KR102008975B1 - 브로모도메인 억제제 - Google Patents

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존 케이. 프래트
키쓰 에프. 맥대니얼
위자 다이
스티븐 디. 피댄즈
리사 하스볼드
제임스 에이치. 홈즈
워렌 엠. 캐티
다춘 류
로버트 에이. 만테이
윌리엄 제이 맥클렐런
조지 에스. 셰퍼드
캐롤 케이. 와다
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Abstract

본 발명은, 염증성 질환, 암, 및 AIDS를 포함하는 질환 및 상태의 치료에서 제제로서 유용한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112014071984266-pct00407

상기 화학식 I에서,
A1, A2, A3, A4, X1, X2, Y1, L1, G1, Rx, 및 Ry는 명세서에서 이에 대해 정의된 값 중 어느 것을 갖는다.
또한 본 발명은, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

브로모도메인 억제제{BROMODOMAIN INHIBITORS}
브로모도메인은, 몇몇 단백질에서 발견되는 N-아세틸화된 리신 잔기들에 결합하는 보존된 단백질 구조적 폴드(structural fold)들을 언급한다. 브로모도메인 함유 단백질들의 BET 부류는 4개의 구성원(BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDt)으로 구성된다. 상기 BET 부류의 각각의 구성원은, 히스톤 단백질들의 아미노-말단 테일(tail)들에서 주로 그러나 비-배타적으로(not exclusively) 발견되는 N-아세틸화된 리신 잔기들을 인지하기 위해 2개의 브로모도메인을 이용한다. 이들 상호작용은 염색질 내의 특이한 게놈 위치들에 전사 인자를 동원하여 유전자 발현을 조절한다. 예를 들면, 히스톤-결합된 BRD4는 전사 인자 P-TEFb를 촉진제에 동원하고, 그 결과 세포 주기 진행에 관련된 유전자 서브세트의 발현을 야기한다[참조: Yang et al., Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008)]. BRD2 및 BRD3은 또한 성장 촉진 유전자의 전사 조절자로서 기능한다[참조: LeRoy et al., Mol. Cell 30: 51-60 (2008)]. BET 부류 구성원은 최근에 수개의 암 유형의 유지를 위해 중요한 것으로 확립되었다[참조: Zuber et al., Nature 478: 524-528 (2011); Mertz et al; Proc. Nat'l. Acad. Sci. 108: 16669-16674 (2011); Delmore et al., Cell 146: 1-14, (2011); Dawson et al., Nature 478: 529-533 (2011)]. BET 부류 구성원은 또한 정규 NF-KB 경로를 통한 급성 염증성 반응의 중재에 관련되어 왔고[참조: Huang et al., Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009)], 그 결과 사이토킨의 생성에 관련된 유전자의 상향조절을 야기한다[참조: Nicodeme et al., Nature 468: 1119-1123, (2010)]. 추가로, 브로모도메인 기능은 신장 질환과 연관되었다[참조: Zhang, et al., J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012)]. BRD2 기능은 또한 이상지질혈증에 대한 소인 또는 지방형성의 부적절한 조절, 상승된 염증 프로파일 및 자가면역 질환에 대한 증가된 민감성과 연관되었다[참조: Denis, Discovery Medicine 10: 489-499 (2010)]. 사람 면역결핍 바이러스는 BRD4를 이용하여 안정하게 통합된 바이러스 DNA로부터 바이러스 RNA의 전사를 개시한다[참조: Jang et al., Mol. Cell, 19: 523-534 (2005)]. BET 브로모도메인 억제제는 또한 잠재적 T 세포 감염 및 잠재적 단핵구 감염 모델에서 HIV 전사를 재활성화시키는 것으로 나타났다[참조: Banerjee, et al, J. Leukocyte Biol. doi:10.1189/jlb.0312165]). BRDt는 정자발생에서 중요한 역할을 한다[참조: Matzuk, et al., Cell 150: 673-684 (2012)]. 따라서, BET 브로모도메인 기능을 포함하는 브로모도메인 기능에 연관된 질환 및 징후를 치료하기 위한 신규한 약물을 개발해야 할 지속적인 의학적 필요성이 있다.
요지
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112014071984266-pct00001
상기 화학식 I에서,
Rx는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Ry는 C1-C3 알킬, -(C2-C3 알킬레닐)-OH, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
X1은 N 또는 CRx1이고, 여기서,
Rx1은 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)ORax1, -C(O)NRbx1Rcx1, -C(O)Rdx1, S(O)2Rdx1, -S(O)2NRbx1Rcx1, Gx1, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 ORax1, SRax1, S(O)Rdx1, S(O)2Rdx1, NRbx1Rcx1, -C(O)Rax1, -C(O)ORax1, -C(O)NRbx1Rcx1, -S(O)2NRbx1Rcx1, 및 Gx1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
Rax1, Rbx1, 및 Rcx1은, 각각의 발생(occurrence)에서, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Ga, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Ga이고;
Rdx1은, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Ga, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Ga이고;
X2는 N 또는 CRx2이고; 여기서,
Rx2는 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)ORax2, -C(O)NRbx2Rcx2, -C(O)Rdx2, -C(O)H, S(O)2Rdx2, -S(O)2NRbx2Rcx2, Gx2, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 ORax2, SRax2, S(O)Rdx2, S(O)2Rdx2, NRbx2Rcx2, -C(O)Rax2, -C(O)ORax2, -C(O)NRbx2Rcx2, -S(O)2NRbx2Rcx2, 및 Gx2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
Rax2, Rbx2, 및 Rcx2는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Gb, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Gb이고;
Rdx2는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Gb, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Gb이고;
Y1은 N 또는 CRu이고; 여기서, Ru는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
A1은 N 또는 CR1이고, A2는 N 또는 CR2이고, A3은 N 또는 CR3이고; A4는 N 또는 CR4이고; 단, A1, A2, A3, 및 A4 중 0, 1, 2, 또는 3개는 N이고;
R1, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, CN, 또는 NO2이고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, NO2, G2a, -OR2a, -OC(O)R2d, -OC(O)NR2bR2c, -SR2a, -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -C(O)R2d, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2d, -N(R2e)C(O)O(R2d), -N(R2e)C(O)NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-G2a, -(C1-C6 알킬레닐)-OR2a, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)OR2a, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)O(R2a), -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c, 및 -(C1-C6 알킬레닐)-CN이고;
R2a, R2b, R2c, 및 R2e는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORz1, NRz1Rz2, -C(O)ORz1, -C(O)NRz1Rz2, -S(O)2Rz1, -S(O)2NRz1Rz2, 및 G2b로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
R2d는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 ORz1, NRz1Rz2, -C(O)ORz1, -C(O)NRz1Rz2, -S(O)2Rz1, -S(O)2NRz1Rz2, 및 G2b로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
Rz1 및 Rz2는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Gx1, Gx2, Ga, Gb, G2a, 및 G2b는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고, 이들 각각은 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rv로 치환되고;
L1은 부재하거나, CH2, C(O), C(H)(OH), (CH2)mO, (CH2)mS(O)n(여기서, n은 0, 1, 또는 2이다); 또는 (CH2)mN(Rz)(여기서, Rz는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, (C2-C3 알킬레닐)-OH, 또는 치환되지 않은 사이클로프로필이다)이고;
m은 0 또는 1이고;
G1은 C1-C6 알킬, 알콕시알킬, G1a 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1a이고; 여기서, 각각의 G1a는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고, 각각의 G1a는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rw로 치환되고;
Rv 및 Rw는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥소, -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)NRjRk, -SRh, -S(O)2Rh, -S(O)2NRjRk, -C(O)Rh, -C(O)-모노사이클릭 헤테로사이클, -C(O)-모노사이클릭 헤테로아릴, C(O)ORh, -C(O)NRjRk, -NRjRk, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O)NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-ORh, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)Ri, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2Rh, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)Rh, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)ORh, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)C(O)Ri, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)S(O)2Ri, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)C(O)O(Ri), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)C(O)NRjRk, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-CN이고;
Rh, Rj, Rk는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Ri는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112014071984266-pct00002
상기 화학식 I에서,
Rx는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Ry는 C1-C3 알킬, -(C2-C3 알킬레닐)-OH, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
X1은 N 또는 CRx1이고, 여기서,
Rx1은 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)ORax1, -C(O)NRbx1Rcx1, -C(O)Rdx1, S(O)2Rdx1, -S(O)2NRbx1Rcx1, Gx1, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 ORax1, SRax1, S(O)Rdx1, S(O)2Rdx1, NRbx1Rcx1, -C(O)Rax1, -C(O)ORax1, -C(O)NRbx1Rcx1, -S(O)2NRbx1Rcx1, 및 Gx1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
Rax1, Rbx1, 및 Rcx1은, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Ga, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Ga이고;
Rdx1은, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Ga, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Ga이고;
X2는 N 또는 CRx2이고; 여기서,
Rx2는 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)ORax2, -C(O)NRbx2Rcx2, -C(O)Rdx2, S(O)2Rdx2, -S(O)2NRbx2Rcx2, Gx2, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 ORax2, SRax2, S(O)Rdx2, S(O)2Rdx2, NRbx2Rcx2, -C(O)Rax2, -C(O)ORax2, -C(O)NRbx2Rcx2, -S(O)2NRbx2Rcx2, 및 Gx2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
Rax2, Rbx2, 및 Rcx2는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Gb, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Gb이고;
Rdx2는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Gb, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Gb이고;
Y1은 N 또는 CRu이고; 여기서, Ru는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
A1은 N 또는 CR1이고, A2는 N 또는 CR2이고, A3은 N 또는 CR3이고; A4는 N 또는 CR4이고; 단, A1, A2, A3, 및 A4 중 0, 1, 2, 또는 3개는 N이고;
R1, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, CN, 또는 NO2이고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, NO2, G2a, -OR2a, -OC(O)R2d, -OC(O)NR2bR2c, -SR2a, -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -C(O)R2d, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2d, -N(R2e)C(O)O(R2d), -N(R2e)C(O)NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-G2a, -(C1-C6 알킬레닐)-OR2a, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)OR2a, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)O(R2a), -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c, 및 -(C1-C6 알킬레닐)-CN이고;
R2a, R2b, R2c, 및 R2e는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORz1, NRz1Rz2, -C(O)ORz1, -C(O)NRz1Rz2, -S(O)2Rz1, -S(O)2NRz1Rz2, 및 G2b로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
R2d는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 ORz1, NRz1Rz2, -C(O)ORz1, -C(O)NRz1Rz2, -S(O)2Rz1, -S(O)2NRz1Rz2, 및 G2b로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
Rz1 및 Rz2는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Gx1, Gx2, Ga, Gb, G2a, 및 G2b는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고, 이들 각각은 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rv로 치환되고;
L1은 부재하거나, CH2, C(O), (CH2)mO, (CH2)mS(O)n(여기서, n은 0, 1, 또는 2이다); 또는 (CH2)mN(Rz)(여기서, Rz는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, (C2-C3 알킬레닐)-OH, 또는 치환되지 않은 사이클로프로필이다)이고;
m은 0 또는 1이고;
G1은 G1a 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1a이고; 여기서, 각각의 G1a는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고, 각각의 G1a는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rw로 치환되고;
Rv 및 Rw는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥소, -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)NRjRk, -SRh, -S(O)2Rh, -S(O)2NRjRk, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)NRjRk, -NRjRk, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O)NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-ORh, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)Ri, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2Rh, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)Rh, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)ORh, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)C(O)Ri, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)S(O)2Ri, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)C(O)O(Ri), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)C(O)NRjRk, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-CN이고;
Rh, Rj, Rk는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Ri는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 BET의 억제에 의해 완화되는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을, 단독으로, 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 피험자에게 투여함을 포함한다.
상기 방법의 일부는 염증성 질환 또는 암 또는 AIDS를 치료하거나 예방함을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 피험자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정한 양태들에서, 상기 암은 청신경초종, 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수세포 백혈병(단핵구, 골수모구, 샘암종, 혈관육종, 별아교세포종, 골수성단핵구 및 전골수세포), 급성 t-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수세포 (과립구) 백혈병, 만성 골수성백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭샘암종, 미만성 거대 B세포 림프종, 이상증식(dysproliferative) 변화(골간이형성증 및 이형성(metaplasias)), 배아 암종, 자궁내막 암, 내피육종, 뇌실막세포종, 상피성 암종, 적백혈병, 식도 암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 소포 림프종, 생식 세포 고환 암, 신경아교종, 아교모세포종, 신경아교육종, 중쇄병, 혈관모세포종, 간암, 간세포 암, 호르몬 무감응 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비-호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발골수종, 골수성백혈병, 골수종, 점액 육종, 신경모세포종, NUT 중간선 암종(NMC), 비소세포 폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두상 샘암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지샘 암종, 고환종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평세포 암종, 윤활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정한 양태들에서, 상기 방법은 추가로 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다. 특정한 양태들에서, 추가의 치료제는 항암제이다. 특정한 양태에서, 추가의 치료제는 시타라빈, 보르테조밉, 및 5-아자시티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 질환 또는 상태는 애디슨병, 급성 통풍, 강직척추염, 천식, 죽상동맥경화증, 바체트병, 물집 피부 질환, 만성 폐쇄폐병(COPD), 크론병, 피부염, 습진, 거대세포 동맥염, 사구체신염, 간염, 뇌하수체염, 염증성 장 질환, 가와사키병, 루푸스 신장염, 다발성 경화증, 심근염, 근염, 신장염, 기관 이식 거부, 골관절염, 췌장염, 심장막염, 결절다발동맥염, 폐렴, 원발성 담즙성 간경화, 건선, 건선 관절염, 류마티스관절염, 공막염, 경화담관염, 패혈증, 전신홍반루푸스, 다카야스 동맥염, 독성 쇼크, 갑상선염, I형 당뇨병, 궤양결장염, 포도막염, 백반증, 혈관염, 및 베게너 육아종증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정한 양태들에서, 상기 방법은 추가로 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다. 특정한 양태들에서, 상기 방법은 추가로 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 피험자에서 만성 신장 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 질환 또는 상태는 당뇨병신장병증, 고혈압 신장병증, HIV-관련 신장병증, 사구체신염, 루푸스 신장염, IgA 신장병증, 국소분절사구체경화증, 막성 사구체신염, 미세변화병, 다낭신장병 및 세뇨관 사이질성 신장염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정한 양태들에서, 상기 방법은 추가로 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다. 특정한 양태들에서, 상기 방법은 추가로 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 피험자에서 급성 신장 손상 또는 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 급성 신장 손상 또는 질환 또는 상태는 허혈-재관류 유도된, 심장수술 및 대수술 유도된, 경피적 관상동맥 중재술 유도된, 방사선-조영제 유도된, 패혈증 유도된, 폐렴 유도된, 및 약물 독성 유도된 급성 신장 손상 또는 질환 또는 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정한 양태들에서, 상기 방법은 추가로 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다. 특정한 양태들에서, 상기 방법은 추가로 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 피험자에서 AIDS의 치료 방법에 관한 것이다. 특정한 양태들에서, 상기 방법은 추가로 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 피험자에서 비만, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 알츠하이머병, 대사증후군, 간지방증, II형 당뇨병, 인슐린 저항, 당뇨망막병증 또는 당뇨병신경병증의 치료 방법에 관한 것이다. 특정한 양태들에서, 상기 방법은 추가로 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 피험자에서 정자발생을 억제하여 수태를 예방하는 방법에 관한 것이다. 특정한 양태들에서, 상기 방법은 추가로 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 추가의 양태는 약제학적으로 허용되는 담체의 존재 또는 부재하에서의, 본원에 기재된 상태 및 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 단독의 또는 제2 활성 약제학적 제제와 병용되는 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 제2 활성 약제학적 제제와 병용한 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
상세한 설명
화학식 I의 화합물이 본원에 기재된다.
화학식 I
Figure 112014071984266-pct00003
상기 화학식 I에서,
A1, A2, A3, A4, X1, X2, Y1, L1, G1, Rx, 및 Ry는 본 발명의 요지에 상기 정의된 바와 같고, 상세한 설명에 하기 정의된 바와 같다. 추가로, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하여 상태 및 장애를 치료하는 방법을 또한 기재한다.
본원에 기재된 화합물은 임의의 치환체에서 또는 본원의 화학식에서 1회 이상 발생하는 하나 이상의 변수(들)을 포함할 수 있다. 각각의 발생에서 변수의 정의는 또다른 발생에서의 이의 정의에 독립적이다. 추가로, 치환체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있는 화합물이다.
a). 정의
본 명세서 및 의도된 특허청구범위에 사용된 단수 표현 하나("a", "an") 및 상기("the")는 문맥에서 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함하는 것으로 주지한다. 따라서, 예를 들면, "하나의 화합물(a compound)"의 언급은 단일 화합물 뿐만 아니라 하나 이상의 동일하거나 상이한 화합물을 포함하고, "임의로 하나의 약제학적으로 허용되는 담체(optionally a pharmaceutically acceptable carrier)"의 언급은 단일 임의의 약제학적으로 허용되는 담체 뿐만 아니라 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 등을 언급한다.
반대로 명시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 다음 용어들은 지시된 의미를 갖는다:
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 포함하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 1, 2, 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 용어 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 알케닐 그룹을 의미한다. 알케닐의 비제한적인 예는 부타-1,3-디에닐, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐, 및 3-데세닐을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2 내지 4개의 탄소원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유도된 이가 그룹을 의미하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 알케닐렌의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, -CH=CH- 및 -CH2CH=CH-를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화, 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 의미한다. 몇몇의 경우에서, 알킬 모이어티(moiety) 중 탄소원자의 수는 접두어 "Cx-Cy"에 의해 지시되고, 여기서, x는 치환체 중 탄소원자의 최소 수이고, y는 최대 수이다. 따라서, 예를 들면, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 알킬 치환체를 언급하고, "C1-C3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소원자를 포함하는 알킬 치환체를 언급한다. 알킬의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸프로필, 1-에틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실을 포함한다.
용어 "알킬렌" 또는 "알킬레닐"은 직선형 또는 분지형, 포화 탄화수소 쇄로부터 유도된 이가 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 1 내지 10개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자(C1-C6 알킬레닐) 또는 1 내지 4 탄소원자 또는 2 내지 3개의 탄소원자(C2-C3 알킬레닐). 알킬렌 및 알킬레닐의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소원자를 포함하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고, 1, 2, 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소원자의 알키닐 그룹을 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 및 1-부티닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐 또는 바이사이클릭 아릴을 의미한다. 바이사이클릭 아릴은 나프틸, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 페닐, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 페닐이다. 아릴 그룹의 비제한적인 예는 디하이드로인데닐, 인데닐, 나프틸, 디하이드로나프탈레닐, 및 테트라하이드로나프탈레닐을 포함한다. 바이사이클릭 아릴은 모분자 모이어티(parent molecular moiety)에 바이사이클릭 환 시스템 내에 포함된 임의의 탄소 원자를 통해 부착되고, 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 사이클릭 알킬, 바이사이클릭 사이클로알킬, 또는 스피로 사이클로알킬인 라디칼을 언급한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소원자, 0개의 헤테로 원자 및 0개의 이중 결합을 포함하는 카보사이클릭 환 시스템이다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬 환에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹은 1 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 포함할 수 있고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소원자 길이로 이루어지고, 각각의 브릿지는 환 시스템의 2개의 비-인접한 탄소원자를 링크한다. 바이사이클릭 환 시스템의 비제한적인 예는 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난, 및 바이사이클로[4.2.1]노난, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난(옥타하이드로-2,5-메타노펜탈렌 또는 노르아다만탄), 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(아다만탄)을 포함한다. 스피로 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서, 모노사이클릭 사이클로알킬 환의 동일한 탄소 원자 상 2개의 치환체는, 상기 탄소 원자와 함께, 제2 모노사이클릭 사이클로알킬 환을 형성한다. 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 스피로 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 모분자 모이어티에 환 시스템 내에 포함된 임의의 치환가능한 원자를 통해 부착된다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알케닐"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 환 라디칼을 언급한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐은 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8개의 탄소원자 및 0개의 헤테로 원자를 갖는다. 4-원 환 시스템은 하나의 이중 결합을 갖고, 5- 또는 6-원 환 시스템은 1 또는 2개의 이중 결합을 갖고, 7- 또는 8-원 환 시스템은 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 갖는다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알케닐은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹에 융합된 모노사이클릭 사이클로알케닐, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹에 융합된 모노사이클릭 사이클로알케닐이다. 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 사이클로알케닐 환은 1 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 포함할 수 있고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 탄소원자로 이루어지고, 이들 각각은 환 시스템의 2개의 비인접한 탄소원자에 링크된다. 바이사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-인덴, 옥타하이드로나프탈레닐, 및 1,6-디하이드로-펜탈렌을 포함한다. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 사이클로알케닐은 모분자 모이어티에 환 시스템 내에 포함된 임의의 치환가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 Cl, Br, I, 및 F를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소 원자는 할로겐으로 대체된다. 용어 "C1-C6 할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소 원자는 할로겐으로 대체된다. 용어 "C1-C3 할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 1, 2, 또는 3개의 수소 원자는 할로겐으로 대체된다. 할로알킬의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-클로로-3-플루오로펜틸, 트리플루오로부틸, 및 트리플루오로프로필을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭 헤테로사이클, 바이사이클릭 헤테로사이클, 및 스피로 헤테로사이클의 라디칼을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 또한 포함하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 카보사이클릭 환이다. 3- 또는 4-원 환은 0개 또는 1개의 이중 결합 및 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 포함한다. 2개의 O 원자 또는 1개의 O 원자 및 1개의 S 원자가 헤테로사이클릭 환에 존재하는 경우, 2개의 O 원자 또는 1개의 O 원자와 1개의 S 원자가 서로 직접적으로 결합되지 않는다. 5-원 환은 0개 또는 1개의 이중 결합 및 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 5-원 헤테로사이클릭 환의 예는 환 내에 다음을 포함하는 것을 포함한다: 1개의 O; 1개의 S; 1개의 N; 2개의 N; 3개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S, 및 2개의 N; 1개의 O 및 1개의 N; 또는 1개의 O 및 2개의 N. 5-원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로티에닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리닐, 이속사졸리디닐, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 및 3-피롤리닐을 포함한다. 6-원 환은 0, 1, 또는 2개의 이중 결합 및 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 6-원 헤테로사이클릭 환의 예는 환 내에 다음을 포함하는 것을 포함한다: 1개의 O; 2개의 O; 1개의 S; 2개의 S; 1개의 N; 2개의 N; 3개의 N; 1개의 S, 1개의 O, 및 1개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S 및 2개의 N; 1개의 S 및 1개의 O; 1개의 S 및 2개의 O; 1개의 Q 및 1개의 N; 및 1개의 O 및 2개의 N. 6-원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 헥사하이드로피리미딘, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,1-디옥소-헥사하이드로-1-티오피라닐, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오옥사닐, 및 트리티아닐을 포함한다. 7- 및 8-원 환은 0, 1, 2, 또는 3개 이중 결합 및 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐, 및 트리티아닐을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 페닐 그룹에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 바이사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일, 헥사하이드로피라노[3,4-b][1,4]옥사진-1(5H)-일을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로사이클 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 1 또는 2개의 알킬렌 브릿지 또는 알케닐렌 브릿지, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있고, 이들 각각은 4개 이하의 탄소원자로 이루어지고, 이들 각각은 환 시스템의 2개의 비인접한 원자를 링크한다. 이러한 브릿징된 헤테로사이클의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일을 포함함), 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 옥타하이드로-2,5-에폭시펜탈렌, 헥사하이드로-2H-2,5-메타노사이클로펜타[b]푸란, 헥사하이드로-1H-1,4-메타노사이클로펜타[c]푸란, 아자-아다만탄(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸), 및 옥사-아다만탄(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸)을 포함한다. 스피로 헤테로사이클은 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서, 모노사이클릭 헤테로사이클 환의 동일한 탄소 원자 상 2개의 치환체는, 상기 탄소 원자와 함께, 모노사이클릭 사이클로알킬, 바이사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된 제2 환 시스템을 형성한다. 스피로 헤테로사이클의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 6-아자스피로[2.5]옥트-6-일, 1'H,4H-스피로[1,3-벤조디옥신-2,4'-피페리딘]-1'-일, 1'H, 3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일, 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일을 포함한다. 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 스피로 헤테로사이클은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 스피로 헤테로사이클은 모분자 모이어티에 환 시스템 내에 포함된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 연결된다. 헤테로사이클 환 내의 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있고(예: 1,1-디옥시도테트라하이드로티에닐, 1,1-디옥시도-1,2-티아졸리디닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐)), 질소 원자는 임의로 4급화(quarternize)될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 환이다. 5-원 환은 2개의 이중 결합을 포함한다. 5원 환은 O 또는 S로부터 선택된 하나의 헤테로 원자; 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 질소 원자 및 임의로 하나의 산소 또는 하나의 황 원자를 포함할 수 있다. 6-원 환은 3개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3-옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 1,3-티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 및 트리아지닐을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 페닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴로 이루어진다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사디아졸릴, 프탈라지닐, 2,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일, 6,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일, 6,7-디하이드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 피리도이미다졸릴, 퀴놀리닐, 2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일, 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일을 포함한다. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고, 모분자 모이어티에 환 시스템 내에 포함된 임의의 치환가능한 탄소 원자 또는 임의의 치환가능한 질소 원자를 통해 연결된다. 헤테로아릴 환 내의 질소 원자는 임의로 산화될 수 있고, 임의로 4급화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로 원자"는 질소, 산소, 및 황을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O 그룹을 의미한다.
모이어티가 "치환된"으로서 기재된 경우, 비-수소 라디칼은 모이어티의 임의의 치환가능한 원자의 수소 라디칼의 위치에 존재한다. 따라서, 예를 들면, 치환된 헤테로사이클 모이어티는, 적어도 하나의 비-수소 라디칼이 헤테로사이클 상의 수소 라디칼의 위치에 존재하는 헤테로사이클 모이어티이다. 모이어티 상에 하나 이상의 치환체가 존재하는 경우, 각각의 비-수소 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있음(달리 명시되지 않는 한)을 인지해야 한다.
모이어티가 "임의로 치환된" 것으로 기재된 경우, 모이어티는 (1) 치환되지 않거나 또는 (2) 치환될 수 있다. 모이어티가 비-수소 라디칼의 특정한 수 이하로 임의로 치환되는 것으로 기재된 경우, 상기 모이어티는 (1) 치환되지 않거나; 또는 (2) 비-수소 라디칼의 특정한 수 이하로 치환되거나 모이어티 상 치환가능한 위치의 최대 수 이하로 치환될 수 있다(어느 쪽이든 더 적은 수). 따라서, 예를 들면, 모이어티가 3개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환된 헤테로아릴로서 기재된 경우, 3개 미만의 치환가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은, 헤테로아릴이 치환가능한 위치를 갖는 만큼 다수의 비-수소 라디칼 이하까지만 임의로 치환될 수 있다. 예시하기 위해, 테트라졸릴(단지 하나의 치환가능한 위치를 가짐)은 1개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 수 있다. 추가로 예시하기 위해, 아미노 질소가 2개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환되는 것으로 기재된 경우, 1차적인 아미노 질소는 2개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 수 있고, 반면 2차적인 아미노 질소는 단지 1개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)", 및 "치료(treatment)"는 질환 및/또는 이의 수반 증상을 완화시키거나 철폐하는 방법을 언급한다.
용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)", 및 "예방(prevention)"은 질환 및/또는 이의 수반 증상의 개시를 예방하거나 피험자가 질환에 걸리는 것을 차단하는 방법을 언급한다. 본원에 사용된 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)", 및 "예방(prevention)"은 또한 질환 및/또는 이의 수반 증상의 개시를 지연시키고, 피험자가 질환에 걸릴 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
구절 "치료학적 유효량"은, 특정한 피험자 또는 피험자 집단에서 단독으로 또다른 약제학적 제제 또는 치료제와 함께 투여되는 경우, 치료될 상태 또는 장애의 발병을 예방하기에 충분하거나 치료될 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시키기에 충분한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양을 의미한다. 예를 들면, 사람 또는 다른 포유동물에서, 치료학적 유효량은 실험실 또는 임상 현장에서 실험적으로 측정할 수 있거나, 특정한 질환 및 치료될 피험자를 위한 미국식품의약관리국의 가이드라인에 의해 요구되는 양 또는 외국 기관의 등가량일 수 있다.
용어 "피험자"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 영장류(예: 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하는 포유동물과 같은 동물을 언급하기 위해 본원에 정의된다. 바람직한 양태에서, 피험자는 사람이다.
b. 화합물
본 발명의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I을 갖는다.
화학식 I의 화합물에서 다양한 그룹들의 구체적인 값은 다음과 같다. 이러한 값은 적합한 경우 다른 값, 정의, 특허청구범위 또는 상기 및 하기에 정의된 양태들 중 어느 것으로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, Rx는 요지에 정의된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, Rx는 수소 또는 메틸이다. 특정한 양태들에서, Rx는 수소이다.
Ry는, 화학식 I의 화합물에서, 요지에서 기재한 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, Ry는 C1-C3 알킬(예: 메틸, 에틸)이다. 특정한 양태들에서, Ry는 메틸이다.
X1은 요지에서 기재한 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, X1은 N이다. 특정한 양태들에서, X1은 CRx1이다. Rx1은 요지 또는 본원의 양태들에 정의된 바와 같다. 특정한 양태들에서, Rx1은 수소, C2-C6 알케닐, -C(O)ORax1, -C(O)NRbx1Rcx1, -C(O)Rdx1, Gx1, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 ORax1, NRbx1Rcx1, 및 Gx1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다. 특정한 양태들에서, Rx1은 수소, -C(O)ORax1, -C(O)NRbx1Rcx1, Gx1, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 ORax1로 임의로 치환된다. 특정한 양태들에서, Rx1은 수소, -C(O)ORax1, -C(O)NRbx1Rcx1, 임의로 치환된 페닐, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 ORax1로 임의로 치환된다. 특정한 양태들에서, Rx1은 수소, -C(O)ORax1, 또는 -C(O)NRbx1Rcx1이다. 특정한 양태들에서, Rx1은 수소 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다. 특정한 양태들에서, Rx1은 C(O)ORax1, -C(O)NRbx1Rcx1, 또는 ORax1로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정한 양태들에서, Rx1은 수소 또는 -C(O)NRbx1Rcx1이다. 특정한 양태들에서, Rx1은 수소이다. Rax1, Rbx1, Rcx1, Rdx1, 및 Gx1은, 요지에 기재된 바와 같다. 예를 들면, Rax1 및 Rbx1은, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸, 이소프로필), 또는 C1-C6 할로알킬(예: 트리플루오로메틸)이다. 특정한 양태들에서, Rax1 및 Rbx1은, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸, 이소프로필)이다. 특정한 양태들에서, Rax1 및 Rbx1은, 각각 독립적으로 수소, 메틸, 또는 에틸이다. Rcx1은, 예를 들면, 수소, C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸, 이소프로필), 또는 C1-C6 할로알킬(예: 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸)이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 Gx1로 임의로 치환된다. 특정한 양태들에서, Rcx1은, 예를 들면, 수소 또는 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸, 이소프로필)이다. 특정한 양태들에서, Rcx1은, 예를 들면, Gx1 또는 Gx1로 치환된 C1-C6 알킬이고; 여기서, Gx1은 티아졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 또는 페닐이고, 이들 각각은 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
X2는 요지에서 기재한 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, X2는 N이다. 특정한 양태들에서, X2는 CRx2이다. Rx2는 요지 또는 본원의 양태들에 정의된 바와 같다. 특정한 양태들에서, X2는 C(O)H 또는 하나의 Gx2로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정한 양태들에서, X2는 C(O)H 또는 하나의 Gx2로 치환된 C1-C3 알킬이고, 여기서, Gx2는 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 C1-C3 알킬로 임의로 치환된다. 특정한 양태들에서, Rx2는 수소 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬(예: 메틸)이다. 특정한 양태들에서, Rx2는 수소이다.
Y1은 N 또는 CRu이다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, Y1은 N이다. 특정한 양태들에서, Y1은 CRu이다. Ru는 본원의 요지 및 양태들에 정의된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, Ru는 수소 또는 C1-C6 알킬(예: 메틸)이다. 특정한 양태들에서, Ru는 수소 또는 C1-C3 알킬(예: 메틸)이다. 특정한 양태들에서, Ru는 수소 또는 메틸이다. 특정한 양태들에서, Ru는 수소이다.
A1, A2, A3, 및 A4는 요지에 정의된 바와 같다. 특정한 양태들에서, A1은 CR1이고, A2는 CR2이고, A3은 CR3이고, A4는 CR4이거나; A1, A2, A3, 및 A4 중 하나는 N이다. 특정한 양태들에서, A1은 CR1이고, A2는 CR2이고, A3은 CR3이고, A4는 CR4이다. 특정한 양태들에서, A1, A2, A3, 및 A4 중 하나는 N이다. A1, A2, A3, 및 A4 중 하나가 N인 양태에서, 화합물의 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, A1은 CR1이고, A2는 CR2이고, A3은 CR3이고, A4는 N인 것을 포함한다. 특정한 양태들에서, A1, A2, A3, 및 A4 중 2개는 N이고, 예를 들면, A1은 N이고, A2는 CR2이고, A3은 N이고, A4는 CR4이거나; 예를 들면, A1은 N이고, A2는 CR2이고, A3은 CR3이고, A4는 N이다. 특정한 양태들에서, A1, A2, A3, 및 A4 중 3개는 N이고, 예를 들면, A1은 N이고, A2는 CR2이고, A3은 N이고, A4는 N이다.
R1, R3, 및 R4는 요지에 정의된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, R1, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸), 할로겐(예: Br, F, 또는 Cl), 또는 CN이다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, R1, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸), 또는 C1-C6 할로알킬(예: 트리플루오로메틸)이다. 특정한 양태들에서, R1, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 특정한 양태들에서, R1, R3, 및 R4는 수소이다.
R2는 요지에서 기재한 바와 같다. 특정한 양태에서, R2는, 예를 들면, 할로겐, 할로알킬(예: CF3), 또는 (C1-C3 알킬레닐)-CN이다. 특정한 양태들에서, R2는, 예를 들면, 수소, C1-C6 알킬, NO2, G2a, -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -C(O)R2d, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2d, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-G2a, -(C1-C6 알킬레닐)-OR2a, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)OR2a, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c이다. 특정한 양태들에서, R2는, 예를 들면, 수소, 또는 NO2이다. 특정한 양태들에서, R2는, 예를 들면, G2a, -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -C(O)R2d, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2d, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-G2a, -(C1-C6 알킬레닐)-OR2a, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)OR2a, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c이다. 특정한 양태들에서, R2는, 예를 들면, -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -C(O)R2d, -C(O)NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2d, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c이다. 특정한 양태들에서, R2는, 예를 들면, -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -N(R2e)S(O)2NR2bR2c이다. 특정한 양태에서, R2는, 예를 들면, -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2R2d이다. 특정한 양태에서, R2는, 예를 들면, (C1-C3 알킬레닐)-S(O)2R2d이고, 여기서, R2d는 C1-C3 알킬이다. 특정한 양태에서, R2는, 예를 들면, -(CH2)-S(O)2R2d이고, 여기서, R2d는 메틸 또는 에틸이다.
G2a, R2a, R2b, R2c, R2d, 및 R2e는 본원의 요지 및 하기 양태들에 기재된 바와 같다.
R2가 G2a인 양태에서, G2a는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, G2a는 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 특정한 양태들에서, G2a는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 특정한 양태들에서, G2a는 1,2-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일 또는 테트라하이드로피리디닐이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정한 양태들에서, G2a는 임의로 치환된 1,2-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일이다. 특정한 양태에서, G2a는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정한 양태들에서, G2a는 임의로 치환된 페닐이다. 특정한 양태들에서, G2a는 피리디닐 또는 피라졸릴이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정한 양태들에서, G2a는 치환되지 않는다.
R2가 -(C1-C6 알킬레닐)-G2a인 양태에서, G2a는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, G2a는 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정한 양태들에서, G2a는 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정한 양태들에서, G2a는 1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 또는 피라졸릴이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정한 양태들에서, G2a는 치환되지 않는다. 특정한 양태들에서, G2a는 임의로 치환된 페닐이다.
G2a 그룹이 임의로 치환되는 경우, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rv로 임의로 치환된다. Rv는 요지 및 본 발명에 기재된 바와 같고, 예를 들면, Rv는 C1-C6 알킬(예: 메틸), 할로겐(예: F, Cl), C1-C6 할로알킬, -CN, -NRjRk, 또는 -C(O)ORh이거나; 예를 들면, Rv는 C1-C6 알킬(예: 메틸), 할로겐(예: F, Cl), 또는 C1-C6 할로알킬이다.
R2가 -S(O)2R2d인 양태에서, R2d는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 특정한 양태들에서, R2d는 C1-C6 할로알킬(예: CF3), G2b, 치환되지 않은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸, 이소프로필), 또는 하나의 G2b 그룹으로 치환된 C1-C6 알킬이고; 여기서, G2b는 페닐, 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 몇몇의 이러한 양태들에서, G2b 그룹은 1, 2, 또는 3개의 Rv 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서, Rv는 요지 및 본 발명에 기재된 바와 같고, 예를 들면, 각각의 Rv는 독립적으로 C1-C6 알킬(예: 메틸), 할로겐(예: F, Cl), C1-C6 할로알킬, -ORh, -CN, 또는 NRjRk이고, 특정한 양태들에서, R2d는 C1-C6 할로알킬 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다. 특정한 양태들에서, R2d는 메틸 또는 에틸이다.
R2가 -S(O)2NR2bR2c인 양태에서, R2b 및 R2c는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, R2b는 수소 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸)이고, R2c는 수소, 치환되지 않은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸), 또는 C1-C6 할로알킬(예: 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸)이다. 특정한 양태들에서, R2b는 수소이고, R2c는 임의로 치환된 페닐이거나, R2c는 하나의 G2b 그룹으로 치환된 C1-C3 알킬이고, G2b는 임의로 치환된 피리디닐이다.
R2가 C(O)R2d인 양태에서, R2d는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, R2d는 G2b이고, 여기서, G2b는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, G2b는 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 특정한 양태들에서, G2b는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 특정한 양태들에서, G2b는 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리딘-1-일, 또는 모르폴린-4-일이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 각각의 G2b는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 예를 들면, 각각의 G2b는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2, 또는 3개의 Rv로 치환된다. Rv는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, 각각의 Rv는 독립적으로 C1-C6 알킬(예: 메틸), 옥소, N(H)C(O)O(C1-C6 알킬), -CH2-C(O)NRjRk, -C(O)-모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 -C(O)-모노사이클릭 헤테로아릴이다. 특정한 양태들에서, 각각의 Rv는 독립적으로 C1-C6 알킬(예: 메틸), 옥소, 또는 N(H)C(O)O(C1-C6 알킬)이다.
R2가 -C(O)OR2a인 양태에서, R2a는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, R2a는 수소 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸)이다.
R2가 -C(O)NR2bR2c인 양태에서, R2b 및 R2c는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, R2b는 수소 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬(예: 메틸)이고, R2c는 수소, G2b, C1-C6 할로알킬(예: 2,2-디플루오로에틸), C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸)이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORz1, NRz1Rz2, 및 G2b로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된다. Rz1, Rz2, 및 G2b는 본원의 요지 및 양태들에 정의된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, G2b는 임의로 치환된 페닐이다. 특정한 양태들에서, G2b는 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정한 양태들에서, G2b는 모노사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정한 양태들에서, G2b는 피리디닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 사이클로펜틸, 티아졸릴, 1,1-디옥시도테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 각각의 G2b는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 예를 들면, 각각의 G2b는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2, 또는 3개의 Rv로 치환된다. Rv는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, 각각의 Rv는 독립적으로 C1-C6 알킬(예: 메틸), C1-C6 할로알킬, -ORh, -C(O)ORh, -S(O)2Rh, 할로겐, 또는 옥소이다. 특정한 양태들에서, 각각의 Rv는 독립적으로 C1-C6 알킬(예: 메틸) 또는 옥소이다.
R2가 -NR2bR2c인 양태에서, R2b 및 R2c는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸)이다.
R2가 -N(R2e)C(O)R2d인 양태에서, R2d 및 R2e는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, R2e는 수소 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸)이고, R2d는 치환되지 않은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸, 3급-부틸) 또는 C1-C6 할로알킬(예: 2,2,2-트리플루오로에틸)이다.
R2가 -N(R2e)S(O)2R2d인 양태에서, R2d 및 R2e는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, R2e는 수소 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸)이고, R2d는 치환되지 않은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸) 또는 C1-C6 할로알킬(예: 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸)이다. 특정한 양태들에서, R2e는 수소이고, R2d는 치환되지 않은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸)이다. 특정한 양태들에서, R2e는 C1-C6 할로알킬, 또는 -ORz1, -NRz1Rz2, 및 G2b로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2d는 치환되지 않은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸)이다. 특정한 양태들에서, R2e는 C1-C6 할로알킬(예: 3,3,3-트리플루오로프로필), 또는 -ORz1, -NRz1Rz2, 및 G2b로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 C1-C3 알킬이고, R2d는 치환되지 않은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸)이고, 여기서, G2b는 모노사이클릭 사이클로알킬(예: 사이클로프로필), 모노사이클릭 헤테로사이클(예: 피롤리디닐 또는 테트라하이드로푸라닐), 또는 모노사이클릭 헤테로아릴(예: 피리디닐)이고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
R2가 -N(R2e)S(O)2NR2bR2c인 양태에서, R2b, R2c, 및 R2e는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, R2b, R2c, 및 R2e는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸)이다.
R2가 -(C1-C6 알킬레닐)-OR2a인 양태에서, R2a는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 특정한 양태들에서, R2a는 수소이다. 특정한 양태들에서, R2는 -CH2-OH 또는 -CH2CH2-OH이다.
R2가 -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)OR2a인 양태에서, R2a는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, R2a는 수소 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸)이다.
R2가 -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)NR2bR2c인 양태에서, R2b 및 R2c는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸)이다.
R2가 -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)R2d인 양태에서, R2d 및 R2e는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, R2e는 수소 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸)이고, R2d는 C(O)ORz1로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예: 메틸)이다.
R2가 -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2R2d인 양태에서, R2d는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, R2d는 임의로 치환된 페닐 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다. 특정한 양태들에서, R2d는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다. 특정한 양태들에서, R2d는 메틸 또는 에틸이다. 특정한 양태들에서, R2d는 임의로 치환된 페닐이다.
L1은 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, L1은 부재하거나, CH2, C(H)(OH), C(O), (CH2)mO, 또는 (CH2)mN(Rz)이다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, L1은 CH2, C(O), (CH2)mO, 또는 (CH2)mN(Rz)이다. 특정한 양태들에서, L1은 (CH2)mO 또는 (CH2)mN(Rz)이다. 특정한 양태들에서, L1은 (CH2)mO이다. 특정한 양태들에서, L1은 (CH2)mN(Rz)이다.
변수 m은 0 또는 1이다. 특정한 양태들에서, m은 0이다. 특정한 양태들에서, m은 1이다.
Rz는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, Rz는 수소 또는 C1-C3 알킬이다. 특정한 양태들에서, Rz는 수소이다.
G1은 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, G1은 G1a이다. 특정한 양태들에서, G1은 -(C1-C6 알킬레닐)-G1a이다. 특정한 양태들에서, G1은 C1-C6 알킬 또는 알콕시알킬이다. 특정한 양태들에서, G1은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸, 이소부틸, 또는 2,2-디메틸프로필)이다. 특정한 양태들에서, G1은 알콕시알킬이다.
G1a는 본원의 요지 및 양태들에 정의된 바와 같다. 예를 들면, 특정한 양태들에서, G1a는 아릴, 헤테로사이클, 또는 사이클로알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정한 양태들에서, G1a는 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정한 양태들에서, G1a는 임의로 치환된 아릴이다. 특정한 양태들에서, G1a는 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 특정한 양태들에서, G1a는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정한 양태들에서, G1a는 임의로 치환된 사이클로알킬이다.
G1a가 임의로 치환된 아릴인 양태들에서, G1a는, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 또는 인다닐이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정한 양태들에서, G1a는, 예를 들면, 임의로 치환된 페닐이다. 특정한 양태들에서, G1a는, 예를 들면, 1개 또는 2개의 할로겐(예: F)으로 임의로 치환된 페닐이다. 특정한 양태들에서, G1a는
Figure 112014071984266-pct00004
이다.
특정한 양태들에서, G1a는 치환되지 않은 페닐 또는
Figure 112014071984266-pct00005
이다.
G1a가 임의로 치환된 헤테로사이클인 경우, 헤테로사이클의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐(예: 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일), 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로티오피라닐, 및 테트라하이드로피라닐(예: 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로피란-3-일)을 포함하고, 이들 각각(예시적인 환을 포함함)은 임의로 치환된다.
G1a가 임의로 치환된 헤테로아릴인 양태에서, G1a는, 예를 들면, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐이고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
G1a가 임의로 치환된 사이클로알킬(예: 임의로 치환된 모노사이클릭 사이클로알킬)인 양태에서, 사이클로알킬의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 및 아다만틸을 포함하고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정한 양태들에서, G1a는 임의로 치환된 사이클로알킬이다. 특정한 양태들에서, G1a는 치환되지 않은 사이클로알킬이다. 특정한 양태들에서, G1a는 치환된 사이클로알킬이다. 특정한 양태들에서, G1a는 C1-C3 알킬(예: 메틸), -O(C1-C3 알킬), 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 사이클로헥실이다. 특정한 양태들에서, G1a는 메틸 및 -O(CH3)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 사이클로헥실이다. 특정한 양태들에서, G1a는 4,4-디플루오로사이클로헥실이다. 특정한 양태들에서, G1a는 임의로 치환된 사이클로프로필이다. 특정한 양태들에서, G1a는 치환되지 않은 사이클로프로필이다.
G1a의 임의의 치환체는 본원의 요지 및 양태들에 기재된 바와 같다. 예를 들면, 각각의 G1a는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rw로 치환된다. 특정한 양태들에서, Rw는, 예를 들면, C1-C6 알킬 CN, 할로겐(예: F, Cl), 옥소, C1-C6 할로알킬(예: 트리플루오로메틸), -ORh, NRjRk, -S(O)2Rh, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)NRjRk, -(C1-C3 알킬레닐)-ORh, 또는 (C1-C3 알킬레닐)C(O)NRjRk이다. 특정한 양태들에서, Rw는, 예를 들면, C1-C6 알킬, -CN, 할로겐(예: F, Cl), 또는 C1-C6 할로알킬(예: 트리플루오로메틸)이다. 특정한 양태들에서, Rw는 할로겐, -ORh, 또는 C1-C6 알킬이다. 특정한 양태들에서, Rw는 할로겐이다. 특정한 양태들에서, Rw는 F이다.
화학식 I의 화합물은 구체적인, 보다 구체적인 및 바람직한 양태들을 포함하는 상기 양태들과 조합되어 고려된다는 것을 인지한다. 상기 논의된 치환체 양태들을 조합하여 형성되는 화학식 I의 화합물의 모든 양태들은 출원인의 발명의 범위 내에 있고, 화학식 I의 화합물의 몇몇 예시적인 양태들은 하기에 제공된다.
따라서, 본 발명의 하나의 양태는, L1은 (CH2)mO이고, G1은 G1a이고, G1a는 본원의 요지 및 상기 양태들에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물의 그룹을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 N이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 또다른 예는, Y1은 N이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 N이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 CH2, C(O), (CH2)mO, 또는 (CH2)mN(Rz)인 것을 지시한다. 특정한 양태들에서, L1은 (CH2)mO이다. 또한 다른 양태들에서, L1은 (CH2)mO이고, m은 0이다. 또한 다른 양태들에서, L1은 (CH2)mO이고, m은 1이다. 특정한 양태들에서, L1은 (CH2)mN(Rz)이다. 특정한 양태들에서, L1은 (CH2)mN(Rz)이고, m은 0이다. 또한 다른 양태들에서, L1은 (CH2)mN(Rz)이고, m은 1이다. Rz는 본원의 요지 및 상기 양태들에 기재된 값을 갖는다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 N이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 -(C1-C6 알킬레닐)-G1a이고, 여기서, G1a는 임의로 치환된 페닐인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 N이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 -(C1-C6 알킬레닐)-G1a이고, 여기서, G1a는 임의로 치환된 사이클로알킬인 것을 지시한다. 몇몇의 양태들에서, G1a는 치환되지 않은 사이클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 N이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 G1a인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 N이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 G1a이고, G1a는 임의로 치환된 아릴인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 N이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 G1a이고, G1a는 임의로 치환된 페닐인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 N이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 G1a이고, G1a는 임의로 치환된 사이클로알킬(예: 임의로 치환된 모노사이클릭 사이클로알킬)인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 N이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 G1a이고, G1a는 임의로 치환된 헤테로사이클(예: 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클)인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 또다른 예는 Y1은 CRu이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 CH2, C(O), (CH2)mO, 또는 (CH2)mN(Rz)인 것을 지시한다. 특정한 양태들에서, L1은 (CH2)mO이다. 또한 다른 양태들에서, L1은 (CH2)mO이고, m은 0이다. 또한 다른 양태들에서, L1은 (CH2)mO이고, m은 1이다. 특정한 양태들에서, L1은 (CH2)mN(Rz)이다. 특정한 양태들에서, L1은 (CH2)mN(Rz)이고, m은 0이다. 또한 다른 양태들에서, L1은 (CH2)mN(Rz)이고, m은 1이다. Rz는 본원의 요지 및 상기 양태들에 기재된 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mN(Rz)이고, G1은 G1a 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1a이고, 여기서, G1a는 페닐, 모노사이클릭 헤테로사이클(예: 테트라하이드로푸라닐), 또는 모노사이클릭 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)이고, 이들 각각(예시적인 환을 포함함)은 임의로 치환되는 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mN(Rz)이고, m은 0이고, Rz는 수소이고, G1은 G1a이고, 여기서, G1a는 페닐, 모노사이클릭 헤테로사이클(예: 테트라하이드로푸라닐), 또는 모노사이클릭 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)이고, 이들 각각(예시적인 환을 포함함)은 임의로 치환되는 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mN(Rz)이고, m은 0이고, Rz는 수소이고, G1은 -(C1-C6 알킬레닐)-G1a이고, 여기서, G1a는 모노사이클릭 헤테로사이클(예: 테트라하이드로푸라닐), 또는 모노사이클릭 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)이고, 이들 각각(예시적인 환을 포함함)은 임의로 치환되는 것을 지시한다. 몇몇의 양태들에서, G1은 -(C1-C3 알킬레닐)-G1a이고, 여기서, G1a는 임의로 치환된 모노사이클릭 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 이들 각각은 임의로 치환됨)이다. 몇몇의 양태들에서, G1은 -(CH2)-G1a이고, 여기서, G1a는 임의로 치환된 모노사이클릭 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 이들 각각은 임의로 치환됨)이다. 특정한 양태들에서, G1a는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클(예: 임의로 치환된 테트라하이드로푸라닐)이다. 특정한 양태들에서, G1a는 임의로 치환된 사이클로프로필이다. 몇몇의 양태들에서, G1a는 치환되지 않은 사이클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 C1-C6 알킬 또는 알콕시알킬인 것을 지시한다. 특정한 양태들에서, G1은 C1-C6 알킬(예: 메틸, 에틸, 이소부틸, 또는 2,2-디메틸프로필)이다. 특정한 양태들에서, G1은 알콕시알킬이다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 -(C1-C6 알킬레닐)-G1a이고, 여기서, G1a는 임의로 치환된 페닐인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 -(C1-C6 알킬레닐)-G1a이고, 여기서, G1a는 임의로 치환된 사이클로알킬인 것을 지시한다. 몇몇의 양태들에서, G1a는 임의로 치환된 사이클로프로필이다. 몇몇의 양태들에서, G1a는 치환되지 않은 사이클로프로필이다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 G1a인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 G1a이고, G1a는 임의로 치환된 아릴인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 G1a이고, G1a는 임의로 치환된 페닐인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 G1a이고, G1a는 임의로 치환된 사이클로알킬(예: 임의로 치환된 모노사이클릭 사이클로알킬)인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 CRx1이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 G1a이고, G1a는 임의로 치환된 헤테로사이클(예: 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클)인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 또다른 예는 Y1은 CRu이고; X1은 N이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 N이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 CH2, C(O), (CH2)mO, 또는 (CH2)mN(Rz)인 것을 지시한다. 특정한 양태들에서, L1은 (CH2)mO이다. 또한 다른 양태들에서, L1은 (CH2)mO이고, m은 0이다. 또한 다른 양태들에서, L1은 (CH2)mO이고, m은 1이다. 특정한 양태들에서, L1은 (CH2)mN(Rz)이다. 특정한 양태들에서, L1은 (CH2)mN(Rz)이고, m은 0이다. 또한 다른 양태들에서, L1은 (CH2)mN(Rz)이고, m은 1이다. Rz는 본원의 요지 및 상기 양태들에 기재된 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 N이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 G1a인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 N이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 G1a이고, G1a는 임의로 치환된 아릴인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 N이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 G1a이고, G1a는 임의로 치환된 페닐인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 N이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 G1a이고, G1a는 임의로 치환된 사이클로알킬(예: 임의로 치환된 모노사이클릭 사이클로알킬)인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 N이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 G1a이고, G1a는 임의로 치환된 헤테로사이클(예: 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클)인 것을 지시한다.
화학식 I의 화합물의 그룹의 다른 예는, Y1은 CRu이고; X1은 N이고; X2는 CRx2이고, Ry는 메틸이고, L1은 (CH2)mO이고, G1은 -(C1-C6 알킬레닐)-G1a이고, 여기서, G1a는 임의로 치환된 사이클로알킬인 것을 지시한다. 몇몇의 양태들에서, G1a는 임의로 치환된 사이클로프로필이다. 몇몇의 양태들에서, G1a는 치환되지 않은 사이클로프로필이다.
상기 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 각각의 그룹내에서, A1, A2, A3, 및 A4는 본원의 요지 및 상기 양태들에 기재된 의미를 갖는다.
예를 들면, 상기 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 각각의 그룹 내에서, 서브그룹의 예는 A1은 CR1이고, A2는 CR2이고, A3은 CR3이고, A4는 CR4이거나; A1, A2, A3, 및 A4 중 하나는 N인 것을 포함한다.
서브그룹의 다른 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, A1은 CR1이고, A2는 CR2이고, A3은 CR3이고, A4는 CR4인 것을 포함한다.
서브그룹의 다른 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, A1, A2, A3, 및 A4 중 하나는 N인 것을 포함한다.
서브그룹의 또다른 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, A1은 CR1이고, A2는 CR2이고, A3은 CR3이고, A4는 N인 것을 포함한다.
서브그룹의 또다른 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, A1, A2, A3, 및 A4 중 2개가 N인 것을 포함한다.
서브그룹의 또다른 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, A1은 N이고, A2는 CR2이고, A3은 N이고, A4는 CR4인 것을 포함한다.
서브그룹의 또다른 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, A1은 N이고, A2는 CR2이고, A3은 CR3이고, A4는 N인 것을 포함한다.
서브그룹의 또다른 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, A1, A2, A3, 및 A4 중 3개는 N인 것을 포함한다.
서브그룹의 또다른 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, A1은 N이고, A2는 CR2이고, A3은 N이고, A4는 N인 것을 포함한다.
선행하는 단락에 기재된 화학식 I의 화합물의 모든 그룹 및 서브그룹 중에서, R1, R2, R3, R4, Rx, Ru; Rx1, Rx2, m, 및 G1의 임의의 치환체는 본원의 요지 및 상기 양태들에 기재된 바와 같다.
예를 들면, 선행하는 단락에 기재된 화학식 I의 화합물의 모든 그룹 및 서브그룹 중에서, R2는 수소, C1-C6 알킬, NO2, G2a, -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -C(O)R2d, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2d, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-G2a, -(C1-C6 알킬레닐)-OR2a, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)OR2a, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c이다. 특정한 양태들에서, R2는 -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -N(R2e)S(O)2NR2bR2c이다. 몇몇의 양태들에서, R2는 -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2R2d이다.
예를 들면, 선행하는 단락에 기재된 화학식 I의 화합물의 모든 그룹 및 서브그룹 중에서, R2는 -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -N(R2e)S(O)2NR2bR2c이고, Rx는 수소 또는 메틸이다. 특정한 양태들에서, Rx는 수소이다.
예를 들면, 선행하는 단락에 기재된 화학식 I의 화합물의 모든 그룹 및 서브그룹 중에서, R2는 -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -N(R2e)S(O)2NR2bR2c이고, Rx는 수소이고, Rx1은 수소, -C(O)ORax1, -C(O)NRbx1Rcx1, Gx1, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 ORax1로 임의로 치환된다. 특정한 양태들에서, Rx1은 수소, -C(O)ORax1, 또는 -C(O)NRbx1Rcx1이다.
예를 들면, 선행하는 단락에 기재된 화학식 I의 화합물의 모든 그룹 및 서브그룹 중에서, R2는 -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -N(R2e)S(O)2NR2bR2c이고, Rx는 수소이고, Rx1은 수소, -C(O)ORax1, 또는 -C(O)NRbx1Rcx1이고, Rx2는 수소이다.
예를 들면, 선행하는 단락에 기재된 화학식 I의 화합물의 모든 그룹 및 서브그룹 중에서, R2는 -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)S(O)2R2d이고, Rx는 수소이고, Rx1은 수소 또는 -C(O)NRbx1Rcx1이고, Rx2는 수소이다.
본 발명의 하나의 양태는,
Rx는 수소이고;
Ry는 메틸이고;
Y1은 CRu이고, 여기서, Ru는 수소이고;
x1은 CRx1이고, 여기서, Rx1은 수소 또는 -C(O)NRbx1Rcx1이고;
x2는 CRx2이고, 여기서, Rx2는 수소이고;
L1은 (CH2)mO이고, 여기서, m은 0이고;
G1은 G1a 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1a이고, 여기서, G1a는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 사이클로알킬이고;
R2는 -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2R2d인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 지시한다.
몇몇의 이러한 양태들에서, A1은 CR1이고, A2는 CR2이고, A3은 CR3이고, A4는 CR4이다. 몇몇의 추가의 양태들에서, A1은 CR1이고, A2는 CR2이고, A3은 CR3이고, A4는 N이다.
본 발명의 추가의 측면은,
Rx는 수소이고;
Ry는 메틸이고;
Y1은 CRu이고, 여기서, Ru는 수소이고;
x1은 CRx1이고, 여기서, Rx1은 수소이고;
x2는 CRx2이고, 여기서, Rx2는 수소이고;
L1은 (CH2)mN(Rz)이거나, 여기서, m은 0이고, Rz는 수소이고;
G1은 -(C1-C6 알킬레닐)-G1a이고, 여기서, G1a는 임의로 치환된 사이클로알킬이고;
R2는 -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2R2d인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 지시한다.
몇몇의 이러한 양태들에서, A1은 CR1이고, A2는 CR2이고, A3은 CR3이고, A4는 CR4이다. 몇몇의 추가의 양태들에서, A1은 CR1이고, A2는 CR2이고, A3은 CR3이고, A4는 N이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112014071984266-pct00006
상기 화학식 I에서,
Rx는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Ry는 C1-C3 알킬, -(C2-C3 알킬레닐)-OH, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
X1은 N 또는 CRx1이고, 여기서,
Rx1은 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)ORax1, -C(O)NRbx1Rcx1, -C(O)Rdx1, S(O)2Rdx1, -S(O)2NRbx1Rcx1, Gx1, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 ORax1, SRax1, S(O)Rdx1, S(O)2Rdx1, NRbx1Rcx1, -C(O)Rax1, -C(O)ORax1, -C(O)NRbx1Rcx1, -S(O)2NRbx1Rcx1, 및 Gx1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
Rax1, Rbx1, 및 Rcx1은, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Ga, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Ga이고;
Rdx1은, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Ga, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Ga이고;
X2는 N 또는 CRx2이고; 여기서,
Rx2는 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)ORax2, -C(O)NRbx2Rcx2, -C(O)Rdx2, S(O)2Rdx2, -S(O)2NRbx2Rcx2, Gx2, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 ORax2, SRax2, S(O)Rdx2, S(O)2Rdx2, NRbx2Rcx2, -C(O)Rax2, -C(O)ORax2, -C(O)NRbx2Rcx2, -S(O)2NRbx2Rcx2, 및 Gx2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
Rax2, Rbx2, 및 Rcx2는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Gb, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Gb이고;
Rdx2는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Gb, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Gb이고;
Y1은 N 또는 CRu이고; 여기서, Ru는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
A1은 N 또는 CR1이고, A2는 N 또는 CR2이고, A3은 N 또는 CR3이고; A4는 N 또는 CR4이고; 단, A1, A2, A3, 및 A4 중 0, 1, 2, 또는 3개는 N이고;
R1, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, CN, 또는 NO2이고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, NO2, G2a, -OR2a, -OC(O)R2d, -OC(O)NR2bR2c, -SR2a, -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -C(O)R2d, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2d, -N(R2e)C(O)O(R2d), -N(R2e)C(O)NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-G2a, -(C1-C6 알킬레닐)-OR2a, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)OR2a, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)O(R2a), -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c, 및 -(C1-C6 알킬레닐)-CN이고;
R2a, R2b, R2c, 및 R2e는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORz1, NRz1Rz2, -C(O)ORz1, -C(O)NRz1Rz2, -S(O)2Rz1, -S(O)2NRz1Rz2, 및 G2b로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
R2d는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 ORz1, NRz1Rz2, -C(O)ORz1, -C(O)NRz1Rz2, -S(O)2Rz1, -S(O)2NRz1Rz2, 및 G2b로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
Rz1 및 Rz2는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Gx1, Gx2, Ga, Gb, G2a, 및 G2b는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고, 이들 각각은 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rv로 치환되고;
L1은 부재하거나, CH2, C(O), (CH2)mO, (CH2)mS(O)n(여기서, n은 0, 1, 또는 2이다); 또는 (CH2)mN(Rz)(여기서, Rz는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, (C2-C3 알킬레닐)-OH, 또는 치환되지 않은 사이클로프로필이다)이고;
m은 0 또는 1이고;
G1은 G1a 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1a이고; 여기서, 각각의 G1a는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고, 각각의 G1a는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rw로 치환되고;
Rv 및 Rw는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥소, -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)NRjRk, -SRh, -S(O)2Rh, -S(O)2NRjRk, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)NRjRk, -NRjRk, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O)NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-ORh, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)Ri, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2Rh, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)Rh, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)ORh, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)C(O)Ri, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)S(O)2Ri, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)C(O)O(Ri), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)C(O)NRjRk, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-CN이고;
Rh, Rj, Rk는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Ri는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭으로 치환된 원자들을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 개별적인 입체이성체들(에난티오머 및 부분입체이성체를 포함함) 및 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 개별적인 입체이성체는 비대칭 또는 키랄 중심을 포함하는 시판되는 출발 물질로부터 합성하여 제조할 수 있거나, 라세미 혼합물의 제조 후, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하는 개별적인 입체이성체의 분할에 의해 제조할 수 있다. 분할의 예는 다음과 같다: 예를 들면, (i) 에난티오머의 혼합물의 키랄 보조제(chiral auxiliary)로의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성체의 수득한 혼합물의 분리, 이어서, 광학적으로 순수한 생성물의 유리(liberation); 또는 (ii) 키랄성 크로마토그래피 컬럼 상 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물의 분리.
화학식 I의 화합물은 또한 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-질소 이중 결합, 사이클로알킬 그룹, 또는 헤테로사이클 그룹 주변의 치환체의 배치로부터 야기되는 다양한 기하이성체적 이성체들 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합 주변의 치환체들은 Z 또는 E 배열로 존재하도록 지정되고, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 주변의 치환체들은 시스 또는 트랜스 배열로 존재하도록 지정된다.
본 발명 내에서 본원에 기재된 화합물은 호변이성체 현상이 존재할 수 있고, 모든 호변이성체가 본 발명의 범위내에 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
따라서, 본 명세서 내의 화학식 그림들은 가능한 호변이성체, 기하이성체, 또는 입체이성체 형태들 중의 단지 하나를 나타낼 수 있다. 본 발명은 모든 호변이성체들, 기하이성체들, 또는 입체이성체들 형태, 및 이들의 혼합물을 포함하고, 화학식 그림 내에 사용된 단지 어느 하나의 호변이성체, 기하이성체, 또는 입체이성체 형태로 제한되어서는 안된다는 것을 이해하여야 한다.
예시적인 화학식 I의 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다:
6-메틸-4-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-(5-니트로-2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-(5-아미노-2-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
2,2,2-트리플루오로-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]에탄설폰아미드;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]아세트아미드;
N-메틸-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
에틸 3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤조에이트;
3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤조산;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드;
6-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-에틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤즈아미드;
3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드;
N-사이클로펜틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤즈아미드;
N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤즈아미드;
3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시-N-(1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
N-(1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤즈아미드;
3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤즈아미드;
4-[5-(하이드록시메틸)-2-페녹시페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]에탄설폰아미드;
N,N-디메틸-N'-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]황산 디아미드;
N-[5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-페녹시피리딘-3-일]메탄설폰아미드;
N-[3-플루오로-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(2-시아노페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(4-플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[3-클로로-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]메탄설폰아미드;
6-메틸-4-[2-페녹시-5-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드;
N-{3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}메탄설폰아미드;
N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
[4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]아세트산;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]아세트아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-3,3,3-트리플루오로프로판아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2,2-디메틸프로판아미드;
에틸 4-(사이클로펜틸아미노)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤조에이트;
4-{5-[(1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)메틸]-2-페녹시페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤질]아미노}-4-옥소부탄산;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(벤질옥시)-5-(2-하이드록시에틸)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
메틸 [4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]아세테이트;
2-[4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-에틸아세트아미드;
2-[4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N,N-디메틸아세트아미드;
N-[4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐]메탄설폰아미드;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드;
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카보닐]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드;
3급-부틸 {1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤조일]피롤리딘-3-일}카바메이트;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[4-(사이클로헥실옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(사이클로펜틸옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}메탄설폰아미드;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드;
6-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2-플루오로에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N'-메틸황산 디아미드;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]에탄설폰아미드;
메틸 6-메틸-7-옥소-4-(2-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트;
메틸 1,6-디메틸-7-옥소-4-(2-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트;
에틸 4-(5-아미노-2-페녹시페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트;
6-메틸-4-(5-(메틸설폰아미도)-2-페녹시페닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산;
에틸 6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트;
N-에틸-6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드;
6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드;
에틸 4-(5-아미노-2-페녹시페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카복실레이트;
에틸 4-[5-(에틸아미노)-2-페녹시페닐]-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카복실레이트;
에틸 4-{5-[에틸(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카복실레이트;
6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카복실산;
6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카복스아미드;
6-메틸-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카복스아미드;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
N-에틸-6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카복스아미드;
6-메틸-4-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온;
N-에틸-N,6-디메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카복스아미드;
4-{4-[(에틸설포닐)아미노]-2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페녹시}벤즈아미드;
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-페녹시페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드;
N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드;
6-메틸-4-(2-페녹시페닐)-2-페닐-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-{3-[2-(하이드록시메틸)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일]-4-페녹시페닐}메탄설폰아미드;
N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
2-플루오로-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]에탄설폰아미드;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]프로판-1-설폰아미드;
N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]프로판-1-설폰아미드;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐]프로판-1-설폰아미드;
3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤젠설폰아미드;
6-(사이클로헥실아미노)-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-(사이클로헥실아미노)-N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
N-메틸-N'-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐]황산 디아미드;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]프로판-1-설폰아미드;
2,2,2-트리플루오로-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]에탄설폰아미드;
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}에탄설폰아미드;
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}프로판-1-설폰아미드;
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}-2,2,2-트리플루오로에탄설폰아미드;
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}-N'-메틸황산 디아미드;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]에탄설폰아미드;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]프로판-1-설폰아미드;
2,2,2-트리플루오로-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]에탄설폰아미드;
N-메틸-N'-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]황산 디아미드;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]에탄설폰아미드;
N,N-디메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드;
5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(페닐아미노)피리딘-3-설폰아미드;
N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(페닐아미노)피리딘-3-설폰아미드;
N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2-플루오로에탄설폰아미드;
2-플루오로-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]프로판-1-설폰아미드;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(피리미딘-2-일)벤즈아미드;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(1H-인다졸-6-일)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[4-(피롤리딘-1-일카보닐)피페라진-1-일]카보닐}페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-[4-(디메틸아미노)페닐]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아미드;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]벤즈아미드;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
N-(3,4-디플루오로벤질)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]벤즈아미드;
2-{4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤조일]피페라진-1-일}-N,N-디메틸아세트아미드;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(피리딘-3-일메틸)벤즈아미드;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(피리딘-2-일메틸)벤즈아미드;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)벤즈아미드;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[4-(푸란-2-일카보닐)피페라진-1-일]카보닐}페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3급-부틸 {1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤조일]피페리딘-4-일}카바메이트;
3급-부틸 4-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤조일]아미노}피페리딘-1-카복실레이트;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[4-(에틸설포닐)피페라진-1-일]카보닐}페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(4-클로로벤조일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(피리미딘-5-일옥시)페닐]에탄설폰아미드;
N-{3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}에탄설폰아미드;
N-{4-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}에탄설폰아미드;
N-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
4-[2-(사이클로헥실아미노)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온;
4-[2-(2-플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(3-플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(4-플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2-클로로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(3-클로로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(4-클로로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴;
4-[2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴;
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
4-[2-(이소퀴놀린-5-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(퀴놀린-6-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
2-{4-[2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(메틸설포닐)페녹시]페닐}아세트아미드;
4-[2-(3-아미노페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{5-(에틸설포닐)-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,5-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(3,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(3,5-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-[2-(4-메틸페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2-메톡시페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-{2-[(2-메틸피리딘-3-일)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[3-(디메틸아미노)페녹시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
2-[2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴;
4-[2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(나프탈렌-1-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2-플루오로-5-메틸페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(5-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(퀴놀린-7-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[4-(프로판-2-일)페녹시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(이소퀴놀린-8-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(3,4,5-트리플루오로페녹시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-(2-벤질페닐)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-(비페닐-2-일)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일옥시)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{5-(에틸설포닐)-2-[(4-옥소사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{5-(에틸설포닐)-2-[(시스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{5-(에틸설포닐)-2-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온;
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-(사이클로프로필메톡시)-N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
4-{5-(에틸설포닐)-2-[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{5-(에틸설포닐)-2-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(사이클로부틸옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(사이클로펜틸메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(사이클로헥실옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(사이클로펜틸옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2-사이클로프로필에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(사이클로헵틸옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-[2-(2-메틸프로폭시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-[2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-5-(메틸설포닐)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-{2-[(2-메틸사이클로프로필)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(사이클로헥실메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-{2-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-{[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[(1-3급-부톡시프로판-2-일)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[(1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-{2-[(1-메틸사이클로프로필)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-메틸-4-{2-[(4-메틸사이클로헥실)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(사이클로부틸메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]사이클로프로판설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2-메톡시에탄설폰아미드;
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일옥시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[(사이클로프로필메틸)아미노]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
4-[(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
4-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
4-{2-(사이클로프로필메톡시)-5-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-N,N-디메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-(2,4-디플루오로페녹시)-N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-6-메틸페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{5-(에틸설포닐)-2-[(시스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
4-(사이클로프로필메톡시)-N-메틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
N-[4-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-N-에틸-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-7-옥소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-(모르폴린-4-일카보닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-7-옥소-N-(1,3-티아졸-2-일)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드;
에틸 4-[2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(메틸설포닐)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트;
4-[2-에톡시-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{5-(에틸설포닐)-2-[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(프로판-2-일설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[4-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
4-[5-(에틸설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일옥시)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-(2,4-디플루오로페녹시)-N,N-디메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
4-[2-(사이클로프로필아미노)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-(5-(에틸설포닐)-2-(시스-4-메톡시-4-메틸사이클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-N,N,6-트리메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드;
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[4-(메틸설포닐)페녹시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(프로판-2-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
6-(사이클로프로필메톡시)-N,N-디에틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
4-(사이클로프로필메톡시)-N,N-디메틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-2-(하이드록시메틸)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-2-(1-하이드록시에틸)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-2-[(디메틸아미노)메틸]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-(모르폴린-4-일메틸)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(페닐아미노)메틸]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(1,3-티아졸-2-일아미노)메틸]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(테트라하이드로푸란-3-일아미노)메틸]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(페닐설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)피리딘-3-일]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(피리딘-3-일옥시)메틸]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[5-(사이클로프로필설포닐)-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-(페녹시메틸)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)피리딘-3-일]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2-(모르폴린-4-일)에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]에탄설폰아미드;
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[2-(에틸설포닐)프로판-2-일]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2-(디메틸아미노)에탄설폰아미드;
에틸 4-[4-(에틸설포닐)-2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트;
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[4-(에틸설포닐)-2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페녹시]벤조니트릴;
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(페닐설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-(사이클로프로필메톡시)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[2-(2-하이드록시에틸)페녹시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]설포닐}페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]피리딘-3-일}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3급-부틸 4-[4-(에틸설포닐)-2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트;
4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-페닐벤젠설폰아미드;
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(피리딘-3-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{5-(에틸설포닐)-2-[3-(하이드록시메틸)페녹시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온;
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온;
N-[2-시아노-4-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
3급-부틸 4-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
4-[5-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(사이클로프로필메톡시)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-7-옥소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드;
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[5-(에틸설포닐)-2-(피롤리딘-1-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[5-(에틸설포닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[(4-플루오로페닐)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(피리딘-3-일메틸)벤젠설폰아미드;
4-[4-(사이클로프로필메톡시)-3'-플루오로비페닐-3-일]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[(4-플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
[4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]아세토니트릴;
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[2-(하이드록시메틸)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일]페닐}에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{6-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일}페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{6-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일}페닐]에탄설폰아미드;
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-(2-메톡시에틸)에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄설폰아미드;
N-(사이클로프로필메틸)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)에탄설폰아미드;
4-(사이클로프로필메톡시)-N-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(3-포르밀-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[6-메틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일]페닐}에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{6-메틸-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일}페닐]에탄설폰아미드;
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4'-(사이클로프로필메톡시)-3'-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)비페닐-3-카보니트릴; 및
4-{2-(사이클로프로필메톡시)-5-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)설포닐]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온.
특정한 양태들에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-페녹시페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드;
N-[4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드;
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}메탄설폰아미드; 및
N-[4-(4-플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
특정한 양태들에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]피리딘-3-일}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
4-(사이클로프로필메톡시)-N-메틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
4-{2-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-(5-(에틸설포닐)-2-(시스-4-메톡시-4-메틸사이클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온;
6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드;
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{5-(에틸설포닐)-2-[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[(사이클로프로필메틸)아미노]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[2-(사이클로헥실옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온; 및
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]에탄설폰아미드;
또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
특정한 양태들에서, 본 발명의 화합물은 N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 구절 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 위해 적합한 염을 의미하고, 적합한 이익/위험 비에 상응한다.
약제학적으로 허용되는 염은 문헌에 기재되어 있다[참조: S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19].
화학식 I의 화합물은 염기성 또는 산성 관능기 또는 이들 둘 다를 포함할 수 있고, 목적하는 경우, 적합한 산 또는 염기를 사용하여 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일계내에서 제조할 수 있다.
산 부가 염의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드 그외 등과 같은 아릴알킬 할라이드와 같은 제제로 사급화될 수 있다. 이에 따라, 수용성 또는 유용성 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 수득된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 및 인산과 같은 무기 산 및 아세트산, 푸마르산, 말레산, 4-메틸벤젠설폰산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기 산을 포함한다.
염기 부가 염은, 카복실산-함유 모이어티를, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 같은 적합한 염기와 반응시켜 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일계내에서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 기본으로 하는 양이온, 이에 제한되는 것은 아니지만, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 무독성 4급 암모니아 및 아민 양이온을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 유기 아민의 다른 예는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭" 또는 "프로드럭"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 위해 적합한 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타내고, 적합한 이익/위험 비에 상응하고, 이의 의도된 사용을 위해 효과적이다.
본 발명은 합성 방법으로 형성되거나 프로드럭의 생체내 생체변환에 의해 형성된 화학식 I의 화합물을 고려한다.
본원에 기재된 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 반-수화물과 같은 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 보통, 그 중에서도 물 및 에탄올과 같은 약제학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태는, 본 발명의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 동등하다.
일반적인 합성
화학식 I의 화합물 및 구체적인 실시예를 포함하는, 본원에 기술된 화합물을, 예를 들면, 반응식 1 내지 5에 묘사된 반응을 통해 제조할 수 있다. 하기 반응식에 사용된 변수 A1, A2, A3, A4, X1, X2, Y1, L1, G1, Rx, 및 Ry는, 달리 나타내지 않는 한, 요지 및 상세한 설명 섹션에 기재된 의미를 갖는다.
반응식 및 특정한 실시예의 기재에서 사용되는 약어는 다음 의미를 갖는다: n-BuLi 또는 BuLi는 n-부틸 리튬을 의미하고, DBU는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 의미하고, DIAD는 디이소프로필 아조디카복실레이트를 의미하고; DME는 1,2-디메톡시에탄을 의미하고, DMF는 디메틸포름아미드를 의미하고, DMSO는 디메틸 설폭사이드를 의미하고, EtOAc는 에틸 아세테이트를 의미하고; mCPBA는 3-클로로퍼벤조산을 의미하고, MeOH는 메탄올을 의미하고; Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 의미하고, 분취용 HPLC는 분취용 HPLC를 의미하고; THF는 테트라하이드로푸란을 의미하고, TFA는 트리플루오로아세트산을 의미하고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 (a) 아릴 할라이드, 아릴 메실레이트, 또는 아릴 트리플레이트를 아릴 보론산 또는 이의 유도체(예: 보론산 에스테르)로 스즈키 커플링 조건[참조: N. Miyama and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457-2483, J. Organomet. Chem. 1999, 576:147-148]하에서 처리하고, (b) 보호 그룹(PG)을 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제거하여 제조할 수 있다. 따라서, 화학식(1)의 화합물(여기서, R101은 Br, Cl, 메실레이트, 또는 트리플레이트이다)을 화학식(2)의 화합물(여기서, R102는 보론산 또는 이의 유도체이다)(예: 보론산 에스테르)과 커플링하거나, 또는 화학식(1)의 화합물(여기서, R101은 보론산 또는 이의 유도체이다)(예: 보론산 에스테르)을 화합물 (2)(여기서, R102는 Br, Cl, 메실레이트, 또는 트리플레이트이다)와 커플링하여 화학식(3)의 중간체를 제공한다. 일반적으로, 커플링 반응을 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에, 임의로 리간드의 존재하에, 적합한 용매에서 승온에서(예를 들면, 약 80℃ 내지 약 150℃에서) 수행할 수 있다. 반응을 마이크로파 조사에 의해 수행할 수 있다. 팔라듐 촉매의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 및 팔라듐(II)아세테이트를 포함한다. 사용할 수 있는 적합한 염기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 및 세슘의 카보네이트 또는 포스페이트; 및 불화세슘을 포함한다. 적합한 리간드의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만트, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(X-phos), 및 1,1'-비스(디페닐포스파닐) 페로센을 포함한다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 메탄올, 디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로피란, 및 물, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
대안적으로, 화학식(1)(여기서, R101은 Br, Cl, 또는 트리플레이트이다)을 화학식(4)의 보론산으로 처리하고, 이어서, 화학식(4)에서 플루오라이드 원자를 적합한 알콜 또는 화학식 G1-L1-H의 아민(여기서, L1은 O 또는 NH이다)으로 치환하여 화학식(3) 또는 화학식(I)(여기서, Rx는 수소이다)의 화합물을 제공한다.
불소를 알콜 또는 아민으로 치환하는 것은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디옥산, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매에서, 이에 제한되는 것은 아니지만, 탄산세슘, 탄산칼륨, 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에, 약 40℃ 내지 약 120℃의 온도에서 성취할 수 있다.
보호 그룹(PG)은 상기한 치환 반응 또는 커플링 조건 동안 동일계내에서 제거할 수 있다.
대안적으로, 보호 그룹(PG)을 제거하여 화학식 I의 화합물(여기서, Rx는 수소이다)을 수득하는 것은, 당해 기술분야의 숙련가들에게 일반적으로 공지된 반응 조건, 또는 이의 변형을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면, 토실 보호 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 탄산세슘, 수산화나트륨, 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 제거할 수 있다. 반응은 일반적으로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에, 약 40℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행할 수 있다. 벤질 보호 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 및 수소 분위기하에 수소화하여 제거할 수 있다. 반응은 전형적으로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매의 존재하에, 대략 실온에서 수행한다.
(트리메틸실릴)에톡시)메틸 보호 그룹의 제거는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 탄산세슘 또는 수소화나트륨와 같은 염기로 처리하거나, 또는, 이에 제한되는 것은 아니지만, TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)와 같은 플루오라이드 시약으로 처리하여 성취할 수 있다. 반응은 일반적으로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디메틸설폭사이드, 에탄올, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 40℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행한다. (트리메틸실릴)에톡시)메틸 보호 그룹의 제거는 또한, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수성 염산과 같은 약산으로 처리하여 성취할 수 있다. 반응은 일반적으로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에탄올, 또는 메탄올과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 25℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행한다.
화학식(I)의 화합물(여기서, Rx는 수소이다)을 화학식(I)의 화합물(여기서, Rx는 C1-C3 알킬이다)로 전환하는 것을 화학식 RxR103(여기서, R103은 할로겐, 트리플레이트, 또는 메실레이트이다)의 알킬화제를 사용하여 성취할 수 있다. 일반적으로, 반응은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨 하이드라이드 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 약 40℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행할 수 있다.
반응식 1
Figure 112014071984266-pct00007
화학식(1)의 화합물(여기서, Y1은 CRu이고, X1 및 X2는 CH이고, Ru는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다)은 반응식 2에 나타낸 일반적 합성 방법으로 제조할 수 있다.
화학식(6)의 화합물(여기서, 할로는 Br, Cl, 또는 I이다)을 승온에서(예: 약 60℃ 내지 약 100℃), 염기의 부재 또는 존재하에, 이에 제한되는 것은 아니지만, DMF과 같은 용매에서 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민으로 처리하여 화학식(7)의 화합물을 제공한다. 적합한 염기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 리튬 또는 나트륨 메탄올레이트를 포함한다. 화학식(7)의 화합물을, 이에 제한되는 것은 아니지만, 라네이-니켈과 같은 촉매의 존재하에 수소 분위기(약 30 psi)하에, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에틸 아세테이트와 같은 용매에서 대략 실온에서 촉매적 수소화하여 일반적으로 화학식(8)의 화합물을 수득한다. 질소 원자를, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤질, 토실, 및 (트리메틸실릴)에톡시)메틸 그룹과 같은 보호 그룹으로 보호하는 것은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재하에 적합한 할라이드와의 반응으로부터 유도하여 화학식(9)의 화합물을 제공한다.
화학식(9)의 화합물을, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 산으로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디옥산 또는 물과 같은 용매에서 약 40℃ 내지 약 100℃에서 처리하여, 전형적으로 화학식(10)의 화합물을 제공한다.
화학식(10)의 화합물을 할라이드 또는 메실레이트로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수소화나트륨, 탄산세슘, 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매에서 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 알킬화하여 전형적으로 화학식(11)의 화합물을 제공한다.
화학식(11)의 화합물을 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)으로 처리하여 일반적으로 화학식(12)의 화합물을 수득한다. 보통, 전환은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 또는 팔라듐(II)아세테이트와 같은 팔라듐 촉매, 이에 제한되는 것은 아니지만, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(X-phos), 또는 1,1'-비스(디페닐포스파닐) 페로센과 같은 임의의 리간드, 및, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 및 세슘의 카보네이트, 아세테이트, 또는 포스페이트; 및 불화세슘와 같은 염기에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 메탄올, 디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로피란, 및 물, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
반응식 2
Figure 112014071984266-pct00008
화학식(1)의 화합물(여기서, Y1은 N이고, R101은 Cl이고, X1 및 X2는 CH이다)을 제조하기 위한 접근법은, 반응식 3에 개략되어 있다.
화학식(13)의 화합물을 수산화암모늄으로 약 100℃ 내지 약 150℃에서 처리하여 화학식(14)의 아민을 수득할 수 있다.
화학식(14)의 화합물과 N-요오도석신이미드를, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세토니트릴 또는 아세톤과 같은 용매에서, 약 40℃ 내지 약 85℃의 온도에서 요오드화하여, 전형적으로 화학식(15)의 화합물을 수득한다. 반응식 1에 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 반응 조건을 사용하여 (E)-2-(2-에톡시비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 후속적으로 커플링하여 화학식(16)의 화합물을 제공한다. 화학식(16)의 화합물을 환화시키고, 이어서, 질소 원자를 보호하여 전형적으로 화학식(17)의 화합물을 수득한다.
화학식(16)의 화합물의 환화는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세트산 또는 염산의 존재하에 및 승온(예: 약 50℃ 내지 약 100℃)에서 수행할 수 있다.
반응식 3
Figure 112014071984266-pct00009
화학식(1)의 화합물(여기서, Y1은 N이고, R101은 Cl이고, X1은 COORax1 또는 -C(O)NRbx1Rcx1이고, Rax1, Rbx1, 및 Rcx1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, X2는 CH이다)을 반응식 4에 실행된 합성 경로를 사용하여 제조할 수 있다.
화학식(15)의 화합물을 피루브산으로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 팔라듐(II)아세테이트와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에, 이에 제한되는 것은 아니지만, DBU와 같은 염기의 존재하에, 이에 제한되는 것은 아니지만, DMF과 같은 용매에서 및 승온에서(예: 약 80℃ 내지 약 150℃) 처리하여, 일반적으로 화학식(18)의 산을 수득한다. 화학식(18)의 화합물에서 화학식(19)의 화합물로의 에스테르화는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 반응 조건에 의해, 예를 들면, 산성 조건하에 알콜을 사용하는 처리에 의해 수행할 수 있다. 화학식(8)의 화합물에서 화학식(9)의 화합물로의 변환을 위해 반응식 2에 기재된 반응 조건을 사용하여 화학식(19)의 화합물를 후속적으로 보호하여 화학식(20)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식(20)의 화합물에서 화학식(21)의 화합물로의 변형은 (a) 에스테르에서 상응하는 산으로의 가수분해 및 (b) 상기 산에서 상응하는 아미드로의 전환의 단계적 반응으로 수행할 수 있다.
산을 촉매량의 DMF의 존재하에 대략 실온에서, 및, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 적합한 산 클로라이드로 변형할 수 있다.
수득한 산 클로라이드를, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 또는 디클로로메탄과 같은 용매에서 대략 실온 내지 약 50℃의 온도에서, 임의로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에, 임의로 4-디메틸아미노피리딘과 같은 촉매의 존재하에, 화학식 HNRbx1Rcx1의 아민으로 처리하여 화학식(21)의 아미드로 전환할 수 있다. 대안적으로, 상기 산을, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매에서, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(BOPCl), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 중합체 지지된 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(PS-DCC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 커플링 시약의 존재하에, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT)과 같은 커플링 보조제의 존재 또는 부재하에, 화학식 HNRbx1Rcx1의 아민과 반응시킬 수 있다. 반응을 일반적으로 이에 제한되는 것은 아니지만, N-메틸 모르폴린, 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민와 같은 염기의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다.
반응식 4
Figure 112014071984266-pct00010
반응식 5는 화학식(1)의 화합물(여기서, Y1은 CRu이고, R101은 할로겐이고, X1은 COORax1 또는 -C(O)NRbx1Rcx1이고, Rax1, Rbx1, 및 Rcx1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, X2는 CH이다)의 제조에 대한 일반적인 접근법을 나타낸다.
화학식(23)의 에스테르는 (a) 화학식(6)의 화합물을 디에틸 옥살레이트를 사용하여, 이에 제한되는 것은 아니지만, 칼륨 에톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드와 같은 염기의 존재하에, 이에 제한되는 것은 아니지만, 칼륨 에톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드와 같은 용매에서, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에탄올, 디옥산, 또는 디에틸 에테르와 같은 용매에서, 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 처리하고; (b) 수득한 화학식(22)의 화합물을 철의 존재하에 에탄올 및 아세트산에서, 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 환화시켜 수득할 수 있다. 화학식(23)의 화합물에서 화학식(26)의 화합물로의 전환은 상기 논의된 반응 조건을 사용하여 성취할 수 있다.
화학식(26)의 에틸 에스테르를 후속적으로 상응하는 산으로 가수분해할 수 있다. 수득한 산을 반응식 4에 기재된 적합한 에스테르 또는 아미드로 변형시킬 수 있다.
반응식 5
Figure 112014071984266-pct00011
최적의 반응 조건 및 각각의 개별적인 단계를 위한 반응 시간을 사용되는 특정한 반응물 및 사용되는 반응물에 존재하는 치환체에 따라 다양할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 온도 및 다른 반응 조건은 당해 기술 분야의 통상의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정한 절차를 합성 실시예 섹션에서 제공한다. 반응을 추가로 통상적인 방법으로, 예를 들면, 잔류물로부터 용매를 제거하고, 추가로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 결정화, 증류, 추출, 분쇄 및 크로마토그래피와 같은 당해 기술 분야에 일반적으로 공지된 방법에 따라 정제하여 프로세싱할 수 있다. 달리 기술되지 않는 한, 출발 물질 및 시약은 시판되거나, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 시판되는 물질로부터 화학 문헌에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
반응 조건, 시약 및 합성 경로의 순서, 반응 조건과 양립될 수 없는 임의의 화학적 관능기의 보호, 및 방법의 반응 순서에서 적합한 지점에서의 탈보호의 적합한 수행을 포함하는 일반적인 실험이 본 발명의 범위내에 포함된다. 적합한 보호 그룹 및 보호 방법 및 이러한 적합한 보호 그룹을 사용하는 상이한 치환체의 보호는 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있고; 이의 예는 문헌에서 발견할 수 있다[참조: T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), 이의 전문이 인용에 의해 포함됨]. 본 발명의 화합물의 합성을 상기 및 구체적인 실시예에 기재된 합성 반응식에 기재된 것과 유사한 방법으로 수행할 수 있다.
출발 물질은, 시판되지 않는 경우, 표준 유기 화학 기술로부터 선택된 절차, 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 유사한 기술, 또는 상기한 반응식 또는 합성 실시예 섹션에 기재된 절차와 유사한 기술에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 광학 활성 형태가 요구되는 경우, 광학 활성 출발 물질(예를 들면, 적합한 반응 단계의 비대칭 유도에 의해 제조됨)을 사용하여 본원에 기재된 절차 중 하나를 수행하여 수득할 수 있거나, 표준 절차(예: 크로마토그래피 분리, 재결정화 또는 효소적 분해)를 사용하여 화합물 또는 중간체의 입체이성체의 혼합물을 분할하여 수득할 수 있다.
유사하게는, 본 발명의 화합물의 순수한 기하이성체적 이성체가 요구되는 경우, 순수한 기하이성체적 이성체를 출발 물질로서 사용하는 상기한 절차 중 하나를 수행하여 수득할 수 있거나, 크로마토그래피 분리와 같은 표준 절차를 사용하여 화합물 또는 중간체의 기하이성체적 이성체의 혼합물을 분할하여 수득할 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 구절 "약제학적 조성물"은 의학적 또는 수의학적 용도에서 투여에 적합한 조성물을 언급한다.
화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 제2 활성 약제학적 제제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물은 피험자에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내, 질내, 복강내, 국소로(분말제, 연고 또는 드롭제에 의해), 협측으로 또는 경구 또는 비내 스프레이로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 비독성, 불활성 고체, 반-고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐 물질 또는 다른 타입의 제형화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 물질의 몇몇 예는 당, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 녹말, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 옥수수 녹말 및 감자 녹말; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 발열원-비함유 물; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라 기타 비독성 적합한 윤활제, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제이고, 보존제 및 항산화제는 또한 제조자의 판단에 따라 조성물 내에 존재할 수 있다.
비경구 주사를 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일(예: 올리브유), 주사가능한 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트) 및 적합한 이의 혼합물을 포함한다. 적합한 유동성은, 예를 들면, 코팅 물질, 예를 들면, 레시틴을 사용하여, 분산액의 경우, 요구되는 입자 크기를 유지하여, 및 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산 제제를 포함할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 보장할 수 있다. 또한 등장성 제제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시켜 유발될 수 있다.
몇몇의 경우, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용성의 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 수행할 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 좌우되고, 차례로, 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로-투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해시키거나 현탁시켜 수행할 수 있다.
주사가능한 데포(depot) 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜라이드 중 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 제조한다. 중합체에 대한 약물의 비 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 좌우되어, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 체조직에 적합한 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획시켜 제조한다.
주사가능한 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통과시켜 여과하거나 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입하여 멸균시킬 수 있고, 상기 멸균 고체 조성물은 사용직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 용량형은 캡슐제, 정제, 알약, 분말제 및 과립제를 포함한다. 특정한 양태들에서, 고체 용량형은 1% 내지 95%(w/w)의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다. 특정한 양태들에서, 화학식 I의 화합물은 고체 용량형으로 5% 내지 70%(w/w)의 범위로 존재할 수 있다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 녹말, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤; d) 붕해제, 예를 들면, 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; e) 용해 지연 제제, 예를 들면, 파라핀; f) 흡수 가속화제, 예를 들면, 4급화 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 클레이; 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 혼합할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 알약의 경우, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 단위 용량형일 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 용량형은 패키지된 제제, 개별적인 양의 제제를 포함하는 패키지, 예를 들면, 패키지된 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰풀 중 분말제일 수 있다. 또한, 단위 용량형은 캡슐제, 정제, 샤쉐제, 또는 로젠지제 자체일 수 있거나, 패키지된 형태의 적합한 개수의 이들 중 어느 것일 수 있다. 단위 용량 제제 중 활성 성분의 양은 활성 성분의 특정한 적용 및 효력에 따라 0.1mg 내지 1000mg, 1mg 내지 100mg, 또는 단위 용량의 1% 내지 95% (w/w)로 다양할 수 있거나 조정될 수 있다. 조성물은, 목적하는 경우, 또한 다른 적합한 치료제를 포함할 수 있다.
피험자에게 투여되는 용량은 사용되는 특정 화합물의 효능 및 피험자의 상태, 뿐만 아니라 치료받을 피험자의 체중 또는 표면적에 의해 결정될 수 있다. 용량의 크기는 또한 특정한 피험자에서 특정 화합물의 투여를 수반하는 임의의 유해한 부작용의 존재, 성질, 및 정도에 의해 결정될 수 있다. 치료되는 장애의 치료 또는 예방에서 투여될 화합물의 효과적인 양을 결정할 때, 의사는 요인, 예를 들면, 순환하는 화합물의 혈장 수준, 화합물 독성, 및/또는 질환의 진행 등을 평가할 수 있다. 보통, 화합물의 용량 당량은 전형적인 피험자에 대해 약 1μg/kg 내지 100mg/kg이다.
투여를 위해, 화학식 I의 화합물은, 피험자의 전반적 건강 상태 및 체중을 적용하여, 이에 제한되는 것은 아니지만, 화합물의 LD50, 화합물의 약동학적 프로파일, 사용을 금하는 약물, 및 화합물의 부작용을 포함할 수 있는 인자에 의해 측정된 비율로 다양한 농도로 투여될 수 있다. 투여는 단일 또는 분리된 용량을 통해 수행될 수 있다.
본 발명의 약제학적 방법에서 사용되는 화합물은 1일 약 0.001mg/kg 내지 약 100mg/kg의 개시 용량에서 투여할 수 있다. 특정한 양태들에서, 1일 용량 범위는 약 0.1mg/kg 내지 약 10mg/kg이다. 그러나, 용량은 피험자의 요구사항, 치료될 상태의 중증도, 및 사용되는 화합물에 좌우되어 다양할 수 있다. 특정한 상황에 대한 적합한 용량형의 측정은 의사의 기량 내에 있다. 치료는 보다 적은 용량으로 개시할 수 있고, 이는 화합물의 최적 용량 보다 적다. 이후에, 용량은 상황하에 최적 효과에 도달될 때까지 작은 증분으로 증가시킨다. 편의상, 총 1일 용량은 목적하는 경우, 분할될 수 있거나 1일 동안 부분으로 투여될 수 있다.
유사한 타입의 고체 조성물은 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 담체를 사용하는 연성 및 경성-충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용할 수 있다.
정제, 드라제, 캡슐제, 알약 및 과립제의 고체 용량형은 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 피복 및 약제학적 제형화 기술 분야에 널지 공지된 기타 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들) 단독을, 또는 바람직하게는, 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하도록 하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 또한 적합한 경우 하나 이상의 상기 언급된 담체를 갖는 미세캡슐 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 용량형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 용량형은 당해 기술 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
현탁액제는, 활성 화합물 이외에, 현탁제, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 트라가칸트 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 좌제이고, 이는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 담체 또는, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스(이는 실온에서 고체이지만 체온에서 액체로 존재하여 직장 및 질강에서 용융되고 활성 화합물을 방출함)와 같은 담체와 혼합하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 리포솜 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도될 수 있다. 리포솜은 수성 매질에 분산된 단일- 또는 다중-층상 수화된 액체 결정으로 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 임의의 비독성, 생리학적으로 허용되는 및 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 당해 조성물은, 화학식 I의 화합물 이외에, 가용화제, 보존제, 부형제 등을 포함할 수 있다. 지질의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)을 개별적으로 또는 함께 사용하여 포함한다.
리포솜을 형성하는 방법은 문헌에 기재되어 있다[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (l976), p. 33 et seq].
본원에 기재된 화합물의 국소 투여를 위한 용량형은 분말제, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 상태하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제, 완충제 또는 추진제(요구될 수 있음)와 함께 혼합할 수 있다. 안과적 제형, 안 연고, 분말제 및 용액제는 또한 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다.
사용 방법
화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 브로모도메인-매개된 장애 또는 상태를 앓는 피험자에게 투여될 수 있다. 용어 "투여(administering)"는 화합물을 피험자와 접촉시키는 방법을 언급한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 주사에 의해, 즉, 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내, 비경구, 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 흡입으로, 예를 들면, 비내로 투여될 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 경피, 국소로, 이식에 의해, 경피, 국소로, 및 이식에 의해 투여될 수 있다. 특정한 양태들에서, 화학식 I의 화합물은 경구로 전달될 수 있다. 화합물은 또한 직장, 협측, 질내, 눈, 안다이알리(andially), 또는 흡입으로 전달될 수 있다. 브로모도메인-매개된 장애 및 상태는 장애 또는 상태의 특성에 좌우되어 화학식 I의 화합물을 사용하여 예방적으로, 급성으로, 및 만성적으로 치료할 수 있다. 전형적으로, 숙주 또는 피험자는 이들 방법 각각에서 사람이지만, 다른 포유동물이 또한 화학식 I의 화합물의 투여로부터 이익을 얻을 수 있다.
"브로모도메인-매개된 장애 또는 상태"는 하나 이상의 증상 또는 질환 마커(markers)의 발단, 발현(manifestation)에 하나 이상의 브로모도메인(예: BRD4)의 참여, 장애 또는 상태의 중증도, 또는 진행에 의해 확인된다.
따라서, 화학식 I의 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 청신경초종, 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수세포 백혈병(단핵구, 골수모구, 샘암종, 혈관육종, 별아교세포종, 골수성단핵구 및 전골수세포), 급성 t-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수세포 (과립구) 백혈병, 만성 골수성백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭샘암종, 미만성 거대 B세포 림프종, 이상증식 변화(골간이형성증 및 이형성), 배아 암종, 자궁내막 암, 내피육종, 뇌실막세포종, 상피성 암종, 적백혈병, 식도 암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 소포 림프종, 생식 세포 고환 암, 신경아교종, 아교모세포종, 신경아교육종, 중쇄병, 혈관모세포종, 간암, 간세포 암, 호르몬 무감응 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비-호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발골수종, 골수성백혈병, 골수종, 점액 육종, 신경모세포종, NUT 중간선 암종(NMC), 비소세포 폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두상 샘암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지샘 암종, 고환종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평세포 암종, 윤활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양을 포함하는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 애디슨병, 급성 통풍, 강직척추염, 천식, 죽상동맥경화증, 바체트병, 물집 피부 질환, 만성 폐쇄폐병(COPD), 크론병, 피부염, 습진, 거대세포 동맥염, 사구체신염, 간염, 뇌하수체염, 염증성 장 질환, 가와사키병, 루푸스 신장염, 다발성 경화증, 심근염, 근염, 신장염, 기관 이식 거부, 골관절염, 췌장염, 심장막염, 결절다발동맥염, 폐렴, 원발성 담즙성 간경화, 건선, 건선 관절염, 류마티스관절염, 공막염, 경화담관염, 패혈증, 전신홍반루푸스, 다카야스 동맥염, 독성 쇼크, 갑상선염, I형 당뇨병, 궤양결장염, 포도막염, 백반증, 혈관염, 및 베게너 육아종증을 포함하는 염증성 질환, 염증성 상태, 및 자가면역 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, AIDS를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 이에 제한되는 것은 아니지만: 당뇨병신장병증, 고혈압 신장병증, HIV-관련 신장병증, 사구체신염, 루푸스 신장염, IgA 신장병증, 국소분절사구체경화증, 막성 사구체신염, 미세변화병, 다낭신장병 및 세뇨관 사이질성 신장염을 포함하는 만성 신장 질환 또는 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 급성 신장 손상, 이에 제한되는 것은 아니지만: 허혈-재관류 유도된, 심장수술 및 대수술 유도된, 경피적 관상동맥 중재술 유도된, 방사선-조영제 유도된, 패혈증 유도된, 폐렴 유도된, 및 약물 독성 유도된 급성 신장 손상을 포함하는 질환 또는 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 비만, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 알츠하이머병, 대사증후군, 간지방증, II형 당뇨병, 인슐린 저항, 당뇨망막병증 또는 당뇨병신경병증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 이를 필요로 하는 남성 피험자에게 투여함을 포함하는, 남성 피험자에서 남성 피임을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 피험자에게 공투여될 수 있다. 용어 "공투여되는"은 동일한 약제학적 조성물 또는 개별적인 약제학적 조성물들과 병용되어 피험자에게 투여되는 2개 이상의 상이한 약제학적 제제 또는 치료(예: 방사선 치료)의 투여를 의미한다. 따라서, 공투여는 2개 이상의 약제학적 제제를 포함하는 단일 약제학적 조성물을 동시 투여함 또는 2개 이상의 상이한 조성물을 동일한 피험자에게 동시에 또는 상이한 시간들에서 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 하나 이상의 암 치료제와 공투여될 수 있고, 여기서, 이러한 암 치료제의 예는, 예를 들면, 방사선, 알킬화제, 혈관형성 억제제, 항체, 항대사물질, 항분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 억제제, 아폽토시스 촉진제(예를 들면, Bcl xL, Bcl-w 및 Bfl-1) 억제제, 사멸 수용체 경로의 활성화제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTe(Bi-Specific T cell Engager) 항체, 항체 약물 컨쥬게이트, 생물학적 반응 개질제, 사이클린-의존성 키나제 억제제, 세포 사이클 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, DVDs(dual variable domain antibodies), 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체(ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 충격 단백질(HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 호르몬 요법, 면역학 제제, 아폽토시스 단백질(IAPs)의 억제제의 억제제, 삽입 항생제, 키나제 억제제, 키네신 억제제, Jak2 억제제, 라파마이신 억제제의 포유동물 표적, microRNA's, 미토겐-활성화된 세포외 시그널-조절된 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드성 소염성 약물(NSAIDs), 폴리 ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 백금 화학요법제, 폴로-유사 키나제(Plk) 억제제, 포스포이노시티드-3 키나제(브로모도메인) 억제제, 프로테오좀 억제제, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 에티노이드/델토이드 식물 알칼로이드, 소형 억제성 리보핵산(siRNAs), 토포이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 등 및 이들 제제의 하나 이상의 병용물.
BiTE 항체는 두 세포들에 대해 동시에 결합함에 의해 T-세포들이 암세포들을 공격하도록 지시하는 이중-특이 항체이다. T-세포는 이어서 표적 암 세포를 공격한다. BiTE 항체의 예는 아데카투무마브(Micromet MT201), 블리나투모마브(Micromet MT103) 등을 포함한다. 이론에 의해 제한되지 않지만, T-세포가 표적 암 세포의 아폽토시스를 도출하는 메카니즘 중의 하나는 퍼포린 및 그랜자임 B를 포함하는 세포적 과립 성분의 세포외유출에 의한 것이다. 이와 관련하여, Bcl-2는 퍼포린 및 그랜자임 B 둘 다에 의해 아폽토시스의 유도를 약화시키는 것으로 나타났다. 이들 데이터는 Bcl-2의 억제가, 암 세포를 표적으로 하는 경우, T-세포에 의해 유도되는 세포독성 효과를 개선시킬 수 있는 것을 시사한다[참조: V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783].
SiRNAs는 내인성 RNA 염기 또는 화학적으로 개질된 뉴클레오티드를 갖는 분자이다. 개질은 세포 활성을 없애지 않지만, 오히려 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포 잠재력을 부여한다. 화학적 개질의 예는 포스포로티오에이트 그룹, 2'-데옥시뉴클레오티드, 2'-OCH3-함유 리보뉴클레오티드, 2'-F-리보뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 리보뉴클레오티드, 이의 병용물 등을 포함한다. siRNA는 다양한 길이(예: 10-200 bps) 및 구조(예: 헤어핀, 단일/이중 가닥, 벌지, 닉/캡(nicks/gaps), 미스매치)를 가질 수 있고, 활성 유전자 사일런싱을 제공하도록 세포에서 프로세싱된다. 이중-가닥 siRNa(dsRNA)는 각 가닥(평활 말단(blunt ends)) 또는 비대칭 말단(돌출부(overhang)) 상에 동일한 수의 뉴클레오티드를 가질 수 있다. 1 내지 2개의 뉴클레오티드의 돌출부는 센스 및/또는 안티센스 상에 존재할 수 있고, 뿐만 아니라 주어진 가닥의 5'- 및/또는 3'-말단에 존재할 수 있다.
다가 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 위치들을 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 위치들을 갖도록 조작되고, 일반적으로 천연에서 발생하는 않는 항체이다. 용어 "다중특이적 결합 단백질"은 2개 이상의 관련되거나 관련되지 않은 표적들에 대해 결합할 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이중 가변 도메인(DVD) 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 위치들을 포함하는 단백질에 결합하는 사가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVDs는 단일 특이적(즉, 하나의 항원에 결합할 수 있음) 또는 다중특이적(즉, 2개 이상의 항원에 결합할 수 있음)일 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩티드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩티드를 포함하는 DVD 결합 단백질은 DVD Ig's로 언급된다. DVD Ig의 각각의 반은 중쇄 DVD 폴리펩티드, 경쇄 DVD 폴리펩티드, 및 2개의 항원 결합 위치들을 포함한다. 각각의 결합 위치는 각 항원 결합 위치당 항원 결합에 포함되는 총 6개의 CDR을 갖는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 다중특이적 DVD는 DLL4 및 VEGF, 또는 C-met 및 EFGR 또는 ErbB3 및 EGFR에 결합하는 DVD 결합 단백질을 포함한다.
알킬화제는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지쿠온, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부설판, 카르보쿠온, 카르무스틴(BCNU), 클로르암부실, CLORETAZINE®(라로무스틴, VNP 40101M), 사이클로포스파미드, 데카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 멜팔란, 미토브로니톨, 미톨락톨, 니무스틴, 질소 머스타드 N-옥사이드, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, TREANDA®(벤다무스틴), 트레오설판, 로포스파미드 등을 포함한다.
혈관형성 억제제는 내피-특이적 수용체 티로신 키나제(Tie-2) 억제제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 인슐린 성장 인자-2 수용체(IGFR-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-2(MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9(MMP-9) 억제제, 혈소판-유도된 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제, 트롬보스폰딘 유사체, 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제(VEGFR) 억제제 등을 포함한다.
항대사물질은 ALIMTA®(페메트렉세드 디나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, XELODA®(카페시타빈), 카르모푸르, LEUSTAT®(클라드리빈), 클로파라빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 시토신 아라비노시드, 데시타빈, 데페록사민, 독시플루리단, 에플로르니틴, EICAR(5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카복스아미드), 에노시타빈, 에트닐시티단, 플루다라빈, 5-플루오로우라실 단독 또는 이와 류코보린과의 병용물, GEMZAR®(겜시타빈), 하이드록시우레아, ALKERAN®(멜팔란), 머캅토푸린, 6-머캅토푸린 리보사이드, 메토트렉세이트, 미코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페이트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 랄티트렉세드, 리바비린, 트리아핀, 트리메트렉세이트, S-1, 티아조푸린, 테가푸르, TS-1, 비다라빈, UFT 등을 포함한다.
항바이러스제는 리토나비르, 하이드록시클로로퀸 등을 포함한다.
오로라 키나제 억제제는 ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, 오로라 A-특이 키나제 억제제, 오로라 B-특이 키나제 억제제 및 pan-오로라 키나제 억제제 등을 포함한다.
Bcl-2 단백질 억제제는 AT-101((-)고시폴), GENASENSE®(G3139 또는 오블리메르센(Bcl-2-표적 안티센스 올리고뉴클레오티드)), IPI 194, IPI-565, N(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)(ABT-737), N (4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드(ABT-263), GX-070(오바토클락스), ABT-199 등을 포함한다.
Bcr-Abl 키나제 억제제는 DASATINIB®(BMS-354825), GLEEVEC®(이마티닙) 등을 포함한다.
CDK 억제제는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT 2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클리브(CYC-202, R-로스코비틴), ZK-304709 등을 포함한다.
COX-2 억제제는 ABT-963, ARCOXIA®(에토리콕시브), BEXTRA®(발데콕시브), BMS347070, CELEBREX®(셀레콕시브), COX-189(루미라콕시브), CT-3, DERAMAXX®(데라콕시브), JTE-522, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일페닐-1H-피롤), MK-663(에토리콕시브), NS-398, 파레콕시브, RS-57067, SC 58125, SD-8381, SVT 2016, S-2474, T-614, VIOXX®(로페콕시브) 등을 포함한다.
EGFR 억제제는 EGFR 항체, ABX-EGF, 안티-EGFR 이뮤노리포솜, EGF-백신, EMD-7200, ERBITUX®(세툭시마브), HR3, IgA 항체, IRESSA®(게피티닙), TARCEVA®(에를로티닙 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, TYKERB®(라파티닙) 등을 포함한다.
ErbB2 수용체 억제제는 CP-724-714, CI-1033(카네르티닙), HERCEPTIN®(트라스투주마브), TYKERB®(라파티닙), OMNITARG®(2C4, 페투주마브), TAK 165, GW 572016(이오나파르닙), GW 282974, EKB-569, PI-166, dHER2(HER2 백신), APC 8024(HER-2 백신), 안티-HER/2neu 이중특이적 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 삼관능성 이중특이적 항체, mAB AR-209, mAB 2B-1 등을 포함한다.
히스톤 데아세틸라제 억제제는 뎁시펩티드, LAQ-824, MS-275, 트라폭신, 수베로일라닐리드 하이드록삼산(SAHA), TSA, 발프로산 등을 포함한다.
HSP-90 억제제는 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, 겔다나마이신, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB®(HSP-90에 대한 사람 재조합 항체), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, 라디시콜, SNX-2112, STA-9090 VER49009 등을 포함한다.
아폽토시스 단백질의 억제제의 억제제는 HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 등을 포함한다.
항체 약물 컨쥬게이트는 안티-CD22-MC-MMAF, 안티-CD22-MC-MMAE, 안티-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 등을 포함한다.
사멸 수용체 경로의 활성화제는 TRAIL, TRAIL 또는 사멸 수용체(예: DR4 및 DR5)를 표적화하는 항체 또는 기타 제제, 예를 들면, Apomab, 코나투무마브, ETR2-ST01, GDC0145,(렉사투무마브), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 및 트라스투주마브를 포함한다.
키네신 억제제는 Eg5 억제제, 예를 들면, AZD4877, ARRY-520; CENPE 억제제, 예를 들면, GSK923295A 등을 포함한다.
JAK-2 억제제는 CEP-701(레사우르티닙), XL019 및 INCB018424 등을 포함한다.
MEK 억제제는 ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 등을 포함한다.
mTOR 억제제는 AP-23573, CCI-779, 에베롤리무스, RAD-001, 라파마이신, 템시롤리무스, ATP-경쟁적 TORC1/TORC2 억제제(PI-103, PP242, PP30, Torin 1을 포함함) 등을 포함한다.
비-스테로이드성 항--염증성 약물은 AMIGESIC®(살살레이트), DOLOBID®(디플루니살), MOTRIN®(이부프로펜), ORUDIS®(케토프로펜), RELAFEN®(나부메톤), FELDENE®(피록시캄), 이부프로펜 크림, ALEVE®(나프록센) 및 NAPROSYN®(나프록센), VOLTAREN®(디클로페낙), INDOCIN®(인도메타신), CLINORIL®(술린닥), TOLECTIN®(톨메틴), LODINE®(에토돌락), TORADOL®(케토롤락), DAYPRO®(옥사프로진) 등을 포함한다.
PDGFR 억제제는 C-451, CP-673, CP-868596 등을 포함한다.
백금 화학요법제는 시스플라틴, ELOXATIN®(옥살리플라틴) 에타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, PARAPLATIN®(카보플라틴), 사트라플라틴, 피코플라틴 등을 포함한다.
폴로-유사 키나제 억제제는 BI-2536 등을 포함한다.
포스포이노시티드-3 키나제(PI3K) 억제제는 보르트만닌, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 등을 포함한다.
트롬보스폰딘 유사체는 ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 등을 포함한다.
VEGFR 억제제는 AVASTIN®(베바시주마브), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™(혈관형성을 억제하는 리보자임(Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) 및 Chiron,(Emeryville, CA)), 악시티닙(AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN(페갑타미브), NEXAVAR®(소라페닙, BAY43-9006), 파조파니브(GW-786034), 바탈라니브(PTK-787, ZK-222584), SUTENT®(수니티닙, SU-11248), VEGF 트랩, ZACTIMA™(반데타니브, ZD-6474), GA101, 오파투무마브, ABT-806(mAb-806), ErbB3 특이적 항체, BSG2 특이적 항체, DLL4 특이적 항체 및 C-met 특이적 항체 등을 포함한다.
항생제는 삽입 항생제 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, BLENOXANE®(블레오마이신), 다우노루비신, CAELYX® 또는 MYOCET®(리포솜 독소루비신), 엘사미트루신, 에피르부신, 글라르부신, ZAVEDOS®(이다루비신), 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라머, 스트렙토조신, VALSTAR®(발루비신), 지노스타틴 등을 포함한다.
토포이소머라제 억제제는 아클라루비신, 9-아미노캄프토테신, 아모나피드, 암사크린, 베카테카린, 벨로테칸, BN-80915, 캄프토SAR®(이리노테칸 하이드로클로라이드), 캄프토테신, CARDIOXANE®(덱스라족신), 디플로모테칸, 에도테카린, ELLENCE® 또는 PHARMORUBICIN®(에피루비신), 에토포사이드, 엑사테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 기마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 오라테신, 피라르부신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포사이드, 토포테칸 등을 포함한다.
항체는 AVASTIN®(베바시주마브), CD40-특이 항체, chTNT-1/B, 데노수마브, ERBITUX®(세툭시마브), HUMAX CD4®(자놀리무마브), IGF1R-특이 항체, 린투주마브, PANOREX®(에드레콜로마브), RENCAREX®(WX G250), RITUXAN®(리툭시시마브), 티실리무마브, 트라스투지마브, CD20 항체 타입 I 및 II 등을 포함한다.
호르몬 요법제는 ARIMIDEX®(아나스트로졸), AROMASIN®(엑세메스탄), 아르족시펜, CASODEX®(비칼루타미드), CETROTIDE®(세트로레릭스), 데가레릭스, 데슬로렐린, DESOPAN®(트릴로스탄), 덱사메타손, DROGENIL®(플루타미드), EVISTA®(랄록시펜), AFEMA™(파드로졸), FARESTON®(토레미펜), FASLODEX®(풀베스트란트), FEMARA®(레트로졸), 포르메스탄, 글루코코르티코이드, HECTOROL®(독세르칼시페롤), RENAGEL®(세벨라머 카보네이트), 라소폭시펜, 류프롤리드 아세테이트, MEGACE®(메게스테롤), MIFEPREX®(미페프리스톤), NILANDRON™(닐루타미드), NOLVADEX®(타목시펜 시트레이트), PLENAXIS™(아바레릭스), 프레드니손, PROPECIA®(피나스테리드), 릴로스탄, SUPREFACT®(부세렐린), TRELSTAR®(황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH)), VANTAS®(히스트렐린 임플란트), VETORYL®(트릴로스탄 또는 모드라스탄), ZOLADEX®(포스렐린, 고세렐린) 등을 포함한다.
델토이드 및 레티노이드는 세오칼시톨(EB1089, CB1093), 렉사칼시트롤(KH1060), 펜레티나이드, PANRETIN®(알리레티노인), ATRAGEN®(리포솜 트레티노인), TARGRETIN®(벡사로텐), LGD-1550 등을 포함한다.
PARP 억제제는 ABT-888(벨리파리브), 올라파리브, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등을 포함한다.
식물 알칼로이드는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등을 포함한다.
프로테아좀 억제제는 VELCADE®(보르테조밉), MG132, NPI-0052, PR 171 등을 포함한다.
면역학 제제의 예는 인터페론 및 기타 면역-증강제이다. 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, ACTIMMUNE®(인터페론 감마-1b) 또는 인터페론 감마-n1, 이의 병용물 등을 포함한다. 기타 제제는 ALFAFERONE®,(IFN-α), BAM-002(산화된 글루타티온), BEROMUN®(타손르민), BEXXAR®(토시투모마브), CAMPATH®(알렘투주마브), CTLA4(세포독성 림프구 항체 4), 데카르바진, 데니류킨, 에프라투주마브, GRANOCYTE®(레노그라스팀), 렌티난, 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드, MDX-010(안티-CTLA-4), 흑색종 백신, 미투모마브, 몰그라모스팀, MYLOTARG™(겜투주마브 오조가마이신), NEUPOGEN®(필그라스팀), OncoVAC-CL, OVAREX®(오레고보마브), 펨투모마브(Y-muHMFG1), PROVENGE®(시풀류셀-T), 사르가라모스팀, 시조필란, 테세류킨, THERACYS®(Bacillus Calmette-Guerin), 우베니멕스, VIRULIZIN®(면역요법, Lorus Pharmaceuticals), Z-100(마루야마의 특이적 물질(SSM)), WF-10(테트라클로로데카옥사이드(TCDO)), PROLEUKIN®(알데스류킨), ZADAXIN®(티말파신), ZENAPAX®(다클리주마브), ZEVALIN®(90Y 이브리투모마브 티욱세탄) 등을 포함한다.
생물학적 반응 개질제는 살아있는 유기체의 방어 기전 또는 생물학적 반응, 예를 들면, 항-종양 활성을 갖도록 지시하는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화를 개질하는 제제이고, 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 PF-3512676(CpG-8954), 우베니멕스 등을 포함한다.
피리미딘 유사체는 시타라빈(ara C 또는 Arabinoside C), 시토신 아라비노시드, 독시플루리단, FLUDARA®(플루다라빈), 5-FU(5-플루오로우라실), 플록수리단, GEMZAR®(겜시타빈), TOMUDEX®(라티트렉세드), TROXATYL™(트리아세틸루리딘 트록사시타빈) 등을 포함한다.
푸린 유사체는 LANVIS®(티오구아닌) 및 PURI-NETHOL®(머캅토푸린)을 포함한다.
항유사분열제는 바타불린, 에포틸론 D(KOS-862), N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 익사베필론(BMS 247550), 파클리탁셀, TAXOTERE®(도세탁셀), PNU100940(109881), 파투필론, XRP-9881(라로탁셀), 빈플루닌, ZK-EPO(합성 에포틸론) 등을 포함한다.
유비퀴틴 리가제 억제제는 MDM2 억제제, 예를 들면, 누틸린, NEDD8 억제제, 예를 들면, MLN4924 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선요법의 효능을 개선시키는 방사선증감제로서 사용될 수 있다. 방사선요법의 예는 외부빔 방사선요법, 원격 치료법, 근접방사선요법 및 밀봉, 비밀봉 선원 방사선요법 등을 포함한다.
추가로, 화학식 I을 갖는 화합물은 기타 화학요법제, 예를 들면, ABRAXANE™(ABI-007), ABT-100(파르네실 트랜스퍼라제 억제제), ADVEXIN®(Ad5CMV-p53 백신), ALTOCOR® 또는 MEVACOR®(로바스타틴), AMPLIGEN®(폴리 I:폴리 C12U, 합성 RNA), APTOSYN®(엑시술린드), AREDIA®(파미드론산), 아르글라빈, L-아스파라기나제, 아타메스탄(1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), AVAGE®(타자로텐), AVE-8062(콤브레라스타틴 유도체) BEC2(미투모마브), 카켁틴 또는 카켁신(종양 괴사 인자), 칸박신(백신), CEAVAC®(암 백신), CELEUK®(셀모류킨), CEPLENE®(히스타민 디하이드로클로라이드), CERVARIX®(사람 유두종바이러스 백신), CHOP®(C: CYTOXAN®(사이클로포스파미드); H: ADRIAMYCIN®(하이드록시독소루비신); O: Vincristine(ONCOVIN®); P: 프레드니손), CYPAT™(시프로테론 아세테이트), 콤브레스타틴 A4P, DAB(389)EGF(His-Ala 링커를 통해 사람 표피 성장 인자에 융합된 디프테리아 독소의 촉매적 및 전좌 도메인) 또는 TransMID 107R™(디프테리아 독소), 다카르바진, 닥티노마이신, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 에닐우라실, EVIZON™(스쿠알라민 락테이트), DIMERICINE®(T4N5 리포솜 로션), 디스코데르몰리드, DX-8951f(엑사테칸 메실레이트), 엔자스타우린, EPO906(에피틸론 B), GARDASIL®(4가 사람 유두종 바이러스(타입 6, 11, 16, 18) 재조합 백신), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK(강글리오사이드 콘쥬케이트 백신), GVAX®(전립선암 백신), 할로푸기논, 히스테렐린, 하이드록시카바미드, 이반드론산, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(신트레데킨 베수도톡스), IL-13-수도모나스 외독소, 인터페론-α, 인터페론-γ, JUNOVAN™ 또는 MEPACT™(밀파무르티드), 로나파르닙, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 밀테포신(헥사데실포스포콜린), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN®(트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), NIPENT®(펜토스타틴), ONCONASE®(리보누클라제 효소), ONCOPHAGE®(흑색종 백신 치료약), ONCOVAX®(IL-2 Vaccine), ORATHECIN™(루비테칸), OSIDEM®(항체-기저 세포 약물), OVAREX® MAb(뮤린 모노클로날 항체), 파클리탁셀, PANDIMEX™(20(S)프로토파낙사디올(aPPD) 및 20(S)프로토파낙사트리올(aPPT)를 포함하는 인삼으로부터의 아글리콘 사포닌), 파니투무마브, PANVAC®-VF(연구되는 암 백신), 페가스파르가제, PEG 인터페론 A, 페녹소디올, 프로카바진, 레브이마스타트, REMOVAB®(카투막소마브), REVLIMID®(레날리도미드), RSR13(에파프록시랄), SOMATULINE® La(란레오타이드), SORIATANE®(아시트레틴), 스타우로스포린(스트렙토마이세스 스타우로스포레스), 탈라보스타트(PT100), TARGRETIN®(벡사로텐), TAXOPREXIN®(DHA-파클리탁셀), TELCYTA®(칸포스파미드, TLK286), 테밀리펜, TEMODAR®(테모졸로미드), 테스밀리펜, 탈리도미드, THERATOPE®(STn-KLH), 티미타크(2-아미노-3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)퀴나졸린 디하이드로클로라이드), TNFERADE™(아데노벡터: 종양 괴사 인자-α를 위한 유전자를 포함하는 DNA 캐리어), TRACLEER® 또는 ZAVESCA®(보센탄), 트레티노인(Retin-A), 테트란드린, TRISENOX®(삼산화비소), VIRULIZIN®, 우크라인(애기똥풀 식물로부터의 알칼로이드의 유도체), 비타신(안티-알파v베타3 항체), XCYTRIN®(모텍사핀 가돌리늄), XINLAY™(아트라센탄), XYOTAX™(파클리탁셀 폴리글루멕스), YONDELIS®(트라벡테딘), ZD-6126, ZINECARD®(덱스라족산), ZOMETA®(졸렌드론산), 조루비신 등와 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 염증성 질환 또는 상태, 또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 함께 공투여될 수 있고, 여기서, 상기 제제의 예는, 예를 들면, 메토트렉세이트, 토파시티닙, 6-머캅토푸린, 아자티오프린 설파살라진, 메살라진, 올살라진 클로로퀴닌/하이드록시클로로퀸, 펜실라민, 아우로티오말레이트(근육내 및 경구), 아자티오프린, 코키신, 코르티코스테로이드(경구, 흡입 및 국소 주사), 베타-2 아드레날린성 수용체 작용제(살부타몰, 터부탈린, 살메테랄), 잔틴(테오필린, 아미노필린), 크로모글리케이트, 네도크로밀, 케토티펜, 이프라트로퓸 및 옥시트로퓸, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAIDs, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 작용제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린성 제제, 전염증성 사이토킨, 예를 들면, TNF 또는 IL-1(예: NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제)에 의해 시그널링을 간섭하는 제제, IL-1 전환 효소 억제제, T-세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 6-머캅토푸린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 용해성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예: 용해성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 유도체 p75TNFRIgG(에타네르셉트) 및 p55TNFRIgG(레네르셉트), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), 소염성 사이토킨(예: IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGF ), 셀레콕시브, 엽산, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 로페콕시브, 에타네르셉트, 인플릭시마브, 아달리무마브, 세르톨리주마브, 토실리주마브, 아바타셉트, 나프록센, 발데콕시브, 설파살라진, 메틸프레니솔론, 멜록시캄, 메틸프레니솔론 아세테이트, 금 나트륨 티오말레이트, 아스피린, 트리암시놀론 아세토나이드, 프로폭시펜 나프실레이트/apap, 폴레이트, 나부메톤, 디클로페낙, 피록시캄, 에토돌락, 디클로페낙 나트륨, 옥사프로진, 옥시코돈 HCl, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 펜타닐, 아나킨라, 트라마돌 HCl, 살살레이트, 술린닥, 시아노코발라민/fa/피리독신, 아세트아미노펜, 알렌드로네이트 나트륨, 프레니솔론, 코르티손, 베타메타손, 모르핀 설페이트, 리도카인 하이드로클로라이드, 인도메타신, 글루코사민 설프/콘드로이친, 아미트립틸린 HCl, 설파디아진, 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜, 올로파타딘 HCl 미소프로스톨, 나프록센 나트륨, 오메프라졸, 사이클로포스파미드, 리툭시마브, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, 안티-IL-12, 안티-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, 로플루밀라스트, IC-485, CDC-801, S1P1 작용제(예: FTY720), PKC 부류 억제제(예: 루복시스타우린 또는 AEB-071) 및 메소프람을 포함한다. 특정한 양태들에서, 병용물은 메토트렉세이트 또는 레플루노마이드 및, 중간 정도 또는 중증 류마티스관절염 케이스에서, 상기 지시된 사이클로스포린 및 안티-TNF 항체를 포함한다.
화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 염증성 장 질환용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 부데노사이드; 표피 성장 인자; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린, 설파살라진; 아미노살리실레이트; 6-머캅토푸린; 아자티오프린; 메트로니다졸; 리폭시게나제 억제제; 메살라민; 올살라진; 발살라지드; 항산화제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 안티-IL-1 모노클로날 항체; 안티-IL-6 모노클로날 항체; 성장 인자; 엘라스타제 억제제; 피리디닐-이미다졸 화합물; 기타 사람 사이토킨 또는 성장 인자(예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 및 PDGF)에 대한 항체 또는 이의 길항제; 세포 표면 분자, 예를 들면, CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 또는 이들의 리간드; 메토트렉세이트; 사이클로스포린; FK506; 라파마이신; 미코페놀레이트 모페틸; 레플루노마이드; NSAIDs, 예를 들면, 이부프로펜; 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레니솔론; 포스포디에스테라제 억제제; 아데노신 작용제; 항혈전제; 보체 억제제; 아드레날린성 제제; 전염증성 사이토킨에 의해 시그널링을 간섭하는 제제, 예를 들면, TNF 또는 IL-1(예: NIK, IKK, 또는 MAP 키나제 억제제); IL-1 전환 효소 억제제; TNF 전환 효소 억제제; T-세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제; 메탈로프로테이나제 억제제; 설파살라진; 아자티오프린; 6-머캅토푸린; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 용해성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예: 용해성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 소염성 사이토킨(예: IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGF ). 이와 화학식 I의 화합물이 병용되는 크론병 치료제의 바람직한 예는 다음을 포함한다: TNF 길항제, 예를 들면, 안티-TNF 항체, D2E7(아달리무마브), CA2(인플릭시마브), CDP 571, TNFR-Ig 작제물,(p75TNFRIgG(에타네르셉트) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPTTM) 억제제 및 PDE4 억제제. 화학식 I의 화합물은 코르티코스테로이드, 예를 들면, 부데노사이드 및 덱사메타손; 설파살라진, 5-아미노살리실산; 올살라진; 및 전염증성 사이토킨의 합성 또는 작용을 간섭하는 제제, 예를 들면, IL-1, 예를 들면, IL-1 전환 효소 억제제 및 IL-1ra; T 세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제; 6-머캅토푸린; IL-11; 메살라민; 프레드니손; 아자티오프린; 머캅토푸린; 인플릭시마브; 메틸프레니솔론 나트륨 석시네이트; 디페녹실레이트/아트로프 설페이트; 로페라미드 하이드로클로라이드; 메토트렉세이트; 오메프라졸; 폴레이트; 시프로플록사신/덱스트로스-물; 하이드로코돈 비타르트레이트/apap; 테트라사이클린 하이드로클로라이드; 플루오시노나이드; 메트로니다졸; 티메로살/붕산; 콜레스티라민/수크로스; 시프로플록사신 하이드로클로라이드; 히오스시아민 설페이트; 메페리딘 하이드로클로라이드; 미다졸람 하이드로클로라이드; 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜; 프로메타진 하이드로클로라이드; 나트륨 포스페이트; 설파메톡사졸/트리메토프림; 셀레콕시브; 폴리카보필; 프로폭시펜 나프실레이트; 하이드로코르티손; 멀티비타민; 발살라지드 디나트륨; 코데인 포스페이트/apap; 콜레세벨람 HCl; 시아노코발라민; 엽산; 레보플록사신; 메틸프레니솔론; 나탈리주마브 및 인터페론-감마와 병용될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 다발성 경화증용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 코르티코스테로이드; 프레니솔론; 메틸프레니솔론; 아자티오프린; 사이클로포스파미드; 사이클로스포린; 메토트렉세이트; 4-아미노피리딘; 티자니딘; 인터페론- 1a(AVONEX®; Biogen); 인터페론- 1b(BETASERON®; Chiron/Berlex); 인터페론 -n3)(Interferon Sciences/Fujimoto), 인터페론- (Alfa Wassermann/J&J), 인터페론 1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics), 페그인터페론 2b(Enzon/Schering-Plough), 코폴리머 1(Cop-1; COPAXONE®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); 고압 산소; 정맥내 면역 글로불린; 클라드리빈; 기타 사람 사이토킨 또는 성장 인자(예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 및 PDGF) 및 이들의 수용체의 항체 또는 이의 길항제. 화학식 I의 화합물은 세포 표면 분자, 예를 들면, CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 또는 이들의 리간드에 대한 항체와 병용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 제제, 예를 들면, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, S1P1 작용제, NSAIDs, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 작용제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린성 제제, 전염증성 사이토킨에 의한 시그널링을 간섭하는 제제, 예를 들면, TNF 또는 IL-1(예: NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1 전환 효소 억제제, TACE 억제제, T-세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토푸린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 용해성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예: 용해성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 소염성 사이토킨(예: IL-4, IL-10, IL-13 및 TGF )과 병용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 제제, 예를 들면, 알렘투주마브, 드로나비놀, 다클리주마브, 미톡산트론, 크살리프로덴 하이드로클로라이드, 팜프리딘, 글라티라머 아세테이트, 나탈리주마브, 시나비돌, -이뮤노킨 NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, 케모킨 수용체 길항제, BBR-2778, 칼라구알린, CPI-1189, LEM(리포솜 캡슐 미톡산트론), THC.CBD(칸나비노이드 작용제), MBP-8298, 메소프람(PDE4 억제제), MNA-715, 안티-IL-6 수용체 항체, 뉴로박스, 피르페니돈 알로트랩 1258(RDP-1258), sTNF-R1, 탈람파넬, 테리플루노미드, TGF-베타2, 티플리모티드, VLA-4 길항제(예를 들면, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), 인터페론 감마 길항제 및 IL-4 작용제와 공투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 강직척추염용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 이부프로펜, 디클로페낙, 미소프로스톨, 나프록센, 멜록시캄, 인도메타신, 디클로페낙, 셀레콕시브, 로페콕시브, 설파살라진, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 미노사이클린, 프레드니손, 및 안티-TNF 항체, D2E7(HUMIRA®), CA2(인플릭시마브), CDP 571, TNFR-Ig 작제물,(p75TNFRIgG(ENBREL®) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPT®).
화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 천식용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 알부테롤, 살메테롤/플루티카손, 몬테루카스트 나트륨, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소나이드, 프레드니손, 살메테롤 시나포에이트, 레발부테롤 HCl, 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸, 프레니솔론 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 아지트로마이신, 피르부테롤 아세테이트, 프레니솔론, 테오필린 무수물, 메틸프레니솔론 나트륨 석시네이트, 클라리트로마이신, 자피르루카스트, 포르모테롤 푸마레이트, 인플루엔자 바이러스 백신, 아목시실린 삼수화물, 플루니솔리드, 알레르기 주사, 크로몰린 나트륨, 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 플루니솔리드/멘톨, 아목시실린/클라불라네이트, 레보플록사신, 흡입제 보조 장치, 구아이페네신, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 목시플록사신 HCl, 독시사이클린 히클레이트, 구아이페네신/d-메토르판, p-에페드린/cod/클로르페니르, 가티플록사신, 세티리진 하이드로클로라이드, 모메타손 푸로에이트, 살메테롤 시나포에이트, 벤조나테이트, 세팔렉신, 퍼/하이드로코돈/클로르페니르, 세티리진 HCl/수도에페드, 페닐에프린/cod/프로메타진, 코데인/프로메타진, 세프프로질, 덱사메타손, 구아이페네신/수도에페드린, 클로르페니라민/하이드로코돈, 네도크로밀 나트륨, 터부탈린 설페이트, 에피네프린, 메틸프레니솔론, 안티-IL-13 항체, 및 메타프로테레놀 설페이트.
화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 COPD용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸, 이프라트로퓸 브로마이드, 살메테롤/플루티카손, 알부테롤, 살메테롤 시나포에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 프레드니손, 테오필린 무수물, 메틸프레니솔론 나트륨 석시네이트, 몬테루카스트 나트륨, 부데소나이드, 포르모테롤 푸마레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 레보플록사신, 구아이페네신, 아지트로마이신, 베클로메타손 디프로피오네이트, 레발부테롤 HCl, 플루니솔리드, 세프트리악손 나트륨, 아목시실린 삼수화물, 가티플록사신, 자피르루카스트, 아목시실린/클라불라네이트, 플루니솔리드/멘톨, 클로르페니라민/하이드로코돈, 메타프로테레놀 설페이트, 메틸프레니솔론, 모메타손 푸로에이트, p-에페드린/cod/클로르페니르, 피르부테롤 아세테이트, p-에페드린/로라타딘, 터부탈린 설페이트, 티오트로퓸 브로마이드, (R,R)-포르모테롤, TgAAT, 실로밀라스트 및 로플루밀라스트.
화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 건선용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 칼시포트리엔, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 타자로텐, 메토트렉세이트, 플루오시노나이드, 베타메타손 디프로프 증강, 플루오시놀론 아세토나이드, 아시트레틴, 타르 샴푸, 베타메타손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트, 케토코나졸, 프라목신/플루오시놀론, 하이드로코르티손 발레레이트, 플루란드레놀리드, 우레아, 베타메타손, 클로베타솔 프로피오네이트/에몰, 플루티카손 프로피오네이트, 아지트로마이신, 하이드로코르티손, 습윤 포뮬러, 엽산, 데소나이드, 피멕롤리무스, 콜타르, 디플로라손 디아세테이트, 에타네르셉트 폴레이트, 락트산, 메톡살렌, hc/비스무트 subgal/znox/resor, 메틸프레니솔론 아세테이트, 프레드니손, 썬스크린, 할시노나이드, 살리실산, 안트랄린, 클로코르톨론 피발레이트, 석탄 추출물, 콜타르/살리실산, 콜타르/살리실산/황, 데속시메타손, 디아제팜, 에몰리언트, 플루오시노니드/에몰리언트, 광유/피마자유/na lact, 광유/땅콩 오일, 페트롤레움/이소프로필 미리스테이트, 프소랄렌, 살리실산, 소프/트리브롬살란, 티메로살/붕산, 셀레콕시브, 인플릭시마브, 사이클로스포린, 알레파셉트, 에팔리주마브, 타크롤리무스, 피멕롤리무스, PUVA, UVB, 설파살라진, ABT-874 및 우스테키나마브.
화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 건선 관절염용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 메토트렉세이트, 에타네르셉트, 로페콕시브, 셀레콕시브, 엽산, 설파살라진, 나프록센, 레플루노마이드, 메틸프레니솔론 아세테이트, 인도메타신, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 프레드니손, 술린닥, 베타메타손 디프로프 증강, 인플릭시마브, 메토트렉세이트, 폴레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 디클로페낙, 디메틸설폭사이드, 피록시캄, 디클로페낙 나트륨, 케토프로펜, 멜록시캄, 메틸프레니솔론, 나부메톤, 톨메틴 나트륨, 칼시포트리엔, 사이클로스포린, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 플루오시노나이드, 글루코사민 설페이트, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 이부프로펜, 리세드로네이트 나트륨, 설파디아진, 티오구아닌, 발데콕시브, 알레파셉트, D2E7(아달리무마브), 및 에팔리주마브.
화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 SLe(루푸스)용 치료제의 바람직한 예는 다음을 포함한다: NSAIDS, 예를 들면, 디클로페낙, 나프록센, 이부프로펜, 피록시캄, 인도메타신; COX2 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브; 항-말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸; 스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레니솔론, 부데노사이드, 덱사메타손; 세포독성약물(cytotoxics), 예를 들면, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트; PDE4의 억제제 또는 푸린 합성 억제제, 예를 들면, Cellcept®. 화학식 I의 화합물은 또한 제제, 예를 들면, 설파살라진, 5-아미노살리실산, 올살라진, Imuran® 및 전염증성 사이토킨의 합성, 생성 또는 작용을 간섭하는 제제, 예를 들면, IL-1, 예를 들면, 카스파제 억제제 유사 IL-1 전환 효소 억제제 및 IL-1ra와 병용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 T 세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제; 또는 T 세포 활성 분자를 표적화하는 분자, 예를 들면, CTLA-4-IgG 또는 안티-B7 부류 항체, 안티-PD-1 부류 항체와 함께 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 IL-11 또는 안티-사이토킨 항체, 예를 들면, 포노톨리주마브(안티-IFNg 항체), 또는 안티-수용체 수용체 항체, 예를 들면, 안티-IL-6 수용체 항체 및 B-세포 표면 분자에 대한 항체와 병용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 LJP 394(아베티무스), B-세포를 고갈 또는 비활성화시키는 제제, 예를 들면, 리툭시마브(안티-CD20 항체), 림포스타트-B(안티-BlyS 항체), TNF 길항제, 예를 들면, 안티-TNF 항체, D2E7(아달리무마브), CA2(인플릭시마브), CDP 571, TNFR-Ig 작제물,(p75TNFRIgG(에타네르셉트) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPTTM)와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 AIDS의 예방 및 치료에 사용되는 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 공투여될 수 있고, 상기 제제의 예는 HIV 역 전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 면역조절제, 및 기타 레트로바이러스 약물을 포함한다. 역 전사효소 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아바카비르, 아데포비르, 디다노신, 디피복실, 델라비르단, 에파비르렌츠, 엠트리시타빈, 라미부단, 네비라핀, 릴피비린, 스타부단, 테노포비르, 잘시타빈, 및 지도부딘을 포함한다. 프로테아제 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암프레나비르, 아타자나비르, 다루나비르, 인디나비르, 포삼프레나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 및 티프라나비르를 포함한다. 다른 레트로바이러스 약물의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 엘비테그라비르, 엔푸비르티드, 마라비록 및 라테그라비르를 포함한다.
본 발명의 화합물은 II형 당뇨병, 간지방증, 인슐린 저항, 대사증후군 및 관련 장애를 예방 또는 치료하기 위한 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 함께 공투여될 수 있고, 상기 제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 신체 내에서 작용 기간을 향상시키도록 개질된 인슐린 및 인슐린들; 인슐린 분비를 자극하는 제제, 예를 들면, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리카지드, 글리코피라미드, 글리퀴돈, 라파글리나이드, 나타글리나이드, 톨라자미드 및 톨부타미드; 글루카곤-유사 펩티드 작용제인 제제, 예를 들면, 엑산나티드, 리라글루티티드 및 타스포글루티티드; 디펩티딜-펩티다제 IV를 억제하는 제제, 예를 들면, 빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴 및 셉타글립틴; 페록시좀 증식자-활성화된 수용체 감마에 결합하는 제제, 예를 들면, 로시글리타존 및 피오글리타존; 인슐린 저항을 감소시키는 제제, 예를 들면, 메트포르민; 소장에서 글루코스 흡수를 감소시키는 제제, 예를 들면, 아카르보스, 미글리톨 및 보글리보스를 포함한다.
본 발명의 화합물은 급성 신장 장애 및 만성 신장 질환의 예방 및 치료를 위한 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 함께 공투여될 수 있고, 상기 제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 도파민, 이뇨제, 예를 들면, 푸로세마이드, 부메타나이드, 티아지드 등, 만니톨, 칼슘 글루코네이트, 중탄산나트륨, 알부테롤, 파리칼시톨, 독세르칼시페롤, 시나칼세트 및 바르독살론 메틸을 포함한다.
본 발명의 화합물은 남성 피험자에게 남성 피임을 위한 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 함께 공투여될 수 있다.
다음 실시예는 예시적인 목적을 위해 사용될 수 있고, 본 발명의 범위를 축소시키는 것으로 여겨져서는 안된다.
실시예
실시예 1
6-메틸-4-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 1a
(E)-2-(5-브로모-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-일)-N,N-디메틸에텐아민
5-브로모-2-메톡시-4-메틸-3-니트로피리딘(15.0g, 60.7mmol)을 디메틸포름아미드(300mL)에 용해시키고, 리튬 메탄올레이트(6.07mL, 6.07mmol, 1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 이 혼합물에 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(64.5mL, 486mmol)을 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 조심스럽게 첨가하였다(300mL, 발열성). 수득한 침전물을 진공 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다(13.9g, 45.9mmol, 76% 수율).
실시예 1b
4-브로모-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 1a(13.9g, 45.8mmol) 및 에틸 아세테이트(150mL)를 Ra-Ni 2800(에탄올로 미리 세척됨), 물 슬러리(6.9g, 118mmol)로 스테인레스 스틸 압력병 중에서 첨가하고, 30분 동안 30psi에서 및 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하고, 고체를 여과하여 표제 화합물을 제공하였다(5.82g). 모액을 증발시키고, 잔류물을 다시 디클로로메탄으로 분쇄하고, 여과하여 추가의 1.63g의 표제 화합물을 제공하였다. 전체 수율 = 7.45g, 72% 수율.
실시예 1c
4-브로모-7-메톡시-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 1b(7.42g, 32.7mmol)의 디메틸포름아미드(235mL) 중 용액을 실온에서 교반하였다. 이 용액에 수소화나트륨(1.18g, 1.96g의 60% 오일 중 분산액, 49.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, P-톨루엔설포닐 클로라이드(9.35g, 49.0mmol)를 분획으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 조심스럽게 켄칭하고, 수득한 베이지색 고체를 부흐너 깔때기 상에서 진공 여과하여 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 수집하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 12.4g(100%)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 1d
4-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 1c(12.4g, 32.6mmol)의 디옥산(140mL) 중 용액을 실온에서 교반하였다. 이 용액에 디옥산 중 4M HCl(140mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸에테르로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물(11.23g, 30.6mmol, 94% 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다.
실시예 1e
4-브로모-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
수소화나트륨(0.875g, 36.5mmol, 오일 분산액 중 60%의 1.46g)을 디메틸포름아미드(217mL) 중 실시예 1d(11.2g, 30.4mmol)의 교반된 용액에 질소하에 첨가하였다. 30분 후, 요오도메탄(2.27mL, 36.5mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(250mL)을 첨가하면, 침전물이 형성되었다. 침전물을 진공 여과하여 수집하고, 물(50mL)로 세정하고, 진공 오븐에서 55℃에서 밤새 건조시켜 11.2g의 표제 화합물(96%)을 제공하였다.
실시예 1f
6-메틸-4-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 1e(152mg, 0.40mmol), 2-페녹시페닐보론산(0.111g, 0.520mmol, 1.3 당량), Pd(PPh3)4(0.023g, 5mol%) 및 불화세슘(0.182g, 1.2mmol)의 DME(3mL) 및 메탄올(1.5mL) 중 혼합물을 마이크로파 조건(120℃, 30분)하에 가열하였다. 이 혼합물에 탄산칼륨(0.055g, 0.40mmol) 및 물(1mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 120℃에서 추가로 2시간 동안 재가열하였다. 유기층을 분리시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 수득한 물질을 아세톤으로 분쇄하고, 여과하여 0.075g의 표제 화합물(59%)을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00012
실시예 2
6-메틸-4-(5-니트로-2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 2a
4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
방법 A:
실시예 1e(0.687g, 1.802mmol), 2-플루오로-5-니트로페닐보론산(0.500g, 2.70mmol), Pd(PPh3)4(0.104g, 0.090mmol) 및 탄산나트륨(2.70mL, 5.41mmol)을 DME(7mL) 및 물(7mL) 중에서 20mL 마이크로파 튜브에서 합하고, 밀봉하고, 질소로 살포하고, 마이크로파하에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtAOc 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.41g(52%)의 표제 화합물을 제공하였다.
방법 B:
실시예 1e(6.00g, 15.7mmol), 2-플루오로-5-니트로페닐보론산(5.82g, 31.5mmol), Pd(PPh3)4(0.909g, 0.787mmol) 및 탄산나트륨(3.34g, 31.5mmol)을 톨루엔(60mL), 에탄올(15mL) 및 물(15mL)에서 합하고, 혼합물을 탈기하고, 질소하에 정치하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 20 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 6.95g(61%)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 2b
6-메틸-4-(5-니트로-2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
페놀(0.094g, 0.997mmol), 실시예 2a(0.4g, 0.906mmol) 및 탄산세슘(0.325g, 0.997mmol)을 DMSO(4.53mL) 중에서 합하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, pH를 pH 7로 조정하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 4% 메탄올)로 정제하여 0.28g(84%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00013
실시예 3
4-(5-아미노-2-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 2b(0.25g, 0.692mmol), 철 분말(0.193g, 3.46mmol), 및 염화암모늄(0.056g, 1.038mmol)을 테트라하이드로푸란(6mL), 에탄올(6mL) 및 물(2mL)에서 합하였다. 혼합물을 95℃에서 격렬한 교반하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 플러그를 메탄올 및 테트라하이드로푸란으로 반복하여 세정하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 1 내지 4% 메탄올)로 정제하여 0.21g(82%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00014
실시예 4
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드
방법 A:
실시예 3(0.125g, 0.377mmol) 및 트리에틸아민(0.131mL, 0.943mmol)의 디클로로메탄(3.0mL) 중 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.064mL, 0.830mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔류물을 디옥산(5mL) 및 1M 수산화나트륨(2mL)의 혼합물에 용해시키고, 1시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH 7로 되게 하고, 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 4% 메탄올)로 정제하여 0.20g(77%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00015
방법 B:
실시예 7d의 생성물(1.127g, 2mmol), 수산화칼륨(1.82g, 52.5mmol) 및 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(0.036g, 0.100mmol)를 테트라하이드로푸란(15.00mL) 및 물(5.00mL)에서 합하고, 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 동일한 용적의 EtOAc 및 물 상에 분배시키고, pH를 진한 HCl을 조심스럽게 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 유기층을 분리시키고, 포화된 염수로 3회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 디클로로메탄 중 분쇄로 정제하여 표제 화합물(0.76g, 93%)을 수득하였다.
실시예 5
2,2,2-트리플루오로-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]에탄설폰아미드
실시예 3(0.05g, 0.151mmol) 및 트리에틸아민(0.053mL, 0.377mmol)의 디클로로메탄(1.0mL) 중 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐 클로라이드(0.036g, 0.196mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 0.050g(68%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00016
실시예 6
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]아세트아미드
실시예 6a
6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 1e(6.55g, 17.2mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(8.73g, 34.4mmol), 칼륨 아세테이트(3.71g, 37.8mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.393g, 0.430mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(X-PHOS, 0.819g, 1.72mmol)을 합하고, 1시간 동안 교반하에 아르곤으로 살포하였다. 디옥산(86mL)을 질소하에 1시간 동안 살포하고, 질소하에 캐뉼라(canula)를 통하여 고체 성분들로 이동시키고, 혼합물을 아르곤하에 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 25 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 크로마토그래피로부터 수득한 물질을 아주 적은 양의 헥산(30mL)으로 분쇄하고, 입자 고체를 여과하여 수집하고, 아주 적은 양의 헥산으로 세정하고, 일정한 질량으로 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(5.4g, 73%).
실시예 6b
N-(3-브로모-4-페녹시페닐)아세트아미드
실시예 7b(0.2g, 0.757mmol), 및 아세트산 무수물(1mL, 10.60mmol)을 5mL 마이크로파 튜브에서 합하고, 밀봉하고, 마이크로파하에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.22g, 95%)을 수득하였다.
실시예 6c
N-(3-(6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐)아세트아미드
실시예 6a(0.07g, 0.163mmol), 실시예 6b(0.075g, 0.245mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(9.44mg, 8.17μmol) 및 탄산나트륨(2.0 M, 0.245mL, 0.490mmol)을 DME(0.817mL) 및 물(0.817mL) 중에서 5mL 마이크로파 튜브에서 합하고, 밀봉하고, 질소하에 살포하고, 마이크로파하에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.048g, 56%).
실시예 6d
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]아세트아미드
실시예 6c(0.048g, 0.091mmol) 및 탄산칼륨(0.044g, 0.318mmol)을 메탄올(2mL) 및 물(0.200mL) 중에서 2mL 마이크로파 튜브에서 합하고, 밀봉하고, 마이크로파하에서 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 1M HCl로 pH를 6으로 조정하였다. 유기층을 분리시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 4% 메탄올)로 정제하여 0.018g(53%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00017
실시예 7
N-(3-{6-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일}-4-페녹시페닐)메탄설폰아미드
실시예 7a
2-브로모-4-니트로-1-페녹시벤젠
2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠(2.5g, 11.4mmol), 페놀(1.28g, 13.6mmol), 및 탄산세슘(4.44g, 13.6mmol)을 디메틸설폭사이드(140mL)에서 합하고, 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분배하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7b
3-브로모-4-페녹시아닐린
실시예 7a(3.43g, 11.7mmol), 철 분말(3.26g, 58.4mmol), 및 염화암모늄(1.25g, 23.4mmol)을 에탄올(50mL), 테트라하이드로푸란(50mL), 및 물(16.7mL)에서 합하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 환류 온도 바로 아래로 냉각시키고, 규조토를 통해 진공 여과하고, 여과 케이크를 따뜻한 메탄올(3x35mL)로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트(3 x 125mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 중력식으로 여과하고, 이어서, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7c
N-(3-브로모-4-페녹시페닐)메탄설폰아미드
실시예 7b(2.86g, 10.8mmol) 및 트리에틸아민(6.03mL, 43.3mmol)을 디클로로메탄(48.1mL) 중에서 주위 온도에서 교반하였다. 메탄설포닐 클로라이드(2.53mL, 32.4mmol)를 적가하고, 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디옥산(24mL) 및 수산화나트륨(10% w/v, 12mL, 0.427mmol)을 첨가하고, 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 수성 NH4Cl(200mL)로 pH 7로 중화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x125mL). 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 이어서, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7d
N-(3-{6-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일}-4-페녹시페닐)메탄설폰아미드
실시예 6a(0.670g, 1.564mmol), 실시예 7c(0.562g, 1.643mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.036g, 0.039mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만트(0.023g, 0.078mmol) 및 인산칼륨 삼염기성(1.03g, 4.85mmol)을 합하고, 30분 동안 아르곤으로 살포하였다. 4:1 디옥산/물(10mL 전체 용적)의 용액을 질소하에 30분 동안 살포하고, 반응 용기 내로 아르곤하에 시린지로 이동시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 3-머캅토프로필 기능화된 실리카 겔(Aldrich, 538086-100G)로 45분 동안 처리하고, 여과하고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.68g(74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00018
실시예 8
N-메틸-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드
실시예 7d(0.113g, 0.2mmol) 및 탄산칼륨(0.111g, 0.800mmol)의 메탄올(0.9mL) 및 물(0.1mL) 중 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하여 pH 7로 조정하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, 10 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물(0.012g, 14%)을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00019
실시예 9
에틸 3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤조에이트
실시예 9a
에틸 4-플루오로-3-(6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤조에이트
실시예 1e(1.33g, 3.5mmol), 5-(에톡시카보닐)-2-플루오로페닐보론산(1.04g, 4.9mmol), Pd(PPh3)4(0.20g, 5mol%), 및 탄산나트륨(0.742g, 7.0mmol)의 톨루엔(12mL), 에탄올(3mL) 및 물(3mL) 중 혼합물을 탈기하고, 질소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 20 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1.43g(87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9b
에틸 3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤조에이트
실시예 9a(1.43g, 3.05mmol), 페놀(.0344g, 3.66mmol) 및 탄산세슘(0.995, 3.05mmol)의 DMSO(15mL) 중 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 30 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.85g(72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00020
실시예 10
3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤조산
실시예 9b(0.23g, 0.59mmol) 및 수산화나트륨(0.89mL의 2.0 M 수용액)의 디옥산(10mL) 중 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(100mL)로 부었다. 진한 HCl(5mL)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 40mL). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 0.21g(98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00021
실시예 11
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드
실시예 11a
6-메틸-4-(5-니트로-2-(피리딘-3-일옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 11a를 페놀을 피리딘-3-올로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 11b
4-(5-아미노-2-(피리딘-3-일옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 11b를 실시예 2b를 실시예 11a로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 11c
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드
실시예 11c를 실시예 3을 실시예 11b로 대체하고, 분취용 HPLC(C18, 0.1% TFA/물 중 10 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00022
실시예 12
6-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 12를 2-페녹시페닐보론산을 2-(모르폴리노메틸)페닐보론산으로 대체하고, 이어서 분취용 HPLC(C18, 물 중 0.1% TFA 중 10 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 실시예 1f의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00023
실시예 13
N-에틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤즈아미드
실시예 13a
3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤조일 클로라이드
디클로로메탄(10mL) 중 실시예 10(0.24g, 0.67mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(0.17g, 1.33mmol) 및 디메틸포름아미드(5mg, 10 mol%)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(0.25g, 정량적).
실시예 13b
N-에틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤즈아미드
테트라하이드로푸란(1mL) 중 실시예 13a(0.040g, 0.11mmol)의 용액을 에틸아민(테트라하이드로푸란 중 0.21mL의 2 M 용액, 0.42mmol)으로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC(C18, 물 중 0.1% TFA 중 10 내지 90% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.025g, 61%).
Figure 112014071984266-pct00024
실시예 14
3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드
실시예 14를 각각 에틸아민을 (테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민으로 대체하고, 테트라하이드로푸란을 디클로로메탄으로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00025
실시예 15
N-사이클로펜틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤즈아미드
실시예 15를 각각 에틸아민을 사이클로펜틸아민으로 대체하고, 테트라하이드로푸란을 디클로로메탄으로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00026
실시예 16
N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤즈아미드
실시예 16을 각각 에틸아민을 2,2-디플루오로에탄아민으로 대체하고, 테트라하이드로푸란을 디클로로메탄으로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00027
실시예 17
3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시-N-(1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드
실시예 17을 각각 에틸아민을 티아졸-2-아민으로 대체하고, 테트라하이드로푸란을 디클로로메탄으로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00028
실시예 18
N-(1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤즈아미드
실시예 18을 각각 에틸아민을 1,1-디옥시도테트라하이드로티엔-3-일아민으로 대체하고, 테트라하이드로푸란을 디클로로메탄으로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00029
실시예 19
3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤즈아미드
실시예 19를 에틸아민을 수성 수산화암모늄으로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00030
실시예 20
4-[5-(하이드록시메틸)-2-페녹시페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 20a
에틸 3-(6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤조에이트
실시예 20a를 실시예 1b를 실시예 9b로 대체하여 실시예 1c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 20b
4-[5-(하이드록시메틸)-2-페녹시페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
테트라하이드로푸란(5mL) 중 실시예 20a(0.32g, 0.59mmol)를 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 1.0 N 알루미늄 리튬 하이드라이드(0.59mL, 0.59mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2.0 N HCl(5mL)로 켄칭하고, 이어서, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 50 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.08g(39%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00031
실시예 21
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]에탄설폰아미드
실시예 21을 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00032
실시예 22
N,N-디메틸-N'-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]황산 디아미드
실시예 22를 메탄설포닐 클로라이드를 디메틸설파모일 클로라이드로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00033
실시예 23
N-[5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-페녹시피리딘-3-일]메탄설폰아미드
실시예 23a
3-브로모-5-니트로-2-페녹시피리딘
페놀(0.416g, 4.42mmol), 3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘(Combi-Blocks, CAS [5470-17-7], 1g, 4.21mmol) 및 탄산세슘(1.372g, 4.21mmol)을 DMSO(8mL) 중에서 합하고, 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.13g, 91%).
실시예 23b
6-메틸-4-(5-니트로-2-페녹시피리딘-3-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 23b를 실시예 7c의 생성물을 실시예 23a의 생성물로 대체하고, 60℃에서 24시간 동안 교반하여 실시예 7d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 23c
4-(5-아미노-2-페녹시피리딘-3-일)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 23c를 실시예 2의 생성물을 실시예 23b의 생성물로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 23d
N-[5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-페녹시피리딘-3-일]메탄설폰아미드
실시예 23d를 실시예 3의 생성물을 실시예 23c의 생성물로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다(0.035g, 36%).
Figure 112014071984266-pct00034
실시예 24
N-[3-플루오로-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드
실시예 24a
4-(2,3-디플루오로-5-니트로페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 24a를 실시예 7c의 생성물을 1-브로모-2,3-디플루오로-5-니트로벤젠(Oakwood Products)으로 대체하여 실시예 7d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 24b
4-(3-플루오로-5-니트로-2-페녹시페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
페놀(0.043g, 0.457mmol), 실시예 24a(0.2g, 0.435mmol) 및 탄산세슘(0.142g, 0.435mmol)을 DMSO(2.177mL)에서 합하고, 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 24c
4-(5-아미노-3-플루오로-2-페녹시페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 24c를 실시예 2의 생성물을 실시예 24b의 생성물로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 24d
N-[3-플루오로-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드
실시예 24d를 실시예 3의 생성물을 실시예 24c의 생성물로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다(0.13g, 67%).
Figure 112014071984266-pct00035
실시예 25
N-[4-(2-시아노페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 25a
2-(2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-니트로페녹시)벤조니트릴
실시예 25a를 페놀을 2-하이드록시벤조니트릴로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 25b
2-(4-아미노-2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페녹시)벤조니트릴
실시예 25b를 실시예 2b의 생성물을 실시예 25a의 생성물로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 25c
N-[4-(2-시아노페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 25c를 실시예 3의 생성물을 실시예 25b의 생성물로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00036
실시예 26
N-[4-(4-플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 26a
4-(2-(4-플루오로페녹시)-5-니트로페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 26a를 페놀을 4-플루오로페놀로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 26b
4-(5-아미노-2-(4-플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 26b를 실시예 2b의 생성물을 실시예 26a의 생성물로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 26c
N-[4-(4-플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 26c를 실시예 3의 생성물을 실시예 26b의 생성물로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00037
실시예 27
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 27a
4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-니트로페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 27a를 페놀을 2,4-디플루오로페놀로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 27b
4-(5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 27b를 실시예 2b의 생성물을 실시예 27a의 생성물로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 27c
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 27b(50mg, 0.136mmol) 및 트리에틸아민(0.057mL, 0.408mmol)을 CH2Cl2(9mL)에서 합하였다. 메탄설포닐 클로라이드(0.042mL, 0.544mmol)를 적가하고, 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시키고, 디옥산(5mL) 및 수산화나트륨(10% w/v, 3mL, 0.136mmol)을 첨가하고, 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, 포화 NH4Cl(100mL)로 pH 8로 중화시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x25mL). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 역상 HPLC(C18, 10 내지 100% 아세토니트릴/물, 0.1% TFA)로 정제하여 27.5mg(45.4%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00038
실시예 28
N-[3-클로로-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드
실시예 28a
4-(3-클로로-2-플루오로-5-니트로페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 28a를 실시예 6b의 생성물을 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠(0.176g, 0.841mmol)으로 대체하여 실시예 6c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 28b
N-[3-클로로-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드
실시예 28b를 실시예 24a의 생성물을 실시예 28a로 대체하여 실시예 24b 내지 24d의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00039
실시예 29
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]메탄설폰아미드
실시예 29a
6-메틸-4-(5-니트로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
테트라하이드로푸란(2mL) 중 테트라하이드로-2H-피란-4-올(0.046g, 0.453mmol)을 수소화나트륨(0.022g, 0.906mmol, 0.036g의 60% 오일 중 분산액)으로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 실시예 2a(0.1 g. 0.227mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.055g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29b
4-(5-아미노-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
에틸 아세테이트(10mL) 중 실시예 29b(0.055g) 및 탄소상 10% 팔라듐(0.050g)의 혼합물을 밤새 수소 벌룬으로 처리하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하여 0.042g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29c
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]메탄설폰아미드
실시예 29c를 실시예 3의 생성물을 실시예 29b의 생성물로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00040
실시예 30
6-메틸-4-[2-페녹시-5-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 20b(0.04g, 0.115mmol), 1H-피라졸(0.016g, 0.231mmol), 및 트리페닐포스핀(0.061g, 0.231mmol)의 테트라하이드로푸란(1mL) 중 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이 용액에 디-t-부틸 아조디카복실레이트(DTBAD, 0.053g, 0.231mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC(C18, 0.1% TFA를 포함하는 10 내지 80% 아세토니트릴/물)로 정제하여 0.006g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00041
실시예 31
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드
실시예 31a
6-메틸-4-(5-니트로-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 31a를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 테트라하이드로푸란-3-올로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 31b
4-(5-아미노-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 31b를 실시예 29a의 생성물을 실시예 31a의 생성물로 대체하여 실시예 29b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 31c
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드
실시예 31을 실시예 3의 생성물을 실시예 31b의 생성물로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00042
실시예 32
N-{3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}메탄설폰아미드
실시예 32a
6-메틸-4-(5-니트로-2-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 32a를 페놀을 2-(트리플루오로메틸)페놀로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 32b
4-(5-아미노-2-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 32b를 실시예 2b의 생성물을 실시예 32a의 생성물로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 32c
N-{3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}메탄설폰아미드
실시예 32c를 실시예 3의 생성물을 실시예 32b의 생성물로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00043
실시예 33
N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 33a
4-(2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-니트로페녹시)벤조니트릴
실시예 33a를 페놀을 4-하이드록시벤조니트릴로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 33b
4-(4-아미노-2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페녹시)벤조니트릴
실시예 33b를 실시예 2b의 생성물을 실시예 33a의 생성물로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 33c
N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 33c를 실시예 3의 생성물을 실시예 33b의 생성물로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00044
실시예 34
N-[4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 34a
4-(2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-5-니트로페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 34a를 페놀을 2-클로로-4-플루오로페놀로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 34b
4-(5-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 34b를 실시예 2b의 생성물을 실시예 34a의 생성물로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 34c
N-[4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 34c를 실시예 3의 생성물을 실시예 34b의 생성물로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00045
실시예 35
[4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]아세트산
실시예 35a
에틸 2-(3-브로모-4-하이드록시페닐)아세테이트
에틸 2-(4-하이드록시페닐)아세테이트(Alfa, 2.70g, 15mmol)의 아세트산(20mL) 중 용액에 브롬(0.773mL, 15.00mmol)의 아세트산(15mL) 중 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 10 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.66g, 94%).
실시예 35b
에틸 2-(4-(벤질옥시)-3-브로모페닐)아세테이트
실시예 35a(2.011mL, 16.90mmol), 및 탄산칼륨(5.84g, 42.3mmol)의 에탄올(100mL) 중 용액을 2시간 동안 환류시키고, 냉각하고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4.84g, 98%).
실시예 35c
에틸 2-(4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)아세테이트
실시예 35c를 실시예 7c의 생성물을 실시예 35b의 생성물로 대체하여 실시예 7d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 35d
[4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]아세트산
실시예 35c(0.4g, 0.701mmol), 수산화칼륨(0.787g, 14.02mmol) 및 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(0.013g, 0.035mmol)를 디옥산(10mL) 및 물(5mL)에서 합하고, 100℃에서 3시간 동안 가열하고, 냉각하고, 동일한 용적의 에틸 아세테이트 및 물(각각 20mL) 사이에 분배하였다. 진한 HCl을 조심스럽게 첨가하여 pH를 pH 2로 조정하였다. 유기층을 분리시키고, 포화된 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중에서 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다(0.27g, 98%).
Figure 112014071984266-pct00046
실시예 36
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 36a
2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤젠
2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠(15g, 68mmol), 2,4-디플루오로페놀(7.82ml, 82mmol), 및 탄산세슘(26.7g, 82mmol)의 디메틸설폭사이드(75mL) 중 혼합물을 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉가하고, 물(1000mL) 및 포화 수성 염화나트륨(1000mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x200mL). 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다(22.5g, 정량적).
실시예 36b
3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)아닐린
실시예 36a(22.5g, 68.2mmol), 철 분말(19.04g, 341mmol), 및 염화암모늄(7.30g, 136mmol)의 테트라하이드로푸란(117mL), 에탄올(117mL), 및 물(39.0mL) 중 혼합물을 환류하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 환류 온도 바로 아래로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 따뜻한 메탄올(3 x 50mL)로 세척하였다. 수득한 용액을 감압하에 농축하고, 이어서, 포화된 탄산수소나트륨(150mL)으로 pH 8로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100mL). 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배 0 내지 15%)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(16.8g, 82% 수율).
실시예 36c
4-(5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 6a(5.0g, 11.67mmol), 실시예 36b(3.85g, 12.84mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.399g, 1.366mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.321g, 0.350mmol), 및 인산칼륨(6.19g, 29.2mmol)의 디옥산(50mL) 및 물(12.5mL) 중 혼합물을 탈기하고, 질소로 수회 백-필링하였다(back-filled). 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(4.40g, 72.3% 수율)
실시예 36d
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)-N-(에틸설포닐)에탄설폰아미드
실시예 36c(4.35g, 8.34mmol)의 디클로로메탄(50mL) 중 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 에탄설포닐 클로라이드(2.37mL, 25.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 80% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(5.34g, 91% 수율).
실시예 36e
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 36d(5.3g, 7.5mmol), 수산화칼륨(8.43g, 150mmol), 및 N,N,N-트리메틸헥사데칸-1-아미늄 브로마이드(0.137g, 0.375mmol)의 테트라하이드로푸란(60mL) 및 물(30mL) 중 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 테트라하이드로푸란을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 10% HCl를 사용하여 pH =7로 중화시켰다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 20mL의 아세토니트릴로 분쇄하여 표제 화합물을 제공하였다(2.82g, 82% 수율).
Figure 112014071984266-pct00047
실시예 37
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]아세트아미드
실시예 27b(50mg, 0.136mmol) 및 트리에틸아민(56.9㎕, 0.408mmol)을 CH2Cl2(10mL)에서 합하였다. 아세틸 클로라이드(11.6㎕, 0.163mmol)를 적가하고, 용액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 물(25mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨(25mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(3x25mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, 10 내지 100% 아세토니트릴/물, 0.1% TFA)로 정제하여 15mg(28%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00048
실시예 38
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-3,3,3-트리플루오로프로판아미드
실시예 38을 아세틸 클로라이드를 3,3,3-트리플루오로프로파노일 클로라이드로 대체하여 실시예 37의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00049
실시예 39
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2,2-디메틸프로판아미드
실시예 39를 아세틸 클로라이드를 피발로일 클로라이드로 대체하여 실시예 37의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00050
실시예 40
에틸 4-(사이클로펜틸아미노)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤조에이트
실시예 9a(0.094g, 0.2mmol), 사이클로펜탄아민(0.034g, 0.4mmol), 및 트리에틸아민(0.081g, 0.8mmol)의 DMSO(2mL) 중 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC(C18, 0.1% TFA/물 중 10 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 0.019g의 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00051
실시예 41
4-{5-[(1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)메틸]-2-페녹시페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 41a
4-(5-(하이드록시메틸)-2-페녹시페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 41a를 실시예 20b의 제조로부터의 부산물로서 분리하였다.
실시예 41b
3-(6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤질 메탄설포네이트
실시예 41a(0.15g, 0.3mmol), 메탄설포닐 클로라이드(0.069g, 0.6mmol), 및 트리에틸아민(0.121g, 1.2mmol)의 디클로로메탄(5mL) 중 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산 중 20 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.105g의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 41c
4-{5-[(1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)메틸]-2-페녹시페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
디메틸포름아미드(1mL) 중 1,2-티아졸리딘 1,1-디옥사이드(0.031g, 0.259mmol)를 60% 수소화나트륨(0.012g, 0.518mmol, 오일 분산액 중 60%의 0.021g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 실시예 41b(0.05g, 0.086mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2 N NaOH(1mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18, 0.1% TFA 물 중 10 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 0.025g(64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00052
실시예 42
4-{[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤질]아미노}-4-옥소부탄산
실시예 42를 1,2-티아졸리딘 1,1-디옥사이드를 피롤리딘-2,5-디온으로 대체하여 실시예 41c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00053
실시예 43
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 43a
3-클로로-N-(3-클로로프로필설포닐)-N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)프로판-1-설폰아미드
실시예 27b(0.1g, 0.272mmol), 3-클로로프로판-1-설포닐 클로라이드(0.145g, 0.817mmol), 및 트리에틸아민(0.165g, 1.633mmol)의 디클로로메탄(3mL) 중 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 다음 반응에서 직접 사용하였다.
실시예 43b
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
나트륨(0.064g, 2.78mmol)을 에탄올(15mL)에 용해시켰다. 이 용액에 에탄올(5mL) 중 실시예 43a(0.18g, 0.278mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC(C18, 0.1% TFA/물 중 10 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 0.055g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00054
실시예 44
4-[2-(벤질옥시)-5-(2-하이드록시에틸)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
테트라하이드로푸란(2mL) 중 실시예 35d(0.039g, 0.1mmol)를 보란-테트라하이드로푸란 착물(1M, 0.200mL, 0.200mmol)로 적가 처리하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 5mL의 메탄올로 희석시키고, 50℃에서 30분 동안 가열하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0.5 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.03g, 79%).
Figure 112014071984266-pct00055
실시예 45
메틸 [4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]아세테이트
실시예 45a
2-(4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)아세틸 클로라이드
테트라하이드로푸란(4.63mL) 중 실시예 35d(0.18g, 0.463mmol)를 하나의 액적의 디메틸포름아미드로 처리하고, 이어서, 옥살릴 클로라이드(0.122mL, 1.390mmol)를 적가하고, 20분 동안 교반하고, 농축시켰다.
실시예 45b
메틸 [4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]아세테이트
테트라하이드로푸란(4mL) 중 실시예 45a(0.058g, 0.143mmol)를 메탄올(5mL, 124mmol)로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0.5 내지 3% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.048g, 79%).
Figure 112014071984266-pct00056
실시예 46
2-[4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-에틸아세트아미드
실시예 46을 메탄올을 에틸아민으로 대체하여 실시예 45b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다(0.039g, 64%).
Figure 112014071984266-pct00057
실시예 47
2-[4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N,N-디메틸아세트아미드
실시예 47을 메탄올을 디메틸아민으로 대체하여 실시예 45b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다(0.058g, 98%).
Figure 112014071984266-pct00058
실시예 48
N-[4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 48a
4-(2-(3,4-디플루오로페녹시)-5-니트로페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 48a를 페놀을 3,4-디플루오로페놀로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 48b
4-(5-아미노-2-(3,4-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 48b를 실시예 2b의 생성물을 실시예 48a의 생성물로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 48c
N-[4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 48c를 실시예 3의 생성물을 실시예 48b의 생성물로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00059
실시예 49
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐]메탄설폰아미드
실시예 49a
6-메틸-4-(5-니트로-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 49a를 페놀을 2,4,6-트리플루오로페놀로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 49b
4-(5-아미노-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 49b를 실시예 2b의 생성물을 실시예 49a의 생성물로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 49c
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐]메탄설폰아미드
실시예 49c를 실시예 3의 생성물을 실시예 49b의 생성물로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00060
실시예 50
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드
실시예 50a
에틸 4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤조에이트
실시예 50a를 페놀을 2,4-디플루오로페놀로 대체하여 실시예 9b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 50b
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤조산
실시예 50b를 실시예 9b를 실시예 50a로 대체하여 실시예 10의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 50c
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드
실시예 50c를 실시예 10을 실시예 50b로 대체하여 실시예 13a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 50d
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드
실시예 50d를 각각 실시예 13a를 실시예 50c로 대체하고, 에틸아민을 수성 수산화암모늄로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00061
실시예 51
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드
실시예 51을, 각각 실시예 13a을 실시예 50c로 대체하고, 에틸아민을 테트라하이드로푸란-3-아민으로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00062
실시예 52
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카보닐]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 52를 각각 에틸아민을 1,1-디옥소-1-티오모르폴린으로 대체하고 실시예 13a를 실시예 50c로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00063
실시예 53
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드
실시예 53을 각각 실시예 13a를 실시예 50c로 대체하고, 에틸아민을 3-아미노-1-메틸피롤리딘-2-온으로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00064
실시예 54
3급-부틸 {1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤조일]피롤리딘-3-일}카바메이트
실시예 54를 실시예 13a를 실시예 50c로 대체하고, 에틸아민을 3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00065
실시예 55
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 55를 각각 실시예 13a를 실시예 50c로 대체하고, 에틸아민을 피롤리딘으로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00066
실시예 56
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 56을 각각 실시예 13a를 실시예 50c로 대체하고, 에틸아민을 모르폴린으로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00067
실시예 57
N-[4-(사이클로헥실옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 57a
4-(2-(사이클로헥실옥시)-5-니트로페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 57a를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 사이클로헥산올로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 57b
4-(5-아미노-2-(사이클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 57b를 실시예 2b의 생성물을 실시예 57a의 생성물로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 57c
N-[4-(사이클로헥실옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 57c를 실시예 3의 생성물을 실시예 57b의 생성물로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00068
실시예 58
N-[4-(사이클로펜틸옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 58a
4-(2-(사이클로펜틸옥시)-5-니트로페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 58a를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 사이클로펜탄올로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 58b
4-(5-아미노-2-(사이클로펜틸옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 58b를 실시예 2b의 생성물을 실시예 58a의 생성물로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 58c
N-[4-(사이클로펜틸옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 58c를 실시예 3의 생성물을 실시예 58b의 생성물로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00069
실시예 59
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}메탄설폰아미드
실시예 59a
4-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)-5-니트로페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 59a를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 4,4-디플루오로사이클로헥산올로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 59b
4-(5-아미노-2-(4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 59b를 실시예 2b의 생성물을 실시예 59a의 생성물로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 59c
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}메탄설폰아미드
실시예 59c를 실시예 3의 생성물을 실시예 59b의 생성물로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00070
실시예 60
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드
실시예 60a
6-메틸-4-(5-니트로-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 60a를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 테트라하이드로-2H-피란-3-올로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 60b
4-(5-아미노-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 60b를 실시예 29a의 생성물을 실시예 60a의 생성물로 대체하여 실시예 29b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 60c
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드
실시예 60c를 실시예 3의 생성물을 실시예 60b의 생성물로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00071
실시예 61
6-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 61을 2-페녹시페닐보론산을 모르폴리노(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메타논으로 대체하고, 이어서, 분취용 HPLC(C18, 물 중 0.1% TFA 중 10 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 실시예 1f의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00072
실시예 62
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드
실시예 62를 각각 실시예 3을 실시예 33b로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00073
실시예 63
N-[4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 63a
4-(2-(벤질옥시)-5-니트로페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 63a를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 페닐메탄올로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 63b
4-(5-아미노-2-(벤질옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 63b를 실시예 2b의 생성물을 실시예 63a의 생성물로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 63c
N-[4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 63c를 실시예 3의 생성물을 실시예 63b의 생성물로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00074
실시예 64
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2-플루오로에탄설폰아미드
실시예 64를 메탄설포닐 클로라이드를 2-플루오로에탄설포닐 클로라이드로 대체하고, 수산화나트륨 가수분해 단계를 건너뛰어 실시예 27c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00075
실시예 65
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N'-메틸황산 디아미드
실시예 65를 메탄설포닐 클로라이드를 메틸설파모일 클로라이드로 대체하여 실시예 27c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00076
실시예 66
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]에탄설폰아미드
실시예 66을 각각 실시예 3의 생성물을 실시예 31b의 생성물로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00077
실시예 67
메틸 6-메틸-7-옥소-4-(2-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 67a
에틸 4-브로모-6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
테트라하이드로푸란(3mL) 중 디이소프로필아민(0.111g, 1.102mmol)을 BuLi(2.5 M, 0.44mL, 1.102mmol)로 -78℃에서 처리하였다. 용액을 20분 동안 -78℃에서 교반하고, 5분 동안 실온으로 가온시키고, -78℃로 다시 냉각시켰다. 이 용액에 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민(0.128g, 1.102mmol)을 첨가하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란(3mL) 중 실시예 1e(0.30g, 0.787mmol)를 반응 혼합물에 캐뉼라를 통해 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 간단히 0℃로 가온하고, -78℃로 냉각시켰다. 이 현탁액에 에틸 카보노클리오리데이트(0.205g, 1.889mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 서서히 실온으로 가온되게 하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 30 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.074g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 67b
메틸 6-메틸-7-옥소-4-(2-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 67b를 실시예 1e를 실시예 67a로 대체하고, 탄산칼륨의 사용을 건너뛰고, 이어서, 분취용 HPLC(C18, 물 중 0.1% TFA 중 10 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 실시예 1f의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00078
실시예 68
메틸 1,6-디메틸-7-옥소-4-(2-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 67b의 제조로부터의 부산물로서 분리하였다..
Figure 112014071984266-pct00079
실시예 69
에틸 4-(5-아미노-2-페녹시페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 69a
에틸 1-벤질-4-브로모-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 69a를 실시예 1e를 실시예 67a로 대체하여 실시예 2a(방법 B)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 69b
에틸 6-메틸-4-(5-니트로-2-페녹시페닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 69b를 실시예 2a를 실시예 69a로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 69c
에틸 4-(5-아미노-2-페녹시페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 69c를 실시예 29a를 실시예 69b로 대체하고, 분취용 HPLC(C18, 0.1% TFA/물 중 10 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 실시예 29b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00080
실시예 70
6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산
실시예 70a
(Z)-에틸 3-(5-브로모-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-일)-2-하이드록시아크릴레이트
에탄올(15mL) 및 에테르(150mL)의 용액에 5-브로모-2-메톡시-4-메틸-3-니트로피리딘(14.82g, 60mmol), 디에틸 옥살레이트(13.15g, 90mmol), 및 칼륨 에톡사이드(6.06g, 72mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 동안, 플라스크를 손으로 수회 진탕시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 9.5g의 표제 화합물(수율 46%)을 수득하였다.
실시예 70b
에틸 4-브로모-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 70a(9.5g, 27.4mmol) 및 철(7.64g, 137mmol)의 에탄올(60mL) 및 아세트산(60mL) 중 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액은 적색에서 회색으로 되었다. 고체를 여과제거하고, 이어서, 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 원래 용적의 20%로 되게 하고, 이를 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6.05g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 70c
에틸 1-벤질-4-브로모-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
디메틸포름아미드(15mL) 중 실시예 70b(0.88g, 2.94mmol)를 60% 수소화나트륨(0.106g, 4.41mmol, 오일 분산액 중 60%의 0.117g)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 벤질 브로마이드(0.59g, 3.45mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이를 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.07g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 70d
에틸 1-벤질-4-브로모-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 70d를 실시예 1c를 실시예 70c로 대체하여 실시예 1d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 70e
에틸 1-벤질-4-브로모-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 70e를 실시예 1d를 실시예 70d로 대체하여 실시예 1e의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 70f
에틸 1-벤질-4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 70f를 실시예 1e를 실시예 70e로 대체하여 실시예 2a(방법 B)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 70g
에틸 1-벤질-6-메틸-4-(5-니트로-2-페녹시페닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 70g를 실시예 2a를 실시예 70f로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 70h
에틸 4-(5-아미노-2-페녹시페닐)-1-벤질-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 70h를 실시예 29a를 실시예 70g로 대체하여 실시예 29b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 70i
에틸 1-벤질-6-메틸-4-(5-(N-(메틸설포닐)메틸설폰아미도)-2-페녹시페닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 70i를 1 M NaOH를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3을 실시예 70h로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 70j
에틸 6-메틸-4-(5-(N-(메틸설포닐)메틸설폰아미도)-2-페녹시페닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 70i(0.53g, 0.816mmol), 아니솔(0.176g, 1.631mmol), 및 진한 H2SO4 (0.5mL)의 TFA(10mL) 중 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 과량의 TFA를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨로 세척하고, 이어서, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 0.48g의 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 다음 반응에서 직접 사용하였다.
실시예 70k
6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산
디옥산(5mL) 중 실시예 70j(0.4g, 0.858mmol)를 2.0 N NaOH(1.72mL, 3.43mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(100mL)로 부었다. 진한 HCl(1mL)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다(3 x 30mL). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 0.36g(93%)의 표제 화합물을 수득하였다. 소량의 샘플을 분취용 HPLC(C18, 0.1% TFA/물 중 10 내지 70% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00081
실시예 71
에틸 6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
에탄올(10mL) 중 실시예 70k(0.2g, 0.441mmol)를 진한 H2SO4(0.5mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 남아 있는 물질을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 0.19g의 표제 화합물을 수득하였다. 소량의 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 생물학적 시험을 위한 맑은 생성물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00082
실시예 72
N-에틸-6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드
실시예 72a
6-메틸-4-(5-(메틸설폰아미도)-2-페녹시페닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐 클로라이드
실시예 72a를 실시예 10을 실시예 70k로 대체하여 실시예 13a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 72b
N-에틸-6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드
실시예 72b를 실시예 13a를 실시예 72a로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00083
실시예 73
6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드
실시예 73을 각각 실시예 13a를 실시예 72a로 대체하고, 에틸 아민을 수성 수산화암모늄으로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00084
실시예 74
에틸 4-(5-아미노-2-페녹시페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카복실레이트
실시예 74a
4-아미노-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온
4,6-디클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온(5.0g, 27.9mmol) 및 수산화암모늄(55mL, 1412mmol)의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 3.85g(87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 74b
4-아미노-6-클로로-5-요오도-2-메틸피리다진-3(2H)-온
실시예 74a(2.12g, 13.3mmol) 및 N-요오도석신이미드(5.38g, 23.9mmol)의 아세토니트릴(30mL) 중 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3.27g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 74c
4-클로로-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,2-d]피리다진-2-카복실산
실시예 74b(0.59g, 2.1mmol), 피루브산(0.546g, 6.2mmol), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(0.695g, 6.2mmol), 및 팔라듐(II)아세테이트(0.046g, 10mol%)의 디메틸포름아미드(8mL) 중 혼합물을 탈기하고, 질소하에 3회 백-필링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 105℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트에서 분쇄하여 0.25g(53%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 74d
에틸 4-클로로-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,2-d]피리다진-2-카복실레이트
에탄올(15mL) 중 실시예 74c(0.45g, 2.0mmol)를 진한 황산(1mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 0.45g(89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 74e
에틸 4-클로로-6-메틸-7-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,2-d]피리다진-2-카복실레이트
디메틸포름아미드(15mL) 중 실시예 74d(0.41g, 1.6mmol)의 용액을 60% 수소화나트륨(0.096g, 2.4mmol)으로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(0.40g, 2.4mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.50g(81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 74f
에틸 4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-6-메틸-7-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,2-d]피리다진-2-카복실레이트
실시예 74f를 실시예 1e를 실시예 74e로 대체하여 실시예 2a(방법 B)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 74g
에틸 6-메틸-4-(5-니트로-2-페녹시페닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,2-d]피리다진-2-카복실레이트
실시예 74f(0.26g, 0.53mmol), 페놀(0.060g, 0.64mmol) 및 탄산세슘(0.21g, 0.63mmol)의 디메틸설폭사이드(5mL) 중 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 15mL의 에탄올 및 1mL의 진한 H2SO4로 처리하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 40 내지 80% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.14g(61%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 74h
에틸 4-(5-아미노-2-페녹시페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카복실레이트
실시예 74h를 각각 실시예 29a를 실시예 74g로 대체하고, 에틸 아세테이트를 에탄올로 대체하여 실시예 29b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00085
실시예 75
에틸 4-[5-(에틸아미노)-2-페녹시페닐]-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카복실레이트
실시예 75를 실시예 74h의 제조로부터의 부산물로서 분리하였다.
Figure 112014071984266-pct00086
실시예 76
에틸 4-{5-[에틸(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카복실레이트
실시예 76을 NaOH를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3을 실시예 75로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00087
실시예 77
6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카복실산
실시예 77을 실시예 3을 실시예 74h로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00088
실시예 78
6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카복스아미드
실시예 78a
6-메틸-4-(5-(메틸설폰아미도)-2-페녹시페닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카보닐 클로라이드
실시예 78a를 실시예 10을 실시예 77로 대체하여 실시예 13a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 78b
6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카복스아미드
실시예 78b를 실시예 13a를 실시예 78a로 대체하고, 에틸아민을 수성 수산화암모늄으로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00089
실시예 79
6-메틸-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카복스아미드
실시예 79를 각각 실시예 13a를 실시예 78a로 대체하고, 에틸아민을 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민으로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00090
실시예 80
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드
실시예 80a
(E)-4-아미노-6-클로로-5-(2-에톡시비닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온
실시예 80a를 실시예 1e를 실시예 74b로 대체하고, 2-플루오로-5-니트로페닐보론산을 (E)-2-(2-에톡시비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여 실시예 2a(방법 B)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 80b
4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[3,2-d]피리다진-7(6H)-온
아세트산(5mL) 중 실시예 80a(0.1g, 0.435mmol)를 90℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 0.071g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 80c
4-클로로-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-d]피리다진-7(6H)-온
실시예 80c를 실시예 74c를 실시예 80b로 대체하여 실시예 74e의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 80d
4-(2-플루오로-5-니트로페닐)-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-d]피리다진-7(6H)-온
실시예 80d를 실시예 1e를 실시예 80c로 대체하여 실시예 2a(방법 B)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 80e
6-메틸-4-(5-니트로-2-페녹시페닐)-1H-피롤로[3,2-d]피리다진-7(6H)-온
실시예 80e를 실시예 2a를 실시예 80d로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 80f
4-(5-아미노-2-페녹시페닐)-6-메틸-1H-피롤로[3,2-d]피리다진-7(6H)-온
실시예 80f를 실시예 29a를 실시예 80e로 대체하여 실시예 29b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 80g
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드
실시예 80g를 실시예 3을 실시예 80f로 대체하여 실시예 4의 방법 A에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00091
실시예 81
N-에틸-6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카복스아미드
실시예 81을 실시예 13a를 실시예 78a로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00092
실시예 82
6-메틸-4-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온
실시예 82를, 탄산칼륨의 사용하고, 이어서, 분취용 HPLC(C18, 물 중 0.1% TFA 중 10 내지 100% 아세토니트릴)에 의한 정제를 제외하고는, 실시예 1e를 실시예 80b로 대체하여 실시예 1f의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00093
실시예 83
N-에틸-N,6-디메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-카복스아미드
실시예 83을 각각 실시예 13a을 실시예 78a로 대체하고, 에틸아민을 N-메틸에탄아민으로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00094
실시예 84
4-{4-[(에틸설포닐)아미노]-2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페녹시}벤즈아미드
실시예 33b(50mg, 0.14mmol) 및 트리에틸아민(0.043g, 0.42mmol)의 디클로로메탄(4mL) 중 혼합물에 에탄설포닐 클로라이드(0.072g, 0.56mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디옥산(4mL) 및 수산화나트륨(10% w/v, 3mL, 0.14mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, 포화 수성 염화암모늄(50mL)으로 pH 7로 중화시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 25mL). 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18, 10 내지 100% 아세토니트릴/물, 0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(22mg, 35%).
Figure 112014071984266-pct00095
실시예 85
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-페녹시페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 85a
4-(메틸설포닐)-2-니트로-1-페녹시벤젠
실시예 85a를 실시예 2a를 1-플루오로-4-(메틸설포닐)-2-니트로벤젠으로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 85b
5-(메틸설포닐)-2-페녹시아닐린
실시예 85b를 실시예 29a를 실시예 85a로 대체하여 실시예 29b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 85c
2-요오도-4-(메틸설포닐)-1-페녹시벤젠
디옥산(1mL) 중 실시예 85b(0.27g, 1.025mmol)를 진한 HCl(6mL)로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 물(1mL) 중 나트륨 니트라이트(0.085g, 1.23mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 물(2mL) 중 요오드화칼륨(0.34g, 1.051mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.28g의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 85d
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-페녹시페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 85d를 실시예 1e를 실시예 85c로 대체하고, 2-페녹시페닐보론산을 실시예 6a로 대체하고, 이어서, 분취용 HPLC(C18, 10 내지 100% 아세토니트릴/물 중 0.1% TFA)로 정제하여, 실시예 1f의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00096
실시예 86
5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 86a
5-브로모-6-클로로피리딘-3-설폰아미드
메탄올(20mL) 중 5-브로모-6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드(8.2g)를 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 메탄올(80mL) 중 7N NH3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 저온에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 고체를 실리카 겔 상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 용리하여 4.2g의 맑은 생성물을 수득하였다.
실시예 86b
5-브로모-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 86b를 실시예 2a를 실시예 86a로 대체하고, 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 테트라하이드로푸란-3-올로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 86c
5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 86c를 실시예 1e를 실시예 86b로 대체하고, 2-페녹시페닐보론산을 실시예 6a로 대체하고, 이어서, 분취용 HPLC(C18, 물 중 0.1% TFA 중 10 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여, 실시예 1f의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00097
실시예 87
N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 87을 실시예 86c의 제조로부터의 부산물로서 분리하였다.
Figure 112014071984266-pct00098
실시예 88
6-메틸-4-(2-페녹시페닐)-2-페닐-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
4-브로모-2-요오도-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 88a
테트라하이드로푸란(6mL) 중 실시예 1e(0.2g, 0.525mmol)의 냉각된(-78℃, 무수 얼음/아세톤 욕) 용액에 리튬 디-이소프로필 아미드(1.2 당량)의 새로 제조된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(0.5mL) 중 요오드(0.054ml, 1.049mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 나트륨 티오설페이트(20mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 1 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 회수된 물질을 역상 HPLC(C18, 0.1% TFA/물 중 10 내지 100% 아세토니트릴)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(55mg, 21%).
실시예 88b
4-브로모-6-메틸-2-페닐-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 88a(0.1g, 0.197mmol), 페닐보론산(0.024g, 0.197mmol), Pd(PPh3)4(0.011g, 0.0096mmol), 및 탄산수소나트륨(0.041g, 0.493mmol)의 디메틸포름아미드(2mL) 및 물(0.6mL) 중 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.084g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 88c
6-메틸-4-(2-페녹시페닐)-2-페닐-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 88c를 실시예 1e를 실시예 88b로 대체하고, 이어서, 분취용 HPLC(C18, 물 중 0.1% TFA 중 10 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여, 실시예 1f의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00099
실시예 89
N-{3-[2-(하이드록시메틸)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일]-4-페녹시페닐}메탄설폰아미드
실시예 89를 실시예 20a를 실시예 71로 대체하여 실시예 20b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00100
실시예 90
N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 90a
4-(2-브로모-4-니트로페녹시)벤조니트릴
실시예 90a를 페놀을 4-하이드록시벤조니트릴로 대체하여 실시예 7a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 90b
4-(4-아미노-2-브로모페녹시)벤조니트릴
250mL 스테인레스 스틸 압력병에 실시예 90a(3.21g, 10.1mmol), 백금(IV) 옥사이드(0.642g, 2.83mmol) 및 테트라하이드로푸란(70mL)을 질소 스트림하에서 첨가하였다. 반응 플라스크를 수소로 30 psi로 되도록 채우고, 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.75g, 60% 수율).
실시예 90c
4-(4-아미노-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)벤조니트릴
실시예 90b(1.75g, 6.05mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(3.07g, 12.1mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만트(0.159g, 0.545mmol), 칼륨 아세테이트(1.31g, 13.3mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.166g, 0.182mmol)의 디옥산(30mL) 중 혼합물을 탈기하고, 질소하에 백-필링하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(2.0g, 98% 수율).
실시예 90d
4-(4-아미노-2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페녹시)벤조니트릴
실시예 90d를 2-페녹시페닐보론산을 실시예 90c로 대체하고, 분취용 HPLC(C18, 물 중 0.1% TFA 중 10 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여, 실시예 1f의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 90e
N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 90e를 각각 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하고, 실시예 3을 실시예 90d로 대체하여 실시예 4, 방법 A의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00101
실시예 91
2-플루오로-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]에탄설폰아미드
실시예 91a
6-메틸-4-(5-니트로-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 91a를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 테트라하이드로푸란-3-올로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 91b
4-(5-아미노-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 91b를 실시예 29a를 실시예 91a로 대체하여 실시예 29b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 91c
2-플루오로-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]에탄설폰아미드
실시예 91b(80.0mg, 0.246mmol) 및 트리에틸아민(74.6mg, 0.738mmol)의 디클로로메탄(4mL) 중 혼합물에 2-플루오로에탄설포닐 클로라이드(144mg, 0.984mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 대략 주위 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액(50mL)으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50mL). 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18, 0.1% TFA/물 중 10 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(7.0mg, 6.5% 수율).
Figure 112014071984266-pct00102
실시예 92
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]프로판-1-설폰아미드
실시예 92를 실시예 3을 실시예 91b로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 프로판-1-설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4, (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00103
실시예 93
N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]프로판-1-설폰아미드
실시예 93을 실시예 3을 실시예 33b로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 프로판-1-설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4, (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00104
실시예 94
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐]프로판-1-설폰아미드
실시예 94a
6-메틸-4-(5-니트로-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 94a를 페놀을 2,4,6-트리플루오로페놀로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 94b
4-(5-아미노-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 94b를 실시예 2b를 실시예 94a로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 94c
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐]프로판-1-설폰아미드
실시예 94c를 실시예 3를 실시예 94b로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 프로판-1-설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4, (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00105
실시예 95
3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤젠설폰아미드
실시예 95a
3-니트로-4-페녹시벤젠설폰아미드
디메틸포름아미드(20mL) 중 페놀(1.282g, 13.63mmol)을 60% 수소화나트륨(0.545g, 13.63mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(0.75g, 3.41mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 10% HCl로 중화시키고, 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.96g의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 95b
3-아미노-4-페녹시벤젠설폰아미드
실시예 95b를 실시예 29a를 실시예 95a로 대체하여 실시예 29b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 95c
3-요오도-4-페녹시벤젠설폰아미드
실시예 95c를 실시예 85b를 실시예 95b로 대체하여 실시예 85c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 95d
3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤젠설폰아미드
실시예 6a(0.086g, 0.20mmol), 실시예 95c(0.083g, 0.22mmol), Pd(PPh3)4(0.012g, 5mol%) 및 불화세슘(0.091g, 0.6mmol)의 디메톡시에탄(2mL) 및 메탄올(1mL) 중 혼합물을 마이크로파 조건하에 가열하였다(110℃, 30분). 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18, 0.1% TFA/물 중 10 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(48mg, 61% 수율).
Figure 112014071984266-pct00106
실시예 96
6-(사이클로헥실아미노)-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드
실시예 96a
5-브로모-6-(사이클로헥실아미노)피리딘-3-설폰아미드
실시예 86a(0.136g, 0.5mmol) 및 사이클로헥산아민(0.198g, 2.0mmol)의 디옥산(2mL) 중 혼합물을 마이크로파 조건하에 가열하였다(140℃, 1시간). 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(3:2 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.164g의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 96b
6-(사이클로헥실아미노)-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드
실시예 96b를 실시예 95c를 실시예 96a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00107
실시예 97
6-(사이클로헥실아미노)-N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드
실시예 97은 실시예 96b의 제조 동안 소량 생성물로서 분리되었다.
Figure 112014071984266-pct00108
실시예 98
N-메틸-N'-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐]황산 디아미드
실시예 94b(76.3mg, 0.198mmol) 및 트리에틸아민(60.1mg, 0.594mmol)의 디클로로메탄(4mL) 중 혼합물에 메틸설파모일 클로라이드(103mg, 0.792mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디옥산(5mL) 및 1M 수성 수산화나트륨(3mL, 0.2mmol)과 혼합하고, 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, 포화 수성 염화암모늄(50mL)으로 중화시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x50mL). 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18, 0.1% TFA/물 중 10 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(11mg, 11% 수율).
Figure 112014071984266-pct00109
실시예 99
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]프로판-1-설폰아미드
실시예 99a
6-메틸-4-(5-니트로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
테트라하이드로-2H-피란-4-올(231mg, 2.265mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 중 용액에 수소화나트륨(181mg, 4.53mmol)을 분획으로 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 실시예 2a(500mg, 1.133mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각하면서, 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액(10mL)으로 켄칭하고, 50% 수성 염화나트륨(80mL)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(75mL, 2 X 50mL). 합한 유기 상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0.5 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(220mg, 52.6% 수율).
실시예 99b
4-(5-아미노-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 99b를 실시예 29a를 실시예 99a로 대체하여 실시예 29b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 99c
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]프로판-1-설폰아미드
실시예 99c를, 반응 혼합물을 초기에 18시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서, 50℃에서 1시간 동안 수산화나트륨의 존재하에 가열하는 것을 제외하고는, 실시예 3를 실시예 99b로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 프로판-1-설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4 (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00110
실시예 100
2,2,2-트리플루오로-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]에탄설폰아미드
실시예 99b(43.2mg, 0.127mmol)의 디클로로메탄(2mL) 중 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐 클로라이드(0.015mL, 0.140mmol) 및 트리에틸아민(0.053mL, 0.382mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0.5 내지 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(20.8mg, 33.7% 수율).
Figure 112014071984266-pct00111
실시예 101
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}에탄설폰아미드
실시예 101a
4-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)-5-니트로페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 101a를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 4,4-디플루오로사이클로헥산올로 대체하여 실시예 99a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 101b
4-(5-아미노-2-(4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 101b를 실시예 29a를 실시예 101a로 대체하여 실시예 29b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 101c
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}에탄설폰아미드
실시예 101c를, 반응 혼합물을 초기에 18시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 50℃에서 1시간 동안 수산화나트륨의 존재하에 가열하는 것을 제외하고는, 실시예 3를 실시예 101b로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4 (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00112
실시예 102
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}프로판-1-설폰아미드
실시예 102를, 반응 혼합물을 초기에 18시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서, 50℃에서 1시간 동안 수산화나트륨의 존재하에 가열하는 것을 제외하고는, 실시예 3를 실시예 101b로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 프로판-1-설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4 (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00113
실시예 103
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}-2,2,2-트리플루오로에탄설폰아미드
실시예 103을 실시예 99b를 실시예 101b로 대체하여 실시예 100의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00114
실시예 104
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}-N'-메틸황산 디아미드
실시예 104를 실시예 99b를 실시예 101b로 대체하고, 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐 클로라이드를 메틸설파모일 클로라이드로 대체하여 실시예 100의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00115
실시예 105
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]에탄설폰아미드
실시예 105a
6-메틸-4-(5-니트로-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 105a를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 테트라하이드로-2H-피란-3-올로 대체하여 실시예 99a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 105b
4-(5-아미노-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 105b를 실시예 29a를 실시예 105a로 대체하여 실시예 29b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 105c
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]에탄설폰아미드
실시예 105c를, 반응 혼합물을 초기에 18시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서, 50℃에서 1시간 동안 수산화나트륨의 존재하에 가열하는 것을 제외하고는, 실시예 3를 실시예 105b로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4 (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00116
실시예 106
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]프로판-1-설폰아미드
실시예 106을, 반응 혼합물을 초기에 18시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서, 50℃에서 1시간 동안 수산화나트륨의 존재하에 가열하는 것을 제외하고는, 실시예 3를 실시예 105b로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 프로판-1-설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4 (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00117
실시예 107
2,2,2-트리플루오로-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]에탄설폰아미드
실시예 107을 실시예 99b를 실시예 105b로 대체하여 실시예 100의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00118
실시예 108
N-메틸-N'-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]황산 디아미드
실시예 108을 실시예 99b를 실시예 105b로 대체하고, 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐 클로라이드를 메틸설파모일 클로라이드로 대체하여 실시예 100의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00119
실시예 109
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]에탄설폰아미드
실시예 109를, 반응 혼합물을 초기에 18시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서, 50℃에서 1시간 동안 수산화나트륨의 존재하에 가열하는 것을 제외하고는, 실시예 3를 실시예 99b로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4 (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00120
실시예 110
N,N-디메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 110a
5-브로모-6-클로로-N,N-디메틸피리딘-3-설폰아미드
메탄올(20mL) 중 5-브로모-6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드(1.455g, 5mmol)를 2.0 N 디메틸아민(6.25mL, 12.50mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 고체를 물로 수회 세척하였다. 이어서, 고체를 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 0.8g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 110b
5-브로모-N,N-디메틸-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 110b를 각각 실시예 2a를 실시예 110a로 대체하고, 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 테트라하이드로푸란-3-올로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 110c
N,N-디메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 110c를 실시예 95c를 실시예 110b로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00121
실시예 111
5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(페닐아미노)피리딘-3-설폰아미드
실시예 111a
5-브로모-6-(페닐아미노)피리딘-3-설폰아미드
실시예 86a(0.136g, 0.5mmol), 아닐린(0.186g, 2.0mmol), 및 60% 수소화나트륨(0.12g, 3.0mmol)의 디옥산(2mL) 중 혼합물을 교반하고, 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 10% HCl로 중화시키고, 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(2:3 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.095g의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 111b
5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(페닐아미노)피리딘-3-설폰아미드
실시예 111b를 실시예 95c를 실시예 111a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00122
실시예 112
N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(페닐아미노)피리딘-3-설폰아미드
실시예 112는 실시예 111b의 제조 동안 소량 생성물로서 분리되었다.
Figure 112014071984266-pct00123
실시예 113
N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2-플루오로에탄설폰아미드
실시예 33b(50mg, 0.140mmol) 및 트리에틸아민(42.6mg, 0.421mmol)을 디클로로메탄(4mL)에서 합하였다. 2-플루오로에탄설포닐 클로라이드(82mg, 0.561mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨으로 추출하고, 분리하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18, 10 내지 100% 아세토니트릴/물, 0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물(1.4mg, 2% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00124
실시예 114
2-플루오로-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드
실시예 114를 실시예 91b를 실시예 94b로 대체하여 실시예 91c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00125
실시예 115
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]프로판-1-설폰아미드
실시예 115를 메탄설포닐 클로라이드를 프로판-1-설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 27c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00126
실시예 116
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(피리미딘-2-일)벤즈아미드
실시예 50b(24mg, 0.06mmol)의 용액을 4mL 바이알 중에서 무수 테트라하이드로푸란(1.0mL)에 용해시키고, 이어서, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민(65㎕, 0.48mmol)을 첨가하였다. 이를 캡핑하고, 정지하여 2시간 동안 주위 온도에서 진탕시켰다. 이어서, 피리미딘-2-아민(9mg, 0.09mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(0.3mL) 중 용액을 첨가하고, 이어서, 4-(디메틸아미노)피리딘(37mg, 0.3mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(0.5mL) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 1:1 DMSO/MeOH에 용해시키고, 역상 HPLC(0.1% TFA 물 중 10 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하였다.
Figure 112014071984266-pct00127
실시예 117
4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드
실시예 117을 피리미딘-2-아민을 2,6-디메톡시피리딘-3-아민 하이드로클로라이드로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00128
실시예 118
4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(1H-인다졸-6-일)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드
실시예 118을 피리미딘-2-아민을 1H-인다졸-6-아민으로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00129
실시예 119
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[4-(피롤리딘-1-일카보닐)피페라진-1-일]카보닐}페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 119를 피리미딘-2-아민을 피페라진-1-일(피롤리딘-1-일)메타논으로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00130
실시예 120
4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-[4-(디메틸아미노)페닐]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드
실시예 120을 피리미딘-2-아민을 N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디아민으로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00131
실시예 121
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아미드
실시예 121을 피리미딘-2-아민을 피리딘-4-일메탄아민으로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00132
실시예 122
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]벤즈아미드
실시예 122를 피리미딘-2-아민을 1-(2-아미노에틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00133
실시예 123
4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드
실시예 123을 피리미딘-2-아민을 1-아미노-2-메틸프로판-2-올로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00134
실시예 124
4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드
실시예 124를 피리미딘-2-아민을 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄아민으로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00135
실시예 125
N-(3,4-디플루오로벤질)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드
실시예 125를 피리미딘-2-아민을 (3,4-디플루오로페닐)메탄아민으로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00136
실시예 126
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]벤즈아미드
실시예 126을 피리미딘-2-아민을 (4-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민으로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00137
실시예 127
2-{4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤조일]피페라진-1-일}-N,N-디메틸아세트아미드
실시예 127을 피리미딘-2-아민을 N,N-디메틸-2-(피페라진-1-일)아세트아미드로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00138
실시예 128
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(피리딘-3-일메틸)벤즈아미드
실시예 128을 피리미딘-2-아민을 피리딘-3-일메탄아민으로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00139
실시예 129
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(피리딘-2-일메틸)벤즈아미드
실시예 129를 피리미딘-2-아민을 피리딘-2-일메탄아민으로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00140
실시예 130
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)벤즈아미드
실시예 130을 피리미딘-2-아민을 (3,4,5-트리메톡시페닐)메탄아민으로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00141
실시예 131
4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드
실시예 131을 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민으로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00142
실시예 132
N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드
실시예 132를 피리미딘-2-아민을 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에탄아민으로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00143
실시예 133
4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드
실시예 133을 피리미딘-2-아민을 2-(1H-인돌-3-일)에탄아민으로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00144
실시예 134
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[4-(푸란-2-일카보닐)피페라진-1-일]카보닐}페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 134를 피리미딘-2-아민을 푸란-2-일(피페라진-1-일)메타논으로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00145
실시예 135
3급-부틸 {1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤조일]피페리딘-4-일}카바메이트
실시예 135를 피리미딘-2-아민을 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00146
실시예 136
3급-부틸 4-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤조일]아미노}피페리딘-1-카복실레이트
실시예 136을 피리미딘-2-아민을 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00147
실시예 137
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[4-(에틸설포닐)피페라진-1-일]카보닐}페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 137을 피리미딘-2-아민을 1-(에틸설포닐)피페라진으로 대체하여 실시예 116의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00148
실시예 138
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 138a
4-(2-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
디옥산(10mL) 및 물(2.500mL) 중 실시예 6a(0.642g, 1.5mmol), 2-브로모-1-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠(0.380g, 1.500mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.051g, 0.176mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.041g, 0.045mmol), 및 인산칼륨(0.796g, 3.75mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소하에 수회 백-필링하였다. 반응물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.63g, 1.328mmol, 89% 수율)을 수득하였다.
실시예 138b
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
DMSO(1mL) 중 실시예 138a(0.05g, 0.105mmol), 2,4-디플루오로페놀(0.016g, 0.126mmol), 및 탄산세슘(0.069g, 0.211mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(0.1% TFA/물 중 10 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물(0.036g, 0.084mmol, 79% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00149
실시예 139
4-[2-(4-클로로벤조일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 139를 실시예 95c를 (2-브로모페닐)(4-클로로페닐)메타논으로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00150
실시예 140
4-{2-[(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 139(0.05g, 0.138mmol) 및 나트륨 테트라하이드로보레이트(2)(5.21mg, 0.138mmol)의 테트라하이드로푸란(2mL) 중 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC(0.1% TFA/물 중 10 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물(0.042g, 0.115mmol, 84% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00151
실시예 141
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(피리미딘-5-일옥시)페닐]에탄설폰아미드
실시예 141a
6-메틸-4-(5-니트로-2-(피리미딘-5-일옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 141a를 페놀을 피리미딘-5-올로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 141b
4-(5-아미노-2-(피리미딘-5-일옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 141b를 실시예 2b를 실시예 141a로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 141c
N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(피리미딘-5-일옥시)페닐]에탄설폰아미드
실시예 141c를 실시예 3를 실시예 141b로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4 (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00152
실시예 142
N-{3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}에탄설폰아미드
실시예 142a
6-메틸-4-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-5-니트로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 142a를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 142b
4-(5-아미노-2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 142b를 실시예 2b를 실시예 142a로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 142c
N-{3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}에탄설폰아미드
실시예 142c를 실시예 3를 실시예 142b로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4 (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00153
실시예 143
N-{4-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}에탄설폰아미드
실시예 143a
4-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-5-니트로페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 143a를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 (1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 143b
4-(5-아미노-2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 143b를 실시예 2b를 실시예 143a로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 143c
N-{4-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}에탄설폰아미드
실시예 143c를 실시예 3를 실시예 143b로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4 (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00154
실시예 144
N-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 144a
6-메틸-4-(2-(네오펜틸옥시)-5-니트로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 144a를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 2,2-디메틸프로판-1-올로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 144b
4-(5-아미노-2-(네오펜틸옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 144b를 실시예 2b를 실시예 144a로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 144c
실시예 144c를 실시예 3를 실시예 144b로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4 (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00155
실시예 145
N-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 145a
4-(2-(사이클로프로필메톡시)-5-니트로페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 145a를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 사이클로프로필메탄올로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 145b
4-(5-아미노-2-(사이클로프로필메톡시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 145b를 실시예 2b를 실시예 145a로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 145c
N-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 145c를 실시예 3를 실시예 145b로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4 (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00156
실시예 146
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 146a
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-니트로벤젠설폰아미드
2,4-디플루오로페놀(5.39g, 41.4mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(34.5mL) 중 용액을 10℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(1.66g, 41.4mmol)으로 분획으로 처리하였다. 15분간 교반한 후, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(2.28g, 10.36mmol)를 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.5 M HCl을 사용하여 pH 6으로 켄칭하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다(3.24g, 95%).
실시예 146b
3-아미노-4-(2,4-디플루오로페녹시)벤젠설폰아미드
실시예 146a(3.24g, 9.81mmol), 철(2.74g, 49.1mmol), 및 염화암모늄(0.787g, 14.72mmol)을 테트라하이드로푸란(21mL), 에탄올(21mL) 및 물(7mL)의 혼합물 중에서 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 나일론 막을 통과시켜 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다(2.81g, 95%).
실시예 146c
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-요오도벤젠설폰아미드
0℃에서 실시예 146b(2.8g, 9.32mmol)의 디옥산(20mL) 중 용액에 진한 염산(40mL, 9.32mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 나트륨 니트라이트(0.772g, 11.19mmol)의 물(10mL) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 칼륨 요오다이드(3.10g, 18.7mmol)의 물(10mL) 중 용액을 첨가하고, 1시간 동안 주위 온도에서 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 나트륨 티오설페이트, 물, 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(2.24g, 58.4% 수율).
실시예 146d
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드
1,2-디메톡시에탄(4.6mL) 및 메탄올(2.3mL)의 혼합물 중 실시예 146c (111mg, 0.270mmol), 실시예 6a(150mg, 0.351mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(31.2mg, 0.027mmol) 및 불화세슘(123mg, 0.810mmol)의 현탁액을 마이크로파 조건하에 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75mL) 및 50% 수성 염화나트륨(75mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 디옥산(4mL) 중 잔류물의 용액에 수산화리튬 수화물(113mg, 2.7mmol)의 물(1mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조건하에 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75mL) 및 물(75mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0.5 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(74mg, 63.5% 수율).
Figure 112014071984266-pct00157
실시예 147
4-[2-(사이클로헥실아미노)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 147a
2-브로모-N-사이클로헥실-4-(메틸설포닐)아닐린
바이알에서 2-브로모-1-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠(0.05g, 0.198mmol) 및 사이클로헥산아민(0.059g, 0.593mmol)의 디옥산(1mL) 중 혼합물을 캡핑하고, 110℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.044g, 0.132mmol, 67.0% 수율)을 수득하였다.
실시예 147b
4-[2-(사이클로헥실아미노)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 147b를 실시예 95c를 실시예 147a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00158
실시예 148
4-[5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온
실시예 148a
실시예 148a를, 각각 실시예 2a를 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠으로 대체하고, 페놀을 2,4-디플루오로페놀로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 148b
3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)아닐린
실시예 148b를 실시예 2b를 실시예 148a로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 148c
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
실시예 148c를 실시예 1e를 실시예 148b로 대체하여 실시예 6a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 148d
4-[5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온
실시예 148d를, 각각 실시예 95c를 실시예 80b로 대체하고, 실시예 6a를 실시예 148c로 대체하여, 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00159
실시예 149
4-[2-(2-플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 149를 2,4-디플루오로페놀을 2-플루오로페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00160
실시예 150
4-[2-(3-플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 150을 2,4-디플루오로페놀을 3-플루오로페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00161
실시예 151
4-[2-(4-플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 151을 2,4-디플루오로페놀을 4-플루오로페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00162
실시예 152
4-[2-(2-클로로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 152를 2,4-디플루오로페놀을 2-클로로페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00163
실시예 153
4-[2-(3-클로로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 153을 2,4-디플루오로페놀을 3-클로로페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00164
실시예 154
4-[2-(4-클로로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 154를 2,4-디플루오로페놀을 4-클로로페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00165
실시예 155
3-[2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴
실시예 155를 2,4-디플루오로페놀을 3-시아노페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00166
실시예 156
4-[2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴
실시예 156을 2,4-디플루오로페놀을 4-시아노페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00167
실시예 157
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 157을 2,4-디플루오로페놀을 3-트리플루오로메틸페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00168
실시예 158
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
테트라하이드로푸란(2mL) 중 사이클로프로필메탄올(0.014g, 0.19mmol)을 60% 수소화나트륨(10.11mg, 0.253mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 실시예 138a(0.03g, 0.063mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC(C18, 10 내지 80% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물(0.012g, 0.032mmol, 51.0% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00169
실시예 159
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 159를 실시예 3을 실시예 148d로 대체하여 실시예 4 (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00170
실시예 160
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 160을, 각각 실시예 3을 실시예 148d로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4 (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00171
실시예 161
4-[2-(이소퀴놀린-5-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 161을 2,4-디플루오로페놀을 이소퀴놀린-5-올로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00172
실시예 162
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(퀴놀린-6-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 162를 2,4-디플루오로페놀을 퀴놀린-6-올로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00173
실시예 163
4-{2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 163을 2,4-디플루오로페놀을 2-클로로-5-트리플루오로메틸페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00174
실시예 164
4-{2-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 164를 2,4-디플루오로페놀을 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00175
실시예 165
2-{4-[2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(메틸설포닐)페녹시]페닐}아세트아미드
실시예 165를 2,4-디플루오로페놀을 2-(4-하이드록시페닐)아세트아미드로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00176
실시예 166
4-[2-(3-아미노페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 166을 2,4-디플루오로페놀을 3-아미노페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00177
실시예 167
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 167a
N-(2-브로모-4-(메틸설포닐)페닐)테트라하이드로푸란-3-아민
실시예 167a를 실시예 147a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 사이클로헥산아민을 테트라하이드로푸란-3-아민으로 대체하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 167b
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 167b를 실시예 95c를 실시예 167a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00178
실시예 168
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 168a
(3-브로모-4-플루오로페닐)(에틸)설판
3-브로모-4-플루오로벤젠티올(3.89g, 18.79mmol) 및 수산화나트륨(3.95mL, 19.73mmol)의 MeOH 중 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 요오도에탄(1.803mL, 22.54mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(4.35g, 18.50mmol, 98% 수율). 이를 다음 반응에서 직접 사용하였다.
실시예 168b
2-브로모-4-(에틸설포닐)-1-플루오로벤젠
디클로로메탄(250mL) 중 실시예 168a(4.4g, 18.71mmol)를 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 mCPBa(10.15g, 41.2mmol)로 적가 처리하였다. 반응물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 수회 세척하였다. 이어서, 수성 층을 추가의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.4g, 16.47mmol, 88% 수율)을 수득하였다.
실시예 168c
4-(5-(에틸설포닐)-2-플루오로페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 168c를 2-브로모-1-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠을 실시예 168b로 대체하여 실시예 138a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 168d
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 168d를 실시예 138a를 실시예 168c로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00179
실시예 169
4-{2-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 169를, 각각 실시예 138a를 실시예 168c로 대체하고, 사이클로프로필메탄올을 4,4-디플루오로사이클로헥산올로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00180
실시예 170
4-{5-(에틸설포닐)-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 170을, 각각 실시예 138a를 실시예 168c로 대체하고, 사이클로프로필메탄올을 1-메틸피페리딘-4-올로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00181
실시예 171
4-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 171을 2,4-디플루오로페놀을 벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-올로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00182
실시예 172
4-[2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 172를 2,4-디플루오로페놀을 이소퀴놀린-7-올로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00183
실시예 173
4-[2-(2,5-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 173을 2,4-디플루오로페놀을 2,5-디플루오로페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00184
실시예 174
4-[2-(3,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 174를 2,4-디플루오로페놀을 3,4-디플루오로페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00185
실시예 175
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 175를 2,4-디플루오로페놀을 4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온으로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00186
실시예 176
4-[2-(3,5-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 176을 2,4-디플루오로페놀을 3,5-디플루오로페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00187
실시예 177
6-메틸-4-[2-(4-메틸페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 177을 2,4-디플루오로페놀을 4-메틸페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00188
실시예 178
4-[2-(2-메톡시페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 178을 2,4-디플루오로페놀을 2-메톡시페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00189
실시예 179
6-메틸-4-{2-[(2-메틸피리딘-3-일)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 179를 2,4-디플루오로페놀을 2-메틸피리딘-3-올로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00190
실시예 180
4-{2-[3-(디메틸아미노)페녹시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 180을 2,4-디플루오로페놀을 3-(디메틸아미노)페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00191
실시예 181
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 181을 2,4-디플루오로페놀을 5-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온으로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00192
실시예 182
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 182를 2,4-디플루오로페놀을 6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온으로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00193
실시예 183
2-[2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴
실시예 183을 2,4-디플루오로페놀을 2-시아노페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00194
실시예 184
4-[2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 184를 2,4-디플루오로페놀을 2-플루오로-3클로로페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00195
실시예 185
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(나프탈렌-1-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 185를 2,4-디플루오로페놀을 나프탈렌-1-올로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00196
실시예 186
4-[2-(2-플루오로-5-메틸페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 186을 2,4-디플루오로페놀을 2-플루오로-5메틸페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00197
실시예 187
4-[2-(5-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 187을 2,4-디플루오로페놀을 5-플루오로-2-메틸페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00198
실시예 188
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(퀴놀린-7-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 188을 2,4-디플루오로페놀을 퀴놀린-7-올로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00199
실시예 189
4-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 189를 2,4-디플루오로페놀을 3-플루오로-4-클로로페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00200
실시예 190
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 190을 2,4-디플루오로페놀을 피리딘-3-올로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00201
실시예 191
4-[2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 191을 2,4-디플루오로페놀을 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-올로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00202
실시예 192
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[4-(프로판-2-일)페녹시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 192를 2,4-디플루오로페놀을 4-이소프로필페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00203
실시예 193
4-[2-(이소퀴놀린-8-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 193을 2,4-디플루오로페놀을 이소퀴놀린-8-올로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00204
실시예 194
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(3,4,5-트리플루오로페녹시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 194를 2,4-디플루오로페놀을 3,4,5-트리플루오로페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00205
실시예 195
4-(2-벤질페닐)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 195를 실시예 95c를 1-벤질-2-브로모벤젠으로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00206
실시예 196
4-(비페닐-2-일)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 196을 실시예 6a를 비페닐-2-일보론산으로 대체하고, 실시예 95c를 실시예 1e로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00207
실시예 197
4-[2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일옥시)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 197을, 각각 실시예 138a를 실시예 168c로 대체하고, 사이클로프로필메탄올을 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00208
실시예 198
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 198을 실시예 138a를 실시예 168c로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00209
실시예 199
4-{5-(에틸설포닐)-2-[(4-옥소사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 197(0.192g, 0.406mmol)을 디옥산 중 4.0 N 수소 클로라이드(1.016mL, 4.06mmol), 테트라하이드로푸란(10mL), 및 물(2mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, 10 내지 80% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.154g, 0.359mmol, 88% 수율).
Figure 112014071984266-pct00210
실시예 200
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 200a
2-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-4-(에틸설포닐)아닐린
실시예 200a를 사이클로헥산아민을 사이클로프로필메탄아민으로 대체하고, 2-브로모-1-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠을 실시예 168b로 대체하여 실시예 147a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 200b
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 200b를 실시예 95c를 실시예 200a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00211
실시예 201
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 201a
2-브로모-4-(에틸설포닐)-N-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아닐린
실시예 200a를 사이클로헥산아민을 (테트라하이드로푸란-3-일)메탄아민으로 대체하고, 2-브로모-1-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠을 실시예 168b로 대체하여 실시예 147a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 201b
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 201b를 실시예 95c를 실시예 201a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00212
실시예 202
4-{5-(에틸설포닐)-2-[(시스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 199(0.052g, 0.121mmol) 및 나트륨 테트라하이드로보레이트(6.89mg, 0.182mmol)의 테트라하이드로푸란(5mL) 중 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 고체를 MeOH 및 몇개 액적의 TFA로 처리하였다. 수득한 용액을 분취용 HPLC(C18, 10 내지 80% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(두번째 용리된 피크, 0.036g, 0.084mmol, 68.9% 수율).
Figure 112014071984266-pct00213
실시예 203
4-{5-(에틸설포닐)-2-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물(첫번째 용리된 피크)을 실시예 202의 제조 동안 소량 생성물로서 분리하였다.
Figure 112014071984266-pct00214
실시예 204
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온
실시예 204a
2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-(에틸설포닐)벤젠
실시예 204a를 실시예 138a를 실시예 168b로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 204b
2-(2-(사이클로프로필메톡시)-5-(에틸설포닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
실시예 204b를 실시예 1e를 실시예 204a로 대체하여 실시예 6a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 204c
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온
실시예 204c를, 각각 실시예 95c를 실시예 80b로 대체하고, 실시예 6a를 실시예 204b로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00215
실시예 205
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 205를 사이클로프로필메탄올을 테트라하이드로푸란-3-올로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00216
실시예 206
4-{2-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 206을 사이클로프로필메탄올을 (3-플루오로옥세탄-3-일)메탄올로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00217
실시예 207
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드
실시예 207a
5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 207a를 실시예 2a를 실시예 86a로 대체하고, 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 사이클로프로필메탄올로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 207b
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드
실시예 207b를 실시예 95c를 실시예 207a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00218
실시예 208
6-(사이클로프로필메톡시)-N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 실시예 207b의 제조 동안 소량 생성물로서 분리하였다.
Figure 112014071984266-pct00219
실시예 209
6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드
실시예 209a
5-브로모-6-(사이클로프로필메틸아미노)피리딘-3-설폰아미드
실시예 209a를 사이클로헥산아민을 사이클로프로필메탄아민으로 대체하여 실시예 96a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 209b
6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드
실시예 209b를 실시예 95c를 실시예 209a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00220
실시예 210
6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 실시예 209b의 제조 동안 소량 생성물로서 분리하였다.
Figure 112014071984266-pct00221
실시예 211
4-{5-(에틸설포닐)-2-[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
테트라하이드로푸란 중 실시예 199(0.052g, 0.121mmol)를 테트라하이드로푸란 중 3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드(0.485mL, 0.485mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 고체를 MeOH 및 수개 액적의 TFA로 처리하였다. 수득한 용액을 역상 분취용 HPLC(C18, 10 내지 80% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(첫번째 용리된 피크, 0.018g, 0.040mmol, 33.4% 수율).
Figure 112014071984266-pct00222
실시예 212
4-{5-(에틸설포닐)-2-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물(두번째 용리된 피크)을 실시예 211의 제조에서 소량 생성물로서 분리하였다.
Figure 112014071984266-pct00223
실시예 213
4-[2-(사이클로부틸옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
4mL 바이알에 교반바를 장착하고, 실시예 138a(30mg, 0.063mmol)의 테트라하이드로푸란(1mL) 중 용액, 테트라하이드로푸란(1mL) 중 사이클로부탄올(32mg,7 당량,0.46mmol) 및 순수한 수소화나트륨(19mg, 7 당량, 0.46mmol)의 용액을 채웠다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 물질을 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC(C18, 10 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00224
실시예 214
4-[2-(사이클로펜틸메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 214를 사이클로부탄올을 사이클로펜틸메탄올로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00225
실시예 215
4-[2-(사이클로헥실옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 215를 사이클로부탄올을 사이클로헥산올로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00226
실시예 216
4-[2-(사이클로펜틸옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 216을 사이클로부탄올을 사이클로펜탄올로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00227
실시예 217
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 217을 사이클로부탄올을 (테트라하이드로푸란-3-일)메탄올로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00228
실시예 218
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 218을 사이클로부탄올을 1-(2-하이드록시에틸)이미다졸리딘-2-온으로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00229
실시예 219
4-[2-(2-사이클로프로필에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 219를 사이클로부탄올을 2-사이클로프로필에탄올로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00230
실시예 220
4-[2-(사이클로헵틸옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 220을 사이클로부탄올을 사이클로헵탄올로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00231
실시예 221
6-메틸-4-[2-(2-메틸프로폭시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 221을 사이클로부탄올을 2-메틸프로판-1-올로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00232
실시예 222
6-메틸-4-[2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-5-(메틸설포닐)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 222를 사이클로부탄올을 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00233
실시예 223
6-메틸-4-{2-[(2-메틸사이클로프로필)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 223을 사이클로부탄올을 (2-메틸사이클로프로필)메탄올로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00234
실시예 224
4-[2-(사이클로헥실메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 224를 사이클로부탄올을 사이클로헥실메탄올로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00235
실시예 225
6-메틸-4-{2-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 225를 사이클로부탄올을 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에탄올로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00236
실시예 226
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-{[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 226을 사이클로부탄올을 (R)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00237
실시예 227
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 227을 사이클로부탄올을 2-모르폴리노에탄올로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00238
실시예 228
6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 228을 사이클로부탄올을 (S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00239
실시예 229
4-{2-[(1-3급-부톡시프로판-2-일)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 229를 사이클로부탄올을 1-3급-부톡시프로판-2-올로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00240
실시예 230
4-{2-[(1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 230을 사이클로부탄올을 (1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일메탄올로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00241
실시예 231
6-메틸-4-{2-[(1-메틸사이클로프로필)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 231을 사이클로부탄올을 (1-메틸사이클로프로필)메탄올로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00242
실시예 232
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 232를 사이클로부탄올을 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00243
실시예 233
6-메틸-4-{2-[(4-메틸사이클로헥실)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 233을 사이클로부탄올을 4-메틸사이클로헥산올로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00244
실시예 234
4-[2-(사이클로부틸메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 234를 사이클로부탄올을 사이클로부틸메탄올로 대체하여 실시예 213의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00245
실시예 235
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]사이클로프로판설폰아미드
실시예 235를, 각각 실시예 3을 실시예 27c로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 사이클로프로판설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4 (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00246
실시예 236
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2-메톡시에탄설폰아미드
실시예 236을, 각각 실시예 3을 실시예 27b로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 2-메톡시에탄설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4, 방법 A의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00247
실시예 237
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일옥시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 237을 사이클로프로필메탄올을 2-아다만탄올로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00248
실시예 238
4-[(사이클로프로필메틸)아미노]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 238a
3-브로모-4-(사이클로프로필메틸아미노)벤젠설폰아미드
실시예 238a를, 각각 사이클로헥산아민을 사이클로프로필메탄아민으로 대체하고, 실시예 86a를 3-브로모-4-플루오로벤젠설폰아미드로 대체하여, 실시예 96a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 238b
4-[(사이클로프로필메틸)아미노]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 238b를 실시예 95c를 실시예 238a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00249
실시예 239
4-[(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 238b의 제조에서 소량 생성물로서 분리하였다.
Figure 112014071984266-pct00250
실시예 240
4-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 240a
2-브로모-1-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시)-4-(에틸설포닐)벤젠
실시예 240a를 실시예 138a를 실시예 168b로 대체하고, 사이클로프로필메탄올을 (2,2-디플루오로사이클로프로필)메탄올로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 240b
4-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 240b를 실시예 95c를 실시예 240a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00251
실시예 241
4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 241a
4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 6a(0.2g, 0.467mmol)으로부터 생성물, 4-브로모-1-요오도-2-메톡시벤젠(0.16g, 0.514mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.013g, 0.014mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만트(0.014g, 0.047mmol) 및 인산칼륨 삼염기성(0.347g, 1.634mmol)을 합하고, 아르곤으로 15분 동안 살포하였다. 이 동안, 4:1 디옥산/물(7.5mL)의 용액을 질소하에 15분 동안 살포하고, 시린지를 통해 반응 용기 내로 아르곤하에 이동하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 3-머캅토프로필 기능화된 실리카 겔로 20분 동안 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 10 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.2g, 88%)
실시예 241b
4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 241a(0.2g, 0.410mmol)로부터의 생성물, 수산화칼륨(0.460g, 8.21mmol) 및 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(7.48mg, 0.021mmol)를 디옥산(8mL) 및 물(4mL)에서 합하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 동일한 용적의 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, pH를 진한 HCl을 조십스럽게 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 유기층을 분리시키고, 포화 수성 염화나트륨으로 3회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 디클로로메탄 중에서 분쇄에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.1g, 73%).
Figure 112014071984266-pct00252
실시예 242
6-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드
실시예 242a
5-브로모-6-(2,4-디플루오로페녹시)피리딘-3-설폰아미드
실시예 86a(0.543g, 2mmol), 2,4-디플루오로페놀(0.390g, 3.00mmol), 및 탄산세슘(1.955g, 6.00mmol)의 DMSO(10mL) 중 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 10% HCl로 중화시키고, 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(3:2 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.53g, 1.451mmol, 72.6% 수율).
실시예 242b
6-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드
실시예 242b를 실시예 95c를 실시예 242a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00253
실시예 243
4-{2-(사이클로프로필메톡시)-5-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 243a
(3-브로모-4-플루오로페닐)(트리플루오로메틸)설판
디메틸포름아미드(10mL) 중 3-브로모-4-플루오로벤젠티올(2.071g, 10mmol)을 60% 수소화나트륨(0.480g, 12.00mmol)으로 처리하였다. 용액을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 트리플루오로요오도메탄(2.74g, 14.00mmol)을 삼방 스톡콕(3-way stopcock)으로 벌룬으로 방출시켰다. 이어서, 벌룬을 플라스크 위에 놓고, 트리플루오로요오도메탄을 반응기로 방출시켰다. 1시간 후, 벌룬 중 모든 내용물이 없어졌다. 그리고, 벌룬을 2.74g의 트리플루오로요오도메탄으로 다시 채웠다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 오일을 다음 반응에서 직접적으로 사용하였다.
실시예 243b
2-브로모-1-플루오로-4-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠
아세토니트릴(4mL), 사염화탄소(4.00mL), 및 물(16.00mL) 중 실시예 243a(2.75g, 10.00mmol)를 나트륨 페리오데이트(6.42g, 30.0mmol) 및 루테늄(III) 클로라이드 수화물(0.023g, 0.100mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(100mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서, 여과제의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 포화 중탄산나트륨(50mL)으로 처리하였다. 그리고, 유기층을 분리하고, 이어서, 수성 층을 추가의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.14g의 표제 화합물(7.85mmol, 79% 수율)을 수득하였다.
실시예 243c
2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠
실시예 243c를 실시예 138a를 실시예 243b로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 243d
4-{2-(사이클로프로필메톡시)-5-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 243d를 실시예 95c를 실시예 243c로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00254
실시예 244
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 244a
실시예 244a를, 각각 사이클로헥산아민을 사이클로프로필메탄아민으로 대체하고, 실시예 86a를 실시예 243b로 대체하여 실시예 96a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 244b
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 244b를 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 실시예 95c를 실시예 244a로 대체하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00255
실시예 245
6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-N,N-디메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드
실시예 245a
5-브로모-6-(사이클로프로필메틸아미노)-N,N-디메틸피리딘-3-설폰아미드
실시예 245a를, 각각 사이클로헥산아민을 사이클로프로필메탄아민으로 대체하고, 실시예 86a를 실시예 110a로 대체하여 실시예 96a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 245b
6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-N,N-디메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드
실시예 245b를 실시예 95c를 실시예 245a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00256
실시예 246
6-(2,4-디플루오로페녹시)-N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 실시예 242b의 제조에서 소량 생성물로서 분리하였다.
Figure 112014071984266-pct00257
실시예 247
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-6-메틸페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 247a
2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-3-메틸벤젠
교반바가 장착된 250mL 플라스크에 디메틸포름아미드(50mL) 중 2-브로모-3-메틸페놀(2.86g, 15.3mmol), (브로모메틸)사이클로프로판(1.80mL, 18.6mmol) 및 탄산세슘(7.46g, 22.9mmol)을 채웠다. 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200mL) 및 포화 수성 염화나트륨(200mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다(3.7g, 100%) .
실시예 247b
4-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-메틸페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 247b를 실시예 7c의 생성물을 실시예 247a의 생성물로 대체하고 65℃에서 2.5시간 동안 교반하여 실시예 7d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 247c
4-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-메틸페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 247c를 실시예 4a의 생성물을 실시예 247b의 생성물로 대체하여 실시예 4b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00258
실시예 248
4-{5-(에틸설포닐)-2-[(시스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 248a
2-브로모-4-(에틸설포닐)-1-(4-메톡시사이클로헥실옥시)벤젠
디옥산(20mL) 중 4-메톡시사이클로헥산올(70% 시스 및 30% 트랜스 이성체의 혼합물)(0.521g, 4.00mmol)을 수소화나트륨(0.240g, 6.00mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 실시예 168b(0.534g, 2mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 70:30 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.29g, 38.4% 수율).
실시예 248b
4-{5-(에틸설포닐)-2-[(시스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 248b(두번째 용리된 피크)를 실시예 95c를 실시예 248a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00259
실시예 249
4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 249a
3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)벤젠설폰아미드
실시예 249a를 실시예 2a를 3-브로모-4-플루오로벤젠설폰아미드로 대체하고, 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 사이클로프로필메탄올로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 249b
4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 249b를 실시예 95c를 실시예 249a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00260
실시예 250
4-(사이클로프로필메톡시)-N-메틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 249b의 제조에서 소량 생성물로서 분리하였다.
Figure 112014071984266-pct00261
실시예 251
N-[4-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 251a
2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-3-메틸-4-니트로벤젠
실시예 251a를 2-브로모-3-메틸페놀을 2-브로모-3-메틸-4-니트로페놀로 대체하여 실시예 247a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 251b
4-(6-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-3-니트로페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 251b를 실시예 7c의 생성물을 실시예 251a의 생성물로 대체하고 65℃에서 2.5시간 동안 교반하여 실시예 7d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 251c
4-(3-아미노-6-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 251c를 실시예 2b의 생성물을 실시예 251b의 생성물로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 251d
N-(4-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)에탄설폰아미드
실시예 251d를, 각각 실시예 3을 실시예 251c로 대체하고, 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예 4 (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00262
실시예 252
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드
실시예 252a
1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(메틸설포닐)-2-니트로벤젠
DMSO(90mL) 중 1-플루오로-4-(메틸설포닐)-2-니트로벤젠(20g, 91mmol), 2,4-디플루오로페놀(11.87g, 91mmol) 및 탄산칼륨(12.6g, 91mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(28g, 89% 수율).
실시예 252b
2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)아닐린
실시예 252a(10.0g, 30.4mmol)의 테트라하이드로푸란(150mL) 중 용액을 10% Pd/C(1.616g, 15.18mmol)에 250mL 병 중에서 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 30psi 수소분위기하에 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 70:30 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(8.6g, 55% 수율).
실시예 252c
1-(2,4-디플루오로페녹시)-2-요오도-4-(메틸설포닐)벤젠
디옥산(30mL) 중 실시예 252b(5.00g, 16.7mmol)를 진한 HCl(150mL)로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 물(6mL) 중 나트륨 니트라이트(1.383g, 20.05mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 물(20mL) 중 칼륨 요오다이드(5.55g, 33.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 10℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 2:3 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(8.9g, 89% 수율)
실시예 252d
에틸 1-벤질-6-메틸-7-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 70e(2g, 5.14mmol), 비스(피나콜라토)디보론(2.61g, 10.3mmol), 칼륨 아세테이트(1.11g, 11.3mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.235g, 0.257mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(0.245g, 0.514mmol)의 디옥산(50mL) 중 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 아르곤 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 수회 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 50 내지 75% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.15g, 40% 수율).
실시예 252e
에틸 1-벤질-4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 252d(2.3g, 5.27mmol), 실시예 252c(2.270g, 5.54mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.154g, 0.527mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.121g, 0.132mmol) 및 인산칼륨(1.119g, 5.27mmol)을 합하고, 아르곤으로 30분 동안 살포하였다. 탈기된 디옥산(30mL) 및 물(7.5mL)의 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.77g, 33.4% 수율).
실시예 252f
에틸 4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 252e, 아니솔(1.585mL, 14.51mmol) 및 진한 황산(4.3mL, 81mmol)의 트리플루오로아세트산(20mL, 260mmol) 중 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 과량의 트리플루오로아세트산을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물(100mL) 및 에틸 아세테이트(200mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨(100mL)으로 세척하고, 이어서, 포화 수성 염화나트륨(100mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 메탄올(50mL)로 흡수시키고, 수득한 고체를 여과하고, 메탄올로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다(3.1g, 63% 수율).
실시예 252g
4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산
디옥산(60mL) 중 실시예 252f(1.1g, 2.2mmol)를 2.0 M 수성 수산화리튬(4.38mL, 8.76mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물(50mL)에 용해시키고, HCl(3M)을 사용하여 pH를 5로 조정하였다. 수득한 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(200mL)에 용해시켰다. 용액을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다(0.85g, 77% 수율).
실시예 252h
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드
실시예 252g(0.10g, 0.21mmol)의 무수 디클로로메탄(5mL) 중 용액에 옥살릴 클로라이드(0.037mL, 0.42mmol) 및 디메틸포름아미드(0.816㎕, 10.5μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(5mL)에 재용해시키고, 수산화암모늄(2mL, 92mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15mL) 및 에틸 아세테이트(25mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 수득한 고체를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(48mg, 47% 수율).
Figure 112014071984266-pct00263
실시예 253
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-N-에틸-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드
실시예 253을 수산화암모늄을 에탄아민으로 대체하여 실시예 252h의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00264
실시예 254
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-7-옥소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드
실시예 254를 수산화암모늄을 2,2,2-트리플루오로에탄아민으로 대체하여 실시예 252h의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00265
실시예 255
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-(모르폴린-4-일카보닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 255를 수산화암모늄을 모르폴린으로 대체하여 실시예 252h의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00266
실시예 256
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 256을 수산화암모늄을 1-메틸피페라진으로 대체하여 실시예 252h의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00267
실시예 257
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-7-옥소-N-(1,3-티아졸-2-일)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드
실시예 257을 수산화암모늄을 티아졸-2-아민으로 대체하여 실시예 252h의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00268
실시예 258
에틸 4-[2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(메틸설포닐)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트
실시예 258을 사이클로프로필메탄올을 에틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00269
실시예 259
4-[2-에톡시-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물을 실시예 258의 제조에서 소량 생성물로서 분리하였다.
Figure 112014071984266-pct00270
실시예 260
4-{5-(에틸설포닐)-2-[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물(첫번째 용리된 피크)을 실시예 248b의 제조에서 제2 생성물로서 분리하였다.
Figure 112014071984266-pct00271
실시예 261
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(프로판-2-일설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 261a
(3-브로모-4-플루오로페닐)(이소프로필)설판
실시예 261a를 요오도에탄을 2-요오도프로판로 대체하여 실시예 168a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 261b
2-브로모-1-플루오로-4-(이소프로필설포닐)벤젠
실시예 261b를 실시예 168a를 실시예 261a로 대체하여 실시예 168b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 261c
2-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-4-(이소프로필설포닐)아닐린
실시예 261c를 사이클로헥산아민을 사이클로프로필메탄아민으로 대체하고, 2-브로모-1-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠을 실시예 261b로 대체하여 실시예 147a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 261d
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(프로판-2-일설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 261d를 실시예 95c를 실시예 261c로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00272
실시예 262
N-[4-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 262를 실시예 3을 실시예 251c로 대체하여 실시예 4 (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00273
실시예 263
N-[4-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 263a
1-브로모-2-(사이클로프로필메톡시)-4-메틸-5-니트로벤젠
실시예 263a를 2-브로모-3-메틸페놀을 2-브로모-5-메틸-4-니트로페놀로 대체하여 실시예 247a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 263b
4-(2-(사이클로프로필메톡시)-4-메틸-5-니트로페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 263b를 실시예 7c의 생성물을 실시예 263a의 생성물로 대체하고 65℃에서 2.5시간 동안 교반하여 실시예 7d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 263c
4-(5-아미노-2-(사이클로프로필메톡시)-4-메틸페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 263c를 실시예 2b의 생성물을 실시예 263b의 생성물로 대체하여 실시예 3의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 263d
N-(4-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)메탄설폰아미드
실시예 263d를 실시예 3을 실시예 263c로 대체하여 실시예 4 (방법 A)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00274
실시예 264
4-[5-(에틸설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일옥시)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 264a
4-(2-브로모-4-(에틸설포닐)페녹시)테트라하이드로-2H-티오피란
실시예 264a를, 각각 실시예 138a를 실시예 168b로 대체하고, 사이클로프로필메탄올을 테트라하이드로-2H-티오피란-4-올로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 264b
4-[5-(에틸설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일옥시)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 264b를 실시예 95c를 실시예 264a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00275
실시예 265
4-{2-[(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 265를 실시예 168a를 실시예 264b로 대체하여 실시예 168b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00276
실시예 266
6-(2,4-디플루오로페녹시)-N,N-디메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드
실시예 266a
5-브로모-6-(2,4-디플루오로페녹시)-N,N-디메틸피리딘-3-설폰아미드
디메틸포름아미드(5mL) 중 실시예 242a(0.365g, 1mmol)를 60% 수소화나트륨(0.120g, 3.00mmol)으로 처리하였다. 용액을 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 요오도메탄(0.355g, 2.500mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.365g, 0.928mmol, 93% 수율).
실시예 266b
6-(2,4-디플루오로페녹시)-N,N-디메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드
실시예 266b를 실시예 95c를 실시예 266a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00277
실시예 267
4-[2-(사이클로프로필아미노)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 267a
2-브로모-N-사이클로프로필-4-(에틸설포닐)아닐린
실시예 267a를 사이클로헥산아민을 사이클로프로필아민으로 대체하고, 2-브로모-1-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠을 실시예 168b로 대체하여 실시예 147a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 267b
4-[2-(사이클로프로필아미노)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 267b를 실시예 95c를 실시예 267a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00278
실시예 268
4-(5-(에틸설포닐)-2-(시스-4-메톡시-4-메틸사이클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 268a
8-(2-브로모-4-(에틸설포닐)페녹시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
실시예 268a를, 각각 실시예 138a를 실시예 168b로 대체하고, 사이클로프로필메탄올을 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 268b
4-(2-브로모-4-(에틸설포닐)페녹시)사이클로헥산온
실시예 268b를 실시예 197을 실시예 268a로 대체하여 실시예 199의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 268c
(시스)-4-(2-브로모-4-(에틸설포닐)페녹시)-1-메틸사이클로헥산올
THF(15mL) 중 실시예 268b(0.95g, 2.63mmol)를 0℃로 냉각시켰다. 이 용액을 3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드(2.63ml, 7.89mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2개의 분획을 수득하였다. 실시예 268c는 컬럼으로부터 용리되는 제1 분획이다.
실시예 268d
2-브로모-4-(에틸설포닐)-1-((시스)-4-메톡시-4-메틸사이클로헥실옥시)벤젠
테트라하이드로푸란(5mL) 중 실시예 268c(0.43g, 1.140mmol)를 60% 수소화나트륨(0.182g, 4.5mmol)으로 처리하였다. 반응물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 요오도메탄(2)(0.65g, 4.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.356g, 0.910mmol, 80% 수율).
실시예 268e
4-(5-(에틸설포닐)-2-(시스-4-메톡시-4-메틸사이클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 268e를 실시예 95c를 실시예 268d로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00279
실시예 269
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-N,N,6-트리메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드
실시예 269를 수산화암모늄을 디메틸아민으로 대체하여 실시예 252h의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00280
실시예 270
6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[4-(메틸설포닐)페녹시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 270을 2,4-디플루오로페놀을 4-(메틸설포닐)페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00281
실시예 271
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(프로판-2-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 271a
2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(이소프로필설포닐)벤젠
실시예 271a를 실시예 138a를 실시예 261b로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 271b
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(프로판-2-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 271b를 실시예 95c를 실시예 271a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00282
실시예 272
6-(사이클로프로필메톡시)-N,N-디에틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드
실시예 272a
5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-N,N-디에틸피리딘-3-설폰아미드
실시예 272a를, 각각 실시예 242a를 실시예 207a로 대체하고, 요오도메탄을 에틸 요오다이드로 대체하여 실시예 266a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 272b
6-(사이클로프로필메톡시)-N,N-디에틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드
실시예 272b를 실시예 95c를 실시예 272a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00283
실시예 273
4-(사이클로프로필메톡시)-N,N-디메틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 273a
3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
실시예 273a를 실시예 242a를 실시예 249a로 대체하여 실시예 266a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 273b
4-(사이클로프로필메톡시)-N,N-디메틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 273b를 실시예 95c를 실시예 273a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00284
실시예 274
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 274a
2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-플루오로벤젠
2-브로모-4-플루오로페놀(0.50g, 2.6mmol)의 테트라하이드로푸란(13mL) 중 용액에 사이클로프로판메탄올(0.209mL, 2.62mmol), 트리페닐포스핀(0.687g, 2.62mmol), 및 DIAD(0.509mL, 2.62mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 생성물을 함유하는 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(400mg, 62% 수율).
실시예 274b
(2-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로페닐)보론산
-20℃에서 실시예 274a(0.1g, 0.408mmol)의 테트라하이드로푸란(2mL) 중 용액에 nBuLi(헥산 중 2.5 M 용액 0.180mL, 0.449mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서, -40℃로 냉각시켰다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.092mL, 0.449mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 시트르산으로 0℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 내지 33% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(23mg, 20% 수율).
실시예 274c
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
질소를 4:1 디메톡시에탄/에탄올 용액을 통과시켜 20분 동안 버블링하였다. 마이크로파 바이알을 실시예 1e(.05g, 0.131mmol), 실시예 274b(0.046g, 0.144mmol), Pd(Ph3P)4(7.58mg, 6.56μmol), 및 불화세슘(0.060g, 0.393mmol)으로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 질소하에 플러슁하였다. 4:1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(0.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(5mg, 23% 수율).
Figure 112014071984266-pct00285
실시예 275
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 275a
2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤젠
3-브로모-4-플루오로벤조트리플루오라이드(0.5mL, 3.52mmol), 2,4-디플루오로페놀(0.337mL, 3.52mmol), 및 탄산칼륨(0.486g, 3.52mmol)의 디메틸포름아미드(7mL) 중 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.0g, 80% 수율).
실시예 275b
(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)보론산
마그네슘(0.083g, 3.42mmol)의 테트라하이드로푸란(1.00mL) 중 현탁액에 실시예 275a(1.099g, 3.11mmol)의 테트라하이드로푸란(1.5mL) 중 0.5mL의 용액을 첨가하였다. 반응이 시작될 때까지 반응 혼합물을 가온시켰다(약 40 내지 50℃). 출발 브로마이드의 잔류하는 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 트리메틸 보레이트(0.696mL, 6.23mmol)의 테트라하이드로푸란(1.5mL) 중 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 빙수로 켄칭하고, 이어서, 2 M HCl로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 내지 33% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(650mg, 66% 수율).
실시예 275c
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 275c를 실시예 274b를 실시예 275b로 대체하여 실시예 274c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00286
실시예 276
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-2-(하이드록시메틸)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
0℃에서 교반된 실시예 252f(0.20g, 0.40mmol)의 테트라하이드로푸란(5mL) 중 현탁액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(테트라하이드로푸란 중 1M, 0.398mL, 0.398mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30mL) 및 물(20mL) 사이에 분배하였다. 혼합물을 여과하여 용해되지 않은 물질을 제거하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 30mL). 합한 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하고, 수득한 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다(0.10g, 55% 수율).
Figure 112014071984266-pct00287
실시예 277
4-[2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 277을 사이클로프로필메탄올을 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00288
실시예 278
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-2-(1-하이드록시에틸)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 278a
4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카브알데히드
0℃에서 실시예 276(1.0g, 2.2mmol)의 디클로로메탄(50mL) 중 용액에 데스-마르틴 페리오디난(1.84g, 4.34mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 나트륨 비설파이트(0.9g, 9mmol)의 포화 수성 중탄산나트륨(5mL) 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다(0.80g, 70% 수율).
실시예 278b
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-2-(1-하이드록시에틸)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
0℃에서 실시예 278a(0.20g, 0.44mmol)의 테트라하이드로푸란(6mL) 중 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 0.873mL, 0.873mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 1M 수성 HCl(2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 염화나트륨(10mL) 및 에틸 아세테이트(2 x 30mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨(30mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올, 15/1)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(51mg, 24% 수율).
Figure 112014071984266-pct00289
실시예 279
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-2-[(디메틸아미노)메틸]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 278a(0.20g, 0.44mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.071g, 0.873mmol)의 메탄올(6mL) 중 용액에 아연 클로라이드(0.059g, 0.436mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.055g, 0.873mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하고, 메탄올(10mL)로 세척하고, 용리액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올,15/1)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(75mg, 34% 수율).
Figure 112014071984266-pct00290
실시예 280
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-(모르폴린-4-일메틸)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 280을 디메틸아민 하이드로클로라이드를 모르폴린으로 대체하여 실시예 279의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00291
실시예 281
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 281을 디메틸아민 하이드로클로라이드를 1-메틸피페라진으로 대체하여 실시예 279의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00292
실시예 282
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(페닐아미노)메틸]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 282를 디메틸아민 하이드로클로라이드를 아닐린으로 대체하여 실시예 279의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00293
실시예 283
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(1,3-티아졸-2-일아미노)메틸]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 283을 디메틸아민 하이드로클로라이드를 티아졸-2-아민으로 대체하여 실시예 279의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00294
실시예 284
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(테트라하이드로푸란-3-일아미노)메틸]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 284를 디메틸아민 하이드로클로라이드를 테트라하이드로푸란-3-아민으로 대체하여 실시예 279의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00295
실시예 285
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(페닐설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 285a
1-(사이클로프로필메톡시)-4-(페닐설포닐)벤젠
실시예 285a를 실시예 138a를 1-플루오로-4-(페닐설포닐)벤젠으로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 285b
2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-(페닐설포닐)벤젠
아세트산(5mL) 중 실시예 285a(0.087g, 0.3mmol)를 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(2)(0.059g, 0.330mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.032g, 0.087mmol, 29% 수율).
실시예 285c
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(페닐설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 285c를 실시예 95c를 실시예 285b로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00296
실시예 286
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 286a
4-(3-브로모-4-플루오로페닐설포닐)모르폴린
테트라하이드로푸란(10mL) 중 3-브로모-4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.44g, 1.609mmol)를 모르폴린(0.294g, 3.38mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상으로 적재하고, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다(0.45g, 1.388mmol, 86% 수율).
실시예 286b
4-(3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)페닐설포닐)모르폴린
실시예 286b를 실시예 138a를 실시예 286a로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 286c
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 286c를 실시예 95c를 실시예 286b로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00297
실시예 287
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 287a
3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)벤즈알데히드
3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드(4.06g, 20mmol), 2,4-디플루오로페놀(2.60g, 20mmol) 및 탄산세슘(7.17g, 22mmol)의 디메틸 설폭사이드(20mL) 중 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(5.94g, 95%).
실시예 287b
(3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)메탄올
에탄올(10mL) 및 테트라하이드로푸란(10mL)의 혼합물 중 실시예 287a(3.76g, 12mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.136g, 3.60mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다(3.72g, 98%).
실시예 287c
2-브로모-4-(브로모메틸)-1-(2,4-디플루오로페녹시)벤젠
실시예 287b(3.70g, 11.74mmol)의 디클로로메탄(20mL) 중 용액에 삼브롬화인(1.11mL, 11.7mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 빙수로 부었다. 포화 수성 중탄산나트륨을 조십스럽게 첨가하여 pH를 염기성으로 조정하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다(4.15g, 93%).
실시예 287d
(3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)벤질)(메틸)설판
실시예 287c(1.512g, 4.00mmol) 및 나트륨 티오메톡사이드(0.280g, 4.00mmol)의 디메틸포름아미드(8mL) 중 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다(1.38g, 100%).
실시예 287e
2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(메틸설포닐메틸)벤젠
실시예 287d(1.38g, 4.00mmol)의 메탄올(15mL) 중 용액에 물(15mL) 중 오존(5.16g, 8.40mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 20 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.49g, 98%).
실시예 287f
4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐메틸)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 287e(94mg, 0.25mmol), 실시예 6a(107mg, 0.250mmol), 인산칼륨(186mg, 0.875mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(6.9mg, 7.5μmol) 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만트(6.6mg, 0.023mmol)를 마이크로파 튜브에서 합하고, 질소하에 15분 동안 퍼징하였다. 디옥산(2mL) 및 물(0.5mL)의 혼합물을 질소하에 15분 동안 퍼징하고, 마이크로파 튜브로 이동시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 3-머캅토프로필 기능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 1 내지 2% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(62mg, 41%).
실시예 287g
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 287f(59.9mg, 0.100mmol), 수산화칼륨(84mg, 1.5mmol) 및 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(1.8mg, 5.0μmol)을 테트라하이드로푸란(4mL) 및 물(2mL)의 혼합물에서 합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 44시간 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시켰다. 이 혼합물에 물을 첨가하고, 1M HCl을 첨가하여 pH를 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(31mg, 70%).
Figure 112014071984266-pct00298
실시예 288
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)피리딘-3-일]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 288a
2-플루오로-5-(메틸티오)피리딘
5-브로모-2-플루오로피리딘(2.05g, 11.7mmol) 및 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민(2.27mL, 15.1mmol)의 혼합물을 질소하에 45분 동안 퍼징하였다. 톨루엔(116mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. N-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 5.59mL, 14.0mmol)을 6분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디메틸 디설파이드(1.26mL, 14.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 이어서, 즉시 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.00g, 60%).
실시예 288b
2-플루오로-5-(메틸설포닐)피리딘
실시예 288a(2.17g, 15.2mmol)의 디클로로메탄(50.5mL) 중 용액에 3-클로로벤조퍼옥소산(7.15g, 31.1mmol)을 10분에 걸쳐서 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 3-클로로벤조퍼옥소산(2.62g, 15.16mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨으로 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.81g, 68%).
실시예 288c
5-(메틸설포닐)피리딘-2(1H)-온
실시예 288b(0.679g, 3.88mmol)를 아세트산(35.2mL) 및 물(3.52mL)로 110℃에서 16시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(0.700g, 100%).
실시예 288d
3-브로모-5-(메틸설포닐)피리딘-2(1H)-온
실시예 288c(0.671g, 3.87mmol) 및 나트륨 아세테이트(0.318g, 3.87mmol)의 아세트산(8.50mL) 중 용액에 브롬(0.201mL, 3.91mmol)을 아세트산(1.7mL) 중 용액으로서 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 브롬(0.05mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 100mL의 10% 수성 나트륨 티오설페이트로 켄칭시켰다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 수집하고, 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다(0.64g, 66%).
실시예 288e
3-브로모-2-클로로-5-(메틸설포닐)피리딘
실시예 288d(0.6395g, 2.54mmol)를 인 옥시클로라이드(12.7mL)로 110℃에서 4시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 얼음으로 부었다. 수득한 현탁액을 여과하고, 물로 세정하고, 미백색 고체를 수집하고, 60℃ 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다(0.244g, 35%).
실시예 288f
3-브로모-2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)피리딘
실시예 288f를 각각 페놀을 2,4-디플루오로페놀로 대체하고, 실시예 2a를 실시예 288e로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 288g
4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 288g를 실시예 7c를 실시예 288f로 대체하여 실시예 4a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 288h
4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 288h를 실시예 4a를 실시예 288g로 대체하여 실시예 4b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00299
실시예 289
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(피리딘-3-일옥시)메틸]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 289a
2-(클로로메틸)-4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 276(0.50g, 1.09mmol) 및 티오닐 클로라이드(5.0mL, 69mmol)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 진공하에 1시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 289b
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(피리딘-3-일옥시)메틸]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
피리딘-3-올(0.039g, 0.407mmol)의 테트라하이드로푸란(5mL) 중 용액에 수소화나트륨(16mg, 0.407mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 실시예 289a(0.25g, o.204mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL) 및 포화 수성 염화나트륨(20mL)의 혼합물에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, 물(10 mM NH4HCO3):아세토니트릴, 25 내지 50% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(18mg, 16% 수율).
Figure 112014071984266-pct00300
실시예 290
4-[5-(사이클로프로필설포닐)-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 290a
(3-브로모-4-플루오로페닐)(사이클로프로필)설판
실시예 290a를 요오도에탄을 브로모사이클로프로판으로 대체하여 실시예 168a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 290b
2-브로모-4-(사이클로프로필설포닐)-1-플루오로벤젠
실시예 290b를 실시예 168a를 실시예 290a로 대체하여 실시예 168b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 290c
2-브로모-4-(사이클로프로필설포닐)-1-(2,4-디플루오로페녹시)벤젠
실시예 290c를 실시예 138a를 실시예 290b로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 290d
4-[5-(사이클로프로필설포닐)-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 290d를 실시예 95c를 실시예 290c로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00301
실시예 291
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
0℃에서 교반된 실시예 252f(0.10g, 0.20mmol)의 테트라하이드로푸란(6mL) 중 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(0.498mL, 0.498mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 수성 HCl(1 M, 2mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 염화나트륨(10mL) 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨(30mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상-HPLC(C18 40 내지 90% 구배 아세토니트릴:물(0.1%TFA))로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(25mg, 25% 수율).
Figure 112014071984266-pct00302
실시예 292
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-(페녹시메틸)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 292를 피리딘-3-올을 페놀로 대체하여 실시예 289b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00303
실시예 293
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 293a
4-((3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)설포닐)모르폴린
실시예 293a를 실시예 138a를 실시예 286a로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 293b
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 293b를 실시예 95c를 실시예 293a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00304
실시예 294
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)피리딘-3-일]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 294a
3-브로모-2-클로로-5-(에틸설포닐)피리딘
나트륨 설파이트(1.755g, 13.92mmol) 및 중탄산나트륨(1.231g, 14.65mmol)을 물(37mL)에 용해시켜 무색 용액을 제공하였다. 혼합물을 75℃에서 가열하였다. 3-브로모-2-클로로피리딘-5-설포닐 클로라이드(2.132g, 7.33mmol)를 1시간에 걸쳐 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, N,N-디메틸포름아미드(13.88mL)를 첨가하였다. 중탄산나트륨(1.231g, 14.65mmol) 및 요오도에탄(0.589mL, 7.33mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 75℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 294b
4-(2-클로로-5-(에틸설포닐)피리딘-3-일)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 294b를 실시예 7c를 실시예 294a로 대체하여 실시예 4a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 294c
4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)피리딘-3-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 294c를, 각각 페놀을 2,4-디플루오로페놀로 대체하고, 실시예 2a를 실시예 294b로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00305
실시예 295
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2-(모르폴린-4-일)에탄설폰아미드
실시예 295a
4-(5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 295a를, 각각 2-브로모-1-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠을 실시예 1e로 대체하고, 실시예 6a를 실시예 148c로 대체하여 실시예 138a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 295b
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2-(모르폴린-4-일)에탄설폰아미드
실시예 295a, 2-클로로에탄설포닐 클로라이드(0.098g, 0.600mmol), 및 트리에틸아민(0.081g, 0.800mmol)의 디클로로메탄(3mL) 중 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 MeOH(5mL)에 재용해시켰다. 이 용액에 모르폴린(0.697g, 8.00mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 용액에 2.0 N 수산화나트륨(2.00mL, 4.00mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1.0 N HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(0.1% TFA 물 중 10 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염(0.077g, 0.117mmol, 58.5% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00306
실시예 296
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]에탄설폰아미드
실시예 36e(0.15g, 0.326mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올(0.029g, 0.326mmol), 및 트리페닐포스핀(0.128g, 0.490mmol)의 테트라하이드로푸란(3mL) 중 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 (E)-디-3급-부틸 디아젠-1,2-디카복실레이트(0.113g, 0.490mmol)를 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC(0.1% TFA 물 중 10 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.055g, 0.104mmol, 31.8% 수율).
Figure 112014071984266-pct00307
실시예 297
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 297a
(3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)벤질)(에틸)설판
실시예 297a를 나트륨 티오메톡사이드를 나트륨 에탄티올레이트로 대체하여 실시예 287d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다(1.04g, 99%).
실시예 297b
2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(에틸설포닐메틸)벤젠
실시예 297b를 실시예 287d를 실시예 297a로 대체하여 실시예 287e의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다(1.01g, 89%).
실시예 297c
4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐메틸)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 297c를 실시예 287e를 실시예 297b로 대체하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올)로 정제하여 실시예 287f의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다(63mg, 51%).
실시예 297d
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 297d를 실시예 287f를 실시예 297c로 대체하여 실시예 287g의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다(34mg, 75%).
Figure 112014071984266-pct00308
실시예 298
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[2-(에틸설포닐)프로판-2-일]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 298a
2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(2-(에틸설포닐)프로판-2-일)벤젠
실시예 297b(469mg, 1.20mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 중 용액에 광유 중 60% 수소화나트륨(240mg, 6.00mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소하에 10분 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.750mL, 12.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 20 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(442mg, 88%).
실시예 298b
4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(2-(에틸설포닐)프로판-2-일)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 298b를 실시예 287e를 실시예 298a로 대체하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올)로 정제하여 실시예 287f의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다(80mg, 62%).
실시예 298c
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[2-(에틸설포닐)프로판-2-일]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 298c를 실시예 287f를 실시예 298b로 대체하고, 반응 시간을 44시간 대신에 16시간으로 하여 실시예 287g의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다(52mg, 88%).
Figure 112014071984266-pct00309
실시예 299
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 299a
1-((3-브로모-4-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘
3-브로모-4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.0g, 3.66mmol)의 20mL 디클로로메탄 중 용액에 0℃에서 피롤리딘(0.635mL , 7.68mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄, 1% HCl 용액 및 물로 희석시키고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(0.86g, 76% 수율)
실시예 299b
1-((3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)설포닐)피롤리딘
실시예 299a(250mg, 0.811mmol), 2,4-디플루오로페놀(106mg, 0.811mmol) 및 탄산세슘(317mg, 0.973mmol)의 5mL 디메틸설폭사이드 중 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물(2X), 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물(278mg, 82% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 299c
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 299b(100mg, 0.239mmol), 실시예 6a(102mg, 0.239mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(13.81mg, 0.012mmol) 및 불화세슘(109mg, 0.717mmol)의 2mL 디메톡시에탄 및 1mL 메탄올 중 혼합물을 120℃에서 마이크로파 오븐(Biotage Initiator)에서 40분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 4 N NaOH(1mL)로 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2X). 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 60 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(75mg, 64.6% 수율).
Figure 112014071984266-pct00310
실시예 300
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2-(디메틸아미노)에탄설폰아미드
실시예 300을 모르폴린을 N,N-디메틸아민으로 대체하여 실시예 295b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00311
실시예 301
에틸 4-[4-(에틸설포닐)-2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트
실시예 301a
에틸 4-(2-브로모-4-(에틸설포닐)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 301a를, 각각 실시예 168b를 실시예 138a로 대체하고, 사이클로프로필메탄올을 에틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 301b
에틸 4-[4-(에틸설포닐)-2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트
실시예 301b를 실시예 95c를 실시예 301a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00312
실시예 302
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 302a
1-((3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)페닐)설포닐)피롤리딘
사이클로프로필메탄올(115㎕, 1.460mmol)의 디옥산(8mL) 중 용액에 실온에서 수소화나트륨(78mg, 1.947mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 실시예 299a(300mg, 0.973mmol)를 고체로서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물(2X), 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(156mg, 44.5% 수율)
실시예 302b
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 302a(84mg, 0.233mmol), 실시예 6a(100mg, 0.233mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(13.49mg, 0.012mmol) 및 불화세슘(106mg, 0.700mmol)의 2mL 디메톡시에탄 및 1mL 메탄올 중 혼합물을 질소 기체하에 퍼징하고, 130℃에서 마이크로파 조건하에(Biotage Initiator) 40분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 4 N NaOH(1mL)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(64mg, 64.1% 수율).
Figure 112014071984266-pct00313
실시예 303
4-{2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 303a
1-(4-(2-브로모-4-(에틸설포닐)페녹시)피페리딘-1-일)에타논
실시예 303a를, 각각 실시예 138a를 실시예 168b로 대체하고, 사이클로프로필메탄올을 1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에타논으로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 303b
4-{2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 303b를 실시예 95c를 실시예 303a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00314
실시예 304
4-[4-(에틸설포닐)-2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페녹시]벤조니트릴
실시예 304를, 각각 실시예 138a를 실시예 168c로 대체하고, 2,4-디플루오로페놀을 4-시아노페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00315
실시예 305
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 305a
1-(3-브로모-4-플루오로페닐설포닐)인돌린
3-브로모-4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(Aldrich)(2.53g, 8.33mmol), 인돌린(0.99g, 8.33mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.60mL, 9.16mmol) 및 테트라하이드로푸란(20mL)의 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 갈색 오일로서 수득하고, 이는 정치시 고형화되었다. 조 생성물을 에테르/헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다(1.99g, 5.59mmol, 67% 수율).
실시예 305b
1-(3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)페닐설포닐)인돌린
실시예 305b를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 사이클로프로필메탄올로 대체하고 실시예 2a를 실시예 305a로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 305c
4-(2-(사이클로프로필메톡시)-5-(인돌린-1-일설포닐)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 305c를 실시예 6b를 실시예 305b로 대체하여 실시예 6c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 305d
4-(2-(사이클로프로필메톡시)-5-(인돌린-1-일설포닐)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 305d를 실시예 6c를 실시예 305c로 대체하여 실시예 6d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00316
실시예 306
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(페닐설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 306a
(3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)벤질)(페닐)설판
실시예 306a를 나트륨 티오메톡사이드를 나트륨 티오펜옥사이드로 대체하여 실시예 287d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다(815mg, 100%).
실시예 306b
2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(페닐설포닐메틸)벤젠
실시예 306b를 실시예 287d를 실시예 306a로 대체하여 실시예 287e의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다(867mg, 99%).
실시예 306c
4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(페닐설포닐메틸)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 306c를 실시예 287e를 실시예 306b로 대체하여 실시예 287f의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(51mg, 52%).
실시예 306d
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(페닐설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 306d를 실시예 287f를 실시예 306c로 대체하여 실시예 287g의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다(30mg, 80%).
Figure 112014071984266-pct00317
실시예 307
4-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 307a
1-((3-브로모-4-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시)페닐)설포닐)피롤리딘
실시예 307a를 사이클로프로필메탄올을 (2,2-디플루오로사이클로프로필)메탄올로 대체하여 실시예 302a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 307b
4-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 307b를 실시예 302a를 실시예 307a로 대체하여 실시예 302b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00318
실시예 308
4-{2-(사이클로프로필메톡시)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 308a
1-((3-브로모-4-플루오로페닐)설포닐)-3,3-디플루오로아제티딘
20mL 디클로로메탄 중 3,3-디플루오로아제티딘 염산(0.947g, 7.31mmol)의 0℃의 현탁액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(2.80mL, 16.1mmol)을 첨가하고, 이어서, 4mL 디클로로메탄 중 3-브로모-4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(2.0g, 7.3mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 55℃에서 5시간 동안 가열하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 표제 화합물(1.5g, 62.1% 수율)을 수득하였다
실시예 308b
1-((3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)페닐)설포닐)-3,3-디플루오로아제티딘
실시예 308b를 실시예 299a를 실시예 308a로 대체하여 실시예 302a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 308c
4-{2-(사이클로프로필메톡시)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 308c를 실시예 302a를 실시예 308b로 대체하여 실시예 302b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00319
실시예 309
4-{2-[2-(2-하이드록시에틸)페녹시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 304를 2,4-디플루오로페놀을 2-(2-하이드록시에틸)페놀로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00320
실시예 310
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]설포닐}페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 310a
1-(3-브로모-4-플루오로페닐설포닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
3-브로모-4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(Combi-blocks)(250mg, 0.91mmol), N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(218mg, 1.9mmol)의 테트라하이드로푸란(5.7mL) 중 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 / MeOH를 사용하는 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(220mg, 69% 수율).
실시예 310b
1-(3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)페닐설포닐-N,N-디메틸-3-아민
실시예 310b를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 사이클로프로필메탄올로 대체하고, 실시예 2a를 실시예 310a로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 310c
4-(2-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일설포닐)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 310c를 실시예 6b를 실시예 310b로 대체하여 실시예 6c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 310d
4-(2-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일설포닐)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 310d를 실시예 6c를 실시예 310c로 대체하여 실시예 6d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00321
실시예 311
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]피리딘-3-일}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 311a
5-브로모-6-(2,4-디플루오로페녹시)니코틴산
5-브로모-6-클로로니코틴산(3g, 12.69mmol), 2,4-디플루오로페놀(3.30g, 25.4mmol) 및 탄산세슘(16.54g, 50.8mmol)을 DMSO(25.4mL)에서 합하였다. 100℃에서 6시간 동안 가열하고, 냉각하고, 150mL의 냉수 및 물로 희석시키고, pH를 12M HCl을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 수득한 고체를 여과하여 수집하고, 냉수로 세척하고, 일정한 질량으로 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.84g, 64%).
실시예 311b
(5-브로모-6-(2,4-디플루오로페녹시)피리딘-3-일)메탄올
실시예 311a(1.0g, 3.03mmol)로부터의 생성물 및 보란 테트라하이드로푸란 착물(6.06mL, 6.06mmol)을 테트라하이드로푸란(15.15mL)에서 합하고, 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 10mL의 메탄올로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.73g, 76%).
실시예 311c
3-브로모-5-(브로모메틸)-2-(2,4-디플루오로페녹시)피리딘
실시예 311b(0.73g, 2.309mmol)로부터의 생성물의 디클로로메탄(11.55mL) 중 용액을 질소하에 트리브로모포스핀(0.218mL, 2.309mmol)으로 적가 처리하고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 빙수로 붓고, pH를 고형 중탄산나트륨을 분획으로 첨가하여 pH 9로 조정하였다. 형성된 에멀젼을 여과하여 부분적으로 제거하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(0.75g, 86%).
실시예 311d
3-브로모-2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸티오메틸)피리딘
실시예 311c(0.75g, 1.979mmol)로부터의 생성물 및 나트륨 티오메톡사이드(0.139g, 1.979mmol)를 디메틸포름아미드(3.96mL)에서 합하고, 4시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 에틸 아세테이트 및 냉수로 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(0.66g, 96%).
실시예 311e
3-브로모-2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐메틸)피리딘
0℃에서 실시예 311d(0.66g, 1.906mmol)로부터의 생성물의 메탄올(7.33mL) 중 용액을 오존(2.461g, 4.00mmol)의 물(7.33mL) 중 용액으로 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.433g, 60%).
실시예 311f
4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-((메틸설포닐)메틸)피리딘-3-일)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 311e(0.075g, 0.198mmol)로부터의 생성물, 실시예 6a(0.085g, 0.198mmol)로부터의 생성물, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(5.45mg, 5.95μmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만트(5.80mg, 0.020mmol) 및 인산칼륨(0.126g, 0.595mmol)을 합하고, 15분 동안 아르곤으로 살포하였다. 그 동안, 4:1 디옥산/물(2mL)의 용액을 질소하에 15분 동안 살포하고, 시린지로 반응 용기 내로 아르곤하에 이동시켰다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 3-머캅토프로필 기능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 디클로로메탄 중에 분쇄하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.083g, 70%).
실시예 311g
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]피리딘-3-일}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 311f(0.083g, 0.138mmol)로부터의 생성물, 수산화칼륨(0.194g, 3.46mmol) 및 N,N,N-트리메틸헥사데칸-1-아미늄 브로마이드(2.52mg, 6.92μmol)를 디옥산(1.8mL)/물(0.9mL)에 합하고, 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 분배하여 1 M HCl로 pH 7로 조정하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.035g, 57%).
Figure 112014071984266-pct00322
실시예 312
3급-부틸 4-[4-(에틸설포닐)-2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트
실시예 312a
3급-부틸 4-(2-브로모-4-(에틸설포닐)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 312a를 각각 실시예 138a를 실시예 168b로 대체하고, 사이클로프로필메탄올을 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 실시예 158의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 312b
3급-부틸 4-[4-(에틸설포닐)-2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트
실시예 312b를 실시예 95c를 실시예 312a로 대체하여 실시예 95d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00323
실시예 313
4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-페닐벤젠설폰아미드
실시예 313a
3-브로모-4-플루오로-N-페닐벤젠설폰아미드
실시예 313a를 인돌린을 아닐린으로 대체하여 실시예 305a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 313b
3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)-N-페닐벤젠설폰아미드
실시예 313b를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 사이클로프로필메탄올로 대체하고, 실시예 2a를 실시예 313a로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 313c
4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-페닐벤젠설폰아미드
실시예 313c를 실시예 6b를 실시예 313b로 대체하여 실시예 6c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 313d
4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-페닐벤젠설폰아미드
실시예 313d를 실시예 6c를 실시예 313c로 대체하여 실시예 6d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00324
실시예 314
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 314a
4-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-2-요오도벤젠
4-브로모-2-요오도페놀(5.00g, 16.7mmol), 브로모메틸사이클로프로판(2.26g, 16.7mmol) 및 탄산세슘(6.54g, 20.1mmol)의 15mL 디메틸포름아미드 중 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 제공하였다(5.84g, 99% 수율).
실시예 314b
4-(5-브로모-2-(사이클로프로필메톡시)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 6a(1.1g, 2.57mmol), 실시예 314a(0.907g, 2.57mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.060g, 0.21mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.094g, 0.103mmol), 및 인산칼륨(1.635g, 7.70mmol)의 15mL 디옥산 및 5mL 물 중 혼합물을 질소 기체하에 퍼징하고, 이어서, 55℃에서 3시간 동안 가열하였다. 포화 수성 염화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2X). 합한 유기 상을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 80% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.24g, 92% 수율).
실시예 314c
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 314b(100mg, 0.190mmol), 칼륨 트리플루오로(피롤리딘-1-일메틸)보레이트(36.2mg, 0.190mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(2.55mg, 0.011mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(10.85mg, 0.023mmol), 및 탄산세슘(185mg, 0.569mmol)의 4mL 디옥산/물(9:1) 중 혼합물을 질소 기체하에 퍼징하고, 이어서, 마이크로파 조건하에(Biotage Initiator) 140℃에서 40분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2mL의 4 N NaOH로 처리하고, 마이크로파 오븐(Biotage Initiator)에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 2 내지 14% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(8.0mg, , 11% 수율).
Figure 112014071984266-pct00325
실시예 315
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(피리딘-3-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 314b(100mg, 0.190mmol), 피리딘-3-일보론산(23.31mg, 0.190mmol), 탄산나트륨(60.3mg, 0.569mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(15.48mg, 0.019mmol)의 4mL 디옥산-물(3:1) 중 현탁액을 질소하에 마이크로파 조건하에(Biotage Initiator) 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1mL 수성 4 N NaOH로 처리하고, 120℃에서 마이크로파 조건하에 다시 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2X)로 추출하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(53mg, 75% 수율).
Figure 112014071984266-pct00326
실시예 316
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 316을 칼륨 트리플루오로(피롤리딘-1-일메틸)보레이트를 칼륨 트리플루오로(모르폴리노메틸)보레이트로 대체하여 실시예 314c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00327
실시예 317
4-{5-(에틸설포닐)-2-[3-(하이드록시메틸)페녹시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 317을, 각각 2,4-디플루오로페놀을 3-(하이드록시메틸)페놀로 대체하고, 실시예 138a를 실시예 168c로 대체하여 실시예 138b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00328
실시예 318
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 318을 피리딘-3-일보론산을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체하여 실시예 315의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00329
실시예 319
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 319a
1-(3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐설포닐)인돌린
실시예 319a를 페놀을 2,4-디플루오로페놀로 대체하고, 실시예 2a를 실시예 305a로 대체하여 실시예 2b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 319b
4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(인돌린-1-일설포닐)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 319b를 실시예 6b를 실시예 319a로 대체하고 실시예 6c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 319c
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 319c를 실시예 6c를 실시예 319b로 대체하여 실시예 6d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00330
실시예 320
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 320a
5-브로모-1,4-디메틸-3-니트로피리딘-2(1H)-온
실시예 320a를 5-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘-2-올을 실시예 1d로 대체하여 실시예 1e의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 320b
3-아미노-5-브로모-1,4-디메틸피리딘-2(1H)-온
실시예 320b를 실시예 7a를 실시예 320a로 대체하여 실시예 7b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 , 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 320c
4-브로모-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 320b(1g, 4.61mmol), 아세트산 무수물(1.304mL, 13.82mmol), 및 칼륨 아세테이트(0.543g, 5.53mmol)를 톨루엔(25mL)에서 18시간 동안 교반하였다. 이소아밀 니트라이트(0.930mL, 6.91mmol)를 적가하고, 용액을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 분쇄하여 0.415g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 320d
4-브로모-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(6H)-온
디메틸포름아미드(5mL) 중 실시예 320c(0.228g, 1.000mmol)를 수소화나트륨(0.060g, 1.500mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(0.200g, 1.200mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.301g, 0.840mmol, 84% 수율).
실시예 320e
4-(5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 320e를, 각각 2-브로모-1-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠을 실시예 320d로 대체하고, 실시예 6a를 실시예 148c로 대체하여 실시예 138a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 320f
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)페닐)-N-(에틸설포닐)에탄설폰아미드
실시예 320e(0.1g, 0.201mmol), 에탄설포닐 클로라이드(0.077g, 0.602mmol), 및 트리에틸아민(0.081g, 0.802mmol)의 디클로로메탄 중 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(4:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.11g, 0.161mmol, 80% 수율).
실시예 320g
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
디클로로메탄(3mL) 중 실시예 320f를 2,2,2-트리플루오로아세트산(1.837g, 16.11mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 고진공하에 1시간 동안 정치하였다. 이어서, 디옥산(5mL) 및 2.0 N 수산화나트륨(1.611mL, 3.22mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 0.1% HCl 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 역상 분취용 HPLC(0.1% TFA 물 중 10 내지 80% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염(0.055g, 0.119mmol, 74.1% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00331
실시예 321
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온
실시예 321a
2-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
실시예 287e(1.13g, 3mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(1.52g, 6mmol), 칼륨 아세테이트(1.18g, 12mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.126g, 0.18mmol)를 20-mL 마이크로파 바이알에서 합하고, 질소하에 30분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 질소-퍼징된 디옥산(15mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 3-머캅토프로필-기능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 이어서, 헵탄으로 분쇄하여 표제 화합물을 제공하였다(0.64g, 50%).
실시예 321b
4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 320d(0.04g, 0.112mmol), 실시예 321a(0.052g, 0.123mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.0031g, 3.35μmol), (1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-테트라메틸-8-페닐-2,4,6-트리옥사-8-포스파아다만탄(0.0033g, 0.011mmol) 및 탄산나트륨(0.051g, 0.48mmol)을 5-mL 마이크로파 바이알에서 합하고, 질소하에 30분 동안 살포하였다. 이 혼합물에 질소-살포된 디옥산(0.8mL) 및 물(0.2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 3-머캅토프로필-기능화된 실리카 겔로 처리하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.06g, 93%).
실시예 321c
4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온
실시예 321b(0.06g, 0.104mmol)를 2,2,2-트리플루오로아세트산(2mL, 26.1mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1%TFA), 20-80%)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.03g, 65%).
Figure 112014071984266-pct00332
실시예 322
4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온
실시예 322a
에틸(4-플루오로페닐)설판
트리에틸아민(5.44mL, 39mmol)을 4-플루오로벤젠티올(5g, 39mmol) 및 요오도에탄(3.78mL, 46.8mmol)의 테트라하이드로푸란(50mL) 중 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산으로 분쇄하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(4.8g, 76%).
실시예 322b
1-(에틸설포닐)-4-플루오로벤젠
디클로로메탄(200mL) 중 실시예 322a(5g, 32mmol)를 3-클로로퍼옥시벤조산(14.3g, 70.4mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물 혼합 동안 생성된 고체를 여과하여 제거하고, 추가의 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 여액을 10% 수성 수산화나트륨 용액(50mL, 2회) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4.6g, 76%).
실시예 322c
2-브로모-4-(에틸설포닐)-1-플루오로벤젠
황산(6mL, 113mmol) 중 실시예 322b(1g, 5.31mmol)를 N-브로모석신이미드(1.04g, 5.84mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 6시간 동안 교반하고, 이어서, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수로 붓고, 수득한 고체를 여과하여 수집하고, 냉수로 3회 세척하고, 진공 오븐에서 16시간 동안 건조하였다. 이어서, 고체를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중 9 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.1g, 78%).
실시예 322d
2-(5-(에틸설포닐)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(0.665g, 2.62mmol), 실시예 322c(0.5g, 1.9mmol), 칼륨 아세테이트(0.367g, 3.74mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.041g, 0.056mmol)을 디옥산(10mL)/디메틸 설폭사이드(0.3mL)의 아르곤-살포된 혼합물에서 합하고, 90℃에서 아르곤하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하여 원소 팔라듐을 제거하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 3-머캅토프로필-기능화된 실리카 겔로 15분 동안 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 아주 적은 양의 헵탄/디에틸 에테르(20:1)에서 분쇄하고, 여과하여 조 물질을 수득하였다. 이어서, 이 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 다시 3-머캅토프로필-기능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트(9:1)로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.3g, 77%)을 수득하였다.
실시예 322e
4-(5-(에틸설포닐)-2-플루오로페닐)-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 322e를 실시예 321a를 실시예 322d로 대체하여 실시예 321b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다(0.0635g, 55%).
실시예 322f
4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐)-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 322e(0.0635g, 0.136mmol), 2,4-디플루오로페놀(0.021g, 0.164mmol) 및 탄산세슘(0.089g, 0.273mmol)을 4-mL 바이알에서 디메틸 설폭사이드(1.5mL)와 함께 합하고, 60℃에서 8시간 동안 교반하고, 이어서, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 8% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.0574g, 73%).
실시예 322g
4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 322g는 실시예 321b를 실시예 322f로 대체하여 실시예 321c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다(0.0299g, 67%).
Figure 112014071984266-pct00333
실시예 323
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온
실시예 323a
4-(2-(사이클로프로필메톡시)-5-(에틸설포닐)페닐)-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(6H)-온
디옥산(0.75mL) 중 사이클로프로필메탄올(0.018g, 0.25mmol)을 수소화나트륨(60% 오일 분산액)(0.023g, 0.587mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 실시예 322e(0.0683g, 0.147mmol)의 디옥산(0.75mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 사이클로프로필메탄올(0.018g, 0.249mmol) 및 수소화나트륨(60% 오일 분산액)(0.023g, 0.587mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 9시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.0685g, 90%).
실시예 323b
4-(2-(사이클로프로필메톡시)-5-(에틸설포닐)페닐)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 323b를 실시예 321b를 실시예 323a로 대체하여 실시예 321c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다(0.0302g, 59%).
Figure 112014071984266-pct00334
실시예 324
N-[2-시아노-4-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 324a
4-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-니트로벤조산
실시예 324a를 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠(Combi Blocks)을 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조산으로 대체하고, 페놀을 2,4-디플루오로페놀로 대체하여 실시예 7a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 324b
메틸 4-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-니트로벤조에이트
옥살릴 클로라이드(1.4mL, 16.6mmol)를 0℃에서 실시예 324a(5.47g, 14.6mmol) 및 디클로로메탄(65mL)의 현탁액에 적가하였다. 3개 액적의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 메탄올(12mL, 296mmol)을 적가하였다. 용액을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 2.5시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(5.42g, 96% 수율).
실시예 324c
메틸 2-아미노-4-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)벤조에이트
실시예 324c를 실시예 7a를 실시예 324b로 대체하여 실시예 7b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 324d
4-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(에틸설폰아미도)벤조산
실시예 324d를 실시예 7b를 실시예 324c로 대체하여 실시예 7c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 324e
4-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(에틸설폰아미도)벤즈아미드
옥살릴 클로라이드(0.046mL, 0.54mmol)를 실시예 324d(214mg, 0.49mmol) 및 디클로로메탄(2.2mL)의 현탁액에 적가하였다. 1개 액적의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 건조시켰다(진공하). 수득한 산 클로라이드를 테트라하이드로푸란(1.0mL)에 현탁시키고, 0℃로 냉각하고, 수산화암모늄(0.65mL, 4.7mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 1-8% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(176mg, 82% 수율).
실시예 324f
N-(5-브로모-2-시아노-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)에탄설폰아미드
실시예 324e(230mg, 0.53mmol) 및 디옥산(1.5mL)의 현탁액에 피리딘(0.14mL, 1.7mmol)을 첨가하고, 이어서, 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물(0.14mL, 0.99mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 5 내지 40% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(135mg, 61% 수율).
실시예 324g
N-(2-시아노-4-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)에탄설폰아미드
실시예 324g를 실시예 6b를 실시예 324f로 대체하여 실시예 6c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 324h
N-(2-시아노-4-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)에탄설폰아미드
실시예 324h를 실시예 6c를 실시예 324g로 대체하여 실시예 6d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00335
실시예 325
3급-부틸 4-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
실시예 325를 피리딘-3-일보론산을 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트로 대체하여 실시예 315의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00336
실시예 326
4-[5-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(사이클로프로필메톡시)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 326을 피리딘-3-일보론산을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민으로 대체하여 실시예 315의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00337
실시예 327
4-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-7-옥소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드
실시예 327a
에틸 1-벤질-6-메틸-7-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 327a를 실시예 1e를 실시예 70e로 대체하여 실시예 6a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 327b
에틸 1-벤질-4-(5-(에틸설포닐)-2-플루오로페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 327b를, 각각 실시예 6a를 실시예 327a로 대체하고, 2-브로모-1-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠을 실시예 168b로 대체하여 실시예 138a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 327c
에틸 4-(5-(에틸설포닐)-2-플루오로페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 327c를 실시예 70i를 실시예 327b로 대체하여 실시예 70j의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 327d
4-(2-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시)-5-(에틸설포닐)페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산
실시예 327c(1g, 2.460mmol) 및 (2,2-디플루오로사이클로프로필) 메탄올(0.532g, 4.92mmol)의 디메틸설폭사이드(10mL) 중 용액에 탄산세슘(1.203g, 3.69mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 튜브에 밀봉하고, 110℃에서 5일 동안 가열하였다. 5일 동안, (2,2-디플루오로사이클로프로필)메탄올(0.532g, 4.92mmol)의 3개의 추가의 배치를 반응 혼합물로 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL) 및 물(150mL)로 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(100mL x 2). 합한 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 상응하는 에틸 에스테르(1.2g, 1.869mmol, 76% 수율)를 수득하였다. 수성 층을 1N HCl을 사용하여 pH 약 3으로 조정하고, 수득한 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.30g, 0.64mmol).
실시예 327e
4-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-7-옥소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드
실시예 327d(0.070g, 0.15mmol)의 무수 디클로로메탄(5mL) 중 용액에 옥살릴 클로라이드(0.026mL, 0.300mmol) 및 디메틸포름아미드(0.581㎕, 7.50μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 2,2,2-트리플루오로에틸아민(0.048mL, 0.600mmol)으로 처리하고, 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15mL) 및 에틸 아세테이트(25mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(15mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, 이동상 A:물(10 mM NH4HCO3); B: 아세토니트릴, 구배 A 중 25 내지 60% B)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(70mg, 85%).
Figure 112014071984266-pct00338
실시예 328
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 328a
1-((메틸설포닐)메틸)-4-니트로벤젠
4-니트로벤질 브로마이드(10.02g, 46.4mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(25mL) 중 용액에 나트륨 메탄설피네이트(7.10g, 69.6mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 수득한 현탁액을 10분 동안 교반하고, 매질 프리트(medium frit)를 통과시켜 여과하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 328b
4-((메틸설포닐)메틸)아닐린
실시예 328a(8.2g, 38.1mmol) 및 테트라하이드로푸란(200mL)을 5% Pd/C, 습윤(1.6g, 0.376mmol)으로 50mL 압력병에서 첨가하고, 2시간 동안 30psi에서 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 나일론 막을 통과시켜 여과하고, 소량의 테트라하이드로푸란 및 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 328c
2-요오도-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린
실시예 328b(3.80g, 20.5mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(103mL) 중 용액에 N-요오도석신이미드(5.08g, 22.56mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 150mL 10% 수성 나트륨 티오설페이트 및 100mL 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 농축시켰다. 물을 첨가하고, 수득한 현탁액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수집한 고체를 물로 세정하고, 밤새 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 328d
N-(사이클로프로필메틸)-2-요오도-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린
실시예 328c(0.200g, 0.643mmol) 및 사이클로프로판카브알데히드(0.062mL, 0.836mmol)를 디클로로메탄(3.21mL) 및 메탄올(3.21mL)에 현탁시켰다. 아세트산(0.368mL, 6.43mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시켰다. 중합체 지지된 시아노보로하이드라이드(0.817g, 1.928mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 사이클로프로판카브알데히드(0.062mL, 0.836mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 완전히 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 328e
4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 328e를 실시예 7c를 실시예 328d로 대체하여 실시예 4a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 328f
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 328f를 실시예 4a를 실시예 328e로 대체하여 실시예 4b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00339
실시예 329
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 329a
2-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-4-(메틸설포닐)아닐린
실시예 329a를 사이클로헥산아민을 사이클로프로필메탄아민으로 대체하여 실시예 147a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 329b
4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-5-(메틸설포닐)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 329b를 실시예 7c의 생성물을 실시예 329a의 생성물로 대체하고, 100℃에서 30분 동안 교반하여 실시예 7d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 329c
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 329c를 실시예 7d의 생성물을 실시예 329b의 생성물로 대체하고, 분취용 HPLC(C18, 0.1% TFA/물 중 10 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 실시예 4 (방법 B)의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00340
실시예 330
4-[5-(에틸설포닐)-2-(피롤리딘-1-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 330a
4-(5-(에틸설포닐)-2-플루오로페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
12mL 디메톡시에탄 및 4mL 메탄올 중 실시예 168b(0.935g, 3.50mmol), 실시예 6a(1.5g, 3.5mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.202g, 0.175mmol) 및 불화세슘(1.596g, 10.51mmol)의 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조건하에 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.01g, 86% 수율).
실시예 330b
4-[5-(에틸설포닐)-2-(피롤리딘-1-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 330a(90mg, 0.27mmol) 및 피롤리딘(668㎕, 8.08mmol)의 1mL DMSO 중 혼합물을 160℃에서 마이크로파 조건하에 30분 동안 가열하였다. 생성물을 분취용 HPLC(C18, 10 내지 80% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(37mg, 35.7% 수율).
Figure 112014071984266-pct00341
실시예 331
4-[5-(에틸설포닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 331을 피롤리딘을 N-메틸피페라진으로 대체하여 실시예 330b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00342
실시예 332
4-{2-[(4-플루오로페닐)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 332a
4-(2-아미노-5-(메틸설포닐)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 6a(1.71g, 4.00mmol), 2-브로모-4-(메틸설포닐)아닐린(1.00g, 4.00mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.110g, 0.120mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만트(0.117g, 0.400mmol) 및 탄산나트륨(1.48g, 14.0mmol)을 합하고, 15분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 디옥산(21.3mL) 및 물(5.3mL)의 혼합물을 질소하에 15분 동안 퍼징하고, 반응 용기에 이동시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 수득한 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.06g, 정량적 수율).
실시예 332b
4-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-(메틸설포닐)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 332a(47.2mg, 0.100mmol), 1-브로모-4-플루오로벤젠(17.5mg, 0.100mmol), 디아세톡시팔라듐(0.9mg, 4μmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(3.8mg, 8.0μmol) 및 탄산세슘(45.6mg, 0.140mmol)을 톨루엔(1.6mL) 및 3급-부탄올(0.4mL)의 혼합물에서 합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 3-머캅토프로필 기능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(30mg, 53%).
실시예 332c
4-{2-[(4-플루오로페닐)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 332b(28mg, 0.050mmol), 수산화칼륨(41.7mg, 0.743mmol) 및 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(0.90mg, 2.5μmol)를 테트라하이드로푸란(2mL) 및 물(1mL)의 혼합물에서 합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시켰다. 이 혼합물에 물을 첨가하고, pH를 1M HCl을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(13mg, 64%).
Figure 112014071984266-pct00343
실시예 333
4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(피리딘-3-일메틸)벤젠설폰아미드
실시예 333a
3-브로모-4-플루오로-N-(피리딘-3-일메틸)벤젠설폰아미드
실시예 333a를 인돌린을 피리딘-3-일메탄아민으로 대체하여 실시예 305a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/에틸 에테르로부터의 결정화로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 333b
3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)-N-(피리딘-3-일메틸)벤젠설폰아미드
실시예 333b를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 사이클로프로필메탄올로 대체하고 실시예 2a를 실시예 333a로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 333c
4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(피리딘-3-일메틸)벤젠설폰아미드
실시예 333c를 실시예 6b를 실시예 333b로 대체하여 실시예 6c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 333d
4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(피리딘-3-일메틸)벤젠설폰아미드
실시예 333d를 실시예 6c를 실시예 333c로 대체하고, 분취용 HPLC(C18, 0.1% TFA/물 중 10 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 실시예 6d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00344
실시예 334
4-[4-(사이클로프로필메톡시)-3'-플루오로비페닐-3-일]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 334a
4-(5-브로모-2-(사이클로프로필메톡시)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 334a를 실시예 6b를 실시예 314a로 대체하여 실시예 6c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 334b
4-(4-(사이클로프로필메톡시)-3'-플루오로비페닐-3-일)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 334b를 실시예 6b를 실시예 334a로 대체하고, 실시예 6a를 (3-플루오로페닐)보론산으로 대체하여 실시예 6c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 334c
4-(4-(사이클로프로필메톡시)-3'-플루오로비페닐-3-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 334c를 실시예 6c를 실시예 334b로 대체하여 실시예 6d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00345
실시예 335
4-{2-[(4-플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 335a
4-(2-아미노-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 335a를 실시예 7c를 실시예 328c로 대체하여 실시예 4a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 335b
4-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
4-브로모플루오로벤젠(0.027mL, 0.25mmol), 실시예 335a(0.100g, 0.206mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(1.849mg, 8.24μmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(7.85mg, 0.016mmol), 및 탄산세슘(0.094g, 0.29mmol)을 톨루엔(1.37mL) 및 t-부탄올(0.69mL)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로파 조건하에 가열하였다. 반응 혼합물을 2.5g 셀라이트 컬럼을 통과시켜 여과하고, 에틸 아세테이트로 완전히 세정하였다. 여액을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 및 머캅토프로필 실리카 겔에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 4% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 335c
4-{2-[(4-플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 335c를 실시예 4a를 실시예 335b로 대체하여 실시예 4b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00346
실시예 336
[4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]아세토니트릴
디메틸설폭사이드(1.9mL) 및 물(0.75mL) 중 실시예 314b(100mg, 0.190mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸(44.4mg, 0.228mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물(1:1)(15.5mg, 0.019mmol), 및 칼륨 플루오라이드(44.1mg, 0.758mmol)의 혼합물을 질소 기체하에 퍼징하고, 마이크로파 조건하에 130℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 1mL 4N NaOH로 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2X), 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 8% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(30mg, 48% 수율).
Figure 112014071984266-pct00347
실시예 337
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[2-(하이드록시메틸)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일]페닐}에탄설폰아미드
실시예 337a
에틸 4-(5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-1-벤질-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 337a를, 각각 2-브로모-1-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠을 실시예 70e로 대체하고, 실시예 6a를 실시예 148c로 대체하여 실시예 138a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 337b
에틸 1-벤질-4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(N-(에틸설포닐)에틸설폰아미도)페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 337b를 실시예 320e를 실시예 337a로 대체하여 실시예 320f의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 337c
에틸 4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(N-(에틸설포닐)에틸설폰아미도)페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
실시예 337c를 실시예 70i를 실시예 337b로 대체하여 실시예 70j의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 337d
4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설폰아미도)페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산
실시예 337d를 실시예 70j를 실시예 337c로 대체하여 실시예 70k의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 337e
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[2-(하이드록시메틸)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일]페닐}에탄설폰아미드
테트라하이드로푸란(5mL) 중 실시예 337d(0.060g, 0.12mmol)를 1.0 N 보란(0.119mL, 0.119mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, 0.1% TFA/물 중 10 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. (0.035g, 60% 수율).
Figure 112014071984266-pct00348
실시예 338
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{6-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일}페닐]에탄설폰아미드
실시예 338a
4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설폰아미도)페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카보닐 클로라이드
실시예 338a를 실시예 10을 실시예 337d로 대체하여 실시예 13a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 338b
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{6-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일}페닐]에탄설폰아미드
실시예 338b를 각각 실시예 13a를 실시예 338a로 대체하고, 에틸아민을 1-메틸피페라진으로 대체하여 실시예 13b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00349
실시예 339
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{6-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일}페닐]에탄설폰아미드
실시예 339를 실시예 337d를 실시예 338b로 대체하여 실시예 337e의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00350
실시예 340
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
2mL 디클로로메탄 중 실시예 325(100mg, 0.210mmol)를 1mL 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 처리하고, 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하였다(4X). 유기 상을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(26mg, 32.9% 수율).
Figure 112014071984266-pct00351
실시예 341
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-(2-메톡시에틸)에탄설폰아미드
4mL 바이알에 무수 톨루엔 중 (아지도카보닐) 디피페리딘(ADDP)(25.9mg, 0.102mmol)를 첨가하였다. 바이알을 건조한 박스로 도입하고, 트리부틸포스핀(41.5mg, 3 eq, 0.205mmol)을 바이알에 첨가하였다. 이 혼합물을 용액이 맑게 변할 때까지 진탕하였다. 이 용액에 2-메톡시에탄올의 무수 테트라하이드로푸란 중 용액(1.2 당량, 0.082mmol, 6.24mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이 혼합물에 실시예 36e(0.068mmol, 31.4mg)의 무수 톨루엔/무수 테트라하이드로푸란(1:1 v/v)(1mL) 중 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 건조한 박스에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, 0.1% TFA/물 중 10 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(4.24%, 1.5mg).
Figure 112014071984266-pct00352
실시예 342
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄설폰아미드
실시예 342를 2-메톡시에탄올을 피리딘-2-일메탄올로 대체하여 실시예 341의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00353
실시예 343
N-(사이클로프로필메틸)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 343을 2-메톡시에탄올을 사이클로프로필메탄올로 대체하여 실시예 341의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00354
실시예 344
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]에탄설폰아미드
실시예 344를 2-메톡시에탄올을 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여 실시예 341의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00355
실시예 345
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)에탄설폰아미드
실시예 345를 2-메톡시에탄올을 (테트라하이드로푸란-2-일)메탄올로 대체하여 실시예 341의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00356
실시예 346
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)에탄설폰아미드
실시예 346을 2-메톡시에탄올을 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올로 대체하여 실시예 341의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00357
실시예 347
4-(사이클로프로필메톡시)-N-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 347a
3-브로모-4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤젠설폰아미드
실시예 347a를 인돌린을 4-플루오로아닐린으로 대체하여 실시예 305a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 347b
3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)-N-(4-플루오로페닐)벤젠설폰아미드
실시예 347b를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 사이클로프로필메탄올로 대체하고, 실시예 2a를 실시예 347a로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 347c
4-(사이클로프로필메톡시)-N-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 347c를 실시예 6b를 실시예 347b로 대체하여 실시예 6c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 347d
4-(사이클로프로필메톡시)-N-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 347d를 실시예 6c를 실시예 347c로 대체하여 실시예 6d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00358
실시예 348
4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 348a
4-(2-(사이클로프로필메톡시)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 348a를 실시예 6b를 실시예 334a로 대체하고, 실시예 6a를 (6-플루오로피리딘-3-일)보론산으로 대체하여 실시예 6c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 348b
4-(2-(사이클로프로필메톡시)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 348b를 실시예 6c를 실시예 348a로 대체하여 실시예 6d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00359
실시예 349
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(3-포르밀-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 349a
4-브로모-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
테트라하이드로푸란(50mL) 및 물(20mL) 중 실시예 1e(7g, 18.36mmol) 및 수산화리튬 일수화물(3.08g, 73.4mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 300mL의 물로 부었다. 수득한 고체를 진공 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득하였다(3.92g, 17.26mmol, 94% 수율).
실시예 349b
4-브로모-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
테트라하이드로푸란(100mL) 중 실시예 349a(3.92g, 17.26mmol)를 60% 수소화나트륨(1.036g, 25.9mmol)으로 처리하였다. 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(4.58mL, 25.9mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 수득한 고체를 여과제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(5.84g, 95% 수율).
실시예 349c
4-브로모-6-메틸-7-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카브알데히드
디메틸포름아미드(15mL) 중 실시예 349b(3.92g, 17.3mmol)를 인 옥시클로라이드(9.66mL, 104mmol)로 0℃에서 적가처리하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 50 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.35g, 20.3% 수율).
실시예 349d
4-(5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카브알데히드
실시예 349d를, 각각 2-브로모-1-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠을 실시예 349c로 대체하고, 실시예 6a를 실시예 148c로 대체하여 실시예 138a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 수성 후처리 후, 조 생성물을 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
실시예 349e
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(3-포르밀-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 349d(0.5g, 0.951mmol), 에탄설포닐 클로라이드(0.226mL, 2.38mmol) 및 트리에틸아민(0.817mL, 5.71mmol)의 디클로로메탄(10mL) 중 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(3mL) 및 트리플루오로아세트산(3mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디옥산(10mL) 및 2.0 N NaOH(5mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.42g, 0.862mmol, 91% 수율).
Figure 112014071984266-pct00360
실시예 350
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[6-메틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일]페닐}에탄설폰아미드
실시예 349e(0.04g, 0.082mmol), 모르폴린(0.014g, 0.164mmol), 및 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.035g, 0.164mmol)의 1,2-디클로로에탄(2mL) 중 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, 0.1% TFA/물 중 10 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염(0.035g, 0.052mmol, 63.4% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00361
실시예 351
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{6-메틸-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일}페닐]에탄설폰아미드
실시예 351을 모르폴린을 1-메틸피페라진으로 대체하여 실시예 350의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물의 TFA 염을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00362
실시예 352
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 352a
2-브로모-N-(사이클로프로필메틸)아닐린
2-브로모아닐린(1.720g, 10.00mmol), 사이클로프로판카브알데히드(0.374mL, 5.00mmol), 및 아세트산(2.86mL, 50.0mmol)의 디클로로메탄(50mL) 중 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.119g, 10.00mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하면서, 주위 온도로 가온하고, 이어서, 포화 중탄산나트륨 용액(100mL) 및 에틸 아세테이트(100mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.05g, 93% 수율).
실시예 352b
4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 352b를, 반응 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하는 것을 제외하고는, 실시예 7c를 실시예 352a로 대체하여 실시예 4a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 352c
4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 352c를, 반응물을 90℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하는 것을 제외하고는, 실시예 4a를 실시예 352b로 대체하여 실시예 4b의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112014071984266-pct00363
실시예 353
4'-(사이클로프로필메톡시)-3'-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)비페닐-3-카보니트릴
실시예 353a
4'-(사이클로프로필메톡시)-3'-(6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)비페닐-3-카보니트릴
실시예 353a를 실시예 6b를 실시예 334a로 대체하고 실시예 6a를 (3-시아노페닐)보론산으로 대체하여 실시예 6c의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 353b
4'-(사이클로프로필메톡시)-3'-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)비페닐-3-카보니트릴
실시예 353b를 실시예 6c를 실시예 353a로 대체하여 실시예 6d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014071984266-pct00364
실시예 354
4-{2-(사이클로프로필메톡시)-5-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)설포닐]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 354a
1-(3-브로모-4-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-올
실시예 354a를 N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 피페리딘-4-올로 대체하여 실시예 310a의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 354b
1-(3-브로모-4-플루오로페닐설포닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)피페리딘
3,4-디하이드로-2H-피란(0.28mL, 3.1mmol)을 0℃에서 실시예 354a(0.51g, 1.5mmol), 4-메틸벤젠설폰산 수화물(0.59g, 3.1mmol), 및 디클로로메탄(28mL)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 / 메탄올과의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(420mg, 65.9% 수율).
실시예 354c
1-(3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)페닐설포닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)피페리딘
실시예 354c를 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 사이클로프로필메탄올로 대체하고 실시예 2a를 실시예 354b로 대체하여 실시예 29a의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 354d
4-(2-(사이클로프로필메톡시)-5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)피페리딘-1-일설포닐)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 354d를 실시예 6b를 실시예 354c로 대체하여 실시예 6c의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 354e
4-(2-(사이클로프로필메톡시)-5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)피페리딘-1-일설포닐)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 354e를 실시예 6c를 실시예 354d로 대체하여 실시예 6d의 제조에서 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 354f
4-(2-(사이클로프로필메톡시)-5-(4-하이드록시피페리딘-1-일설포닐)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 354e(54mg, 0.10mmol), 아세트산(4mL, 69.9mmol), 테트라하이드로푸란(2mL) 및 물(1mL)의 용액을 45℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 밤새 건조시켰다(진공하). 조 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜(진공하) 표제 화합물을 수득하였다(30mg, 66% 수율).
Figure 112014071984266-pct00365
생물학적 실시예
브로모도메인 도메인 결합 검정
시간 분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET) 검정을 사람 BRD4의 각각의 브로모도메인에 대해 표 1에 열거한 실시예의 화합물들의 친화도를 측정하는데 사용하였다. 사람 BRD4의 His-태그된 제1(BD1: 아미노 산 K57-E168) 및 제2(BD2: 아미노 산 E352- E168) 브로모도메인을 발현시키고, 정제하였다. Alexa647-표지된 BET-억제제를 형광 프로브로서 검정에서 사용하였다.
Alexa647-표지된 브로모도메인 억제제 화합물 2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트산의 합성.
메틸 2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세테이트(예: WO 2006129623)(100.95mg, 0.243mmol)를 1mL 메탄올에 현탁시키고, 여기에 수산화리튬 일수화물(0.973mL, 0.5 M, 0.487mmol)의 새롭게 제조된 용액을 첨가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 진탕하였다. 메탄올을 증발시키고, pH를 수성 염산(1 M, 0.5mL, 0.5mmol)으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하여 2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트산(85.3mg, 87.0%); ESI-MS m/z = 401.1 [(M+H)+]를 수득하고, 이를 다음 반응에서 직접적으로 사용하였다.
N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트).
2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트산(85.3mg, 0.213mmol)을 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))디에탄아민(Sigma-Aldrich, 0.315mg, 2.13mmol)과 5mL 무수 디메틸포름아미드에서 합하였다. (1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일옥시)트리피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBOB, CSBio, Menlo Park CA; 332mg, 0.638mmol)를 첨가하고, 반응을 주위 온도에서 16시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 디메틸설폭사이드:물(9:1, v:v)을 사용하여 6mL로 희석시키고, 시간 보정(time collection) Waters Deltapak C18 200 x 25mm 컬럼(물 및 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산(v/v)의 구배로 용리됨)으로 2회 주입으로 정제하였다. 2개의 정제된 생성물을 포함하는 분획을 동결건조시켜 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(134.4mg, 82.3%); ESI-MS m/z = 531.1 [(M+H)+]; 529.1 [(M-H)-] 및 (S,Z)-N,N'-(2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스(2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드) 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(3.0mg, 1.5%); ESI-MS m/z = 913.2 [(M+H)+]; 911.0 [(M-H)-]를 수득하였다.
N-(2-(2-(2-아미도-(Alexa647)-에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드(2,2,2-트리플루오로아세테이트).
N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(5.4mg, 0.0071mmol)를 Alexa Fluor® 647 카복실산, 석신이미딜 에스테르(Life Technologies, Grand Island, NY; 3mg, 0.0024mmol)와 디이소프로필에틸아민(1% v/v)을 포함하는 1mL 무수 디메틸설폭사이드에서 합하고, 주위 온도에서 16시간 동안 진탕하였다. 반응물을 디메틸설폭사이드:물(9:1, v:v)를 사용하여 3mL로 희석시키고, 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산(v/v)의 구배로 용리된 시간 보정 Waters Deltapak C18 200 x 25 mm 컬럼으로 1회 주입으로 정제하였다. 정제된 생성물을 함유하는 분획을 동결건조하여 N-(2-(2-(2-아미도-(Alexa647)-에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(1.8mg); MALDI-MS m/z = 1371.1, 1373.1 [(M+H)+]를 암청색 분말로서 수득하였다.
검정
화합물 연속 희석물을 DMSO에서 2.5 mM 내지 42nM의 3-배 연속 희석을 통해 제조하였다. 이어서, 화합물을 검정 완충액(20 mM 나트륨 포스페이트, pH 6.0, 50 mM NaCl, 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 디나트륨 염 이수화물, 0.01% Triton X-100, 1 mM DL-디티오트레이톨)에 6:100으로 희석하여 3X 작동 용액을 수득하였다. 6개의 마이크로리터(μL)의 작동 용액을 이어서 백색 저-용량 검정 플레이트(Costar #3673)로 옮겼다. His-태그된 브로모도메인, 유로퓸-컨쥬게이트된 안티-His 항체(Invitrogen PV5596) 및 Alexa-647-컨쥬게이트된 프로브 분자를 함유하는 1.5X 검정 혼합물을 또한 제조하였다. 12μL의 당해 용액을 검정 플레이트에 첨가하여 최종 용적 18μL에 도달하였다. 1X 검정 완충액의 최종 농도는 2% DMSO, 50 μM - 0.85nM 화합물, 8nM His-태그된 브로모도메인, 1nM 유로퓸-컨쥬게이트된 안티-His-tag 항체 및 100nM 또는 30nM 프로프(각각 BDI 또는 BDII에 대해)를 포함한다. 실온에서 1시간 항온처리 후, TR-FRET 비는 Envision 다중표지 플레이트 판독기(Ex 340, Em 495/520)를 사용하여 측정하였다.
TR-FRET 데이터를 24개의 비-화합물 대조군("고") 및 1μM 비-표지된 프로브를 함유하는 8개의 대조군("저")의 의미로 정규화되었다. 퍼센트 억제를 화합물 농도의 함수로서 플로팅하고, 데이터를 4개 파라미터 로지스틱 방정식으로 피팅하여 IC50을 수득하였다. 억제 상수(Ki)를 IC50, 프로브 Kd 및 프로브 농도로부터 계산하였다. 통상적인 Z' 값은 0.65 내지 0.75이었다. 최소 유효 비(minimum significant ratio)는 검정 재현성을 평가하기 위해 측정하였다[참조: Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261]. MSR을 BDI에 대해 2.03 및 BDII에 대해 1.93으로 측정되었고, 이동 MSR(마지막 6회 수행 MSR 오버타임)는 BDI 및 BDII 둘 다에 대해 전형적으로 < 3이었다. Ki 값을 표 1에 기록한다.
MX-1 세포주 증식 검정
암 세포 증식에 미치는 실시예의 화합물의 영향은 3-일 증식 검정에서 유방암 세포주 MX-1(ATCC)을 사용하여 측정하였다. MX-1 세포를 10% FBS(소태아 혈청)로 보충된 RPMI 1640 배지(Sigma)에서 37℃ 및 5% CO2의 분위기에서 유지하였다. 화합물 시험을 위해, MX-1 세포를 96-웰 블랙 기저 플레이트에서 배양 배지의 90㎕ 중 5000세포/웰의 밀도에서 플레이팅하고, 37℃에서 밤새 항온배양하여 세포 부착 및 확산을 허용하였다. 화합물 연속 희석을 DMSO 중에서 3 mM 내지 0.1 μM의 3-배 연속 희석을 통해 제조하였다. 이어서, DMSO 연속 희석을 1:100로 포스페이트 완충된 염수 중에서 희석하고, 10μL의 수득된 용액을 MX-1 세포 플레이트의 적합한 웰에 첨가하였다. 웰 중 최종 화합물 농도는 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001, 0.0003 및 0.0001 μM이었다. 화합물을 첨가한 후, 세포를 72시간 이상 동안 항온배양하고, 생존 세포의 양을 Cell Titer Glo 검정 키트(Promega)를 사용하여 제조자 제시된 프로토콜에 따라 측정하였다.
Cell Titer Glo 검정으로부터의 발광 판독을 DMSO 처리된 세포에서 정규화하고, S자형 곡선 피팅을 사용하는 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 분석하여 EC50을 수득하였다. 최소 유효 비(MSR)는 검정 재현성을 평가하기 위해 계산하였다[참조: Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261]. 전체 MSR은 2.1인 것으로 측정되었고, 이동 MSR(마지막 6회 수행 MSR 오버타임)은 <2이었다.
증식 패널 검정
실시예 4 및 78의 화합물을 (표 2)에 제시된 바와 같은 암 세포주 유형(시험되는 특정한 세포주를 갖는)의 패널의 증식에 미치는 이들의 영향에 대해 시험하였다. 세포를 96-웰 플레이트에서 1500세포/웰에서 시험 화합물이 없는 적합한 배양 배지에서 플레이팅하고, 밤새 37℃ 및 5% CO2의 분위기에서 항온배양하였다. 화합물의 연속 희석물을 제조하고, MX-1 증식 검정에서와 같이 웰에 첨가하였다. 화합물을 첨가한 후, 세포를 추가로 3일 동안 37℃ 및 5% CO2의 분위기에서 항온배양하였다. 생존 세포의 양은 제조자 제시 프로토콜에 따라서 Cell Titer Glo 검정 키트(Promega)를 사용하여 측정하였다. 세포 증식 데이터를 MX-1 증식 검정에서 상기된 바와 같이 분석하여 실시예 4 및 78의 화합물에 대한 EC50을 수득하고, 표 2에 기재하였다.
Figure 112014071984266-pct00366
Figure 112014071984266-pct00367
Figure 112014071984266-pct00368
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Figure 112014071984266-pct00377
Figure 112014071984266-pct00378
*는 다수의 실험의 평균 값을 나타낸다.
NA는 측정되지 않음을 의미한다.
Figure 112014071984266-pct00379
Figure 112014071984266-pct00380
사람, 래트, 및 마우스 마이크로솜 안정성 검정
마이크로솜 안정성 검정을 표 3에 열거된 실시예의 화합물들("시험 화합물들")에서 수행하였다. 사람, 래트, 및 마우스 간 마이크로솜 항온배양을 37℃에서 135㎕의 최종 배양 용적으로 수행하였다. 사람 간 마이크로솜(혼합된 성별, 카탈로그 번호 H2610)을 XenoTech로부터 수득하였다. 래트 간 마이크로솜(수컷 스프라그-돌리, 카탈로그 번호 42501)을 BD Gentest로부터 수득하였다. 마우스 간 마이크로솜(수컷 CD1, 카탈로그 번호 452701)을 BD Gentest로부터 수득하였다. 항온배양을 pH 7.4에서 50 mM 포스페이트 완충액 중 0.5μM 및 0.25mg/mL 마이크로솜 단백질의 시험 화합물(초기에 DMSO 중에 5μM 농도에서 용해시킴) 농도를 사용하여 수행하였다. 타임 제로(time zero) 샘플을 13.5㎕의 화합물-마이크로솜 믹스를 1:1 메탄올:아세토니트릴 중 내부 표준으로서 10nM 부스피론(Sigma) 또는 50nM 카르부타미드(Princeton Bio)로 만들어진 45㎕의 켄칭 용액을 포함하는 켄칭 플레이트로 옮겨서 제조하였다. 1.5㎕의 분취량 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 환원된 테트라나트륨 염(NADPH)을 또한 타임 제로 플레이트에 첨가하였다. 반응물을 이어서 13.5㎕ NADPH를 화합물-마이크로솜 믹스로 첨가하여 개시하였다. 남아있는 시간 지점(5, 10, 15, 20 및 30min)의 각각에서, 15㎕의 배양 혼합물을 45㎕의 켄칭 용액으로 첨가하였다. 샘플을 15 내지 30분 동안 3800rpm에서 원심분리하였다. 샘플을 이어서 그룹당 6개에 대해 풀링하였다(pooled). 60㎕의 분취량의 상청액을 384-웰 플레이트로 옮기고, 5㎕ 분취량을 주입하고, LC-MS/MS(Applied Biosystems API 5500 QTrap)로 분석하였다. 화합물의 고유 청소(intrinsic clearance)는 피크 면적 비(분석 피크 면적/IS 피크 면적)를 시간 0에서 100%로서의 면적 비를 사용하는 잔류 모체 %(% parent remaining)로 전환시켜 계산하였다. 기울기(k)를 잔류 모체 % 대 배양 시간의 플롯으로부터 계산하였고, 이로부터 반감기(t1/2; 분), 고유 청소(CLint;㎕/min/mg 간 마이크로솜에 대한 단백질 및 간 세포에 대한 ㎕/min/백만개 세포) 및 크기조정된 고유 청소(크기조정된 CLint; L/h/kg)를 이어서 유도하였다. t1/2 값을 표 3에 기록하였다. 용어 "N/A"는 측정되지 않음을 의미한다.
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Figure 112014071984266-pct00382
Figure 112014071984266-pct00383
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Figure 112014071984266-pct00392
LPS(리포폴리삭카라이드) 유도된 IL-6 생성 마우스 검정
표 4에 열거된 실시예의 화합물들을 마우스에서 LPS(리포폴리삭카라이드) 유도된 IL-6 생성을 억제하는 능력에 대해 검정하였다. Fox Chase SCID® 암컷 마우스(Charles Rivers Labs, 그룹 당 8마리)는 화합물들의 경구 투여 후 1시간에 리포폴리삭카라이드(2.5mg/kg, L2630 E.coli 0111:B4)의 복강내 챌린지를 받았다. 마우스를 리포폴리삭카라이드 주사 후 2시간에 안락사시키고, 혈액을 심장 천자로 제거하고, 이어서, 혈액 샘플로부터 수확한 혈청을 -80℃에서 냉동시켰다. 검정 일에, 혈청 샘플을 실온으로 되게 하고, 이어서, 2% 소 혈청 알부민을 포함하는 포스페이트-완충된 염수 중 1:20로 희석하였다. 인터류킨-6 측정을 제조자의 프로토콜에 따른 마우스 혈청 분석을 위한 Meso Scale Discovery(Gaithersburg, Maryland)로부터의 사이토킨 검정을 사용하여 수행하고, SECTOR Imager 6000(Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland) 장치에서 판독하였다. 통계적 분석을 Dunnett 일원 ANOVA를 도입하여 Prism 소프트웨어(버젼 5.0)을 사용하여 수행하였다. 비히클 처리된 동물의 그룹의 IL-6 평균 및 표준편차를 시험 화합물로 치료된 그룹의 IL-6 평균 및 표준편차와 비교하였다. p 값 < 0.05는 두 그룹에서의 평균 값이 동일할 확률이 5% 미만인 것을 의미한다. 표 4에서의 % 억제 값은 모두 0.05 미만의 p 값을 나타내었다.
Figure 112014071984266-pct00393
Figure 112014071984266-pct00394
Figure 112014071984266-pct00395
*는 다수의 실험의 평균 값을 나타낸다.
이종이식 종양 성장 억제 검정
마우스에 이식된 OPM-2 및 MX-1 이종이식 종양의 성장을 억제하는 실시예 36의 화합물의 효과를 평가하였다. 간략히, 5 x 106 사람 암 세포(OPM-2) 또는 1:10 종양 브리(brie)(MX-1)(S-MEM(MEM, 현탁액, 칼슘 비함유, 글루타민) 중)(Life Technologies Corporation)를 연구 0일째에 암컷 SCID-베이지 또는 암컷 Fox Chase SCID®(Charles River Labs) 마우스 각각에 우측 뒷옆구리에 피하로 접종하였다. 화합물((2% EtOH, 5% Tween-80, 20% PEG-400, 73% HPMC) 중)(PO, QDx14)의 투여를 사이즈 매치(size match)의 시간에 17일째(OPM-2) 또는 12일째(MX-1)에 개시하였다. 종양을 사이즈 매치의 시간에 시작하여 일주일에 2회 한쌍의 캘리퍼스(calipers)로 측정하고, 종양 용적을 다음 식에 따라 계산하였다: V = L×W2/2 (V: 용적, ㎣; L: 길이, mm. W: 폭, mm). 종양 용적을 각각의 그룹에서 평균 종양 용적이 OPM-2에 대해 >1000㎣의 종점에 도달할 때까지 또는 MX-1의 접종 후 27일째까지 실험 기간 동안 측정하였다. 결과를 표 5 및 6에 나타내었다.
Figure 112014071984266-pct00396
a. 종양 성장 억제, %TGI = 100 - 치료 그룹의 평균 종양 용적 / 대조 그룹의 평균 종양 용적 x 100. 치료 그룹당 마우스의 수 = 10. p 값(별표로 표시됨)은 치료 그룹 대 대조 그룹의 스튜던트 T 시험 비교로부터 유도되었다. 31일째를 기준으로 함. 31. *p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001.
b. 종양 성장 지연, %TGD = (T - C) / C x 100, 여기서, T = 치료 그룹의 종점에 대해 중앙값 시간 및 C = 대조 그룹의 종점에 대해 중앙값 시간. p 값(별표로 표시됨)은 치료 그룹 대 치료 대조 그룹의 카플란 마이어(Kaplan Meier) 로그-랭크(log-rank) 비교로부터 유도되었다. 1000㎣의 종점을 기준으로 함. *p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001.
Figure 112014071984266-pct00397
a. 종양 성장 억제, %TGI = 100 - 치료 그룹의 평균 종양 용적 / 대조 그룹의 종양 용적 x 100. p 값(별표로 표시됨)은 치료 그룹 대 대조 그룹의 스튜던트 T 시험 비교로부터 유도되었다. 27일째를 기준으로 함. *p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001.
이종이식 효능 연구는 OPM-2, MX-1, HT1080, MV4-11, SKM1 및 Ramos 사람 암 세포를 사용하여 추가의 실시예 화합물들로 수행되었다. 암 세포를 배지로부터 또는 상기한 종양 브리(MX-1)로부터 제조하고, 암컷 SCID-베이지 마우스(OPM-2, HT1080, MV4-11) 또는 암컷 Fox Chase SCID®(Charles River Labs) 마우스(MX-1, SKM1, Ramos)의 우측 뒷옆구리에 피하로 접종하였다. 화합물의 투여를 사이즈 매치(size match)의 시간에 개시하였다. 종양을 사이즈 매치의 시간에 시작하여 일주일에 2회 한쌍의 캘리퍼스로 측정하고, 종양 용적을 다음 식에 따라 계산하였다: V = L×W2/2 (V: 용적, ㎣; L: 길이, mm. W: 폭, mm). 종양 용적을 각각의 그룹에서 평균 종양 용적이 500 내지 2000㎣의 모델-의존성 종점에 도달할 때까지 실험 기간 동안 측정하였다. 결과를 표 7에 나타내었다.
Figure 112014071984266-pct00398
Figure 112014071984266-pct00399
Figure 112014071984266-pct00400
Figure 112014071984266-pct00401
Figure 112014071984266-pct00402
Figure 112014071984266-pct00403
a. 화합물을 다음 비히클에서 제형화하였다:
A: 10% EtOH, 30% PEG 400, 60% Phosol 53 MCT (Lipoid AG)
B: 10% EtOH, 30% PEG 400, 60% Phosol 53 MCT (Lipoid AG)/ 0.9% Saline
C: 0.9% Saline
D: 10% EtOH, 27.5% PEG 400, 60% Phosol 53 MCT (Lipoid AG)
E: 10% EtOH, 27.5% PEG 400, 60% Phosol 53 MCT (Lipoid AG)/ 0.9% Saline
F: 2% EtOH, 5% Tween-80, 20% PEG400, 73% 0.2% HPMC
G: 2% EtOH, 5% Tween-80, 20% PEG400, 73% 0.2% HPMC/ 0.9% Saline 및
H: 5% EtOH, 30% PEG 400, 60% Phosol 53 MCT (Lipoid AG)
b. 종양 성장 억제, %TGI = 100 - 치료 그룹의 평균 종양 용적 / 대조 그룹의 평균 종양 용적 x 100. 치료 그룹당 마우스의 수 = 8마리(MX-1, MV4-11, SKM1) 또는 10마리(OPM-2). p 값(별표로 표시됨)은 치료 그룹 대 대조 그룹의 스튜던트 T 시험 비교로부터 유도되었다. 31일째를 기준으로 함. *p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001. %TGI 값은 사망률 ≥40%인 경우 존재하지 않는다.
c. 종양 성장 지연, %TGD = (T - C) / C x 100, 여기서, T = 치료 그룹의 종점에 대한 중앙값 시간 및 C = 대조 그룹의 종점에 대한 중앙값 시간. p 값(별표로 표시됨)은 치료 그룹 대 치료 대조 그룹의 카플란 마이어 로그-랭크 비교로부터 유도되었다. *p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001. %TGD 값은 사망률 ≥40%인 경우 존재하지 않는다.
ND = 측정되지 않음
생체내 래트 콜라겐 유도된 관절염 모델
실시예 36의 화합물은 염증의 래트 콜라겐 유도된 관절염(rCIA) 모델에서 발 부종을 억제한다. rCIA 모델의 0일째에 암컷 루이스 래트(n=9/그룹)를 불완전 프로인트 보조제(IFA)를 사용하는 에멀젼 중 600㎍의 우형 II 콜라겐으로 피내로(id) 면역처치하였다. 면역처치는 각 위치에서 100㎕ 피내 주사를 받는 3개의 부위 위에 제공되었다. 6일째에 래트를 초기 면역처치 프로토콜과 동일한 방식으로 600㎍의 우형 II 콜라겐으로 부스팅하였다. 래트의 대조 그룹은 또한 0일 및 6일째에 IFA 단독의 동일한 용적을 받았다. 혈량계(plethysmograph) 물 치환 시스템을 사용하여, 발 용적을 7일째에 측정하고(베이스라인 측정), 10일, 12일, 14일 및 17일째에 측정하였다. 용량 그룹은 IFA 면역처치된 비-관절염 래트, PBS 비히클 처리된 그룹, 프레니솔론 처리된(3mg/kg 포지티브 대조군) 그룹, 화합물 비히클 처리된 그룹(10% EtOH/ 30% PEG400/ 60% Phosal 53), 및 실시예 36을 경구로 1.0, 0.3, 0.1, 및 0.03mg/kg 투약한 그룹을 포함하였다. 투약은 10일째에 시작하고, 동물을 17일째에 경구 투약을 통해 1.0mL 용적으로 1일 1회 치료하였다. 발 부종을 베이스라인으로부터 발 용적의 변화로서 기록하고, 곡선하면적(AUC)을 각 용량 그룹에서 발 부종에 대해 계산하였다. 실시예 36은 용량 의존성 방식으로 관절염 발에서 염증을 0.21mg/kg의 ED50 및 0.69mg/kg의 ED80으로 억제하였고, 이는 ED50 및 ED80에서 6.8 ng/mL 및 22.3 ng/mL의 최고 혈장 농도에 각각 상응한다.
Figure 112014071984266-pct00404
상기한 상세한 설명 및 수반되는 실시예는 단지 예시적인 적이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위 및 이의 등가물에 의해서만 한정된다는 것을 이해하여야 한다. 기재된 양태에 대한 다양한 변화 및 개질은 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 수 있다. 이러한 변화 및 개질은, 화학적 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및/또는 본 발명의 사용 방법에 관련된 것을 제한하지 않고 포함하며, 이의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 수행될 수 있다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 이들의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.

Claims (63)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112019022203317-pct00405

    상기 화학식 I에서,
    Rx는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    Ry는 C1-C3 알킬, -(C2-C3 알킬레닐)-OH, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    X1은 CRx1이고, 여기서,
    Rx1은 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)ORax1, -C(O)NRbx1Rcx1, -C(O)Rdx1, S(O)2Rdx1, -S(O)2NRbx1Rcx1, Gx1, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 ORax1, SRax1, S(O)Rdx1, S(O)2Rdx1, NRbx1Rcx1, -C(O)Rax1, -C(O)ORax1, -C(O)NRbx1Rcx1, -S(O)2NRbx1Rcx1, 및 Gx1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
    Rax1, Rbx1, 및 Rcx1은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Ga, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Ga이고;
    Rdx1은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Ga, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Ga이고;
    X2는 CRx2이고; 여기서,
    Rx2는 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)ORax2, -C(O)NRbx2Rcx2, -C(O)Rdx2, -C(O)H, S(O)2Rdx2, -S(O)2NRbx2Rcx2, Gx2, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 ORax2, SRax2, S(O)Rdx2, S(O)2Rdx2, NRbx2Rcx2, -C(O)Rax2, -C(O)ORax2, -C(O)NRbx2Rcx2, -S(O)2NRbx2Rcx2, 및 Gx2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
    Rax2, Rbx2, 및 Rcx2는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Gb, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Gb이고;
    Rdx2는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Gb, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Gb이고;
    Y1은 CRu이고; 여기서, Ru는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    A1은 N 또는 CR1이고, A2는 N 또는 CR2이고, A3은 N 또는 CR3이고; A4는 N 또는 CR4이고; 단, A1, A2, A3, 및 A4 중 0, 1, 2, 또는 3개는 N이고;
    R1, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, CN, 또는 NO2이고;
    R2는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, NO2, G2a, -OR2a, -OC(O)R2d, -OC(O)NR2bR2c, -SR2a, -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -C(O)R2d, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2d, -N(R2e)C(O)O(R2d), -N(R2e)C(O)NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-G2a, -(C1-C6 알킬레닐)-OR2a, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)OR2a, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)O(R2a), -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c, 및 -(C1-C6 알킬레닐)-CN이고;
    R2a, R2b, R2c, 및 R2e는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORz1, NRz1Rz2, -C(O)ORz1, -C(O)NRz1Rz2, -S(O)2Rz1, -S(O)2NRz1Rz2, 및 G2b로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
    R2d는, 각각의 경우에, 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORz1, NRz1Rz2, -C(O)ORz1, -C(O)NRz1Rz2, -S(O)2Rz1, -S(O)2NRz1Rz2, 및 G2b로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
    Rz1 및 Rz2는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    Gx1, Gx2, Ga, Gb, G2a, 및 G2b는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고, 이들 각각은 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rv로 치환되고;
    L1은 부재하거나, CH2, C(O), C(H)(OH), (CH2)mO, (CH2)mS(O)n(여기서, n은 0, 1, 또는 2이다); 또는 (CH2)mN(Rz)(여기서, Rz는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, (C2-C3 알킬레닐)-OH, 또는 치환되지 않은 사이클로프로필이다)이고;
    m은 0 또는 1이고;
    G1은 C1-C6 알킬, 알콕시알킬, G1a 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1a이고; 여기서, 각각의 G1a는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고, 각각의 G1a는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rw로 치환되고;
    Rv 및 Rw는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥소, -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)NRjRk, -SRh, -S(O)2Rh, -S(O)2NRjRk, -C(O)Rh, -C(O)-모노사이클릭 헤테로사이클, -C(O)-모노사이클릭 헤테로아릴, -C(O)ORh, -C(O)NRjRk, -NRjRk, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O)NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-ORh, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)Ri, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2Rh, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)Rh, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)ORh, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)C(O)Ri, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)S(O)2Ri, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)C(O)O(Ri), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)C(O)NRjRk, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-CN이고;
    Rh, Rj, Rk는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    Ri는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
  2. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112019022203317-pct00406

    상기 화학식 I에서,
    Rx는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    Ry는 C1-C3 알킬, -(C2-C3 알킬레닐)-OH, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    X1은 CRx1이고, 여기서,
    Rx1은 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)ORax1, -C(O)NRbx1Rcx1, -C(O)Rdx1, S(O)2Rdx1, -S(O)2NRbx1Rcx1, Gx1, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 ORax1, SRax1, S(O)Rdx1, S(O)2Rdx1, NRbx1Rcx1, -C(O)Rax1, -C(O)ORax1, -C(O)NRbx1Rcx1, -S(O)2NRbx1Rcx1, 및 Gx1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
    Rax1, Rbx1, 및 Rcx1은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Ga, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Ga이고;
    Rdx1은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Ga, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Ga이고;
    X2는 CRx2이고; 여기서,
    Rx2는 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)ORax2, -C(O)NRbx2Rcx2, -C(O)Rdx2, S(O)2Rdx2, -S(O)2NRbx2Rcx2, Gx2, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 ORax2, SRax2, S(O)Rdx2, S(O)2Rdx2, NRbx2Rcx2, -C(O)Rax2, -C(O)ORax2, -C(O)NRbx2Rcx2, -S(O)2NRbx2Rcx2, 및 Gx2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
    Rax2, Rbx2, 및 Rcx2는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Gb, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Gb이고;
    Rdx2는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, Gb, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-Gb이고;
    Y1은 CRu이고; 여기서, Ru는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    A1은 N 또는 CR1이고, A2는 N 또는 CR2이고, A3은 N 또는 CR3이고; A4는 N 또는 CR4이고; 단, A1, A2, A3, 및 A4 중 0, 1, 2, 또는 3개는 N이고;
    R1, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, CN, 또는 NO2이고;
    R2는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, NO2, G2a, -OR2a, -OC(O)R2d, -OC(O)NR2bR2c, -SR2a, -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -C(O)R2d, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2d, -N(R2e)C(O)O(R2d), -N(R2e)C(O)NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-G2a, -(C1-C6 알킬레닐)-OR2a, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)OR2a, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)O(R2a), -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c, 및 -(C1-C6 알킬레닐)-CN이고;
    R2a, R2b, R2c, 및 R2e는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORz1, NRz1Rz2, -C(O)ORz1, -C(O)NRz1Rz2, -S(O)2Rz1, -S(O)2NRz1Rz2, 및 G2b로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
    R2d는, 각각의 경우에, 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 ORz1, NRz1Rz2, -C(O)ORz1, -C(O)NRz1Rz2, -S(O)2Rz1, -S(O)2NRz1Rz2, 및 G2b로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고;
    Rz1 및 Rz2는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    Gx1, Gx2, Ga, Gb, G2a, 및 G2b는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고, 이들 각각은 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rv로 치환되고;
    L1은 부재하거나, CH2, C(O), (CH2)mO, (CH2)mS(O)n(여기서, n은 0, 1, 또는 2이다); 또는 (CH2)mN(Rz)(여기서, Rz는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, (C2-C3 알킬레닐)-OH, 또는 치환되지 않은 사이클로프로필이다)이고;
    m은 0 또는 1이고;
    G1은 G1a 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1a이고; 여기서, 각각의 G1a는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고, 각각의 G1a는 독립적으로 치환되지 않거나 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rw로 치환되고;
    Rv 및 Rw는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥소, -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)NRjRk, -SRh, -S(O)2Rh, -S(O)2NRjRk, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)NRjRk, -NRjRk, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O)NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-ORh, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)Ri, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(O)NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2Rh, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)Rh, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)ORh, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-NRjRk, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)C(O)Ri, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)S(O)2Ri, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)C(O)O(Ri), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rh)C(O)NRjRk, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-CN이고;
    Rh, Rj, Rk는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    Ri는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
  3. 제1항에 있어서, Ry가 C1-C3 알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, Ry가 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, Ru가 수소 또는 C1-C3 알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, L1이 CH2, C(O), (CH2)mO, 또는 (CH2)mN(Rz)인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, L1이 (CH2)mO이고, G1이 G1a인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    A1이 CR1이고;
    A2가 CR2이고;
    A3이 CR3이고;
    A4가 CR4인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, A1, A2, A3, 및 A4 중 하나가 N인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R2가 수소, C1-C6 알킬, NO2, G2a, -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -C(O)R2d, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2d, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-G2a, -(C1-C6 알킬레닐)-OR2a, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)OR2a, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서,
    R2가 -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -C(O)R2d, -C(O)NR2bR2c, -N(R2e)C(O)R2d, -N(R2e)S(O)2R2d, -N(R2e)S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-C(O)NR2bR2c, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)C(O)R2d, -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, R2가 -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -N(R2e)S(O)2NR2bR2c인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    6-메틸-4-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-(5-니트로-2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-(5-아미노-2-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
    2,2,2-트리플루오로-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]에탄설폰아미드;
    N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]아세트아미드;
    N-메틸-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
    에틸 3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤조에이트;
    3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤조산;
    N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드;
    6-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-에틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤즈아미드;
    3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드;
    N-사이클로펜틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤즈아미드;
    N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤즈아미드;
    3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시-N-(1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
    N-(1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤즈아미드;
    3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤즈아미드;
    4-[5-(하이드록시메틸)-2-페녹시페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]에탄설폰아미드;
    N,N-디메틸-N'-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]황산 디아미드;
    N-[5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-페녹시피리딘-3-일]메탄설폰아미드;
    N-[3-플루오로-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2-시아노페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(4-플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[3-클로로-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
    N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]메탄설폰아미드;
    6-메틸-4-[2-페녹시-5-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드;
    N-{3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}메탄설폰아미드;
    N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
    [4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]아세트산;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]아세트아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-3,3,3-트리플루오로프로판아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2,2-디메틸프로판아미드;
    에틸 4-(사이클로펜틸아미노)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤조에이트;
    4-{5-[(1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)메틸]-2-페녹시페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤질]아미노}-4-옥소부탄산;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(벤질옥시)-5-(2-하이드록시에틸)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    메틸 [4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]아세테이트;
    2-[4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-에틸아세트아미드;
    2-[4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N,N-디메틸아세트아미드;
    N-[4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐]메탄설폰아미드;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드;
    4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카보닐]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드;
    3급-부틸 {1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤조일]피롤리딘-3-일}카바메이트;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[4-(사이클로헥실옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(사이클로펜틸옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}메탄설폰아미드;
    N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드;
    6-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드;
    N-[4-(벤질옥시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2-플루오로에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N'-메틸황산 디아미드;
    N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]에탄설폰아미드;
    메틸 6-메틸-7-옥소-4-(2-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트;
    메틸 1,6-디메틸-7-옥소-4-(2-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트;
    에틸 4-(5-아미노-2-페녹시페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트;
    6-메틸-4-(5-(메틸설폰아미도)-2-페녹시페닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산;
    에틸 6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트;
    N-에틸-6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드;
    6-메틸-4-{5-[(메틸설포닐)아미노]-2-페녹시페닐}-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드;
    4-{4-[(에틸설포닐)아미노]-2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페녹시}벤즈아미드;
    6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-페녹시페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드;
    N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드;
    6-메틸-4-(2-페녹시페닐)-2-페닐-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-{3-[2-(하이드록시메틸)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일]-4-페녹시페닐}메탄설폰아미드;
    N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
    2-플루오로-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]에탄설폰아미드;
    N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]프로판-1-설폰아미드;
    N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]프로판-1-설폰아미드;
    N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐]프로판-1-설폰아미드;
    3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-페녹시벤젠설폰아미드;
    6-(사이클로헥실아미노)-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
    6-(사이클로헥실아미노)-N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
    N-메틸-N'-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐]황산 디아미드;
    N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]프로판-1-설폰아미드;
    2,2,2-트리플루오로-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]에탄설폰아미드;
    N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}에탄설폰아미드;
    N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}프로판-1-설폰아미드;
    N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}-2,2,2-트리플루오로에탄설폰아미드;
    N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}-N'-메틸황산 디아미드;
    N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]에탄설폰아미드;
    N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]프로판-1-설폰아미드;
    2,2,2-트리플루오로-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]에탄설폰아미드;
    N-메틸-N'-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]황산 디아미드;
    N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]에탄설폰아미드;
    N,N-디메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드;
    5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(페닐아미노)피리딘-3-설폰아미드;
    N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(페닐아미노)피리딘-3-설폰아미드;
    N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2-플루오로에탄설폰아미드;
    2-플루오로-N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]프로판-1-설폰아미드;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(피리미딘-2-일)벤즈아미드;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(1H-인다졸-6-일)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[4-(피롤리딘-1-일카보닐)피페라진-1-일]카보닐}페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-[4-(디메틸아미노)페닐]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아미드;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]벤즈아미드;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(3,4-디플루오로벤질)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]벤즈아미드;
    2-{4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤조일]피페라진-1-일}-N,N-디메틸아세트아미드;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(피리딘-3-일메틸)벤즈아미드;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(피리딘-2-일메틸)벤즈아미드;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)벤즈아미드;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
    N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[4-(푸란-2-일카보닐)피페라진-1-일]카보닐}페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3급-부틸 {1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤조일]피페리딘-4-일}카바메이트;
    3급-부틸 4-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤조일]아미노}피페리딘-1-카복실레이트;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[4-(에틸설포닐)피페라진-1-일]카보닐}페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(4-클로로벤조일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(피리미딘-5-일옥시)페닐]에탄설폰아미드;
    N-{3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]페닐}에탄설폰아미드;
    N-{4-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
    N-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
    4-[2-(사이클로헥실아미노)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2-플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(3-플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(4-플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2-클로로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(3-클로로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(4-클로로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴;
    4-[2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴;
    6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(이소퀴놀린-5-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(퀴놀린-6-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    2-{4-[2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(메틸설포닐)페녹시]페닐}아세트아미드;
    4-[2-(3-아미노페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로푸란-3-일아미노)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{5-(에틸설포닐)-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(이소퀴놀린-7-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,5-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(3,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(3,5-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-[2-(4-메틸페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2-메톡시페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-{2-[(2-메틸피리딘-3-일)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[3-(디메틸아미노)페녹시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    2-[2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴;
    4-[2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(나프탈렌-1-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2-플루오로-5-메틸페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(5-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(퀴놀린-7-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[4-(프로판-2-일)페녹시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(이소퀴놀린-8-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(3,4,5-트리플루오로페녹시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-(2-벤질페닐)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-(비페닐-2-일)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일옥시)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{5-(에틸설포닐)-2-[(4-옥소사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[(테트라하이드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{5-(에틸설포닐)-2-[(시스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{5-(에틸설포닐)-2-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-(사이클로프로필메톡시)-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
    6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
    6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
    4-{5-(에틸설포닐)-2-[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{5-(에틸설포닐)-2-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(사이클로부틸옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(사이클로펜틸메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(사이클로헥실옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(사이클로펜틸옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2-사이클로프로필에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(사이클로헵틸옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-[2-(2-메틸프로폭시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-[2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-5-(메틸설포닐)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-{2-[(2-메틸사이클로프로필)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(사이클로헥실메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-{2-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-{[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-[5-(메틸설포닐)-2-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[(1-3급-부톡시프로판-2-일)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[(1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-{2-[(1-메틸사이클로프로필)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-메틸-4-{2-[(4-메틸사이클로헥실)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(사이클로부틸메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]사이클로프로판설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2-메톡시에탄설폰아미드;
    6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-2-일옥시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[(사이클로프로필메틸)아미노]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
    4-[(사이클로프로필메틸)아미노]-N-메틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
    4-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
    4-{2-(사이클로프로필메톡시)-5-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-N,N-디메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
    6-(2,4-디플루오로페녹시)-N-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-6-메틸페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{5-(에틸설포닐)-2-[(시스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
    4-(사이클로프로필메톡시)-N-메틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
    N-[4-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-N-에틸-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-7-옥소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-(모르폴린-4-일카보닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-7-옥소-N-(1,3-티아졸-2-일)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드;
    에틸 4-[2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(메틸설포닐)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트;
    4-[2-에톡시-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{5-(에틸설포닐)-2-[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(프로판-2-일설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[4-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
    4-[5-(에틸설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일옥시)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-(2,4-디플루오로페녹시)-N,N-디메틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
    4-[2-(사이클로프로필아미노)-5-(에틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-(5-(에틸설포닐)-2-(시스-4-메톡시-4-메틸사이클로헥실옥시)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-N,N,6-트리메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드;
    6-메틸-4-{5-(메틸설포닐)-2-[4-(메틸설포닐)페녹시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(프로판-2-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    6-(사이클로프로필메톡시)-N,N-디에틸-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드;
    4-(사이클로프로필메톡시)-N,N-디메틸-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-2-(하이드록시메틸)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-2-(1-하이드록시에틸)-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-2-[(디메틸아미노)메틸]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-(모르폴린-4-일메틸)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(페닐아미노)메틸]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(1,3-티아졸-2-일아미노)메틸]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(테트라하이드로푸란-3-일아미노)메틸]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(페닐설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)피리딘-3-일]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-[(피리딘-3-일옥시)메틸]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[5-(사이클로프로필설포닐)-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-2-(페녹시메틸)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)피리딘-3-일]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2-(모르폴린-4-일)에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]에탄설폰아미드;
    4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[2-(에틸설포닐)프로판-2-일]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-2-(디메틸아미노)에탄설폰아미드;
    에틸 4-[4-(에틸설포닐)-2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[4-(에틸설포닐)-2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페녹시]벤조니트릴;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(페닐설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-(사이클로프로필메톡시)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[2-(2-하이드록시에틸)페녹시]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]설포닐}페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]피리딘-3-일}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3급-부틸 4-[4-(에틸설포닐)-2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트;
    4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-페닐벤젠설폰아미드;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(피리딘-3-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{5-(에틸설포닐)-2-[3-(하이드록시메틸)페녹시]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일설포닐)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[2-시아노-4-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
    3급-부틸 4-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
    4-[5-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(사이클로프로필메톡시)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-7-옥소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드;
    4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[5-(에틸설포닐)-2-(피롤리딘-1-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[5-(에틸설포닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[(4-플루오로페닐)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-N-(피리딘-3-일메틸)벤젠설폰아미드;
    4-[4-(사이클로프로필메톡시)-3'-플루오로비페닐-3-일]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-{2-[(4-플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    [4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]아세토니트릴;
    N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[2-(하이드록시메틸)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일]페닐}에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{6-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일}페닐]에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{6-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일}페닐]에탄설폰아미드;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-(2-메톡시에틸)에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄설폰아미드;
    N-(사이클로프로필메틸)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)에탄설폰아미드;
    4-(사이클로프로필메톡시)-N-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐]-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(3-포르밀-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
    N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[6-메틸-3-(모르폴린-4-일메틸)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일]페닐}에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{6-메틸-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일}페닐]에탄설폰아미드;
    4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4'-(사이클로프로필메톡시)-3'-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)비페닐-3-카보니트릴; 및
    4-{2-(사이클로프로필메톡시)-5-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)설포닐]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온.
  14. 제4항에 있어서, L1이 CH2, C(O), (CH2)mO, 또는 (CH2)mN(Rz)인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제4항에 있어서, L1이 (CH2)mO인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제15항에 있어서, G1이 G1a인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제16항에 있어서, G1a가 임의로 치환된 아릴인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제16항에 있어서, G1a가 임의로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제16항에 있어서, G1a가 임의로 치환된 사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제16항에 있어서, G1a가 임의로 치환된 모노사이클릭 사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제16항에 있어서, G1a가 임의로 치환된 헤테로사이클인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 제16항에 있어서, G1a가 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  23. 제1항에 있어서,
    Rx가 수소이고;
    Ry가 메틸이고;
    Y1이 CRu이고, 여기서, Ru는 수소이고;
    X1이 CRx1이고, 여기서, Rx1은 수소 또는 -C(O)NRbx1Rcx1이고;
    X2가 CRx2이고, 여기서, Rx2는 수소이고;
    L1이 (CH2)mO이고, 여기서, m은 0이고;
    G1이 G1a 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1a이고, 여기서, G1a는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 사이클로알킬이고;
    R2가 -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2R2d인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  24. 제23항에 있어서, A1이 CR1이고, A2가 CR2이고, A3이 CR3이고, A4가 CR4인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  25. 제23항에 있어서, A1이 CR1이고, A2가 CR2이고, A3이 CR3이고, A4가 N인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  26. 제1항에 있어서,
    Rx가 수소이고;
    Ry가 메틸이고;
    Y1이 CRu이고, 여기서, Ru는 수소이고;
    X1이 CRx1이고, 여기서, Rx1은 수소이고;
    X2가 CRx2이고, 여기서, Rx2는 수소이고;
    L1이 (CH2)mN(Rz)이고, 여기서, m은 0이고, Rz는 수소이고;
    G1이 -(C1-C6 알킬레닐)-G1a이고, 여기서, G1a는 임의로 치환된 사이클로알킬이고;
    R2가 -S(O)2R2d, -S(O)2NR2bR2c, -N(R2e)S(O)2R2d, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-S(O)2R2d인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  27. 제26항에 있어서, A1이 CR1이고, A2가 CR2이고, A3이 CR3이고, A4가 CR4인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  28. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  29. 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 치료학적 유효량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 암이 청신경종(acoustic neuroma), 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수세포 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 급성 골수모구 백혈병, 샘암종, 혈관육종, 별아교세포종, 급성 골수성단핵구 백혈병, 급성 전골수세포 백혈병, 급성 t-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수세포 백혈병, 만성 과립구 백혈병(chronic granulocytic leukemia), 만성 골수성백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭샘암종, 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 이상증식(dysproliferative) 변화, 골간이형성증, 이형성(metaplasias), 배아 암종, 자궁내막 암, 내피육종(endotheliosarcoma), 뇌실막세포종, 상피성 암종, 적백혈병, 식도 암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양(Ewing's tumor), 섬유육종, 소포 림프종, 생식 세포 고환 암, 신경교종(glioma), 아교모세포종(glioblastoma), 신경아교육종, 중쇄병, 혈관모세포종, 간암, 간세포 암, 호르몬 무감응 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프모구 백혈병, 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발골수종, 골수성백혈병, 골수종, 점액 육종, 신경모세포종, NUT 중간선 암종(NMC), 비소세포 폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두상 샘암종, 유두상 암종, 송과체종(pinealoma), 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지샘 암종, 정상피종(seminoma), 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양, 암종, 소세포 폐암, 위암, 편평세포 암종, 윤활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  31. 제29항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 시타라빈, 보르테조밉, 및 5-아자시티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 치료제와 병용되는, 약제학적 조성물.
  32. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 질환 또는 상태는 애디슨병, 급성 통풍, 강직척추염, 천식, 죽상동맥경화증, 바체트병, 수포성 피부 질환(bullous skin diseases), 만성 폐쇄폐병(COPD), 크론병, 피부염, 습진, 거대세포 동맥염, 사구체신염, 간염, 뇌하수체염, 염증성 장 질환, 가와사키병, 루푸스 신장염, 다발성 경화증, 심근염, 근염, 신장염, 기관 이식 거부, 골관절염, 췌장염, 심낭염(pericarditis), 결절성다발동맥염, 폐렴, 원발성 담즙성 간경화, 건선, 건선 관절염, 류마티스관절염, 공막염, 경화성 담관염, 패혈증 전신홍반루푸스, 다카야스 동맥염, 독성 쇼크, 갑상선염, I형 당뇨병, 궤양성 대장염, 포도막염, 백반증, 혈관염, 및 베게너 육아종증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  33. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 질환 또는 상태는 당뇨병신장병증, 고혈압 신장병증, HIV-관련 신장병증, 사구체신염, 루푸스 신장염, IgA 신장병증, 국소분절사구체경화증, 막성 사구체신염, 미세변화병, 다낭성 신장질환(polycystic kidney disease) 및 세뇨관 사이질성 신장염(tubular interstitial nephritis)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  34. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 대상체에서 급성 신장 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 급성 신장 질환 또는 상태는 허혈-재관류 유도된, 심장수술 및 대수술 유도된, 경피적 관상동맥 중재술 유도된, 방사선-조영제 유도된, 패혈증 유도된, 폐렴 유도된, 및 약물 독성 유도된 급성 신장 질환 또는 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  35. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 대상체에서 후천성 면역결핍증후군(AIDS)을 치료하기 위한, 약제학적 조성물.
  36. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 질환 또는 상태는 비만, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 알츠하이머병, 대사증후군, 간지방증, II형 당뇨병, 인슐린 저항, 당뇨망막병증 및 당뇨병신경병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  37. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 남성 피험자에서의 피임을 위한, 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101857599B1 (ko) 2010-05-14 2018-05-14 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 종양형성, 염증성 질환 및 다른 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법
WO2011143660A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating leukemia
US9301962B2 (en) 2010-05-14 2016-04-05 Baylor College Of Medicine Male contraceptive compositions and methods of use
US9115096B2 (en) 2011-05-10 2015-08-25 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
NO3175985T3 (ko) 2011-07-01 2018-04-28
UY34171A (es) 2011-07-01 2013-01-31 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del canal iónico
WO2013097052A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
US9365576B2 (en) 2012-05-24 2016-06-14 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
ES2625945T3 (es) 2012-11-14 2017-07-21 Glaxosmithkline Llc Tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-onas como inhibidores de bet
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
JP2016507496A (ja) 2012-12-21 2016-03-10 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． ブロモドメイン阻害剤としての新規複素環式化合物
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
EP2970312B1 (en) 2013-03-11 2017-11-15 The Regents of The University of Michigan Bet bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
US9714946B2 (en) 2013-03-14 2017-07-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
CA2903357A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Furanopyridines as bromodomain lnhibitors
EP2968263A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Genentech, Inc. Treating th2-mediated diseases by inhibition of bromodomain-comprising proteins brd7 and brd9
EP3581576B1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors for use in the treatment of a proliferative disease in combination with a janus kinase inhibitor
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
MX2015016344A (es) 2013-05-27 2016-03-01 Novartis Ag Derivados de imidazo-pirrolidinona y su uso en el tratamiento de enfermedades.
CA2912986A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Novartis Ag Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives as bet inhibitors and their use in the treatment of disease
AU2014272700B2 (en) 2013-05-28 2016-12-01 Novartis Ag Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives and their use in the treatment of disease
EP3010918B1 (en) 2013-06-21 2018-08-15 Zenith Epigenetics Ltd. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
HUE049469T2 (hu) 2013-06-21 2020-09-28 Zenith Epigenetics Ltd Új biciklusos bromodomén inhibitorok
CN105518007A (zh) * 2013-06-28 2016-04-20 艾伯维公司 布罗莫结构域抑制剂
AR096758A1 (es) * 2013-06-28 2016-02-03 Abbvie Inc Inhibidores cristalinos de bromodominios
EP3019502B1 (en) 2013-07-08 2017-05-17 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
BR112016001457A2 (pt) 2013-07-25 2017-08-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos
KR20160038008A (ko) 2013-07-31 2016-04-06 제니쓰 에피제네틱스 코포레이션 브로모도메인 억제제로서 신규 퀴나졸리논
FI3640241T3 (fi) * 2013-10-18 2023-01-13 Bromodomeeni-inhibiittorit
US11446309B2 (en) 2013-11-08 2022-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (BET) protein inhibitors
WO2015075665A1 (en) 2013-11-21 2015-05-28 Novartis Ag Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as bet inhibitors
US20150148372A1 (en) * 2013-11-26 2015-05-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015081280A1 (en) * 2013-11-26 2015-06-04 Coferon, Inc. Bromodomain ligands capable of dimerizing in an aqueous solution
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
US9428514B2 (en) 2013-12-09 2016-08-30 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
WO2015085925A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
WO2015092118A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Orion Corporation Spiro[cyclobutane-1,3'-indolin]-2'-one derivatives as bromodomain inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9695172B2 (en) 2014-01-31 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diazepane derivatives and uses thereof
JP2017504653A (ja) 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアミノピリミジンベンゼンスルホン誘導体およびその使用
JP2017504651A (ja) 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアゼパン誘導体の使用
US10925881B2 (en) 2014-02-28 2021-02-23 Tensha Therapeutics, Inc. Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia
CN107074861A (zh) 2014-02-28 2017-08-18 密执安大学评议会 作为bet溴结构域抑制剂的9h嘧啶并[4，5‑b]吲哚和相关类似物
JP6726658B2 (ja) * 2014-04-11 2020-07-22 イェン、ユンＹＥＮ，Ｙｕｎ ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
CN106414442B (zh) * 2014-04-23 2019-03-15 因赛特公司 作为BET蛋白抑制剂的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮和吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
WO2015183932A1 (en) * 2014-05-29 2015-12-03 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Drug combinations for treatment of melanoma and other cancers
CA2955077A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dihydropteridinone derivatives and uses thereof
WO2016022902A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diazepane derivatives and uses thereof
US9527864B2 (en) 2014-09-15 2016-12-27 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
AU2015339511B2 (en) 2014-10-27 2020-05-14 Tensha Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors
JP6639497B2 (ja) * 2014-11-10 2020-02-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド ブロモドメインインヒビターおよびその使用
MA40940A (fr) * 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40943A (fr) * 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
EP3224258B1 (en) * 2014-11-27 2019-08-14 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
CA2966303A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
JP2017538721A (ja) 2014-12-17 2017-12-28 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメインの阻害剤
WO2016123391A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP3262045A1 (en) 2015-02-27 2018-01-03 The Regents of The University of Michigan 9h-pyrimido [4,5-b]indoles as bet bromodomain inhibitors
GB201503720D0 (en) * 2015-03-05 2015-04-22 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Chemical compound
GB201504689D0 (en) * 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
WO2016168565A1 (en) * 2015-04-16 2016-10-20 President And Fellows Of Harvard College Methods for treatment of chronic obstructive pulmonary disease and/or therapy monitoring
TW201642860A (zh) * 2015-04-22 2016-12-16 塞爾基因定量細胞研究公司 布羅莫結構域抑制劑
US10702517B2 (en) 2015-04-22 2020-07-07 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitor
WO2016196065A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for assessing responsiveness of cancers to bet inhibitors
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS
US20180312496A1 (en) * 2015-07-02 2018-11-01 Orion Corporation Bicyclic heterocycle derivatives as bromodomain inhibitors
BR112018002550A2 (pt) 2015-08-10 2018-09-18 Dana Farber Cancer Inst Inc mecanismo de resistência a inibidores do bromodomínio de bet
KR20180051576A (ko) 2015-09-11 2018-05-16 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 아세트아미드 티에노트리아졸로디아제핀 및 그의 용도
RU2750164C2 (ru) 2015-09-11 2021-06-22 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
CN105254635A (zh) * 2015-10-30 2016-01-20 中国药科大学 一类咪唑并吡嗪类化合物及其药物组合物和用途
WO2017091673A2 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bivalent bromodomain inhibtors and uses thereof
CA3007168A1 (en) * 2015-12-14 2017-06-22 Zenith Epigenetics Ltd. 1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl and 2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl heterocyclic bet bromodomain inhibitors
EP3412669A4 (en) * 2016-02-05 2019-09-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co.,Ltd TRICYCLIC COMPOUND FOR PROTEIN INHIBITOR CONTAINING BROMODOMAINE AND PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF
ES2882066T3 (es) 2016-02-15 2021-12-01 Univ Michigan Regents 1,4-oxazepinas fusionadas y análogos relacionados como inhibidores de bromodominio BET
US10759808B2 (en) 2016-04-06 2020-09-01 The Regents Of The University Of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
RU2743432C2 (ru) 2016-04-06 2021-02-18 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Деструкторы белка mdm2
AU2017250076B2 (en) 2016-04-12 2021-07-22 The Regents Of The University Of Michigan Bet protein degraders
AU2017251537B2 (en) * 2016-04-15 2020-10-08 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
CN109476663B (zh) 2016-05-24 2021-11-09 基因泰克公司 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物
FI3472157T3 (fi) 2016-06-20 2023-06-01 Incyte Corp Bet-inhibiittorin kiteisiä kiinteitä muotoja
AU2017326175B2 (en) 2016-09-13 2022-01-27 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-diazepines as BET protein degraders
US11466028B2 (en) 2016-09-13 2022-10-11 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-oxazepines as BET protein degraders
JP2019534262A (ja) * 2016-10-14 2019-11-28 アッヴィ・インコーポレイテッド ブロモドメイン阻害剤
WO2018068283A1 (en) * 2016-10-14 2018-04-19 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
CN108069958A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
AU2017357329A1 (en) 2016-11-10 2019-06-13 Luoxin Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Nitrogenous macrocyclic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition and application thereof
CN110167939B (zh) * 2017-01-11 2021-12-31 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2018137655A1 (zh) * 2017-01-25 2018-08-02 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯并吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
EP3577120A1 (en) 2017-02-03 2019-12-11 The Regents of The University of Michigan Fused 1,4-diazepines as bet bromodomain inhibitors
CN108627577A (zh) * 2017-03-17 2018-10-09 武汉宏韧生物医药科技有限公司 一种人血浆中小檗碱含量的定量检测方法
US20210130346A1 (en) * 2017-04-14 2021-05-06 Abbvie Inc. Bromodomain Inhibitors
WO2018223909A1 (zh) * 2017-06-05 2018-12-13 成都海创药业有限公司 一种嵌合分子及其制备和应用
CN109384785B (zh) * 2017-08-10 2021-09-28 浙江海正药业股份有限公司 吡咯并吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN109384784B (zh) * 2017-08-10 2021-01-12 浙江海正药业股份有限公司 磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
US11192865B2 (en) * 2017-08-21 2021-12-07 Vivace Therapeutics, Inc. Benzosulfonyl compounds
WO2019055444A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 The Regents Of The University Of Michigan DEGRADATION AGENTS OF BROMODOMAIN BET PROTEIN WITH CLEAR BINDERS
US11427593B2 (en) 2018-01-16 2022-08-30 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Bromodomain inhibitor compound and use thereof
WO2019184919A1 (zh) * 2018-03-27 2019-10-03 成都海创药业有限公司 一种含有金刚烷的化合物及其在治疗癌症中的用途
US10442799B1 (en) 2018-04-07 2019-10-15 Fuqiang Ruan Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2019222331A1 (en) * 2018-05-15 2019-11-21 Abbvie Inc. Treating solid tumors with bromodomain inhibitors
CN110577526B (zh) * 2018-06-07 2023-10-27 上海翰森生物医药科技有限公司 溴域结构蛋白抑制剂的盐及其制备方法和应用
CN110372693B (zh) * 2018-07-04 2022-05-03 清华大学 一种靶向降解bet蛋白的化合物及其应用
EP3828183A4 (en) * 2018-07-25 2022-03-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. SULFOXIMINE COMPOUND AS BROMO-DOMAIN INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND MEDICAL USE THEREOF
CN110776508B (zh) * 2018-07-27 2021-07-16 海创药业股份有限公司 一种brd4抑制剂及其制备方法和用途
TWI816881B (zh) * 2018-09-13 2023-10-01 大陸商恒翼生物醫藥（上海）股份有限公司 用於治療三陰性乳癌之組合療法
US11192900B2 (en) 2018-10-30 2021-12-07 Nuvation Bio Inc. Substituted 1,6-dihydropyridinones and 1,2-dihydroisoquinolinones as bet inhibitors
CN111377934B (zh) * 2018-12-29 2023-01-24 中国科学院上海药物研究所 一类杂环化合物，其制备及用途
CN111704610B (zh) * 2019-03-17 2022-03-22 上海凌达生物医药有限公司 一类吡咯酰胺并吡啶酮类化合物、制备方法和用途
GB201905721D0 (en) 2019-04-24 2019-06-05 Univ Dundee Compounds
WO2020232214A1 (en) * 2019-05-14 2020-11-19 Abbvie Inc. Treating acute myeloid leukemia (aml) with mivebresib, a bromodomain inhibitor
WO2020253711A1 (zh) * 2019-06-17 2020-12-24 中国科学院上海药物研究所 一种吡咯并吡啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
CA3145827A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as bet inhibitors
JP2023510610A (ja) * 2020-01-19 2023-03-14 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド ブロモドメインタンパク質阻害剤の結晶形、塩形態及びその製造方法
CN115279370A (zh) 2020-03-05 2022-11-01 C4医药公司 用于brd9的靶向降解的化合物
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN115667237A (zh) * 2020-07-17 2023-01-31 成都苑东生物制药股份有限公司 作为bet抑制剂的新型杂环化合物
GB202016977D0 (en) 2020-10-26 2020-12-09 In4Derm Ltd Compounds
WO2022116968A1 (zh) * 2020-12-01 2022-06-09 成都苑东生物制药股份有限公司 一种新型n-杂环bet溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途
CN117460732A (zh) * 2021-06-11 2024-01-26 杭州中美华东制药有限公司 吡咯并吡啶酮类化合物及其制备方法和用途
GB2621505A (en) * 2021-06-29 2024-02-14 Tay Therapeutics Ltd Pyrrolopyridone derivatives useful in the treatment of cancer
WO2023274418A1 (zh) * 2021-07-02 2023-01-05 南京明德新药研发有限公司 蛋白降解靶向嵌合体类化合物
CN115611890A (zh) * 2021-07-15 2023-01-17 成都苑东生物制药股份有限公司 一种新型噻吩类bet溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006129623A1 (ja) 2005-05-30 2006-12-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬としての用途
WO2011054848A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Thetrahydroquinolines derivatives as bromodomain inhibitors
WO2011054843A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Bromodomain inhibitors for treating autoimmune and inflammatory diseases

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATA210876A (de) 1975-03-25 1979-01-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung von neuen nidrofuryl- pyrazolderivaten
US4004012A (en) 1975-10-14 1977-01-18 Sterling Drug Inc. 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4072746A (en) 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
DE2845456A1 (de) 1978-10-19 1980-08-14 Merck Patent Gmbh 6-arylpyridazin-3-one und verfahren zu ihrer herstellung
US4298609A (en) 1979-08-30 1981-11-03 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol and salts, their preparation and use as blood pressure lowering agents
FR2478640A1 (fr) 1980-03-24 1981-09-25 Sanofi Sa Nouvelles thieno (2,3-d) pyridazinones-4 et thieno (2,3-d) pyridazinones-7, leur procede de preparation et leur therapeutique
US4338446A (en) 1980-04-28 1982-07-06 Sterling Drug Inc. Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates
US4346221A (en) 1980-04-28 1982-08-24 Sterling Drug Inc. Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones
US4305943A (en) 1980-04-28 1981-12-15 Sterling Drug Inc. 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
US4337253A (en) 1980-04-28 1982-06-29 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic
US4486431A (en) 1981-01-14 1984-12-04 Sterling Drug Inc. Cardiotonic use of 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones
US4304776A (en) 1980-04-28 1981-12-08 Sterling Drug Inc. 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics
US4559352A (en) 1981-03-30 1985-12-17 Sterling Drug Inc. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(hydroxy-and/or amino-phenyl)-nicotinonitriles and cardiotonic use thereof
US4397854A (en) 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4404203A (en) 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4465686A (en) 1981-09-08 1984-08-14 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
US4515797A (en) 1981-09-08 1985-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(hydroxy- and/or aminophenyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof
US4353905A (en) 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US4599423A (en) 1982-04-26 1986-07-08 Sterling Drug Inc. Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones
US4734415A (en) 1982-08-13 1988-03-29 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones
DE3241102A1 (de) 1982-11-06 1984-05-10 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3321012A1 (de) 1983-06-10 1984-12-13 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 4,5-dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone und 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4666902A (en) 1983-06-20 1987-05-19 Cassella Aktiengesellschaft Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use
GB8323553D0 (en) 1983-09-02 1983-10-05 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
US4816454A (en) 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
US5217735A (en) 1986-10-22 1993-06-08 Wm. Wrigley Jr. Company Method of making chewing gum with delayed release ingredients
US5221543A (en) 1986-10-22 1993-06-22 Firma Wilhelm Fette Gmbh Method of making a fast release stabilized aspartame ingredient for chewing gum
US5112625A (en) 1989-02-15 1992-05-12 Wm. Wrigley Jr. Company Aqueous zein coated sweeteners and other ingredients for chewing gum
US4863745A (en) 1986-10-22 1989-09-05 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing zein coated high-potency sweetener and method
US5192563A (en) 1986-10-22 1993-03-09 Wm. Wrigley, Jr. Company Strongly mint-flavored chewing gums with reduced bitterness and harshness
US4908371A (en) 1987-11-10 1990-03-13 Ciba-Geigy Corporation Esterified hydroxy dihydropyridinones for treating diseases associated with trivalent metal ion overload
US4919941A (en) 1987-12-18 1990-04-24 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing delayed release protein sweetener and method
DE4134467A1 (de) 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1991012251A1 (en) 1990-02-19 1991-08-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel fused heterocyclic compound and antiasthmatic agent prepared therefrom
DE4023369A1 (de) 1990-07-23 1992-01-30 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0478195B1 (en) 1990-09-21 1999-05-26 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides
WO1992006087A1 (fr) 1990-10-02 1992-04-16 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'ethynylphenyle a substitution pyridazinone et medicament contre les affections des organes circulatoires contenant ce derive en tant qu'ingredient actif
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CN1038249C (zh) 1991-08-28 1998-05-06 罗姆和哈斯公司 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物
EP0612321B1 (en) 1991-10-09 1999-08-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrido pyridazinone and pyridazinthione compounds with pde iv inhibiting activity
US5716954A (en) 1991-10-09 1998-02-10 Syntex U.S.A. Inc. Benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds
DE4237656A1 (de) 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
AU5455194A (en) 1992-11-02 1994-05-24 Merck & Co., Inc. Substituted phthalazinones as nerotensin antagonists
US5814651A (en) 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
GB9314412D0 (en) 1993-07-13 1993-08-25 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
EP0634404A1 (en) 1993-07-13 1995-01-18 Rhone Poulenc Agriculture Ltd. Phtalazin derivatives and their use as pesticides
TW263498B (ko) * 1993-11-10 1995-11-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JP3247540B2 (ja) 1994-05-12 2002-01-15 株式会社日立製作所 パケット化通信装置および切替え装置
US5466697A (en) 1994-07-13 1995-11-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones
AU691673B2 (en) 1994-11-14 1998-05-21 Dow Agrosciences Llc Pyridazinones and their use as fungicides
JPH08337583A (ja) * 1995-04-13 1996-12-24 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその製造法
US5635494A (en) 1995-04-21 1997-06-03 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides
WO1997001551A1 (en) 1995-06-26 1997-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions
IL118631A (en) 1995-06-27 2002-05-23 Tanabe Seiyaku Co History of pyridazinone and processes for their preparation
AR003978A1 (es) 1995-08-25 1998-09-30 Rohm & Haas Composiciones de acidos grasos y piridazinonas que tienen efectos fungitoxicos sinergicos y metodos para controlar hongos.
DK0989131T3 (da) 1996-09-13 2003-03-03 Mitsubishi Pharma Corp Thienotriazolodiazepinforbindelser og deres medicinske anvendelse
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
CA2284597A1 (en) 1997-04-01 1998-10-08 Martin Cooper Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6245804B1 (en) 1997-05-30 2001-06-12 Schering Aktiengesellschaft Nonsteroidal gestagens
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
WO1999025697A1 (fr) 1997-11-19 1999-05-27 Kowa Co., Ltd. Nouveaux derives de pyridazine et medicaments contenant ces composes comme principe actif
TR200001603T2 (tr) 1997-12-05 2000-10-23 Astrazeneca Uk Limited Yeni bileşikler
EP0934933A1 (en) 1998-02-06 1999-08-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Phthalazinones
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
US6365589B1 (en) * 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
CN1146561C (zh) 1998-07-16 2004-04-21 盐野义制药株式会社 具有抗肿瘤活性的嘧啶衍生物
US6271380B1 (en) * 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
CN1297916A (zh) 1999-11-26 2001-06-06 上海博容基因开发有限公司 一种新的多肽——人含溴基结构域的蛋白95和编码这种多肽的多核苷酸
DE10010423A1 (de) 2000-03-03 2001-09-06 Bayer Ag Substituierte 2,5-Dimethyldihydropyridazinone und ihre Verwendung
CN1315397A (zh) 2000-03-28 2001-10-03 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——人溴基结构域10和编码这种多肽的多核苷酸
EP1298979B1 (en) 2000-07-04 2008-03-12 Robert John Eyre Harvesting machine
JP2003313169A (ja) 2002-04-19 2003-11-06 Otsuka Chemical Holdings Co Ltd ４，４−ジフルオロ−３−ブテニル化合物及び農園芸用殺虫・殺ダニ剤
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
BR0311697A (pt) * 2002-06-06 2005-03-22 Eisai Co Ltd Novos derivados condensados de imidazol
WO2004014384A2 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
JP2006501215A (ja) 2002-08-13 2006-01-12 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての単環式誘導体
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
SE527371C2 (sv) * 2003-04-24 2006-02-21 Volvo Lastvagnar Ab Hjulupphängning för fordon samt fordon försett med sådan hjulupphängning
WO2005000818A1 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Warner-Lambert Company Llc 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors
EP1642898B1 (en) 2003-06-27 2013-03-27 Msd K.K. Heteroaryloxy nitrogenous saturated heterocyclic derivative
CA2534921C (en) 2003-08-06 2011-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
JP2007509149A (ja) 2003-10-20 2007-04-12 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なヒドロキシピリドピロロピラジンジオン化合物
US7223733B2 (en) 2004-03-31 2007-05-29 National University Of Singapore Modulation of TRIP-Br function and method of treating proliferative disorders
GB0420970D0 (en) 2004-09-21 2004-10-20 Smithkline Beecham Corp Novel triazoloquinoline compounds
WO2006038734A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Astellas Pharma Inc. Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors
EP1830852A2 (en) 2004-11-30 2007-09-12 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds with mixed pde-inhibitory and beta-adrenergic antagonist or partial agonist activity for treatment of heart failure
JPWO2006059778A1 (ja) 2004-12-01 2008-06-05 萬有製薬株式会社 置換ピリドン誘導体
CA2599925A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
WO2007008145A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
WO2007008144A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
WO2007049820A1 (ja) 2005-10-28 2007-05-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物及びその用途
US8163749B2 (en) 2005-12-14 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
RS52626B (en) 2006-07-25 2013-06-28 Cephalon Inc. PYRIDIZINONA DERIVATIVES
WO2008024978A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
CN101605797A (zh) 2006-11-13 2009-12-16 伊莱利利公司 治疗炎症疾病和癌症的噻吩并嘧啶酮
JP2008156311A (ja) 2006-12-26 2008-07-10 Institute Of Physical & Chemical Research Ｂｒｄ２ブロモドメイン結合剤
CA2697147A1 (en) 2007-07-26 2009-02-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
CA2701275C (en) 2007-10-23 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Kinase inhibitors
WO2009054790A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab Amide linked heteroaromatic derivatives as modulators of mglur5
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2239264A4 (en) 2007-12-28 2012-01-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp ANTITUMOR AGENT
CA2722427A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5538365B2 (ja) 2008-05-01 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
EP2291373B1 (en) 2008-05-01 2013-09-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2328586A2 (en) 2008-05-20 2011-06-08 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
WO2010127237A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
RU2539979C2 (ru) 2008-07-25 2015-01-27 Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1
CN102292323B (zh) 2008-11-20 2014-12-24 默沙东公司 芳基甲基苯并喹唑啉酮 m1受体正向变构调节剂
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
DK2722334T3 (en) 2009-11-05 2016-03-07 Glaxosmithkline Llc benzodiazepine bromdomæneinhibitor
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919426D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
ME02356B (me) 2009-11-05 2016-06-20 Glaxosmithkline Llc Inhibitor bromodomena benzodiazepina
WO2011054851A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Novel process
KR20120095956A (ko) 2009-11-11 2012-08-29 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 2차 루프 냉동 시스템 내의 냉매 저장소
KR101857599B1 (ko) * 2010-05-14 2018-05-14 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 종양형성, 염증성 질환 및 다른 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법
EP2585465B1 (en) * 2010-06-22 2014-11-12 GlaxoSmithKline LLC Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains
WO2012075456A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2013043553A1 (en) * 2011-09-22 2013-03-28 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyridinone compounds and methods for treating hiv
WO2013097052A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
EP2838881B1 (en) * 2012-04-20 2018-08-08 AbbVie Inc. Isoindolone derivatives
BR112014031068A2 (pt) * 2012-06-12 2017-06-27 Abbvie Inc derivados piridinona e piridazinona
CN105518007A (zh) * 2013-06-28 2016-04-20 艾伯维公司 布罗莫结构域抑制剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006129623A1 (ja) 2005-05-30 2006-12-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬としての用途
WO2011054848A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Thetrahydroquinolines derivatives as bromodomain inhibitors
WO2011054843A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Bromodomain inhibitors for treating autoimmune and inflammatory diseases

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Publication number Publication date
ECSP14011359A (es) 2015-09-30
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HK1203508A1 (en) 2015-10-30
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PH12014501469A1 (en) 2014-10-08
CN104136435A (zh) 2014-11-05
US20160143916A1 (en) 2016-05-26
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UA111770C2 (uk) 2016-06-10

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