JP2021102619A - ブロモドメイン阻害剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】炎症性疾患、がん及びＡＩＤＳを含む疾患及び状態の処置における作用剤として有用な化合物、及び医薬組成物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容される塩、並びにそれらを含有する医薬組成物。（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキル、ＹはＮ又はＣ（ＲＹ）、Ｌ１はＯ又はＮ（ＲＹ）、Ｇ１は０、１又は２個の二重結合を有する４〜１１員単環等、Ｘ１、Ｘ２は共にＣ（Ｒ５）、又は一方がＮ、Ｌ２はＯ又はＮ（ＲＹ）、Ｒ２はフェニル又は単環式ヘテロアリール、Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ４は１位が水酸基又はアミノ基で置換されたアルキル、Ｒ５はＨ又はハロゲン、ＲＹは同一又は異なってＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルを表す）【選択図】なし

Description

ブロモドメインは、一部のタンパク質で見出されるＮ−アセチル化リジン残基に結合している保存タンパク質の構造的フォールディングを指す。ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリーは、４つのメンバー（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤｔ）を含む。ＢＥＴファミリーの各メンバーは、２つのブロモドメインを用いて、Ｎ−アセチル化リジン残基、典型的には、以下に限らないが、転写因子（Ｓｈｉ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２５（２）：２１０〜２２５頁（２０１４））又はヒストンタンパク質のアミノ末端尾部で見出されるものを認識する。各ＢＥＴタンパク質のＮ−末端から番号を付けると、タンデムブロモドメインは、典型的には標識した結合ドメインＩ（ＢＤＩ）及び結合ドメインＩＩ（ＢＤＩＩ）である。これらの相互作用は、転写因子をクロマチン内の特定のゲノム位置に動員することにより、遺伝子発現を調節する。例えば、ヒストン結合ＢＲＤ４は、転写因子Ｐ−ＴＥＦｂをプロモーターに動員し、細胞周期進行に関与する遺伝子のサブセットを発現させる（Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８：９６７〜９７６頁（２００８））。ＢＲＤ２及びＢＲＤ３も、増殖促進遺伝子の転写制御因子として機能する（ＬｅＲｏｙら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ３０：５１〜６０頁（２００８））。ＢＥＴファミリーメンバーは、いくつかのがん型の維持に重要と最近確立された（Ｚｕｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ４７８：５２４〜５２８頁（２０１１）；Ｍｅｒｔｚら；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８：１６６６９〜１６６７４頁（２０１１）；Ｄｅｌｍｏｒｅら、Ｃｅｌｌ １４６：１〜１４頁、（２０１１）；Ｄａｗｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ４７８：５２９〜５３３頁（２０１１））。ＢＥＴファミリーメンバーは、標準ＮＦ−ＫＢ経路を介した急性炎症応答を媒介し（Ｈｕａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９：１３７５〜１３８７頁（２００９））、サイトカインの産生と関連する遺伝子の上方制御を生じることにも関わる（Ｎｉｃｏｄｅｍｅら、Ｎａｔｕｒｅ ４６８：１１１９〜１１２３頁、（２０１０））。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤によるサイトカイン誘導の抑制は、動物モデルにおける炎症媒介性腎臓疾患を処置するのに有効なアプローチであることが示されている（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：２８８４０〜２８８５１頁（２０１２））。ＢＲＤ２の機能は、脂質異常症又は脂質生成の制御不調、炎症プロファイルの上昇及び自己免疫性疾患に対する感受性増大の素因につながっている（Ｄｅｎｉｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０：４８９〜４９９頁（２０１０））。ヒト免疫不全ウイルスは、ＢＲＤ４を利用して、安定的に統合されたウイルスＤＮＡから、ウイルスＲＮＡの転写を開始する（Ｊａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、１９：５２３〜５３４頁（２００５））。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、潜在性Ｔ細胞感染及び潜在性単球感染のモデルにおいて、ＨＩＶ転写を再開させることも示されている（Ｂａｎｅｒｊｅｅら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．ｄｏｉ：１０．１１８９／ｊｌｂ．０３１２１６５）。ＢＲＤｔは、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤により遮断される精子形成において、重要な役割を有する（Ｍａｔｚｕｋら、Ｃｅｌｌ １５０：６７３〜６８４頁（２０１２））。したがって、ＢＥＴファミリーブロモドメインの、その類似したアセチル化リジンタンパク質への結合を阻害する化合物が、がん、炎症性疾患、腎臓疾患、代謝又は脂肪蓄積に関与する疾患、及び一部のウイルス性感染症を処置するために、並びに雄の避妊のための方法を得るために追求されている。したがって、これらの兆候を処置する新薬を開発する医学的な必要性は現在も存在する。
Ｓｈｉ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２５（２）：２１０〜２２５頁（２０１４） Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８：９６７〜９７６頁（２００８） ＬｅＲｏｙら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ３０：５１〜６０頁（２００８） Ｚｕｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ４７８：５２４〜５２８頁（２０１１） Ｍｅｒｔｚら；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８：１６６６９〜１６６７４頁（２０１１） Ｄｅｌｍｏｒｅら、Ｃｅｌｌ １４６：１〜１４頁、（２０１１） Ｄａｗｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ４７８：５２９〜５３３頁（２０１１） Ｈｕａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９：１３７５〜１３８７頁（２００９） Ｎｉｃｏｄｅｍｅら、Ｎａｔｕｒｅ ４６８：１１１９〜１１２３頁、（２０１０） Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：２８８４０〜２８８５１頁（２０１２） Ｄｅｎｉｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０：４８９〜４９９頁（２０１０） Ｊａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、１９：５２３〜５３４頁（２００５） Ｂａｎｅｒｊｅｅら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．ｄｏｉ：１０．１１８９／ｊｌｂ．０３１２１６５ Ｍａｔｚｕｋら、Ｃｅｌｌ １５０：６７３〜６８４頁（２０１２）
したがって、ＢＥＴファミリーブロモドメインの、その類似したアセチル化リジンタンパク質への結合を阻害する化合物が、がん、炎症性疾患、腎臓疾患、代謝又は脂肪蓄積に関与する疾患、及び一部のウイルス性感染症を処置するために、並びに雄の避妊のための方法を得るために追求されている。したがって、これらの兆候を処置する新薬を開発する医学的な必要性は現在も存在する。
（発明の要旨）
一態様では、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2021102619
 （式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｙは、Ｎ又はＣ（ＲＹ）であり、ＲＹが、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｌ１は、Ｏ又はＮ（Ｒｘ）であり、Ｒｘが、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｇ１は、０、１又は２個の二重結合を有する４〜１１員単環式、二環式又は多環式炭化水素環であり、Ｇ１の１又は２個の炭素環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により、任意選択的に置き換えられており、多環式及び二環式内の環が、架橋、縮合、若しくはスピロ配向、又はこれらの組合せであり、各Ｇ１が、１、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の１個が、Ｒ１ｇ基であり、Ｇ１の任意の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２ｇ、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｇ、シクロプロピル及びシクロブチルからなる群から独立して選択され、各Ｒ２ｇが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ１ｇは、−ＣＮ、Ｇ１Ａ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであるか、又は−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択される置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒａは、それぞれの出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、
Ｒｂは、それぞれの出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１Ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、
Ｒｃは、それぞれの出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒｄは、それぞれの出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒｂであり、
Ｇ１Ａは、フェニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、４〜１１員環ヘテロ環又は５〜１１員環ヘテロアリールであり、各Ｇ１Ａが、１、２、３、４又は５個の独立して選択されるＲｓ基で、任意選択的に置換されており、
Ｇ１Ｂは、フェニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、４〜１１員環ヘテロ環又は５〜１１員環ヘテロアリールであり、各Ｇ１Ｂが、１、２、３又は４個の、独立して、Ｒｔ基で、任意選択的に置換されており、
Ｌ２は、Ｏ又はＮ（Ｒｅ）であり、Ｒｅは、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、各Ｒ２は、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、
Figure 2021102619
 （式中、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、それぞれ任意選択的に、−ＯＨ及び−ＣＮからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、
Ｒ４ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）−Ｇ１Ｃであり、Ｇ１Ｃは、フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又は４〜６員単環式ヘテロ環であり、各Ｇ１Ｃは、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲｕ基で、任意選択的に置換されており、
Ｒ４ｆは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃｃ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃｄ）（Ｒ４ｃｅ）であり、Ｒ４ｃｃは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ４ｃｄ及びＲ４ｃｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである）
であり、
Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、又は
Ｘ１及びＸ２の一方はＮであり、他方はＣ（Ｒ５）であり、
Ｒ５は、それぞれの出現において独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｓ、Ｒｔ及びＲｕは、それぞれの出現において、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり、
Ｒｊは、それぞれの出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒｋは、それぞれの出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである）
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ＢＥＴの阻害により改善する障害を処置又は防止するための方法を提供する。そのような方法は、対象に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物を単体で、又は薬学的に許容される担体と組み合わせて投与するステップで構成される。
方法の一部は、炎症性疾患、又はがん、又はＡＩＤＳを処置又は防止することを対象とする。
別の態様において、本発明は、対象におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、これを必要とする対象に投与するステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、がんは、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性）、急性ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸部がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、増殖異常変化（ｄｙｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｃｈａｎｇｅ）（異形成及び化生）、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫、繊維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん（ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、Ｈ鎖病、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン不応性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、シタラビン、ボルテゾミブ、及び５−アザシチジンからなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、対象における疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、これを必要とする対象に投与するステップを含み、前記疾患又は状態が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化、ベーチェット病、水疱症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、狼瘡腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒否反応、変形関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性紅斑性狼瘡、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、方法に関する。ある特定の実施形態では、方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
別の態様において、本発明は、対象における慢性腎臓疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、これを必要とする対象に投与するステップを含み、前記疾患又は状態が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、狼瘡腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患及び尿細管間質性腎炎（ｔｕｂｕｌａｒ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）からなる群から選択される、方法に関する。ある特定の実施形態では、方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
別の態様において、本発明は、対象における急性腎臓損傷又は疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、これを必要とする対象に投与するステップを含み、前記急性腎臓損傷又は疾患又は状態が、虚血再潅流により誘発される腎臓疾患、心臓手術及び大手術により誘発される腎臓疾患、経皮冠動脈インターベンションにより誘発される腎臓疾患、造影剤（ｒａｄｉｏ−ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔ）により誘発される腎臓疾患、敗血症により誘発される腎臓疾患、肺炎により誘発される腎臓疾患、及び薬物毒性により誘発される腎臓疾患からなる群から選択される、方法に関する。ある特定の実施形態では、方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
別の態様において、本発明は、対象におけるＡＩＤＳを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、これを必要とする対象に投与するステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
別の態様において、本発明は、対象における肥満、脂質異常症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリックシンドローム、肝脂肪症、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、糖尿病性網膜症又は糖尿病性神経障害を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、これを必要とする対象に投与するステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
別の態様において、本発明は、対象における精子形成の阻害による妊娠を防止する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、これを必要とする対象に投与するステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、方法は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
本発明のさらなる態様は、単体での、又は少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせての、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物の使用であって、薬学的に許容される担体の有無を問わず、本明細書で開示されている状態及び障害を処置又は防止するための医薬の製造においての、使用を提供する。
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物、又は薬学的に許容される塩を、単体で、又は少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物も提供される。
式（Ｉ）
Figure 2021102619
 （式中、Ｒ１、Ｙ、Ｌ１、Ｇ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、以上で発明の概要において、また、以下で発明を実施するための形態において定義されている）
の化合物が、本明細書で開示される。さらに、そのような化合物を含む組成物、並びに、そのような化合物及び組成物を使用した、状態及び障害を処置するための方法も開示される。
本明細書で開示されている化合物は、本明細書における任意の置換基又は式で１回超出現する１つ以上の可変物を含有し得る。可変物の定義は、出現する毎に、別の出現時の可変物の定義とは無関係である。さらに、置換基の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から単離できる化合物である。
ａ．定義
本明細書及び企図した特許請求の範囲に使用されている単数形「１つの（ａ）」「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈からそうでないと明らかに示されない限り、複数の指示物を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という言及は、単一の化合物、及び１つ以上の同一化合物又は異なる化合物を含み、「薬学的に許容される担体（ａ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」という言及は、単一の薬学的に許容される担体、及び１つ以上の薬学的に許容される担体などを意味する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用されている以下の用語は、逆の記載がない限り、指し示されている意味を有する。
本明細書で使用されている「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐状炭化水素鎖を意味する。「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。Ｃ２〜Ｃ６アルケニルの非限定的な例は、ブタ−１，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル及び５−ヘキセニルを含む。
本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、飽和直鎖又は分岐状炭化水素鎖基を意味する。いくつかの例では、アルキル部分における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ」により指し示され、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味し、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、及び１，２，２−トリメチルプロピルを含むが、それらに限定されない。本明細書で使用される「アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」という用語は、別段指示がない限り非置換である。
「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、例えば、１〜１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）、又は１〜４個の炭素原子、又は１〜３個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）、又は２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）の飽和直鎖又は分岐状炭化水素鎖に由来する二価基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキレニルの例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されている「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐状鎖炭化水素基を意味する。Ｃ２〜Ｃ６アルキニルの代表的な例は、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−ブチニルを含むが、これに限定されない。
本明細書で使用されている「Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル」という用語は、３〜１１個の炭素原子、０個のヘテロ原子及び０個の二重結合を含有する炭化水素環基を意味する。Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル基は、単一の環（単環式）であってもよく、又は２つ以上の環（多環式又は二環式）であってもよい。単環式シクロアルキルは、典型的には、３〜８個の炭素環原子を含有し（単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、又はより典型的には、３〜６個の炭素環原子を含有する（単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）。単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。多環式シクロアルキル基は、２つ以上の環を含有し、二環式シクロアルキルは、２つの環を含有する。ある特定の実施形態では、多環式シクロアルキル基は、２又は３個の環を含有する。多環式及び二環式シクロアルキル基内の環は、架橋、縮合、若しくはスピロ配向、又はこれらの組合せである。スピロ環式シクロアルキルでは、１個の原子が２つの異なる環で共通する。スピロ環式シクロアルキルの例は、スピロ［３．３］ヘプタニルである。架橋シクロアルキルでは、環は、少なくとも２個の隣接していない原子を共有する。架橋シクロアルキルの非限定的な例は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルを含む。縮合環シクロアルキルでは、環は、１個の共通の結合を共有する。
本明細書で使用されている「Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル」という用語は、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルを意味する。
本明細書で使用されている「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＦを意味する。
本明細書で使用されている「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５又は６個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている、本明細書で定義されているアルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５又は６個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている、本明細書で定義されているＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４又は５個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている、本明細書で定義されているＣ１〜Ｃ３アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表的な例は、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチル及びトリフルオロプロピルを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用されている「ハロアルキル」「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル」という用語は、別段指示がない限り非置換である。
本明細書で使用されている「５〜１１員環ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５又は６員環炭化水素環であり、少なくとも１個の炭素環原子は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられている。５員環は、２個の二重結合を含有する。５員環は、Ｏ若しくはＳから選択される１個のヘテロ原子、又は１、２、３若しくは４個の窒素原子、及び任意選択的に１個の酸素若しくは１個の硫黄原子を有し得る。６員環は、３個の二重結合、及び１、２、３又は４個の窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの例は、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルを含むが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、又は４〜６員単環式ヘテロ環に縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表的な例は、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フタラジニル、２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルを含むが、それらに限定されない。ヘテロアリール環における窒素原子は、任意選択的に酸化され得、任意選択的に四級化され得る。
本明細書で使用されている「４〜１１員環ヘテロ環」という用語は、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられている４〜１１個の炭素環原子の炭化水素環基を意味する。４〜１１員環ヘテロ環は、単環（単環式）であってもよく、又は２つ以上の環を有していてもよい（二環式又は多環式）。ある特定の実施形態では、単環式ヘテロ環は、４、５、６、７又は８員環炭化水素環であり、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられている。ある特定の実施形態では、単環式ヘテロ環は、４〜６員環の炭化水素環であり、少なくとも１個の炭素環原子が、ヘテロ原子により置き換えられている。４員単環式ヘテロ環は、０又は１個の二重結合、並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられる１個の炭素環原子を含有する。５員単環式ヘテロ環は、０又は１個の二重結合、並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられる１、２又は３個の炭素環原子を含有する。５員単環式ヘテロ環の例は、環に、１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ、２個のＮ、３個のＮ、１個のＳ及び１個のＮ；１個のＳ及び２個のＮ、１個のＯ及び１個のＮ、又は１個のＯ及び２個のＮを含有するものを含む。５員単環式ヘテロ環式基の非限定的な例は、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、チアゾリニル、及びチアゾリジニルを含む。６員単環式ヘテロ環は、０、１又は２個の二重結合、並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられる１、２又は３個の炭素環原子を含有する。６員単環式ヘテロ環の例は、環に、１個のＯ、２個のＯ、１個のＳ、２個のＳ、１個のＮ、２個のＮ、３個のＮ、１個のＳ、１個のＯ及び１個のＮ、１個のＳ及び１個のＮ、１個のＳ及び２個のＮ、１個のＳ及び１個のＯ、１個のＳ及び２個のＯ、１個のＯ及び１個のＮ、並びに１個のＯ及び２個のＮを含有するものを含む。６員単環式ヘテロ環の例は、１，３−オキサジナニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，６−ジヒドロピリダジニル、１，２−ジヒドロピリミジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、ジオキサニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニル、及びトリチアニルを含む。７及び８員単環式ヘテロ環は、０、１、２又は３個の二重結合、並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられる１、２又は３個の炭素環原子を含有する。単環式ヘテロ環の例は、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、１，６−ジヒドロピリダジニル、１，２−ジヒドロピリミジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、１，３−オキサジナニル、オキサゾリニル、１，３−オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオピラニル、及びトリチアニルを含むが、これらに限定されない。多環式ヘテロ環基は、２つ以上の環、及び２つの環を含有する二環式ヘテロ環を含有する。ある特定の実施形態では、多環式ヘテロ環基は、２又は３個の環を含有する。多環式及び二環式ヘテロ環内の環基は、架橋、縮合、若しくはスピロ配向、又はこれらの組合せである。スピロ環式ヘテロ環では、１個の原子は、２つの異なる環に共通である。スピロ環式ヘテロ環の非限定的な例は、４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタニル、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、及び２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンを含む。縮合環ヘテロ環では、環は、１個の共通の結合を共有する。縮合二環式ヘテロ環の例は、フェニル基に縮合した４〜６員単環式ヘテロ環、又は単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルに縮合した４〜６員単環式ヘテロ環、又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルに縮合した４〜６員単環式ヘテロ環、又は４〜６員単環式ヘテロ環に縮合した４〜６員単環式ヘテロ環である。縮合二環式ヘテロ環の例は、ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１（５Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾリル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル、及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルを含むが、これらに限定されない。架橋ヘテロ環では、環は、少なくとも２個の隣接していない原子を共有する。そのような架橋ヘテロ環の例は、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルを含む）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザアダマンタン（ａｄｍａｎｔａｎｅ）（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）及びオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）を含むが、これらに限定されない。ヘテロ環における窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されていてよく（例えば１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル）、窒素原子は、任意選択的に四級化されていてよい。
フェニル、Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル、単環式ヘテロアリール及び単環式ヘテロ環は、例示的な環も含め、別段指示がない限り任意選択的に置換され、環系内に含有される任意の置換可能な原子を介して親分子部分に付着している。
本明細書で使用されている「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素及び硫黄を意味する。
本明細書で使用されている「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
「放射性標識」という用語は、原子の少なくとも１つは、放射性原子又は放射性同位体であり、放射性原子又は同位体が、ガンマ線又はエネルギー粒子、例えばアルファ粒子、又はベータ粒子又は陽電子を自発的に放射する本発明の化合物を意味する。そのような放射性原子の例は、３Ｈ（三重水素）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを含むが、これらに限定されない。
ある部分は、水素以外の基が部分の置換可能な任意の原子の水素基の位置にある場合、「置換されている」と記載されている。したがって、例えば、置換ヘテロ環部分は、少なくとも１個の水素以外の基が、ヘテロ環における水素基の位置にあるヘテロ環部分である。１つ超の置換がある部分に存在する場合、各水素以外の基は同一であってもよく、又は異なっていてもよい（特に指定のない限り）ことは認識されるべきである。
ある部分が、「任意選択的に置換されている」と記載されている場合、部分は、（１）置換されていなくてもよく、又は（２）置換されていてもよい。ある部分が、具体的な数までの水素以外の基で、任意選択的に置換されていると記載されている場合、この部分は、（１）置換されていなくてもよく、又は（２）この具体的な数まで、若しくはこの部分における置換可能な位置の最大数までの、いずれか少ない方の水素以外の基で置換されていてもよい。したがって、例えば、ある部分が、３個までの水素以外の基で、任意選択的に置換されているヘテロアリールと記載されている場合、その結果、３つ未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数までだけの水素以外の基により、任意選択的に置換され得る。例証するために、テトラゾリル（１つのみ置換可能な位置を有する）は、１個までの水素以外の基で、任意選択的に置換され得る。さらに例証するために、アミノ窒素が、２個までの水素以外の基で、任意選択的に置換されていると記載されている場合、その結果、第１級アミノ窒素は、２個までの水素以外の基で、任意選択的に置換されている一方、第２級アミノ窒素は、１個までのみの水素以外の基で、任意選択的に置換されている。
「処置する」、「処置すること」及び「処置」という用語は、疾患及び／又はその付随する症状を軽減する、又は無効にする方法を指す。ある特定の実施形態では、「処置する」「処置すること」及び「処置」は、対象により識別可能ではないことがある少なくとも１つの身体的パラメータを改善させることを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、身体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）又はその両方での、疾患又は障害を調節することを指す。さらなる実施形態では、「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、疾患又は障害の進行を遅くすることを指す。
「防止する」、「防止すること」及び「防止」という用語は、疾患及び／又はその付随する症状の発生を防止する、又は対象が疾患にかからないようにする方法を指す。本明細書で使用されている「防止する」、「防止すること」及び「防止」は、疾患及び／又はその付随する症状の発生を遅延させること、並びに、対象が疾患又は障害にかかる、又は発症する危険性を低減させることも含む。
「治療有効量」という語句は、特定の対象又は対象集団における処置のために、単体で、又は別の治療剤と併用して投与される場合に、処置される状態若しくは障害の発症を防止する、又は、その１つ以上の症状を、ある程度緩和するのに十分な、化合物又は薬学的に許容されるその塩の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される対象の疾患及びその重症度、並びに年齢、体重、健康状態などに応じて変化させてよい。例えばヒト又は他の哺乳動物において、治療有効量は、処置される具体的な疾患及び対象に対して、研究室又は臨床的状況で実験的に判定され得、又は、米国食品医薬品局、若しくは外国の同等の当局の指針により必要とされる量であり得る。
「対象」という用語は、本明細書では、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない哺乳動物のような動物を指すように定義されている。一実施形態では、対象はヒトである。「ヒト」、「患者」及び「対象」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
「少なくとも１つの追加の治療剤」という用語は、本発明の化合物以外の１〜４つの治療剤を意味する。一実施形態では、これは、１〜３つの追加の治療剤を意味する。さらなる実施形態では、これは、１又は２つの追加の治療剤を意味する。なおさらなる実施形態では、これは、１つの追加の治療剤を意味する。なおさらなる実施形態では、これは、２つの追加の治療剤を意味する。なおさらなる実施形態では、これは、３つの追加の治療剤を意味する。
ｂ．化合物
本発明の化合物は、上に記載した一般式（Ｉ）を有する。
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物における可変基の具体的な値は、以下の通りである。そのような値は、他の値、定義、特許請求の範囲、又は本明細書で以前に、又は以後に定義されている実施形態のいずれかに対して、適切な場合に、使用され得る。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３である。
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｎである。
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、ＲＹは、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態では、ＲＹは水素である。一部のそのような実施形態では、ＲＹは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態では、ＲＹはエチルである。
ある特定の実施形態では、Ｌ１はＯである。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、Ｎ（Ｒｘ）であり、Ｒｘは、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒｘは、水素又はＣＨ３である。一部のそのような実施形態では、Ｒｘは水素である。一部のそのような実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｇ１は、単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、スピロ［３．３］ヘプタニル又は４〜６員単環式ヘテロ環であり、各Ｇ１は、１、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の１個は、Ｒ１ｇ基であり、Ｇ１の任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２ｇ、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｇ、シクロプロピル及びシクロブチルからなる群から独立して選択され、各Ｒ２ｇは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｇ１は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［３．３］ヘプタニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、各Ｇ１は、１、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の１個は、Ｒ１ｇ基であり、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｇ１は、シクロヘキシル又はピペリジニルであり、各Ｇ１は、１、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の１個は、Ｒ１ｇ基であり、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｇ１は、１、２、３又は４個の置換基で置換されているシクロヘキシルであり、置換基の１個は、Ｒ１ｇ基であり、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｇ１は、１、２、３又は４個の置換基で置換されているピペリジニルであり、置換基の１個は、Ｒ１ｇ基であり、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｇ１は、
Figure 2021102619
 （式中、
Ｘ３は、Ｎ、Ｃ（Ｈ）又はＣ（Ｒ６）であり、
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル又はハロゲンであり、
ｍは、０、１又は２である）
である。
一部のそのような実施形態では、ｍは０である。一部のそのような実施形態では、ｍは１である。
一部のそのような実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ６はメチルである。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−ａ）
Figure 2021102619
 （式中、Ｘ３は、Ｎ、Ｃ（Ｈ）又はＣ（Ｒ６）であり、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル又はハロゲンであり、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ１、Ｙ、Ｌ１、Ｒ１ｇ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書の発明の概要及び実施形態において、以上に、及び以下に定義されている値を有する）
である化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、ｍは０である。一部のそのような実施形態では、ｍは１である。
一部のそのような実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ６はメチルである。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
ある特定の実施形態では、Ｇ１は
Figure 2021102619
 （式中、
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル又はハロゲンであり、
ｍは、０、１又は２である）
である。
一部のそのような実施形態では、ｍは０である。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−ｂ）
Figure 2021102619
 （式中、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル又はハロゲンであり、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ１、Ｙ、Ｌ１、Ｒ１ｇ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書の発明の概要及び実施形態において、以上に、及び以下に定義されている値を有する）
の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、ｍは０である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−ｃ）
Figure 2021102619
 （式中、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル又はハロゲンであり、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ１、Ｙ、Ｌ１、Ｒ１ｇ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書の発明の概要及び実施形態において、以上に、及び以下に定義されている値を有する）
の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、ｍは０である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１ｇは、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｇ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであるか、又は−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から選択される置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１ｇは、−ＣＮ、Ｇ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであるか、又は−ＯＲｂで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１ｇは、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１ｇは、Ｇ１Ａである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１ｇは、Ｇ１Ａであり、Ｇ１Ａは、４〜１１員環ヘテロ環である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１ｇは、Ｇ１Ａであり、Ｇ１Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、１，３−オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、１，３−オキサジナニル、アゼパニル、イソインドリニル、１，６−ジヒドロピリダジニル、１，２−ジヒドロピリミジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾリル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル又は４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタニルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１ｇは、Ｇ１Ａであり、Ｇ１Ａは、５〜１１員環ヘテロアリールである。一部のそのような実施形態では、５〜１１員環ヘテロアリールは、ピラゾリルである。
ある特定の実施形態では、例示的な環を含むＧ１Ａは、それぞれ任意選択的に、１、２、３、４又は５個の独立して選択されるＲｓ基で置換されている。
ある特定の実施形態では、例示的な環を含むＧ１Ａは、１、２、３、４又は５個の独立して選択されるＲｓ基で置換されている。
ある特定の実施形態では、各Ｒｓは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊである。
ある特定の実施形態では、各Ｒｓは、存在する場合、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はオキソである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１ｇは、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１ｇは、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂであり、Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１Ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２である。
ある特定の実施形態では、Ｇ１Ｂは、フェニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル又は４〜１１員環ヘテロ環である。
ある特定の実施形態では、Ｇ１Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
ある特定の実施形態では、例示的な環を含むＧ１Ｂは、それぞれ任意選択的に、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲｔ基で置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｒ１ｇは、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１ｇは、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、Ｒａは、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｒ５は水素である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｒ５は水素である。
ある特定の実施形態では、Ｌ２はＯである。
ある特定の実施形態では、Ｌ２は、Ｎ（Ｒｅ）である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン及び−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、２、３又は４個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであり、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、２、３又は４個の置換基で置換されているピリジニルであり、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、２、３又は４個の置換基で置換されているピリジニルであり、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン及び−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2021102619
 である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2021102619
 （式中、
Ｒ４ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、それぞれ任意選択的に、１個の−ＯＨで置換されており、
Ｒ４ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである）
である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2021102619
 （式中、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである）
である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2021102619
 （式中、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2021102619
 である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2021102619
 である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2021102619
 である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2021102619
 （式中、Ｒ４ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）−Ｇ１Ｃであり、Ｇ１Ｃは、任意選択的に置換されているフェニルであり、Ｒ４ｆは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃｃ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃｄ）（Ｒ４ｃｅ）である）
である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2021102619
 （式中、Ｒ４ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）−Ｇ１Ｃであり、Ｇ１Ｃは、任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ４ｆは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃｃは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、又は、Ｒ４ｆは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃｄ）（Ｒ４ｃｅ）であり、Ｒ４ｃｄ及びＲ４ｃｅは、水素である）
である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2021102619
 （式中、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）−Ｇ１Ｃであり、Ｇ１Ｃは、任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ４ｆは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃｃであり、Ｒ４ｃｃは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、又はＲ４ｆは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃｄ）（Ｒ４ｃｅ）であり、Ｒ４ｃｄ及びＲ４ｃｅは、水素である）
である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一部のそのような実施形態では、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立して、水素又はメチルである。
置換基Ｒ１、Ｙ、Ｌ１、Ｇ１、Ｒ１ｇ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｇ１Ａ、Ｇ１Ｂ、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｃｃ、Ｒ４ｃｄ、Ｒ４ｃｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＲ５の様々な実施形態は、上で論じられている。これらの置換基の実施形態は、組み合わせて、本化合物の様々な実施形態を形成できる。上で論じられている置換基の実施形態を組み合わせることにより形成される本発明の化合物の実施形態はいずれも、出願者の発明の範囲内であり、本発明の化合物の例示的な実施形態の一部は、以下に示されている。
一実施形態では、本発明は、Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）である、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を対象とする。
一実施形態では、本発明は、Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２が、Ｃ（Ｒ５）である、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を対象とする。
一実施形態では、本発明は、Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）である、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を対象とする。
一実施形態では、本発明は、Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｌ２がＯである、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｌ２がＯであり、Ｌ１が、Ｏ又はＮ（Ｒｘ）であり、Ｒｘが水素である、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｌ２がＯであり、Ｌ１がＯである、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｌ２がＯであり、Ｌ１が、Ｎ（Ｒｘ）であり、Ｒｘが水素である、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、Ｇ１が、単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、スピロ［３．３］ヘプタニル又は４〜６員単環式ヘテロ環であり、各Ｇ１が、１、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の１個は、Ｒ１ｇ基であり、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２ｇ、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｇ、シクロプロピル及びシクロブチルからなる群から独立して選択され、各Ｒ２ｇは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、
Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、
Ｘ１及びＸ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｇ１が、単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、スピロ［３．３］ヘプタニル又は４〜６員単環式ヘテロ環であり、各Ｇ１は、１、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の１個は、Ｒ１ｇ基であり、Ｇ１の任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２ｇ、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｇ、シクロプロピル及びシクロブチルからなる群から独立して選択され、各Ｒ２ｇは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物を対象とする。
一実施形態では、本発明は、
Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、
Ｘ１が、Ｎであり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｇ１が、単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、スピロ［３．３］ヘプタニル又は４〜６員単環式ヘテロ環であり、各Ｇ１は、１、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の１個は、Ｒ１ｇ基であり、Ｇ１の任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２ｇ、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｇ、シクロプロピル及びシクロブチルからなる群から独立して選択され、各Ｒ２ｇは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物を対象とする。
一実施形態では、本発明は、
Ｇ１が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［３．３］ヘプタニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、各Ｇ１は、１、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の１個は、Ｒ１ｇ基であり、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｒ１ｇが、−ＣＮ、Ｇ１Ａ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであるか、又は−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から選択される置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、
Ｇ１が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［３．３］ヘプタニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、各Ｇ１は、１、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の１個は、Ｒ１ｇ基であり、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｒ１ｇが、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである、式（Ｉ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、
Ｌ２がＯであり
Ｒ２が、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｒ２は、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン及び−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨである。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、
Ｌ２がＯであり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｌ１が、Ｏ又はＮ（Ｒｘ）であり、Ｒｘは、水素である、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、
Ｌ２がＯであり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｌ１が、Ｏ又はＮ（Ｒｘ）であり、Ｒｘは水素であり、
Ｇ１が、シクロヘキシル又はピペリジニルであり、各Ｇ１は、１、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の１個は、Ｒ１ｇ基であり、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｒ１ｇは、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである、式（Ｉ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、
Ｌ２がＯであり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｌ１が、Ｏ又はＮ（Ｒｘ）であり、Ｒｘは水素であり、
Ｇ１が、シクロヘキシル又はピペリジニルであり、各Ｇ１は、１、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の１個は、Ｒ１ｇ基であり、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｒ１ｇが、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、
Ｒ４が、
Figure 2021102619
 である、式（Ｉ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、
Ｌ２がＯであり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｌ１が、Ｏ又はＮ（Ｒｘ）であり、Ｒｘは水素であり、
Ｇ１が、シクロヘキシル又はピペリジニルであり、各Ｇ１は、１、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の１個は、Ｒ１ｇ基であり、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｒ１ｇが、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、
Ｒ４が、
Figure 2021102619
 である、式（Ｉ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、
Ｌ２がＯであり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｌ１が、Ｏ又はＮ（Ｒｘ）であり、Ｒｘは水素であり、
Ｇ１が、シクロヘキシル又はピペリジニルであり、各Ｇ１は、１、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の１個は、Ｒ１ｇ基であり、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
Ｒ１ｇが、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、
Ｒ４が、
Figure 2021102619
 である、式（Ｉ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、
Ｌ２がＯであり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｌ１が、Ｏ又はＮ（Ｒｘ）であり、Ｒｘは水素であり、
Ｒ１ｇが、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｒ１ｇは、Ｇ１Ａであり、Ｇ１Ａは、１、２、３、４又は５個の独立して選択されるＲｓ基で、任意選択的に置換される４〜１１員環ヘテロ環である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、
Ｌ２がＯであり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｌ１が、Ｏ又はＮ（Ｒｘ）であり、Ｒｘは水素であり、
Ｒ１ｇが、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、
Ｒ２が、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン及び−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、
Ｌ２がＯであり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｌ１が、Ｏ又はＮ（Ｒｘ）であり、Ｒｘは水素であり、
Ｒ１ｇが、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、
Ｒ２が、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン及び−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択され、
Ｒ４が、
Figure 2021102619
 であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、
Ｌ２がＯであり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｌ１が、Ｏ又はＮ（Ｒｘ）であり、Ｒｘは水素であり、
Ｒ１ｇが、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、
Ｒ２が、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン及び−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択され、
Ｒ４が、
Figure 2021102619
 であり、
Ｒ４ｅが、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）−Ｇ１Ｃであり、Ｇ１Ｃは、任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ４ｆが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃｃであり、Ｒ４ｃｃは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、又はＲ４ｆは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃｄ）（Ｒ４ｃｅ）であり、Ｒ４ｃｄ及びＲ４ｃｅは、水素である、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、
Ｌ２がＯであり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｌ１が、Ｏ又はＮ（Ｒｘ）であり、Ｒｘは水素であり、
Ｒ１ｇが、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、
Ｒ４が、
Figure 2021102619
 である、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｒ１ｇは、Ｇ１Ａであり、Ｇ１Ａは、１、２、３、４又は５個の独立して選択されるＲｓ基で、任意選択的に置換されている４〜１１員環ヘテロ環である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
一実施形態では、本発明は、
Ｌ２がＯであり、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｌ１が、Ｏ又はＮ（Ｒｘ）であり、Ｒｘは水素であり、
Ｒ１ｇが、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり、
Ｒ４が、
Figure 2021102619
 であり、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４ｅが、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）−Ｇ１Ｃであり、Ｇ１Ｃは、任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ４ｆが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃｃであり、Ｒ４ｃｃは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、又は、Ｒ４ｆは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃｄ）（Ｒ４ｃｅ）であり、Ｒ４ｃｄ及びＲ４ｃｅは、水素である、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を対象とする。
一部のそのような実施形態では、Ｒ１ｇは、Ｇ１Ａであり、Ｇ１Ａは、１、２、３、４又は５個の独立して選択されるＲｓ基で、任意選択的に置換されている４〜１１員環ヘテロ環である。
一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）である。一部のそのような実施形態では、Ｙは、Ｃ（ＲＹ）であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ５）である。
本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによるＮａｍｅ ２０１５命名アルゴリズム、又はＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ ｖ．１２．０．２．１０７６の一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することにより命名される。
本発明の化合物は、不斉又はキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｉｎ Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．、１９７６、４５：１３〜３０頁で定義されている立体配置である。本発明は、様々な立体異性体及びその混合物を検討し、これらは、具体的に本発明の範囲内に含まれる。立体異性体は、鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物を含む。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉若しくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に調整されてもよく、又は、ラセミ混合物の調製、続いて、当業者に周知の分割方法により、調製されてもよい。これらの分割方法としては、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、Ｓｍｉｔｈ及びＴａｔｃｈｅｌｌ、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９）、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ、Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているように、鏡像異性体の混合物のキラル助剤への付着、再結晶化又はクロマトグラフィーによる、生じたジアステレオ異性体混合物の分離、及び任意での助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学的鏡像異性体混合物の直接分離、又は（３）分別再結晶化方法が例示される。
本発明の化合物は、ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ異性体として存在し得、ここでは、環上の置換基は、これらが、互いに対して環の同じ側にある（ｃｉｓ）様式で付着していてもよく、又は、互いに対して環の反対側にある（ｔｒａｎｓ）様式で付着していてもよい。例えば、シクロブタンは、ｃｉｓとして存在してもよく、又はｔｒａｎｓ立体配置として存在してもよく、単一の異性体として存在してもよく、又はｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物として存在してもよい。本発明の化合物の個々のｃｉｓ又はｔｒａｎｓ異性体は、選択的有機変換を使用して、市販の出発材料から合成的に調製されてもよく、又は、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物を精製することにより単一の異性体形態で調製されてもよい。そのような方法は、当業者に周知であり、再結晶化又はクロマトグラフィーによる異性体の分離を含み得る。
本発明の化合物は、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍ）、並びに幾何異性体を所有し得ることと、これらも、本発明の一態様を構成することは理解されるべきである。
本開示は、薬学的に許容される同位体的に標識した式（Ｉ）（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物のすべてを含み、１個以上の原子は、同一の原子数を有するが、原子質量又は質量数が、自然において優位を占める原子質量又は質量数と異なる原子により置き換えられる。本開示の化合物における包含に適している同位体の例は、２Ｈ及び３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃのような炭素、３６Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、並びに３５Ｓのような硫黄の同位体を含む。ある特定の同位体的に標識した式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）のある化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体の三重水素、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み込みの容易さ、及び検出手段が用意されているということから、この目的に特に有用である。重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換により、高い代謝の安定性、例えば、インビボ半減期の増加、又は必要な投与量の低減に由来するある治療利点が得られ、したがって、一部の状況で好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率の試験を行うための、陽電子放出断層法（ＰＥＴ）研究に有用なことがある。同位体標識した式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物は、一般的には、当業者に知られている従来技術により、又は、付随する実施例に記載されているものに類似するプロセスにより、以前に用いられていた標識していない試薬の代わりに、適切な同位体標識した試薬を使用して調製され得る。
本明細書内の式図は、考えられる互変異性体、幾何異性体又は立体異性体の１つのみを表し得る。本発明は、互変異性体、幾何異性体又は立体異性体、及びこれらの混合物のいずれかを包含し、式図内で利用される互変異性体、幾何異性体又は立体異性体のいずれか１つのみに限定されないことは理解されるべきである。
例示的な化合物は
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［２’−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ［１，６−ジヒドロ［３，３’−ビピリジン］］−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）アセトアミド；
５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド；
メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバメート；
メチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［２’−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ［１，６−ジヒドロ［３，３’−ビピリジン］］−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバメート；
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］メチル｝アセトアミド；
メチル｛［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］メチル｝カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛［ｃｉｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］メチル｝カルバメート；
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［６−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトアミド；
４−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）アミノ］−５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］メチルカルバメート；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２’−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−１−メチル−６−オキソ［１，６−ジヒドロ［３，３’−ビピリジン］］−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アセトアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキシル］アセトアミド；
メチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート；
メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］メチルカルバメート；
Ｎ−｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−２−メチルシクロペンチル］メチル｝アセトアミド；
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２’−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−１−メチル−６−オキソ［１，６−ジヒドロ［３，３’−ビピリジン］］−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバメート；
２’−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−｛［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−メチル［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン；
５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］プロパ−２−エンアミド；
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３，３−ジメチル−２−オキソアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−１−メチルシクロヘキシル］アセトアミド；
６−エチル−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ヘキサ−５−エンアミド；
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アゼパン−２−オン；
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１，３−オキサジナン−２−オン；
４−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］モルホリン−３−オン；
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピロリジン−２，５−ジオン；
２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバモイル｝安息香酸；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミド；
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
エチル３−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−オキソプロパンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ，１−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド；
２’−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−エチル−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
エチルＮ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）グリシネート；
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル；
ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−（メトキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバモイル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド；
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［ｃｉｓ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｃｉｓ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルペンタンアミド；
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピペリジン−２，６−ジオン；
（５Ｒ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｓ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−４−メチルシクロヘキシル］アセトアミド；
１−シアノ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチル−３−オキソシクロブタン−１−カルボキサミド；
１−シアノ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロブタン−１−カルボキサミド；
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３，３−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン；
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン；
（７ａＳ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
（５Ｓ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン；
３−アミノ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド；
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ−Ｎ−エチル−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブタン−１−カルボキサミド；
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｃｉｓ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロブチル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
ｃｉｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブタン−１−カルボン酸；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトヒドラジド；
Ｎ’−［ｃｉｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトヒドラジド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］アセトアミド；
ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバモイル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル［（１−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバモイル｝シクロプロピル）メチル］カルバメート；
Ｎ’−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトヒドラジド；
ｔｅｒｔ−ブチル２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ヒドラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−［ｃｉｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ヒドラジン−１−カルボキシレート；
ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド；
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（５−オキソピラゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド；
Ｎ１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド；
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−アセチル−５−オキソピラゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−｛［メチル（メチルカルバモイル）アミノ］メチル｝フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［５−｛［カルバモイル（メチル）アミノ］メチル｝−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−［（１Ｒ）−１−｛アセチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド；
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピラゾリジン−３，５−ジオン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド；
（５Ｓ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，３（２Ｈ）−ジオン；
１−エチル−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ’−メチル尿素；
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン；
２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（５Ｒ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｒ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
５−エチリデン−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２，３，４，４−テトラメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−（２−メトキシエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
６−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン；
４−アセトアミド−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド；
（７ａＲ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−メチルアラニンアミド；
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１，５，５−トリメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；及び
６−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−メチル−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン
を含むが、それらに限定されない。
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用され得る。「薬学的に許容される塩」という語句は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触する使用に適し、妥当な利益／危険性比で釣り合っている、健全な医学的判断の範囲内にある塩を意味する。薬学的に許容される塩は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１〜１９頁に記載されている。
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物は、塩基性若しくは酸性官能基、又はその両方を含有し得、望ましい場合は、適切な酸又は塩基を使用することにより薬学的に許容される塩に変換され得る。塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製中にインサイチュで調製され得る。
酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオネート）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）を含むが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、以下に限定されないが、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルのような低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルのような硫酸ジアルキル；以下に限定されないが、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及びフェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルなどのような作用剤で四級化され得る。それにより、水又は油に可溶性又は分散性の生成物が得られる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、並びに、酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸を含む。
塩基性付加塩は、カルボン酸含有部分を以下に限定されないが、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩のような適切な塩基で、又は、アンモニア若しくは有機第１級、第２級若しくは第３級アミンと反応させることにより、本発明の化合物の最終的な単離及び精製中に、インサイチュで調製され得る。薬学的に許容される塩は、以下に限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩などのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属ベースのカチオン、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含む非毒性第４級アンモニア及びアミンカチオンを含むが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用である有機アミンの他の例は、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどを含む。
本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」又は「プロドラッグ」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触する使用に適し、妥当な利益／危険性比で釣り合っており、その使用目的に有効な、健全な医学的判断の範囲内にある本発明の化合物のプロドラッグを表す。
本発明は、合成手段により形成される、又はプロドラッグのインビボ生体内変化により形成される式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を検討する。
本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和、並びに半水和物のような水和物形態を含む溶媒和形態として存在し得る。一般に、とりわけ水及びエタノールのような薬学的に許容される溶媒を用いた溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と等価である。
ｃ．一般的合成
一般式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物及び特定の例を含む、本明細書に記載されている化合物は、例えば、スキーム１〜５で描写されている反応経路により調製され得る。以下のスキームに使用される可変物Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｃｃ、Ｒ４ｃｄ、Ｒ４ｃｅ、Ｒｘ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｇ１、Ｇ１Ａ、Ｇ１Ｃ及びＹは、特に注記がなければ、発明の概要及び発明を実施するための形態セクションに記載されている意味を有する。
スキーム及び具体的な例の説明に使用される略語は、以下の意味を有する。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ｐｓｉはポンド／平方インチ、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析、及びＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィー。
Figure 2021102619
一般式（Ｉ）の化合物は、鈴木カップリング条件下で、式（１）のボロン酸又はその誘導体（例えば、ピナコールエステル）と、式（２）の化合物（式中、Ｒ１０１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフレートである）の反応により、スキーム１で示されているように調製できる（Ｎ．Ｍｉｙａｍａ及びＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５：２４５７〜２４８３頁、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９、５７６：１４７〜１４８頁）。例えば、カップリング反応は、高温（約６０℃〜約１５０℃）にて、パラジウム触媒及び塩基、並びに任意選択的にリガンドの存在下において、また、適切な溶媒中で、実施され得る。反応は、マイクロ波照射により促進され得る。パラジウム触媒の例は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド及び酢酸パラジウム（ＩＩ）を含むが、これらに限定されない。用いられ得る適切な塩基の例は、ナトリウム、カリウム及びセシウムの炭酸塩、酢酸塩、又はリン酸塩、並びにフッ化セシウムを含むが、これらに限定されない。適切なリガンドの例は、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマント、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンを含むが、これらに限定されない。適切な溶媒の非限定的な例は、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン及び水、又はこれらの混合物を含む。
一般式（Ｉ）の化合物も、上に記載した鈴木カップリング条件下で、式（４）のボロン酸又はその誘導体（例えば、ピナコールエステル）と式（３）の化合物（式中、Ｒ１０１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフレートである）の反応により、スキーム１で示されているように調製され得る。
Figure 2021102619
式（１）及び式（３）の化合物（式中、Ｒ１０１はＢｒである）は、スキーム２で示されているように、一般的な合成経路を使用して調製され得る。式（５）の化合物（式中、Ｒ１０２は、Ｃｌ又はＦである）のハロゲンの、アルコール（Ｌ１＝Ｏ）又はアミン（Ｌ１＝Ｎ（Ｒｘ））を用いた置換は、以下に限定されないが、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、また、以下に限定されないが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、セシウム、カリウム若しくはナトリウムの炭酸塩、又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下において、また、約４０℃〜約１２０℃の温度にて達成され得る。４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）を用いた式（６）の化合物の処理により、一般的に、式（７）の化合物が得られる。一般に、変換は、以下に限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒、以下に限定されないが、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）又は１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンのような任意のリガンド、及び以下に限定されないが、ナトリウム、カリウム及びセシウムの炭酸塩、酢酸塩又はリン酸塩、並びにフッ化セシウムのような塩基により促進され得る。適切な溶媒の非限定的な例は、メタノール、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン及び水、又はこれらの混合物を含む。
Figure 2021102619
式（３）の化合物（式中、Ｒ１０１はブロモであり、Ｇ１は、Ｇ１Ａ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又はＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂで置換されている）の代表的な例は、スキーム３で示されているように、例証されているように調製され得る。
（８）の対応するアミド（９）及びカルバメート（１０）への変換は、例えば、以下に限定されないが、トリメチルアミンのような塩基の存在下において、それぞれ、適切な無水物又は適切なクロロホルメートでの処理により、当業者に公知である。
以下に限定されないが、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下における、任意選択的にＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンでの（８）の処理により、式（１１）の化合物（式中、ｎは、１であり、各Ｒ１０３は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０５は、−ＯＨである）が得られる。トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下における、式（１１）の化合物（式中、Ｒ１０５は−ＯＨである）の処理により、式（１２）の化合物（式中、ｎは１であり、各Ｒ１０３は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）が得られる。
以下に限定されないが、トリメチルアミンのような塩基の存在下における、式ＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０３）２（Ｃ（Ｒ１０３）２）ｎＣｌの化合物（式中、各Ｒ１０３は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは、１又は２である）での（８）の処理により、式（１１）の化合物（式中、Ｒ１０５はＣｌである）が得られる。（１１）の（１２）への変換は、上昇温度にて、水素化ナトリウムの存在下において達成され得る。
アミド結合形成条件下における、式Ｎ（Ｈ）Ｒ１０４Ｃ（Ｒ１０３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨの化合物（式中、各Ｒ１０３は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は以下に限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような窒素保護基である）での（８）の処理、続いて保護基の除去により、式（１３）の化合物（式中、Ｒ１０４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）が得られる。カルボン酸及びアミンの混合物からアミドを生成する公知の条件の例は、以下に限定されないが、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣ又はＥＤＣＩ）、又は対応する塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド、又は２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、又は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＢＴＵ）、及び２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））のようなカップリング試薬の添加を含むが、添加に限定されない。カップリング試薬は、固体、溶液として、又は固相担体樹脂に結合した試薬として添加され得る。カップリング試薬に加えて、助剤カップリング試薬は、カップリング反応を促進し得る。カップリング反応に使用されることが多い助剤カップリング試薬は、（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を含むが、これらに限定されない。反応は、任意選択的に、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下において実行され得る。カップリング反応は、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン及び酢酸エチルのような溶媒中で実行され得る。反応は、周囲温度にて実行してもよく、又は加熱してもよい。加熱は、従来通りに、又はマイクロ波照射により達成できる。上昇温度（例えば約５０℃〜約１００℃）にて、以下に限定されないが、トリメチルアミンのような塩基の存在下において、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノンでの（１３）の処理により、式（１４）の化合物が得られる。
Figure 2021102619
式（２）及び（４）の化合物（式中、Ｒ４は、アルコールである）は、スキーム４で示されているように、一般的な合成経路を使用して調製され得る。
式（１６）の化合物（式中、Ｌ２は、Ｏ又はＮ（Ｒｅ）である）は、適切なアルコール又はアミンでの化合物（１５）のフッ素原子の置換により調製され得る。フッ素原子の置換は、以下に限定されないが、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、また、以下に限定されないが、セシウム、カリウム若しくはナトリウムの炭酸塩、又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下において、また、約４０℃〜約１２０℃の温度にて達成され得る。式（１７）の化合物（式中、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは異なる）は、ほぼ周囲温度にて、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのような溶媒中で、式（１６）の化合物（式中、Ｒ１０６＝Ｒ４ａである）と、式Ｒ４ｂＭｇＢｒ又はＲ４ｂＭｇＣｌのグリニャール試薬の反応により調製され得る。式（１７）の化合物（式中、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、同一である）は、ほぼ周囲温度にて、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのような溶媒中で、式（１６）の化合物（式中、Ｒ１０６＝Ｏアルキル（Ｏａｌｋｙｌ））と、２当量超の式Ｒ４ｂＭｇＢｒ又はＲ４ｂＭｇＣｌのグリニャール試薬の反応により調製され得る。
Figure 2021102619
式（２）及び（４）の化合物（式中、Ｒ４は、アミン又は置換アミンである）は、スキーム５で示されているように、一般的な合成経路を使用して調製され得る。
式（１６）の化合物（式中、Ｒ１０６は、Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）は、塩化亜鉛（ＩＩ）又は塩化チタン（ＩＶ）の存在下において、式Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｈ２のアミン（式中、Ｒ４ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は−（ＣＨ２）−Ｇ１ｃである）で処理されて、式（１９）のアミンが得られる。
式（１９）のアミンは、以下に限定されないが、トリメチルアミンのような塩基の存在において、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルメチルカルバメート又はイソシアネートトリメチルシランで処理されて、式（２０）の化合物（式中、それぞれ、Ｒ４ｃｄは水素であり、Ｒ４ｃｅは、メチル又は水素である）が得られる。
アミン（１９）の式（２１）の化合物への変換は、以下に限定されないが、トリメチルアミンのような塩基の存在下において、式Ｒ４ｃｃＣ（Ｏ）Ｃｌの塩化アシルでの処理により達成され得る。
合成例のセクションで例証されているように、合成スキーム及び具体的な例は、例示であり、添付の特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲を限定するとは解釈されないことが認識され得る。合成方法及び具体的な例の代用物、改変及び等価物は、いずれも、特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
個々のステップそれぞれに対する最適な反応条件及び反応時間は、用いられる具体的な反応物、及び使用される反応物に存在する置換基に応じて変化させてよい。特記しない限り、溶媒、温度及び他の反応条件は、当業者により容易に選択できる。具体的な手順は、合成例セクションで示されている。反応は、従来の手段で、例えば、残留物から溶媒を除去することにより後処理され得、以下に限定されないが、結晶化、分留、抽出、粉砕及びクロマトグラフィーのような当業界で一般的に公知の方法論に従って、さらに精製され得る。特に記載のない限り、出発材料及び試薬は、市販であり、又は、化学文献に記載されている方法を使用して市販の材料から当業者により調製され得る。
反応条件、試薬及び合成経路シークエンスの適切な操作、反応条件と適合できないいずれかの化学官能基の保護、並びに方法の反応シークエンスにおける適切なポイントでの脱保護を含む日常的実験が、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基、並びにそのような適切な保護基を使用して異なる置換基を保護及び脱保護する方法は、当業者によく知られており、その例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）で見出され、これは、参照により本明細書にその全体を組み込む。本発明の化合物の合成は、本明細書で上に記載されている合成スキーム、及び特定の実施例に記載されているものと類似した方法により達成できる。
出発材料は、市販されていなければ、標準的な有機化学技術、公知の合成と類似した技術、構造的に同様の化合物、又は上に記載されているスキーム、若しくは合成例セクションに記載されている手順と類似した技術から選択される手順により調製できる。
化合物の光学活性形態が必要とされる場合、これは、光学活性出発材料（例えば、適切な反応ステップの不斉誘導により調製される）を使用して、本明細書に記載されている手順の１つを実行することにより、又は、標準的手順（クロマトグラフィー分離、再結晶化又は酵素分割のような）を使用して、化合物若しくは中間体の立体異性体の混合物を分割することにより、得られる。
同様に、化合物の純粋幾何異性体が必要とされる場合、これは、出発材料として純粋幾何異性体を使用して、上の手順の１つを実行することにより、又は、クロマトグラフィー分離のような標準的手順を使用して、化合物若しくは中間体の幾何異性体の混合物を分割することにより、調製され得る。
ｄ．医薬組成物
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬品業界で周知の手段で調製され得、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、単体で、又は少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて、薬学的に許容される担体と一緒に含む。「医薬組成物」という語句は、医学的又は獣医学的使用における投与に適している組成物を指す。
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を単体で、又は少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物は、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤又は滴剤として）、頬内に、又は経口若しくは経鼻スプレーとして、対象に投与され得る。本明細書で使用されている「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与の様式を指す。
本明細書で使用されている「薬学的に許容される担体」という用語は、任意のタイプの非毒性で不活性の固体、半固体又は液体フィラー、希釈剤、カプセル化材料又は製剤助剤を意味する。薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る材料の一部の例は、以下に限定されないが、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖；以下に限定されないが、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン；以下に限定されないが、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；以下に限定されないが、ココアバター及び坐剤ワックスのような賦形剤；以下に限定されないが、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油のような油；以下に限定されないが、プロピレングリコールのようなグリコール；以下に限定されないが、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；以下に限定されないが、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール及びリン酸塩緩衝液、並びに、以下に限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性の相溶性滑沢剤であり、また、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味料及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤も、配合者の判断に従って組成物中に存在し得る。
非経口注射のための医薬組成物は、薬学的に許容される無菌水溶液若しくは非水溶液、分散体、懸濁液又はエマルション、並びに注射可能な無菌溶液又は分散体中で使用直前に再構成するための無菌粉末を含む。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのような）、植物油（オリーブ油のような）、注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルのような）及び適切なその混合物を含む。適正な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料を使用することにより、分散体のケースでは、必要とされる粒径を維持することにより、また、界面活性剤を使用することにより、維持され得る。
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバントも含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含により確実になる。糖、塩化ナトリウムのような等張剤を含むことが望ましいこともある。注射可能な医薬品形態の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅延させる作用剤を包含することにより生じ得る。
いくつかのケースでは、薬物の効果を延長させるために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましいことがある。これは、水溶解度が低い結晶性又は非晶質材料の懸濁液を使用することにより達成され得る。その結果、薬物の吸収速度は、溶解速度に依存し、次いで、これは結晶の大きさ及び結晶形態に同様に依存し得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の吸収の遅延は、油ビヒクル中に薬物を溶解又は懸濁することにより達成され得る。
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に、薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作られ得る。薬物のポリマーに対する比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度は制御できる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。デポー注射製剤は、体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルション中に薬物を閉じ込めることによっても調製される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過により、又は、使用直前に、無菌水又は他の無菌注射媒体に溶解又は分散できる、無菌固体組成物の形態の殺菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び粒剤を含む。ある特定の実施形態では、固体剤形は、１％〜９５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を含有し得る。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物は、５％〜７０％（ｗ／ｗ）の範囲で、固体剤形で存在し得る。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような、少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体及び／又は、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸のようなフィラー若しくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアのような結合剤、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、ｆ）第４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレイのような吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物のような滑沢剤と混合され得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤のケースでは、これらの剤形は、緩衝剤も含み得る。
医薬組成物は、単位剤形であり得る。そのような形態では、調製は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、パッケージされた調製物であり得、パケット化錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル内の散剤のようなパッケージが、個別量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤そのものであってよく、又は、適切な数の、パッケージ形態でのこれらのいずれかであってよい。単位用量の調製物中の活性成分の量は、具体的な用途及び活性成分の効力に従って、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、１ｍｇ〜１００ｍｇ、又は単位用量の１％〜９５％（ｗ／ｗ）に変動し得る、又は調整され得る。組成物は、必要に応じて、他の相溶性のある治療剤も含有し得る。
対象に投与される用量は、用いられ得る特定の化合物の効き目、及び対象の状態により決定され得、並びに、処置される対象の体重又は表面積によって決定される。用量サイズも、特定の対象における特定の化合物の投与に伴う、なんらかの有害な副作用の存在、性質及び程度により決定される。処置される障害の処置又は予防において投与される化合物の有効量の決定では、医師が、化合物の循環血漿レベル、化合物の毒性及び／又は疾患の進行などのような要因を評価できる。一般に、化合物の用量当量は、典型的な対象では約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。
投与に関しては、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物は、対象の体重及び健康状態全般に適用される、化合物のＬＤ５０、化合物の薬物動態学的プロファイル、禁忌薬物、及び様々な濃度での化合物の副作用を含み得るが、これらに限定されない要因により判定される割合で投与され得る。投与は、単回又は分割用量により達成され得る。
本発明の医薬方法に利用される化合物は、１日に約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で投与され得る。ある特定の実施形態では、一日用量の範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。しかし、投与量は、対象の要件、処置される状態の重症度、及び用いられる化合物に応じて変動し得る。特定の状況に対する適正な投与量の判定は、施術者の技術の範囲内である。処置は、化合物の最適な用量未満の、より少ない投与量で開始され得る。その後、投与量は、状況下で最適な効果に達するまで少量ずつ増加させる。便宜上、合計の一日投与量は、必要に応じて、分割し、１日の間で少しずつ投与してよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどのような担体を使用して、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセル剤に、フィラーとしても用いられ得る。
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤及び粒剤の固体剤形は、医薬品製剤業界で周知のエンテリックコーティング及び他のコーティングのような、コーティング及びシェルを用いて調製され得る。これらは、乳白剤を任意選択的に含有し得、活性成分のみを、又は優先的には、腸管のある部分で、任意選択的に遅延させる手段で放出するような組成物でもあり得る。使用され得る組成物を包埋する例は、ポリマー性物質及びワックスを含む。
活性化合物は、適切であれば、上述の担体の１つ以上を伴うマイクロカプセル化形態であってもよい。
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルション剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒のような当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物のような可溶化剤及び乳化剤を含有し得る。
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味料及び芳香剤のようなアジュバントも含み得る。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント及びこれらの混合物のような懸濁剤を含有し得る。
直腸又は経膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、室温にて固体であるが、体温にて液体であるので、直腸又は膣腔で溶融し、活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスのような適切な非刺激性担体（１種以上）を混合することにより調製され得る坐剤である。
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物は、リポソームの形態でも投与され得る。リポソームは、一般的に、リン脂質又は他の脂質物質に由来し得る。リポソームは、水性媒体に分散するモノ又はマルチラメラ水和液晶により形成される。任意の非毒性で、生理学的に許容でき、リポソームを形成することが可能である、代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有し得る。脂質の例は、天然及び合成リン脂質、並びにホスファチジルコリン（レシチン）を含むが、これらに限定されず、別々に、又は一緒に使用される。
リポソームを形成する方法は説明されており、例を参照されたい、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（ｌ９７６）、３３頁以下参照。
本明細書に記載されている化合物の局所投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤及び吸入剤を含む。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び任意の必要な防腐剤、必要とされ得る緩衝液剤又は噴射剤と混合され得る。眼用製剤、眼軟膏剤、散剤及び液剤も、本発明の範囲内として検討される。
ｅ．使用方法
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、ブロモドメイン媒介性障害又は状態に罹患した対象に投与され得る。「投与すること」という用語は、化合物と対象を接触させる方法を指す。したがって、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物は、注射により、つまり、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、非経口で又は腹腔内に投与され得る。また、本明細書に記載されている化合物は、吸入により、例えば、鼻腔内に投与され得る。さらに、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物は、経皮的に、局所的に、また、埋め込みにより投与され得る。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物は、経口的に送達され得る。化合物は、直腸、頬内、膣内、眼、耳にも、又は、吹送によっても送達され得る。ブロモドメイン媒介性障害及び状態は、障害又は状態の性質に応じて式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物を使用して、予防的に、短期的及び長期的に処置され得る。典型的には、これらの方法のそれぞれにおける宿主又は対象は、ヒトであるが、他の哺乳動物も、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物の投与から利益を得ることができる。
「ブロモドメイン媒介性障害又は状態」は、障害又は状態の発端、１つ以上の症状又は疾患マーカーの発現、重症度又は進行における、１つ以上のブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ４）の関与を特徴とする。したがって、本発明は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性）、急性ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸部がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、増殖異常変化（異形成及び化生）、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫、繊維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、Ｈ鎖病、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン不応性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん及びウィルムス腫瘍を含むが、それらに限定されない、がんを処置するための方法を提供する。方法は、薬学的に許容される担体の有無を問わず、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物、又はその好ましい実施形態を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
本発明は、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化、ベーチェット病、水疱症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、狼瘡腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒否反応、変形関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性紅斑性狼瘡、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎及びウェゲナー肉芽腫症を含むが、それらに限定されない炎症性疾患、炎症性状態、及び自己免疫性疾患を処置するための方法をさらに提供する。方法は、薬学的に許容される担体の有無を問わず、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物、又はその好ましい実施形態を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
本発明は、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、狼瘡腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患又は尿細管間質性腎炎を処置するための方法をさらに提供する。方法は、薬学的に許容される担体の有無を問わず、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物、又はその好ましい実施形態を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
本発明は、虚血再潅流により誘発される腎臓疾患、心臓手術及び大手術により誘発される腎臓疾患、経皮冠動脈インターベンションにより誘発される腎臓疾患、造影剤により誘発される腎臓疾患、敗血症により誘発される腎臓疾患、肺炎により誘発される腎臓疾患、及び薬物毒性により誘発される腎臓疾患からなる群から選択される、急性腎臓損傷又は疾患又は状態を処置するための方法をさらに提供する。方法は、薬学的に許容される担体の有無を問わず、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物、又はその好ましい実施形態を、これを必要とする対象に投与するステップを含む。
本発明は、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、狼瘡腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患及び尿細管間質性腎炎からなる群から選択される、慢性腎臓疾患又は状態を処置するための方法をさらに提供する。方法は、薬学的に許容される担体の有無を問わず、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物、又はその好ましい実施形態を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
本発明は、ＡＩＤＳを処置するための方法をさらに提供する。方法は、薬学的に許容される担体の有無を問わず、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）の化合物、又はその好ましい実施形態を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、薬に使用するための本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本発明は、本明細書で上に記載されている疾患又は障害の処置に使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、医薬の調製における、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）による化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用を対象とする。医薬は、任意選択的に、少なくとも１つの追加の治療剤を含み得る。一部の実施形態では、医薬は、本明細書で上に記載されている疾患及び障害の処置における使用のためのものである。
本発明は、本明細書で上に記載されている疾患及び障害を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）若しくは（Ｉ−ｃ）による化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用も対象とする。医薬は、任意選択的に、少なくとも１つの追加の治療剤を含み得る。
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物は、活性剤のみとして投与してもよく、又は、他の化合物を含む他の治療剤と同時投与されてもよく、これらは、同一又は類似した治療活性を実証し、そのような組み合わせた投与に関して安全であり効果があると判定されている。「同時投与される」という用語は、単一の医薬組成物として、又は別々の医薬組成物として対象に投与される２つ以上の異なる治療剤の投与、又は処置（例えば、放射線処置）を意味する。したがって同時投与は、２つ以上の異なる治療剤を含む単一の医薬組成物の同時に投与、又は、同時に、若しくは別の時間での２つ以上の異なる組成物の、同一対象に対する投与に関与する。
本発明の化合物は、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤と同時投与してがんを処置でき、例としては、放射線、アルキル化剤、血管形成阻害剤、抗体、代謝拮抗薬、抗有糸分裂薬、抗増殖剤、抗ウイルス剤、オーロラキナーゼ阻害剤、アポトーシス促進因子（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ及びＢｆｌ−１）阻害剤、細胞死受容体経路の活性化物質、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異的Ｔ細胞誘導）抗体、抗体薬物コンジュゲート、生体応答修飾物質、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ（二重可変ドメイン抗体）、白血病ウイルス性癌遺伝子同族体（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法剤、免疫薬、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害剤、インターカレート抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質阻害剤（ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、マイクロＲＮＡ阻害剤、マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法剤、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ブロモドメイン）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エチノイド／デルトイド、植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤などのような治療剤を含み、及びこれらの作用剤の少なくとも１つとの組合せが挙げられる。
ＢｉＴＥ抗体は、２つの細胞を同時に結合することによりＴ細胞にがん細胞を攻撃させる二重特異性抗体である。Ｔ細胞は、次いで、標的がん細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例は、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ ＭＴ１０３）などを含む。理論により限定されないが、Ｔ細胞が標的がん細胞のアポトーシスを導くことによる機構の１つは、パーフォリン及びグランザイムＢを含む細胞溶解性顆粒成分のエキソサイトーシスによる。この点において、Ｂｃｌ−２は、パーフォリン及びグランザイムＢの両方により、アポトーシスの誘導を抑えることが示されている。これらのデータから、Ｂｃｌ−２の阻害により、がん細胞を標的とした場合、Ｔ細胞により導かれる細胞毒性効果を増強できることが示唆されている（Ｖ．Ｒ．Ｓｕｔｔｏｎ、Ｄ．Ｌ．Ｖａｕｘ及びＪ．Ａ．Ｔｒａｐａｎｉ、Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９９７、１５８（１２）、５７８３頁）。
ＳｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基又は化学修飾ヌクレオチドを有する分子である。修飾は、細胞活性を無効にせず、それどころか安定性を増大させ、かつ／又は細胞能力を増大する。化学修飾の例は、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３−含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組合せなどを含む。ｓｉＲＮＡは、様々な長さ（例えば、１０〜２００ｂｐｓ）及び構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖構造、バルジ、切れ目／ギャップ、ミスマッチ）を有し得、細胞中で加工されて、活性な遺伝子サイレンシングを示す。二本鎖構造のｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖の構造（平滑末端）又は不斉末端（オーバーハング）に同一の数のヌクレオチドを有する。１〜２ヌクレオチドのオーバーハングは、センス及び／又はアンチセンス鎖構造に存在し得、また、所定の鎖構造の５’−及び／又は３’−末端に存在し得る。
多価結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３つ以上の抗原結合部位を有するように操作されており、一般的には、自然に存在する抗体ではない。「多特異的結合タンパク質」という用語は、２つ以上の関連した、又は関連のない標的に結合することが可能である結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む４価又は多価結合タンパク質である。そのようなＤＶＤは、単一特異的（すなわち、１つの抗原に結合することが可能）又は、多重特異的（すなわち、２つ以上の抗原に結合することが可能）である。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチド、及び２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ Ｉｇと呼ばれる。ＤＶＤ Ｉｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチド、及び２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、抗原結合部位ごとに抗原結合に関与する合計６つのＣＤＲを有する重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。多特異的ＤＶＤは、ＤＬＬ４及びＶＥＧＦ又はＣ−ｍｅｔ及びＥＦＧＲ又はＥｒｂＢ３及びＥＧＦＲに結合するＤＶＤ結合タンパク質を含む。
アルキル化剤は、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロランブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタード Ｎ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオサルファン、ロホスファミド（ｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）などを含む。
血管形成阻害剤は、内皮性特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤などを含む。
代謝拮抗薬は、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスフェート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エトニルシチジン、フルダラビン、単体の、又はロイコボリンと組み合わせた５−フルオロウラシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスフェート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキサート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどを含む。
抗ウイルス剤は、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどを含む。
オーロラキナーゼ阻害剤は、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ−特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ−特異的キナーゼ阻害剤及びパンオーロラキナーゼ阻害剤などを含む。
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤は、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９又はオブリメルセン（Ｂｃｌ−２−標的アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などを含む。
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤は、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）などを含む。
ＣＤＫ阻害剤は、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などを含む。
ＣＯＸ−２阻害剤は、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）などを含む。
ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲ抗体、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ免疫リポゾーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ又はＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）などを含む。
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペルツズマブ（ｐｅｔｕｚｕｍａｂ））、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（ロナファルニブ（ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ））、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ ＨＥＲ２三官能基二重特異性抗体、ｍＡＢ ＡＲ−２０９、ｍＡＢ ２Ｂ−１などを含む。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などを含む。
ＨＳＰ−９０阻害剤は、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０ ＶＥＲ４９００９などを含む。
アポトーシスタンパク質阻害剤は、ＨＧＳ１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２などを含む。
抗体薬物コンジュゲートは、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａｍ ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などを含む。
細胞死受容体経路の活性化物質は、ＴＲＡＩＬ、抗体、又はＡｐｏｍａｂ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２及びトラスツズマブのようなＴＲＡＩＬ又は細胞死受容体（例えば、ＤＲ４及びＤＲ５）を標的とする他の作用剤を含む。
キネシン阻害剤は、ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０のようなＥｇ５阻害剤、ＧＳＫ９２３２９５ＡなどのようなＣＥＮＰＥ阻害剤などを含む。
ＪＡＫ−２阻害剤は、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ（ｌｅｓａｕｒｔｉｎｉｂ））、ＸＬ０１９及びＩＮＣＢ０１８４２４などを含む。
ＭＥＫ阻害剤は、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２ ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などを含む。
ｍＴＯＲ阻害剤は、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、Ｔｏｒｉｎ １などを含むＡＴＰ−競合ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤を含む。
非ステロイド性抗炎症薬は、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサレート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）（ナプロキセン）及びＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラック）、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）などを含む。
ＰＤＧＦＲ阻害剤は、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６などを含む。
白金化学療法剤は、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチン、ピコプラチンなどを含む。
ポロ様キナーゼ阻害剤は、ＢＩ−２５３６などを含む。
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤は、ウォルトマンニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５などを含む。
トロンボスポンジン類似体は、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などを含む。
ＶＥＧＦＲ阻害剤は、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管形成を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ．）及びＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタニブ（ｐｅｇａｐｔａｍｉｂ））、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、スーテント（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、ＧＡ１０１、オファツムマブ、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異性抗体、ＢＳＧ２特異性抗体、ＤＬＬ４特異性抗体及びＣ−ｍｅｔ特異性抗体などを含む。
抗生物質は、インターカレート抗生物質、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）又はＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソームドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン（ｅｐｉｒｂｕｃｉｎ）、グラルブイシン、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどを含む。
トポイソメラーゼ阻害剤は、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（塩酸イリノテカン）、カンプトテシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘｉｎｅ））、ジフロモテカン、エドテカリン、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）又はＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ジャイマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｂｕｃｉｎ）、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンなどを含む。
抗体は、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０−特異性抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ−特異性抗体、リンツズマブ、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ）、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸ Ｇ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｉｍａｂ）、ＣＤ２０抗体タイプＩ及びＩＩなどを含む。
ホルモン療法剤は、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（商標）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール）、ホルメスタン、グルココルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（炭酸セベラマー）、ラソフォキシフェン、酢酸リュープロレリン、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ））、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（商標）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標）（アバレリクス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、トリロスタン（ｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（登録商標）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）（トリロスタン又はモドラスタン）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（ホスレリン、ゴセレリン）などを含む。
デルトイド及びレチノイドは、セオカルシトール（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトロール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリレチノインアリトレチノイン（ａｌｉｒｅｔｉｎｏｉｎ））、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソームトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などを含む。
ＰＡＲＰ阻害剤は、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などを含む。
植物アルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどを含むが、それらに限定されない。
プロテアソーム阻害剤は、ＶＡＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などを含む。
免疫薬の例は、インターフェロン及び他の免疫増強剤を含む。インターフェロンは、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンガンマ−１ｂ）又はインターフェロンガンマ−ｎ１、これらの組合せなどを含む。他の作用剤は、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標），（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）、デカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、黒色腫ワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプリューセル−Ｔ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇａｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（バチルス・カルメッテ−ゲリン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ））、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫療法剤、Ｌｏｒｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｍａｒｕｙａｍａ）（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などを含む。
生体応答修飾物質は、組織細胞の生存、成長又は分化のような生体の防御機構又は生物学的応答を修飾して、抗腫瘍活性を有するように誘導する作用剤であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどを含む。
ピリミジン類似体は、シタラビン（ａｒａ Ｃ又はアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロキシウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラルチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ））、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジントロキサシタビン）などを含む。
プリン類似体は、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）及びＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）を含む。
抗有糸分裂剤は、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などを含む。
ユビキチンリガーゼ阻害剤は、ヌトリンのようなＭＤＭ２阻害剤、ＭＬＮ４９２４のようなＮＥＤＤ８阻害剤などを含む。
本発明の化合物は、放射線療法の効き目を増強させる放射線増感剤としても使用され得る。放射線療法の例は、外部照射療法、遠隔療法、近接照射療法及び密封、非密封線源放射線療法などを含む。
さらに、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシル転移酵素阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）又はＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エクシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅａｓｔａｔｉｎ）誘導体）ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチン又はカケクシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ｃａｎｖａｘｉｎ）（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（がんワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（二塩酸ヒスタミン）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（酢酸シプロテロン）、コンブレスタチン Ａ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮成長因子に融合したジフテリア毒素の触媒及び転移ドメイン）又はＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション剤）、ジスコデルモリド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エポチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（タイプ６、１１、１６、１８）組換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシドコンジュゲートワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺がんワクチン）、ハロフジノン、ヒストレリン（ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ）、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトキス（ｃｉｎｔｒｅｄｅｋｉｎ ｂｅｓｕｄｏｔｏｘ））、ＩＬ−１３−緑膿菌外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）又はＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（黒色腫ワクチン処置）、ＯＮＣＯＶＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（商標）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体ベース細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パクリタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）及び２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含むチョウセンニンジン由来のアグリコンサポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（治験がんワクチン）、ペグアスパラガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトマイセス・スタウロスポレス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンホスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリンジヒドロクロリド）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター、腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含有するＤＮＡ担体）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）又はＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（Ｒｅｔｉｎ−Ａ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（クサノオウ植物由来のアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）（抗アルファｖベータ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテキサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（パクリタキセルポリグルメクス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ））、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ））、ゾルビシンなどのような他の化学療法剤と組み合わせてよい。
本発明の化合物は、治療有効量の、少なくとも１つの追加の治療剤と同時投与して、炎症性疾患若しくは状態、又は自己免疫性疾患を処置でき、例は、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、スルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン（ｐｅｎｃｉｌｌａｍｉｎｅ）、オーロチオマレート（筋肉内及び経口）、アザチオプリン、コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）、副腎皮質ステロイド（経口、吸入及び局所注射）、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウム及びオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、プレドニゾロンのような副腎皮質ステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ）アゴニスト、血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、ＴＮＦα又はＩＬ−１（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８又はＭＡＰキナーゼ阻害剤）のような炎症性サイトカインによりシグナル伝達を妨げる作用剤、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤のようなＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体及びその誘導体（例えば可溶性ｐ５５又はｐ７５ ＴＮＦ受容体及び誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３及びＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、フォレート、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１アゴニスト（ＦＴＹ７２０のような）、ＰＫＣファミリー阻害剤（ルボキシスタウリン又はＡＥＢ−０７１のような）及びメソプラムのような作用剤を含む。ある特定の実施形態では、組合せは、メトトレキサート又はレフルノミドを含み、中等度又は重度の関節リウマチのケースでは、上記のシクロスポリン及び抗ＴＮＦ抗体を含む。
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物と同時投与され得る炎症性腸疾患のための治療剤の非限定的な例は、以下を含む。ブテノシド、上皮成長因子、副腎皮質ステロイド、シクロスポリン、スルファサラジン、アミノサリチレート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、リポキシゲナーゼ阻害剤、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、抗酸化剤、トロンボキサン阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体、抗ＩＬ−６モノクローナル抗体、成長因子、エラスターゼ阻害剤、ピリジニル−イミダゾール化合物、他のヒトサイトカイン若しくは成長因子に対する抗体又はそのアンタゴニスト、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ及びＰＤＧＦ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０又はそれらのリガンドのような細胞表面分子、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンのような副腎皮質ステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、ＴＮＦα又はＩＬ−１（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、又はＭＡＰキナーゼ阻害剤）のような炎症性サイトカインによりシグナル伝達を妨げる作用剤、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤のようなＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体及びその誘導体（例えば可溶性ｐ５５又はｐ７５ ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）並びに抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３及びＴＧＦβ）。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物と組み合わせられ得るクローン病のための治療剤の好ましい例は、以下を含む。ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））阻害剤及びＰＤＥ４阻害剤。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物は、副腎皮質ステロイド、例えば、ブテノシド及びデキサメタゾン、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、並びにＩＬ−１、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤及びＩＬ−１ｒａのような炎症性サイトカインの合成又は作用を妨げる作用剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、６−メルカプトプリン、ＩＬ−１１、メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート／ａｔｒｏｐスルフェート、塩酸ロペラミド、メトトレキサート、オメプラゾール、フォレート、シプロフロキサシン／デキストロース−水、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、塩酸テトラサイクリン、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロサール／ホウ酸、コレスチラミン／スクロース、塩酸シプロフロキサシン、硫酸ヒヨスチアミン、塩酸ペチジン、塩酸ミダゾラム、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、塩酸プロメタジン、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、プロポキシフェンナプシレート、ヒドロコルチゾン、マルチビタミン剤、バルサラジド二ナトリウム、リン酸コデイン／ａｐａｐ、コレセベラムＨＣｌ、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブ及びインターフェロン−ガンマと組み合わせられ得る。
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物と同時投与され得る多発性硬化症のための治療剤の非限定的な例は、以下を含む。副腎皮質ステロイド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、４−アミノピリジン、チザニジン、インターフェロン−β１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）、Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロン−β１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）、Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）、インターフェロンα−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−α（Ａｌｆａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロンα２β（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１、ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）、高圧酸素、静脈内免疫グロブリン、クラドリビン、他のヒトサイトカイン又は成長因子、及びその受容体に対する抗体又はアンタゴニスト、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ及びＰＤＧＦ。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０のような細胞表面分子、又はこれらのリガンドに対する抗体と組み合わせられ得る。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンのような副腎皮質ステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデンソシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、ＴＮＦα又はＩＬ−１のような炎症性サイトカインによりシグナル伝達を妨げる作用剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８又はＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤のようなＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体及びこれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５又はｐ７５ ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）並びに抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３及びＴＧＦβ）のような作用剤とも組み合わせられ得る。
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物は、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファンピリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、α−イムノカインＮＮＳＯ３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（ｃａｌａｇｕａｌｉｎｅ）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソームカプセル化ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−ベータ２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、Ａｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンガンマアンタゴニスト及びＩＬ−４アゴニストのような作用剤と同時投与もされ得る。
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物と同時投与され得る強直性脊椎炎のための治療剤の非限定的な例は、以下を含む。イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン及び抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（登録商標））。
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物と同時投与され得る喘息のための治療剤の非限定的な例は、以下を含む。アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、アルブテロールスルフェート／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸、レボフロキサシン、吸入補助デバイス、グアイフェネシン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクレート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、フランカルボン酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体及び硫酸メタプロテレノール。
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物と同時投与され得るＣＯＰＤのための治療剤の非限定的な例は、以下を含む。アルブテロールスルフェート／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウム臭化物、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト及びロフルミラスト。
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物と同時投与され得る乾癬のための治療剤の非限定的な例は、以下を含む。カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、ベタメタゾンジプロップ増強型（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐ ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／ｅｍｏｌｌ、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、二酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、サンスクリーン、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバル酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、皮膚軟化剤、フルオシノニド／皮膚軟化剤、鉱油／ヒマシ油／ｎａ ｌａｃｔ、鉱油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロムサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４及びウステキナマブ。
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物と同時投与され得る乾癬性関節炎のための治療剤の非限定的な例は、以下を含む。メトトレキサート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾンジプロップ増強型、インフリキシマブ、メトトレキサート、フォレート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）及びエファリズマブ。
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物と同時投与され得るＳＬＥ（狼瘡）のための治療剤の例は、以下を含む。ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン；ＣＯＸ２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ；抗マラリア剤、例えば、ヒドロキシクロロキン；ステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブテノシド、デキサメタゾン；細胞毒性剤、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート；ＰＤＥ４の阻害剤又はプリン合成阻害剤、例えばＣｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）のような作用剤、並びに、ＩＬ−１、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤及びＩＬ−１ｒａと同様のカスパーゼ阻害剤のような炎症性サイトカインの合成、産生又は作用を妨げる作用剤とも組み合わせられ得る。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物は、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤；又はＴ細胞活性化分子を標的とする分子、例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ又は抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体とも使用され得る。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）の化合物は、ＩＬ−１１又は抗サイトカイン抗体、例えば、フォントリズマブ（ｆｏｎｏｔｏｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＦＮｇ抗体）、又はＢ細胞表面分子に対する抗受容体受容体抗体、例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体（１種以上）と組み合わせられ得る。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）は、ＬＪＰ ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇させる若しくは不活化する作用剤、例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット−Ｂ（ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ−Ｂ）（抗ＢｌｙＳ抗体）、ＴＮＦアンタゴニスト、例として、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）及びｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））とも使用され得る。
本発明の化合物は、ＡＩＤＳの防止又は処置に使用される治療有効量の少なくとも１つの追加の治療剤とも同時投与され得、作用剤の例は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、免疫調節物質及び他のレトロウイルス薬を含む。逆転写酵素阻害剤の例は、アバカビル、アデフォビル、ジダノシン、ジピボキシルデラビルジン、エファビレンツ、ラミブジン、ネビラピン、スタブジン、ザルシタビン及びジドブジンを含むが、それらに限定されない。プロテアーゼ阻害剤の例は、アンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル及びサクイナビルを含むが、それらに限定されない。
以下の実施例は、例示の目的に使用され得、本発明の範囲を狭めるとみなされるべきではない。
ｆ．実施例
すべての試薬は、商用グレードのものであり、特に記載のない限り、入手したままでさらに精製することなく使用した。市販の無水溶媒を、不活性雰囲気下で実施される反応に使用した。特記しない限り、試薬グレードの溶媒を、他のすべてのケースに使用した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルに対する化学シフト（δ）は、内部標準として、テトラメチルシラン（δ０．００）又は適切な残留溶媒ピーク、すなわちＣＨＣｌ３（δ７．２７）に対して百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。多重度は、一重線、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎ）、多重線（ｍ）及び幅広（ｂｒ）として示されている。
キラル分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）
分析用ＳＦＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアの制御下で動作させるＡｕｒｏｒａ Ａ５ ＳＦＣ Ｆｕｓｉｏｎ及びＡｇｉｌｅｎｔ １１００系で行った。ＳＦＣ系は、１０ウェイカラム切換器、ＣＯ２ポンプ、調節ポンプ（ｍｏｄｉｆｉｅｒ ｐｕｍｐ）、オーブン及び背圧制御器を含んでいた。移動相は、３ｍＬ／分の流量でメタノールの修飾剤混合物を用いる飲料グレードのＣＯ２シリンダーにより供給される超臨界ＣＯ２で構成される。オーブン温度は、３５℃であり、出口圧力は、１５０ｂａｒであった。移動相勾配は、５％修飾剤で開始し、１ｍＬ／分の流量で０．１分保持し、次いで流量を３ｍＬ／分まで上げ、０．４分保持した。修飾剤を、次の８分にわたり３ｍＬ／分で５％〜５０％に上げ、次いで、５０％修飾剤（３ｍＬ／分）で１分保持した。勾配を、０．５分かけて５０％〜５％修飾剤に下げた（３ｍＬ／分）。機器に、５μｍ粒子を有し寸法が内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍのＷｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｓ，Ｓ）カラムを取り付けた。
［実施例１］
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［２’−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ［１，６−ジヒドロ［３，３’−ビピリジン］］−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）アセトアミド
［実施例１ａ］
５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン
２−アミノ−４−フルオロピリジン（ＣＡＳ９４４４０１−７７−８、１７．５６ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２３４ｍＬ）中溶液に、ホイルで覆った丸底フラスコ中窒素下５℃でＮ−ブロモスクシンイミド（２８．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した時点で、混合物を遮光中１時間かけて周囲温度に加温しながら撹拌した。反応混合物を回転蒸発器上で濃縮し、残留物を水（３×３００ｍＬ）で繰り返し洗浄して、スクシンイミドを除去した。得られた固体を濾取し、一定重量になるまで乾燥して、標題化合物を薄黄褐色粉末として得た（２３．１ｇ、収率７６％）。
［実施例１ｂ］
５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−オール
硫酸（２１．８１ｍＬ、３９３ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍＬ）の溶液に、周囲温度で実施例１ａからの生成物（１５ｇ、７９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた溶液を５℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（１７．８８ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中溶液で滴下処理した。得られた混合物を５〜１０℃で４時間撹拌し、水酸化アンモニウム（４３．７ｍＬ、３１４ｍｍｏｌ）で滴下処理して、ｐＨを９に一定にした。混合物を２０分間撹拌し、固体を濾取し、冷水で濯ぎ、一定重量になるまで乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た（１４．５ｇ、収率９２％）。
［実施例１ｃ］
５−ブロモ−４−フルオロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１ｂ（２９ｇ、１５１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５９．１ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中混合物に、３０℃未満の温度に維持しながら、窒素下周囲温度でヨードメタン（１１．３ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。およそ３０分間かけて添加を行った。添加が完了した時点で、混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで水８００ｍＬ中に希釈した。水性混合物を酢酸エチル５×１５０ｍＬで抽出した。有機物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液３×５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、周囲温度で３０分間脱色炭にて処理し、濾過し、濃縮した。粗製の固体を最少量の９：１ヘプタン／酢酸エチルで摩砕し、濾過して、標題化合物を灰白色粉末として得た（１７．１ｇ）。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜５０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により精製して、更に８．６７ｇを得た。標題化合物の合計収量は２５．７７ｇ（収率８１％）であった。
［実施例１ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート
実施例１ｃ（９．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（９．８８ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液を、窒素下０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、（５０．２ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）で滴下処理した。混合物を窒素下０〜５℃で６０分間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで更に１回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、灰白色固体を得た。最少量の９５：５ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕することにより残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（１７．２７ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、収率９９％）。
［実施例１ｅ］
４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
実施例１ｄ（１７．２７ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を塩酸（２１５ｍＬ、８６１ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）で処理し、４０℃で３時間次いで周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をヘプタン（２００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を真空濾過により集め、追加のヘプタンで洗浄し、真空オーブン中５０℃で終夜乾燥して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た（１５．５４ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、定量的収率）。
［実施例１ｆ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アセトアミド
ジクロロメタン（１０．６ｍＬ）中の実施例１ｅ（０．３５９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．５９２ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．１５０ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で約１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％（３：１酢酸エチル：エタノール）：ヘプタンから１００％（３：１酢酸エチル：エタノール））により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０６６３ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、収率１８％）。
［実施例１ｇ］
４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノール
磁気撹拌子を装備した１Ｌの３ツ口丸底フラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（８．３７ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．５１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（４１．４ｇ、７３９ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを排気し、窒素で逆充填した。別に、ジオキサン（１５０ｍＬ）、２−ブロモ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼン（５０ｇ、２４６ｍｍｏｌ）及び水（１５０ｍＬ）を約３０分間窒素でフローパージし、カヌーレにより反応フラスコに移した。反応容器を約１００℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した。反応混合物を６Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ２に酸性化し、生成物をジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をメルカプトプロピルシリカゲルと共に約３０分間撹拌し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（３１．２ｇ、２２３ｍｍｏｌ、収率９０％）。
［実施例１ｈ］
メチル５−ブロモ−６−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ニコチネート
メチル５−ブロモ−６−クロロニコチネート（０．４９６５ｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）、実施例１ｇ（０．２７８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．９６９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（６．６１ｍＬ）中混合物を、１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％（３：１酢酸エチル：エタノール）：ヘプタンから１００％（３：１酢酸エチル：エタノール））により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（０．４０３８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率５７％）。
［実施例１ｉ］
２−（５−ブロモ−６−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例１ｈ（０．５７０６ｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．９５ｍＬ）中溶液を、メチルマグネシウムブロミド（エーテル中３．０Ｍ）（１．６１１ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）で処理した。添加完了後、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、層を分離した。水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘプタンから７０％酢酸エチル：ヘプタン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．４９８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率８７％）。
［実施例１ｊ］
２−（６−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
還流冷却器を装備した２５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１ｉ（０．４９８３ｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．７１４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０３２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（０．０４１ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．２７６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。固体を窒素で約１時間スパージした。脱気した２−メチルテトラヒドロフラン（１１．２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で約４８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル：ヘプタンから１００％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．４９９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率８８％）。
［実施例１ｋ］
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［２’−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ［１，６−ジヒドロ［３，３’−ビピリジン］］−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）アセトアミド
実施例１ｊ（０．０５２ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、実施例１ｆ（０．０３１９ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０３４ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．２６ｍｇ、４．６５μｍｏｌ）及び１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（４．６２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で約３０分間スパージした。脱気したテトラヒドロフラン（０．７４４ｍＬ）及び水（０．１８６ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％（３：１酢酸エチル：エタノール）：ヘプタンから１００％（３：１酢酸エチル：エタノール）：ヘプタン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３４３ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率６８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.37 (s, 4H), 1.95 (s, 8H), 1.73 (s, 3H), 1.66 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.34 - 1.18 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２］
５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例２ａ］
５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミン
４−クロロピリジン−２−アミン（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）中溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４．０９ｇ、７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液で滴下処理した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、真空で濃縮した。粗製の生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３：２ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標題化合物（１６ｇ、７７ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
［実施例２ｂ］
５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−オール
実施例２ａ（３５ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を７５％（容量／容量）硫酸（７００ｍＬ）に溶解し、次いで氷浴中で冷却した。この溶液に、水（３．５Ｌ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（３８．４ｇ、５５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。次いで混合物を３時間撹拌し、濃アンモニア水溶液（３００ｍＬ、１４．８Ｍ）で滴下処理した。得られた白色沈殿物を真空濾過により集め、水で洗浄し、一定重量になるまで乾燥して、標題化合物（４０．６２ｇ、定量的収率）を得た。
［実施例２ｃ］
５−ブロモ−４−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２ｂ（１０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９．１８ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中混合物を、周囲温度でヨードメタン（３．５４ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）で滴下処理し、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル４×２００ｍＬで抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中１０％酢酸エチルで摩砕して、標題化合物（９．６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、収率７２．９％）を得た。
［実施例２ｄ］
５−ブロモ−１−メチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２ｃ（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン（１．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、１００℃で３日間加熱した。炭酸セシウム（１．４６５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を加え、１００℃で１９時間加熱を続けた。反応混合物を濃縮して１，４−ジオキサンを除去し、次いで追加のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を加えた。１２０℃で６日間加熱を続けた。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層を合わせ、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物、次いで４％メタノールを混合物に加えた）により精製して、標題化合物を１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミンとの混合物として得た。物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５〜９０％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により更に精製して、純粋な標題化合物０．１７６ｇを得た。
［実施例２ｅ］
メチル３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ベンゾエート
２，６−ジメチルフェノール（１１．５３ｇ、９４ｍｍｏｌ）及びメチル３−ブロモ−４−フルオロベンゾエート（２０ｇ、８６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（４１．９ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下８０℃で２時間撹拌し、周囲温度に冷却し、水２００ｍＬで希釈し、１０分間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル４×２００ｍＬで抽出した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）により残留物を精製して、標題化合物を油状物として得、これは静置すると固化した（２５．７ｇ、収率８２％）。
［実施例２ｆ］
２−（３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）プロパン−２−オール
実施例２ｅ（２５．７ｇ、７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３８３ｍＬ）中溶液に、窒素下２３℃でジエチルエーテル中３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド（７７ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を素早く滴下添加した。混合物を１時間撹拌し、冷５％塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ入れ、ジエチルエーテル４００ｍＬで分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル３３０ｇ、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）により残留物を精製して、ＨＰＬＣにより純度９０％の生成物を得た。物質を酢酸エチル５ｍＬ／ヘキサン５０ｍＬに溶解し、純粋な標題化合物の結晶で播種した。６時間後、沈殿物を濾取し、最少量の冷ヘキサンで濯ぎ、乾燥した。母液を濃縮し、最少量のヘキサンに再度溶解し、再度播種した。濾過し、乾燥した後、固体を合わせて、標題化合物１９．８ｇ（収率７５％）を得た。
［実施例２ｇ］
２−（４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール
実施例２ｆ（１０．０６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１５．２４ｇ、６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．６８７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．８７７ｇ、３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５．８９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコ中で合わせ、窒素で３０分間スパージした。窒素でスパージした２−メチルテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）をフラスコに移した。反応混合物を８０℃で４６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物１０．２３ｇ（収率８９％）を得た。
［実施例２ｈ］
５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２ｄ（０．０３５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、実施例２ｇ（０．０３９ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．４ｍｇ、４．８μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（４．２１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０４４ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で３０分間スパージした。この混合物に窒素でスパージしたテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）を注射器により加えた。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで２０分間処理し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、珪藻土のプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２５〜１００％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製して、標題化合物０．０２３９ｇ（収率４６％）を得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5) δ 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.48 (tdt, J = 11.6, 8.5, 4.5 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.76 (td, J = 12.0, 2.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.78 (s, 6H), 1.32 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド
［実施例３ａ］
メチル３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）ベンゾエート
メチル３−ブロモ−４−フルオロベンゾエート（４．２２ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）及び実施例１ｇ（２．７２７ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１８．１０ｍＬ）中溶液を、炭酸セシウム（９．２８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を約８０℃で約２時間加熱し、周囲温度に冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１×１００ｍＬ、次いで２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘプタンから３０％酢酸エチル：ヘプタン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５．２９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、収率８３％）。
［実施例３ｂ］
２−（３−ブロモ−４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）プロパン−２−オール
実施例３ａ（６．２５ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を、素早く滴下しながら５分間かけてメチルマグネシウムブロミド（エーテル中３．０Ｍ）（１７．７０ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）で処理した。添加完了後、反応混合物を約１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、層を分離した。水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘプタンから７０％酢酸エチル：ヘプタン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（６．１１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、収率９８％）。
［実施例３ｃ］
２−（４−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール
実施例３ｂを実施例１ｉの代わりに用い、実施例１ｊの調製にて使用した手順に従って実施例３ｃを調製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．５３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、収率４５％）。
［実施例３ｄ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド
実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例３ｄを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３２ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率６６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.93 (s, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.66 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.26 (p, J = 10.4, 9.9 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４］
メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバメート
［実施例４ａ］
メチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート
実施例１ｅ（０．３４６３ｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．２６ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．５７２ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（０．１１９ｍＬ、１．５３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で約４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％（３：１酢酸エチル：エタノール）：ヘプタンから１００％（３：１酢酸エチル：エタノール））により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０７２２ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、収率２０％）。
［実施例４ｂ］
メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバメート
実施例４ａを実施例１ｆの代わりに、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例４ｂを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３９ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率６６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.20 - 6.15 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 6H), 1.93 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.36 - 1.18 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５］
メチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［２’−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ［１，６−ジヒドロ［３，３’−ビピリジン］］−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバメート
実施例４ａを実施例１ｆの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例５を調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３９ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率７１％）。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 8H), 1.69 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.36 - 1.19 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６］
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］メチル｝アセトアミド
［実施例６ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル（｛ｔｒａｎｓ−３−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝メチル）カルバメート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）カルバメート（０．５８８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（０．２７０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で約３０分間撹拌した。実施例２ｃ（０．５００ｇ、２．２４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％（３：１酢酸エチル：エタノール）：ヘプタンから１００％（３：１酢酸エチル：エタノール））により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．２０９３ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、収率２４％）。
［実施例６ｂ］
４−｛［ｔｒａｎｓ−３−（アミノメチル）シクロブチル］オキシ｝−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
実施例６ａを実施例１ｄの代わりに用い、実施例１ｅの調製にて使用した手順に従って実施例６ｂを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１９７ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、収率９７％）。
［実施例６ｃ］
Ｎ−（｛ｔｒａｎｓ−３−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝メチル）アセトアミド
実施例６ｂを実施例１ｅの代わりに用い、実施例１ｆの調製にて使用した手順に従って実施例６ｃを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０４４６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率５１％）。
［実施例６ｄ］
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］メチル｝アセトアミド
実施例６ｃを実施例１ｆの代わりに、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例６ｄを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０４１８ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率６３％）。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.78 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.35 - 3.29 (m, 2H), 3.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.18 (ddd, J = 10.5, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 1.99 (s, 8H), 1.79 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７］
メチル｛［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］メチル｝カルバメート
［実施例７ａ］
メチル（｛ｔｒａｎｓ−３−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝メチル）カルバメート
実施例６ｂを実施例１ｅの代わりに用い、実施例４ａの調製にて使用した手順に従って実施例７ａを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３０１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率３４％）。
［実施例７ｂ］
メチル｛［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］メチル｝カルバメート
実施例７ａを実施例１ｆの代わりに、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例７ｂを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３３２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率７２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.75 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 1.97 (s, 8H), 1.38 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８］
ｔｅｒｔ−ブチル｛［ｃｉｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］メチル｝カルバメート
［実施例８ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル（（（ｃｉｓ）−３−（（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ）シクロブチル）メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート、水素化ナトリウムをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの代わりに用い、実施例２ｃを実施例１ｃの代わりに用い、実施例１ｄの調製にて使用した手順に従って実施例８ａを調製して、標題化合物を得た。
［実施例８ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛［ｃｉｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］メチル｝カルバメート
実施例８ａを実施例１ｆ及び実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、続いてＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、０．０１Ｎ ＮＨ４ＣＯ３／水中２０〜５０％アセトニトリル）を行い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例８ｂを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.52 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.96 (m, 1H), 1.56 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.32 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例９を調製した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（アミン官能基化シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5) δ 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (td, J = 12.0, 2.8 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.92 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.32 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０］
Ｎ−［６−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］アセトアミド
［実施例１０ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバメート
実施例１ｃ（０．０１５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバメート（０．０２ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．４ｍＬ）中混合物を、炭酸セシウム（０．０４７ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層を合わせ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜７０％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製して、標題化合物０．０２３７ｇ（収率７９％）を得た。
［実施例１０ｂ］
４−（（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アミノ）−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
実施例１０ａ（０．０７８ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物を精製せずに次に使用した。
［実施例１０ｃ］
Ｎ−（６−（（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アセトアミド
実施例１０ｂ（０．０８１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）と合わせ、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０７６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル溶液（ジクロロメタン中１Ｍ）（０．１８９ｍＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）で順次処理し、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（アミン官能基化シリカゲル、ヘプタン中０〜５５％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製して、標題化合物０．０５３ｇ（収率７９％）を得た。
［実施例１０ｄ］
Ｎ−［６−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］アセトアミド
実施例１０ｃを実施例２ｄの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例１０ｄを調製した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（アミン官能基化シリカゲル、ヘプタン中０〜７０％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製した。次いでこの物質をフラッシュクロマトグラフィー（アミン官能基化シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）による２回目の精製に供して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5) δ 8.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (h, J = 8.1 Hz, 1H), 3.83 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.20 (m, 6H), 2.10 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.70 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１］
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
［実施例１１ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１ｃ（０．５ｇ、２．４２７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（０．５４２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中溶液に、アルゴン下炭酸セシウム（１．９７７ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下８０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜６５％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色泡状物として得た（０．２８ｇ、収率３１％）。
［実施例１１ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例２ｇ（０．０４５ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、実施例１１ａ（０．０４ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．９５ｍｇ、３．２２μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．１４ｍｇ、１０．７５μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０４６ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜７％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０３７ｇ、収率６０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.26 (m, 3H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 6.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (s, 6H), 1.73 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.35 (d, J = 9.1 Hz, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２］
５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例１２ａ］
５−ブロモ−１−メチル−４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１ｃ（０．０５ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）及び１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−アミン、塩酸（０．０５８ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．３４８ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（０．１９８ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下８０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを精製せずに使用した（０．０４ｇ、収率４７％）。
［実施例１２ｂ］
５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１２ａ（０．０４ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、実施例２ｇ（０．０４８ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．３４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．１４ｍｇ、３．４３μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０４８ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜７％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０２３ｇ、収率３６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.24 (m, 3H), 7.19 - 7.00 (m, 3H), 6.29 - 6.17 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.55 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01 (bs, J = 24.1 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.22 (dq, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 2.01 (s, 6H), 1.75 (m, 1H), 1.41 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトアミド
［実施例１３ａ］
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミドを１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミンの代わりに、実施例１ｃを実施例２ｃの代わりに用い、実施例２ｄの調製にて使用した手順に従って実施例１３ａを調製して、標題化合物を得た。
［実施例１３ｂ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトアミド
実施例１３ａを実施例１ｆの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例１３ｂを調製した。粗製の混合物をＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、０．０１Ｎ ＮＨ４ＣＯ３／水中２０〜５０％アセトニトリル）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.07 (tt, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.69 (s, 3H), 1.61 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.20 (m, 2H), 0.73 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４］
４−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）アミノ］−５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例１４ａ］
５−ブロモ−１−メチル−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
実施例１１ａ（０．２４ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を塩酸（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）で処理し、周囲温度で３時間撹拌し、濃縮した。残留物をトルエンで２回共沸し、一定重量になるまで乾燥して、標題化合物（０．２ｇ、定量的収率）を得た。
［実施例１４ｂ］
４−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１４ａ（０．２ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．４８ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．３６１ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化アセチル（０．０４８ｍＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、ジクロロメタンと最少量の水との間で分配し、ｐＨを７〜８に調節した。水性層をジクロロメタンで更に３回抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を粘着性泡状物として得、これを精製せずに使用した（０．２ｇ、収率９８％）。
［実施例１４ｃ］
４−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）アミノ］−５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２ｇ（０．０６ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、実施例１４ｂ（０．０５９ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．３１ｍｇ、４．７１μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４．５９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０６７ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜８％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０４６ｇ、収率５８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 6.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.60 - 3.34 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.15 (ddd, J = 22.5, 11.2, 4.9 Hz, 1H), 2.14 (ddq, J = 32.2, 13.1, 6.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 6H), 1.86 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４８８（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例１５］
ｔｅｒｔ−ブチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］メチルカルバメート
［実施例１５ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝メチルカルバメート
ジメチルホルムアミド（１９．４２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９３５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を、窒素下周囲温度で水素化ナトリウム（０．３４９ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処理し、３０分間撹拌し、次いで実施例１ｃ（０．６ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素下５０℃で２時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液３×２５ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。９５／５ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕することにより残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（１．０３４ｇ、収率８５％）。
［実施例１５ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］メチルカルバメート
実施例３ｃ（０．０４ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、実施例１５ａ（０．０４４ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．７５ｍｇ、３．００μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．９２ｍｇ、９．９９μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０４２ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２５〜７５％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０５５ｇ、収率８５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.65 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 1.53 (s, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.23 (q, J = 12.5 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−メチルアセトアミド
［実施例１６ａ］
５−ブロモ−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
実施例１５ａ（１．０ｇ、２．４０８ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ塩酸（１２．０４ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で３時間撹拌し、濃縮した。残留物をトルエンで２回共沸し、一定重量になるまで乾燥して、標題化合物（１．１４ｇ、定量的収率）を得た。
［実施例１６ｂ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例１６ａ（０．３ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５７ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．５３ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（０．０７９ｍＬ、１．１０９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で４時間撹拌し、水で希釈し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜９０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色泡状物として得た（０．１８５ｇ、収率５７％）。
［実施例１６ｃ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例３ｃ（０．０４ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、実施例１６ｂ（０．０３６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．７５ｍｇ、３．００μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．９２ｍｇ、９．９９μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０４２ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜７％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を粘稠性油状物として得た（０．０４７ｇ、収率８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.6, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6. 22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.35 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.05 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.38 - 1.26 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５４９（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例１７］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２’−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−１−メチル−６−オキソ［１，６−ジヒドロ［３，３’−ビピリジン］］−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド
［実施例１７ａ］
メチル６−（４−アセチル−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−ブロモニコチネート
メチル５−ブロモ−６−クロロニコチネート（７５１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）エタノン（４９３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．４７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチル及び水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（９８０ｍｇ、収率８６％）を得た。
［実施例１７ｂ］
２−（４−（（３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−３，５−ジメチルフェニル）プロパン−２−オール
実施例１７ａ（９７０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でテトラヒドロフラン中３Ｍメチルマグネシウムクロリド（５．１３ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、５％塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル及び水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜４０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（８５４ｍｇ、収率８４％）を得た。
［実施例１７ｃ］
２−（６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
実施例１７ｂ（７３３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９４５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４２．６ｍｇ、０．０４７０ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（５４．４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３６５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をマイクロ波管中で合わせた。反応混合物を窒素で３０分間パージした。脱気した２−メチルテトラヒドロフラン（８ｍＬ）を反応容器に移した。反応混合物を８０℃で４６時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチル及び水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜６０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（４５０ｍｇ、収率５５％）を得た。
［実施例１７ｄ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２’−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−１−メチル−６−オキソ［１，６−ジヒドロ［３，３’−ビピリジン］］−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド
実施例１ｆ（２７．５ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）、実施例１７ｃ（３５．３ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９．７ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．２ｍｇ、２．４μｍｏｌ）及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．１ｍｇ、７．２μｍｏｌ）をマイクロ波管中で合わせた。反応混合物を窒素で１５分間パージした。テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）の混合物を窒素で１５分間パージし、反応容器に移した。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチル及び水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜８０％ヘプタン中３：１酢酸エチル／エタノール）により精製して、標題化合物（３５ｍｇ、収率７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 3H), 7.12 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 4H), 2.01 - 1.92 (m, 8H), 1.75 (s, 3H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.34 - 1.20 (m, 4H).（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５７６（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例１８］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アセトアミド
［実施例１８ａ］
メチル４−（４−アセチル−２，６−ジメチルフェノキシ）−３−ブロモベンゾエート
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシアセトフェノン（２．５４ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）及びメチル３−ブロモ−４−フルオロベンゾエート（３．０ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１２．８７ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（６．２９ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下１１０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、水３００ｍＬで希釈し、１０分間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル４×１００ｍＬで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）により残留物を精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（２．８ｇ、収率５３％）。
［実施例１８ｂ］
２−（４−（２−ブロモ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ）−３，５−ジメチルフェニル）プロパン−２−オール
実施例１８ａ（１．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、窒素下５℃でジエチルエーテル中３Ｍメチルマグネシウムブロミド（５．３０ｍＬ、１５．９１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を周囲温度で５時間撹拌し、５％塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル及び水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を白色泡状物として得た（０．８３ｇ、収率７６％）。
［実施例１８ｃ］
２−（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール
実施例１８ｂ（０．８３ｇ、２．１１０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．０７２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４８ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．４１４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波管中で合わせ、密封し、アルゴンで１０分間スパージした。この混合物に、アルゴンでスパージした２−メチルテトラヒドロフラン（８．７９ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で４８時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）により残留物を精製して、標題化合物を白色泡状物として得た（０．８５ｇ、収率６９％）。
［実施例１８ｄ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アセトアミド
実施例１ｆ（０．０３５ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、実施例１８ｃ（０．０６３ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．８０ｍｇ、３．０６μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．９８ｍｇ、１０．２０μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０４３ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜８％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０４６ｇ、収率７５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.27 (q, J = 10.5, 8.1 Hz, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５７５（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例１９］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキシル］アセトアミド
［実施例１９ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバメートの代わりに用い、実施例１０ａの調製にて使用した手順に従って実施例１９ａを調製して、標題化合物を得た。
［実施例１９ｂ］
４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩
実施例１９ａを実施例１０ａの代わりに用い、実施例１０ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１９ｂを調製して、標題化合物を得た。
［実施例１９ｃ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトアミド
実施例１９ｂを実施例１０ｂの代わりに用い、実施例１０ｃの調製にて使用した手順に従って実施例１９ｃを調製して、標題化合物を得た。
［実施例１９ｄ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキシル］アセトアミド
実施例１９ｃを実施例２ｄの代わりに用い、実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例１９ｄを調製した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（アミン官能基化シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.42 (dddd, J = 15.6, 11.7, 8.3, 4.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.91 (br s, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.73 (br s, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.26 (m, 2H), 1.10 (br s, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２０］
メチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート
実施例４ａ（０．０３５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、実施例１８ｃ（０．０６０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．６８ｍｇ、２．９２μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．８５ｍｇ、９．７４μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０４１ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２５〜７５％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物（０．０３９ｇ、収率６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 0.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.28 (p, J = 7.3, 6.3 Hz, 4H). ).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５９１（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例２１］
メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］メチルカルバメート
［実施例２１ａ］
メチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝メチルカルバメート
実施例１６ａ（０．３ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５７ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．５３ｍＬ）中溶液に、メチルクロロホルメート（０．０８６ｍＬ、１．１０９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で２時間撹拌し、水で希釈し、１０分間撹拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜９０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．２ｇ、収率６２％）。
［実施例２１ｂ］
メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］メチルカルバメート
実施例３ｃ（０．０４ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、実施例２１ａ（０．０３７ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．７５ｍｇ、３．００μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．９２ｍｇ、９．９９μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０４２ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２５〜７５％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を灰白色粉末として得た（０．０４９ｇ、収率８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.33 (dt, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.68 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.33 - 1.17 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２２］
Ｎ−｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−２−メチルシクロペンチル］メチル｝アセトアミド
［実施例２２ａ］
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）メチル）アセトアミド
撹拌子を装備した２０ｍＬのバイアルに、（１Ｓ、２Ｓ、３Ｒ）−３−（アミノメチル）−２−メチルシクロペンタノール、塩酸塩（２１８ｍｇ、１．３１６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１３７ｍＬ、１．４４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３８５ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を入れた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮し、真空乾固した。粗製物を精製せずに次に使用した。
［実施例２２ｂ］
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ）−２−メチルシクロペンチル）メチル）アセトアミド
実施例２２ａをｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメートの代わりに用い、水素化ナトリウムをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの代わりに用い、実施例１ｄの調製にて使用した手順に従って実施例２２ｂを調製して、標題化合物を得た。
［実施例２２ｃ］
Ｎ−｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−２−メチルシクロペンチル］メチル｝アセトアミド
実施例２２ｂを実施例１ｆの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例２２ｃを調製した。粗製物をＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、０．０１Ｎ ＮＨ４ＣＯ３／水中２０〜５０％アセトニトリル）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 5H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 5H), 6.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.30 - 4.23 (m, 2H), 3.37 (s, 6H), 3.29 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.96 (dt, J = 13.2, 5.3 Hz, 2H), 2.82 (dt, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 20H), 1.82 (s, 13H), 1.74 (d, J = 1.9 Hz, 8H), 1.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.49 (s, 4H), 1.45 (dt, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 11H), 1.21 (s, 2H), 0.90 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 0.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２３］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例２３ａ］
メチル（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバメート
撹拌子を装備した２０ｍＬのバイアルに、ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（１８１．５ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）、メチルカルボノクロリデート（０．１２０ｍＬ、１．５４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１５ｍＬ、１．５４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を入れた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮し、真空乾固した。粗製物を精製せずに次に使用した。
［実施例２３ｂ］
５−ブロモ−４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２３ａをｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメートの代わりに用い、水素化ナトリウムをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの代わりに用い、実施例１ｄの調製にて使用した手順に従って実施例２３ｂを調製して、標題化合物を得た。
［実施例２３ｃ］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２３ｂを実施例１ｆの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例２３ｃを調製した。粗製物をＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、０．０１Ｎ ＮＨ４ＣＯ３／水中２０〜５０％アセトニトリル）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.27 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.36 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.79 (m, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.34 (m, 2H), 0.98 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２４］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例２４ａ］
５−ブロモ−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１ｅ（０．２ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２４８ｍＬ、１．７７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．９２ｍＬ）中溶液に、４−クロロブチリルクロリド（０．０９２ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で２時間撹拌し、水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５．９２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０９０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで更に２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜８％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１７ｇ、収率７６％）。
［実施例２４ｂ］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３ｃ（０．０４ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、実施例２４ａ（０．０４１ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．７５ｍｇ、３．００μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．９２ｍｇ、９．９９μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０４２ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜５％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０４ｇ、収率６７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.25 (q, J = 11.2, 10.3 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５６１（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例２５］
メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２’−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−１−メチル−６−オキソ［１，６−ジヒドロ［３，３’−ビピリジン］］−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバメート
実施例４ａを実施例１ｆの代わりに用い、実施例１７ｄの調製にて使用した手順に従って実施例２５を調製して、標題化合物（３１ｍｇ、収率６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 8H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.35 - 1.21 (m, 4H).（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５９２（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例２６］
２’−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−｛［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−メチル［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
［実施例２６ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）カルバメートの代わりに用い、実施例６ａの調製にて使用した手順に従って実施例２６ａを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．８３０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率４８％）。
［実施例２６ｂ］
５−ブロモ−１−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
実施例２６ａを実施例１ｄの代わりに用い、実施例１ｅの調製にて使用した手順に従って実施例２６ｂを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．３５６３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率１００％）。
［実施例２６ｃ］
５−ブロモ−４−（（１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１１．０１ｍＬ）中の実施例２６ｂ（０．３５６３ｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．４６０ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）及び２−メトキシアセチルクロリド（０．１２１ｍＬ、１．３２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で約１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を薄黄色固体として得た（０．２３４４ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、収率５９％）。
［実施例２６ｄ］
２’−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−｛［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−メチル［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
実施例２６ｃを実施例１ｆの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例２６ｄを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３３２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率７２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.71 (dq, J = 7.2, 3.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 3.20 (s, 4H), 1.93 (s, 6H), 1.81 (s, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５５１．９（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例２７］
５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２ｇ（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、実施例２４ａ（０．０５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．７２ｍｇ、４．０６μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．９６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５７ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜６％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０５ｇ、収率６４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.27 (q, J = 10.7, 10.0 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５４３（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例２８］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］プロパ−２−エンアミド
［実施例２８ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝プロパ−２−エンアミド
実施例１ｅ（０．２５ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３１０ｍＬ、２．２２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．４０ｍＬ）中溶液に、３−クロロプロピオニルクロリド（０．０９９ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で２時間撹拌し、水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜５％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を灰白色粉末として得た（０．１８ｇ、収率６４％）。
［実施例２８ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］プロパ−２−エンアミド
実施例３ｃ（０．０５０ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、実施例２８ａ（０．０４ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．０９ｍｇ、３．３８μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．２９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０４８ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜８％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０２７ｇ、収率４０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.24 - 6.17 (m, 2H), 6.03 (dd, J = 17.1, 2.3 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.53 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.96 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.36 - 1.23 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５４７（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例２９］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例２９ａ］
５−ブロモ−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１ｅ（０．２６ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６８ｍＬ、１．９２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．７０ｍＬ）中溶液に、５−クロロ吉草酸クロリド（０．１２５ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で２時間撹拌し、水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（７．７０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．１１７ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで更に２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１．５〜６％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．２ｇ、収率６８％）。
［実施例２９ｂ］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３ｃ（０．０６３ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、実施例２９ａ（０．０５ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．５８ｍｇ、３．９１μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．８１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５５ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜６％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０６ｇ、収率６７８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.28 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.31 (dq, J = 10.9, 6.4, 5.2 Hz, 1H), 4.20 (ddt, J = 12.0, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.99 (s, 5H), 1.74 1.54 (m, 6H), 1.52 1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 5H), 1.31 1.17 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５７５（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例３０］
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３，３−ジメチル−２−オキソアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例３０ａ］
５−ブロモ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３，３−ジメチル−２−オキソアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１ｅ（０．２５ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５８ｍＬ、１．８５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．４０ｍＬ）中溶液に、３−クロロピバロイルクロリド（０．１１５ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で２時間撹拌し、水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（７．４０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．１１２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで更に２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜７％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１４ｇ、収率４８％）。
［実施例３０ｂ］
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３，３−ジメチル−２−オキソアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３ｃ（０．０６３ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、実施例３０ａ（０．０５ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．５８ｍｇ、３．９１μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．８１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５５ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜６％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０５３ｇ、収率６８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 7.24 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.93 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.53 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.25 (m, 4H), 1.11 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３１］
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例３１ａ］
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１ｅ（０．３ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３１０ｍＬ、２．２２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．８９ｍＬ）中溶液に、３−クロロプロピルイソシアネート（０．１０６ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で２時間撹拌し、水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（８．８９ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．１３５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで更に２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．０１５ｇ、収率４２％）を得た。
［実施例３１ｂ］
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３ｃ（０．０５８ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、実施例３１ａ（０．０４６ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．２９ｍｇ、３．５９μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．５０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５１ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン（ｔｅｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）／水の溶液（１．２ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜８％メタノール）により、続いて最少量の９：１ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕することにより残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０４２ｇ、収率５８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.11 - 2.97 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.71 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.46 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.24 (t, J = 12.2 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５７６（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例３２］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−１−メチルシクロヘキシル］アセトアミド
［実施例３２ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］−１−メチルシクロヘキシル｝カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）カルバメート（１．００２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及び実施例１ｃ（０．９ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２９．１ｍＬ）中溶液を、窒素下０℃でテトラヒドロフラン中１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．０２ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を窒素下０〜５℃で６０分間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで更に１回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して灰白色固体（１．７６ｇ、収率９４％）を得、これを精製せずに使用した。
［実施例３２ｂ］
４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
実施例３２ａ（１．７６ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ塩酸（２１．１９ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）で処理し、３５℃で３時間撹拌し、濃縮した。残留物をトルエンで２回共沸し、一定重量になるまで乾燥して、標題化合物（１．７ｇ、収率１０７％）を得た。
［実施例３２ｃ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］−１−メチルシクロヘキシル｝アセトアミド
実施例３２ｂ（０．１ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１９ｍＬ、０．８５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．７９ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（０．０２５ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で２時間撹拌し、水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。９：１ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕することにより残留物を精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０６５ｇ、収率５８％）。
［実施例３２ｄ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−１−メチルシクロヘキシル］アセトアミド
実施例３ｃ（０．０８７ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、実施例３２ｃ（０．０６５ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．００ｍｇ、５．４６μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（５．３２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０７７ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．２ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０６７ｇ、収率６４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H), 7.24 (dq, J = 4.4, 2.4 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.29 (dt, J = 9.9, 5.5 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.08 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.73 (s, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.42-1.1.23 (m, 4H), 1.37 s, 6H), 1.17 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５４９（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例３３］
６−エチル−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例３３ａ］
５−ブロモ−６−エチル−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２４ａ（０．３２ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．６７ｍＬ）中溶液に、窒素下−７８℃で１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９０７ｍＬ、１．９０７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下−７８℃で２時間撹拌し、ヨードメタン（０．１６３ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム／酢酸エチルでクエンチした。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、錯体混合物を得た。クロマトグラフィー（逆相Ｃ１８、水中１０〜９０％アセトニトリル）により残留物を精製して、標題化合物（０．０１８ｇ、収率５％）を得た。
［実施例３３ｂ］
６−エチル−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３ｃ（０．０２１ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、実施例３３ａ（０．０１７ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１７５ｍｇ、１．２８４μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（１．２５１ｍｇ、４．２８μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０１８ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（０．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１．５〜７％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０１０６ｇ、収率４０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.23 (td, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.60 (tt, J = 11.6, 4.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.57 (dt, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 8.6, 7.5 Hz, 2H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.69 - 1.41 (m, 4H), 1.36 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 1.14 - 1.04 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３４］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例３４ａ］
５−ブロモ−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３２ｂ（０．２ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２３８ｍＬ、１．７０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．６９ｍＬ）中溶液に、４−クロロブチリルクロリド（０．０８８ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で２時間撹拌し、水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５．６９ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０８６ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで更に２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。９：１ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕することにより残留物を精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１４ｇ、収率５８％）。
［実施例３４ｂ］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３ｃ（０．０７５ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、実施例３４ａ（０．０６ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．３０ｍｇ、４．７０μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４．５８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０６６ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１．５〜７％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０５８ｇ、収率６２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.77 (p, J = 7.5 Hz, 4H), 1.42-1.25 (m,4H), 1.38 (s, 6H), 1.12 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５７５（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例３５］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例３５ａ］
５−ブロモ−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１ｅ（０．３ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３１０ｍＬ、２．２２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．８９ｍＬ）中溶液に、１−クロロ−２−イソシアネートエタン（０．０９４ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で２時間撹拌し、水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（８．８９ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．１３５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで更に２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜７％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物（０．０３６ｇ、収率１０％）を得た。
［実施例３５ｂ］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３ｃ（０．０４５ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、実施例３５ａ（０．０３５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．６０ｍｇ、２．８４μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．７６ｍｇ、９．４５μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５０ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１．５〜７％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０３７ｇ、収率６５％）。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.31 (ddt, J = 10.7, 8.2, 4.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.66 - 1.49 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.25 (qd, J = 12.3, 4.2 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５６２（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例３６］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ヘキサ−５−エンアミド
ステップＡ
実施例１ｅ（０．３ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３１０ｍＬ、２．２２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．８９ｍＬ）中溶液に、６−クロロヘキサノイルクロリド（０．１５０ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で２時間撹拌し、水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をテトラヒドロフラン（８．８９ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．１３５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで更に２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１．５〜６％メタノール）により残留物を精製して、白色固体（０．１８４ｇ、収率５２％）を得た。
ステップＢ
実施例３ｃ（０．０９７ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ステップＡからの生成物（０．０８ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．５３ｍｇ、６．０４μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（５．８９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０８５ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘプタン中３０〜１００％の３：１酢酸エチル／エタノールにより残留物を精製して、標題化合物を２番目に溶出するピークとして得た（０．０２０ｇ、収率１６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (dd, J = 22.8, 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.97 (m, 11H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.41 (m, 4H), 1.37 (s, 6H), 1.32 - 1.16 (m, 4H). ).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５８９（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例３７］
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アゼパン−２−オン
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜１００％の３：１酢酸エチル／エタノール）により実施例３６のステップＢから残留物を精製して、標題化合物を最初に溶出するピークとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.20 - 6.13 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.33 (ddd, J = 11.0, 8.7, 3.3 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 12.1, 4.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.61 (d, J = 14.2 Hz, 4H), 1.47 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.29 - 1.16 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５８９（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例３８］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例３８ａ］
５−ブロモ−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ジクロロメタン（８．３２ｍＬ）中の実施例１ｅ（０．２５０６ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２９０ｍＬ、２．０８０ｍｍｏｌ）を、２−クロロエチルクロロホルメート（０．０９０ｍＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（８．３ｍＬ）中に溶解した。水素化ナトリウム（０．２００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（０．２９６ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ、収率９６％）。
［実施例３８ｂ］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３８ａを実施例１ｆの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例３８ｂを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０５０７ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率６１％）。
［実施例３９］
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１，３−オキサジナン−２−オン
［実施例３９ａ］
３−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１，３−オキサジナン−２−オン
３−クロロプロピルクロロホルメートを２−クロロエチルクロロホルメートの代わりに用い、実施例３８ａの調製にて使用した手順に従って実施例３９ａを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．２６５ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ、収率８２％）。
［実施例３９ｂ］
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１，３−オキサジナン−２−オン
実施例３９ａを実施例１ｆの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例３９ｂを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０４３９ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率５３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.31 (td, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.82 (tt, J = 11.9, 4.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.52 (m, 4H), 1.37 (s, 6H), 1.22 (qd, J = 11.8, 3.0 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５７７．１（Ｍ−Ｈ）−。
［実施例４０］
４−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］モルホリン−３−オン
［実施例４０ａ］
４−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝モルホリン−３−オン
２−（２−クロロエトキシ）アセチルクロリドを２−クロロエチルクロロホルメートの代わりに用い、実施例３８ａの調製にて使用した手順に従って実施例４０ａを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．２００ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、収率８０％）。
［実施例４０ｂ］
４−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］モルホリン−３−オン
実施例４０ａを実施例１ｆの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例４０ｂを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３９１ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率５０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.34 (td, J = 10.8, 10.3, 4.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 5.9, 4.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.21 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.34 - 1.20 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５７７．１（Ｍ−Ｈ）−。
［実施例４１］
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例４１ａ］
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３１ａ（０．１１ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．８２ｍＬ）中溶液に、窒素下周囲温度で水素化ナトリウム（０．０２９ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を窒素下周囲温度で２０分間撹拌し、ヨードメタン（０．１０７ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波管中で密封し、４０℃で１６時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜７％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１ｇ、収率８４％）。
［実施例４１ｂ］
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３ｃ（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、実施例４１ａ（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．４５ｍｇ、３．７７μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．６７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜１００％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０６３ｇ、収率８１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 4.04 (ddd, J = 12.0, 8.1, 3.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.59 (td, J = 13.8, 13.4, 10.2 Hz, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.27 - 1.16 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５９０（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例４２］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例４２ａ］
５−ブロモ−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１ｅ（０．５４５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５６２ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）中溶液に、４−クロロ−ペンタノイルクロリド（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で２時間撹拌し、水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．２４４ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で１８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで更に２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。９：１ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕することにより残留物を精製して、標題化合物を灰白色粉末として得た（０．３５５ｇ、収率５５％）。
［実施例４２ｂ］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３ｃ（０．０９４ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、実施例４２ａ（０．０７５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．３８ｍｇ、５．８７μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（５．７２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０８３ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（２．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜１００％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０８４ｇ、７２％）。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.50 (tt, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.92 (qd, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 1.81 - 1.44 (m, 5H), 1.39 (s, 6H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５７５（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例４３］
２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
［実施例４３ａ］
２−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１１９ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．８５ｍＬ）中溶液を、窒素下０℃で水素化ナトリウム（０．０４９ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。混合物を窒素下０〜５℃で２０分間撹拌し、続いて実施例１ｃ（０．１ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。水層を１Ｍ塩酸でｐＨ１に注意深く酸性化した。水性層を酢酸エチルで更に１回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（逆相Ｃ１８、水中１０〜９０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）により残留物を精製して、標題化合物（０．０２６ｇ、収率１２％）を得た。
［実施例４３ｂ］
２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例３ｃ（０．０２９ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、実施例４３ａ（０．０２６ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．６５６ｍｇ、１．８０９μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（１．７６２ｍｇ、６．０３μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０３２ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（０．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配し、ｐＨを１に調節した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜７０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０１１ｇ、収率２９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.76 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.40 (dt, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 4.00-3.75 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.11 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.71 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.27 (dt, J = 23.7, 12.5 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４４］
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピロリジン−２，５−ジオン
［実施例４４ａ］
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピロリジン−２，５−ジオン
実施例１ｅ（０．２５ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、無水コハク酸（０．０８９ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２７ｍＬ、１．６２９ｍｍｏｌ）のキシレン（４．０ｍＬ）中混合物を、１３５℃で４時間加熱し、濃縮した。粗製の中間体を無水酢酸（４．００ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（０．０６７ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）で処理し、１３０℃で２４時間加熱し、周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水との間で分配し、５％重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜７０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を黄褐色泡状物として得た（０．１９ｇ、収率６７％）。
［実施例４４ｂ］
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピロリジン−２，５−ジオン
実施例３ｃ（０．０６３ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、実施例４４ａ（０．０５ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．５８ｍｇ、３．９１μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．８１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０６９ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配して、ｐＨを１に調節した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜７０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０６１ｇ、収率７８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.33 (dt, J = 11.4, 6.4 Hz, 1H), 3.75 (tt, J = 12.2, 3.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.53 (s, 4H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.51 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.22 (dd, J = 14.0, 10.6 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４５］
２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバモイル｝安息香酸
［実施例４５ａ］
２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバモイル）安息香酸
２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１１９ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び実施例１ｃ（０．１ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．２４ｍＬ）中溶液を、窒素下０℃でテトラヒドロフラン中１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５５８ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を窒素下０〜５℃で６０分間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ１に注意深く酸性化した。水性層を酢酸エチルで更に１回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の固体を２：１ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕して、白色固体（０．１１ｇ、収率４２％）を得た。
［実施例４５ｂ］
２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバモイル｝安息香酸
実施例３ｃ（０．０６４ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、実施例４５ａ（０．０６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．６７ｍｇ、４．０１μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．９０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０７１ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配し、１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨを１に調節した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、水中１０〜９０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸））により残留物を精製して、標題化合物（０．０３６ｇ、収率３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 - 7.18 (m, 5H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.40 (m, 10H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４６］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
［実施例４６ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド
実施例１ｅ（０．１ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２４ｍＬ、０．８８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．９２ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０４８ｍＬ、０．６２２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で２時間撹拌し、水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。９：１ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕することにより残留物を精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１ｇ、収率８１％）。
［実施例４６ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
実施例３ｃ（０．０６３ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、実施例４６ａ（０．０５ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．６２ｍｇ、３．９５μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．８５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０７０ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜７０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０５ｇ、収率６３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.37 - 1.21 (m, 4H). ).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４７］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミド
［実施例４７ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミド
実施例１ｅ（３３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）及びトルエン中２Ｍトリメチルアルミニウム（０．５００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を周囲温度で６４時間撹拌した。この混合物に３，３−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）及びトルエン中２Ｍトリメチルアルミニウム（０．５００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を再度加えた。反応混合物を周囲温度で更に４８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜４０％ヘプタン中３：１酢酸エチル／エタノール）により精製して、標題化合物（２８５ｍｇ、収率６９％）を得た。
［実施例４７ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミド
実施例４７ａ（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、実施例３ｃ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．８ｍｇ、３．０μｍｏｌ）及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．６ｍｇ、９．０μｍｏｌ）をマイクロ波管中で合わせた。反応混合物を窒素で１５分間パージした。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）の混合物を窒素で１５分間パージし、反応容器に移した。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜８０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により精製して、標題化合物（４６ｍｇ、収率７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 8H), 1.70 - 1.56 (m, 4H), 1.42 - 1.23 (m, 10H), 1.03 (s, 6H).（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ６０７（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例４８］
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例４８ａ］
５−ブロモ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例４７ａ（８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０５８ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により精製して、標題化合物（５９ｍｇ、収率７４％）を得た。
［実施例４８ｂ］
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例４８ａを実施例４７ａの代わりに用い、実施例４７ｂの調製にて使用した手順に従って実施例４８ｂを調製して、標題化合物（４１ｍｇ、収率６９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 2.00 (s, 6H), 1.96 - 1.91 (m, 2H), 1.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.35 - 1.22 (m, 4H), 1.07 (s, 6H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４９］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシプロパンアミド
［実施例４９ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシプロパンアミド
実施例１ｅ（０．１ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２４ｍＬ、０．８８９ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシプロピオン酸（０．１３３ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）／ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中混合物を、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１６９ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。混合物を窒素下周囲温度で２時間撹拌し、水及び酢酸エチルで分配し、５％重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節した。水性層を酢酸エチル３×３０ｍＬで抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜１０％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０８７ｇ、収率６８％）。
［実施例４９ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシプロパンアミド
実施例３ｃ（０．０５１ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、実施例４９ａ（０．０４ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．９４ｍｇ、３．２２μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．１３ｍｇ、１０．７２μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５７ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。４：１ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕することにより残留物を精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０３１ｇ、収率４７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.56 (td, J = 6.5, 5.1 Hz, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.96 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.34 - 1.21 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５６５（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例５０］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロプロパンカルボキサミド
［実施例５０ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝シクロプロパンカルボキサミド
実施例１ｃ（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０３１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で１時間撹拌し、水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。９：１ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕して、標題化合物をクリーム色固体として得た（０．１ｇ、収率８６％）。
［実施例５０ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例３ｃ（０．０６５ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、実施例５０ａ（０．０５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．７２ｍｇ、４．０６μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．９６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５７ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、次いでアルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜７０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０４７ｇ、収率５９％）。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.53 (tt, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.36 - 1.20 (m, 4H), 0.60 (dtd, J = 10.0, 7.9, 5.0 Hz, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５６１（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例５１］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
［実施例５１ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
実施例１ｅ（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、１−メチルシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０３５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で１時間撹拌し、水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。９：１ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕して、標題化合物をクリーム色固体として得た（０．１０ｇ、収率８３％）。
［実施例５１ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
実施例３ｃ（０．０６３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、実施例５１ａ（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．５８ｍｇ、３．９１μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．８１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３２ｇ、収率４０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.29 (dt, J = 10.4, 5.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.25 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.89 (q, J = 3.4 Hz, 2H), 0.44 (q, J = 3.6 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５７５（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例５２］
２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１ラムダ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン
［実施例５２ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−３−クロロプロパン−１−スルホンアミド
実施例１ｅ（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３３０ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１．９ｍＬ）中溶液に、３−クロロプロパンスルホニルクロリド（０．２１０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で３時間撹拌し、水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。９：１ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕して、標題化合物をクリーム色固体として得た（０．２０ｇ、収率７２％）。
［実施例５２ｂ］
２−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１ｌ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン
マイクロ波管中、実施例５２ａ（０．０６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）中溶液を、２３℃で窒素下水素化ナトリウム（０．０２１ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、収率９５％）にて処理した。管を密封し、混合物を７０℃で２４時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで更に１回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜１００％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物（０．０２０ｇ、収率３６％）を得た。
［実施例５２ｃ］
２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１ラムダ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン
実施例３ｃ（０．０２２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、実施例５２ｂ（０．０２ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．３６ｍｇ、１．４８μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（１．４４２ｍｇ、４．９３μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０３１ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（０．７ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜６％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色泡状物として得た（０．０２０ｇ、収率６６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 5H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.98 (m, 8H), 1.76 - 1.58 (m, 4H), 1.37 (s, 6H), 1.33 - 1.19 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５９７（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例５３］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−メトキシアセトアミド
［実施例５３ａ］
４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ］−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３ｃ（０．２４９ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、実施例１ｅ（０．２ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．０１７ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．３７７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（６．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。摩砕すること（９５／５ヘプタン／ジクロロメタン）により残留物を精製して、標題化合物を粉末として得た（０．１３ｇ、収率４０％）。
［実施例５３ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−メトキシアセトアミド
実施例５３ａ（０．０４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．６１７ｍＬ）中溶液に、メトキシアセチルクロリド（９．２２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で２時間撹拌し、水及び追加のジクロロメタンで分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜６％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０２２ｇ、収率４６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.98 (dt, J = 9.2, 0.7 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.33 (tt, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.69 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 2H), 1.39 (m, 8H), 1.33 - 1.23 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５４］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
［実施例５４ａ］
５−ブロモ−４−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］シクロヘキシル｝オキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１ｅ（０．３０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．２５５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４９１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４．４４ｍＬ）中混合物を、７０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。９：１ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕することにより残留物を精製して、粗製の標題化合物をベージュ色粉末として得た（０．２７５ｇ、収率６７％）。
［実施例５４ｂ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アセトアミド
実施例５４ａ（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（０．１３７ｍＬ、０．９７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．５ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（０．０２８ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で２時間撹拌し、水及び追加のジクロロメタンで分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜６０％の（３：１酢酸エチル／エタノール）／ヘプタン）により残留物を精製して、標題化合物（０．０７３ｇ、収率４５％）を得た。
［実施例５４ｃ］
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド
実施例３ｃ（０．０６１ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、実施例５４ｂ（０．０７ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．８３ｍｇ、４．１９μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４．０８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５９ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色泡状物として得た（０．０８ｇ、収率８０％）。
［実施例５４ｄ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
実施例５４ｃ（０．０８ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中溶液に、窒素下テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１７３ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で１時間撹拌し、５％塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルで分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜８％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０５６ｇ、収率７９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.28 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.46 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.78 - 1.58 (m, 4H), 1.43 (s, 6H), 1.31 (m, 2H).ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５５］
エチル３−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート
［実施例５５ａ］
エチル３−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アミノ）−３−オキソプロパノエート
２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．３３８ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）及びマロン酸水素エチル（０．１５７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．３３ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５９２ｍＬ）中混合物を、窒素下周囲温度にて実施例１ｅ（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理し、次いでトリエチルアミン（０．２４８ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、水及び酢酸エチルで分配し、５％重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２５〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０１４ｇ、収率５７％）。
［実施例５５ｂ］
エチル３−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート
実施例３ｃ（０．１４８ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、実施例５５ａ（０．１４ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．２６ｍｇ、１０．１１μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（９．８５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．１４３ｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（３．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を薄黄色泡状物として得た（０．１６ｇ、収率７５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 8.4, 0.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.33 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.1, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５６］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−オキソプロパンアミド
［実施例５６ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−２−オキソプロパンアミド
ピルビン酸（０．１０４ｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）及び２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．３３８ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）／ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中混合物を、実施例１ｅ（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で、続いてトリエチルアミン（０．２４８ｍＬ、１．７７７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素下周囲温度で２時間撹拌し、水及び酢酸エチルで分配し、５％重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２５〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１２３ｇ、収率５６％）。
［実施例５６ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−オキソプロパンアミド
実施例３ｃ（０．０５９ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、実施例５６ａ（０．０５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．７０ｍｇ、４．０４μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．９４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５７ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜８％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物（０．０１１ｇ、収率１３％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.32 (tt, J = 9.7, 4.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.33 - 1.21 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５７］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
［実施例５７ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例１ｅ（０．３ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２４８ｍＬ、１．７７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．８９ｍＬ）中溶液に、塩化ピバロイル（０．１０７ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で１時間撹拌し、水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。９：１ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕して、標題化合物を白色固体として得た（０．２９４ｇ、収率８２％）。
［実施例５７ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例３ｃ（０．０５７ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、実施例５７ａ（０．０５ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．５６ｍｇ、３．８９μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．７９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５５ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．３ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色泡状物として得た（０．０６１ｇ、収率７７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.20 - 6.14 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.30 (dq, J = 9.9, 5.4, 4.7 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.96 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.35 - 1.16 (m, 4H), 1.03 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５７７（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例５８］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ，１−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
［実施例５８ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ，１−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
実施例１６ａ（０．０８０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．２８ｍＬ）中溶液に、１−メチルシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０２７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で２時間撹拌し、水で希釈し、１０分間撹拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。最少量の９：１ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕することにより残留物を精製して、標題化合物を粉末として得た（０．０５０ｇ、収率５３％）。
［実施例５８ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ，１−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
実施例３ｃ（０．０５５ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、実施例５８ａ（０．０５ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．４６ｍｇ、３．７８μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．６８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５３ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．３ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色泡状物として得た（０．０５７ｇ、収率７２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.09 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.85 - 1.66 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.29 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.75 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.51 (q, J = 4.4 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５８９（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例５９］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド
［実施例５９ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド
実施例１６ａ（０．０８ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．２７５ｍＬ）中溶液に、塩化ピバロイル（０．０２７ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で１時間撹拌し、水で希釈し、１０分間撹拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。最少量の９：１ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕することにより残留物を精製して、標題化合物を粉末として得た（０．０３８ｇ、収率４０％）。
［実施例５９ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド
実施例３ｃ（０．０３９ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、実施例５９ａ（０．０３５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．４０８ｍｇ、２．６３μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．５６ｍｇ、８．７６μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０３７ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．３ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色泡状物として得た（０．０３７ｇ、収率６８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.04 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.74 (m, 2H), 1.49 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.33 - 1.18 (m, 2H), 1.13 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５９１（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例６０］
２’−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
実施例２４ａ（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、実施例１ｊ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．８ｍｇ、３．０μｍｏｌ）及び１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．６ｍｇ、９．００μｍｏｌ）をマイクロ波管中で合わせた。反応混合物を窒素で１５分間パージした。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）の混合物を１５分間再度パージし、反応容器に移した。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中４〜８％メタノール）により精製して、標題化合物（３７ｍｇ、収率６６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 4H), 1.42 (s, 6H), 1.33 - 1.19 (m, 2H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６１］
ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
［実施例６１ａ］
エチルｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
実施例１ｃ（０．８２４ｇ、４ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−エチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（０．７５８ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物を０℃に冷却した。この溶液にカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（５．２０ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分配した。水性層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。残留物を１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を最初に溶出する異性体として得た（０．７１ｇ、１．９８２ｍｍｏｌ、収率４９．５％）。
［実施例６１ｂ］
エチルｔｒａｎｓ−４−（（５−（２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
実施例３ｃ（０．１５６ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、実施例６１ａ（０．１０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（０．１３７ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中混合物を、マイクロ波加熱条件下１２０℃で４０分間加熱した。反応混合物をシリカゲルカートリッジ１５ｇ上に装填し、乾燥した。次いでこれをシリカゲルカラム１２ｇ上に載せ、１５：８５メタノール：酢酸エチルで溶出して粗生成物を得、次いでこれを逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）、２０〜８０％濃度勾配）により精製して、標題化合物（０．１４ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
［実施例６１ｃ］
ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
実施例６１ｂ（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．５０８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物を、５０℃で終夜加熱した。溶媒を部分的に蒸発させ、次いで残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）、２０〜８０％濃度勾配）により精製して、標題化合物（０．１１ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.37 (dt, J = 9.9, 5.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.16 - 1.89 (m, 9H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.25 (dt, J = 11.8, 8.6 Hz, 2H). ).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６２］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例６１ｃ（０．０３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（８．１５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及び２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０３３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中混合物を、周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）、２０〜８０％濃度勾配）により精製して、標題化合物（０．０１９ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.33 (tt, J = 10.3, 4.1 Hz, 1H), 3.36-3.39 (m, 5H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 (tt, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.87 - 1.61 (m, 6H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.28 - 1.13 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６３］
ｔｒａｎｓ−Ｎ−エチル−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
実施例６１ｃ（０．０３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中２．０Ｎエタンアミン（０．１４３ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）及び２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０６５ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）、２０〜８０％濃度勾配）により精製して、標題化合物（０．０１６ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率５０．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.31 (tt, J = 10.2, 4.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.99 (qd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 1.94-2.01 (m, 9H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.15 (tdd, J = 14.2, 12.6, 11.5, 4.1 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６４］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
［実施例６４ａ］
５−ブロモ−４−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝オキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０８２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、実施例１ｅ（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３２７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．９７ｍＬ）中混合物を、７０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗製の標題化合物（０．１５６ｇ、収率４４％）を得、これを精製せずに使用した。
［実施例６４ｂ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
実施例６４ａ（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．５７ｍＬ）中溶液に、１−メチルシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０７９ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で１時間撹拌し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜６％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０７５ｇ、収率２７％）。
［実施例６４ｃ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
実施例３ｃ（０．０３５ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、実施例６４ｂ（０．０３５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．１７９ｍｇ、２．３７９μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．３１８ｍｇ、７．９３μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０３４ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０３７ｇ、収率７１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 6.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.06 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.77 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.35 - 1.17 (m, 4H), 1.14 (s, 3H), 0.73 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.51 - 0.42 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ６３３（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例６５］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
［実施例６５ａ］
５−ブロモ−４−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝オキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．０９１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、実施例１ｅ（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３２７ｇ、２．３６９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．９７ｍＬ）中混合物を、７０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗製の標題化合物（０．１６ｇ、収率４３％）を得、これを精製せずに使用した。
［実施例６５ｂ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
実施例６５ａ（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４９ｍＬ、１．０７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．３６ｍＬ）中溶液に、１−メチルシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０７６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で１時間撹拌し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜６％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０６６ｇ、収率２７％）。
［実施例６５ｃ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
実施例３ｃ（０．０６４ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、実施例６５ｂ（０．０６６ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．９８ｍｇ、４．３５μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４．２４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０６１ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．３ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０５９ｇ、収率５９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.07 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.76 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.34 - 1.19 (m, 4H), 1.14 (s, 3H), 0.72 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.50 - 0.43 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ６４７（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例６６］
エチルＮ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）グリシネート
［実施例６６ａ］
エチルＮ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝グリシネート
ブロモ酢酸エチル（０．０９９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、実施例１ｅ（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３２７ｇ、２．３６９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．９７ｍＬ）中混合物を、７０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗製の標題化合物（０．１９ｇ、収率３３％）を得、これを精製せずに使用した。
［実施例６６ｂ］
エチルＮ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）グリシネート
実施例６６ａ（０．２ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４４ｍＬ、１．０３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．１６ｍＬ）中溶液に、１−メチルシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０７３ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で１時間撹拌し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜６％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．１１３ｇ、収率４５％）。
［実施例６６ｃ］
エチルＮ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）グリシネート
実施例３ｃ（０．１０６ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、実施例６６ｂ（０．１１３ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．６１ｍｇ、７．２２μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（７．０４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．１０２ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（２．２ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色泡状物として得た（０．１２３ｇ、収率７４％）。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.06 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.68 (s, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.32 (s, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz), 0.74 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.56 - 0.49 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ６６１（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例６７］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例６７ａ］
５−ブロモ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の実施例６１ａ（０．０８ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド（０．３７２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水性層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。次いで粗製の生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標題化合物（０．０７０ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
［実施例６７ｂ］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例６７ａを実施例６１ａの代わりに用い、実施例６１ｂの調製にて使用した手順に従って実施例６７ｂを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.00-2.05 (m, 9H), 1.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.12 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 0.99 (s, 6H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６８］
ｃｉｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
［実施例６８ａ］
４−（（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルをｔｒａｎｓ−エチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートの代わりに用い、実施例６１ａの調製にて使用した手順に従って実施例６８ａを調製して、標題化合物を得た。
［実施例６８ｂ］
ｃｉｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
実施例６８ａを実施例６１ａの代わりに用い、実施例６１ｂの調製にて使用した手順に従って実施例６８ｂを調製した。標題化合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）、２０〜８０％濃度勾配）により最初に溶出される異性体として単離した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 6.2, 3.3 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.01 (s, 6H), 1.75 - 1.58 (m, 6H), 1.51 (dd, J = 11.7, 7.7 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６９］
ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
実施例６８ｂの調製から、標題化合物を２番目に溶出する異性体として単離した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.51 (tt, J = 7.5, 3.3 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.73 (tt, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.84 (dq, J = 12.2, 3.7 Hz, 2H), 1.75 (dq, J = 12.7, 3.7 Hz, 2H), 1.60 (dtd, J = 12.5, 8.5, 3.5 Hz, 2H), 1.44 (dt, J = 13.4, 8.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７０］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−（メトキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
［実施例７０ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１−（メトキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
実施例１ｅ（０．０７ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、１−（メトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸（０．０２７ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０７８ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を合わせ、周囲温度で３．２５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜１００％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製して、標題化合物０．０７７ｇ（収率１００％）を得た。
［実施例７０ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−（メトキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
実施例７０ａを実施例２ｄの代わりに用い、実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例７０ｂを調製した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（アミン官能基化シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.39 (dq, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.33 (m, 4H), 0.93 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.61 (q, J = 3.8 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
［実施例７１］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
［実施例７１ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸を１−（メトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに用い、実施例７０ａの調製にて使用した手順に従って実施例７１ａを調製して、標題化合物を得た。
［実施例７１ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例７１ａを実施例２ｄの代わりに用い、実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例７１ｂを調製した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（アミン官能基化シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.35 (tt, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.37 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.02 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
［実施例７２］
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバモイル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
［実施例７２ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］カルバメート
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸を１−（メトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに用い、実施例７０ａの調製にて使用した手順に従って実施例７２ａを調製した。反応が完了した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で懸濁させ、固体は酢酸エチル中にほとんど溶解しなかった。層を固体生成物と共に分離して、有機層を残した。有機層を水で２回洗浄し、層を分離した。固体生成物を含む有機層を濃縮し、次いで酢酸エチルで摩砕し、濾過した。固体を真空オーブン中６０℃で乾燥して、標題化合物を得た。
［実施例７２ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバモイル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート
実施例７２ａを実施例２ｄの代わりに用い、実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例７２ｂを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.33 (ddd, J = 12.9, 9.1, 3.6 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.022 (s, 6H), 2.017 (s, 6H), 1.98 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.32 (m, 2H), 1.25 (ddd, J = 23.2, 12.6, 3.1 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７３］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド
［実施例７３ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド
３−メチルオキセタン−３−カルボン酸を１−（メトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに用い、実施例７０ａの調製にて使用した手順に従って実施例７３ａを調製して、標題化合物を得た。
［実施例７３ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド
実施例７３ａを実施例２ｄの代わりに用い、実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例７３ｂを調製した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（アミン官能基化シリカゲル、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.22 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.32 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）
［実施例７４］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［ｃｉｓ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例７４ａ］
エチルｃｉｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサン−１−カルボキシレート
実施例６１ａの調製において、実施例７４ａを２番目に溶出する異性体として単離した。
［実施例７４ｂ］
エチルｃｉｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
実施例７４ａを実施例６１ａの代わりに用い、実施例６１ｂの調製にて使用した手順に従って実施例７４ｂを調製して、標題化合物を得た。
［実施例７４ｃ］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［ｃｉｓ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例７４ｂを実施例６１ａの代わりに用い、実施例６７ａの調製にて使用した手順に従って実施例７４ｃを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.90 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.35-1.41 (m, 8H), 1.11 (dd, J = 13.5, 10.9 Hz, 1H), 0.92 - 0.80 (m, 2H), 0.72 (s, 6H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７５］
ｃｉｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸
実施例７４ｂを実施例６１ｂの代わりに用い、実施例６１ｃの調製にて使用した手順に従って実施例７５を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.21 - 6.14 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 6.7, 3.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.21 (tt, J = 9.7, 3.6 Hz, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.69 (dq, J = 15.0, 5.4, 4.9 Hz, 2H), 1.54 (tq, J = 12.8, 4.4, 3.9 Hz, 4H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). ).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７６］
ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
実施例７５を実施例６１ｃの代わりに用い、実施例６３の調製にて使用した手順に従って実施例７６を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.64 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 6.7, 3.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.97 (qd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.05 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.79 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.34-1.39 (m, 8H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７７］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｃｉｓ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例７５を実施例６１ｃの代わりに用い、実施例６２の調製にて使用した手順に従って実施例７７を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.60 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.37-3.40 (m, 5H), 3.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.88 - 1.76 (m, 4H), 1.70 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.32-1.37 (m, 8H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７８］
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
［実施例７８ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−オキソエチル］メチルカルバメート
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシン（０．１４６ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（０．１１８ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１４８ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）／ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中混合物を、実施例１ｅ（０．２０ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）で、次いでトリエチルアミン（０．２４８ｍＬ、１．７７７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、水及び酢酸エチルで分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗製の標題化合物（０．２４ｇ、収率８６％）を得、これを精製せずに使用した。
［実施例７８ｂ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ２−メチルグリシンアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例７８ａ（０．２４ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）で処理し、１時間撹拌し、濃縮した。残留物をトルエン（３×２０ｍＬ）で共沸し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．２５ｇ、定量的収率）。粗製物を精製せずに使用した。
［実施例７８ｃ］
３−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例７８ｂ（０．２４７ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８３ｍＬ、２．０３２ｍｍｏｌ）及びジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（０．１６５ｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０８ｍＬ）中混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１２４ｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、泡状物（０．１４ｇ、収率６３％）を得た。物質を精製せずに使用した。
［実施例７８ｄ］
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３ｃ（０．０６６ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、実施例７８ｃ（０．０６ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．１４ｍｇ、４．５２μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４．４０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０６４ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜５％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０６２ｇ、収率６８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.21 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.58 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.23 (q, J = 11.1 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７９］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルペンタンアミド
［実施例７９ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルペンタンアミド
実施例１ｅ（１６９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（２５６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７３ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）及びトルエン中２Ｍトリメチルアルミニウム（０．５００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜４０％ヘプタン中３：１酢酸エチル／エタノール）により精製して、標題化合物（１１５ｍｇ、収率５４％）を得た。
［実施例７９ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルペンタンアミド
実施例７９ａを実施例２４ａの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例６０の調製にて使用した手順に従って実施例７９ｂを調製して、標題化合物（３３ｍｇ、収率６６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 8H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 10H), 1.28 - 1.17 (m, 4H), 0.99 (s, 6H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８０］
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピペリジン−２，６−ジオン
［実施例８０ａ］
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピペリジン−２，６−ジオン
実施例１ｅ（１６９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、グルタル酸無水物（６８．５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）をキシレン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を１３５℃で２時間加熱し、周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を無水酢酸（４ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（４５．１ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１３５℃で２８時間加熱し、周囲温度に冷却し、濃縮し、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜６０％ヘプタン中３：１酢酸エチル／エタノール）により精製して、標題化合物（６０ｍｇ、収率３０％）を得た。
［実施例８０ｂ］
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピペリジン−２，６−ジオン
実施例８０ａを実施例２４ａの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例６０の調製にて使用した手順に従って実施例８０ｂを調製して、標題化合物（３５ｍｇ、収率５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.54 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.27 - 1.14 (m, 2H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８１］
（５Ｒ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１、５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
［実施例８１ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］メチルカルバメート
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニンをＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシンの代わりに用い、実施例７８ａの調製にて使用した手順に従って実施例８１ａを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．２７０ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、収率９４％）。
［実施例８１ｂ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例８１ａを実施例７８ａの代わりに用い、実施例７８ｂの調製にて使用した手順に従って実施例８１ｂを調製して、標題化合物を無色ガラス状物として得た（０．２７０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、収率９７％）。
［実施例８１ｃ］
（５Ｒ）−３−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１、５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例８１ｂを実施例７８ｂの代わりに用い、実施例７８ｃの調製にて使用した手順に従って実施例８１ｃを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１９０ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、収率７３％）。
［実施例８１ｄ］
（５Ｒ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１、５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例８１ｃを実施例１ｆの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例８１ｄを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３９１ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率５０％）。鏡像体過剰率（キラルＳＦＣ）＝７４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 3.94 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.71 (ddt, J = 12.2, 8.4, 3.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.08 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.59 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.30 - 1.20 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８２］
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
［実施例８２ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシアセトアミド
２−ヒドロキシ酢酸をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシンの代わりに用い、実施例７８ａの調製にて使用した手順に従って実施例８２ａを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１７０ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、収率５７％）。
［実施例８２ｂ］
３−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
実施例８２ａを実施例７８ｂの代わりに用い、実施例７８ｃの調製にて使用した手順に従って実施例８２ｂを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１４６ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、収率７５％）。
［実施例８２ｃ］
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
実施例８２ｂを実施例１ｆの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例８２ｃを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３９１ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率５０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.36 (td, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 3.69 (ddt, J = 12.1, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.12 (ddd, J = 22.1, 14.2, 10.9 Hz, 4H), 1.99 (s, 6H), 1.68 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.25 (ddd, J = 23.2, 11.2, 6.4 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８３］
（５Ｓ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１、５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
［実施例８３ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］メチルカルバメート
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンをＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシンの代わりに用い、実施例７８ａの調製にて使用した手順に従って実施例８３ａを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．２４０ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、収率８３％）。
［実施例８３ｂ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ２−メチル−Ｌ−アラニンアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例８３ａを実施例７８ａの代わりに用い、実施例７８ｂの調製にて使用した手順に従って実施例８３ｂを調製して、標題化合物を無色ガラス状物として得た（０．３００ｇ、０．６００ｍｍｏｌ、収率１００％）。
［実施例８３ｃ］
（５Ｓ）−３−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１、５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例８３ｂを実施例７８ｂの代わりに用い、実施例７８ｃの調製にて使用した手順に従って実施例８３ｃを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１９０ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、収率８７％）。
［実施例８３ｄ］
（５Ｓ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１、５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例８３ｃを実施例１ｆの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例８３ｄを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３９１ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率５０％）。鏡像体過剰率（キラルＳＦＣ）＝７７％。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.35 (td, J = 10.7, 5.1 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.70 (tt, J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.19 (tt, J = 12.8, 9.6 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.59 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８４］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−４−メチルシクロヘキシル］アセトアミド
［実施例８４ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］−４−メチルシクロヘキシル｝カルバメート
実施例１ｃ（０．５１５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバメート（０．６３１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（３．２５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分配した。水性層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）、２０〜８０％濃度勾配）により精製して、標題化合物（０．１４ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、収率１３．４８％）を得た。
［実施例８４ｂ］
４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−メチルシクロヘキシル）オキシ］−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
実施例８４ａ（０．１３ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）及び４．０Ｎ ＨＣｌ（１．５６５ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン中混合物を、周囲温度で６時間撹拌した。形成した固体を濾過して、標題化合物（０．１２ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
［実施例８４ｃ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］−４−メチルシクロヘキシル｝アセトアミド
実施例８４ｂ（０．０４ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．０１３ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５８ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水性層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０３５ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
［実施例８４ｄ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−４−メチルシクロヘキシル］アセトアミド
実施例８４ｃを実施例６１ａの代わりに用い、実施例６１ｂの調製にて使用した手順に従って実施例８４ｄを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.58 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.71-1.75 (m, 5H), 1.71 (s, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.29 - 1.13 (m, 4H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８５］
１−シアノ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
［実施例８５ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド
１−シアノシクロプロパンカルボン酸を１−（メトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに用い、実施例７０ａの調製にて使用した手順に従って実施例８５ａを調製して、標題化合物を得た。
［実施例８５ｂ］
１−シアノ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
実施例８５ａを実施例２ｄの代わりに用い、実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例８５ｂを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.32 (ddd, J = 13.6, 9.2, 3.5 Hz, 1H), 3.53 (dtt, J = 14.4, 7.6, 4.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (m, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.26 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８６］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
［実施例８６ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸を１−（メトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに用い、実施例７０ａの調製にて使用した手順に従って実施例８６ａを調製して、標題化合物を得た。
［実施例８６ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
実施例８６ａを実施例２ｄの代わりに用い、実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例８６ｂを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.33 (ddd, J = 13.1, 8.9, 3.7 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.27 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８７］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチル−３−オキソシクロブタン−１−カルボキサミド
［実施例８７ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１−メチル−３−オキソシクロブタン−１−カルボキサミド
１−メチル−３−オキソシクロブタンカルボン酸を１−（メトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに用い、実施例７０ａの調製にて使用した手順に従って実施例８７ａを調製して、標題化合物を得た。
［実施例８７ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチル−３−オキソシクロブタン−１−カルボキサミド
実施例８７ａを実施例２ｄの代わりに用い、実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例８７ｂを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.37 (ddd, J = 13.6, 9.2, 4.0 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.35 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８８］
１−シアノ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロブタン−１−カルボキサミド
［実施例８８ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１−シアノシクロブタン−１−カルボキサミド
１−シアノシクロブタンカルボン酸を１−（メトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに用い、実施例７０ａの調製にて使用した手順に従って実施例８８ａを調製して、標題化合物を得た。
［実施例８８ｂ］
１−シアノ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロブタン−１−カルボキサミド
実施例８８ａを実施例２ｄの代わりに用い、実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例８８ｂを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.38 (ddd, J = 13.8, 9.1, 3.9 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 2.02 (s, 6H), 2.00 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.35 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８９］
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３，３−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン
［実施例８９ａ］
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−３，３−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン
２，２−ジメチルグルタル酸無水物をグルタル酸無水物の代わりに用い、実施例８０ａの調製にて使用した手順に従って実施例８９ａを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜４％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物（８１ｍｇ、収率３８％）を得た。
［実施例８９ｂ］
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３，３−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン
実施例８９ａを実施例２４ａの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例６０の調製にて使用した手順に従って実施例８９ｂを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中４〜６％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物（５１ｍｇ、収率８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.61 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.27 - 1.15 (m, 2H), 1.13 (s, 6H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９０］
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン
［実施例９０ａ］
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン
２，２−ジメチルコハク酸無水物をグルタル酸無水物の代わりに用い、実施例８０ａの調製にて使用した手順に従って実施例９０ａを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜４％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、収率８８％）を得た。
［実施例９０ｂ］
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン
実施例９０ａを実施例２４ａの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例６０の調製にて使用した手順に従って実施例９０ｂを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中４〜６％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物（４４ｍｇ、収率７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.15 (s, 6H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９１］
（７ａＳ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン
［実施例９１ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリンをＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシンの代わりに用い、実施例７８ａの調製にて使用した手順に従って実施例９１ａを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．３２２３ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、収率１００％）。
［実施例９１ｂ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例９１ａを実施例７８ａの代わりに用い、実施例７８ｂの調製にて使用した手順に従って実施例９１ｂを調製して、標題化合物を無色ガラス状物として得た（０．３５２ｇ、０．６００ｍｍｏｌ、収率１００％）。
［実施例９１ｃ］
（７ａＳ）−２−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例９１ｂを実施例７８ｂの代わりに用い、実施例７８ｃの調製にて使用した手順に従って実施例９１ｃを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１７８３ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、収率６５％）。
［実施例９１ｄ］
（７ａＳ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例９１ｃを実施例１ｆの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例９１ｄを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０７０５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率７４％）。鏡像体過剰率（キラルＳＦＣ）＝９４％。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.34 (dq, J = 10.4, 5.3, 4.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.1, 7.5 Hz, 1H), 3.65 (tt, J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.09 (ddd, J = 10.8, 8.0, 4.7 Hz, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 11.7, 4.0 Hz, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.94 (ddd, J = 16.8, 8.2, 5.5 Hz, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.22 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９２］
（５Ｓ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
［実施例９２ａ］
（２Ｓ）−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド
（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシンの代わりに用い、実施例７８ａの調製にて使用した手順に従って実施例９２ａを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０９２７ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、収率４１％）。
［実施例９２ｂ］
（５Ｓ）−３−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
実施例９２ａを実施例７８ｂの代わりに用い、実施例７８ｃの調製にて使用した手順に従って実施例９２ｂを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０２８３ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率２８％）。
［実施例９２ｃ］
３（５Ｓ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
実施例９２ｂを実施例１ｆの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例９２ｃを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３９１ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率５０％）。鏡像体過剰率（キラルＳＦＣ）＞９９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.96 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 3.68 (td, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.09 (dq, J = 13.0, 7.0, 4.0 Hz, 4H), 1.99 (s, 6H), 1.70 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.32 - 1.17 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９３］
３−アミノ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
［実施例９３ａ］
３−アミノ−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド、塩酸
塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、実施例７２ａ（０．０７２６ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物を３５℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空オーブン中６０℃で乾燥して、標題化合物０．０７３ｇ（定量的収率）を得た。
［実施例９３ｂ］
３−アミノ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド
実施例９３ａを実施例２ｄの代わりに用い、実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例９３ｂを調製した。化合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）、１０〜９０％）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 3H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.35 (tt, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.02 (s, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.29 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９４］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例９４ａ］
メチルｃｉｓ−３−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロブタン−１−カルボキシレート
メチルｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキシレートをｔｒａｎｓ−エチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートの代わりに用い、実施例６１ａの調製にて使用した手順に従って実施例９４ａを調製して、標題化合物を得た。この物質はクロマトグラフ精製において２番目に溶出する異性体であった。
［実施例９４ｂ］
メチルｃｉｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブタン−１−カルボキシレート
実施例９４ａを実施例６１ａの代わりに用い、実施例６１ｂの調製にて使用した手順に従って実施例９４ｂを調製して、標題化合物を得た。
［実施例９４ｃ］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例９４ｂを実施例６１ａの代わりに用い、実施例６７ａの調製にて使用した手順に従って実施例９４ｃを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.17-2.33 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.88 - 1.71 (m, 3H), 1.38 (s, 6H), 0.91 (s, 6H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９５］
ｃｉｓ−Ｎ−エチル−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブタン−１−カルボキサミド
［実施例９５ａ］
ｃｉｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブタン−１−カルボン酸
実施例９４ｂを実施例６１ｂの代わりに用い、実施例６１ｃの調製にて使用した手順に従って実施例９５ａを調製して、標題化合物を得た。
［実施例９５ｂ］
ｃｉｓ−Ｎ−エチル−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブタン−１−カルボキサミド
実施例９５ａを実施例６１ｃの代わりに用い、実施例６３の調製にて使用した手順に従って実施例９５ｂを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.61 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.99 (qd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 9H), 1.38 (s, 6H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９６］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｃｉｓ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロブチル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例９５ａを実施例６１ｃの代わりに用い、実施例６２の調製にて使用した手順に従って実施例９６を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.64 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.30 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.58 (ddd, J = 11.9, 9.5, 7.3 Hz, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.81 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.71 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
［実施例９７］
ｃｉｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブタン−１−カルボン酸
実施例９４ｂを実施例６１ｂの代わりに用い、実施例６１ｃの調製にて使用した手順に従って実施例９７を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.62 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.74 - 2.55 (m, 3H), 1.95-2.08 (m, 9H), 1.38 (s, 6H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９８］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトヒドラジド
［実施例９８ａ］
５−ブロモ−４−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）オキシ］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（０．８０６ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）及び実施例１ｃ（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２．４ｍＬ）中溶液を、窒素下０℃でテトラヒドロフラン中１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．５８ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を窒素下０〜５℃で６０分間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで更に１回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、灰白色固体を得た。最少量の９：１ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕することにより残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（１．５ｇ、収率９０％）。
［実施例９８ｂ］
５−ブロモ−１−メチル−４−［（４−オキソシクロヘキシル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例９８ａ（１．３８８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の１Ｍ塩酸（２６．９ｍＬ）及びアセトン（１３．４ｍＬ）中溶液を、周囲温度で３時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７に調節した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中１０〜７０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．８７ｇ、収率６８％）。
［実施例９８ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ヒドラジン−１−カルボキシレート
実施例９８ｂ（０．８２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（０．５４２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３１．０ｍＬ）及び酢酸（３．１０ｍＬ）中溶液を、周囲温度で１時間撹拌し、５℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（１．７３７ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）で添加処理した。次いで混合物を周囲温度で４時間撹拌し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＬＣＭＳは、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の２つの区別できるピークを示した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜６％メタノール、シリカカートリッジ１２０ｇ）により残留物を精製して、２つのピークを分離した。ピークＡ（実施例１０７ａ）は４％メタノールで溶出した（０．６５６ｇ、５８％）。標題化合物、ピークＢは５．５％メタノールで溶出した（０．４０６ｇ３６％）。
［実施例９８ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−アセチル−２−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ヒドラジン−１−カルボキシレート
実施例９８ｃ（０．１ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．８０ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（０．０１９ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で１時間撹拌し、濃縮して、標題化合物（０．１１ｇ、収率１００％）を得た。
［実施例９８ｅ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アセトヒドラジド塩酸塩
実施例９８ｄ（０．１１０ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）にジオキサン中４Ｍ塩化水素（５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮し、トルエンで２回共沸して、標題化合物（０．０９５ｇ、収率１００％）を得た。
［実施例９８ｆ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトヒドラジド
実施例３ｃ（０．１１６ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、実施例９８ｅ（０．０９５ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．６１ｍｇ、７．２２μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（７．０４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．１７９ｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（５．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜８％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０９２ｇ、収率６５％）。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.25 (td, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.04 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.00 (s, 9H), 1.71 (q, J = 12.8, 12.2 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.27 (dq, J = 24.4, 13.2, 12.0 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９９］
Ｎ’−［ｃｉｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトヒドラジド
［実施例９９ａ］
Ｎ’−｛ｃｉｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アセトヒドラジド
実施例９８ｂ（０．２ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）及びアセトヒドラジド（０．０７４ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５７ｍＬ）及び酢酸（０．７５７ｍＬ）中溶液を、周囲温度で１時間撹拌し、５℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．４２４ｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）で添加処理した。次いで混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＬＣＭＳは、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の２つの区別できるピークを示した。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜１０％メタノール、シリカカートリッジ２４ｇ）により残留物を精製して、２つのピークを分離した。ピークＡ、標題化合物は８％メタノールで溶出した（０．１２８ｇ、収率５４％）。ピークＢ（実施例１０５ａ）は１０％メタノールで溶出した（０．０５１ｇ、２１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.64 (dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 4.56 (p, J = 4.0, 3.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.73 (dt, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.60 - 1.36 (m, 6H).
［実施例９９ｂ］
Ｎ’−［ｃｉｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトヒドラジド
実施例３ｃ（０．０６１ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、実施例９９ａ（０．０５ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．８３ｍｇ、４．１９μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４．０８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０７４ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．３ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜８％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物（０．０２５ｇ、収率３０％）を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.00 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.46 (td, J = 16.1, 14.9, 7.6 Hz, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.18 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１００］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］アセトアミド
［実施例１００ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−３−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメートをｔｒａｎｓ−エチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートの代わりに用い、実施例６１ａの調製にて使用した手順に従って実施例１００ａを調製した。
［実施例１００ｂ］
４−［（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）オキシ］−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１００ａを実施例８４ａの代わりに用い、実施例８４ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１００ｂの塩酸塩を調製した。
［実施例１００ｃ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝アセトアミド
実施例１００ｂの塩酸塩を実施例８４ｂの代わりに用い、実施例８４ｃの調製にて使用した手順に従って実施例１００ｃを調製した。
［実施例１００ｄ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］アセトアミド
実施例１００ｃを実施例６１ａの代わりに用い、実施例６１ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１００ｄを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.10 (tq, J = 8.0, 4.1, 2.7 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.04-2.32 (m, 4H), 1.98 (s, 6H), 1.74 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０１］
ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
［実施例１０１ａ］
ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸
実施例６１ａを実施例６１ｂの代わりに用い、実施例６１ｃの調製にて使用した手順に従って実施例１０１ａを調製した。
［実施例１０１ｂ］
ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
実施例１０１ａ（０．０８ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．２１８ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６９μｌ、０．０２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で処理して、透明溶液を得た。この溶液にテトラヒドロフラン中２．０Ｎメタンアミン（１．０９１ｍＬ、２．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水性層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、標題化合物（０．０４５ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率６０．１％）を得た。
［実施例１０１ｃ］
ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
実施例１０１ｂを実施例６１ａの代わりに用い、実施例６１ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１０１ｃを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.32 (tt, J = 10.2, 4.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.51 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.96-2.02 (m, 8H), 1.67 (dd, J = 14.0, 3.8 Hz, 2H), 1.49 (qd, J = 13.2, 3.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.16 (qd, J = 12.8, 3.6 Hz, 2H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０２］
ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
［実施例１０２ａ］
ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサン−１−カルボキサミド
濃水酸化アンモニウムをテトラヒドロフラン中２．０Ｎメタンアミンの代わりに用い、実施例１０１ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１０２ａを調製した。
［実施例１０２ｂ］
ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
実施例１０２ａを実施例６１ａの代わりに用い、実施例６１ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１０２ｂを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.31 (td, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.95-2.04 (m, 8H), 1.69 (dd, J = 14.1, 3.8 Hz, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.23 - 1.08 (m, 2H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０３］
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバモイル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）カルバメート
［実施例１０３ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバモイル）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル］カルバメート
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボン酸を１−（メトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに用い、実施例７０ａの調製にて使用した手順に従って実施例１０３ａを調製した。
［実施例１０３ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバモイル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）カルバメート
実施例１０３ａを実施例２ｄの代わりに用い、実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例１０３ｂを調製した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（アミン官能基化シリカゲル、ヘプタン中０〜５５％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.33 (dq, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 3.50 (dtd, J = 10.5, 7.7, 4.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.96 (m, 3H), 1.69 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０４］
ｔｅｒｔ−ブチル［（１−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバモイル｝シクロプロピル）メチル］カルバメート
［実施例１０４ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバモイル）シクロプロピル］メチル｝カルバメート
１−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロプロパンカルボン酸を１−（メトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに用い、実施例７０ａの調製にて使用した手順に従って実施例１０４ａを調製した。反応が完了した後、混合物を酢酸エチル及び水で希釈すると、生成物が更に沈殿した。固体を濾取し、水で洗浄し、これに空気を吹き込むことにより乾燥して、標題化合物を得た。
［実施例１０４ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル［（１−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバモイル｝シクロプロピル）メチル］カルバメート
実施例１０４ａを実施例２ｄの代わりに用い、実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例１０４ｂを調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.16 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.40 (s, 6H), 1.31 (m, 4H), 0.89 (q, J = 3.5 Hz, 2H), 0.67 (q, J = 3.7 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０５］
Ｎ’−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトヒドラジド
［実施例１０５ａ］
Ｎ’−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アセトヒドラジド
実施例９９ａに記載したクロマトグラフィーから、標題化合物をピークＢとして単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 4.41 (tt, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 3.29 (s, 6H), 2.69 (dq, J = 9.2, 4.4, 3.7 Hz, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.76 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.42 - 1.19 (m, 4H).
［実施例１０５ｂ］
Ｎ’−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトヒドラジド
実施例３ｃ（０．０６１ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、実施例１０５ａ（０．０５ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．８３ｍｇ、４．１９μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４．０８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０７４ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．３ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜１０％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．０２７ｇ、収率３３％）。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.92 (s, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.61 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.27 - 1.16 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０６］
ｔｅｒｔ−ブチル２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ヒドラジン−１−カルボキシレート
実施例３ｃ（０．０４２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、実施例９８ｃ（０．０４ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．６４ｍｇ、２．８８μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．８１ｍｇ、９．６１μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５１ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０４９ｇ、収率７９％）。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.23 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.01 (s, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.31 - 1.18 (m, 4H). ).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０７］
ｔｅｒｔ−ブチル２−［ｃｉｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ヒドラジン−１−カルボキシレート
［実施例１０７ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛ｃｉｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ヒドラジン−１−カルボキシレート
実施例９８ｃに記載したクロマトグラフィーから、標題化合物をピークＡとして単離した。
［実施例１０７ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−［ｃｉｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ヒドラジン−１−カルボキシレート
実施例３ｃ（０．０４２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、実施例１０７ａ（０．０４ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．６４ｍｇ、２．８８μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．８１ｍｇ、９．６１μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５１ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０５１ｇ、収率８２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.3, 1.1 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.72 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.32 (s, 9H), 1.26 - 1.15 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０８］
ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
［実施例１０８ａ］
ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
２．０Ｎ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンをテトラヒドロフラン中２．０Ｎメタンアミンの代わりに用い、実施例１０１ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１０８ａを調製した。
［実施例１０８ｂ］
ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
実施例１０８ａを実施例６１ａの代わりに用い、実施例６１ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１０８ｂを調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.34 (tt, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.99-2.02 (m, 8H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.48 (dt, J = 13.3, 10.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.30 - 1.19 (m, 2H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０９］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（５−オキソピラゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例１０９ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−３−オキソピラゾリジン−１−カルボキシレート
実施例９８ｃ（０．２５ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２０７ｇ、１．５０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０１ｍＬ）中溶液に、３−クロロプロピオニルクロリド（０．０８０ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を密封したマイクロ波管中４０℃の温度で１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜６％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物（０．１２ｇ、収率４１％）を得た。
［実施例１０９ｂ］
５−ブロモ−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（５−オキソピラゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
実施例１０９ａ（０．１２ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ塩酸（５．０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）中溶液を、周囲温度で１時間撹拌し、濃縮し、トルエンで２回共沸して、標題化合物（０．１０２ｇ、収率９８％）を得た。
［実施例１０９ｃ］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（５−オキソピラゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３ｃ（０．０４３ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、実施例１０９ｂ（０．０４ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．７０ｍｇ、２．９５μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．８７ｍｇ、９．８４μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０６３ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（逆相Ｃ−１８、水中２０〜８０％アセトニトリルの４０分間溶出）により残留物を精製して、標題化合物（０．０１３１ｇ、収率２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.39 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.69 (q, J = 12.9 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.25 (q, J = 10.1, 8.3 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１０］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
［実施例１１０ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
４−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を１−（メトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに用い、実施例７０ａの調製にて使用した手順に従って実施例１１０ａを調製した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（アミン官能基化シリカゲル、ヘプタン中０〜７０％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製して、標題化合物を得た。
［実施例１１０ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド
実施例１１０ａを実施例２ｄの代わりに用い、実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例１１０ｂを調製した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（アミン官能基化シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.20 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.59 (m, 8H), 1.40 (s, 6H), 1.29 (m, 10H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６８３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
［実施例１１１］
Ｎ１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
［実施例１１１ａ］
Ｎ１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸を１−（メトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに用い、実施例７０ａの調製にて使用した手順に従って実施例１１１ａを調製した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（アミン官能基化シリカゲル、ヘプタン中０〜７０％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製して、標題化合物を得た。
［実施例１１１ｂ］
Ｎ１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
実施例１１１ａを実施例２ｄの代わりに用い、実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例１１１ｂを調製した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（アミン官能基化シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.94 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.34 (m, 4H), 1.25 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１２］
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−アセチル−５−オキソピラゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例１１２ａ］
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−アセチル−５−オキソピラゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１０９ｂ（０．０６０ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．９５ｍＬ）中溶液を、塩化アセチル（０．０１３ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を泡状物として得た（０．０５０ｇ、収率７６％）。
［実施例１１２ｂ］
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−アセチル−５−オキソピラゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３ｃ（０．０４９ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、実施例１１２ａ（０．０４６ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．０７ｍｇ、３．３５μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．２６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５９ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．２ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で３時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜７％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０４４ｇ、収率６２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.96 (s, 6H), 1.80 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.22 (d, J = 10.2 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１３］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−｛［メチル（メチルカルバモイル）アミノ］メチル｝フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
［実施例１１３ａ］
１−メチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
実施例５１ａ（４２２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８３８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３２４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中で合わせた。混合物を窒素で１５分間パージした。脱気した２−メチルテトラヒドロフラン（８ｍＬ）を反応容器に移し、窒素で更に５分間パージした。反応混合物を７８℃で１６時間加熱し、周囲温度に冷却し、珪藻土を加え、混合物を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜４％メタノール）により精製して、標題化合物（３１６ｍｇ、収率６７％）を得た。
［実施例１１３ｂ］
３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ベンズアルデヒド
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１１．８ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェノール（７．０８ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８．９ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び水で分配した。水性層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで再度抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（１６．７ｍｇ、収率９５％）を得た。
［実施例１１３ｃ］
１−（３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン
実施例１１３ｂ（２．７６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、エタノール中３３％メタンアミン（２．３０ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（ＩＩ）（１．２３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１４０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を周囲温度で４０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で３日間撹拌し、濃縮した。残留物をジクロロメタン並びに飽和塩化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸ナトリウム水溶液の混合物で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％アンモニア飽和メタノール）により精製して、標題化合物（１．０３ｇ、収率３６％）を得た。
［実施例１１３ｄ］
１−（３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ベンジル）−１，３−ジメチル尿素
実施例１１３ｃ（０．５１５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルメチルカルバメート（０．３２４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、次いでジクロロメタン及び水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％アンモニア飽和メタノール）により精製して、標題化合物（４０７ｍｇ、収率６７％）を得た。
［実施例１１３ｅ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−｛［メチル（メチルカルバモイル）アミノ］メチル｝フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
実施例１１３ａ（２６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、実施例１１３ｄ（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．９ｍｇ、２．５μｍｏｌ）及びフッ化セシウム（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中ジメトキシエタン（０．８ｍＬ）／メタノール（０．４ｍＬ）の混合物中で合わせた。反応混合物を１００℃で４０分間マイクロ波処理し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中４〜８％メタノール）により精製して、標題化合物（１６ｍｇ、収率５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 6H), 6.28 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.56 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 8H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 1.29 - 1.17 (m, 5H), 0.89 (q, J = 3.4 Hz, 2H), 0.44 (q, J = 3.6 Hz, 2H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１４］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３ｃ（０．０４３ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、実施例１０９ｂ（０．０４ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．７０ｍｇ、２．９５μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．８７ｍｇ、９．８４μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０６３ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（逆相Ｃ−１８、水中２０〜８０％アセトニトリルの４０分間溶出）により残留物を精製して、標題化合物を２番目に溶出するピークとして得た（０．００５６ｇ、収率１０％）。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (bs, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.34 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５６０（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例１１５］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［５−｛［カルバモイル（メチル）アミノ］メチル｝−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
［実施例１１５ａ］
１−（３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ベンジル）−１−メチル尿素
実施例１１３ｃ（０．５１５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びイソシアネートトリメチルシラン（０．７００ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、次いでジクロロメタン及び水で分配した。水性層をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％アンモニア飽和メタノール）により精製して、標題化合物（２９６ｍｇ、収率５１％）を得た。
［実施例１１５ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［５−｛［カルバモイル（メチル）アミノ］メチル｝−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
実施例１１５ａを実施例１１３ｄの代わりに用い、実施例１１３ｅの調製にて使用した手順に従って実施例１１５ｂを調製して、標題化合物（３０ｍｇ、収率６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.15 - 6.96 (m, 6H), 6.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 8H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 5H), 0.87 (q, J = 3.4 Hz, 2H), 0.42 (q, J = 3.6 Hz, 2H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１６］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−［（１Ｒ）−１−｛アセチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
［実施例１１６ａ］
１−（３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）エタノン
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノン（１０．９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェノール（６．１２ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９．６ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６３ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を１００℃で４５分間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水で分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜１５％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）により精製して、標題化合物（１５．６ｇ、収率９８％）を得た。
［実施例１１６ｂ］
（１Ｒ）−１−［３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］エタン−１−アミン
実施例１１６ａ（０．８９６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（０．６８４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８ｍＬ）中溶液に、窒素下０℃でジクロロメタン中１Ｍ塩化チタン（ＩＶ）（２．８１ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３６７ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を冷水で注意深くクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％の３：１酢酸エチル／エタノール）により精製して、２種のジアステレオマーを得た。溶出した最初のジアステレオマーは標題化合物（２３２ｍｇ、収率１９％）であった。
［実施例１１６ｃ］
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−ブロモ−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アセトアミド
実施例１１６ｂ（２３２ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．０７８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２９ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、ジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、標題化合物（２３１ｍｇ、収率９１％）を得た。
［実施例１１６ｄ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−［（１Ｒ）−１−｛アセチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
実施例１１６ｃを実施例１１３ｄの代わりに用い、実施例１１３ｅの調製にて使用した手順に従って実施例１１６ｄを調製して、標題化合物（２９ｍｇ、収率５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.39 - 7.01 (m, 11H), 6.28 - 6.17 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.01 (s, br, 1H), 4.81 (s, br, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 9H), 1.84 - 1.60 (m, 4H), 1.45 - 1.31 (m, 5H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 - 1.12 (m, 5H), 0.88 (q, J = 3.5 Hz, 2H), 0.42 (q, J = 3.4 Hz, 2H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１７］
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド
［実施例１１７ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例１ｅ（０．０７ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．０４４ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２６ｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水性層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．０７ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
［実施例１１７ｂ］
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド
実施例１１７ａを実施例６１ａの代わりに用い、実施例６１ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１１７ｂを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.33 (tt, J = 9.7, 4.0 Hz, 1H), 3.54 (tdt, J = 11.1, 7.7, 4.0 Hz, 4H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.98 (s, 8H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.33 - 1.18 (m, 4H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１８］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド
［実施例１１８ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド
実施例１ｅ（３３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（４５７ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中で合わせた。この反応混合物に、トルエン中２Ｍトリメチルアルミニウム（１．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。次いでこの混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜６％メタノール）により精製して、標題化合物（２９２ｍｇ、収率７０％）を得た。
［実施例１１８ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド
実施例１１８ａを実施例２４ａの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例６０の調製にて使用した手順に従って実施例１１８ｂを調製して、標題化合物（５０ｍｇ、収率８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.10 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 10H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.32 - 1.20 (m, 4H), 0.82 (s, 6H).（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ６０７（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例１１９］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド
［実施例１１９ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド
５，５−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを４，４−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの代わりに用い、実施例１１８ａの調製にて使用した手順に従って実施例１１９ａを調製して、標題化合物（２５７ｍｇ、収率６２％）を得た。
［実施例１１９ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド
実施例１１９ａを実施例２４ａの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例６０の調製にて使用した手順に従って実施例１１９ｂを調製して、標題化合物（４４ｍｇ、収率７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.33 - 1.18 (m, 4H), 1.01 (s, 6H).（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ６０７（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例１２０］
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例１２０ａ］
５−ブロモ−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１１８ａを実施例４７ａの代わりに用い、実施例４８ａの調製にて使用した手順に従って実施例１２０ａを調製して、標題化合物（７５ｍｇ、収率９４％）を得た。
［実施例１２０ｂ］
４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１２０ａを実施例２４ａの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例６０の調製にて使用した手順に従って実施例１２０ｂを調製して、標題化合物（３７ｍｇ、収率６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 4H), 2.18 (s, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.33 - 1.21 (m, 4H), 1.00 (s, 6H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２１］
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピラゾリジン−３，５−ジオン
［実施例１２１ａ］
エチル３−（２−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ヒドラジニル）−３−オキソプロパノエート
実施例９８ｂ（１．０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びエチル３−ヒドラジニル−３−オキソプロパノエート（０．７３０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０．３ｍＬ）及び酢酸（３．０３ｍＬ）中溶液を、周囲温度で１時間撹拌し、５℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（２．１１８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）で添加処理した。次いで混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＬＣＭＳは、推定されるｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の２つの区別できるピークを示した。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜９％メタノール、シリカカートリッジ８０ｇ）により残留物を精製して、ｃｉｓ異性体を最初に溶出する異性体（０．７ｇ、収率４９％）として、1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.78 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 - 1.37 (m, 6H), 1.18 - 1.12 (m, 3H)及び標題化合物（後で溶出、０．１９ｇ、収率１３％）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.81 (dd, J = 6.4, 3.7 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 4.03 (qd, J = 7.4, 3.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.74 (m, 1H), 1.96 (m 2H), 1.78 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.41 - 1.20 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.1, 3H)を分離した。
［実施例１２１ｂ］
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピラゾリジン−３，５−ジオン
実施例１１２ａ（０．１９ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のエタノール（５．８９ｍＬ）中溶液を、窒素下周囲温度でナトリウムエトキシド（０．０６３ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）で添加処理した。得られた黄色溶液を周囲温度で１時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配し、希塩酸でｐＨを７に調節した。水性層を酢酸エチルで更に２回抽出した。有機物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。９：１ヘプタン／酢酸エチル中で摩砕することにより残留物を精製して、標題化合物を黄褐色粉末として得た（０．１４ｇ、収率７５％）。
［実施例１２１ｃ］
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピラゾリジン−３，５−ジオン
実施例３ｃ（０．０４６ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、実施例１２１ｂ（０．０４ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．８６ｍｇ、３．１２μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．０４ｍｇ、１０．４１μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５５ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．２ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（逆相Ｃ１８、アセトニトリル及び水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．００６８ｇ、収率１１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 7.28 7.21 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.23 (dt, J = 11.0, 6.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.99 (s, 4H), 1.74 (s, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.37 (s, 4H), 1.26 (q, J = 12.8, 12.4 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５７６（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例１２２］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］モルホリン−４−カルボキサミド
［実施例１２２ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝モルホリン−４−カルボキサミド
４−モルホリンカルボニルクロリド（０．０１１ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を、実施例１ｅ（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに加えた。次いでトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で５時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で終夜撹拌を続けた。固体を濾取し、ヘプタン／ジクロロメタン混合物（４ｍＬ、１：１）で濯ぎ、次いで真空オーブン中６０℃で乾燥して、標題化合物０．０１９１ｇ（収率５０．９％）を得た。
［実施例１２２ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］モルホリン−４−カルボキサミド
実施例１２２ａを実施例２ｄの代わりに用い、実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例１２２ｂを調製した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（アミン官能基化シリカゲル、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製した。物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）、１０〜１００％）により更に精製した。適切なフラクションを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、真空オーブン中６０℃で乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.33 (ddd, J = 13.8, 9.2, 3.8 Hz, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 2.02 (s, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.33 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ６０５．８（Ｍ−Ｈ）−。
［実施例１２３］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド
［実施例１２３ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド
２−オキソイミダゾリジン−１−カルボニルクロリドを４−モルホリンカルボニルクロリドの代わりに用い、実施例１２２ａの調製にて使用した手順に従って実施例１２３ａを調製した。
［実施例１２３ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド
実施例１２３ａを実施例２ｄの代わりに用い、実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例１２３ｂを調製した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（アミン官能基化シリカゲル、ヘプタン中０〜７０％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製した。物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）、１０〜１００％）により更に精製した。適切なフラクションを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、真空オーブン中６０℃で乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.89 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.36 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２４］
（５Ｓ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
［実施例１２４ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンをＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシンの代わりに用い、実施例７８ａの調製にて使用した手順に従って実施例１２４ａを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．２５８ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、収率８８％）。
［実施例１２４ｂ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｌ−アラニンアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１２４ａを実施例７８ａの代わりに用い、実施例７８ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１２４ｂを調製して、標題化合物を無色ガラス状物として得た（０．２９４２ｇ、０．６００ｍｍｏｌ、収率１００％）。
［実施例１２４ｃ］
（５Ｓ）−３−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１２４ｂを実施例７８ｂの代わりに用い、実施例７８ｃの調製にて使用した手順に従って実施例１２４ｃを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０９５ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、収率４４％）。
［実施例１２４ｄ］
（５Ｓ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１２４ｃを実施例１ｆの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例１２４ｄを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３１８ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率６０％）。鏡像体過剰率（キラルＳＦＣ）＝９４％。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.07 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.28 - 1.16 (m, 5H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２５］
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
［実施例１２５ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンをＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシンの代わりに用い、実施例７８ａの調製にて使用した手順に従って実施例１２５ａを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．２７１４ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、収率９９％）。
［実施例１２５ｂ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝グリシンアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１２５ａを実施例７８ａの代わりに用い、実施例７８ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１２５ｂを調製して、標題化合物を無色ガラス状物として得た（０．３６０ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、収率１００％）。
［実施例１２５ｃ］
３−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１２５ｂを実施例７８ｂの代わりに用い、実施例７８ｃの調製にて使用した手順に従って実施例１２５ｃを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３９３ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率１７％）。
［実施例１２５ｄ］
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１２５ｃを実施例１ｆの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例１２５ｄを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０２０３ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率３４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.32 (dt, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.21 (q, J = 13.2 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.28 - 1.17 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２６］
２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，３（２Ｈ）−ジオン
［実施例１２６ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート
（３Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシンの代わりに用い、実施例７８ａの調製にて使用した手順に従って実施例１２６ａを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．２９２ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、収率９５％）。
［実施例１２６ｂ］
（３Ｓ）−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝モルホリン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１２６ａを実施例７８ａの代わりに用い、実施例７８ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１２６ｂを調製して、標題化合物を無色ガラス状物として得た（０．２８７ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、収率９６％）。
［実施例１２６ｃ］
２−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１２６ｂを実施例７８ｂの代わりに用い、実施例７８ｃの調製にて使用した手順に従って実施例１２６ｃを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１１４６ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、収率４８％）。
［実施例１２６ｄ］
２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１２６ｃを実施例１ｆの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例１２６ｄを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３６５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率５０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 10.8, 5.0 Hz, 1H), 4.01 (dt, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.17 (td, J = 13.6, 13.0, 10.4 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.61 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.31 - 1.09 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２７］
１−エチル−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
［実施例１２７ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−オキソエチル］エチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＮ−エチルグリシネート（０．１８１ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（０．１４７ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１８５ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中混合物を、５℃で実施例１ｅ（０．３１０ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）にて処理した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、水及び酢酸エチルで分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２５〜６０％の３：１酢酸エチル／エタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色泡状物として得た（０．２９ｇ、収率７７％）。
［実施例１２７ｂ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ２−エチルグリシンアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１２７ａ（０．２９ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．５４ｍＬ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（２．３８５ｍＬ）で処理し、１時間撹拌し、濃縮した。残留物をトルエン３×２０ｍＬで共沸して、標題化合物（０．２７ｇ、収率９７％）を得た。粗製物を精製せずに使用した。
［実施例１２７ｃ］
３−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１−エチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１２７ｂ（０．２９ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２３ｍＬ、２．３１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１４２ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）及びジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（０．１８８ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（１．９３２ｍＬ）中混合物を密封管中に置き、１０５℃で２４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（逆相Ｃ１８、水中１０〜９０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）により残留物を精製して、標題化合物（０．０４８ｇ、収率１４％）を得た。
［実施例１２７ｄ］
１−エチル−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３ｃ（０．０４０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、実施例１２７ｃ（０．０４８ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．５００ｍｇ、２．７３μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．６６ｍｇ、９．１０μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０４８ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．２ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜６％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０３０ｇ、収率５２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 (q, J = 12.8, 12.1 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.59 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２８］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ’−メチル尿素
［実施例１２８ａ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ’−メチル尿素
実施例１ｅ（０．０５ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イルメチルカルバメート（０．０３１ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）と合わせ、周囲温度で１０分間撹拌した。２−メチルテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）を加え、６時間撹拌を続けた。トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（０．４ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（１．３ｍＬ）及び追加の２，５−ジオキソピロリジン−１−イルメチルカルバメート（０．０３１ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を順次加え、周囲温度で終夜撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物０．０３８６ｇ（収率５４．６％、純度７５％）をスクシンイミド副生成物との混合物として得た。
［実施例１２８ｂ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ’−メチル尿素
実施例１２８ａを実施例２ｄの代わりに用い、実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例１２８ｂを調製した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（アミン官能基化シリカゲル、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製して、標題化合物を混合物として得た。物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）、１０〜１００％）により更に精製した。適切なフラクションを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、真空オーブン中６０℃で乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 9.7, 5.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.35 (tt, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.56 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.32 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２９］
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
［実施例１２９ａ］
３−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
実施例１ｅ（０．２５ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（０．０８３ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２７ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）のキシレン（４．０ｍＬ）中混合物を、１３５℃で３時間加熱し、濃縮した。粗製の中間体を無水酢酸（４．００ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（０．０６７ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）で処理し、１３０℃で１８時間加熱し、周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を水５ｍＬで処理し、５％重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７に調節した。混合物を１０分間超音波処理して微細な固体分散液を得、これを濾取し、水で洗浄し、一定重量になるまで乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た（０．２２ｇ、収率７１％）。
［実施例１２９ｂ］
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
実施例３ｃ（０．０５６ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、実施例１２９ａ（０．０５ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．４８ｍｇ、３．８０μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．７０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０６７ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（１．２ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜６％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０５８６ｇ、収率７５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.32 (td, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 4H), 2.00 (s, 6H), 1.50 (dd, J = 10.4, 4.5 Hz, 2H), 1.45 (dq, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.36 (m, 1H), 1.19 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３０］
２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
［実施例１３０ａ］
５−ブロモ−４−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例９８ｂ（０．６ｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１５１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中混合物を、６０℃で２時間加熱した。反応混合物をメタノールでクエンチした。過剰の溶媒を減圧下で除去した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水性層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．５７４ｇ、１．９００ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
［実施例１３０ｂ］
２−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３０ａ（０．１２ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．０６６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．２６０ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を０℃に冷却した。この溶液に（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（０．２２９ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。追加の６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．０６６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２６０ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（０．２２９ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカートリッジ１５ｇ上に装填し、ブロー乾燥した。次いでカートリッジをシリカゲルカラム２４ｇ上に載せ、酢酸エチル中１５％メタノールで溶出して、標題化合物（０．０４９ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率３１．３％）を得た。
［実施例１３０ｃ］
２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３０ｂを実施例６１ａの代わりに用い、実施例６１ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１３０ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 4H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.74 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.38 - 1.28 (m, 2H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３１］
（５Ｒ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
［実施例１３１ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−バリンをＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシンの代わりに用い、実施例７８ａの調製にて使用した手順に従って実施例１３１ａを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．３５１１ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ、収率１００％）。
［実施例１３１ｂ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｄ−バリンアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１３１ａを実施例７８ａの代わりに用い、実施例７８ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１３１ｂを調製して、標題化合物を無色ガラス状物として得た（０．４１９ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ、収率１００％）。
［実施例１３１ｃ］
（５Ｒ）−３−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１３１ｂを実施例７８ｂの代わりに用い、実施例７８ｃの調製にて使用した手順に従って実施例１３１ｃを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．２０８ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、収率７０％）。
［実施例１３１ｄ］
（５Ｒ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１３１ｃを実施例１ｆの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例１３１ｄを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３９９ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率７２％）。鏡像体過剰率（キラルＳＦＣ）＝９４．６％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.36 (td, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 3.4, 1.3 Hz, 1H), 3.72 (tt, J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.25 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 6H), 1.57 (s, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.27 (s, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３２］
（５Ｒ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
［実施例１３２ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニンをＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシンの代わりに用い、実施例７８ａの調製にて使用した手順に従って実施例１３２ａを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．２６７９ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、収率９６％）。
［実施例１３２ｂ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｄ−アラニンアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１３２ａを実施例７８ａの代わりに用い、実施例７８ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１３２ｂを調製して、標題化合物を無色ガラス状物として得た（０．３４６７ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、収率１００％）。
［実施例１３２ｃ］
（５Ｒ）−３−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１３２ｂを実施例７８ｂの代わりに用い、実施例７８ｃの調製にて使用した手順に従って実施例１３２ｃを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１６１ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、収率７１％）。
［実施例１３２ｄ］
（５Ｒ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１３２ｃを実施例１ｆの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例１３２ｄを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３１５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率５９％）。鏡像体過剰率（キラルＳＦＣ）＝８６％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.36 (dt, J = 11.0, 6.5 Hz, 1H), 4.00 (qd, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 3.70 (tt, J = 12.2, 3.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 2.10 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.60 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.31 - 1.22 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３３］
５−エチリデン−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
［実施例１３３ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ、３Ｒ）−１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トレオニンをＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシンの代わりに用い、実施例７８ａの調製にて使用した手順に従って実施例１３３ａを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．２５０４ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、収率８０％）。
［実施例１３３ｂ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｌ−トレオニンアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１３２ａを実施例７８ａの代わりに用い、実施例７８ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１３３ｂを調製して、標題化合物を無色ガラス状物として得た（０．３１０９ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、収率１００％）。
［実施例１３３ｃ］
３−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−５−エチリデンイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１３３ｂを実施例７８ｂの代わりに用い、実施例７８ｃの調製にて使用した手順に従って実施例１３３ｃを調製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０２４４ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率１２％）。
［実施例１３３ｄ］
５−エチリデン−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１３３ｃを実施例１ｆの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例１ｋの調製にて使用した手順に従って実施例１３３ｄを調製して、標題化合物を白色固体としてＺ−とＥ−異性体の３：１混合物で得た（０．０２０６ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率５７％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 10.16 (s, 0H), 7.61 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.64 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 5.54 (q, J = 7.6 Hz, 0H), 4.95 (s, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 0H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.08 (dd, J = 23.1, 10.1 Hz, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.30 - 1.22 (m, 4H)..ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３４］
５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２，３，４，４−テトラメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.89 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.10 - 1.88 (m, 10H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.28 - 1.18 (m, 5H), 1.04 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３５］
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−（２−メトキシエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
［実施例１３５ａ］
３−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１−（２−メトキシエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１２５ｃ（０．０５ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５４ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０４５ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４３４ｍＬ）中混合物を、窒素下１００℃で２４時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．０４８ｇ、収率５８％）を得た。粗製物を追加の精製をせずに使用した。
［実施例１３５ｂ］
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−（２−メトキシエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例３ｃ（０．０４０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、実施例１３５ａ（０．０４ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．４８４ｍｇ、２．７１μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２．６４ｍｇ、９．０４μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０４８ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（２．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜６％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０１７２ｇ、収率２８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.34 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.42 (dq, J = 7.6, 4.0, 3.4 Hz, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.21 (q, J = 12.8, 11.8 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.59 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.23 (q, J = 11.1 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３６］
６−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン
［実施例１３６ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバモイル）シクロプロピル］カルバメート
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパン−１−カルボン酸（０．２８６ｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（０．２１８ｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．２７３ｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６．９７ｍＬ）中混合物を、周囲温度で実施例１ｅ（０．４ｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）にて、次いでトリエチルアミン（０．４９５ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）にて処理した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで水及び酢酸エチルで分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜５％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．４３ｇ、収率７３％）。
［実施例１３６ｂ］
１−アミノ−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン中４Ｍ塩酸（６ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）中の実施例１３６ａ（０．４３ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を２時間撹拌し、濃縮した。残留物をトルエン３×２０ｍＬで共沸して、標題化合物（０．３７ｇ、収率１００％）を得た。粗製物を精製せずに使用した。
［実施例１３６ｃ］
６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン
実施例１３６ｂ（０．３７ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２２６ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．３２２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（０．４２８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）中混合物を、密封したマイクロ波管中１００℃で２４時間撹拌し、周囲温度に冷却し、濃縮した。得られた固体を水１０ｍＬ中で１５分間摩砕し、濾取し、最少量の水で洗浄し、一定重量になるまで乾燥して、標題化合物（０．３０５ｇ、収率８３％）を得た。
［実施例１３６ｄ］
６−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン
実施例１３６ｃ（０．０５ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、実施例３ｃ（０．０５４ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．３５ｍｇ、３．６６μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．５６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０６５ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（２．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１．５〜８％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０４１、収率５４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.23 (q, J = 12.7 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.62 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 1.18 (ddd, J = 8.2, 6.0, 4.0 Hz, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ６０２（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例１３７］
４−アセトアミド−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド
［実施例１３７ａ］
４−アミノ−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド塩酸塩
実施例１０３ａを実施例７２ａの代わりに用い、実施例９３ａの調製にて使用した手順に従って実施例１３７ａを調製した。
［実施例１３７ｂ］
４−アセトアミド−Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド
実施例１３７ａを実施例１０ｂの代わりに用い、実施例１０ｃの調製にて使用した手順に従って実施例１３７ｂを調製した。
［実施例１３７ｃ］
４−アセトアミド−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド
実施例１３７ｂを実施例２ｄの代わりに用い、実施例３ｃを実施例２ｇの代わりに用い、実施例２ｈの調製にて使用した手順に従って実施例１３７ｃを調製した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（アミン官能基化シリカゲル、ヘプタン中０〜８０％の酢酸エチル／エタノールの３：１混合物）により精製した。適切なフラクションを濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸、１０〜１００％）により更に精製した。適切なフラクションを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（４×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、真空オーブン中６０℃で乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.29 (tt, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.72 (m, 4H), 1.59 (m, J = 3.9, 1.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.34 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３８］
（７ａＲ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン
［実施例１３８ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリン（０．２８１ｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（０．２１８ｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．２７３ｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６．９７ｍＬ）中混合物を、５℃で実施例１ｅ（０．４ｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）にて、次いでトリエチルアミン（０．４９５ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）にて処理した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、水及び酢酸エチルで分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。摩砕すること（９：１ヘプタン／酢酸エチル）により残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た（０．４９ｇ、７８％）。
［実施例１３８ｂ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｄ−プロリンアミド塩酸塩
ジオキサン中４Ｍ塩酸（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中の実施例１３８ａ（０．４９ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）を２時間撹拌し、濃縮した。残留物をトルエン３×２０ｍＬで共沸して、標題化合物（０．４２ｇ、９８％）を得た。粗製物を精製せずに使用した。
［実施例１３８ｃ］
（７ａＲ）−２−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１３８ｂ（０．２ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６４０ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１６８ｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）及びジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（０．２２３ｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を、密封したマイクロ波管中１００℃で２４時間撹拌し、冷却し、濃縮した。得られた固体を水１０ｍＬ中で１５分間摩砕し、濾取し、最少量の水で洗浄し、一定重量になるまで乾燥して、標題化合物（０．１５５ｇ、７６％）を得た。
［実施例１３８ｄ］
（７ａＲ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１３８ｃ（０．０５ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、実施例３ｃ（０．０５２ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．２４ｍｇ、３．５４μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３．４４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０６２ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（２．０ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中２〜６％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０５１、６７％）。鏡像体過剰率（キラルＳＦＣ）＝８９％。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.35 (td, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.1, 7.5 Hz, 1H), 3.67 (tt, J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 3.46 (dt, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.11 (ddd, J = 10.8, 7.9, 4.6 Hz, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.08 (dp, J = 11.3, 3.5 Hz, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 3H), 1.40 (s, 6H), 1.24 (q, J = 10.8 Hz, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３９］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−メチルアラニンアミド
［実施例１３９ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
２−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（３２０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２４１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物中で合わせた。反応混合物を実施例１ｅ（５０６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６２７ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１６時間撹拌し、酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（７３０ｍｇ、１００％）を得た。
［実施例１３９ｂ］
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−２−メチルアラニンアミド塩酸塩
実施例１３９ａ（０．７３０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中スラリー液に、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（８．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、濃縮した。残留物をトルエンで３回共沸して、標題化合物（６３４ｍｇ、１００％）を得た。
［実施例１３９ｃ］
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−メチルアラニンアミド
実施例１３９ｂを実施例２４ａの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例６０の調製にて使用した手順に従って実施例１３９ｃを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中４〜１０％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物（７ｍｇ、１５％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 4H), 2.00 (s, 6H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.38 - 1.24 (m, 4H), 1.12 (s, 6H).（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５７８（Ｍ−Ｈ）＋。
［実施例１４０］
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
［実施例１４０ａ］
３−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１３９ｂ（３３８ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５１９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３９１ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物を水で希釈し、５分間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（２７５ｍｇ、８３％）を得た。
［実施例１４０ｂ］
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１４０ａを実施例２４ａの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例６０の調製にて使用した手順に従って実施例１４０ｂを調製して、標題化合物（４３ｍｇ、７１％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.62 - 1.56 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.28 - 1.19 (m, 8H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４１］
２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
［実施例１４１ａ］
２−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに用い、実施例１３０ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１４１ａを調製した。
［実施例１４１ｂ］
２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１４１ａを実施例６１ａの代わりに用い、実施例６１ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１４１ｂを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (dd, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.20 - 7.38 (m, 3H), 6.92 - 6.99 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.69 (tt, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 4.42 (dq, J = 10.2, 5.2, 4.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.06 - 2.14 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.74 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.28 - 1.38 (m, 2H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４２］
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１、５，５−トリメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
［実施例１４２ａ］
３−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１、５，５−トリメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１４０ａ（６１．８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中スラリー液に、６０％水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ヨードメタン（０．０２８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（６３ｍｇ、９９％）を得た。
［実施例１４２ｂ］
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１、５，５−トリメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１４２ａを実施例２４ａの代わりに用い、実施例３ｃを実施例１ｊの代わりに用い、実施例６０の調製にて使用した手順に従って実施例１４２ｂを調製して、標題化合物（５９ｍｇ、９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.31 - 1.17 (m, 8H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４３］
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
［実施例１４３ａ］
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル４−メチルベンゼンスルホネート
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（５．５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４．５０ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）中混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。ほとんどのピリジンを減圧下で除去した。反応混合物を０．１％ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水性層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を０．１％ＨＣｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（９．８５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
［実施例１４３ｂ］
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１４３ａ（０．５ｇ、１．６０１ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、塩酸（０．４２４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．０８６ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を追加の酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中４０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．２７０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を得た。
［実施例１４３ｃ］
１−（４−オキソシクロヘキシル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の実施例１４３ｂ（０．４２ｇ、１．７７８ｍｍｏｌ）を、５％ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を追加の酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中４０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（０．３２ｇ、１．６６５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
［実施例１４３ｄ］
１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１４３ｃ（０．３ｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１１８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を、６０℃で２時間加熱した。反応混合物をメタノールでクエンチした。過剰の溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を追加の酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中４０％酢酸エチル）により精製して粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸、１０〜１００％）により更に精製して、標題化合物（０．１２ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、収率３９．６％）を得た。
［実施例１４３ｅ］
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１４３ｄをｔｒａｎｓ−エチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートの代わりに用い、実施例６１ａの調製にて使用した手順に従って実施例１４３ｅを調製した。
［実施例１４３ｆ］
１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１４３ｅを実施例６１ａの代わりに用い、実施例６１ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１４３ｆを調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.05 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.68 - 1.78 (m, 4H), 1.72 (s, 6H), 1.55 - 1.59 (m, 2H), 1.39 (s, 6H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４４］
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例１４４ａ］
３−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに用い、実施例１３０ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１４４ａを調製した。
［実施例１４４ｂ］
３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１４４ａを実施例６１ａの代わりに用い、実施例６１ｂの調製にて使用した手順に従って実施例１４４ｂを調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.21 - 7.32 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 5.8, 1.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.01 (tt, J = 7.4, 3.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.55 (td, J = 8.2, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.37 (s,3), 1.99 (s, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.79 (dq, J = 12.8, 4.0 Hz, 2H), 1.60 (qd, J = 11.9, 10.0, 3.4 Hz, 2H), 1.48 (dp, J = 13.0, 4.8, 4.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H).（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４５］
６−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−メチル−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン
［実施例１４５ａ］
６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−メチル−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン
実施例１３６ｃ（０．０７５ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９１４ｍＬ）中溶液を、窒素下周囲温度にて９５％水素化ナトリウム（９．２４ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）で添加処理し、２０分間撹拌し、ヨードメタン（０．０２３ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．０７ｇ、８７％）を得た。粗製物を追加の精製をせずに使用した。
［実施例１４５ｂ］
６−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−メチル−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン
実施例１４５ａ（０．０７ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、実施例３ｃ（０．０７３ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．５３ｍｇ、４．９５μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４．８２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０８７ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１テトラヒドロフラン／水の溶液（２．５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下６０℃で１６時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中２〜６％メタノール）により残留物を精製して、標題化合物を泡状物として得た（０．０７０、６７％）。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.34 (tt, J = 10.7, 4.2 Hz, 1H), 3.80 (tt, J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.25 (dt, J = 13.6, 9.8 Hz, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｇ．生物学的実施例
ブロモドメイン結合アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して、表１に列挙されている実施例の化合物の、ＢＲＤ４の各ブロモドメインに対するアフィニティを判定した。ＢＲＤ４のＨｉｓタグ付きの第１（ＢＤＩ：アミノ酸Ｋ５７−Ｅ１６８）及び第２（ＢＤＩＩ：アミノ酸Ｅ３５２−Ｍ４５７）のブロモドメインを発現させ、精製した。Ａｌｅｘａ６４７−標識ＢＥＴ−阻害剤を、蛍光プローブとしてアッセイに使用した。
Ａｌｅｘａ６４７−標識ブロモドメイン阻害剤化合物の合成
２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸。
メチル２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（例えばＷＯ２００６１２９６２３を参照されたい）（１００．９５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌを、１ｍＬメタノール中に懸濁し、これに、新しく調製した水酸化リチウム一水和物の溶液（０．９７３ｍＬ、０．５Ｍ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度にて３時間振とうした。メタノールを蒸発させ、ｐＨを塩酸水溶液（１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で調整し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて、２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（８５．３ｍｇ、８７．０％）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４０１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］を得、これを次の反応に直接使用した。
Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）。
２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸）（８５．３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジエタンアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３１５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）と、５ｍＬ無水ジメチルホルムアミド中で合わせた。（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＰｙＢＯＢ、ＣＳＢｉｏ、Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ ＣＡ、３３２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度にて１６時間振とうした。反応物をジメチルスルホキシド：水（９：１、ｖ：ｖ）で６ｍＬに希釈し、水及びアセトニトリル中に０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）の勾配で溶出する時間回収Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８ ２００×２５ｍｍカラムを用いた２回の注入で精製した。２つの精製生成物を含有する分画を凍結乾燥させて、Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１３４．４ｍｇ、８２．３％）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５３１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；５２９．１［（Ｍ−Ｈ）−］及び（Ｓ，Ｚ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（３．０ｍｇ、１．５％）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝９１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；９１１．０［（Ｍ−Ｈ）−］を得た。
Ｎ−（２−（２−（２−アミド−（Ａｌｅｘａ６４７）−エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド（２，２，２−トリフルオロアセテート）。
Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（５．４ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）を、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸、スクシンイミジルエステル（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、３ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１％ ｖ／ｖ）を含有する１ｍＬ無水ジメチルスルホキシド中で合わせ、周囲温度にて１６時間振とうした。反応物を、ジメチルスルホキシド：水（９：１、ｖ：ｖ）で３ｍＬに希釈し、水及びアセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）の勾配で溶出する時間回収Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８ ２００×２５ｍｍカラムを用いた１回の注入で精製した。精製した生成物を含有する分画を凍結乾燥させて、Ｎ−（２−（２−（２−アミド−（Ａｌｅｘａ６４７）−エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１．８ｍｇ）；ＭＡＬＤＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１３７１．１、１３７３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］を暗青色粉末として得た。
アッセイ
化合物希釈系列を、ＤＭＳＯ中において、およそ３倍段階希釈で調製した。化合物希釈物は、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏと共にＬａｂｃｙｔｅ Ａｃｃｅｓｓ及びＴｈｅｒｍｏ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ＣｏｍｂｉｎＬロボット工学を使用して、白色低容量アッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４ Ｐｌｕｓ＃６００８２８０）中に直接添加した。化合物は、次いで、Ｈｉｓタグ付きブロモドメイン、ユーロピウム−コンジュゲート抗Ｈｉｓ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ５５９６）及びＡｌｅｘａ−６４７−コンジュゲートプローブを含有する８マイクロリットル（μＬ）のアッセイ緩衝液（２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．０、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＤＬ−ジチオスレイトール）中で懸濁した。
最終濃度の１×アッセイ混合物は、２％ ＤＭＳＯ、１２ｎＭ Ｈｉｓタグ付きＢＲＤ４（ＢＤＩ＿Ｋ５７−Ｅ１６８）及び１００ｎＭプローブ又は４ｎＭ Ｈｉｓタグ付きＢＲＤ４（ＢＤＩＩ＿Ｅ３５２−Ｍ４５７）、並びに３０ｎＭプローブ及び１ｎＭユーロピウムコンジュゲート抗Ｈｉｓ−ｔａｇ抗体を含有し、化合物濃度は、４９．０２μＭ〜０．６１ｎＭ又は０．９８μＭ〜０．１５ｎＭの範囲であった。
室温にて１時間の平衡後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｅｘ ３４０、Ｅｍ ４９５／５２０）を使用して、ＴＲ−ＦＲＥＴ比を判定した。
ＴＲ−ＦＲＥＴのデータを、化合物を含まない対照２４例（「高」）及び１μＭの非標識プローブを含有する対照８例の平均に正規化した（「低」）。化合物濃度の関数として、パーセント阻害をプロットし、データを、４パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、ＩＣ５０を得た。阻害定数（Ｋｉ）は、ＩＣ５０、プローブＫｄ及びプローブ濃度から計算した。
平均Ｋｉ値は、表１で報告されている。
Figure 2021102619
Figure 2021102619
Figure 2021102619
Figure 2021102619
化合物Ａ〜Ｅの化合物希釈系列を、およそ３倍段階希釈により、ＤＭＳＯ中で０．４７ｍＭ〜７．８ｎＭに調製した。
化合物希釈物は、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏと共にＬａｂｃｙｔｅ Ａｃｃｅｓｓ及びＴｈｅｒｍｏ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ＣｏｍｂｉｎＬロボット工学を使用して、白色低容量アッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４ Ｐｌｕｓ＃６００８２８０）に直接添加した。化合物は、次いで、Ｈｉｓタグ付きブロモドメイン、ユーロピウムコンジュゲート抗Ｈｉｓ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ５５９６）及びＡｌｅｘａ−６４７−コンジュゲートプローブを含有する８マイクロリットル（μＬ）のアッセイ緩衝液（２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．０、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＤＬ−ジチオスレイトール）中に懸濁した。
最終濃度の１×アッセイ混合物は、２％ ＤＭＳＯ、８ｎＭ Ｈｉｓタグ付きブロモドメイン、１ｎＭユーロピウムコンジュゲート抗Ｈｉｓ−タグ抗体及び１００ｎＭ又は３０ｎＭプローブ（それぞれＢＤＩ又はＢＤＩＩに対して）を含有しており化合物濃度は、９．１９ｍＭ〜１５０ｐＭの範囲であった。
室温にて１時間の平衡後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｅｘ ３４０、Ｅｍ ４９５／５２０）を使用して、ＴＲ−ＦＲＥＴ比を判定した。
ＴＲ−ＦＲＥＴデータを、化合物を含まない対照２４例（「高」）及び１μＭの非標識プローブを含有する対照８例（「低」）の平均に正規化した。化合物濃度の関数としてパーセント阻害をプロットし、データを、４パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、ＩＣ５０を得た。阻害定数（Ｋｉ）は、ＩＣ５０、プローブＫｄ及びプローブ濃度から計算した。典型的なＺ’値は、０．６５〜０．７５の間であった。有意最小比を判定して、アッセイ再現性を評価した（Ｅａｓｔｗｏｏｄら、（２００６）Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ、１１：２５３〜２６１頁）。ＭＳＲは、ＢＤＩで２．０３、また、ＢＤＩＩで１．９３と判定され、ＢＤＩ及びＢＤＩＩの両方で移動ＭＳＲ（経時的に直近６回の実行したＭＳＲ）は、典型的には＜３であった。Ｋｉ値は、表２で報告されている。
Figure 2021102619
化合物Ａは、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートである
化合物Ｂは、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］オキシ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］エタンスルホンアミドである
化合物Ｃは、Ｎ−｛４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［１−メチル−６−オキソ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］フェニル｝エタンスルホンアミドである
化合物Ｄは、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートである
化合物Ｅは、ｔｅｒｔ−ブチル６−［（５−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートである
試験した化合物は、いずれも、上記のＴＲ−ＦＲＥＴ アッセイでは、ＢＲＤ４ ＢＤＩよりもＢＲＤ４ ＢＤＩＩの選択性を有し、ＢＲＤ４ ＢＤＩよりもＢＲＤ４ ＢＤＩＩの少なくとも３倍選択的であることを見出した。一実施形態では、本化合物は、ＢＲＤ４ ＢＤＩよりもＢＲＤ４ ＢＤＩＩに対して約５０〜約１００倍選択的である。一実施形態では、本化合物は、ＢＲＤ４ ＢＤＩよりもＢＲＤ４ ＢＤＩＩに対して約１００〜約２００倍選択的である。一実施形態では、本化合物は、ＢＲＤ４ ＢＤＩよりもＢＲＤ４ ＢＤＩＩに対して少なくとも約２００倍選択的である。
先述の発明を実施するための形態及び付随する実施例は、単に例示であり、添付の特許請求の範囲及びその等価物によってのみ定義される本発明の範囲に対する限定とはとらえられないことが理解される。開示されている実施形態に対する様々な変化及び改変は、当業者に明らかである。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び／又は方法の使用に関連するものを含むが、限定されないそのような変化及び改変は、その精神及び範囲から逸脱することなく行われ得る。本明細書で引用されるすべての公報、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために、その全体を参照により本明細書に組み込む。

Claims (37)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2021102619
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
    Ｙは、Ｎ又はＣ（ＲＹ）であり、ＲＹが、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
    Ｌ１は、Ｏ又はＮ（Ｒｘ）であり、Ｒｘが、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
    Ｇ１は、０、１又は２個の二重結合を有する４〜１１員単環式、二環式又は多環式炭化水素環であり、Ｇ１の１又は２個の炭素環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により、任意選択的に置き換えられており、多環式及び二環式内の環が、架橋、縮合、若しくはスピロ配向、又はこれらの組合せであり、各Ｇ１が、１、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の１個が、Ｒ１ｇ基であり、Ｇ１の任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２ｇ、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｇ、シクロプロピル及びシクロブチルからなる群から独立して選択され、各Ｒ２ｇが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
    Ｒ１ｇは、−ＣＮ、Ｇ１Ａ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであるか、又は−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択される置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒａは、それぞれの出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、
    Ｒｂは、それぞれの出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１Ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊであり、
    Ｒｃは、それぞれの出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒｄは、それぞれの出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒｂであり、
    Ｇ１Ａは、フェニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、４〜１１員環ヘテロ環又は５〜１１員環ヘテロアリールであり、各Ｇ１Ａが、１、２、３、４又は５個の独立して選択されるＲｓ基で、任意選択的に置換されており、
    Ｇ１Ｂは、フェニル、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、４〜１１員環ヘテロ環又は５〜１１員環ヘテロアリールであり、各Ｇ１Ｂが、１、２、３又は４個の、独立して、Ｒｔ基で、任意選択的に置換されており、
    Ｌ２は、Ｏ又はＮ（Ｒｅ）であり、Ｒｅが、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ２は、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、各Ｒ２が、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の２個が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択され、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４は
    Figure 2021102619
     （式中、
    Ｒ４ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルが、それぞれ任意選択的に、−ＯＨ及び−ＣＮからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、
    Ｒ４ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ４ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）−Ｇ１Ｃであり、Ｇ１Ｃが、フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又は４〜６員単環式ヘテロ環であり、各Ｇ１Ｃが、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲｕ基で、任意選択的に置換されており、
    Ｒ４ｆは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃｃ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃｄ）（Ｒ４ｃｅ）であり、Ｒ４ｃｃが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ４ｃｄ及びＲ４ｃｅが、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである）
    であり、
    Ｘ１及びＸ２は、Ｃ（Ｒ５）であり、又は
    Ｘ１及びＸ２の一方はＮであり、他方はＣ（Ｒ５）であり、
    Ｒ５は、それぞれの出現において独立して、水素又はハロゲンであり、
    Ｒｓ、Ｒｔ及びＲｕは、それぞれの出現において、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり、
    Ｒｊは、それぞれの出現において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒｋは、それぞれの出現において独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである）
    の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｇ１が、単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、スピロ［３．３］ヘプタニル又は４〜６員単環式ヘテロ環であり、各Ｇ１が、１、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の１個がＲ１ｇ基であり、Ｇ１の任意の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２ｇ、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｇ、シクロプロピル及びシクロブチルからなる群から独立して選択され、各Ｒ２ｇが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｇ１が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［３．３］ヘプタニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、各Ｇ１が、１、２、３又は４個の置換基で置換されており、置換基の１個がＲ１ｇ基であり、任意の置換基が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
    Ｒ１ｇが、−ＣＮ、Ｇ１Ａ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであるか、又は−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から選択される置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ１ｇが、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである、請求項３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、
    Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
    Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）である、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｌ２がＯであり
    Ｒ２が、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ４が、
    Figure 2021102619
     である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ４が、
    Figure 2021102619
     である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  9. 式（Ｉ−ａ）
    Figure 2021102619
     （式中、
    Ｘ３は、Ｎ、Ｃ（Ｈ）又はＣ（Ｒ６）であり、
    各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル又はハロゲンであり、
    ｍは、０、１又は２であり、
    Ｒ１、Ｙ、Ｌ１、Ｒ１ｇ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に記載されている通りである）
    である、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ１ｇが、−ＣＮ、Ｇ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであるか、又は−ＯＲｂで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｒ１ｇが、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである、請求項９に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｒ４が、
    Figure 2021102619
     であり、
    Ｒ４ａが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルが、それぞれ任意選択的に、１個の−ＯＨで置換されており、
    Ｒ４ｂが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項９に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｒ４が
    Figure 2021102619
     であり、
    Ｒ４ｅが、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）−Ｇ１Ｃであり、Ｇ１Ｃが、任意選択的に置換されているフェニルであり、
    Ｒ４ｆが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃｃ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃｄ）（Ｒ４ｃｅ）である、請求項９に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  14. Ｌ２が、Ｏであり、
    Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
    Ｘ２がＣ（Ｒ５）であり、
    Ｌ１が、Ｏ又はＮ（Ｒｘ）であり、Ｒｘが水素である、請求項９に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  15. Ｒ１ｇがＧ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである、請求項１４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  16. Ｒ２が、２、３又は４個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の２個はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基が、ハロゲン及び−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＨからなる群から独立して選択される、請求項１５に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  17. Ｒ４が、
    Figure 2021102619
     であり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  18. Ｒ４が、
    Figure 2021102619
     であり、
    Ｒ４ｅが、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）−Ｇ１Ｃであり、Ｇ１Ｃが、任意選択的に置換されているフェニルであり、
    Ｒ４ｆが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃｃであり、Ｒ４ｃｃが、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、又はＲ４ｆが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃｄ）（Ｒ４ｃｅ）であり、Ｒ４ｃｄ及びＲ４ｃｅが、水素である、請求項１６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  19. Figure 2021102619
     （式中、
    各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル又はハロゲンであり、
    ｍは、０、１又は２であり、
    Ｒ１、Ｙ、Ｌ１、Ｒ１ｇ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に記載されている通りである）、式（Ｉ−ｂ）の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  20. Ｒ１ｇが、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである、請求項１９に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  21. Ｒ４が、
    Figure 2021102619
     である、請求項１９に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  22. Ｌ２が、Ｏであり、
    Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ５）であり、
    Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）であり、
    Ｌ１が、Ｏ又はＮ（Ｒｘ）であり、Ｒｘは、水素である、請求項１９に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  23. Ｒ１ｇが、Ｇ１Ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂである、請求項２２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  24. Ｒ４が、
    Figure 2021102619
     である、請求項２３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  25. Ｒ４が、
    Figure 2021102619
     であり、
    Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４ｅが、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）−Ｇ１Ｃであり、Ｇ１Ｃが、任意選択的に置換されているフェニルであり、
    Ｒ４ｆが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｃｃであり、Ｒ４ｃｃが、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、又はＲ４ｆが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃｄ）（Ｒ４ｃｅ）であり、Ｒ４ｃｄ及びＲ４ｃｅが、水素である、請求項２３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  26. Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、
    Ｘ１及びＸ２が、Ｃ（Ｒ５）である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  27. Ｙが、Ｃ（ＲＹ）であり、
    Ｘ１が、Ｎであり、
    Ｘ２が、Ｃ（Ｒ５）である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  28. 化合物が、
    Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−｛［２’−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ［１，６−ジヒドロ［３，３’−ビピリジン］］−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）アセトアミド；
    ５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド；
    メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバメート；
    メチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［２’−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ［１，６−ジヒドロ［３，３’−ビピリジン］］−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバメート；
    Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］メチル｝アセトアミド；
    メチル｛［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］メチル｝カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル｛［ｃｉｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］メチル｝カルバメート；
    ５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−［６−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］アセトアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
    ５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトアミド；
    ４−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）アミノ］−５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ｔｅｒｔ−ブチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］メチルカルバメート；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２’−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−１−メチル−６−オキソ［１，６−ジヒドロ［３，３’−ビピリジン］］−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アセトアミド；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝アミノ）シクロヘキシル］アセトアミド；
    メチル｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝カルバメート；
    メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］メチルカルバメート；
    Ｎ−｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−２−メチルシクロペンチル］メチル｝アセトアミド；
    ５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    メチル［ｔｒａｎｓ−４−（｛５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２’−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］−１−メチル−６−オキソ［１，６−ジヒドロ［３，３’−ビピリジン］］−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバメート；
    ２’−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−｛［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１−メチル［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン；
    ５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］プロパ−２−エンアミド；
    ５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３，３−ジメチル−２−オキソアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−１−メチルシクロヘキシル］アセトアミド；
    ６−エチル−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ヘキサ−５−エンアミド；
    １−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アゼパン−２−オン；
    ５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１，３−オキサジナン−２−オン；
    ４−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］モルホリン−３−オン；
    １−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
    １−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピロリジン−２，５−ジオン；
    ２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバモイル｝安息香酸；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタンアミド；
    ４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシプロパンアミド；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
    ２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−メトキシアセトアミド；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
    エチル３−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−オキソプロパンアミド；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ，１−ジメチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド；
    ２’−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン；
    ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
    ５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ｔｒａｎｓ−Ｎ−エチル−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
    エチルＮ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロパン−１−カルボニル）グリシネート；
    ５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ｃｉｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル；
    ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−（メトキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバモイル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［ｃｉｓ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ｃｉｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
    ｃｉｓ−Ｎ−エチル−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｃｉｓ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルペンタンアミド；
    １−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピペリジン−２，６−ジオン；
    （５Ｒ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
    ３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン；
    （５Ｓ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−４−メチルシクロヘキシル］アセトアミド；
    １−シアノ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチル−３−オキソシクロブタン−１−カルボキサミド；
    １−シアノ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロブタン−１−カルボキサミド；
    １−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３，３−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン；
    １−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン；
    （７ａＳ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
    （５Ｓ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン；
    ３−アミノ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ｃｉｓ−Ｎ−エチル−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブタン−１−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｃｉｓ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロブチル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ｃｉｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブタン−１−カルボン酸；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトヒドラジド；
    Ｎ’−［ｃｉｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトヒドラジド；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］アセトアミド；
    ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド；
    ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバモイル｝ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−イル）カルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル［（１−｛［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］カルバモイル｝シクロプロピル）メチル］カルバメート；
    Ｎ’−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトヒドラジド；
    ｔｅｒｔ−ブチル２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ヒドラジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル２−［ｃｉｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ヒドラジン−１−カルボキシレート；
    ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（５−オキソピラゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド；
    Ｎ１−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド；
    ４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２−アセチル−５−オキソピラゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−｛［メチル（メチルカルバモイル）アミノ］メチル｝フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
    ５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［５−｛［カルバモイル（メチル）アミノ］メチル｝−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［（５−｛５−［（１Ｒ）−１−｛アセチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル］−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル｝−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］アセトアミド；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド；
    ４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    １−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピラゾリジン−３，５−ジオン；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］モルホリン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド；
    （５Ｓ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
    ３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
    ２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，３（２Ｈ）−ジオン；
    １−エチル−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−Ｎ’−メチル尿素；
    ３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン；
    ２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    （５Ｒ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
    （５Ｒ）−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
    ５−エチリデン−３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
    ５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（２，３，４，４−テトラメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１−（２−メトキシエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
    ６−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン；
    ４−アセトアミド−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボキサミド；
    （７ａＲ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
    Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−２−メチルアラニンアミド；
    ３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
    ２−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
    ３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−１，５，５−トリメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
    １−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；及び
    ６−［ｔｒａｎｓ−４−（｛５−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）シクロヘキシル］−４−メチル−４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタン−５，７−ジオン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  29. 治療有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
  30. 対象におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
  31. がんが、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性）、急性ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸部がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、増殖異常変化（異形成及び化生）、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫、繊維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、Ｈ鎖病、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン不応性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌及び肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
  32. 対象における疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、疾患又は状態が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化、ベーチェット病、水疱症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、狼瘡腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒否反応、変形関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性紅斑性狼瘡、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、方法。
  33. 対象における後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を処置する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
  34. 対象における疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、疾患又は状態が、肥満、脂質異常症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリックシンドローム、肝脂肪症、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、糖尿病性網膜症及び糖尿病性神経障害からなる群から選択される、方法。
  35. 雄対象における避妊の方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
  36. 対象における急性腎臓疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、急性腎臓疾患又は状態が、虚血再潅流により誘発される腎臓疾患、心臓手術及び大手術により誘発される腎臓疾患、経皮冠動脈インターベンションにより誘発される腎臓疾患、造影剤により誘発される腎臓疾患、敗血症により誘発される腎臓疾患、肺炎により誘発される腎臓疾患、及び薬物毒性により誘発される腎臓疾患からなる群から選択される、方法。
  37. 対象における慢性腎臓疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、疾患又は状態が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、狼瘡腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患及び尿細管間質性腎炎からなる群から選択される、方法。
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