CN106986872B - 溴结构域抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及溴结构域抑制剂。本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE001
其中A1、A2、A3、A4、X1、X2、Y1、L1、G1、Rx、和Ry具有其任意说明书中定义的值，其用作治疗疾病和疾病状态的制剂，包括炎性疾病、癌症和AIDS。还提供了包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物。

Description

溴结构域抑制剂
本申请是申请日为2012年12月11日、申请号为201280070860.1、发明名称为“溴结构域抑制剂”的发明专利申请的分案申请。
背景
溴结构域(bromodomain)是指连接与在某些蛋白中发现的N-乙酰化赖氨酸残基连接的保守的蛋白质结构折叠。含溴结构域的蛋白质的BET家族包括四个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDt)。BET家族的每个成员都使用两个溴结构域来识别主要但并非排外地在组蛋白蛋白质的氨基末端尾巴(amino-terminal tail)发现的N-乙酰化的赖氨酸残基。这些相互作用通过将转录因子募集至染色质内的具体基因组位置来调节基因表达。例如，组蛋白连接的BRD4将转录因子P-TEFb募集至启动子，导致表达涉及细胞周期进程的基因子集(Yanget al., Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008))。BRD2和BRD3还起生长促进基因的转录调节剂的作用(LeRoy et al., Mol. Cell 30: 51-60 (2008))。BET家族成员目前被确定为对保持若干癌症类型起重要作用(Zuber et al., Nature 478: 524-528 (2011)；Mertzet al；Proc. Nat’l. Acad. Sci. 108: 16669-16674 (2011)；Delmore et al., Cell146: 1-14, (2011)；Dawson et al., Nature 478: 529-533 (2011))。BET家族成员还已经涉及通过典型的NF-KB通路介导急性炎症反应(Huang et al., Mol. Cell. Biol. 29:1375-1387 (2009))，其导致上调与产生细胞因子有关的基因(Nicodeme et al., Nature468: 1119-1123, (2010))。另外，溴结构域功能已经涉及肾病(Zhang, et al., J. Biol.Chem. 287: 28840-28851 (2012))。BRD2功能还已经涉及易患血脂异常或脂肪生成的不适调节，升高的炎症特性和增加的自身免疫疾病易感性(Denis, Discovery Medicine 10:489-499 (2010))。人免疫缺陷病毒使用BRD4启动病毒RNA从稳定完整的病毒DNA开始转录(Jang et al., Mol. Cell, 19: 523-534 (2005))。BET 溴结构域抑制剂还已经显示出在潜在T细胞感染和潜在单核细胞感染模型中恢复HIV转录的活性(Banerjee, et al, J.Leukocyte Biol. doi:10.1189/jlb.0312165)。BRDt在精子生成中具有重要作用(Matzuk,et al., Cell 150: 673-684 (2012))。因此，目前医学上需要开发新的药物来治疗涉及溴结构域功能包括BET溴结构域功能的疾病和适应症。
概述
在一个方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中
Rx为氢或C1-C3烷基；
Ry为C1-C3烷基、-(C2-C3亚烷基)-OH、或C1-C3卤代烷基；
X1为N或CRx1，其中
Rx1为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、-C(O)Rdx1、S(O)2Rdx1、-S(O)2NRbx1Rcx1、Gx1、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中，C1-C6烷基被一个取代基任选取代，所述取代基选自ORax1、SRax1、S(O)Rdx1、S(O)2Rdx1、NRbx1Rcx1、-C(O)Rax1、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、-S(O)2NRbx1Rcx1、和Gx1；
Rax1、Rbx1、和Rcx1在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga、或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
Rdx1在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga、或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
X2为N或CRx2；其中
Rx2为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORax2、-C(O)NRbx2Rcx2、-C(O)Rdx2、-C(O)H、S(O)2Rdx2、-S(O)2NRbx2Rcx2、Gx2、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中C1-C6烷基被一个取代基任选取代，所述取代基选自ORax2、SRax2、S(O)Rdx2、S(O)2Rdx2、NRbx2Rcx2、-C(O)Rax2、-C(O)ORax2、-C(O)NRbx2Rcx2、-S(O)2NRbx2Rcx2、和Gx2；
Rax2、Rbx2、和Rcx2在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gb、或-(C1-C6亚烷基)-Gb；
Rdx2在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gb、或-(C1-C6亚烷基)-Gb；
Y1为N或CRu；其中Ru为氢、C1-C6烷基、卤素、或C1-C6卤代烷基；
A1为N或CR1、A2为N或CR2、A3为N或CR3；并且A4为N或CR4；条件是A1、A2、A3、和A4的0、1、2或3个为N；
R1、R3、和R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、CN、或NO2；
R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G2a、-OR2a、-OC(O)R2d、-OC(O)NR2bR2c、-SR2a、-S(O)2R2d、-S(O)2NR2bR2c、-C(O)R2d、-C(O)OR2a、-C(O)NR2bR2c、-NR2bR2c、-N(R2e)C(O)R2d、-N(R2e)S(O)2R2d、-N(R2e)C(O)O(R2d)、-N(R2e)C(O)NR2bR2c、-N(R2e)S(O)2NR2bR2c、–(C1-C6亚烷基)-G2a、–(C1-C6亚烷基)-OR2a、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)R2d、–(C1-C6亚烷基)-OC(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2d、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R2d、–(C1-C6亚烷基)-C(O)OR2a、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)R2d、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2R2d、–(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)O(R2a)、–(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)NR2bR2c、–(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c、和–(C1-C6亚烷基)-CN；
R2a、R2b、R2c、和R2e在每次出现时各自独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2b、或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基被一个取代基任选取代，所述取代基选自–ORz1、NRz1Rz2、-C(O)ORz1、-C(O)NRz1Rz2、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、和G2b；
R2d在每次出现时独立地为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2b、或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基被一个取代基任选取代，所述取代基选自-ORz1、NRz1Rz2、-C(O)ORz1、-C(O)NRz1Rz2、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、和G2b；
Rz1和Rz2在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Gx1、Gx2、Ga、Gb、G2a、和G2b在每次出现时各自独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，并且其各自独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个Rv取代；
L1为不存在、CH2、C(O)、C(H)(OH)、(CH2)mO、(CH2)mS(O)n，其中n为0、1、或2；或(CH2)mN(Rz)，其中Rz为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、(C2-C3亚烷基)-OH、或未取代的环丙基；
m为0或1；
G1为C1-C6烷基、烷氧基烷基、G1a或-(C1-C6亚烷基)-G1a；其中每一G1a独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，并且每一G1a独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个Rw取代；
Rv和Rw在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)NRjRk、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)-单环杂环、-C(O)-单环杂芳基、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)NRjRk、–(C1-C6亚烷基)-ORh、–(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、–(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rh、–(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、–(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRjRk、–(C1-C6亚烷基)-NRjRk、–(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、–(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)O(Ri)、–(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk、或–(C1-C6亚烷基)-CN；
Rh、Rj、Rk在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；和
Ri在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在一个方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中
Rx为氢或C1-C3烷基；
Ry为C1-C3烷基、-(C2-C3亚烷基)-OH、或C1-C3卤代烷基；
X1为N或CRx1，其中
Rx1为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、-C(O)Rdx1、S(O)2Rdx1、-S(O)2NRbx1Rcx1、Gx1、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中C1-C6烷基被一个取代基任选取代，所述取代基选自ORax1、SRax1、S(O)Rdx1、S(O)2Rdx1、NRbx1Rcx1、-C(O)Rax1、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、-S(O)2NRbx1Rcx1、和Gx1；
Rax1、Rbx1、和Rcx1在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga、或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
Rdx1在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga、或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
X2为N或CRx2；其中
Rx2为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORax2、-C(O)NRbx2Rcx2、-C(O)Rdx2、S(O)2Rdx2、-S(O)2NRbx2Rcx2、Gx2、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中C1-C6烷基被一个取代基任选取代，所述取代基选自ORax2、SRax2、S(O)Rdx2、S(O)2Rdx2、NRbx2Rcx2、-C(O)Rax2、-C(O)ORax2、-C(O)NRbx2Rcx2、-S(O)2NRbx2Rcx2、和Gx2；
Rax2、Rbx2、和Rcx2在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gb、或-(C1-C6亚烷基)-Gb；
Rdx2在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gb、或-(C1-C6亚烷基)-Gb；
Y1 is N或CRu；其中Ru为氢、C1-C6烷基、卤素、或C1-C6卤代烷基；
A1为N或CR1、A2为N或CR2、A3为N或CR3；并且A4为N或CR4；条件是A1、A2、A3、和A4的0、1、2或3个为N；
R1、R3、和R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、CN、或NO2；
R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G2a、-OR2a、-OC(O)R2d、-OC(O)NR2bR2c、-SR2a、-S(O)2R2d、-S(O)2NR2bR2c、-C(O)R2d、-C(O)OR2a、-C(O)NR2bR2c、-NR2bR2c、-N(R2e)C(O)R2d、-N(R2e)S(O)2R2d、-N(R2e)C(O)O(R2d)、-N(R2e)C(O)NR2bR2c、-N(R2e)S(O)2NR2bR2c、–(C1-C6亚烷基)-G2a、–(C1-C6亚烷基)-OR2a、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)R2d、–(C1-C6亚烷基)-OC(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2d、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R2d、–(C1-C6亚烷基)-C(O)OR2a、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)R2d、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2R2d、–(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)O(R2a)、–(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)NR2bR2c、–(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c、和–(C1-C6亚烷基)-CN；
R2a、R2b、R2c、和R2e在每次出现时各自独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2b、或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基被一个取代基任选取代，所述取代基选自–ORz1、NRz1Rz2、-C(O)ORz1、-C(O)NRz1Rz2、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、和G2b；
R2d在每次出现时独立地为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2b、或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基被一个取代基任选取代，所述取代基选自-ORz1、NRz1Rz2、-C(O)ORz1、-C(O)NRz1Rz2、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、和G2b；
Rz1和Rz2在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Gx1、Gx2、Ga、Gb、G2a、和G2b在每次出现时各自独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，并且其各自独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个Rv取代；
L1为不存在、CH2、C(O)、(CH2)mO、(CH2)mS(O)n，其中n为0、1、或2；或者(CH2)mN(Rz)，其中Rz为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、(C2-C3亚烷基)-OH、或未取代的环丙基；
m为0或1；
G1为G1a或-(C1-C6亚烷基)-G1a；其中每一G1a独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，并且每一G1a独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个Rw取代；
Rv和Rw在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)NRjRk、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)NRjRk、–(C1-C6亚烷基)-ORh、–(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、–(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rh、–(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、–(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRjRk、–(C1-C6亚烷基)-NRjRk、–(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、–(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)O(Ri)、–(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk、或–(C1-C6亚烷基)-CN；
Rh、Rj、Rk在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；和
Ri在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在另一方面，本发明提供了治疗或预防由抑制BET改善的病症的方法。这样的方法包括给予个体治疗有效量的式(I)化合物，单独地或与药学上可接受的载体组合。
某些方法涉及治疗或预防炎性疾病或癌症或AIDS。
在另一方面，本发明涉及治疗个体癌症的方法，所述方法包括给予需要其的个体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病（单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性）、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性（粒细胞性）白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、不良增生性变化（dysproliferative changes）（发育不良和化生）、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤（lymphagioendotheliosarcoma）、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤（霍奇金和非霍奇金）、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤（癌和肉瘤）、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，另外的治疗剂为抗癌剂。在特定的实施方案中，该另外的治疗剂选自阿糖胞苷、硼替佐米和5-阿扎胞苷。
在另一方面，本发明涉及治疗个体疾病或疾病状态的方法，所述方法包括给予需要其的个体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或疾病状态选自艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、局限性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、 高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗个体慢性肾病或疾病状态的方法，所述方法包括给予需要其的个体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或疾病状态选自：糖尿病性肾病、高血压性肾病、HIV-相关的肾病、肾小球性肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变疾病 、多囊肾病和肾小管间质性肾炎。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗个体急性肾损伤或疾病或疾病状态的方法，所述方法包括给予需要其的个体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述急性肾损伤或疾病或疾病状态选自：缺血-再灌注诱导的、强心剂和大外科手术诱导的、经皮冠状动脉介入干预诱导的、放射性造影剂诱导的、脓毒症诱导的、肺炎诱导的、和药物中毒诱导的急性肾损伤或疾病或疾病状态。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗个体AIDS的方法，所述方法包括给予需要其的个体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗个体肥胖、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔兹海默病、代谢综合征、脂肪肝、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病或糖尿病性神经病的方法，所述方法包括给予需要其的个体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及在个体中通过抑制精子生成预防怀孕的方法，所述方法包括给予需要其的个体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物，单独地或与第二活性药剂组合，具有或没有药学上可接受的载体，在制备治疗或预防本文公开的疾病状态和病症的药物中的用途。
还提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，单独地或与第二活性药剂组合。
详述
本文公开了式(I)化合物
Figure 655667DEST_PATH_IMAGE002
其中A1、A2、A3、A4、X1、X2、Y1、L1、G1、Rx、和Ry如上面发明概述和下面详述所定义的。此外，还公开了包含这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和组合物治疗疾病状态和病症的方法。
本文公开的化合物可包含在本文任意取代基或通式中出现多于一次的一种或多种变体。变体在每次出现时的定义均独立于其另一次出现时的定义。此外，取代基的组合是允许的，只要这样的组合导致稳定的化合物。稳定化合物为能从反应混合物中分离的化合物。
a). 定义
应当注意如本说明书和附属权利要求所用的单数形式“a(一个)”、“an(一个)”和“the(该)”包括复数指代物，除非本文另外明确指出。因此，例如，提及“化合物”时包括单个化合物以及一个或多个相同或不同的化合物，提及“任选药学上可接受的载体”时是指单个任选药学上可接受的载体以及一种或多种药学上可接受的载体等。
除非相反规定，如本说明书和附属权利要求所用的下列术语具有指定含义：
如本文所用的术语“烯基”是指含2-10个碳并且含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃，其任选被1、2或3个卤素原子取代。术语“C2-C6烯基”是指含2-6个碳原子的烯基。烯基的非限制性实例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”是指源自2-4个碳原子的直链或支链烃的二价基团并且包含至少一个碳-碳双键。亚烯基的典型实例包括但不限于-CH=CH-和-CH2CH=CH-。
如本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃基。在某些情况下，烷基基团中碳原子的数量由前缀“Cx-Cy”表示，其中x是取代基中碳原子的最小值且y是最大值。因此，例如，“C1-C6烷基”是指含1-6个碳原子的烷基取代基，并且“C1-C3烷基”是指含1-3个碳原子的烷基取代基。烷基的典型实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、1-乙基丙基、1,2,2-三甲基丙基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、和正癸基。
术语“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”是指源自例如1-10个碳原子或1-6个碳原子(C1-C6亚烷基)或1-4个碳原子或2-3个碳原子(C2-C3亚烷基)的直链或支链饱和烃的二价基团。亚烷基的实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、和-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文所用的术语“炔基”是指含2-10个碳原子且含至少一个碳-碳三键的任选被1、2或3个卤素原子取代的直链或支链烃基。术语“C2-C6炔基”是指2-6个碳原子的炔基。炔基的典型实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、和1-丁炔基。
如本文所用的术语“芳基”是指苯基或双环芳基。双环芳基为萘基，或与单环环烷基稠合的苯基，或与单环环烯基稠合的苯基。芳基的非限制性实例包括二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。双环芳基通过双环环体系内包含的任意碳原子与母体分子部分连接并且可为未取代的或取代的。
如本文所用的术语“环烷基”是指为单环环烷基、双环环烷基或螺环烷基的基团。单环环烷基是含3-8个碳原子、0个杂原子和0个双键的碳环环体系。单环环体系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。双环环烷基为与单环环烷基环稠合的单环环烷基。单环和双环环烷基可包含一个或两个亚烷基桥，其各自由1、2、3、或4个碳原子的长度组成，并且各个桥连接环体系的两个非相邻的碳原子。双环环体系的非限制性实例包括双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷、三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(octahydro-2,5-methanopentalene)或降金刚烷(noradamantane))以及三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。螺环烷基为单环环烷基，其中单环环烷基环的相同碳原子上的两个取代基以及所述碳原子形成第二个单环环烷基环。单环、双环和螺环烷基能够为未取代的或取代的，并且通过包含在环体系内的任意可取代原子与母体分子部分连接。
如本文所用的术语“环烯基”是指单环或双环烃环基。单环环烯基具有四-、五-、六-、七-或八-碳原子和零个杂原子。四-元环体系具有一个双键，五-或六-元环体系具有一个或两个双键，并且七-或八-元环体系具有一个、两个或三个双键。单环环烯基的典型实例包括，但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基为与单环环烷基稠合的单环环烯基，或者为与单环环烯基稠合的单环环烯基。单环或双环环烯基环可以包含一个或两个亚烷基桥，每一所述亚烷基桥由一个、两个、或三个碳原子组成，其各自连接环体系的两个非相邻碳原子。双环环烯基的典型实例包括但不限于4,5,6,7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1,6-二氢-并环戊二烯。单环和双环环烯基能够通过包含在环体系内的任意可取代原子与母体分子部分连接，并且能够为未取代的或取代的。
如本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指Cl、Br、I和F。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一、二、三、四、五或六个氢原子被卤素替换。术语“C1-C6卤代烷基”是指如本文所定义的C1-C6烷基，其中一、二、三、四、五或六个氢原子被卤素替换。术语“C1-C3卤代烷基”是指如本文所定义的C1-C3烷基，其中一、二、或三个氢原子被卤素替换。卤代烷基的典型实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基和三氟丙基。
如本文所用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环的杂环、双环的杂环和螺杂环基团。单环的杂环是还含至少一个杂原子的三-、四-、五-、六-、七-或八-元碳环的环，所述杂原子独立地选自O、N和S。三-或四-元环包含零个或一个双键，和选自O、N和S的一个杂原子。当两个O原子或一个O原子和一个S原子存在于杂环的环中时，则两个O原子或一个O原子和一个S原子不直接互相连接。五元环含零或一个双键和一、二或三个选自O、N和S的杂原子。五元杂环的实例包括在环中含：1个O；1个S；1个N；2个N；3个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个O和1个N；或1个O和2个N的那些。五元杂环基团的实例包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基和3-吡咯啉基。六-元环包含零、一或二个双键，和选自O、N和S的一、二或三个杂原子。六元杂环的实例包括在环中含：1个O；2个O；1个S；2个S；1个N；2个N；3个N；1个S、1个O和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个Q和1个N；以及1个O和2个N的那些。六元杂环基团的实例包括四氢吡喃基、二氢吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、1,1-二氧代-六氢-1-噻喃基、1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、和三噻烷基。七-和八-元环包含零、一、二或三个双键，和选自O、N和S的一、二或三个杂原子。单环杂环的典型实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、1,3-二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的单环杂环，或与单环的环烷基稠合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，或与单环杂环稠合的单环杂环。双环杂环的典型实例包括但不限于，苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氢吡喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基。单环杂环和双环杂环可以包括一或二个亚烷基桥或亚烯基桥，或其组合，其各自由不多于四个碳原子组成并且其各自连接环体系的两个非相邻原子。这样的桥杂环的实例包括但不限于氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、八氢-2,5-环氧并环戊二烯、六氢-2H-2,5-桥亚甲基环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1,4-桥亚甲基环戊二烯并[c]呋喃、氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]-癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]-癸烷)。螺杂环为单环杂环，其中单环杂环的相同碳原子上的两个取代基以及所述碳原子一起形成选自单环环烷基、双环环烷基、单环杂环、或双环杂环的第二个环体系。螺杂环的实例包括但不限于6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、1’H, 4H-螺[1,3-苯并二噁烯-2,4’-哌啶]-1’-基、1’H, 3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-1’-基和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。单环、双环和螺杂环能为未取代的或取代的。单环、双环和螺杂环通过包含在环体系内的任意碳原子或任意氮原子与母体分子部分连接。杂环中的氮和硫杂环子可以被任选氧化(例如，1,1-二氧化四氢噻吩基、1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基))，并且氮原子可以被任选季铵化。
如本文所用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基是五-或六-元环。五-元环包括两个双键。五元环可以包括选自O或S的一个杂原子，或一、二、三或四个氮原子，并且任选包括一个氧原子或一个硫原子。六-元环包括三个双键和一、二、三或四个氮原子。单环杂芳基的典型实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂芳基，或与单环环烷基稠合的单环杂芳基，或与单环环烯基稠合的单环杂芳基，或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基，或与单环杂环稠合的单环杂芳基组成。双环杂芳基的典型实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酚嗪基、2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、二氮杂萘基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。单环和双环杂芳基能够为取代的或未取代的，并且通过包含在环体系内的任意可取代碳原子或任意可取代氮原子与母体分子部分连接。杂芳基环中的氮原子可任选被氧化并且可任选被季铵化。
如本文所用的术语“杂原子”是指氮、氧和硫。
如本文所用的术语“氧代”是指=O基团。
如果一个基团被描述为“取代的”，则非氢基代替该基团的任意可取代原子的氢基。因此，例如，取代的杂环基团为其中至少一个非氢基代替杂环上的氢基的杂环基团。应当认识到如果在一个基团上存在多于一个取代，则每个非氢基可以为相同或不同的（除非另外指出）。
如果一个基团被描述为“任选取代的”，则该基团可以为(1)未取代的或(2)取代的。如果一个基团被描述为被高达特定数量的非氢基任选取代，则该基团可以为(1)未取代的或(2)被高达特定数量的非氢基或高达该基团上可取代位置的最大数量取代，以较少者为准。因此，例如，如果该基团被描述为被高达3个非氢基任选取代的杂芳基，则具有少于3个可取代位置的任意杂芳基可被高达仅与该杂芳基具有的可取代位置一样多的非氢基任选取代。为了例示，四唑基（其仅具有一个可取代位置）可被高达一个非氢基任选取代。为了进一步例示，如果氨基氮被描述为被高达2个非氢基任选取代，则伯氨基氮将被高达2个非氢基任选取代，而仲氨基氮将仅被高达1个非氢基任选取代。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指减轻或去掉疾病和/或其附属症状的方法。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病和/或其附属症状进攻的方法，或者防止个体患有疾病的方法。如本文所用的“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”还包括延缓疾病和/或其附属症状的进攻和降低个体患有疾病的风险。
短语“治疗有效量”是指当单独给予或与其他药剂组合或在特定个体或个体群中治疗时，化合物或其药学上可接受的盐的量足以防止一种或多种要治疗的疾病状态或病症的症状的发展或减轻至某种程度。例如，在人或其他哺乳动物中，对于要治疗的特定疾病和个体，治疗有效量可以试验地在实验室或临床装置中确定，或者可以为美国食品和药品管理局或同等的国外管理局的指南所需的量。
在本文定义术语“个体”是指动物，例如哺乳动物，其包括但不限于灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，该个体为人。
b. 化合物
本发明化合物具有上述通式(I)。
式(I)化合物中的可变基团的特定值如下。可以使用这样的值，其与上文或下文定义的任意其他值、定义、权利要求或实施方案相适应。
在式(I)化合物中，Rx如概述中所定义的。例如，在某些实施方案中，Rx为氢或甲基。在某些实施方案中，Rx为氢。
在式(I)化合物中，Ry如概述中所公开的。例如，在某些实施方案中，Ry为C1-C3 烷基(例如，甲基、乙基)。在某些实施方案中，Ry为甲基。
X1如概述中所公开的。例如，在某些实施方案中，X1为N。在某些实施方案中， X1为CRx1。Rx1如本文概述或实施方案中所定义的。在某些实施方案中，Rx1为氢、C2-C6烯基、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、-C(O)Rdx1、Gx1、或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选被选自ORax1、NRbx1Rcx1、和Gx1的一个取代基取代。在某些实施方案中，Rx1为氢、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、Gx1、或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选被ORax1取代。在某些实施方案中，Rx1为氢、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、任选取代的苯基、或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选被ORax1取代。在某些实施方案中，Rx1为氢、-C(O)ORax1、或-C(O)NRbx1Rcx1。在某些实施方案中，Rx1为氢或未取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，Rx1为-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、或被ORax1取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，Rx1为氢或-C(O)NRbx1Rcx1。在某些实施方案中，Rx1为氢。 Rax1、Rbx1、Rcx1、Rdx1、和Gx1如概述中所公开的。例如，Rax1和Rbx1各自独立地为氢、C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基、异丙基)、或C1-C6卤代烷基 (例如，三氟甲基)。 在某些实施方案中，Rax1和Rbx1各自独立地为氢或C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基、异丙基)。在某些实施方案中，Rax1和Rbx1各自独立地为氢、甲基、或乙基。例如，Rcx1为氢、C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基、异丙基)、或C1-C6卤代烷基 (例如，三氟甲基、2,2,2 三氟乙基)，其中C1-C6烷基任选被Gx1取代。在某些实施方案中，Rcx1例如为氢或C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基、异丙基)。在某些实施方案中，Rcx1例如为Gx1 或被Gx1取代的C1-C6烷基；其中Gx1为噻唑基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、或苯基，其各自任选被1、2、或3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基.。
X2如概述所公开的。例如，在某些实施方案中，X2为N。在某些实施方案中，X2为CRx2。Rx2如本文概述或实施方案所定义的。在某些实施方案中，X2为C(O)H或被一个Gx2取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，X2为C(O)H或被一个Gx2取代的C1-C3烷基，其中Gx2为哌啶基、哌嗪基、或吗啉基，其各自任选被1、2、或3个C1-C3烷基取代。在某些实施方案中，Rx2为氢或未取代的C1-C6烷基 (例如，甲基)。在某些实施方案中，Rx2为氢。
Y1为N或CRu。例如，在某些实施方案中，Y1为N。在某些实施方案中，Y1为CRu。Ru如本文概述或实施方案所定义的。例如，在某些实施方案中，Ru为氢或C1-C6烷基 (例如，甲基)。在某些实施方案中，Ru为氢或C1-C3烷基 (例如，甲基)。在某些实施方案中，Ru为氢或甲基。在某些实施方案中，Ru 为氢。
A1、A2、A3、和A4如概述所定义的。在某些实施方案中，A1为CR1、A2为CR2、A3为CR3、并且A4为CR4；或者A1、A2、A3、和A4之一为N。在某些实施方案中，A1为CR1、A2为CR2、A3为CR3、并且A4为CR4。在某些实施方案中，A1、A2、A3、和A4之一为N。在A1、A2、A3、和A4之一为N的实施方案中，一组化合物的实例包括但不限于其中A1为CR1、A2为CR2、A3为CR3、并且A4为N的那些。在某些实施方案中，A1、A2、A3、和A4中的两个为N，例如，A1为N、A2为CR2、A3为N、并且A4为CR4；或例如，A1为N、A2为CR2、A3为CR3、并且A4为N。在某些实施方案中，A1、A2、A3、和A4中的三个为N，例如，A1为N、A2为CR2、A3为N、并且A4为N。
R1、R3、和R4如概述所定义的。例如，在某些实施方案中，R1、R3、和R4各自独立地为氢、C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基)、卤素 (例如，Br、F、或Cl)、或CN。 例如，在某些实施方案中，R1、R3、和R4各自独立地为氢、C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基)、或C1-C6卤代烷基 (例如，三氟甲基)。在某些实施方案中，R1、R3、和R4各自独立地为氢或甲基。在某些实施方案中，R1、R3、和R4为 氢。
R2为如概述所公开的。例如，在某些实施方案中，R2为卤素、卤代烷基 (例如，CF3)、或-(C1-C3亚烷基)-CN。在某些实施方案中，R2例如为氢、C1-C6烷基、NO2、G2a、-S(O)2R2d、-S(O)2NR2bR2c、-C(O)R2d、-C(O)OR2a、-C(O)NR2bR2c、-NR2bR2c、-N(R2e)C(O)R2d、-N(R2e)S(O)2R2d、-N(R2e)S(O)2NR2bR2c、–(C1-C6亚烷基)-G2a、–(C1-C6亚烷基)-OR2a、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2d、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R2d、–(C1-C6亚烷基)-C(O)OR2a、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)R2d、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2R2d、或–(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c。在某些实施方案中，R2例如为氢、或NO2。在某些实施方案中，R2例如为G2a、-S(O)2R2d、-S(O)2NR2bR2c、-C(O)R2d、-C(O)OR2a、-C(O)NR2bR2c、-NR2bR2c、-N(R2e)C(O)R2d、-N(R2e)S(O)2R2d、-N(R2e)S(O)2NR2bR2c、–(C1-C6亚烷基)-G2a、–(C1-C6亚烷基)-OR2a、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2d、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R2d、–(C1-C6亚烷基)-C(O)OR2a、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)R2d、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2R2d、或–(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c。在某些实施方案中，R2例如为-S(O)2R2d、-S(O)2NR2bR2c、-C(O)R2d、-C(O)NR2bR2c、-N(R2e)C(O)R2d、-N(R2e)S(O)2R2d、-N(R2e)S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2d、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R2d、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)R2d、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2R2d、或–(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c。在某些实施方案中，R2例如为-S(O)2R2d、-S(O)2NR2bR2c、-N(R2e)S(O)2R2d、或-N(R2e)S(O)2NR2bR2c。在某些实施方案中，R2例如为-S(O)2R2d、-S(O)2NR2bR2c、-N(R2e)S(O)2R2d、或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2d。在某些实施方案中，R2例如为-(C1-C3亚烷基)-S(O)2R2d，其中R2d为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R2例如为-(CH2)-S(O)2R2d，其中R2d为甲基或乙基。
G2a、R2a、R2b、R2c、R2d、和R2e如下面本文概述和实施方案所公开的。
在实施方案中，其中R2为G2a，G2a如本文概述和实施方案所公开的。例如，在某些实施方案中，G2a为任选取代的杂环。在某些实施方案中，G2a为任选取代的单环杂环。在某些实施方案中，G2a为1,2-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基或四氢吡啶基，其各自为任选取代的。在某些实施方案中，G2a为任选取代的1,2-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基。在某些实施方案中，G2a为芳基或杂芳基，其各自为任选取代的。在某些实施方案中，G2a为任选取代的苯基。在某些实施方案中，G2a为吡啶基或吡唑基，其各自为任选取代的。在某些实施方案中，G2a为未取代的。
在实施方案中，其中R2为–(C1-C6亚烷基)-G2a，G2a为如本文概述和实施方案所公开的。例如，在某些实施方案中，G2a为杂环或杂芳基，其各自为任选取代的。在某些实施方案中，G2a为单环杂环或单环杂芳基，其各自为任选取代的。在某些实施方案中，G2a为1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基、吡咯烷基、吗啉基、或吡唑基，其各自为任选取代的。在某些实施方案中，G2a为未取代的。在某些实施方案中，G2a为任选取代的苯基。
其中G2a基团为任选取代的，例如，其为被1、2、3、4、或5个Rv任选取代的。Rv如概述和本文所述的，例如，Rv为C1-C6烷基 (例如，甲基)、卤素 (例如，F、Cl)、C1-C6卤代烷基、-CN、-NRjRk、或-C(O)ORh；或者例如，Rv为C1-C6烷基 (例如，甲基)、卤素 (例如，F、Cl)、或C1-C6卤代烷基。
在实施方案中，其中R2为-S(O)2R2d，R2d如本文概述和实施方案所公开的。在某些实施方案中，R2d为C1-C6卤代烷基 (例如，CF3)、G2b、未取代的C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基、异丙基)、或被一个G2b基团取代的C1-C6烷基；其中G2b为苯基、单环环烷基、或单环杂环，其各自为任选取代的。在某些这样的实施方案中，G2b基团为被1、2、或3个Rv基团任选取代的，其中Rv如概述和本文所述，例如，每一Rv独立地为C1-C6烷基 (例如，甲基)、卤素 (例如，F、Cl)、C1-C6卤代烷基、-ORh、-CN、或-NRjRk，在某些实施方案中，R2d为C1-C6卤代烷基或未取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2d为甲基或乙基。
在实施方案中，其中R2为-S(O)2NR2bR2c，R2b和R2c如概述和实施方案所公开的。例如，在某些实施方案中，R2b为氢或未取代的C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基)，并且R2c为氢、未取代的C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基)、或C1-C6卤代烷基 (例如，2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基)。在某些实施方案中，R2b为氢，并且R2c为任选取代的苯基，或者R2c为被一个G2b基团取代的–C1-C3烷基，其中G2b为任选取代的吡啶基。
在实施方案中，其中R2为-C(O)R2d，R2d为如概述和实施方案所公开的。例如，在某些实施方案中，R2d为G2b，其中G2b如概述和本文实施方案所公开的。例如，在某些实施方案中，G2b为任选取代的杂环。在某些实施方案中，G2b为任选取代的单环杂环。在某些实施方案中，G2b为1,1-二氧化硫代吗啉-4-基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷-1-基、或吗啉-4-基，其各自为任选取代的。每一G2b为任选取代的，如概述和本文实施方案所述。例如，每一G2b独立地为未取代的或被1、2、或3个Rv取代。Rv如概述和本文实施方案所述。例如，每一Rv独立地为C1-C6烷基(例如，甲基)、氧代、N(H)C(O)O(C1-C6烷基)、-CH2-C(O)NRjRk、-C(O)-单环杂环、或–C(O)-单环杂芳基。在某些实施方案中，每一Rv独立地为C1-C6烷基 (例如，甲基)、氧代、或N(H)C(O)O(C1-C6烷基)。
在实施方案中，其中R2为-C(O)OR2a，R2a如概述和本文实施方案所公开的。例如，在某些实施方案中，R2a为氢 或未取代的C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基)。
在实施方案中，其中R2为-C(O)NR2bR2c，R2b和R2c如概述和本文实施方案所公开的。例如，在某些实施方案中，R2b为氢或未取代的C1-C6烷基 (例如，甲基)，并且R2c为氢、G2b、C1-C6卤代烷基 (例如，2,2-二氟乙基)、C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基)，其中C1-C6烷基为被选自–ORz1、NRz1Rz2、和G2b的一个取代基任选取代的。Rz1、Rz2、和G2b如概述和本文实施方案所定义的。例如，在某些实施方案中，G2b为任选取代的苯基。在某些实施方案中，G2b为环烷基、杂芳基、或杂环，其各自为任选取代的。在某些实施方案中，G2b为单环环烷基、单环杂芳基、或单环杂环，其各自为任选取代的。在某些实施方案中，G2b为吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吲哚基、环戊基、噻唑基、1,1-二氧化四氢噻吩基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、或吡咯烷基，其各自为任选取代的。每一G2b为任选取代的，如概述和本文实施方案所述。例如，每一G2b独立地为未取代的或被1、2、或3个Rv取代。Rv如概述和本文实施方案所述。例如，每一Rv独立地为C1-C6烷基 (例如，甲基)、C1-C6卤代烷基、-ORh、-C(O)ORh、-S(O)2Rh、卤素、或氧代。在某些实施方案中，每一Rv独立地为C1-C6烷基 (例如，甲基)或氧代。
在实施方案中，其中R2为-NR2bR2c，R2b和R2c如概述和本文实施方案所公开的。例如，在某些实施方案中，R2b和R2c各种独立地为氢或未取代的C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基)。
在实施方案中，其中R2为-N(R2e)C(O)R2d，R2d和R2e如概述和本文实施方案所公开的。例如，在某些实施方案中，R2e为氢或未取代的C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基)，并且R2d为未取代的C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基、叔丁基)或C1-C6卤代烷基 (例如，2,2,2-三氟乙基)。
在实施方案中，其中R2为-N(R2e)S(O)2R2d，R2d和R2e如概述和本文实施方案所公开的。例如，在某些实施方案中，R2e为氢或未取代的C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基)，并且R2d为未取代的C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基)或C1-C6卤代烷基 (例如，2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基)。在某些实施方案中，R2e为氢并且R2d为未取代的C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基)。在某些实施方案中，R2e为C1-C6卤代烷基、或被选自–ORz1、-NRz1Rz2、和G2b的一个取代基取代的C1-C6烷基，并且R2d为未取代的C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基)。在某些实施方案中，R2e为C1-C6卤代烷基 (例如，3,3,3-三氟丙基)、或被选自–ORz1、-NRz1Rz2、和G2b的一个取代基取代的C1-C3烷基，并且R2d为未取代的C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基)，其中G2b为单环环烷基(例如，环丙基)、单环杂环 (例如，吡咯烷基或四氢呋喃基)、或单环杂芳基 (例如，吡啶基)，其各自为任选取代的。
在实施方案中，其中R2为-N(R2e)S(O)2NR2bR2c，R2b、R2c、和R2e如概述和本文实施方案所公开的。例如，在某些实施方案中，R2b、R2c、和R2e各自独立地为氢或未取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基)。
在实施方案中，其中R2为–(C1-C6亚烷基)-OR2a，R2a如概述和本文实施方案所述。在某些实施方案中，R2a为氢。在某些实施方案中，R2为–CH2-OH或–CH2CH2-OH。
在实施方案中，其中R2为–(C1-C6亚烷基)-C(O)OR2a，R2a如概述和本文实施方案所述。例如，R2a为氢或未取代的C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基)。
在实施方案中，其中R2为-(C1-C6亚烷基)-C(O)NR2bR2c，R2b和R2c如概述和本文实施方案所公开的。例如，在某些实施方案中，R2b和R2c各自独立地为氢或未取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基)。
在实施方案中，其中R2为-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)R2d，R2d和R2e如概述和本文实施方案所公开的。例如，在某些实施方案中，R2e为氢或未取代的C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基)，并且R2d为被C(O)ORz1任选取代的C1-C6烷基 (例如，甲基)。
在实施方案中，其中R2为-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2d，R2d如概述和本文实施方案所公开的。例如，在某些实施方案中，R2d为任选取代的苯基或未取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2d为未取代的C1-C3烷基。在某些实施方案中，R2d为甲基或乙基。在某些实施方案中，R2d为任选取代的苯基。
L1如概述和本文实施方案所述。例如，在某些实施方案中，L1为不存在、CH2、C(H)(OH)、C(O)、(CH2)mO、或(CH2)mN(Rz)。例如，在某些实施方案中，L1为CH2、C(O)、(CH2)mO、或(CH2)mN(Rz)。在某些实施方案中，L1为(CH2)mO或(CH2)mN(Rz)。在某些实施方案中，L1为(CH2)mO。在某些实施方案中，L1为(CH2)mN(Rz)。
变体m为0或1。在某些实施方案中，m为0。在某些实施方案中，m为1。
Rz如概述和本文实施方案所述。例如，Rz为氢或C1-C3烷基。在某些实施方案中，Rz为氢。
G1如概述和本文实施方案所述。例如，G1为G1a。在某些实施方案中，G1为–(C1-C6亚烷基)-G1a。在某些实施方案中，G1为C1-C6烷基或烷氧基烷基。在某些实施方案中，G1为C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基、异丁基、或2,2-二甲基丙基)。在某些实施方案中，G1为烷氧基烷基。
G1a如概述和本文实施方案所定义。例如，在某些实施方案中，G1a为芳基、杂环、或环烷基，其各自为任选取代的。在某些实施方案中 G1a为芳基、杂环、杂芳基、或环烷基，其各自为任选取代的。在某些实施方案中 G1a为任选取代的芳基。在某些实施方案中 G1a为任选取代的杂环。在某些实施方案中 G1a为任选取代的杂芳基。在某些实施方案中 G1a为任选取代的环烷基。
在实施方案中，其中G1a为任选取代的芳基，G1a例如为苯基、萘基、或茚满基、其各自为任选取代的。在某些实施方案中，G1a例如为任选取代的苯基。在某些实施方案中，G1a例如为任选被一个或两个卤素 (例如，F) 任选取代的苯基。在某些实施方案中，G1a为
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。
在某些实施方案中，G1a为未取代的苯基或
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。
在实施方案中，其中G1a为任选取代的杂环，杂环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基 (例如，四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基)、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、四氢噻喃基、和四氢吡喃基 (例如，四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-3-基)，其各自(包括示例性环)为任选取代的。
在实施方案中，其中G1a为任选取代的杂芳基，G1a例如为吡唑基、吡啶基、嘧啶基、2,1,3-苯并噻二唑基、喹啉基、或异喹啉基，其各自为任选取代的。
在实施方案中，其中G1a为任选取代的环烷基 (例如，任选取代的单环环烷基)，环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基和金刚烷基，其各自为任选取代的。在某些实施方案中，G1a为任选取代的环烷基。在某些实施方案中，G1a为未取代的环烷基。在某些实施方案中，G1a为取代的环烷基。在某些实施方案中，G1a为被一个或两个选自C1-C3烷基 (例如，甲基)、O(C1-C3烷基)、和卤素的取代基任选取代的环己基。在某些实施方案中，G1a为被一个或两个选自甲基和O(CH3)的取代基任选取代的环己基。在某些实施方案中，G1a为4,4-二氟环己基。在某些实施方案中，G1a为任选取代的环丙基。在某些实施方案中，G1a为未取代的环丙基。
G1a的任选取代基如概述和本文实施方案所述。例如，每一G1a独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个Rw取代。在某些实施方案中，Rw例如为C1-C6烷基、-CN、卤素 (例如，F、Cl)、氧代、C1-C6卤代烷基 (例如，三氟甲基)、-ORh、NRjRk、-S(O)2Rh、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-(C1-C3亚烷基)-ORh、或-(C1-C3亚烷基)C(O)NRjRk。在某些实施方案中，Rw例如为C1-C6烷基、-CN、卤素 (例如，F、Cl)、或C1-C6卤代烷基 (例如，三氟甲基)。在某些实施方案中，Rw为卤素、-ORh、或C1-C6烷基。在某些实施方案中，Rw为卤素。在某些实施方案中，Rw为F。
考虑式(I)化合物联合上述实施方案，包括特定的、更特定的和优选的实施方案。通过组合上述取代基实施方案形成的式(I)化合物的所有实施方案在本申请人发明的范围内，并且下面提供了式(I)化合物的一些示例性实施方案。
因此，本发明的一个方面涉及一组式(I)化合物，其中L1为(CH2)mO，并且G1为G1a，并且G1a如上面概述和本文实施方案所公开的。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为N；X1为CRx1；并且X2为CRx2的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为N；X1为CRx1；X2为CRx2，并且Ry为甲基的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为N；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，并且L1为CH2、C(O)、(CH2)mO、或(CH2)mN(Rz)的那些。在某些实施方案中，L1为(CH2)mO。在其他实施方案中，L1为(CH2)mO，并且m为0。在其他实施方案中，L1为(CH2)mO并且m为1。在某些实施方案中，L1为(CH2)mN(Rz)。在某些实施方案中，L1为(CH2)mN(Rz)并且m为0。在某些实施方案中，L1为(CH2)mN(Rz)并且m为1。Rz具有上面概述和本文实施方案所述的值。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为N；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，并且G1为–(C1-C6亚烷基)-G1a，其中G1a为任选取代的苯基的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中 Y1为N；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，并且G1为–(C1-C6亚烷基)-G1a，其中G1a为任选取代的环烷基的那些。在某些实施方案中，G1a为未取代的环丙基。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为N；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，并且G1为G1a的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为N；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，G1为G1a，并且G1a为任选取代的芳基的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为N；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，G1为G1a，并且G1a为任选取代的苯基的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为N；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，G1为G1a，并且G1a为任选取代的环烷基 (例如，任选取代的单环环烷基)的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为N；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，G1为G1a，并且G1a为任选取代的杂环 (例如，任选取代的单环杂环)的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为CRx1；并且X2为CRx2的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为CRx1；X2为CRx2，并且Ry为甲基的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，并且L1为CH2、C(O)、(CH2)mO、或(CH2)mN(Rz)的那些。在某些实施方案中，L1为(CH2)mO。在其他实施方案中，L1为(CH2)mO并且m为0。在其他实施方案中，L1为(CH2)mO并且m为1。在某些实施方案中，L1为(CH2)mN(Rz)。在某些实施方案中，L1为(CH2)mN(Rz)并且m为0。在其他实施方案中，L1为(CH2)mN(Rz)并且m为1。Rz具有上面概述和本文实施方案所述的值。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mN(Rz)，并且G1为G1a或–(C1-C6亚烷基)-G1a，其中G1a为苯基、单环杂环 (例如，四氢呋喃基)、或单环环烷基 (例如，环丙基、环戊基、环己基)，其各自(包括示例性环)为任选取代的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mN(Rz)，m为0，Rz为氢，并且G1为G1a，其中G1a为苯基、单环杂环 (例如，四氢呋喃基)、或单环环烷基 (例如，环丙基、环戊基、环己基)，其各自(包括示例性环)为任选取代的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mN(Rz)，m为0，Rz为氢，并且G1为–(C1-C6亚烷基)-G1a，其中G1a为单环杂环 (例如，四氢呋喃基)、或单环环烷基 (例如，环丙基、环戊基、环己基) ，其各自(包括示例性环)为任选取代的那些。在某些实施方案中，G1为–(C1-C3亚烷基)-G1a，其中G1a为任选取代的单环环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基，其各自为任选取代的)。在某些实施方案中，G1为–(CH2)-G1a，其中G1a为任选取代的单环环烷基 (例如，环丙基、环戊基、环己基，其各自为任选取代的)。在某些实施方案中，G1a为任选取代的单环杂环 (例如，任选取代的四氢呋喃基)。在某些实施方案中，G1a为任选取代的环丙基。在某些实施方案中，G1a为未取代的环丙基。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，并且G1为C1-C6烷基或烷氧基烷基的那些。在某些实施方案中，G1为C1-C6烷基 (例如，甲基、乙基、异丁基、或2,2-二甲基丙基)。在某些实施方案中，G1为烷氧基烷基。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，并且G1为–(C1-C6亚烷基)-G1a，其中G1a为任选取代的苯基的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，并且G1为–(C1-C6亚烷基)-G1a，其中G1a为任选取代的环烷基的那些。在某些实施方案中，G1a为任选取代的环丙基。在某些实施方案中，G1a为未取代的环丙基。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，并且G1为G1a的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，G1为G1a，并且G1a为任选取代的芳基的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，G1为G1a，并且G1a为任选取代的苯基的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，G1为G1a，并且G1a为任选取代的环烷基 (例如，任选取代的单环环烷基)的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为CRx1；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，G1为G1a，并且G1a为任选取代的杂环 (例如，任选取代的单环杂环)的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为N；X2为CRx2，并且Ry为甲基的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为N；X2为CRx2，Ry为甲基，并且L1为CH2、C(O)、(CH2)mO、或(CH2)mN(Rz)的那些。在某些实施方案中，L1为(CH2)mO。在其他实施方案中，L1为(CH2)mO并且m为0。在其他实施方案中，L1为(CH2)mO并且m为1。在某些实施方案中，L1为(CH2)mN(Rz)。在某些实施方案中，L1为(CH2)mN(Rz)并且m为0。在某些实施方案中，L1为(CH2)mN(Rz)并且m为1。Rz具有上面概述和本文实施方案所述的值。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为N；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，并且G1为G1a的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为N；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，G1为G1a，并且G1a为任选取代的芳基的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为N；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，G1为G1a，并且G1a为任选取代的苯基的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为N；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，G1为G1a，并且G1a为任选取代的环烷基 (例如，任选取代的单环环烷基)的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为N；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，G1为G1a，并且G1a为任选取代的杂环 (例如，任选取代的单环杂环)的那些。
一组式(I)化合物的其他实例涉及其中Y1为CRu；X1为N；X2为CRx2，Ry为甲基，L1为(CH2)mO，并且G1为–(C1-C6亚烷基)-G1a，其中G1a为任选取代的环烷基的那些。在某些实施方案中，G1a为任选取代的环丙基。在某些实施方案中，G1a为未取代的环丙基。
在本文上述的每组式(I)化合物中，A1、A2、A3、和A4具有上面概述和本文实施方案所公开的含义。
例如，在本文上述的每组式(I)化合物中，子组的实例包括其中A1为CR1、A2为CR2、A3为CR3、和A4为CR4；或A1、A2、A3、和A4之一为N的那些。
子组的其他实例包括但不限于其中A1为CR1、A2为CR2、A3为CR3、和A4为CR4的那些。
子组的其他实例包括但不限于其中A1、A2、A3、和A4之一为N的那些。
子组的其他实例包括但不限于其中A1为CR1、A2为CR2、A3为CR3、和A4为N的那些。
子组的其他实例包括但不限于其中A1、A2、A3、和A4的两个为N的那些。
子组的其他实例包括但不限于其中A1为N、A2为CR2、A3为N、和A4为CR4的那些。
子组的其他实例包括但不限于其中A1为N、A2为CR2、A3为CR3、和A4为N的那些。
子组的其他实例包括但不限于其中A1、A2、A3、和A4的三个为N的那些。
子组的其他实例包括但不限于其中A1为N、A2为CR2、A3为N、和A4为N的那些。
前面段落中公开的式(I)化合物的所有组和子组中，R1、R2、R3、R4、Rx、Ru；Rx1、Rx2、m、和G1的任选取代基如上面概述和本文实施方案所述。
例如，前面段落中公开的式(I)化合物的所有组和子组中，R2为氢、C1-C6烷基、NO2、G2a、-S(O)2R2d、-S(O)2NR2bR2c、-C(O)R2d、-C(O)OR2a、-C(O)NR2bR2c、-NR2bR2c、-N(R2e)C(O)R2d、-N(R2e)S(O)2R2d、-N(R2e)S(O)2NR2bR2c、–(C1-C6亚烷基)-G2a、–(C1-C6亚烷基)-OR2a、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2d、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R2d、-(C1-C6亚烷基)-C(O)OR2a、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)R2d、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2R2d、或–(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c。在某些实施方案中，R2为-S(O)2R2d、-S(O)2NR2bR2c、-N(R2e)S(O)2R2d、或-N(R2e)S(O)2NR2bR2c。在某些实施方案中，R2为-S(O)2R2d、-S(O)2NR2bR2c、-N(R2e)S(O)2R2d、或–(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2d。
例如，前面段落中公开的式(I)化合物的所有组和子组中，R2为-S(O)2R2d、-S(O)2NR2bR2c、-N(R2e)S(O)2R2d、或-N(R2e)S(O)2NR2bR2c，并且Rx为氢 或甲基。在某些实施方案中，Rx为氢。
例如，前面段落中公开的式(I)化合物的所有组和子组中，R2为-S(O)2R2d、-S(O)2NR2bR2c、-N(R2e)S(O)2R2d、或-N(R2e)S(O)2NR2bR2c，Rx为氢，并且Rx1为氢、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、Gx1、或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基为被ORax1任选取代的。在某些实施方案中，Rx1为氢、-C(O)ORax1、或-C(O)NRbx1Rcx1。
例如，前面段落中公开的式(I)化合物的所有组和子组中，R2为-S(O)2R2d、-S(O)2NR2bR2c、-N(R2e)S(O)2R2d、或-N(R2e)S(O)2NR2bR2c，Rx为氢，Rx1为氢、-C(O)ORax1、或-C(O)NRbx1Rcx1，并且Rx2为氢。
例如，前面段落中公开的式(I)化合物的所有组和子组中，R2为-S(O)2R2d、-S(O)2NR2bR2c、-N(R2e)S(O)2R2d、或–(C1-C6亚烷基)S(O)2R2d，Rx为氢，Rx1为氢或-C(O)NRbx1Rcx1，并且Rx2为氢。
本发明的一个方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
Rx为氢；
Ry为甲基；
Y1为CRu，其中Ru为氢；
X1为CRx1，其中Rx1为氢或–C(O)NRbx1Rcx1；
X2为CRx2，其中Rx2为氢；
L1为(CH2)mO，其中m为0；
G1为G1a或–(C1-C6亚烷基)-G1a，其中G1a为任选取代的苯基或任选取代的环烷基；以及
R2为-S(O)2R2d、-S(O)2NR2bR2c、-N(R2e)S(O)2R2d、或–(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2d。
在某些这样的实施方案中，A1为CR1、A2为CR2、A3为CR3、和A4为CR4。在某些其他实施方案中，A1为CR1、A2为CR2、A3为CR3、和A4为N。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
Rx为氢;
Ry为甲基；
Y1为CRu，其中Ru为氢；
X1为CRx1，其中Rx1为氢；
X2为CRx2，其中Rx2为氢；
L1为(CH2)mN(Rz)，或者其中m为0并且Rz为氢；
G1为–(C1-C6亚烷基)-G1a，其中G1a为任选取代的环烷基；以及
R2为-S(O)2R2d、-S(O)2NR2bR2c、-N(R2e)S(O)2R2d、或–(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2d。
在某些这样的实施方案中，A1为CR1、A2为CR2、A3为CR3、和A4为CR4。在某些其他实施方案中，A1为CR1、A2为CR2、A3为CR3、和A4为N。
在一个方面中，本发明提高了式(I)化合物或其药学上可接受的，
Figure 635124DEST_PATH_IMAGE002
其中
Rx为氢或C1-C3烷基；
Ry为C1-C3烷基、-(C2-C3亚烷基)-OH、或C1-C3卤代烷基；
X1为N或CRx1，其中
Rx1为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、-C(O)Rdx1、S(O)2Rdx1、-S(O)2NRbx1Rcx1、Gx1、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中C1-C6烷基被一个取代基任选取代，所述取代基选自ORax1、SRax1、S(O)Rdx1、S(O)2Rdx1、NRbx1Rcx1、-C(O)Rax1、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、-S(O)2NRbx1Rcx1、和Gx1；
Rax1、Rbx1、和Rcx1在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga、或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
Rdx1在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga、或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
X2为N或CRx2；其中
Rx2为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORax2、-C(O)NRbx2Rcx2、-C(O)Rdx2、S(O)2Rdx2、-S(O)2NRbx2Rcx2、Gx2、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中C1-C6烷基被一个取代基任选取代，所述取代基选自ORax2、SRax2、S(O)Rdx2、S(O)2Rdx2、NRbx2Rcx2、-C(O)Rax2、-C(O)ORax2、-C(O)NRbx2Rcx2、-S(O)2NRbx2Rcx2、和Gx2；
Rax2、Rbx2、和Rcx2在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gb、或-(C1-C6亚烷基)-Gb；
Rdx2在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gb、或-(C1-C6亚烷基)-Gb；
Y1为N或CRu；其中Ru为氢、C1-C6烷基、卤素、或C1-C6卤代烷基；
A1为N或CR1、A2为N或CR2、A3为N或CR3；和A4为N或CR4；条件是A1、A2、A3、和A4 的0、1、2、或3个为N；
R1、R3、和R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、CN、或NO2；
R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G2a、-OR2a、-OC(O)R2d、-OC(O)NR2bR2c、-SR2a、-S(O)2R2d、-S(O)2NR2bR2c、-C(O)R2d、-C(O)OR2a、-C(O)NR2bR2c、-NR2bR2c、-N(R2e)C(O)R2d、-N(R2e)S(O)2R2d、-N(R2e)C(O)O(R2d)、-N(R2e)C(O)NR2bR2c、-N(R2e)S(O)2NR2bR2c、–(C1-C6亚烷基)-G2a、–(C1-C6亚烷基)-OR2a、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)R2d、–(C1-C6亚烷基)-OC(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2d、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R2d、–(C1-C6亚烷基)-C(O)OR2a、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)R2d、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2R2d、–(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)O(R2a)、–(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)NR2bR2c、–(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c、和–(C1-C6亚烷基)-CN；
R2a、R2b、R2c、和R2e在每次出现时各自独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2b、或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基被一个取代基任选取代，所述取代基选自–ORz1、NRz1Rz2、-C(O)ORz1、-C(O)NRz1Rz2、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、和G2b；
R2d在每次出现时独立地为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2b、或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基被一个取代基任选取代，所述取代基选自-ORz1、NRz1Rz2、-C(O)ORz1、-C(O)NRz1Rz2、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、和G2b；
Rz1和Rz2在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Gx1、Gx2、Ga、Gb、G2a、和G2b在每次出现时各自独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，并且其各自独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个Rv取代；
L1为不存在、CH2、C(O)、(CH2)mO、(CH2)mS(O)n，其中n为0、1、或2；或 (CH2)mN(Rz)，其中Rz为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、(C2-C3亚烷基)-OH、或未取代的环丙基；
m为0或1；
G1为G1a或-(C1-C6亚烷基)-G1a；其中每一G1a独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，并且每一G1a独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个Rw取代；
Rv和Rw在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)NRjRk、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)NRjRk、–(C1-C6亚烷基)-ORh、–(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、–(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rh、–(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、–(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRjRk、–(C1-C6亚烷基)-NRjRk、–(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、–(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)O(Ri)、–(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk、或–(C1-C6亚烷基)-CN；
Rh、Rj、Rk在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；和
Ri在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
式(I)化合物可以包含一个或多个不对称取代的原子。式I化合物还可以单个的立体异构体形式存在(包括对映异构体和非对映异构体)及其混合物。式I化合物的单个立体异构体可以从可商购的包含不对称或手性中心的起始材料在合成上制备，或者通过制备外消旋混合物然后使用本领域技术人员已知的方法拆分单个立体异构体制备。拆分的实例例如为(i) 将对映异构体混合物与手性辅助物连接，通过重结晶或色谱分离非对映异构体的所得混合物，然后释放光学纯产物；或者(ii) 在手性色谱柱上分离对映异构体或非对映异构体的混合物。
式I化合物还可以包括多种几何异构体及其混合物，其由将取代基放置在碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基周围导致。在碳-碳双键或碳-氮双键周围的取代基称为Z或E构型，并且环烷基或杂环周围的取代基称为顺或反式构型。
在本发明内，应当理解本文公开的化合物可以表现出互变异构现象，并且所有互变异构体都包括在本发明范围内。
因此，说明书内的通式图可仅表示一种可能的互变异构、几何或立体异构形式。应当理解本发明包括任何互变异构、几何或立体异构形式及其混合物，并且不应仅被限于通式图内使用的任一互变异构、几何或立体异构形式。
示例性的式(I)化合物包括但不限于：
6-甲基-4-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-(5-硝基-2-苯氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
2,2,2-三氟-N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]乙磺酰胺；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺；
N-甲基-N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯甲酸乙酯；
3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯甲酸；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲磺酰胺；
6-甲基-4-[2-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-乙基-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；
3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺；
N-环戊基-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-(2,2-二氟乙基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；
3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基-N-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；
3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；
4-[5-(羟基甲基)-2-苯氧基苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]乙磺酰胺；
N,N-二甲基-N'-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]硫二酰胺；
N-[5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-苯氧基吡啶-3-基]甲磺酰胺；
N-[3-氟-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2-氰基苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[3-氯-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]甲磺酰胺；
6-甲基-4-[2-苯氧基-5-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]甲磺酰胺；
N-{3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺；
N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺；
[4-(苄基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙酸；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-3,3,3-三氟丙酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-2,2-二甲基丙酰胺；
4-(环戊基氨基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酸乙酯；
4-{5-[(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)甲基]-2-苯氧基苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苄基]氨基}-4-氧代丁酸；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(苄基氧基)-5-(2-羟基乙基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
[4-(苄基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙酸甲酯；
2-[4-(苄基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-N-乙基乙酰胺；
2-[4-(苄基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-N,N-二甲基乙酰胺；
N-[4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基]甲磺酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺；
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
{1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(吗啉-4-基羰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[4-(环己基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(环戊基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺；
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}甲磺酰胺；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基]甲磺酰胺；
6-甲基-4-[2-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(苄基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-2-氟乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-N'-甲基硫二酰胺；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]乙磺酰胺；
6-甲基-7-氧代-4-(2-苯氧基苯基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯；
1,6-二甲基-7-氧代-4-(2-苯氧基苯基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯；
4-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
6-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)-2-苯氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸；
6-甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
N-乙基-6-甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
6-甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-甲酸乙酯；
4-[5-(乙基氨基)-2-苯氧基苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-甲酸乙酯；
4-{5-[乙基(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-甲酸乙酯；
6-甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-甲酸；
6-甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-甲酰胺；
6-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
N-乙基-6-甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-甲酰胺；
6-甲基-4-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮；
N-乙基-N,6-二甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-甲酰胺；
4-{4-[(乙基磺酰基)氨基]-2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯氧基}苯甲酰胺；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-苯氧基苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺；
N-甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺；
6-甲基-4-(2-苯氧基苯基)-2-苯基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-{3-[2-(羟基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺；
N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺；
2-氟-N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]乙磺酰胺；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]丙烷-1-磺酰胺；
N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基]丙烷-1-磺酰胺；
3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯磺酰胺；
6-(环己基氨基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(环己基氨基)-N-甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-甲基-N'-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基]硫二酰胺；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]丙烷-1-磺酰胺；
2,2,2-三氟-N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]乙磺酰胺；
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}乙磺酰胺；
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}丙烷-1-磺酰胺；
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}-2,2,2-三氟乙磺酰胺；
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}-N'-甲基硫二酰胺；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基]乙磺酰胺；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基]丙烷-1-磺酰胺；
2,2,2-三氟-N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基]乙磺酰胺；
N-甲基-N'-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基]硫二酰胺；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]乙磺酰胺；
N,N-二甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(苯基氨基)吡啶-3-磺酰胺；
N-甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(苯基氨基)吡啶-3-磺酰胺；
N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-2-氟乙磺酰胺；
2-氟-N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-N-(1H-吲唑-6-基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)哌嗪-1-基]羰基}苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-(2,4-二氟苯氧基)-N-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(3,4-二氟苄基)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯甲酰胺；
2-{4-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苄基)苯甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；
N-[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]羰基}苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
{1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯；
4-{[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(4-氯苯甲酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]乙磺酰胺；
N-{3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙磺酰胺；
N-{4-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺；
4-[2-(环己基氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮；
4-[2-(2-氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(3-氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(4-氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2-氯苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(3-氯苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(4-氯苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲腈；
4-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲腈；
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-基)苯基]乙磺酰胺；
4-[2-(异喹啉-5-基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(喹啉-6-基氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
2-{4-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酰胺；
4-[2-(3-氨基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3-基氨基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(4,4-二氟环己基)氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,1,3-苯并噻二唑-4-基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(异喹啉-7-基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,5-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(3,5-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[2-(4-甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2-甲氧基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-{2-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
2-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲腈；
4-[2-(3-氯-2-氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(萘-1-基氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2-氟-5-甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(5-氟-2-甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(喹啉-7-基氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[4-(丙-2-基)苯氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(异喹啉-8-基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(3,4,5-三氟苯氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-(2-苄基苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-(联苯-2-基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[(4-氧代环己基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[(顺-4-羟基环己基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[(反-4-羟基环己基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-(环丙基甲氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(环丙基甲氧基)-N-甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
6-[(环丙基甲基)氨基]-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
6-[(环丙基甲基)氨基]-N-甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[(顺-4-羟基-4-甲基环己基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[(反-4-羟基-4-甲基环己基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(环丁基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(环戊基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(环己基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(环戊基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2-环丙基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(环庚基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[2-(2-甲基丙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-{2-[(2-甲基环丙基)甲氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(环己基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-{2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(1-叔丁氧基丙-2-基)氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(1S,4R)-双环[2.2.1]庚-2-基甲氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-{2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-甲基-4-{2-[(4-甲基环己基)氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(环丁基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]环丙烷磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-2-甲氧基乙磺酰胺；
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[三环[3.3.1.13,7]癸-2-基氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[(环丙基甲基)氨基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺；
4-[(环丙基甲基)氨基]-N-甲基-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
4-{2-(环丙基甲氧基)-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-[(环丙基甲基)氨基]-N,N-二甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(2,4-二氟苯氧基)-N-甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
4-[2-(环丙基甲氧基)-6-甲基苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[(顺-4-甲氧基环己基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺；
4-(环丙基甲氧基)-N-甲基-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺；
N-[4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-(吗啉-4-基羰基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-N-(1,3-噻唑-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸乙酯；
4-[2-乙氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[(反-4-甲氧基环己基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(丙-2-基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺；
N-[4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺；
4-[5-(乙基磺酰基)-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-(2,4-二氟苯氧基)-N,N-二甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
4-[2-(环丙基氨基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-(5-(乙基磺酰基)-2-(顺-4-甲氧基-4-甲基环己基氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-N,N,6-三甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙-2-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
6-(环丙基甲氧基)-N,N-二乙基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
4-(环丙基甲氧基)-N,N-二甲基-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺；
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-(羟基甲基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-(1-羟基乙基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-(吗啉-4-基甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[(苯基氨基)甲基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[(1,3-噻唑-2-基氨基)甲基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[(四氢呋喃-3-基氨基)甲基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(苯基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[(吡啶-3-基氧基)甲基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[5-(环丙基磺酰基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-(苯氧基甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙磺酰胺；
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(乙基磺酰基)丙-2-基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-2-(二甲基氨基)乙磺酰胺；
4-[4-(乙基磺酰基)-2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸乙酯；
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[4-(乙基磺酰基)-2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯氧基]苯甲腈；
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(苯基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-(环丙基甲氧基)-5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[2-(2-羟基乙基)苯氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]吡啶-3-基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[4-(乙基磺酰基)-2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-苯基苯磺酰胺；
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(吡啶-3-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[3-(羟基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺；
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮；
N-[2-氰基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺；
4-[4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；
4-[5-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(环丙基甲氧基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[5-(乙基磺酰基)-2-(吡咯烷-1-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[5-(乙基磺酰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(4-氟苯基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺；
4-[4-(环丙基甲氧基)-3'-氟联苯-3-基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(4-氟苯基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
[4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙腈；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[2-(羟基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯基]乙磺酰胺；
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙磺酰胺；
N-(环丙基甲基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)乙磺酰胺；
4-(环丙基甲氧基)-N-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺；
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲酰基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺；
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[6-甲基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯基}乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{6-甲基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯基]乙磺酰胺；
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4'-(环丙基甲氧基)-3'-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)联苯-3-甲腈；和
4-{2-(环丙基甲氧基)-5-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮.
在某些实施方案中，式I化合物选自：
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺；
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-苯氧基苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺；
N-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺；
6-甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺；
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}甲磺酰胺；和
N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺；或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式I化合物选自：
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]吡啶-3-基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺；
4-(环丙基甲氧基)-N-甲基-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{2-[(4,4-二氟环己基)氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-(5-(乙基磺酰基)-2-(顺-4-甲氧基-4-甲基环己基氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮；
6-甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[(反-4-甲氧基环己基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[(环丙基甲基)氨基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺；
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺；
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；
4-[2-(环己基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；和
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]乙磺酰胺；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明的化合物为N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺，或其药学上可接受的盐。
能以药学上可接受的盐的形式使用式I化合物。短语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适合用于与人和低等动物组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的收益/风险比相当的那些盐。
药学上可接受的盐已经描述在S. M. Berge et al. J. PharmaceuticalSciences, 1977, 66: 1-19。
式(I)化合物可以包含碱性或酸性官能团，或二者，并且需要时，能通过使用适当的酸或碱转化为药学上可接受的盐。在本发明化合物的最终的分离和纯化期间原位制备盐。
酸加成盐的实例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、甘油磷酸、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、软脂酸盐(palmitoate)、果胶酯酸盐（pectinate）、过硫酸盐、 3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。而且，能够用试剂季铵化碱性含氮基团，所述试剂例如低级烷基卤化物，其例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐、二丁基硫酸盐和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或可分散产物。能够用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
能够在最终分离和纯化本发明化合物期间使含羧酸部分与适当碱或氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应原位制备碱加成盐，所述碱例如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒季氨和胺阳离子，其包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的有机胺的其他实例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪等。
如本文所用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”表示在合理医学判断范围内适合用于与人和低等动物组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的收益/风险比相当的，并且对其目标用途有效的本发明化合物的那些前药。
本发明包括由合成方法形成的或前药的体内生物转化形成的式(I)化合物。
本文所述的化合物可以非溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合形式，例如半水合物。通常，具有药学上可接受的溶剂如水和乙醇等的溶剂化形式与本发明目的的非溶剂化形式相当。
一般合成
本文所述的化合物，包括通式(I)化合物和具体实例可以例如通过方案1-5描述的反应路线制备。除非另外声明，下列方案所用的变体A1、A2、A3、A4、X1、X2、Y1、L1、G1、Rx、和Ry具有概述和详述部分所列的含义。
用于描述方案和具体实施例的缩写具有下列含义：n-BuLi或BuLi为正丁基锂、DBU为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、DIAD为偶氮二甲酸二异丙酯；DME为1,2-二甲氧基乙烷、DMF为二甲基甲酰胺、DMSO为二甲基亚砜、EtOAc为乙酸乙酯；mCPBA 为3-氯过氧苯甲酸、MeOH为甲醇；Pd(PPh3)4为四(三苯基膦)钯(0)、制备HPLC为制备HPLC；THF为四氢呋喃、TFA为三氟乙酸，且HPLC为高效液相色谱。
通式(I)化合物可以通过下列方法制备：(a)用芳基硼酸或其衍生物(例如，硼酸酯)在Suzuki偶联条件下处理芳基卤化物、芳基甲磺酸酯或芳基三氟甲磺酸酯(N. Miyamaand A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457-2483, J. Organomet. Chem. 1999, 576:147-148)，和(b)除去保护基(PG)，如方案1所示。因此，式(1)化合物，其中R101为Br、Cl、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，与式(2)化合物，其中R102为硼酸或其衍生物(例如，硼酸酯)的偶联，或(1)其中R101为硼酸或其衍生物(例如，硼酸酯)与化合物(2)其中R102为Br、Cl、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯的偶联提供式(3)的中间体。通常，偶联反应在钯催化剂和碱的存在下，并且任选在配体存在下，和在适当溶剂中在升高温度下(例如，在约80至约150℃)实现。反应可以通过微波辐射促进。钯催化剂的实例包括但不限于四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和醋酸钯(II)。可以使用的适当碱的实例包括但不限于钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐；和氟化铯。适当配体的实例包括但不限于1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷、2-二环己基磷-2′,4′,6′-三异丙基联苯 (X-phos)和1,1'-双(二苯基磷烷基)二茂铁。适当溶剂的非限制性实例包括甲醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二噁烷、四氢吡喃和水或其混合物。
或者，用式(4)的硼酸处理式(1)其中R101为Br、Cl或三氟甲磺酸酯，然后用式G1-L1-H的适当醇或胺其中L1为O或NH替换(4)中的氟原子提供式(3)或式(I)化合物其中 Rx为氢。
用醇或胺替换氟可以在溶剂中在碱存在下并且在约40至约120℃的温度下实现，所述溶剂例如但不限于二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃，所述碱例如但不限于碳酸铯、碳酸钾、或氢化钠。
保护基(PG)可以在上述取代反应或偶联条件期间原位除去。
或者，除去保护基(PG)以提供通式(I)化合物其中Rx为氢能使用本领域技术人员通常已知的反应条件或其改进实现。例如，甲苯磺酰基保护基可在碱例如但不限于碳酸铯、氢氧化钠、或氢化钠存在下除去。该反应通常在适当溶剂例如但不限于二甲基亚砜、甲醇或四氢呋喃存在下和约40至约120℃的温度下进行。苄基保护基可以通过氢化在催化剂例如但不限于钯碳存在下并且在氢气氛下除去。该反应通常在溶剂例如但不限于甲醇或乙酸乙酯存在下并且在大约室温下进行。
除去(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基保护基可以通过用碱或用氟化物反应剂处理实现，所述碱例如但不限于碳酸铯或氢化钠，所述氟化物反应剂例如但不限于TBAF (四丁基氟化铵)。该反应通常在适当溶剂例如但不限于二甲基亚砜、乙醇或四氢呋喃存在下和约40至约120℃的温度下进行。除去(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基保护基也能通过用温和酸例如但不限于盐酸水溶液处理实现。该反应通常在适当溶剂例如但不限于乙醇或甲醇存在下和约25至约80℃的温度下进行。
将式(I)化合物其中Rx为氢转化为(I)其中Rx为C1-C3烷基可用式RxR103的烷基化试剂其中R103为卤素、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯实现。通常，该反应在碱存在下并且在溶剂中和在约40至约120℃的温度下进行，所述碱例如但不限于氢化钠或碳酸钾，所述溶剂例如但不限于四氢呋喃或二甲基甲酰胺。
方案1
Figure DEST_PATH_IMAGE005
式(1)化合物其中Y1为CRu，X1和X2为CH，且Ru为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基可以由方案2所示的一般合成方法制备。
用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺在升高温度(例如，约60至约100℃)下在不存在或存在碱的情况下在溶剂例如但不限于DMF中处理式(6)化合物其中卤素为Br、Cl或I提供式(7)化合物。适当碱的实例包括但不限于甲醇锂或甲醇钠。(7)在催化剂例如但不限于Raney-镍存在下并在氢气氛(约30 psi)下和在溶剂例如但不限于乙酸乙酯中在大约室温下进行催化氢化通常提供式(8)化合物。用保护基例如但不限于苄基、甲苯磺酰基和(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基保护氮原子可源自在强碱例如但不限于氢化钠存在下与适当卤化物的反应以提供式(9)化合物。
用酸例如但不限于盐酸或氢溴酸在溶剂例如但不限于二噁烷或水中在约40至约100℃处理(9)通常提供式(10)化合物。
用卤化物或甲磺酸酯在碱例如但不限于氢化钠、碳酸铯或碳酸钾存在下在溶剂例如但不限于二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中在约0至约50℃的温度下将(10)烷基化通常提供式(11)化合物。
用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)处理式(11)化合物通常提供式(12)化合物。通常，转化可以由钯催化剂例如但不限于四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，或醋酸钯(II)，任选配体例如但不限于2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-二环己基磷-2′,4′,6′-三异丙基联苯 (X-phos)或1,1'-双(二苯基磷烷基)二茂铁和碱例如但不限于钠、钾和铯的碳酸盐、乙酸盐或磷酸盐；和氟化铯促进。适当溶剂的非限制性实例包括甲醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二噁烷、四氢吡喃和水，或其混合物。
方案2
Figure DEST_PATH_IMAGE006
制备式(1)化合物其中Y1为N，R101为Cl，且X1和X2为CH的方法在方案3中描述。
用氢氧化铵在约100至约150℃处理(13)可得到式(14)的胺。
用N-碘代琥珀酰亚胺在溶剂例如但不限于乙腈或丙酮中在约40至约85℃的温度下进行(14)的碘化通常产生式(15)化合物。然后，使用方案1所述的Suzuki偶联反应条件与(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷偶联提供式(16)化合物。(16)的环化然后保护氮原子通常得到式(17)化合物。
(16)的环化可以在酸例如但不限于乙酸或盐酸的存在下并在升高温度(例如，约50至约100℃)下实现。
方案3
Figure DEST_PATH_IMAGE007
式(1)化合物，其中Y1为N，R101为Cl，X1为-COORax1或-C(O)NRbx1Rcx1，Rax1、Rbx1和Rcx1为氢或C1-C6烷基，并且X2为CH，可以使用方案4例示的合成路线制备。
用丙酮酸在钯催化剂例如但不限于醋酸钯(II)和碱例如但不限于DBU存在下并且在溶剂例如但不限于DMF和升高温度(例如，约80至约150℃)下处理(15)通常导致产生式(18)的酸。将(18)酯化为(19)可以由本领域技术人员已知的反应条件实现，例如通过用醇在酸性条件下处理。然后，使用方案2对将(8)转化为(9)描述的反应条件保护(19)可提供式(20)化合物。将(20)转化为(21)可以由分步反应：(a)将酯水解为相应的酸和(b)将酸转化为相应的酰胺实现。
酸可通过用草酰氯在催化量的DMF存在下在大约室温下并在适当溶剂例如但不限于四氢呋喃或二氯甲烷处理被转化为适当的酰氯。
所得酰氯可通过用式HNRbx1Rcx1的胺在溶剂例如但不限于四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二氯甲烷在大约室温至约50℃的温度下任选在碱例如但不限于三乙胺、二异丙基乙胺或碳酸钾存在下并任选在催化剂例如4-二甲基氨基吡啶存在下处理被转化为式(21)的酰胺。或者，酸可以与式HNRbx1Rcx1的胺在溶剂例如但不限于四氢呋喃或二甲基甲酰胺在偶联反应剂存在下在存在或不存在偶联辅助物例如但不限于1-羟基-7-叠氮苯并三唑 (HOAT)或1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的情况下反应，所述偶联反应剂例如1,1’-羰基二咪唑 (CDI)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOPCl)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、聚合物负载的1,3-二环己基碳二亚胺(PS-DCC)、O-(7-叠氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、或O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)。反应通常可以在存在或不存在碱例如但不限于N-甲基吗啉、三乙胺或二异丙基乙胺的情况下进行。
方案4
Figure DEST_PATH_IMAGE008
方案5证明了制备式(1)化合物其中Y1为CRu，R101为卤素，X1为-COORax1 或-C(O)NRbx1Rcx1，Rax1、Rbx1和Rcx1为氢或C1-C6烷基，并且X2为CH的一般方法。
式(23)的酯可以从(a)用草酸二乙酯在碱例如但不限于乙醇钾或乙醇钠存在下在溶剂例如但不限于乙醇钾或乙醇钠在溶剂例如但不限于乙醇、二噁烷或乙醚中并且在约40至约80℃的温度下处理；和(b)在铁存在下和在乙醇和乙酸中在约80至约100℃的温度下环化所得(22)获得。将(23)转化为(26)可由使用上述反应条件实现。
然后，可以将式(26)的乙酯水解为相应的酸。所得酸可以转化为方案4所述的适当酯或酰胺。
方案5
Figure DEST_PATH_IMAGE009
每一独立步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所用特定反应物和所用反应物中存在的取代基改变。除非另外规定，溶剂、温度和其他反应条件可以由本领域技术人员容易选择。具体步骤提供在合成实施例部分。反应可以常规方式进一步处理，例如通过从残留物除去溶剂并根据本领域通常已知的方法例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱进一步纯化。除非另外说明，起始材料和反应剂是可商购的或者可以由本领域技术人员从可商购的材料使用化学文献描述的方法制备。
常规试验，包括适当调节反应条件、合成路线的反应剂和顺序、任意化学官能团的保护，其可以不与反应条件相适应，和在该方法的反应顺序的适当点进行脱保护，均包括在本发明的范围内。适当保护基和使用这样的适当保护基进行保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其实例发现在T. Greene and P. Wuts, Protecting Groupsin Chemical Synthesis (第三版), John Wiley & Sons, NY (1999)，其以其整体并入本文作为参考。本发明化合物的合成可以由类似于上文和具体实施例中描述的合成方案中描述的那些的方法实现。
起始材料如果不可商购可以由选自下列的步骤制备：标准有机化学技术、类似于合成已知结构类似化合物的技术、或类似于上述方案或合成实施例部分描述的步骤的技术。
当需要本发明化合物的光学活性形式时，其可以由进行本文所述步骤之一使用光学活性起始材料（例如通过适当反应步骤的不对称诱导制备）获得，或者通过使用标准步骤（例如色谱分离、重结晶或酶拆分）拆分化合物或中间体的立体异构体混合物获得。
类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，其可以由使用纯几何异构体作为起始材料进行上述步骤之一获得，或者使用标准步骤例如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体混合物获得。
药物组合物
本文还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。短语“药物组合物”是指适于以医学或兽医用途给予的组合物。
含式化合物(I)，单独地或与第二活性药剂组合的药物组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉末剂、软膏剂或滴剂形式)、颊或作为口服或鼻内喷雾给予个体。如本文所用的术语“肠胃外”是指给药途径，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和灌注。
如本文所用的术语“药物可接受的载体”是指无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任意类型的制剂辅料。能够充当药物可接受的载体的材料的一些实例是糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如但不限于，可可脂和栓剂蜡；油，例如但不限于，花生油、棉花籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如但不限于，油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于，氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒兼容润滑剂，例如但不限于，十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，并且根据配制者的判断，着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也能够存在于组合物中。
用于肠胃外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌水或非水溶液、分散剂、悬浮液或乳液，以及仅在使用之前重构为无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉末。适当水和非水载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括水、乙醇、多元醇(例如，丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如，橄榄油)、可注射有机酯(例如，油酸乙酯)及其适当混合物。例如，能够通过使用涂层材料如卵磷脂来保持适当流动性，在分散剂的情况下通过保持所需粒径来保持适当流动性，和通过使用表面活性剂来保持适当流动性。
这些组合物还可以包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。能够通过加入多种抗菌剂和抗真菌剂确保防止微生物作用，所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚山梨酸等。还可以期望包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。能够通过加入延长吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶带来可注射的药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物作用，期望减缓来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这能够通过使用具有弱水溶性的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率依赖于其溶解速率，而溶解速率可依赖于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或分散在油介质中来实现肠胃外给予的药物形式的延长吸收。
通过在可生物降解聚合物例如聚丙交酯乙交酯中形成微胶囊晶格来制备可注射储库形式。根据药物与聚合物的比例以及所用特定聚合物的性质，能够控制药物释放速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相适应的脂质体或微乳剂中来制备储库型可注射制剂。
例如，能够通过细菌截留过滤器过滤，或者通过加入仅在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的杀菌剂来对可注射制剂杀菌。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在某些实施方案中，固体剂型可以包含1%-95% (w/w)的式I化合物。在某些实施方案中，式I化合物可以5-70% (w/w)存在于固体剂型中。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a) 填充剂或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b) 粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和金合欢；c) 润湿剂，例如丙三醇；d) 崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e) 溶液阻滞剂，例如石蜡；f) 吸收加速剂，例如季铵化合物；g) 湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h) 吸收剂，例如高岭土和膨润土以及i) 润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。对于胶囊剂、片剂和丸剂，剂型也可以包括缓冲剂。
药物组合物可以为单位剂型。在这样的形式中，该制剂被再分为含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以为包装的制剂，该包装含离散量的制剂，例如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊剂和粉末剂。而且，单位剂型可以为其自身的胶囊剂、片剂、扁囊剂、或锭剂，或者其可以为适当数量的任意包装形式的这些。根据活性组分的特定应用和效力，单位剂量制剂中活性组分的量可以改变或从0.1 mg调节至1000 mg、从1 mg调节至100 mg，或者从1%调节至95% (w/w)的单位剂量。如希望，组合物还可包含其他相适应的治疗剂。
要给予个体的剂量可以由所用特定化合物的效力和个体的状态以及要治疗的个体的体重或表面积确定。剂量大小还将由伴随特定个体中特定化合物的给药的任意不利副作用的存在、性质和程度确定。在确定治疗或预防要治疗的病症中给予的化合物的有效量时，医生可以评价因素，例如化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病进展等。一般地，对于典型个体，化合物的剂量当量为约1 µg/kg至100 mg/kg。
对于给药，式I化合物可以由以下因素确定的速率给予，所述因素包括但不限于化合物的LD50，化合物的药代动力学特性，禁忌药物和不同浓度化合物的副作用，与个体的重量和总体健康相适应。可以通过单一或分剂量实现给药。
本发明的药物方法所用的化合物可以起始剂量为约0.001 mg/kg至约100 mg/kg每日给予。在某些实施方案中，每日剂量范围为约0.1 mg/kg至约10 mg/kg。然而，剂量可以根据个体的需求，治疗的疾病状态的严重程度，和所用化合物改变。确定用于特定状态的合适剂量是在从业者的技术范围内。治疗可以小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。然后，剂量以小量增加直到实现该环境下的最佳效果。为了方便，若需要，总每日剂量可以分开并在该日内以若干部分给予。
还可以使用类似类型的固体组合物作为在软胶囊和硬胶囊(hard-filledgelatin capsule)中的填充剂，其使用载体例如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。
能够用包衣和壳例如肠衣和其他药物制剂领域熟知的包衣制备片剂、糖衣剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可以任选包含不透明剂并且还可以为组合物，使得它们任选以延时方式仅在肠道的某些部分中或优选在肠道的某些部分中释放活性成分。能够使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
活性化合物还能够为微胶囊形式，若需要，能够为具有一种或多种上述载体的微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物，液体剂型可以包括通常用于本领域的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别地，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
除了活性化合物，悬浮液可以包括悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂、黄芪胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其能够通过将本发明的化合物与适当无刺激载体或诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡的载体混合制备，其在室温下为固体但在体温下为液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化并且释放活性化合物。
还能够以脂质体形式给予式I化合物。脂质体通常衍生自磷脂或其他脂质物质。通过分散在水介质中的单-或多-层含水液体晶体形成脂质体。能使用能够形成脂质体的任意无毒生理可接受的和可代谢脂质。除了式(I)化合物，脂质体形式的本发明组合物能够包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括但不限于单独或一起使用的天然和合成磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法例如描述在Prescott, Ed., Methods in Cell Biology,Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (l976), p. 33 et seq。
用于局部给予本文所述化合物的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体和任意可以被需要的必要防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。还关注在本发明范围内的眼用制剂、眼部软膏剂、粉末剂和溶液剂。
使用方法
式I化合物或其药学上可接受的盐和含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以给予患有溴结构域-介导的病症或疾病状态的个体。术语“给予”是指使化合物与个体接触的方法。因此，式I化合物可以通过注射给予，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、肠胃外、或腹膜内。而且，本文所述化合物可以通过吸入例如鼻内给予。另外，式I化合物可以经皮，局部，通过灌注，经皮，局部和通过灌注给予。在某些实施方案中，式I化合物可以口服递送。化合物也可以直肠、颊、阴道内、眼部、 andially或通过吹入递送。溴结构域-介导的病症和疾病状态可以根据病症或疾病状态的性质使用式I化合物预防性、急性和慢性处理。典型地，每一这些方法中的宿主或个体为人，虽然其他哺乳动物也可以从给予式I化合物受益。
“溴结构域-介导的病症或疾病状态”的特征为开始参与一种或多种溴结构域 (例如，BRD4)，表现出病症或疾病状态的一种或多种症状或疾病标志物，严重性或进展。因此，式I化合物可以用于治疗癌症，其包括但不限于：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病（单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性）、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性（粒细胞性）白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、不良增生性变化（dysproliferative changes）（发育不良和化生）、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤（lymphagioendotheliosarcoma）、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤（霍奇金和非霍奇金）、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤（癌和肉瘤）、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。
进一步地，式I化合物可以用于治疗肺部疾病、炎性疾病状态和自身免疫疾病，其包括但不限于：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、局限性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿。
式I化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗AIDS。
式I化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗慢性肾病或疾病状态，其包括但不限于：糖尿病性肾病、高血压性肾病、HIV-相关的肾病、肾小球性肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变疾病 、多囊肾病和肾小管间质性肾炎。
式I化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗急性肾损伤或疾病或疾病状态，其包括但不限于：缺血-再灌注诱导的、强心剂和大外科手术诱导的、经皮冠状动脉介入干预诱导的、放射性造影剂诱导的、脓毒症诱导的、肺炎诱导的、和药物中毒诱导的急性肾损伤或疾病或疾病状态。
式I化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗肥胖、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔兹海默病、代谢综合征、脂肪肝、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病或糖尿病性神经病。
式I化合物或其药学上可接受的盐可以用于提供给雄性个体雄性避孕，其包括给予需要其的雄性个体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
式I化合物可以共同给予个体。术语“共同给予”是指给予两种或更多种不同药剂或治疗（例如，辐射治疗），其通过在相同药物组合物或单独的药物组合物中组合给予个体。因此，共同给予涉及同时给予包含两种或多种药剂的单一药物组合物，或者在相同或不同时间给予相同个体两种或更多种不同组合物。
本发明化合物可以与治疗有效量的一种或多种制剂一起给予来治疗癌症，其中所述制剂的实例包括例如放射、烷基化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、抗病毒药、极光激酶抑制剂、凋亡启动子（例如Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1）抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE（Bi-Specific T cell Engager）抗体、抗体药物缀合物、生物反应改进剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环加氧酶-2抑制剂、DVDs (双重可变结构域抗体)、白血病病毒癌基因同源物（ErbB2）受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、激素治疗药、免疫药、凋亡蛋白（IAPs）抑制剂、插层抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶、微小核糖核酸、丝裂原激活的细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗药物、polo-样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(溴结构域)抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类维生素A/deltoids植物生物碱、小抑制核糖核酸（siRNAs）、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等，和一种或多种这些制剂的组合。
BiTE抗体是通过同时结合两个细胞而引导T-细胞攻击癌细胞的双特异性抗体。T-细胞随后攻击靶癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗（adecatumumab，MicrometMT201）、blinatumomab（Micromet MT103）等。不受制于理论，但T-细胞引发靶癌细胞凋亡的机制之一是通过细胞毒性颗粒组分（包括穿孔素和粒酶B）的胞吐作用。在这方面，Bcl-2已表明通过穿孔素和粒酶B减弱凋亡的诱发。这些数据表明在靶向癌细胞时，Bcl-2的抑制可增强T-细胞引发的细胞毒性效应（V.R. Sutton, D.L. Vaux和J.A. Trapani, J. ofImmunology 1997, 158 (12), 5783）。
SiRNAs是具有内源性RNA碱基或化学改性核苷酸的分子。该改性不消除细胞活性，而是产生提高的稳定性和/或提高的细胞效力。化学改性的实例包括硫代磷酸酯基团、2'-脱氧核苷酸、含2'-OCH3的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、它们的组合等。siRNA可具有不同长度（例如10-200 bps）和结构（例如发夹结构、单/双链、鼓胀、缺口/间隙、失配）并在细胞中加工以提供活性基因沉默。双链siRNA（dsRNA）可以在各链（钝端）或不对称端（突出端）上具有相同数量的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可存在于有义和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-和/或3'-端上。
多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被工程设计成具有三个或更多个抗原结合位点并通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能结合两个或更多个相关或不相关靶的结合蛋白。双重可变结构域（DVD）结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这样的DVDs可以是单特异性的（即能结合一个抗原）或多特异性的（即能结合两个或更多个抗原）。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig's。DVD Ig的每一半包含重链DVD多肽、轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。各结合位点包含重链可变结构域和轻链可变结构域，每个抗原结合位点在抗原结合中涉及总共6个CDRs。多特异性DVDs包括结合DLL4和VEGF或C-met和EFGR或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。
烷基化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌（apaziquone）、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE®（laromustine，VNP 40101M）、环磷酰胺、达卡巴嗪（decarbazine）、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀（CCNU）、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替哌、TREANDA®（苯达莫司汀）、苏消安、rofosfamide等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶（Tie-2）抑制剂、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、胰岛素生长因子-2受体（IGFR-2）抑制剂、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）抑制剂、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）抑制剂、血小板源生长因子受体（PDGFR）抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶（VEGFR）抑制剂等。
抗代谢物包括ALIMTA®（培美曲塞二钠, LY231514, MTA）、5-阿扎胞苷、XELODA®（卡培他滨）、卡莫氟、LEUSTAT®（克拉屈滨）、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR（5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺）、依诺他滨、ethnylcytidine、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、GEMZAR®（吉西他滨）、羟基脲、ALKERAN®（美法仑）、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖苷、甲氨蝶呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfate、吡利曲索（pelitrexol）、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、3-氨基吡啶-2-甲醛-硫代半卡巴腙（triapine）、曲美沙特、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗病毒药包括利托那韦、羟基氯喹等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A-特异性激酶抑制剂、极光B-特异性激酶抑制剂和pan-极光激酶抑制剂等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101（(-)棉酚）、GENASENSE®（G3139或oblimersen（Bcl-2-靶向反义寡核苷酸））、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)（ABT-737）、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺（ABT-263）、GX-070（obatoclax）、ABT-199等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB®（BMS-354825）、GLEEVEC®（伊马替尼）等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度（flavopyridol）、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib（CYC-202、R-roscovitine）、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA®（依托考昔）、BEXTRA®（伐地考昔）、BMS347070、CELEBREX®（塞来昔布）、COX-189（罗美昔布）、CT-3、DERAMAXX®（地拉考昔（deracoxib））、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663（依托考昔）、NS-398、帕瑞昔布、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®（罗非昔布）等。
EGFR抑制剂包括EGFR抗体、ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX®（西妥昔单抗）、HR3、IgA抗体、IRESSA®（吉非替尼）、TARCEVA®（埃罗替尼或OSI-774）、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®（拉帕替尼）等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033（卡奈替尼）、HERCEPTIN®（曲妥珠单抗）、TYKERB®（拉帕替尼）、OMNITARG®（2C4，帕妥珠单抗）、TAK-165、GW-572016（ionafarnib）、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2（HER2疫苗）、APC-8024（HER-2疫苗）、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、伏立诺他（SAHA）、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®（对HSP-90的人重组抗体）、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。
凋亡蛋白抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物缀合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等。
死亡受体途径活化剂包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受体（例如DR4和DR5）的抗体或其它试剂，如Apomab、可那木单抗（conatumumab）、ETR2-ST01、GDC0145（来沙木单抗）、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂，如GSK923295A等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701（lesaurtinib）、XL019和INCB018424等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司（temsirolimus）、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1等。
非甾体类抗炎药包括AMIGESIC®（双水杨酸酯）、DOLOBID®（二氟尼柳）、MOTRIN®（布洛芬）、ORUDIS®（酮洛芬）、RELAFEN®（萘丁美酮）、FELDENE®（吡罗昔康）、布洛芬乳膏、ALEVE®（萘普生）和NAPROSYN®（萘普生）、VOLTAREN®（双氯芬酸）、INDOCIN®（消炎痛）、CLINORIL®（舒林酸）、TOLECTIN®（托美丁）、LODINE®（依托度酸）、TORADOL®（酮咯酸）、DAYPRO®（奥沙普秦）等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂化疗药物包括顺铂、ELOXATIN®（奥沙利铂）、依铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN®（卡铂）、沙铂、吡铂等。
Polo-样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
血小板反应蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括AVASTIN®（贝伐单抗）、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME™（抑制血管生成的核酶（Ribozyme Pharmaceuticals（Boulder, CO.）和Chiron（Emeryville, CA））、阿西替尼（AG-13736）、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN（pegaptamib）、NEXAVAR®（索拉非尼、BAY43-9006）、帕唑帕尼（GW-786034）、瓦他拉尼（PTK-787、ZK-222584）、SUTENT®（舒尼替尼，SU-11248）、VEGF trap、ZACTIMA™（凡德他尼，ZD-6474）、GA101、奥法木单抗（ofatumumab）、ABT-806（mAb-806）、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体等。
抗生素包括插层抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素（annamycin）、阿霉素、BLENOXANE®（博来霉素）、柔红霉素、CAELYX®或MYOCET®（脂质体阿霉素）、依沙芦星、表柔比星、glarbuicin、ZAVEDOS®（伊达比星）、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、stimalamer、链脲菌素、VALSTAR®（戊柔比星）、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR®（伊立替康盐酸盐）、喜树碱、CARDIOXANE®（右旋丙亚胺）、二氟替康、edotecarin、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®（表柔比星）、依托泊苷、依喜替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、鲁比替康（orathecin）、吡柔比星（pirarbucin）、匹杉琼、鲁比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、拓扑替康等。
抗体包括AVASTIN®（贝伐单抗）、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗、ERBITUX®（西妥昔单抗）、HUMAX-CD4®（扎木单抗（zanolimumab））、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX®（依决洛单抗）、RENCAREX®（WX G250）、RITUXAN®（利妥昔单抗）、替兹木单抗（ticilimumab）、曲妥珠单抗、I型和II型CD20抗体等。
激素治疗药包括ARIMIDEX®（阿那曲唑）、AROMASIN®（依西美坦）、阿佐昔芬、CASODEX®（比卡鲁胺）、CETROTIDE®（西曲瑞克）、地加瑞克、地洛瑞林、DESOPAN®（曲洛司坦）、地塞米松、DROGENIL®（氟他米特）、EVISTA®（雷洛昔芬）、AFEMA™（法倔唑）、FARESTON®（托瑞米芬）、FASLODEX®（氟维司群）、FEMARA®（来曲唑）、福美斯坦、糖皮质激素、HECTOROL®（度骨化醇）、RENAGEL®（碳酸司维拉姆）、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE®（甲地孕酮）、MIFEPREX®（米非司酮）、NILANDRON™（尼鲁米特）、NOLVADEX®（柠檬酸三苯氧胺）、PLENAXIS™（阿巴瑞克）、强的松、PROPECIA®（非那雄胺）、rilostane、SUPREFACT®（布舍瑞林）、TRELSTAR®（促黄体素释放激素（LHRH））、VANTAS®（组氨瑞林植入物）、VETORYL®（曲洛司坦或modrastane）、ZOLADEX®（fosrelin、戈舍瑞林）等。
Deltoids和类维生素A包括西奥骨化醇（EB1089、CB1093）、来沙骨化醇（KH1060）、fenretinide、PANRETIN®（阿利维A酸）、ATRAGEN®（脂质体维甲酸）、TARGRETIN®（贝沙罗汀）、LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888（veliparib）、奥拉帕尼（olaparib）、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括，但不限于，长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括VELCADE®（硼替佐米）、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫药的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE®（干扰素γ-1b）或干扰素γ-n1、它们的组合等。其它试剂包括ALFAFERONE®（IFN-α）、BAM-002（氧化谷胱甘肽）、BEROMUN®（他索纳明）、BEXXAR®（托西莫单抗）、CAMPATH®（阿仑单抗）、CTLA4（细胞毒性淋巴细胞抗原4）、达卡巴嗪、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE®（来格司亭）、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010（抗-CTLA-4）、黑色素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARG™（吉妥单抗奥佐米星）、NEUPOGEN®（非格司亭）、OncoVAC-CL、OVAREX®（奥戈伏单抗）、pemtumomab（Y-muHMFG1）、PROVENGE®（sipuleucel-T）、sargaramostim、西佐糖、替西白介素、THERACYS®（卡介苗）、乌苯美司、VIRULIZIN®（免疫治疗剂，Lorus Pharmaceuticals）、Z-100（Specific Substanceof Maruyama（SSM））、WF-10（四氯十氧化物（Tetrachlorodecaoxide）（TCDO））、PROLEUKIN®（阿地白介素）、ZADAXIN®（胸腺法新）、ZENAPAX®（达利珠单抗）、ZEVALIN®（90Y-替伊莫单抗）等。
生物反应改进剂是改变活生物体的防卫机制或生物反应，如组织细胞的存活、生长或分化以使它们具有抗肿瘤活性的试剂，并包括云芝多糖、香菇多糖、西佐糖、溶链菌PF-3512676（CpG-8954）、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷（ara C或阿拉伯糖苷C）、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®（氟达拉滨）、5-FU（5-氟尿嘧啶）、氟尿苷、GEMZAR®（吉西他滨）、TOMUDEX®（雷替曲塞）、TROXATYL™（三乙酰基尿苷曲沙他滨）等。
嘌呤类似物包括LANVIS®（硫鸟嘌呤）和PURI-NETHOL®（巯基嘌呤）。
抗有丝分裂剂包括巴他布林（Batabulin）、埃博霉素D（KOS-862）、N-(2-((4-羟苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆（BMS 247550）、紫杉醇、TAXOTERE®（多西紫杉醇）、PNU100940（109881）、帕土匹龙、XRP-9881（larotaxel）、长春氟宁、ZK-EPO（合成埃博霉素）等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，如nutlins、NEDD8抑制剂，如MLN4924等。
本发明的化合物还可用作增强放射疗法的效力的放射致敏剂。放射疗法的实例包括外部光束放射治疗、远距放射疗法、近距放射疗法和密封、非密封源放射疗法等。
另外，具有式(I)的化合物可以与例如以下的其它化疗剂组合：ABRAXANE™（ABI-007）、ABT-100（法尼基转移酶抑制剂）、ADVEXIN®（Ad5CMV-p53疫苗）、ALTOCOR®或MEVACOR®（洛伐他汀）、AMPLIGEN®（聚I:聚C12U，合成RNA）、APTOSYN®（依昔舒林）、AREDIA®（帕米膦酸）、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦（1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯）、AVAGE®（他扎罗汀）、AVE-8062（combreastatin衍生物）、BEC2（米妥莫单抗）、恶病质素或cachexin（肿瘤坏死因子）、canvaxin（疫苗）、CEAVAC®（癌症疫苗）、CELEUK®（西莫白介素）、CEPLENE®（组胺二盐酸盐）、CERVARIX®（人乳头瘤病毒疫苗）、CHOP®（C: CYTOXAN®（环磷酰胺）；H:ADRIAMYCIN®（羟基阿霉素）；O: 长春新碱（ONCOVIN®）；P: 强的松）、CYPAT™（醋酸环丙孕酮）、combrestatin A4P、DAB(389)EGF （经由His-Ala连接子融合到人表皮生长因子上的白喉毒素的催化和易位结构域）或TransMID-107R™（白喉毒素）、达卡巴嗪、放线菌素D、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸（DMXAA）、恩尿嘧啶、EVIZON™（乳酸角鲨胺）、DIMERICINE®（T4N5脂质体乳液）、圆皮海绵内酯（discodermolide）、DX-8951f（依沙替康甲磺酸盐）、enzastaurin、EPO906（埃博霉素B（epithilone B）)、GARDASIL®（四价人乳头瘤病毒（6、11、16、18型）重组疫苗）、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK（神经节苷脂结合疫苗）、GVAX®（前列腺癌疫苗）、常山酮、组氨瑞林（histerelin）、羟基尿素、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR（cintredekin besudotox）、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN™或MEPACT™（米伐木肽）、洛那法尼、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新（十六烷基磷酸胆碱）、NEOVASTAT®（AE-941）、NEUTREXIN®（葡糖醛酸三甲曲沙）、NIPENT®（喷司他丁）、ONCONASE®（核糖核酸酶）、ONCOPHAGE®（黑色素瘤疫苗治疗）、ONCOVAX®（IL-2疫苗）、ORATHECIN™（鲁比替康）、OSIDEM®（抗体基细胞药物）、OVAREX® MAb（鼠单克隆抗体）、紫杉醇、PANDIMEX™（包含20(S)-原人参二醇（aPPD）和20(S)-原人参三醇（aPPT）的来自人参的糖苷配基皂素）、帕尼单抗、PANVAC®-VF（研究中的癌症疫苗）、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔（phenoxodiol）、丙卡巴肼、瑞马司他（rebimastat)、REMOVAB®（卡妥索单抗）、REVLIMID®（来那度胺）、RSR13（乙丙昔罗）、SOMATULINE® LA（兰瑞肽）、SORIATANE®（阿曲汀）、十字孢碱（链霉菌星状孢子）、talabostat（PT100）、TARGRETIN®（贝沙罗汀）、TAXOPREXIN®（DHA-紫杉醇）、TELCYTA®（坎磷酰胺（canfosfamide），TLK286）、temilifene、TEMODAR®（替莫唑胺）、替米利芬、沙利度胺、THERATOPE®（STn-KLH）、thymitaq（2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉二盐酸盐）、TNFERADE™（腺病毒载体: 含有肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体）、TRACLEER®或ZAVESCA®（波生坦）、维甲酸（Retin-A）、粉防己碱、TRISENOX®（三氧化二砷）、VIRULIZIN®、ukrain（来自白屈菜植物的生物碱衍生物）、vitaxin（抗-αvβ3抗体）、XCYTRIN®（莫特沙芬钆）、XINLAY™（阿曲生坦）、XYOTAX™（聚谷氨酸紫杉醇）、YONDELIS®（曲贝替定）、ZD-6126、ZINECARD®（右丙亚胺）、ZOMETA®（唑来膦酸（zolendronic acid））、佐柔比星等。
本发明化合物可与治疗有效量的一种或多种制剂一起给予来治疗炎性疾病或疾病状态，或自身免疫疾病，其中制剂的实例包括例如氨甲喋呤、tofacitinib、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉秦氯喹/羟氯喹、青霉胺、硫化苹果酸金（肌内和口服）、硫唑嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇（口服、吸入和局部注射）、β2肾上腺素受体激动剂（沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗）、黄嘌呤（茶碱、氨茶碱）、色甘酸盐、萘多罗米、酮替芬、异丙托铵和乙东碱、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟洛米、NSAIDs例如布洛芬、皮质类固醇例如强的松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗凝剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰经由促炎细胞因子例如TNFα或IL-1的信号传导的试剂（例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂）、IL-1转换酶抑制剂、T细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、6-巯基嘌呤、血管紧张素转换酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物（例如，可溶性p55或p75 TNF受体和衍生物p75TNFRIgG（依那西普）和p55TNFRIgG（Lenercept）、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R）、抗炎细胞因子（例如，IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGF）、塞来昔布、叶酸、硫酸羟氯喹、洛芬昔布、依那西普、英夫单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、塔西单抗、阿巴西普、萘普生、伐地考昔、柳氮磺吡啶、甲基强的松龙、美洛昔康、乙酸甲基强的松龙、硫代苹果酸金钠、阿司匹林、曲安缩松、萘磺酸右丙氧芬/扑热息痛、叶酸盐、萘普酮、扶他林、吡罗昔康、依托度酸、双氯酚酸钠、奥沙普嗪、盐酸羟可酮、重酒石酸二氢可待因酮/扑热息痛、双氯酚酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素（anakinra）、盐酸曲马多、双水杨酸酯、舒林酸、氰钴胺素/fa/吡哆醇、扑热息痛、阿仑膦酸钠、强的松龙、可的松、倍他米松、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、吲哚美辛、硫酸葡糖胺（glucosamine sulf）/软骨素、盐酸阿米替林、磺胺嘧啶、盐酸羟可酮/扑热息痛、盐酸奥洛帕定、米索前列醇、甲氧萘丙酸钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥希玛、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗IL-18、抗IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特（Roflumilast）、IC-485、CDC-801、S1P1激动剂(例如FTY720)、PKC 家族抑制剂(例如Ruboxistaurin或AEB-071)和美苏帕玛（Mesopram）。在某些实施方案中，组合包括氨甲喋呤或来氟米特，并且在中度或严重类风湿性关节炎的情况下，组合包括上述环孢霉素和抗-TNF抗体。
可以与本发明式(I)化合物一起给予的用于炎性肠病的治疗剂的非限制实例包括下列：布地奈德(budenoside)；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢霉素、柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂肪加氧酶抑制剂；美沙拉秦；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1单克隆抗体；抗-IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；针对其他人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，所述细胞因子或生长因子例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF、和PDGF；细胞表面分子例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体；氨甲喋呤；环孢霉素；FK506；雷帕霉素；霉酚酸酯；来氟洛米；NSAIDs例如布洛芬；皮质类固醇例如强的松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗凝剂；补体抑制剂；肾上腺素能药；干扰经由促炎细胞因子例如TNF或IL-1的信号传导的试剂（例如NIK、IKK或MAP激酶抑制剂）；IL-1转换酶抑制剂；TNF转换酶抑制剂；T细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张素转换酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物（例如，可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R）和抗炎细胞因子（例如，IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGF）。可与式(I)化合物混合的用于克罗恩病的治疗剂的优选实例包括下列：TNF拮抗剂，例如，抗-TNF抗体、D2E7 (阿达木单抗)、CA2 (英夫单抗)、CDP 571, TNFR-Ig构造(p75TNFRIgG (依那西普)和p55TNFRIgG (LenerceptTM)抑制剂和PDE4抑制剂。式(I)化合物可与皮质类固醇混合，例如布地奈德和地塞米松；柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸；奥沙拉嗪；以及干扰促炎细胞因子例如IL-1的合成和作用的制剂，例如IL-1转化酶抑制剂和IL-1ra；T 细胞信号传导抑制剂例如酪氨酸激酶抑制剂；6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉明；强的松；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；英夫单抗；甲基强的松龙琥珀酸钠；苯乙哌啶/硫酸阿托品；盐酸洛哌丁胺；氨甲喋呤；奥美拉唑；叶酸；环丙沙星/葡萄糖-水；重酒石酸二氢可待因酮/扑热息痛；盐酸四环素； 醋酸氟轻松；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；消胆胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸天仙子胺；盐酸杜冷丁；盐酸咪达唑仑；盐酸羟可酮/扑热息痛；盐酸异丙嗪；磷酸钠；磺胺甲噁唑/甲氧苄啶；塞来昔布；聚卡波非；萘磺酸丙氧芬；氢化可的松；复合维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/扑热息痛；盐酸考来维仑；氰钴维生素；叶酸；左氧氟沙星；甲基强的松龙；那他珠单抗和干扰素-γ。
可以与式(I)化合物一起给予的用于多发性硬化的治疗剂的非限制性实例包括下列：皮质类固醇；强的松龙；甲基强的松龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢霉素；氨甲喋呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-1a (Avonex®；Biogen)；干扰素-1b (Betaseron®；Chiron/Berlex)；干扰素-n3) (Interferon Sciences/Fujimoto)、干扰素- (Alfa Wassermann/J&J)、干扰素1A-IF (Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇化干扰素2b (Enzon/Schering-Plough)、共聚物1 (Cop-1；Copaxone®；Teva Pharmaceutical Industries,Inc.)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨；其他人细胞因子或生长因子及其受体的抗体或拮抗剂例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF、和PDGF。式(I)化合物可以与细胞表面分子，例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90的抗体或其配体混合。式(I)化合物还可以与制剂混合，例如氨甲喋呤、环孢霉素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟洛米、S1P1激动剂、NSAIDs例如布洛芬、皮质类固醇例如强的松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗凝剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰经由促炎细胞因子例如TNF或IL-1的信号传导的试剂（例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂）、IL-1转换酶抑制剂、TACE抑制剂、T细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张素转换酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物（例如，可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R）和抗炎细胞因子（例如，IL-4、IL-10、IL-13和TGF）。
式(I)化合物还可以与制剂共同给予，所述制剂例如阿仑单抗、屈大麻酚、达利珠单抗、米托蒽醌、盐酸扎利罗登、氨吡啶、醋酸格拉默、那他珠单抗、sinnabidol、-immunokine NNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、calagualine、CPI-1189、LEM (脂质体包封的米托蒽醌)、THC.CBD (大麻类激动剂)、MBP-8298、mesopram (PDE4抑制剂)、MNA-715、抗-IL-6受体抗体、neurovax、吡非尼酮allotrap1258 (RDP-1258)、sTNF-R1、他仑帕奈(talampanel)、特立氟胺(teriflunomide)、TGF-β2、替利莫肽、VLA-4拮抗剂(例如，TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen)、干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。
可以与式(I)化合物一起给予的用于强直性脊柱炎的治疗剂的非限制性实例包括下列：布洛芬、双氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、消炎痛、双氯芬酸、塞来昔布、罗非昔布、柳氮磺吡啶、氨甲喋呤、硫唑嘌呤、米诺环素、强的松龙和抗-TNF抗体、D2E7 (HUMIRA®)、CA2 (英夫单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构建、(p75TNFRIgG (ENBREL®)和p55TNFRIgG(Lenercept®)。
可以与式(I)化合物一起给予的用于哮喘的治疗剂的非限制性实例包括下列：沙丁胺醇、沙美特罗/氟替卡松、孟鲁司特钠、丙酸氟替卡松、布地奈德、强的松龙、昔萘酸沙美特罗、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、氢化泼尼松磷酸钠、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、异丙托溴铵、阿奇霉素、醋酸吡丁醇、强的松龙、无水茶碱、甲基强的松龙琥珀酸钠、克拉霉素、扎鲁司特、富马酸福莫特罗、流感病毒疫苗、阿莫西林三水物、氟尼缩松、过敏注射、色甘酸钠、盐酸非索非那定、氟尼缩松/薄荷醇、阿莫西林/克拉维酸、左氧氟沙星、吸入辅助设备、愈创甘油醚、地塞米松磷酸钠、盐酸莫西沙星、海克酸多西环素、愈创甘油醚/d-右甲吗喃、p-麻黄素/cod/chlorphenir、加替沙星、盐酸西替利嗪、糠酸莫米他松、昔萘酸沙美特罗、苯佐那酯、头孢氨苄、pe/氢可酮/chlorphenir、HCl 西替利嗪/pseudoephed、苯肾上腺素/cod/异丙嗪、可待因/异丙嗪、头孢丙烯、地塞米松、愈创甘油醚/伪麻黄碱、扑尔敏/氢可酮、奈多罗米钠、硫酸特布他林、肾上腺素、甲基强的松龙、抗-IL-13抗体和硫酸奥西那林。
可以与式(I)化合物一起给予的用于COPD的治疗剂的非限制性实例包括下列：硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、异丙托溴铵、沙美特罗/氟替卡松、沙丁胺醇、昔萘酸沙美特罗、丙酸氟替卡松、强的松龙、无水茶碱、甲基强的松龙琥珀酸钠、孟鲁斯特钠、布地奈德、富马酸福莫特罗、丙酮曲安奈德、左氧氟沙星、愈创甘油醚、阿奇霉素、二丙酸倍氯米松、盐酸左旋沙丁胺醇、氟尼缩松、头孢曲松钠、阿莫西林三水物、加替沙星、扎鲁司特、阿莫西林/克拉维酸、氟尼缩松/薄荷醇、扑尔敏/氢可酮、硫酸奥西那林、甲基强的松龙、糠酸莫米他松、p-麻黄素/cod/chlorphenir、醋酸吡丁醇、p-麻黄素/氯雷他定、硫酸特布他林、噻托溴铵、(R,R)-福莫特罗、TgAAT、西洛司特和罗氟司特。
可以与式(I)化合物一起给予的用于银屑病的治疗剂的非限制性实例包括下列：卡泊三醇、丙酸氯倍他索、丙酮曲安奈德、丙酸卤倍他索、他扎罗汀、氨甲喋呤、醋酸氟轻松、扩增的二丙酸倍氯米松、醋酸氟轻松、阿曲汀、tar shampoo、戊酸倍他米松、糠酸莫米他松、酮康唑、普莫卡因/氟轻松、戊酸氢化可的松、氟氢缩松、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氢化可的松、滋润配方(moisturizing formula)、叶酸、地索奈德、吡美莫司、煤焦油、醋酸双氟拉松、叶酸依那西普、乳酸、甲氧沙林、hc/次没食子酸铋/znox/resor、醋酸甲基强的松龙、强的松、遮光剂、哈西奈德、水杨酸、地蒽酚、氯可托龙戊酸酯、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松、地西泮、润肤剂、醋酸肤轻松/润肤剂、矿物油/蓖麻油/na lact、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、皂/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来昔布、英夫单抗、环孢霉素、阿法赛特(alefacept)、依法珠单抗、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺胺吡啶、ABT-874和优特克单抗。
可以与式(I)化合物一起给予的用于银屑病关节炎的治疗剂的非限制性实例包括下列：氨甲喋呤、依那西普、罗非昔布、塞来昔布、叶酸、柳氮磺胺吡啶、萘普生、来氟米特、醋酸甲基强的松龙、吲哚美辛、硫酸羟氯喹、强的松、舒林酸、扩增的二丙酸倍氯米松、英夫单抗、氨甲喋呤、叶酸盐、丙酮曲安奈德、双氯芬酸、二甲基亚砜、吡罗昔康、双氯芬酸钠、酮洛芬、美洛昔康、甲基强的松龙、萘丁美酮、托美丁钠、卡泊三烯、环孢霉素、双氯芬酸钠/米索前列醇、醋酸肤轻松、硫酸氨基葡萄糖、硫代苹果酸金钠、重酒石酸二氢可待因酮/扑热息痛、布洛芬、利塞磷酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地昔布、阿法赛特、D2E7 (阿达木单抗)和依法珠单抗。
可以与式(I)化合物一起给予的用于SLE (Lupus)的治疗剂的优选实例包括下列：NSAIDS，例如，双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛；COX2抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布；抗疟疾药，例如羟氯喹；甾体类，例如强的松、强的松龙、布地奈德、地塞米松；细胞毒素，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、氨甲喋呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如Cellcept®。式(I)化合物还可以与制剂混合，所述制剂例如柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉秦、Imuran®和干扰促炎细胞因子例如IL-1的合成、产生或作用的制剂，例如半胱天冬酶抑制剂如IL-1转化酶抑制剂和IL-1ra。式(I)化合物还可以与T细胞信号转导抑制剂一起使用，例如酪氨酸激酶抑制剂；或者靶向T细胞激活分子的分子，例如CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体，抗-PD-1家族抗体。式(I)化合物可以与IL-11或抗-细胞因子抗体混合，例如芳妥珠单抗(抗-IFNg抗体)，或者抗受体受体抗体，例如抗-IL-6受体抗体和B-细胞表面分子抗体。式(I)化合物还可以与LJP 394 (阿贝莫司)，使B-细胞衰竭或失活的制剂例如利妥昔单抗 (抗-CD20抗体)、lymphostat-B (抗-BlyS抗体)、TNF拮抗剂例如抗-TNF抗体、D2E7 (阿达木单抗)、CA2 (英夫单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构造、(p75TNFRIgG(依那西普)和p55TNFRIgG (LenerceptTM)一起使用。
本发明化合物还可以与治疗有效量的一种或多种用于预防或治疗AIDS的制剂一起给予，其中该制剂的实例包括HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和其他逆转录病毒药物。逆转录酶抑制剂的实例包括但不限于阿巴卡韦、阿德福韦、地丹诺辛、地拉夫定酯(dipivoxil delavirdine)、依法韦仑、恩曲他滨、拉米夫定、奈韦拉平、利匹韦林、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定。蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于安普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、茚地那韦、福沙那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。其他抗病毒药的实例包括但不限于埃替拉韦、恩夫韦地、马拉韦罗和雷特格韦。
本发明化合物还可以与治疗有效量的一种或多种用于预防或治疗II型糖尿病、脂肪肝、胰岛素抵抗、代谢综合征和相关病症的制剂一起给予，其中制剂的实例包括但不限于胰岛素和已经被修饰为改进体内作用时间的胰岛素；刺激胰岛素分泌的制剂，例如醋磺己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特、格列吡脲、格列喹酮、瑞格列奈、那格列奈(nataglinide)、妥拉磺脲和甲磺丁脲；为胰高血糖素样肽激动剂的制剂，例如艾塞那肽(exanatide)、利拉鲁肽(liraglutide)和他司鲁泰(taspoglutide)；抑制二肽基-肽酶IV的制剂，例如维达列汀、西他列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停(allogliptin)和septagliptin；与过氧化物酶体增殖物活化受体γ连接的制剂，例如罗格列酮和吡格列酮；降低胰岛素抵抗的制剂，例如二甲双胍；降低小肠中葡萄糖吸收的制剂，例如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。
本发明化合物可以与治疗有效量的一种或多种用于预防或治疗急性肾病和慢性肾病的制剂一起给予，其中制剂的实例包括但不限于多巴胺、利尿剂例如呋塞米、布美他尼、噻嗪等，甘露醇、葡萄糖酸钙、碳酸氢钠、沙丁胺醇、帕立骨化醇、度骨化醇、西那卡塞(cinacalcet)和bardoxalone methyl。
本发明化合物可以与治疗有效量的一种或多种用于给雄性个体提供雄性避孕的制剂一起给予。
为了示例性目的，可以使用下列实施例，并且不应被视为缩小了本发明的范围。
实施例
实施例1
6-甲基-4-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例1a
(E)-2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙胺
将5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶 (15.0 g, 60.7 mmol)溶于二甲基甲酰胺(300 mL)，并加入甲醇锂(6.07 mL, 6.07 mmol, 1 M)。将反应混合物加热至100℃。在10分钟内向该混合物中加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺 (64.5 mL, 486 mmol)。在95℃搅拌反应混合物16小时。冷却反应混合物至室温并仔细加入水 (300 mL, 放热)。通过真空过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并干燥以提供标题化合物 (13.9 g, 45.9 mmol, 76 %产率)。
实施例1b
4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
在不锈钢压力瓶中将实施例1a (13.9 g, 45.8 mmol)和乙酸乙酯 (150 mL)加入到Ra-Ni 2800 (用乙醇预先洗涤过的)、水浆状物(6.9 g, 118 mmol)中，并在30 psi和室温下搅拌30分钟。过滤反应混合物，并浓缩。用二氯甲烷研磨残留物并过滤固体以提供标题化合物 (5.82 g)。蒸发母液并用二氯甲烷再次研磨残留物并过滤以提供另外的1.63 g的标题产物。总产率 = 7.45 g, 72%产率。
实施例1c
4-溴-7-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
在室温下搅拌实施例1b (7.42 g, 32.7 mmol)的二甲基甲酰胺(235 mL)溶液。向该溶液中加入氢化钠(1.18 g, 1.96 g的60%油分散液, 49.0 mmol)，并搅拌反应混合物10分钟。然后按份加入对甲苯磺酰氯 (9.35 g, 49.0 mmol)，并在室温下在氮气下搅拌混合物16小时。用水仔细淬灭反应混合物并通过真空过滤在Buchner漏斗上收集所得米色固体，并用水洗涤。收集固体并在50℃在真空烘箱中干燥以提供12.4 g (100%)的标题化合物。
实施例1d
4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在室温搅拌实施例1c (12.4 g, 32.6 mmol)的二噁烷(140 mL)溶液。向该溶液中加入4M HCl/二噁烷(140 mL)。在40℃搅拌反应混合物16小时。冷却反应混合物至室温并浓缩。用乙醚研磨残留物，过滤，并用另外的乙醚冲洗并干燥以提供米色固体形式的标题化合物(11.23 g, 30.6 mmol, 94 %产率)。
实施例1e
4-溴-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在氮气下将氢化钠(0.875 g, 36.5 mmol, 1.46 g的60%的油分散液)加入到实施例1d (11.2 g, 30.4 mmol)的二甲基甲酰胺(217 mL)的搅拌溶液中。30分钟后，加入碘甲烷(2.27 mL, 36.5mmol)，并在室温下搅拌溶液3小时。加入水(250 mL)时后，沉淀形成。通过真空过滤收集沉淀，用水(50 mL)冲洗并在真空烘箱中在55℃干燥过夜以提供11.2 g的标题化合物(96%)。
实施例1f
6-甲基-4-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在微波条件(120 ℃, 30分钟)下加热实施例1e (152 mg, 0.40 mmol)、2-苯氧基苯基硼酸 (0.111 g, 0.520 mmol, 1.3 当量)、Pd(PPh3)4 (0.023 g, 5 mol%)和氟化铯(0.182 g, 1.2 mmol)的DME (3 mL)和甲醇 (1.5 mL)混合物。向该混合物中加入碳酸钾(0.055 g, 0.40 mmol)和水 (1 mL)，并在微波烘箱中在120 ℃再次加热反应混合物另外2小时。分离有机层并通过快速色谱(硅胶, 乙酸乙酯)纯化。用丙酮研磨所得材料并过滤以提供0.075 g的标题化合物(59%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE010
实施例2
6-甲基-4-(5-硝基-2-苯氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例2a
4-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
方法A:
在DME (7 mL)和水 (7 mL)中在20 mL微波管中混合实施例1e (0.687 g, 1.802mmol)、2-氟-5-硝基苯基硼酸 (0.500 g, 2.70 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.104 g, 0.090 mmol)和碳酸钠 (2.70 mL, 5.41 mmol)，密封，用氮气喷射并在微波下在120 ℃加热30分钟。混合物在EtAOc和水之间分层。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶, 0-100% 乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物以提供0.41 g (52%)的标题化合物。
方法B:
在甲苯(60 mL)、乙醇(15 mL)和水(15 mL)中混合实施例1e (6.00 g, 15.7mmol)、2-氟-5-硝基苯基硼酸 (5.82 g, 31.5 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.909 g, 0.787 mmol)和碳酸钠 (3.34 g, 31.5 mmol)，并将混合物脱气并在氮气下放置。在90℃加热反应混合物过夜，然后冷却至室温。混合物在乙酸乙酯和水之间分层。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶, 20-50% 乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物以提供6.95 g (61%)的标题化合物。
实施例2b
6-甲基-4-(5-硝基-2-苯氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在DMSO (4.53 mL)中混合苯酚 (0.094 g, 0.997 mmol)、实施例2a (0.4 g,0.906 mmol)和碳酸铯 (0.325 g, 0.997 mmol)并在100 ℃加热2小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层，并且调节pH至pH 7。用盐水洗涤有机层，干燥 (Na2SO4), 过滤并浓缩。通过快速色谱纯化(硅胶, 0-4 % 甲醇/二氯甲烷)得到0.28 g (84%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE011
实施例3
4-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在四氢呋喃 (6 mL)、乙醇 (6 mL)和水 (2 mL)中混合实施例2b (0.25 g, 0.692mmol)、铁粉 (0.193 g, 3.46 mmol)和氯化铵(0.056 g, 1.038 mmol)。在95 ℃在剧烈搅拌下加热混合物1.5小时。冷却反应混合物至室温并通过硅藻土垫过滤以除去固体。用甲醇和四氢呋喃重复冲洗垫。浓缩滤液并且残留物在乙酸乙酯和水之间分层。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶, 1-4 % 甲醇/二氯甲烷)纯化残留物以得到0.21 g (82 %)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE012
实施例4
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺
方法A:
向实施例3 (0.125 g, 0.377 mmol)和三乙胺 (0.131 mL, 0.943 mmol)的二氯甲烷 (3.0 mL)溶液中滴加甲磺酰氯 (0.064 mL, 0.830 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，然后浓缩。将残留物溶于二噁烷 (5 mL)和1M氢氧化钠 (2 mL)混合物，并在 90℃加热1小时。冷却反应混合物并用乙酸乙酯稀释，用1 M HCl 实现pH 7并分层。用盐水洗涤有机层，干燥 (Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶, 0-4 % 甲醇/二氯甲烷)纯化残留物以得到0.20 g (77 %)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE013
方法B:
在四氢呋喃 (15.00 mL)和水 (5.00 mL)中混合实施例7d (1.127 g, 2 mmol)的产物、氢氧化钾 (1.82 g, 52.5 mmol)和十六烷基三甲基溴化铵(0.036 g, 0.100 mmol)，并在100℃加热混合物14小时。反应混合物在等体积的EtOAc和水中分层并通过仔细加入浓HCl调节pH至pH 7。分离有机层，用饱和盐水洗涤三次，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过在二氯甲烷中研磨纯化得到标题化合物(0.76 g, 93%)。
实施例5
2,2,2-三氟-N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]乙磺酰胺
向实施例3 (0.05 g, 0.151 mmol)和三乙胺 (0.053 mL, 0.377 mmol)的二氯甲烷 (1.0 mL)溶液中滴加2,2,2-三氟乙磺酰氯(0.036 g, 0.196 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后通过快速色谱(硅胶, 0-5% 甲醇/二氯甲烷)纯化以得到0.050 g (68%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE014
实施例6
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺
实施例6a
6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
混合实施例1e (6.55 g, 17.2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (8.73 g, 34.4 mmol)、醋酸钾 (3.71 g, 37.8 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.393 g, 0.430 mmol)和2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(X-PHOS, 0.819 g, 1.72 mmol)，并在搅拌下用氩气喷射1小时。用氮气喷射二噁烷 (86mL)1小时，通过导管在氮气下将其转移至固体组分，并在氩气下在80 ℃加热混合物5小时。冷却反应混合物至室温，在乙酸乙酯和水之间分层，并通过硅藻土过滤。用盐水洗涤乙酸乙酯层两次，干燥 (Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱纯化残留物(硅胶, 25-80% 乙酸乙酯/己烷)。用最小量的己烷(30 mL)研磨来自色谱的所得材料，并通过过滤收集颗粒状固体，用最小量的己烷冲洗并干燥至恒定重量以得到标题化合物(5.4 g, 73%)。
实施例6b
N-(3-溴-4-苯氧基苯基)乙酰胺
在5 mL微波管中混合实施例7b (0.2 g, 0.757 mmol)和乙酸酐 (1 mL, 10.60mmol)，密封，并在微波下在100 ℃加热30分钟。浓缩混合物并通过色谱纯化残留物(硅胶,0-50% 乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物(0.22 g, 95%)。
实施例6c
N-(3-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基)乙酰胺
在DME (0.817 mL)和水 (0.817 mL)中在5 mL微波管中混合实施例6a (0.07 g,0.163 mmol)、实施例6b (0.075 g, 0.245 mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (9.44 mg, 8.17 µmol)和碳酸钠 (2.0 M, 0.245 mL, 0.490 mmol)，密封，用氮气喷射并在微波下在120 ℃加热30分钟。混合物在乙酸乙酯和水之间分层。用盐水洗涤有机层，干燥 (Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶, 0-5% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(0.048 g, 56%)。
实施例6d
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]乙酰胺
在甲醇 (2 mL)和水 (0.200 mL)中在2 mL微波管中混合实施例6c (0.048 g,0.091 mmol)和碳酸钾 (0.044 g, 0.318 mmol)，密封，并在微波下在110 ℃加热30分钟。浓缩反应混合物并且残留物在乙酸乙酯和水之间分层，用1M HCl调节pH至6。分离有机层并浓缩。通过快速色谱(硅胶, 0-4 % 甲醇/二氯甲烷)纯化得到0.018 g (53%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE015
实施例7
N-(3-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-4-苯氧基苯基)甲磺酰胺
实施例7a
2-溴-4-硝基-1-苯氧基苯
在二甲基亚砜 (140 mL)中混合2-溴-1-氟-4-硝基苯 (2.5 g, 11.4 mmol)、苯酚(1.28 g, 13.6 mmol)和碳酸铯(4.44 g, 13.6 mmol)，并加热至110 ℃1小时。反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分层。用盐水洗涤混合的有机物，干燥 (MgSO4)，过滤并浓缩以得到标题化合物。
实施例7b
3-溴-4-苯氧基苯胺
在乙醇 (50 mL)、四氢呋喃 (50 mL)和水 (16.7 mL)中混合实施例7a (3.43 g,11.7 mmol)、铁粉 (3.26 g, 58.4 mmol)和氯化铵 (1.25 g, 23.4 mmol)，并在100 ℃加热2小时。冷却反应混合物至恰好低于回流，通过硅藻土真空过滤，用热甲醇 (3x35 mL)洗涤滤饼，并在减压下浓缩滤液。残留物在饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯 (3 x 125 mL)之间分层。用盐水洗涤混合的有机物，干燥(MgSO4)，重力过滤，然后浓缩以得到标题化合物。
实施例7c
N-(3-溴-4-苯氧基苯基)甲磺酰胺
在环境温度下在二氯甲烷 (48.1 mL)中搅拌实施例7b (2.86 g, 10.8 mmol)和三乙胺 (6.03 mL, 43.3 mmol)。滴加甲磺酰氯 (2.53 mL, 32.4 mmol)并在环境温度下搅拌溶液1小时。在减压下浓缩反应混合物，加入二噁烷 (24 mL)和氢氧化钠 (10 % w/v, 12mL, 0.427 mmol)，加热溶液至70 ℃达1 h。用饱和NH4Cl (200 mL)水溶液中和溶液至pH为7。用乙酸乙酯 (3x125 mL)萃取水相。用盐水洗涤混合的有机物，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 0-25% 乙酸乙酯/己烷，梯度)以得到标题化合物。
实施例7d
N-(3-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-4-苯氧基苯基)甲磺酰胺
混合实施例6a (0.670 g, 1.564 mmol)、实施例7c (0.562 g, 1.643 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.036 g, 0.039 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(0.023 g, 0.078 mmol)和磷酸三钾(1.03 g, 4.85 mmol)，并用氩气喷射30分钟。用氮气喷射4:1 二噁烷/水 (10 mL总体积)溶液30分钟，在氩气下通过注射器转移至反应容器。 在60 ℃搅拌反应混合物2小时，冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间分层。用盐水洗涤有机层，干燥 (Na2SO4)，用3-巯基丙基官能化硅胶 (Aldrich, 538086-100G)处理45分钟，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶, 20-100% 乙酸乙酯/己烷)纯化得到0.68 g (74%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE016
实施例8
N-甲基-N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺
在100 ℃加热实施例7d (0.113 g, 0.2 mmol)和碳酸钾 (0.111 g, 0.800mmol)的甲醇 (0.9 mL)和水 (0.1 mL)混合物1小时。反应在乙酸乙酯和水之间分层，调节pH至7。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过反相HPLC (C18, 10-100 % CH3CN/水(0.1% TFA))纯化残留物以得到标题化合物(0.012 g, 14%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE017
实施例9
3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯甲酸乙酯
实施例9a
4-氟-3-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酸乙酯
将实施例1e (1.33 g, 3.5 mmol)、5-(乙氧基羰基)-2-氟苯基硼酸 (1.04 g,4.9 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.20 g, 5 mol%)和碳酸钠 (0.742 g, 7.0 mmol)的甲苯(12 mL)、乙醇 (3 mL)和水 (3 mL)混合物脱气并在氮气氛下搅拌。在90 ℃加热反应混合物24小时。冷却反应混合物至室温并在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤混合的有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶,20-50% 乙酸乙酯/己烷)以得到1.43 g (87%)的标题化合物。
实施例9b
3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯甲酸乙酯
在110 ℃加热实施例9a (1.43 g, 3.05 mmol)、苯酚 (.0344 g, 3.66 mmol)和碳酸铯 (0.995, 3.05 mmol)的DMSO (15 mL)混合物12小时。冷却至室温后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤混合的有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 30-80% 乙酸乙酯/己烷)以得到0.85 g (72%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE018
实施例10
3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯甲酸
在60 ℃加热实施例9b (0.23 g, 0.59 mmol)和氢氧化钠 (0.89 mL的2.0 M水溶液)的二噁烷 (10 mL)混合物2小时。冷却反应混合物至室温并倾入水 (100 mL)中。加入浓HCl (5 mL)后，用乙酸乙酯 (3 x 40 mL)萃取混合物。用盐水洗涤混合的有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩以得到0.21 g (98 %)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE019
实施例11
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲磺酰胺
实施例11a
6-甲基-4-(5-硝基-2-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例11a ，用吡啶-3-醇替换苯酚以提供标题化合物。
实施例11b
4-(5-氨基-2-(吡啶-3-基氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例11b，用实施例11a替换实施例2b以提供标题化合物。
实施例11c
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例11c，用实施例11b替换实施例3，并通过制备HPLC (C18, 10-100%乙腈/0.1 % TFA/水)纯化以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE020
实施例12
6-甲基-4-[2-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例1f所用的步骤制备实施例12，用2-(吗啉甲基)苯基硼酸替换2-苯氧基苯基硼酸，然后通过制备HPLC (C18, 10-100%乙腈/0.1 % TFA/水)纯化以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE021
实施例13
N-乙基-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯甲酰胺
实施例13a
3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯甲酰氯
用草酰氯(0.17g, 1.33 mmol)和二甲基甲酰胺 (5 mg, 10 mol %)处理实施例10(0.24 g, 0.67 mmol)的二氯甲烷 (10 mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时。在减压下除去溶剂以得到标题化合物(0.25 g, 定量)。
实施例13b
N-乙基-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯甲酰胺
用乙胺(0.21 mL的2 M四氢呋喃溶液, 0.42 mmol)处理实施例13a (0.040 g,0.11 mmol)的四氢呋喃 (1 mL)溶液2 h。浓缩反应混合物并通过制备HPLC (C18, 10-90%乙腈/0.1% TFA/水)纯化残留物以得到标题化合物(0.025 g, 61%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE022
实施例14
3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例14，分别用(四氢呋喃-2-基)甲胺替换乙胺和用二氯甲烷替换四氢呋喃以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE023
实施例15
N-环戊基-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯甲酰胺
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例15，分别用环戊胺替换乙胺和用二氯甲烷替换四氢呋喃以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE024
实施例16
N-(2,2-二氟乙基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯甲酰胺
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例16，分别用2,2-二氟乙胺替换乙胺和用二氯甲烷替换四氢呋喃以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE025
实施例17
3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基-N-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例17，分别用噻唑-2-胺替换乙胺和用二氯甲烷替换四氢呋喃以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE026
实施例18
N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯甲酰胺
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例18，分别用1,1-二氧化四氢噻吩-3-基胺替换乙胺和用二氯甲烷替换四氢呋喃以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE027
实施例19
3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯甲酰胺
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例19，用氢氧化铵水溶液替换乙胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE028
实施例20
4-[5-(羟基甲基)-2-苯氧基苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例20a
3-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯甲酸乙酯
根据制备实施例1c所用的步骤制备实施例20a，用实施例9b替换实施例1b以提供标题化合物。
实施例20b
4-[5-(羟基甲基)-2-苯氧基苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
将实施例20a (0.32 g, 0.59 mmol)/四氢呋喃 (5 mL)冷却至0 ℃。向该溶液中加入1.0 N氢化锂铝(0.59 mL, 0.59 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。用 2.0 NHCl (5 mL)淬灭反应混合物，然后在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤混合的有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物，用50-100% 乙酸乙酯/己烷洗脱以得到0.08 g (39%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE029
实施例21
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]乙磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例21，用乙磺酰氯替换甲磺酰氯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE030
实施例22
N,N-二甲基-N'-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]硫二酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例22，用二甲基氨磺酰氯替换甲磺酰氯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE031
实施例23
N-[5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-苯氧基吡啶-3-基]甲磺酰胺
实施例23a
3-溴-5-硝基-2-苯氧基吡啶
在DMSO (8 mL)中混合苯酚 (0.416 g, 4.42 mmol)、3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(Combi-Blocks, CAS [5470-17-7], 1 g, 4.21 mmol)和碳酸铯 (1.372 g, 4.21 mmol)并在80 ℃加热30分钟。冷却反应混合物并在乙酸乙酯和水之间分层。用盐水洗涤有机层，干燥 (Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱纯化残留物(硅胶, 0-30 % 乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(1.13 g, 91%)。
实施例23b
6-甲基-4-(5-硝基-2-苯氧基吡啶-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例7d所用的步骤制备实施例23b，用实施例23a的产物替换实施例7c的产物并且在60 ℃搅拌24小时以提供标题化合物。
实施例23c
4-(5-氨基-2-苯氧基吡啶-3-基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例23c，用实施例23b的产物替换实施例2的产物以提供标题化合物。
实施例23d
N-[5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-苯氧基吡啶-3-基]甲磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例23d，用实施例23c的产物替换实施例3的产物以提供标题化合物(0.035 g, 36%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE032
实施例24
N-[3-氟-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺
实施例24a
4-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例7d所用的步骤制备实施例24a，用1-溴-2,3-二氟-5-硝基苯(Oakwood Products)替换实施例7c的产物以提供标题化合物。
实施例24b
4-(3-氟-5-硝基-2-苯氧基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在DMSO (2.177 mL)中混合苯酚 (0.043 g, 0.457 mmol)、实施例24a (0.2 g,0.435 mmol)和碳酸铯 (0.142 g, 0.435 mmol)，并在80 ℃加热30分钟。冷却反应混合物并在乙酸乙酯和水之间分层。用盐水洗涤有机层，干燥 (Na2SO4), 过滤并浓缩以得到标题化合物。
实施例24c
4-(5-氨基-3-氟-2-苯氧基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例24c，用实施例24b的产物替换实施例2的产物以提供标题化合物。
实施例24d
N-[3-氟-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例24d，用实施例24c的产物替换实施例3的产物以提供标题化合物(0.13 g, 67%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE033
实施例25
N-[4-(2-氰基苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
实施例25a
2-(2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-硝基苯氧基)苯甲腈
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例25a，用2-羟基苯甲腈替换苯酚以提供标题化合物。
实施例25b
2-(4-氨基-2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯氧基)苯甲腈
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例25b，用实施例25a的产物替换实施例2b的产物以提供标题化合物。
实施例25c
N-[4-(2-氰基苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例25c，用实施例25b的产物替换实施例3的产物以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE034
实施例26
N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
实施例26a
4-(2-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例26a，用4-氟苯酚替换苯酚以提供标题化合物。
实施例26b
4-(5-氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例26b，用实施例26a的产物替换实施例2b的产物以提供标题化合物。
实施例26c
N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例26c，用实施例26b的产物替换实施例3的产物以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE035
实施例27
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
实施例27a
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例27a，用2,4-二氟苯酚替换苯酚以提供标题化合物。
实施例27b
4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例27b，用实施例27a的产物替换实施例2b的产物以提供标题化合物。
实施例27c
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
在CH2Cl2 (9 mL)中混合实施例27b (50 mg, 0.136 mmol)和三乙胺 (0.057 mL,0.408 mmol)。滴加甲磺酰氯 (0.042 mL, 0.544 mmol)并在环境温度下搅拌溶液1小时。在减压下浓缩溶液，加入二噁烷 (5 mL)和氢氧化钠 (10% w/v, 3 mL, 0.136 mmol)，并在70℃加热溶液1小时。冷却混合物至环境温度，然后用饱和NH4Cl (100 mL)中和至pH 8。分离有机层并用乙酸乙酯 (3x25 mL)萃取水相。用盐水洗涤混合的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过反相 HPLC (C18, 10-100 % 乙腈/水, 0.1 % TFA)纯化得到27.5 mg (45.4%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE036
实施例28
N-[3-氯-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺
实施例28a
4-(3-氯-2-氟-5-硝基苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例6c所用的步骤制备实施例28a，用1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(0.176 g, 0.841 mmol)替换实施例6b的产物以提供标题化合物。
实施例28b
N-[3-氯-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺
根据制备实施例24b-24d所用的步骤制备实施例28b，用实施例28a替换实施例24a的产物以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE037
实施例29
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]甲磺酰胺
实施例29a
6-甲基-4-(5-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用氢化钠(0.022g, 0.906 mmol, 0.036 g的60%油分散液)在室温下处理四氢-2H-吡喃-4-醇(0.046 g, 0.453 mmol)的四氢呋喃 (2 mL)溶液。搅拌反应混合物10分钟。向该溶液中加入实施例2a (0.1 g. 0.227 mmol)。在50 ℃加热反应混合物2小时。冷却至室温后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤混合的有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物，用乙酸乙酯洗脱以得到0.055 g的标题化合物。
实施例29b
4-(5-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用氢气球处理实施例29b (0.055g)和10% 钯碳 (0.050 g)的乙酸乙酯 (10 mL)混合物过夜。通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液以提供 0.042 g的标题化合物。
实施例29c
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]甲磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例29c，用实施例29b的产物替换实施例3的产物以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE038
实施例30
6-甲基-4-[2-苯氧基-5-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
搅拌实施例20b (0.04 g, 0.115 mmol)、1H-吡唑(0.016 g, 0.231 mmol)和三苯基膦 (0.061 g, 0.231 mmol)的四氢呋喃 (1 mL)混合物2分钟。向该溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(DTBAD, 0.053 g, 0.231 mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。在减压下除去溶剂，并通过制备HPLC (C18, 10-80% 乙腈/水，含0.1% TFA)纯化残留物以得到0.006 g的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE039
实施例31
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]甲磺酰胺
实施例31a
6-甲基-4-(5-硝基-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例31a，用四氢呋喃-3-醇替换四氢-2H-吡喃-4-醇以提供标题化合物。
实施例31b
4-(5-氨基-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例29b所用的步骤制备实施例31b，用实施例31a的产物替换实施例29a的产物以提供标题化合物。
实施例31c
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]甲磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例31，用实施例31b的产物替换实施例3的产物以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE040
实施例32
N-{3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺
实施例32a
6-甲基-4-(5-硝基-2-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例32a，用2-(三氟甲基)苯酚替换苯酚以提供标题化合物。
实施例32b
4-(5-氨基-2-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例32b，用实施例32a的产物替换实施例2b的产物以提供标题化合物。
实施例32c
N-{3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例32c，用实施例32b的产物替换实施例3的产物以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE041
实施例33
N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
实施例33a
4-(2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-硝基苯氧基)苯甲腈
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例33a，用4-羟基苯甲腈替换苯酚以提供标题化合物。
实施例33b
4-(4-氨基-2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯氧基)苯甲腈
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例33b，用实施例33a的产物替换实施例2b的产物以提供标题化合物。
实施例33c
N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例33c，用实施例33b的产物替换实施例3的产物以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE042
实施例34
N-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
实施例34a
4-(2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例34a，用2-氯-4-氟苯酚替换苯酚以提供标题化合物。
实施例34b
4-(5-氨基-2-(2-氯-4-氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例34b，用实施例34a的产物替换实施例2b的产物以提供标题化合物。
实施例34c
N-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例34c，用实施例34b的产物替换实施例3的产物以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE043
实施例35
[4-(苄基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙酸
实施例35a
2-(3-溴-4-羟基苯基)乙酸乙酯
在15分钟内向2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯(Alfa, 2.70 g, 15 mmol)的乙酸 (20mL)溶液中滴加溴(0.773 mL, 15.00 mmol)的乙酸 (15 mL)溶液。在环境温度下搅拌混合物30分钟并蒸发。通过色谱(硅胶, 10-20% 乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(3.66 g,94%)。
实施例35b
2-(4-(苄基氧基)-3-溴苯基)乙酸乙酯
将实施例35a (2.011 mL, 16.90 mmol)和碳酸钾 (5.84 g, 42.3 mmol)的乙醇(100 mL)溶液回流2小时，冷却，浓缩并将残留物在乙酸乙酯和水之间分层。用盐水洗涤有机层，干燥 (Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶, 0-20% 乙酸乙酯/己烷)纯化残留物得到标题化合物(4.84 g, 98%)。
实施例35c
2-(4-(苄基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙酸乙酯
根据制备实施例7d所用的步骤制备实施例35c，用实施例35b的产物替换实施例7c的产物以提供标题化合物。
实施例35d
[4-(苄基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙酸
在二噁烷 (10 mL)和水 (5 mL)中混合实施例35c (0.4 g, 0.701 mmol)、氢氧化钾 (0.787 g, 14.02 mmol)和十六烷基三甲基溴化铵(0.013 g, 0.035 mmol)，并在100℃加热3小时，冷却并在等体积的乙酸乙酯和水之间(20 mL，每份)分层。通过仔细添加浓HCl调节pH至pH 2。分离有机层并用饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在己烷中研磨残留物得到标题化合物(0.27 g, 98%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE044
实施例36
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
实施例36a
2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯
加热2-溴-1-氟-4-硝基苯 (15 g, 68 mmol)、2,4-二氟苯酚 (7.82 ml, 82mmol)和碳酸铯 (26.7 g, 82 mmol)的二甲基亚砜 (75 mL)混合物至110 ℃1小时。冷却反应混合物至环境温度并加入水 (1000 mL)和饱和氯化钠水溶液 (1000 mL)。用乙酸乙酯(3x200 mL)萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机物，干燥(无水硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩以提供标题化合物 (22.5 g, 定量)。
实施例36b
3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺
在回流下在100 ℃加热实施例36a (22.5 g, 68.2 mmol)、铁粉 (19.04 g, 341mmol)和氯化铵 (7.30 g, 136 mmol)的四氢呋喃 (117 mL)、乙醇 (117 mL)和水 (39.0mL)混合物2小时。冷却反应混合物至恰好低于回流温度，通过硅藻土过滤，并用热甲醇 (3x 50 mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩所得溶液，然后用饱和碳酸氢钠(150 mL)中和至pH 8。用乙酸乙酯 (3 x 100 mL)萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机物，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 乙酸乙酯/己烷，梯度0-15%)以提供标题化合物 (16.8 g, 82% 产率)。
实施例36c
4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将实施例6a (5.0 g, 11.67 mmol)、实施例36b (3.85 g, 12.84 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(0.399 g, 1.366 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.321 g, 0.350 mmol)和磷酸钾 (6.19 g, 29.2 mmol)的二噁烷 (50 mL)和水 (12.5 mL)混合物脱气，并用氮气回填数次。在 60 ℃加热反应混合物16小时，然后冷却至环境温度。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层三次。用盐水洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶, 60 %乙酸乙酯/己烷)纯化残留物以提供标题化合物 (4.40 g, 72.3 % 产率)。
实施例36d
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)-N-(乙基磺酰基)乙磺酰胺
将实施例36c (4.35 g, 8.34 mmol)的二氯甲烷 (50 mL)溶液冷却至0 ℃。向该溶液中加入乙磺酰氯(2.37 mL, 25.0 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。蒸发溶剂，并且残留物在乙酸乙酯和水之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 80% 乙酸乙酯/己烷)以提供标题化合物 (5.34 g, 91 % 产率)。
实施例36e
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
在90 ℃加热实施例36d (5.3 g, 7.5 mmol)、氢氧化钾 (8.43 g, 150 mmol)和N,N,N-三甲基十六烷-1-溴化铵(0.137 g, 0.375 mmol)的四氢呋喃 (60 mL)和水 (30mL)混合物16小时。在减压下除去四氢呋喃，并且残留物在水和乙酸乙酯之间分层。使用10%HCl中和有机层至pH =7。然后，用乙酸乙酯萃取水层。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 乙酸乙酯)。混合期望级分并干燥。用20 mL乙腈研磨残留物以提供标题化合物 (2.82 g, 82 % 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE045
实施例37
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙酰胺
在CH2Cl2 (10 mL)中混合实施例27b (50 mg, 0.136 mmol)和三乙胺 (56.9 µL,0.408 mmol)。滴加乙酰氯(11.6 µL, 0.163 mmol)，并在环境温度下搅拌溶液1小时。加入水 (25 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25 mL)，并用CH2Cl2 (3x25 mL)萃取混合物。用盐水洗涤混合的有机物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过反相HPLC (C18, 10-100% 乙腈/水,0.1% TFA)纯化残留物得到15 mg (28 %)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE046
实施例38
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-3,3,3-三氟丙酰胺
根据制备实施例37所用的步骤制备实施例38，用3,3,3-三氟丙酰氯代替乙酰氯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE047
实施例39
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-2,2-二甲基丙酰胺
根据制备实施例37所用的步骤制备实施例39，用叔戊酰氯代替乙酰氯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE048
实施例40
4-(环戊基氨基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酸乙酯
在120 ℃加热实施例9a (0.094 g, 0.2 mmol)、环戊胺(0.034 g, 0.4 mmol)和三乙胺 (0.081 g, 0.8 mmol)的DMSO (2 mL)混合物过夜。通过制备HPLC (C18, 10-80%乙腈/0.1% TFA/水纯化反应混合物以得到0.019 g的标题产物。
Figure DEST_PATH_IMAGE049
实施例41
4-{5-[(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)甲基]-2-苯氧基苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例41a
4-(5-(羟基甲基)-2-苯氧基苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
从实施例20b的制备分离作为副产物的实施例41a。
实施例41b
甲磺酸3-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苄基酯
在室温下搅拌实施例41a (0.15 g, 0.3 mmol)、甲磺酰氯 (0.069 g, 0.6 mmol)和三乙胺 (0.121 g, 1.2 mmol)的二氯甲烷 (5 mL)混合物2小时。除去溶剂，并通过快速色谱在硅胶上纯化残留物，用20-40% 乙酸乙酯/己烷洗脱以得到0.105 g的标题产物。
实施例41c
4-{5-[(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)甲基]-2-苯氧基苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
用60%氢化钠(0.012g, 0.518 mmol, 0.021 g的60%油分散液)处理1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(0.031 g, 0.259 mmol)的二甲基甲酰胺 (1 mL)。搅拌反应混合物5 min。向该溶液中加入实施例41b (0.05 g, 0.086 mmol)。在室温下搅拌反应混合物 2小时。加入2 NNaOH (1 mL)并在65 ℃加热反应混合物2小时。冷却至室温后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤混合的有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过制备 HPLC (C18, 10-80% 乙腈/0.1% TFA 水)纯化残留物以得到0.025 g(64%)的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE050
实施例42
4-{[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苄基]氨基}-4-氧代丁酸
根据制备实施例41c所用的步骤制备实施例42，用吡咯烷-2,5-二酮代替1,2-噻唑烷1,1-二氧化物以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE051
实施例43
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例43a
3-氯-N-(3-氯丙基磺酰基)-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺
搅拌实施例27b (0.1 g, 0.272 mmol)、3-氯丙烷-1-磺酰氯(0.145 g, 0.817mmol)和三乙胺 (0.165 g, 1.633 mmol)的二氯甲烷 (3 mL)混合物2小时。除去溶剂，将残留物直接用于下一反应。
实施例43b
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-2-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
将钠(0.064 g, 2.78 mmol)溶于乙醇 (15 mL)。向该溶液中加入实施例43a(0.18 g, 0.278 mmol)/乙醇 (5 mL)。在75 ℃加热反应混合物2小时。冷却后，在减压下除去溶剂，并通过制备HPLC (C18, 10-80% 乙腈/0.1% TFA/水)纯化残留物以得到0.055 g的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE052
实施例44
4-[2-(苄基氧基)-5-(2-羟基乙基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
用硼烷-四氢呋喃复合物(1M, 0.200 mL, 0.200 mmol)逐滴处理实施例35d(0.039 g, 0.1 mmol)/四氢呋喃 (2 mL)，并在40 ℃搅拌混合物1小时，用 5 mL甲醇稀释，在 50 ℃加热30分钟并浓缩。通过色谱(硅胶, 0.5-4 % 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物 (0.03 g, 79%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE053
实施例45
[4-(苄基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙酸甲酯
实施例45a
2-(4-(苄基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙酰氯
用一滴二甲基甲酰胺处理实施例35d (0.18 g, 0.463 mmol)/四氢呋喃 (4.63mL)，然后逐滴加入草酰氯(0.122 mL, 1.390 mmol)，搅拌二十分钟并浓缩。
实施例45b
[4-(苄基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙酸甲酯
用甲醇 (5 mL, 124 mmol)处理实施例45a (0.058 g, 0.143 mmol)/四氢呋喃(4 mL)，在室温下搅拌1小时并浓缩。通过色谱(硅胶, 0.5-3 % 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物 (0.048 g, 79%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE054
实施例46
2-[4-(苄基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-N-乙基乙酰胺
根据制备实施例45b所用的步骤制备实施例46，用乙胺代替甲醇以提供标题化合物 (0.039 g, 64%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE055
实施例47
2-[4-(苄基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-N,N-二甲基乙酰胺
根据制备实施例45b所用的步骤制备实施例47，用二甲胺代替甲醇以提供标题化合物 (0.058 g, 98%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE056
实施例48
N-[4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
实施例48a
4-(2-(3,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例48a，用3,4-二氟苯酚代替苯酚以提供标题化合物。
实施例48b
4-(5-氨基-2-(3,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例48b，用实施例48a的产物替换实施例2b的产物以提供标题化合物。
实施例48c
N-[4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例48c，用实施例48b的产物替换实施例3的产物以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE057
实施例49
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基]甲磺酰胺
实施例49a
6-甲基-4-(5-硝基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例49a，用2,4,6-三氟苯酚代替苯酚以提供标题化合物。
实施例49b
4-(5-氨基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例49b，用实施例49a的产物替换实施例2b的产物以提供标题化合物。
实施例49c
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基]甲磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例49c，用实施例49b的产物替换实施例3的产物以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE058
实施例50
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
实施例50a
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酸乙酯
根据制备实施例9b所用的步骤制备实施例50a，用2,4-二氟苯酚代替苯酚以提供标题化合物。
实施例50b
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酸
根据制备实施例10所用的步骤制备实施例50b，用实施例50a代替实施例9b以提供标题化合物。
实施例50c
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
根据制备实施例13a所用的步骤制备实施例50c，用实施例50b代替实施例10以提供标题化合物。
实施例50d
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例50d，分别用实施例50c代替实施例13a，用氢氧化铵水溶液代替乙胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE059
实施例51
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例51，分别用实施例50c代替实施例13a，用四氢呋喃-3-胺代替乙胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE060
实施例52
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例52，分别用1,1-二氧代-1-硫代吗啉代替乙胺并用实施例50c代替实施例13a以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE061
实施例53
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例53，分别用实施例50c代替实施例13a并用3-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮代替乙胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE062
实施例54
{1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例54，分别用实施例50c代替实施例13a并用吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替乙胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE063
实施例55
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例55，分别用实施例50c代替实施例13a并用吡咯烷代替乙胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE064
实施例56
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(吗啉-4-基羰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例56，分别用实施例50c代替实施例13a并用吗啉代替乙胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE065
实施例57
N-[4-(环己基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
实施例57a
4-(2-(环己基氧基)-5-硝基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例57a，用环己醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇以提供标题化合物。
实施例57b
4-(5-氨基-2-(环己基氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例57b，用实施例57a的产物代替实施例2b的产物以提供标题化合物。
实施例57c
N-[4-(环己基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例57c，用实施例57b的产物代替实施例3的产物以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE066
实施例58
N-[4-(环戊基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
实施例58a
4-(2-(环戊基氧基)-5-硝基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例58a，用环戊醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇以提供标题化合物。
实施例58b
4-(5-氨基-2-(环戊基氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例58b，用实施例58a的产物代替实施例2b的产物以提供标题化合物。
实施例58c
N-[4-(环戊基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例58c，用实施例58b的产物代替实施例3的产物以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE067
实施例59
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}甲磺酰胺
实施例59a
4-(2-(4,4-二氟环己基氧基)-5-硝基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例59a，用4,4-二氟环己醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇以提供标题化合物。
实施例59b
4-(5-氨基-2-(4,4-二氟环己基氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例59b，用实施例59a的产物代替实施例2b的产物以提供标题化合物。
实施例59c
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}甲磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例59c，用实施例59b的产物代替实施例3的产物以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE068
实施例60
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基]甲磺酰胺
实施例60a
6-甲基-4-(5-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例60a，用四氢-2H-吡喃-3-醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇以提供标题化合物。
实施例60b
4-(5-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例29b所用的步骤制备实施例60b，用实施例60a的产物代替实施例29a的产物以提供标题化合物。
实施例60c
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基]甲磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例60c，用实施例60b的产物代替实施例3的产物以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE069
实施例61
6-甲基-4-[2-(吗啉-4-基羰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例1f所用的步骤制备实施例61，用吗啉代(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮代替2-苯氧基苯基硼酸，然后通过制备HPLC(C18, 10-100% 乙腈/0.1% TFA/水)纯化以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE070
实施例62
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例62，分别用实施例33b代替实施例3并用乙磺酰氯代替甲磺酰氯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE071
实施例63
N-[4-(苄基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
实施例63a
4-(2-(苄基氧基)-5-硝基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例63a，用苯基甲醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇以提供标题化合物。
实施例63b
4-(5-氨基-2-(苄基氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例63b，用实施例63a的产物代替实施例2b的产物以提供标题化合物。
实施例63c
N-[4-(苄基氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例63c，用实施例63b的产物代替实施例3的产物以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE072
实施例64
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-2-氟乙磺酰胺
根据制备实施例27c所用的步骤制备实施例64，用2-氟乙磺酰氯代替甲磺酰氯，并避开氢氧化钠水解步骤以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE073
实施例65
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-N'-甲基硫二酰胺
根据制备实施例27c所用的步骤制备实施例65，用甲基氨磺酰氯代替甲磺酰氯以提供标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.50 (m, 3H溶剂模糊), 3.52 (s, 3H),6.28-6.22 (m, 1H), 7.08-6.86 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.39-7.21 (m, 5H), 9.65 (s, 1H), 12.02 (bs, 1H), MS (ESI+) m/z 461.1 (M+H)+。
实施例66
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]乙磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例66，分别用实施例31b的产物代替实施例3的产物，并用乙磺酰氯代替甲磺酰氯,以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE074
实施例67
6-甲基-7-氧代-4-(2-苯氧基苯基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯
实施例67a
4-溴-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在-78 ℃用BuLi (2.5 M, 0.44 mL, 1.102 mmol)处理二异丙胺(0.111 g,1.102 mmol)/四氢呋喃 (3 mL)。在-78 ℃搅拌溶液20分钟，并温热至室温5分钟，并再次冷却至-78 ℃。向该溶液中加入 N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺(0.128 g, 1.102 mmol)。然后，通过导管在氮气下将实施例1e (0.30 g, 0.787 mmol)/四氢呋喃 (3 mL)加入到反应混合物中。在-78 ℃搅拌反应混合物1小时，简单升至0 ℃，并冷却至-78 ℃。通过注射器向该悬浮液中加入氯甲酸乙酯 (0.205 g, 1.889 mmol)。逐渐将反应混合物升至室温过夜。然后，混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层三次。用盐水洗涤混合的有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物，用30-50%乙酸乙酯/己烷洗脱以得到0.074 g的标题化合物。
实施例67b
6-甲基-7-氧代-4-(2-苯氧基苯基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯
根据制备实施例1f所用的步骤制备实施例67b，用实施例67a代替实施例1e，并避免使用碳酸钾，然后通过制备HPLC (C18, 10-100% 乙腈/0.1% TFA/水)纯化，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE075
实施例68
1,6-二甲基-7-氧代-4-(2-苯氧基苯基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯
从实施例67b的制备获得副产物形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE076
实施例69
4-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
实施例69a
1-苄基-4-溴-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据制备实施例2a (方法B)所用的步骤制备实施例69a，用实施例67a代替实施例1e以提供标题化合物。
实施例69b
6-甲基-4-(5-硝基-2-苯氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例69b，用实施例69a代替实施例2a以提供标题化合物。
实施例69c
4-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据制备实施例29b所用的步骤制备实施例69c，用实施例69b代替实施例29a，并通过制备HPLC (C18, 10-100% 乙腈/0.1% TFA/水)纯化，以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE077
实施例70
6-甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
实施例70a
(Z)-3-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-2-羟基丙烯酸乙酯
向乙醇 (15 mL)和乙醚(150 mL)溶液中加入5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(14.82 g, 60 mmol)、草酸二乙酯 (13.15 g, 90 mmol)和乙醇钾(6.06 g, 72 mmol)。在45 ℃加热反应混合物24小时。反应期间，手动摇动烧瓶数次。冷却后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层三次。用盐水洗涤混合的有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物，用10-20% 乙酸乙酯/己烷洗脱以得到9.5 g的标题化合物(产率 46%)。
实施例70b
4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在100 ℃加热实施例70a (9.5 g, 27.4 mmol)和铁(7.64 g, 137 mmol)的乙醇(60 mL)和乙酸 (60 mL)混合物1小时。溶液从红色变为灰色。滤除固体，然后用另外的乙酸乙酯洗涤。在减压下除去溶剂至20%的原始体积，并且其在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层数次。用盐水洗涤混合的有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物，用20-40% 乙酸乙酯/己烷洗脱以得到6.05g的标题化合物。
实施例70c
1-苄基-4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
用60%氢化钠(0.106 g, 4.41 mmol, 0.117 g的60%油分散液)处理实施例70b(0.88 g, 2.94 mmol)/二甲基甲酰胺 (15 mL)。在室温下搅拌溶液10分钟。向该溶液中加入溴苄(0.59 g, 3.45 mmol)。搅拌反应混合物另外2小时。其在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤混合的有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物，用20-40% 乙酸乙酯/己烷洗脱以得到1.07 g的标题化合物。
实施例70d
1-苄基-4-溴-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据制备实施例1d所用的步骤制备实施例70d，用实施例70c代替实施例1c以提供标题化合物。
实施例70e
1-苄基-4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据制备实施例1e所用的步骤制备实施例70e，用实施例70d代替实施例1d以提供标题化合物。
实施例70f
1-苄基-4-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据制备实施例2a (方法B)所用的步骤制备实施例70f，用实施例70e代替实施例1e以提供标题化合物。
实施例70g
1-苄基-6-甲基-4-(5-硝基-2-苯氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例70g，用实施例70f代替实施例2a以提供标题化合物。
实施例70h
4-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-1-苄基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据制备实施例29b所用的步骤制备实施例70h，用实施例70g代替实施例29a以提供标题化合物。
实施例70i
1-苄基-6-甲基-4-(5-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰胺基)-2-苯氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例70i，用实施例70h代替实施例3，除了使用1 M NaOH，以提供标题化合物。
实施例70j
6-甲基-4-(5-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰胺基)-2-苯氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在90 ℃加热实施例70i (0.53 g, 0.816 mmol)、茴香醚(0.176 g, 1.631 mmol)和浓H2SO4 (0.5 mL)的TFA (10 mL)混合物4小时。在减压下除去多余的TFA，并且残留物在水和乙酸乙酯之间分层。分离有机层，并用另外的乙酸乙酯萃取水层数次。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合的有机层，然后用盐水洗涤，在 MgSO4上干燥，过滤并浓缩以得到0.48 g的标题化合物。将粗材料直接用于下一反应。
实施例70k
6-甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
用2.0 N NaOH (1.72 mL, 3.43 mmol)处理实施例70j (0.4 g, 0.858 mmol)/二噁烷 (5 mL)。在65 ℃加热反应混合物2小时。冷却反应混合物至室温并倾入水 (100 mL)中。加入浓HCl (1 mL)后，用乙酸乙酯萃取混合物三次(3 x 30 mL)。用盐水洗涤混合的有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩以得到0.36 g (93%)的标题化合物。通过制备HPLC(C18, 10-70% 乙腈/0.1% TFA/水)纯化小量的样品以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE078
实施例71
6-甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
用浓H2SO4 (0.5 mL)处理实施例70k (0.2 g, 0.441 mmol)/乙醇 (10 mL)。在回流下加热反应混合物过夜。除去溶剂，并且剩余物在水和乙酸乙酯之间分层。分离有机层，并用另外的乙酸乙酯萃取水层若干次。用饱和NaHCO3，盐水洗涤混合的有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩以得到0.19 g的标题化合物。通过制备HPLC纯化小量粗产物以提供洁净产物用于生物试验。
Figure DEST_PATH_IMAGE079
实施例72
N-乙基-6-甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例72a
6-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)-2-苯氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羰酰氯
根据制备实施例13a所用的步骤制备实施例72a，用实施例70k代替实施例10以提供标题化合物。
实施例72b
N-乙基-6-甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例72b，用实施例72a代替实施例13a以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE080
实施例73
6-甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例73，分别用实施例72a代替实施例13a，并用氢氧化铵水溶液代替乙胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE081
实施例74
4-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-甲酸乙酯
实施例74a
4-氨基-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮
在150 ℃加热4,6-二氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮 (5.0 g, 27.9 mmol)和氢氧化铵(55 mL, 1412 mmol)混合物2小时，然后冷却至室温。除去溶剂，并将残留物溶于乙酸乙酯并用水洗涤。用另外的乙酸乙酯萃取水层三次。用盐水洗涤混合的有机层，干燥并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶，用40% 乙酸乙酯/己烷洗脱以得到3.85 g (87%)的标题化合物。
实施例74b
4-氨基-6-氯-5-碘-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮
在回流下加热实施例74a (2.12 g, 13.3 mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(5.38 g,23.9 mmol)的乙腈 (30 mL)混合物6小时。冷却反应混合物至室温并使其在乙酸乙酯和水之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物，用20-40% 乙酸乙酯/己烷洗脱以得到3.27 g (86%)的标题化合物。
实施例74c
4-氯-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-d]哒嗪-2-甲酸
将实施例74b (0.59 g, 2.1 mmol)、丙酮酸 (0.546 g, 6.2 mmol)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.695 g, 6.2 mmol)和醋酸钯(II) (0.046 g, 10 mol%)的二甲基甲酰胺 (8 mL)混合物脱气，并用氮气回填三次。然后，在105 ℃加热反应混合物过夜。冷却反应混合物至室温并且在乙酸乙酯和水之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。在30% 乙酸乙酯/己烷中研磨残留物以得到0.25 g (53%)的标题化合物。
实施例74d
4-氯-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-d]哒嗪-2-甲酸乙酯
用浓硫酸(1 mL)处理实施例74c (0.45 g, 2.0 mmol)/乙醇 (15 mL)。在回流下加热反应混合物16小时。冷却反应混合物至室温并在乙酸乙酯和水之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩以得到0.45 g (89%)的标题化合物。
实施例74e
4-氯-6-甲基-7-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-d]哒嗪-2-甲酸乙酯
在室温下用60%氢化钠(0.096 g, 2.4 mmol)处理实施例74d (0.41 g, 1.6mmol)的二甲基甲酰胺 (15 mL)溶液。搅拌反应混合物30分钟，然后用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷 (0.40 g, 2.4 mmol)处理。然后，搅拌反应混合物2小时。其在乙酸乙酯和水之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物，用20% 乙酸乙酯洗脱以得到0.50 g(81%)的标题化合物。
实施例74f
4-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲基-7-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-d]哒嗪-2-甲酸乙酯
根据制备实施例2a (方法B)所用的步骤制备实施例74f，用实施例74e代替实施例1e以提供标题化合物。
实施例74g
6-甲基-4-(5-硝基-2-苯氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-d]哒嗪-2-甲酸乙酯
在110 ℃加热实施例74f (0.26 g, 0.53 mmol)、苯酚 (0.060 g, 0.64 mmol)和碳酸铯 (0.21 g, 0.63 mmol)的二甲基亚砜 (5 mL)混合物6小时。冷却至室温后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层三次。用盐水洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。然后，用15 mL乙醇和1 mL浓H2SO4处理残留物。在回流下加热混合物过夜。冷却反应混合物至室温并在乙酸乙酯和水之间分层。用盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物，用40-80% 乙酸乙酯洗脱以得到0.14 g (61 %)的标题化合物。
实施例74h
4-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-甲酸乙酯
根据制备实施例29b所用的步骤制备实施例74h，分别用实施例74g代替实施例29a，并用乙醇代替乙酸乙酯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE082
实施例75
4-[5-(乙基氨基)-2-苯氧基苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-甲酸乙酯
从实施例74h的制备获得副产物形式的实施例75。
Figure DEST_PATH_IMAGE083
实施例76
4-{5-[乙基(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-甲酸乙酯
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例76，用实施例75代替实施例3，除了使用NaOH，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE084
实施例77
6-甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-甲酸
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例77，用实施例74h代替实施例3，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE085
实施例78
6-甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-甲酰胺
实施例78a
6-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)-2-苯氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-羰酰氯
根据制备实施例13a所用的步骤制备实施例78a，用实施例77代替实施例10，以提供标题化合物。
实施例78b
6-甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-甲酰胺
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例78b，分别用实施例78a代替实施例13a，并用氢氧化铵水溶液代替乙胺，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE086
实施例79
6-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-甲酰胺
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例79，分别用实施例78a代替实施例13a，并用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺代替乙胺，以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE087
实施例80
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺
实施例80a
(E)-4-氨基-6-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮
根据制备实施例2a (方法B)所用的步骤制备实施例80a，分别用实施例74b代替实施例1e，并用(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替2-氟-5-硝基苯基硼酸，以提供标题化合物。
实施例80b
4-氯-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-d]哒嗪-7(6H)-酮
在90 ℃加热实施例80a (0.1 g, 0.435 mmol)/乙酸 (5 mL)过夜。在减压下蒸发溶剂以得到0.071 g的标题化合物。
实施例80c
4-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-d]哒嗪-7(6H)-酮
根据制备实施例74e所用的步骤制备实施例80c，用实施例80b代替实施例74c，以提供标题化合物。
实施例80d
4-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-d]哒嗪-7(6H)-酮
根据制备实施例2a (方法B)所用的步骤制备实施例80d，用实施例80c代替实施例1e，以提供标题化合物。
实施例80e
6-甲基-4-(5-硝基-2-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[3,2-d]哒嗪-7(6H)-酮
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例80e，用实施例80d代替实施例2a，以提供标题化合物。
实施例80f
4-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-d]哒嗪-7(6H)-酮
根据制备实施例29b所用的步骤制备实施例80f，用实施例80e代替实施例29a，以提供标题化合物。
实施例80g
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺
根据实施例4的方法A所用的步骤制备实施例80g，用实施例80f代替实施例3，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE088
实施例81
N-乙基-6-甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-甲酰胺
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例81，用实施例78a代替实施例13a，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE089
实施例82
6-甲基-4-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
根据制备实施例1f所用的步骤制备实施例82，用实施例80b代替实施例1e，除了使用碳酸钾，然后通过制备HPLC (C18, 10-100% 乙腈/0.1% TFA/水)纯化以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE090
实施例83
N-乙基-N,6-二甲基-4-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-甲酰胺
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例83，分别用实施例78a代替实施例13a，并用N-甲基乙胺代替乙胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE091
实施例84
4-{4-[(乙基磺酰基)氨基]-2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯氧基}苯甲酰胺
向实施例33b (50 mg, 0.14 mmol)和三乙胺 (0.043 g, 0.42 mmol)的二氯甲烷(4 mL)混合物中滴加乙磺酰氯(0.072 g, 0.56 mmol)，并在环境温度下搅拌反应混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，加入二噁烷 (4 mL)和氢氧化钠 (10% w/v, 3 mL, 0.14mmol)，并在70 ℃加热反应混合物1小时。冷却混合物至环境温度，然后用饱和氯化铵 (50mL)水溶液中和至pH 7。分离有机层并用乙酸乙酯 (3 x 25 mL)萃取水相。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，干燥(无水硫酸镁)，过滤并浓缩。通过制备HPLC (C18, 10-100%乙腈/水, 0.1% TFA)纯化残留物以得到标题化合物(22 mg, 35%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE092
实施例85
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-苯氧基苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例85a
4-(甲基磺酰基)-2-硝基-1-苯氧基苯
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例85a，用1-氟-4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯代替实施例2a以提供标题化合物。
实施例85b
5-(甲基磺酰基)-2-苯氧基苯胺
根据制备实施例29b所用的步骤制备实施例85b，用85a代替实施例29a以提供标题化合物。
实施例85c
2-碘-4-(甲基磺酰基)-1-苯氧基苯
在0 ℃用浓HCl (6 mL)处理实施例85b (0.27 g, 1.025 mmol)/二噁烷 (1 mL)。在0 ℃搅拌反应混合物10分钟。向该溶液中加入亚硝酸钠(0.085 g, 1.23 mmol)/水 (1mL)。在0 ℃搅拌反应另外1小时。向该溶液中加入碘化钾(0.34 g, 1.051 mmol)/水 (2mL)。在室温下搅拌反应1小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取有机层两次。用盐水洗涤混合的有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物，用10-30% 乙酸乙酯/己烷洗脱以得到0.28 g的标题产物。
实施例85d
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-苯氧基苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例1f所用的步骤制备实施例85d，用实施例85c代替实施例1e，并用实施例6a代替2-苯氧基苯基硼酸，然后通过制备HPLC (C18, 10-100% 乙腈/0.1% TFA/水)纯化以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE093
实施例86
5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
实施例86a
5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰胺
冷却5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(8.2 g)/甲醇 (20 mL)至0 ℃。向该溶液中加入7NNH3/甲醇 (80 mL)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在低温下除去溶剂，并且残留物在乙酸乙酯和水之间分层。用乙酸乙酯萃取水层三次。用盐水洗涤混合的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速柱色谱在硅胶上纯化固体以得到4.2 g的洁净产物。
实施例86b
5-溴-6-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例86b，用86a代替实施例2a并用四氢呋喃-3-醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇以提供标题化合物。
实施例86c
5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
根据制备实施例1f所用的步骤制备实施例86c，用实施例86b代替实施例1e，并用实施例6a代替2-苯氧基苯基硼酸，然后通过制备HPLC (C18, 10-100% 乙腈/0.1% TFA/水)纯化以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE094
实施例87
N-甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
从实施例86c的制备获得副产物形式的实施例87。
Figure DEST_PATH_IMAGE095
实施例88
6-甲基-4-(2-苯氧基苯基)-2-苯基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
4-溴-2-碘-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
实施例88a
向实施例1e (0.2 g, 0.525 mmol)的四氢呋喃 (6 mL)的冷溶液(-78 ℃, 干冰/丙酮浴)中加入新鲜制备的二-异丙基氨基锂(1.2当量)溶液。在-78 ℃搅拌反应混合物45分钟。在-78 ℃加入碘(0.054 ml, 1.049 mmol)的四氢呋喃 (0.5 mL)溶液。除去冷却浴，并将反应混合物升至室温并搅拌1小时。通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液(20 mL)淬灭反应。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。分离层，并用另外的乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤混合的有机物，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 1-100% 乙酸乙酯/己烷)。通过反相HPLC (C18, 10-100% 乙腈/0.1% TFA/水)进一步纯化回收材料以得到标题化合物(55 mg, 21%)。
实施例88b
4-溴-6-甲基-2-苯基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在85 ℃加热实施例88a (0.1g, 0.197 mmol)、苯基硼酸 (0.024 g, 0.197mmol)、Pd(PPh3)4 (0.011g, 0.0096 mmol)和碳酸氢钠(0.041 g, 0.493 mmol)的二甲基甲酰胺 (2 mL)和水 (0.6 mL)混合物4小时。冷却后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤混合的有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物，用30% 乙酸乙酯洗脱以得到0.084 g的标题化合物。
实施例88c
6-甲基-4-(2-苯氧基苯基)-2-苯基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例1f所用的步骤制备实施例88c，用实施例88b代替实施例1e，然后通过制备HPLC (C18, 10-100% 乙腈/0.1% TFA/水)纯化以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE096
实施例89
N-{3-[2-(羟基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-苯氧基苯基}甲磺酰胺
根据制备实施例20b所用的步骤制备实施例89，用实施例71代替实施例20a以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE097
实施例90
N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
实施例90a
4-(2-溴-4-硝基苯氧基)苯甲腈
根据制备实施例7a所用的步骤制备实施例90a，用4-羟基苯甲腈代替苯酚以提供标题化合物。
实施例90b
4-(4-氨基-2-溴苯氧基)苯甲腈
在氮气流下向250 mL不锈钢压力瓶中加入实施例90a (3.21 g, 10.1 mmol)、氧化铂(IV) (0.642 g, 2.83 mmol)和四氢呋喃 (70 mL)。将氢气充入反应烧瓶至30 psi并在环境温度下搅拌45分钟。通过尼龙膜过滤混合物。浓缩滤液。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 1:1 乙酸乙酯/己烷)以提供标题化合物 (1.75 g, 60% 产率)。
实施例90c
4-(4-氨基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)苯甲腈
将实施例90b (1.75 g, 6.05 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (3.07 g, 12.1 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(0.159 g, 0.545 mmol)、醋酸钾 (1.31 g, 13.3 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.166 g, 0.182 mmol)的二噁烷 (30 mL)混合物脱氢并用氮气回填。在80℃加热反应混合物20小时，然后冷却至环境温度。浓缩混合物并且残留物在乙酸乙酯和水之间分层。分离有机层并用饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 己烷/乙酸乙酯)以提供标题化合物 (2.0 g, 98% 产率)。
实施例90d
4-(4-氨基-2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯氧基)苯甲腈
根据制备实施例1f所用的步骤制备实施例90d，用实施例90c代替2-苯氧基苯基硼酸，然后通过制备HPLC (C18, 10-100% 乙腈/0.1% TFA/水)纯化以提供标题化合物。
实施例90e
N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
根据制备实施例4，方法A所用的步骤制备实施例90e，分别用乙磺酰氯代替甲磺酰氯，并用实施例90d代替实施例3以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE098
实施例91
2-氟-N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]乙磺酰胺
实施例91a
6-甲基-4-(5-硝基-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例91a，用四氢呋喃-3-醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇以提供标题化合物。
实施例91b
4-(5-氨基-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例29b所用的步骤制备实施例91b，用实施例91a代替实施例29a以提供标题化合物。
实施例91c
2-氟-N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]乙磺酰胺
向实施例91b (80.0 mg, 0.246 mmol)和三乙胺 (74.6 mg, 0.738 mmol)的二氯甲烷 (4 mL)混合物中滴加2-氟乙磺酰氯 (144 mg, 0.984 mmol)，并在大约环境温度下搅拌反应混合物大约1小时。用饱和氯化铵水溶液(50 mL)中和反应混合物，并用乙酸乙酯 (3x 50 mL)萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，干燥(无水硫酸镁)，过滤并浓缩。通过制备HPLC (C18, 10-80% 乙腈/0.1% TFA/水)纯化残留物以提供标题化合物(7.0 mg, 6.5% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE099
实施例92
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]丙烷-1-磺酰胺
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例92，用实施例91b代替实施例3并用丙-1-磺酰氯代替甲磺酰氯以提供标题化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm10.63 (bs, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.46 6.35 (m, 2H),4.88 (bs, 1H), 4.01 3.66 (m, 7H), 3.12 3.03 (m, 2H), 2.2 (bs, 1 H), 2.19 1.80(m, 4H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 432.2 (M+H)+。
实施例93
N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例93，用实施例33b代替实施例3并用丙-1-磺酰氯代替甲磺酰氯以提供标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm12.03 (bs, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H),7.32-7.17 (m, 4H), 6.93-6.86 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 2.8, 1.9 Hz, 1H), 3.46(s, 3H), 3.18-3.09 (m, 2H), 1.92-1.65 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS(ESI+) m/z 463.2 (M+H)+。
实施例94
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基]丙烷-1-磺酰胺
实施例94a
6-甲基-4-(5-硝基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例94a，用2,4,6-三氟苯酚代替苯酚以提供标题化合物。
实施例94b
4-(5-氨基-2-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例94b，用实施例94a代替实施例2b以提供标题化合物。
实施例94c
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基]丙烷-1-磺酰胺
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例94c，用实施例94b代替实施例3并用丙-1-磺酰氯代替甲磺酰氯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE100
实施例95
3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯磺酰胺
实施例95a
3-硝基-4-苯氧基苯磺酰胺
用60%氢化钠(0.545 g, 13.63 mmol)处理苯酚 (1.282 g, 13.63 mmol)/二甲基甲酰胺 (20 mL)。搅拌反应混合物10分钟。向该溶液中加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺 (0.75g, 3.41 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用10% HCl中和水层并用另外的乙酸乙酯萃取两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物(1:1 乙酸乙酯/己烷)以得到0.96 g的标题产物。
实施例95b
3-氨基-4-苯氧基苯磺酰胺
根据制备实施例29b所用的步骤制备实施例95b，用实施例95a代替实施例29a以提供标题化合物。
实施例95c
3-碘-4-苯氧基苯磺酰胺
根据制备实施例85c所用的步骤制备实施例95c，用实施例95b代替实施例85b以提供标题化合物。
实施例95d
3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-苯氧基苯磺酰胺
在微波条件下(110 ℃, 30分钟)加热实施例6a (0.086 g, 0.20 mmol)、实施例95c (0.083 g, 0.22 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.012 g, 5 mol%)和氟化铯 (0.091 g, 0.6mmol)的二甲氧基乙烷(2 mL)和甲醇 (1 mL)混合物。冷却反应混合物至环境温度并在乙酸乙酯和水之间分层。分离有机层并在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过制备HPLC (C18,10-100% 乙腈/0.1% TFA/水)纯化残留物以提供标题化合物 (48 mg, 61% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE101
实施例96
6-(环己基氨基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
实施例96a
5-溴-6-(环己基氨基)吡啶-3-磺酰胺
在微波条件下(140 ℃, 1小时)加热实施例86a (0.136 g, 0.5 mmol)和环己胺(0.198 g, 2.0 mmol)的二噁烷 (2 mL)混合物。除去溶剂，并通过快速色谱在硅胶上纯化残留物(3:2 乙酸乙酯/己烷)以得到0.164 g的标题产物。
实施例96b
6-(环己基氨基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例96b，用实施例96a代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE102
实施例97
6-(环己基氨基)-N-甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
在制备实施例96b期间分离作为最少产物的实施例97。
Figure DEST_PATH_IMAGE103
实施例98
N-甲基-N'-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基]硫二酰胺
向实施例94b (76.3 mg, 0.198 mmol)和三乙胺 (60.1 mg, 0.594 mmol)的二氯甲烷 (4 mL)混合物中滴加甲基氨磺酰氯 (103 mg, 0.792 mmol)，并在环境温度下搅拌反应混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，并将残留物与二噁烷 (5 mL)和1M氢氧化钠水溶液 (3 mL, 0.2 mmol)混合，并在70 ℃加热1小时。冷却反应混合物至室温，然后用饱和氯化铵 (50 mL)水溶液中和，并用乙酸乙酯 (3x50 mL)萃取该水溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，干燥(无水硫酸镁)，过滤并浓缩。通过制备HPLC (C18, 10-80% 乙腈/0.1% TFA/水)纯化残留物以提供标题化合物 (11 mg, 11% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE104
实施例99
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]丙烷-1-磺酰胺
实施例99a
6-甲基-4-(5-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向四氢-2H-吡喃-4-醇 (231 mg, 2.265 mmol)的四氢呋喃 (10 mL)溶液中分批加入氢化钠 (181 mg, 4.53 mmol)。搅拌10分钟后，加入实施例2a (500 mg, 1.133mmol)。在50 ℃加热混合物2小时。冷却时，用饱和氯化铵溶液(10 mL)淬灭反应混合物，用50%氯化钠水溶液(80 mL)稀释并用乙酸乙酯 (75 mL, 2 X 50 mL)萃取。在无水硫酸钠上干燥混合的有机物，过滤并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶, 0.5-4% 甲醇/二氯甲烷)纯化残留物以提供标题化合物 (220 mg, 52.6% 产率)。
实施例99b
4-(5-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例29b所用的步骤制备实施例99b，用实施例99a代替实施例29a以提供标题化合物。
实施例99c
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]丙烷-1-磺酰胺
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例99c，用实施例99b代替实施例3并用丙-1-磺酰氯代替甲磺酰氯，例外是首先在环境温度下搅拌反应混合物18小时，然后在50 ℃在氢氧化钠存在下加热1小时，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE105
实施例100
2,2,2-三氟-N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]乙磺酰胺
向实施例99b (43.2 mg, 0.127 mmol)的二氯甲烷 (2 mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙磺酰氯 (0.015 mL, 0.140 mmol)和三乙胺 (0.053 mL, 0.382 mmol)。在环境温度下搅拌混合物18小时。浓缩反应混合物并通过快速柱色谱(硅胶, 0.5-5% 甲醇/二氯甲烷)纯化残留物以提供标题化合物 (20.8 mg, 33.7% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE106
实施例101
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}乙磺酰胺
实施例101a
4-(2-(4,4-二氟环己基氧基)-5-硝基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例99a所用的步骤制备实施例101a，用4,4-二氟环己醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇以提供标题化合物。
实施例101b
4-(5-氨基-2-(4,4-二氟环己基氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例29b所用的步骤制备实施例101b，用实施例101a代替实施例29a以提供标题化合物。
实施例101c
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}乙磺酰胺
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例101c，用实施例101b代替实施例3并用乙磺酰氯代替甲磺酰氯，例外是首先在环境温度下搅拌反应混合物18小时，然后在50 ℃在氢氧化钠存在下加热1小时，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE107
实施例102
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}丙烷-1-磺酰胺
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例102，用实施例101b代替实施例3并用丙-1-磺酰氯代替甲磺酰氯，例外是首先在环境温度下搅拌反应混合物18小时，然后在50 ℃在氢氧化钠存在下加热1小时，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE108
实施例103
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}-2,2,2-三氟乙磺酰胺
根据制备实施例100所用的步骤制备实施例103，用实施例101b代替实施例99b以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE109
实施例104
N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}-N'-甲基硫二酰胺
根据制备实施例100所用的步骤制备实施例104，用实施例101b代替实施例99b并用甲基氨磺酰氯代替2,2,2-三氟乙磺酰氯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE110
实施例105
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基]乙磺酰胺
实施例105a
6-甲基-4-(5-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例99a所用的步骤制备实施例105a，用四氢-2H-吡喃-3-醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇以提供标题化合物。
实施例105b
4-(5-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例29b所用的步骤制备实施例105b，用实施例105a代替实施例29a以提供标题化合物。
实施例105c
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基]乙磺酰胺
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例105c，用实施例105b代替实施例3并用乙磺酰氯代替甲磺酰氯，例外是首先在环境温度下搅拌反应混合物18小时，然后在50 ℃在氢氧化钠存在下加热1小时，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE111
实施例106
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基]丙烷-1-磺酰胺
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例106，用实施例105b代替实施例3并用丙-1-磺酰氯代替甲磺酰氯，例外是首先在环境温度下搅拌反应混合物18小时，然后在50 ℃在氢氧化钠存在下加热1小时，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE112
实施例107
2,2,2-三氟-N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基]乙磺酰胺
根据制备实施例100所用的步骤制备实施例107，用实施例105b代替实施例99b以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE113
实施例108
N-甲基-N'-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基]硫二酰胺
根据制备实施例100所用的步骤制备实施例108，用实施例105b代替实施例99b，并用甲基氨磺酰氯代替2,2,2-三氟乙磺酰氯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE114
实施例109
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]乙磺酰胺
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例109，用实施例99b代替实施例3并用乙磺酰氯代替甲磺酰氯，例外是首先在环境温度下搅拌反应混合物18小时，然后在50℃在氢氧化钠存在下加热1小时，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE115
实施例110
N,N-二甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
实施例110a
5-溴-6-氯-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺
用 2.0 N 二甲胺 (6.25 mL, 12.50 mmol)处理5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(1.455 g, 5 mmol)/甲醇 (20 mL)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时。除去溶剂，并用水洗涤固体数次。然后，通过色谱在硅胶上纯化固体，用15% 乙酸乙酯/己烷洗脱以得到0.8g的标题化合物。
实施例110b
5-溴-N,N-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例110b，分别用实施例110a代替实施例2a，并用四氢呋喃-3-醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇以提供标题化合物。
实施例110c
N,N-二甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例110c，用实施例110b代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE116
实施例111
5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(苯基氨基)吡啶-3-磺酰胺
实施例111a
5-溴-6-(苯基氨基)吡啶-3-磺酰胺
搅拌实施例86a (0.136 g, 0.5 mmol)、苯胺 (0.186 g, 2.0 mmol)和60%氢化钠(0.12 g, 3.0 mmol)的二噁烷 (2 mL)混合物并在60 ℃加热16小时。冷却后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用10% HCl中和水层并用另外的乙酸乙酯萃取两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物 (2:3 乙酸乙酯/己烷)以得到0.095 g的标题产物。
实施例111b
5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(苯基氨基)吡啶-3-磺酰胺
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例111b，用实施例111a代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE117
实施例112
N-甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(苯基氨基)吡啶-3-磺酰胺
在制备实施例111b期间，分离作为最小产物的实施例112。
Figure DEST_PATH_IMAGE118
实施例113
N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-2-氟乙磺酰胺
在二氯甲烷 (4 mL)中混合实施例33b (50 mg, 0.140 mmol)和三乙胺 (42.6mg, 0.421 mmol)。滴加2-氟乙磺酰氯 (82 mg, 0.561 mmol)，并在环境温度下搅拌反应混合物1小时。然后，用饱和氯化钠水溶液萃取反应混合物，分离，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过制备HPLC (C18, 10-100% 乙腈/水, 0.1% TFA)纯化残留物以得到标题化合物(1.4 mg, 2% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE119
实施例114
2-氟-N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺
根据制备实施例91c所用的步骤制备实施例114，用实施例94b代替实施例91b以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE120
实施例115
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺
根据制备实施例27c所用的步骤制备实施例115，用丙-1-磺酰氯代替甲磺酰氯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE121
实施例116
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
将在4 mL小瓶中的实施例50b (24 mg, 0.06 mmol)溶液溶于无水四氢呋喃 (1.0mL)，然后加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(65 μL, 0.48 mmol)。将小瓶盖上盖子，并在环境温度下摇动2小时。然后，加入嘧啶-2-胺 (9 mg, 0.09 mmol)的无水四氢呋喃 (0.3mL)溶液，然后加入4-(二甲基氨基)吡啶 (37 mg, 0.3 mmol)的无水四氢呋喃 (0.5 mL)溶液。在60 ℃搅拌混合物16小时，冷却并浓缩至干燥。将残留物溶于1:1 DMSO/MeOH，并通过反相HPLC (10-80% 乙腈/0.1% TFA 水)纯化。
Figure DEST_PATH_IMAGE122
实施例117
4-(2,4-二氟苯氧基)-N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例117，用2,6-二甲氧基吡啶-3-胺盐酸盐代替嘧啶-2-胺以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE123
实施例118
4-(2,4-二氟苯氧基)-N-(1H-吲唑-6-基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例118，用1H-吲唑-6-胺代替嘧啶-2-胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE124
实施例119
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)哌嗪-1-基]羰基}苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例119，用哌嗪-1-基(吡咯烷-1-基)甲酮代替嘧啶-2-胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE125
实施例120
4-(2,4-二氟苯氧基)-N-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例120，用N1,N1-二甲基苯-1,4-二胺代替嘧啶-2-胺以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE126
实施例121
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例121，用吡啶-4-基甲胺代替嘧啶-2-胺以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE127
实施例122
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例122，用1-(2-氨基乙基)吡咯烷-2-酮代替嘧啶-2-胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE128
实施例123
4-(2,4-二氟苯氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例123，用1-氨基-2-甲基丙-2-醇代替嘧啶-2-胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE129
实施例124
4-(2,4-二氟苯氧基)-N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例124，用2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺代替嘧啶-2-胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE130
实施例125
N-(3,4-二氟苄基)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例125，用(3,4-二氟苯基)甲胺代替嘧啶-2-胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE131
实施例126
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯甲酰胺
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例126，用(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺代替嘧啶-2-胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE132
实施例127
2-{4-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例127，用N,N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺代替嘧啶-2-胺以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE133
实施例128
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例128，用 吡啶-3-基甲胺代替嘧啶-2-胺以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE134
实施例129
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例129，用 吡啶-2-基甲胺代替嘧啶-2-胺以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE135
实施例130
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苄基)苯甲酰胺
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例130，用(3,4,5-三甲氧基苯基)甲胺代替嘧啶-2-胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE136
实施例131
4-(2,4-二氟苯氧基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例131，用N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺代替嘧啶-2-胺以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE137
实施例132
N-[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例132，用2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯l-5-基)乙胺代替嘧啶-2-胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE138
实施例133
4-(2,4-二氟苯氧基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例133，用2-(1H-吲哚-3-基)乙胺代替嘧啶-2-胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE139
实施例134
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]羰基}苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例134，用呋喃-2-基(哌嗪-1-基)甲酮代替嘧啶-2-胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE140
实施例135
{1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例135，用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯代替嘧啶-2-胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE141
实施例136
4-{[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例136，用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替嘧啶-2-胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE142
实施例137
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例116所用的步骤制备实施例137，用1-(乙基磺酰基)哌嗪代替嘧啶-2-胺以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE143
实施例138
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例138a
4-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将实施例6a (0.642 g, 1.5 mmol)、2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯 (0.380 g,1.500 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(0.051 g, 0.176mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.041 g, 0.045 mmol)和磷酸钾 (0.796 g, 3.75mmol)的二噁烷 (10 mL)和水 (2.500 mL)混合物脱气，并用氮气回填数次。在60 ℃加热反应16小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层三次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱在硅胶上纯化残留物，用30% 乙酸乙酯/己烷洗脱以得到标题化合物(0.63 g, 1.328 mmol,89% 产率)。
实施例138b
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在120 ℃加热实施例138a (0.05 g, 0.105 mmol)、2,4-二氟苯酚 (0.016 g,0.126 mmol)和碳酸铯 (0.069 g, 0.211 mmol)的DMSO (1 mL)混合物16小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层三次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过反相制备HPLC (10-80% 乙腈/0.1%TFA/水)纯化残留物以得到标题化合物(0.036 g, 0.084 mmol, 79% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE144
实施例139
4-[2-(4-氯苯甲酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例139，用(2-溴苯基)(4-氯苯基)甲酮代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE145
实施例140
4-{2-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在60 ℃加热实施例139 (0.05 g, 0.138 mmol)和四氢硼酸钠(2) (5.21 mg,0.138 mmol)的四氢呋喃 (2 mL)混合物3小时。除去溶剂，并且通过反相制备HPLC (10-80%乙腈/0.1% TFA/水)纯化残留物以得到标题化合物(0.042 g, 0.115 mmol, 84% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE146
实施例141
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]乙磺酰胺
实施例141a
6-甲基-4-(5-硝基-2-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例141a，用嘧啶-5-醇代替苯酚以提供标题化合物。
实施例141b
4-(5-氨基-2-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例141b，用实施例141a代替实施例2b以提供标题化合物。
实施例141c
N-[3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]乙磺酰胺
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例141c，用实施例141b代替实施例3并用乙磺酰氯代替甲磺酰氯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE147
实施例142
N-{3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙磺酰胺
实施例142a
6-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-5-硝基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例142a，用(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇以提供标题化合物。
实施例142b
4-(5-氨基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例142b，用实施例142a代替实施例2b以提供标题化合物。
实施例142c
N-{3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙磺酰胺
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例142c，用实施例142b代替实施例3并用乙磺酰氯代替甲磺酰氯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE148
实施例143
N-{4-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}乙磺酰胺
实施例143a
4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-5-硝基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例143a，用(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇以提供标题化合物。
实施例143b
4-(5-氨基-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例143b，用实施例143a代替实施例2b以提供标题化合物。
实施例143c
N-{4-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}乙磺酰胺
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例143c，用实施例143b代替实施例3并用乙磺酰氯代替甲磺酰氯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE149
实施例144
N-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
实施例144a
6-甲基-4-(2-(新戊基氧基)-5-硝基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例144a，用2,2-二甲基丙-1-醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇以提供标题化合物。
实施例144b
4-(5-氨基-2-(新戊基氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例144b，用实施例144a代替实施例2b以提供标题化合物。
实施例144c
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例144c，用实施例144b代替实施例3并用乙磺酰氯代替甲磺酰氯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE150
实施例145
N-[4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
实施例145a
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-硝基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例145a，用环丙基甲醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇以提供标题化合物。
实施例145b
4-(5-氨基-2-(环丙基甲氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例145b，用实施例145a代替实施例2b以提供标题化合物。
实施例145c
N-[4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例145c，用实施例145b代替实施例3并用乙磺酰氯代替甲磺酰氯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE151
实施例146
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺
实施例146a
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-硝基苯磺酰胺
冷却2,4-二氟苯酚 (5.39 g, 41.4 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (34.5 mL)溶液至10 ℃，并用氢化钠(1.66 g, 41.4 mmol)分批处理。搅拌15分钟后，分批加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺 (2.28 g, 10.36 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1.5小时，稀释入乙酸乙酯，并用0.5 M HCl淬灭至pH 6。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物 (3.24 g, 95%)。
实施例146b
3-氨基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯磺酰胺
在四氢呋喃 (21 mL)、乙醇 (21 mL)和水 (7 mL)的混合物中在95 ℃搅拌实施例146a (3.24 g, 9.81 mmol)、铁(2.74 g, 49.1 mmol)和氯化铵 (0.787 g, 14.72 mmol)3小时。通过尼龙膜过滤混合物并浓缩。残留物在乙酸乙酯和水之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物 (2.81 g, 95%)。
实施例146c
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-碘代苯磺酰胺
在0 ℃向实施例146b (2.8 g, 9.32 mmol)的二噁烷 (20 mL)溶液中加入浓盐酸(40 mL, 9.32 mmol)。搅拌混合物15分钟，并加入亚硝酸钠(0.772 g, 11.19 mmol)的水(10 mL)溶液。在0 ℃搅拌混合物1小时。加入碘化钾(3.10 g, 18.7 mmol)的水 (10mL)溶液并在环境温度下继续搅拌1小时。混合物在乙酸乙酯和水之间分层。用饱和硫代硫酸钠、水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶, 0-60% 乙酸乙酯/己烷)纯化残留物以提供标题化合物 (2.24 g, 58.4% 产率)。
实施例146d
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺
在微波条件下在150℃加热实施例146c (111 mg, 0.270 mmol)、实施例6a (150mg, 0.351 mmol)、四(三苯基膦)钯 (0) (31.2 mg, 0.027 mmol)和氟化铯 (123mg,0.810 mmol)在1,2 二甲氧基乙烷(4.6 mL)和甲醇 (2.3 mL)混合物中的悬浮液5分钟。反应混合物在乙酸乙酯 (75 mL)和50%氯化钠水溶液(75 mL)之间分层。在无水硫酸钠上干燥有机层，过滤并浓缩。向残留物的二噁烷 (4 mL)溶液中加入氢氧化锂水合物(113 mg, 2.7mmol)的水 (1 mL)溶液，并在微波条件下在120℃加热混合物30分钟。反应混合物在乙酸乙酯 (75 mL)和水 (75 mL)之间分层。在无水硫酸钠上干燥有机层，过滤并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶, 0.5-10% 甲醇/二氯甲烷)纯化残留物以提供标题化合物 (74 mg, 63.5% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE152
实施例147
4-[2-(环己基氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例147a
2-溴-N-环己基-4-(甲基磺酰基)苯胺
给在小瓶中的2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯 (0.05 g, 0.198 mmol)和环己胺(0.059 g, 0.593 mmol)的二噁烷 (1 mL)混合物盖上盖子，并在110 ℃加热三天。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱在硅胶上纯化残留物，用40% 乙酸乙酯/己烷洗脱以得到标题化合物(0.044 g, 0.132 mmol, 67.0% 产率)。
实施例147b
4-[2-(环己基氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例147b，用实施例147a代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE153
实施例148
4-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
实施例148a
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例148a，分别用2-溴-1-氟-4-硝基苯代替实施例2a，并用2,4-二氟苯酚代替苯酚以提供标题化合物。
实施例148b
3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例148b，用实施例148a代替实施例2b以提供标题化合物。
实施例148c
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
根据制备实施例6a所用的步骤制备实施例148c，用实施例148b代替实施例1e以提供标题化合物。
实施例148d
4-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例148d，分别用实施例80b代替实施例95c并用实施例148c代替实施例6a以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE154
实施例149
4-[2-(2-氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例149，用2-氟苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE155
实施例150
4-[2-(3-氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例150，用3-氟苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE156
实施例151
4-[2-(4-氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例151，用4-氟苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE157
实施例152
4-[2-(2-氯苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例152，用2-氯苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE158
实施例153
4-[2-(3-氯苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例153，用3-氯苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE159
实施例154
4-[2-(4-氯苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例154，用4-氯苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE160
实施例155
3-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲腈
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例155，用3-氰基苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE161
实施例156
4-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲腈
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例156，用4-氰基苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE162
实施例157
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例157，用3-三氟甲基苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE163
实施例158
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
用60%氢化钠(10.11 mg, 0.253 mmol)处理环丙基甲醇 (0.014 g, 0.19 mmol)/四氢呋喃 (2 mL)。在环境温度下搅拌反应混合物5分钟。向该溶液中加入实施例138a(0.03 g, 0.063 mmol)。在60 ℃加热反应混合物16小时。除去溶剂，并通过制备HPLC(C18, 10-80% CH3CN/水 (0.1% TFA))纯化残留物以得到标题化合物(0.012 g, 0.032mmol, 51.0% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE164
实施例159
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-基)苯基]甲磺酰胺
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例159，用实施例148d代替实施例3以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE165
实施例160
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-基)苯基]乙磺酰胺
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例160，分别用实施例148d代替实施例3，并用乙磺酰氯代替甲磺酰氯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE166
实施例161
4-[2-(异喹啉-5-基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例161，用异喹啉-5-醇代替2,4-二氟苯酚以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE167
实施例162
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(喹啉-6-基氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例162，用喹啉-6-醇代替2,4-二氟苯酚以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE168
实施例163
4-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例163，用2-氯-5-三氟甲基苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE169
实施例164
4-{2-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例164，用2-氟-5-三氟甲基苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE170
实施例165
2-{4-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酰胺
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例165，用 2-(4-羟基苯基)乙酰胺代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE171
实施例166
4-[2-(3-氨基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例166，用3-氨基苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE172
实施例167
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3-基氨基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例167a
N-(2-溴-4-(甲基磺酰基)苯基)四氢呋喃-3-胺
根据制备实施例147a所用的步骤制备实施例167a，用 四氢呋喃-3-胺代替环己胺以提供标题化合物。
实施例167b
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3-基氨基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例167b，用实施例167a代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE173
实施例168
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例168a
(3-溴-4-氟苯基)(乙基)硫烷
在0 ℃搅拌3-溴-4-氟苯硫醇 (3.89 g, 18.79 mmol)和氢氧化钠 (3.95 mL,19.73 mmol)的MeOH混合物10分钟。向该溶液中加入碘乙烷(1.803 mL, 22.54 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物6小时。除去溶剂，并且残留物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层三次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(4.35 g, 18.50 mmol, 98% 产率)。将其直接用于下一反应。
实施例168b
2-溴-4-(乙基磺酰基)-1-氟苯
将实施例168a (4.4 g, 18.71 mmol)/二氯甲烷 (250 mL)冷却至0 ℃。用mCPBA(10.15 g, 41.2 mmol)分批处理该溶液。在环境温度下搅拌反应6小时。通过过滤除去来自反应混合物的固体。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液数次。然后，用另外的二氯甲烷萃取水层三次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物，用15% 乙酸乙酯/己烷洗脱以得到标题化合物(4.4 g,16.47 mmol, 88% 产率)。
实施例168c
4-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例138a所用的步骤制备实施例168c，用实施例168b代替2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯以提供标题化合物。
实施例168d
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例168d，用实施例168c代替实施例138a以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE174
实施例169
4-{2-[(4,4-二氟环己基)氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例169，分别用实施例168c代替实施例138a，并用4,4-二氟环己醇代替环丙基甲醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE175
实施例170
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例170，分别用实施例168c代替实施例138a，并用1-甲基哌啶-4-醇代替环丙基甲醇以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE176
实施例171
4-[2-(2,1,3-苯并噻二唑-4-基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例171，用苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-醇代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE177
实施例172
4-[2-(异喹啉-7-基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例172，用异喹啉-7-醇代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE178
实施例173
4-[2-(2,5-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例173，用2,5-二氟苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE179
实施例174
4-[2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例174，用3,4-二氟苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE180
实施例175
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例175，用4-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE181
实施例176
4-[2-(3,5-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例176，用3,5-二氟苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE182
实施例177
6-甲基-4-[2-(4-甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例177，用4-甲基苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE183
实施例178
4-[2-(2-甲氧基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例178，用2-甲氧基苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE184
实施例179
6-甲基-4-{2-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例179，用2-甲基吡啶-3-醇代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE185
实施例180
4-{2-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例180，用3-(二甲基氨基)苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE186
实施例181
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例181，用5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE187
实施例182
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例182，用6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE188
实施例183
2-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲腈
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例183，用2-氰基苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE189
实施例184
4-[2-(3-氯-2-氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例184，用2-氟-3氯苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE190
实施例185
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(萘-1-基氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例185，用萘-1-醇代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE191
实施例186
4-[2-(2-氟-5-甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例186，用2-氟-5甲基苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE192
实施例187
4-[2-(5-氟-2-甲基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例187，用5-氟-2甲基苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE193
实施例188
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(喹啉-7-基氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例188，用喹啉-7-醇代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE194
实施例189
4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例189，用3-氟-4-氯苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE195
实施例190
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例190，用吡啶-3-醇代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE196
实施例191
4-[2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例191，用2,3-二氢-1H-茚-5-醇代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE197
实施例192
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[4-(丙-2-基)苯氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例192，用4-异丙基苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE198
实施例193
4-[2-(异喹啉-8-基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例193，用异喹啉-8-醇代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE199
实施例194
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(3,4,5-三氟苯氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例194，用3,4,5-三氟苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE200
实施例195
4-(2-苄基苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例195，用1-苄基-2-溴苯代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE201
实施例196
4-(联苯-2-基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例196，用联苯-2-基硼酸代替实施例6a并用实施例1e代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE202
实施例197
4-[2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例197，分别用实施例168c代替实施例138a，并用1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇代替环丙基甲醇，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE203
实施例198
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例198，用实施例168c代替实施例138a以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE204
实施例199
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[(4-氧代环己基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
用4.0 N盐酸的二噁烷 (1.016 mL, 4.06 mmol)、四氢呋喃 (10 mL)和水 (2 mL)溶液处理实施例197 (0.192 g, 0.406 mmol)。在60 ℃加热反应混合物2小时。除去溶剂，通过反相HPLC (C18, 10-80% CH3CN/水 (0.1% TFA))纯化残留物以得到标题化合物(0.154 g, 0.359 mmol, 88% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE205
实施例200
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例200a
2-溴-N-(环丙基甲基)-4-(乙基磺酰基)苯胺
根据制备实施例147a所用的步骤制备实施例200a，用环丙基甲胺代替环己胺，并用实施例168b代替2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯以提供标题化合物。
实施例200b
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例200b，用实施例200a代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE206
实施例201
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例201a
2-溴-4-(乙基磺酰基)-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯胺
根据制备实施例147a所用的步骤制备实施例200a，用(四氢呋喃-3-基)甲胺代替环己胺，并用实施例168b代替2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯以提供标题化合物。
实施例201b
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例201b，用实施例201a代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE207
实施例202
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[(顺-4-羟基环己基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在60 ℃加热实施例199 (0.052 g, 0.121 mmol)和四氢硼酸钠 (6.89 mg,0.182 mmol)的四氢呋喃 (5 mL)混合物2小时。除去溶剂，并用MeOH和几滴TFA处理固体。通过制备HPLC (C18, 10-80% CH3CN/水 (0.1% TFA))纯化所得溶液以得到标题化合物(第二洗脱峰, 0.036 g, 0.084 mmol, 68.9% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE208
实施例203
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[(反-4-羟基环己基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在制备实施例202期间，分离作为最少产物的标题化合物（第一洗脱峰）。
Figure DEST_PATH_IMAGE209
实施例204
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
实施例204a
2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-(乙基磺酰基)苯
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例204a，用实施例168b代替实施例138a以提供标题化合物。
实施例204b
2-(2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
根据制备实施例6a所用的步骤制备实施例204b，用实施例204a代替实施例1e以提供标题化合物。
实施例204c
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例204c，分别用实施例80b代替实施例95c，并用实施例204b代替实施例6a以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE210
实施例205
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例205，用四氢呋喃-3-醇代替环丙基甲醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE211
实施例206
4-{2-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例206，用(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲醇代替环丙基甲醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE212
实施例207
6-(环丙基甲氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
实施例207a
5-溴-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例207a，用86a代替实施例2a，并用环丙基甲醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇以提供标题化合物。
实施例207b
6-(环丙基甲氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例207b，用实施例207a代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE213
实施例208
6-(环丙基甲氧基)-N-甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
在制备实施例207b期间，分离作为最少产物的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE214
实施例209
6-[(环丙基甲基)氨基]-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
实施例209a
5-溴-6-(环丙基甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
根据制备实施例96a所用的步骤制备实施例209a，用环丙基甲胺代替环己胺以提供标题化合物。
实施例209b
6-[(环丙基甲基)氨基]-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例209b，用实施例209a代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE215
实施例210
6-[(环丙基甲基)氨基]-N-甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
在制备实施例209b期间，分离作为最少产物的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE216
实施例211
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[(顺-4-羟基-4-甲基环己基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
用3.0 M 甲基溴化镁/四氢呋喃 (0.485 mL, 0.485 mmol)处理实施例199(0.052 g, 0.121 mmol)/四氢呋喃。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。除去溶剂，并用MeOH和几滴TFA处理固体。通过反相制备HPLC (C18, 10-80% CH3CN/水 (0.1% TFA))纯化所得溶液以得到标题化合物(第一洗脱峰, 0.018 g, 0.040 mmol, 33.4% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE217
实施例212
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[(反-4-羟基-4-甲基环己基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在制备实施例211期间，分离作为最少产物的标题化合物（第二洗脱峰）。
Figure DEST_PATH_IMAGE218
实施例213
4-[2-(环丁基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在4mL小瓶中装入搅拌棒、实施例138a (30 mg, 0.063 mmol)的四氢呋喃 (1mL)溶液、环丁醇 (32 mg,7当量,0.46 mmol)的四氢呋喃 (1 mL)溶液和纯氢化钠 (19 mg, 7当量, 0.46 mmol)。在60℃搅拌反应混合物16小时。过滤粗制材料，浓缩并通过反相HPLC(C18, 10-100% CH3CN/水 (0.1% TFA))纯化以得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE219
实施例214
4-[2-(环戊基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例214，用环戊基甲醇代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE220
实施例215
4-[2-(环己基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例215，用环己醇代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE221
实施例216
4-[2-(环戊基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例216，用环戊醇代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE222
实施例217
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例217，用(四氢呋喃-3-基)甲醇代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE223
实施例218
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例218，用1-(2-羟基乙基)咪唑烷-2-酮代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE224
实施例219
4-[2-(2-环丙基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例219，用 2-环丙基乙醇代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE225
实施例220
4-[2-(环庚基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例220，用 环庚醇代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE226
实施例221
6-甲基-4-[2-(2-甲基丙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例221，用 2-甲基丙-1-醇代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE227
实施例222
6-甲基-4-[2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例222，用(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE228
实施例223
6-甲基-4-{2-[(2-甲基环丙基)甲氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例223，用(2-甲基环丙基)甲醇代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE229
实施例224
4-[2-(环己基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例224，用环己基甲醇代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE230
实施例225
6-甲基-4-{2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例225，用2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙醇代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE231
实施例226
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例226，用(R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE232
实施例227
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例227，用2-吗啉代乙醇代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE233
实施例228
6-甲基-4-[5-(甲基磺酰基)-2-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例228，用(S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE234
实施例229
4-{2-[(1-叔丁氧基丙-2-基)氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例229，用1-叔丁氧基丙-2-醇代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE235
实施例230
4-{2-[(1S,4R)-双环[2.2.1]庚-2-基甲氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例230，用(1S,4R)-双环[2.2.1]庚-2-基甲醇代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE236
实施例231
6-甲基-4-{2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例231，用(1-甲基环丙基)甲醇代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE237
实施例232
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例232，用1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE238
实施例233
6-甲基-4-{2-[(4-甲基环己基)氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例233，用4-甲基环己醇代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE239
实施例234
4-[2-(环丁基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例213所用的步骤制备实施例234，用环丁基甲醇代替环丁醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE240
实施例235
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]环丙烷磺酰胺
根据制备实施例4（方法A）所用的步骤制备实施例235，分别用实施例27c代替实施例3，并用环丙烷磺酰氯代替甲磺酰氯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE241
实施例236
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-2-甲氧基乙磺酰胺
根据制备实施例4的方法A所用的步骤制备实施例236，分别用实施例27b代替实施例3，并用2-甲氧基乙磺酰氯代替甲磺酰氯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE242
实施例237
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[三环[3.3.1.13,7]癸-2-基氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例237，用2-金刚烷醇代替环丙基甲醇以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE243
实施例238
4-[(环丙基甲基)氨基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺
实施例238a
3-溴-4-(环丙基甲基氨基)苯磺酰胺
根据制备实施例96a所用的步骤制备实施例238a，分别用环丙基甲胺代替环己胺，并用3-溴-4-氟苯磺酰胺代替实施例86a以提供标题化合物。
实施例238b
4-[(环丙基甲基)氨基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例238b，用实施例238a代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE244
实施例239
4-[(环丙基甲基)氨基]-N-甲基-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺
在制备实施例238b时，分离作为最少产物的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE245
实施例240
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例240a
2-溴-1-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-4-(乙基磺酰基)苯
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例240a，分别用实施例168b代替实施例138a，并用(2,2-二氟环丙基)甲醇代替环丙基甲醇以提供标题化合物。
实施例240b
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例240b，用实施例240a代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE246
实施例241
4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例241a
4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
混合来自实施例6a (0.2 g, 0.467 mmol)的产物、4-溴-1-碘-2-甲氧基苯 (0.16g, 0.514 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.013 g, 0.014 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷 (0.014 g, 0.047 mmol)和磷酸三钾(0.347 g,1.634 mmol)，并用氩气喷射15分钟。同时，用氮气喷射4:1 二噁烷/水 (7.5 mL)溶液15分钟，并通过注射器在氩气下转移至反应容器。在环境温度下搅拌混合物20分钟，并在乙酸乙酯和水之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，用3-巯基丙基官能化硅胶处理二十分钟，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶, 10-80% 乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物 (0.2 g, 88%)。
实施例241b
4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在二噁烷 (8 mL)和水 (4 mL)中混合来自实施例241a (0.2 g, 0.410 mmol)的产物、氢氧化钾 (0.460 g, 8.21 mmol)和十六烷基三甲基溴化铵 (7.48 mg, 0.021mmol)，并在100 ℃加热18小时。反应混合物在等体积的乙酸乙酯和水之间分层，并通过仔细加入浓HCl调节pH至pH 7。分离有机层并用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过在二氯甲烷中研磨纯化，得到标题化合物 (0.1 g, 73 %)。
Figure DEST_PATH_IMAGE247
实施例242
6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
实施例242a
5-溴-6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-磺酰胺
在110 ℃加热实施例86a (0.543 g, 2 mmol)、2,4-二氟苯酚 (0.390 g, 3.00mmol)和碳酸铯 (1.955 g, 6.00 mmol)的DMSO (10 mL)混合物16小时。冷却后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用10% HCl中和水层并用另外的乙酸乙酯萃取两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物(3:2 乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物(0.53 g, 1.451 mmol, 72.6% 产率)。
实施例242b
6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例242b，用实施例242a代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE248
实施例243
4-{2-(环丙基甲氧基)-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例243a
(3-溴-4-氟苯基)(三氟甲基)硫烷
用60%氢化钠(0.480 g, 12.00 mmol)处理3-溴-4-氟苯硫醇(2.071 g, 10mmol)/二甲基甲酰胺 (10 mL)。在室温下搅拌溶液10分钟。用三路活塞将三氟碘甲烷(2.74g, 14.00 mmol)释放入气球。然后将气球放在烧瓶上，并将三氟碘甲烷释放入反应。1小时后，气球中的所有内容物都释放了。并再次用2.74 g的三氟碘甲烷填充气球。搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取数次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。将所得油直接用于下一反应。
实施例243b
2-溴-1-氟-4-(三氟甲基磺酰基)苯
用高碘酸钠(6.42 g, 30.0 mmol)和氯化钌(III)水合物(0.023 g, 0.100 mmol)处理实施例243a (2.75 g, 10.00 mmol)/乙腈 (4 mL)、四氯化碳(4.00 mL)和水 (16.00mL)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将二氯甲烷 (100 mL)加入到反应混合物中，然后通过过滤剂垫过滤。用饱和碳酸氢钠(50 mL)处理滤液。分离有机层。然后用另外的二氯甲烷萃取水层三次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化残留物，用5% 乙酸乙酯/己烷洗脱以得到2.14 g的标题化合物(7.85 mmol, 79% 产率)。
实施例243c
2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-(三氟甲基磺酰基)苯
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例243c，用实施例243b代替实施例138a以提供标题化合物。
实施例243d
4-{2-(环丙基甲氧基)-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例243d，用实施例243c代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE249
实施例244
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例244a
根据制备实施例96a所用的步骤制备实施例244a，分别用环丙基甲胺代替环己胺，并用实施例243b代替实施例86a以提供标题化合物。
实施例244b
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例244b，用实施例244a代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE250
实施例245
6-[(环丙基甲基)氨基]-N,N-二甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
实施例245a
5-溴-6-(环丙基甲基氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺
根据制备实施例96a所用的步骤制备实施例245a，分别用环丙基甲胺代替环己胺，并用实施例110a代替实施例86a以提供标题化合物。
实施例245b
6-[(环丙基甲基)氨基]-N,N-二甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例245b，用实施例245a代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE251
实施例246
6-(2,4-二氟苯氧基)-N-甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
在制备实施例242b时，分离作为最少产物的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE252
实施例247
4-[2-(环丙基甲氧基)-6-甲基苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例247a
2-溴-1-(环丙基甲氧基)-3-甲基苯
在具有搅拌棒的250 mL烧瓶中装入2-溴-3-甲基苯酚 (2.86 g, 15.3 mmol)、(溴甲基)环丙烷 (1.80 mL, 18.6 mmol)和碳酸铯 (7.46 g, 22.9 mmol)/二甲基甲酰胺 (50mL)。在室温下搅拌混合物16小时，然后在50 ℃加热3小时。冷却混合物至环境温度并在乙酸乙酯 (200 mL)和饱和氯化钠水溶液(200 mL)之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机物两次，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物 (3.7 g, 100%)。
实施例247b
4-(2-(环丙基甲氧基)-6-甲基苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例7d所用的步骤制备实施例247b，用实施例247a的产物代替实施例7c的产物并在65 ℃搅拌2.5小时以提供标题化合物。
实施例247c
4-(2-(环丙基甲氧基)-6-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例4b所用的步骤制备实施例247c，用实施例247b的产物代替实施例4a的产物以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE253
实施例248
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[(顺-4-甲氧基环己基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例248a
2-溴-4-(乙基磺酰基)-1-(4-甲氧基环己基氧基)苯
用氢化钠(0.240 g, 6.00 mmol)处理4-甲氧基环己醇(70%顺式异构体和30%反式异构体的混合物) (0.521 g, 4.00 mmol) /二噁烷 (20 mL)。搅拌反应混合物10分钟。向该溶液中加入实施例168b (0.534 g, 2 mmol)。在60 ℃加热反应16小时。冷却后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层超过两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶,70:30 乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物(0.29 g, 38.4% 产率)。
实施例248b
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[(顺-4-甲氧基环己基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例248b (第二洗脱峰)，用实施例248a代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE254
实施例249
4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺
实施例249a
3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯磺酰胺
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例249a，用 3-溴-4-氟苯磺酰胺代替实施例2a，并用环丙基甲醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇以提供标题化合物。
实施例249b
4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例249b，用实施例249a代替实施例95c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE255
实施例250
4-(环丙基甲氧基)-N-甲基-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺
在制备实施例249b时，分离作为最少产物的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE256
实施例251
N-[4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
实施例251a
2-溴-1-(环丙基甲氧基)-3-甲基-4-硝基苯
根据制备实施例247a所用的步骤制备实施例251a，用2-溴-3-甲基-4-硝基苯酚代替2-溴-3-甲基苯酚以提供标题化合物。
实施例251b
4-(6-(环丙基甲氧基)-2-甲基-3-硝基苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例7d所用的步骤制备实施例251b，用实施例251a的产物代替实施例7c的产物并在65 ℃搅拌2.5小时以提供标题化合物。
实施例251c
4-(3-氨基-6-(环丙基甲氧基)-2-甲基苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例251c，用实施例251b的产物代替实施例2b的产物以提供标题化合物。
实施例251d
N-(4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例251d，分别用实施例251c代替实施例3，并用乙磺酰氯代替甲磺酰氯以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE257
实施例252
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例252a
1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯
在120 ℃加热1-氟-4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯 (20 g, 91 mmol)、2,4-二氟苯酚(11.87 g, 91 mmol)和碳酸钾 (12.6 g, 91 mmol)的DMSO (90 mL)混合物2小时。用水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 1:1 乙酸乙酯/己烷)以提供标题化合物 (28 g, 89% 产率)。
实施例252b
2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯胺
在250 mL瓶中将实施例252a (10.0 g, 30.4 mmol)的四氢呋喃 (150 mL)溶液加入到10% Pd/C (1.616 g, 15.18 mmol)，并在30 psi氢气氛下在40 ℃搅拌混合物24小时。通过尼龙膜过滤混合物并浓缩。通过快速色谱(硅胶, 70:30 乙酸乙酯/己烷)纯化残留物以提供标题化合物 (8.6 g, 55% 产率)。
实施例252c
1-(2,4-二氟苯氧基)-2-碘-4-(甲基磺酰基)苯
在0 ℃用浓HCl (150 mL)处理实施例252b (5.00 g, 16.7 mmol)/二噁烷 (30mL)。在0 ℃搅拌反应混合物10分钟。向该溶液中加入亚硝酸钠(1.383 g, 20.05 mmol)/水(6 mL)。在0 ℃搅拌反应混合物1小时。向该溶液中加入碘化钾(5.55 g, 33.4 mmol)/水(20 mL)。在10 ℃搅拌反应混合物2小时。然后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取有机层两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，干燥(无水硫酸镁)，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 2:3 乙酸乙酯/己烷)以提供标题化合物 (8.9 g, 89 % 产率)。
实施例252d
1-苄基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在90 ℃在氩气氛下搅拌实施例70e (2 g, 5.14 mmol)、双戊酰二硼 (2.61 g,10.3 mmol)、醋酸钾 (1.11 g, 11.3 mmol 三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.235 g, 0.257mmol)和2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯 (0.245 g, 0.514 mmol)的二噁烷 (50mL)混合物 16小时。通过硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤数次并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 50-75% 乙酸乙酯/石油醚，梯度)以得到标题化合物(1.15 g, 40 % 产率)。
实施例252e
1-苄基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
混合实施例252d (2.3 g, 5.27 mmol)、实施例252c (2.270 g, 5.54 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷 (0.154 g, 0.527 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.121 g, 0.132 mmol)和磷酸钾 (1.119 g, 5.27 mmol)，并用氩气喷射30分钟。加入脱气的二噁烷 (30 mL)和水 (7.5 mL)混合物并在60 ℃搅拌反应混合物16小时。冷却反应混合物至环境温度并在乙酸乙酯和水之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，干燥 (无水硫酸钠)，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 20-100% 乙酸乙酯/石油醚)以得到标题化合物(1.77 g, 33.4% 产率)。
实施例252f
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在90 ℃加热实施例252e、茴香醚(1.585 mL, 14.51 mmol)和浓硫酸(4.3 mL, 81mmol)的三氟乙酸 (20 mL, 260 mmol)混合物4小时。在减压下除去多余的三氟乙酸，并且残留物在水 (100 mL)和乙酸乙酯 (200 mL)之间分层。分离有机层，并用另外的乙酸乙酯(2 x 200 mL)萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合的有机层(100 mL)，然后用饱和氯化钠水溶液(100 mL)洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。将粗制材料倒入甲醇 (50mL)，并过滤所得固体，用甲醇冲洗，并干燥以提供标题化合物 (3.1 g, 63% 产率)。
实施例252g
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
用2.0 M氢氧化锂水溶液(4.38 mL, 8.76 mmol)处理实施例252f (1.1 g, 2.2mmol)/二噁烷 (60 mL)。在65 ℃加热反应混合物2小时。冷却反应混合物至环境温度并在减压下除去溶剂。将残留物溶于水 (50 mL)，并用HCl (3M)调节pH至5。过滤所得固体并将其溶于乙酸乙酯 (200 mL)。在无水硫酸钠上干燥溶液，过滤并浓缩以提供标题化合物(0.85 g, 77% 产率)。
实施例252h
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
向实施例252g (0.10 g, 0.21 mmol)的无水二氯甲烷 (5 mL)溶液中加入草酰氯(0.037 mL, 0.42 mmol)和二甲基甲酰胺 (0.816 µl, 10.5 µmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物。将残留物再次溶于二氯甲烷 (5 mL)，并用氢氧化铵(2mL, 92 mmol)处理，并在环境温度下搅拌反应混合物16小时。反应混合物在水 (15 mL)和乙酸乙酯 (25mL)之间分层。用另外的乙酸乙酯 (2 x 15 mL)萃取水层。在无水硫酸钠上干燥混合的有机层，过滤并浓缩。用乙酸乙酯研磨残留物并过滤所得固体，用二氯甲烷洗涤，并在真空下干燥以提供标题化合物 (48 mg, 47% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE258
实施例253
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据制备实施例252h所用的步骤制备实施例253，用乙胺代替氢氧化铵，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE259
实施例254
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据制备实施例252h所用的步骤制备实施例254，用2,2,2-三氟乙胺代替氢氧化铵，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE260
实施例255
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-(吗啉-4-基羰基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例252h所用的步骤制备实施例255，用吗啉代替氢氧化铵，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE261
实施例256
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例252h所用的步骤制备实施例256，用1-甲基哌嗪代替氢氧化铵，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE262
实施例257
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-7-氧代-N-(1,3-噻唑-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据制备实施例252h所用的步骤制备实施例257，用噻唑-2-胺代替氢氧化铵，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE263
实施例258
4-[2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基]哌啶-1-甲酸乙酯
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例258，用4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯代替环丙基甲醇，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE264
实施例259
4-[2-乙氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在制备实施例258时，分离作为最少产物的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE265
实施例260
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[(反-4-甲氧基环己基)氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在制备实施例248b时，分离作为第二产物的标题化合物(第一洗脱峰)。
Figure DEST_PATH_IMAGE266
实施例261
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(丙-2-基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例261a
(3-溴-4-氟苯基)(异丙基)硫烷
根据制备实施例168a所用的步骤制备实施例261a，用2-碘丙烷代替碘乙烷，以提供标题化合物。
实施例261b
2-溴-1-氟-4-(异丙基磺酰基)苯
根据制备实施例168b所用的步骤制备实施例261b，用实施例261a代替实施例168a，以提供标题化合物。
实施例261c
2-溴-N-(环丙基甲基)-4-(异丙基磺酰基)苯胺
根据制备实施例147a所用的步骤制备实施例261c，用环丙基甲胺代替环己胺，并用实施例261b代替2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯，以提供标题化合物。
实施例261d
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(丙-2-基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例261d，用实施例261c代替实施例95c，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE267
实施例262
N-[4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例262，用实施例251c代替实施例3，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE268
实施例263
N-[4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]甲磺酰胺
实施例263a
1-溴-2-(环丙基甲氧基)-4-甲基-5-硝基苯
根据制备实施例247a所用的步骤制备实施例263a，用2-溴-5-甲基-4-硝基苯酚代替2-溴-3-甲基苯酚，以提供标题化合物。
实施例263b
4-(2-(环丙基甲氧基)-4-甲基-5-硝基苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例7d所用的步骤制备实施例263b，用实施例263a的产物代替实施例7c的产物，并在65 ℃搅拌2.5小时，以提供标题化合物。
实施例263c
4-(5-氨基-2-(环丙基甲氧基)-4-甲基苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例3所用的步骤制备实施例263c，用实施例263b的产物代替实施例2b的产物，以提供标题化合物。
实施例263d
N-(4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺
根据制备实施例4 (方法A)所用的步骤制备实施例263d，用实施例263c代替实施例3，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE269
实施例264
4-[5-(乙基磺酰基)-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例264a
4-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)四氢-2H-噻喃
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例264a，分别用实施例168b代替实施例138a，并用四氢-2H-噻喃-4-醇代替环丙基甲醇以提供标题化合物。
实施例264b
4-[5-(乙基磺酰基)-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氧基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例264b，用实施例264a代替实施例95c，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE270
实施例265
4-{2-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例168b所用的步骤制备实施例265，用实施例264b代替实施例168a，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE271
实施例266
6-(2,4-二氟苯氧基)-N,N-二甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
实施例266a
5-溴-6-(2,4-二氟苯氧基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺
用60%氢化钠(0.120 g, 3.00 mmol)处理实施例242a (0.365 g, 1 mmol)/二甲基甲酰胺 (5 mL)。搅拌溶液10分钟。向该溶液中加入碘甲烷(0.355 g, 2.500 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层超过两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物以得到标题化合物(0.365 g, 0.928 mmol, 93%产率)。
实施例266b
6-(2,4-二氟苯氧基)-N,N-二甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例266b，用实施例266a代替实施例95c，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE272
实施例267
4-[2-(环丙基氨基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例267a
2-溴-N-环丙基-4-(乙基磺酰基)苯胺
根据制备实施例147a所用的步骤制备实施例267a，用环丙胺代替环己胺，并用实施例168b代替2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯，以提供标题化合物。
实施例267b
4-[2-(环丙基氨基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例267b，用实施例267a代替实施例95c，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE273
实施例268
4-(5-(乙基磺酰基)-2-(顺-4-甲氧基-4-甲基环己基氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
实施例268a
8-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例268a，分别用实施例168b代替实施例138a，并用1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇代替环丙基甲醇，以提供标题化合物。
实施例268b
4-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)环己酮
根据制备实施例199所用的步骤制备实施例268b，用实施例268a代替实施例197，以提供标题化合物。
实施例268c
(顺)-4-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)-1-甲基环己醇
冷却实施例268b (0.95 g, 2.63 mmol)/THF (15 mL)至0 ℃。用3.0 M 甲基溴化镁(2.63 ml, 7.89 mmol)处理该溶液，并在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应混合物并在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤混合的有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱在硅胶上纯化残留物，用1:1 乙酸乙酯/己烷洗脱以得到两级分。实施例268c为从柱中洗脱的第一级分。
实施例268d
2-溴-4-(乙基磺酰基)-1-((顺)-4-甲氧基-4-甲基环己基氧基)苯
用60%氢化钠(0.182 g, 4.5 mmol)处理实施例268c (0.43 g, 1.140 mmol)/四氢呋喃 (5 mL)。在环境温度下搅拌反应10分钟。向该溶液中加入碘甲烷(2) (0.65 g, 4.5mmol)。在40 ℃加热反应混合物16小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层超过两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物以得到标题化合物(0.356 g, 0.910mmol, 80% 产率)。
实施例268e
4-(5-(乙基磺酰基)-2-(顺-4-甲氧基-4-甲基环己基氧基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例268e，用实施例268d代替实施例95c，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE274
实施例269
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-N,N,6-三甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
根据制备实施例252h所用的步骤制备实施例269，用二甲胺代替氢氧化铵，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE275
实施例270
6-甲基-4-{5-(甲基磺酰基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例270，用4-(甲基磺酰基)苯酚代替2,4-二氟苯酚，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE276
实施例271
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙-2-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例271a
2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(异丙基磺酰基)苯
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例271a，用实施例261b代替实施例138a，以提供标题化合物。
实施例271b
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙-2-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例271b，用实施例271a代替实施例95c，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE277
实施例272
6-(环丙基甲氧基)-N,N-二乙基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
实施例272a
5-溴-6-(环丙基甲氧基)-N,N-二乙基吡啶-3-磺酰胺
根据制备实施例266a所用的步骤制备实施例272a，分别用实施例207a代替实施例242a，并用碘乙烷代替碘甲烷，以提供标题化合物。
实施例272b
6-(环丙基甲氧基)-N,N-二乙基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例272b，用实施例272a代替实施例95c，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE278
实施例273
4-(环丙基甲氧基)-N,N-二甲基-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺
实施例273a
3-溴-4-(环丙基甲氧基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
根据制备实施例266a所用的步骤制备实施例273a，用实施例249a代替实施例242a，以提供标题化合物。
实施例273b
4-(环丙基甲氧基)-N,N-二甲基-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例273b，用实施例273a代替实施例95c，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE279
实施例274
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例274a
2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-氟苯
向2-溴-4-氟苯酚 (0.50 g, 2.6 mmol)的四氢呋喃 (13 mL)溶液中加入环丙烷甲醇 (0.209 mL, 2.62 mmol)、三苯基膦 (0.687 g, 2.62 mmol)和DIAD (0.509 mL,2.62 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时。在减压下除去溶剂。用己烷研磨残留物。过滤混合物，并通过减压浓缩含产物的滤液。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 己烷)以提供标题化合物 (400 mg, 62% 产率)。
实施例274b
(2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基)硼酸
在-20 ℃向实施例274a (0.1 g, 0.408 mmol)的四氢呋喃 (2 mL)溶液中加入nBuLi (0.180 mL的2.5 M己烷溶液, 0.449 mmol)。搅拌反应混合物2小时，然后冷却至-40℃。滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (0.092 mL, 0.449mmol)。搅拌反应混合物30分钟。在0 ℃用1M柠檬酸淬灭反应混合物。在环境温度下搅拌混合物1小时，然后用乙酸乙酯萃取。分离层，并在无水硫酸钠上干燥有机层，过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶, 10-33% 乙酸乙酯/己烷，梯度)纯化粗制材料以提供标题化合物 (23mg, 20% 产率)。
实施例274c
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
将氮气鼓入4:1 二甲氧基乙烷/乙醇溶液20分钟。在微波小瓶中装入实施例1e(0.05 g, 0.131 mmol)、实施例274b (0.046 g, 0.144 mmol)、Pd(Ph3P)4 (7.58 mg, 6.56µmol)和氟化铯 (0.060 g, 0.393 mmol)。密封小瓶并用氮气冲洗。加入4:1 二甲氧基乙烷/乙醇混合物(0.5 mL)。在120 ℃在微波反应器中加热反应混合物40分钟。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。分离层。用乙酸乙酯萃取水层。在无水硫酸钠上干燥混合的有机物，过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶, 20-80% 乙酸乙酯/己烷，梯度)纯化粗制材料以提供标题化合物 (5 mg, 23% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE280
实施例275
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例275a
2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(三氟甲基)苯
在80 ℃加热3-溴-4-氟苯并三氟化物(0.5 mL, 3.52 mmol)、2,4-二氟苯酚(0.337 mL, 3.52 mmol)和碳酸钾 (0.486 g, 3.52 mmol)的二甲基甲酰胺 (7 mL)混合物16小时。冷却反应混合物至环境温度并在乙酸乙酯和水之间分层。分离层，并且用乙酸乙酯萃取水层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机物，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶, 0-10% 乙酸乙酯/己烷，梯度)纯化粗制材料以提供标题化合物(1.0 g, 80% 产率)。
实施例275b
(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基)硼酸
向镁(0.083 g, 3.42 mmol)的四氢呋喃 (1.00 mL)悬浮液中加入0.5 mL的实施例275a (1.099 g, 3.11 mmol)的四氢呋喃 (1.5 mL)溶液。温热反应混合物(约40-50℃)直到反应开始。滴加起始溴化物的剩余溶液。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。在0 ℃向硼酸三甲酯(0.696 mL, 6.23 mmol)的四氢呋喃 (1.5 mL)溶液中滴加所得溶液。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，用冰水淬灭，然后用2 M HCl中和。用乙酸乙酯淬灭混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机物，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 10-33% 乙酸乙酯/己烷，梯度)以提供标题化合物 (650 mg, 66% 产率)。
实施例275c
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例274c所用的步骤制备实施例275c，用实施例275b代替实施例274b，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE281
实施例276
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-(羟基甲基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在0 ℃向实施例252f (0.20 g, 0.40 mmol)的四氢呋喃 (5 mL)搅拌悬浮液中加入氢化锂铝(1M的四氢呋喃溶液, 0.398 mL, 0.398 mmol)，并在0 ℃搅拌混合物2小时。在减压下蒸发溶剂，并且残留物在乙酸乙酯 (30 mL)和水 (20 mL)之间分层。过滤混合物以除去未溶解的材料。用乙酸乙酯 (2 x 30 mL)萃取水层。在无水硫酸钠上干燥混合的有机层，过滤并浓缩。用二氯甲烷研磨残留物并过滤所得固体并干燥以提供标题化合物 (0.10g, 55% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE282
实施例277
4-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例277，用2,3-二氢-1H-茚-2-醇代替环丙基甲醇，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE283
实施例278
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-(1-羟基乙基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例278a
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛
在0 ℃向实施例276 (1.0 g, 2.2 mmol)的二氯甲烷 (50 mL)溶液中加入 戴斯-马丁高碘烷(1.84 g, 4.34 mmol)，并在0 ℃搅拌反应混合物30分钟。然后，在环境温度下搅拌反应混合物3小时。加入亚硫酸氢钠(0.9 g, 9 mmol)的饱和碳酸氢钠水溶液(5 mL)，并搅拌反应混合物15分钟，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层(无水硫酸钠)，过滤并浓缩以提供标题化合物 (0.80 g, 70% 产率)。
实施例278b
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-(1-羟基乙基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在0 ℃向实施例278a (0.20 g, 0.44 mmol)的四氢呋喃 (6 mL)溶液中加入甲基溴化镁(1.0 M的四氢呋喃溶液, 0.873 mL, 0.873 mmol)。在0 ℃搅拌反应混合物1小时，然后加入1M HCl (2 mL)水溶液。浓缩反应混合物并在饱和氯化钠水溶液(10mL)和乙酸乙酯 (2 x 30 mL)之间分层。用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤混合的有机相，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过制备薄层色谱(硅胶, 二氯甲烷/甲醇, 15/1)纯化残留物以提供标题化合物 (51 mg, 24 % 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE284
实施例279
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在环境温度下向实施例278a (0.20 g, 0.44 mmol)和二甲胺盐酸盐(0.071 g,0.873 mmol)的甲醇 (6 mL)溶液中加入氯化锌(0.059 g, 0.436 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，然后加入氰基硼氢化钠(0.055 g, 0.873 mmol)，并在环境温度下搅拌反应混合物3天。过滤所得固体并用甲醇 (10 mL)洗涤，浓缩洗脱液。通过制备薄层色谱(硅胶, 二氯甲烷/甲醇,15/1)纯化残留物以提供标题化合物 (75 mg, 34% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE285
实施例280
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-(吗啉-4-基甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例279所用的步骤制备实施例280，用吗啉代替二甲胺盐酸盐，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE286
实施例281
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例279所用的步骤制备实施例281，用1-甲基哌嗪代替二甲胺盐酸盐，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE287
实施例282
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[(苯基氨基)甲基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例279所用的步骤制备实施例282，用苯胺代替二甲胺盐酸盐，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE288
实施例283
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[(1,3-噻唑-2-基氨基)甲基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例279所用的步骤制备实施例283，用噻唑-2-胺代替二甲胺盐酸盐，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE289
实施例284
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[(四氢呋喃-3-基氨基)甲基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例279所用的步骤制备实施例284，用四氢呋喃-3-胺代替二甲胺盐酸盐，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE290
实施例285
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(苯基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例285a
1-(环丙基甲氧基)-4-(苯基磺酰基)苯
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例285a，用1-氟-4-(苯基磺酰基)苯代替实施例138a，以提供标题化合物。
实施例285b
2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-(苯基磺酰基)苯
冷却实施例285a (0.087 g, 0.3 mmol)/乙酸 (5 mL)至0 ℃。向该溶液中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮 (2) (0.059 g, 0.330 mmol)。在80 ℃加热反应混合物16小时。冷却后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层超过两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物以得到标题化合物(0.032 g, 0.087 mmol, 29% 产率)。
实施例285c
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(苯基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例285c，用实施例285b代替实施例95c，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE291
实施例286
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例286a
4-(3-溴-4-氟苯基磺酰基)吗啉
用吗啉 (0.294 g, 3.38 mmol)处理3-溴-4-氟苯-1-磺酰氯 (0.44 g, 1.609mmol)/四氢呋喃 (10 mL)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时。除去溶剂，并将残留物装在硅胶柱上，并用20% 乙酸乙酯/己烷洗脱以得到标题化合物(0.45 g, 1.388 mmol, 86%产率)。
实施例286b
4-(3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基磺酰基)吗啉
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例286b，用实施例286a代替实施例138a，以提供标题化合物。
实施例286c
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例286c，用实施例286b代替实施例95c，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE292
实施例287
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例287a
3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲醛
在100 ℃加热3-溴-4-氟苯甲醛(4.06 g, 20 mmol)、2,4-二氟苯酚 (2.60 g, 20mmol)和碳酸铯 (7.17 g, 22 mmol)的二甲基亚砜 (20 mL)混合物1小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层两次，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 20% 乙酸乙酯/庚烷)以提供标题化合物 (5.94 g,95%)。
实施例287b
(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲醇
向实施例287a (3.76 g, 12 mmol)的乙醇 (10 mL)和四氢呋喃 (10 mL)混合物的溶液中加入硼氢化钠(0.136 g, 3.60 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。蒸发溶剂并且残留物在乙酸乙酯和水之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物 (3.72 g, 98%)。
实施例287c
2-溴-4-(溴甲基)-1-(2,4-二氟苯氧基)苯
向实施例287b (3.70 g, 11.74 mmol)的二氯甲烷 (20 mL)溶液中滴加三溴化磷(1.11 mL, 11.7 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物3小时，并倾入冰水。通过仔细加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，并用二氯甲烷萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物 (4.15 g, 93%)。
实施例287d
(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苄基)(甲基)硫烷
在环境温度下搅拌实施例287c (1.512 g, 4.00 mmol)和甲硫醇钠(0.280 g,4.00 mmol)的二甲基甲酰胺 (8 mL)混合物6小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物(1.38 g, 100%)。
实施例287e
2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯
在0 ℃向实施例287d (1.38 g, 4.00 mmol)的甲醇 (15 mL)溶液中加入过硫酸氢钾制剂 (5.16 g, 8.40 mmol)/水 (15 mL)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 20-40% 乙酸乙酯/庚烷)以提供标题化合物(1.49 g, 98%)。
实施例287f
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在微波管中混合实施例287e (94 mg, 0.25 mmol)、实施例6a (107 mg, 0.250mmol)、磷酸钾 (186 mg, 0.875 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯 (6.9 mg, 7.5 µmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷 (6.6 mg, 0.023 mmol)，并用氮气冲洗15分钟。用氮气冲洗二噁烷 (2 mL)和水 (0.5 mL)的混合物15分钟，并转移至微波管。在60 ℃加热反应混合物1小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化硅胶处理，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 1-2% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物 (62 mg, 41%)。
实施例287g
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在四氢呋喃 (4 mL)和水 (2 mL)的混合物中混合实施例287f (59.9 mg, 0.100mmol)、氢氧化钾 (84 mg, 1.5 mmol)和十六烷基三甲基溴化铵(1.8 mg, 5.0 µmol)。在100 ℃加热反应混合物44小时，然后冷却至环境温度。向该混合物中加入水，通过加入1MHCl调节pH至pH 7。用乙酸乙酯萃取混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 2-4% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物 (31 mg, 70%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE293
实施例288
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例288a
2-氟-5-(甲基硫基)吡啶
用氮气冲洗5-溴-2-氟吡啶 (2.05 g, 11.7 mmol)和N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺 (2.27 mL, 15.1 mmol)的混合物45分钟。加入甲苯(116 mL)并冷却反应混合物至-78℃。在6分钟内滴加N-丁基锂(2.5 M的己烷溶液, 5.59 mL, 14.0 mmol)。在-78 ℃搅拌反应混合物1小时。加入二甲基二硫醚 (1.26 mL, 14.0 mmol)。在-78 ℃搅拌反应混合物1小时。将反应混合物升至0 ℃，然后立即用饱和氯化铵水溶液淬灭。分离层，并用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(10% 乙酸乙酯/庚烷)以提供标题化合物 (1.00g, 60%)。
实施例288b
2-氟-5-(甲基磺酰基)吡啶
在10分钟内向实施例288a (2.17 g, 15.2 mmol)的二氯甲烷 (50.5 mL)溶液中分批加入3-氯过氧苯甲酸(3-chlorobenzo peroxoic acid) (7.15 g, 31.1 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物4小时。加入另外的3-氯过氧苯甲酸(2.62 g, 15.16 mmol)，并在环境温度下搅拌反应混合物1小时。用饱和碳酸钠水溶液淬灭反应混合物，并分离层。用二氯甲烷淬灭水层。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 0-10% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物 (1.81g,68 %)。
实施例288c
5-(甲基磺酰基)吡啶-2(1H)-酮
在110 ℃用乙酸 (35.2 mL)和水 (3.52 mL)处理实施例288b (0.679 g, 3.88mmol)16小时。冷却反应混合物至环境温度，并除去溶剂以提供标题化合物 (0.700g,100%)。
实施例288d
3-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶-2(1H)-酮
向实施例288c (0.671 g, 3.87 mmol)和乙酸钠(0.318 g, 3.87 mmol)的乙酸(8.50 mL)溶液中滴加溴(0.201 mL, 3.91 mmol)的乙酸 (1.7 mL)溶液。在40 ℃搅拌反应混合物3小时。加入溴(0.05 mL)，并在40 ℃搅拌反应混合物2小时。冷却反应混合物至环境温度并用100 mL的10%硫代硫酸钠水溶液淬灭。过滤所得悬浮液，并收集固体并干燥16小时以提供标题化合物 (0.64 g, 66%)。
实施例288e
3-溴-2-氯-5-(甲基磺酰基)吡啶
在110℃用三氯氧磷(12.7 mL)处理实施例288d (0.6395 g, 2.54 mmol)4小时。冷却反应混合物至环境温度并倾入冰中。过滤所得悬浮液并用水冲洗，并收集灰白色固体，并在60 ℃真空烘箱中干燥16小时以提供标题化合物 (0.244g, 35%)。
实施例288f
3-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)吡啶
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例288f，分别用 2,4-二氟苯酚代替苯酚，并用实施例288e代替实施例2a，以提供标题化合物。
实施例288g
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例4a所用的步骤制备实施例288g，用实施例288f代替实施例7c，以提供标题化合物。
实施例288h
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例4b所用的步骤制备实施例288h，用实施例288g代替实施例4a，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE294
实施例289
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[(吡啶-3-基氧基)甲基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例289a
2-(氯甲基)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在回流下加热实施例276 (0.50 g, 1.09 mmol)和亚硫酰氯(5.0 mL, 69 mmol)的混合物 2小时。在减压下除去溶剂并在真空下干燥残留物1小时以提供标题化合物。
实施例289b
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-[(吡啶-3-基氧基)甲基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在0 ℃向吡啶-3-醇 (0.039 g, 0.407 mmol)的四氢呋喃 (5 mL)溶液中加入氢化钠 (16 mg, 0.407 mmol)，并搅拌混合物30分钟。向该溶液中加入实施例289a (0.25 g,o.204 mmol)，并在回流下加热反应混合物16小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯 (30 mL)和饱和氯化钠水溶液 (20 mL)的混合物。用乙酸乙酯 (20 mL)萃取水层。在无水硫酸镁上干燥混合的有机层，过滤并浓缩。通过反相HPLC (C18, 水 (10 mM NH4HCO3):乙腈, 25-50%，梯度)纯化残留物以提供标题化合物 (18 mg, 16% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE295
实施例290
4-[5-(环丙基磺酰基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例290a
(3-溴-4-氟苯基)(环丙基)硫烷
根据制备实施例168a所用的步骤制备实施例290a，用溴环丙烷代替碘乙烷，以提供标题化合物。
实施例290b
2-溴-4-(环丙基磺酰基)-1-氟苯
根据制备实施例168b所用的步骤制备实施例290b，用实施例290a代替实施例168a，以提供标题化合物。
实施例290c
2-溴-4-(环丙基磺酰基)-1-(2,4-二氟苯氧基)苯
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例290c，用实施例290b代替实施例138a，以提供标题化合物。
实施例290d
4-[5-(环丙基磺酰基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例290d，用实施例290c代替实施例95c，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE296
实施例291
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在0 ℃向实施例252f (0.10 g, 0.20 mmol)的四氢呋喃 (6 mL)搅拌溶液中，加入甲基溴化镁(0.498 mL, 0.498 mmol)。在0 ℃搅拌反应混合物1小时，然后加入HCl (1M, 2 mL)水溶液。浓缩反应混合物并且在饱和氯化钠水溶液(10 mL)和乙酸乙酯之间分层。用饱和氯化钠水溶液(30 mL)洗涤有机相，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过反相-HPLC (C 18 40-90% 梯度，乙腈:水 (0.1%TFA))纯化残留物以提供标题化合物 (25 mg,25% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE297
实施例292
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-(苯氧基甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例289b所用的步骤制备实施例292，用苯酚代替吡啶-3-醇，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE298
实施例293
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例293a
4-((3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)磺酰基)吗啉
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例293a，用实施例286a代替实施例138a，以提供标题化合物。
实施例293b
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例293b，用实施例293a代替实施例95c，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE299
实施例294
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例294a
3-溴-2-氯-5-(乙基磺酰基)吡啶
将亚硫酸钠(1.755 g, 13.92 mmol)和碳酸氢钠(1.231 g, 14.65 mmol)溶于水(37 mL)以得到无色溶液。在75 ℃加热混合物。在1小时内分批加入3-溴-2-氯吡啶-5-磺酰氯 (2.132 g, 7.33 mmol)。在75 ℃搅拌反应混合物1小时。浓缩混合物并加入N,N-二甲基甲酰胺 (13.88 mL)。加入碳酸氢钠 (1.231 g, 14.65 mmol)和碘乙烷 (0.589 mL, 7.33mmol)。加热所得混合物至75 ℃2小时，然后冷却至环境温度。混合物在乙酸乙酯和水之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 0-100% 乙酸乙酯/庚烷)以提供标题化合物.
实施例294b
4-(2-氯-5-(乙基磺酰基)吡啶-3-基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例4a所用的步骤制备实施例294b，用实施例294a代替实施例7c，以提供标题化合物。
实施例294c
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例294c，分别用2,4-二氟苯酚代替苯酚，并用实施例294b代替实施例2a，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE300
实施例295
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙磺酰胺
实施例295a
4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例138a所用的步骤制备实施例295a，分别用实施例1e代替2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯，并用实施例148c代替实施例6a，以提供标题化合物。
实施例295b
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙磺酰胺
在环境温度下搅拌实施例295a、2-氯乙磺酰氯 (0.098 g, 0.600 mmol)和三乙胺(0.081 g, 0.800 mmol)的二氯甲烷 (3 mL)混合物2小时。除去溶剂，并将残留物再次溶于MeOH (5 mL)。向该溶液中加入吗啉 (0.697 g, 8.00 mmol)。在50 ℃加热反应混合物2小时。向该溶液中加入2.0 N氢氧化钠 (2.00 mL, 4.00 mmol)。在85 ℃加热反应混合物2小时。冷却后，反应混合物在乙酸乙酯和1.0 N HCl之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层数次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过制备HPLC (10-80% 乙腈/0.1% TFA 水)纯化残留物以得到TFA盐形式的标题化合物(0.077 g,0.117 mmol, 58.5% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE301
实施例296
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙磺酰胺
在环境温度下搅拌实施例36e (0.15 g, 0.326 mmol)、2-(二甲基氨基)乙醇(0.029 g, 0.326 mmol)和三苯基膦 (0.128 g, 0.490 mmol)的四氢呋喃 (3 mL)混合物10分钟。向该溶液中加入(E)-二-叔丁基二氮烯-1,2-二甲酸酯 (0.113 g, 0.490 mmol)。在环境温度下搅拌溶液3小时。除去溶剂，并通过制备HPLC (10-80% 乙腈/0.1% TFA 水)纯化残留物以得到标题化合物 (0.055 g, 0.104 mmol, 31.8% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE302
实施例297
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例297a
(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苄基)(乙基)硫烷
根据制备实施例287d所用的步骤制备实施例297a，用乙硫醇钠代替甲硫醇钠，以提供标题化合物(1.04 g, 99%)。
实施例297b
2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(乙基磺酰基甲基)苯
根据制备实施例287e所用的步骤制备实施例297b，用实施例297a代替实施例287d，以提供标题化合物 (1.01 g, 89%).
实施例297c
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例287f所用的步骤制备实施例297c，用实施例297b代替实施例287e。通过快速色谱纯化(硅胶, 0-2% 甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物 (63 mg, 51%)。
实施例297d
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例287g所用的步骤制备实施例297d，用实施例297c代替实施例287f，以提供标题化合物 (34 mg, 75%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE303
实施例298
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(乙基磺酰基)丙-2-基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例298a
2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(2-(乙基磺酰基)丙-2-基)苯
在0 ℃向实施例297b (469 mg, 1.20 mmol)的四氢呋喃 (10 mL)溶液中加入60%氢化钠/矿物油(240 mg, 6.00 mmol)。在环境温度下在氮气下搅拌反应混合物10分钟。加入碘甲烷(0.750 mL, 12.0 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物 20小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 20-40% 乙酸乙酯/庚烷)以提供标题化合物 (442mg, 88 %)。
实施例298b
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-(乙基磺酰基)丙-2-基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例287f所用的步骤制备实施例298b，用实施例298a代替实施例287e。通过快速色谱纯化(硅胶, 0-2% 甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物 (80 mg, 62%)。
实施例298c
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(乙基磺酰基)丙-2-基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例287g所用的步骤制备实施例298c，用实施例298b代替实施例287f，并且反应时间为16小时而非44小时，以提供标题化合物 (52 mg, 88%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE304
实施例299
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例299a
1-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷
在0 ℃向3-溴-4-氟苯-1-磺酰氯 (1.0g, 3.66 mmol)的20 mL 二氯甲烷溶液中加入吡咯烷 (0.635 mL , 7.68 mmol)。在0℃搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，用1% HCl溶液和水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(0.86 g, 76% 产率)。
实施例299b
1-((3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)磺酰基)吡咯烷
在110 ℃加热实施例299a (250 mg, 0.811 mmol)、2,4-二氟苯酚 (106 mg,0.811 mmol)和碳酸铯 (317 mg, 0.973 mmol)的5 mL 二甲基亚砜混合物2小时。加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用水 (2X)、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，在无水硫酸镁上干燥，并过滤。浓缩滤液以得到不用进一步纯化就可使用的标题化合物(278mg, 82% 产率)。
实施例299c
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在120℃在微波烘箱(Biotage Initiator)中加热实施例299b (100 mg, 0.239mmol)、实施例6a (102 mg, 0.239 mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (13.81 mg, 0.012 mmol)和氟化铯 (109 mg, 0.717 mmol)的2 mL二甲氧基乙烷和1 mL甲醇混合物40分钟。然后用4N NaOH (1 mL)处理混合物并在环境温度下搅拌2小时。加入水并用乙酸乙酯 (2X)萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，在无水硫酸镁上干燥并过滤。浓缩滤液并通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 60-100% 乙酸乙酯/庚烷，梯度)以得到标题化合物(75 mg, 64.6%产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE305
实施例300
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-2-(二甲基氨基)乙磺酰胺
根据制备实施例295b所用的步骤制备实施例300，用N, N-二甲胺代替吗啉，以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE306
实施例301
4-[4-(乙基磺酰基)-2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸乙酯
实施例301a
4-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-甲酸乙酯
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例301a，分别用实施例138a代替实施例168b，并用4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯代替环丙基甲醇，以提供标题化合物。
实施例301b
4-[4-(乙基磺酰基)-2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸乙酯
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例301b，用实施例301a代替实施例95c，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE307
实施例302
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例302a
1-((3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)磺酰基)吡咯烷
在室温下向环丙基甲醇 (115 µL, 1.460 mmol)的二噁烷 (8 mL)溶液中加入氢化钠(78 mg, 1.947 mmol)。在环境温度下搅拌10分钟后，加入固体形式的实施例299a(300 mg, 0.973 mmol)。然后在65 ℃加热混合物过夜。加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，用水 (2X)、饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 0-50% 乙酸乙酯/庚烷，梯度)以得到标题化合物(156mg, 44.5% 产率)。
实施例302b
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
用氮气冲洗实施例302a (84 mg, 0.233 mmol)、实施例6a (100 mg, 0.233mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (13.49 mg, 0.012 mmol)和氟化铯 (106 mg, 0.700 mmol)的2 mL 二甲氧基乙烷和1 mL 甲醇混合物，并在130 ℃在微波条件下(Biotage Initiator)加热40分钟。然后，用4 N NaOH (1mL)处理混合物并在室温下搅拌2小时。加入水并用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。残留物吸附在硅胶上并通过快速色谱(硅胶, 0-10% 甲醇/二氯甲烷，梯度)纯化以得到标题化合物(64 mg, 64.1% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE308
实施例303
4-{2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例303a
1-(4-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-基)乙酮
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例303a，分别用实施例168b代替实施例138a，并用1-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮代替环丙基甲醇，以提供标题化合物。
实施例303b
4-{2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例303b，用实施例303a代替实施例95c，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE309
实施例304
4-[4-(乙基磺酰基)-2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯氧基]苯甲腈
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例304，分别用实施例168c代替实施例138a，并用4-氰基苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE310
实施例305
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例305a
1-(3-溴-4-氟苯基磺酰基)吲哚啉
在环境温度下搅拌3-溴-4-氟苯-1-磺酰氯(Aldrich) (2.53 g, 8.33 mmol)、吲哚啉(0.99 g, 8.33 mmol)、N,N-二异丙基乙胺 (1.60 mL, 9.16 mmol)和四氢呋喃 (20mL)溶液16小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩以得到褐色油状物，其在放置时凝固。从乙醚/庚烷重结晶粗产物以得到标题化合物(1.99g, 5.59 mmol,67% 产率)。
实施例305b
1-(3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基磺酰基)吲哚啉
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例305b，用环丙基甲醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇，并用实施例305a代替实施例2a以提供标题化合物。
实施例305c
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(吲哚啉-1-基磺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例6c所用的步骤制备实施例305c，用实施例305b代替实施例6b以提供标题化合物。
实施例305d
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(吲哚啉-1-基磺酰基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例6d所用的步骤制备实施例305d，用实施例305c代替实施例6c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE311
实施例306
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(苯基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例306a
(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苄基)(苯基)硫烷
根据制备实施例287d所用的步骤制备实施例306a，用苯硫酚钠代替甲硫醇钠以提供标题化合物(815 mg, 100%)。
实施例306b
2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(苯基磺酰基甲基)苯
根据制备实施例287e所用的步骤制备实施例306b，用实施例306a代替实施例287d以提供标题化合物(867 mg, 99%)。
实施例306c
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(苯基磺酰基甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例287f所用的步骤制备实施例306c，用实施例306b代替实施例287e。通过快速色谱纯化(硅胶, 0-2% 甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物 (51 mg, 52%)。
实施例306d
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(苯基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例287g所用的步骤制备实施例306d，用实施例306c代替实施例287f以提供标题化合物 (30 mg, 80%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE312
实施例307
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例307a
1-((3-溴-4-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)苯基)磺酰基)吡咯烷
根据制备实施例302a所用的步骤制备实施例307a，用(2,2-二氟环丙基)甲醇代替环丙基甲醇以提供标题化合物。
实施例307b
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例302b所用的步骤制备实施例307b，用307a代替302a以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE313
实施例308
4-{2-(环丙基甲氧基)-5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例308a
1-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-3,3-二氟氮杂环丁烷
在0 ℃向3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.947 g, 7.31 mmol)的20 mL二氯甲烷悬浮液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.80 mL , 16.1 mmol)，然后加入3-溴-4-氟苯-1-磺酰氯(2.0 g, 7.3 mmol)的4 mL 二氯甲烷溶液。在室温下搅拌混合物过夜，然后在55 ℃加热5小时，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并过滤。浓缩滤液并通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 10-50% 乙酸乙酯/庚烷，梯度)以得到标题化合物 (1.5 g, 62.1%产率)。
实施例308b
1-((3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)磺酰基)-3,3-二氟氮杂环丁烷
根据制备实施例302a所用的步骤制备实施例308b，用实施例308a代替实施例299a以提供标题化合物。
实施例308c
4-{2-(环丙基甲氧基)-5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例302b所用的步骤制备实施例308c，用实施例308b代替实施例302a以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE314
实施例309
4-{2-[2-(2-羟基乙基)苯氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例304，用2-(2-羟基乙基)苯酚代替2,4-二氟苯酚以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE315
实施例310
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例310a
1-(3-溴-4-氟苯基磺酰基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
在环境温度下搅拌3-溴-4-氟苯-1-磺酰氯 (Combi-blocks) (250mg, 0.91mmol)、N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(218mg, 1.9 mmol)的四氢呋喃 (5.7 mL)溶液16小时。蒸发溶剂并通过快速色谱(硅胶, 二氯甲烷/含MeOH，梯度)纯化残留物以得到标题化合物(220 mg, 69% 产率)。
实施例310b
1-(3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基磺酰基-N,N-二甲基-3-胺
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例310b，用环丙基甲醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇并用实施例310a代替实施例2a以提供标题化合物。
实施例310c
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例6c所用的步骤制备实施例310c，用实施例310b代替实施例6b以提供标题化合物。
实施例310d
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例6d所用的步骤制备实施例310d，用实施例310c代替实施例6c以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE316
实施例311
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]吡啶-3-基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例311a
5-溴-6-(2,4-二氟苯氧基)烟酸
在DMSO (25.4 mL)中混合5-溴-6-氯烟酸 (3 g, 12.69 mmol)、2,4-二氟苯酚(3.30 g, 25.4 mmol)和碳酸铯 (16.54 g, 50.8 mmol)，在100 ℃加热6小时，冷却，用150mL的冰水稀释，并用12M HCl调节pH至pH 3。通过过滤收集所得固体，用冷水洗涤，并干燥至恒定重量以得到标题化合物(2.84 g, 64%)。
实施例311b
(5-溴-6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)甲醇
在四氢呋喃 (15.15 mL)中混合来自实施例311a (1.0 g, 3.03 mmol)的产物和硼烷四氢呋喃复合物(6.06 mL, 6.06 mmol)，并在50 ℃加热2小时，冷却，用10 mL甲醇处理，在50 ℃加热1小时，冷却并浓缩。残留物在乙酸乙酯和水之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱纯化(硅胶, 0-50% 乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物 (0.73 g, 76%)。
实施例311c
3-溴-5-(溴甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)吡啶
在氮气下用三溴化膦 (0.218 mL, 2.309 mmol)滴加处理来自实施例311b (0.73g, 2.309 mmol)的产物的二氯甲烷 (11.55 mL)溶液，在环境温度下搅拌1小时并倒入冰水中，并通过分批加入固体碳酸氢钠调节pH至pH 9。通过过滤部分除去所形成的乳液。用二氯甲烷萃取水层并混合有机物，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到标题化合物(0.75 g, 86%)。
实施例311d
3-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基硫基甲基)吡啶
在二甲基甲酰胺 (3.96 mL)中混合来自实施例311c (0.75 g, 1.979 mmol)的产物和硫代甲醇钠(0.139 g, 1.979 mmol)，在环境温度下搅拌4小时，并在乙酸乙酯和冷水之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到标题化合物(0.66 g, 96%)。
实施例311e
3-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基甲基)吡啶
在0 ℃在甲醇 (7.33 mL)中用过硫酸氢钾制剂(2.461 g, 4.00 mmol)的水(7.33mL)溶液处理来自实施例311d (0.66 g, 1.906 mmol)的产物，在环境温度下搅拌2小时，并在乙酸乙酯和水之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱纯化(硅胶, 0-5% 甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物 (0.433 g, 60%)。
实施例311f
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-3-基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
混合来自实施例311e (0.075 g, 0.198 mmol)的产物、来自实施例6a (0.085 g,0.198 mmol))的产物、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (5.45 mg, 5.95 µmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷 (5.80 mg, 0.020 mmol)和磷酸钾 (0.126 g,0.595 mmol)，并用氩气喷射15分钟。同时，用氮气喷射4:1 二噁烷/水 (2 mL)溶液15分钟，并在氩气下通过注射器将其转移至反应容器。在60 ℃搅拌混合物2小时，并在乙酸乙酯和水之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，用3-巯基丙基官能化硅胶处理，过滤并浓缩。通过在二氯甲烷中研磨纯化得到标题化合物 (0.083 g, 70%)。
实施例311g
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]吡啶-3-基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在二噁烷 (1.8 mL) /水 (0.9 mL)中混合来自实施例311f (0.083 g, 0.138mmol)的产物、氢氧化钾 (0.194 g, 3.46 mmol)和N,N,N-三甲基十六烷-1-溴化铵 (2.52mg, 6.92 µmol)，并在100 ℃加热4小时，冷却，并在乙酸乙酯之间分层，用1 M HCl调节pH至7。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，干燥 (Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱纯化 (硅胶,0-4% 甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物 (0.035 g, 57%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE317
实施例312
4-[4-(乙基磺酰基)-2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例312a
4-(2-溴-4-(乙基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据制备实施例158所用的步骤制备实施例312a，分别用实施例168b代替实施例138a，并用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替环丙基甲醇，以提供标题化合物。
实施例312b
4-[4-(乙基磺酰基)-2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据制备实施例95d所用的步骤制备实施例312b，用实施例312a代替实施例95c，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE318
实施例313
4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-苯基苯磺酰胺
实施例313a
3-溴-4-氟-N-苯基苯磺酰胺
根据制备实施例305a所用的步骤制备实施例313a，用苯胺代替吲哚林。通过快速色谱纯化粗产物(硅胶，用10% 乙酸乙酯/庚烷洗脱)以得到标题化合物。
实施例313b
3-溴-4-(环丙基甲氧基)-N-苯基苯磺酰胺
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例313b，用环丙基甲醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇，并用实施例313a代替实施例2a，以提供标题化合物。
实施例313c
4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-苯基苯磺酰胺
根据制备实施例6c所用的步骤制备实施例313c，用实施例313b代替实施例6b，以提供标题化合物。
实施例313d
4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-苯基苯磺酰胺
根据制备实施例6d所用的步骤制备实施例313d，用实施例313c代替实施例6c，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE319
实施例314
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例314a
4-溴-1-(环丙基甲氧基)-2-碘苯
在50 ℃搅拌4-溴-2-碘苯酚 (5.00 g, 16.7 mmol)、溴甲基环丙烷 (2.26 g,16.7 mmol)和碳酸铯 (6.54 g, 20.1 mmol)的15 mL 二甲基甲酰胺混合物过夜。加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，在无水硫酸镁上干燥并过滤。浓缩滤液以提供标题化合物(5.84 g, 99% 产率)。
实施例314b
4-(5-溴-2-(环丙基甲氧基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用氮气冲洗实施例6a (1.1 g, 2.57 mmol)、实施例314a (0.907 g, 2.57mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷 (0.060 g, 0.21 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.094 g, 0.103 mmol)和磷酸钾 (1.635 g, 7.70 mmol)的15mL 二噁烷和5 mL 水混合物，然后在55 ℃加热3小时。加入饱和氯化钠水溶液并用乙酸乙酯 (2X)萃取混合物。在无水硫酸镁上干燥混合的有机相，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 0-80% 乙酸乙酯/庚烷，梯度)以得到标题化合物(1.24 g, 92% 产率)。
实施例314c
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
用氮气冲洗实施例314b (100 mg, 0.190 mmol)、三氟(吡咯烷-1-基甲基)硼酸钾(36.2 mg, 0.190 mmol)、醋酸钯(II) (2.55 mg, 0.011 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (10.85 mg, 0.023 mmol)和碳酸铯 (185 mg, 0.569 mmol)的4 mL二噁烷/水 (9:1)混合物，然后在140℃在微波条件下加热 (Biotage Initiator)40分钟。然后，用2 mL的4 N NaOH处理反应混合物并在微波烘箱(Biotage Initiator)中在100℃加热30分钟。加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并过滤。浓缩滤液并通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 2-14% 甲醇/二氯甲烷，梯度)以得到标题化合物(8.0 mg, , 11% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE320
实施例315
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(吡啶-3-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在氮气下在微波条件(Biotage Initiator)下在120℃加热实施例314b (100 mg,0.190 mmol)、吡啶-3-基硼酸 (23.31 mg, 0.190 mmol)、碳酸钠 (60.3 mg, 0.569 mmol)和三(二亚苄基丙酮)-二钯(0) (15.48 mg, 0.019 mmol)的4 mL 二噁烷-水 (3:1)悬浮液30分钟。用1 mL 4 N NaOH水溶液处理反应混合物并在120℃在微波条件下再次加热30分钟。用水稀释混合物并用乙酸乙酯 (2X)萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并过滤。浓缩滤液并通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 0-10% 甲醇/二氯甲烷，梯度)以得到标题化合物(53mg, 75% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE321
实施例316
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例314c所用的步骤制备实施例316，用三氟(吗啉代甲基)硼酸钾代替三氟(吡咯烷-1-基甲基)硼酸钾，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE322
实施例317
4-{5-(乙基磺酰基)-2-[3-(羟基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例138b所用的步骤制备实施例317，分别用3-(羟基甲基)苯酚代替2,4-二氟苯酚，并用实施例168c代替实施例138a，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE323
实施例318
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例315所用的步骤制备实施例318，用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑代替吡啶-3-基硼酸，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE324
实施例319
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例319a
1-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基磺酰基)吲哚啉
根据制备实施例2b所用的步骤制备实施例319a，用2,4-二氟苯酚代替苯酚，并用实施例305a代替实施例2a，以提供标题化合物。
实施例319b
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(吲哚啉-1-基磺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例6c所用的步骤制备实施例319b，用实施例319a代替实施例6b，以提供标题化合物。
实施例319c
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例6d所用的步骤制备实施例319c，用实施例319b代替实施例6c，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE325
实施例320
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
实施例320a
5-溴-1,4-二甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮
根据制备实施例1e所用的步骤制备实施例320a，用实施例1d代替5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-醇，以提供标题化合物。
实施例320b
3-氨基-5-溴-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮
根据制备实施例7b所用的步骤制备实施例320b，用实施例320a代替实施例7a，以提供标题化合物。
实施例320c
4-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
在甲苯(25mL)中搅拌实施例320b (1 g, 4.61 mmol)、乙酸酐 (1.304 mL, 13.82mmol)和醋酸钾 (0.543 g, 5.53 mmol)18小时。滴加亚硝酸异戊酯(0.930 mL, 6.91mmol)，并在80℃加热溶液24小时。冷却溶液，加入水，并用乙酸乙酯萃取水溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机物，干燥(无水硫酸镁)，过滤并浓缩。用30% 乙酸乙酯/己烷研磨残留物以得到0.415 g的标题化合物。
实施例320d
4-溴-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
用氢化钠(0.060 g, 1.500 mmol)处理实施例320c (0.228 g, 1.000 mmol)的二甲基甲酰胺 (5 mL)。在环境温度下搅拌反应混合物10分钟。向该溶液中加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷 (0.200 g, 1.200 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层，并分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 乙酸乙酯/庚烷，梯度)以得到标题化合物(0.301 g, 0.840 mmol, 84 % 产率)。
实施例320e
4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例138a所用的步骤制备实施例320e，分别用实施例320d代替2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯，并用实施例148c代替实施例6a，以提供标题化合物。
实施例320f
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)苯基)-N-(乙基磺酰基)乙磺酰胺
在室温下搅拌实施例320e (0.1 g, 0.201 mmol)、乙磺酰氯 (0.077 g, 0.602mmol)和三乙胺 (0.081 g, 0.802 mmol)的二氯甲烷混合物2小时。除去溶剂，并通过快速色谱在硅胶上纯化残留物(4:1 乙酸乙酯/己烷)以得到标题化合物(0.11 g, 0.161 mmol,80% 产率)。
实施例320g
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
用2,2,2-三氟乙酸 (1.837 g, 16.11 mmol)处理实施例320f/二氯甲烷 (3 mL)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时。除去溶剂，并将残留物置于高真空中1小时。然后用二噁烷 (5 mL)和2.0 N氢氧化钠 (1.611 mL, 3.22 mmol)处理。在85 ℃加热反应混合物2小时。冷却后，反应混合物在0.1% HCl和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。然后，通过反相制备HPLC (10-80% 乙腈/0.1% TFA 水)纯化残留物以得到 TFA盐形式的标题化合物(0.055 g, 0.119 mmol, 74.1% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE326
实施例321
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
实施例321a
2-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
在20-mL微波小瓶中混合实施例287e (1.13 g, 3 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (1.52 g, 6 mmol)、醋酸钾 (1.18 g, 12mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II) (0.126 g, 0.18 mmol)，并用氮气喷射30分钟。向该混合物中加入氮气喷射的二噁烷 (15 mL)。在90 ℃加热反应混合物8小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，用3-巯基丙基-官能化硅胶处理，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 0-10% 乙酸乙酯/二氯甲烷)，然后用庚烷研磨以提供标题化合物 (0.64 g, 50%)。
实施例321b
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
在5-mL微波小瓶中混合实施例320d (0.04 g, 0.112 mmol)、实施例321a (0.052g, 0.123 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.0031 g, 3.35 µmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷酰金刚烷 (0.0033 g, 0.011 mmol)和碳酸钠(0.051 g, 0.48 mmol)，并用氮气喷射30分钟。向该混合物中加入氮气喷射的二噁烷 (0.8mL)和水 (0.2 mL)。在60 ℃搅拌反应混合物4.5小时。冷却反应混合物至环境温度，然后在乙酸乙酯和水之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用3-巯基丙基-官能化硅胶处理，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 0-10% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物 (0.06 g, 93%)。
实施例321c
4-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
用2,2,2-三氟乙酸 (2 mL, 26.1 mmol)处理实施例321b (0.06 g, 0.104mmol)，在环境温度下搅拌30分钟，然后浓缩至干燥。通过反相HPLC (C18, CH3CN/水 (0.1%TFA), 20-80%)纯化残留物以提供标题化合物 (0.03 g, 65%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE327
实施例322
4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
实施例322a
乙基(4-氟苯基)硫烷
将三乙胺 (5.44 mL, 39 mmol)加入到4-氟苯硫醇 (5 g, 39 mmol)和碘乙烷(3.78 mL, 46.8 mmol)的四氢呋喃 (50 mL)溶液中。在环境温度下搅拌所得混合物2小时，然后过滤。浓缩滤液，用己烷研磨，并在真空下干燥以得到标题化合物(4.8 g, 76%)。
实施例322b
1-(乙基磺酰基)-4-氟苯
用3-氯过氧苯甲酸 (14.3 g, 70.4 mmol)处理实施例322a (5 g, 32 mmol)/二氯甲烷 (200 mL)，并在环境温度下搅拌6小时。通过过滤除去反应混合物期间形成的固体，并用另外的二氯甲烷洗涤。用10%氢氧化钠水溶液(50 mL, 两次)和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合的滤液，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 15%乙酸乙酯/石油醚)以得到标题化合物(4.6 g, 76%)。
实施例322c
2-溴-4-(乙基磺酰基)-1-氟苯
用N-溴代琥珀酰亚胺(1.04 g, 5.84 mmol)处理实施例322b (1 g, 5.31 mmol)/硫酸(6 mL, 113 mmol)，在环境温度下搅拌6小时，然后在50 ℃搅拌16小时。然后将反应混合物倒入冰水，并通过过滤收集所得固体，用冰水洗涤三次，并在真空烘箱中干燥16小时。然后通过快速色谱(硅胶, 9-20% 乙酸乙酯/石油醚)纯化固体以得到标题化合物(1.1 g,78%)。
实施例322d
2-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
在氩气喷射的二噁烷 (10 mL)/二甲基亚砜 (0.3 mL)混合物中混合4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (0.665 g, 2.62 mmol)、实施例322c (0.5 g, 1.9 mmol)、醋酸钾 (0.367 g, 3.74 mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II) (0.041 g, 0.056 mmol)，并在90 ℃在氩气下加热24小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层，并通过硅藻土塞过滤以除去元素钯。分离层并用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，用3-巯基丙基-官能化硅胶处理15分钟，过滤并浓缩。在最少量的庚烷/乙醚 (20:1)中研磨残留物并过滤以得到粗产物。然后，将该材料溶于乙酸乙酯，用3-巯基丙基-官能化硅胶再次处理，过滤并浓缩。从庚烷/乙酸乙酯 (9:1)中重结晶残留物以得到标题化合物(0.3 g, 77%)。
实施例322e
4-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例321b所用的步骤制备实施例322e，用实施例322d代替实施例321a，以提供标题化合物(0.0635 g, 55%)。
实施例322f
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
在含二甲基亚砜(1.5 mL)的4-mL小瓶中混合实施例322e (0.0635 g, 0.136mmol)、2,4-二氟苯酚 (0.021 g, 0.164 mmol)和碳酸铯 (0.089 g, 0.273 mmol)，在60℃搅拌8小时，然后在环境温度下搅拌16小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 0-8% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物 (0.0574 g, 73%)。
实施例322g
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例321c所用的步骤制备实施例322g，用实施例322f代替实施例321b，以提供标题化合物(0.0299 g, 67%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE328
实施例323
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮
实施例323a
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
用氢化钠(60%油分散体) (0.023 g, 0.587 mmol)处理环丙基甲醇 (0.018 g,0.25 mmol)/二噁烷 (0.75 mL)，并在环境温度下搅拌10分钟。加入实施例322e (0.0683g, 0.147 mmol)的二噁烷 (0.75 mL)溶液，并在60 ℃搅拌混合物8小时，然后在环境温度下搅拌16小时。加入另外的环丙基甲醇 (0.018 g, 0.249 mmol)和氢化钠(60%油分散体)(0.023 g, 0.587 mmol)，并在70 ℃加热混合物9小时。冷却反应混合物至环境温度，然后在乙酸乙酯和水之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 0-30% 乙酸乙酯/二氯甲烷)以提供标题化合物(0.0685 g, 90%)。
实施例323b
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例321c所用的步骤制备实施例323b，用实施例323a代替实施例321b，以提供标题化合物(0.0302 g, 59%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE329
实施例324
N-[2-氰基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
实施例324a
4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯甲酸
根据制备实施例7a所用的步骤制备实施例324a，用4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸代替2-溴-1-氟-4-硝基苯 (Combi Blocks)并用2,4-二氟苯酚代替苯酚，以提供标题化合物。
实施例324b
4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
将草酰氯(1.4 mL, 16.6 mmol)滴加入0℃的实施例324a (5.47 g, 14.6 mmol)和二氯甲烷 (65 mL)悬浮液中。加入3滴二甲基甲酰胺，并在环境温度下搅拌反应混合物2小时。冷却至0℃后，滴加甲醇 (12 mL, 296 mmol)。在0℃搅拌溶液15分钟并在环境温度下搅拌2.5小时。用二氯甲烷稀释溶液并用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(5.42 g, 96% 产率)。
实施例324c
2-氨基-4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸甲酯
根据制备实施例7b所用的步骤制备实施例324c，用实施例324b代替实施例7a，以提供标题化合物。
实施例324d
4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(乙基磺酰胺基)苯甲酸
根据制备实施例7c所用的步骤制备实施例324d，用实施例324c代替实施例7b，以提供标题化合物。
实施例324e
4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(乙基磺酰胺基)苯甲酰胺
将草酰氯 (0.046 mL, 0.54 mmol)滴加入实施例324d (214mg, 0.49 mmol)和二氯甲烷 (2.2 mL)悬浮液中。加入1滴二甲基甲酰胺，并在环境温度下搅拌反应混合物2小时。蒸发溶剂，并干燥(真空)残留物。将所得酰氯悬浮在四氢呋喃 (1.0 mL)中，并在滴加氢氧化铵(0.65 mL, 4.7 mmol)时冷却至0℃。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。加入乙酸乙酯，并用水、饱和氯化钠水溶液洗涤溶液，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 1-8 % 甲醇/二氯甲烷，梯度)以得到标题化合物(176 mg, 82 % 产率)。
实施例324f
N-(5-溴-2-氰基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
向实施例324e (230 mg, 0.53 mmol)和二噁烷 (1.5 mL)的悬浮液中加入吡啶(0.14 mL, 1.7 mmol)，然后加入2,2,2-三氟乙酸酐 (0.14 mL, 0.99 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。加入水并用乙酸乙酯萃取溶液。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 5-40% 乙酸乙酯/庚烷，梯度)以得到标题化合物(135 mg, 61% 产率)。
实施例324g
N-(2-氰基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺
根据制备实施例6c所用的步骤制备实施例324g，用实施例324f代替实施例6b，以提供标题化合物。
实施例324h
N-(2-氰基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺
根据制备实施例6d所用的步骤制备实施例324h，用实施例324g代替实施例6c，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE330
实施例325
4-[4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
根据制备实施例315所用的步骤制备实施例325，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯代替吡啶-3-基硼酸，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE331
实施例326
4-[5-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(环丙基甲氧基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例315所用的步骤制备实施例326，用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺代替吡啶-3-基硼酸，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE332
实施例327
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例327a
1-苄基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据制备实施例6a所用的步骤制备实施例327a，用实施例70e代替实施例1e，以提供标题化合物。
实施例327b
1-苄基-4-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据制备实施例138a所用的步骤制备实施例327b，分别用实施例327a代替实施例6a，并用实施例168b代替2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯，以提供标题化合物。
实施例327c
4-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据制备实施例70j所用的步骤制备实施例327c，用实施例327b代替实施例70i，以提供标题化合物。
实施例327d
4-(2-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
向实施例327c (1 g, 2.460 mmol)和(2,2-二氟环丙基)甲醇 (0.532 g, 4.92mmol)的二甲基亚砜 (10 mL)溶液中加入碳酸铯 (1.203 g, 3.69 mmol)。将反应混合物密封在微波管中，并在110 ℃加热5天。在5天中，将三个另外批次的(2,2-二氟环丙基)甲醇(0.532 g, 4.92 mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物倒入乙酸乙酯 (150 mL)和水(150 mL)。用乙酸乙酯 (100 mL x 2)萃取水层。在无水硫酸钠上干燥混合的有机层，过滤并浓缩以得到相应的乙酯(1.2 g, 1.869 mmol, 76 % 产率)。用1N HCl调节水层的pH至约3，并过滤所得固体并干燥以得到标题化合物(0.30 g, 0.64 mmol)。
实施例327e
4-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
向实施例327d (0.070g, 0.15 mmol)的无水二氯甲烷 (5 mL)溶液中加入草酰氯(0.026 mL, 0.300 mmol)和二甲基甲酰胺 (0.581 µl, 7.50 µmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，然后蒸发。在二氯甲烷 (5 mL)中溶解残留物，并用2,2,2-三氟乙胺(0.048 mL, 0.600 mmol)处理，并在环境温度下搅拌混合物过夜。反应混合物在水 (15mL)和乙酸乙酯 (25mL)之间分层。用另外的乙酸乙酯 (15 mL)萃取水层两次。在无水硫酸钠上干燥混合的有机层，过滤并浓缩。通过反相HPLC (C18, 移动相 A:水 (10 mMNH4HCO3)；B: 乙腈, 梯度25-60% B/A)纯化残留物以得到标题化合物(70 mg, 85%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE333
实施例328
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例328a
1-((甲基磺酰基)甲基)-4-硝基苯
向4-硝基苄基溴(10.02 g, 46.4 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (25 mL)溶液中加入甲烷亚磺酸钠 (7.10 g, 69.6 mmol)。在65 ℃搅拌反应混合物1小时。冷却反应混合物至环境温度并用水稀释。搅拌所得悬浮液10分钟并通过中等熔块(medium frit)过滤以提供标题化合物。
实施例328b
4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
将实施例328a (8.2 g, 38.1 mmol)和四氢呋喃 (200 mL)加入到5% Pd/C，潮湿的(1.6 g, 0.376 mmol)的50 mL压力瓶中，并在30 psi和50 ℃搅拌2小时。通过尼龙膜过滤混合物并用小量四氢呋喃和甲醇洗涤。蒸发溶剂以提供标题化合物。
实施例328c
2-碘-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
向实施例328b (3.80 g, 20.5 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (103 mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(5.08 g, 22.56 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。用150 mL10%硫代硫酸钠水溶液和100 mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物。用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层并浓缩。加入水，并在环境温度下搅拌所得悬浮液10分钟。过滤悬浮液，并用水冲洗收集的固体，并干燥过夜以提供标题化合物。
实施例328d
N-(环丙基甲基)-2-碘-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
将实施例328c (0.200 g, 0.643 mmol)和环丙烷甲醛 (0.062 mL, 0.836 mmol)悬浮在二氯甲烷 (3.21 mL)和甲醇 (3.21 mL)中。加入乙酸 (0.368 mL, 6.43 mmol)。在50 ℃加热反应混合物30分钟，然后冷却至环境温度。加入聚合物负载的氰基硼氢化物(0.817 g, 1.928 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。加入环丙烷甲醛(0.062 mL,0.836 mmol)，并在环境温度下搅拌反应混合物2小时。过滤反应混合物，用二氯甲烷彻底冲洗，并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 20-100% 乙酸乙酯/庚烷，梯度)以提供标题化合物。
实施例328e
4-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例4a所用的步骤制备实施例328e，用实施例328d代替实施例7c，以提供标题化合物。
实施例328f
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例4b所用的步骤制备实施例328f，用实施例328e代替实施例4a，以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE334
实施例329
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例329a
2-溴-N-(环丙基甲基)-4-(甲基磺酰基)苯胺
根据制备实施例147a所用的步骤制备实施例329a，用环丙基甲胺代替环己胺，以提供标题化合物。
实施例329b
4-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例7d所用的步骤制备实施例329b，用实施例329a的产物代替实施例7c的产物，并在100 ℃搅拌30分钟，以提供标题化合物。
实施例329c
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例4 (方法B)所用的步骤制备实施例329c，用实施例329b的产物代替实施例7d的产物，并通过制备HPLC (C18, 10-100 % 乙腈/0.1 % TFA/水)纯化以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE335
实施例330
4-[5-(乙基磺酰基)-2-(吡咯烷-1-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例330a
4-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在120 ℃在微波条件下加热实施例168b (0.935 g, 3.50 mmol)、实施例6a (1.5g, 3.5 mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0.202 g, 0.175 mmol)和氟化铯 (1.596 g, 10.51mmol)的12 mL 二甲氧基乙烷和4 mL 甲醇混合物40分钟。浓缩混合物并将残留物吸附在硅胶上并通过快速色谱(SiO2, 0-10% 甲醇/二氯甲烷，梯度)纯化以得到标题化合物(1.01g, 86% 产率)。
实施例330b
4-[5-(乙基磺酰基)-2-(吡咯烷-1-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在160℃在微波条件下加热实施例330a (90 mg, 0.27 mmol)和吡咯烷 (668 µL,8.08 mmol)的1 mL DMSO混合物30分钟。通过制备HPLC (C18, 10-80% CH3CN/水 (0.1%TFA))纯化产物以得到标题化合物(37 mg, 35.7 % 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE336
实施例331
4-[5-(乙基磺酰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例330b所用的步骤制备实施例331，用N-甲基哌嗪代替吡咯烷，以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE337
实施例332
4-{2-[(4-氟苯基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例332a
4-(2-氨基-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
混合实施例6a (1.71 g, 4.00 mmol)、2-溴-4-(甲基磺酰基)苯胺 (1.00 g,4.00 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯 (0.110 g, 0.120 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷 (0.117 g, 0.400 mmol)和碳酸钠 (1.48 g, 14.0 mmol)并用氩气冲洗15分钟。用氮气冲洗二噁烷 (21.3 mL)和水 (5.3 mL)的混合物15分钟，并将其转移至反应容器。在60 ℃加热反应混合物3小时，冷却至环境温度并用水稀释。过滤所得固体，用水洗涤，干燥以得到标题化合物(2.06 g, 定量产率)。
实施例332b
4-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在甲苯 (1.6 mL)和叔丁醇(0.4 mL)的混合物中混合实施例332a (47.2 mg,0.100 mmol)、1-溴-4-氟苯 (17.5 mg, 0.100 mmol)、醋酸钯(diacetoxypalladium) (0.9mg, 4 µmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦 (3.8 mg, 8.0 µmol)和碳酸铯 (45.6 mg, 0.140 mmol)。在150 ℃在微波反应器中加热反应混合物15分钟。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化硅胶处理，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 2-4% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物 (30 mg, 53%)。
实施例332c
4-{2-[(4-氟苯基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在四氢呋喃 (2 mL)和水 (1 mL)的混合物中混合实施例332b (28 mg, 0.050mmol)、氢氧化钾 (41.7 mg, 0.743 mmol)和十六烷基三甲基溴化铵(0.90 mg, 2.5 µmol)。在100 ℃加热反应混合物20小时，然后冷却至环境温度。向该混合物中加入水，并通过加入1M HCl调节pH至 pH 7。用乙酸乙酯萃取混合物并用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 2-4% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物 (13 mg, 64%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE338
实施例333
4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺
实施例333a
3-溴-4-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺
根据制备实施例305a所用的步骤制备实施例333a，用吡啶-3-基甲胺代替吲哚啉。通过从乙酸乙酯/乙醚重结晶纯化粗产物以得到标题化合物。
实施例333b
3-溴-4-(环丙基甲氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例333b，用环丙基甲醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇并用实施例333a代替实施例2a以得到标题化合物。
实施例333c
4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺
根据制备实施例6c所用的步骤制备实施例333c，用实施例333b代替实施例6b以得到标题化合物。
实施例333d
4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺
根据制备实施例6d所用的步骤制备实施例333d，用实施例333c代替实施例6c，并通过制备HPLC (C18, 10-100 % 乙腈/0.1 % TFA/水)纯化以提供TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE339
实施例334
4-[4-(环丙基甲氧基)-3'-氟联苯-3-基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例334a
4-(5-溴-2-(环丙基甲氧基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例6c所用的步骤制备实施例334a，用实施例314a代替实施例6b以得到标题化合物。
实施例334b
4-(4-(环丙基甲氧基)-3'-氟联苯-3-基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例6c所用的步骤制备实施例334b，用实施例334a代替实施例6b，并用(3-氟苯基)硼酸代替实施例6a以得到标题化合物。
实施例334c
4-(4-(环丙基甲氧基)-3'-氟联苯-3-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例6d所用的步骤制备实施例334c，用实施例334b代替实施例6c以得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE340
实施例335
4-{2-[(4-氟苯基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例335a
4-(2-氨基-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例4a所用的步骤制备实施例335a，用实施例328c代替实施例7c以得到标题化合物。
实施例335b
4-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将4-溴氟苯 (0.027 mL, 0.25 mmol)、实施例335a (0.100 g, 0.206 mmol)、醋酸钯(II) (1.849 mg, 8.24 µmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(7.85 mg, 0.016 mmol)和碳酸铯 (0.094 g, 0.29 mmol)悬浮在甲苯(1.37 mL)和叔丁醇(0.69 mL)中。在150 ℃在微波条件下加热反应混合物30分钟。通过2.5g硅藻土柱过滤反应混合物并用乙酸乙酯彻底冲洗。用饱和氯化钠水溶液洗涤滤液，在无水硫酸镁和巯基丙基硅胶上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 0-4% 甲醇/二氯甲烷，梯度)以提供标题化合物。
实施例335c
4-{2-[(4-氟苯基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例4b所用的步骤制备实施例335c，用实施例335b代替实施例4a以得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE341
实施例336
[4-(环丙基甲氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙腈
用氮气冲洗实施例314b (100 mg, 0.190 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑 (44.4 mg, 0.228 mmol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷 (1:1) (15.5 mg, 0.019 mmol)的复合物，和氟化钾(44.1 mg,0.758 mmol)的二甲基亚砜 (1.9 mL)和水 (0.75 mL)混合物，并在130 ℃在微波条件下加热1.5小时。然后用1 mL 4N NaOH处理混合物并在环境温度下搅拌2小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层，并用乙酸乙酯萃取水层。用水 (2X)、饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机相，在无水硫酸镁上干燥并过滤。浓缩滤液并通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 0-8%甲醇/二氯甲烷，梯度)以得到标题化合物(30 mg, 48% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE342
实施例337
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[2-(羟基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯基}乙磺酰胺
实施例337a
4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-苄基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据制备实施例138a所用的步骤制备实施例337a，分别用实施例70e代替2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯，并用实施例148c代替实施例6a以得到标题化合物。
实施例337b
1-苄基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(N-(乙基磺酰基)乙基磺酰胺基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据制备实施例320f所用的步骤制备实施例337b，用实施例337a代替实施例320e以得到标题化合物。
实施例337c
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(N-(乙基磺酰基)乙基磺酰胺基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
根据制备实施例70j所用的步骤制备实施例337c，用实施例337b代替实施例70i以得到标题化合物。
实施例337d
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰胺基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
根据制备实施例70k所用的步骤制备实施例337d，用实施例337c代替实施例70j以得到标题化合物。
实施例337e
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[2-(羟基甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯基}乙磺酰胺
用1.0 N硼烷 (0.119 mL, 0.119 mmol)处理实施例337d (0.060 g, 0.12mmol)/四氢呋喃 (5 mL)。在60 ℃加热反应混合物2小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取有机层两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC (C18, 10-100% 乙腈/0.1% TFA/水)纯化残留物以得到标题产物(0.035 g, 60% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE343
实施例338
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯基]乙磺酰胺
实施例338a
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰胺基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羰酰氯
根据制备实施例13a所用的步骤制备实施例338a，用实施例337d代替实施例10以得到标题化合物。
实施例338b
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯基]乙磺酰胺
根据制备实施例13b所用的步骤制备实施例338b，分别用实施例338a代替实施例13a，并用1-甲基哌嗪代替乙胺以得到TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE344
实施例339
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯基]乙磺酰胺
根据制备实施例337e所用的步骤制备实施例339，用实施例338b代替实施例337d，以得到TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE345
实施例340
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
用1 mL 三氟乙酸处理实施例325 (100 mg, 0.210 mmol)/2 mL 二氯甲烷。在环境温度下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂。用饱和碳酸钠水溶液处理残留物然后用乙酸乙酯(4X)萃取。在无水硫酸镁上干燥有机相，过滤并浓缩以得到标题化合物(26 mg, 32.9% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE346
实施例341
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)乙磺酰胺
向4 mL小瓶中加入(叠氮基羰基)二哌啶 (ADDP) (25.9 mg, 0.102 mmol)/无水甲苯。将小瓶放入干燥盒中，并向该瓶中加入三丁基膦(41.5 mg, 3 eq, 0.205 mmol)。摇动该混合物直到溶液变得澄清。向该溶液中加入2-甲氧基乙醇的无水四氢呋喃 (1.2 当量, 0.082 mmol, 6.24 mg)溶液。在环境温度下搅拌该溶液10分钟。向该混合物中加入实施例36e (0.068mmol, 31.4 mg)的无水甲苯/无水四氢呋喃 (1:1 v/v) (1 mL)溶液。在室温下在干燥盒中搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物至干燥并通过反相HPLC (C18, 10-100% 乙腈/0.1% TFA/水)纯化残留物以提供标题化合物 (4.24%, 1.5 mg)。
Figure DEST_PATH_IMAGE347
实施例342
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙磺酰胺
根据制备实施例341所用的步骤制备实施例342，用吡啶-2-基甲醇代替2-甲氧基乙醇，以得到TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE348
实施例343
N-(环丙基甲基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
根据制备实施例341所用的步骤制备实施例343，用环丙基甲醇代替2-甲氧基乙醇，以得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE349
实施例344
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]乙磺酰胺
根据制备实施例341所用的步骤制备实施例344，用1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮代替2-甲氧基乙醇，以得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE350
实施例345
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)乙磺酰胺
根据制备实施例341所用的步骤制备实施例345，用(四氢呋喃-2-基)甲醇代替2-甲氧基乙醇，以得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE351
实施例346
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)乙磺酰胺
根据制备实施例341所用的步骤制备实施例346，用3,3,3-三氟丙-1-醇代替2-甲氧基乙醇，以得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE352
实施例347
4-(环丙基甲氧基)-N-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺
实施例347a
3-溴-4-氟-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺
根据制备实施例305a所用的步骤制备实施例347a，用4-氟苯胺代替吲哚啉。通过快速色谱(硅胶, 10% 乙酸乙酯/庚烷)纯化粗产物以得到标题化合物。
实施例347b
3-溴-4-(环丙基甲氧基)-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例347b，用环丙基甲醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇并用实施例347a代替实施例2a，以得到标题化合物。
实施例347c
4-(环丙基甲氧基)-N-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺
根据制备实施例6c所用的步骤制备实施例347c，用实施例347b代替实施例6b，以得到标题化合物。
实施例347d
4-(环丙基甲氧基)-N-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯磺酰胺
根据制备实施例6d所用的步骤制备实施例347d，用实施例347c代替实施例6c，以得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE353
实施例348
4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例348a
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(6-氟吡啶-3-基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例6c所用的步骤制备实施例348a，用实施例334a代替实施例6b，并用(6-氟吡啶-3-基)硼酸代替实施例6a，以得到标题化合物。
实施例348b
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(6-氟吡啶-3-基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例6d所用的步骤制备实施例348b，用实施例348a代替实施例6c，以得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE354
实施例349
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲酰基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
实施例349a
4-溴-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在80 ℃加热实施例1e (7 g, 18.36 mmol)和氢氧化锂单水合物(3.08 g, 73.4mmol)的四氢呋喃 (50 mL)和水 (20 mL)混合物过夜。冷却至环境温度后，将反应混合物倒入300 mL水中。通过真空过滤收集所得固体以得到标题化合物(3.92 g, 17.26 mmol, 94%产率)。
实施例349b
4-溴-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用60%氢化钠(1.036 g, 25.9 mmol)处理实施例349a (3.92 g, 17.26 mmol)/四氢呋喃 (100 mL)。在环境温度下搅拌反应10分钟。向该溶液中加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷 (4.58 mL, 25.9 mmol)。搅拌反应混合物过夜。滤除所得固体，并浓缩滤液。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 20% 乙酸乙酯/庚烷)以得到标题化合物(5.84 g, 95% 产率)。
实施例349c
4-溴-6-甲基-7-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲醛
在0 ℃用三氯氧磷(9.66 mL, 104 mmol)滴加处理实施例349b (3.92 g, 17.3mmol)/二甲基甲酰胺 (15 mL)。添加完成后，在80 ℃加热溶液6小时。冷却至环境温度后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取有机层两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 50-100% 乙酸乙酯/庚烷)以得到标题化合物(1.35 g, 20.3% 产率)。
实施例349d
4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲醛
根据制备实施例138a所用的步骤制备实施例349d，分别用实施例349c代替2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯，并用实施例148c代替实施例6a，以提供标题化合物。含水处理后，将粗产物用于下一反应而不进行纯化。
实施例349e
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲酰基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺
在环境温度下搅拌实施例349d (0.5 g, 0.951 mmol)、乙磺酰氯 (0.226 mL,2.38 mmol)和三乙胺 (0.817 mL, 5.71 mmol)的二氯甲烷 (10 mL)混合物2小时。在减压下蒸发溶剂，并用二氯甲烷 (3 mL)和三氟乙酸 (3 mL)处理残留物。在环境温度下搅拌反应混合物3小时。在减压下除去溶剂，并用二噁烷(10 mL)和2.0 N NaOH (5 mL)处理残留物。在90 ℃加热反应混合物2小时。冷却至环境温度后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层。用另外的乙酸乙酯萃取有机层两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合的有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 乙酸乙酯) 以得到标题化合物(0.42 g, 0.862 mmol, 91% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE355
实施例350
N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[6-甲基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯基}乙磺酰胺
在环境温度下搅拌实施例349e (0.04 g, 0.082 mmol)、吗啉 (0.014 g, 0.164mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.035 g, 0.164 mmol)的1,2-二氯乙烷 (2 mL)混合物过夜。在减压下蒸发溶剂，并通过反相HPLC (C18, 10-100% 乙腈/0.1% TFA/水)纯化残留物以得到TFA盐形式的标题化合物(0.035 g, 0.052 mmol, 63.4% 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE356
实施例351
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{6-甲基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯基]乙磺酰胺
根据制备实施例350所用的步骤制备实施例351，用1-甲基哌嗪代替吗啉，以得到TFA盐形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE357
实施例352
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例352a
2-溴-N-(环丙基甲基)苯胺
在50 ℃加热2-溴苯胺 (1.720 g, 10.00 mmol)、环丙烷甲醛(0.374 mL, 5.00mmol)和乙酸 (2.86 mL, 50.0 mmol)的二氯甲烷 (50 mL)溶液1小时。在冰浴中冷却溶液，并加入三乙酰氧基硼氢化钠 (2.119 g, 10.00 mmol)。搅拌该混合物2小时，同时加热至环境温度，然后在饱和碳酸氢钠溶液(100 mL)和乙酸乙酯 (100 mL)之间分层。在无水硫酸钠上干燥有机层，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化残留物(硅胶, 0-10% 乙酸乙酯/庚烷)以提供标题化合物 (1.05 g, 93% 产率)。
实施例352b
4-(2-((环丙基甲基)氨基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例4a所用的步骤制备实施例352b，用实施例352a代替实施例7c，除了在90 ℃加热反应混合物2.5小时，并通过快速柱色谱(硅胶, 0-5% 甲醇/二氯甲烷)纯化材料以提供标题化合物。
实施例352c
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
根据制备实施例4b所用的步骤制备实施例352c，用实施例352b代替实施例4a，除了在90 ℃加热反应2.5小时，并通过快速柱色谱(硅胶, 0-5% 甲醇/二氯甲烷)纯化材料以提供标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE358
实施例353
4'-(环丙基甲氧基)-3'-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)联苯-3-甲腈
实施例353a
4'-(环丙基甲氧基)-3'-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基) 联苯-3-甲腈
根据制备实施例6c所用的步骤制备实施例353a，用实施例334a代替实施例6b，并用(3-氰基苯基)硼酸代替实施例6a，以提供标题化合物。
实施例353b
4'-(环丙基甲氧基)-3'-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基) 联苯-3-甲腈
根据制备实施例6d所用的步骤制备实施例353b，用实施例353a代替实施例6c，以得到标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE359
实施例354
4-{2-(环丙基甲氧基)-5-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
实施例354a
1-(3-溴-4-氟苯基磺酰基)哌啶-4-ol
根据制备实施例310a所用的步骤制备实施例354a，用哌啶-4-醇代替N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，以得到标题化合物。
实施例354b
1-(3-溴-4-氟苯基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)哌啶
将3,4-二氢-2H-吡喃 (0.28 mL, 3.1 mmol)滴加入0 ℃的实施例354a (0.51 g,1.5 mmol)、4-甲基苯硫酸水合物(0.59 g, 3.1 mmol)和二氯甲烷 (28 mL)溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物5小时。加入水并用二氯甲烷萃取混合物。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残留物(硅胶, 二氯甲烷/甲醇，梯度)以得到标题化合物(420 mg, 65.9 % 产率)。
实施例354c
1-(3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)哌啶
根据制备实施例29a所用的步骤制备实施例354c，用环丙基甲醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇，并用实施例354b代替实施例2a，以得到标题化合物。
实施例354d
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)哌啶-1-基磺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例6c所用的步骤制备实施例354d，用实施例354c代替实施例6b，以得到标题化合物。
实施例354e
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)哌啶-1-基磺酰基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
根据制备实施例6d所用的步骤制备实施例354e，用实施例354d代替实施例6c，以得到标题化合物。
实施例354f
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-(4-羟基哌啶-1-基磺酰基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在45 ℃搅拌实施例354e (54 mg, 0.10 mmol)、乙酸 (4 mL, 69.9 mmol)、四氢呋喃 (2 mL)和水 (1 mL)溶液2.5小时。浓缩反应混合物至干燥，并干燥残留物过夜(真空)。用乙醚研磨粗产物，过滤并干燥(真空)以得到标题化合物(30 mg, 66 % 产率)。
Figure DEST_PATH_IMAGE360
生物实施例
溴结构域域连接试验
将时间分辨荧光共振能量转移(time-resolved fluorescence resonanceenergy transfer) (TR-FRET)试验用于确定表1所列实施例化合物对人BRD4的每个溴结构域的结合力。人BRD4的His-标记的第一(BD1: 氨基酸K57-E168)和第二(BD2: 氨基酸E352- E168) 溴结构域被表达并纯化。Alexa647-标记的BET-抑制剂用作该试验的荧光探针。Alexa647-标记的溴结构域抑制剂化合物的合成
2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸。将2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸甲酯 (参见例如WO2006129623)(100.95 mg, 0.243 mmol)悬浮在加入了新鲜制备的氢氧化锂单水合物(0.973 mL, 0.5 M, 0.487 mmol)溶液的1 mL甲醇中，并在环境温度下摇动3小时。蒸发甲醇并用盐酸水溶液(1 M, 0.5 mL, 0.5 mmol)调节pH并用乙酸乙酯萃取四次。在硫酸镁上干燥混合的乙酸乙酯层并浓缩以得到2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸 (85.3 mg, 87.0%)；ESI-MS m/z = 401.1 [(M+H)+]，其直接用于下一反应。
N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸酯)。将2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸 (85.3 mg, 0.213 mmol)与2,2'-(乙-1,2-二基双(氧基))二乙胺 (Sigma-Aldrich, 0.315 mg, 2.13 mmol)在5 mL无水二甲基甲酰胺中混合。加入(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBOB, CSBio, Menlo Park CA；332 mg, 0.638 mmol)并在环境温度下摇动反应16小时。用二甲基亚砜:水 (9:1, v:v)将反应混合物稀释至6 mL，并以两次注射随时间收集纯化，Waters Deltapak C18 200 x 25 mm柱，用梯度的0.1% 三氟乙酸 (v/v)/水和乙腈洗脱。将含两个纯化产物的级分冻干以得到N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸酯) (134.4 mg, 82.3%)；ESI-MS m/z = 531.1 [(M+H)+]；529.1 [(M-H)-] 和(S,Z)-N,N'-(2,2'-(乙-1,2-二基双(氧基))双(乙-2,1-二基))双(2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺)双(2,2,2-三氟乙酸酯) (3.0 mg, 1.5%)；ESI-MS m/z =913.2 [(M+H)+]；911.0 [(M-H)-]。
N-(2-(2-(2-酰胺基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸酯)。将N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸酯) (5.4 mg, 0.0071 mmol)与Alexa Fluor® 647甲酸琥珀酰亚胺酯(Life Technologies, Grand Island, NY；3 mg, 0.0024 mmol)在含二异丙基乙胺(1% v/v)的1 mL无水二甲基亚砜中混合，并在环境温度下摇动16小时。用二甲基亚砜:水 (9:1, v:v)将反应稀释至3 mL，并以一次注射随时间收集纯化，WatersDeltapak C18 200 x 25 mm柱，用梯度的0.1% 三氟乙酸 (v/v)/水和乙腈洗脱。将含纯化产物的级分冻干以得到深蓝色粉末形式的N-(2-(2-(2-酰胺基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸酯) (1.8 mg)；MALDI-MS m/z =1371.1, 1373.1 [(M+H)+]。
试验
通过从2.5 mM至42 nM的3倍连续稀释在DMSO中制备化合物稀释系列。然后，在试验缓冲液(20 mM磷酸钠，pH 6.0, 50 mM NaCl, 1 mM 乙二胺四乙酸二钠盐二水合物,0.01% Triton X-100, 1 mM DL-二硫苏糖醇)中以6:100稀释化合物以得到3X工作溶液。然后，将六微升(μL)的工作溶液转移至白色、低容量试验板(Costar #3673)。还制备含His-标记的溴结构域、铕-共轭的抗-His抗体(Invitrogen PV5596)和Alexa-647-共轭的探针分子的1.5X试验混合物。将12μL的该溶液添加到试验板以达到18μL的终体积。最终浓度的1X试验缓冲液包含2% DMSO, 50 μM - 0.85 nM化合物, 8 nM His-标记的溴结构域, 1 nM 铕-共轭的抗-His-tag抗体和100 nM或30 nM探针(分别针对BDI或BDII)。在室温下孵育一小时后，使用Envision多标记读板仪(Ex 340, Em 495/520)确定TR-FRET比例。
将TR-FRET数据标准化至24个无化合物对照(“高”)和含1 µM未标记探针的8个对照(“低”)的平均值。将抑制百分数绘制为化合物浓度的函数，并且用4参数逻辑斯谛方程拟合数据以获得IC50。从IC50、探针Kd和探针浓度计算抑制常数(Ki)。典型的Z’值为0.65至0.75。确定最小显著比来评价试验再现性(Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen,11: 253-261)。对于BDI，MSR确定为2.03，对于BDII，MSR确定为1.93，并且对于BDI 和BDII二者，移动MSR (最后六组MSR 超时)通常< 3。在表1中报道了Ki值。
MX-1细胞系增殖试验
在3-日增殖试验中使用乳腺癌细胞系MX-1 (ATCC)测定实施例化合物对癌细胞增殖的影响。在37℃和5% CO2气氛下，MX-1细胞保持在补充有10% FBS (胎牛血清)的RPMI1640培养基(Sigma)中。对于化合物检测，将MX-1细胞以5000细胞/孔的密度放置在96孔黑底板的90 µL培养介质中，并在37℃孵育过夜以使细胞粘附和扩散。通过从3 mM至0.1 µM的3倍连续稀释在DMSO中制备化合物稀释系列。然后，在磷酸盐缓冲盐水中以1:100稀释DMSO稀释序列，并将10 µL的所得溶液加入到MX-1细胞板的适当孔中。孔中最终化合物浓度为3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003和0.0001 µM。在加入化合物之后，孵育细胞大于72小时，并使用Cell Titer Glo试验试剂盒(Promega)根据制造商建议的方案确定存活细胞的量。
将来自Cell Titer Glo试验的荧光读数标准化至DMSO处理的细胞，并使用GraphPad Prism软件用S型曲线拟合分析以获得EC50。确定最小显著比(MSR)来评价试验再现性(Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261)。确定总MSR为2.1并且移动MSR (最后六组MSR超时)为<2。
增殖板试验
检测实施例4和78的化合物对表2所列的癌细胞系类型（具有检测的特定细胞系）的板的增殖的影响。将细胞以1500细胞/孔放在96孔板的不含测试化合物的适当培养介质中，并在37℃和5 % CO2的气氛下孵育过夜。制备化合物的稀释系列，并将其添加到与MX-1增殖试验相同的孔中。加入化合物后，在37℃和5 % CO2的气氛下孵育孔另外3天。使用CellTiter Glo试验试剂盒(Promega)根据制造商建议的方案确定存活细胞的量。如上面MX-1增殖试验中描述的分析细胞增殖数据以获得实施例4和78的化合物的EC50，并报道在表2中。
表1
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*表示多个试验的平均值
NA是指未测定。
表2
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人、大鼠和小鼠微粒体稳定性试验
在表3所列的实施例化合物(“测试化合物”)上进行微粒体稳定性试验。在37℃进行人、大鼠和小鼠肝微粒体孵育，最终孵育体积为135 µL。从XenoTech获得人肝微粒体(男女混合，目录号H2610)。从BD Gentest获得大鼠肝微粒体(雄性Sprague-Dawley，目录号42501)。从BD Gentest获得小鼠肝微粒体(雄性CD1，目录号452701)。使用浓度为0.5 µM的测试化合物(开始溶于DMSO，浓度为5 µM)和0.25 mg/mL的微粒体蛋白质的50 mM磷酸盐缓冲液，在pH 7.4进行孵育。零时样品通过将13.5 µL的化合物-微粒体混合物转移至含45 µL淬灭溶液的淬灭板制备，所述淬灭溶液由10 nM丁螺环酮 (Sigma)或50nM 氨磺丁脲(Princeton Bio)作为内标在1：1的甲醇：乙腈中制备。还将1.5 µL的还原辅酶II四钠盐(NADPH)等分试样加入到零时板中。然后，通过将13.5 µL的NADPH加入到化合物-微粒体混合物中启动反应。在每个剩余时间点(5、10、15、20和30 min)，将15 µL的孵育混合物加入到45 µL的淬灭溶液中。在3800 rpm离心样品15-30分钟。然后混合样品，每组六份。将60 µL上清液等分试样转移至384-孔板，并注射5 µL等分试样，并通过LC-MS/MS (AppliedBiosystems API 5500 QTrap)分析。通过将峰面积比(分析物峰面积/IS峰面积)转化为剩余母体化合物%来计算化合物的内在清除率，使用的零时面积比为100%。从剩余母体化合物%对孵育时间的图测定斜率(k)，其中半衰期(t1/2；分钟)，内在清除率(CLint；对于肝微粒体为µL/min/mg蛋白质，对于肝细胞为µL/min/百万细胞)，然后，导出有比例的内在清除率(有比例的CLint；L/h/kg)。在表3中报道t1/2值。术语“N/A”是指未测定。
表3
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LPS (脂多糖)诱导的IL-6产生小鼠试验
检验表4所列的实施例化合物抑制小鼠中LPS (脂多糖)诱导的IL-6产生的能力。口服给予化合物后一小时，Fox Chase SCID®雌性小鼠(Charles Rivers Labs, 8只每组)接受脂多糖的腹膜内挑战(2.5 mg/kg, L2630 大肠杆菌(E.coli) 0111:B4)。在脂多糖注射后2小时，使小鼠安乐死，通过心脏穿刺除去血液，然后在-80℃冷冻从血液样本收集的血清。在检验日，使血清样本升至室温，然后在含2%牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲盐水中以1:20稀释。使用来自Meso Scale Discovery (Gaithersburg, Maryland)的细胞因子检验，针对小鼠血清分析，根据制造商的方案进行白细胞介素-6检测，并在SECTOR Imager 6000(Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland)仪器上读取。使用包括Dunnett的单因素ANOVA的Prism软件(版本5.0)进行统计学分析。将介质处理动物组的IL-6平均和标准偏差与用测试化合物处理的组的IL-6平均和标准偏差相比。p值< 0.05是指对于两组的平均值相等存在小于5%的可能性。表4中抑制百分数值全部显示出p值< 0.05。
表4
小鼠中LPS诱导的IL-6产生的抑制
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*表示多个试验的平均值。
异种移植肿瘤生长抑制试验
评价实施例36的化合物对抑制植入小鼠中的OPM-2和MX-1异种移植肿瘤生长的作用。简言之，在第0研究日，将5 x106人癌细胞(OPM-2)或1:10肿瘤brie (MX-1) (在S-MEM中(MEM，悬浮液，无钙，无谷氨酸盐))(Life Technologies Corporation)分别皮下接种在雌性 SCID-beige或雌性Fox Chase SCID® (Charles River Labs)小鼠的右后胁。在尺寸匹配时在第17日(OPM-2)或第12日(MX-1)开始给予化合物(于(2% EtOH, 5% Tween-80, 20%PEG-400, 73% HPMC)中)(PO, QDx14)。在尺寸匹配时开始每周两次通过一对卡尺检测肿瘤，并根据公式V = L×W2/2 (V：体积，mm3；L：长度，mm；W：宽度，mm)计算肿瘤体积。在试验期间检测肿瘤体积，对于OPM-2直到每组的平均肿瘤体积达到>1000 mm3的端点，或者对于MX-1直到接种后第27天。结果显示在表5和6中。
表5. OPM-2人多发性骨髓瘤癌症异种移植模型
组 处理 给药途径，方案 % TGI<sup> a</sup> % TGD<sup> b</sup>
1 介质 0 mg/kg/天 IP, QDx14 --- ---
2 实施例36的化合物 3 mg/kg/天 PO, QDx14 90*** 78***
a. 肿瘤生长抑制, %TGI = 100 – 处理组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积x 100。每个对照组的小鼠数量= 10。p值(如星号所示)源自处理组对对照组的学生T检验比较。基于第31天。*p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001。
b. 肿瘤生长延缓，%TGD = (T – C) / C x 100，其中T =到处理组的端点的中值时间，且C =到对照组的端点的中值时间。p值(如星号所示)源自处理组对处理对照组的Kaplan Meier log-rank比较。基于1000 mm3的端点。*p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001。
表6. MX-1人乳腺癌异种移植模型中BET抑制剂的效力
组 处理 给药途径，方案 %TGI<sup>a</sup>
1 介质 0 mg/kg/天 PO, QDx14 ---
2 实施例36的化合物 0.3 mg/kg/天 PO, QDx14 43**
3 实施例36的化合物 1 mg/kg/天 PO, QDx14 60***
4 实施例36的化合物 3 mg/kg/天 PO, QDx14 76***
a. 肿瘤生长抑制, %TGI = 100 – 处理组的平均肿瘤体积/对照组的肿瘤体积x100。p值(如星号所示)源自处理组对对照组的学生T检验比较。基于第27天。*p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001。
用另外的实施例化合物使用OPM-2、MX-1、HT1080、MV4-11、SKM1和Ramos人癌细胞进行异种移植效力研究。从培养液或上述肿瘤brie (MX-1)制备癌细胞，并将其皮下接种在雌性 SCID-beige小鼠(OPM-2, HT1080, MV4-11)或雌性Fox Chase SCID® (CharlesRiver Labs)小鼠(MX-1, SKM1, Ramos)的右后胁。在尺寸匹配时开始化合物的给予。在尺寸匹配时开始每周两次通过一对卡尺检测肿瘤，并根据公式V = L×W2/2 (V：体积，mm3；L：长度，mm；W：宽度，mm)计算肿瘤体积。在试验期间检测肿瘤体积，直到每组的平均肿瘤体积达到500-2000 mm3的模型依赖性端点。结果显示在表7中。
表7. 人异种移植模型中BET抑制剂的效力
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a. 在下列介质中配制化合物：
A: 10% EtOH, 30% PEG 400, 60% Phosol 53 MCT (Lipoid AG)
B: 10% EtOH, 30% PEG 400, 60% Phosol 53 MCT (Lipoid AG)/ 0.9%盐水
C: 0.9%盐水
D: 10% EtOH, 27.5% PEG 400, 60% Phosol 53 MCT (Lipoid AG)
E: 10% EtOH, 27.5% PEG 400, 60% Phosol 53 MCT (Lipoid AG)/ 0.9%盐水
F: 2% EtOH, 5% Tween-80, 20% PEG400, 73% 0.2% HPMC
G: 2% EtOH, 5% Tween-80, 20% PEG400, 73% 0.2% HPMC/ 0.9%盐水和
H: 5% EtOH, 30% PEG 400, 60% Phosol 53 MCT (Lipoid AG)。
b. 肿瘤生长抑制, %TGI = 100 – 处理组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积x 100。每个处理组的小鼠数量= 8(MX-1, MV4-11, SKM1)或10 (OPM-2)。p值(如星号所示)源自处理组对对照组的学生T检验比较。基于第31天。*p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001。如果死亡率≥40%，TGI%值未示出。
c. 肿瘤生长延缓，%TGD = (T – C) / C x 100，其中T =到处理组的端点的中值时间，且C =到对照组的端点的中值时间。p值(如星号所示)源自处理组对处理对照组的Kaplan Meier log-rank比较。*p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001。如果死亡率≥40%，TGI%值未示出。
ND = 未测定。
体内大鼠胶原蛋白诱导的关节炎模型
实施例36的化合物抑制大鼠胶原蛋白诱导的关节炎(rCIA)炎症模型中的爪膨胀。rCIA模型的第0天，用600 μg的含弗氏不完全佐剂(IFA)的牛II型胶原蛋白乳液在皮内(id)使雌性Lewis大鼠(n=9/组)免疫。在三个位置上给予免疫，在每个位置上接受100 μL的皮内注射。在第6天，用600 μg的牛II型胶原蛋白以与开始免疫方案相同的方式强化(boost)大鼠。对照组大鼠也在第0天和第6天接受相同体积的单独的IFA。使用体积描记器水替换系统(plethysmograph water displacement system)，在第7天（基线检测）和第10、12、14和17天检测爪体积。给药组包括IFA免疫的非关节炎大鼠、PBS介质处理、强的松龙处理(3 mg/kg阳性对照)、化合物介质处理(10% EtOH/ 30% PEG400/ 60% Phosal 53)和以1.0、0.3、0.1、和0.03 mg/kg口服给予的实施例36。在第10天给药开始，并且在17天内通过口服给予1.0mL体积每天一次处理动物。以爪体积从基线的变化的形式报道爪膨胀，并且计算每个给药组的爪膨胀的曲线下面积(AUC)。实施例36以剂量依赖方式抑制了关节炎爪的炎症，ED50为0.21 mg/kg并且ED80为0.69 mg/kg，分别相对于ED50和ED80的6.8 ng/mL和22.3 ng/mL的最大血浆浓度。
表8
Figure DEST_PATH_IMAGE397
单因素Anova (对化合物介质) *p<0.05 **p<0.001。
应当理解前面的详述和附属实施例仅是示例性的并且不应被视为限制仅由附属权利要求及其等价物限定的本发明范围。对公开实施方案的各种改变和修饰对本领域技术人员而言是显而易见的。可以进行这样的改变和修饰而不偏离本发明的精神和范围，其包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些。本文引用的所有出版物、专利和专利申请由此为了所有目的以其整体并入作为参考。

Claims (7)

1.具有溴结构域抑制活性的药物组合物，其包含化合物N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
2.化合物N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺或其药学上可接受的盐在制备治疗个体癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自急性白血病、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、肉瘤。
3.化合物N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺或其药学上可接受的盐在制备治疗个体急性肾脏疾病或疾病状态的药物中的用途，其中所述急性肾脏疾病或疾病状态选自：缺血-再灌注诱导的、强心剂和大外科手术诱导的、经皮冠状动脉介入干预诱导的、放射性造影剂诱导的、脓毒症诱导的、肺炎诱导的、和药物中毒诱导的急性肾脏疾病或疾病状态。
4.化合物N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺或其药学上可接受的盐在制备治疗个体获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的药物中的用途。
5.化合物N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于在雄性个体中避孕的药物中的用途。
6.权利要求2所述的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
7.权利要求2所述的用途，其中所述癌症是急性白血病。
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