JP6419735B2 - 四環系ブロモドメイン阻害剤 - Google Patents
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Description
Y1は、NまたはCHであり;
R1は、CD3、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルであり;
R2は、HまたはC1−C3アルキルであり;
Y3は、NまたはCR3であり;
R3は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)NR3bR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3a、−S(O)2NR3bR3c、またはG1であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG1、−CN、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)NR3bR3c、−C(O)N(R3b)NR3bR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3a、−S(O)2NR3bR3c、−OR3a、−OC(O)R3d、−NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c、およびN(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
Y2は、C(O)、S(O)2またはCR4R5であり;
R4は、H、重水素、C1−C6アルキル、ハロゲンまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R5は、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−C(O)R5a、−C(O)OR5a、−C(O)NR5bR5c、−S(O)R5d、−S(O)2R5a、−S(O)2NR5bR5c、またはG1であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG1、−CN、−C(O)R5a、−C(O)OR5a、−C(O)NR5bR5c、−C(O)N(R5b)NR5bR5c、−S(O)R5d、−S(O)2R5a、−S(O)2NR5bR5c、−OR5a、−OC(O)R5d、−NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c、およびN(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
R3a、R3b、R3c、R5aおよびR5bは、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1、または−(C1−C6アルキレニル)−G1であり;
R5cは、各々の出現において独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1、−(C1−C6アルキレニル)−G1、−(C1−C6アルキレニル)−CN、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、または−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORaであり;
R3dは、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1、または−(C1−C6アルキレニル)−G1であり;
R5dは、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1、−(C1−C6アルキレニル)−G1、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)であり;
G1は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;各G1は、1個、2個、3個、4個または5個のR1g基で置換されてもよく;
R6は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、−S(O)2R6a、−S(O)2NR6bR6c、またはG2であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG2、−CN、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、−C(O)N(R6b)NR6bR6c、−S(O)R6d、−S(O)2R6a、−S(O)2NR6bR6c、−OR6a、−OC(O)R6d、−NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c、およびN(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
R6a、R6bおよびR6cは、各々の出現において各々独立して、H、アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロアルキル、G2、−(C1−C6アルキレニル)−G2、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
R6dは、各々の出現において独立して、アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロアルキル、G2、−(C1−C6アルキレニル)−G2、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
G2は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;各G2は、1個、2個、3個、4個または5個のR2g基で置換されてもよく;
A1は、C(R7)またはNであり;A2は、C(R8)またはNであり;A3は、C(R9)またはNであり;A4は、C(R10)またはNであり;ここで、A1、A2、A3およびA4のゼロ、1つまたは2つは、Nであり;
R7、R8およびR9は、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、NO2、−ORy1、−OC(O)Ry2、−OC(O)NRy3Ry4、−SRy1、−S(O)2Ry1、−S(O)2NRy3Ry4、−C(O)Ry1、−C(O)ORy1、−C(O)NRy3Ry4、−NRy3Ry4、−N(Ry3)C(O)Ry2、−N(Ry3)S(O)2Ry2、−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、−(C1−C6アルキレニル)−CN、−(C1−C6アルキレニル)−ORy1、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ry1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORy1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−CN、または−(C1−C6アルキレニル)−G3であり;
Ry1、Ry3およびRy4は、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G3、−(C1−C6アルキレニル)−G3、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
Ry2は、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G3、−(C1−C6アルキレニル)−G3、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
G3は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり;各G3基は、1個、2個、3個、4個または5個のR4g基で置換されてもよく;
R10は、H、C1−C3アルキル、ハロゲン、C1−C3ハロアルキルまたは−CNであり;
R1g、R2gおよびR4gは、各々の出現において独立して、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、NO2、G2a、−ORa、−OC(O)Rb、−OC(O)NRcRd、−SRa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRcRd、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRcRd、−NRcRd、−N(Re)C(O)Rb、−N(Re)S(O)2Rb、−N(Re)C(O)O(Rb)、−N(Re)C(O)NRcRd、−N(Re)S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−CN、−(C1−C6アルキレニル)−G2a、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−CNからなる群から選択され;
Ra、Rc、RdおよびReは、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G2a、−(C1−C6アルキレニル)−ORz1、−(C1−C6アルキレニル)−NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRz3Rz4、または−(C1−C6アルキレニル)−G2aであり;
Rbは、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G2a、または−(C1−C6アルキレニル)−G2aであり;
G2aは、各々の出現において各々独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;各G2a基は、1個、2個、3個、4個または5個のR3g基で置換されてもよく;
R3gは、各々の出現において独立して、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、NO2、−ORz1、−OC(O)Rz2、−OC(O)NRz3Rz4、−SRz1、−S(O)2Rz1、−S(O)2NRz3Rz4、−C(O)Rz1、−C(O)ORz1、−C(O)NRz3Rz4、−NRz3Rz4、−N(Rz3)C(O)Rz2、−N(Rz3)S(O)2Rz2、−N(Rz3)C(O)O(Rz2)、−N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、−N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−ORz1、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Rz2、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Rz1、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Rz1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORz1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)C(O)Rz2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)S(O)2Rz2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)C(O)O(Rz2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、または−(C1−C6アルキレニル)−CNであり;
Rz1、Rz3およびRz4は、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6ハロアルキルであり;
Rz2は、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6ハロアルキルである。
この明細書および意図される請求項で使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」には、別段に文脈が明らかに指示していない限り、複数の参照対象が含まれることが留意される。したがって、例えば、「化合物」への言及には、単一化合物ならびに同じでありまたは異なる化合物の1つ以上が含まれ、「医薬として許容されてもよい担体」への言及は、単一の医薬として許容されてもよい担体ならびに1種以上の医薬として許容されてもよい担体などを指す。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、2個から10個の炭素を含有するとともに1個、2個または3個のハロゲン原子で置換されてもよい少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。「C2−C6アルケニル」という用語は、2から6個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。アルケニルの非限定的な例としては、ブタ−1,3−ジエニル、エテニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニルおよび3−デセニルが挙げられる。
本発明の化合物は、上に記載されている通りの一般式(I)を有する。
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5である。
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
R3は、H、−CN、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)NR3bR3cまたはC1−C6アルキルであり、ここで、C1−C6アルキルは、G1、−NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3cおよびN(R3b)SO2NR3bR3cからなる群から選択される置換基で置換されてもよい。
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R5は、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、−C(O)R5a、−C(O)OR5aまたはG1であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG1、−C(O)R5a、−C(O)OR5a、−C(O)NR5bR5c、−C(O)N(R5b)NR5bR5c、−OR5a、−OC(O)R5d、−NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、およびN(R5b)SO2NR5bR5cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
R6は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、−S(O)2R6aまたはG2であり;ここで、C1−C6アルキルおよびC2−C6アルケニルは、各々独立して、非置換であり、またはG2、−CN、−C(O)OR6a、−NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6cおよびN(R6b)SO2NR6bR6cからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
R9は、H、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、−S(O)2Ry1、−S(O)2NRy3Ry4、−C(O)NRy3Ry4、−NRy3Ry4、−N(Ry3)C(O)Ry2、−N(Ry3)S(O)2Ry2、−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4である。
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;またはA1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)である。
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)である。
R1は、C1−C3アルキルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5である。
R1は、C1−C3アルキルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R5は、G1基で置換されてもよいC2−C6アルケニルであり、またはR5は、H、重水素、C1−C6アルキル、−C(O)R5a、−C(O)OR5aもしくはG1であり;ここで、C1−C6アルキルは非置換であり、またはG1、−C(O)R5a、−C(O)OR5a、−C(O)NR5bR5c、−C(O)N(R5b)NR5bR5c、−OR5a、−OC(O)R5d、−NR5bR5cおよびN(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5cからなる群から選択される置換基で置換されている。
R1は、C1−C3アルキルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
R3は、H、−C(O)R3aまたは−C(O)NR3bR3cである。
R1は、C1−C3アルキルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
R6は、H、C1−C6アルキル、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、−S(O)2R6aまたはG2であり;ここで、C1−C6アルキルは非置換であり、またはG2および−C(O)OR6aからなる群から選択される置換基で置換されている。
R1は、C1−C3アルキルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
R9は、H、C1−C6アルキル、ハロゲン、−S(O)2Ry1、−S(O)2NRy3Ry4、−NRy3Ry4、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1である。
R1は、C1−C3アルキルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)である。
R1は、メチルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)であり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R7は、H、ハロゲン、C1−C3アルキル、または置換されてもよいシクロプロピルであり;
R8は、H、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、置換されてもよい複素環、−C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4または−(C1−C6アルキレニル)−G3であり、ここで、G3は置換されてもよい複素環であり;
R10は、H、C1−C3アルキル、またはハロゲンである。
R1は、メチルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)であり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R7は、H、ハロゲン、C1−C3アルキル、または置換されてもよいシクロプロピルであり;
R8は、H、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、置換されてもよい複素環、−C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、または−(C1−C6アルキレニル)−G3であり、ここで、G3は置換されてもよい複素環であり;
R10は、H、C1−C3アルキルまたはハロゲンであり;
R3は、Hまたは−C(O)NR3bR3cである。
R1は、メチルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)であり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R7は、H、ハロゲン、C1−C3アルキル、または置換されてもよいシクロプロピルであり;
R8は、H、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、置換されてもよい複素環、−C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、または−(C1−C6アルキレニル)−G3であり、ここで、G3は置換されてもよい複素環であり;
R10は、H、C1−C3アルキルまたはハロゲンであり;
R5は、H、重水素であり、または−C(O)OR5aおよびOR5aからなる群から選択される置換基で置換されてもよいC1−C6アルキルである。
R1は、メチルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)であり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R7は、H、ハロゲン、C1−C3アルキル、または置換されてもよいシクロプロピルであり;
R8は、H、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、置換されてもよい複素環、−C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、または−(C1−C6アルキレニル)−G3であり、ここで、G3は置換されてもよい複素環であり;
R10は、H、C1−C3アルキルまたはハロゲンであり;
R6は−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、G2、または非置換であるもしくはG2基で置換されているC1−C6アルキルである。
R1は、メチルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)であり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R7は、H、ハロゲン、C1−C3アルキル、または置換されてもよいシクロプロピルであり;
R8は、H、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、置換されてもよい複素環、−C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、または−(C1−C6アルキレニル)−G3であり、ここで、G3は置換されてもよい複素環であり;
R10、はH、C1−C3アルキルまたはハロゲンであり;
R9は、ハロゲン、−NRy3Ry4、−N(Ry3)C(O)Ry2、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1である。
R1は、メチルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)であり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R7は、Hまたはハロゲンであり;
R8は、Hであり;
R10は、Hである。
R1は、メチルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)であり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R7は、Hまたはハロゲンであり;
R8は、Hであり;
R10は、Hであり;
R9は、ハロゲン、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1である。
R1は、メチルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)であり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R7は、Hまたはハロゲンであり;
R8は、Hであり;
R10は、Hであり;
R9は、ハロゲン、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1であり;
R6は、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、G2、または非置換であるもしくはG2基で置換されているC1−C6アルキルである。
R1は、メチルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)であり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R7は、Hまたはハロゲンであり;
R8は、Hであり;
R10は、Hであり;
R9は、ハロゲン、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1であり;
R6は、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、G2、または非置換であるもしくはG2基で置換されているC1−C6アルキルであり;
R5は、H、重水素であり、または−C(O)OR5aおよびOR5aからなる群から選択される置換基で置換されてもよいC1−C6アルキルである。
特定の実施形態において、
R1は、メチルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)であり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R7は、Hまたはハロゲンであり;
R8は、Hであり;
R10は、Hであり;
R9は、ハロゲン、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1であり;
R6は、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、G2、または非置換であるもしくはG2基で置換されているC1−C6アルキルであり;
R5は、H、重水素であり、または−C(O)OR5aおよびOR5aからなる群から選択される置換基で置換されてもよいC1−C6アルキルであり;
R3は、Hまたは−C(O)NR3bR3cである。
R1は、メチルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)であり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R7は、Hまたはハロゲンであり;
R8は、Hであり;
R10は、Hであり;
R9は、ハロゲン、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1であり;
R6は、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、G2、または非置換であるもしくはG2基で置換されているC1−C6アルキルであり;
R5は、H、重水素であり、または−C(O)OR5aおよびOR5aからなる群から選択される置換基で置換されてもよいC1−C6アルキルであり;
R3は、Hまたは−C(O)NR3bR3cであり;
R3bおよびR3cは、各々独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
R5aは、C1−C6アルキルであり;
Ry1およびRy2は、C1−C6アルキルであり;
Ry3は、Hである。
R1は、メチルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)であり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R7は、Hまたはハロゲンであり;
R8は、Hであり;
R10は、Hであり;
R9は、ハロゲン、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1であり;
R6は、G2、または非置換であるもしくはG2基で置換されているC1−C6アルキルであり;
R5は、H、重水素であり、または−C(O)OR5aおよびOR5aからなる群から選択される置換基で置換されてもよいC1−C6アルキルであり;
R3は、Hまたは−C(O)NR3bR3cであり;
R3bおよびR3cは、各々独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
R5aは、C1−C6アルキルであり;
Ry1およびRy2は、C1−C6アルキルであり;
Ry3は、Hである。
R1は、メチルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)であり;
R3は、H、−C(O)NR3bR3c、−CNであり、またはG1基で置換されているC1−C6アルキルであり;ここで、G1は置換されてもよいC4−C6複素環であり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R7は、H、ハロゲン、−CN、C1−C3アルキル、または置換されてもよいシクロプロピルであり;
R8は、Hであり;
R9は、ハロゲン、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1であり;
R10は、Hである。
R1は、メチルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)であり、;
R3は、H、−C(O)NR3bR3c、−CN、G1によって置換されているC1−C6アルキルであり;ここで、G1は置換されてもよいC4−C6複素環であり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R7は、H、ハロゲン、−CN、C1−C3アルキル、または置換されてもよいシクロプロピルであり;
R8は、Hであり;
R9は、ハロゲン、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1であり;
R10は、Hであり;
R5は、Hである。
R1は、メチルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)であり;
R3は、H、−C(O)NR3bR3c、−CNであり、またはG1基で置換されているC1−C6アルキルであり;ここで、G1は置換されてもよいC4−C6複素環であり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R7は、H、ハロゲン、−CN、C1−C3アルキル、または置換されてもよいシクロプロピルであり;
R8は、Hであり;
R9は、ハロゲン、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1であり;
R10は、Hであり;
R5は、Hであり;
R6は、フェニル、ピリジニルもしくはシクロヘキシルであり;これらの各々は、置換されてもよい;またはR6は、−C(O)O(C1−C6アルキル)であり;またはR6は、−CH2−(置換されてもよいテトラヒドロピラニル)である。
R1は、メチルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)であり;
R3は、G1であり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R7は、H、ハロゲン、−CN、C1−C3アルキル、または置換されてもよいシクロプロピルであり;
R8は、Hであり;
R9は、−S(O)2Ry1、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1であり;
R10は、Hである。
R1は、メチルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)であり;
R3は、G1であり;ここで、G1は置換されてもよいヘテロアリールであり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R7は、H、ハロゲン、−CN、C1−C3アルキル、または置換されてもよいシクロプロピルであり;
R8は、Hであり;
R9は、−S(O)2Ry1、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1であり;
R10は、Hであり;
R5は、Hである。
R1は、メチルであり;
R2は、Hであり;
Y1は、CHであり;
Y3は、CR3であり;
Y2は、CR4R5であり;
A1はC(R7)であり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はC(R9)であり、A4はC(R10)であり;または
A1はNであり、A2はC(R8)であり、A3はNであり、A4はC(R10)であり;
R3は、G1であり;ここで、G1は置換されてもよいピラゾリルであり;
R4は、Hまたは重水素であり;
R7は、H、ハロゲン、−CN、C1−C3アルキル、または置換されてもよいシクロプロピルであり;
R8は、Hであり;
R9は、−S(O)2Ry1であり;
R10は、Hであり;
R5は、Hであり;
R6は、フェニル、ピリジニルもしくはシクロヘキシルであり;これらの各々は置換されてもよい;またはR6は、−C(O)O(C1−C6アルキル)であり;またはR6は、−CH2−(置換されてもよいテトラヒドロピラニル)である。
Y1は、NまたはCHであり;
R1は、CD3、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルであり;
R2は、HまたはC1−C3アルキルであり;
Y3は、NまたはCR3であり;
R3は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)NR3bR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3a、−S(O)2NR3bR3c、またはG1であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG1、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)NR3bR3c、−C(O)N(R3b)NR3bR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3a、−S(O)2NR3bR3c、−OR3a、−OC(O)R3d、−NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c、およびN(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
Y2は、C(O)、S(O)2またはCR4R5であり;
R4は、H、重水素、C1−C6アルキル、ハロゲンまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R5は、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−C(O)R5a、−C(O)OR5a、−C(O)NR5bR5c、−S(O)R5d、−S(O)2R5a、−S(O)2NR5bR5cまたはG1であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG1、−C(O)R5a、−C(O)OR5a、−C(O)NR5bR5c、−C(O)N(R5b)NR5bR5c、−S(O)R5d、−S(O)2R5a、−S(O)2NR5bR5c、−OR5a、−OC(O)R5d、−NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c、およびN(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
R3a、R3b、R3c、R5a、R5bおよびR5cは、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1または−(C1−C6アルキレニル)−G1であり;
R3dおよびR5dは、各々の出現において各々独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1または−(C1−C6アルキレニル)−G1であり;
G1は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;各G1は、1個、2個、3個、4個または5個のR1g基で置換されてもよく;
R6は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、−S(O)2R6a、−S(O)2NR6bR6cまたはG2であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG2、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、−C(O)N(R6b)NR6bR6c、−S(O)R6d、−S(O)2R6a、−S(O)2NR6bR6c、−OR6a、−OC(O)R6d、−NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c、およびN(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
R6a、R6bおよびR6cは、各々の出現において各々独立して、H、アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロアルキル、G2、−(C1−C6アルキレニル)−G2、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
R6dは、各々の出現において独立して、アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロアルキル、G2、−(C1−C6アルキレニル)−G2、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
G2は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;各G2は、1個、2個、3個、4個または5個のR2g基で置換されてもよく;
A1はC(R7)またはNであり;A2はC(R8)またはNであり;A3はC(R9)またはNであり;A4はC(R10)またはNであり;ここで、A1、A2、A3およびA4のゼロ、1つまたは2つはNであり;
R7、R8およびR9は、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、NO2、−ORy1、−OC(O)Ry2、−OC(O)NRy3Ry4、−SRy1、−S(O)2Ry1、−S(O)2NRy3Ry4、−C(O)Ry1、−C(O)ORy1、−C(O)NRy3Ry4、−NRy3Ry4、−N(Ry3)C(O)Ry2、−N(Ry3)S(O)2Ry2、−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、−(C1−C6アルキレニル)−CN、−(C1−C6アルキレニル)−ORy1、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ry1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORy1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−CN、または−(C1−C6アルキレニル)−G3であり;
Ry1、Ry3およびRy4は、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G3、−(C1−C6アルキレニル)−G3、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
Ry2は、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G3、−(C1−C6アルキレニル)−G3、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
G3は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり;各G3基は、1個、2個、3個、4個または5個のR4g基で置換されてもよく;
R10は、H、C1−C3アルキル、ハロゲン、C1−C3ハロアルキルまたは−CNであり;
R1g、R2gおよびR4gは、各々の出現において、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、NO2、G2a、−ORa、−OC(O)Rb、−OC(O)NRcRd、−SRa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRcRd、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRcRd、−NRcRd、−N(Re)C(O)Rb、−N(Re)S(O)2Rb、−N(Re)C(O)O(Rb)、−N(Re)C(O)NRcRd、−N(Re)S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−CN、−(C1−C6アルキレニル)−G2a、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−CNからなる群から独立して選択され;
Ra、Rc、RdおよびReは、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G2aまたは−(C1−C6アルキレニル)−G2aであり;
Rbは、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G2aまたは−(C1−C6アルキレニル)−G2aであり;
G2aは、各々の出現において各々独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;各G2a基は、1個、2個、3個、4個または5個のR3g基で置換されてもよく;
R3gは、各々の出現において独立して、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、NO2、−ORz1、−OC(O)Rz2、−OC(O)NRz3Rz4、−SRz1、−S(O)2Rz1、−S(O)2NRz3Rz4、−C(O)Rz1、−C(O)ORz1、−C(O)NRz3Rz4、−NRz3Rz4、−N(Rz3)C(O)Rz2、−N(Rz3)S(O)2Rz2、−N(Rz3)C(O)O(Rz2)、−N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、−N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−ORz1、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Rz2、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Rz1、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Rz1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORz1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)C(O)Rz2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)S(O)2Rz2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)C(O)O(Rz2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、または−(C1−C6アルキレニル)−CNであり;
Rz1、Rz3およびRz4は、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6ハロアルキルであり;
Rz2は、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6ハロアルキルである。
Y1は、NまたはCHであり;
R1は、CD3、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルであり;
R2は、HまたはC1−C3アルキルであり;
Y3は、NまたはCR3であり;
R3はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)NR3bR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3a、−S(O)2NR3bR3c、またはG1であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG1、−CN、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)NR3bR3c、−C(O)N(R3b)NR3bR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3a、−S(O)2NR3bR3c、−OR3a、−OC(O)R3d、−NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c、およびN(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
Y2は、C(O)、S(O)2またはCR4R5であり;
R4は、H、重水素、C1−C6アルキル、ハロゲンまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R5は、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−C(O)R5a、−C(O)OR5a、−C(O)NR5bR5c、−S(O)R5d、−S(O)2R5a、−S(O)2NR5bR5cまたはG1であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG1、−C(O)R5a、−C(O)OR5a、−C(O)NR5bR5c、−C(O)N(R5b)NR5bR5c、−S(O)R5d、−S(O)2R5a、−S(O)2NR5bR5c、−OR5a、−OC(O)R5d、−NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c、およびN(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
R3a、R3b、R3c、R5aおよびR5bは、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1、または−(C1−C6アルキレニル)−G1であり;
R5cは、各々の出現において独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1、−(C1−C6アルキレニル)−G1、−(C1−C6アルキレニル)−CN、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、または−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORaであり;
R3dは、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1、または−(C1−C6アルキレニル)−G1であり;
R5dは、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1、−(C1−C6アルキレニル)−G1、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)であり;
G1は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;各G1は、1個、2個、3個、4個または5個のR1g基で置換されてもよく;
R6は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、−S(O)2R6a、−S(O)2NR6bR6c、またはG2であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG2、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、−C(O)N(R6b)NR6bR6c、−S(O)R6d、−S(O)2R6a、−S(O)2NR6bR6c、−OR6a、−OC(O)R6d、−NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c、およびN(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
R6a、R6bおよびR6cは、各々の出現において各々独立して、H、アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロアルキル、G2、−(C1−C6アルキレニル)−G2、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
R6dは、各々の出現において独立して、アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロアルキル、G2、−(C1−C6アルキレニル)−G2、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
G2は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;各G2は、1個、2個、3個、4個または5個のR2g基で置換されてもよく;
A1はC(R7)またはNであり;A2はC(R8)またはNであり;A3はC(R9)またはNであり;A4はC(R10)またはNであり;ここで、A1、A2、A3およびA4のゼロ、1つまたは2つはNであり;
R7、R8およびR9は、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、NO2、−ORy1、−OC(O)Ry2、−OC(O)NRy3Ry4、−SRy1、−S(O)2Ry1、−S(O)2NRy3Ry4、−C(O)Ry1、−C(O)ORy1、−C(O)NRy3Ry4、−NRy3Ry4、−N(Ry3)C(O)Ry2、−N(Ry3)S(O)2Ry2、−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、−(C1−C6アルキレニル)−CN、−(C1−C6アルキレニル)−ORy1、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ry1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORy1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−CN、または−(C1−C6アルキレニル)−G3であり;
Ry1、Ry3およびRy4は、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G3、−(C1−C6アルキレニル)−G3、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
Ry2は、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G3、−(C1−C6アルキレニル)−G3、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
G3は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり;各G3基は、1個、2個、3個、4個または5個のR4g基で置換されてもよく;
R10は、H、C1−C3アルキル、ハロゲン、C1−C3ハロアルキルまたは−CNであり;
R1g、R2gおよびR4gは、各々の出現において独立して、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、NO2、G2a、−ORa、−OC(O)Rb、−OC(O)NRcRd、−SRa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRcRd、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRcRd、−NRcRd、−N(Re)C(O)Rb、−N(Re)S(O)2Rb、−N(Re)C(O)O(Rb)、−N(Re)C(O)NRcRd、−N(Re)S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−CN、−(C1−C6アルキレニル)−G2a、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−CNからなる群から選択され;
Ra、Rc、RdおよびReは、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G2aまたは−(C1−C6アルキレニル)−G2aであり;
Rbは、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G2aまたは−(C1−C6アルキレニル)−G2aであり;
G2aは、各々の出現において各々独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;各G2a基は、1個、2個、3個、4個または5個のR3g基で置換されてもよく;
R3gは、各々の出現において独立して、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、NO2、−ORz1、−OC(O)Rz2、−OC(O)NRz3Rz4、−SRz1、−S(O)2Rz1、−S(O)2NRz3Rz4、−C(O)Rz1、−C(O)ORz1、−C(O)NRz3Rz4、−NRz3Rz4、−N(Rz3)C(O)Rz2、−N(Rz3)S(O)2Rz2、−N(Rz3)C(O)O(Rz2)、−N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、−N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−ORz1、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Rz2、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Rz1、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Rz1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORz1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)C(O)Rz2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)S(O)2Rz2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)C(O)O(Rz2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、または−(C1−C6アルキレニル)−CNであり;
Rz1、Rz3およびRz4は、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6ハロアルキルであり;
Rz2は、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6ハロアルキルである。
4−(シクロプロピルメチル)−7−(イソプロピルスルホニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(シクロプロピルメチル)−7−(エチルスルホニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(シクロプロピルメチル)−3−エチル−7−(エチルスルホニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
エチル4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート;
4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−7−スルホンアミド;
4−(4−フルオロフェニル)−7,10−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
メチル3−(4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノエート;
4−(シクロプロピルメチル)−3−(2−メトキシエチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
3−ベンジル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
メチル3−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノエート;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−フェネチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
3−イソブチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(E)−3−(4−フルオロスチリル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
7−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
N−(4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−7−イル)エタンスルホンアミド;
N−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−7−イル)エタンスルホンアミド;
4−ブチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
tert−ブチル3−((10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
tert−ブチル4−((10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−(3,3−2H2)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
7−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−7,10−ジメチル−3−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
エチル4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート;
tert−ブチル4−(4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピロリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピペリジン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
7−フルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
エチル7−フルオロ−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート;
4−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メトキシピペリジン−1−カルボニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
5,7−ジフルオロ−10−メチル−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
エチル4−(4−フルオロフェニル)−7,10−ジメチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート;
N−シクロペンチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−エチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
4−ブチル−5,7−ジフルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
5,7−ジフルオロ−10−メチル−4−プロピル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(シクロプロピルメチル)−5,7−ジフルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
メチル4−(5,7−ジフルオロ−10−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)ブタノエート;
5,7−ジフルオロ−10−メチル−4−(3−フェニルプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−N−(o−トリル)−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
2−エチルヘキシル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
4−イソブチリル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
5,7−ジフルオロ−10−メチル−4−フェネチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)−5,7−ジフルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−((1Z,3E)−2,4−ジフェニルブタ−1,3−ジエン−1−イル)−5,7−ジフルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
4−(4−クロロフェニル)−N−エチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
N−(2,6−ジメチルフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(4−メトキシフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(4−エチルフェネチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−N−プロピル−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(2−クロロエチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(シクロヘキシルメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(4−イソプロピルフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
エチル4−((10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4−カルボキサミド)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート;
N−(3−メトキシプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−トシル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−((4−メトキシフェニル)スルホニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(フェニルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−((2−メトキシフェニル)スルホニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−((4−フェノキシフェニル)スルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2−ナフトイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
メチル3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノエート;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,7,10−ペンタアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(R)−エチル4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート;
(S)−エチル4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート;
2−メトキシエチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
エチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
ペンチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
4−クロロブチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
ナフタレン−2−イル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
p−トリル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
ネオペンチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
フェニル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
4−フルオロフェニル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
2−メトキシフェニル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
2−フルオロエチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
4−メトキシフェニル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
ブタ−2−イン−1−イル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパンアミド;
4−(4−フルオロベンゾイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(3−メトキシプロパノイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−([1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(3−シクロペンチルプロパノイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2−(3−メトキシフェニル)アセチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−プロピオニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−4−(3−メチルブタノイル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(3,3−ジメチルブタノイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(2−フェニルアセチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−ベンゾイル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−メトキシベンゾイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
メチル4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)−4−オキソブタノエート;
4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2−フルオロベンゾイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(1−ナフトイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(シクロプロパンカルボニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(3−フェニルプロパノイル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
2−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン;
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)−N−メチルプロパンアミド;
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)−N,N−ジメチルプロパンアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(3−モルホリノ−3−オキソプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパンアミド;
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)−N’−メチル−N’−フェニルプロパンヒドラジド;
N−ベンジル−3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパンアミド;
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)プロパンアミド;
tert−ブチル4−(3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノイル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−(3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート;
4−(4−クロロフェニル)−N−エチル−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
6−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)ヘキシルアセテート;
3−(アミノメチル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
N−((((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)アミノ)(ジメチルアミノ)メチレン)−N−メチルメタンアミニウム;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(3−オキソ−3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)プロパンアミド;
4−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)ブタン−1,2−ジイルジアセテート;
メチル5−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)ペンタノエート;
tert−ブチル(2−(((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバメート;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(6−ヒドロキシヘキシル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
N−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)ベンズアミド;
1−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)−3−フェニル尿素;
2−アミノ−N−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)アセトアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3,4−ジヒドロキシブチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(3−フェノキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(S)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(3−フェノキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(3−フェノキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−メトキシプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−エトキシプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−イソブチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−((1−エチルピペリジン−3−イル)メチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−エトキシブタン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
N−(2−シアノエチル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
メチル2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド)アセテート;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−N−フェネチル−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
N−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
N−シクロヘキシル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−N−(3−フェニルプロピル)−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−イソブチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−N−(オキサゾール−4−イルメチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
N−(シクロプロピルメチル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−N−(4−フェニルブチル)−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(3,3−ジメチルブタノイル)−5,7−ジフルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
tert−ブチル((trans)−4−(10−メチル−7−(メチルスルホニル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート;
4−((trans)−4−アミノシクロヘキシル)−10−メチル−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(シクロプロピルスルホニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
エチル5,7−ジフルオロ−10−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−3−(3−(メチルアミノ)プロピル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
2−(4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−7−イル)アセトニトリル;
4−(2,2−ジメチル−3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
2−(3−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)ピロリジン−1−イル)酢酸;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)メチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(1−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(1−メトキシプロパン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−メトキシブタン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−4−(1−メチルピロリジン−3−イル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−4−(1−メチルアゼパン−4−イル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(1−エチルピペリジン−3−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)ベンゾニトリル;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−2−(モルホリノメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
N−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
tert−ブチル(4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート;
tert−ブチル((trans)−4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボニトリル;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボニトリル;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−エチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
4−(4−シアノフェニル)−N−エチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
(S)−2−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン;
(R)−2−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−5−カルボニトリル;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
エチル4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキシレート;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボニトリル;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−アミノシクロヘキシル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(S)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(ナフタレン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−(3,3−2H2)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−((1−オキソイソインドリン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
3−(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
メチル(4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート;
メチル((trans)−4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート;
メチル((cis)−4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート;
2−(2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
ベンジル(2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)エチル)カルバメート;
3−([1,1’−ビフェニル]−2−イル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(キノリン−8−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
3−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)ベンゾニトリル;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(3−(ピリジン−2−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)ベンゾニトリル;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
エチル4−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(エチルカルバモイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−5−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N,10−ジメチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−5−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N,N,10−トリメチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−5−カルボキサミド;
N−(4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(5−クロロピリジン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(1H−インダゾール−5−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−ベンジル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリダジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(S)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(6−メトキシピリジン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,2−ジメチル−3−モルホリノプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ベンジル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
2−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)−2−フェニルアセトニトリル;
2−(2−((10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)メチル)フェノキシ)アセトアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボン酸;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(2−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(R)−7−(エチルスルホニル)−10−メチル−4−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−4−(ピリジン−2−イル)−7−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(S)−7−(エチルスルホニル)−10−メチル−4−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(R)−メチル3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノエート;
(S)−メチル3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノエート;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(R)−N−エチル−7−(エチルスルホニル)−10−メチル−11−オキソ−4−(1−フェニルプロピル)−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−4−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;および
4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
またはこれらの医薬として許容される塩。
一般式(I)の化合物および具体例を含めた本明細書に記載されている化合物は、例えば、スキーム1−6に図示されている反応経路を介して調製することができる。以下のスキームに使用されている可変物A1、A2、A3、A4、Y1、Y2、Y3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R3b、R3c、R6a、R6bおよびR6cは、別段に注記されていない限り、要約および詳細な記述のセクションで説明されている通りの意味を有する。
この発明は、式Iの化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、そのための医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む、医薬組成物も提供する。「医薬組成物」という成句は、医学的または獣医学的使用における投与に適当な組成物を指す。
式Iの化合物またはこれらの医薬として許容される塩、および式Iの化合物またはこの医薬として許容される塩を含む医薬組成物は、ブロモドメイン媒介障害または状態を患う対象に投与することができる。「投与すること(administering)」という用語は、化合物を対象と接触させる方法を指す。したがって、式Iの化合物は、注射によって、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、非経口的にまたは腹腔内に投与することができる。その上、本明細書に記載されている化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与することができる。追加として、式Iの化合物は、経皮的に、局所的に、移植を介して、経皮的に、局所的に、および移植を介して投与することができる。特定の実施形態において、式Iの化合物は、経口的に送達され得る。該化合物は、直腸的に、頬内に、膣内に、眼球に、耳に、または吹入によって送達することもできる。ブロモドメイン媒介障害および状態は、障害または状態の性質に依存して、式Iの化合物を使用して予防的に、急性的におよび慢性的に処置することができる。典型的に、これらの方法の各々における宿主または対象はヒトであるが、他の哺乳動物も式Iの化合物の投与から恩恵を受けることができる。
4−(シクロプロピルメチル)−7−(イソプロピルスルホニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
(E)−2−(5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロピリジン−4−イル)−N,N−ジメチルエテンアミン
5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチル−3−ニトロピリジン(15.0g、60.7mmol)をジメチルホルムアミド(300mL)に溶解し、リチウムメタノレート(6.07mL、6.07mmol、1M)を添加した。反応混合物を100℃にて加熱した。この混合物に、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(64.5mL、486mmol)を10分間かけて添加した。反応混合物を95℃にて16時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水を慎重に添加した(300mL、発熱性)。得られた沈殿物を真空濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(13.9g、45.9mmol、収率76%)を得た。
4−ブロモ−7−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例1a(13.9g、45.8mmol)および酢酸エチル(150mL)をステンレス鋼圧力ボトル内のRa−Ni2800(エタノールで予め洗浄)、水スラリー(6.9g、118mmol)に添加し、30psiおよび周囲温度にて30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンですり混ぜ、固体を濾過して、標題化合物(5.82g)を得た。母液を濃縮し、残留物をジクロロメタンで再度すり混ぜ、濾過して、追加の1.63gの標題化合物を得た。全収量=7.45g、収率72%
4−ブロモ−7−メトキシ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例1b(7.42g、32.7mmol)のジメチルホルムアミド(235mL)中溶液を周囲温度にて撹拌した。この溶液に、水素化ナトリウム(1.18g、1.96gの油中60%分散体、49.0mmol)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。次いで、P−トルエンスルホニルクロリド(9.35g、49.0mmol)を少量ずつ添加し、混合物を窒素下で周囲温度にて16時間撹拌した。反応混合物を水で慎重にクエンチし、得られたベージュ色固体をブフナー漏斗での真空濾過により収集し、水で洗浄した。固体を収集し、真空オーブン内で50℃にて乾燥して、12.4g(100%)の標題化合物を得た。
4−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例1c(12.4g、32.6mmol)のジオキサン(140mL)中溶液を周囲温度にて撹拌した。この溶液に、ジオキサン中4M HCl(140mL)を添加した。反応混合物を40℃にて16時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルですり混ぜ、濾過し、追加のジエチルエーテルですすぎ、乾燥して、標題化合物(11.23g、30.6mmol、収率94%)をベージュ色固体として得た。
4−ブロモ−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
水素化ナトリウム(0.875g、36.5mmol、1.46gの油中60%分散体)を、実施例1d(11.2g、30.4mmol)のジメチルホルムアミド(217mL)中撹拌溶液に窒素下で添加した。30分後、ヨードメタン(2.27mL、36.5mmol)を添加し、溶液を周囲温度にて3時間撹拌した。水(250mL)を添加すると、沈殿物が形成された。沈殿物を真空濾過により収集し、水(50mL)ですすぎ、真空オーブン内で55℃にて終夜乾燥して、11.2gの標題化合物(96%)を得た。
6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例1e(6.55g、17.2mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(8.73g、34.4mmol)、酢酸カリウム(3.71g、37.8mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.393g、0.430mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−PHOS、0.819g、1.72mmol)を合わせ、撹拌しながらアルゴンで1時間スパージした。ジオキサン(86mL)を窒素で1時間スパージし、窒素下でカニューレにより固体成分に移し、混合物をアルゴン下で80℃にて5時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、セライトに通して濾過した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、脱水し(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25−80%酢酸エチル)によって精製した。クロマトグラフィーから得られた物質を最少量のヘキサン(30mL)とすり混ぜ、粒状固体を濾過により収集し、最少量のヘキサンですすぎ、一定質量まで乾燥して、標題化合物(5.4g、73%)を得た。
(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)(イソプロピル)スルファン
250mLの丸底フラスコに、3−ブロモ−4−フルオロベンゼンチオール(3.89g、18.79mmol)、水酸化ナトリウム(3.95mL、19.73mmol)およびメタノールを入れた。反応混合物を0℃にて10分間撹拌した。この溶液に、2−ヨードプロパン(3.83g、22.54mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度にて6時間撹拌した。溶媒を除去して、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
2−ブロモ−1−フルオロ−4−(イソプロピルスルホニル)ベンゼン
500mLの丸底フラスコに、実施例1g(4.0g、16.06mmol)およびジクロロメタン(200mL)を入れた。mCPBA(8.71g、35.3mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度にて6時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を追加のジクロロメタンにより洗浄した。濾液を10%NaOH(50mL、2回)で洗浄し、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中15%酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。
2−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)−4−(イソプロピルスルホニル)アニリン
実施例1h(0.562g、2mmol)およびシクロプロピルメタンアミン(0.427g、6.00mmol)のジオキサン(10mL)中混合物を、100℃にて終夜加熱した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中50%酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。
4−(2−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例1f(0.086g、0.2mmol)、実施例1i(0.066g、0.2mmol)、フッ化セシウム(0.091g、0.600mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.012g、10.00μmol)のジメトキシエタン(2mL)およびメタノール(1mL)中混合物を、マイクロ波条件下で加熱した(120C、40分間)。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物を得た。
4−(シクロプロピルメチル)−7−(イソプロピルスルホニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4mLのバイアルに、実施例1j(0.0106g、0.027mmol)、パラホルムアルデヒド(3.98mg、0.133mmol)およびメタノール(0.265mL)を入れて、白色懸濁液を得た。塩酸(ジオキサン中4N、0.133mL、0.531mmol)を添加した。バイアルを閉じ、反応混合物を90℃にて1時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体をエーテルですすぎ、収集し、60℃の真空オーブン内で終夜乾燥して、白色固体を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.83 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.78 Hz, 6H), 0.90 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.09 (q, J = 4.63 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 412.1 (M+H)+.
4−(シクロプロピルメチル)−7−(エチルスルホニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)(エチル)スルファン
3−ブロモ−4−フルオロベンゼンチオール(3.89g、18.79mmol)および水酸化ナトリウム(3.95mL、19.73mmol)のメタノール中混合物を、0℃にて10分間撹拌した。この溶液に、ヨードエタン(1.803mL、22.54mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度にて6時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(4.35g、18.50mmol、収率98%)を得た。
2−ブロモ−4−(エチルスルホニル)−1−フルオロベンゼン
ジクロロメタン(250mL)中の実施例2a(4.4g、18.71mmol)を0℃に冷却した。この溶液を、mCPBA(10.15g、41.2mmol)で少量ずつ処理した。反応混合物を周囲温度にて6時間撹拌した。反応混合物からの固体を濾過により除去した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で数回洗浄した。次いで、水層を追加のジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、15%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(4.4g、16.47mmol、収率88%)を得た。
2−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)−4−(エチルスルホニル)アニリン
実施例1iの調製に使用した手順に従い、実施例1hを実施例2bに置き換えて実施例2cを調製して、標題化合物を得た。
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(エチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例1jの調製に使用した手順に従い、実施例1iを実施例2cに置き換えて実施例2dを調製して、標題化合物を得た。
4−(シクロプロピルメチル)−7−(エチルスルホニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例2d(0.03g、0.078mmol)およびパラホルムアルデヒド(0.012g、0.389mmol)のメタノール(0.778mL)中混合物を、4M塩化水素(0.389mL、1.557mmol)で処理した。混合物を90℃にて1時間加熱し、冷却し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中1−5%メタノール)によって精製して、標題化合物(0.022g、71%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.51 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.28 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.83 - 0.98 (m, 1H), 0.33 - 0.43 (m, 2H), 0.04 - 0.11 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 398 (M+H)+.
4−(シクロプロピルメチル)−3−エチル−7−(エチルスルホニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例2d(0.045g、0.117mmol)およびプロピオンアルデヒド(0.136g、2.335mmol)のメタノール(1.167mL)中混合物を、4M塩化水素(0.584mL、2.34mmol)で処理した。混合物を90℃にて3時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、5%重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(無水Na2SO4)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0−5%メタノール)によって精製して、固体を得、この固体を最少量のヘプタン中30%酢酸エチル中ですり混ぜて、標題化合物(0.017g、34%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.83 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.31, 2.20 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.37 (q, J = 7.29 Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 1.41 - 1.59 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.29 Hz, 3H), 1.03 - 1.09 (m, 1H), 0.86 (t, J = 6.78 Hz, 3 H), 0.77 - 0.88 (m, 1H), 0.36 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 0.03 - 0.10 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
10−メチル−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4−(2−アミノ−5−(メチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
2−ブロモ−4−(メチルスルホニル)アニリン(1.0g、4.00mmol)、実施例1f(1.712g、4.00mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.110g、0.120mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.117g、0.400mmol)および炭酸ナトリウム(1.483g、13.99mmol)を合わせ、アルゴンで15分間スパージした。一方、4:1のジオキサン/水の溶液(26mL)を窒素で15分間スパージし、シリンジによりアルゴン下の反応容器内に移した。混合物を60℃にて3時間撹拌し、冷却し、100mLの水中に希釈し、得られた固体を濾過により収集し、水で洗浄し、一定質量まで乾燥して、標題化合物(2.05g、100%)を得た。
4−(2−アミノ−5−(メチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例5eの調製に使用した手順に従い、実施例5dを実施例4aに置き換えて実施例4bを調製した。ジクロロメタン中ですり混ぜることにより精製して、標題化合物(0.55g、82%)を得た。
10−メチル−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例1kの調製に使用した手順に従い、実施例1jを実施例4bに置き換えて実施例4cを調製して、標題化合物をHCl塩(0.046g、98%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.53 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.39, 2.29 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.17 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 330 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
1−((メチルスルホニル)メチル)−4−ニトロベンゼン
4−ニトロベンジルブロミド(10.02g、46.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム(7.10g、69.6mmol)を添加した。反応混合物を65℃にて1時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈した。得られた懸濁液を10分間撹拌し、中粒のフリットに通して濾過して、標題化合物を得た。
4−((メチルスルホニル)メチル)アニリン
実施例5a(8.2g、38.1mmol)およびテトラヒドロフラン(200mL)を、50mL圧力ボトル内の5%Pd/C(湿潤)(1.6g、0.376mmol)に添加し、30psiおよび50℃にて2時間撹拌した。混合物をナイロン膜に通して濾過し、少量のテトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄した。溶媒を除去して標題化合物を得た。
2−ヨード−4−((メチルスルホニル)メチル)アニリン
実施例5b(3.80g、20.51mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(103mL)中溶液に、N−ヨードスクシンイミド(5.08g、22.56mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。反応混合物を150mLの10%チオ硫酸ナトリウムおよび100mLの飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。水を添加し、得られた懸濁液を周囲温度にて10分間撹拌した。懸濁液を濾過し、終夜乾燥して、標題化合物を得た。
4−(2−アミノ−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
100mLの丸底フラスコに、実施例5c(0.160g、0.514mmol)、実施例1f(0.200g、0.467mmol)、リン酸カリウム(0.446g、2.101mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(II)(0.021g、0.023mmol)および1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.023g、0.079mmol)を入れた。固体を窒素で30分間フローパージした。脱気したジオキサン(3.74mL)および水(0.934mL)を添加した。反応混合物を60℃にて3時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、褐色固体を収集した。
4−(2−アミノ−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
250mLの丸底フラスコに、実施例5d(0.230g、0.474mmol)、水酸化カリウム(0.691g、12.32mmol)、N,N,N−トリメチルヘキサデカン−1−アミニウムブロミド(8.63mg、0.024mmol)、ジオキサン(3.55mL)および水(1.18mL)を入れて、薄黄色溶液を得た。反応混合物を90℃にて終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、1N塩酸で処理してpHを1にした。反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0%−10%メタノール)によって精製して、標題化合物を得た。
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
20mLのマイクロ波チューブに、実施例5e(0.0397g、0.120mmol)、パラホルムアルデヒド(0.018g、0.599mmol)およびメタノール(1.198mL)を入れて、白色懸濁液を得た。塩酸(ジオキサン中4N、0.599mL、2.396mmol)を添加した。反応混合物を90℃にて1時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、エーテルおよび酢酸エチルで希釈した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0%−10%メタノール)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.11 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.90 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 344.4 (M+H)+.
4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
N−(シクロプロピルメチル)−2−ヨード−4−((メチルスルホニル)メチル)アニリン
実施例5c(0.200g、0.643mmol)およびシクロプロパンカルバルデヒド(0.062mL、0.836mmol)をジクロロメタン(3.21mL)およびメタノール(3.21mL)中に懸濁させた。酢酸(0.368mL、6.43mmol)を添加した。反応混合物を50℃にて30分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。ポリマー担持シアノボロヒドリド(0.817g、1.928mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。シクロプロパンカルバルデヒド(0.062mL、0.836mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで十分にすすぎ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20−100%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標題化合物を得た。
4−(2−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
250mLの丸底フラスコに、実施例6a(0.1546g、0.423mmol)、実施例1f(0.404g、1.905mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(II)(0.019g、0.021mmol)および1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.021g、0.072mmol)を入れた。固体を窒素で30分間スパージした。脱気したジオキサン(3.40mL)および水(0.850mL)を添加した。反応物を60℃にて3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0−5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物(0.211g、収率92%)を得た。
4−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
250mLの丸底フラスコに、実施例6b(0.211g、0.391mmol)、水酸化カリウム(0.570g、10.17mmol)、N,N,N−トリメチルヘキサデカン−1−アミニウムブロミド(7.12mg、0.020mmol)、ジオキサン(2.93mL)および水(0.977mL)を入れた。反応混合物を90℃にて2.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、1N HClで処理してpHを約7にした。反応混合物を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.0886g、収率59%)を得た。
4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
5mLのマイクロ波チューブに、実施例6c(0.027g、0.070mmol)、パラホルムアルデヒド(0.032g、0.350mmol)およびメタノール(0.700mL)を入れて、白色懸濁液を得た。ジオキサン中4N HCl(0.350mL、1.401mmol)を添加した。チューブを閉じ、反応物を90℃にて1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、エーテルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体をエーテルですすぎ、収集し、60℃の真空オーブン内で終夜乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 90℃)δ11.64 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 - 7.52 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 2.84 - 2.92 (m, 5H), 0.85 (s, 1H), 0.35 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 2H), -0.02 - 0.04 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 398.0 (M+H)+.
エチル4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート
5mLのマイクロ波チューブに、実施例6c(0.027g、0.070mmol)、グリオキサル酸エチル(0.069mL、0.350mmol)およびエタノール(0.700mL)を入れて、白色懸濁液を得た。塩酸(ジオキサン中4N、0.350mL、1.401mmol)を添加した。懸濁液は無色溶液になった。バイアルを閉じ、反応混合物を90℃にて1時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈した。白色沈殿物が形成された。得られた懸濁液を濾過し、固体をエーテルですすぎ、収集し、60℃の真空オーブン内で終夜乾燥した。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(0.0090g、27%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 4H), 5.39 (s, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 (m, 1H), 0.29-0.46 (m, 2H), 0.07 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 470.0 (M+H)+.
4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4−(2−アミノ−5−(メチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例1f(1.71g、4.00mmol)、2−ブロモ−4−(メチルスルホニル)アニリン(1.00g、4.00mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.110g、0.120mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマント(0.117g、0.400mmol)および炭酸ナトリウム(1.48g、14.0mmol)を合わせ、アルゴンで15分間パージした。ジオキサン(21.3mL)および水(5.3mL)の混合物を窒素で15分間パージし、反応容器に移した。反応混合物を60℃にて3時間加熱し、周囲温度に冷却し、水で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(2.06g、定量的収率)を得た。
4−(2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5−(メチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例8a(47.2mg、0.100mmol)、1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(17.5mg、0.100mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.9mg、4μmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(3.8mg、8.0μmol)および炭酸セシウム(45.6mg、0.140mmol)を、トルエン(1.6mL)およびtert−ブタノール(0.4mL)の混合物中で合わせた。反応混合物をマイクロ波反応器内で150℃にて15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中2−4%メタノール)によって精製して、標題化合物(30mg、53%)を得た。
4−{2−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−5−(メチルスルホニル)フェニル}−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン
実施例8b(28mg、0.050mmol)、水酸化カリウム(41.7mg、0.743mmol)および臭化セチルトリメチルアンモニウム(0.90mg、2.5μmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)および水(1mL)の混合物中で合わせた。反応混合物を100℃にて20時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。この混合物に水を添加し、pHを1M HClの添加によりpH7に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中2−4%メタノール)によって精製して、標題化合物(13mg、64%)を得た。
4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
2mLのバイアルに、実施例8c(8.0mg、0.019mmol)、パラホルムアルデヒド(5.8mg、0.19mmol)およびメタノール(0.5mL)を入れた。この懸濁液に、ジオキサン中4M HCl(0.097mL、0.39mmol)を添加した。バイアルを閉じ、90℃にて4時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。この残留物に水を添加し、pHを飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりpH7に調整した。残留物を5分間超音波処理し、濾過して、標題化合物(7.0mg、85%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.88 (d, J=1.70 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=2.37 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.14, 2.37 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.53 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.37 Hz, 1 H) 6.75 - 6.91 (m, 2 H) 6.43 - 6.51 (m, 2 H) 4.80 (s, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.36 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 424 (M+H)+.
4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
1−ブロモ−4−((メチルスルホニル)メチル)ベンゼン
250mLの丸底フラスコに、4−ブロモベンジルブロミド(5.000g、20.01mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10.81mL)を入れて、無色溶液を得た。メタンスルフィン酸ナトリウム(3.06g、30.0mmol)を添加した。反応混合物を65℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた懸濁液を10分間撹拌し、濾過した。固体を水ですすぎ、週末にわたってハウスバキューム下で乾燥して、標題化合物(4.75g、収率95%)を得た。
4−フルオロ−N−(4−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)アニリン
100mLのマイクロ波チューブに、4−フルオロアニリン(0.388mL、4.04mmol)、実施例9a(1.0065g、4.04mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.036g、0.162mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.154g、0.323mmol)、炭酸セシウム(1.843g、5.66mmol)、トルエン(20.20mL)およびt−ブタノール(4.04mL)を入れて、黄色懸濁液を得た。チューブを密封し、反応混合物を、Milestone Ethosマイクロ波反応器内で、150℃に15分の固定した保持時間で加熱した。反応混合物を10gのセライトSPEカラムに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中20−100%酢酸エチル)によって精製して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
2−ブロモ−N−(4−フルオロフェニル)−4−((メチルスルホニル)メチル)アニリン
250mLの丸底フラスコに、実施例9b(1.32g、4.73mmol)および酢酸(47.3mL)を入れて、白色懸濁液を得た。反応混合物を水浴中で冷却した。N−ブロモスクシンイミド(0.807g、4.54mmol)を10分間隔で2回に分けて添加した。反応混合物を周囲温度にて1.5時間撹拌した。反応混合物を10%チオ硫酸ナトリウム(40mL)でクエンチし、2N水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中20−70%酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
4−(2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
250mLの丸底フラスコに、実施例9c(1.9175g、5.35mmol)、実施例1f(2.084g、4.87mmol)、炭酸ナトリウム(1.805g、17.03mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(II)(0.223g、0.243mmol)および1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.242g、0.827mmol)を入れた。固体を窒素で30分間スパージした。脱気したジオキサン(38.9mL)および水(9.73mL)を添加した。反応混合物を60℃にて3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムおよびメルカプトプロピルシリカゲルで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、エーテルとすり混ぜ、濾過して、標題化合物(2.13g、収率75%)を得た。
4−(2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
250mLの丸底フラスコに、実施例9d(2.1251g、3.67mmol)、水酸化カリウム(5.35g、95mmol)、N,N,N−トリメチルヘキサデカン−1−アミニウムブロミド(0.067g、0.183mmol)、ジオキサン(55.0mL)および水(18.33mL)を入れた。反応混合物を90℃にて2.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で500mL(合計容量)に希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水ですすぎ、フリット上で1.5時間乾燥させた。固体を収集し、60℃の真空オーブン内で終夜乾燥して、標題化合物(1.24g、収率80%)を得た。
4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
20mLのマイクロ波チューブに、実施例9e(0.5195g、1.221mmol)、パラホルムアルデヒド(0.550g、6.10mmol)およびメタノール(12.21mL)を入れて、白色懸濁液を得た。塩酸(ジオキサン中4N、6.10mL、24.42mmol)を添加した。バイアルを閉じ、反応混合物を90℃にて1時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した。反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウムとに分配した。水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、エーテルとすり混ぜた。得られたスラリーを10分間撹拌し、濾過した。白色固体をエーテルですすぎ、収集し、60℃の真空オーブン内で終夜乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.90 - 11.84 (m, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.35-6.46 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.00 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 438.2 (M+H)+.
4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−7−スルホンアミド
5−ブロモ−6−((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン−3−スルホンアミド
5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−スルホンアミド(0.272g、1mmol)およびシクロプロピルメタンアミン(0.213g、3.00mmol)のジオキサン(5mL)中混合物を、100℃にて終夜加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中60%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、0.298g(97%)の標題化合物を得た。
6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
実施例1jの調製に使用した手順に従い、実施例1iを実施例10aに置き換えて実施例10bを調製して、標題化合物を得た。
4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−7−スルホンアミド
実施例1kの調製に使用した手順に従い、実施例1jを実施例10bに置き換えて実施例10cを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.90 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.22 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (d, J = 6.41 Hz, 2H), 0.45 (dd, J = 8.09, 1.68 Hz, 2H), 0.25 (dd, J = 4.88 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 386.1 (M+H)+.
4−(4−フルオロフェニル)−7,10−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
3−ブロモ−N−(4−フルオロフェニル)−5−メチルピリジン−2−アミン
2−アミノ−3−ブロモ−5−メチルピリジン(0.468g、2.5mmol)、4−フルオロヨードベンゼン(0.555g、2.500mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.017g、0.075mmol)、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(0.043g、0.075mmol)およびナトリウム2−メチルプロパン−2−オレート(0.336g、3.50mmol)を、t−ブタノール(10.00mL)中で合わせ、アルゴンで10分間スパージした。混合物を85℃にて60分間加熱し、冷却し、50mLのエタノールで希釈し、セライトに通して濾過して、固体を除去した。濾液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(無水硫酸ナトリウム)、3−メルカプトプロピル官能化シリカで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0−25%酢酸エチル)によって精製して、標題化合物(0.317g、45%)を得た。
4−(2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5−メチルピリジン−3−イル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例11a(0.3g、1.067mmol)、実施例1f(0.457g、1.067mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.029g、0.032mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.031g、0.107mmol)および炭酸ナトリウム(0.396g、3.74mmol)を合わせ、アルゴンで15分間スパージした。4:1のジオキサン/水の溶液(12mL)を窒素で15分間スパージし、シリンジによりアルゴン下の反応容器内に移した。混合物を60℃にて1時間撹拌し、冷却し、100mLの水および120mLのジクロロメタン中に分配した。有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(無水硫酸ナトリウム)、3−メルカプトプロピル官能化シリカで処理し、濾過し、濃縮した。9:1のヘプタン/酢酸エチル中ですり混ぜることにより精製して、標題化合物(0.46g、86%)を得た。
4−(2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5−メチルピリジン−3−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例5eの調製に使用した手順に従い、実施例5dを実施例11bに置き換えて実施例11cを調製した。ジクロロメタン中ですり混ぜることにより精製して、標題化合物(0.20g、63%)を得た。
4−(4−フルオロフェニル)−7,10−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
密封したマイクロ波チューブ内の、実施例11c(0.05g、0.144mmol)、パラホルムアルデヒド(0.043g、1.435mmol)および4M塩化水素(1.076mL、4.31mmol)のメタノール(1.435mL)中混合物を、マイクロ波により130℃にて2時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと5%重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中1−4%メタノール)によって精製して、標題化合物(0.008g、14%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.78 (t, J = 9.00 Hz, 2H), 6.49 - 6.55 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 361 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
2,4−ジフルオロ−N−(4−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)アニリン
100mLのマイクロ波チューブに、2,4−ジフルオロアニリン(1.235mL、12.26mmol)、実施例9a(3.0539g、12.26mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.055g、0.245mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.234g、0.490mmol)、炭酸セシウム(5.59g、17.16mmol)、トルエン(40.9mL)およびtert−ブタノール(8.17mL)を入れた。チューブを密封し、反応混合物を、Milestone Ethosマイクロ波反応器内で、5分間のランプで150℃に加熱し、次いで10分の固定した保持時間で加熱した。反応混合物を10gのセライトSPEカラムに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20−100%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(3.44g、収率94%)を得た。
2−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−((メチルスルホニル)メチル)アニリン
500mLの丸底フラスコに、実施例12a(3.4409g、11.57mmol)および酢酸(116mL)を入れた。反応混合物を水浴中に入れた。N−ブロモスクシンイミド(2.060g、11.57mmol)を10分間隔で2回に分けて添加した。反応混合物を周囲温度にて1.5時間撹拌した。反応混合物を200mLの10%チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、2N NaOHで2回(水性物のpHが>7になるまで)洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、次いでヘプタンで処理した。得られたスラリーを30分間撹拌し、濾過して、標題化合物(3.82g、収率88%)を得た。
4−(2−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
250mLの丸底フラスコに、実施例12b(1.9813g、5.27mmol)、実施例1f(2.051g、4.79mmol)、炭酸ナトリウム(1.776g、16.76mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(II)(0.219g、0.239mmol)および1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.238g、0.814mmol)を入れた。固体を窒素で30分間スパージした。脱気したジオキサン(38.3mL)および水(9.58mL)を添加した。反応物を60℃にて3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、エーテルとすり混ぜ、濾過して、標題化合物(2.30g、収率80%)を得た。
4−(2−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
20mLのマイクロ波チューブに、実施例12c(1.9830g、3.32mmol)、水酸化リチウム一水和物(1.392g、33.2mmol)、ジオキサン(16mL)および水(5.33mL)を入れて、白色懸濁液を得た。反応混合物を50℃にて72時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水ですすぎ、真空下で終夜乾燥した(1.25g、収率85%)。
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
5mLのマイクロ波チューブに、実施例12d(0.0504g、0.114mmol)、パラホルムアルデヒド(0.051g、0.568mmol)およびメタノール(1.137mL)を入れた。ジオキサン中4N HCl(0.568mL、2.273mmol)を添加した。チューブを閉じ、反応混合物を90℃にて1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体をエーテルですすぎ、収集した。固体および濾液を合わせ、フラッシュクロマトグラフィー(0−5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物(0.0234g、収率45%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.83 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.99 - 7.19 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 4.72 - 4.78 (m, 2H), 4.49 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 4.01 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 456.3 (M+H)+.
4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
2−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)アニリン
100mLのフラスコに、2−ブロモアニリン(1.72g、10.0mmol)、シクロプロパンカルバルデヒド(0.374mL、5.00mmol)、酢酸(2.86mL、50.0mmol)およびジクロロメタン(50mL)を入れた。得られた溶液を50℃にて1時間加熱した。溶液を氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.119g、10.0mmol)を数分間かけて少量ずつ添加した。15分後、氷浴を取り外し、溶液を周囲温度に加温しながら2時間撹拌した。反応混合物を2.5M水酸化ナトリウム(約15mL)でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)と酢酸エチル(100mL)とに分配した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0−10%酢酸エチル)によって精製して、標題化合物(1.05g、93%)を得た。
4−(2−((シクロプロピルメチル)アミノ)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
25mLのバイアルに、実施例1f(244mg、0.570mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(15.66mg、0.017mmol)、実施例13a(132.1mg、0.584mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(18.33mg、0.063mmol)およびリン酸カリウム(363mg、1.710mmol)を入れた。この混合物をアルゴンで30分間スパージした。このバイアルに、ジオキサン(4mL)および水(1mL)の混合物[アルゴンで30分間脱気しておいた。]を添加した。混合物を75℃にて2.5時間加熱した。冷却したら、反応混合物を酢酸エチル(75mL)と50%飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)とに分配した。層を分離し、有機層を3−メルカプトプロピル官能化シリカゲル(Aldrich)で処理し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0−3%メタノール)によって精製して、標題化合物(266mg、100%)を得た。
4−(2−((シクロプロピルメチル)アミノ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
25mLのフラスコに、実施例13b(255mg、0.570mmol)、臭化セチルトリメチルアンモニウム(10.38mg、0.028mmol)、水酸化カリウム(615mg、10.96mmol)、ジオキサン(9mL)および水(3mL)を入れた。混合物を90℃にて2.5時間加熱した。冷却したら、混合物を1M塩化水素水溶液で中和し、酢酸エチル(80mL)と50%飽和塩化ナトリウム水溶液(75mL)とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0−5%メタノール)によって精製して、標題化合物(120mg、72%)を得た。
4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
5mLのマイクロ波バイアルに、実施例13c(60mg、0.205mmol)、パラホルムアルデヒド(92mg、1.023mmol)、メタノール(2mL)および塩化水素(ジオキサン中4M、1.023mL、4.09mmol)を入れた。バイアルを密封し、反応混合物を90℃にて1時間加熱した。冷却したら、反応混合物を50%飽和重炭酸塩溶液(100mL)と酢酸エチル(75mL)とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0−5%メタノール)によって精製して、標題化合物(52mg、83%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.74 (s, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.10-7.25 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.68 (d, J=6.41 Hz, 2H), 0.74-0.87 (m, 1H), 0.45-0.36 (m, 2H), -0.07 (q, J=4.78 Hz, 2H). ). MS (ESI+) m/z 306.0 (M+H) +.
メチル3−(4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノエート
実施例6cのストック溶液(メタノール中0.086M、455μL、0.040mmol、1.0当量)、HCl(ジオキサン中4.0M、195μL、0.78mmol、20当量)および4−オキソブタン酸メチル(メタノール中0.40M、243μL、0.19mmol、5当量)を合わせ、マイクロ波条件下で90℃にて99分間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(C8カラム、CH3CN/水(0.1%酢酸アンモニウム)、5−100%勾配)によって精製して、標題化合物(5.1mg、収率27%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.70 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 - 7.33 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.43 (bs, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 0.74 (s, 1H), 0.02 - 0.37 (m, 2H), -0.13 (s, 2H). MS (APCI) m/z 484.1 (M+H)+.
4−(シクロプロピルメチル)−3−(2−メトキシエチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例6cのストック溶液(メタノール中0.086M、455μL、0.040mmol、1.0当量)、HCl(ジオキサン中4.0M、195μL、0.78mmol、20当量)および3−メトキシプロパナール(メタノール中0.40M、243μL、0.19mmol、5当量)を合わせ、マイクロ波条件下で90℃にて99分間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(C8カラム、CH3CN/水(0.1%酢酸アンモニウム)、5−100%勾配)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.69 (bs, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.19 - 7.32 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.42 (bs, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.74 - 2.93 (m, 5H), 1.77 (s, 2H), 1.08 - 1.43 (m, 1H), 0.70 - 0.83 (m, 1H), 0.02 - 0.40 (m, 2H), -0.11 (s, 2H). MS (APCI) m/z 456.1 (M+H)+.
3−ベンジル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例5eのストック溶液(メタノール中0.11M、417μL、0.045mmol、1.0当量)、HCl(ジオキサン中4.0M、226μL、0.90mmol、20当量)および2−フェニルアセトアルデヒド(メタノール中0.40M、189μL、0.225mmol、5当量)をそれらの各供給源バイアルから吸引し、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ(内径0.2mm)に通して混合し、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、100℃に設定したフロー反応器(ハステロイ(Hastelloy)コイル、内径0.75mm、内部容積1.8mL)に注入し、毎分180μL(滞留時間10分)にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、逆相HPLC(C8、CH3CN/水(0.1%酢酸アンモニウム)、5−100%勾配)によって精製して、標題化合物(3.4mg、収率17%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 10.1, 4.3 Hz, 3H), 6.78 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.36 (bs, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.91 - 3.01 (m, 2H), 2.88 (s, 3H). MS (APCI) m/z 434.0 (M+H)+.
メチル3−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノエート
実施例16の調製に使用した手順に従い、2−フェニルアセトアルデヒドを4−オキソブタン酸メチルに置き換えて実施例17を調製して、標題化合物(8.7mg、収率45%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (bs, 2H), 4.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.26 - 2.46 (m, 2H), 1.75 - 1.97 (m, 2H). MS (APCI) m/z 430.0 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−フェネチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例16の調製に使用した手順に従い、2−フェニルアセトアルデヒドを3−フェニルプロパナールに置き換えて実施例18を調製して、標題化合物(5.1mg、収率25%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.01 - 7.19 (m, 6H), 4.36 (bs, 2H), 4.23 - 4.30 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.72 - 2.84 (m, 1H), 2.58 - 2.71 (m, 1H), 1.65 - 1.98 (m, 2H). MS (APCI) m/z 448.1 (M+H)+.
3−イソブチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例16の調製に使用した手順に従い、2−フェニルアセトアルデヒドを3−メチルブタナールに置き換えて実施例19を調製して、標題化合物(4.4mg、収率24%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (bs, 2H), 4.27 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.63 - 1.79 (m, 1H), 1.54 (ddd, J = 13.6, 7.7, 6.0 Hz, 1H), 1.33 - 1.48 (m, 1H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 6H). MS (APCI) m/z 400.0 (M+H)+.
(E)−3−(4−フルオロスチリル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例16の調製に使用した手順に従い、2−フェニルアセトアルデヒドを(E)−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアルデヒドに置き換えて実施例20を調製して、標題化合物(4.8mg、収率23%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO_D2O)δ7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 7.01 - 7.11 (m, 4H), 6.45 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 15.9, 6.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (s, 3H). MS (APCI) m/z 464.0 (M+H)+.
7−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
3−ブロモ−2−クロロ−5−ニトロピリジン(3.936g、16.58mmol)、4−フルオロアニリン(5.53g、49.7mmol)およびジメチルスルホキシド(DMSO)(33.2mL)を合わせ、120℃にて1時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体が生成された。150mLの水の添加によって、さらに沈殿を生じさせた。固体を濾過により収集し、600mLの水ですすいだ。固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0から20%酢酸エチル)によって精製し、次いでヘプタン中15%酢酸エチルとすり混ぜて、4.2g(81%)の標題化合物を得た。
4−(2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5−ニトロピリジン−3−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例1jの調製に使用した手順に従い、実施例1iを実施例21aに置き換えて実施例21bを調製して、標題化合物を得た。
4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例1kの調製に使用した手順に従い、実施例1jを実施例21bに置き換えて実施例21cを調製して、標題化合物を得た。
7−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例21c(0.06g、0.153mmol)およびPd/C(0.033g、0.031mmol)の酢酸エチル(10mL)中混合物を、水素バルーンで処理した。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(0.0351g、63%)をビスTFA塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8.85 Hz, 1H), 6.44-6.47 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.56 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 362.1 (M+H)+.
N−(4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−7−イル)エタンスルホンアミド
実施例21d(0.025g、0.069mmol)、エタンスルホニルクロリド(0.027g、0.208mmol)およびトリエチルアミン(0.042g、0.415mmol)のジクロロメタン(2mL)中混合物を、周囲温度にて2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をジオキサン(2mL)および2.0N NaOH(1mL)で処理した。反応混合物を85℃にて2時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離した。水層をpH=7に中和し、追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(0.022g、0.049mmol、収率70.1%)をモノTFA塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.89 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.83 (t, J = 8.39 Hz, 1H), 6.49-6.50 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.27 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.17 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 451.1 (M+H)+.
N−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−7−イル)エタンスルホンアミド
3−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−ニトロピリジン−2−アミン
3−ブロモ−2−クロロ−5−ニトロピリジン(2.374g、10mmol)および2,4−ジフルオロアニリン(2.58g、20mmol)のDMSO(20mL)中混合物を、100℃にて2時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、1:20の酢酸エチル/ヘプタンで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(1.75g、5.30mmol、収率53.0%)を黄色結晶として得た。
4−(2−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−5−ニトロピリジン−3−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例23a(0.330g、1mmol)、実施例1f(0.471g、1.100mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(0.034g、0.117mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.027g、0.030mmol)およびリン酸カリウム(0.531g、2.500mmol)のジオキサン(4mL)および水(1mL)中混合物を脱気し、窒素で数回再充填した。反応混合物を60℃にて終夜加熱した。この反応混合物に、ジオキサン(5mL)および2.0N NaOH(5mL)を添加した。反応物を90℃にて2時間加熱した。冷却した後、反応混合物を0.1N HClと酢酸エチルとに分配した。水性pHは約5であるように見受けられた。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を3:7の酢酸エチル/ヘプタンとすり混ぜて、標題化合物(0.365g、0.919mmol、収率92%)を得た。
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例23b(0.17g、0.428mmol)、ジオキサン中4N塩化水素(3.21mL、12.84mmol)およびホルムアルデヒド(0.128g、4.28mmol)のメタノール(2)中混合物を、マイクロ波条件下で130℃にて2時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
7−アミノ−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
23c(0.18g、0.440mmol)、鉄(0.123g、2.199mmol)およびアンモニウム塩酸塩(0.047g、0.879mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)、水(1mL)およびエタノール(5mL)中混合物を、90℃にて2時間加熱した。固体を濾別し、酢酸エチルで数回洗浄した。次いで、これを水に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、0.05g(23.1%)の標題化合物をビスTFA塩として得た。
N−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−7−イル)エタンスルホンアミド
実施例23d(0.05g、0.132mmol)、エタンスルホニルクロリド(0.017g、0.132mmol)およびトリエチルアミン(0.013g、0.132mmol)のジクロロメタン(5mL)中混合物を、周囲温度にて2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をジオキサン(2mL)および2.0N NaOH(1mL)で処理した。反応混合物を85℃にて2時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離した。水層をpH=7に中和し、追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(0.048g、0.77mmol、収率58.3%)をモノTFA塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.92 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), , 4.76 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.14 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 472.2 (M+H)+.
4−ブチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
5mLのバイアルに、実施例5f(75mg、0.218mmol)、ブチルアルデヒド(0.039mL、0.437mmol)、酢酸(0.125mL、2.184mmol)およびジクロロメタン(2.5mL)を入れた。バイアルを密封し、混合物を60℃にて1時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(93mg、0.437mmol)を数分間かけて少量ずつ添加した。周囲温度に加温しながら、撹拌を終夜続けた。反応混合物を1M水酸化ナトリウム(2mL)でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)と酢酸エチル(50mL)とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0−10%メタノール)によって精製して、標題化合物(74mg、85%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.76 (s, 1H), 7.68 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J=2.14 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.90-2.98 (m, 5H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.14-1.25 (m, 2H), 0.77 (t, J=7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 400.1 (M+H)+.
tert−ブチル3−((10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例24の調製に使用した手順に従い、ブチルアルデヒドをtert−ブチル3−ホルミルピロリジン−1−カルボキシレートに置き換えて実施例25を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.79 (d, J=2.14 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.14 (d, J=2.44 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 1H), 2.75-2.97 (m, 6H), 2.18-2.30 (m, 1H), 1.73 (d, J=6.71 Hz, 1H), 1.26-1.49 (m, 10H). MS (ESI+) m/z 526.9 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
5mLのバイアルに、実施例5f(75mg、0.218mmol)、テトラヒドロフラン−3−カルバルデヒド(水中50重量%、131mg、0.655mmol)、酢酸(0.125mL、2.184mmol)およびジクロロメタン(2.5mL)を入れた。バイアルを密封し、混合物を60℃にて1時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(93mg、0.437mmol)を数分間かけて少量ずつ添加した。周囲温度に加温しながら、撹拌を終夜続けた。反応混合物を1M水酸化ナトリウム(2mL)でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)と酢酸エチル(50mL)とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0−10%メタノール)によって精製して、標題化合物(79.6mg、85%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.79 (s, 1H), 7.70 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J=2.44 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.45-3.66 (m, H), 3.25-3.30 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 1H), 2.77 (dd, J=12.36, 8.70 Hz, 1H), 2.20-2.35 (m, 1H), 1.65-1.85 (m, 1H), 1.33-1.46 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 428.1 (M+H)+.
4−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例24の調製に使用した手順に従い、ブチルアルデヒドを4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドに置き換えて実施例27を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.77 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.44 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.82 (d, J=7.02 Hz, 2H), 1.82-1.96 (m, 2H), 1.48-1.76 (m, 5H), 0.94-1.10 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 428.1 (M+H)+.
tert−ブチル4−((10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例24の調製に使用した手順に従い、ブチルアルデヒドをtert−ブチル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレートに置き換えて実施例28を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.77 (d, J=2.44 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.44 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.81 (d, J=11.90 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.80 (d, J=6.10 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.56 (d, J=10.68 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H), 0.76-0.92 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 540.9 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例24の調製に使用した手順に従い、ブチルアルデヒドをテトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルバルデヒドに置き換えて実施例29を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.77 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.14 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.00-4.13 (m, 2H), 3.56-3.70 (m, 5H), 3.16-3.25 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 4H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 1.57-1.72 (m, 2H), 1.28-1.50 (m, 2H), 1.07 (t, J=9.61 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 540.9 (M+H)+.
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例24の調製に使用した手順に従い、ブチルアルデヒドを4,4−ジフルオロシクロヘキサノンに置き換えて実施例30を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.84 (d, J=1.70 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.19 (d, J=2.71 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.08 (s, 2H ), 3.62 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.88 (s, 1H), 1.96 (d, J=12.55 Hz, 2H), 1.19-1.86 (m, 6H). MS (ESI+) m/z 462.1 (M+H)+.
4−(4−フルオロフェニル)−(3,3−2H2)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
20mLのマイクロ波チューブに、実施例9e(0.0506g、0.119mmol)、ホルムアルデヒド−d2(0.095mL、0.595mmol)およびメタノール(1.189mL)を入れた。ジオキサン中4N HCl(0.595mL、2.379mmol)を添加した。チューブを閉じ、反応物を90℃に2時間加熱した。反応物を室温に冷却した。反応物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、エーテルとすり混ぜた。得られたスラリーを10分間撹拌し、濾過した。白色固体をエーテルですすぎ、収集し、60℃の真空オーブン内で乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.80 - 11.85 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 - 7.51 (m, 1H), 7.33 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.72 - 6.85 (m, 2H), 6.36 - 6.46 (m, 2H), 4.53 - 4.59 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.00 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 440.1 (M+H)+.
7−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4−(2−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
3−ブロモ−5−フルオロピリジン−2−アミン(0.3g、1.571mmol)、実施例1f(0.673g、1.571mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.043g、0.047mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.046g、0.157mmol)およびリン酸カリウム(1.167g、5.50mmol)を合わせ、アルゴンで15分間スパージした。一方、4:1のジオキサン/水の溶液(8mL)を窒素で15分間スパージし、次いでシリンジによりアルゴン下の反応容器内に移した。混合物を60℃にて2時間撹拌し、冷却し、50mLの水で希釈し、粗固体を濾過により収集し、追加の水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(0.648g、100%)を得た。
4−(5−フルオロ−2−((4−フルオロフェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(0.424g、2.425mmol)、実施例32a(0.5g、1.212mmol)、ジアセトキシパラジウム(10.89mg、0.048mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.046g、0.097mmol)および炭酸セシウム(0.790g、2.425mmol)を、t−ブタノール(2.021mL)およびトルエン(10.10mL)の混合物中で合わせ、マイクロ波により150℃にて2時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(無水硫酸ナトリウム)、3−メルカプトプロピル官能化シリカで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中1−5%メタノール)によって精製して、標題化合物(0.065g、15%)を得た。
7−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例32b(0.055g、0.156mmol)、パラホルムアルデヒド(0.141g、4.68mmol)および塩化水素(1,4−ジオキサン中4M、1mL、4.00mmol)を、密封チューブ内のメタノール(1mL)中で合わせ、マイクロ波により130℃にて2時間加熱し、冷却し、濃縮した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物をTFA塩(0.009g、12%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.91 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.92, 2.90 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 6.78 - 6.92 (m, 2H), 6.43 - 6.53 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.56 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 365 (M+H)+.
4−(4−フルオロフェニル)−7,10−ジメチル−3−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例11cおよびベンズアルデヒド(0.116mL、1.148mmol)の酢酸(1mL)中混合物を、密封チューブ内で110℃にて15時間加熱し、冷却し、濃縮した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(0.016g、25%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.75 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 6.98 - 7.12 (m, 5H), 6.81 - 6.88 (m, 2H), 6.71 - 6.78 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+.
エチル4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート
実施例7の調製に使用した手順に従い、実施例6cを実施例9eに置き換えて実施例34を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.95- 12.00 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.46 - 6.61 (m, 2H), 6.18 - 6.29 (m, 1H), 4.44 - 4.62 (m, 2H), 3.70 - 4.03 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 0.87 - 1.03 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 510.1 (M+H)+.
tert−ブチル4−(4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボン酸
100mLの丸底フラスコに、実施例34(0.453g、0.888mmol)、ジオキサン(6.66mL)および水(2.22mL)を入れて、黄色溶液を得た。水酸化リチウム水和物(0.186g、4.44mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度にて5時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸でクエンチした。得られたスラリーを10分間撹拌し、濾過した。固体を水ですすぎ、フリット上で終夜乾燥し、収集して、標題化合物(0.3664g、収率86%)を得た。
tert−ブチル4−(4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
2mLのマイクロ波チューブに、実施例35a(0.0498g、0.103mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.019g、0.103mmol)、ポリマー担持カルボジイミド(0.248g、0.310mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(0.014g、0.103mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.036mL、0.207mmol)およびジメチルアセトアミド(1.034mL)を入れた。チューブを密封し、反応混合物を、Biotage Creator内で、110℃にて10分の固定した保持時間で加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂を酢酸エチルで十分にすすいだ。濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0−10%メタノール)によって精製して、標題化合物(0.0133g、収率20%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.78 - 11.89 (m, 1H), 7.77 - 7.89 (m, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 1H), 7.35 - 7.45 (m, 1H), 7.20 - 7.34 (m, 2H), 6.76 - 6.90 (m, 2H), 6.43 - 6.57 (m, 2H), 6.33 - 6.43 (m, 1H), 4.42 - 4.66 (m, 2H), 3.66 - 3.81 (m, 2H), 3.40 - 3.61 (m, 5H), 2.98 - 3.22 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.66 - 2.85 (m, 2H), 1.47 - 1.29 (m, 9H). MS (ESI+) m/z 549.8 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピロリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4mLのバイアルに、実施例25(98mg、0.186mmol)およびジクロロメタン(2mL)を入れた。混合物を氷浴中で冷却し、2,2,2−トリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度に加温しながら、撹拌を2時間続けた。反応混合物を加熱窒素気流下で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)と酢酸エチル(50mL)とに分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン中10%メタノール(16×100mL)で抽出した。また、合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(56.6mg、56%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5)δ13.48 (s, 1H), 11.08-11.34 (m, 1H), 8.06 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.24 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.25-4.40 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (dd, J=11.29, 7.63 Hz, 1H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.02 (dd, J=12.51, 9.16 Hz, 1H), 2.59-2.72 (m, 1H), 1.90-2.04 (m, 1H), 1.59-1.73 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 427.1 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピペリジン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4mLのバイアルに、実施例28(81.5mg、0.151mmol)およびジクロロメタン(2mL)を入れた。混合物を氷浴中で冷却し、2,2,2−トリフルオロ酢酸(1mL、13mmol)を添加した。周囲温度に加温しながら、撹拌を2時間続けた。反応混合物を加熱窒素気流下で濃縮し、残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(76.9mg、92%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5)δ13.45 (d, J=1.53 Hz, 1H), 10.89 (d, 1H), 8.08 (d, J=2.14 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 2H), 7.41 (d, J=2.44 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.93 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.52 (d, J=12.51 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.00 (d, J=6.41 Hz, 2H), 2.88-2.98 (m, 2H), 1.80-1.99 (m, 3H), 1.55 (d, J=12.82 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 441.1 (M+H)+.
7−フルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4−(2−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例8aの調製に使用した手順に従い、2−ブロモ−4−(メチルスルホニル)アニリンを3−ブロモ−5−フルオロピリジン−2−アミンに置き換え、反応時間を3時間の代わりに4時間に置き換えて実施例38aを調製して、標題化合物を定量的収率で得た。
4−(2−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例38a(825mg、2.00mmol)、水酸化カリウム(1.68g、30.0mmol)および臭化セチルトリメチルアンモニウム(36.4mg、0.100mmol)を、ジオキサン(20mL)および水(10mL)の混合物中で合わせた。反応混合物を100℃にて3時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。この混合物に水を添加し、pHを1M HClの添加によりpH7に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンとすり混ぜて、標題化合物(460mg、89%)を得た。
7−フルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
5mLのバイアルに、実施例38b(25.8mg、0.100mmol)、パラホルムアルデヒド(30mg、1.0mmol)およびメタノール(2mL)を入れた。この懸濁液に、ジオキサン中4M HCl(0.50mL、2.0mmol)を添加した。バイアルを閉じ、マイクロ波反応器内で120℃にて2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。この残留物に水を添加し、pHを飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりpH7に調整した。残留物を5分間超音波処理し、濾過して、標題化合物(23mg、85%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.84 (s, 1 H) 7.96 - 8.06 (m, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 7.18 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 6.16 (t, J=3.05 Hz, 1 H) 4.15 (d, J=3.05 Hz, 2 H) 3.61 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 271 (M+H)+.
エチル7−フルオロ−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート
5mLのバイアルに、実施例38b(25.8mg、0.100mmol)、トルエン中50%2−オキソ酢酸エチル(0.198mL、1.00mmol)およびエタノール(2mL)を入れた。この懸濁液に、ジオキサン中4M HCl(0.50mL、2.0mmol)を添加した。バイアルを閉じ、マイクロ波反応器内で120℃にて2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中2−4%メタノール)によって精製して、標題化合物(17mg、50%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.10 (s, 1 H) 7.96 - 8.06 (m, 2 H) 7.87 (s, 1 H) 7.34 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=5.43 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=5.43 Hz, 1 H) 3.91 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 0.98 (t, J=7.12 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 343 (M+H)+.
4−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メトキシピペリジン−1−カルボニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例35bの調製に使用した手順に従い、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレートを4−メトキシピペリジンに置き換えて実施例40を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.78 - 11.83 (m, 1H), 7.81 - 7.86 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.89 (m, 2H), 6.43 - 6.53 (m, 2H), 6.28 - 6.40 (m, 1H), 4.46 - 4.61 (m, 2H), 4.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.41-3.53 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 5H), 2.92 (s, 3H), 1.89 - 2.14 (m, 1H), 1.69 - 1.89 (m, 1H), 1.32 - 1.69 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 579.0 (M+H)+
4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例35bの調製に使用した手順に従い、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレートを1−メチルピペラジンに置き換えて実施例41を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.79 - 11.85 (m, 1H), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.32 (m, 2H), 6.78 - 6.89 (m, 2H), 6.45 - 6.54 (m, 2H), 6.32 - 6.40 (m, 1H), 4.47 - 4.61 (m, 2H), 3.44 - 3.61 (m, 5H), 2.74 - 3.04 (m, 5H), 2.15 - 2.38 (m, 5H). MS (ESI+) m/z 564.1 (M+H)+.
5,7−ジフルオロ−10−メチル−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4−(2−アミノ−3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
2−ブロモ−4,6−ジフルオロアニリン(1.0g、4.81mmol)、実施例1f(2.059g、4.81mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.141g、0.481mmol)およびリン酸カリウム(3.57g、16.83mmol)を合わせ、アルゴンで15分間スパージした。一方、4:1のジオキサン/水の溶液(8mL)を窒素で15分間スパージし、シリンジによりアルゴン下の反応容器内に移した。混合物を60℃にて2時間撹拌し、周囲温度に冷却し、100mLの水で希釈した。得られた固体を濾過により収集し、追加の水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(1.6g、77%)を得た。
4−(2−アミノ−3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例42a(1.6g、3.73mmol)、水酸化カリウム(6.27g、112mmol)およびN,N,N−トリメチルヘキサデカン−1−アミニウムブロミド(0.068g、0.186mmol)を、ジオキサン(33.1mL)/水(16.6mL)中で合わせ、100℃にて3時間加熱し、冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、pHを、12M HClを慎重に添加することによりpH8に調整した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0.5−4%メタノール)によって精製して、標題化合物(0.80g、78%)を得た。
5,7−ジフルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例42b(0.25g、0.908mmol)およびパラホルムアルデヒド(0.273g、9.08mmol)のメタノール(9.08mL)中混合物を、塩化水素(1,4−ジオキサン中4M、6.81mL、27.2mmol)で処理した。混合物を密封チューブ内で90℃にて3時間加熱し、冷却し、濾過して、固体を収集し、この固体をジエチルエーテルで繰り返しすすいだ。固体を、2mLのメタノールおよび20mLの5%重炭酸ナトリウム水溶液中で5分間超音波処理し、濾過により収集して、標題化合物(0.2g、77%)を得た。
5,7−ジフルオロ−10−メチル−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
密封チューブ内のテトラヒドロフラン−3−カルボキシアルデヒド(0.131g、0.654mmol)および実施例42c(0.063g、0.218mmol)のジクロロメタン(2.5mL)中混合物を、酢酸(0.125mL、2.180mmol)で処理し、60℃にて1時間加熱し、0℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.092g、0.436mmol)で少量ずつ処理した。反応混合物を、周囲温度に加温しながら、18時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと5%重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物をTFA塩(0.04g、38%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.06 - 7.22 (m, 2H), 4.19 - 4.30 (m, 1H), 4.00 - 4.10 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.25 - 3.63 (m, 5H), 1.66 - 2.70 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 372 (M+H)+.
エチル4−(4−フルオロフェニル)−7,10−ジメチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート
グリオキサル酸エチル(0.586g、2.87mmol)および実施例11c(0.1g、0.287mmol)のエタノール(2mL)中混合物を、塩化水素(1,4−ジオキサン中4M、2.153mL、8.61mmol)で処理した。混合物を密封チューブ内で120℃にて18時間加熱し、冷却し、濃縮した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物をTFA塩(0.01g、6%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.06 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 6.92 - 7.00 (m, 2H), 6.74 - 6.81 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.91 (d, J = 7.12 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7.12 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+.
N−シクロペンチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド
5mLのバイアルに、実施例5f(72.5mg、0.211mmol)、イソシアナトシクロペンタン(0.036mL、0.317mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.110mL、0.633mmol)、ジクロロメタン(2mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)を入れた。反応混合物を周囲温度にて18時間撹拌し、次いで90℃にて72時間加熱した。冷却したら、反応混合物を50%飽和塩化ナトリウム水溶液(60mL)とジクロロメタン(60mL)とに分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0−10%メタノール)によって精製して、標題化合物(59.1mg、62%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.85 (d, J=2.37 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.03 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.03 Hz, 1H), 5.36 (d, J=15.94 Hz, 1H), 5.24 (d, J=6.78 Hz, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 4.40-4.51 (m, 1H), 3.96 (d, J=15.60 Hz, 1H), 3.69-3.83 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.54-1.72 (m, 2H), 1.31-1.52 (m, 4H), 1.09-1.27 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 455.1 (M+H)+.
N−エチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド
実施例44の調製に使用した手順に従い、イソシアナトシクロペンタンをイソシアナトエタンに置き換えて実施例45を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.85 (d, J=1.36 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.70 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.19 (d, J=2.37 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.35 (d, J=15.94 Hz, 1H), 4.42-4.62 (m, 2H), 3.94 (d, J=15.60 Hz, 1H), 3.59-3.66 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.75-2.96 (m, 2H), 0.85 (t, J=7.12 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 415.1 (M+H)+.
N−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド
実施例44の調製に使用した手順に従い、イソシアナトシクロペンタンを1−フルオロ−4−イソシアナトベンゼンに置き換えて実施例46を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.91 (d, J=2.37 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J=2.37 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 5.52 (d, J=15.60 Hz, 1H), 4.45-4.63 (m, 2H), 4.07 (d, J=16.62 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.98 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 481.1 (M+H)+.
4−ブチル−5,7−ジフルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
密封チューブ内のブチルアルデヒド(0.079g、1.097mmol)および実施例42c(0.063g、0.219mmol)のジクロロエタン(1.0mL)中混合物を、酢酸(0.126mL、2.193mmol)で処理し、60℃にて2時間加熱し、0℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.139g、0.658mmol)で少量ずつ処理した。反応混合物を、周囲温度に加温しながら、18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと5%重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0.5−3%メタノール)によって精製して、固体を得、次いでこの固体を9:1のヘキサン/酢酸エチル中ですり混ぜて、標題化合物(0.057g、76%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.05 - 7.14 (m, 1H), 4.19 - 4.24 (m, 2H), 4.01 - 4.06 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.13 - 1.33 (m, 4H), 0.76 (t, J = 7.02 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 344 (M+H)+.
5,7−ジフルオロ−10−メチル−4−プロピル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
密封チューブ内のプロピオンアルデヒド(0.064g、1.097mmol)および実施例42c(0.063g、0.219mmol)の1,2−ジクロロエタン(1.0mL)中混合物を、酢酸(0.126mL、2.193mmol)で処理し、60℃にて2時間撹拌し、0℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(0.139g、0.658mmol)で少量ずつ処理した。反応混合物を、周囲温度に加温しながら、18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと5%重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(無水Na2SO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0.5−3%メタノール)によって精製して、固体を得、この固体を9:1のヘキサン/酢酸エチル中ですり混ぜて、標題化合物(0.044g、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (d, J = 10.68 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 - 7.13 (m, 1H), 4.17 - 4.25 (m, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.39 - 2.64 (m, 2H), 1.07 - 1.43 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 330 (M+H)+
4−(シクロプロピルメチル)−5,7−ジフルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例47の調製に使用した手順に従い、ブチルアルデヒドをシクロプロパンカルボキシアルデヒドに置き換えて実施例49を調製して、標題化合物(0.054g、72%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.18 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.08 - 7.13 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.61 (dd, J = 12.51, 6.41 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 12.51, 7.02 Hz, 1H), 0.73 - 0.82 (m, 1H), 0.23 - 0.36 (m, 1H), 0.10 - 0.20 (m, 1H), -0.18 - -0.08 (m, 1H), -0.42 - -0.30 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 342 (M+H)+.
メチル4−(5,7−ジフルオロ−10−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)ブタノエート
実施例47の調製に使用した手順に従い、ブチルアルデヒドを4−オキソブタン酸メチルエステルに置き換えて実施例50を調製して、標題化合物(0.064g、74%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 1H), 4.17 - 4.23 (m, 1H), 4.01 - 4.07 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.59 - 2.68 (m, 2H), 2.30 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 1.46 - 1.56 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 388 (M+H)+.
5,7−ジフルオロ−10−メチル−4−(3−フェニルプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例47の調製に使用した手順に従い、ブチルアルデヒドを3−フェニルプロピオンアルデヒドに置き換えて実施例51を調製して、標題化合物(0.062g、69%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 10.83, 1.37 Hz, 1H), 7.01 - 7.24 (m, 7H), 4.22 - 4.27 (m, 1H), 4.04 - 4.10 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.49 - 2.69 (m, 4H), 1.44 - 1.67 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 406 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−N−(o−トリル)−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド
4mLのバイアルに、実施例5f(25mg、0.073mmol)、1−イソシアナト−2−メチルベンゼン(13.39mg、0.091mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(38.4μL、0.220mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を入れた。反応混合物を80℃にて18時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(5.6mg、16%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.86-6.94 (m, 1H), 5.40-5.48 (m, 1H), 4.51-4.56 (m, 2H), 4.10-4.19 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 477.1 (M+H)+.
2−エチルヘキシル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート
4mLのバイアルに、実施例5f(15mg、0.044mmol)、2−エチルヘキシルカルボノクロリデート(10.10mg、0.05mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.287mmol)およびN,N−ジメチルアセトアミド(2mL)を入れた。反応混合物を80℃にて18時間加熱した。この混合物に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(19.93mg、0.05mmol)を添加し、加熱を18時間続けた。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(4.4mg、20.2%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.78-7.81 (m, 1H), 7.59-7.60 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 5.17-5.23 (m, 1H), 4.44-4.54 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 3.77 (bs, 2H), 3.61-3.64 (m, 3H), 2.90-2.94 (m, 3H), 1.21-1.35 (m, 1H), 0.95-1.18 (m, 9H), 0.65-0.79 (m, 6H). MS (ESI+) m/z 500.1 (M+H)+.
4−イソブチリル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4mLのバイアルに、実施例5f(15mg、0.044mmol)、塩化イソブチリル(4.65mg、0.044mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.287mmol)およびN,N−ジメチルアセトアミド(2mL)を入れた。反応混合物を80℃にて18時間加熱した。この混合物に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(19.93mg、0.05mmol)を添加し、加熱を18時間続けた。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(1.3mg、7.2%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.83-7.87 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 5.45-5.60 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 2H), 3.89-4.01 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (s, 4H), 1.96 (s, 1H), 0.91-1.01 (m, 3H), 0.44-0.55 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 414.1 (M+H)+.
5,7−ジフルオロ−10−メチル−4−フェネチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例47の調製に使用した手順に従い、ブチルアルデヒドを2−フェニルアセトアルデヒドに置き換えて実施例55を調製した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(0.034g、40%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.91 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 10.38, 2.14 Hz, 1H), 7.08 - 7.21 (m, 5H), 7.02 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 4.28 - 4.33 (m, 1H), 4.05 - 4.10 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.67 - 2.78 (m, 2H), 2.45 - 2.53 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 392 (M+H)+.
4−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)−5,7−ジフルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例47の調製に使用した手順に従い、ブチルアルデヒドを2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトアルデヒドに置き換えて実施例56を調製した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、不純生成物を得、この不純生成物は2回目の精製を行って(シリカゲル、ジクロロメタン中0.5−3%メタノール)、標題化合物(0.033g、32%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.08 - 7.16 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.39 - 6.49 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.28 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.33 - 2.88 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+.
4−((1Z,3E)−2,4−ジフェニルブタ−1,3−ジエン−1−イル)−5,7−ジフルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例47の調製に使用した手順に従い、ブチルアルデヒドを2−フェニルアセトアルデヒドに置き換えて実施例57を調製した。粗物質を1mLの50/50 DMSO/メタノール中ですり混ぜ、濾過して、黄色固体(0.013g、12%)を収集した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.95 - 7.16 (m, 10H), 6.87 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 6.56, 2.59 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.50 - 6.56 (m, 1H), 5.42 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 14.95 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド
(Z)−エチル3−(5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロピリジン−4−イル)−2−ヒドロキシアクリレート
エタノール(15mL)およびエーテル(150mL)の溶液に、5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチル−3−ニトロピリジン(14.82g、60mmol)、シュウ酸ジエチル(13.15g、90mmol)およびカリウムエトキシド(6.06g、72mmol)を添加した。反応混合物を45℃にて24時間加熱した。反応中に、フラスコを数回手で振った。冷却した後、反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中10−20%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、9.5gの標題化合物(収率46%)を得た。
エチル4−ブロモ−7−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例58a(9.5g、27.4mmol)および鉄粉(7.64g、137mmol)のエタノール(60mL)および酢酸(60mL)中混合物を、100℃にて1時間加熱した。固体を濾別し、次いで追加の酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して元の容量の20%とし、混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中20−40%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、6.05gの標題化合物を得た。
エチル1−ベンジル−4−ブロモ−7−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド(15mL)中の実施例58b(0.88g、2.94mmol)を、60%水素化ナトリウム(0.106g、4.41mmol、0.117gの油中60%分散体)で処理した。溶液を周囲温度にて10分間撹拌した。この溶液に臭化ベンジル(0.59g、3.45mmol)を添加した。反応混合物をさらに2時間撹拌し、次いで水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中20−40%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.07gの標題化合物を得た。
エチル1−ベンジル−4−ブロモ−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例58c(2、5.14mmol)のジオキサン(20mL)中混合物を、ジオキサン中4.0M HCl(20mL、80mmol)で処理した。反応混合物を45℃にて18時間撹拌した。混合物を濃縮して、ジオキサンを除去した。残留物を石油エーテル中でスラリー化して、標題化合物(1.8g、4.80mmol、収率93%)を灰色固体として得た。
エチル1−ベンジル−4−ブロモ−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
周囲温度の実施例58d(5.16g、13.75mmol)のジメチルホルムアミド(100mL)中懸濁液に、NaH(0.660g、16.50mmol)を添加し、混合物を周囲温度にて30分間撹拌した。ヨードメタン(1.032mL、16.50mmol)を反応混合物中に添加した。反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌し、次いで水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中20−40%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(4.23g、8.91mmol、収率64.8%)を得た。
エチル1−ベンジル−6−メチル−7−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例58e(2g、5.14mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.61g、10.3mmol)、酢酸カリウム(1.11g、11.3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.235g、0.257mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.245g、0.514mmol)のジオキサン(50mL)中混合物を、アルゴン雰囲気下で90℃にて16時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで数回洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50−75%酢酸エチル/石油エーテル勾配)によって精製して、標題化合物(1.15g、収率40%)を得た。
2−ブロモ−4−((メチルスルホニル)メチル)アニリン
実施例5b(2g、10.80mmol)のDMF(60mL)中溶液に、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(1.922g、10.80mmol)を添加し、反応混合物を15℃にて1時間撹拌した。反応混合物を、150mLの10%チオ硫酸ナトリウムおよび100mLの飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、半固体に濃縮した。水を添加し、得られた懸濁液を周囲温度にて10分間撹拌した。固体を濾過により収集し、フリット上で終夜乾燥して、標題化合物(2.1g、7.85mmol、収率72.7%)を黄褐色固体として得た。
2−ブロモ−N−(4−クロロフェニル)−4−((メチルスルホニル)メチル)アニリン
500mLのフラスコに、実施例58g(10g、37.9mmol)、1−クロロ−4−ヨードベンゼン(18.06g、76mmol)、PdOAc2(0.425g、1.893mmol)、キサントホス(1.75g、3.03mmol)、Cs2CO3(24.67g、76mmol)および無水ジオキサン(350mL)を、アルゴン下で周囲温度にて添加した。混合物を110℃にて18時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮して溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル(50mL)および石油エーテル(20mL)で処理し、混合物を周囲温度にて15分間撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、少量の石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物(9.6g、24.85mmol、収率65.6%)を黄色固体として得た。
エチル1−ベンジル−4−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例5dの調製に使用した手順に従い、それぞれ実施例5cを実施例58hに置き換え、実施例1fを実施例58fに置き換えて実施例58iを調製して、標題化合物を得た。
エチル4−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例58i(0.5g、0.828mmol)、アニソール(0.181mL、1.655mmol)およびH2SO4(0.5mL、9.38mmol)のTFA(20mL、260mmol)中混合物を、90℃にて10時間加熱した。過剰のTFAを減圧下で除去し、残留物を水(10mL)と酢酸エチル(20mL)とに分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで2回(20mL)抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.38g、0.355mmol、収率42.9%)を淡色固体として得た。
エチル4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキシレート
実施例58j(0.200g、0.389mmol)、HCl(ジオキサン中4M)(4mL、16.00mmol)およびパラホルムアルデヒド(0.234g、7.78mmol)のメタノール(2mL)中混合物を、マイクロ波下で130℃にて1.5時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.14g、0.130mmol、収率33.5%)を得た。
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボン酸
実施例58kおよびLiOH(0.646mL、1.293mmol)のジオキサン(3mL)中混合物を、65℃にて18時間加熱した。溶媒を除去し、水(20mL)を添加した。水層は、1N HClでpHを3に調整した。固体を濾過し、乾燥して、標題化合物(0.25g、0.487mmol、収率75%)を淡色固体として得た。
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド
実施例58l(0.1g、0.201mmol)の無水ジクロロメタン(5mL)中溶液に、塩化オキサリル(0.035mL、0.402mmol)およびDMF(0.777μL、10.04μmol)を添加し、反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(5mL)に再溶解し、水酸化アンモニウム(水中25%wt/wt)(2mL、92mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールで2回処理し、再度濾過して、標題化合物(30mg、0.057mmol、収率28.3%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ12.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.89 (m, 1H), 4.68 - 4.35 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.01 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 497.1 (M+H)+
4−(4−クロロフェニル)−N−エチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド
実施例58mの調製に使用した手順に従い、水酸化アンモニウム(水中25%wt/wt)をエチルアミンに置き換えて実施例59を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-MeOD):δ8.33 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.13 - 5.82 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 56.8, 24.0 Hz, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.25 - 1.14 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 525.0 (M+H)+
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例58mの調製に使用した手順に従い、水酸化アンモニウム(水中25%wt/wt)を1−メチルピペラジンに置き換えて実施例60を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ12.34 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.40 (m, 3H), 3.69 - 3.40 (m, 7H), 3.00 (s, 3H), 2.36 (s, 4H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 580.2 (M+H)+
N−(2,6−ジメチルフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド
実施例52の調製に使用した手順に従い、1−イソシアナト−2−メチルベンゼンを2−イソシアナト−1,3−ジメチルベンゼンに置き換えて実施例61を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6//D2O)δ7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.86-6.96 (m, 3H), 5.31-5.40 (m, 1H), 4.48-4.53 (m, 2H), 4.11-4.21 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.82 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 491.1 (M+H)+.
N−(4−メトキシフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド
実施例52の調製に使用した手順に従い、1−イソシアナト−2−メチルベンゼンを1−イソシアナト−4−メトキシベンゼンに置き換えて実施例62を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6//D2O)δ7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 1H), 5.43-5.54 (m, 1H), 4.52 (bs, 2H), 4.02-4.16 (m, 1H), 3.65 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 493.0 (M+H)+.
N−(4−エチルフェネチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド
実施例52の調製に使用した手順に従い、1−イソシアナト−2−メチルベンゼンを1−エチル−4−(2−イソシアナトエチル)ベンゼンに置き換えて実施例63を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6//D2O)δ7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.27-5.41 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.02-3.20 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.53-2.58 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 519.1 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−N−プロピル−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド
実施例52の調製に使用した手順に従い、1−イソシアナト−2−メチルベンゼンを1−イソシアナトプロパンに置き換えて実施例64を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6//D2O)δ7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.94-4.05 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.71-2.92 (m, 2H), 1.25 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 429.1 (M+H)+.
N−(3−メトキシベンジル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド
実施例52の調製に使用した手順に従い、1−イソシアナト−2−メチルベンゼンを1−(イソシアナトメチル)−3−メトキシベンゼンに置き換えて実施例65を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6//D2O)δ7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.94 - 4.05 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.71 - 2.92 (m, 2H), 1.25 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 507.0 (M+H)+.
N−(2−クロロエチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド
実施例52の調製に使用した手順に従い、1−イソシアナト−2−メチルベンゼンを1−クロロ−2−イソシアナトエタンに置き換えて実施例66を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6//D2O)δ7.95 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (dt, J = 6.4, 3.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 449.2 (M+H)+.
N−(シクロヘキシルメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド
実施例52の調製に使用した手順に従い、1−イソシアナト−2−メチルベンゼンを(イソシアナトメチル)シクロヘキサンに置き換えて実施例67を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6//D2O)δ7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.24 - 5.37 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.96 - 4.08 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.65 - 2.83 (m, 1H), 1.45 - 1.58 (m, 3H), 1.34 (dd, J = 13.7, 1.1 Hz, 1H), 1.09 - 1.27 (m, 1H), 0.95 - 1.10 (m, 3H), 0.56 - 0.70 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 483.1 (M+H)+.
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド
実施例52の調製に使用した手順に従い、1−イソシアナト−2−メチルベンゼンを2,4−ジフルオロ−1−イソシアナトベンゼンに置き換えて実施例68を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.90-11.98 (m, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.33-7.52 (m, 4H), 7.26 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 1H), 6.88-6.97 (m, 1H), 5.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.98 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+.
N−(4−イソプロピルフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド
実施例52の調製に使用した手順に従い、1−イソシアナト−2−メチルベンゼンを1−イソシアナト−4−イソプロピルベンゼンに置き換えて実施例69を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6//D2O)δ7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.43-5.57 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.77 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 1.17-1.20 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 505.2 (M+H)+.
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド
実施例52の調製に使用した手順に従い、1−イソシアナト−2−メチルベンゼンを1,3−ジフルオロ−2−イソシアナトベンゼンに置き換えて実施例70を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6//D2O)δ7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+.
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド
実施例52の調製に使用した手順に従い、1−イソシアナト−2−メチルベンゼンを1−フルオロ−4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンに置き換えて実施例71を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6//D2O)δ7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.9, 5.6, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.49 - 5.56 (m, 1H), 4.53 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.08 - 4.14 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.97 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 549.0 (M+H)+.
エチル4−((10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4−カルボキサミド)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート
実施例52の調製に使用した手順に従い、1−イソシアナト−2−メチルベンゼンをエチル4−(イソシアナトメチル)シクロヘキサンカルボキシレートに置き換えて実施例72を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6//D2O)δ7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.26-5.36 (m, 1H), 4.50 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.95-4.08 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.68-2.83 (m, 2H), 2.03 (tt, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 12.8, 2.2 Hz, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.06-1.19 (m, 6H), 0.60-0.71 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 555.1 (M+H)+.
N−(3−メトキシプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド
実施例52の調製に使用した手順に従い、1−イソシアナト−2−メチルベンゼンを1−イソシアナト−3−メトキシプロパンに置き換えて実施例73を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6//D2O)δ7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.29 - 5.38 (m, 1H), 4.50 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.94 - 4.04 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.98 - 3.04 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.86 - 2.93 (m, 1H), 1.47 (p, J = 6.4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 555.1 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−トシル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4mLのバイアルに、実施例5f(15mg、0.04mmol)、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(19mg、0.1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(15μL、0.08mmol)およびN,N−ジメチルアセトアミド(0.75mL)を入れた。反応混合物を50℃にて18時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(1.4mg、6%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.66 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.41 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.77-6.80 (m, 2H), 6.72-6.75 (m, 2H), 5.21 (d, J=16.48 Hz, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 4.52 (d, J=4.88 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 498 (M+H)+.
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例74の調製に使用した手順に従い、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドをビフェニル−4−スルホニルクロリドに置き換えて実施例75を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.66 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.52-7.55 (m, 3H) 7.48 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.42-7.45 (m, 2H) 7.29 (s, 1H) 7.20-7.23 (m, 3H) 6.93 (d, J=8.54 Hz, 2H) 5.29 (d, J=16.48 Hz, 1H) 4.48-4.63 (m, 3H) 3.18 (s, 3H) 2.98 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 560 (M+H)+.
4−((4−メトキシフェニル)スルホニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例74の調製に使用した手順に従い、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドに置き換えて実施例76を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.65 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.47-7.50 (m, 1H) 7.39-7.43 (m, 1H) 7.24 (s, 2H) 6.78 (d, J=9.16 Hz, 2H) 6.44 (d, J=8.85 Hz, 2H) 5.21 (d, J=16.48 Hz, 1H) 4.57-4.62 (m, 1H) 4.50 (s, 1H) 4.46-4.48 (m, J=2.75 Hz, 1H) 3.69 (s, 3H) 3.49 (s, 3H) 2.97 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 514 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(フェニルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例74の調製に使用した手順に従い、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドをベンゼンスルホニルクロリドに置き換えて実施例77を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.65 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.47-7.51 (m, 1H) 7.41 (dd, J=8.09, 1.98 Hz, 1H) 7.22-7.26 (m, 2H) 7.21 (s, 1H) 6.93-6.98 (m, 2H) 6.88-6.91 (m, 2H) 5.24 (d, J=16.48 Hz, 1H) 4.58-4.62 (m, 1H) 4.48-4.54 (m, 2H) 3.47 (s, 3H) 2.97 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 484 (M+H)+.
4−((2−メトキシフェニル)スルホニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例74の調製に使用した手順に従い、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドを2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドに置き換えて実施例78を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.74 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.33-7.39 (m, 1H) 7.26-7.30 (m, 2H) 7.12-7.16 (m, 2H) 6.81 (d, J=8.24 Hz, 1H) 6.72 (t, J=7.48 Hz, 1H) 5.25 (d, J=16.48 Hz, 1H) 4.54-4.59 (m, 1H) 4.41-4.52 (m, 2H) 3.58 (s, 3H) 3.44 (s, 3H) 2.99 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 514 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−((4−フェノキシフェニル)スルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例74の調製に使用した手順に従い、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−フェノキシベンゼン−1−スルホニルクロリドに置き換えて実施例79を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.70 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.47-7.52 (m, 3H) 7.41 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1H) 7.38 (s, 1H) 7.28 (t, J=7.48 Hz, 1H) 7.21 (s, 1H) 7.08 (d, J=7.63 Hz, 2H) 6.91-6.94 (m, 2H) 6.39-6.44 (m, 2H) 5.22 (d, J=16.48 Hz, 1H) 4.58-4.63 (m, 1H) 4.47-4.56 (m, 2H) 3.57 (s, 3H) 2.98 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 576 (M+H)+.
4−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例74の調製に使用した手順に従い、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドを4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドに置き換えて実施例80を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.67 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.48-7.51 (m, 1H) 7.42 (dd, J=8.09, 1.68 Hz, 1H) 7.29 (s, 1H) 7.25 (s, 1H) 6.96 (dd, J=8.85, 5.19 Hz, 2H) 6.76 (t, J=8.85 Hz, 2H) 5.23 (d, J=16.48 Hz, 1H) 4.57-4.63 (m, 1H) 4.47-4.56 (m, 2H) 3.51 (s, 3H) 2.98 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 502 (M+H)+.
4−(2−ナフトイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例54の調製に使用した手順に従い、塩化イソブチリルを2−ナフトイルクロリドに置き換えて実施例81を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.96-7.99 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.02 Hz, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.08 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1H), 5.93 (d, J=14.95 Hz, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.20 (d, J=14.65 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.77 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 498.1 (M+H)+.
メチル3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノエート
実施例12d(44.3mg、0.100mmol)および4−オキソブタン酸メチル(58.1mg、0.500mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)中で合わせた。この懸濁液に、ジクロロメタン中1M塩化チタン(IV)(0.200mL、0.200mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度にて20時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中2−4%メタノール)によって精製して、標題化合物(38mg、70%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.91 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.24 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 2 H) 6.81 - 7.02 (m, 3 H) 5.03 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 4.38 - 4.63 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.55 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 2.35 - 2.46 (m, 2 H) 1.82 - 2.03 (m, 1 H) 1.34 - 1.61 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 542 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,7,10−ペンタアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
5−クロロ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリミジン−4−アミン
2,4−ジフルオロアニリン(0.433g、3.36mmol)、4,5−ジクロロピリミジン(0.5g、3.36mmol)、炭酸セシウム(2.187g、6.71mmol)、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(0.097g、0.168mmol)およびジアセトキシパラジウム(0.038g、0.168mmol)の混合物を、トルエン(4mL)中で合わせ、密封し、アルゴンで15分間スパージし、110℃にて18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(無水硫酸ナトリウム)、3−メルカプトプロピル官能化シリカで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10−50%酢酸エチル)によって精製して、標題化合物(0.66g、81%)を得た。
4−(4−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)ピリミジン−5−イル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例83a(0.2g、0.828mmol)、実施例1f(0.355g、0.828mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.038g、0.041mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.041g、0.141mmol)および炭酸ナトリウム(0.307g、2.90mmol)を合わせ、アルゴンで15分間スパージした。一方、4:1のジオキサン/水の溶液(4mL)を窒素で15分間スパージし、シリンジによりアルゴン下の反応容器内に移した。混合物を80℃にて18時間撹拌し、冷却し、100mLの酢酸エチルおよび20mLの水で希釈し、セライトに通して濾過して、元素状パラジウムを除去した。濾液層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(無水硫酸ナトリウム)、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0.5−4%メタノール)によって精製して、標題化合物(0.272g、65%)を得た。
4−(4−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)ピリミジン−5−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例83b(0.26g、0.512mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.215g、5.12mmol)を、ジオキサン(4mL)および水(1.333mL)中で合わせ、50℃にて18時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、pHを1M HClでpH9に調整した。得られた固体を濾過により収集し、水ですすぎ、一定質量まで乾燥して、標題化合物(0.171g、94%)を得た。
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,7,10−ペンタアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例83c(0.03g、0.085mmol)およびパラホルムアルデヒド(0.025g、0.849mmol)をメタノール(1.0mL)中で合わせ、塩化水素(1,4−ジオキサン中4M、1.0mL、4.00mmol)で処理した。混合物を密封し、マイクロ波により130℃にて2時間加熱した。混合物を冷却し、エーテルで希釈し、濾過して、標題化合物のHCl塩(0.0025g、7%)を収集した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.75 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 3H), 7.17 (t, J = 8.39 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 14.95 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.26 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 366 (M+H)+.
(R)−エチル4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート
実施例34(13.4mg、0.026mmol)を、改良したBerger Instruments PrepSFC(商標)システムを使用するSFC精製に供した。Bergerシステムのマニュアルバージョンを、試料注入用のGilson232オートサンプラーおよび大気圧での画分収集用にカスタマイズしたCavro MiniPrep(商標)ピペッターと一体化させた(Olson、J.;Pan、J.;Hochlowski、J.;Searle、P.;Blanchard、D.JALA2002、7、69−74)。カスタム設計した収集シュー(shoe)により、18×150mmチューブ内への収集ができ、メタノール洗浄システムにより、画分間のシューを洗浄して、回収を最大にし、画分の相互汚染を回避することができる。システムは、SFC ProNTo(商標)ソフトウェア(バージョン1.5.305.15)ならびにAbbottの開発によるオートサンプラーおよび画分収集器の制御用Visual Basicアプリケーションを使用して制御した。出口圧力を100barとし、オーブンの温度を35℃とし、移動相流速を、ChiralPak OD−Hカラム(21×250mm、5ミクロン)上で40mL/分とした。試料を、メタノール1.5mL中の溶液として注入した。分取SFCシステムは、SFC ProNTo(商標)ソフトウェア(バージョン1.5.305.15)ならびにオートサンプラーおよび画分収集器の制御用カスタムソフトウェアを使用して制御した。画分をUVシグナル閾値に基づいて収集し、ポジティブモードのESIイオン化を用いるオンラインThermo MSQ質量分析を、分子質量確認のために使用した。Navigator4.0ソフトウェアおよびSFCを制御するソフトウェアと通信するAbbottの開発によるVisual Basicインターフェースを使用して、質量スペクトルを取得して、2つの白色固体(実施例84、6.5mg、収率48%、および実施例85(6.0mg、収率44%)を得た。第一溶出エナンチオマーをR−異性体(実施例84)として任意に割り当て、第二溶出エナンチオマーをS−異性体(実施例85)として任意に割り当てた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.95- 12.00 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.46 - 6.61 (m, 2H), 6.18 - 6.29 (m, 1H), 4.44 - 4.62 (m, 2H), 3.70 - 4.03 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 0.87 - 1.03 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 510.1 (M+H)+.
(S)−エチル4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.95- 12.00 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.46 - 6.61 (m, 2H), 6.18 - 6.29 (m, 1H), 4.44 - 4.62 (m, 2H), 3.70 - 4.03 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 0.87 - 1.03 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 510.1 (M+H)+.
2−メトキシエチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート
実施例53の調製に使用した手順に従い、2−エチルヘキシルカルボノクロリデートを2−メトキシエチルカルボノクロリデートに置き換えて実施例86を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.78-7.80 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.20-5.30 (m, 1H), 4.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88-4.20 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.94 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 446.0 (M+H)+.
エチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート
実施例53の調製に使用した手順に従い、2−エチルヘキシルカルボノクロリデートをエチルカルボノクロリデートに置き換えて実施例87を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.78-7.80 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.21-5.27 (m, 1H), 4.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12-4.17 (m, 1H), 3.85-3.99 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.00-1.08 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 416.1 (M+H)+.
ペンチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート
実施例53の調製に使用した手順に従い、2−エチルヘキシルカルボノクロリデートをペンチルカルボノクロリデートに置き換えて実施例88を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.22 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.44-4.54 (m, 2H), 4.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 3.80-3.87 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.03-1.18 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 458.1 (M+H)+.
4−クロロブチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート
実施例53の調製に使用した手順に従い、2−エチルヘキシルカルボノクロリデートを4−クロロブチルカルボノクロリデートに置き換えて実施例89を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.23 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.45-4.54 (m, 2H), 4.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.47-1.58 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 478.0 (M+H)+.
ナフタレン−2−イル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート
実施例53の調製に使用した手順に従い、2−エチルヘキシルカルボノクロリデートをナフタレン−2−イルカルボノクロリデートに置き換えて実施例90を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.76-7.88 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.55-7.63 (m, 1H), 7.39-7.50 (m, 4H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.33-5.46 (m, 1H), 4.46-4.57 (m, 2H), 4.27-4.38 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.96 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 513.9 (M+H)+.
p−トリル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート
実施例53の調製に使用した手順に従い、2−エチルヘキシルカルボノクロリデートをp−トリルカルボノクロリデートに置き換えて実施例91を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.30-5.37 (m, 1H), 4.46-4.56 (m, 2H), 4.22-4.32 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 478.2 (M+H)+.
ネオペンチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート
実施例53の調製に使用した手順に従い、2−エチルヘキシルカルボノクロリデートをネオペンチルカルボノクロリデートに置き換えて実施例92を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.23 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.44-4.54 (m, 2H), 4.18 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.27-3.29 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 0.62-0.79 (m, 9H). MS (ESI+) m/z 458.1 (M+H)+.
フェニル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート
実施例53の調製に使用した手順に従い、2−エチルヘキシルカルボノクロリデートをフェニルカルボノクロリデートに置き換えて実施例93を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 2H), 5.30-5.39 (m, 1H), 4.46-4.57 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 464.1 (M+H)+.
4−フルオロフェニル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート
実施例53の調製に使用した手順に従い、2−エチルヘキシルカルボノクロリデートを4−フルオロフェニルカルボノクロリデートに置き換えて実施例94を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91-6.96 (m, 2H), 5.31-5.38 (m, 1H), 4.46-4.56 (m, 2H), 4.25-4.34 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 482.0 (M+H)+.
2−メトキシフェニル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート
実施例53の調製に使用した手順に従い、2−エチルヘキシルカルボノクロリデートを2−メトキシフェニルカルボノクロリデートに置き換えて実施例95を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83-6.86 (m, 2H), 5.29-5.36 (m, 1H), 4.45-4.56 (m, 2H), 4.23-4.33 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 494.1 (M+H)+.
2−フルオロエチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート
実施例53の調製に使用した手順に従い、2−エチルヘキシルカルボノクロリデートを2−フルオロエチルカルボノクロリデートに置き換えて実施例96を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.45-4.55 (m, 3H), 4.34-4.39 (m, 1H), 3.99-4.28 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.94 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 434.0 (M+H)+.
4−メトキシフェニル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート
実施例53の調製に使用した手順に従い、2−エチルヘキシルカルボノクロリデートを4−メトキシフェニルカルボノクロリデートに置き換えて実施例97を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46-7.56 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 6.82 (s, 4H), 5.30-5.39 (m, 1H), 4.45-4.56 (m, 2H), 4.21-4.34 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 494.0 (M+H)+.
ブタ−2−イン−1−イル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート
実施例53の調製に使用した手順に従い、2−エチルヘキシルカルボノクロリデートをブタ−2−イン−1−イルカルボノクロリデートに置き換えて実施例98を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.21-5.27 (m, 1H), 4.44-4.55 (m, 4H), 4.13-4.19 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.72 (t, J = 2.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 440.1 (M+H)+.
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパンアミド
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパン酸
実施例82(375mg、0.692mmol)および水酸化リチウム(83mg、3.5mmol)を、ジオキサン(6mL)および水(2mL)の混合物中で合わせた。反応混合物を周囲温度にて5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、pHを1M HClの添加により4に調整し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(365mg、100%)を得た。
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパンアミド
実施例99a(31.7mg、0.060mmol)、2−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(49.6mg、0.120mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.042mL、0.240mmol)を、ジメチルホルムアミド(1mL)中で合わせた。この溶液に、ジオキサン中0.5Mアンモニア(0.240mL、0.120mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(10mM酢酸アンモニウム)、10−100%)によって精製して、標題化合物(18mg、57%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.91 (s, 1 H) 7.82 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.01 - 7.17 (m, 3 H) 6.86 - 6.99 (m, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 5.01 (dd, J=9.00, 5.95 Hz, 1 H) 4.38 - 4.55 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 2.10 - 2.20 (m, 2 H) 1.87 - 1.98 (m, 1 H) 1.31 - 1.45 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 549 (M+Na)+.
4−(4−フルオロベンゾイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例54の調製に使用した手順に従い、塩化イソブチリルを4−フルオロベンゾイルクロリドに置き換えて実施例100を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.25-7.33 (m, 1H), 7.10 (ddd, J = 13.0, 8.5, 5.9 Hz, 3H), 6.90-7.03 (m, 3H), 5.66-5.88 (m, 1H), 4.33-4.50 (m, 2H), 4.16 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.84 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 466.1 (M+H)+.
4−(3−メトキシプロパノイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例54の調製に使用した手順に従い、塩化イソブチリルを3−メトキシプロパノイルクロリドに置き換えて実施例101を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.86 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 1H), 5.48-5.61 (m, 1H), 4.52 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.29-3.43 (m, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.33-2.43 (m, 1H), 1.93-2.02 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 430.2 (M+H)+.
4−([1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例54の調製に使用した手順に従い、塩化イソブチリルを[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニルクロリドに置き換えて実施例102を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39-7.46 (m, 4H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.99-7.06 (m, 1H), 5.70-5.94 (m, 1H), 4.42 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.81 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 424.0 (M+H)+.
4−(3−シクロペンチルプロパノイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例54の調製に使用した手順に従い、塩化イソブチリルを3−シクロペンチルプロパノイルクロリドに置き換えて実施例103を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.86 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 22.9, 9.0 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 5.51-5.59 (m, 1H), 4.52 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 3.89-3.99 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.83-2.10 (m, 2H), 1.19-1.40 (m, 9H), 0.66-0.80 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 468.2 (M+H)+.
4−(2−(3−メトキシフェニル)アセチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例54の調製に使用した手順に従い、塩化イソブチリルを2−(3−メトキシフェニル)アセチルクロリドに置き換えて実施例104を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.65-7.74 (m, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.16-7.30 (m, 2H), 6.52-6.94 (m, 2H), 6.04-6.18 (m, 1H), 5.49-5.61 (m, 1H), 4.45-4.56 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.95 (s, 4H). MS (ESI+) m/z 492.1 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−プロピオニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例54の調製に使用した手順に従い、塩化イソブチリルを塩化プロピオニルに置き換えて実施例105を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.81-7.88 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 5.51-5.61 (m, 1H), 4.52 (q, J = 13.8 Hz, 2H), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.13 (dq, J = 14.8, 7.3 Hz, 1H), 1.64-1.81 (m, 1H), 0.72-0.87 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 400.1 (M+H)+.
10−メチル−4−(3−メチルブタノイル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例54の調製に使用した手順に従い、塩化イソブチリルを3−メチルブタノイルクロリドに置き換えて実施例106を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.81-7.88 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.32-7.47 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 1H), 5.49-5.62 (m, 1H), 4.47-4.59 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.66-1.81 (m, 1H), 0.63-0.69 (m, 3H), 0.43-0.51 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 428.1 (M+H)+.
4−(3,3−ジメチルブタノイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例54の調製に使用した手順に従い、塩化イソブチリルを3,3−ジメチルブタノイルクロリドに置き換えて実施例107を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.85 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.57-5.64 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 1H), 4.52 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.84-2.01 (m, 2H), 0.69 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 442.2 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(2−フェニルアセチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例54の調製に使用した手順に従い、塩化イソブチリルを2−フェニルアセチルクロリドに置き換えて実施例108を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.69-7.74 (m, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H), 6.93-7.01 (m, 2H), 6.54-6.62 (m, 1H), 5.49-5.57 (m, 1H), 4.46-4.57 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.96 (s, 5H). MS (ESI+) m/z 462.1 (M+H)+.
4−ベンゾイル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例54の調製に使用した手順に従い、塩化イソブチリルを塩化ベンゾイルに置き換えて実施例109を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.90-7.96 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.20-7.34 (m, 2H), 7.09-7.18 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.92-7.01 (m, 1H), 5.65-5.87 (m, 1H), 4.41 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.11-4.21 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.82 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 448.0 (M+H)+.
4−(4−メトキシベンゾイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例54の調製に使用した手順に従い、塩化イソブチリルを4−メトキシベンゾイルクロリドに置き換えて実施例110を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.72-5.92 (m, 1H), 4.36-4.49 (m, 2H), 4.12 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 5.3 Hz, 6H), 2.85 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 478.1 (M+H)+.
メチル4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)−4−オキソブタノエート
実施例54の調製に使用した手順に従い、塩化イソブチリルをメチル4−クロロ−4−オキソブタノエートに置き換えて実施例111を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.85-7.89 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 5.49-5.58 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.40-3.44 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.28-2.49 (m, 2H), 1.84-2.00 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 458.1 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例54の調製に使用した手順に従い、塩化イソブチリルを2,4−ジフルオロベンゾイルクロリドに置き換えて実施例112を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.79 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.00-7.17 (m, 3H), 6.78-6.95 (m, 2H), 5.74-5.85 (m, 1H), 4.33-4.47 (m, 2H), 4.14-4.24 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.81 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 484.1 (M+H)+.
4−(2−フルオロベンゾイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例54の調製に使用した手順に従い、塩化イソブチリルを2−フルオロベンゾイルクロリドに置き換えて実施例113を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.80-7.86 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.17-7.28 (m, 1H), 6.99-7.14 (m, 2H), 6.83-6.99 (m, 2H), 5.72-5.88 (m, 1H), 4.26-4.49 (m, 2H), 4.12-4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.77 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 466.0 (M+H)+.
4−(1−ナフトイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例54の調製に使用した手順に従い、塩化イソブチリルを1−ナフトイルクロリドに置き換えて実施例114を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.74-7.81 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.38-7.49 (m, 2H), 7.16-7.32 (m, 2H), 6.94-7.07 (m, 2H), 6.84-6.92 (m, 1H), 5.89-6.00 (m, 1H), 4.33-4.61 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.59-2.76 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 498.1 (M+H)+.
4−(シクロプロパンカルボニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例54の調製に使用した手順に従い、塩化イソブチリルをシクロプロパンカルボニルクロリドに置き換えて実施例115を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.83-7.91 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 1H), 5.53-5.66 (m, 1H), 4.44-4.61 (m, 2H), 3.89-4.05 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.18-1.32 (m, 1H), 1.04-1.15 (m, 2H), 0.55-0.66 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 412.1 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(3−フェニルプロパノイル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例54の調製に使用した手順に従い、塩化イソブチリルを3−フェニルプロパノイルクロリドに置き換えて実施例116を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O)δ7.83 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.97-7.06 (m, 3H), 6.76-6.84 (m, 2H), 5.51-5.63 (m, 1H), 4.51 (q, J = 13.9 Hz, 2H), 3.89-4.01 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 476.2 (M+H)+.
2−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
実施例12d(0.4g、0.902mmol)および2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)アセトアルデヒド(0.683g、3.61mmol)を、窒素下のテトラヒドロフラン(9.02mL)中で合わせ、0℃に冷却し、ジクロロメタン中1M塩化チタン(IV)(3.61mL、3.61mmol)で滴下処理して、不透明赤色溶液を得た。溶液を周囲温度にて72時間撹拌し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0.5−5%メタノール)によって精製して、標題化合物を黄色粉末(0.45g、81%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.78 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.81 - 7.86 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.09 - 7.15 (m, 1H) 6.99 - 7.05 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 9.92, 5.34 Hz, 1H), 4.51 - 4.56 (m, 1H), 4.44 - 4.48 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.28, 5.34 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 13.28, 10.22 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+.
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)−N−メチルプロパンアミド
実施例99bの調製に使用した手順に従い、アンモニアをメタンアミンに置き換えて実施例118を調製した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水(10mM酢酸アンモニウム)、20−100%)によって精製して、標題化合物(22mg、68%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.90 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.77 (q, J=4.48 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.02 - 7.12 (m, 3 H) 6.87 - 7.00 (m, 2 H) 5.00 (dd, J=9.00, 5.95 Hz, 1 H) 4.33 - 4.58 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 2.55 (d, J=4.58 Hz, 3 H) 2.07 - 2.22 (m, 2 H) 1.83 - 2.00 (m, 1 H) 1.31 - 1.48 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 563 (M+Na)+.
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)−N,N−ジメチルプロパンアミド
実施例99bの調製に使用した手順に従い、アンモニアをジメチルアミンに置き換えて実施例119を調製した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水(10mM酢酸アンモニウム)、20−100%)によって精製して、標題化合物(24mg、72%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.89 (s, 1 H) 7.83 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H) 7.13 - 7.20 (m, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 6.97 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.88 - 6.96 (m, 1 H) 5.03 - 5.12 (m, 1 H) 4.37 - 4.57 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 2.94 (s, 3 H) 2.87 (s, 3 H) 2.80 (s, 3 H) 2.28 - 2.46 (m, 2 H) 1.85 - 1.95 (m, 1 H) 1.37 - 1.52 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 577 (M+Na)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(3−モルホリノ−3−オキソプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例99bの調製に使用した手順に従い、アンモニアをモルホリンに置き換えて実施例120を調製した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水(10mM酢酸アンモニウム)、20−100%)によって精製して、標題化合物(28mg、78%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.89 (s, 1 H) 7.83 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.03 - 7.16 (m, 3 H) 6.99 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.88 - 6.94 (m, 1 H) 5.08 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 4.39 - 4.57 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.37 - 3.55 (m, 8 H) 2.94 (s, 3 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.29 - 2.39 (m, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 1.38 - 1.55 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 619 (M+Na)+.
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパンアミド
実施例99bの調製に使用した手順に従い、アンモニアをテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンに置き換えて実施例121を調製した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水(10mM酢酸アンモニウム)、20−100%)によって精製して、標題化合物(28mg、76%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.90 (s, 1 H) 7.86 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 3 H) 6.87 - 6.98 (m, 2 H) 5.00 (dd, J=9.16, 5.80 Hz, 1 H) 4.36 - 4.57 (m, 2 H) 3.70 - 3.85 (m, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 2.16 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 1.89 - 2.00 (m, 1 H) 1.58 - 1.73 (m, 2 H) 1.27 - 1.45 (m, 3 H). MS (ESI+) m/z 633 (M+Na)+.
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)−N’−メチル−N’−フェニルプロパンヒドラジド
実施例99bの調製に使用した手順に従い、アンモニアを1−メチル−1−フェニルヒドラジンに置き換えて実施例122を調製した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水(10mM酢酸アンモニウム)、30−100%)によって精製して、標題化合物(20mg、53%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.95 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 9.95 (s, 1 H) 7.85 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.25 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 3 H) 6.97 - 7.12 (m, 3 H) 6.83 - 6.92 (m, 1 H) 6.64 - 6.75 (m, 3 H) 5.05 (dd, J=8.85, 6.10 Hz, 1 H) 4.39 - 4.56 (m, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 2.22 - 2.32 (m, 2 H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 654 (M+Na)+.
N−ベンジル−3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパンアミド
実施例99bの調製に使用した手順に従い、アンモニアをフェニルメタンアミンに置き換えて実施例123を調製した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水(10mM酢酸アンモニウム)、30−100%)によって精製して、標題化合物(26mg、70%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.91 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.39 (t, J=5.95 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 4 H) 7.02 - 7.11 (m, 3 H) 6.97 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 6.81 - 6.92 (m, 1 H) 5.02 (dd, J=9.00, 5.95 Hz, 1 H) 4.38 - 4.57 (m, 2 H) 4.25 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 2.25 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 1.35 - 1.56 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 639 (M+Na)+.
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)プロパンアミド
実施例99bの調製に使用した手順に従い、アンモニアを3−アミノテトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシドに置き換えて実施例124を調製した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水(10mM酢酸アンモニウム)、20−100%)によって精製して、標題化合物(27mg、70%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.92 (s, 1 H) 8.31 (dd, J=6.71, 3.66 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.01 - 7.13 (m, 3 H) 6.88 - 6.98 (m, 2 H) 4.95 - 5.05 (m, 1 H) 4.38 - 4.55 (m, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H) 3.23 - 3.29 (m, 1 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 2.78 - 2.92 (m, 1 H) 2.27 - 2.40 (m, 1 H) 2.14 - 2.24 (m, 2 H) 1.87 - 2.05 (m, 2 H) 1.37 - 1.51 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 667 (M+Na)+.
tert−ブチル4−(3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノイル)ピペラジン−1−カルボキシレート
実施例99bの調製に使用した手順に従い、アンモニアをtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレートに置き換えて実施例125を調製した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水(10mM酢酸アンモニウム)、30−100%)によって精製して、標題化合物(46mg、74%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.89 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.23 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 1 H) 7.11 - 7.19 (m, 2 H) 7.03 - 7.11 (m, 1 H) 6.98 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.87 - 6.95 (m, 1 H) 5.08 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 4.39 - 4.56 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.38 - 3.44 (m, 2 H) 3.24 - 3.30 (m, 6 H) 2.93 (s, 3 H) 2.32 - 2.46 (m, 2 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 1.43 - 1.52 (m, 1 H) 1.40 (s, 9 H). MS (ESI+) m/z 696 (M+H)+.
tert−ブチル4−(3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例99bの調製に使用した手順に従い、アンモニアをtert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレートに置き換えて実施例126を調製した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水(10mM酢酸アンモニウム)、30−100%)によって精製して、標題化合物(48mg、75%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.91 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 3 H) 6.88 - 6.98 (m, 2 H) 5.00 (dd, J=9.16, 6.10 Hz, 1 H) 4.34 - 4.55 (m, 2 H) 3.76 - 3.86 (m, 2 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 2.73 - 2.88 (m, 2 H) 2.15 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 1.88 - 1.99 (m, 1 H) 1.61 - 1.73 (m, 2 H) 1.34 - 1.48 (m, 10 H) 1.11 - 1.27 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 732 (M+Na)+.
4−(4−クロロフェニル)−N−エチル−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド
2−ブロモ−N−(4−クロロフェニル)アニリン
実施例58hの調製に使用した手順に従い、実施例58gを2−ブロモアニリンに置き換えて実施例127aを調製して、標題化合物を得た。
エチル1−ベンジル−4−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例5dの調製に使用した手順に従い、それぞれ実施例5cを実施例127aに置き換え、実施例1fを実施例58fに置き換えて実施例127bを調製して、標題化合物を得た。
エチル4−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例58jの調製に使用した手順に従い、実施例58iを実施例127bに置き換えて実施例127cを調製して、標題化合物を得た。
エチル4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキシレート
実施例58kの調製に使用した手順に従い、実施例58jを実施例127cに置き換えて実施例127dを調製して、標題化合物を得た。
4−(4−クロロフェニル)−N−エチル−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド
実施例127d(150mg、0.346mmol)およびエタンアミン(エタノール中25%wt/wt)(5mL、0.832mmol)の混合物を密封し、78℃にて2日間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(18mg、0.042mmol、収率12.03%)を淡色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ12.37 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 1.32 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 433.0 (M+H)+
6−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)ヘキシルアセテート
7−オキソヘプチルアセテート(0.155g、0.902mmol)および実施例12d(0.1g、0.225mmol)を、窒素下5℃のテトラヒドロフラン(2.255mL)中で合わせ、ジクロロメタン中1M塩化チタン(IV)(0.676mL、0.676mmol)で滴下処理して、濃赤色反応混合物を得た。反応混合物を周囲温度にて18時間撹拌し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0.5−4%メタノール)によって精製して、標題化合物(0.108g、80%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.85 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.49 Hz, 2H), 5.00 (t, J = 6.56 Hz, 1H), 4.40 - 4.56 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6.56 Hz, 2H) 3.64 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.09 - 1.67 (m, 10H). MS (ESI+) m/z 598 (M+H)+.
3−(アミノメチル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例117(0.45g、0.732mmol)およびヒドラジン水和物(0.733g、14.64mmol)をエタノール(14.64mL)中で合わせ、2時間撹拌還流した。溶液を周囲温度に冷却し、生じた白色固体を濾過により除去した。濾液を濃縮して残留物を得た。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水中10mM酢酸アンモニウム、10−100%勾配)によって精製して、標題化合物(0.280mg、80%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.84 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.09, 1.98 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.00 - 7.06 (m, 2H), 6.89 - 6.95 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 8.24, 6.41 Hz, 1H), 4.41 - 4.55 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 12.97, 8.70 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 12.97, 6.26 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 485 (M+H)+.
N−((((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)アミノ)(ジメチルアミノ)メチレン)−N−メチルメタンアミニウム
実施例129(0.03g、0.062mmol)、N−((((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)アミノ)(ジメチルアミノ)メチレン)−N−メチルメタンアミニウム(HCTU、0.033g、0.080mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.032mL、0.186mmol)を、DMF(0.619mL)中で合わせた。混合物に酢酸(10.63μL、0.186mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水中0.1%TFA、10−100%勾配)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩(0.03g、78%)として得た。1H NMR (500 MHz, ピリジン-d6)δ13.11 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 6.82 - 6.89 (m, 1H), 6.74 - 6.79 (m, 1H), 5.95 - 6.00 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.73 (dd, J = 13.48, 8.71 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 13.48, 6.33 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.77 (s, 12H). MS (ESI+) m/z 583 (M)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(3−オキソ−3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例125(40mg、0.057mmol)のジクロロメタン(1.5mL)中混合物に、トリフルオロ酢酸(0.50mL、6.5mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度にて30分間撹拌し、濃縮した。残留物に水を添加し、pHを飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により7に調整し、混合物を5分間超音波処理し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(18mg、53%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.89 (s, 1 H) 7.83 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.03 - 7.18 (m, 3 H) 6.97 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 6.87 - 6.94 (m, 1 H) 5.08 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 4.39 - 4.60 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.18 - 3.25 (m, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 2.55 - 2.61 (m, 4 H) 2.27 - 2.46 (m, 3 H) 1.83 - 1.94 (m, 1 H) 1.38 - 1.57 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 596 (M+H)+.
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)プロパンアミド
実施例126(42mg、0.059mmol)のジクロロメタン(1.5mL)中混合物に、トリフルオロ酢酸(0.50mL、6.5mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度にて30分間撹拌し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(10mM酢酸アンモニウム)、20−100%勾配)によって精製して、標題化合物(15mg、42%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.77 - 7.86 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.01 - 7.13 (m, 3 H) 6.85 - 6.99 (m, 2 H) 5.00 (dd, J=9.16, 6.10 Hz, 1 H) 4.38 - 4.56 (m, 2 H) 3.57 - 3.67 (m, 4 H) 3.39 - 3.52 (m, 1 H) 2.90 - 2.99 (m, 5 H) 2.51 - 2.58 (m, 2 H) 2.15 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 1 H) 1.62 - 1.72 (m, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 1 H) 1.20 - 1.35 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 610 (M+H)+.
4−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)ブタン−1,2−ジイルジアセテート
5−オキソペンタン−1,2−ジイルジアセテート(0.182g、0.902mmol)および実施例12d(0.1g、0.225mmol)を、窒素下5℃のテトラヒドロフラン(2.2mL)中で合わせ、トルエン中1M塩化チタン(IV)(0.676mL、0.676mmol)で滴下処理した。反応混合物を周囲温度にて18時間撹拌し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水中0.1%TFA、10−100%勾配)によって精製して、標題化合物(0.038g、26%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.87 (s, 1H), 7.83 - 7.87 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 6.96 - 7.18 (m, 3H), 6.69 - 6.87 (m, 2H), 5.01 (t, J = 6.71 Hz, 1H), 4.78 - 4.92 (m, 1H), 4.40 - 4.56 (m, 2H), 3.85 - 4.08 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.30 - 1.79 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 628 (M+H)+.
メチル5−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)ペンタノエート
6−オキソヘキサン酸メチル(0.130g、0.902mmol)および実施例12d(0.1g、0.225mmol)を、窒素下5℃のテトラヒドロフラン(2.3mL)中で合わせ、ジクロロメタン中1M塩化チタン(IV)(0.676mL、0.676mmol)で滴下処理した。反応混合物を周囲温度にて18時間撹拌し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水中0.1%TFA、10−100%勾配)によって精製して、標題化合物(0.069g、54%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.84 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.76 - 6.88 (m, 2H), 4.99 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 4.42 - 4.55 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.19 (t, J = 6.71 Hz, 2H), 1.21 - 1.66 (m, 6H). MS (ESI+) m/z 570 (M+H)+.
tert−ブチル(2−(((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバメート
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(0.022g、0.124mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.032mL、0.186mmol)および2−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(HCTU、0.028g、0.068mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.619mL)中で合わせ、周囲温度にて15分間撹拌した。この溶液に、実施例129(0.03g、0.062mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.619mL)に溶解した溶液を滴下添加した。反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水中10mM酢酸アンモニウム、10−100%勾配)によって精製して、標題化合物(0.02g、50%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.93 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.81 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 - 7.46 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 - 7.09 (m, 4H), 5.20 (dd, J = 8.39, 6.26 Hz, 1H), 4.39 - 4.53 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.53 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.82 - 2.91 (m, 2H), 2.48 - 2.51 (m, 9H). MS (ESI+) m/z 640 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(6−ヒドロキシヘキシル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例128からの生成物(0.08g、0.134mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.056g、1.339mmol)を、テトラヒドロフラン(1.785mL)/水(0.892mL)中で合わせ、反応混合物を50℃にて2時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、pHを、1M HCl水溶液を慎重に添加することにより7に調整した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水中0.1%TFA、10−100%勾配)によって精製して、標題化合物(0.05g、67%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.83 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.09, 1.98 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.78 - 6.89 (m, 2H), 5.00 (t, J = 7.17 Hz, 1H), 4.41 - 4.54 (m, 2H), 4.32 (t, J = 6.56 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.56 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.20 - 1.67 (m, 10H). MS (ESI+) m/z 556 (M+H)+.
N−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)ベンズアミド
実施例129からの生成物(0.03g、0.062mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.216mL、1.238mmol)および塩化ベンゾイル(0.036mL、0.310mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1.238mL)中で合わせ、50℃にて2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水中0.1%TFA、10−100%勾配)によって精製して、標題化合物(0.023g、63%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.86 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.55 (t, J = 5.49 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 4H), 7.21 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.02 - 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 9.61, 5.34 Hz, 1H), 4.40 - 4.55 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.96 - 3.06 (m, 2H), 2.94 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 589 (M+H)+.
1−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)−3−フェニル尿素
実施例129からの生成物(0.03g、0.062mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.054mL、0.310mmol)およびフェニルイソシアネート(6.77μL、0.062mmol)を、テトラヒドロフラン(1.238mL)中で合わせ、周囲温度にて30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水中0.1%TFA、10−100%勾配)によって精製して、標題化合物(0.021g、56%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.96 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 7.17 - 7.28 (m, 4H), 7.15 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 2H), 6.88 - 6.98 (m, 2H), 6.12 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 4.42 - 4.56 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.22 - 3.31 (m, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 2.94 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 602 (M+H)+.
2−アミノ−N−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)アセトアミド
ジクロロメタン(2mL)/TFA(1.0mL)の混合物中の実施例135からの生成物(0.01g、0.016mmol)を周囲温度にて1時間撹拌し、濃縮し、トルエンと3回共沸させて、標題化合物をTFA塩(0.01g、98%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.03 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.92 - 7.40 (m, 5H) 5.18 (dd, J = 9.16, 5.49 Hz, 1H), 4.40 - 4.55 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.43 - 3.67 (m, 4H), 2.94 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 542 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3,4−ジヒドロキシブチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例133からの生成物(0.038g、0.061mmol)および水酸化リチウム(0.029g、1.211mmol)を、テトラヒドロフラン(1.614mL)/水(0.807mL)中で合わせ、50℃にて2時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、pHを、1M HCl水溶液を慎重に添加することにより7に調整した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.028g、85%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.85 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 5.04, 2.59 Hz, 1H), 7.03 - 7.09 (m, 1H), 6.84 - 6.99 (m, 3H), 4.97 - 5.04 (m, 1H), 4.43 - 4.53 (m, 2H), 4.34 - 4.41 (m, J = 13.28, 1.98 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.10 - 3.30 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.19 - 1.86 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 544 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド
エチル4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート
実施例82の調製に使用した手順に従い、4−オキソブタン酸メチルをグリオキサル酸エチルに置き換えて実施例141aを調製して、標題化合物を白色固体として得た。
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボン酸
250mLの丸底フラスコに、実施例141a(0.6446g、1.222mmol)、ジオキサン(9.16mL)および水(3.05mL)を入れて、黄色溶液を得た。水酸化リチウム水和物(0.256g、6.11mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度にて72時間撹拌した。反応混合物を1N HClでクエンチした。得られた懸濁液を15分間撹拌し、濾過した。固体を水ですすぎ、周囲温度にて終夜乾燥し、次いで60℃の真空オーブン内で72時間乾燥して、標題化合物を黄色固体(0.5521g、収率90%)として得た。
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド
250mLの丸底フラスコに、実施例141b(0.0473g、0.095mmol)およびジクロロメタン(1.894mL)を入れて、黄褐色溶液を得た。二塩化オキサリル(0.021mL、0.237mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.733μL、9.47μmol)を添加した。反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。水酸化アンモニウム(0.186mL、4.73mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて15分間撹拌し、周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。反応混合物を、HPLC(Phenomenex Luna C8(2) 5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)によって精製した。アセトニトリル(A)および水中0.1%トリフルオロ酢酸(B)の勾配を、50mL/分の流速で使用した(0−0.5分が10%A、0.5−7.0分が10−95%Aの直線勾配、7.0−10.0分が95%A、10.0−12.0分が95−10%Aの直線勾配)。試料を1.5mLのDMSO:メタノール(1:1)に注入して、標題化合物を白色固体(7.0mg、収率15%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.96 - 12.01 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 6.93 - 7.11 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (bs, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.36 - 4.50 (m, 2H), 2.91 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例82(542mg、1.00mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、テトラヒドロフラン中1.0M水素化アルミニウムリチウム(1.00mL、1.00mmol)を0℃にて滴下添加した。反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌し、水(0.04mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.04mL)および水(0.12mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を20分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンとすり混ぜて、標題化合物(413mg、80%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 4.36 (s, br, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 514 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(3−フェノキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例142(31mg、0.060mmol)、フェノール(8.5mg、0.090mmol)およびトリフェニルホスフィン(23.6mg、0.0900mmol)を、テトラヒドロフラン(0.1mL)中で合わせ、5分間超音波処理した。この反応混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.017mL、0.090mmol)を添加し、混合物を6時間超音波処理した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中2−4%メタノール)によって精製した。フラッシュクロマトグラフィーから得られた物質をヘプタン中10%ジクロロメタンとすり混ぜて、標題化合物(18mg、51%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 4H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.77 (m, 5H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 3.89 (s, br, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 590 (M+H)+.
(S)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(3−フェノキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例143からの生成物を、メタノール/二酸化炭素の4:6混合物で溶出するChiralpak IBカラム上でのキラルクロマトグラフィーによって精製した。第一溶出エナンチオマーを含有する画分を収集し、濃縮した。この化合物を無作為に(S)−エナンチオマーとして割り当てた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.88 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 5H), 5.09 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 590 (M+H)+.
(R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(3−フェノキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例143からの生成物を、メタノール/二酸化炭素の4:6混合物で溶出するChiralpak IBカラム上でのキラルクロマトグラフィーによって精製した。第二溶出エナンチオマーを含有する画分を収集し、濃縮した。この化合物を無作為に(R)−エナンチオマーとして割り当てた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.88 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 5H), 5.09 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 590 (M+H)+.
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボン酸
実施例58lの調製に使用した手順に従い、実施例58kを実施例127dに置き換えて実施例146aを調製して、標題化合物を得た。
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例146a(0.12g、0.296mmol)の無水ジクロロメタン(5mL)中溶液に、塩化オキサリル(0.052mL、0.591mmol)およびジメチルホルムアミド(1.1μl、0.015mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで真空下で2時間乾燥した。残留物をジクロロメタン(5mL)に再溶解し、1−メチルピペラジン(0.118g、1.183mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製の標題化合物を得、この粗製の標題化合物をさらに精製することなく次の反応に持ち込んだ。
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例146b(100mg、0.133mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)中溶液に、BH3テトラヒドロフラン(1.332mL、1.332mmol)を添加し、反応混合物を65℃にて3時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をエタノール(1mL)でクエンチし、次いで濃縮した。3N HCl(2mL)を添加し、混合物を78℃にて4時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、5N NaOH(2mL)を添加した。次いで、混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム下で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.01N炭酸アンモニウム)、25−55%勾配)によって精製して、標題化合物(22mg、0.044mmol、収率33%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.37 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 1.32 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 433.0 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−メトキシプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロピルメタンスルホネート
実施例142(103mg、0.200mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.023mL、0.30mmol)およびトリエチルアミン(0.056mL、0.40mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中で合わせた。反応混合物を周囲温度にて20時間撹拌した。この反応混合物に、メタンスルホニルクロリド(0.023mL、0.30mmol)およびトリエチルアミン(0.056mL、0.40mmol)を添加し、混合物を周囲温度にてさらに20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を定量的収率で得た。
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−メトキシプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例147a(35.5mg、0.0600mmol)およびメタノール中25%ナトリウムメトキシド(0.027mL、0.12mmol)を、テトラヒドロフラン(1mL)中で合わせた。反応混合物を60℃にて2時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中2−4%メタノール)によって精製して、標題化合物(10mg、32%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 5.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.29 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 528 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−エトキシプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例147bの調製に使用した手順に従い、メタノール中25%ナトリウムメトキシドをエタノール中21%ナトリウムエトキシドに置き換えて実施例148を調製して、標題化合物(16mg、49%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.34 - 3.25 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 542 (M+H)+.
4−イソブチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4mLのバイアルに、実施例5f(20mg、0.058mmol)、イソブチルアルデヒド(8.36mg、0.116mmol)、酢酸(0.100mL、1.747mmol)およびジクロロエタン(2.0mL)を入れた。バイアルを密封し、混合物を80℃にて1時間加熱した。この混合物に、シリカ担持ナトリウムシアノボロヒドリド(200mg、0.89mmol/g、0.178mmol)を添加し、混合物を80℃にて4時間加熱した。冷却したら、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(16.4mg、71%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.80 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (p, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.62 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 0.69 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 400.1 (M+H)+.
4−((1−エチルピペリジン−3−イル)メチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例149の調製に使用した手順に従い、イソブチルアルデヒドを1−エチルピペリジン−3−カルバルデヒドに置き換えて実施例150を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.85 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.24 (dt, J = 17.1, 5.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.08 (t, J = 15.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.19 (d, J = 54.0 Hz, 2H), 3.06-2.66 (m, 7H), 2.63 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.95-1.35 (m, 4H), 0.93 (s, 4H). MS (ESI+) m/z 469.1 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例149の調製に使用した手順に従い、イソブチルアルデヒドをジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンに置き換えて実施例151を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.88 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 4.48-4.39 (s, 2H), 3.75-4.3 (m, 2H) 3.73-3.64 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.85-2.77 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 469.1 (M+H)+. MS (ESI+) m/z 428.1 (M+H)+.
4−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例149の調製に使用した手順に従い、イソブチルアルデヒドを2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルバルデヒドに置き換えて実施例152を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.76 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.28-7.13 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.57 (d, J = 16.4 Hz, 3H), 3.45 (dd, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.83-2.66 (m, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.39 (dd, J = 26.2, 11.8 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.91-0.47 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 470.1 (M+H)+.
4−(4−エトキシブタン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例149の調製に使用した手順に従い、イソブチルアルデヒドを4−エトキシブタン−2−オンに置き換えて実施例153を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ7.65 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (d, J = 18.5 Hz, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.37-4.14 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.54-2.95 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.63 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.84 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 444.1 (M+H)+.
N−(2−シアノエチル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド
実施例141bおよびジイソプロピルエチルアミンのストック溶液(それぞれN,N−ジメチルアセトアミド中0.13Mおよび0.38M、224μL、0.03mmolの3−アミノプロパンニトリル(1.0当量)および0.09mmolのジイソプロピルエチルアミン(3.0当量))、HATU(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート)(N,N−ジメチルアセトアミド中0.2M、224μL、0.045mmol、1.5当量)および3−アミノプロパンニトリル(N,N−ジメチルアセトアミド中0.40M、113μL、0.045mmol、1.5当量)を、それらの各供給源バイアルから吸引し、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ(内径0.2mm)に通して混合し、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、100℃に設定したフロー反応器(ハステロイコイル、内径0.75mm、内部容積1.8mL)に注入し、毎分180μL(滞留時間10分)にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、分取HPLC(Phenomenex Luna C8(2) 5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)によって精製した。アセトニトリル(A)および水中0.1%トリフルオロ酢酸(B)の勾配を、50mL/分の流速で使用した(0−0.5分が10%A、0.5−7.0分が10−95%Aの直線勾配、7.0−10.0分が95%A、10.0−12.0分が95−10%Aの直線勾配)。試料を1.5mLのDMSO:メタノール(1:1)に注入して、標題化合物(12.6mg、収率76%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 - 7.67 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.98 - 7.08 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.38 - 4.51 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.14 (ddd, J = 13.3, 7.3, 6.0 Hz, 1H), 2.94 - 3.05 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.96 - 2.16 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 551.7 (M+H)+.
メチル2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド)アセテート
実施例154の調製に使用した手順に従い、3−アミノプロパンニトリルをメチル2−アミノアセテートに置き換えて実施例155を調製して、標題化合物(12.7mg、収率74%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 - 7.61 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.99 - 7.09 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.38 - 4.49 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.90 (s, 2H). MS (ESI+) m/z 571.0 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−N−フェネチル−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド
実施例154の調製に使用した手順に従い、3−アミノプロパンニトリルを2−フェニルエタンアミンに置き換えて実施例156を調製して、標題化合物(15.4mg、収率85%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.09 - 7.22 (m, 4H), 6.98 - 7.10 (m, 2H), 6.97 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 6.93 - 6.97 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.47 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.12 (ddd, J = 12.8, 8.8, 5.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.99 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.32 (ddd, J = 13.6, 8.2, 5.6 Hz, 1H), 2.15 - 2.26 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 603.0 (M+H)+.
N−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド
実施例154の調製に使用した手順に従い、3−アミノプロパンニトリルをブタン−1−アミンに置き換えて実施例157を調製して、標題化合物(13.8mg、収率83%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.98 - 7.08 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.36 - 4.50 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.90 - 3.00 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.72 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 1H), 0.81 - 1.02 (m, 4H), 0.66 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 555.1 (M+H)+.
N−シクロヘキシル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド
実施例154の調製に使用した手順に従い、3−アミノプロパンニトリルをシクロヘキサンアミンに置き換えて実施例158を調製して、標題化合物(13.1mg、収率75%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 - 7.58 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.97 -7.09 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 25.9, 8.2 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.36 - 4.51 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.24 - 3.36 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.85 (s, 1H), 1.34 - 1.55 (m, 4H), 0.86 - 1.19 (m, 5H), 0.70 - 0.85 (m, 1H). ). MS (ESI+) m/z 581.0 (M+H)+.
N−ベンジル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド
実施例154の調製に使用した手順に従い、3−アミノプロパンニトリルをフェニルメタンアミンに置き換えて実施例159を調製して、標題化合物(13.2mg、収率75%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.66 - 7.80 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.73 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.44 - 4.57 (m, 2H), 4.27 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.94 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 589.0 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−N−(3−フェニルプロピル)−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド
実施例154の調製に使用した手順に従い、3−アミノプロパンニトリルを3−フェニルプロパン−1−アミンに置き換えて実施例160を調製して、標題化合物(10.77mg、収率58%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.61 - 7.73 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 3H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 6.97 - 7.07 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.32 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.26 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.85 - 3.03 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.65 - 2.76 (m, 1H), 2.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.20 - 1.34 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 617.0 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−イソブチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド
実施例154の調製に使用した手順に従い、3−アミノプロパンニトリルを2−メチルプロパン−1−アミンに置き換えて実施例161を調製して、標題化合物(12.7mg、収率76%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.72 - 7.76 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 15.1, 9.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 2H), 6.98 - 7.09 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.34 - 4.42 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (dd, J = 12.8, 7.7 Hz, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.27 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 0.47 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 555.1 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド
実施例154の調製に使用した手順に従い、3−アミノプロパンニトリルを2−アミノエタノールに置き換えて実施例162を調製して、標題化合物(11.7mg、収率72%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.98 - 7.08 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.37 - 4.52 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.86 - 3.08 (m, 7H). MS (ESI+) m/z 543.0 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−N−(オキサゾール−4−イルメチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド
実施例154の調製に使用した手順に従い、3−アミノプロパンニトリルをオキサゾール−4−イルメタンアミンに置き換えて実施例163を調製して、標題化合物(7.2mg、収率41%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.96 - 7.10 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.38 - 4.52 (m, 2H), 3.84 - 4.07 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.92 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 580.0 (M+H)+.
N−(シクロプロピルメチル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド
実施例154の調製に使用した手順に従い、3−アミノプロパンニトリルをシクロプロピルメタンアミンに置き換えて実施例164を調製して、標題化合物(13.8mg、収率83%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 - 7.64 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.97 - 7.08 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.37 - 4.50 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.78 - 2.87 (m, 1H), 2.60 - 2.73 (m, 1H), 0.42 - 0.52 (m, 1H), 0.05 - 0.18 (m, 2H), -0.21 - -0.14 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 553.0 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド
実施例154の調製に使用した手順に従い、3−アミノプロパンニトリルを1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールに置き換えて実施例165を調製して、標題化合物(12.2mg、収率71%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.73 - 7.77 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.98 - 7.10 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.35 - 4.48 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.74 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 571.0 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド
実施例154の調製に使用した手順に従い、3−アミノプロパンニトリルを(1−アミノシクロプロピル)メタノールに置き換えて実施例166を調製して、標題化合物(11.5mg、収率68%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.43 - 7.53 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.94 - 7.08 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.36 - 4.53 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.26 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 0.40 - 0.53 (m, 2H), -0.03 - 0.13 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 569.0 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド
実施例154の調製に使用した手順に従い、3−アミノプロパンニトリルを1−メチルシクロプロパンアミンに置き換えて実施例167を調製して、標題化合物(10.8mg、収率65%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.94 - 7.08 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.36 - 4.52 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.23 - 0.34 (m, 2H), 0.13 - 0.18 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 553.0 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−N−(4−フェニルブチル)−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド
実施例154の調製に使用した手順に従い、3−アミノプロパンニトリルを4−フェニルブタン−1−アミンに置き換えて実施例168を調製して、標題化合物(14.7mg、収率77%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O)δ7.70 - 7.72 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 6.98 - 7.19 (m, 6H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.32 - 4.44 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.97 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.68 - 2.81 (m, 1H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.11 - 1.25 (m, 2H), 0.96 - 1.11 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 630.9 (M+H)+.
4−(3,3−ジメチルブタノイル)−5,7−ジフルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例42cからの生成物(0.05g、0.174mmol)、tert−ブチルアセチルクロリド(0.028g、0.209mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(2.126mg、0.017mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.152mL、0.870mmol)を、ジメチルアセトアミド(0.870mL)中で合わせ、50℃にて18時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水中0.1%TFA、10−100%勾配)によって精製して、標題化合物(0.012g、18%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.60 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.53 (d, J = 10.38 Hz, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 5.59 (d, J = 14.65 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.95 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.79 - 1.92 (m, 2H), 0.70 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+.
tert−ブチル((trans)−4−(10−メチル−7−(メチルスルホニル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート
tert−ブチル(trans−4−((2−ブロモ−4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
2−ブロモ−1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(0.403g、1.592mmol)およびtert−ブチル(trans−4−アミノシクロヘキシル)カルバメート(0.352g、1.592mmol)のジメチルスルホキシド(12mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL、1.831mmol)中混合物を、100℃にて4時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、塩化アンモニウム水溶液とジエチルエーテルとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中25%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(0.390g、0.872mmol、収率55%)を得た。
tert−ブチル((trans)−4−((2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
実施例170a(0.380g、0.849mmol)、実施例1f(0.382g、0.892mmol)、フッ化セシウム(0.387g、2.550mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.098g、0.085mmol)のジメトキシエタン(20mL)およびメタノール(10mL)中混合物を、アルゴン雰囲気下で80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、過剰の5N水酸化ナトリウム溶液(8mL)を添加した。反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中2%メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(0.279g、0.543mmol、収率64%)を得た。
tert−ブチル((trans)−4−(10−メチル−7−(メチルスルホニル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート
周囲温度の実施例170b(0.048g、0.093mmol)およびパラホルムアルデヒド(0.048g、1.599mmol)のテトラヒドロフラン(1.0mL)中撹拌混合物に、四塩化チタンのトルエン中1M溶液(0.187mL、0.187mmol)を添加した。反応混合物懸濁液を周囲温度にて1時間撹拌し、次いで酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとに分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(0.0043g、収率9%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.83 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 1.83 - 1.55 (m, 4H), 1.52 - 1.25 (m, 11H), 1.16 - 0.95 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 527.1 (M+H)+.
4−((trans)−4−アミノシクロヘキシル)−10−メチル−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
ジクロロメタン(1mL)中の実施例170c(0.0114g、0.022mmol)をトリフルオロ酢酸(0.20mL)で処理し、周囲温度にて1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩(0.0113g、収率97%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 4H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.12 (bs, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.09 - 2.90 (m, 2H), 1.87 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.47 (dd, J = 23.8, 11.1 Hz, 2H), 1.29 - 1.18 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 427.1 (M+H)+.
4−(シクロプロピルスルホニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例74の調製に使用した手順に従い、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドをシクロプロパンスルホニルクロリドに置き換えて実施例172を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D20)δ7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.12 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 30.5, 15.1 Hz, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 0.49 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 0.35 - 0.24 (m, 1H). MS (APCI+) m/z 448.0 (M+H)+.
エチル5,7−ジフルオロ−10−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート
tert−ブチル5,7−ジフルオロ−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−1−カルボキシレート
実施例42cからの生成物(0.86g、2.99mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.98g、4.49mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.018g、0.150mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.569mL、8.98mmol)を、ジメチルアセトアミド(11.98mL)中で合わせ、50℃にて1時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(1.0g、86%)を得た。
1−tert−ブチル4−エチル5,7−ジフルオロ−10−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−1,4(3H)−ジカルボキシレート
実施例173aからの生成物(0.7g、1.807mmol)、エチルカルボノクロリデート(0.7g、6.45mmol)、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(1.0g、2.63mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.6mL、9.16mmol)を、ジメチルアセトアミド(9mL)中で合わせ、50℃にて2時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0−60%酢酸エチル)によって精製して、標題化合物(0.57g、69%)を得た。
エチル5,7−ジフルオロ−10−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート
ジクロロメタン(5mL)/TFA(5mL)中の実施例173bからの生成物(0.57g、1.241mmol)を、周囲温度にて1時間撹拌し、濃縮し、ジクロロメタンと3回共沸させた。最少量の9:1のジクロロメタン/メタノール中ですり混ぜることによって精製して、標題化合物(0.427g.96%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 10.68, 1.53 Hz, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 5.25 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 3.99 - 4.06 (m, 1H), 3.74 - 3.84 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 0.99 (t, J = 7.17 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 360 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−3−(3−(メチルアミノ)プロピル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例147a(35.5mg、0.0600mmol)、テトラヒドロフラン中2.0Mメタンアミン(0.150mL、0.300mmol)および炭酸カリウム(24.9mg、0.180mmol)を、テトラヒドロフラン(1mL)中で合わせた。反応混合物を60℃にて2時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(10mM酢酸アンモニウム)、20−100%勾配)によって精製して、標題化合物(19mg、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.36 - 1.24 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 527 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例174の調製に使用した手順に従い、テトラヒドロフラン中2.0Mメタンアミンをテトラヒドロフラン中2.0Mジメチルアミンに置き換えて実施例175を調製して、標題化合物(20mg、62%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.84 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 5.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.21 - 2.03 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 541 (M+H)+.
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例60(110mg、0.190mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)中溶液に、BH3.THF(1.896mL、1.896mmol)を添加し、反応混合物を65℃にて18時間撹拌した。反応混合物をエタノール(1mL)でクエンチし、続いてHCl(3M、2mL)を添加した。混合物を70℃にてさらに4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を5N NaOH(2mL)で処理し、混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をHPLC(C18、0.1%水酸化アンモニウム水溶液中30%−40%アセトニトリル)によって精製して、標題化合物(15mg、0.026mmol、収率14%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.87 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.66-4.34 (m, 3H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.47-2.27 (m, 8H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 566.2 (M+H)+.
2−(4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−7−イル)アセトニトリル
2−(4−アミノ−3−ブロモフェニル)アセトニトリル
氷浴で冷却した2−(4−アミノフェニル)アセトニトリル(3.0g、22.70mmol)のジメチルホルムアミド40mL中溶液に、N−ブロモスクシンイミド(4.04g、22.70mmol)を少量ずつ添加した。混合物を0℃にて30分間撹拌し、次いで周囲温度にて1時間撹拌した。水を添加した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空オーブン内で40℃にて乾燥して、標題化合物(3.56g、16.9mmol、収率74.4%)を得た。
2−(4−アミノ−3−(6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)アセトニトリル
実施例177a(0.739g、3.50mmol)、実施例1f(1.5g、3.50mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.080g、0.088mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(0.051g、0.175mmol)およびリン酸カリウム(2.230g、10.51mmol)のジオキサン30mLおよび水10mL中混合物を、窒素下で80℃にて2時間加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0−40%酢酸エチル/ヘプタン勾配)によって精製して、標題化合物(0.933g、2.157mmol、収率61.6%)を得た。
{4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−3−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル}アセトニトリル
実施例177b(120mg、0.277mmol)、1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(48.6mg、0.277mmol)、炭酸セシウム(226mg、0.694mmol)およびジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(X−phos)(13.23mg、0.028mmol)のトルエン4mLおよびtert−ブタノール1mL中混合物を、Biotage initiatorマイクロ波オーブン内で150℃にて40分間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮した。残留物を、1mLの4N NaOH水溶液および3mLのジオキサンで処理した。得られた混合物をマイクロ波オーブン内で80℃にて20分間加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0−10%メタノール/ジクロロメタン勾配)によって精製して、標題化合物(43mg、0.115mmol、収率41.6%)を得た。
2−(4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−7−イル)アセトニトリル
実施例177c(36mg、0.097mmol)およびパラホルムアルデヒド(43.5mg、1.450mmol)のテトラヒドロフラン2mL中混合物に、塩化チタン(IV)(193μL、0.193mmol、1.0Mトルエン溶液)を添加した。暗赤色混合物を周囲温度にて3時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0−10%メタノール/ジクロロメタン勾配)によって精製して、標題化合物(12mg、0.031mmol、収率32%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.62 - 11.28 (m, 1H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 6.47 - 6.34 (m, 2H), 4.85 - 4.62 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.56 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 385.2 (M+H)+.
4−(2,2−ジメチル−3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例149の調製に使用した手順に従い、イソブチルアルデヒドを2,2−ジメチル−3−(ピロリジン−1−イル)プロパナールに置き換えて実施例178を調製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン- d5)δ13.69-12.65 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.34(s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.20-2.85 (m, 4H) 1.83-1.68 (m, 4H), 0.99 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 483.1 (M+H)+.
2−(3−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)ピロリジン−1−イル)酢酸
実施例149の調製に使用した手順に従い、イソブチルアルデヒドを2−(3−オキソピロリジン−1−イル)酢酸に置き換えて実施例179を調製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5)δ13.47-13.38 (m, 1H), 8.10-8.01 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.47-7.29 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.39-3.77 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.58-3.16 (m, 4H), 3.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 1H). MS (APCI+) m/z 471.1 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例149の調製に使用した手順に従い、イソブチルアルデヒドを2−メチルジヒドロフラン−3(2H)−オンに置き換えて実施例180を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5)δ13.49-13.40 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45-7.27 (m, 2H), 4.82-4.68 (m, 2H), 4.68-3.92 (m, 5H), 3.86-3.40 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.25-1.85 (m, 2H), 1.36-1.14 (m, 3H). MS (APCI+) m/z 428.1 (M+H)+.
10−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例149の調製に使用した手順に従い、イソブチルアルデヒドを1−メチルピペリジン−4−オンに置き換えて実施例181を調製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5)δ14.00-13.44 (m, 1H), 8.17-7.99 (m, 1H), 7.58-7.42 (m, 2H), 7.42-7.28 (m, 2H), 4.89-4.71 (m, 2H), 4.67-4.11 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.53-3.30 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 3H), 2.90-2.6 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.27-1.52 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 441.1 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例149の調製に使用した手順に従い、イソブチルアルデヒドをジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−オンに置き換えて実施例182を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5)δ13.52-13.29 (m, 1H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52-7.28 (m, 2H), 4.84-4.69 (m, 2H), 4.60-3.66 (m, 4H), 3.65-3.56 (m, 3H), 3.53-3.16 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.72-2.56 (m, 1H), 2.21-1.19 (m, 5H). MS (APCI+) m/z 428.1 (M+H)+.
4−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)メチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例149の調製に使用した手順に従い、イソブチルアルデヒドを1−イソプロピルピペリジン−4−カルバルデヒドに置き換えて実施例183を調製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5)δ13.69-12.65 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 4.81-4.71 (m, 2H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.54-3.19 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.06-2.88 (m, 2H), 2.78-2.53 (m, 2H), 1.97 (dddd, J = 9.6, 8.6, 5.4, 2.1 Hz, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.18-1.02 (m, 6H). MS (APCI+) m/z 483.1 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(1−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例149の調製に使用した手順に従い、イソブチルアルデヒドを3−アセチルジヒドロフラン−2(3H)−オンに置き換えて実施例184を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5)δ13.48-13.34 (m, 1H), 8.10-8.01 (m, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.50-7.31 (m, 2H), 4.80-4.67 (m, 2H), 4.40-3.98 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18-1.77 (m, 3H). MS (APCI+) m/z 456.1 (M+H)+.
4−(1−メトキシプロパン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例149の調製に使用した手順に従い、イソブチルアルデヒドを1−メトキシプロパン−2−オンに置き換えて実施例185を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5)δ13.89-12.95 (m, 1H), 8.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.44-7.34 (m, 1H), 4.71 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.63-4.06 (m, 2H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 3H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.40-3.27 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.09 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.27-1.12 (m, 3H). MS (APCI+) m/z 416.0 (M+H)+.
4−(4−メトキシブタン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例149の調製に使用した手順に従い、イソブチルアルデヒドを4−メトキシブタン−2−オンに置き換えて実施例186を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5)δ13.63-13.11 (m, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.36 (m, 4H), 4.88-4.51 (m, 2H), 4.51-3.96 (m, 2H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.47-3.34 (m, 1H), 3.33-3.20 (m, 1H), 3.17-2.99 (m, 6H), 2.06-1.87 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 1H), 1.31-1.05 (m, 3H). MS (APCI+) m/z 430.0 (M+H)+.
10−メチル−4−(1−メチルピロリジン−3−イル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例149の調製に使用した手順に従い、イソブチルアルデヒドを1−メチルピロリジン−3−オンに置き換えて実施例187を調製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5)δ13.57-13.33 (m, 1H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.51-7.29 (m, 2H), 4.81-4.69 (m, 2H), 4.69-4.06 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.62-3.16 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.92-2.74 (m, 3H), 2.35-1.91 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 427.1 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例149の調製に使用した手順に従い、イソブチルアルデヒドを1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタノンに置き換えて実施例188を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5)δ13.48-13.34 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 1H), 4.90-4.63 (m, 2H), 4.54-3.64 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.51-3.15 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.83-1.44 (m, 4H), 1.38-1.01 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 456.1 (M+H)+.
10−メチル−4−(1−メチルアゼパン−4−イル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例149の調製に使用した手順に従い、イソブチルアルデヒドを1−メチルアゼパン−4−オンに置き換えて実施例189を調製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5)δ13.83-13.26 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 18.6, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50-7.27 (m, 3H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.54-4.45 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.59-3.20 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.39-1.46 (m, 6H). MS (APCI+) m/z 455.2 (M+H)+.
4−(1−エチルピペリジン−3−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例149の調製に使用した手順に従い、イソブチルアルデヒドを1−エチルピペリジン−3−オンに置き換えて実施例190を調製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5)δ13.83-12.95 (m, 1H), 8.08-8.00 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49-7.35 (m, 2H), 4.84-4.58 (m, 2H), 4.65-3.76 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.47-3.19 (s, 2H), 3.20-3.14 (m, 3H), 3.11-2.55 (m, 4H), 2.40-1.58 (m, 4H), 1.16-1.02 (m, 3H). MS (APCI+) m/z 455.0 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例149の調製に使用した手順に従い、イソブチルアルデヒドを2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアルデヒドに置き換えて実施例191を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5)δ13.45-13.38 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.29-3.13 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 1.56-1.28 (m, 5H), 1.26-1.07 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 456.1 (M+H)+.
4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)ベンゾニトリル
4−((4−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)アミノ)ベンゾニトリル
20mLのマイクロ波バイアルに、4−アミノベンゾニトリル(0.121g、1.023mmol)、実施例9a(0.2549g、1.023mmol)、ジアセトキシパラジウム(9.19mg、0.041mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.039g、0.082mmol)、炭酸セシウム(0.467g、1.432mmol)、トルエン(8.5mL)およびt−ブタノール(1.7mL)を入れて、黄色懸濁液を得た。チューブを密封し、反応混合物を、Biotage Creator内で、150℃にて15分の固定した保持時間で加熱した。反応混合物を2gのセライトSPEカラムに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20−100%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(0.100g、収率34%)を得た。
4−((2−ブロモ−4−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)アミノ)ベンゾニトリル
250mLの丸底フラスコに、酢酸(3.49mL)中の実施例192a(0.100g、0.349mmol)を入れて、白色懸濁液を得た。N−ブロモスクシンイミド(0.062g、0.349mmol)を10分間隔で2回に分けて添加した。1回目のN−ブロモスクシンイミドを添加した後、3mLのジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を周囲温度にて4時間撹拌した。反応混合物を30mLの10%チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、2N NaOHで2回(水性物のpHが>7になるまで)洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(50−100%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標題化合物を白色固体(0.1007g、収率79%)として得た。
4−((2−(6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)アミノ)ベンゾニトリル
実施例6bの調製に使用した手順に従い、実施例6aを実施例192bに置き換えて実施例192cを調製して、標題化合物を白色固体(0.115g、収率78%)として得た。
4−((2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)アミノ)ベンゾニトリル
実施例12dの調製に使用した手順に従い、実施例12cを実施例192cに置き換えて実施例192dを調製して、標題化合物(0.0575g、収率68%)を得た。
4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)ベンゾニトリル
実施例82の調製に使用した手順に従い、実施例12dを実施例192dに置き換え、4−オキソブタン酸メチルをパラホルムアルデヒドに置き換えて実施例192eを調製して、標題化合物(0.0277g、収率47%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.88 - 11.93 (m, 1H), 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.46 (m, 4H), 6.48 - 6.58 (m, 2H), 5.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.42 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.01 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 445.2 (M+H)+.
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−2−(モルホリノメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−2−(モルホリン−4−カルボニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例58mの調製に使用した手順に従い、水酸化アンモニウム(水中25%wt/wt)をモルホリンに置き換えて実施例193aを調製して、標題化合物を得た。
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−2−(モルホリノメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例146cの調製に使用した手順に従い、実施例146bを実施例193aに置き換えて実施例193bを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.90 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.24-5.20 (m, 1H), 4.61-4.38 (m, 3H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 5H), 3.54 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.46-2.36 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 553.2 (M+H)+.
N−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド
2−ブロモ−N−(4−フルオロフェニル)−4−((メチルスルホニル)メチル)アニリン
100mLのフラスコに、実施例58g(2g、7.57mmol)、1−フルオロ−4−ヨードベンゼン(3.36g、15.14mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.085g、0.379mmol)、キサントホス(0.219g、0.379mmol)、Cs2CO3(2.52g、7.72mmol)および無水ジオキサン(40mL)を、アルゴン下で室温にて入れた。混合物を110℃にて18時間加熱した。冷却した後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を除去して、残留物を、10/1から2/1の石油エーテル/酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(1.1g、2.9mmol、収率39%)を黄色固体として得た。
エチル1−ベンジル−4−(2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例58f(0.8g、1.192mmol)、実施例194a(0.498g、1.251mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.035g、0.119mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.055g、0.060mmol)およびK3PO4(0.632g、2.98mmol)の混合物を合わせ、アルゴンで30分間スパージした。1,4−ジオキサン(10mL)および水(2.500mL)の溶液を窒素で30分間スパージし、シリンジによりアルゴン下の反応容器内に移した。反応混合物を60℃にて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(150mL)および水(50mL)で処理し、未溶解固体を濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥して、標題化合物(0.58g、0.711mmol、収率59.6%)を得た。
エチル4−(2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例194b(0.58g、0.987mmol)、アニソール(0.216mL、1.974mmol)および濃H2SO4(0.5mL、9.38mmol)のTFA(10mL、130mmol)中混合物を、90℃にて6時間加熱した。過剰のTFAを減圧下で除去し、残留物を水(10mL)と酢酸エチル(50mL)とに分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで2回(20mL)抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.24g、0.241mmol、収率24.4%)を得た。
エチル4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキシレート
実施例194c(0.31g、0.623mmol)、HCl(ジオキサン中4M)(4mL、16.00mmol)およびパラホルムアルデヒド(0.374g、12.46mmol)のメタノール(2.5mL)中混合物を、マイクロ波下で130℃にて1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
N−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド
実施例194f(150mg、0.294mmol)およびエチルアミン(エタノール中25%wt/wt)(5mL、0.832mmol)の混合物を密封し、78℃にて2日間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(C18、0.01N NH4CO3/水中30−60%アセトニトリル)によって精製して、標題化合物(25mg、0.049mmol、収率16.7%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.15 (brs, 1H), 8.30 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 8.2Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88-6.77(m, 2H), 6.39-6.29 (m, 2H), 6.33-5.88 (m, 1H), 4.81-4.14 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.34-3.32 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.24-1.15 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 509.2 (M+H)+.
5−シクロプロピル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
2−シクロプロピル−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−((メチルスルホニル)メチル)アニリン
5mLのマイクロ波バイアルに、実施例12b(0.2287g、0.608mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.209g、2.432mmol)、炭酸セシウム(0.990g、3.04mmol)およびジクロロパラジウム(II)ビストリフェニルホスフィン(0.021g、0.030mmol)を入れた。チューブを密封し、混合物を窒素で30分間スパージした。脱気したジオキサン(2.53mL)および水(0.507mL)を添加した。反応混合物を100℃に終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(10−70%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(0.143g、収率70%)を得た。
2−ブロモ−6−シクロプロピル−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−((メチルスルホニル)メチル)アニリン
250mLの丸底フラスコに、実施例195aおよび酢酸(1.41mL)を入れて、黄褐色溶液を得た。N−ブロモスクシンイミド(0.079g、0.445mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1.5時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム(10mL、10%)でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10−70%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(0.111g、収率63%)を得た。
4−(3−シクロプロピル−2−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
250mLの丸底フラスコに、実施例195b(0.111g、0.268mmol)、実施例1f(0.104g、0.243mmol)、炭酸ナトリウム(0.090g、0.851mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.011g、0.012mmol)および1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.012g、0.041mmol)を入れた。固体を窒素で30分間スパージした。脱気したジオキサン(1.946mL)および水(0.487mL)を添加した。反応混合物を60℃にて3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物(0.155g、収率100%)を得た。
4−(3−シクロプロピル−2−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
100mLの丸底フラスコに、実施例195c(0.1553g、0.244mmol)、水酸化リチウム水和物(0.102g、2.435mmol)、ジオキサン(1.826mL)および水(0.609mL)を入れた。反応混合物を50℃にて終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物(0.0792g、収率67%)を得た。
5−シクロプロピル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
250mLの丸底フラスコに、実施例195d(0.0792g、0.164mmol)、パラホルムアルデヒド(0.074g、0.819mmol)およびテトラヒドロフラン(1.638mL)を入れた。塩化チタン(IV)(0.328mL、0.328mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムおよびメルカプトプロピルシリカゲルで1時間脱水した。スラリーを10gのセライトSPEカラムに通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物(0.0609g、収率75%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.79 - 11.84 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96 - 7.05 (m, 1H), 6.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.59 - 6.68 (m, 1H), 6.24 - 6.34 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.19 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.56 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.07 - 2.18 (m, 1H), 0.83 - 0.94 (m, 1H), 0.62 - 0.72 (m, 2H), 0.28 - 0.37 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 496.1 (M+H)+.
tert−ブチル(4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート
実施例5f(0.262g、0.763mmol)およびtert−ブチル(4−オキソシクロヘキシル)カルバメート(0.332g、1.526mmol)のジクロロメタン(17mL)中混合物を、酢酸(0.437mL、7.630mmol)で処理した。反応混合物を60℃にて1.5時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.340g、1.526mmol)で処理した。反応混合物を0℃の氷浴から取り出し、周囲温度にて18時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと添加することによりクエンチし、次いで酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中1%メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をcisおよびtrans異性体の混合物(0.304g、0.543mmol、収率74%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.87 - 11.77 (m, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.31 - 7.12 (m, 6H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 6.53 - 6.48 (m, 1H), 4.54 - 4.30 (m, 6H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 6H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 1.96 - 1.47 (m, 8H), 1.39 - 1.32 (m, 18H), 1.26 - 1.13 (m, 6H), 0.95 - 0.85 (m, 2H). ). MS (ESI+) m/z 541.2 (M+H)+.
tert−ブチル((trans)−4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート
実施例196(0.025mg、0.046mmol)、cisおよびtrans異性体の混合物を、逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、5−70%勾配)によって精製した。第一溶出異性体の画分を収集し、濃縮し、真空下に保持して残留トリフルオロ酢酸を除去して、標題化合物(0.008g、0.015mmol)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 (bs, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.58 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.55 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.20 - 1.16 (m, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 541.0 (M+H)+.
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4−クロロ−N−(4−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)アニリン
20mLのマイクロ波バイアルに、4−クロロアニリン(0.129g、1.012mmol)、実施例9a(0.2522g、1.012mmol)、ジアセトキシパラジウム(9.09mg、0.040mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.039g、0.081mmol)、炭酸セシウム(0.462g、1.417mmol)、トルエン(8.44mL)およびtert−ブタノール(1.687mL)を入れた。チューブを密封し、反応混合物を、Biotage Creatorマイクロ波内で、150℃にて15分の固定した保持時間で加熱した。反応混合物をセライトSPEカラム(2g)に通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20−100%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(0.255g、収率85%)を得た。
2−ブロモ−N−(4−クロロフェニル)−4−((メチルスルホニル)メチル)アニリン
250mLの丸底フラスコに、実施例198a(0.2553g、0.863mmol)および酢酸(8.63mL)を入れた。N−ブロモスクシンイミド(0.154g、0.863mmol)を10分間隔で2回に分けて添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(30mL、10%)でクエンチし、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層を、水性物のpHが>7になるまで2N水酸化ナトリウムで洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50−100%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(0.198g、収率61%)を得た。
4−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
250mLの丸底フラスコに、実施例198b(0.1981g、0.529mmol)、実施例1f(0.206g、0.481mmol)、炭酸ナトリウム(0.178g、1.682mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.022g、0.024mmol)および1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(0.024g、0.082mmol)を入れた。固体を窒素で1時間フローパージした。脱気したジオキサン(4.0mL)および水(1.0mL)を添加した。反応混合物を60℃にて3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0−5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、黄褐色固体を得た。固体をジクロロメタンおよびヘプタンとすり混ぜ、濾過して、標題化合物(0.167g、収率58%)を得た。
4−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
4mLのバイアルに、実施例198c(0.1673g、0.281mmol)、水酸化リチウム水和物(0.118g、2.81mmol)、ジオキサン(1.40mL)および水(0.47mL)を入れた。反応混合物を50℃にて終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物(0.0795g、収率64%)を得た。
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
250mLの丸底フラスコに、実施例198d(0.0794g、0.180mmol)、パラホルムアルデヒド(0.081g、0.898mmol)およびテトラヒドロフラン(1.797mL)を入れた。塩化チタン(IV)(0.359mL、0.359mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物(0.0596g、収率73%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.86 (bs, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.37 - 4.66 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.00 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 454.1 (M+H)+.
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボニトリル
0℃の実施例58m(50mg、0.101mmol)およびトリエチルアミン(0.028mL、0.201mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)中懸濁液に、無水トリフルオロ酢酸(0.043mL、0.302mmol)を滴下添加し、反応混合物を周囲温度にてさらに60分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相HPLC(C8カラム、CH3CN/水(0.01N炭酸アンモニウム)、25%−55%)によって精製して、標題化合物(5mg、10.44μmol、収率10%)を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ13.36 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.23-5.13 (m, 1H), 4.70-4.47 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.01 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 479.0 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
エチル4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート
実施例12d(89mg、0.20mmol)および2−オキソ酢酸エチル(0.119mL、0.600mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)中で合わせた。この懸濁液に、ジクロロメタン中1M塩化チタン(IV)(0.400mL、0.400mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度にて20時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中2−4%メタノール)によって精製して、標題化合物(78mg、74%)を得た。
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例200a(76.0mg、0.144mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液に、テトラヒドロフラン中1.0M水素化アルミニウムリチウム(0.144mL、0.144mmol)を0℃にて滴下添加した。反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中2−5%メタノール)によって精製して、標題化合物(45mg、64%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.93 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 486 (M+H)+.
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボニトリル
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボン酸
実施例58lの調製に使用した手順に従い、実施例58kを実施例127dに置き換えて実施例201aを調製して、標題化合物を得た。
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド
実施例58mの調製に使用した手順に従い、実施例58lを実施例201aに置き換えて実施例201bを調製して、標題化合物を得た。
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボニトリル
実施例199の調製に使用した手順に従い、実施例58mを実施例201bに置き換えて実施例201cを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 3.57 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 387.1 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−エチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド
実施例208i(250mg、0.289mmol)およびエチルアミン(エタノール中25%wt/wt)(5mL、1.386mmol)の混合物を密封し、78℃にて2日間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、得られた固体を濾過により収集し、メタノールで数回洗浄した。次いで、固体を逆相分取HPLC(C18、30−60%アセトニトリル/水中0.01N NH4CO3)によって精製して、標題化合物(30mg、0.057mmol、収率19.71%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.15 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.21-7.07 (m, 1H), 7.02-6.89 (m, 3H), 5.15 (brs, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.29-3.26 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 527.2 (M+H)+.
4−(4−シアノフェニル)−N−エチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド
実施例59(100mg、0.190mmol)、ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム三水和物(17.70mg、0.042mmol)、Pd2(dba)3(8.72mg、9.52μmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(X−Phos)(9.08mg、0.019mmol)、酢酸パラジウム(II)(4.28mg、0.019mmol)およびCs2CO3(93mg、0.286mmol)のジオキサン(6mL)および水(1.5mL)中混合物を密封し、マイクロ波下で130℃にて3時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.01N炭酸アンモニウム)、25−55%勾配)によって精製して、標題化合物(8.4mg、0.016mmol、収率8.55%)を淡色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.28 (s, 1H), 8.35 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.51-4.50 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 516.2 (M+H)+.
(S)−2−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
メタノール中0.1%ジエチルアミン/二酸化炭素の4:6混合物で溶出する(S,S) WHELK−O 1カラム(21mm×250mm、5ミクロン)上での、実施例117からの生成物(0.019g)の予備(preparatory)キラルSFC分離により、標題化合物を得た。立体化学を無作為にこの第一溶出ピークに割り当てた(5.004分、98%ee、5.1mg、回収率64%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.78 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.81 - 7.86 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.09 - 7.15 (m, 1H) 6.99 - 7.05 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 9.92, 5.34 Hz, 1H), 4.51 - 4.56 (m, 1H), 4.44 - 4.48 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.28, 5.34 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 13.28, 10.22 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+.
(R)−2−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
メタノール中0.1%ジエチルアミン/二酸化炭素の4:6混合物で溶出する(S,S) WHELK−O 1カラム(21mm×250mm、5ミクロン)上での、実施例117からの生成物(0.019g)の予備キラルSFC分離により、標題化合物を得た。立体化学を無作為にこの第二溶出ピークに割り当てた(5.732分、>99%ee、5.6mg、回収率70%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.78 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.81 - 7.86 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.09 - 7.15 (m, 1H) 6.99 - 7.05 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 9.92, 5.34 Hz, 1H), 4.51 - 4.56 (m, 1H), 4.44 - 4.48 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.28, 5.34 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 13.28, 10.22 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−5−カルボニトリル
2,6−ジブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−((メチルスルホニル)メチル)アニリン
500mLの丸底フラスコに、実施例12a(3.000g、7.97mmol)およびトリフルオロ酢酸(80mL)を入れて、無色溶液を得た。反応混合物を0℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(1.419g、7.97mmol)を10分間隔で2回に分けて添加した。冷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌した。溶媒を除去し、200mLの2N水酸化ナトリウム、50mLの10%チオ硫酸ナトリウムおよび200mLの酢酸エチルを添加した。反応混合物を30分間撹拌した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(20−100%酢酸エチル:ヘプタン)によって精製して、白色固体(2.48g、68%)を得た。
4−(3−ブロモ−2−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例6bの調製に使用した手順に従い、実施例6aを実施例206aに置き換えて実施例206bを調製して、標題化合物を黄色固体(0.0872g、収率50%)として得た。
4−(3−ブロモ−2−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例12dの調製に使用した手順に従い、実施例12cを実施例206bに置き換えて実施例206cを調製して、標題化合物を赤色油状物(0.0552g、収率44%)として得た。
5−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例82の調製に使用した手順に従い、実施例12dを実施例206cに置き換えて実施例206dを調製して、標題化合物を黄色固体(0.0352g、収率62%)として得た。
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−5−カルボニトリル
2mLのマイクロ波チューブに、シアン化亜鉛(II)(0.012g、0.099mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(4.62mg、6.59μmol)を入れた。実施例206d(0.0352g、0.066mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.659mL)を添加した。チューブを密封し、反応混合物を、Biotage Creator内で、200℃にて30分の固定した保持時間で加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムおよびメルカプトプロピルシリカゲルで脱水し、濾過し、濃縮した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(0−5%メタノール:ジクロロメタン)によって精製して、白色固体(0.0209g、収率66%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.95 (bs, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.99 - 7.20 (m, 1H), 6.73 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.45 (td, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 5.05 - 5.14 (m, 1H), 4.43 - 4.80 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.02 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 481.0 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4−(2−アミノ−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例1f(2.0g、4.67mmol)、実施例5c(1.6g、5.14mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.128g、0.14mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(0.136g、0.467mmol)および炭酸ナトリウム(2.13g、20.1mmol)を合わせ、窒素で30分間スパージした。この混合物に、窒素スパージした1,4−ジオキサン(24mL)および水(6mL)をシリンジにより添加した。反応混合物を60℃にて5時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで20分間処理し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、セライトのプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0−100%酢酸エチル)によって精製した。生成物を、ジエチルエーテルとすり混ぜることによってさらに精製し、次いで真空オーブン内で70℃にて乾燥して、2.06g(91%)の標題化合物を得た。
6−メチル−4−(5−((メチルスルホニル)メチル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例207a(0.4g、0.824mmol)、2−ブロモピリジン(0.325g、2.06mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.046g、0.206mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.196g、0.412mmol)および炭酸セシウム(0.537g、1.65mmol)を、磁気撹拌子を備えた20mLのマイクロ波バイアル内で合わせた。トルエン(6.6mL)およびtert−ブタノール(1.65mL)を添加し、混合物をBiotageマイクロ波反応器内で160℃にて1時間反応させた。反応シーケンスを繰り返し、次いで2つの反応混合物を合わせ、フリット漏斗に通して濾過して、Pd固体を除去した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで20分間処理し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、セライトのプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0−50%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中5−7%メタノール)によって精製して、0.211g(23%)の標題化合物を得た。
6−メチル−4−(5−((メチルスルホニル)メチル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例207b(0.21g、0.373mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(1.7mL)中混合物を、水酸化リチウム・H2O(0.157g、3.73mmol)およびN,N,N−トリメチルヘキサデカン−1−アミニウムブロミド(0.0041g、0.011mmol)で処理し、63℃にて3.5時間加熱し、周囲温度にて終夜撹拌し、次いで75℃にてさらに1.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、塩酸溶液(2N水溶液)で中和した。次いで、得られた混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0−25%メタノール)によって精製して、0.15g(99%)の標題化合物を得た。
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
磁気撹拌子を備えた5mLのマイクロ波バイアルに、実施例207c(0.15g、0.367mmol)、パラホルムアルデヒド(0.033g、1.1mmol)および酢酸(7.3mL)を添加した。バイアルに蓋をし、75℃にて55分間加熱した。第二の反応混合を以下のように実行した。磁気撹拌子を備えた5mLのマイクロ波バイアルに、実施例207c(0.082g、0.2mmol)、パラホルムアルデヒド(0.018g、0.6mmol)および酢酸(4mL)を添加した。バイアルに蓋をし、75℃にて45分間加熱した。反応混合物を合わせ、濃縮した。残留物に、1,4−ジオキサン(5.7mL)および水酸化ナトリウム溶液(4N水溶液)(1.4mL、5.67mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて1時間加熱し、周囲温度に冷却し、塩酸溶液(2N水溶液)で中和した。次いで、得られた混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水層を、生成物が検出されなくなるまで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、アセトニトリル/水(0.1%TFA)、10−60%)によって精製して、0.271g(89%)の標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.84 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=4.88, 1.22 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 6.51 (ddd, J=7.02, 4.88, 0.61 Hz, 1 H), 6.16 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.52 (d, 1 H), 4.24 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 421.1 (M+H)+.
エチル4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキシレート
4−ブロモ−7−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
5−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロピリジン(50g、215mmol)のテトラヒドロフラン(2000mL)中溶液に、ビニルマグネシウムブロミド(800mL、644mmol)を−70℃にて滴下添加し、混合物を−70℃から−60℃の間にて2時間撹拌した。反応混合物を20%NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色残留物を得た。この物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1で溶出)によって精製して、粗生成物を得、この粗生成物をジクロロメタンとすり混ぜ、真空下で乾燥して、標題化合物(20g、収率41.1%)を薄黄色固体として得た。
4−ブロモ−7−メトキシ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
実施例208a(44g、194mmol)のテトラヒドロフラン(600mL)中溶液に、水素化ナトリウム(6.98g、290mmol)を0℃にて少量ずつ添加した。混合物を1時間撹拌した。次いで、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(55.4g、290mmol)を、混合物に0℃にて少量ずつ添加した。周囲温度にて2時間撹拌した後、反応混合物を20%塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、分配した。合わせた有機層を脱水し(無水硫酸ナトリウム)、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、この残留物を酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶させて、標題化合物(52g、収率70.4%)を薄黄色固体として得た。
エチル4−ブロモ−7−メトキシ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例208b(10.5g、27.5mmol)のテトラヒドロフラン(170mL)中溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(20.7mL、41.40mmol)を−70℃にて滴下添加し、反応混合物を−70℃から−50℃の間にて45分間撹拌した。得られた−70℃の撹拌混合物に、エチルカルボノクロリデート(4.48g、41.3mmol)を滴下添加した。反応混合物を−70℃にて1.5時間撹拌し、20%塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、この粗生成物をジクロロメタンで洗浄して、標題化合物(10g、80%)を白色固体として得た。
エチル4−ブロモ−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例208c(32.5g、71.7mmol)およびヨウ化ナトリウム(16.12g、108mmol)のアセトニトリル(554mL)中混合物に、クロロトリメチルシラン(11.68g、108mmol)を周囲温度にて滴下添加した。得られた混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。水(0.685g、38.0mmol)を反応混合物に滴下添加し、混合物を65℃にて3時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。沈殿物をジクロロメタンに溶解した。混合物を再度濾過し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、褐色固体を得、この褐色固体を石油およびジクロロメタンで洗浄して、標題化合物(23g、52.4mmol、収率73.0%)を薄黄色固体として得た。
エチル4−ブロモ−6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例208d(7.5g、17.07mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.520g、21.68mmol)を0℃にて少量ずつ添加し、反応混合物を30分間撹拌した。ヨードメタン(3.64g、25.6mmol)を上記混合物に0℃にて滴下添加した。得られた混合物を周囲温度にて3時間撹拌し、追加のヨードメタン(3.64g、25.6mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を周囲温度にて12時間撹拌し、20%塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた混合物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、1:1の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色粗生成物を得、この黄色粗生成物をメタノールで洗浄して、標題化合物(15.3g、収率80%)を得た。
エチル6−メチル−7−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例1fの調製に使用した手順に従い、実施例1eを実施例208eに置き換えて実施例208fを調製して、標題化合物を得た。
エチル4−(2−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例5dの調製に使用した手順に従い、それぞれ実施例5cを実施例12bに置き換え、実施例1fを実施例208fに置き換えて実施例208gを調製して、標題化合物を得た。
エチル4−(2−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
エチル実施例208g(0.2g、0.299mmol)のジオキサン(2mL)およびエタノール(0.5mL)中混合物を、周囲温度にて水酸化ナトリウム(0.747mL、1.493mmol)で処理した。反応混合物を2分間かけて60℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を1.0N HClと酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.15g、0.291mmol、収率97%)を得た。
エチル4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキシレート
実施例58kの調製に使用した手順に従い、実施例58jを実施例208hに置き換えて実施例208iを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.67 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.75-6.81 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.02 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.02 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 528.1 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボン酸
実施例58lの調製に使用した手順に従い、実施例58kを実施例208iに置き換えて実施例209aを調製して、標題化合物を得た。
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド
実施例58mの調製に使用した手順に従い、実施例58lを実施例209aに置き換えて実施例209bを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.19 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.09, 1.98 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 6.75-6.81 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボニトリル
実施例199の調製に使用した手順に従い、実施例58mを実施例209bに置き換えて実施例210を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ13.32 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.71-6.77 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.97 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 481.1 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
6−メチル−4−(5−((メチルスルホニル)メチル)−2−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
アルゴン下の、実施例5d(0.075g、0.154mmol)、5−ブロモ−1,2,3−トリメトキシベンゼン(0.114g、0.463mmol)、炭酸セシウム(0.101g、0.309mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(XPhos)(0.0368g、0.077mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.0087g、0.039mmol)のトルエン(3mL)およびtert−ブタノール(0.75mL)中混合物を、マイクロ波反応器内の密封チューブ内で160℃にて2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾紙に通して濾過した。得られた濾液をほぼ乾固するまで濃縮し、エタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(4mL)および過剰の5N水酸化ナトリウム溶液(2mL)と混合した。反応混合物を周囲温度にて1時間撹拌し、次いで5mLにまで濃縮し、塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中3%メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(0.020g、0.040mmol、収率26%)を得た。
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
アルゴン下周囲温度の実施例211a(0.020g、0.040mmol)およびパラホルムアルデヒド(0.006g、0.201mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中混合物を、四塩化チタンの1M溶液(0.080mL、0.080mmol)で処理した。反応混合物懸濁液を周囲温度にて1時間撹拌し、次いで酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとに分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノールとすり混ぜて、標題化合物(0.0026g、収率13%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.83 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 3H), 5.71 (s, 2H), 5.49 - 4.66 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.51 (s, 6H), 3.45 (s, 3H), 2.96 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 510.3 (M+H)+.
4−(4−アミノシクロヘキシル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例196(0.240g、0.444mmol)のジクロロメタン(10mL)中混合物を、過剰のトリフルオロ酢酸(1mL)で処理し、周囲温度にて6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で乾燥して、固体残留物を得、この固体残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分配した。水相を酢酸エチルでさらに2回抽出し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を酢酸エチルとすり混ぜ、濾過して、標題化合物(0.0066g、0.015mmol、収率45%)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6)δ11.80 (bs, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.27 - 7.09 (m, 3H), 4.44 - 4.39 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.10 (bs, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.82 - 2.42 (m, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 4H), 1.36 - 1.17 (m, 3H), 0.88 - 0.81 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 440.8 (M+H)+.
4−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4−(2−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例207a、2−ブロモ−3,5−ジフルオロピリジン(0.245g、1.263mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.032g、0.143mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.137g、0.287mmol)および炭酸セシウム(0.374g、1.148mmol)を、磁気撹拌子を備えた20mLのマイクロ波バイアル内で合わせた。トルエン(4.4mL)およびtert−ブタノール(1.1mL)を添加し、反応混合物をBiotageマイクロ波反応器内で160℃にて1時間反応させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、プラスチックフリット漏斗に通して濾過して、Pd固体を除去した。濾液を分液漏斗に注ぎ入れ、層を分離した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0−70%酢酸エチル)によって精製して、0.229g(71%)の標題化合物を得た。
4−(2−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
テトラヒドロフラン(8mL)中の実施例213a(0.2129g、0.356mmol)に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.28g、1.07mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて45分間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0−8%メタノール)によって精製して、標題化合物を混合物として得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、添加剤として2−4%メタノールを含むジクロロメタン中40−75%酢酸エチル)によってさらに精製して、0.116g(73%)の標題化合物を得た。
4−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
磁気撹拌子を備えた5mLのマイクロ波バイアルに、実施例213b(0.116g、0.261mmol)、パラホルムアルデヒド(0.024g、0.783mmol)および酢酸(4.5mL)を添加した。バイアルに蓋をし、75℃にて50分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮し、1,4−ジオキサン(6mL)で希釈し、水酸化ナトリウム溶液(4M水溶液、1.3mL、5.22mmol)で処理し、75℃にて1時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮し、水中でスラリー化し、塩酸溶液(2N水溶液)で中和した。固体を濾過により収集し、追加の水(20mL)ですすいだ。固体を逆相HPLC(C18、アセトニトリル/水(0.1%TFA)、10−70%)によって精製して、0.09g(61%)の標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.87 (s, 1 H), 8.06 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.29 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.20 (s, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 457.1 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例12d(66.5mg、0.150mmol)およびベンズアルデヒド(0.076mL、0.75mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)中で合わせた。この懸濁液に、トルエン中1M塩化チタン(IV)(0.300mL、0.300mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度にて72時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中2−4%メタノール)によって精製して、標題化合物(65mg、82%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 7H), 6.89 - 6.79 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 532 (M+H)+.
(R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例214からの生成物を、メタノール中0.1%ジエチルアミン/二酸化炭素の4:6混合物で溶出する(S,S) WHELK−O 1カラム(21×250mm、5ミクロン)上でのキラルクロマトグラフィーによって精製した。第一溶出エナンチオマーの画分を収集し、濃縮した。単離した化合物を無作為に(R)エナンチオマーとして割り当てた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 7H), 6.89 - 6.79 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 532 (M+H)+.
(S)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例214からの生成物を、メタノール中0.1%ジエチルアミン/二酸化炭素の4:6混合物で溶出する(S,S) WHELK−O 1カラム(21×250mm、5ミクロン)上でのキラルクロマトグラフィーによって精製した。第二溶出エナンチオマーの画分を収集し、濃縮した。単離した化合物を無作為に(S)エナンチオマーとして割り当てた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 7H), 6.89 - 6.79 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 532 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(ナフタレン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例12d(0.06g、0.135mmol)および1−ナフトアルデヒド(0.148mL、1.082mmol)を、窒素下のテトラヒドロフラン(1.353mL)中で合わせ、トルエン中1M塩化チタン(IV)(1.082mL、1.082mmol)で処理した。反応混合物を70℃にて24時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中1−5%メタノール)によって精製して、標題化合物(0.015g、19%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.07 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.69 - 7.75 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 6.98 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 6.65 - 6.73 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 6.37 - 6.45 (m, 1H), 6.30 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 4.20 - 4.34 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 582 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−(3,3−2H2)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例82の調製に使用した手順に従い、4−オキソブタン酸メチルをホルムアルデヒド−d2に置き換えて実施例218を調製して、標題化合物を黄色固体(0.0352g、収率62%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.85 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 12.4, 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.88 (m, 1H), 6.76 (td, J = 9.4, 5.9 Hz, 1H), 4.50 (bs, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.96 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 458.1 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例12d(0.06g、0.135mmol)および3,3−ジメチルブチルアルデヒド(0.081g、0.812mmol)を、窒素下のテトラヒドロフラン(1.353mL)中で合わせ、トルエン中1M塩化チタン(IV)(0.812mL、0.812mmol)で滴下処理した。反応混合物を60℃にて2時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中30−60%の3:1 酢酸エチル/エタノール)によって精製して、標題化合物(0.010g、14%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.81 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.09, 1.68 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.06 - 7.13 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.73 - 6.80 (m, 1H), 6.53 - 6.60 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 7.32, 4.88 Hz, 1H), 4.45 - 4.56 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.67 (dd, J = 13.73, 4.88 Hz, 1H), 1.20 (dd, J = 13.73, 7.63 Hz, 1H), 0.89 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−((1−オキソイソインドリン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
2−(2,2−ジメトキシエチル)イソインドリン−1−オン
5mLのマイクロ波チューブに、イソインドリン−1−オン(0.2544g、1.911mmol)、炭酸セシウム(1.245g、3.82mmol)およびN−メチル−2−ピロリジノン(9.55mL)を入れて、無色溶液を得た。ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(1.125mL、9.55mmol)を添加した。チューブを密封し、反応混合物を、Biotage Creator内で、160℃にて60分の固定した保持時間で加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(20−70%酢酸エチル:ヘプタン)によって精製して、褐色油状物(0.179g、収率42%)を得た。
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−((1−オキソイソインドリン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例82の調製に使用した手順に従い、4−オキソブタン酸メチルを実施例220aに置き換えて実施例220bを調製して、標題化合物を白色固体(0.0169g、収率29%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.84 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 - 7.66 (m, 3H), 7.47 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.12 (ddd, J = 11.9, 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 17.9, 11.7, 5.4 Hz, 3H), 5.46 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.26 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 13.4, 5.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.34 - 3.44 (m, 1H), 2.97 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 599.2 (M-H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例12d(53.2mg、0.120mmol)および2,6−ジメトキシベンズアルデヒド(100mg、0.600mmol)を、テトラヒドロフラン(1mL)中で合わせた。この懸濁液に、トルエン中1M塩化チタン(IV)(0.240mL、0.240mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて24時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中2−4%メタノール)によって精製して、標題化合物(8mg、収率11%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.16 - 6.73 (m, 7H), 6.60 - 6.34 (m, 3H), 4.52 - 4.30 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.32 (s, 6H), 2.85 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 592 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例221の調製に使用した手順に従い、2,6−ジメトキシベンズアルデヒドを3,5−ジメトキシベンズアルデヒドに置き換えて実施例222を調製して、標題化合物(39mg、55%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.02 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 6.96 - 6.81 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 6.27 - 6.18 (m, 3H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.56 (s, 6H), 2.75 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 592 (M+H)+.
3−(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例221の調製に使用した手順に従い、2,6−ジメトキシベンズアルデヒドを3,5−ジ−tert−ブチルベンズアルデヒドに置き換えて実施例223を調製して、標題化合物(60mg、78%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.41 - 4.22 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.08 (s, 18H). MS (ESI+) m/z 644 (M+H)+.
メチル(4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート
アルゴン下周囲温度の実施例212(0.065g、0.148mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.103mL、0.590mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)中混合物を、クロロギ酸メチル(0.012mL、0.148mmol)の滴下添加で処理した。反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.050g、0.100mmol、収率68%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.43 (s, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.60 (s, 0.5H), 6.37 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H), 4.43 - 4.37 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 3H), 3.42 - 3.10 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.85 - 2.66 (m, 1H), 1.74 - 1.45 (m, 4H), 1.39 - 1.18 (m, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+.
メチル((trans)−4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート
実施例224の幾何異性体を、逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、5−40%勾配)上で分離した。第一溶出異性体の画分を収集し、濃縮して、標題化合物(0.008g、0.016mmol、収率11%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.49 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 4H), 1.39 - 1.25 (m, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+.
メチル((cis)−4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート
実施例224の幾何異性体を、逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、5−40%勾配)上で分離した。第二溶出異性体の画分を収集し、濃縮して、標題化合物(0.0046g、0.009mmol、収率6%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.47 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 1.72 - 1.26 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+.
2−(2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン
実施例12d(0.06g、0.135mmol)および3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパナール(0.082g、0.406mmol)を、窒素下のテトラヒドロフラン(1.353mL)中で合わせ、トルエン中1M塩化チタン(IV)(0.406mL、0.406mmol)で滴下処理した。反応混合物を60℃にて18時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(0.018g、21%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.94 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.09, 1.98 Hz, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 2H), 6.77 - 6.83 (m, 1H), 6.65 - 6.72 (m, 1H), 5.06 - 5.11 (m, 1H), 4.40 - 4.57 (m, 2H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.54 - 3.63 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.97 - 2.07 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 13.12, 5.19 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 629 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例12d(0.05g、0.113mmol)およびテトラヒドロピラン−4−カルバルデヒド(0.064g、0.564mmol)を、窒素下のテトラヒドロフラン(1.127mL)中で合わせ、トルエン中1M塩化チタン(IV)(0.248mL、0.248mmol)で滴下処理した。反応混合物を60℃にて24時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中30−60%の3:1 酢酸エチル/エタノール)によって精製して、標題化合物(0.028g、45%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.88 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.02 - 7.12 (m, 3H), 6.72 - 6.85 (m, 2H), 4.68 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 13.73 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.81 - 2.98 (m, 2H), 1.97 - 2.02 (m, 1H), 1.48 - 1.60 (m, 1H), 1.32 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 9.16 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 540 (M+H)+.
ベンジル(2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)エチル)カルバメート
実施例12d(0.05g、0.113mmol)および3−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−1−プロパナール(0.070g、0.338mmol)を、窒素下のテトラヒドロフラン(1.127mL)中で合わせ、トルエン中1M塩化チタン(IV)(0.248mL、0.248mmol)で滴下処理した。反応混合物を60℃にて24時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中30−60%の3:1 酢酸エチル/エタノール)によって精製して、標題化合物(0.012g、17%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.28 - 7.42 (m, 6H), 7.23 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 12.66, 9.61 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 5.06 (dd, J = 9.16, 5.49 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H) 4.40 - 4.54 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.03 - 3.09 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.80 - 1.92 (m, 1H), 1.30 - 1.39 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 633 (M+H)+.
3−([1,1’−ビフェニル]−2−イル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例221の調製に使用した手順に従い、2,6−ジメトキシベンズアルデヒドを[1,1’−ビフェニル]−2−カルバルデヒドに置き換え、反応時間を24時間の代わりに48時間に置き換えて実施例230を調製して、標題化合物(11mg、15%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 6.81 - 6.58 (m, 5H), 6.53 - 6.45 (m, 1H), 6.00 - 5.85 (m, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 608 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(キノリン−8−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例12d(53.2mg、0.120mmol)およびキノリン−8−カルバルデヒド(94.0mg、0.600mmol)を、テトラヒドロフラン(1mL)中で合わせた。この懸濁液に、トルエン中1M塩化チタン(IV)(0.240mL、0.240mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて48時間加熱し、冷却し、水で希釈し、pHを飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中2−4%メタノール)によって精製して、標題化合物(14mg、20%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.02 (s, 1H), 9.14 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (td, J = 9.6, 6.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 4H), 7.62 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 583 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例12d(53.2mg、0.12mmol)およびピコリンアルデヒド(0.057mL、0.60mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)中で合わせた。この懸濁液に、トルエン中1M塩化チタン(IV)(0.240mL、0.240mmol)を添加した。混合物を70℃にて66時間加熱し、冷却し、水で希釈し、pHを飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中2−4%メタノール)によって精製して、標題化合物(14mg、22%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 1H), 8.13 (td, J = 9.4, 6.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.40 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 533 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
5−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール
アルゴン下0℃の5−ヨード−1H−インダゾール(1.02g、4.18mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中混合物を、水素化ナトリウム(60%油分散体、0.192g、4.81mmol)で処理した。反応混合物を0℃にて15分間撹拌した。(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(0.767g、4.60mmol)を滴下添加し、反応混合物を周囲温度にて17時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中10%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(0.933g、2.49mmol、収率60%)を得た。
N−(2−ブロモ−4−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−5−アミン
アルゴン下の実施例233a(0.520g、1.389mmol)、実施例58g(0.367g、1.389mmol)、炭酸セシウム(0.905g、2.780mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)(0.161g、0.278mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.031g、0.139mmol)のジオキサン(20mL)中混合物を、マイクロ波反応器内の密封チューブ内で130℃にて4時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中33%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(0.170g、0.333mmol、収率24%)を得た。
6−メチル−4−(5−((メチルスルホニル)メチル)−2−((1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
アルゴン下の実施例233b(0.320g、0.627mmol)および実施例1f(0.282g、0.658mmol)のジメトキシエタン(20mL)およびメタノール(10mL)中混合物を、フッ化セシウム(0.286g、1.880mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.72g、0.063mmol)で処理した。反応混合物を75℃にて2時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、過剰の5N水酸化ナトリウム溶液(8mL)を添加した。反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中1%メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(0.221g、0.381mmol、収率61%)を得た。
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
アルゴン下の実施例233c(0.221g、0.383mmol)およびパラホルムアルデヒド(0.057g、1.913mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中混合物を、四塩化チタンの1Mトルエン溶液(0.765mL、0.765mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度にて3時間撹拌した。反応混合物を、過剰の飽和重炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと添加することによりクエンチし、水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで抽出し、続いてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中2%メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(0.120g、0.203mmol、収率53%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 3H), 6.79 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.67 (bs, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 0.74 - 0.68 (m, 2H), -0.15 - -0.21 (m, 9H). MS (ESI-) m/z 588.2 (M-H)-.
3−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例232の調製に使用した手順に従い、ピコリンアルデヒドを4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドに置き換え、反応時間を66時間の代わりに48時間に置き換えて実施例234を調製して、標題化合物(8mg、11%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.09 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 598 (M+H)+.
4−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)ベンゾニトリル
実施例232の調製に使用した手順に従い、ピコリンアルデヒドを4−ホルミルベンゾニトリルに置き換え、反応時間を66時間の代わりに48時間に置き換えて実施例235を調製して、標題化合物(27mg、40%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.13 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.45 - 4.26 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(3−(ピリジン−2−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例232の調製に使用した手順に従い、ピコリンアルデヒドを3−(ピリジン−2−イル)ベンズアルデヒドに置き換え、反応時間を66時間の代わりに48時間に置き換えて実施例236を調製して、標題化合物(32mg、44%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.61 - 8.56 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.76 - 7.64 (m, 4H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 609 (M+H)+.
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)ベンゾニトリル
実施例232の調製に使用した手順に従い、ピコリンアルデヒドを3−ホルミルベンゾニトリルに置き換え、反応時間を66時間の代わりに48時間に置き換えて実施例237を調製して、標題化合物(20mg、30%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.13 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
1−(2,2−ジメトキシエチル)ピリジン−2(1H)−オン
20mLのマイクロ波チューブに、2−ヒドロキシピリジン(0.220g、2.313mmol)、炭酸セシウム(1.507g、4.63mmol)およびアセトニトリル(11.57mL)を入れて、白色懸濁液を得た。ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(1.362mL、11.57mmol)を添加した。チューブを密封し、反応混合物を、Biotage Creator内で、120℃にて30分の固定した保持時間で加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(0−5%メタノール:ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物(0.210g、収率50%)を得た。
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例82の調製に使用した手順に従い、4−オキソブタン酸メチルを実施例238aに置き換えて実施例238bを調製して、標題化合物を白色固体(0.0884g、収率55%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.88 - 11.93 (m, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.9, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.00 - 7.11 (m, 2H), 6.82 - 6.89 (m, 2H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.00 (td, J = 6.6, 1.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 2.95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 563.0 (M+H)+.
エチル4−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(エチルカルバモイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート
4−(2−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
実施例208g(450mg、0.672mmol)のテトラヒドロフラン6mL中懸濁液を、2N水酸化ナトリウム水溶液(2016μL、4.03mmol)で処理し、70℃にて2時間加熱した。追加の2N水酸化ナトリウム(2016μL、4.03mmol)および3mLのエタノールを添加した。混合物を70℃にてさらに4時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物を水(10mL)に入れ、pH2に調整し、沈殿物を濾過により収集して、標題化合物を得、この標題化合物をさらに精製することなく使用した。
4−(2−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−N−エチル−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例239a(270mg、0.554mmol)のジクロロメタン4mL中溶液を、0℃にて2滴のジメチルホルムアミドおよび二塩化オキサリル(242μL、2.77mmol)で処理した。混合物を周囲温度にて3時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を2mLのテトラヒドロフランに入れ、0℃にてエチルアミン(2769μL、5.54mmol、テトラヒドロフラン中2.0M溶液)で処理した。次いで、混合物を終夜撹拌した。水を添加した。混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、分配した。合わせた有機層を水(2×)および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0−8%メタノール/ジクロロメタン勾配)によって精製して、標題化合物(86mg、0.167mmol、収率30%)を得た。
エチル4−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(エチルカルバモイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート
周囲温度の実施例239b(77mg、0.150mmol)および2−オキソ酢酸エチル(148μL、0.748mmol、トルエン中50%溶液)のテトラヒドロフラン(2mL)中懸濁液に、塩化チタン(IV)(1048μL、1.048mmol、トルエン中1.0M溶液)を添加した。混合物を窒素下で周囲温度にて40時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0−8%メタノール/ジクロロメタン勾配)によって精製して、標題化合物(46mg、0.077mmol、収率51%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.33 (s, 1H), 8.41 - 8.21 (m, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (td, J = 9.4, 5.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 14.3, 9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.85 (dq, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.26 (td, J = 7.2, 3.7 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 599.0 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−5−カルボキサミド
メチル4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−5−カルボキシレート
メタノール(20mL)中の実施例206d(20mg、0.037mmol)を、50mL圧力ボトル内の[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.369mg、1.871μmol)およびトリエチルアミン(10.43μL、0.075mmol)に添加した。混合物を一酸化炭素(60psi)で加圧し、100℃にて32時間撹拌した。溶媒を除去した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(0−5%メタノール:ジクロロメタン)によって精製して、白色固体を得た。
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−5−カルボン酸
250mLの丸底フラスコに、実施例240a(0.108g、0.210mmol)、水酸化リチウム(0.050g、2.103mmol)、テトラヒドロフラン(3.00mL)、メタノール(1.00mL)および水(1.00mL)を入れて、無色溶液を得た。反応混合物を周囲温度にて120時間撹拌した。反応混合物を1N HClでクエンチした。反応混合物を濾過し、固体を水ですすぎ、60℃の真空オーブン内で終夜乾燥して、標題化合物を黄褐色固体(0.0695g、収率66%)として得た。
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−5−カルボニルクロリド
25mLの丸底フラスコに、実施例204b(0.0695g、0.139mmol)およびジクロロメタン(1.391mL)を入れて、黄褐色懸濁液を得た。二塩化オキサリル(0.018mL、0.209mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1.077μL、0.014mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度にて45分間撹拌した。溶媒を除去し、ジクロロメタンおよびトルエンを添加し、溶媒を蒸発させた。これを3回繰り返して、黄褐色固体を得た。
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−5−カルボキサミド
25mLの丸底フラスコに、実施例240c(0.024g、0.046mmol)およびジクロロメタン(0.463mL)を入れて、黄褐色溶液を得た。水酸化アンモニウム(0.027mL、0.695mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと飽和塩化ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。反応混合物を、逆相HPLC(Phenomenex Luna C8(2) 5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm))によって精製した。アセトニトリル(A)および水中0.1%トリフルオロ酢酸(B)の勾配を、50mL/分の流速で使用した(0−0.5分が10%A、0.5−7.0分が10−95%Aの直線勾配、7.0−10.0分が95%A、10.0−12.0分が95−10%Aの直線勾配)。試料を1.5mLのDMSO:メタノール(1:1)に注入して、白色固体(0.0010g、収率4%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.83 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 15.9, 9.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.56 (m, 3H), 3.60 (s, 6H), 3.01 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N,10−ジメチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−5−カルボキサミド
実施例240dの調製に使用した手順に従い、水酸化アンモニウムをメチルアミンに置き換えて実施例241を調製して、標題化合物を白色固体(0.0091g、収率38%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.83 (m, 1H), 7.96 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.64 (td, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.38 (td, J = 9.6, 5.8 Hz, 1H), 5.01(m, 1H), 4.55 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 513.1 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N,N,10−トリメチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−5−カルボキサミド
実施例240dの調製に使用した手順に従い、水酸化アンモニウムをN,N−ジメチルアミンに置き換えて実施例242を調製して、標題化合物を白色固体(0.0076g、収率31%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.82 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 6.92 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 16.1, 10.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.42 (m, 2H), 4.34 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.22 (s, 2H). MS (ESI+) m/z 527.0 (M+H)+.
N−(4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
実施例212(0.062g、0.079mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)中混合物を、アルゴン下周囲温度にてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.062mL、0.356mmol)および塩化アセチル(0.0062g、0.079mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで4回抽出し、次いでジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.017g、0.035mmol、収率45%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.48 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 3.5H), 3.44 - 3.35 (m, 0.5H), 3.17 - 3.09 (m, 0.5H), 2.90 - 2.88 (m, 3H), 2.83 - 2.79 (m, 0.5H), 1.81 - 1.44 (m, 5H), 1.30 (m, 4H), 1.06 - 0.86 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 483.1 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
6−メチル−4−(5−((メチルスルホニル)メチル)−2−(ピリジン−3−イルアミノ)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例5d(200mg、0.412mmol)、3−ブロモピリジン(65.1mg、0.412mmol)、炭酸セシウム(335mg、1.030mmol)およびジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(X−phos)(39.3mg、0.082mmol)のトルエン(4mL)およびtert−ブタノール(1mL)中懸濁液を、窒素でパージし、次いでBiotage Initiatorマイクロ波オーブン内で150℃にて45分間加熱した。水を添加した。混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0−8%メタノール/ジクロロメタン勾配)によって精製して、標題化合物(74mg、0.132mmol、収率31.9%)を得た。
6−メチル−4−(5−((メチルスルホニル)メチル)−2−(ピリジン−3−イルアミノ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
ジオキサン(1.5mL)および水(0.5mL)中の実施例244a(55mg、0.098mmol)および水酸化リチウム一水和物(20.51mg、0.489mmol)を、60℃にて6時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0−8%メタノール/ジクロロメタン勾配)によって精製して、標題化合物(33mg、0.081mmol、収率83%)をオフホワイトの固体として得た。
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例244b(27mg、0.066mmol)およびパラホルムアルデヒド(19.85mg、0.661mmol)の酢酸(1mL)中懸濁液を、75℃にて1.5時間撹拌した。酢酸を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンに入れ、1N NaOH溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0−8%メタノール/ジクロロメタン勾配)によって精製して、標題化合物(15mg、0.036mmol、収率54.0%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.88 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 4.5, 1.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 5.24 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 60.4, 26.1 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.01 (s, 3H). MS ESI (+) 421.1 (M+H)+.
4−(5−クロロピリジン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4−(2−((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例244aの調製に使用した手順に従い、3−ブロモピリジンを2−ブロモ−5−クロロピリジンに置き換えて実施例245aを調製して、標題化合物を得た。
4−(2−((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例244bの調製に使用した手順に従い、実施例244aを実施例245aに置き換えて実施例245bを調製して、標題化合物を得た。
4−(5−クロロピリジン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例244cの調製に使用した手順に従い、実施例244bを実施例245bに置き換えて実施例245cを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ16.38 - 16.29 (m, 1H), 11.86 (s, 1H), 7.95 (d, J = 25.9 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.49 - 7.27 (m, 4H), 6.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.01 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 455.1.
4−(1H−インダゾール−5−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
アルゴン下周囲温度の実施例233d(0.058g、0.098mmol)のジオキサン(2mL)中混合物を、過剰のジオキサン中4N HCl(7mL)で処理した。反応混合物を周囲温度にて16時間撹拌し、次いでpH=8まで飽和重炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと添加することでクエンチした。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩(0.024g、0.042mmol、収率43%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.79 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 40.3, 7.9 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.50 (bs, 1H), 3.01 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 460.1 (M+H)+.
4−ベンジル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例5f(0.0515g、0.150mmol)およびベンズアルデヒド(0.0318g、0.300mmol)のジクロロメタン(6mL)中混合物を、酢酸(0.086mL、1.500mmol)で処理した。反応混合物を60℃にて1時間撹拌し、次いで0℃に(氷浴)冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.0669g、0.300mmol)で処理した。反応混合物を0℃の氷浴から取り出し、周囲温度にて16時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと添加することによりクエンチし、次いでジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、メタノールおよびジメチルスルホキシドからの再結晶によって精製して、標題化合物(0.0145g、0.033mmol、収率22%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 7H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.93 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 434.1 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
6−メチル−4−(5−((メチルスルホニル)メチル)−2−(ピリミジン−5−イルアミノ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
アルゴン下の、実施例5d(0.300g、0.618mmol)、5−ヨードピリミジン(0.382g、1.853mmol)、炭酸セシウム(0.403g、1.236mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(XPhos)(0.147g、0.309mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.035g、0.154mmol)のトルエン(12mL)およびtert−ブタノール(3mL)中混合物を、マイクロ波反応器内の密封チューブ内で160℃にて1時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾紙に通して濾過した。得られた濾液をほぼ乾固するまで濃縮し、エタノール(10mL)、ジオキサン(20mL)および過剰の5N水酸化ナトリウム溶液(10mL)と混合した。反応混合物を周囲温度にて1時間撹拌し、次いで5mLにまで濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。水相を酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中5%メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(0.066g、0.161mmol、収率26%)を得た。
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
アルゴン下の実施例248a(0.040g、0.098mmol)およびパラホルムアルデヒド(0.015g、0.488mmol)の酢酸(10mL)中混合物を、75℃にて2時間撹拌した。反応混合物を半固体に濃縮し、逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%TFA)、0−100%勾配)によって精製し、真空下で乾燥して、標題化合物(0.0065g、0.015mmol、収率15%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.96 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 422.1 (M+H)+
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例5f(208mg、0.606mmol)、ピコリンアルデヒド(0.116mL、1.211mmol)および酢酸(0.347mL、6.06mmol)のジクロロメタン(12mL)中混合物を、還流下で2時間加熱した。反応混合物を氷/水浴の温度に15分間冷却し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(297mg、1.333mmol)をアルゴン下で反応混合物に添加した。混合物を0℃にて15分間撹拌し、2時間かけてゆっくりと周囲温度に加温し、次いで周囲温度にて16時間撹拌した。混合物のpHを飽和重炭酸塩水溶液の添加によりpH=6−7に調整し、次いで混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノールおよびジメチルスルホキシドとすり混ぜ、得られた固体を収集し、乾燥して、標題化合物(108mg、収率41%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.80 (bs, 1H), 8.46 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 4H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 4H), 4.13 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.92 (s, 3H). (ESI+) m/z 435.1 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリダジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例249の調製に使用した手順に従い、ピコリンアルデヒドをピリダジン−3−カルバルデヒドに置き換えて実施例250を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.82 (bs, 1H), 9.08 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.92 (s, 3H). (ESI+) m/z 436.4 (M+H)+.
(S)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
WHELK−O S.Sカラム(21×250mm、5ミクロンカラム、超臨界CO2中30%メタノールで70mL/分にて20分間溶出)上での、実施例238からの生成物(0.0204g)の予備キラルSFC分離により、標題化合物を第一溶出ピークとして得た。立体化学を無作為にこの第一溶出ピークに割り当てた(8.6mg、回収率84%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.90 (bs, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.9, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.00 - 7.11 (m, 2H), 6.82 - 6.89 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 6.00 (td, J = 6.6, 1.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.55 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.44 - 3.54 (m, 1H), 2.95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 563.1 (M+H)+.
(R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
WHELK−O S.Sカラム(21×250mm、5ミクロンカラム、超臨界CO2中30%メタノールで70mL/分にて20分間溶出)上での、実施例238からの生成物(0.0204g)の予備キラルSFC分離により、標題化合物を第二溶出ピークとして得た。立体化学を無作為にこの第二溶出ピークに割り当てた(7.9mg、回収率77%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.90 (bs, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.9, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.00 - 7.11 (m, 2H), 6.82 - 6.89 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.00 (td, J = 6.6, 1.3 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.55 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.44 - 3.51 (m, 1H), 2.95 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 563.1 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
6−メチル−4−(5−((メチルスルホニル)メチル)−2−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例207a(0.16g、0.33mmol)、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.112g、0.495mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.019g、0.083mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.079g、0.165mmol)および炭酸セシウム(0.215g、0.66mmol)を、20mLのマイクロ波バイアル内で合わせ、窒素で30分間スパージした。これに、窒素スパージした無水トルエン(2.4mL)およびtert−ブタノール(0.6mL)を添加した。反応混合物を105℃にて終夜加熱し、次いで周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで20分間処理し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、セライトのプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中25−100%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中5−15%メタノール)によって精製して、0.077g(37%)の標題化合物および0.0245g(16%)の実施例253bを得た。
6−メチル−4−(5−((メチルスルホニル)メチル)−2−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例253a(0.077g、0.122mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)中混合物を、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.028g、0.107mmol)で処理し、50℃にて50分間加熱し、次いで60℃にて1時間加熱した。次いで、これを周囲温度にて終夜撹拌した。追加のテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.028g、0.107mmol)を添加し、加熱を60℃にて3時間続けた。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルとすり混ぜ、次いで真空オーブン内で70℃にて乾燥して、0.054g(93%)の標題化合物を得た。
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
磁気撹拌子を備えた5mLのマイクロ波バイアルに、実施例253b(0.025g、0.052mmol)、パラホルムアルデヒド(0.006g、0.207mmol)および酢酸(1.2mL)を添加した。バイアルに蓋をし、75℃にて45分間加熱した。追加のパラホルムアルデヒド(0.006g、0.207mmol)を添加し、加熱を75℃にて1時間続けた。次いで、反応混合物を濃縮した。残留物をアセトニトリル(3mL)および水(0.75mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(0.043g、0.518mmol)で処理し、50℃にて1時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0−8%メタノール)によって精製して、0.026g(103%)の標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.91 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.62 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 4.35 (d, J=14.95 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 489.1 (M+H)+.
4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例207a(0.146g、0.3mmol)、4−ブロモ−2−フルオロピリジン(0.069g、0.390mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.072g、0.150mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.017g、0.075mmol)および炭酸セシウム(0.244g、0.750mmol)のトルエン(3mL)およびtert−ブタノール(0.750mL)中混合物を、160℃にて1時間加熱した。さらに2つの同一の操作を行い、合わせた反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、100:10:1の酢酸エチル/メタノール/NH4OHで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.14g(36%)の標題化合物を得た。
4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例254a(0.13g、0.305mmol)およびパラホルムアルデヒド(0.027g、0.914mmol)の酢酸(6mL)中混合物を、75℃にて4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相分取HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%トリフルオロ酢酸)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩(0.085g、0.154mmol、収率50.5%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.94 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 7.55 - 7.34 (m, 4H), 5.27 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.01 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 438.9 [M + H]+.
10−メチル−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例249の調製に使用した手順に従い、ピコリンアルデヒドを1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒドに置き換えて実施例255を調製し、残留物をジクロロメタンから再結晶させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.75 (bs, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 6.97 (m, 1H), 5.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.43 (bs, 2H), 4.23 - 4.04 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.92 (s, 3H). (ESI+) m/z 438.1 (M+H)+.
4−(6−メトキシピリジン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4−(2−((6−メトキシピリジン−2−イル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例207a(0.243g、0.5mmol)、2−ブロモ−6−メトキシピリジン(0.188g、1mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.028g、0.125mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.12g、0.25mmol)および炭酸セシウム(0.326g、1mmol)を、5mLのマイクロ波バイアル内で合わせた。無水トルエン(4mL)およびtert−ブタノール(1mL)を添加した。バイアルに蓋をし、混合物をBiotageマイクロ波反応器内で160℃にて1時間加熱した。反応混合物をフリット漏斗に通して濾過して、パラジウム固体を除去した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで20分間処理し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、セライトのプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0−100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中5−10%メタノール)によって精製して、0.15g(51%)の標題化合物および0.08g(37%)の実施例256bを得た。
4−(2−((6−メトキシピリジン−2−イル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例256a(0.122g、0.206mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.108g、0.412mmol)のテトラヒドロフラン(3.5mL)中混合物を、60℃にて50分間加熱し、次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0−20%メタノール)によって精製し、ジクロロメタン中ですり混ぜて、0.077g(71%)の標題化合物を得た。次いで、この物質の一部を、実施例256aにおいて得た脱保護体の一部と合わせ(合計0.133g)、逆相HPLC(C18、アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)、5−70%)によって精製して、0.071g(回収率43%)の標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
4−(6−メトキシピリジン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例256b(0.043g、0.077mmol)およびパラホルムアルデヒド(0.005g、0.155mmol)の混合物を、5mLのマイクロ波バイアル内で合わせた。バイアルに蓋をし、混合物を窒素で30分間スパージした。これに、窒素スパージした酢酸(3mL)を添加した。得られた混合物を周囲温度にて4時間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノールでクエンチし、浴温度を30℃未満に保ちながら、濃縮乾固した。残留物を逆相HPLC(C18、アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)、5−75%)によって精製して、0.019g(43%)の標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.85 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.31 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.17 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 5.90 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 5.78 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 5.58 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.22 (d, J=15.26 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 2.99 (m, 3 H). MS (ESI+) m/z 451.1 (M+H)+.
4−(2,2−ジメチル−3−モルホリノプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4−(2−((2,2−ジメチル−3−モルホリノプロピル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例5d(77mg、0.159mmol)および2,2−ジメチル−3−モルホリノプロパナール(0.056mL、0.317mmol)の混合物を、ジクロロメタン(5mL)中で撹拌した。この混合物に、酢酸(0.045mL、0.793mmol)を添加した。得られた部分懸濁液を還流下で1.5時間加熱した。反応混合物を氷/水浴中で15分間冷却し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(106mg、0.476mmol)をアルゴン下で混合物に添加した。混合物を0℃にて15分間撹拌し、次いで1時間かけてゆっくりと周囲温度に加温した。次いで、混合物を周囲温度にて16時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液および水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
4−(2−((2,2−ジメチル−3−モルホリノプロピル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例257a(130mg、0.203mmol)をジオキサン(8mL)およびエタノール(4mL)に溶解した。この混合物に、5N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を添加し、混合物を周囲温度にて4時間撹拌した。混合物を約1/3の容量にまで濃縮し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合物とすり混ぜ、濾過し、乾燥して、標題化合物を得た。
4−(2,2−ジメチル−3−モルホリノプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例257b(38mg、0.077mmol)およびパラホルムアルデヒド(12.5mg、0.411mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中混合物を、周囲温度にて撹拌した。得られた懸濁液に、四塩化チタンの1M溶液(0.82mL)を添加した。反応混合物を周囲温度にて24時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合物に添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物(10.8mg、収率28%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.75 (bs, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.13 (bs, 4H), 1.88 (bs, 2H), 0.63 (s, 6H). (ESI+) m/z 499.2 (M+H)+.
4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4−(2−((5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例207a(0.243g、0.5mmol)、2−ブロモ−5−フルオロピリミジン(0.177g、1mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.028g、0.125mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.12g、0.25mmol)および炭酸セシウム(0.326g、1mmol)を、5mLのマイクロ波バイアル内で合わせ、窒素で30分間スパージした。無水トルエン(3.2mL)およびtert−ブタノール(0.8mL)の窒素スパージした溶液を添加した。反応混合物を110℃にて3時間加熱し、周囲温度に冷却し、フリット漏斗に通して濾過して、パラジウム固体を除去した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで20分間処理し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、セライトのプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物をメタノールとすり混ぜ、濾過し、真空オーブン内で70℃にて乾燥して、0.215(74%)の標題化合物を得た。
4−(2−((5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例258a(0.215g、0.37mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中混合物を、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.145g、0.554mmol)で処理し、60℃にて1時間40分撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。濃縮物をジクロロメタン中でスラリー化し、固体を濾過により収集し、真空オーブン内で70℃にて乾燥して、0.068g(43%)の標題化合物を得た。
4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例258b(0.059g、0.137mmol)およびパラホルムアルデヒド(0.016g、0.548mmol)の混合物を、5mLのマイクロ波バイアル内で合わせた。バイアルに蓋をし、窒素で30分間スパージした。窒素スパージした酢酸(5mL)を添加し、混合物を75℃にて3時間40分加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、水中でスラリー化し、塩基性になるまで酢酸ナトリウムで処理した。得られた混合物を50℃にて2時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。固体を濾過により収集し、300mLの水ですすぎ、真空オーブン内で70℃にて終夜乾燥した。次いで、固体を酢酸エチル中でスラリー化し、1時間撹拌し、濾過した。メタノール(0.25mL)中のこの固体(0.04g、0.091mmol)に、塩化水素溶液(1,4−ジオキサン中4M)(0.3mL、1mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度にて30分間撹拌した。固体を濾過により収集し、真空オーブン内で70℃にて乾燥して、0.0354(54%)の標題化合物をHCl塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.87 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 7.83 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.30 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 5.70 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 4.34 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 440.1 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
6−メチル−4−(5−((メチルスルホニル)メチル)−2−(ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例207a(0.243g、0.5mmol)、4−ブロモピリミジン(0.159g、1mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.028g、0.125mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.12g、0.25mmol)および炭酸セシウム(0.326g、1mmol)を、5mLのマイクロ波バイアル内で合わせ、窒素で30分間スパージした。無水トルエン(3.2mL)およびtert−ブタノール(0.8mL)の窒素スパージした溶液を添加した。反応混合物を110℃にて16.5時間加熱し、周囲温度に冷却し、フリット漏斗に通して濾過して、パラジウム固体を除去した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで20分間処理し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、セライトのプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中20から100%の酢酸エチル/エタノールの3:1混合物)によって精製して、不純混合物を得た。物質を2回目のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中45から50%の酢酸エチル/エタノールの3:1混合物)に供して、0.042g(15%)の標題化合物を得た。
6−メチル−4−(5−((メチルスルホニル)メチル)−2−(ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例259a(0.042g、0.075mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中混合物を、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.02g、0.075mmol)で処理し、60℃にて45分間加熱した。追加のテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.02g、0.075mmol)を添加し、加熱をさらに1.25時間続けた。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、酢酸エチル中でスラリー化した。固体を濾過により収集し、次いで逆相HPLC(C18、アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)、5−70%)によって精製して、0.039g(99%)の標題化合物を得た。
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
磁気撹拌子を備えた5mLのマイクロ波バイアルに、実施例259b(0.039g、0.075mmol)、パラホルムアルデヒド(0.011g、0.375mmol)および酢酸(1.3mL)を添加した。バイアルに蓋をし、75℃にて40分間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物をアセトニトリル(3mL)および水(0.75mL)に溶解し、塩基性になるまで酢酸ナトリウムで処理した。得られた混合物を50℃にて1時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)、10−60%)によって精製して、0.004g(9%)の標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.87 (d, J=0.61 Hz, 1 H), 8.24 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.35 (m, 3 H), 6.60 (t, J=4.73 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.49 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 4.30 (d, J=15.26 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 422.1 (M+H)+.
4−(2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ベンジル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4−(2−((2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ベンジル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例5d(106mg、0.218mmol)および2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ベンズアルデヒド(0.067mL、0.314mmol)の混合物を、ジクロロエタン(5mL)中で撹拌した。この混合物に、酢酸(0.062mL、1.091mmol)を添加した。得られた部分懸濁液を還流下で1.5時間加熱した。反応混合物を氷/水浴中で15分間冷却し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(146mg、0.655mmol)をアルゴン下で混合物に添加した。混合物を0℃にて15分間撹拌し、次いで1時間かけてゆっくりと周囲温度に加温した。次いで、混合物を周囲温度にて16時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、続いて飽和炭酸ナトリウム水溶液および水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中4−10%メタノール)によって精製して、標題化合物を得た。
4−(2−((2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ベンジル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例260a(101mg、0.149mmol)をジオキサン(5mL)に溶解した。この混合物に、5N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を添加し、混合物を80℃にて4時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中10%メタノール)によって精製して、標題化合物を得た。
4−(2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ベンジル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例260b(43mg、0.082mmol)およびパラホルムアルデヒド(10mg、0.329mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中混合物を、周囲温度にて撹拌した。得られた懸濁液に、四塩化チタンの1M溶液(0.66mL)を添加した。反応混合物を周囲温度にて24時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合物に添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%トリフルオロ酢酸)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(16.5mg、38%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.83 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.16 (dt, J = 9.7, 5.3 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.77 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 2.05 (dq, J = 11.6, 5.9 Hz, 2H). (ESI+) m/z 535.1 (M+H)+.
2−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)−2−フェニルアセトニトリル
実施例5f(57.7mg、0.168mmol)、ベンズアルデヒド(19.6mg、0.185mmol)およびシアン化ナトリウム(9.3mg、0.185mmol)のメタノール(8mL)中混合物を、30分間かけて60℃に加熱した。酢酸(0.481mL、8.40mmol)を添加し、部分懸濁液を60℃にて18時間加熱した。冷却した反応混合物に水(10mL)を添加し、得られた沈殿物を濾過により収集した。沈殿物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%トリフルオロ酢酸)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(20mg、26%)を得た。1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d6)δ11.53 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (d, J = 12.7 Hz, 7H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.43 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.88 (s, 3H). (ESI+) m/z 459.1 (M+H)+.
2−(2−((10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)メチル)フェノキシ)アセトアミド
2−(2−(((2−(6−メチル−7−オキソ−1−トシル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセトアミド
実施例5d(260mg、0.536mmol)および2−(2−ホルミルフェノキシ)アセトアミド(80mg、0.446mmol)の混合物を、ジクロロエタン(7mL)中で撹拌した。この混合物に、酢酸(0.128mL、2.232mmol)を添加した。得られた部分懸濁液を80℃にて2.5時間加熱した。反応混合物を氷/水浴中で15分間冷却し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(299mg、1.34mmol)をアルゴン下で混合物に添加した。混合物を0℃にて15分間撹拌し、次いで1時間かけてゆっくりと周囲温度に加温した。次いで、混合物を周囲温度にて16時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、続いて水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中1−3%メタノール)によって精製して、標題化合物を得た。
2−(2−(((2−(6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)アミノ)メチル)フェノキシ)アセトアミド
実施例262a(170mg、0.262mmol)をジオキサン(10mL)に溶解した。この混合物に、5N水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を添加し、混合物を80℃にて6時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
2−(2−((10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)メチル)フェノキシ)アセトアミド
実施例262b(49mg、0.099mmol)およびパラホルムアルデヒド(12mg、0.396mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中混合物を、周囲温度にて撹拌した。得られた懸濁液に、四塩化チタンの1M溶液(0.79mL)を添加した。反応混合物を周囲温度にて16時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合物に添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%トリフルオロ酢酸)、0−70%勾配)によって精製して、標題化合物(3.4mg、7%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.51 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 4.28 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.89 (s, 3H). (ESI+) m/z 507.2 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボン酸
実施例263の調製は実施例209aに記載されている。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ13.21 (s, 1 H), 12.44 (s, 1 H), 7.83 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.28 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.01 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.88 (td, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H), 6.82 (td, J=9.23, 5.95 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 500.1 (M+H)+.
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(2−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
6−メチル−4−(5−((メチルスルホニル)メチル)−2−((2−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンジル)アミノ)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例5d(72.4mg、0.149mmol)および2−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアルデヒド(0.027mL、0.124mmol)の混合物を、ジクロロエタン(5mL)中で撹拌した。この混合物に、酢酸(0.036mL、0.621mmol)を添加した。得られた部分懸濁液を80℃にて2.5時間加熱した。反応混合物を氷/水浴中で15分間冷却し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(83mg、0.373mmol)をアルゴン下で混合物に添加した。混合物を0℃にて15分間撹拌し、次いで1時間かけてゆっくりと周囲温度に加温した。次いで、混合物を周囲温度にて18時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、続いて水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中1−2%メタノール)によって精製して、標題化合物を得た。
6−メチル−4−(5−((メチルスルホニル)メチル)−2−((2−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンジル)アミノ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例264a(90mg、0.132mmol)をジオキサン(8mL)に溶解した。この混合物に、5N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を添加し、混合物を85℃にて4時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(2−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例264b(44mg、0.083mmol)およびパラホルムアルデヒド(10mg、0.333mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中混合物を、周囲温度にて撹拌した。得られた懸濁液に、四塩化チタンの1M溶液(0.67mL)を添加した。反応混合物を周囲温度にて7時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合物に添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%トリフルオロ酢酸)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(19.7mg、44%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.12 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.94 (s, 3H). (ESI+) m/z 541.1 (M+H)+.
(R)−7−(エチルスルホニル)−10−メチル−4−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
(R)−2−ブロモ−4−(エチルスルホニル)−N−(1−フェニルエチル)アニリン
実施例2b(661mg、2.476mmol)、(R)−1−フェニルエタンアミン(526mg、4.340mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.12mL、6.420mmol)のジメチルスルホキシド(12mL)中混合物を、100℃にて16時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中2%エタノールおよび6%酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。
(R)−4−(5−(エチルスルホニル)−2−((1−フェニルエチル)アミノ)フェニル)−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例265a(320mg、0.869mmol)、実施例1f(558mg、1.30mmol)、フッ化セシウム(528mg、3.480mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg、0.087mmol)の混合物を、アルゴンで15分間スパージし、続いて脱気したジメトキシエタン(20mL)およびメタノール(10mL)の混合物を添加した。反応混合物を85℃にて2.5時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
(R)−4−(5−(エチルスルホニル)−2−((1−フェニルエチル)アミノ)フェニル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例265b(170mg、0.262mmol)をジオキサン(20mL)に溶解した。この混合物に、5N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を添加し、混合物を85℃にて4時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中1−2%メタノール)によって精製して、標題化合物を得た。
(R)−7−(エチルスルホニル)−10−メチル−4−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例265c(140mg、0.321mmol)およびパラホルムアルデヒド(39mg、1.286mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中混合物を、周囲温度にて撹拌した。得られた懸濁液に、四塩化チタンの1M溶液(2.57mL)を添加した。反応混合物を周囲温度にて4時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合物に添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、メタノールおよびジメチルスルホキシドからの再結晶によって精製して、標題化合物(109mg、76%)を得た。1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d6)δ11.50 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 4.38 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.01 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.28 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H). (ESI+) m/z 448.0 (M+H)+.
10−メチル−4−(ピリジン−2−イル)−7−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
3−ブロモ−2−クロロ−5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ピリジン
0℃のジクロロメタン(60mL)中の5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(4.7g、16.2mmol)を、ピロリジン(2.7mL、32.3mmol)で滴下処理し、0℃にて20分間撹拌した。氷浴を取り外し、撹拌を周囲温度にて45分間続けた。反応混合物を濃縮し、水中でスラリー化し、濾過した。次いで、固体をジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過して、4.66g(88%)の標題化合物を得た。
実施例266a(1g、3.1mmol)およびピリジン−2−アミン(0.36g、3.8mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)中混合物に、水素化ナトリウム(0.25g、6.2mmol)を添加した。混合物を周囲温度にて1.5時間撹拌し、次いで50℃にて1時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水を添加して沈殿を生じさせた。固体を濾過により収集し、追加の水ですすぎ、空気を吸引して通すことにより乾燥した。次いで、固体をジエチルエーテル中でスラリー化し、1時間撹拌し、濾過した。ジエチルエーテル濾液を濃縮した。固体ならびに濃縮からの残留物の両方を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中5から60%酢酸エチル)によって個々に精製し、次いで合わせて、0.785g(67%)の標題化合物を得た。
6−メチル−4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)−5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例266b(0.066g、0.173mmol)、実施例1f(0.064g、0.15mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.004g、4.5μmol)、1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(0.004g、0.015mmol)および炭酸ナトリウム(0.068g、0.645mmol)を合わせ、窒素で30分間スパージした。これに、窒素スパージした1,4−ジオキサン(0.8mL)および水(0.2mL)を添加した。反応混合物を60℃にて4時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで20分間処理し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、セライトのプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0から100%酢酸エチル)によって精製して、0.049g(54%)の標題化合物を得た。
6−メチル−4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)−5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例266c(0.047g、0.078mmol)の1,4−ジオキサン(0.75mL)およびエタノール(0.25mL)中混合物を、水酸化ナトリウム溶液(4M水溶液、0.1mL、0.4mmol)で処理し、60℃にて30分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、塩酸溶液(2M水溶液)で中和した。得られた混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)、20−90%)によって精製して、0.04g(92%)の標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
10−メチル−4−(ピリジン−2−イル)−7−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
磁気撹拌子を備えた5mLのマイクロ波バイアルに、実施例266d(0.031g、0.055mmol)、パラホルムアルデヒド(0.008g、0.275mmol)および酢酸(1mL)を添加した。バイアルに蓋をし、70℃にて45分間加熱した。追加のパラホルムアルデヒド(0.008g、0.275mmol)を添加し、加熱を80℃にて90分間続けた。追加のパラホルムアルデヒド(0.016g、0.55mmol)を再度添加し、加熱を80℃にて終夜続けた。反応混合物を濃縮し、次いでアセトニトリル(3mL)に溶かした。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、pH=10にした。水(0.5mL)を添加して、均一溶液を得た。混合物を50℃にて終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(5mL)で希釈し、塩酸溶液(2M水溶液)で中和した。層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を逆相HPLC(C18、アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)、15−90%)によって精製して、0.007g(21%)の標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.97 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=5.04, 1.07 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.34 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=6.71, 5.49 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.31 (m, 4 H), 1.74 (m, 4 H). LCMS m/z 463.21.
(S)−7−(エチルスルホニル)−10−メチル−4−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例265の調製に使用した手順に従い、(R)−1−フェニルエタンアミンを(S)−1−フェニルエタンアミンに置き換えて実施例267を調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d6)δ11.52 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 5H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.01 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.29 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H). (ESI+) m/z 448.0 (M+H)+.
(R)−メチル3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノエート
実施例82からの生成物を、メタノール/二酸化炭素の7:13混合物で溶出するChiralpak OJ−Hカラム(21×250mm、5ミクロン)上でのキラルクロマトグラフィーによって精製した。第一溶出エナンチオマーの画分を収集し、濃縮した。単離した化合物を無作為に(R)エナンチオマーとして割り当てた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 5.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.59 - 1.48 (m, 1H). (ESI+) m/z 542 (M+H)+.
(S)−メチル3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノエート
実施例82からの生成物を、メタノール/二酸化炭素の7:13混合物で溶出するChiralpak OJ−Hカラム(21×250mm、5ミクロン)上でのキラルクロマトグラフィーによって精製した。第二溶出エナンチオマーの画分を収集し、濃縮した。単離した化合物を無作為に(S)エナンチオマーとして割り当てた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.89 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 2H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.60 - 1.47 (m, 1H). (ESI+) m/z 542 (M+H)+.
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
4−ブロモ−2−ヨード−7−メトキシ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
n−ブチルリチウム(テトラヒドロフラン中2.5M、36mL、90mmol)の無水テトラヒドロフラン(200mL)中溶液に、ジイソプロピルアミン(7.33g、72.4mmol)を−70℃にて滴下添加し、次いで反応混合物を−70℃から−50℃にて45分間撹拌した。実施例1c(23.0g、60.3mmol)の無水テトラヒドロフラン(400mL)中溶液に、上記リチウムジイソプロピルアミド溶液を−70℃にて滴下添加し、次いで1.5時間撹拌した。次いで、ヨウ素(35.2g、139mmol)の無水テトラヒドロフラン(300mL)中溶液を、上記混合物に−70℃にて滴下添加した。反応混合物を−70℃にてさらに3時間撹拌し、Na2S2O3水溶液に注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、次いで乾燥して、標題化合物(20g、39.4mmol、収率65.4%)を白色固体として得た。
4−ブロモ−2−ヨード−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例270a(15g、29.6mmol)およびヨウ化ナトリウム(7.09g、47.3mmol)のアセトニトリル(300mL)中反応混合物に、クロロトリメチルシラン(5.88mL、46.0mmol)を室温にて滴下添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。水(0.266mL、14.79mmol)を反応混合物に滴下添加し、反応混合物を65℃にて4時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過して、粗生成物を得、次いでこの粗生成物をジクロロメタンに再溶解した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物(11g、22.31mmol、収率75%)を白色固体として得た。
4−ブロモ−2−ヨード−6−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例270bのジメチルホルムアミド(51.7mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.538g、13.45mmol)を0℃にて少量ずつ添加し、混合物を30分間撹拌し、続いてヨードメタン(0.839mL、13.45mmol)を滴下添加した。得られた混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥して、標題化合物(5g、9.86mmol、収率95%)を得た。
4−ブロモ−6−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例270c(0.431g、0.85mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.177g、0.850mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.019g、0.021mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(0.025g、0.085mmol)および炭酸ナトリウム(0.135g、1.275mmol)のジオキサン(5mL)および水(1.25mL)中混合物を、50℃にて3時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 1:1−0:1)によって精製して、標題化合物(0.353g、0.697mmol、収率82%)を得た。
6−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例270d(0.5g、1.084mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.330g、1.301mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.079g、0.108mmol)および酢酸カリウム(0.160g、1.626mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中混合物を、100℃にて16時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 1:1−0:1)によって精製して、標題化合物(0.3g、0.395mmol、収率36.5%)を得た。
2−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(メチルスルホニル)アニリン
2−ブロモ−4−(メチルスルホニル)アニリン(0.8g、3.20mmol)、2,4−ジフルオロ−1−ヨードベンゼン(0.768g、3.20mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.146g、0.160mmol)、X−phos(2.78g、4.80mmol)および炭酸セシウム(0.104g、0.320mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中混合物を、100℃にて16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル 1:1で洗浄して、標題化合物(0.9g、2.485mmol、収率78%)を得た。
4−(2−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−5−(メチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例270e(150mg、0.295mmol)、実施例270f(107mg、0.295mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.75mg、7.38μmol)、リン酸二カリウム(77mg、0.443mmol)および1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(8.62mg、0.030mmol)の1,4−ジオキサン(12mL)および水(3.00mL)中混合物を、60℃にて3時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 1:1−0:1)によって精製して、標題化合物(150mg、0.158mmol、収率53.6%)を得た。
4−(2−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−5−(メチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例270g(50mg、0.075mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(50mg、1.250mmol)および水(2mL)を添加した。混合物を80℃にて5時間撹拌した。混合物を1N HClによりpH5に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を無水飽和硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(50mg、0.041mmol、収率54.7%)を黄色固体として得、この粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例270h(100mg、0.196mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液に、パラホルムアルデヒド(5.89mg、0.196mmol)およびTiCl4(0.022mL、0.196mmol)を0℃にて添加し、混合物を周囲温度にて3時間撹拌した。混合物を水(10mL)および酢酸エチル(10mL)で希釈した。次いで、これを酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮し、残留物を逆相分取HPLC(C18、CH3CN/水(0.1%トリフルオロ酢酸)、0−100%勾配)によって精製して、標題化合物(25mg、0.047mmol、収率23.94%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.12 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 - 6.91 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.31 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 522.0 [M + H]+.
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
2−ブロモ−N−(4−クロロフェニル)−4−(メチルスルホニル)アニリン
2−ブロモ−4−(メチルスルホニル)アニリン(0.8g、3.20mmol),1−クロロ−4−ヨードベンゼン(0.763g、3.20mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.293g、0.320mmol)、炭酸セシウム(0.052g、0.160mmol)およびキサントホス(2.78g、4.80mmol)の混合物を、窒素下で90℃にて16時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(3:1)で洗浄して、標題化合物(0.8g、1.996mmol、収率62.4%)を得た。
4−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)−5−(メチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例270e(150mg、0.295mmol)、実施例271a(106mg、0.295mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(6.75mg、7.38μmol)、リン酸二カリウム(77mg、0.443mmol)および1,3,5,7−テトラメチル−8−フェニル−2,4,6−トリオキサ−8−ホスファアダマンタン(8.62mg、0.030mmol)のジオキサン(12mL)および水(3mL)中混合物を、50℃にて3時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。濾液を濃縮し、固体を石油エーテル/酢酸エチル(1:1)で洗浄して、標題化合物(0.15g、0.161mmol、収率54.5%)を得た。
4−(2−((4−クロロフェニル)アミノ)−5−(メチルスルホニル)フェニル)−6−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例271b(150mg、0.227mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(80mg、2.000mmol)および水(2mL)を添加した。反応混合物を60℃にて3時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、pHを1N HClの添加によりpH=5に調整した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(80mg、0.079mmol、収率34.8%)を得た。
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
磁気撹拌子を備えた5mLのマイクロ波バイアルに、実施例271c(70mg、0.134mmol)、パラホルムアルデヒド(12.08mg、0.402mmol)および酢酸(2mL)を添加した。バイアルに蓋をし、75℃にて1時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノール(10mL)および酢酸(1mL)中に懸濁させ、85℃にて20分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。得られた固体を濾過により収集し、メタノールで洗浄して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.12 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.34 - 3.09 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 518.0 [M + H]+.
(R)−N−エチル−7−(エチルスルホニル)−10−メチル−11−オキソ−4−(1−フェニルプロピル)−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド
4−ブロモ−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン/エタノール(1:2、210mL)中の実施例208e(7.25g、24.2mmol)を75℃にて加熱して、固体を溶解した。次いで、混合物を35℃に冷却した。この溶液に、1M水酸化リチウム水溶液(97mL)を添加した。混合物を75℃にて2時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。次いで、反応混合物を1N HCl(100mL)および水(300mL)と混合し、周囲温度にて終夜撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水ですすぎ、次いで乾燥して、標題化合物(6.41gm.98%)を得た。
4−ブロモ−N−エチル−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例272a(5.4g、19.9mmol)のジメチルスルホキシド(100mL)中混合物を、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(8.33g、21.91mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(10.5mL、60.1mmol)で処理し、5分間撹拌した。エチルアミン溶液(テトラヒドロフラン中2M)(11mL、22.00mmol)を添加し、撹拌を周囲温度にて7時間続けた。次いで、反応混合物を600mLの水で希釈し、周囲温度にて終夜撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、1Lの水ですすいだ。固体を乾燥して、標題化合物(5.54g、93%)を得た。
N−エチル−6−メチル−7−オキソ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例272b(5.4g、18.11mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(13.80g、54.3mmol)、X−Phos(0.363g、0.761mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.166g、0.181mmol)およびオーブン乾燥した酢酸カリウム(5.33g、54.3mmol)の混合物を、フラスコ内に吹き込んで固体に吹きかかる窒素気流で脱気して、フラスコを約1時間パージした。次いで、この混合物に、脱気した無水ジオキサン(60mL)をカニューレにより添加し、混合物を75℃にて終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで水および酢酸エチルで希釈し、30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルでさらに希釈し、固体の溶解を補助するためにメタノールを添加した。混合物を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた水性洗液を10%メタノール/酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を、10gのSiliaMetS(R)チオールパラジウムスカベンジャー(Silicycle)とともに1時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムをこの混合物に直接添加し、撹拌をさらに30分間続けた。次いで、全混合物をブフナー漏斗に通して濾過し、酢酸エチルですすぎ、得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を200mLの10%ジエチルエーテル/ヘプタンと混合し、30分間超音波処理した。得られた固体を真空濾過により収集し、100mLの10%ジエチルエーテル/ヘプタンで洗浄し、続いて200mLのヘプタンで洗浄し、乾燥して、標題化合物(5.1g、収率82%)を得た。
(R)−2−ブロモ−4−(エチルスルホニル)−N−(1−フェニルプロピル)アニリン
実施例2b(522mg、1.954mmol)、(R)−1−フェニルプロパン−1−アミン(801mg、5.860mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.683mL、3.910mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)中混合物を、120℃にて18時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中2%エタノールおよび6%酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。
(R)−N−エチル−4−(5−(エチルスルホニル)−2−((1−フェニルプロピル)アミノ)フェニル)−6−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例272d(288mg、0.753mmol)、実施例272c(200mg、0.579mmol)、リン酸カリウム(369mg、1.738mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(20.3mg、0.070mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(21.2mg、0.023mmol)の混合物を、アルゴンで15分間スパージし、続いて脱気したテトラヒドロフラン(6mL)および水(1.5mL)の混合物を添加した。反応混合物を60℃にて3時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中8%エタノールおよび25%酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た。
(R)−N−エチル−7−(エチルスルホニル)−10−メチル−11−オキソ−4−(1−フェニルプロピル)−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド
実施例272e(100mg、0.192mmol)およびパラホルムアルデヒド(23mg、0.768mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)中混合物を、周囲温度にて撹拌した。得られた懸濁液に、四塩化チタンの1M溶液(0.39mL)を添加した。反応混合物を周囲温度にて1時間撹拌し、次いで60℃にて2時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノールからの再結晶によって精製して、標題化合物(87mg、85%)を得た。1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d6)δ11.79 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 5H), 4.76 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.21-3.32 (m, 4H), 1.76 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (dt, J = 16.7, 7.3 Hz, 6H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H). (ESI+) m/z 532.9 (M+H)+.
10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
N−(2−ブロモ−4−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)ピリジン−2−アミン
実施例58hの調製に使用した手順に従い、1−クロロ−4−ヨードベンゼンを2−ヨードピリジンに置き換えて実施例273aを調製して、標題化合物を得た。
6−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(5−((メチルスルホニル)メチル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例270gの調製に使用した手順に従い、実施例270fを実施例273aに置き換えて実施例273bを調製して、標題化合物を得た。
6−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(5−((メチルスルホニル)メチル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例270hの調製に使用した手順に従い、実施例270gを実施例273bに置き換えて実施例273cを調製して、標題化合物を得た。
10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例270iの調製に使用した手順に従い、実施例270hを実施例273cに置き換えて実施例273dを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.99 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.47 (dd, J = 6.7, 5.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.63(d, J = 13.6Hz, 1H), 4.52(d, J = 13.6Hz, 1H), 4.33 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.01 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 501.0 [M + H]+.
10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
2−ブロモ−4−(メチルスルホニル)−N−フェニルアニリン
実施例270fの調製に使用した手順に従い、2,4−ジフルオロ−1−ヨードベンゼンをヨードベンゼンに置き換えて実施例274aを調製して、標題化合物を得た。
6−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(5−(メチルスルホニル)−2−(フェニルアミノ)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例270gの調製に使用した手順に従い、実施例270fを実施例274aに置き換えて実施例274bを調製して、標題化合物を得た。
6−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(5−(メチルスルホニル)−2−(フェニルアミノ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例270hの調製に使用した手順に従い、実施例270gを実施例274bに置き換えて実施例274cを調製して、標題化合物を得た。
10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例270iの調製に使用した手順に従い、実施例270hを実施例274cに置き換えて実施例274dを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.06 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz,1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),7.92 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H),7.85 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz,1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.51 (s,1H), 6.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.38 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 486.0 [M + H]+.
10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−4−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
N−(2−ブロモ−4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン−2−アミン
実施例270fの調製に使用した手順に従い、2,4−ジフルオロ−1−ヨードベンゼンを2−ヨードピリジンに置き換えて実施例274aを調製して、標題化合物を得た。
6−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(5−(メチルスルホニル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例270gの調製に使用した手順に従い、実施例270fを実施例275aに置き換えて実施例275bを調製して、標題化合物を得た。
6−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(5−(メチルスルホニル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例270hの調製に使用した手順に従い、実施例270gを実施例275bに置き換えて実施例275cを調製して、標題化合物を得た。
10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−4−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例270iの調製に使用した手順に従い、実施例270hを実施例275cに置き換えて実施例275dを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.06 (s, 1H), 8.37(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97- 7.85 (m, 3H),7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (s,1H), 6.56 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 8.5 Hz,1H), 5.88 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.37 (s, 3H).MS (ESI+) m/z 487.0 [M + H]+.
4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
2−ブロモ−N−(4−フルオロフェニル)−4−((メチルスルホニル)メチル)アニリン
実施例58hの調製に使用した手順に従い、1−クロロ−4−ヨードベンゼンを1−フルオロ−4−ヨードベンゼンに置き換えて実施例276aを調製して、標題化合物を得た。
4−(2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例270gの調製に使用した手順に従い、実施例270fを実施例276aに置き換えて実施例276bを調製して、標題化合物を得た。
4−(2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−5−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−6−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
実施例270hの調製に使用した手順に従い、実施例270gを実施例276bに置き換えて実施例276cを調製して、標題化合物を得た。
4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
実施例270iの調製に使用した手順に従い、実施例270hを実施例276cに置き換えて実施例276dを調製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.02(s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.60 (s,1H), 7.47 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75(t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.13 (dd, J = 9.2,4.4 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.94 (s, 3H),3.57 (s, 3H), 3.00 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 518.0 [M + H]+.
ブロモドメインドメイン結合アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー伝達(TR−FRET)アッセイを使用することで、BRD4の各ブロモドメインについて、表1にリストされている実施例の化合物の親和性を決定した。Hisタグ付けされた第1(BD1:アミノ酸K57−E168)および第2(BD2:アミノ酸E352−E168)のBRD4ブロモドメインを発現および精製した。Alexa647標識BET阻害剤を該アッセイにおいて蛍光プローブとして使用した。
2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)酢酸。メチル2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセテート(WO2006129623)(100.95mg、0.243mmol)を1mLのメタノール中に懸濁し、ここに水酸化リチウム一水和物(0.973mL、0.5M、0.487mmol)の新たに調製された溶液を添加し、周囲温度で3時間の間振盪した。メタノールを蒸発させ、pHを塩酸水溶液(1M、0.5mL、0.5mmol)で調整し、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で脱水し、蒸発させることで、2−((6S,Z)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)酢酸(85.3mg、87.0%);ESI−MS m/z=401.1[(M+H)+]を与え、これを次の反応で直接使用した。
以下の1つからおよそ3倍の系列希釈:
アッセイ方法C:1250μM−21nM
アッセイ方法D:500μM−8.5nM
アッセイ方法E:0.47mMから7.8nM
アッセイ方法F:250μM−4.2nM
アッセイ方法G:0.047mMから0.78nM
または以下の1つから5倍の系列希釈:
アッセイ方法A:2.5mM−800nM
アッセイ方法B:2.5mM−797nM
を介してDMSO中で、化合物希釈系列を調製した。
3日間の増殖アッセイにおける乳癌細胞株MX−1(ATCC)を使用して、癌細胞増殖に対する実施例の化合物の影響を決定し、データを表1に報告する。MX−1細胞を、10%FBSが補充されているRPMI 1640培地(Sigma)中に37Coおよび5%CO2の雰囲気で維持した。化合物試験のため、MX−1細胞を96ウェル黒色底プレート中にて培養培地90μL中5000細胞/ウェルの密度で平板培養し、37°で終夜インキュベートすることで、細胞の付着および拡散を可能にした。3mMから0.1μMの3倍系列希釈を介してDMSO中で、化合物希釈系列を調製した。DMSO希釈系列を次いでリン酸緩衝生理食塩水中に1:100に希釈し、結果として生じた溶液および10μLを、MX−1細胞プレートの適切なウェルに添加した。ウェル中の最終化合物濃度は、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0.0003μMおよび0.0001μMまたは1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0.0003μM、0.0001μMおよび0.00003μMであった。化合物の添加後、細胞を72時間以上の間インキュベートし、Cell Titer Gloアッセイキット(Promega)を使用し、製造者示唆プロトコールに従って、生細胞の量を決定した。
表2にリストされている実施例の化合物を、マウスにおけるLPS(リポ多糖類)誘発IL−6(インターロイキン−6)産生を阻害するというそれらの能力についてアッセイした。Fox Chase SCID(R)雌性マウス(Charles RiversLabs、1群当たり5匹)またはCD1雌性マウス(1群当たり5匹)は、化合物の経口投与の1時間後リポ多糖類(2.5mg/kg、L2630大腸菌0111:B4)の腹腔内曝露を受けた。マウスをリポ多糖類注射の2時間後に安楽死させ、心穿刺によって血液を除去し、次いで、血液試料からの収集された血清を−80℃で凍結した。アッセイ当日に、血清試料を室温にし、次いで、2%ウシ血清アルブミンを含有するホスフェート−緩衝生理食塩水中で1:20に希釈した。製造者のプロトコールに従ってマウス血清分析のためのMeso Scale Discovery(Gaithersburg、Maryland)からのサイトカインアッセイを使用して、インターロイキン−6測定を実施し、SECTOR Imager 6000(Meso Scale Discovery、Gaithersburg、Maryland)機器上で読み取った。ダネット一方向ANOVAを組み込むPrismソフトウェア(バージョン5.0)を使用して、統計分析を実施した。ビヒクル処置動物群のIL−6平均および標準偏差を、薬物で処置された群のIL−6平均および標準偏差と比較した。p値<0.05は、2つの群における平均値が等しい確率が5%未満であることを意味する。表2における%阻害値は全て、0.05未満のp値を呈した。
マウスに移植されたOPM−2異種グラフト腫瘍の成長を阻害する実施例の化合物の効果を評価した。RPMI培養培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)中で調製された癌細胞(0.1mL当たり5×106)の懸濁液Matrigel(商標)(BD Biosciences、Franklin Lakes、NJ)の溶液を用いて1:1に希釈し、雌性SCIDベージュ(Charles River Labs)マウスの右後部側腹部における皮下に接種した。平均腫瘍体積がおよそ250mm3に達した時に、処置群およびビヒクル対照群(8−10/群)への無作為化が発生した。化合物を2.5%DMSO、10%エタノール、27.5%PEG400、60%Phosol 53 MCT中に処方した。化合物またはビヒクルの投与を、無作為化の翌日に開始し、21日間続けた。1対のノギスを使用して処置期間の全体にわたって週2回、腫瘍を測定し、式V=L×W2/2(V:体積、mm3;L:長さ、mm。W:幅、mm)に従って、腫瘍体積を算出した。ビヒクル群の平均体積が式:
%TGI=100−(100×(処置群の平均腫瘍体積/対照群の平均腫瘍体積))
に従って、2000mm3を超えた最初の日に測定された平均腫瘍体積に基づいて、腫瘍成長阻害を算出した。
Claims (50)
- 式(I)の化合物またはこの医薬として許容される塩
Y1は、NまたはCHであり;
R1は、CD3、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルであり;
R2は、HまたはC1−C3アルキルであり;
Y3は、NまたはCR3であり;
R3は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)NR3bR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3a、−S(O)2NR3bR3cまたはG1であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG1、−CN、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)NR3bR3c、−C(O)N(R3b)NR3bR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3a、−S(O)2NR3bR3c、−OR3a、−OC(O)R3d、−NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c、およびN(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
Y2は、C(O)、S(O)2またはCR4R5であり;
R4は、H、重水素、C1−C6アルキル、ハロゲンまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R5は、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−C(O)R5a、−C(O)OR5a、−C(O)NR5bR5c、−S(O)R5d、−S(O)2R5a、−S(O)2NR5bR5cまたはG1であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG1、−CN、−C(O)R5a、−C(O)OR5a、−C(O)NR5bR5c、−C(O)N(R5b)NR5bR5c、−S(O)R5d、−S(O)2R5a、−S(O)2NR5bR5c、−OR5a、−OC(O)R5d、−NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c、およびN(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
R3a、R3b、R3c、R5aおよびR5bは、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1、または−(C1−C6アルキレニル)−G1であり;
R5cは、各々の出現において独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1、−(C1−C6アルキレニル)−G1、−(C1−C6アルキレニル)−CN、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、または−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORaであり;
R3dは、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1、または−(C1−C6アルキレニル)−G1であり;
R5dは、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1、−(C1−C6アルキレニル)−G1、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRdまたは−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)であり;
G1は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;各G1は、1個、2個、3個、4個または5個のR1g基で置換されてもよく;
R6は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、−S(O)2R6a、−S(O)2NR6bR6c、またはG2であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG2、−CN、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、−C(O)N(R6b)NR6bR6c、−S(O)R6d、−S(O)2R6a、−S(O)2NR6bR6c、−OR6a、−OC(O)R6d、−NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c、およびN(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
R6a、R6bおよびR6cは、各々の出現において各々独立して、H、アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロアルキル、G2、−(C1−C6アルキレニル)−G2、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
R6dは、各々の出現において独立して、アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロアルキル、G2、−(C1−C6アルキレニル)−G2、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
G2は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;各G2は、1個、2個、3個、4個または5個のR2g基で置換されてもよく;
A1はC(R7)またはNであり;A2はC(R8)またはNであり;A3はC(R9)またはNであり;A4はC(R10)またはNであり;ここで、A1、A2、A3およびA4のゼロ、1つまたは2つはNであり;
R7、R8およびR9、は、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、NO2、−ORy1、−OC(O)Ry2、−OC(O)NRy3Ry4、−SRy1、−S(O)2Ry1、−S(O)2NRy3Ry4、−C(O)Ry1、−C(O)ORy1、−C(O)NRy3Ry4、−NRy3Ry4、−N(Ry3)C(O)Ry2、−N(Ry3)S(O)2Ry2、−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、−(C1−C6アルキレニル)−CN、−(C1−C6アルキレニル)−ORy1、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ry1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORy1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−CN、または−(C1−C6アルキレニル)−G3であり;
Ry1、Ry3およびRy4は、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G3、−(C1−C6アルキレニル)−G3、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
Ry2は、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G3、−(C1−C6アルキレニル)−G3、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
G3は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり;各G3基は、1個、2個、3個、4個または5個のR4g基で置換されてもよく;
R10は、H、C1−C3アルキル、ハロゲン、C1−C3ハロアルキルまたは−CNであり;
R1g、R2gおよびR4gは、各々の出現において独立して、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、NO2、G2a、−ORa、−OC(O)Rb、−OC(O)NRcRd、−SRa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRcRd、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRcRd、−NRcRd、−N(Re)C(O)Rb、−N(Re)S(O)2Rb、−N(Re)C(O)O(Rb)、−N(Re)C(O)NRcRd、−N(Re)S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−CN、−(C1−C6アルキレニル)−G2a、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−CNからなる群から選択され;
Ra、Rc、RdおよびReは、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G2a、−(C1−C6アルキレニル)−ORz1、−(C1−C6アルキレニル)−NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRz3Rz4、または−(C1−C6アルキレニル)−G2aであり;
Rbは、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G2a、または−(C1−C6アルキレニル)−G2aであり;
G2aは、各々の出現において各々独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;各G2a基は、1個、2個、3個、4個または5個のR3g基で置換されてもよく;
R3gは、各々の出現において独立して、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、NO2、−ORz1、−OC(O)Rz2、−OC(O)NRz3Rz4、−SRz1、−S(O)2Rz1、−S(O)2NRz3Rz4、−C(O)Rz1、−C(O)ORz1、−C(O)NRz3Rz4、−NRz3Rz4、−N(Rz3)C(O)Rz2、−N(Rz3)S(O)2Rz2、−N(Rz3)C(O)O(Rz2)、−N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、−N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−ORz1、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Rz2、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Rz1、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Rz1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORz1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)C(O)Rz2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)S(O)2Rz2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)C(O)O(Rz2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、または−(C1−C6アルキレニル)−CNであり;
Rz1、Rz3およびRz4は、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6ハロアルキルであり;
Rz2は、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6ハロアルキルである。]。 - R1がC1−C3アルキルである、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R2がHである、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - Y1がCHであり;
Y3がCR3であり;
Y2がCR4R5である、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R3がH、−CN、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)NR3bR3c、またはC1−C6アルキルであり、C1−C6アルキルが、G1、−NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、およびN(R3b)SO2NR3bR3cからなる群から選択される置換基によって置換されてもよく、
請求項4に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R4がHまたは重水素であり;
R5がH、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、−C(O)R5a、−C(O)OR5aまたはG1であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルが各々独立して、非置換であり、またはG1、−C(O)R5a、−C(O)OR5a、−C(O)NR5bR5c、−C(O)N(R5b)NR5bR5c、−OR5a、−OC(O)R5d、−NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、およびN(R5b)SO2NR5bR5cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている、
請求項4に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R6がH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、−S(O)2R6aまたはG2であり;ここで、C1−C6アルキルおよびC2−C6アルケニルが各々独立して、非置換であり、またはG2、−CN、−C(O)OR6a、−NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、およびN(R6b)SO2NR6bR6cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている、
請求項4に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - A1がC(R7)であり、A2がC(R8)であり、A3がC(R9)であり、A4がC(R10)であり;または
A1がNであり、A2がC(R8)であり、A3がC(R9)であり、A4がC(R10)であり;または
A1がNであり、A2がC(R8)であり、A3がNであり、A4がC(R10)である、
請求項4に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R9がH、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、−S(O)2Ry1、−S(O)2NRy3Ry4、−C(O)NRy3Ry4、−NRy3Ry4、−N(Ry3)C(O)Ry2、−N(Ry3)S(O)2Ry2、−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4である、
請求項4に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R1がC1−C3アルキルであり;
R2がHであり;
Y1がCHであり;
Y3がCR3であり;
Y2がCR4R5である、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R4がHまたは重水素であり;
R5がG1基で置換されてもよいC2−C6アルケニルであり、またはR5がH、重水素、C1−C6アルキル、−C(O)R5a、−C(O)OR5aまたはG1であり;ここで、C1−C6アルキルが非置換であり、またはG1、−C(O)R5a、−C(O)OR5a、−C(O)NR5bR5c、−C(O)N(R5b)NR5bR5c、−OR5a、−OC(O)R5d、−NR5bR5c、およびN(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5cからなる群から選択される置換基で置換されている、
請求項10に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R3がH、−C(O)R3aまたは−C(O)NR3bR3cである、
請求項10に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R6がH、C1−C6アルキル、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、−S(O)2R6aまたはG2であり;ここで、C1−C6アルキルが非置換であり、またはG2および−C(O)OR6aからなる群から選択される置換基で置換されている、
請求項10に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R9がH、C1−C6アルキル、ハロゲン、−S(O)2Ry1、−S(O)2NRy3Ry4、−NRy3Ry4、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1である、
請求項10に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - A1がC(R7)であり、A2がC(R8)であり、A3がC(R9)であり、A4がC(R10)であり;または
A1がNであり、A2がC(R8)であり、A3がC(R9)であり、A4がC(R10)であり;または
A1がNであり、A2がC(R8)であり、A3がNであり、A4がC(R10)である、
請求項10に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R1がメチルであり;
R4がHまたは重水素であり;
R7がH、ハロゲン、C1−C3アルキル、または置換されてもよいシクロプロピルであり;
R8がH、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、置換されてもよい複素環、−C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、または−(C1−C6アルキレニル)−G3であり、ここで、G1が置換されてもよい複素環であり;
R10がH、C1−C3アルキルまたはハロゲンである、
請求項15に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R3がHまたは−C(O)NR3bR3cである、
請求項16に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R5がH、重水素であり、または−C(O)OR5aおよびOR5aからなる群から選択される置換基で置換されてもよいC1−C6アルキルである、
請求項16に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R6が−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、G2、または非置換であるもしくはG2基で置換されているC1−C6アルキルである、
請求項16に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R9がハロゲン、−NRy3Ry4、−N(Ry3)C(O)Ry2、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1である、
請求項16に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R7がHまたはハロゲンであり;
R8がHであり;
R10がHである、
請求項16に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R9がハロゲン、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1である、
請求項21に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R6が−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、G2、または非置換であるもしくはG2基で置換されているC1−C6アルキルである、請求項22に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
- R5がH、重水素であり、または−C(O)OR5aおよびOR5aからなる群から選択される置換基で置換されてもよいC1−C6アルキルである、
請求項23に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R3がHまたは−C(O)NR3bR3cである、
請求項24に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R3bおよびR3cが各々独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R5aがC1−C6アルキルであり;
Ry1およびRy2がC1−C6アルキルであり;
Ry3がHである、
請求項25に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - A1がC(R7)であり、A2がC(R8)であり、A3がC(R9)であり、A4がC(R10)である、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - A1がNであり、A2がC(R8)であり、A3がC(R9)であり、A4がC(R10)である、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - A1がNであり、A2がC(R8)であり、A3がNであり、A4がC(R10)である、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R1がメチルであり;
R3がH、−C(O)NR3bR3c、−CNであり、またはG1基で置換されているC1−C6アルキルであり;ここで、G1が置換されてもよいC4−C6複素環であり;
R4がHまたは重水素であり;
R7がH、ハロゲン、−CN、C1−C3アルキル、または置換されてもよいシクロプロピルであり;
R8がHであり;
R9がハロゲン、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1であり;
R10がHである、
請求項15に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R5がHであり;
R6がフェニル、ピリジニルもしくはシクロヘキシルであり;これらの各々が置換されてもよい;またはR6が−C(O)O(C1−C6アルキル)であり;またはR6が−CH2−(置換されてもよいテトラヒドロピラニル)である、
請求項30に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R1がメチルであり;
R3がG1であり;
R4がHまたは重水素であり;
R7がH、ハロゲン、−CN、C1−C3アルキル、または置換されてもよいシクロプロピルであり;
R8がHであり;
R9が−S(O)2Ry1、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1であり;
R10がHである、
請求項15に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - R1がメチルであり;
R3がG1であり;ここで、G1が置換されてもよいヘテロアリールであり;
R4がHまたは重水素であり;
R7がH、ハロゲン、−CN、C1−C3アルキル、または置換されてもよいシクロプロピルであり;
R8がHであり;
R9が−S(O)2Ry1、−N(Ry3)S(O)2Ry2または−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1であり;
R10がHであり;
R5がHである、
請求項15に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - 式(I)の化合物またはこの医薬として許容される塩
Y1は、NまたはCHであり;
R1は、CD3、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルであり;
R2は、HまたはC1−C3アルキルであり;
Y3は、NまたはCR3であり;
R3は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)NR3bR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3a、−S(O)2NR3bR3c、またはG1であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG1、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)NR3bR3c、−C(O)N(R3b)NR3bR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3a、−S(O)2NR3bR3c、−OR3a、−OC(O)R3d、−NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c、およびN(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
Y2は、C(O)、S(O)2またはCR4R5であり;
R4は、H、重水素、C1−C6アルキル、ハロゲンまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R5は、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−C(O)R5a、−C(O)OR5a、−C(O)NR5bR5c、−S(O)R5d、−S(O)2R5a、−S(O)2NR5bR5c、またはG1であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG1、−C(O)R5a、−C(O)OR5a、−C(O)NR5bR5c、−C(O)N(R5b)NR5bR5c、−S(O)R5d、−S(O)2R5a、−S(O)2NR5bR5c、−OR5a、−OC(O)R5d、−NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c、およびN(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
R3a、R3b、R3c、R5a、R5bおよびR5cは、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1、または−(C1−C6アルキレニル)−G1であり;
R3dおよびR5dは、各々の出現において各々独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1、または−(C1−C6アルキレニル)−G1であり;
G1は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;各G1は、1個、2個、3個、4個または5個のR1g基で置換されてもよく;
R6は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、−S(O)2R6a、−S(O)2NR6bR6c、またはG2であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG2、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、−C(O)N(R6b)NR6bR6c、−S(O)R6d、−S(O)2R6a、−S(O)2NR6bR6c、−OR6a、−OC(O)R6d、−NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c、およびN(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
R6a、R6bおよびR6cは、各々の出現において各々独立して、H、アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロアルキル、G2、−(C1−C6アルキレニル)−G2、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
R6dは、各々の出現において独立して、アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロアルキル、G2、−(C1−C6アルキレニル)−G2、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
G2は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;各G2は、1個、2個、3個、4個または5個のR2g基で置換されてもよく;
A1はC(R7)またはNであり;A2はC(R8)またはNであり;A3はC(R9)またはNであり;およびA4はC(R10)またはNであり;ここで、A1、A2、A3およびA4のゼロ、1つまたは2つはNであり;
R7、R8およびR9は、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、NO2、−ORy1、−OC(O)Ry2、−OC(O)NRy3Ry4、−SRy1、−S(O)2Ry1、−S(O)2NRy3Ry4、−C(O)Ry1、−C(O)ORy1、−C(O)NRy3Ry4、−NRy3Ry4、−N(Ry3)C(O)Ry2、−N(Ry3)S(O)2Ry2、−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、−(C1−C6アルキレニル)−CN、−(C1−C6アルキレニル)−ORy1、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ry1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORy1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−CN、または−(C1−C6アルキレニル)−G3であり;
Ry1、Ry3およびRy4は、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G3、−(C1−C6アルキレニル)−G3、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
Ry2は、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G3、−(C1−C6アルキレニル)−G3、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
G3は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり;各G3基は、1個、2個、3個、4個または5個のR4g基で置換されてもよく;
R10は、H、C1−C3アルキル、ハロゲン、C1−C3ハロアルキルまたは−CNであり;
R1g、R2gおよびR4gは、各々の出現において独立して、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、NO2、G2a、−ORa、−OC(O)Rb、−OC(O)NRcRd、−SRa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRcRd、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRcRd、−NRcRd、−N(Re)C(O)Rb、−N(Re)S(O)2Rb、−N(Re)C(O)O(Rb)、−N(Re)C(O)NRcRd、−N(Re)S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−CN、−(C1−C6アルキレニル)−G2a、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−CNからなる群から選択され;
Ra、Rc、RdおよびReは、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G2aまたは−(C1−C6アルキレニル)−G2aであり;
Rbは、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G2aまたは−(C1−C6アルキレニル)−G2aであり;
G2aは、各々の出現において各々独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;各G2a基は、1個、2個、3個、4個または5個のR3g基で置換されてもよく;
R3gは、各々の出現において独立して、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、NO2、−ORz1、−OC(O)Rz2、−OC(O)NRz3Rz4、−SRz1、−S(O)2Rz1、−S(O)2NRz3Rz4、−C(O)Rz1、−C(O)ORz1、−C(O)NRz3Rz4、−NRz3Rz4、−N(Rz3)C(O)Rz2、−N(Rz3)S(O)2Rz2、−N(Rz3)C(O)O(Rz2)、−N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、−N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−ORz1、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Rz2、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Rz1、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Rz1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORz1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)C(O)Rz2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)S(O)2Rz2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)C(O)O(Rz2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、または−(C1−C6アルキレニル)−CNであり;
Rz1、Rz3およびRz4は、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6ハロアルキルであり;
Rz2は、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6ハロアルキルである。]。 - 式(I)の化合物またはこの医薬として許容される塩
Y1は、NまたはCHであり;
R1は、CD3、C1−C3アルキルまたはC1−C3ハロアルキルであり;
R2は、HまたはC1−C3アルキルであり;
Y3は、NまたはCR3であり;
R3は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)NR3bR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3a、−S(O)2NR3bR3c、またはG1であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG1、−CN、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−C(O)NR3bR3c、−C(O)N(R3b)NR3bR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3a、−S(O)2NR3bR3c、−OR3a、−OC(O)R3d、−NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c、およびN(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
Y2は、C(O)、S(O)2またはCR4R5であり;
R4は、H、重水素、C1−C6アルキル、ハロゲンまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R5は、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−C(O)R5a、−C(O)OR5a、−C(O)NR5bR5c、−S(O)R5d、−S(O)2R5a、−S(O)2NR5bR5c、またはG1であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG1、−C(O)R5a、−C(O)OR5a、−C(O)NR5bR5c、−C(O)N(R5b)NR5bR5c、−S(O)R5d、−S(O)2R5a、−S(O)2NR5bR5c、−OR5a、−OC(O)R5d、−NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c、およびN(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
R3a、R3b、R3c、R5aおよびR5bは、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1、または−(C1−C6アルキレニル)−G1であり;
R5cは、各々の出現において独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1、−(C1−C6アルキレニル)−G1、−(C1−C6アルキレニル)−CN、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、または−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORaであり;
R3dは、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1、または−(C1−C6アルキレニル)−G1であり;
R5dは、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G1、−(C1−C6アルキレニル)−G1、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)であり;
G1は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;各G1は、1個、2個、3個、4個または5個のR1g基で置換されてもよく;
R6は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、−S(O)2R6a、−S(O)2NR6bR6c、またはG2であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはG2、−C(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)NR6bR6c、−C(O)N(R6b)NR6bR6c、−S(O)R6d、−S(O)2R6a、−S(O)2NR6bR6c、−OR6a、−OC(O)R6d、−NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c、およびN(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6cからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
R6a、R6bおよびR6cは、各々の出現において各々独立して、H、アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロアルキル、G2、−(C1−C6アルキレニル)−G2、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
R6dは、各々の出現において独立して、アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロアルキル、G2、−(C1−C6アルキレニル)−G2、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
G2は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;各G2は、1個、2個、3個、4個または5個のR2g基で置換されてもよく;
A1はC(R7)またはNであり;A2はC(R8)またはNであり;A3はC(R9)またはNであり;およびA4はC(R10)またはNであり;ここで、A1、A2、A3およびA4のゼロ、1つまたは2つはNであり;
R7、R8およびR9は、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、NO2、−ORy1、−OC(O)Ry2、−OC(O)NRy3Ry4、−SRy1、−S(O)2Ry1、−S(O)2NRy3Ry4、−C(O)Ry1、−C(O)ORy1、−C(O)NRy3Ry4、−NRy3Ry4、−N(Ry3)C(O)Ry2、−N(Ry3)S(O)2Ry2、−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、−(C1−C6アルキレニル)−CN、−(C1−C6アルキレニル)−ORy1、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ry1、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ry1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORy1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2Ry2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)O(Ry2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、−(C1−C6アルキレニル)−CN、または−(C1−C6アルキレニル)−G3であり;
Ry1、Ry3およびRy4は、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G3、−(C1−C6アルキレニル)−G3、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
Ry2は、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G3、−(C1−C6アルキレニル)−G3、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRdであり;
G3は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり;各G3基は、1個、2個、3個、4個または5個のR4g基で置換されてもよく;
R10は、H、C1−C3アルキル、ハロゲン、C1−C3ハロアルキルまたは−CNであり;
R1g、R2gおよびR4gは、各々の出現において独立して、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、NO2、G2a、−ORa、−OC(O)Rb、−OC(O)NRcRd、−SRa、−S(O)2Ra、−S(O)2NRcRd、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRcRd、−NRcRd、−N(Re)C(O)Rb、−N(Re)S(O)2Rb、−N(Re)C(O)O(Rb)、−N(Re)C(O)NRcRd、−N(Re)S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−CN、−(C1−C6アルキレニル)−G2a、−(C1−C6アルキレニル)−ORa、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ra、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Ra、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORa、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2Rb、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)O(Rb)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)C(O)NRcRd、−(C1−C6アルキレニル)−N(Re)S(O)2NRcRd、または−(C1−C6アルキレニル)−CNからなる群から選択され;
Ra、Rc、RdおよびReは、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G2aまたは−(C1−C6アルキレニル)−G2aであり;
Rbは、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、G2aまたは−(C1−C6アルキレニル)−G2aであり;
G2aは、各々の出現において各々独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;各G2a基は、1個、2個、3個、4個または5個のR3g基で置換されてもよく;
R3gは、各々の出現において独立して、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−CN、NO2、−ORz1、−OC(O)Rz2、−OC(O)NRz3Rz4、−SRz1、−S(O)2Rz1、−S(O)2NRz3Rz4、−C(O)Rz1、−C(O)ORz1、−C(O)NRz3Rz4、−NRz3Rz4、−N(Rz3)C(O)Rz2、−N(Rz3)S(O)2Rz2、−N(Rz3)C(O)O(Rz2)、−N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、−N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−ORz1、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Rz2、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Rz1、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Rz1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORz1、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)C(O)Rz2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)S(O)2Rz2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)C(O)O(Rz2)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、または−(C1−C6アルキレニル)−CNであり;
Rz1、Rz3およびRz4は、各々の出現において各々独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6ハロアルキルであり;
Rz2は、各々の出現において独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6ハロアルキルである。]。 - 4−(シクロプロピルメチル)−7−(イソプロピルスルホニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(シクロプロピルメチル)−7−(エチルスルホニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(シクロプロピルメチル)−3−エチル−7−(エチルスルホニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
エチル4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート;
4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−7−スルホンアミド;
4−(4−フルオロフェニル)−7,10−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
メチル3−(4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノエート;
4−(シクロプロピルメチル)−3−(2−メトキシエチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
3−ベンジル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
メチル3−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノエート;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−フェネチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
3−イソブチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(E)−3−(4−フルオロスチリル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
7−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
N−(4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−7−イル)エタンスルホンアミド;
N−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−7−イル)エタンスルホンアミド;
4−ブチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
tert−ブチル3−((10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
tert−ブチル4−((10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−(3,3−2H2)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
7−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−7,10−ジメチル−3−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
エチル4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート;
tert−ブチル4−(4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピロリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピペリジン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
7−フルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
エチル7−フルオロ−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート;
4−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メトキシピペリジン−1−カルボニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
5,7−ジフルオロ−10−メチル−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
エチル4−(4−フルオロフェニル)−7,10−ジメチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート;
N−シクロペンチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−エチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
4−ブチル−5,7−ジフルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
5,7−ジフルオロ−10−メチル−4−プロピル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(シクロプロピルメチル)−5,7−ジフルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
メチル4−(5,7−ジフルオロ−10−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)ブタノエート;
5,7−ジフルオロ−10−メチル−4−(3−フェニルプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−N−(o−トリル)−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
2−エチルヘキシル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
4−イソブチリル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
5,7−ジフルオロ−10−メチル−4−フェネチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)−5,7−ジフルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−((1Z,3E)−2,4−ジフェニルブタ−1,3−ジエン−1−イル)−5,7−ジフルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
4−(4−クロロフェニル)−N−エチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
N−(2,6−ジメチルフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(4−メトキシフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(4−エチルフェネチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−N−プロピル−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(2−クロロエチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(シクロヘキシルメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(4−イソプロピルフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
エチル4−((10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4−カルボキサミド)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート;
N−(3−メトキシプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−トシル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−((4−メトキシフェニル)スルホニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(フェニルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−((2−メトキシフェニル)スルホニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−((4−フェノキシフェニル)スルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2−ナフトイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
メチル3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノエート;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,7,10−ペンタアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(R)−エチル4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート;
(S)−エチル4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート;
2−メトキシエチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
エチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
ペンチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
4−クロロブチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
ナフタレン−2−イル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
p−トリル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
ネオペンチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
フェニル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
4−フルオロフェニル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
2−メトキシフェニル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
2−フルオロエチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
4−メトキシフェニル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
ブタ−2−イン−1−イル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパンアミド;
4−(4−フルオロベンゾイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(3−メトキシプロパノイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−([1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(3−シクロペンチルプロパノイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2−(3−メトキシフェニル)アセチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−プロピオニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−4−(3−メチルブタノイル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(3,3−ジメチルブタノイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(2−フェニルアセチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−ベンゾイル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−メトキシベンゾイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
メチル4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)−4−オキソブタノエート;
4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2−フルオロベンゾイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(1−ナフトイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(シクロプロパンカルボニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(3−フェニルプロパノイル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
2−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン;
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)−N−メチルプロパンアミド;
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)−N,N−ジメチルプロパンアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(3−モルホリノ−3−オキソプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパンアミド;
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)−N’−メチル−N’−フェニルプロパンヒドラジド;
N−ベンジル−3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパンアミド;
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)プロパンアミド;
tert−ブチル4−(3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノイル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−(3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート;
4−(4−クロロフェニル)−N−エチル−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
6−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)ヘキシルアセテート;
3−(アミノメチル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
N−((((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)アミノ)(ジメチルアミノ)メチレン)−N−メチルメタンアミニウム;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(3−オキソ−3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)プロパンアミド;
4−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)ブタン−1,2−ジイルジアセテート;
メチル5−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)ペンタノエート;
tert−ブチル(2−(((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバメート;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(6−ヒドロキシヘキシル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
N−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)ベンズアミド;
1−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)−3−フェニル尿素;
2−アミノ−N−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)アセトアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3,4−ジヒドロキシブチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(3−フェノキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(S)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(3−フェノキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(3−フェノキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−メトキシプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−エトキシプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−イソブチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−((1−エチルピペリジン−3−イル)メチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−エトキシブタン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
N−(2−シアノエチル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
メチル2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド)アセテート;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−N−フェネチル−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
N−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
N−シクロヘキシル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−N−(3−フェニルプロピル)−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−イソブチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−N−(オキサゾール−4−イルメチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
N−(シクロプロピルメチル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−N−(1−メチルシクロプロピル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−N−(4−フェニルブチル)−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキサミド;
4−(3,3−ジメチルブタノイル)−5,7−ジフルオロ−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
tert−ブチル((trans)−4−(10−メチル−7−(メチルスルホニル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート;
4−((trans)−4−アミノシクロヘキシル)−10−メチル−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(シクロプロピルスルホニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
エチル5,7−ジフルオロ−10−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−3−(3−(メチルアミノ)プロピル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
2−(4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−7−イル)アセトニトリル;
4−(2,2−ジメチル−3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
2−(3−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)ピロリジン−1−イル)酢酸;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)メチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(1−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(1−メトキシプロパン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−メトキシブタン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−4−(1−メチルピロリジン−3−イル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−4−(1−メチルアゼパン−4−イル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(1−エチルピペリジン−3−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)ベンゾニトリル;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−2−(モルホリノメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
N−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
tert−ブチル(4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート;
tert−ブチル((trans)−4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボニトリル;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボニトリル;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−エチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
4−(4−シアノフェニル)−N−エチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
(S)−2−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン;
(R)−2−((4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−5−カルボニトリル;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
エチル4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキシレート;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボニトリル;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−アミノシクロヘキシル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(S)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(ナフタレン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−(3,3−2H2)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−((1−オキソイソインドリン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
3−(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
メチル(4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート;
メチル((trans)−4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート;
メチル((cis)−4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート;
2−(2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
ベンジル(2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)エチル)カルバメート;
3−([1,1’−ビフェニル]−2−イル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(キノリン−8−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
3−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)ベンゾニトリル;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−(3−(ピリジン−2−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)ベンゾニトリル;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
エチル4−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(エチルカルバモイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−カルボキシレート;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−5−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N,10−ジメチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−5−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N,N,10−トリメチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−5−カルボキサミド;
N−(4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(5−クロロピリジン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(1H−インダゾール−5−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−ベンジル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリダジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(S)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2−フルオロピリジン−4−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(6−メトキシピリジン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,2−ジメチル−3−モルホリノプロピル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ベンジル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
2−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)−2−フェニルアセトニトリル;
2−(2−((10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)メチル)フェノキシ)アセトアミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボン酸;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(2−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンジル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(R)−7−(エチルスルホニル)−10−メチル−4−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−4−(ピリジン−2−イル)−7−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(S)−7−(エチルスルホニル)−10−メチル−4−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(R)−メチル3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノエート;
(S)−メチル3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノエート;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
(R)−N−エチル−7−(エチルスルホニル)−10−メチル−11−オキソ−4−(1−フェニルプロピル)−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−4−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;および
4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - 4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
メチル3−(4−(シクロプロピルメチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−3−イル)プロパノエート;
4−(シクロプロピルメチル)−3−(2−メトキシエチル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
N−(4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−7−イル)エタンスルホンアミド;
N−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−7−イル)エタンスルホンアミド;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−(3,3−2H2)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
7−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
5,7−ジフルオロ−10−メチル−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
5,7−ジフルオロ−10−メチル−4−プロピル−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
4−(4−クロロフェニル)−N−エチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−N−プロピル−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキサミド;
エチル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
p−トリル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
4−フルオロフェニル10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;および
4−(3,3−ジメチルブタノイル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - 4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
N−(4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,5,10−テトラアザジベンゾ[cd,f]アズレン−7−イル)エタンスルホンアミド;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
エチル5,7−ジフルオロ−10−メチル−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−カルボキシレート;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
N−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
tert−ブチル(4−(10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−10,11−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−4(3H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボニトリル;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−エチル−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−2−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−11−オキソ−3,4,10,11−テトラヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−5−カルボニトリル;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;
4−(6−メトキシピリジン−2−イル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン;および
4−(4−クロロフェニル)−10−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 癌を処置するための、請求項39に記載の医薬組成物。
- 癌が、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、直腸結腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖不全変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖病、血管細胞芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂質肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌腫、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌腫、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌腫、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺癌、胃癌、扁平細胞癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌ならびにウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項40に記載の医薬組成物。
- 疾患または状態を処置するための請求項39に記載の医薬組成物であって、疾患または状態が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、心筋症、心肥大、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、心不全、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、尋常性白斑、血管炎ならびにウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、医薬組成物。
- 慢性腎臓疾患または状態を処置するための請求項39に記載の医薬組成物であって、疾患または状態が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、HIV関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、IgA腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患および尿細管間質性腎炎からなる群から選択される、医薬組成物。
- 急性腎臓疾患または状態を処置するための請求項39に記載の医薬組成物であって、急性腎臓疾患または状態が、虚血再灌流誘発腎臓疾患、心臓および主要な外科手術誘発腎臓疾患、経皮冠動脈インターベンション誘発腎臓疾患、放射線造影剤誘発腎臓疾患、敗血症誘発腎臓疾患、肺炎誘発腎臓疾患ならびに薬物毒性誘発腎臓疾患からなる群から選択される、医薬組成物。
- 後天性免疫不全症候群(AIDS)を処置するための請求項39に記載の医薬組成物。
- 疾患または状態を処置するための請求項39に記載の医薬組成物であって、疾患または状態が、肥満、脂質異常症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリック症候群、肝臓脂肪変性、II型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症および糖尿病性神経障害からなる群から選択される、医薬組成物。
- 避妊のための請求項39に記載の医薬組成物。
- 化合物が、4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オン及び4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オンから成る群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの医薬として許容される塩。
- 化合物が、4−(4−フルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オンである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの医薬として許容される塩。
- 化合物が、4−(2,4−ジフルオロフェニル)−10−メチル−7−((メチルスルホニル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4,10−トリアザジベンゾ[cd,f]アズレン−11(10H)−オンである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはこの医薬として許容される塩。
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