JP2016512524A - ブロモドメイン阻害剤 - Google Patents

ブロモドメイン阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2016512524A
JP2016512524A JP2016501233A JP2016501233A JP2016512524A JP 2016512524 A JP2016512524 A JP 2016512524A JP 2016501233 A JP2016501233 A JP 2016501233A JP 2016501233 A JP2016501233 A JP 2016501233A JP 2016512524 A JP2016512524 A JP 2016512524A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
pyrrolo
dihydro
alkylenyl
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2016501233A
Other languages
English (en)
Inventor
ハスボルド，リサ・エイ
リウ，ダーチュン
プラット，ジョン・ケイ
シェパード，ジョージ・エス
マクダニエル，キース・エフ
ワダ，キャロル・ケイ
ウォーラー，ケビン・アール
Original Assignee
アッヴィ・インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アッヴィ・インコーポレイテッド filed Critical アッヴィ・インコーポレイテッド
Publication of JP2016512524A publication Critical patent/JP2016512524A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本発明は、炎症性疾患、癌およびＡＩＤＳを含めた疾患および状態の処置における薬剤として有用である式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、ＸおよびＹは、本明細書において定義されている値のいずれかを有する。］およびこれらの医薬として許容される塩を提供する。式（Ｉ）の１種以上の化合物を含む医薬組成物も提供される。

Description

ブロモドメインは、一部のタンパク質に見出されるＮ−アセチル化リシン残基に結合する保存タンパク質構造的折り畳みを指す。タンパク質を含有するブロモドメインのＢＥＴファミリーは、４つのメンバー（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤｔ）から構成される。ＢＥＴファミリーの各メンバーは、２つのブロモドメインを用いることで、これらに限られているわけではないが、主としてヒストンタンパク質のアミノ末端尾部上で見出されるＮ−アセチル化リシン残基を主に認識する。これらの相互作用は、クロマチン内の特定のゲノム位置に転写因子をリクルートすることによって遺伝子発現をモジュレートする。例えば、ヒストン結合ＢＲＤ４は、促進剤に転写因子Ｐ−ＴＥＦｂをリクルートして、細胞周期進行に関与する遺伝子のサブセットの発現をもたらす（Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８：９６７−９７６（２００８））。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、成長促進遺伝子の転写調節因子としても機能する（ＬｅＲｏｙら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ３０：５１−６０（２００８））。ＢＥＴファミリーメンバーが近年、いくつかの癌型の維持にとって重要であるとして確立された（Ｚｕｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ４７８：５２４−５２８（２０１１）；Ｍｅｒｔｚら；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８：１６６６９−１６６７４（２０１１）；Ｄｅｌｍｏｒｅら、Ｃｅｌｌ １４６：１−１４、（２０１１）；Ｄａｗｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ４７８：５２９−５３３（２０１１））。ＢＥＴファミリーメンバーは、カノニカルＮＦ−ＫＢ経路を介して急性炎症応答を媒介し（Ｈｕａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９：１３７５−１３８７（２００９））、サイトカインの産生に関連する遺伝子の上方調節をもたらしてきた（Ｎｉｃｏｄｅｍｅら、Ｎａｔｕｒｅ ４６８：１１１９−１１２３、（２０１０））。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤によるサイトカイン誘発の抑制は、動物モデルにおける炎症媒介腎臓疾患を処置するための有効な手法であることが示された（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：２８８４０−２８８５１（２０１２））。ＢＲＤ２機能は、脂質異常症、または脂肪生成の不適切調節の素因につながり、炎症プロファイルを上昇させ、自己免疫疾患への感受率を増加させてきた（Ｄｅｎｉｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０：４８９−４９９（２０１０））。ヒト免疫不全ウイルスは、ＢＲＤ４を利用することで、安定組み込みウイルスＤＮＡからウイルスＲＮＡの転写を開始する（Ｊａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、１９：５２３−５３４（２００５））。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、潜在Ｔ細胞感染および潜在単球感染のモデルにおけるＨＩＶ転写を再活性化させることも示された（Ｂａｎｅｒｊｅｅら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．ｄｏｉ：１０．１１８９／ｊｌｂ．０３１２１６５）。ＢＲＤｔは、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤によって遮断される精子形成において重要な役割を有する（Ｍａｔｚｕｋら、Ｃｅｌｌ １５０：６７３−６８４（２０１２））。したがって、ＢＥＴファミリーブロモドメインをそれらの同族のアセチル化リシンタンパク質に結合することを阻害する化合物が、癌、炎症性疾患、腎臓疾患、代謝または脂肪蓄積に関与する疾患、および一部のウイルス感染の処置のために、ならびに男性避妊のための方法を提供するために探求されている。
Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８：９６７−９７６（２００８） ＬｅＲｏｙら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ３０：５１−６０（２００８） Ｚｕｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ４７８：５２４−５２８（２０１１） Ｍｅｒｔｚら；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８：１６６６９−１６６７４（２０１１） Ｄｅｌｍｏｒｅら、Ｃｅｌｌ １４６：１−１４、（２０１１） Ｄａｗｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ４７８：５２９−５３３（２０１１） Ｈｕａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９：１３７５−１３８７（２００９） Ｎｉｃｏｄｅｍｅら、Ｎａｔｕｒｅ ４６８：１１１９−１１２３、（２０１０） Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：２８８４０−２８８５１（２０１２） Ｄｅｎｉｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０：４８９−４９９（２０１０） Ｊａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、１９：５２３−５３４（２００５） Ｂａｎｅｒｊｅｅら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．ｄｏｉ：１０．１１８９／ｊｌｂ．０３１２１６５ Ｍａｔｚｕｋら、Ｃｅｌｌ １５０：６７３−６８４（２０１２）
したがって、これらの適応症を処置するための新たな薬物を開発するという医学的必要性が継続してある。
（要旨）
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩を提供し、
Figure 2016512524
 式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｘ−Ｙは、−ＣＲ３＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＲ４−、−ＣＲ５＝Ｎ−または−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９−であり；ここで、部分の左端部は、環中のＮＨ基に付着されており；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、ＣＲｘであり；または
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の１つまたは２つは、Ｎであり、他はＣＲｘであり；
Ｒ２は、Ｘ−Ｙが−ＣＲ３＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＲ４−または−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９−である場合、Ｒｘａであり；または
Ｒ２は、Ｘ−Ｙが−ＣＲ５＝Ｎ−である場合、−Ｌ−Ｇであり、ここで、Ｌは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレニルまたはＮ（Ｒｙ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレニルであり、ここで、Ｒｙは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲｘおよびＲｘａは、各々の出現において各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｇ、−ＯＲｘ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−ＳＲｘ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ２、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｘ２）、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｘ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｘ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｘ１、Ｒｘ３、Ｒｘ４およびＲｘ５は、各々の出現において各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル−Ｇであり；
Ｒｘ２は、各々の出現において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル−Ｇであり；
Ｇは、各々の出現において各々独立して、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであり；各Ｇ基は、１個、２個、３個、４個または５個のＲｇ基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＲ３ｃまたはＧ１であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−ＯＲ３ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、およびＮ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２ＮＲ３ｂＲ３ｃからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃまたはＧ１であり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｂＲ７ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ｂＲ７ｃまたはＧ１であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｂＲ７ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）ＮＲ７ｂＲ７ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ｂＲ７ｃ、−ＯＲ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７ｄ、−ＮＲ７ｂＲ７ｃ、Ｎ（Ｒ７ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｄ、Ｎ（Ｒ７ｂ）ＳＯ２Ｒ７ｄ、Ｎ（Ｒ７ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、Ｎ（Ｒ７ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｂＲ７ｃ、およびＮ（Ｒ７ｂ）ＳＯ２ＮＲ７ｂＲ７ｃからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃは、各々の出現において各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒ３ｄおよびＲ７ｄは、各々の出現において各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｇ１は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであり；各Ｇ１は、１個、２個、３個、４個または５個のＲ１ｇ基で置換されていてもよく；
ＲｇおよびＲ１ｇは、各々の出現において各々独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｇ２ａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、各々の出現において各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ２ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２ａであり；
Ｒｂは、各々の出現において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ２ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２ａであり；
Ｇ２ａは、各々の出現において各々独立して、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであり；各Ｇ２ａ基は、１個、２個、３個、４個または５個のＲ２ｇ基で置換されていてもよく；
Ｒ２ｇは、各々の出現において独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｚ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−ＳＲｚ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ３Ｒｚ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−ＮＲｚ３Ｒｚ４、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ２、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ２、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｚ２）、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｚ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｚ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ３Ｒｚ４、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｚ１、Ｒｚ３およびＲｚ４は、各々の出現において各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｚ２は、各々の出現において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
別の態様において、本発明は、ＢＥＴの阻害によって寛解される障害を処置または防止するための方法を提供する。こうした方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を単独でまたは医薬として許容される担体との組合せで対象に投与することを含む。
該方法の一部は、炎症性疾患または癌またはＡＩＤＳを処置または防止することを対象とする。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における癌を処置する方法に関する。特定の実施形態において、該癌は、以下からなる群から選択される：聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、直腸結腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖不全変化（異形成および化生）、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖病、血管細胞芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂質肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌腫、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌腫、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌腫、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平細胞癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌ならびにウィルムス腫瘍。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１つの追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。特定の実施形態において、追加の治療剤は、シタラビン、ボルテゾミブおよび５−アザシチジンからなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における疾患または状態を処置する方法に関し、ここで、前記疾患または状態は、以下からなる群から選択される：アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、心筋症、心肥大、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、心不全、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、尋常性白斑、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における慢性腎臓疾患または状態を処置する方法に関し、ここで、前記疾患または状態は、以下からなる群から選択される：糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患および尿細管間質性腎炎。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における急性腎臓損傷または疾患または状態を処置する方法に関し、ここで、前記急性腎臓損傷または疾患または状態は、以下からなる群から選択される：虚血再灌流誘発、心臓外科手術誘発および大外科手術誘発、経皮冠動脈インターベンション誘発、放射線造影剤誘発、敗血症誘発、肺炎誘発ならびに薬物毒性誘発。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるＡＩＤＳを処置する方法に関する。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における肥満、脂質異常症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリック症候群、肝臓脂肪変性、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症または糖尿病性神経障害を処置する方法に関する。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、男性対象における避妊を提供する。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
本発明のさらなる態様は、医薬として許容される担体を用いるまたは用いない、本明細書に開示されている状態および障害を処置または防止するための医薬の製造における、単独でまたは第２の活性医薬剤との組合せでの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
単独でまたは第２の活性医薬剤の組合せで式（Ｉ）の化合物または医薬として許容される塩を含む医薬組成物も提供される。特定の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量、および医薬として許容される担体を含む。
本明細書に開示されているのは、式（Ｉ）の化合物であり、
Figure 2016512524
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、ＸおよびＹは、発明の概要において上記に、および詳細な記述において下記に定義されている。さらに、こうした化合物を含む組成物、ならびにこうした化合物および組成物を使用して状態および障害を処置するための方法も開示されている。
本明細書に開示されている化合物は、本明細書において任意の置換基または式に１回より多く出現する１種以上の可変物（単数または複数）を含有することができる。可変物の定義は、出現する毎に、別の出現におけるその定義から独立している。さらに、置換基の組合せは、こうした組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ容認できる。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
ａ）．定義
この明細書および意図される請求項で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、別段に文脈が明らかに指示していない限り、複数の参照対象が含まれることが留意される。したがって、例えば、「化合物」への言及には、単一化合物ならびに同じでありまたは異なる化合物の１つ以上が含まれ、「任意選択によって医薬として許容される担体」への言及は、単一の任意選択による医薬として許容される担体ならびに１種以上の医薬として許容される担体などを指す。
明細書および添付の請求項において使用される場合、逆に特定されていない限り、以下の用語は、以下に示されている意味を有する：
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２個から１０個の炭素を含有するとともに１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されていてもよい少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２−６個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。アルケニルの非限定的な例としては、ブタ−１，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられる。
「アルケニレン」という用語は、２個から４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する。アルケニレンの代表例としては、以下に限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和、直鎖または分岐の炭化水素鎖基を意味する。一部の例において、アルキル部分における炭素原子の数は、「Ｃｘ−Ｃｙ」という接頭辞によって示され、ここで、ｘは置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１個から６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指し、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は１個から３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。アルキルの代表例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが挙げられる。
「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、例えば１個から１０個の炭素原子もしくは１個から６個の炭素原子の（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）または１個から４個の炭素原子もしく１個から３個の炭素原子の（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）、直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖から誘導される二価の基を意味する。アルキレンおよびアルキレニルの例としては、以下に限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２個から１０個の炭素原子を含有するとともに１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されていてもよい少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、２個から６個の炭素原子のアルキニル基を意味する。アルキニルの代表例としては、以下に限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが挙げられる。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニルまたはナフチルを意味する。アリールは、非置換または置換されていてよい。
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、３個から８個の炭素を含有する飽和環式炭化水素基を意味し、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。シクロアルキルは、非置換または置換されていてよい。
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。
「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有するシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基を意味する。Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニルの代表例としては、以下に限定されないが、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。単環式および二環式のシクロアルケニルは、該環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して親分子部分に付着されていてよく、非置換または置換されていてよい。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦを意味する。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個または６個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのアルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個、６個または７個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのＣ１−Ｃ３アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例としては、以下に限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチル、トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、および２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルが挙げられる。
「Ｃ３−Ｃ７複素環」または「Ｃ３−Ｃ７複素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子も含有する３員、４員、５員、６員または７員の環である。３員または４員の環は、ゼロ個または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子が複素環式環に存在する場合、２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子は、互いに直接結合されていない。５員環は、ゼロ個または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。５員の複素環式環の例としては、該環中に：１個のＯ；１個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＯおよび１個のＮ；または１個のＯおよび２個のＮを含有するものが挙げられる。５員の複素環式基の例としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、および３−ピロリニルが挙げられる。６員環は、ゼロ個、１個または２個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。６員複素環式環の例としては、該環中に：１個のＯ；２個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ、１個のＯおよび１個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＳおよび１個のＯ；１個のＳおよび２個のＯ；１個のＱおよび１個のＮ；ならびに１個のＯおよび２個のＮを含有するものが挙げられる。６員の複素環式基の例としては、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、およびトリチアニルが挙げられる。７員および８員の環は、ゼロ個、１個、２個または３個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。複素環は、各々が４個以下の炭素原子からなるとともに各々が該環系の２個の隣接しない原子を連結する、１つもしくは２つのアルキレン架橋、またはアルケニレン架橋、またはこれらの混合物を含有することができる。こうした架橋複素環の例としては、以下に限定されないが、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルを含める。）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられる。複素環は、非置換または置換されていてよく、該環系内に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続されている。該複素環式環における窒素および硫黄のヘテロ原子は酸化されていてよく（例えば１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、１，２−ジオキシド−１，２−チアゾリジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル））、窒素原子は四級化されていてよい。
「Ｃ４−Ｃ６複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子およびゼロ個の二重結合を含有する４員、５員または６員の炭素環式環を意味する。Ｃ４−Ｃ６複素環の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５員または６員の環である。５員環は、２個の二重結合を含有する。５員環は、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子；または１個、２個、３個もしくは４個の窒素原子および１つの酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含有することができる。６員環は、３個の二重結合および１個、２個、３個または４個の窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの代表例としては、以下に限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合されている単環式ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルに縮合されている単環式ヘテロアリール、または単環式Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニルに縮合されている単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合されている単環式ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ７複素環に縮合されている単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例としては、以下に限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フタラジニル、２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、および５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが挙げられる。単環式および二環式のヘテロアリール基は、置換または非置換であってよく、該環系内に含有されている任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に接続されている。ヘテロアリール環における窒素原子は、酸化されていてよく、四級化されていてよい。
「Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、上に記載されている通りの単環式ヘテロアリール環を意味する。Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル、ピラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３−チアゾリル、ピリジニルおよびピラジニルが挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素、酸素および硫黄を意味する。
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏ基を意味する。
部分が「置換されている」として記載されているならば、該部分の任意の置換可能な原子の水素基の位置に非水素基がある。したがって、例えば、置換複素環部分は、少なくとも１個の非水素基が複素環上の水素基の位置にある複素環部分である。部分上に１つより多い置換があるならば、各非水素基は同一であるまたは異なっていてよい（別段に明記されていない限り）ことが認識されるべきである。
部分が「置換されていてもよい」として記載されているならば、該部分は、（１）置換されていないまたは（２）置換されているのいずれかであり得る。部分が非水素基の特別な数までで置換されていてもよいとして記載されているならば、この部分は、（１）置換されていない；または（２）非水素基のその特別な数までまたは該部分の置換可能な位置の最大数までのどちらか小さいほうによって置換されている、のいずれかであり得る。したがって、例えば、部分が非水素基の３個までで置換されていてもよいヘテロアリールとして記載されているならば、３つ未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数だけまでの非水素基によって置換されていてもよい。例示するため、テトラゾリル（１つだけ置換可能な位置を有する。）は、１個までの非水素基で置換されていてもよい。さらに例示するため、アミノ窒素が２個までの非水素基で置換されていてもよいとして記載されているならば、第１級アミノ窒素は、２個までの非水素基で置換されていてもよく、一方第２級アミノ窒素は、１個までだけの非水素基で置換されていてもよい。
「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、疾患および／またはそれの付随の症状を軽減または抑止する方法を指す。
「防止する」、「防止すること」および「防止」という用語は、疾患および／またはそれの付随の症状の発症を防止する方法、または対象が疾患を獲得するのを妨げる方法を指す。本明細書で使用される場合、「防止する」、「防止すること」および「防止」には、疾患および／またはそれの付随の症状の発症を遅延させること、および疾患を獲得する対象のリスクを低減することも含まれる。
「治療有効量」という成句は、特別な対象または対象集団において単独でまたは別の医薬剤もしくは処置と併せて投与される場合に、処置されている状態または障害の症状の１つ以上の発達を防止するまたはある程度軽減するのに充分な化合物またはこの医薬として許容される塩の量を意味する。例えばヒトまたは他の哺乳動物において、治療有効量は、処置される特別な疾患および対象のため、実験室または臨床状況において実験的に決定することができ、または合衆国食品医薬品局もしくは同等の外国の局のガイドラインによって必要とされる量であり得る。
「対象」という用語は、以下に限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスなどを含めた哺乳動物などの動物を指すと本明細書において定義される。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
ｂ．化合物
本発明の化合物は、上に記載されている通りの一般式（Ｉ）を有する。
式（Ｉ）の化合物の可変基の特別な値は、以下の通りである。こうした値は、本明細書において前文または後文に定義されている他の値、定義、請求項または実施形態のいずれかに適切な場合に使用され得る。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒ１はメチルである。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは−ＣＲ３＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＲ４−、−ＣＲ５＝Ｎ−または−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９−であり；ここで、該部分の左端部は、該環中のＮＨ基に付着されている。
Ｘ−Ｙが−ＣＲ３＝ＣＨ−である特定の実施形態は、構造が以下の式（すなわち式（Ｉａ））：
Figure 2016512524
 に対応しており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、本明細書における発明の概要および実施形態に記載されている通りである。
Ｘ−Ｙが−Ｎ＝ＣＲ４−である特定の実施形態は、構造が以下の式（すなわち式（Ｉｂ））：
Figure 2016512524
 に対応しており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、本明細書における発明の概要および実施形態に記載されている通りである。
Ｘ−Ｙが−ＣＲ５＝Ｎ−である特定の実施形態は、構造が以下の式（すなわち式（Ｉｃ））：
Figure 2016512524
 に対応しており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、本明細書における発明の概要および実施形態に記載されている通りである。
Ｘ−Ｙが−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９−である特定の実施形態は、構造が以下の式（すなわち式（Ｉｄ））：
Figure 2016512524
 に対応しており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、本明細書における発明の概要および実施形態に記載されている通りである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）の特定の実施形態において、Ｒ２はＲｘａであり、ここで、Ｒｘａは発明の概要に定義されている通りである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）の特定の実施形態において、Ｒｘａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｘ１、−ＳＲｘ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ２、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）の特定の実施形態において、Ｒｘａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｘ１または−ＮＲｘ３Ｒｘ４である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）の特定の実施形態において、Ｒｘａは−ＯＲｘ１または−ＮＲｘ３Ｒｘ４である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）の特定の実施形態において、Ｒｘａは−ＯＲｘ１である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）の特定の実施形態において、Ｒｘａは−ＮＲｘ３Ｒｘ４である。
一部のこうした実施形態において、Ｒｘ１およびＲｘ３は、各々独立して、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル−Ｇであり；Ｒｘ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒｘ１およびＲｘ３は、各々独立して、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル−Ｇであり；Ｒｘ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｇは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒｘ１およびＲｘ３は、各々独立して、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキレニル−Ｇであり；Ｒｘ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｇは置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒｘ１およびＲｘ３は、各々独立して、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキレニル−Ｇであり；Ｒｘ４はＨであり；Ｇはフェニル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、これらの各々は置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、Ｒｘ１およびＲｘ３は、各々独立して、Ｇまたは−ＣＨ２−Ｇであり；Ｒｘ４はＨであり；Ｇはフェニルまたはシクロプロピルであり、これらの各々は置換されていてもよい。前記Ｇ基は、発明の概要に記載されている通り、置換されていてもよい。例えば、前記Ｇ基は、１個、２個または３個のＲｇで置換されていてもよく、ここで、Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）からなる群から独立して選択される。特定の実施形態において、前記Ｇ基は、１個または２個のハロゲン、例えば、１個または２個のフッ素で置換されていてもよい。
式（Ｉ）および（Ｉｃ）の特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｌ−Ｇであり、ここで、ＬはＯ、Ｎ（Ｒｙ）、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレニルまたはＮ（Ｒｙ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレニルであり、ここで、Ｒｙは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。
式（Ｉ）および（Ｉｃ）の特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｌ−Ｇであり、ここで、ＬはＯ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレニルまたはＮ（Ｒｙ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレニルであり；ここで、Ｒｙは水素であり；Ｇは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいＣ４−Ｃ６複素環または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
式（Ｉ）および（Ｉｃ）の特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｌ−Ｇでありここで、ＬはＯまたはＯ−Ｃ１−Ｃ３アルキレニルであり；Ｇは置換されていてもよいフェニルまたはいてもよい置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
式（Ｉ）および（Ｉｃ）の特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｌ−Ｇであり、ここで、ＬはＯであり、Ｇは置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。一部のこうした実施形態において、フェニル基およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル基は、１個、２個または３個のＲｇ基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒｇは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）である。
式（Ｉ）および（Ｉｃ）の特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｌ−Ｇであり、ここで、ＬはＯであり、Ｇは置換されていてもよいフェニルである。一部のこうした実施形態において、フェニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基（Ｒｇ）で置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、フェニル基は、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の特定の実施形態において、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＣＲｘであるか；またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の１つもしくは２つはＮであり、他はＣＲｘである。
特定の実施形態において、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＣＲｘである。
特定の実施形態において、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の１つはＮであり、他はＣＲｘである。
特定の実施形態において、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の２つはＮであり、他はＣＲｘである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の特定の実施形態において、Ｒｘは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｇ、−ＯＲｘ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−ＳＲｘ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ２、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｘ２）、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｘ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｘ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮである。
特定の実施形態において、Ｒｘは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｘ１または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１である。一部のこうした実施形態において、Ｇは置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ７複素環である。一部のこうした実施形態において、Ｇはいてもよい置換されていてもよいＣ５−Ｃ６ヘテロアリールまたは置換されていてもよいＣ４−Ｃ６複素環である。一部のこうした実施形態において、Ｒｘ１、Ｒｘ３、Ｒｘ４およびＲｘ５は、各々の出現において各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒｘ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または置換されていてもよいフェニルである。一部のこうした実施形態において、Ｒｘ２はＣ１−Ｃ３アルキルである。
特定の実施形態において、Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＨであり、Ａ３はＣＲｘであり、Ａ４はＣＨである。一部のこうした実施形態において、Ｒｘは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１である。一部のこうした実施形態において、Ｒｘ１、Ｒｘ３、Ｒｘ４およびＲｘ５は、各々の出現において各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒｘ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または置換されていてもよいフェニルである。一部のこうした実施形態において、Ｒｘ２はＣ１−Ｃ３アルキルである。
特定の実施形態において、Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＣＲｘであり、Ａ３はＣＨであり、Ａ４はＣＨである。一部のこうした実施形態において、Ｒｘは置換されていてもよいＣ５−Ｃ６ヘテロアリールである。
式（Ｉ）および（Ｉａ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｎ３ｂＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、またはＧ１であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−ＯＲ３ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、およびＮ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２ＮＲ３ｂＲ３ｃからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ３はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｇ１、または１個の−ＯＲ３ａ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃである。
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａであり、ここで、Ｒ３ａはＧ１または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１である。一部のこうした実施形態において、Ｇ１は置換されていてもよいＣ３−Ｃ７複素環である。一部のこうした実施形態において、Ｇ１はモルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニルであり、これらの各々はいてもよい置換されていてもよい。
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａである。一部のこうした実施形態において、Ｒ３ａはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃである。一部のこうした実施形態において、Ｒ３ｂはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ｃはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮである。一部のこうした実施形態において、Ｒ３ｂはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ｃはＣ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲａである。Ｒ３ｃがＧ１または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１である実施形態において；Ｇ１はフェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６複素環またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらの各々は置換されていてもよい。
特定の実施形態において、Ｒ３はＧ１である。一部のこうした実施形態において、Ｇ１は置換されていてもよいヘテロアリールである。一部のこうした実施形態において、Ｇ１は置換されていてもよいＣ５−Ｃ６ヘテロアリールである。一部のこうした実施形態において、Ｇ１は置換されていてもよいオキサジアゾリルである。
式（Ｉ）および（Ｉｂ）の特定の実施形態において、Ｒ４はＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ４はＨである。
式（Ｉ）および（Ｉｃ）の特定の実施形態において、Ｒ５はＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃまたはＧ１である。
特定の実施形態において、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａまたはＧ１である。一部のこうした実施形態において、Ｒ５ａはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｇ１は置換されていてもよいヘテロアリールである。一部のこうした実施形態において、Ｇ１は置換されていてもよいＣ５−Ｃ６ヘテロアリールである。
式（Ｉ）および（Ｉｄ）の特定の実施形態において、Ｒ６はＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｂＲ７ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ｂＲ７ｃまたはＧ１であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｂＲ７ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）ＮＲ７ｂＲ７ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ｂＲ７ｃ、−ＯＲ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７ｄ、−ＮＲ７ｂＲ７ｃ、Ｎ（Ｒ７ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｄ、Ｎ（Ｒ７ｂ）ＳＯ２Ｒ７ｄ、Ｎ（Ｒ７ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、Ｎ（Ｒ７ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｂＲ７ｃおよびＮ（Ｒ７ｂ）ＳＯ２ＮＲ７ｂＲ７ｃからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９はＨであり、Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａである。一部のこうした実施形態において、Ｒ７ａはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒ７はＨ、ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
置換基Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の各種実施形態は、上記で考察された。これらの置換基実施形態は、組み合わせられることで、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の各種実施形態を形成することができる。上記で考察されている置換基実施形態を組み合わせることによって形成される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の全ての実施形態は、出願人の発明の範囲内であり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の一部の例示的な実施形態を下記に提供する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、ＣＲｘである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）の特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｒｘａであり；
Ｒｘａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｘ１、−ＳＲｘ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ２、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）の特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｒｘａであり；
Ｒｘａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｘ１、−ＳＲｘ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ２、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、ＣＲｘである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｄ）の特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｒｘａであり；
Ｒｘａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｘ１または−ＮＲｘ３Ｒｘ４であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、ＣＲｘであり；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｘ１または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１である。
式（Ｉ）および（Ｉｃ）の特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｌ−Ｇであり；
Ｌは、Ｏ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレニルまたはＮ（Ｒｙ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレニルであり；ここで、Ｒｙは水素であり；
Ｇは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいＣ４−Ｃ６複素環または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
式（Ｉ）および（Ｉｃ）の特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｌ−Ｇであり；
Ｌは、ＯまたはＯ−Ｃ１−Ｃ３アルキレニルであり；
Ｇは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、ＣＲｘである。
式（Ｉ）および（Ｉｃ）の特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｌ−Ｇであり；
Ｌは、Ｏであり；
Ｇは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、ＣＲｘであり；
Ｒｘは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｘ１または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１である。
式（Ｉａ）またはこの医薬として許容される塩の特定の実施形態において、
Ｒ１は、ＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｒｘａであり、
Ｒｘａは、−ＯＲｘ１または−ＮＲｘ３Ｒｘ４であり；
Ｒｘ１およびＲｘ３は、各々独立して、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル−Ｇであり；
Ｒｘ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
式（Ｉａ）またはこの医薬として許容される塩の特定の実施形態において、
Ｒ１は、ＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｒｘａであり、
Ｒｘａは、−ＯＲｘ１であり；
Ｒｘ１は、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキレニル−Ｇであり；
Ｇは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、ＣＲｘである。
式（Ｉａ）またはこの医薬として許容される塩の特定の実施形態において、
Ｒ１は、ＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｒｘａであり、
Ｒｘａは、−ＯＲｘ１であり；
Ｒｘ１は、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキレニル−Ｇであり；
Ｇは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、ＣＨであり、
Ａ３は、ＣＲｘであり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１である。
式（Ｉａ）またはこの医薬として許容される塩の特定の実施形態において、
Ｒ１は、ＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｒｘａであり、
Ｒｘａは、−ＯＲｘ１であり；
Ｒｘ１は、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキレニル−Ｇであり；
Ｇは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、ＣＨであり、
Ａ３は、ＣＲｘであり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｇ１、または１個の−ＯＲ３ａ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。
式（Ｉｂ）またはこの医薬として許容される塩の特定の実施形態において、
Ｒ１は、ＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｒｘａであり、
Ｒｘａは、−ＯＲｘ１または−ＮＲｘ３Ｒｘ４であり；
Ｒｘ１およびＲｘ３は、各々独立して、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル−Ｇであり；
Ｒｘ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
式（Ｉｂ）またはこの医薬として許容される塩の特定の実施形態において、
Ｒ１は、ＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｒｘａであり、
Ｒｘａは、−ＯＲｘ１または−ＮＲｘ３Ｒｘ４であり；
Ｒｘ１およびＲｘ３は、各々独立して、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキレニル−Ｇであり；
Ｒｘ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｇは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、ＣＲｘである。
式（Ｉｂ）またはこの医薬として許容される塩の特定の実施形態において、
Ｒ１は、ＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｒｘａであり、
Ｒｘａは、−ＯＲｘ１または−ＮＲｘ３Ｒｘ４であり；
Ｒｘ１およびＲｘ３は、各々独立して、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキレニル−Ｇであり；
Ｒｘ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｇは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、ＣＨであり、
Ａ３は、ＣＲｘであり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１である。
式（Ｉｂ）またはこの医薬として許容される塩の特定の実施形態において、
Ｒ１は、ＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｒｘａであり、
Ｒｘａは、−ＯＲｘ１または−ＮＲｘ３Ｒｘ４であり；
Ｒｘ１およびＲｘ３は、各々独立して、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキレニル−Ｇであり；
Ｒｘ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｇは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、ＣＨであり、
Ａ３は、ＣＲｘであり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１であり；
Ｒ４は、Ｈである。
式（Ｉｃ）またはこの医薬として許容される塩の特定の実施形態において、
Ｒ１は、ＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｌ−Ｇであり、
Ｌは、ＯまたはＯ−Ｃ１−Ｃ３アルキレニルであり；
Ｇは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
式（Ｉｃ）またはこの医薬として許容される塩の特定の実施形態において、
Ｒ１は、ＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｌ−Ｇであり、
Ｌは、Ｏであり；
Ｇは、置換されていてもよいフェニルであり；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、ＣＨであり、
Ａ３は、ＣＲｘであり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａまたはＧ１である。
式（Ｉｄ）またはこの医薬として許容される塩の特定の実施形態において、
Ｒ１は、ＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｒｘａであり；
Ｒｘａは、−ＯＲｘ１または−ＮＲｘ３Ｒｘ４であり；
Ｒｘ１およびＲｘ３は、各々独立して、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル−Ｇであり；
Ｒｘ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
式（Ｉｄ）またはこの医薬として許容される塩の特定の実施形態において、
Ｒ１は、ＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｒｘａであり；
Ｒｘａは、−ＯＲｘ１であり；
Ｒｘ１は、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキレニル−Ｇであり；
Ｇは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、ＣＲｘである。
式（Ｉｄ）またはこの医薬として許容される塩の特定の実施形態において、
Ｒ１は、ＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｒｘａであり；
Ｒｘａは、−ＯＲｘ１であり；
Ｒｘ１は、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキレニル−Ｇであり；
Ｇは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、ＣＨであり；
Ａ３は、ＣＲｘであり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１である。
式（Ｉｄ）またはこの医薬として許容される塩の特定の実施形態において、
Ｒ１は、ＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｒｘａであり；
Ｒｘａは、−ＯＲｘ１であり；
Ｒｘ１は、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキレニル−Ｇであり；
Ｇは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、ＣＨであり；
Ａ３は、ＣＲｘであり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１であり；
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、Ｈであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａである。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の非対称置換原子を含有することができる。式（Ｉ）の化合物は、個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含める。）およびこれらの混合物として存在することもできる。式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製することができ、またはラセミ混合物の調製続いて、当業者に知られている方法を使用する個々の立体異性体の分割によって調製することができる。分割の例は、例えば、（ｉ）キラル補助基へのエナンチオマーの混合物の付着、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの結果としてられる混合物の分離、続いて、光学的に純粋な生成物の遊離；または（ｉｉ）キラルクロマトグラフィーカラム上におけるエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の分離である。
式（Ｉ）の化合物には、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基の周囲の置換基の配置に由来する様々な幾何異性体およびこれらの混合物も含まれ得る。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合の周囲の置換基は、ＺまたはＥ立体配置であるとして表され、シクロアルキルまたは複素環の周囲の置換基は、シスまたはトランス立体配置であるとして表される。
本発明内において、本明細書に開示されている化合物は互変異性の現象を呈することがあり、全ての互変異性異性体は本発明の範囲に含まれることが理解されるべきである。
したがって、この明細書内における式図は、可能な互変異性形態、幾何学的形態または立体異性体形態の１つのみを表し得る。本発明が任意の互変異性形態、幾何学的形態または立体異性体形態、およびこれらの混合物を包含し、式図内で利用されている任意の１つの互変異性形態、幾何学的形態または立体異性体形態に単に限定されるべきでないことが理解されるべきである。
式（Ｉ）の例証的な化合物としては、限定されないが以下が挙げられる：
メチル３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
メチル１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
メチル３−メチル−１−｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−フェノキシフェニル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
エチル１−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
エチル３−メチル−１−｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−フェノキシフェニル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
エチル１−｛５−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−フェノキシフェニル｝−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
メチル１−｛５−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−フェノキシフェニル｝−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
エチル３−メチル−１−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
エチル１−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
エチル１−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
Ｎ，３−ジメチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
３−メチル−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
３−メチル−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
３−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
１−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−メチル−１−｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−フェノキシフェニル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル１−［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，３−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
エチル１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−Ｎ−プロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
６−（メトキシメチル）−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−［３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
エチル１−［２−（シクロヘキシルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ’，Ｎ’，３−トリメチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボヒドラジド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（｛［３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−［（｛［３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
３−メチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
６−｛３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
６−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−［３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−［３−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−［３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
エチル１−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
エチル１−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
１−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−メチル−６−［３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
７−メチル−５−（２−フェノキシフェニル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
Ｎ−［３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド；
５−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
Ｎ−［３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）−４−フェノキシフェニル］エタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）−４−フェノキシフェニル］エタンスルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−［２−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
５−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）フェニル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）ベンゾニトリル；
７−メチル−５−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
５−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
５−メチル−７−（２−フェノキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−メチル−４−オキソ−７−（２−フェノキシフェニル）−４，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸；
エチル５−メチル−４−オキソ−７−（２−フェノキシフェニル）−４，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
２−（フラン−２−イル）−５−メチル−７−（２−フェノキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２，５−ジメチル−７−（２−フェノキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
７−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−５−メチル−３，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎ−［３−（５−メチル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド；
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
Ｎ−［３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド；
１−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
メチル３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
１−［２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
３−メチル−１−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
１−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３，６−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
１−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；および
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン。
式Ｉの化合物は、医薬として許容される塩の形態で使用することができる。「医薬として許容される塩」という成句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、過敏およびアレルギー応答などなくヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適当であるとともに妥当な利益／リスク比に相応するような塩を意味する。
医薬として許容される塩は、Ｓ．Ｍ．ＢｅｒｇｅらＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１−１９に記載されている。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性もしくは酸性の官能性基のいずれかまたは両方を含有することができ、所望される場合、適当な酸または塩基を使用することによって、医薬として許容される塩に変換することができる。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中にその場で調製することができる。
酸付加塩の例としては、以下に限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パルミト酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホネートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。その上、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキルなどの薬剤、例えば、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；以下に限定されないが、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルなどで四級化することができる。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物は、それらによって得られる。医薬として許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を、以下に限定されないが、医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適当な塩基と、またはアンモニア、もしくは有機第１級、第２級もしくは第３級アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終の単離および精製中にその場で調製することができる。医薬として許容される塩としては、以下に限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、以下に限定されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩など、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミンおよびエチルアミンなどを含めた非毒性の第４級アンモニアおよびアミンのカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な有機アミンの他の例としては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが挙げられる。
「医薬として許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、過敏およびアレルギー応答などなくヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適当であり、妥当な利益／リスク比に相応し、それらの意図される使用に有効であるような本発明の化合物のプロドラッグを表す。
本発明は、合成手段によって形成されるプロドラッグのインビボ生体内転換によって形成される式（Ｉ）の化合物を企図する。
本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態、ならびに半水和物などの水和化形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、とりわけ水およびエタノールなど医薬として許容される溶媒を用いる溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と同等である。
一般的合成
一般式（Ｉ）の化合物および具体例を含めた本明細書に記載されている化合物は、当技術分野において知られている方法論によって、例えば、スキーム１−１３に図示されている反応スキームを介して調製することができる。以下のスキームに使用されている可変物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ，Ｒ１ｇ、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、ＸおよびＹは、別段に注記されていない限り、発明の概要および詳細な記述のセクションで説明されている通りの意味を有する。ＰＧは、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルまたはトリ（イソプロピル）シリルなどの保護基を示す。適当な保護基およびこうした適当な保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護するための方法は、当業者によく知られており；この例は、全体で参照により本明細書に組み込むＴ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版．）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）において見出すことができる。
スキームおよび具体例の記載において使用されている略語は、以下の意味を有する：１，２−ジメトキシエタンにはＤＭＥ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにはＤＭＦ、ジメチルスルホキシドにはＤＭＳＯ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートにはＨＡＴＵ；３−クロロ過安息香酸にはｍＣＰＢＡ；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）にはＰｄ（ＰＰｈ３）４；テトラヒドロフランにはＴＨＦ、トリクロロ酢酸にはＴＦＡ、トリ（イソプロピル）シリルにはＴＩＰＳ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルにはＳＥＭ、および高速液体クロマトグラフィーにはＨＰＬＣ。
Figure 2016512524
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概略されている通りの一般的手順を使用して調製することができる。ＺがＣｌ、ＢｒまたはＩであり、ＰＧが例えばＳＥＭなどの適当な保護基である（１）から一般式（３）の化合物への変換は、鈴木カップリング条件下での、（１）と式（２）のボロン酸またはこの誘導体（例えばピナコールエステル）の反応によって達成することができる（Ｎ．ＭｉｙａｍａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５：２４５７−２４８３、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９、５７６：１４７−１４８）。例えば、該カップリング反応は、パラジウム触媒および塩基の存在下、ならびに任意選択によってリガンドの存在下、ならびに昇温（約６０℃から約１５０℃）での適当な溶媒中で行うことができる。該反応は、マイクロ波照射によって容易にすることができる。パラジウム触媒の例としては、以下に限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体および酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。用いられ得る適当な塩基の例としては、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウムおよびセシウムの炭酸塩またはリン酸塩、ならびにフッ化セシウムが挙げられる。適当なリガンドの例としては、以下に限定されないが、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレートおよび１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンが挙げられる。適当な溶媒の非限定的な例としては、メタノール、エタノール、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンおよび水、またはこれらの混合物が挙げられる。一般式（Ｉ）の化合物は、用いられる保護基に適切な条件下での化合物（３）の処理によって得ることができ；例えば、ＳＥＭ保護基の除去は、例えばＴＦＡ、塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸を用いて、例えばジクロロメタンなどの溶媒中にて、例えば約０℃から約６０℃などの温度での処理によって、続いて、例えば炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて、例えばメタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水、またはこれらの混合物などの溶媒中にて、例えば約０℃から約６０℃などの温度での処理によって達成することができる。
Figure 2016512524
Ｘ−Ｙが−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９−である一般式（３）の化合物は、代替として、スキーム２に概略されている順序を使用して調製することができる。ＰＧが例えばＳＥＭなどの適当な保護基である一般式（４）の化合物は、例えばアリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体などのパラジウム供給源および例えば酢酸カリウムなどの塩基を用いて、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、例えば約１３０℃などの温度にて不活性雰囲気下での処理によって、ＺがＢｒであるハロゲン化アリール（５）とカップリングすることができる。
Figure 2016512524
Ｘ−Ｙ＝−ＣＲ３＝ＣＨ−である一般式（３）の化合物は、代替として、スキーム３に概略されている順序を使用して調製することができる。式（８）のピナコールエステルは、例えば、以下に限定されないが、ビス（ピナコレート）ジボロンまたは４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランなどの試薬を用いて、パラジウム触媒および塩基の存在下、ならびに任意選択によってリガンドの存在下、ならびに昇温（約８０℃から約１５０℃）での適当な溶媒中で、ＺがＢｒ、ＣｌまたはＩであり、ＰＧが適当な保護基（例えばＳＥＭ）である式（７）の化合物の処理によって合成することができる。該反応は、マイクロ波照射によって容易にすることができる。パラジウム触媒の例としては、以下に限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。用いられ得る適当な塩基の例としては、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウムおよびセシウムの炭酸塩またはリン酸塩、ならびにフッ化セシウムが挙げられる。適当なリガンドの例としては、以下に限定されないが、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが挙げられる。適当な溶媒の非限定的な例としては、メタノール、エタノール、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび水、またはこれらの混合物が挙げられる。（８）から式（９）の化合物への変換は、スキーム１に記載されている鈴木カップリング条件下で、（８）とＺがＣｌ、ＢｒまたはＩである式（５）のハロゲン化アリールとの反応によって達成することができる。
Figure 2016512524
Ｒ３がＣＯ２Ｒ３ａである式（７）の化合物は、例えばスキーム４に例示されているものなどの合成経路を使用して調製することができる。式（１０）の化合物と、例えばジクロロメタンなどの溶媒中でＤＭＦおよび塩化オキサリルから発生されたホルミル化剤との反応は、式（１１）の化合物を発生させる。該反応は、例えば約０℃から約６０℃などの温度で行うことができる。例えばＳＥＭなどの適当な保護基を用いる保護は、式（１２）の化合物を提供する。塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中にて、例えば約０℃から約６０℃などの温度での、式（１２）の化合物と適切なイソシアノアセテートエステル（１３）との縮合は、式（１４）の化合物を発生させる。ＺがＢｒ、ＩまたはＣｌである式（１５）の化合物の変換は、例えばＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミドまたはＮ−クロロスクシンイミドを用い、例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中にて、例えば約−７８℃から約２５℃などの温度でのハロゲン化によって達成することができる。
Figure 2016512524
Ｘ−Ｙ＝−Ｎ＝ＣＨ−である中間体（１）の調製のための経路は、スキーム５に概略されている。例えばエタノールなどの溶媒中にて、約２５℃から約８０℃の温度での、式（１２）の化合物とヒドラジンとの縮合は、化合物（１５）を提供する。スキーム４に記載されている反応条件を使用する化合物（１５）のハロゲン化は、式（１６）の化合物を提供する。
Figure 2016512524
Ｘ−Ｙ＝−Ｎ＝ＣＲ４−である化合物（Ｉ）の調製のための代わりの経路は、スキーム６に概略されている。例えば、式（１７）の化合物は、例えばＤＭＦおよび塩化オキサリルから発生されたホルミル化剤などのアシル化試薬を用いて、例えばジクロロメタンなどの溶媒中にて、例えば約０℃から約６０℃などの温度での処理によって、Ｒ４がＨである（１８）に変換することができる。スキーム５に記載されている通りの反応条件を利用する式（１８）の化合物とヒドラジンとの縮合は、化合物（１９）を提供する。
Figure 2016512524
Ｘ−Ｙ＝−ＣＲ５＝Ｎ−である化合物（Ｉ）の調製は、スキーム７に概略されている。例えば、式（２０）のアルデヒドは、例えば、シアン化ナトリウムおよび塩化アンモニウムを用いて、例えば水酸化アンモニアなどの塩基の存在下、および例えばメタノールなどの溶媒中での処理によって、式（２１）の化合物に変換することができる。該変換は、約０℃から約２５℃の温度で達成することができる。例えばｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下、例えばトルエンなどの溶媒中、約６０℃から約１００℃の温度での、（２１）と適切なベータ−ケトエステル（例えば、Ｒ１がメチルであるエチルアセトアセテート）との縮合は、式（２２）の化合物を提供する。式（２３）のアミノピロール塩は、例えばナトリウムエトキシドなどの塩基を用いて、例えばエタノールなどの溶媒中にて、約０℃から約２５℃の温度での（２２）の処理、続いて、塩酸を用いる酸性化で形成される。（２３）の閉環は、式（２４）の化合物を提供する。こうした変換は、例えば酢酸ホルムアミジンなどの適切なカルボン酸誘導体を用いて、例えばエタノールなどの溶媒中にて、（例えば５０℃から約８０℃）での（２３）の処理によって達成されることで、Ｒ５がＨである化合物（２４）を提供することができる。エチルシアノホルメートまたはアセトニトリルを用いて、ＨＣｌ／ジオキサン中にて、ほぼ室温での（２３）の処理は、Ｒ５がそれぞれＣＯ２ＥｔおよびＣＨ３である化合物（２４）を提供する。
Figure 2016512524
スキーム８は、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９がＨであり、Ｒ７がＨ、ＣＨ３またはＣ（Ｏ）Ｏアルキルである中間体（４）の調製のための一般の合成経路を例示している。例えば、式（１２）のアルデヒドは、ニトロアルカン、例えばニトロメタン、ニトロエタンまたはアルキルニトロアセテート、および例えば酢酸アンモニウムなどの塩基を用いて、任意選択によって例えばＴＨＦなどの溶媒中、および約０℃から約９０℃の温度での処理によって、式（２５）の化合物に変換することができる。ＴＨＦ中の洗浄ラネー−Ｎｉを使用して水素を用いる、結果として得られるニトロ化合物（２５）の還元は、式（２６）の化合物を提供する。（２６）のエステル加水分解は、式（２７）の化合物を提供する。該変換は、例えば水酸化リチウムなどの塩基を用いて、例えばＴＨＦ、水、またはこれらの混合物などの溶媒中で、例えば約１００℃から約１３０℃の温度で容易にすることができる。
Figure 2016512524
スキーム９は、Ｘ−ＹがＣＨ２−ＣＨ２−である式（１）の非保護中間体の調製のための代わりの経路を例示している。例えばジクロロメタンなどの溶媒中にて、約２５℃から約６０℃の温度での、適切なベータ−ケト活性エステル（例えば、Ｒ１がメチルであるＮ−ヒドロキシスクシンイミジルアセトアセテート）と適当には保護３−アミノプロピオネートエステル、例えばメチル３−（４−メトキシベンジルアミノ）プロパノエートとの縮合は、式（２８）の化合物を提供する。式（２９）のラクタムは、例えばナトリウムメトキシドなどの塩基を用いて、例えばメタノールなどの溶媒中にて、例えば約６０℃の温度での（２８）の処理、続いて、例えばＨＣｌを用いる酸性化で調製することができる。酢酸ナトリウムの存在下、および以下に限定されないが、酢酸などの溶媒中での、式（２９）の化合物とジエチル２−アミノマロネートとの反応は、式（３０）の中間体を提供する。該反応は、以下に限定されないが、約８０℃から約１２０℃などの昇温で行うことができる。（３０）の脱保護は、中間体（３１）を提供する。（３１）のエステル加水分解、続いて、結果として得られるカルボン酸の脱カルボキシル化は、式（３２）の化合物を与える。エステル加水分解は、例えばリチウム、カリウムまたはナトリウムの水酸化物などの塩基の存在下で達成することができる。該反応は、一般に、以下に限定されないが、テトラヒドロフランまたは水などの溶媒、およびほぼ室温から約８０℃を範囲とする温度で行われる。アルコール溶媒（例えば、エタノール）中、および以下に限定されないが、塩酸または硫酸などの酸の存在下にて、約５０℃から約１００℃の温度での結果として得られるカルボン酸の加熱は、式（３２）の化合物を提供する。スキーム４に記載されている通りの反応条件を使用する化合物（３２）のハロゲン化は、ＺがＩ、ＢｒまたはＣｌである化合物（３３）を提供する。
Figure 2016512524
Ｒ２がＯＲｘ１およびＮＲｘ１Ｒｘ２である式（３）の化合物は、それぞれスキーム１０に示されている通り、アルコールＲｘ１ＯＨおよび式ＮＲｘ１Ｒｘ２のアミンでのフッ素原子の置き換えから調製することができる。フッ素原子の置き換えは、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、および例えばセシウム、カリウムもしくはナトリウムの炭酸塩または水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、および約４０℃から約１２０℃の温度で達成することができる。
Figure 2016512524
Ａ３がＣ（Ｒｘ）であり、ＲｘがＮ（Ｈ）ＳＯ２Ｒｘ２である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１１に示されている通りに合成することができる。式（３７）のニトロ化合物から化合物（３８）への還元は、鉄粉を使用して、塩化アンモニウムの存在下、例えばテトラヒドロフラン、エタノールもしくは水、またはこれらの混合物などの溶媒中、および約８０℃から約１２０℃の温度で達成することができる。該還元は、塩酸中の塩化スズを用いて、約８０℃から約１２０℃の温度での（３７）の処理によって達成することもできる。（３７）から（３８）への転換は、酸化白金または木炭上のパラジウムなどの触媒の存在下、エタノールまたはメタノールなどの溶媒中、および水素圧下で行うこともできる。式Ｒｘ２ＳＯ２Ｃｌのスルホニルクロリドを用いて、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、および約０℃から約４０℃の温度での化合物（３８）の処理は、スルホンアミド（３９）を提供する。
Figure 2016512524
Ａ３がＣ（Ｒｘ）であり、ＲｘがＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）の化合物、およびＡ３がＣ（Ｒｘ）であり、ＲｘがＣＨ２ＮＲｘ３Ｒｘ４である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１２に示されている通りに合成することができる。式（４０）のホルミル化合物からアルコール（４１）への還元は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、例えばＴＨＦなどの溶媒中で、例えば約０℃から約４０℃の温度で達成することができる。アミンＨＮＲｘ３Ｒｘ４を用い、例えばトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤および酸（例えば酢酸）の存在下での化合物（４０）の還元的アルキル化は、化合物（４２）を提供する。該反応は、一般に、例えばジクロロメタン、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中で、約０℃から約１００℃の温度で行われる。
Figure 2016512524
スキーム１３に示されている通り、一般式（４３）の化合物は、塩基水溶液、例えば水酸化リチウムを用い、水および例えばＴＨＦまたはメタノールなどの有機溶媒の混合物中にて、例えば約０℃から約１００℃の温度での加水分解によって、式（４４）のカルボン酸変換することができる。酸（４４）からエステル（４３）またはアミド（４５）への変換は、カップリング試薬、例えば、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）を用い、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミン塩基の存在下、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、および例えば約０℃から約１２５℃の温度でのカルボキシル活性化によって；続いて、アルコールＲ３ａＯＨまたはアミンＨＮＲ３ａＲ３ｂを用いる活性化エステルの処理によって達成することができる。代替として、一般式（４３）のエステルからアミド（４５）への直接的変換は、過剰なアミンＨＮＲ３ａＲ３ｂを用いる（４３）の加熱によって達成することができる。式（４６）のオキサジアゾールは、例えばカルボニルジイミダゾールを用いるカルボキシル活性化、および例えばＤＭＦなどの溶媒中にて、例えば約１８０℃の温度での（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシイミドアミド（例えば、Ｒ１ｇがフェニルである場合、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド）との縮合によって、式（４４）の酸から調製することができる。
合成例セクションに例示されている通りの合成スキームおよび具体例は例示的であり、添付の請求項において定義されている通りの本発明の範囲を限定すると読解されるべきでないことは理解され得る。合成方法および具体例の全ての代替物、修飾物および同等物は、本請求項の範囲内に含まれる。
各個々のステップについての最適な反応条件および反応時間は、用いられる特別な反応物および使用される反応物に存在する置換基に依存して変動し得る。別段に特定されていない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができる。具体的な手順は、合成例セクションに提供されている。反応物は、従来の方式、例えば、残渣から溶媒を取り除くことによって後処理し、以下に限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、倍散およびクロマトグラフィーなど当技術分野において一般に知られている方法論に従ってさらに精製することができる。別段に記載されていない限り、出発材料および試薬は市販されており、または該化学文献に記載されている方法を使用して市販の材料から当業者によって調製することができるかのいずれかである。
反応条件の適切な操作、合成経路の試薬および順序、反応条件と適合性があり得ない任意の化学官能性基の保護、および該方法の反応順序における適当な時点での脱保護を含めて、日常的実験法は、本発明の範囲に含まれる。こうした適当な保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護するための適当な保護基および方法は、当業者によく知られており；この例は、参照により全体を本明細書に組み込むＴ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版．）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）において見出すことができる。本発明の化合物の合成は、上文において記載されている合成スキームおよび具体例に記載されているものに類似した方法によって達成することができる。
出発材料は、市販されていないならば、標準的な有機化学技術、公知の構造的に同様の化合物の合成に類似している技法、または上に記載されているスキームもしくは合成例セクションに記載されている手順に類似している技法から選択される手順によって調製することができる。
化合物の光学活性形態が必要とされる場合、それは、光学活性出発材料（例えば、適当な反応ステップの不斉誘導によって調製される。）を使用して本明細書に記載されている手順の１つを実施することによって、または標準的手順（クロマトグラフィー分離、再結晶化または酵素的分割など）を使用する化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物の分割によって得ることができる。
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、それは、出発材料として純粋な幾何異性体を使用して上記手順の１つを実施することによって、またはクロマトグラフィー分離などの標準的手順を使用する化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物の分割によって調製することができる。
医薬組成物
本発明は、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、そのための医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む、医薬組成物も提供する。「医薬組成物」という成句は、医学的または獣医学的使用における投与に適当な組成物を指す。
式（Ｉ）の化合物を単独でまたは第２の活性医薬剤との組合せで含む医薬組成物は、経口的に、直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏または点滴剤による。）、頬内にまたは経口もしくは経鼻スプレーとして対象に投与することができる。「非経口的に」という用語は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入が含まれる投与のモードを指す。
「医薬として許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、任意の型の非毒性の不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または処方助剤を意味する。医薬として許容される担体として働くことができる材料の一部の例は、糖類、例えば、以下に限定されないが、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、以下に限定されないが、コーンスターチおよびバレイショデンプン；セルロースおよびそれの誘導体、例えば、以下に限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、以下に限定されないが、カカオ脂および坐剤ワックス；油、例えば、以下に限定されないが、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール；こうしたプロピレングリコール；エステル、例えば、以下に限定されないが、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、以下に限定されないが、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；ピロゲンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤、例えば、以下に限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムであり、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味材および香剤、保存料、ならびに抗酸化剤も、処方者の判断に従って該組成物に存在することができる。
非経口注射の医薬組成物は、医薬として許容される滅菌の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、ならびに使用直前に滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）、およびこれらの適当な混合物が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合において必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含有することができる。微生物体の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノールおよびフェノールソルビン酸などの含有によって確実にすることができる。糖類、および塩化ナトリウムなどの等張剤が含まれるが望ましいこともある。注射可能な医薬形態の延長吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたられ得る。
一部の場合において、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内の注射から薬物の吸収を緩徐にすることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶性または非晶質の材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、次いで、それの溶解速度に依存し、これは順じて結晶サイズおよび結晶性形態に依存し得る。代替として、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって達成することができる。
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにおいて薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比および用いられる特別なポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度は、制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能な処方物も、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を取り込むことによって調製される。
注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
経口投与の固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。特定の実施形態において、固体剤形は、式Ｉの化合物１％から９５％（ｗ／ｗ）を含有することができる。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、５％から７０％（ｗ／ｗ）の範囲における固体剤形で存在することができる。こうした固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な医薬として許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、および／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア；ｃ）保水剤、例えば、グリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤およびピルの場合において、該剤形は緩衝剤を含むこともできる。
該医薬組成物は単位剤形であり得る。こうした形態において、該調製物は、活性構成成分の適切な定量を含有する単位用量に細分化される。単位剤形はパッケージ化調製物であってよく、パッケージは、パケット化錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの調製物の別個の定量を含有する。その上、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ、またはロゼンジそれ自体であってよく、またはそれは、パッケージ化形態におけるこれらのいずれかの適切な数であり得る。単位用量調製物における活性構成成分の定量は、特別な適用および活性構成成分の効力に従って、０．１ｍｇから１０００ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇ、または単位用量の１％から９５％（ｗ／ｗ）で変動または調整することができる。該組成物は、所望であれば、他の適合性のある治療剤を含有することもできる。
対象に投与されるべき用量は、用いられる特別な化合物の効力および対象の状態、ならびに処置されるべき対象の体重または表面積によって決定することができる。用量のサイズは、特別な対象における特別な化合物の投与に伴う任意の悪い副作用の存在、性質および程度によっても決定される。処置されている障害の処置または予防において投与されるべき化合物の有効量を決定する際に、医師は、化合物の循環血漿レベル、化合物毒性、および／または疾患の進行などの因子を評価することができる。一般に、化合物の用量当量は、典型的な対象について約１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇである。
投与のため、式Ｉの化合物は、対象の大部分および全体的な健康に適用される場合、以下に限定されないが、化合物のＬＤ５０、化合物の薬物動態プロファイル、禁忌薬物、および様々な濃度での化合物の副作用が含まれる因子によって決定される速度で投与することができる。投与は、単回または分割の用量を介して達成することができる。
本発明の医薬方法において利用される化合物は、１日約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で投与することができる。特定の実施形態において、日用量範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。該投与量は、しかしながら、対象の要件、処置される状態の重症度、および用いられる化合物に依存して変動してよい。特別な状況のための適切な投与量の決定は、開業医の技能内である。処置は、該化合物の最適な用量より少ないより小さい投与量で開始することができる。その後、投与量は、状況下における最適な効果が達せられるまで少しずつ増加される。便宜のため、合計の１日投与量は、所望であれば、日中小分けに分割および投与することができる。
同様の型の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖などの担体ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル中に充填剤として用いることができる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形は、コーティング剤および殻剤、例えば腸溶コーティング剤、ならびに医薬製剤技術でよく知られている他のコーティング剤で調製することができる。それらは、乳白剤を含有することができ、それらが活性成分（単数または複数）だけを、または優先的には腸管の特定部分に、遅延方法で放出するような組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。
活性化合物は、適切な場合、上に記述されている担体の１種以上を有するマイクロカプセル化形態であってもよい。
経口投与のための液体剤形としては、医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物など、当技術分野において共通して使用される不活性希釈剤を含有することができる。
不活性希釈剤以外に、該経口用組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香剤などのアジュバントも含まれ得る。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、ならびにこれらの混合物などの懸濁剤を含有することができる。
直腸または腟内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適当な非刺激性担体と、または室温では固体であるが体温では液体であり、そのため直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
式Ｉの化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導することができる。リポソームは、水性媒体中に分散される単層状または多層状の水和液晶によって形成される。リポソームを形成できる任意の非毒性の生理学的に許容されるおよび代謝可能の脂質が使用され得る。リポソーム形態中に存在する組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、安定剤、保存料および賦形剤などを含有することができる。脂質の例としては、以下に限定されないが、別々または一緒に使用される天然および合成リン脂質ならびにホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。
リポソームを形成するための方法は記載されており、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ、Ｅｄ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（ｌ９７６）、３３ページ以下参照の例を参照されたい。
本明細書に記載されている化合物の局所投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏および吸入薬が挙げられる。活性化合物は、医薬として許容される担体および任意の必要とされる保存料、緩衝剤、または必要とされ得る噴霧剤と滅菌条件下で混合することができる。眼科の処方物、眼軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲内であると企図される。
使用の方法
式Ｉの化合物またはこれらの医薬として許容される塩、および式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩を含む医薬組成物は、ブロモドメイン媒介障害または状態を患う対象に投与することができる。「投与すること」という用語は、化合物を対象と接触させる方法を指す。したがって、式Ｉの化合物は、注射によって、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、非経口的にまたは腹腔内に投与することができる。その上、本明細書に記載されている化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与することができる。さらに、式Ｉの化合物は、経皮的に、局所的に、移植を介して、経皮的に、局所的に、および移植を介して投与することができる。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、経口的に送達され得る。該化合物は、直腸的に、頬内に、膣内に、眼球に、耳に、または吹入によって送達することもできる。ブロモドメイン媒介障害および状態は、障害または状態の性質に依存して、式Ｉの化合物を使用して予防的に、急性的におよび慢性的に処置することができる。典型的に、これらの方法の各々における宿主または対象はヒトであるが、他の哺乳動物も式Ｉの化合物の投与から恩恵を受けることができる。
「ブロモドメイン媒介障害または状態」は、発端における１つ以上のブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ４）の関与、１つ以上の症状または疾患マーカーの顕在化、障害または状態の重症度または進行を特徴とする。したがって、式Ｉの化合物は、以下に限定されないが、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、直腸結腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖不全変化（異形成および化生）、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖病、血管細胞芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂質肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌腫、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌腫、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌腫、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平細胞癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌ならびにウィルムス腫瘍を含めた癌を処置するために使用することができる。
さらに、式Ｉの化合物は、以下に限定されないが、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病，皮膚炎、湿疹，巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎，筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、尋常性白斑、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症を含めて、炎症性疾患、炎症状態および自己免疫疾患を処置するために使用することができる。
式Ｉの化合物またはこれらの医薬として許容される塩は、ＡＩＤＳを処置するために使用することができる。
式Ｉの化合物は、対象に同時投与することができる。「同時投与する」という用語は、同じ医薬組成物または別々の医薬組成物における組合せによって対象に投与される２種以上の異なる医薬剤または処置（例えば、放射線処置）の投与を意味する。したがって、同時投与は、２種以上の医薬剤を含む単一医薬組成物の同じ時における投与、または同じ時もしくは異なる時における同じ対象への２種以上の異なる組成物の投与に関与する。
本発明の化合物は、癌を処置するための１種以上の薬剤の治療有効量と同時投与することができ、ここで、薬剤の例としては、例えば放射線、アルキル化試薬、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗剤、抗有糸分裂薬、抗増殖薬、抗ウイルス薬、オーロラキナーゼ阻害剤、アポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１）阻害剤、死受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー）抗体、抗体薬物コンジュゲート、生体応答修飾物質、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ（二重可変ドメイン抗体）、白血病ウイルス性癌遺伝子同族体（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン治療薬、免疫薬、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害剤の阻害剤、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質阻害剤、マイクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシンジホスフェート）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学治療薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ブロモドメイン）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド／デルトイド、植物アルカロイド、小阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、およびユビキチンリガーゼ阻害剤などが挙げられ、ならびにこれらの薬剤の１種以上との組合せにおいて同時投与することができる。
ＢｉＴＥ抗体は、Ｔ細胞が、２個の細胞を同時に結合することによって癌細胞を攻撃するように方向付ける二特異的抗体である。該Ｔ細胞は、次いで、標的癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例としては、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ ＭＴ２０１）およびブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ ＭＴ１０３）などが挙げられる。理論によって限定されることなく、Ｔ細胞が標的癌細胞のアポトーシスを導出する機序の１つは、パーフォリンおよびグランザイムＢが含まれる細胞溶解性顆粒構成成分のエキソサイトーシスによる。これに関して、Ｂｃｌ−２は、パーフォリンおよびグランザイムＢの両方によってアポトーシスの誘発を減弱させることが示されている。これらのデータは、Ｂｃｌ−２の阻害が、癌細胞に対して標的化される場合にＴ細胞によって引き出される細胞毒性効果を増強することを示唆している（Ｖ．Ｒ．Ｓｕｔｔｏｎ、Ｄ．Ｌ．ＶａｕｘおよびＪ．Ａ．Ｔｒａｐａｎｉ、Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９９７、１５８（１２）、５７８３）。
ＳｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基または化学的に修飾されたヌクレオチドを有する分子である。該修飾は細胞性活性を消失しないが、むしろ安定性の増加および／または細胞能力の増加を付与する。化学的修飾の例としては、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、およびこれらの組合せなどが挙げられる。ｓｉＲＮＡは、変動する長さ（例えば、１０〜２００ｂｐｓ）および構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有することができ、活性遺伝子サイレンシングを提供するために細胞中でプロセシングされる。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖（ブラントエンド）または非対称エンド（オーバーハング）上に同じ数のヌクレオチドを有することができる。１−２個のヌクレオチドのオーバーハングは、センス鎖および／またはアンチセンス鎖上に存在し、ならびに所与の鎖の５’−エンドおよび／または３’−エンド上に存在することができる。
多価結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は工学操作されることで、３つ以上の抗原結合部位を有し、一般に自然発生抗体でない。「多特異的結合タンパク質」という用語は、２つ以上の関連または非関連標的を結合できる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む四価または多価の結合タンパク質である。こうしたＤＶＤは、単特異的（すなわち、１種の抗原を結合できる。）または多特異的（すなわち、２つ以上の抗原を結合できる。）であり得る。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤＩｇ’ｓと称される。ＤＶＤＩｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチド、および２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、１つの抗原結合部位当たり、抗原結合に関与する合計６つのＣＤＲを有する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。多特異的ＤＶＤには、ＤＬＬ４およびＶＥＧＦ、またはＣ−ｍｅｔおよびＥＦＧＲ、またはＥｒｂＢ３およびＥＧＦＲを結合するＤＶＤ結合タンパク質が含まれる。
アルキル化試薬としては、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロランブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロリムスチン（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオサルファンおよびトロホスファミドなどが挙げられる。
血管新生阻害剤としては、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、および血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤などが挙げられる。
代謝拮抗剤としては、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロールニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキシアミド）、エノシタビン、エチルシチジン、フルダラビン、単独でまたはロイコボリンとの組合せにおける５−フルオロウラシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキセート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビンおよびＵＦＴなどが挙げられる。
抗ウイルス薬としては、リトナビルおよびヒドロキシクロロキンなどが挙げられる。
オーロラキナーゼ阻害剤としては、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤およびパンオーロラキナーゼ阻害剤などが挙げられる。
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤としては、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン（Ｂｃｌ−２標的アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）およびＡＢＴ−１９９などが挙げられる。
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤としては、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、およびＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）などが挙げられる。
ＣＤＫ阻害剤としては、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）およびＺＫ−３０４７０９などが挙げられる。
ＣＯＸ−２阻害剤としては、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４およびＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）などが挙げられる。
ＥＧＦＲ阻害剤としては、ＥＧＦＲ抗体、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ免疫リポソーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質およびＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）などが挙げられる。
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤としては、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペルツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異的抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳＨＥＲ２三官能二重特異性抗体、ｍＡＢＡＲ−２０９およびｍＡＢ２Ｂ−１などが挙げられる。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡおよびバルプロ酸などが挙げられる。
ＨＳＰ−９０阻害剤としては、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、およびＳＴＡ−９０９０ＶＥＲ４９００９などが挙げられる。
アポトーシスタンパク質の阻害剤の阻害剤としては、ＨＧＳ１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１およびＬＢＷ−２４２などが挙げられる。
抗体薬物コンジュゲートとしては、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９ＡｍＳＧＮ−３５およびＳＧＮ−７５などが挙げられる。
死受容体経路の活性化剤としては、アポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５、（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラスツズマブなど、ＴＲＡＩＬ、抗体、またはＴＲＡＩＬまたは死受容体（例えば、ＤＲ４およびＤＲ５）を標的にする他の薬剤が挙げられる。
キネシン阻害剤としては、ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０などのＥｇ５阻害剤；ＧＳＫ９２３２９５ＡなどのＣＥＮＰＥ阻害剤が挙げられる。
ＪＡＫ−２阻害剤としては、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬ０１９およびＩＮＣＢ０１８４２４などが挙げられる。
ＭＥＫ阻害剤としては、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２ＰＤ−３２５９０１およびＰＤ−９８０５９などが挙げられる。
ｍＴＯＲ阻害剤としては、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エバロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ−競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０およびＴｏｒｉｎ１などを含める。）が挙げられる。
非ステロイド性抗炎症薬としては、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサレート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）（ナプロキセン）およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラク）およびＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）などが挙げられる。
ＰＤＧＦＲ阻害剤としては、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３およびＣＰ−８６８５９６などが挙げられる。
白金化学治療薬としては、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチンおよびピコプラチンなどが挙げられる。
ポロ様キナーゼ阻害剤としては、ＢＩ−２５３６などが挙げられる。
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤としては、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５およびＸＬ７６５などが挙げられる。
トロンボスポンジン類似体としては、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８およびＴＳＰ−１などが挙げられる。
ＶＥＧＦＲ阻害剤としては、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管形成を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ．）およびカイロン、（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタニブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、ＧＡ１０１、オファツムマブ、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異的抗体、ＢＳＧ２特異的抗体、ＤＬＬ４特異的抗体およびＣ−ｍｅｔ特異的抗体などが挙げられる。
抗生物質としては、挿入抗生物質アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）またはＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソームドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルブイシン、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）およびジノスタチンなどが挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害剤としては、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（塩酸イリノテカン）、カンプトテシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デクスラゾキシン）、ジフロモテカン、エドテカリン、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）またはＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルブシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシドおよびトポテカンなどが挙げられる。
抗体としては、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ）、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸＧ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツジマブ、ならびにＣＤ２０抗体ＩおよびＩＩ型などが挙げられる。
ホルモン治療薬としては、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（商標）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール）、ホルメスタン、グルココルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（セベラマー塩酸塩）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲステロール）、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（商標）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標）（アバレリクス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、トリロスタン、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（登録商標）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）（トリロスタンまたはモドラスタン）、およびＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（フォスレリン、ゴセレリン）などが挙げられる。
デルトイドおよびレチノイドとしては、セオカルシトール（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリトレチノイン）、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソームトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）およびＬＧＤ−１５５０などが挙げられる。
ＰＡＲＰ阻害剤としては、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１およびＯＮＯ−２２３１などが挙げられる。
植物アルカロイドとしては、以下に限定されないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどが挙げられる。
プロテアソーム阻害剤としては、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２およびＰＲ−１７１などが挙げられる。
免疫薬の例としては、インターフェロンおよび他の免疫増強剤が挙げられる。インターフェロンとしては、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンガンマ−１ｂ）またはインターフェロンガンマ−ｎ１、およびこれらの組合せなどが挙げられる。他の薬剤としては、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）、（ＩＦＮ−ａ）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）、デカルバジン、デニロイキン、エピラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプロイセルＴ）、サルグラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（カルメット−ゲラン桿菌）、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫治療薬、Ｌｏｒｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山の特定物質（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）およびＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などが挙げられる。
生物学的応答修飾因子は、生きている生物体の防御機構、または組織細胞の生存、成長もしくは分化などの生物学的応答を修飾することで、それらが抗腫瘍活性を有するように方向付けする薬剤であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）およびウベニメクスなどが挙げられる。
ピリミジン類似体としては、シタラビン（ａｒａＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクシウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラルチトレキセド）およびＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジントロキサシタビン）などが挙げられる。
プリン類似体としては、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）およびＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）が挙げられる。
有糸分裂阻害剤としては、バタブリン、エポシロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニンおよびＺＫ−ＥＰＯ（合成エポシロン）などが挙げられる。
ユビキチンリガーゼ阻害剤としては、ヌトリンなどのＭＤＭ２阻害剤、およびＭＬＮ４９２４などのＮＥＤＤ８阻害剤などが挙げられる。
本発明の化合物は、放射線治療の効力を増強する放射線増感剤として使用することもできる。放射線治療の例としては、外部ビーム放射線療法、遠隔治療、ブラキセラピー、および密封、非密封線源放射線治療などが挙げられる。
さらに、式（Ｉ）を有する化合物は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）またはＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エキシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレアスタチン誘導体）ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（腫瘍壊死因子）、カンバクシン（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミンジヒドロクロリド）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒト乳頭腫ウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（酢酸シプロテロン）、コンブレスタチンＡ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮成長因子に縮合されているジフテリア毒素の触媒および転座ドメイン）またはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモリド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロンＢ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒト乳頭腫ウイルス（６型、１１型、１６型、１８型）組換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシドコンジュゲートワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトックス）、ＩＬ−１３−シュードモナス外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）またはＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファーニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（メラノーマワクチン処置）、ＯＮＣＯＶＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、オラテシン（商標）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体系細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウス単クローン抗体）、パクリタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナクサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含む人参由来のアグリコンサポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（治験用癌ワクチン）、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトマイセス星形胞子）、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンフォスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロマイド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリンジヒドロクロリド）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αのための遺伝子を含有するＤＮＡ担体）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）またはＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（レチンＡ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（クサノオウ植物由来のアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（抗アルファｖベータ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテキサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（パクリタキセルポリグルメックス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸）ならびにゾルビシンなど他の化学療法剤と組み合わせることができる。
本発明の化合物は、炎症性疾患もしくは状態または自己免疫疾患を処置するための１種以上の薬剤の治療有効量と同時投与することもでき、ここで、該薬剤の例としては、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニーネ／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、アウロチオマレエート（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コルヒチン、副腎皮質ステロイド（経口、吸入型、および局所注射）、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテロール）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによるシグナリングに干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦｂ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、フォレート、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、モルヒネサルフェート、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミンｓｕｌｆ／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１トラップ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１アゴニスト（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリー阻害剤（ルボキシスタウリンまたはＡＥＢ−０７１など）およびメソプラムなどが挙げられる。特定の実施形態において、組合せには、メトトレキセートまたはレフルノミド、ならびに中程度または重度の関節リウマチの場合において、シクロスポリンおよび上に注記されている通りの抗ＴＮＦ抗体が含まれる。
本発明の式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る炎症性腸疾患用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：ブデソニド；上皮成長因子；副腎皮質ステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１β単クローン抗体；抗ＩＬ−６単クローン抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトのサイトカインまたは成長因子の抗体またはアンタゴニスト、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ；細胞表面分子、例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそれらのリガンド；メトトレキセート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン；副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾロン；ホスホジエステラーゼ阻害剤；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体阻害剤；アドレナリン作動剤；ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによるシグナリングに干渉する薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫまたはＭＡＰキナーゼ阻害剤）；ＩＬ−１β変換酵素阻害剤；ＴＮＦα変換酵素阻害剤；Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤；メタロプロテイナーゼ阻害剤；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦｂ）。式（Ｉ）の化合物が組み合わされ得るクローン病用治療剤の好ましい例としては、以下が挙げられる：ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤。式（Ｉ）の化合物は、副腎皮質ステロイド、例えば、ブデソニドおよびデキサメタゾン；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ならびにＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成または作用に干渉する薬剤、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａ；Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム；ジフェノキシレート／ａｔｒｏｐサルフェート；塩酸ロペラミド；メトトレキセート；オメプラゾール；フォレート；シプロフロキサシン／デキストロース−水；酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド；メトロニダゾール；チメロサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；プロポキシフェンナプシレート；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン剤ｓ；バルサラジド二ナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レポフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブおよびインターフェロン−ガンマと組み合わせることができる。
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る多発性硬化症用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：副腎皮質ステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキセート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−β１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−β１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンα−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−α（Ａｌｆａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロンα２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静注用免疫グロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカインまたは成長因子およびそれらの受容体、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦの抗体またはアンタゴニスト。式（Ｉ）の化合物は、細胞表面分子、例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはそれらのリガンドに対する抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、メトトレキセート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによるシグナリングに干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦｂ）などの薬剤と組み合わせることもできる。
式（Ｉ）の化合物は、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、α−イムノカインＮＮＳＯ３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソームカプセル化ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−ベータ２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、Ａｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンガンマアンタゴニストおよびＩＬ−４アゴニストなどの薬剤と同時投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る強直性脊椎炎用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、および抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（登録商標））。
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る喘息用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レブアルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メンソール、アモキシシリン／クラブラネート、レポフロキサシン、吸入器補助装置、グアイフェネシン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリン塩酸塩、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、および硫酸メタプロテレノール。
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得るＣＯＰＤ用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レポフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レブアルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラネート、フルニソリド／メンソール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、臭化チオトロピウム、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラスト。
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る乾癬用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、強化ジプロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノロン、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／ｅｍｏｌｌ、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿剤、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、二酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／ビスマスｓｕｂｇａｌ／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバル酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、軟化薬、フルオシノニド／軟化薬、鉱物油／ヒマシ油／ｎａｌａｃｔ、鉱物油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４およびウステキヌマブ。
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る乾癬性関節炎用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、強化ジプロピオン酸ベタメタゾン、インフリキシマブ、メトトレキセート、フォレート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロネートナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、およびエファリズマブ。
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得るＳＬＥ（ループス）用治療剤の好ましい例としては、以下が挙げられる：ＮＳＡＩＤＳ、例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン；ＣＯＸ２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ；抗マラリア薬、例えば、ヒドロキシクロロキン；ステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン；細胞毒性薬、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート；ＰＤＥ４またはプリン合成阻害剤の阻害剤、例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）。式（Ｉ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用に干渉する薬剤、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａのようなカスパーゼ阻害剤などの薬剤と組み合わせることもできる。式（Ｉ）の化合物は、Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤；またはＴ細胞活性化分子を標的にする分子、例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体とともに使用することもできる。式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１１もしくは抗サイトカイン抗体、例えばフォノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体）、または抗受容体抗体、例えば抗ＩＬ−６受容体抗体、およびＢ細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇または不活性化する薬剤、例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（商標））とともに使用することができる。
式（Ｉ）の化合物は、Ｉ型糖尿病の処置のためのインスリンと同時投与することもできる。
本発明の化合物は、ＡＩＤＳの防止または処置において使用される１種以上の薬剤の治療有効量と同時投与することもでき、ここで、該薬剤の例としては、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、免疫モジュレーター、および他のレトロウイルス薬が挙げられる。逆転写酵素阻害剤の例としては、以下に限定されないが、アバカビル、アデホビル、ジダノシン、ジピボキシルデラビルジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ネビラピン、リルピビリン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビンおよびジドブジンが挙げられる。プロテアーゼ阻害剤の例としては、以下に限定されないが、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびチプラナビルが挙げられる。他のレトロウイルス薬の例としては、以下に限定されないが、エルビテグラビル、エンフビルチド、マラビロクおよびラルテグラビルが挙げられる。
本発明の化合物は、肥満の処置において使用される１種以上の薬剤の治療有効量と同時投与することもでき、ここで、該薬剤の例としては、オルリスタットが挙げられる。
本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病の処置において使用される１種以上の薬剤の治療有効量と同時投与することもでき、ここで、該薬剤の例としては、アルファグルコシダーゼ阻害剤、インスリン、メトホルミン、スルホニル尿素剤（例えば、カルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、トルブタミドおよびトラザミド）、非スルホニル尿素（例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド）およびチアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）が挙げられる。
本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病、肝臓脂肪変性、インスリン抵抗性、メタボリック症候群および関連障害を防止または処置するための１種以上の薬剤の治療有効量と同時投与することができ、ここで、該薬剤の例としては、以下に限定されないが、インスリン、および身体における作用の持続時間を改善するように修飾されたインスリン；インスリン分泌を刺激する薬剤、例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジド、グリコピラミド、グリキドン、レパグリニド、ナテグリニド、トラザミドおよびトルブタミド；グルカゴン様ペプチドアゴニストである薬剤、例えば、エキセナチド、リラグルチドおよびタスポグルチド；ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶを阻害する薬剤、例えば、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチンおよびセプタグリプチン；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマに結合する薬剤、例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン；インスリン抵抗性を減少させる薬剤、例えば、メトホルミン；小腸におけるグルコース吸光度を低減する薬剤、例えば、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースが挙げられる。
本発明の化合物は、急性腎臓障害および慢性腎臓疾患を防止または処置するための１種以上の薬剤の治療有効量と同時投与することができ、ここで、該薬剤の例としては、以下に限定されないが、ドーパミン、利尿剤、例えば、フロセミド、ブメタニドおよびチアジドなど、マンニトール、グルコン酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、アルブテロール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロールならびにシナカルセトが挙げられる。
以下の実施例は、例示的な目的で使用することができ、本発明の範囲を狭めると見なされるべきでない。
［実施例１］
メチル３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
［実施例１ａ］
エチル２−メチル−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
０℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のエチル２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６０％油分散体、０．３９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌し、次いでクロロトリイソプロピルシラン（１．６７６ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３時間撹拌し、周囲温度に達するようにした。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１−８％酢酸エチル）によって精製して、１．８５ｇ（９１％）の標題化合物を得た。
［実施例１ｂ］
エチル４−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
０℃のジクロロメタン（１２６ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を、二塩化オキサリル（６ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで周囲温度にて１時間撹拌した。混合物を再度０℃に冷却し、実施例１ａ（２０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２６ｍＬ）中混合物で処理した。反応混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで周囲温度にて４８時間撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でゆっくりとクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、９：１のヘキサン／酢酸エチルの混合物とすり混ぜ、濾過し、高真空下で乾燥して、８．６７ｇ（７４％）の標題化合物を得た。
［実施例１ｃ］
エチル４−ホルミル−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例１ｂ（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油分散体、０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて２０分間撹拌した。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２．６５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度にて４時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で慎重にクエンチし、半分の容量にまで濃縮した。濃縮した物質を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜４５％酢酸エチル）によって精製して、２．９３ｇ（９４％）の標題化合物を得た。
［実施例１ｄ］
メチル３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
メチル２−イソシアノアセテート（０．１９８ｇ、２ｍｍｏｌ）および実施例１ｃ（０．３１１ｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（６０％油分散体、０．１２ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて１時間撹拌した。スパチュラ先端量のシリカゲルおよびメタノール（５ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃にて４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン／酢酸エチルの１：１混合物中でスラリー化し、セライトに通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜８０％酢酸エチル）によって精製して、０．１１４ｇ（３４％）の標題化合物を得た。
［実施例１ｅ］
メチル１−ブロモ−３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
−７８℃のテトラヒドロフラン（３．３ｍＬ）中の実施例１ｄ（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（０．０５９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃にて１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、０．０９９ｇ（７２％）の標題化合物を得た。
［実施例１ｆ］
メチル３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例１ｅ（０．０８３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−フェノキシフェニルボロン酸（０．０６４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．００５５ｇ、６μｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（０．００６４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１０６ｇ、１ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で４０分間スパージした。窒素スパージしたジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２５０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃にて５時間撹拌し、次いで周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２５〜５５％酢酸エチル）によって精製して、０．０３ｇ（３０％）の標題化合物を得た。
［実施例１ｇ］
メチル３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
周囲温度のジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例１ｆ（０．０３ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０４５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて２時間撹拌した。追加の２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０４５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を周囲温度にて６時間続けた。追加の２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０４５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を周囲温度にて終夜続けた。反応混合物を濃縮乾固した。非希釈２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度にて３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ハウスバキューム上で１０分間乾燥した。アセトニトリル（１ｍＬ）を添加し、酢酸ナトリウム（０．１４５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の水（０．３ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を５０℃にて２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、０．０１１ｇ（４８％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.29 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.56 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 375.1 (M+H)+.
［実施例２］
メチル１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
［実施例２ａ］
メチル１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例１ｅ（０．０８５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、実施例７４ｅ（０．０９５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．００５６ｇ、６．１μｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（０．００６６ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１０８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で４０分間スパージした。窒素スパージしたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃にて１日間撹拌し、次いで周囲温度にて２．５日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中７〜７０％酢酸エチル）によって精製した。物質を２回目のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜４％メタノール）によって精製して、０．０３８ｇ（２９％）の標題化合物を得た。
［実施例２ｂ］
メチル１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例２ａ（０．０５７３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥した。濃縮物をアセトニトリル（１ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）に溶かし、酢酸ナトリウム（０．０９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて終夜撹拌した。追加の酢酸ナトリウム（０．１８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を５０℃にて４時間続けた。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１％メタノール含有５〜８０％酢酸エチル、次いでジクロロメタン中３％メタノール）によって精製して、０．００６４ｇ（１３％）の標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.18 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.30 (d, J=1.36 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.74 (d, J=2.71 Hz, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.62 (dd, J=8.48, 2.71 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.54 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 390.1 (M+H)+.
［実施例３］
メチル３−メチル−１−（５−（メチルスルホンアミド）−２−フェノキシフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
［実施例３ａ］
メチル３−メチル−１−（５−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−２−フェノキシフェニル）−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
周囲温度のテトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）中の実施例２ａ（０．０４７２ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、順次、メタンスルホニルクロリド（０．０１８ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度にて３．６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）に溶かし、酢酸ナトリウム（０．０７５ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）の水（０．９ｍＬ）中溶液で処理した。反応混合物を５０℃にて４５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（０．０４８ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃にて２時間撹拌し、次いで周囲温度にて終夜撹拌した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得、この標題化合物をさらに精製することなく次のステップにおいて利用した。
［実施例３ｂ］
メチル３−メチル−１−（５−（メチルスルホンアミド）−２−フェノキシフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）の混合物中の実施例３ａを、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて２時間撹拌した。追加の２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を周囲温度にて終夜続け、次いで４０℃にて２時間続けた。反応混合物を濃縮した。非希釈２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度にて６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物をメタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０３５ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）およびメタノール（０．２５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて２３時間撹拌した。追加のＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．２５ｍＬ）を添加し、撹拌をさらに２５時間続けた。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）によって精製して、０．１１ｇ（２７％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.32 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.52 (d, J=1.22 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.44 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.22 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.85 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 468.1 (M+H)+.
［実施例４］
エチル１−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
［実施例４ａ］
エチル３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の実施例１ｃ（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびエチル２−イソシアノアセテート（２．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０％油分散体、１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃にて５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜６０％酢酸エチル）および不純な画分をジエチルエーテルとすり混ぜることによって精製して、１．２ｇ（３４％）の標題化合物を得た。
［実施例４ｂ］
エチル１−ブロモ−３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例１ｅの調製に使用した手順に従い、実施例１ｄを実施例４ａに置き換え、１．２５時間撹拌して実施例４ｂを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、１．４ｇ（１００％）の標題化合物を得た。
［実施例４ｃ］
エチル１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例４ｂ（０．０８６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ニトロフェニルボロン酸（０．０４４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（０．００８１ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（０．０９１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で３０分間スパージした。窒素スパージしたテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を添加し、混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で１１０℃にて２５分間反応させた。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、０．０７９ｇ（８１％）の標題化合物を得た。
［実施例４ｄ］
エチル１−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例４ｃ（０．１２３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（０．０５３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２２３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３．４ｍＬ）と合わせ、５０℃にて４５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水層をｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜２０％酢酸エチル）によって精製して、０．１３ｇ（８６％）の標題化合物を得た。
［実施例４ｅ］
エチル１−（５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
６５℃のエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例４ｄ（０．１２７ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を、順次、鉄粉（０．１２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）で処理し、塩化アンモニウム（０．０２３ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液で処理した。得られた混合物を６５℃にて１時間激しく撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルですすぎながら珪藻土に通して濾過した。濾液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
［実施例４ｆ］
エチル１−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例４ｅを非希釈２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて２５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、酢酸ナトリウム（０．１７４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液で処理した。混合物を５０℃にて２時間撹拌し、周囲温度にて終夜撹拌し、次いで５０℃にてさらに２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、０〜７０％）によって精製して、０．０６２ｇ（５３％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.28 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.26 (d, J=1.19 Hz, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.84 (m, 2H), 4.24 (q, J=7.14 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.27 (t, J=6.94 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 440.0 (M+H)+.
［実施例５］
エチル３−メチル−１−（５−（メチルスルホンアミド）−２−フェノキシフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）中の実施例４ｅ（０．０４８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、順次、メタンスルホニルクロリド（０．０１７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を非希釈２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて３０分間撹拌し、濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物をエタノール（１ｍＬ）中に懸濁させ、炭酸カリウム（０．１２３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて５時間撹拌した。次いで、混合物をシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、１０〜８０％）によって精製して、０．０２５ｇ（５９％）の標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.30 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.41 (d, J=2.38 Hz, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.20 (dd, J=8.73, 2.78 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.89 (d, J=7.93 Hz, 2H), 4.25 (q, J=7.14 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.14 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 482.1 (M+H)+.
［実施例６］
エチル１−（５−（エチルスルホンアミド）−２−フェノキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例５の調製に使用した手順に従い、メタンスルホニルクロリドをエタンスルホニルクロリドに置き換え、第二ステップを３０分間の代わりに４５分間撹拌して実施例６を調製して、０．０２３ｇ（４９％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.30 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.44 Hz, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.21 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 4.25 (q, J=7.12 Hz, 2H), 3.15 (q, J=7.32 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.17 Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 496.1 (M+H)+.
［実施例７］
メチル１−（５−（エチルスルホンアミド）−２−フェノキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
ＨＰＬＣ精製のために実施例６を溶解するのにメタノールを使用した結果として、実施例６の精製中にエステル交換により実施例７を得た。０．００３５ｇ（８％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.30 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.41 (d, J=2.75 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.22 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.85 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (q, J=7.12 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 482.2 (M+H)+.
［実施例８］
エチル３−メチル−１−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
［実施例８ａ］
３−メチル−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（９５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２０３ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６−トリイソプロピルビフェニル（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で３０分間パージした。ジオキサン（２ｍＬ）を窒素で３０分間パージし、反応フラスコに移した。反応混合物を８０℃にて２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２％メタノール）によって精製して、固体を得た。固体をヘプタンとすり混ぜて、標題化合物（８７ｍｇ、７７％）を得た。
［実施例８ｂ］
エチル３−メチル−１−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例４ｂ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、実施例８ａ（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．９ｍｇ、４．２μｍｏｌ）および１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマント（３．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で１５分間パージした。ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を窒素で１５分間パージし、反応フラスコに移した。反応混合物を６０℃にて４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２−４％メタノール）によって精製して、標題化合物（４１ｍｇ、５８％）を得た。
［実施例８ｃ］
エチル３−メチル−１−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例８ｂ（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度にて３０分間撹拌し、濃縮し、高真空下で乾燥した。この残留物に、アセトニトリル（３ｍＬ）を添加し、酢酸ナトリウム（６５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を５０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜６％メタノール）によって精製して、標題化合物（２２ｍｇ、７４％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.57 (s, 1 H) 12.41 (s, 1 H) 9.54 (s, 1 H) 7.88 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=8.14 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=1.36 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 4.30 (q, J=7.01 Hz, 2 H) 2.67 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 1.32 (t, J=7.12 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 377 (M+H)+.
［実施例９］
エチル１−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例４ｆ（０．０５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を、順次、メタンスルホニルクロリド（０．０２２ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて２．８時間撹拌し、濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．１５７ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を再度テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．１５７ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて４５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、１０〜８０％）によって精製して、０．０４８ｇ（８２％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.34 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.38 (d, J=2.44 Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.53 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.85 Hz, 1H), 4.23 (q, J=7.02 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.17 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 518.0 (M+H)+.
［実施例１０］
エチル１−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホンアミド）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例９の調製に使用した手順に従い、メタンスルホニルクロリドをエタンスルホニルクロリドに置き換えて実施例１０（０．０４ｇ、６７％）を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.32 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.39 (d, J=2.75 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.22 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.85 Hz, 1H), 4.23 (q, J=7.22 Hz, 2H), 3.13 (q, J=7.32 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.27 (t, J=6.26 Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 532.0 (M+H)+.
［実施例１１］
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
［実施例１１ａ］
エチル３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例１ｆに使用した手順に従い、実施例１ｅを実施例４ｂに置き換えて実施例１１ａを調製した。この実施例において、反応混合物を３．５時間加熱し、次いで周囲温度にて終夜撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中７から６０％酢酸エチル）によって精製して、０．９１ｇ（６５％）の標題化合物を得た。
［実施例１１ｂ］
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例１１ａ（０．０２６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアンモニア（メタノール中７Ｎ、２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）溶液で処理し、５０℃にて２４時間加熱し、濃縮し、高真空下で乾燥して、標題化合物を得た。
［実施例１１ｃ］
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例１１ｂを非希釈２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて３０分間撹拌し、濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１３８ｇ、１ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて１．５時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物に溶かし、酢酸ナトリウム（０．０８２ｇ、１ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて終夜加熱した。追加の酢酸ナトリウム（０．０８２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を６０℃にて６時間続けた。再度酢酸ナトリウム（０．０８２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を６０℃にて終夜続けた。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、１０〜８０％）によって精製して、０．０１９ｇ（５３％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.14 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.02 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.03 (m, 2H), 6.95 (d, J=7.93 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 360.1 (M+H)+.
［実施例１２］
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
［実施例１２ａ］
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物中の実施例１１ａ（０．１０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム一水和物（０．０８４ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて１．７５時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を高真空下で乾燥して、０．０９６ｇ（９８％）の標題化合物を得た。
［実施例１２ｂ］
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
エタノール（０．２５ｍＬ）中の実施例１２ａ（０．０２５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を濃塩化水素水溶液（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃にて１時間加熱した。水酸化ナトリウム溶液（４Ｎ水溶液、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃にて４５分間撹拌し、次いで周囲温度にて終夜撹拌した。ｐＨを塩化水素溶液（２Ｎ水溶液）で５に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、１０〜８０％）によって精製して、０．００９ｇ（５０％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ13.20 (s, 1H), 12.25 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.57 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.04 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 2.60 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 361.0 (M+H)+.
［実施例１３］
Ｎ，３−ジメチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
［実施例１３ａ］
Ｎ，３−ジメチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例１１ａ（０．０５２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタンアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて終夜加熱した。メタンアミン塩酸塩（０．６７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を添加し、加熱を５０℃にて４．５時間続けた。追加のメタンアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を５５℃にて終夜続けた。追加のメタンアミン塩酸塩（０．６７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を５５℃にてさらに一晩続けた。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルと水とに分配し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。
［実施例１３ｂ］
Ｎ，３−ジメチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例１３ａを非希釈２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０１１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて２５分間撹拌し、濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物をアセトニトリル（１．２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の混合物に溶かし、酢酸ナトリウム（０．２４６ｇ、３ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて終夜加熱した。追加の酢酸ナトリウム（０．２４６ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を２４時間続けた。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、１０〜８０％）によって精製して、０．０２６ｇ（６９％）の標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.53 (q, J=4.37 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.48, 1.68 Hz, 1H), 7.37 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.23 (d, J=1.22 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.92 (d, J=7.93 Hz, 2H), 2.75 (d, J=4.58 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 374.1 (M+H)+.
［実施例１４］
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
［実施例１４ａ］
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１２ａ（０．０３７ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍＬ）およびキノリン（０．１００ｍＬ）の混合物中溶液に、１，１０−フェナントロリン（０．０２７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および酸化銅（Ｉ）（０．０１ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３０分間スパージし、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で１９０℃にて１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を含有する生成物の混合物を得た。
［実施例１４ｂ］
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１４ａを非希釈２，２，２−トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物をアセトニトリル（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．３０８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて２時間加熱した。追加の酢酸ナトリウム（０．３０８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を終夜続けた。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、１０〜８０％）によって精製して、０．００６ｇ（１５％）の標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.82 (s, 1H), 9.90 (d, J=5.16 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.34, 2.18 Hz, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.01 (m, 2H), 6.90 (d, J=7.93 Hz, 2H), 6.54 (dd, J=7.14, 5.55 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.14 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 317.2 (M+H)+.
［実施例１５］
３−メチル−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−フェノキシフェニル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
［実施例１５ａ］
３−メチル−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−フェノキシフェニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１１ａ（０．０５２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をモルホリン（１ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃にて終夜加熱した。加熱を１００℃にて２４時間続け、次いで１１５℃にて２４時間続けた。追加のモルホリン（１ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を１１０℃にて３日間続けた。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、塩酸溶液（１Ｎ、水溶液）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜８％メタノール）により、標題化合物を混合物として得た。
［実施例１５ｂ］
３−メチル−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２−フェノキシフェニル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１５ａを非希釈２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて３５分間撹拌し、濃縮乾固した。残留物をアセトニトリル（１ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．０５４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、１０〜８０％）によって精製して、０．００５ｇ（３５％）の標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.03 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 7.53 (dd, J=7.48, 1.68 Hz, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.05 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.93, 0.92 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.93 Hz, 2H), 6.42 (d, J=0.92 Hz, 1H), 3.54 (m, J=4.58 Hz, 4H), 3.43 (m, 4H), 2.59 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 430.1 (M+H)+
［実施例１６］
３−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１−（２−フェノキシフェニル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
［実施例１６ａ］
３−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１−（２−フェノキシフェニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
１−メチルピペラジン（０．０２２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、実施例１２ａ（０．０４９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０５７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を合わせ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１６％メタノール）によって精製して、標題化合物を得た。
［実施例１６ｂ］
３−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１−（２−フェノキシフェニル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１５ｂの調製に使用した手順に従い、実施例１５ａを実施例１６ａに置き換えて実施例１６ｂを調製して、０．０２ｇ（３６％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.08 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.54 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.34 (td, J=7.71, 1.68 Hz, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 6.89 (d, J=7.93 Hz, 2H), 6.52 (d, J=1.22 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.44 (m, J=9.77 Hz, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 443.1 (M+H)+.
［実施例１７］
３−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例１６ａの調製に使用した手順に従い、実施例１２ａを実施例１２ｂに置き換え、１−メチルピペラジンを４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンに置き換えて実施例１７を調製した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、１０〜８０％）によって精製して、０．００８５ｇ（５１％）の標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.24 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.62 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.22 Hz, 1H), 7.39 (td, J=7.78, 1.53 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.05 (t, J=7.48 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.24 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.93 Hz, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.06 (m, 8H), 2.78 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 548.0 (M+H)+.
［実施例１８］
６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）オン
［実施例１８ａ］
エチル３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例１５ｂの調製に使用した手順に従い、実施例１５ａを実施例１１ａに置き換えて実施例１８ａを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中６−５０％酢酸エチル）によって精製して、０．１０８ｇ（９２％）の標題化合物を得た。
［実施例１８ｂ］
６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
−７８℃のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）中の実施例１８ａ（０．０５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）に、水素化アルミニウム（ＩＩＩ）リチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで０℃にて３０分間撹拌し、次いで冷却せずにさらに３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、０．０２ｍＬの水、０．０２ｍＬの４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および最後に０．０６ｍＬの水を順次添加することによりクエンチした。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、１０〜８０％）によって精製した。物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜８％メタノール）によってさらに精製して、０．０２１ｇ（４７％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.76 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.27 (m, 4 H), 7.02 (m, 2 H), 6.90 (m, J=8.70, 1.07 Hz, 2 H), 6.33 (d, J=0.92 Hz, 1 H), 5.09 (t, J=5.95 Hz, 1 H), 4.17 (d, J=5.49 Hz, 2 H), 2.57 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 347.0 (M+H)+.
［実施例１９］
１−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例９（０．０３５ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をアンモニア（メタノール中７Ｎ、３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃にて２４時間加熱した。追加のアンモニア（メタノール中７Ｎ、１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を５５℃にて４時間続けた。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５％メタノール）によって精製して、０．０２７ｇ（８２％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.19 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.35 (d, J=2.75 Hz, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.85 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 489.0 (M+H)+.
［実施例２０］
３−メチル−１−（５−（メチルスルホンアミド）−２−フェノキシフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例５（０．０１５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をアンモニア（メタノール中７Ｎ、１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃にて２４時間加熱した。追加のアンモニア（メタノール中７Ｎ、１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を２夜にわたって続けた。次いで、反応混合物を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜１０％メタノール）によって精製して、０．０１２ｇ（８４％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.19 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (d, J=2.44 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.21 (dd, J=8.54, 2.75 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 453.1 (M+H)+.
［実施例２１］
エチル１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
［実施例２１ａ］
エチル１−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例４ｅ（２２８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８５ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を周囲温度にて３０分間撹拌した。この反応混合物に、エタノール（２ｍＬ）を添加し、重亜硫酸ナトリウム（４１６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を周囲温度にて１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（１７５ｍｇ、７９％）を得た。
［実施例２１ｂ］
エチル１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例２１ａ（１７２ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度にて３０分間撹拌し、濃縮し、高真空下で乾燥した。この残留物に、アセトニトリル（６ｍＬ）を添加し、酢酸ナトリウム（２５４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を５０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、固体を得た。固体を１０％酢酸エチル／ヘプタンとすり混ぜて、標題化合物（８３ｍｇ、６３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.30 (s, 1 H) 9.39 (s, 1 H) 7.54 (dd, J=7.46, 1.70 Hz, 1 H) 7.40 - 7.51 (m, 1 H) 7.03 - 7.38 (m, 5 H) 6.84 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 4.22 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 1.26 (t, J=7.12 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+.
［実施例２２］
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
実施例２１ｂ（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１１．３ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）の混合物中で合わせた。反応混合物を８０℃にて１時間加熱し、周囲温度に冷却し、水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨ４に調整した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（１７ｍｇ、９１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 13.16 (s, 1 H) 12.23 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 7.54 (dd, J=7.46, 1.70 Hz, 1 H) 7.01 - 7.49 (m, 6 H) 6.86 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 2.64 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 397 (M+H)+.
［実施例２３］
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例２２（４２．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８．４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中で合わせた。この溶液に、ジオキサン中０．５Ｍアンモニア（０．８４８ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２−６％メタノール）によって精製した。画分を収集し、濃縮して、固体を得た。固体を５０％ジクロロメタン／ヘプタンとすり混ぜて、標題化合物（１７ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.12 (s, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.56 (dd, J=7.46, 2.03 Hz, 1 H) 7.19 - 7.48 (m, 6 H) 7.01 - 7.16 (m, 1 H) 6.84 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 2.63 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 396 (M+H)+.
［実施例２４］
エチル１−［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
［実施例２４ａ］
エチル１−（５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例４ｅ（３５９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）（８４７ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中混合物を、１０分間撹拌し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２５ｍＬ、１．８９０ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて１時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（０．２３８ｇ、６４％）を得た。
［実施例２４ｂ］
エチル１−［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例２４ａ（０．２３５ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を、２，２，２，−トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中で周囲温度にて３０分間撹拌し、濃縮し、トルエン（３×１０ｍＬ）と共沸させた。得られた中間体をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に再溶解し、酢酸ナトリウム（０．３２７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて２時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中１５〜６０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を黄色粉末（０．１５ｇ、８２％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.40 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.33 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.30 (m, 1H), 7.08 - 7.16 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H) 1.25 (t, J = 7.12 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 359 [M+H]+.
［実施例２５］
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例１２ｂおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのストック溶液（それぞれＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１１Ｍおよび０．３５Ｍ、３２９μＬ、０．０３９ｍｍｏｌの実施例１２ｂおよび０．１１ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１４Ｍ、３２９μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）および２−（１−ピロリジニル）エタンアミン（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１１５μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、それらの各供給源バイアルから吸引し、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、１２５℃に設定したフロー反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内部容積１．８ｍＬ）に注入し、毎分１８０μＬ（滞留時間１０分）にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、５〜１００％）によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩（０．０１０７ｇ、収率４９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.57 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.39 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.33 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.00 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 457.1 (M+H)+.
［実施例２６］
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例２５の調製に使用した手順に従い、２−（１−ピロリジニル）エタンアミンを２−アミノチアゾールに置き換えて実施例２６を調製して、０．００６５ｇ（３０％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.68 (s, 1H), 7.63 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.49 (d, J=3.36 Hz, 1H), 7.41 (td, J=7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.32 (td, J=7.48, 1.22 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.06 (dd, J=8.09, 1.07 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 2.62 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 443.0 (M+H)+.
［実施例２７］
３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例２５の調製に使用した手順に従い、２−（１−ピロリジニル）エタンアミンを２−モルホリノエタンアミンに置き換えて実施例２７を調製して、０．０１４８ｇ（６６％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.57 (dd, J=7.48, 1.68 Hz, 1H), 7.39 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.64 (t, J=6.10 Hz, 2H), 3.31 (m, 7H), 2.61 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 473.1 (M+H)+.
［実施例２８］
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例２５の調製に使用した手順に従い、２−（１−ピロリジニル）エタンアミンを４−アミノピリジンに置き換えて実施例２８を調製して、０．０１２５ｇ（５９％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ8.63 (d, J=3.97 Hz, 2 H), 8.11 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 7.62 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.41 (td, J=7.71, 1.68 Hz, 1 H), 7.32 (td, J=7.55, 1.07 Hz, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.05 (dd, J=8.24, 0.92 Hz, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.93 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H). MS (APCI+) m/z 437.1 (M+H)+.
［実施例２９］
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例２５の調製に使用した手順に従い、２−（１−ピロリジニル）エタンアミンを２−メトキシエタンアミンに置き換えて実施例２９を調製して、０．００９９ｇ（４９％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.58 (dd, J=7.48, 1.68 Hz, 1 H), 7.37 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1 H), 7.28 (m, 4 H), 7.02 (m, 2 H), 6.91 (m, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 3.41 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H). MS (APCI+) m/z 418.1 (M+H)+.
［実施例３０］
６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２５の調製に使用した手順に従い、２−（１−ピロリジニル）エタンアミンをピペリジン−４−オールに置き換えて実施例３０を調製して、０．０１１９ｇ（５６％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.53 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.27 (m, 3 H), 7.02 (m, 2 H), 6.87 (m, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 3.76 (m, 2 H), 3.53 (m, 1 H), 3.20 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 1.75 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H). MS (APCI+) m/z 444.1 (M+H)+.
［実施例３１］
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例２５の調製に使用した手順に従い、２−（１−ピロリジニル）エタンアミンをフラン−２−イルメタンアミンに置き換えて実施例３１を調製して、０．０１２１ｇ（５７％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.57 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=1.83, 0.92 Hz, 1 H), 7.37 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1 H), 7.27 (m, 4 H), 7.02 (m, 2 H), 6.89 (m, 2 H), 6.39 (dd, J=3.36, 1.83 Hz, 1 H), 6.27 (dd, J=3.20, 0.76 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 2.60 (s, 3 H). MS (APCI+) m/z 440.1 (M+H)+.
［実施例３２］
１−［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
［実施例３２ａ］
１−（５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
実施例２４ｂ（０．１４ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．０７３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール／水（各２ｍＬ）中混合物を、８０℃にて２時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４にして、黄色固体を生成し、この黄色固体を濾過により収集し、水で洗浄し、一定質量まで乾燥した（０．１０ｇ、７６％）。
［実施例３２ｂ］
１−［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例３２ａ（０．０７ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０７４ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４２ｍＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）および０．５Ｍアンモニア（１．６２５ｍＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中混合物を、周囲温度にて２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、１０〜１００％勾配）によって精製して、標題化合物（０．０２２ｍｇ、３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.23 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 2H), 7.26 - 7.39 (m, 3H), 7.06 - 7.15 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 430 [M+H]+.
［実施例３３］
エチル１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例１５ｂの調製に使用した手順に従い、実施例１５ａを実施例４ｄに置き換え、３５分間の代わりに１時間、２，２，２−トリフルオロ酢酸で撹拌して、実施例３３を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜４％メタノール）によって精製して、０．０３７ｇ（９５％）の標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.59 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.71 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=9.16, 3.05 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J=11.27, 8.73, 3.05 Hz, 1H), 7.51 (td, J=9.16, 5.76 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.70 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.97 (dd, J=9.16, 1.02 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.12 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.12 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 469.9 (M+H)+.
［実施例３４］
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，３−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
［実施例３４ａ］
２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
３−ブロモ−４−フルオロベンゾトリフルオリド（０．５ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（０．３３７ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４８６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中混合物を、８０℃にて終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、回転蒸発により濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（１．０ｇ、収率８０％）を得た。
［実施例３４ｂ］
（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸
マグネシウム（０．０８３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０００ｍＬ）中懸濁液に、実施例３４ａ（１．０９９ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液の０．５ｍＬを添加した。反応混合物を、反応が開始するまで加温した（約４０〜５０℃）。出発臭化物の残りの溶液を滴下添加した。反応混合物を周囲温度にて１時間撹拌した。得られたグリニャール溶液を、０℃のホウ酸トリメチル（０．６９６ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を周囲温度にて撹拌した。周囲温度にて１時間後、反応混合物を氷水でクエンチし、次いで２Ｍ ＨＣｌで中和した。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜３３％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（０．６５０ｇ、収率６５．７％）を得た。
［実施例３４ｃ］
エチル１−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
窒素を、４：１ ＤＭＥ／エタノール溶液に２０分間吹き込んで発泡させた。マイクロ波バイアルに、実施例４ｂ（０．０５ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、実施例３４ｂ（０．０４１ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．７３ｍｇ、５．８２μｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．０５３ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、窒素でフラッシュした。該４：１ ＤＭＥ／エタノール（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内で１２０℃にて４０分間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（０．０３９ｇ、収率５３．８％）を得た。
［実施例３４ｄ］
１−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，３−ジメチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例３４ｃ（０．０２３ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を入れた高圧ガラスチューブに、メチルアミン（１．３８０ｍＬ、１１．０８ｍｍｏｌ）（エタノール中３３ｗｔ％）を添加した。反応容器を密封し、８０℃にて終夜加熱した。反応混合物を濃縮して、標題化合物（０．０２０ｇ、収率８９％）を得た。
［実施例３４ｅ］
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，３−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例３４ｄ（０．０２３ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて１時間撹拌し、次いで回転蒸発により濃縮した。残留物をトルエン（２×）から濃縮し、次いでメタノール／テトラヒドロフランに溶かした。酢酸ナトリウム（０．１２４ｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を回転蒸発により濃縮した。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０〜８０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（０．００４ｇ、収率２２％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.20 - 12.46 (m, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.41 - 8.52 (m, 1 H), 7.82 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.82, 1.70 Hz, 1 H), 7.44 - 7.54 (m, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 6.99 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 2.74 (d, J=4.41 Hz, 3 H), 2.65 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 478.0)+.
［実施例３５］
３−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例１２ｂおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのストック溶液（それぞれＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１２Ｍおよび０．３６Ｍ、３５０μＬ、０．０４２ｍｍｏｌの実施例１２ｂおよび０．１２ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１４Ｍ、３５０μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−メチルピペリジン（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１２５μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、それらの各供給源バイアルから吸引し、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、１２５℃に設定したフロー反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内部容積１．８ｍＬ）に注入し、毎分１８０μＬ（滞留時間１０分）にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、５〜１００％）によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩（１９．１ｍｇ、収率８０％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.57 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H), 7.39 (td, J=7.86, 1.68 Hz, 1 H), 7.32 (m, 4 H), 7.09 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 6.99 (t, J=8.24 Hz, 3 H), 3.97 (m, J=11.67, 11.67, 4.12, 3.97 Hz, 1 H), 3.47 (d, J=12.51 Hz, 2 H), 3.09 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 2.02 (d, J=14.04 Hz, 2 H), 1.75 (m, 2 H). MS (APCI+) m/z 457.1 (M+H)+.
［実施例３６］
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例３５の調製に使用した手順に従い、４−アミノ−Ｎ−メチルピペリジンを（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミンに置き換えて実施例３６を調製して、０．０１７６ｇ（７６％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.58 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H), 7.39 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1 H), 7.31 (m, 4 H), 7.07 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=8.24, 0.92 Hz, 1 H), 6.96 (m, J=7.63 Hz, 2 H), 3.67 (dd, J=8.54, 7.02 Hz, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.45 (dd, J=8.70, 5.34 Hz, 1 H), 3.22 (m, J=23.19, 13.58, 8.09 Hz, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.53 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.58 (m, 1 H). MS (APCI+) m/z 444.1 (M+H)+.
［実施例３７］
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例３５の調製に使用した手順に従い、４−アミノ−Ｎ−メチルピペリジンをテトラヒドロフラン−３−アミンに置き換えて実施例３７を調製して、０．０１８６ｇ（８２％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.58 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.08 (t, J=7.48 Hz, 1H), 6.98 (m, 3H), 4.42 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.57 (dd, J=9.00, 4.12 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.89 (m, 1H). MS (APCI+) m/z 430.1 (M+H)+.
［実施例３８］
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例３５の調製に使用した手順に従い、４−アミノ−Ｎ−メチルピペリジンをテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンに置き換えて実施例３８を調製して、０．０１４８ｇ（６４％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.58 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H), 7.38 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.32 (m, 3 H), 7.09 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=7.63 Hz, 3 H), 3.94 (m, 1 H), 3.89 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 1.73 (dd, J=12.51, 2.44 Hz, 2 H), 1.56 (m, 2 H). MS (APCI+) m/z 444.1 (M+H)+.
［実施例３９］
エチル１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
［実施例３９ａ］
エチル１−（２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例８１ａ（０．７３４ｇ、２．４４５ｍｍｏｌ）、実施例４ｂ（０．７ｇ、１．６３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．０４８ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．６９１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１のジオキサン／水の溶液（０．８ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、シリンジによりアルゴン下の反応容器内に移した。混合物を６０℃にて４時間撹拌し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）によって精製して、標題化合物（０．２３ｇ、２７％）を得た。
［実施例３９ｂ］
エチル１−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例３９ａ（０．２３ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（０．１７２ｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３５８ｇ、１．１００ｍｍｏｌ）を、アルゴン下のジメチルスルホキシド（４．４０ｍＬ）中で合わせ、９５℃にて３０分間加熱し、冷却し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨを７に調整しながら酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（０．２４ｇ、８６％）を得た。
［実施例３９ｃ］
エチル１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例３９ｂ（０．２４ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）中で周囲温度にて６０分間撹拌し、濃縮し、トルエン（３×１０ｍＬ）と共沸させた。残留物をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に再溶解し、酢酸ナトリウム（０．３１１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて２時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０．５〜３．５％メタノール）によって精製して、標題化合物を黄色粉末（０．１５ｇ、７９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.55 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 1H), 7.36 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 7.16 - 7.27 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.22 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.02 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 503 [M+H]+.
［実施例４０］
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
実施例３９ｃ（０．１４ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．０６７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で合わせ、８０℃にて２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、残留物を、１Ｍ ＨＣｌでｐＨを２に慎重に調整しながら酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．１３ｇ、９８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ13.19 (s, 1H), 12.47 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.82, 2.37 Hz, 1H), 7.49 - 7.61 (m, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 1H), 7.28 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 475 [M+H]+.
［実施例４１］
Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例１６ａの調製に使用した手順に従い、実施例１２ａを実施例１２ｂに置き換え、１−メチルピペラジンをジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液）に置き換えて実施例４１を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜８％メタノール）によって精製して、０．０２９ｇ（８８％）の標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.01 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.53 (dd, J=7.29, 1.86 Hz, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.03 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.42 (d, J=1.70 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.59 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 388.0 (M+H)+.
［実施例４２］
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例４０（０．０５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０４８ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０９２ｍＬ、０．５２７ｍｍｏｌ）および０．５Ｍアンモニア（１．０５４ｍＬ、０．５２７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中混合物を、周囲温度にて４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、１０〜１００％勾配）によって精製して、標題化合物（０．０１１ｍｇ、２２％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ8.96 - 9.08 (m, 1H), 8.00 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.96 - 7.99 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 8.48, 2.37 Hz, 1H), 7.44 - 7.63 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 474 [M+H]+.
［実施例４３］
１−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−Ｎ−プロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
［実施例４３ａ］
１−（５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−Ｎ−プロピル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
密封チューブ内の実施例４ｅ（０．０５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびプロパン−１−アミン（１ｍＬ、１２．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波により１２０℃にて２時間加熱し、冷却し、濃縮して、標題化合物（０．０５ｇ、９８％）を得た。生成物を精製することなく使用した。
［実施例４３ｂ］
１−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−Ｎ−プロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例４３ａ（０．０５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）中で周囲温度にて６０分間撹拌し、濃縮し、トルエン（３×１０ｍＬ）と共沸させた。得られた中間体をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に再溶解し、酢酸ナトリウム（０．０７０ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて３時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水中０．１％ＴＦＡ、１０〜１００％勾配）によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩（０．０２８ｇ、５８％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.10 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.47 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 7.24 - 7.36 (m, 1H), 7.20 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 6.66 - 7.05 (m, 6H), 3.07 - 3.22 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.41 - 1.59 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.46 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 453 [M+H]+
［実施例４４］
６−（メトキシメチル）−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
［実施例４４ａ］
エチル４−メトキシ−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例１２ａ（１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）に溶解し、順次、炭酸銀（１．６ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．２ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて終夜加熱した。追加の炭酸銀（０．５３２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．２ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を５５℃にて８時間続け、次いで周囲温度にて終夜続けた。反応混合物を、ジクロロメタンですすぎながらセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、０．８６４ｇ（８４％）の標題化合物を得た。
［実施例４４ｂ］
（４−メトキシ−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（１６．１ｍＬ）中の実施例４４ａ（０．８６ｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロホウ酸リチウム（０．１７６ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃にて４．５時間加熱した。追加のテトラヒドロホウ酸リチウム（０．１０６ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱をさらに３．７５時間続けた。反応混合物を周囲温度に冷却し、メタノールおよび水でクエンチし、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中１０〜８０％酢酸エチル）によって精製して、０．５５５ｇ（７０％）の標題化合物を得た。
［実施例４４ｃ］
４−メトキシ−６−（メトキシメチル）−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例４４ｂ（０．０９７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６０％油分散体、０．０１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて１０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０３７ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度にて３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜１２％酢酸エチル）によって精製して、０．０９ｇ（９１％）の標題化合物を得た。
［実施例４４ｄ］
６−（メトキシメチル）−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例４４ｃ（０．０８１６ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（０．６５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で１６０℃にて１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜８０％酢酸エチル）によって精製して、０．０３４ｇ（４３％）の標題化合物を得た。
［実施例４４ｅ］
６−（メトキシメチル）−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例４４ｄ（０．０３３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を非希釈２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて１時間撹拌し、濃縮乾固した。アセトニトリル（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物中の残留物を、酢酸ナトリウム（０．１３７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃にて終夜加熱した。追加の酢酸ナトリウム（０．１３７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、加熱をさらに４時間続けた。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、１０〜８０％）によって精製して、標題化合物を不純混合物として得た。物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜４％メタノール）によってさらに精製して、０．００６４ｇ（２７％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.81 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.51 (dd, J=7.32, 1.83 Hz, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.01 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.24 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 462.1 (M+H)+.
［実施例４５］
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−（３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例４６の調製に使用した手順に従い、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドを（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシイソニコチンイミドアミドに置き換えて実施例４５を調製した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、４５−７５％）によって精製して、０．００１２ｇ（１０％）の標題化合物を酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ12.42 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.85 (m, 2H), 8.01 (m, 2H), 7.63 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 2.65 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 462.1 (M+H)+.
［実施例４６］
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１２ｂ（５００μＬ、０．００５ｇ、０．０１３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液および１，１’−カルボニルジイミダゾール（５００μＬ、０．０１１３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液を合わせ、周囲温度にて１時間振盪した。（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（６９．４μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液を添加し、得られた混合物をＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｓｙｎｔｈｏｓ ３０００ ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で１８０℃にて４５分間反応させた。完了したら、粗物質を濃縮乾固し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、２５〜５５％）によって精製して、０．００２７ｇ（３７％）の標題化合物を酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ12.39 (s, 1 H), 10.30 (s, 1 H), 8.09 (m, 2 H), 7.61 (m, 4 H), 7.54 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.33 (m, 3 H), 7.07 (m, 2 H), 6.95 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 2.65 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 461.1 (M+H)+.
［実施例４７］
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例４６の調製に使用した手順に従い、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドを（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシブチルイミドアミドに置き換えて実施例４７を調製した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、４５〜７５％）によって精製して、０．００２９ｇ（４３％）の標題化合物を酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ12.36 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H), 7.61 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.39 (dd, J=7.78, 1.68 Hz, 1 H), 7.32 (m, 3 H), 7.06 (m, 2 H), 6.89 (m, 2 H), 2.72 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 1.74 (m, 2 H), 0.96 (t, J=7.32 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 427.1 (M+H)+.
［実施例４８］
エチル１−［２−（シクロヘキシルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
［実施例４８ａ］
エチル１−（２−（シクロヘキシルオキシ）−５−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例３４ｃの調製に使用した手順に従い、実施例３４ｂを２−（シクロヘキシルオキシ）−５−フルオロフェニルボロン酸（０．１０ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）に置き換えて実施例４８ａを調製した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（０．０２２ｇ、収率１７％）を得た。
［実施例４８ｂ］
エチル１−［２−（シクロヘキシルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例４８ａ（０．０２０ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、ＴＦＡ（２．８４μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて１時間撹拌し、次いで回転蒸発により濃縮した。残留物をトルエン（２×）から濃縮し、次いでメタノール／テトラヒドロフランに溶かした。酢酸カリウム（０．１４５ｇ、１．４７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を回転蒸発により濃縮した。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０〜８０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（０．０１０ｇ、収率６６％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.01 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.93 - 7.09 (m, 3 H), 4.15 - 4.21 (m, 1 H), 4.12 (q, J=7.12 Hz, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 1.69 - 1.75 (m, 2 H), 1.38 - 1.45 (m, 2 H), 1.20 - 1.33 (m, 2 H), 1.13 (t, J=7.02 Hz, 3 H), 1.07 - 1.18 (m, 4 H). MS (ESI+) m/z 413.1 (M+H)+.
［実施例４９］
３−メチル−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
１２ｂおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのストック溶液（それぞれＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１３Ｍおよび０．３９Ｍ、３１７μＬ、０．０４２ｍｍｏｌの実施例１２ｂおよび０．１２ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１６Ｍ、３１７μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−メチルアゼチジン（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１２５μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、それらの各供給源バイアルから吸引し、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、１２５℃に設定したフロー反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内部容積１．８ｍＬ）に注入し、毎分１８０μＬ（滞留時間１０分）にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、５〜１００％）によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩（０．００８ｇ、収率３６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.57 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H), 7.39 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1 H), 7.29 (m, 3 H), 7.22 (s, 1 H), 7.04 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 4.71 (m, 1 H), 4.35 (m, 4 H), 2.93 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H). MS (APCI+) m/z 429.1 (M+H)+.
［実施例５０］
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例４９の調製に使用した手順に従い、３−アミノ−Ｎ−メチルアゼチジンを（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシシクロブタンアミンに置き換えて実施例５０を調製して、０．０１６２ｇ（７０％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.58 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H), 7.37 (td, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H), 7.29 (m, 4 H), 7.03 (m, 2 H), 6.94 (m, 2 H), 4.37 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 2.27 (dd, J=7.02, 5.49 Hz, 4 H). MS (APCI+) m/z 444.1 (M+H)+.
［実施例５１］
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例４９の調製に使用した手順に従い、３−アミノ−Ｎ−メチルアゼチジンを（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミンに置き換えて実施例５１を調製して、０．０１３４ｇ（５８％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.57 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H), 7.38 (td, J=7.78, 1.53 Hz, 1 H), 7.29 (m, 3 H), 7.22 (s, 1 H), 7.04 (m, 2 H), 6.91 (m, J=7.93 Hz, 2 H), 4.53 (m, 1 H), 3.60 (m, 4 H), 2.91 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 2.41 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H). MS (APCI+) m/z 443.1 (M+H)+.
［実施例５２］
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例４９の調製に使用した手順に従い、３−アミノ−Ｎ−メチルアゼチジンを２−アミノ−２−メチルプロパンニトリルに置き換えて実施例５２を調製して、０．００５８ｇ（２６％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.58 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.29 (m, 4 H), 7.04 (m, 2 H), 6.93 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 1.69 (s, 6 H). MS (APCI+) m/z 427.1 (M+H)+.
［実施例５３］
Ｎ’，Ｎ’，３−トリメチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボヒドラジド
実施例４９の調製に使用した手順に従い、３−アミノ−Ｎ−メチルアゼチジンを１，１−ジメチルヒドラジンに置き換えて実施例５３を調製して、０．００４２ｇ（２０％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.57 (dd, J=7.48, 1.68 Hz, 1 H), 7.37 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1 H), 7.29 (m, 3 H), 7.20 (s, 1 H), 7.03 (m, 2 H), 6.93 (dd, J=8.70, 0.76 Hz, 2 H), 2.63 (s, 6 H), 2.61 (s, 3 H). MS (APCI+) m/z 427.1 (M+H)+.
［実施例５４］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例４９の調製に使用した手順に従い、３−アミノ−Ｎ−メチルアゼチジンをｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートに置き換えて実施例５４を調製して、０．０１８５ｇ（６８％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.57 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H), 7.36 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1 H), 7.28 (m, 4 H), 7.02 (m, 2 H), 6.94 (m, 2 H), 3.92 (m, 3 H), 2.86 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 1.79 (dd, J=12.66, 3.20 Hz, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 1.44 (m, 2 H). MS (APCI+) m/z 543.1 (M+H)+.
［実施例５５］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例４９の調製に使用した手順に従い、３−アミノ−Ｎ−メチルアゼチジンを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えて実施例５５を調製して、０．０２０２ｇ（７４％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.58 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H), 7.37 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1 H), 7.28 (m, 4 H), 7.03 (m, 2 H), 6.92 (m, 2 H), 3.35 (m, 3 H), 3.22 (m, 2 H), 3.00 (dd, J=10.83, 6.87 Hz, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 2.42 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H). MS (APCI+) m/z 543.1 (M+H)+.
［実施例５６］
ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−（（３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例４９の調製に使用した手順に従い、３−アミノ−Ｎ−メチルアゼチジンをｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えて実施例５６を調製して、０．００６９ｇ（２４％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.57 (dd, J=7.48, 1.68 Hz, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.29 (m, 3 H), 7.23 (s, 1 H), 7.03 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 3.68 (m, 3 H), 3.56 (dd, J=13.89, 5.95 Hz, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 1.40 (s, 9 H). MS (APCI+) m/z 579.0 (M+H)+.
［実施例５７］
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例５４（０．０１４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．７５ｍＬ、過剰）で処理し、完全な変換がＨＰＬＣにより明白になるまで周囲温度にて撹拌した。反応混合物を窒素気流下で乾燥し、次いで真空下に置いて、標題化合物をＨＣｌ塩（９．５ｍｇ、収率７７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.58 (dd, J=7.48, 1.68 Hz, 1 H), 7.37 (m, J=7.78, 7.78, 1.53 Hz, 1 H), 7.29 (m, 4 H), 7.04 (m, 2 H), 6.93 (m, 2 H), 4.01 (m, 1 H), 3.34 (m, 2 H), 3.03 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.02 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H).
［実施例５８］
（Ｓ）−３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例５７の調製に使用した手順に従い、実施例５４を実施例５５に置き換えて実施例５８を調製して、０．０１１３ｇ（９２％）の標題化合物をＨＣｌ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.58 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.29 (m, 3 H), 7.24 (s, 1 H), 7.04 (m, 2 H), 6.91 (m, 2 H), 3.33 (m, 3 H), 3.27 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 2.94 (dd, J=11.60, 7.93 Hz, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 2.57 (m, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H).
［実施例５９］
Ｎ−［（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例５７の調製に使用した手順に従い、実施例５４を実施例５６に置き換えて実施例５９を調製して、０．００２３ｇ（１８％）の標題化合物をＨＣｌ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.57 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H), 7.38 (td, J=7.71, 1.68 Hz, 1 H), 7.29 (m, 3 H), 7.23 (s, 1 H), 7.03 (m, J=7.32, 7.32 Hz, 2 H), 6.90 (m, J=7.63 Hz, 2 H), 3.71 (m, 4 H), 3.52 (m, 3 H), 3.04 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H).
［実施例６０］
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１２ｂ（２００μＬ、０．０２７５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ピリジン（１：１ ｖ／ｖ）中溶液、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２００μＬ、０．０２２５ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ピリジン（１：１ ｖ／ｖ）中溶液および（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（１７３．０μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ピリジン（１：１ ｖ／ｖ）１ｍＬ中溶液を合わせ、周囲温度にて終夜振盪した。完了したら、反応混合物を濃縮乾固した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、４５〜７５％）によって精製して、０．００３１ｇ（９％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ9.24 (dd, J=2.14, 0.61 Hz, 1 H), 8.81 (dd, J=4.88, 1.83 Hz, 1 H), 8.45 (ddd, J=8.09, 1.83, 1.68 Hz, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.64 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.34 (m, 3 H), 7.07 (m, 2 H), 6.95 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 562.0 (M+H)+.
［実施例６１］
３−メチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（２−フェノキシフェニル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例６０の調製に使用した手順に従い、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミドを（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミドに置き換えて実施例６１を調製した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、３０〜１００％）によって精製して、０．０００３ｇ（１％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.61 (m, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.32 (m, 3 H), 7.07 (m, 2 H), 6.88 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H). MS (APCI+) m/z 462.2 (M+H)+.
［実施例６２］
６−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例６０の調製に使用した手順に従い、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミドを（Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドに置き換えて実施例６２を調製した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、５０〜８０％）によって精製して、０．００１ｇ（２．６％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.62 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.34 (m, 4 H), 7.21 (m, 2 H), 7.08 (m, 2 H), 6.94 (m, 2 H), 6.80 (m, 2 H), 2.95 (m, 6 H), 2.64 (m, 3 H). MS (ESI+) m/z 505.1 [M+2H]+.
［実施例６３］
６−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例６０の調製に使用した手順に従い、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミドを（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミドに置き換えて実施例６３を調製した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、５０〜８０％）によって精製して、０．００１４ｇ（４．３％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.60 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.32 (m, 3 H), 7.06 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 1.12 (m, 2 H), 0.99 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 425.1 (M+H)+.
［実施例６４］
６−（３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例６０の調製に使用した手順に従い、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミドを（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトイミドアミドに置き換えて実施例６４を調製した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、３５〜６５％）によって精製して、０．００２３ｇ（６．５％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ12.37 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (td, J=7.71, 1.68 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.63 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 2.62 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 466.2 (M+H)+.
［実施例６５］
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−（３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例６０の調製に使用した手順に従い、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミドを（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミドに置き換えて実施例６５を調製した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、４０〜７０％）によって精製して、０．００２６ｇ（７．４％）の標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ12.42 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.36 (d, J=0.92 Hz, 1H), 8.90 (m, J=7.93, 1.83 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=7.63, 1.22 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.35 (t, J=7.78 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.93 Hz, 2H), 7.09 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.48 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.93 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 463.2 (M+H)+.
［実施例６６］
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−（３−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例６０の調製に使用した手順に従い、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミドを（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）アセトイミドアミドに置き換えて実施例６６を調製した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、４０〜７０％）によって精製して、０．００１．５ｇ（４．１％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ8.61 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J=4.73, 1.68 Hz, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.60 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 7.05 (m, 2 H), 6.88 (m, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 2.62 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 476.1 (M+H)+.
［実施例６７］
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−（３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例６０の調製に使用した手順に従い、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミドを（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミドに置き換えて実施例６７を調製した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、４５〜７５％）によって精製して、０．００１．５ｇ（４．１％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ8.79 (m, 1 H), 8.20 (m, 1 H), 8.08 (td, J=7.71, 1.68 Hz, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.45 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1 H), 7.33 (m, 3 H), 7.10 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 6.93 (m, 2 H), 2.65 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 462.0 (M+H)+.
［実施例６８］
エチル１−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
［実施例６８ａ］
３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（４．０６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（２．６０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．１７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中混合物を、１００℃にて１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（５．９４ｇ、９５％）を得た。
［実施例６８ｂ］
（３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）メタノール
エタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物中の実施例６８ａ（３．７６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１３６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（３．７２ｇ、９８％）を得た。
［実施例６８ｃ］
２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゼン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例６８ｂ（３．７０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）に、三臭化リン（１．１０７ｍＬ、１１．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度にて３時間撹拌し、氷水に注ぎ入れ、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりゆっくりと塩基性に調整し、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（４．１５ｇ、９３％）を得た。
［実施例６８ｄ］
（３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジル）（メチル）スルファン
実施例６８ｃ（１．５１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（０．２８０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中混合物を、周囲温度にて６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１．３８ｇ、１００％）を得た。
［実施例６８ｅ］
２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゼン
メタノール（１５ｍＬ）中の実施例６８ｄ（１．３８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）に、水（１５ｍＬ）中のオキソン（５．１６ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物を周囲温度にて１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（１．４８５ｇ、９８％）を得た。
［実施例６８ｆ］
エチル３−メチル−４−オキソ−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例４ｂ（５１５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５７．２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で５分間パージした。この混合物に、ジオキサン（３ｍＬ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２６０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０２ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。反応混合物を８０℃にて１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中１０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（３８９ｍｇ、６８％）を得た。
［実施例６８ｇ］
エチル１−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニルメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例６８ｅ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、実施例６８ｆ（１４３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１１４ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波チューブ内で合わせ、窒素で１５分間パージした。ジメトキシエタン（２ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を窒素で１５分間パージし、マイクロ波チューブに移した。反応混合物をマイクロ波反応器内で１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜６０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（１７ｍｇ、１１％）を得た。
［実施例６８ｈ］
エチル１−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例８ｃの調製に使用した手順に従い、８ｂを６８ｇに置き換えて実施例６８ｈを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２−４％メタノール）によって精製して、標題化合物（９ｍｇ、７０％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.32 (s, 1 H) 9.44 (s, 1 H) 7.57 (d, J=2.03 Hz, 1 H) 7.42 - 7.53 (m, 1 H) 7.23 - 7.39 (m, 3 H) 7.05 - 7.20 (m, 1 H) 6.86 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 4.22 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 2.96 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 1.27 (t, J=7.12 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 517 (M+H)+.
［実施例６９］
エチル１−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
［実施例６９ａ］
エチル１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例４ｂ（０．２１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−（２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１８３ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０３９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．２１２ｇ、１ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で３０分間スパージした。窒素スパージしたテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃にて８時間撹拌し、次いで周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで２０分間処理し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、セライトのプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を不純混合物として得た。物質を２回目のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜２５％酢酸エチル）によってさらに精製して、０．０８７ｇ（３４％）の標題化合物を得た。
［実施例６９ｂ］
エチル１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例６９ａ（０．０５ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を非希釈２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて５０分間撹拌し、濃縮乾固した。アセトニトリル（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物中の残留物を、酢酸ナトリウム（０．２２０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃にて２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、１０〜９０％）によって精製して、０．０１４ｇ（４０％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.18 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (dd, J=9.46, 2.14 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.27 (q, J=7.02 Hz, 2H), 3.85 (d, J=7.02 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.02 Hz, 3H), 1.18 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.29 (q, J=4.68 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 385.0 (M+H)+.
［実施例７０］
１−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
［実施例７０ａ］
１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例６９ａ（０．０４２ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をアンモニア（メタノール中７Ｎ、１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）溶液で処理し、６０℃にて終夜加熱した。追加のアンモニア（メタノール中７Ｎ、１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）溶液を添加し、加熱を６時間続けた。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮乾固して、０．０２９ｇ（７３％）の標題化合物を得た。
［実施例７０ｂ］
１−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例６９ｂの調製に使用した手順に従い、実施例６９ａを実施例７０ａに置き換えて実施例７０ｂを調製した。この実施例において、第一段階を１時間実行し、第二段階を８時間実行して、０．００７ｇ（３３％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.99 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (d, J=1.22 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 3.84 (d, J=7.02 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.15 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.28 (m, J=5.26, 5.26, 4.12 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 356.1 (M+H)+.
［実施例７１］
１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
［実施例７１ａ］
１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例６９ａ（０．０５７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド（０．０３０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０５４ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）と合わせ、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で１８０℃にて６０分間反応させた。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜９０％メタノール）によって精製して、０．０３３ｇ（５１％）の標題化合物を得た。
［実施例７１ｂ］
１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例６９ｂの調製に使用した手順に従い、実施例６９ａを実施例７１ａに置き換えて実施例７１ｂを調製した。この実施例において、第二段階を終夜実行し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０から１００％酢酸エチル）によって精製して、０．０１８ｇ（３８％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.29 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.36 (d, J=1.53 Hz, 1H), 8.89 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.30 (dd, J=9.31, 2.59 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 3.89 (d, J=7.02 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.20 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.30 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 459.1 (M+H)+.
［実施例７２］
７−メチル−５−（２−フェノキシフェニル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
［実施例７２ａ］
エチル２−アセチル−４−オキソ−４−（２−フェノキシフェニル）ブタノエート
水素化ナトリウム（６０％油分散体、０．１５７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（６．１ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、３−オキソブタン酸エチル（０．４１３ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）で滴下処理し、０℃にて３０分間撹拌した。２−ブロモ−１−（２−フェノキシフェニル）エタノン（１．０５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を滴下添加し、撹拌を５．５時間続けた。反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２−２０％酢酸エチル）によって精製して、１．１ｇ（１００％）の標題化合物を得た。
［実施例７２ｂ］
エチル２−メチル−５−（２−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例７２ａ（１．１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．２５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）および酢酸（３ｍＬ）を合わせ、８０℃に４０分間加熱した。反応混合物をほぼ周囲温度に冷却し、部分的に濃縮して、固体の形成を生じさせた。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。固体を濾過により収集し、２００ｍＬの水ですすぎ、真空下で乾燥して、１．０１ｇ（９５％）の標題化合物を賦形剤としての１１％酢酸とともに得た。
［実施例７２ｃ］
エチル４−ホルミル−２−メチル−５−（２−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
二塩化オキサリル（０．０５３ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）を、０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）に滴下添加した。反応混合物を冷却浴から取り出し、周囲温度にて３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を反応混合物に添加し、撹拌をさらに３０分間続けた。混合物を再度０℃に冷却し、実施例７２ｂ（０．１６１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液を添加した。撹拌を０℃にて２時間続け、次いで周囲温度にて３．５時間続けた。水酸化ナトリウムの溶液（１０ｍＬ、４Ｎ水溶液）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５〜５０％酢酸エチル）によって精製して、０．１６ｇ（９２％）の標題化合物を得た。
［実施例７２ｄ］
７−メチル−５−（２−フェノキシフェニル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
周囲温度のエタノール（１ｍＬ）中の実施例７２ｃ（０．０５ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をヒドラジン一水和物（０．０４４ｍＬ、１．４３１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて１．５時間撹拌し、次いで６０℃にて２．５日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、１０〜９５％）によって精製して、０．０３７ｇ（８１％）の標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.42 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (dd, J=7.46, 1.70 Hz, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.07 (m, 1H), 7.01 (dd, J=8.14, 1.02 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 2.60 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 318.2 (M+H)+.
［実施例７３］
Ｎ−［３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の実施例７４ｆ（０．０２０３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、順次、メタンスルホニルクロリド（０．０１２ｍＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて３時間撹拌した。水酸化ナトリウムの溶液（１Ｍ水溶液）（０．６１１ｍＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃にて１時間加熱した。反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、１０〜９５％）によって精製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）によって精製して、０．０１３ｇ（５２％）の標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.43 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.37 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.82, 2.71 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 411 (M+H)+.
［実施例７４］
５−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
［実施例７４ａ］
７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
実施例９３ｂ（５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（４１．４ｇ、８２８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１１０ｍＬ）中で合わせ、６０℃にて２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮すると、約３０ｍＬの溶媒が残った。生じた固体を濾過により収集し、最少量の冷エタノールですすぎ、一定質量まで乾燥して、標題化合物を微細な白色粉末（３．５９ｇ、８７％）として得た。
［実施例７４ｂ］
５−ブロモ−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
−２０℃の実施例７４ａ（１．１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２．２９ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３１３ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４．５８ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を−２０℃にて撹拌し、ゆっくりと３時間かけて０℃に加温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残留物を最少量の９：１の酢酸エチル／ヘキサン中ですり混ぜて、標題化合物（１．４２ｇ、８４％）を得た。
［実施例７４ｃ］
２−ブロモ−４−ニトロ−１−フェノキシベンゼン
２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、フェノール（１．２８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．４４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１４０ｍＬ）中で合わせ、１１０℃にて１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液とに分配した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
［実施例７４ｄ］
３−ブロモ−４−フェノキシアニリン
実施例７４ｃ（３．４３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、鉄粉（３．２６ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．２５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（１６．７ｍＬ）中で合わせ、１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を、還流をわずかに下回るところまで冷却し、珪藻土に通して真空濾過し、濾過ケーキを温メタノール（３×３５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチル（３×１２５ｍＬ）とに分配した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、重力濾過し、次いで濃縮して、標題化合物を得た。
［実施例７４ｅ］
４−フェノキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
実施例７４ｄ（４．３８ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８．４２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．５８ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４５６ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）および１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．４３６ｇ、１．４９３ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで３０分間スパージした。一方、無水ジオキサン（８３ｍＬ）を窒素で３０分間スパージし、シリンジにより固体に添加した。混合物を窒素下で８０℃にて２０時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、油状物を得、この油状物を最少量のヘキサン中ですり混ぜて、標題化合物（３．６４ｇ）を得た。
［実施例７４ｆ］
５−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
実施例７４ｂ（０．０４６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、実施例７４ｅ（０．０８１ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．４９ｍｇ、６．００μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（６．４３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０８５ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を、密封した５ｍＬのマイクロ波チューブ内で合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、ジオキサン（０．８０ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）の溶液を窒素で１５分間スパージし、アルゴン下の反応容器内に移した。混合物を６０℃にて５時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜６％メタノール）によって精製して、標題化合物（０．０４２ｇ、収率６３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.30 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.11 - 7.24 (m, 2H), 6.85 - 6.93 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 8.48, 2.71 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.53 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 333 [M+H]+.
［実施例７５］
Ｎ−［３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）−４−フェノキシフェニル］エタンスルホンアミド
実施例７４ｆ（０．０５ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５０４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．５０４ｍＬ）中溶液に、エタンスルホニルクロリド（０．０４６ｍＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度にて３時間撹拌し、濃縮した。残留物をジオキサン（３ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）で希釈し、６０℃にて１時間加熱した。混合物を冷却し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨを６に調整しながら水および酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１−５％メタノール）によって精製して、標題化合物（０．０３ｇ、４５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.43 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.82, 2.71 Hz, 1H), 7.00 - 7.08 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.46 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 7.23 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.46 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 425 [M+H]+.
［実施例７６］
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）−４−フェノキシフェニル］エタンスルホンアミド
実施例７５の調製に使用した手順に従い、エタンスルホニルクロリドを２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドに置き換えて実施例７６を調製して、標題化合物（０．０１ｇ、１２％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.42 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.82, 2.37 Hz, 1H), 7.01 - 7.08 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.46 Hz, 2H), 4.58 (q, J = 9.72 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 479 [M+H]+.
［実施例７７］
４−メチル−Ｎ−［２−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
実施例７４ｆの調製に使用した手順に従い、実施例７４ｅを４−メチル−Ｎ−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドに置き換えて実施例７７を調製した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、０〜１００％勾配）によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩（０．００７ｇ、５％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.10 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.27 - 7.39 (m, 5H), 7.05 - 7.21 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 395 [M+H]+.
［実施例７８］
５−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
［実施例７８ａ］
５−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
実施例７４ｂ（１００ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ニトロフェニルボロン酸（１２２ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２０９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマント（１１．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で１５分間パージした。ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を窒素で１５分間パージし、反応フラスコに移した。反応混合物を６０℃にて４時間加熱した。少量の水を反応混合物に添加し、ｐＨを１Ｍ ＨＣｌの添加により７に調整した。得られた固体を濾過し、５０％酢酸エチル／ヘキサンとすり混ぜて、標題化合物（１０８ｍｇ、８５％）を得た。
［実施例７８ｂ］
５−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロフェニル）−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
実施例７８ａ（１０５ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（５２．１ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を５０℃にて２２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を少量の酢酸エチルとすり混ぜて、標題化合物（９６ｍｇ、６６％）を得た。
［実施例７８ｃ］
５−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
実施例７８ｂ（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（４２．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中混合物を、水素ガスバルーンで処理した。反応混合物を周囲温度にて１６時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２−６％メタノール）によって精製して、標題化合物（５４ｇ、７３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.35 (s, 1 H) 11.34 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.20 - 7.37 (m, 1 H) 6.85 - 6.97 (m, 1 H) 6.71 - 6.83 (m, 3 H) 6.59 (dd, J=8.73, 2.78 Hz, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 2.56 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 369 (M+H)+.
［実施例７９］
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
実施例７８ｃ（４０．５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物中溶液に、エタンスルホニルクロリド（０．０３８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度にて６時間撹拌し、濃縮した。残留物をジオキサン（２ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１．１ｍＬ）で希釈し、５０℃にて１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨを７に調整し、分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜５％メタノール）によって精製して、標題化合物（２０ｍｇ、４０％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.45 (s, 1 H) 11.45 (s, 1 H) 9.81 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.36 - 7.50 (m, 2 H) 7.13 - 7.27 (m, 2 H) 7.02 - 7.12 (m, 1 H) 6.88 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 3.13 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 1.23 (t, J=7.34 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+.
［実施例８０］
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例７９の調製に使用した手順に従い、エタンスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドに置き換えて実施例８０を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１−６％メタノール）によって精製して、標題化合物（３０ｍｇ、７５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.45 (s, 1 H) 11.44 (s, 1 H) 9.73 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.14 - 7.26 (m, 2 H) 7.03 - 7.12 (m, 1 H) 6.89 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+.
［実施例８１］
５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
［実施例８１ａ］
２−（２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．９１ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（２．６ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０１６ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．４１９ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３３．６ｍＬ）／ジメチルスルホキシド（０．６８５ｍＬ）中で合わせ、アルゴンで３０分間スパージし、アルゴン下で９０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、セライトのプラグに通して濾過して、元素状Ｐｄを除去した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで１５分間処理し、濾過し、濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル（９：１）からの再結晶によって精製して、標題化合物を琥珀色結晶（１．７７ｇ、５７％）として得た。
［実施例８１ｂ］
５−（２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
実施例８１ａ（０．１３７ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、実施例７４ｂ（０．０８ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．６４ｍｇ、１０．５２μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（１０．２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１４９ｇ、１．４０３ｍｍｏｌ）を、密封チューブ内で合わせ、アルゴンで３０分間スパージした。一方、ジオキサン（１．６０４ｍＬ）および水（０．４０１ｍＬ）の溶液を、窒素で３０分間スパージし、固体に添加した。混合物をアルゴン下で６０℃にて３時間撹拌し、冷却し、水で希釈し、濾過して、暗黄褐色固体を収集した。固体を最少量の酢酸エチル中ですり混ぜ、濾過して、標題化合物（０．０９ｇ、８０％）を得た。
［実施例８１ｃ］
５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
２，４−ジフルオロフェノール（０．０３９ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、実施例８１ｂ（０．０４８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１２２ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中で合わせ、マイクロ波により１２０℃にて２時間加熱した。混合物を冷却し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨを１に調整しながら酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１−５％メタノールで溶出）によって精製して、標題化合物（０．００７ｇ、１１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.70 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.73, 1.98 Hz, 1H), 7.51 - 7.63 (m, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 432 [M+H]+.
［実施例８２］
４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）ベンゾニトリル
［実施例８２ａ］
４−フルオロ−３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）ベンゾニトリル
実施例８１ｂにおいて使用した手順に従い、実施例８１ａを５−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸に置き換えて実施例８２ａを調製して、標題化合物（０．２９０ｇ、６２％）を得た。
［実施例８２ｂ］
４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）ベンゾニトリル
２，４−ジフルオロフェノール（０．０８７ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、実施例８２ａ（０．０６ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２１９ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中で合わせ、１００℃にて３時間加熱した。混合物を冷却し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨを６に調整しながら酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１−４％メタノールで溶出）によって精製して、標題化合物（０．０３２ｇ、３８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.60 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.82, 2.03 Hz, 1H), 7.49 - 7.62 (m, 2H), 7.13 - 7.30 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 379 [M+H]+.
［実施例８３］
７−メチル−５−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
実施例７４ｂ（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、実施例８ａ（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）および１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマント（５．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で１５分間パージした。ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を窒素で１５分間パージし、反応フラスコに移した。反応混合物を６０℃にて４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、ＣＨ３ＣＮ／水（１０ｍＭ炭酸アンモニウム）、３０〜６０％）によって精製して、標題化合物（３０ｍｇ、４５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.52 (s, br, 1 H) 11.46 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 7.80 - 7.88 (m, 2 H) 7.68 - 7.77 (m, 2 H) 6.49 (s, 1 H) 2.65 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 306 (M+H)+.
［実施例８４］
５−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
［実施例８４ａ］
（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（エチル）スルファン
３−ブロモ−４−フルオロベンゼンチオール（３．８９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）および５Ｍ水酸化ナトリウム（３．９５ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中混合物を、０℃にて１０分間撹拌した。この溶液に、ヨードエタン（１．８０３ｍＬ、２２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（４．３５ｇ、９８％）を得た。これを次の反応に直接使用した。
［実施例８４ｂ］
２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−１−フルオロベンゼン
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の実施例８４ａ（４．４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。この溶液に、ｍＣＰＢＡ（１０．２ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度にて６時間撹拌した。反応混合物からの固体を濾過により除去した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で数回洗浄した。次いで、水層を追加のジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１５％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（４．４ｇ、８８％）を得た。
［実施例８４ｃ］
２−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（エチルスルホニル）アニリン
実施例８４ｂ（０．５３４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメタンアミン（０．４２７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、１００℃にて終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過して、固体を除去した。濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（０．６３ｇ、９９％）を得た。
［実施例８４ｄ］
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（エチルスルホニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
実施例８ａの調製に使用した手順に従い、５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールを実施例８４ｃに置き換えて実施例８４ｄを調製し、反応時間は２時間の代わりに２２時間であった。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中１０〜２０％酢酸エチル）およびヘプタンとすり混ぜることによって精製して、標題化合物（９０ｍｇ、６２％）を得た。
［実施例８４ｅ］
５−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
実施例８３の調製に使用した手順に従い、８ａを８４ｄに置き換えて実施例８４ｅを調製して、標題化合物（１３ｍｇ、２１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.51 (s, 1 H) 11.43 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.63 (dd, J=8.73, 2.38 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 5.94 (s, 1 H) 3.18 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 3.06 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 2.64 (s, 3 H) 0.99 - 1.17 (m, 4 H) 0.35 - 0.50 (m, 2 H) 0.16 - 0.27 (m, 4.89 Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+.
［実施例８５］
５−メチル−７−（２−フェノキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
［実施例８５ａ］
２−アミノ−２−（２−フェノキシフェニル）アセトニトリル
２−フェノキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を、０℃のシアン化ナトリウム（０．２９７ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．４９４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）の水酸化アンモニウム（１０ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）中溶液に添加した。反応混合物を周囲温度にて４時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発により濃縮した。残留物を水に溶かし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（１．０６５ｇ、収率９４％）を得た。
［実施例８５ｂ］
（Ｅ）−エチル３−（（シアノ（２−フェノキシフェニル）メチル）アミノ）ブタ−２−エノエート
実施例８５ａ（１．０６３ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（０．６０２ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（．０５ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、８０℃にて４時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３に添加した。混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１．５７ｇ、収率９８％）を得、この標題化合物を精製することなく使用した。
［実施例８５ｃ］
４−（エトキシカルボニル）−５−メチル−２−（２−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−アミニウムクロリド
ナトリウムエトキシド溶液を、ナトリウム（０．１１８ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（８ｍＬ）に添加することにより調製した。溶液を０℃に冷却し、実施例８５ｂ（１．５７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を周囲温度にて終夜静置した。反応混合物を０℃に冷却した。塩酸（５．０２ｍＬ、１０．０３ｍｍｏｌ）（エーテル中２Ｍ）を、撹拌しながら添加した。沈殿物が形成された。混合物をエーテルで希釈して、生成物をさらに沈殿させた。固体を真空濾過により収集し、エーテルで洗浄して、標題化合物を塩酸塩＋塩化ナトリウム（１．７ｇ、収率８４％）として得た。
［実施例８５ｄ］
５−メチル−７−（２−フェノキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例８５ｃ（０．１ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）およびホルムアミジン酢酸塩（０．０７２ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）のエタノール（０．６ｍＬ）中混合物を、８０℃にて２時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ヘキサン／ジクロロメタン中５％メタノール）によって精製して、標題化合物（０．０３９ｇ、収率５３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.77 (s, 1 H), 11.02 (s, 1 H), 8.17 - 8.21 (m, 1 H), 7.56 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.15 - 7.27 (m, 2 H), 7.03 - 7.12 (m, 1 H), 6.97 - 7.02 (m, 2 H), 6.91 - 6.96 (m, 1 H), 2.50 - 2.60 (m, 3 H). MS (ESI+) m/z 318.2 (M+H)+.
［実施例８６］
５−メチル−４−オキソ−７−（２−フェノキシフェニル）−４，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸
実施例８５ｃ（０．０５ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびシアノギ酸エチル（０．０１３ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）中混合物を、周囲温度にて終夜撹拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させた。残留物を水およびジオキサンに溶かし、炭酸ナトリウム（０．０３７ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて撹拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶かした。混合物を濾過し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中１０〜７０％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物（０．０１８ｇ、収率４３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.12 (s, 1 H), 10.88 (s, 1 H), 8.10 (dd, J=7.54, 1.98 Hz, 1 H), 7.22 - 7.36 (m, 4 H), 7.05 - 7.12 (m, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 2 H), 6.95 (dd, J=8.13, 1.39 Hz, 1 H), 2.57 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 362.1 (M+H)+.
［実施例８７］
エチル５−メチル−４−オキソ−７−（２−フェノキシフェニル）−４，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート
実施例８５ｃ（０．０５ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびシアノギ酸エチル（０．０１３ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）中混合物を、周囲温度にて終夜撹拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させた。残留物をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を８０℃にて２時間加熱し、次いで周囲温度にて２日間撹拌した。水を添加した。沈殿物を真空濾過により収集し、水で洗浄した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中１０〜１００％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物（０．０１５ｇ、収率３３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.17 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H), 8.01 (dd, J=7.46, 2.03 Hz, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.21 - 7.33 (m, 2 H), 7.09 (t, J=7.29 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=7.80 Hz, 2 H), 6.94 (dd, J=8.14, 1.36 Hz, 1 H), 4.32 (q, J=7.12 Hz, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 1.32 (t, J=7.12 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 390.1(M+H)+.
［実施例８８］
２−（フラン−２−イル）−５−メチル−７−（２−フェノキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例８５ｃ（０．０５ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）および２−フロニトリル（１０．１６μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（．２５ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）中混合物を、周囲温度にて終夜撹拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させた。残留物をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かし、Ｎａ２ＣＯ３（０．０１２ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）および水（０．２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。水を添加した。沈殿物を真空濾過により収集し、水で洗浄した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中２０〜１００％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物（０．０２７ｇ、収率６０．７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.83 (s, 1 H), 11.20 (s, 1 H), 8.22 (dd, J=6.10, 3.39 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=1.70 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=3.73 Hz, 1 H), 7.34 (t, J=7.80 Hz, 2 H), 7.24 - 7.28 (m, 2 H), 7.00 - 7.12 (m, 3 H), 6.92 - 6.98 (m, 1 H), 6.66 (dd, J=3.39, 1.70 Hz, 1 H), 2.57 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 384.2 (M+H)+.
［実施例８９］
２，５−ジメチル−７−（２−フェノキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例８５ｃおよびアセトニトリル（０．０２４ｍＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（．２５ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）中混合物を、周囲温度にて終夜撹拌した。さらに４８μＬのアセトニトリルを添加し、反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させた。残留物をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした。スラリーを８０℃にて２時間加熱した。反応混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（０．０１２ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）および水（０．２５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。水を添加した。沈殿物を真空濾過により収集し、水で洗浄した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中２０〜１００％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物（０．０２６ｇ、収率６７．７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ7.61 (dd, J=7.46, 1.70 Hz, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.14 (dd, J=8.14, 1.02 Hz, 1 H), 6.97 - 7.03 (m, 1 H), 6.79 - 6.84 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 3322 (M+H)+.
［実施例９０］
７−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−５−メチル−３，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
［実施例９０ａ］
５−ニトロ−２−フェノキシベンズアルデヒド
２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、フェノール（０．５５７ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６３５ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中混合物を、７０℃にて終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。溶液を水（２×３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、回転蒸発により濃縮して、標題化合物（１．４３ｇ、収率９９％）を得た。
［実施例９０ｂ］
２−アミノ−２−（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）アセトニトリル
実施例８５ａの調製に使用した手順に従い、２−フェノキシベンズアルデヒドを実施例９０ａ（１．４３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）に置き換えて実施例９０ｂを調製した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（０．４５０ｇ、収率２８．４％）を得た。
［実施例９０ｃ］
（Ｅ）−エチル３−（（シアノ（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メチル）アミノ）ブタ−２−エノエート
実施例８５ｂの調製に使用した手順に従い、実施例８５ａを実施例９０ｂ（０．４３０ｇ、１．５９７ｍｍｏｌ）に置き換えて実施例９０ｃを調製して、標題化合物（０．６ｇ、収率９９％）を得た。
［実施例９０ｄ］
４−（エトキシカルボニル）−５−メチル−２−（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−アミニウムクロリド
実施例８５ｃの調製に使用した手順に従い、実施例８５ｂを実施例９０ｃ（０．６ｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）に置き換えて実施例９０ｄを調製して、標題化合物（０．３３０ｇ、収率４４％）を得た。
［実施例９０ｅ］
５−メチル−７−（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（６Ｈ）−オン
実施例８５ｄの調製に使用した手順に従い、実施例８５ｃを実施例９０ｄ（０．２７７ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）に置き換えて実施例９０ｅを調製して、標題化合物（０．０８０ｇ、収率３８％）を得た。
［実施例９０ｆ］
７−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−５−メチル−３，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例９０ｅ（０．０７８ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０４６ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中スラリーを、水素雰囲気（Ｈ２バルーン）下で５０℃にて４時間加熱した。反応混合物を窒素でフラッシュし、セライトに通して濾過した。濾液を回転蒸発により濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中５％メタノール）によって精製して、標題化合物（０．０５６ｇ、収率７８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.66 (s, 1 H), 10.94 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.31 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=8.73, 7.14 Hz, 2 H), 6.84 - 6.91 (m, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 3 H), 6.49 (dd, J=8.73, 2.78 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 333.2 (M+H)+.
［実施例９１］
Ｎ−［３−（５−メチル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド
０℃の実施例９０ｆ（０．０５３ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液／懸濁液に、トリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０３０ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて１時間撹拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水とに分配し、全ての固体が溶解するまで周囲温度にて３０分間撹拌した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジオキサン（０．８ｍＬ）に溶かした。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５９５ｍＬ、１．５９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃にて１時間加熱した。溶媒を窒素気流下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配し、全ての固体が溶解するまで周囲温度にて３０分間撹拌した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグ（ジクロロメタン中５％メタノール）に通して濾過した。得られた固体をジクロロメタン中２％メタノールからすり混ぜて、標題化合物（０．００８ｇ、収率１２．３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.82 (s, 1 H), 11.05 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.00 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=3.57 Hz, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 2 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.04 (t, J=7.34 Hz, 1 H), 6.92 - 6.99 (m, Hz, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 411.2 (M+H)+.
［実施例９２］
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
［実施例９２ａ］
メチル３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−オキソブタンアミド）プロパノエート
撹拌子を備えたフラスコに、ジクロロメタン（１２５ｍＬ）中の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−オキソブタノエート（６．４７ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、メチル３−（４−メトキシベンジルアミノ）プロパノエート（Ｂｅｗ、Ｓ．ら、Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ．２００６（４１）、４３３８−４０に記載されている通りに調製、７．７ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を周囲温度にて終夜撹拌し、次いで分液漏斗内で飽和塩化ナトリウム水溶液とともに振盪した。次いで、有機物を、０．１Ｍ ＨＣｌを含有する飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒除去により、標題化合物を得た。
［実施例９２ｂ］
３−アセチル−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２，４−ジオン
撹拌子および還流冷却器を備えたフラスコに、トルエン（１２０ｍＬ）中の実施例９２ａ（９．９６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を入れた。メタノール（３０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１．７５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃の油浴中で１８時間加熱した。混合物を４ｍＬの濃ＨＣｌで酸性化し、次いで分液漏斗内で各２５０ｍＬの酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液とともに振盪した。有機物を無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および溶媒除去により黄色油状物を得、この黄色油状物を、５〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する３３０ｇのシリカカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
［実施例９２ｃ］
エチル５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
撹拌子および還流冷却器を備えたフラスコに、酢酸（４０ｍＬ）中の実施例９２ｂ（５．０６ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）、２−アミノマロン酸ジエチル、塩酸塩（４．４６ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４．６５ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を入れた。よく撹拌した混合物を１２５℃の油浴中に入れた。４日後、混合物を冷却し、ロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）により濃縮した。残留物を、分液漏斗内で各２５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液および酢酸エチルとともに振盪した。有機物を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および溶媒除去により、赤褐色油状物を得、この赤褐色油状物をシリカに吸着させ、１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する３３０ｇのシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を第二溶出異性体として得た。
［実施例９２ｄ］
エチル３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
撹拌子および還流冷却器を備えたフラスコに、ＴＦＡ（１８．００ｍＬ）およびアニソール（２ｍＬ）中の実施例９２ｃ（０．５２ｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を７０℃にて３時間加熱し、冷却し、ロトバップにより濃縮した。残留物をジクロロメタン（２×１２５ｍＬ）と重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とに分配した。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過、溶媒除去および真空乾燥により、標題化合物を得た。
［実施例９２ｅ］
３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
撹拌子を備えたフラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中の実施例９２ｄ（．３３８ｇ、１．５２１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．２８１ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を６０℃の油浴中で１６時間撹拌した。反応容器を油浴から取り出し、０．６ｍＬのＴＦＡで酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、真空乾燥した。残留物をシリカに吸着させ、次いで０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出する４０ｇのシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
［実施例９２ｆ］
１−ブロモ−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
撹拌子を備えたフラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例９２ｅ（０．２２８ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素下で−７８℃に冷却した。再結晶したＮ−ブロモスクシンイミド（０．３２８ｇ、１．８４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０分間撹拌した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、５０ｍＬのエーテル中に抽出した。有機物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および溶媒除去の後、残留物を、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出する４０ｇのシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
［実施例９２ｇ］
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
撹拌子を備えた２ｍＬのマイクロ波反応容器に、エタノール（０．２００ｍＬ）／ＤＭＥ（０．２００ｍＬ）中の実施例９２ｆ（０．０１０ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、２−フェノキシフェニルボロン酸（０．０２３ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．２１８ｍＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．０６ｍｇ、４．３７μｍｏｌ）を入れ、密封した。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ２モノモードマイクロ波反応器内で１２０℃にて３０分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を、分液漏斗内で７５ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液とともに振盪した。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒除去の後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、標題化合物（７．３ｍｇ、５３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ10.74 (bds, 1H), 7.42 (dd, J = 1.9, 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.18 (m, 4H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.44 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 319.2 (M+H)+.
［実施例９３］
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
［実施例９３ａ］
エチル２−メチル−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
Ｎ２下０℃のエチル２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（Ｂｅｔａ Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入、９．９１ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液を、水素化ナトリウム（乾燥、９５％）（２．０６ｇ、８２ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。得られた混合物を２０分間撹拌し、トリイソプロピルクロロシラン（１６．５ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３０分間撹拌し、次いで氷浴を取り外した。９０分間かけて周囲温度に加温した後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで溶出する３３０ｇのシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
［実施例９３ｂ］
エチル４−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
０℃のジクロロメタン（８０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３５ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（３．６６ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで周囲温度にて１時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の実施例９３ａ（１２．１６ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を添加漏斗により滴下添加した。反応混合物を周囲温度に６０時間加温した。次いで、混合物を２４時間加熱還流した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、６０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ溶液でゆっくりとクエンチした。次いで、混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、３５ｍＬの９：１ ヘプタン／酢酸エチルの混合物中でスラリー化した。固体を濾過により収集し、真空乾燥して、標題化合物を得た。濃縮した濾液の、１０から９０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出する２２０ｇのシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにより、追加の標題化合物を得た。
［実施例９３ｃ］
エチル４−ホルミル−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例９３ｂ（８．８２６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２５ｍＬ）中溶液を氷浴中で冷却し、１５分間かけて少量ずつ添加した水素化ナトリウム（乾燥、９５％）（２．４５４ｇ、９７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２下で１０分間撹拌し、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１２ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで５０分間撹拌した。反応容器を氷浴から取り出し、周囲温度に加温した。反応混合物を２００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で慎重にクエンチし、ロトバップにより容量を減らし、分液漏斗内で各３５０ｍＬの酢酸エチルおよび水とともに振盪した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。粗物質を、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出する３３０ｇのシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
［実施例９３ｄ］
（Ｅ）−エチル２−メチル−４−（２−ニトロビニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
撹拌子および冷却器を備えた２００ｍＬのナスフラスコに、ニトロメタン（４５ｍＬ）中の実施例９３ｃ（３．９４ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．４４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を油浴中で９０℃にて６０分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。粗反応混合物をロトバップにより濃縮して、暗黄色油状物を得、この暗黄色油状物をシリカゲルに吸着させ、０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出する１５０ｇシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
［実施例９３ｅ］
エチル４−（２−アミノエチル）−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例９３ｄ（３．８３ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を、２５０ｍＬステンレス鋼圧力ボトル内のＲａ−Ｎｉ２８００、水スラリー（３８．３ｇ、６５３ｍｍｏｌ）に添加し、３０ｐｓｉの水素および周囲温度にて１６時間撹拌した。混合物をナイロン膜に通して濾過し、ストリップダウンし、真空乾燥して、標題化合物を得た。
［実施例９３ｆ］
３−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９３ｅ（３．３６ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３．１７ｇ、７６ｍｍｏｌ）のエタノール（４７．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中溶液を、撹拌子を備えた１００ｍＬのマイクロ波反応容器に添加した。混合物を、Ｅｔｈｏｓ Ｍｉｃｒｏｓｙｎｔｈマルチモードマイクロ波反応器（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ Ｉｎｃ．）内で１２０℃にて３０分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物を２００ｍＬの水に添加し、１５分間撹拌した。混合物を３×２００ｍＬの１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒除去により、褐色油状物を得、この褐色油状物を、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出する４０ｇのシリカカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
［実施例９３ｇ］
１−ブロモ−３−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
撹拌子を備えたフラスコに、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例９３ｆ（．６５１ｇ、２．３２１ｍｍｏｌ）を入れ、−７８℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５１９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．００ｍＬ）中溶液を、約１分間隔で６回に分けて添加し、次いで混合物を６０分間撹拌した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、１００ｍＬの酢酸エチル中に抽出した。有機物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮し、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出する１２ｇのシリカカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
［実施例９３ｈ］
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
２−フルオロ−５−ニトロフェニルボロン酸（０．１３４ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１５７ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．０１６５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびトリス−リン酸カリウム（０．２８０ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）を、撹拌子を備えた５ｍＬの密封マイクロ波チューブ内で合わせ、窒素で１５分間スパージした。実施例９３ｇ（０．１７３ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の４：１ ジオキサン／水の脱気混合物（５．０ｍＬ）中溶液を、シリンジにより反応容器内に添加し、この反応容器を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ２モノモードマイクロ波反応器内で１１０℃にて２５分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物を、分液漏斗内で７５ｍＬの酢酸エチルおよび４０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液とともに振盪した。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒除去により、黄色油状物を得、この黄色油状物を、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出する４０ｇのシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
［実施例９３ｉ］
１−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロフェニル）−３−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
撹拌子を備えたフラスコに、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の実施例９３ｈ（０．０７５ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（２５μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１１８ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃にて４５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒除去により、標題化合物を得た。
［実施例９３ｊ］
１−（５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−３−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
６５℃のエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例９３ｉ（０．０９５ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を、順次、鉄粉（＜１０ミクロン、０．０９６ｇ、１．７１９ｍｍｏｌ）で処理し、塩化アンモニウム（０．０２１８ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液で処理した。得られた混合物を６５℃にて５時間激しく撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルですすぎながら、セライト５０３濾過助剤のパッドを含有するフリット漏斗に通して濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒除去により、標題化合物を得た。
［実施例９３ｋ］
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例９３ｊ（０．０８９ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を、順次、トリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０３５ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで周囲温度にて６０分間撹拌した。混合物を６０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および溶媒除去により、標題化合物を得た。
［実施例９３ｌ］
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
撹拌子を備えたフラスコに、実施例９３ｋ（０．１１７ｇ，．１７９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を入れ、周囲温度にて撹拌した。４５分後、反応混合物を濃縮し、エーテルでチェースし（ｃｈａｓｅｄ）、終夜真空乾燥した。残留物をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．２４７ｇ、１．７９０ｍｍｏｌ）の懸濁液とともに周囲温度にて２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと塩化アンモニウム水溶液とに分配した。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒除去の後、粗物質を、１０％アンモニア飽和メタノール／ジクロロメタンで溶出する１２ｇのシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.05 (bds, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.23 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.41 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 448.2 (M+H)+.
［実施例９４］
１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
［実施例９４ａ］
１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−３−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９３ｈの調製に使用した手順に従い、２−フルオロ−５−ニトロフェニルボロン酸を４−フェノキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンに置き換えて実施例９４ａを調製して、標題化合物を得た。
［実施例９４ｂ］
１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９４ａを含有する撹拌子を備えたフラスコを、２，２，２−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて撹拌した。４５分後、反応混合物を濃縮し、エーテルでチェースし、真空乾燥した。残留物をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．４８４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液とともに周囲温度にて２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと飽和塩化ナトリウム水溶液とに分配した。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒除去の後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.01 (bds, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.91-6.84 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 334.3 (M+H)+.
［実施例９５］
Ｎ−［３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド
実施例９４ｂ（０．０６０ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を、順次、トリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５４０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０３５ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで周囲温度にて６０分間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃にて１時間加熱した。混合物を６０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および溶媒除去の後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.04 (bds, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 2.7, 8.5 Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (bds, 1H), 6.97 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 412.2 (M+H)+.
［実施例９６］
１−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
［実施例９６ａ］
１−（２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−３−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
撹拌子を備えたフラスコに、実施例９３ｆ（．１３６ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．１４５ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１４９ｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）を入れ、密封し、窒素でパージした。脱気したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）を導入し、容器を油浴中に入れ、１３０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、分液漏斗内で各６０ｍＬの酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液とともに振盪した。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒除去、続いて０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出する４０ｇのシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た。
［実施例９６ｂ］
１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−３−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イリジン−４（５Ｈ）−オン
撹拌子を備えた５ｍＬのマイクロ波反応容器に、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中に懸濁させた水素化ナトリウム、乾燥、９５％（１８．８ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を入れ、次いでシクロプロピルメタノール（３６μＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）を入れ、密封した。１０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例９６ａ（６７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を油浴中で６０℃にて８８時間加熱した。混合物を冷却し、各６０ｍＬの酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液とに分配した。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒除去により、標題化合物を得た。
［実施例９６ｃ］
１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９４ｂの調製に使用した手順に従い、実施例９４ａを実施例９６ｂに置き換えて実施例９６ｃを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.06 (bds, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.01 (bds, 1H), 3.96 (d, J = 7.1 Hz 2H), 3.25 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 0.57 (m, 2H), 0.34 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 375.1 (M+H)+.
［実施例９７］
メチル３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
［実施例９７ａ］
（ＺおよびＥ）−エチル４−（３−エトキシ−２−ニトロ−３−オキソプロパ−１−エニル）−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
撹拌子を備えたフラスコに、４ｍＬのテトラヒドロフランを入れ、氷浴中で冷却した。塩化チタン（ＩＶ）、ジクロロメタン中１Ｍ溶液（２．１ｍＬ、２．１００ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、懸濁液を得た。１５分後、実施例９３ｃ（０．３２２ｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）およびエチル２−ニトロアセテート（０．１１５ｍＬ、１．０３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０，５ｍＬ）中溶液を添加した。さらに１５分後、４−メチルモルホリン（０．４５ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中溶液を滴下添加した。溶液を周囲温度に加温し、１８時間撹拌した。不均一な反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、エーテルで２回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過、溶媒除去および０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出する１２ｇのシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物をオレフィン異性体の２．５：１混合物として得た。
［実施例９７ｂ］
エチル４−（２−アミノ−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例９３ｅの調製に使用した手順に従い、実施例９３ｄを実施例９７ａに置き換えて実施例９７ｂを調製して、標題化合物を得た。
［実施例９７ｃ］
メチル３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
撹拌子を備えた５ｍＬのマイクロ波反応容器に、エタノール（４．７５ｍＬ）／水（０．２５ｍＬ）中の実施例９７ｂ（０．２８４ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．２２１ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を入れ、密封した。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ２モノモードマイクロ波反応器内で１２０℃にて３０分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物を酢酸（０．３２６ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで濃縮し、終夜乾燥した。残留物を、ベンゼン（４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物に溶かし、次いで（ジアゾメチル）トリメチルシランのヘキサン中２．０Ｍ溶液（１ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理した。４５分後に（ジアゾメチル）トリメチルシランの第二の部分を添加し、２時間後に第三の部分を添加した。過剰の（ジアゾメチル）トリメチルシランを、酢酸の添加によりクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液とに分配した。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過、溶媒除去および０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出する１２ｇのシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た。
［実施例９７ｄ］
メチル１−ブロモ−３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
実施例９３ｇの調製に使用した手順に従い、実施例９３ｆを実施例９７ｃに置き換えて実施例９７ｄを調製して、標題化合物を得た。
［実施例９７ｅ］
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
撹拌子を備えた５ｍＬのマイクロ波反応容器に、メタノール（０．７８２ｍＬ）／ＤＭＥ（０．７８２ｍＬ）中の実施例９７ｄ（０．０７２ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、２−フェノキシフェニルボロン酸（．１２１ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８６ｍＬ、１．７２０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１２８ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を入れ、密封した。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ２モノモードマイクロ波反応器内で１２０℃にて３０分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を、分液漏斗内で７５ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液とともに振盪した。水相をＨＣｌで酸性化し、７５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒除去により、標題化合物を得た。
［実施例９７ｆ］
３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
実施例９７ｅ（０．０８５ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を含有する撹拌子を備えたフラスコを、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて３０分間撹拌し、次いでストリップダウンし、真空乾燥した。残留物をメタノール（４ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．２８８ｇ、２．０８４ｍｍｏｌ）の懸濁液とともに周囲温度にて７５分間撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、次いで分液漏斗内で飽和塩化ナトリウム水溶液と合わせ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および溶媒除去により、標題化合物を得た。
［実施例９７ｇ］
メチル３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
撹拌子を備えたフラスコに、テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）の混合物中の実施例９７ｆ（６２．７ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を入れ、次いでヘキサン中２．０Ｍ（ジアゾメチル）トリメチルシラン溶液（０．２６０ｍＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて撹拌した。２時間後、過剰の（ジアゾメチル）トリメチルシランを酢酸でクエンチした。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.12 (bds, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.44-7.21 (m, 5H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.98-9.89 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.00 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 377.1 (M+H)+.
［実施例９８］
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
［実施例９８ａ］
１−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−３−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９３ｉの調製に使用した手順に従い、実施例９３ｈを実施例９６ａに置き換えて実施例９８ａを調製して、標題化合物を得た。
［実施例９８ｂ］
１−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９４ｂの調製に使用した手順に従い、実施例９４ａを実施例９８ａに置き換えて実施例９８ｂを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.32 (bds, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 11.1, 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.48 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 433.0 (M+H)+.
［実施例９９］
１−［２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
実施例９４ｂの調製に使用した手順に従い、実施例９４ａを実施例９６ａに置き換えて実施例９９を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.43 (bds, 1H), 7.95 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 6.5, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.47 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 322.9 (M+H)+.
［実施例１００］
３−メチル−１−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
［実施例１００ａ］
実施例９２ｇの調製に使用した手順に従い、２−フェノキシフェニルボロン酸をフェニルボロン酸に置き換え、実施例９２ｆを実施例９３ｇに置き換えて実施例１００ａを調製し、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出する４ｇのシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
［実施例１００ｂ］
３−メチル−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９４ｂの調製に使用した手順に従い、実施例９４ａを実施例１００ａに置き換えて実施例１００ｂを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.22 (bds, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.45 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 227.0 (M+H)+.
［実施例１０１］
１−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３，６−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
［実施例１０１ａ］
（Ｅ）−エチル２−メチル−４−（２−ニトロプロパ−１−エニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例９３ｄの調製に使用した手順に従い、ニトロメタンをニトロエタンに置き換えて実施例１０１ａを調製して、標題化合物を得た。
［実施例１０１ｂ］
エチル４−（２−アミノプロピル）−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例９３ｅの調製に使用した手順に従い、実施例９３ｄを実施例１０１ａに置き換えて実施例１０１ｂを調製して、標題化合物を得た。
［実施例１０１ｃ］
３，６−ジメチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９３ｆの調製に使用した手順に従い、実施例９３ｅを実施例１０１ｂに置き換えて実施例１０１ｃを調製して、標題化合物を得た。
［実施例１０１ｄ］
３，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９３ｌの調製に使用した手順に従い、実施例９３ｋを実施例１０１ｃに置き換えて実施例１０１ｄを調製して、標題化合物を得た。
［実施例１０１ｅ］
１−ブロモ−３，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９３ｇの調製に使用した手順に従い、実施例９３ｆを実施例１０１ｄに置き換えて実施例１０１ｅを調製して、標題化合物を得た。
［実施例１０１ｆ］
１−（５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−３，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９３ｈの調製に使用した手順に従い、２−フルオロ−５−ニトロフェニルボロン酸を４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンに置き換え、実施例９３ｇを実施例１０１ｅに置き換えて実施例１０１ｆを調製し、次いで逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ10.81 (bds, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.96-6.88 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 15.2, 4.4 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 0.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 384.1 (M+H)+.
［実施例１０２］
１−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
［実施例１０２ａ］
４−フルオロ−３−（３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアルデヒド
実施例４ｃの調製に使用した手順に従い、実施例４ｂを実施例９３ｇに置き換え、（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ボロン酸を（２−フルオロ−５−ホルミルフェニル）ボロン酸に置き換えて実施例１０２ａを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜１００％酢酸エチル）によって精製して、０．１３７ｇ（３１％）の標題化合物を得た。
［実施例１０２ｂ］
４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアルデヒド
実施例４ｄの調製に使用した手順に従い、実施例４ｃを実施例１０２ａに置き換え、７５〜８０℃にて５時間加熱して実施例１０２ｂを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１０〜８０％酢酸エチル）によって精製して、０．０８８ｇ（５１％）の標題化合物を得た。
［実施例１０２ｃ］
４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアルデヒド
実施例１５ｂの調製に使用した手順に従い、実施例１５ａを実施例１０２ｂに置き換えて実施例１０２ｃを調製した。この実施例では、第一段階を３５分間の代わりに１時間撹拌し、第二段階を６０℃にて終夜撹拌し、次いで周囲温度にて２．５日間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、１０〜９０％）によって精製して、０．０４３ｇ（６７％）の標題化合物を得た。
［実施例１０２ｄ］
１−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１０２ｃ（０．０４０１ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．０１６ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）と合わせ、周囲温度にて１時間撹拌した。トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（０．０６７ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、撹拌を周囲温度にて終夜続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を実施例１０３に使用した。水層を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に調整し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、０〜８０％）によって精製して、０．０１９（３１％）の標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ10.74 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.14 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.98 (td, J=9.00, 5.49 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.37 (t, J=6.56 Hz, 2H), 3.33 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.75 (t, J=6.56 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 467.0 (M+H)+.
［実施例１０３］
１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
実施例１０３は実施例１０２ｄの調製中に副生成物として得た。実施例１０２ｄのクエンチした反応混合物を酢酸エチルと水とに分配することから得た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、２０〜９０％）によって精製して、０．００９ｇ（２２％）の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.04 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.35 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.39, 1.98 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.24 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.21 (t, J=5.49 Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.26 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 385.2 (M+H)+.
生物学的実施例
ブロモドメインドメイン結合アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー伝達（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用することで、ＢＲＤ４の各ブロモドメインについて、表１にリストされている実施例の化合物の親和性を決定した。Ｈｉｓタグ付けされた第１（ＢＤ１：アミノ酸Ｋ５７−Ｅ１６８）および第２（ＢＤ２：アミノ酸Ｅ３５２−Ｅ１６８）のＢＲＤ４のブロモドメインを発現および精製した。Ａｌｅｘａ６４７標識ＢＥＴ阻害剤を該アッセイにおいて蛍光プローブとして使用した。
Ａｌｅｘａ６４７標識ブロモドメイン阻害剤化合物の合成
２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸。
メチル２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（例えば、ＷＯ２００６１２９６２３を参照）（１００．９５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのメタノール中に懸濁し、ここに水酸化リチウム一水和物（０．９７３ｍＬ、０．５Ｍ、０．４８７ｍｍｏｌ）の新たに調製された溶液を添加し、周囲温度で３時間の間振盪した。メタノールを蒸発させ、ｐＨを塩酸水溶液（１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で調整し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で脱水し、蒸発させることで、２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（８５．３ｍｇ、８７．０％）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４０１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］を与え、これを次の反応で直接使用した。
Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）。
２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸）（８５．３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジエタンアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３１５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）と、５ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中で合わせた。（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＰｙＢＯＢ、ＣＳＢｉｏ、Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ ＣＡ；３３２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間の間振盪した。反応物をジメチルスルホキシド：水（９：１、ｖ：ｖ）で６ｍＬに希釈し、水およびアセトニトリルにおける０．１％トリクロロ酢酸（ｖ／ｖ）の勾配で溶出された時間回収Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８ ２００×２５ｍｍカラムを用いて２回の注入で精製した。２つの精製生成物を含有する画分を凍結乾燥させることで、Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１３４．４ｍｇ、８２．３％）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５３１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；５２９．１［（Ｍ−Ｈ）−］および（Ｓ，Ｚ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（３．０ｍｇ、１．５％）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝９１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；９１１．０［（Ｍ−Ｈ）−］を与えた。
Ｎ−（２−（２−（２−アミド−（Ａｌｅｘａ６４７）−エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド（２，２，２−トリフルオロアセテート）。
Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（５．４ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）を、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸、スクシンイミジルエステル（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ；３ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）と組み合わせ、ジイソプロピルエチルアミン（１％ｖ／ｖ）を含有する１ｍＬの無水ジメチルスルホキシド中で合わせ、周囲温度で１６時間の間振盪した。反応物をジメチルスルホキシド：水（９：１、ｖ：ｖ）で３ｍＬに希釈し、水およびアセトニトリルにおける０．１％トリクロロ酢酸（ｖ／ｖ）の勾配で溶出された時間回収Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８ ２００×２５ｍｍカラムを用いて１回の注射で精製した。精製生成物を含有する画分を凍結乾燥させることで、Ｎ−（２−（２−（２−アミド−（Ａｌｅｘａ６４７）−エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１．８ｍｇ）；ＭＡＬＤＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１３７１．１、１３７３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］を暗青色の粉末として与えた。
アッセイ
以下の１つからおよそ３倍の系列希釈：
アッセイ方法Ａ：２．５ｍＭ〜８００ｎＭ
アッセイ方法Ｂ：２．５ｍＭ〜７９７ｎＭ
アッセイ方法Ｃ：１２５０μＭ〜２１ｎＭ
アッセイ方法Ｄ：５００μＭ〜８．５ｎＭ
アッセイ方法Ｅ：０．４７ｍＭから７．８ｎＭ
アッセイ方法Ｆ：２５０μＭ〜４．２ｎＭ
アッセイ方法Ｇ：０．０４７ｍＭから０．７８ｎＭ、またはアッセイ方法Ａもしくはアッセイ方法Ｂから５倍の系列希釈
を介してＤＭＳＯ中で、化合物希釈系列を調製した
アッセイ方法Ａ、Ｃ、ＤおよびＦのため：化合物を次いで、アッセイ緩衝剤（２０ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ６．０、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ ＤＬ−ジチオスレイトール）中で６：１００に希釈することで、３Ｘ希釈標準溶液を得た。検量線用溶液６マイクロリットル（μＬ）を次いで、白色の低体積アッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ ＃３６７３）に移した。Ｈｉｓタグ付けブロモドメインを含有する１．５Ｘアッセイ混合物、ユーロピウム−コンジュゲート抗Ｈｉｓ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ５５９６）、およびＡｌｅｘａ−６４７−コンジュゲートプローブ分子も調製した。この溶液１２μＬをアッセイプレートに添加することで、１８μＬの最終体積に達した。
アッセイ方法Ｂ、ＥおよびＧのため：Ｌａｂｃｙｔｅ ＡｃｃｅｓｓおよびＴｈｅｒｍｏ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ＣｏｍｂｉｎＬのロボットと併せてＬａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏを使用して、化合物希釈物を白色の低体積アッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４ Ｐｌｕｓ ＃６００８２８０）中に直接添加した。化合物を次いで、Ｈｉｓタグ付けブロモドメイン、ユーロピウム−コンジュゲート抗Ｈｉｓ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ５５９６）およびＡｌｅｘａ−６４７−コンジュゲートプローブを含有するアッセイ緩衝剤（２０ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ６．０、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸ニナトリウム塩二水和物、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ ＤＬ−ジチオスレイトール）８マイクロリットル（μＬ）中に懸濁した。
アッセイ方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧのための１Ｘアッセイ混合物の最終濃度は、２％ＤＭＳＯ、８ｎＭ Ｈｉｓタグ付けブロモドメイン、１ｎＭ ユーロピウム−コンジュゲート抗Ｈｉｓタグ付け抗体、および１００ｎＭまたは３０ｎＭのプローブ（それぞれＢＤＩまたはＢＤＩＩについて）、ならびに方法Ａには５０μＭ−１６ｎＭ、方法Ｂには４９．０２μＭ−１５．６３ｎＭ、方法Ｃには２５μＭ−４２３ｐＭ、方法Ｄには１０μＭ−１６９ｐＭ、方法Ｅには９．１９μＭ−１５０ｐＭ、方法Ｆには５μＭ−８５ｐＭ、および方法Ｇには０．９２μＭ−１５ｐＭの範囲の化合物濃度を含有する。
室温で１時間の平衡化後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｅｘ ３４０、Ｅｍ ４９５／５２０）を使用して、ＴＲ−ＦＲＥＴ比を決定した。
ＴＲ−ＦＲＥＴデータを、２４個の非化合物対照（「高い」）および１μＭ 非標識プローブを含有する８個の対照（「低い」）の平均に標準化した。パーセント阻害を化合物濃度の関数としてプロットし、データを４パラメータロジスティック式にフィットさせることで、ＩＣ５０を得た。阻害定数（Ｋｉ）をＩＣ５０、プローブＫｄおよびプローブ濃度から算出した。典型的なＺ’値は０．６５から０．７５の間であった。アッセイ再現性を評価するため、最小有意比を決定した（Ｅａｓｔｗｏｏｄら、（２００６）Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ、１１：２５３−２６１）。ＭＳＲをＢＤＩについては２．０３およびＢＤＩＩについては１．９３であると決定し、ＢＤＩおよびＢＤＩＩの両方についての移動ＭＳＲ（最後の６回は経時的にＭＳＲを実行）は、典型的に＜３であった。Ｋｉ値を表１に報告する。
ＭＸ−１細胞株増殖アッセイ
３日間の増殖アッセイにおける乳癌細胞株ＭＸ−１（ＡＴＣＣ）を使用して、癌細胞増殖に対する実施例の化合物の影響を決定し、データを表１に報告する。ＭＸ−１細胞を、１０％ＦＢＳが補充されているＲＰＭＩ １６４０培地（Ｓｉｇｍａ）中に３７Ｃｏおよび５％ＣＯ２の雰囲気で維持した。化合物試験のため、ＭＸ−１細胞を９６ウェル黒色底プレート中にて培養培地９０μＬ中５０００細胞／ウェルの密度で平板培養し、３７°で終夜インキュベートすることで、細胞の付着および拡散を可能にした。３ｍＭから０．１μＭの３倍系列希釈を介してＤＭＳＯ中で、化合物希釈系列を調製した。ＤＭＳＯ希釈系列を次いでリン酸緩衝生理食塩水中に１：１００に希釈し、結果として生じた溶液および１０μＬを、ＭＸ−１細胞プレートの適切なウェルに添加した。ウェル中の最終化合物濃度は、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０．０００３μＭおよび０．０００１μＭであった。化合物の添加後、細胞を７２時間以上の間インキュベートし、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用し、製造者示唆プロトコールに従って、生細胞の量を決定した。
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイからの発光読取りをＤＭＳＯ処理細胞に標準化し、Ｓ字状曲線フィッティングを用いるＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用分析することで、ＥＣ５０を得た。最小有意比（ＭＳＲ）を決定して、アッセイ再現性を評価しした（Ｅａｓｔｗｏｏｄら、（２００６）Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ、１１：２５３−２６１）。全体的なＭＳＲを２．１であると決定し、移動ＭＳＲ（最後の６回はＭＳＲを経時的に実行）は＜２であった。
Figure 2016512524
Figure 2016512524
Figure 2016512524
ＬＰＳ（リポ多糖類）誘発ＩＬ−６産生マウスアッセイ
表２にリストされている実施例の化合物を、マウスにおけるＬＰＳ（リポ多糖類）誘発ＩＬ−６（インターロイキン−６）産生を阻害するというそれらの能力についてアッセイした。Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）雌性マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ ＲｉｖｅｒｓＬａｂｓ、１群当たり５匹）は、化合物の経口投与の１時間後リポ多糖類（２．５ｍｇ／ｋｇ、Ｌ２６３０大腸菌０１１１：Ｂ４）の腹腔内曝露を受けた。マウスをリポ多糖類注射の２時間後に安楽死させ、心穿刺によって血液を除去し、次いで、血液試料からの収集された血清を−８０℃で凍結した。アッセイ当日に、血清試料を室温にし、次いで、２％ウシ血清アルブミンを含有するホスフェート−緩衝生理食塩水中で１：２０に希釈した。製造者のプロトコールに従ってマウス血清分析のためのＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）からのサイトカインアッセイを使用して、インターロイキン−６測定を実施し、ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒ ６０００（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）機器上で読み取った。ダネット一方向ＡＮＯＶＡを組み込むＰｒｉｓｍソフトウェア（バージョン５．０）を使用して、統計分析を実施した。ビヒクル処置動物群のＩＬ−６平均および標準偏差を、薬物で処置された群のＩＬ−６平均および標準偏差と比較した。ｐ値＜０．０５は、２つの群における平均値が等しい確率が５％未満であることを意味する。表２における％阻害値は全て、０．０５未満のｐ値を呈した。
Figure 2016512524
実施例２のためのビヒクル：２％エタノール、５％Ｔｗｅｅｎ−８０、２０％ＰＥＧ ４００、７３％（０．２％ＨＭＰＣ）。
実施例２９、４３、８２、９３、９４および９５のためのビヒクル：１０％エタノール、３０％ＰＥＧ ４００、６０％Ｐｈｏｓａｌ ５３ ＭＣＴ。
異種グラフト腫瘍成長阻害アッセイ
マウスに移植されたＯＰＭ−２異種グラフト腫瘍の成長を阻害する実施例の化合物の効果を評価した。ＲＰＭＩ培養培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で調製された癌細胞（０．１ｍＬ当たり５×１０６）の懸濁液Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）の溶液を用いて１：１に希釈し、雌性ＳＣＩＤベージュ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）マウスの右後部側腹部における皮下に接種した。平均腫瘍体積がおよそ２５０ｍｍ３に達した時に、処置群およびビヒクル対照群（１０／群）への無作為化が発生した。化合物を２．５％ＤＭＳＯ、１０％ＥｔＯＨ、２７．５％ＰＥＧ４００、６０％Ｐｈｏｓｏｌ ５３ ＭＣＴ中に処方した。化合物またはビヒクルの投与を、無作為化の翌日に開始し、２１日間続けた。１対のノギスを使用して処置期間の全体にわたって週２回、腫瘍を測定し、式Ｖ＝Ｌ×Ｗ２／２（Ｖ：体積、ｍｍ３；Ｌ：長さ、ｍｍ。Ｗ：幅、ｍｍ）に従って、腫瘍体積を算出した。ビヒクル群の平均体積が式：
％ＴＧＩ＝１００−処置群の平均腫瘍体積／対照群の平均腫瘍体積×１００
に従って、２０００ｍｍ３を超えた最初の日に測定された平均腫瘍体積に基づいて、腫瘍成長阻害を算出した。結果を表３に示す。
Figure 2016512524
 a. p値(アスタリスクによって示されている通り)は、処置群vs対照群のスチューデントT検定比較から誘導されている。*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
b. 腫瘍成長遅延、%TGD=(T-C)/C×100、式中、T=処置群のエンドポイントまでの中央時間、およびC=対照群のエンドポイントまでの中央時間。1000mm3のエンドポイントに基づく処置群vs処置対照群のKaplan Meier対数ランク比較から誘導されるp値(アスタリスクによって示されている通り)。*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
c. 20%過剰の罹患率または体重損失により研究から除外されている処置群の百分率。
前述の詳細な記述および付随の実施例は単に例示であり、添付の請求項およびそれらの同等物によって唯一定義されている本発明の範囲に対する限定としてとらえられるべきでないと理解される。開示されている実施形態に対する様々な変化および修飾は、当業者に明らかであろう。限定せずに、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、処方物および／または使用の方法に関するものを含めて、こうした変化および修飾は、その趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書において引用されている全ての公報、特許および特許出願を、全ての目的でそれらの全体を参照により本明細書に組み込む。

Claims (40)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩
    Figure 2016512524
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
    Ｘ−Ｙは、−ＣＲ３＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＲ４−、−ＣＲ５＝Ｎ−または−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９−であり；ここで、部分の左端部は、環中のＮＨ基に付着されており；
    Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、ＣＲｘであり；または
    Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の１つまたは２つは、Ｎであり、他はＣＲｘであり；
    Ｒ２は、Ｘ−Ｙが−ＣＲ３＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＲ４−または−ＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９−である場合、Ｒｘａであり；または
    Ｒ２は、Ｘ−Ｙが−ＣＲ５＝Ｎ−である場合、−Ｌ−Ｇであり、ここで、Ｌは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレニルまたはＮ（Ｒｙ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレニルであり、ここで、Ｒｙは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    ＲｘおよびＲｘａは、各々の出現において各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｇ、−ＯＲｘ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−ＳＲｘ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ２、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｘ２）、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｘ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｘ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
    Ｒｘ１、Ｒｘ３、Ｒｘ４およびＲｘ５は、各々の出現において各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル−Ｇであり；
    Ｒｘ２は、各々の出現において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル−Ｇであり；
    Ｇは、各々の出現において各々独立して、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであり；各Ｇ基は、１個、２個、３個、４個または５個のＲｇ基で置換されてもよく；
    Ｒ３は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＲ３ｃまたはＧ１であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−ＯＲ３ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、およびＮ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２ＮＲ３ｂＲ３ｃからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
    Ｒ４は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
    Ｒ５は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃまたはＧ１であり；
    Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
    Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｂＲ７ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ｂＲ７ｃまたはＧ１であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｂＲ７ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｂ）ＮＲ７ｂＲ７ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ｂＲ７ｃ、−ＯＲ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７ｄ、−ＮＲ７ｂＲ７ｃ、Ｎ（Ｒ７ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｄ、Ｎ（Ｒ７ｂ）ＳＯ２Ｒ７ｄ、Ｎ（Ｒ７ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｄ、Ｎ（Ｒ７ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｂＲ７ｃ、およびＮ（Ｒ７ｂ）ＳＯ２ＮＲ７ｂＲ７ｃからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃは、各々の出現において各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
    Ｒ３ｄおよびＲ７ｄは、各々の出現において各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
    Ｇ１は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであり；各Ｇ１は、１個、２個、３個、４個または５個のＲ１ｇ基で置換されてもよく；
    ＲｇおよびＲ１ｇは、各々の出現において各々独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｇ２ａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮからなる群から選択され；
    Ｒａ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、各々の出現において各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ２ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２ａであり；
    Ｒｂは、各々の出現において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ２ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２ａであり；
    Ｇ２ａは、各々の出現において各々独立して、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであり；各Ｇ２ａ基は、１個、２個、３個、４個または５個のＲ２ｇ基で置換されてもよく；
    Ｒ２ｇは、各々の出現において独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｚ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−ＳＲｚ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ３Ｒｚ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−ＮＲｚ３Ｒｚ４、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ２、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ２、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｚ２）、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｚ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｚ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ３Ｒｚ４、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
    Ｒｚ１、Ｒｚ３およびＲｚ４は、各々の出現において各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
    Ｒｚ２は、各々の出現において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。］。
  2. Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルである、
    請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  3. Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４がＣＲｘである、
    請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  4. Ｒ３がＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｇ１、または１個の−ＯＲ３ａ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである、
    請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  5. Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａまたはＧ１である、
    請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  6. Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９がＨであり；
    Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａである、
    請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  7. Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４がＣＲｘである、
    請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  8. Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２がＲｘａであり；
    Ｒｘａが水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｘ１、−ＳＲｘ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ２、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１である、
    請求項１に記載の化合物または医薬として許容される塩。
  9. Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２がＲｘａであり；
    Ｒｘａが水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｘ１、−ＳＲｘ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３Ｒｘ４、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ２、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１であり；
    Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４がＣＲｘである、
    請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  10. Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２がＲｘａであり；
    Ｒｘａが水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｘ１または−ＮＲｘ３Ｒｘ４であり；
    Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４がＣＲｘであり；
    Ｒｘが水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｘ１、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１である、
    請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  11. Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２が−Ｌ−Ｇであり；
    ＬがＯ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレニルまたはＮ（Ｒｙ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレニルであり；ここで、Ｒｙが水素であり；
    Ｇが置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいＣ４−Ｃ６複素環または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、
    請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  12. Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２が−Ｌ−Ｇであり；
    ＬがＯまたはＯ−Ｃ１−Ｃ３アルキレニルであり；
    Ｇが置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４がＣＲｘである、
    請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  13. Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２が−Ｌ−Ｇであり；
    ＬがＯであり；
    Ｇが置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４がＣＲｘであり；
    Ｒｘが
    水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｘ１、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１
    である、
    請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  14. 式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩
    Figure 2016512524
     ［式中、
    Ｒ１は、ＣＨ３であり、
    Ｒ２は、Ｒｘａであり、
    Ｒｘａは、−ＯＲｘ１または−ＮＲｘ３Ｒｘ４であり；
    Ｒｘ１およびＲｘ３は、各々独立して、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル−Ｇであり；
    Ｒｘ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。］。
  15. Ｒｘａが−ＯＲｘ１であり；
    Ｒｘ１がＧまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキレニル−Ｇであり；
    Ｇが置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４がＣＲｘである、
    請求項１４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  16. Ａ１、Ａ２およびＡ４がＣＨであり、
    Ａ３がＣＲｘであり；
    Ｒｘが水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１である、
    請求項１５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  17. Ｒ３がＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｇ１、または１個の−ＯＲ３ａ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである、
    請求項１６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  18. 式（Ｉｂ）の請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩
    Figure 2016512524
     ［式中、
    Ｒ１は、ＣＨ３であり、
    Ｒ２は、Ｒｘａであり、
    Ｒｘａは、−ＯＲｘ１または−ＮＲｘ３Ｒｘ４であり；
    Ｒｘ１およびＲｘ３は、各々独立して、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル−Ｇであり；
    Ｒｘ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。］。
  19. Ｒｘ１およびＲｘ３が各々独立してＧまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキレニル−Ｇであり；
    Ｒｘ４がＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｇが置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４がＣＲｘである、
    請求項１８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  20. Ａ１、Ａ２およびＡ４がＣＨであり、
    Ａ３がＣＲｘであり；
    Ｒｘが水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１である、
    請求項１９に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  21. Ｒ４がＨである、
    請求項２０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  22. 式（Ｉｃ）の請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩
    Figure 2016512524
     ［式中、
    Ｒ１は、ＣＨ３であり、
    Ｒ２は、−Ｌ−Ｇであり、
    Ｌは、ＯまたはＯ−Ｃ１−Ｃ３アルキレニルであり；
    Ｇは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。］。
  23. ＬがＯであり；
    Ｇが置換されていてもよいフェニルであり；
    Ａ１、Ａ２およびＡ４がＣＨであり、
    Ａ３がＣＲｘであり；
    Ｒｘが水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１であり；
    Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａまたはＧ１である、
    請求項２２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  24. 式（Ｉｄ）の請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩
    Figure 2016512524
     ［式中、
    Ｒ１は、ＣＨ３であり；
    Ｒ２は、Ｒｘａであり；
    Ｒｘａは、−ＯＲｘ１または−ＮＲｘ３Ｒｘ４であり；
    Ｒｘ１およびＲｘ３は、各々独立して、Ｇまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル−Ｇであり；
    Ｒｘ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。］。
  25. Ｒｘａが−ＯＲｘ１であり；
    Ｒｘ１がＧまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキレニル−Ｇであり；
    Ｇが置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４がＣＲｘである、
    請求項２４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  26. Ａ１、Ａ２およびＡ４がＣＨであり；
    Ａ３がＣＲｘであり；
    Ｒｘが水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＮＲｘ３Ｒｘ４、−Ｎ（Ｒｘ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１である、
    請求項２５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  27. Ｒ６、Ｒ８およびＲ９がＨであり；
    Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａである、
    請求項２６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  28. 化合物が、
    メチル３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
    メチル１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
    メチル３−メチル−１−｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−フェノキシフェニル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
    エチル１−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
    エチル３−メチル−１−｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−フェノキシフェニル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
    エチル１−｛５−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−フェノキシフェニル｝−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
    メチル１−｛５−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−フェノキシフェニル｝−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
    エチル３−メチル−１−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
    エチル１−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
    エチル１−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
    ３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    ３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
    Ｎ，３−ジメチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    ３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    ３−メチル−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    ３−メチル−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    ３−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    ６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    １−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    ３−メチル−１−｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−フェノキシフェニル｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    エチル１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
    １−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
    １−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    エチル１−［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
    ３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    ３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    ３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    ６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    １−［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    エチル１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
    １−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，３−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    ３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    ３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    ３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    エチル１−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
    １−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
    Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    １−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    １−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−４−オキソ−Ｎ−プロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    ６−（メトキシメチル）−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    ３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−［３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    ３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    ３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    エチル１−［２−（シクロヘキシルオキシ）−５−フルオロフェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
    ３−メチル−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）−３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    ３−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ’，Ｎ’，３−トリメチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボヒドラジド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（｛［３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−［（｛［３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
    ３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    ３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    ３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    ３−メチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    ６−｛３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    ６−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    ３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    ３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−［３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    ３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−［３−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    ３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−［３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    エチル１−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
    エチル１−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
    １−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    １−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−メチル−６−［３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    ７−メチル−５−（２−フェノキシフェニル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
    Ｎ−［３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド；
    ５−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
    Ｎ−［３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）−４−フェノキシフェニル］エタンスルホンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）−４−フェノキシフェニル］エタンスルホンアミド；
    ４−メチル−Ｎ−［２−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
    ５−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
    Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）フェニル］エタンスルホンアミド；
    Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    ５−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
    ４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（７−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）ベンゾニトリル；
    ７−メチル−５−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
    ５−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−７−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
    ５−メチル−７−（２−フェノキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
    ５−メチル−４−オキソ−７−（２−フェノキシフェニル）−４，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸；
    エチル５−メチル−４−オキソ−７−（２−フェノキシフェニル）−４，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    ２−（フラン−２−イル）−５−メチル−７−（２−フェノキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
    ２，５−ジメチル−７−（２−フェノキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
    ７−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−５−メチル−３，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
    Ｎ−［３−（５−メチル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド；
    ３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    １−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    Ｎ−［３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド；
    １−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    メチル３−メチル−４−オキソ−１−（２−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート；
    １−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    １−［２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    ３−メチル−１−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    １−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３，６−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
    １−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；および
    １−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  29. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
  30. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における癌を処置するための方法。
  31. 癌が、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、直腸結腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖不全変化（異形成および化生）、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖病、血管細胞芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂質肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌腫、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌腫、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌腫、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平細胞癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌ならびにウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
  32. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における疾患または状態を処置するための方法であって、疾患または状態が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、心筋症、心肥大、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、心不全、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、尋常性白斑、血管炎ならびにウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、方法。
  33. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における疾患または状態を処置するための方法であって、疾患または状態が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患および尿細管間質性腎炎からなる群から選択される、方法。
  34. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を処置するための方法。
  35. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における疾患または状態を処置するための方法であって、疾患または状態が、肥満、脂質異常症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリック症候群、肝臓脂肪変性、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症および糖尿病性神経障害からなる群から選択される、方法。
  36. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、男性対象における避妊の方法。
  37. 請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における急性腎臓疾患または状態を処置するための方法であって、急性腎臓疾患または状態が、虚血再灌流誘発腎臓疾患、心臓および主要な外科手術誘発腎臓疾患、経皮冠動脈インターベンション誘発腎臓疾患、放射線造影剤誘発腎臓疾患、敗血症誘発腎臓疾患、肺炎誘発腎臓疾患および薬物毒性誘発腎臓疾患からなる群から選択される、方法。
  38. 少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
  39. 請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における慢性腎臓疾患または状態を処置する方法であって、疾患または状態が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患および尿細管間質性腎炎からなる群から選択される、方法。
  40. 少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
JP2016501233A 2013-03-11 2014-03-11 ブロモドメイン阻害剤 Pending JP2016512524A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361776530P 2013-03-11 2013-03-11
US61/776,530 2013-03-11
PCT/US2014/023437 WO2014164771A1 (en) 2013-03-11 2014-03-11 Bromodomain inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2016512524A true JP2016512524A (ja) 2016-04-28

Family

ID=50382756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016501233A Pending JP2016512524A (ja) 2013-03-11 2014-03-11 ブロモドメイン阻害剤

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9050346B2 (ja)
EP (1) EP2970262A1 (ja)
JP (1) JP2016512524A (ja)
CN (1) CN105164127A (ja)
AU (1) AU2014249025A1 (ja)
BR (1) BR112015022861A8 (ja)
CA (1) CA2904048A1 (ja)
MX (1) MX2015012005A (ja)
WO (1) WO2014164771A1 (ja)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
CN105073744B (zh) 2012-12-21 2019-11-08 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物
EP3581576B1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors for use in the treatment of a proliferative disease in combination with a janus kinase inhibitor
PT3010503T (pt) 2013-06-21 2020-06-16 Zenith Epigenetics Corp Novos inibidores bicíclicos de bromodomínios
WO2015004534A2 (en) 2013-06-21 2015-01-15 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
JP2016523964A (ja) 2013-07-08 2016-08-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｂｅｔタンパク質阻害剤としての三環式複素環
US9855271B2 (en) 2013-07-31 2018-01-02 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
WO2015081203A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9315501B2 (en) 2013-11-26 2016-04-19 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
CA2946731C (en) 2014-04-23 2022-06-07 Incyte Corporation 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins
ES2855225T3 (es) 2014-09-15 2021-09-23 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos para su uso como inhibidores de proteínas BET
WO2016087936A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
WO2016087942A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
KR20170101913A (ko) * 2014-12-05 2017-09-06 에이치 리 모피트 캔서 센터 앤드 리서어치 인스티튜트 아이엔씨 암 면역치료의 보조제로서의 브로모도메인 억제제
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
CN107406438B (zh) 2014-12-17 2021-05-14 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 溴结构域的抑制剂
US10786519B2 (en) 2015-02-23 2020-09-29 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating human immunodeficiency virus infections
BR112017022553A2 (pt) 2015-04-20 2018-07-17 Mayo Found Medical Education & Res métodos e materiais para matar células infectadas por hiv
WO2017053243A1 (en) * 2015-09-21 2017-03-30 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2017075377A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Incyte Corporation Amorphous solid form of a bet protein inhibitor
SG11201808003RA (en) 2016-04-15 2018-10-30 Abbvie Inc Bromodomain inhibitors
CN109715625B (zh) 2016-06-20 2022-04-19 因赛特公司 Bet抑制剂的结晶固体形式
CN108069958A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN108069976A (zh) 2016-11-10 2018-05-25 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种含氮大环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN108069959A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
US20190367457A1 (en) 2016-12-30 2019-12-05 Mitobridge, Inc. Oxopyridine derivatives useful as aminocarboxymuconate semialdehyde decarboxylase (acmsd) inhibitors
GB201703282D0 (en) * 2017-03-01 2017-04-12 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Compounds
EP3609896A4 (en) * 2017-04-14 2020-11-04 AbbVie Inc. BROMODOMAIN INHIBITORS
GB201716392D0 (en) 2017-10-06 2017-11-22 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Compounds
JOP20180094A1 (ar) 2017-10-18 2019-04-18 Hk Inno N Corp مركب حلقي غير متجانس كمثبط بروتين كيناز
EP3741758A1 (en) * 2018-01-16 2020-11-25 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Bromodomain inhibitor compound and use thereof
US11192900B2 (en) 2018-10-30 2021-12-07 Nuvation Bio Inc. Substituted 1,6-dihydropyridinones and 1,2-dihydroisoquinolinones as bet inhibitors
US20220055989A1 (en) * 2018-12-21 2022-02-24 Albert Ludwing Universität Freiburg Condensed pyrroles as novel bromodomain inhibitors
WO2021003310A1 (en) * 2019-07-02 2021-01-07 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as bet inhibitors
CN110272418B (zh) * 2019-07-25 2020-10-16 山东大学 三氮唑类化合物及其制备方法和应用
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022033542A1 (zh) * 2020-08-14 2022-02-17 南京明德新药研发有限公司 5元杂芳环并吡啶酮类化合物及其应用
CN114808429A (zh) * 2022-03-23 2022-07-29 王树芹 一种弹性无褶皱面料及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008024978A2 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives
WO2012151512A2 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1446153A (en) 1974-03-20 1976-08-18 Lepetit Spa Pyrrolo-3,4-d-pyrimidines and methods for their preparation
GB1447426A (en) * 1974-03-20 1976-08-25 Lepetit Spa Pyrrolo 3,4-d- pyrimidines and methods for their preparation
US6630476B2 (en) 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
US8117844B2 (en) 2004-05-07 2012-02-21 Recurrent Engineering, Llc Method and apparatus for acquiring heat from multiple heat sources
US8044042B2 (en) 2005-05-30 2011-10-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Thienotriazolodiazepine compound and medicinal use thereof
CA2779355C (en) * 2009-11-05 2018-01-16 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine bromodomain inhibitor
WO2011161031A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 Glaxosmithkline Llc Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
GB201106750D0 (en) * 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106799D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201107325D0 (en) * 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
EP2721031B1 (en) 2011-06-17 2016-01-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
GB201114103D0 (en) 2011-08-17 2011-09-28 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008024978A2 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives
WO2012151512A2 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US9050346B2 (en) 2015-06-09
CA2904048A1 (en) 2014-10-09
BR112015022861A2 (pt) 2017-07-18
EP2970262A1 (en) 2016-01-20
AU2014249025A1 (en) 2015-09-17
BR112015022861A8 (pt) 2019-11-26
WO2014164771A1 (en) 2014-10-09
MX2015012005A (es) 2016-04-04
US20140256705A1 (en) 2014-09-11
CN105164127A (zh) 2015-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9050346B2 (en) Bromodomain inhibitors
EP2970285B1 (en) Fused tetracyclic bromodomain inhibitors
US10085985B2 (en) Bromodomain inhibitors
JP6419735B2 (ja) 四環系ブロモドメイン阻害剤
US9957263B2 (en) Bromodomain inhibitors
US9994581B2 (en) Bromodomain inhibitors
WO2013097052A1 (en) Bromodomain inhibitors
AU2016426479A1 (en) Bromodomain inhibitors
US20210130346A1 (en) Bromodomain Inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170310

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180116

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180118

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20180911