JP2019534262A - ブロモドメイン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の一態様では、式(I)
R1は、C1〜C3アルキルであり、
Yは、N又はC(RY)であり、RYが、水素又はC1〜C3アルキルであり、
mは、0、1、2、3又は4であり、
R2は、G1A、−N(Ra)S(O)2Rb、−N(Ra)C(O)Rb又は−N(Ra)C(O)ORbであり、
Raは、それぞれの出現において独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又は−(C2〜C6アルキレニル)−ORxであり、Rxが、水素、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、
Rbは、それぞれの出現において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、G1B又は−(C1〜C6アルキレニル)−ORjであり、
G1Aは、式(i)
Z1は、C(O)又はC(Re)(Rf)であり、
Z2は、結合、O、−(C(Rg)(Rh))p−C(Rm)(Rn)−であり、部分の左端が、Z1又はN(Ri)に付着しており、Riが、水素、C1〜C3アルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルは、1、2、3又は4個の独立して選択されるRs基で、任意選択的に置換されており、
pは、0又は1であり、
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rm及びRnは、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルが、それぞれの出現において、1、2、3又は4個の独立して選択されるRs基で、任意選択的に置換されており、又は
Rc及びRmが、これらが付着する炭素原子と一緒になって、C3〜C6単環式シクロアルキル又は4〜6員単環式ヘテロ環を形成し、C3〜C6単環式シクロアルキル及び4〜6員単環式ヘテロ環が、それぞれ任意選択的に、1、2、3又は4個の独立して選択されるRs基で置換されており、又は
Rc及びRiが、これらが付着する原子と一緒になって、4〜6員単環式ヘテロ環を形成し、4〜6員単環式ヘテロ環が、1、2、3又は4個の独立して選択されるRs基で、任意選択的に置換されており、又は
Rc及びRdが、これらが付着する炭素原子と一緒になって、C3〜C6単環式シクロアルキル又は4〜6員単環式ヘテロ環を形成し、C3〜C6単環式シクロアルキル及び4〜6員単環式ヘテロ環が、それぞれ任意選択的に、1、2、3又は4個の独立して選択されるRs基で置換されている)
であり、
G1Bは、オキセタニル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、各G1Bが、1、2、3又は4個のRt基で、任意選択的に置換されており、各Rtが、独立してハロゲン、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、
各R3は、独立して、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ハロゲン、−CN、−OR3a、−N(R3a)2、−C(O)R3a、シクロプロピル又はシクロブチルであり、各R3aが、独立して、水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3ハロアルキルであり、
R4は、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、各R4が、2、3又は4個の置換基で置換されており、置換基の2個が、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−S(O)2(C1〜C6アルキル)及び−(C1〜C6アルキレニル)−OHからなる群から独立して選択され、
R5は、水素、ハロゲン、−CN、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6アルキルであり、
R6は、−(C1〜C3アルキレニル)n−S(O)2−R6a又は−N(R6b)−SO2−R6cであり、
nは、0又は1であり、
R6a及びR6cは、それぞれ独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルが、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で、任意選択的に置換されており、
R6bは、水素、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、
X1及びX2は、C(R7)であり、又は
X1及びX2の一方はNであり、他方は、C(R7)であり、
R7は、それぞれの出現において独立して、水素又はハロゲンであり、
Rsは、それぞれの出現において独立して、C1〜C6アルキル、ハロゲン又はC1〜C6ハロアルキルであり、
Rjは、それぞれの出現において独立して、水素、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、
Rkは、それぞれの出現において独立して、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルである)
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
の化合物が、本明細書で開示される。さらに、そのような化合物を含む組成物、並びに、そのような化合物及び組成物を使用した、状態及び障害を処置するための方法も開示される。
本明細書及び企図した特許請求の範囲に使用されている単数形「1つの(a)」「1つの(an)」及び「その(the)」は、文脈からそうでないと明らかに示されない限り、複数の指示物を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物(a compound)」という言及は、単一の化合物、及び1つ以上の同一化合物又は異なる化合物を含み、「薬学的に許容される担体(a pharmaceutically acceptable carrier)」という言及は、単一の薬学的に許容される担体、及び1つ以上の薬学的に許容される担体などを意味する。
本発明の化合物は、上に記載した一般式(I)を有する。
Yが、C(RY)であり、
X1が、N又はC(R7)であり、
X2が、C(R7)であり、
R2が、G1A、−N(Ra)C(O)Rb又は−N(Ra)C(O)ORbである、式(I)、(I−a)及び(I−b)の化合物を対象とする。
Yが、C(RY)であり、
X1が、N又はC(R7)であり、
X2が、C(R7)であり
R2が、G1Aである、式(I)、(I−a)及び(I−b)の化合物を対象とする。
Yが、C(RY)であり、
X1が、N又はC(R7)であり、
X2が、C(R7)であり
R2が、−N(Ra)C(O)Rbである、式(I)、(I−a)及び(I−b)の化合物を対象とする。
Yが、C(RY)であり、
X1が、N又はC(R7)であり、
X2が、C(R7)であり、
R2が、−N(Ra)C(O)ORbである、式(I)、(I−a)及び(I−b)の化合物を対象とする。
Yが、C(RY)であり、
X1が、N又はC(R7)であり、
X2が、C(R7)であり、
R4が、2、3又は4個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の2個は、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−S(O)2(C1〜C6アルキル)及び−(C1〜C6アルキレニル)−OHからなる群から独立して選択される、式(I)、(I−a)及び(I−b)の化合物を対象とする。
R2が、G1Aであり、
R4が、2、3又は4個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の2個は、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−S(O)2(C1〜C6アルキル)及び−(C1〜C6アルキレニル)−OHからなる群から独立して選択される、式(I)、(I−a)及び(I−b)の化合物を対象とする。
Yが、C(RY)であり、
X1が、N又はC(R7)であり、
X2が、C(R7)であり、
R2が、G1Aであり、
R4が、2、3又は4個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の2個は、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−S(O)2(C1〜C6アルキル)及び−(C1〜C6アルキレニル)−OHからなる群から独立して選択される、式(I)、(I−a)及び(I−b)の化合物を対象とする。
R2が、−N(Ra)C(O)Rbであり、
R4が、2、3又は4個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の2個は、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−S(O)2(C1〜C6アルキル)及び−(C1〜C6アルキレニル)−OHからなる群から独立して選択される、式(I)、(I−a)及び(I−b)の化合物を対象とする。
Yが、C(RY)であり、
X1が、N又はC(R7)であり、
X2が、C(R7)であり、
R2が、−N(Ra)C(O)Rbであり、
R4が、2、3又は4個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の2個は、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−S(O)2(C1〜C6アルキル)及び−(C1〜C6アルキレニル)−OHからなる群から独立して選択される、式(I)、(I−a)及び(I−b)の化合物を対象とする。
R2が、−N(Ra)C(O)ORbであり、
R4が、2、3又は4個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の2個は、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−S(O)2(C1〜C6アルキル)及び−(C1〜C6アルキレニル)−OHからなる群から独立して選択される、式(I)、(I−a)及び(I−b)の化合物を対象とする。
Yが、C(RY)であり、
X1が、N又はC(R7)であり、
X2が、C(R7)であり、
R2が、−N(Ra)C(O)ORbであり、
R4が、2、3又は4個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の2個は、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基は、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−S(O)2(C1〜C6アルキル)及び−(C1〜C6アルキレニル)−OHからなる群から独立して選択される、式(I)、(I−a)及び(I−b)の化合物を対象とする。
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]アセトアミド;
N−[cis−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]アセトアミド;
メチル[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]カルバメート;
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]メタンスルホンアミド;
tert−ブチル[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]カルバメート;
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]プロパンアミド;
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−2−メトキシアセトアミド;
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−1−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド;
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−3−メチルオキセタン−3−カルボキサミド;
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボキサミド;
N−{trans−4−[(5−{5−[(エタンスルホニル)アミノ]−2−[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ]フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}アセトアミド;
メチル{trans−4−[(5−{5−[(エタンスルホニル)アミノ]−2−[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ]フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}カルバメート;
メチル{trans−4−[(5−{5−[(エタンスルホニル)アミノ]−2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}カルバメート;
メチル[trans−4−({5’−[(エタンスルホニル)アミノ]−2’−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−6−オキソ[1,6−ジヒドロ[3,3’−ビピリジン]]−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]カルバメート;
メチル{trans−4−[(5−{2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)−5−[(メタンスルホニル)メチル]フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}カルバメート;
5−[5−(エタンスルホニル)−2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)フェニル]−1−メチル−4−{[trans−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル]オキシ}ピリジン−2(1H)−オン;及び
N−[trans−4−({5−[5−(エタンスルホニル)−2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−N−メチルアセトアミド
を含むが、それらに限定されない。
一般式(I)、(I−a)又は(I−b)の化合物及び特定の例を含む、本明細書に記載されている化合物は、例えば、スキーム1〜3で描写されている反応経路により調製され得る。以下のスキームに使用される可変物X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Y及びmは、特に注記がなければ、発明の概要及び発明を実施するための形態セクションに記載されている意味を有する。
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬品業界で周知の手段で調製され得、治療有効量の式(I)、(I−a)若しくは(I−b)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、単体で、又は少なくとも1つの追加の治療剤と組み合わせて、薬学的に許容される担体と一緒に含む。「医薬組成物」という語句は、医学的又は獣医学的使用における投与に適している組成物を指す。
式(I)、(I−a)若しくは(I−b)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び式(I)、(I−a)若しくは(I−b)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、ブロモドメイン媒介性障害又は状態に罹患した対象に投与され得る。「投与すること」という用語は、化合物と対象を接触させる方法を指す。したがって、式(I)、(I−a)又は(I−b)の化合物は、注射により、つまり、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、非経口で又は腹腔内に投与され得る。また、本明細書に記載されている化合物は、吸入により、例えば、鼻腔内に投与され得る。さらに、式(I)、(I−a)又は(I−b)の化合物は、経皮的に、局所的に、埋め込みにより、また、経皮的に投与され得る。ある特定の実施形態では、式(I)、(I−a)又は(I−b)の化合物は、経口的に送達され得る。化合物は、直腸、頬内、膣内、眼、耳にも、又は、ガス注入によっても送達され得る。ブロモドメイン媒介性障害及び状態は、障害又は状態の性質に応じて式(I)、(I−a)又は(I−b)の化合物を使用して、予防的に、短期的及び長期的に処置され得る。典型的には、これらの方法のそれぞれにおける宿主又は対象は、ヒトであるが、他の哺乳動物も、式(I)、(I−a)又は(I−b)の化合物の投与から利益を得ることができる。
すべての試薬は、商用グレードのものであり、特に記載のない限り、入手したままでさらに精製することなく使用した。市販の無水溶媒を、不活性雰囲気下で実施される反応に使用した。特記しない限り、試薬グレードの溶媒を、他のすべてのケースに使用した。1H NMRスペクトルに対する化学シフト(δ)は、内部標準として、テトラメチルシラン(δ0.00)又は適切な残留溶媒ピーク、すなわちCHCl3(δ7.27)に対して百万分率(ppm)で報告されている。多重度は、一重線、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、五重線(quin)、多重線(m)及び幅広(br)として示されている。
試料は、Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(50mm×21.2mm)で、逆相分取HPLCにより精製した。アセトニトリル(A)及び水中0.1%トリフルオロ酢酸(B)の勾配を、30mL/分の流量で使用した(0〜0.5分 15% A、0.5〜8.0分 直線勾配15〜100% A、8.0〜9.0分 100% A、7.0〜8.9分 100% A、9.0〜9.1分 直線勾配100〜15% A、9.1〜10分 15% A)。以下のモジュールからなるカスタム精製系を使用した。Gilson 305及び306ポンプ、Gilson 806 Manometricモジュール、Gilson UV/Vis 155検出器、Gilson 506Cインターフェースボックス、Gilson FC204分画収集器、Agilent G1968D Active Splitter、Thermo MSQ Plus質量分析計。系は、Thermo Xcalibur 2.0.7ソフトウェア及びMicrosoft Visual Basic 6.0を使用して社内で書き込まれたカスタムアプリケーションの組合せにより制御した。
試料は、Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(50mm×21.2mm)で、逆相分取HPLCにより精製した。アセトニトリル(A)及び水中0.1%トリフルオロ酢酸(B)の勾配を、30mL/分の流量で使用した(0〜0.5分 25% A、0.5〜8.0分 直線勾配25〜100% A、8.0〜9.0分 100% A、7.0〜8.9分 100% A、9.0〜9.1分 直線勾配100〜25% A、9.1〜10分 25% A)。以下のモジュールからなるカスタム精製系を使用した。Gilson 305及び306ポンプ、Gilson 806 Manometricモジュール、Gilson UV/Vis 155検出器、Gilson 506Cインターフェースボックス、Gilson FC204分画収集器、Agilent G1968D Active Splitter、Thermo MSQ Plus質量分析計。系は、Thermo Xcalibur 2.0.7ソフトウェア及びMicrosoft Visual Basic 6.0を使用して社内で書き込まれたカスタムアプリケーションの組合せにより制御した。
試料は、Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(50mm×21.2mm)で、逆相分取HPLCにより精製した。アセトニトリル(A)及び水中0.1%トリフルオロ酢酸(B)の勾配を、30mL/分の流量で使用した(0〜0.5分 35% A、0.5〜8.0分 直線勾配35〜100% A、8.0〜9.0分 100% A、7.0〜8.9分 100% A、9.0〜9.1分 直線勾配100〜35% A、9.1〜10分 35% A)。以下のモジュールからなるカスタム精製系を使用した。Gilson 305及び306ポンプ、Gilson 806 Manometricモジュール、Gilson UV/Vis 155検出器、Gilson 506Cインターフェースボックス、Gilson FC204分画収集器、Agilent G1968D Active Splitter、Thermo MSQ Plus質量分析計。系は、Thermo Xcalibur 2.0.7ソフトウェア及びMicrosoft Visual Basic 6.0を使用して社内で書き込まれたカスタムアプリケーションの組合せにより制御した。
試料は、Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(50mm×21.2mm)で、逆相分取HPLCにより精製した。アセトニトリル(A)及び水中0.1%酢酸アンモニウム(B)の勾配を、30mL/分の流量で使用した(0〜0.5分 5% A、0.5〜8.0分 直線勾配5〜100% A、8.0〜9.0分 100% A、7.0〜8.9分 100% A、9.0〜9.1分 直線勾配100〜5% A、9.1〜10分 5% A)。以下のモジュールからなるカスタム精製系を使用した。Gilson 305及び306ポンプ、Gilson 806 Manometricモジュール、Gilson UV/Vis 155検出器、Gilson 506Cインターフェースボックス、Gilson FC204分画収集器、Agilent G1968D Active Splitter、Thermo MSQ Plus質量分析計。系は、Thermo Xcalibur 2.0.7ソフトウェア及びMicrosoft Visual Basic 6.0を使用して社内で書き込まれたカスタムアプリケーションの組合せにより制御した。
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]アセトアミド
2−(2−ブロモ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ)−1,3−ジメチルベンゼン
2,6−ジメチルフェノール(2.195g、17.97mmol)、2−ブロモ−4−(エチルスルホニル)−1−フルオロベンゼン(4g、14.97mmol)及び炭酸セシウム(5.85g、17.97mmol)を、窒素下ジメチルスルホキシド(29.9mL)中で合わせ、110℃で終夜加熱し、冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。混合物を酢酸エチル(300mL)で3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜50%酢酸エチル)により精製して、標題化合物(5.19g、94%)を得た。
4−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
N2下、フェニルメタノール(4.86g、45.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)中溶液に、氷/メタノール中−7℃で1.0Mカリウムtert−ブトキシド(45.0mL、45.0mmol)を、カヌーレを通して20分間かけて滴下添加した。約−5℃に温度を上げた。添加が完了した後、反応混合物を0℃に加温し、約30分間撹拌した。この溶液に、5−ブロモ−4−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(5g、22.48mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)中溶液を滴下添加した。0℃に温度を上げた。混合物を0℃で2時間、周囲温度で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム及び水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル/酢酸エチル(10:1)を残渣に加え、形成した固体を濾取して、標題化合物(5.7g、19.38mmol、収率86%)を得た。
4−(ベンジルオキシ)−1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン
実施例1b(9.3g、31.6mmol)、酢酸カリウム(7.14g、72.7mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(12.04g、47.4mmol)をフラスコ中で合わせ、窒素で10分間パージした。ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(1.507g、3.16mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.724g、0.790mmol)を加え、混合物を更に10分間パージした。その間、ジオキサンを10分間脱気し、次いで反応器に加えた。反応混合物を80℃(内温)で約7時間撹拌した。次いでこれを周囲温度に冷却し、シリカゲルを加え、混合物を回転蒸発により濃縮した。反応混合物の残渣を装填した乾燥シリカをシリカゲルのベッド上に置き、色が消えるまで酢酸エチルを通した。濾液を回転蒸発器により濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。超音波処理で固体を砕き、フラスコを週末の間冷凍庫中に置いた。固体を濾取し、冷ジエチルエーテルで素早く洗浄し、乾燥して、標題化合物(7g、20.52mmol、収率64.9%)を薄黄褐色固体として得た。
4−(ベンジルオキシ)−5−(2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
500mLの3ツ口丸底フラスコに、実施例1c(20g、58.6mmol)、実施例1a(23.81g、64.5mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(1.713g、5.86mmol)、炭酸ナトリウム(24.85g、234mmol、オーブン中で乾燥した)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.610g、1.758mmol)を入れた。窒素気流をこれらの固体上に1時間吹き付けて、物質を脱気し脱酸素した。その間、乾燥フラスコ中で無水テトラヒドロフラン(200mL)及び水(50.0mL)を混合した。この溶液に窒素を吹き込むことにより、これを1時間脱気した。1時間後、溶媒を固体中にカヌーレにより移した。反応混合物を60℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。2相混合物を周囲温度で30分間撹拌した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。オレンジ茶褐色の有機層を約20gのSiliaMetS Thiolパラジウムスカベンジャー(Silicycle)と共に約1時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムを加え、混合物を更に30分間撹拌した。次いで混合物を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル次いで2%〜5%メタノール/酢酸エチルで溶出するGrace Revelerisシリカゲルカラム330gを使用するAnalogix MPLC上でのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物(24g、収率81%)を白色泡状固体として得た。
5−(2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル)−4−ヒドロキシ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
実施例1d(24g、47.7mmol)及びテトラヒドロフラン(240mL)を、500mLのステンレス鋼圧力ボトル中20%Pd(OH)2/C、湿潤(4.8g、3.49mmol)に加え、水素30psiで周囲温度にて45分間撹拌又は振とうした。固体を濾別した。濾液を濃縮して、標題化合物17.2gを得た。
4−クロロ−5−(2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エチルスルホニル)フェニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
実施例1e(0.8g、1.935mmol)及びオキシ塩化リン(18.03mL、193mmol)の混合物を、80℃で2時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを除去し、固体を100:1酢酸エチル/メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(0.31g、0.718mmol、収率37.1%)を得た。
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]アセトアミド
水素化ナトリウム(14.0mg、0.58mmol、5.0当量)を4mLのバイアル中に秤量し、N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド(53.0mg、0.35mmoL、3.0当量、cis及びtrans異性体の混合物)のジオキサン500μL中保存溶液を加えた。この混合物を周囲温度で10分間撹拌した。ジオキサン500μL中の実施例1f(50mg、0.12mmol、1.0当量)を加え、反応混合物を100℃で24時間加熱した。追加の水素化ナトリウム(14.0mg、0.58mmol、5.0当量)を加え、反応混合物を100℃で12時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水でクエンチし、分取逆相HPLC/MS方法AA1を使用して精製した。一連のフラクションを合わせ、乾燥して、標題化合物を最初に溶出する異性体として得た(13.5mg、収率21%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.22 - 7.06 (m, 3H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.42 (s, 4H), 3.24 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 8H), 1.78 (s, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 4H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).MS(APCI+)m/z553.1(M+H+)。
N−[cis−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]アセトアミド
実施例1gに記載した分取逆相HPLCから、実施例2を2番目に溶出する異性体として単離した(25.2mg、収率39%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7.81 - 7.70 (m, 3H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.51 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.28 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.82 - 1.72 (m, 5H), 1.68 - 1.46 (m, 4H), 1.23 - 1.08 (m, 5H).MS(APCI+)m/z553.1(M+H+)。
メチル[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]カルバメート
4−[(trans−4−アミノシクロヘキシル)オキシ]−5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
水素化ナトリウム(139mg、5.79mmol、5.0当量)を4mLのバイアル中に秤量した。ジオキサン(1mL)中のtert−ブチル(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(748mg、3.47mmol、3.0当量)を加え、周囲温度で10分間撹拌した。実施例1f(500mg、1.158mmol、1.0当量)を加え、反応物を100℃で終夜加熱した。24時間後、追加の水素化ナトリウム(139mg、5.79mmol、5.0当量)を加え、反応混合物を100℃で終夜加熱した。追加の24時間後、反応混合物に追加の水素化ナトリウム(139mg、5.79mmol、5.0当量)を加え、100℃で5日間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、残渣を分取逆相HPLC/MS方法TFA6を使用して精製して、標題化合物(345mg、収率58%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 2H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 8H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.55 - 1.34 (m, 2H), 1.32 - 1.16 (m, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 3H).MS(APCI+)m/z511.4(M+H+)。
メチル[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]カルバメート
実施例3a(17mg、0.033mmol、1.0当量)、メチルクロロホルメート(3.09μL、0.040mmol、1.2当量)及びトリエチルアミン(0.014mL、0.100mmol、3.0当量)のジクロロメタン(1mL)中混合物を、LC/MSにより完結したと決定されるまで室温で撹拌した。混合物を窒素の気流下で濃縮した。残渣をメタノールに再度溶解し、分取逆相HPLC/MS方法TFA8を使用して精製して、標題化合物(3.2mg、収率17%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.20 - 7.07 (m, 4H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 8H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 4H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H).MS(APCI+)m/z569.0(M+H+)。
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]メタンスルホンアミド
実施例3a(17mg、0.033mmol、1.0当量)、メタンスルホニルクロリド(5.15μL、0.067mmol、2.0当量)及びトリエチルアミン(0.014mL、0.100mmol、3.0当量)のジクロロメタン(1mL)中混合物を、室温で4時間撹拌した。追加の分量のメタンスルホニルクロリド(5.15μL、0.067mmol、2.0当量)を加え、続いてピリジン(8.08μL、0.100mmol.3.0当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で10分間撹拌し、窒素の気流下で濃縮した。残渣をメタノールに再度溶解し、分取逆相HPLC/MS方法TFA6を使用して精製して、標題化合物(3.1mg、収率16%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 - 7.67 (m, 3H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.44 - 1.16 (m, 4H), 1.07 (q, J = 7.1 Hz, 3H).MS(APCI+)m/z589.0(M+H+)。
tert−ブチル[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]カルバメート
実施例3a(10mg、0.020mmol、1.0当量)及びジ−tert−ブチルジカルボネート(7.01μL、0.039mmol、2.0当量)のアセトニトリル(1mL)中混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を分取逆相HPLC/MS方法TFA8を使用して精製して、標題化合物(3.4mg、収率28%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7.74 - 7.60 (m, 3H), 7.16 - 7.03 (m, 3H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.19 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 1.96 (s, 8H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.33 - 1.11 (m, 13H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H).MS(APCI+)m/z611.2(M+H+)。
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
実施例4の調製及び単離の間に、実施例6を主要な副生成物として単離した(7.85mg、39%)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 9.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 6.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.27 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05 - 2.01 (m, 8H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H).MS(APCI+)m/z607.0(M+H+)。
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]プロパンアミド
実施例3a(ジメチルアセトアミド中0.07M、350μL、0.024mmol、1.0当量)、プロピオン酸(ジメチルアセトアミド中0.4M、92μL、0.036mmol、1.5当量)、HATU(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート、ジメチルアセトアミド中0.083M、350μL、0.029mmol、1.2当量)及びジイソプロピルエチルアミン(21μL、0.12mmol、5.0当量)の混合物を室温で合わせ、LC/MSにより完結するまで撹拌した。反応混合物をインジェクションループ中に直接装填し、分取逆相HPLC/MS方法TFA7を使用して精製して、標題化合物(5.38mg、収率39%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 4H), 3.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.89 (m, 10H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.38 - 1.20 (m, 4H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H).MS(APCI+)m/z567.4(M+H+)。
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−2,2−ジメチルプロパンアミド
2,2−ジメチル−プロピオン酸をプロピオン酸の代わりに用い、実施例7の調製における手順を使用して実施例8を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 6.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 4H), 3.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 8H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 1.10 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H).MS(APCI+)m/z595.4(M+H+)。
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−2−メトキシアセトアミド
メトキシ酢酸をプロピオン酸の代わりに用い、実施例7の調製における手順を使用して実施例9を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 6.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.59 - 3.53 (m, 0H), 3.42 (s, 3H), 3.34 - 3.19 (m, 5H), 2.04 - 1.95 (m, 8H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H).MS(APCI+)m/z583.4(M+H+)。
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−1−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド
1−メチル−シクロプロパンカルボン酸をプロピオン酸の代わりに用い、実施例7の調製における手順を使用して実施例10を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 6.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 8H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H).MS(APCI+)m/z593.3(M+H+)。
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]シクロプロパンカルボキサミド
シクロプロパンカルボン酸をプロピオン酸の代わりに用い、実施例7の調製における手順を使用して実施例11を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 6.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 4H), 3.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 8H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.40 - 1.20 (m, 4H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.67 - 0.50 (m, 4H).MS(APCI+)m/z579.4(M+H+)。
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−3−メチルオキセタン−3−カルボキサミド
3−メチルオキセタン−3−カルボン酸をプロピオン酸の代わりに用い、実施例7の調製における手順を使用して実施例12を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7.77 - 7.68 (m, 3H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 8H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.42 - 1.21 (m, 4H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 3H).MS(APCI+)m/z609.3(M+H+)。
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボキサミド
3,3−ジフルオロシクロブタンカルボン酸をプロピオン酸の代わりに用い、実施例7の調製における手順を使用して実施例13を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7.79 - 7.67 (m, 3H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.71 - 2.57 (m, 4H), 2.04 - 1.93 (m, 8H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.39 - 1.21 (m, 4H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).MS(APCI+)m/z629.4(M+H+)。
N−{trans−4−[(5−{5−[(エタンスルホニル)アミノ]−2−[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ]フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}アセトアミド
1−(4−(2−ブロモ−4−ニトロフェノキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エタン−1−オン
3,5−ジメチル−4−ヒドロキシアセトフェノン(CAS5325−04−2、4.66g、28.4mmol)及び2−ブロモ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(CAS701−45−1、5.67g、25.8mmol)のジメチルスルホキシド(25.8mL)中溶液に、炭酸セシウム(12.60g、38.7mmol)を加えた。混合物を窒素下70℃で2時間撹拌し、周囲温度に冷却し、水300mLで希釈し、10分間撹拌した。混合物を酢酸エチル4×100mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに使用した(9.48g、95%)。
1−(4−(4−アミノ−2−ブロモフェノキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エタン−1−オン
実施例14a(5.0g、13.73mmol)、鉄粉(3.83g、68.6mmol)及びアンモニア塩酸塩(1.102g、20.59mmol)を、テトラヒドロフラン(29.4mL)、エタノール(29.4mL)及び水(9.81mL)の溶媒混合物中で合わせ、激しく撹拌しながら95℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、珪藻土のプラグに通して濾過して固体を除去した。プラグをメタノール及びテトラヒドロフランで繰り返し濯いだ。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得た(4.89g、定量的収率)。
N−(4−(4−アセチル−2,6−ジメチルフェノキシ)−3−ブロモフェニル)エタンスルホンアミド
実施例14b(1.0g、3.0mmol)及びトリエチルアミン(1.25mL、8.98mmol)のジクロロメタン(7.48mL)中溶液を、窒素下周囲温度にてエタンスルホニルクロリド(0.808g、6.28mmol)で滴下処理した。混合物を2時間撹拌し、濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(7.48mL)に溶解し、2.0M水酸化ナトリウム水溶液(4mL、8.00mmol)で処理し、90℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配し、1M塩酸を注意深く加えることにより、pHをpH8に調節した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た(1.369g、92%)。
N−(3−ブロモ−4−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)フェニル)エタンスルホンアミド
実施例14c(1.37g、3.21mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、窒素下20℃でメチルマグネシウムブロミド(4.28mL、12.85mmol、ジエチルエーテル中3M)を滴下添加した。溶液を周囲温度で5時間撹拌し、5%塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル及び水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中5〜50%酢酸エチル)により精製して、標題化合物を白色粉体として得た(0.8g、53%)。
N−(4−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタンスルホンアミド
実施例14d(0.74g、1.673mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.850g、3.35mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.038g、0.042mmol)及び酢酸カリウム(0.328g、3.35mmol)の混合物を、マイクロ波管中で合わせ、密封し、10分間アルゴンでスパージした。この混合物に、アルゴンでスパージした2−メチルテトラヒドロフラン(6.97mL)を加え、混合物を80℃で48時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、3−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中5〜60%の酢酸エチル)により精製して、標題化合物(0.62g、72%)を得た。
5−ブロモ−4−フルオロピリジン−2−アミン
2−アミノ−4−フルオロピリジン(CAS944401−77−8、17.56g、157mmol)のアセトニトリル(234mL)中溶液に、ホイルで覆った丸底フラスコ中窒素下5℃でN−ブロモスクシンイミド(28.4g、160mmol)を少しずつ加えた。添加が完了した時点で、混合物を遮光中1時間かけて周囲温度に加温しながら撹拌した。反応混合物を回転蒸発器上で濃縮し、残留物を水(3×300mL)で繰り返し洗浄して、スクシンイミドを除去した。得られた固体を濾取し、一定重量になるまで乾燥して、標題化合物を薄黄褐色粉末として得た(23.1g、収率76%)。
5−ブロモ−4−フルオロピリジン−2−オール
硫酸(21.81mL、393mmol)及び水(25mL)の溶液に、周囲温度で実施例14fからの生成物(15g、79mmol)を少しずつ加えた。得られた溶液を5℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(17.88g、259mmol)の水(50mL)中溶液で滴下処理した。得られた混合物を5〜10℃で4時間撹拌し、水酸化アンモニウム(43.7mL、314mmol)で滴下処理して、pHを9に一定にした。混合物を20分間撹拌し、固体を濾取し、冷水で濯ぎ、一定重量になるまで乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た(14.5g、収率92%)。
5−ブロモ−4−フルオロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
実施例14g(29g、151mmol)及び炭酸セシウム(59.1g、181mmol)のジメチルホルムアミド(150mL)中混合物に、30℃未満の温度に維持しながら、窒素下周囲温度でヨードメタン(11.3mL、181mmol)を滴下添加した。およそ30分間かけて添加を行った。添加が完了した時点で、混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで水800mL中に希釈した。水性混合物を酢酸エチル5×150mLで抽出した。有機物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液3×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、周囲温度で30分間脱色炭にて処理し、濾過し、濃縮した。粗製の固体を最少量の9:1ヘプタン/酢酸エチルで摩砕し、濾過して、標題化合物を灰白色粉末として得た(17.1g)。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中20〜50%の3:1酢酸エチル/エタノール)により精製して、更に標題化合物8.67gを得た。標題化合物の合計収量は25.77g(収率81%)であった。
tert−ブチル{trans−4−[(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}カルバメート
実施例14h(9.0g、43.7mmol)及びtert−ブチル(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(9.88g、45.9mmol)のテトラヒドロフラン(300mL)中溶液を、窒素下0℃でカリウムtert−ブトキシド、(50.2mL、50.2mmol、テトラヒドロフラン中1M)で滴下処理した。混合物を窒素下0〜5℃で60分間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで更に1回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、灰白色固体を得た。最少量の95:5ヘプタン/酢酸エチル中で摩砕することにより残留物を精製して、標題化合物を白色粉末として得た(17.27g、43.0mmol、収率99%)。
4−[(trans−4−アミノシクロヘキシル)オキシ]−5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩
実施例14i(17.27g、43.0mmol)を塩酸(215mL、861mmol、ジオキサン中4M)で処理し、40℃で3時間次いで周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をヘプタン(200mL)で希釈し、得られた固体を真空濾過により集め、追加のヘプタンで洗浄し、真空オーブン中50℃で終夜乾燥して、標題化合物を得た(15.54g、46.0mmol、定量的収率)。
N−{trans−4−[(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}アセトアミド
ジクロロメタン(10.6mL)中の実施例14j(0.359g、1.06mmol)をトリエチルアミン(0.592mL、4.25mmol)及び無水酢酸(0.150mL、1.59mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50%(3:1酢酸エチル:エタノール):ヘプタンから100%(3:1酢酸エチル:エタノール))により精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.0663g、0.193mmol、収率18%)。
N−{trans−4−[(5−{5−[(エタンスルホニル)アミノ]−2−[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ]フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}アセトアミド
実施例14k(0.035g、0.102mmol)、実施例14e(0.060g、0.122mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.80mg、3.06μmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(2.98mg、10.20μmol)及び炭酸ナトリウム(0.043g、0.408mmol)を合わせ、15分間アルゴンでスパージした。一方、4:1テトラヒドロフラン/水の溶液(1.0mL)を窒素で約15分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下60℃で18時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、3−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中2〜10%メタノール)により精製して、標題化合物を白色粉体として得た(0.060g、89%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.00 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.70 (s, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.28 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H).MS(ESI−)m/z624.0(M−H)+。
メチル{trans−4−[(5−{5−[(エタンスルホニル)アミノ]−2−[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ]フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}カルバメート
メチル{trans−4−[(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}カルバメート
実施例14j(0.3463g、1.026mmol)のジクロロメタン(10.3mL)中溶液を、トリエチルアミン(0.572mL、4.10mmol)及びメチルクロロホルメート(0.119mL、1.54mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で約4時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50%(3:1酢酸エチル:エタノール):ヘプタンから100%(3:1酢酸エチル:エタノール))により精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.0722g、0.201mmol、収率20%)。
メチル{trans−4−[(5−{5−[(エタンスルホニル)アミノ]−2−[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ]フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}カルバメート
実施例15a(0.035g、0.097mmol)、実施例14e(0.057g、0.117mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.68mg、2.92μmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(2.85mg、9.74μmol)及び炭酸ナトリウム(0.041g、0.390mmol)を合わせ、15分間アルゴンでスパージした。一方、4:1テトラヒドロフラン/水の溶液(1.0mL)を窒素で約15分間スパージし、アルゴン下反応容器中に注射器により移した。混合物をアルゴン下60℃で18時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、3−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中25〜75%の3:1酢酸エチル/エタノール)により残渣を精製して、標題化合物(0.046g、69%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.23 (s, 1H), 3.00 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.35 - 1.22 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H).MS(ESI−)m/z640.0(M−H)+。
メチル{trans−4−[(5−{5−[(エタンスルホニル)アミノ]−2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}カルバメート
メチル(trans−4−{[1−メチル−2−オキソ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]オキシ}シクロヘキシル)カルバメート
実施例15a(0.300g、0.835mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.424g、1.670mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.019g、0.021mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.024g、0.084mmol)及び酢酸カリウム(0.164g、1.670mmol)を窒素で約1時間スパージした。脱気した2−メチルテトラヒドロフラン(8.35mL)を加えて、紫色懸濁液を得た。反応混合物を80℃(浴温)で22時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50〜100%(3:1酢酸エチル:エタノール):ヘプタン)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.174g、0.428mmol、収率51%)。
4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノール
磁気撹拌子を装備した1Lの3ツ口丸底フラスコに、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(8.37g、19.70mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(4.51g、4.92mmol)及び水酸化カリウム(41.4g、739mmol)を入れた。フラスコを排気し、窒素で逆充填した。別に、ジオキサン(150mL)、2−ブロモ−5−フルオロ−1,3−ジメチルベンゼン(50g、246mmol)及び水(150mL)を約30分間窒素でフローパージし、カヌーレにより反応フラスコに移した。反応容器を約100℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、6N HClを加えることによりpH2に酸性化し、ジクロロメタン(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をメルカプトプロピルシリカゲルと共に約30分間撹拌し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(31.2g、223mmol、収率90%)。
2−(2−ブロモ−4−ニトロフェノキシ)−5−フルオロ−1,3−ジメチルベンゼン
3−ブロモ−4−フルオロニトロベンゼン(0.7481g、3.40mmol)及び実施例16b(0.512g、3.66mmol)のジメチルスルホキシド(3.40mL)中溶液に、炭酸セシウム(1.717g、5.27mmol)を加えた。反応混合物を80℃で約2時間加熱し、周囲温度に冷却した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜100%酢酸エチル:ヘプタン)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.9495g、2.79mmol、収率82%)。
3−ブロモ−4−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)アニリン
実施例16c(0.9495g、2.79mmol)のエタノール(12.7mL)及び水(1.27mL)中溶液に、鉄(0.779g、13.96mmol)及び塩化アンモニウム(0.747g、13.96mmol)を加えた。反応混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物をCelite固相抽出(SPE)カラム2gに通して濾過し、酢酸エチルで濯いだ。飽和重炭酸ナトリウムを使用して濾液を塩基性(pH10)にした。濾液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た(0.814g、2.62mmol、収率94%)。
N−(3−ブロモ−4−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)フェニル)エタンスルホンアミド
実施例16d(0.814g、2.62mmol)のジクロロメタン(26.2mL)中溶液に、トリエチルアミン(1.463mL、10.50mmol)及びエタンスルホニルクロリド(0.746mL、7.87mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で約1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジオキサン(25mL)及び2N水酸化ナトリウム(26.2mL、52.5mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜70%(3:1酢酸エチル:エタノール):ヘプタン)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.9877g、2.46mmol、収率94%)。
メチル{trans−4−[(5−{5−[(エタンスルホニル)アミノ]−2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}カルバメート
実施例16e(0.040g、0.099mmol)、実施例16a(0.0484g、0.119mmol)、炭酸ナトリウム(0.037g、0.347mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(4.55mg、4.96μmol)及び1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(4.93mg、0.017mmol)を窒素で約30分間スパージした。脱気したテトラヒドロフラン(0.794mL)及び水(0.199mL)を加えた。反応混合物を50℃で約4時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20〜80%(3:1酢酸エチル:エタノール):ヘプタン)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.0363g、0.060mmol、収率61%)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.23 (s, 1H), 3.00 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 8H), 1.95 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.29 (td, J = 23.1, 10.5 Hz, 4H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H).MS(ESI−)m/z602.0(M+H)+。
メチル[trans−4−({5’−[(エタンスルホニル)アミノ]−2’−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−6−オキソ[1,6−ジヒドロ[3,3’−ビピリジン]]−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]カルバメート
3−ブロモ−2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)−5−ニトロピリジン
3−ブロモ−2−クロロ−5−ニトロピリジンを3−ブロモ−4−フルオロニトロベンゼンの代わりに用い、実施例16cの調製にて使用した手順に従って実施例17aを調製して、標題化合物を白色固体として得た(0.8688g、2.55mmol、収率81%)。
5−ブロモ−6−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)ピリジン−3−アミン
実施例17aを実施例16cの代わりに用い、実施例16dの調製にて使用した手順に従って実施例17bを調製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.7928g、2.55mmol、収率100%)。
N−(5−ブロモ−6−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)ピリジン−3−イル)エタンスルホンアミド
実施例17bを実施例16dの代わりに用い、実施例16eの調製にて使用した手順に従って実施例17cを調製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.8011g、1.99mmol、収率78%)。
メチル[trans−4−({5’−[(エタンスルホニル)アミノ]−2’−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−6−オキソ[1,6−ジヒドロ[3,3’−ビピリジン]]−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]カルバメート
実施例17cを実施例16eの代わりに用い、実施例16fの調製にて使用した手順に従って実施例17dを調製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.0246g、0.041mmol、収率41%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.20 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.06 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.95 (s, 8H), 1.70 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H).MS(ESI−)m/z603.0(M+H)+。
メチル{trans−4−[(5−{2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)−5−[(メタンスルホニル)メチル]フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}カルバメート
メチル3−ブロモ−4−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)ベンゾエート
メチル3−ブロモ−4−フルオロベンゾエートを3−ブロモ−4−フルオロニトロベンゼンの代わりに用い、実施例16cの調製にて使用した手順に従って実施例18aを調製して、標題化合物を白色固体として得た(10.5g、29.7mmol、収率99%)。
(3−ブロモ−4−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)フェニル)メタノール
実施例18a(9.45g、26.8mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)中溶液に、0℃でテトラヒドロフラン中の水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0M、107mL、107mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で約3時間撹拌し、飽和酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチし、終夜激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中20〜40%酢酸エチル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(8.01g、24.6mmol、収率92%)。
2−(2−ブロモ−4−(ブロモメチル)フェノキシ)−5−フルオロ−1,3−ジメチルベンゼン
実施例18b(7.00g、21.5mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に、ジクロロメタン中三臭化リン(1.0M、23.7mL、23.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で約2時間撹拌し、氷水中に注ぎ入れた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより、pHを約8に調節した。反応混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(7.10g、18.3mmol、収率85%)。
2−(2−ブロモ−4−((メチルスルホニル)メチル)フェノキシ)−5−フルオロ−1,3−ジメチルベンゼン
実施例18c(0.5010g、1.291mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(12.9mL)中溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム(0.198g、1.937mmol)を加えた。反応混合物を65℃で3時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で濯ぎ、60℃の真空オーブン中で終夜乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た(0.4673g、1.21mmol、収率93%)。
メチル{trans−4−[(5−{2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)−5−[(メタンスルホニル)メチル]フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}カルバメート
実施例18dを実施例16eの代わりに用い、実施例16fの調製にて使用した手順に従って実施例18aを調製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.0223g、0.038mmol、収率51%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (s, 1H), 7.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.48 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.94 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.30 (dq, J = 21.8, 12.6, 11.2 Hz, 4H).MS(ESI+)m/z587.0(M+H)+。
5−[5−(エタンスルホニル)−2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)フェニル]−1−メチル−4−{[trans−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル]オキシ}ピリジン−2(1H)−オン
5−ブロモ−1−メチル−4−{[trans−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル]オキシ}ピリジン−2(1H)−オン
実施例14j(0.200g、0.592mmol)及びトリエチルアミン(0.248mL、1.78mmol)のジクロロメタン(5.9mL)中溶液に、4−クロロブチリルクロリド(0.092g、0.65mmol)を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で約2時間撹拌し、水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(5.9mL)に溶解し、水素化ナトリウム(0.090g、3.6mmol)で処理し、60℃で約18時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中1〜8%メタノール)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.17g、0.45mmol、76%)。
エチル(4−フルオロフェニル)スルファン
トリエチルアミン(5.44mL、39mmol)を、4−フルオロベンゼンチオール(5g、39mmol)及びヨードエタン(3.78mL、46.8mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕し、真空乾固して、標題化合物(4.8g、76%)を得た。
1−(エチルスルホニル)−4−フルオロベンゼン
ジクロロメタン(200mL)中の実施例19b(5g、32mmol)を、3−クロロペルオキシ安息香酸(14.3g、70.4mmol)で処理し、周囲温度で6時間撹拌した。反応混合物の間に生成した固体を濾別し、追加のジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL、2回)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル中15%酢酸エチル)により精製して、標題化合物(4.6g、76%)を得た。
2−ブロモ−4−(エチルスルホニル)−1−フルオロベンゼン
硫酸(6mL、113mmol)中の実施例19c(1g、5.31mmol)をN−ブロモスクシンイミド(1.04g、5.84mmol)で処理し、周囲温度で6時間、次いで50℃で16時間撹拌した。次いで反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、得られた固体を濾取し、冷水で3回洗浄し、真空オーブン中で16時間乾燥した。次いで固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル中9〜20%酢酸エチル)により精製して、標題化合物(1.1g、78%)を得た。
2−(5−(エチルスルホニル)−2−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.665g、2.62mmol)、実施例19d(0.5g、1.9mmol)、酢酸カリウム(0.367g、3.74mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.041g、0.056mmol)を、アルゴンでスパージしたジオキサン(10mL)/ジメチルスルホキシド(0.3mL)の混合物中で合わせ、アルゴン下90℃で24時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、珪藻土のプラグに通して濾過して、パラジウム元素を除去した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、3−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで15分間処理し、濾過し、濃縮した。残渣を最少量のヘプタン/ジエチルエーテル(20:1)中で摩砕し、濾過して粗生成物を得た。次いでこの物質を酢酸エチルに溶解し、3−メルカプトプロピル官能基化シリカゲルで再度処理し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン/酢酸エチル(9:1)中に溶解し、形成した固体を集めて、標題化合物(0.3g、77%)を得た。
5−[5−(エタンスルホニル)−2−フルオロフェニル]−1−メチル−4−{[trans−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル]オキシ}ピリジン−2(1H)−オン
実施例19a(0.0383、0.104mmol)、実施例19e(0.039g、0.124mmol)、炭酸ナトリウム(0.038g、0.363mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(4.75mg、5.19μmol)及び1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(5.15mg、0.018mmol)を、窒素で約30分間スパージした。脱気したテトラヒドロフラン(0.830mL)及び水(0.207mL)を加えた。反応混合物を50℃で約4時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50〜100%(3:1酢酸エチル:エタノール):ヘプタン)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.0319g、0.067mmol、収率64%)。
5−[5−(エタンスルホニル)−2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)フェニル]−1−メチル−4−{[trans−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル]オキシ}ピリジン−2(1H)−オン
実施例19f(0.0319g、0.067mmol)及び実施例16b(10.09mg、0.072mmol)のジメチルスルホキシド(1.0mL)中溶液に、炭酸セシウム(0.034g、0.104mmol)を加えた。反応混合物を80℃で約2時間加熱し、周囲温度に冷却した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(30〜100%(3:1酢酸エチル:エタノール):ヘプタン)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.0156g、0.026mmol、39%)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.25 (td, J = 7.2, 5.8 Hz, 4H), 2.17 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.53 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 4H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H).MS(ESI+)m/z596.9(M+H)+。
N−[trans−4−({5−[5−(エタンスルホニル)−2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−N−メチルアセトアミド
tert−ブチル{trans−4−[(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}メチルカルバメート
tert−ブチル(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)(0.935g、4.08mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(19.42mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.349g、8.74mmol、鉱油中60%)を加えた。反応混合物を約30分間撹拌し、次いで実施例14h(0.6g、2.91mmol)で処理した。反応混合物を窒素下50℃で約2時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチル3×100mLで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液3×25mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。95/5ヘプタン/酢酸エチル中での摩砕により残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.034g、2.49mmol、収率85%)。
5−ブロモ−1−メチル−4−{[trans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル]オキシ}ピリジン−2(1H)−オン
実施例20a(1.0g、2.408mmol)を塩酸(12.04mL、48.2mmol、ジオキサン中4N)で処理した。反応混合物を周囲温度で約3時間撹拌し、濃縮した。残渣をトルエンで2回共沸し、一定重量になるまで乾燥して、標題化合物をHCl塩として得た(1.14g、2.4mmol、定量的)。
N−{trans−4−[(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}−N−メチルアセトアミド
実施例20b(0.300g、0.853mmol)及びトリエチルアミン(0.357mL、2.56mmol)のジクロロメタン(8.5mL)中溶液に、塩化アセチル(0.079mL、1.109mmol)を滴下添加した。混合物を窒素下周囲温度で約4時間撹拌し、水で希釈し、10分間撹拌した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20〜90%(3:1酢酸エチル:エタノール):ヘプタン)により精製して、標題化合物を白色泡状物として得た(0.185g、0.487mmol、57%)。
N−[trans−4−({5−[5−(エタンスルホニル)−2−フルオロフェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−N−メチルアセトアミド
実施例20cを実施例19aの代わりに用い、実施例19fの調製にて使用した手順に従って実施例20dを調製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.0336g、0.072mmol、収率60%)。
N−[trans−4−({5−[5−(エタンスルホニル)−2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−N−メチルアセトアミド
実施例20dを実施例19fの代わりに用い、実施例19gの調製にて使用した手順に従って実施例20eを調製して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.0173g、0.030mmol、収率41%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 - 7.64 (m, 3H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.23 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 9H), 1.80 - 1.50 (m, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 1H), 1.35 - 1.09 (m, 3H), 1.07 (td, J = 7.3, 2.5 Hz, 3H).MS(ESI+)m/z584.9(M+H)+。
ブロモドメイン結合アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイを使用して、表1に列挙されている実施例の化合物の、BRD4の各ブロモドメインに対するアフィニティを判定した。BRD4のHisタグ付きの第1(BDI:アミノ酸K57−E168)及び第2(BDII:アミノ酸E352−M457)のブロモドメインを発現させ、精製した。Alexa647−標識BET−阻害剤を、蛍光プローブとしてアッセイに使用した。
2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)酢酸。
メチル2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセテート(例えばWO2006129623を参照されたい)(100.95mg、0.243mmolを、1mLメタノール中に懸濁し、これに、新しく調製した水酸化リチウム一水和物の溶液(0.973mL、0.5M、0.487mmol)を添加し、周囲温度にて3時間振とうした。メタノールを蒸発させ、pHを塩酸水溶液(1M、0.5mL、0.5mmol)で調整し、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて、2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)酢酸(85.3mg、87.0%);ESI−MS m/z=401.1[(M+H)+]を得、これを次の反応に直接使用した。
2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)酢酸)(85.3mg、0.213mmol)を、2,2’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ジエタンアミン(Sigma−Aldrich、0.315mg、2.13mmol)と、5mL無水ジメチルホルムアミド中で合わせた。(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジン−1−イルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(PyBOB、CSBio、Menlo Park CA、332mg、0.638mmol)を添加し、反応物を周囲温度にて16時間振とうした。反応物をジメチルスルホキシド:水(9:1、v:v)で6mLに希釈し、水及びアセトニトリル中に0.1%トリフルオロ酢酸(v/v)の勾配で溶出する時間回収Waters Deltapak C18 200×25mmカラムを用いた2回の注入で精製した。2つの精製生成物を含有する分画を凍結乾燥させて、N−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)−2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミドビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)(134.4mg、82.3%);ESI−MS m/z=531.1[(M+H)+];529.1[(M−H)−]及び(S,Z)−N,N’−(2,2’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド)ビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)(3.0mg、1.5%);ESI−MS m/z=913.2[(M+H)+];911.0[(M−H)−]を得た。
N−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)−2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミドビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)(5.4mg、0.0071mmol)を、Alexa Fluor(登録商標)647カルボン酸、スクシンイミジルエステル(Life Technologies、Grand Island、NY、3mg、0.0024mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(1% v/v)を含有する1mL無水ジメチルスルホキシド中で合わせ、周囲温度にて16時間振とうした。反応物を、ジメチルスルホキシド:水(9:1、v:v)で3mLに希釈し、水及びアセトニトリル中の0.1%トリフルオロ酢酸(v/v)の勾配で溶出する時間回収Waters Deltapak C18 200×25mmカラムを用いた1回の注入で精製した。精製した生成物を含有する分画を凍結乾燥させて、N−(2−(2−(2−アミド−(Alexa647)−エトキシ)エトキシ)エチル)−2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセトアミド(2,2,2−トリフルオロアセテート)(1.8mg);MALDI−MS m/z=1371.1、1373.1[(M+H)+]を暗青色粉末として得た。
化合物希釈系列を、DMSO中において、およそ3倍段階希釈で調製した。化合物希釈物は、Labcyte Echoと共にLabcyte Access及びThermo Multidrop CombinLロボット工学を使用して、白色低容量アッセイプレート(Perkin Elmer Proxiplate 384 Plus#6008280)中に直接添加した。化合物は、次いで、Hisタグ付きブロモドメイン、ユーロピウム−コンジュゲート抗His抗体(Invitrogen PV5596)及びAlexa−647−コンジュゲートプローブを含有する8マイクロリットル(μL)のアッセイ緩衝液(20mMリン酸ナトリウム、pH6.0、50mM NaCl、1mMエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、0.01% Triton X−100、1mM DL−ジチオスレイトール)中で懸濁した。
Claims (25)
- 式(I)
R1は、C1〜C3アルキルであり、
Yは、N又はC(RY)であり、RYが、水素又はC1〜C3アルキルであり、
mは、0、1、2、3又は4であり、
R2は、G1A、−N(Ra)S(O)2Rb、−N(Ra)C(O)Rb又は−N(Ra)C(O)ORbであり、
Raは、それぞれの出現において独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又は−(C2〜C6アルキレニル)−ORxであり、Rxが、水素、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、
Rbは、それぞれの出現において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、G1B又は−(C1〜C6アルキレニル)−ORjであり、
G1Aは、式(i)
Z1は、C(O)又はC(Re)(Rf)であり、
Z2は、結合、O、−(C(Rg)(Rh))p−C(Rm)(Rn)−であり、部分の左端が、Z1又はN(Ri)に付着しており、Riが、水素、C1〜C3アルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルが、1、2、3又は4個の独立して選択されるRs基で、任意選択的に置換されており、
pは、0又は1であり、
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rm及びRnは、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルが、それぞれの出現において、1、2、3又は4個の独立して選択されるRs基で、任意選択的に置換されており、又は
Rc及びRmが、これらが付着する炭素原子と一緒になって、C3〜C6単環式シクロアルキル又は4〜6員単環式ヘテロ環を形成し、C3〜C6単環式シクロアルキル及び4〜6員単環式ヘテロ環が、それぞれ任意選択的に、1、2、3又は4個の独立して選択されるRs基で置換されており、又は
Rc及びRiが、これらが付着する原子と一緒になって、4〜6員単環式ヘテロ環を形成し、4〜6員単環式ヘテロ環が、1、2、3又は4個の独立して選択されるRs基で、任意選択的に置換されており、又は
Rc及びRdが、これらが付着する炭素原子と一緒になって、C3〜C6単環式シクロアルキル又は4〜6員単環式ヘテロ環を形成し、C3〜C6単環式シクロアルキル及び4〜6員単環式ヘテロ環が、それぞれ任意選択的に、1、2、3又は4個の独立して選択されるRs基で置換されている)であり、
G1Bは、オキセタニル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、各G1Bが、1、2、3又は4個のRt基で、任意選択的に置換されており、各Rtが、独立してハロゲン、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、
各R3は、独立して、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ハロゲン、−CN、−OR3a、−N(R3a)2、−C(O)R3a、シクロプロピル又はシクロブチルであり、各R3aが、独立して、水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3ハロアルキルであり、
R4は、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、各R4が、2、3又は4個の置換基で置換されており、置換基の2個が、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基が、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−S(O)2(C1〜C6アルキル)及び−(C1〜C6アルキレニル)−OHからなる群から独立して選択され、
R5は、水素、ハロゲン、−CN、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6アルキルであり、
R6は、−(C1〜C3アルキレニル)n−S(O)2−R6a又は−N(R6b)−SO2−R6cであり、
nは、0又は1であり、
R6a及びR6cは、それぞれ独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はシクロプロピルであり、シクロプロピルが、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で、任意選択的に置換されており
R6bは、水素、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、
X1及びX2は、C(R7)であり、又は
X1及びX2の一方はNであり、他方は、C(R7)であり、
R7は、それぞれの出現において独立して、水素又はハロゲンであり、
Rsは、それぞれの出現において独立して、C1〜C6アルキル、ハロゲン又はC1〜C6ハロアルキルであり、
Rjは、それぞれの出現において独立して、水素、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり、
Rkは、それぞれの出現において独立して、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルである)
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - R2が、G1Aである、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が、−N(Ra)S(O)2Rbである、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が、−N(Ra)C(O)Rbである、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が、−N(Ra)C(O)ORbである、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R4が、2、3又は4個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の2個はハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基が、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−S(O)2(C1〜C6アルキル)及び−(C1〜C6アルキレニル)−OHからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R4が、2、3又は4個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであり、置換基の2個が、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基が、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−S(O)2(C1〜C6アルキル)及び−(C1〜C6アルキレニル)−OHからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が、G1Aであり、
R4が、2、3又は4個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の2個が、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基が、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−S(O)2(C1〜C6アルキル)及び−(C1〜C6アルキレニル)−OHからなる群から独立して選択される、式(I)の請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - R2が、−N(Ra)C(O)Rbであり、
R4が、2、3又は4個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の2個が、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基が、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−S(O)2(C1〜C6アルキル)及び−(C1〜C6アルキレニル)−OHからなる群から独立して選択される、式(I)の請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - R2が、−N(Ra)C(O)ORbであり
R4が、2、3又は4個の置換基で置換されているフェニルであり、置換基の2個が、ハロゲン、C1〜C6アルキル及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され、任意の置換基が、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−S(C1〜C6アルキル)、−S(O)2(C1〜C6アルキル)及び−(C1〜C6アルキレニル)−OHからなる群から独立して選択される、式(I−a)の請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - Yが、C(RY)であり、
X1が、N又はC(R7)であり、
X2が、C(R7)である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - X1及びX2が、C(R7)である、請求項13に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- X1がNであり、X2が、C(R7)である、請求項13に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- 化合物が、
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]アセトアミド;
N−[cis−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]アセトアミド;
メチル[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]カルバメート;
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]メタンスルホンアミド;
tert−ブチル[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]カルバメート;
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]プロパンアミド;
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−2−メトキシアセトアミド;
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−1−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド;
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−3−メチルオキセタン−3−カルボキサミド;
N−[trans−4−({5−[2−(2,6−ジメチルフェノキシ)−5−(エタンスルホニル)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボキサミド;
N−{trans−4−[(5−{5−[(エタンスルホニル)アミノ]−2−[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ]フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}アセトアミド;
メチル{trans−4−[(5−{5−[(エタンスルホニル)アミノ]−2−[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ]フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}カルバメート;
メチル{trans−4−[(5−{5−[(エタンスルホニル)アミノ]−2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}カルバメート;
メチル[trans−4−({5’−[(エタンスルホニル)アミノ]−2’−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−6−オキソ[1,6−ジヒドロ[3,3’−ビピリジン]]−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]カルバメート;
メチル{trans−4−[(5−{2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)−5−[(メタンスルホニル)メチル]フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}カルバメート;
5−[5−(エタンスルホニル)−2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)フェニル]−1−メチル−4−{[trans−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル]オキシ}ピリジン−2(1H)−オン;及び
N−[trans−4−({5−[5−(エタンスルホニル)−2−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェノキシ)フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル}オキシ)シクロヘキシル]−N−メチルアセトアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 治療有効量の、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 対象におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
- がんが、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸部がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、増殖異常変化(異形成及び化生)、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫、繊維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、H鎖病、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン不応性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキン及び非ホジキン)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、T細胞又はB細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、NUT正中線癌(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍(癌及び肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 対象における疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、疾患又は状態が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化、ベーチェット病、水疱症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、狼瘡腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒否反応、変形関節炎、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性紅斑性狼瘡、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、I型糖尿病、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、方法。
- 対象における後天性免疫不全症候群(AIDS)を処置する方法であって、治療有効量の、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
- 対象における疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、疾患又は状態が、肥満、脂質異常症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリックシンドローム、肝脂肪症、II型糖尿病、インスリン耐性、糖尿病性網膜症及び糖尿病性神経障害からなる群から選択される、方法。
- 雄対象における避妊の方法であって、治療有効量の、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
- 対象における急性腎臓疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、急性腎臓疾患又は状態が、虚血再潅流により誘発される腎臓疾患、心臓手術及び大手術により誘発される腎臓疾患、経皮冠動脈インターベンションにより誘発される腎臓疾患、造影剤により誘発される腎臓疾患、敗血症により誘発される腎臓疾患、肺炎により誘発される腎臓疾患、及び薬物毒性により誘発される腎臓疾患からなる群から選択される、方法。
- 対象における慢性腎臓疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、疾患又は状態が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、HIV関連腎症、糸球体腎炎、狼瘡腎炎、IgA腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患及び尿細管間質性腎炎からなる群から選択される、方法。
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