CN107820498A - 用于治疗和预防病毒感染的新的取代的氨基噻唑并嘧啶二酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐、对映体或非对映体，以及包含该化合物用于治疗病毒感染的组合物，其中R1至R4如文中所述。

Description

用于治疗和预防病毒感染的新的取代的氨基噻唑并嘧啶二酮
本发明涉及具有Toll-样受体激动活性的新的取代的氨基噻唑并嘧啶二酮及其相应的衍生物以及它们的前药、它们的制备方法、包含它们的药物组合物及其作为药物的潜在用途。
发明领域
本发明涉及式(I)和(Ia)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
其中R1至R4如下所述。
Toll样受体(TLR)识别范围广泛的保守的病原相关分子模式(PAMP)。它们在探测入侵病原体和随后启动先天免疫应答中起着重要的作用。人体中存在10种已知的TLR家族成员，它们是I型跨膜蛋白，以富含亮氨酸的胞外结构域和包含保守的Toll/白细胞介素(IL)-1受体(TIR)结构域的胞质尾区为特征。TLR7和TLR8均局限于细胞内的胞内体膜。它们在系统发育上类似，并且由于它们在探测不同病毒病原体中的作用，它们都能够识别单链RNA(ssRNA)和短的双链RNA。TLR7和TLR8还可以被寡核苷酸和各种合成的化学激动剂例如咪唑并喹啉类化合物刺激。在ssRNA或小分子与TLR7和/或TLR8结合后，据信二聚化形式的受体发生结构改变，导致随后衔接蛋白募集在其胞质结构域处，包括髓样分化初级应答基因88(MyD88)。在通过MyD88途径启动受体信号传导级联后，胞质转录因子例如干扰素调节因子7(IRF-7)被TLR7激活和/或核因子κB(NF-κB)被TLR8激活。这些转录因子随后转位至核内并引发各种基因例如I型干扰素(IFN-α和IFN-β)和其他促炎细胞因子基因例如IL-6、TNFα等的活化。
已知TLR8基本上是在单核细胞/巨噬细胞和髓样树突状细胞(mDC)中表达，而TLR7主要在浆细胞样树突状细胞(pDCs)中表达，并且还在一定程度上在B细胞和单核细胞/巨噬细胞中表达。TLR7或TLR8选择性激动剂可以激活不同的细胞类型并诱导不同的免疫应答。然而，TLR7/8双重激动剂具有激活诱导广泛的免疫反应的潜力。由于他们在激活免疫应答中的功效，正在研究将TLR7和/或TLR8激动剂用于各种各样的应用，包括抗病毒和抗肿瘤治疗以及用作疫苗佐剂。
多种TLR7和/或TLR8激动剂已经被用于治疗目的。咪喹莫德(ALDARATM)是美国FDA批准的用于局部应用来治疗由人乳头瘤病毒感染导致的皮肤损伤的TLR7激动剂。正在评估将TLR7/8双重激动剂瑞喹莫德(R-848)和TLR7激动剂852A分别用于治疗人生殖器疱疹和化疗顽固性转移性黑素瘤。ANA773是一种口服的前药TLR7激动剂，研发它是为了治疗患有慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染和慢性乙型肝炎感染的患者。GS-9620是一种口服有效的TLR7激动剂。Ib期研究证实，使用GS-9620治疗是安全的、良好耐受的并且可在患有慢性乙型肝炎的患者中导致剂量依赖性ISG15mRNA诱导(E.J.Gane等人,Annu Meet Am Assoc StudyLiver Dis(11月1-5日,Washington,D.C.)2013,摘要946)。最近，由VentiRXPharmaceuticals发现的高度选择性TLR8激动剂VTX-2337(WO2007024612)已被用于治疗人类头部和颈部癌症的患者(D.W.Northfelt等人,Clin Cancer Res 2014,20,3683-3691.)。尽管在过去10年中报道了相当多的TLR7激动剂，但仅有少数关于TLR8或TLR7/8双重激动剂的报道，因此，对于研发有效和安全的TLR7和/或TLR8激动剂作为新的抗病毒和抗肿瘤治疗方法以提供更多的治疗方案或替代现存的部分有效的治疗手段仍存在非常迫切的临床需求。
发明概述
本发明提供了一系列新的具有Toll-样受体激动活性的3-取代的5-氨基-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮化合物及其前药。本发明还提供了这类化合物通过活化Toll-样受体、例如TLR7和/或TLR8受体来诱导SEAP水平增加的生物活性、在人肝细胞的存在下将前药代谢转化成母体化合物，以及这类化合物和包含这些化合物及其前药的药物组合物在治疗或预防疾病例如癌症、自身免疫疾病、炎症、脓毒病、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷病和感染性疾病例如乙型或丙型肝炎病毒感染中的治疗或预防应用。本发明还提供了具有优良活性的化合物。
本发明涉及新的式(I)和(Ia)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
其中
R1是H、C1-6烷基、C3-7环烷基或苯基C1-6烷基，所述苯基C1-6烷基是未取代的或被一至三个独立地选自C1-6烷基和卤素的取代基取代；
R2是H或C1-6烷基；
R3是C1-6烷基；
R4是C1-6烷基。
本发明还涉及它们的制备方法、基于本发明化合物的药物及其生产方法和式(I)或(Ia)的化合物或其前药作为TLR7和/或TLR8激动剂的用途。因此，式(I)和(Ia)的化合物可用于利用Toll-样受体激动作用的抗病毒治疗或预防，例如HBV和/或HCV感染，以及抗肿瘤治疗。
发明详述
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有本发明所属技术领域普通技术人员通常所理解的含义。此外，列出下列定义以示例和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
定义
本文所用的术语“C1-6烷基”表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基等。具体的“C1-6烷基”基团是甲基、乙基和正-丙基。
单独的或在组合中的术语“C3-7环烷基”表示包含3-7个碳原子、特别是3-6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。具体的“C3-7环烷基”基团是环丙基。
术语“对映体”表示彼此为不能重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。
术语“非对映异构体”表示具有两个或多个手性中心且其分子彼此不为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。
术语“可药用盐”表示不在生物学或其它方面不期望的盐。可药用盐包括酸和碱加成盐。
术语“可药用酸加成盐”表示与无机酸和有机酸形成的那些可药用盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，所述有机酸选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和有机磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“可药用碱加成盐”表示与有机碱或无机碱形成的那些可药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括如下的盐：伯、仲和叔胺类；取代的胺类，包括天然存在的取代的胺类、环胺类和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺(trimethamine)、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤类、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂。
包含一个或多个手性中心的通式(I)或(Ia)的化合物及其前药可以以外消旋体、非对映异构体混合物或光学活性的单一异构体的形式存在。可以根据已知方法将外消旋体分离成对映体。具体地讲，通过与光学活性的酸例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应从外消旋混合物形成可以通过结晶分离的非对映异构体盐。
本发明的化合物可以表现出互变异构现象。尽管结构式图不能明确地描绘出所有可能的互变异构体形式，但是应当理解，它们旨在表示所描绘的化合物的任意互变异构体形式，而不仅限于由结构式图所描绘的具体化合物。例如，对于式(II)应当理解，无论是否以其烯醇或其酮基的形式显示其取代基，它们都表示相同的化合物(如下实例中所示)。
Rx指任意可行的取代基。
某些本发明的化合物可以作为单一立体异构体(即基本上不含其它立体异构体)、外消旋体和/或对映体和/或非对映异构体的混合物存在。所有这些单一立体异构体、外消旋体及其混合物都在本发明的范围内。优选地，旋光性的本发明化合物以光学纯的形式使用。正如本领域技术人员通常所理解的，具有一个手性中心(即一个不对称碳原子)的光学纯的化合物是基本上由两个可能的对映体之一组成的化合物(即是对映体纯的)，具有一个以上手性中心的光学纯的化合物是既为非对映异构体纯的、又是对映体纯的化合物。优选地，本发明的化合物以至少90％光学纯的形式使用，即包含至少90％的单一异构体(80％对映体过量("e.e.")或非对映异构体过量("d.e."))、更优选至少95％(90％e.e.或d.e.)、甚至更优选至少97.5％(95％e.e.或d.e.)和最优选至少99％(98％e.e.或d.e.)的形式。另外，式(I)和(Ia)的化合物及其前药式(II)和(IIa)以及本发明的其它化合物旨在涵盖所定义的结构的溶剂化和非溶剂化形式。例如，式(I)或(Ia)包括水合物和非水合物形式的所示结构的化合物。溶剂化物的其它实例包括与异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺组合的结构。
术语“前药”表示在施用后在体内例如被个体的生物学液体或酶代谢成化合物的药理学活性形式以便产生期望的药理学作用的形式或化合物的衍生物。前药描述在例如“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”,Richard B.Silverman,Academic Press,San Diego,2004,第8章：Prodrugs and Drug Delivery Systems,497-558页中。
“药物活性代谢物”是指通过在体内代谢具体的化合物或其盐产生的药理学活性产物。在进入体内后，大部分药物是可以改变其物理性质和生物作用的化学反应的底物。这些代谢转化通常会影响本发明化合物的极性，改变药物在体内分布和从体内排出的方式。然而，在一些情况中，药物的代谢是产生治疗作用所需的。
术语“治疗有效量”表示本发明化合物或分子在施用于个体时产生如下作用的用量：(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍；(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状；或(iii)预防或延缓本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。治疗有效量将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病严重性、个体的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医从业人员的判断和其它因素而改变。
术语“药物组合物”表示准备施用于有此需要的哺乳动物、例如人的包含治疗有效量的活性药物成分与可药用赋形剂的混合物或溶液。
TLR7和/或TLR8激动剂
本发明涉及式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
其中
R1是H、C1-6烷基、C3-7环烷基或苯基C1-6烷基，所述苯基C1-6烷基是未取代的或被一至三个独立地选自C1-6烷基和卤素的取代基取代；
R2是H或C1-6烷基；
R3是C1-6烷基；
R4是C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案涉及(ii)式(Ia)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
其中
R1是H、C1-6烷基、C3-7环烷基或苯基C1-6烷基，所述苯基C1-6烷基是未取代的或被一至三个独立地选自C1-6烷基和卤素的取代基取代；
R2是H或C1-6烷基；
R3是C1-6烷基；
R4是C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案是(iii)式(I)或(Ia)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是H、甲基、丙基、环丙基、苄基、氟苄基、氯苄基、氟氯苄基或甲基苄基；
R2是H或甲基；
R3是甲基；
R4是乙基。
本发明的另一个实施方案是(iv)式(I)或(Ia)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1是H、C1-6烷基或苯基C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案是(v)式(I)或(Ia)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1是H、甲基或苄基。
本发明的另一个实施方案是(vi)式(I)或(Ia)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R2是H。
本发明的另一个实施方案是(vii)，其中式(I)或(Ia)的具体化合物是如下化合物:
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1R)-1-(甲基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1R)-1-(丙基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-(环丙基氨基)乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-(苄基氨基)乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1S)-1-(甲基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-(苄基氨基)乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；和
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-(二甲基氨基)乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
或其可药用盐、对映体或非对映体。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规手段制备。用于合成这些化合物的合适方法以及它们的起始原料在以下流程和实施例中提供。除非另有指明，所有取代基，特别是R1至R4如上所定义。此外，除非另有明确说明，所有反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学领域的普通技术人员熟知的含义。
流程1:
所需化合物IIIm可以按照流程1制备。内酯IIIa与醛和适宜的碱例如二异丙基氨基锂和二(三甲基硅基)氨基锂的醇醛缩合生成化合物IIIb。该反应还可以在路易斯酸添加剂例如溴化锌和三氯化铈(III)的存在下进行。可将化合物IIIb用还原剂例如二异丁基氢化铝还原，然后进一步将羟基用保护剂例如乙酰氯和乙酸酐保护，得到关键中间体IIIc。将化合物IIIc与化合物IIId在适宜的硅醚保护剂例如N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺和六甲基二硅氮烷以及适宜的路易斯酸例如三氟甲磺酸三甲基硅酯、三甲基碘硅烷、氯化锡(IV)和四氯化钛的存在下偶联得到化合物IIIe。通过引入4-甲氧基三苯基甲基保护基将化合物IIIe转化成化合物IIIf。将化合物IIIf脱保护得到化合物IIIg，然后用甲磺酰化试剂例如甲磺酰氯进行甲磺酰化得到化合物IIIh，然后用叠氮化钠进行取代反应得到化合物IIIi。将化合物IIIi利用还原剂例如用锌粉在乙酸中还原生成化合物IIIj。将化合物IIIj在适宜的氟化物试剂例如四丁基氟化铵和氟化铵的存在下脱保护生成化合物IIIk，可通过用适宜的酸例如甲酸脱保护将其转化成最终的化合物IIIm。
流程2:
Ra是R1或R2。
所需化合物IVd按照流程2制备。将化合物IIIh用各种胺IVa取代生成化合物IVb。将化合物IVb在适宜的氟化物试剂例如四丁基氟化铵和氟化铵的存在下脱保护生成化合物IVc。通过用适宜的酸例如甲酸脱保护将化合物IVc转化成最终的化合物IVd。
流程3:
Rb是C1-6烷基。
所需化合物Vd按照流程3制备。将化合物IIIj中的胺用醛Va在适宜的还原剂例如NaBH(OAc)3的存在下直接还原胺化生成化合物Vb。将化合物Vb在适宜的氟化物试剂例如四丁基氟化铵或氟化铵的存在下脱保护生成化合物Vc，通过用适宜的酸例如甲酸脱保护将其转化成最终的化合物Vd。
本发明还涉及制备式(I)或(Ia)的化合物的方法，包括如下反应:
(a)将式(IIIk)的化合物与酸反应
(b)将式(IVc)的化合物与酸反应
其中Ra是R1或R2；
(c)将式(Vc)的化合物与酸反应
其中Rb是C1-6烷基；
或者其中Ra、Rb、R3、R4如上所定义。
在步骤(a)、(b)和(c)中，酸可以是例如甲酸。
按照上述方法制备的式(I)或(Ia)的化合物也是本发明的目的之一。
药物组合物和给药
另一个实施方案提供含有本发明的化合物和治疗上惰性的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物来制备这些组合物和药物的方法。在一个实施例中，式(I)或(Ia)的化合物或其前药可以通过在环境温度下、在适当pH下并以所需的纯度与生理学可接受的载体(即，在所采用的剂量和浓度下对接受者是无毒的载体)混合而配制成盖仑制剂给药形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但通常优选约3至约8的范围。在一个实施例中，式(I)或(Ia)的化合物或其前药在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一个实施方案中，式(I)或(Ia)的化合物或其前药是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
组合物以符合良好医学实践的方式进行配制、定剂量和给药。在此上下文中考虑的因素包括被治疗的具体病症、被治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病症、病症的病因、药剂的递送部位、给药方法、给药时间安排和执业医师已知的其他因素。要给药的化合物的“有效量”将受这些考虑的控制，并且是活化TLR7和/或TLR8受体并导致I型干扰素(IFN-α和IFN-β)和其它促炎细胞因子基因产生所需的最低量，其可用于(但不限于)抗病毒和抗肿瘤治疗或预防。
在一个实施例中，每个剂量胃肠外给药的本发明化合物的药物有效量将在约0.1至50mg/kg，或者约0.1至30mg/kg患者体重/天的范围内，其中所使用的化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型如片剂和胶囊优选含有约20至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括经口、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外及鼻内给药，以及在期望用于局部治疗时，病变内给药。胃肠外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如片剂、散剂、胶囊、溶液、分散液、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴剂等。这些组合物可以含有药物制剂中常见的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性物质。
典型制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂进行制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的，并且详细记载于例如Ansel,Howard C.等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人,Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它公知的添加剂，以便使药物(即本发明的化合物或其药物组合物)具有优美的外观或有助于药物产品(即药物)的生产。
适合的口服剂型的实例是包含约20至1000mg的本发明的化合物、约30至90mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP的溶液混合。可以将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂。气雾剂制剂的一个实例可以通过将例如20至1000mg的本发明化合物溶解在合适缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，在需要时添加张力剂例如盐如氯化钠而制备。所述溶液可以过滤，例如使用0.2微米滤器过滤，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括药物组合物，其包含式(I)或(Ia)的化合物或其前药或其可药用盐或对映体或非对映体。
在另一个实施方案中，包括药物组合物，其包含式(I)或(Ia)的化合物或其前药或其可药用盐或对映体或非对映体，以及可药用载体或赋形剂。
另一个实施方案包括用于治疗癌症或乙型肝炎病毒感染的药物组合物，其包含式(I)或(Ia)的化合物或其前药或其可药用盐或对映体或非对映体。
适应症和治疗方法
本发明提供了用于在有需要的患者中治疗或预防癌症或乙型肝炎病毒感染和/或丙型肝炎病毒感染的方法。
本发明还提供了用于在治疗和/或预防癌症或乙型肝炎病毒感染和/或丙型肝炎病毒感染中将治疗有效量的式(I)或(Ia)化合物或其前药或本发明的其它化合物引入到患者血液中的方法。
本发明的方法特别适合于人类患者。具体而言，本发明的方法和剂量可用于但不限于癌症、HBV和/或HCV感染的患者。本发明的方法和剂量还可用于正进行其他抗病毒治疗的患者。本发明的预防方法特别适用于有病毒感染风险的患者。这些患者包括、但不限于医护人员，如医生、护士、临终关怀者；军事人员；教师；保育员；旅行至或生活在国外、特别是第三世界地区的患者，包括社会援助工作者、传教士和外交官。最后，所述的方法和组合物包括对难治性患者或对治疗耐受的患者、例如对逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂等耐受的患者的治疗。
另一个实施方案包括一种在需要所述治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症或乙型肝炎病毒感染和/或丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)或(Ia)的化合物或其前药、或其对映体、非对映体、前药或可药用盐。
实施例
通过参照以下实施例可以更完整地理解本发明。然而，不应将它们视为限定本发明的范围。
缩写
ACN: 乙腈
BSA: N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺
DIBAL-H: 二异丁基氢化铝
DMAP: 4-二甲基氨基吡啶
DCM: 二氯甲烷
EC50: 产生50％该激动剂最大可能响应值的激动剂的摩尔浓度
EtOAc: 乙酸乙酯
FBS: 胎牛血清
HPLC: 高效液相色谱
LDA: 二异丙基氨基锂
MMTrCl: 4-甲氧基三苯基甲基氯
MS(ESI): 质谱(电子喷雾电离)
obsd.: 实测值
SFC: 超临界液相色谱
TBAF: 四丁基氟化铵
THF: 四氢呋喃
TBDPSCl: 叔丁基二苯基氯硅烷
TMSOTf: 三氟甲磺酸三甲基硅酯
v/v: 体积比
通用实验条件
中间体和最终化合物通过快速色谱使用以下仪器之一进行纯化：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge组件；ii)ISCO组合快速色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)粒度：40-60μm；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒度：47-60微米硅胶；iii)来自青岛海洋化工股份有限公司(Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd)的ZCX，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物通过使用X BridgeTM Perp C18(5μm,OBDTM30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱的反相柱制备型HPLC纯化。
手性分离在Thar 350制备型SFC上用ChiralPak AD-10μ(200x 50mm I.D.)进行，流动相A为CO2，B为乙醇。LC/MS光谱使用Waters UPLC-SQD质谱仪获得。标准LC/MS条件如下(运行时间3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸和1％乙腈的H2O溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％NH3·H2O的H2O溶液；B：乙腈；
质谱(MS)：通常仅报告指示母核质量的离子，并且除非另有说明，引述的质量离子是正质量离子(M+H)+。
NMR谱图使用Bruker Avance 400MHz获得。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气氛下进行。除非另有说明，试剂在从商业供应商处获得后不经进一步纯化直接使用。
制备实施例
实施例1
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(实施例1-A)和5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(实施例1-B)
(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸的制备
将(2S)-2-氨基戊二酸(2.50kg,16.99mol)溶于H2O(6L)和浓HCl(3.5L)，然后在-5℃至0℃下向该溶液中缓慢加入NaNO2(1.76kg,25.49mol)的H2O(5L)溶液。加完后，将反应混合物于28℃搅拌16小时,然后将反应混合物在低于50℃的温度下浓缩得到残余物，将其悬浮在乙酸乙酯(5L)中。过滤后，将滤液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到1.5kg无色油状的(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-羰基氯的制备
氮气氛下，向(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(1.00kg,7.69mol)在DCM(10.0L)和DMF(10.0mL)中的混合物中在0℃下缓慢滴加(COCl)2(2.93kg,23.06mol)。将反应液于0℃搅拌30分钟，然后加热至25℃并继续搅拌2小时。反应完全后，将反应混合物于40℃真空浓缩得到1.0kg黄色油状的(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-羰基氯，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
(5S)-5-丙酰基四氢呋喃-2-酮的制备
氮气氛下，向(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-羰基氯(1.00kg,6.73mol)的THF(5.0L)溶液中在-78℃下滴加乙基溴化镁(2.24L,6.73mol)。加完后，将反应混合物于-78℃搅拌3小时。然后将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液(100mL)中，然后用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(用10-50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)得到500g淡黄色油状的(5S)-5-丙酰基四氢呋喃-2-酮。
(5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-酮的制备
氮气氛下，向(5S)-5-丙酰基四氢呋喃-2-酮(1.50kg,10.55mol)的THF(15.0L)溶液中于-78℃下滴加K-selectride(2.34kg,10.55mol)。将反应混合物于-78℃搅拌3小时。将形成的混合物倒入冷的NaHCO3水溶液(15L)中并搅拌12小时。将水相用乙酸乙酯(10L)萃取四次。将合并的有机相用盐水(5L)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(用0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)得到500g黄色油状的(5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-酮。(参见Eur.J.Med.Chem.1997,32,617-623.)
(5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-酮的制备
氮气氛下，向(5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-酮(500g,3.5mol)和咪唑(708g,10.4mol)在DMF(8.0L)中的混合物中在0℃下滴加TBDPSCl(1.43kg,5.2mol)。于25℃搅拌12小时后，将反应混合物用水(120mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(用30-50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)得到860g白色固体状(5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-酮。
化合物1e:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.76(t,J＝7.47Hz,3H),1.08(s,9H),1.36-1.52(m,1H),1.61-1.75(m,1H),2.06-2.24(m,2H),2.41-2.67(m,2H),3.61-3.74(m,1H),4.56(td,J＝7.09,3.64Hz,1H),7.31-7.57(m,6H),7.61-7.82(m,4H)。
(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-酮(化合物1f-A)和(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1S)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-酮(化合物1f-B)的制备
向(5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-酮(200g,520mmol)的THF(500mL)溶液中于-78℃下缓慢加入LDA(390mL,780mmol)并在氮气氛下继续搅拌2小时。于-78℃下向上述混合物中缓慢加入CH3CHO(34.4g,780mmol)并继续搅拌1小时。用NH4Cl溶液(2L)终止反应，用乙酸乙酯(2L)稀释，将有机相用盐水(1L)洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到残余物，将其通过柱色谱纯化(用0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)两次得到42g(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-酮(化合物1f-A)和46g(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1S)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-酮(化合物1f-B)。
通过2D NMR NOESY实验确定5元环上的立体化学。对于化合物1f-A和化合物1f-B，未观察到C3H和C5H相关。
化合物1f-A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.72(t,J＝7.53Hz,3H),1.07(s,9H),1.23(d,J＝6.40Hz,3H),1.36-1.51(m,1H),1.65-1.80(m,1H),2.10-2.24(m,1H),2.35(dt,J＝12.83,9.08Hz,1H),2.86(ddd,J＝10.29,9.03,3.14Hz,1H),3.66(ddd,J＝8.28,5.08,2.95Hz,1H),4.35(dd,J＝6.40,3.01Hz,1H),4.58(dt,J＝9.13,3.15Hz,1H),7.34-7.54(m,6H),7.63-7.81(m,4H)。
化合物1f-B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.72(t,J＝7.47Hz,3H),1.08(s,9H),1.23(d,J＝6.27Hz,3H),1.38-1.53(m,1H),1.66-1.81(m,1H),1.97(dt,J＝13.05,9.60Hz,1H),2.24(ddd,J＝12.92,10.16,2.51Hz,1H),2.68-2.85(m,1H),3.65(ddd,J＝8.34,5.08,2.89Hz,1H),3.79-3.95(m,1H),4.56(dt,J＝9.29,2.64Hz,1H),7.38-7.54(m,6H),7.70(ddd,J＝10.57,8.00,1.51Hz,4H)。
(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸[(1R)-1-[(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-氧代-四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1p-A)和(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸[(1R)-1-[(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-氧代-四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1p-B)的制备
向(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-酮(化合物1f-A,20mg,0.047mmol)、DMAP(0.6mg,0.005mmol)和Et3N(9.5mg,0.094mmol)的DCM(2mL)溶液中在0℃下缓慢加入(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰氯(24mg,0.094mmol)并在氮气氛下于25-28℃搅拌12小时。将反应混合物用水(3mL)终止反应，用DCM(2mL)萃取两次并用无水硫酸钠干燥。真空浓缩后，将残余物通过制备型TLC纯化(用1:8乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)得到10mg(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸[(1R)-1-[(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-氧代-四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1p-A)。
与化合物1p-A类似，(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸[(1R)-1-[(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-氧代-四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1p-B)通过用(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰氯代替(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰氯制得。
化合物1p-A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.68(t,J＝7.47Hz,3H),1.05(s,9H),1.33-1.41(m,1H),1.43(d,J＝6.40Hz,3H),1.63-1.75(m,1H),2.15-2.24(m,2H),2.97(td,J＝9.63,3.83Hz,1H),3.50-3.55(m,3H),3.58-3.64(m,1H),4.37-4.45(m,1H),5.54-5.63(m,1H),7.37-7.48(m,9H),7.48-7.54(m,2H),7.63-7.72(m,4H)。
化合物1p-B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.66(t,J＝7.40Hz,3H),1.05(s,9H),1.34(d,J＝6.27Hz,3H),1.37-1.49(m,1H),1.64-1.75(m,1H),2.13-2.21(m,2H),2.96(td,J＝9.41,2.64Hz,1H),3.51(s,3H),3.57-3.64(m,1H),4.38-4.49(m,1H),5.50-5.61(m,1H),7.36-7.51(m,11H),7.68(t,J＝8.47Hz,4H)。
根据Mosher模型(Chem.Rev.2004,104,17-117.)和1H NMR结果，化合物1p-A和化合物1p-B的绝对构型如上所示。因此，化合物1f-A和化合物1f-B的构型如上所示。
乙酸[(3S,5S)-3-[(1R)-1-乙酰氧基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]酯(化合物1h-A)和乙酸[(3S,5S)-3-[(1S)-1-乙酰氧基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]酯(化合物1h-B)的制备
向(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-酮(化合物1f-A,17g,40mmol)的甲苯(200mL)溶液中于-78℃下滴加DIBAL-H(1M,120mL,120mmol)并将反应混合物在氮气氛下于-78℃搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。有机相萃取并用盐水洗涤，干燥并浓缩得到粗产物，将其重新溶于吡啶(100mL)，然后在0℃下加入DMAP(500mg,4mmol)和Ac2O(30g,300mmol)。于25℃搅拌16小时后，用饱和NaHCO3溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机相萃取并用盐水洗涤，干燥并浓缩得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(用0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)得到13g无色油状的乙酸[(3S,5S)-3-[(1R)-1-乙酰氧基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]酯(化合物1h-A)。
与化合物1h-A类似，乙酸[(3S,5S)-3-[(1S)-1-乙酰氧基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]酯(化合物1h-B)通过用(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1S)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-酮(化合物1f-B)代替化合物1f-A制得。
乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1i-A)和乙酸[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1i-B)的制备
向5-氨基-3,6-二氢噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(3.6g,20mmol)的MeCN(100mL)悬浮液中于25℃下加入BSA(16g,80mmol)并将反应混合物加热至85℃加热1小时直至形成澄清的溶液。将混合物冷却至0℃后，加入乙酸[(3S,5S)-3-[(1R)-1-乙酰氧基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]酯(化合物1h-A,5.2g,10mmol)，然后加入TMSOTf(4.4g,20mmol)。于25℃搅拌16小时后，用饱和NaHCO3溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机相萃取并用盐水洗涤，干燥并真空浓缩得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(用0-2％甲醇的DCM溶液洗脱)得到6g黄色泡沫状乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1i-A)。
与化合物1i-A类似，乙酸[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1i-B)通过用乙酸[(3S,5S)-3-[(1S)-1-乙酰氧基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]酯(化合物1h-B)代替化合物1h-A制得。
乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1j-A)和乙酸[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1j-B)的制备
向乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1i-A,3.7g,5.8mmol)的DCM(100mL)溶液中于0℃下加入三甲基吡啶(2.1g,17.4mmol)、AgNO3(2.9g,17.4mmol)和MMTrCl(5.4g,17.4mmol)并将反应混合物于20℃搅拌2小时。然后用水(80mL)终止反应，将反应混合物过滤并用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并将残余物通过柱色谱纯化(用1-5％甲醇的DCM溶液洗脱)得到5.0g黄色固体状乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1j-A)MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:909.3。
与化合物1j-A类似，乙酸[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1j-B)通过用乙酸[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1i-B)代替化合物1i-A制得。
3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1k-A)和3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1S)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1k-B)的制备
向乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1j-A,5.0g,5.5mmol)的甲醇(60.0mL)溶液中加入K2CO3(4.5g,33.0mmol)。将混合物于25℃搅拌12小时。通过过滤除去固体并将滤液真空浓缩。然后将残余物通过柱色谱纯化(用2-5％甲醇的DCM溶液洗脱)得到3.8g白色固体状3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1k-A)。
与化合物1k-A类似，3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1S)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1k-B)通过用乙酸[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1j-B)代替化合物1j-A制得。
甲磺酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1l-A)和甲磺酸[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1l-B)的制备
向3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1S)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1k-B,2.5g,2.88mmol)的吡啶(20.0mL)溶液中于0℃下滴加甲磺酰氯(495.4mg,4.32mmol)并将反应混合物在氮气氛下于25℃搅拌12小时。用NaHCO3水溶液(50mL)终止反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂得到2.5g棕色油状的甲磺酸[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1l-B)粗品，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
与化合物1l-B类似，甲磺酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1l-A)通过用3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1k-A)代替化合物1k-B制得。
3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-叠氮基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1m-A)和3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-叠氮基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1m-B)的制备
向甲磺酸[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1l-B,1.3g,1.38mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中于25℃下缓慢加入叠氮化钠(268.2mg,4.13mmol)并将反应混合物在氮气氛下于60-80℃搅拌12小时。将反应液冷却至25℃并倒入水(50.0mL)中，用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(用0-2％甲醇的DCM溶液洗脱)得到0.75g棕色固体状3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-叠氮基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1m-B)。
与化合物1m-B类似，3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-叠氮基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1m-A)通过用甲磺酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1l-A)代替化合物1l-B制得。
3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1n-A)和3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1n-B)的制备
向3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-叠氮基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1m-B,2.1g,2.35mmol)的四氢呋喃(20.0mL)溶液中加入Zn(307.8mg,4.7mmol)和乙酸(282.7mg,4.7mmol)，然后将反应混合物于25℃搅拌12小时。用饱和NaHCO3溶液(10mL)终止反应并用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(用0-2％甲醇的DCM溶液洗脱)得到1.4g黄色固体状3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1n-B)。
与化合物1n-B类似，3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1n-A)通过用3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-叠氮基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1m-A)代替化合物1m-B制得。
3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1o-A)和3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1o-B)的制备
将3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1n-B,0.32g,0.36mmol)在四丁基氟化铵(3M的THF溶液,10.0mL)中的溶液于50℃搅拌12小时。将反应液用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(用10-30％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)得到0.21g黄色固体状3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1o-B)。
与化合物1o-B类似，3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1o-A)通过用3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1n-A)代替化合物1n-B制得。
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(实施例1-A)和5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(实施例1-B)的制备
将3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1o-B,200.0mg,0.49mmol)的甲酸(5.0mL)溶液在氮气氛下于20-25℃搅拌0.5小时。将混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC和SFC纯化得到23.0mg浅黄色固体状5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(实施例1-B)。
与实施例1-B类似，5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(实施例1-A)通过用3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1o-A)代替化合物1o-B制得。
实施例1-A:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:356.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.01(t,J＝7.40Hz,3H),1.19(d,J＝6.40Hz,3H),1.43-1.63(m,2H),1.94-2.09(m,1H),2.35(ddd,J＝12.64,9.69,6.02Hz,1H),2.91-3.02(m,1H),3.10(quin,J＝6.74Hz,1H),3.48(dt,J＝8.50,4.34Hz,1H),4.03-4.15(m,1H),6.07(d,J＝6.78Hz,1H)。
实施例1-B:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:356.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:0.89(t,J＝7.34Hz,3H)0.97(d,J＝6.27Hz,3H),1.21-1.36(m,1H),1.37-1.56(m,1H),1.89-2.01(m,1H),2.09-2.21(m,1H),2.82(br.s.,1H),2.87-2.98(m,1H),3.80-3.90(m,1H),4.71(br.s.,1H),5.83(d,J＝5.77Hz,1H),7.09(br.s.,2H)。
实施例2
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1R)-1-(甲基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-(甲基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物2a)的制备
将甲磺酸[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物1l-B,1.8g,1.9mmol)溶于MeNH2的乙醇溶液(33wt.％的无水乙醇溶液,20.0mL,149mmol)并将反应混合物在氮气氛下于80℃搅拌加热20小时。将反应液冷却至25℃并真空浓缩，将残余物通过柱色谱纯化(用0-2％甲醇的DCM溶液洗脱)得到0.8g黄色固体状3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-(甲基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物2a)
3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1R)-1-(甲基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物2b)的制备
将3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-(甲基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物2a,1.7g,2.0mmol)在四丁基氟化铵(1M的THF溶液,10.0mL,10.0mmol)中的溶液于50℃搅拌16小时。将反应液用水(50.0mL)稀释，用DCM/甲醇(10:1,100mL)萃取两次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(用0-5％甲醇的DCM溶液洗脱)得到1.0g黄色油状3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1R)-1-(甲基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物2b)。
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1R)-1-(甲基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(实施例2)的制备
将3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1R)-1-(甲基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物2b,1.0g,1.5mmol)的甲酸(10.0mL)溶液在氮气氛下于20-25℃搅拌20分钟。将混合物减压浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到0.12g白色固体状5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1R)-1-(甲基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(实施例2)。
实施例2:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:370.0；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:1.001(t,J＝7.40Hz,3H),1.09(d,J＝6.53Hz,3H),1.42-1.64(m,2H),2.06(dt,J＝12.52,7.92Hz,1H),2.37-2.43(m,1H),2.44(s,3H),2.74-2.87(m,1H),3.13-3.24(m,1H),3.47(dt,J＝8.50,4.34Hz,1H),4.03-4.14(m,1H),6.03(d,J＝7.15Hz,1H)。
实施例3
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1R)-1-(丙基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
标题化合物按照与实施例2类似的方式，通过用丙胺代替甲胺进行制备。将终产物通过制备型HPLC和SFC纯化得到白色固体状的实施例3。
实施例3:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:398.1；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:0.95(t,J＝7.40Hz,3H),1.01(t,J＝7.40Hz,3H),1.13(d,J＝6.4,3H),1.33-1.61(m,4H),2.05(dt,J＝12.36,7.87Hz,1H),2.42(ddd,J＝12.55,9.60,6.09Hz,1H),2.58(ddd,J＝11.45,8.56,6.46Hz,1H),2.67-2.77(m,1H),2.94(quin,J＝6.74Hz,1H),3.17-3.28(m,1H),3.49(dt,J＝8.53,4.39Hz,1H),4.03-4.14(m,1H),6.05(d,J＝6.90Hz,1H)。
实施例4
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-(环丙基氨基)乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
标题化合物按照与实施例2类似的方式，通过用环丙基胺代替甲胺进行制备。将终产物通过制备型HPLC和SFC纯化得到白色固体状的实施例4。
实施例4:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:396.1；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:0.51-0.86(m,4H),1.01(t,J＝7.40Hz,3H),1.28(d,J＝6.02Hz,3H),1.40-1.69(m,2H),1.98-2.15(m,1H),2.31-2.57(m,2H),3.25-3.37(m,2H),3.49(dt,J＝8.66,4.33Hz,1H),3.97-4.16(m,1H),6.06(d,J＝6.27Hz,1H)。
实施例5
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-(苄基氨基)乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
标题化合物按照与实施例2类似的方式，通过用苄基胺代替甲胺进行制备。将终产物通过制备型HPLC和SFC纯化得到浅黄色固体状的实施例5。
实施例5:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:446.1；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:0.99(t,J＝7.40Hz,3H),1.14(d,J＝6.40Hz,3H),1.38-1.64(m,2H),1.87-2.09(m,1H),2.38(ddd,J＝12.30,9.47,6.71Hz,1H),2.86(t,J＝6.15Hz,1H),3.14-3.27(m,1H),3.47(dt,J＝8.53,4.39Hz,1H),3.73(d,J＝13.05Hz,1H),3.91(d,J＝13.18Hz,1H),3.98-4.07(m,1H),6.07(d,J＝6.53Hz,1H),7.16-7.41(m,5H)。
实施例6
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1S)-1-(甲基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
标题化合物按照与实施例2类似的方式，通过用化合物1l-A代替化合物1l-B进行制备。将终产物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的实施例6。
实施例6:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:370.0；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:1.01(t,J＝7.47Hz,3H),1.16(d,J＝6.53Hz,3H),1.45-1.62(m,2H),2.06(dt,J＝12.58,8.20Hz,1H),2.24-2.31(m,1H),2.34(s,3H),2.77(quin,J＝6.40Hz,1H),3.17(dt,J＝15.47,7.64Hz,1H),3.41-3.53(m,1H),4.01-4.16(m,1H),6.04(d,J＝7.28Hz,1H)。
实施例7
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-(苄基氨基)乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
标题化合物按照与实施例5类似的方式，通过用化合物1l-A代替化合物1l-B进行制备。将终产物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状的实施例7。
实施例5:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:446.0；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:1.01(t,J＝7.47Hz,3H),1.40(d,J＝6.53Hz,3H),1.45-1.64(m,2H),2.09-2.20(m,1H),2.23-2.33(m,1H),3.20(m,1H),3.36-3.43(m,1H),3.48(dt,J＝8.31,4.31Hz,1H),4.01(d,J＝13.2,1H),4.11(d,J＝13.2,1H),4.10-4.18(m,1H),6.03(d,J＝7.40Hz,1H),7.37(s,5H)。
实施例8
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-(二甲基氨基)乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-(二甲基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物8a)的制备
向3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物1n-B,400.0mg,0.46mmol)的二氯乙烷(20.0mL)溶液中加入三聚甲醛(208.0mg,2.3mmol)和乙酸(30.0mg,0.456mmol)。将反应混合物于25℃搅拌0.5小时后，加入NaBH(OAc)3(293.6mg,1.4mmol)。加完后，将反应混合物于25℃继续搅拌12小时，然后过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(用10-30％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，然后用1％甲醇的DCM溶液洗脱)得到400.0mg黄色固体状3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-(二甲基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物8a)
3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-(二甲基氨基)乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物8b)的制备
将3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-(二甲基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物8a,0.4g,0.46mmol)在四丁基氟化铵(3M的THF溶液,10.0mL)中的溶液于50℃搅拌12小时。将反应液用水(20.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(用10-30％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)得到210.0mg黄色固体状3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-(二甲基氨基)乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物8b)。
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-(二甲基氨基)乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(实施例8)的制备
将3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-(二甲基氨基)乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物8b,200mg,0.49mmol)的甲酸(5.0mL)溶液在氮气氛下于20-25℃搅拌30分钟。将混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到25.2mg浅黄色固体状5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-(二甲基氨基)乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(实施例8)。
实施例8:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:384.1；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:0.87(d,J＝6.40Hz,3H),1.00(t,J＝7.59Hz,3H),1.51(m,2H),2.22(m,7H),2.31-2.41(m,1H),2.67(m.,1H),3.17-3.25(m,1H),3.48(m,1H),4.02(m,1H),5.95(d,J＝7.15Hz,1H)。
实施例9
HEK293-Blue-hTLR-7细胞试验：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-7细胞系购自InvivoGen(目录号：hkb-htlr7,SanDiego,California,USA)。这些细胞被设计用于通过监测NF-κB活化来研究人TLR7的刺激。将SEAP(分泌型胚胎碱性磷酸酶)报道基因置于与5个NF-κB和AP-1-结合位点融合的IFN-β最小启动子控制下。通过经用TLR7配体刺激HEK-Blue hTLR7细胞活化NF-κB和AP-1来诱导SEAP。因此，在刺激人TLR7时，NF-κB启动子将调节报道基因表达。用QUANTI-BlueTM试剂盒(目录号：rep-qb1,Invivogen,San Diego,Ca,USA)在640nm波长处测定细胞培养物上清液的SEAP报道基因活性，这是一种在碱性磷酸酶的存在下由紫色变成蓝色的检测培养液。
将HEK293-Blue-hTLR7细胞以250,000～450,000细胞/mL的密度在96-孔板中的Dulbecco改良的Eagle培养液(DMEM)中以180μL的体积温育24小时，所述Dulbecco改良的Eagle培养液(DMEM)包含4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mLNormocin、2mM L-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活胎牛血清。然后将HEK293-Blue-hTLR-7细胞与添加的20μL系列稀释的测试化合物一起在最终浓度为1％的DMSO的存在下温育，并且在37℃下、在CO2温育箱中温育20小时。然后将来自每个孔的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液一起在37℃下温育1-3小时，然后在620～655nm下用分光光度计读取吸光度。TLR7活化导致下游NF-κB活化的信号传导途径已被广为接受，因此类似的报道基因试验也被广泛地应用于评价TLR7激动剂(Tsuneyasu Kaisho和Takashi Tanaka,Trends inImmunology,第29卷，第7期，2008年7月，329页起；Hiroaki Hemmi等人,Nature Immunology3,2002,196-200)。
HEK293-Blue-hTLR-8细胞试验：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-8细胞系购自InvivoGen(目录号：hkb-htlr8,SanDiego,California,USA)。这些细胞被设计用于通过监测NF-κB活化来研究人TLR8的刺激。将SEAP(分泌型胚胎碱性磷酸酶)报道基因置于与5个NF-κB和AP-1-结合位点融合的IFN-β最小启动子控制下。通过经用TLR8配体刺激HEK-Blue hTLR8细胞活化NF-κB和AP-1来诱导SEAP。因此，在刺激人TLR8时，NF-κB启动子将调节报道基因表达。用QUANTI-BlueTM试剂盒(目录号：rep-qb1,Invivogen,San Diego,Ca,USA)在640nm波长处测定细胞培养物上清液的SEAP报道基因活性，这是一种在碱性磷酸酶的存在下由紫色变成蓝色的检测培养液。
将HEK293-Blue-hTLR8细胞以250,000～450,000细胞/mL的密度在96-孔板中的Dulbecco改良的Eagle培养液(DMEM)中以180μL的体积温育24小时，所述Dulbecco改良的Eagle培养液(DMEM)包含4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mLNormocin、2mM L-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活胎牛血清。然后将HEK293-Blue-hTLR-8细胞与添加的20μL系列稀释的测试化合物一起在最终浓度为1％的DMSO的存在下温育，并且在37℃下、在CO2温育箱中温育20小时。然后将来自每个孔的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液一起在37℃下温育1-3小时，然后在620～655nm下用分光光度计读取吸光度。TLR8活化导致下游NF-κB活化的信号传导途径已被广为接受，因此类似的报道基因试验也被广泛地应用于评价TLR8激动剂。
在上述试验中测试如文中所述的本发明化合物的TLR7和TLR8激动活性，结果列于表1中。发现实施例的化合物的TLR7激动活性的EC50为约3μM至约250μM，TLR8激动活性的EC50为约1μM至约190μM。发现特定的式(I)或(Ia)的化合物的TLR7激动活性的EC50为约3μM至约100μM，TLR8激动活性的EC50为约1μM至约100μM。
表1：化合物在HEK293-hTLR-7和HEK293-hTLR-8试验中的活性
实施例号 HEK293-hTLR-7EC50(μM) HEK293-hTLR-8EC50(μM)
1-A 75 1.3
1-B 101 55
2 81 27
3 7.7 125
4 3.5 94
5 3.7 85
6 250 4
7 3.4 2.2
8 82 185

Claims (19)

1.式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
其中
R1是H、C1-6烷基、C3-7环烷基或苯基C1-6烷基，所述苯基C1-6烷基是未取代的或被一至三个独立地选自C1-6烷基和卤素的取代基取代；
R2是H或C1-6烷基；
R3是C1-6烷基；
R4是C1-6烷基。
2.根据权利要求1的具有式(Ia)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
其中
R1是H、C1-6烷基、C3-7环烷基或苯基C1-6烷基，所述苯基C1-6烷基是未取代的或被一至三个独立地选自C1-6烷基和卤素的取代基取代；
R2是H或C1-6烷基；
R3是C1-6烷基；
R4是C1-6烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是H、甲基、丙基、环丙基、苄基、氟苄基、氯苄基、氟氯苄基或甲基苄基；
R2是H或甲基；
R3是甲基；
R4是乙基。
4.根据权利要求1至3任意一项的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1是H、C1-6烷基或苯基C1-6烷基。
5.根据权利要求1至4任意一项的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1是H、甲基或苄基。
6.根据权利要求1至5任意一项的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R2是H。
7.根据权利要求1至6任意一项的化合物，选自:
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-氨基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1R)-1-(甲基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1R)-1-(丙基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-(环丙基氨基)乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-(苄基氨基)乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1S)-1-(甲基氨基)乙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-(苄基氨基)乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；和
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-(二甲基氨基)乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
或其可药用盐、对映体或非对映体。
8.制备根据权利要求1至7任意一项的化合物的方法，包括如下步骤:
(a)将式(IIIk)的化合物与酸反应，
(b)将式(IVc)的化合物与酸反应，
其中Ra是R1或R2；
(c)将式(Vc)的化合物与酸反应，
其中Rb是C1-6烷基；
或者其中Ra、Rb、R3、R4如权利要求1至8中任意一项所定义。
9.用作治疗活性物质的根据权利要求1至7中任意一项的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体。
10.包含根据权利要求1至7中任意一项的化合物和治疗惰性载体的药物组合物。
11.根据权利要求1至7中任意一项的化合物用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的用途。
12.根据权利要求1至7中任意一项的化合物在制备用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
13.根据权利要求1至7中任意一项的化合物作为TLR7或TLR8激动剂的用途。
14.根据权利要求1至7中任意一项的化合物作为TLR7和TLR8双重激动剂的用途。
15.根据权利要求1至7中任意一项的化合物诱导干扰素-α产生的用途。
16.用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的根据权利要求1至7中任意一项的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体。
17.按照权利要求8的方法制备的根据权利要求1至7中任意一项的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体。
18.治疗或预防乙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至7中任意一项所定义的化合物。
19.如上所述的本发明。
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