CN105164127A - 溴结构域抑制剂 - Google Patents

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CN105164127A CN201480025214.2A CN201480025214A CN105164127A CN 105164127 A CN105164127 A CN 105164127A CN 201480025214 A CN201480025214 A CN 201480025214A CN 105164127 A CN105164127 A CN 105164127A
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dihydro
pyridine
oxo
alkylidene group
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L.A.哈斯沃尔德
刘大春
J.K.普拉特
G.S.谢帕德
K.F.麦克丹尼尔
C.K.瓦达
K.R.沃勒
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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、A1、A2、A3、A4、X和Y具有在本说明书中定义的任意值，它们可用作治疗疾病和病症的药剂，所述疾病和病症包括炎性疾病、癌症和AIDS。还提供了包含一种或多种式(I)的化合物的药物组合物。

Description

溴结构域抑制剂
背景技术
溴结构域(bromodomains)表示保守的蛋白结构折叠，其结合在一些蛋白中发现的N-乙酰化的赖氨酸残基。含有溴结构域的蛋白的BET家族由四个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDt)构成。BET家族的每个成员采用两个溴结构域来识别主要地但是非排它地在组蛋白的氨基端尾巴上发现的N-乙酰化的赖氨酸残基。这些相互作用通过将转录因子募集到染色质内的特定基因组位置而调节基因表达。例如，组蛋白-结合的BRD4将转录因子P-TEFb募集到启动子，从而导致在细胞周期进展中涉及的基因子集的表达(Yang等人, Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008))。BRD2和BRD3也作为生长促进基因的转录调节剂发挥作用(LeRoy等人, Mol. Cell 30: 51-60 (2008))。BET家族成员最近被确认为对于几种癌症类型的维持而言是重要的(Zuber等人, Nature 478: 524-528 (2011); Mertz等人; Proc. Nat’l. Acad. Sci. 108: 16669-16674 (2011); Delmore等人, Cell 146: 1-14, (2011); Dawson等人, Nature 478: 529-533 (2011))。BET家族成员还已经涉入通过经典的NF-KB途径来介导急性炎症应答(Huang等人, Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009))，从而导致与细胞因子产生有关的基因的上调(Nicodeme等人, Nature 468: 1119-1123, (2010))。已经证实，BET溴结构域抑制剂对细胞因子诱导的抑制是治疗动物模型中的炎症介导的肾脏疾病的有效方案(Zhang, 等人, J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012))。已经将BRD2功能与以下倾向相关联：血脂异常或脂肪生成的不适当调节，升高的炎症概况和增加的对自身免疫疾病的易感性(Denis, Discovery Medicine 10: 489-499 (2010))。人免疫缺陷病毒利用BRD4来启动病毒RNA从稳定整合的病毒DNA的转录(Jang等人, Mol. Cell, 19: 523-534 (2005))。已经在潜伏T细胞感染和潜伏单核细胞感染的模型中证实BET溴结构域抑制剂会重新激活HIV转录(Banerjee, 等人, J. Leukocyte Biol. doi:10.1189/jlb.0312165)。BRDt在精子发生中具有重要作用，所述精子发生被BET溴结构域抑制剂阻断(Matzuk, 等人, Cell 150: 673-684 (2012))。因而，正在寻求抑制BET家族溴结构域与它们的同源的乙酰化的赖氨酸蛋白的结合的化合物，其用于治疗癌症、炎性疾病、肾疾病、涉及代谢或脂肪积累的疾病、和一些病毒感染，以及用于提供男性避孕的方法。因此，医学上正在需要开发治疗这些适应症的新药物。
发明内容
在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
X-Y是-CR3=CH-、-N=CR4-、-CR5=N-或-CR6R7-CR8R9-；其中所述基团的左端连接至环中的NH基团；
A1、A2、A3和A4是CRx；或
A1、A2、A3和A4中的一个或两个是N，且其它是CRx；
当X-Y是-CR3=CH-、-N=CR4-或-CR6R7-CR8R9-时，R2是Rxa；或
当X-Y是-CR5=N-时，R2是-L-G，其中L是O、N(Ry)、O-C1-C6亚烷基(alkylenyl)或N(Ry)-C1-C6亚烷基，其中Ry是氢或C1-C4烷基；
Rx和Rxa在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G、-ORx1、-OC(O)Rx2、-OC(O)NRx3Rx4、-SRx1、-S(O)2Rx1、-S(O)2NRx3Rx4、-C(O)Rx1、-C(O)ORx1、-C(O)NRx3Rx4、-NRx3Rx4、-N(Rx5)C(O)Rx2、-N(Rx5)S(O)2Rx2、-N(Rx5)C(O)O(Rx2)、-N(Rx5)C(O)NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2NRx3Rx4、-(C1-C6亚烷基)-G、-(C1-C6亚烷基)-ORx1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rx2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRx3Rx4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRx3Rx4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rx1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORx1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRx3Rx4、-(C1-C6亚烷基)-NRx3Rx4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rx5)C(O)Rx2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rx5)S(O)2Rx2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rx5)C(O)O(Rx2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rx5)C(O)NRx3Rx4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rx5)S(O)2NRx3Rx4和-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rx1、Rx3、Rx4和Rx5在每次出现时各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G或-C1-C6亚烷基-G；
Rx2在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G或-C1-C6亚烷基-G；
G在每次出现时各自独立地是芳基、杂芳基、C3-C7杂环、C3-C8环烷基或C5-C8环烯基；且每个G基团任选地被1、2、3、4或5个Rg基团取代；
R3是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自G1、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c、-OR3a、-OC(O)R3d、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c和N(R3b)SO2NR3bR3c；
R4是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6卤代烷基；
R5是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c或G1；
R6是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6卤代烷基；
R8和R9各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6卤代烷基；
R7是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R7a、-C(O)OR7a、-C(O)NR7bR7c、-S(O)R7d、-S(O)2R7a、-S(O)2NR7bR7c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自G1、-C(O)R7a、-C(O)OR7a、-C(O)NR7bR7c、-C(O)N(R7b)NR7bR7c、-S(O)R7d、-S(O)2R7a、-S(O)2NR7bR7c、-OR7a、-OC(O)R7d、-NR7bR7c、N(R7b)C(O)R7d、N(R7b)SO2R7d、N(R7b)C(O)OR7d、N(R7b)C(O)NR7bR7c和N(R7b)SO2NR7bR7c；
R3a、R3b、R3c、R5a、R5b、R5c、R7a、R7b和R7c在每次出现时各自独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、G1、-(C1-C6亚烷基)-G1、-(C1-C6亚烷基)-ORa或-(C1-C6亚烷基)-CN；
R3d和R7d在每次出现时各自独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、G1、-(C1-C6亚烷基)-G1、-(C1-C6亚烷基)-ORa或-(C1-C6亚烷基)-CN；
G1在每次出现时独立地是芳基、杂芳基、C3-C7杂环、C3-C8环烷基或C5-C8环烯基；且每个G1任选地被1、2、3、4或5个R1g基团取代；
Rg和R1g在每次出现时各自独立地选自氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G2a、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRcRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Re)C(O)Rb、-N(Re)S(O)2Rb、-N(Re)C(O)O(Rb)、-N(Re)C(O)NRcRd、-N(Re)S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-G2a、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Ra、Rc、Rd和Re在每次出现时各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2a或-(C1-C6亚烷基)-G2a；
Rb在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2a或-(C1-C6亚烷基)-G2a；
G2a在每次出现时各自独立地是芳基、杂芳基、C3-C7杂环、C3-C8环烷基或C5-C8环烯基；且每个G2a基团任选地被1、2、3、4或5个R2g基团取代；
R2g在每次出现时独立地是氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORz1、-OC(O)Rz2、-OC(O)NRz3Rz4、-SRz1、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz3Rz4、-C(O)Rz1、-C(O)ORz1、-C(O)NRz3Rz4、-NRz3Rz4、-N(Rz3)C(O)Rz2、-N(Rz3)S(O)2Rz2、-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-ORz1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rz1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rz1、Rz3和Rz4在每次出现时各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；且
Rz2在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗或预防通过BET抑制而改善的障碍的方法。这样的方法包括单独地或与药学上可接受的载体组合地给对象施用治疗有效量的式(I)的化合物。
一些方法涉及治疗或预防炎性疾病或癌症或AIDS。
在另一个方面，本发明涉及治疗对象的癌症的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述癌症选自听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞、成髓细胞、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和前髓细胞)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管肺癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞性淋巴瘤、异常增殖改变(发育异常和化生)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性的乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝细胞瘤、肝细胞癌、激素不敏感的前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤（lymphagioendotheliosarcoma）、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖障碍、T-细胞或B-细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、睾丸瘤、子宫癌和Wilms瘤。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述另外的治疗剂选自阿糖胞苷、硼替佐米和5-阿扎胞苷。
在另一个方面，本发明涉及治疗对象的疾病或病症的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、贝切特氏病、大疱性皮肤疾病、心肌病、心脏肥大、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、心力衰竭、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癫风、血管炎和韦格纳氏肉芽肿病。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一个方面，本发明涉及治疗对象的慢性肾疾病或病症的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自糖尿病肾病、高血压肾病、HIV-相关的肾病、肾小球肾炎、狼疮肾炎、IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、膜性肾小球肾炎、微小病变肾病、多囊性肾病和肾小管间质性肾炎。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一个方面，本发明涉及治疗对象的急性肾损伤或疾病或病症的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述急性肾损伤或疾病或病症选自缺血-再灌注诱导的、心脏和重大外科手术诱导的、经皮冠状动脉介入诱导的、放射性造影剂诱导的、脓毒症诱导的、肺炎诱导的和药物毒性诱导的。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一个方面，本发明涉及治疗对象的AIDS的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一个方面，本发明涉及治疗对象的肥胖、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默氏病、代谢综合征、肝脏脂肪变性、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病变或糖尿病性神经病的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一个方面，本发明提供了男性对象中的避孕，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
本发明的另一个方面提供了在有或没有药学上可接受的载体存在下单独的或与第二种活性药学试剂组合的式(I)的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗或预防本文中公开的病症和障碍。
还提供了药物组合物，其包含单独的或与第二种活性药学试剂组合的式(I)的化合物或药学上可接受的盐。在某些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
具体实施方式
本文中公开了式(I)的化合物
其中R1、R2、A1、A2、A3、A4、X和Y在上面的发明内容中和在下面的详细描述中进行定义。此外，还公开了包含这样的化合物的组合物以及使用这样的化合物和组合物治疗病症和障碍的方法。
本文中公开的化合物可以含有一个或多个变量，所述变量在任何取代基中或在本文式中出现超过一次。在每次出现时变量的定义独立于它在另一次出现时的定义。此外，取代基的组合只有在这样的组合会产生稳定化合物时才是可容许的。稳定的化合物是可以从反应混合物分离的化合物。
a). 定义
应当指出，如在本说明书和意图的权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，对“一种化合物”的提及包括单一化合物以及一种或多种相同或不同的化合物，对“任选的药学上可接受的载体”的提及表示单一任选的药学上可接受的载体以及一种或多种药学上可接受的载体等。
如在说明书和所附权利要求书中使用的，除非有相反规定，下列术语具有指定的含义：
本文中使用的术语“烯基”是指含有2-10个碳并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链，其任选地被1、2或3个卤素原子取代。术语“C2-C6烯基”是指含有2-6个碳原子的烯基。烯基的非限制性例子包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”是指从2-4个碳原子的直链或支链烃衍生出的二价基团，且含有至少一个碳-碳双键。亚烯基的代表性例子包括、但不限于-CH=CH-和-CH2CH=CH-。
本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃链残基。在某些情况下，烷基基团中的碳原子的数目由前缀“Cx-Cy”指示，其中x为该取代基中的碳原子的最小数量，且y为最大数量。因此，例如，“C1-C6烷基”表示含有1-6个碳原子的烷基取代基，且“C1-C3烷基”表示含有1-3个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性例子包括、但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、1,2,2-三甲基丙基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
术语“亚烷基(alkylene)”或“亚烷基(alkylenyl)”是指从例如1-10个碳原子或1-6个碳原子(C1-C6亚烷基)或1-4个碳原子或1-3个碳原子(C1-C3亚烷基)衍生出的直链或支链饱和烃链的二价残基。亚烷基(alkylene)和亚烷基(alkylenyl)的例子包括、但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文中使用的术语“炔基”是指含有2-10个碳原子且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基，其任选地被1、2或3个卤素原子取代。术语“C2-C6炔基”是指2-6个碳原子的炔基。炔基的代表性例子包括、但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文中使用的术语“芳基”是指苯基或萘基。所述芳基可以是未被取代的或被取代的。
本文中使用的术语“C3-C8环烷基”是指含有3-8个碳的饱和环状烃基，C3-C8环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。所述环烷基可以是未被取代的或被取代的。
本文中使用的术语“C3-C6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文中使用的术语“C5-C8环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的环戊基、环己基、环庚基或环辛基。C5-C8环烯基的代表性例子包括、但不限于环己烯基、环己二烯基、环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。所述环烯基可以通过环系内所含的任何可取代的原子连接至母体分子基团，且可以是未被取代的或被取代的。
本文中使用的术语“卤代”或“卤素”是指Cl、Br、I和F。
本文中使用的术语“卤代烷基”是指如本文中定义的烷基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素替代。术语“C1-C6卤代烷基”是指如本文中定义的C1-C6烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个氢原子被卤素替代。术语“C1-C3卤代烷基”是指如本文中定义的C1-C3烷基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素替代。卤代烷基的代表性例子包括、但不限于氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基、三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基和2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基。
本文中使用的术语“C3-C7杂环”或“C3-C7杂环的”是指含有至少一个杂原子的3、4、5、6或7元环，所述杂原子独立地选自O、N和S。3或4元环含有0或1个双键以及1个选自O、N和S的杂原子。当2个O原子或1个O原子和1个S原子存在于杂环中时，那么所述2个O原子或1个O原子和1个S原子没有彼此直接地键合。5元环含有0或1个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。5元杂环的例子包括在环中含有以下杂原子的那些：1个O；1个S；1个N；2个N；3个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个O和1个N；或1个O和2个N。5元杂环基团的例子包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基和3-吡咯啉基。6元环含有0、1或2个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。6元杂环的例子包括在环中含有以下杂原子的那些：1个O；2个O；1个S；2个S；1个N；2个N；3个N；1个S、1个O和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个Q和1个N；和1个O和2个N。6元杂环基团的例子包括四氢吡喃基、二氢吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二硫杂环己基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、1,1-二氧代-六氢-1-噻喃基、1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基和三硫杂环己基。7和8元环含有0、1、2或3个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。所述杂环可以含有1或2个亚烷基桥或亚烯基桥或其混合物，每个由不超过4个碳原子组成，且每个连接环系的2个不邻近的原子。这样的桥连杂环的例子包括、但不限于氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)。所述杂环可以是未被取代的或被取代的，且通过环系内所含的任意碳原子或任意氮原子连接至母体分子基团。杂环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化(例如1,1-二氧代四氢噻吩基、1,2-二氧代-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧代硫代吗啉基))，且氮原子可以任选地被季铵化。
本文中使用的术语“C4-C6杂环”是指含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子和0个双键的4、5或6元碳环。C4-C6杂环的例子包括氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基。
本文中使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或二环杂芳基。单环杂芳基是5或6元环。5元环含有两个双键。5元环可以含有1个选自O或S的杂原子；或1、2、3或4个氮原子和任选的1个氧或1个硫原子。6元环含有三个双键和1、2、3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性例子包括、但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。二环杂芳基由以下基团组成：与苯基稠合的单环杂芳基，或与C3-C8环烷基稠合的单环杂芳基，或与单环C5-C8环烯基稠合的单环杂芳基，或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基，或与C3-C7杂环稠合的单环杂芳基。二环杂芳基的代表性例子包括、但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。单环和二环杂芳基可以是被取代的或未被取代的，且通过环系内所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接至母体分子基团。杂芳基环中的氮原子可以任选地被氧化且可以任选地被季铵化。
本文中使用的术语“C5-C6杂芳基”是指如上所述的单环杂芳基环。C5-C6杂芳基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-三唑基（trazolyl）、1,3-噻唑基、吡啶基和吡嗪基。
本文中使用的术语“杂原子”是指氮、氧和硫。
本文中使用的术语“氧代”是指=O基团。
如果一个基团被描述为“取代的”，则非氢残基是在该基团的任何可取代的原子的氢残基的位置。因此，例如，取代的杂环基团是这样的杂环基团：其中至少一个非氢残基是在该杂环上的氢残基的位置。应当认识到，如果在一个基团上存在超过一个取代，则每个非氢残基可以相同或不同(除非另有说明)。
如果一个基团被描述为“任选地取代的”，该基团可以(1)未被取代，或(2)被取代。如果一个基团被描述为任选地被至多特定数量的非氢残基取代，该基团可以(1)未被取代；或(2)被至多该特定数量的非氢残基取代，或被至多该基团上的可取代位置的最大数量取代，以更小者为准。因此，例如，如果一个基团被描述为任选地被至多3个非氢残基取代的杂芳基，则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被至多仅与杂芳基具有的可取代位置一样多的非氢残基取代。为了说明，四唑基(其仅具有一个可取代位置)将任选地被至多一个非氢残基取代。为了进一步说明，如果氨基氮被描述为任选地被至多2个非氢残基取代，则伯氨基氮将任选地被至多2个非氢残基取代，而仲氨基氮将任选地被至多仅1个非氢残基取代。
术语“治疗”表示减轻或消除疾病和/或它的附随症状的方法。
术语“预防”表示预防疾病和/或它的附随症状的发作或防止对象得病的方法。本文中使用的“预防”还包括延迟疾病和/或它的附随症状的发作和降低对象的得病的风险。
短语“治疗有效量”是指这样的化合物或其药学上可接受的盐的量：当在特定对象或对象群体中单独地或与另一种药学试剂或治疗联合施用时，其足以防止所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻所治疗的病症或障碍的一种或多种症状。例如，在人或其它哺乳动物中，治疗有效量可以在实验室或临床场合中通过实验来确定，或可以是美国食品和药品管理局或等同的外国机构关于所治疗的特定疾病和对象的指南所要求的量。
术语“对象”在本文中被定义为表示动物，诸如哺乳动物，包括、但不限于，灵长类动物(例如，人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，所述对象是人。
b. 化合物
本发明的化合物具有如上所述的通式(I)。
在式(I)的化合物中的可变基团的特定值如下。在适当的情况下，这样的值可以与在上文中或在下文中定义的其它值、定义、权利要求或实施方案中的任一个一起使用。
在式(I)的某些实施方案中，R1是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在某些实施方案中，R1是C1-C3烷基。在某些这样的实施方案中，R1是甲基。
在式(I)的某些实施方案中，X-Y是-CR3=CH-、-N=CR4-、-CR5=N-或-CR6R7-CR8R9-；其中所述基团的左端连接至环中的NH基团。
在某些实施方案中，其中X-Y是-CR3=CH-，其在结构上对应于下式(即式(Ia))：
其中R1、R2、R3、A1、A2、A3和A4如在本文发明内容和实施方案中所述。
在某些实施方案中，其中X-Y是-N=CR4-，其在结构上对应于下式(即式(Ib))：
其中R1、R2、R4、A1、A2、A3和A4如在本文发明内容和实施方案中所述。
在某些实施方案中，其中X-Y是-CR5=N-，其在结构上对应于下式(即式(Ic))：
其中R1、R2、R5、A1、A2、A3和A4如在本文发明内容和实施方案中所述。
在某些实施方案中，其中X-Y是-CR6R7-CR8R9-，其在结构上对应于下式(即式(Id))：
其中R1、R2、R6、R7、R8、R9、A1、A2、A3和A4如在本文发明内容和实施方案中所述。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Id)的某些实施方案中，R2是Rxa，其中Rxa如在发明内容中所定义。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Id)的某些实施方案中，Rxa是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-ORx1、-SRx1、-S(O)2Rx1、-S(O)2NRx3Rx4、-C(O)Rx1、-C(O)NRx3Rx4、-NRx3Rx4、-N(Rx5)C(O)Rx2、-N(Rx5)S(O)2Rx2、-(C1-C6亚烷基)-G或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Id)的某些实施方案中，Rxa是氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-ORx1或-NRx3Rx4。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Id)的某些实施方案中，Rxa是-ORx1或-NRx3Rx4。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Id)的某些实施方案中，Rxa是-ORx1。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Id)的某些实施方案中，Rxa是-NRx3Rx4。
在某些这样的实施方案中，Rx1和Rx3各自独立地是G或-C1-C6亚烷基-G；且Rx4是H或C1-C6烷基。在某些这样的实施方案中，Rx1和Rx3各自独立地是G或-C1-C6亚烷基-G；Rx4是H或C1-C3烷基；且G是任选地取代的芳基或任选地取代的C3-C8环烷基。在某些这样的实施方案中，Rx1和Rx3各自独立地是G或-C1-C3亚烷基-G；Rx4是H或C1-C3烷基；且G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基。在某些这样的实施方案中，Rx1和Rx3各自独立地是G或-C1-C3亚烷基-G；Rx4是H；且G是苯基、环丙基或环己基，其中的每一个是任选地取代的。在某些这样的实施方案中，Rx1和Rx3各自独立地是G或-CH2-G；Rx4是H；且G是苯基或环丙基，其中的每一个是任选地取代的。所述G基团如在发明内容中所述是任选地取代的。例如，所述G基团任选地被1、2或3个Rg取代，其中Rg独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OH、-O(C1-C6烷基)和-O(C1-C6卤代烷基)。在某些实施方案中，所述G基团任选地被1或2个卤素（例如，1或2个氟）取代。
在式(I)和(Ic)的某些实施方案中，R2是-L-G，其中L是O、N(Ry)、O-C1-C6亚烷基或N(Ry)-C1-C6亚烷基，其中Ry是氢或C1-C4烷基。
在式(I)和(Ic)的某些实施方案中，R2是-L-G，其中L是O、O-C1-C6亚烷基或N(Ry)-C1-C6亚烷基；其中Ry是氢；且G是任选地取代的苯基、任选地被取代的C4-C6杂环或任选地取代的C3-C6环烷基。
在式(I)和(Ic)的某些实施方案中，R2是-L-G，其中L是O或O-C1-C3亚烷基；且G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基。
在式(I)和(Ic)的某些实施方案中，R2是-L-G，其中L是O，且G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基。在某些这样的实施方案中，所述苯基和所述C3-C6环烷基任选地被1、2或3个Rg基团取代，其中每个Rg独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OH、-O(C1-C6烷基)或-O(C1-C6卤代烷基)。
在式(I)和(Ic)的某些实施方案中，R2是-L-G，其中L是O，且G是任选地取代的苯基。在某些这样的实施方案中，所述苯基任选地被1、2或3个选自以下的取代基(Rg)取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和卤素。在某些这样的实施方案中，所述苯基任选地被1或2个卤素取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的某些实施方案中，A1、A2、A3和A4是CRx；或A1、A2、A3和A4中的一个或两个是N，且其它是CRx。
在某些实施方案中，A1、A2、A3和A4是CRx。
在某些实施方案中，A1、A2、A3和A4中的一个是N，且其它是CRx。
在某些实施方案中，A1、A2、A3和A4中的两个是N，且其它是CRx。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的某些实施方案中，Rx是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G、-ORx1、-OC(O)Rx2、-OC(O)NRx3Rx4、-SRx1、-S(O)2Rx1、-S(O)2NRx3Rx4、-C(O)Rx1、-C(O)ORx1、-C(O)NRx3Rx4、-NRx3Rx4、-N(Rx5)C(O)Rx2、-N(Rx5)S(O)2Rx2、-N(Rx5)C(O)O(Rx2)、-N(Rx5)C(O)NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2NRx3Rx4、-(C1-C6亚烷基)-G、-(C1-C6亚烷基)-ORx1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rx2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRx3Rx4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRx3Rx4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rx1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORx1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRx3Rx4、-(C1-C6亚烷基)-NRx3Rx4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rx5)C(O)Rx2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rx5)S(O)2Rx2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rx5)C(O)O(Rx2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rx5)C(O)NRx3Rx4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rx5)S(O)2NRx3Rx4和-(C1-C6亚烷基)-CN。
在某些实施方案中，Rx是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G、-S(O)2Rx1、-NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2Rx2、-(C1-C6亚烷基)-G、-(C1-C6亚烷基)-ORx1或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1。在某些这样的实施方案中，G是任选地取代的杂芳基或任选地取代的C3-C7杂环。在某些这样的实施方案中，G是任选地取代的C5-C6杂芳基或任选地取代的C4-C6杂环。在某些这样的实施方案中，Rx1、Rx3、Rx4和Rx5在每次出现时各自独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在某些这样的实施方案中，Rx2是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或任选地取代的苯基。在某些这样的实施方案中，Rx2是C1-C3烷基。
在某些实施方案中，A1是CH，A2是CH，A3是CRx，且A4是CH。在某些这样的实施方案中，Rx是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-S(O)2Rx1、-NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2Rx2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1。在某些这样的实施方案中，Rx1、Rx3、Rx4和Rx5在每次出现时各自独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在某些这样的实施方案中，Rx2是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或任选地取代的苯基。在某些这样的实施方案中，Rx2是C1-C3烷基。
在某些实施方案中，A1是CH，A2是CRx，A3是CH，且A4是CH。在某些这样的实施方案中，Rx是任选地取代的C5-C6杂芳基。
在式(I)和(Ia)的某些实施方案中，R3是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)N3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自G1、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c、-OR3a、-OC(O)R3d、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c和N(R3b)SO2NR3bR3c。
在某些实施方案中，R3是H、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、G1或被一个-OR3a基团取代的C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R3是-C(O)OR3a或-C(O)NR3bR3c。
在某些实施方案中，R3是-C(O)R3a，其中R3a是G1或-(C1-C6亚烷基)-G1。在某些这样的实施方案中，G1是任选地取代的C3-C7杂环。在某些这样的实施方案中，G1是吗啉基、哌嗪基或哌啶基，其中的每一个是任选地取代的。
在某些实施方案中，R3是-C(O)OR3a。在某些这样的实施方案中，R3a是H或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R3是-C(O)NR3bR3c。在某些这样的实施方案中，R3b是H或C1-C6烷基，且R3c是H、C1-C6烷基、G1、-(C1-C6亚烷基)-G1、-(C1-C6亚烷基)-ORa或-(C1-C6亚烷基)-CN。在某些这样的实施方案中，R3b是H或C1-C6烷基，且R3c是C1-C6烷基或-(C1-C6亚烷基)-ORa。在实施方案中，其中R3c是G1或-(C1-C6亚烷基)-G1；G1是苯基、C5-C6杂芳基、C4-C6杂环或C3-C6环烷基，其中的每一个任选地被取代。
在某些实施方案中，R3是G1。在某些这样的实施方案中，G1是任选地取代的杂芳基。在某些这样的实施方案中，G1是任选地取代的C5-C6杂芳基。在某些这样的实施方案中，G1是任选地取代的噁二唑基。
在式(I)和(Ib)的某些实施方案中，R4是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6卤代烷基。
在某些实施方案中，R4是H。
在式(I)和(Ic)的某些实施方案中，R5是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c或G1。
在某些实施方案中，R5是H、C1-C6烷基、-C(O)OR5a或G1。在某些这样的实施方案中，R5a是H或C1-C6烷基。在某些这样的实施方案中，G1是任选地取代的杂芳基。在某些这样的实施方案中，G1是任选地取代的C5-C6杂芳基。
在式(I)和(Id)的某些实施方案中，R6是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6卤代烷基；R8和R9各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6卤代烷基；且R7是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R7a、-C(O)OR7a、-C(O)NR7bR7c、-S(O)R7d、-S(O)2R7a、-S(O)2NR7bR7c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自G1、-C(O)R7a、-C(O)OR7a、-C(O)NR7bR7c、-C(O)N(R7b)NR7bR7c、-S(O)R7d、-S(O)2R7a、-S(O)2NR7bR7c、-OR7a、-OC(O)R7d、-NR7bR7c、N(R7b)C(O)R7d、N(R7b)SO2R7d、N(R7b)C(O)OR7d、N(R7b)C(O)NR7bR7c和N(R7b)SO2NR7bR7c。
在某些实施方案中，R6、R8和R9是H，且R7是H、C1-C6烷基或-C(O)OR7a。在某些这样的实施方案中，R7a是C1-C6烷基。在某些这样的实施方案中，R7是H、CH3或-C(O)OCH3。
上面已经讨论了取代基X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、A1、A2、A3和A4的不同实施方案。可以组合这些取代基实施方案以形成式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的不同实施方案。通过组合上面讨论的取代基实施方案而形成的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的所有实施方案是在申请人的发明范围内，且下面提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的一些示例性实施方案。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的某些实施方案中，其中
R1是C1-C3烷基；且
A1、A2、A3和A4是CRx。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Id)的某些实施方案中，其中
R1是C1-C3烷基；
R2是Rxa；且
Rxa是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-ORx1、-SRx1、-S(O)2Rx1、-S(O)2NRx3Rx4、-C(O)Rx1、-C(O)NRx3Rx4、-NRx3Rx4、-N(Rx5)C(O)Rx2、-N(Rx5)S(O)2Rx2、-(C1-C6亚烷基)-G或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Id)的某些实施方案中，其中
R1是C1-C3烷基；
R2是Rxa；
Rxa是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-ORx1、-SRx1、-S(O)2Rx1、-S(O)2NRx3Rx4、-C(O)Rx1、-C(O)NRx3Rx4、-NRx3Rx4、-N(Rx5)C(O)Rx2、-N(Rx5)S(O)2Rx2、-(C1-C6亚烷基)-G或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1；且
A1、A2、A3和A4是CRx。
在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Id)的某些实施方案中，其中
R1是C1-C3烷基；
R2是Rxa；
Rxa是氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-ORx1或-NRx3Rx4；
A1、A2、A3和A4是CRx；且
Rx是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G、-S(O)2Rx1、-NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2Rx2、-(C1-C6亚烷基)-G、-(C1-C6亚烷基)-ORx1或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1。
在式(I)和(Ic)的某些实施方案中，其中
R1是C1-C3烷基；
R2是-L-G；
L是O、O-C1-C6亚烷基或N(Ry)-C1-C6亚烷基；其中Ry是氢；
G是任选地取代的苯基、任选地被取代的C4-C6杂环或任选地取代的C3-C6环烷基。
在式(I)和(Ic)的某些实施方案中，其中
R1是C1-C3烷基；
R2是-L-G；
L是O或O-C1-C3亚烷基；
G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基；且
A1、A2、A3和A4是CRx。
在式(I)和(Ic)的某些实施方案中，其中
R1是C1-C3烷基；
R2是-L-G；
L是O；
G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基；
A1、A2、A3和A4是CRx；且
Rx是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G、-S(O)2Rx1、-NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2Rx2、-(C1-C6亚烷基)-G、-(C1-C6亚烷基)-ORx1或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1。
在式(Ia)或其药学上可接受的盐的某些实施方案中，其中
R1是CH3，
R2是Rxa，
Rxa是-ORx1或-NRx3Rx4；
Rx1和Rx3各自独立地是G或-C1-C6亚烷基-G；且
Rx4是H或C1-C6烷基。
在式(Ia)或其药学上可接受的盐的某些实施方案中，其中
R1是CH3，
R2是Rxa，
Rxa是-ORx1；
Rx1是G或-C1-C3亚烷基-G；
G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基；且
A1、A2、A3和A4是CRx。
在式(Ia)或其药学上可接受的盐的某些实施方案中，其中
R1是CH3，
R2是Rxa，
Rxa是-ORx1；
Rx1是G或-C1-C3亚烷基-G；
G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基；
A1、A2和A4是CH，
A3是CRx；且
Rx是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-S(O)2Rx1、-NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2Rx2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1。
在式(Ia)或其药学上可接受的盐的某些实施方案中，其中
R1是CH3，
R2是Rxa，
Rxa是-ORx1；
Rx1是G或-C1-C3亚烷基-G；
G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基；
A1、A2和A4是CH，
A3是CRx；
Rx是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-S(O)2Rx1、-NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2Rx2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1；且
R3是H、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、G1或被一个-OR3a基团取代的C1-C6烷基。
在式(Ib)或其药学上可接受的盐的某些实施方案中，其中
R1是CH3，
R2是Rxa，
Rxa是-ORx1或-NRx3Rx4；
Rx1和Rx3各自独立地是G或-C1-C6亚烷基-G；且
Rx4是H或C1-C6烷基。
在式(Ib)或其药学上可接受的盐的某些实施方案中，其中
R1是CH3，
R2是Rxa，
Rxa是-ORx1或-NRx3Rx4；
Rx1和Rx3各自独立地是G或-C1-C3亚烷基-G；
Rx4是H或C1-C3烷基；
G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基；且
A1、A2、A3和A4是CRx。
在式(Ib)或其药学上可接受的盐的某些实施方案中，其中
R1是CH3，
R2是Rxa，
Rxa是-ORx1或-NRx3Rx4；
Rx1和Rx3各自独立地是G或-C1-C3亚烷基-G；
Rx4是H或C1-C3烷基；
G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基;
A1、A2和A4是CH，
A3是CRx；且
Rx是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-S(O)2Rx1、-NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2Rx2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1。
在式(Ib)或其药学上可接受的盐的某些实施方案中，其中
R1是CH3，
R2是Rxa，
Rxa是-ORx1或-NRx3Rx4；
Rx1和Rx3各自独立地是G或-C1-C3亚烷基-G；
Rx4是H或C1-C3烷基；
G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基；
A1、A2和A4是CH，
A3是CRx；
Rx是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-S(O)2Rx1、-NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2Rx2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1；且
R4是H。
在式(Ic)或其药学上可接受的盐的某些实施方案中，其中
R1是CH3，
R2是-L-G，
L是O或O-C1-C3亚烷基；且
G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基。
在式(Ic)或其药学上可接受的盐的某些实施方案中，其中
R1是CH3，
R2是-L-G，
L是O；
G是任选地取代的苯基；
A1、A2和A4是CH，
A3是CRx；
Rx是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-S(O)2Rx1、-NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2Rx2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1；且
R5是H、C1-C6烷基、-C(O)OR5a或G1。
在式(Id)或其药学上可接受的盐的某些实施方案中，其中
R1是CH3；
R2是Rxa；
Rxa是-ORx1或-NRx3Rx4；
Rx1和Rx3各自独立地是G或-C1-C6亚烷基-G；且
Rx4是H或C1-C6烷基。
在式(Id)或其药学上可接受的盐的某些实施方案中，其中
R1是CH3；
R2是Rxa；
Rxa是-ORx1；
Rx1是G或-C1-C3亚烷基-G；
G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基；且
A1、A2、A3和A4是CRx。
在式(Id)或其药学上可接受的盐的某些实施方案中，其中
R1是CH3；
R2是Rxa；
Rxa是-ORx1；
Rx1是G或-C1-C3亚烷基-G；
G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基；
A1、A2和A4是CH；
A3是CRx；且
Rx是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-S(O)2Rx1、-NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2Rx2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1。
在式(Id)或其药学上可接受的盐的某些实施方案中，其中
R1是CH3；
R2是Rxa；
Rxa是-ORx1；
Rx1是G或-C1-C3亚烷基-G；
G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基；
A1、A2和A4是CH；
A3是CRx；
Rx是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-S(O)2Rx1、-NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2Rx2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1；
R6、R8和R9是H；且
R7是H、C1-C6烷基或-C(O)OR7a。
式(I)的化合物可以含有一个或多个不对称取代的原子。式(I)的化合物还可以作为单一立体异构体（包括对映异构体和非对映异构体）及其混合物存在。式(I)的化合物的单一立体异构体可以从含有不对称或手性中心的商购可得的起始原料合成地制备，或通过制备外消旋混合物并随后使用本领域普通技术人员已知的方法拆分单一立体异构体来制备。拆分的例子是例如，(i)使对映异构体的混合物附着到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离得到的非对映异构体的混合物，随后释放光学纯的产物；或(ii)在手性色谱柱上分离对映异构体或非对映异构体的混合物。
式(I)的化合物还可以包括从取代基在碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围布置所产生的各种几何异构体及其混合物。在碳-碳双键或碳-氮双键周围的取代基被命名为属于Z或E构型，在环烷基或杂环周围的取代基被命名为顺式或反式构型。
在本发明内，应当理解，本文中公开的化合物可能表现出互变异构现象，且所有互变异构的异构体都被包括在本发明的范围内。
因此，本说明书中的式图可以仅代表可能的互变异构形式、几何形式或立体异构形式之一。应当理解，本发明包括任何互变异构形式、几何形式或立体异构形式及其混合物，并且不仅限于这些式图内所用的任一种互变异构形式、几何形式或立体异构形式。
示例性的式(I)的化合物包括、但不限于：
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
3-甲基-1-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
1-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
3-甲基-1-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
1-{5-[(乙基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
1-{5-[(乙基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
3-甲基-1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
1-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
1-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸；
N,3-二甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-6-(吗啉-4-基羰基)-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
6-(羟基甲基)-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
1-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-1-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸；
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
N-(呋喃-2-基甲基)-3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-N,3-二甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(四氢呋喃-3-基甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸；
N,N,3-三甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-N-丙基-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
6-(甲氧基甲基)-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-[3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
1-[2-(环己氧基)-5-氟苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
3-甲基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-氰基丙烷-2-基)-3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
N',N',3-三甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-碳酰肼；
4-({[3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(3R)-3-[({[3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基]羰基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3,3-二氟-4-[({[3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基]羰基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-[(4,4-二氟吡咯烷-3-基)甲基]-3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
6-{3-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
6-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-[3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-[3-(吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-[3-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
1-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
1-[2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
1-[2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基]-3-甲基-6-[3-(吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
7-甲基-5-(2-苯氧基苯基)-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮；
N-[3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
5-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮；
N-[3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)-4-苯氧基苯基]乙磺酰胺；
2,2,2-三氟-N-[3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)-4-苯氧基苯基]乙磺酰胺；
4-甲基-N-[2-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)苯基]苯磺酰胺；
5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)苯基]甲磺酰胺；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮；
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)苄腈；
7-甲基-5-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮；
5-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮；
5-甲基-7-(2-苯氧基苯基)-3,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
5-甲基-4-氧代-7-(2-苯氧基苯基)-4,6-二氢-3H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸；
5-甲基-4-氧代-7-(2-苯氧基苯基)-4,6-二氢-3H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸乙酯；
2-(呋喃-2-基)-5-甲基-7-(2-苯氧基苯基)-3,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
2,5-二甲基-7-(2-苯氧基苯基)-3,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
7-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-5-甲基-3,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
N-[3-(5-甲基-4-氧代-4,6-二氢-3H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-基)苯基]甲磺酰胺；
1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
N-[3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
1-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
1-[2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-1-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
1-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3,6-二甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
1-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；和
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮。
式I的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用。短语“药学上可接受的盐”是指这样的盐：其在合理的医学判断的范围内适合与人和低等动物的组织接触使用，而没有不适当的毒性、刺激、变应性应答等，且与合理的收益/风险比相称。
药学上可接受的盐已经描述在S. M. Berge等人. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19中。
式(I)的化合物可以含有碱性或酸性官能团或两者，并在需要时可以使用合适的酸或碱转化成药学上可接受的盐。可以在本发明的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备所述盐。
酸加成盐的例子包括、但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐（palmitoate）、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱性含氮基团也可以用诸如以下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如，但不限于甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如，但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物，等。由此获得水或油可溶性的或可分散的产物。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸诸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
在本发明的化合物的最终分离和纯化过程中，通过使含羧酸的基团与合适的碱（例如，但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐）或与氨或有机伯、仲或叔胺反应，可以原位制备碱加成盐。药学上可接受的盐包括、但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子（例如，但不限于，锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等），和无毒的季氨和胺阳离子（包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等）。可用于形成碱加成盐的有机胺的其它例子包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本文中使用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”代表这样的本发明的化合物的前药：其在合理医学判断的范围内适合与人和低等动物的组织接触使用，而没有不适当的毒性、刺激、变应性应答等，与合理的收益/风险比相称，并对于它们的预期用途而言是有效的。
本发明预见到通过合成方式形成的或通过前药的体内生物转化形成的式(I)的化合物。
本文所述的化合物可以以未溶剂合形式以及溶剂合形式存在，包括水合形式，诸如半水合物。一般而言，与药学上可接受的溶剂（诸如水和乙醇以及其它）一起的溶剂合形式对本发明的目的而言与未溶剂合形式相当。
一般合成
通过本领域已知的方法，例如，通过在方案1-13中描绘的反应方案，可以制备本文所述的化合物，包括通式(I)的化合物和具体实施例。除非另外指出，在以下方案中使用的变量A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R3a、R3b、R3c、R1g、Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、X和Y具有如在发明内容和详细描述部分中阐述的含义。PG表示保护基例如，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或三(异丙基)甲硅烷基。合适的保护基和使用这样的合适的保护基保护和去保护不同取代基的方法是本领域技术人员众所周知的；其例子可以参见T. Greene和P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)，其通过引用整体并入本文。
在方案和具体实施例的描述中使用的缩写具有下述含义：DME代表1,2-二甲氧基乙烷，DMF代表N,N-二甲基甲酰胺，DMSO代表二甲亚砜，HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐; mCPBA代表3-氯过苯甲酸; Pd(PPh3)4代表四(三苯基膦)钯(0)；THF代表四氢呋喃，TFA代表三氟乙酸，TIPS代表三(异丙基)甲硅烷基，SEM代表2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，且HPLC代表高效液相色谱法。
方案1
使用如在方案1中描绘的一般程序，可以制备通式(I)的化合物。(1)（其中Z是Cl、Br或I，且PG是合适的保护基，例如，SEM）向通式(3)的化合物的转化可以通过在Suzuki偶联条件(N. Miyama和A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457-2483, J. Organomet. Chem. 1999, 576:147-148)下(1)与式(2)的硼酸或其衍生物(例如频哪醇酯)的反应来实现。例如，所述偶联反应可以在有钯催化剂和碱存在下且任选地在有配位体存在下和在合适的溶剂中在高温(约60℃至约150℃)进行。所述反应可以通过微波辐射来促进。钯催化剂的例子包括、但不限于四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(II)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物和乙酸钯(II)。可以采用的合适的碱的例子包括、但不限于钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐，和氟化铯。合适的配位体的例子包括、但不限于1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(X-phos)、三叔丁基膦四氟硼酸盐和1,1'- 双(二苯基膦基)二茂铁。合适的溶剂的非限制性例子包括甲醇、乙醇、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲苯和水或其混合物。通式(I)的化合物可以如下得到：在适合于采用的保护基的条件下处理化合物(3)；例如，通过在溶剂（例如，二氯甲烷）中在例如约0℃至约60℃的温度用酸（例如，TFA、盐酸或对甲苯磺酸）处理，随后在溶剂（例如，甲醇、THF、1,4-二氧杂环己烷、水或其混合物）中在例如约0℃至约60℃的温度用碱（例如，碳酸钠或氢氧化钠）处理，可以实现SEM保护基的除去。
方案2
当X-Y是-CR6R7-CR8R9-时，可以可替换地使用在方案2中描绘的顺序制备通式(3)的化合物。通过在溶剂（例如，N,N-二甲基乙酰胺）中在例如约130℃的温度在惰性气氛下用钯源（例如，烯丙基氯化钯(II)二聚体）和碱（例如，乙酸钾）处理，可以将通式(4)的化合物（其中PG是合适的保护基例如SEM）与芳基卤化物(5)（其中Z是Br）偶联。
方案3
当X-Y = -CR3=CH- 时，可以可替换地使用在方案3中描绘的顺序制备通式(3)的化合物。可以例如如下合成式(8)的频哪醇酯：在有钯催化剂和碱存在下，和任选地在有配位体存在下，和在合适的溶剂中，在高温(约80℃至约150℃)，用试剂（例如，但不限于，双(频哪醇合)二硼或4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷）处理式(7)的化合物，其中Z是Br、Cl或I，且PG是合适的保护基(例如SEM)。所述反应可以通过微波辐射来促进。钯催化剂的例子包括、但不限于四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和乙酸钯(II)。可以采用的合适的碱的例子包括、但不限于钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐，和氟化铯。合适的配位体的例子包括、但不限于1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(X-phos)和1,1'- 双(二苯基膦基)二茂铁。合适的溶剂的非限制性例子包括甲醇、乙醇、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃和水，或其混合物。(8)向式(9)的化合物的转化可以如下实现：在方案1描述的Suzuki偶联条件下，使(8)与式(5)的芳基卤化物反应，其中Z是Cl、Br或I。
方案4
使用例如在方案4中解释的合成途径，可以制备式(7)的化合物，其中R3是CO2R3a。在溶剂（例如，二氯甲烷）中使式(10)的化合物与从DMF和草酰氯产生的甲酰化剂反应，产生式(11)的化合物。所述反应可以在例如约0℃至约60℃的温度进行。用合适的保护基（例如，SEM）的保护会提供式(12)的化合物。在有碱（例如，氢化钠）存在下在溶剂（例如，四氢呋喃）中在例如约0℃至约60℃的温度，式(12)的化合物与适当的异氰基乙酸酯(13)的缩合会产生式(14)的化合物。向式(15)的化合物（其中Z是Br、I或Cl）的转化可以如下实现：在合适的溶剂（例如，四氢呋喃）中，在例如约-78℃至约25℃的温度，用例如N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺卤化。
方案5
在方案5中描绘了中间体(1)的制备途径，其中X-Y = -N=CH-。在溶剂（例如，乙醇）中，在约25℃至约80℃的温度，式(12)的化合物与肼的缩合会提供化合物(15)。使用在方案4中描述的反应条件对化合物(15)的卤化会提供式(16)的化合物。
方案6
在方案6中描绘了制备化合物(I)的一种替代途径，其中X-Y = -N=CR4-。例如，通过在溶剂（例如，二氯甲烷）中在例如约0℃至约60℃的温度用酰化试剂（例如，从DMF和草酰氯产生的甲酰化剂）处理，可以将式(17)的化合物转化成(18)，其中R4是H。利用如在方案5中所述的反应条件使式(18)的化合物与肼缩合，会提供化合物(19)。
方案7
在方案7中描绘了化合物(I)的制备，其中X-Y = -CR5=N-。例如，可以如下将式(20)的醛转化成式(21)的化合物：在有碱（例如，氢氧化铵）存在下和在溶剂（例如，甲醇）中，用例如氰化钠和氯化铵处理。可以在约0℃至约25℃的温度实现转化。在有酸（例如，对甲苯磺酸）存在下在溶剂（例如，甲苯）中和在约60℃至约100℃的温度，使(21)与适当的β-酮酯(例如乙酰乙酸乙酯，当R1是甲基时)缩合，会提供式(22)的化合物。在溶剂（例如，乙醇）中在约0℃至约25℃的温度用碱（例如，乙醇钠）处理(22)，随后用盐酸酸化以后，会形成式(23)的氨基吡咯盐。(23)的环闭合会提供式(24)的化合物。这样的转化可以如下实现：在溶剂（例如，乙醇）中，在高温(例如50℃至约80℃)，用适当的羧酸衍生物（例如，醋酸甲脒）处理(23)，得到化合物(24)，其中R5是H。在HCl/二氧杂环己烷中在约室温用氰基甲酸乙酯或乙腈处理(23)会提供化合物(24)，其中R5分别是CO2Et和CH3。
方案8
方案8解释了制备中间体(4)的一般合成途径，其中R6、R8和R9是H，且R7是H、CH3或C(O)O烷基。例如，任选地在溶剂（例如，THF）中和在约0℃至约90℃的温度，通过用硝基烷烃（例如，硝基甲烷、硝基乙烷或硝基乙酸烷基酯）和碱（例如，乙酸铵）处理，可以将式(12)的醛转化成式(25)的化合物。使用在THF中的洗涤过的兰尼镍，用氢还原得到的硝基化合物(25)，会提供式(26)的化合物。(26)的酯水解会提供式(27)的化合物。可以在溶剂（例如，THF、水或其混合物）中在例如约100℃至约130℃的温度用碱（例如，氢氧化锂）促进所述转化。
方案9
方案9解释了制备式(1)的未保护的中间体（其中X-Y是CH2-CH2-）的一种替代途径。在溶剂（例如，二氯甲烷）中在约25℃至约60℃的温度适当的β-酮活性酯(例如乙酰乙酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯，当R1是甲基时)与适当地保护的3-氨基丙酸酯（例如，3-(4-甲氧基苄基氨基)丙酸甲酯）的缩合会提供式(28)的化合物。在溶剂（例如，甲醇）中在例如约60℃的温度用碱（例如，甲醇钠）处理(28)，随后用例如HCl酸化以后，可以制备式(29)的内酰胺。在有醋酸钠存在下和在溶剂（例如，但不限于，乙酸）中式(29)的化合物与2-氨基丙二酸二乙酯的反应会提供式(30)的中间体。所述反应可以在高温（例如，但不限于，约80℃至约120℃）进行。(30)的去保护会提供中间体(31)。将(31)酯水解，随后将得到的羧酸脱羧，得到式(32)的化合物。可以在有碱（例如，锂、钾或钠的氢氧化物）存在下进行酯水解。所述反应通常在溶剂（例如，但不限于，四氢呋喃或水）中和在约室温至约80℃的温度进行。在醇溶剂(例如，乙醇)中和在有酸（例如，但不限于，盐酸或硫酸）存在下在约50℃至约100℃的温度加热得到的羧酸，会提供式(32)的化合物。使用在方案4中描述的反应条件将化合物(32)卤化，会提供化合物(33)，其中Z是I、Br或Cl。
方案10
如在方案10中所示，分别用醇Rx1OH和式NRx1Rx2的胺置换氟原子，可以制备式(3)的化合物，其中R2是ORx1和NRx1Rx2。氟原子的置换可以如下完成：在溶剂（例如，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧杂环己烷或四氢呋喃）中，和在有碱（例如，铯、钾或钠的碳酸盐，或氢化钠）存在下，和在约40℃至约120℃的温度。
方案11
可以如在方案11中所示合成式(I)的化合物，其中A3是C(Rx)且Rx是N(H)SO2Rx2。式(37)的硝基化合物向化合物(38)的还原可以如下实现：使用铁粉，在有氯化铵存在下，在溶剂（例如，四氢呋喃、乙醇或水或其混合物）中，和在约80℃至约120℃的温度。所述还原还可以如下实现：在盐酸中在约80℃至约120℃的温度用氯化锡处理(37)。还可以在有催化剂（诸如氧化铂或炭载钯）存在下在溶剂（诸如乙醇或甲醇）中和在氢压力下进行(37)向(38)的转化。在有碱（诸如三乙胺或二异丙基乙胺）存在下在溶剂（诸如二氯甲烷或四氢呋喃）中和在约0℃至约40℃的温度用式Rx2SO2Cl的磺酰氯处理化合物(38)，会提供磺酰胺(39)。
方案12
如在方案12中所示，可以合成其中A3是C(Rx)且Rx是CH2OH的式(I)化合物和其中A3是C(Rx)且Rx是CH2NRx3Rx4的式(I)化合物。式(40)的甲酰基化合物向醇(41)的还原可以如下实现：使用例如硼氢化钠，在溶剂（例如，THF）中，在例如约0℃至约40℃的温度。在有还原剂（例如，三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠）和酸(例如乙酸)存在下用胺HNRx3Rx4将化合物(40)还原烷基化，会提供化合物(42)。所述反应通常在溶剂（例如，二氯甲烷、甲醇或乙醇）中在约0℃至约100℃的温度进行。
方案13
如在方案13中所示，可以如下将通式(43)的化合物转化成式(44)的羧酸：在例如约0℃至约100℃的温度，用碱水溶液（例如，在水和有机溶剂例如THF或甲醇的混合物中的氢氧化锂）水解。酸(44)向酯(43)或酰胺(45)的转化可以如下实现：在有叔胺碱（例如，二异丙基乙胺）存在下，在溶剂（例如N,N-二甲基乙酰胺）中和在例如约0℃至约125℃的温度，用偶联剂（例如2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)）进行羧基活化；随后用醇R3aOH或胺HNR3aR3b处理活化的酯。可替换地，通过与过量的胺HNR3aR3b一起加热(43)，可以实现通式(43)的酯向酰胺(45)的直接转化。可以如下从式(44)的酸制备式(46)的噁二唑：用例如羰基二咪唑进行羧基活化，和与(Z)-N'-羟基脒(例如(Z)-N'-羟基苯甲脒，当R1g是苯基时)缩合（在溶剂（例如，DMF）中在例如约180℃的温度）。
可以理解，如在合成实施例部分中所示的合成方案和具体实施例是示例性的，并且不应被解读为限制本发明的范围，因为本发明的范围在所附权利要求中限定。合成方法和具体实施例的所有替代方案、修改方案和等同方案被包括在权利要求书的范围内。
每个单独步骤的最适反应条件和反应时间可以随所用的特定反应物和所用的反应物中存在的取代基而变化。除非另外指出，否则本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度和其它反应条件。在合成实施例部分中提供了具体程序。可以将反应物以常规方式后处理，例如通过从残留物除去溶剂，和根据本领域普遍已知的方法进一步纯化，例如，但不限于，结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱法。除非另有描述，起始原料和试剂是商购可得的，或可以由本领域技术人员使用在化学文献中描述的方法从商购可得的材料制备。
在本发明的范围内包括例行实验，其包括合成途径的反应条件、试剂和次序、可能与反应条件不相容的任何化学官能团的保护、和在该方法的反应顺序的合适点的去保护的适当操控。合适的保护基和使用这样的合适的保护基保护和去保护不同取代基的方法是本领域技术人员众所周知的；其例子可以参见T. Greene和P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)，其通过引用整体并入本文。通过与在上文中和在具体实施例中描述的合成方案所述的那些类似的方法，可以实现本发明的化合物的合成。
起始原料如果不可商购得到，则可以通过选自以下技术的程序来制备：标准有机化学技术，与已知的结构上类似的化合物的合成类似的技术，或与上述方案或在合成实施例部分中所述的程序类似的技术。
当需要化合物的光学活性形式时，它可以如下得到：使用光学活性的起始原料（例如通过合适的反应步骤的不对称诱导来制备）进行本文所述的程序之一，或使用标准程序（诸如色谱分离、重结晶或酶促拆分）拆分该化合物或中间体的立体异构体的混合物。
类似地，当需要化合物的纯几何异构体时，它可以如下制备：使用纯几何异构体作为起始原料进行以上程序之一，或使用标准程序（诸如色谱分离）拆分该化合物或中间体的几何异构体的混合物。
药物组合物
本发明还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐以及用于它们的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。短语“药物组合物”表示适合于在医学或兽医学应用中施用的组合物。
包含单独的或与第二种活性药学试剂组合的式(I)的化合物的药物组合物可以口服地、直肠地、胃肠外地、脑池内地、阴道内地、腹膜内地、局部地(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、经颊地或作为口腔或鼻腔喷雾剂施用给对象。本文中使用的术语“胃肠外地”表示包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注在内的施用模式。
本文中使用的术语“药学上可接受的载体”是指任何类型的无毒的惰性的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或配制助剂。可充当药学上可接受的载体的材料的一些例子是糖，例如，但不限于，乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如，但不限于，玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如，但不限于，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如，但不限于，可可脂和栓剂蜡；油例如，但不限于，花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类；诸如丙二醇；酯，例如，但不限于，油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如，但不限于，氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容的润滑剂，例如，但不限于，月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及根据配制者的判断，着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于所述组合物中。
用于胃肠外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌的水性或非水性溶液、分散体、混悬液或乳剂，以及用于在临使用前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的例子包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(诸如橄榄油)、可注射的有机酯（诸如油酸乙酯）和它们的合适的混合物。例如，通过使用包衣材料诸如卵磷脂，通过维持所需的粒度（在分散体的情况下），和通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。
这些组合物还可以含有辅助剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等，可以确保微生物作用的防止。还可能需要包括等渗剂诸如糖、氯化钠等。通过包含延迟吸收的试剂（诸如单硬脂酸铝和明胶），可以实现可注射药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物的作用，需要减慢来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有差水溶性的结晶或无定形物材料的液体混悬液实现。药物的吸收速率然后取决于其溶出速率，所述溶出速率又可以取决于晶体大小和晶型。可替换地，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中，可以实现胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。
通过在可生物降解的聚合物（诸如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯）中形成药物的微胶囊基体，制备可注射的贮库形式。根据药物与聚合物的比率和使用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备可注射的贮库制剂。
例如，通过穿过截留细菌的过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂（其可以在临使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中），可以将可注射制剂灭菌。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在某些实施方案中，固体剂型可以含有1%至95%(w/w)的式I的化合物。在某些实施方案中，式I的化合物可以以5%至70%(w/w)的范围存在于该固体剂型中。在这样的固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂诸如羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂诸如甘油；d)崩解剂诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂诸如石蜡；f)吸收促进剂诸如季铵化合物；g)润湿剂诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂诸如高岭土和膨润土；和i)润滑剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂。
该药物组合物可以是单位剂型。在这样的形式中，将该制剂细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂、含有分离的制剂量的包装，诸如包装片剂、胶囊剂和在管形瓶或安瓿中的粉剂。单位剂型也可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或它可以是适当数量的这些包装形式中的任一种。根据特定用途和活性组分的效力，可以从0.1 mg至1000 mg、从1 mg至100 mg、或从单位剂量的1%至95%(w/w)，改变或调节单位剂量制剂中的活性组分的量。如果需要的话，该组合物还可以含有其它相容的治疗剂。
通过所用的特定化合物的效力和对象的状况以及要治疗的对象的体重或体表面积，可以确定要施用给对象的剂量。剂量的大小还将取决于伴随着特定化合物在特定对象中的施用的任何不利副作用的存在、性质和程度。在确定在受治疗的障碍的治疗或预防中要施用的化合物的有效量时，医师可以评价因素诸如该化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病的进展等。一般而言，对典型的对象而言，化合物的剂量当量为约1µg/kg至100 mg/kg。
对于施用，可以以取决于以下因素的速率施用式I的化合物：所述因素可以包括、但不限于该化合物的LD50、该化合物的药代动力学特性、禁忌药物和该化合物在适用于对象的质量和总体健康的各种浓度时的副作用。可以通过单剂量或分份剂量实现施用。
在本发明的制药方法中所用的化合物可以以每天约0.001 mg/kg至约100 mg/kg的初始剂量施用。在某些实施方案中，每日剂量范围是约0.1 mg/kg至约10 mg/kg。但是，可以根据对象的要求、要治疗的病症的严重程度和所用的化合物而改变剂量。对于特定情况的适当剂量的确定，是在从业人员的技能内。可以以低于该化合物的最适剂量的更小剂量开始治疗。此后，以小增量提高剂量，直至达到在现实情况下的最佳效果。为了方便，如果需要的话，可以分割总日剂量并在一天期间分份施用。
类似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等载体。
片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳（诸如肠溶包衣和药物配制领域中众所周知的其它包衣）来制备。它们可以任选地含有遮光剂，也可以具有这样的组成:使得它们仅或者优先在肠道的特定部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡类。
该活性化合物也可以是微囊化形式，如果合适，与一种或多种上述载体一起。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油（具体地是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂以外，该口服组合物还可以包括辅助剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、增甜剂、矫味剂和芳香剂。
除活性化合物以外，混悬液还可以含有助悬剂，例如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、aluminum metahydroxide、膨润土、琼脂、黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道施用的组合物优选地为栓剂，其可以如下制备：将本发明的化合物与合适的非刺激性的载体或在室温是固体但在体温是液体并因此在直肠或阴道腔中熔化和释放活性化合物的载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合。
还可以以脂质体的形式施用式I的化合物。脂质体通常可以衍生自磷脂或其它脂质物质。分散在水性介质中的单层或多层水合的液晶会形成脂质体。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理上可接受的和可代谢的脂质。除了式(I)的化合物以外，脂质体形式的本组合物还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的例子包括、但不限于单独或一起使用的天然的和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
已经描述了形成脂质体的方法，参见例如Prescott, 编, Methods in Cell Biology, 第XIV卷, Academic Press, New York, N.Y. (l976), 第33页以及以后。
本文所述的化合物的局部施用剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼科制剂、眼膏剂、粉剂和溶液也被视为在本发明的范围内。
使用方法
可以将式I的化合物或其药学上可接受的盐和包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物施用给遭受溴结构域介导的障碍或病症的对象。术语“施用”表示使化合物与对象接触的方法。因此，可以通过注射（也就是说，静脉内地、肌肉内地、皮内地、皮下地、十二指肠内地、胃肠外地或腹膜内地）施用式I的化合物。本文所述的化合物也可以通过吸入（例如，鼻内地）施用。另外，式I的化合物可以透皮地、局部地、经植入、透皮地、局部地、和经植入施用。在某些实施方案中，可以口服递送式I的化合物。也可以直肠地、经颊地、阴道内地、经眼地、andially或通过吹入法递送该化合物。根据障碍或病症的性质，可以用式I的化合物预防性地、急性地和慢性地治疗溴结构域介导的障碍和病症。通常，在这些方法中的每一种中的宿主或对象是人，尽管其它哺乳动物也可以从式I的化合物的施用获益。
“溴结构域介导的障碍或病症”的特征在于一个或多个溴结构域（例如BRD4）参与障碍或病症的开始、一种或多种症状或疾病标志物的显现、严重程度或进程。因此，式I的化合物可以用于治疗癌症，包括、但不限于听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞、成髓细胞、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和前髓细胞)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管肺癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞性淋巴瘤、异常增殖改变(发育异常和化生)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性的乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝细胞瘤、肝细胞癌、激素不敏感的前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤（lymphagioendotheliosarcoma）、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖障碍、T-细胞或B-细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、睾丸瘤、子宫癌和Wilms瘤。
此外，式I的化合物可以用于治疗炎性疾病、炎性病症和自身免疫疾病，包括、但不限于：阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、贝切特氏病、大疱性皮肤疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癫风、血管炎和韦格纳氏肉芽肿病。
式I的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗AIDS。
式I的化合物可以共同施用给对象。术语“共同施用”是指在相同的药物组合物或分开的药物组合物中联合施用给对象的两种或更多种不同药剂或治疗（例如放射治疗）的施用。因此，共同施用涉及同时施用包含两种或更多种药学试剂的单一药物组合物或同时或在不同时间给相同对象施用两种或更多种不同的组合物。
本发明的化合物可以与治疗有效量的一种或多种试剂共同施用以治疗癌症，其中所述试剂的例子包括，诸如辐射、烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢药、抗有丝分裂物质、抗增殖药、抗病毒剂、极光激酶抑制剂、细胞凋亡启动子(例如，Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体途径的活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE (Bi-Specific T cell Engager)抗体、抗体药物缀合物、生物应答改进剂、细胞周期蛋白依赖性的激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环加氧酶-2抑制剂、DVD(双重可变结构域抗体)、白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、激素治疗药、免疫药、细胞凋亡蛋白抑制剂（IAPs）的抑制剂、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶标、微小RNA、促分裂原活化的调节细胞外信号的激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾体类抗炎药(NSAID)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗剂、极体样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(溴结构域)抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇/deltoids植物生物碱、小抑制核糖核酸（siRNA）、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等，和与这些试剂中的一种或多种组合。
BiTE抗体是通过同时结合两个细胞而引导T-细胞攻击癌细胞的双特异性抗体。T-细胞随后攻击靶癌细胞。BiTE抗体的例子包括阿德木单抗(Micromet MT201)、兰妥莫单抗(Micromet MT103)等。不受理论的限制，T-细胞引发靶癌细胞的细胞凋亡的机制之一是通过细胞裂解的颗粒组分（包括穿孔蛋白和颗粒蛋白酶B）的胞吐作用。在这点上，已经证实Bcl-2通过穿孔蛋白和颗粒蛋白酶B减弱细胞凋亡的诱导。这些数据提示，在靶向癌细胞时，Bcl-2的抑制可增强T-细胞引发的细胞毒性效应(V.R. Sutton, D.L. Vaux和J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783)。
SiRNA是具有内源性RNA碱基或化学修饰的核苷酸的分子。所述修饰不消除细胞活性，而是赋予提高的稳定性和/或提高的细胞效力。化学修饰的例子包括硫代磷酸酯基、2'-脱氧核苷酸、含有2'-OCH3的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、它们的组合等。siRNA可以具有不同长度（例如10-200个碱基对）和结构（例如发夹、单链/双链、凸起、缺口/间隙、错配），并在细胞中加工以提供有活性的基因沉默。双链siRNA (dsRNA)可以在每个链（平头末端）或不对称端（突出端）上具有相同数量的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可以存在于有义链和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-端和/或3'-端上。
多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被工程改造成具有三个或更多个抗原结合位点，并且通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性的结合蛋白”是指能够结合两种或更多种相关的或不相关的靶标的结合蛋白。双重可变结构域(DVD)结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这样的DVD可以是单特异性的（即能结合一种抗原）或多特异性的（即能结合两种或更多种抗原）。包含2个重链DVD多肽和2个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig。DVD Ig的每一半包含重链DVD多肽、轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。每个结合位点包含重链可变结构域和轻链可变结构域，每个抗原结合位点在抗原结合中涉及总共6个CDR。多特异性的DVD包括结合DLL4和VEGF、或C-met和EFGR、或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。
烷化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌、苯达莫司汀、溴他利星、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE®(拉罗莫司汀、VNP 40101M)、环磷酰胺、氨烯咪胺、雌莫司汀、福莫司汀、葡膦酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、TREANDA®(苯达莫司汀)、曲奥舒凡、rofosfamide等。
血管生成抑制剂包括内皮-特异性的受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2 (MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)抑制剂、血小板-衍生的生长因子受体(PDGFR)抑制剂、凝血酶敏感蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
抗代谢药包括力比泰®(培美曲塞二钠、LY231514、MTA)、5-阿扎胞苷、希罗达®(卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT®(克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR (5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、乙炔基胞苷（ethnylcytidine）、氟达拉滨、单独或与醛氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、健择®(吉西他滨)、羟基脲、爱克兰®(美法仑)、巯嘌呤、6-巯嘌呤核苷、甲氨蝶呤、麦考酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfate、吡利曲索、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、triapine、三甲曲沙、S-1、噻唑羧胺核苷、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、优福定(UFT)等。
抗病毒剂包括利托那韦、羟氯喹等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、Aurora A-特异性的激酶抑制剂、Aurora B-特异性的激酶抑制剂和pan-极光激酶抑制剂等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101 ((-)棉酚)、GENASENSE®(G3139或奥利默森(靶向Bcl-2的反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺) (ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070 (奥巴克拉)、ABT-199等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括达沙替尼®(BMS-354825)、格列卫®(伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(CYC-202、R-roscovitine)、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA®(依托考昔)、BEXTRA®(伐地考昔)、BMS347070、西乐葆®(塞来考昔)、COX-189 (芦米考昔)、CT-3、DERAMAXX®(地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663 (依托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®(罗非昔布)等。
EGFR抑制剂包括EGFR抗体、ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、爱必妥®(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、易瑞沙®(吉非替尼)、特罗凯®(厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033 (卡纽替尼)、赫赛汀®(曲妥珠单抗)、TYKERB®(拉帕替尼)、OMNITARG®(2C4、petuzumab)、TAK-165、GW-572016 (ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2 (HER2疫苗)、APC-8024 (HER-2疫苗)、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三功能的双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®(HSP-90的人重组抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。
细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物缀合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等。
死亡受体途径的活化剂包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受体(例如，DR4和DR5)的抗体或其它试剂诸如Apomab、可那木单抗、ETR2-ST01、GDC0145、(来沙木单抗)、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂诸如AZD4877、ARRY-520; CENPE抑制剂诸如GSK923295A等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701 (lesaurtinib)、XL019和INCB018424等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司、ATP-竞争性的TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1等。
非甾体类抗炎药包括AMIGESIC®(双水杨酯)、DOLOBID®(二氟尼柳)、MOTRIN®(布洛芬)、ORUDIS®(酮洛芬)、RELAFEN®(萘丁美酮)、FELDENE®(吡罗昔康)、布洛芬乳膏剂、ALEVE®(萘普生)和NAPROSYN®(萘普生)、VOLTAREN®(双氯芬酸)、INDOCIN®(吲哚美辛)、CLINORIL®(舒林酸)、托来汀®(托美丁)、LODINE®(依托度酸)、TORADOL®(酮咯酸)、DAYPRO®(奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂化疗剂包括顺铂、ELOXATIN®(奥沙利铂)依他铂、洛铂、奈达铂、伯尔定®(卡铂)、沙铂、吡铂等。
极体样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
凝血酶敏感蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括阿瓦斯丁®(贝伐珠单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME™(抑制血管生成的核酶(Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.)和Chiron（Emeryville, CA）)、阿昔替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN (pegaptamib)、多吉美®(索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、伐拉尼布(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT®(舒尼替尼、SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMA™(凡他尼布、ZD-6474)、GA101、奥法木单抗、ABT-806 (mAb-806)、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体等。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、安那霉素、阿霉素、BLENOXANE®(博来霉素)、柔红霉素、CAELYX®或MYOCET®(脂质体多柔比星)、依沙芦星、表柔比星(epirbucin)、glarbuicin、ZAVEDOS®(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、stimalamer、链佐星、VALSTAR®(戊柔比星)、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝特卡令、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR®(盐酸伊立替康)、喜树碱、CARDIOXANE®(右旋丙亚胺)、二氟替康、艾特咔林、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、吡柔比星（pirarbucin）、匹克生琼、卢比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷、托泊替康等。
抗体包括阿瓦斯丁®(贝伐珠单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地舒单抗、爱必妥®(西妥昔单抗)、HUMAX-CD4®(扎木单抗)、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX®(依屈洛单抗)、RENCAREX®(WX G250)、RITUXAN®(利妥昔单抗)、替西木单抗、曲妥珠单抗(trastuzimab)、I和II型CD20抗体等。
激素治疗药包括瑞宁得®(阿那曲唑)、阿诺新®(依西美坦)、阿佐昔芬、康士得®(比卡鲁胺)、CETROTIDE®(西曲瑞克)、地加瑞克、地洛瑞林、DESOPAN®(曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL®(氟他胺)、易维特®(雷洛昔芬)、AFEMA™(法倔唑)、法乐通®(托瑞米芬)、FASLODEX®(氟维司群)、弗隆®(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素、HECTOROL®(度骨化醇)、RENAGEL®(碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、梅格施®(甲地孕酮)、MIFEPREX®(米非司酮)、NILANDRON™(尼鲁米特)、诺瓦得士®(柠檬酸他莫昔芬)、PLENAXIS™(阿巴瑞克)、泼尼松、PROPECIA®(非那雄胺)、rilostane、SUPREFACT®(布舍瑞林)、TRELSTAR®(促黄体生成素释放激素(LHRH))、VANTAS®(组氨瑞林植入物)、VETORYL®(曲洛司坦或modrastane)、诺雷德®(fosrelin、戈舍瑞林)等。
Deltoids和类视黄醇包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、来沙骨化醇(lexacalcitrol) (KH1060)、芬维A胺、PANRETIN®(阿利维A酸)、ATRAGEN®(脂质体维A酸)、TARGRETIN®(贝沙罗汀)、LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888 (veliparib)、奥拉帕利、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括、但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括万珂®(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫药的例子包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE®(干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1、它们的组合等。其它试剂包括ALFAFERONE®(IFN-α)、BAM-002 (氧化谷胱甘肽)、BEROMUN®(他索那敏)、BEXXAR®(托西莫单抗)、CAMPATH®(阿仑珠单抗)、CTLA4 (细胞毒性的淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE®(来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010 (抗-CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARG™(吉妥珠单抗奥加米星)、优保津®(非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX®(奥戈伏单抗)、pemtumomab (Y-muHMFG1)、PROVENGE®(sipuleucel-T)、沙格司亭（sargaramostim）、裂裥多糖、替西白介素、THERACYS®(卡介苗)、乌苯美司、维鲁利秦®(免疫治疗药，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100 (Maruyama的特异性物质(SSM))、WF-10 (四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN®(阿地白介素)、日达仙®(胸腺法新)、赛尼哌®(达克珠单抗)、泽娃灵®(90Y-替伊莫单抗)等。
生物应答改进剂是改变活生物体的防御机制或生物应答（诸如组织细胞的存活、生长或分化）以使它们具有抗肿瘤活性的试剂，并包括云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶血性链球菌制剂PF-3512676（CpG-8954）、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿糖胞苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、福达华®(氟达拉滨)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、健择®(吉西他滨)、拓优得®(雷替曲塞(ratitrexed))、TROXATYL™(三乙酰基尿苷曲沙他滨)等。
嘌呤类似物包括兰快舒®(硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL®(巯嘌呤)。
抗有丝分裂剂包括巴他布林、埃博霉素D (KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、泰索帝®(多西他赛)、PNU100940 (109881)、帕妥匹隆、XRP-9881 (拉罗他赛)、长春氟宁、ZK-EPO (合成的埃博霉素)等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂诸如nutlins、NEDD8抑制剂诸如MLN4924等。
本发明的化合物还可以用作增强放射疗法的效力的放射增敏剂。放射疗法的例子包括外束放射疗法、远距离放射疗法、近距离放射疗法和密封的、未密封的源放射疗法等。
另外，具有式(I)的化合物可以与其它化学治疗剂组合，所述其它化学治疗剂诸如ABRAXANE™(ABI-007)、ABT-100 (法呢基转移酶抑制剂)、ADVEXIN®(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR®(洛伐他汀)、AMPLIGEN®(聚I:聚C12U，合成的RNA)、APTOSYN®(依昔舒林)、阿可达®(帕米膦酸)、阿格拉宾、L-天门冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、AVAGE®(他扎罗汀)、AVE-8062 (考布他汀（combreastatin）衍生物) BEC2 (米妥莫单抗)、恶病质素或cachexin (肿瘤坏死因子)、canvaxin (疫苗)、CEAVAC®(癌症疫苗)、CELEUK®(西莫白介素)、CEPLENE®(二盐酸组胺)、CERVARIX®(人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP®(C: CYTOXAN®(环磷酰胺)；H: ADRIAMYCIN®(羟基多柔比星)；O: 长春新碱(安可平®)；P: 泼尼松)、CYPAT™(醋酸环丙孕酮)、combrestatin A4P、DAB(389)EGF (经由His-Ala连接基与人表皮生长因子融合的白喉毒素的催化和易位结构域)或TransMID-107R™(白喉毒素)、达卡巴嗪、更生霉素、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZON™(乳酸角鲨胺)、DIMERICINE®(T4N5脂质体洗剂)、discodermolide、DX-8951f (甲磺酸依沙替康)、恩扎妥林、EPO906 (epithilone B)、GARDASIL®(四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK (神经节苷脂缀合物疫苗)、GVAX®(前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组氨瑞林（histerelin）、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR (贝辛白介素)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN™或MEPACT™(米法莫肽)、氯那法尼、5,10-亚甲基四氢叶酸盐、米替福新(十六烷基磷酸胆碱)、新伐司他®(AE-941)、NEUTREXIN®(葡糖醛酸三甲曲沙)、NIPENT®(喷司他丁)、ONCONASE®(核糖核酸酶)、ONCOPHAGE®(黑素瘤疫苗治疗)、ONCOVAX®(IL-2疫苗)、ORATHECIN™(卢比替康)、OSIDEM®(基于抗体的细胞药物)、OVAREX®MAb (鼠单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEX™(包含20(S)原人参二醇(aPPD)和20(S)原人参三醇(aPPT)的得自人参的糖苷配基皂苷)、帕木单抗、PANVAC®-VF (研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、phenoxodiol、丙卡巴肼、瑞马司他、REMOVAB®(卡妥索单抗)、REVLIMID®(来那度胺)、RSR13 (乙法昔罗)、SOMATULINE®LA (兰瑞肽)、SORIATANE®(阿维A)、星形孢菌素(链霉菌星状孢子)、他波司他(PT100)、TARGRETIN®(贝沙罗汀)、TAXOPREXIN®(DHA-紫杉醇)、TELCYTA®(坎磷酰胺、TLK286)、temilifene、TEMODAR®(替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、THERATOPE®(STn-KLH)、thymitaq (2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADE™(腺病毒载体：含有肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体)、TRACLEER®或ZAVESCA®(波生坦)、维A酸(Retin-A)、粉防己碱、TRISENOX®(三氧化二砷)、维鲁利秦®、ukrain (得自白屈菜植物的生物碱的衍生物)、vitaxin (抗-αvβ3抗体)、XCYTRIN®(莫特沙芬钆)、XINLAY™(阿曲生坦)、XYOTAX™(聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS®(曲贝替定)、ZD-6126、ZINECARD®(右雷佐生)、择泰®(zolendronic acid)、佐柔比星等。
本发明的化合物也可以与治疗有效量的一种或多种试剂共同施用以治疗炎性疾病或病症或自身免疫疾病，其中所述试剂的例子包括诸如甲氨蝶呤、6-巯嘌呤、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、奥沙拉秦、氯喹/羟氯喹、青霉胺、金硫代苹果酸盐(肌肉内和口服)、硫唑嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇(口服、吸入和局部注射)、β-2肾上腺素能受体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗)、黄嘌呤类(茶碱、氨茶碱)、色甘酸盐、奈多罗米、酮替芬、异丙托铵和氧托品、环孢素、FK506、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、来氟米特、NSAID例如布洛芬、皮质类固醇诸如泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷（adensosine）激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素能剂、通过促炎性细胞因子（诸如TNFα或IL-1）干扰信号传递的试剂（例如，NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂）、IL-1β转换酶抑制剂、T-细胞信号传递抑制剂诸如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、6-巯嘌呤、血管紧张素转换酶抑制剂、可溶性的细胞因子受体及其衍生物(例如可溶性的p55或p75 TNF受体和衍生物p75TNFRIgG (依那西普)和p55TNFRIgG (来那西普)、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)、抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)、塞来考昔、叶酸、硫酸羟氯喹、罗非昔布、依那西普、英夫利昔单抗、萘普生、伐地考昔、柳氮磺吡啶、甲泼尼龙、美洛昔康、甲泼尼龙乙酸盐、硫代苹果酸金钠、阿司匹林、曲安奈德、萘磺酸丙氧芬/对乙酰氨基酚、叶酸盐、萘丁美酮、双氯芬酸、吡罗昔康、依托度酸、双氯芬酸钠、奥沙普秦、盐酸羟考酮、重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素、盐酸曲马多、双水杨酯、舒林酸、氰钴胺/fa/吡多辛、对乙酰氨基酚、阿屈膦酸钠、泼尼松龙、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、吲哚美辛、硫酸葡糖胺/软骨素、盐酸阿米替林、磺胺嘧啶、盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚、盐酸奥洛他定、米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥昔单抗、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗-IL-12、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特、IC-485、CDC-801、S1P1激动剂(诸如FTY720)、PKC家族抑制剂(诸如芦布妥林或AEB-071)和Mesopram。在某些实施方案中，组合包括甲氨蝶呤或来氟米特，且在中等或严重类风湿性关节炎病例中，包括环孢菌素和如上所述的抗-TNF抗体。
可与本发明的式(I)的化合物共同施用的炎性肠病治疗剂的非限制性例子包括下列：budenoside；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢素、柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧合酶抑制剂；美沙拉秦；奥沙拉秦；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β单克隆抗体；抗-IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其它人细胞因子或生长因子（例如，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF）的抗体或拮抗剂；细胞表面分子诸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或它们的配体；甲氨蝶呤；环孢菌素；FK506；雷帕霉素；吗替麦考酚酯；来氟米特；NSAID，例如，布洛芬；皮质类固醇诸如泼尼松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓形成剂；补体抑制剂；肾上腺素能剂；通过促炎性细胞因子（诸如TNFα或IL-1）干扰信号传递的试剂(例如NIK、IKK或MAP激酶抑制剂)；IL-1β转换酶抑制剂；TNFα转换酶抑制剂；T-细胞信号传递抑制剂诸如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯嘌呤；血管紧张素转换酶抑制剂；可溶性的细胞因子受体及其衍生物(例如可溶性的p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)。可与式(I)的化合物组合的克罗恩氏病治疗剂的优选例子包括下列：TNF拮抗剂，例如，抗-TNF抗体、D2E7 (阿达木单抗)、CA2 (英夫利昔单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构建体、(p75TNFRIgG (依那西普)和p55TNFRIgG (来那西普TM)抑制剂和PDE4抑制剂。式(I)的化合物可以与下列试剂组合：皮质类固醇，例如，布地奈德和地塞米松；柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸；奥沙拉秦；和干扰促炎性细胞因子（诸如IL-1）的合成或作用的试剂，例如，IL-1β转换酶抑制剂和IL-1ra；T细胞信号传递抑制剂，例如，酪氨酸激酶抑制剂；6-巯嘌呤；IL-11；美沙拉秦；泼尼松；硫唑嘌呤；巯嘌呤；英夫利昔单抗；甲泼尼龙琥珀酸钠；地芬诺酯/硫酸阿托品；盐酸洛哌丁胺；甲氨蝶呤；奥美拉唑；叶酸盐；环丙沙星/右旋糖-水；重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚；盐酸四环素；醋酸氟轻松；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；考来烯胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸莨菪碱；盐酸哌替啶；盐酸咪达唑仑；盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚；盐酸异丙嗪；磷酸钠；磺胺甲噁唑/甲氧苄啶；塞来考昔；聚卡波非；萘磺酸丙氧芬；氢化可的松；多种维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/对乙酰氨基酚；盐酸考来维仑；氰钴胺；叶酸；左氧氟沙星；甲泼尼龙；那他珠单抗和干扰素-γ。
可与式(I)的化合物共同施用的多发性硬化症治疗剂的非限制性例子包括下列：皮质类固醇；泼尼松龙；甲泼尼龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢菌素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a (Avonex®；Biogen)；干扰素-β1b (Betaseron®；Chiron/Berlex)；干扰素α-n3) (Interferon Sciences/Fujimoto)、干扰素-α(Alfa Wassermann/J&J)、干扰素β1A-IF (Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇干扰素α2b (Enzon/Schering-Plough)、共聚物1 (Cop-1；Copaxone®；Teva Pharmaceutical Industries, Inc.)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨；其它人细胞因子或生长因子和它们的受体（例如，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF）的抗体或拮抗剂。式(I)的化合物可以与细胞表面分子（诸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90）或它们的配体的抗体组合。式(I)的化合物也可以与下列试剂组合：诸如甲氨蝶呤、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、来氟米特、S1P1激动剂、NSAID例如布洛芬、皮质类固醇诸如泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷（adensosine）激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素能剂、通过促炎性细胞因子（诸如TNFα或IL-1）干扰信号传递的试剂(例如，NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转换酶抑制剂、TACE抑制剂、T-细胞信号传递抑制剂诸如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤、血管紧张素转换酶抑制剂、可溶性的细胞因子受体及其衍生物(例如可溶性的p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ)。
式(I)的化合物也可以与以下试剂共同施用：诸如阿仑珠单抗、屈大麻酚、达克珠单抗、米托蒽醌、盐酸扎利罗登、氨吡啶、醋酸格拉默、那他珠单抗、sinnabidol、α-immunokine NNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、calagualine、CPI-1189、LEM (脂质体包封的米托蒽醌)、THC.CBD (大麻素激动剂)、MBP-8298、mesopram (PDE4抑制剂)、MNA-715、抗-IL-6受体抗体、neurovax、pirfenidone allotrap 1258 (RDP-1258)、sTNF-R1、他仑帕奈、特立氟胺、TGF-β2、替利莫肽、VLA-4拮抗剂(例如，TR-14035、VLA4 Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)、干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。
可与式(I)的化合物共同施用的强直性脊柱炎治疗剂的非限制性例子包括下列：布洛芬、双氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、双氯芬酸、塞来考昔、罗非昔布、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米诺环素、泼尼松和抗-TNF抗体、D2E7 (HUMIRA®)、CA2 (英夫利昔单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构建体、(p75TNFRIgG (ENBREL®)和p55TNFRIgG (来那西普®)。
可与式(I)的化合物共同施用的哮喘治疗剂的非限制性例子包括下列：沙丁胺醇、沙美特罗/氟替卡松、孟鲁司特钠、丙酸氟替卡松、布地奈德、泼尼松、昔萘酸沙美特罗、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、泼尼松龙磷酸钠、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、异丙托溴铵、阿奇霉素、乙酸吡布特罗、泼尼松龙、无水茶碱、甲泼尼龙琥珀酸钠、克拉霉素、扎鲁司特、富马酸福莫特罗、流感病毒疫苗、阿莫西林三水合物、氟尼缩松、变态反应注射剂、色甘酸钠、盐酸非索非那定、氟尼缩松/薄荷醇、阿莫西林/克拉维酸盐、左氧氟沙星、吸入器辅助装置、愈创甘油醚、地塞米松磷酸钠、盐酸莫西沙星、盐酸多西环素、愈创甘油醚/d-甲吗喃、p-麻黄碱/cod/chlorphenir、加替沙星、盐酸西替利嗪、糠酸莫米松、昔萘酸沙美特罗、苯佐那酯、头孢氨苄、pe/氢可酮/chlorphenir、盐酸西替利嗪/pseudoephed、去氧肾上腺素/cod/异丙嗪、可待因/异丙嗪、头孢丙烯、地塞米松、愈创甘油醚/伪麻黄碱、氯苯那敏/氢可酮、奈多罗米钠、硫酸特布他林、肾上腺素、甲泼尼龙、抗-IL-13抗体和硫酸奥西那林。
可与式(I)的化合物共同施用的COPD治疗剂的非限制性例子包括下列：硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、异丙托溴铵、沙美特罗/氟替卡松、沙丁胺醇、昔萘酸沙美特罗、丙酸氟替卡松、泼尼松、无水茶碱、甲泼尼龙琥珀酸钠、孟鲁司特钠、布地奈德、富马酸福莫特罗、曲安奈德、左氧氟沙星、愈创甘油醚、阿奇霉素、二丙酸倍氯米松、盐酸左旋沙丁胺醇、氟尼缩松、头孢曲松钠、阿莫西林三水合物、加替沙星、扎鲁司特、阿莫西林/克拉维酸盐、氟尼缩松/薄荷醇、氯苯那敏/氢可酮、硫酸奥西那林、甲泼尼龙、糠酸莫米松、p-麻黄碱/cod/chlorphenir、乙酸吡布特罗、p-麻黄碱/氯雷他定、硫酸特布他林、噻托溴铵、(R,R)-福莫特罗、TgAAT、西洛司特和罗氟司特。
可与式(I)的化合物共同施用的银屑病治疗剂的非限制性例子包括下列：卡泊三烯、丙酸氯倍他索、曲安奈德、丙酸卤倍他索、他扎罗汀、甲氨蝶呤、醋酸氟轻松、增强型二丙酸倍他米松、醋酸肤轻松、阿维A、焦油香波、戊酸倍他米松、糠酸莫米松、酮康唑、普莫卡因/肤轻松、戊酸氢化可的松、氟氢缩松、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氢化可的松、补水配方、叶酸、地奈德、吡美莫司、煤焦油、二乙酸二氟拉松、叶酸依那西普、乳酸、甲氧沙林、hc/bismuth subgal /znox/resor、乙酸甲泼尼龙、泼尼松、防晒剂、哈西奈德、水杨酸、地蒽酚、新戊酸氯可托龙、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松、地西泮、软化剂、醋酸氟轻松/软化剂、矿物油/蓖麻油/na lact、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、肥皂/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来考昔、英夫利昔单抗、环孢菌素、阿来西普、依法珠单抗、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺吡啶、ABT-874和ustekinamab。
可与式(I)的化合物共同施用的银屑病关节炎治疗剂的非限制性例子包括下列：甲氨蝶呤、依那西普、罗非昔布、塞来考昔、叶酸、柳氮磺吡啶、萘普生、来氟米特、乙酸甲泼尼龙、吲哚美辛、硫酸羟氯喹、泼尼松、舒林酸、增强型二丙酸倍他米松、英夫利昔单抗、甲氨蝶呤、叶酸盐、曲安奈德、双氯芬酸、二甲基亚砜、吡罗昔康、双氯芬酸钠、酮洛芬、美洛昔康、甲泼尼龙、萘丁美酮、托美丁钠、卡泊三烯、环孢菌素、双氯芬酸钠/米索前列醇、醋酸氟轻松、硫酸葡糖胺、硫代苹果酸金钠、重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚、布洛芬、利塞膦酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地考昔、阿来西普、D2E7 (阿达木单抗)和依法珠单抗。
可与式(I)的化合物共同施用的SLE（狼疮）治疗剂的优选例子包括下列：NSAIDS，例如，双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛; COX2抑制剂，例如，塞来考昔、罗非昔布、伐地考昔；抗疟药，例如，羟氯喹；类固醇，例如，泼尼松、泼尼松龙、布地奈德、地塞米松；细胞毒性剂，例如，硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如骁悉®。式(I)的化合物也可以与下列试剂组合：诸如柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉秦、依木兰®，和干扰促炎性细胞因子（诸如IL-1）的合成、生成或作用的试剂，例如，天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂如IL-1β转换酶抑制剂和IL-1ra。式(I)的化合物也可以与以下试剂组合：T细胞信号传递抑制剂，例如，酪氨酸激酶抑制剂；或靶向T细胞活化分子的分子，例如，CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体、抗-PD-1家族抗体。式(I)的化合物可以与以下抗体组合：IL-11或抗-细胞因子抗体，例如，芳妥珠单抗(fonotolizumab) (抗-IFNg抗体)，或抗-受体受体抗体，例如，抗-IL-6受体抗体和B-细胞表面分子的抗体。式(I)的化合物也可以与以下试剂一起使用：LJP 394（阿贝莫司）、消除或灭活B-细胞的试剂，例如利妥昔单抗(抗-CD20抗体)、lymphostat-B（抗-BlyS抗体）、TNF拮抗剂如抗-TNF抗体、D2E7 (阿达木单抗)、CA2 (英夫利昔单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构建体(p75TNFRIgG (依那西普)和p55TNFRIgG (来那西普TM)。
式(I)的化合物也可以与胰岛素共同施用以治疗I型糖尿病。
本发明的化合物也可以与治疗有效量的一种或多种用于预防或治疗AIDS的试剂共同施用，其中所述试剂的例子包括HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和其它逆转录病毒药物。逆转录酶抑制剂的例子包括、但不限于阿巴卡韦、阿德福韦、去羟肌苷、地拉韦啶二匹伏酯、依法韦仑、恩曲他滨、拉米夫定、奈韦拉平、利匹韦林、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定。蛋白酶抑制剂的例子包括、但不限于氨普那韦、阿扎那韦、达芦那韦、茚地那韦、呋山那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。其它逆转录病毒药物的例子包括、但不限于艾维雷韦、恩夫韦肽、马拉韦罗和拉替拉韦。
本发明的化合物也可以与治疗有效量的一种或多种用于治疗肥胖症的试剂共同施用，其中所述试剂的例子包括奥利司他。
本发明的化合物也可以与治疗有效量的一种或多种用于治疗II型糖尿病的试剂共同施用，其中所述试剂的例子包括α葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类(例如氨磺丁脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲、甲苯磺丁脲和妥拉磺脲)、非磺酰脲类(例如，那格列奈和瑞格列奈)和噻唑烷二酮类(例如，吡格列酮)。
本发明的化合物可以与治疗有效量的一种或多种试剂共同施用以预防或治疗II型糖尿病、肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗、代谢综合征和相关障碍，其中所述试剂的例子包括，但不限于，胰岛素和已经经过修饰以提高在体内的作用持续时间的胰岛素；刺激胰岛素分泌的试剂，诸如醋酸己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特、glycopyramide、格列喹酮、瑞格列奈、nataglinide、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲；为胰高血糖素-样肽激动剂的试剂，诸如exanatide、利拉糖肽和他泊鲁肽；抑制二肽基-肽酶IV的试剂，诸如维格列汀、西格列汀、沙格列汀、利拉利汀、allogliptin和septagliptin；结合至过氧化物酶体增殖子激活的受体γ上的试剂，诸如罗格列酮和吡格列酮；降低胰岛素抵抗的试剂，诸如二甲双胍；减少在小肠中的葡萄糖吸收的试剂，诸如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。
本发明的化合物可以与治疗有效量的一种或多种试剂共同施用以预防或治疗急性肾脏疾病和慢性肾脏疾病，其中所述试剂的例子包括，但不限于，多巴胺、利尿剂诸如呋塞米、布美他尼、噻嗪等、甘露醇、葡萄糖酸钙、碳酸氢钠、沙丁胺醇、帕立骨化醇、度骨化醇和西那卡塞。
以下实施例可以用于例示目的，且不应视为缩小本发明的范围。
实施例
实施例1
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
实施例1a
2-甲基-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在0℃将2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1 g, 6.53 mmol)在四氢呋喃(15 mL)中的溶液用氢化钠(60%油分散体，0.39 g, 9.8 mmol)处理，搅拌20分钟，然后用氯代三异丙基硅烷(1.676 mL, 7.83 mmol)处理。将反应混合物搅拌3小时，并使其达到环境温度。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，1-8%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化，得到1.85 g (91%)标题化合物。
实施例1b
4-甲酰基-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在0℃将N,N-二甲基甲酰胺(5.5 mL, 71 mmol)在二氯甲烷(126 mL)中的溶液用草酰氯(6 mL, 71 mmol)逐滴处理。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在环境温度搅拌1小时。将混合物再次冷却至0℃，并用实施例1a (20 g, 64.6 mmol)在二氯甲烷(126 mL)中的混合物处理。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在环境温度搅拌48小时。将反应混合物再次冷却至0℃，并用4 N氢氧化钠水溶液缓慢地淬灭。然后将混合物用乙酸乙酯(2 x 300 mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物与9:1己烷类/乙酸乙酯的混合物一起研磨，过滤，并在高真空下干燥，得到8.67 g (74%)标题化合物。
实施例1c
4-甲酰基-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
将实施例1b (1.8 g, 10 mmol)溶解在四氢呋喃(100 mL)中，用氢化钠(60%油分散体，0.8 g, 20 mmol)处理，并在环境温度搅拌20分钟。加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(2.65 mL, 15 mmol)，并将混合物在环境温度搅拌4小时。将混合物小心地用饱和氯化铵水溶液淬灭，并浓缩至一半体积。将浓缩的物质用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-45%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化，得到2.93 g (94%)标题化合物。
实施例1d
3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向2-异氰基乙酸甲酯(0.198 g, 2 mmol)和实施例1c (0.311 g, 1 mmol)在四氢呋喃(10 mL)中的溶液中加入氢化钠(60%油分散体，0.12 g, 3 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时。加入一勺尖的硅胶和甲醇(5 mL)，并将混合物在50℃加热4小时。将反应混合物浓缩，在二氯甲烷/乙酸乙酯的1:1混合物中制浆，穿过硅藻土过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，5-80%的乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到0.114 g (34%)标题化合物。
实施例1e
1-溴-3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
在-78℃将实施例1d (0.11 g, 0.33 mmol)在四氢呋喃(3.3 mL)中的溶液用1-溴吡咯烷-2,5-二酮(0.059 g, 0.33 mmol)处理，并在-78℃搅拌1.5小时。将反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 50 mL)、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-50%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化，得到0.099 g (72%)标题化合物。
实施例1f
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
将实施例1e (0.083 g, 0.2 mmol)、2-苯氧基苯基硼酸(0.064 g, 0.3 mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0) (0.0055 g, 6µmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(0.0064 g, 0.022 mmol)和碳酸钠(0.106 g, 1 mmol)组合，并用氮气鼓泡40分钟。加入氮气鼓泡的二氧杂环己烷(1 mL)和水(0.250 mL)。将混合物在60℃搅拌5小时，然后在环境温度搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，25-55%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化，得到0.03 g (30%)标题化合物。
实施例1g
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
在环境温度将实施例1f (0.03 g, 0.059 mmol)在二氯甲烷(1 mL)中的溶液用2,2,2-三氟乙酸(0.045 mL, 0.59 mmol)处理，并在环境温度搅拌2小时。加入另外的2,2,2-三氟乙酸(0.045 mL, 0.59 mmol)，并继续在环境温度搅拌6小时。加入另外的2,2,2-三氟乙酸(0.045 mL, 0.59 mmol)，并继续在环境温度搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥。加入纯2,2,2-三氟乙酸(0.3 mL, 3.93 mmol)，并将混合物在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并在低真空(house vacuum)干燥10分钟。加入乙腈(1 mL)和醋酸钠(0.145 g, 1.77 mmol)在水(0.3 mL)中的溶液，并将混合物在50℃加热2小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-100%的乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到0.011 g (48%)标题化合物。
实施例2
1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
实施例2a
1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
将实施例1e (0.085 g, 0.2 mmol)、实施例74e (0.095 g, 0.31 mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0) (0.0056 g, 6.1µmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(0.0066 g, 0.022 mmol)和碳酸钠(0.108 g, 1.02 mmol)组合，并用氮气鼓泡40分钟。加入氮气鼓泡的N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)。将混合物在60℃搅拌1天，然后在环境温度搅拌2.5天。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，7-70%的乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液)纯化。通过快速色谱法(硅胶，0-4%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)第二次纯化所述物质，得到0.038 g (29%)标题化合物。
实施例2b
1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
将实施例2a (0.0573 g, 0.11 mmol)在二氯甲烷(1 mL)中的溶液用2,2,2-三氟乙酸(0.17 mL, 2.2 mmol)处理，并在环境温度搅拌6小时。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥。将浓缩物溶解于乙腈(1 mL)和水(0.15 mL)中，用醋酸钠(0.09 g, 1.1 mmol)处理，并在环境温度搅拌过夜。加入另外的醋酸钠(0.18 g, 2.2 mmol)，并继续在50℃搅拌4小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，5-80%乙酸乙酯和1%甲醇在二氯甲烷中的溶液，然后3%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到0.0064 g (13%)标题化合物。
实施例3
3-甲基-1-(5-(甲基磺酰氨基)-2-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
实施例3a
3-甲基-1-(5-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰氨基)-2-苯氧基苯基)-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
在环境温度将实施例2a (0.0472 g, 0.091 mmol)在四氢呋喃(0.9 mL)中的溶液依次用甲磺酰氯(0.018 mL, 0.227 mmol)和三乙胺(0.038 mL, 0.272 mmol)处理。将反应混合物在环境温度搅拌3.6小时，然后浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(0.9 mL)中，并用醋酸钠(0.075 g, 0.908 mmol)在水(0.9 mL)中的溶液处理。将反应混合物在50℃搅拌45分钟。加入碳酸钠(0.048 g, 0.454 mmol)，并将混合物在50℃搅拌2小时，然后在环境温度搅拌过夜。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，将其不经另外纯化用在下一步中。
实施例3b
3-甲基-1-(5-(甲基磺酰氨基)-2-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
将实施例3a在二氯甲烷(1.5 mL)和甲醇(1.5 mL)的混合物中的溶液用2,2,2-三氟乙酸(0.14 mL, 1.82 mmol)处理，并在环境温度搅拌2小时。加入另外的2,2,2-三氟乙酸(0.14 mL, 1.82 mmol)，并继续在环境温度搅拌过夜，然后在40℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩。加入纯2,2,2-三氟乙酸(0.28 mL, 3.64 mmol)，并将混合物在环境温度搅拌6小时。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥。将残余物溶解于甲醇(1.5 mL)中，用碳酸钾(0.25 g, 1.82 mmol)处理并在环境温度搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.035 g, 0.182 mmol)溶解于二氯甲烷(1 mL)和甲醇(0.25 mL)中，用三乙胺(0.05 mL, 0.36 mmol)处理，并在环境温度搅拌23小时。加入另外的N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.035 g, 0.18 mmol)、三乙胺(0.05 mL, 0.36 mmol)和甲醇(0.25 mL)，并继续搅拌另外25小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-10%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到0.11 g (27%)标题化合物。
实施例4
1-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
实施例4a
3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
向实施例1c (3.1 g, 10 mmol)和2-异氰基乙酸乙酯(2.2 mL, 20 mmol)在四氢呋喃(100 mL)中的溶液中加入氢化钠(60%油分散体，1.2 g, 30 mmol)。将混合物在70℃加热5小时。将反应混合物冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-60%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化，并与含有乙醚的不纯级分一起研磨，得到1.2 g (34%)标题化合物。
实施例4b
1-溴-3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
根据用于制备实施例1e的程序，用实施例4a替代实施例1d并搅拌1.25小时，制备实施例4b。通过快速色谱法(硅胶，0-40%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化，得到1.4 g (100%)标题化合物。
实施例4c
1-(2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
将实施例4b (0.086 g, 0.2 mmol)、2-氟-5-硝基苯基硼酸(0.044 g, 0.24 mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0) (0.013 g, 0.014 mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(0.0081 g, 0.028 mmol)和氟化铯(0.091 g, 0.6 mmol)组合，并用氮气鼓泡30分钟。加入氮气鼓泡的四氢呋喃(2 mL)，并使混合物在Biotage微波反应器中在110℃反应25分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-40%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化，得到0.079 g, (81%)标题化合物。
实施例4d
1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
将实施例4c (0.123 g, 0.25 mmol)、2,4-二氟苯酚(0.053 g, 0.41 mmol)和碳酸铯(0.223 g, 0.68 mmol)与二甲亚砜(3.4 mL)组合，并在50℃搅拌45分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配，并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将合并的水层酸化至pH 5，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-20%的乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到0.13 g (86%)标题化合物。
实施例4e
1-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
在65℃将实施例4d (0.127 g, 0.212 mmol)在乙醇(2 mL)和四氢呋喃(2 mL)中的溶液依次用铁粉(0.12 g, 2.12 mmol)和氯化铵(0.023 g, 0.424 mmol)在水(1 mL)中的溶液处理。将得到的混合物在65℃剧烈搅拌1小时。将反应混合物冷却至环境温度，并穿过硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗。将滤液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物。
实施例4f
1-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
将实施例4e用纯2,2,2-三氟乙酸(1 mL, 13.1 mmol)处理，并在环境温度搅拌25分钟。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥。将残余物溶解于乙腈(3 mL)中，并用醋酸钠(0.174 g, 2.12 mmol)在水(1 mL)中的溶液处理。将混合物在50℃搅拌2小时，在环境温度搅拌过夜，然后在50℃搅拌另外2小时。将反应混合物冷却至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1%TFA), 0-70%)纯化，得到0.062 g (53%)作为TFA盐的标题化合物。
实施例5
3-甲基-1-(5-(甲基磺酰氨基)-2-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
将实施例4e (0.048 g, 0.09 mmol)在四氢呋喃(0.9 mL)中的溶液依次用甲磺酰氯(0.017 mL, 0.22 mmol)和三乙胺(0.037 mL, 0.27 mmol)处理，并在环境温度搅拌3小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物用纯2,2,2-三氟乙酸(0.5 mL, 6.5 mmol)处理，在环境温度搅拌30分钟，浓缩，并在高真空下干燥。将残余物悬浮于乙醇(1 mL)中，用碳酸钾(0.123 g, 0.89 mmol)处理，并在环境温度搅拌5小时。然后将混合物穿过注射器式滤器过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1%TFA), 10-80%)纯化，得到0.025 g (59%)标题化合物。
实施例6
1-(5-(乙基磺酰氨基)-2-苯氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
如下制备实施例6：根据用于制备实施例5的程序，用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，并将第二步搅拌45分钟而不是30分钟，得到0.023 g (49%)标题化合物。
实施例7
1-(5-(乙基磺酰氨基)-2-苯氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
在实施例6的纯化过程中，通过反式-酯化(作为用于溶解实施例6进行HPLC纯化的甲醇的结果)，得到实施例7。得到0.0035 g (8%)标题化合物。
实施例8
3-甲基-1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
实施例8a
3-甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡唑
将5-(4-溴苯基)-3-甲基-1H-吡唑(95 mg, 0.40 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (203 mg, 0.800 mmol)、乙酸钾(137 mg, 1.40 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(11 mg, 0.012 mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6-三异丙基联苯(17 mg, 0.036 mmol)组合，并用氮气净化30分钟。将二氧杂环己烷(2 mL)用氮气净化30分钟，并转移至反应烧瓶。将反应混合物在80℃加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，2%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到固体。将固体与庚烷类一起研磨，得到标题化合物(87 mg, 77%)。
实施例8b
3-甲基-1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
将实施例4b (60 mg, 0.14 mmol)、实施例8a (60 mg, 0.21 mmol)、碳酸钠(69 mg, 0.63 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(3.9 mg, 4.2µmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(3.7 mg, 0.013 mmol)组合，并用氮气净化15分钟。将二氧杂环己烷(2 mL)和水(0.5 mL)的混合物用氮气净化15分钟，并转移至反应烧瓶。将反应混合物在60℃加热4小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化的硅胶处理，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，2-4%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(41 mg, 58%)。
实施例8c
3-甲基-1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
将实施例8b (40 mg, 0.079 mmol)用2,2,2-三氟乙酸(1.0 mL, 13 mmol)处理。将反应混合物在环境温度搅拌30分钟，浓缩，并在高真空下干燥。向该残余物中加入乙腈(3 mL)和醋酸钠(65 mg, 0.79 mmol)在水(1 mL)中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，2-6%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(22 mg, 74%)。
实施例9
1-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
将实施例4f (0.05 g, 0.114 mmol)在四氢呋喃(2 mL)中的溶液依次用甲磺酰氯(0.022 mL, 0.284 mmol)和三乙胺(0.048 mL, 0.34 mmol)处理，在环境温度搅拌2.8小时，浓缩，并在高真空下干燥。将残余物溶解于四氢呋喃(2 mL)中，用碳酸钾(0.157 g, 1.138 mmol)处理，并在环境温度搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物再次溶解于四氢呋喃(2 mL)中，用碳酸钾(0.157 g, 1.138 mmol)处理，并在50℃加热45分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1%TFA), 10-80%)纯化，得到0.048 g (82%)标题化合物。
实施例10
1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
根据用于制备实施例9的程序，用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，制备实施例10 (0.04 g, 67%)。
实施例11
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
实施例11a
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
根据用于实施例1f的程序，用实施例4b替代实施例1e，制备实施例11a。在当前的实施例中，将反应混合物加热3.5小时，然后在环境温度搅拌过夜。通过快速色谱法(硅胶，7-60%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化，得到0.91 g (65%)标题化合物。
实施例11b
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将实施例11a (0.026 g, 0.05 mmol)用氨(7 N在甲醇中的溶液, 2 mL, 14 mmol)溶液处理，在50℃加热24小时，浓缩，并在高真空下干燥，得到标题化合物。
实施例11c
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将实施例11b用纯2,2,2-三氟乙酸(1 mL, 13.1 mmol)处理，在环境温度搅拌30分钟，浓缩，并在高真空下干燥。将残余物溶解在甲醇(2 mL)中，用碳酸钾(0.138 g, 1 mmol)处理，并在50℃加热1.5小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于乙腈(3 mL)和水(1 mL)的混合物中，用醋酸钠(0.082 g, 1 mmol)处理，并在50℃加热过夜。加入另外的醋酸钠(0.082 g, 1 mmol)，并在60℃继续加热6小时。再次加入醋酸钠(0.082 g, 1 mmol)，并在60℃继续加热过夜。将反应混合物冷却至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1%TFA), 10-80%)纯化，得到0.019 g (53%)标题化合物。
实施例12
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸
实施例12a
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸
将在四氢呋喃(1 mL)、水(1 mL)和甲醇(1 mL)的混合物中的实施例11a (0.104 g, 0.2 mmol)用氢氧化锂一水合物(0.084 g, 2 mmol)处理，在50℃加热1.75小时，冷却至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物在高真空下干燥，得到0.096 g (98%)标题化合物。
实施例12b
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸
将在乙醇(0.25 mL)中的实施例12a (0.025 g, 0.05 mmol)用浓氯化氢水溶液(0.5 mL, 6 mmol)处理并在80℃加热1小时。加入氢氧化钠溶液(4 N水溶液, 2 mL, 8 mmol)，并将混合物在80℃搅拌45分钟，然后在环境温度搅拌过夜。用氯化氢溶液(2 N水溶液)将pH调至5。然后将混合物用乙酸乙酯(2 x 60 mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1%TFA), 10-80%)纯化，得到0.009 g (50%)标题化合物。
实施例13
N,3-二甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
实施例13a
N,3-二甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将实施例11a (0.052 g, 0.1 mmol)用甲胺(2 M的在四氢呋喃中的溶液, 2 mL, 4 mmol)处理，并在50℃加热过夜。加入盐酸甲胺(0.675 g, 10 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(1.7 mL, 10 mmol)和甲醇(2 mL)，并在50℃继续加热4.5小时。加入另外的甲胺(2 M的在四氢呋喃中的溶液, 2 mL, 4 mmol)，并在55℃继续加热过夜。加入另外的盐酸甲胺(0.675 g, 10 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(1.7 mL, 10 mmol)和甲胺(2 M的在四氢呋喃中的溶液) (2 mL, 4 mmol)，并在55℃继续加热再过1夜。将反应混合物浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
实施例13b
N,3-二甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将实施例13a用纯2,2,2-三氟乙酸(0.011 g, 0.1 mmol)处理，在环境温度搅拌25分钟，浓缩，并在高真空下干燥。将残余物溶解于乙腈(1.2 mL)和水(0.4 mL)的混合物中，用醋酸钠(0.246 g, 3 mmol)处理，并在50℃加热过夜。加入另外的醋酸钠(0.246 g, 3 mmol)，并继续加热24小时。然后将反应混合物冷却至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1%TFA), 10-80%)纯化产物，得到0.026 g (69%)标题化合物。
实施例14
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
实施例14a
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
向实施例12a (0.037 g, 0.075 mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(0.3 mL)和喹啉(0.100 mL)的混合物中的溶液中，加入1,10-菲咯啉(0.027 g, 0.15 mmol)和氧化亚铜(I) (0.01 g, 0.075 mmol)。将混合物用氮气鼓泡30分钟，并在Biotage微波反应器中在190℃加热1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到含有标题化合物的产物的混合物。
实施例14b
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
将实施例14a用纯2,2,2-三氟乙酸(3 mL, 39.2 mmol)处理，并在环境温度搅拌过夜。将反应混合物浓缩并在高真空下干燥。将残余物溶解在乙腈(1.5 mL)和水(0.5 mL)中，用醋酸钠(0.308 g, 3.75 mmol)处理，并在50℃加热2小时。加入另外的醋酸钠(0.308 g, 3.75 mmol)，并继续加热过夜。将反应混合物冷却至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1%TFA), 10-80%)纯化，得到0.006 g (15%)标题化合物。
实施例15
3-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-1-(2-苯氧基苯基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
实施例15a
3-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-1-(2-苯氧基苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
将实施例11a (0.052 g, 0.1 mmol)用吗啉(1 mL, 11.4 mmol)处理，并在60℃加热过夜。在100℃继续加热24小时，然后在115℃加热24小时。加入另外的吗啉(1 mL, 11.4 mmol)，并在110℃继续加热3天。将反应混合物冷却至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配，用盐酸溶液(1 N水溶液)和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(硅胶，0-8%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)得到作为混合物的标题化合物。
实施例15b
3-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-1-(2-苯氧基苯基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
将实施例15a用纯2,2,2-三氟乙酸(2 mL, 26 mmol)处理，在环境温度搅拌35分钟，并浓缩至干燥。将残余物溶解在乙腈(1 mL)和水(0.33 mL)中，用醋酸钠(0.054 g, 0.66 mmol)处理，并在50℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1%TFA), 10-80%)纯化，得到0.005 g (35%)标题化合物。
实施例16
3-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1-(2-苯氧基苯基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
实施例16a
3-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1-(2-苯氧基苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
将1-甲基哌嗪(0.022 mL, 0.2 mmol)、实施例12a (0.049 g, 0.1 mmol)、和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V) (0.057 g, 0.15 mmol)组合，溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)中，用N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.052 mL, 0.3 mmol)处理，并在环境温度搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-16%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到标题化合物。
实施例16b
3-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1-(2-苯氧基苯基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
如下制备实施例16b：根据用于制备实施例15b的程序，用实施例16a替代实施例15a，得到0.02 g (36%)作为TFA盐的标题化合物。
实施例17
3-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
根据用于制备实施例16a的程序，用实施例12b替代实施例12a和用4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺替代1-甲基哌嗪，制备实施例17。通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1%TFA), 10-80%)纯化，得到0.0085 g (51%)标题化合物。
实施例18
6-(羟基甲基)-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)酮
实施例18a
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
根据用于制备实施例15b的程序，用实施例11a替代实施例15a，制备实施例18a。通过快速色谱法(硅胶，6-50%的乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到0.108 g (92%)标题化合物。
实施例18b
6-(羟基甲基)-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
在-78℃向实施例18a (0.05 g, 0.129 mmol)在四氢呋喃(1.3 mL)中的溶液中加入氢化铝(III)锂(2 M的在四氢呋喃中的溶液, 0.1 mL, 0.2 mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在0℃搅拌30分钟，然后在没有冷却下搅拌另外30分钟。将反应混合物冷却至0℃，通过先后加入0.02 mL水、0.02 mL 4 N氢氧化钠水溶液和最后的0.06 mL水进行淬灭。然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1%TFA), 10-80%)纯化。通过快速色谱法(硅胶，0-8%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)进一步纯化所述物质，得到0.021 g (47%)标题化合物。
实施例19
1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰氨基)苯基)-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将实施例9 (0.035 g, 0.068 mmol)用氨(7 N在甲醇中的溶液，3 mL, 21 mmol)处理，并在55℃加热24小时。加入另外的氨(7 N在甲醇中的溶液，1 mL, 7 mmol)，并继续在55℃加热4小时。然后将反应混合物冷却至环境温度并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，5%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到0.027 g (82%)标题化合物。
实施例20
3-甲基-1-(5-(甲基磺酰氨基)-2-苯氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将实施例5 (0.015 g, 0.032 mmol)用氨(7 N在甲醇中的溶液，1 mL, 7 mmol)处理，并在55℃加热24小时。加入另外的氨(7 N在甲醇中的溶液，1 mL, 7 mmol)，并继续加热再过1夜。然后将反应混合物浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，2-10%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到0.012 g (84%)标题化合物。
实施例21
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
实施例21a
1-(2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
在四氢呋喃(2 mL)中组合实施例4e (228 mg, 0.400 mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.285 mL, 2.40 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌30分钟。向该反应混合物中加入乙醇(2 mL)和亚硫酸氢钠(416 mg, 4.00 mmol)在水(2 mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，20-40%的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液)纯化，得到标题化合物(175 mg, 79%)。
实施例21b
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
将实施例21a (172 mg, 0.310 mmol)用2,2,2-三氟乙酸(2.0 mL, 26 mmol)处理。将反应混合物在环境温度搅拌30分钟，浓缩，并在高真空下干燥。向该残余物中加入乙腈(6 mL)和醋酸钠(254 mg, 3.10 mmol)在水(2 mL)中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，20-50%的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液)纯化，得到固体。将固体与10%乙酸乙酯/庚烷类一起研磨，得到标题化合物(83 mg, 63%)。
实施例22
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸
在四氢呋喃(1 mL)/甲醇(1 mL)/水(1 mL)的混合物中组合实施例21b (20 mg, 0.047 mmol)和氢氧化锂(11.3 mg, 0.471 mmol)。将反应混合物在80℃加热1小时，冷却至环境温度，用水稀释，并通过加入1M HCl来调至pH 4。将得到的固体过滤，用水洗涤，并干燥，得到标题化合物(17 mg, 91%)。
实施例23
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
在二甲基甲酰胺(1 mL)中组合实施例22 (42.0 mg, 0.106 mmol)、HATU (48.4 mg, 0.127 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.093 mL, 0.53 mmol)。向该溶液中加入0.5M的氨在二氧杂环己烷中的溶液(0.848 mL, 0.424 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，2-6%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化。将级分收集并浓缩，得到固体。将固体与50%二氯甲烷/庚烷类一起研磨，得到标题化合物(17 mg, 41%)。
实施例24
1-[5-氯-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
实施例24a
1-(5-氯-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
将实施例4e (359 mg, 0.63 mmol)和氯化铜(II) (847 mg, 6.30 mmol)在二甲亚砜(10 mL)中的混合物搅拌10分钟，用亚硝酸叔丁酯(0.225 mL, 1.890 mmol)处理并在50℃加热1小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过色谱法(硅胶，20-40%的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液)纯化，得到标题化合物(0.238 g, 64%)。
实施例24b
1-[5-氯-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
将实施例24a (0.235 g, 0.399 mmol)在2,2,2,-三氟乙酸(3 mL)中在环境温度搅拌30分钟，浓缩，并与甲苯(3 X 10 mL)一起共沸。将得到的中间体再溶解在四氢呋喃(6 mL)和水(2 mL)的混合物中，用醋酸钠(0.327 g, 3.99 mmol)处理并在50℃加热2小时。将反应混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，并浓缩。通过色谱法(硅胶，15-60%的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液)纯化，得到作为黄色粉末的标题化合物(0.15 g, 82%)。
实施例25
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将实施例12b和N,N-二异丙基乙胺(分别是0.11 M和0.35 M的在N,N-二甲基乙酰胺中的溶液，329 μL, 0.039 mmol实施例12b和0.11 mmol N,N-二异丙基乙胺)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V) (0.14 M的在N,N-二甲基乙酰胺中的溶液，329 μL, 0.047 mmol)、和2-(1-吡咯烷基)乙胺(0.40 M的在N,N-二甲基乙酰胺中的溶液，115 μL, 0.047 mmol)的储备溶液从它们各自的源管形瓶抽吸出，穿过全氟烷氧基混合试管(0.2 mm内径)混合，并加载进注射环中。将反应段注射进设定在125℃的连续式反应器(Hastelloy线圈, 0.75 mm内径, 1.8 mL内部容积)中，并以180 μL min-1 (10分钟停留时间)穿过反应器。在离开反应器后，将反应混合物直接加载进注射环，并通过反相HPLC (C8, 乙腈/水(0.1%TFA), 5-100%)纯化，产生作为TFA盐的标题化合物(0.0107 g, 49%收率)。
实施例26
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(噻唑-2-基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
根据用于制备实施例25的程序，用2-氨噻唑替代2-(1-吡咯烷基)乙胺，制备实施例26，得到0.0065 g (30%)作为TFA盐的标题化合物。
实施例27
3-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
根据用于制备实施例25的程序，用2-吗啉代乙胺替代2-(1-吡咯烷基)乙胺，制备实施例27，得到0.0148 g (66%)作为TFA盐的标题化合物。
实施例28
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
根据用于制备实施例25的程序，用4-氨基吡啶替代2-(1-吡咯烷基)乙胺，制备实施例28，得到0.0125 g (59%)作为TFA盐的标题化合物。
实施例29
N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
根据用于制备实施例25的程序，用2-甲氧基乙胺替代2-(1-吡咯烷基)乙胺，制备实施例29，得到0.0099 g (49%)作为TFA盐的标题化合物。
实施例30
6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例25的程序，用哌啶-4-醇替代2-(1-吡咯烷基)乙胺，制备实施例30，得到0.0119 g (56%)作为TFA盐的标题化合物。
实施例31
N-(呋喃-2-基甲基)-3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
根据用于制备实施例25的程序，用呋喃-2-基甲胺替代2-(1-吡咯烷基)乙胺，制备实施例31，得到0.0121 g (57%)作为TFA盐的标题化合物。
实施例32
1-[5-氯-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
实施例32a
1-(5-氯-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸
将实施例24b (0.14 g, 0.305 mmol)和氢氧化锂(0.073 g, 3.05 mmol)在四氢呋喃/甲醇/水(各2 mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。将混合物冷却，用水稀释，并用1M HCl调至pH 4，产生黄色固体，将其通过过滤收集，用水洗涤，并干燥至恒重(0.10 g, 76%)。
实施例32b
1-[5-氯-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将实施例32a (0.07 g, 0.162 mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V) (0.074 g, 0.195 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.142 mL, 0.812 mmol)和0.5 M氨(1.625 mL, 0.812 mmol)在二甲基甲酰胺(1 mL)中的混合物在环境温度搅拌2小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩。通过反相色谱法(C18, CH3CN/10mM的乙酸铵在水中的溶液，10-100%梯度)纯化，得到标题化合物(0.022 mg, 31%)。
实施例33
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
根据用于制备实施例15b的程序，用实施例4d替代实施例15a，并与2,2,2-三氟乙酸一起搅拌1小时而不是35分钟，制备实施例33。通过快速色谱法(硅胶，0-4%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到0.037 g (95%)标题化合物。
实施例34
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-N,3-二甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
实施例34a
2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(三氟甲基)苯
将3-溴-4-氟三氟甲苯(0.5 mL, 3.52 mmol)、2,4-二氟苯酚(0.337 mL, 3.52 mmol)和碳酸钾(0.486 g, 3.52 mmol)在二甲基甲酰胺(7 mL)中的混合物在80℃加热过夜。将反应混合物冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将粗制物质通过快速色谱法(乙酸乙酯/己烷类)纯化，得到标题化合物(1.0 g, 80%收率)。
实施例34b
(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基)硼酸
向镁(0.083 g, 3.42 mmol)在四氢呋喃(1.000 mL)中的混悬液中加入0.5 mL的实施例34a (1.099 g, 3.11 mmol)在四氢呋喃(1.5 mL)中的溶液。将反应混合物温热(约40-50℃)直到反应开始。逐滴加入剩余的起始溴化物溶液。将反应混合物在环境温度搅拌1小时。在0℃将得到的Grignard溶液逐滴加入硼酸三甲酯(0.696 mL, 6.23 mmol)在四氢呋喃(1.5 mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌。在环境温度1小时以后，将反应混合物用冰水淬灭，然后用2 M HCl中和。将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，10-33%乙酸乙酯/己烷类)纯化粗制物质，得到标题化合物(0.650 g, 65.7%收率)。
实施例34c
1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
将氮气穿过4:1 DME/乙醇溶液鼓泡20分钟。给微波瓶装入实施例4b (0.05 g, 0.116 mmol)、实施例34b (0.041 g, 0.128 mmol)、Pd(PPh3)4 (6.73 mg, 5.82µmol)和CsF (0.053 g, 0.349 mmol)。将瓶密封，并用氮气冲洗。加入4:1 DME/乙醇(0.5 mL)。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热40分钟。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层。将水层用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，10-50%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化粗制物质，得到标题化合物(0.039 g, 53.8%收率)。
实施例34d
1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-N,3-二甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
向装有实施例34c (0.023 g, 0.037 mmol)的高压玻璃试管中加入甲胺(1.380 mL, 11.08 mmol) (33重量%在乙醇中的溶液)。将反应容器密封并在80℃加热过夜。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(0.020 g, 89%收率)。
实施例34e
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-N,3-二甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
向实施例34d (0.023 g, 0.038 mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后通过旋转蒸发浓缩。将残余物从甲苯(2x)浓缩，然后溶解于甲醇/四氢呋喃中。加入醋酸钠(0.124 g, 1.514 mmol)，并将反应混合物回流加热2小时。将反应混合物通过旋转蒸发进行浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层，并将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，20-80%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化粗制物质，得到标题化合物(0.004 g, 22%收率)。
实施例35
3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将实施例12b和N,N-二异丙基乙胺(分别是0.12 M和0.36 M的在N,N-二甲基乙酰胺中的溶液，350 μL, 0.042 mmol实施例12b和0.12 mmol N,N-二异丙基乙胺)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V) (0.14 M的在N,N-二甲基乙酰胺中的溶液，350 μL, 0.050 mmol)和4-氨基-N-甲基哌啶(0.40 M的在N,N-二甲基乙酰胺中的溶液，125 μL, 0.050 mmol)的储备溶液从它们各自的源管形瓶抽吸，穿过全氟烷氧基混合试管(0.2 mm内径)混合，并加载进注射环中。将反应段注射进设定在125℃的连续式反应器(Hastelloy线圈, 0.75 mm内径, 1.8 mL内部容积)中，并以180 μL min-1 (10分钟停留时间)穿过反应器。在离开反应器后，将反应混合物直接加载进注射环，并通过反相HPLC (C8, 乙腈/水(0.1%TFA), 5-100%)纯化，产生作为TFA盐的标题化合物(19.1 mg, 80%收率)。
实施例36
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(四氢呋喃-3-基甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
根据用于制备实施例35的程序，用(四氢呋喃-3-基)甲胺替代4-氨基-N-甲基哌啶，制备实施例36，得到0.0176 g (76%)作为TFA盐的标题化合物。
实施例37
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
根据用于制备实施例35的程序，用四氢呋喃-3-胺替代4-氨基-N-甲基哌啶，制备实施例37，得到0.0186 g (82%)作为TFA盐的标题化合物。
实施例38
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
根据用于制备实施例35的程序，用四氢-2H-吡喃-4-胺替代4-氨基-N-甲基哌啶，制备实施例38，得到0.0148 g (64%)作为TFA盐的标题化合物。
实施例39
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
实施例39a
1-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
将实施例81a (0.734 g, 2.445 mmol)、实施例4b (0.7 g, 1.630 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.045 g, 0.049 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.048 g, 0.163 mmol)和碳酸钠(0.691 g, 6.52 mmol)组合，并用氩气鼓泡15分钟。同时，将4:1二氧杂环己烷/水的溶液(0.8 mL)用氮气鼓泡15分钟，并在氩气下通过注射器转移进反应容器中。将混合物在60℃搅拌4小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，用3-巯基丙基官能化的硅胶处理，过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶，0-3%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(0.23 g, 27%)。
实施例39b
1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
在氩气下在二甲亚砜(4.40 mL)中组合实施例39a (0.23 g, 0.440 mmol)、2,4-二氟苯酚(0.172 g, 1.320 mmol)和碳酸铯(0.358 g, 1.100 mmol)，并在95℃加热30分钟，冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配，用1M HCl将pH调至7。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，并浓缩。通过色谱法(硅胶，0-60%的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液)纯化，得到标题化合物(0.24 g, 86%)。
实施例39c
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
在环境温度将实施例39b (0.24 g, 0.379 mmol)在TFA (3 mL)中搅拌60分钟，浓缩，并与甲苯(3 x 10 mL)共沸。将残余物再溶解在四氢呋喃(6 mL)和水(2 mL)的混合物中，用醋酸钠(0.311 g, 3.79 mmol)处理，并在50℃加热2小时。将反应混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，并浓缩。通过色谱法(硅胶，0.5-3.5%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到作为黄色粉末的标题化合物(0.15 g, 79%)。
实施例40
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸
在甲醇(2 mL)、四氢呋喃(2 mL)和水(2 mL)中组合实施例39c (0.14 g, 0.279 mmol)和氢氧化锂(0.067 g, 2.79 mmol)，并在80℃加热2小时。将混合物冷却，浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，用1M HCl小心地将pH调至2。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，并浓缩，得到标题化合物(0.13 g, 98%)。
实施例41
N,N,3-三甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
根据用于制备实施例16a的程序，用实施例12b替代实施例12a和用二甲胺(2 M的在四氢呋喃中的溶液)替代1-甲基哌嗪，制备实施例41。通过快速色谱法(硅胶，0-8%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到0.029 g (88%)标题化合物。
实施例42
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将实施例40 (0.05 g, 0.105 mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V) (0.048 g, 0.126 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.092 mL, 0.527 mmol)和0.5 M氨(1.054 mL, 0.527 mmol)在二甲基甲酰胺(1 mL)中的混合物在环境温度搅拌4小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，并浓缩。通过反相色谱法(C18, CH3CN/10mM的乙酸铵在水中的溶液，10-100%梯度)纯化，得到标题化合物(0.011 mg, 22%)。
实施例43
1-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-N-丙基-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
实施例43a
1-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基-4-氧代-N-丙基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将实施例4e (0.05 g, 0.088 mmol)和丙烷-1-胺(1 mL, 12.16 mmol)在甲醇(0.5 mL)中的混合物在密闭试管中通过微波在120℃加热2小时，冷却并浓缩，得到标题化合物(0.05 g, 98%)。将产物不经纯化地使用。
实施例43b
1-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-N-丙基-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
在环境温度将实施例43a (0.05 g, 0.086 mmol)在TFA (3 mL)中搅拌60分钟，浓缩，并与甲苯(3 x 10 mL)一起共沸。将得到的中间体再溶解在四氢呋喃(6 mL)和水(2 mL)的混合物中，用醋酸钠(0.070 g, 0.858 mmol)处理，并在50℃加热3小时。将反应混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，并浓缩。通过反相色谱法(C18, CH3CN/0.1%的TFA在水中的溶液，10-100%梯度)纯化，得到作为TFA盐的标题化合物(0.028 g, 58%)。
实施例44
6-(甲氧基甲基)-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮
实施例44a
4-甲氧基-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
将实施例12a (1 g, 1.93 mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(12 mL)中，依次用碳酸银(1.6 g, 5.78 mmol)和碘甲烷(1.2 mL, 19.3 mmol)处理，并在50℃加热过夜。加入另外的碳酸银(0.532 g, 1.93 mmol)和碘甲烷(1.2 mL, 19.3 mmol)，并在55℃继续加热8小时，然后在环境温度过夜。将反应混合物穿过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷冲洗。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-50%的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液)纯化，得到0.864 g (84%)标题化合物。
实施例44b
(4-甲氧基-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)甲醇
将实施例44a (0.86 g, 1.614 mmol)在四氢呋喃(16.1 mL)中的溶液用四氢硼酸锂(0.176 g, 8.07 mmol)处理，并在55℃加热4.5小时。加入另外的四氢硼酸锂(0.106 g, 4.84 mmol)，并继续加热另外3.75小时。将反应混合物冷却至环境温度，用甲醇和水淬灭，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，10-80%的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液)纯化，得到0.555 g (70%)标题化合物。
实施例44c
4-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶
将实施例44b (0.097 g, 0.2 mmol)在四氢呋喃(2 mL)中的溶液用氢化钠(60%油分散体，0.012 g, 0.3 mmol)处理，并在环境温度搅拌10分钟。加入碘甲烷(0.037 mL, 0.6 mmol)，并将得到的混合物在环境温度搅拌3小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-12%的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液)纯化，得到0.09 g (91%)标题化合物。
实施例44d
6-(甲氧基甲基)-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
在Biotage微波反应器中将实施例44c (0.0816 g, 0.162 mmol)和碘化锂(0.65 g, 4.85 mmol)在吡啶(1 mL)中的混合物在160℃加热1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，20-80%的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液)纯化，得到0.034 g (43%)标题化合物。
实施例44e
6-(甲氧基甲基)-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
将实施例44d (0.033 g, 0.067 mmol)用纯2,2,2-三氟乙酸(1 mL, 0.067 mmol)处理，在环境温度搅拌1小时，并浓缩至干燥。将在乙腈(1.5 mL)和水(0.5 mL)的混合物中的残余物用醋酸钠(0.137 g, 1.68 mmol)处理，并在60℃加热过夜。加入另外的醋酸钠(0.137 g, 1.68 mmol)，并继续加热另外4小时。将反应混合物冷却至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1%TFA), 10-80%)纯化，得到作为不纯混合物的标题化合物。将该物质通过快速色谱法(硅胶，0-4%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)进一步纯化，得到0.0064 g (27%)标题化合物。
实施例45
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-(3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例46的程序，用(Z)-N'-羟基异烟脒（(Z)-N'-hydroxyisonicotinimidamide）替代(Z)-N'-羟基苯甲脒，制备实施例45。通过反相HPLC (C8, 乙腈/水(0.1%乙酸铵), 45-75%)纯化，得到0.0012 g (10%)作为乙酸盐的标题化合物。
实施例46
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
将实施例12b (500µL, 0.005 g, 0.0139 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液和1,1’-羰基二咪唑(500µL, 0.0113 g, 0.069mmol)在N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液组合，并在环境温度摇动1小时。加入(Z)-N'-羟基苯甲脒(69.4µL, 0.042mmol)在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，并将得到的混合物在Anton Paar Synthos 3000微波优化器（optimizer）中在180℃反应45分钟。结束后，将粗制物质浓缩至干燥，并通过反相HPLC (C8, 乙腈/水(0.1%乙酸铵), 25-55%)纯化以产生0.0027 g (37%)作为乙酸盐的标题化合物。
实施例47
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例46的程序，用(Z)-N'-羟基丁脒替代(Z)-N'-羟基苯甲脒，制备实施例47。通过反相HPLC (C8, 乙腈/水(0.1%乙酸铵), 45-75%)纯化，得到0.0029 g (43%)作为乙酸盐的标题化合物。
实施例48
1-[2-(环己氧基)-5-氟苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
实施例48a
1-(2-(环己氧基)-5-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
根据用于制备实施例34c的程序，用2-(环己氧基)-5-氟苯基硼酸(0.10 g, 0.233 mmol)替代实施例34b，制备实施例48a。通过快速色谱法(硅胶，10-50%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化粗制物质，得到标题化合物(0.022 g, 17%收率)。
实施例48b
1-[2-(环己氧基)-5-氟苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
向实施例48a (0.020 g, 0.037 mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入TFA (2.84µL, 0.037 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后通过旋转蒸发浓缩。将残余物从甲苯(2x)浓缩，然后溶解于甲醇/四氢呋喃中。加入乙酸钾(0.145 g, 1.474 mmol)，并将反应混合物回流加热2小时。将反应混合物通过旋转蒸发进行浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层，并将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，20-80%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化粗制物质，得到标题化合物(0.010 g, 66%收率)。
实施例49
3-甲基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将12b和N,N-二异丙基乙胺(分别是0.13 M和0.39 M的在N,N-二甲基乙酰胺中的溶液，317 μL, 0.042 mmol实施例12b和0.12 mmol N,N-二异丙基乙胺)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V) (0.16 M的在N,N-二甲基乙酰胺中的溶液，317 μL, 0.050 mmol)和3-氨基-N-甲基氮杂环丁烷(0.40 M的在N,N-二甲基乙酰胺中的溶液，125 μL, 0.050 mmol)的储备溶液从它们各自的源管形瓶抽吸出，穿过全氟烷氧基混合试管(0.2 mm内径)混合，并加载进注射环中。将反应段注射进设定在125℃的连续式反应器(Hastelloy线圈, 0.75 mm内径, 1.8 mL内部容积)中，并以180 μL min-1 (10分钟停留时间)穿过反应器。在离开反应器后，将反应混合物直接加载进注射环，并通过反相HPLC (C8, 乙腈/水(0.1%TFA), 5-100%)纯化，产生作为TFA盐的标题化合物(0.008 g, 36%收率)。
实施例50
N-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
根据用于制备实施例49的程序，用(反式)-3-甲氧基环丁胺替代3-氨基-N-甲基氮杂环丁烷，制备实施例50，得到0.0162 g (70%)作为TFA盐的标题化合物。
实施例51
(R)-3-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
根据用于制备实施例49的程序，用(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺替代3-氨基-N-甲基氮杂环丁烷，制备实施例51，得到0.0134 g (58%)作为TFA盐的标题化合物。
实施例52
N-(2-氰基丙烷-2-基)-3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
根据用于制备实施例49的程序，用2-氨基-2-甲基丙腈替代3-氨基-N-甲基氮杂环丁烷，制备实施例52，得到0.0058 g (26%)作为TFA盐的标题化合物。
实施例53
N',N',3-三甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-碳酰肼
根据用于制备实施例49的程序，用1,1-二甲基肼替代3-氨基-N-甲基氮杂环丁烷，制备实施例53，得到0.0042 g (20%)作为TFA盐的标题化合物。
实施例54
4-(3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据用于制备实施例49的程序，用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯替代3-氨基-N-甲基氮杂环丁烷，制备实施例54，得到0.0185 g (68%)作为TFA盐的标题化合物。
实施例55
(R)-3-((3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
根据用于制备实施例49的程序，用(R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代3-氨基-N-甲基氮杂环丁烷，制备实施例55，得到0.0202 g (74%)作为TFA盐的标题化合物。
实施例56
3,3-二氟-4-((3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
根据用于制备实施例49的程序，用4-(氨基甲基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代3-氨基-N-甲基氮杂环丁烷，制备实施例56，得到0.0069 g (24%)作为TFA盐的标题化合物。
实施例57
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将实施例54 (0.014 g, 0.026 mmol)溶解在1,4-二氧杂环己烷(1 mL)中，用4 N的HCl在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(0.75 mL，过量)处理，并在环境温度搅拌，直到通过HPLC证明完全转化。将反应混合物在氮气流下干燥，然后放在真空下，得到作为盐酸盐的标题化合物(9.5 mg, 77%收率)。
实施例58
(S)-3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(吡咯烷-3-基甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
根据用于制备实施例57的程序，用实施例55替代实施例54，制备实施例58，得到0.0113 g (92%)作为盐酸盐的标题化合物。
实施例59
N-[(4,4-二氟吡咯烷-3-基)甲基]-3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
根据用于制备实施例57的程序，用实施例56替代实施例54，制备实施例59，得到0.0023 g (18%)作为盐酸盐的标题化合物。
实施例60
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-(3-(吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
将实施例12b (200µL, 0.0275 g, 0.076 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺/吡啶(1:1 v/v)中的溶液、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(200µL, 0.0225 g, 0.145 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺/吡啶(1:1 v/v)中的溶液和(Z)-N'-羟基烟脒（(Z)-N'-hydroxynicotinimidamide）(173.0µL, 0.103 mmol)在1 mL N,N-二甲基甲酰胺/吡啶(1:1 v/v)中的溶液组合，并在环境温度摇动过夜。结束后，将反应混合物浓缩至干燥。将残余物通过反相HPLC (C8, 乙腈/水(0.1%乙酸铵), 45-75%)纯化，得到0.0031 g (9%)标题化合物。
实施例61
3-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(2-苯氧基苯基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例60的程序，用(Z)-N'-羟基乙脒替代(Z)-N'-羟基烟脒，制备实施例61。通过反相HPLC (C8, 乙腈/水(0.1%乙酸铵), 30-100%)纯化，得到0.0003 g (1%)标题化合物。
实施例62
6-(3-(4-(二甲基氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例60的程序，用(Z)-4-(二甲基氨基)-N'-羟基苯甲脒替代(Z)-N'-羟基烟脒，制备实施例62。通过反相HPLC (C8, 乙腈/水(0.1%乙酸铵), 50-80%)纯化，得到0.001 g (2.6%)标题化合物。
实施例63
6-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例60的程序，用(Z)-N'-羟基环丙烷甲脒替代(Z)-N'-羟基烟脒，制备实施例63。通过反相HPLC (C8, 乙腈/水(0.1%乙酸铵), 50-80%)纯化，得到0.0014 g (4.3%)标题化合物。
实施例64
6-(3-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例60的程序，用(Z)-N'-羟基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙脒替代(Z)-N'-羟基烟脒，制备实施例64。通过反相HPLC (C8, 乙腈/水(0.1%乙酸铵), 35-65%)纯化，得到0.0023 g (6.5%)标题化合物。
实施例65
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-(3-(吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例60的程序，用(Z)-N'-羟基吡嗪-2-甲脒替代(Z)-N'-羟基烟脒，制备实施例65。通过反相HPLC (C8, 乙腈/水(0.1%乙酸铵), 40-70%)纯化，得到0.0026 g (7.4%)标题化合物。
实施例66
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-(3-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例60的程序，用(Z)-N'-羟基-2-(吡啶-3-基)乙脒替代(Z)-N'-羟基烟脒，制备实施例66。通过反相HPLC (C8, 乙腈/水(0.1%乙酸铵), 40-70%)纯化，得到0.001.5 g (4.1%)标题化合物。
实施例67
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-(3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例60的程序，用(Z)-N'-羟基甲吡啶脒(picolinimidamide)替代(Z)-N'-羟基烟脒，制备实施例67。通过反相HPLC (C8, 乙腈/水(0.1%乙酸铵), 45-75%)纯化，得到0.001.5 g (4.1%)标题化合物。
实施例68
1-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
实施例68a
3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲醛
将3-溴-4-氟苯甲醛(4.06 g, 20.0 mmol)、2,4-二氟苯酚(2.60 g, 20.0 mmol)和碳酸铯(7.17 g, 22.0 mmol)在二甲亚砜(20 mL)中的混合物在100℃加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，20%的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液)纯化，得到标题化合物(5.94 g, 95%)。
实施例68b
(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲醇
向实施例68a (3.76 g, 12.0 mmol)在乙醇(10 mL)和四氢呋喃(10 mL)的混合物中的溶液中，加入硼氢化钠(0.136 g, 3.60 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将溶剂蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物(3.72 g, 98%)。
实施例68c
2-溴-4-(溴甲基)-1-(2,4-二氟苯氧基)苯
向实施例68b (3.70 g, 11.7 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的溶液中逐滴加入三溴化磷(1.107 mL, 11.74 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌3小时，倒入冰水中，通过缓慢地加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至碱性，并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物(4.15 g, 93%)。
实施例68d
(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苄基)(甲基)硫烷
将实施例68c (1.51 g, 4.00 mmol)和甲硫醇钠(0.280 g, 4.00 mmol)在二甲基甲酰胺(8 mL)中的混合物在环境温度搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物(1.38 g, 100%)。
实施例68e
2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯
在0℃向实施例68d (1.38 g, 4.00 mmol)在甲醇(15 mL)中的溶液中加入臭氧(5.16 g, 8.40 mmol)在水(15 mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，20-40%的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液)纯化，得到标题化合物(1.485 g, 98%)。
实施例68f
3-甲基-4-氧代-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
将实施例4b (515 mg, 1.20 mmol)、双(乙腈)二氯化钯(II) (7.8 mg, 0.030 mmol)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(57.2 mg, 0.120 mmol)组合，并用氮气净化5分钟。通过注射器向该混合物中加入二氧杂环己烷(3 mL)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.260 mL, 1.80 mmol)和三乙胺(0.502 mL, 3.60 mmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化的硅胶处理，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，10-40%的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液)纯化，得到标题化合物(389 mg, 68%)。
实施例68g
1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基甲基)苯基)-3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
在微波试管中组合实施例68e (94 mg, 0.25 mmol)、实施例68f (143 mg, 0.300 mmol)、氟化铯(114 mg, 0.750 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (14 mg, 0.013 mmol)，并用氮气净化15分钟。将二甲氧基乙烷(2 mL)和乙醇(1 mL)的混合物用氮气净化15分钟，并转移至微波试管。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化的硅胶处理，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，20-60%的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液)纯化，得到标题化合物(17 mg, 11%)。
实施例68h
1-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
根据用于制备实施例8c的程序，用68g替代8b，制备实施例68h。通过快速色谱法(硅胶，2-4%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(9 mg, 70%)。
实施例69
1-[2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
实施例69a
1-(2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
将实施例4b (0.215 g, 0.5 mmol)、2-(2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.183 g, 0.625 mmol)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II) (0.039 g, 0.05 mmol)和磷酸钾(0.212 g, 1 mmol)组合，并用氮气鼓泡30分钟。加入氮气鼓泡的四氢呋喃(1 mL)和水(2 mL)，并将混合物在40℃搅拌8小时，然后在环境温度搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用3-巯基丙基-官能化的硅胶处理20分钟，经无水硫酸镁干燥，穿过硅藻土塞过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-40%的乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到作为不纯混合物的标题化合物。将该物质通过第二快速色谱法(硅胶，5-25%的乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液)进一步纯化，得到0.087 g (34%)标题化合物。
实施例69b
1-(2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
将实施例69a (0.05 g, 0.090 mmol)用纯2,2,2-三氟乙酸(1 mL, 13 mmol)处理，在环境温度搅拌50分钟并浓缩至干燥。将在乙腈(2 mL)和水(0.5 mL)的混合物中的残余物用醋酸钠(0.220 g, 2.68 mmol)处理，并在70℃加热2小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1%TFA), 10-90%)纯化，得到0.014 g (40%)标题化合物。
实施例70
1-[2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
实施例70a
1-(2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
将实施例69a (0.042 g, 0.082 mmol)用氨(7 N在甲醇中的溶液，1mL, 7 mmol)溶液处理，并在60℃加热过夜。加入另外的氨(7 N在甲醇中的溶液，1 mL, 7 mmol)溶液，并继续加热6小时。将反应混合物冷却至环境温度，并浓缩至干燥，得到0.029 g (73%)标题化合物。
实施例70b
1-[2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺
根据用于制备实施例69b的程序，用实施例70a替代实施例69a，制备实施例70b。在当前的实施例中，第一阶段进行1小时，第二阶段进行8小时，得到0.007 g (33%)标题化合物。
实施例71
1-(2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基)-3-甲基-6-(3-(吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
实施例71a
1-(2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基)-3-甲基-6-(3-(吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
将实施例69a (0.057 g, 0.11 mmol)、(Z)-N'-羟基吡嗪-2-甲脒(0.030 g, 0.22 mmol)和碳酸铯(0.054 g, 0.165 mmol)与甲苯(1 mL)组合，并在180℃在Biotage微波反应器中反应60分钟。将反应混合物浓缩至干燥。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-90%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到0.033 g (51%)标题化合物。
实施例71b
1-(2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基)-3-甲基-6-(3-(吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例69b的程序，用实施例71a替代实施例69a，制备实施例71b。在当前的实施例中，第二阶段进行过夜，并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-100%的乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到0.018 g (38%)标题化合物。
实施例72
7-甲基-5-(2-苯氧基苯基)-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮
实施例72a
2-乙酰基-4-氧代-4-(2-苯氧基苯基)丁酸乙酯
将氢化钠(60%油分散体，0.157 g, 3.92 mmol)和四氢呋喃(6.1 mL)的混合物冷却至0℃，用3-氧代丁酸乙酯(0.413 mL, 3.27 mmol)逐滴处理，并在0℃搅拌30分钟。逐滴加入2-溴-1-(2-苯氧基苯基)乙酮(1.05 g, 3.6 mmol)在四氢呋喃(2 mL)中的溶液，并继续搅拌5.5小时。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，2-20%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化，得到1.1 g (100%)标题化合物。
实施例72b
2-甲基-5-(2-苯氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
将实施例72a (1.1 g, 3.25 mmol)、乙酸铵(1.25 g, 16.2 mmol)和乙酸(3 mL)组合并加热至80℃保持40分钟。将反应混合物冷却至接近环境温度，并部分地浓缩以诱导固体的形成。加入水(30 mL)，并将混合物搅拌20分钟。将固体通过过滤进行收集，用200 mL水冲洗，并在真空下干燥，得到1.01 g (95%)标题化合物，其中有11%乙酸作为赋形剂。
实施例72c
4-甲酰基-2-甲基-5-(2-苯氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在0℃将草酰氯(0.053 mL, 0.625 mmol)逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺(0.387 mL, 5 mmol)中。将反应混合物从冷却浴取下并在环境温度搅拌30分钟。将N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)加入反应混合物中，并继续搅拌另外30分钟。将混合物再次冷却至0℃，并加入实施例72b (0.161 g, 0.5 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中的溶液。继续在0℃搅拌2小时，然后在环境温度搅拌3.5小时。加入氢氧化钠的溶液(10 mL, 4 N水溶液)，并将混合物搅拌20分钟。然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，5-50%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化，得到0.16 g (92%)标题化合物。
实施例72d
7-甲基-5-(2-苯氧基苯基)-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮
将实施例72c (0.05 g, 0.143 mmol)在乙醇(1 mL)中的溶液在环境温度用肼一水合物(0.044 mL, 1.431 mmol)处理，并在环境温度搅拌1.5小时，然后在60℃搅拌2.5天。将反应混合物浓缩，并将残余物通过反相HPLC (C8, 乙腈/水(0.1%TFA), 10-95%)纯化，得到0.037 g (81%)标题化合物。
实施例73
N-[3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺
将实施例74f (0.0203 g, 0.061 mmol)在四氢呋喃(1 mL)中的溶液依次用甲磺酰氯(0.012 mL, 0.153 mmol)和三乙胺(0.026 mL, 0.183 mmol)处理，并在环境温度搅拌3小时。加入氢氧化钠溶液(1 M水溶液) (0.611 mL, 0.611 mmol)，并将混合物在45℃加热1小时。将反应混合物用2 N的盐酸水溶液中和，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过反相HPLC (C8, 乙腈/水(0.1%TFA), 10-95%)纯化，然后通过快速色谱法(硅胶，0-10%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到0.013 g (52%)标题化合物。
实施例74
5-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮
实施例74a
7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮
将实施例93b (5 g, 27.6 mmol)和肼一水合物(41.4 g, 828 mmol)在乙醇(110 mL)中组合，并在60℃加热24小时。将混合物冷却，并浓缩至剩下约30 mL溶剂。将得到的固体通过过滤进行收集，用小量冷乙醇冲洗，并干燥至恒重，得到作为细白色粉末的标题化合物(3.59 g, 87%)。
实施例74b
5-溴-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮
在-20℃向实施例74a (1.1 g, 7.38 mmol)在二甲基甲酰胺(12.29 mL)中的混悬液中逐滴加入N-溴琥珀酰亚胺(1.313 g, 7.38 mmol)在四氢呋喃(24.58 mL)中的溶液。将混合物在-20℃搅拌，并使其历时3小时缓慢地温热至0℃。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用10%硫代硫酸钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩。将残余物在最小体积的9:1乙酸乙酯/己烷类中研磨，得到标题化合物(1.42 g, 84%)。
实施例74c
2-溴-4-硝基-1-苯氧基苯
将2-溴-1-氟-4-硝基苯(2.5 g, 11.4 mmol)、苯酚(1.28 g, 13.6 mmol)、和碳酸铯(4.44 g, 13.6 mmol)在二甲亚砜(140 mL)中组合，并在110℃加热1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液之间分配。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，并浓缩，得到标题化合物。
实施例74d
3-溴-4-苯氧基苯胺
将实施例74c (3.43 g, 11.7 mmol)、铁粉(3.26 g, 58.4 mmol)和氯化铵(1.25 g, 23.4 mmol)在乙醇(50 mL)、四氢呋喃(50 mL)和水(16.7 mL)中组合，并在100℃加热2小时。将反应混合物冷却至刚好在回流以下，穿过硅藻土真空过滤，将滤饼用温甲醇(3x35 mL)洗涤，和将滤液在减压下浓缩。将残余物在饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯(3 x 125 mL)之间分配。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸镁)，重力过滤，然后浓缩，得到标题化合物。
实施例74e
4-苯氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
将实施例74d (4.38 g, 16.58 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (8.42 g, 33.2 mmol)、乙酸钾(3.58 g, 36.5 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.456 g, 0.498 mmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.436 g, 1.493 mmol)组合，并用氩气鼓泡30分钟。同时，将无水二氧杂环己烷(83 mL)用氮气鼓泡30分钟，并经由注射器加入固体中。将混合物在氮气下在80℃搅拌20小时，冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶，0-40%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化，得到油，将其在最小体积的己烷类中研磨，得到标题化合物(3.64 g)。
实施例74f
5-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮
将实施例74b (0.046 g, 0.2 mmol)、实施例74e (0.081 g, 0.260 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (5.49 mg, 6.00µmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(6.43 mg, 0.022 mmol)和碳酸钠(0.085 g, 0.800 mmol)在密封的5 mL微波试管中组合，并用氩气鼓泡15分钟。同时，将二氧杂环己烷(0.80 mL)和水(0.20 mL)的溶液用氮气鼓泡15分钟，并在氩气下转移进反应容器中。将混合物在60℃搅拌5小时，冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，用3-巯基丙基官能化的硅胶处理，过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶，0-6%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(0.042 g, 63%收率)。
实施例75
N-[3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)-4-苯氧基苯基]乙磺酰胺
向实施例74f (0.05 g, 0.150 mmol)和三乙胺(0.084 mL, 0.602 mmol)在二氯甲烷(1.504 mL)和四氢呋喃(1.504 mL)中的溶液中逐滴加入乙磺酰氯(0.046 mL, 0.481 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌3小时并浓缩。将残余物用二氧杂环己烷(3 mL)和1 M氢氧化钠(1 mL)稀释，并在60℃加热1小时。将混合物冷却，并用水和乙酸乙酯稀释，用1 M HCl将pH调至6。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，并浓缩。通过色谱法(硅胶，1-5%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(0.03 g, 45%)。
实施例76
2,2,2-三氟-N-[3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)-4-苯氧基苯基]乙磺酰胺
根据用于制备实施例75的程序，用2,2,2-三氟乙磺酰氯替代乙磺酰氯，制备实施例76，得到标题化合物(0.01 g, 12%)。
实施例77
4-甲基-N-[2-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)苯基]苯磺酰胺
根据用于制备实施例74f的程序，用4-甲基-N-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)苯磺酰胺替代实施例74e，制备实施例77。通过反相HPLC (C18, CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%梯度)纯化，得到作为TFA盐的标题化合物(0.007 g, 5%)。
实施例78
5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮
实施例78a
5-(2-氟-5-硝基苯基)-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮
将实施例74b (100 mg, 0.439 mmol)、2-氟-5-硝基苯基硼酸(122 mg, 0.658 mmol)、碳酸钠(209 mg, 1.97 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(12 mg, 0.013 mmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(11.5 mg, 0.039 mmol)组合，并用氮气净化15分钟。将二氧杂环己烷(2 mL)和水(0.5 mL)的混合物用氮气净化15分钟，并转移至反应烧瓶。将反应混合物在60℃加热4小时。将少量水加入反应混合物中，并通过加入1M HCl将pH调至7。将得到的固体过滤，并与50%乙酸乙酯/己烷一起研磨，得到标题化合物(108 mg, 85%)。
实施例78b
5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮
将实施例78a (105 mg, 0.364 mmol)、2,4-二氟苯酚(52.1 mg, 0.401 mmol)和碳酸铯(356 mg, 1.09 mmol)在二甲基甲酰胺(2 mL)中组合。将反应混合物在50℃加热22小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物与少量乙酸乙酯一起研磨，得到标题化合物(96 mg, 66%)。
实施例78c
5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮
将实施例78b (80 mg, 0.20 mmol)和10%炭载钯(42.7 mg, 0.040 mmol)在乙酸乙酯(20 mL)中的混合物用氢气气舱处理。将反应混合物在环境温度搅拌16小时。通过过滤除去固体，并浓缩滤液。将残余物通过快速色谱法(硅胶，2-6%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(54 g, 73%)。
实施例79
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)苯基]乙磺酰胺
向实施例78c (40.5 mg, 0.110 mmol)和三乙胺(0.077 mL, 0.55 mmol)在二氯甲烷(2 mL)和四氢呋喃(2 mL)的混合物中的溶液中，逐滴加入乙磺酰氯(0.038 mL, 0.40 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌6小时并浓缩。将残余物用二氧杂环己烷(2 mL)和1M氢氧化钠(1.1 mL)稀释，且在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水和乙酸乙酯稀释，通过加入1M HCl将pH调至7并分离。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，1-5%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(20 mg, 40%)。
实施例80
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)苯基]甲磺酰胺
根据用于制备实施例79的程序，用甲磺酰氯替代乙磺酰氯，制备实施例80。通过快速色谱法(硅胶，1-6%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(30 mg, 75%)。
实施例81
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮
实施例81a
2-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (3.91 g, 15.41 mmol)、2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯(2.6 g, 10.27 mmol)、乙酸钾(2.016 g, 20.55 mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.419 g, 0.514 mmol)在二氧杂环己烷(33.6 mL)/二甲亚砜(0.685 mL)中组合，用氩气鼓泡30分钟，并在氩气下在90℃加热24小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并穿过硅藻土塞过滤以除去元素Pd。分离各层，并将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，用3-巯基丙基官能化的硅胶处理15分钟，过滤并浓缩。通过从庚烷类/乙酸乙酯(9:1)重结晶进行纯化，得到作为琥珀色晶体的标题化合物(1.77 g, 57%)。
实施例81b
5-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮
将实施例81a (0.137 g, 0.456 mmol)、实施例74b (0.08 g, 0.351 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (9.64 mg, 10.52µmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(10.25 mg, 0.035 mmol)和碳酸钠(0.149 g, 1.403 mmol)在密闭试管中组合，并用氩气鼓泡30分钟。同时，将二氧杂环己烷(1.604 mL)和水(0.401 mL)的溶液用氮气鼓泡30分钟，并加入固体中。将混合物在氩气下在60℃搅拌3小时，冷却，用水稀释，并过滤以收集深黄褐色固体。将固体在最小体积的乙酸乙酯中研磨并过滤，得到标题化合物(0.09 g, 80%)。
实施例81c
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮
将2,4-二氟苯酚(0.039 g, 0.300 mmol)、实施例81b (0.048 g, 0.15 mmol)和碳酸铯(0.122 g, 0.375 mmol)在二甲亚砜(1 mL)中组合，并通过微波在120℃加热2小时。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配，用1 M HCl将pH调至1。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶，用1-5%的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化，得到标题化合物(0.007 g, 11%)。
实施例82
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)苄腈
实施例82a
4-氟-3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)苄腈
根据在实施例81b中使用的程序，用5-氰基-2-氟苯基硼酸替代实施例81a，制备实施例82a，得到标题化合物(0.290 g, 62%)。
实施例82b
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)苄腈
将2,4-二氟苯酚(0.087 g, 0.671 mmol)、实施例82a (0.06 g, 0.224 mmol)和碳酸铯(0.219 g, 0.671 mmol)在二甲亚砜(2 mL)中组合，并在100℃加热3小时。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配，用1 M HCl将pH调至6。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶，用1-4%的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化，得到标题化合物(0.032 g, 38%)。
实施例83
7-甲基-5-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮
将实施例74b (50 mg, 0.22 mmol)、实施例8a (75 mg, 0.26 mmol)、碳酸钠(105 mg, 0.99 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(6 mg, 0.007 mmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(5.8 mg, 0.020 mmol)组合，并用氮气净化15分钟。将二氧杂环己烷(2 mL)和水(0.5 mL)的混合物用氮气净化15分钟，并转移至反应烧瓶。将反应混合物在60℃加热4小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化的硅胶处理，过滤，并浓缩。将残余物通过反相HPLC (C8, CH3CN/水(10 mM碳酸铵), 30-60%)纯化，得到标题化合物(30 mg, 45%)。
实施例84
5-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮
实施例84a
(3-溴-4-氟苯基)(乙基)硫烷
将3-溴-4-氟苯硫酚(3.89 g, 18.8 mmol)和5M氢氧化钠(3.95 mL, 19.7 mmol)在甲醇(40 mL)中的混合物在0℃搅拌10分钟。向该溶液中加入碘乙烷(1.803 mL, 22.54 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌6小时。除去溶剂，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将水层用另外的乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物(4.35 g, 98%)。将它直接用于下一反应。
实施例84b
2-溴-4-(乙基磺酰基)-1-氟苯
将实施例84a (4.4 g, 18.7 mmol)在二氯甲烷(250 mL)中的溶液冷却至0℃。向该溶液中逐份加入mCPBA (10.2 g, 41.2 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌6小时。通过过滤从反应混合物除去固体。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤几次。然后将水层用另外的二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，15%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化，得到标题化合物(4.4 g, 88%)。
实施例84c
2-溴-N-(环丙基甲基)-4-(乙基磺酰基)苯胺
将实施例84b (0.534 g, 2.00 mmol)和环丙基甲胺(0.427 g, 6.00 mmol)在二氧杂环己烷(5 mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物冷却至环境温度，并过滤以除去固体。浓缩滤液。将残余物通过快速色谱法(硅胶，40%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化，得到标题化合物(0.63 g, 99%)。
实施例84d
N-(环丙基甲基)-4-(乙基磺酰基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
根据用于制备实施例8a的程序，用实施例84c替代5-(4-溴苯基)-3-甲基-1H-吡唑，且反应时间是22小时而不是2小时，制备实施例84d。通过快速色谱法(硅胶，10-20%的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液)纯化并与庚烷类一起研磨，得到标题化合物(90 mg, 62%)。
实施例84e
5-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮
根据用于制备实施例83的程序，用84d替代8a，制备实施例84e，得到标题化合物(13 mg, 21%)。
实施例85
5-甲基-7-(2-苯氧基苯基)-3,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮
实施例85a
2-氨基-2-(2-苯氧基苯基)乙腈
在0℃将2-苯氧基苯甲醛(1.0 g, 5.04 mmol)在甲醇(10 mL)中的溶液加入氰化钠(0.297 g, 6.05 mmol)和氯化铵(0.494 g, 9.23 mmol)在氢氧化铵(10 mL, 85 mmol)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌4小时。将反应混合物通过旋转蒸发进行浓缩。将残余物溶解于水中，并用二氯甲烷(2x)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，50%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化，得到标题化合物(1.065 g, 94%收率)。
实施例85b
(E)-3-((氰基(2-苯氧基苯基)甲基)氨基)丁-2-烯酸乙酯
将实施例85a (1.063 g, 4.74 mmol)、乙酰乙酸乙酯(0.602 mL, 4.74 mmol)和对甲苯磺酸(.05 g, 0.263 mmol)在甲苯(10 mL)中的混合物在80℃加热4小时。将反应混合物冷却至0℃，并加入冷的饱和NaHCO3中。将混合物用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物(1.57 g, 98%收率)，将其不经纯化地使用。
实施例85c
4-(乙氧基羰基)-5-甲基-2-(2-苯氧基苯基)-1H-吡咯-3-铵(aminium)氯化物
通过将钠(0.118 g, 5.13 mmol)加入无水乙醇(8 mL)中，制备乙醇钠溶液。将溶液冷却至0℃，并加入实施例85b (1.57 g, 4.67 mmol)在乙醇(8 mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度静置过夜。将反应混合物冷却至0℃。在搅拌下加入盐酸(5.02 mL, 10.03 mmol) (2M在乙醚中)。形成沉淀物。将混合物用乙醚稀释以进一步沉淀产物。将固体通过真空过滤进行收集，并用乙醚洗涤，得到作为盐酸盐的标题化合物+氯化钠(1.7 g, 84%收率)。
实施例85d
5-甲基-7-(2-苯氧基苯基)-3,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮
将实施例85c (0.1 g, 0.232 mmol)和醋酸甲脒(0.072 g, 0.696 mmol)在乙醇(0.6 mL)中的混合物在80℃加热2小时。将反应混合物浓缩。通过快速色谱法(硅胶，5%的甲醇在1:1己烷类/二氯甲烷中的溶液)纯化粗制物质，得到标题化合物(0.039 g, 53%收率)。
实施例86
5-甲基-4-氧代-7-(2-苯氧基苯基)-4,6-二氢-3H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸
将实施例85c (0.05 g, 0.116 mmol)和氰基甲酸乙酯(0.013 mL, 0.128 mmol)在4M的HCl在二氧杂环己烷中的溶液(0.25 mL, 1.000 mmol)中的混合物在环境温度搅拌过夜。在氮气流下蒸发溶剂。将残余物溶解于水和二氧杂环己烷中，并加入碳酸钠(0.037 g, 0.348 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌。在氮气流下蒸发溶剂。将残余物溶解于甲醇中。将混合物过滤，并将粗产物通过反相HPLC (10-70%的乙腈在0.1%TFA水溶液中的溶液)纯化，得到标题化合物(0.018 g, 43%收率)。
实施例87
5-甲基-4-氧代-7-(2-苯氧基苯基)-4,6-二氢-3H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸乙酯
将实施例85c (0.05 g, 0.116 mmol)和氰基甲酸乙酯(0.013 mL, 0.128 mmol)在4M的HCl在二氧杂环己烷中的溶液(0.25 mL, 1.000 mmol)中的混合物在环境温度搅拌过夜。在氮气流下蒸发溶剂。将残余物溶解于二甲基甲酰胺(0.5 mL)中。将反应混合物在80℃加热2小时，然后在环境温度搅拌2天。加入水。将沉淀物通过真空过滤进行收集，并用水洗涤。通过反相HPLC (10-100%的乙腈在0.1%TFA水溶液中的溶液)纯化粗制物质，得到标题化合物(0.015 g, 33%收率)。
实施例88
2-(呋喃-2-基)-5-甲基-7-(2-苯氧基苯基)-3,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮
将实施例85c (0.05 g, 0.116 mmol)和2-呋喃甲腈(2-furonitrile) (10.16µL, 0.116 mmol)在4M的HCl在二氧杂环己烷中的溶液(.25 mL, 1.000 mmol)中的混合物在环境温度搅拌过夜。在氮气流下蒸发溶剂。将残余物溶解于二甲基甲酰胺(1 mL)中，并加入Na2CO3 (0.012 g, 0.116 mmol)和水(0.25 mL)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。加入水。将沉淀物通过真空过滤进行收集，并用水洗涤。通过反相HPLC (20-100%的乙腈在0.1%TFA水溶液中的溶液)纯化粗制物质，得到标题化合物(0.027 g, 60.7%收率)。
实施例89
2,5-二甲基-7-(2-苯氧基苯基)-3,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮
将实施例85c和乙腈(0.024 mL, 0.464 mmol)在4M的HCl在二氧杂环己烷中的溶液(.25 mL, 1.000 mmol)中的混合物在环境温度搅拌过夜。加入另外48 μL乙腈，并将反应混合物搅拌过夜。在氮气流下蒸发溶剂。将残余物溶解于二甲基甲酰胺(1 mL)中。将浆在80℃加热2小时。向反应混合物中加入Na2CO3 (0.012 g, 0.116 mmol)和水(0.250 mL)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。加入水。将沉淀物通过真空过滤进行收集，并用水洗涤。通过反相HPLC (20-100%的乙腈在0.1%TFA水溶液中的溶液)纯化粗制物质，得到标题化合物(0.026 g, 67.7%收率)。
实施例90
7-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-5-甲基-3,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮
实施例90a
5-硝基-2-苯氧基苯甲醛
将2-氟-5-硝基苯甲醛(1.0 g, 5.91 mmol)、苯酚(0.557 g, 5.91 mmol)、和K2CO3 (1.635 g, 11.83 mmol)在二氧杂环己烷(6 mL)中的混合物在70℃加热过夜。将反应混合物冷却至环境温度，并用乙酸乙酯(60 mL)稀释。将溶液用水(2x30 mL)和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩，得到标题化合物(1.43 g, 99%收率)。
实施例90b
2-氨基-2-(5-硝基-2-苯氧基苯基)乙腈
根据用于制备实施例85a的程序，用实施例90a (1.43 g, 5.88 mmol)替代2-苯氧基苯甲醛，制备实施例90b。通过快速色谱法(硅胶，20-50%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)纯化粗制物质，得到标题化合物(0.450 g, 28.4%收率)。
实施例90c
(E)-3-((氰基(5-硝基-2-苯氧基苯基)甲基)氨基)丁-2-烯酸乙酯
根据用于制备实施例85b的程序，用实施例90b (0.430 g, 1.597 mmol)替代实施例85a，制备实施例90c，得到标题化合物(0.6 g, 99%收率)。
实施例90d
4-(乙氧基羰基)-5-甲基-2-(5-硝基-2-苯氧基苯基)-1H-吡咯-3-铵氯化物
根据用于制备实施例85c的程序，用实施例90c (0.6 g, 1.573 mmol)替代实施例85b，制备实施例90d，得到标题化合物(0.330 g, 44%收率)。
实施例90e
5-甲基-7-(5-硝基-2-苯氧基苯基)-3H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4(6H)-酮
根据用于制备实施例85d的程序，用实施例90d (0.277 g, 0.582 mmol)替代实施例85c，制备实施例90e，得到标题化合物(0.080 g, 38%收率)。
实施例90f
7-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-5-甲基-3,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮
将实施例90e (0.078 g, 0.215 mmol)和10%Pd-C (0.046 g, 0.043 mmol)在甲醇(5 mL)中的浆在氢气氛(H2气舱)下在50℃加热4小时。将反应混合物用氮气冲洗，并穿过硅藻土过滤。通过旋转蒸发浓缩滤液。通过快速色谱法(硅胶，5%的甲醇在乙酸乙酯中的溶液)纯化粗制物质，得到标题化合物(0.056 g, 78%收率)。
实施例91
N-[3-(5-甲基-4-氧代-4,6-二氢-3H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺
在0℃向实施例90f (0.053 g, 0.159 mmol)在二氯甲烷(2 mL)中的溶液/混悬液中加入三乙胺(0.067 mL, 0.478 mmol)和甲磺酰氯(0.030 mL, 0.383 mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时。在氮气流下蒸发溶剂。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，并在环境温度搅拌30分钟，直到所有固体溶解。分离各层，并将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶解于二氧杂环己烷(0.8 mL)中。加入1M氢氧化钠水溶液(1.595 mL, 1.595 mmol)。将混合物在50℃加热1小时。在氮气流下蒸发溶剂。将残余物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配，并在环境温度搅拌30分钟，直到所有固体溶解。分离各层，并将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗制物质穿过硅胶塞(5%的甲醇在二氯甲烷中的溶液)过滤。将得到的固体从2%的甲醇在二氯甲烷中的溶液研磨，得到标题化合物(0.008 g, 12.3%收率)。
实施例92
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮
实施例92a
3-(N-(4-甲氧基苄基)-3-氧代丁酰氨基)丙酸甲酯
给具有搅拌棒的烧瓶装入3-氧代丁酸-2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(6.47 g, 32.5 mmol)、3-(4-甲氧基苄基氨基)丙酸甲酯(如在Bew, S. 等人 , Chem Commun. 2006 (41), 4338-40中所述制备，7.7 g, 34.5 mmol)和三乙胺(5 mL, 35.9 mmol)在二氯甲烷(125 mL)中的溶液。将溶液在环境温度搅拌过夜，然后在分液漏斗中与饱和氯化钠水溶液一起摇动。然后将有机物用含有0.1M HCl的饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，得到标题化合物。
实施例92b
3-乙酰基-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,4-二酮
给具有搅拌棒和回流冷凝器的烧瓶装入实施例92a (9.96 g, 32.4 mmol)在甲苯(120 mL)中的溶液。加入甲醇钠(1.75 g, 32.4 mmol)在甲醇(30 mL)中的溶液，并将混合物在85℃油浴中加热18小时。将混合物用4 mL浓HCl酸化，然后在分液漏斗中与各250 mL的乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液一起摇动。将有机物经无水硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，得到黄色油，将其在330g硅胶(silica)柱上色谱分离，用5-70%乙酸乙酯/己烷类洗脱，得到标题化合物。
实施例92c
5-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-甲酸乙酯
给具有搅拌棒和回流冷凝器的烧瓶装入实施例92b (5.06 g, 18.38 mmol)、2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(4.46 g, 21.07 mmol)和醋酸钠(4.65 g, 56.7 mmol)在乙酸(40 mL)中的溶液。将搅拌均匀的混合物放置在125℃油浴中。4天以后，将混合物冷却，并通过旋转蒸发进行浓缩。将残余物在分液漏斗中与各250 mL的饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯一起摇动。将有机物用氢氧化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，得到棕红色油，将其吸附在硅胶(silica)上，并在330 g硅胶柱上色谱分离，用10-100%乙酸乙酯/己烷类洗脱，得到作为第二洗脱异构体的标题化合物。
实施例92d
3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-甲酸乙酯
给具有搅拌棒和回流冷凝器的烧瓶装入实施例92c (0.52 g, 1.519 mmol)在TFA (18.00 mL)和茴香醚(2 mL)中的溶液。将溶液在70℃加热3小时，冷却，并通过旋转蒸发进行浓缩。将残余物在二氯甲烷(2 X 125 mL)和碳酸氢钠水溶液(100 mL)之间分配。将有机物经无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂，并真空干燥，得到标题化合物。
实施例92e
3-甲基-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
给具有搅拌棒的烧瓶装入实施例92d (.338 g, 1.521 mmol)和氢氧化锂一水合物(0.281 g, 6.70 mmol)在四氢呋喃(10 mL)和水(5.00 mL)中的溶液。将混合物在60℃油浴中搅拌16小时。将反应容器从油浴取下，并用0.6 mL TFA酸化，然后在减压下浓缩，并真空干燥。将残余物吸附在硅胶(silica)上，然后在40g硅胶柱上色谱分离，用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
实施例92f
1-溴-3-甲基-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
给具有搅拌棒的烧瓶装入实施例92e (0.228 g, 1.52 mmol)在四氢呋喃(10 mL)中的溶液，并在氮气下冷却至-78℃。加入重结晶的N-溴琥珀酰亚胺(0.328 g, 1.843 mmol)，并将混合物搅拌50分钟。将反应混合物倒入含有亚硫酸钠水溶液的分液漏斗中，并萃取进50 mL乙醚中。将有机物用碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂以后，将残余物在40g硅胶柱上色谱分离，并用10%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
实施例92g
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
给配有搅拌棒的2 mL微波反应容器装入实施例92f (0.010 g, 0.044 mmol)、2-苯氧基苯基硼酸(0.023 g, 0.109 mmol)、2 M碳酸钠水溶液(0.218 mL, 0.437 mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II) (3.06 mg, 4.37µmol)在乙醇(0.200 mL)/DME (0.200 mL)中的溶液，并密封。将混合物在Biotage Initiator 2单模式微波反应器中在120℃加热30分钟，然后冷却至环境温度。将混合物在分液漏斗中与75 mL乙酸乙酯和50 mL饱和氯化钠水溶液一起摇动。将有机物经无水硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂以后，将残余物通过反相HPLC (C18, 0-100%CH3CN/水(0.1%TFA))纯化，得到标题化合物(7.3 mg, 53%)。
实施例93
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-基)苯基]甲磺酰胺
实施例93a
2-甲基-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在0℃在N2下将2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(购自Beta Pharma Scientific, 9.91 g, 64.7 mmol)在四氢呋喃(200 mL)中的溶液用氢化钠(干燥的，95%) (2.06 g, 82 mmol)逐份处理。将得到的混合物搅拌20分钟，并用三异丙基氯硅烷(16.5 mL, 78 mmol)处理。将混合物搅拌30分钟，然后除去冰浴。历时90分钟温热至环境温度以后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤并浓缩。通过在330 g硅胶(silica)柱上的色谱法纯化，用0-20%乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱，得到标题化合物。
实施例93b
4-甲酰基-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在0℃将N,N-二甲基甲酰胺(3.35 mL, 43.2 mmol)在二氯甲烷(80 mL)中的溶液用草酰氯(3.66 mL, 43.2 mmol)逐滴处理。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在环境温度搅拌1小时。然后将混合物冷却至0℃，并通过加料漏斗逐滴加入实施例93a (12.16 g, 39.3 mmol)在二氯甲烷(80 mL)中的溶液。将反应混合物温热至环境温度保持60小时。然后将混合物回流加热24小时。然后将反应混合物冷却至0℃，并用60 mL 1 N NaOH溶液缓慢地淬灭。然后将混合物用水(300 mL)稀释，并用乙酸乙酯(2 x 300 mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤并浓缩，并在35 mL的9:1庚烷/乙酸乙酯混合物中制浆。将固体通过过滤进行收集，并真空干燥，得到标题化合物。将浓缩的滤液在220g硅胶柱上色谱分离，用10-90%乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到另外的标题化合物。
实施例93c
4-甲酰基-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
将实施例93b (8.826 g, 48.7 mmol)在四氢呋喃(325 mL)中的溶液在冰浴中冷却，并用历时15分钟逐份加入的氢化钠(干燥的，95%) (2.454 g, 97 mmol)处理。将混合物在N2下搅拌10分钟，并用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(12 mL, 67.8 mmol)处理，然后搅拌50分钟。将反应容器从冰浴取下，并将其温热至环境温度。将反应混合物用200 mL饱和氯化铵水溶液小心地淬灭，通过旋转蒸发减小体积，并在分液漏斗中与各350 mL的乙酸乙酯和水一起摇动。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤并浓缩。将粗制物质在330g硅胶柱上色谱分离，用0-50%乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物。
实施例93d
(E)-2-甲基-4-(2-硝基乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
给具有搅拌棒和冷凝器的200 mL回收烧瓶装入实施例93c (3.94 g, 12.65 mmol)和乙酸铵(0.44 g, 5.71 mmol)在硝基甲烷(45 mL)中的溶液。将混合物在油浴中在90℃加热60分钟，然后冷却至环境温度。将粗制的反应混合物通过旋转蒸发进行浓缩，得到深黄色油，将其吸附在硅胶上，并在150 g硅胶柱上色谱分离，用0-40%乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物。
实施例93e
4-(2-氨基乙基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在250 mL不锈钢压力瓶中将实施例93d (3.83 g, 10.80 mmol)和四氢呋喃(150 mL)加入Ra-Ni 2800水浆(38.3 g, 653 mmol)中，并在30 psi的氢和环境温度搅拌16小时。将混合物穿过尼龙膜过滤，剥离并真空干燥，得到标题化合物。
实施例93f
3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
将实施例93e (3.36 g, 10.29 mmol)和氢氧化锂一水合物(3.17 g, 76 mmol)在乙醇(47.5 mL)和水(2.5 mL)中的溶液加入具有搅拌棒的100 mL微波反应容器中。将混合物在Ethos Microsynth多模式微波反应器(Milestone Inc.)中在120℃加热30分钟，然后冷却至环境温度。将反应混合物加入200 mL水中并搅拌15分钟。将混合物用3 X 200 mL 10%甲醇/二氯甲烷萃取，并将合并的二氯甲烷萃取物经无水硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，得到棕色油，将其在40g硅胶(silica)柱上色谱分离，用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
实施例93g
1-溴-3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
给具有搅拌棒的烧瓶装入实施例93f (.651 g, 2.321 mmol)在四氢呋喃(6 mL)中的溶液，并冷却至-78℃。将N-溴琥珀酰亚胺(0.519 g, 2.92 mmol)在四氢呋喃(6.00 mL)中的溶液分成6份间隔约1分钟加入，然后将混合物搅拌60分钟。将反应混合物倒入含有亚硫酸钠水溶液的分液漏斗中，并萃取进100 mL乙酸乙酯中。将有机物用碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩，并在12g硅胶(silica)柱上色谱分离，用0-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物。
实施例93h
1-(2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
将2-氟-5-硝基苯基硼酸(0.134 g, 0.725 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.0157 g, 0.017 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.0165 g, 0.056 mmol)和磷酸三钾(0.280 g, 1.319 mmol)在具有搅拌棒的密封的5 mL微波试管中组合，并用氮气鼓泡15分钟。通过注射器将实施例93g (0.173 g, 0.481 mmol)在脱气的4:1二氧杂环己烷/水(5.0 mL)的混合物中的溶液加入反应容器中，将其在Biotage Initiator 2单模式微波反应器中在110℃加热25分钟，然后冷却至环境温度。将反应混合物在分液漏斗中与75 mL乙酸乙酯和40 mL饱和氯化钠水溶液一起摇动。将有机物经无水硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，得到黄色油，将其在40g硅胶柱上色谱分离，用0-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物。
实施例93i
1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
给具有搅拌棒的烧瓶装入实施例93h (0.075 g, 0.179 mmol)、2,4-二氟苯酚(25µL, 0.262 mmol)和碳酸铯(0.118 g, 0.362 mmol)在二甲亚砜(2 mL)中的溶液，并在50℃搅拌45分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，并经无水硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，得到标题化合物。
实施例93j
1-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
在65℃将实施例93i (0.095 g, 0.179 mmol)在乙醇(2 mL)和四氢呋喃(2 mL)中的溶液依次用铁粉(<10微米, 0.096 g, 1.719 mmol)和氯化铵(0.0218 g, 0.408 mmol)在水(1 mL)中的溶液处理。将得到的混合物在65℃剧烈搅拌5小时。将反应混合物冷却至环境温度，并穿过含有硅藻土503助滤剂垫的烧结玻璃漏斗过滤，用乙酸乙酯冲洗。将滤液用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，得到标题化合物。
实施例93k
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-基)苯基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺
将实施例93j (0.089 g, 0.179 mmol)在四氢呋喃(2 mL)中的溶液依次用三乙胺(0.075 mL, 0.537 mmol)和甲磺酰氯(0.035 mL, 0.448 mmol)处理，然后在环境温度搅拌60分钟。将混合物用60 mL乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，得到标题化合物。
实施例93l
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-基)苯基)甲磺酰胺
给具有搅拌棒的烧瓶装入实施例93k (0.117 g,.179 mmol)和2,2,2-三氟乙酸(2 mL, 26.1 mmol)，并在环境温度搅拌。45分钟以后，将反应混合物浓缩，用乙醚洗涤(chased)，并真空干燥过夜。将残余物溶解在甲醇(3 mL)中，并与碳酸钾(0.247 g, 1.790 mmol)的混悬液一起在环境温度搅拌2小时。将反应混合物在二氯甲烷和氯化铵水溶液之间分配。将有机物经无水硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂以后，将粗制物质在12g硅胶柱上色谱分离，用10%氨饱和的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
实施例94
1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮
实施例94a
1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例93h的程序，用4-苯氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替代2-氟-5-硝基苯基硼酸，制备实施例94a，得到标题化合物。
实施例94b
1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3-甲基-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
将含有实施例94a的具有搅拌棒的烧瓶用2,2,2-三氟乙酸(4 mL, 52.2 mmol)处理，并在环境温度搅拌。45分钟以后，将反应混合物浓缩，用乙醚洗涤(chased)，并真空干燥。将残余物溶解在甲醇(6 mL)中，并与碳酸钾(0.484 g, 3.50 mmol)的混悬液一起在环境温度搅拌2小时。将反应混合物在二氯甲烷和饱和氯化钠水溶液之间分配。将有机物经无水硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂以后，将残余物通过反相HPLC (C18, 0-100%CH3CN/水(0.1%TFA))纯化，得到作为三氟乙酸盐的标题化合物。
实施例95
N-[3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺
将实施例94b (0.060 g, 0.180 mmol)在四氢呋喃(2 mL)中的溶液依次用三乙胺(0.075 mL, 0.540 mmol)和甲磺酰氯(0.035 mL, 0.450 mmol)处理，然后在环境温度搅拌60分钟。加入氢氧化钠水溶液(1M, 1.5 mL, 1.500 mmol)，并将混合物在45℃加热1小时。将混合物用60 mL乙酸乙酯稀释，用1 N HCl萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂以后，将残余物通过反相HPLC (C18, 0-100%CH3CN/水(0.1%TFA))纯化，得到标题化合物。
实施例96
1-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮
实施例96a
1-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
给具有搅拌棒的烧瓶装入实施例93f (.136 g, 0.485 mmol)、2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯(0.145 g, 0.573 mmol)、烯丙基二氯化钯(II) (0.013 g, 0.036 mmol)和乙酸钾(0.149 g, 1.518 mmol)，密封，并用氮气净化。引入脱气的N,N-二甲基乙酰胺(2.5 mL)，并将容器放在油浴中和在130℃搅拌18小时。将反应混合物冷却，并在分液漏斗中与各60 mL的乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液一起摇动。将有机物经无水硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，随后在40g硅胶柱上色谱分离，用0-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物。
实施例96b
1-(2-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
给配有搅拌棒的5 mL微波反应容器装入悬浮于四氢呋喃(0.5 mL)中的95%的干燥氢化钠(18.8 mg, 0.744 mmol)，然后装入环丙基甲醇(36µL, 0.444 mmol)，并密封。搅拌10分钟以后，加入实施例96a (67 mg, 0.148 mmol)在四氢呋喃(2 mL)中的溶液。将混合物在油浴中在60℃加热88小时。将混合物冷却，并在各60 mL的乙酸乙酯和氯化铵水溶液之间分配。将有机物经无水硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，得到标题化合物。
实施例96c
1-(2-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例94b的程序，用实施例96b替代实施例94a，制备实施例96c，得到标题化合物。
实施例97
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
实施例97a
(Z和E)-4-(3-乙氧基-2-硝基-3-氧代丙-1-烯基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
给配有搅拌棒的烧瓶装入4 mL四氢呋喃，并在冰浴中冷却。通过注射器加入1M的氯化钛(IV)在二氯甲烷中的溶液(2.1 mL, 2.100 mmol)，得到混悬液。15分钟以后，加入实施例93c (0.322 g, 1.034 mmol)和2-硝基乙酸乙酯(0.115 mL, 1.034 mmol)在四氢呋喃(0,5 mL)中的溶液。另外的15分钟以后，逐滴加入4-甲基吗啉(0.45 mL, 4.09 mmol)在四氢呋喃(0.3 mL)中的溶液。将溶液温热至环境温度并搅拌18小时。将异质反应混合物倒入氯化铵水溶液中，并用乙醚萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤，除去溶剂，并在12g硅胶柱上色谱分离，用0-60%乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到作为烯烃异构体的2.5:1混合物的标题化合物。
实施例97b
4-(2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
根据用于制备实施例93e的程序，用实施例97a替代实施例93d，制备实施例97b，得到标题化合物。
实施例97c
3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
给配有搅拌棒的5 mL微波反应容器装入实施例97b (0.284 g, 0.713 mmol)和氢氧化锂一水合物(0.221 g, 5.27 mmol)在乙醇(4.75 mL)/水(0.25 mL)中的溶液，并密封。将混合物在Biotage Initiator 2单模式微波反应器中在120℃加热30分钟，然后冷却至环境温度。将反应混合物用乙酸(0.326 mL, 5.70 mmol)处理，然后浓缩并干燥过夜。将残余物溶解于苯(4 mL)、四氢呋喃(4 mL)和甲醇(2 mL)的混合物中，然后用2.0 M的(重氮基甲基)三甲基硅烷在己烷类中的溶液(1 mL, 2.000 mmol)处理。45分钟以后加入第二部分的(重氮基甲基)三甲基硅烷，并在2小时以后加入第三部分。通过加入乙酸，淬灭过量的(重氮基甲基)三甲基硅烷。然后将混合物在乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液之间分配。将有机物经无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂，并在12g硅胶柱上色谱分离，用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
实施例97d
1-溴-3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
根据用于制备实施例93g的程序，用实施例97c替代实施例93f，制备实施例97d，得到标题化合物。
实施例97e
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸
给配有搅拌棒的5 mL微波反应容器装入实施例97d (0.072 g, 0.173 mmol)、2-苯氧基苯基硼酸(.121 g, 0.565 mmol)、2 M碳酸钠水溶液(0.86 mL, 1.720 mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II) (0.0128 g, 0.018 mmol)在甲醇(0.782 mL)/DME (0.782 mL)中的溶液，并密封。将混合物在Biotage Initiator 2单模式微波反应器中在120℃加热30分钟，然后冷却至环境温度。将混合物在分液漏斗中与75 mL乙酸乙酯和50 mL饱和氯化钠水溶液一起摇动。将水相用HCl酸化，并用75 mL乙酸乙酯萃取。将有机物经无水硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，得到标题化合物。
实施例97f
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸
将含有实施例97e (0.085 g, 0.173 mmol)的具有搅拌棒的烧瓶用2,2,2-三氟乙酸(2 mL, 26.1 mmol)处理，并在环境温度搅拌30分钟，然后剥离并真空干燥。将残余物溶解于甲醇(4 mL)中，并与碳酸钾的混悬液(0.288 g, 2.084 mmol)一起在环境温度搅拌75分钟。将混合物用三氟乙酸酸化，然后在分液漏斗中与饱和氯化钠水溶液组合，并用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，得到标题化合物。
实施例97g
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
给具有搅拌棒的烧瓶装入实施例97f (62.7 mg, 0.173 mmol)在四氢呋喃(5.00 mL)/甲醇(1 mL)的混合物中的溶液，然后用2.0 M (重氮基甲基)三甲基硅烷在己烷类中的溶液(0.260 mL, 0.519 mmol)处理，并在环境温度搅拌。2小时以后，将过量的(重氮基甲基)三甲基硅烷用乙酸淬灭。将混合物浓缩，并通过反相HPLC (C18, 0-100%CH3CN/水(0.1%TFA))纯化，得到标题化合物。
实施例98
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮
实施例98a
1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例93i的程序，用实施例96a替代实施例93h，制备实施例98a，得到标题化合物。
实施例98b
1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例94b的程序，用实施例98a替代实施例94a，制备实施例98b，得到标题化合物。
实施例99
1-[2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮
根据用于制备实施例94b的程序，用实施例96a替代实施例94a，制备实施例99，得到标题化合物。
实施例100
3-甲基-1-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮
实施例100a
根据用于制备实施例92g的程序，用苯基硼酸替代2-苯氧基苯基硼酸和用实施例93g替代实施例92f，并通过4g硅胶柱上的色谱法纯化，用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱，制备实施例100a，得到标题化合物。
实施例100b
3-甲基-1-苯基-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例94b的程序，用实施例100a替代实施例94a，制备实施例100b，得到标题化合物。
实施例101
1-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3,6-二甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮
实施例101a
(E)-2-甲基-4-(2-硝基丙-1-烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
根据用于制备实施例93d的程序，用硝基乙烷替代硝基甲烷，制备实施例101a，得到标题化合物。
实施例101b
4-(2-氨基丙基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
根据用于制备实施例93e的程序，用实施例101a替代实施例93d，制备实施例101b，得到标题化合物。
实施例101c
3,6-二甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例93f的程序，用实施例101b替代实施例93e，制备实施例101c，得到标题化合物。
实施例101d
3,6-二甲基-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例93l的程序，用实施例101c替代实施例93k，制备实施例101d，得到标题化合物。
实施例101e
1-溴-3,6-二甲基-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
根据用于制备实施例93g的程序，用实施例101d替代实施例93f，制备实施例101e，得到标题化合物。
实施例101f
1-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3,6-二甲基-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
如下制备实施例101f：根据用于制备实施例93h的程序，用4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替代2-氟-5-硝基苯基硼酸和用实施例101e替代实施例93g，然后通过反相HPLC (C18, 0-100%CH3CN/水(0.1%TFA))纯化，得到标题化合物的TFA盐。
实施例102
1-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮
实施例102a
4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-基)苯甲醛
根据用于制备实施例4c的程序，用实施例93g替代实施例4b和用(2-氟-5-甲酰基苯基)硼酸替代(2-氟-5-硝基苯基)硼酸，制备实施例102a。通过快速色谱法(硅胶，5-100%的乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到0.137 g (31%)标题化合物。
实施例102b
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-基)苯甲醛
根据用于制备实施例4d的程序，用实施例102a替代实施例4c，并在75-80℃加热5小时，制备实施例102b。通过快速色谱法(硅胶，10-80%的乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到0.088 g (51%)标题化合物。
实施例102c
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-基)苯甲醛
根据用于制备实施例15b的程序，用实施例102b替代实施例15a，制备实施例102c。对于当前实施例，第一阶段是搅拌1小时而不是35分钟，且第二阶段是在60℃搅拌过夜，然后在环境温度搅拌2.5天。通过反相HPLC (C8, 乙腈/水(0.1%TFA), 10-90%)纯化，得到0.043 g (67%)标题化合物。
实施例102d
1-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-甲基-6,7-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(5H)-酮
将实施例102c (0.0401 g, 0.105 mmol)和1-甲基哌嗪(0.016 g, 0.157 mmol)与1,2-二氯乙烷(1.5 mL)和乙酸(0.1 mL)组合，并在环境温度搅拌1小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.067 g, 0.315 mmol)分份加入，并继续在环境温度搅拌过夜。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用于实施例103。将水层用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8，并用乙酸乙酯(2 x 75 mL)萃取。将合并的萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1%TFA), 0-80%)纯化，得到0.019 (31%)标题化合物的TFA盐。
实施例103
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮
在实施例102d的制备过程中，得到作为副产物的实施例103。将得自实施例102d的淬灭反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1%TFA), 20-90%)纯化，得到0.009 g (22%)标题化合物。
生物学实施例
溴结构域结构域结合测定
使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定来确定表1中所列的实施例的化合物对BRD4的各溴结构域的亲和力。表达和纯化BRD4的His-标记的第一个(BD1: 氨基酸K57-E168)和第二个(BD2: 氨基酸E352- E168)溴结构域。使用Alexa647-标记的BET-抑制剂作为该测定中的荧光探针。
Alexa647-标记的溴结构域抑制剂化合物的合成
2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸. 将2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸甲酯(参见例如，WO 2006129623)(100.95 mg, 0.243 mmol)悬浮于1 mL甲醇中，向其中加入新鲜制备的氢氧化锂一水合物溶液(0.973 mL, 0.5 M, 0.487 mmol)，并在环境温度摇动3小时。将甲醇蒸发，并用盐酸水溶液(1 M, 0.5 mL, 0.5 mmol)调节pH，并用乙酸乙酯萃取4次。将合并的乙酸乙酯层经硫酸镁干燥并蒸发，得到2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸(85.3 mg, 87.0%)；ESI-MS m/z = 401.1 [(M+H)+]，将其直接用在下一反应中。
N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐). 将2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸)(85.3 mg, 0.213 mmol)与2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙胺(Sigma-Aldrich, 0.315 mg, 2.13 mmol)在5 mL无水二甲基甲酰胺中组合。加入(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-基鏻六氟磷酸盐(V) (PyBOB, CSBio, Menlo Park CA; 332 mg, 0.638 mmol)，并将反应物在环境温度摇动16小时。将反应物用二甲基亚砜:水(9:1, v:v)稀释至6 mL，并在2次注射中用时间收集Waters Deltapak C18 200 x 25 mm柱纯化，用0.1%三氟乙酸(v/v)在水和乙腈中的梯度洗脱。将含有两种纯化产物的级分低压冻干，得到N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐) (134.4 mg, 82.3%)；ESI-MS m/z = 531.1 [(M+H)+]; 529.1 [(M-H)-]和(S,Z)-N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺)双(2,2,2-三氟乙酸盐) (3.0 mg, 1.5%)；ESI-MS m/z = 913.2 [(M+H)+]; 911.0 [(M-H)-]。
N-(2-(2-(2-酰氨基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸盐). 将N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐) (5.4 mg, 0.0071 mmol)与Alexa Fluor®647羧酸, 琥珀酰亚胺基酯(Life Technologies, Grand Island, NY; 3 mg, 0.0024 mmol)在1 mL含有二异丙基乙胺(1%v/v)的无水二甲基亚砜中组合，并在环境温度摇动16小时。将反应物用二甲基亚砜:水(9:1, v:v)稀释至3 mL，并在一次注射中用时间收集Waters Deltapak C18 200 x 25 mm柱纯化，用0.1%三氟乙酸(v/v)在水和乙腈中的梯度洗脱。将含有纯化产物的级分低压冻干，得到作为深蓝色粉末的N-(2-(2-(2-酰氨基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸盐) (1.8 mg)；MALDI-MS m/z = 1371.1, 1373.1 [(M+H)+]。
测定
从下列之一通过大约3倍系列稀释在DMSO中制备化合物稀释系列：
测定方法A: 2.5 mM-800 nM
测定方法B: 2.5 mM-797 nM
测定方法C: 1250 μM-21 nM
测定方法D: 500 μM-8.5 nM
测定方法E: 0.47 mM-7.8 nM
测定方法F: 250 μM-4.2 nM
测定方法G: 0.047 mM-0.78 nM或从测定方法A或测定方法B开始的5倍系列稀释。
对于测定方法A、C、D和F：然后将化合物在测定缓冲液(20 mM磷酸钠, pH 6.0, 50 mM NaCl, 1 mM乙二胺四乙酸, 0.01%Triton X-100, 1 mM DL-二硫苏糖醇)中6:100稀释，以产生3X工作溶液。然后将6微升( μL)工作溶液转移至白色低容量测定板(Costar #3673)。还制备了含有His-标记的溴结构域、铕-缀合的抗-His抗体(Invitrogen PV5596)和Alexa-647-缀合的探针分子的1.5倍测定混合物。将12 μL该溶液加入测定板中以达到18 μL的终体积。
对于测定方法B、E和G：使用与Labcyte Access和Thermo Multidrop CombinL机器人结合的Labcyte Echo，将化合物稀释液直接加入白色低容量测定板(Perkin Elmer Proxiplate 384 Plus# 6008280)。然后将化合物悬浮于8微升( μL)含有His-标记的溴结构域、铕-缀合的抗-His抗体(Invitrogen PV5596)和Alexa-647-缀合的探针的测定缓冲液(20 mM磷酸钠, pH 6.0, 50 mM NaCl, 1 mM乙二胺四乙酸二钠盐二水合物, 0.01%Triton X-100, 1 mM DL-二硫苏糖醇)中。
测定方法A、B、C、D、E、F和G的1倍测定混合物的终浓度含有2%DMSO、8 nM His-标记的溴结构域、1 nM铕-缀合的抗-His-标签抗体和100 nM或30 nM探针(分别对于BDI或BDII而言)以及以下范围的化合物浓度：对于方法A，50 μM-16 nM；对于方法B，49.02 μM-15.63 nM；对于方法C，25 μM-423 pM；对于方法D，10 μM-169 pM；对于方法E，9.19 μM - 150 pM；对于方法F，5 μM- 85 pM；和对于方法G，0.92 μM - 15 pM。
在室温平衡1小时以后，使用Envision多标记平板读数器(Ex 340, Em 495/520)确定TR-FRET比率。
将TR-FRET数据归一化至24个无化合物对照(“高”)和8个含有1µM未标记的探针的对照(“低”)的平均值。将抑制百分比绘图为化合物浓度的函数，并用4参数逻辑方程拟合数据以得到IC50。从IC50、探针Kd和探针浓度计算抑制常数(Ki)。典型的Z’值是在0.65至0.75之间。确定最小显著比率以评价测定再现性(Eastwood等人, (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261)。将MSR确定为2.03（对于BDI）和1.93（对于BDII），其BDI和BDII二者的移动MSR (随时间变化的最后6个运行的MSR)通常< 3。Ki值报告在表1中。
MX-1 细胞系增殖测定
在3-天增殖测定中使用乳腺癌细胞系MX-1 (ATCC)确定实施例的化合物对癌细胞增殖的影响，并将数据报告在表1中。在37℃和5%CO2的气氛下将MX-1细胞维持在补充了10%FBS的RPMI 1640培养基(Sigma)中。对于化合物试验，将MX-1细胞在90µL培养基中以5000个细胞/孔的密度铺板在96-孔黑底板中，并在37℃温育过夜以允许细胞粘附和铺展。经由从3 mM至0.1 μM的3倍系列稀释，在DMSO中制备化合物稀释系列。然后将DMSO稀释系列在磷酸盐缓冲盐水中1:100稀释，并将10 μL得到的溶液加入MX-1细胞板的适当孔中。孔中的最终化合物浓度是3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003和0.0001 μM。加入化合物以后，将细胞再温育72小时，并使用Cell Titer Glo测定试剂盒(Promega)根据生产商建议的方案确定活细胞的量。
将得自Cell Titer Glo测定的发光读数归一化至DMSO处理过的细胞，并使用具有S形曲线拟合的GraphPad Prism软件进行分析，以得到EC50。确定最小显著比率(MSR)以评价测定再现性(Eastwood等人, (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261)。确定总MSR为2.1，且移动MSR (随时间变化的最后6个运行的MSR)已经<2。
表1
ND = 未测定。
LPS ( 脂多糖 ) 诱导的 IL-6 产生小鼠测定
针对它们在小鼠中抑制LPS (脂多糖)诱导的IL-6 (白介素-6)产生的能力，测定在表2中列出的实施例的化合物。在口服施用化合物以后1小时，Fox Chase SCID®雌性小鼠(Charles Rivers Labs, 5只/组)接受脂多糖(2.5 mg/kg, L2630大肠杆菌0111:B4)的腹膜内攻击。在脂多糖注射以后2小时，将小鼠安乐死，通过心脏穿刺取出血液，然后将从血液样品收获的血清在-80℃冷冻。在测定当天，使血清样品达到室温，然后在含有2%牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲盐水中1:20稀释。根据生产商的方案使用用于小鼠血清分析的得自Meso Scale Discovery (Gaithersburg, Maryland)的细胞因子测定进行白介素-6测量，并在SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland)仪器上读出。使用包含Dunnett氏单因素方差分析的Prism软件(5.0版)进行统计分析。将媒介物治疗的动物组的IL-6平均值和标准差与药物治疗组的IL-6平均值和标准差进行对比。< 0.05的p值是指，两组中的平均值相同的概率小于5%。表2中的抑制百分比值都表现出小于0.05的p值。
表2
LPS诱导的IL-6产生的抑制
实施例2的媒介物：2%乙醇，5%吐温-80，20%PEG 400，73%(0.2%HMPC)。
实施例29、43、82、93、94和95的媒介物：10%乙醇，30%PEG 400，60%Phosal 53 MCT。
异种移植肿瘤生长抑制测定
评价了实施例的化合物的抑制植入小鼠中的OPM-2异种移植肿瘤的生长的作用。将在RPMI培养基(Invitrogen, Carlsbad, CA)中制备的癌细胞混悬液(5 x106个/0.1 mL)用Matrigel™(BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ)溶液1:1稀释，并皮下地接种进雌性SCID-米色(Charles River Labs)小鼠的右后胁腹。当平均肿瘤体积达到大约250 mm3时，随机化成治疗和媒介物对照组(10只/组)。在2.5%DMSO、10%EtOH、27.5%PEG 400、60%Phosol 53 MCT中配制化合物。在随机化次日开始化合物或媒介物的施用，并继续21天。在整个治疗阶段中，使用一对测径器每周测量肿瘤2次，并根据式V = L×W2/2 (V：体积，mm3；L：长度，mm。W：宽度，mm)计算肿瘤体积。根据下式，基于在媒介物组的平均体积超过2000 mm3的第一天测量的平均肿瘤体积，计算肿瘤生长抑制：%TGI = 100 -治疗组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积x 100。结果在表3中给出。
表3. OPM-2人多发性骨髓瘤癌症异种移植物模型.
a. p值(如星号指示的)得自治疗组相对于对照组的Student氏T检验对比. *p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001。
b. 肿瘤生长延迟，%TGD = (T - C)/C x 100，其中T = 到达治疗组的终末点的中位时间，且C = 到达对照组的终末点的中位时间。p值(如星号指示的)得自治疗组相对于治疗对照组的Kaplan Meier时序对比，基于1000 mm3的终末点。*p<0.05，** p<0.01，*** p<0.001。
c. 由于发病或超过20%的重量减轻而从研究除去的治疗组的百分比。
应当理解，前述详细描述和附随实施例仅仅是示例性的，且不应视为对本发明的范围的限制，本发明的范围仅由所附权利要求和它们的等同方案限定。本领域技术人员会明白对所公开的实施方案的各种变化和修改。可以作出这样的变化和修改，包括、但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法相关的那些，而不背离其精神和范围。对于所有目的而言，本文引述的所有出版物、专利和专利申请特此通过引用以其整体并入。

Claims (40)

1. 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
X-Y是-CR3=CH-、-N=CR4-、-CR5=N-或-CR6R7-CR8R9-；其中所述基团的左端连接至环中的NH基团；
A1、A2、A3和A4是CRx；或
A1、A2、A3和A4中的一个或两个是N，且其它是CRx；
当X-Y是-CR3=CH-、-N=CR4-或-CR6R7-CR8R9-时，R2是Rxa；或
当X-Y是-CR5=N-时，R2是-L-G，其中L是O、N(Ry)、O-C1-C6亚烷基或N(Ry)-C1-C6烯基，其中Ry是氢或C1-C4烷基；
Rx和Rxa在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G、-ORx1、-OC(O)Rx2、-OC(O)NRx3Rx4、-SRx1、-S(O)2Rx1、-S(O)2NRx3Rx4、-C(O)Rx1、-C(O)ORx1、-C(O)NRx3Rx4、-NRx3Rx4、-N(Rx5)C(O)Rx2、-N(Rx5)S(O)2Rx2、-N(Rx5)C(O)O(Rx2)、-N(Rx5)C(O)NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2NRx3Rx4、-(C1-C6亚烷基)-G、-(C1-C6亚烷基)-ORx1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rx2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRx3Rx4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRx3Rx4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rx1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORx1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRx3Rx4、-(C1-C6亚烷基)-NRx3Rx4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rx5)C(O)Rx2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rx5)S(O)2Rx2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rx5)C(O)O(Rx2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rx5)C(O)NRx3Rx4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rx5)S(O)2NRx3Rx4和-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rx1、Rx3、Rx4和Rx5在每次出现时各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G或-C1-C6亚烷基-G；
Rx2在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G或-C1-C6亚烷基-G；
G在每次出现时各自独立地是芳基、杂芳基、C3-C7杂环、C3-C8环烷基或C5-C8环烯基；且每个G基团任选地被1、2、3、4或5个Rg基团取代；
R3是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自G1、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c、-OR3a、-OC(O)R3d、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c和N(R3b)SO2NR3bR3c；
R4是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6卤代烷基；
R5是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c或G1；
R6是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6卤代烷基；
R8和R9各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素或C1-C6卤代烷基；
R7是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R7a、-C(O)OR7a、-C(O)NR7bR7c、-S(O)R7d、-S(O)2R7a、-S(O)2NR7bR7c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自G1、-C(O)R7a、-C(O)OR7a、-C(O)NR7bR7c、-C(O)N(R7b)NR7bR7c、-S(O)R7d、-S(O)2R7a、-S(O)2NR7bR7c、-OR7a、-OC(O)R7d、-NR7bR7c、N(R7b)C(O)R7d、N(R7b)SO2R7d、N(R7b)C(O)OR7d、N(R7b)C(O)NR7bR7c和N(R7b)SO2NR7bR7c；
R3a、R3b、R3c、R5a、R5b、R5c、R7a、R7b和R7c在每次出现时各自独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、G1、-(C1-C6亚烷基)-G1、-(C1-C6亚烷基)-ORa或-(C1-C6亚烷基)-CN；
R3d和R7d在每次出现时各自独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、G1、-(C1-C6亚烷基)-G1、-(C1-C6亚烷基)-ORa或-(C1-C6亚烷基)-CN；
G1在每次出现时独立地是芳基、杂芳基、C3-C7杂环、C3-C8环烷基或C5-C8环烯基；且每个G1任选地被1、2、3、4或5个R1g基团取代；
Rg和R1g在每次出现时各自独立地选自氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G2a、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRcRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Re)C(O)Rb、-N(Re)S(O)2Rb、-N(Re)C(O)O(Rb)、-N(Re)C(O)NRcRd、-N(Re)S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-G2a、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Ra、Rc、Rd和Re在每次出现时各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2a或-(C1-C6亚烷基)-G2a；
Rb在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2a或-(C1-C6亚烷基)-G2a；
G2a在每次出现时各自独立地是芳基、杂芳基、C3-C7杂环、C3-C8环烷基或C5-C8环烯基；且每个G2a基团任选地被1、2、3、4或5个R2g基团取代；
R2g在每次出现时独立地是氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORz1、-OC(O)Rz2、-OC(O)NRz3Rz4、-SRz1、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz3Rz4、-C(O)Rz1、-C(O)ORz1、-C(O)NRz3Rz4、-NRz3Rz4、-N(Rz3)C(O)Rz2、-N(Rz3)S(O)2Rz2、-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-ORz1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rz1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rz1、Rz3和Rz4在每次出现时各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；且
Rz2在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基。
2. 权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是C1-C3烷基。
3. 权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
A1、A2、A3和A4是CRx。
4. 权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R3是H、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、G1或被一个-OR3a基团取代的C1-C6烷基。
5. 权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R5是H、C1-C6烷基、-C(O)OR5a或G1。
6. 权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R4、R6、R8和R9是H；
R7是H、C1-C6烷基或-C(O)OR7a。
7. 权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是C1-C3烷基；且
A1、A2、A3和A4是CRx。
8. 权利要求1所述的化合物，或药学上可接受的盐，其中
R1是C1-C3烷基；
R2是Rxa；且
Rxa是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-ORx1、-SRx1、-S(O)2Rx1、-S(O)2NRx3Rx4、-C(O)Rx1、-C(O)NRx3Rx4、-NRx3Rx4、-N(Rx5)C(O)Rx2、-N(Rx5)S(O)2Rx2、-(C1-C6亚烷基)-G或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1。
9. 权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是C1-C3烷基；
R2是Rxa；
Rxa是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-ORx1、-SRx1、-S(O)2Rx1、-S(O)2NRx3Rx4、-C(O)Rx1、-C(O)NRx3Rx4、-NRx3Rx4、-N(Rx5)C(O)Rx2、-N(Rx5)S(O)2Rx2、-(C1-C6亚烷基)-G或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1；且
A1、A2、A3和A4是CRx。
10. 权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是C1-C3烷基；
R2是Rxa；
Rxa是氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-ORx1或-NRx3Rx4；
A1、A2、A3和A4是CRx；且
Rx是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G、-S(O)2Rx1、-NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2Rx2、-(C1-C6亚烷基)-G、-(C1-C6亚烷基)-ORx1或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1。
11. 权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是C1-C3烷基；
R2是-L-G；
L是O、O-C1-C6亚烷基或N(Ry)-C1-C6亚烷基；其中Ry是氢；且
G是任选地取代的苯基、任选地被取代的C4-C6杂环或任选地取代的C3-C6环烷基。
12. 权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是C1-C3烷基；
R2是-L-G；
L是O或O-C1-C3亚烷基；
G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基；且
A1、A2、A3和A4是CRx。
13. 权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是C1-C3烷基；
R2是-L-G；
L是O；
G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基；
A1、A2、A3和A4是CRx；且
Rx是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G、-S(O)2Rx1、-NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2Rx2、-(C1-C6亚烷基)-G、-(C1-C6亚烷基)-ORx1或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1。
14. 式(Ia)的权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中
R1是CH3，
R2是Rxa，
Rxa是-ORx1或-NRx3Rx4；
Rx1和Rx3各自独立地是G或-C1-C6亚烷基-G；且
Rx4是H或C1-C6烷基。
15. 权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
Rxa是-ORx1；
Rx1是G或-C1-C3亚烷基-G；
G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基；且
A1、A2、A3和A4是CRx。
16. 权利要求15所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
A1、A2和A4是CH，
A3是CRx；且
Rx是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-S(O)2Rx1、-NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2Rx2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1。
17. 权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R3是H、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、G1或被一个-OR3a基团取代的C1-C6烷基。
18. 式(Ib)的权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中
R1是CH3，
R2是Rxa，
Rxa是-ORx1或-NRx3Rx4；
Rx1和Rx3各自独立地是G或-C1-C6亚烷基-G；且
Rx4是H或C1-C6烷基。
19. 权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
Rx1和Rx3各自独立地是G或-C1-C3亚烷基-G；
Rx4是H或C1-C3烷基；
G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基；且
A1、A2、A3和A4是CRx。
20. 权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
A1、A2和A4是CH，
A3是CRx；且
Rx是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-S(O)2Rx1、-NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2Rx2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1。
21. 权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R4是H。
22. 式(Ic)的权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中
R1是CH3，
R2是-L-G，
L是O或O-C1-C3亚烷基；且
G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基。
23. 权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
L是O；
G是任选地取代的苯基；
A1、A2和A4是CH，
A3是CRx;
Rx是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-S(O)2Rx1、-NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2Rx2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1；且
R5是H、C1-C6烷基、-C(O)OR5a或G1。
24. 式(Id)的权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中
R1是CH3；
R2是Rxa；
Rxa是-ORx1或-NRx3Rx4；
Rx1和Rx3各自独立地是G或-C1-C6亚烷基-G；且
Rx4是H或C1-C6烷基。
25. 权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
Rxa是-ORx1；
Rx1是G或-C1-C3亚烷基-G；
G是任选地取代的苯基或任选地取代的C3-C6环烷基；且
A1、A2、A3和A4是CRx。
26. 权利要求25所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
A1、A2和A4是CH；
A3是CRx；且
Rx是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-S(O)2Rx1、-NRx3Rx4、-N(Rx5)S(O)2Rx2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rx1。
27. 权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R6、R8和R9是H；且
R7是H、C1-C6烷基或-C(O)OR7a。
28. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
3-甲基-1-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
1-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
3-甲基-1-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
1-{5-[(乙基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
1-{5-[(乙基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
3-甲基-1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
1-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
1-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸；
N,3-二甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-6-(吗啉-4-基羰基)-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
6-(羟基甲基)-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
1-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-1-{5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-苯氧基苯基}-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸；
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
6-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
N-(呋喃-2-基甲基)-3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-N,3-二甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(四氢呋喃-3-基甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸；
N,N,3-三甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3-甲基-4-氧代-N-丙基-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
6-(甲氧基甲基)-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-[3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
1-[2-(环己氧基)-5-氟苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
3-甲基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-(反式-3-甲氧基环丁基)-3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-氰基丙烷-2-基)-3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
N',N',3-三甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-碳酰肼；
4-({[3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(3R)-3-[({[3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基]羰基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3,3-二氟-4-[({[3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基]羰基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-[(4,4-二氟吡咯烷-3-基)甲基]-3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
6-{3-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
6-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-[3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-[3-(吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-[3-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-6-[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
1-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
1-[2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯；
1-[2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基]-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[2-(环丙基甲氧基)-5-氟苯基]-3-甲基-6-[3-(吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
7-甲基-5-(2-苯氧基苯基)-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮；
N-[3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
5-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮；
N-[3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)-4-苯氧基苯基]乙磺酰胺；
2,2,2-三氟-N-[3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)-4-苯氧基苯基]乙磺酰胺；
4-甲基-N-[2-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)苯基]苯磺酰胺；
5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)苯基]乙磺酰胺；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)苯基]甲磺酰胺；
5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮；
4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲基-1-氧代-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-5-基)苄腈；
7-甲基-5-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮；
5-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-7-甲基-2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]哒嗪-1-酮；
5-甲基-7-(2-苯氧基苯基)-3,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
5-甲基-4-氧代-7-(2-苯氧基苯基)-4,6-二氢-3H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸；
5-甲基-4-氧代-7-(2-苯氧基苯基)-4,6-二氢-3H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸乙酯；
2-(呋喃-2-基)-5-甲基-7-(2-苯氧基苯基)-3,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
2,5-二甲基-7-(2-苯氧基苯基)-3,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
7-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-5-甲基-3,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
N-[3-(5-甲基-4-氧代-4,6-二氢-3H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
3-甲基-1-(2-苯氧基苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-基)苯基]甲磺酰胺；
1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
N-[3-(3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-基)-4-苯氧基苯基]甲磺酰胺；
1-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-4-氧代-1-(2-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
1-[2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
3-甲基-1-苯基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
1-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-3,6-二甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；
1-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮；和
1-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮。
29. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
30. 一种治疗对象的癌症的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
31. 权利要求30所述的方法，其中癌症选自听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞、成髓细胞、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和前髓细胞)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管肺癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞性淋巴瘤、异常增殖改变(发育异常和化生)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性的乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝细胞瘤、肝细胞癌、激素不敏感的前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖障碍、T-细胞或B-细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、睾丸瘤、子宫癌和Wilms瘤。
32. 一种治疗对象的疾病或病症的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、贝切特氏病、大疱性皮肤疾病、心肌病、心脏肥大、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、心力衰竭、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癫风、血管炎和韦格纳氏肉芽肿病。
33. 一种治疗对象的疾病或病症的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自糖尿病肾病、高血压肾病、HIV-相关的肾病、肾小球肾炎、狼疮肾炎、IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、膜性肾小球肾炎、微小病变肾病、多囊性肾病和肾小管间质性肾炎。
34. 一种治疗对象的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
35. 一种治疗对象的疾病或病症的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自肥胖、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默氏病、代谢综合征、肝脏脂肪变性、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性神经病。
36. 一种男性对象的避孕方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
37. 一种治疗对象的急性肾疾病或病症的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述急性肾疾病或病症选自缺血-再灌注诱导的肾脏疾病、心脏和重大外科手术诱导的肾脏疾病、经皮冠状动脉介入诱导的肾脏疾病、放射性造影剂诱导的肾脏疾病、脓毒症诱导的肾脏疾病、肺炎诱导的肾脏疾病和药物毒性诱导的肾脏疾病。
38. 权利要求37所述的方法，所述方法还包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
39. 一种治疗对象的慢性肾疾病或病症的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自糖尿病肾病、高血压肾病、HIV-相关的肾病、肾小球肾炎、狼疮肾炎、IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、膜性肾小球肾炎、微小病变肾病、多囊性肾病和肾小管间质性肾炎。
40. 权利要求39所述的方法，所述方法还包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
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