batch)가 조합된 다음에, 다음 합성 단계에서 수행될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
하기 실시예의 설명에서, 특정 실시형태가 설명된다. 이들 실시형태는 당업자가 본 발명의 특정 실시형태를 실시할 수 있도록 충분히 상세하게 설명된다. 다른 실시형태가 활용될 수 있고, 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 논리적인 다른 변화가 이루어질 수 있다. 따라서, 하기 설명은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 개시내용의 화합물의 대표적인 합성은 아래 반응식 및 뒤따르는 특정 실시예에 설명되어 있다.
A. 중간체
중간체 1: 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀
Figure pct00116
단계-1: MeOH(140.0 ml) 중 4-브로모-1-인다논(10 g, 50.0 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(14 g, 200.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 가열 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. DCM(150 ml) 및 50% NaHCO3(150 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 또 다른 30분 동안 격렬히 교반하였다. 고체를 여과해 내었다. 물 및 Hex로 세척하였다. 공기 스트림으로 밤새 건조시켰다. 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계-2: DCM(75.0 ml) 중 수득된 백색 고체 4-브로모-6,7-디하이드로-5H-이소퀴놀린-8-온 옥심(2.50 g, 10.4 mmol)을 0℃에서 AlH(Bu-i)2(93.0 ml, 93.0 mmol, 톨루엔 중 1.0 M)로 적가하여 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 또 다른 16시간 동안 교반하고, 냉수 100 mL로 켄칭시켰다. 포화된 포타슘 소듐 타르트레이트 100 mL를 첨가하였다. 24시간 동안 교반하였다. DCM으로 추출하였다. 유기물을 진공 하에 농축시켰다. ISCO DCM:EtOAc(0% 내지 100%) 상에서 정제하였다. 순수한 5- 브로모-테트라하이드로퀴놀린 (3)을 황색 고체(200.0 mg, 수율 8%)로서 수득하였다. ES/MS m/z: 211.0 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.23 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.89 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 3.11 (dt, J = 8.3, 3.3 ㎐, 2H), 3.06 ― 2.93 (m, 2H), 1.91 ― 1.76 (m, 2H), 1.76 ― 1.63 (m, 2H).
중간체 2: 6-클로로-7-플루오로-5-(5-요오도-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct00117
단계 1: 교반 막대가 있는 바이알을 시아나토포타슘(856 mg, 10.6 mmol), 6-아미노-2-클로로-3-플루오로-벤조산(1000 mg, 5.28 mmol), 물(10.0 mL) 및 아세트산(10 mL)으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반되게 하였다. 생성된 침전물을 진공 여과를 통해 수집하고, 물로 세척하여 5-클로로-6-플루오로-1H-퀴나졸린-2,4-디온(233 mg)을 산출하였다.
단계 2: 교반 막대가 있는 바이알을 5-클로로-6-플루오로-1H-퀴나졸린-2,4-디온(233 mg, 1.09 mmol), POCl3(0.76 mL. 8.13 mmol) 및 DIPEA(0.38 mL, 2.17 mmol)로 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 그 후에, 혼합물을 가온수에 붓고, 격렬히 교반하였다. DCM을 첨가하여 고체를 용해시킨 다음, 수성층을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 2,4,5-트리클로로-6-플루오로-퀴나졸린(123 mg)을 산출하였다.
단계 3: 교반 막대가 있는 바이알을 2,4,5-트리클로로-6-플루오로-퀴나졸린(203 mg, 0.807 mmol), 5-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(209 mg, 0.807 mmol) 및 THF(3.59 mL)로 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, LiHMDS를 한꺼번에 첨가하였다(1.21 mL, 1.21 mmol). 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다(2 mL). 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 후에, 유기 잔류물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 여과하여 2,5-디클로로-6-플루오로-4-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)퀴나졸린(364 mg)을 산출하였다.
단계 4: 교반 막대가 있는 바이알을 2,5-디클로로-6-플루오로-4-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)퀴나졸린(409 mg, 0.863 mmol), THF(2.92 mL) 및 EtOH(2.92 mL)로 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 하이드라진(0.325 mL, 10.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 [5-클로로-6-플루오로-4-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)퀴나졸린-2-일]하이드라진(300 mg)을 산출하였다.
단계 5: 교반 막대가 있는 바이알을 [5-클로로-6-플루오로-4-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)퀴나졸린-2-일]하이드라진(300 mg, 0.64 mmol) 및 트리에틸오르토아세테이트(2.93 mL, 16.0 mmol)로 채웠다. 혼합물을 110℃까지 가열하고, 밤새 교반되게 하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 유기 잔류물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-클로로-7-플루오로-5-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 산출하였다.
중간체 3: 9-클로로-7-플루오로-5-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct00118
표제 화합물을 6-아미노-2-클로로-3-플루오로-벤조산 대신에 2-아미노-3-클로로-5-플루오로-벤조산, 및 트리에틸 오르토아세테이트 대신에 트리에틸 오르토포르메이트를 사용하여 중간체 2와 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 4: 1-(9-클로로-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-요오도-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
Figure pct00119
표제 화합물을 2-아미노-3-클로로-5-플루오로-벤조산 대신에 2-아미노-3-클로로-6-플루오로-벤조산, 및 5-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 대신에 6-요오도-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 5: N-(2-브로모-3-플루오로-4-피리딜)-N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct00120
단계 1: 교반 막대가 있는 바이알을 2,4-디클로로-5-플루오로-퀴나졸린(500 mg, 2.3 mmol), 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로-피리딘-4-아민(588 mg, 2.3 mmol) 및 THF(10.2 mL)로 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, LiHMDS를 한꺼번에 첨가하였다(2.76 mL, 2.76 mmol). 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다(2 mL). 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 후에, 유기 잔류물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 여과하여 N-(2-브로모-3-플루오로-4-피리딜)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-퀴나졸린-4-아민(799 mg)을 산출하였다.
단계 2: 교반 막대가 있는 바이알을 N-(2-브로모-3-플루오로-4-피리딜)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-퀴나졸린-4-아민(397 mg, 0.911 mmol), THF(4.88 mL) 및 EtOH(4.88 mL)로 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 하이드라진(0.343 mL, 10.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 N-(2-브로모-3-플루오로-4-피리딜)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-2-하이드라지노-퀴나졸린-4-아민(364 mg)을 산출하였다.
단계 3: 교반 막대가 있는 바이알을 N-(2-브로모-3-플루오로-4-피리딜)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-2-하이드라지노-퀴나졸린-4-아민(364 mg, 0.84 mmol) 및 트리에틸오르토아세테이트(6.19 mL, 22.5 mmol)로 채웠다. 혼합물을 110℃까지 가열하고, 밤새 교반되게 하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 유기 잔류물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-(2-브로모-3-플루오로-4-피리딜)-N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민(275 mg)을 산출하였다.
중간체 6: 9-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-N-(3-플루오로-5-요오도-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct00121
표제 화합물을 5-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 대신에 N-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로-5-요오도-아닐린을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 7: N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct00122
표제 화합물을 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로-피리딘-4-아민 대신에 3-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-2-플루오로-아닐린을 사용하여 중간체 5와 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 8: N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
Figure pct00123
표제 화합물을 2,4-디클로로-5-플루오로-퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-6-플루오로-퀴나졸린을 사용하여 중간체 7과 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 9: 6-요오도-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀
Figure pct00124
단계 1: 교반 막대가 있는 압력 용기를 6-브로모-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀(1000 mg, 4.38 mmol), KI(29.1 g, 175 mmol), CuI(10 g, 52.6 mmol) 및 DMI(44.0 mL)로 채웠다. 혼합물을 200℃까지 가열하고, 4시간 동안 교반되게 하였다. 완전한 전환 시, 반응 혼합물을 염수(20 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 25% EtOAc)를 통해 정제하였다. 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 6-요오도-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀(791 mg)을 산출하였다.
중간체 10: 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로-피리딘-4-아민
단계 1: 교반 막대가 있는 바이알을 2-브로모-3-플루오로-피리딘-4-아민(2500 mg, 13.1 mmol), TEA(2.08 mL, 14.4 mmol) 및 THF(74.6 mL)로 채웠다. 혼합물을 교반되게 하고, (2,2-디플루오로아세틸) 2,2-디플루오로아세테이트(1.58 mL, 14.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 얼음물에 붓고, 포화된 수성 NaHCO3로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 N-(2-브로모-3-플루오로-4-피리딜)-2,2-디플루오로-아세트아미드(3212 mg)를 얻었다.
단계 2: 교반 막대가 있는 바이알을 N-(2-브로모-3-플루오로-4-피리딜)-2,2-디플루오로-아세트아미드(3212 mg, 11.9 mmol) 및 THF(26.4 mL)로 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에 배치하였다. LAH(6.57 mL, 13.1 mmol)를 용액에 적가하고, 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르(10 mL)로 희석시키고, 0℃로 냉각시켰다. 용액에 물(0.5 mL), 뒤이어 2 M NaOH 용액(1.0 mL) 및 물(1.5 mL)을 적가하였다. 반응물을 실온까지 가온되게 하고, 마그네슘 설페이트(1000 mg)를 용액에 첨가하고, 15분 동안 교반되게 하였다. 용액을 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 70% EtOAc)를 통해 정제하여 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로-피리딘-4-아민을 산출하였다.
중간체 11: N-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로-5-요오도-아닐린
표제 화합물을 2-브로모-3-플루오로-피리딘-4-아민 대신에 3-플루오로-5-요오도-아닐린을 사용하여 중간체 10과 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체 12: 3-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-2-플루오로-아닐린
Figure pct00127
단계 1: 교반 막대가 있는 바이알을 3-브로모-2-플루오로-아닐린(3000 mg, 15.8 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(6890 mg, 31.6 mmol)로 채웠다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 7시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 15% EtOAc)를 통해 정제하였다. 분획을 조합하고, 농축시켜 tert-부틸 N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)카르바메이트(3.65 g)를 산출하였다.
단계 2: 교반 막대가 있는 바이알을 tert-부틸 N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)카르바메이트(750 mg, 2.59 mmol) 및 DMF(8.93 mL)로 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaH(149 mg, 2.88 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 용액에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(664 mg, 3.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액(2 mL)으로 켄칭시키고, 물(20 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(2,2-디플루오로에틸)카르바메이트(916 mg)를 산출하였다.
단계 3: 교반 막대가 있는 바이알을 tert-부틸 N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(2,2-디플루오로에틸)카르바메이트(916 mg, 2.59 mmol), DCM(11.6 mL) 및 TFA(4.62 mL. 60.4 mmol)로 채웠다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 40% EtOAc)를 통해 정제하고, 분획을 농축시켜 3-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-2-플루오로-아닐린을 산출하였다.
중간체 13: 메틸 4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2,2-디메틸부트-3-인오에이트.
표제 화합물을 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)피리딘-4-아민 대신에 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 및 5-에티닐-2-메톡시피리딘 대신에 메틸 2,2-디메틸부트-3-인오에이트를 사용하여 실시예 74에 기재된 바와 같이 합성하였다.
중간체 14: 4-(1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-6-일)-2,2-디메틸부트-3-인오산.
표제 화합물을 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)피리딘-4-아민 대신에 6-브로모-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀, 및 5-에티닐-2-메톡시피리딘 대신에 메틸 2,2-디메틸부트-3-인오에이트를 사용하여 실시예 74에 기재된 바와 같이 합성하였다.
중간체 15: 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)피리딘-4-아민
건조 THF(20 mL) 중 2-브로모피리딘-4-아민(9.1 g, 52.6 mmol)의 용액에 아르곤 하에 TEA(8.36 mL, 57.9 mmol)를 첨가하고, 2,2-디플루오로아세트산 무수물(10.1 g, 57.9 mmol)을 적가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 부어, 포화 NaHCO3 수용액으로 염기성화한 후에, 아세트산에틸로 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 N-(2-브로모피리딘-4-일)-2,2-디플루오로아세트아미드를 얻었다.
THF(1 M, 52.6 mmol) 중 LiAIH4의 용액을 THF(40 ml) 중 2,2-디플루오로아세트산 무수물(12 g, 47.8 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 나누어서 첨가하였다. 0℃에서 10분 후에, 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 6시간 동안 연속 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물로 켄칭하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 수성상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트 3:1)에 의해 정제하여 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)피리딘-4-아민을 얻었다.
중간체 16: 5-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
DCM(15 mL) 중 5-브로모-2-메틸퀴놀린(1.00 g, 4.5 mmol), 디에틸 2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트(2.85 g, 11.3 mmol), 및 AgOTf(57.8 mg, 225 umol)의 현탁액을 35℃에서 4시간 동안 교반한다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0→20% EtOAc)에 의해 정제하여 5-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 얻었다. LCMS(m/z) 226.3, 228.2 [M+H]+.
중간체 17: 6-브로모-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제핀
Figure pct00132
단계 1. (4-아미노-2-브로모피리딘-3-일)메탄올. 리튬 알루미늄 하이드라이드(20.7 mL, 20.7 mmol)의 1.0 N THF 용액을 THF(100 mL) 중 알루미늄 클로라이드(1.54 g, 11.5 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 4-아미노-2-브로모니코틴산(2.50 g, 11.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 포타슘 소듐 (+)-타르트레이트 테트라하이드레이트(29 mL, 2.0 M)의 수용액을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 물(30 ml)로 희석시켰다. 그 후에, 이를 디클로로메탄(100 mL×2) 중 20% 에탄올로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조물질(crude)을 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+= 203.0.
단계 2. N-(2-브로모-3-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)-2-클로로아세트아미드의 합성. DMF(20 mL) 및 THF(100 mL) 중 단계 1로부터 수득된 상기 잔류물(2.50 g, 11.1 mmol)에 트리에틸아민(3.09 mL, 22.2 mmol), 2-클로로아세트산(1.20 g, 12.7 mmol) 및 HATU(5.27 g, 13.9 mmol)를 0℃에서 순서대로 첨가하였다. 이를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 ml)로, 물(50 mL), 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 10-80% EtOAc를 사용한 ISCO에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+= 279.06.
단계 3. 6-브로모-1,5-디하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제핀-2(3H)-온의 합성. THF(50 mL) 중 상기에서 수득된 아세트아미드(2.35 g, 8.41 mmol)에 0℃에서 60% 소듐 하이드라이드(0.644 g, 16.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 NH4Cl 용액(30 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다.
15 mL의 DCM을 잔류물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 농축시키고, 헥산 중 35-100% EtOAc를 사용한 ISCO에 의해 정제하였다.
컬럼 정제로부터의 배치(batch) 및 침전물을 조합하여 원하는 생성물을 얻었다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+= 243.06.
단계 4. 6-브로모-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제판의 합성.
리튬 알루미늄 하이드라이드(9.4 mL, 1.0 N)의 THF 용액을 THF(52 mL) 중 알루미늄 클로라이드(0.70 g, 5.2 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 6-브로모-1,5-디하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제핀-2(3H)-온(1.27 g, 5.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 포타슘 소듐 (+)-타르트레이트 테트라하이드레이트(13 mL, 2.0 M)의 수용액을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 물(30 ml)로 희석시켰다. 그 후에, 이를 EtOAc(100 mL)로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+= 229.03. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 7.80 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 6.67 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.87 ― 3.77 (m, 2H), 3.35 (dt, J = 5.2, 4.0 ㎐, 2H).
중간체 18: 6-브로모-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제핀
Figure pct00133
6-브로모-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제판(0.38 g, 1.66 mmol) 및 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린(0.43 g, 1.99 mmol)을 THF(6 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, LiHMDS(1.66 mL, 2.49 mmol)의 1.5 M THF 용액을 적가하였다. 이를 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. AcOH(47 uL, 0.83 mmol)를 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 2분 동안 교반한 후, 하이드라진 모노하이드레이트(1.21 mL, 24.9 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 에탄올(4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하였고, 2시간 동안 교반하였다. EtOAc(60 mL) 및 물(30 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다.
위에서 수득된 조 잔류물에 1,1,1-트리에톡시에탄(7 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃까지 8시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 시, 헥산(35 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 DCM 중 0-15% MeOH를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+= 429.30.
중간체 19: 6-브로모-1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제핀
표제 화합물을 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-6-플루오로퀴나졸린을 사용하여 중간체 18에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ = 429.32
중간체 20: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드
2-메틸부트-3-인-2-아민(211 mg, 2.54 mmol) 및 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산(330 mg, 2.11 mmol)을 DCM(10 mL) 중 TEA(0.88 mL, 6.34 mmol)의 존재 하에 HATU(1.21 g, 3.17 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(60 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중 0%로부터 50% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 6.50 ― 6.36 (br, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.31 ― 1.25 (m, 2H), 1.23 (dd, J = 3.7, 2.0 ㎐, 2H).
중간체 21: 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)프로판아미드
표제 화합물을 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로판산을 사용하여 중간체 20에 기재된 바와 같이 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 6.31 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.39 (s, 6H).
중간체 22: N-(1-에티닐사이클로프로필)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드
표제 화합물을 2-메틸부트-3-인-2-아민 대신에 1-에티닐사이클로프로판아민 하이드로클로라이드를 사용하여 중간체 20에 기재된 바와 같이 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 7.08 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.26 (dt, J = 9.4, 2.2 ㎐, 4H), 1.22 ― 1.15 (m, 2H), 1.12 ― 1.03 (m, 2H).
중간체 23: 6-브로모-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
Figure pct00138
단계 1: 6-브로모-1-(2-클로로-5-플루오로-퀴나졸린-4-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀의 제조: 6-브로모-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀(300 mg, 1.32 mmol)을 THF(10 mL) 중 LHMDS(1.0 M THF 용액 Aldrich, 1.45 mL, 1.45 mmol, 1.1 당량)로 실온에서 20분 동안 처리하였다. 반응 혼합물에 2,4-디클로로-5-플루오로-퀴나졸린(285 mg, 1.32 mmol, 1 당량)을 첨가하여 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 워크업 절차 없이 다음 단계를 받게 하였다.
단계 2: [4-(6-브로모-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-1-일)-5-플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진의 제조: 에탄올(2 mL) 및 THF(4 mL)에 6-브로모-1-(2-클로로-5-플루오로-퀴나졸린-4-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀(단계 1로부터)을 함유하는 반응 혼합물을 하이드라진 하이드레이트(1912 mg, 38.2 mmol, 27 eq)로 60℃에서 1시간 동안 처리하였다. 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하고, 전체를 EtOAc(30 mL ×3)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, [4-(6-브로모-3,5-다이하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-1-일)-5-플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진을 얻었다: LCMS-ESI+ (m/z): C17H15BrFN5O에 대해 계산된 [M+H]+ : 404.04 (M-1+1), 406.04 (M+1+1), 발견치: 404.29 (M-1+1), 406.20 (M+1+1).
단계 3: 6-브로모-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-다이하이드로-2H-4,1-벤족사제핀의 제조: 오르토아세트산트라이에틸(552 mg, 3.40 mmol, 5 eq) 중의 [4-(6-브로모-3,5-다이하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-1-일)-5-플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진(275 mg, 0.68 mol, 단계 2로부터)의 용액을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 헥산(5 mL)을 첨가하여, 침전물을 형성하였다. 침전물을 글래스 필터를 통한 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.18 ― 8.09 (m, 1H), 7.94 ― 7.81 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J = 12.3, 8.4 ㎐, 1H), 6.91 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.20 (br s, 4H), 4.06 (br s, 2H), 3.05 (s, 3H); LCMS-ESI+ (m/z): C19H15BrFN5O에 대해 계산된 [M+H]+: 428.04 (M-1+1), 430.04 (M+1+1), 발견치: 428.25 (M-1+1), 430.20 (M+1+1).
중간체 24: 4-(5-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-클로로-퀴나졸린
DMF(6 mL) 중 NaH(145 mg, 3.77 mmol)의 현탁액에 0℃에서 DMF(6 mL) 중 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(500 mg, 2.36 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 뒤이어 2,4-디클로로퀴나졸린(845 mg, 4.24 mmol)을 DMF(12 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 그 후에, 생성된 혼합물을 실온까지 1시간 동안 가온시키고, 뒤이어 60℃까지 30분 동안 가열하였다. 그 후에, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 서서히 켄칭시킨 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 물(2회), 그 후에 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 100% EtOAc의 구배 용리)를 통한 정제로 표제 화합물(305 mg, 0.801 mmol, 34%)을 얻었다.
중간체 25: 5-(5-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
THF(3.5 mL) 및 EtOH(7 mL) 중 4-(5-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-클로로-퀴나졸린(300 mg, 0.801 mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트(3.89 mL, 8.01 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃까지 3시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 하이드라진 부가물 중 절반을 제거하고, 잔류 고체에 트리에틸 오르토포르메이트(7 mL, 42 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 생성된 혼합물을 100℃까지 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 헵탄으로 희석시켰다. 그 후에, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 비정질 황색 고체(128 mg, 84%)로서 얻었다.
중간체 26: 3-브로모-4-(3-브로모프로폭시)-5-니트로-피리딘
THF(100 mL) 중 3-브로모-4-클로로-5-니트로-피리딘(5.3 g, 22.3 mmol) 및 3-브로모-1-프로판올(3.10 g, 22.3 mmol)의 용액에 ―20℃에서 LiHMDS(THF 중 1 M, 25 mL, 25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 1시간 동안, 그 후에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0%로부터 50% EtOAc/EtOH[3:1]의 구배 용리)를 통한 정제로 표제 화합물(4.14 g, 55%)을 얻었다.
중간체 27: 5-브로모-4-(3-브로모프로폭시)피리딘-3-아민
철 분말(6.8 g, 0.122 mol)을 AcOH(100 mL) 중 3-브로모-4-(3-브로모프로폭시)-5-니트로-피리딘(4.14 g, 12.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 침전물을 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 THF(150 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 생성된 용액에 t-BuOK(THF 중 1 M, 15.3 mL, 15.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃까지 40분 동안 가온시킨 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0%로부터 60% EtOAc/EtOH[3:1]의 구배 용리)를 통한 정제로 표제 화합물(1.07 g, 38%)을 얻었다.
중간체 28: 9-브로모-5-(2-클로로-6-플루오로-퀴나졸린-4-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀
THF(3 mL) 중 9-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀(77 mg, 0.336 mmol) 및 2,4-디클로로-6-플루오로-퀴나졸린(146 mg, 0.672 mmol)의 용액에 0℃에서 LiHMDS(THF 중 1 M, 0.5 mL, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%로부터 60% EtOAc의 구배 용리)를 통한 정제로 표제 화합물(118 mg, 86%)을 얻었다.
중간체 29: 9-브로모-5-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀
THF(2 mL) 및 EtOH(4 mL) 중 9-브로모-5-(2-클로로-6-플루오로-퀴나졸린-4-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀(189 mg, 0.461 mmol)의 용액에 하이드라진(0.145 mL, 4.61 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 45℃까지 3시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체에 트리에틸 오르토아세테이트(4 mL, 21.8 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 생성된 혼합물을 90℃까지 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 헵탄으로 희석시켰다. 그 후에, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 비정질 황색 고체(164 mg, 83%)로서 얻었다.
중간체 30: 9-브로모-5-(2-클로로-5,6-디플루오로-퀴나졸린-4-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀
표제 화합물을 2,4-디클로로-6-플루오로-퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-5,6-디플루오로-퀴나졸린을 사용하여 중간체 28에 기재된 바와 같이 합성하였다. 이는 표제 화합물을 비정질 황색 고체로서 얻었다.
중간체 31: 9-브로모-5-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사제판
표제 화합물을 9-브로모-5-(2-클로로-6-플루오로-퀴나졸린-4-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀 대신에 9-브로모-5-(2-클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀을 사용하여 중간체 29에 기재된 바와 같이 합성하였다. 이는 표제 화합물을 비정질 황색 고체로서 얻었다.
중간체 32: 6-브로모-4-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-1,4-벤조디아제핀
THF(17 mL) 중 2-아미노-6-브로모-벤즈알데하이드(700 mg, 3.5 mmol) 및 2-브로모-N-메틸-에탄아민 하이드로브로마이드(1.53 g, 7 mmol)의 용액에 AcOH(0.25 mL, 4.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 45분 동안 교반하고, 뒤이어 NaBH(OAc)3(1.48 g, 7.00 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 세척하여 유기 불순물을 제거하였다. 그 후에, 수성 분획을 1 N NaOH로 염기성(대략 pH 11)으로 만들고, EtOAc(2회)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(619 mg, 73%)을 얻었다.
중간체 33: 6-브로모-1-(2-클로로-6-플루오로-퀴나졸린-4-일)-4-메틸-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀
표제 화합물을 9-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사제판 대신에 6-브로모-4-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로-1,4-벤조디아제핀을 사용하여 중간체 28에 기재된 바와 같이 합성하였다. 이는 표제 화합물을 비정질 황색 고체로서 얻었다.
중간체 34: 5-(6-브로모-4-메틸-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-1-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 9-브로모-5-(2-클로로-6-플루오로-퀴나졸린-4-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀 대신에 6-브로모-1-(2-클로로-6-플루오로-퀴나졸린-4-일)-4-메틸-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀을 사용하여 중간체 29에 기재된 바와 같이 합성하였다. 이는 표제 화합물을 비정질 황색 고체로서 얻었다.
중간체 35: 6-브로모-1-(2-클로로-5,6-디플루오로-퀴나졸린-4-일)-4-메틸-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀
표제 화합물을 2,4-디클로로-6-플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-5,6-디플루오로-퀴나졸린을 사용하여 중간체 33에 기재된 바와 같이 합성하였다. 이는 표제 화합물을 비정질 황색 고체로서 얻었다.
중간체 36: 5-(6-브로모-4-메틸-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-1-일)-6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 9-브로모-5-(2-클로로-6-플루오로-퀴나졸린-4-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀 대신에 6-브로모-1-(2-클로로-5,6-디플루오로-퀴나졸린-4-일)-4-메틸-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀을 사용하여 중간체 29에 기재된 바와 같이 합성하였다. 이는 표제 화합물을 비정질 황색 고체로서 얻었다.
중간체 37: 6-브로모-1-(2-클로로-5-플루오로-퀴나졸린-4-일)-4-메틸-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀
표제 화합물을 2,4-디클로로-6-플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-5-플루오로-퀴나졸린을 사용하여 중간체 33에 기재된 바와 같이 합성하였다. 이는 표제 화합물을 비정질 황색 고체로서 얻었다.
중간체 38: 5-(6-브로모-4-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 9-브로모-5-(2-클로로-6-플루오로-퀴나졸린-4-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀 대신에 6-브로모-1-(2-클로로-5-플루오로-퀴나졸린-4-일)-4-메틸-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀을 사용하여 중간체 29에 기재된 바와 같이 합성하였다.
중간체 39: 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-요오도-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀의 합성
표제 화합물을 2,4-디클로로-5-플루오로-퀴나졸린 및 6-요오도-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀을 출발 물질로서 사용하여 중간체 1.3과 유사한 방식으로 합성하였다. MS (m/z) 456.5 [M+H]+.
중간체 40: 3-(1-에티닐사이클로프로필)-5-펜틸-이속사졸의 합성
Figure pct00155
단계 1: 에틸 클로로포르메이트(345 mg, 3.18 mmol)를 THF(32.0 mL) 중 1-(5-메틸이속사졸-3-일)사이클로프로판카르복실산(531 mg, 3.18 mmol) 및 TEA(321 mg, 3.18 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 고체를 여과해 내고, 여과물을 20% 수성 THF(10.0 mL) 중 NaBH4(361 mg, 9.53 mmol)의 교반된 현탁액에 서서히 첨가하고, 온도를 10℃에서 유지시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 1 N HCl로 pH 약 4로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EA로 추출하고, 2 M NaOH 용액으로 세척하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0-100% EA로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물을 무색 오일로서 얻었다.
단계 2: DCM(12.0 mL) 중 옥살릴 클로라이드(377 mg, 2.97 mmol)의 용액에 DCM(3.0 mL) 중 DMSO(464 mg, 5.94 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 뒤이어 DCM(6.10 mL) 중 [1-(5-메틸이속사졸-3-일)사이클로프로필]메탄올(379 mg, 2.47 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 뒤이어 TEA(1.2 g, 12.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 교반한 후, 냉각 배쓰를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공내에서 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: DCM(3.30 mL) 중 PPh3(694 mg, 2.65 mmol) 및 CBr4(442 mg, 1.33 mmol)의 혼합물에 0℃에서 DCM(3.30 mL) 중 1-(5-메틸이속사졸-3-일)사이클로프로판카르브알데하이드(100 mg, 0.662 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 물로 켄칭시키고, 고체를 여과해 내었다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0-100% EA로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물을 무색 오일로서 얻었다. THF(3.40 mL) 중 3-[1-(2,2-디브로모비닐)사이클로프로필]-5-메틸-이속사졸(118 mg, 0.384 mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산(0.62 mL, 1.54 mmol, 4 당량) 중 n-BuLi의 2.5 M 용액을 서서히 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, EA로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
B. 표 1의 화합물의 합성
실시예 1: 5-(6-(사이클로프로필에티닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-1-일)-6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct00156
6-브로모-1-(2-클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀(중간체 1.1)의 합성: DMA(2.0 mL) 중 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀(중간체 1, 0.92 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(광유 중 60% 분산액)(1.84 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 뒤이어 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린(0.92 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 완료 시, 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(각각 2 x 20 ml)로 추출하였다. 유기물을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 0% 내지 40%를 용리제로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합하고, 진공내에서 농축시켜 중간체 1.1을 얻었다.
6-브로모-1-(6-플루오로-2-하이드라진일리덴-1,2-디하이드로퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀(중간체 1.2)의 합성: THF(5 mL) 및 에탄올(5 mL) 중 6-브로모-1-(2-클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀(중간체 1.1, 0.47 mmol)의 용액에 무수 하이드라진(4.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물, 뒤이어 염수로 세척하였다. 생성된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 1.2를 얻었다.
5-(6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-1-일)-6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린(중간체 1.3)의 합성: 6-브로모-1-(6-플루오로-2-하이드라진일리덴-1,2-디하이드로퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀(중간체 1.2, 1.03 mmol) 및 트리에틸 오르토아세테이트(0.9 g, 5.62 mmol)의 용액을 100℃까지 16시간 동안 가열하였다. 그 후에, 반응물을 실온으로 냉각되게 하였고, 이때 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 얻었다. 이러한 잔류물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 진공 내에서 건조시켜 중간체 1.3을 얻었다.
5-(6-(사이클로프로필에티닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-1-일)-6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린(실시예 1)의 합성: DMF(2 mL) 중 5-(6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-1-일)-6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린(중간체 1.3, 0.0641 mmol), 아연 브로마이드(72.2 mg, 0.32 mmol), (1,1'-)비스(디페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 디클로라이드(5.3 mg, 0.00641 mmol), 및 트리에틸아민(130 mg, 1.28 mmol)의 용액을 질소 가스로 2분 동안 퍼지하였다. 그 후에, 에티닐사이클로프로판(0.396 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 에틸 아세테이트 및 포화 NH4Cl(aq)을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC(아세토니트릴/물 중 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 얻었다.
실시예 2: 4-(1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-6-일)-2,2-디메틸부트-3-인니트릴
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 대신에 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀을 사용하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 2,2-디메틸부트-3-인니트릴을 사용하였다.
실시예 3: 7-플루오로-1-메틸-5-(6-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 4: 4-(1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-6-일)-2,2-디메틸부트-3-인니트릴
표제 화합물을 에티닐사이클로프로판 대신에 2,2-디메틸부트-3-인니트릴을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 5: 7-플루오로-1-메틸-5-(6-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 에티닐사이클로프로판 대신에 2 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 6: 6-플루오로-1-메틸-5-(6-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판을 사용하였다.
실시예 7: 6,7-디플루오로-1-메틸-5-(6-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 에티닐사이클로프로판 대신에 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 8: 5-(6-((1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-1-일)-6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 에티닐사이클로프로판 대신에 1 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐사이클로프로판을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 9: 6,7-디플루오로-1-메틸-5-(6-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 10: 4-(1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-5-일)-2,2-디메틸부트-3-인니트릴
표제 화합물을 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀 대신에 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 2,2-디메틸부트-3-인니트릴을 사용하였다.
실시예 11: 5-(5-((1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀 대신에 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐사이클로프로판을 사용하였다.
실시예 12: 5-(5-((1-(1,1-디플루오로에틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀 대신에 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 1-(1,1-디플루오로에틸)-1-에티닐사이클로프로판을 사용하였다.
실시예 13: 5-(5-(사이클로부틸에티닐)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 1,1,1-트리에톡시에탄 대신에 트리에톡시메탄을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀 대신에 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘을 사용하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 에티닐사이클로부탄을 사용하였다.
실시예 14: 5-(5-((3,3-디플루오로사이클로부틸)에티닐)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 1,1,1-트리에톡시에탄 대신에 트리에톡시메탄을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀 대신에 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘을 사용하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 3-에티닐-1,1-디플루오로사이클로부탄을 사용하였다.
실시예 15: 5-(5-((1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 1,1,1-트리에톡시에탄 대신에 트리에톡시메탄을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀 대신에 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘을 사용하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐사이클로프로판을 사용하였다.
실시예 16: 5-(5-((1-(1,1-디플루오로에틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 1,1,1-트리에톡시에탄 대신에 트리에톡시메탄을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀 대신에 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘을 사용하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 1-(1,1-디플루오로에틸)-1-에티닐사이클로프로판을 사용하였다.
실시예 17: 5-(5-((3,3-디플루오로사이클로부틸)에티닐)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 1,1,1-트리에톡시에탄 대신에 트리에톡시메탄을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린을 사용하였다. 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀 대신에 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘을 사용하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 3-에티닐-1,1-디플루오로사이클로부탄을 사용하였다.
실시예 18: 5-(5-(사이클로부틸에티닐)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 1,1,1-트리에톡시에탄 대신에 트리에톡시메탄을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린을 사용하였다. 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀 대신에 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘을 사용하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 에티닐사이클로부탄을 사용하였다.
실시예 19: 5-(5-((1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 1,1,1-트리에톡시에탄 대신에 트리에톡시메탄을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린을 사용하였다. 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀 대신에 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘을 사용하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐사이클로프로판을 사용하였다.
실시예 20: N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-N-(3-플루오로-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)페닐)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀 대신에 3-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로아닐린을 사용하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 4-에티닐테트라하이드로-2H-피란을 사용하였다.
실시예 21: 1-((3-((2,2-디플루오로에틸)(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)-5-플루오로페닐)에티닐)사이클로부탄-1-올
표제 화합물을 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀 대신에 3-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로아닐린을 사용하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 1-에티닐사이클로부탄-1-올을 사용하였다.
실시예 22: N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-N-(3-플루오로-5-((3-메틸옥세탄-3-일)에티닐)페닐)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀 대신에 3-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로아닐린을 사용하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 3-에티닐-3-메틸옥세탄을 사용하였다.
실시예 23: N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-N-(3-플루오로-5-(옥세탄-3-일에티닐)페닐)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀 대신에 3-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로아닐린을 사용하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 3 3-에티닐옥세탄을 사용하였다.
실시예 24: N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-N-(3-플루오로-5-((3-메틸옥세탄-3-일)에티닐)페닐)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀 대신에 3-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 3-에티닐-3-메틸옥세탄을 사용하였다.
실시예 25: N-(2,2-디플루오로에틸)-N-(3-((1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-5-플루오로페닐)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]아제핀 대신에 3-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로아닐린을 사용하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐사이클로프로판을 사용하였다.
실시예 26: 6-플루오로-1-메틸-5-(5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 4-에티닐테트라하이드로-2H-피란을 사용하였다.
실시예 27: 6-플루오로-1-메틸-5-(5-((3-메틸옥세탄-3-일)에티닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 에티닐사이클로프로판 대신에 4-에티닐테트라하이드로-2H-피란을 사용하였다.
실시예 28: 1-((1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)에티닐)사이클로부탄-1-올
표제 화합물을 에티닐사이클로프로판 대신에 1-에티닐사이클로부탄-1-올을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 29: 7-플루오로-1-메틸-5-(5-((3-메틸옥세탄-3-일)에티닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 에티닐사이클로프로판 대신에 3-에티닐-3-메틸옥세탄을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 30: 5-(5-(사이클로부틸에티닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 에티닐사이클로프로판 대신에 에티닐사이클로부탄을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 31: 5-(5-((1-(1,1-디플루오로에틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 에티닐사이클로프로판 대신에 1-(1,1-디플루오로에틸)-1-에티닐사이클로프로판을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 32: 5-(5-((3,3-디플루오로사이클로부틸)에티닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 에티닐사이클로프로판 대신에 3-에티닐-1,1-디플루오로사이클로부탄을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 33: 6-클로로-7-플루오로-1-메틸-5-[5-[2-(1-메틸사이클로프로필)에티닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
단계 1: 교반 막대가 있는 바이알을 6-클로로-7-플루오로-5-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린(25 mg, 0.0051 mmol), ZnBr2(57 mg, 0.25 mmol), DMF(0.57 mL) 및 TEA(0.035 mL, 0.25 mmol)로 채웠다. 혼합물을 질소로 5분 동안 스파징한 다음, 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판(4.6 mg, 0.0057 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃까지 가온시키고, 10분 동안 교반하였다.
단계 2: 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 분취-HPLC를 통해 정제하여 순수한 트리플루오로아세트산 염을 산출하였다.
실시예 34: 6-클로로-5-[5-(4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판 대신에 4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인을 사용하여 실시예 33과 유사한 방식으로 합성하였다. ES/MS m/z: 484.1.
실시예 35: 6-클로로-5-[5-[2-[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판 대신에 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐-사이클로프로판을 사용하여 실시예 33과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 36: 4-[1-(6-클로로-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-5-일]-2,2-디메틸-부트-3-인니트릴
표제 화합물을 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판 대신에 2,2-디메틸부트-3-인니트릴을 사용하여 실시예 33과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 37: 6-클로로-7-플루오로-1-메틸-5-[5-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 대신에 2,2-디메틸부트-3-인니트릴을 사용하여 실시예 33과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 38: 9-클로로-7-플루오로-5-[5-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 6-클로로-7-플루오로-5-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 대신에 9-클로로-7-플루오로-5-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린, 및 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 대신에 2,2-디메틸부트-3-인니트릴을 사용하여 실시예 33과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 39: 1-(9-클로로-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-[2-[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
단계 1: 교반 막대가 있는 바이알을 1-(9-클로로-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-요오도-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀(30 mg, 0.0061 mmol), ZnBr2(68 mg, 0.30 mmol), DMF(0.68 mL) 및 TEA(0.042 mL, 0.30 mmol)로 채웠다. 혼합물을 질소로 5분 동안 스파징한 다음, 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐-사이클로프로판(6.7 mg, 0.0067 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃까지 가온시키고, 10분 동안 교반하였다.
단계 2: 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 분취-HPLC를 통해 정제하여 순수한 트리플루오로아세트산 염을 산출하였다.
실시예 40: 4-[1-(9-클로로-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-2-메틸-부트-3-인-2-올
표제 화합물을 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐-사이클로프로판 대신에 2-메틸부트-3-인-2-올을 사용하여 실시예 39와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 41: 1-(9-클로로-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-(4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
표제 화합물을 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐-사이클로프로판 대신에 4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인을 사용하여 실시예 39와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 42: N-[2-(4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-3-플루오로-4-피리딜]-N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
단계 1: 교반 막대가 있는 바이알을 N-(2-브로모-3-플루오로-4-피리딜)-N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민(25 mg, 0.0055 mmol), ZnBr2(62 mg, 0.28 mmol), DMF(0.62 mL) 및 TEA(0.038 mL, 0.28 mmol)로 채웠다. 혼합물을 질소로 5분 동안 스파징한 다음, 4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인(7.8 mg, 0.0066 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃까지 가온시키고, 10분 동안 교반하였다.
단계 2: 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 분취-HPLC를 통해 정제하여 순수한 트리플루오로아세트산 염을 산출하였다.
실시예 43: N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-N-[3-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-4-피리딜]-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인 대신에 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인을 사용하여 실시예 42와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 44: N-(2,2-디플루오로에틸)-N-[2-[2-[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-3-플루오로-4-피리딜]-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인 대신에 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐-사이클로프로판을 사용하여 실시예 42와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 45: 4-[4-[2,2-디플루오로에틸-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노]-3-플루오로-2-피리딜]-2-메틸-부트-3-인-2-올
표제 화합물을 4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인 대신에 2-메틸부트-3-인-2-올을 사용하여 실시예 42와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 46: 9-클로로-N-[3-(4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-5-플루오로-페닐]-N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
단계 1: 교반 막대가 있는 바이알을 9-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-N-(3-플루오로-5-요오도-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민(25 mg, 0.0048 mmol), ZnBr2(54 mg, 0.24 mmol), DMF(0.54 mL) 및 TEA(0.033 mL, 0.24 mmol)로 채웠다. 혼합물을 질소로 5분 동안 스파징한 다음, 4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인(6.8 mg, 0.0058 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃까지 가온시키고, 10분 동안 교반하였다.
단계 2: 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 분취-HPLC를 통해 정제하여 순수한 트리플루오로아세트산 염을 산출하였다.
실시예 47: 9-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-N-[3-[2-[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-5-플루오로-페닐]-7-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인 대신에 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐-사이클로프로판을 사용하여 실시예 46과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 48: 9-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-N-[3-플루오로-5-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]페닐]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인 대신에 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 46과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 49: 9-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-N-[3-플루오로-5-[2-(1-메틸사이클로프로필)에티닐]페닐]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인 대신에 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판을 사용하여 실시예 46과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 50: 4-[3-[(9-클로로-7-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-(2,2-디플루오로에틸)아미노]-5-플루오로-페닐]-2-메틸-부트-3-인-2-올
표제 화합물을 4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인 대신에 2-메틸부트-3-인-2-올을 사용하여 실시예 46과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 51: N-(2,2-디플루오로에틸)-N-[3-[2-[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-2-플루오로-페닐]-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
단계 1: 교반 막대가 있는 바이알을 N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민(22 mg, 0.0048 mmol), ZnBr2(55 mg, 0.24 mmol), DMF(0.54 mL) 및 TEA(0.034 mL, 0.24 mmol)로 채웠다. 혼합물을 질소로 5분 동안 스파징한 다음, 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐-사이클로프로판(6.8 mg, 0.0058 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃까지 가온시키고, 10분 동안 교반하였다.
단계 2: 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 분취-HPLC를 통해 정제하여 순수한 트리플루오로아세트산 염을 산출하였다.
실시예 52: N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-N-[2-플루오로-3-[2-(1-메틸사이클로프로필)에티닐]페닐]-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐-사이클로프로판 대신에 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판을 사용하여 실시예 51와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 53: N-[3-(4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-2-플루오로-페닐]-N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐-사이클로프로판 대신에 4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인을 사용하여 실시예 51와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 54: N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-N-[2-플루오로-3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]페닐]-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐-사이클로프로판 대신에 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 51와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 55: N-[3-(4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-2-플루오로-페닐]-N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐-사이클로프로판 대신에 4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인을 사용하여 실시예 51와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 56: N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-N-[2-플루오로-3-[2-(1-메틸사이클로프로필)에티닐]페닐]-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐-사이클로프로판 대신에 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판을 사용하여 실시예 51와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 57: N-[3-(4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-2-플루오로-페닐]-N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
단계 1: 교반 막대가 있는 바이알을 N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민(22 mg, 0.0050 mmol), ZnBr2(56 mg, 0.25 mmol), DMF(0.56 mL) 및 TEA(0.035 mL, 0.25 mmol)로 채웠다. 혼합물을 질소로 5분 동안 스파징한 다음, 4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인(7.1 mg, 0.0060 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃까지 가온시키고, 10분 동안 교반하였다.
단계 2: 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 분취-HPLC를 통해 정제하여 트리플루오로아세트산 염을 산출하였다.
실시예 58: 6-플루오로-1-메틸-5-(2-메틸-5-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct00213
단계 1: THF(10.0 mL) 중 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린(435 mg, 2.00 mmol) 및 5-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(499 mg, 2.20 mmol)의 용액을 N2 하에 0℃로 냉각시키고, LiHMDS(THF 중 1.0 M 용액, 2.20 mL, 2.20 mmol)를 적가하고 교반하면서 처리하였다. 0℃에서 부가적인 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl, 뒤이어 염수로 희석시킨 다음, 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0→50% EtOAc)를 통해 정제하여 4-(5-브로모-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-클로로-5-플루오로퀴나졸린을 얻었다. LCMS(m/z) 406.3, 408.2 [M+H]+.
단계 2: 1:1 THF/EtOH(10 mL) 중 4-(5-브로모-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-클로로-5-플루오로퀴나졸린(721 mg, 1.77 mmol)의 용액을 무수 하이드라진(552 uL, 17.6 mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 4:1 물/염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 PhMe로 1회 공동증발시킨 다음, 트리에틸 오르토아세테이트(14.0 mL, 76.3 mmol)에 현탁시켰다. 혼합물을 130℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전된 생성물 고체 5-(5-브로모-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 여과를 통해 단리하고, 헥산으로 헹구고, 공기 스트림 하에 건조시켜 5-(5-브로모-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 얻었다. LCMS(m/z) 426.4, 428.4 [M+H]+.
단계 3: MeCN(2.0 mL) 중 5-(5-브로모-2-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린(40 mg, 94 umol) 및 cataCXium A Pd G3(6.8 mg, 9.4 umol)의 현탁액을 Et3N(262 uL, 1.88 mmol)으로 처리한 다음, N2로 1분 동안 스파징하였다. 그 후에, 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판(101 mg, 751 umol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0→50%의 사전혼합된 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 조합하고, 농축시키고, 역상 분취 HPLC에 의해 추가로 정제하여 6-플루오로-1-메틸-5-(2-메틸-5-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 얻었다.
실시예 59: 4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-올
표제 화합물을 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 대신에 2-메틸부트-3-인-2-올을 사용하여 실시예 58에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 60: 4-(4-((9-클로로-7-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(2,2-디플루오로에틸)아미노)피리딘-2-일)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct00216
N-(2-브로모피리딘-4-일)-2,8-디클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로퀴나졸린-4-아민(중간체 60.1)의 합성: THF(5 ml) 중 2,4,8-트리클로로-6-플루오로퀴나졸린(2.3 mmol)의 용액에 -20℃에서 THF(1.0 M, 2.53 ml, 1.1 eq) 중 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)피리딘-4-아민(2.42 mmol) 및 LiHMDS를첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
N-(2-브로모피리딘-4-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-2-하이드라진일퀴나졸린-4-아민(중간체 60.2)의 합성: 하이드라진 하이드레이트(0.23 mmol)를 에탄올(4 ml) 중 조 2-클로로-6,7-디플루오로-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸퀴나졸린-4-아민(중간체 60.1, 0.78 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
N-(2-브로모피리딘-4-일)-9-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민(중간체 60.3)의 합성: 중간체 60.2(1.06 mmol) 및 트리에톡시메탄(5.32 mmol)을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 0.1% TFA와 함께 역상 크로마토그래피 ACN/물 15-95%로 15분 동안 정제하여 중간체 60.3을 산출하였다.
4-(4-((9-클로로-7-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(2,2-디플루오로에틸)아미노)피리딘-2-일)-2-메틸부트-3-인-2-올(실시예 60)의 합성: N-(2-브로모피리딘-4-일)-9-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민(0.044 mmol), 2-메틸부트-3-인-2-올(30.048 mmol, 1.1 당량), TEA(0.86 mmol), 아연 브로마이드(41.3 mg, 0.2 mmol, 5 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(9.15 mg, 0.013 mmol, 0.3 당량)을 DMF(2 mL)에서 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 여과 후, 반응 혼합물을 분취 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-((9-클로로-7-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(2,2-디플루오로에틸)아미노)피리딘-2-일)-2-메틸부트-3-인-2-올(실시예 60)을 얻었다.
실시예 61: 9-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-N-(2-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 1,1-에티닐-1-메틸사이클로프로판을 사용하여 실시예 60과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 62: N-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디플루오로-N-(3-플루오로-5-(3-메틸-3-(피리딘-4-일)부트-1-인-1-일)페닐)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 2,4,8-트리클로로-6-플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린을 사용하고, 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)피리딘-4-아민 대신에 3-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로아닐린, 및 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 4-(2-메틸부트-3-인-2-일)피리딘을 사용하여 실시예 60과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 63: 4-(1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-6-일)-2,2-디메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)부트-3-인아미드
표제 화합물을 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린, 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-아민 대신에 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린, 6-브로모-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제판 및 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민을 사용하여 실시예 65와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 64: 4-(1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-6-일)-2,2-디메틸-N-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)부트-3-인아미드
표제 화합물을 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-아민 대신에 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-아민을 사용하여 실시예 63과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 65: 4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2,2-디메틸-N-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)부트-3-인아미드
Figure pct00221
DCM(2 mL) 중 4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2,2-디메틸부트-3-인오산(중간체 13)(46 mgs, 0.10 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(1 mL) 및 2 방울의 DMF를 첨가하였다. 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압 하에 증발시켰다. 고체를 THF(2 ml)에 용해시키고, DIPEA(40 mgs, 0.31 mmol) 및 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-아민(50 mgs, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, 0.1% TFA와 함께 역상 크로마토그래피 ACN/물 15-95%를 통해 15분 동안 정제하여 4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2,2-디메틸-N-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)부트-3-인아미드를 산출하였다.
실시예 66: 4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2,2-디메틸-N-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)부트-3-인아미드
Figure pct00222
단계 1: 4-(1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-6-일)-2,2-디메틸부트-3-인오산(중간체 66.2)의 합성.
표제 화합물을 실시예 72와 유사한 방식으로 합성하였다.
단계 2: 4-(1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-6-일)-2,2-디메틸-N-(2-옥소프로필)부트-3-인아미드(중간체 66.3)의 합성.
표제 화합물을 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-아민 대신에 1-아미노프로판-2-온을 사용하여 실시예 65와 유사한 방식으로 합성하였다.
단계 3: 1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-(3-메틸-3-(5-메틸옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제판(실시예 66)의 합성
TFA(1 mL) 중 4-(1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-6-일)-2,2-디메틸-N-(2-옥소프로필)부트-3-인아미드(중간체 38-3)(48 mgs, 0.10 mmol)의 용액에 TFA-무수물(25 mgs, 0.18 mmol)을 첨가한 다음, 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, 0.1% TFA와 함께 역상 크로마토그래피 ACN/물 15-95%를 통해 15분 동안 정제하여 1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-(3-메틸-3-(5-메틸옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀을 산출하였다.
실시예 67: N-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디플루오로-N-(3-플루오로-5-(3-메틸-3-(피리딘-3-일)부트-1-인-1-일)페닐)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 4-(2-메틸부트-3-인-2-일)피리딘 대신에 3-(2-메틸부트-3-인-2-일)피리딘을 사용하여 실시예 62와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 68: N-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디플루오로-N-(3-플루오로-5-(3-메틸-3-(피리딘-2-일)부트-1-인-1-일)페닐)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 4-(2-메틸부트-3-인-2-일)피리딘 대신에 2-(2-메틸부트-3-인-2-일)피리딘을 사용하여 실시예 62와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 69: 1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2,2-디메틸부트-3- 인-1-온
표제 화합물을 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-아민 대신에 4,4-디플루오로피페리딘을 사용하여 실시예 65와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 70: 1-(2,2-디메틸모르폴리노)-4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2,2-디메틸부트-3- 인-1-온
표제 화합물을 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-아민 대신에 2,2-디메틸모르폴린을 사용하여 실시예 65와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 71: 6-플루오로-1-메틸-5-(5-(3-메틸-3-(피리딘-2-일)부트-1-인-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)피리딘-4-아민 대신에 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 및 5-에티닐-2-메톡시피리딘 대신에 2-(2-메틸부트-3-인-2-일)피리딘을 사용하여 실시예 74와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 72: 2-(4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)-5-메틸옥사졸
표제 화합물을 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린 및 6-브로모-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제판 대신에 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린, 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 사용하여 실시예 65와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 73: 4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2,2-디메틸부트-3-인오산
Figure pct00229
MeOH(15 mL) 중 메틸 4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2,2-디메틸부트-3-인오에이트(중간체 13)(600 mgs, 1.3 mmol)의 용액에 NaOH(3.9 mL, 3.9 mmol)의 1 N 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 용액에 1 N HCl 용액(4 ml)을 첨가한 다음, 유기물을 감압 하에 증발시켰다. 고체를 여과한 다음, 0.1% TFA와 함께 역상 크로마토그래피 ACN/물 15-95%를 통해 15분동안 정제하여 4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2,2-디메틸부트-3-인오산을 산출하였다.
실시예 74: N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-N-(2-((6-메톡시피리딘-3-일)에티닐)피리딘-4-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 5-에티닐-2-메톡시피리딘을 사용하여 실시예 60과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 75: 6-플루오로-5-(5-((6-메톡시피리딘-3-일)에티닐)-3,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)피리딘-4-아민 대신에 5-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘을 사용하여 실시예 74와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 76: 6-플루오로-1-메틸-5-(5-(3-메틸-3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)부트-1-인-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct00232
단계 1: 중간체 2-메틸-1-(2-메틸부트-3-인-2-일)-1H-이미다졸(중간체 76.2)의 제조
3-클로로-3-메틸부트-1-인(250 mg, 2.44 mmol) 및 2-메틸-1H-이미다졸(200 mg, 2.44 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaH(117 mg, 2.9 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 EtOAc로 희석시켰다. 물을 첨가하고, 상을 분리하고, 유기층을 Mg2SO4로 건조시켰다. 그 후에, 유기물을 여과하고, 증발시키고, 조 클로라이드를 역상 크로마토그래피 아세토니트릴:물(0.1%TFA) 15-95%를 통해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
단계 2: 6-플루오로-1-메틸-5-(5-(3-메틸-3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)부트-1-인-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 제조.
교반 막대가 있는 바이알을 5-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린(20 mgs, 0.04 mmol), (dppf)PdCl2(10.2 mg, 0.014 mmol), ZnBr2(46 mg, 0.24 mmol), DMF(2.0 mL) 및 TEA(0.13 mL, 0.9 mmol)로 채웠다. 혼합물을 질소로 5분 동안 스파징한 다음, 2-메틸-1-(2-메틸부트-3-인-2-일)-1H-이미다졸(7.9 mgs, 0.053 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃까지 가온시키고, 10분 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 역상 크로마토그래피 아세토니트릴:물(0.1%TFA) 15-95%을 통해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 77: 2-(4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)-4,5-디메틸옥사졸
표제 화합물을 1-아미노프로판-2-온 대신에 3-아미노부탄-2-온을 사용하여 실시예 72와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 78: 5-(5-(3-(1H-이미다졸-1-일)-3-메틸부트-1-인-1-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 2-메틸-1-(2-메틸부트-3-인-2-일)-1H-이미다졸 대신에 1-(2-메틸부트-3-인-2-일)-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 76과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 79: 4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2,2-디메틸-N-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)부트-3-인아미드
Figure pct00235
DCM(2 mL) 중 4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2,2-디메틸부트-3-인오산(중간체 13)(46 mgs, 0.10 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(1 mL) 및 2 방울의 DMF를 첨가하였다. 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압 하에 증발시켰다.
이 오일에 1,2,3-트리아졸(100 mg, 0.225 mmol), K2CO3(62.2 mg, 0.45 mmol) 및 테트라메틸렌 설폰(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 15분 동안 가열하고, 실온으로 냉각되게 하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, 0.1% TFA와 함께 역상 크로마토그래피 ACN/물 15-95%를 통해 15분 동안 정제하여 2-(4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)옥사졸을 산출하였다.
실시예 80: N-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디플루오로-N-(3-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)피리딘-4-아민 대신에 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로피리딘-4-아민, 및 4-(2-메틸부트-3-인-2-일)피리딘 대신에 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인을 사용하여 실시예 62와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 81: N-(2-(사이클로프로필에티닐)피리딘-4-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린. 및 5-에티닐-2-메톡시피리딘 대신에 에티닐사이클로프로판을 사용하여 실시예 74와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 82: N-(2-(사이클로프로필에티닐)피리딘-4-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 5-에티닐-2-메톡시피리딘 대신에 에티닐사이클로프로판을 사용하여 실시예 74와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 83: 6,7-디플루오로-1-메틸-5-(5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)피리딘-4-아민 대신에 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘, 및 에티닐사이클로프로판 대신에 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판을 사용하여 실시예 81과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 84: N-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디플루오로-1-메틸-N-(2-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 에티닐-사이클로프로판 대신에 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인을 사용하여 실시예 81과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 85: 6,7-디플루오로-1-메틸-5-(5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)-3,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘 대신에 5-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘을 사용하여 실시예 83과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 86: 6,7-디플루오로-1-메틸-5-(5-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판 대신에 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 85와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 87: N-(2-(사이클로프로필에티닐)피리딘-4-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-6-플루오로퀴나졸린을 사용하여 실시예 81과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 88: 6,7-디플루오로-1-메틸-5-(5-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판 대신에 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 83과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 89: N-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디플루오로-N-(3-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 2,4,8-트리클로로-6-플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-6-플루오로퀴나졸린, 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)피리딘-4-아민 대신에 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로피리딘-4-아민, 및 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 60과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 90: 6,7-디플루오로-1-메틸-5-(5-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판 대신에 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인을 사용하여 실시예 83과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 91: N-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디플루오로-1-메틸-N-(2-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 에티닐사이클로프로판 대신에 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판을 사용하여 실시예 81과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 92: N-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디플루오로-1-메틸-N-(2-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 에티닐사이클로프로판 대신에 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 81와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 93: N-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디플루오로-N-(2-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 2,4,8-트리클로로-6-플루오로퀴나졸린 및 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린을 사용하여 실시예 60과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 94: N-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디플루오로-N-(2-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인 대신에 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판을 사용하여 실시예 93과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 95: N-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디플루오로-N-(2-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인 대신에 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 93과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 96: N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-1-메틸-N-(2-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-6-플루오로퀴나졸린, 및 에티닐사이클로프로판 대신에 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판을 사용하여 실시예 81과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 97: N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-N-(3-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 2,4,8-트리클로로-6-플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-6-플루오로퀴나졸린, 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)피리딘-4-아민 대신에 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로피리딘-4-아민, 및 2-메틸부트-3-인-2-올 대신에 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인을 사용하여 실시예 60과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 98: 6-플루오로-N-(3-플루오로-5-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)페닐)-N-(2-메톡시에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 실시예 60과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 99: 6,7-디플루오로-5-(5-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 2-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)피리딘-4-아민 대신에 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘, 및 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인 대신에 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판을 사용하여 실시예 93과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 100: 6,7-디플루오로-5-(5-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-3,4-디하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판 대신에 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인을 사용하여 실시예 99과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 101: N-(2,2-디플루오로에틸)-N-(2-(3,3-디메틸부트-1-인-1-일)피리딘-4-일)-7-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린 대신에 2,4-디클로로-6-플루오로퀴나졸린, 및 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인 대신에 3,3-디메틸부트-1-인을 사용하여 실시예 93과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 102: N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-N-(2-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 3,3-디메틸부트-1-인 대신에 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판을 사용하여 실시예 101과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 103: N-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-N-(2-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민
표제 화합물을 1-에티닐-1-메틸사이클로프로판 대신에 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 101과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 104: 4-(3-((8-클로로-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)(2,2-디플루오로에틸)아미노)-5-플루오로페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올
표제 화합물을 트리에톡시메탄 대신에 1,1,1-트리에톡시에탄을 사용하여 실시예 60과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 105 또는 106을 실시예 104와 유사한 방식으로 합성하였다. 각각의 실시예 107 내지 123을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 124: 6-플루오로-5-(6-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-2,3-디하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-1(5H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-1-아민의 합성:
표제 화합물을 실시예 127과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 125: 4-(1-(6-클로로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2,2-디메틸부트-3-인니트릴의 합성:
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 126: 6-클로로-5-(5-((1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성:
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 127: 2-(3'-((2,2-디플루오로에틸)(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-올의 합성
Figure pct00264
6-브로모-1-(2-클로로-5-플루오로-퀴나졸린-4-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀의 합성:
DMF(5 mL) 중 6-브로모-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀(578 mg, 2.53 mmol) 및 2,4-디클로로-5-플루오로퀴나졸린(550 mg, 2.53 mmol)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1 M 5.07 mL, 5.07 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 완료 시, 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(각각 2 × 50 ml)로 추출하였다. 유기물을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 0% 내지 40%를 용리제로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 조합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체(820 mg, 79% 수율)로서 얻었다. (MS (m/z) 409.6 [M+H]+.
[4-(6-브로모-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-1-일)-5-플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진의 합성:
THF(10 mL) 및 에탄올(10 mL) 중 6-브로모-1-(2-클로로-5-플루오로-퀴나졸린-4-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀(400 mg, 0.978 mmol)의 용액에 무수 하이드라진(313 mg, 978 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물, 뒤이어 염수로 세척하였다. 생성된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체(295 mg, 75% 수율)로서 얻었다. MS (m/z) 405.2 [M+H]+.
5-(6-브로모-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-1-일)-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-1-아민의 합성:
시아노겐 브로마이드(디클로로메탄 중 3.0 M)(655 mg, 6.18 mmol)를 에탄올(2 mL) 중 [4-(6-브로모-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-1-일)-5-플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진(250 mg, 0.618 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 1시간 동안 가열하였다. 완료 시, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 진공 내에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
2-(3'-((2,2-디플루오로에틸)(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-올(실시예 127)의 합성
DMF(2 mL) 중 5-(6-브로모-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-1-일)-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-1-아민(30 mg, 0.07 mmol), 아연 브로마이드(79 mg, 0.35 mmol), (1,1'-)비스(디페닐포스피노)페로센) 팔라듐 (II) 디클로라이드(2.89 mg, 0.0035 mmol), 및 트리에틸아민(142 mg, 1.40 mmol)의 용액을 질소 가스로 2분 동안 퍼지하였다. 그 후에, 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판(45 mg, 0.560 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 NH4Cl(aq)을 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 EA로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(아세토니트릴/물 중 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 제공하였다.
실시예 128: 2-(3'-((2,2-디플루오로에틸)(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-올의 합성
Figure pct00265
(단계 1) N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(중간체 128.1)의 합성. DMF(3.0 mL) 중 3-브로모-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로아닐린(0.92 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(광유 중 60% 분산액l)(1.01 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후에, 2,4-다이클로로-5-플루오로퀴나졸린(1.01 mmol)을 한 번에 첨가하여, 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 완료 시에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 몇 방울의 포화 NH4Cl(aq) 용액으로 켄칭하여, 고체가 부서질 때까지 교반하였다. 고체를 여과하여, 헥산:다이에틸 에테르 4:1의 혼합물로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 추가의 정제없이 사용하였다.
(단계 2) N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로-2-하이드라진일퀴나졸린-4-아민(중간체 128.2)의 합성: THF(3.5 mL) 및 에탄올(3.5 mL) 중 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로퀴나졸린-4-아민(중간체 128.1, 0.658 mmol)의 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(7.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 EA로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 128.1, 0.658 mmol을 얻었다.
(단계 3) N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민(중간체 128.3)의 합성. N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-2-하이드라지노-퀴나졸린-4-아민(0.818 mmol) 및 트리에틸 오르토아세테이트(27.5 mmol)의 용액을 110℃까지 16시간 동안 가열하였다. 완료 시, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 헵탄으로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산:디에틸 에테르(4:1)로 세척하고, 진공 내에서 건조시켜 중간체 128.3을 얻었다.
(단계 4) 2-(3'-((2,2-디플루오로에틸)(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노)-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-올(실시예 128)의 합성: N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민(중간체 128.3, 0.0591 mmol)에 2-(4-(트리부틸스타닐)페닐)프로판-2-올(0.0668 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(6.83 mg, 0.00591 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(5 mL) 및 물(5 mL)로 순차적으로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 HPLC(아세토니트릴/물 중 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 129: 6-플루오로-1-메틸-5-(5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)에티닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 130: 7-플루오로-1-메틸-5-(5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)에티닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 131: 5-[5-(2-사이클로프로필에티닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
표제 화합물을 실시예 60과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 132: 1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제핀
표제 화합물을 6-브로모-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제핀 대신에 6-브로모-1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제핀을 사용하여 실시예 141에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 133: 6-((1-(1,1-디플루오로에틸)사이클로프로필)에티닐)-1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제핀
표제 화합물을 6-브로모-1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제핀 및 1-(1,1-디플루오로에틸)-1-에티닐-사이클로프로판을 사용하여 실시예 141에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 134: 1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제판
표제 화합물을 6-브로모-1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제핀 및 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 141에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 135: 6-((1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제핀
표제 화합물을 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판 대신에 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐-사이클로프로판을 사용하여 실시예 141에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 136: 6-(4,4-디플루오로-3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제핀
표제 화합물을 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판 대신에 4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인을 사용하여 실시예 141에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 137: N-(4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제핀-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드
표제 화합물을 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판 대신에 N-(1,1-디메틸프로프-2-인일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카르복사미드를 사용하여 실시예 141에 기재된 바와 같이 합성하였다. 조 잔류물을 역상 HPLC 대신에 DCM 중 5-20% MeOH를 사용한 ISCO 컬럼에 의해 정제하였다.
실시예 138: N-(4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
표제 화합물을 1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로판 카르복실산 대신에 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-카르복실산을 사용하여 실시예 147에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 139: 3-(디플루오로메틸)-N-[3-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-1,1-디메틸-프로프-2-인일]-1-메틸-피라졸-4-카르복사미드
표제 화합물을 1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로판 카르복실산 대신에 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-피라졸-4-카르복실산을 사용하여 실시예 147과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 140: 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제핀
표제 화합물을 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판 대신에 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인을 사용하여 실시예 141에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 141: 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제핀
아세토니트릴(6 ml) 중 6-브로모-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제판(80 mg, 0.19 mmol), 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판(30 mg, 0.37 mmol), 세슘 카르보네이트(152 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 질소를 통해 30초 동안 버블링한 다음, Xphos Pd G4(8 mg, 9.3 umol)를 첨가하였다. 이를 질소를 통해 또 다른 30초 동안 버블링시켰다. 반응 튜브를 밀봉하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 아세토니트릴(15 mL)을 첨가하고, 고체를 여과해 내었다. 여과물을 진공 건조시키고, 조 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 142: 6-((1-(1,1-디플루오로에틸)사이클로프로필)에티닐)-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제핀
표제 화합물을 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판 대신에 1-(1,1-디플루오로에틸)-1-에티닐-사이클로프로판을 사용하여 실시예 141에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 143: 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에티닐)-1,2,3,5-테트라하이드로피리도[4,3-e][1,4]옥사제핀
표제 화합물을 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판 대신에 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 141에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 144: 3,3,3-트리플루오로-N-(4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드
표제 화합물을 tert-부틸 N-(1,1-디메틸프로프-2-인일)카르바메이트 대신에 N-(1,1-디메틸프로프-2-인일)-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로판아미드를 사용하여 실시예 148에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 145: N-(1-((1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-6-일)에티닐)사이클로프로필)-1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로판-1-카르복사미드
표제 화합물을 tert-부틸 N-(1,1-디메틸프로프-2-인일)카르바메이트 대신에 N-(1-에티닐사이클로프로필)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카르복사미드를 사용하여 실시예 148에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 146: 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 (4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)카르바메이트
4-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-2-메틸-부트-3-인-2-아민(22 mg, 0.051 mmol)을 DCM(4 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.014 mL, 0.10 mmol) 및 (2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸) 카르보노클로리데이트(14 mg, 0.077 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH(0.1 mL) 및 물(0.1 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 이를 EtOAc(30 ml)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 147: N-(4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)-1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 148: tert -부틸 (4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)카르바메이트
Figure pct00284
단계 1. 실시예 148의 합성: 아세토니트릴(60 ml) 중 중간체 23, 6-브로모-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀(1.50 g, 3.33 mmol), tert-부틸 N-(1,1-디메틸프로프-2-인일)카르바메이트(1.22 g, 6.65 mmol), 세슘 카르보네이트(2.71 g, 8.32 mmol)의 혼합물을 질소를 통해 30초 동안 버블링한 다음, Xphos Pd G4(143 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 이를 질소를 통해 또 다른 30초 동안 버블링시켰다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이를 EtOAc(180 ml)로 희석시키고, 물(60 ml), 염수(60 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM 중 0-20% MeOH를 사용한 ISCO에 의해 정제하여 실시예 148을 얻었다.
단계 2: 4-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-2-메틸-부트-3-인-2-아민(중간체 148.1)의 합성:
DCM(40 mL) 중 tert-부틸 (4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)카르바메이트(실시예 148, 2.37 g, 4.46 mmol)를 0℃로 냉각시키고, TFA(12 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 반응 혼합물을 200 mL의 DCM/EtOH(9/1)에 용해시키고, 60 mL의 포화된 Na2CO3(60 mL)를 서서히 첨가하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조물질을 DCM 중 5-30% MeOH를 사용한 ISCO에 의해 정제하여 원하는 아민을 황색 고체로서 얻었다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ =431.24.
단계 3. 실시예 147의 합성: DMF(20 mL) 및 DCM(10 mL) 중 4-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-2-메틸-부트-3-인-2-아민(1.30 g, 3.02 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.76 mL, 5.44 mmol), 1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로판 카르복실산(698 mg, 4,53 mmol) 및 HATU(1.72 g, 4.53 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 200 mL의 EtOAc 및 60 mL의 물을 첨가하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중 5-15% MeOH를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 149: 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 (4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)카르바메이트
표제 화합물을 4-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-2-메틸-부트-3-인-2-아민 대신에 4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민을 사용하여 실시예 146에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 150: tert-부틸 (4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)카르바메이트
실시예 151: N-(4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드
Figure pct00286
단계 1. 실시예 150의 합성: tert-부틸 (4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)카르바메이트
표제 화합물을 중간체 23 대신에 5-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하여 실시예 148에 기재된 바와 같이 합성하였다.
단계 2: 4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민(중간체 150.1)을 실시예 147의 합성에 대한 단계 2의 절차에 따라 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ = 415.20.
단계 3: 표제 화합물을 4-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-2-메틸-부트-3-인-2-아민 대신에 4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민을 사용하여 실시예 147에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 152: 4-(7-플루오로-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-메틸부트-3-인-2-올
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 일반적인 절차에 따라 제조하였다.
실시예 154: 1-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르보니트릴
Figure pct00288
표제 화합물을 5-(5-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 대신에 6-브로모-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 사용하여 실시예 155에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 155: 1-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-5-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르보니트릴
Figure pct00289
1,4-디옥산(2 mL) 중 5-(5-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린(70 mg, 0.146 mmol), 4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴(42 mg, 0.340 mmol) 및 PEPPSI™-IPr(5.79 mg, 8.49 μmol)의 용액을 N2로 5분 동안 스파징하고, 뒤이어 t-BuONa(THF 중 2 M, 0.297 mL, 0.594 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃까지 1시간 동안 가열한 다음, AcOH(0.1 mL)로 켄칭시키고, MeCN으로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. HPLC를 통한 정제 및 후속적인 동결건조로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 156: 6-플루오로-5-[5-(4-플루오로-4-메틸-1-피페리딜)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct00290
표제 화합물을 4,4-디플루오로피페리딘 대신에 4-플루오로-4-메틸-피페리딘을 사용하여 실시예 157에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 157: 5-[5-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct00291
1,4-디옥산(2 mL) 중 5-(5-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린(60 mg, 0.146 mmol), 4,4-디플루오로피페리딘(32.6 μL, 0.291 mmol) 및 PEPPSI™-IPr(4.96 mg, 7.28 μmol)의 용액을 N2로 5분 동안 스파징하고, 뒤이어 t-BuONa(THF 중 2 M, 0.109 mL, 0.218 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃까지 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc 및 소량의 MeOH(1 mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 소량의 물(대략 5 mL), 그 후에 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. HPLC를 통한 정제 및 후속적인 동결건조로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 158: 2,2-디플루오로-1-[4-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-5-일]피페라진-1-일]에타논
Figure pct00292
표제 화합물을 TFAA 대신에 디플루오로아세트산 무수물을 사용하여 실시예 159에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 159: 6-플루오로-1-메틸-5-(5-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct00293
1,4-디옥산(7 mL) 중 5-(5-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린(200 mg, 0.485 mmol), 피페라진(46 mg, 0.534 mmol) 및 PEPPSI™-IPr(16.5 mg, 24.3μmol)의 용액을 N2로 5분 동안 스파징하고, 뒤이어 t-BuONa(THF 중 2 M, 0.364 mL, 0.728 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃까지 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. TFAA(0.169 mL, 1.21 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 컬럼(DCM 중 EtOAc:MeOH(4:1)를 이용한 구배 용리: 대략 45%에서 용리)을 통한 정제로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 160: 6-플루오로-1-메틸-5-[5-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 대신에 1-메틸설포닐피페라진을 사용하고 130℃ 대신에 65℃에서 실시예 161에 기재된 바와 같이 합성하였다. 이는 표제 화합물을 비정질 황색 고체로서 얻었다.
실시예 161: tert-부틸 4-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-5-일]피페라진-1-카르복실레이트
DMF(2.5 mL) 중 5-(5-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린(100 mg, 0.243 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(67.8 mg, 0.364 mmol)의 용액에 RuPhos Pd G3(10.1 mg, 12.1 μmol), RuPhos(5.4 mg, 12.1 μmol), 및 Cs2CO3(237 mg, 0.728 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 생성된 혼합물을 130℃까지 6시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 물(2회), 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc:MeOH(4:1)를 이용한 구배 용리: 0 - 35%)를 통한 정제로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 162: 6-플루오로-1-메틸-5-[4-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 1-(1,1-디플루오로에틸)-1-에티닐-사이클로프로판 대신에 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인을 사용하여 실시예 166에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 163: 6-(6,6-디플루오로-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
Figure pct00297
표제 화합물을 4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴 대신에 6,6-디플루오로-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄을 사용하여 실시예 154에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 163: 4-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-4-메틸-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-6-일]-2,2-디메틸-부트-3-인니트릴
표제 화합물을 1-(1,1-디플루오로에틸)-1-에티닐-사이클로프로판 대신에 2,2-디메틸부트-3-인니트릴을 사용하여 실시예 166에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 164: 6-플루오로-1-메틸-5-[4-메틸-6-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 1-(1,1-디플루오로에틸)-1-에티닐-사이클로프로판 대신에 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 166에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 165: 6-플루오로-1-메틸-5-[4-메틸-6-[2-(1-메틸사이클로프로필)에티닐]-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 1-(1,1-디플루오로에틸)-1-에티닐-사이클로프로판 대신에 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판을 사용하여 실시예 166에 기재된 바와 같이 합성하였다. 이는 표제 화합물을 비정질 황색 고체로서 얻었다.
실시예 166: 5-[6-[2-[1-(1,1-디플루오로에틸)사이클로프로필]에티닐]-4-메틸-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-1-일]-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 5-(6-브로모-4-메틸-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-1-일)-6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 대신에 5-(6-브로모-4-메틸-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-1-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린, 및 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 대신에 1-(1,1-디플루오로에틸)-1-에티닐-사이클로프로판을 사용하여 실시예 169에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 167: 9-(2-사이클로프로필에티닐)-5-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀
9-브로모-5-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀(35.0 mg, 74.3 μmol), XPhos Pd G4(3.2 mg, 3.72 μmol) 및 Cs2CO3(60.6 mg, 0.186 mmol)로 채워진 바이알에 MeCN(1 mL)을 첨가하였다. 그 후에, 생성된 혼합물을 N2로 5분 동안 스파징하고, 뒤이어 에티닐사이클로프로판(14.7 mg, 223 μmol)을 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 90℃까지 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. HPLC를 통한 정제 및 후속적인 동결건조로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 168: 6,7-디플루오로-1-메틸-5-[4-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 9-브로모-5-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀 대신에 5-(6-브로모-4-메틸-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-1-일)-6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린, 및 에티닐사이클로프로판 대신에 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인을 사용하여 실시예 167에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 169: 6,7-디플루오로-1-메틸-5-[4-메틸-6-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 9-브로모-5-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀 대신에 5-(6-브로모-4-메틸-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-1-일)-6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린, 및 에티닐사이클로프로판 대신에 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 167에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 170: 4-[1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-4-메틸-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-6-일]-2-메틸-부트-3-인-2-올
표제 화합물을 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 대신에 2-메틸부트-3-인-2-올을 사용하여 실시예 172에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 171: 7-플루오로-1-메틸-5-[4-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 대신에 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인을 사용하여 실시예 172에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 172: 7-플루오로-1-메틸-5-[4-메틸-6-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
표제 화합물을 5-(5-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 대신에 5-(6-브로모-4-메틸-3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀-1-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하여 실시예 175에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 173: 5-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-9-[2-(1-메틸사이클로프로필)에티닐]-3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀
9-브로모-5-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀(25.0 mg, 58.2 μmol), (dppf)PdCl2(4.81 mg, 5.8 μmol) 및 ZnBr2(65.6 mg, 0.291 mmol)로 채워진 바이알에 DMF(1 mL) 및 Et3N(0.162 mL,1.16 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, 생성된 혼합물을 N2로 5분 동안 스파징하고, 뒤이어 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판(6 mg, 72.8 μmol)을 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 100℃까지 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 그 후에, 여과물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 물(2회), 그 후에 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. HPLC를 통한 정제 및 후속적인 동결건조로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 174: 2-메틸-4-[1-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-5-일]부트-3-인-2-올
표제 화합물을 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판 대신에 2-메틸부트-3-인-2-올을 사용하여 실시예 175에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 175: 5-[5-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
5-(5-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린(22.6 mg, 59.4 μmol), (dppf)PdCl2(4.91 mg, 5.9 μmol) 및 ZnBr2(70 mg, 0.297 mmol)로 채워진 바이알에 DMF(1 mL) 및 Et3N(0.162 mL, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, 생성된 혼합물을 N2로 5분 동안 스파징하고, 뒤이어 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판(10 mg, 74.6 μmol)을 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 100℃까지 10분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 그 후에, 여과물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 물(2회), 그 후에 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. HPLC를 통한 정제 및 후속적인 동결건조로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 176: N-[3-[1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-1,1-디메틸-프로프-2-인일]-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카르복사미드
Figure pct00311
단계 1: tert-부틸 (4-(1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)카르바메이트를 5-(6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 및 tert-부틸 (1-에티닐사이클로프로필)카르바메이트를 사용하여 실시예 183의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H32F2N6O2에 대해 계산된 [M+H]+: 547.26 (M+1), 발견치: 547.25 (M+1).
단계 2: 4-(1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민을 tert-부틸 (4-(1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)카르바메이트를 사용하여 실시예 177의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C25H24F2N6에 대해 계산된 [M+H]+: 447.20 (M+1), 발견치: 447.15 (M+1).
단계 3: 실시예 176을 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산을 사용하여 실시예 183의 단계 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 177: N-(1-((1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-6-일)에티닐)사이클로프로필)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드
Figure pct00312
단계 1: tert-부틸 (1-((1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-6-일)에티닐)사이클로프로필)카르바메이트를 tert-부틸 (1-에티닐사이클로프로필)카르바메이트를 사용하여 실시예 183의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H31FN6O2에 대해 계산된 [M+H]+: 565.23 (M+1), 발견치: 527.28 (M+1).
단계 2: 1-((1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-6-일)에티닐)사이클로프로판-1-아민의 제조: tert-부틸 (1-((1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-6-일)에티닐)사이클로프로필)카르바메이트(17.4 mg, 0.033 mmol)를 CH3CN(3 mL) 중 TFA(0.5 mL)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(70 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3(30 mL ×2) 및 염수(30 mL ×2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 1-((1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-6-일)에티닐)사이클로프로판-1-아민을 얻었다: LCMS-ESI+ (m/z): C25H23FN6에 대해 계산된 [M+H]+: 427.20 (M+1), 발견치: 427.33 (M+1).
단계 3: 실시예 177을 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산을 사용하여 실시예 183의 단계 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 178: 1-(디플루오로메틸)-N-[3-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-1,1-디메틸-프로프-2-인일]사이클로프로판설폰아미드
Figure pct00313
단계 1: 1-(디플루오로메틸)-N-(1,1-디메틸프로프-2-인일)사이클로프로판설폰아미드의 제조: 실시예 183의 단계 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 2-메틸부트-3-인-2-아민(100.0 mg, 1.20 mmol)을 CH2Cl2(1 mL) 중 DMAP(147 mg, 1.20 mmol, 1.0 당량) 및 DIPEA(466 mg, 3.61 mmol, 3 당량)의 존재 하에 실온에서 18시간 동안 1-(디플루오로메틸)사이클로프로판설포닐 클로라이드(229 mg, 1.20 mmol, 1 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭시켰다. 전체를 EtOAc(30 mL ×3)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2 = 12 g, 0% 내지 20% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 1-(디플루오로메틸)-N-(1,1-디메틸프로프-2-인일)사이클로프로판설폰아미드를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 6.51 (t, J = 56.7 ㎐, 1H), 2.85 (s, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.49 (ddd, J = 4.0, 2.9, 2.0 ㎐, 2H), 1.36 ― 1.23 (m, 2H).
단계 2: 실시예 178을 6-브로모-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀 및 1-(디플루오로메틸)-N-(1,1-디메틸프로프-2-인일)사이클로프로판설폰아미드로부터 실시예 183의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 179: 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-[2-(2-메틸옥사졸-4-일)에티닐]-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
실시예 179 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-[2-(2-메틸옥사졸-4-일)에티닐]-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 4-에티닐-2-메틸-옥사졸을 사용하여 실시예 183의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 180: 3,3-디플루오로-N-[3-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-1,1-디메틸-프로프-2-인일]-2,2-디메틸-부탄아미드
실시예 180을 4-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-2-메틸-부트-3-인-2-아민 및 3,3-디플루오로-2,2-디메틸-부탄산을 사용하여 실시예 183의 단계 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 181: 1-(1,1-디플루오로에틸)-N-[3-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-1,1-디메틸-프로프-2-인일]사이클로프로판카르복사미드
Figure pct00316
단계 1: tert-부틸 N-[3-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-1,1-디메틸-프로프-2-인일]카르바메이트를 6-브로모-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀 및 tert-부틸 (2-메틸부트-3-인-2-일)카르바메이트를 사용하여 실시예 183의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H31FN6O3에 대해 계산된 [M+H]+: 531.24 (M+1), 발견치: 531.22 (M+1).
단계 2: 4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-아민을 tert-부틸 N-[3-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-1,1-디메틸-프로프-2-인일]카르바메이트를 사용하여 실시예 177의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C24H23FN6O에 대해 계산된 [M+H]+: 431.19 (M+1), 발견치: 431.20 (M+1).
단계 3: 실시예 181을 1-(1,1-디플루오로에틸)사이클로프로판카르복실산을 사용하여 실시예 183의 단계 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 182: N-[3-[1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-1,1-디메틸-프로프-2-인일]-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카르복사미드
실시예 182 N-[3-[1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-1,1-디메틸-프로프-2-인일]-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카르복사미드를 6-브로모-1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀 및 N-(1,1-디메틸프로프-2-인일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카르복사미드를 사용하여 실시예 183의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 183: N-(4-(1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-6-일)-2-메틸부트-3-인-2-일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드
Figure pct00318
단계 1: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드(중간체 183.1)의 제조: 2-메틸부트-3-인-2-아민(250.0 mg, 3.01 mmol) 및 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산(463 mg, 3.01 mmol, 1 당량)을 CH2Cl2 중 DIPEA(777 mg, 6.01 mmol, 2 당량)의 존재 하에 HATU(1261 mg, 3.31 mmol, 1.1 당량)로 실온에서 15시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭시켰다. 전체를 EtOAc(30 mL ×3)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2 = 12 g, 0%로부터 50% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 2.65 (s, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.31 ― 1.12 (m, 4H).
단계 2: 5-(6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린(11.0 mg, 0.0258 mmol) 및 N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드(11.3 mg, 0.0514 mmol, 2 당량)를 CH3CN(0.1 mL) 중 세슘 카르보네이트(21.0 mg, 0.0645 mmol, 2.5 당량)의 존재 하에 Xphos Pd G4(2.2 mg, 0.00258 mmol, 0.1 당량)로 110℃에서 질소 분위기 하에 60분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 분취 HPLC 내로 주입하여 실시예 183을 얻었다.
실시예 184: 6-(4,4-디플루오로-3,3-디메틸-펜트-1-인일)-1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
실시예 184 6-(4,4-디플루오로-3,3-디메틸-펜트-1-인일)-1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 6-브로모-1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀 및 4,4-디플루오로-3,3,3-트리메틸-펜트-1-인을 사용하여 실시예 183의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 185: 6,7-디플루오로-1-메틸-5-[6-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에티닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
실시예 185 6,7-디플루오로-1-메틸-5-[6-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에티닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀 및 3-에티닐-3-메틸옥세탄을 사용하여 실시예 183의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 186: 4-[1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-6-일]-2,2-디메틸-부트-3-인니트릴
Figure pct00321
단계 1: 6-브로모-1-(2-클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀을 2,4-디클로로-5-플루오로-퀴나졸린 및 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀을 사용하여 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C28H13BrClF2N3에 대해 계산된 [M+H]+: 423.99 (M-1+1), 425.99 (M+1+1), 발견치: 424.27 (M-1+1), 426.20 (M+1+1).
단계 2: 6-브로모-1-(5,6-디플루오로-2-하이드라진일퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀을 실시예의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C18H16BrF2N5에 대해 계산된 [M+H]+: 420.06 (M-1+1), 422.05 (M+1+1), 발견치: 420.29 (M-1+1), 422.22 (M+1+1).
단계 3: 5-(6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C20H16BrF2N5에 대해 계산된 [M+H]+: 444.06 (M-1+1), 446.05 (M+1+1), 발견치: 444.31 (M-1+1), 446.23 (M+1+1).
단계 4: 실시예 186 4-(1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-6-일)-2,2-디메틸부트-3-인니트릴을 5-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 및 2,2-디메틸부트-3-인니트릴을 사용하여 실시예 183의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 187: 6-(4,4-디플루오로-3,3-디메틸-펜트-1-인일)-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
실시예 187 6-(4,4-디플루오로-3,3-디메틸-펜트-1-인일)-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 4,4-디플루오로-3,3-디메틸-펜트-1-인을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 188: 4-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-6-일]-2,2-디메틸-부트-3-인니트릴
실시예 188을 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 1의 단계 4와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 189: 4-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-2,2-디메틸-부트-3-인니트릴
실시예 189 4-[1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-6-일]-2,2-디메틸-부트-3-인니트릴을 2,2-디메틸부트-3-인니트릴을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 190: 6-(4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
실시예 190 6-(4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 4,4-디플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 191: 6-[2-[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
실시예 191 6-[2-[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 1-(디플루오로메틸)-1-에티닐-사이클로프로판을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 192: 1-((1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)에티닐)사이클로펜탄-1-올
실시예 192를 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 1의 단계 4와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 193: 1-((1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)에티닐)사이클로펜탄-1-올
실시예 193을 3-에티닐-3-메틸옥세탄을 사용하여 실시예 1의 단계 4와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 194: 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에티닐]-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
실시예 194 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에티닐]-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 6-브로모-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀 및 3-에티닐-3-메틸-옥세탄을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 195: 6-[2-(1-에틸사이클로프로필)에티닐]-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
실시예 195 6-[2-(1-에틸사이클로프로필)에티닐]-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 6-브로모-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀 및 1-에틸-1-에티닐-사이클로프로판을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z).
실시예 196: 1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀
실시예 196 1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀을 6-브로모-1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀 및 1-에티닐-1-메틸-사이클로프로판을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 197: 3-((1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)에티닐)비사이클로[3.1.1]헵탄-3-올
Figure pct00332
단계 1: 6-((트리메틸실릴)에티닐)스피로[2.5]옥탄-6-올을 스피로[2.5]옥탄-6-온을 사용하여 실시예 199의 단계 1과 유사한 방식으로 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 1.92 ― 1.79 (m, 2H), 1.78 ― 1.59 (m, 4H), 1.16 (d, J = 11.8 ㎐, 2H), 0.36 ― 0.20 (m, 4H), 0.16 (s, 9H).
단계 2: 6-에티닐스피로[2.5]옥탄-6-올을 실시예 199의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 2.82 (s, 1H), 1.95 ― 1.81 (m, 2H), 1.72 (t, J = 9.7 ㎐, 5H), 1.18 (s, 2H), 0.38 ― 0.18 (m, 5H).
단계 3: 실시예 197 을 6-에티닐스피로[2.5]옥탄-6-올을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 198: 3-((1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)에티닐)비사이클로[3.1.1]헵탄-3-올
Figure pct00333
단계 1: 3-((트리메틸실릴)에티닐)비사이클로[3.1.1]헵탄-3-올(중간체 198.1)을 비사이클로[3.1.1]헵탄-3-온을 사용하여 실시예 199의 단계 1과 유사한 방식으로 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 2.40 (dq, J = 14.3, 1.4 ㎐, 2H), 2.33 (td, J = 5.9, 3.1 ㎐, 2H), 2.16 (dd, J = 13.7, 1.8 ㎐, 2H), 2.13 ― 2.04 (m, 1H), 1.98 (ddt, J = 10.4, 5.8, 1.5 ㎐, 1H), 1.73 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 1.56 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 0.14 (s, 9H).
단계 2: 3-에티닐비사이클로[3.1.1]헵탄-3-올(중간체 198.2)을 실시예 199의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 2.81 (s, 1H), 2.42 (dq, J = 14.4, 1.4 ㎐, 2H), 2.37 ― 2.26 (m, 2H), 2.25 ― 2.15 (m, 2H), 2.11 (dtt, J = 9.4, 6.1, 1.7 ㎐, 1H), 1.98 (ddt, J = 10.5, 6.0, 1.6 ㎐, 1H), 1.76 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 1.52 (t, J = 8.7 ㎐, 1H).
단계 3: 실시예 198을 3-에티닐비사이클로[3.1.1]헵탄-3-올을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 199: (1R,5S)-3-((1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)에티닐)비사이클로[3.1.0]헥산-3-올
Figure pct00334
단계 1 3-((트리메틸실릴)에티닐)비사이클로[3.1.0]헥산-3-올(중간체 199.1)의 제조: 에티닐트리메틸실란(225.0 mg, 2.29 mmol, 1.1 당량)을 THF(2 mL) 중 BuLi(2.3 mL, 2.29 mmol, 1.0 당량)로 -78℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 20분 동안 가온되게 한 다음, -78℃로 다시 냉각시켰다. 5분 동안 대기한 후, 비사이클로[3.1.0]헥산-3-온(200.0 mg, 2.08 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하였고, 1시간 동안 교반하여 완료시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(70 mL)로 희석시키고, 전체를 물(30 mL) 및 포화 NaCl(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 3-((트리메틸실릴)에티닐)비사이클로[3.1.0]헥산-3-올을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) 2.28 (dd, J = 14.1, 3.6 ㎐, 2H), 2.01 (d, J = 14.0 ㎐, 2H), 1.33 (dtd, J = 8.6, 3.8, 1.4 ㎐, 2H), 0.73 (q, J = 4.1 ㎐, 1H), 0.40 (tdt, J = 8.3, 4.5, 1.1 ㎐, 1H), 0.12 (s, 9H).
단계 2 3-에티닐비사이클로[3.1.0]헥산-3-올(중간체 199.2)의 제조: 3-((트리메틸실릴)에티닐)비사이클로[3.1.0]헥산-3-올을 THF(2 mL) 중 TBAF-3H2O(1313 mg, 4.16 mmol, 2 당량)로 실온에서 18시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(70 mL)로 희석시키고, 전체를 물(30 mL) 및 포화 NaCl(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2 = 12 g, 0% 내지 20% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 3-에티닐비사이클로[3.1.0]헥산-3-올을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 2.76 (s, 1H), 2.36 ― 2.21 (m, 3H), 2.03 (d, J = 14.0 ㎐, 2H), 1.34 (dtd, J = 8.6, 3.8, 1.4 ㎐, 2H), 0.74 (q, J = 4.1 ㎐, 1H), 0.41 (tdt, J = 8.3, 4.5, 1.1 ㎐, 1H).
단계 3: 실시예 199을 3-에티닐비사이클로[3.1.0]헥산-3-올을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 200: 6-[2-[1-(1,1-디플루오로에틸)사이클로프로필]에티닐]-1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
실시예 200 6-[2-[1-(1,1-디플루오로에틸)사이클로프로필]에티닐]-1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 6-브로모-1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀 및 1-(1,1-디플루오로에틸)-1-에티닐-사이클로프로판을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 201: 6-[2-[1-(1,1-디플루오로에틸)사이클로프로필]에티닐]-1-(6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
실시예 201 6-[2-[1-(1,1-디플루오로에틸)사이클로프로필]에티닐]-1-(6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 6-브로모-1-(6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀 및 1-(1,1-디플루오로에틸)-1-에티닐-사이클로프로판을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 202: 1-((1-(6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)에티닐)사이클로헥산-1-올
Figure pct00337
단계 1: 4-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-클로로-5-플루오로퀴나졸린을 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 사용하여 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C17H12BrClFN3에 대해 계산된 [M+H]+: 391.99 (M-1+1), 393.99 (M+1+1), 발견치: 392.23 (M-1+1), 394.15 (M+1+1).
단계 2: 4-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-5-플루오로-2-하이드라진일퀴나졸린을 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C17H15BrFN5에 대해 계산된 [M+H]+: 388.05 (M-1+1), 390.05 (M+1+1), 발견치: 388.28 (M-1+1), 390.20 (M+1+1).
단계 3: 5-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 트리에톡시메탄을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C18H13BrFN5에 대해 계산된 [M+H]+: 398.03 (M-1+1), 400.03 (M+1+1), 발견치: 398.23 (M-1+1), 400.13 (M+1+1).
단계 4: 실시예 202 1-((1-(6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)에티닐)사이클로헥산-1-올을 5-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 및 1-에티닐사이클로헥산-1-올을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 203: 1-(6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
실시예 203 1-(6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 6-브로모-1-(6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀 및 1-에티닐-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 204: 1 1-(6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
Figure pct00339
단계 1: 6-브로모-1-(2-클로로-5,6-디플루오로-퀴나졸린-4-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 2,4-디클로로-5,6-디플루오로-퀴나졸린 및 6-브로모-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀을 사용하여 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C17H11BrClF2N3O에 대해 계산된 [M+H]+: 425.97 (M-1+1), 427.97 (M+1+1), 발견치: 426.21 (M-1+1), 428.15 (M+1+1).
단계 2: [4-(6-브로모-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-1-일)-5,6-디플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진을 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C17H14BrClF2N5O에 대해 계산된 [M+H]+: 422.03 (M-1+1), 424.03 (M+1+1), 발견치: 422.20 (M-1+1), 424.14 (M+1+1).
단계 3: 6-브로모-1-(6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 트리에톡시메탄을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C18H12BrF2N5O에 대해 계산된 [M+H]+: 432.02 (M-1+1), 434.02 (M+1+1), 발견치: 432.24 (M-1+1), 434.19 (M+1+1).
단계 4: 실시예 204 1-(6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 6-브로모-1-(6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀 및 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 205: 1-((1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)에티닐)사이클로펜탄-1-올
실시예 205를 1-에티닐사이클로펜탄-1-올을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 206: 1-((1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)에티닐)사이클로헥산-1-올
Figure pct00341
단계 1: 4-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-클로로-5-플루오로퀴나졸린(중간체 206.1)을 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 사용하여 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C17H12BrClFN3에 대해 계산된 [M+H]+: 391.99 (M-1+1), 393.99 (M+1+1), 발견치: 392.23 (M-1+1), 394.15 (M+1+1).
단계 2: 4-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-5-플루오로-2-하이드라진일퀴나졸린(중간체 206.2)을 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C17H15BrFN5에 대해 계산된 [M+H]+: 388.05 (M-1+1), 390.05 (M+1+1), 발견치: 388.28 (M-1+1), 390.20 (M+1+1).
단계 3: 5-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린(중간체 206.3)을 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C19H15BrFN5에 대해 계산된 [M+H]+: 412.05 (M-1+1), 414.05 (M+1+1), 발견치: 412.28 (M-1+1), 414.22 (M+1+1).
단계 4: 실시예 206 1-((1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)에티닐)사이클로헥산-1-올을 5-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 및 1-에티닐사이클로헥산-1-올을 사용하여 실시예 1의 단계 4와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 207: 1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀
Figure pct00342
단계 1: 6-브로모-1-(2-클로로-5,6-디플루오로-퀴나졸린-4-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 2,4-디클로로-5,6-디플루오로-퀴나졸린 및 6-브로모-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀을 사용하여 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C17H11BrClF2N3O에 대해 계산된 [M+H]+: 425.97 (M-1+1), 427.97 (M+1+1), 발견치: 426.21 (M-1+1), 428.15 (M+1+1).
단계 2: [4-(6-브로모-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-1-일)-5,6-디플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진을 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C17H14BrClF2N5O에 대해 계산된 [M+H]+: 422.03 (M-1+1), 424.03 (M+1+1), 발견치: 422.20 (M-1+1), 424.14 (M+1+1).
단계 3: 6-브로모-1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀 을 의 단계 3과 유사한 방식으로 합성하였다 실시예 1: LCMS-ESI+ (m/z): C19H15BrFN5O에 대해 계산된 [M+H]+: 446.03 (M-1+1), 448.03 (M+1+1), 발견치: 446.30 (M-1+1), 448.20 (M+1+1).
단계 4: 실시예 207 1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 6-브로모-1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀 및 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 208: 5-(6-((1-(1,1-디플루오로에틸)사이클로프로필)에티닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct00343
단계 1: 6-브로모-1-(2-클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀을 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린 및 6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀을 사용하여 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C28H13BrClF2N3에 대해 계산된 [M+H]+: 423.99 (M-1+1), 425.99 (M+1+1), 발견치: 424.27 (M-1+1), 426.20 (M+1+1).
단계 2: 6-브로모-1-(5,6-디플루오로-2-하이드라진일퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀을 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C18H16BrF2N5에 대해 계산된 [M+H]+: 420.06 (M-1+1), 422.05 (M+1+1), 발견치: 420.29 (M-1+1), 422.22 (M+1+1).
단계 3: 5-(6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 6-브로모-1-(5,6-디플루오로-2-하이드라진일퀴나졸린-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀 및 트리에톡시메탄을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C19H14BrF2N5에 대해 계산된 [M+H]+: 430.04 (M-1+1), 432.04 (M+1+1), 발견치: 430.30 (M-1+1), 432.24 (M+1+1).
단계 4: 실시예 208 5-(6-((1-(1,1-디플루오로에틸)사이클로프로필)에티닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 5-(6-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)-6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 및 1-(1,1-디플루오로에틸)-1-에티닐사이클로프로판을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 209: 1-[2-[1-(6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-5-일]에티닐]사이클로헥산올
Figure pct00344
단계 1: 4-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린을 2,4-디클로로-5,6-디플루오로퀴나졸린 및 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 사용하여 실시예 1 의 단계 1과 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C17H11BrClF2N3에 대해 계산된 [M+H]+: 409.98 (M-1+1), 411.98 (M+1+1), 발견치: 410.25 (M-1+1), 412.16 (M+1+1).
단계 2: 4-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-5,6-디플루오로-2-하이드라진일퀴나졸린을 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C17H14BrF2N5에 대해 계산된 [M+H]+: 406.04 (M-1+1), 408.04 (M+1+1), 발견치: 406.25 (M-1+1), 408.18 (M+1+1).
단계 3: 5-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 4-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-5,6-디플루오로-2-하이드라진일퀴나졸린 및 트리에톡시메탄을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C18H12BrF2N5에 대해 계산된 [M+H]+: 416.02 (M-1+1), 418.02 (M+1+1), 발견치: 416.25 (M-1+1), 418.20 (M+1+1).
단계 4: 실시예 209 1-((1-(6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)에티닐)사이클로헥산-1-올을 5-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 및 1-에티닐사이클로헥산-1-올을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 210: 7-플루오로-1-메틸-5-[6-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에티닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린
Figure pct00345
단계 1: 6-브로모-1-(2-클로로-6-플루오로-퀴나졸린-4-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 2,4-디클로로-6-플루오로-퀴나졸린 및 6-브로모-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤족사제핀을 사용하여 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C17H12BrClFN3O에 대해 계산된 [M+H]+: 407.98 (M-1+1), 409.98 (M+1+1), 발견치: 408.23 (M-1+1), 410.17 (M+1+1).
단계 2: [4-(6-브로모-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀-1-일)-6-플루오로-퀴나졸린-2-일]하이드라진을 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C17H15BrClFN5O에 대해 계산된 [M+H]+: 404.04 (M-1+1), 406.04 (M+1+1), 발견치: 404.29 (M-1+1), 406.21 (M+1+1).
단계 3: 6-브로모-1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 실시예 1의 단계 3과 유사한 방식으로 합성하였다: LCMS-ESI+ (m/z): C19H15BrFN5O에 대해 계산된 [M+H]+: 428.04 (M-1+1), 430.04 (M+1+1), 발견치: 428.32 (M-1+1), 430.24 (M+1+1).
단계 4: 실시예 210 1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 6-브로모-1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀 및 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸-부트-1-인을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 211: 6-((1H-피라졸-4-일)에티닐)-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀의 합성
DMF(0.7 mL) 중 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-요오도-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀(중간체 39, 20 mg, 0.042 mmol), 구리 (I) 요오다이드(1.60 mg, 8.4 μmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드(2.96 mg, 4.2μmol) 및 트리에틸아민(12.8 mg, 0.126 mmol)의 용액을 질소 가스로 2분 동안 퍼지하였다. 그 후에, 4-에티닐-1H-피라졸(11.6 mg, 0.126 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 EA로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 EA 0% 내지 100%, 뒤이어 EA 중 MeOH 0% 내지 30%로 용리하는 순상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 얻었다. 그 후에, 고체를 역상 HPLC(아세토니트릴/물 중 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 제공하였다.
실시예 212: 5-(5-((1H-피라졸-4-일)에티닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
표제 화합물을 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-요오도-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀 대신에 6-플루오로-5-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 211에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 213: 5-((1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)에티닐)피콜리노니트릴의 합성
표제 화합물을 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-요오도-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제판 대신에 6-플루오로-5-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린, 및 4-에티닐-1H-피라졸 대신에 5-에티닐피리딘-2-카르보니트릴을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 211에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 214: 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)에티닐)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀의 합성
표제 화합물을 4-에티닐-1H-피라졸 대신에 5-에티닐-1-메틸-피라졸을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 211에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 215: 5-(5-((1H-피라졸-5-일)에티닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
표제 화합물을 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-요오도-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제판 대신에 6-플루오로-5-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 211에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 216: 1-(1,6-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-((1-메틸사이클로프로필)에티닐)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀의 합성
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 217: 4-(1-(1,6-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-6-일)-2,2-디메틸부트-3-인니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 218: 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀의 합성
표제 화합물을 4-에티닐-1H-피라졸 대신에 4-에티닐-1-메틸-피라졸을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 211에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 219: 5-[5-[2-(5-메톡시-3-피리딜)에티닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
표제 화합물을 7-플루오로-5-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 220: 6-플루오로-1-메틸-5-(5-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)에티닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
아세토니트릴 중 6-플루오로-5-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린(18 mg, 0.037 mmol), 5-에티닐-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(22 mg, 0.128 mmol), Cs2CO3(30.3 mg, 0.093 mmol), 및 XPhos Pd G4(1.60 mg, 1.86 μmol)의 용액을 질소 가스로 2분 동안 퍼지하고, 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 EA로 희석시키고, Celite® 패드를 통해 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 그 후에, 조 생성물을 역상 HPLC(아세토니트릴/물 중 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 모노-TFA 염으로서 제공하였다.
실시예 221: 3-(1-((1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)에티닐)사이클로프로필)-5-펜틸이속사졸의 합성
표제 화합물을 4-에티닐-1H-피라졸 대신에 3-(1-에티닐사이클로프로필)-5-펜틸-이속사졸(중간체 40)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 211에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 222: 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)에티닐)-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀의 합성
표제 화합물을 6-브로모-1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,5-디하이드로-2H-4,1-벤족사제핀을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 223: 7-플루오로-1-메틸-5-[5-[2-(2-메틸피라졸-3-일)에티닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
표제 화합물을 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-요오도-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제판 대신에 7-플루오로-5-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 211에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 224: 7-플루오로-1-메틸-5-[5-[2-(1H-피라졸-5-일)에티닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
표제 화합물을 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-요오도-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제판 대신에 7-플루오로-5-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 211에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 225: 7-플루오로-1-메틸-5-[5-[2-(1H-피라졸-4-일)에티닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
표제 화합물을 1-(6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-6-요오도-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]옥사제판 대신에 5-(5-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 211에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 226: 6,7-디플루오로-1-메틸-5-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-일)에티닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
표제 화합물을 5-(5-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 227: N-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디플루오로-N-[3-플루오로-5-[2-(1-메틸피라졸-4-일)에티닐]페닐]-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
표제 화합물을 N-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-N-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 228: 7-플루오로-5-[5-[2-(6-메톡시-3-피리딜)에티닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
표제 화합물을 4-에티닐-1H-피라졸 대신에 5-에티닐-2-메톡시-피리딘을 사용하고 7-플루오로-5-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 211에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 229: 4-[2-[1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-5-일]에티닐]피리딘-2-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 7-플루오로-5-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 211에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 230: 4-[2-[1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-5-일]에티닐]피리딘-2-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 7-플루오로-5-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 및 5-에티닐피리딘-2-카르보니트릴을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 211에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 231: 4-[2-[1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-5-일]에티닐]-2-메틸-티아졸의 합성
표제 화합물을 7-플루오로-5-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 및 2-메틸-4-프로프-1-인일-티아졸을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 211에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 232: 7-플루오로-1-메틸-5-[5-[2-(3-메틸이미다졸-4-일)에티닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
표제 화합물을 7-플루오로-5-(5-요오도-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 및 5-에티닐-1-메틸-이미다졸을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 211에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 233: 6-플루오로-1-메틸-5-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-일)에티닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
표제 화합물을 5-(5-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 및 4-에티닐-1-메틸-피라졸을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 234: [1-[2-[1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-5-일]에티닐]사이클로프로필]메탄올의 합성
표제 화합물을 5-(5-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 및 (1-에티닐사이클로프로필)메탄올을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 235: 4-[1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-5-일]-2,2-디메틸-부트-3-인-1-올의 합성
표제 화합물을 5-(5-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 및 2,2-디메틸부트-3-인-1-올을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 236: 7-플루오로-1-메틸-5-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-일)에티닐]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
표제 화합물을 5-(5-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린 및 4-에티닐-1-메틸-피라졸을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 237: N-[3-[2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)에티닐]-5-플루오로-페닐]-N-(2,2-디플루오로에틸)-6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-아민의 합성
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 238: 1-[2-[3-[2,2-디플루오로에틸-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노]-5-플루오로-페닐]에티닐]사이클로부탄올의 합성
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 239: 1-[3-[2,2-디플루오로에틸-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노]-5-플루오로-페닐]펜트-1-인-3-올의 합성
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 240: 4-[1-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-5-일]-2,2-디메틸-부트-3-인니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 241: 1-[3-[2,2-디플루오로에틸-(6,7-디플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노]-5-플루오로-페닐]-3-메틸-펜트-1-인-3-올의 합성
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 242: 4-[1-(6,7-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-5-일]-2,2-디메틸-부트-3-인니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 243: 4-[1-(6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-5-일]-2,2-디메틸-부트-3-인니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 244: 4-[1-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-5-일]-2,2-디메틸-부트-3-인니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 245: 4-[3-[2,2-디플루오로에틸-(7-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-5-일)아미노]-5-플루오로-페닐]-2,2-디메틸-부트-3-인니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 246: 5-[5-(2-사이클로부틸에티닐)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-6-플루오로-1-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린의 합성
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
생물학적 활성
DGKα 활성의 측정
DMSO 중 시험 화합물의 10 mM 용액을 DMSO로 10개의 농도 수준(0.0001 mM, 0.0003 mM, 0.001 mM, 0.003 mM, 0.01 mM, 0.03 mM, 0.1 mM, 0.3 mM, 1 mM, 3 mM)로 추가로 희석시키고, 각각을 분석 완충액으로 25배 희석시켜 약물 용액(4% DMSO 용액)을 수득하였다.
각각의 농도의 약물 용액을 각각의 웰에 첨가하여 20 μL의 최종 부피를 얻었다. 키나제 저해 활성을 QSS Assist ADP-Glo™ 검정 키트(BTN- DGKα; Carna Biosciences,Inc., No.12-403-20N)를 사용하여 평가하였다.
키나제 활성을 ADP-Glo™ 키나제 검정(Promega Corporation)을 사용하여 측정하였다. 키트에 의해 제공된 10 μL의 ADP-Glo™ 시약(10 mM Mg가 첨각됨)을 각각의 웰에 첨가하고, 25℃에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, 20 μL의 키나제 검출 시약을 첨가하고, 25℃에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 각각의 웰의 루시퍼라제 활성을 마이크로플레이트 판독기(EnVision, PerkinElmer, inc.)를 사용하여 측정하였다.
DGKα 생화학적 활성 검정
대안적으로, 인간 DGKα의 효소 활성을 화합물의 존재 또는 부재 하에 기질로서 18:1 디아실글리세롤(DAG), 16:0-18:1 PS(POPS) 및 옥틸글루코사이드를 함유하는 미쉘(micelle)을 사용하여 생화학적 검정에서 모니터링하였다. DGKα 활성은 DAG 및 ATP를 포스파티드산(PA) 및 ADP로 전환시켰다. ADP의 수준은 ADP-Glo 키나제 검정(Promega)을 사용하여 생물발광에 의해 모니터링되었고, DGKα 활성을 나타내었다.
다양한 농도에서 DMSO에 용해된 10 나노리터의 시험 화합물을 Labcyte Echo 기기를 사용하여 384-웰 저용량 비(non)결합 서비스 백색 플레이트(Corning #3824)에 분배하였다. 분석 완충액(50 mM MOPS [3-(N-모르폴리노) 프로판설폰산] 중 5 μL, pH 7.2; 0.0025% 트리톤(Triton) X-100; 1 mM 디티오트레이톨; 5 mM MgCl2, 200 μM ATP) 중 재조합 DGKα(Carna Biosciences)를 화합물-함유 플레이트에 첨가하고, 25℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, DGK ALPHA 분석 완충액에 희석된 기질 용액(1.7 mM 1,2-디올레오일-sn-글리세롤[18:1 DAG], 13.5 mM 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린[16:0 -18:1 PS](POPS), 2 μM CaCl2, 100 mM 옥틸글루코사이드(OG), 1 mM DTT 중 5 μL)(Carna Biosciences에서 수득됨)을 첨가하여 반응을 시작하였다. 최종 농도는 1 nM DGKα, 100 μM ATP, 1 μM 칼슘 클로라이드, 0.85 mM 1,2-디올레오일-sn-글리세롤(18:1 DAG), 6.75 mM 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린(16:0-18:1 PS)(POPS), 1 μM CaCl2, 50 mM 옥틸글루코사이드(OG) 및 5 mM MgCl2이었다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 키트에 의해 제공되는 ADP-Glo 시약(10 μL, 10 mM Mg가 첨가됨)을 각각의 웰에 첨가하고, 25℃에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, 20 μL의 키나제 검출 시약을 첨가하고, 25℃에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 각각의 웰의 루시퍼라제 활성을 Envision 플레이트 판독기(PerkinElmer)에서 발광을 통해 측정하였다.
데이터를 최대 저해(50 μM의 키나제 저해제 CU3) 및 비(no)저해(DMSO) 대조군에 기초하여 정규화하였다. 4-매개변수 가변 기울기 비선형 회귀 모델을 사용하여 최소 제곱 곡선 적합(least squares curve fitting)을 수행하였다. IC50은 최대 활성의 50%를 저해하는 데 필요한 화합물의 농도로서 정의되었다. 다수의 실험의 IC50 값을 기하 평균에 의해 평균을 내고, 표준 편차를 계산하였다.
예시적인 생화학적 데이터를 아래 표 2에 제시한다.
[표 2]
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Jurkat NFκB-루시퍼라제 검정
화합물의 활성을 세포 기초 NFκB 리포터 검정에서 시험하였다. NFκB 리포터 요소의 전사 제어 하에 루시퍼라제 리포터 작제물을 안정적으로 발현하는 Jurkat 세포를 항-CD3 항체로 활성화시키고, 루시퍼라제 수준을 생물발광 판독물(readout)로 측정하였다. 생물발광 수준의 증가는 화합물에 의한 DGKα 저해 후 증가된 T 세포 활성화를 나타내었다.
편평-바닥 폴리스티렌 플레이트(384-웰, 조직 배양 처리됨)를 5 ug/ml 항-CD3 항체(클론 OKT3, Biolegend)가 보충된 20 ul/웰의 포스페이트-완충 식염수 용액으로 4℃에서 밤새 코팅시켰다. 다음날, 과량의 항체를 Biotek EL406 기기를 사용하여 100 ul/웰의 검정 배지(10% 우태 혈청이 보충된 RPMI)로 5회 세척하여 각각의 웰에 20 ul의 잔류량을 남겼다. Jurkat NFκB-루시퍼라제 세포(Promega #)를 수합하고, 검정 배지에서 1 백만개 세포/ml로 희석시켰다. 다양한 농도에서 DMSO에 용해된 60 나노리터의 시험 화합물을 Labcyte Echo 기기를 사용하여 384-웰 v자형 바닥 폴리프로필렌 플레이트(Greiner)에 분배하였다. 그 후에, Jurkat NFκB-루시퍼라제 세포를 함유하는 30 마이크로리터의 배지를 Biotek MicroFlo 기기를 사용하여 화합물-함유 플레이트의 각각의 웰에 분배하였다. 배지/세포/화합물 혼합물을 Bravo 기기로 혼합하여, 20 ul/웰의 혼합물을 항-CD3 코팅된 플레이트로 옮겼다. 그 후에, 검정 혼합물을 37℃에서 2.5시간 동안 인큐베이션하고, 뒤이어 25℃에서 30분 동안 평형화하였다. 그 후에, 40 마이크로리터의 One-Glo Ex(Promega)를 검정 혼합물에 첨가하고, 7분 후에 Envision 플레이트 판독기에서 루시퍼라제 활성을 판독하였다.
생물발광 데이터를 최대 증강(1 마이크로몰의 화합물) 및 기본 활성화(DMSO) 대조군에 기초하여 정규화하였다. 4-매개변수 가변 기울기 비선형 회귀 모델을 사용하여 최소 제곱 곡선 적합을 수행하였다. EC50은 최대 NFκB 루시퍼라제 신호의 50%를 생산하는 데 필요한 화합물의 농도로서 정의된다. 다수의 실험의 EC50 값을 기하 평균에 의해 평균을 내고, 표준 편차를 계산하였다.
예시적인 세포 데이터를 아래 표 3에 제시한다.
[표 3]
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
전술한 발명은 명확한 이해를 위해 예시 및 실시예로서 어느 정도 상세히 기재되었지만, 당업자는 특정 변화 및 수정이 첨부된 청구범위의 범주 내에서 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 이에 더하여, 본원에 제공된 각각의 참조문헌은 각각의 참조문헌이 개별적으로 인용되어 포함되는 것과 동일한 정도로 그 전체 내용이 인용되어 포함된다. 본 출원과 본원에 제공된 참조문헌 사이에 불일치가 존재하는 경우, 본 출원이 우선해야 한다.

Claims (63)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    [화학식 (I)]

    상기 화학식 (I)에서,
    R1은 수소, C1-6 알킬, 또는 할로겐이며;
    R2는 수소, C1-6 알킬, 또는 할로겐이고;
    R3은 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 또는 -CN이며;
    R4는 수소, C1-6 알킬, 또는 할로겐이고;
    은 이며;
    X1은 N 또는 CH이고;
    고리 A는 1개의 부가적인 헤테로원자 N 또는 O를 선택적으로 갖는 6원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이며, 상기 고리 A는 1 또는 2개의 R6g로 선택적으로 치환되고, 각각의 R6g는 독립적으로 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -OH 또는 C1-6 알콕시이며;
    R6a는 1 또는 2개의 R6j로 치환된 C2-6 알키닐이고;
    각각의 R6j는 독립적으로 -C(O)N(R6j3)(R6j4), -N(R6j1)C(O)R6j2, -N(R6j1)S(O)2(R6j2), 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 R6p로 치환된 C3-10 사이클로알킬이며;
    R6j1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R6j2는 C1-6 할로알킬로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 R6j2a로 치환된 헤테로아릴이며;
    각각의 R6j2a는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R6j3은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R6j4는 C1-6 할로알킬로 치환된 C3-10 사이클로알킬이거나;
    R6j3 및 R6j4는 이들이 부착되는 N과 함께 1개의 부가적인 헤테로원자 N 또는 O를 선택적으로 갖는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 상기 헤테로사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R6j3a로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R6j3a는 독립적으로 할로겐 또는 C1-6 알킬이며;
    각각의 R6p는 -N(R6p1)C(O)R6p2 또는 C1-6 알킬로 치환된 헤테로아릴이고;
    R6p1은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R6p2는 C1-6 할로알킬로 치환된 C3-10 사이클로알킬이고;
    R7은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    각각의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N 또는 O인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 은 , 또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 은

    , 또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6j는 -NHC(O)R6j2이고, R6j2는 C1-3 할로알킬로 치환된 사이클로프로필인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6j는 -NHC(O)R6j2이며; R6j2는 1 내지 3개의 R6j2a로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이고; 각각의 R6j2a는 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6j는 -C(O)N(R6j3)(R6j4)이며; R6j3은 수소이고; R6j4는 C1-3 할로알킬로 치환된 사이클로프로필인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6j는 -C(O)N(R6j3)(R6j4)이며; R6j3 및 R6j4는 이들이 부착된 N과 함께 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, 상기 피페리디닐 또는 모르폴리닐은 1 내지 3개의 R6j3a로 선택적으로 치환되고; 각각의 R6j3a는 독립적으로 -F 또는 C1-3 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6j는 -NHC(O)R6p2로 치환된 사이클로프로필이고, R6p2는 C1-3 할로알킬로 치환된 사이클로프로필인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6j는 -NHC(O)R6p2로 치환된 사이클로프로필이며, R6p2는 각각 독립적으로 N 또는 O인 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 C1-6 알킬로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6j는 독립적으로

    , 또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 은

    , 또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, -CH3, -F 또는 -Cl인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, -F 또는 -Cl인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소, -F 또는 -CN인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, -CH3, -F 또는 -Cl인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -Cl인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R7 은 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 표 1에 제시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 표 1에 제시된 바와 같은 화합물.
  27. 약학적 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  29. 약학적 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 암 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  30. 약학적 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  31. DGKα의 저해를 필요로 하는 대상체에서 DGKα를 저해하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제27항 또는 제28항의 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, DGKα를 저해하는 방법.
  32. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제27항 또는 제28항의 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 암은 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS 암, 뇌암, 골암, 연조직 육종, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 소세포 폐암(small-cell lung cancer) 또는 결장암인, 방법.
  34. 제32항에 있어서, 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL: acute lymphocytic leukemia), 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukemia), 만성 림프구성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia), 소림프구성 림프종(SLL: small lymphocytic lymphoma), 골수이형성 증후군(MDS: myelodysplastic syndrome), 골수증식성 질환(MPD: myeloproliferative disease), 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myeloid leukemia), 다발성 골수종(MM: multiple myeloma), 비호지킨 림프종(NHL: non-Hodgkin's lymphoma), 외투세포 림프종(MCL: mantle cell lymphoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM: Waldenstrom's macroglobulinemia), T 세포 림프종(T-cell lymphoma), B 세포 림프종(B-cell lymphoma) 또는 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma)인, 방법.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 T 세포 활성화를 저해하는 단백질의 저해제인, 방법.
  37. 제35항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 독립적으로 항신생물제, PD-1/PD-L1 저해제, CTLA-4 저해제, LAG-3 저해제, TIM-3 저해제, 또는 화학치료법인, 방법.
  38. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선 치료법 또는 절제 치료법을 추가로 포함하는, 방법.
  39. 제35항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 PD-1/PD-L1 저해제인, 방법.
  40. 제39항에 있어서, PD-1/PD-L1 저해제는 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 세미플리맙(cemiplimab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab) 및 두르발루맙(durvalumab)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  41. 제35항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 CTLA-4 저해제인, 방법.
  42. 제41항에 있어서, CTLA-4 저해제는 이필리무맙(ipilimumab) 및 트레멜리무맙(tremelimumab)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  43. 제35항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 자연 살해(NK: natural killer) 세포, NK-T 세포, T 세포, 사이토카인-유도 살해(CIK: cytokine-induced killer) 세포, 대식세포(MAC: macrophage) 세포, 종양 침윤성 림프구(TIL: tumor infiltrating lymphocyte) 및 수지상 세포(DC: dendritic cell)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 면역 세포 집단을 포함하는, 방법.
  44. 제35항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 알파/베타 TCR T 세포, 감마/델타 TCR T 세포, 조절 T(Treg) 세포 및 TRuC™ T 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 T 세포 집단을 포함하는, 방법.
  45. 제35항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 NK-92 세포의 집단을 포함하는, 방법.
  46. 제43항에 있어서, 하나 이상의 면역 세포 집단은 하나 이상의 키메라 항원 수용체(CAR: chimeric antigen receptor)를 포함하는, 방법.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 의도된 수용자(recipient)에 대해 동종이계(allogeneic)인, 방법.
  48. 제35항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 면역 치료법, 면역자극 치료법, 사이토카인 치료법, 케모카인 치료법, 세포 치료법, 유전자 치료법 또는 이의 조합을 포함하는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 면역 치료법은 하나 이상의 표적 또는 종양 관련 항원(TAA: tumor associated antigen)에 대한 하나 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 항체 단편, 또는 이의 항체-약물 접합체, CD3-표적화 다중특이적 분자, CD16-표적화 다중특이적 분자, 또는 비(non)면역글로불린 항원-결합 도메인 또는 항체 모방 단백질을 병용투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  50. 제35항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 백신을 포함하는, 방법.
  51. HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제27항 또는 제28항의 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제를 추가로 포함하는, HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 백신을 포함하는, HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  54. 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약을 제조하는 방법으로서, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는, 암을 치료하기 위한 의약을 제조하는 방법.
  55. 암 전이의 저해를 필요로 하는 대상체에서 암 전이를 저해하기 위한 의약을 제조하는 방법으로서, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는, 암 전이를 저해하기 위한 의약을 제조하는 방법.
  56. HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약을 제조하는 방법으로서, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는, HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약을 제조하는 방법.
  57. 대상체에서 암 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  58. 대상체에서 암 전이를 저해하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  59. 대상체에서 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  60. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  61. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 암 전이의 저해를 필요로 하는 대상체에서 암 전이를 저해하는 데 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  62. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  63. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
KR1020247002133A 2021-06-23 2022-06-21 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물 KR20240023629A (ko)

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