JP6371430B2 - ブロモドメイン阻害薬 - Google Patents

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Description

ブロモドメインは、いくつかのタンパク質で認められるN−アセチル化リジン残基に結合している保存タンパク質の構造的褶曲を指す。
ブロモドメイン含有タンパク質のBETファミリーは、四つの構成員(BRD2、BRD3、BRD4およびBRDt)から構成される。BETファミリーの各構成員は、二つのブロモドメインを用いて、主として、しかし専らではないがヒストンタンパク質のアミノ末端尾部上で認められるN−アセチル化リジン残基を認識する。これらの相互作用は、転写因子を染色質内の特定のゲノム位置に動員することで遺伝子発現を調節する。例えば、ヒストン結合BRD4は転写因子P−TEFbをプロモーターに動員し、それによって細胞周期進行に関与する遺伝子の下位集合の発現が生じる(Yang et al., Mol. Cell. Biol. 28:967−976(2008))。BRD2およびBRD3も、成長促進遺伝子の転写制御因子として機能する(LeRoy et al., Mol. Cell 30:51−60(2008))。BETファミリー構成員は、いくつかの癌型の維持に重要であることが最近認められた(Zuber et al., Nature 478:524−528(2011);Mertz et al;Proc. Nat′l. Acad. Sci. 108:16669−16674(2011);Delmore et al., Cell 146:1−14, (2011);Dawson et al., Nature 478:529−533(2011))。BETファミリー構成員は、標準NF−KB経路により急性炎症応答に介在することで(Huang et al., Mol. Cell. Biol. 29:1375−1387(2009))、サイトカイン類の産生に関連する遺伝子の上昇を生じる点でも示唆されている(Nicodeme et al., Nature 468:1119−1123, (2010))。さらに、ブロモドメイン機能は、腎臓疾患で示唆されている(Zhang, et al., J. Biol. Chem. 287:28840−28851(2012))。BRD2機能も、異脂肪血症もしくは脂肪生成の調節不全、炎症亢進プロファイルおよび自己免疫疾患に対する感受性向上の素因に関連付けられている(Denis, Discovery Medicine 10:489−499(2010))。ヒト免疫不全ウィルスはBRD4を利用して、安定に統合されたウィルスDNAからのウィルスRNAの転写を開始する(Jang et al., Mol. Cell, 19:523−534(2005))。BETブロモドメイン阻害薬は、潜伏T細胞感染および潜伏単球感染のモデルにおけるHIV転写を再活性化することも明らかになっている(Banerjee, et al, J. Leukocyte Biol. doi:10.1189/jlb.0312165)。BRDtは、精子形成において重要な役割を有する(Matzuk, et al., Cell 150:673−684(2012))。従って、BETブロモドメイン機能を含むブロモドメイン機能が関与する疾患および適応症を治療する新たな薬剤を開発することが医学において現在も必要とされている。
Yang et al., Mol. Cell. Biol. 28:967−976(2008). LeRoy et al., Mol. Cell 30:51−60(2008). Zuber et al., Nature 478:524−528(2011). Mertz et al;Proc. Nat′l. Acad. Sci. 108:16669−16674(2011). Delmore et al., Cell 146:1−14, (2011). Dawson et al., Nature 478:529−533(2011)). Huang et al., Mol. Cell. Biol. 29:1375−1387(2009). Nicodeme et al., Nature 468:1119−1123, (2010). Zhang, et al., J. Biol. Chem. 287:28840−28851(2012). Denis, Discovery Medicine 10:489−499(2010). Jang et al., Mol. Cell, 19:523−534(2005). Banerjee, et al, J. Leukocyte Biol. doi:10.1189/jlb.0312165. Matzuk, et al., Cell 150:673−684(2012).
1態様において、本発明は、下記式(I)の化合物またはそれの医薬として許容されるものを提供する。
Figure 0006371430
式中、
は、水素またはC−Cアルキルであり;
はC−Cアルキル、−(C−Cアルキレニル)−OHまたはC−Cハロアルキルであり;
はNまたはCRx1であり、
x1は、水素、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−C(O)ORax1、−C(O)NRbx1cx1、−C(O)Rdx1、S(O)dx1、−S(O)NRbx1cx1、Gx1、C−CハロアルキルまたはC−Cアルキルであり;前記C−Cアルキルは、ORax1、SRax1、S(O)Rdx1、S(O)dx1、NRbx1cx1、−C(O)Rax1、−C(O)ORax1、−C(O)NRbx1cx1、−S(O)NRbx1cx1およびGx1からなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く;
ax1、Rbx1およびRcx1は各場合で、それぞれ独立に水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、Gまたは−(C−Cアルキレニル)−Gであり;
dx1は各場合で、それぞれ独立にC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、Gまたは−(C−Cアルキレニル)−Gであり;
は、NまたはCRx2であり;
x2は、水素、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−C(O)ORax2、−C(O)NRbx2cx2、−C(O)Rdx2、−C(O)H、S(O)dx2、−S(O)NRbx2cx2、Gx2、C−CハロアルキルまたはC−Cアルキルであり;前記C−Cアルキルは、ORax2、SRax2、S(O)Rdx2、S(O)dx2、NRbx2cx2、−C(O)Rax2、−C(O)ORax2、−C(O)NRbx2cx2、−S(O)NRbx2cx2およびGx2からなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く;
ax2、Rbx2およびRcx2は各場合で、それぞれ独立に水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、Gまたは−(C−Cアルキレニル)−Gであり;
dx2は各場合で独立に、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、Gまたは−(C−Cアルキレニル)−Gであり;
はNまたはCRであり;Rは水素、C−Cアルキル、ハロゲンまたはC−Cハロアルキルであり;
は、NまたはCRであり、AはNまたはCRであり、AはNまたはCRであり;AはNまたはCRであり;ただし、A、A、AおよびAのうちの0、1、2もしくは3個がNであり;
、RおよびRはそれぞれ独立に、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロゲン、C−Cハロアルキル、CNまたはNOであり;
は、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロゲン、C−Cハロアルキル、−CN、NO、G2a、−OR2a、−OC(O)R2d、−OC(O)NR2b2c、−SR2a、−S(O)2d、−S(O)NR2b2c、−C(O)R2d、−C(O)OR2a、−C(O)NR2b2c、−NR2b2c、−N(R2e)C(O)R2d、−N(R2e)S(O)2d、−N(R2e)C(O)O(R2d)、−N(R2e)C(O)NR2b2c、−N(R2e)S(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−G2a、−(C−Cアルキレニル)−OR2a、−(C−Cアルキレニル)−OC(O)R2d、−(C−Cアルキレニル)−OC(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−S(O)2d、−(C−Cアルキレニル)−S(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−C(O)R2d、−(C−Cアルキレニル)−C(O)OR2a、−(C−Cアルキレニル)−C(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)C(O)R2d、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)S(O)2d、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)C(O)O(R2a)、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)C(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)S(O)NR2b2cおよび−(C−Cアルキレニル)−CNであり;
2a、R2b、R2cおよびR2eは各場合で、それぞれ独立に水素、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cハロアルキル、G2bまたはC−Cアルキルであり、前記C−Cアルキルは、−ORz1、NRz1z2、−C(O)ORz1、−C(O)NRz1z2、−S(O)z1、−S(O)NRz1z2およびG2bからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く;
2dは各場合で独立に、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cハロアルキル、G2bまたはC−Cアルキルであり、前記C−Cアルキルは、−ORz1、NRz1z2、−C(O)ORz1、−C(O)NRz1z2、−S(O)z1、−S(O)NRz1z2およびG2bからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く;
z1およびRz2は各場合で、それぞれ独立に水素、C−CアルキルまたはC−Cハロアルキルであり;
x1、Gx2、G、G、G2aおよびG2bは各場合で、それぞれ独立にアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それらはそれぞれ独立に、置換されていないか1、2、3、4もしくは5個のRで置換されており;
は非存在、CH、C(O)、C(H)(OH)、(CHO、(CHS(O)(nは0、1または2である。)または(CHN(R)であり、Rは水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、(C−Cアルキレニル)−OHまたは置換されていないシクロプロピルであり;
mは0または1であり;
はC−Cアルキル、アルコキシアルキル、G1aまたは−(C−Cアルキレニル)−G1aであり;各G1aは独立に、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、各G1aは独立に、置換されていないか1、2、3、4もしくは5個のRで置換されており;
およびRは各場合で、それぞれ独立にC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロゲン、C−Cハロアルキル、−CN、オキソ、−OR、−OC(O)R、−OC(O)NR、−SR、−S(O)、−S(O)NR、−C(O)R、−C(O)−単環式複素環、−C(O)−単環式ヘテロアリール,−C(O)OR、−C(O)NR、−NR、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)、−N(R)C(O)O(R)、−N(R)C(O)NR、−(C−Cアルキレニル)−OR、−(C−Cアルキレニル)−OC(O)R、−(C−Cアルキレニル)−OC(O)NR、−(C−Cアルキレニル)−S(O)、−(C−Cアルキレニル)−S(O)NR、−(C−Cアルキレニル)−C(O)R、−(C−Cアルキレニル)−C(O)OR、−(C−Cアルキレニル)−C(O)NR、−(C−Cアルキレニル)−NR、−(C−Cアルキレニル)−N(R)C(O)R、−(C−Cアルキレニル)−N(R)S(O)、−(C−Cアルキレニル)−N(R)C(O)O(R)、−(C−Cアルキレニル)−N(R)C(O)NRまたは−(C−Cアルキレニル)−CNであり;
、R、Rは各場合で、それぞれ独立に水素、C−CアルキルまたはC−Cハロアルキルであり;
は各場合で独立に、C−CアルキルまたはC−Cハロアルキルである。
1態様において本発明は、下記式(I)の化合物またはそれの医薬として許容されるものを提供する。
Figure 0006371430
式中、
は、水素またはC−Cアルキルであり;
はC−Cアルキル、−(C−Cアルキレニル)−OHまたはC−Cハロアルキルであり;
はNまたはCRx1であり、
x1は、水素、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−C(O)ORax1、−C(O)NRbx1cx1、−C(O)Rdx1、S(O)dx1、−S(O)NRbx1cx1、Gx1、C−CハロアルキルまたはC−Cアルキルであり;前記C−Cアルキルは、ORax1、SRax1、S(O)Rdx1、S(O)dx1、NRbx1cx1、−C(O)Rax1、−C(O)ORax1、−C(O)NRbx1cx1、−S(O)NRbx1cx1およびGx1からなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く;
ax1、Rbx1およびRcx1は各場合で、それぞれ独立に水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、Gまたは−(C−Cアルキレニル)−Gであり;
dx1は各場合で、それぞれ独立にC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、Gまたは−(C−Cアルキレニル)−Gであり;
は、NまたはCRx2であり;
x2は水素、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−C(O)ORax2、−C(O)NRbx2cx2、−C(O)Rdx2、S(O)dx2、−S(O)NRbx2cx2、Gx2、C−CハロアルキルまたはC−Cアルキルであり;前記C−Cアルキルは、ORax2、SRax2、S(O)Rdx2、S(O)dx2、NRbx2cx2、−C(O)Rax2、−C(O)ORax2、−C(O)NRbx2cx2、−S(O)NRbx2cx2およびGx2からなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く;
ax2、Rbx2およびRcx2は各場合で、それぞれ独立に水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、Gまたは−(C−Cアルキレニル)−Gであり;
dx2は各場合で独立に、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、Gまたは−(C−Cアルキレニル)−Gであり;
はNまたはCRであり;Rは水素、C−Cアルキル、ハロゲンまたはC−Cハロアルキルであり;
はNまたはCRであり、AはNまたはCRであり、AはNまたはCRであり;AはNまたはCRであり;ただし、A、A、AおよびAのうちの0、1、2もしくは3個がNであり;
、RおよびRはそれぞれ独立に、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロゲン、C−Cハロアルキル、CNまたはNOであり;
は、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロゲン、C−Cハロアルキル、−CN、NO、G2a、−OR2a、−OC(O)R2d、−OC(O)NR2b2c、−SR2a、−S(O)2d、−S(O)NR2b2c、−C(O)R2d、−C(O)OR2a、−C(O)NR2b2c、−NR2b2c、−N(R2e)C(O)R2d、−N(R2e)S(O)2d、−N(R2e)C(O)O(R2d)、−N(R2e)C(O)NR2b2c、−N(R2e)S(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−G2a、−(C−Cアルキレニル)−OR2a、−(C−Cアルキレニル)−OC(O)R2d、−(C−Cアルキレニル)−OC(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−S(O)2d、−(C−Cアルキレニル)−S(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−C(O)R2d、−(C−Cアルキレニル)−C(O)OR2a、−(C−Cアルキレニル)−C(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)C(O)R2d、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)S(O)2d、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)C(O)O(R2a)、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)C(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)S(O)NR2b2cおよび−(C−Cアルキレニル)−CNであり;
2a、R2b、R2cおよびR2eは各場合で、それぞれ独立に水素、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cハロアルキル、G2bまたはC−Cアルキルであり、前記C−Cアルキルは、−ORz1、NRz1z2、−C(O)ORz1、−C(O)NRz1z2、−S(O)z1、−S(O)NRz1z2およびG2bからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く;
2dは各場合で独立に、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cハロアルキル、G2bまたはC−Cアルキルであり、前記C−Cアルキルは、−ORz1、NRz1z2、−C(O)ORz1、−C(O)NRz1z2、−S(O)z1、−S(O)NRz1z2およびG2bからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く;
z1およびRz2は各場合で、それぞれ独立に水素、C−CアルキルまたはC−Cハロアルキルであり;
x1、Gx2、G、G、G2aおよびG2bは各場合で、それぞれ独立にアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それらはそれぞれ独立に、置換されていないか1、2、3、4もしくは5個のRで置換されており;
は非存在、CH、C(O)、(CHO、(CHS(O)(nは0、1または2である。)または(CHN(R)であり、Rは水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、(C−Cアルキレニル)−OHまたは置換されていないシクロプロピルであり;
mは0または1であり;
はG1aまたは−(C−Cアルキレニル)−G1aであり;各G1aは独立にアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、各G1aは独立に置換されていないか1、2、3、4もしくは5個のRで置換されており;
およびRは各場合で、それぞれ独立にC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロゲン、C−Cハロアルキル、−CN、オキソ、−OR、−OC(O)R、−OC(O)NR、−SR、−S(O)、−S(O)NR、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−NR、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)、−N(R)C(O)O(R)、−N(R)C(O)NR、−(C−Cアルキレニル)−OR、−(C−Cアルキレニル)−OC(O)R、−(C−Cアルキレニル)−OC(O)NR、−(C−Cアルキレニル)−S(O)、−(C−Cアルキレニル)−S(O)NR、−(C−Cアルキレニル)−C(O)R、−(C−Cアルキレニル)−C(O)OR、−(C−Cアルキレニル)−C(O)NR、−(C−Cアルキレニル)−NR、−(C−Cアルキレニル)−N(R)C(O)R、−(C−Cアルキレニル)−N(R)S(O)、−(C−Cアルキレニル)−N(R)C(O)O(R)、−(C−Cアルキレニル)−N(R)C(O)NRまたは−(C−Cアルキレニル)−CNであり;
、R、Rは各場合で、それぞれ独立に水素、C−CアルキルまたはC−Cハロアルキルであり;
は各場合で独立に、C−CアルキルまたはC−Cハロアルキルである。
別の態様において本発明は、BETの阻害によって改善される障害を治療もしくは予防する方法を提供する。そのような方法は、対象者に対して、治療上有効量の式(I)の化合物を、単独でまたは医薬として許容される担体と組み合わせて投与することを含む。
その方法の一部は、炎症疾患または癌またはAIDSの治療または予防のためのものである。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に対して、治療上有効量の式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、対象者における癌の治療方法に関する。ある実施形態において、前記癌は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖機能異常変化(異形成症および化生)、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、NUT正中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌および肉腫)、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。ある実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することを含む。ある実施形態において、別の治療薬は抗癌剤である。特定の実施形態において、その別の治療薬は、シタラビン、ボルテゾミブおよび5−アザシチジンからなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、対象者における疾患または状態の治療方法であって、前記疾患または状態がアジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性大腸炎、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵炎、心外膜炎、結節性多発性動脈炎、間質性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎およびヴェーゲナー肉芽腫からなる群から選択される方法に関する。ある実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することを含む。ある実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することを含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、対象者における慢性腎疾患または状態の治療方法であって、前記疾患または状態が糖尿病性腎症、糖尿病性腎症、HIV関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、IgA腎症、巣状分節状糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化型疾患、多発性嚢胞腎および管状間質性腎炎からなる群から選択される方法に関する。ある実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することを含む。ある実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することを含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、対象者における急性の腎臓の障害または疾患または状態の治療方法であって、前記急性腎臓障害または疾患または状態が虚血再潅流誘発、心臓および大手術誘発、経皮冠動脈介入誘発、放射線造影剤誘発、敗血症誘発、肺炎誘発および薬物毒性誘発性からなる群から選択される方法に関する。ある実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することを含む。ある実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することを含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、対象者におけるAIDSの治療方法に関する。ある実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することを含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、対象者における肥満、異脂肪血症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、代謝症候群、肝臓脂肪症、II型糖尿病、インシュリン耐性、糖尿病性網膜症または糖尿病性神経障害の治療方法に関する。ある実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することを含む。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、対象者における精子形成を阻害することで妊娠を防止する方法に関する。ある実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することを含む。
本発明のさらに別の態様は、医薬として許容される担体を含むまたはそれを含まない本明細書で開示の状態および障害の治療もしくは予防のための医薬製造における、単独でまたは第2の活性医薬と組み合わせての式(I)の化合物の使用を提供する。
単独でまたは第2の活性医薬と組み合わせて、式(I)の化合物または医薬として許容される塩を含む医薬組成物も提供される。
本明細書においては、下記式(I)の化合物が開示される。
Figure 0006371430
式中、A、A、A、A、X、X、Y、L、G、RおよびRは「発明の概要」において上記で、そして「発明を実施するための形態」において下記で定義されている。さらに、そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法も開示される。
本明細書に開示の化合物は、本明細書におけるいずれかの置換基または式において複数個ある1以上の可変要素を含むことができる。各場合における可変要素の定義は、別の場合でのそれの定義からは独立である。さらに、置換基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物となる場合にのみ可能である。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
a)定義
本明細書と意図される特許請求の範囲で使用する場合、単数形の「一つの」、「1個の」および「その」は、文脈によって別の内容が明瞭に示されいない限り、複数形の記載を含む。従って、例えば「化合物」と言う場合には、単一の化合物だけでなく、1以上の同一もしくは異なる化合物を含み、「適宜に医薬として許容される担体」と言う場合には、単一の適宜の医薬として許容される担体ならびに1以上の医薬として許容される担体などを指す。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合に、全く異なる形で言及されていない限り、下記の用語は示した意味を有する。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、1、2もしくは3個のハロゲン原子で置換されていても良い2から10個の炭素を含み、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。「C−Cアルケニル」という用語は、2から6個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。アルケニルの例には、ブタ−1,3−ジエニル、エテニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニルおよび3−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルケニレン」という用語は、2から4個の炭素原子の直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味し、それは少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む。アルケニレンの代表例には、−CH=CH−および−CHCH=CH−などがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、飽和の直鎖もしくは分岐炭化水素鎖基を意味する。場合により、アルキル部分における炭素原子の数は、接頭辞「C−C」(xは置換基における炭素原子の最小数であり、yは最大数である。)によって示される。従って、例えば「C−C−アルキル」とは、1から6個の炭素原子を含むアルキル置換基を指し、「C−C−アルキル」とは、1から3個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。アルキルの代表例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−メチルプロピル、1−エチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニルおよびn−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、例えば1から10個の炭素原子または1から6個の炭素原子(C−Cアルキレニル)、または1から4個の炭素原子または2から3個の炭素原子(C−Cアルキレニル)の直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素から誘導される二価の基を指す。アルキレンおよびアルキレニルの例には、−CH−、−CHCH−、−CHCHCH−、−CHCHCHCH−および−CHCH(CH)CH−などがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、1、2もしくは3個のハロゲン原子で置換されていても良い2から10個の炭素原子を含み、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素基を意味する。「C−Cアルキニル」という用語は、2から6個の炭素原子のアルキニル基を意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、1−プロピニル、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ペンチニルおよび1−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールはナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合したフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。アリール基の例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。その二環式アリールは、その二環式環系内に含まれるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合しており、置換されていないか置換されていることができる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式環状アルキル、二環式シクロアルキルまたはスピロシクロアルキルである基を指す。単環式シクロアルキルは、3から8個の炭素原子、0個のヘテロ原子および0個の二重結合を含む炭素環環系である。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環に縮合した単環式シクロアルキルである。単環式および二環式シクロアルキルは、1個もしくは2個のアルキレン架橋を含むことができ、それらはそれぞれ1、2、3もしくは4個の炭素原子長からなり、各架橋は環系の2個の隣接しない炭素原子を連結している。二環式環系の例には、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン(オクタヒドロ−2,5−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン)およびトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン(アダマンタン)などがあるが、これらに限定されるものではない。スピロシクロアルキルは、単環式シクロアルキルであって、その単環式シクロアルキル環の同一炭素原子上の2個の置換基が当該炭素原子とともに、第2の単環式シクロアルキル環を形成しているものである。前記単環式、二環式およびスピロシクロアルキル基は、置換されていなくても置換されていても良く、環系内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合している。
本明細書で用いられる「シクロアルケニル」という用語は、単環式または二環式の炭化水素環基を指す。単環式シクロアルケニルは、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子および0個のヘテロ原子を有する。4員環系は1個の二重結合を有し、5もしくは6員環系は1個もしくは2個の二重結合を有し、7員もしくは8員環系は1、2もしくは3個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合した単環式シクロアルケニル基であるか、単環式シクロアルケニル基に縮合した単環式シクロアルケニルである。単環式または二環式シクロアルケニル環は、1個もしくは2基のアルキレン架橋を含むことができ、その架橋はそれぞれ、1、2もしくは3個の炭素原子からなり、それぞれ環系の2個の隣接しない炭素原子に連結している。二環式シクロアルケニル基の代表例には、4,5,6,7−テトラヒドロ−3aH−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび1,6−ジヒドロ−ペンタレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。単環式および二環式シクロアルケニルは、その環系内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができ、置換されていないか置換されていることができる。
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Cl、Br、IまたはFを意味する。
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、1、2、3、4、5もしくは6個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。「C−Cハロアルキル」という用語は、1、2、3、4、5もしくは6個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のC−Cアルキル基を意味する。「C−Cハロアルキル」という用語は、1、2もしくは3個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のC−Cアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2−クロロ−3−フルオロペンチル、トリフルオロブチルおよびトリフルオロプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式複素環、二環式複素環およびスピロ複素環を意味する。単環式複素環は、独立にO、NおよびSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子も含有する3、4、5、6、7もしくは8員環である。3員もしくは4員環は、0もしくは1個の二重結合およびO、NおよびSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む。2個のO原子または1個のO原子と1個のS原子が複素環中に存在する場合、その2個のO原子または1個のO原子と1個のS原子は互いに直接結合していない。5員環は、0もしくは1個の二重結合およびO、NおよびSからなる群から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む。5員複素環の例には、1個のO;1個のS;1個のN;2個のN;3個のN;1個のSおよび1個のN;1個のSおよび2個のN;1個のOおよび1個のN;または1個のOおよび2個のNを環に含むものなどがある。5員複素環基の例には、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、2−ピロリニルおよび3−ピロリニルなどがある。6員環は、0、1もしくは2個の二重結合およびO、NおよびSからなる群から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む。6員複素環の例には、1個のO;2個のO;1個のS;2個のS;1個のN;2個のN;3個のN;1個のS、1個のOおよび1個のN;1個のSおよび1個のN;1個のSおよび2個のN;1個のSおよび1個のO;1個のSおよび2個のO;1個のQおよび1個のN;および1個のOおよび2個のNを環に含むものなどがある。6員複素環基の例には、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1−チオピラニル、1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリニル、チオモルホリニル、チオオキサニルおよびトリチアニルなどがある。7員環および8員環は、0、1、2もしくは3個の二重結合およびO、NおよびSからなる群から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、1,3−ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジチオラニル、1,3−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環または単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、または単環式複素環に縮合した単環式複素環である。二環式複素環の代表例には、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル、2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル、ヘキサヒドロピラノ[3,4−b][1,4]オキサジン−1(5H)−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。単環式複素環および二環式複素環は1個もしくは2個のアルキレン架橋もしくはアルケニレン架橋またはそれらの混合を含むことができ、それらはそれぞれ4個以下の炭素原子からなり、それぞれ環系の2個の隣接しない原子を連結している。そのような架橋複素環の例には、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルなど)、8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル、オクタヒドロ−2,5−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−2H−2,5−メタノシクロペンタ[b]フラン、ヘキサヒドロ−1H−1,4−メタノシクロペンタ[c]フラン、アザ−アダマンタン(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン)およびオキサ−アダマンタン(2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン)などがあるが、これらに限定されるものではない。スピロ複素環は、単環式複素環の同一炭素原子上の2個の置換基が、その炭素原子とともに、単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキル、単環式複素環または二環式複素環から選択される第2の環系を形成している単環式複素環である。スピロ複素環の例には、6−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル、1′H、4H−スピロ[1,3−ベンゾジオキシン−2,4′−ピペリジン]−1′−イル、1′H、3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4′−ピペリジン]−1′−イルおよび1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。単環式、二環式およびスピロ複素環は置換されていないか、置換されていることができる。単環式、二環式およびスピロ複素環は、その環系内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に結合している。複素環中の窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていても良く(例えば、1,1−ジオキシドテトラヒドロチエニル、1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル)、その窒素原子は四級化されていても良い。
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、5員もしくは6員環である。5員環は、2個の二重結合を含む。5員環は、OもしくはSから選択される1個のヘテロ原子;または1、2、3もしくは4個の窒素原子および適宜に1個の酸素もしくは硫黄原子を含むことができる。6員環は、3個の二重結合および1、2、3もしくは4個の窒素原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、1,3−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、1,3−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フタラジニル、2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル、6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル、6,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、2,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル、チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イルおよび5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。単環式および二環式ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくても良く、環系内に含まれるいずれかの置換可能な炭素原子またはいずれかの置換可能な窒素原子を介して親分子部分に連結されている。ヘテロアリール環中の窒素原子は酸化されていても良く、四級化されていても良い。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を意味する。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、=O基を意味する。
ある部分が「置換された」と記載されている場合、非水素基が、その部分のいずれか置換可能な原子の水素基に代わっている。従って、例えば、置換された複素環部分は、少なくとも1個の非水素基が複素環上の水素基に代わっている複素環部分である。確認しておくべき点として、部分上に複数の置換がある場合、各非水素基は同一でも異なっていても良い(別段の断りがない限り)。
ある部分が「置換されていても良い」と記載されている場合、その部分は(1)置換されているか、(2)置換されていなくとも良い。ある部分が特定数までの非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その部分は、(1)置換されていないか、(2)その特定数までの非水素基または部分上の最大数以下の置換可能な位置のいずれか少ない方で置換されていても良い。従って、例えば、ある部分が3個以下の非水素基で置換されていても良いヘテロアリールと記載されている場合、3個未満の置換可能な位置を有するヘテロアリールは、そのヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数の非水素基までしか置換可能ではないと考えられる。例を挙げると、テトラゾリル(置換可能な位置を一つのみ有する)は、1個以下の非水素基で置換されていても良いものと考えられる。さらに例を挙げると、アミノ窒素が2個以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、1級アミノ窒素は2個以下の非水素基で置換されていても良いが2級アミノ窒素は、1個以下のみの非水素基で置換されていても良い。
「治療する」、「処置」および「治療」という用語は、疾患および/またはそれに付随する症状を緩和または抑制する方法を指す。
「予防する」、「防止」および「予防」という用語は、疾患および/またはそれに付随する症状の発症を予防する方法または対象者が疾患を獲得するのを妨害する方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「防止」および「予防」には、疾患および/またはそれに付随する症状の発症を遅らせること、ならびに対象者が疾患を獲得するリスクを低減することも含まれる。
「治療上有効量」という表現は、特定の対象者もしくは対象者群で単独でまたは別の医薬もしくは治療と組み合わせて投与した場合に、治療対象の状態または障害の1以上の症状の発症を防止するか、それをある程度緩和する上で十分な化合物または医薬として許容される塩の量を意味する。例えばヒトまたは他の哺乳動物において、治療上有効量は、研究室または臨床設定で実験的に求めることができるか、特定の疾患および治療される対象について、米国食品・医薬品局または同等の外国機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
「対象者」という用語は、本明細書において、霊長類(例:ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど(これらに限定されるものではない)の哺乳動物のような動物を指すものと定義される。好ましい実施形態において、対象者はヒトである。
b.化合物
本発明の化合物は上記の一般式(I)を有する。
式(I)の化合物における可変基の特定の形態は下記の通りである。そのような形態は、適切な場合に、前記または下記で定義の他の形態、定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれかで用いることができる。
式(I)の化合物において、Rは「発明の概要」で定義の通りである。例えば、ある実施形態において、Rは水素またはメチルである。ある実施形態において、Rは水素である。
式(I)の化合物におけるRは、「発明の概要」に開示の通りである。例えば、ある実施形態において、RはC−Cアルキル(例えばメチル、エチル)である。ある実施形態において、Rはメチルである。
は、「発明の概要」に開示の通りである。例えば、ある実施形態において、XはNである。ある実施形態において、XはCRx1である。Rx1は、本明細書における「発明の概要」または実施形態で定義の通りである。ある実施形態において、Rx1は水素、C−Cアルケニル、−C(O)ORax1、−C(O)NRbx1cx1、−C(O)Rdx1、Gx1またはC−Cアルキルであり、前記C−Cアルキルは、ORax1、NRbx1cx1およびGx1からなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良い。ある実施形態において、Rx1は水素、−C(O)ORax1、−C(O)NRbx1cx1、Gx1またはC−Cアルキルであり、前記C−CアルキルはORax1で置換されていても良い。ある実施形態において、Rx1は水素、−C(O)ORax1、−C(O)NRbx1cx1、置換されていても良いフェニルまたはC−Cアルキルであり、前記C−CアルキルはORax1で置換されていても良い。ある実施形態において、Rx1は水素、−C(O)ORax1または−C(O)NRbx1cx1である。ある実施形態において、Rx1は水素または置換されていないC−Cアルキルである。ある実施形態において、Rx1は−C(O)ORax1、−C(O)NRbx1cx1またはORax1で置換されたC−Cアルキルである。ある実施形態において、Rx1は水素または−C(O)NRbx1cx1である。ある実施形態において、Rx1は水素である。Rax1、Rbx1、Rcx1、Rdx1およびGx1は、「発明の概要」に開示の通りである。例えば、Rax1およびRbx1はそれぞれ独立に、水素、C−Cアルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル)またはC−Cハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。ある実施形態において、Rax1およびRbx1はそれぞれ独立に、水素またはC−Cアルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル)である。ある実施形態において、Rax1およびRbx1はそれぞれ独立に、水素、メチルまたはエチルである。Rcx1は例えば、水素、C−Cアルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル)またはC−Cハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2トリフルオロエチル)であり、前記C−CアルキルはGx1で置換されていても良い。ある実施形態において、Rcx1は例えば、水素またはC−Cアルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル)である。ある実施形態において、Rcxは例えば、Gx1またはGx1で置換されたC−Cアルキルであり、Gx1はチアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルまたはフェニルであり、それらはそれぞれC−CアルキルおよびC−Cハロアルキルからなる群から選択される1、2または3置換基で置換されていても良い。
は、「発明の概要」に開示の通りである。例えば、ある実施形態において、XはNである。ある実施形態において、XはCRx2である。Rx2は、本明細書の「発明の概要」または実施形態で定義の通りである。ある実施形態において、XはC(O)Hまたは1個のGx2で置換されたC−Cアルキルである。ある実施形態において、XはC(O)Hまたは1個のGx2で置換されたC−Cアルキルであり、Gx2はピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、それらはそれぞれ1、2もしくは3個のC−Cアルキルで置換されていても良い。ある実施形態において、Rx2は水素または置換されていないC−Cアルキル(例えばメチル)である。ある実施形態において、Rx2は水素である。
はNまたはCRである。例えば、ある実施形態において、YはNである。ある実施形態において、YはCRである。Rは、本明細書の「発明の概要」および実施形態で定義の通りである。例えば、ある実施形態において、Rは水素またはC−Cアルキル(例えばメチル)である。ある実施形態において、Rは水素またはC−Cアルキル(例えばメチル)である。ある実施形態において、Rは水素またはメチルである。ある実施形態において、Rは水素である。
、A、AおよびAは「発明の概要」で定義の通りである。ある実施形態において、AはCRであり、AはCRであり、AはCRであり、AはCRであり;またはA、A、AおよびAのうちの一つがNである。ある実施形態において、AはCRであり、AはCRであり、AはCRであり、AはCRである。ある実施形態において、A、A、AおよびAのうちの一つがNである。A、A、AおよびAのうちの一つがNである実施形態において、化合物群の例には、AがCRであり、AがCRであり、AがCRであり、AがNであるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。ある実施形態において、A、A、AおよびAのうちの二つがNであり、例えば、AがNであり、AがCRであり、AがNであり、AがCRであり;または例えば、AがNであり、AがCRであり、AがCRであり、AがNである。ある実施形態において、A、A、AおよびAのうちの三つがNであり、例えば、AがNであり、AがCRであり、AがNであり、AがNである。
、RおよびRは「発明の概要」で定義の通りである。例えば、ある実施形態において、R、RおよびRはそれぞれ独立に、水素、C−Cアルキル(例えばメチル、エチル)、ハロゲン(例えばBr、FまたはCl)またはCNである。例えば、ある実施形態において、R、RおよびRはそれぞれ独立に、水素、C−Cアルキル(例えばメチル、エチル)またはC−Cハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。ある実施形態において、R、RおよびRはそれぞれ独立に、水素またはメチルである。ある実施形態において、R、RおよびRは水素である。
は、「発明の概要」に開示の通りである。ある実施形態において、Rは例えば、ハロゲン、ハロアルキル(例えばCF)または−(C−Cアルキレニル)−CNである。ある実施形態において、Rは例えば、水素、C−Cアルキル、NO、G2a、−S(O)2d、−S(O)NR2b2c、−C(O)R2d、−C(O)OR2a、−C(O)NR2b2c、−NR2b2c、−N(R2e)C(O)R2d、−N(R2e)S(O)2d、−N(R2e)S(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−G2a、−(C−Cアルキレニル)−OR2a、−(C−Cアルキレニル)−S(O)2d、−(C−Cアルキレニル)−S(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−C(O)R2d、−(C−Cアルキレニル)−C(O)OR2a、−(C−Cアルキレニル)−C(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)C(O)R2d、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)S(O)2dまたは−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)S(O)NR2b2cである。ある実施形態において、Rは例えば、水素またはNOである。ある実施形態において、Rは例えば、G2a、−S(O)2d、−S(O)NR2b2c、−C(O)R2d、−C(O)OR2a、−C(O)NR2b2c、−NR2b2c、−N(R2e)C(O)R2d、−N(R2e)S(O)2d、−N(R2e)S(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−G2a、−(C−Cアルキレニル)−OR2a、−(C−Cアルキレニル)−S(O)2d、−(C−Cアルキレニル)−S(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−C(O)R2d、−(C−Cアルキレニル)−C(O)OR2a、−(C−Cアルキレニル)−C(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)C(O)R2d、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)S(O)2dまたは−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)S(O)NR2b2cである。ある実施形態において、Rは例えば、−S(O)2d、−S(O)NR2b2c、−C(O)R2d、−C(O)NR2b2c、−N(R2e)C(O)R2d、−N(R2e)S(O)2d、−N(R2e)S(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−S(O)2d、−(C−Cアルキレニル)−S(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−C(O)R2d、−(C−Cアルキレニル)−C(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)C(O)R2d、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)S(O)2dまたは−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)S(O)NR2b2cである。ある実施形態において、Rは例えば、−S(O)2d、−S(O)NR2b2c、−N(R2e)S(O)2dまたは−N(R2e)S(O)NR2b2cである。ある実施形態において、Rは例えば、−S(O)2d、−S(O)NR2b2c、−N(R2e)S(O)2dまたは−(C−Cアルキレニル)−S(O)2dである。ある実施形態において、Rは例えば、−(C−Cアルキレニル)−S(O)2dであり、R2dはC−Cアルキルである。ある実施形態において、Rは例えば、−(CH)−S(O)2dであり、R2dはメチルまたはエチルである。
2a、R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eは、本明細書の「発明の概要」および下記の実施形態に開示の通りである。
がG2aである実施形態において、G2aは、本明細書の「発明の概要」および実施形態に開示の通りである。例えば、ある実施形態において、G2aは置換されていても良い複素環である。ある実施形態において、G2aは置換されていても良い単環式複素環である。ある実施形態において、G2aは1,2−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イルまたはテトラヒドロピリジニルであり、それらはそれぞれ置換されていても良い。ある実施形態において、G2aは置換されていても良い1,2−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イルである。ある実施形態において、G2aはアリールまたはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ置換されていても良い。ある実施形態において、G2aは置換されていても良いフェニルである。ある実施形態において、G2aはピリジニルまたはピラゾリルであり、それらはそれぞれ置換されていても良い。ある実施形態において、G2aは置換されていない。
が−(C−Cアルキレニル)−G2aである実施形態において、G2aは、本明細書の「発明の概要」および実施形態に開示の通りである。例えば、ある実施形態において、G2aは複素環またはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ置換されていても良い。ある実施形態において、G2aは単環式複素環または単環式ヘテロアリールであり、それらはそれぞれ置換されていても良い。ある実施形態において、G2aは1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピラゾリルであり、それらはそれぞれ置換されていても良い。ある実施形態において、G2aは置換されていない。ある実施形態において、G2aは置換されていても良いフェニルである。
2a基が置換されていても良い場合、それは例えば、1、2、3、4もしくは5個のRで置換されていても良い。Rは「発明の概要」および本明細書に記載の通りであり、例えば、RはC−Cアルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばF、Cl)、C−Cハロアルキル、−CN、−NRまたは−C(O)ORであり;または例えば、RはC−Cアルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばF、Cl)またはC−Cハロアルキルである。
が−S(O)2dである実施形態において、R2dは、本明細書の「発明の概要」および実施形態に開示の通りである。ある実施形態において、R2dはC−Cハロアルキル(例えばCF)、G2b、置換されていないC−Cアルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル)または1個のG2b基で置換されたC−Cアルキルであり;G2bはフェニル、単環式シクロアルキルまたは単環式複素環であり、それらはそれぞれ置換されていても良い。こうした実施形態のいくつかにおいて、G2b基は1、2または3個のR基で置換されていても良く、Rは「発明の概要」および本明細書に記載の通りであり、例えば、各Rは独立に、C−Cアルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばF、Cl)、C−Cハロアルキル、−OR、−CNまたは−NR、ある実施形態において、R2dはC−Cハロアルキルまたは置換されていないC−Cアルキルである。ある実施形態において、R2dはメチルまたはエチルである。
が−S(O)NR2b2cである実施形態において、R2bおよびR2cは、本明細書の「発明の概要」および実施形態に開示の通りである。例えば、ある実施形態において、R2bは水素または置換されていないC−Cアルキル(例えばメチル、エチル)であり、R2cは水素、置換されていないC−Cアルキル(例えばメチル、エチル)またはC−Cハロアルキル(例えば2,2,2−トリフルオロエチル、2−フルオロエチル)である。ある実施形態において、R2bは水素であり、R2cは置換されていても良いフェニルであり、またはR2cは1個のG2b基によって置換された−C−Cアルキルであり、G2bは置換されていても良いピリジニルである。
が−C(O)R2dである実施形態において、R2dは、本明細書の「発明の概要」および実施形態に開示の通りである。例えば、ある実施形態において、R2dはG2bであり、G2bは本明細書の「発明の概要」および実施形態に開示の通りである。例えば、ある実施形態において、G2bは置換されていても良い複素環である。ある実施形態において、G2bは置換されていても良い単環式複素環である。ある実施形態において、G2bは1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジン−1−イルまたはモルホリン−4−イルであり、それらはそれぞれ置換されていても良い。各G2bは、本明細書の「発明の概要」および実施形態で記載のように置換されていても良い。例えば、各G2bは独立に、置換されていないか1、2または3個のRで置換されている。Rは本明細書の「発明の概要」および実施形態に記載の通りである。例えば、各Rは独立に、C−Cアルキル(例えばメチル)、オキソ、N(H)C(O)O(C−Cアルキル)、−CH−C(O)NR、−C(O)−単環式複素環または−C(O)−単環式ヘテロアリールである。ある実施形態において、各Rは独立に、C−Cアルキル(例えばメチル)、オキソまたはN(H)C(O)O(C−Cアルキル)である。
が−C(O)OR2aである実施形態において、R2aは、本明細書の「発明の概要」および実施形態に開示の通りである。例えば、ある実施形態において、R2aは水素または置換されていないC−Cアルキル(例えばメチル、エチル)である。
が−C(O)NR2b2cである実施形態において、R2bおよびR2cは、本明細書の「発明の概要」および実施形態に開示の通りである。例えば、ある実施形態において、R2bは水素または置換されていないC−Cアルキル(例えばメチル)であり、R2cは水素、G2b、C−Cハロアルキル(例えば2,2−ジフルオロエチル)、C−Cアルキル(例えばメチル、エチル)であり、前記C−Cアルキルは、−ORz1、NRz1z2およびG2bからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良い。Rz1、Rz2およびG2bは、本明細書の「発明の概要」および実施形態で定義の通りである。例えば、ある実施形態において、G2bは置換されていても良いフェニルである。ある実施形態において、G2bはシクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環であり、それらはそれぞれ置換されていても良い。ある実施形態において、G2bは単環式シクロアルキル、単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環であり、それらはそれぞれ置換されていても良い。ある実施形態において、G2bはピリジニル、ピリミジニル、インダゾリル、インドリル、シクロペンチル、チアゾリル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、それらはそれぞれ置換されていても良い。各G2bは、本明細書の「発明の概要」および実施形態で記載のように置換されていても良い。例えば、各G2bは独立に、置換されていないか1、2または3個のRで置換されている。Rは本明細書の「発明の概要」および実施形態に記載の通りである。例えば、各Rは独立に、C−Cアルキル(例えばメチル)、C−Cハロアルキル、−OR、−C(O)OR、−S(O)、ハロゲンまたはオキソである。ある実施形態において、各Rは独立に、C−Cアルキル(例えばメチル)またはオキソである。
が−NR2b2cである実施形態において、R2bおよびR2cは、本明細書の「発明の概要」および実施形態に開示の通りである。例えば、ある実施形態において、R2bおよびR2cはそれぞれ独立に、水素または置換されていないC−Cアルキル(例えばメチル、エチル)である。
が−N(R2e)C(O)R2dである実施形態において、R2dおよびR2eは、本明細書の「発明の概要」および実施形態に開示の通りである。例えば、ある実施形態において、R2eは水素または置換されていないC−Cアルキル(例えばメチル、エチル)であり、R2dは置換されていないC−Cアルキル(例えばメチル、エチル、tert−ブチル)またはC−Cハロアルキル(例えば2,2,2−トリフルオロエチル)である。
が−N(R2e)S(O)2dである実施形態において、R2dおよびR2eは、本明細書の「発明の概要」および実施形態に開示の通りである。例えば、ある実施形態において、R2eは水素または置換されていないC−Cアルキル(例えばメチル、エチル)であり、R2dは置換されていないC−Cアルキル(例えばメチル、エチル)またはC−Cハロアルキル(例えば2,2,2−トリフルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル)である。ある実施形態において、R2eは水素であり、R2dは置換されていないC−Cアルキル(例えばメチル、エチル)である。ある実施形態において、R2eはC−Cハロアルキルまたは−ORz1、−NRz1z2およびG2bからなる群から選択される1個の置換基で置換されたC−Cアルキルであり、R2dは置換されていないC−Cアルキル(例えばメチル、エチル)である。ある実施形態において、R2eはC−Cハロアルキル(例えば3,3,3−トリフルオロプロピル)または−ORz1、−NRz1z2およびG2bからなる群から選択される1個の置換基で置換されたC−Cアルキルであり、R2dは置換されていないC−Cアルキル(例えばメチル、エチル)であり、G2bは単環式シクロアルキル(例えばシクロプロピル)、単環式複素環(例えばピロリジニルまたはテトラヒドロフラニル)または単環式ヘテロアリール(例えばピリジニル)であり、それらはそれぞれ置換されていても良い。
が−N(R2e)S(O)NR2b2cである実施形態において、R2b、R2cおよびR2eは、本明細書の「発明の概要」および実施形態に開示の通りである。例えば、ある実施形態において、R2b、R2cおよびR2eはそれぞれ独立に、水素または置換されていないC−Cアルキル(例えばメチル、エチル)である。
が−(C−Cアルキレニル)−OR2aである実施形態において、R2aは本明細書の「発明の概要」および実施形態に記載の通りである。ある実施形態において、R2aは水素である。ある実施形態において、Rは−CH−OHまたは−CHCH−OHである。
が−(C−Cアルキレニル)−C(O)OR2aである実施形態において、R2aは本明細書の「発明の概要」および実施形態に記載の通りである。例えば、R2aは水素または置換されていないC−Cアルキル(例えばメチル、エチル)である。
が−(C−Cアルキレニル)−C(O)NR2b2cである実施形態において、R2bおよびR2cは、本明細書の「発明の概要」および実施形態に開示の通りである。例えば、ある実施形態において、R2bおよびR2cはそれぞれ独立に、水素または置換されていないC−Cアルキル(例えばメチル、エチル)である。
が−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)C(O)R2dである実施形態において、R2dおよびR2eは、本明細書の「発明の概要」および実施形態に開示の通りである。例えば、ある実施形態において、R2eは水素または置換されていないC−Cアルキル(例えばメチル、エチル)であり、R2dはC(O)ORz1で置換されていても良いC−Cアルキル(例えばメチル)である。
が−(C−Cアルキレニル)−S(O)2dである実施形態において、R2dは、本明細書の「発明の概要」および実施形態に開示の通りである。例えば、ある実施形態において、R2dは置換されていても良いフェニルまたは置換されていないC−Cアルキルでありる。ある実施形態において、R2dは置換されていないC−Cアルキルである。ある実施形態において、R2dはメチルまたはエチルである。ある実施形態において、R2dは置換されていても良いフェニルである。
は本明細書の「発明の概要」および実施形態に記載の通りである。例えば、ある実施形態において、Lは非存在、CH、C(H)(OH)、C(O)、(CHOまたは(CHN(R)である。例えば、ある実施形態において、LはCH、C(O)、(CHOまたは(CHN(R)である。ある実施形態において、Lは(CHOまたは(CHN(R)である。ある実施形態において、Lは(CHOである。ある実施形態において、Lは(CHN(R)である。
可変要素mは0または1である。ある実施形態において、mは0である。ある実施形態において、mは1である。
は、本明細書の「発明の概要」および実施形態に記載の通りである。例えば、Rは水素またはC−Cアルキルである。ある実施形態において、Rは水素である。
は本明細書の「発明の概要」および実施形態に記載の通りである。例えば、GはG1aである。ある実施形態において、Gは−(C−Cアルキレニル)−G1aである。ある実施形態において、GはC−Cアルキルまたはアルコキシアルキルである。ある実施形態において、GはC−Cアルキル(例えばメチル、エチル、イソブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)である。ある実施形態において、Gはアルコキシアルキルである。
1aは、本明細書の「発明の概要」および実施形態で定義の通りである。例えば、ある実施形態において、G1aはアリール、複素環またはシクロアルキルであり、それらはそれぞれ置換されていても良い。ある実施形態において、G1aはアリール、複素環、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、それらはそれぞれ置換されていても良い。ある実施形態において、G1aは置換されていても良いアリールである。ある実施形態において、G1aは置換されていても良い複素環である。ある実施形態において、G1aは置換されていても良いヘテロアリールである。ある実施形態において、G1aは置換されていても良いシクロアルキルである。
1aが置換されていても良いアリールである実施形態において、G1aは例えば、フェニル、ナフチルまたはインダニルであり、それらはそれぞれ置換されていても良い。ある実施形態において、G1aは例えば、置換されていても良いフェニルである。ある実施形態において、G1aは例えば、1個もしくは2個のハロゲン(例えばF)で置換されていても良いフェニルである。ある実施形態において、G1a
Figure 0006371430
である。
ある実施形態において、G1aは置換されていないフェニルまたは
Figure 0006371430
である。
1aが置換されていても良い複素環である実施形態において、複素環の例には、オキセタニル、テトラヒドロフラニル(例えばテトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル)、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニルおよびテトラヒドロピラニル(例えばテトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロピラン−3−イル)などがあるが、これらに限定されるものではなく、それらはそれぞれ(例示の環を含めて)置換されていても良い。
1aが置換されていても良いヘテロアリールである実施形態において、G1aは例えば、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、それらはそれぞれ置換されていても良い。
1aが置換されていても良いシクロアルキル(例えば置換されていても良い単環式シクロアルキル)である実施形態において、シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルおよびアダマンチルなどがあるが、これらに限定されるものではなく、それらはそれぞれ置換されていても良い。ある実施形態において、G1aは置換されていても良いシクロアルキルである。ある実施形態において、G1aは置換されていないシクロアルキルである。ある実施形態において、G1aは置換されているシクロアルキルである。ある実施形態において、G1aはC−Cアルキル(例えばメチル)、O(C−Cアルキル)およびハロゲンからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良いシクロヘキシルである。ある実施形態において、G1aはメチルおよびO(CH)からなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良いシクロヘキシルである。ある実施形態において、G1aは4,4−ジフルオロシクロヘキシルである。ある実施形態において、G1aは置換されていても良いシクロプロピルである。ある実施形態において、G1aは置換されていないシクロプロピルである。
1aの適宜の置換基は、本明細書の「発明の概要」および実施形態に記載の通りである。例えば、各G1aは独立に、置換されていないか1、2、3、4または5個のRで置換されている。ある実施形態において、Rは、例えば、C−Cアルキル−CN、ハロゲン(例えばF、Cl)、オキソ、C−Cハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、−OR、NR、−S(O)、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−(C−Cアルキレニル)−ORまたは−(C−Cアルキレニル)C(O)NRである。ある実施形態において、Rは、例えば、C−Cアルキル、−CN、ハロゲン(例えばF、Cl)またはC−Cハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。ある実施形態において、Rはハロゲン、−ORまたはC−Cアルキルである。ある実施形態において、Rはハロゲンである。ある実施形態において、RはFである。
特定の、より特定のおよび好ましい実施形態を含む上記の実施形態の組み合わせを有する式(I)の化合物が想到されることは明らかである。上記で記載の置換基実施形態を組み合わせることで形成される式(I)の化合物の全ての実施形態は本願発明の範囲内であり、式(I)の化合物の一部の例示的実施形態が下記で提供される。
従って、本発明の1態様は、Lが(CHOであり、GがG1aであり、G1aが「発明の概要」および上記の本明細書の実施形態に開示の通りである式(I)の化合物の群に関する。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがNであり;XがCRx1であり;XがCRx2であるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群のさらに別の例は、YがNであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがNであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、LがCH、C(O)、(CHOまたは(CHN(R)であるものに関するものである。ある実施形態において、Lは(CHOである。さらに別の実施形態において、Lは(CHOであり、mは0である。さらに別の実施形態において、Lは(CHOであり、mは1である。ある実施形態において、Lは(CHN(R)である。ある実施形態において、Lは(CHN(R)であり、mは0である。さらに別の実施形態において、Lは(CHN(R)であり、mは1である。Rは「発明の概要」および上記の本明細書の実施形態に記載の形態を有する。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがNであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、Gが−(C−Cアルキレニル)−G1aであり、G1aが置換されていても良いフェニルであるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがNであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、Gが−(C−Cアルキレニル)−G1aであり、G1aが置換されていても良いシクロアルキルであるものに関するものである。一部の実施形態において、G1aは置換されていないシクロプロピルである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがNであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、GがG1aであるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがNであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、GがG1aであり、G1aが置換されていても良いアリールであるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがNであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、GがG1aであり、G1aが置換されていても良いフェニルであるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがNであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、GがG1aであり、G1aが置換されていても良いシクロアルキル(例えば置換されていても良い単環式シクロアルキル)であるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがNであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、GがG1aであり、G1aが置換されていても良い複素環(例えば置換されていても良い単環式複素環)であるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがCRx1であり;XがCRx2であるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群のさらに別の例は、YがCRであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、LがCH、C(O)、(CHOまたは(CHN(R)であるものに関するものである。ある実施形態において、Lは(CHOである。さらに別の実施形態において、Lは(CHOであり、mは0である。さらに別の実施形態において、Lは(CHOであり、mは1である。ある実施形態において、Lは(CHN(R)である。ある実施形態において、Lは(CHN(R)であり、mは0である。さらに別の実施形態において、Lは(CHN(R)であり、mは1である。Rは、「発明の概要」および上記の本明細書の実施形態に記載の意味を有する。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHN(R)であり、GがG1aまたは−(C−Cアルキレニル)−G1aであり、G1aがフェニル、単環式複素環(例えばテトラヒドロフラニル)または単環式シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)であり、それらのそれぞれ(例示的な環を含む)が置換されていても良いものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHN(R)であり、mが0であり、Rが水素であり、GがG1aであり、G1aがフェニル、単環式複素環(例えばテトラヒドロフラニル)または単環式シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)であり、それらのそれぞれ(例示的な環を含む)が置換されていても良いものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHN(R)であり、mが0であり、Rが水素であり、Gが−(C−Cアルキレニル)−G1aであり、G1aが単環式複素環(例えばテトラヒドロフラニル)または単環式シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)であり、それらのそれぞれ(例示的な環を含む)が置換されていても良いものに関するものである。一部の実施形態において、Gは−(C−Cアルキレニル)−G1aであり、G1aは置換されていても良い単環式シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル(それらはそれぞれ置換されていても良い。))である。一部の実施形態において、Gは−(CH)−G1aであり、G1aは置換されていても良い単環式シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル(それらはそれぞれ置換されていても良い。))である。ある実施形態において、G1aは置換されていても良い単環式複素環(例えば置換されていても良いテトラヒドロフラニル)である。ある実施形態において、G1aは置換されていても良いシクロプロピルである。一部の実施形態において、G1aは置換されていないシクロプロピルである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、GがC−Cアルキルまたはアルコキシアルキルであるものに関するものである。ある実施形態において、GはC−Cアルキル(例えばメチル、エチル、イソブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)である。ある実施形態において、Gはアルコキシアルキルである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、Gが−(C−Cアルキレニル)−G1aであり、G1aが置換されていても良いフェニルであるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、Gが−(C−Cアルキレニル)−G1aであり、G1aが置換されていても良いシクロアルキルであるものに関するものである。一部の実施形態において、G1aは置換されていても良いシクロプロピルである。一部の実施形態において、G1aは置換されていないシクロプロピルである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、GがG1aであるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、GがG1aであり、G1aが置換されていても良いアリールであるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、GがG1aであり、G1aが置換されていても良いフェニルであるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、GがG1aであり、G1aが置換されていても良いシクロアルキル(例えば置換されていても良い単環式シクロアルキル)であるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがCRx1であり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、GがG1aであり、G1aが置換されていても良い複素環(例えば置換されていても良い単環式複素環)であるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群のさらに別の例は、YがCRであり;XがNであり;XがCRx2であり、Rがメチルであるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがNであり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、LがCH、C(O)、(CHOまたは(CHN(R)であるものに関するものである。ある実施形態において、Lは(CHOである。さらに別の実施形態において、Lは(CHOであり、mは0である。さらに別の実施形態において、Lは(CHOであり、mは1である。ある実施形態において、Lは(CHN(R)である。ある実施形態において、Lは(CHN(R)であり、mは0である。さらに別の実施形態において、Lは(CHN(R)であり、mは1である。Rは「発明の概要」および上記の本明細書の実施形態に記載の意味を有する。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがNであり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、GがG1aであるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがNであり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、GがG1aであり、G1aが置換されていても良いアリールであるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがNであり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、GがG1aであり、G1aが置換されていても良いフェニルであるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがNであり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、GがG1aであり、G1aが置換されていても良いシクロアルキル(例えば置換されていても良い単環式シクロアルキル)であるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがNであり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、GがG1aであり、G1aが置換されていても良い複素環(例えば置換されていても良い単環式複素環)であるものに関するものである。
式(I)の化合物の1群の他の例は、YがCRであり;XがNであり;XがCRx2であり、Rがメチルであり、Lが(CHOであり、Gが−(C−Cアルキレニル)−G1aであり、G1aが置換されていても良いシクロアルキルであるものに関するものである。一部の実施形態において、G1aは置換されていても良いシクロプロピルである。一部の実施形態において、G1aは置換されていないシクロプロピルである。
上記の本明細書に記載の式(I)の化合物の各群内において、A、A、AおよびAは「発明の概要」および上記の本明細書の実施形態に開示の意味を有する。
例えば、上記の本明細書に記載の式(I)の化合物の各群内において、下位群の例には、AがCRであり、AがCRであり、AがCRであり、AがCRであり;またはA、A、AおよびAのうちの一つがNであるものなどがある。
下位群の他の例には、AがCRであり、AがCRであり、AがCRであり、AがCRであるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
下位群の他の例には、A、A、AおよびAのうちの一つがNであるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
下位群のさらに別の例には、AがCRであり、AがCRであり、AがCRであり、AがNであるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
下位群のさらに別の例には、A、A、AおよびAのうちの二つがNであるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
下位群のさらに別の例には、AがNであり、AがCRであり、AがNであり、AがCRであるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
下位群のさらに別の例には、AがNであり、AがCRであり、AがCRであり、AがNであるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
下位群のさらに別の例には、A、A、AおよびAのうちの3個がNであるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
下位群のさらに別の例には、AがNであり、AがCRであり、AがNであり、AがNであるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
前出の段落に開示の式(I)の化合物の全ての群および下位群のうち、R、R、R、R、R、R;Rx1、Rx2、mおよびGの適宜の置換基は、「発明の概要」および上記の本明細書の実施形態に記載の通りである。
例えば、前出の段落に開示の式(I)の化合物の全ての群および下位群のうち、Rは水素、C−Cアルキル、NO、G2a、−S(O)2d、−S(O)NR2b2c、−C(O)R2d、−C(O)OR2a、−C(O)NR2b2c、−NR2b2c、−N(R2e)C(O)R2d、−N(R2e)S(O)2d、−N(R2e)S(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−G2a、−(C−Cアルキレニル)−OR2a、−(C−Cアルキレニル)−S(O)2d、−(C−Cアルキレニル)−S(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−C(O)R2d、−(C−Cアルキレニル)−C(O)OR2a、−(C−Cアルキレニル)−C(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)C(O)R2d、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)S(O)2dまたは−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)S(O)NR2b2cである。ある実施形態において、Rは−S(O)2d、−S(O)NR2b2c、−N(R2e)S(O)2dまたは−N(R2e)S(O)NR2b2cである。一部の実施形態において、Rは−S(O)2d、−S(O)NR2b2c、−N(R2e)S(O)2dまたは−(C−Cアルキレニル)−S(O)2dである。
例えば、前出の段落に開示の式(I)の化合物の全ての群および下位群のうち、Rは−S(O)2d、−S(O)NR2b2c、−N(R2e)S(O)2dまたは−N(R2e)S(O)NR2b2cであり、Rは水素またはメチルである。ある実施形態において、Rは水素である。
例えば、前出の段落に開示の式(I)の化合物の全ての群および下位群のうち、Rは−S(O)2d、−S(O)NR2b2c、−N(R2e)S(O)2dまたは−N(R2e)S(O)NR2b2cであり、Rは水素であり、Rx1は水素、−C(O)ORax1、−C(O)NRbx1cx1、Gx1またはC−Cアルキルであり、前記C−CアルキルはORax1で置換されていても良い。ある実施形態において、Rx1は水素、−C(O)ORax1または−C(O)NRbx1cx1である。
例えば、前出の段落に開示の式(I)の化合物の全ての群および下位群のうち、Rは−S(O)2d、−S(O)NR2b2c、−N(R2e)S(O)2dまたは−N(R2e)S(O)NR2b2cであり、Rは水素であり、Rx1は水素、−C(O)ORax1または−C(O)NRbx1cx1であり、Rx2は水素である。
例えば、前出の段落に開示の式(I)の化合物の全ての群および下位群のうち、Rは−S(O)2d、−S(O)NR2b2c、−N(R2e)S(O)2dまたは−(C−Cアルキレニル)S(O)2dであり、Rは水素であり、Rx1は水素または−C(O)NRbx1cx1であり、Rx2は水素である。
本発明の1態様は、
が水素であり;
がメチルであり;
がCRであり、Rが水素であり;
がCRx1であり、Rx1が水素または−C(O)NRbx1cx1であり;
がCRx2であり、Rx2が水素であり;
が(CHOであり、mが0であり;
がG1aまたは−(C−Cアルキレニル)−G1aであり、G1aが置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良いシクロアルキルであり;
が−S(O)2d、−S(O)NR2b2c、−N(R2e)S(O)2dまたは−(C−Cアルキレニル)−S(O)2dである式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩に関するものである。
こうした実施形態のいくつかにおいて、AはCRであり、AはCRでありAはCRであり、AはCRである。一部のさらに別の実施形態では、AはCRであり、AはCRであり、AはCRであり、AはNである。
本発明の別の態様は、
が水素であり;
がメチルであり;
がCRであり、Rが水素であり;
がCRx1であり、Rx1が水素であり;
がCRx2であり、Rx2が水素であり;
が(CHN(R)であり、またはmが0であってRが水素であり;
が−(C−Cアルキレニル)−G1aであり、G1aが置換されていても良いシクロアルキルであり;
が−S(O)2d、−S(O)NR2b2c、−N(R2e)S(O)2dまたは−(C−Cアルキレニル)−S(O)2dである式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩に関するものである。
こうした実施形態のいくつかにおいて、AはCRであり、AはCRであり、AはCRであり、AはCRである。別のいくつかの実施形態において、AはCRであり、AはCRであり、AはCRであり、AはNである。
1態様において、本発明は下記式(I)の化合物またはそれの医薬として許容されるものを提供する。
Figure 0006371430
式中、
は水素またはC−Cアルキルであり;
はC−Cアルキル、−(C−Cアルキレニル)−OHまたはC−Cハロアルキルであり;
はNまたはCRx1であり、
x1は水素、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−C(O)ORax1、−C(O)NRbx1cx1、−C(O)Rdx1、S(O)dx1、−S(O)NRbx1cx1、Gx1、C−CハロアルキルまたはC−Cアルキルであり;前記C−Cアルキルは、ORax1、SRax1、S(O)Rdx1、S(O)dx1、NRbx1cx1、−C(O)Rax1、−C(O)ORax1、−C(O)NRbx1cx1、−S(O)NRbx1cx1およびGx1からなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く;
ax1、Rbx1およびRcx1は各場合で、それぞれ独立に水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、Gまたは−(C−Cアルキレニル)−Gであり;
dx1は各場合で、それぞれ独立にC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、Gまたは−(C−Cアルキレニル)−Gであり;
はNまたはCRx2であり;
x2は水素、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−C(O)ORax2、−C(O)NRbx2cx2、−C(O)Rdx2、S(O)dx2、−S(O)NRbx2cx2、Gx2、C−CハロアルキルまたはC−Cアルキルであり;前記C−Cアルキルは、ORax2、SRax2、S(O)Rdx2、S(O)dx2、NRbx2cx2、−C(O)Rax2、−C(O)ORax2、−C(O)NRbx2cx2、−S(O)NRbx2cx2およびGx2からなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く;
ax2、Rbx2およびRcx2は各場合で、それぞれ独立に水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、Gまたは−(C−Cアルキレニル)−Gであり;
dx2は各場合で独立に、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、Gまたは−(C−Cアルキレニル)−Gであり;
はNまたはCRであり;Rは水素、C−Cアルキル、ハロゲンまたはC−Cハロアルキルであり;
はNまたはCRであり、AはNまたはCRであり、AはNまたはCRであり;AはNまたはCRであり;ただし、A、A、AおよびAのうちの0、1、2もしくは3個がNであり;
、RおよびRはそれぞれ独立に、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロゲン、C−Cハロアルキル、CNまたはNOであり;
は水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロゲン、C−Cハロアルキル、−CN、NO、G2a、−OR2a、−OC(O)R2d、−OC(O)NR2b2c、−SR2a、−S(O)2d、−S(O)NR2b2c、−C(O)R2d、−C(O)OR2a、−C(O)NR2b2c、−NR2b2c、−N(R2e)C(O)R2d、−N(R2e)S(O)2d、−N(R2e)C(O)O(R2d)、−N(R2e)C(O)NR2b2c、−N(R2e)S(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−G2a、−(C−Cアルキレニル)−OR2a、−(C−Cアルキレニル)−OC(O)R2d、−(C−Cアルキレニル)−OC(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−S(O)2d、−(C−Cアルキレニル)−S(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−C(O)R2d、−(C−Cアルキレニル)−C(O)OR2a、−(C−Cアルキレニル)−C(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)C(O)R2d、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)S(O)2d、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)C(O)O(R2a)、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)C(O)NR2b2c、−(C−Cアルキレニル)−N(R2e)S(O)NR2b2cおよび−(C−Cアルキレニル)−CNであり;
2a、R2b、R2cおよびR2eは各場合で、それぞれ独立に水素、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cハロアルキル、G2bまたはC−Cアルキルであり、前記C−Cアルキルは、−ORz1、NRz1z2、−C(O)ORz1、−C(O)NRz1z2、−S(O)z1、−S(O)NRz1z2およびG2bからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く;
2dは各場合で独立に、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cハロアルキル、G2bまたはC−Cアルキルであり、前記C−Cアルキルは、−ORz1、NRz1z2、−C(O)ORz1、−C(O)NRz1z2、−S(O)z1、−S(O)NRz1z2およびG2bからなる群から選択される1個の置換基によって置換されていても良く;
z1およびRz2は各場合で、それぞれ独立に水素、C−CアルキルまたはC−Cハロアルキルであり;
x1、Gx2、G、G、G2aおよびG2bは各場合で、それぞれ独立にアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それらはそれぞれ独立に、置換されていないか1、2、3、4もしくは5個のRで置換されており;
は、非存在、CH、C(O)、(CHO、(CHS(O)(nは0、1または2である。);または(CHN(R)であり、Rは水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、(C−Cアルキレニル)−OHまたは置換されていないシクロプロピルであり;
mは0または1であり;
はG1aまたは−(C−Cアルキレニル)−G1aであり;各G1aは独立に、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、各G1aは独立に、置換されていないか1、2、3、4もしくは5個のRで置換されており;
およびRは各場合で、それぞれ独立にC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロゲン、C−Cハロアルキル、−CN、オキソ、−OR、−OC(O)R、−OC(O)NR、−SR、−S(O)、−S(O)NR、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−NR、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)、−N(R)C(O)O(R)、−N(R)C(O)NR、−(C−Cアルキレニル)−OR、−(C−Cアルキレニル)−OC(O)R、−(C−Cアルキレニル)−OC(O)NR、−(C−Cアルキレニル)−S(O)、−(C−Cアルキレニル)−S(O)NR、−(C−Cアルキレニル)−C(O)R、−(C−Cアルキレニル)−C(O)OR、−(C−Cアルキレニル)−C(O)NR、−(C−Cアルキレニル)−NR、−(C−Cアルキレニル)−N(R)C(O)R、−(C−Cアルキレニル)−N(R)S(O)、−(C−Cアルキレニル)−N(R)C(O)O(R)、−(C−Cアルキレニル)−N(R)C(O)NRまたは−(C−Cアルキレニル)−CNであり;
、R、Rは各場合で、それぞれ独立に水素、C−CアルキルまたはC−Cハロアルキルであり;
は各場合で独立に、C−CアルキルまたはC−Cハロアルキルである。
式(I)の化合物は、1以上の不斉置換原子を含むことができる。式Iの化合物は、個々の立体異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマーなど)およびそれらの混合物としても存在できる。式Iの化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含む市販の原料から合成的に、またはラセミ混合物の製造とその後の当業者に公知の方法を用いる個々の立体異性体の分割によって製造することができる。分割の例は、例えば、(i)エナンチオマーの混合物のキラル補助基への結合、得られたジアステレオマーの混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離とそれに続く光学的に純粋な生成物の遊離;または(ii)キラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物の分離である。
式Iの化合物は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基周囲の置換基の配置から生じる各種幾何異性体およびそれらの混合物も含むことができる。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合周囲の置換基はZまたはE配置のものであると称され、シクロアルキルまたは複素環周囲の置換基はシスまたはトランス配置のものであると称される。
本発明内において、理解すべき点として、本明細書に開示の化合物は、互変異性の現象を示す場合があり、全ての互変異異性体が本発明の範囲に含まれる。
従って、本明細書内の式の図は、可能な互変異体、幾何異性体または立体異性体のうちの一つのみを表すことができる。理解すべき点として、本発明は、あらゆる互変異体、幾何異性体または立体異性体およびそれらの混合物を包含し、式の図内で使用されるいずれか一つの互変異体型、幾何異性体型または立体異性体型のみに限定されるものではない。
式(I)の化合物の例には、
6−メチル−4−(2−フェノキシフェニル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−(5−ニトロ−2−フェノキシフェニル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド;
2,2,2−トリフルオロ−N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]エタンスルホンアミド;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]アセトアミド;
N−メチル−N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド;
3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシ安息香酸エチル;
3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシ安息香酸;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]メタンスルホンアミド;
6−メチル−4−[2−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
N−エチル−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシベンズアミド;
3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシ−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ベンズアミド;
N−シクロペンチル−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシベンズアミド;
N−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシベンズアミド;
3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシ−N−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシベンズアミド;
3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシベンズアミド;
4−[5−(ヒドロキシメチル)−2−フェノキシフェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]エタンスルホンアミド;
N,N−ジメチル−N′−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]硫酸ジアミド;
N−[5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−フェノキシピリジン−3−イル]メタンスルホンアミド;
N−[3−フルオロ−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(2−シアノフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−[3−クロロ−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]メタンスルホンアミド;
6−メチル−4−[2−フェノキシ−5−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−{3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−シアノフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
[4−(ベンジルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]酢酸;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]アセトアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド;
4−(シクロペンチルアミノ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)安息香酸エチル;
4−{5−[(1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イル)メチル]−2−フェノキシフェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシベンジル]アミノ}−4−オキソブタン酸;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(ベンジルオキシ)−5−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
[4−(ベンジルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]酢酸メチル;
2−[4−(ベンジルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N−エチルアセトアミド;
2−[4−(ベンジルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N,N−ジメチルアセトアミド;
N−[4−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンズアミド;
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)ベンズアミド;
tert−ブチル{1−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル}カーバメート;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
N−[4−(シクロヘキシルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(シクロペンチルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−{4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル}メタンスルホンアミド;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]メタンスルホンアミド;
6−メチル−4−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)フェニル]エタンスルホンアミド;
N−[4−(ベンジルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−2−フルオロエタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−メチル硫酸ジアミド;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]エタンスルホンアミド;
6−メチル−7−オキソ−4−(2−フェノキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル;
1,6−ジメチル−7−オキソ−4−(2−フェノキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル;
4−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル;
6−メチル−4−(5−(メチルスルホンアミド)−2−フェノキシフェニル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸;
6−メチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル;
N−エチル−6−メチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボン酸エチル;
4−[5−(エチルアミノ)−2−フェノキシフェニル]−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボン酸エチル;
4−{5−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボン酸エチル;
6−メチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボン酸;
6−メチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボキサミド;
6−メチル−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド;
N−エチル−6−メチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボキサミド;
6−メチル−4−(2−フェノキシフェニル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−7−オン;
N−エチル−N,6−ジメチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボキサミド;
4−{4−[(エチルスルホニル)アミノ]−2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェノキシ}ベンズアミド;
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−フェノキシフェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−メチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−メチル−4−(2−フェノキシフェニル)−2−フェニル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
N−{3−[2−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル]−4−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−シアノフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
2−フルオロ−N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]エタンスルホンアミド;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]プロパン−1−スルホンアミド;
N−[4−(4−シアノフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]プロパン−1−スルホンアミド;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)フェニル]プロパン−1−スルホンアミド;
3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシベンゼンスルホンアミド;
6−(シクロヘキシルアミノ)−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−(シクロヘキシルアミノ)−N−メチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−メチル−N′−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)フェニル]硫酸ジアミド;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]プロパン−1−スルホンアミド;
2,2,2−トリフルオロ−N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]エタンスルホンアミド;
N−{4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル}エタンスルホンアミド;
N−{4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル}プロパン−1−スルホンアミド;
N−{4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル}−2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミド;
N−{4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル}−N′−メチル硫酸ジアミド;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]エタンスルホンアミド;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]プロパン−1−スルホンアミド;
2,2,2−トリフルオロ−N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]エタンスルホンアミド;
N−メチル−N′−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]硫酸ジアミド;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]エタンスルホンアミド;
N,N−ジメチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド;
5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(フェニルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−メチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(フェニルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−[4−(4−シアノフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−2−フルオロエタンスルホンアミド;
2−フルオロ−N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)フェニル]エタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]プロパン−1−スルホンアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−(1H−インダゾール−6−イル)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−{[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ベンズアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]ベンズアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンズアミド;
2−{4−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンズアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ベンズアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ベンズアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド;
N−[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−{[4−(フラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
tert−ブチル{1−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}カーバメート;
4−{[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(4−クロロベンゾイル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェニル]エタンスルホンアミド;
N−{3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]フェニル}エタンスルホンアミド;
N−{4−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル}エタンスルホンアミド;
N−[4−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
N−[4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(シクロヘキシルアミノ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[5−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−7−オン;
4−[2−(2−フルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(3−フルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(4−フルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2−クロロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(3−クロロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(4−クロロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
3−[2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル;
4−[2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル;
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
4−[2−(イソキノリン−5−イルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−(キノリン−6−イルオキシ)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
2−{4−[2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}アセトアミド;
4−[2−(3−アミノフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,1,3−ベンゾチアゾール−4−イルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(イソキノリン−7−イルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−[2−(4−メチルフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2−メトキシフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−{2−[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[3−(ジメチルアミノ)フェノキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
2−[2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル;
4−[2−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−(キノリン−7−イルオキシ)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[4−(プロパン−2−イル)フェノキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(イソキノリン−8−イルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−(3,4,5−トリフルオロフェノキシ)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−(2−ベンジルフェニル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−(ビフェニル−2−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イルオキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[(4−オキソシクロヘキシル)オキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−7−オン;
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[(3−フルオロオキセタン−3−イル)メトキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−メチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[(シス−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)オキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[(トランス−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)オキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(シクロブチルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(シクロペンチルメトキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(シクロヘキシルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(シクロペンチルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2−シクロプロピルエトキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(シクロヘプチルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−[2−(2−メチルプロポキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−[2−{[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]メトキシ}−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−{2−[(2−メチルシクロプロピル)メトキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(シクロヘキシルメトキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−{2−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エトキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−{[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[(1−tert−ブトキシプロパン−2−イル)オキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメトキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−{2−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−メチル−4−{2−[(4−メチルシクロヘキシル)オキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(シクロブチルメトキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]シクロプロパンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−2−メトキシエタンスルホンアミド;
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イルオキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−{2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−{2−(シクロプロピルメトキシ)−5−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−メチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−6−メチルフェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[(シス−4−メトキシシクロヘキシル)オキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−メチル−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−N−エチル−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−7−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−7−オキソ−N−(1,3−チアゾール−2−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−[2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボン酸エチル;
4−[2−エトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)オキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(プロパン−2−イルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
N−[4−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N−[4−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
4−[5−(エチルスルホニル)−2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルオキシ)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N,N−ジメチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−[2−(シクロプロピルアミノ)−5−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−(5−(エチルスルホニル)−2−(シス−4−メトキシ−4−メチルシクロヘキシルオキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−N,N,6−トリメチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(プロパン−2−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
6−(シクロプロピルメトキシ)−N,N−ジエチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−(シクロプロピルメトキシ)−N,N−ジメチル−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロフェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(1−ヒドロキシエチル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−(モルホリン−4−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−[(フェニルアミノ)メチル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)メチル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−[(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(フェニルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−[(ピリジン−3−イルオキシ)メチル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[5−(シクロプロピルスルホニル)−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−(プロプ−1−エン−2−イル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−(フェノキシメチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−2−(モルホリン−4−イル)エタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]エタンスルホンアミド;
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(エチルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[2−(エチルスルホニル)プロパン−2−イル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−2−(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド;
4−[4−(エチルスルホニル)−2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボン酸エチル;
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)オキシ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[4−(エチルスルホニル)−2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェノキシ]ベンゾニトリル;
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−(シクロプロピルメトキシ)−5−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[2−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−{[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]スルホニル}フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−3−イル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[4−(エチルスルホニル)−2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−フェニルベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(ピリジン−3−イル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[3−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−オン;
N−[2−シアノ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
4−[4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル;
4−[5−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−7−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[5−(エチルスルホニル)−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[5−(エチルスルホニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−(シクロプロピルメトキシ)−3′−フルオロビフェニル−3−イル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−5−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
[4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]アセトニトリル;
N−{4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−[2−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル]フェニル}エタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−{6−メチル−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}フェニル]エタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−{6−メチル−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}フェニル]エタンスルホンアミド;
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N−(2−メトキシエチル)エタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N−(ピリジン−2−イルメチル)エタンスルホンアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]エタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)エタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)エタンスルホンアミド;
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−フルオロフェニル)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−ホルミル−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
N−{4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−[6−メチル−3−(モルホリン−4−イルメチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル]フェニル}エタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−{6−メチル−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}フェニル]エタンスルホンアミド;
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4′−(シクロプロピルメトキシ)−3′−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル;および
4−{2−(シクロプロピルメトキシ)−5−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
などがあるが、これらに限定されるものではない。
ある実施形態において、式Iの化合物は、
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−フェノキシフェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
N−メチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−[4−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
6−メチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)フェニル]エタンスルホンアミド;
N−{4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル}メタンスルホンアミド;および
N−[4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;または医薬として許容されるその塩からなる群から選択される。
ある実施形態において、式Iの化合物は、
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−3−イル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド;
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−メチル−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−{2−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−(5−(エチルスルホニル)−2−(シス−4−メトキシ−4−メチルシクロヘキシルオキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
6−メチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)オキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
4−[2−(シクロヘキシルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;および
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]エタンスルホンアミド;
または医薬として許容されるその塩からなる群から選択される。
ある実施形態において、本発明の化合物はN−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミドまたは医薬として許容されるその塩である。
式Iの化合物は、医薬として許容される塩の形態で用いることができる。「医薬として許容される塩」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比を有する塩を指す。
医薬として許容される塩は、バージらの報告に記載されている(S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1−19)。
式(I)の化合物は、塩基性官能基もしくは酸性官能基、またはその両方を含むことができ、所望の場合、好適な酸もしくは塩基を用いることで医薬として許容される塩に変換することができる。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで製造することができる。
酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イソチオン酸塩)、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩(palmitoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど(これらに限定されるものではない)のハロゲン化低級アルキル;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル;塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど(これらに限定されるものではない)の長鎖ハロゲン化物;臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて4級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。医薬として許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、4−ベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
カルボン酸含有部分を、医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩など(これらに限定されるものではない)の好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機1級、2級もしくは3級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。医薬として許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など(これらに限定されるものではない)のアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性の4級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な有機アミンの他の例には、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
本明細書で用いられる「医薬として許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを起こすことなく、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当な利益/リスク比を有し、所期の用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。
本発明は、合成手段によって形成されるか、プロドラッグのイン・ビボ生体内変換によって形成される式(I)の化合物を想到するものである。
本明細書に記載の化合物は、非溶媒和型、ならびに半水和物のような水和型などの溶媒和型で存在することができる。一般に、特に水およびエタノールなどの医薬として許容される溶媒との溶媒和型は、本発明に関しては非溶媒和型と等価である。
一般合成
一般式(I)の化合物および具体例を含む本明細書に記載の化合物は、例えば図式1から5に描いた反応経路によって製造することができる。下記の図式で使用される可変要素A、A、A、A、X、X、Y、L、G、RおよびRは、別段の断りがない限り、「発明の概要」および「発明を実施するための形態」のセクションに記載の意味を有する。
図式および具体例の説明で使用される略称は、次の意味を有する。すなわちn−BuLiまたはBuLi:n−ブチルリチウム、DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、DME:1,2−ジメトキシエタン、DMF:ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、EtOAc:酢酸エチル、mCPBA:3−クロロ過安息香酸、MeOH:メタノール;Pd(PPh:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、分取HPLC:分取HPLC;THF:テトラヒドロフラン、TFA:トリフルオロ酢酸、HPLC:高速液体クロマトグラフィー。
一般式(I)の化合物は、図式1に描いたように、(a)スズキカップリング条件下にアリールハライド、アリールメシレートまたはアリールトリフレートをアリールボロン酸またはそれの誘導体(例えばボロン酸エステル)で処理し(N. Miyama and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457−2483、J. Organomet. Chem. 1999, 576:147−148)、(b)保護基(PG)を脱離させることで製造することができる。そうして、R101がBr、Cl、メシレートもしくはトリフレートである式(1)の化合物をR102がボロン酸もしくはそれの誘導体(例えばボロン酸エステル)である式(2)の化合物とカップリングさせることで、またはR101がボロン酸もしくはそれの誘導体(例えばボロン酸エステル)である(1)をR102がBr、Cl、メシレートもしくはトリフレートである化合物(2)とカップリングさせることで、式(3)の中間体が得られる。通常、そのカップリング反応は、パラジウム触媒および塩基の存在下に、そして適宜に配位子の存在下に、好適な溶媒中、高温で(例えば、約80℃から約150℃で)行う。その反応は、マイクロ波照射によって促進することができる。パラジウム触媒の例には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)および酢酸パラジウム(II)などがあるが、これらに限定されるものではない。使用可能な好適な塩基の例には、ナトリウム、カリウムおよびセシウムの炭酸塩もしくはリン酸塩;およびフッ化セシウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な配位子の例には、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンテ(phosphaadamante)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル(X−phos)および1,1′−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒の例には、メタノール、ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロピランおよび水またはこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
あるいは、R101がBr、Clまたはトリフレートである式(1)を式(4)のボロン酸で処理し、次に(4)におけるフッ素原子をLがOもしくはNHである式G−L−Hの適切なアルコールまたはアミンで置き換えることで、Rが水素である式(3)または式(I)の化合物が得られる。
フッ素のアルコールまたはアミンによる置き換えは、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの(これらに限定されるものではない)溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウムもしくは水素化ナトリウムなどの(これらに限定されるものではない)塩基の存在下に、約40℃から約120℃の温度で行うことができる。
保護基(PG)は、上記の置き換え反応またはカップリング条件時にイン・サイツで脱離させることができる。
あるいは、保護基(PG)の脱離によるRが水素である一般式(I)の化合物の提供は、当業者に公知の反応条件またはそれの改変条件を用いて行うことができる。例えば、トシル保護基は、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムなどの(これらに限定されるものではない)塩基の存在下に脱離させることができる。その反応は通常、ジメチルスルホキシド、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの(これらに限定されるものではない)好適な溶媒の存在下に、約40℃から約120℃の温度で行う。ベンジル保護基は、パラジウム/炭素などの(これに限定されるものではない)触媒の存在下および水素雰囲気下の水素化によって脱離させることができる。その反応は代表的には、メタノールまたは酢酸エチルなどの(これらに限定されるものではない)溶媒の存在下、ほぼ室温で行う。
(トリメチルシリル)エトキシ)メチル保護基の脱離は、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの(これらに限定されるものではない)塩基またはTBAF(フッ化テトラブチルアンモニウム)などの(これに限定されるものではない)フッ化物試薬で処理することで行うことができる。その反応はジメチルスルホキシド、エタノールまたはテトラヒドロフランなどの(これらに限定されるものではない)好適な溶媒の存在下に、約40℃から約120℃の温度で行う。(トリメチルシリル)エトキシ)メチル保護基の脱離は、塩酸水溶液などの(これに限定されるものではない)温和な酸で処理することによっても行うことができる。その反応は通常、エタノールまたはメタノールなどの(これらに限定されるものではない)好適な溶媒の存在下に、約25℃から約80℃の温度で行う。
が水素である式(I)の化合物のRがC−Cアルキルである(I)への変換は、R103がハロゲン、トリフレートまたはメシレートである式R103のアルキル化剤によって行うことができる。概して、その反応は、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの(これらに限定されるものではない)塩基の存在下に、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの(これらに限定されるものではない)溶媒中、約40℃から約120℃の温度で行うことがでいる。
Figure 0006371430
がCRであり、XおよびXがCHであり、Rが水素、C−CアルキルもしくはC−Cハロアルキルである式(1)の化合物は、図式2に示した一般合成方法によって製造することができる。
高温で(例えば約60℃から約100℃)、塩基の非存在下または存在下に、DMFなどの(これに限定されるものではない)溶媒中、ハロがBr、ClもしくはIである式(6)の化合物を1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンによって処理することで式(7)の化合物が得られる。好適な塩基の例には、リチウムまたはナトリウムメタノレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。ラネーニッケルなどの(これに限定されるものではない)触媒の存在下および水素雰囲気(約0.21MPa(約30psi))下に、酢酸エチルなどの(これに限定されるものではない)溶媒中、ほぼ室温で(7)を接触水素化することで、式(8)の化合物が得られる。ベンジル、トシルおよび(トリメチルシリル)エトキシ)メチル基などの(これらに限定されるものではない)保護基による窒素原子の保護を、水素化ナトリウムなどの(これに限定されるものではない)強塩基の存在下での適切なハライドとの反応によって行って、式(9)の化合物を得ることができる。
ジオキサンまたは水などの(これらに限定されるものではない)溶媒中、約40℃から約100℃で、塩酸または臭化水素酸などの(これらに限定されるものではない)酸で(9)を処理することで、代表的には式(10)の化合物が得られる。
水素化ナトリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの(これらに限定されるものではない)塩基の存在下に、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの(これらに限定されるものではない)溶媒中、約0℃から約50℃の温度でハライドまたはメシレートで(10)をアルキル化することで、代表的には式(11)の化合物が得られる。
式(11)の化合物を4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)で処理することで、式(12)の化合物が得られる。概してその変換は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)もしくは酢酸パラジウム(II)などの(これらに限定されるものではない)パラジウム触媒、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル(X−phos)もしくは1,1′−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセンなどの(これらに限定されるものではない)適宜の配位子およびナトリウム、カリウムおよびセシウムの炭酸塩、酢酸塩もしくはリン酸塩およびフッ化セシウムなどの(これらに限定されるものではない)塩基によって促進することができる。好適な溶媒の例には、メタノール、ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロピランおよび水またはそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
Figure 0006371430
がNであり、R101がClであり、XおよびXがCHである式(1)の化合物を製造するための手法を図式3に示してある。
約100℃から約150℃で水酸化アンモニウムで(13)を処理することで、式(14)のアミンを得ることができる。
アセトニトリルまたはアセトンなどの(これらに限定されるものではない)溶媒中、約40℃から約85℃の温度で、N−ヨードコハク酸イミドによって(14)をヨウ素化することで、代表的には式(15)の化合物が得られる。次に、図式1に記載のスズキカップリング反応条件を利用する(E)−2−(2−エトキシビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランによってカップリングによって、式(16)の化合物が得られる。(16)の環化とそれに続く窒素原子の保護によって、代表的には式(17)の化合物が得られる。
(16)の環化は、酢酸または塩酸などの(これらに限定されるものではない)酸の存在下に、高温(例えば約50℃から約100℃)で行うことができる。
Figure 0006371430
がNであり、R101がClであり、Xが−COORax1または−C(O)NRbx1cx1であり、Rax1、Rbx1およびRcx1が水素またはC−Cアルキルであり、XがCHである式(1)の化合物は、図式4に例示の合成経路を用いて製造することができる。
酢酸パラジウム(II)などの(これに限定されるものではない)パラジウム触媒およびDBUなどの(これに限定されるものではない)塩基の存在下に、DMFなどの(これに限定されるものではない)溶媒中、高温(例えば約80℃から約150℃)で(15)をピルビン酸で処理することで、式(18)の酸が得られる。(18)から(19)のエステル化は、当業者に公知の反応条件により、例えば酸性条件下にアルコールで処理することで行うことができる。次に、(8)から(9)の変換について図式2に記載の反応条件を用いて(19)を保護することで、式(20)の化合物を得ることができる。(20)から(21)の変換は、(a)エステルの相当する酸への加水分解および(b)その酸の相当するアミドへの変換の段階的反応によって行うことができる。
その酸は、触媒量のDMFの存在下に、ほぼ室温で、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの(これらに限定されるものではない)好適な溶媒中、オキサリルクロライドで処理することで適切な酸塩化物に変換することができる。
得られた酸塩化物は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの(これらに限定されるものではない)溶媒中、約室温から約50℃の温度で、適宜にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの(これらに限定されるものではない)塩基の存在下および適宜に4−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下に、式HNRbx1cx1のアミンで処理することで、式(21)のアミドに変換することができる。あるいは、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの(これらに限定されるものではない)溶媒中、1,1′−カルボニルジイミダゾール(CDI)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド(BOPCl)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ポリマー担持1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(PS−DCC)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)またはO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)などのカップリング試薬の存在下、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)もしくは1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)などの(これらに限定されるものではない)カップリング補助剤の存在下もしくは非存在下に、前記酸を、式HNRbx1cx1のアミンと反応させることができる。その反応は通常、N−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの(これらに限定されるものではない)塩基の存在下もしくは非存在下に行うことができる。
Figure 0006371430
図式5には、YがCRであり、R101がハロゲンであり、Xが−COORax1または−C(O)NRbx1cx1であり、Rax1、Rbx1およびRcx1が水素またはC−Cアルキルであり、XがCHである式(1)の化合物の製造への一般的手法を示している。
式(23)のエステルは、(a)カリウムエトキシドまたはナトリウムエトキシドなどの(これらに限定されるものではない)塩基の存在下、カリウムエトキシドまたはナトリウムエトキシドなどの(これらに限定されるものではない)溶媒中、エタノール、ジオキサンまたはジエチルエーテルなどの(これらに限定されるものではない)溶媒中、約40℃から約80℃の温度で(6)をシュウ酸ジエチルで処理し;(b)得られた(22)を鉄の存在下に、エタノールおよび酢酸中、約80℃から約100℃の温度で環化することで得ることができる。(23)から(26)への変換は、上記で記載の反応条件を用いることで行うことができる。
次に、式(26)のエチルエステルを加水分解して相当する酸とすることができる。図式4に記載の方法に従って、得られた酸を適切なエステルまたはアミドに変換することができる。
Figure 0006371430
各個々の段階についての至適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応ならびに使用される反応物中に存在する置換基に応じて変わり得る。別段の断りがない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者であれば容易に選択することができる。具体的な手順を合成例の部に提供している。反応は、従来の方法でさらに処理することができ、例えば残留物から溶媒を除去し、結晶化、蒸留、抽出、磨砕およびクロマトグラフィーなど(これらに限定されるものではない)の当業界で公知の方法に従ってさらに精製することで行うことができる。別段の記載がない限り、原料および試薬は市販されているか、化学文献に記載の方法を用いて市販の材料から当業者が製造することができる。
反応条件、試薬および合成手順の適切な操作、反応条件に適合できない化学官能基の保護とその方法の反応手順中の好適な時点での脱保護などの通常の実験法は、本発明の範囲に含まれるものである。好適な保護基ならびにそのような好適な保護基を用いる各種置換基の保護および脱保護の方法は当業者には公知である。それの例は、グリーンらの著作(T.Greene and P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed),John Wiley & Sons,NY(1999))(参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする)に記載されている。本発明の化合物の合成は、上記で記載の合成図式および具体的実施例に記載の方法と同様の方法によって行うことができる。
原料が市販されていない場合は、標準的な有機化学的技術、既知で構造的に類似した化合物の合成に類似した技術、または上記の図式または合成例の部に記載の手順に類似の技術から選択される手順によって製造することができる。
本発明の光学活性型の化合物が必要とされる場合には、光学活性原料(例えば、好適な反応段階の不斉誘導によって製造される)を用いて本明細書に記載の手順のいずれかを行うことで、あるいは標準的な手順(クロマトグラフィー分離、再結晶または酵素分割など)を用いる化合物または中間体の立体異性体の混合物の分割によってそれを得ることができる。
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、原料として純粋な幾何異性体を用いて上記のいずれかの手順を行うことで、あるいはクロマトグラフィー分離などの標準的な手順を用いて化合物および中間体の幾何異性体の混合物を分割することでそれを得ることができる。
医薬組成物
本発明は、治療上有効量の式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を、そのための医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物も提供する。「医薬組成物」という表現は、医学的および獣医的用途での投与に好適な組成物を指す。
単独でまたは第2の活性医薬と組み合わせて式(I)の化合物を含む医薬組成物は、対象者に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与(例えば粉剤、軟膏もしくは滴剤による)、口腔内投与することができるか、経口もしくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与方式を指す。
本明細書で使用される「医薬として許容される担体」という用語は、あらゆる種類の無毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料または製剤助剤を意味する。医薬として許容される担体として使用可能な材料の例を一部挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖など(これらに限定されるものではない)の糖類;トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど(これらに限定されるものではない)のデンプン類;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど(これらに限定されるものではない)のセルロースおよびそれの誘導体;トラガカントガム粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオバターおよび坐剤ロウなど(これらに限定されるものではない)の賦形剤;落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など(これらに限定されるものではない)のオイル類;プロピレングリコールなどのグリコール類;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど(これらに限定されるものではない)のエステル類;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど(これらに限定されるものではない)の緩衝剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに製剤者の判断に従って、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど(これらに限定されるものではない)の他の無毒性で適合性の潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤がある。
非経口注射用の医薬組成物には、医薬として許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール(グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、植物油(オリーブ油など)、注射用有機エステル(オレイン酸エチルなど)およびこれらの好適な混合物などがある。適当な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶材料もしくは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。次に、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、オイル媒体に薬物を溶解または懸濁させることによって、非経口投与製剤の遅延吸収を達成させることができる。
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比率および利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)類およびポリ(無水物)などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。ある実施形態において、固体製剤は1重量%から95重量%の式Iの化合物を含むことができる。ある実施形態において、式Iの化合物は、5重量%から70重量%の範囲で固体製剤に存在させることができる。こうした固体製剤では、活性化合物を、少なくとも1種類の不活性な医薬として許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムおよび/またはa)デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤;b)カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤;c)グリセリンなどの保湿剤;d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;e)パラフィンなどの溶解遅延剤;f)4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;g)セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤;h)カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤;およびi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、製剤は緩衝剤を含むこともできる。
医薬組成物は単位製剤であることができる。そのような形態では、製造品を小分けして、適切な量の活性成分を含む単位用量とする。単位製剤は、個別の量の製造品が入った包装製造品であることができ、例えばパック入り錠剤、カプセルおよびバイアルもしくはアンプル中の粉剤などがある。やはり、その単位製剤は、それ自体のカプセル、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤であることができ、またはそれは包装形態での適切な数のこれらのいずれかであることができる。単位用量製剤中の活性成分の量は変えることができるか、特定の用途および活性成分の効力に従って0.1mgから1000mg、1mgから100mgまたは1重量%から95重量%の単位用量に調節することができる。所望に応じて、当該組成物は他の適合する治療薬を含むこともできる。
対象者に投与する用量は使用される特定の化合物の効力および対象者の状態、ならびに治療される対象者の体重または体表面積によって決定することができる。用量の大きさは、特定の対象者における特定の化合物の投与に伴う副作用の存在、性質および範囲によっても決まる。治療される障害の治療または予防で投与される化合物の有効量を決定するにおいて、医師が化合物の循環血漿レベル、化合物毒性および/または疾患の進行などの要素を評価することができる。化合物の用量当量は、代表的な対象者において約1μg/kgから100mg/kgである。
投与において、式Iの化合物は、対象者の体重および全体的な健康状態に適用させた化合物のLD50、化合物の薬物動態プロファイル、禁忌薬剤および各種濃度での化合物の副作用など(これらに限定されるものではない)であることができる要素によって決まる速度で投与することができる。投与は、単一用量または分割用量によって行うことができる。
本発明の医薬的方法で使用される化合物は、約0.001mg/kg/日から約100mg/kg/日の初期用量で投与することができる。ある実施形態において、1日用量範囲は約0.1mg/kgから約10mg/kgである。しかしながら、用量は対象者の要求、治療される状態の重度および使用される化合物に応じて変動し得る。特定の状況についての適切な用量の決定は、医師の技術の範囲内である。治療は最初は、その化合物の至適用量未満である相対的に小さい用量で行うことができる。その後、状況下での至適効果に達するまで、用量を少量ずつ上昇させる。簡便のため、所望に応じて、総1日用量を分割し、その日の間に小分けして投与することができる。
ラクトースもしくは乳糖などの担体ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。
コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶コーティング剤および医薬製剤の分野において公知である他のコーティング剤を用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を製造することができる。これらは、適宜に不透明化剤を含有してもよく、適宜に遅延的に腸管のある部分のみで、またはその部分で優先的に有効成分を放出するような組成のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびロウ類などがあり得る。
活性化合物は、適切であれば、上記担体の1以上とともにマイクロカプセル形態であることもできる。
経口投与用の液体製剤には、医薬として許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤には、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含むことができる。
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、補助剤、例えば湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含有させることができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
直腸投与または膣投与用の組成物は好ましくは、室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ロウなどの好適な非刺激性担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
式Iの化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。リポソームは、リン脂質その他の脂質物質から誘導することができる。リポソームは、水系媒体中に分散される単ラメラもしくは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソーム形成能を有する生理的に許容され、代謝可能な無毒性のあらゆる脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、式(I)の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有させることができる。脂質の例には、別個または一緒に用いられる天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)などがあるが、これらに限定されるものではない。
リポソームの形成方法は報告されており、例えば、プレスコットの著作(Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p.33以降)を参照する。
本明細書に記載の化合物の局所投与のための製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、医薬として許容される担体および必要な保存剤、緩衝剤もしくは必要とされる可能性のある推進剤と無菌条件下で混合することができる。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものとして想到される。
使用方法
式Iの化合物または医薬として許容されるその塩および式Iの化合物を含む医薬組成物または医薬として許容されるその塩は、ブロモドメイン介在障害もしくは状態を患う対象者に投与することができる。「投与」という用語は、化合物を対象者と接触させる方法を指す。従って、式Iの化合物は注射によって投与することができ、すなわち静脈投与、筋肉投与、皮内投与、皮下投与、十二指腸内投与、非経口投与または腹腔内投与することができる。さらに、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内投与することができる。さらに、式Iの化合物は、経皮的に、局所的に、移植を介して、経皮的に、局所的に、および移植を介して投与することができる。ある実施形態において、式Iの化合物は経口的に投与することができる。その化合物は、直腸投与、口腔投与、膣投与、眼球投与、アンジアリー(andially)投与または吹き込みによって投与することもできる。ブロモドメイン介在の障害および状態は、障害または状態の性質に応じて、式Iの化合物を用いて予防的、急性的および慢性的に治療することができる。代表的には、これら各方法における宿主または対象者はヒトであるが、ただし他の哺乳動物も式Iの化合物投与の恩恵を受けることが可能である。
「ブロモドメイン介在障害または状態」は、障害もしくは状態の開始、1以上の症状もしくは疾患のマーカーの出現、重度または進行における1以上のブロモドメイン(例えば、BRD4)の関与を特徴とする。
従って、式Iの化合物を用いて、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖機能異常変化(異形成症および化生)、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、NUT正中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌および肉腫)、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍など(これらに限定されるものではない)の癌を治療するのに用いることができる。
さらに、式Iの化合物は、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性大腸炎、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵炎、心外膜炎、結節性多発性動脈炎、間質性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎およびヴェーゲナー肉芽腫など(これらに限定されるものではない)の炎症疾患、炎症状態および自己免疫疾患を治療するのに用いることができる。
式Iの化合物または医薬として許容されるその塩は、AIDSを治療するのに用いることができる。
式Iの化合物または医薬として許容されるその塩は、糖尿病性腎症、糖尿病性腎症、HIV関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、IgA腎症、巣状分節状糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化型疾患、多発性嚢胞腎および管状間質性腎炎など(これらに限定されるものではない)の慢性腎疾患または状態を治療するのに用いることができる。
式Iの化合物または医薬として許容されるその塩は、虚血再潅流誘発、心臓および大手術誘発、経皮冠動脈介入誘発、放射線造影剤誘発、敗血症誘発、肺炎誘発および薬物毒性誘発性など(これらに限定されるものではない)の急性腎臓障害または疾患または状態を治療するのに用いることができる。
式Iの化合物または医薬として許容されるその塩は、肥満、異脂肪血症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、代謝症候群、肝臓脂肪症、II型糖尿病、インシュリン耐性、糖尿病性網膜症または糖尿病性神経障害を治療するのに用いることができる。
式Iの化合物または医薬として許容されるその塩は、処置を必要とする男性対象者に対して治療上有効量の式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む男性対象者に男性避妊を提供するのに用いることができる。
式Iの化合物は、対象者に併用投与することができる。「併用投与」という用語は、同一医薬組成物または別個の医薬組成物での組み合わせによって対象者に投与される2以上の異なる医薬または治療(例えば、放射線治療)の投与を意味する。従って、併用投与には、2以上の医薬を含む単一の医薬組成物の同時投与または同時もしくは異なる時点での2以上の異なる組成物の同一対象者への投与が関与する。
本発明の化合物は、治療上有効量の1以上の薬剤を併用投与して癌を治療することができ、その薬剤の例には、例えば放射線、アルキル化剤、血管新生阻害薬、抗体、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、抗増殖剤、抗ウィルス薬、オーロラキナーゼ阻害薬、アポトーシス促進剤(例えば、Bcl−xL、Bcl−wおよびBfl−1)阻害薬、死受容体経路の活性化剤、Bcr−Ablキナーゼ阻害薬、BiTE(二重特異的T細胞結びつけ)抗体、抗体−薬剤複合体、生体応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬、細胞周期阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬、DVD類(二重可変ドメイン抗体)、白血病ウィルス癌遺伝子相同体(ErbB2)受容体阻害薬、増殖因子阻害薬、熱ショックタンパク質(HSP)−90阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬、ホルモン療法、免疫薬、アポトーシスタンパク質(IAP)の阻害薬の阻害薬、挿入性抗生物質、キナーゼ阻害薬、キネシン阻害薬、Jak2阻害薬、ラパマイシン阻害薬の哺乳動物標的、ミクロRNA、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害薬、多価結合性タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID類)、ポリADP(アデノシン二リン酸)−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害薬、白金系化学療法薬、ポロ様キナーゼ(Plk)阻害薬、ホスホイノシチド−3キナーゼ(ブロモドメイン)阻害薬、プロテオソーム阻害薬、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、受容体チロシンキナーゼ阻害薬、エチノイド(etinoids)/デルトイド(deltoids)植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸(siRNA)、トポイソメラーゼ阻害薬、ユビキチンリガーゼ阻害薬など、ならびにこれら薬剤の1以上の組み合わせなどがある。
BiTE抗体は、同時にT細胞と癌細胞の二つと結合することでT細胞に癌細胞を攻撃するようし向ける二重特異的抗体である。次に、T細胞は標的の癌細胞を攻撃する。BiTE抗体の例には、アデカツムマブ(Micromet MT201)、ブリナツモマブ(Micromet MT103)などがある。理論に拘束されるものではないが、T細胞が標的癌細胞のアポトーシスを誘発する機序の一つが、パーフォリンおよびグランザイムBなどの細胞傷害性顆粒成分の開口分泌によるものである。これに関しては、Bcl−2はパーフォリンおよびグランザイムBの両方によるアポトーシス誘発を弱めることが明らかになっている。これらのデータは、Bcl−2の阻害によって、癌細胞を標的とした場合にT細胞によって誘発される細胞傷害性が高められる可能性があることを示唆している(V. R. Sutton, D. L. Vaux and J. A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158(12), 5783)。
SiRNAは、内因性RNA塩基または化学修飾されたヌクレオチドを有する分子である。その修飾によって細胞活性は消滅せず、むしろ安定性向上および/または細胞効力上昇をもたらす。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、2′−デオキシヌクレオチド、2′−OCH含有リボヌクレオチド、2′−F−リボヌクレオチド、2′−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組み合わせなどがある。siRNAは多様な長さ(例えば、10から200bps)および構造(例えば、ヘアピン、一本鎖/二本鎖、膨らみ、ニック/ギャップ、ミスマッチ)を有することができ、細胞で処理されて活性遺伝子サイレンシングを提供する。二本鎖siRNA(dsRNA)は、各鎖(平滑末端)または不斉末端(張り出し)上で同じ数のヌクレオチドを有することができる。1から2個のヌクレオチドの張り出しが、センスおよび/またはアンチセンス鎖上に存在する可能性があり、所定の鎖の5′末端および/または3′末端上に存在する可能性がある。
多価結合タンパク質は、2以上の抗原結合部位を有する結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、3以上の抗原結合部位を有するように操作され、それは通常は天然抗体ではない。「多特異的結合タンパク質」という用語は、2以上の関連するか関連しない標的に結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変(variable)ドメイン(DVD)結合タンパク質は、2以上の抗原結合部位を有する4価または多価の結合タンパク質結合タンパク質である。そのようなDVDは、単一特異的(すなわち、1種類の抗原に結合することができる)または多特異的(すなわち、2以上の抗原に結合することができる)であることができる。二つの重鎖DVDポリペプチドおよび二つの軽鎖DVDポリペプチドを含むDVD結合タンパク質は、DVDIgと称される。DVDIgの各半分は、重鎖DVDポリペプチド、軽鎖DVDポリペプチドおよび二つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、抗原結合部位当たり抗原結合に関与する合計6個のCDRを有する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。多特異的DVDには、DLL4とVEGFまたはC−metとEFGRまたはErbB3とEGFRに結合するDVD結合タンパク質などがある。
アルキル化剤には、アルトレタミン、AMD−473、AP−5280、アパジクオン、ベンダムスチン、ブロスタリシン(brostallicin)、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン(BCNU)、クロラムブシル、クロレタジン(CLORETAZINE;登録商標)(ラロムスチン、VNP40101M)、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、KW−2170、ロムスチン(CCNU)、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードN−オキサイド、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、トレアンダ(登録商標)(ベンダムスチン)、トレオサルファン、ロフォスファミドなどがある。
血管新生阻害薬には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ(Tie−2)阻害薬、上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)阻害薬、インシュリン成長因子−2受容体(IGFR−2)阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−2(MMP−2)阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−9(MMP−9)阻害薬、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)阻害薬、トロンボスポンジン類縁体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ(VEGFR)阻害薬などがある。
代謝拮抗剤には、アリムタ(登録商標)(ペメトレキセド(premetrexed)・2ナトリウム、LY231514、MTA)、5−アザシチジン、ゼローダ(登録商標)(カペシタビン)、カルモフール、ロイスタット(LEUSTAT;登録商標)(クラドリビン(cladribine))、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、EICAR(5−エチニル−1−β−D−リボフラノシルイミダゾール−4−カルボキサミド)、エノシタビン、エトニルシチジン(ethnylcytidine)、フルダラビン、5−フルオロウラシル単剤またはロイコボリンとの併用、ジェムザール(登録商標)(ゲムシタビン)、ヒドロキシ尿素、アルケラン(登録商標)(メルファラン)、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン(nelarabine)、ノラトレキセド、オクフォセート(ocfosate)、ペリトレキソール(pelitrexol)、ペントスタチン、ラルチトレキセド(raltitrexed)、リバビリン、トリアピン(triapine)、トリメトレキセート、S−1、チアゾフリン、テガフール、TS−1、ビダラビン、UFTなどがある。
抗ウィルス薬には、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどがある。
オーロラキナーゼ阻害薬には、ABT−348、AZD−1152、MLN−8054、VX−680、オーロラA特異的キナーゼ阻害薬、オーロラB特異的キナーゼ阻害薬およびpan−オーロラキナーゼ阻害薬などがある。
Bcl−2タンパク質阻害薬には、AT−101((−)ゴシポール)、ジェナセンス(登録商標)(G3139またはオブリメルセン(Bcl−2標的アンチセンスオリゴヌクレオチド))、IPI−194、IPI−565、N−(4−(4−((4′−クロロ(1,1′−ビフェニル)−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド)(ABT−737)、N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキス−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(ABT−263)、GX−070(オバトクラックス)、ABT−199などがある。
Bcr−ab1キナーゼ阻害薬には、ダサチニブ(登録商標)(BMS−354825)グリーベック(登録商標)(イマチニブ)などがある。
CDK阻害薬には、AZD−5438、BMI−1040、BMS−032、BMS−387、CVT−2584、フラボピリドール、GPC−286199、MCS−5A、PD0332991、PHA−690509、セリシクリブ(CYC−202、R−ロスコビチン)、ZK−304709などがある。
COX−2阻害薬には、ABT−963、アルコキシア(登録商標)(エトリコキシブ)、ベクストラ(登録商標)(バルデコキシブ)、BMS347070、セレブレックス(商標名)(セレコキシブ)、COX−189(ルミラコキシブ)、CT−3、デラマクス(DERAMAXX;登録商標)(デラコキシブ)、JTE−522、4−メチル−2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(4−スルファモイルフェニル−1H−ピロール)、MK−663(エトリコキシブ)、NS−398、パレコキシブ、RS−57067、SC−58125、SD−8381、SVT−2016、S−2474、T−614、バイオックス(登録商標)(ロフェコキシブ)などがある。
EGFR阻害薬には、EGFR抗体、ABX−EGF、抗EGFR免疫リポソーム類、EGF−ワクチン、EMD−7200、エルビタックス(登録商標)(セテュキマブ)、HR3、IgA抗体、イレッサ(登録商標)(ゲフィチニブ)、タルセバ(登録商標)(エルロチニブまたはOSI−774)、TP−38、EGFR融合タンパク質、タイカーブ(登録商標)(ラパチニブ)などがある。
ErbB2受容体阻害薬には、CP−724−714、CI−1033(カネルチニブ(canertinib))、ハーセプチン(登録商標)(トラスツズマブ)、タイケルブ(登録商標)(ラパチニブ)、オムニターグ(登録商標)(2C4、ペツズマブ(petuzumab))、TAK−165、GW−572016(イオナファルニブ(ionafarnib))、GW−282974、EKB−569、PI−166、dHER2(HER2ワクチン)、APC−8024(HER−2ワクチン)、抗HER/2neu二重特異性抗体、B7.her2IgG3、ASHER2三官能性二重特異性抗体、mABAR−209、mAB2B−1などがある。
ヒストンデアセチラーゼ阻害薬には、デプシペプチド、LAQ−824、MS−275、トラポキシン(trapoxin)、スベロイラニリド・ヒドロキサム酸(SAHA)、TSA、バルプロ酸などがある。
HSP−90阻害薬には、17−AAG−nab、17−AAG、CNF−101、CNF−1010、CNF−2024、17−DMAG、ゲルダナマイシン、IPI−504、KOS−953、ミコグラブ(MYCOGRAB;登録商標)(HSP−90に対するヒト組換え抗体)、NCS−683664、PU24FC1、PU−3、ラジシコール(radicicol)、SNX−2112、STA−9090、VER49009などがある。
アポトーシスタンパク質の阻害剤の阻害薬には、HGS1029、GDC−0145、GDC−0152、LCL−161、LBW−242などがある。
抗体−薬剤複合体には、抗−CD22−MC−MMAF、抗−CD22−MC−MMAE、抗−CD22−MCC−DMI、CR−011−vcMMAE、PSMA−ADC、MEDI−547、SGN−19AmSGN−35、SGN−75などがある。
死受容体経路の活性化剤には、TRAIL、抗体またはアポマブ、コナツムマブ、ETR2−ST01、GDC0145、(レクサツムマブ)、HGS−1029、LBY−135、PRO−1762およびトラスツズマブなどのTRAILもしくは死受容体(例えばDR4およびDR5)を標的とする他の薬剤などがある。
キネシン阻害薬には、AZD4877、ARRY−520などのEg5阻害薬;GSK923295AなどのCENPE阻害薬などがある。
JAK−2阻害薬には、CEP−701(レスタウルチニブ)、XLO19およびINCBO18424などがある。
MEK阻害薬には、ARRY−142886、ARRY−438162、PD−325901、PD−98059などがある。
mTOR阻害薬には、AP−23573、CCI−779、エベロリムス、RAD−001、ラパマイシン、テムシロリムス、ATP競合的TORC1/TORC2阻害薬(PI−103、PP242、PP30、Torin1など)などがある。
非ステロイド系抗炎症薬には、アミゲスシック(AMIGESIC;登録商標)(サルサラート)、ドロビッド(登録商標)(ジフルニサル)、モトリン(登録商標)(イブプロフェン)、オルヂス(登録商標)(ケトプロフェン)、レラフェン(登録商標)(ナブメトン)、フェルデン(登録商標)(ピロキシカム)、イブプロフェンクリーム、アリーブ(登録商標)(ナプロキセン)およびナプロシン(登録商標)(ナプロキセン)、ボルタレン(登録商標)(ジクロフェナク)、インドシン(INDOCIN;登録商標)(インドメタシン)、クリノリル(登録商標)(スリンダク)、トレクチン(登録商標)(トルメチン)、ロジン(LODINE;登録商標)(エトドラク)、トラドール(登録商標)(ケトロラク)、ダイプロ(DAYPRO;登録商標)(オキサプロジン)などがある。
PDGFR阻害薬には、C−451、CP−673、CP−868596などがある。
白金系化学療法薬には、シスプラチン、エロキサチン(登録商標)(オキサリプラチン)、エプタプラチン(eptaplatin)、ロバプラチン、ネダプラチン、パラプラチン(登録商標)(カルボプラチン)、サトラプラチン、ピコプラチンなどがある。
ポロ様キナーゼ阻害薬には、BI−2536などがある。
ホスホイノシチド−3キナーゼ(PI3K)阻害薬には、ワートマニン、LY294002、XL−147、CAL−120、ONC−21、AEZS−127、ETP−45658、PX−866、GDC−0941、BGT226、BEZ235、XL765などがある。
トロンボスポンジン類縁体には、ABT−510、ABT−567、ABT−898、TSP−1などがある。
VEGFR阻害薬には、アバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)、ABT−869、AEE−788、アンギオザイム(ANGIOZYME;商標名)(血管新生を阻害するリボザイム(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder, CO.)およびChiron(Emeryville, CA))、アキシチニブ(AG−13736)、AZD−2171、CP−547,632、IM−862、マクゲン(ペガプタニブ(pegaptamib))、ネクサバール(登録商標)(ソラフェニブ(sorafenib)、BAY43−9006)、パゾパニブ(GW−786034)、バタラニブ(PTK−787、ZK−222584)、スーテント(登録商標)(スニチニブ(sunitinib)、SU−11248)、VEGFトラップ、ザクチマ(商標名)(バンデタニブ、ZD−6474)、GA101、オファツムマブ、ABT−806(mAb−806)、ErbB3特異抗体、BSG2特異抗体、DLL4特異抗体およびC−met特異抗体などがある。
抗生物質には、挿入抗生物質が含まれ、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アンナマイシン(annamycin)、アドリアマイシン、ブレノキサン(BLENOXANE;登録商標)(ブレオマイシン)、ダウノルビシン、ケリックス(登録商標)またはマイオセト(MYOCET;登録商標)(リポソームドキソルビシン)、エルサミツルシン(elsamitrucin)、エピルビシン(epirbucin)、グラルブイシン(glarbuicin)、ザベドス(登録商標)(イダルビシン)、マイトマイシンC、ネモルビシン(nemorubicin)、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ヴァルスター(登録商標)(バルルビシン)、ジノスタチンなどがある。
トポイソメラーゼ阻害薬には、アクラルビシン、9−アミノカンプトセシン、アモナフィド(amonafide)、アムサクリン、ベカテカリン(becatecarin)、ベロテカン(belotecan)、BN−80915、カンプトサー(登録商標)(イリノテカン塩酸塩)、カンプトセシン、カルジオキサン(CARDIOXANE;登録商標)(デクスラゾキシン(dexrazoxine))、ジフロモテカン(diflomotecan)、エドテカリン(edotecarin)、エレンス(ELLENCE;登録商標)またはファルモルビシン(登録商標)(エピルビシン)、エトポシド、エキサテカン(exatecan)、10−ヒドロキシカンプトセシン、ジマテカン、ルルトテカン(lurtotecan)、ミトキサントロン、オラテシン(orathecin)、ピラルブシン(pirarbucin)、ピキサントロン(pixantrone)、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド(tafluposide)、トポテカンなどがある。
抗体には、アバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)、CD40−特異的抗体、chTNT−1/B、デノスマブ、エルビタックス(登録商標)(セテュキマブ)、ヒューマックス−CD4(登録商標)(ザノリムマブ(zanolimumab))、IGF1R−特異抗体、リンツズマブ(lintuzumab)、パノレクス(PANOREX;登録商標)(エドレコロマブ(edrecolomab))、レンカレクス(RENCAREX;登録商標)(WXG250)、リツキサン(登録商標)(リツキシマブ)、チシリムマブ(ticilimumab)、トラスツジマブ(trastuzimab)、CD20抗体I型およびII型などがある。
ホルモン療法薬には、アリミデックス(登録商標)(アナストロゾール)、アロマシン(登録商標)(エクセメスタン(exemestane))、アルゾキシフェン(arzoxifene)、カソデックス(登録商標)(ビカルタミド)、セトロタイド(登録商標)(セトロレリクス)、デガレリクス、デスロレリン(deslorelin)、デソパン(登録商標)(トリロスタン)、デキサメタゾン、ドロゲニル(登録商標)(フルタミド)、エビスタ(登録商標)(ラロキシフェン)、アフェマ(商標名)(ファドロゾール)、フェアストン(登録商標)(トレミフェン)、ファスロデックス(登録商標)(フルベストラント)、フェマーラ(登録商標)、(レトロゾール)、フォルメスタン、糖質コルチコイド類、ヘクトロール(登録商標)(ドキセルカルシフェロール)、リナジェル(登録商標)(セベラマー炭酸塩)、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、メゲース(登録商標)(メゲステロール(megesterol))、ミフェプレックス(登録商標)(ミフェプリストーン)、ニランドロン(商標名)(ニルタミド)、ノルバデックス(登録商標)(クエン酸タモキシフェン)、プレナキス(PLENAXIS;商標名)(アバレリクス)、プレドニゾン、プロペシア(登録商標)(フィナステリド)、リロスタン(rilostane)、スプレファクト(登録商標)(ブセレリン)、トレルスター(登録商標)(黄体ホルモン放出ホルモン(LHRH))、バンタス(VANTAS;登録商標)(ヒストレリン埋込物)、ベトリール(登録商標)、(トリロスタンまたはモドラスタン(modrastane))、ゾラデックス(登録商標)(フォスレリン(fosrelin)、ゴセレリン(goserelin))などがある。
デルトイド類およびレチノイド類には、セオカルシトール(seocalcitol)(EB1089、CB1093)、レクサカルシトロール(lexacalcitrol)(KH1060)、フェンレチニド(fenretinide)、パンレチン(登録商標)(アリレチノイン(aliretinoin))、アトラゲン(ATRAGEN;登録商標)(リポソームトレチノイン)、タルグレチン(登録商標)(ベキサロテン)、LGD−1550などがある。
PARP阻害薬には、ABT−888(ベリパリブ)、オラパリブ、KU−59436、AZD−2281、AG−014699、BSI−201、BGP−15、INO−1001、ONO−2231などがある。
植物アルカロイド類には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
プロテアソーム阻害薬には、ベルケイド(登録商標)(ボルテゾミブ)、MG132、NPI−0052、PR−171などがある。
免疫剤の例には、インターフェロン類および他の免疫促進剤などがある。インターフェロン類には、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、アクティミューン(登録商標)(インターフェロンγ−1b)またはインターフェロンγ−n1、それらの組み合わせなどがある。他の薬剤には、アルファフェロン(ALFAFERONE;登録商標)(IFN−α)、BAM−002(酸化型グルタチオン)、ベロムン(BEROMUN;登録商標)(タソネルミン)、ベキサール(登録商標)(トシツモマブ)、キャンパス(登録商標)(アレムツズマブ)、CTLA4(細胞傷害性リンパ球抗原4)、ダカルバジン(decarbazine)、デニロイキン、エプラツズマブ、グラノサイト(GRANOCYTE;登録商標)(レノグラスチム)、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、MDX−010(抗CTLA−4)、メラノーマワクチン、ミツモマブ(mitumomab)、モルグラモスチム(molgramostim)、マイロターグ(商標名)(ゲムツズマブ・オゾガマイシン)、ノイポジン(登録商標)(フィルグラスチム)、OncoVAC−CL、オバレクス(OVAREX;登録商標)(オレゴボマブ)、ペムツモマブ(pemtumomab)(Y−muHMFG1)、プロベンジ(登録商標)(シプリューセル−T)、サルガラモスチム(sargaramostim)、シゾフィラン(sizofilan)、テセロイキン(tecleukin)、テラシス(THERACYS;登録商標)(バチルスカルメットゲラン)、ウベニメクス、ビルリジン(登録商標)(免疫療法薬、Lorus Pharmaceuticals)、Z−100(丸山ワクチン(SSM))、WF−10(テトラクロロデカオキサイド(TCDO))、プロリュウキン(登録商標)(アルデスロイキン)、ザダキシン(登録商標)(チマラシン(thymalasin))、ゼナパックス(登録商標)(ダクリズマブ)、ゼバリン(登録商標)(90Y−イブリツモマブチウキセタン)などがある。
生物反応修飾物質は、生きている生物の防衛機構または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生体応答を変えて、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤であり、クレスチン(krestin)、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールPF−3512676(CpG−8954)、ウベニメクスなどがある。
ピリミジン類縁体には、シタラビン(araCまたはアラビノシドC)、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、フルダラ(登録商標)(フルダラビン)、5−FU(5−フルオロウラシル)、フロクスウリジン、ジェムザール(登録商標)(ゲムシタビン)、トミュデックス(登録商標)(ラチトレキセド(ratitrexed))、トロキサチル(商標名)(トリアセチルウリジン・トロキサシタビン(troxacitabine))などがある。
プリン類縁体には、ランビス(LANVIS;登録商標)(チオグアニン)およびプリネトール(登録商標)(メルカプトプリン)などがある。
有糸分裂阻害剤には、バタブリン(batabulin)、エポチロン(epothilone)D(KOS−862)、N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン(BMS247550)、パクリタキセル、タキソテール(登録商標)(ドセタキセル)、PNU100940(109881)、パツピロン(patupilone)、XRP−9881(ラロタキセル)、ビンフルニン(vinflunine)、ZK−EPO(合成エポチロン)などがある。
ユビキチンリガーゼ阻害薬には、ヌトリン類などのMDM2阻害薬、MLN4924などのNEDD8阻害薬などがある。
本発明の化合物は、放射線療法の効力を高める放射線増感剤として用いることもできる放射線療法の例には、外照射放射線療法、遠隔療法、近接照射療法または密封線源放射線療法、非密封線源放射線療法などがある。
さらに、式(I)を有する化合物は、アブラキサン(商標名)(ABI−007)、ABT−100(ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬)、アドベキシン(ADVEXIN;登録商標)(Ad5CMV−p53ワクチン)、アルトコール(ALTOCOR;登録商標)またはメバコール(MEVACOR;登録商標)(ロバスタチン)、アンプリジェン(登録商標)(ポリLポリC12U、合成RNA)、アプトシン(商標名)(エキシスリンド(exisulind))、アレディア(登録商標)(パミドロン酸)、アルグラビン(arglabin)、L−アスパラギナーゼ、アタメスタン(atamestane)(1−メチル−3,17−ジオン−アンドロスタ−1,4−ジエン)、アバージ(ABAGE;登録商標)(タザロテン)、AVE−8062(コンブレタスタチン誘導体)、BEC2(ミツモマブ(mitumomab))、カケクチンまたはカケキシン(cachexin)(腫瘍壊死因子)、カンバキシン(canvaxin)(ワクチン)、セアバック(CEAVAC;登録商標)(癌ワクチン)、セロイク(登録商標)(セルモロイキン)、セプレン(登録商標)(ヒスタミン・2塩酸塩)、セルバリックス(登録商標)(ヒトパピローマウイルスワクチン)、CHOP(登録商標)(C:シトキサン(登録商標)(シクロホスファミド);H:アドリアマイシン(登録商標)(ヒドロキシドキソルビシン);O:ビンクリスチン(オンコビン(登録商標));P:プレドニゾン)、シパット(CYPAT;商標名)(シプロテロン酢酸)、コンブレスタチン(combrestatin)A4P、DAB(389)EGF(His−Ala連結基を介してヒト上皮細胞成長因子に融合したジフテリア毒素の触媒ドメインおよび転移ドメイン)またはトランスミド(TransMID)−107R(商標名)(ジフテリア毒)、ダカルバジン、ダクチノマイシン、5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸(DMXAA)、エニルウラシル、エビゾン(EVIZON;商標名)(乳酸スクアラミン)、ジメリシン(DIMERICINE;登録商標)(T4N5リポソームローション)、ディスコデルモライド、DX−8951f(メシル酸エキサテカン)、エンザスタウリン、EPO906(エピチロン(epithilone)B)、ガーダシル(登録商標)(四価ヒトパピローマウイルス(6、11、16、18型)組換えワクチン)、ガストリミューン(登録商標)、ジーナセンス(登録商標)、GMK(ガングリオシド接合体ワクチン)、GVAX(登録商標)(前立腺癌ワクチン)、ハロフジノン、・ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、IGN−101、IL−13−PE38、IL−13−PE38QQR(シントレデキン・ベスドトクス)、IL−13−シュードモナス・エキソトキシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ジュノバン(商標名)またはメパクト(商標名)(ミファムルチド)、ロナファーニブ、5,10−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン(ヘキサデシルホスホコリン)、ネオバスタット(登録商標)(AE−941)、ニュートレキシン(NEUTREXIN;登録商標)(グルコン酸トリメトレキサート)、ニペント(NIPENT;登録商標)(ペントスタチン)、オンコナーゼ(登録商標)(リボヌクレアーゼ酵素)、オンコファージ(登録商標)(メラノーマワクチン処理)、ONCOVAX(登録商標)(IL−2ワクチン)、オラテシン(ORATHECIN;商標名)(ルビテカン)、オシデム(OSIDEM;登録商標)(抗体系細胞薬)、オバデクス(OVAREX;登録商標)MAb(マウスモノクローナル抗体)、パジタキセル(paditaxel)、パンジメクス(PANDIMEX;商標名)(20(S)プロトパナキサジオール(aPPD)および20(S)プロトパナキサトリオール(aPPT)を含む人参からのアグリコンサポニン類)、パニツムマブ、パンバック(PANVAC;登録商標)−VF(治験中の癌ワクチン)、ペガスパルガーゼ、PEGインターフェロンA、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、レモバブ(REMOVAB;登録商標)(カツマクソマブ)、レブリミド(登録商標)(レナリドマイド)、RSR13(エファプロキシラル)、ソマチュリン(登録商標)LA(ランレオチド)、ソリアタン(登録商標)(アシトレチン)、スタウロスポリン(ストレプトミセス星形胞子)、タラボスタット(PT100)、タルグレチン(登録商標)(ベキサロテン)、タクサオプレキシン(登録商標)(DHA−パクリタキセル)、テルシタ(TELCYTA;登録商標)(カンホスファミド、TLK286)、テミリフェン(temilifene)、テモダール(登録商標)(テモゾロマイド)、テスミリフェン、サリドマイド、テラトープ(登録商標)(STn−KLH)、チミタク(2−アミノ−3,4−ジヒドロ−6−メチル−4−オキソ−5−(4−ピリジルチオ)キナゾリン・2塩酸塩)、TNFERADE(商標名)(アデノベクター:腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含むDNAキャリア)、トラクリア(登録商標)またはザベスカ(登録商標)(ボセンタン)、トレチノイン(Retin−A)、テトランドリン、トリセノックス(登録商標)(三酸化ヒ素)、ビルリジン(登録商標)、ウクライン(クサノオウ植物からのアルカロイドの誘導体)、ビタキシン(抗α,β3抗体)、クサイトリン(XCYTRIN;登録商標)(モテクサフィンガドリニウム)、キシンレイ(XINLAY;商標名)(アトラセンタン)、ジオタックス(商標名)(パクリタキセル・ポリグルメクス)、ヨンデリス(登録商標)(トラベクテジン)、ZD−6126、ザインカード(登録商標)(デクスラゾキサン)、ゾメタ(登録商標)(ゾレドロン(zolendronic)酸)、ゾルビシンなどの他の化学療法薬と併用することができる。
本発明の化合物は、炎症疾患もしくは状態または自己免疫疾患を治療するための治療上有効量の1以上の薬剤と併用投与することもでき、その薬剤の例には、例えばメトトレキセート、トファシチニブ、6−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニーネ/ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸(筋肉投与および経口投与)、アザチオプリン、コルヒチン、コルチコステロイド類(経口、吸入および局所注射)、β−2アドレナリン受容体作動薬(サルブタモール、テルブタリン、サルメテラール)、キサンチン類(テオフィリン、アミノフィリン)、クロモグリク酸、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、NSAID類、例えばイブプロフェン、コルチコステロイド類、例えばプレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン作動薬、抗血栓性薬剤、補体阻害薬、アドレナリン作動薬、TNF またはIL−1などの炎症性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤(例えば、NIK、IKK、p38またはMAPキナーゼ阻害薬)、IL−1 変換酵素阻害薬、T細胞シグナル伝達阻害薬、例えばキナーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、スルファサラジン、6−メルカプトプリン類、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、可溶性サイトカイン受容体およびそれらの誘導体(例えば、可溶性p55またはp75TNF受容体および誘導体p75TNFRIgG(エタネルセプト)およびp55TNFRIgG(Lenercept)、sIL−1RI、sIL−1RII、sIL−6R)、抗炎症サイトカイン類(例えば、IL−4、IL−10、IL−11、IL−13およびTGF )、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、トシリズマブ、アバタセプト、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロン・アセトニド、プロポキシフェンナプシレート/apap、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンHCl、重酒石酸ヒドロコドン/apap、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールHCl、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン/fa/ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、コルチゾン、ベタメタゾン、硫酸モルヒネ、リドカイン塩酸塩、インドメタシン、グルコサミン・サルフェイト/コンドロイチン、アミトリプチリンHCl、スルファジアジン、オキシコドンHCl/アセトアミノフェン、オロパタジンHClミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、IL−1TRAP、MRA、CTLA4−IG、IL−18BP、抗IL−12、抗IL15、BIRB−796、SCIO−469、VX−702、AMG−548、VX−740、ロフルミラスト、IC−485、CDC−801、S1P1作動薬(FTY720など)、PKCファミリー阻害薬(ルボキシスタウリンまたはAEB−071など)およびメソプラムなどがある。ある実施形態において、組み合わせには、メトトレキセートまたはレフルノミドおよび中等度もしくは重度の関節リウマチの場合、シクロスポリンおよび上記の抗TNF抗体などがある。
本発明の式(I)の化合物を併用投与できる炎症性腸疾患の治療薬の例には、ブデノシド;上皮細胞成長因子;コルチコステロイド類;シクロスポリン、スルファサラジン;アミノサリチル酸類;6−メルカプトプリン;アザチオプリン;メトロニダゾール;リポキシゲナーゼ阻害薬;メサラミン;オルサラジン;バルサラジド;抗酸化剤;トロンボキサン阻害薬;IL−1受容体拮抗薬;抗IL−1 モノクローナル抗体;抗IL−6モノクローナル抗体;増殖因子;エラスターゼ阻害薬;ピリジニル−イミダゾール化合物類;他のヒトサイトカイン類もしくは増殖因子に対する抗体もしくはそれらの拮抗薬、例えばTNF、LT、IL−1、IL−2、IL−6、IL−7、IL−8、IL−12、IL−15、IL−16、IL−23、EMAP−II、GM−CSF、FGFおよびPDGF;CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90またはそれらのリガンドなどの細胞表面分子;メトトレキセート;シクロスポリン;FK506;ラパマイシン;ミコフェノール酸モフェチル;レフルノミド;NSAID類、例えばイブプロフェン;コルチコステロイド類、例えばプレドニゾロン;ホスホジエステラーゼ阻害薬;アデノシン作動薬;抗血栓性薬剤;補体阻害薬;アドレナリン作動薬;TNF またはIL−1などの炎症性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤(例えばNIK、IKK、またはMAPキナーゼ阻害薬);IL−1 変換酵素阻害薬;TNF 変換酵素阻害薬;T細胞シグナル伝達阻害薬、例えばキナーゼ阻害薬;メタロプロテイナーゼ阻害薬;スルファサラジン;アザチオプリン;6−メルカプトプリン類;アンギオテンシン変換酵素阻害薬;可溶性サイトカイン受容体およびそれらの誘導体(例えば可溶性p55またp75TNF受容体、sIL−1RI、sIL−1RII、sIL−6R)および抗炎症サイトカイン類(例えばIL−4、IL−10、IL−11、IL−13およびTGF )などがあるが、これらに限定されるものではない。式(I)の化合物を組み合わせることができるクローン病の治療薬の好ましい例には、TNF拮抗薬、例えば抗TNF抗体、D2E7(アダリムマブ)、CA2(インフリキシマブ)、CDP571、TNFR−Ig構築物、(p75TNFRIgG(エタネルセプト)およびp5TNFRIgG(Lenercept(商標名))阻害薬およびPDE4阻害薬などがある。式(I)の化合物は、コルチコステロイド類、例えばブデノシドおよびデクサメタゾン;スルファサラジン、5−アミノサリチル酸;オルサラジン;およびIL−1などの炎症性サイトカインの合成および作用を妨害する薬剤、例えばIL−1 変換酵素阻害薬およびIL−1ra;T細胞シグナル伝達阻害薬、例えば、チロシンキナーゼ阻害薬;6−メルカプトプリン;IL−11;メサラミン;プレドニゾン;アザチオプリン;メルカプトプリン;インフリキシマブ;コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム;ジフェノキシレート/atropサルフェート;ロペラミド塩酸塩;メトトレキセート;オメプラゾール;葉酸塩;シプロフロキサシン/ブドウ糖−水;重酒石酸ヒドロコドン/apap;テトラサイクリン塩酸塩;フルオシノニド;メトロニダゾール;チメロサール/ホウ酸;コレスチラミン/ショ糖;シプロフロキサシン塩酸塩;硫酸ヒヨスチアミン;メペリジン塩酸塩;ミダゾラム塩酸塩;オキシコドンHCl/アセトアミノフェン;プロメタジン塩酸塩;リン酸ナトリウム;スルファメトキサゾール/トリメトプリム;セレコキシブ;ポリカルボフィル;ナプシル酸プロポキシフェン;ヒドロコルチゾン;総合ビタミン剤;バルサラジド二ナトリウム;リン酸コデイン/apap;コレセベラムHCl;シアノコバラミン;葉酸;レボフロキサシン;メチルプレドニゾロン;ナタリズマブおよびインターフェロン−ガンマと組み合わせ得る。
式(I)の化合物を併用投与することができる多発性硬化症の治療薬の非限定的な例には、以下:コルチコステロイド;プレドニゾロン;メチルプレドニゾロン;アザチオプリン;シクロホスファミド;シクロスポリン;メトトレキサート;4−アミノピリジン;チザニジン;インターフェロン− 1a(AVONEX(登録商標);Biogen);インターフェロン 1b(BETASERON(登録商標);Chiron/Berlex);インターフェロン −n3)(InterferonSciences/Fujimoto)、インターフェロン− (Alfa Wassermann/J&J)、インターフェロン 1A−IF(Serono/InhaleTherapeutics)、Pegインターフェロン 2b(Enzon/Schering−Plough)、コポリマー1(Cop−1;COPAXONE(登録商標);TevaPharmaceuticalIndustries,Inc.);高圧酸素;静脈免疫グロブリン;クラブリビン;他のヒトサイトカインまたは増殖因子およびこれらの受容体に対する抗体またはそれらの拮抗薬、例えばTNF、LT、IL−1、IL−2、IL−6、IL−7、IL−8、IL−12、IL−23、IL−15、IL−16、EMAP−II、GM−CSF、FGFおよびPDGFが含まれる。式(I)または式(II)の化合物は、CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせ得る。式(I)の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、S1P1作動薬、NSAID(例えばイブプロフェン)、コルチコステロイド(プレドニゾロンなど)、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、TNF やIL−1などの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達に干渉する薬剤(例えばNIK、IKK、p38またはMAPキナーゼ阻害剤)、IL−1 変換酵素阻害剤、TACE阻害剤、T細胞シグナル阻害剤(キナーゼ阻害剤など)、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこの誘導体(例えば可溶性p55またはp75TNF受容体、sIL−1RI、sIL−1RII、sIL−6R)および抗炎症性サイトカイン(例えばIL−4、IL−10、IL−13およびTGF )などの薬剤と組み合せることもできる。
式(I)の化合物は、アレムツヅマブ、ドロナビノール、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリツマブ、シンナビドール、 −イムノカインNNS03、ABR−215062、アレルギX.MS(AnergiX.MS)、ケモカイン受容体拮抗薬、BBR−2778、カラグアリン(calagualine)、CPI−1189、LEM(リポソーム封入ミトキサントロン)、THC.CBD(カンナビノイド作動薬)、MBP−8298、メソプラム(PDE4阻害剤)、MNA−715、抗−IL−6受容体抗体、ニューロバクス(neurovax)、ピルフェニドンアロトラップ1258(RDP−1258)、sTNF−R1、タラミパネル、テリフルノミド、TGF−β2、チプリモチド、VLA−4拮抗薬(例えば、TR−14035、VLA4ウルトラヘイラー(Ultrahaler)、アンテグラン(Antegran)−ELAN/バイオゲン(Biogen)、インターフェロンガンマ拮抗薬およびIL−4作動薬などの薬剤と併用投与することもできる。
式(I)の化合物を併用投与することができる強直性脊椎炎の治療薬の非限定的な例には、以下:イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、ならびに抗TNF抗体、D2E7(HUMIRA(登録商標))、CA2(インフリキシマブ)、CDP571、TNFR−Ig構築物、(p75TNFR1gG(ENBREL(登録商標))およびp55TNFRIgG(LENERCEPT(登録商標))が含まれる。
式(I)の化合物を併用投与することができる喘息の治療薬の非限定的な例には、以下:アルブテロール、サルメテロール/フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールHCl、硫酸アルブテロール/イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウムブロミド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射剤、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド/メントール、アモキシシリン/クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援機器、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンHCl、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン/d−メトルファン、p−エフェドリン/cod/クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジン塩酸塩、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、pe/ヒドロコドン/クロルフェニル、セチリジンHCl/プソイドエフェド(pseudoephed)、フェニレフリン/cod/プロメタジン、コデイン/プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン/プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン/ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗IL−13抗体、および硫酸メタプロテレノールが含まれる。
式(I)の化合物を併用投与することができるCOPDの治療薬の非限定的な例には、以下:硫酸アルブテロール/イプラトロピウム、イプラトロピウムブロミド、サルメテロール/フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデゾニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レボアルブテロールHCl、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン/クラブラン酸塩、フルニソリド/メントール、クロルフェニラミン/ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、p−エフェドリン/cod/クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、p−エフェドリン/ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロミド、(R,R)−フォルモテロール、TgAAT、シロミラストおよびロフルミラストが含まれる。
式(I)の化合物を併用投与することができる乾癬の治療薬の非限定的な例には、以下:カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾン二プロピオン酸塩増量(augmented)、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン/フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール/エモル(emoll)、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド(desonide)、ピメクロリムス、コールタール、二酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、hc/次没食子酸ビスマス/znox/resor、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール/サリチル酸、コールタール/サリチル酸/硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、エモリエント、フルオシノニド/エモリエント、鉱油/ヒマシ油/乳酸ナトリウム(nalact)、鉱油/落花生油、石油/ミリスチン酸イソプロピル、プソラレン、サリチル酸、石鹸/トリブロンサラン、チメロサール/ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、PUVA、UVB、スルファサラジン、ABT−874およびウステキナマブ(ustekinamab)が含まれる。
式(I)の化合物を併用投与することができる乾癬性関節炎の治療薬の非限定的な例には、以下:メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾン二プロピオン酸塩増量(augmented)、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン/apap、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、D2E7(アダリムマブ)およびエファリズマブが含まれる。
式(I)の化合物を併用投与することができるSLE(狼瘡)の治療薬の好ましい例には、以下:NSAID(例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン);COX2阻害剤(例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ);抗マラリア剤(例えば、ヒドロキシクロロキン);ステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン);細胞傷害剤(例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート);PDE4の阻害剤またはプリン合成阻害剤(例えば、Cellcept(登録商標))が含まれる。式(I)の化合物は、スルファサラジン、5−アミノサリチル酸、オルサラジン、Imuran(登録商標)およびIL−1などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用に干渉する薬剤(例えば、IL−1 変換酵素阻害剤およびIL−1raのようなカスパーゼ阻害剤)などの薬剤と組み合わせることもできる。式(I)の化合物は、T細胞信号伝達阻害剤(例えばチロシンキナーゼ阻害剤);またはT細胞活性化分子を標的とする分子(例えば、CTLA−4−IgGまたは抗−B7ファミリー抗体、抗−PD−1ファミリー抗体)とともに用いることもできる。式(I)の化合物は、IL−11もしくは抗サイトカイン抗体(例えば、フォノトリズマブ(抗−IFNg抗体)、または抗−受容体受容体抗体(例えば、抗IL−6受容体抗体およびB細胞表面分子に対する抗体)と組み合わせ得る。式(I)の化合物は、LJP394(アベチムス)、B細胞を枯渇または失活させる薬剤(例えばリツキシマブ(抗CD20抗体)、リンフォスタット−B(抗BlyS抗体))、TNF拮抗薬(例えば、抗TNF抗体、D2E7(アダリムマブ)、CA2(インフリキシマブ)、CDP571、TNFR−Ig構築物、(p75TNFRIgG(エタネルセプト)またはp55TNFRIgG(LENERCEPT(商標))とともに用いることもできる。
本発明の化合物は、AIDSの予防または治療で用いられる治療上有効量の1以上の薬剤と併用投与することもでき、その薬剤の例には、HIV逆転写酵素阻害薬、HIVプロテアーゼ阻害薬、免疫調節剤および他のレトロウィルス薬などがある。逆転写酵素阻害薬の例には、アバカビル、アデフォビル、ジダノシン、ジピボキシル、デラビルジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ネビラピン、リルピビリン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビンおよびジドブジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。プロテアーゼ阻害薬の例には、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サクイナビルおよびチプラナビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。他のレトロウィルス薬の例には、エルビテグラビル、エンフビルチド、マラビロクおよびラルテグラビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、II型糖尿病、肝臓脂肪症、インシュリン耐性、代謝症候群および関連障害を予防または治療するための治療上有効量の1以上の薬剤と併用投与することができ、その薬剤の例には、インシュリンおよび身体での作用期間を改善するよう修飾されたインシュリン類;アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリカジド、グリコピラミド(glycopyramide)、グリキドン、ラパグリニド(rapaglinide)、ナタグリニド(nataglinide)、トラザミドおよびトルブタミドなどのインシュリン分泌を刺激する薬剤;エクサナチド(exanatide)、リラグルチドおよびタスポグルチドなどのグルカゴン様ペプチド作動薬である薬剤;ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチンおよびセプタグリプチン(septagliptin)などのジペプチジル−ペプチダーゼIVを阻害する薬剤;ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなどのペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γに結合する薬剤;メトホルミンなどのインシュリン耐性を低下させる薬剤;アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなどの小腸でのグルコース吸収度を低下させる薬剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、急性腎障害および慢性腎疾患を予防または治療するための治療上有効量の1以上の薬剤と併用投与することができ、その薬剤の例には、ドーパミン、フロセミド、ブメタニド、チアジドなどの利尿薬、マンニトール、グルコン酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、アルブテロール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール、シナカルセトおよびバルドキサロン(bardoxalone)メチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、男性対象者に男性避妊を提供する治療上有効量の1以上の薬剤と併用投与することができる。
下記の実施例は、説明を目的として使用することができるものであり、本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
実施例1
6−メチル−4−(2−フェノキシフェニル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例1a
(E)−2−(5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロピリジン−4−イル)−N,N−ジメチルエテンアミン
5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチル−3−ニトロピリジン(15.0g、60.7mmol)をジメチルホルムアミド(300mL)に溶かし、リチウムメタノレート(6.07mL、6.07mmol、1M)を加えた。反応混合物を加熱して100℃とした。この混合物に、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(64.5mL、486mmol)を10分間かけて加えた。反応混合物を95℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水を注意深く加えた(300mL、発熱的)。得られた沈殿を真空濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た(13.9g、45.9mmol、収率76%)。
実施例1b
4−ブロモ−7−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例1a(13.9g、45.8mmol)および酢酸エチル(150mL)を、ステンレス圧力瓶中のRa−Ni2800(エタノールで予め洗浄)、水スラリー(6.9g、118mmol)に加え、約0.21MPa(30psi)および室温で30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンで磨砕し、固体を濾過して、標題化合物を得た(5.82g)。母液を溶媒留去し、残留物をジクロロメタンで再度磨砕し、濾過して、追加の標題化合物1.63gを得た。合計収量=7.45g、収率72%。
実施例1c
4−ブロモ−7−メトキシ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例1b(7.42g、32.7mmol)のジメチルホルムアミド(235mL)中溶液を室温で撹拌した。この溶液に水素化ナトリウム(1.18g、オイル中60%分散品1.96g、49.0mmol)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。次に、p−トルエンスルホニルクロライド(9.35g、49.0mmol)を少量ずつ加え、混合物を室温で窒素下に16時間撹拌した。反応混合物を水で注意深く反応停止し、得られたベージュ固体をブフナー漏斗での真空濾過によって回収し、水で洗浄した。固体を回収し、50℃の真空乾燥機で乾燥して、標題化合物12.4g(100%)を得た。
実施例1d
4−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例1c(12.4g、32.6mmol)のジオキサン(140mL)中溶液を室温で撹拌した。この溶液に4M HCl/ジオキサン(140mL)を加えた。反応混合物を40℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過し、追加のジエチルエーテルで洗い、乾燥させて、標題化合物(11.23g、30.6mmol、収率94%)をベージュ固体として得た。
実施例1e
4−ブロモ−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
窒素下に実施例1d(11.2g、30.4mmol)のジメチルホルムアミド(217mL)中溶液を撹拌しながら、それに水素化ナトリウム(0.875g、36.5mmol、オイル中60%分散品1.46g)を加えた。30分後、ヨードメタン(2.27mL、36.5mmol)を加え、溶液を室温で3時間撹拌した。水(250mL)を加えたら、沈殿が生成した。沈殿を真空濾過によって回収し、水(50mL)で洗い、真空乾燥機で55℃で終夜乾燥して、標題化合物11.2g(96%)を得た。
実施例1f
6−メチル−4−(2−フェノキシフェニル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例1e(152mg、0.40mmol)、2−フェノキシフェニルボロン酸(0.111g、0.520mmol、1.3当量)、Pd(PPh(0.023g、5mol%)およびフッ化セシウム(0.182g、1.2mmol)のDME(3mL)およびメタノール(1.5mL)中混合物をマイクロ波条件下に加熱した(120℃、30分)。この混合物に、炭酸カリウム(0.055g、0.40mmol)および水(1mL)を加え、反応混合物を120℃のマイクロ波オーブン中でさらに2時間再加熱した。有機層をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)によって分離・精製した。取得物をアセトンで磨砕し、濾過して、標題化合物0.075g(59%)を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.50(s、3H)、6.21−6.23(m、1H)、6.88(d、J=7.62Hz、2H)、6.99−7.04(m、2H)、7.24−7.30(m、5H)、7.36−7.40(m、1H)、7.50(dd、J=7.48、1.68Hz、1H)、11.98(s、1H)。MS(ESI+)m/z317(M+H)
実施例2
6−メチル−4−(5−ニトロ−2−フェノキシフェニル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例2a
4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
方法A:
20mLマイクロ波管において、実施例1e(0.687g、1.802mmol)、2−フルオロ−5−ニトロフェニルボロン酸(0.500g、2.70mmol)、Pd(PPh(0.104g、0.090mmol)および炭酸ナトリウム(2.70mL、5.41mmol)をDME(7mL)および水(7mL)中で合わせ、密閉し、窒素を吹き込み、マイクロ波下に120℃で30分間加熱した。混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物0.41g(52%)を得た。
方法B:
実施例1e(6.00g、15.7mmol)、2−フルオロ−5−ニトロフェニルボロン酸(5.82g、31.5mmol)、Pd(PPh(0.909g、0.787mmol)および炭酸ナトリウム(3.34g、31.5mmol)をトルエン(60mL)、エタノール(15mL)および水(15mL)中で合わせ、混合物を脱気し、窒素下に置いた。反応混合物を90℃で終夜加熱し、冷却して室温とした。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%から50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物6.95g(61%)を得た。
実施例2b
6−メチル−4−(5−ニトロ−2−フェノキシフェニル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
フェノール(0.094g、0.997mmol)、実施例2a(0.4g、0.906mmol)および炭酸セシウム(0.325g、0.997mmol)をDMSO(4.53mL)中で合わせ、100℃で2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、pHを調節してpH7とした。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から4%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、標題化合物0.28g(84%)を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.57(s、3H)6.28−6.34(m、1H)6.98(d、J=9.12Hz、1H)7.16(d、J=7.54Hz、2H)7.21−7.32(m、2H)7.40−7.49(m、3H)8.22(dd、J=9.12、2.78Hz、1H)8.32(d、J=2.78Hz、1H)12.07−12.11(m、1H)。MS(ESI+)m/z362[M+H]
実施例3
4−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例2b(0.25g、0.692mmol)、鉄粉(0.193g、3.46mmol)および塩化アンモニウム(0.056g、1.038mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)、エタノール(6mL)および水(2mL)中で合わせた。混合物を95℃で高撹拌しながら1.5時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、セライト層で濾過して固体を除去した。その層をメタノールとテトラヒドロフランで繰り返し洗った。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1%から4%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物0.21g(82%)を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.43(s、3H)5.07(s、2H)6.22−6.25(m、1H)6.59(dd、J=8.48、2.71Hz、1H)6.68(d、J=7.80Hz、2H)6.74(d、J=2.71Hz、1H)6.80−6.88(m、2H)7.11−7.19(m、3H)7.24(t、J=2.71Hz、1H)11.91(s、1H)。MS(ESI+)m/z362[M+H]
実施例4
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド
方法A:
実施例3(0.125g、0.377mmol)およびトリエチルアミン(0.131mL、0.943mmol)のジクロロメタン(3.0mL)中溶液にメタンスルホニルクロライド(0.064mL、0.830mmol)を滴下した。反応混合物を環境温度で2時間撹拌し、濃縮した。残留物をジオキサン(5mL)および1M水酸化ナトリウム(2mL)の混合物に溶かし、90℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、1M HClでpH7とし、分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から4%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物0.20g(77%)を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.02(s、3H)3.48(s、3H)6.23−6.30(m、1H)6.85(d、J=7.46Hz、2H)6.99(t、J=7.29Hz、1H)7.04(d、J=8.82Hz、1H)7.20−7.29(m、5H)7.39(d、J=2.71Hz、1H)9.72(s、1H)12.01(s、1H)。MS(ESI+)m/z410[M+H]
方法B:
実施例7dの生成物(1.127g、2mmol)、水酸化カリウム(1.82g、52.5mmol)および臭化セチルトリメチルアンモニウム(0.036g、0.100mmol)をテトラヒドロフラン(15.00mL)および水(5.00mL)中で合わせ、混合物を100℃で14時間加熱した。反応混合物を等容量のEtOAcと水との間で分配し、濃HClを注意深く加えることでpHを調節してpH7とした。有機層を分離し、飽和ブラインで3回洗浄し、脱水し(NaSO)、濃縮した。ジクロロメタン中での磨砕による精製によって、標題化合物を得た(0.76g、93%)。
実施例5
2,2,2−トリフルオロ−N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]エタンスルホンアミド
実施例3(0.05g、0.151mmol)およびトリエチルアミン(0.053mL、0.377mmol)のジクロロメタン(1.0mL)中溶液に2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロライド(0.036g、0.196mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物0.050g(68%)を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.49(s、3H)4.55(q、J=9.91Hz、2H)6.28(t、J=2.38Hz、1H)6.86(d、J=7.54Hz、2H)6.95−7.07(m、2H)7.20−7.31(m、5H)7.40(d、J=2.78Hz、1H)10.43(s、1H)12.02(s、1H)。MS(APCI+)m/z478[M+H]
実施例6
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]アセトアミド
実施例6a
6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例1e(6.55g、17.2mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(8.73g、34.4mmol)、酢酸カリウム(3.71g、37.8mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.393g、0.430mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル(X−PHOS、0.819g、1.72mmol)を合わせ、撹拌しながらアルゴンを1時間吹き込んだ。ジオキサン(86mL)に窒素を1時間吹き込み、窒素下にカニューレを介して固体成分に移し、混合物をアルゴン下に80℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルと水との間で分配し、セライトで濾過した。酢酸エチル層をブラインで2回洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、25%から80%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。クロマトグラフィーからの取得物を最小量のヘキサン(30mL)で磨砕し、粒子状固体を濾過によって回収し、最小量のヘキサンで洗い、乾燥させて恒量として、標題化合物を得た(5.4g、73%)。
実施例6b
N−(3−ブロモ−4−フェノキシフェニル)アセトアミド
実施例7b(0.2g、0.757mmol)および無水酢酸(1mL、10.60mmol)を5mLマイクロ波管中で合わせ、密閉し、マイクロ波下に100℃で30分間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物(0.22g、95%)を得た。
実施例6c
N−(3−(6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル)アセトアミド
5mLマイクロ波管中、実施例6a(0.07g、0.163mmol)、実施例6b(0.075g、0.245mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.44mg、8.17μmol)および炭酸ナトリウム(2.0M、0.245mL、0.490mmol)をDME(0.817mL)および水(0.817mL)中で合わせ、密閉し、窒素を吹き込み、マイクロ波下に120℃で30分間加熱した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、0%から5%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、標題化合物を得た(0.048g、56%)。
実施例6d
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]アセトアミド
2mLマイクロ波管中、実施例6c(0.048g、0.091mmol)および炭酸カリウム(0.044g、0.318mmol)をメタノール(2mL)および水(0.200mL)中で合わせ、密閉し、マイクロ波下に110℃で30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、1M HClでpHを6に調節した。有機層を分離し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から4%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、標題化合物0.018g(53%)を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ2.05(s、3H)3.48(s、3H)6.25−6.30(m、1H)6.80(d、J=7.46Hz、2H)6.96(t、J=7.29Hz、1H)7.01(d、J=8.82Hz、1H)7.18−7.31(m、4H)7.56(dd、J=8.65、2.54Hz、1H)7.79(d、J=2.71Hz、1H)10.04(s、1H)11.97(s、1H)。MS(ESI+)m/z374[M+H]
実施例7
N−(3−{6−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}−4−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド
実施例7a
2−ブロモ−4−ニトロ−1−フェノキシベンゼン
2−ブロモ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(2.5g、11.4mmol)、フェノール(1.28g、13.6mmol)および炭酸セシウム(4.44g、13.6mmol)をジメチルスルホキシド(140mL)中で合わせ、加熱して110℃として1時間経過させた。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例7b
3−ブロモ−4−フェノキシアニリン
実施例7a(3.43g、11.7mmol)、鉄粉(3.26g、58.4mmol)および塩化アンモニウム(1.25g、23.4mmol)をエタノール(50mL)、テトラヒドロフラン(50mL)および水(16.7mL)中で合わせ、100℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却して丁度還流以下とし、珪藻土で減圧濾過し、フィルターケーキを温メタノールで洗浄し(35mLで3回)、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を飽和NaHCO水溶液と酢酸エチルとの間で分配した(125mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、重力濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例7c
N−(3−ブロモ−4−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド
実施例7b(2.86g、10.8mmol)およびトリエチルアミン(6.03mL、43.3mmol)を環境温度でジクロロメタン(48.1mL)中で撹拌した。メタンスルホニルクロライド(2.53mL、32.4mmol)を滴下し、溶液を環境温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジオキサン(24mL)および水酸化ナトリウム(10%(重量/体積)、12mL、0.427mmol)を加え、溶液を加熱して70℃として1時間経過させた。溶液を飽和NHCl水溶液(200mL)で中和してpH7とした。水相を酢酸エチルで抽出した(125mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から25%酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって精製して、標題化合物を得た。
実施例7d
N−(3−{6−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}−4−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド
実施例6a(0.670g、1.564mmol)、実施例7c(0.562g、1.643mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.036g、0.039mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンテ(phosphaadamante)(0.023g、0.078mmol)および三塩基性リン酸カリウム(1.03g、4.85mmol)を合わせ、アルゴンを30分間吹き込んだ。4:1ジオキサン/水(10mL総体積)溶液に、窒素を30分間吹き込み、アルゴン下に注射器によって反応容器に移した。反応混合物を60℃で2時間撹拌し、冷却して室温とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲル(Aldrich、538086−100G)で45分間処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20%から100%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物0.68g(74%)を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ2.38(s、3H)3.02(s、3H)3.38(s、3H)6.52(d、J=3.39Hz、1H)6.82(d、J=7.80Hz、2H)6.96−7.04(m、2H)7.19−7.28(m、4H)7.41(d、J=8.14Hz、2H)7.48(s、1H)7.89−7.97(m、3H)9.73(s、1H)。MS(ESI+)m/z564[M+H]
実施例8
N−メチル−N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド
実施例7d(0.113g、0.2mmol)および炭酸カリウム(0.111g、0.800mmol)のメタノール(0.9mL)および水(0.1mL)中混合物を100℃で1時間加熱した。反応液を酢酸エチルと水との間で分配し、pHを7に調節した。有機層を分離し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、10%から100%CHCN/水(0.1%TFA))によって精製して、標題化合物(0.012g、14%)を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ2.99(s、3H)3.27(s、3H)3.51(s、3H)6.27−6.32(m、1H)6.93(d、J=7.80Hz、2H)6.99(d、J=8.82Hz、1H)7.03−7.10(m、1H)7.25−7.34(m、4H)7.40(dd、J=8.65、2.88Hz、1H)7.55(d、J=2.71Hz、1H)12.01(s、1H)。MS(ESI+)m/z424[M+H]
実施例9
3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシ安息香酸エチル
実施例9a
4−フルオロ−3−(6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)安息香酸エチル
実施例1e(1.33g、3.5mmol)、5−(エトキシカルボニル)−2−フルオロフェニルボロン酸(1.04g、4.9mmol)、Pd(PPh(0.20g、5mol%)および炭酸ナトリウム(0.742g、7.0mmol)のトルエン(12mL)、エタノール(3mL)および水(3mL)中混合物を脱気し、窒素雰囲気下に撹拌した。反応混合物を90℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%から50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物1.43g(87%)を得た。
実施例9b
3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシ安息香酸エチル
実施例9a(1.43g、3.05mmol)、フェノール(.0344g、3.66mmol)および炭酸セシウム(0.995、3.05mmol)のDMSO(15mL)中混合物を110℃で12時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、30%から80%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物0.85g(72%)を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.31(t、J=7.02Hz、3H)、3.55(s、3H)、4.32(q、J=7.22Hz、2H)、6.23(t、J=2.29Hz,1H)、6.97(d、J=8.54Hz、1H)、7.06(d、J=8.24Hz、2H)、7.17(t、J=7.32Hz、1H)、7.28(t、J=2.75Hz,1H)、7.36−7.51(m、3H)、7.94(dd、J=8.7、2.29Hz、1H)、8.04(d、J=2.14Hz、1H)、12.02(s、1H)。MS(ESI+)m/z389.2(M+H)
実施例10
3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシ安息香酸
実施例9b(0.23g、0.59mmol)および水酸化ナトリウム(2.0M水溶液0.89mL)のジオキサン(10mL)中混合物を60℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水(100mL)に投入した。濃HCl(5mL)を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した(40mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物0.21g(98%)を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.55(s、3H)、6.24−6.25(m、1H)、6.94(d、J=8.54Hz、1H)、7.05(d、J=7.63Hz、2H)、7.16(t、J=7.32Hz、1H)、7.27(t、J=2.9Hz,1H)、7.35−7.40(m、3H)、7.92(dd、J=8.7、2.29Hz、1H)、8.04(d、J=2.14Hz、1H)、12.03(s、1H)。MS(ESI+)m/z361.2(M+H)
実施例11
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例11a
6−メチル−4−(5−ニトロ−2−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
フェノールに代えてピリジン−3−オールを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例11aを製造して、標題化合物を得た。
実施例11b
4−(5−アミノ−2−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bに代えて実施例11aを用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例11bを製造して、標題化合物を得た。
実施例11c
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例3に代えて実施例11bを用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例11cを製造し、分取HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA/水)によって精製して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.49(s、3H)、3.05(s、3H)、6.25(dd、J=2.8、1.9Hz、1H)、7.16(d、J=8.7Hz、1H)、7.34−7.21(m、5H)、7.40(d、J=2.6Hz、1H)、8.23−8.16(m、2H)、9.80(s、1H)、12.02(bs、1H)。MS(ESI+)m/z411.1(M+H)
実施例12
6−メチル−4−[2−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2−フェノキシフェニルボロン酸に代えて2−(モルホリノメチル)フェニルボロン酸を用い、実施例1fの製造に用いた手順に従って実施例12を製造し、次に分取HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)による精製を行って、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ2.85(br、2H)、3.09(br、2H)、3.56(s、3H)、3.74(br、2H)、4.26(br、2H)、5.89−5.90(m、1H)、7.20(s、1H)、7.29(t、J=2.75Hz、1H)、7.39−7.43(m、1H)、7.53−7.55(m、2H)、7.75−7.77(m、1H),9.73(br、1H)、12.12(s、1H)。MS(ESI+)m/z324.0(M+H)
実施例13
N−エチル−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシベンズアミド
実施例13a
3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシベンゾイルクロライド
実施例10(0.24g、0.67mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液をオキサリルクロライド(0.17g、1.33mmol)およびジメチルホルムアミド(5mg、10mol%)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物(0.25g、定量的)を得た。
実施例13b
N−エチル−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシベンズアミド
実施例13a(0.040g、0.11mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)中溶液をエチルアミン(2Mテトラヒドロフラン中溶液0.21mL、0.42mmol)で2時間処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取HPLC(C18、10%から90%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製して、標題化合物(0.025g、61%)を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.12(t、J=7.32Hz、3H)、3.25−3.32(m、2H)、3.54(s、3H)、6.23−6.24(m、1H)、6.95−6.99(m、3H)、7.11(t、J=7.48Hz、1H)、7.27(t、J=2.75Hz、1H)、7.31−7.37(m、3H)、7.84(dd、J=8.54、2.44Hz、1H)、7.98(d、J=2.44Hz、1H)、8.46(t、J=5.49Hz、1H)、11.99(s、1H)。MS(ESI+)m/z388.2(M+H)
実施例14
3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシ−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ベンズアミド
それぞれエチルアミンに代えて(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミンを用い、テトラヒドロフランに代えてジクロロメタンを用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例14を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.56−1.57(m、1H)、1.79−1.89(m、3H)、3.26−3.32(m、3H)、3.53(s、3H)、3.58−3.63(m、1H)、3.73−3.78(m、1H)、3.94−3.97(m、1H)、6.21−6.22(m、1H)、6.93−6.98(m、3H)、7.10(t、J=7.48Hz、1H)、7.25(t、J=2.9Hz、1H)、7.30−7.35(m、3H)、7.84(dd、J=8.54、2.44Hz、1H)、7.98(d、J=2.14Hz、1H)、8.52(t、J=5.8Hz、1H)、12.00(s、1H)。MS(ESI+)m/z444.2(M+H)
実施例15
N−シクロペンチル−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシベンズアミド
それぞれエチルアミンに代えてシクロペンチルアミンを用い、テトラヒドロフランに代えてジクロロメタンを用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例15を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.49−1.66(m、4H)、1.65−1.69(m、2H)、1.85−1.91(m、2H)、3.54(s、3H)、4.20−4.26(m、1H)、6.20−6.22(m、1H)、6.95−6.98(m、3H)、7.01(t、J=7.32Hz、1H)、7.26(t、J=2.75Hz、1H)、7.30−7.36(m、3H)、7.85(dd、J=8.54、2.14Hz、1H)、7.99(d、J=2.44Hz、1H)、8.52(t、J=5.8Hz、1H)、12.01(s、1H)。MS(ESI+)m/z428.3(M+H)
実施例16
N−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシベンズアミド
それぞれエチルアミンに代えて2,2−ジフルオロエタンアミンを用い、テトラヒドロフランに代えてジクロロメタンを用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例16を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.55(s、3H)、3.62−3.72(m、3H)、5.97(t、J=3.97Hz、0.25H)、6.11(t、J=4.12Hz、0.5H)、6.23−6.26(m、1.25H)、6.98(d、J=8.54Hz、1H)、7.01(d、J=7.63Hz、2H)、7.13(t、J=7.48Hz、1H)、7.27(t、J=2.75Hz、1H)、7.33−7.36(m、3H)、7.88(dd、J=8.54、2.44Hz、1H)、8.03(d、J=2.14Hz、1H)、8.85(t、J=5.8Hz、1H)、12.03(s、1H)。MS(ESI+)m/z424.2(M+H)
実施例17
3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシ−N−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアミド
それぞれエチルアミンに代えてチアゾール−2−アミンを用い、テトラヒドロフランに代えてジクロロメタンを用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例17を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.58(s、3H)、6.30−6.31(m、1H)、6.23−6.26(m、1H)、6.98(d、J=8.54Hz、1H)、7.07(d、J=7.63Hz、2H)、7.17(t、J=7.32Hz、1H)、7.27−7.29(m、2H)、7.38−7.42(m、3H)、7.56(d、J=3.36Hz、1H)、8.09(dd、J=8.55、2.44Hz、1H)、8.28(d、J=2.44Hz、1H)、12.04(s、1H)、12.61(s、1H)。MS(ESI+)m/z443.1(M+H)
実施例18
N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシベンズアミド
それぞれエチルアミンに代えて1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イルアミンを用い、テトラヒドロフランに代えてジクロロメタンを用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例18を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ2.20−2.23(m、1H)、2.41−2.45(m、1H)、3.04−3.09(m、1H)、3.19−3.23(m、1H)、3.34−3.37(m、1H)、3.48−3.53(m、1H)、3.55(s、3H)、4.66−4.76(m、1H)、6.30−6.31(m、1H)、6.21−6.22(m、1H)、6.99(dd、J=8.09、2.59Hz、2H)、7.12(t、J=7.48Hz、1H)、7.27(t、J=2.75Hz、1H)、7.31−7.37(m、3H)、7.87(dd、J=8.54、2.14Hz、1H)、8.02(d、J=2.14Hz、1H)、8.72(d、J=7.02Hz、1H)、12.03(s、1H)。MS(ESI+)m/z478.2(M+H)
実施例19
3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシベンズアミド
エチルアミンに代えて水酸化アンモニウム水溶液を用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例19を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.54(s、3H)、6.23−6.24(m、1H)、6.94(d、J=8.54Hz、1H)、6.98−7.00(m、2H)、7.11(t、J=7.48Hz、1H)、7.26(t、J=2.75Hz、1H)、7.31−7.37(m、4H)、7.86(dd、J=8.54、2.44Hz、1H)、7.96(s、1H)、8.02(d、J=2.44Hz、1H)、12.01(s、1H)。MS(ESI+)m/z360.2(M+H)
実施例20
4−[5−(ヒドロキシメチル)−2−フェノキシフェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例20a
3−(6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシ安息香酸エチル
実施例1bに代えて実施例9bを用い、実施例1cの製造に用いた手順に従って実施例20aを製造して、標題化合物を得た。
実施例20b
4−[5−(ヒドロキシメチル)−2−フェノキシフェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
テトラヒドロフラン(5mL)中の実施例20a(0.32g、0.59mmol)を冷却して0℃とした。この溶液に1.0N水素化リチウムアルミニウム(0.59mL、0.59mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を2.0N HCl(5mL)で反応停止し、水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を50%から100%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.08g(39%)を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.49(s、3H)、4.54(d、J=5.49Hz、2H)、5.21(t、J=5.8Hz、1H)、6.23−6.24(m、1H)、6.94(d、J=7.93Hz、2H)、6.97−7.01(m、2H)、7.22−7.28(m、4H)、7.32(dd、J=8.39、2.29Hz、1H)、7.16(d、J=1.83Hz、1H)、11.97(s、1H)。MS(ESI+)m/z347.3(M+H)
実施例21
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]エタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例21を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ1.24(t、J=7.3Hz、3H)、3.13(q、J=7.3Hz、2H)、3.48(s、3H)、6.26(t、J=2.3Hz、1H)、6.88−6.80(m、2H)、7.07−6.95(m、2H)、7.31−7.18(m、5H)、7.40(d、J=2.7Hz、1H)、9.79(s、1H)、12.02(bs、1H)。MS(ESI+)m/z424.2(M+H)
実施例22
N,N−ジメチル−N′−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]硫酸ジアミド
メタンスルホニルクロライドに代えてジメチルスルファモイルクロライドを用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例22を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ2.74(s、6H)、3.48(s、3H)、6.28−6.23(m、1H)、6.85−6.78(m、2H)、7.06−6.93(m、2H)、7.31−7.17(m、5H)、7.40(d、J=2.7Hz、1H)、9.91(s、1H)、12.04−12.00(m、1H)。MS(ESI+)m/z439.1(M+H)
実施例23
N−[5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−フェノキシピリジン−3−イル]メタンスルホンアミド
実施例23a
3−ブロモ−5−ニトロ−2−フェノキシピリジン
フェノール(0.416g、4.42mmol)、3−ブロモ−2−クロロ−5−ニトロピリジン(Combi−Blocks、CAS[5470−17−7]、1g、4.21mmol)および炭酸セシウム(1.372g、4.21mmol)をDMSO(8mL)中で合わせ、80℃で30分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、0%から30%酢酸エチル/ヘキサン)による残留物の精製によって、標題化合物(1.13g、91%)を得た。
実施例23b
6−メチル−4−(5−ニトロ−2−フェノキシピリジン−3−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例7cの生成物に代えて実施例23aの生成物を用い、60℃で24時間撹拌して、実施例7dの製造に用いた手順に従って実施例23bを製造して、標題化合物を得た。
実施例23c
4−(5−アミノ−2−フェノキシピリジン−3−イル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2の生成物に代えて実施例23bの生成物を用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例23cを製造して、標題化合物を得た。
実施例23d
N−[5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−フェノキシピリジン−3−イル]メタンスルホンアミド
実施例3の生成物に代えて実施例23cの生成物を用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例23dを製造して、標題化合物を得た(0.035g、36%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.05(s、3H)3.57(s、3H)6.28−6.36(m、1H)7.10(d、J=7.54Hz、2H)7.16(t、J=7.54Hz、1H)7.28−7.41(m、3H)7.48(s、1H)7.78(d、J=2.78Hz、1H)7.96(d、J=2.38Hz、1H)9.79(s、1H)12.11(s、1H)。MS(ESI+)m/z411.0(M+H)
実施例24
N−[3−フルオロ−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド
実施例24a
4−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例7cの生成物に代えて1−ブロモ−2,3−ジフルオロ−5−ニトロベンゼン(Oakwood Products)を用い、実施例7dの製造に用いた手順に従って実施例24aを製造して、標題化合物を得た。
実施例24b
4−(3−フルオロ−5−ニトロ−2−フェノキシフェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
フェノール(0.043g、0.457mmol)、実施例24a(0.2g、0.435mmol)および炭酸セシウム(0.142g、0.435mmol)をDMSO(2.177mL)中で合わせ、80℃で30分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例24c
4−(5−アミノ−3−フルオロ−2−フェノキシフェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2の生成物に代えて実施例24bの生成物を用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例24cを製造して、標題化合物を得た。
実施例24d
N−[3−フルオロ−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド
実施例3の生成物に代えて実施例24cの生成物を用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例24dを製造して、標題化合物を得た(0.13g、67%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.05(s、3H)3.57(s、3H)6.28−6.36(m、1H)7.10(d、J=7.54Hz、2H)7.16(t、J=7.54Hz、1H)7.28−7.41(m、3H)7.48(s、1H)7.78(d、J=2.78Hz、1H)7.96(d、J=2.38Hz、1H)9.79(s、1H)12.11(s、1H)。
実施例25
N−[4−(2−シアノフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例25a
2−(2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−ニトロフェノキシ)ベンゾニトリル
フェノールに代えて2−ヒドロキシベンゾニトリルを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例25aを製造して、標題化合物を得た。
実施例25b
2−(4−アミノ−2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェノキシ)ベンゾニトリル
実施例2bの生成物に代えて実施例25aの生成物を用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例25bを製造して、標題化合物を得た。
実施例25c
N−[4−(2−シアノフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例3の生成物に代えて実施例25bの生成物を用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例25cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.07(s、3H)、3.50(s、3H)、6.26(dd、J=2.8、1.9Hz、1H)、6.73(dd、J=8.6、0.9Hz、1H)、7.07(td、J=7.6、0.9Hz、1H)、7.34−7.23(m、4H)、7.53−7.40(m、2H)、7.71(dd、J=7.7、1.7Hz、1H)、9.89(s、1H)、12.03(bs、1H)。MS(ESI+)m/z435.2(M+H)
実施例26
N−[4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例26a
4−(2−(4−フルオロフェノキシ)−5−ニトロフェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
フェノールに代えて4−フルオロフェノールを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例26aを製造して、標題化合物を得た。
実施例26b
4−(5−アミノ−2−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bの生成物に代えて実施例26aの生成物を用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例26bを製造して、標題化合物を得た。
実施例26c
N−[4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例3の生成物に代えて実施例26bの生成物を用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例26cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.02(s、3H)、3.50(s、3H)、6.29−6.23(m、1H)、6.94−6.82(m、2H)、7.14−6.96(m、3H)、7.21(dd、J=8.7、2.7Hz、1H)、7.31−7.24(m、2H)、7.38(d、J=2.7Hz、1H)、9.71(s、1H)、12.02(bs、1H)。MS(ESI+)m/z428.1(M+H)
実施例27
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例27a
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−ニトロフェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
フェノールに代えて2,4−ジフルオロフェノールを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例27aを製造して、標題化合物を得た。
実施例27b
4−(5−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bの生成物に代えて実施例27aの生成物を用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例27bを製造して、標題化合物を得た。
実施例27c
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例27b(50mg、0.136mmol)およびトリエチルアミン(0.057mL、0.408mmol)をCHCl(9mL)中で合わせた。メタンスルホニルクロライド(0.042mL、0.544mmol)を滴下し、溶液を環境温度で1時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、ジオキサン(5mL)および水酸化ナトリウム(10%(重量/体積)、3mL、0.136mmol)を加え、溶液を70℃で1時間加熱した。混合物を冷却して環境温度とし、次に飽和NHCl(100mL)で中和してpH8とした。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(25mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/水、0.1%TFA)による精製によって、標題化合物27.5mg(45.4%)を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.01(s、3H)、3.53(s、3H)、6.29−6.23(m、1H)、7.04−6.90(m、2H)、7.09(td、J=9.1、5.6Hz、1H)、7.44−7.14(m、5H)、9.70(s、1H)、12.04(bs、1H)。MS(ESI+)m/z446.1(M+H)
実施例28
N−[3−クロロ−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド
実施例28a
4−(3−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6bの生成物に代えて1,3−ジクロロ−2−フルオロ−5−ニトロベンゼン(0.176g、0.841mmol)を用い、実施例6cの製造に用いた手順に従って実施例28aを製造して、標題化合物を得た。
実施例28b
N−[3−クロロ−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド
実施例24aの生成物に代えて実施例28aを用い、実施例24bから24dの製造に用いた手順に従って実施例28bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.12(s、3H)3.43(s、3H)6.25−6.29(m、1H)6.63(d、J=7.93Hz、2H)6.87(t、J=7.34Hz、1H)7.10−7.18(m、2H)7.27−7.31(m、2H)7.39(s、2H)10.05(s、1H)12.04(s、1H)。MS(ESI+)m/z444(M+H)
実施例29
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例29a
6−メチル−4−(5−ニトロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
テトラヒドロフラン(2mL)中のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(0.046g、0.453mmol)を室温で水素化ナトリウム(0.022g、0.906mmol、オイル中60%分散品0.036g)で処理した。反応混合物を10分間撹拌した。この溶液に実施例2a(0.1g、0.227mmol)を加えた。反応混合物を50℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.055gを得た。
実施例29b
4−(5−アミノ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例29b(0.055g)および10%パラジウム/炭素(0.050g)の酢酸エチル(10mL)中混合物を風船の水素で終夜処理した。固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物0.042gを得た。
実施例29c
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例3の生成物に代えて実施例29bの生成物を用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例29cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.45−1.51(m、2H)、1.82−1.87(m、2H)、2.94(s、3H)、3.35−3.41(m、2)、3.56(s、3H)、3.60−3.68(m、2H)、4.45−4.49(m、1H)、6.20(t、J=2.29Hz、1H)、7.14−7.16(m、2H)、7.28−7.29(m、3H)、9.45(s、1H)、12.01(s、1H)。(ESI+)m/z418.2(M+H)
実施例30
6−メチル−4−[2−フェノキシ−5−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例20b(0.04g、0.115mmol)、1H−ピラゾール(0.016g、0.231mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.061g、0.231mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)中混合物を2分間撹拌した。この溶液にアゾジカルボン酸ジ−t−ブチル(DTBAD、0.053g、0.231mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取HPLC(C18、0.1%TFA含有10%から80%アセトニトリル/水)によって精製して、標題化合物0.006gを得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.49(s、3H)、5.37(s、2H)、5.21(t、J=5.8Hz、1H)、6.17−6.18(m、1H)、6.28(t、J=1.98Hz、1H)、6.86(d、J=7.63Hz、2H)、6.97(d、J=8.24Hz、1H)、7.02(t、J=7.32Hz、4H)、7.22−7.29(m、5H)、7.39(d、J=2.14Hz、1H)、7.47(d、J=1.83Hz、1H)、7.53−7.46(m、3H)、7.86(d、J=2.44Hz、1H)、11.97(s、1H)。(ESI+)m/z397.2(M+H)
実施例31
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例31a
6−メチル−4−(5−ニトロ−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えてテトラヒドロフラン−3−オールを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例31aを製造して、標題化合物を得た。
実施例31b
4−(5−アミノ−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例29aの生成物に代えて実施例31aの生成物を用い、実施例29bの製造に用いた手順に従って実施例31bを製造して、標題化合物を得た。
実施例31c
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例3の生成物に代えて実施例31bの生成物を用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例31を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.84−1.90(m、1H)、2.08−2.17(m、1H)、2.95(s、3H)、3.35−3.41(m、2)、3.56(s、3H)、3.62−3.69(M、2H)、3.80−3.84(m、1H)、4.96−4.98(m、1H)、6.17−6.18(m、1H)、7.06−7.08(m、1H)、7.16−7.18(m、1H)、7.25(s、1H)、7.27−7.29(m、2H)、9.45(s、1H)、12.00(s、1H)。(ESI+)m/z404.2(M+H)
実施例32
N−{3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド
実施例32a
6−メチル−4−(5−ニトロ−2−(2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
フェノールに代えて2−(トリフルオロメチル)フェノールを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例32aを製造して、標題化合物を得た。
実施例32b
4−(5−アミノ−2−(2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bの生成物に代えて実施例32aの生成物を用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例32bを製造して、標題化合物を得た。
実施例32c
N−{3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド
実施例3の生成物に代えて実施例32bの生成物を用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例32cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.05(s、3H)、3.44(s、3H)、6.32−6.26(m、1H)、6.75(d、J=8.4Hz、1H)、7.17−7.07(m、2H)、7.34−7.18(m、3H)、7.53−7.38(m、2H)、7.65(dd、J=7.8、1.6Hz、1H)、9.84(s、1H)、12.09−11.99(m、1H)。MS(ESI+)m/z478.1(M+H)
実施例33
N−[4−(4−シアノフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例33a
4−(2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−ニトロフェノキシ)ベンゾニトリル
フェノールに代えて4−ヒドロキシベンゾニトリルを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例33aを製造して、標題化合物を得た。
実施例33b
4−(4−アミノ−2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェノキシ)ベンゾニトリル
実施例2bの生成物に代えて実施例33aの生成物を用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例33bを製造して、標題化合物を得た。
実施例33c
N−[4−(4−シアノフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例3の生成物に代えて実施例33bの生成物を用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例33cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.07(s、3H)、3.46(s、3H)、6.27−6.21(m、1H)、6.94−6.87(m、2H)、7.32−7.20(m、4H)、7.42(d、J=2.5Hz、1H)、7.70−7.63(m、2H)、9.87(s、1H)、12.03(bs、1H)。MS(ESI+)m/z435.2(M+H)
実施例34
N−[4−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例34a
4−(2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−5−ニトロフェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
フェノールに代えて2−クロロ−4−フルオロフェノールを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例34aを製造して、標題化合物を得た。
実施例34b
4−(5−アミノ−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bの生成物に代えて実施例34aの生成物を用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例34bを製造して、標題化合物を得た。
実施例34c
N−[4−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例3の生成物に代えて実施例34bの生成物を用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例34cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.02(s、3H)、3.52(s、3H)、6.29(t、J=2.3Hz、1H)、6.99−6.88(m、2H)、7.14−7.03(m、1H)、7.21(dd、J=8.7、2.7Hz、1H)、7.28(t、J=2.8Hz、1H)、7.34(s、1H)、7.41(d、J=2.7Hz、1H)、7.49(dd、J=8.3、3.0Hz、1H)、9.75(s、1H)、12.05(bs、1H)。MS(ESI+)m/z462.1(M+H)
実施例35
[4−(ベンジルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]酢酸
実施例35a
2−(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸エチル
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(Alfa、2.70g、15mmol)の酢酸(20mL)中溶液に15分かけて、臭素(0.773mL、15.00mmol)の酢酸(15mL)中溶液を滴下した。混合物を環境温度で30分間撹拌し、溶媒留去した。クロマトグラフィー(シリカゲル、10%から20%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物(3.66g、94%)を得た。
実施例35b
2−(4−(ベンジルオキシ)−3−ブロモフェニル)酢酸エチル
実施例35a(2.011mL、16.90mmol)および炭酸カリウム(5.84g、42.3mmol)のエタノール(100mL)中溶液を2時間還流し、冷却し、濃縮し、残留物を酢酸エチルと水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、0%から20%酢酸エチル/ヘキサン)による残留物の精製によって、標題化合物を得た(4.84g、98%)。
実施例35c
2−(4−(ベンジルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)酢酸エチル
実施例7cの生成物に代えて実施例35bの生成物を用い、実施例7dの製造に用いた手順に従って実施例35cを製造して、標題化合物を得た。
実施例35d
[4−(ベンジルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]酢酸
実施例35c(0.4g、0.701mmol)、水酸化カリウム(0.787g、14.02mmol)および臭化セチルトリメチルアンモニウム(0.013g、0.035mmol)をジオキサン(10mL)および水(5mL)中で合わせ、100℃で3時間加熱し、冷却し、等容量の酢酸エチルと水(それぞれ20mL)との間で分配した。濃HClを注意深く加えることで、pHを調節してpH2とした。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。残留物のヘキサン中での磨砕によって、標題化合物(0.27g、98%)を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.52(s、3H)3.55(s、2H)5.09(s、2H)6.14−6.21(m、1H)7.10−7.33(m、10H)11.97(s、1H)12.25(s、1H)。MS(ESI+)m/z389.0(M+H)
実施例36
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例36a
2−ブロモ−1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−ニトロベンゼン
2−ブロモ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(15g、68mmol)、2,4−ジフルオロフェノール(7.82mL、82mmol)および炭酸セシウム(26.7g、82mmol)のジメチルスルホキシド(75mL)中混合物を加熱して110℃として1時間経過させた。反応混合物を冷却して環境温度とし、水(1000mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1000mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(22.5g、定量的)。
実施例36b
3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)アニリン
実施例36a(22.5g、68.2mmol)、鉄粉(19.04g、341mmol)および塩化アンモニウム(7.30g、136mmol)のテトラヒドロフラン(117mL)、エタノール(117mL)および水(39.0mL)中混合物を還流下に100℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却して丁度還流温度以下とし、セライトで濾過し、フィルターケーキを温メタノールで洗浄した(50mLで3回)。得られた溶液を減圧下に濃縮し、次に飽和炭酸水素ナトリウム(150mL)で中和してpH8とした。混合物を酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン勾配0%から15%)によって精製して、標題化合物を得た(16.8g、収率82%)。
実施例36c
4−(5−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6a(5.0g、11.67mmol)、実施例36b(3.85g、12.84mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.399g、1.366mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.321g、0.350mmol)およびリン酸カリウム(6.19g、29.2mmol)のジオキサン(50mL)および水(12.5mL)中混合物を脱気し、窒素で数回充填し戻した。反応混合物を60℃で16時間加熱し、次に冷却して環境温度とした。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで3回で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(4.40g、収率72.3%)。
実施例36d
N−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)−N−(エチルスルホニル)エタンスルホンアミド
実施例36c(4.35g、8.34mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液を冷却して0℃とした。この溶液にエタンスルホニルクロライド(2.37mL、25.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(5.34g、収率91%)。
実施例36e
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例36d(5.3g、7.5mmol)、水酸化カリウム(8.43g、150mmol)および臭化N,N,N−トリメチルヘキサデカン−1−アミニウム(0.137g、0.375mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)および水(30mL)中混合物を90℃で16時間加熱した。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。10%HClを用いて水層を中和してpH=7とした。次に、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)によって精製した。所望の分画を合わせ、濃縮した。残留物をアセトニトリル20mLで磨砕して、標題化合物を得た(2.82g、収率82%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ1.23(t、J=7.3Hz、3H)、3.11(q、J=7.3Hz、2H)、3.53(s、3H)、6.27−6.22(m、1H)、6.91(d、J=8.7Hz、1H)、7.13−6.93(m、2H)、7.19(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、7.32−7.25(m、2H)、7.42−7.31(m、2H)、9.77(s、1H)、12.04(bs、1H)。MS(ESI+)m/z460.1(M+H)
実施例37
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]アセトアミド
実施例27b(50mg、0.136mmol)およびトリエチルアミン(56.9μL、0.408mmol)をCHCl(10mL)中で合わせた。アセチルクロライド(11.6μL、0.163mmol)を滴下し、溶液を環境温度で1時間撹拌した。水(25mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)を加え、混合物をCHClで抽出した(25mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/水、0.1%TFA)による残留物の精製によって、標題化合物15mg(28%)を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ2.04(s、3H)、3.52(s、3H)、6.29−6.23(m、1H)、7.08−6.85(m、3H)、7.39−7.25(m、3H)、7.53(dd、J=8.8、2.6Hz、1H)、7.77(d、J=2.6Hz、1H)、10.00(s、1H)、12.07−11.96(m、1H)。MS(ESI+)m/z410.3(M+H)
実施例38
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド
アセチルクロライドに代えて3,3,3−トリフルオロプロパノイルクロライドを用い、実施例37の製造に用いた手順に従って実施例38を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.54−3.46(m、2H)、3.53(s、3H)、6.27(t、J=2.3Hz、1H)、7.14−6.87(m、3H)、7.28(t、J=2.7Hz、1H)、7.31(s、1H)、7.37(ddd、J=11.3、8.7、2.8Hz、1H)、7.50(dd、J=8.8、2.6Hz、1H)、7.76(d、J=2.6Hz、1H)、10.38(s、1H)、12.03(bs、1H)。MS(ESI+)m/z478.2(M+H)
実施例39
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド
アセチルクロライドに代えてピバロイルクロライドを用い、実施例37の製造に用いた手順に従って実施例39を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ1.22(s、9H)、3.53(s、3H)、6.31−6.25(m、1H)、6.88(d、J=8.8Hz、1H)、7.08−6.92(m、2H)、7.31−7.24(m、2H)、7.40−7.29(m、1H)、7.62(dd、J=8.8、2.6Hz、1H)、7.83(d、J=2.6Hz、1H)、9.28(s、1H)、12.00(bs、1H)。MS(ESI+)m/z452.3(M+H)
実施例40
4−(シクロペンチルアミノ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)安息香酸エチル
実施例9a(0.094g、0.2mmol)、シクロペンタンアミン(0.034g、0.4mmol)およびトリエチルアミン(0.081g、0.8mmol)のDMSO(2mL)中混合物を120℃で終夜加熱した。反応混合物を分取HPLC(C18、10%から80%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製して、標題生成物0.019gを得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.27(t、J=7.02Hz、3H)、1.32−1.36(m、2H)、1.47−1.55(m、3H)、1.88−1.93(m、2H)、3.55(s、3H)、3.83−3.88(m、1H)、4.22(q、J=7.02Hz、2H)、5.94(t、J=2.29Hz、1H)、6.77(d、J=8.85Hz、1H)、7.22(s、1H)、7.28(t、J=2.75Hz、1H)、7.63(d、J=1.83Hz、1H)、7.82(dd、J=8.54、2.14、1H)、12.01(s、1H)。MS(ESI+)m/z380.2(M+H)
実施例41
4−{5−[(1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イル)メチル]−2−フェノキシフェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例41a
4−(5−(ヒドロキシメチル)−2−フェノキシフェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例20bに製造からの副生成物として実施例41aを単離した。
実施例41b
メタンスルホン酸3−(6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシベンジル
実施例41a(0.15g、0.3mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.069g、0.6mmol)およびトリエチルアミン(0.121g、1.2mmol)のジクロロメタン(5mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を20%から40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物0.105gを得た。
実施例41c
4−{5−[(1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イル)メチル]−2−フェノキシフェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ジメチルホルムアミド(1mL)中の1,2−チアゾリジン1,1−ジオキシド(0.031g、0.259mmol)を60%水素化ナトリウム(0.012g、0.518mmol、オイル中60%分散品0.021g)で処理した。反応混合物を5分間撹拌した。この溶液に実施例41b(0.05g、0.086mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。2N NaOH(1mL)を加え、反応混合物を65℃で2時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10%から80%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製して、標題化合物0.025g(64%)を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ2.21−2.25(m、2H)、3.15(t、J=6.97Hz、2H)、3.23−3.27(m、2H)、3.50(s、3H)、4.13(s、2H)、6.25−6.26(m、1H)、6.88(d、J=7.63Hz、2H)、7.00(d、J=8.54Hz、1H)、7.03−7.05(m、1H)、7.25−7.30(m、4H)、7.34(dd、J=8.39、2.29、1H)、7.48(d、J=2.44Hz、1H)、12.00(s、1H)。MS(ESI+)m/z450.2(M+H)
実施例42
4−{[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシベンジル]アミノ}−4−オキソブタン酸
1,2−チアゾリジン1,1−ジオキシドに代えてピロリジン−2,5−ジオンを用い、実施例41cの製造に用いた手順に従って実施例42を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ2.37−2.40(m、2H)、2.44−2.48(m、2H)、3.50(s、3H)、4.31(d、J=5.8Hz、2H)、6.23−6.24(m、1H)、6.84(d、J=7.63Hz、2H)、6.96(d、J=8.24Hz、1H)、7.00(t、J=7.32Hz、1H)、7.22−7.29(m、5H)、7.40(d、J=2.14、1H)、8.40(t、J=5.95Hz、1H)、11.98(s、1H)。MS(ESI+)m/z446.1(M+H)
実施例43
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例43a
3−クロロ−N−(3−クロロプロピルスルホニル)−N−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド
実施例27b(0.1g、0.272mmol)、3−クロロプロパン−1−スルホニルクロライド(0.145g、0.817mmol)およびトリエチルアミン(0.165g、1.633mmol)のジクロロメタン(3mL)中混合物を2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を次の反応に直接用いた。
実施例43b
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ナトリウム(0.064g、2.78mmol)をエタノール(15mL)に溶かした。この溶液にエタノール(5mL)中の実施例43a(0.18g、0.278mmol)を加えた。反応混合物を75℃で2時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取HPLC(C18、10%から80%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製して、標題化合物0.055gを得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ2.37−2.44(m、2H)、3.49−3.53(m、2H)、3.54(s、3H)、3.76(t、J=6.56Hz、2H)、6.27−6.28(m、1H)、6.95(d、J=8.85Hz、1H)、7.00−7.12(m、2H)、7.20(dd、J=8.85、2.75Hz、1H)、7.28(t、J=2.75Hz、1H)、7.32(s、1H)、7.35−7.41(m、2H)、12.05(s、1H)。MS(ESI+)m/z472.2(M+H)
実施例44
4−[2−(ベンジルオキシ)−5−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
テトラヒドロフラン(2mL)中の実施例35d(0.039g、0.1mmol)に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1M、0.200mL、0.200mmol)を滴下し、混合物を40℃で1時間撹拌し、メタノール5mLで希釈し、50℃で30分間加熱し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、0.5%から4%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、標題化合物(0.03g、79%)を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ2.70(t、J=6.94Hz、2H)3.52(s、3H)3.57−3.64(m、2H)4.59−4.63(m、1H)5.06(s、2H)6.14−6.18(m、1H)7.08−7.18(m、2H)7.20−7.32(m、8H)11.95(s、1H)。MS(ESI+)m/z375.0(M+H)
実施例45
[4−(ベンジルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]酢酸メチル
実施例45a
2−(4−(ベンジルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)アセチルクロライド
テトラヒドロフラン(4.63mL)中の実施例35d(0.18g、0.463mmol)をジメチルホルムアミド1滴で処理し、次にオキサリルクロライド(0.122mL、1.390mmol)を滴下し、20分間撹拌し、濃縮した。
実施例45b
[4−(ベンジルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]酢酸メチル
テトラヒドロフラン(4mL)中の実施例45a(0.058g、0.143mmol)をメタノール(5mL、124mmol)で処理し、室温で1時間撹拌し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、0.5%から3%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、標題化合物を得た(0.048g、79%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.52(s、3H)3.62(s、3H)3.66(s、2H)5.09(s、2H)6.15−6.20(m、1H)7.10−7.37(m、10H)11.97(s、1H)。MS(ESI+)m/z403.0(M+H)
実施例46
2−[4−(ベンジルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N−エチルアセトアミド
メタノールに代えてエチルアミンを用い、実施例45bの製造に用いた手順に従って実施例46を製造して、標題化合物を得た(0.039g、64%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ1.01(t、J=7.29Hz、3H)2.99−3.11(m、2H)3.35(s、2H)3.52(s、3H)5.07(s、2H)6.14−6.21(m、1H)7.08−7.35(m、10H)7.98(t、J=5.43Hz、1H)11.96(s、1H)。MS(ESI+)m/z416.0(M+H)
実施例47
2−[4−(ベンジルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N,N−ジメチルアセトアミド
メタノールに代えてジメチルアミンを用い、実施例45bの製造に用いた手順に従って実施例47を製造して、標題化合物を得た(0.058g、98%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ2.83(s、3H)3.02(s、3H)3.52(s、3H)3.66(s、2H)5.08(s、2H)6.12−6.24(m、1H)7.06−7.36(m、10H)11.96(s、1H)。MS(ESI+)m/z416.0(M+H)
実施例48
N−[4−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例48a
4−(2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5−ニトロフェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
フェノールに代えて3,4−ジフルオロフェノールを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例48aを製造して、標題化合物を得た。
実施例48b
4−(5−アミノ−2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bの生成物に代えて実施例48aの生成物を用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例48bを製造して、標題化合物を得た。
実施例48c
N−[4−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例3の生成物に代えて実施例48bの生成物を用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例48cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.04(s、3H)、3.50(s、3H)、6.28−6.23(m、1H)、6.72−6.62(m、1H)、6.97(ddd、J=11.9、6.7、3.0Hz、1H)、6.97(ddd、J=11.9、6.7、3.0Hz、1H)、7.11(d、J=8.7Hz、1H)、7.41−7.19(m、5H)、9.78(s、1H)、12.03(bs、1H)。MS(ESI+)m/z446.1(M+H)
実施例49
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例49a
6−メチル−4−(5−ニトロ−2−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
フェノールに代えて2,4,6−トリフルオロフェノールを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例49aを製造して、標題化合物を得た。
実施例49b
4−(5−アミノ−2−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bの生成物に代えて実施例49aの生成物を用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例49bを製造して、標題化合物を得た。
実施例49c
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例3の生成物に代えて実施例49bの生成物を用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例49cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ2.99(s、3H)、3.57(s、3H)、6.23(t、J=2.3Hz、1H)、6.80(d、J=8.8Hz、1H)、7.15(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、7.34−7.27(m、3H)、7.45−7.34(m、2H)、9.66(s、1H)、12.07(bs、1H)。MS(ESI+)m/z464.1(M+H)
実施例50
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド
実施例50a
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)安息香酸エチル
フェノールに代えて2,4−ジフルオロフェノールを用い、実施例9bの製造に用いた手順に従って実施例50aを製造して、標題化合物を得た。
実施例50b
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)安息香酸
実施例9bに代えて実施例50aを用い、実施例10の製造に用いた手順に従って実施例50bを製造して、標題化合物を得た。
実施例50c
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド
実施例10に代えて実施例50bを用い、実施例13aの製造に用いた手順に従って実施例50cを製造して、標題化合物を得た。
実施例50d
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド
それぞれ実施例13aに代えて実施例50cを用い、エチルアミンに代えて水酸化アンモニウム水溶液を用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例50dを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.57(s、3H)、6.24−6.25(m、1H)、6.83(d、J=8.24Hz、1H)、7.07−7.13(m、1H)、7.27−7.34(m、4H)、7.42−7.48(m、1H)、7.85(dd、J=8.54、2.44、1H)、7.96(s、1H)、8.00(d、J=2.44Hz、1H)、12.04(s、1H)。MS(ESI+)m/z396.3(M+H)
実施例51
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンズアミド
それぞれ実施例13aに代えて実施例50cを用い、エチルアミンに代えてテトラヒドロフラン−3−アミンを用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例51を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.87−1.94(m、1H)、2.10−2.19(m、1H)、3.57(s、3H)、3.67−3.73(m、2H)、3.81−3.87(m、2H)、4.42−4.49(m、1H)、6.22−6.23(m、1H)、6.85(d、J=8.54Hz、1H)、7.07−7.13(m、1H)、7.25−7.34(m、3H)、7.42−7.47(m、1H)、7.85(dd、J=8.85、2.14、1H)、7.96(s、1H)、8.00(d、J=2.14Hz、1H)、8.50(d、J=6.41Hz、1H)、12.03(s、1H)。MS(ESI+)m/z466.3(M+H)
実施例52
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
それぞれエチルアミンに代えて1,1−ジオキソ−1−チオモルホリンを用い、実施例13aに代えて実施例50cを用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例52を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.25−3.28(m、4H)、3.56(s、3H)、3.78(m、4H)、4.45−4.61(m、1H)、3.81−3.87(m、2H)、6.26−6.27(m、1H)、6.86(d、J=8.24Hz、1H)、7.07−7.12(m、1H)、7.27−7.33(m、3H)、7.42−7.48(m、2H)、7.63(d、J=2.14、1H)、12.04(s、1H)。MS(ESI+)m/z514.2(M+H)
実施例53
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(1−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)ベンズアミド
それぞれ実施例13aに代えて実施例50cを用い、エチルアミンに代えて3−アミノ−1−メチルピロリジン−2−オンを用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例53を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.87−1.97(m、1H)、2.29−2.38(m、1H)、2.76(s、3H)、3.30−3.34(m、2H)、3.57(s、3H)、4.45−4.61(m、1H)、3.81−3.87(m、2H)、4.42−4.49(m、1H)、6.23−6.24(m、1H)、6.87(d、J=8.54Hz、1H)、7.08−7.13(m、1H)、7.25−7.34(m、3H)、7.43−7.48(m、1H)、7.85(dd、J=8.54、2.44Hz、1H)、7.96(s、1H)、7.99(d、J=2.14Hz、1H)、8.73(d、J=8.85Hz、1H)、12.03(s、1H)。MS(ESI+)m/z493.2(M+H)
実施例54
tert−ブチル{1−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゾイル]ピロリジン−3−イル}カーバメート
それぞれ実施例13aに代えて実施例50cを用い、エチルアミンに代えてtert−ブチルピロリジン−3−イルカーバメートを用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例54を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.33−1.40(m、9H)、1.74−1.83(m、1H)、2.01−2.0.3(m、1H)、3.27−3.31(m、1H)、3.56(s、3H)、3.62−3.56(m、1H)、3.93−4.07(m、1H)、6.24(d、J=2.29Hz、1H)、6.83(d、J=8.54Hz、1H)、7.0−7.13(m、1H)、7.20−7.33(m、3H)、7.41−7.52(m、2H)、7.60(d、J=16.2Hz、1H)、12.03(s、1H)。MS(ESI+)m/z565.2(M+H)
実施例55
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
それぞれ実施例13aに代えて実施例50cを用い、エチルアミンに代えてピロリジンを用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例55を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.82−1.86(m、4H)、3.45−3.48(m、4H)、3.56(s、3H)、6.24−6.26(m、1H)、6.82(d、J=8.24Hz、1H)、7.06−7.12(m、1H)、7.26−7.33(m、3H)、7.41−7.46(m、1H)、7.52(dd、J=8.54、2.14Hz、1H)、7.61(d、J=2.14Hz、1H)、12.03(s、1H)。MS(ESI+)m/z450.3(M+H)
実施例56
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
それぞれ実施例13aに代えて実施例50cを用い、エチルアミンに代えてモルホリンを用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例56を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.56(s、3H)、3.60−3.68(m、8H)、6.24−6.25(m、1H)、6.84(d、J=8.54Hz、1H)、7.06−7.12(m、1H)、7.26−7.33(m、3H)、7.40dd、J=8.54、2.14Hz、1H)、7.44−7.46(m、1H)、7.50(dd、J=2.14Hz、1H)、12.03(s、1H)。MS(ESI+)m/z466.3(M+H)
実施例57
N−[4−(シクロヘキシルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例57a
4−(2−(シクロヘキシルオキシ)−5−ニトロフェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えてシクロヘキサノールを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例57aを製造して、標題化合物を得た。
実施例57b
4−(5−アミノ−2−(シクロヘキシルオキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bの生成物に代えて実施例57aの生成物を用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例57bを製造して、標題化合物を得た。
実施例57c
N−[4−(シクロヘキシルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例3の生成物に代えて実施例57bの生成物を用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例57cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ1.47−1.10(m、6H)、1.61−1.47(m、2H)、1.84−1.69(m、2H)、2.94(s、3H)、3.55(s、3H)、4.31−4.22(m、1H)、6.21(t、J=2.3Hz、1H)、7.18−7.06(m、2H)、7.31−7.25(m、3H)、9.39(s、1H)、11.98(bs、1H)。MS(ESI+)m/z416.2(M+H)
実施例58
N−[4−(シクロペンチルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例58a
4−(2−(シクロペンチルオキシ)−5−ニトロフェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えてシクロペンタノールを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例58aを製造して、標題化合物を得た。
実施例58b
4−(5−アミノ−2−(シクロペンチルオキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bの生成物に代えて実施例58aの生成物を用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例58bを製造して、標題化合物を得た。
実施例58c
N−[4−(シクロペンチルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例3の生成物に代えて実施例58bの生成物を用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例58cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ1.70−1.43(m、6H)、1.88−1.70(m、2H)、2.94(s、3H)、3.55(s、3H)、4.78−4.70(m、1H)、6.16(t、J=2.3Hz、1H)、7.06(d、J=8.8Hz、1H)、7.16(dd、J=8.7、2.7Hz、1H)、7.22(s、1H)、7.30−7.23(m、2H)、9.39(s、1H)、11.97(bs、1H)。MS(ESI+)m/z402.1(M+H)
実施例59
N−{4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル}メタンスルホンアミド
実施例59a
4−(2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルオキシ)−5−ニトロフェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えて4,4−ジフルオロシクロヘキサノールを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例59aを製造して、標題化合物を得た。
実施例59b
4−(5−アミノ−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルオキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bの生成物に代えて実施例59aの生成物を用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例59bを製造して、標題化合物を得た。
実施例59c
N−{4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル}メタンスルホンアミド
実施例3の生成物に代えて実施例59bの生成物を用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例59cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ1.95−1.61(m、8H)、2.95(s、3H)、3.55(s、3H)、4.55−4.46(m、1H)、6.22−6.17(m、1H)、7.20−7.15(m、2H)、7.31−7.25(m、3H)、9.47(s、1H)、12.01(bs、1H)。MS(ESI+)m/z452.2(M+H)
実施例60
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例60a
6−メチル−4−(5−ニトロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えてテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オールを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例60aを製造して、標題化合物を得た。
実施例60b
4−(5−アミノ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例29aの生成物に代えて実施例60aの生成物を用い、実施例29bの製造に用いた手順に従って実施例60bを製造して、標題化合物を得た。
実施例60c
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例3の生成物に代えて実施例60bの生成物を用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例60cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.39−1.45(m、1H)、1.55−1.70(m、2H)、1.89−1.96(m、1H)、2.95(s、3H)、3.41−3.57(m、7H)、3.65−3.69(m、1H)、6.24−6.26(m、1H)、6.84(d、J=8.54Hz、1H)、7.14(m、2H)、7.29−7.31(m、2H)、7.38(s、1H)、9.45(s、1H)、12.03(s、1H)。MS(ESI+)m/z418.2(M+H)
実施例61
6−メチル−4−[2−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2−フェノキシフェニルボロン酸に代えてモルホリノ(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノンを用い、実施例1fの製造に用いた手順に従って実施例61を製造し、次に分取HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)による精製を行って、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ2.80−2.83(m、2H)、2.91−2.99(m、2H)、3.20−3.25(m、2H)、3.54−3.57(m、5H)、6.17−6.18(m、1H)、7.06(s、1H)、7.32(t、J=2.9Hz、1H)、7.40(d、J=7.32Hz、1H)、7.42−7.53(m、3H)、1H)、12.15(s、1H)。MS(ESI+)m/z338.1(M+H)
実施例62
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)フェニル]エタンスルホンアミド
それぞれ実施例3に代えて実施例33bを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例62を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ1.22(t、J=7.3Hz、3H)、3.09(q、J=7.3Hz、2H)、3.56(s、3H)、6.22(t、J=2.3Hz、1H)、6.79(d、J=8.8Hz、1H)、7.15(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、7.44−7.27(m、5H)、9.72(s、1H)、12.06(bs、1H)。MS(ESI+)m/z478.1(M+H)
実施例63
N−[4−(ベンジルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例63a
4−(2−(ベンジルオキシ)−5−ニトロフェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えてフェニルメタノールを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例63aを製造して、標題化合物を得た。
実施例63b
4−(5−アミノ−2−(ベンジルオキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bの生成物に代えて実施例63aの生成物を用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例63bを製造して、標題化合物を得た。
実施例63c
N−[4−(ベンジルオキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例3の生成物に代えて実施例63bの生成物を用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例63cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ2.94(s、3H)、3.51(s、3H)、5.07(s、2H)、6.24−6.18(m、1H)、7.22−7.16(m、2H)、7.37−7.24(m、8H)、9.45(s、1H)、12.00(bs、1H)。MS(ESI+)m/z424.2(M+H)
実施例64
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−2−フルオロエタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて2−フルオロエタンスルホニルクロライドを用い、水酸化ナトリウム加水分解段階を回避することで、実施例27cの製造に用いた手順に従って実施例64を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ3.52(s、3H)、3.63(t、J=6.0Hz、2H)、4.12(q、J=6.0Hz、2H)、6.25−6.19(m、1H)、7.08−6.62(m、5H)、7.27−7.20(m、3H)、11.99−11.92(m、1H)。MS(ESI+)m/z478.2(M+H)
実施例65
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N′−メチル硫酸ジアミド
メタンスルホニルクロライドに代えてメチルスルファモイルクロライドを用い、実施例27cの製造に用いた手順に従って実施例65を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ2.50(m、3H溶媒で不明瞭)、3.52(s、3H)、6.28−6.22(m、1H)、7.08−6.86(m、3H)、7.15(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、7.39−7.21(m、5H)、9.65(s、1H)、12.02(bs、1H)、MS(ESI+)m/z461.1(M+H)
実施例66
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]エタンスルホンアミド
それぞれ実施例3の生成物に代えて実施例31bの生成物を用い、メタンスルホニルクロライドに代えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例66を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δ1.22(t、J=7.3Hz、3H)、1.93−1.80(m、1H)、2.20−2.04(m、1H)、3.02(q、J=7.3Hz、2H)、3.55(s、3H)、3.65(m、3H)、3.82(dd、J=10.0、4.5Hz、1H)、5.00−4.91(m、1H)、6.16(t、J=2.3Hz、1H)、7.06(d、J=8.8Hz、1H)、7.16(dd、J=8.7、2.7Hz、1H)、7.24(s、1H)、7.31−7.25(m、3H)、9.53(s、1H)、12.01(bs、1H)、MS(ESI+)m/z418.1(M+H)
実施例67
6−メチル−7−オキソ−4−(2−フェノキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル
実施例67a
4−ブロモ−6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン(3mL)中のジイソプロピルアミン(0.111g、1.102mmol)を−78℃でBuLi(2.5M、0.44mL、1.102mmol)で処理した。溶液を−78℃で20分間撹拌し、昇温させて室温として5分間経過させ、再度冷却して−78℃とした。この溶液にN,N,N,N−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(0.128g、1.102mmol)を加えた。次に、テトラヒドロフラン(3mL)中の実施例1e(0.30g、0.787mmol)を、カニューレによって窒素下に反応混合物に加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、昇温させて0℃として短時間経過させ、冷却して−78℃とした。この懸濁液に、注射器によってエチルカルボノクロリデート(0.205g、1.889mmol)を加えた。反応混合物を徐々に昇温させて室温として終夜経過させた。次に、混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を30%から50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.074gを得た。
実施例67b
6−メチル−7−オキソ−4−(2−フェノキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル
実施例1eに代えて実施例67aを用い、実施例1fの製造に用いた手順に従って実施例67bを製造し、炭酸カリウムの使用を回避し、次に分取HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)による精製を行うことで、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.50(s、3H)、3.80(s、3H)、6.80−6.82(m、3H)、7.00(t、J=7.32Hz、1H)、7.06(d、J=7.02Hz、1H)、7.23−7.32(m、4H)、7.40−7.42(m、1H)、7.52(dd、J=7.48、1.68Hz、1H)、12.85(s、1H)。MS(ESI+)m/z375(M+H)
実施例68
1,6−ジメチル−7−オキソ−4−(2−フェノキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル
実施例67bの製造からの副生成物として、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.48(s、3H)、3.81(s、3H)、4.38(s、3H)、6.81−6.84(m、3H)、6.98−7.07(m、2H)、7.25−7.31(m、3H)、7.34(s、1H)、7.41−7.47(m、1H)、7.48(dd、J=7.48、1.68Hz、1H)。MS(ESI+)m/z389(M+H)
実施例69
4−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例69a
1−ベンジル−4−ブロモ−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例1eに代えて実施例67aを用い、実施例2a(方法B)の製造に用いた手順に従って実施例69aを製造して、標題化合物を得た。
実施例69b
6−メチル−4−(5−ニトロ−2−フェノキシフェニル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例2aに代えて実施例69aを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例69bを製造して、標題化合物を得た。
実施例69c
4−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例29aに代えて実施例69bを用い、実施例29bの製造に用いた手順に従って実施例69cを製造し、分取HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.30(t、J=7.02Hz、3H)、3.49(s、3H)、4.27(q、J=7.12Hz、2H)、6.77(d、J=7.93Hz、2H)、6.86(d、J=2.14Hz、1H)、6.93−7.03(m、3H)、7.11(s、1H)、7.20−7.24(m、2H)、7.31(s、1H)、12.86(s、1H)。MS(ESI+)m/z404.1(M+H)
実施例70
6−メチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
実施例70a
(Z)−3−(5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロピリジン−4−イル)−2−ヒドロキシアクリル酸エチル
エタノール(15mL)およびエーテル(150mL)の溶液に、5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチル−3−ニトロピリジン(14.82g、60mmol)、シュウ酸ジエチル(13.15g、90mmol)およびカリウムエトキシド(6.06g、72mmol)を加えた。反応混合物を45℃で24時間加熱した。その反応中、フラスコを手で数回振盪した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を10%から20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物9.5g(収率46%)を得た。
実施例70b
4−ブロモ−7−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例70a(9.5g、27.4mmol)および鉄(7.64g、137mmol)のエタノール(60mL)および酢酸(60mL)中混合物を100℃で1時間加熱した。溶液は赤から灰色となった。固体を濾過し、追加の酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下に除去して最初の体積の20%とし、それを水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を20%から40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物6.05gを得た。
実施例70c
1−ベンジル−4−ブロモ−7−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
ジメチルホルムアミド(15mL)中の実施例70b(0.88g、2.94mmol)を60%水素化ナトリウム(0.106g、4.41mmol、オイル中60%分散品0.117g)で処理した。溶液を室温で10分間撹拌した。この溶液に臭化ベンジル(0.59g、3.45mmol)を加えた。反応混合物をさらに2時間撹拌した。それを水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を20%から40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物1.07gを得た。
実施例70d
1−ベンジル−4−ブロモ−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例1cに代えて実施例70cを用い、実施例1dの製造に用いた手順に従って実施例70dを製造して、標題化合物を得た。
実施例70e
1−ベンジル−4−ブロモ−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例1dに代えて実施例70dを用い、実施例1eの製造に用いた手順に従って実施例70eを製造して、標題化合物を得た。
実施例70f
1−ベンジル−4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例1eに代えて実施例70eを用い、実施例2a(方法B)の製造に用いた手順に従って実施例70fを製造して、標題化合物を得た。
実施例70g
1−ベンジル−6−メチル−4−(5−ニトロ−2−フェノキシフェニル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例2aに代えて実施例70fを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例70gを製造して、標題化合物を得た。
実施例70h
4−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−1−ベンジル−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例29aに代えて実施例70gを用い、実施例29bの製造に用いた手順に従って実施例70hを製造して、標題化合物を得た。
実施例70i
1−ベンジル−6−メチル−4−(5−(N−(メチルスルホニル)メチルスルホンアミド)−2−フェノキシフェニル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
1M NaOHを用いた以外は、実施例3に代えて実施例70hを用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例70iを製造して、標題化合物を得た。
実施例70j
6−メチル−4−(5−(N−(メチルスルホニル)メチルスルホンアミド)−2−フェノキシフェニル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例70i(0.53g、0.816mmol)、アニソール(0.176g、1.631mmol)、濃HSO(0.5mL)のTFA(10mL)中混合物を90℃で4時間加熱した。過剰のTFAを減圧下に除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次にブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物0.48gを得た。粗取得物を次の反応に直接用いた。
実施例70k
6−メチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
ジオキサン(5mL)中の実施例70j(0.4g、0.858mmol)を2.0N NaOH(1.72mL、3.43mmol)で処理した。反応混合物を65℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水(100mL)に投入した。濃HCl(1mL)を加えた後、混合物を酢酸エチルで3回抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物0.36g(93%)を得た。少量のサンプルを分取HPLC(C18、10%から70%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.03(s、3H)、3.49(s、3H)、6.81(d、J=7.63Hz、2H)、6.84(d、J=2.14Hz、1H)、6.96−7.00(m、1H)、7.08(d、J=8.85Hz、1H)、7.22−7.27(m、3H)、7.34(s、1H)、7.37(d、J=2.75Hz、1H)、9.77(s、1H)、12.62(d、J=1.53Hz、1H)、13.00(s、br、1H)。MS(ESI+)m/z454.1(M+H)
実施例71
6−メチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
エタノール(10mL)中の実施例70k(0.2g、0.441mmol)を濃HSO(0.5mL)で処理した。反応混合物を還流下に終夜加熱した。溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO、ブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮し、標題化合物0.19gを得た。少量の粗生成物を分取HPLCによって精製して、生物試験用の純粋な生成物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.30(t、J=7.17Hz、3H)、3.04(s、3H)、3.50(s、3H)、4.26(q、J=7.22Hz、2H)、6.80(d、J=7.63Hz、2H)、6.86(d、J=2.14Hz、1H)、6.96−7.00(m、1H)、7.09(d、J=8.85Hz、1H)、7.21−7.28(m、3H)、7.35(s、1H)、7.36(d、J=2.75Hz、1H)、9.78(s、1H)、12.86(s、1H)。(ESI+)m/z482.1(M+H)
実施例72
N−エチル−6−メチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例72a
6−メチル−4−(5−(メチルスルホンアミド)−2−フェノキシフェニル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニルクロライド
実施例10に代えて実施例70kを用い、実施例13aの製造に用いた手順に従って実施例72aを製造して、標題化合物を得た。
実施例72b
N−エチル−6−メチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例13aに代えて実施例72aを用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例72bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.12(t、J=7.17Hz、3H)、3.03(s、3H)、3.23−3.30(M、2H)、3.49(s、3H)、6.81(d、J=7.63Hz、2H)、6.86(d、J=2.44Hz、1H)、6.96−7.00(m、1H)、7.07(d、J=8.54Hz、1H)、7.22−7.28(m、3H)、7.30(s、1H)、7.34(d、J=2.75Hz、1H)、8.34(t、J=5.34Hz、1H)、9.79(s、1H)、12.22(s、1H)。(ESI+)m/z481.1(M+H)
実施例73
6−メチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
それぞれ実施例13aに代えて実施例72aを用い、エチルアミンに代えて水酸化アンモニウム水溶液を用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例73を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.03(s、3H)、3.50(s、3H)、6.82(d、J=7.63Hz、2H)、6.88(d、J=2.44Hz、1H)、6.97−7.01(m、1H)、7.06(d、J=8.54Hz、1H)、7.22−7.28(m、3H)、7.31(s、1H)、7.35(d、J=2.75Hz、1H)、7.46(s、1H)、7.81(s、1H)、9.78(s、1H)、12.22(s、1H)。MS(ESI+)m/z453.1(M+H)
実施例74
4−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボン酸エチル
実施例74a
4−アミノ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン
4,6−ジクロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(5.0g、27.9mmol)および水酸化アンモニウム(55mL、1412mmol)の混合物を150℃で2時間加熱し、次に冷却して室温とした。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。水層を追加の酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)によって精製して、標題化合物3.85g(87%)を得た。
実施例74b
4−アミノ−6−クロロ−5−ヨード−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン
実施例74a(2.12g、13.3mmol)およびN−ヨードコハク酸イミド(5.38g、23.9mmol)のアセトニトリル(30mL)中混合物を還流下に6時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を20%から40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物3.27g(86%)を得た。
実施例74c
4−クロロ−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−d]ピリダジン−2−カルボン酸
実施例74b(0.59g、2.1mmol)、ピルビン酸(0.546g、6.2mmol)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.695g、6.2mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.046g、10mol%)のジメチルホルムアミド(8mL)中混合物を脱気し、窒素を3回充填し戻した。反応混合物を105℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を30%酢酸エチル/ヘキサン中で磨砕して、標題化合物0.25g(53%)を得た。
実施例74d
4−クロロ−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−d]ピリダジン−2−カルボン酸エチル
エタノール(15mL)中の実施例74c(0.45g、2.0mmol)を濃硫酸(1mL)で処理した。反応混合物を還流下に16時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、標題化合物0.45g(89%)を得た。
実施例74e
4−クロロ−6−メチル−7−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−d]ピリダジン−2−カルボン酸エチル
実施例74d(0.41g、1.6mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)中溶液を、室温で60%水素化ナトリウム(0.096g、2.4mmol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌し、(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(0.40g、2.4mmol)で処理した。反応混合物を2時間撹拌した。それを酢酸エチルと水との間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を20%酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.50g(81%)を得た。
実施例74f
4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−6−メチル−7−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−d]ピリダジン−2−カルボン酸エチル
実施例1eに代えて実施例74eを用い、実施例2a(方法B)の製造に用いた手順に従って実施例74fを製造して、標題化合物を得た。
実施例74g
6−メチル−4−(5−ニトロ−2−フェノキシフェニル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−d]ピリダジン−2−カルボン酸エチル
実施例74f(0.26g、0.53mmol)、フェノール(0.060g、0.64mmol)および炭酸セシウム(0.21g、0.63mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)中混合物を110℃で6時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をエタノール15mLおよび濃HSO 1mLで処理した。混合物を還流下に終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を40%から80%酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.14g(61%)を得た。
実施例74h
4−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボン酸エチル
それぞれ実施例29aに代えて実施例74gを用い、酢酸エチルに代えてエタノールを用い、実施例29bの製造に用いた手順に従って実施例74hを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.29(t、J=7.02Hz、3H)、3.61(s、3H)、4.28(q、J=7.22Hz、2H)、5.22(s、2H)、6.65(d、J=7.33Hz、2H)、6.74(dd、J=8.85、2.75Hz、1H)、6.79(t、J=2.75Hz、1H)、6.87(d、J=7.32Hz、1H)、6.91−6.93(m、2H)、7.13−7.17(m、2H)、13.37(brs、1H)。MS(ESI+)m/z405.1(M+H)
実施例75
4−[5−(エチルアミノ)−2−フェノキシフェニル]−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボン酸エチル
実施例74hの製造からの副生成物として実施例75を得た。.H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.19(t、J=7.17Hz、3H)、1.30(t、J=7.02Hz、3H)、3.03−3.08(m、2H)、3.62(s、3H)、4.29(q、J=7.02Hz、2H)、5.71(t、J=5.19Hz、1H)、6.65(d、J=7.63Hz、2H)、6.72−6.74(m、2H)、6.87(t、J=7.32Hz、1H)、6.91(s、1H)、6.99(d、J=9.16Hz、1H)、7.13−7.17(m、2H)、13.47(brs、1H)。MS(ESI+)m/z433.1(M+H)
実施例76
4−{5−[エチル(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボン酸エチル
NaOHを用いた以外、実施例3に代えて実施例75を用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例76を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.07(t、J=7.02Hz、3H)、1.30(t、J=7.17Hz、3H)、3.02(s、3H)、3.67−3.72(m、5H),4.23(q、J=7.22Hz、2H)、6.93(d、J=7.93Hz、2H)、6.99(d、J=2.14Hz、1H)、7.07−7.12(m、2H)、7.30−7.34(m、2H)、7.52−7.55(m、1H)、7.85(d、J=2.75Hz、1H)。MS(ESI+)m/z511.1(M+H)
実施例77
6−メチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボン酸
実施例3に代えて実施例74hを用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例77を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.04(s、3H)、3.66(s、3H),6.39−6.40(m、1H)、6.81−6.83(m、2H)、6.93(d、J=1.53Hz、1H)、6.98−7.01(m、1H)、7.14(d、J=8.85Hz、1H)、7.23−7.27(m、2H)、7.37−7.42(m、1H)、7.43(d、J=2.75Hz、1H)、9.82(s、1H)、13.35(s、1H)。MS(ESI+)m/z455.1(M+H)
実施例78
6−メチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボキサミド
実施例78a
6−メチル−4−(5−(メチルスルホンアミド)−2−フェノキシフェニル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボニルクロライド
実施例10に代えて実施例77を用い、実施例13aの製造に用いた手順に従って実施例78aを製造して、標題化合物を得た。
実施例78b
6−メチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボキサミド
それぞれ実施例13aに代えて実施例78aを用い、エチルアミンに代えて水酸化アンモニウム水溶液を用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例78bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.03(s、3H)、3.67(s、3H)、6.85(d、J=7.63Hz、2H)、6.99−7.04(m、2H)、7.10(d、J=8.54Hz、1H)、7.23−7.28(m、2H)、7.37−7.40(m、2H)、7.57(s、1H)、7.91(s、1H)、9.82(s、1H)、12.95(s、1H)。MS(ESI+)m/z454.1(M+H)
実施例79
6−メチル−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボキサミド
それぞれ実施例13aに代えて実施例78aを用い、エチルアミンに代えて2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンアミンを用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例79を製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ2.67−2.80(m、6H)、3.04(s、3H)、3.49(br、8H)、3.67(s、3H)、6.82(d、J=7.63Hz、2H)、6.99−7.03(m、2H)、7.13(d、J=8.85Hz、1H)、7.24−7.28(m、2H)、7.37−7.40(m、2H)、8.50−8.52(m、1H)、9.85(s、1H)、13.03(s、1H)。MS(ESI+)m/z580.2(M+H)
実施例80
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド
実施例80a
(E)−4−アミノ−6−クロロ−5−(2−エトキシビニル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン
それぞれ実施例1eに代えて実施例74bを用い、2−フルオロ−5−ニトロフェニルボロン酸に代えて(E)−2−(2−エトキシビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用い、実施例2a(方法B)の製造に用いた手順に従って実施例80aを製造して、標題化合物を得た。
実施例80b
4−クロロ−6−メチル−1H−ピロロ[3,2−d]ピリダジン−7(6H)−オン
酢酸(5mL)中の実施例80a(0.1g、0.435mmol)を90℃で終夜加熱した。減圧下に溶媒留去して、標題化合物0.071gを得た。
実施例80c
4−クロロ−6−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−d]ピリダジン−7(6H)−オン
実施例74cに代えて実施例80bを用い、実施例74eの製造に用いた手順に従って実施例80cを製造して、標題化合物を得た。
実施例80d
4−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−6−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−d]ピリダジン−7(6H)−オン
実施例1eに代えて実施例80cを用い、実施例2a(方法B)の製造に用いた手順に従って実施例80dを製造して、標題化合物を得た。
実施例80e
6−メチル−4−(5−ニトロ−2−フェノキシフェニル)−1H−ピロロ[3,2−d]ピリダジン−7(6H)−オン
実施例2aに代えて実施例80dを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例80eを製造して、標題化合物を得た。
実施例80f
4−(5−アミノ−2−フェノキシフェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[3,2−d]ピリダジン−7(6H)−オン
実施例29aに代えて実施例80eを用い、実施例29bの製造に用いた手順に従って実施例80fを製造して、標題化合物を得た。
実施例80g
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル)−4−フェノキシフェニル]メタンスルホンアミド
実施例3に代えて実施例80fを用い、実施例4の方法Aで用いた手順に従って実施例80gを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.03(s、3H)、3.67(s、3H),6.39−6.40(m、1H)、6.87(d、J=7.63Hz、2H)、7.01(t、J=7.48Hz、1H)、7.08(d、J=8.54Hz、1H)、7.24−7.28(m、2H)、7.35(dd、J=8.85、2.75Hz、1H)、7.42−7.43(m、2H)、9.80(s、1H)、12.67(s、1H)。MS(ESI+)m/z411.1(M+H)
実施例81
N−エチル−6−メチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボキサミド
実施例13aに代えて実施例78aを用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例81を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.12(t、J=7.17Hz、3H)、3.03(s、3H)、3.27−3.30m、2H)、3.66(s、3H)、6.82−6.84(m、2H)、6.98−7.02(m、2H)、6.97−7.01(m、1H)、7.12(d、J=9.16Hz、1H)、7.23−7.28(m、2H)、7.37−7.40(m、2H)、8.44(t、J=5.34Hz、1H)、9.83(s、1H)、12.97(s、1H)。MS(ESI+)m/z482.1(M+H)
実施例82
6−メチル−4−(2−フェノキシフェニル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−7−オン
炭酸カリウムを使用し、次に分取HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)による精製を行った以外、実施例1eに代えて実施例80bを用い、実施例1fの製造に用いた手順に従って実施例82を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.70(s、3H)、6.36−6.37(m、1H)、6.91−6.93(m、2H)、7.02−7.07(m、2H)、7.27−7.31(m、3H)、7.41(t、J=2.75Hz、1H)、7.47−7.52(m、1H)、7.56(dd、J=7.63、1.83Hz、1H)、12.65(s、1H)。MS(ESI+)m/z318.1(M+H)
実施例83
N−エチル−N,6−ジメチル−4−{5−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−フェノキシフェニル}−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボキサミド
それぞれ実施例13aに代えて実施例78aを用い、エチルアミンに代えてN−メチルエタンアミンを用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例83を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.07(br、3H)、2.94(s、3H)、3.03(s、3H)、3.45(br、2H)、3.68(s、3H)、6.88(d、J=7.93Hz、2H)、7.01(t、J=7.32Hz、1H)、7.12(d、J=8.85Hz、1H)、7.24−7.28(m、2H)、7.36(dd、J=8.85、2.75Hz、1H)、7.43(d、J=2.75Hz、1H)、9.81(s、1H)、13.01(s、1H)。MS(ESI+)m/z496.1(M+H)
実施例84
4−{4−[(エチルスルホニル)アミノ]−2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェノキシ}ベンズアミド
実施例33b(50mg、0.14mmol)およびトリエチルアミン(0.043g、0.42mmol)のジクロロメタン(4mL)中混合物に、エタンスルホニルクロライド(0.072g、0.56mmol)を滴下し、反応混合物を環境温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジオキサン(4mL)および水酸化ナトリウム(10%(重量/体積)、3mL、0.14mmol)を加え、反応混合物を70℃で1時間加熱した。混合物を冷却して環境温度とし、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で中和してpH7とした。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(25mLで3回)。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/水、0.1%TFA)によって精製して、標題化合物を得た(22mg、35%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.01(s、1H)9.86(s、1H)7.77(s、1H)7.74(d、J=8.82Hz、2H)7.42(d、J=2.37Hz、1H)7.22−7.30(m、3H)7.18(s、1H)7.11−7.16(m、1H)6.83(d、J=8.82Hz、2H)6.23−6.28(m、1H)3.47(s、3H)3.15(q、J=7.35Hz、2H)1.21−1.29(m、3H)。MS(ESI+)m/z467.2(M+H)
実施例85
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−フェノキシフェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例85a
4−(メチルスルホニル)−2−ニトロ−1−フェノキシベンゼン
実施例2aに代えて1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)−2−ニトロベンゼンを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例85aを製造して、標題化合物を得た。
実施例85b
5−(メチルスルホニル)−2−フェノキシアニリン
実施例29aに代えて85aを用い、実施例29bの製造に用いた手順に従って実施例85bを製造して、標題化合物を得た。
実施例85c
2−ヨード−4−(メチルスルホニル)−1−フェノキシベンゼン
ジオキサン(1mL)中の実施例85b(0.27g、1.025mmol)を0℃で濃HCl(6mL)で処理した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。この溶液に水(1mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.085g、1.23mmol)を加えた。反応液を0℃でさらに1時間撹拌した。この溶液に水(2mL)中のヨウ化カリウム(0.34g、1.051mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を10%から30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物0.28gを得た。
実施例85d
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−フェノキシフェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例1eに代えて85cを用い、2−フェノキシフェニルボロン酸に代えて実施例6aを用い、実施例1fの製造に用いた手順に従って実施例85dを製造し、次に分取HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)による精製を行って、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.26(s、3H)、3.57(s、3H)、6.29−6.30(m、1H)、7.03(d、J=8.54Hz、1H)、7.11(d、J=7.63Hz、2H)、7.20(t、J=7.32Hz、1H)、7.30(t、J=2.75Hz、1H)、7.40−7.44(m、3H)、7.88(dd、J=8.54、2.44Hz、1H)、8.00(d、J=2.44Hz、1H)、12.07(s、1H)。MS(ESI+)m/z395.2(M+H)
実施例86
5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例86a
5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−スルホンアミド
メタノール(20mL)中の5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−スルホニルクロライド(8.2g)を冷却して0℃とした。この溶液に7N NH/メタノール(80mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を低温で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで3回で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO)、濾過し、濃縮した。固体をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物4.2gを得た。
実施例86b
5−ブロモ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例2aに代え86aてを用い、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えてテトラヒドロフラン−3−オールを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例86bを製造して、標題化合物を得た。
実施例86c
5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1eに代えて86bを用い、2−フェノキシフェニルボロン酸に代えて実施例6aを用い、実施例1fの製造に用いた手順に従って実施例86cを製造し、次に分取HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)による精製を行って、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.91−1.97(m、1H)、2.18−2.25(m、1H)、3.59(s、3H)、3.66−3.76(m、3H)、3.92−3.95(m、1H)、5.63−5.66(m、1H)、6.19−6.21(m、1H)、7.34(t、J=2.75Hz、1H)、7.41(s、1H)、7.47(s、2H)、8.14(d、J=2.44Hz、1H)、8.54(d、J=2.44Hz、1H)、12.11(s、1H)。MS(ESI+)m/z391.1(M+H)
実施例87
N−メチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例86cの製造からの副生成物として実施例87を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ1.93−1.98(m、1H)、2.17−2.24(m、1H)、2.48(d、J=5.19Hz、3H)、3.57(s、3H)、3.67−3.78(m、3H)、3.91−3.94(m、1H)、5.65−5.67(m、1H)、6.19(t、J=2.29Hz、1H)、7.33(t、J=2.75Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.55(q、J=4.88Hz、1H)、8.06(d、J=2.44Hz、1H)、8.51(d、J=2.44Hz、1H)、12.13(s、1H)。MS(ESI+)m/z405.1(M+H)
実施例88
6−メチル−4−(2−フェノキシフェニル)−2−フェニル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
4−ブロモ−2−ヨード−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例88a
実施例1e(0.2g、0.525mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)中溶液を冷却し(−78℃、ドライアイス/アセトン浴)、それに調製したばかりのリチウムジイソプロピルアミド溶液(1.2当量)を加えた。反応混合物を−78℃で45分間撹拌した。ヨウ素(0.054mL、1.049mmol)のテトラヒドロフラン(0.5mL)中溶液を−78℃で加えた。冷却浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)を加えることで反応停止した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSOで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1%から100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。回収物を、逆相HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によってさらに精製して、標題化合物を得た(55mg、21%)。
実施例88b
4−ブロモ−6−メチル−2−フェニル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例88a(0.1g、0.197mmol)、フェニルボロン酸(0.024g、0.197mmol)、Pd(PPh(0.011g、0.0096mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.041g、0.493mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)および水(0.6mL)中混合物を85℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を30%酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.084gを得た。
実施例88c
6−メチル−4−(2−フェノキシフェニル)−2−フェニル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例1eに代えて88bを用い、実施例1fの製造に用いた手順に従って実施例88cを製造し、次に分取HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)による精製を行って、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.53(s、3H)、6.67(d、J=1.22Hz、1H)、6.93(d、J=7.63Hz、2H)、7.01−7.04(m、2H)、7.26−7.31(m、5H)、7.36−7.43(m、3H)、7.56(dd、J=7.48、1.68Hz、1H)、7.89(d、J=7.32Hz、1H)、12.31(s、1H)。MS(ESI+)m/z393.3(M+H)
実施例89
N−{3−[2−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル]−4−フェノキシフェニル}メタンスルホンアミド
実施例20aに代えて実施例71を用い、実施例20bの製造に用いた手順に従って実施例89を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ3.02(s、3H)、3.47(s、3H)、4.50(s、2H)、6.19(d、J=1.83Hz、1H)、6.82(d、J=7.63Hz、2H)、6.99(t、J=7.32Hz、1H)、7.05(d、J=8.85Hz、1H)、7.21−7.27(m、4H)、7.38(d、J=2.75Hz、1H)、9.75(s、1H)、11.60(s、1H)。MS(ESI+)m/z440.1(M+H)
実施例90
N−[4−(4−シアノフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例90a
4−(2−ブロモ−4−ニトロフェノキシ)ベンゾニトリル
フェノールに代えて4−ヒドロキシベンゾニトリルを用い、実施例7aの製造に用いた手順に従って実施例90aを製造して、標題化合物を得た。
実施例90b
4−(4−アミノ−2−ブロモフェノキシ)ベンゾニトリル
250mLステンレス圧力瓶に、窒素気流下に実施例90a(3.21g、10.1mmol)、酸化白金(IV)(0.642g、2.83mmol)およびテトラヒドロフラン(70mL)を加えた。反応フラスコに約0.21MPa(30psi)まで水素を入れ、環境温度で45分間撹拌した。混合物をナイロン膜によって濾過した。濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(1.75g、収率60%)。
実施例90c
4−(4−アミノ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ベンゾニトリル
実施例90b(1.75g、6.05mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.07g、12.1mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンテ(phosphaadamante)(0.159g、0.545mmol)、酢酸カリウム(1.31g、13.3mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.166g、0.182mmol)のジオキサン(30mL)中混合物を脱気し、窒素を充填し戻した。反応混合物を80℃で20時間加熱し、次に冷却して環境温度とした。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。(2.0g、収率98%)。
実施例90d
4−(4−アミノ−2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェノキシ)ベンゾニトリル
2−フェノキシフェニルボロン酸に代えて実施例90cを用い、実施例1fの製造に用いた手順に従って実施例90dを製造し、分取HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)による精製を行って、標題化合物を得た。
実施例90e
N−[4−(4−シアノフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド
それぞれメタンスルホニルクロライドに代えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例3に代えて実施例90dを用い、実施例4方法Aの製造に用いた手順に従って実施例90eを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.01−12.05(m、1H)9.94(s、1H)7.62−7.69(m、2H)7.43(d、J=2.75Hz、1H)7.21−7.33(m、4H)6.86−6.93(m、2H)6.22(dd、J=2.75、2.14Hz、1H)3.46(s、3H)3.16(q、J=7.32Hz、2H)1.25(t、J=7.32Hz、3H)。MS(ESI+)m/z449.1(M+H)
実施例91
2−フルオロ−N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例91a
6−メチル−4−(5−ニトロ−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えてテトラヒドロフラン−3−オールを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例91aを製造して、標題化合物を得た。
実施例91b
4−(5−アミノ−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例29aに代えて実施例91aを用い、実施例29bの製造に用いた手順に従って実施例91bを製造して、標題化合物を得た。
実施例91c
2−フルオロ−N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例91b(80.0mg、0.246mmol)およびトリエチルアミン(74.6mg、0.738mmol)のジクロロメタン(4mL)中混合物に、2−フルオロエタンスルホニルクロライド(144mg、0.984mmol)を滴下し、反応混合物をほぼ環境温度で約1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10%から80%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製して、標題化合物を得た(7.0mg、収率6.5%)。H NMR(300MHz、CDCl)δppm11.54(bs、1H)、7.45(t、J=2.8Hz、1H)、7.19(s、1H)、6.88(d、J=8.7Hz、1H)、6.73(d、J=2.7Hz、1H)6.67(dd、J=3.1、8.8Hz、1H)、6.40(dd、J=2.0、2.7Hz、1H)、4.76(m、1H)、3.82(s、3H)、3.85−3.62(m、8H)、2.97(bs、1H)、2.24−1.85(m、2H)。MS(ESI+)m/z436.2(M+H)
実施例92
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]プロパン−1−スルホンアミド
実施例3に代えて実施例91bを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてをプロパン−1−スルホニルクロライド用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例92を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、CDCl)δppm10.63(bs、1H)、7.25(m、3H)、6.90(d、J=8.7Hz、1H)、6.466.35(m、2H)、4.88(bs、1H)、4.013.66(m、7H)、3.123.03(m、2H)、2.2(bs、1H)、2.191.80(m、4H)、1.06(t、J=7.4Hz、3H)。MS(ESI+)m/z432.2(M+H)
実施例93
N−[4−(4−シアノフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]プロパン−1−スルホンアミド
実施例3に代えて実施例33bを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてプロパン−1−スルホニルクロライドを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例93を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.03(bs、1H)、9.91(s、1H)、7.70−7.63(m、2H)、7.42(d、J=2.5Hz、1H)、7.32−7.17(m、4H)、6.93−6.86(m、2H)、6.22(dd、J=2.8、1.9Hz、1H)、3.46(s、3H)、3.18−3.09(m、2H)、1.92−1.65(m、2H)、0.98(t、J=7.4Hz、3H)。MS(ESI+)m/z463.2(M+H)
実施例94
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)フェニル]プロパン−1−スルホンアミド
実施例94a
6−メチル−4−(5−ニトロ−2−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
フェノールに代えて2,4,6−トリフルオロフェノールを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例94aを製造して、標題化合物を得た。
実施例94b
4−(5−アミノ−2−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bに代えて実施例94aを用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例94bを製造して、標題化合物を得た。
実施例94c
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)フェニル]プロパン−1−スルホンアミド
実施例3に代えて実施例94bを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてプロパン−1−スルホニルクロライドを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例94cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.07(bs、1H)、9.72(s、1H)、7.447.33(m、2H)、7.337.28(m、3H)、7.14(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、6.80(d、J=8.8Hz、1H)、6.246.19(m、1H)、3.56(s、3H)、3.113.02(m、2H)、1.781.62(m、2H)、0.95(t、J=7.4Hz、3H)。MS(ESI+)m/z492.1(M+H)
実施例95
3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシベンゼンスルホンアミド
実施例95a
3−ニトロ−4−フェノキシベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド(20mL)中のフェノール(1.282g、13.63mmol)を60%水素化ナトリウム(0.545g、13.63mmol)で処理した。反応混合物を10分間撹拌した。この溶液に4−フルオロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミド(0.75g、3.41mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で2時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を10%HClで中和し、追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(1:1酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題生成物0.96gを得た。
実施例95b
3−アミノ−4−フェノキシベンゼンスルホンアミド
実施例29aに代えて95aを用い、実施例29bの製造に用いた手順に従って実施例95bを製造して、標題化合物を得た。
実施例95c
3−ヨード−4−フェノキシベンゼンスルホンアミド
実施例85bに代えて95bを用い、実施例85cの製造に用いた手順に従って実施例95cを製造して、標題化合物を得た。
実施例95d
3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−フェノキシベンゼンスルホンアミド
実施例6a(0.086g、0.20mmol)、実施例95c(0.083g、0.22mmol)、Pd(PPh(0.012g、5mol%)およびフッ化セシウム(0.091g、0.6mmol)のジメトキシエタン(2mL)およびメタノール(1mL)中混合物をマイクロ波条件下に加熱した(110℃、30分)。反応混合物を冷却して環境温度とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製して、標題化合物を得た(48mg、収率61%)。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.08(s、1H)、7.95(d、J=2.14Hz、1H)、7.79(dd、J=8.54、2.44Hz、1H)、7.36−7.39(m、5H)、7.16(t、J=7.48Hz、1H)、7.03−7.05(m、3H)、6.28(t、J=2.29Hz、1H)、3.55(s、3H)。MS(ESI+)m/z396.2(M+H)
実施例96
6−(シクロヘキシルアミノ)−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例96a
5−ブロモ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例86a(0.136g、0.5mmol)およびシクロヘキサンアミン(0.198g、2.0mmol)のジオキサン(2mL)中混合物をマイクロ波条件下に加熱した(140℃、1時間)。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(3:2酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題生成物0.164gを得た。
実施例96b
6−(シクロヘキシルアミノ)−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例95cに代えて実施例96aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例96bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.17(s、1H)、8.38(d、J=2.44Hz、1H)、7.69(d、J=2.44Hz、1H)、7.32(t、J=2.75Hz、1H)、7.29(s、1H)、7.18(brs、2H)、6.04(t、J=2.29Hz、1H)、5.97(d、J=7.63Hz、1H)、3.56(s、3H)、1.81−1.82(m、2H)、1.54−1.65(m、3H)、1.01−1.33(m、5H)MS(ESI+)m/z402.1(M+H)
実施例97
6−(シクロヘキシルアミノ)−N−メチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例96b製造時の少量生成物として実施例97を単離した。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.16(s、1H)、8.35(d、J=2.44Hz、1H)、7.69(d、J=2.44Hz、1H)、7.32(t、J=2.75Hz、1H)、7.29(s、1H)、7.18(q、J=4.88Hz、1H)、6.02(t、J=2.29Hz、1H)、5.96(d、J=7.24Hz、1H)、3.99−4.05(m、1H)、3.55(s、3H)、2.42(d、J=4.88Hz、3H)、1.80−1.82(m、2H)、1.54−1.65(m、3H)、1.01−1.33(m、6H)MS(ESI+)m/z416.1(M+H)
実施例98
N−メチル−N′−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)フェニル]硫酸ジアミド
実施例94b(76.3mg、0.198mmol)およびトリエチルアミン(60.1mg、0.594mmol)のジクロロメタン(4mL)中混合物にメチルスルファモイルクロライド(103mg、0.792mmol)を滴下し、反応混合物を環境温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジオキサン(5mL)および1M水酸化ナトリウム水溶液(3mL、0.2mmol)と混合し、70℃で1時間加熱した。反応混合物冷却して環境温度とし、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で中和し、水溶液を酢酸エチルで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10%から80%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製して、標題化合物を得た(11mg、収率11%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.04(bs、1H)、9.58(s、1H)、7.43−7.32(m、6H)、7.32−7.16(m、1H)、7.10(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、6.75(d、J=8.8Hz、1H)、6.23(t、J=2.3Hz、1H)、3.57(bs、3H)、2.35(d、J=4.9Hz、3H)。)。MS(ESI+)m/z479.1(M+H)
実施例99
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]プロパン−1−スルホンアミド
実施例99a
6−メチル−4−(5−ニトロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(231mg、2.265mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に水素化ナトリウム(181mg、4.53mmol)を少量ずつ加えた。10分間撹拌後、実施例2a(500mg、1.133mmol)を加えた。混合物を50℃で2時間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)で反応停止し、50%塩化ナトリウム水溶液(80mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(75mL、50mLで2回)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0.5%から4%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物を得た(220mg、収率52.6%)。
実施例99b
4−(5−アミノ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例29aに代えて実施例99aを用い、実施例29bの製造に用いた手順に従って実施例99bを製造して、標題化合物を得た。
実施例99c
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]プロパン−1−スルホンアミド
反応混合物を最初に環境温度で18時間撹拌し、次に水酸化ナトリウムの存在下50℃で1時間加熱した以外は、実施例3に代えて実施例99bを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてプロパン−1−スルホニルクロライドを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例99cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.00(s、1H)、9.50(s、1H)、7.24−7.33(m、3H)、7.14(s、2H)、6.19(t、J=2.37Hz、1H)、4.39−4.53(m、1H)、3.53−3.68(m、5H)、3.33−3.45(m、2H)、2.96−3.06(m、2H)、1.78−1.92(m、2H)、1.63−1.78(m、2H)、1.39−1.54(m、2H)、0.95(t、J=7.46Hz、3H)。MS(ESI+)m/z446.1(M+H)
実施例100
2,2,2−トリフルオロ−N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例99b(43.2mg、0.127mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液に2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロライド(0.015mL、0.140mmol)およびトリエチルアミン(0.053mL、0.382mmol)を加えた。混合物を環境温度で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0.5%から5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物を得た(20.8mg、収率33.7%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.00(s、1H)、10.16(s、1H)、7.25−7.32(m、3H)、7.14−7.20(m、2H)、6.18−6.24(m、1H)、4.36−4.55(m、3H)、3.52−3.68(m、5H)、3.33−3.45(m、2H)、1.79−1.94(m、2H)、1.39−1.57(m、2H)。MS(ESI+)m/z486.1(M+H)
実施例101
N−{4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル}エタンスルホンアミド
実施例101a
4−(2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルオキシ)−5−ニトロフェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えて4,4−ジフルオロシクロヘキサノールを用い、実施例99aの製造に用いた手順に従って実施例101aを製造して、標題化合物を得た。
実施例101b
4−(5−アミノ−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルオキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例29aに代えて実施例101aを用い、実施例29bの製造に用いた手順に従って実施例101bを製造して、標題化合物を得た。
実施例101c
N−{4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル}エタンスルホンアミド
反応混合物を最初に環境温度で18時間撹拌し、次に水酸化ナトリウムの存在下に50℃で1時間加熱した以外、メタンスルホニルクロライドに代えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例3に代えて実施例101bを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例101cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.02(s、1H)、9.56(s、1H)、7.24−7.34(m、J=4.36Hz、3H)、7.17(s、2H)、6.15−6.23(m、1H)、4.48(s、1H)、3.49−3.61(m、3H)、3.05(q、J=7.27Hz、2H)、1.62−1.88(m、8H)、1.22(t、J=7.34Hz、3H)。MS(ESI+)m/z466.1(M+H)
実施例102
N−{4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル}プロパン−1−スルホンアミド
反応混合物を最初に環境温度で18時間撹拌し、次に水酸化ナトリウムの存在下に50℃で1時間加熱した以外、実施例3に代えて実施例101bを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてプロパン−1−スルホニルクロライドを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例102を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.02(s、1H)、9.54(s、1H)、7.25−7.31(m、3H)、7.17(s、2H)、6.14−6.22(m、1H)、4.44−4.56(m、J=2.78Hz、1H)、3.51−3.57(m、3H)、2.96−3.08(m、2H)、1.61−1.89(m、10H)、0.95(t、J=7.54Hz、3H)。MS(ESI+)m/z480.2(M+H)
実施例103
N−{4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル}−2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミド
実施例99bに代えて実施例101bを用い、実施例100の製造に用いた手順に従って実施例103を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.00(s、1H)、10.19(s、1H)、7.25−7.32(m、3H)、7.19(s、2H)、6.17−6.24(m、1H)、4.36−4.60(m、3H)、3.55(s、3H)、1.60−1.88(m、J=4.07Hz、8H)。MS(ESI+)m/z520.1(M+H)
実施例104
N−{4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル}−N′−メチル硫酸ジアミド
実施例99bに代えて実施例101bを用い、2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロライドに代えてメチルスルファモイルクロライドを用い、実施例100の製造に用いた手順に従って実施例104を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm11.98(s、1H)、9.41(s、1H)、7.21−7.30(m、3H)、7.06−7.17(m、3H)、6.15−6.24(m、1H)、4.44(s、1H)、3.55(s、3H)、2.51(s、3H)、1.59−1.86(m、8H)。MS(ESI+)m/z467.1(M+H)
実施例105
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例105a
6−メチル−4−(5−ニトロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えてテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オールを用い、実施例99aの製造に用いた手順に従って実施例105aを製造して、標題化合物を得た。
実施例105b
4−(5−アミノ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例29aに代えて実施例105aを用い、実施例29bの製造に用いた手順に従って実施例105bを製造して、標題化合物を得た。
実施例105c
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]エタンスルホンアミド
反応混合物を最初に環境温度で18時間撹拌し、次に水酸化ナトリウムの存在下に50℃で1時間加熱した以外、実施例3に代えて実施例105bを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例105cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.02(s、1H)、9.53(s、1H)、7.37(s、1H)、7.27−7.33(m、2H)、7.09−7.17(m、2H)、6.23(t、J=2.18Hz、1H)、4.23−4.34(m、1H)、3.67(dd、J=11.70、2.58Hz、1H)、3.37−3.59(m、6H)、3.04(q、J=7.54Hz、2H)、1.85−2.00(m、1H)、1.51−1.73(m、2H)、1.33−1.49(m、1H)、1.21(t、J=7.34Hz、3H)。MS(ESI+)m/z432.2(M+H)
実施例106
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]プロパン−1−スルホンアミド
反応混合物を最初に環境温度で18時間撹拌し、次に水酸化ナトリウムの存在下に50℃で1時間加熱した以外、実施例3に代えて実施例105bを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてプロパン−1−スルホニルクロライドを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例106を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.02(s、1H)、9.52(s、1H)、7.37(s、1H)、7.30(s、2H)、7.12(s、2H)、6.23(t、J=2.18Hz、1H)、4.22−4.34(m、1H)、3.67(dd、J=11.50、2.78Hz、1H)、3.36−3.59(m、6H)、2.96−3.07(m、2H)、1.85−1.99(m、1H)、1.52−1.79(m、4H)、1.32−1.50(m、1H)、0.95(t、J=7.54Hz、3H)。MS(ESI+)m/z446.2(M+H)
実施例107
2,2,2−トリフルオロ−N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例99bに代えて実施例105bを用い、実施例100の製造に用いた手順に従って実施例107を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.02(s、1H)、10.17(s、1H)、7.38(s、1H)、7.26−7.33(m、2H)、7.12−7.18(m、J=1.59Hz、2H)、6.26(t、J=2.38Hz、1H)、4.43(q、J=9.92Hz、2H)、4.27−4.36(m、1H)、3.68(dd、J=11.50、2.38Hz、1H)、3.39−3.59(m、6H)、1.86−2.01(m、1H)、1.53−1.73(m、2H)、1.36−1.49(m、1H)。MS(ESI+)m/z486.1(M+H)
実施例108
N−メチル−N′−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)フェニル]硫酸ジアミド
実施例99bに代えて実施例105bを用い、2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロライドに代えてメチルスルファモイルクロライドを用い、実施例100の製造に用いた手順に従って実施例108を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm11.99(s、1H)、9.38(s、1H)、7.33(s、1H)、7.26−7.30(m、J=2.54、2.54Hz、2H)、7.05−7.13(m、3H)、6.22−6.27(m、1H)、4.16−4.27(m、1H)、3.65(dd、J=11.53、2.37Hz、1H)、3.37−3.59(m、6H)、2.50−2.53(m、J=1.70Hz、3H)、1.84−1.96(m、1H)、1.50−1.71(m、2H)、1.35−1.47(m、1H)。MS(ESI+)m/z433.1(M+H)
実施例109
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]エタンスルホンアミド
反応混合物を最初に環境温度で18時間撹拌し、次に水酸化ナトリウムの存在下に50℃で1時間加熱した以外、実施例3に代えて実施例99bを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例109を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.00(s、1H)、9.50(s、1H)、7.24−7.33(m、3H)、7.14(s、2H)、6.19(t、J=2.37Hz、1H)、4.39−4.53(m、1H)、3.53−3.68(m、5H)、3.33−3.45(m、2H)、2.96−3.06(m、2H)、1.78−1.92(m、2H)、1.63−1.78(m、2H)、1.39−1.54(m、2H)、0.95(t、J=7.46Hz、3H)。MS(ESI+)m/z432.1(M+H)
実施例110
N,N−ジメチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例110a
5−ブロモ−6−クロロ−N,N−ジメチルピリジン−3−スルホンアミド
メタノール(20mL)中の5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−スルホニルクロライド(1.455g、5mmol)を2.0Nジメチルアミン(6.25mL、12.50mmol)で処理した。反応混合物を環境温度で16時間撹拌した。溶媒を除去し、固体を水で数回で洗浄した。固体を15%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.8gを得た。
実施例110b
5−ブロモ−N,N−ジメチル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
それぞれ実施例2aに代えて110aを用い、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えてテトラヒドロフラン−3−オールを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例110bを製造して、標題化合物を得た。
実施例110c
N,N−ジメチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例110cを製造して、実施例95cに代えて実施例110bを用い、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.11(s、1H)、8.53(d、J=2.44Hz、1H)、8.00(d、J=2.44Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.32(d、J=2.75Hz、1H)、6.17(t、J=2.29Hz、1H)、5.67(d、J=1.53Hz、1H)、3.93(dd、J=10.38、4.58Hz、1H)、3.78(d、J=10.07Hz、1H)、3.68−3.72(m、2H)、3.57(s、3H)、2.69(s、6H)、2.54−2.56(m、5H)、2.17−2.24(m、1H)、1.94−1.98(m、1H)。MS(ESI+)m/z419.2(M+H)
実施例111
5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(フェニルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例111a
5−ブロモ−6−(フェニルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例86a(0.136g、0.5mmol)、アニリン(0.186g、2.0mmol)および60%水素化ナトリウム(0.12g、3.0mmol)のジオキサン(2mL)中混合物を撹拌し、60℃で16時間加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を10%HClで中和し、追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(2:3酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題生成物0.095gを得た。
実施例111b
5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(フェニルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例95cに代えて実施例111aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例111bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.17(s、1H)、8.49(d、J=2.44Hz、1H)、8.25(s、1H)、7.87(d、J=2.44Hz、1H)、7.55(d、J=7.63Hz、2H)、7.42(s、1H)、7.24−7.31(m、5H)、6.99(t、J=7.32Hz、1H)、6.04(m、1H)、3.58(s、3H)。MS(ESI+)m/z396.2(M+H)
実施例112
N−メチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−6−(フェニルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例111b製造時の少量生成物として、実施例112を単離した。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.17(s、1H)、8.44(d、J=2.44Hz、1H)、8.31(s、1H)、7.78(d、J=2.44Hz、1H)、7.56(d、J=7.63Hz、2H)、7.45(s、1H)、7.34−7.37(m、1H)、7.25−7.30(m、3H)、7.00(t、J=7.32Hz、1H)、6.04(m、1H)、3.58(s、3H)、2.46(d、J=4.88Hz、3H)。MS(ESI+)m/z410.2(M+H)
実施例113
N−[4−(4−シアノフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−2−フルオロエタンスルホンアミド
実施例33b(50mg、0.140mmol)およびトリエチルアミン(42.6mg、0.421mmol)をジクロロメタン(4mL)中で合わせた。2−フルオロエタンスルホニルクロライド(82mg、0.561mmol)を滴下し、反応混合物を環境温度で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出し、分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/水、0.1%TFA)によって精製して、標題化合物を得た(1.4mg、収率2%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm11.98−11.92(m、1H)、7.62−7.56(m、2H)、7.25(t、J=2.7Hz、1H)、7.17(s、1H)、7.05(d、J=8.6Hz、1H)、6.82−6.70(m、4H)、6.24−6.13(m、1H)、4.19−4.09(m、2H)、3.70−3.62(m、2H)3.45(s、3H)。MS(ESI+)m/z467.1(M+H)
実施例114
2−フルオロ−N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例91bに代えて実施例94bを用い、実施例91cの製造に用いた手順に従って実施例114を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.00−11.94(m、1H)、7.33(d、J=8.8Hz、1H)、7.27(m、2H)、7.25(s、1H)、6.69(d、J=2.5Hz、1H)、6.63−6.47(m、2H)、6.22(dd、J=2.8、2.0Hz、1H)、4.08(q、J=6.3、5.7、6.0Hz、2H)、3.60(t、J=6.3、6.0Hz、2H)、3.55(bs、3H)。MS(ESI+)m/z496.2(M+H)
実施例115
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]プロパン−1−スルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えてプロパン−1−スルホニルクロライドを用い、実施例27cの製造に用いた手順に従って実施例115を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.04(bs、1H)、9.76(s、1H)、7.42−7.26(m、4H)、7.18(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、7.13−6.94(m、2H)、6.91(d、J=8.7Hz、1H)、6.24(t、J=2.3Hz、1H)、3.53(s、3H)、3.13−3.04(m、2H)、1.79−1.64(m、2H)、0.96(t、J=7.4Hz、3H)。MS(ESI+)m/z474.1(M+H)
実施例116
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(ピリミジン−2−イル)ベンズアミド
4mLバイアル中の実施例50bの溶液(24mg、0.06mmol)を脱水テトラヒドロフラン(1.0mL)に溶かし、次に1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン(65μL、0.48mmol)を加えた。これにキャップを施し、環境温度で2時間振盪した。次に、ピリミジン−2−アミン(9mg、0.09mmol)の脱水テトラヒドロフラン(0.3mL)中溶液を加え、次に4−(ジメチルアミノ)ピリジン(37mg、0.3mmol)の脱水テトラヒドロフラン(0.5mL)中溶液を加えた。混合物を60℃で16時間撹拌し、冷却し、濃縮乾固した。残留物を1:1DMSO/MeOHに溶かし、逆相HPLC(10%から80%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製した。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm8.73(d、J=4.88Hz、2H)8.09(d、J=2.44Hz、1H)7.95(dd、J=8.70、2.29Hz、1H)7.42−7.48(m、1H)7.41(s、1H)7.32−7.38(m、2H)7.27(t、J=4.88Hz、1H)7.11−7.17(m、1H)6.90(d、J=8.85Hz、1H)6.32(d、J=2.75Hz、1H)3.60(s、3H);(ESI)m/z474(M+H)
実施例117
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド
ピリミジン−2−アミンに代えて2,6−ジメトキシピリジン−3−アミン塩酸塩を用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例117を製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm8.08(d、J=1.53Hz、1H)7.94(dd、J=8.85、2.14Hz、1H)7.74−7.78(m、1H)7.40−7.47(m、1H)7.38(s、1H)7.28−7.35(m、2H)7.09−7.15(m、1H)6.91(d、J=8.54Hz、1H)6.43(d、J=8.24Hz、1H)6.29(d、J=2.75Hz、1H)3.88(d、J=9.46Hz、6H)3.60(s、3H);(ESI)m/z533(M+H)
実施例118
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−(1H−インダゾール−6−イル)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド
ピリミジン−2−アミンに代えて1H−インダゾール−6−アミンを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例118を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm8.22(s、1H)8.12(d、J=2.44Hz、1H)8.02(s、1H)7.97(dd、J=8.54、2.44Hz、1H)7.73(d、J=8.54Hz、1H)7.42−7.48(m、1H)7.41(s、1H)7.30−7.38(m、3H)7.11−7.16(m、1H)6.93(d、J=8.54Hz、1H)6.31(d、J=2.75Hz、1H)3.61(s、3H);(ESI)m/z512(M+H)
実施例119
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−{[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ピリミジン−2−アミンに代えてピペラジン−1−イル(ピロリジン−1−イル)メタノンを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例119を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm7.51(d、J=2.14Hz、1H)7.39−7.46(m、2H)7.35(s、1H)7.32−7.34(m、J=2.90、2.90Hz、1H)7.25−7.31(m、1H)7.07−7.13(m、1H)6.87(d、J=8.54Hz、1H)6.28(d、J=2.75Hz、1H)3.59−3.71(m、1H)3.56−3.58(m、4H)3.40−3.55(m、2H)3.18−3.33(m、J=6.41、6.41Hz、8H)1.75(t、J=6.26Hz、4H);(ESI)m/z562(M+H)
実施例120
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド
ピリミジン−2−アミンに代えてN,N−ジメチルベンゼン−1,4−ジアミンを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例120を製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm8.09(d、J=2.44Hz、1H)7.94(dd、J=8.70、2.29Hz、1H)7.76(d、J=9.16Hz、2H)7.41−7.47(m、1H)7.39(s、1H)7.29−7.36(m、2H)7.26(d、J=8.85Hz、2H)7.10−7.16(m、1H)6.92(d、J=8.54Hz、1H)6.29(d、J=3.05Hz、1H)3.60(s、3H)3.06(s、6H);(ESI)m/z515(M+H)
実施例121
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ベンズアミド
ピリミジン−2−アミンに代えてピリジン−4−イルメタンアミンを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例121を製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm8.79(d、J=6.41Hz、2H)8.05(d、J=2.14Hz、1H)7.87−7.96(m、3H)7.41−7.47(m、1H)7.28−7.38(m、3H)7.09−7.16(m、1H)6.91(d、J=8.54Hz、1H)6.28(d、J=2.75Hz、1H)4.73(s、2H)3.59(s、3H);(ESI)m/z487(M+H)
実施例122
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]ベンズアミド
ピリミジン−2−アミンに代えて1−(2−アミノエチル)ピロリジン−2−オンを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例122を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm7.91(d、J=2.44Hz、1H)7.77(dd、J=8.70、2.29Hz、1H)7.38−7.47(m、1H)7.32−7.36(m、2H)7.26−7.31(m、1H)7.07−7.13(m、1H)6.86(d、J=8.54Hz、1H)6.27(d、J=2.75Hz、1H)3.59(s、3H)3.33−3.46(m、6H)2.19(t、J=8.09Hz、2H)1.86−1.95(m、2H);(ESI)m/z507(M+H)
実施例123
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド
ピリミジン−2−アミンに代えて1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例123を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm7.98(d、J=2.14Hz、1H)7.85(dd、J=8.70、2.29Hz、1H)7.39−7.45(m、1H)7.35(s、1H)7.32(d、J=3.05Hz、1H)7.25−7.31(m、1H)7.07−7.13(m、1H)6.86(d、J=8.54Hz、1H)6.26(d、J=2.75Hz、1H)3.58−3.60(m、3H)3.27(s、2H)1.11(s、6H);(ESI)m/z468(M+H)
実施例124
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド
ピリミジン−2−アミンに代えて2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エタンアミンを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例124を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm7.93(d、J=2.14Hz、1H)7.83(dd、J=8.54、2.14Hz、1H)7.39−7.45(m、1H)7.30−7.33(m、2H)7.26−7.30(m、1H)7.24(d、J=8.85Hz、1H)7.14(s、1H)7.07−7.13(m、1H)7.03(d、J=2.44Hz、1H)6.86(d、J=8.54Hz、1H)6.72(dd、J=8.85、2.44Hz、1H)6.24(d、J=2.75Hz、1H)3.67(s、3H)3.59(s、3H)3.53(t、J=7.32Hz、2H)2.92(t、J=7.32Hz、2H);(ESI)m/z569(M+H)
実施例125
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド
ピリミジン−2−アミンに代えて(3,4−ジフルオロフェニル)メタンアミンを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例125を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm8.00(d、J=2.14Hz、1H)7.87(dd、J=8.54、2.14Hz、1H)7.26−7.46(m、6H)7.15−7.20(m、1H)7.08−7.13(m、1H)6.88(d、J=8.54Hz、1H)6.26(d、J=2.75Hz、1H)4.45(s、2H)3.58(s、3H);(ESI)m/z522(M+H)
実施例126
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンズアミド
ピリミジン−2−アミンに代えて(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミンを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例126を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm8.01(d、J=2.44Hz、1H)7.88(dd、J=8.54、2.14Hz、1H)7.39−7.47(m、3H)7.35(s、1H)7.26−7.34(m、4H)7.08−7.14(m、1H)6.88(d、J=8.54Hz、1H)6.26(d、J=2.75Hz、1H)4.50(s、2H)3.58(s、3H);(ESI)m/z570(M+H)
実施例127
2−{4−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド
ピリミジン−2−アミンに代えてN,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミドを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例127を製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm7.56(d、J=2.14Hz、1H)7.40−7.48(m、2H)7.35(s、1H)7.33(d、J=2.75Hz、1H)7.26−7.32(m、1H)7.08−7.13(m、1H)6.88(d、J=8.24Hz、1H)6.28(d、J=2.75Hz、1H)4.26(s、2H)2.99−3.71(m、11H)2.92(d、J=5.49Hz、6H);(ESI)m/z550(M+H)
実施例128
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンズアミド
ピリミジン−2−アミンに代えてピリジン−3−イルメタンアミンを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例128を製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm8.78(s、1H)8.72(d、J=5.19Hz、1H)8.36(d、J=7.93Hz、1H)8.01(d、J=2.14Hz、1H)7.85−7.92(m、2H)7.40−7.46(m、1H)7.35(s、1H)7.33(t、J=3.36Hz、1H)7.27−7.31(m、1H)7.09−7.14(m、1H)6.89(d、J=8.54Hz、1H)6.26(d、1H)4.63(s、2H)3.59(s、3H);(ESI)m/z487(M+H)
実施例129
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ベンズアミド
ピリミジン−2−アミンに代えてピリジン−2−イルメタンアミンを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例129を製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm8.68(d、J=5.49Hz、1H)8.23−8.29(m、1H)8.04(d、J=2.44Hz、1H)7.90(dd、J=8.70、2.29Hz、1H)7.75(d、J=7.93Hz、1H)7.69−7.73(m、1H)7.39−7.47(m、1H)7.36(s、1H)7.33(d、J=2.75Hz、1H)7.26−7.32(m、1H)7.09−7.15(m、1H)6.90(d、J=8.85Hz、1H)6.27(d、J=2.75Hz、1H)4.73(s、2H)3.59(s、3H);(ESI)m/z487(M+H)
実施例130
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ベンズアミド
ピリミジン−2−アミンに代えて(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタンアミンを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例130を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm8.00(d、J=2.14Hz、1H)7.87(dd、J=8.70、2.29Hz、1H)7.39−7.45(m、1H)7.35(s、1H)7.32(d、J=2.75Hz、1H)7.26−7.31(m、1H)7.11(m、1H)6.87(d、J=8.54Hz、1H)6.66(s、2H)6.26(d、J=2.75Hz、1H)4.41(s、2H)3.75(s、6H)3.63(s、3H)3.58(s、3H);(ESI)m/z576(M+H)
実施例131
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド
ピリミジン−2−アミンに代えてN,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミンを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例131を製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm7.97(d、J=2.14Hz、1H)7.85(dd、J=8.70、2.29Hz、1H)7.39−7.46(m、1H)7.31−7.35(m、2H)7.25−7.31(m、1H)7.09−7.15(m、1H)6.90(d、J=8.55Hz、1H)6.25(d、J=2.75Hz、1H)3.62(t、J=5.95Hz、2H)3.59(s、3H)3.26(t、J=5.95Hz、2H)2.84(s、6H);(ESI)m/z467(M+H)
実施例132
N−[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド
ピリミジン−2−アミンに代えて2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エタンアミンを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例132を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm7.92(d、J=2.14Hz、1H)7.79(dd、J=8.70、2.29Hz、1H)7.39−7.45(m、1H)7.31−7.34(m、2H)7.25−7.31(m、1H)7.06−7.14(m、1H)6.80−6.87(m、3H)6.70(d、J=7.02Hz、1H)6.25(d、J=3.05Hz、1H)5.94(s、2H)3.59(s、3H)3.44(t、J=7.32Hz、2H)2.76(t、J=7.32Hz、2H);(ESI)m/z544(M+H)
実施例133
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンズアミド
ピリミジン−2−アミンに代えて2−(1H−インドール−3−イル)エタンアミンを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例133を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm8.65(t、J=5.49Hz、1H)7.94(d、J=2.14Hz、1H)7.83(dd、J=8.70、2.29Hz、1H)7.58(d、J=7.93Hz、1H)7.39−7.45(m、1H)7.36(d、J=7.93Hz、1H)7.32−7.34(m、2H)7.25−7.31(m、1H)7.18(s、1H)7.05−7.13(m、2H)6.98(t、J=7.32Hz、1H)6.86(d、J=8.54Hz、1H)6.25(d、J=2.75Hz、1H)3.59(s、3H)3.48−3.58(m、2H)2.96(t、J=7.48Hz、2H);(ESI)m/z539(M+H)
実施例134
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−{[4−(フラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ピリミジン−2−アミンに代えてフラン−2−イル(ピペラジン−1−イル)メタノンを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例134を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm7.82(s、1H)7.55(d、J=2.14Hz、1H)7.39−7.48(m、2H)7.25−7.37(m、3H)7.07−7.13(m、1H)7.05(d、J=3.36Hz、1H)6.88(d、J=8.24Hz、1H)6.64(dd、J=3.36、1.83Hz、1H)6.29(d、J=2.75Hz、1H)3.74−3.89(m、4H)3.41−3.70(m、7H);(ESI)m/z559(M+H)
実施例135
tert−ブチル{1−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}カーバメート
ピリミジン−2−アミンに代えてtert−ブチルピペリジン−4−イルカーバメートを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例135を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm7.45(d、J=1.83Hz、1H)7.36−7.44(m、2H)7.34(s、1H)7.32(d、J=2.75Hz、1H)7.25−7.31(m、1H)7.06−7.13(m、1H)6.86(d、J=8.54Hz、1H)6.27(d、J=2.75Hz、1H)4.31(s、1H)3.42−3.69(m、5H)2.85−3.24(m、2H)1.77(s、2H)1.21−1.47(m、11H);(ESI)m/z579(M+H)
実施例136
4−{[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
ピリミジン−2−アミンに代えて4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例136を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm7.95(d、J=2.14Hz、1H)7.83(dd、J=8.54、2.14Hz、1H)7.43(d、J=8.54Hz、1H)7.31−7.35(m、2H)7.24−7.51(m、1H)7.10(d、J=1.83Hz、1H)6.86(d、J=8.54Hz、1H)6.24(d、J=2.75Hz、1H)3.87−4.08(m、3H)3.58(s、3H)2.91(d、J=85.75Hz、2H)1.78(d、2H)1.34−1.45(m、11H);(ESI)m/z579(M+H)
実施例137
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ピリミジン−2−アミンに代えて1−(エチルスルホニル)ピペラジンを用い、実施例116の製造に用いた手順に従って実施例137を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d/DO、温度=25℃)δppm7.53(d、J=2.14Hz、1H)7.38−7.47(m、2H)7.35(s、1H)7.33(d、J=3.05Hz、1H)7.26−7.32(m、1H)7.07−7.13(m、1H)6.87(d、J=8.54Hz、1H)6.28(d、J=2.75Hz、1H)3.43−3.70(m、7H)3.25(s、4H)3.07(q、J=7.43Hz、2H)1.22(t、J=7.32Hz、3H);(ESI)m/z557(M+H)
実施例138
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例138a
4−(2−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6a(0.642g、1.5mmol)、2−ブロモ−1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(0.380g、1.500mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.051g、0.176mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.041g、0.045mmol)およびリン酸カリウム(0.796g、3.75mmol)のジオキサン(10mL)および水(2.500mL)中混合物を脱気し、窒素で数回充填し戻した。反応液を60℃で16時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.63g、1.328mmol、収率89%)。
実施例138b
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例138a(0.05g、0.105mmol)、2,4−ジフルオロフェノール(0.016g、0.126mmol)および炭酸セシウム(0.069g、0.211mmol)のDMSO(1mL)中混合物を120℃で16時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム、で脱水し濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(10%から80%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製して、標題化合物を得た(0.036g、0.084mmol、収率79%)。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.10(s、1H)、7.99(d、J=2.44Hz、1H)、7.86(dd、J=8.54、2.44Hz、1H)、7.40−7.56(m、3H)、7.31(t、J=2.9Hz、1H)、7.14−7.20(m、1H)、6.98(d、J=8.54Hz、1H)、6.28−6.30(m、1H)、3.59(s、3H)、3.26(s、3H)。MS(ESI+)m/z431.1(M+H)
実施例139
4−[2−(4−クロロベンゾイル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて(2−ブロモフェニル)(4−クロロフェニル)メタノンを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例139を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm11.96(s、1H)、7.86−7.73(m、1H)、7.55−7.62(m、3H)、7.39−7.43(m、2H)、7.25−7.29(m、2H)、7.21(t、J=2.75Hz、1H)、6.88(s、1H)、6.05−6.06(m、1H)、3.39(s、3H)。MS(DCI+)m/z363.0(M+H)
実施例140
4−{2−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例139(0.05g、0.138mmol)およびテトラヒドロホウ酸ナトリウム(2)(5.21mg、0.138mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中混合物を60℃で3時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を逆相分取HPLC(10%から80%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製して、標題化合物を得た(0.042g、0.115mmol、収率84%)。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm11.70(s、1H)、7.56(d、J=7.63Hz、1H)、7.35−7.39(m、1H)、7.27−7.31(m、1H)、7.21−7.23(m、4H)、7.00(d、J=8.54Hz、2H)、6.79(s、1H)、5.94(t、J=2.29Hz、1H)、5.75(s、1H)、3.47(s、3H)。MS(DCI+)m/z365.0(M+H)
実施例141
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例141a
6−メチル−4−(5−ニトロ−2−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
フェノールに代えてピリミジン−5−オールを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例141aを製造して、標題化合物を得た。
実施例141b
4−(5−アミノ−2−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bに代えて実施例141aを用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例141bを製造して、標題化合物を得た。
実施例141c
N−[3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例3に代えて実施例141bを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例141cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.03(bs、1H)、9.90(s、1H)、8.35(s、2H)、7.40(d、J=2.3Hz、1H)、7.31−7.22(m、4H)、6.25−6.20(m、1H)、3.49(s、3H)、3.17(q、J=7.3Hz、2H)、1.24(t、J=7.3Hz、3H)。MS(ESI+)m/z462.2(M+H)
実施例142
N−{3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]フェニル}エタンスルホンアミド
実施例142a
6−メチル−4−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−5−ニトロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えて(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノールを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例142aを製造して、標題化合物を得た。
実施例142b
4−(5−アミノ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bに代えて実施例142aを用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例142bを製造して、標題化合物を得た。
実施例142c
N−{3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]フェニル}エタンスルホンアミド
実施例3に代えて実施例142bを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例142cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.01(bs、1H)、9.58(s、1H)、7.32−7.14(m、6H)、6.20(d、J=1.8Hz、1H)、6.10(dd、J=2.8、1.9Hz、1H)、5.10(s、2H)、3.63(s、3H)、3.50(s、3H)、3.04(q、J=7.4Hz、2H)、1.21(t、J=7.4Hz、3H)。MS(ESI+)m/z442.1(M+H)
実施例143
N−{4−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル}エタンスルホンアミド
実施例143a
4−(2−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−5−ニトロフェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えて(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノールを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例143aを製造して、標題化合物を得た。
実施例143b
4−(5−アミノ−2−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bに代えて実施例143aを用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例143bを製造して、標題化合物を得た。
実施例143c
N−{4−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル}エタンスルホンアミド
実施例3に代えて実施例143bを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例143cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.04−11.99(m、1H)、9.57(s、1H)、7.29−7.13(m、5H)、6.12−6.07(m、1H)、5.98(s、1H)、5.03(s、2H)、3.54(s、3H)、3.50(s、3H)、3.04(q、J=7.3Hz、2H)、2.05(s、3H)、1.21(t、J=7.3Hz、3H)。MS(ESI+)m/z456.2(M+H)
実施例144
N−[4−(2,2−ジメチルプロポキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例144a
6−メチル−4−(2−(ネオペンチルオキシ)−5−ニトロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えて2,2−ジメチルプロパン−1−オールを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例144aを製造して、標題化合物を得た。
実施例144b
4−(5−アミノ−2−(ネオペンチルオキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bに代えて実施例144aを用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例144bを製造して、標題化合物を得た。
実施例144c
実施例3に代えて実施例144bを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例144cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.00(s、1H)9.50(s、1H)7.26−7.33(m、3H)7.15(dd、J=2.71、8.82Hz、1H)7.06(d、J=9.16Hz、1H)6.17−6.22(m、1H)3.59(s、2H)3.54(s、3H)3.03(q、J=7.23Hz、2H)1.21(t、J=7.29Hz、3H)0.84(s、9H)。MS(ESI+)m/z416.5(M−H)
実施例145
N−[4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例145a
4−(2−(シクロプロピルメトキシ)−5−ニトロフェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えてシクロプロピルメタノールを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例145aを製造して、標題化合物を得た。
実施例145b
4−(5−アミノ−2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bに代えて実施例145aを用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例145bを製造して、標題化合物を得た。
実施例145c
N−[4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例3に代えて実施例145bを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例145cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.02−11.97(m、1H)、9.49(s、1H)、7.32−7.24(m、3H)、7.14(dd、J=8.7、2.7Hz、1H)、7.05(d、J=8.8Hz、1H)、6.21−6.16(m、1H)、3.80(d、J=6.7Hz、2H)、3.56(s、3H)、3.02(q、J=7.3Hz、2H)、1.21(t、J=7.3Hz、3H)、1.08(m、1H)、0.50−0.39(m、2H)、0.270.18(m、2H)。MS(ESI+)m/z402.1(M+H)
実施例146
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例146a
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
2,4−ジフルオロフェノール(5.39g、41.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(34.5mL)中溶液を冷却して10℃とし、水素化ナトリウム(1.66g、41.4mmol)で少量ずつ処理した。15分撹拌後、4−フルオロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミド(2.28g、10.36mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を環境温度で1.5時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、0.5M HClでpH6として反応停止した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(3.24g、95%)。
実施例146b
3−アミノ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ベンゼンスルホンアミド
実施例146a(3.24g、9.81mmol)、鉄(2.74g、49.1mmol)および塩化アンモニウム(0.787g、14.72mmol)をテトラヒドロフラン(21mL)、エタノール(21mL)および水(7mL)の混合物中、95℃で3時間撹拌した。混合物をナイロン膜によって濾過し、濃縮した。残留物酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(2.81g、95%)。
実施例146c
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−ヨードベンゼンスルホンアミド
実施例146b(2.8g、9.32mmol)のジオキサン(20mL)中溶液に0℃で、濃塩酸(40mL、9.32mmol)を加えた。混合物を15分間撹拌し、亜硝酸ナトリウム(0.772g、11.19mmol)の水溶液(水10mL)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。ヨウ化カリウム(3.10g、18.7mmol)の水溶液(水10mL)を加え、環境温度で1時間撹拌を続けた。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から60%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(2.24g、収率58.4%)。
実施例146d
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例146c(111mg、0.270mmol)、実施例6a(150mg、0.351mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(31.2mg、0.027mmol)およびフッ化セシウム(123mg、0.810mmol)の1,2ジメトキシエタン(4.6mL)およびメタノール(2.3mL)混合物中の懸濁液をマイクロ波条件下に150℃で5分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(75mL)と50%塩化ナトリウム水溶液(75mL)との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物のジオキサン(4mL)中溶液に水酸化リチウム水和物(113mg、2.7mmol)の水溶液(水1mL)を加え、混合物をマイクロ波条件下に120℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(75mL)と水(75mL)との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0.5%から10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物を得た(74mg、収率63.5%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.09(s、1H)、7.92(d、J=2.37Hz、1H)、7.76(dd、J=8.82、2.37Hz、1H)、7.43−7.53(m、1H)、7.28−7.40(m、5H)、7.08−7.18(m、1H)、6.95(d、J=8.82Hz、1H)、6.27(d、J=2.71Hz、1H)、3.58(s、3H)。MS(ESI+)m/z432.2(M+H)
実施例147
4−[2−(シクロヘキシルアミノ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例147a
2−ブロモ−N−シクロヘキシル−4−(メチルスルホニル)アニリン
バイアル中の2−ブロモ−1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(0.05g、0.198mmol)およびシクロヘキサンアミン(0.059g、0.593mmol)のジオキサン(1mL)中混合物にキャップを施し、110℃で3日間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.044g、0.132mmol、収率67.0%)。
実施例147b
4−[2−(シクロヘキシルアミノ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて実施例147aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例147bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.13(s、1H)、7.66(dd、J=8.7、2.29Hz、1H)、7.51(d、J=2.14Hz、1H)、7.30(t、J=2.75Hz、1H)、7.26(s、1H)、6.86(d、J=8.85Hz、1H)、6.00−6.01(m、1H)、4.83(brs、1H)、3.56(s、3H)、3.35−3.44(m、1H)、1.84−1.87(m、2H)、1.53−1.62(m、3H)、1.27−1.37(m、2H)、1.03−1.12(m、3H)。MS(APCI+)m/z400.1(M+H)
実施例148
4−[5−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−7−オン
実施例148a
それぞれ実施例2aに代えて2−ブロモ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼンを用い、フェノールに代えて2,4−ジフルオロフェノールを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例148aを製造して、標題化合物を得た。
実施例148b
3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)アニリン
実施例2bに代えて実施例148aを用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例148bを製造して、標題化合物を得た。
実施例148c
4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン
実施例1eに代えて実施例148bを用い、実施例6aの製造に用いた手順に従って実施例148cを製造して、標題化合物を得た。
実施例148d
4−[5−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−7−オン
それぞれ実施例95cに代えて実施例80bを用い、実施例6aに代えて実施例148cを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例148dを製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.69(s、1H)、7.44(t、J=2.59Hz、1H)、7.32−7.37(m、2H)、7.16(d、J=2.75Hz、1H)、7.05−7.12(m、1H)、6.97−7.02(m、1H)、6.92(d、J=8.54Hz、1H)、3.37−6.39(m、1H)、3.70(s、3H)。MS(ESI+)m/z369.4(M+H)
実施例149
4−[2−(2−フルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて2−フルオロフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例149を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.99(d、J=2.4Hz、1H)、7.89(dt、J=7.7、3.9Hz、1H)、7.50−7.38(m、2H)、7.35−7.24(m、4H)、6.98(d、J=8.6Hz、1H)、6.32(d、J=2.8Hz、1H)、3.60(s、3H)、3.26(s、3H)。MS(ESI+)m/z413(M+H)
実施例150
4−[2−(3−フルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて3−フルオロフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例150を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.01(t、J=3.4Hz、1H)、7.93(dt、J=7.1、3.5Hz、1H)、7.47−7.37(m、2H)、7.34(t、J=3.3Hz、1H)、7.21(t、J=6.3Hz、1H)、6.96(dddd、J=26.2、21.5、8.3、2.2Hz、3H)、6.30(d、J=2.8Hz、1H)、3.57(s、3H)、3.27(s、3H)。MS(ESI+)m/z413(M+H)
実施例151
4−[2−(4−フルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて4−フルオロフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例151を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.98(d、J=2.4Hz、1H)、7.89(dd、J=8.7、2.4Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.34(d、J=2.8Hz、1H)、7.31−7.22(m、2H)、7.22−7.10(m、2H)、7.04(d、J=8.7Hz、1H)、6.31(d、J=2.8Hz、1H)、3.59(s、3H)、3.25(s、3H)。MS(ESI+)m/z413(M+H)
実施例152
4−[2−(2−クロロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて2−クロロフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例152を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.02(dd、J=7.0、1.6Hz、1H)、7.96−7.85(m、1H)、7.65−7.57(m、1H)、7.47(s、1H)、7.44−7.34(m、2H)、7.33−7.21(m、2H)、6.92(d、J=8.7Hz、1H)、6.37(d、J=2.8Hz、1H)、3.59(s、3H)、3.26(s、3H)。MS(ESI+)m/z429(M+H)
実施例153
4−[2−(3−クロロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて3−クロロフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例153を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.01(d、J=2.4Hz、1H)、7.99−7.88(m、1H)、7.43−7.37(m、2H)、7.35(t、J=3.3Hz、1H)、7.27−7.19(m、2H)、7.16(dd、J=10.2、8.1Hz、1H)、7.08−6.93(m、1H)、6.30(d、J=2.8Hz、1H)、3.57(s、3H)、3.27(s、3H)。MS(ESI+)m/z429(M+H)
実施例154
4−[2−(4−クロロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて4−クロロフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例154を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.00(d、J=2.4Hz、1H)、7.91(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)、7.56−7.38(m、3H)、7.34(t、J=3.3Hz、1H)、7.19−7.07(m、3H)、6.29(d、J=2.8Hz、1H)、3.58(s、3H)、3.26(s、3H)。MS(ESI+)m/z429(M+H)
実施例155
3−[2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル
2,4−ジフルオロフェノールに代えて3−シアノフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例155を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.02(d、J=2.4Hz、1H)、7.99−7.91(m、1H)、7.68−7.49(m、3H)、7.46−7.38(m、2H)、7.38−7.32(m、1H)、7.24(d、J=8.6Hz、1H)、6.30(d、J=2.8Hz、1H)、3.56(s、3H)、3.28(s、3H)。MS(ESI+)m/z420(M+H)
実施例156
4−[2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル
2,4−ジフルオロフェノールに代えて4−シアノフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例156を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.05(d、J=2.4Hz、1H)、8.02−7.94(m、1H)、7.80−7.73(m、2H)、7.38(t、J=4.3Hz、2H)、7.33(t、J=3.3Hz、1H)、7.17−7.03(m、2H)、6.25(d、J=2.8Hz、1H)、3.54(s、3H)、3.29(s、3H)。MS(ESI+)m/z420(M+H)
実施例157
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて3−トリフルオロメチルフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例157を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.03(d、J=2.4Hz、1H)、7.95(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.62−7.56(m、1H)、7.54−7.48(m、1H)、7.42(d、J=7.1Hz、1H)、7.37−7.31(m、3H)、7.25(d、J=8.6Hz、1H)、6.30(d、J=2.8Hz、1H)、3.55(s、3H)、3.28(s、3H)。MS(ESI+)m/z463(M+H)
実施例158
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
テトラヒドロフラン(2mL)中のシクロプロピルメタノール(0.014g、0.19mmol)を60%水素化ナトリウム(10.11mg、0.253mmol)で処理した。反応混合物を環境温度で5分間撹拌した。この溶液に実施例138a(0.03g、0.063mmol)を加えた。反応混合物を60℃で16時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLC(C18、10%から80%CHCN/水(0.1%TFA))によって精製して、標題化合物を得た(0.012g、0.032mmol、収率51.0%)。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.88(dd、J=8.6、2.5Hz、1H)、7.84(d、J=2.4Hz、1H)、7.37(s、1H)、7.34(d、J=2.4Hz、2H)、7.32(d、J=3.5Hz、2H)、6.17(d、J=2.8Hz、1H)、3.99(d、J=6.8Hz、2H)、3.20(s、3H)、1.17−1.06(m、1H)、0.52−0.41(m、2H)、0.34−0.24(m、2H)。MS(ESI+)m/z373(M+H)
実施例159
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例3に代えて実施例148dを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例159を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.72(s、1H)、9.79(s、1H)、7.45(t、J=2.59Hz、1H)、7.40(t、J=2.44Hz、1H)、7.31−7.38(m、2H)、7.11−7.17(m、1H)、6.89−7.03(m、1H)、6.39−6.40(m、1H)、3.70(s、3H)、3.02(s、3H)。MS(ESI+)m/z447.1(M+H)
実施例160
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド
それぞれ実施例3に代えて実施例148dを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例160を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.72(s、1H)、9.86(s、1H)、7.45(t、J=2.75Hz、1H)、7.41(d、J=2.75Hz、1H)、7.31−7.40(m、2H)、7.10−7.16(m、1H)、6.98−7.03(m、1H)、6.38−6.39(m、1H)、3.70(s、3H)、3.11(q、J=7.43Hz、2H)、1.23(t、J=7.32Hz、3H)。MS(ESI+)m/z461.1(M+H)
実施例161
4−[2−(イソキノリン−5−イルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えてイソキノリン−5−オールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例161を製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm9.68(s、1H)、8.58(d、J=6.4Hz、1H)、8.30(d、J=6.4Hz、1H)、8.11(t、J=4.9Hz、2H)、8.00(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.78(t、J=8.1Hz、1H)、7.55−7.46(m、2H)、7.40(d、J=8.6Hz、1H)、7.33(d、J=2.8Hz、1H)、6.39(d、J=2.8Hz、1H)、3.97(s、1H)、3.47(s、3H)、3.31(s、3H)。MS(ESI+)m/z445(M+H)
実施例162
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−(キノリン−6−イルオキシ)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えてキノリン−6−オールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例162を製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm9.03(dd、J=4.8、1.4Hz、1H)、8.71(d、J=8.1Hz、1H)、8.15(d、J=9.0Hz、1H)、8.08(d、J=2.4Hz、1H)、7.99(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.88−7.80(m、1H)、7.74(dt、J=3.7、2.5Hz、2H)、7.45(s、1H)、7.37(d、J=8.6Hz、1H)、7.32(t、J=3.3Hz、1H)、6.34(d、J=2.8Hz、1H)、3.53(d、J=6.8Hz、3H)、3.30(s、3H)。MS(ESI+)m/z446(M+H)
実施例163
4−{2−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例163を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.03(d、J=2.4Hz、1H)、7.94(dd、J=8.7、2.4Hz、1H)、7.79(d、J=8.3Hz、1H)、7.58(dd、J=16.2、8.4Hz、1H)、7.49(d、J=1.8Hz、1H)、7.44(s、1H)、7.34(d、J=2.8Hz、1H)、7.27−7.13(m、2H)、6.33(d、J=2.9Hz、1H)、3.56(s、3H)、3.28(s、3H)。MS(ESI+)m/z496(M+H)
実施例164
4−{2−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例164を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.01(d、J=2.4Hz、1H)、7.93(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.67−7.55(m、3H)、7.43(s、1H)、7.34(d、J=2.8Hz、1H)、7.23−7.15(m、2H)、6.29(d、J=2.8Hz、1H)、3.57(s、3H)、3.27(s、3H)。MS(ESI+)m/z480(M+H)
実施例165
2−{4−[2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}アセトアミド
2,4−ジフルオロフェノールに代えて2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミドを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例165を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.97(d、J=2.4Hz、1H)、7.88(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.36−7.30(m、3H)、7.09−7.00(m、3H)、6.31(d、J=2.8Hz、1H)、3.59(s、3H)、3.39(s、2H)、3.24(s、3H)。MS(ESI+)m/z452(M+H)
実施例166
4−[2−(3−アミノフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて3−アミノフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例166を製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.00(d、J=2.4Hz、1H)、7.92(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.40(s、1H)、7.36−7.24(m、2H)、7.15(d、J=8.6Hz、1H)、6.78(dd、J=8.0、1.9Hz、1H)、6.70−6.62(m、2H)、6.27(d、J=2.8Hz、1H)、3.96(s、1H)、3.58(s、3H)、3.26(s、3H)。MS(ESI+)m/z410(M+H)
実施例167
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例167a
N−(2−ブロモ−4−(メチルスルホニル)フェニル)テトラヒドロフラン−3−アミン
シクロヘキサンアミンに代えてテトラヒドロフラン−3−アミンを用い、実施例147aの製造に用いた手順に従って実施例167aを製造して、標題化合物を得た。
実施例167b
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて実施例167aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例167bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.12(s、1H)、7.70(dd、J=8.7、2.29Hz、1H)、7.54(d、J=2.44Hz、1H)、7.29(t、J=2.75Hz、1H)、7.27(s、1H)、6.87(d、J=8.85Hz、1H)、6.00(t、J=2.29Hz、1H)、5.25(brs、1H)、4.17(brs、1H)、3.68(q、J=7.32、Hz、2H)、3.56(s、3H)、3.49(dd、J=9、3.51Hz、1H)、3.12(s、3H)、2.12−2.19(m、1H)、1.74−1.77(m、1H)。MS(ESI+)m/z388.2(M+H)
実施例168
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例168a
(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)(エチル)スルファン
3−ブロモ−4−フルオロベンゼンチオール(3.89g、18.79mmol)および水酸化ナトリウム(3.95mL、19.73mmol)のMeOH中混合物を0℃で10分間撹拌した。この溶液にヨードエタン(1.803mL、22.54mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で6時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(4.35g、18.50mmol、収率98%)。それを次の反応に直接用いた。
実施例168b
2−ブロモ−4−(エチルスルホニル)−1−フルオロベンゼン
ジクロロメタン(250mL)中の実施例168a(4.4g、18.71mmol)を冷却して0℃とした。この溶液にmCPBA(10.15g、41.2mmol)少量ずつ加えた。反応液を環境温度で6時間撹拌した。反応混合物からの固体によって濾過を除去した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で数回で洗浄した。水層を追加のジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を15%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(4.4g、16.47mmol、収率88%)。
実施例168c
4−(5−(エチルスルホニル)−2−フルオロフェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
2−ブロモ−1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンに代えて実施例168bを用い、実施例138aの製造に用いた手順に従って実施例168cを製造して、標題化合物を得た。
実施例168d
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例138aに代えて実施例168cを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例168dを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.31(s、1H)、7.93(d、J=2.44Hz、1H)、7.83(dd、J=8.54、2.44Hz、1H)、7.52−7.54(m、1H)、7.42−7.46(m、2H)、7.32(t、J=2.75Hz、1H)、7.16−7.19(m、1H)、6.99(d、J=8.54Hz、1H)、6.27−6.28(m、1H)、3.59(s、3H)、3.38(q、J=7.32、Hz、2H)、1.15(t、J=7.32Hz、1H)。MS(ESI+)m/z445.2(M+H)
実施例169
4−{2−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
それぞれ実施例138aに代えて実施例168cを用い、シクロプロピルメタノールに代えて4,4−ジフルオロシクロヘキサノールを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例169を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.05(s、1H)、7.81−7.85(m、2H)、7.45(d、J=8.85Hz、1H)、7.33(s、1H)、7.29(t、J=2.75Hz、1H)、6.12−6.13(m、1H)、4.81(s、1H)、3.56(s、3H)、3.29(q、J=7.32、Hz、2H)、1.70−1.87(m、8H)、1.14(t、J=7.32Hz、1H)。MS(ESI+)m/z451.2(M+H)
実施例170
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
それぞれ実施例138aに代えて実施例168cを用い、シクロプロピルメタノールに代えて1−メチルピペリジン−4−オールを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例170を製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.13(s、1H)、7.81−7.87(m、2H)、7.46(d、J=8.85Hz、1H)、7.34(s、1H)、7.32(t、J=2.75Hz、1H)、6.11−6.12(m、1H)、4.86(s、1H)、3.56(s、3H)、3.30(s、3H)、3.29(q、J=7.32、Hz、2H)、3.24−3.29(m、1H)、3.04−3.10(m、1H)、2.25−2.29(m、2H)、1.91−2.05(m、2H)、1.14(t、J=7.32Hz、1H)。MS(ESI+)m/z430.2(M+H)
実施例171
4−[2−(2,1,3−ベンゾチアゾール−4−イルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えてベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−オールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例171を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.04(d、J=2.4Hz、1H)、7.93(d、J=8.4Hz、1H)、7.84(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.69(dd、J=8.8、7.5Hz、1H)、7.50(s、1H)、7.36(d、J=7.1Hz、1H)、7.29(d、J=2.8Hz、1H)、7.09(d、J=8.7Hz、1H)、6.49(d、J=2.8Hz、1H)、3.55(s、3H)、3.27(s、3H)。MS(ESI)m/z453(M+H)
実施例172
4−[2−(イソキノリン−7−イルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えてイソキノリン−7−オールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例172を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.65(s、1H)、8.39(s、1H)、8.24(d、J=8.9Hz、1H)、8.16−8.04(m、1H)、8.03(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.95−7.76(m、2H)、7.47(dd、J=20.3、11.7Hz、2H)、7.31(t、J=5.9Hz、1H)、6.32(d、J=2.8Hz、1H)、3.51(s、3H)、3.31(s、3H)。MS(ESI+)m/z446(M+H)
実施例173
4−[2−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて2,5−ジフルオロフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例173を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.08−7.98(m、1H)、7.97−7.83(m、1H)、7.50−7.39(m、2H)、7.35(t、J=3.3Hz、1H)、7.33−7.21(m、1H)、7.20−7.08(m、2H)、6.31(d、J=2.8Hz、1H)、3.59(s、3H)、3.25(d、J=6.7Hz、3H)MS(ESI+)m/z431(M+H)
実施例174
4−[2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて3,4−ジフルオロフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例174を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.99(d、J=2.4Hz、1H)、7.91(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.53−7.40(m、2H)、7.34(d、J=2.8Hz、1H)、7.29(ddd、J=11.4、6.8、2.9Hz、1H)、7.16(d、J=8.7Hz、1H)、6.95(dd、J=8.8、5.0Hz、1H)、6.31(d、J=2.8Hz、1H)、3.58(s、3H)、3.25(s、3H)。MS(ESI+)m/z431(M+H)
実施例175
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例175を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.02(d、J=2.4Hz、1H)、7.92(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.50−7.41(m、1H)、7.36(d、J=2.8Hz、1H)、7.28(dd、J=7.3、1.4Hz、1H)、7.16(d、J=8.6Hz、1H)、6.32(d、J=2.8Hz、1H)、3.62−3.54(m、2H)、3.27(s、1H)、2.89−2.82(m、1H)、2.65−2.59(m、1H)。MS(ESI+)m/z449(M+H)
実施例176
4−[2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて3,5−ジフルオロフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例176を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.02(d、J=2.4Hz、1H)、7.96(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.40(s、1H)、7.34(dd、J=5.7、2.8Hz、2H)、6.98(tt、J=9.3、2.3Hz、1H)、6.83−6.62(m、2H)、6.29(d、J=2.8Hz、1H)、3.56(s、3H)、3.27(s、3H)。MS(ESI+)m/z431(M+H)
実施例177
6−メチル−4−[2−(4−メチルフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて4−メチルフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例177を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.96(d、J=2.4Hz、1H)、7.88−7.79(m、1H)、7.42(s、1H)、7.33(d、J=2.8Hz、1H)、7.24(d、J=8.4Hz、2H)、7.00(dd、J=8.6、4.3Hz、3H)、6.30(d、J=2.8Hz、1H)、3.59(s、3H)、3.24(s、3H)。MS(ESI+)m/z409(M+H)
実施例178
4−[2−(2−メトキシフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて2−メトキシフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例178を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.94(d、J=2.4Hz、1H)、7.81(dd、J=8.7、2.4Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.39−7.25(m、2H)、7.26−7.13(m、2H)、7.03(td、J=7.6、1.5Hz、1H)、6.75(d、J=8.7Hz、1H)、6.43(d、J=2.8Hz、1H)、3.61(s、3H)、3.23(s、3H)。MS(ESI+)m/z425(M+H)
実施例179
6−メチル−4−{2−[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて2−メチルピリジン−3−オールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例179を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.38(d、J=2.1Hz、1H)、8.05(d、J=2.4Hz、1H)、7.98(dd、J=8.5、2.4Hz、1H)、7.73(d、J=8.3Hz、1H)、7.53(dd、J=8.4、4.9Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.35(d、J=2.8Hz、1H)、7.28(d、J=8.5Hz、1H)、6.30(d、J=2.8Hz、1H)、3.56(s、3H)、3.28(s、3H)、2.41(s、3H)。MS(ESI+)m/z410(M+H)
実施例180
4−{2−[3−(ジメチルアミノ)フェノキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて3−(ジメチルアミノ)フェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例180を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.97(d、J=2.4Hz、1H)、7.88(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.42(s、1H)、7.34(d、J=2.8Hz、1H)、7.26(t、J=8.1Hz、1H)、7.08(d、J=8.6Hz、1H)、6.68(dd、J=8.3、2.4Hz、1H)、6.52−6.43(m、2H)、6.31(d、J=2.8Hz、1H)、3.58(s、3H)、3.24(s、3H)、2.90(s、6H)。MS(ESI+)m/z438(M+H)
実施例181
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例181を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.04(d、J=2.4Hz、1H)、7.98(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.60(d、J=8.4Hz、1H)、7.40(s、1H)、7.34(dd、J=6.9、5.8Hz、2H)、7.11(s、1H)、7.08−6.97(m、1H)、6.28(d、J=2.9Hz、1H)、3.54(s、3H)、3.29(s、3H)、3.00(d、J=5.0Hz、2H)、2.62−2.58(m、2H)。MS(ESI+)m/z449(M+H)
実施例182
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)オキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例182を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.01(d、J=2.5Hz、1H)、7.92(d、J=8.6Hz、1H)、7.61(d、J=8.7Hz、1H)、7.42(d、J=14.0Hz、2H)、7.34(d、J=2.8Hz、1H)、7.22−7.10(m、2H)、6.30(d、J=2.8Hz、1H)、3.56(s、3H)、3.26(s、3H)、3.06(s、2H)、2.69(s、3H)。MS(ESI+)m/z449(M+H)
実施例183
2−[2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル
2,4−ジフルオロフェノールに代えて2−シアノフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例183を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.06(d、J=2.4Hz、1H)、7.99(dd、J=8.5、2.4Hz、1H)、7.81(dd、J=7.7、1.6Hz、1H)、7.67−7.59(m、1H)、7.41(s、1H)、7.39−7.24(m、3H)、7.09(d、J=8.4Hz、1H)、6.30(d、J=2.8Hz、1H)、3.56(s、3H)、3.29(s、3H)。MS(ESI+)m/z420(M+H)
実施例184
4−[2−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて2−フルオロ−3クロロフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例184を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.00(d、J=2.4Hz、1H)、7.92(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.47−7.41(m、2H)、7.35(d、J=2.8Hz、1H)、7.28−7.23(m、2H)、7.13(d、J=8.6Hz、1H)、6.28(d、J=2.8Hz、1H)、3.59(s、3H)、3.26(s、3H)。MS(ESI+)m/z447(M+H)
実施例185
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えてナフタレン−1−オールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例185を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.02(d、J=2.4Hz、1H)、7.99(d、J=8.9Hz、2H)、7.96−7.87(m、2H)、7.86(d、J=8.0Hz、1H)、7.59−7.44(m、4H)、7.36−7.28(m、2H)、7.15(d、J=8.6Hz、1H)、6.37(d、J=2.8Hz、1H)、3.58(s、3H)、3.26(s、3H)。MS(ESI+)m/z445(M+H)
実施例186
4−[2−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて2−フルオロ−5メチルフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例186を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.98(d、J=2.4Hz、1H)、7.89(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.35(d、J=2.8Hz、1H)、7.27(dd、J=10.9、8.1Hz、1H)、7.14−7.06(m、2H)、6.98(d、J=8.6Hz、1H)、6.31(d、J=2.8Hz、1H)、3.60(s、3H)、3.25(s、3H)、2.27(s、3H)。MS(ESI+)m/z427(M+H)
実施例187
4−[2−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて5−フルオロ−2−メチルフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例187を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.11−7.96(m、1H)、7.91(dt、J=5.1、2.8Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.38−7.28(m、2H)、7.07−6.91(m、2H)、6.91−6.81(m、1H)、6.31(t、J=3.9Hz、1H)、3.58(s、3H)、3.26(s、3H)、2.04(s、3H)。MS(ESI+)m/z427(M+H)
実施例188
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−(キノリン−7−イルオキシ)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えてキノリン−7−オールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例188を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.97(s、1H)、8.67(d、J=8.5Hz、1H)、8.12(dd、J=12.8、5.7Hz、2H)、8.02(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.69(dd、J=8.3、4.8Hz、1H)、7.55−7.41(m、4H)、7.32(d、J=2.8Hz、1H)、6.32(s、1H)、3.50(d、J=16.9Hz、3H)、3.30(d、J=9.2Hz、3H)。MS(ESI+)m/z446(M+H)
実施例189
4−[2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて3−フルオロ−4−クロロフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例189を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.01(t、J=3.5Hz、1H)、7.99−7.90(m、1H)、7.68−7.52(m、1H)、7.40(s、1H)、7.33(d、J=2.8Hz、1H)、7.29−7.24(m、1H)、7.20(dd、J=10.3、2.7Hz、1H)、7.00−6.86(m、1H)、6.29(t、J=3.4Hz、1H)、3.57(s、3H)、3.27(s、3H)。MS(ESI+)m/z447(M+H)
実施例190
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えてピリジン−3−オールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例190を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.03(d、J=2.3Hz、1H)、8.01−7.90(m、1H)、7.72−7.64(m、1H)、7.42(d、J=7.2Hz、1H)、7.37−7.30(m、1H)、7.30−7.15(m、1H)、6.36−6.24(m、1H)、3.56(s、3H)、3.27(s、3H)。MS(ESI+)m/z395(M+H)
実施例191
4−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−オールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例191を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.96(d、J=2.4Hz、1H)、7.86(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.42(s、1H)、7.34(d、J=2.8Hz、1H)、7.26(d、J=8.1Hz、1H)、7.00(d、J=8.7Hz、2H)、6.98(d、J=2.2Hz、1H)、6.85(dd、J=8.1、2.3Hz、1H)、6.31(d、J=2.8Hz、1H)、3.59(s、3H)、3.23(s、3H)、2.88−2.79(m、4H)、2.03(p、J=7.4Hz、2H)。MS(ESI+)m/z435(M+H)
実施例192
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[4−(プロパン−2−イル)フェノキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて4−イソプロピルフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例192を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.97(d、J=2.4Hz、1H)、7.88(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.42(s、1H)、7.33(d、J=2.8Hz、1H)、7.32−7.26(m、2H)、7.06−6.98(m、3H)、6.30(d、J=2.8Hz、1H)、3.58(s、3H)、3.24(s、3H)、2.89(p、J=6.9Hz、1H)、1.19(d、J=6.9Hz、6H)MS(ESI+)m/z437(M+H)
実施例193
4−[2−(イソキノリン−8−イルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えてイソキノリン−8−オールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例193を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.34(bs、1H)、8.12(d、J=2.3Hz、1H)、8.05(dd、J=8.4、2.4Hz、1H)、7.86(t、J=7.9Hz、1H)、7.79(d、J=8.2Hz、1H)、7.55(d、J=8.5Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.32(d、J=2.6Hz、1H)、7.17−7.11(m、1H)、6.40(d、J=2.6Hz、1H)、3.44(s、3H)、3.32(s、3H)。MS(ESI+)m/z446(M+H)
実施例194
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−(3,4,5−トリフルオロフェノキシ)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて3,4,5−トリフルオロフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例194を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.00(d、J=2.4Hz、1H)、7.94(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.41(s、1H)、7.34(d、J=2.8Hz、1H)、7.28(d、J=8.6Hz、1H)、7.18−7.10(m、2H)、6.31(d、J=2.8Hz、1H)、3.57(s、3H)、3.26(s、3H)。MS(ESI+)m/z449(M+H)
実施例195
4−(2−ベンジルフェニル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて1−ベンジル−2−ブロモベンゼンを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例195を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.08(s、1H)、7.23−7.34(m、5H)、7.16−7.19(m、2H)、7.09−7.12(m、1H)、6.92−6.93(m、3H)、5.95(t、J=2.29Hz、1H)、3.89(s、2H)、3.47(s、3H)。MS(ESI+)m/z315.3(M+H)
実施例196
4−(ビフェニル−2−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例6aに代えてビフェニル−2−イルボロン酸を用い、実施例95cに代えて実施例1eを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例196を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm11.88(s、1H)、7.44−7.49(m、4H)、7.18−7.24(m、4H)、7.13−7.16(m、1H)、7.08(t、J=2.75Hz、1H)、6.93(s、1H)、5.77−5.78(m、1H)、3.38(s、3H)。MS(ESI+)m/z301.2(M+H)
実施例197
4−[2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イルオキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
それぞれ実施例138aに代えて実施例168cを用い、シクロプロピルメタノールに代えて1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オールを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例197を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.05(s、1H)、7.79−7.81(m、2H)、7.40−7.42(m、1H)、7.28−7.34(m、2H)、6.6.12−6.13(m、1H)、4.70−4.73(m、1H)、3.79−3.34(m、3H)、3.65(s、3H)、3.26−3.31(m、2H)、1.99−2.21(m、1H)、1.67−1.99(m、2H)、1.48−1.52(m、3H)、1.14(t、J=7.32Hz、3H)。MS(ESI+)m/z473.2(M+H)
実施例198
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例138aに代えて実施例168cを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例198を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.04(s、1H)、7.79−7.82(m、2H)、7.37(s、1H)、7.29−7.33(m、2H)、6.13−6.14(m、1H)、3.99(d、J=6.71Hz、2H)、3.58(s、3H)、3.27(q、J=7.32Hz、2H)、1.11−1.14(m、4H)、0.45−.048(m、2H)、0.26−0.29(m、2H)。MS(ESI+)m/z387.2(M+H)
実施例199
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[(4−オキソシクロヘキシル)オキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例197(0.192g、0.406mmol)を4.0N塩化水素/ジオキサン(1.016mL、4.06mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)および水(2mL)で処理した。反応混合物を60℃で2時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を逆相HPLC(C18、10%から80%CHCN/水(0.1%TFA))によって精製して、標題化合物を得た(0.154g、0.359mmol、収率88%)。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.05(s、1H)、7.82−7.86(m、2H)、7.51(d、J=8.85Hz、1H)、7.34(s、1H)、7.28(t、J=2.75Hz、1H)、6.14(t、J=2.29Hz、1H)、4.97−4.99(m、1H)、3.56(s、3H)、3.30(q、J=7.32Hz、2H)、1.96−2.24(m、8H)、1.15(t、J=7.48Hz、3H)。MS(ESI+)m/z429.2(M+H)
実施例200
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例200a
2−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)−4−(エチルスルホニル)アニリン
シクロヘキサンアミンに代えてシクロプロピルメタンアミンを用い、2−ブロモ−1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンに代えて実施例168bを用い、実施例147aの製造に用いた手順に従って実施例200aを製造して、標題化合物を得た。
実施例200b
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて実施例200aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例200bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.14(s、1H)、7.62(dd、J=8.7、2.29Hz、1H)、7.45(d、J=2.14Hz、1H)、7.30(t、J=2.75Hz、1H)、7.26(s、1H)、6.86(J=8.85Hz、1H)、6.00−6.01(m、1H)、5.50(brs、1H)、3.56(s、3H)、3.16(q、J=7.12Hz、2H)、3.04(d、J=6.71Hz、2H)、1.15(t、J=7.48Hz、3H)、0.97−1.04(m、1H)、0.36−0.41(m、2H)、0.14−0.18(m、2H)。MS(ESI+)m/z386.2(M+H)
実施例201
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例201a
2−ブロモ−4−(エチルスルホニル)−N−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)アニリン
シクロヘキサンアミンに代えて(テトラヒドロフラン−3−イル)メタンアミンを用い、2−ブロモ−1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンに代えて実施例168bを用い、実施例147aの製造に用いた手順に従って実施例200aを製造して、標題化合物を得た。
実施例201b
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)アミノ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて実施例201aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例201bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.10(s、1H)、7.67(dd、J=8.85、2.44Hz、1H)、7.50(d、J=2.14Hz、1H)、7.28(t、J=2.9Hz、1H)、7.23(s、1H)、6.84(J=8.85Hz、1H)、5.95−5.97(m、1H)、5.70(brs、1H)、3.55−3.70(m、7H)、3.38(dd、J=8.54、4.88Hz、2H)、3.10(m、5H)、1.84−1.92(m、1H)、1.47−1.55(m、1H)。MS(ESI+)m/z402.2(M+H)
実施例202
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例199(0.052g、0.121mmol)およびテトラヒドロホウ酸ナトリウム(6.89mg、0.182mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中混合物を60℃で2時間加熱した。溶媒を除去し、固体をMeOHおよびTFA2滴で処理した。得られた溶液を分取HPLC(C18、10%から80%CHCN/水(0.1%TFA))によって精製して、標題化合物を得た(第2の溶出ピーク、0.036g、0.084mmol、収率68.9%)。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.06(s、1H)、7.78−7.82(m、2H)、7.36−7.38(m、2H)、7.30(t、J=2.75Hz、1H)、6.14−6.16(m、1H)、4.62−4.63(m、1H)、3.51−3.58(m、5H)、3.25−3.31(m、2H)、1.75−1.81(m、2H)、1.50−1.64(m、4H)、1.32−1.40(m、2H)、1.14(t、J=7.32Hz、3H)。MS(ESI+)m/z431.2(M+H)
実施例203
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例202製造時の少量生成物として、標題化合物(第1の溶出ピーク)を単離した。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.02(s、1H)、7.77−7.81(m、2H)、7.40(d、J=8.54Hz、1H)、7.31(s、1H)、7.28(t、J=2.75Hz、1H)、6.09−6.11(m、1H)、4.53−4.55(m、1H)、3.56(s、3H)、3.27(q、J=7.32Hz、2H)、1.95−2.00(m、2H)、1.68−1.71(m、4H)、1.27−1.38(m、4H)、1.13(t、J=7.32Hz、3H)。MS(ESI+)m/z431.2(M+H)
実施例204
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−7−オン
実施例204a
2−ブロモ−1−(シクロプロピルメトキシ)−4−(エチルスルホニル)ベンゼン
実施例138aに代えて実施例168bを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例204aを製造して、標題化合物を得た。
実施例204b
2−(2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
実施例1eに代えて実施例204aを用い、実施例6aの製造に用いた手順に従って実施例204bを製造して、標題化合物を得た。
実施例204c
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−7−オン
それぞれ実施例95cに代えて実施例80bを用い、実施例6aに代えて実施例204bを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例204cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.67(s、1H)、7.92(dd、J=8.85、2.44Hz、1H)、7.83(d、J=2.44Hz、1H)、7.43(t、J=2.75Hz、1H)、7.40(d、J=8.85Hz、1H)、6.29−6.30(m、1H)、4.02(d、J=7.02Hz、2H)、3.80(s、3H)、3.29(q、J=7.12Hz、2H)、1.12(t、J=7.32Hz、3H)、1.01−1.08(m、1H)、0.40−0.45(m、2H)、0.21−0.25(m、2H)。MS(ESI+)m/z388.0(M+H)
実施例205
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロプロピルメタノールに代えてテトラヒドロフラン−3−オールを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例205を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.03(s、1H)、7.85−7.89(m、2H)、7.31−7.33(m、1H)、7.28(t、J=2.75Hz、1H)、6.11−6.12(m、1H)、5.17−5.20(m、1H)、3.89−3.91(m、2H)、3.63−3.70(m、3H)、3.57(s、3H)、3.22(s、3H)、2.17−2.26(m、1H)、1.85−.1.91(m、1H)。MS(ESI+)m/z389.1(M+H)
実施例206
4−{2−[(3−フルオロオキセタン−3−イル)メトキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロプロピルメタノールに代えて(3−フルオロオキセタン−3−イル)メタノールを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例206を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.06(s、1H)、7.90−7.93(m、2H)、7.42(d、J=8.54Hz、1H)、7.37(s、1H)、7.30(t、J=2.75Hz、1H)、6.16−6.17(m、1H)、4.52−4.64(m、8H)、3.56(s、3H)、3.23(s、3H)。MS(ESI+)m/z407.1(M+H)
実施例207
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例207a
5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例2aに代えて86aを用い、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えてシクロプロピルメタノールを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例207aを製造して、標題化合物を得た。
実施例207b
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例95cに代えて実施例207aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例207bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.12(s、1H)、8.52(d、J=2.44Hz、1H)、8.12(d、J=2.44Hz、1H)、7.44−7.45(m、3H)、7.33(t、J=2.75Hz、1H)、6.22−6.24(m、1H)、4.23(d、J=7.02Hz、2H)、3.58(s、3H)、1.14−1.24(m、1H)、0.47−0.52(m、2H)、0.29−0.33(m、2H)。MS(ESI+)m/z374.9(M+H)
実施例208
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−メチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例207b製造時の少量生成物として標題化合物を単離した。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.12(s、1H)、8.49(s、1H)、8.05(d、J=2.44Hz、1H)、7.53(q、J=4.88Hz、1H)、7.46(s、1H)、7.33(t、J=2.75Hz、1H)、6.21−6.22(m、1H)、4.25(d、J=7.32Hz、2H)、3.58(s、3H)、2.47(d、J=4.88Hz、3H)、1.14−1.24(m、1H)、0.47−0.52(m、2H)、0.29−0.33(m、2H)。MS(ESI+)m/z389.2(M+H)
実施例209
6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例209a
5−ブロモ−6−(シクロプロピルメチルアミノ)ピリジン−3−スルホンアミド
シクロヘキサンアミンに代えてシクロプロピルメタンアミンを用い、実施例96aの製造に用いた手順に従って実施例209aを製造して、標題化合物を得た。
実施例209b
6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例95cに代えて実施例209aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例209bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.17(s、1H)、8.38(d、J=2.44Hz、1H)、7.69(d、J=2.44Hz、1H)、7.32(t、J=2.75Hz、1H)、7.30(s、1H)、7.18(brs、2H)、6.62(s、1H)、6.05−6.06(m、1H)、3.56(s、3H)、3.22(d、J=3.97Hz、2H)、1.06−1.10(m、1H)、0.34−0.38(m、2H)、0.15−0.17(m、2H)。MS(ESI+)m/z374.2(M+H)
実施例210
6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例209bの製造時の少量生成物として標題化合物を単離した。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.17(s、1H)、8.35(d、J=2.44Hz、1H)、7.60(d、J=2.44Hz、1H)、7.31−7.32(m、2H)、7.21(d、J=4.58Hz、1H)、6.55(s、1H)、6.04−6.05(m、1H)、3.56(s、3H)、3.22(d、J=5.19Hz、2H)、2.43(d、J=2.75Hz、3H)、1.05−1.12(m、1H)、0.34−0.39(m、2H)、0.15−0.19(m、2H)。MS(ESI+)m/z386.7(M+H)
実施例211
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[(シス−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)オキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
テトラヒドロフラン中の実施例199(0.052g、0.121mmol)を3.0Mメチルマグネシウムブロミド/テトラヒドロフラン(0.485mL、0.485mmol)で処理した。反応混合物を環境温度で2時間撹拌した。溶媒を除去し、固体をMeOHおよびTFA数滴で処理した。得られた溶液を逆相分取HPLC(C18、10%から80%CHCN/水(0.1%TFA))によって精製して、標題化合物を得た(第1の溶出ピーク、0.018g、0.040mmol、収率33.4%)。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.04(s、1H)、7.78−7.80(m、2H)、7.38(d、J=9.77Hz、1H)、7.33(s、1H)、7.29(t、J=2.75Hz、1H)、6.11−6.12(m、1H)、4.46−4.49(m、1H)、3.57(s、3H)、3.27(q、J=7.32Hz、2H)、1.39−1.76(m、8H)、1.13(t、J=7.32Hz、3H)、1.10(s、3H)。MS(ESI+)m/z445.1(M+H)
実施例212
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[(トランス−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)オキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
標題化合物(第2の溶出ピーク)を実施例211の製造における少量生成物として単離した。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.04(s、1H)、7.79−7.81(m、2H)、7.37(d、J=9.46Hz、1H)、7.30(s、1H)、7.29(t、J=2.75Hz、1H)、6.10−6.11(m、1H)、4.46−4.49(m、1H)、3.56(s、3H)、3.28(q、J=7.32Hz、2H)、1.80−1.86(m、2H)、1.54−1.59(m、2H)、1.23−1.26(m、4H)、1.13(t、J=7.32Hz、3H)、0.91(s、3H)。MS(ESI+)m/z445.1(M+H)
実施例213
4−[2−(シクロブチルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
4mLバイアルに撹拌バー、実施例138a(30mg、0.063mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)中溶液、シクロブタノール(32mg、7当量、0.46mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)中溶液および無希釈水素化ナトリウム(19mg、7当量、0.46mmol)を入れた。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。粗取得物を濾過し、濃縮し、逆相HPLC(C18、10%から100%CHCN/水(0.1%TFA))によって精製して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.98−7.75(m、2H)、7.33(d、J=1.4Hz、2H)、7.16(d、J=8.7Hz、1H)、6.15(d、J=2.8Hz、1H)、4.82(p、J=7.2Hz、1H)、3.59(s、3H)、3.19(d、J=8.5Hz、3H)、2.47−2.38(m、2H)、1.96(p、J=9.6Hz、2H)、1.81−1.72(m、1H)、1.72−1.57(m、1H)。)。MS(ESI+)m/z373(M+H)
実施例214
4−[2−(シクロペンチルメトキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えてシクロペンチルメタノールを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例214を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.93−7.81(m、2H)、7.40−7.29(m、3H)、6.14(d、J=2.8Hz、1H)、3.99(d、J=6.6Hz、2H)、3.58(s、3H)、3.20(s、3H)、2.18(dt、J=14.6、7.2Hz、1H)、1.59(dt、J=17.2、8.5Hz、2H)、1.44(dd、J=10.1、4.8Hz、4H)、1.31−1.16(m、2H)。MS(ESI+)m/z401(M+H)
実施例215
4−[2−(シクロヘキシルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えてシクロヘキサノールを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例215を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.85(dt、J=4.1、2.4Hz、2H)、7.35(dd、J=17.3、5.9Hz、3H)、6.16(d、J=2.8Hz、1H)、4.66−4.49(m、1H)、3.58(s、3H)、3.20(s、3H)、1.94−1.79(m、2H)、1.54(d、J=5.1Hz、2H)、1.50−1.28(m、5H)、1.21(d、J=8.9Hz、1H)。MS(ESI+)m/z401(M+H)
実施例216
4−[2−(シクロペンチルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えてシクロペンタノールを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例216を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.88(dd、J=8.7、2.5Hz、1H)、7.82(d、J=2.4Hz、1H)、7.32(dd、J=10.3、7.4Hz、3H)、6.10(d、J=2.8Hz、1H)、4.96(dt、J=8.3、2.8Hz、1H)、3.58(s、3H)、3.19(d、J=8.6Hz、3H)、2.53(dd、J=3.5、1.7Hz、2H)、1.98−1.82(m、2H)、1.69−1.56(m、2H)、1.56−1.46(m、4H)MS(ESI+)m/z387(M+H)
実施例217
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えて(テトラヒドロフラン−3−イル)メタノールを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例217を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.90(dd、J=8.6、2.5Hz、1H)、7.85(d、J=2.4Hz、1H)、7.37(d、J=8.7Hz、1H)、7.33(d、J=2.8Hz、2H)、6.14(d、J=2.8Hz、1H)、4.10(dd、J=9.4、6.2Hz、1H)、4.03(dd、J=9.4、7.5Hz、1H)、3.58(s、5H)、3.62−3.52(m、6H)、3.40(dd、J=8.6、5.8Hz、1H)、3.20(s、3H)、1.93−1.80(m、1H)、1.63−1.51(m、1H)。MS(ESI+)m/z403(M+H)
実施例218
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリジン−2−オンを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例218を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.90(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.86(d、J=2.4Hz、1H)、7.39(d、J=8.7Hz、1H)、7.34(d、J=2.8Hz、2H)、6.15(d、J=2.8Hz、1H)、4.20(t、J=5.2Hz、2H)、3.58(s、3H)、3.35(t、J=5.2Hz、2H)、3.21(s、3H)、3.07(s、4H)。MS(ESI+)m/z431(M+H)
実施例219
4−[2−(2−シクロプロピルエトキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えて2−シクロプロピルエタノールを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例219を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.93(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.86(d、J=2.4Hz、1H)、7.43−7.32(m、3H)、6.14(d、J=2.8Hz、1H)、4.18(t、J=6.3Hz、2H)、3.23(s、3H)、1.54(q、J=6.5Hz、2H)、0.72−0.60(m、1H)、0.39−0.29(m、2H)MS(ESI+)m/z387(M+H)
実施例220
4−[2−(シクロヘプチルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えてシクロヘプタノールを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例220を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.91−7.80(m、2H)、7.32(d、J=2.8Hz、2H)、7.34−7.27(m、3H)、6.14(d、J=2.8Hz、1H)、4.77−4.67(m、1H)、3.20(s、3H)、1.98−1.84(m、2H)、1.69−1.57(m、2H)、1.57−1.30(m、8H)。MS(ESI+)m/z415(M+H)
実施例221
6−メチル−4−[2−(2−メチルプロポキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えて2−メチルプロパン−1−オールを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例221を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.92−7.82(m、2H)、7.38−7.32(m、3H)、7.32(d、J=2.8Hz、2H)、6.13(d、J=2.8Hz、1H)、3.88(d、J=6.3Hz、2H)、3.20(s、3H)、0.83(d、J=6.7Hz、6H)。MS(ESI+)m/z375(M+H)
実施例222
6−メチル−4−[2−{[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]メトキシ}−5−(メチルスルホニル)フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えて(S)−(1−メチルピロリジン−2−イル)メタノールを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例222を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.96(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.89(d、J=2.4Hz、1H)、7.43−7.33(m、3H)、6.20(d、J=2.8Hz、1H)、4.49(dd、J=11.0、3.3Hz、1H)、4.27(dd、J=10.9、8.2Hz、1H)、3.59(s、3H)、3.44−3.34(m、1H)、3.25−3.16(m、3H)、3.07−2.95(m、1H)、2.32−2.09(m、1H)、2.01−1.83(m、1H)、1.85−1.62(m、2H)。MS(ESI+)m/z416(M+H)
実施例223
6−メチル−4−{2−[(2−メチルシクロプロピル)メトキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えて(2−メチルシクロプロピル)メタノールを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例223を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.94−7.79(m、2H)、7.41−7.28(m、3H)、6.16(t、J=3.0Hz、1H)、4.10−3.97(m、1H)、3.91(dd、J=10.3、7.3Hz、1H)、3.59(d、J=2.7Hz、3H)、3.19(s、3H)、0.91(t、J=11.4Hz、3H)、0.89−0.75(m、1H)、0.77−0.63(m、1H)、0.48−0.36(m、1H)、0.29−0.19(m、1H)。MS(ESI+)m/z387(M+H)
実施例224
4−[2−(シクロヘキシルメトキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えてシクロヘキシルメタノールを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例224を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.91−7.82(m、2H)、7.38−7.30(m、3H)、6.14(d、J=2.8Hz、1H)、3.91(d、J=5.7Hz、2H)、3.58(s、3H)、3.20(s、3H)、1.65−1.57(m、5H)、1.28−0.85(m、5H)。MS(ESI+)m/z415(M+H)
実施例225
6−メチル−4−{2−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エトキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えて2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エタノールを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例225を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.93(dd、J=8.7、2.4Hz、1H)、7.85(d、J=2.4Hz、1H)、7.36(dd、J=10.4、7.7Hz、3H)、6.15(d、J=2.8Hz、1H)、4.30−4.12(m、2H)、3.59(s、3H)、3.57−3.42(m、1H)、3.19(d、J=14.3Hz、3H)、3.04(dt、J=9.9、5.0Hz、1H)、2.93(dt、J=11.5、8.5Hz、1H)、2.53(dt、J=3.5、1.7Hz、2H)、2.34−2.19(m、1H)、2.06(dtd、J=12.9、8.1、5.0Hz、1H)、1.96−1.72(m、3H)、1.51(ddd、J=16.7、13.2、9.3Hz、1H)。MS(ESI+)m/z430(M+H)
実施例226
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−{[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えて(R)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オンを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例226を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.91(dd、J=8.7、2.4Hz、1H)、7.86(d、J=2.4Hz、1H)、7.42−7.29(m、3H)、6.15(d、J=2.8Hz、1H)、4.08(qd、J=9.9、4.2Hz、2H)、3.81(dt、J=28.2、14.1Hz、1H)、3.58(s、3H)、3.19(d、J=11.5Hz、3H)、2.09−1.87(m、2H)、1.86−1.66(m、2H)。MS(ESI+)m/z416(M+H)
実施例227
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えて2−モルホリノエタノールを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例227を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.97(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.87(d、J=2.4Hz、1H)、7.42(d、J=8.7Hz、1H)、7.35(d、J=2.8Hz、2H)、6.12(d、J=2.8Hz、1H)、4.48(t、J=4.6Hz、2H)、3.96(s、1H)、3.59(s、3H)、3.57−3.36(m、3H)、3.22(s、3H)、3.18(s、1H)、3.10−2.68(m、2H)。MS(ESI+)m/z432(M+H)
実施例228
6−メチル−4−[5−(メチルスルホニル)−2−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}フェニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えて(S)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オンを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例228を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.88(tt、J=15.3、7.7Hz、2H)、7.46−7.27(m、3H)、6.15(d、J=2.8Hz、1H)、4.08(qd、J=9.9、4.2Hz、2H)、3.83(dd、J=8.1、4.1Hz、1H)、3.57(d、J=9.0Hz、3H)、3.20(s、3H)、2.09−1.90(m、2H)、1.85−1.69(m、2H)MS(ESI+)m/z416(M+H)
実施例229
4−{2−[(1−tert−ブトキシプロパン−2−イル)オキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えて1−tert−ブトキシプロパン−2−オールを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例229を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.92−7.80(m、2H)、7.45−7.24(m、3H)、6.19(d、J=2.8Hz、1H)、4.74−4.62(m、1H)、3.58(s、3H)、3.38(t、J=7.6Hz、2H)、3.19(d、J=8.9Hz、3H)、1.20(t、J=8.9Hz、3H)、1.02(s、9H)。MS(ESI+)m/z433(M+H)
実施例230
4−{2−[(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメトキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えて(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメタノールを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例230を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.92−7.81(m、2H)、7.43−7.28(m、3H)、6.14(dd、J=8.3、2.8Hz、1H)、4.15−4.07(m、1H)、4.01−3.78(m、2H)、3.20(s、3H)、2.18−2.00(m、2H)、1.50−1.34(m、2H)、1.32−1.15(m、3H)、1.14−0.95(m、2H)。MS(ESI+)m/z427(M+H)
実施例231
6−メチル−4−{2−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えて(1−メチルシクロプロピル)メタノールを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例231を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.90−7.83(m、2H)、7.33(d、J=2.9Hz、1H)、7.30(d、J=8.9Hz、1H)、6.17(d、J=2.8Hz、1H)、3.90(s、2H)、3.19(s、3H)、0.97(s、3H)、0.48−0.41(m、2H)、0.31−0.25(m、2H)。MS(ESI+)m/z387(M+H)
実施例232
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オンを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例232を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.91(dd、J=8.6、2.4Hz、1H)、7.84(d、J=2.4Hz、1H)、7.41−7.30(m、3H)、6.10(d、J=2.8Hz、1H)、4.21(t、J=5.2Hz、2H)、3.58(s、3H)、3.45(t、J=5.2Hz、2H)、3.23−3.16(m、3H)、3.01(t、J=7.0Hz、2H)、2.08(t、J=8.0Hz、2H)、1.67(p、J=7.5Hz、2H)。MS(ESI+)m/z430(M+H)
実施例233
6−メチル−4−{2−[(4−メチルシクロヘキシル)オキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えて4−メチルシクロヘキサノールを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例233を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.89−7.83(m、2H)、7.39−7.31(m、3H)、6.17(d、J=2.8Hz、1H)、4.78−4.71(m、1H)、3.20(s、3H)、1.86−1.75(m、2H)、1.57−1.45(m、2H)、1.41−1.22(m、3H)、0.96−0.82(m、2H)、0.68(d、J=6.2Hz、3H)。MS(ESI+)m/z415(M+H)
実施例234
4−[2−(シクロブチルメトキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロブタノールに代えてシクロブチルメタノールを用い、実施例213の製造に用いた手順に従って実施例234を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.94−7.80(m、2H)、7.34(dd、J=13.2、5.7Hz、3H)、6.14(d、J=2.8Hz、1H)、4.07(d、J=6.2Hz、2H)、3.57(s、3H)、3.19(d、J=9.2Hz、3H)、2.61(d、J=7.1Hz、1H)、1.99−1.62(m、6H)。MS(ESI+)m/z387(M+H)
実施例235
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]シクロプロパンスルホンアミド
それぞれ実施例3に代えて実施例27cを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてシクロプロパンスルホニルクロライドを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例235を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.05(s、1H)、9.70(s、1H)、7.35−7.38(m、2H)、7.29−7.30(m、2H)、7.22(dd、J=8.7、2.59Hz、1H)、7.06−7.10(m、1H)、6.98−7.01(m、1H)、6.92(d、J=8.54Hz、1H)、6.25−6.26(m、1H)、3.54(s、3H)、2.61−2.66(m、1H)、0.90−0.98(m、4H)。MS(ESI+)m/z472.1(M+H)
実施例236
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−2−メトキシエタンスルホンアミド
それぞれ実施例3に代えて実施例27bを用い、メタンスルホニルクロライドに代えて2−メトキシエタンスルホニルクロライドを用い、実施例4方法Aの製造に用いた手順に従って実施例236を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.05(s、1H)、9.76(s、1H)、7.34−7.39(m、2H)、7.28−7.30(m、2H)、7.19(dd、J=8.85、2.75Hz、1H)、7.05−7.10(m、1H)、6.98−7.01(m、1H)、6.91(d、J=8.54Hz、1H)、6.25−6.26(m、1H)、3.68(t、J=6.1Hz、2H)、3.53(s、3H)、3.37(t、J=6.1Hz、2H)、3.20(s、3H)。MS(ESI+)m/z490.1(M+H)
実施例237
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−2−イルオキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロプロピルメタノールに代えて2−アダマンタノールを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例237を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.04(s、1H)、7.88(d、J=2.44Hz、1H)、7.83(dd、J=8.85,2.44、HZ、1H)、7.38(s、1H)、7.36(d、J=8.85Hz、1H)、7.29(t、J=2.75Hz、1H)、6.18−6.19(m、1H)、4.70(s、1H)、3.56(s、3H)、3.21(s、3H)、2.06(s、2H)、1.80(s、5H)、1.62−1.65(m、5H)、1.34(d、J=11.29Hz、2H)。MS(ESI+)m/z453.2(M+H)
実施例238
4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例238a
3−ブロモ−4−(シクロプロピルメチルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
それぞれシクロヘキサンアミンに代えてシクロプロピルメタンアミンを用い、実施例86aに代えて3−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホンアミドを用い、実施例96aの製造に用いた手順に従って実施例238aを製造して、標題化合物を得た。
実施例238b
4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例95cに代えて実施例238aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例238bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.13(s、1H)、7.61−7.63(m、1H)、7.50(d、J=2.14Hz、1H)、7.30(t、J=2.75Hz、1H)、7.20(s、1H)、6.97(brs、2H)、6.80(d、J=8.85Hz、1H)、6.01(s、1H)、3.56(s、3H)、3.02(d、J=6.71Hz、2H)、0.97−1.03(m、1H)、0.35−0.39(m、2H)、0.13−0.16(m、2H)。MS(ESI+)m/z373.2(M+H)
実施例239
4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−N−メチル−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
標題化合物を実施例238bの製造における少量生成物として単離した。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.13(s、1H)、7.56(dd、J=8.54、2.44Hz、1H)、7.42(d、J=2.14Hz、1H)、7.23(s、1H)、7.30(t、J=2.75Hz、1H)、7.02(d、J=4.88Hz、1H)、6.83(d、J=8.54Hz、1H)、6.00−6.01(m、1H)、3.56(s、3H)、3.02(d、J=6.71Hz、2H)、2.38(d、J=4.58Hz、3H)、0.99−1.18(m、1H)、0.36−0.40(m、2H)、0.13−0.17(m、2H)。MS(ESI+)m/z387.2(M+H)
実施例240
4−{2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例240a
2−ブロモ−1−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)−4−(エチルスルホニル)ベンゼン
実施例138aに代えて実施例168bを用い、シクロプロピルメタノールに代えて(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メタノールを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例240aを製造して、標題化合物を得た。
実施例240b
4−{2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて実施例240aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例240bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.05(s、1H)、7.81−7.85(m、2H)、7.37−7.39(m、2H)、7.29(t、J=2.75Hz、1H)、6.14−6.15(m、1H)、4.25−4.29(m、2H)、4.16−4.20(m、2H)、3.57(s、3H)、3.29(q、J=7.43Hz、2H)、2.08−2.16(m、1H)、1.63−1.66(m、1H)、1.44−1.46(m、1H)、1.13(t、J=7.32Hz、3H)。MS(ESI+)m/z423.1(M+H)
実施例241
4−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例241a
4−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6aからの生成物(0.2g、0.467mmol)、4−ブロモ−1−ヨード−2−メトキシベンゼン(0.16g、0.514mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.013g、0.014mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンテ(phosphaadamante)(0.014g、0.047mmol)および三塩基性リン酸カリウム(0.347g、1.634mmol)を合わせ、アルゴンを15分間吹き込んだ。一方、4:1ジオキサン/水(7.5mL)の溶液に、窒素を15分間吹き込み、アルゴン下に注射器によって反応容器に移した。混合物を環境温度で20分間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(NaSO)、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで20分間処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、10%から80%酢酸エチル/ヘプタン)による精製によって、標題化合物(0.2g、88%)を得た。
実施例241b
4−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例241aからの生成物(0.2g、0.410mmol)、水酸化カリウム(0.460g、8.21mmol)および臭化セチルトリメチルアンモニウム(7.48mg、0.021mmol)をジオキサン(8mL)および水(4mL)中で合わせ、100℃で18時間加熱した。反応混合物を等容量の酢酸エチルと水との間で分配し、濃HClを注意深く加えることで、pHを調節してpH7とした。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中での磨砕による精製によって、標題化合物(0.1g、73%)を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm11.97(s、1H)7.05−7.42(m、5H)5.87−6.09(m、1H)3.75(s、3H)3.54(s、3H)。MS(ESI+)m/z333/335(M+H)
実施例242
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例242a
5−ブロモ−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例86a(0.543g、2mmol)、2,4−ジフルオロフェノール(0.390g、3.00mmol)および炭酸セシウム(1.955g、6.00mmol)のDMSO(10mL)中混合物を110℃で16時間加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を10%HClで中和し、追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(3:2酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物(0.53g、1.451mmol、収率72.6%)を得た。
実施例242b
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例95cに代えて実施例242aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例242bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.19(s、1H)、8.46(d、J=2.44Hz、1H)、8.29(d、J=2.14Hz、1H)、7.56(s、2H)、7.54(s、1H)、7.44−7.50(m、2H)、7.35(t、J=2.75Hz、1H)、7.14−7.18(m、1H)、6.34(t、J=2.44Hz、1H)、3.61(s、3H)。MS(ESI+)m/z433.2(M+H)
実施例243
4−{2−(シクロプロピルメトキシ)−5−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例243a
(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)(トリフルオロメチル)スルファン
ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−ブロモ−4−フルオロベンゼンチオール(2.071g、10mmol)を60%水素化ナトリウム(0.480g、12.00mmol)で処理した。溶液を室温で10分間撹拌した。三方コックにより、風船にトリフルオロヨードメタン(2.74g、14.00mmol)を導入した。次に、その風船をフラスコに取り付け、トリフルオロヨードメタンを反応系内に放出させた。1時間後、風船内の全ての内容物を放散させた。風船をトリフルオロヨードメタン2.74gで再度充填した。反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた油状物を次の反応に直接用いた。
実施例243b
2−ブロモ−1−フルオロ−4−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼン
アセトニトリル(4mL)、四塩化炭素(4.00mL)および水(16.00mL)中の実施例243a(2.75g、10.00mmol)をヨウ素酸ナトリウム(6.42g、30.0mmol)および塩化ルテニウム(III)水和物(0.023g、0.100mmol)で処理した。反応混合物を環境温度で16時間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)を反応混合物に加え、それを濾過剤層で濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム(50mL)で処理した。そして、有機層を分離した。水層を追加のジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を5%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物2.14gを得た(7.85mmol、収率79%)。
実施例243c
2−ブロモ−1−(シクロプロピルメトキシ)−4−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼン
実施例138aに代えて実施例243bを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例243cを製造して、標題化合物を得た。
実施例243d
4−{2−(シクロプロピルメトキシ)−5−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて実施例243cを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例243dを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.10(s、1H)、8.08(dd、J=8.85、2.44Hz、1H)、7.95(d、J=2.44Hz、1H)、7.50(d、J=8.85Hz、1H)、7.44(s、1H)、7.35(t、J=2.75Hz、1H)、6.12−6.13(m、1H)、4.09(d、J=7.02Hz、2H)、3.58(s、3H)、1.11−1.17(m、1H)、0.48−0.50(m、2H)、0.29−0.33(m、2H)。MS(ESI+)m/z427.0(M+H)
実施例244
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例244a
それぞれシクロヘキサンアミンに代えてシクロプロピルメタンアミンを用い、実施例86aに代えて実施例243bを用い、実施例96aの製造に用いた手順に従って実施例244aを製造して、標題化合物を得た。
実施例244b
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて実施例244aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例244bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.16(s、1H)、7.80(dd、J=8.85、2.44Hz、1H)、7.53(d、J=2.44Hz、1H)、7.29−7.31(m、2H)、7.02(d、J=9.16Hz、1H)、6.41(t、J=5.8Hz、1H)、5.96−5.97(m、1H)、3.56(s、3H)、3.10(t、J=6.26Hz、2H)、1.01−1.06(m、1H)、0.39−0.43(m、2H)、0.16−0.20(m、2H)。MS(ESI+)m/z426.1(M+H)
実施例245
6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例245a
5−ブロモ−6−(シクロプロピルメチルアミノ)−N,N−ジメチルピリジン−3−スルホンアミド
それぞれシクロヘキサンアミンに代えてシクロプロピルメタンアミンを用い、実施例86aに代えて実施例110aを用い、実施例96aの製造に用いた手順に従って実施例245aを製造して、標題化合物を得た。
実施例245b
6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−N,N−ジメチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例95cに代えて実施例245aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例245bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.16(s、1H)、8.35(d、J=2.44Hz、1H)、7.51(d、J=2.44Hz、1H)、7.20−7.32(m、2H)、6.69(t、J=5.34Hz、1H)、6.03−6.04(m、1H)、3.58(s、3H)、3.24(t、J=5.95Hz、2H)、2.62(s、6H)、1.05−1.12(m、1H)、0.34−0.39(m、2H)、0.15−0.19(m、2H)。MS(ESI+)m/z402.1(M+H)
実施例246
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−メチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
標題化合物を実施例242bの製造における少量生成物として単離した。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.19(s、1H)、8.45(d、J=2.44Hz、1H)、8.22(d、J=2.44Hz、1H)、7.60(q、J=4.78Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.46−7.52(m、3H)、7.36(t、J=2.75Hz、1H)、7.14−7.19(m、1H)、6.34−6.35(m、1H)、3.61(s、3H)、2.50(d、J=4.88Hz、3H)。MS(ESI+)m/z477.1(M+H)
実施例247
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−6−メチルフェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例247a
2−ブロモ−1−(シクロプロピルメトキシ)−3−メチルベンゼン
撹拌バーを入れた250mLフラスコに、ジメチルホルムアミド(50mL)中の2−ブロモ−3−メチルフェノール(2.86g、15.3mmol)、(ブロモメチル)シクロプロパン(1.80mL、18.6mmol)および炭酸セシウム(7.46g、22.9mmol)を入れた。混合物を環境温度で16時間撹拌し、次に50℃で3時間加熱した。混合物を冷却して環境温度とし、酢酸エチル(200mL)と飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た(3.7g、100%)。
実施例247b
4−(2−(シクロプロピルメトキシ)−6−メチルフェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例7cの生成物に代えて実施例247aの生成物を用い、65℃で2.5時間撹拌し、実施例7dの製造に用いた手順に従って実施例247bを製造して、標題化合物を得た。
実施例247c
4−(2−(シクロプロピルメトキシ)−6−メチルフェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例4aの生成物に代えて実施例247bの生成物を用い、実施例4bの製造に用いた手順に従って実施例247cを製造して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm11.91(bds、1H)、7.23−7.18(m、2H)、6.99(s、1H)、6.91(d、J=3.1Hz、1H)、6.89(m、1H)、5.79(m、1H)、3.74(dd、J=6.6、2.3Hz、2H)、3.54(s、3H)、2.06(s、3H)0.99(m、1H)、0.33(m、2H)、0.08(m、2H)。MS(DCI+)m/z309.1(M+H)
実施例248
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[(シス−4−メトキシシクロヘキシル)オキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例248a
2−ブロモ−4−(エチルスルホニル)−1−(4−メトキシシクロヘキシルオキシ)ベンゼン
ジオキサン(20mL)中の4−メトキシシクロヘキサノール(中混合物70%シスおよび30%トランス異性体)(0.521g、4.00mmol)を水素化ナトリウム(0.240g、6.00mmol)で処理した。反応混合物を10分間撹拌した。この溶液に実施例168b(0.534g、2mmol)を加えた。反応液を60℃で16時間加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70:30酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(0.29g、収率38.4%)。
実施例248b
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[(シス−4−メトキシシクロヘキシル)オキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて実施例248aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例248b(第2の溶出ピーク)を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.05(s、1H)、7.78−7.80(m、2H)、7.38−7.40(m、1H)、7.34(s、1H)、7.29(t、J=2.75Hz、1H)、6.12−6.13(m、1H)、4.63−4.66(m、1H)、3.56(s、3H)、3.28(t、J=7.32Hz、2H)、3.19−3.23(m、1H)、3.15(s、3H)、1.65−1.72(m、6H)、1.42−1.48(m、2H)、1.13(t、J=7.32、3H)。MS(ESI+)m/z445.0(M+H)
実施例249
4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例249a
3−ブロモ−4−(シクロプロピルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
実施例2aに代えて3−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホンアミドを用い、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えてシクロプロピルメタノールを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例249aを製造して、標題化合物を得た。
実施例249b
4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例95cに代えて実施例249aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例249bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.03(s、1H)、7.80(d、J=2.44Hz、1H)、7.76(dd、J=8.54、2.44Hz、1H)、7.31(s、1H)、7.30(t、J=2.9Hz、1H)、7.22−7.25(m、3H)、6.15−6.16(m、1H)、3.93(d、J=6.71Hz、2H)、3.57(s、3H)、1.08−1.13(m、1H)、0.44−0.49(m、2H)、0.25−0.28(m、2H)。MS(ESI+)m/z374.1(M+H)
実施例250
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−メチル−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
標題化合物を実施例249bの製造における少量生成物として単離した。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.05(s、1H)、7.70−7.74(m、2H)、7.35(s、1H)、7.30(t、J=2.9Hz、1H)、7.26−7.32(m、3H)、6.14(t、J=2.44Hz、1H)、3.95(d、J=6.71Hz、2H)、3.58(s、3H)、2.41(d、J=4.88Hz、3H)、1.07−1.15(m、1H)、0.45−0.50(m、2H)、0.26−0.29(m、2H)。MS(ESI+)m/z388.1(M+H)
実施例251
N−[4−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例251a
2−ブロモ−1−(シクロプロピルメトキシ)−3−メチル−4−ニトロベンゼン
2−ブロモ−3−メチルフェノールに代えて2−ブロモ−3−メチル−4−ニトロフェノールを用い、実施例247aの製造に用いた手順に従って実施例251aを製造して、標題化合物を得た。
実施例251b
4−(6−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−3−ニトロフェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例7cの生成物に代えて実施例251aの生成物を用い、65℃で2.5時間撹拌して、実施例7dの製造に用いた手順に従って実施例251bを製造して、標題化合物を得た。
実施例251c
4−(3−アミノ−6−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチルフェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bの生成物に代えて実施例251bの生成物を用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例251cを製造して、標題化合物を得た。
実施例251d
N−(4−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)エタンスルホンアミド
それぞれ実施例3に代えて実施例251cを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例251dを製造して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm11.93(bds、1H)、8.89(bds、1H)、7.23−7.19(m、2H)、6.99(s、1H)、6.91(d、J=3.1Hz、1H)、5.75(m、1H)、3.74(dd、J=6.6、2.3Hz、2H)、3.54(s、3H)、3.07(m、2H)、2.06(s、3H)、1.27(m、3H)、0.99(m、1H)、0.33(m、2H)、0.08(m、2H)。MS(ESI+)m/z416.1(M+H)
実施例252
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例252a
1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−(メチルスルホニル)−2−ニトロベンゼン
1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)−2−ニトロベンゼン(20g、91mmol)、2,4−ジフルオロフェノール(11.87g、91mmol)および炭酸カリウム(12.6g、91mmol)のDMSO(90mL)中混合物を120℃で2時間加熱した。反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(28g、収率89%)。
実施例252b
2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)アニリン
250mL瓶中、実施例252a(10.0g、30.4mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)中溶液を10%Pd/C(1.616g、15.18mmol)に加え、混合物を約0.21MPa(30psi)水素雰囲気下に40℃で24時間撹拌した。混合物をナイロン膜によって濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70:30酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(8.6g、収率55%)。
実施例252c
1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−ヨード−4−(メチルスルホニル)ベンゼン
ジオキサン(30mL)中の実施例252b(5.00g、16.7mmol)を0℃で濃HCl(150mL)で処理した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。この溶液に水(6mL)中の亜硝酸ナトリウム(1.383g、20.05mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。この溶液に水(20mL)中のヨウ化カリウム(5.55g、33.4mmol)を加えた。反応混合物を10℃で2時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2:3酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(8.9g、収率89%)。
実施例252d
1−ベンジル−6−メチル−7−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例70e(2g、5.14mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.61g、10.3mmol)、酢酸カリウム(1.11g、11.3mmolトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.235g、0.257mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル(0.245g、0.514mmol)のジオキサン(50mL)中混合物を、アルゴン雰囲気下に90℃で16時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで数回洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50%から75%酢酸エチル/石油エーテル勾配)によって精製して、標題化合物を得た(1.15g、収率40%)。
実施例252e
1−ベンジル−4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例252d(2.3g、5.27mmol)、実施例252c(2.270g、5.54mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.154g、0.527mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.121g、0.132mmol)およびリン酸カリウム(1.119g、5.27mmol)を合わせ、アルゴンを30分間吹き込んだ。脱気ジオキサン(30mL)および水(7.5mL)の混合物を加え、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%から100%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、標題化合物を得た(1.77g、収率33.4%)。
実施例252f
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例252e、アニソール(1.585mL、14.51mmol)、濃硫酸(4.3mL、81mmol)のトリフルオロ酢酸(20mL、260mmol)中混合物を90℃で4時間加熱した。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下に除去し、残留物を水(100mL)と酢酸エチル(200mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をメタノール(50mL)に取り、得られた固体を濾過し、メタノールで洗い、乾燥させて、標題化合物を得た(3.1g、収率63%)。
実施例252g
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
ジオキサン(60mL)中の実施例252f(1.1g、2.2mmol)を2.0M水酸化リチウム水溶液(4.38mL、8.76mmol)で処理した。反応混合物を65℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(50mL)に溶かし、HCl(3M)でpHを5に調節した。得られた固体を濾過し、酢酸エチル(200mL)に溶かした。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(0.85g、収率77%)。
実施例252h
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例252g(0.10g、0.21mmol)の脱水ジクロロメタン(5mL)中溶液にオキサリルクロライド(0.037mL、0.42mmol)およびジメチルホルムアミド(0.816μL、10.5μmol)を加えた。反応混合物を環境温度で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン(5mL)に再度溶かし、水酸化アンモニウム(2mL、92mmol)で処理し、反応混合物を環境温度で16時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)と酢酸エチル(25mL)との間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで抽出した(15mLで2回)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで磨砕し、得られた固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た(48mg、収率47%)。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm12.33(s、1H)、7.98(s、1H)、7.98−7.88(m、1H)、7.82(s、1H)、7.56−7.40(m、4H)、7.19(m、1H)、7.00(d、J=8.8Hz、1H)、6.87(s、1H)、3.59(s、3H)、3.27(s、3H)。MS(ESI+)m/z474.1(M+H)
実施例253
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−N−エチル−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
水酸化アンモニウムに代えてエタンアミンを用い、実施例252hの製造に用いた手順に従って実施例253を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm12.32(s、1H)、8.35−8.32(m、1H)、7.98(s、1H)、7.89(dd、J=2.4、6.4Hz、1H)、7.56−7.21(m、3H)、7.20−7.16(m、1H)、7.01(d、J=8.4Hz、1H)、6.85(s、1H)、3.59(s、3H)、3.30−3.23(m、5H)、1.11(t、J=7.2Hz、3H)。MS(ESI+)m/z502.1(M+H)
実施例254
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−7−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
水酸化アンモニウムに代えて2,2,2−トリフルオロエタンアミンを用い、実施例252hの製造に用いた手順に従って実施例254を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm12.56(s、1H)、8.94(t、J=6Hz、1H)、7.99(s、1H)、7.98−7.89(m、1H)、7.52−7.50(m、2H)、7.42−7.40(m、1H)、7.17(m、1H)、7.03−7.00(m、2H)、4.13−4.08(m、2H)、3.59(s、3H)、3.26(s、3H)。MS(ESI+)m/z556.1(M+H)
実施例255
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
水酸化アンモニウムに代えてモルホリンを用い、実施例252hの製造に用いた手順に従って実施例255を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm7.99(s、1H)、7.88(dd、J=2.4、6Hz、1H)、7.59−7.42(m、3H)、7.22−7.17(m、1H)、6.98(d、J=8.4Hz、1H)、6.50(s、1H)、3.59(s、3H)、3.55(m、8H)、3.27(s、3H)。MS(ESI+)m/z544.2(M+H)
実施例256
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
水酸化アンモニウムに代えて1−メチルピペラジンを用い、実施例252hの製造に用いた手順に従って実施例256を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm7.97(d、J=2Hz、1H)、7.84(dd、J=2.4、6Hz、1H)、7.32(s、1H)、7.13−7.10(m、2H)、6.94−6.91(m、2H)、6.51(s、1H)、3.68−3.65(m、4H)、3.60(s、3H)、3.08(s、3H)、2.38(m、4H)、2.24(s、3H)。MS(ESI+)m/z557.2(M+H)
実施例257
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−7−オキソ−N−(1,3−チアゾール−2−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
水酸化アンモニウムに代えてチアゾール−2−アミンを用い、実施例252hの製造に用いた手順に従って実施例257を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm12.82(s、1H)、12.49(s、1H)、8.01(s、1H)、7.92(dd、J=2.4、6.4Hz、1H)、7.56−7.45(m、4H)、7.34−7.29(m、2H)、7.22−7.18(m、1H)、7.03(d、J=8.4Hz、1H)、3.61(s、3H)、3.28(s、3H)。MS(ESI+)m/z557.1(M+H)
実施例258
4−[2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボン酸エチル
シクロプロピルメタノールに代えて4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチルを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例258を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.01(s、1H)、7.84−7.87(m、2H)、7.41(d、J=9.46Hz、1H)、7.31(s、1H)、7.27(t、J=2.59Hz、1H)、6.12(s、1H)、4.75−4.79(m、1H)、3.98(q、J=7.02Hz、2H)、3.56(s、3H)、3.22−3.26(m、2H)、3.20(s、3H)、2.10(s、1H)、1.83−1.88(m、2H)、1.43−1.55(M、2H)、1.13(t、J=7.02Hz、3H)。MS(ESI+)m/z474.1(M+H)
実施例259
4−[2−エトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
標題化合物を実施例258の製造における少量生成物として単離した。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.02(s、1H)、7.88(dd、J=8.54、2.44Hz、1H)、7.82(d、J=2.44Hz、1H)、7.32−7.34(m、2H)、7.28(t、J=2.75Hz、1H)、6.10−6.11(m、1H)、4.17(q、J=6.92Hz、2H)、3.57(s、3H)、3.21(s、3H)、3.20(s、3H)、1.22(t、J=7.02Hz、3H)。MS(ESI+)m/z347.1(M+H)
実施例260
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)オキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
標題化合物(第1の溶出ピーク)を実施例248bの製造における第2の生成物として単離した。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.03(s、1H)、7.78−7.81(m、2H)、7.40(d、J=8.54Hz、1H)、7.31(s、1H)、7.28(t、J=2.75Hz、1H)、6.10−6.11(m、1H)、4.57−4.61(m、1H)、3.56(s、3H)、3.28(t、J=7.32Hz、2H)、3.19(s、3H)、3.14−3.18(m、1H)、1.93−1.97(m、2H)、1.73−1.77(m、2H)、1.31−1.42(m、4H)、1.13(t、J=7.32、3H)。MS(ESI+)m/z445.0(M+H)
実施例261
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(プロパン−2−イルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例261a
(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)(イソプロピル)スルファン
ヨードエタンに代えて2−ヨードプロパンを用い、実施例168aの製造に用いた手順に従って実施例261aを製造して、標題化合物を得た。
実施例261b
2−ブロモ−1−フルオロ−4−(イソプロピルスルホニル)ベンゼン
実施例168aに代えて実施例261aを用い、実施例168bの製造に用いた手順に従って実施例261bを製造して、標題化合物を得た。
実施例261c
2−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)−4−(イソプロピルスルホニル)アニリン
シクロヘキサンアミンに代えてシクロプロピルメタンアミンを用い、2−ブロモ−1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンに代えて実施例261bを用い、実施例147aの製造に用いた手順に従って実施例261cを製造して、標題化合物を得た。
実施例261d
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(プロパン−2−イルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて実施例261cを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例261dを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.12(s、1H)、7.59(dd、J=8.7、2.29Hz、1H)、7.40(d、J=2.44Hz、1H)、7.30(t、J=2.9Hz、1H)、7.25(s、1H)、6.88(d、J=8.85Hz、1H)、5.98−5.99(m、1H)、5.61(brs、1H)、3.56(s、3H)、3.22−3.30(m、2H)、3.03(d、J=6.71Hz、2H)、1.16(d、J=7.02Hz、6H)、0.98−1.14(m、1H)、0.36−0.41(m、2H)、0.14−0.18(m、2H)。MS(ESI+)m/z400.1(M+H)
実施例262
N−[4−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例3に代えて実施例251cを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例262を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、CDOD)δppm7.34(d、J=8.9Hz、1H)、7.28(d、J=2.8Hz、1H)、6.98(s、1H)、6.93(d、J=8.9Hz、1H)、5.93(d、J=2.8Hz、1H)、3.78(m、2H)、3.69(s、3H)、2.98(s、3H)、2.13(m、3H)、0.99(m、1H)、0.35(m、2H)、0.08(m、2H)。MS(ESI+)m/z402.1(M+H)
実施例263
N−[4−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例263a
1−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)−4−メチル−5−ニトロベンゼン
2−ブロモ−3−メチルフェノールに代えて2−ブロモ−5−メチル−4−ニトロフェノールを用い、実施例247aの製造に用いた手順に従って実施例263aを製造して、標題化合物を得た。
実施例263b
4−(2−(シクロプロピルメトキシ)−4−メチル−5−ニトロフェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例7cの生成物に代えて実施例263aの生成物を用い、65℃で2.5時間撹拌し、実施例7dの製造に用いた手順に従って実施例263bを製造して、標題化合物を得た。
実施例263c
4−(5−アミノ−2−(シクロプロピルメトキシ)−4−メチルフェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例2bの生成物に代えて実施例263bの生成物を用い、実施例3の製造に用いた手順に従って実施例263cを製造して、標題化合物を得た。
実施例263d
N−(4−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
実施例3に代えて実施例263cを用い、実施例4(方法A)の製造に用いた手順に従って実施例263dを製造して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDOD)δppm7.36(s、1H)、7.31(d、J=2.8Hz、1H)、7.28(s、1H)、6.96(s、1H)、6.35(d、J=2.8Hz、1H)、3.84(d、J=6.7Hz、2H)、3.69(s、3H)、3.11(s、3H)、2.41(s、3H)、1.11(m、1H)、0.47(m、2H)、0.24(m、2H)。MS(ESI+)m/z402.1(M+H)
実施例264
4−[5−(エチルスルホニル)−2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルオキシ)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例264a
4−(2−ブロモ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ)テトラヒドロ−2H−チオピラン
それぞれ実施例138aに代えて実施例168bを用い、シクロプロピルメタノールに代えてテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オールを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例264aを製造して、標題化合物を得た。
実施例264b
4−[5−(エチルスルホニル)−2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルオキシ)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて実施例264aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例264bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.05(s、1H)、7.79−7.82(m、2H)、7.40(d、J=9.77Hz、1H)、7.34(s、1H)、7.30(t、J=2.75Hz、1H)、6.12−6.13(m、1H)、4.69−4.72(m、1H)、3.58(s、3H)、3.28(d、J=7.32Hz、2H)、2.50−2.62(m、4H)、2.06−2.12(m、2H)、1.74−1.81(m、2H)、1.13(d、J=7.32Hz、6H)。MS(ESI+)m/z433.1(M+H)
実施例265
4−{2−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例168aに代えて264bを用い、実施例168bの製造に用いた手順に従って実施例265を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.09(s、1H)、7.83−7.87(m、2H)、7.48(d、J=8.85Hz、1H)、7.35(s、1H)、7.29(t、J=2.75Hz、1H)、6.14−6.15(m、1H)、4.90−4.93(m、1H)、3.58(s、3H)、3.30(q、J=7.43Hz、2H)、3.01−3.04(m、2H)、2.76−2.82(m、2H)、2.12−2.18(m、4H)、1.14(t、J=7.32Hz、3H)。MS(ESI+)m/z465.1(M+H)
実施例266
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N,N−ジメチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例266a
5−ブロモ−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N,N−ジメチルピリジン−3−スルホンアミド
ジメチルホルムアミド(5mL)中の実施例242a(0.365g、1mmol)を60%水素化ナトリウム(0.120g、3.00mmol)で処理した。溶液を10分間撹拌した。この溶液にヨードメタン(0.355g、2.500mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で2時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.365g、0.928mmol、収率93%)。
実施例266b
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N,N−ジメチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例95cに代えて実施例266aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例266bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.17(s、1H)、8.50(d、J=2.44Hz、1H)、8.18(d、J=2.44Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.46−7.51(m、2H)、7.35(t、J=2.75Hz、1H)、7.15−7.18(m、1H)、6.33−6.34(m、1H)、3.61(s、3H)、2.71(s、6H)。MS(ESI+)m/z461.1(M+H)
実施例267
4−[2−(シクロプロピルアミノ)−5−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例267a
2−ブロモ−N−シクロプロピル−4−(エチルスルホニル)アニリン
シクロヘキサンアミンに代えてシクロプロピルアミンを用い、2−ブロモ−1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンに代えて実施例168bを用い、実施例147aの製造に用いた手順に従って実施例267aを製造して、標題化合物を得た。
実施例267b
4−[2−(シクロプロピルアミノ)−5−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて実施例267aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例267bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.32(s、1H)、7.92(dd、J=8.7、2.29Hz、1H)、7.68(d、J=2.44Hz、1H)、7.51(t、J=2.75Hz、1H)、7.45(s、1H)、7.40(d、J=8.54Hz、1H)、6.14−6.15(m、1H)、6.11(s、1H)、3.77(s、3H)、3.40(q、J=7.32Hz、2H)、2.63−2.67(m、1H)、1.35(t、J=7.32Hz、3H)、0.95−0.97(m、2H)、0.62−0.68(m、2H)。MS(ESI+)m/z372.1(M+H)
実施例268
4−(5−(エチルスルホニル)−2−(シス−4−メトキシ−4−メチルシクロヘキシルオキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例268a
8−(2−ブロモ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン
それぞれ実施例138aに代えて実施例168bを用い、シクロプロピルメタノールに代えて1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オールを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例268aを製造して、標題化合物を得た。
実施例268b
4−(2−ブロモ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキサノン
実施例197に代えて実施例268aを用い、実施例199の製造に用いた手順に従って実施例268bを製造して、標題化合物を得た。
実施例268c
(シス)−4−(2−ブロモ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ)−1−メチルシクロヘキサノール
THF(15mL)中の実施例268b(0.95g、2.63mmol)を冷却して0℃とした。この溶液を3.0Mメチルマグネシウムブロマイド(2.63mL、7.89mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和NHCl溶液で反応停止し、水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を1:1酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して二つの分画を得た。実施例268cは、カラムから溶出した第1の分画であった。
実施例268d
2−ブロモ−4−(エチルスルホニル)−1−((シス)−4−メトキシ−4−メチルシクロヘキシルオキシ)ベンゼン
テトラヒドロフラン(5mL)中の実施例268c(0.43g、1.140mmol)を60%水素化ナトリウム(0.182g、4.5mmol)で処理した。反応液を環境温度で10分間撹拌した。この溶液にヨードメタン(2)(0.65g、4.5mmol)を加えた。反応混合物を40℃で16時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.356g、0.910mmol、収率80%)。
実施例268e
4−(5−(エチルスルホニル)−2−(シス−4−メトキシ−4−メチルシクロヘキシルオキシ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例95cに代えて実施例268dを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例268eを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.04(s、1H)、7.77−7.81(m、2H)、7.39(d、J=8.85Hz、1H)、7.31(s、1H)、7.29(t、J=2.75Hz、1H)、6.10−6.11(m、1H)、4.50−4.55(m、1H)、3.57(s、3H)、3.28(q、J=7.32Hz、2H)、1.69−1.78(m、4H)、1.46−1.53(m、2H)、1.33−1.38(m、2H)、1.13(t、J=7.32Hz、3H)、1.05(s、3H)。MS(ESI+)m/z459.1(M+H)
実施例269
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−N,N,6−トリメチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
水酸化アンモニウムに代えてジメチルアミンを用い、実施例252hの製造に用いた手順に従って実施例269を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm8.08(s、1H)、7.95(dd、J=2.4、6Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.26−7.15(m、2H)、7.05−6.99(m、2H)、6.69(s、1H)、3.72(s、3H)、3.25(s、3H)、3.19(s、3H)、3.12(s、1H)。MS(ESI+)m/z502.0(M+H)
実施例270
6−メチル−4−{5−(メチルスルホニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて4−(メチルスルホニル)フェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例270を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.08(s、1H)、8.06(d、J=2.44Hz、1H)、7.97(dd、J=8.7、2.29Hz、1H)、7.85−7.88(m、2H)、7.40(s、1H)、7.35(d、J−=8.54Hz、1H)、7.29(t、J=2.75Hz、1H)、7.20−7.23(m、2H)、6.24−6.25(m、1H)、3.54(s、3H)、3.30(s、3H)、3.17(s、3H)。MS(ESI+)m/z471.2(M+H)
実施例271
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(プロパン−2−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例271a
2−ブロモ−1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−(イソプロピルスルホニル)ベンゼン
実施例138aに代えて実施例261bを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例271aを製造して、標題化合物を得た。
実施例271b
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(プロパン−2−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて実施例271aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例271bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.11(s、1H)、7.88(d、J=2.44Hz、1H)、7.80(dd、J=8.85、2.44Hz、1H)、7.50−7.54(m、1H)、7.42−7.49(m、2H)、7.31(t、J=2.75Hz、1H)、7.15−7.19(m、1H)、7.00(d、J=8.54、Hz、1H)、6.25−6.26(m、1H)、3.59(s、3H)、3.44−3.48(m、1H)、1.20(d、J=7.02Hz、6H)。MS(ESI+)m/z459.0(M+H)
実施例272
6−(シクロプロピルメトキシ)−N,N−ジエチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例272a
5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−N,N−ジエチルピリジン−3−スルホンアミド
それぞれ実施例242aに代えて実施例207aを用い、ヨードメタンに代えてヨウ化エチルを用い、実施例266aの製造に用いた手順に従って実施例272aを製造して、標題化合物を得た。
実施例272b
6−(シクロプロピルメトキシ)−N,N−ジエチル−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例95cに代えて実施例272aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例272bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.10(s、1H)、8.54(d、J=2.44Hz、1H)、8.01(d、J=2.44Hz、1H)、7.44(s、1H)、7.32(t、J=2.75Hz、1H)、6.15−6.16(m、1H)、4.24(d、J=7.02Hz、2H)、3.58(s、3H)、3.21(q、J=7.02Hz、4H)、1.17−1.20(m、4H)、1.08(t、J=7.02Hz、6H)、0.47−0.51(m、2H)、0.29−0.32(m、2H)。MS(ESI+)m/z431.1(M+H)
実施例273
4−(シクロプロピルメトキシ)−N,N−ジメチル−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例273a
3−ブロモ−4−(シクロプロピルメトキシ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド
実施例242aに代えて実施例249aを用い、実施例266aの製造に用いた手順に従って実施例273aを製造して、標題化合物を得た。
実施例273b
4−(シクロプロピルメトキシ)−N,N−ジメチル−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例95cに代えて実施例273aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例273bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.05(s、1H)、7.70(dd、J=8.54、2.44Hz、1H)、7.66(d、J=2.44Hz、1H)、7.37(s、1H)、7.29−7.32(m、2H)、6.12−6.13(m、1H)、3.98(d、J=6.71Hz、2H)、3.57(s、3H)、2.62(s、6H)、3.21(q、J=7.02Hz、4H)、1.11−1.15(m、1H)、0.46−0.49(m、2H)、0.27−0.30(m、2H)。MS(ESI+)m/z402.1(M+H)
実施例274
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロフェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例274a
2−ブロモ−1−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロベンゼン
2−ブロモ−4−フルオロフェノール(0.50g、2.6mmol)のテトラヒドロフラン(13mL)中溶液にシクロプロパンメタノール(0.209mL、2.62mmol)、トリフェニルホスフィン(0.687g、2.62mmol)およびDIAD(0.509mL、2.62mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をヘキサンで磨砕した。混合物を濾過し、生成物を含む濾液を減圧下によって濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(400mg、収率62%)。
実施例274b
(2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロフェニル)ボロン酸
実施例274a(0.1g、0.408mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液に−20℃で、nBuLi(2.5Mヘキサン中溶液0.180mL、0.449mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、冷却して−40℃とした。2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.092mL、0.449mmol)を滴下した。反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を0℃で1Mクエン酸で反応停止した。混合物を環境温度で1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%から33%酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって精製して、標題化合物を得た(23mg、収率20%)。
実施例274c
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロフェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
4:1ジメトキシエタン/エタノール溶液に窒素を20分間吹き込んだ。マイクロ波バイアルに実施例1e(.05g、0.131mmol)、実施例274b(0.046g、0.144mmol)、Pd(PhP)(7.58mg、6.56μmol)およびフッ化セシウム(0.060g、0.393mmol)を入れた。バイアルを密閉し、窒素を流した。4:1ジメトキシエタン/エタノール混合物(0.5mL)を加えた。マイクロ波リアクター中、反応混合物を120℃で40分間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%から80%酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって精製して、標題化合物を得た(5mg、収率23%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm11.98(s、1H)、7.29(s、1H)、7.26(t、J=2.71Hz、1H)、7.05−7.18(m、3H)、6.14(dd、J=2.71、2.03Hz、1H)、3.80(d、J=6.78Hz、2H)、3.55(s、3H)、0.98−1.09(m、1H)、0.39−0.46(m、2H)、0.17−0.22(m、2H)。MS(ESI+)m/z313.1(M+H)
実施例275
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例275a
2−ブロモ−1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン
3−ブロモ−4−フルオロベンゾトリフルオリド(0.5mL、3.52mmol)、2,4−ジフルオロフェノール(0.337mL、3.52mmol)および炭酸カリウム(0.486g、3.52mmol)のジメチルホルムアミド(7mL)中混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって精製して、標題化合物を得た(1.0g、収率80%)。
実施例275b
(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸
マグネシウム(0.083g、3.42mmol)のテトラヒドロフラン(1.00mL)中懸濁液に実施例275a(1.099g、3.11mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)中溶液0.5mLを加えた。反応が開始するまで反応混合物を昇温させた(約40℃から50℃)。残りの原料臭化物の溶液を滴下した。反応混合物を環境温度で1時間撹拌した。得られた溶液をホウ酸トリメチル(0.696mL、6.23mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)中溶液に0℃で滴下した。反応混合物を環境温度で1時間撹拌し、氷水で反応停止し、2M HClで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%から33%酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって精製して、標題化合物を得た。(650mg、収率66%)。
実施例275c
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例274bに代えて実施例275bを用い、実施例274cの製造に用いた手順に従って実施例275cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.06(s、1H)、7.78(d、J=2.37Hz、1H)、7.70(dd、J=8.48、1.70Hz、1H)、7.49(td、J=11.36、8.65、3.05Hz、1H)、7.40(s、1H)、7.34−7.43(m、1H)、7.28(t、J=2.71Hz、1H)、7.10−7.17(m、1H)、6.95(d、J=8.48Hz、1H)、6.24(dd、J=2.71、2.03Hz、1H)、3.57(s、3H)。MS(ESI+)m/z421.1(M+H)
実施例276
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
0℃で撹拌した実施例252f(0.20g、0.40mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中懸濁液に水素化リチウムアルミニウム(1Mテトラヒドロフラン中溶液、0.398mL、0.398mmol)を加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を酢酸エチル(30mL)と水(20mL)との間で分配した。混合物を濾過して不溶物を除去した。水層を酢酸エチルで抽出した(30mLで2回)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンで磨砕し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た(0.10g、収率55%)。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm11.91(s、1H)、7.97(d、J=2.4Hz、1H)、7.86(dd、J=2.4、6.4Hz、1H)、7.56−7.38(m、3H)、7.20−7.15(m、1H),6.97(d、J=8.4Hz、1H)、6.18(s、1H)、5.11(t、J=5.6Hz、1H)、4.50(d、J=5.6Hz、2H)、3.57(s、3H)、3.16(s、3H)。MS(ESI+)m/z461.2(M+H)
実施例277
4−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルオキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
シクロプロピルメタノールに代えて2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例277を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm11.97(s、1H)、7.91(dd、J=8.54、2.44Hz、1H)、7.85(d、J=2.44Hz、1H)、7.47(d、J=8.85Hz、1H)、7.20−7.23(m、2H)、7.12−7.17(m、3H)、7.07(s、1H)、6.00−6.01(m、1H)、5.41−5.44(m、1H)、3.36−3.42(m、2H)、3.56(s、3H)、3.23(s、3H)、3.20(s、3H)、2.97(dd、J=16.94、1.98Hz、2H)。MS(ESI+)m/z435.1(M+H)
実施例278
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(1−ヒドロキシエチル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例278a
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボアルデヒド
実施例276(1.0g、2.2mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に0℃で、デス−マーチンペルヨージナン(1.84g、4.34mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を環境温度で3時間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム(0.9g、9mmol)の飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)中溶液を加え、反応混合物を15分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(0.80g、収率70%)。
実施例278b
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(1−ヒドロキシエチル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例278a(0.20g、0.44mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)中溶液に0℃で、メチルマグネシウムブロマイド(1.0Mテトラヒドロフラン中溶液、0.873mL、0.873mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に1M HCl水溶液(2mL)を加えた。反応混合物を濃縮し、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)と酢酸エチル(30mLで2回)との間で分配した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、15/1)によって精製して、標題化合物を得た(51mg、収率24%)。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm11.83(s、1H)、7.96(d、J=2.4Hz、1H)、7.86(dd、J=2.4、6.4Hz、1H)、7.55−7.50(m、1H)、7.42−7.36(m、2H)、7.20−7.15(m、1H)、6.97(d、J=8.8Hz、1H)、6.15(d、J=2Hz、1H)、5.13(d、J=5.2Hz、1H)、4.80−4.77(m、1H)、3.57(s、3H)、3.25(s、3H)、1.38(d、J=6.4Hz、3H)。MS(ESI+)m/z475.1(M+1)
実施例279
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例278a(0.20g、0.44mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(0.071g、0.873mmol)のメタノール(6mL)中溶液に塩化亜鉛(0.059g、0.436mmol)を環境温度で加えた。反応混合物を環境温度で1時間撹拌し、次に水素化シアノホウ素ナトリウム(0.055g、0.873mmol)を加え、反応混合物を環境温度で3日間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノール(10mL)で洗浄し、溶出液を濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、15/1)によって精製して、標題化合物を得た(75mg、収率34%)。H NMR(400MHz、CDOD)δppm8.07(d、J=2.4Hz、1H)、7.94(dd、J=2.4、6.4Hz、1H)、7.38(s、1H)、7.25−7.06(m、2H)、7.04−6.98(m、2H)、6.31(s、1H)、3.71(s、3H)、3.67(s、2H)、3.19(s、3H)、2.28(s、6H)。MS(ESI+)m/z488.1(M+H)
実施例280
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−(モルホリン−4−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例279の製造に用いた手順に従って実施例280を製造して、ジメチルアミン塩酸塩に代えてモルホリンを用いて、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm11.98(s、1H)、7.98(d、J=2.4Hz、1H)、7.87(dd、J=2.4、6.4Hz、1H)、7.56−7.50(m、1H)、7.44−7.38(m、2H)、7.19−7.16(m、1H)、6.99(d、J=8.4Hz、1H)、6.15(s、1H)、3.58(s、3H)、3.55(s、2H)、3.49−3.47(m、4H)、3.26(s、3H)、2.31(m、4H)。MS(ESI+)m/z530.2(M+H)
実施例281
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ジメチルアミン塩酸塩に代えて1−メチルピペラジンを用い、実施例279の製造に用いた手順に従って実施例281を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm11.94(s、1H)、7.98(d、J=2.4Hz、1H)、7.87(dd、J=2.4、6.4Hz、1H)、7.55−7.49(m、1H)、7.43−7.37(m、2H)、7.18−7.13(m、1H)、6.99(d、J=8.4Hz、1H)、6.12(s、1H)、3.57(s、3H)、3.52(s、2H)、3.26(s、3H)、2.32−2.21(m、8H)、2.09(s、3H)。MS(ESI+)m/z543.2(M+H)
実施例282
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−[(フェニルアミノ)メチル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ジメチルアミン塩酸塩に代えてアニリンを用い、実施例279の製造に用いた手順に従って実施例282を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm11.95(s、1H)、7.93(d、J=2.4Hz、1H)、7.84(dd、J=2.4、6.8Hz、1H)、7.48(m、1H)、7.40(s、1H)、7.29−7.28(m、1H)、7.12(m、1H)、6.99−6.91(m、3H)、6.58(d、J=7.6Hz、2H)、6.49(t、J=7.2Hz、1H)、6.19(d、J=2.0Hz、1H)、5.94(m、1H)、4.31(d、J=6.4Hz、2H)、3.56(s、3H)、3.23(s、3H)。MS(ESI+)m/z536.2(M+H)
実施例283
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−[(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)メチル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ジメチルアミン塩酸塩に代えてチアゾール−2−アミンを用い、実施例279の製造に用いた手順に従って実施例283を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm11.99(s、1H)、7.94(d、J=2.4Hz、1H)、7.86−7.83(m、2H)、7.51−7.45(m、1H)、7.42(s、1H)、7.30−7.26(m、1H)、7.14−7.13(m、1H)、6.99−6.92(m、2H)、6.62(d、J=3.6Hz、1H)、6.18(s、1H)、5.94(m、1H)、4.49(d、J=5.6Hz、2H)、3.58(s、3H)、3.24(s、3H)。MS(ESI+)m/z543.2(M+H)
実施例284
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−[(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ジメチルアミン塩酸塩に代えてテトラヒドロフラン−3−アミンを用い、実施例279の製造に用いた手順に従って実施例284を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm11.86(s、1H)、7.97(d、J=2.4Hz、1H)、7.87−7.85(m、2H)、7.54−7.39(m、3H)、7.18−7.16(m、1H)、6.98(d、J=8.4Hz、1H)、6.17(s、1H)、3.72−3.66(m、3H)、3.57−3.53(m、5H)、3.25(s、3H)、3.14−3.13(m、1H)、2.27−2.26(m、1H)、1.82−1.77(m、1H)、1.58−1.57(m、1H)。MS(ESI+)m/z530.2(M+H)
実施例285
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(フェニルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例285a
1−(シクロプロピルメトキシ)−4−(フェニルスルホニル)ベンゼン
実施例138aに代えて1−フルオロ−4−(フェニルスルホニル)ベンゼンを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例285aを製造して、標題化合物を得た。
実施例285b
2−ブロモ−1−(シクロプロピルメトキシ)−4−(フェニルスルホニル)ベンゼン
酢酸(5mL)中の実施例285a(0.087g、0.3mmol)を冷却して0℃とした。この溶液に1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(2)(0.059g、0.330mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.032g、0.087mmol、収率29%)。
実施例285c
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(フェニルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて実施例285bを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例285cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm11.80(s、1H)、7.63−7.74(m、4H)、7.36−7.46(m、3H)、7.12(s、1H)、7.04−7.06(m、2H)、5.80−5.81(m、1H)、3.72(d、J=6.71Hz、2H)、3.34(s、3H)、0.82−0.89(m、1H)、0.29−0.24(m、2H)、0.00−0.04(m、2H)。MS(ESI+)m/z434.9(M−H)
実施例286
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例286a
4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニルスルホニル)モルホリン
テトラヒドロフラン(10mL)中の3−ブロモ−4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(0.44g、1.609mmol)をモルホリン(0.294g、3.38mmol)で処理した。反応混合物を環境温度で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムに負荷し、20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して標題化合物を得た(0.45g、1.388mmol、収率86%)。
実施例286b
4−(3−ブロモ−4−(シクロプロピルメトキシ)フェニルスルホニル)モルホリン
実施例138aに代えて実施例286aを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例286bを製造して、標題化合物を得た。
実施例286c
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて実施例286bを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例286cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.03(s、1H)、7.69(dd、J=8.85、2.44Hz、1H)、7.64(d、J=2.44Hz、1H)、7.37(s、1H)、7.33(d、J=8.85Hz、1H)、7.29(t、J=2.75Hz、1H)、6.11−6.13(m、1H)、3.97(d、J=6.71Hz、2H)、3.62−3.65(m、4H)、3.57(s、3H)、2.86−2.88(m、4H)、0.45−0.48(m、2H)、0.27−0.29(m、2H)。MS(ESI+)m/z444.1(M+H)
実施例287
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例287a
3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド
3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(4.06g、20mmol)、2,4−ジフルオロフェノール(2.60g、20mmol)および炭酸セシウム(7.17g、22mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)中混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標題化合物を得た(5.94g、95%)。
実施例287b
(3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)メタノール
実施例287a(3.76g、12mmol)のエタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)混合物中溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.136g、3.60mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で1時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(3.72g、98%)。
実施例287c
2−ブロモ−4−(ブロモメチル)−1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ベンゼン
実施例287b(3.70g、11.74mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に三臭化リン(1.11mL、11.7mmol)を滴下した。反応混合物を環境温度で3時間撹拌し、氷水に投入した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることでpHを調節して塩基性とし、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(4.15g、93%)。
実施例287d
(3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジル)(メチル)スルファン
実施例287c(1.512g、4.00mmol)およびナトリウムチオメトキシド(0.280g、4.00mmol)のジメチルホルムアミド(8mL)中混合物を環境温度で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(1.38g、100%)。
実施例287e
2−ブロモ−1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−(メチルスルホニルメチル)ベンゼン
実施例287d(1.38g、4.00mmol)のメタノール(15mL)中溶液に0℃で水(15mL)中のオキソン(5.16g、8.40mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%から40%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標題化合物を得た(1.49g、98%)。
実施例287f
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニルメチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例287e(94mg、0.25mmol)、実施例6a(107mg、0.250mmol)、リン酸カリウム(186mg、0.875mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(6.9mg、7.5μmol)および1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンテ(phosphaadamante)(6.6mg、0.023mmol)をマイクロ波管中で合わせ、窒素で15分間パージした。ジオキサン(2mL)および水(0.5mL)の混合物を窒素で15分間パージし、マイクロ波管に移し入れた。反応混合物を60℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1%から2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物を得た。(62mg、41%)。
実施例287g
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例287f(59.9mg、0.100mmol)、水酸化カリウム(84mg、1.5mmol)および臭化セチルトリメチルアンモニウム(1.8mg、5.0μmol)をテトラヒドロフラン(4mL)および水(2mL)の混合物中で合わせた。反応混合物を100℃で44時間加熱し、冷却して環境温度とした。この混合物に水を加え、1M HClを加えることでpHを調節してpH7とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2%から4%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物を得た(31mg、70%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.04(s、1H)7.57(d、J=2.37Hz、1H)7.26−7.48(m、4H)7.16−7.26(m、1H)7.00−7.11(m、1H)6.88(d、J=8.48Hz、1H)6.23−6.33(m、1H)4.51(s、2H)3.55(s、3H)2.94(s、3H)。MS(ESI+)m/z445(M+H)
実施例288
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例288a
2−フルオロ−5−(メチルチオ)ピリジン
5−ブロモ−2−フルオロピリジン(2.05g、11.7mmol)およびN,N,N,N−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(2.27mL、15.1mmol)の混合物を窒素で45分間パージした。トルエン(116mL)を加え、反応混合物を冷却して−78℃とした。N−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン中溶液、5.59mL、14.0mmol)を6分間滴下した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。ジメチルジスルフィド(1.26mL、14.0mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応混合物を昇温させて0℃とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で直接反応停止した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標題化合物を得た(1.00g、60%)。
実施例288b
2−フルオロ−5−(メチルスルホニル)ピリジン
実施例288a(2.17g、15.2mmol)のジクロロメタン(50.5mL)中溶液に3−クロロ過安息香酸(7.15g、31.1mmol)を少量ずつ10分間かけて加えた。反応混合物を環境温度で4時間撹拌した。追加の3−クロロ過安息香酸(2.62g、15.16mmol)を加え、反応混合物を環境温度で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物を得た(1.81g、68%)。
実施例288c
5−(メチルスルホニル)ピリジン−2(1H)−オン
実施例288b(0.679g、3.88mmol)を、110℃で16時間酢酸(35.2mL)および水(3.52mL)で処理した。反応混合物を冷却して環境温度とし、溶媒を除去して、標題化合物を得た。(0.700g、100%)。
実施例288d
3−ブロモ−5−(メチルスルホニル)ピリジン−2(1H)−オン
実施例288c(0.671g、3.87mmol)および酢酸ナトリウム(0.318g、3.87mmol)の酢酸(8.50mL)中溶液に臭素(0.201mL、3.91mmol)を酢酸(1.7mL)中溶液として滴下した。反応混合物を40℃で3時間撹拌した。臭素(0.05mL)を加え、反応混合物を40℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液100mLで反応停止した。得られた懸濁液を濾過し、固体を回収し、16時間乾燥させて、標題化合物を得た(0.64g、66%)。
実施例288e
3−ブロモ−2−クロロ−5−(メチルスルホニル)ピリジン
実施例288d(0.6395g、2.54mmol)を110℃でオキシ塩化リン(12.7mL)で4時間処理した。反応混合物を冷却して環境温度とし、氷に投入した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗い、得られたオフホワイト固体を回収し、60℃真空乾燥機で16時間乾燥させて、標題化合物を得た(0.244g、35%)。
実施例288f
3−ブロモ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)ピリジン
それぞれフェノールに代えて2,4−ジフルオロフェノールを用い、実施例2aに代えて実施例288eを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例288fを製造して、標題化合物を得た。
実施例288g
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例7cに代えて実施例288fを用い、実施例4aの製造に用いた手順に従って実施例288gを製造して、標題化合物を得た。
実施例288h
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例4aに代えて実施例288gを用い、実施例4bの製造に用いた手順に従って実施例288hを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.16(s、1H)8.59(d、J=2.37Hz、1H)8.37(d、J=2.37Hz、1H)7.58(s、1H)7.48(m、2H)7.34(t、J=2.71Hz、1H)7.16(m、1H)6.36(dd、J=2.71、2.03Hz、1H)3.61(s、3H)3.35(s、3H)。MS(ESI+)m/z432.4(M+H)
実施例289
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−[(ピリジン−3−イルオキシ)メチル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例289a
2−(クロロメチル)−4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例276(0.50g、1.09mmol)および塩化チオニル(5.0mL、69mmol)の混合物を還流下に2時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を1時間真空乾燥して、標題化合物を得た。
実施例289b
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−[(ピリジン−3−イルオキシ)メチル]−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ピリジン−3−オール(0.039g、0.407mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液に水素化ナトリウム(16mg、0.407mmol)を0℃で加え、混合物を30分間撹拌した。この溶液に実施例289a(0.25g、0.204mmol)を加え、反応混合物を還流下に16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物に投入した。水層を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、水(10mM NHHCO):アセトニトリル、25%から50%勾配)によって精製して、標題化合物を得た(18mg、収率16%)。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm12.52(s、1H)、7.95(d、J=2.4Hz、1H)、7.87(dd、J=2.4、6.4Hz、1H)、7.56−7.38(m、5H)、7.22−7.18(m、2H)、6.97(d、J=8.4Hz、1H)、6.84−6.82(m、1H)、6.48(s、1H)、5.38(s、2H)、3.58(s、3H)、3.25(s、3H)。MS(ESI+)m/z538.1(M+1)
実施例290
4−[5−(シクロプロピルスルホニル)−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例290a
(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)(シクロプロピル)スルファン
ヨードエタンに代えてブロモシクロプロパンを用い、実施例168aの製造に用いた手順に従って実施例290aを製造して、標題化合物を得た。
実施例290b
2−ブロモ−4−(シクロプロピルスルホニル)−1−フルオロベンゼン
実施例168aに代えて実施例290aを用い、実施例168bの製造に用いた手順に従って実施例290bを製造して、標題化合物を得た。
実施例290c
2−ブロモ−4−(シクロプロピルスルホニル)−1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ベンゼン
実施例138aに代えて実施例290bを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例290cを製造して、標題化合物を得た。
実施例290d
4−[5−(シクロプロピルスルホニル)−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて実施例290cを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例290dを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.11(s、1H)、7.94(d、J=2.44Hz、1H)、7.83(dd、J=8.54、2.44Hz、1H)、7.42−7.55(m、3H)、7.32(t、J=2.75Hz、1H)、7.15−7.20(m、1H)、6.97(d、J=8.54Hz、1H)、6.28−6.29(m、1H)、3.59(s、3H)、2.90−2.96(m、1H)、1.12−1.15(m、2H)、1.03−1.09(m、2H)。MS(ESI+)m/z457.1(M+H)
実施例291
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−(プロプ−1−エン−2−イル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
0℃で撹拌した実施例252f(0.10g、0.20mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)中溶液に、メチルマグネシウムブロマイド(0.498mL、0.498mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、HCl水溶液(1M、2mL)を加えた。反応混合物を濃縮し、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相−HPLC(C18 40%から90%勾配アセトニトリル:水(0.1%TFA))によって精製して、標題化合物を得た(25mg、収率25%)。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm12.05(s、1H)、7.98(d、J=2.4Hz、1H)、7.87(dd、J=8.7、2.4Hz、1H)、7.61−7.36(m、3H)、7.18(t、J=8.6Hz、1H)、6.98(d、J=8.3Hz、1H)、6.34(d、J=2.2Hz、1H)、5.85(s、1H)、5.07(s、1H)、3.60(s、3H)、3.26(s、3H)、2.02(s、3H)。MS(ESI+)m/z471.1(M+1)
実施例292
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−2−(フェノキシメチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ピリジン−3−オールに代えてフェノールを用い、実施例289bの製造に用いた手順に従って実施例292を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm12.32(s、1H)、7.96(d、J=2.4Hz、1H)、7.86(dd、J=2.4、6.4Hz、1H)、7.55−7.50(m、1H)、7.49(s、1H)、7.45−7.36(m、1H)、7.26−7.16(m、3H)、6.98−6.89(m、4H)、6.37(s、1H)、5.11(s、2H)、3.59(s、3H)、3.23(s、3H)。MS(ESI+)m/z537.2(M+1)
実施例293
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例293a
4−((3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)スルホニル)モルホリン
実施例138aに代えて実施例286aを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例293aを製造して、標題化合物を得た。
実施例293b
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて実施例293aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例293bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.10(s、1H)、7.76(d、J=2.44Hz、1H)、7.83(dd、J=8.7、2.44Hz、1H)、7.42−7.54(m、3H)、7.30(t、J=2.75Hz、1H)、7.14−7.16(m、1H)、7.01(d、J=8.54Hz、1H)、6.25−6.27(m、1H)、3.64−3.66(m、4H)、3.59(s、3H)、2.88−2.92(m、4H)。MS(ESI+)m/z502.2(M+H)
実施例294
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例294a
3−ブロモ−2−クロロ−5−(エチルスルホニル)ピリジン
亜硫酸ナトリウム(1.755g、13.92mmol)および重炭酸ナトリウム(1.231g、14.65mmol)を水(37mL)に溶かして、無色溶液を得た。混合物を75℃で加熱した。3−ブロモ−2−クロロピリジン−5−スルホニルクロライド(2.132g、7.33mmol)を少量ずつ1時間かけて加えた。反応混合物を75℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、N,N−ジメチルホルムアミド(13.88mL)を加えた。重炭酸ナトリウム(1.231g、14.65mmol)およびヨードエタン(0.589mL、7.33mmol)を加えた。得られた混合物を加熱して75℃として2時間経過させ、冷却して環境温度とした。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から100%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標題化合物を得た。
実施例294b
4−(2−クロロ−5−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例7cに代えて実施例294aを用い、実施例4aの製造に用いた手順に従って実施例294bを製造して、標題化合物を得た。
実施例294c
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(エチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
それぞれフェノールに代えて2,4−ジフルオロフェノールを用い、実施例2aに代えて実施例294bを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例294cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm12.17(bs、1H)、8.56(d、J=2.4Hz、1H)、8.32(d、J=2.4Hz、1H)、7.58(s、1H)、7.54−7.43(m、2H)、7.34(t、J=2.7Hz、1H)、7.21−7.12(m、1H)、6.35(t、J=2.1Hz、1H)、3.61(s、3H)、3.44(q、J=7.3Hz、2H)、1.18(t、J=7.3Hz、1H)。MS(ESI+)m/z446.2(M+H)
実施例295
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−2−(モルホリン−4−イル)エタンスルホンアミド
実施例295a
4−(5−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
それぞれ2−ブロモ−1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンに代えて実施例1eを用い、実施例6aに代えて実施例148cを用い、実施例138aの製造に用いた手順に従って実施例295aを製造して、標題化合物を得た。
実施例295b
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−2−(モルホリン−4−イル)エタンスルホンアミド
実施例295a、2−クロロエタンスルホニルクロライド(0.098g、0.600mmol)およびトリエチルアミン(0.081g、0.800mmol)のジクロロメタン(3mL)中混合物を環境温度で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をMeOH(5mL)に再度溶かした。この溶液にモルホリン(0.697g、8.00mmol)を加えた。反応混合物を50℃で2時間加熱した。この溶液に2.0N水酸化ナトリウム(2.00mL、4.00mmol)を加えた。反応混合物を85℃で2時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと1.0N HClとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC(10%から80%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製して、標題化合物のTFA塩を得た(0.077g、0.117mmol、収率58.5%)。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.08(s、1H)、10.18(s、1H)、7.37−7.43(m、2H)、7.30−7.31(m、2H)、7.22(dd、J=8.85、2.75Hz、1H)、7.08−7.14(m、1H)、7.00−7.04(m、1H)、6.91(d、J=8.54Hz、1H)、6.28−6.29(m、1H)、3.51−3.62(m、11H)、3.24(brs、4H)。MS(ESI+)m/z545.1(M+H)
実施例296
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]エタンスルホンアミド
実施例36e(0.15g、0.326mmol)、2−(ジメチルアミノ)エタノール(0.029g、0.326mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.128g、0.490mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)中混合物を環境温度で10分間撹拌した。この溶液に(E)−ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(0.113g、0.490mmol)を加えた。溶液を環境温度で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLC(10%から80%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製して、標題化合物を得た(0.055g、0.104mmol、収率31.8%)。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.06(s、1H)、7.51(d、J=2.44Hz、1H)、7.41−7.47(m、1H)、7.35−7.37(m、2H)、7.23−7.31(m、2H)、7.06−7.11(m、1H)、6.85(d、J=8.85Hz、1H)、3.57(t、J=6.71Hz、2H)、3.56(s、3H)、3.17(q、J=7.32Hz、1H)、2.25(m、2H)、2.13(s、6H)、1.25(q、J=7.48Hz、3H)。MS(ESI+)m/z531.2(M+H)
実施例297
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(エチルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例297a
(3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジル)(エチル)スルファン
ナトリウムチオメトキシドに代えてナトリウムエタンチオレートを用い、実施例287dの製造に用いた手順に従って実施例297aを製造して、標題化合物を得た。(1.04g、99%)。
実施例297b
2−ブロモ−1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−(エチルスルホニルメチル)ベンゼン
実施例287dに代えて実施例297aを用い、実施例287eの製造に用いた手順に従って実施例297bを製造して、標題化合物を得た(1.01g、89%)。
実施例297c
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(エチルスルホニルメチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例287eに代えて実施例297bを用い、実施例287fの製造に用いた手順に従って実施例297cを製造した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から2%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、標題化合物(63mg、51%)を得た。
実施例297d
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(エチルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例287fに代えて実施例297cを用い、実施例287gの製造に用いた手順に従って実施例297dを製造して、標題化合物を得た。(34mg、75%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.04(s、1H)7.56(d、J=2.37Hz、1H)7.15−7.48(m、5H)6.99−7.11(m、1H)6.87(d、J=8.14Hz、1H)6.25−6.35(m、1H)4.49(s、2H)3.55(s、3H)3.07(q、J=7.23Hz、2H)1.23(t、J=7.46Hz、3H)。MS(ESI+)m/z459(M+H)
実施例298
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[2−(エチルスルホニル)プロパン−2−イル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例298a
2−ブロモ−1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−(2−(エチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン
実施例297b(469mg、1.20mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に鉱油中60%水素化ナトリウム(240mg、6.00mmol)を0℃で加えた。反応混合物を環境温度で窒素下に10分間撹拌した。ヨードメタン(0.750mL、12.0mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%から40%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標題化合物を得た(442mg、88%)。
実施例298b
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(2−(エチルスルホニル)プロパン−2−イル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例287eに代えて実施例298aを用い、実施例287fの製造に用いた手順に従って実施例298bを製造した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から2%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、標題化合物(80mg、62%)を得た。
実施例298c
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[2−(エチルスルホニル)プロパン−2−イル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例287fに代えて実施例298bを用い、実施例287gの製造に用いた手順に従って実施例298cを製造し、反応時間を44時間ではなく16時間として標題化合物を得た。(52mg、88%)。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm12.06(s、1H)7.71(d、J=2.44Hz、1H)7.55(dd、J=8.70、2.59Hz、1H)7.38−7.48(m、1H)7.33(s、1H)7.19−7.31(m、2H)7.02−7.12(m、1H)6.85(d、J=8.24Hz、1H)6.29(d、J=2.14Hz、1H)3.56(s、3H)2.90(q、J=7.43Hz、2H)1.77(s、6H)1.06(t、J=7.48Hz、3H)。MS(ESI+)m/z487(M+H)
実施例299
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例299a
1−((3−ブロモ−4−フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン
3−ブロモ−4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(1.0g、3.66mmol)の20mLジクロロメタン中溶液に0℃でピロリジン(0.635mL、7.68mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1%HCl溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(0.86g、収率76%)。
実施例299b
1−((3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)スルホニル)ピロリジン
実施例299a(250mg、0.811mmol)、2,4−ジフルオロフェノール(106mg、0.811mmol)および炭酸セシウム(317mg、0.973mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)中混合物を110℃で2時間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水(2回)、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して標題化合物(278mg、収率82%)を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
実施例299c
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
マイクロ波オーブン(Biotage Initiator)中、実施例299b(100mg、0.239mmol)、実施例6a(102mg、0.239mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.81mg、0.012mmol)およびフッ化セシウム(109mg、0.717mmol)の(2mL)ジメトキシエタンおよびメタノール(1mL)中混合物を120℃で40分間加熱した。次に、混合物を4N NaOH(1mL)で処理し、環境温度で2時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(2回)。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、60%から100%酢酸エチル/ヘプタン勾配)によって精製して、標題化合物を得た(75mg、収率64.6%)。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm12.06(s、1H)、12.06(s、1H)、7.81(d、J=2.4Hz、1H)、7.81(d、J=2.4Hz、1H)、7.77−7.72(m、1H)、7.79−7.72(m、1H)、7.47(ddd、J=11.5、8.8、3.0Hz、1H)、7.47(ddd、J=17.8、10.4、6.0Hz、1H)、7.42−7.39(m、1H)、7.43−7.35(m、2H)、7.30(t、J=2.8Hz、1H)、7.30(t、J=2.8Hz、1H)、7.28−7.09(m、1H)、7.17−7.09(m、1H)、6.98−6.93(m、1H)、6.99−6.93(m、1H)、6.24(ddd、J=23.2、2.6、2.2Hz、1H)、6.22(dd、J=2.6、2.2Hz、1H)、3.57(s、3H)、3.57(s、3H)、3.22−3.09(m、4H)、3.19−3.11(m、4H)、1.72−1.64(m、4H)、1.75−1.61(m、4H)、1.17(dd、J=18.8、11.7Hz、1H)、0.87−0.74(m、1H)。MS(ESI+)m/z464.2(M+H)
実施例300
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−2−(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド
モルホリンに代えてN、N−ジメチルアミンを用い、実施例295bの製造に用いた手順に従って実施例300を製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.07(s、1H)、10.18(s、1H)、9.86(brs、1H)、7.37−7.42(m、2H)、7.29−7.31(m、2H)、7.22(dd、J=8.54、2.75Hz、1H)、7.09−7.14(m、1H)、7.01−7.07(m、1H)、6.91(d、J=8.85Hz、1H)、6.28(t、J=2.29Hz、1H)、3.62−3.65(m、2H)、3.54(s、3H)、3.48−3.51(m、2H)、2.83(s、6H)。MS(ESI+)m/z503.1(M+H)
実施例301
4−[4−(エチルスルホニル)−2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボン酸エチル
実施例301a
4−(2−ブロモ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
それぞれ実施例168bに代えて実施例138aを用い、シクロプロピルメタノールに代えて4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチルを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例301aを製造して、標題化合物を得た。
実施例301b
4−[4−(エチルスルホニル)−2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボン酸エチル
実施例95cに代えて実施例301aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例301bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.04(s、1H)、7.80−7.83(m、2H)、7.44(d、J=8.54Hz、1H)、7.33(s、1H)、7.29(t、J=2.75Hz、1H)、6.12−6.13(m、1H)、4.76−4.81(m、1H)、3.99(q、J=7.02Hz、2H)、3.57(s、3H)、3.24−3.39(m、6H)、1.86−1.90(m、2H)、1.49−1.53(m、2H)、1.12−1.16(M、6H)。MS(ESI+)m/z488.1(M+H)
実施例302
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例302a
1−((3−ブロモ−4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)スルホニル)ピロリジン
シクロプロピルメタノール(115μL、1.460mmol)のジオキサン(8mL)中溶液に室温で水素化ナトリウム(78mg、1.947mmol)を加えた。環境温度で10分間撹拌後、実施例299a(300mg、0.973mmol)を固体として加えた。混合物を65℃で終夜加熱した。水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、水(2回)、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から50%酢酸エチル/ヘプタン勾配)によって精製して、標題化合物を得た(156mg、収率44.5%)。
実施例302b
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例302a(84mg、0.233mmol)、実施例6a(100mg、0.233mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.49mg、0.012mmol)およびフッ化セシウム(106mg、0.700mmol)のジメトキシエタン(2mL)およびメタノール(1mL)中混合物を窒素ガスでパージし、マイクロ波条件下に(Biotage Initiator)130℃で40分間加熱した。混合物を4N NaOH(1mL)で処理し、室温で2時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%メタノール/ジクロロメタン勾配)によって精製して、標題化合物を得た(64mg、収率64.1%)。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm12.10−11.92(m、1H)、7.77−7.70(m、2H)、7.37(s、1H)、7.30(dd、J=6.9、4.1Hz、2H)、6.17−6.03(m、1H)、3.97(d、J=6.8Hz、2H)、3.58(s、3H)、3.14(t、J=6.7Hz、4H)、1.71−1.64(m、4H)、1.15−1.08(m、1H)、0.50−0.44(m、2H)、0.30−0.24(m、2H)。MS(ESI+)m/z482.2(M+H)
実施例303
4−{2−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)オキシ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例303a
1−(4−(2−ブロモ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)エタノン
それぞれ実施例138aに代えて実施例168bを用い、シクロプロピルメタノールに代えて1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エタノンを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例303aを製造して、標題化合物を得た。
実施例303b
4−{2−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)オキシ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例95cに代えて実施例303aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例303bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.04(s、1H)、7.80−7.84(m、2H)、7.45(d、J=8.54Hz、1H)、7.33(s、1H)、7.29(t、J=2.75Hz、1H)、6.12−6.13(m、1H)、4.81−4.84(m、1H)、3.57(s、3H)、3.24−3.39(m、6H)、2.09(s、3H)、1.49−1.53(m、2H)、1.12−1.16(m、3H)。MS(ESI+)m/z458.2(M+H)
実施例304
4−[4−(エチルスルホニル)−2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェノキシ]ベンゾニトリル
それぞれ実施例138aに代えて実施例168cを用い、2,4−ジフルオロフェノールに代えて4−シアノフェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例304を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.09(s、1H)、8.00(d、J=2.44Hz、1H)、7.92(dd、J=8.54、2.54Hz、1H)、7.79−7.82(m、2H)、7.39(s、1H)、7.35(d、J=8.54Hz、1H)、7.29(t、J=2.75Hz、1H)、7.14−7.17(m、2H)、6.22−6.23(m、1H)、3.54(s、3H)、3.38(q、J=7.32Hz、2H)、1.17(t、J=7.32Hz、3H)。MS(ESI+)m/z434.2(M+H)
実施例305
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例305a
1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニルスルホニル)インドリン
3−ブロモ−4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(Aldrich)(2.53g、8.33mmol)、インドリン(0.99g、8.33mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.60mL、9.16mmol)およびテトラヒドロフラン(20mL)の溶液を環境温度で16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、褐色油状物を得て、それは静置していると固化した。粗生成物をエーテル/ヘプタンから再結晶して、標題化合物を得た(1.99g、5.59mmol、収率67%)。
実施例305b
1−(3−ブロモ−4−(シクロプロピルメトキシ)フェニルスルホニル)インドリン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えてシクロプロピルメタノールを用い、実施例2aに代えて実施例305aを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例305bを製造して、標題化合物を得た。
実施例305c
4−(2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(インドリン−1−イルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6bに代えて実施例305bを用い、実施例6cの製造に用いた手順に従って実施例305cを製造して、標題化合物を得た。
実施例305d
4−(2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(インドリン−1−イルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6cに代えて実施例305cを用い、実施例6dの製造に用いた手順に従って実施例305dを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d) 0.24(tt、J=13.4、6.6Hz、2H)0.35−0.50(m、2H)1.01−1.18(m、1H)2.90(t、J=8.3Hz、2H)3.54(s、3H)3.90(t、J=8.4Hz、2H)3.92(d、J=6.8Hz、2H)5.80−5.86(m、1H)7.04(td、J=7.4、1.0Hz、1H)7.14−7.36(m、5H)7.50(d、J=8.0Hz、1H)7.66(d、J=2.4Hz、1H)7.77(dd、J=8.7、2.5Hz、1H)12.02(bs、1H)。MS(ESI+)m/z476[M+H]
実施例306
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例306a
(3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ベンジル)(フェニル)スルファン
ナトリウムチオメトキシドに代えてナトリウムチオフェノキシドを用い、実施例287dの製造に用いた手順に従って実施例306aを製造して、標題化合物を得た。(815mg、100%)。
実施例306b
2−ブロモ−1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−(フェニルスルホニルメチル)ベンゼン
実施例287dに代えて実施例306aを用い、実施例287eの製造に用いた手順に従って実施例306bを製造して、標題化合物を得た。(867mg、99%)。
実施例306c
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(フェニルスルホニルメチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例287eに代えて実施例306bを用い、実施例287fの製造に用いた手順に従って実施例306cを製造した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から2%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、標題化合物を得た(51mg、52%)。
実施例306d
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例287fに代えて実施例306cを用い、実施例287gの製造に用いた手順に従って実施例306dを製造して、標題化合物を得た(30mg、80%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.02(s、1H)7.69−7.81(m、3H)7.55−7.67(m、2H)7.34−7.46(m、1H)7.20−7.29(m、2H)6.98−7.18(m、4H)6.80(d、J=8.48Hz、1H)6.09(dd、J=2.37、1.70Hz、1H)4.71(s、2H)3.52(s、3H)。MS(ESI+)m/z507(M+H)
実施例307
4−{2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例307a
1−((3−ブロモ−4−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)スルホニル)ピロリジン
シクロプロピルメタノールに代えて(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メタノールを用い、実施例302aの製造に用いた手順に従って実施例307aを製造して、標題化合物を得た。
実施例307b
4−{2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
302aに代えて307aを用い、実施例302bの製造に用いた手順に従って実施例307bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.05(s、1H)、12.05(s、1H)、7.76(tt、J=6.9、3.5Hz、2H)、7.81−7.71(m、2H)、7.35(d、J=8.4Hz、2H)、7.38−7.27(m、3H)、7.30(t、J=2.6Hz、1H)、6.12(dd、J=2.5、1.6Hz、1H)、6.12(dd、J=2.5、1.6Hz、1H)、4.21(dt、J=18.8、9.6Hz、2H)、3.57(s、3H)、3.57(s、3H)、3.15(t、J=6.7Hz、4H)、3.15(t、J=6.7Hz、4H)、2.21−2.04(m、1H)、2.19−1.98(m、1H)、1.74−1.57(m、5H)、1.77−1.57(m、5H)、1.52−1.36(m、1H)、1.53−1.38(m、1H)。MS(ESI+)m/z464.2(M+H)
実施例308
4−{2−(シクロプロピルメトキシ)−5−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例308a
1−((3−ブロモ−4−フルオロフェニル)スルホニル)−3,3−ジフルオロアゼチジン
3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸(0.947g、7.31mmol)のジクロロメタン(20mL)中懸濁液に0℃で、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(2.80mL、16.1mmol)を加え、次に3−ブロモ−4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(2.0g、7.3mmol)のジクロロメタン(4mL)中溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、55℃で5時間加熱し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%から50%酢酸エチル/ヘプタン勾配)によって精製して、標題化合物を得た(1.5g、収率62.1%)。
実施例308b
1−((3−ブロモ−4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)スルホニル)−3,3−ジフルオロアゼチジン
実施例299aに代えて実施例308aを用い、実施例302aの製造に用いた手順に従って実施例308bを製造して、標題化合物を得た。
実施例308c
4−{2−(シクロプロピルメトキシ)−5−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例302aに代えて実施例308bを用い、実施例302bの製造に用いた手順に従って実施例308cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm12.04(s、1H)、7.87(dd、J=8.7、2.4Hz、1H)、7.78(d、J=2.4Hz、1H)、7.40(s、1H)、7.36(d、J=8.8Hz、1H)、7.29(t、J=2.7Hz、1H)、6.12−6.08(m、1H)、4.26(t、J=12.7Hz、4H)、4.01(d、J=6.8Hz、2H)、3.58(s、3H)、1.14−1.08(m、1H)、0.50−0.43(m、2H)、0.30−0.25(m、2H)。MS(DCI+)m/z491.4(M+CHCN)
実施例309
4−{2−[2−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2,4−ジフルオロフェノールに代えて2−(2−ヒドロキシエチル)フェノールを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例304を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.11(s、1H)、8.00(d、J=2.44Hz、1H)、7.85(dd、J=8.85、2.44Hz、1H)、7.45(s、1H)、7.36(dd、J=7.63、1.53Hz、1H)、7.32(t、J=2.9Hz、1H)、7.24−7.28(m、1H)、7.14−7.18(m、1H)、6.98−7.01(m、1H)、6.89(d、J=8.54Hz,1H)、6.29−6.31(m、1H)、3.57(s、3H)、3.46(t、J=7.02Hz、2H)、3.25(s、3H)、2.63(t、J=7.02Hz、2H)。MS(ESI+)m/z439.1(M+H)
実施例310
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−{[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]スルホニル}フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例310a
1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニルスルホニル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
3−ブロモ−4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(Combi−blocks)(250mg、0.91mmol)、N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(218mg、1.9mmol)のテトラヒドロフラン(5.7mL)中溶液を環境温度で16時間撹拌した。溶媒留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/MeOHとの勾配)によって精製して、標題化合物を得た(220mg、収率69%)。
実施例310b
1−(3−ブロモ−4−(シクロプロピルメトキシ)フェニルスルホニル−N,N−ジメチル−3−アミン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えてシクロプロピルメタノールを用い、実施例2aに代えて実施例310aを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例310bを製造して、標題化合物を得た。
実施例310c
4−(2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6bに代えて実施例310bを用い、実施例6cの製造に用いた手順に従って実施例310cを製造して、標題化合物を得た。
実施例310d
4−(2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6dの製造に用いた手順に従って実施例310dを製造して、実施例6cに代えて実施例310cを用い、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm0.25−0.31(m、2H)0.44−0.51(m、2H)1.06−1.17(m、1H)1.45−1.59(m、1H)1.86−1.97(m、1H)2.04(s、6H)2.52−2.57(m、1H)2.82−2.90(m、1H)3.07−3.18(m、1H)3.25−3.28(m、1H)3.34−3.42(m、1H)3.57(s、3H)3.98(d、J=6.78Hz、2H)6.12(t、J=2.71、2.03Hz、1H)7.28−7.33(m、2H)7.35(s、1H)7.71−7.79(m、2H)12.04(s、1H)。MS(ESI+)m/z471[M+H]
実施例311
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−3−イル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例311a
5−ブロモ−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ニコチン酸
5−ブロモ−6−クロロニコチン酸(3g、12.69mmol)、2,4−ジフルオロフェノール(3.30g、25.4mmol)および炭酸セシウム(16.54g、50.8mmol)をDMSO(25.4mL)中で合わせ、100℃で6時間加熱し、冷却し、氷水150mLで希釈し、12M HClでpHを調節してpH3とした。得られた固体を濾過によって回収し、冷水で洗浄し、乾燥させて恒量とし、標題化合物を得た(2.84g、64%)。
実施例311b
(5−ブロモ−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル)メタノール
実施例311aからの生成物(1.0g、3.03mmol)およびボランテトラヒドロフラン錯体(6.06mL、6.06mmol)をテトラヒドロフラン(15.15mL)中で合わせ、50℃で2時間加熱し、冷却し、メタノール10mLで処理し、50℃で1時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、0%から50%酢酸エチル/ヘプタン)による精製によって、標題化合物を得た(0.73g、76%)。
実施例311c
3−ブロモ−5−(ブロモメチル)−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン
実施例311bからの生成物(0.73g、2.309mmol)のジクロロメタン(11.55mL)中溶液に窒素下で、トリブロモホスフィン(0.218mL、2.309mmol)を滴下し、環境温度で1時間撹拌し、氷水に投入し、固体重炭酸ナトリウムを少量ずつ加えることでpHを調節してpH9とした。乳濁部分が形成され、それを濾過によって部分的に除去した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た(0.75g、86%)。
実施例311d
3−ブロモ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルチオメチル)ピリジン
実施例311cからの生成物(0.75g、1.979mmol)およびナトリウムチオメトキシド(0.139g、1.979mmol)をジメチルホルムアミド(3.96mL)中で合わせ、環境温度で4時間撹拌し、酢酸エチルと冷水に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(0.66g、96%)。
実施例311e
3−ブロモ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(メチルスルホニルメチル)ピリジン
実施例311dからの生成物(0.66g、1.906mmol)のメタノール(7.33mL)中溶液を0℃で、オキソン(Oxone)(2.461g、4.00mmol)の水溶液(水7.33mL)で処理し、環境温度で2時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、0%から5%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、標題化合物を得た(0.433g、60%)。
実施例311f
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−((メチルスルホニル)メチル)ピリジン−3−イル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例311eからの生成物(0.075g、0.198mmol)、実施例6aからの生成物(0.085g、0.198mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.45mg、5.95μmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンテ(phosphaadamante)(5.80mg、0.020mmol)およびリン酸カリウム(0.126g、0.595mmol)を合わせ、アルゴンを15分間吹き込んだ。一方、4:1ジオキサン/水の溶液(2mL)に、窒素を15分間吹き込み、アルゴン下に注射器によって反応容器に移した。混合物を60℃で2時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(NaSO)、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中での磨砕による精製によって、標題化合物を得た(0.083g、70%)。
実施例311g
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン−3−イル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例311fからの生成物(0.083g、0.138mmol)、水酸化カリウム(0.194g、3.46mmol)および臭化N,N,N−トリメチルヘキサデカン−1−アミニウム(2.52mg、6.92μmol)をジオキサン(1.8mL)/水(0.9mL)中で合わせ、100℃で4時間加熱し、冷却し、酢酸エチルに分配し、1M HClでpHを7に調節した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(NaSO)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、0%から4%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、標題化合物を得た(0.035g、57%)。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm12.14(s、1H)8.03(dd、J=22.74、2.29Hz、2H)7.30−7.51(m、4H)7.03−7.17(m、1H)6.39(d、J=2.14Hz、1H)4.57(s、2H)3.60(s、3H)3.00(s、3H)。MS(ESI+)m/z446[M+H]
実施例312
4−[4−(エチルスルホニル)−2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例312a
4−(2−ブロモ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
それぞれ実施例138aに代えて実施例168bを用い、シクロプロピルメタノールに代えて4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを用い、実施例158の製造に用いた手順に従って実施例312aを製造して、標題化合物を得た。
実施例312b
4−[4−(エチルスルホニル)−2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例95cに代えて実施例312aを用い、実施例95dの製造に用いた手順に従って実施例312bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.02(s、1H)、7.79−7.842(m、2H)、7.42(d、J=8.54Hz、1H)、7.31(s、1H)、7.27(t、J=2.75Hz、1H)、6.10−6.11(m、1H)、4.74−4.78(m、1H)、3.55(s、3H)、3.14−3.32(m、6H)、1.82−1.87(m、2H)、1.43−1.51(m、2H)、1.35(s、9H)、1.12(t、J=7.32Hz、3H)。MS(ESI+)m/z515.9(M+H)
実施例313
4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−フェニルベンゼンスルホンアミド
実施例313a
3−ブロモ−4−フルオロ−N−フェニルベンゼンスルホンアミド
インドリンに代えてアニリンを用い、実施例305aの製造に用いた手順に従って実施例313aを製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/ヘプタンで溶離)によって精製して、標題化合物を得た。
実施例313b
3−ブロモ−4−(シクロプロピルメトキシ)−N−フェニルベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えてシクロプロピルメタノールを用い、実施例2aに代えて実施例313aを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例313bを製造して、標題化合物を得た。
実施例313c
4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−フェニルベンゼンスルホンアミド
実施例6bに代えて実施例313bを用い、実施例6cの製造に用いた手順に従って実施例313cを製造して、標題化合物を得た。
実施例313d
4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−フェニルベンゼンスルホンアミド
実施例6cに代えて実施例313cを用い、実施例6dの製造に用いた手順に従って実施例313dを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d) 0.25(tt、J=15.6、7.6Hz、2H)0.39−0.50(m、2H)1.01−1.18(m、1H)3.55(s、3H)3.91(d、J=6.8Hz、2H)5.91(dd、J=2.8、2.0Hz、1H)7.01−7.15(m、3H)7.15−7.34(m、5H)7.65−7.72(m、2H)10.12(s、1H)12.02(bs、1H)。MS(ESI+)m/z450[M+H]
実施例314
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例314a
4−ブロモ−1−(シクロプロピルメトキシ)−2−ヨードベンゼン
4−ブロモ−2−ヨードフェノール(5.00g、16.7mmol)、ブロモメチルシクロプロパン(2.26g、16.7mmol)および炭酸セシウム(6.54g、20.1mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)中混合物を50℃で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を得た(5.84g、収率99%)。
実施例314b
4−(5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6a(1.1g、2.57mmol)、実施例314a(0.907g、2.57mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.060g、0.21mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.094g、0.103mmol)およびリン酸カリウム(1.635g、7.70mmol)のジオキサン(15mL)および水(5mL)中混合物を窒素ガスでパージし、55℃で3時間加熱した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から80%酢酸エチル/ヘプタン勾配)によって精製して、標題化合物を得た(1.24g、収率92%)。
実施例314c
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例314b(100mg、0.190mmol)、トリフルオロ(ピロリジン−1−イルメチル)ホウ酸カリウム(36.2mg、0.190mmol)、酢酸パラジウム(II)(2.55mg、0.011mmol)、ジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(10.85mg、0.023mmol)および炭酸セシウム(185mg、0.569mmol)のジオキサン/水(9:1)(4mL)中混合物を窒素ガスでパージし、マイクロ波条件(Biotage Initiator)下に140℃で40分間加熱した。反応混合物を4N NaOH 2mLで処理し、マイクロ波オーブン(Biotage Initiator)において100℃で30分間加熱した。水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2%から14%メタノール/ジクロロメタン勾配)によって精製して、標題化合物を得た(8.0mg、収率11%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm11.93(s、1H)、7.29−7.17(m、4H)、7.00(d、J=8.4Hz、1H)、6.11(dd、J=2.6、2.2Hz、1H)、3.81(d、J=6.7Hz、2H)、3.56(s、3H)、3.53(s、2H)、2.43(s、4H)、1.68(s、4H)、1.13−0.98(m、1H)、0.48−0.36(m、2H)、0.26−0.16(m、2H)。MS(ESI+)m/z378.0(M+H)
実施例315
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(ピリジン−3−イル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例314b(100mg、0.190mmol)、ピリジン−3−イルボロン酸(23.31mg、0.190mmol)、炭酸ナトリウム(60.3mg、0.569mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(15.48mg、0.019mmol)のジオキサン−水(3:1)(4mL)中懸濁液を窒素下、マイクロ波条件(Biotage Initiator)下に120℃で30分間加熱した。反応混合物を4N NaOH水溶液1mLで処理し、120℃マイクロ波条件下に再度30分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し(2回)、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%メタノール/ジクロロメタン勾配)によって精製して、標題化合物を得た(53mg、収率75%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm11.95(s、1H)、8.90(dd、J=2.4、0.7Hz、1H)、8.56−8.49(m、1H)、8.07(ddd、J=8.0、2.4、1.7Hz、1H)、7.71−7.64(m、2H)、7.45(ddd、J=7.9、4.8、0.8Hz、1H)、7.34(s、1H)、7.26(t、J=2.7Hz、1H)、7.21(d、J=8.5Hz、1H)、6.18(dd、J=2.6、2.2Hz、1H)、3.91(d、J=6.7Hz、2H)、3.58(s、3H)、1.15−1.04(m、1H)、0.49−0.42(m、2H)、0.28−0.21(m、2H)。MS(ESI+)m/z372.2(M+H)
実施例316
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
トリフルオロ(ピロリジン−1−イルメチル)ホウ酸カリウムに代えてトリフルオロ(モルホリノメチル)ホウ酸カリウムを用い、実施例314cの製造に用いた手順に従って実施例316を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.01(s、1H)、7.50(d、J=1.9Hz、1H)、7.43(d、J=8.4Hz、1H)、7.28(dd、J=4.9、2.0Hz、2H)、7.18(d、J=8.5Hz、1H)、6.21−6.14(m、1H)、4.32(s、2H)、3.97(d、J=12.4Hz、2H)、3.89(d、J=6.7Hz、2H)、3.63(d、J=11.7Hz、2H)、3.57(s、3H)、3.29(d、J=12.8Hz、2H)、3.10(d、J=10.4Hz、2H)、1.17−1.02(m、1H)、0.51−0.42(m、2H)、0.28−0.21(m、2H)。)。MS(ESI+)m/z394.0(M+H)
実施例317
4−{5−(エチルスルホニル)−2−[3−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
それぞれ2,4−ジフルオロフェノールに代えて3−(ヒドロキシメチル)フェノールを用い、実施例138aに代えて実施例168cを用い、実施例138bの製造に用いた手順に従って実施例317を製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δ12.07(s、1H)、7.93(d、J=2.44Hz、1H)、7.83(dd、J=8.7、2.29Hz、1H)、7.42(s、1H)、7.35(t、J=7.93Hz、1H)、7.30(t、J=2.75Hz、1H)、7.15(d、J=7.63Hz、1H)、7.02−7.05(m、2H)、6.97(dd、J=7.93、2.14Hz、1H)、6.26(t、J=2.44Hz、1H)、4.48(s、2H)、3.57(s、3H)、3.34(q、J=7.32Hz、2H)、1.15(t、J=7.32Hz、3H)。MS(ESI+)m/z439.0(M+H)
実施例318
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ピリジン−3−イルボロン酸に代えて1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用い、実施例315の製造に用いた手順に従って実施例318を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm11.93(s、1H)、8.05(d、J=7.4Hz、1H)、7.77(dd、J=6.3、0.6Hz、1H)、7.48(q、J=2.2Hz、2H)、7.28−7.24(m、2H)、7.06(d、J=8.3Hz、1H)、6.21−6.05(m、1H)、3.83(d、J=4.9Hz、5H)、3.56(d、J=5.7Hz、3H)、1.06−1.02(m、1H)、0.46−0.40(m、2H)、0.24−0.19(m、2H)。)。MS(ESI+)m/z375.2(M+H)
実施例319
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例319a
1−(3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニルスルホニル)インドリン
フェノールに代えて2,4−ジフルオロフェノールを用い、実施例2aに代えて実施例305aを用い、実施例2bの製造に用いた手順に従って実施例319aを製造して、標題化合物を得た。
実施例319b
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(インドリン−1−イルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6bに代えて実施例319aを用い、実施例6cの製造に用いた手順に従って実施例319bを製造して、標題化合物を得た。
実施例319c
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例6cに代えて実施例319bを用い、実施例6dの製造に用いた手順に従って実施例319cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d) 2.92(t、J=8.3Hz、2H)3.55(s、3H)3.93(t、J=8.3Hz、2H)5.98(dd、J=2.8、1.9Hz、1H)6.91(dd、J=9.3、1.0Hz、1H)6.98−7.29(m、6H)7.34−7.58(m、3H)7.74−7.91(m、2H)12.08(bs、1H)。MS(ESI+)m/z534[M+H]
実施例320
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例320a
5−ブロモ−1,4−ジメチル−3−ニトロピリジン−2(1H)−オン
5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−オールに代えて実施例1dを用い、実施例1eの製造に用いた手順に従って実施例320aを製造して、標題化合物を得た。
実施例320b
3−アミノ−5−ブロモ−1,4−ジメチルピリジン−2(1H)−オン
実施例7aに代えて実施例320aを用い、実施例7bの製造に用いた手順に従って実施例320bを製造して、標題化合物を得た。
実施例320c
4−ブロモ−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例320b(1g、4.61mmol)、無水酢酸(1.304mL、13.82mmol)および酢酸カリウム(0.543g、5.53mmol)をトルエン(25mL)中で18時間撹拌した。亜硝酸イソアミル(0.930mL、6.91mmol)を滴下し、溶液を80℃で24時間加熱した。溶液を冷却し、水を加え、水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残留物を30%酢酸エチル/ヘキサンで磨砕して、標題化合物0.415gを得た。
実施例320d
4−ブロモ−6−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7(6H)−オン
ジメチルホルムアミド(5mL)中の実施例320c(0.228g、1.000mmol)を水素化ナトリウム(0.060g、1.500mmol)で処理した。反応混合物を環境温度で10分間撹拌した。この溶液に(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(0.200g、1.200mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン勾配)によって精製して、標題化合物を得た(0.301g、0.840mmol、収率84%)。
実施例320e
4−(5−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−6−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7(6H)−オン
それぞれ2−ブロモ−1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンに代えて実施例320dを用い、実施例6aに代えて実施例148cを用い、実施例138aの製造に用いた手順に従って実施例320eを製造して、標題化合物を得た。
実施例320f
N−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル)−N−(エチルスルホニル)エタンスルホンアミド
実施例320e(0.1g、0.201mmol)、エタンスルホニルクロライド(0.077g、0.602mmol)およびトリエチルアミン(0.081g、0.802mmol)のジクロロメタン中混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(4:1酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(0.11g、0.161mmol、収率80%)。
実施例320g
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド
ジクロロメタン(3mL)中の実施例320fを2,2,2−トリフルオロ酢酸(1.837g、16.11mmol)で処理した。反応混合物を環境温度で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下に1時間置いた。それをジオキサン(5mL)および2.0N水酸化ナトリウム(1.611mL、3.22mmol)で処理した。反応混合物を85℃で2時間加熱した。冷却後、反応混合物を0.1%HClと酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(10%から80%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製して、標題化合物のTFA塩を得た(0.055g、0.119mmol、収率74.1%)。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm9.80(s、1H)、7.86(s、1H)、7.36−7.42(m、3H)、7.22(dd、J=8.85、2.75Hz、1H)、7.13−7.15(m、1H)、6.99−7.04(m、1H)、6.92(d、J=8.85Hz,1H)、3.56(s、3H)、3.13(t、J=7.32Hz、2H)、1.23(t、J=7.32Hz、3H)。MS(ESI+)m/z461.0(M+H)
実施例321
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−オン
実施例321a
2−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
実施例287e(1.13g、3mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.52g、6mmol)、酢酸カリウム(1.18g、12mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.126g、0.18mmol)を20mLマイクロ波バイアル中で合わせ、窒素を30分間吹き込んだ。この混合物に、窒素吹き込みジオキサン(15mL)を加えた。反応混合物を90℃で8時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%酢酸エチル/ジクロロメタン)によって精製し、ヘプタンで磨砕して、標題化合物を得た(0.64g、50%)。
実施例321b
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例320d(0.04g、0.112mmol)、実施例321a(0.052g、0.123mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0031g、3.35μmol)、(1S,3R,5R,7S)−1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(0.0033g、0.011mmol)および炭酸ナトリウム(0.051g、0.48mmol)を5mLマイクロ波バイアル中で合わせ、窒素を30分間吹き込んだ。この混合物に窒素吹き込みジオキサン(0.8mL)および水(0.2mL)を加えた。反応混合物を60℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物を得た(0.06g、93%)。
実施例321c
4−{2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−オン
実施例321b(0.06g、0.104mmol)を2,2,2−トリフルオロ酢酸(2mL、26.1mmol)で処理し、環境温度で30分間撹拌し、濃縮乾固した。残留物を逆相HPLC(C18、CHCN/水(0.1%TFA)、20%から80%)によって精製して、標題化合物を得た(0.03g、65%)。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm7.91(s、1H)、7.60(d、J=2.14Hz、1H)、7.42(m、3H)、7.29(m、J=9.23、9.23、5.65Hz、1H)、7.09(m、1H)、6.89(d、J=8.54Hz、1H)、4.53(s、2H)、3.58(s、3H)、2.96(s、3H)。MS(ESI+)m/z446.1(M+H)
実施例322
4−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−オン
実施例322a
エチル(4−フルオロフェニル)スルファン
トリエチルアミン(5.44mL、39mmol)を4−フルオロベンゼンチオール(5g、39mmol)およびヨードエタン(3.78mL、46.8mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に加えた。得られた混合物を環境温度で2時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサンで磨砕し、真空乾燥して、標題化合物を得た(4.8g、76%)。
実施例322b
1−(エチルスルホニル)−4−フルオロベンゼン
ジクロロメタン(200mL)中の実施例322a(5g、32mmol)を3−クロロ過安息香酸(14.3g、70.4mmol)で処理し、環境温度で6時間撹拌した。反応混合物時に生成した固体を濾過によって除去し、追加のジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL、2回)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、15%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、標題化合物を得た(4.6g、76%)。
実施例322c
2−ブロモ−4−(エチルスルホニル)−1−フルオロベンゼン
硫酸(6mL、113mmol)中の実施例322b(1g、5.31mmol)をN−ブロモコハク酸イミド(1.04g、5.84mmol)で処理し、環境温度で6時間、次に50℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水に投入し、得られた固体を濾過によって回収し、冷水で3回で洗浄し、真空乾燥機で16時間乾燥した。次に、固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9%から20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、標題化合物を得た(1.1g、78%)。
実施例322d
2−(5−(エチルスルホニル)−2−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.665g、2.62mmol)、実施例322c(0.5g、1.9mmol)、酢酸カリウム(0.367g、3.74mmol)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.041g、0.056mmol)をジオキサン(10mL)/ジメチルスルホキシド(0.3mL)のアルゴン吹き込み混合物中で合わせ、アルゴン下に90℃で24時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、セライト層で濾過して、元素状パラジウムを除去した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで15分間処理し、濾過し、濃縮した。残留物を最小量のヘプタン/ジエチルエーテル(20:1)中で磨砕し、濾過して、粗生成物を得た。この取得物を酢酸エチルに溶かし、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで再度処理し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン/酢酸エチル(9:1)から再結晶して、標題化合物を得た(0.3g、77%)。
実施例322e
4−(5−(エチルスルホニル)−2−フルオロフェニル)−6−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例321aに代えて実施例322dを用い、実施例321bの製造に用いた手順に従って実施例322eを製造して、標題化合物を得た(0.0635g、55%)。
実施例322f
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例322e(0.0635g、0.136mmol)、2,4−ジフルオロフェノール(0.021g、0.164mmol)および炭酸セシウム(0.089g、0.273mmol)を4mLバイアル中で、ジメチルスルホキシド(1.5mL)と合わせ、60℃で8時間撹拌し、次に環境温度で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から8%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物を得た。(0.0574g、73%)。
実施例322g
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例321bに代えて実施例322fを用い、実施例321cの製造に用いた手順に従って実施例322gを製造して、標題化合物を得た(0.0299g、67%)。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm7.96(d、J=2.14Hz、1H)、7.91(s、1H)、7.85(dd、J=8.70、2.29Hz、1H)、7.54(m、3H)、7.20(m、1H)、7.00(d、J=8.85Hz、1H)、3.61(s、3H)、3.35(q、J=7.32Hz、2H)、1.15(t、J=7.32Hz、3H)。MS(ESI+)m/z446.2(M+H)
実施例323
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−オン
実施例323a
4−(2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7(6H)−オン
ジオキサン(0.75mL)中のシクロプロピルメタノール(0.018g、0.25mmol)を水素化ナトリウム(60%オイル中分散品)(0.023g、0.587mmol)で処理し、環境温度で10分間撹拌した。実施例322e(0.0683g、0.147mmol)のジオキサン(0.75mL)中溶液を加え、混合物を60℃で8時間、次に環境温度で16時間撹拌した。追加のシクロプロピルメタノール(0.018g、0.249mmol)および水素化ナトリウム(60%オイル中分散品)(0.023g、0.587mmol)を加え、混合物を70℃で9時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、次に酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から30%酢酸エチル/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物を得た(0.0685g、90%)。
実施例323b
4−(2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例321bに代えて実施例323aを用い、実施例321cの製造に用いた手順に従って実施例323bを製造して、標題化合物を得た(0.0302g、59%)。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm14.07(s、1H)、7.85(dd、J=8.70、2.29Hz、1H)、7.80(d、J=2.14Hz、1H)、7.78(m、1H)、7.41(s、1H)、7.34(d、J=8.54Hz、1H)、4.01(d、J=7.02Hz、2H)、3.60(s、3H)、3.29(q、J=7.32Hz、2H)、1.13(t、J=7.32Hz、3H)、1.06(m、1H)、0.45(m、2H)、0.27(m、2H)。MS(ESI+)m/z388.2(M+H)
実施例324
N−[2−シアノ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例324a
4−ブロモ−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−ニトロ安息香酸
2−ブロモ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(Combi Blocks)に代えて4−ブロモ−5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸を用い、フェノールに代えて2,4−ジフルオロフェノールを用い、実施例7aの製造に用いた手順に従って実施例324aを製造して、標題化合物を得た。
実施例324b
4−ブロモ−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−ニトロ安息香酸メチル
実施例324a(5.47g、14.6mmol)およびジクロロメタン(65mL)の0℃懸濁液に、オキサリルクロライド(1.4mL、16.6mmol)を滴下した。ジメチルホルムアミド3滴を加え、反応混合物を環境温度で2時間撹拌した。冷却して0℃とした後、メタノール(12mL、296mmol)を滴下した。溶液を0℃で15分、環境温度で2.5時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(5.42g、収率96%)。
実施例324c
2−アミノ−4−ブロモ−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)安息香酸メチル
実施例7aに代えて実施例324bを用い、実施例7bの製造に用いた手順に従って実施例324cを製造して、標題化合物を得た。
実施例324d
4−ブロモ−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−(エチルスルホンアミド)安息香酸
実施例7bに代えて実施例324cを用い、実施例7cの製造に用いた手順に従って実施例324dを製造して、標題化合物を得た。
実施例324e
4−ブロモ−5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−(エチルスルホンアミド)ベンズアミド
オキサリルクロライド(0.046mL、0.54mmol)を実施例324d(214mg、0.49mmol)およびジクロロメタン(2.2mL)の懸濁液に滴下した。ジメチルホルムアミド1滴を加え、反応混合物を環境温度で2時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を乾燥させた(真空乾燥)。得られた酸塩化物をテトラヒドロフラン(1.0mL)に懸濁させ、冷却して0℃としながら水酸化アンモニウム(0.65mL、4.7mmol)を滴下した。反応混合物を環境温度で2時間撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1%から8%メタノール/ジクロロメタン勾配)によって精製して、標題化合物を得た(176mg、収率82%)。
実施例324f
N−(5−ブロモ−2−シアノ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタンスルホンアミド
実施例324e(230mg、0.53mmol)およびジオキサン(1.5mL)中懸濁液にピリジン(0.14mL、1.7mmol)と次に2,2,2−トリフルオロ無水酢酸(0.14mL、0.99mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で1時間撹拌した。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5%から40%酢酸エチル/ヘプタン勾配)によって精製して、標題化合物を得た(135mg、収率61%)。
実施例324g
N−(2−シアノ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)エタンスルホンアミド
実施例6bに代えて実施例324fを用い、実施例6cの製造に用いた手順に従って実施例324gを製造して、標題化合物を得た。
実施例324h
N−(2−シアノ−4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)エタンスルホンアミド
実施例6cに代えて実施例324gを用い、実施例6dの製造に用いた手順に従って実施例324hを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm1.32(t、J=7.12Hz、3H)3.20(q、J=7.46、5.76Hz、2H)3.54−3.57(m、3H)6.32(t、J=2.71、2.03Hz、1H)7.03−7.11(m、1H)7.24−7.32(m、1H)7.32(t、J=2.71Hz、1H)7.37(s、1H)7.38−7.48(m、1H)7.46(s、1H)7.59(s、1H)10.07(s、1H)12.13(brs、1H)。MS(ESI+)m/z485[M+H]
実施例325
4−[4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
ピリジン−3−イルボロン酸に代えて4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルを用い、実施例315の製造に用いた手順に従って実施例325を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm11.93(s、1H)、7.40−7.34(m、2H)、7.27−7.22(m、2H)、7.04(d、J=9.0Hz、1H)、6.13−6.09(m、1H)、6.07(s、1H)、3.97(s、2H)、3.83(d、J=6.7Hz、2H)、3.56(s、3H)、3.52(dd、J=9.1、3.4Hz、2H)、2.45(s、2H)、1.42(d、J=5.3Hz、9H)、1.06−0.97(m、1H)、0.46−0.38(m、2H)、0.26−0.17(m、2H)。MS(ESI+)m/z476.2(M+H)
実施例326
4−[5−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ピリジン−3−イルボロン酸に代えて5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンを用い、実施例315の製造に用いた手順に従って実施例326を製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm11.93(s、1H)、8.21(d、J=2.4Hz、1H)、7.67(dd、J=8.6、2.5Hz、1H)、7.49(dd、J=6.3、2.4Hz、2H)、7.30(s、1H)、7.25(t、J=2.7Hz、1H)、7.14−7.07(m、1H)、6.49(t、J=7.5Hz、1H)、6.16(t、J=2.4Hz、1H)、5.94(s、2H)、3.86(d、J=6.7Hz、2H)、3.57(s、3H)、1.14−1.00(m、1H)、0.51−0.38(m、2H)、0.27−0.14(m、2H)。MS(ESI+)m/z387.2(M+H)
実施例327
4−{2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−7−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例327a
1−ベンジル−6−メチル−7−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例1eに代えて実施例70eを用い、実施例6aの製造に用いた手順に従って実施例327aを製造して、標題化合物を得た。
実施例327b
1−ベンジル−4−(5−(エチルスルホニル)−2−フルオロフェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
それぞれ実施例6aに代えて実施例327aを用い、2−ブロモ−1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンに代えて実施例168bを用い、実施例138aの製造に用いた手順に従って実施例327bを製造して、標題化合物を得た。
実施例327c
4−(5−(エチルスルホニル)−2−フルオロフェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例70iに代えて実施例327bを用い、実施例70jの製造に用いた手順に従って実施例327cを製造して、標題化合物を得た。
実施例327d
4−(2−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
実施例327c(1g、2.460mmol)および(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メタノール(0.532g、4.92mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)中溶液に炭酸セシウム(1.203g、3.69mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波管中で密閉し、110℃で5日間加熱した。5日間で、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メタノール(0.532g、4.92mmol)の3回の追加バッチを反応混合物に加えた。反応混合物を酢酸エチル(150mL)および水(150mL)に投入した。水層を酢酸エチルで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、相当するエチルエステル(1.2g、1.869mmol、収率76%)を得た。水層を1N HClでpH約3に調節し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た(0.30g、0.64mmol)。
実施例327e
4−{2−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−7−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例327d(0.070g、0.15mmol)の脱水ジクロロメタン(5mL)中溶液にオキサリルクロライド(0.026mL、0.300mmol)およびジメチルホルムアミド(0.581μL、7.50μmol)を加えた。反応混合物を環境温度で2時間撹拌し、溶媒留去した。残留物をジクロロメタン(5mL)に溶かし、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(0.048mL、0.600mmol)で処理し、混合物を環境温度で終夜撹拌した。反応混合物を水(15mL)と酢酸エチル(25mL)との間で分配した。水層を追加の酢酸エチル(15mL)で2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、移動相A:水(10mM NHHCO);B:アセトニトリル、勾配25%から60%B/A)によって精製して、標題化合物(70mg、85%)を得た。H NMR(400MHz、CDOD)δppm7.96−7.90(m、2H)、7.66−7.25(m、2H)、6.92(s、1H)、4.29(t、J=7.5Hz、1H)、4.16(t、J=9.2Hz、1H)、4.05(tt、J=9.2、4.5Hz、2H)、3.72(s、3H)、3.22(q、J=7.4Hz、2H)、2.00(td、J=12.0、7.3Hz、1H)、1.58−1.46(m、1H)、1.32−1.25(m、4H)。MS(ESI+)m/z548.1(M+H)
実施例328
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例328a
1−((メチルスルホニル)メチル)−4−ニトロベンゼン
4−ニトロベンジルブロマイド(10.02g、46.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム(7.10g、69.6mmol)を加えた。反応混合物を65℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水で希釈した。得られた懸濁液を10分間撹拌し、ミディアムフリット(medium frit)で濾過して、標題化合物を得た。
実施例328b
4−((メチルスルホニル)メチル)アニリン
50mL圧力瓶中、実施例328a(8.2g、38.1mmol)およびテトラヒドロフラン(200mL)を5%Pd/C(含水)(1.6g、0.376mmol)に加え、約0.21MPa(30psi)および50℃で2時間撹拌した。混合物をナイロン膜によって濾過し、少量のテトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄した。溶媒留去して、標題化合物を得た。
実施例328c
2−ヨード−4−((メチルスルホニル)メチル)アニリン
実施例328b(3.80g、20.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(103mL)中溶液にN−ヨードコハク酸イミド(5.08g、22.56mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で1時間撹拌した。反応混合物を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液150mLおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mLで反応停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。水を加え、得られた懸濁液を環境温度で10分撹拌した。懸濁液を濾過し、回収した固体を水で洗い、終夜乾燥させて、標題化合物を得た。
実施例328d
N−(シクロプロピルメチル)−2−ヨード−4−((メチルスルホニル)メチル)アニリン
実施例328c(0.200g、0.643mmol)およびシクロプロパンカルボアルデヒド(0.062mL、0.836mmol)をジクロロメタン(3.21mL)およびメタノール(3.21mL)に懸濁させた。酢酸(0.368mL、6.43mmol)を加えた。反応混合物を50℃で30分間加熱し、次に冷却して環境温度とした。ポリマー担持シアノホウ素水素化物(0.817g、1.928mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で終夜撹拌した。シクロプロパンカルボアルデヒド(0.062mL、0.836mmol)を加え、反応混合物を環境温度で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで十分に洗い、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%から100%酢酸エチル/ヘプタン勾配)によって精製して、標題化合物を得た。
実施例328e
4−(2−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例7cに代えて実施例328dを用い、実施例4aの製造に用いた手順に従って実施例328eを製造して、標題化合物を得た。
実施例328f
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例4aに代えて実施例328eを用い、実施例4bの製造に用いた手順に従って実施例328fを製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm12.08(bs、1H)、7.29(t、J=2.3Hz、1H)、7.21(dd、J=8.3、2.1Hz、1H)、7.17(s、1H)、7.12(d、J=2.1Hz、1H)、6.73(d、J=8.3Hz、1H)、6.05(d、J=2.7Hz、1H)、4.67(t、J=5.7Hz、1H)、4.30(bs、2H)、3.55(s、3H)、2.96(t、J=6.1Hz、2H)、2.86(s、3H)、1.05−0.92(m、1H)、0.41−0.29(m、2H)、0.19−0.10(m、2H)。MS(ESI+)m/z386.0(M+H)
実施例329
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例329a
2−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)−4−(メチルスルホニル)アニリン
シクロヘキサンアミンに代えてシクロプロピルメタンアミンを用い、実施例147aの製造に用いた手順に従って実施例329aを製造して、標題化合物を得た。
実施例329b
4−(2−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(メチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例7cの生成物に代えて実施例329aの生成物を用い、100℃で30分間撹拌し、実施例7dの製造に用いた手順に従って実施例329bを製造して、標題化合物を得た。
実施例329c
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例7dの生成物に代えて実施例329bの生成物を用い、分取HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製し、実施例4(方法B)の製造に用いた手順に従って実施例329cを製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.12(bds、1H)、7.67(dd、J=2.4、8.8Hz、1H)、7.51(d、J=2.4Hz、1H)、7.29(t、J=3.1Hz、1H)、7.26(s、1H)、6.86(d、J=8.8Hz、1H)、6.02(t、J=2.2Hz、1H)、5.45(m、1H)、3.56(s、3H)、3.10(m、2H)、3.04(m、2H)、1.01(m、1H)、0.37(m、2H)、0.16(m、2H)。MS(ESI+)m/z372.1(M+H)
実施例330
4−[5−(エチルスルホニル)−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例330a
4−(5−(エチルスルホニル)−2−フルオロフェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例168b(0.935g、3.50mmol)、実施例6a(1.5g、3.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.202g、0.175mmol)およびフッ化セシウム(1.596g、10.51mmol)のジメトキシエタン(12mL)およびメタノール(4mL)中混合物をマイクロ波条件下に120℃で40分間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(SiO、0%から10%メタノール/ジクロロメタン勾配)によって精製して、標題化合物を得た(1.01g、収率86%)。
実施例330b
4−[5−(エチルスルホニル)−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例330a(90mg、0.27mmol)およびピロリジン(668μL、8.08mmol)のDMSO(1mL)中混合物をマイクロ波条件下に160℃で30分間加熱した。生成物を分取HPLC(C18、10%から80%CHCN/水(0.1%TFA))によって精製して、標題化合物を得た(37mg、収率35.7%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.07(s、1H)、7.61(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.48(d、J=2.4Hz、1H)、7.26(t、J=2.8Hz、1H)、7.20(s、1H)、6.95(d、J=8.9Hz、1H)、5.99−5.94(m、1H)、3.56(s、3H)、3.16(q、J=7.3Hz、2H)、3.06(s、4H)、1.69(t、J=6.3Hz、4H)、1.10(t、J=7.4Hz、3H)。MS(ESI+)m/z386.1(M+H)
実施例331
4−[5−(エチルスルホニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ピロリジンに代えてN−メチルピペラジンを用い、実施例330bの製造に用いた手順に従って実施例331を製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.12(s、1H)、9.57(s、1H)、7.80(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、7.71(d、J=2.3Hz、1H)、7.45(s、1H)、7.32(dd、J=8.6、5.7Hz、2H)、6.17(t、J=2.3Hz、1H)、3.60(s、3H)、3.49(t、J=6.7Hz、2H)、3.28(q、J=7.4Hz、4H)、2.94(t、J=11.8Hz、2H)、2.71(s、3H)、2.68−2.53(m、2H)、1.13(t、J=7.3Hz、3H)。MS(ESI+)m/z415.2(M+H)
実施例332
4−{2−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例332a
4−(2−アミノ−5−(メチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6a(1.71g、4.00mmol)、2−ブロモ−4−(メチルスルホニル)アニリン(1.00g、4.00mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.110g、0.120mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンテ(phosphaadamante)(0.117g、0.400mmol)および炭酸ナトリウム(1.48g、14.0mmol)を合わせ、アルゴンで15分間パージした。ジオキサン(21.3mL)および水(5.3mL)中混合物を窒素で15分間パージし、反応容器に移し入れた。反応混合物を60℃で3時間加熱し、冷却して環境温度とし、水で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た(2.06g、定量的収率)。
実施例332b
4−(2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5−(メチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例332a(47.2mg、0.100mmol)、1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(17.5mg、0.100mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.9mg、4μmol)、ジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピル−[1,1′−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(3.8mg、8.0μmol)および炭酸セシウム(45.6mg、0.140mmol)をトルエン(1.6mL)およびtert−ブタノール(0.4mL)の混合物中で合わせた。反応混合物をマイクロ波リアクター中、150℃で15分加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2%から4%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物を得た(30mg、53%)。
実施例332c
4−{2−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例332b(28mg、0.050mmol)、水酸化カリウム(41.7mg、0.743mmol)および臭化セチルトリメチルアンモニウム(0.90mg、2.5μmol)を中混合物テトラヒドロフラン(2mL)および水(1mL)中で合わせた。反応混合物を100℃で20時間加熱し、冷却して環境温度とした。この混合物に、水を加え、1M HClを加えることでpHを調節してpH7とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2%から4%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物を得た(13mg、64%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.04(s、1H)7.57−7.71(m、3H)7.34(s、1H)7.08−7.27(m、6H)6.06(t、J=2.20Hz、1H)3.57(s、3H)3.15(s、3H)。MS(ESI+)m/z412(M+H)
実施例333
4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例333a
3−ブロモ−4−フルオロ−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
インドリンに代えてピリジン−3−イルメタンアミンを用い、実施例305aの製造に用いた手順に従って実施例333aを製造した。粗生成物を酢酸エチル/エチルエーテルからの結晶化によって精製して、標題化合物を得た。
実施例333b
3−ブロモ−4−(シクロプロピルメトキシ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えてシクロプロピルメタノールを用い、実施例2aに代えて実施例333aを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例333bを製造して、標題化合物を得た。
実施例333c
4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例6bに代えて実施例333bを用い、実施例6cの製造に用いた手順に従って実施例333cを製造して、標題化合物を得た。
実施例333d
4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例6cに代えて実施例333cを用い、実施例6dの製造に用いた手順に従って実施例333dを製造し、分取HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.03(s、1H)8.55(s、2H)8.17(t、J=6.44Hz、1H)7.88(d、J=7.80Hz、1H)7.70−7.76(m、2H)7.50(dd、J=7.12、4.75Hz、1H)7.27−7.32(m、2H)7.20−7.26(m、1H)6.10−6.16(m、1H)4.11(d、J=6.44Hz、2H)3.95(d、J=6.78Hz、2H)3.58(s、3H)1.03−1.19(m、1H)0.44−0.52(m、2H)0.24−0.31(m、2H)。MS(ESI+)m/z465.0[M+H]
実施例334
4−[4−(シクロプロピルメトキシ)−3′−フルオロビフェニル−3−イル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例334a
4−(5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6bに代えて実施例314aを用い、実施例6cの製造に用いた手順に従って実施例334aを製造して、標題化合物を得た。
実施例334b
4−(4−(シクロプロピルメトキシ)−3′−フルオロビフェニル−3−イル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6bに代えて実施例334aを用い、実施例6aに代えて(3−フルオロフェニル)ボロン酸を用い、実施例6cの製造に用いた手順に従って実施例334bを製造して、標題化合物を得た。
実施例334c
4−(4−(シクロプロピルメトキシ)−3′−フルオロビフェニル−3−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6cに代えて実施例334bを用い、実施例6dの製造に用いた手順に従って実施例334cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm0.22−0.28(m、2H)0.42−0.49(m、2H)1.03−1.14(m、1H)3.58(s、3H)3.90(d、J=6.78Hz、2H)6.17(t、J=2.71、2.03Hz、1H)7.09−7.20(m、2H)7.27(t、J=3.05Hz、1H)7.34(s、1H)7.42−7.55(m、3H)7.62−7.69(m、2H)11.98(brs、1H)。MS(ESI+)m/z389[M+H]
実施例335
4−{2−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−5−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例335a
4−(2−アミノ−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例7cに代えて実施例328cを用い、実施例4aの製造に用いた手順に従って実施例335aを製造して、標題化合物を得た。
実施例335b
4−(2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
4−ブロモフルオロベンゼン(0.027mL、0.25mmol)、実施例335a(0.100g、0.206mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.849mg、8.24μmol)、ジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピル−[1,1′−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(7.85mg、0.016mmol)および炭酸セシウム(0.094g、0.29mmol)をトルエン(1.37mL)およびt−ブタノール(0.69mL)に懸濁させた。反応混合物をマイクロ波条件下に150℃で30分間加熱した。反応混合物を2.5gセライトカラムで濾過し、酢酸エチルで十分に洗った。濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムおよびメルカプトプロピルシリカゲルで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から4%メタノール/ジクロロメタン勾配)によって精製して、標題化合物を得た。
実施例335c
4−{2−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−5−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例4aに代えて実施例335bを用い、実施例4bの製造に用いた手順に従って実施例335cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm11.99(bs、1H)、7.32(d、J=2.1Hz、1H)、7.25(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)、7.18−7.23(m、4H)、6.97−7.07(m、4H)、6.06(t、J=2.0Hz、1H)、4.40(bs、2H)、3.53(s、3H)、2.91(s、3H)。MS(ESI+)m/z426.2(M+H)
実施例336
[4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]アセトニトリル
実施例314b(100mg、0.190mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(44.4mg、0.228mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン錯体(1:1)(15.5mg、0.019mmol)およびフッ化カリウム(44.1mg、0.758mmol)のジメチルスルホキシド(1.9mL)および水(0.75mL)中混合物を窒素ガスでパージし、マイクロ波条件下に130℃で1.5時間加熱した。混合物を4N NaOH 1mLで処理し、環境温度で2時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水(2回)、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から8%メタノール/ジクロロメタン勾配)によって精製して、標題化合物を得た(30mg、収率48%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.00(s、1H)、12.00(s、1H)、7.32(d、J=2.4Hz、1H)、7.34−7.25(m、4H)、7.30−7.25(m、3H)、7.10(d、J=8.4Hz、1H)、7.10(d、J=8.4Hz、1H)、6.14(dd、J=2.6、2.2Hz、1H)、6.14(dd、J=2.6、2.2Hz、1H)、3.99(s、2H)、3.99(s、2H)、3.84(d、J=6.7Hz、2H)、3.84(d、J=6.7Hz、2H)、3.56(s、3H)、3.56(s、3H)、1.11−1.02(m、1H)、1.12−1.02(m、1H)、0.48−0.39(m、2H)、0.49−0.35(m、2H)、0.31−0.18(m、2H)、0.26−0.19(m、2H)。MS(ESI+)m/z334.1(M+H)
実施例337
N−{4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−[2−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル]フェニル}エタンスルホンアミド
実施例337a
4−(5−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−1−ベンジル−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
それぞれ2−ブロモ−1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンに代えて実施例70eを用い、実施例6aに代えて実施例148cを用い、実施例138aの製造に用いた手順に従って実施例337aを製造して、標題化合物を得た。
実施例337b
1−ベンジル−4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(N−(エチルスルホニル)エチルスルホンアミド)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例320eに代えて実施例337aを用い、実施例320fの製造に用いた手順に従って実施例337bを製造して、標題化合物を得た。
実施例337c
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(N−(エチルスルホニル)エチルスルホンアミド)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸エチル
実施例70iに代えて実施例337bを用い、実施例70jの製造に用いた手順に従って実施例337cを製造して、標題化合物を得た。
実施例337d
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(エチルスルホンアミド)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
実施例70jに代えて実施例337cを用い、実施例70kの製造に用いた手順に従って実施例337dを製造して、標題化合物を得た。
実施例337e
N−{4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−[2−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル]フェニル}エタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の実施例337d(0.060g、0.12mmol)を1.0Nボラン(0.119mL、0.119mmol)で処理した。反応混合物を60℃で2時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製して、標題生成物を得た(0.035g、収率60%)。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm11.81(s、1H)、9.78(s、1H)、7.33−7.39(m、2H)、7.28(s、1H)、7.20(dd、J=8.7、2.59Hz、1H)、6.97−7.08(m、2H)、6.91(d、J=8.85Hz、1H)、6.15(d、J=2.14Hz、1H)、4.50(s、2H)、3.52(s、3H)、3.10(q、J=7.32Hz、2H)、1.23(t、J=7.32Hz、3H)。MS(ESI+)m/z490.2(M+H)
実施例338
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−{6−メチル−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}フェニル]エタンスルホンアミド
実施例338a
4−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−(エチルスルホンアミド)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニルクロライド
実施例10に代えて実施例337dを用い、実施例13aの製造に用いた手順に従って実施例338aを製造して、標題化合物を得た。
実施例338b
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−{6−メチル−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}フェニル]エタンスルホンアミド
それぞれ実施例13aに代えて実施例338aを用い、エチルアミンに代えて1−メチルピペラジンを用い、実施例13bの製造に用いた手順に従って実施例338bを製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.53(s、1H)、10.14(brs、1H)、9.81(s、1H)、7.34−7.40(m、3H)、7.20(dd、J=8.85、2.75Hz、1H)、7.06−7.12(m、1H)、6.98−7.04(m、1H)、6.93(d、J=8.54Hz、1H)、6.53(d、J=2.14Hz、1H)、3.55(s、3H)、3.02−3.43(m、6H)、2.84(s、3H)、1.24(t、J=7.32Hz、3H)。MS(ESI+)m/z586.2(M+H)
実施例339
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−{6−メチル−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}フェニル]エタンスルホンアミド
実施例337dに代えて実施例338bを用い、実施例337eの製造に用いた手順に従って実施例339を製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.01(s、1H)、9.80(s、1H)、7.34−7.39(m、2H)、7.31(s、1H)、7.19(dd、J=8.85、2.75Hz、1H)、7.05−7.11(m、1H)、6.98−7.04(m、1H)、6.91(d、J=8.85Hz、1H)、6.19(d、J=2.14Hz、1H)、3.75(s、2H)、3.11(q、J=7.32Hz、2H)、2.95(brs、2H)、2.76(s、3H)、2.35(brs、2H)、1.24(t、J=7.32Hz、3H)。MS(ESI+)m/z572.0(M+H)
実施例340
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ジクロロメタン2mL中の実施例325(100mg、0.210mmol)をトリフルオロ酢酸1mLで処理した。混合物を環境温度で2時間撹拌した。溶媒留去した。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理し、次に酢酸エチルで抽出した(4回)。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(26mg、収率32.9%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm11.94(s、1H)、7.37−7.31(m、1H)、7.25(dd、J=5.3、3.0Hz、2H)、7.18(d、J=2.2Hz、1H)、7.13(dd、J=8.4、2.3Hz、1H)、7.00(d、J=8.4Hz、1H)、6.12(m、2H)、3.80(d、J=6.7Hz、2H)、3.56(s、3H)、3.09(d、J=12.1Hz、2H)、2.73−2.53(m、2H)、1.76(d、J=11.0Hz、1H)、1.55(qd、J=12.4、3.8Hz、2H)、1.12−1.01(m、1H)、0.49−0.38(m、2H)、0.25−0.17(m、2H)。MS((DCI+)m/z376.5(M+H)
実施例341
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N−(2−メトキシエチル)エタンスルホンアミド
4mLバイアルに、脱水トルエン中の(アジドカルボニル)ジピペリジン(ADDP)(25.9mg、0.102mmol)を加えた。バイアルをドライボックスに入れ、トリブチルホスフィン(41.5mg、3当量、0.205mmol)をバイアルに加えた。溶液が透明になるまで、この混合物を振盪した。この溶液に2−メトキシエタノールの脱水テトラヒドロフラン(1.2当量、0.082mmol、6.24mg)中溶液を加えた。この混合物を環境温度で10分間撹拌した。この混合物に、実施例36e(0.068mmol、31.4mg)の脱水トルエン/脱水テトラヒドロフラン(1:1体積比)(1mL)中溶液を加えた。反応混合物を、ドライボックス中、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を逆相HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製して、標題化合物を得た(4.24%、1.5mg)。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.49(d、J=2.75Hz、1H)、7.38−7.43(m、1H)、7.37(d、J=2.75Hz、1H)、7.35−7.36(m、1H)、7.34(d、J=2.75Hz、1H)、7.22−7.27(m、1H)、7.05−7.11(m、1H)、6.87(d、J=8.54Hz、1H)、6.30(d、J=2.75Hz、1H)、3.78−3.81(m、2H)、3.57(s、3H)、3.37(t、J=5.65Hz、2H)、3.20(s、3H)、3.16(t、J=7.32Hz、2H)、1.26(t、J=7.48Hz、3H)。ESIm/z=518.0(M+H)
実施例342
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N−(ピリジン−2−イルメチル)エタンスルホンアミド
2−メトキシエタノールに代えてピリジン−2−イルメタノールを用い、実施例341の製造に用いた手順に従って実施例342を製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm8.60(d、J=4.58Hz、1H)、8.07(t、J=7.78Hz、1H)、7.70(d、J=7.93Hz、1H)、7.56(d、J=2.44Hz、1H)、7.53(dd、J=7.02、5.80Hz、1H)、7.45(dd、J=8.85、2.75Hz、1H)、7.35−7.41(m、1H)、7.33(d、J=2.75Hz、1H)、7.29(s、1H)、7.17−7.23(m、1H)、7.03−7.09(m、1H)、6.81(d、J=8.85Hz、1H)、6.17(d、J=2.75Hz、1H)、5.10(s、2H)、3.56(s、3H)、3.33(q、J=7.43Hz、2H)、1.31(t、J=7.32Hz、3H)。ESIm/z=551.0(M+H)
実施例343
N−(シクロプロピルメチル)−N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド
2−メトキシエタノールに代えてシクロプロピルメタノールを用い、実施例341の製造に用いた手順に従って実施例343を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.51(d、J=2.44Hz、1H)、7.36−7.42(m、2H)、7.35(s、1H)、7.34(d、J=2.75Hz、1H)、7.20−7.27(m、1H)、7.04−7.10(m、1H)、6.88(d、J=8.85Hz、1H)、6.29(d、J=2.75Hz、1H)、3.57(s、3H)、3.52(d、J=7.02Hz、2H)、3.12−3.18(m、2H)、1.26(t、J=7.32Hz、3H)、0.83−0.93(m、1H)、0.40−0.45(m、2H)、0.08−0.13(m、2H)。ESIm/z=514.0(M+H)
実施例344
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]エタンスルホンアミド
2−メトキシエタノールに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オンを用い、実施例341の製造に用いた手順に従って実施例344を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.50(d、J=2.44Hz、1H)、7.38−7.43(m、2H)、7.37(s、1H)、7.33(d、J=2.75Hz、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.05−7.11(m、1H)、6.84(d、J=8.54Hz、1H)、6.34(d、J=2.75Hz、1H)、3.83(t、J=5.65Hz、2H)、3.58(s、3H)、3.27−3.32(m、4H)、3.14(q、J=7.32Hz、2H)、2.11(t、J=8.09Hz、2H)、1.74−1.82(m、2H)、1.25(t、J=7.32Hz、3H)。ESIm/z=571.1(M+H)
実施例345
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)エタンスルホンアミド
2−メトキシエタノールに代えて(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノールを用い、実施例341の製造に用いた手順に従って実施例345を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.51(d、J=2.75Hz、1H)、7.37−7.43(m、2H)、7.36(s、1H)、7.34(d、J=2.75Hz、1H)、7.21−7.27(m、1H)、7.04−7.11(m、1H)、6.86(d、J=8.85Hz、1H)、6.31(d、J=2.75Hz、1H)、3.78−3.84(m、1H)、3.58−3.70(m、4H)、3.57(s、3H)、3.13−3.19(m、2H)、1.73−1.93(m、3H)、1.51−1.59(m、1H)、1.25(t、J=7.32Hz、3H)。ESIm/z=544.0(M+H)
実施例346
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)エタンスルホンアミド
2−メトキシエタノールに代えて3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールを用い、実施例341の製造に用いた手順に従って実施例346を製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d/DO)δppm7.54(d、J=2.75Hz、1H)、7.31−7.44(m、4H)、7.23−7.30(m、1H)、7.05−7.11(m、1H)、6.89(d、J=8.54Hz、1H)、6.31(d、J=2.75Hz、1H)、3.93−3.98(m、2H)、3.57(s、3H)、3.18(q、J=7.32Hz、2H)、2.41−2.51(m、2H)、1.25(t、J=7.32Hz、3H)。ESIm/z=556.0(M+H)
実施例347
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−フルオロフェニル)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例347a
3−ブロモ−4−フルオロ−N−(4−フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
インドリンに代えて4−フルオロアニリンを用い、実施例305aの製造に用いた手順に従って実施例347aを製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標題化合物を得た。
実施例347b
3−ブロモ−4−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えてシクロプロピルメタノールを用い、実施例2aに代えて実施例347aを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例347bを製造して、標題化合物を得た。
実施例347c
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−フルオロフェニル)−3−(6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例6bに代えて実施例347bを用い、実施例6cの製造に用いた手順に従って実施例347cを製造して、標題化合物を得た。
実施例347d
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−フルオロフェニル)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例6cに代えて実施例347cを用い、実施例6dの製造に用いた手順に従って実施例347dを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm12.04(s、1H)10.07(s、1H)7.60−7.68(m、2H)7.23−7.31(m、2H)7.20(d、J=9.16Hz、1H)7.12(d、J=6.78Hz、4H)5.88−5.95(m、1H)3.92(d、J=6.78Hz、2H)3.55(s、3H)1.02−1.17(m、1H)0.43−0.50(m、2H)0.22−0.30(m、2H)。MS(ESI+)m/z468.1[M+H]
実施例348
4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例348a
4−(2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6bに代えて実施例334aを用い、実施例6aに代えて(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸を用い、実施例6cの製造に用いた手順に従って実施例348aを製造して、標題化合物を得た。
実施例348b
4−(2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6cに代えて実施例348aを用い、実施例6dの製造に用いた手順に従って実施例348bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm0.21−0.28(m、2H)0.41−0.49(m、2H)1.03−1.15(m、1H)3.57(s、3H)3.91(d、J=6.78Hz、2H)6.17(t、J=2.71、2.03Hz、1H)7.17−7.28(m、3H)733(s、1H)7.63−7.69(m、2H)8.23−8.32(m、1H)8.54(d、J=2.37Hz、1H)11.95(brs、1H)。MS(ESI+)m/z390[M+H]
実施例349
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−ホルミル−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例349a
4−ブロモ−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例1e(7g、18.36mmol)および水酸化リチウム・1水和物(3.08g、73.4mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)および水(20mL)中混合物を80℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水300mLに投入した。得られた固体を真空濾過によって回収して、標題化合物を得た(3.92g、17.26mmol、収率94%)。
実施例349b
4−ブロモ−6−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
テトラヒドロフラン(100mL)中の実施例349a(3.92g、17.26mmol)を60%水素化ナトリウム(1.036g、25.9mmol)で処理した。反応液を環境温度で10分間撹拌した。この溶液に(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(4.58mL、25.9mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。得られた固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標題化合物を得た(5.84g、収率95%)。
実施例349c
4−ブロモ−6−メチル−7−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボアルデヒド
ジメチルホルムアミド(15mL)中の実施例349b(3.92g、17.3mmol)にオキシ塩化リン(9.66mL、104mmol)を0℃で滴下した。添加完了後、溶液を80℃で6時間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50%から100%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標題化合物を得た(1.35g、収率20.3%)。
実施例349d
4−(5−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボアルデヒド
それぞれ2−ブロモ−1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンに代えて実施例349cを用い、実施例6aに代えて実施例148cを用い、実施例138aの製造に用いた手順に従って実施例349dを製造して、標題化合物を得た。水系後処理後、粗生成物を精製せずに次の反応に用いた。
実施例349e
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(3−ホルミル−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例349d(0.5g、0.951mmol)、エタンスルホニルクロライド(0.226mL、2.38mmol)およびトリエチルアミン(0.817mL、5.71mmol)のジクロロメタン(10mL)中混合物を環境温度で2時間撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物をジクロロメタン(3mL)およびトリフルオロ酢酸(3mL)で処理した。反応混合物を環境温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジオキサン(10mL)および2.0N NaOH(5mL)で処理した。反応混合物を90℃で2時間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た(0.42g、0.862mmol、収率91%)。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm13.07(s、1H)、9.78(s、1H)、9.40、(s、1H)、7.99(d、J=3.36Hz、1H)、7.38(s、1H)、7.23−7.31(m、3H)、6.89−6.97(m、3H)、3.55(s、3H)、3.10(q、J=7.32Hz、2H),1.21(t、J=7.32Hz、3H)。MS(ESI+)m/z488.0(M+H)
実施例350
N−{4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−[6−メチル−3−(モルホリン−4−イルメチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル]フェニル}エタンスルホンアミド
実施例349e(0.04g、0.082mmol)、モルホリン(0.014g、0.164mmol)およびホウ酸水素トリアセトキシナトリウム(0.035g、0.164mmol)の1,2−ジクロロエタン(2mL)中混合物を環境温度で終夜撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を逆相HPLC(C18、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)によって精製して、標題化合物のTFA塩を得た(0.035g、0.052mmol、収率63.4%)。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.59(s、1H)、9.86(s、1H)、9.58、(s、1H)、7.56(s、1H)、7.26−7.38(m、4H)、7.00−7.09(m、2H)、6.93(d、J=8.85Hz、1H)、4.23−4.29(m、1H)、3.75−3.81(m、3H)、3.52(s、3H)、3.16(q、J=7.32Hz、2H)、2.37−2.71(m、4H)、1.24(t、J=7.32Hz、3H)。MS(ESI+)m/z558.9(M+H)
実施例351
N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−{6−メチル−3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}フェニル]エタンスルホンアミド
モルホリンに代えて1−メチルピペラジンを用い、実施例350の製造に用いた手順に従って実施例351を製造して、標題化合物のTFA塩を得た。H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm12.11(s、1H)、9.86(s、1H)、9.58、(s、1H)、7.29−7.35(m、2H)、7.20−7.22(m、2H)、7.11(s、1H)、6.97−7.06(m、2H)、6.91(d、J=9.46Hz、1H)、3.85(brs、4H)、3.48(s、3H)、3.12−3.40(m、4H)、2.69(s、3H)、1.25(t、J=7.32Hz、3H)。MS(ESI+)m/z571.9(M+H)
実施例352
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例352a
2−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)アニリン
2−ブロモアニリン(1.720g、10.00mmol)、シクロプロパンカルボアルデヒド(0.374mL、5.00mmol)および酢酸(2.86mL、50.0mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液を50℃で1時間加熱した。溶液を氷浴で冷却し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(2.119g、10.00mmol)を加えた。この混合物を2時間撹拌しながら昇温させて環境温度とし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)と酢酸エチル(100mL)との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標題化合物を得た。(1.05g、収率93%)。
実施例352b
4−(2−((シクロプロピルメチル)アミノ)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
反応混合物を90℃で2.5時間加熱し、取得物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製した以外、実施例7cに代えて実施例352aを用い、実施例4aの製造に用いた手順に従って実施例352bを製造して、標題化合物を得た。
実施例352c
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
反応液を90℃で2.5時間加熱し、取得物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製した以外、実施例4aに代えて実施例352bを用い、実施例4bの製造に用いた手順に従って実施例352cを製造して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz、CDCl)δppm10.99(s、1H)7.24−7.31(m、2H)7.15(dd、J=7.32、1.53Hz、1H)6.97(s、1H)6.70−6.78(m、2H)6.20−6.25(m、1H)3.99(s、1H)3.73(s、3H)2.97(d、J=6.41Hz、2H)0.90−1.02(m、1H)0.38−0.45(m、2H)0.09−0.15(m、2H)。MS(ESI+)m/z294.0(M+H)
実施例353
4′−(シクロプロピルメトキシ)−3′−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル
実施例353a
4′−(シクロプロピルメトキシ)−3′−(6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル
実施例6bに代えて実施例334aを用い、実施例6aに代えて(3−シアノフェニル)ボロン酸を用い、実施例6cの製造に用いた手順に従って実施例353aを製造して、標題化合物を得た。
実施例353b
4′−(シクロプロピルメトキシ)−3′−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル
実施例6cに代えて実施例353aを用い、実施例6dの製造に用いた手順に従って実施例353bを製造して、標題化合物を得た。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm0.21−0.28(m、2H)0.41−0.49(m、2H)1.00−1.15(m、1H)3.58(s、3H)3.91(d、J=6.78Hz、2H)6.17(t、J=2.03Hz、1H)7.20(d、J=8.48Hz、1H)7.26(t、J=2.71Hz、1H)7.33(s、1H)7.63(t、J=7.80Hz、1H)7.67−7.79(m、3H)8.03(d、J=8.14Hz、1H)8.16(t、J=1.70Hz、1H)11.94(brs、1H)。MS(ESI+)m/z396[M+H]
実施例354
4−{2−(シクロプロピルメトキシ)−5−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)スルホニル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例354a
1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−オール
N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンに代えてピペリジン−4−オールを用い、実施例310aの製造について記載の手順に従って実施例354aを製造して、標題化合物を得た。
実施例354b
1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニルスルホニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピペリジン
実施例354a(0.51g、1.5mmol)、4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(0.59g、3.1mmol)およびジクロロメタン(28mL)の0℃溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.28mL、3.1mmol)を滴下した。反応混合物を環境温度で5時間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノールとの勾配)によって精製して、標題化合物を得た(420mg、収率65.9%)。
実施例354c
1−(3−ブロモ−4−(シクロプロピルメトキシ)フェニルスルホニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピペリジン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールに代えてシクロプロピルメタノールを用い、実施例2aに代えて実施例354bを用い、実施例29aの製造に用いた手順に従って実施例354cを製造して、標題化合物を得た。
実施例354d
4−(2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピペリジン−1−イルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6bに代えて実施例354cを用い、実施例6cの製造に用いた手順に従って実施例354dを製造して、標題化合物を得た。
実施例354e
4−(2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピペリジン−1−イルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6cに代えて実施例354dを用い、実施例6dの製造に用いた手順に従って実施例354eを製造して、標題化合物を得た。
実施例354f
4−(2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例354e(54mg、0.10mmol)、酢酸(4mL、69.9mmol)、テトラヒドロフラン(2mL)および水(1mL)の溶液を45℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を終夜乾燥させた(真空乾燥)。粗生成物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過し、乾燥させて(真空乾燥)、標題化合物を得た(30mg、収率66%)。H NMR(300MHz、DMSO−d)δppm0.25−0.31(m、2H)0.44−0.51(m、2H)1.08−1.17(m、1H)1.38−1.51(m、2H)1.70−1.80(m、2H)2.70−2.80(m、2H)3.10−3.18(m、2H)3.51−3.56(m、1H)3.57(s、3H)3.97(d、J=6.78Hz、2H)4.66(d、J=4.07Hz、1H)6.12(t、J=2.71、2.03Hz、1H)7.27−7.32(m、2H)7.36(s、1H)7.64−7.70(m、2H)12.04(brs、1H)。MS(ESI+)m/z458[M+H]
生物例
ブロモドメインドメイン結合アッセイ
時間分割蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイを用いて、ヒトBRD4の各ブロモドメインに対する表1に挙げた実施例の化合物のアフィニティを求めた。ヒトBRD4のHis標識第1(BD1:アミノ酸K57−E168)および第2(BD2:アミノ酸E352−E168)ブロモドメインを発現させ、精製した。Alexa647標識BET阻害薬を、当該アッセイにおける蛍光プローブとして用いた。
Alexa647標識ブロモドメイン阻害薬化合物の合成
2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)酢酸。2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)酢酸メチル(例えば、WO2006129623参照)(100.95mg、0.243mmol)をメタノール1mLに懸濁させ、それに調製したばかりの水酸化リチウム・1水和物溶液(0.973mL、0.5M、0.487mmol)を加え、環境温度で3時間振盪した。メタノールを留去し、塩酸水溶液(1M、0.5mL、0.5mmol)でpHを調節し、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)酢酸(85.3mg、87.0%);ESI−MSm/z=401.1[(M+H)]を得て、それを直接次の反応で用いた。
N−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)−2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド・ビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)。2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)酢酸(85.3mg、0.213mmol)を、2,2′−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ジエタンアミン(Sigma−Aldrich、0.315mg、2.13mmol)と脱水ジメチルホルムアミド5mL中で合わせた。(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジン−1−イルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(PyBOB、CSBio, Menlo Park CA;332mg、0.638mmol)を加え、反応液を環境温度で16時間振盪した。反応混合物をジメチルスルホキシド:水(9:1、体積比)で希釈して6mLとし、0.1%トリフルオロ酢酸(体積比)/水およびアセトニトリルの勾配を溶離を行う時間回収(time collection)Waters Deltapak C18 200×25mmカラムを用いて2回の注入で精製した。二つの精製生成物を含む分画を凍結乾燥して、N−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)−2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミドビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)(134.4mg、82.3%);ESI−MSm/z=531.1[(M+H)];529.1[(M−H)]および(S,Z)−N,N′−(2,2′−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド)ビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)(3.0mg、1.5%);ESI−MSm/z=913.2[(M+H)];911.0[(M−H)]を得た。
N−(2−(2−(2−アミド−(Alexa647)−エトキシ)エトキシ)エチル)−2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド(2,2,2−トリフルオロアセテート)。N−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)−2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミドビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)(5.4mg、0.0071mmol)をAlexa Fluor(登録商標)647カルボン酸スクシニミジルエステル(Life Technologies, Grand Island, NY;3mg、0.0024mmol)とジイソプロピルエチルアミンを含む(1%体積比)脱水ジメチルスルホキシド1mL中で合わせ、環境温度で16時間振盪した。反応液をジメチルスルホキシド:水(9:1、体積比)で希釈して3mLとし、0.1%トリフルオロ酢酸(体積比)/水およびアセトニトリルの勾配で溶離を行う時間収集(time collection)Waters Deltapack C18 200×25mmカラムで1回注入で精製した。精製生成物を含む分画を凍結乾燥して、暗青色粉末としてN−(2−(2−(2−アミド−(Alexa647)−エトキシ)エトキシ)エチル)−2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド(2,2,2−トリフルオロアセテート)(1.8mg);MALDI−MSm/z=1371.1、1373.1[(M+H)]を得た。
アッセイ
2.5mMから42nMまでの3倍連続希釈によりDMSOで連続化合物希釈液を調製した。次に、化合物をアッセイ緩衝液(20mMリン酸ナトリウム、pH6.0、50mM NaCl、1mMエチレンジアミン四酢酸・2ナトリウム塩・2水和物、0.01%Triton X−100、1mM DL−ジチオトレイトール)で6:100希釈して、3倍作業溶液を得た。次に、作業溶液6ミクロリットル( L)を白色低容量アッセイプレート(Costar番号3673)に移した。His標識ブロモドメイン、ユーロピウム結合抗His抗体(Invitrogen PV5596)およびAlexa−647結合プローブ分子を含む1.5倍アッセイ混合物も調製した。この溶液12 Lをアッセイプレートに加えて、最終容量18 Lとした。1倍アッセイ緩衝液の最終濃度液は、2%DMSO、50 Mから0.85nM化合物、8nM His標識ブロモドメイン、1nMユーロピウム結合抗His標識抗体および100nMもしくは30nMプローブ(それぞれ、BDIまたはBDIIについて)を含む。室温で1時間インキュベートした後、Envision多標識プレート読取装置(Ex340、Em495/520)を用いてTR−FRET比を求めた。
TR−FRETデータを、24個の化合物を含まない対照(「高」)および8個の1μM非標識プローブを含む対照(「低」)の平均に正規化した。阻害パーセントを化合物濃度の関数としてプロットし、データを4パラメータロジスティック方程式に適合させてIC50を得た。IC50、プローブKおよびプローブ濃度から阻害定数(K)を計算した。代表的なZ′値は0.65から0.75であった。最小有意比を求めて、アッセイ再現性を評価した(Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen, 11:253−261)。MSRはBDIについては2.03、BDIIについては1.93と決定され、BDIおよびBDIIの両方についての移動MSR(経時的に最終6回のMSR)は代表的には<3であった。表1にK値を報告している。
MX−1細胞系増殖アッセイ
癌細胞増殖に対する実施例の化合物の影響を、3日間増殖アッセイで乳癌細胞系MX−1(ATCC)を用いて求めた。MX−1細胞を、37℃および5%CO雰囲気で10%FBS(ウシ胎仔血清)を補充したRPMI1640培地(Sigma)中で維持した。化合物を調べるため、96ウェル黒色底プレート中、培地90μL中5000細胞/ウェルの密度でMX−1細胞を蒔き、37℃で終夜インキュベートして、細胞接着および拡散させた。3mMから0.1 Mの3倍連続希釈により、DMSOで化合物連続希釈液を調製した。次に、DMSO連続希釈液をリン酸緩衝生理食塩水で1:100希釈し、得られた溶液10 LをMX−1細胞プレートの適切なウェルに加えた。ウェル中の最終化合物濃度は3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003および0.0001 Mであった。化合物を加えた後、細胞をさらに72時間インキュベートし、製造者提案のプロトコールに従ってCell Titer Gloアッセイキット(Promega)を用いて生存細胞の量を求めた。Cell Titer Gloアッセイからの発光読取値を、DMSO処理細胞に対して正規化し、S字曲線適合を用いるGraphPad Prismソフトウェアを用いて解析してEC50を得た。最小有意比(MSR)を求めて、アッセイ再現性を評価した(Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen, 11:253−261)。全体MSRは2.1であると決定され、移動MSR(経時的に最終6回のMSR)は<2であった。
増殖パネルアッセイ
実施例4および78の化合物について、(表2)に示した癌細胞系型のパネル(調べた特定の細胞系とともに)の増殖に対する影響を調べた。試験化合物を含まない適切な培地中1500細胞/ウェルで細胞を96ウェルプレートに蒔き、37℃および5%CO雰囲気で終夜インキュベートした。化合物の連続希釈液を調製し、MX−1増殖アッセイのようにウェルに加えた。化合物を加えた後、37℃および5%CO雰囲気でさらに3日間細胞をインキュベートした。製造者提案のプロトコールに従ってCell Titer Gloアッセイキット(Promega)を用いて生存細胞の量を求めた。MX−1増殖アッセイで上述のように細胞増殖データを解析して、実施例4および78の化合物についてのEC50を得て、表2に報告している。
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ヒト、ラットおよびマウスミクロソーム安定性アッセイ
ミクロソーム安定性アッセイを、表3に挙げた実施例の化合物(「試験化合物」)について行った。ヒト、ラットおよびマウス肝臓ミクロソームインキュベーションを、最終インキュベーション体積135μLで37℃で行った。ヒト肝臓ミクロソーム(両性混合、カタログ番号H2610)はXenoTechから得た。ラット肝臓ミクロソーム(雄スプレーグ−ドーリー、カタログ番号42501)は、BD Gentestから得た。マウス肝臓ミクロソーム(雄CD1、カタログ番号452701)は、BD Gentestから得た。50mMリン酸緩衝液(pH7.4)中試験化合物(最初に、5μM濃度でDMSOに溶かしたもの)濃度0.5μMおよび0.25mg/mLミクロソームタンパク質を用いてインキュベーションを行った。化合物−ミクロソーム混合物13.5μLを、1:1メタノール:アセトニトリル中10nMブスピロン(Sigma)または内部標準としての50nMカルブタミド(Princeton Bio)からなるクエンチ溶液45μLを含むクエンチプレートに移し入れることで、時間ゼロサンプルを調製した。ニコチンアミドアデニン二ヌクレオチドリン酸還元四ナトリウム塩(NADPH)1.5μLの少量サンプルも、時間ゼロプレートに加えた。次に、化合物−ミクロソーム混合物にNADPH 13.5μLを加えることで反応開始した。残りの各時間点(5、10、15、20および30分)で、クエンチ溶液45μLにインキュベーション混合物15μLを加えた。サンプルを3800rpmで15から30分間遠心した。次に、群当たり6個についてサンプルをプールした。上清60μLの少量サンプルを384ウェルプレートに移し、LC−MS/MS(Applied Biosystems API 5500 QTrap)によって少量サンプル5μLの注入・分析を行った。時間0での面積比を100%として用いてピーク面積比(分析物ピーク面積/ISピーク面積)を親イオン残存%に変換することで、化合物の固有クリアランスを計算した。親イオン残存%対インキュベーション時間のプロットから傾き(k)を求め、その値から、半減期(t1/2;分)、固有クリアランス(CLint;肝臓ミクロソームについてはμL/分/mgタンパク質および肝細胞についてはμL/分/10細胞)および計量(scaled)固有クリアランス(計量CLint;L/h/kg)を誘導した。t1/2値を表3に報告している。「N/A」という用語は、未測定を意味する。
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LPS(リポ多糖)誘発IL−6産生マウスアッセイ
表4に挙げた実施例の化合物について、マウスでのLPS(リポ多糖)誘発IL−6産生を阻害する能力のアッセイを行った。化合物の経口投与から1時間後、Fox ChaseSCID(登録商標)雌マウス(Charles Rivers Labs、群当たり8匹)に対して、リポ多糖の腹腔内負荷を行った(2.5mg/kg、L2630大腸菌(E. coli)0111:B4)。リポ多糖注射から2時間後にマウスを屠殺し、心穿刺によって採血を行い、次に血液検体から回収した血清を−80℃で凍結した。アッセイ当日、血清サンプルを室温とし、2%ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩水で1:20希釈した。製造者のプロトコールに従って、マウス血清分析のためのMeso Scale Discovery(Gaithersburg, Maryland)からのサイトカインアッセイを用いてインターロイキン−6測定を行い、SECTOR Imager 6000(Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland)装置で読み取った。ダネット一元配置ANOVAを組み込んだPrismソフトウェア(バージョン5.0)を用いて、統計解析を行った。媒体処理動物の群のIL−6平均および標準偏差を、試験化合物で処理した群のIL−6平均および標準偏差と比較した。p値<0.05は、二つの群における平均値が等しいと確率が5%未満であることを意味する。表4における阻害%値はいずれも、0.05未満のp値を示した。
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複数実験の平均値を示す。
異種移植腫瘍増殖阻害アッセイ
マウスに移植したOPM−2およびMX−1異種移植腫瘍の増殖を阻害する実施例36の化合物の効果を評価した。すなわち、試験第0日に、雌SCID−beigeまたは雌Fox Chase SCID(登録)(Charles River Labs)マウスそれぞれの右後脇腹に5×10ヒト癌細胞(OPM−2)または1:10腫瘍ブリー(brie)(MX−1)(S−MEM(MEM、懸濁液、カルシウム非含有、グルタミン非含有)中)(Life Technologies Corporation)を皮下接種した。第17日(OPM−2)または第12日(MX−1)に、サイズ適合時に化合物((2%EtOH、5%Tween−80、20%PEG−400、73%HPMC)中)の投与(経口、QD×14)を開始した。サイズ適合時から始めて週2回、一対のキャリパーによって腫瘍を測定し、腫瘍体積を式V=L×W/2(V:体積、mm;L:長さ、mm、W:幅、mm)に従って計算した。OPM−2については各群における平均腫瘍体積が>1000mmのエンドポイントに達するまで、またはMX−1については接種後27日まで、実験期間において腫瘍体積を測定した。結果を表5および6に示してある。
Figure 0006371430
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OPM−2、MX−1、HT1080、MV4−11、SKM1およびRamosヒト癌細胞を用い、別の実施例化合物で異種移植効力試験を行った。培養物または上記の腫瘍ブリー(brie)(MX−1)から癌細胞を得て、雌SCID−beigeマウス(OPM−2、HT1080、MV4−11)または雌Fox Chase SCID(登録商標)(Charles River Labs)マウス(MX−1、SKM1、Ramos)の右後脇腹に皮下接種した。サイズ適合時に、化合物の投与を開始した。サイズ適合時から始めて週2回、一対のキャリパーによって腫瘍を測定し、腫瘍体積を式V=L×W/2(V:体積、mm;L:長さ、mm、W:幅、mm)に従って計算した。各群における平均腫瘍体積が500から2000mmのモデル依存エンドポイントに達するまで、実験期間において腫瘍体積を測定した。結果を表7に示してある。
Figure 0006371430
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a.化合物は下記媒体中で製剤した。
A:10%EtOH、30%PEG400、60%Phosol53MCT(Lipoid AG)
B:10%EtOH、30%PEG400、60%Phosol53MCT(Lipoid AG)/0.9%生理食塩水
C:0.9%生理食塩水
D:10%EtOH、27.5%PEG400、60%Phosol53MCT(Lipoid AG)
E:10%EtOH、27.5%PEG400、60%Phosol53MCT(Lipoid AG)/0.9%生理食塩水
F:2%EtOH、5%Tween−80、20%PEG400、73%0.2%HPMC
G:2%EtOH、5%Tween−80、20%PEG400、73%0.2%HPMC/0.9%生理食塩水および
H:5%EtOH、30%PEG400、60%Phosol53MCT(Lipoid AG)
b.腫瘍増殖阻害、%TGI=100−処理群の平均腫瘍体積/対照群の平均腫瘍体積×100。処理群当たりのマウス数=8(MX−1、MV4−11、SKM1)または10(OPM−2)。p値(星印で示したもの)は、処理群−対照群のスチューデントt検定比較から誘導されたものである。第31日基準。p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。%TGI値は、死亡率 40%の場合は提供されない。
c.腫瘍増殖遅延、%TGD=(T−C)/C×100(T=処理群のエンドポイントまでの時間中位値およびC=対照群のエンドポイントまでの時間中位値。p値(星印によって示されたもの)は処理群−処理対照群のカプラン・マイヤー対数順位比較から誘導される。p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。%TGI値は、死亡率 40%の場合は提供されない。
ND=未測定。
イン・ビボラットコラーゲン誘発関節炎モデル
実施例36の化合物は、炎症のラットコラーゲン誘発関節炎(rCIA)モデルにおける足腫脹を阻害する。rCIAモデルの第0日に、フロイント不完全アジュバント(IFA)を含む懸濁液中のウシII型コラーゲン600μgで経皮的に(id)、雌ルイスラット(n=9/群)を免疫化した。各部位100μLの経皮注射を行って、3箇所に免疫化を行った。第6日に、最初の免疫化プロトコールと同一の方法で、ウシII型コラーゲン600μgでラットを追加免疫した。対照群ラットには、やはり第0日および第6日に、同体積のIFA単独の投与を行った。第7日(基底線測定)ならびに第10日、12日、14日および17日に、プレチスモグラフ水置換システムを用い、足体積を測定した。投与群には、経口で1.0、0.3、0.1および0.03mg/kgでのIFA免疫化非関節炎ラット、PBS媒体処理、プレドニゾロン処理(3mg/kg陽性対照)、化合物媒体処理(10%EtOH/30%PEG400/60%Phosal53)および実施例36投与が含まれていた。投与は第10日に開始し、動物は第17日まで1日1回、体積1.0mLの経口投与によって処理した。基底線からの足体積における変化として足腫脹を報告し、各投与群における足腫脹について曲線下面積(AUC)を計算した。実施例36は、それぞれED50およびED80で6.8ng/mLおよび22.3ng/mLの最大血漿濃度に相当する0.21mg/kgのED50および0.69mg/kgのED80で、用量依存的に関節炎の足における炎症を阻害した。
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前述の詳細な説明および付随の実施例は単に説明のためのものであって、添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものとみなすべきではないことは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および/または使用方法に関係するものなど(それらに限定されるものではない)のそのような変更および修正は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて行うことができる。本明細書で引用の全ての刊行物、特許および特許出願は、参照により、本明細書において全体が組み込まれるものとする。

Claims (13)

  1. 医薬として許容される担体と組み合わせた、N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミドまたは医薬として許容されるその塩を含む、医薬組成物。
  2. 対象における癌を治療するための医薬の製造のための、N−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル]エタンスルホンアミドまたは医薬として許容されるその塩の使用。
  3. 対象における癌を治療するための医薬組成物であって、該癌が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖機能異常変化(異形成症および化生)、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、NUT正中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌および肉腫)、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
  4. 対象における急性腎臓疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、急性腎臓疾患または状態が、虚血再潅流誘発、心臓および大手術誘発、経皮冠動脈介入誘発、放射線造影剤誘発、敗血症誘発、肺炎誘発および薬物毒性誘発性のものからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
  5. 対象における後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療のための、請求項1に記載の医薬組成物。
  6. 男性対象における避妊のための、請求項1に記載の医薬組成物。
  7. 対象における前立腺癌の治療のための、請求項1に記載の医薬組成物。
  8. 対象における急性白血病の治療のための、請求項1に記載の医薬組成物。
  9. 対象における非ホジキンリンパ腫の治療のための、請求項1に記載の医薬組成物。
  10. 対象における乳癌の治療のための、請求項1に記載の医薬組成物。
  11. 対象における非小細胞肺癌の治療のための、請求項1に記載の医薬組成物。
  12. 対象における小細胞肺癌の治療のための、請求項1に記載の医薬組成物。
  13. 対象における多発性骨髄腫の治療のための、請求項1に記載の医薬組成物。
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