JP6839104B2 - ウイルス感染の治療及び予防のための新規な置換アミノチアゾロピリミジンジオン - Google Patents
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Description
R1は、H、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、又はフェニルC1−6アルキルであり、前記フェニルC1−6アルキルは、未置換であるか又はC1−6アルキルとハロゲンより独立して選択される1〜3の置換基で置換され;
R2は、H又はC1−6アルキルであり;
R3は、C1−6アルキルであり;
R4は、C1−6アルキルである]の新規化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーに関する。
本明細書に使用されるように、「C1−6アルキル」という用語は、1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を含有する、飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、等を意味する。特別な「C1−6アルキル」基は、メチル、エチル、及びn−プロピルである。
「ジアステレオマー」という用語は、2個以上のキラル中心があって、それらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。
本発明の化合物の中には、単一の立体異性体(即ち、本質的に他の立体異性体を含まない)、ラセミ化合物、及び/又はエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物として存在し得るものがある。すべてのそのような単一の立体異性体、そのラセミ化合物及び混合物が本発明の範囲内にあると企図される。好ましくは、光学活性のある本発明の化合物は、光学的に純粋な形態で使用される。当業者に一般的に理解されているように、1つのキラル中心(即ち、1個の不斉炭素原子)を有する光学的に純粋な化合物とは、2種の可能なエナンチオマーの1つから本質的になる(即ち、鏡像異性的に純粋である)化合物であって、1より多いキラル中心を有する光学的に純粋な化合物とは、ジアステレオ異性的に純粋であって鏡像異性的にも純粋である化合物である。好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも90%は光学的に純粋である形態、即ち、少なくとも90%(80%鏡像体過剰率(「e.e.」)又はジアステレオマー過剰率(「d.e.」))、より好ましくは少なくとも95%(90% e.e.又はd.e.)、なおより好ましくは少なくとも97.5%(95% e.e.又はd.e.)、そして最も好ましくは少なくとも99%(98% e.e.又はd.e.)の単一異性体を含有する形態で使用される。付言すると、本発明の式(I)及び(Ia)の化合物とそれらのプロドラッグ、式(II)及び(IIa)、並びに他の化合物には、同定された構造の非溶媒和型だけでなく溶媒和型も含まれると企図される。例えば、式(I)又は(Ia)には、その指定構造の化合物が水和型と非水和型の両方で含まれる。他の溶媒和型の例には、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、又はエタノールアミンと複合した構造が含まれる。
本発明は、式(I):
R1は、H、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、又はフェニルC1−6アルキルであり、前記フェニルC1−6アルキルは、未置換であるか又はC1−6アルキルとハロゲンより独立して選択される1〜3の置換基で置換され;
R2は、H又はC1−6アルキルであり;
R3は、C1−6アルキルであり;
R4は、C1−6アルキルである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーに関する。
R1は、H、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、又はフェニルC1−6アルキルであり、前記フェニルC1−6アルキルは、未置換であるか又はC1−6アルキルとハロゲンより独立して選択される1〜3の置換基で置換され;
R2は、H又はC1−6アルキルであり;
R3は、C1−6アルキルであり;
R4は、C1−6アルキルである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。
R2は、H又はメチルであり;
R3は、メチルであり;
R4は、エチルである、式(I)又は(Ia)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、(vii)以下:
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−3−[(1S)−1−アミノエチル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−3−[(1R)−1−アミノエチル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−[(1R)−1−(メチルアミノ)エチル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−[(1R)−1−(プロピルアミノ)エチル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−3−[(1R)−1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−3−[(1R)−1−(ベンジルアミノ)エチル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−[(1S)−1−(メチルアミノ)エチル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−3−[(1R)−1−(ベンジルアミノ)エチル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;及び
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−3−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオンである、式(I)又は(Ia)の特別な化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーである。
本発明の化合物は、どの慣用の手段によっても製造される。下記のスキームと実施例では、上記の化合物並びにそれらの出発材料を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特にR1〜R4は、他に断らなければ、上記に定義した通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学の当業者によく知られた意味を有する。
(a)式(IIIk):
(b)式(IVc):
(c)式(Vc):
[又は、式中、Ra、Rb、R3、R4は、上記に定義される]を含んでなる、式(I)又は(Ia)の化合物の製造の方法に関する。
式(I)又は(Ia)の化合物はまた、上記の方法に従って製造される場合、本発明の目的である。
別の態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。1つの例では、式(I)又は(Ia)の化合物又はそれらのプロドラッグを、周囲温度で、適正なpHで、そして所望される度合いの純度で、生理学的に許容される担体(即ち、製剤投与形態へ利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体)と混合することによって製剤化し得る。製剤のpHは、化合物の特別な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約3〜約8のあらゆる範囲に及ぶ。1つの例では、式(I)又は(Ia)の化合物又はそれらのプロドラッグを酢酸塩緩衝液においてpH5で製剤化する。別の態様において、式(I)又は(Ia)の化合物又はそれらのプロドラッグは、無菌である。該化合物は、例えば、固形性又は非晶性の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。
本発明は、癌、又はB型肝炎ウイルス感染及び/又はC型肝炎ウイルス感染を治療するか又は予防することの必要な患者においてそれをするための方法を提供する。
略語:
ACN: アセトニトリル
BSA: N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド
DIBAL−H: 水素化アルミニウムジイソブチル
DMAP: 4−ジメチルアミノピリジン
DCM: ジクロロメタン
EC50: アゴニストの可能な最大応答の50%をもたらす、該アゴニストのモル濃度
EtOAc: 酢酸エチル
FBS: 胎仔ウシ血清
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
LDA: リチウムジイソプロピルアミド
MMTrCl:塩化4−メトキシトリフェニルメチル
MS(ESI):質量分析法(電子スプレーイオン化)
obsd.: 実測値
SFC: 超臨界流体クロマトグラフィー
TBAF: フッ化テトラブチルアンモニウム
THF: テトラヒドロフラン
TBDPSCl:tert−ブチルクロロジフェニルシラン
TMSOTf: トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
v/v: 容量比
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の1つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した:i)Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール。ii)ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び孔径:i)KP-SIL 60A(オングストローム)、粒径:40〜60μm;ii)CAS登録番号:Silica Gel:63231-67-4,粒径:47〜60ミクロンシリカゲル;iii)ZCX(Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製)、空孔:200〜300又は300〜400。
酸性条件:A:H2O中0.1%ギ酸及び1%アセトニトリル;B:アセトニトリル中0.1%ギ酸;
塩基性条件:A:H2O中0.05% NH3・H2O;B:アセトニトリル;
質量スペクトル(MS):全般的には、親質量を示すイオンだけを報告して、他に述べなければ、引用される質量イオンは、正の質量イオン(M+H)+である。
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。
実施例1
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−3−[(1S)−1−アミノエチル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン(実施例1−A)と5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−3−[(1R)−1−アミノエチル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン(実施例1−B)
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−[(1R)−1−(メチルアミノ)エチル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−[(1R)−1−(プロピルアミノ)エチル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−3−[(1R)−1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−3−[(1R)−1−(ベンジルアミノ)エチル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−[(1S)−1−(メチルアミノ)エチル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−3−[(1R)−1−(ベンジルアミノ)エチル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−3−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
HEK293−Blue−hTLR−7細胞アッセイ:
InvivoGen(カタログ番号:hkb−htlr7,カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカ)より、安定したHEK293−Blue−hTLR−7細胞系を購入した。これらの細胞は、NF−κBの活性化をモニターすることによってヒトTLR7の刺激について検討するために設計された。5つのNF−κB及びAP−1結合部位へ融合したIFN−β最小プロモーターの制御下にSEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を配置した。HEK−Blue hTLR7細胞をTLR7リガンドで刺激することを介してNF−κBとAP−1を活性化することによって、SEAPを誘導した。故に、そのレポーターの発現は、ヒトTLR7の刺激時のNF−κBプロモーターによって調節された。アルカリホスファターゼの存在下で紫色〜青色になる検出媒体である、QUANTI−BlueTMキット(カタログ番号:rep−qb1,Invivogen,カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカ)を640nmの波長で使用して、細胞培養上清のSEAPレポーター活性を定量した。
InvivoGen(カタログ番号:hkb−htlr8,カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカ)より、安定したHEK293−Blue−hTLR−8細胞系を購入した。これらの細胞は、NF−κBの活性化をモニターすることによってヒトTLR8の刺激について検討するために設計された。5つのNF−κB及びAP−1結合部位へ融合したIFN−β最小プロモーターの制御下にSEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を配置した。HEK−Blue hTLR8細胞をTLR8リガンドで刺激することを介してNF−κBとAP−1を活性化することによって、SEAPを誘導した。故に、そのレポーターの発現は、ヒトTLR8の刺激時のNF−κBプロモーターによって調節された。アルカリホスファターゼの存在下で紫色〜青色になる検出媒体である、QUANTI−BlueTMキット(カタログ番号:rep−qb1,Invivogen,カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカ)を640nmの波長で使用して、細胞培養上清のSEAPレポーター活性を定量した。
Claims (17)
- R1が、H、メチル、プロピル、シクロプロピル、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フルオロクロロベンジル、又はメチルベンジルであり;
R2は、H又はメチルであり;
R3は、メチルであり;
R4は、エチルである、請求項1又は請求項2に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。 - R1が、H、C1−6アルキル、又はフェニルC1−6アルキルである、請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。
- R1が、H、メチル、又はベンジルである、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。
- R2がHである、請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。
- 5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−3−[(1S)−1−アミノエチル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−3−[(1R)−1−アミノエチル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−[(1R)−1−(メチルアミノ)エチル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−[(1R)−1−(プロピルアミノ)エチル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−3−[(1R)−1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−3−[(1R)−1−(ベンジルアミノ)エチル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−[(1S)−1−(メチルアミノ)エチル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−3−[(1R)−1−(ベンジルアミノ)エチル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;及び
5−アミノ−3−[(2R,3S,5S)−3−[(1R)−1−(ジメチルアミノ)エチル]−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
より選択される、請求項1〜請求項6のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。
- 請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の化合物と治療不活性な担体を含んでなる医薬組成物。
- B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に用いるための、請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の化合物の、B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
- TLR7又はTLR8アゴニストとして用いるための、請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- TLR7及びTLR8デュアルアゴニストとして用いるための、請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- インターフェロン−αの産生の誘導に用いるための、請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防のための、請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。
- B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に用いるための請求項10に記載の医薬組成物であって、請求項1〜請求項7のいずれか1項に定義される化合物の治療有効量が投与される、前記医薬組成物。
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