CN105026403A - 四环布罗莫结构域抑制剂 - Google Patents

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K.F.麦克丹尼尔
J.普拉特
G.S.谢泼德
王乐
A.博丹
J.H.霍尔姆斯
J.D.迪特里奇
J.马加诺维奇
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Abstract

本发明提供了式(I)化合物：其中R1、R2、R6、Y1、Y2、Y3、A1、A2、A3和A4具有任何在本说明书中定义的值，及其药学可接受的盐，其可用作疾病和疾病包括炎性疾病、癌症和AIDS的治疗中的药剂。还提供了包括一种或多种式(I)化合物的药物组合物。

Description

四环布罗莫结构域抑制剂
背景技术
布罗莫结构域(bromodomains)是指保守的蛋白结构折叠，其与存在于一些蛋白中的N-乙酰化赖氨酸残基结合。含有布罗莫结构域的蛋白的BET家族包括四个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDt)。BET家族的每个成员用两个布罗莫结构域以识别主要但非完全在组蛋白的氨基末端尾部上存在的N-乙酰化的赖氨酸残基。这些相互作用通过募集转录因子到染色质内特定基因组位置以调节基因表达。例如，结合组蛋白的BRD4募集转录因子P-TEFb到启动子，导致细胞周期进程中涉及的基因子集的表达(Yang 等, Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008))。BRD2和BRD3也作为生长促进基因的转录调节因子发挥作用(LeRoy等, Mol. Cell 30: 51-60 (2008))。最近已确认BET家族成员对于几种癌症类型的维持是重要的(Zuber 等, Nature 478: 524-528 (2011); Mertz 等; Proc. Nat’l. Acad. Sci. 108: 16669-16674 (2011); Delmore 等, Cell 146: 1-14, (2011); Dawson 等, Nature 478: 529-533 (2011))。BET家族成员也通过经典的NF-κB通路参与介导急性炎性应答(Huang等, Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009))，导致与细胞因子产生有关的基因上调(Nicodeme 等, Nature 468: 1119-1123, (2010))。已经表明，在动物模型中，通过BET布罗莫结构域抑制剂的细胞因子诱导的抑制是治疗炎症介导的肾疾病的有效方法(Zhang,等, J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012))。BRD2功能已与对血脂异常或脂肪形成的不当调节、升高的炎症概况和对自身免疫性疾病增加的易感性的倾向相联系(Denis, Discovery Medicine 10: 489-499 (2010))。人免疫缺陷病毒利用BRD4启动从稳定整合的病毒DNA转录病毒RNA (Jang 等, Mol. Cell, 19: 523-534 (2005))。在潜在T细胞感染和潜伏性单核细胞感染的模型中也已证实BET布罗莫结构域抑制剂重新激活HIV转录(Banerjee,等, J. Leukocyte Biol. doi:10.1189/jlb.0312165)。BRDt在精子生成中起着重要作用，其被BET布罗莫结构域抑制剂所阻断(Matzuk,等, Cell 150: 673-684 (2012))。因此，正在寻求抑制BET家族布罗莫结构域与其同源乙酰化赖氨酸蛋白结合的化合物，用于治疗癌症、炎性疾病、肾脏疾病、涉及代谢或脂肪积累的疾病和一些病毒感染，以及提供用于男性避孕的方法。因此，对开发治疗这些适应症的新的药物存在持续的医疗需求。
发明概述
一方面，本发明涉及式(I)化合物或其盐，
其中
Y1是N或CH；
R1是CD3、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R2是H或C1-C3烷基；
Y3是N或CR3；
R3是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c或G1；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c、-OR3a、-OC(O)R3d、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c和N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c；
Y2是C(O)、S(O)2或CR4R5；
R4是H、氘、C1-C6烷基、卤素或C1-C6卤代烷基；
R5是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c或G1；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、-CN、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c和N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c；
R3a、R3b、R3c、R5a和R5b每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1或-(C1-C6亚烷基)-G1；
R5c每次出现时独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1、-(C1-C6亚烷基)-G1、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORa或-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa；
R3d每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1或-(C1-C6亚烷基)-G1；
R5d每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1、-(C1-C6亚烷基)-G1、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)；
G1每次出现时独立地为芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G1任选地被1、2、3、4或5个R1g 基团取代；
R6是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c或G2；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G2、-CN、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-C(O)N(R6b)NR6bR6c、-S(O)R6d、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c、-OR6a、-OC(O)R6d、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c和N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c；
R6a、R6b和R6c每次出现时各自独立为H、烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
R6d每次出现时独立地为烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
G2每次出现时独立地是芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G2任选地被1、2、3、4或5个R2g 基团取代；
A1 是C(R7)或N；A2是C(R8)或N；A3是C(R9)或N；并且A4是C(R10)或N；其中A1、A2、A3和A4 的零、一或两个是N；
R7、R8和R9各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORy1、-OC(O)Ry2、-OC(O)NRy3Ry4、-SRy1、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)Ry1、-C(O)ORy1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORy1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ry1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORy1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-CN或-(C1-C6亚烷基)-G3；
Ry1、Ry3和Ry4每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G3、-(C1-C6亚烷基)-G3、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
Ry2每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G3、-(C1-C6亚烷基)-G3、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
G3每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环基；并且每个G3 基团任选地被1、2、3、4或5个R4g基团取代；
R10是H、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基或-CN；
R1g、R2g和R4g每次出现时独立地选自：氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G2a、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRcRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Re)C(O)Rb、-N(Re)S(O)2Rb、-N(Re)C(O)O(Rb)、-N(Re)C(O)NRcRd、-N(Re)S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-G2a、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Ra、Rc、Rd和Re每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2a、-(C1-C6亚烷基)-ORz1、-(C1-C6亚烷基)-NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRz3Rz4或-(C1-C6亚烷基)-G2a；
Rb每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2a或-(C1-C6亚烷基)-G2a；
G2a每次出现时各自独立为芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G2a 基团任选地被1、2、3、4或5个R3g基团取代；
R3g每次出现时独立地为氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORz1、-OC(O)Rz2、-OC(O)NRz3Rz4、-SRz1、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz3Rz4、-C(O)Rz1、-C(O)ORz1、-C(O)NRz3Rz4、-NRz3Rz4、-N(Rz3)C(O)Rz2、-N(Rz3)S(O)2Rz2、-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-ORz1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rz1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rz1、Rz3和Rz4每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；和
Rz2每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基。
另一方面，本发明提供了用于治疗或预防病症的方法，所述病症通过抑制BET得到改善。所述方法包括给患者单独或与药学上可接受的载体结合施用治疗有效量的式(I)化合物。
一些方法是针对治疗或预防炎性疾病或癌症或艾滋病。
另一方面, 本发明涉及治疗患者癌症的方法，包括向需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、
急性髓细胞白血病(单核细胞的、成髓细胞的、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞的和早幼粒细胞的)、急性t细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管源性癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性粒细胞性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管癌、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴癌、异常增生(dysproliferative)变化(发育不良症和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因癌、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、睾丸生殖细胞癌、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、血癌、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lympagiendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金型和非霍奇金型)，膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和增生型疾病，T细胞或B细胞源的恶性淋巴增殖性疾病、白血病、淋巴癌、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓源性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突胶质细胞瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳突癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体肿瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、良性滑膜瘤、汗腺癌、辐射诱发的甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外治疗剂。在某些实施方案中，另外的治疗剂选自阿糖胞苷、硼替佐米和5-氮杂胞苷。
另一方面, 本发明涉及治疗患者疾病或病症的方法，包括给需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自：阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、贝切特氏病、大疱性皮肤病、心肌病、心脏肥大、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、心脏衰竭、肝炎、垂体炎、炎性肠道疾病、川崎症、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、败血症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳氏肉芽肿。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
另一方面, 本发明涉及治疗患者慢性肾脏疾病或病症的方法，包括给需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自：糖尿病肾病、高血压肾病、HIV相关性肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、​​局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变肾丝球肾炎、多囊性肾病和肾小管间质性肾炎。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
另一方面, 本发明涉及治疗患者急性肾脏损伤或疾病或病症的方法，包括给需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述急性肾脏损伤或疾病或病症选自：缺血-再灌注诱发的肾脏疾病、心脏和大型手术诱发的肾脏疾病、经皮冠状动脉介入治疗诱发的肾脏疾病、放射造影剂诱发的肾病、脓毒症诱发的肾脏疾病、肺炎诱发的肾病以及药物毒性诱发的肾病。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
另一方面, 本发明涉及治疗患者艾滋病的方法，包括给需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
另一方面, 本发明涉及治疗患者肥胖、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默氏病、代谢综合征、脂肪肝、II型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病性视网膜病变或糖尿病性神经病变的方法，包括向需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
另一方面, 本发明提供男性患者避孕的方法，包括给需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
另一方面，本发明进一步提供式(I)化合物单独或与另外的活性药剂组合在制备用于治疗或预防本文公开的疾病和病症的药物(含或不含药学可接受的载体)中的用途。
本发明还提供了含有式(I)化合物或药学上可接受的盐单独或与另外的活性药剂组合的药物组合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。
发明详述
本文公开了式(I)化合物
其中R1、R2、R6、Y1、Y2、Y3、A1、A2、A3和A4在上文的发明概述和下文的发明详述中进行定义。此外，还公开了包含此类化合物的组合物和用这些化合物和组合物治疗疾病和病症的方法。
本文所公开的化合物可含有一个或多个变量，其在本文任何取代基中或式中出现多于一次。在每次出现时变量的定义独立于其另一次出现的定义。此外，取代基的组合的先决条件是这种组合能够形成稳定的化合物。稳定的化合物是从反应混合物中被分离的化合物。
a). 定义
值得注意的是，如在本说明书和意欲保护的权利要求中使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一种化合物”包括单个化合物以及一种或多种相同或不同的化合物，提及“任选地药学可接受的载体”是指单一的任选的药学可接受的载体以及一种或多种药学可接受的载体等。
当在说明书和所附的权利要求中使用时，除非作不同的指定，以下术语具有所指出的含义：
本文使用的术语“烯基”是指含有2至10个碳原子并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链的烃链，任选地被1、2或3个卤素原子取代。术语“C2-C6烯基”是指包含2-6个碳原子的烯基。烯基的非限制性实例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”是指由2至4个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团并且包含至少一个碳-碳双键。亚烯基的代表性实例包括，但不限于，CH=CH和CH2CH=CH。
本文所用术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃链基团。在一些情况下，烷基基团中的碳原子数目通过前缀“Cx-Cy”表示，其中x是取代基中最小的碳原子数目，并且y是取代基中最大的碳原子数目。因此，例如“C1-C6烷基”是指包含1至6个碳原子的烷基取代基，并且“C1-C3烷基”是指包含1至3个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、1,2,2-三甲基丙基、2-乙基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
术语“烷撑”或“亚烷基”是指衍生自，例如1至10个碳原子或1至6个碳原子的(C1-C6亚烷基)或1至4个碳原子或2至3个碳原子(C2-C3亚烷基)的直链或支链的饱和烃链的二价基团。烷撑和亚烷基的实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文所用术语“炔基”是指含有2至10个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链的烃基团，任选地被1、2或3个卤素原子取代。术语“C2-C6炔基”是指包含2至6个碳原子的炔基。炔基的代表性实例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、1-丁炔基和丁-2-炔-1-基。
本文所用术语“芳基”是指苯基或双环的芳基。双环的芳基是萘基或稠合至单环环烷基的苯基或稠合至单环环烯基的苯基。芳基的非限制性实例包括二氢茚基(茚满基)、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。芳基通过包含在双环的环系统中的任何碳原子连接到母体分子部分，并且可以是未取代的或取代的。
本文所用术语“环烷基”是指单环的环烷基、双环的环烷基或螺环烷基。单环环烷基是含有3-8个碳原子、零个杂原子和零双键的碳环环系统即C3-C8 环烷基。在某些实施方案中，环烷基是指单环C3-C7环烷基。单环环体系的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环的环烷基是稠合至单环的环烷基环的单环环烷基。单环的和双环的环烷基基团可以含有一个或两个烷撑桥，每个由一个、两个、三个或四个的碳原子长度组成，并且每一个桥连接环系统的两个非相邻的碳原子。双环的环系统的非限制性实例包括双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷、三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5-甲桥并戊二烯(methanopentalene)或降金刚烷)和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。螺环烷基是单环的环烷基，其中单环环烷基环的相同碳原子上两个取代基连同所述碳原子形成第二个单环的环烷基环。单环、双环和螺环烷基基团可以是未取代的或取代的，并且通过包含在环系统中的任何可取代的原子连接到母体分子部分。
本文所用术语“环烯基”是指单环的或双环的烃环基团。单环的环烯基具有四、五、六、七或八个碳原子和零个杂原子，即C4-C8环烯基。四元环系具有一个双键，五元或六元环系具有1或2个双键，并且七或八元环系统具有一个、两个或三个双键。单环的环烯基团的代表性实例包括，但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环的环烯基是稠合到单环环烷基的单环环烯基，或稠合到单环环烯基的单环环烯基。单环的和双环的环烯基环可以含有一个或两个烷撑桥，每个由一个、两个或三个碳原子组成，并且每一个连接环系统的两个非相邻的碳原子。双环的环烯基的代表性实例包括，但不限于，4,5,6,7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1,6-二氢-并环戊二烯。单环的和双环的环烯基可以通过包含在环系统中的任何可取代的原子连接到母体分子部分，并且可以是未取代的或取代的。
本文所用术语“卤代”或“卤素”是指Cl、Br、I和F。
本文所用术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基基团，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素替代。术语“C1-C6卤代烷基”是指如本文所定义的C1-C6烷基，其中一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个氢原子被卤素替代。术语“C1-C3卤代烷基”是指如本文所定义的C1-C3烷基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素替代。卤代烷基的代表性实例包括，但不限于，氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、4-氯丁基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基、三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基和2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基。
本文所用术语“杂环基”或“杂环的”是指单环的杂环基团、双环的杂环基团和螺环杂环基。单环的杂环基是三、四、五、六、七或八元的碳环，其还含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子。三或四元环包含零个或一个双键和一个选自O、N和S的杂原子。当两个O原子或一个O原子和一个S原子存在于杂环中时，那么两个O原子或一个O原子和一个S原子不直接相互键合。五元环包含零个或一个双键和选自O、N和S的一个、两个或三个杂原子。五元杂环的实例包括在环中含有1个O; 1个S; 1个N; 2个N; 3个N; 1个S和1个N; 1个S和2个N; 1个O和1个N;或1个O和2个N的那些。五元杂环基的实例包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基和3-吡咯啉基。六元环包含零个、一个或两个双键和选自O、N和S的一个、两个或三个杂原子。六元杂环的实例包括在环中含有1个O; 2个O；1个S；2个S；1个N；2个N；3个N；1个S,个1个O和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个Q和1个N;和1个O和2个N的那些。六元杂环基团的实例包括四氢吡喃基、二氢吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、1,1-二氧代六氢-1-硫代吡喃基、1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉基、硫代吗啉基、噻喷烷基(thioxanyl)和三噻烷基。七和八元环包含零个、一个、两个或三个双键和选自O、N和S的一个、两个或三个杂原子。单环杂环基的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚基、氮丙啶基、二氮杂环庚基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基(oxadiazolinyl)、噁二唑烷基(oxadiazolidinyl)、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)、噻二唑烷基(thiadiazolidinyl)、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、硫代吡喃基和三噻烷基。双环的杂环基是稠合到苯基的单环杂环基或稠合到单环环烷基的单环杂环基或稠合到单环环烯基的单环杂环基或稠合到单环杂环基的单环杂环基。双环杂环基的代表性实例包括但不限于1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基、二氢异吲哚-2-基、异二氢吲哚基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氢吡喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基。单环杂环基和双环杂环基可含有一个或两个烷撑桥或亚烯基桥或其混合物，每个由不多于4个碳原子组成，并且每个连接环系统的两个非相邻的原子。这样的桥连杂环基的实例包括，但不限于，氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、八氢-2,5-环氧并环戊二烯、六氢-2H-2,5-亚甲基环戊二烯并[b]呋喃基、六氢-1H-1,4-亚甲基环戊二烯并[c]呋喃基、氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)。螺环杂环基是单环的杂环基，其中单环的杂环基环的相同碳原子上的两环烷基、双环环烷基、单环杂环基或双环杂环基。螺环杂环基的实例包括，但不限于，6 -氮杂螺[2.5]辛-6-基、1'H,4H-螺[1,3-苯并二噁烷-2,4'-哌啶]-1'-基、1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。所述的单环、双环和螺杂环基可以是未取代的或取代的。所述的单环的、双环的和螺杂环基通过所述环系统中含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。杂环基环中的氮和硫杂原子可以任选地是被氧化的(例如1,1-二氧代四氢噻吩基、1,2-二氧代-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧代硫代吗啉基)，并且氮原子可任选地被季铵化。
本文所用术语“C4-C6杂环基”或“C4-C6杂环的”是指4、5或6元的单环杂环基，如本文上文所定义。C4-C6杂环基的非限制性实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基。
本文所用术语“杂芳基”是指单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基是五或六元单环。五元环包含两个双键。五元环可以含有选自O或S的一个杂原子，或一、二、三或四个氮原子和任选地一个氧或一个硫原子。六元环包含三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由稠合到苯基的单环杂芳基，或稠合到单环环烷基的单环杂芳基，或稠合到单环环烯基的单环杂芳基，或稠合到单环杂芳基的单环杂芳基，或稠合到单环杂环基的单环杂芳基组成。双环杂芳基团的代表性实例包括，但不限于，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2,6-二氢吡咯并[3,4-C]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基，噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。单环的和双环的杂芳基团可以是取代的或未取代的，并通过所述环系统中含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。杂芳基环中的氮原子可以任选地是氧化的，并且可以任选地是季铵化的。
本文所用术语“杂原子”是指氮、氧和硫。
本文所用术语“氧代”是指=O。
如果基团被描述成是“被取代的”，则非氢基团代替了该基团的任何可取代的原子的氢。因此，例如，被取代的杂环基是其中至少有一个非氢基团替代了该杂环基团上的氢的杂环基团。应当知道，如果基团上发生一个以上的取代，则各个非氢基团可以相同或不同(除非另外说明)。
如果基团被描述成“被任选取代的”，则该基团可以是(1)未被取代的或(2)被取代的。如果基团被说成是被最高达某个特定数目的非氢基团任选取代,则该基团可以是：(1)未被取代；或(2)被最高达到该特定数目的非氢基团取代，或者被最高达到该基团上可取代位置的最高数目的非氢取代基取代，该值较小。因此，例如，如果基团被描述成任选被最多3个非氢基团取代的杂芳基，则可取代位置小于3的任何杂芳基可任选地被最多只能像该杂芳基具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。举例来说，四唑基(它只有一个可取代位置)可任选地被最多一个非氢基团取代。再例如，如果氨基氮被描述成可任选地被最多2个非氢基团取代，则伯氨基氮可任选地被最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮可任选地被最多只1个非氢基团取代。
术语“治疗(treat, treating, treatment)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
术语“预防(prevent, preventing, prevention)”是指预防疾病和/或其伴随症状发作或阻止个体患病的方法。在本文中使用时，“预防”还包括延缓疾病和/或其伴随症状的发作和降低个体患病的危险。
短语“治疗有效量”是指化合物或其药学可接受的盐的量，当单独或与另一种药物制剂联合施用治疗特定受试者或受试者群体中时，其足以防止发展或一定程度上缓解被治疗的疾病或病症的一种或多种症状。例如，在人或其它哺乳动物中，对于特定的疾病和被治疗的受试者，治疗有效量可以在实验室或临床环境中通过实验确定，或可以是由美国食品和药物管理局或等效的外国机构的指南所要求的量。
术语“个体”或 “受试者”在本文中定义为指动物，例如哺乳动物，包括但不限于：灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，所述个体或受试者是人。
b. 化合物
本发明化合物具有如上文所述的通式(I)。
在式(I)化合物中可变基团的具体值如下。这样的值在适当情况下可以与任何其它值、定义、权利要求或上文或下文中定义的实施方案一起使用。
在式(I)的某些实施方案中, Y1是N或CH。
在某些实施方案中Y1是N。
在某些实施方案中Y1是CH。
在式(I)的某些实施方案中, R1是CD3、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在某些实施方案中R1是C1-C3烷基。在一些这样的实施方案中，R1是甲基。
在式(I)的某些实施方案中, R2是H或C1-C3烷基。
在某些实施方案中R2是H或甲基。
在某些实施方案中R2是H。
在某些实施方案中R2是C1-C3烷基。在一些这样的实施方案中，R2是甲基。
在式(I)的某些实施方案中, Y3是N或CR3。
在某些实施方案中Y3是N。
在某些实施方案中Y3是CR3。
在式(I)的某些实施方案中, R3是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c或G1；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c、-OR3a、-OC(O)R3d、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c和N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c。
在某些实施方案中R3是H、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被选自下列的取代基取代：G1、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c和N(R3b)SO2NR3bR3c。在一些这样的实施方案中，所述G1基团是任选地被取代的杂环基。在一些这样的实施方案中，所述C1-C6烷基被G1基团取代，其中G1基团是哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其每个任选地被1或2个C1-C6烷基取代。在一些这样的实施方案中，所述C1-C6烷基被G1基团取代，其中G1基团是哌嗪基或吗啉基，其每个任选地被1或2个C1-C6烷基取代。
在某些实施方案中R3是H、-C(O)NR3bR3c、-CN或C1-C6烷基，其被G1基团取代。在一些这样的实施方案中，所述C1-C6烷基被G1基团取代，其中所述G1基团是任选地被取代的C4-C6杂环基。在一些这样的实施方案中，所述C1-C6烷基被G1基团取代，其中G1基团是哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其每个任选地被1或2个C1-C6烷基取代。
在某些实施方案中R3是H、-C(O)R3a或-C(O)NR3bR3c。在一些这样的实施方案中，R3a是G1。在一些这样的实施方案中，R3a是G1 其中G1是任选地被取代的杂环基。在一些这样的实施方案中，R3a是G1 其中G1是哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其每个任选地被1或2个C1-C6烷基取代。在一些这样的实施方案中，R3a是G1 其中G1是哌嗪基，任选地被1或2个C1-C6烷基取代。
在某些实施方案中R3是H或-C(O)NR3bR3c。在一些这样的实施方案中，R3b和R3c各自独立地是H或C1-C6烷基。
在某些实施方案中R3是H。
在某些实施方案中R3是-C(O)NR3bR3c。在一些这样的实施方案中，R3b和R3c各自独立地是H或C1-C3烷基。
在某些实施方案中R3是G1。在一些这样的实施方案中，G1是任选地被取代的单环杂芳基。在一些这样的实施方案中，G1是任选地被取代的吡唑基。在一些这样的实施方案中，G1是被1或2个C1-C6烷基取代的吡唑基。
在式(I)的某些实施方案中, Y2是C(O)、S(O)2或CR4R5。
在某些实施方案中，Y2是C(O)。
在某些实施方案中，Y2是S(O)2。
在某些实施方案中，Y2是CR4R5。
在式(I)的某些实施方案中, R4是H、氘、C1-C6烷基、卤素或C1-C6卤代烷基。
在某些实施方案中，R4是H或氘。
在某些实施方案中，R4是H。
在式(I)的某些实施方案中, R5是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c或G1；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、-CN、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c和N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c。
在某些实施方案中R5是H、氘, C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a或G1；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c和N(R5b)SO2NR5bR5c。
在某些实施方案中R5是任选地被G1基团取代的C2-C6烯基，或R5是H、氘、C1-C6烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a或G1；其中所述C1-C6烷基是未被取代的或被选自下列的取代基取代：G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c和N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c。
在某些实施方案中R5是H、氘或任选地被选自下列的取代基取代的C1-C6烷基：-C(O)OR5a和OR5a。在一些这样的实施方案中，R5a是C1-C6烷基。
在某些实施方案中R5是H。
在式(I)的某些实施方案中，R6是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c或G2；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G2、-CN、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-C(O)N(R6b)NR6bR6c、-S(O)R6d、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c、-OR6a、-OC(O)R6d、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c和N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c。
在某些实施方案中R6是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a或G2；其中所述C1-C6烷基和C2-C6烯基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G2、-CN、-C(O)OR6a、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c和N(R6b)SO2NR6bR6c。
在某些实施方案中，R6是H、C1-C6烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a或G2；其中所述C1-C6烷基是未被取代的或被选自下列的取代基取代： G2和-C(O)OR6a。
在某些实施方案中，R6是-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、G2或C1-C6烷基，其是未被取代的或被G2基团取代。在某些实施方案中R6a是G2或未被取代的C1-C6烷基。
在某些实施方案中R6是-C(O)OR6a。在一些这样的实施方案中，R6a是C1-C6烷基。
在某些实施方案中R6是G2或C1-C6烷基，其是未被取代的或被G2基团取代。在一些这样的实施方案中，R6是任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的环烷基；或R6是C1-C6烷基，其是未被取代的或被选自下列的取代基取代：杂芳基、环烷基和杂环基，其每个任选地被取代。在一些这样的实施方案中，R6是任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的环烷基；或R6是C1-C6烷基，其是未被取代的或被选自下列的取代基取代：环烷基和杂环基，其每个任选地被取代。在一些这样的实施方案中，R6是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲唑基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基，其每个是任选地被取代的，或R6是C1-C6烷基，其是未取代的或被G1基团取代，其中G1基团是环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊基或吡唑基，其各自任选地被取代。在一些这样的实施方案中，R6是任选地被取代的苯基、任选地被取代的吡啶基或任选地被取代的环己基；或R6是C1-C6烷基，其是未被取代的或被选自下列的取代基取代：环丙基和四氢呋喃，其每个任选地被取代。在一些这样的实施方案中，所述任选的取代基独立地选自：卤素、-O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3卤代烷基)、-N(H)C(O)O(C1-C6烷基)、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。在一些这样的实施方案中，所述任选的取代基是卤素。在一些这样的实施方案中，所述卤素是F或Cl。
在式(I)的某些实施方案中，A1是C(R7)或N；A2是C(R8)或N；A3是C(R9)或N；并且A4是C(R10)或N；其中A1、A2、A3和A4 的零、一个或两个是N。
在某些实施方案中A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在某些实施方案中A1、A2、A3和A4之一是N。在一些这样的实施方案中，A1是N；A2是C(R8)；A3是C(R9)；并且A4是C(R10)。
在某些实施方案中A1、A2、A3和A4的两个是N。在一些这样的实施方案中，A1是N；A2是C(R8)；A3是N；并且A4是C(R10)。
在某些实施方案中A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或A1是N；A2是C(R8)；A3是C(R9)；并且A4是C(R10)；或A1是N；A2是C(R8)；A3是N；并且A4是C(R10)。
在式(I)的某些实施方案中，R7、R8和R9各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORy1、-OC(O)Ry2、-OC(O)NRy3Ry4、-SRy1、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)Ry1、-C(O)ORy1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORy1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ry1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORy1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-CN或-(C1-C6亚烷基)-G3。
在某些实施方案中，R7是H、卤素、-CN、C1-C3烷基或任选地被取代的环丙基。
在某些实施方案中，R7是H、卤素、C1-C3烷基或任选地被取代的环丙基。在一些这样的实施方案中，所述环丙基任选地被1、2、3、4或5个R4g基团取代, 其中R4g是C1-C3烷基、卤素或C1-C3卤代烷基。
在某些实施方案中，R7是H或卤素。在一些这样的实施方案中，卤素是F或Cl。在一些这样的实施方案中，卤素是F。
在某些实施方案中R8是H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、任选地被取代的杂环基、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6亚烷基)-G3，其中G3是任选地被取代的杂环基。
在某些实施方案中R8是H。
在某些实施方案中R9是H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4或-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4。
在某些实施方案中R9是H、C1-C6烷基、卤素、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6亚烷基)-CN或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1。
在某些实施方案中R9是H、C1-C6烷基、卤素、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1。在一些这样的实施方案中，Ry1、Ry3和Ry4每次出现时各自独立为H或C1-C6烷基，并且Ry2是C1-C6烷基。在一些这样的实施方案中，Ry1和Ry2是C1-C3烷基，并且Ry3和Ry4是氢。
在某些实施方案中R9是卤素、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1。
在某些实施方案中R9是卤素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1。在一些这样的实施方案中，Ry1和Ry2是C1-C6烷基并且Ry3是H。在一些这样的实施方案中，卤素是F。在一些这样的实施方案中，Ry1和Ry2各自独立地是甲基或乙基，并且Ry3是H。
在某些实施方案中R9是-(CH2)-S(O)2Ry1。在一些这样的实施方案中，Ry1是C1-C6烷基。在一些这样的实施方案中，Ry1是甲基。
在式(I)的某些实施方案中，R10是H、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基或-CN。
在某些实施方案中，R10是H、C1-C3烷基或卤素。
在某些实施方案中R10是H。
取代基R1、R2、R6、Y1、Y2、Y3、A1、A2、A3和A4 的各种实施方案已在上文讨论。这些取代基实施方案可以被组合以形成式(I)化合物的各种实施方案。式(I)的化合物中通过组合上面讨论的取代基实施方案形成的所有的实施方案在本申请人的发明范围之内，并且式(I)的化合物的一些阐释性实施方案在下文提供。
在某些实施方案中，
Y1是CH；
Y3是CR3；和
Y2是CR4R5。
在某些实施方案中，
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；和
R3是H、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被选自下列的取代基取代： G1、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c和N(R3b)SO2NR3bR3c。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在某些实施方案中，
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
R4是H或氘；和
R5是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a或G1；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c和N(R5b)SO2NR5bR5c。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在某些实施方案中，
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；和
R6是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a或G2；其中所述C1-C6烷基和C2-C6烯基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G2、-CN、-C(O)OR6a、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c和N(R6b)SO2NR6bR6c。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在某些实施方案中，
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；和
R9是H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4或-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在某些实施方案中，
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；和
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在某些实施方案中，
R1是C1-C3烷基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；和
Y2是CR4R5。
在一些进一步的实施方案中，R1是甲基。
在某些实施方案中，
R1是C1-C3烷基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
R4是H或氘；和
R5是任选地被G1基团取代的C2-C6烯基，或R5是H、氘、C1-C6烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a或G1；其中所述C1-C6烷基是未被取代的或被选自下列的取代基取代：G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c和N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c。
在一些进一步的实施方案中，R1是甲基。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在某些实施方案中，
R1是C1-C3烷基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；和
R3是H；-C(O)R3a或-C(O)NR3bR3c。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，R1是甲基。
在一些进一步的实施方案中，R1是甲基和R3a是G1。
在又一些进一步的实施方案中，R1是甲基，R3a是G1，其中G1是任选地被取代的杂环基。
在某些实施方案中，
R1是C1-C3烷基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；和
R6是H、C1-C6烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a或G2；其中所述C1-C6烷基是未被取代的或被选自下列的取代基取代：G2和-C(O)OR6a。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，R1是甲基。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在某些实施方案中，
R1是C1-C3烷基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；和
R9是H、C1-C6烷基、卤素、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，R1是甲基。
在某些实施方案中，
R1是C1-C3烷基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；和
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在又一些进一步的实施方案中，R1是甲基。
在某些实施方案中，
R1是甲基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)；
R4是H或氘；
R7是H、卤素、C1-C3烷基或任选地被取代的环丙基；
R8是H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、任选地被取代的杂环基、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6亚烷基)-G3，其中G3是任选地被取代的杂环基；并且
R10是H、C1-C3烷基或卤素。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
R1是甲基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)；
R4是H或氘；
R7是H、卤素、C1-C3烷基或任选地被取代的环丙基；
R8是H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、任选地被取代的杂环基、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6亚烷基)-G3，其中G3是任选地被取代的杂环基；
R10是H、C1-C3烷基或卤素；并且
R3是H或-C(O)NR3bR3c。
在一些进一步的实施方案中，R3b和R3c各自独立地是H或C1-C6烷基。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
R1是甲基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)；
R4是H或氘；
R7是H、卤素，C1-C3烷基或任选地被取代的环丙基；
R8是H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、任选地被取代的杂环基、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6亚烷基)-G3，其中G3是任选地被取代的杂环基；
R10是H、C1-C3烷基或卤素；并且
R5是H、氘或任选地被选自下列的取代基取代的C1-C6烷基：-C(O)OR5a和OR5a。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在又一些进一步的实施方案中，R5a是C1-C6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
R1是甲基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)；
R4是H或氘；
R7是H、卤素、C1-C3烷基或任选地被取代的环丙基；
R8是H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、任选地被取代的杂环基、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6亚烷基)-G3，其中G3是任选地被取代的杂环基；
R10是H、C1-C3烷基或卤素；并且
R6是-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、G2或C1-C6烷基，其是未被取代的或被G2基团取代。
在一些进一步的实施方案中，R6a是G2或未被取代的C1-C6烷基。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
R1是甲基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)；
R4是H或氘；
R7是H、卤素、C1-C3烷基或任选地被取代的环丙基；
R8是H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、任选地被取代的杂环基、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6亚烷基)-G3，其中G3是任选地被取代的杂环基；
R10是H、C1-C3烷基或卤素；并且
R9是卤素、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在某些实施方案中，
R1是甲基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)；
R4是H或氘；
R7是H或卤素；
R8是H；和
R10是H。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在某些实施方案中，
R1是甲基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)；和
R4是H或氘；
R7是H或卤素；
R8是H；
R10是H；和
R9是卤素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，Ry1和Ry2是C1-C6烷基和Ry3是H。
在某些实施方案中，
R1是甲基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)；
R4是H或氘；
R7是H或卤素；
R8是H；
R10是H；
R9是卤素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1；和
R6是-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、G2或C1-C6烷基，其是未被取代的或被G2基团取代。
在一些进一步的实施方案中，R6a是G2或未被取代的C1-C6烷基。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，Ry1和Ry2是C1-C6烷基和Ry3是H。
在某些实施方案中，
R1是甲基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)；
R4是H或氘；
R7是H或卤素；
R8是H；
R10是H；
R9是卤素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1；
R6是-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、G2或C1-C6烷基，其是未被取代的或被G2基团取代；和
R5是H、氘或任选地被选自下列的取代基取代的C1-C6烷基：-C(O)OR5a和OR5a。
在一些进一步的实施方案中，R6a是G2或未被取代的C1-C6烷基。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，Ry1和Ry2是C1-C6烷基和Ry3是H。
在某些实施方案中，
R1是甲基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)；
R4是H或氘；
R7是H或卤素；
R8是H；
R10是H；
R9是卤素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1；
R6是-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、G2或C1-C6烷基，其是未被取代的或被G2基团取代；
R5是H、氘或任选地被选自下列的取代基取代的C1-C6烷基：-C(O)OR5a和OR5a；和
R3是H或-C(O)NR3bR3c。
在一些进一步的实施方案中，R6a是G2或未被取代的C1-C6烷基。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在某些实施方案中，
R1是甲基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)；
R4是H或氘；
R7是H或卤素；
R8是H；
R10是H；
R9是卤素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1；
R6是-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、G2或C1-C6烷基，其是未被取代的或被G2基团取代；
R5是H、氘或任选地被选自下列的取代基取代的C1-C6烷基：-C(O)OR5a和OR5a；
R3是H或-C(O)NR3bR3c；
R3b和R3c各自独立地是H或C1-C6烷基；
R5a是C1-C6烷基；
Ry1和Ry2是C1-C6烷基；和
Ry3是H。
在一些进一步的实施方案中，R6a是G2或未被取代的C1-C6烷基。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在某些实施方案中，
R1是甲基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)；
R4是H或氘；
R7是H或卤素；
R8是H；
R10是H；
R9是卤素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1；
R6是G2或C1-C6烷基，其是未被取代的或被G2基团取代；
R5是H、氘或任选地被选自下列的取代基取代的C1-C6烷基：-C(O)OR5a和OR5a；
R3是H或-C(O)NR3bR3c；
R3b和R3c各自独立地是H或C1-C6烷基；
R5a是C1-C6烷基；
Ry1和Ry2是C1-C6烷基；和
Ry3是H。
在一些进一步的实施方案中，R6是任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的环烷基；或R6是C1-C6烷基，其是未被取代的或被选自下列的取代基取代：环烷基和杂环基，其每个任选地被取代。
在一些进一步的实施方案中，R6是任选地被取代的苯基、任选地被取代的环己基、任选地被取代的吡啶基，或未被取代的或被G2基团取代的C1-C6烷基，其中G2是环丙基或四氢呋喃基，其每个是任选地被取代的。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在某些实施方案中，
R1是甲基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)；
R3是H、-C(O)NR3bR3c、-CN或被G1基团取代的C1-C6烷基；其中G1是任选地被取代的C4-C6杂环基；
R4是H或氘；
R7是H、卤素、-CN、C1-C3烷基或任选地被取代的环丙基。
R8是H；
R9是卤素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1；和
R10是H。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，R3b是H或C1-C6烷基；并且R3c是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、G1或-(C1-C6亚烷基)-G1。
在一些进一步的实施方案中，R3b和R3c各自独立地是H或C1-C6烷基。
在一些进一步的实施方案中，Ry1和Ry2是C1-C6烷基；并且Ry3是H。
在某些实施方案中，
R1是甲基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)；
R3是H、-C(O)NR3bR3c、-CN或被G1基团取代的C1-C6烷基；其中G1是任选地被取代的C4-C6杂环基；
R4是H或氘；
R7是H、卤素、-CN、C1-C3烷基或任选地被取代的环丙基；
R8是H；
R9是卤素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1；
R10是H；并且
R5是H。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，R3b和R3c各自独立地是H或C1-C6烷基。
在一些进一步的实施方案中，Ry1和Ry2是C1-C6烷基；并且Ry3是H。
在某些实施方案中，
R1是甲基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)；
R3是H、-C(O)NR3bR3c、-CN或被G1基团取代的C1-C6烷基；其中G1是任选地被取代的C4-C6杂环基；
R4是H或氘；
R7是H、卤素、-CN、C1-C3烷基或任选地被取代的环丙基；
R8是H；
R9是卤素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1；
R10是H；
R5是H；并且
R6是苯基、吡啶基或环己基；其每个是任选地被取代的；或R6是-C(O)O(C1-C6烷基)；或R6是-CH2-(任选地被取代的四氢吡喃基)。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，R3b和R3c各自独立地是H或C1-C6烷基。
在一些进一步的实施方案中，Ry1和Ry2是C1-C6烷基；并且Ry3是H。
在某些实施方案中，
R1是甲基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
A1是C(R7)、A2是C(R8)、A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N、A2是C(R8)、A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N、A2是C(R8)、A3是N和A4是C(R10)；
R3是G1；
R4是H或氘；
R7是H、卤素、-CN、C1-C3烷基或任选地被取代的环丙基；
R8是H；
R9是-S(O)2Ry1、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1；并且
R10是H。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，Ry1和Ry2是C1-C6烷基；并且Ry3是H。
在某些实施方案中，
R1是甲基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)；
R3是G1；其中G1是任选地被取代的杂芳基；
R4是H或氘；
R7是H、卤素、-CN、C1-C3烷基或任选地被取代的环丙基；
R8是H；
R9是-S(O)2Ry1、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1；
R10是H；并且
R5是H。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，Ry1和Ry2是C1-C6烷基；并且Ry3是H。
在某些实施方案中，
R1是甲基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；
Y2是CR4R5；
A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)；
R3是G1；其中G1是任选地被取代的吡唑基；
R4是H或氘；
R7是H、卤素、-CN、C1-C3烷基或任选地被取代的环丙基；
R8是H；
R9是-S(O)2Ry1；
R10是H；
R5是H；并且
R6是苯基、吡啶基或环己基；其每个是任选地被取代的；或R6是-C(O)O(C1-C6烷基)；或R6是-CH2-(任选地被取代的四氢吡喃基)。
在一些进一步的实施方案中，A1是C(R7)，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是C(R9)和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，A1是N，A2是C(R8)，A3是N和A4是C(R10)。
在一些进一步的实施方案中，Ry1是C1-C6烷基。
在某些实施方案中，
Y1是N或CH；
R1是CD3、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R2是H或C1-C3烷基；
Y3是N或CR3；
R3是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c或G1；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c、-OR3a、-OC(O)R3d、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c和N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c；
Y2是C(O)、S(O)2或CR4R5；
R4是H、氘、C1-C6烷基、卤素或C1-C6卤代烷基；
R5是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c和N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c；
R3a、R3b、R3c、R5a、R5b和R5c每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1或-(C1-C6亚烷基)-G1；
R3d和R5d每次出现时各自独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1或-(C1-C6亚烷基)-G1；
G1每次出现时独立地是芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G1任选地被1、2、3、4或5个R1g 基团取代；
R6是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c或G2；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G2、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-C(O)N(R6b)NR6bR6c、-S(O)R6d、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c、-OR6a、-OC(O)R6d、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c和N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c；
R6a、R6b和R6c每次出现时各自独立为H、烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
R6d每次出现时独立地为烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
G2每次出现时独立地是芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G2任选地被1、2、3、4或5个R2g 基团取代；
A1是C(R7)或N；A2是C(R8)或N；A3是C(R9)或N；并且A4是C(R10)或N；其中A1、A2、A3和A4的零、一或两个是N；
R7、R8和R9各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORy1、-OC(O)Ry2、-OC(O)NRy3Ry4、-SRy1、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)Ry1、-C(O)ORy1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORy1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ry1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORy1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-CN或-(C1-C6亚烷基)-G3；
Ry1、Ry3和Ry4每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G3、-(C1-C6亚烷基)-G3、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
Ry2每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G3、-(C1-C6亚烷基)-G3、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
G3每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环基；并且每个G3 基团任选地被1、2、3、4或5个R4g基团取代；
R10是H、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基或-CN；
R1g、R2g和R4g每次出现时独立地选自氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G2a、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRcRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Re)C(O)Rb、-N(Re)S(O)2Rb、-N(Re)C(O)O(Rb)、-N(Re)C(O)NRcRd、-N(Re)S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-G2a、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Ra、Rc、Rd和Re每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2a或-(C1-C6亚烷基)-G2a;
Rb每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2a或-(C1-C6亚烷基)-G2a；
G2a每次出现时各自独立为芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G2a 基团任选地被1、2、3、4或5个R3g基团取代；
R3g每次出现时独立地为氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORz1、-OC(O)Rz2、-OC(O)NRz3Rz4、-SRz1、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz3Rz4、-C(O)Rz1、-C(O)ORz1、-C(O)NRz3Rz4、-NRz3Rz4、-N(Rz3)C(O)Rz2、-N(Rz3)S(O)2Rz2、-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-ORz1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rz1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rz1、Rz3和Rz4每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；和
Rz2每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基。
在某些实施方案中，
Y1是N或CH；
R1是CD3、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R2是H或C1-C3烷基；
Y3是N或CR3；
R3是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c或G1；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c、-OR3a、-OC(O)R3d、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c和N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c；
Y2是C(O)、S(O)2或CR4R5；
R4是H、氘、C1-C6烷基、卤素或C1-C6卤代烷基；
R5是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c或G1；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c和N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c；
R3a、R3b、R3c、R5a和R5b每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1或-(C1-C6亚烷基)-G1；
R5c每次出现时独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1、-(C1-C6亚烷基)-G1、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORa或-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa；
R3d每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1或-(C1-C6亚烷基)-G1；
R5d每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1、-(C1-C6亚烷基)-G1、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)；
G1每次出现时独立地是芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G1任选地被1、2、3、4或5个R1g 基团取代；
R6是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c或G2；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G2、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-C(O)N(R6b)NR6bR6c、-S(O)R6d、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c、-OR6a、-OC(O)R6d、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c和N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c；
R6a、R6b和R6c每次出现时各自独立为H、烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
R6d每次出现时独立地为烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
G2每次出现时独立地是芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G2任选地被1、2、3、4或5个R2g 基团取代；
A1是C(R7)或N；A2是C(R8)或N；A3是C(R9)或N；并且A4是C(R10)或N；其中A1、A2、A3和A4 的零、一或两个是N；
R7、R8和R9各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORy1、-OC(O)Ry2、-OC(O)NRy3Ry4、-SRy1、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)Ry1、-C(O)ORy1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORy1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ry1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORy1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-CN或-(C1-C6亚烷基)-G3；
Ry1、Ry3和Ry4每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G3、-(C1-C6亚烷基)-G3、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
Ry2每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G3、-(C1-C6亚烷基)-G3、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
G3每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环基；并且每个G3 基团任选地被1、2、3、4或5个R4g基团取代；
R10是H、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基或-CN；
R1g、R2g和R4g每次出现时独立地选自氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G2a、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRcRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Re)C(O)Rb、-N(Re)S(O)2Rb、-N(Re)C(O)O(Rb)、-N(Re)C(O)NRcRd、-N(Re)S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-G2a、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Ra、Rc、Rd和Re每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2a或-(C1-C6亚烷基)-G2a;
Rb每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2a或-(C1-C6亚烷基)-G2a；
G2a每次出现时各自独立为芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G2a 基团任选地被1、2、3、4或5个R3g基团取代；
R3g每次出现时独立地为氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORz1、-OC(O)Rz2、-OC(O)NRz3Rz4、-SRz1、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz3Rz4、-C(O)Rz1、-C(O)ORz1、-C(O)NRz3Rz4、-NRz3Rz4、-N(Rz3)C(O)Rz2、-N(Rz3)S(O)2Rz2、-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-ORz1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rz1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rz1、Rz3和Rz4每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；和
Rz2每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基。
式(I)化合物可以包含一个或多个不对称取代的原子。式(I)化合物还可以作为单个立体异构体(包括对映体和非对映体)及其混合物存在。式(I)化合物的单个立体异构体可由含有不对称或手性中心的市售可得的原料合成，或通过制备外消旋混合物，随后使用那些本领域技术人员已知的方法将各个立体异构体拆分制备。拆分的实例是，例如，(ⅰ)将对映体混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱法将所得到的非对映体混合物分离，随后释放光学纯产物；或(ii)将对映异构体或非对映体的混合物在手性色谱柱上分离。
式(I)化合物也可包括碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基周围取代基的排布产生的各种几何异构体及其混合物。碳-碳双键或碳-氮双键周围取代基被指定为Z或E构型并且环烷基或杂环基周围取代基被指定为顺式或反式构型。
在本发明中应当理解的是，本文所公开的化合物可以显示出互变异构现象并且所有互变异构体都包含在本发明的范围内。
因此，本说明书中的结构式图可以仅表示可能的互变异构体、几何或立体异构体形式中的一种。但是应当理解，本发明包括任何互变异构、几何或立体异构形式，和它们的混合物，并且不仅仅局限于结构式中使用的任何一种互变异构体、几何或立体异构形式。
本发明化合物使用ChemDraw Ultra Version 12.0命名。
示例性的式(I)化合物包括但不限于：
4-(环丙基甲基)-7-(异丙基磺酰基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(环丙基甲基)-7-(乙基磺酰基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(环丙基甲基)-3-乙基-7-(乙基磺酰基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(环丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(环丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(环丙基甲基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-7-磺酰胺；
4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(环丙基甲基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-(4-(环丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯；
4-(环丙基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-苄基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-苯乙基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-异丁基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(E)-3-(4-氟苯乙烯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
7-氨基-4-(4-氟苯基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
N-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-7-基)乙磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-7-基)乙磺酰胺；
4-丁基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-((10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-((4,4-二氟环己基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-((10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4,4-二氟环己基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氟苯基)-(3,3-2H2)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
7-氟-4-(4-氟苯基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-3-苯基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；
4-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡咯烷-3-基甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
7-氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
7-氟-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；
4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氟苯基)-10-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
5,7-二氟-10-甲基-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；
N-环戊基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
4-丁基-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
5,7-二氟-10-甲基-4-丙基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(环丙基甲基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(5,7-二氟-10-甲基-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)丁酸甲酯；
5,7-二氟-10-甲基-4-(3-苯基丙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-N-(邻甲苯基)-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸2-乙基己酯；
4-异丁酰基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
5,7-二氟-10-甲基-4-苯乙基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-((1Z,3E)-2,4-二苯基丁-1,3-二烯-1-基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
4-(4-氯苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
N-(2,6-二甲基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(4-甲氧基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(4-乙基苯乙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-N-丙基-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(2-氯乙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(环己基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(4-异丙基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(2,6-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
4-((10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4-甲酰氨基)甲基)环己烷甲酸乙酯；
N-(3-甲氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-甲苯磺酰基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-([1,1'-联苯]-4-基磺酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(苯基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-((2-甲氧基苯基)磺酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-((4-苯氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-((4-氟苯基)磺酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2-萘甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,7,10-五氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(R)-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；
(S)-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸2-甲氧基乙酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸乙酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸戊酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸4-氯丁酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸萘-2-基酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸对甲苯酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸新戊酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸苯酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸4-氟苯酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸2-甲氧基苯酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸2-氟乙酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸4-甲氧基苯酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸丁-2-炔-1-基酯
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酰胺；
4-(4-氟苯甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(3-甲氧基丙酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-([1,1'-联苯]-4-羰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(3-环戊基丙酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-丙酰基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-4-(3-甲基丁酰基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(3,3-二甲基丁酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(2-苯基乙酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-苯甲酰基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-甲氧基苯甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)-4-氧代丁酸甲酯；
4-(2,4-二氟苯甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2-氟苯甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(1-萘甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(环丙基羰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(3-苯基丙酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
2-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-甲基丙酰胺；
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)-N,N-二甲基丙酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)-N'-甲基-N'-苯基丙酰肼；
N-苄基-3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酰胺；
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)丙酰胺；
4-(3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-氯苯基)-N-乙基-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
6-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)己基乙酸酯；
3-(氨基甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
N-((((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)氨基)(二甲基氨基)甲叉)-N-甲基甲铵；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(3-氧代-3-(哌嗪-1-基)丙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-(哌啶-4-基)丙酰胺；
二乙酸 4-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丁烷-1,2-二基酯；
5-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)戊酸甲酯；
(2-(((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯；
4-(2,4-二氟苯基)-3-(6-羟基己基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
N-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)苯甲酰胺；
1-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)-3-苯脲；
2-氨基-N-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)乙酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3,4-二羟基丁基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-羟基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(3-苯氧基丙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(S)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(3-苯氧基丙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(R)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(3-苯氧基丙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-甲氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-乙氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-异丁基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-((1-乙基哌啶-3-基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-乙氧基丁-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
N-(2-氰乙基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
2-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰氨基)乙酸甲酯；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-N-苯乙基-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
N-丁基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
N-环己基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
N-苄基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-N-(3-苯基丙基)-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-N-异丁基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-N-(噁唑-4-基甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-N-(1-(羟基甲基)环丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-N-(1-甲基环丙基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-N-(4-苯基丁基)-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(3,3-二甲基丁酰基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
((反式)-4-(10-甲基-7-(甲基磺酰基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
4-((反式)-4-氨基环己基)-10-甲基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(环丙基磺酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
5,7-二氟-10-甲基-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸乙酯；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-3-(3-(甲基氨基)丙基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
2-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-7-基)乙腈；
4-(2,2-二甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
2-(3-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)吡咯烷-1-基)乙酸；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(2-甲基四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(1-(2-氧代四氢呋喃-3-基)乙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(1-甲氧基丙-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-甲氧基丁-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-4-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(1-乙基哌啶-3-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)苄腈；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-2-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
N-乙基-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
5-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
(反式)-4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲腈；
4-(2,4-二氟苯基)-3-(羟基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲腈；
4-(2,4-二氟苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
4-(4-氰基苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
(S)-2-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
(R)-2-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-5-甲腈；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酸乙酯；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲腈；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氨基环己基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-苯基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(R)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-苯基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(S)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-苯基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(萘-1-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-(3,3-2H2)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-新戊基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-(3,5-二叔丁基苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)甲酸甲酯；
((反式)-4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)甲酸甲酯；
((顺式)-4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)甲酸甲酯；
2-(2-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(2-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)乙基)氨基甲酸苄酯；
3-([1,1'-联苯]-2-基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(喹啉-8-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)苄腈；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(3-(吡啶-2-基)苯基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)苄腈；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-2-(乙基氨甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-5-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-N,10-二甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-5-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-N,N,10-三甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-5-甲酰胺；
N-(4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)乙酰胺；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(5-氯吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(1H-吲唑-5-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-苄基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(哒嗪-3-基甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(S)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(R)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2-氟吡啶-4-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,2-二甲基-3-吗啉代丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(5-氟嘧啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(嘧啶-4-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
2-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)-2-苯基乙腈;
2-(2-((10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)甲基)苯氧基)乙酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酸；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(2-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(R)-7-(乙基磺酰基)-10-甲基-4-(1-苯基乙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-4-(吡啶-2-基)-7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(S)-7-(乙基磺酰基)-10-甲基-4-(1-苯基乙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(R)-3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯；
(S)-3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(R)-N-乙基-7-(乙基磺酰基)-10-甲基-11-氧代-4-(1-苯基丙基)-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-4-苯基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；和4-(4-氟苯基)-10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
或其药学可接受的盐。
式I化合物可以以药学可接受的盐的形式使用。术语“药学可接受的盐”指那些盐，它们在合理的医学判断范围内，适用于与人类和较低等的动物的组织接触而没有过多的毒性、刺激性、变态反应等，并且与合理的利益/风险比相称。
药学可接受的盐已描述于S. M. Berge 等 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19。
式(I)的化合物可以包含碱性或酸性官能团或两者，并且可以在需要时，通过使用合适的酸或碱转换成药学可接受的盐。该盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。
酸加成盐的实例包括，但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。含有碱性氮的基团也可以用下列试剂如低级烷基卤化物季铵化，例如，但不限于：甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物；硫酸二烷基酯例如，硫酸二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯；长链卤化物，例如，但不限于，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基的氯、溴和碘化物；芳烷基卤化物，例如，苄基和苯乙基的溴化物等。由此获得水或油溶性或可分散的产品。可用于形成药学可接受的酸加成盐的酸的实例，包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中，通过使含羧酸的基团与合适的碱，例如，但不限于，药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应来原位制备。药学上可接受的盐包括，但不限于，基于碱金属或碱土金属阳离子盐，例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，和无毒季氨和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的有机胺的其它的实例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
术语“药学可接受的前药”或“前药”指本发明化合物的那些前药，它们在合理的医学判断范围内，适用于与人类和较低等的动物的组织接触而没有过多的毒性、刺激性、变态反应等，并且与合理的利益/风险比相称，并且对于它们预期的用途是有效的。
本发明包括通过合成方式形成的式(I)化合物或通过前药在体内生物转化形成的式(I)化合物。
本文所述的化合物可以以未溶剂化以及溶剂化形式，包括水合形式，例如半水合物的形式存在。通常，与药学可接受的溶剂，其中例如水和乙醇等的溶剂化形式等同于用于本发明的目的的未溶剂化形式。
通用合成方法
本文所述的化合物，包括通式(I)和具体实例的化合物，可以，例如，通过方案1-6所示的反应路线制备。除非另有说明，用于以下方案的变量A1、A2、A3、A4、Y1、Y2、Y3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R3b、R3c、R6a、R6b和R6c具有在发明概述和发明详述部分中描述的含义。
方案的说明和具体实施例中使用的缩略语具有下列含义：DMF为二甲基甲酰胺，DMSO为二甲亚砜，mCPBA为3-氯过苯甲酸，Pd(OAc)2为醋酸钯，SFC为超临界流体色谱，THF为四氢呋喃，TFA为三氟乙酸，并且HPLC为高效液相色谱。
反应路线1
如反应路线1中所述，其中Y2是CR4R5的通式(I)化合物可以通过在酸性条件下用醛或酮(2)处理通式(1)化合物来制备。通常此环化反应可以在试剂如四氯化钛存在下，在例如，但不限于，四氢呋喃或二氯甲烷的溶剂中，在0℃至50℃的温度范围内进行。另外，该环化反应也可以在酸，例如乙酸或盐酸的存在下，在存在溶剂，例如，但不限于，甲醇或乙醇的条件下，或不存在溶剂的条件下，在50℃到150℃的温度范围内进行。
反应路线2
如反应路线2所示，其中Y1和Y3是CH，并且R2是H的式(1)化合物可通过一般合成方法来制备。在升高的温度下(例如，约60℃到约100℃)，在不存在或存在碱的情况下，并在溶剂，例如但不限于DMF中，用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺处理其中X是Br、Cl或I的式(4)化合物，得到式(5)的化合物。合适的碱的实例包括，但不限于甲醇锂或甲醇钠。(5)的催化氢化在催化剂例如，但不限于，雷尼镍的存在下，并在氢气气氛(约30psi)下并在溶剂例如，但不限于，醋酸乙酯中，在约室温温度下，通常得到式(6)化合物。用保护基团，例如但不限于，苄基、甲苯磺酰基或(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基基团对氮原子的保护，可通过在强碱例如但不限于氢化钠的存在下，与适当的卤化物反应，得到式(7)化合物。
用酸，例如，但不限于，盐酸或氢溴酸，并在溶剂，例如但不限于，二噁烷或水中，在约40℃到约100℃中，处理(7)，通常得到式(8)化合物。
用卤化物或甲磺酸酯，在碱例如，但不限于，氢化钠、碳酸铯或碳酸钾的存在下，在溶剂例如，但不限于，二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在约0℃至约50℃的温度下，将(8)烷基化，得到式(9)化合物。
用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) 处理式(9)化合物，得到式(10)化合物。在一般情况下，该转化可通过钯催化剂，例如，但不限于，四(三苯基膦)钯(0)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)或醋酸钯(II)，任选的配体例如，但不限于，2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(X-phos)，或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁，和碱，例如但不限于，钠、钾、铯等的碳酸盐、乙酸盐或磷酸盐；和氟化铯来促进。合适的溶剂的非限制性的实例包括甲醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二噁烷、四氢呋喃和水，或其混合物。如反应路线2中所示，式(13)化合物可以通过(a)在Suzuki 偶合条件下，用其中X101是卤化物、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯的式(11)化合物处理式(10)化合物，得到式(12)化合物(N. Miyama和A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457-2483, J. Organomet. Chem. 1999, 576:147-148)，和(b)除去保护基(PG)来制备。保护基团的去除，还可以在Suzuki反应条件下原位发生。通常，偶联反应是在钯催化剂和碱的存在下，并且任选地在配体的存在下，并在合适溶剂中在升高的温度下(例如，在约80℃到约150℃)进行。该反应可以通过微波辐射促进。钯催化剂的实例包括，但不限于，四(三苯基膦)钯(0)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)和乙酸钯(II)。可以使用的合适的碱的例子包括，但不限于，钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐；及氟化铯。合适的配体的实例包括，但不限于，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(X-phos)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。合适的溶剂的非限制性的实例包括甲醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二噁烷、四氢呋喃和水，或其混合物。
另一种选择为，在如上所述的Suzuki偶合条件下，用式(14)的硼酸或其衍生物(例如硼酸酯)处理其中X为I、Br、Cl或三氟甲磺酸酯的式(9)化合物，也可得到式(12)化合物。保护基团的去除可以在Suzuki反应条件下进行，得到式(13)化合物。
反应路线3
其中X101是I、Br或Cl的式(11)的化合物，和式(14)的化合物可以根据在反应路线3中所述的合成来制备。在还原剂，例如，三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠和酸(例如，乙酸)的存在下，使其中X101是I、Br或Cl的胺(15)与醛或酮还原胺化，得到化合物(11)，其中R6是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个任选地被取代，或R6是C1-C6卤代烷基。该反应通常在溶剂，例如，二氯甲烷、甲醇或乙醇中，在约0℃至约100℃的温度下进行。在如反应路线2中所述的Suzuki偶合条件下，可以由式(11)化合物制备式(14)化合物。
另一种选择为，可以使用Buchwald反应条件制备式(11)化合物。可以使用合适的胺(17)在催化剂、配体、碱的存在下，在溶剂中处理卤化物(16)，得到式(18)的化合物。可以采用的催化剂的实例包括，但不限于，四(三苯基膦)钯(0)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)、二氯化双(三苯基膦)钯(II)和乙酸钯(II)。可以使用的合适的碱的实例包括，但不限于，钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐，和氟化铯。合适的配体的实例包括，但不限于，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(X-phos)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。合适的溶剂的非限制性的实例包括甲苯、叔丁醇、甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二噁烷、四氢呋喃和水，或其混合物。通过与试剂，例如，但不限于，N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺，在溶剂例如，但不限于，乙酸中，在温度从约0℃至约50℃下反应，将式(18)的化合物卤化，得到其中X101是I或Br的式(11)的化合物。
反应路线4
可以根据在反应路线4中所述的合成来制备其中R2是H的式(3)的化合物。在反应路线2中所述的Suzuki偶合条件下，通过用其中X101是卤化物、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯的(15) 处理式(18)的化合物，可以制备式(20)的化合物。也可以在Suzuki偶合条件下，通过用硼酸(或硼酸衍生物)(22)处理其中X103是卤化物、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯的式(21)的化合物来制备式(20)的化合物。在合适的条件下使化合物(20)脱保护，得到式(23)的化合物。使用反应路线1中所述的条件，用醛或酮(2)处理式(23)的化合物可以制备式(24)的化合物。使用反应路线3中所述的反应条件，通过式(24)化合物与合适的醛或酮的还原胺化反应可以制备其中R6是任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，或R6是C1-C6卤代烷基的式(25)的化合物。类似地，用合适的醛或酮将式(20)化合物还原胺化得到式(26)化合物。其中R6是C(O)OR6a、C(O)R6a、S(O)2R6a和C(O)NR6bR6c的通式(25)化合物可以通过式(24)化合物与氯甲酸酯、酰基氯、磺酰氯或异氰酸酯在碱例如，但不限于，二异丙基乙胺、三乙胺或碳酸铯的存在下，在溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,2-二氯乙烷或二氯甲烷中，在从环境温度至约100℃的温度范围进行约2至约72小时反应来制备。
反应路线5
可以根据反应路线5中描述的合成制备其中X103是Cl，Y1是N并且Y3是CH的式(21)化合物。用氢氧化铵在约100℃到约150℃处理(27)，得到式(28)的胺。
(28)与N-碘代琥珀酰亚胺在溶剂例如，但不限于，乙腈或丙酮中，在约40℃至约85℃的温度下碘化，得到式(29)化合物。随后如上所述，利用Suzuki偶合反应的条件与(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷偶联，得到式(30)的化合物。(30)的环化随后对氮原子进行保护得到式(31)的化合物。
(30)的环化可以在酸，例如但不限于，醋酸或盐酸的存在下并在升高的温度(例如，约50℃到约100℃)下实现。
反应路线6
可以根据反应路线6制备式(38)化合物。通过(a)用草酸二乙酯在碱，例如，但不限于，乙醇钾或乙醇钠的存在下，在溶剂例如，但不限于，乙醇、二噁烷和乙醚中，和在约40℃至约80℃的温度下处理式(4)，和(b)在铁的存在下和在乙醇和乙酸中，在约80℃至约100℃的温度下使所得到的中间体(32)环化可获得式(33)的酯。(33)到(36)的转化可以通过采用上文讨论的反应条件实现。
利用反应路线1-5中描述的反应条件，可将中间体(36)转化成化合物(37)。(37)的酯官能团的水解随后使所获得的酸与式NHR3bR3c的合适的胺偶联，得到式(38)的化合物。
应认识到，所述合成反应路线和在合成实施例部分中举例说明的具体实施例是说明性的，并且不视为限制在所附权利要求中限定的本发明的范围。所述合成方法和具体实施例的所有替换、修饰和等同物均包括在权利要求的范围之内。
对于每个单个步骤最佳的反应条件和反应时间可以根据所采用的具体反应物和所用的反应物中存在的取代基而变化。除非另有说明，溶剂、温度和其它反应条件可以由本领域技术人员容易地选择。具体方法提供在合成实施例部分。反应可以以常规的方式进行后处理，例如通过从残余物中除去溶剂并根据本领域已知的方法学进一步纯化，所述方法学例如，但不限于，结晶、蒸馏、萃取、研制和色谱。除非另有说明，所述原料和试剂可商购获得或可以由本领域技术人员使用化学文献中​​描述的方法由可商购获得的材料制备。
常规实验，包括反应条件、试剂和合成路线顺序的适当操作，与反应条件不能相容的任何化学官能团的保护，和在该方法的反应顺序中在适当的点的脱保护都包括在本发明的范围内。合适的保护基团和使用这些合适的保护基团用于保护和脱保护不同取代基的方法，是本领域技术人员熟知的，其实例可见于T. Greene和P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)，其通过引用方式以其整体并入本文。本发明化合物的合成可以通过类似于在上文中描述的合成反应路线和具体实施例中所述方法来完成。
原料，如果不能商购，可通过选自标准有机化学技术，类似于合成已知的、结构类似的化合物的技术，或类似于上述反应路线或在合成实施例部分中所述的方法来制备。
当需要化合物的旋光形式时，它可以通过进行本文所述的方法之一使用光学活性的原料(例如通过不对称诱导合适的反应步骤来制备)来获得，或通过使用标准方法(如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分化合物或中间体的立体异构体混合物来获得。
类似地，当需要化合物的纯几何异构体时，它可以通过进行上述方法之一，使用纯几何异构体作为原料，或通过使用标准方法，如色谱分离来拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物来制备。
药物组合物
本发明还提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。短语“药学可接受的组合物”指适用于以医学或兽医用途施用的组合物。
单独包含式(I)化合物或包含式(I)化合物与第二活性药剂组合的药物组合物，可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂，软膏或滴剂)、经颊或作为经口或鼻喷雾施用于个体。如本文所用术语“肠胃外”是指给药方式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。
在本文所用术语“药学可接受的载体”是指无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。可以作为药学可接受的载体的材料的一些实例是：糖类例如，但不限于，乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉类例如，但不限于，玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物类例如，但不限于，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂例如，但不限于，可可脂和栓剂蜡；油类例如，但不限于，花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；酯类例如，但不限于，油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂类例如，但不限于，氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容性润滑剂类，例如但不限于，月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，根据配制者的判断，防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
用于肠胃外注射的药物组合物包含药学可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及在使用之前重构成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇类(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油类(如橄榄油)、可注射有机酯类(如油酸乙酯)及其合适的混合物。例如，通过使用包衣材料如卵磷脂，通过在分散液的情况下维持所要求的粒径和通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
这些组合物还可以包含佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂来保证防止微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。也可包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。可注射的药物形式的延长吸收可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在某些情况下，为了延长药物的作用，期望延缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液来实现。该药物的吸收速率取决于其溶解速率，这反过来又可能取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外施用的药物形式的延迟吸收可通过在油性介质中溶解或悬浮​​药物而实现。
可注射的储库形式是通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯 - 聚乙交酯中形成药物的微囊基质来制备。根据药物与聚合物的比例和所用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库注射制剂也可以通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中制备。
可注射的组合物可以进行灭菌，例如通过细菌截留过滤器过滤或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在某些实施方案中，固体剂型可以含有1％到95％(w/w)的式I化合物。在某些实施方案中，式I化合物可以5％到70％(w/w)的比例存在于固体剂型中。在这些固体剂型中，活性化合物可以与下列混合：至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂如石蜡；f)吸收促进剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂如高岭土和膨润土和i)润滑剂，例如如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲剂。
该药物组合物可以是单位剂型。在这种形式中，组合物被细分为含有适量活性成分的单位剂量。该单位剂量形式可以是包装的组合物、含有组合物的离散量的包装如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。另外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适当数量的任何这些单位剂量形式的包装。根据特定的应用和活性组分的效力，在单位剂量制剂中活性成分的量可以变化或调整，从0.1mg至1000mg，从1mg至100mg，或从1％至95％(w/w)的单位剂量。该组合物可以，如果需要，还含有其它相容的治疗剂。
要施用给患者的剂量可以通过所使用的特定化合物的效力和患者的状况、体重或表面积来确定。剂量的大小还决定于在特定的患者中施用的具体化合物不利的副作用的存在、性质和程度。在确定要治疗的疾病的治疗或预防中待施用的化合物的有效量时，医生评估的因素，例如该化合物的循环血浆水平、化合物的毒性和/或疾病的进展等。在一般情况下，对于代表性的患者，化合物的剂量从大约1微克/公斤至100毫克/公斤。
如同对患者的体重和整体健康情况的考量，施用时式I化合物的施用频次由包括但不限于以下的因素决定：所述化合物的LD50、药代动力学特征、禁忌药和在各浓度下所述化合物的副作用。可以单剂服用或分剂量服用。
在本发明的制药方法中使用的化合物可以以每天约0.001mg/kg至约100mg/kg的初始剂量施用。在某些实施方案中，日剂量范围从约0.1 mg/kg至10 mg/kg。然而，剂量也可以根据患者的需求、所治疗疾病的严重程度和所采用的化合物而变化。对特定情况的合适剂量由医生确定。治疗可以从小于所述化合物的最佳剂量的较小剂量开始。此后，剂量以少量增加，直至达到最佳效果。如果需要，为方便起见，总的日剂量可以在一天内分多份并分批施用。
类似类型的固体组合物还可以填充到用乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等作为载体的软和硬的明胶胶囊中。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳例如肠溶衣和其它药物制剂领域中熟知的包衣来制备。它们可以任选含有遮光剂，也可以是组合物，使得它们仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
如果合适，可以将活性化合物与一种或多种上述载体一起制成微囊化形式。
用于口服施用的液体剂型包括可药用的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型可含有在本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
悬浮液，除了活性化合物外，还可含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、西黄蓍胶和它们的混合物。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，其可通过混合本发明化合物与合适的非刺激性载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡制备，其在室温下是固体但在体温下是液体并因此在直肠中或阴道腔融化并释放活性化合物。
式I化合物还可以以脂质体的形式施用。脂质体通常可以由磷脂或其它脂质物质制备。脂质体通过分散在水性介质中的单或多层水合液晶形成。任何无毒的、生理学上可接受和可代谢的能够形成脂质体的脂质都可以使用。除了式(I)化合物之外，脂质体形式的本发明组合物还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括，但不限于，天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，单独或一起使用。
形成脂质体的方法已描述于，例如Prescott, 编辑, Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (l976), p. 33 et seq。
本文所述化合物的局部施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。该活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或抛射剂进行混合。眼用制剂、眼用软膏、粉剂和溶液也涵盖在本发明的范围之内。
使用方法
式I化合物，或其药学上可接受的盐，以及包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以施用于患有布罗莫结构域介导的病症或疾病的患者。术语“施用”是指给患者服用化合物的方法。因此，式I化合物可以通过注射施用，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、胃肠外或腹膜内。并且，本文所述化合物可以通过吸入，例如鼻内施用。另外，式I化合物可以经皮、局部、经由植入、经皮施用。在某些实施方案中，式I化合物可以口服递送。所述化合物还可以经直肠、经颊、阴道内、经眼、经肛门或通过吹入递送。布罗莫结构域介导的病症和疾病可以使用式I化合物预防性、急性和慢性治疗，这取决于病症或疾病的性质。通常，每个这些方法中的宿主或患者是人，虽然其它哺乳动物也可以受益于式I化合物的施用。
“布罗莫结构域介导的疾病或病症”的特征为一个或多个布罗莫结构域(例如BRD4)参与病症或疾病的一种或多种症状或疾病标志物的开始、表现、严重性或进展。
因此，式I化合物可以用于治疗癌症，包括但不限于：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞的、成髓细胞的、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞的和早幼粒细胞的)、急性t细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管源性癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性粒细胞白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管癌、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴癌、异常增生(dysproliferative)变化(发育不良症和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因癌、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、睾丸生殖细胞癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lympagiendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金型和非霍奇金型)，膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性疾病和增生病变，T细胞或B细胞源的恶性淋巴增殖性疾病、白血病、淋巴癌、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓源性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突胶质细胞瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体肿瘤(细胞癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、良性滑膜瘤、汗腺癌、辐射诱发的甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。
此外，式I化合物可以用于治疗炎性疾病、炎性病症和自身免疫性疾病，包括但不限于：阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、贝切特氏病、大疱性皮肤病、心肌病、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、心脏衰竭、肝炎、垂体炎、炎性肠道疾病、川崎症、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、败血症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳氏肉芽肿病。
式I化合物或其药学可接受的盐可用于治疗艾滋病。
式I化合物可以联合施用于患者。术语“联合施用”是指两种或更多种不同的药剂或治疗(例如，放射性治疗)联合施用于患者，其在相同的药物组合物中或在不同的药物组合物中。因此，联合施用涉及同时施用含有两种或更多种药剂的单个药物组合物，或给同一患者同时或不同时施用两种或更多种不同的组合物。
本发明化合物可以与治疗有效量的一种或多种治疗癌症的药剂联合施用，其中所述药剂的实例包括：例如辐射剂、烷基化试剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢剂、抗有丝分裂药、抗增殖药、抗病毒药、奥罗拉激酶抑制剂、细胞凋亡促进剂(例如、Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体通道的激活剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞桥联体)抗体、抗体药物偶联物、生物反应调节剂、细胞周期激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVDs（双变量域抗体）、白血病病毒致癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、激素疗法治疗剂、免疫药物、凋亡蛋白抑制剂(IAPs)的抑制剂、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶抑制剂、mRNA、丝裂原活化细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾体抗炎药(非甾体类抗炎药)、聚ADP(腺苷二磷酸酯)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂类化疗药物、保罗样激酶(Plk)抑制剂、磷脂酰肌醇-3-激酶(溴结构域)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、etinoids/deltoids植物生物碱、小核糖核酸抑制剂 (siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂，等等，或一种或多种所述药剂联合使用。
BiTE抗体是双特异性抗体，其通过同时结合T-细胞与癌细胞，导引T-细胞攻击癌细胞。于是T细胞攻击目标癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗(Micromet MT201)、blinatumomab(Micromet MT103)等。不受理论的限制，T细胞引起目标癌细胞凋亡的机制之一是溶细胞颗粒组分(包括穿孔蛋白和颗粒酶B)的胞吐作用。在这方面，Bcl-2已显示出减弱由穿孔蛋白和颗粒酶B诱发的细胞凋亡。这些数据表明，抑制Bcl-2能增强靶向癌细胞时的T细胞引起的细胞毒性作用(V. R. Sutton, D. L. Vaux和J. A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783)。
SiRNAs是具有内源性RNA碱基或化学改性核苷酸的分子。所述的改性不消除细胞活性，而是赋予提高的稳定性和/或增强的细胞效能。化学改性的实例包括硫代磷酸基团、2’-脱氧核苷酸、含有2’-OCH3的核糖核苷酸、2’-F-核糖核苷酸、2’-甲氧基乙基核糖核苷酸，它们的组合等。siRNA可以有变化的长度(例如，10-200 bps)和结构(例如，发夹形、单/双链、凸起、缺口/裂隙、错配)，并且在细胞中被加工以提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)在每条链(平端)或不对称端(突出端)上可以有相同数目的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可存在于正义链和/或反义链上，以及存在于给定链的5’-端和/或3’-端。
多价结合蛋白是含有两个或更多抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被设计成具有三个或更多的抗原结合位点并且通常是非天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能结合两个或更多的相关或不相关靶标的结合蛋白。双可变域(DVD)结合蛋白是含有两个或多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这种DVD可以是单特异的(即，能结合一种抗原)或多特异的(即，能结合两种或更多种抗原)。含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig。DVD Ig的每一半都含一个重链DVD多肽、一个轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。每个结合位点含有一个重链可变域和一个轻链可变域，每个抗原结合位点有总计6个参与抗原结合的CDR。多特异性DVD包括结合DLL4和VEGF，或C-met和EFGR或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。
烷基化试剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCUN)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE®(拉罗莫司汀(laromustine)，VNP 40101M)、环磷酰胺、达卡巴嗪（decarbazine）、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替哌、TREANDA®(苯达莫司汀)、曲奥舒凡、rofosfamide，等等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)抑制剂、凝血酶敏感蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂，等等。
抗代谢药包括ALIMTA®(培美曲塞二钠、LY 231514，MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA®(卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT®(克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八碳磷酸酯钠、胞嘧啶阿糖胞苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、ethnylcytidine、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶本身或与甲酰四氢叶酸组合、GEMZAR®(吉西他滨)、羟基脲、ALKERAN®(苯丙氨酸氮芥)、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤类核苷、甲氨蝶呤、麦考酚酸、奈拉滨、洛拉曲塞、十八碳磷酸酯钠（ocfosfate）、吡利曲索(pelitrexol)、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、triapine、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT，等等。
抗病毒药包括利托那韦、羟氯喹等。
奥罗拉激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、奥罗拉A-特异性激酶抑制剂、奥罗拉B特异性激酶抑制剂和潘-奥罗拉激酶抑制剂等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101 ((-)棉酚), GENASENSE® (G3139或奥利美生(oblimersen)( 靶向Bcl-2的反义寡核苷酸)), IPI 194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺) (ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070 (obatoclax)、ABT-199，等等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB®(BMS-354825)、GLEEVEC® (伊马替尼)，等等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT 2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS 5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib (CYC-202、R-细胞周期蛋白B激酶抑制剂)、ZK-304709，等等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA® (依托昔布)、BEXTRA® (伐地昔布)、BMS347070、CELEBREX® (塞来昔布)、COX 189 (罗美昔布)、CT-3、DERAMAXX® (地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰苯基-1H-吡咯)、MK-663 (依托昔布)、NS-398、帕瑞昔布、RS-57067、SC 58125、SD-8381、SVT 2016、S-2474、T-614、VIOXX® (罗非昔布)，等等。
EGFR抑制剂包括EGFR抗体、ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF疫苗、EMD-7200、ERBITUX® (西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA® (吉非替尼)、TARCEVA® (厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB® (拉帕替尼)，等等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033 (卡奈替尼)、HERCEPTIN® (曲妥珠单抗)、TYKERB® (拉帕替尼)、OMNITARG® (2C4，帕妥珠单抗)、TAK-165、GW-572016 (ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2 (HER2疫苗)、APC-8024 (HER-2疫苗)、抗 HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1，等等。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括缩酚肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸，等等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF 2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB® (HSP-90的人重组抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009，等等。
细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242，等等。
抗体药物偶联物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75，等等。
死亡受体通道的激活剂包括TRAIL，以TRAIL或死亡受体(例如DR4和DR5)为靶标的抗体或其它试剂，例如Apomab、可那木单抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145、(来沙木单抗)、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，例如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂，例如GSK923295A，等等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701(lesaurtinib)、XL019和INCB018424，等等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059，等等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1，等等。
非甾体抗炎药包括AMIGESIC® (双水杨酸酯)、DOLOBID® (二氟尼柳)、MOTRIN® (布洛芬)、ORUDIS® (酮洛芬)、RELAFEN® (萘丁美酮)、FELDENE® (吡罗昔康)、布洛芬乳膏、ALEVE® (萘普生)和NAPROSYN® (萘普生)、VOLTAREN® (双氯芬酸)、INDOCIN® (吲哚美辛)、CLINORIL® (舒林酸)、TOLECTIN® (托美丁)、LODINE® (依托度酸)、TORADOL® (酮咯酸)、DAYPRO® (奥沙普秦)，等等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596，等等。
铂类化疗药物包括顺铂、ELOXATIN® (奥沙利铂)、依铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN® (卡铂)、沙铂、吡铂，等等。
保罗样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765，等等。
凝血酶敏感蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1，等等。
VEGFR抑制剂包括AVASTIN® (贝伐珠单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM (抑制血管生成的核酶(Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder、CO.)和Chiron (Emeryville，CA))、阿昔替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547、632、IM-862、MACUGEN (pegaptamib)、NEXAVAR® (索拉非尼，BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、伐他拉尼(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT® (舒尼替尼、SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMATM (凡德他尼，ZD-6474)、GA101、奥法木单抗、ABT-806 (mAb-806)、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体，等等。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、annamycin、阿霉素、BLENOXANE® (博来霉素)、柔红霉素、CAELYX®或MYOCET® (多柔比星脂质体)、依沙芦星、epirbucin、glarbuicin、ZAVEDOS® (伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、stimalamer、链脲霉素、VALSTAR® (戊柔比星)、净司他丁，等等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝特卡令(becatecarin)、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR® (盐酸伊立替康)、喜树碱、CARDIOXANE® (dexrazoxine)、二氟替康（diflomotecan）、艾特咔林(edotecarin)、ELLENCE®或PHARMORUBICIN® (表柔比星)、伊托泊苷、伊沙替康、10-羟基喜树碱、gimatecan、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、pirarbucin、pixantrone、鲁比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷（tafluposide）、托泊替康，等等。
抗体包括AVASTIN® (贝伐珠单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、德尼单抗、ERBITUX®(西妥昔单抗)、HUMAX CD4®(扎木单抗)、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX®(依决洛单抗)、RENCAREX®(WX G250)、RITUXAN®(利妥昔单抗)、替昔木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗（trastuzimab）、CD20抗体I型和II型，等等。
激素治疗剂包括ARIMIDEX® (阿那曲唑)、AROMASIN® (依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX® (比卡鲁胺)、CETROTIDE® (西曲瑞克)、地加瑞克、地洛瑞林、DESOPAN® (曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL® (氟他胺)、EVISTA® (雷洛昔芬)、AFEMATM (法倔唑)、FARESTON® (托瑞米芬)、FASLODEX® (氟维司群)、FEMARA® (来曲唑)、福美坦、肾上腺糖皮质激素、HECTOROL® (度骨化醇)、RENAGEL® (碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE® (megesterol)、MIFEPREX® (米非司酮)、NILANDRONTM (尼鲁米特)、NOLVADEX® (枸橼酸他莫昔芬)、PLENAXISTM (阿巴瑞克)、泼尼松、PROPECIA® (非那雄胺)、rilostane、SUPREFACT® (布舍瑞林)、TRELSTAR® (促性腺激素释放激素(LHRH))、VANTAS® (组氨瑞林植入剂)、VETORYL® (曲洛司坦或modrastane)、ZOLADEX® (fosrelin、戈舍瑞林)，等等。
Deltoids和retinoids包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、lexacalcitrol (KH1060)、芬维A胺、PANRETIN® (aliretinoin)、ATRAGEN® (维甲酸脂质体)、TARGRETIN® (贝沙罗汀)、LGD-1550，等等。
PARP抑制剂包括ABT-888 (veliparib)、奥拉帕尼、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231，等等。
植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春瑞滨，等等。
蛋白酶体抑制剂包括VELCADE® (硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171，等等。
免疫药物的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素类包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE® (干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1，它们的组合，等等。其它药剂包括ALFAFERONE® (IFN-α)、BAM-002 (氧化谷胱甘肽)、BEROMUN® (他索纳明)、BEXXAR® (托西莫单抗)、CAMPATH® (阿仑珠单抗)、CTLA4 (细胞毒性淋巴细胞抗原4)、decarbazine、denileukin、依帕珠单抗、GRANOCYTE® (来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫德、MDX 010 (抗-CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM (吉妥珠单抗奥佐米星)、NEUPOGEN® (非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX® (oregovomab)、pemtumomab (Y muHMFG1)、PROVENGE® (sipuleucel-T)、sargaramostim、西佐喃、替西白介素、THERACYS® (卡介苗菌)、乌苯美司、VIRULIZIN® (免疫治疗药，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100 (Maruyama的特异物质(SSM))、WF-10 (Tetrachlorodecaoxide (TCDO))、PROLEUKIN® (阿地白介素)、ZADAXIN® (胸腺法新)、ZENAPAX® (达利珠单抗)、ZEVALIN® (90Y-替伊莫单抗)，等等。
生物响应调节剂是调节活的有机体的防御机制或生物响应(例如组织细胞的存活、生长或分化)以引导其具有抗肿瘤活性的药剂，包括云芝多糖、香菇多糖、西佐糖、溶链菌制剂PF-3512676 (CpG-8954)、乌苯美司，等等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿糖胞苷 C)、胞嘧啶阿糖胞苷、去氧氟尿苷、FLUDARA® (氟达拉滨)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR® (吉西他滨)、TOMUDEX® (ratitrexed)、TROXATYLTM (三乙酰尿苷油沙他滨)，等等。
嘌呤类似物包括LANVIS® (硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL® (巯基嘌呤)。
抗有丝分裂药包括巴他布林(batabulin)、埃坡霉素D (KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、TAXOTERE® (多西他赛)、PNU100940 (109881)、帕土匹隆、XRP-9881 (洛他赛)、长春氟宁、ZK-EPO (合成的埃坡霉素)，等等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，例如nutlins、NEDD8抑制剂如MLN4924，等等。
本发明化合物也可用作增强放疗效力的放射增敏剂。放疗的实例包括体外放射治疗、远距离放射治疗、近距离放射治疗和封闭源放疗及非封闭源放疗等。
另外，式(I)化合物可以与其它的化疗药物组合，例如ABRAXANETM (ABI-007)、ABT-100 (法呢基转移酶抑制剂)、ADVEXIN® (Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR® (洛伐他汀)、AMPLIGEN® (poly I:poly C12U、合成的RNA)、APTOSYN® (依昔舒林)、AREDIA® (帕米膦酸)、阿格拉滨(arglabin)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄-1,4-二烯)、AVAGE® (他扎罗汀)、AVE-8062 (风车子抑碱(combreastatin)衍生物)、BEC2 (米托莫单抗)、恶液质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、康维辛(疫苗)、CEAVAC® (癌症疫苗)、CELEUK® (西莫白介素)、CEPLENE® (组胺二盐酸盐)、CERVARIX® (人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP® (C: CYTOXAN® (环磷酰胺)；H: ADRIAMYCIN® (羟基多柔比星)；O: 长春新碱(ONCOVIN®)；P: 泼尼松)、CYPATTM (醋酸环丙孕酮)、卡贝塔汀A4P、DAB(389)EGF(通过His-Ala连接与人表皮生长因子融合的白喉毒素的催化域和转运域)或TransMID 107RTM (白喉毒素)、达卡巴嗪、放线菌素D、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、尿嘧啶、EVIZONTM (角鲨胺乳酸盐)、DIMERICINE®(T4N5脂质体洗剂)、discodermolide、DX-8951f (甲磺酸伊喜替康)、enzastaurin、EPO906 (epithilone B)、GARDASIL®(四价人乳突状瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK (神经节苷酯结合物疫苗)、GVAX® (前列腺癌疫苗)、哌喹酮、组氨瑞林（histerelin）、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR（cintredekin besudotox）、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN™或MEPACT™（米伐木肽）、洛那法尼、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新（十六烷基磷酸胆碱）、NEOVASTAT®（AE-941）、NEUTREXIN®（葡糖醛酸三甲曲沙）、NIPENT®（喷司他丁）、ONCONASE®（核糖核酸酶）、ONCOPHAGE®（黑色素瘤疫苗治疗）、ONCOVAX®（IL-2疫苗）、ORATHECIN™（鲁比替康）、OSIDEM®（基于抗体的细胞药物）、OVAREX® MAb（小鼠单克隆抗体）、紫杉醇、PANDIMEX™（包含20(S)-原人参二醇（aPPD）和20(S)-原人参三醇（aPPT）的来自人参的糖苷配基皂苷）、帕尼单抗、PANVAC®-VF（研究中的癌症疫苗）、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔（phenoxodiol）、丙卡巴肼、瑞马司他（rebimastat)、REMOVAB®（卡妥索单抗）、REVLIMID®（来那度胺）、RSR13（乙丙昔罗）、SOMATULINE® LA（兰瑞肽）、SORIATANE®（依曲替酸）、星孢菌素（链霉菌星状孢子）、talabostat（PT100）、TARGRETIN®（贝沙罗汀）、TAXOPREXIN®（DHA-紫杉醇）、TELCYTA®（坎磷酰胺（canfosfamide），TLK286）、temilifene、TEMODAR®（替莫唑胺）、替米利芬、沙利度胺、THERATOPE®（STn-KLH）、诺拉屈西二氢氯组胺（2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐）、TNFERADE™（腺病毒载体: 含有肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体）、TRACLEER®或ZAVESCA®（波生坦）、维甲酸（Retin-A）、粉防己碱、TRISENOX®（三氧化二砷）、VIRULIZIN®、ukrain（来自白屈菜植物的生物碱衍生物）、整合素拮抗剂(vitaxin）（抗-αvβ3抗体）、XCYTRIN®（莫特沙芬钆）、XINLAY™（阿曲生坦）、XYOTAX™（聚谷氨酸紫杉醇）、YONDELIS®（曲贝替定）、ZD-6126、ZINECARD®（右丙亚胺）、ZOMETA®（唑来膦酸（zolendronic acid））、佐柔比星等。
本发明化合物也可与治疗有效量的一种或多种制剂一起施用来治疗炎性疾病或病症，或自身免疫疾病，其中所述制剂的实例包括例如氨甲喋呤、6-巯基嘌呤类、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉秦氯喹/羟氯喹、青霉胺、硫代苹果酸金（肌内和口服）、硫唑嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇类药物（口服、吸入和局部注射）、β2肾上腺素受体激动剂（沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗）、黄嘌呤（茶碱、氨茶碱）、色甘酸盐、萘多罗米、酮替芬、异丙托铵和氧托溴铵、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟洛米、非甾体抗炎药，例如布洛芬、皮质类固醇类药物，例如强的松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗凝剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰经由促炎细胞因子例如TNFα或IL-1的信号传导的试剂（例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂）、IL-1β转化酶抑制剂、T细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺吡啶、6-巯基嘌呤类、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物（例如，可溶性p55或p75 TNF受体和衍生物p75TNFRIgG（依那西普）和p55TNFRIgG（来那西普）、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R）、抗炎细胞因子（例如，IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ）、塞来昔布、叶酸、硫酸羟氯喹、洛芬昔布、依那西普、英夫利昔单抗、萘普生、伐地考昔、柳氮磺胺吡啶、甲基强的松龙、美洛昔康、乙酸甲基强的松龙、硫代苹果酸金钠、阿司匹林、曲安奈德、萘磺酸右丙氧芬/扑热息痛、叶酸盐、萘丁美酮、双氯芬酸、吡罗昔康、依托度酸、双氯酚酸钠、奥沙普嗪、盐酸羟考酮、重酒石酸氢可酮/扑热息痛、双氯酚酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素（anakinra）、盐酸曲马多、双水杨酸酯、舒林酸、氰钴胺素/fa/吡哆醇、扑热息痛、阿仑膦酸钠、强的松龙、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、吲哚美辛、硫酸葡糖胺（glucosamine sulf）/软骨素、盐酸阿米替林、磺胺嘧啶、盐酸羟考酮/扑热息痛、盐酸奥洛他定、米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥昔单抗、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗IL-12、抗IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特（Roflumilast）、IC-485、CDC-801、S1P1激动剂(例如FTY720)、PKC 家族抑制剂(例如鲁伯斯塔或AEB-071)和美苏帕玛（Mesopram）。在某些实施方案中，组合包括氨甲喋呤或来氟米特，并且在中度或严重类风湿性关节炎的情况下，组合包括上述环孢霉素和抗-TNF抗体。
可以与本发明的式(I)的化合物共同施用的炎症性肠病治疗剂的非限制性实例包括如下：布地奈德；表皮生长因子；皮质类固醇类药物；环孢菌素、柳氮磺胺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤类；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧合酶抑制剂；美沙拉嗪；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β单克隆抗体；抗-IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；抗体或其它人细胞因子或生长因子的拮抗剂，例如，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP -II、GM-CSF、FGF和PDGF；细胞表面分子如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或它们的配体；甲氨蝶呤；环孢菌素；FK506；雷帕霉素；霉酚酸酯；来氟米特；非甾体抗炎药类，例如，布洛芬、皮质类固醇类药物如强的松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓形成剂；补体抑制剂；肾上腺素能剂；通过促炎细胞因子如TNFα或IL-1干扰信号传递的药剂(例如，NIK、IKK或MAP激酶抑制剂)；IL-1β转化酶抑制剂；TNFα转化酶抑制剂；T-细胞信号抑制剂如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺胺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤类；血管紧张素转化酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)。可以与式(I)的化合物组合的克罗恩氏病治疗剂优选的实例包括下列：TNF拮抗剂，例如，抗TNF抗体、D2E7(阿达木单抗)、CA2(英夫利昔单抗​​)、CDP571、TNFR-Ig构建体、p75 TNFR IgG(依那西普)和p55 TNFR IgG(LenerceptTM)抑制剂和PDE4抑制剂。式(I)化合物可以组合皮质类固醇类药物，例如布地奈德和地塞米松；柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸；奥沙拉嗪；和干扰促炎细胞因子如IL-1的合成和作用的药剂，例如，IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra；T细胞信号传递抑制剂，例如，酪氨酸激酶抑制剂；6-巯基嘌呤类；IL-11；美沙拉嗪；强的松；硫唑嘌呤；巯嘌呤；英夫利昔单抗​​；甲泼尼龙琥珀酸钠；地芬诺酯/硫酸阿托品；盐酸洛哌丁胺；氨甲喋呤；奥美拉唑；叶酸盐；环丙沙星/葡萄糖水；重酒石酸氢可酮/扑热息痛；盐酸四环素；醋酸氟轻松；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；消胆胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸莨菪碱；盐酸哌替啶；盐酸咪达唑仑；盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚；盐酸异丙嗪；磷酸钠；磺胺甲噁唑/甲氧苄啶；塞来昔布；聚卡波非；丙氧芬萘磺酸盐；氢化可的松；多维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/扑热息痛；盐酸考来维仑；氰钴胺；叶酸；左氧氟沙星；甲强龙；那他珠单抗和干扰素-γ。
可以与式(I)的化合物共同施用的用于多发性硬化症的治疗剂的非限制性实例包括下列：皮质类固醇类药物；泼尼松龙；甲泼尼龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢菌素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a(Avonex®；Biogen)；干扰素-β1b(Betaseron ®；Chiron/Berlex)；干扰素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)，干扰素-α(Alfa Wassermann/J&J)，干扰素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)，聚乙二醇干扰素α2B(Enzon/Schering-Plough)，共聚物1(Cop-1；Copaxone®，Teva Pharmaceutical Industries, Inc.)；高压氧；静脉注射免疫球蛋白；克拉屈滨；其他人细胞因子或生长因子及其受体(例如，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-Ⅱ、GM-CSF、FGF和PDGF)的抗体或拮抗剂。式(I)化合物可以与细胞表面分子(例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90)的抗体或它们的配体组合。式(I)化合物还可以与下列药剂组合：如氨甲喋呤、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟洛米、S1P1激动剂、非甾体类抗炎药例如布洛芬、皮质类固醇类药物例如强的松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓剂、补体抑制剂、肾上腺素能剂、通过促炎细胞因子如TNFα或IL-1干扰信号传递的药剂(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转化酶抑制剂、TACE抑制剂、T-细胞信号抑制剂如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤类、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如，可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(如IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ)。
式(I)的化合物，也可以与下列药剂共同施用：如阿仑单抗、屈大麻酚、达利珠单抗、米托蒽醌、扎利罗登盐酸盐、氨吡啶、格拉默乙酸盐、那他珠单抗、辛纳比道(sinnabidol)、α-immunokine NNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、卡拉古林(calagualine)、CPI-1189、LEM(脂质体封装的米托蒽醌)、THC.CBD(大麻素激动剂)、MBP-8298、苏帕玛(mesopram)(PDE4抑制剂)、MNA-715、抗-IL-6受体抗体、neurovax、吡非尼酮allotrap1258(RDP-1258)、sTNF-R1、他仑帕奈、特立氟胺、TGF-β2、替利莫肽(tiplimotide)、VLA-4拮抗剂(例如TR-14035、VLA4 Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)、干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。
可以与式(I)的化合物共同施用的强直性脊柱炎治疗剂的非限制性的实例包括下列：布洛芬、双氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、双氯芬酸、塞来昔布、罗非昔布、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米诺环素、泼尼松、和抗-TNF抗体、D2E7(HUMIRA®)、CA2(英夫利昔单抗​​)、CDP571、TNFR-Ig构建体、(p75TNFRIgG(ENBREL®)和p55TNFRIgG(LENERCEPT®)。
可以与式(I)的化合物共同施用的哮喘治疗剂的非限制性的实例包括下列：沙丁胺醇、沙美特罗/氟替卡松、孟鲁司特钠、丙酸氟替卡松、布地奈德、泼尼松、沙美特罗昔萘酸酯、左旋沙丁胺醇盐酸、硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、强的松龙磷酸钠、曲安奈德、二丙酸氯地米松、异丙托溴铵​​、阿奇霉素、醋酸吡布特罗、泼尼松龙、无水茶碱、甲基强的松龙琥珀酸钠、克拉霉素、扎鲁司特、富马酸福莫特罗、流感病毒疫苗、阿莫西林三水合物、氟尼缩松、变态反应注射剂、色甘酸钠、盐酸非索非那定、氟尼缩松/薄荷醇、阿莫西林/克拉维酸、左氧氟沙星、吸入器辅助装置、愈创甘油醚、地塞米松磷酸钠、莫西沙星盐酸、盐酸强力霉素、愈创甘油醚/d-甲吗喃、p-麻黄素/cod/扑尔敏、加替沙星、盐酸西替利嗪、糠酸莫米松、羟萘酸沙美特罗、苯佐那酯、头孢氨苄、PE/氢可酮/扑尔敏、盐酸西替利嗪/伪麻黄碱、去氧肾上腺素/cod/异丙嗪、可待因/异丙嗪、头孢丙烯、地塞米松、愈创甘油醚/伪麻黄碱、氯苯那敏/氢可酮、奈多罗米钠、硫酸特布他林、肾上腺素、甲基强的松龙、抗IL- 13抗体、和奥西那林硫酸盐。
可以与式(I)的化合物共同施用的COPD治疗剂的非限制性的实例包括下列：硫酸沙丁胺醇/异丙托铵，异丙托溴铵​​、沙美特罗/氟替卡松、沙丁胺醇、羟萘酸沙美特罗、丙酸氟替卡松、泼尼松、无水茶碱、甲基强的松龙琥珀酸钠、孟鲁司特钠、布地奈德、富马酸福莫特罗、曲安奈德、左氧氟沙星、愈创甘油醚、阿奇霉素、二丙酸氯地米松、盐酸左旋沙丁胺醇、氟尼缩松、头孢曲松钠、阿莫西林三水合物、加替沙星、扎鲁司特、阿莫西林/棒酸、氟尼缩松/薄荷醇、氯苯那敏/氢可酮、硫酸奥西那林、甲泼尼龙、糠酸莫米松、p-麻黄素/cod/扑尔敏、醋酸吡布特罗、p-麻黄素/氯雷他定、硫酸特布他林、噻托溴铵、(R,R)-福莫特罗、TgAAT、西洛司特和罗氟司特。
可以与式(I)的化合物共同施用的银屑病治疗剂的非限制性的实例包括下列：卡泊三醇、丙酸氯氟美松、曲安奈德、丙酸卤倍他索、他扎罗汀、甲氨蝶呤、醋酸氟轻松、倍他米松diprop augmented、肤轻松、阿维A、焦油香波、倍他米松戊酸酯、糠酸莫米松、酮康唑、普莫卡因/肤轻松、戊酸氢化可的松、氟氢缩松、尿素、倍他米松、氯倍他索丙酸酯/emoll、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氢化可的松、湿润配方、叶酸、地奈德、吡美莫司、煤焦油、二氟拉松双乙酸酯、依那西普叶酸盐、乳酸、甲氧沙林、HC/bismuth subgal/znox/resor、醋酸甲基强的松龙、泼尼松、防晒剂、哈西奈德、水杨酸、蒽林、氯可托龙新戊酸酯、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松、地西泮、润肤剂、醋酸肤轻松/润肤剂、矿物油/蓖麻油/ na lact、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、皂/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来考昔、英夫利昔单抗​​、环孢霉素、阿来塞普、依法利珠单抗、他克莫司、吡美莫司、 PUVA 、UVB、柳氮磺胺吡啶、ABT-874和ustekinamab。
可以与式(I)的化合物共同施用的银屑病关节炎治疗剂的非限制性的实例包括下列：氨甲蝶呤、依那西普、罗非昔布、塞来昔布、叶酸、柳氮磺胺吡啶、萘普生、来氟米特、醋酸甲基强的松龙、吲哚美辛、硫酸羟氯喹、强的松、舒林酸、倍他米松diprop augmented、英夫利昔单抗​​、甲氨蝶呤、叶酸、曲安奈德、双氯芬酸、二甲基亚砜、吡罗昔康、双氯芬酸钠、酮洛芬、美洛昔康、甲基强的松龙、萘普酮、托美丁钠、卡泊三醇、环孢菌素、双氯芬酸钠/米索前列醇、醋酸氟轻松、氨基葡萄糖硫酸盐、金硫丁二钠、重酒石酸氢可酮/扑热息痛、布洛芬、利塞膦酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地考昔、阿来塞普、D2E7(阿达木单抗)和依法利珠单抗。
可以与式(I)的化合物共同施用的SLE (狼疮)治疗剂的优选的实例包括下列：非甾体类抗炎药，例如，双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛；COX2抑制剂、例如塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布;抗疟药、例如，羟氯喹；类固醇，例如，强的松、强的松龙、布地奈德（budenoside）、地塞米松；细胞毒性药物，例如、硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、氨甲蝶呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如骁悉®。式(I)的化合物还可以与药剂例如柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉嗪、依木兰®和干扰促炎细胞因子如IL-1的合成、产生或作用的药剂，例如半胱天冬酶抑制剂如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra合用。式(I)的化合物还可以与T细胞信号传递抑制剂，例如，酪氨酸激酶抑制剂一起使用；或靶向T细胞活化分子的分子，例如，CTLA-4-IgG或抗B7家族抗体、抗PD-1家族抗体一起使用。式(I)化合物可以与IL-11或抗细胞因子抗体，例如，fonotolizumab(抗-IFNg的抗体)，或抗受体受体抗体，例如抗-IL-6受体抗体和B细胞表面分子抗体合用。式(I)化合物也可与LJP394(阿贝莫司)、耗尽或灭活B细胞的试剂，例如利妥昔单抗(抗CD20抗体)、lymphostat-B(抗BlyS抗体)、TNF拮抗剂，例如抗-TNF抗体、D2E7(阿达木单抗)、CA2(英夫利昔单抗​​)、CDP571、TNFR-Ig构建体、(p75TNFRIgG(依那西普)和p55TNFRIgG(LenerceptTM) 一起使用。
本发明化合物也可与治疗有效量的用于预防或治疗AIDS的一种或多种药剂共同施用，其中所述药剂的实例包括HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫调节剂以及其它逆转录病毒药物。逆转录酶抑制剂的实例包括但不限于，阿巴卡韦、阿德福韦、去羟肌苷、阿德福韦酯地拉韦啶、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定扎西他滨和齐多夫定。蛋白酶抑制剂的实例包括，但不限于，安泼那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦。
式(I)的化合物，也可以与胰岛素一起施用，用于I型糖尿病的治疗。
本发明化合物也可与一种或多种治疗有效量的在AIDS的预防或治疗中使用的药剂共同施用，其中所述药剂的实例包括HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫调节剂以及其它逆转录病毒药物。逆转录酶抑制剂的实例包括但不限于，阿巴卡韦、阿德福韦、去羟肌苷、阿德福韦酯地拉韦啶、依法韦仑、恩曲他滨、拉米夫定、奈韦拉平、利匹韦林、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定。蛋白酶抑制剂的实例包括，但不限于，安泼那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、茚地那韦、福沙那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。其他逆转录病毒药物的例子包括，但不限于，埃替拉韦、恩夫韦地、马拉韦罗和雷特格韦。
本发明化合物也可与一种或多种治疗有效量的在肥胖治疗中使用的药剂共同施用，其中所述药剂的实例包括奥利斯他。
本发明化合物也可与一种或多种治疗有效量的在II型糖尿病治疗中使用的药剂共同施用，其中所述药剂的实例包括α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类(例如，氨磺丁脲、醋磺环已脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲、甲苯磺丁脲和妥拉磺脲)、非磺酰脲类(例如，那格列奈和瑞格列奈)和噻唑烷二酮类(例如，吡格列酮)。
本发明化合物也可以与治疗有效量的一种或多种预防或治疗II型糖尿病、肝脂肪变性、胰岛素抗性、代谢综合征和相关病症的药剂共同施用，其中所述药剂的实例包括，但不限于，胰岛素和被修饰以改善在体内的作用持续时间的胰岛素；刺激胰岛素分泌的药剂，如醋磺环已脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特(glicazide)、glycopyramide、格列喹酮、rapaglinide、nataglinide、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲；胰高血糖素样肽激动剂的药剂如exanatide、利拉鲁肽和他司鲁肽；抑制二肽基肽酶IV的药剂，例如维格列汀、西他列汀、沙格列汀、利拉利汀、allogliptin和septagliptin；结合到过氧化物酶体增殖物激活受体γ的药剂，例如罗格列酮和吡格列酮；降低胰岛素抗性的药剂，例如二甲双胍；减少葡萄糖在小肠中吸收的药剂，例如阿卡波糖，米格列醇与伏格列波糖。
本发明化合物也可以与治疗有效量的一种或多种预防或治疗急性肾功能障碍和慢性肾脏疾病的药剂共同施用，其中所述药剂的实例包括，但不限于，多巴胺、利尿药如呋塞米、布美他尼、噻嗪等、甘露醇、葡萄糖酸钙、碳酸氢钠、沙丁胺醇、帕立骨化醇、度骨化醇以及西那卡塞。
下面的实施例可以用于说明性目的，不应被认为限制本发明的范围。
实施例
实施例1
4-(环丙基甲基)-7-(异丙基磺酰基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例1a
(E)-2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙烯胺
将5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(15.0 g, 60.7 mmol)溶于二甲基甲酰胺(300 mL)，并添加甲醇锂(6.07 mL, 6.07 mmol, 1 M)。在100℃加热反应混合物。历经10分钟向该混合物中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(64.5 mL, 486 mmol)。在95℃搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至环境温度并小心添加水(300 mL, 放热)。通过真空过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，并干燥得到标题化合物(13.9 g, 45.9 mmol, 76 % 收率)。
实施例1b
4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
将实施例1a (13.9 g, 45.8 mmol)和乙酸乙酯(150 mL)添加到存在于不锈钢耐压瓶中的Ra-Ni 2800 (用乙醇预洗涤)水浆液 (6.9 g, 118 mmol)中，并在30 psi和环境温度下搅拌30分钟。过滤反应混合物并浓缩。残余物用二氯甲烷研制，并过滤固体得到标题化合物(5.82 g)。浓缩母液，残余物再用二氯甲烷研制并过滤得到另外1.63 g的标题化合物。总收率 = 7.45 g, 72%收率。
实施例1c
4-溴-7-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
将实施例1b (7.42 g, 32.7 mmol)的二甲基甲酰胺溶液在环境温度下搅拌。向该溶液中添加氢化钠(1.18 g, 1.96 g的60%的在油中的分散体, 49.0 mmol)，将反应混合物搅拌10分钟。然后逐份添加对甲苯磺酰氯(9.35 g, 49.0 mmol)，并在氮气下在环境温度下搅拌该混合物16小时。用水小心地淬灭该反应混合物，用布氏漏斗真空过滤收集所得的米色固体，并用水洗涤。收集固体并在真空烘箱中在50℃干燥而得到12.4 g(100%)标题化合物。
实施例1d
4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将实施例1c(12.4 g, 32.6 mmol)的二噁烷(140 mL)溶液在环境温度下搅拌。向该溶液中添加4M HCl/二噁烷(140mL)。将反应混合物在40℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。残余物用乙醚研制，过滤，用另外的乙醚洗涤并干燥得到标题化合物(11.23 g, 30.6 mmol, 94%收率)，为米色固体。
实施例1e
4-溴-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在氮气氛、搅拌下，将氢化钠(0.875 g, 36.5 mmol, 1.46 g的60%在油中的分散体)添加到实施例1d (11.2 g, 30.4 mmol)的二甲基甲酰胺(217 mL)溶液中。30分钟后，添加碘甲烷(2.27 mL, 36.5 mmol)并在环境温度下搅拌溶液3小时。加水(250mL)后形成沉淀物。通过真空过滤收集沉淀物，用水(50mL)洗涤并在真空烘箱中在55℃干燥过夜而得到11.2 g的标题化合物(96%)。
实施例1f
6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
合并实施例1e (6.55 g, 17.2 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (8.73 g, 34.4 mmol)、乙酸钾(3.71 g, 37.8 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (0.393 g, 0.430 mmol)和2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯 (X-PHOS, 0.819 g, 1.72 mmol)并在搅拌下用氩气鼓泡1小时。用氮气鼓泡二噁烷(86 mL) 1小时，在氮气下通过套管转移至所述固体组分中，并将混合物在氩气下在80℃加热5小时。将反应混合物冷却至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配，并通过硅藻土过滤。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩。残余物通过色谱法(硅胶，25-80%乙酸乙酯/己烷)纯化。从色谱所得的物质用最小量的己烷(30mL)研制并通过过滤收集颗粒固体，用最小量的己烷洗涤并干燥至恒重得到标题化合物(5.4 g, 73%)。
实施例1g
(3-溴-4-氟苯基)(异丙基)硫烷
将3-溴-4-氟苯硫酚(3.89 g, 18.79 mmol)、氢氧化钠(3.95 mL，19.73 mmol)和甲醇加到250mL圆底烧瓶中。在0℃搅拌反应混合物10分钟。向该溶液中添加2-碘丙烷(3.83 g, 22.54 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物6小时。除去溶剂，并在水和乙酸乙酯之间分配残余物。用另外的乙酸乙酯萃取水层三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩得到标题化合物。
实施例1h
2-溴-1-氟-4-(异丙基磺酰基)苯
向500 mL圆底烧瓶中加入实施例1g (4.0 g, 16.06 mmol)和二氯甲烷(200mL)。添加mCPBA (8.71 g, 35.3 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物6小时。过滤反应混合物，并用另外的二氯甲烷洗涤固体。滤液用10%NaOH (50 mL，两次)洗涤，然后用饱和的碳酸氢钠洗涤。浓缩有机层，并在硅胶上通过闪式色谱法(15%乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物得到标题化合物。
实施例1i
2-溴-N-(环丙基甲基)-4-(异丙基磺酰基)苯胺
将实施例1h(0.562 g, 2 mmol)与环丙基甲胺(0.427 g, 6.00 mmol)在二噁烷(10 mL)中的混合物在100℃加热过夜。除去溶剂，并通过闪式色谱法(50%乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物得到标题化合物。
实施例1j
4-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-(异丙基磺酰基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在微波条件下(120℃，40 分钟)加热实施例1f (0.086 g, 0.2 mmol)、实施例1i (0.066 g, 0.2 mmol)、氟化铯(0.091 g, 0.600 mmol)和四三苯基膦钯(0.012 g, 10.00 μmol)在二甲氧基乙烷(2mL)和甲醇(1mL)中的混合物。在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC (C18, CH3CN /水(0.1% TFA)，0-100%梯度)纯化残余物得到标题化合物。
实施例1k
4-(环丙基甲基)-7-(异丙基磺酰基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向4mL小瓶中加入实施例1j (0.0106 g, 0.027 mmol)、多聚甲醛(3.98 mg，0.133 mmol)和甲醇(0.265 mL)而得到白色悬浮液。添加盐酸(4N，在二噁烷中，0.133 mL，0.531 mmol)。密封小瓶并在90℃加热反应混合物1小时。将反应混合物冷却至环境温度并用乙醚稀释。过滤所得的悬浮液，用乙醚洗涤固体，收集，并在60℃真空烘箱中干燥过夜而得到白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.83 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.78 Hz, 6H), 0.90 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.09 (q, J = 4.63 Hz, 2H)。MS (ESI+) m/z 412.1 (M+H)+。
实施例2
4-(环丙基甲基)-7-(乙基磺酰基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例2a
(3-溴-4-氟苯基)(乙基)硫烷
将3-溴-4-氟苯硫酚(3.89 g, 18.79 mmol)和氢氧化钠(3.95 mL，19.73 mmol)在甲醇中的混合物在0℃搅拌10分钟。向该溶液中添加碘乙烷(1.803 mL, 22.54 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物6小时。除去溶剂，并在水和乙酸乙酯之间分配残余物。用乙酸乙酯萃取水层三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩得到标题化合物(4.35 g, 18.50 mmol , 98%收率)。
实施例2b
2-溴-4-(乙基磺酰基)-1-氟苯
将实施例2a (4.4 g, 18.71 mmol)/二氯甲烷(250mL)冷却至0℃。向该溶液中逐份添加mCPBA(10.15 g, 41.2 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物6小时。过滤除去反应混合物中的固体。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤若干次。然后水层用另外的二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。在硅胶上通过闪式色谱法纯化残余物，用15%乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(4.4 g, 16.47 mmol , 88%收率)。
实施例2c
2-溴-N-(环丙基甲基)-4-(乙基磺酰基)苯胺
用实施例2b代替实施例1h，按照制备实施例1i所用的步骤制备实施例2c，得到标题化合物。
实施例2d
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
用实施例2c代替实施例1i，按照制备实施例1j所用的步骤制备实施例2d，得到标题化合物。
实施例2e
4-(环丙基甲基)-7-(乙基磺酰基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用4M盐酸(0.389 mL, 1.557 mmol)处理实施例2d (0.03 g, 0.078 mmol)和多聚甲醛(0.012 g, 0.389 mmol)在甲醇(0.778 mL)中的混合物。在90℃加热混合物1小时，冷却并浓缩。通过色谱法(硅胶，1-5%甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(0.022 g, 71%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.51 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.28 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.83-0.98 (m, 1H), 0.33-0.43 (m, 2H), 0.04-0.11 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 398 (M+H)+。
实施例3
4-(环丙基甲基)-3-乙基-7-(乙基磺酰基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用4M盐酸(0.584 mL, 2.34 mmol)处理实施例2d (0.045 g, 0.117 mmol)和丙醛(0.136 g, 2.335 mmol)在甲醇(1.167 mL)中的混合物。在90℃加热混合物3小时，冷却并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用5%的碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶，0-5%甲醇/二氯甲烷)纯化得到固体，其在最小量的30%乙酸乙酯 /庚烷中研制，得到标题化合物(0.017 g, 34%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.83 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.31, 2.20 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.37 (q, J = 7.29 Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 1.41-1.59 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.29 Hz, 3H), 1.03-1.09 (m, 1H), 0.86 (t, J = 6.78 Hz, 3 H), 0.77-0.88 (m, 1H), 0.36 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 0.03-0.10 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+。
实施例4
10-甲基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例4a
4-(2-氨基-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
合并2-溴-4-(甲基磺酰基)苯胺(1.0 g, 4.00 mmol)、实施例1f (1.712 g, 4.00 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (0.110 g, 0.120 mmol)、 1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.117 g, 0.400 mmol)和碳酸钠(1.483 g, 13.99 mmol)，并用氩气鼓泡15分钟。同时用氮气鼓泡比例为4:1的二噁烷/水的溶液(26 mL) 15分钟，并在氩气下通过注射器转移至反应容器中。在60℃搅拌该混合物3小时，冷却并稀释到100mL的水中，通过过滤收集所得的固体，用水洗涤并干燥至恒重，得到标题化合物(2.05 g, 100%)。
实施例4b
4-(2-氨基-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用实施例4a代替实施例5d，按照制备实施例5e所用的步骤制备实施例4b。通过在二氯甲烷中研制纯化得到标题化合物(0.55 g, 82%)。
实施例4c
10-甲基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用实施例4b代替实施例1j，按照制备实施例1k所用的步骤制备实施例4c，得到标题化合物的HCl盐(0.046 g, 98%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.53 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.39, 2.29 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.17 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 330 (M+H)+。
实施例5
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例5a
1-((甲基磺酰基)甲基)-4-硝基苯
向4-硝基苄基溴(10.02 g, 46.4 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中添加甲烷亚磺酸钠(7.10 g, 69.6 mmol)。在65℃搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至环境温度并用水稀释。搅拌所得的悬浮液10分钟并通过中号玻璃砂漏斗过滤得到标题化合物。
实施例5b
4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
将实施例5a (8.2 g, 38.1 mmol)和四氢呋喃(200 mL)添加到含有湿的5% Pd/C(1.6 g, 0.376 mmol)的 50mL耐压瓶中。在30psi和50℃搅拌2小时。通过尼龙膜过滤混合物并用少量的四氢呋喃和甲醇洗涤。除去溶剂得到标题化合物。
实施例5c
2-碘-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
向实施例5b (3.80 g, 20.51 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(103 mL)溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺(5.08 g, 22.56 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。用150mL 10%硫代硫酸钠和100mL饱和碳酸氢钠淬灭反应混合物。反应混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并浓缩。添加水，并在环境温度下搅拌所得悬浮液10分钟。过滤悬浮液并干燥过夜得到标题化合物。
实施例5d
4-(2-氨基-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向100mL圆底烧瓶中加入实施例5c (0.160 g, 0.514 mmol)、实施例1f (0.200 g, 0.467 mmol)、磷酸钾(0.446 g, 2.101 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(II) (0.021 g, 0.023 mmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷 (0.023 g, 0.079 mmol)。用氮气流吹扫固体30分钟。添加脱气的二噁烷(3.74 mL)和水(0.934 mL)。在60℃加热反应混合物3小时。将反应混合物冷却至环境温度并用水稀释。过滤所得的悬浮液，并收集褐色固体。
实施例5e
4-(2-氨基-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向250mL圆底烧瓶中加入实施例5d (0.230 g, 0.474 mmol)、氢氧化钾(0.691 g, 12.32 mmol)、N,N,N-三甲基十六烷基-1-溴化铵(8.63 mg，0.024 mmol)、二噁烷(3.55 mL)和水(1.18 mL)而得到浅黄色溶液。在90℃加热反应混合物过夜。将反应混合物冷却至环境温度并用1N盐酸处理以达到pH值为1。反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过闪式色谱法(0%-10%甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到标题化合物。
实施例5f
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向20mL微波管中加入实施例5e (0.0397 g, 0.120 mmol)、多聚甲醛(0.018 g, 0.599 mmol)和甲醇(1.198 mL)而得到白色悬浮液。添加盐酸(4N，在二噁烷中，0.599 mL，2.396 mmol)。在90℃加热反应混合物1小时。将反应混合物冷却至环境温度并用乙醚和乙酸乙酯稀释。反应混合物用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过闪式色谱法(0%-10%甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.11 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 344.4 (M+H)+。
实施例6
4-(环丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例6a
N-(环丙基甲基)-2-碘-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
将实施例5c (0.200 g, 0.643 mmol)和环丙烷甲醛(0.062 mL, 0.836 mmol)悬浮在二氯甲烷(3.21 mL)和甲醇(3.21 mL)中。添加乙酸(0.368 mL，6.43 mmol)。在50℃加热反应混合物30分钟，然后冷却至环境温度。添加聚合物担载的氰基硼氢化物(0.817 g, 1.928 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。添加环丙烷甲醛(0.062 mL，0.836 mmol)，在环境温度下搅拌反应混合物2小时。过滤反应混合物，用二氯甲烷充分洗涤，并浓缩。通过闪式色谱法(20-100%乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物得到标题化合物。
实施例6b
4-(2-((环丙基甲基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向250mL圆底烧瓶中加入实施例6a (0.1546 g, 0.423 mmol)、实施例1f (0.404 g, 1.905 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(II) (0.019 g, 0.021 mmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷 (0.021 g, 0.072 mmol)。用氮气吹扫固体30分钟。添加脱气的二噁烷(3.40 mL)和水(0.850mL)。在60℃加热反应混合物3小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过闪式色谱法(0-5%甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到标题化合物(0.211 g, 92%收率)。
实施例6c
4-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
向250mL圆底烧瓶中加入实施例6b (0.211 g, 0.391 mmol)、氢氧化钾(0.570 g, 10.17 mmol)、N,N,N-三甲基十六烷基-1-溴化铵(7.12 mg，0.020 mmol)、二噁烷(2.93 mL)和水(0.977 mL)。在90℃加热反应混合物2.5小时。冷却反应混合物至环境温度并用1N HCl处理以达到pH值约7。用乙酸乙酯(2×)萃取反应混合物。合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.0886 g, 59%收率)。
实施例6d
4-(环丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向5mL微波管中加入实施例6c (0.027 g, 0.070 mmol)、多聚甲醛(0.032 g, 0.350 mmol)和甲醇(0.700 mL)而得到白色悬浮液。添加4N HCl /二噁烷(0.350 mL，1.401 mmol)。将管密封并在90℃加热反应1小时。将反应冷却至室温并用乙醚稀释。过滤所得的悬浮液，固体用乙醚洗涤，收集，并在60℃真空烘箱中干燥过夜得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 90 ℃) δ 11.64 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39-7.52 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 2.84-2.92 (m, 5H), 0.85 (s, 1H), 0.35 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 2H), -0.02-0.04 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 398.0 (M+H)+。
实施例7
4-(环丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
向5mL微波管中加入实施例6c (0.027 g, 0.070 mmol)、乙醛酸乙酯(0.069 mL, 0.350 mmol)和乙醇(0.700 mL)而得到白色悬浮液。添加盐酸(4N，在二噁烷中，0.350 mL，1.401 mmol)，所述悬浮液变成无色溶液。密封小瓶并在90℃加热反应混合物1小时。将反应混合物冷却至环境温度并用乙醚稀释，形成白色沉淀物。过滤所得的悬浮液，用乙醚洗涤并收集得到的固体，并在60℃真空烘箱中干燥过夜。通过反相HPLC (C18, CH3CN /水(0.1% TFA)，0-100%梯度)纯化残余物得到标题化合物(0.0090 g, 27%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 4H), 5.39 (s, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 (m, 1H), 0.29-0.46 (m, 2H), 0.07 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 470.0 (M+H)+。
实施例8
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例8a
4-(2-氨基-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
合并实施例1f (1.71 g, 4.00 mmol)、2-溴-4-(甲基磺酰基)苯胺(1.00 g, 4.00 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0.110 g, 0.120 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.117 g, 0.400 mmol)和碳酸钠(1.48 g, 14.0 mmol)并用氩气吹扫15分钟。用氮气吹扫二噁烷(21.3 mL)和水(5.3 mL)的混合物15分钟并转移到反应容器中。在60℃加热反应混合物3小时，冷却至环境温度并用水稀释。过滤所得的固体，用水洗涤并干燥得到标题化合物(2.06 g,定量收率)。
实施例8b
4-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在甲苯(1.6mL)和叔丁醇(0.4 mL)的混合物中合并实施例8a(47.2 mg，0.100 mmol)、1-溴-4-氟苯(17.5 mg，0.100 mmol)、醋酸钯(0.9 mg，4 μmol)、双环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(3.8 mg，8.0 μmol)和碳酸铯(45.6 mg，0.140 mmol)。在微波反应器中在150℃加热反应混合物15分钟。用乙酸乙酯和水分配反应混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化硅胶处理，过滤，并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶，2-4%甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到标题化合物(30 mg, 53%)。
实施例8c
4-{2-[(4-氟苯基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在四氢呋喃(2mL)和水(1mL)的混合物中合并实施例8b (28 mg, 0.050 mmol)、氢氧化钾(41.7 mg, 0.743 mmol)和十六烷基三甲基溴化铵(0.90 mg, 2.5 μmol)。在100℃加热反应混合物20小时，然后冷却至环境温度。向该混合物中添加水，并用1M HCl将pH调节到pH 7。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶，2-4%甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到标题化合物(13 mg, 64%)。
实施例8d
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向2mL小瓶中加入实施例8c (8.0 mg, 0.019 mmol)、多聚甲醛(5.8 mg，0.19 mmol)和甲醇(0.5 mL)。向该悬浮液中添加4M HCl/二噁烷(0.097 mL, 0.39 mmol)。将小瓶密封并在90℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。向该残余物中添加水，并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节到pH 7。用声波处理残余物5分钟并过滤，得到标题化合物(7.0 mg, 85%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.88 (d, J=1.70 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=2.37 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.14, 2.37 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.53 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.37 Hz, 1 H) 6.75-6.91 (m, 2 H) 6.43-6.51 (m, 2 H) 4.80 (s, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.36 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 424 (M+H)+。
实施例9
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例9a
1-溴-4-((甲基磺酰基)甲基)苯
向250mL圆底烧瓶中加入4-溴苄基溴(5.000 g, 20.01 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10.81 mL)而得到无色溶液。添加甲烷亚磺酸钠(3.06 g, 30.0 mmol)，在65℃搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至环境温度并用水稀释。搅拌所得的悬浮液10分钟并过滤。固体用水洗涤并在较低真空下(under house vacuum)干燥两天得到标题化合物(4.75 g, 95%收率)。
实施例9b
4-氟-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)苯胺
向100 mL微波管中加入4-氟苯胺(0.388 mL，4.04 mmol)、实施例9a (1.0065 g, 4.04 mmol)、醋酸钯(0.036 g, 0.162 mmol)、双环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.154 g, 0.323 mmol)、碳酸铯(1.843 g, 5.66 mmol)、甲苯(20.20 mL)和叔丁醇(4.04 mL)而得到黄色悬浮液。密封该管，并在Milestone Ethos微波反应器中加热反应混合物至150℃保持固定时间15分钟。通过10g硅藻土SPE柱过滤反应混合物并用乙酸乙酯洗涤。滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过闪式色谱法(20-100%乙酸乙酯/庚烷)纯化粗产物得到标题化合物，为灰白色固体。
实施例9c
2-溴-N-(4-氟苯基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
向250mL圆底烧瓶中加入实施例9b (1.32 g, 4.73 mmol)和乙酸(47.3 mL)而得到白色悬浮液。在水浴中冷却反应混合物。相隔10分钟分两份添加N-溴琥珀酰亚胺 (0.807 g, 4.54 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1.5小时。用10%硫代硫酸钠(40mL)淬灭反应混合物，并用2N氢氧化钠和乙酸乙酯稀释。分离各层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过闪式色谱法(20-70%乙酸乙酯/庚烷)纯化粗产物得到标题化合物，为白色固体。
实施例9d
4-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向250mL圆底烧瓶中加入实施例9c (1.9175 g, 5.35 mmol)、实施例1f (2.084 g, 4.87 mmol)、碳酸钠(1.805 g, 17.03 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(II) (0.223 g, 0.243 mmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷 (0.242 g, 0.827 mmol)。用氮气吹扫固体30分钟。添加脱气的二噁烷(38.9 mL)和水(9.73mL)。反应混合物在60℃加热3小时。将反应混合物冷却至环境温度并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁和巯基丙基硅胶干燥，过滤并浓缩。将残余物分散于二氯甲烷，用乙醚研制，并过滤得到标题化合物(2.13 g, 75%收率)。
实施例9e
4-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向250mL圆底烧瓶中加入实施例9d (2.1251 g, 3.67 mmol)、氢氧化钾(5.35 g, 95 mmol)、N,N,N-三甲基十六烷基-1-溴化铵(0.067 g, 0.183 mmol)、二噁烷(55.0 mL)和水(18.33 mL)。在90℃加热反应混合物2.5小时。将反应混合物冷却至室温并用水稀释至500 mL (总体积)。过滤所得的悬浮液，固体用水洗涤并在玻璃料漏斗上干燥1.5小时。收集固体并在60℃真空烘箱中干燥过夜，得到标题化合物(1.24 g, 80%收率)。
实施例9f
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向20mL微波管中加入实施例9e (0.5195 g, 1.221 mmol)、多聚甲醛(0.550 g, 6.10 mmol)和甲醇(12.21 mL)而得到白色悬浮液。添加盐酸(4N，在二噁烷中，6.10 mL，24.42 mmol)。将小瓶密封并在90℃加热反应混合物1小时。将反应混合物冷却至环境温度。在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分配反应混合物。水层用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物分散于二氯甲烷并用乙醚研制。将所得的浆液搅拌10分钟，并过滤。白色固体用乙醚洗涤，收集，并在60℃真空烘箱中干燥过夜得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.90-11.84 (m, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.35-6.46 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 438.2 (M+H)+。
实施例10
4-(环丙基甲基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-7-磺酰胺
实施例10a
5-溴-6-((环丙基甲基)氨基)吡啶-3-磺酰胺
将5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰胺(0.272 g, 1 mmol)和环丙基甲胺 (0.213 g, 3.00 mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在100℃加热过夜。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物。分离有机层，用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。在硅胶上通过闪式柱色谱纯化残余物，用60%乙酸乙酯/己烷洗脱而得到0.298 g (97%) 的标题化合物。
实施例10b
6-[(环丙基甲基)氨基]-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
用实施例10a代替实施例1i，按照制备实施例1j所用的步骤制备实施例10b，得到标题化合物。
实施例10c
4-(环丙基甲基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-7-磺酰胺
用实施例10b代替实施例1j，按照制备实施例1k所用的步骤制备实施例10c，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.90 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.22 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (d, J = 6.41 Hz, 2H), 0.45 (dd, J = 8.09, 1.68 Hz, 2H), 0.25 (dd, J = 4.88 Hz, 2H)。MS (ESI+) m/z 386.1 (M+H)+。
实施例11
4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂三苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例11a
3-溴-N-(4-氟苯基)-5-甲基吡啶-2-胺
在叔丁醇(10.00 mL)中合并2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶(0.468 g, 2.5 mmol)、4-氟碘苯(0.555 g, 2.500 mmol)、醋酸钯(0.017 g, 0.075 mmol)、 (9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦) (0.043 g, 0.075 mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(0.336 g, 3.50 mmol)，并用氩气鼓泡10分钟。在85℃加热混合物60分钟，冷却，用50 mL乙醇稀释并通过硅藻土过滤而除去固体。浓缩滤液用乙酸乙酯稀释。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥(无水硫酸钠)，用3-巯基丙基官能化二氧化硅处理，过滤并浓缩。通过色谱法纯化(硅胶，0-25%乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物(0.317 g, 45%)。
实施例11b
4-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
合并实施例11a (0.3 g, 1.067 mmol)、实施例1f (0.457 g, 1.067 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (0.029 g, 0.032 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷 (0.031 g, 0.107 mmol)和碳酸钠(0.396 g, 3.74 mmol)，并用氩气吹扫15分钟。用氮气鼓泡4:1的二噁烷/水的溶液(12 mL) 15分钟，并在氩气下通过注射器转移至反应容器中。在60℃搅拌该混合物1小时，冷却并在100mL的水和120 mL的二氯甲烷中分配。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥(无水硫酸钠)，用3-巯基丙基官能化二氧化硅处理，过滤并浓缩。通过9 : 1的庚烷/乙酸乙酯研制纯化得到标题化合物(0.46 g, 86%)。
实施例11c
4-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用实施例11b代替实施例5d，按照制备实施例5e所用的步骤制备实施例11c。通过在二氯甲烷中研制纯化得到标题化合物(0.20 g, 63%)。
实施例11d
4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
将密封微波管中的实施例11c (0.05 g, 0.144 mmol)、多聚甲醛(0.043 g, 1.435 mmol)和4M盐酸(1.076 mL, 4.31 mmol)在甲醇(1.435 mL)中的混合物通过微波在130℃加热2小时。浓缩混合物并在乙酸乙酯和5%碳酸氢钠水溶液之间分配残余物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥(无水硫酸钠)、过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶，1-4 %甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(0.008 g, 14%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.78 (t, J = 9.00 Hz, 2H), 6.49-6.55 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 361 (M+H)+。
实施例12
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例12a
2,4-二氟-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)苯胺
向100 mL微波管中加入2,4-二氟苯胺(1.235 mL，12.26 mmol)、实施例9a (3.0539 g, 12.26 mmol)、醋酸钯(0.055 g, 0.245 mmol)、双环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.234 g, 0.490 mmol)、碳酸铯(5.59 g, 17.16 mmol)、甲苯(40.9 mL)和叔丁醇(8.17 mL)。密封该管，并在Milestone Ethos微波中加热反应混合物，用5分钟逐渐升至150℃，然后维持10分钟的固定时间。通过10g硅藻土SPE柱过滤反应混合物并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，并通过闪式色谱法(20-100%乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物而得到标题化合物(3.44 g, 94%收率)。
实施例12b
2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
向500 mL圆底烧瓶中加入实施例12a (3.4409 g, 11.57 mmol)和乙酸(116 mL)。把反应混合物放入水浴中。相隔10分钟分2份添加N-溴琥珀酰亚胺 (2.060 g, 11.57 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1.5小时。用200mL 10%的硫代硫酸钠淬灭反应混合物并用水稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用2N NaOH洗涤2次(直到水层的pH值>7)和用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物分散于乙酸乙酯中，然后用庚烷处理。将所得的浆液搅拌30分钟并过滤得到标题化合物(3.82 g, 88%收率)。
实施例12c
4-(2-((2,4-二氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向250mL圆底烧瓶中加入实施例12b (1.9813 g, 5.27 mmol)、实施例1f (2.051 g, 4.79 mmol)、碳酸钠(1.776 g, 16.76 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(II) (0.219 g, 0.239 mmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷 (0.238 g, 0.814 mmol)。用氮气吹扫固体30分钟。添加脱气的二噁烷(38.3 mL)和水(9.58mL)。在60℃加热反应混合物3小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物分散于二氯甲烷中，用乙醚研制，并过滤得到标题化合物(2.30 g, 80%收率)。
实施例12d
4-(2-((2,4-二氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向20mL微波管中加入实施例12c (1.9830 g, 3.32 mmol)、氢氧化锂一水合物(1.392 g, 33.2 mmol)、二噁烷(16 mL)和水(5.33 mL)而得到白色悬浮液。在50℃加热反应混合物72小时。将反应混合物冷却至环境温度并用水稀释。过滤所得的悬浮液，用水洗涤固体并在真空下干燥过夜(1.25g, 85%收率)。
实施例12e
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向5mL微波管中加入实施例12d (0.0504 g, 0.114 mmol)、多聚甲醛(0.051 g, 0.568 mmol)和甲醇(1.137 mL)。添加4N HCl /二噁烷(0.568 mL，2.273 mmol)。将管密封并在90℃加热反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温并用乙醚稀释。过滤所得的悬浮液，固体用乙醚洗涤并收集。合并固体和滤液并通过闪式色谱法(0-5%甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(0.0234g, 45%收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.83 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.99-7.19 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 4.72-4.78 (m, 2H), 4.49 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 4.01 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.95 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 456.3 (M+H)+。
实施例13
4-(环丙基甲基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例13a
2-溴-N-(环丙基甲基)苯胺
向100mL烧瓶中加入2-溴苯胺(1.72 g, 10.0 mmol)、环丙烷甲醛(0.374 mL, 5.00 mmol)、乙酸(2.86 mL, 50.0 mmol)和二氯甲烷(50mL)。在50℃加热所得溶液1小时。在冰浴中冷却溶液，并在几分钟内逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.119 g, 10.0 mmol)。15分钟后，移走冰浴，将溶液搅拌2小时同时温至环境温度。用2.5 M氢氧化钠(约15mL)淬灭反应混合物，并在饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。分离各层，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶，0-10%乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物得到标题化合物(1.05 g, 93%)。
实施例13b
4-(2-((环丙基甲基)氨基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向25 mL小瓶中加入实施例1f (244 mg, 0.570 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (15.66 mg，0.017 mmol)、实施例13a (132.1 mg, 0.584 mmol)、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷 (18.33 mg, 0.063 mmol)和磷酸钾(363 mg, 1.710 mmol)。用氩气吹扫该混合物30分钟。向该小瓶中添加二噁烷(4mL)和水(1mL)的混合物[已经用氩气脱气30分钟]。在75℃加热所述混合物2.5小时。冷却后，在乙酸乙酯(75mL)和50%饱和氯化钠水溶液(100mL)之间分配反应混合物。分离各层，有机层用3-巯基丙基官能化硅胶(Aldrich)处理，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶，0-3 %甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到标题化合物(266 mg, 100%)。
实施例13c
4-(2-((环丙基甲基)氨基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向25 mL烧瓶中加入实施例13b (255 mg, 0.570 mmol)、十六烷基三甲基溴化铵(10.38 mg, 0.028 mmol)、氢氧化钾(615 mg，10.96 mmol)、二噁烷(9 mL)和水(3mL)。在90℃加热混合物2.5小时。冷却后，混合物用1M盐酸水溶液中和并在乙酸乙酯(80mL)和50%饱和氯化钠水溶液(75 mL)之间分配。分离各层并用乙酸乙酯(2 x 40 mL)萃取水层。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶，0-5 %甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到标题化合物(120 mg, 72%)。
实施例13d
4-(环丙基甲基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向5mL微波小瓶中加入实施例13c (60 mg，0.205 mmol)、多聚甲醛(92 mg，1.023 mmol)、甲醇(2mL)和盐酸(4M /二噁烷，1.023 mL，4.09 mmol)。密封小瓶并在90℃加热反应混合物1小时。冷却后，在50%饱和碳酸氢盐溶液(100mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配反应混合物。分离各层并用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶，0-5 %甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到标题化合物(52 mg, 83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.74 (s, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.10-7.25 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.68 (d, J=6.41 Hz, 2H), 0.74-0.87 (m, 1H), 0.45-0.36 (m, 2H), -0.07 (q, J=4.78 Hz, 2H)。MS (ESI+) m/z 306.0 (M+H) +。
实施例14
3-(4-(环丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯
合并实施例6c的储备溶液(0.086 M，在甲醇中，455μL, 0.040 mmol, 1.0当量)、HCl(4.0 M/二噁烷，195μL，0.78 mmol，20当量) 和4-氧代丁酸甲酯(0.40 M，在甲醇中，243μL , 0.19 mmol , 5当量)，并在微波条件下在90℃加热 99分钟。浓缩反应混合物并通过反相HPLC纯化(C8柱，CH3CN /水(0.1%乙酸铵)，5-100%梯度)，得到标题化合物(5.1 mg，27%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.70 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22-7.33 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.43 (bs, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 0.74 (s, 1H), 0.02-0.37 (m, 2H), -0.13 (s, 2H)。MS (APCI) m/z 484.1 (M+H)+。
实施例15
4-(环丙基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
合并实施例6c的储备溶液(0.086 M，在甲醇中，455μL ,0.040 mmol，1.0当量)、HCl(4.0 M/二噁烷，195μL，0.78 mmol，20当量)和 3-甲氧基丙醛(0.40 M，在甲醇中，243μL ，0.19 mmol，5当量)，并在微波条件下在90℃加热 99分钟。浓缩反应混合物并通过反相HPLC纯化(C8柱，CH3CN /水(0.1%乙酸铵)，5-100%梯度)，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.69 (bs, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.19-7.32 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.42 (bs, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.74-2.93 (m, 5H), 1.77 (s, 2H), 1.08-1.43 (m, 1H), 0.70-0.83 (m, 1H), 0.02-0.40 (m, 2H), -0.11 (s, 2H)。MS (APCI) m/z 456.1 (M+H)+。
实施例16
3-苄基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
将实施例5e的储备溶液(0.11 M，在甲醇中，417μL ,0.045 mmol，1.0当量)、HCl(4.0 M/二噁烷，226μL , 0.90 mmol , 20当量)和 2-苯基乙醛(0.40 M，在甲醇中，189μL ,0.225 mmol , 5当量)从它们各自的来源小瓶中吸出，通过全氟烷氧基混合管(0.2mm内径) 混合，并加载到注射回路中。将反应部分注入到设置在100℃的连续反应器(哈司特镍合金(Hastelloy)盘管，0.75 mm内径，1.8 mL内体积)中，并以180μL/每分钟通过反应器(10分钟停留时间)。从反应器出来后，反应混合物直接加载到到注射回路中并通过反相HPLC(C8柱，CH3CN /水(0.1%乙酸铵)，5-100%梯度)纯化，得到标题化合物 (3.4 mg, 17% 收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 10.1, 4.3 Hz, 3H), 6.78 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.36 (bs, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.91-3.01 (m, 2H), 2.88 (s, 3H)。MS (APCI) m/z 434.0 (M+H)+。
实施例17
3-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯
用4-氧代丁酸甲酯代替2-苯基乙醛，按照制备实施例16所用的步骤制备实施例17，得到标题化合物(8.7 mg，45%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (bs, 2H), 4.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.26-2.46 (m, 2H), 1.75-1.97 (m, 2H)。MS (APCI) m/z 430.0 (M+H)+。
实施例18
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-苯乙基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用3-苯基丙醛代替2-苯基乙醛，按照制备实施例16所用的步骤制备实施例18，得到标题化合物(5.1 mg，25%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.01-7.19 (m, 6H), 4.36 (bs, 2H), 4.23-4.30 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.72-2.84 (m, 1H), 2.58-2.71 (m, 1H), 1.65-1.98 (m, 2H)。MS (APCI) m/z 448.1 (M+H)+。
实施例19
3-异丁基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用3-甲基丁醛代替2-苯基乙醛，按照制备实施例16所用的步骤制备实施例19，得到标题化合物(4.4 mg，24%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (bs, 2H), 4.27 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.63-1.79 (m, 1H), 1.54 (ddd, J = 13.6, 7.7, 6.0 Hz, 1H), 1.33-1.48 (m, 1H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 6H)。MS (APCI) m/z 400.0 (M+H)+。
实施例20
(E)-3-(4-氟苯乙烯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛代替2-苯基乙醛，按照制备实施例16所用的步骤制备实施例20，得到标题化合物(4.8 mg，23%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-D2O) δ 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.01-7.11 (m, 4H), 6.45 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 15.9, 6.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (s, 3H)。MS (APCI) m/z 464.0 (M+H)+。
实施例21
7-氨基-4-(4-氟苯基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例21a
合并3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(3.936 g, 16.58 mmol)、4-氟苯胺(5.53 g, 49.7 mmol)和二甲亚砜(DMSO) (33.2 mL)，并在120℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至环境温度，生成固体。通过添加150mL的水进一步诱发沉淀。过滤收集固体并用600 mL的水洗涤。固体通过闪式色谱法(硅胶，0-20%乙酸乙酯/庚烷)纯化，然后用15%乙酸乙酯/庚烷研制而得到4.2 g(81%)的标题化合物。
实施例21b
4-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-硝基吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用实施例21a代替实施例1i，按照制备实施例1j所用的步骤制备实施例21b，得到标题化合物。
实施例21c
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-硝基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用实施例21b代替实施例1j，按照制备实施例1k所用的步骤制备实施例21c，得到标题化合物。
实施例21d
7-氨基-4-(4-氟苯基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
将实施例21c (0.06 g, 0.153 mmol) 和Pd / C (0.033 g, 0.031 mmol)在乙酸乙酯(10 mL)中的混合物用氢气囊处理。搅拌反应混合物过夜。除去溶剂，残余物通过反相HPLC (C18 CH3CN /水(0.1% TFA) , 0-100%梯度)纯化，得到标题化合物的双TFA盐(0.0351 g, 63%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8.85 Hz, 1H), 6.44-6.47 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.56 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 362.1 (M+H)+。
实施例22
N-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-7-基)乙磺酰胺
在环境温度下，将实施例21d (0.025 g, 0.069 mmol)、乙磺酰氯(0.027 g, 0.208 mmol)和三乙胺(0.042 g, 0.415 mmol)在二氯甲烷(2 mL)中的混合物搅拌2小时。除去溶剂，残余物用二噁烷(2 mL)和2.0 N NaOH (1 mL)处理。在85℃加热反应混合物2小时。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物。分离有机层。水层中和至pH = 7，并用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。通过反相HPLC (C18, CH3CN /水(0.1% TFA)，0-100%梯度)纯化残余物得到标题化合物，为单TFA盐(0.022 g, 0.049mmol，70.1%收率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.89 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.83 (t, J = 8.39 Hz, 1H), 6.49-6.50 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.27 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.17 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 451.1 (M+H)+。
实施例23
N-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-7-基)乙磺酰胺
实施例23a
3-溴-N-(2,4-二氟苯基)-5-硝基吡啶-2-胺
将3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(2.374 g, 10 mmol)和2,4-二氟苯胺(2.58 g, 20 mmol)在DMSO (20 mL)中的混合物在100℃加热2小时。冷却后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过闪式色谱法纯化残余物，用1:20乙酸乙酯/庚烷洗脱而得到标题化合物(1.75 g, 5.30 mmol , 53.0 %收率)，为黄色晶体。
实施例23b
4-(2-((2,4-二氟苯基)氨基)-5-硝基吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将实施例23a (0.330 g, 1 mmol)、实施例1f (0.471 g, 1.100 mmol)、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷 (0.034 g, 0.117 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (0.027 g, 0.030 mmol)和磷酸钾(0.531 g, 2.500 mmol)在二噁烷(4 mL)和水(1mL)中的混合物脱气并回充氮气若干次。在60℃加热反应混合物过夜。向该反应混合物中添加二噁烷(5 mL)和2.0 N NaOH (5 mL)。在90℃加热反应混合物2小时。冷却后，将反应混合物在0.1 N HCl和乙酸乙酯之间分配。水层pH约为5。分离有机层，并用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物用3:7的乙酸乙酯/庚烷研制得到标题化合物(0.365 g, 0.919 mmol , 92%收率)。
实施例23c
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-硝基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
将实施例23b (0.17 g, 0.428 mmol)、4N盐酸/二噁烷(3.21 mL, 12.84 mmol)和甲醛(0.128 g, 4.28 mmol)在甲醇（2）中的混合物在微波条件下在130℃加热2小时。冷却后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，并用另外的乙酸乙酯萃取水层三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物未经另外的纯化而用于下一反应。
实施例23d
7-氨基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
将23c (0.18 g, 0.440 mmol)、铁(0.123 g, 2.199 mmol)和盐酸铵(0.047 g, 0.879 mmol)在四氢呋喃(5 mL)、水(1mL)和乙醇(5 mL)中的混合物在90℃加热2小时。滤出固体，并用乙酸乙酯洗涤若干次。然后将其倒入水中。分离有机层，并用乙酸乙酯萃取水层若干次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC (C18, CH3CN /水(0.1% TFA)，0-100%梯度)纯化残余物得到0.05 g(23.1%)的标题化合物，为双TFA盐。
实施例23e
N-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-7-基)乙磺酰胺
在环境温度下，将实施例23d (0.05 g, 0.132 mmol)、乙磺酰氯(0.017 g, 0.132 mmol)和三乙胺(0.013 g, 0.132 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的混合物搅拌2小时。除去溶剂，残余物用二噁烷(2 mL)和2.0 N NaOH (1 mL)处理。在85℃加热反应混合物2小时。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物。分离有机层。水层中和至pH = 7，并用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。通过反相HPLC (C18, CH3CN /水(0.1% TFA)，0-100%梯度)纯化残余物得到标题化合物，为单TFA盐(0.048 g, 0.77mmol，58.3%收率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.92 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), , 4.76 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.14 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.32 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 472.2 (M+H)+。
实施例24
4-丁基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向5mL小瓶中加入实施例5f (75 mg, 0.218 mmol)、丁醛(0.039 mL, 0.437 mmol)、乙酸(0.125 mL，2.184 mmol)和二氯甲烷(2.5 mL)。密封小瓶并在60℃加热混合物1小时。在冰浴中冷却反应混合物，并在几分钟内逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(93 mg, 0.437 mmol)。继续搅拌过夜，同时温至环境温度。用1M氢氧化钠(2 mL)淬灭反应混合物并在饱和碳酸氢钠溶液(50 mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离各层，并用乙酸乙酯(2 X 25 mL)萃取水层。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶，0-10 %甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到标题化合物(74 mg, 85%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.76 (s, 1H), 7.68 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J=2.14 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.90-2.98 (m, 5H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.14-1.25 (m, 2H), 0.77 (t, J=7.32 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 400.1 (M+H)+。
实施例25
3-((10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
用3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替丁醛，按照制备实施例24所用的步骤制备实施例25，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.79 (d, J=2.14 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.14 (d, J=2.44 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 1H), 2.75-2.97 (m, 6H), 2.18-2.30 (m, 1H), 1.73 (d, J=6.71 Hz, 1H), 1.26-1.49 (m, 10H)。MS (ESI+) m/z 526.9 (M+H)+。
实施例26
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向5mL小瓶中加入实施例5f (75 mg, 0.218 mmol)、四氢呋喃-3-甲醛(50 重量%，在水中，131 mg, 0.655 mmol)、乙酸(0.125 mL，2.184 mmol)和二氯甲烷(2.5 mL)。密封小瓶并在60℃加热混合物1小时。在冰浴中冷却反应混合物，并在几分钟内逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(93 mg, 0.437 mmol)。继续搅拌过夜，同时温至环境温度。用1M氢氧化钠(2 mL)淬灭反应混合物，并在饱和碳酸氢钠溶液(50 mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离各层，并用乙酸乙酯(2 X 25 mL)萃取水层。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶，0-10 %甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到标题化合物(79.6 mg, 85%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.79 (s, 1H), 7.70 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J=2.44 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.45-3.66 (m, H), 3.25-3.30 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 1H), 2.77 (dd, J=12.36, 8.70 Hz, 1H), 2.20-2.35 (m, 1H), 1.65-1.85 (m, 1H), 1.33-1.46 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 428.1 (M+H)+。
实施例27
4-((4,4-二氟环己基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用4,4-二氟环己烷甲醛代替丁醛，按照制备实施例24所用的步骤制备实施例27，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.77 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.44 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.82 (d, J=7.02 Hz, 2H), 1.82-1.96 (m, 2H), 1.48-1.76 (m, 5H), 0.94-1.10 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 428.1 (M+H)+。
实施例28
4-((10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
用4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替丁醛，按照制备实施例24所用的步骤制备实施例28，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.77 (d, J=2.44 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.44 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.81 (d, J=11.90 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.80 (d, J=6.10 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.56 (d, J=10.68 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H), 0.76-0.92 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 540.9 (M+H)+。
实施例29
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用四氢-2H-吡喃-3-甲醛代替丁醛，按照制备实施例24所用的步骤制备实施例29，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.77 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.14 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.00-4.13 (m, 2H), 3.56-3.70 (m, 5H), 3.16-3.25 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 4H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 1.57-1.72 (m, 2H), 1.28-1.50 (m, 2H), 1.07 (t, J=9.61 Hz, 1H)。MS (ESI+) m/z 540.9 (M+H)+。
实施例30
4-(4,4-二氟环己基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用4,4-二氟环己酮代替丁醛，按照制备实施例24所用的步骤制备实施例30，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.84 (d, J=1.70 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.19 (d, J=2.71 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.88 (s, 1H), 1.96 (d, J=12.55 Hz, 2H), 1.19-1.86 (m, 6H)。MS (ESI+) m/z 462.1 (M+H)+。
实施例31
4-(4-氟苯基)-(3,3-2H2)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向20mL微波管中加入实施例9e (0.0506 g, 0.119 mmol)、甲醛-d2 (0.095 mL, 0.595 mmol)和甲醇(1.189 mL)。添加4N HCl /二噁烷(0.595 mL，2.379 mmol)。密封该管并在90℃加热反应混合物2小时。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用二氯甲烷萃取水层。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物分散于二氯甲烷中，并用乙醚研制。将所得的浆液搅拌10分钟，并过滤。白色固体用乙醚洗涤、收集，并在60℃真空烘箱中干燥得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.80-11.85 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40-7.51 (m, 1H), 7.33 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.72-6.85 (m, 2H), 6.36-6.46 (m, 2H), 4.53-4.59 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 440.1 (M+H)+。
实施例32
7-氟-4-(4-氟苯基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例32a
4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
合并3-溴-5-氟吡啶-2-胺 (0.3 g, 1.571 mmol)、实施例1f (0.673 g, 1.571 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0.043 g, 0.047 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷 (0.046 g, 0.157 mmol)和磷酸钾(1.167 g, 5.50 mmol)，并用氩气吹扫15分钟。同时用氮气鼓泡4:1的二噁烷/水的溶液(8 mL) 15分钟，然后在氩气下通过注射器转移至反应容器中。在60℃搅拌该混合物2小时，冷却，用50 mL的水稀释，过滤收集粗制固体，用另外的水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.648 g, 100%)。
实施例32b
4-(5-氟-2-((4-氟苯基)氨基)吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在叔丁醇(2.021 mL)和甲苯(10.10 mL)的混合物中合并1-溴-4-氟苯(0.424 g, 2.425 mmol)、实施例32a (0.5 g, 1.212 mmol)、醋酸钯(10.89 mg, 0.048 mmol)、双环己基(2’,4’,6’-三异丙基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(0.046 g, 0.097 mmol)和碳酸铯(0.790 g, 2.425 mmol)，并用微波在150℃加热2小时。冷却混合物并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥(无水硫酸钠)，用3-巯基丙基官能化二氧化硅处理，过滤并浓缩。通过色谱法纯化(硅胶，1-5%甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物(0.065 g, 15%)。
实施例32c
7-氟-4-(4-氟苯基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在密封管中，在甲醇(1 mL)中合并实施例32b (0.055 g, 0.156 mmol)、多聚甲醛(0.141 g, 4.68 mmol)和盐酸(4M，在1,4-二噁烷中，1 mL，4.00 mmol)，并通过微波在130℃加热2小时，冷却并浓缩。通过反相HPLC (C18, CH3CN /水(0.1% TFA)，0-100%梯度)纯化得到标题化合物，为TFA盐(0.009 g, 12%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.91 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.92, 2.90 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 6.78-6.92 (m, 2H), 6.43-6.53 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.56 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 365 (M+H)+。
实施例33
4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-3-苯基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在密封管中，将实施例11c和苯甲醛(0.116 mL, 1.148 mmol)在乙酸(1mL)中的混合物在110℃加热15小时，冷却并浓缩。通过反相HPLC (C18, CH3CN /水(0.1% TFA)，0-100%梯度)纯化得到标题化合物(0.016 g, 25%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.75 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 6.98-7.12 (m, 5H), 6.81-6.88 (m, 2H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+。
实施例34
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
用实施例9e代替实施例6c，按照制备实施例7所用的步骤制备实施例34，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.95-12.00 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.46-6.61 (m, 2H), 6.18-6.29 (m, 1H), 4.44-4.62 (m, 2H), 3.70-4.03 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 0.87-1.03 (m, 3H)。MS (ESI+) m/z 510.1 (M+H)+。
实施例35
4-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例35a
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸
向100mL圆底烧瓶中加入实施例34 (0.453 g, 0.888 mmol)、二噁烷(6.66 mL)和水(2.22 mL)而得到黄色溶液。添加氢氧化锂水合物(0.186 g, 4.44 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物5小时。用1N盐酸淬灭反应混合物。将所得的浆液搅拌10分钟，并过滤。固体用水洗涤，在玻璃料漏斗上干燥过夜并收集而得到标题化合物(0.3664g, 86%收率)。
实施例35b
4-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2 mL微波管中加入实施例35a (0.0498 g, 0.103 mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.019 g, 0.103 mmol)、聚合物担载的碳二亚胺(0.248 g, 0.310 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(0.014 g, 0.103 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.036 mL, 0.207 mmol)和二甲基乙酰胺 (1.034 mL)。密封该管，并在Biotage Creator中在110℃加热反应混合物保持固定时间10分钟。过滤反应混合物，树脂用乙酸乙酯充分洗涤。滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤两次。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶，0-10%甲醇/二氯甲烷)纯化残余物而得到标题化合物(0.0133g, 20%收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.78-11.89 (m, 1H), 7.77-7.89 (m, 1H), 7.50-7.61 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.20-7.34 (m, 2H), 6.76-6.90 (m, 2H), 6.43-6.57 (m, 2H), 6.33-6.43 (m, 1H), 4.42-4.66 (m, 2H), 3.66-3.81 (m, 2H), 3.40-3.61 (m, 5H), 2.98-3.22 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.66-2.85 (m, 2H), 1.47-1.29 (m, 9H)。MS (ESI+) m/z 549.8 (M+H)+。
实施例36
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡咯烷-3-基甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向4mL小瓶中加入实施例25 (98 mg, 0.186 mmol)和二氯甲烷(2mL)。在冰浴中冷却混合物并添加2,2,2-三氟乙酸(1 mL，12.98 mmol)。继续搅拌2小时同时将反应混合物温至环境温度。在热氮气流下浓缩反应混合物，并在饱和碳酸氢钠溶液(50 mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配残余物。分离各层，并用10%甲醇/二氯甲烷(16 x 100 mL)萃取水层。合并的有机层也用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC (C18, CH3CN /水(0.1% TFA)，0-100%梯度)纯化残余物得到标题化合物，为三氟乙酸盐(56.6 mg, 56%)。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 13.48 (s, 1H), 11.08-11.34 (m, 1H), 8.06 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.24 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.25-4.40 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (dd, J=11.29, 7.63 Hz, 1H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.02 (dd, J=12.51, 9.16 Hz, 1H), 2.59-2.72 (m, 1H), 1.90-2.04 (m, 1H), 1.59-1.73 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 427.1 (M+H)+。
实施例37
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向4mL小瓶中加入实施例28 (81.5 mg, 0.151 mmol)和二氯甲烷(2mL)。在冰浴中冷却混合物并添加2,2,2-三氟乙酸(1 mL，13 mmol)。继续搅拌2小时，同时温至环境温度。在热氮气流下浓缩反应混合物，并通过反相HPLC (C18, CH3CN /水(0.1% TFA)，0-100%梯度)纯化残余物得到标题化合物，为三氟乙酸盐(76.9 mg, 92%)。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 13.45 (d, J=1.53 Hz, 1H), 10.89 (d, 1H), 8.08 (d, J=2.14 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 2H), 7.41 (d, J=2.44 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.93 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.52 (d, J=12.51 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.00 (d, J=6.41 Hz, 2H), 2.88-2.98 (m, 2H), 1.80-1.99 (m, 3H), 1.55 (d, J=12.82 Hz, 2H)。MS (ESI+) m/z 441.1 (M+H)+。
实施例38
7-氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例38a
4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用3-溴-5-氟吡啶-2-胺代替2-溴-4-(甲基磺酰基)苯胺，反应时间是4小时而不是3小时，按照制备实施例8a所用的步骤制备实施例38a，得到定量收率的标题化合物。
实施例38b
4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在二噁烷(20 mL)和水(10 mL)的混合物中合并实施例38a (825 mg, 2.00 mmol)、氢氧化钾(1.68 g, 30.0 mmol)和十六烷基三甲基溴化铵(36.4 mg, 0.100 mmol)。在100℃加热反应混合物3小时，然后冷却至环境温度。向该混合物中添加水，并通过添加1M HCl将pH调节到pH 7。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化硅胶处理，过滤并浓缩。残余物用二氯甲烷研制，得到标题化合物(460 mg, 89%)。
实施例38c
7-氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向5mL小瓶中加入实施例38b (25.8 mg, 0.100 mmol)、多聚甲醛(30 mg，1.0 mmol)和甲醇(2 mL)。向该悬浮液中添加4M HCl/二噁烷(0.50 mL, 2.0 mmol)。密封小瓶并在微波反应器中在120℃加热2小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。向该残余物中添加水，并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节到pH 7。用声波处理残余物5分钟并过滤，得到标题化合物(23 mg, 85%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.84 (s, 1 H) 7.96-8.06 (m, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 7.18 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 6.16 (t, J=3.05 Hz, 1 H) 4.15 (d, J=3.05 Hz, 2 H) 3.61 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 271 (M+H)+。
实施例39
7-氟-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
向5mL小瓶中加入实施例38b (25.8 mg, 0.100 mmol)、50%的 2-氧代乙酸乙酯/甲苯(0.198 mL, 1.00 mmol)和乙醇(2 mL)。向该悬浮液中添加4M HCl/二噁烷(0.50 mL, 2.0 mmol)。密封小瓶并在微波反应器中在120℃加热2小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶，2-4%甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到标题化合物(17 mg, 50%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.10 (s, 1 H) 7.96-8.06 (m, 2 H) 7.87 (s, 1 H) 7.34 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=5.43 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=5.43 Hz, 1 H) 3.91 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 0.98 (t, J=7.12 Hz, 3 H)。MS (ESI+) m/z 343 (M+H)+。
实施例40
4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用4-甲氧基哌啶代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯，按照制备实施例35b所用的步骤制备实施例40，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.78-11.83 (m, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33-7.43 (m, 1H), 7.24-7.33 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 6.43-6.53 (m, 2H), 6.28-6.40 (m, 1H), 4.46-4.61 (m, 2H), 4.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.41-3.53 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 5H), 2.92 (s, 3H), 1.89-2.14 (m, 1H), 1.69-1.89 (m, 1H), 1.32-1.69 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 579.0 (M+H)+。
实施例41
4-(4-氟苯基)-10-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用1-甲基哌嗪代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯，按照制备实施例35b所用的步骤制备实施例41，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.79-11.85 (m, 1H), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.18-7.32 (m, 2H), 6.78-6.89 (m, 2H), 6.45-6.54 (m, 2H), 6.32-6.40 (m, 1H), 4.47-4.61 (m, 2H), 3.44-3.61 (m, 5H), 2.74-3.04 (m, 5H), 2.15-2.38 (m, 5H)。MS (ESI+) m/z 564.1 (M+H)+。
实施例42
5,7-二氟-10-甲基-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例42a
4-(2-氨基-3,5-二氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
合并2-溴-4,6-二氟苯胺(1.0 g, 4.81 mmol)、实施例1f (2.059 g, 4.81 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.141 g, 0.481 mmol)和磷酸钾(3.57 g, 16.83 mmol)，并用氩气吹扫15分钟。同时用氮气鼓泡4:1的二噁烷/水的溶液(8 mL) 15分钟，并在氩气下通过注射器转移至反应容器中。在60℃搅拌该混合物2小时，冷却至环境温度，并用100mL的水稀释。过滤收集所得到的固体，用另外的水洗涤并干燥得到标题化合物(1.6 g, 77%)。
实施例42b
4-(2-氨基-3,5-二氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在二噁烷(33.1 mL)/水(16.6 mL)中合并实施例42a (1.6 g, 3.73 mmol)、氢氧化钾(6.27 g, 112 mmol)和N,N,N-三甲基十六烷基-1-溴化铵(0.068 g, 0.186 mmol)，并在100℃加热3小时。冷却，用乙酸乙酯和水稀释，并通过小心添加12 M HCl将pH调节到pH=8。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥(无水硫酸钠)、过滤并浓缩。通过色谱法纯化(硅胶，0.5-4%甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物(0.80 g, 78%)。
实施例42c
5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用盐酸(4M，在1,4-二噁烷中，6.81 mL, 27.2 mmol)处理实施例42b (0.25 g, 0.908 mmol)和多聚甲醛(0.273 g, 9.08 mmol)在甲醇(9.08 mL)中的混合物。在密封管中在90℃加热所述混合物3小时，冷却并过滤，以收集用乙醚反复洗涤的固体。在2mL甲醇和20mL 5%碳酸氢钠水溶液中用声波处理固体5分钟，过滤收集得到标题化合物(0.2 g, 77%)。
实施例42d
5,7-二氟-10-甲基-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用乙酸(0.125 mL, 2.180 mmol)处理在密封管中的四氢呋喃-3-甲醛(0.131 g, 0.654 mmol)和实施例42c (0.063 g, 0.218 mmol)在二氯甲烷(2.5 mL)中的混合物，并在60℃加热1小时。冷却至0℃，并用三乙酰氧基硼氢化钠(0.092 g, 0.436 mmol)逐份处理。搅拌反应混合物18小时，使混合物温至环境温度。在二氯甲烷和5%碳酸氢钠水溶液之间分配混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥(无水硫酸钠)、过滤并浓缩。通过反相HPLC (C18, CH3CN /水(0.1% TFA)，0-100%梯度)纯化得到标题化合物，为TFA盐(0.04 g, 38%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.06-7.22 (m, 2H), 4.19-4.30 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.25-3.63 (m, 5H), 1.66-2.70 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 372 (M+H)+。
实施例43
4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
用盐酸(4M，在1,4-二噁烷中，2.153 mL, 8.61 mmol)处理乙醛酸乙酯(0.586 g, 2.87 mmol)和实施例11c(0.1 g, 0.287 mmol)在乙醇(2 mL)中的混合物。在密封管中在120℃加热所述混合物18小时，冷却并浓缩。通过反相HPLC (C18, CH3CN /水(0.1% TFA)，0-100%梯度)纯化得到标题化合物，为TFA盐(0.01 g, 6%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.06 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 6.74-6.81 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.91 (d, J = 7.12 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7.12 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+。
实施例44
N-环戊基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺
向5mL小瓶中加入实施例5f (72.5 mg, 0.211 mmol)、异氰酸根合环戊烷(0.036 mL, 0.317 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.110 mL，0.633 mmol)、二氯甲烷(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺 (2 mL)。在环境温度下搅拌反应混合物18小时，然后在90℃加热72小时。冷却后，在50%饱和氯化钠水溶液(60 mL)和二氯甲烷(60 mL)之间分配反应混合物。分离各层，并用二氯甲烷(2 X 50 mL)萃取水层。合并的萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶，0-10 %甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到标题化合物(59.1 mg, 62%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.85 (d, J=2.37 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.03 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.03 Hz, 1H), 5.36 (d, J=15.94 Hz, 1H), 5.24 (d, J=6.78 Hz, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 4.40-4.51 (m, 1H), 3.96 (d, J=15.60 Hz, 1H), 3.69-3.83 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.54-1.72 (m, 2H), 1.31-1.52 (m, 4H), 1.09-1.27 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 455.1 (M+H)+。
实施例45
N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺
用异氰酸根合乙烷代替异氰酸根合环戊烷，按照制备实施例44所用的步骤制备实施例45，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.85 (d, J=1.36 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.70 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.19 (d, J=2.37 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.35 (d, J=15.94 Hz, 1H), 4.42-4.62 (m, 2H), 3.94 (d, J=15.60 Hz, 1H), 3.59-3.66 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.75-2.96 (m, 2H), 0.85 (t, J=7.12 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 415.1 (M+H)+。
实施例46
N-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺
用1-氟-4-异氰酸根合苯代替异氰酸根合环戊烷，按照制备实施例44所用的步骤制备实施例46，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.91 (d, J=2.37 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J=2.37 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 5.52 (d, J=15.60 Hz, 1H), 4.45-4.63 (m, 2H), 4.07 (d, J=16.62 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.98 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 481.1 (M+H)+。
实施例47
4-丁基-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用乙酸(0.126 mL, 2.193 mmol)处理在密封管中的丁醛(0.079 g, 1.097 mmol)和实施例42c (0.063 g, 0.219 mmol)在二氯乙烷 (1.0 mL)中的混合物，并在60℃加热2小时。冷却至0℃，并用三乙酰氧基硼氢化钠(0.139 g, 0.658 mmol)逐份处理。搅拌反应混合物18小时，使混合物温至环境温度。在乙酸乙酯和5%碳酸氢钠水溶液之间分配混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥(无水硫酸钠)、过滤并浓缩。通过色谱法纯化(硅胶，0.5-3%甲醇/二氯甲烷)生成的固体，然后在9 : 1的己烷/乙酸乙酯中研制，得到标题化合物(0.057 g, 76%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.05-7.14 (m, 1H), 4.19-4.24 (m, 2H), 4.01-4.06 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.13-1.33 (m, 4H), 0.76 (t, J = 7.02 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 344 (M+H)+。
实施例48
5,7-二氟-10-甲基-4-丙基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用乙酸(0.126 mL, 2.193 mmol)处理在密封管中的丙醛(0.064 g, 1.097 mmol)和实施例42c (0.063 g, 0.219 mmol)在1,2-二氯乙烷 (1.0 mL)中的混合物，并在60℃加热2小时。冷却至0℃，并用三乙酰氧基硼氢化钠(0.139 g, 0.658 mmol)逐份处理。搅拌反应混合物18小时，使混合物温至环境温度。在乙酸乙酯和5%碳酸氢钠水溶液之间分配混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥(无水Na2SO4)、过滤并浓缩。通过闪式色谱法纯化(硅胶，0.5-3%甲醇/二氯甲烷)生成的固体，在9 : 1的己烷/乙酸乙酯中研制，得到标题化合物(0.044 g, 60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (d, J = 10.68 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05-7.13 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.39-2.64 (m, 2H), 1.07-1.43 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.32 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 330 (M+H)+。
实施例49
4-(环丙基甲基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用环丙烷甲醛代替丁醛，按照制备实施例47所用的步骤制备实施例49，得到标题化合物(0.054 g, 72%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.18 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.61 (dd, J = 12.51, 6.41 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 12.51, 7.02 Hz, 1H), 0.73-0.82 (m, 1H), 0.23-0.36 (m, 1H), 0.10-0.20 (m, 1H), -0.18--0.08 (m, 1H), -0.42--0.30 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 342 (M+H)+。
实施例50
4-(5,7-二氟-10-甲基-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)丁酸甲酯
用4-氧代丁酸甲酯代替丁醛，按照制备实施例47所用的步骤制备实施例50，得到标题化合物(0.064 g, 74%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07-7.14 (m, 1H), 4.17-4.23 (m, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.30 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 1.46-1.56 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 388 (M+H)+。
实施例51
5,7-二氟-10-甲基-4-(3-苯基丙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用3-苯基丙醛代替丁醛，按照制备实施例47所用的步骤制备实施例51，得到标题化合物(0.062 g, 69%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 10.83, 1.37 Hz, 1H), 7.01-7.24 (m, 7H), 4.22-4.27 (m, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.49-2.69 (m, 4H), 1.44-1.67 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 406 (M+H)+。
实施例52
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-N-(邻甲苯基)-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺
向4mL小瓶中加入实施例5f (25 mg, 0.073 mmol)、1-异氰酸根合-2-甲基苯(13.39 mg，0.091 mmol)、二异丙基乙胺(38.4 μL，0.220 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺 (1 mL)。在80℃加热反应混合物18小时。浓缩反应混合物，通过反相HPLC (C18, CH3CN /水(0.1% TFA)，0-100%梯度)纯化残余物得到标题化合物(5.6 mg, 16%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.86-6.94 (m, 1H), 5.40-5.48 (m, 1H), 4.51-4.56 (m, 2H), 4.10-4.19 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 477.1 (M+H)+。
实施例53
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸 2-乙基己酯
向4mL小瓶中加入实施例5f (15 mg, 0.044 mmol)、氯甲酸 2-乙基己酯(10.10 mg, 0.05 mmol)、二异丙基乙胺 (50 μL, 0.287 mmol)和N,N-二甲基乙酰胺 (2 mL)。在80℃加热反应混合物18小时。向该混合物中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(19.93 mg，0.05 mmol)，并继续加热18小时。浓缩反应混合物，通过反相HPLC (C18, CH3CN /水(0.1% TFA)，0-100%梯度)纯化残余物得到标题化合物(4.4 mg, 20.2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.78-7.81 (m, 1H), 7.59-7.60 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 5.17-5.23 (m, 1H), 4.44-4.54 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 3.77 (bs, 2H), 3.61-3.64 (m, 3H), 2.90-2.94 (m, 3H), 1.21-1.35 (m, 1H), 0.95-1.18 (m, 9H), 0.65-0.79 (m, 6H)。MS (ESI+) m/z 500.1 (M+H)+。
实施例54
4-异丁酰基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向4mL小瓶中加入实施例5f (15 mg, 0.044 mmol)、异丁酰氯(4.65 mg, 0.044 mmol)、二异丙基乙胺 (50 μL, 0.287 mmol)和N,N-二甲基乙酰胺 (2 mL)。在80℃加热反应混合物18小时。向该混合物中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(19.93 mg，0.05 mmol)，并继续加热18小时。浓缩反应混合物，通过反相HPLC (C18, CH3CN /水(0.1% TFA)，0-100%梯度)纯化残余物得到标题化合物(1.3 mg, 7.2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.83-7.87 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 5.45-5.60 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 2H), 3.89-4.01 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (s, 4H), 1.96 (s, 1H), 0.91-1.01 (m, 3H), 0.44-0.55 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 414.1 (M+H)+。
实施例55
5,7-二氟-10-甲基-4-苯乙基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用2-苯基乙醛替代丁醛，按照制备实施例47所用的步骤制备实施例55。通过反相HPLC (C18, CH3CN /水(0.1% TFA)，0-100%梯度)纯化得到标题化合物(0.034 g, 40%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.91 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 10.38, 2.14 Hz, 1H), 7.08-7.21 (m, 5H), 7.02 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 4.28-4.33 (m, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 392 (M+H)+。
实施例56
4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙醛代替丁醛，按照制备实施例47所用的步骤制备实施例56。通过反相HPLC(C18，CH3CN /水(0.1% TFA) , 0-100%梯度)纯化得到不纯的产物，再次纯化(硅胶，0.5-3%甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物(0.033 g, 32%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.70, 2.59 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.39-6.49 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.28 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.33-2.88 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+。
实施例57
4-((1Z,3E)-2,4-二苯基丁-1,3-二烯-1-基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用2-苯基乙醛代替丁醛，按照制备实施例47所用的步骤制备实施例57。将粗制物在1mL的50 / 50 DMSO /甲醇中研制，并过滤以收集黄色固体(0.013 g, 12%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.95-7.16 (m, 10H), 6.87 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 6.56, 2.59 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.50-6.56 (m, 1H), 5.42 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 14.95 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+。
实施例58
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺
实施例58a
(Z)-3-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-2-羟基丙烯酸乙酯
向乙醇(15 mL)和乙醚(150 mL)的溶液中添加5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(14.82 g, 60 mmol)、草酸二乙酯(13.15 g, 90 mmol)和乙醇钾(6.06 g, 72 mmol)。在45℃加热反应混合物24小时。在反应期间，用手摇动烧瓶若干次。冷却后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用另外的乙酸乙酯萃取水层三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过闪式色谱法纯化残余物，用10-20%乙酸乙酯/己烷洗脱得到9.5 g的标题化合物(收率46%)。
实施例58b
4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
将实施例58a (9.5 g, 27.4 mmol)和铁粉(7.64 g, 137 mmol)在乙醇(60 mL)和乙酸(60 mL)中的混合物在100℃加热1小时。滤出固体，然后用另外的乙酸乙酯洗涤。减压除去溶剂至原始体积的20%，并在水和乙酸乙酯之间分配混合物。用另外的乙酸乙酯萃取水层若干次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过闪式色谱法纯化残余物，用20-40%乙酸乙酯/己烷洗脱而得到6.05g 的标题化合物。
实施例58c
1-苄基-4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
用60%氢化钠(0.106 g, 4.41 mmol , 0.117 g、60%的油中分散体)处理实施例58b (0.88 g, 2.94 mmol) /二甲基甲酰胺 (15 mL)。在环境温度下搅拌所述溶液10分钟。向该溶液中添加苄基溴(0.59 g, 3.45 mmol)。再搅拌反应混合物2小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过闪式色谱法纯化残余物，用20-40%乙酸乙酯/己烷洗脱而得到1.07g的标题化合物。
实施例58d
1-苄基-4-溴-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
用4.0 M HCl /二噁烷(20mL，80 mmol)处理实施例58c(2，5.14 mmol) /二噁烷(20 mL)的混合物。在45℃搅拌反应混合物18小时。浓缩混合物除去二噁烷。残余物在石油醚中浆化得到标题化合物(1.8 g, 4.80 mmol , 93 %收率)，为灰色固体。
实施例58e
1-苄基-4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在环境温度下向实施例58d (5.16 g, 13.75 mmol)的二甲基甲酰胺 (100 mL)的悬浮液中添加NaH (0.660 g, 16.50 mmol)，并在环境温度下搅拌该混合物30分钟。向反应混合物中添加碘甲烷(1.032 mL，16.50 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过色谱法纯化残余物，用20-40%乙酸乙酯/己烷洗脱而得到标题化合物(4.23 g, 8.91 mmol , 64.8 %收率)。
实施例58f
1-苄基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在90℃、氩气氛下，将实施例58e (2 g, 5.14 mmol)、联硼酸频哪醇酯(2.61 g, 10.3 mmol)、乙酸钾(1.11 g, 11.3 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (0.235 g, 0.257 mmol)和2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.245 g, 0.514 mmol)在二噁烷(50 mL)中的混合物搅拌16小时。通过硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤若干次并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶，50-75%乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化残余物，得到标题化合物(1.15 g, 40 %收率)。
实施例58g
2-溴-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
向实施例5b (2g, 10.80 mmol)的DMF (60 mL)溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(1.922 g, 10.80 mmol)，并在15℃搅拌反应混合物1小时。用150mL 10%硫代硫酸钠和100mL饱和碳酸氢钠淬灭反应混合物。用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并浓缩至半固体。添加水，并在环境温度下搅拌所得悬浮液10分钟。过滤收集固体并在玻璃料漏斗上干燥过夜而得到标题化合物(2.1 g, 7.85 mmol , 72.7 %收率)，为棕褐色固体。
实施例58h
2-溴-N-(4-氯苯基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
在氩气氛和环境温度下，向500 mL烧瓶中添加实施例58g (10 g, 37.9 mmol)、1-氯-4-碘苯(18.06 g, 76 mmol)、PdOAc2 (0.425 g, 1.893 mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(1.75 g, 3.03 mmol)、Cs2CO3 (24.67 g, 76 mmol)和无水二噁烷(350 mL)。在110℃加热所述混合物 18小时。反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(100 mL)洗涤。浓缩滤液以除去溶剂，用乙酸乙酯(50mL)和石油醚(20mL)处理残余物并在环境温度下搅拌该混合物15分钟。过滤收集所得固体，用少量石油醚洗涤并在减压下干燥而得到标题化合物(9.6 g, 24.85 mmol , 65.6 %收率)，为黄色固体。
实施例58i
1-苄基-4-(2-((4-氯苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
分别用实施例58h代替实施例5c以及用实施例58f代替实施例1f，按照制备实施例5d所用的步骤制备实施例58i，得到标题化合物。
实施例58j
4-(2-((4-氯苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在90℃，将实施例58i (0.5 g, 0.828 mmol)、茴香醚(0.181 mL, 1.655 mmol)和H2SO4 (0.5 mL, 9.38 mmol)在TFA(20 mL，260 mmol)中的混合物加热10小时。减压除去过量的TFA，并在水(10 mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配残余物。分离有机层，用另外的乙酸乙酯萃取水层两次(20mL)。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10 mL)洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液(10 mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩而得到标题化合物(0.38 g, 0.355 mmol , 42.9 %收率)，为浅色固体。
实施例58k
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酸乙酯
将实施例58j (0.200 g, 0.389 mmol)、HCl (4M，在二噁烷中)(4 mL, 16.00 mmol)和多聚甲醛(0.234 g, 7.78 mmol)在甲醇(2 mL)中的混合物在微波下在130℃加热1.5小时。除去溶剂并在水和乙酸乙酯之间分配残余物。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(0.14 g, 0.130 mmol , 33.5%收率)。
实施例58l
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酸
在65℃，将实施例58k和LiOH (0.646 mL , 1.293 mmol) 在二噁烷(3 mL)中的混合物加热18小时。除去溶剂并添加水(20mL)。水层用1N HCl调节pH至3。过滤固体并干燥得到标题化合物(0.25 g, 0.487 mmol , 75 %收率)，为浅色固体。
实施例58m
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺
向实施例58l (0.1 g, 0.201 mmol)的无水二氯甲烷(5 mL)溶液中添加草酰氯(0.035 mL, 0.402 mmol)和DMF (0.777 μL, 10.04 μmol)，并在环境温度下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物浓缩至干。残余物再溶于二氯甲烷(5 mL)并用氢氧化铵(25% wt / wt，在水中)(2 mL, 92 mmol)处理，在环境温度下搅拌反应混合物过夜。过滤所得固体，用甲醇处理两次并再次过滤而得到标题化合物(30 mg, 0.057 mmol , 28.3 %收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.89 (m, 1H), 4.68-4.35 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 497.1 (M+H)+。
实施例59
4-(4-氯苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺
用乙胺代替氢氧化铵(25% wt / wt，在水中)，按照制备实施例58m所用的步骤制备实施例59，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -MeOD): δ 8.33 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.13-5.82 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 56.8, 24.0 Hz, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.25-1.14 (m, 3H)。MS (ESI+) m/z 525.0 (M+H)+。
实施例60
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用1-甲基哌嗪代替氢氧化铵(25% wt / wt，在水中)，按照制备实施例58m所用的步骤制备实施例60，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.34 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.68-4.40 (m, 3H), 3.69-3.40 (m, 7H), 3.00 (s, 3H), 2.36 (s, 4H), 2.21 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 580.2 (M+H)+。
实施例61
N-(2,6-二甲基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺
用2-异氰酸根合-1,3-二甲基苯代替1-异氰酸根合-2-甲基苯，按照制备实施例52所用的步骤制备实施例61，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 //D2O) δ 7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.86-6.96 (m, 3H), 5.31-5.40 (m, 1H), 4.48-4.53 (m, 2H), 4.11-4.21 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.82 (s, 6H)。MS (ESI+) m/z 491.1 (M+H)+。
实施例62
N-(4-甲氧基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺
用1-异氰酸根合-4-甲氧基苯代替1-异氰酸根合-2-甲基苯，按照制备实施例52所用的步骤制备实施例62，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 //D2O) δ 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 1H), 5.43-5.54 (m, 1H), 4.52 (bs, 2H), 4.02-4.16 (m, 1H), 3.65 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 493.0 (M+H)+。
实施例63
N-(4-乙基苯乙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺
用1-乙基-4-(2-异氰酸根合乙基)苯代替1-异氰酸根合-2-甲基苯，按照制备实施例52所用的步骤制备实施例63，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 //D2O) δ 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.27-5.41 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.02-3.20 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.53-2.58 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 519.1 (M+H)+。
实施例64
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-N-丙基-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺
用1-异氰酸根合丙烷代替1-异氰酸根合-2-甲基苯，按照制备实施例52所用的步骤制备实施例64，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 //D2O) δ 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.94-4.05 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.71-2.92 (m, 2H), 1.25 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 429.1 (M+H)+。
实施例65
N-(3-甲氧基苄基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺
用1-(异氰酸根合甲基)-3-甲氧基苯代替1-异氰酸根合-2-甲基苯，按照制备实施例52所用的步骤制备实施例65，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 //D2O) δ 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.94-4.05 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.71-2.92 (m, 2H), 1.25 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 507.0 (M+H)+。
实施例66
N-(2-氯乙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺
用1-氯-2-异氰酸根合乙烷代替1-异氰酸根合-2-甲基苯，按照制备实施例52所用的步骤制备实施例66，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 //D2O) δ 7.95 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (dt, J = 6.4, 3.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 449.2 (M+H)+。
实施例67
N-(环己基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺
用(异氰酸根合甲基)环己烷代替1-异氰酸根合-2-甲基苯，按照制备实施例52所用的步骤制备实施例67，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 //D2O) δ 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.24-5.37 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.96-4.08 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.83 (m, 1H), 1.45-1.58 (m, 3H), 1.34 (dd, J = 13.7, 1.1 Hz, 1H), 1.09-1.27 (m, 1H), 0.95-1.10 (m, 3H), 0.56-0.70 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 483.1 (M+H)+。
实施例68
N-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺
用2,4-二氟-1-异氰酸根合苯代替1-异氰酸根合-2-甲基苯，按照制备实施例52所用的步骤制备实施例68，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.90-11.98 (m, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.33-7.52 (m, 4H), 7.26 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 1H), 6.88-6.97 (m, 1H), 5.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.98 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+。
实施例69
N-(4-异丙基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺
用1-异氰酸根合-4-异丙基苯代替1-异氰酸根合-2-甲基苯，按照制备实施例52所用的步骤制备实施例69，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 //D2O) δ 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.43-5.57 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.77 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 1.17-1.20 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。MS (ESI+) m/z 505.2 (M+H)+。
实施例70
N-(2,6-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺
用1,3-二氟-2-异氰酸根合苯代替1-异氰酸根合-2-甲基苯，按照制备实施例52所用的步骤制备实施例70，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 //D2O) δ 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+。
实施例71
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺
用1-氟-4-异氰酸根合-2-(三氟甲基)苯代替1-异氰酸根合-2-甲基苯，按照制备实施例52所用的步骤制备实施例71，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 //D2O) δ 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.9, 5.6, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.49-5.56 (m, 1H), 4.53 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.08-4.14 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.97 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 549.0 (M+H)+。
实施例72
4-((10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4-甲酰氨基)甲基)环己烷甲酸乙酯
用4-(异氰酸根合甲基)环己烷甲酸乙酯代替1-异氰酸根合-2-甲基苯，按照制备实施例52所用的步骤制备实施例72，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 //D2O) δ 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.26-5.36 (m, 1H), 4.50 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.95-4.08 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.68-2.83 (m, 2H), 2.03 (tt, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 12.8, 2.2 Hz, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.06-1.19 (m, 6H), 0.60-0.71 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 555.1 (M+H)+。
实施例73
N-(3-甲氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺
用1-异氰酸根合-3-甲氧基丙烷代替1-异氰酸根合-2-甲基苯，按照制备实施例52所用的步骤制备实施例73，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 //D2O) δ 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.29-5.38 (m, 1H), 4.50 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.94-4.04 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 1.47 (p, J = 6.4 Hz, 2H)。MS (ESI+) m/z 555.1 (M+H)+。
实施例74
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-甲苯磺酰基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向4mL小瓶中加入实施例5f (15 mg, 0.04 mmol)、4-甲基苯-1-磺酰氯(19 mg, 0.1 mmol)、二异丙基乙胺 (15 μL, 0.08 mmol)和N,N-二甲基乙酰胺 (0.75 mL)。在50℃加热反应混合物18小时。浓缩反应混合物，通过反相HPLC (C18, CH3CN /水(0.1% TFA)，0-100%梯度)纯化残余物得到标题化合物(1.4 mg, 6%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.66 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.41 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.77-6.80 (m, 2H), 6.72-6.75 (m, 2H), 5.21 (d, J=16.48 Hz, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 4.52 (d, J=4.88 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。MS (APCI+) m/z 498 (M+H)+。
实施例75
4-([1,1'-联苯]-4-基磺酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用联苯-4-磺酰氯代替4-甲基苯-1-磺酰氯，按照制备实施例74所用的步骤制备实施例75，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.66 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.52-7.55 (m, 3H) 7.48 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.42-7.45 (m, 2H) 7.29 (s, 1H) 7.20-7.23 (m, 3H) 6.93 (d, J=8.54 Hz, 2H) 5.29 (d, J=16.48 Hz, 1H) 4.48-4.63 (m, 3H) 3.18 (s, 3H) 2.98 (s, 3H)。MS (APCI+) m/z 560 (M+H)+。
实施例76
4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用4-甲氧基苯-1-磺酰氯代替4-甲基苯-1-磺酰氯，按照制备实施例74所用的步骤制备实施例76，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.65 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.47-7.50 (m, 1H) 7.39-7.43 (m, 1H) 7.24 (s, 2H) 6.78 (d, J=9.16 Hz, 2H) 6.44 (d, J=8.85 Hz, 2H) 5.21 (d, J=16.48 Hz, 1H) 4.57-4.62 (m, 1H) 4.50 (s, 1H) 4.46-4.48 (m, J=2.75 Hz, 1H) 3.69 (s, 3H) 3.49 (s, 3H) 2.97 (s, 3H)。MS (APCI+) m/z 514 (M+H)+。
实施例77
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(苯基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用苯磺酰氯代替4-甲基苯-1-磺酰氯，按照制备实施例74所用的步骤制备实施例77，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.65 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.47-7.51 (m, 1H) 7.41 (dd, J=8.09, 1.98 Hz, 1H) 7.22-7.26 (m, 2H) 7.21 (s, 1H) 6.93-6.98 (m, 2H) 6.88-6.91 (m, 2H) 5.24 (d, J=16.48 Hz, 1H) 4.58-4.62 (m, 1H) 4.48-4.54 (m, 2H) 3.47 (s, 3H) 2.97 (s, 3H)。MS (APCI+) m/z 484 (M+H)+。
实施例78
4-((2-甲氧基苯基)磺酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用2-甲氧基苯-1-磺酰氯代替4-甲基苯-1-磺酰氯，按照制备实施例74所用的步骤制备实施例78，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.74 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.33-7.39 (m, 1H) 7.26-7.30 (m, 2H) 7.12-7.16 (m, 2H) 6.81 (d, J=8.24 Hz, 1H) 6.72 (t, J=7.48 Hz, 1H) 5.25 (d, J=16.48 Hz, 1H) 4.54-4.59 (m, 1H) 4.41-4.52 (m, 2H) 3.58 (s, 3H) 3.44 (s, 3H) 2.99 (s, 3H)。MS (APCI+) m/z 514 (M+H)+。
实施例79
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-((4-苯氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用4-苯氧基苯-1-磺酰氯代替4-甲基苯-1-磺酰氯，按照制备实施例74所用的步骤制备实施例79，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.70 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.47-7.52 (m, 3H) 7.41 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1H) 7.38 (s, 1H) 7.28 (t, J=7.48 Hz, 1H) 7.21 (s, 1H) 7.08 (d, J=7.63 Hz, 2H) 6.91-6.94 (m, 2H) 6.39-6.44 (m, 2H) 5.22 (d, J=16.48 Hz, 1H) 4.58-4.63 (m, 1H) 4.47-4.56 (m, 2H) 3.57 (s, 3H) 2.98 (s, 3H)。MS (APCI+) m/z 576 (M+H)+。
实施例80
4-((4-氟苯基)磺酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用4-氟苯-1-磺酰氯代替4-甲基苯-1-磺酰氯，按照制备实施例74所用的步骤制备实施例80，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.67 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.48-7.51 (m, 1H) 7.42 (dd, J=8.09, 1.68 Hz, 1H) 7.29 (s, 1H) 7.25 (s, 1H) 6.96 (dd, J=8.85, 5.19 Hz, 2H) 6.76 (t, J=8.85 Hz, 2H) 5.23 (d, J=16.48 Hz, 1H) 4.57-4.63 (m, 1H) 4.47-4.56 (m, 2H) 3.51 (s, 3H) 2.98 (s, 3H)。MS (APCI+) m/z 502 (M+H)+。
实施例81
4-(2-萘甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用2-萘甲酰氯代替异丁酰氯，按照制备实施例54所用的步骤制备实施例81，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.96-7.99 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.02 Hz, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.08 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1H), 5.93 (d, J=14.95 Hz, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.20 (d, J=14.65 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 498.1 (M+H)+。
实施例82
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯
在四氢呋喃(1 mL)中合并实施例12d (44.3 mg, 0.100 mmol)和4-氧代丁酸甲酯(58.1 mg，0.500 mmol)。向该悬浮液中添加1M氯化钛(IV) /二氯甲烷(0.200 mL, 0.200 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物20小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶，2-4%甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到标题化合物(38 mg, 70%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.91 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.24 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.04-7.13 (m, 2 H) 6.81-7.02 (m, 3 H) 5.03 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 4.38-4.63 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.55 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 2.35-2.46 (m, 2 H) 1.82-2.03 (m, 1 H) 1.34-1.61 (m, 1 H)。MS (ESI+) m/z 542 (M+H)+。
实施例83
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,7,10-五氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例83a
5-氯-N-(2,4-二氟苯基)嘧啶-4-胺
在甲苯(4 mL)中合并2,4-二氟苯胺(0.433 g, 3.36 mmol)、4,5-二氯嘧啶 (0.5 g, 3.36 mmol)、碳酸铯(2.187 g, 6.71 mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(0.097 g, 0.168 mmol)和醋酸钯(0.038 g, 0.168 mmol)，密封，用氩气鼓泡15分钟并在110℃加热18小时。在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥(无水硫酸钠)，用3-巯基丙基官能化二氧化硅处理，过滤并浓缩。通过色谱法 (硅胶，10-50%乙酸乙酯/庚烷) 纯化得到标题化合物(0.66 g, 81%)。
实施例83b
4-(4-((2,4-二氟苯基)氨基)嘧啶-5-基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
合并实施例83a (0.2 g, 0.828 mmol)、实施例1f (0.355 g, 0.828 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (0.038 g, 0.041 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷 (0.041 g, 0.141 mmol)和碳酸钠(0.307 g, 2.90 mmol)，并用氩气吹扫15分钟。同时用氮气鼓泡4:1的二噁烷/水的溶液(4 mL) 15分钟，并在氩气下通过注射器转移至反应容器中。在80℃搅拌该混合物18小时，冷却，用100mL乙酸乙酯和20mL水稀释，并通过硅藻土过滤而除去元素钯。分离滤液层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥(无水硫酸钠)，用3-巯基丙基官能化硅胶处理，过滤并浓缩。通过色谱法 (硅胶，0.5-4 %甲醇/二氯甲烷) 纯化得到标题化合物(0.272 g, 65%)。
实施例83c
4-(4-((2,4-二氟苯基)氨基)嘧啶-5-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在二噁烷(4 mL)和水(1.333 mL)中合并实施例83b (0.26 g, 0.512 mmol)和氢氧化锂一水合物(0.215 g, 5.12 mmol)，并在50℃加热18小时。冷却混合物，用水稀释，并用1 M HCl将pH调节到pH 9。过滤收集所得固体，用水洗涤并干燥至恒重，得到标题化合物(0.171 g, 94%)。
实施例83d
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,7,10-五氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在甲醇(1.0 mL)中合并实施例83c (0.03 g, 0.085 mmol)和多聚甲醛(0.025 g, 0.849 mmol)，并用盐酸(4M，在1,4-二噁烷中，1.0 mL, 4.00 mmol)处理。将混合物密封，并用微波在130℃加热2小时。冷却混合物，用乙醚稀释并过滤以收集标题化合物，为HCl盐(0.0025 g, 7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.75 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 3H), 7.17 (t, J = 8.39 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 14.95 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.26 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 366 (M+H)+。
实施例84
(R)-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
利用改进的Berger Instruments PrepSFCTM系统对实施例34(13.4 mg，0.026 mmol)进行SFC纯化。手动型Berger系统整合了用于注射样品的Gilson 232自动取样器和用于在大气压下收集级分的Cavro MiniPrepTM移液器(Olson, J.; Pan, J.; Hochlowski, J.; Searle, P.; Blanchard，D. JALA 2002, 7, 69-74)。定制设计的收集槽(shoes)允许收集到18×150 mm管中且甲醇洗涤系统在级分之间洗涤该槽以最大化回收并避免级分的交叉污染。利用SFC ProNToTM软件(1.5.305.15版)和Abbott开发的用于自动取样器和馏分收集器控制的Visual Basic应用步骤来控制该系统。出口压力为100巴，烘箱温度为35℃， ChiralPak OD-H柱(21 x 250 mm, 5微米)上的流动相流速为40mL / min。注射在1.5mL甲醇中的样品溶液。利用SFC ProNToTM软件(1.5.305.15版)和用于自动取样器和馏分收集器控制的定制软件来控制制备型SFC系统。基于UV信号阈收集级分，并利用在线Thermo MSQ质谱进行分子量确认(利用正离子模式ESI电离)。利用Navigator4.0软件和Abbott开发的与SFC控制软件联通的Visual Basic界面获取质谱，得到两种白色固体(实施例84, 6.5 mg, 48%收率)，和实施例85 (6.0 mg, 44%收率)。第一个洗脱的对映异构体随机指定为R-异构体(实施例84) ，第二个洗脱的对映异构体指定为S-异构体(实施例85)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.95-12.00 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.46-6.61 (m, 2H), 6.18-6.29 (m, 1H), 4.44-4.62 (m, 2H), 3.70-4.03 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 0.87-1.03 (m, 3H)。MS (ESI+) m/z 510.1 (M+H)+。
实施例85
(S)-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.95-12.00 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.46-6.61 (m, 2H), 6.18-6.29 (m, 1H), 4.44-4.62 (m, 2H), 3.70-4.03 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 0.87-1.03 (m, 3H)。MS (ESI+) m/z 510.1 (M+H)+。
实施例86
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸 2-甲氧基乙酯
用氯甲酸 2-甲氧基乙酯代替氯甲酸 2-乙基己酯，按照制备实施例53所用的步骤制备实施例86，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.78-7.80 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.20-5.30 (m, 1H), 4.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88-4.20 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.94 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 446.0 (M+H)+。
实施例87
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸乙酯
用氯甲酸乙酯代替氯甲酸 2-乙基己酯，按照制备实施例53所用的步骤制备实施例87，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.78-7.80 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.21-5.27 (m, 1H), 4.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12-4.17 (m, 1H), 3.85-3.99 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.00-1.08 (m, 3H)。MS (ESI+) m/z 416.1 (M+H)+。
实施例88
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸戊酯
用氯甲酸戊酯代替氯甲酸 2-乙基己酯，按照制备实施例53所用的步骤制备实施例88，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.22 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.44-4.54 (m, 2H), 4.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 3.80-3.87 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.03-1.18 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 458.1 (M+H)+。
实施例89
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸 4-氯丁酯
用氯甲酸 4-氯丁酯代替氯甲酸 2-乙基己酯，按照制备实施例53所用的步骤制备实施例89，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.23 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.45-4.54 (m, 2H), 4.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.47-1.58 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 478.0 (M+H)+。
实施例90
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸 萘-2-基酯
用氯甲酸 萘-2-基酯代替氯甲酸 2-乙基己酯，按照制备实施例53所用的步骤制备实施例90，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.76-7.88 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.55-7.63 (m, 1H), 7.39-7.50 (m, 4H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.33-5.46 (m, 1H), 4.46-4.57 (m, 2H), 4.27-4.38 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 513.9 (M+H)+。
实施例91
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸对甲苯酯
用氯甲酸对甲苯酯代替氯甲酸 2-乙基己酯，按照制备实施例53所用的步骤制备实施例91，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.30-5.37 (m, 1H), 4.46-4.56 (m, 2H), 4.22-4.32 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 478.2 (M+H)+。
实施例92
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸新戊酯
用氯甲酸新戊酯代替氯甲酸 2-乙基己酯，按照制备实施例53所用的步骤制备实施例92，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.23 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.44-4.54 (m, 2H), 4.18 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.27-3.29 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 0.62-0.79 (m, 9H)。MS (ESI+) m/z 458.1 (M+H)+。
实施例93
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸苯酯
用氯甲酸苯酯代替氯甲酸 2-乙基己酯，按照制备实施例53所用的步骤制备实施例93，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 2H), 5.30-5.39 (m, 1H), 4.46-4.57 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 464.1 (M+H)+。
实施例94
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸 4-氟苯酯
用氯甲酸 4-氟苯酯代替氯甲酸 2-乙基己酯，按照制备实施例53所用的步骤制备实施例94，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91-6.96 (m, 2H), 5.31-5.38 (m, 1H), 4.46-4.56 (m, 2H), 4.25-4.34 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 482.0 (M+H)+。
实施例95
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸 2-甲氧基苯酯
用氯甲酸 2-甲氧基苯酯代替氯甲酸 2-乙基己酯，按照制备实施例53所用的步骤制备实施例95，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83-6.86 (m, 2H), 5.29-5.36 (m, 1H), 4.45-4.56 (m, 2H), 4.23-4.33 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 494.1 (M+H)+。
实施例96
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸 2-氟乙酯
用氯甲酸 2-氟乙酯代替氯甲酸 2-乙基己酯，按照制备实施例53所用的步骤制备实施例96，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.45-4.55 (m, 3H), 4.34-4.39 (m, 1H), 3.99-4.28 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.94 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 434.0 (M+H)+。
实施例97
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸 4-甲氧基苯酯
用氯甲酸 4-甲氧基苯酯代替氯甲酸 2-乙基己酯，按照制备实施例53所用的步骤制备实施例97，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46-7.56 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 6.82 (s, 4H), 5.30-5.39 (m, 1H), 4.45-4.56 (m, 2H), 4.21-4.34 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 494.0 (M+H)+。
实施例98
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸 丁-2-炔-1-基酯
用氯甲酸 丁-2-炔-1-基酯代替氯甲酸 2-乙基己酯，按照制备实施例53所用的步骤制备实施例98，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.21-5.27 (m, 1H), 4.44-4.55 (m, 4H), 4.13-4.19 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.72 (t, J = 2.3 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 440.1 (M+H)+。
实施例99
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酰胺
实施例99a
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸
在二噁烷(6 mL)和水(2 mL)的混合物中合并实施例82 (375 mg, 0.692 mmol)和氢氧化锂(83 mg，3.5 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物5小时。用水稀释反应混合物，通过添加1M HCl将pH调节至4，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(365 mg，100%)。
实施例99b
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酰胺
在二甲基甲酰胺 (1 mL)中合并实施例99a(31.7 mg，0.060 mmol)、2-(6-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V) (49.6 mg, 0.120 mmol)和二异丙基乙胺 (0.042 mL, 0.240 mmol)。向该溶液中添加0.5M氨/二噁烷(0.240 mL, 0.120 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。用乙酸乙酯和水分配反应混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(C18，CH3CN /水(10 mM乙酸铵)，10-100%)纯化残余物，得到标题化合物(18mg, 57%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.91 (s, 1 H) 7.82 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.01-7.17 (m, 3 H) 6.86-6.99 (m, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 5.01 (dd, J=9.00, 5.95 Hz, 1 H) 4.38-4.55 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 2.10-2.20 (m, 2 H) 1.87-1.98 (m, 1 H) 1.31-1.45 (m, 1 H)。MS (ESI+) m/z 549 (M+Na)+。
实施例100
4-(4-氟苯甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用4-氟苯甲酰氯代替异丁酰氯，按照制备实施例54所用的步骤制备实施例100，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.25-7.33 (m, 1H), 7.10 (ddd, J = 13.0, 8.5, 5.9 Hz, 3H), 6.90-7.03 (m, 3H), 5.66-5.88 (m, 1H), 4.33-4.50 (m, 2H), 4.16 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.84 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 466.1 (M+H)+。
实施例101
4-(3-甲氧基丙酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用3-甲氧基丙酰氯代替异丁酰氯，按照制备实施例54所用的步骤制备实施例101，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.86 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 1H), 5.48-5.61 (m, 1H), 4.52 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.29-3.43 (m, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.33-2.43 (m, 1H), 1.93-2.02 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 430.2 (M+H)+。
实施例102
4-([1,1'-联苯]-4-羰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用[1,1'-联苯]-4-甲酰氯代替异丁酰氯，按照制备实施例54所用的步骤制备实施例102，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39-7.46 (m, 4H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.99-7.06 (m, 1H), 5.70-5.94 (m, 1H), 4.42 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 424.0 (M+H)+。
实施例103
4-(3-环戊基丙酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用3-环戊基丙酰氯代替异丁酰氯，按照制备实施例54所用的步骤制备实施例103，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.86 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 22.9, 9.0 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 5.51-5.59 (m, 1H), 4.52 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 3.89-3.99 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.83-2.10 (m, 2H), 1.19-1.40 (m, 9H), 0.66-0.80 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 468.2 (M+H)+。
实施例104
4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用2-(3-甲氧基苯基)乙酰氯代替异丁酰氯，按照制备实施例54所用的步骤制备实施例104，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.65-7.74 (m, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.16-7.30 (m, 2H), 6.52-6.94 (m, 2H), 6.04-6.18 (m, 1H), 5.49-5.61 (m, 1H), 4.45-4.56 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.95 (s, 4H)。MS (ESI+) m/z 492.1 (M+H)+。
实施例105
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-丙酰基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用丙酰氯代替异丁酰氯，按照制备实施例54所用的步骤制备实施例105，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.81-7.88 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 5.51-5.61 (m, 1H), 4.52 (q, J = 13.8 Hz, 2H), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.13 (dq, J = 14.8, 7.3 Hz, 1H), 1.64-1.81 (m, 1H), 0.72-0.87 (m, 3H)。MS (ESI+) m/z 400.1 (M+H)+。
实施例106
10-甲基-4-(3-甲基丁酰基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用3-甲基丁酰氯代替异丁酰氯，按照制备实施例54所用的步骤制备实施例106，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.81-7.88 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.32-7.47 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 1H), 5.49-5.62 (m, 1H), 4.47-4.59 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.66-1.81 (m, 1H), 0.63-0.69 (m, 3H), 0.43-0.51 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 428.1 (M+H)+。
实施例107
4-(3,3-二甲基丁酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用3,3-二甲基丁酰氯代替异丁酰氯，按照制备实施例54所用的步骤制备实施例107，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.85 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.57-5.64 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 1H), 4.52 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.84-2.01 (m, 2H), 0.69 (s, 9H)。MS (ESI+) m/z 442.2 (M+H)+。
实施例108
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(2-苯基乙酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用2-苯基乙酰氯代替异丁酰氯，按照制备实施例54所用的步骤制备实施例108，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.69-7.74 (m, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H), 6.93-7.01 (m, 2H), 6.54-6.62 (m, 1H), 5.49-5.57 (m, 1H), 4.46-4.57 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.96 (s, 5H)。MS (ESI+) m/z 462.1 (M+H)+。
实施例109
4-苯甲酰基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用苯甲酰氯代替异丁酰氯，按照制备实施例54所用的步骤制备实施例109，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.90-7.96 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.20-7.34 (m, 2H), 7.09-7.18 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.92-7.01 (m, 1H), 5.65-5.87 (m, 1H), 4.41 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.11-4.21 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.82 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 448.0 (M+H)+。
实施例110
4-(4-甲氧基苯甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用4-甲氧基苯甲酰氯代替异丁酰氯，按照制备实施例54所用的步骤制备实施例110，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.72-5.92 (m, 1H), 4.36-4.49 (m, 2H), 4.12 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 5.3 Hz, 6H), 2.85 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 478.1 (M+H)+。
实施例111
4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)-4-氧代丁酸甲酯
用4-氯-4-氧代丁酸甲酯代替异丁酰氯，按照制备实施例54所用的步骤制备实施例111，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.85-7.89 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 5.49-5.58 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.40-3.44 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.28-2.49 (m, 2H), 1.84-2.00 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 458.1 (M+H)+。
实施例112
4-(2,4-二氟苯甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用2,4-二氟苯甲酰氯代替异丁酰氯，按照制备实施例54所用的步骤制备实施例112，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.79 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.00-7.17 (m, 3H), 6.78-6.95 (m, 2H), 5.74-5.85 (m, 1H), 4.33-4.47 (m, 2H), 4.14-4.24 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 484.1 (M+H)+。
实施例113
4-(2-氟苯甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用2-氟苯甲酰氯代替异丁酰氯，按照制备实施例54所用的步骤制备实施例113，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.80-7.86 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.17-7.28 (m, 1H), 6.99-7.14 (m, 2H), 6.83-6.99 (m, 2H), 5.72-5.88 (m, 1H), 4.26-4.49 (m, 2H), 4.12-4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 466.0 (M+H)+。
实施例114
4-(1-萘甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用1-萘甲酰氯代替异丁酰氯，按照制备实施例54所用的步骤制备实施例114，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.74-7.81 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.38-7.49 (m, 2H), 7.16-7.32 (m, 2H), 6.94-7.07 (m, 2H), 6.84-6.92 (m, 1H), 5.89-6.00 (m, 1H), 4.33-4.61 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.59-2.76 (m, 3H)。MS (ESI+) m/z 498.1 (M+H)+。
实施例115
4-(环丙基羰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用环丙基羰基氯代替异丁酰氯，按照制备实施例54所用的步骤制备实施例115，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.83-7.91 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 1H), 5.53-5.66 (m, 1H), 4.44-4.61 (m, 2H), 3.89-4.05 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.18-1.32 (m, 1H), 1.04-1.15 (m, 2H), 0.55-0.66 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 412.1 (M+H)+。
实施例116
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(3-苯基丙酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用3-苯基丙酰氯代替异丁酰氯，按照制备实施例54所用的步骤制备实施例116，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D2O) δ 7.83 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.97-7.06 (m, 3H), 6.76-6.84 (m, 2H), 5.51-5.63 (m, 1H), 4.51 (q, J = 13.9 Hz, 2H), 3.89-4.01 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 476.2 (M+H)+。
实施例117
2-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
在氮气下在四氢呋喃(9.02 mL)中合并实施例12d(0.4 g, 0.902 mmol)和2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙醛(0.683 g, 3.61 mmol)，冷却至0℃，滴加1M氯化钛(IV) /二氯甲烷(3.61 mL, 3.61 mmol)处理得到不透明的红色溶液。在环境温度下搅拌所述溶液72小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱法 (硅胶，0.5-5%甲醇/二氯甲烷) 纯化得到标题化合物，为黄色粉末(0.45 g, 81%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.78 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.81-7.86 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H) 6.99-7.05 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 9.92, 5.34 Hz, 1H), 4.51-4.56 (m, 1H), 4.44-4.48 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.28, 5.34 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 13.28, 10.22 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+。
实施例118
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-甲基丙酰胺
用甲胺代替氨，按照制备实施例99b所用的步骤制备实施例118。通过反相HPLC(C18，CH3CN /水(10 mM乙酸铵)，20-100%)纯化，得到标题化合物(22mg, 68%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.90 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.77 (q, J=4.48 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.02-7.12 (m, 3 H) 6.87-7.00 (m, 2 H) 5.00 (dd, J=9.00, 5.95 Hz, 1 H) 4.33-4.58 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 2.55 (d, J=4.58 Hz, 3 H) 2.07-2.22 (m, 2 H) 1.83-2.00 (m, 1 H) 1.31-1.48 (m, 1 H)。MS (ESI+) m/z 563 (M+Na)+。
实施例119
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)-N,N-二甲基丙酰胺
用二甲胺代替氨，按照制备实施例99b所用的步骤制备实施例119。通过反相HPLC(C18，CH3CN /水(10 mM乙酸铵)，20-100%)纯化，得到标题化合物(24mg, 72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.89 (s, 1 H) 7.83 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H) 7.13-7.20 (m, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.02-7.10 (m, 1 H) 6.97 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.88-6.96 (m, 1 H) 5.03-5.12 (m, 1 H) 4.37-4.57 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 2.94 (s, 3 H) 2.87 (s, 3 H) 2.80 (s, 3 H) 2.28-2.46 (m, 2 H) 1.85-1.95 (m, 1 H) 1.37-1.52 (m, 1 H)。MS (ESI+) m/z 577 (M+Na)+。
实施例120
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用吗啉代替氨，按照制备实施例99b所用的步骤制备实施例120。通过反相HPLC(C18，CH3CN /水(10 mM乙酸铵)，20-100%)纯化，得到标题化合物(28mg, 78%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.89 (s, 1 H) 7.83 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.03-7.16 (m, 3 H) 6.99 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.88-6.94 (m, 1 H) 5.08 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 4.39-4.57 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.37-3.55 (m, 8 H) 2.94 (s, 3 H) 2.40-2.48 (m, 1 H) 2.29-2.39 (m, 1 H) 1.84-1.94 (m, 1 H) 1.38-1.55 (m, 1 H)。MS (ESI+) m/z 619 (M+Na)+。
实施例121
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
用四氢-2H-吡喃-4-胺代替氨，按照制备实施例99b所用的步骤制备实施例121。通过反相HPLC(C18，CH3CN /水(10 mM乙酸铵)，20-100%)纯化，得到标题化合物(28mg, 76%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.90 (s, 1 H) 7.86 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.02-7.13 (m, 3 H) 6.87-6.98 (m, 2 H) 5.00 (dd, J=9.16, 5.80 Hz, 1 H) 4.36-4.57 (m, 2 H) 3.70-3.85 (m, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 2.16 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 1.89-2.00 (m, 1 H) 1.58-1.73 (m, 2 H) 1.27-1.45 (m, 3 H)。MS (ESI+) m/z 633 (M+Na)+。
实施例122
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)-N'-甲基-N'-苯基丙酰肼
用1-甲基-1-苯基肼代替氨，按照制备实施例99b所用的步骤制备实施例122。通过反相HPLC(C18，CH3CN /水(10 mM乙酸铵)，30-100%)纯化，得到标题化合物(20mg, 53%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.95 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 9.95 (s, 1 H) 7.85 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.25 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.13-7.19 (m, 3 H) 6.97-7.12 (m, 3 H) 6.83-6.92 (m, 1 H) 6.64-6.75 (m, 3 H) 5.05 (dd, J=8.85, 6.10 Hz, 1 H) 4.39-4.56 (m, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 2.22-2.32 (m, 2 H) 1.92-2.01 (m, 1 H) 1.43-1.54 (m, 1 H)。MS (ESI+) m/z 654 (M+Na)+。
实施例123
N-苄基-3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酰胺
用苯基甲胺代替氨，按照制备实施例99b所用的步骤制备实施例123。通过反相HPLC(C18，CH3CN /水(10 mM乙酸铵)，30-100%)纯化，得到标题化合物(26mg, 70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.91 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.39 (t, J=5.95 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.27-7.33 (m, 2 H) 7.19-7.25 (m, 4 H) 7.02-7.11 (m, 3 H) 6.97 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 6.81-6.92 (m, 1 H) 5.02 (dd, J=9.00, 5.95 Hz, 1 H) 4.38-4.57 (m, 2 H) 4.25 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 2.25 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 1.91-2.02 (m, 1 H) 1.35-1.56 (m, 1 H)。MS (ESI+) m/z 639 (M+Na)+。
实施例124
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)丙酰胺
用3-氨基四氢噻吩 1,1-二氧化物代替氨，按照制备实施例99b所用的步骤制备实施例124。通过反相HPLC(C18，CH3CN /水(10 mM乙酸铵)，20-100%)纯化，得到标题化合物(27mg, 70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.92 (s, 1 H) 8.31 (dd, J=6.71, 3.66 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.01-7.13 (m, 3 H) 6.88-6.98 (m, 2 H) 4.95-5.05 (m, 1 H) 4.38-4.55 (m, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 3.36-3.44 (m, 1 H) 3.23-3.29 (m, 1 H) 3.06-3.18 (m, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 2.78-2.92 (m, 1 H) 2.27-2.40 (m, 1 H) 2.14-2.24 (m, 2 H) 1.87-2.05 (m, 2 H) 1.37-1.51 (m, 1 H)。MS (ESI+) m/z 667 (M+Na)+。
实施例125
4-(3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替氨，按照制备实施例99b所用的步骤制备实施例125。通过反相HPLC(C18，CH3CN /水(10 mM乙酸铵)，30-100%)纯化，得到标题化合物(46mg, 74%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.89 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.23 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 1 H) 7.11-7.19 (m, 2 H) 7.03-7.11 (m, 1 H) 6.98 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.87-6.95 (m, 1 H) 5.08 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 4.39-4.56 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.38-3.44 (m, 2 H) 3.24-3.30 (m, 6 H) 2.93 (s, 3 H) 2.32-2.46 (m, 2 H) 1.84-1.98 (m, 1 H) 1.43-1.52 (m, 1 H) 1.40 (s, 9 H)。MS (ESI+) m/z 696 (M+H)+。
实施例126
4-(3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替氨，按照制备实施例99b所用的步骤制备实施例126。通过反相HPLC(C18，CH3CN /水(10 mM乙酸铵)，30-100%)纯化，得到标题化合物(48mg, 75%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.91 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.80-7.85 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.02-7.13 (m, 3 H) 6.88-6.98 (m, 2 H) 5.00 (dd, J=9.16, 6.10 Hz, 1 H) 4.34-4.55 (m, 2 H) 3.76-3.86 (m, 2 H) 3.68-3.75 (m, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 2.73-2.88 (m, 2 H) 2.15 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 1.88-1.99 (m, 1 H) 1.61-1.73 (m, 2 H) 1.34-1.48 (m, 10 H) 1.11-1.27 (m, 2 H)。MS (ESI+) m/z 732 (M+Na)+。
实施例127
4-(4-氯苯基)-N-乙基-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺
实施例127a
2-溴-N-(4-氯苯基)苯胺
用2-溴苯胺代替实施例58g，按照制备实施例58h所用的步骤制备实施例127a，得到标题化合物。
实施例127b
1-苄基-4-(2-((4-氯苯基)氨基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
分别用实施例127a代替实施例5c以及用实施例58f代替实施例1f，按照制备实施例5d所用的步骤制备实施例127b，得到标题化合物。
实施例127c
4-(2-((4-氯苯基)氨基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
用实施例127b代替实施例58i，按照制备实施例58j所用的步骤制备实施例127c，得到标题化合物。
实施例127d
4-(4-氯苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酸乙酯
用实施例127c代替实施例58j，按照制备实施例58k所用的步骤制备实施例127d，得到标题化合物。
实施例127e
4-(4-氯苯基)-N-乙基-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺
将实施例127d (150 mg，0.346 mmol)和乙胺(25%在乙醇中，wt / wt)(5mL，0.832 mmol)的混合物密封并在78℃加热2天。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。通过反相HPLC (C18, CH3CN /水(0.1% TFA)，0-100%梯度)纯化残余物得到标题化合物(18 mg, 0.042 mmol , 12.03 %收率)，为浅色固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.37 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 1.32 (m, 3H)。MS (ESI+) m/z 433.0 (M+H)+。
实施例128
乙酸 6-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)己基酯
在氮气下、在5℃在四氢呋喃(2.255 mL)中合并乙酸 7-氧代庚基酯(0.155 g, 0.902 mmol)和实施例12d (0.1 g, 0.225 mmol)，并滴加1M氯化钛(IV) /二氯甲烷(0.676 mL，0.676 mmol)处理得到深红色反应混合物。在环境温度下搅拌反应混合物18小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱法 (硅胶，0.5-4%甲醇/二氯甲烷) 纯化得到标题化合物(0.108 g, 80%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.85 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.49 Hz, 2H), 5.00 (t, J = 6.56 Hz, 1H), 4.40-4.56 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6.56 Hz, 2H) 3.64 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.09-1.67 (m, 10H)。MS (ESI+) m/z 598 (M+H)+。
实施例129
3-(氨基甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在乙醇(14.64 mL)中合并实施例117 (0.45 g, 0.732 mmol)和水合肼(0.733 g, 14.64 mmol)，并在回流下搅拌2小时。使溶液冷却至环境温度，并过滤除去所得的白色固体。浓缩滤液得到残余物。通过反相HPLC(C18，CH3CN / 10mM 乙酸铵/水，10-100%梯度)纯化残余物得到标题化合物(0.280 mg，80%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.84 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.09, 1.98 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 6.89-6.95 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 8.24, 6.41 Hz, 1H), 4.41-4.55 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 12.97, 8.70 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 12.97, 6.26 Hz, 1H)。MS (ESI+) m/z 485 (M+H)+。
实施例130
N-((((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)氨基)(二甲基氨基)甲叉)-N-甲基甲铵
在DMF (0.619 mL)中合并实施例129 (0.03 g, 0.062 mmol)、N-((((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)氨基)(二甲基氨基)甲叉)-N-甲基甲铵 (HCTU, 0.033 g, 0.080 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.032 mL, 0.186 mmol)。向该混合物中添加乙酸(10.63 μL，0.186 mmol)，搅拌该混合物1小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(C18，CH3CN/含0.1% TFA的水，10-100%梯度)纯化得到标题化合物，为三氟乙酸盐(0.03 g, 78%)。1H NMR (500 MHz, 吡啶-d6 ) δ 13.11 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 6.82-6.89 (m, 1H), 6.74-6.79 (m, 1H), 5.95-6.00 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.73 (dd, J = 13.48, 8.71 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 13.48, 6.33 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.77 (s, 12H)。MS (ESI+) m/z 583 (M)+。
实施例131
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(3-氧代-3-(哌嗪-1-基)丙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向实施例125(40 mg, 0.057 mmol)/二氯甲烷(1.5 mL)的混合物中添加三氟乙酸(0.50 mL, 6.5 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物 30分钟并浓缩。向残余物中添加水，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节到7，用声波处理混合物5分钟，过滤，用水洗涤，干燥得到标题化合物(18 mg, 53%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.89 (s, 1 H) 7.83 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.03-7.18 (m, 3 H) 6.97 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 6.87-6.94 (m, 1 H) 5.08 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 4.39-4.60 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.18-3.25 (m, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 2.55-2.61 (m, 4 H) 2.27-2.46 (m, 3 H) 1.83-1.94 (m, 1 H) 1.38-1.57 (m, 1 H)。MS (ESI+) m/z 596 (M+H)+。
实施例132
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-(哌啶-4-基)丙酰胺
向实施例126 (42 mg, 0.059 mmol)/二氯甲烷(1.5 mL)的混合物中添加三氟乙酸(0.50 mL, 6.5 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物 30分钟并浓缩。通过反相HPLC(C18，CH3CN/水(10 mM乙酸铵)，20-100%梯度)纯化，得到标题化合物(15mg, 42%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.77-7.86 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.22 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 7.01-7.13 (m, 3 H) 6.85-6.99 (m, 2 H) 5.00 (dd, J=9.16, 6.10 Hz, 1 H) 4.38-4.56 (m, 2 H) 3.57-3.67 (m, 4 H) 3.39-3.52 (m, 1 H) 2.90-2.99 (m, 5 H) 2.51-2.58 (m, 2 H) 2.15 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 1.89-1.97 (m, 1 H) 1.62-1.72 (m, 2 H) 1.36-1.46 (m, 1 H) 1.20-1.35 (m, 2 H)。MS (ESI+) m/z 610 (M+H)+。
实施例133
二乙酸 4-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丁烷-1,2-二基酯
在氮气下、在5℃，在四氢呋喃(2.2 mL)中合并二乙酸 5-氧代戊烷-1,2-二基酯(0.182 g, 0.902 mmol)和实施例12d (0.1 g, 0.225 mmol)，并滴加1M氯化钛(IV)/甲苯(0.676 mL，0.676 mmol)进行处理。在环境温度下搅拌反应混合物18小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(C18，CH3CN/0.1%TFA/水，10-100%梯度)纯化得到标题化合物(0.038 g, 26%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.87 (s, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 6.96-7.18 (m, 3H), 6.69-6.87 (m, 2H), 5.01 (t, J = 6.71 Hz, 1H), 4.78-4.92 (m, 1H), 4.40-4.56 (m, 2H), 3.85-4.08 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.30-1.79 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 628 (M+H)+。
实施例134
5-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)戊酸甲酯
在氮气下、在5℃，在四氢呋喃(2.3 mL)中合并6-氧代己酸甲酯(0.130 g, 0.902 mmol)和实施例12d (0.1 g, 0.225 mmol)，并滴加1M氯化钛(IV)(0.676 mL，0.676 mmol)/二氯甲烷进行处理。在环境温度下搅拌反应混合物18小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(C18，CH3CN/0.1% TFA/水，10-100%梯度)纯化得到标题化合物(0.069 g, 54 %)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.84 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.76-6.88 (m, 2H), 4.99 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 4.42-4.55 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.19 (t, J = 6.71 Hz, 2H), 1.21-1.66 (m, 6H)。MS (ESI+) m/z 570 (M+H)+。
实施例135
(2-(((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
在N,N-二甲基甲酰胺(0.619 mL)中合并2-(叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(0.022 g, 0.124 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.032 mL，0.186 mmol)和2-(6-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HCTU，0.028 g, 0.068 mmol)，并在环境温度下搅拌15分钟。向该溶液中滴加实施例129(0.03 g, 0.062 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.619 mL)溶液。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(C18，CH3CN/10mM乙酸铵/水，10-100%梯度)纯化得到标题化合物(0.02 g, 50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.93 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.81 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33-7.46 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93-7.09 (m, 4H), 5.20 (dd, J = 8.39, 6.26 Hz, 1H), 4.39-4.53 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.53 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 2H), 2.48-2.51 (m, 9H)。MS (ESI+) m/z 640 (M+H)+。
实施例136
4-(2,4-二氟苯基)-3-(6-羟基己基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在四氢呋喃(1.785 mL)/水(0.892 mL)中合并实施例128的产物(0.08 g, 0.134 mmol)和氢氧化锂一水合物(0.056 g, 1.339 mmol)，并在50℃搅拌反应混合物2小时。将反应混合物冷却至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配，通过小心添加1 M HCl水溶液将pH调节到7。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(C18，CH3CN/0.1%TFA/水，10-100%梯度)纯化得到标题化合物(0.05 g, 67%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.83 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.09, 1.98 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.78-6.89 (m, 2H), 5.00 (t, J = 7.17 Hz, 1H), 4.41-4.54 (m, 2H), 4.32 (t, J = 6.56 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.56 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.20-1.67 (m, 10H)。MS (ESI+) m/z 556 (M+H)+。
实施例137
N-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)苯甲酰胺
在N,N-二甲基甲酰胺(1.238 mL)中合并实施例129的产物(0.03 g, 0.062 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.216 mL, 1.238 mmol)和苯甲酰氯(0.036 mL，0.310 mmol)，并在50℃加热2小时。将反应混合物冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(C18，CH3CN/0.1%TFA/水，10-100%梯度)纯化得到标题化合物(0.023g, 63 %)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.86 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.55 (t, J = 5.49 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44-7.56 (m, 4H), 7.21 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 9.61, 5.34 Hz, 1H), 4.40-4.55 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.96-3.06 (m, 2H), 2.94 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 589 (M+H)+。
实施例138
1-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)-3-苯基脲
在四氢呋喃(1.238 mL)中合并实施例129的产物(0.03 g, 0.062 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.054 mL, 0.310 mmol)和异氰酸苯酯(6.77 μL，0.062 mmol)，并在环境温度下搅拌30分钟。浓缩反应混合物，用反相HPLC(C18，CH3CN/0.1%TFA/水，10-100%梯度)纯化得到标题化合物(0.021 g, 56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.96 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 7.17-7.28 (m, 4H), 7.15 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, 2H), 6.88-6.98 (m, 2H), 6.12 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 4.42-4.56 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.22-3.31 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.94 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 602 (M+H)+。
实施例139
2-氨基-N-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)乙酰胺
将实施例135的产物(0.01 g, 0.016 mmol)在二氯甲烷(2mL)/TFA (1.0 mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时，浓缩并与甲苯共沸三次得到标题化合物，为TFA盐(0.01g, 98%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.03 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.92-7.40 (m, 5H) 5.18 (dd, J = 9.16, 5.49 Hz, 1H), 4.40-4.55 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.43-3.67 (m, 4H), 2.94 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 542 (M+H)+。
实施例140
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3,4-二羟基丁基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在四氢呋喃(1.614 mL)/水(0.807 mL)中合并实施例133的产物(0.038 g, 0.061 mmol)和氢氧化锂(0.029 g, 1.211 mmol)，并在50℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配，并通过小心添加1 M HCl水溶液将pH调节到7。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.028 g, 85%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.85 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 5.04, 2.59 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 6.84-6.99 (m, 3H), 4.97-5.04 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 2H), 4.34-4.41 (m, J = 13.28, 1.98 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.10-3.30 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.19-1.86 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 544 (M+H)+。
实施例141
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺
实施例141a
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
用乙醛酸乙酯代替4-氧代丁酸甲酯，按照制备实施例82所用的步骤制备实施例141a，得到标题化合物，为白色固体。
实施例141b
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸
向250 mL圆底烧瓶中加入实施例141a (0.6446 g, 1.222 mmol)、二氧杂环乙烷(9.16 mL)和水(3.05 mL)，得到黄色溶液。添加氢氧化锂水合物(0.256 g, 6.11 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物72小时。用1N HCl淬灭反应混合物。将所得悬浮液搅拌15分钟，并过滤。固体用水洗涤，在环境温度下干燥过夜，然后在60℃真空烤箱中干燥72小时得到标题化合物(0.5521 g, 90%收率)，为黄色固体。
实施例141c
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺
向250 mL圆底烧瓶中加入实施例141b (0.0473 g, 0.095 mmol)和二氯甲烷(1.894 mL)，得到黄褐色溶液。添加草酰氯(0.021 mL, 0.237 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.733 μL, 9.47 μmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，然后冷却至0℃。添加氢氧化铵(0.186 mL, 4.73 mmol)。在0℃搅拌反应混合物15分钟，并在环境温度下搅拌过夜。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过HPLC (Phenomenex Luna C8 (2) 5 μm 100Å AXIA柱(30mm×75mm)纯化反应混合物。使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)进行梯度洗脱，流速为50mL/min (0-0.5 min 10%A, 0.5-7.0 min线性梯度10-95%A, 7.0-10.0 min 95%A, 10.0-12.0 min线性梯度95-10%A)。注入1.5mL DMSO:甲醇(1:1)中的样品)纯化得到标题化合物(7.0 mg, 15%收率)，为白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.96-12.01 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.93-7.11 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (bs, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.36-4.50 (m, 2H), 2.91 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+。
实施例142
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-羟基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在0℃，向实施例82 (542 mg, 1.00 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液中滴加1.0 M氢化锂铝/四氢呋喃 (1.00 mL, 1.00 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，通过添加水(0.04 mL)、15%氢氧化钠水溶液(0.04 mL)和水(0.12 mL)淬灭反应混合物。将所得混合物搅拌20分钟，用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤并浓缩。残余物用二氯甲烷研制得到标题化合物(413 mg, 80%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93-6.84 (m, 2H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 2H), 4.36 (s, br, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.34-1.25 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 514 (M+H)+。
实施例143
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(3-苯氧基丙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在四氢呋喃 (0.1 mL)中合并实施例142 (31 mg, 0.060 mmol)、苯酚(8.5 mg, 0.090 mmol) 和三苯基膦 (23.6 mg, 0.0900 mmol)，并用声波处理5分钟。向该反应混合物中添加偶氮二甲酸二异丙酯 (0.017 mL, 0.090 mmol)，并将混合物用声波处理6小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱法 (硅胶, 2-4%甲醇/二氯甲烷)纯化残余物。用10%二氯甲烷/庚烷研制由闪式色谱纯化得到的产物，得到标题化合物(18 mg, 51%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93-6.77 (m, 5H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.54-4.42 (m, 2H), 3.89 (s, br, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 590 (M+H)+。
实施例144
(S)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(3-苯氧基丙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
通过用Chiralpak IB 柱对实施例143的产物进行手性色谱纯化，用4:6的甲醇/二氧化碳混合物洗脱。收集含有第一洗脱出的对映异构体的级分并浓缩。该化合物被随机指定为(S)-对映异构体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.88 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92-6.82 (m, 5H), 5.09 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.55-4.42 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 590 (M+H)+。
实施例145
(R)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(3-苯氧基丙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用Chiralpak IB 柱对实施例143的产物进行手性色谱纯化，用4:6的甲醇/二氧化碳混合物洗脱。收集含有第二洗脱出的对映异构体的级分并浓缩。该化合物被随机指定为(R)-对映异构体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.88 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92-6.80 (m, 5H), 5.09 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.55-4.42 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 590 (M+H)+。
实施例146
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例146a
4-(4-氯苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酸
用实施例127d代替实施例58k，按照制备实施例58l所用的步骤制备实施例146a，得到标题化合物。
实施例146b
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向实施例146a (0.12 g, 0.296 mmol)的无水二氯甲烷 (5 mL)溶液中添加草酰氯(0.052 mL, 0.591 mmol)和二甲基甲酰胺(1.1 µl, 0.015 mmol)，并在环境温度下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物浓缩至干，然后真空干燥2小时。残余物再溶于二氯甲烷(5 mL)，并用1-甲基哌嗪 (0.118 g, 1.183 mmol)处理，在环境温度下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物得到粗制标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一反应。
实施例146c
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向实施例146b (100 mg, 0.133 mmol)的无水四氢呋喃 (5 mL)溶液中添加BH3 .四氢呋喃(1.332 mL, 1.332 mmol)，并将反应混合物在65℃搅拌3小时。冷却后，将反应混合物用乙醇(1 mL)淬灭，然后浓缩。添加 3N HCl (2 mL)，并将混合物在78℃加热4小时。将反应混合物冷却至环境温度，并添加5 N NaOH (2 mL) 。然后用二氯甲烷(20 mL x 3)萃取混合物。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC (C18, CH3CN/水(0.01N 碳酸铵), 25-55%梯度)纯化得到标题化合物 (22 mg, 0.044 mmol, 33%收率)，为白色固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.37 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 1.32 (m, 3H)。MS (ESI+) m/z 433.0 (M+H)+。
实施例147
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-甲氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例147a
甲磺酸 3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙基酯
在N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中合并实施例142 (103 mg, 0.200 mmol)、甲磺酰氯 (0.023 mL, 0.30 mmol)和三乙胺(0.056 mL, 0.40 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物20小时。向该反应混合物中添加甲磺酰氯(0.023 mL, 0.30 mmol)和三乙胺(0.056 mL, 0.40 mmol)，并将混合物在环境温度下再搅拌20小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到定量收率的标题化合物。
实施例147b
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-甲氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在四氢呋喃 (1 mL)中合并实施例147a (35.5 mg, 0.0600 mmol)和25%甲醇钠/甲醇(0.027 mL, 0.12 mmol)。在60℃加热反应混合物2小时，冷却并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 2-4%甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(10 mg, 32%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 5.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59-4.48 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.29 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 528 (M+H)+。
实施例148
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-乙氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用21%乙醇钠/乙醇代替25%甲醇钠/甲醇，按照制备实施例147b所用的步骤制备实施例148，得到标题化合物 (16 mg, 49%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 5.08-4.97 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.34-3.25 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.38-1.25 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 542 (M+H)+。
实施例149
4-异丁基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向4 mL小瓶中加入实施例5f (20 mg, 0.058 mmol)、异丁醛(8.36 mg, 0.116 mmol)、乙酸(0.100 mL, 1.747 mmol)和二氯乙烷 (2.0 mL)。密封小瓶并在80℃加热混合物1小时。向该混合物中添加硅胶担载的氰基硼氢化钠 (200 mg, 0.89 mmol/g, 0.178 mmol)，并将混合物在80℃加热4小时。冷却后，过滤反应混合物并浓缩。残余物通过反相HPLC (C18, CH3CN/水(0.1% TFA), 0-100% 梯度)纯化得到标题化合物 (16.4 mg, 71%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.80 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (p, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.62 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 0.69 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。MS (ESI+) m/z 400.1 (M+H)+。
实施例150
4-((1-乙基哌啶-3-基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用1-乙基哌啶-3-甲醛代替异丁醛，按照制备实施例149所用的步骤制备实施例150，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.85 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.24 (dt, J = 17.1, 5.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.08 (t, J = 15.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.19 (d, J = 54.0 Hz, 2H), 3.06-2.66 (m, 7H), 2.63 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.95-1.35 (m, 4H), 0.93 (s, 4H)。MS (ESI+) m/z 469.1 (M+H)+。
实施例151
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮代替异丁醛，按照制备实施例149所用的步骤制备实施例151，得到标题化合物。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.88 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 4.48-4.39 (s, 2H), 3.75-4.3 (m, 2H) 3.73-3.64 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.85-2.77 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 469.1 (M+H)+。MS (ESI+) m/z 428.1 (M+H)+。
实施例152
4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛代替异丁醛，按照制备实施例149所用的步骤制备实施例152，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.76 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.28-7.13 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.57 (d, J = 16.4 Hz, 3H), 3.45 (dd, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.83-2.66 (m, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.39 (dd, J = 26.2, 11.8 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.91-0.47 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 470.1 (M+H)+。
实施例153
4-(4-乙氧基丁-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用4-乙氧基丁-2-酮代替异丁醛，按照制备实施例149所用的步骤制备实施例153，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.65 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (d, J = 18.5 Hz, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.37-4.14 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.54-2.95 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.63 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 444.1 (M+H)+。
实施例154
N-(2-氰基乙基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺
将实施例141b和二异丙基乙胺的储备溶液 (分别为0.13 M 和0.38 M，在N,N-二甲基乙酰胺中, 224 μL)、0.03 mmol 3-氨基丙腈(1.0 当量)和0.09 mmol 二异丙基乙胺 (3.0 当量))、HATU (1-[双(二甲基氨基)甲叉]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐) (0.2 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 224 μL, 0.045 mmol, 1.5 当量)和3-氨基丙腈 (0.40 M，在N,N-二甲基乙酰胺中, 113 μL, 0.045 mmol, 1.5 当量) 从它们各自的来源小瓶中吸出，通过全氟烷氧基混合管(0.2 mm内径)混合，并输入注射回路。将反应部分注入设置在100℃的连续反应器(哈司特镍合金盘管, 0.75 mm内径, 1.8 mL内体积)中，并以180 μL min-1通过反应器(10分钟停留时间)。离开反应器后，反应混合物直接输入注射回路并通过制备型HPLC (Phenomenex Luna C8(2) 5 μm 100Å AXIA柱 (30 mm × 75 mm)，用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)进行梯度洗脱，流速为50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)，注入1.5mL DMSO:甲醇 (1:1))中的样品)纯化得到标题化合物 (12.6 mg, 76%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51-7.67 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.98-7.08 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.38-4.51 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.14 (ddd, J = 13.3, 7.3, 6.0 Hz, 1H), 2.94-3.05 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.96-2.16 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 551.7 (M+H)+。
实施例155
2-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰氨基)乙酸甲酯
用2-氨基乙酸甲酯代替3-氨基丙腈，按照制备实施例154所用的步骤制备实施例155，得到标题化合物(12.7 mg, 74%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.99-7.09 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.38-4.49 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.90 (s, 2H)。MS (ESI+) m/z 571.0 (M+H)+。
实施例156
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-N-苯乙基-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺
用2-苯基乙胺代替3-氨基丙腈，按照制备实施例154所用的步骤制备实施例156，得到标题化合物(15.4 mg, 85%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.09-7.22 (m, 4H), 6.98-7.10 (m, 2H), 6.97 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.47 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.12 (ddd, J = 12.8, 8.8, 5.8 Hz, 1H), 2.87-2.99 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.32 (ddd, J = 13.6, 8.2, 5.6 Hz, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 603.0 (M+H)+。
实施例157
N-丁基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺
用丁-1-胺代替3-氨基丙腈，按照制备实施例154所用的步骤制备实施例157，得到标题化合物(13.8 mg, 83%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.98-7.08 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.36-4.50 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.72 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 1H), 0.81-1.02 (m, 4H), 0.66 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 555.1 (M+H)+。
实施例158
N-环己基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺
用环己胺代替3-氨基丙腈，按照制备实施例154所用的步骤制备实施例158，得到标题化合物(13.1 mg, 75%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48-7.58 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.97 -7.09 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 25.9, 8.2 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.36-4.51 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.24-3.36 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.85 (s, 1H), 1.34-1.55 (m, 4H), 0.86-1.19 (m, 5H), 0.70-0.85 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 581.0 (M+H)+。
实施例159
N-苄基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺
用苯基甲胺代替3-氨基丙腈，按照制备实施例154所用的步骤制备实施例159，得到标题化合物(13.2 mg, 75%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.66-7.80 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67-6.73 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.44-4.57 (m, 2H), 4.27 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.94 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 589.0 (M+H)+。
实施例160
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-N-(3-苯基丙基)-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺
用3-苯基丙-1-胺代替3-氨基丙腈，按照制备实施例154所用的步骤制备实施例160，得到标题化合物(10.77 mg, 58%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.61-7.73 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.09-7.17 (m, 2H), 6.97-7.07 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.32 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.85-3.03 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.20-1.34 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 617.0 (M+H)+。
实施例161
4-(2,4-二氟苯基)-N-异丁基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺
用2-甲基丙-1-胺代替3-氨基丙腈，按照制备实施例154所用的步骤制备实施例161，得到标题化合物(12.7 mg, 76%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.72-7.76 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 15.1, 9.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 2H), 6.98-7.09 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.34-4.42 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (dd, J = 12.8, 7.7 Hz, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.27 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 0.47 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 6H)。MS (ESI+) m/z 555.1 (M+H)+。
实施例162
4-(2,4-二氟苯基)-N-(2-羟乙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺
用2-氨基乙醇代替3-氨基丙腈，按照制备实施例154所用的步骤制备实施例162，得到标题化合物(11.7 mg, 72%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54-7.65 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.98-7.08 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.37-4.52 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.86-3.08 (m, 7H)。MS (ESI+) m/z 543.0 (M+H)+。
实施例163
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-N-(噁唑-4-基甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺
用噁唑-4-基甲胺代替 3-氨基丙腈，按照制备实施例154所用的步骤制备实施例163，得到标题化合物(7.2 mg, 41%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.38-4.52 (m, 2H), 3.84-4.07 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.92 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 580.0 (M+H)+。
实施例164
N-(环丙基甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺
用环丙基甲胺代替3-氨基丙腈，按照制备实施例154所用的步骤制备实施例164，得到标题化合物(13.8 mg, 83%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54-7.64 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.37-4.50 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.60-2.73 (m, 1H), 0.42-0.52 (m, 1H), 0.05-0.18 (m, 2H), -0.21--0.14 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 553.0 (M+H)+。
实施例165
4-(2,4-二氟苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺
用1-氨基-2-甲基丙-2-醇代替3-氨基丙腈，按照制备实施例154所用的步骤制备实施例165，得到标题化合物(12.2 mg, 71%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.73-7.77 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.35-4.48 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.74 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 571.0 (M+H)+。
实施例166
4-(2,4-二氟苯基)-N-(1-(羟基甲基)环丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺
用(1-氨基环丙基)甲醇代替3-氨基丙腈，按照制备实施例154所用的步骤制备实施例166，得到标题化合物(11.5 mg, 68%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.43-7.53 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.94-7.08 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.36-4.53 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.26 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 0.40-0.53 (m, 2H), -0.03-0.13 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 569.0 (M+H)+。
实施例167
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-N-(1-甲基环丙基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺
用1-甲基环丙胺代替3-氨基丙腈，按照制备实施例154所用的步骤制备实施例167，得到标题化合物(10.8 mg, 65%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.94-7.08 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.36-4.52 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.23-0.34 (m, 2H), 0.13-0.18 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 553.0 (M+H)+。
实施例168
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-N-(4-苯基丁基)-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺
用4-苯基丁-1-胺代替3-氨基丙腈，按照制备实施例154所用的步骤制备实施例168，得到标题化合物(14.7 mg, 77%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -D2O) δ 7.70-7.72 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 6.98-7.19 (m, 6H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.32-4.44 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.97 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.68-2.81 (m, 1H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.11-1.25 (m, 2H), 0.96-1.11 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 630.9 (M+H)+。
实施例169
4-(3,3-二甲基丁酰基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在二甲基乙酰胺(0.870 mL)中合并实施例42c的产物 (0.0 5g, 0.174 mmol)、叔丁基乙酰氯(0.028 g, 0.209 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺 (2.126 mg, 0.017 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.152 mL, 0.870 mmol)，并在50℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC (C18, CH3CN/0.1% TFA/水, 10-100% 梯度)纯化得到标题化合物(0.012 g, 18%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.60 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.53 (d, J = 10.38 Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 5.59 (d, J = 14.65 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 14.95 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.79-1.92 (m, 2H), 0.70 (s, 9H)。MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+。
实施例170
((反式)-4-(10-甲基-7-(甲基磺酰基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
实施例170a
(反式-4-((2-溴-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯(0.403 g, 1.592 mmol)和(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.352 g, 1.592 mmol)在二甲亚砜(12 mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.32 mL, 1.831 mmol)中的混合物在100℃加热4小时。将反应混合物冷却至环境温度，并在氯化铵水溶液和乙醚之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶闪式柱色谱法纯化，用25%乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(0.390 g, 0.872 mmol, 55%收率)。
实施例170b
((反式)-4-((2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将实施例170a (0.380 g, 0.849 mmol)、实施例1f (0.382 g, 0.892 mmol)、氟化铯(0.387 g, 2.550 mmol)和四(三苯基膦)钯(0.098 g, 0.085 mmol) 在二甲氧基乙烷 (20 mL) 和甲醇(10 mL)中的混合物在氩气氛下、在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至环境温度，并添加过量的5N氢氧化钠溶液(8 mL)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，然后在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶闪式柱色谱法纯化，用2%甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物(0.279 g, 0.543 mmol, 64%收率)。
实施例170c
((反式)-4-(10-甲基-7-(甲基磺酰基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在环境温度下，向实施例170b (0.048 g, 0.093 mmol)和多聚甲醛(0.048 g, 1.599 mmol)在四氢呋喃 (1.0 mL)中的搅拌混合物中添加1M四氯化钛/甲苯溶液 (0.187 mL, 0.187 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物悬浮液1小时，然后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC (C18, CH3CN/水(0.1%TFA), 0-100%梯度)纯化得到标题化合物 (0.0043 g, 9%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.83 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 1.83-1.55 (m, 4H), 1.52-1.25 (m, 11H), 1.16-0.95 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 527.1 (M+H)+。
实施例171
4-((反式)-4-氨基环己基)-10-甲基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用三氟乙酸(0.20 mL)处理实施例170c(0.0114 g, 0.022 mmol)/二氯甲烷(1 mL)，并在环境温度下搅拌1小时。浓缩反应混合物，真空干燥得到标题化合物，为三氟乙酸盐 (0.0113 g, 97%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 4H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.12 (bs, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.09-2.90 (m, 2H), 1.87 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.47 (dd, J = 23.8, 11.1 Hz, 2H), 1.29-1.18 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 427.1 (M+H)+。
实施例172
4-(环丙基磺酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用环丙烷磺酰氯代替4-甲基苯-1-磺酰氯，按照制备实施例74所用的步骤制备实施例172，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /D20) δ 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.12 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 30.5, 15.1 Hz, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 1H), 0.49 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 0.35-0.24 (m, 1H)。MS (APCI+) m/z 448.0 (M+H)+。
实施例173
5,7-二氟-10-甲基-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸乙酯
实施例173a
5,7-二氟-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-1-甲酸叔丁酯
在二甲基乙酰胺(11.98 mL)中合并实施例42c的产物(0.86 g, 2.99 mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.98 g, 4.49 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺 (0.018 g, 0.150 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.569 mL, 8.98 mmol)，并在50℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥, 过滤并浓缩得到标题化合物(1.0 g, 86%)。
实施例173b
5,7-二氟-10-甲基-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-1,4(3H)-二甲酸 1-叔丁酯 4-乙酯
在二甲基乙酰胺(9 mL)中合并实施例173a的产物 (0.7 g, 1.807 mmol)、氯甲酸乙酯(0.7 g, 6.45 mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V) (1.0 g, 2.63 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.6 mL, 9.16 mmol)，并在50℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶, 0-60%乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物(0.57 g, 69%)。
实施例173c
5,7-二氟-10-甲基-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸乙酯
将实施例173b的产物(0.57 g, 1.241 mmol)/二氯甲烷(5 mL)/TFA (5 mL)在环境温度下搅拌1小时，浓缩，并与二氯甲烷共沸三次。通过在最少量的9:1的二氯甲烷/甲醇中研制纯化，得到标题化合物 (0.427 g, 96%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 10.68, 1.53 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 5.25 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 0.99 (t, J = 7.17 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 360 (M+H)+。
实施例174
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-3-(3-(甲基氨基)丙基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在四氢呋喃(1 mL)中合并实施例147a (35.5 mg, 0.0600 mmol)、2.0 M甲胺/四氢呋喃(0.150 mL, 0.300 mmol)和碳酸钾(24.9 mg, 0.180 mmol)。在60℃加热反应混合物2小时，冷却并浓缩。残余物通过反相HPLC (C18, CH3CN/水(10 mM 乙酸铵), 20-100% 梯度)纯化得到标题化合物(19 mg, 60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93-6.82 (m, 2H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.56-4.42 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.36-1.24 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 527 (M+H)+。
实施例175
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用2.0 M二甲胺/四氢呋喃代替2.0 M甲胺/四氢呋喃，按照制备实施例174所用的步骤制备实施例175，得到标题化合物(20 mg, 62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.84 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93-6.83 (m, 2H), 5.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53-4.42 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.21-2.03 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 541 (M+H)+。
实施例176
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向实施例60 (110 mg, 0.190 mmol)的无水四氢呋喃 (5 mL)溶液中添加BH3·THF (1.896 mL, 1.896 mmol)，并将反应混合物在65℃搅拌18小时。将反应混合物用乙醇(1 mL)淬灭，接着添加HCl(3 M, 2 mL)。在70℃再搅拌混合物4小时。蒸发溶剂，残余物用5 N NaOH(2 mL)处理，混合物用二氯甲烷 (20 mL x3)萃取。浓缩合并的有机层，残余物通过HPLC(C18, 30%-40%乙腈/0.1%氢氧化铵水溶液)纯化得到标题化合物(15 mg, 0.026 mmol, 14%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.87 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.66-4.34 (m, 3H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.47-2.27 (m, 8H), 2.17 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 566.2 (M+H)+。
实施例177
2-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-7-基)乙腈
实施例177a
2-(4-氨基-3-溴苯基)乙腈
向在冰浴中冷却的2-(4-氨基苯基)乙腈(3.0 g, 22.70 mmol)的40 mL二甲基甲酰胺溶液中逐份添加N-溴琥珀酰亚胺(4.04 g, 22.70 mmol)。在0℃搅拌混合物30分钟，然后在环境温度下搅拌1小时。添加水。过滤收集沉淀物，用水洗涤，并在真空烘箱中在40℃干燥得到标题化合物 (3.56g, 16.9 mmol, 74.4%收率)。
实施例177b
2-(4-氨基-3-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙腈
将实施例177a (0.739 g, 3.50 mmol)、实施例1f (1.5g, 3.50 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (0.080 g, 0.088 mmol)、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(0.051 g, 0.175 mmol)和磷酸钾(2.230 g, 10.51 mmol)在30 mL二噁烷和10 mL水中的混合物在80℃、在氮气下加热2小时。添加水，混合物用乙酸乙酯(3X)萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，残余物通过柱色谱法 (硅胶, 0-40%乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化得到标题化合物(0.933 g, 2.157 mmol, 61.6%收率)。
实施例177c
{4-[(4-氟苯基)氨基]-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}乙腈
将实施例177b (120 mg, 0.277 mmol)、1-溴-4-氟苯(48.6 mg, 0.277 mmol)、碳酸铯(226 mg, 0.694 mmol)和二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(X-phos) (13.23 mg, 0.028 mmol)在4 mL甲苯和1 mL叔丁醇中的混合物在Biotage Initiator微波炉中于150℃加热40分钟。然后浓缩反应混合物。残余物用1 mL 4N NaOH水溶液和3 mL二噁烷处理。所得混合物于80℃在微波炉中加热20分钟。添加水，混合物用乙酸乙酯(3X)萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，残余物通过柱色谱法(硅胶, 0-10%甲醇/二氯甲烷梯度)纯化得到标题化合物(43 mg, 0.115 mmol, 41.6%收率)。
实施例177d
2-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-7-基)乙腈
向实施例177c (36mg, 0.097 mmol)和多聚甲醛(43.5 mg, 1.450 mmol)在2 mL四氢呋喃中的混合物添加氯化钛(IV)(193 µL, 0.193 mmol, 1.0 M甲苯溶液)。在环境温度下搅拌深红色混合物3小时。用冰浴冷却混合物并用水淬灭，用乙酸乙酯(2X)萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，残余物通过柱色谱法(硅胶, 0-10%甲醇/二氯甲烷梯度)纯化得到标题化合物(12 mg, 0.031 mmol, 32%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.62-11.28 (m, 1H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.79-6.71 (m, 2H), 6.47-6.34 (m, 2H), 4.85-4.62 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.56 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 385.2 (M+H)+。
实施例178
4-(2,2-二甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用2,2-二甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙醛代替异丁醛，按照制备实施例149所用的步骤制备实施例178，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 13.69-12.65 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.34(s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.20-2.85 (m, 4H) 1.83-1.68 (m, 4H), 0.99 (s, 6H)。MS (ESI+) m/z 483.1 (M+H)+。
实施例179
2-(3-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)吡咯烷-1-基)乙酸
用2-(3-氧代吡咯烷-1-基)乙酸代替异丁醛，按照制备实施例149所用的步骤制备实施例179，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 13.47-13.38 (m, 1H), 8.10-8.01 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.47-7.29 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.39-3.77 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.58-3.16 (m, 4H), 3.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 1H)。MS (APCI+) m/z 471.1 (M+H)+。
实施例180
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(2-甲基四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用2-甲基二氢呋喃-3(2H)-酮代替异丁醛，按照制备实施例149所用的步骤制备实施例180，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d 5) δ 13.49-13.40 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45-7.27 (m, 2H), 4.82-4.68 (m, 2H), 4.68-3.92 (m, 5H), 3.86-3.40 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.25-1.85 (m, 2H), 1.36-1.14 (m, 3H)。MS (APCI+) m/z 428.1 (M+H)+。
实施例181
10-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用1-甲基哌啶-4-酮代替异丁醛，按照制备实施例149所用的步骤制备实施例181，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d 5) δ 14.00-13.44 (m, 1H), 8.17-7.99 (m, 1H), 7.58-7.42 (m, 2H), 7.42-7.28 (m, 2H), 4.89-4.71 (m, 2H), 4.67-4.11 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.53-3.30 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 3H), 2.90-2.6 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.27-1.52 (m, 4H)。MS (APCI+) m/z 441.1 (M+H)+。
实施例182
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮代替异丁醛，按照制备实施例149所用的步骤制备实施例182，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d 5) δ 13.52-13.29 (m, 1H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52-7.28 (m, 2H), 4.84-4.69 (m, 2H), 4.60-3.66 (m, 4H), 3.65-3.56 (m, 3H), 3.53-3.16 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.72-2.56 (m, 1H), 2.21-1.19 (m, 5H)。MS (APCI+) m/z 428.1 (M+H)+。
实施例183
4-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用1-异丙基哌啶-4-甲醛代替异丁醛，按照制备实施例149所用的步骤制备实施例183，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d 5) δ 13.69-12.65 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 4.81-4.71 (m, 2H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.54-3.19 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.06-2.88 (m, 2H), 2.78-2.53 (m, 2H), 1.97 (dddd, J = 9.6, 8.6, 5.4, 2.1 Hz, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.18-1.02 (m, 6H)。MS (APCI+) m/z 483.1 (M+H)+。
实施例184
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(1-(2-氧代四氢呋喃-3-基)乙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用3-乙酰基二氢呋喃-2(3H)-酮代替异丁醛，按照制备实施例149所用的步骤制备实施例184，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d 5) δ 13.48-13.34 (m, 1H), 8.10-8.01 (m, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.50-7.31 (m, 2H), 4.80-4.67 (m, 2H), 4.40-3.98 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18-1.77 (m, 3H)。MS (APCI+) m/z 456.1 (M+H)+。
实施例185
4-(1-甲氧基丙-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用1-甲氧基丙-2-酮代替异丁醛，按照制备实施例149所用的步骤制备实施例185，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d 5) δ 13.89-12.95 (m, 1H), 8.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.44-7.34 (m, 1H), 4.71 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.63-4.06 (m, 2H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 3H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.40-3.27 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.09 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.27-1.12 (m, 3H)。MS (APCI+) m/z 416.0 (M+H)+。
实施例186
4-(4-甲氧基丁-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用4-甲氧基丁-2-酮代替异丁醛，按照制备实施例149所用的步骤制备实施例186，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d 5) δ 13.63-13.11 (m, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.36 (m, 4H), 4.88-4.51 (m, 2H), 4.51-3.96 (m, 2H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.47-3.34 (m, 1H), 3.33-3.20 (m, 1H), 3.17-2.99 (m, 6H), 2.06-1.87 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 1H), 1.31-1.05 (m, 3H)。MS (APCI+) m/z 430.0 (M+H)+。
实施例187
10-甲基-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用1-甲基吡咯烷-3-酮代替异丁醛，按照制备实施例149所用的步骤制备实施例187，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d 5) δ 13.57-13.33 (m, 1H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.51-7.29 (m, 2H), 4.81-4.69 (m, 2H), 4.69-4.06 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.62-3.16 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.92-2.74 (m, 3H), 2.35-1.91 (m, 2H).MS (APCI+) m/z 427.1 (M+H)+。
实施例188
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮代替异丁醛，按照制备实施例149所用的步骤制备实施例188，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d 5) δ 13.48-13.34 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 1H), 4.90-4.63 (m, 2H), 4.54-3.64 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.51-3.15 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.83-1.44 (m, 4H), 1.38-1.01 (m, 4H)。MS (APCI+) m/z 456.1 (M+H)+。
实施例189
10-甲基-4-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用1-甲基氮杂环庚烷-4-酮代替异丁醛，按照制备实施例149所用的步骤制备实施例189，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d 5) δ 13.83-13.26 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 18.6, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50-7.27 (m, 3H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.54-4.45 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.59-3.20 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.39-1.46 (m, 6H)。MS (APCI+) m/z 455.2 (M+H)+。
实施例190
4-(1-乙基哌啶-3-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用1-乙基哌啶-3-酮代替异丁醛，按照制备实施例149所用的步骤制备实施例190，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d 5) δ 13.83-12.95 (m, 1H), 8.08-8.00 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49-7.35 (m, 2H), 4.84-4.58 (m, 2H), 4.65-3.76 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.47-3.19 (s, 2H), 3.20-3.14 (m, 3H), 3.11-2.55 (m, 4H), 2.40-1.58 (m, 4H), 1.16-1.02 (m, 3H)。MS (APCI+) m/z 455.0 (M+H)+。
实施例191
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醛代替异丁醛，按照制备实施例149所用的步骤制备实施例191，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d 5) δ 13.45-13.38 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.29-3.13 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 1.56-1.28 (m, 5H), 1.26-1.07 (m, 2H)。MS (APCI+) m/z 456.1 (M+H)+。
实施例192
4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)苄腈
实施例192a
4-((4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)苄腈
向20 mL微波小瓶中加入4-氨基苄腈 (0.121 g, 1.023 mmol)、实施例9a (0.2549 g, 1.023 mmol)、醋酸钯(9.19 mg, 0.041 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.039 g, 0.082 mmol)、碳酸铯(0.467 g, 1.432 mmol)、甲苯(8.5 mL)和叔丁醇(1.7 mL)，得到黄色悬浮液。密封该管，在Biotage Creator中在150℃加热反应混合物保持 15分钟固定时间。通过2 g Celite SPE柱过滤反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤。用饱和氯化钠水溶液洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(20-100%乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物(0.100 g, 34%收率)。
实施例192b
4-((2-溴-4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)苄腈
向250 mL圆底烧瓶中加入实施例192a (0.100 g, 0.349 mmol)/乙酸(3.49 mL)，得到白色悬浮液。相隔10分钟分2份添加N-溴琥珀酰亚胺(0.062 g, 0.349 mmol) 。添加第一份N-溴琥珀酰亚胺后，添加 3 mL二甲基甲酰胺。在环境温度下搅拌反应混合物4小时。用30 mL 10%硫代硫酸钠淬灭反应混合物，并用水稀释。将反应混合物用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用2N NaOH洗涤2次(直到水层的pH >7)，并用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(50-100% 乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物 (0.1007 g, 79%收率)，为白色固体。
实施例192c
4-((2-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)苄腈
用实施例192b代替实施例6a，按照制备实施例6b所用的步骤制备实施例192c，得到标题化合物(0.115 g, 78%收率)，为白色固体。
实施例192d
4-((2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)苄腈
用实施例192c代替实施例12c，按照制备实施例12d所用的步骤制备实施例192d，得到标题化合物(0.0575 g, 68%收率)。
实施例192e
4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)苄腈
用实施例192d代替实施例12d以及用多聚甲醛代替4-氧代丁酸甲酯，按照制备实施例82所用的步骤制备实施例192e，得到标题化合物(0.0277 g, 47%收率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.88-11.93 (m, 1H), 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 4H), 6.48-6.58 (m, 2H), 5.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.71-4.42 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 445.2 (M+H)+。
实施例193
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-2-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例193a
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-2-(吗啉-4-羰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用吗啉代替氢氧化铵(25% wt/wt水溶液)，按照制备实施例58m所用的步骤制备实施例193a，得到标题化合物。
实施例193b
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-2-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用实施例193a代替实施例146b，按照制备实施例146c所用的步骤制备实施例193b，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.90 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H),5.24-5.20 (m, 1H), 4.61-4.38 (m, 3H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 5H), 3.54(s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.46-2.36 (m, 4H)。MS (ESI+) m/z 553.2 (M+H)+。
实施例194
N-乙基-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺
实施例194a
2-溴-N-(4-氟苯基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
在氩气氛、室温下，向100 mL烧瓶中加入实施例58g (2 g, 7.57 mmol)、1-氟-4-碘苯(3.36 g, 15.14 mmol)、醋酸钯(II)(0.085 g, 0.379 mmol)、xantphos(0.219 g, 0.379 mmol)、Cs2CO3(2.52 g, 7.72 mmol)和无水二噁烷(40 mL)。在110℃加热混合物18小时。冷却后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤。除去溶剂，残余物通过硅胶色谱法纯化，用10/1至2/1石油醚/乙酸乙酯进行梯度洗脱得到标题化合物(1.1 g, 2.9 mmol, 39%收率)，为黄色固体。
实施例194b
1-苄基-4-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
合并实施例58f (0.8 g, 1.192 mmol)、实施例194a (0.498 g, 1.251 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.035 g, 0.119 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (0.055 g, 0.060 mmol)和K3PO4 (0.632 g, 2.98 mmol)的混合物，并用氩气吹扫30分钟。用氮气鼓泡1,4-二噁烷(10 mL)和水(2.500 mL)的溶液30分钟，并在氩气下通过注射器转移到反应容器中。在60℃搅拌反应混合物4小时。用乙酸乙酯(150 mL)和水(50 mL)处理该混合物，过滤出未溶的固体，并用乙酸乙酯洗涤若干次。真空干燥所得固体得到标题化合物(0.58 g, 0.711 mmol, 59.6%收率)。
实施例194c
4-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在90℃，将实施例194b (0.58 g, 0.987 mmol)、茴香醚(0.216 mL, 1.974 mmol)和浓H2SO4(0.5 mL, 9.38 mmol)在TFA (10 mL, 130 mmol)中的混合物加热6小时。减压除去过量的TFA，并在水(10 mL)和乙酸乙酯(50 mL)之间分配残余物。分离出有机层，水层用另外的乙酸乙酯萃取两次 (20 mL)。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10 mL)洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液(10 mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.24 g, 0.241 mmol, 24.4%收率)。
实施例194d
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酸乙酯
在微波下于130℃加热实施例194c (0.31 g, 0.623 mmol)、HCl (4 M在二噁烷中) (4 mL, 16.00 mmol)和多聚甲醛(0.374 g, 12.46 mmol)在甲醇(2.5 mL)中的混合物1.5小时。减压除去溶剂得到标题化合物。
实施例194e
N-乙基-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺
将实施例194f (150 mg, 0.294 mmol)和乙胺(25%，在乙醇中，wt/wt) (5 mL, 0.832 mmol)的混合物密封并在78℃加热2天。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。残余物通过反相制备型HPLC (C18, 30-60%乙腈/0.01 N NH4CO3/水)纯化得到标题化合物(25 mg, 0.049 mmol, 16.7%收率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.15 (brs, 1H), 8.30 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 8.2Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88-6.77(m, 2H), 6.39-6.29 (m, 2H), 6.33-5.88 (m, 1H), 4.81-4.14 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.34-3.32 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.24-1.15 (m, 3H)。MS (ESI+) m/z 509.2 (M+H)+。
实施例195
5-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例195a
2-环丙基-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
向5 mL微波小瓶中加入实施例12b (0.2287 g, 0.608 mmol)、环丙基硼酸(0.209 g, 2.432 mmol)、碳酸铯(0.990 g, 3.04 mmol)和二氯化双三苯基膦钯(II) (0.021 g, 0.030 mmol)。密封该管，用氮气吹扫混合物30分钟。添加脱气的二噁烷(2.53 mL)和水(0.507 mL)。在100℃加热反应混合物过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱法(10-70% 乙酸乙酯/庚烷)纯化反应混合物得到标题化合物(0.143 g, 70%收率)。
实施例195b
2-溴-6-环丙基-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
向250 mL圆底烧瓶中加入实施例195a和乙酸(1.41 mL)，得到黄褐色溶液。添加N-溴琥珀酰亚胺(0.079 g, 0.445 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。用硫代硫酸钠(10 mL 10 %)终止反应，并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯(2x)萃取反应混合物。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶, 10-70%乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物得到标题化合物(0.111 g, 63%收率)。
实施例195c
4-(3-环丙基-2-((2,4-二氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向250 mL圆底烧瓶中加入实施例195b (0.111 g, 0.268 mmol)、实施例1f (0.104 g, 0.243 mmol)、碳酸钠(0.090 g, 0.851 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(0.011 g, 0.012 mmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.012 g, 0.041 mmol)。用氮气吹扫固体30分钟。添加脱气的二噁烷(1.946 mL)和水(0.487 mL)。在60℃加热反应混合物3小时。将反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶, 0-5%甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到标题化合物(0.155 g, 100%收率)。
实施例195d
4-(3-环丙基-2-((2,4-二氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向100 mL 圆底烧瓶中加入实施例195c (0.1553 g, 0.244 mmol)、氢氧化锂水合物(0.102 g, 2.435 mmol)、二噁烷(1.826 mL)和水(0.609 mL)。在50℃加热反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶, 0-5%甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到标题化合物(0.0792 g, 67%收率)。
实施例195e
5-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向250 mL圆底烧瓶中加入实施例195d (0.0792 g, 0.164 mmol)、多聚甲醛(0.074 g, 0.819 mmol)和四氢呋喃(1.638 mL)。添加氯化钛(IV) (0.328 mL, 0.328 mmol)，在室温搅拌反应混合物1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁和巯基丙基硅胶干燥1小时。通过10g Celite SPE柱过滤浆液并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶, 0-5%甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到标题化合物(0.0609 g, 75%收率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.79-11.84 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96-7.05 (m, 1H), 6.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.59-6.68 (m, 1H), 6.24-6.34 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.19 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.35-4.56 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.07-2.18 (m, 1H), 0.83-0.94 (m, 1H), 0.62-0.72 (m, 2H), 0.28-0.37 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 496.1 (M+H)+。
实施例196
(4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
用乙酸(0.437 mL, 7.630 mmol)处理实施例5f (0.262 g, 0.763 mmol)和(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.332 g, 1.526 mmol)的二氯甲烷 (17 mL)混合物。在60℃搅拌反应混合物1.5小时，然后冷却至0℃，并用三乙酰氧基硼氢化钠(0.340 g, 1.526 mmol)处理。将反应混合物移离0℃冰浴，并在环境温度下搅拌18小时。缓慢添加饱和碳酸氢钠溶液以淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶上的闪式色谱法纯化残余物，用1%甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物，为顺式和反式异构体的混合物(0.304 g, 0.543 mmol, 74%收率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.87-11.77 (m, 2H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.31-7.12 (m, 6H), 6.81-6.70 (m, 1H), 6.53-6.48 (m, 1H), 4.54-4.30 (m, 6H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.67-3.57 (m, 6H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 1.96-1.47 (m, 8H), 1.39-1.32 (m, 18H), 1.26-1.13 (m, 6H), 0.95-0.85 (m, 2H). )。MS (ESI+) m/z 541.2 (M+H)+。
实施例197
((反式)-4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
通过反相HPLC(C18, CH3CN/水(0.1% TFA), 5-70%梯度)纯化实施例196 (0.025 mg, 0.046 mmol)(顺式和反式异构体的混合物)。收集第一洗脱出的异构体的级分，浓缩，并在真空下保持以除去残余的三氟乙酸而得到标题化合物(0.008 g, 0.015 mmol)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 (bs, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.58 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.81-1.55 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.20-1.16 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 541.0 (M+H)+。
实施例198
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例198a
4-氯-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)苯胺
向20 mL微波小瓶中加入4-氯苯胺(0.129 g, 1.012 mmol)、实施例9a (0.2522 g, 1.012 mmol)、醋酸钯(9.09 mg, 0.040 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.039 g, 0.081 mmol)、碳酸铯(0.462 g, 1.417 mmol)、甲苯(8.44 mL)和叔丁醇(1.687 mL)。密封该管，在Biotage Creator微波下在150℃加热反应混合物保持15分钟固定时间。通过Celite SPE柱 (2 g)过滤反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤。用饱和氯化钠水溶液洗涤反应混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶, 20-100%乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物得到标题化合物(0.255 g, 85%收率)。
实施例198b
2-溴-N-(4-氯苯基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
向250 mL圆底烧瓶中加入实施例198a (0.2553 g, 0.863 mmol)和乙酸(8.63 mL)。相隔10分钟分2份添加N-溴琥珀酰亚胺(0.154 g, 0.863 mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时。用硫代硫酸钠(30 mL, 10 %)淬灭反应混合物并用水稀释。用乙酸乙酯(2x)萃取反应混合物。合并的有机层用2N氢氧化钠洗涤直到水层的pH>7，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶, 50-100%乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物得到标题化合物(0.198 g, 61%收率)。
实施例198c
4-(2-((4-氯苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向250 mL 圆底烧瓶中加入实施例198b (0.1981 g, 0.529 mmol)、实施例1f (0.206 g, 0.481 mmol)、碳酸钠(0.178 g, 1.682 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(0.022 g, 0.024 mmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.024 g, 0.082 mmol)。用氮气流吹扫固体1小时，添加脱气的二噁烷(4.0 mL)和水(1.0 mL)。在60℃加热反应混合物3小时。将反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱法(0-5%甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到黄褐色固体。用二氯甲烷和庚烷研制固体并过滤得到标题化合物(0.167 g, 58%收率)。
实施例198d
4-(2-((4-氯苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向4 mL小瓶中加入实施例198c (0.1673 g, 0.281 mmol)、氢氧化锂水合物(0.118 g, 2.81 mmol)、二噁烷(1.40 mL)和水(0.47 mL)。在50℃加热反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶, 0-5%甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到标题化合物(0.0795 g, 64%收率)。
实施例198e
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向250 mL 圆底烧瓶中加入实施例198d (0.0794 g, 0.180 mmol)、多聚甲醛(0.081 g, 0.898 mmol)和四氢呋喃(1.797 mL)。添加氯化钛(IV) (0.359 mL, 0.359 mmol)，在室温搅拌反应混合物1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱法(硅胶, 0-5%甲醇/二氯甲烷)纯化残余物得到标题化合物(0.0596 g, 73%收率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.86 (bs, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.37-4.66 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 454.1 (M+H)+。
实施例199
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲腈
在0℃下，向实施例58m (50 mg, 0.101 mmol)和三乙胺(0.028 mL, 0.201 mmol)在四氢呋喃(1 mL)中的悬浮液中滴加三氟乙酸酐 (0.043 mL, 0.302 mmol)，并将反应混合物在环境温度下再搅拌60分钟。除去溶剂，残余物通过反相HPLC (C8柱, CH3CN/水(0.01 N碳酸铵, 25%-55%)纯化得到标题化合物(5 mg, 10.44 µmol, 10%收率)，为灰色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.36 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.23-5.13 (m, 1H), 4.70-4.47 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 479.0 (M+H)+。
实施例200
4-(2,4-二氟苯基)-3-(羟基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例200a
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
在四氢呋喃(2 mL)中合并实施例12d (89 mg, 0.20 mmol)和2-氧代乙酸乙酯(0.119 mL, 0.600 mmol)。向该悬浮液中添加1M氯化钛(IV)/二氯甲烷(0.400 mL, 0.400 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物20小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 2-4% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(78 mg, 74 %)。
实施例200b
4-(2,4-二氟苯基)-3-(羟基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在0℃下，向实施例200a (76.0 mg, 0.144 mmol)的四氢呋喃(2 mL溶液中滴加1.0 M氢化锂铝/四氢呋喃(0.144 mL, 0.144 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 2-5%甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物 (45 mg, 64%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60-7.49 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.52-4.39 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.48-3.34 (m, 2H), 2.93 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 486 (M+H)+。
实施例201
4-(4-氯苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲腈
实施例201a
4-(4-氯苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酸
用实施例127d代替实施例58k，按照制备实施例58l所用的步骤制备实施例201a，得到标题化合物。
实施例201b
4-(4-氯苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺
用实施例201a代替实施例58l，按照制备实施例58m所用的步骤制备实施例201b，得到标题化合物。
实施例201c
4-(4-氯苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲腈
用实施例201b代替实施例58m，按照制备实施例199所用的步骤制备实施例201c，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 3.57 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 387.1 (M+H)+。
实施例202
4-(2,4-二氟苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺
将实施例208i (250 mg, 0.289 mmol)和乙胺(25%，在乙醇中， wt/wt) (5 mL, 1.386 mmol)的混合物密封，并在78℃加热2天。将混合物冷却至环境温度，过滤收集所得固体，并用甲醇洗涤若干次。然后通过反相制备型HPLC (C18, 30-60%乙腈/0.01 N NH4CO3/水)纯化固体得到标题化合物(30 mg, 0.057 mmol, 19.71%收率)，为白色固体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.15 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.21-7.07 (m, 1H), 7.02-6.89 (m, 3H), 5.15 (brs, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.29-3.26 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 527.2 (M+H)+。
实施例203
4-(4-氰基苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺
将实施例59 (100 mg, 0.190 mmol)、六氰合铁(II)酸钾三水合物(17.70 mg, 0.042 mmol)、Pd2(dba)3(8.72 mg, 9.52 µmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(X-Phos) (9.08 mg, 0.019 mmol)、醋酸钯(II) (4.28 mg, 0.019 mmol)和Cs2CO3(93 mg, 0.286 mmol)在二噁烷(6 mL)和水(1.5 mL)中的混合物密封，并在微波下于130℃加热3小时。通过硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，然后浓缩。残余物通过反相HPLC (C18, CH3CN/水(0.01N 碳酸铵), 25-55%梯度)纯化得到标题化合物(8.4 mg, 0.016 mmol, 8.55%收率)，为灰白色固体。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.28 (s, 1H), 8.35 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.51-4.50 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 516.2 (M+H)+。
实施例204
(S)-2-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
将实施例117的产物(0.019 g)在(S,S) WHELK-O 1柱(21mm X 250 mm, 5 微米)上进行制备手性SFC分离(用0.1%二乙胺/甲醇和二氧化碳的4:6混合物洗脱)，得到标题化合物。随机指定该第一洗脱峰(5.004分钟, 98% ee, 5.1 mg, 64%回收率)的立体化学。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.78 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.81-7.86 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H) 6.99-7.05 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 9.92, 5.34 Hz, 1H), 4.51-4.56 (m, 1H), 4.44-4.48 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.28, 5.34 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 13.28, 10.22 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+。
实施例205
(R)-2-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
将实施例117的产物(0.019 g)在(S,S) WHELK-O 1柱(21mm X 250 mm, 5 微米)上进行制备手性SFC分离(用0.1%二乙胺/甲醇和二氧化碳的4:6混合物洗脱)，得到标题化合物。随机指定该第二洗脱峰(5.732分钟, >99 % ee, 5.6 mg, 70%回收率)的立体化学。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.78 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.81-7.86 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H) 6.99-7.05 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 9.92, 5.34 Hz, 1H), 4.51-4.56 (m, 1H), 4.44-4.48 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.28, 5.34 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 13.28, 10.22 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+。
实施例206
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-5-甲腈
实施例206a
2,6-二溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
向500 mL圆底烧瓶中加入实施例12a (3.000 g, 7.97 mmol)和三氟乙酸(80 mL)，得到无色溶液。将反应混合物冷却至0℃。相隔10分钟分2份添加N-溴琥珀酰亚胺(1.419 g, 7.97 mmol)。移开冷却浴，并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。除去溶剂，添加200 mL 2N氢氧化钠、50 mL 10%硫代硫酸钠和200 mL乙酸乙酯。将反应混合物搅拌30分钟。分离各层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩在硅胶上。反应混合物通过闪式色谱法(20-100%乙酸乙酯:庚烷)纯化得到白色固体(2.48g, 68%)。
实施例206b
4-(3-溴-2-((2,4-二氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用实施例206a代替实施例6a，按照制备实施例6b所用的步骤制备实施例206b，得到标题化合物(0.0872 g, 50%收率)，为黄色固体。
实施例206c
4-(3-溴-2-((2,4-二氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用实施例206b代替实施例12c，按照制备实施例12d所用的步骤制备实施例206c，得到标题化合物(0.0552 g, 44%收率)，为红色油状物。
实施例206d
5-溴-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用实施例206c代替实施例12d，按照制备实施例82所用的步骤制备实施例206d，得到标题化合物(0.0352 g, 62%收率)，为黄色固体。
实施例206e
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-5-甲腈
向2 mL微波管中加入氰化锌(II)(0.012 g, 0.099 mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(4.62 mg, 6.59 µmol)。添加实施例206d (0.0352 g, 0.066 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.659 mL)。密封该管，在Biotage Creator中在200℃加热反应混合物保持30分钟固定时间。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁和巯基丙基硅胶干燥，过滤并浓缩。反应混合物通过闪式色谱法(0-5% 甲醇:二氯甲烷)纯化得到白色固体(0.0209 g, 66%收率)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.95 (bs, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.99-7.20 (m, 1H), 6.73 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.45 (td, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 5.05-5.14 (m, 1H), 4.43-4.80 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.02 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 481.0 (M+H)+。
实施例207
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例207a
4-(2-氨基-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
合并实施例1f (2.0 g, 4.67 mmol)、实施例5c (1.6 g, 5.14 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(0.128 g, 0.14 mmol)、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(0.136 g, 0.467 mmol)和碳酸钠(2.13 g, 20.1 mmol)，并用氮气吹扫30分钟。通过注射器向该混合物中添加氮气鼓泡过的1,4-二噁烷(24 mL)和水(6 mL)。在60℃搅拌反应混合物5小时，冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用3-巯基丙基官能化硅胶处理20分钟，用无水硫酸镁干燥，通过硅藻土塞过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 0-100 %乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化。产物用乙醚研制进一步纯化，然后在真空烘箱中在70℃干燥得到2.06 g (91%)的标题化合物。
实施例207b
6-甲基-4-(5-((甲基磺酰基)甲基)-2-(吡啶-2-基氨基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在配备有磁搅棒的20-mL微波小瓶中合并实施例207a (0.4 g, 0.824 mmol)、2-溴吡啶(0.325 g, 2.06 mmol)、醋酸钯(0.046 g, 0.206 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.196 g, 0.412 mmol)和碳酸铯(0.537 g, 1.65 mmol)。添加甲苯(6.6 mL)和叔丁醇(1.65 mL)，并将混合物在Biotage微波反应器中在160℃反应1小时。重复反应步骤，然后合并两次反应混合物，并通过玻璃砂漏斗过滤以除去Pd固体。将滤液在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用3-巯基丙基官能化硅胶处理20分钟，用无水硫酸镁干燥，通过硅藻土塞过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷，然后5-7%甲醇/二氯甲烷)纯化得到0.211 g (23%)的标题化合物。
实施例207c
6-甲基-4-(5-((甲基磺酰基)甲基)-2-(吡啶-2-基氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用氢氧化锂•H2O (0.157 g, 3.73 mmol)和N,N,N-三甲基十六烷基-1-溴化铵(0.0041 g, 0.011 mmol)处理实施例207b (0.21 g, 0.373 mmol)在1,4-二噁烷(5 mL)和水(1.7 mL)中的混合物，并在63℃加热3.5小时，在环境温度下搅拌过夜，然后在75℃再加热1.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，并用盐酸溶液(2 N水溶液)中和。然后将所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 0-25%甲醇/二氯甲烷)纯化得到0.15 g (99%)的标题化合物。
实施例207d
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向配备有磁搅棒的5-mL微波小瓶中添加实施例207c (0.15 g, 0.367 mmol)、多聚甲醛(0.033 g, 1.1 mmol)和乙酸(7.3 mL)。密封该小瓶，并在75℃加热55分钟。如下操作第二份反应混合物。向配备有磁搅棒的5-mL微波小瓶中添加实施例207c (0.082 g, 0.2 mmol)、多聚甲醛(0.018 g, 0.6 mmol)和乙酸(4 mL)。密封该小瓶，并在75℃加热45分钟。合并反应混合物并浓缩。向残余物中添加1,4-二噁烷(5.7 mL)和氢氧化钠溶液(4 N水溶液) (1.4 mL, 5.67 mmol)。在60℃加热反应混合物1小时，冷却至环境温度，并用盐酸溶液(2 N水溶液)中和。然后将所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。合并的水层用乙酸乙酯萃取，直至检测不到产物。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC(C18, 乙腈/水 (0.1% TFA), 10-60%)纯化得到 0.271 g (89%)的标题化合物，为TFA盐。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.84 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=4.88, 1.22 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 6.51 (ddd, J=7.02, 4.88, 0.61 Hz, 1 H), 6.16 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.52 (d, 1 H), 4.24 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 421.1 (M+H)+。
实施例208
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酸乙酯
实施例208a
4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
在-70℃下，向5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶 (50 g, 215 mmol)的四氢呋喃(2000 mL)溶液中滴加乙烯基溴化镁(800 mL, 644 mmol)，并将混合物在-70℃至-60℃搅拌2小时。反应混合物用20% NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到褐色残余物。该物质通过硅胶柱色谱(用石油醚: 乙酸乙酯= 10:1)纯化得到粗产物，用二氯甲烷研制并真空干燥得到标题化合物(20 g, 41.1%收率)，为浅黄色固体。
实施例208b
4-溴-7-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
在0℃下，向实施例208a (44 g, 194 mmol)的四氢呋喃(600 mL)溶液中逐份添加氢化钠(6.98 g, 290 mmol)。将混合物搅拌1小时。然后在0℃向该混合物中逐份添加4-甲基苯-1-磺酰氯(55.4 g, 290 mmol)。在环境温度下搅拌2小时后，用20%氯化钠水溶液淬灭反应混合物。混合物用乙酸乙酯萃取三次并分配。干燥合并的有机层(无水硫酸钠)并过滤。真空浓缩滤液得到残余物，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到标题化合物(52 g, 70.4%收率)，为浅黄色固体。
实施例208c
4-溴-7-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在-70℃下，向实施例208b (10.5 g, 27.5 mmol)的四氢呋喃(170 mL)溶液中滴加二异丙基氨基锂(20.7mL, 41.40 mmol)，并将反应混合物在-70℃至-50℃搅拌45分钟。在-70℃下，向搅拌的所得混合物中滴加氯甲酸乙酯(4.48 g, 41.3 mmol)。在-70℃搅拌反应混合物1.5小时，用20 %氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(150 mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗产物，用二氯甲烷洗涤得到标题化合物(10 g, 80%)，为白色固体。
实施例208d
4-溴-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在环境温度下，向实施例208c (32.5 g, 71.7 mmol)和碘化钠(16.12 g, 108 mmol)在乙腈(554 mL)中的混合物中滴加氯三甲基甲硅烷(11.68 g, 108 mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物1小时。向反应混合物中滴加水(0.685 g, 38.0 mmol)，并将混合物在65℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至环境温度并过滤。将沉淀物溶于二氯甲烷。再次过滤混合物，减压浓缩合并的滤液得到褐色固体，用石油醚和二氯甲烷洗涤得到标题化合物(23 g, 52.4 mmol, 73.0%收率)，为浅黄色固体。
实施例208e
4-溴-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在0℃下，向实施例208d (7.5 g, 17.07 mmol)的四氢呋喃(100 mL)溶液中分多份添加氢化钠(0.520 g, 21.68 mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。在0℃，向上述混合物中滴加碘甲烷(3.64 g, 25.6 mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物3小时，并在0℃添加另外的碘甲烷 (3.64 g, 25.6 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物12小时，用20%氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。用无水Na2SO4干燥合并的混合物，过滤并真空浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1:1的乙酸乙酯/己烷洗脱得到黄色粗产物，用甲醇洗涤得到标题化合物(15.3 g, 80%收率)。
实施例208f
6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
用实施例208e代替实施例1e，按照制备实施例1f所用的步骤制备实施例208f，得到标题化合物。
实施例208g
4-(2-((2,4-二氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
分别用实施例12b代替实施例5c以及用实施例208f代替实施例1f，按照制备实施例5d所用的步骤制备实施例208g，得到标题化合物。
实施例208h
4-(2-((2,4-二氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在环境温度下，用氢氧化钠(0.747 mL, 1.493 mmol)处理实施例208g (0.2 g, 0.299 mmol)在二噁烷(2 mL)和乙醇(0.5 mL)中的混合物。在60℃加热反应混合物2分钟。在冷却至环境温度后，将反应混合物在1.0 N HCl和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(0.15 g, 0.291 mmol, 97%收率)。
实施例208i
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酸乙酯
用实施例208h代替实施例58j，按照制备实施例58k所用的步骤制备实施例208i，得到标题化合物。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.67 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.75-6.81 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.02 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.02 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 528.1 (M+H)+。
实施例209
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺
实施例209a
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酸
用实施例208i代替实施例58k，按照制备实施例58l所用的步骤制备实施例209a，得到标题化合物。
实施例209b
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺
用实施例209a代替实施例58l，按照制备实施例58m所用的步骤制备实施例209b，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.19 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.09, 1.98 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 6.75-6.81 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+。
实施例210
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲腈
用实施例209b代替实施例58m，按照制备实施例199所用的步骤制备实施例210，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.32 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.71-6.77 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.97 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 481.1 (M+H)+。
实施例211
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例211a
6-甲基-4-(5-((甲基磺酰基)甲基)-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在氩气下，将实施例5d (0.075 g, 0.154 mmol)、5-溴-1,2,3-三甲氧基苯(0.114 g, 0.463 mmol)、碳酸铯(0.101 g, 0.309 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(XPhos)(0.0368 g, 0.077 mmol)和醋酸钯(II)(0.0087 g, 0.039 mmol)在甲苯(3 mL)和叔丁醇(0.75 mL)中的混合物在密封管中、在微波反应器中于160℃加热2小时。将反应混合物冷却至环境温度，并用滤纸过滤。将所得滤液浓缩至接近干燥并与乙醇(2 mL)、四氢呋喃(4 mL)和过量5N氢氧化钠溶液(2 mL)混合。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，然后浓缩至5 mL，并在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。水层再用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶闪式柱色谱纯化，用3%甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物(0.020 g, 0.040 mmol, 26%收率)。
实施例211b
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在环境温度和氩气下，用1M四氯化钛溶液(0.080 mL, 0.080 mmol)处理实施例211a (0.020 g, 0.040 mmol)和多聚甲醛(0.006 g, 0.201 mmol)在四氢呋喃 (2 mL) 中的混合物。在环境温度下搅拌反应混合物悬浮液1小时，然后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物用甲醇研制得到标题化合物(0.0026 g, 13%收率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.83 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46-7.29 (m, 3H), 5.71 (s, 2H), 5.49-4.66 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.51 (s, 6H), 3.45 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 510.3 (M+H)+。
实施例212
4-(4-氨基环己基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用过量的三氟乙酸(1 mL)处理实施例196(0.240 g, 0.444 mmol)在二氯甲烷 (10 mL)中的混合物，并在环境温度搅拌6小时。浓缩反应混合物并真空干燥得到固体残余物，将其在饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯之间分配。水层再用乙酸乙酯萃取两次，并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并浓缩。残余物用乙酸乙酯研制并过滤得到标题化合物(0.0066 g, 0.015 mmol, 45%收率)。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.80 (bs, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.27-7.09 (m, 3H), 4.44-4.39 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.10 (bs, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.82-2.42 (m, 2H), 1.68-1.45 (m, 4H), 1.36-1.17 (m, 3H), 0.88-0.81 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 440.8 (M+H)+。
实施例213
4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例213a
4-(2-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在配备有磁搅棒的20-mL微波小瓶中合并实施例207a、2-溴-3,5-二氟吡啶(0.245 g, 1.263 mmol)、醋酸钯(0.032 g, 0.143 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.137 g, 0.287 mmol)和碳酸铯 (0.374 g, 1.148 mmol)。添加甲苯(4.4 mL)和叔丁醇(1.1 mL)，并使反应混合物在Biotage微波反应器中于160℃反应1小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯和水稀释，并用塑料多孔漏斗过滤以除去 Pd固体。将滤液倒入分液漏斗并分离各层。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 0-70%乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得到0.229 g(71%)的标题化合物。
实施例213b
4-(2-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向实施例213a (0.2129 g, 0.356 mmol)/四氢呋喃 (8 mL)中添加四丁基氟化铵(0.28 g, 1.07 mmol)。在60℃加热反应混合物45分钟，冷却至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 0-8% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物，为混合物。其通过闪式色谱法(硅胶, 40-75%乙酸乙酯/二氯甲烷(含2-4%甲醇作为添加剂)) 进一步纯化得到0.116 g (73%)的标题化合物。
实施例213c
4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向配备有磁搅棒的5-mL微波小瓶中添加实施例213b (0.116 g, 0.261 mmol)、多聚甲醛(0.024 g, 0.783 mmol)和乙酸(4.5 mL)。密封所述小瓶，并在75℃加热50分钟。将反应混合物冷却至环境温度，真空浓缩，用1,4-二噁烷(6 mL)稀释，用氢氧化钠溶液(4 M水溶液, 1.3 mL, 5.22 mmol)处理，并在75℃加热1小时。将反应混合物冷却至环境温度，真空浓缩，在水中浆化并用盐酸溶液(2 N水溶液)中和。过滤收集固体并用另外的水 (20 mL)洗涤。该固体通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1% TFA), 10-70%) 纯化得到0.09 g (61%)的标题化合物，为TFA盐。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.87 (s, 1 H), 8.06 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.29 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.20 (s, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 457.1 (M+H)+。
实施例214
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-苯基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在四氢呋喃(2 mL)中合并实施例12d (66.5 mg, 0.150 mmol)和苯甲醛(0.076 mL, 0.75 mmol)。向该悬浮液中添加1M氯化钛 (IV)/甲苯(0.300 mL, 0.300 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物72小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 2-4%甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(65 mg, 82%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.18-7.00 (m, 7H), 6.89-6.79 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 4.39-4.29 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 532 (M+H)+。
实施例215
(R)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-苯基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
将实施例214的产物通过(S,S) WHELK-O 1 柱(21 x 250 mm, 5 微米)进行手性色谱法纯化，用0.1%二乙胺/甲醇和二氧化碳的4:6混合物洗脱。收集第一洗脱的对映异构体的级分并浓缩。分离的化合物被随机指定为(R)对映异构体。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.18-7.00 (m, 7H), 6.89-6.79 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 4.39-4.29 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 532 (M+H)+。
实施例216
(S)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-苯基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
将实施例214的产物通过(S,S) WHELK-O 1 柱(21 x 250 mm, 5 微米)进行手性色谱法纯化，用0.1%二乙胺/甲醇和二氧化碳的4:6混合物洗脱。收集第二洗脱的对映异构体的级分并浓缩。分离的化合物被随机指定为(S)对映异构体。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.18-7.00 (m, 7H), 6.89-6.79 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 4.39-4.29 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 532 (M+H)+。
实施例217
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(萘-1-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在氮气下，在四氢呋喃 (1.353 mL)中合并实施例12d (0.06 g, 0.135 mmol)和1-萘甲醛(0.148 mL, 1.082 mmol)，并用1M 氯化钛(IV)/甲苯 (1.082 mL, 1.082 mmol)处理。在70℃加热反应混合物24小时，冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥, 过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶, 1-5%甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(0.015 g, 19%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.07 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 1H), 6.98 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 6.65-6.73 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 6.37-6.45 (m, 1H), 6.30 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 4.20-4.34 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 582 (M+H)+。
实施例218
4-(2,4-二氟苯基)-(3,3-2H2)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用甲醛-d2代替4-氧代丁酸甲酯，按照制备实施例82所用的步骤制备实施例218，得到标题化合物(0.0352 g, 62 %收率)，为黄色固体。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.85 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 12.4, 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80-6.88 (m, 1H), 6.76 (td, J = 9.4, 5.9 Hz, 1H), 4.50 (bs, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 458.1 (M+H)+。
实施例219
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-新戊基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在氮气下，在四氢呋喃(1.353 mL)中合并实施例12d (0.06 g, 0.135 mmol)和3,3-二甲基丁醛(0.081 g, 0.812 mmol)，并滴加1M氯化钛(IV)/甲苯(0.812 mL, 0.812 mmol)进行处理。在60℃搅拌反应混合物2小时，冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶, 30-60 %的3:1乙酸乙酯和乙醇/庚烷)纯化得到标题化合物(0.010 g, 14%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.81 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.09, 1.68 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.73-6.80 (m, 1H), 6.53-6.60 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 7.32, 4.88 Hz, 1H), 4.45-4.56 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.67 (dd, J = 13.73, 4.88 Hz, 1H), 1.20 (dd, J = 13.73, 7.63 Hz, 1H), 0.89 (s, 9H)。MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+。
实施例220
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例220a
2-(2,2-二甲氧基乙基)异吲哚啉-1-酮
向5 mL微波管中加入异吲哚林-1-酮(0.2544 g, 1.911 mmol)、碳酸铯(1.245 g, 3.82 mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(9.55 mL)，得到无色溶液。添加溴乙醛缩二甲醇(1.125 mL, 9.55 mmol)。密封该管，将反应混合物在Biotage Creator中于160 ºC加热保持60分钟固定时间。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。反应混合物通过闪式色谱法(20-70%乙酸乙酯:庚烷) 纯化得到褐色油状物(0.179 g, 42%收率)。
实施例220b
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用实施例220a代替4-氧代丁酸甲酯，按照制备实施例82所用的步骤制备实施例220b，得到标题化合物(0.0169 g, 29%收率)，为白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.84 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51-7.66 (m, 3H), 7.47 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.12 (ddd, J = 11.9, 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 17.9, 11.7, 5.4 Hz, 3H), 5.46 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.17-4.26 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 13.4, 5.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.34-3.44 (m, 1H), 2.97 (s, 3H)。MS (ESI-) m/z 599.2 (M-H)+。
实施例221
4-(2,4-二氟苯基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在四氢呋喃(1 mL)中合并实施例12d (53.2 mg, 0.120 mmol)和2,6-二甲氧基苯甲醛(100 mg, 0.600 mmol)。向该悬浮液中添加1M 氯化钛(IV)/甲苯(0.240 mL, 0.240 mmol)。在60℃加热反应混合物24小时，冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 2-4%甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(8 mg, 11%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.16-6.73 (m, 7H), 6.60-6.34 (m, 3H), 4.52-4.30 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.32 (s, 6H), 2.85 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 592 (M+H)+。
实施例222
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用3,5-二甲氧基苯甲醛代替2,6-二甲氧基苯甲醛，按照制备实施例221所用的步骤制备实施例222，得到标题化合物(39 mg, 55%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.02 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.19-7.04 (m, 2H), 6.96-6.81 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 6.27-6.18 (m, 3H), 4.46-4.31 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.56 (s, 6H), 2.75 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 592 (M+H)+。
实施例223
3-(3,5-二叔丁基苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用3,5-二叔丁基苯甲醛代替2,6-二甲氧基苯甲醛，按照制备实施例221所用的步骤制备实施例223，得到标题化合物(60 mg, 78%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.92-6.82 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.41-4.22 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.08 (s, 18H)。MS (ESI+) m/z 644 (M+H)+。
实施例224
(4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)氨基甲酸甲酯
在氩气和环境温度下，通过滴加氯甲酸甲酯(0.012 mL, 0.148 mmol)来处理实施例212(0.065 g, 0.148 mmol)和N,N-二异丙基乙胺 (0.103 mL, 0.590 mmol)在二甲基甲酰胺(5 mL)中的混合物。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，然后在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(0.050 g, 0.100 mmol, 68%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.43 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.28-7.14 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.60 (s, 0.5H), 6.37 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H), 4.43-4.37 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.54-3.44 (m, 3H), 3.42-3.10 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.85-2.66 (m, 1H), 1.74-1.45 (m, 4H), 1.39-1.18 (m, 3H), 1.04-0.94 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+。
实施例225
((反式)-4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)氨基甲酸甲酯
用反相 HPLC(C18, CH3CN/水(0.1% TFA), 5-40% 梯度)分离实施例224的几何异构体。收集第一洗脱的异构体的级分并浓缩得到标题化合物(0.008 g, 0.016 mmol, 11%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.49 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.79-2.71 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 4H), 1.39-1.25 (m, 3H), 1.02-0.94 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+。
实施例226
((顺式)-4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)氨基甲酸甲酯
用反相 HPLC(C18, CH3CN/水(0.1% TFA), 5-40% 梯度)分离实施例224的几何异构体。收集第二洗脱的异构体的级分并浓缩得到标题化合物(0.0046 g, 0.009 mmol, 6%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.47 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.87-2.79 (m, 2H), 1.72-1.26 (m, 8H)。MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+。
实施例227
2-(2-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮
在氮气下，在四氢呋喃 (1.353 mL)中合并实施例12d (0.06 g, 0.135 mmol)和3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙醛(0.082 g, 0.406 mmol)，并滴加1M氯化钛(IV)/甲苯(0.406 mL, 0.406 mmol)进行处理。在60℃搅拌反应混合物18小时，冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(C18, CH3CN/水(0.1% TFA), 0-100%梯度)纯化得到标题化合物(0.018 g, 21%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.94 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.09, 1.98 Hz, 1H), 7.02-7.10 (m, 2H), 6.77-6.83 (m, 1H), 6.65-6.72 (m, 1H), 5.06-5.11 (m, 1H), 4.40-4.57 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.54-3.63 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.97-2.07 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 13.12, 5.19 Hz, 1H)。MS (ESI+) m/z 629 (M+H)+。
实施例228
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在氮气下，在四氢呋喃(1.127 mL)中合并实施例12d (0.05 g, 0.113 mmol)和四氢吡喃-4-甲醛(0.064 g, 0.564 mmol)，并滴加1M氯化钛(IV)/甲苯(0.248 mL, 0.248 mmol)进行处理。在60℃搅拌反应混合物24小时，冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶, 30-60%的3:1乙酸乙酯/(乙醇/庚烷))纯化得到标题化合物(0.028 g, 45%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.88 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 7.02-7.12 (m, 3H), 6.72-6.85 (m, 2H), 4.68 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 13.73 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.81-2.98 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 1H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.32 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 9.16 Hz, 1H)。MS (ESI+) m/z 540 (M+H)+。
实施例229
(2-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)乙基)氨基甲酸苄酯
在氮气下，在四氢呋喃(1.127 mL)中合并实施例12d (0.05 g, 0.113 mmol)和3-[(苄氧基羰基)氨基]-1-丙醛(0.070 g, 0.338 mmol)，并滴加1M 氯化钛(IV)/甲苯(0.248 mL, 0.248 mmol)进行处理。在60℃搅拌反应混合物24小时，冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(硅胶, 30-60%的3:1乙酸乙酯/(乙醇/庚烷))纯化得到标题化合物 (0.012 g, 17%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.28-7.42 (m, 6H), 7.23 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 12.66, 9.61 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 5.06 (dd, J = 9.16, 5.49 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H) 4.40-4.54 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.80-1.92 (m, 1H), 1.30-1.39 (m, 1H)。MS (ESI+) m/z 633 (M+H)+。
实施例230
3-([1,1'-联苯]-2-基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用 [1,1'-联苯]-2-甲醛代替2,6-二甲氧基苯甲醛以及反应时间为48小时而不是24小时，按照制备实施例221所用的步骤制备实施例230，得到标题化合物(11 mg, 15%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 6.81-6.58 (m, 5H), 6.53-6.45 (m, 1H), 6.00-5.85 (m, 1H), 4.48-4.34 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 608 (M+H)+。
实施例231
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(喹啉-8-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在四氢呋喃(1 mL)中合并实施例12d (53.2 mg, 0.120 mmol)和喹啉-8-甲醛 (94.0 mg, 0.600 mmol)。向该悬浮液中添加1M 氯化钛(IV)/甲苯(0.240 mL, 0.240 mmol)。在60℃加热反应混合物48小时，冷却，用水稀释，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节到7，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 2-4 % 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物 (14 mg, 20%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.02 (s, 1H), 9.14 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (td, J = 9.6, 6.2 Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 4H), 7.62 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.37-4.23 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 583 (M+H)+。
实施例232
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在四氢呋喃 (1 mL)中合并实施例12d (53.2 mg, 0.12 mmol)和2-吡啶甲醛(0.057 mL, 0.60 mmol)。向该悬浮液中添加1M 氯化钛(IV)/甲苯(0.240 mL, 0.240 mmol)。在70℃加热混合物66小时，冷却，用水稀释，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节到7，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 2-4%甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(14 mg, 22%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H), 8.13 (td, J = 9.4, 6.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.40 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15-6.99 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.41-4.23 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 533 (M+H)+。
实施例233
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例233a
5-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
在0℃和氩气下，用氢化钠(60%油分散体, 0.192 g, 4.81 mmol)处理5-碘-1H-吲唑(1.02 g, 4.18 mmol)在四氢呋喃(20 mL)中的混合物。在0℃搅拌反应混合物15分钟。滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷 (0.767 g, 4.60 mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌17小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用10%乙酸乙酯/庚烷洗脱得到标题化合物(0.933 g, 2.49 mmol, 60%收率)。
实施例233b
N-(2-溴-4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-胺
在氩气下，将实施例233a (0.520 g, 1.389 mmol)、实施例58g (0.367 g, 1.389 mmol)、碳酸铯(0.905 g, 2.780 mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨 (XantPhos) (0.161 g, 0.278 mmol)和醋酸钯(II) (0.031 g, 0.139 mmol)在二噁烷(20 mL)中的混合物在密封管中、在微波反应器中于130℃加热4小时。将反应混合物冷却至环境温度，并在饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯之间分配。水层用另外的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用33%乙酸乙酯/庚烷洗脱得到标题化合物 (0.170 g, 0.333 mmol, 24%收率)。
实施例233c
6-甲基-4-(5-((甲基磺酰基)甲基)-2-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在氩气下，用氟化铯 (0.286 g, 1.880 mmol)和四(三苯基膦)钯 (0.72 g, 0.063 mmol)处理实施例233b (0.320 g, 0.627 mmol)和实施例1f (0.282 g, 0.658 mmol)在二甲氧基乙烷(20 mL)和甲醇 (10 mL)中的混合物。在75℃搅拌反应混合物2小时。将反应混合物冷却至环境温度，并添加过量的5N氢氧化钠溶液 (8 mL)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，然后在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶闪式柱色谱法纯化，用1 % 甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物 (0.221 g, 0.381 mmol, 61 %收率)。
实施例233d
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在氩气下，用1M四氯化钛的甲苯溶液(0.765 mL, 0.765 mmol)处理实施例233c (0.221 g, 0.383 mmol)和多聚甲醛(0.057 g, 1.913 mmol)在四氢呋喃 (10 mL)中的混合物。在环境温度下搅拌反应混合物3小时。通过缓慢添加过量的饱和碳酸氢钠溶液将反应混合物淬灭，并在水和乙酸乙酯之间分配。水层用另外的乙酸乙酯萃取，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶闪式柱色谱法纯化，用2% 甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物 (0.120 g, 0.203 mmol, 53 %收率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 3H), 6.79 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.67 (bs, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 0.74-0.68 (m, 2H), -0.15--0.21 (m, 9H)。MS (ESI-) m/z 588.2 (M-H)-。
实施例234
3-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛代替2-吡啶甲醛以及反应时间为48小时而不是66小时，按照制备实施例232所用的步骤制备实施例234，得到标题化合物 (8 mg, 11 %)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.09 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 3H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.91-6.80 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.44-4.27 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 598 (M+H)+。
实施例235
4-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)苄腈
用4-甲酰基苄腈代替2-吡啶甲醛以及反应时间为48小时而不是66小时，按照制备实施例232所用的步骤制备实施例235，得到标题化合物 (27 mg, 40 %)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.13 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37-7.26 (m, 3H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90-6.78 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.45-4.26 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+。
实施例236
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(3-(吡啶-2-基)苯基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用3-(吡啶-2-基)苯甲醛代替2-吡啶甲醛以及反应时间为48小时而不是66小时，按照制备实施例232所用的步骤制备实施例236，得到标题化合物 (32 mg, 44 %)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.61-8.56 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.76-7.64 (m, 4H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.94-6.81 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 4.42-4.25 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 609 (M+H)+。
实施例237
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)苄腈
用3-甲酰基苄腈代替2-吡啶甲醛以及反应时间为48小时而不是66小时，按照制备实施例232所用的步骤制备实施例237，得到标题化合物 (20 mg, 30 %)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.13 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.93-6.80 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.46-4.27 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+。
实施例238
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例238a
1-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮
向20 mL微波管中加入2-羟基吡啶 (0.220 g, 2.313 mmol)、碳酸铯(1.507 g, 4.63 mmol)和乙腈(11.57 mL)得到白色悬浮液。添加溴乙醛缩二甲醇(1.362 mL, 11.57 mmol)。密封该管，将反应混合物在Biotage Creator中在120℃加热保持30分钟固定保留时间。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过闪式色谱法(0-5 %甲醇:二氯甲烷)纯化反应混合物得到标题化合物 (0.210 g, 50 %收率)。
实施例238b
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用实施例238a代替4-氧代丁酸甲酯，按照制备实施例82所用的步骤制备实施例238b，得到标题化合物 (0.0884 g, 55 %收率)，为白色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.88-11.93 (m, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.9, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.00-7.11 (m, 2H), 6.82-6.89 (m, 2H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.00 (td, J = 6.6, 1.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 4.54-4.36 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.54-3.44 (m, 1H), 2.95 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 563.0 (M+H)+。
实施例239
4-(2,4-二氟苯基)-2-(乙基氨甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
实施例239a
4-(2-((2,4-二氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
用2N氢氧化钠水溶液(2016 µL, 4.03 mmol)处理实施例208g (450 mg, 0.672 mmol)在6 mL四氢呋喃中的悬浮液并在70℃加热2小时。添加另外的2N氢氧化钠(2016 µL, 4.03 mmol)和3 mL乙醇。在70℃加热混合物另外4小时。浓缩反应混合物，将残余物分散于水(10 mL)中，并调节至pH 2，通过过滤收集沉淀物得到标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
实施例239b
4-(2-((2,4-二氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
在0℃下，用2 滴二甲基甲酰胺和草酰氯(242 µL, 2.77 mmol)处理实施例239a (270 mg, 0.554 mmol)的4 mL二氯甲烷溶液。在环境温度下搅拌混合物3小时，然后浓缩。将残余物溶于2 mL 四氢呋喃并在0℃用乙胺(2769 µL, 5.54 mmol, 2.0 M的四氢呋喃溶液)处理。然后搅拌混合物过夜。添加水，用乙酸乙酯(3X)萃取混合物并分配。合并的有机层用水(2X)和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(硅胶, 0-8 % 甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化残余物得到标题化合物 (86 mg, 0.167 mmol, 30 %收率)。
实施例239c
4-(2,4-二氟苯基)-2-(乙基氨基甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
在环境温度下，向实施例239b (77 mg, 0.150 mmol)和2-氧代乙酸乙酯 (148 µL, 0.748 mmol, 50 %的甲苯溶液)在四氢呋喃 (2 mL)中的悬浮液中添加氯化钛(IV)(1048 µL, 1.048 mmol, 1.0 M的甲苯溶液)。在环境温度、氮气下搅拌混合物40小时。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。浓缩滤液，通过柱色谱法(硅胶, 0-8 % 甲醇/二氯甲烷梯度)纯化残余物得到标题化合物 (46 mg, 0.077 mmol, 51 %收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.33 (s, 1H), 8.41-8.21 (m, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (td, J = 9.4, 5.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.17-7.04 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 14.3, 9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.85 (dq, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.26 (td, J = 7.2, 3.7 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 599.0 (M+H)+。
实施例240
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-5-甲酰胺
实施例240a
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-5-甲酸甲酯
将实施例206d (20 mg, 0.037 mmol)/甲醇(20 mL)添加到50 mL耐压瓶中的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯合钯(II) (1.369 mg, 1.871 µmol)和三乙胺(10.43 µL, 0.075 mmol)中。用二氧化碳(60 psi)增压混合物，并在100℃搅拌32小时。除去溶剂。通过闪式色谱法(0-5 %甲醇:二氯甲烷)纯化反应混合物得到白色固体。
实施例240b
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-5-甲酸
向250 mL 圆底烧瓶中加入实施例240a (0.108 g, 0.210 mmol)、氢氧化锂(0.050 g, 2.103 mmol)、四氢呋喃 (3.00 mL)、甲醇(1.00 mL)和水(1.00 mL)得到无色溶液。在环境温度下搅拌反应混合物120小时。用1N HCl淬灭反应混合物。过滤反应混合物，固体用水洗涤并在60℃真空烘箱中过夜干燥得到标题化合物(0.0695 g, 66 %收率)，为黄褐色固体。
实施例240c
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-5-羰基氯
向25 mL圆底烧瓶中加入实施例204b (0.0695 g, 0.139 mmol)和二氯甲烷 (1.391 mL)得到黄褐色悬浮液。添加草酰氯(0.018 mL, 0.209 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.077 µL, 0.014 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物45分钟。除去溶剂，添加二氯甲烷和甲苯，并蒸发溶剂。将其重复三次得到黄褐色固体。
实施例240d
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-5-甲酰胺
向25 mL圆底烧瓶中加入实施例240c (0.024 g, 0.046 mmol)和二氯甲烷(0.463 mL)得到黄褐色溶液。添加氢氧化铵 (0.027 mL, 0.695 mmol)，在环境温度下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物在二氯甲烷和饱和氯化钠水溶液之间分配。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC (Phenomenex Luna C8(2) 5 μm 100Å AXIA柱(30mm × 75mm) 纯化反应混合物，使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水 (B)梯度洗脱，流速为50 mL/min (0-0.5 min 10 % A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95 % A, 7.0-10.0 min 95 % A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10 % A)。注射在1.5mL DMSO:甲醇 (1:1)中的样品) 得到白色固体 (0.0010 g, 4 %收率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.83 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 15.9, 9.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.56 (m, 3H), 3.60 (s, 6H), 3.01 (s, 6H)。MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+。
实施例241
4-(2,4-二氟苯基)-N,10-二甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-5-甲酰胺
用甲胺代替氢氧化铵，按照制备实施例240d所用的步骤制备实施例241，得到标题化合物(0.0091 g, 38 %收率)，为白色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.83 (m, 1H), 7.96 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.64 (td, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.38 (td, J = 9.6, 5.8 Hz, 1H), 5.01(m, 1H), 4.55 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。MS (ESI+) m/z 513.1 (M+H)+。
实施例242
4-(2,4-二氟苯基)-N,N,10-三甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-5-甲酰胺
用N,N-二甲基胺代替氢氧化铵，按照制备实施例240d所用的步骤制备实施例242，得到标题化合物(0.0076 g, 31 %收率)，为白色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.82 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 7.11-6.92 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 16.1, 10.8 Hz, 1H), 4.66-4.42 (m, 2H), 4.34 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.22 (s, 2H)。MS (ESI+) m/z 527.0 (M+H)+。
实施例243
N-(4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)乙酰胺
在环境温度、氩气下，用N,N-二异丙基乙胺 (0.062 mL, 0.356 mmol)和乙酰氯(0.0062 g, 0.079 mmol)处理实施例212 (0.062 g, 0.079 mmol)在二甲基甲酰胺(5 mL)中的混合物。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，然后在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。水层用另外的乙酸乙酯萃取4次，然后用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物 (0.017 g, 0.035 mmol, 45 %收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.48 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.40-7.15 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.68-3.54 (m, 3.5H), 3.44-3.35 (m, 0.5H), 3.17-3.09 (m, 0.5H), 2.90-2.88 (m, 3H), 2.83-2.79 (m, 0.5H), 1.81-1.44 (m, 5H), 1.30 (m, 4H), 1.06-0.86 (m, 2H)。MS (ESI+) m/z 483.1 (M+H)+。
实施例244
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例244a
6-甲基-4-(5-((甲基磺酰基)甲基)-2-(吡啶-3-基氨基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用氮气吹扫实施例5d (200 mg, 0.412 mmol)、3-溴吡啶 (65.1 mg, 0.412 mmol)、碳酸铯 (335 mg, 1.030 mmol)和二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(X-phos) (39.3 mg, 0.082 mmol)在甲苯 (4 mL)和叔丁醇(1 mL)中的悬浮液，然后在Biotage Initiator微波炉中于150℃加热45分钟。添加水。混合物用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。浓缩滤液，残余物通过柱色谱法(硅胶, 0-8% 甲醇/二氯甲烷梯度)纯化得到标题化合物 (74 mg, 0.132 mmol, 31.9%收率)。
实施例244b
6-甲基-4-(5-((甲基磺酰基)甲基)-2-(吡啶-3-基氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将实施例244a (55 mg, 0.098 mmol)和氢氧化锂一水合物(20.51 mg, 0.489 mmol) 在二噁烷(1.5 mL)和水(0.5 mL)中于60℃ 搅拌 6小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法 (硅胶, 0-8% 甲醇/二氯甲烷梯度)纯化得到标题化合物 (33 mg, 0.081 mmol, 83 %收率)，为灰白色固体。
实施例244c
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
将实施例244b (27mg, 0.066 mmol)和多聚甲醛(19.85 mg, 0.661 mmol)在乙酸(1 mL)中的悬浮液于75℃搅拌1.5小时。减压蒸发乙酸，将残余物溶于二氯甲烷并用1N NaOH溶液洗涤。水层用二氯甲烷反萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，残余物通过柱色谱法(硅胶, 0-8%甲醇/二氯甲烷梯度)纯化得到标题化合物 (15 mg, 0.036 mmol, 54.0%收率)，为白色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.88 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 4.5, 1.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 5.24 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 60.4, 26.1 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。MS ESI (+) 421.1 (M+H)+。
实施例245
4-(5-氯吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例245a
4-(2-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用2-溴-5-氯吡啶代替3-溴吡啶，按照制备实施例244a所用的步骤制备实施例245a，得到标题化合物。
实施例245b
4-(2-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用实施例245a 代替实施例244a，按照制备实施例244b所用的步骤制备实施例245b，得到标题化合物。
实施例245c
4-(5-氯吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用实施例245b代替实施例244b，按照制备实施例244c所用的步骤制备实施例245c，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 16.38-16.29 (m, 1H), 11.86 (s, 1H), 7.95 (d, J = 25.9 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.49-7.27 (m, 4H), 6.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 455.1。
实施例246
4-(1H-吲唑-5-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在环境温度、氩气下，用过量的4N HCl/二噁烷(7 mL)处理实施例233d (0.058 g, 0.098 mmol)在二噁烷(2 mL)中的混合物。在环境温度下搅拌反应混合物16小时，然后通过缓慢添加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反混合物直到pH = 8。将混合物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。水层用另外的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC (C18, CH3CN/水 (0.1% TFA), 0-100%梯度)纯化得到标题化合物，为三氟乙酸盐 (0.024 g, 0.042 mmol, 43%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.79 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 40.3, 7.9 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.50 (bs, 1H), 3.01 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 460.1 (M+H)+。
实施例247
4-苄基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用乙酸(0.086 mL, 1.500 mmol)处理实施例5f (0.0515 g, 0.150 mmol)和苯甲醛(0.0318 g, 0.300 mmol)在二氯甲烷 (6 mL)中的混合物。在60℃搅拌反应混合物1小时，然后冷却至0℃ (冰浴)，并用三乙酰氧基硼氢化钠(0.0669 g, 0.300 mmol)处理。从0℃冰浴中取出反应混合物，并在环境温度下搅拌16小时。通过缓慢添加饱和碳酸氢钠溶液将反应混合物淬灭，然后用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过用甲醇和二甲亚砜中重结晶纯化得到标题化合物 (0.0145 g, 0.033 mmol, 22%收率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27-7.16 (m, 7H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.93 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 434.1 (M+H)+。
实施例248
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例248a
6-甲基-4-(5-((甲基磺酰基)甲基)-2-(嘧啶-5-基氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在氩气下，将实施例5d (0.300 g, 0.618 mmol)、5-碘嘧啶(0.382 g, 1.853 mmol)、碳酸铯(0.403 g, 1.236 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(XPhos)(0.147 g, 0.309 mmol)和醋酸钯(II) (0.035 g, 0.154 mmol)在甲苯(12 mL)和叔丁醇(3 mL)中的混合物在密封管中、在微板反应器中于160℃加热1小时。将反应混合物冷却至环境温度并通过滤纸过滤。将所得滤液浓缩至接近干燥，并与乙醇(10 mL)、二噁烷(20 mL)和过量的5N氢氧化钠溶液(10 mL)混合。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，然后浓缩至 5 mL，并在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯再萃取一次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶闪式柱色谱法纯化，用5%甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物 (0.066 g, 0.161 mmol, 26%收率)。
实施例248b
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在氩气下，将实施例248a (0.040 g, 0.098 mmol)和多聚甲醛(0.015 g, 0.488 mmol)在乙酸(10 mL)中的混合物在75℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩至半固体，并通过反相HPLC (C18, CH3CN/水(0.1% TFA), 0-100%梯度)纯化并真空干燥得到标题化合物(0.0065 g, 0.015 mmol, 15%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 422.1 (M+H)+。
实施例249
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
将实施例5f (208 mg, 0.606 mmol)、2-吡啶甲醛(0.116 mL, 1.211 mmol)和乙酸(0.347 mL, 6.06 mmol)在二氯甲烷(12 mL)中的混合物在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至冰/水浴温度保持15分钟，然后在氩气下向反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠 (297 mg, 1.333 mmol)。在0℃搅拌所述混合物15分钟，使其历经2小时缓慢升温至环境温度，然后在环境温度下搅拌16小时。通过添加饱和碳酸氢盐水溶液将混合物的pH调节到pH = 6-7，然后用二氯甲烷萃取混合物。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物用甲醇和二甲亚砜研制，收集所得固体并干燥得到标题化合物 (108 mg, 41%收率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.80 (bs, 1H), 8.46 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29-7.15 (m, 4H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 4H), 4.13 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.92 (s, 3H)。(ESI+) m/z 435.1 (M+H)+。
实施例250
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(哒嗪-3-基甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用哒嗪-3-甲醛代替2-吡啶甲醛，按照制备实施例249所用的步骤制备实施例250，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.82 (bs, 1H), 9.08 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.92 (s, 3H)。(ESI+) m/z 436.4 (M+H)+。
实施例251
(S)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用WHELK-O S.S柱 (21 x 250 mm, 5微米柱, 用30%甲醇/临界CO2以70 mL/min洗脱 20分钟)对实施例238的产物 (0.0204 g)进行制备手性SFC分离，得到作为第一洗脱峰的标题化合物。该第一洗脱峰的立体化学是随机指定的(8.6 mg, 84%回收率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.90 (bs, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.9, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.00-7.11 (m, 2H), 6.82-6.89 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 6.00 (td, J = 6.6, 1.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 4.37-4.55 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.44-3.54 (m, 1H), 2.95 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 563.1 (M+H)+。
实施例252
(R)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用WHELK-O S.S柱 (21 x 250 mm, 5微米柱, 用30%甲醇/临界CO2 以70 mL/min洗脱 20分钟)对实施例238的产物 (0.0204 g)进行制备手性SFC分离，得到作为第二洗脱峰的标题化合物。该第二洗脱峰的立体化学是随机指定的(7.9 mg, 77%回收率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.90 (bs, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.9, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.00-7.11 (m, 2H), 6.82-6.89 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.00 (td, J = 6.6, 1.3 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 4.36-4.55 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.44-3.51 (m, 1H), 2.95 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 563.1 (M+H)+。
实施例253
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例253a
6-甲基-4-(5-((甲基磺酰基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在20-mL微波小瓶中合并实施例207a (0.16 g, 0.33 mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶 (0.112 g, 0.495 mmol)、醋酸钯(0.019 g, 0.083 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦 (0.079 g, 0.165 mmol)和碳酸铯(0.215 g, 0.66 mmol)，并用氮气吹扫30分钟。向其中添加氮气鼓泡过的无水甲苯(2.4 mL)和叔丁醇(0.6 mL)。在105℃加热反应混合物过夜，然后冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用3-巯基丙基官能化硅胶处理20分钟，用无水硫酸镁干燥，通过硅藻土塞过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 25-100%乙酸乙酯/二氯甲烷，然后5-15%甲醇/二氯甲烷)纯化得到0.077 g (37%)的标题化合物和0.0245 g (16%)的实施例253b。
实施例253b
6-甲基-4-(5-((甲基磺酰基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用四丁基氟化铵 (0.028 g, 0.107 mmol)处理实施例253a (0.077 g, 0.122 mmol)在四氢呋喃(1.5 mL)中的混合物，并在50℃加热50分钟，然后在60℃加热1小时。将其在环境温度下搅拌过夜。添加另外的四丁基氟化铵(0.028 g, 0.107 mmol)，并在60℃继续加热3小时。将反应混合物浓缩至干，用乙酸乙酯研制，然后在真空烘箱中于70℃干燥得到0.054 g (93%)的标题化合物。
实施例253c
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向配备有磁搅棒的5-mL微波小瓶中添加实施例253b (0.025 g, 0.052 mmol)、多聚甲醛(0.006 g, 0.207 mmol)和乙酸(1.2 mL)。密封小瓶，并在75℃加热45分钟。添加另外的多聚甲醛(0.006 g, 0.207 mmol)，并在75℃继续加热1小时。然后浓缩反应混合物。将残余物溶于乙腈(3 mL)和水(0.75 mL)，用乙酸钠 (0.043 g, 0.518 mmol)处理并在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 0-8%甲醇/二氯甲烷)纯化得到0.026 g (103%)的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.91 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.62 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 4.35 (d, J=14.95 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 489.1 (M+H)+。
实施例254
4-(2-氟吡啶-4-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例254a
将实施例207a (0.146 g, 0.3 mmol)、4-溴-2-氟吡啶 (0.069 g, 0.390 mmol)、2-(二环己基膦)-2',4',6'-三异丙基联苯(0.072 g, 0.150 mmol)、醋酸钯(II) (0.017 g, 0.075 mmol)和碳酸铯(0.244 g, 0.750 mmol)在甲苯(3 mL)和叔丁醇(0.750 mL)中的混合物在160℃加热1小时。再进行两次相同的操作，将合并的反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用另外的乙酸乙酯萃取若干次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶闪式色谱纯化，用100:10:1乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脱得到0.14 g (36%)的标题化合物。
实施例254b
4-(2-氟吡啶-4-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
将实施例254a (0.13 g, 0.305 mmol)和多聚甲醛(0.027 g, 0.914 mmol)在乙酸 (6 mL)中的混合物在75℃加热4小时。蒸发溶剂，残余物通过反相制备型HPLC (C18, CH3CN/水(0.1%三氟乙酸), 0-100%梯度)纯化得到标题化合物，为三氟乙酸盐(0.085g, 0.154 mmol, 50.5%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.94 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 7.55-7.34 (m, 4H), 5.27 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.60-4.46 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 438.9 [M + H]+。
实施例255
10-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛代替2-吡啶甲醛，按照制备实施例249所用的步骤制备实施例255，残余物用二氯甲烷重结晶得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.75 (bs, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15-6.97 (m, 1H), 5.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.43 (bs, 2H), 4.23-4.04 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.92 (s, 3H)。(ESI+) m/z 438.1 (M+H)+。
实施例256
4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例256a
4-(2-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在5-mL微波小瓶中合并实施例207a (0.243 g, 0.5 mmol)、2-溴-6-甲氧基吡啶 (0.188 g, 1 mmol)、醋酸钯 (0.028 g, 0.125 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦 (0.12 g, 0.25 mmol)和碳酸铯 (0.326 g, 1 mmol)。添加无水甲苯(4 mL)和叔丁醇(1 mL)。密封小瓶，并将混合物在Biotage微波反应器中于 160℃加热1小时。通过砂芯漏斗过滤反应混合物以除去钯固体。将滤液在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用3-巯基丙基官能化硅胶处理20分钟，用无水硫酸镁干燥，通过硅藻土塞过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷, 然后5-10%甲醇/乙酸乙酯)纯化得到0.15 g (51%)的标题化合物和0.08 g (37%)的实施例256b。
实施例256b
4-(2-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将实施例256a (0.122 g, 0.206 mmol)和四丁基氟化铵(0.108 g, 0.412 mmol)在四氢呋喃 (3.5 mL)中的混合物在60℃加热50分钟，然后浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 0-20%甲醇/二氯甲烷)纯化并在二氯甲烷中研制得到0.077 g (71 %)的标题化合物。然后将一部分该物质与实施例256a中获得的一部分脱保护的物质(总共0.133 g)合并，并通过反相HPLC(C18, 乙腈/水(0.1%三氟乙酸), 5-70%)纯化得到 0.071 g (43%回收率)的标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例256c
4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在5-mL微波小瓶中合并实施例256b (0.043 g, 0.077 mmol)和多聚甲醛(0.005 g, 0.155 mmol)的混合物。密封小瓶，并用氮气吹扫混合物30分钟。向其中添加氮气鼓泡过的乙酸(3 mL)。在环境温度下搅拌所得混合物4小时。然后用甲醇淬灭反应混合物并浓缩至干(保持水浴温度低于30℃)。残余物通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1%三氟乙酸), 5-75 %)纯化得到 0.019 g (43%)的标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.85 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.31 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.17 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 5.90 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 5.78 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 5.58 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.22 (d, J=15.26 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 2.99 (m, 3 H)。MS (ESI+) m/z 451.1 (M+H)+。
实施例257
4-(2,2-二甲基-3-吗啉代丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例257a
4-(2-((2,2-二甲基-3-吗啉代丙基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在二氯甲烷 (5 mL)中搅拌实施例5d (77 mg, 0.159 mmol)和2,2-二甲基-3-吗啉代丙醛 (0.056 mL, 0.317 mmol)的混合物。向该混合物中添加乙酸(0.045 mL, 0.793 mmol)。在回流下加热所得部分悬浮液1.5小时。将反应混合物在冰/水浴中冷却15分钟，然后在氩气下向混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(106 mg, 0.476 mmol)。在0℃搅拌所述混合物15分钟，然后使其历经1小时缓慢升温至环境温度。然后将混合物在环境温度下搅拌16小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后添加饱和氯化铵水溶液和水。混合物用二氯甲烷萃取并分离各层。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物。
实施例257b
4-(2-((2,2-二甲基-3-吗啉代丙基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将实施例257a (130 mg, 0.203 mmol)溶于二噁烷(8 mL)和乙醇(4 mL)。向该混合物中添加5N氢氧化钠水溶液(5 mL)，并将混合物在环境温度下搅拌4小时。将混合物浓缩至大约1/3的体积，然后在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物用乙醚和乙酸乙酯的混合物研制，过滤并干燥得到标题化合物。
实施例257c
4-(2,2-二甲基-3-吗啉代丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在环境温度下，搅拌实施例257b (38 mg, 0.077 mmol)和多聚甲醛(12.5 mg, 0.411 mmol)在四氢呋喃 (10 mL) 中的混合物。向所得悬浮液中添加1M四氯化钛溶液(0.82 mL)。在环境温度下搅拌反应混合物24小时，然后添加到饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯的混合物中。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 2%甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物 (10.8 mg, 28%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.75 (bs, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.13 (bs, 4H), 1.88 (bs, 2H), 0.63 (s, 6H)。(ESI+) m/z 499.2 (M+H)+。
实施例258
4-(5-氟嘧啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例258a
4-(2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在5-mL微波小瓶中合并实施例207a (0.243 g, 0.5 mmol)、2-溴-5-氟嘧啶 (0.177 g, 1 mmol)、醋酸钯 (0.028 g, 0.125 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦 (0.12 g, 0.25 mmol)和碳酸铯 (0.326 g, 1 mmol)，并用氮气吹扫30分钟。添加氮气鼓泡过的无水甲苯(3.2 mL) 和叔丁醇 (0.8 mL)溶液。在110℃加热反应混合物3小时，冷却至环境温度，并通过砂芯漏斗过滤除去钯固体。将滤液在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用3-巯基丙基官能化硅胶处理20分钟，用无水硫酸镁干燥，通过硅藻土塞过滤并浓缩。用甲醇研制残余物，过滤并在真空烘箱中于70℃干燥得到0.215 (74 %)的标题化合物。
实施例258b
4-(2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用四丁基氟化铵(0.145 g, 0.554 mmol)处理实施例258a (0.215 g, 0.37 mmol)在四氢呋喃 (15 mL)中的混合物，并在60℃搅拌1小时40分钟。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。浓缩物在二氯甲烷中浆化，过滤收集固体并在真空烘箱中于70℃干燥得到0.068 g (43 %)的标题化合物。
实施例258c
4-(5-氟嘧啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在5-mL微波小瓶中合并实施例258b (0.059 g, 0.137 mmol)和多聚甲醛(0.016 g, 0.548 mmol)的混合物。密封小瓶，并用氮气吹扫30分钟。添加氮气鼓泡过的乙酸(5 mL)，并将混合物在75℃加热3小时40分钟。将反应混合物浓缩至干，在水中浆化并用乙酸钠处理直到呈碱性。在50℃加热所得混合物2小时，然后冷却至环境温度。过滤收集固体，用300 mL水洗涤，并在真空烘箱中于70℃干燥过夜。然后将固体在乙酸乙酯中浆化，搅拌1小时并过滤。向该固体 (0.04 g, 0.091 mmol)/甲醇(0.25 mL)中添加盐酸溶液(4 M，在1,4-二噁烷中) (0.3 mL, 1 mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物30分钟。过滤收集固体，并在真空烘箱中于70℃干燥得到 0.0354 (54%)的标题化合物，为HCl盐。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.87 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 7.83 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.30 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 5.70 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 4.34 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 440.1 (M+H)+。
实施例259
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(嘧啶-4-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例259a
6-甲基-4-(5-((甲基磺酰基)甲基)-2-(嘧啶-4-基氨基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在5-mL微波小瓶中合并实施例207a (0.243 g, 0.5 mmol)、4-溴嘧啶 (0.159 g, 1 mmol)、醋酸钯(0.028 g, 0.125 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦 (0.12 g, 0.25 mmol)和碳酸铯(0.326 g, 1 mmol)，并用氮气吹扫30分钟。添加氮气鼓泡过的无水甲苯 (3.2 mL)和叔丁醇(0.8 mL)溶液。在110℃加热反应混合物16.5小时，冷却至环境温度，并通过砂芯漏斗过滤以除去钯固体。将滤液在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用3-巯基丙基官能化硅胶处理20分钟，用无水硫酸镁干燥，通过硅藻土塞过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 20-100%的乙酸乙酯/(乙醇/庚烷)的3:1混合物)纯化得到不纯的混合物。该物质进行第二次闪式色谱法(硅胶, 45-50%的乙酸乙酯/(乙醇/庚烷)的3:1混合物)纯化得到 0.042 g (15 %)的标题化合物。
实施例259b
6-甲基-4-(5-((甲基磺酰基)甲基)-2-(嘧啶-4-基氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用四丁基氟化铵(0.02 g, 0.075 mmol)处理实施例259a (0.042 g, 0.075 mmol)在四氢呋喃 (2 mL)中的混合物，并在60℃加热45分钟。添加另外的四丁基氟化铵(0.02 g, 0.075 mmol)，并再继续加热1.25小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩并在乙酸乙酯中浆化。过滤收集固体，然后通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1%三氟乙酸), 5-70%)纯化得到 0.039 g (99%)的标题化合物。
实施例259c
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(嘧啶-4-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向配备有磁搅棒的5-mL微波小瓶中添加实施例259b (0.039 g, 0.075 mmol)、多聚甲醛(0.011 g, 0.375 mmol)和乙酸(1.3 mL)。密封小瓶，并在75℃加热40分钟。浓缩反应混合物。将残余物溶于乙腈 (3 mL)和水(0.75 mL)，并用乙酸钠处理直到呈碱性。在50℃加热所得混合物1小时，然后冷却至环境温度。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1%三氟乙酸), 10-60%)纯化得到 0.004 g (9%)的标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.87 (d, J=0.61 Hz, 1 H), 8.24 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.35 (m, 3 H), 6.60 (t, J=4.73 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.49 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 4.30 (d, J=15.26 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 422.1 (M+H)+。
实施例260
4-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例260a
4-(2-((2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在二氯乙烷 (5 mL)中搅拌实施例5d (106 mg, 0.218 mmol)和2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯甲醛(0.067 mL, 0.314 mmol)的混合物。向该混合物中添加乙酸(0.062 mL, 1.091 mmol)。在回流下加热所得的部分悬浮液1.5小时。将反应混合物在冰/水浴中冷却15分钟，然后在氩气下向该混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(146 mg, 0.655 mmol)。在0℃搅拌混合物15分钟，然后使其历经1小时缓慢升温至环境温度。然后在环境温度下搅拌混合物16小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后添加饱和碳酸钠水溶液和水。混合物用二氯甲烷萃取并分离各层。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 4-10% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物。
实施例260b
4-(2-((2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将实施例260a (101 mg, 0.149 mmol)溶于二噁烷(5 mL)。向该混合物中添加5N氢氧化钠水溶液(5 mL)，并将混合物在 80℃搅拌4小时。将混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 10%甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物。
实施例260c
4-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在环境温度下，搅拌实施例260b (43 mg, 0.082 mmol)和多聚甲醛(10 mg, 0.329 mmol)在四氢呋喃 (10 mL)中的混合物。向所得悬浮液中添加1M四氯化钛溶液(0.66 mL)。在环境温度下搅拌反应混合物24小时，然后添加到饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯的混合物中。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC (C18, CH3CN/水 (0.1%三氟乙酸), 0-100%梯度)纯化得到标题化合物，为三氟乙酸盐(16.5 mg, 38 %)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.83 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.16 (dt, J = 9.7, 5.3 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.77 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 2.05 (dq, J = 11.6, 5.9 Hz, 2H)。(ESI+) m/z 535.1 (M+H)+。
实施例261
2-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)-2-苯基乙腈
将实施例5f (57.7 mg, 0.168 mmol)、苯甲醛(19.6 mg, 0.185 mmol)和氰化钠(9.3 mg, 0.185 mmol)在甲醇(8 mL)中的混合物于60℃加热30分钟。添加乙酸(0.481 mL, 8.40 mmol)，并将部分悬浮液在60℃加热18小时。向冷却的反应混合物中添加水(10 mL)，过滤收集所得沉淀物。沉淀物通过反相HPLC (C18, CH3CN/水 (0.1%三氟乙酸), 0-100%梯度)纯化得到标题化合物 (20 mg, 26%)。1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d6 ) δ 11.53 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (d, J = 12.7 Hz, 7H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.43 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.88 (s, 3H)。(ESI+) m/z 459.1 (M+H)+。
实施例262
2-(2-((10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)甲基)苯氧基)乙酰胺
实施例262a
2-(2-(((2-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)甲基)苯氧基)乙酰胺
在二氯乙烷(7 mL)中搅拌实施例5d (260 mg, 0.536 mmol)和2-(2-甲酰基苯氧基)乙酰胺 (80 mg, 0.446 mmol)的混合物。向该混合物中添加乙酸(0.128 mL, 2.232 mmol)。将所得的部分悬浮液在80℃加热2.5小时。将反应混合物在冰/水浴中冷却15分钟，然后在氩气下向该混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠 (299 mg, 1.34 mmol)。在0℃搅拌混合物15分钟，然后使其历经1小时缓慢升温至环境温度。然后在环境温度下搅拌混合物16小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后添加水。混合物用二氯甲烷萃取并分离各层。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 1-3%甲醇/二氯甲烷) 纯化得到标题化合物。
实施例262b
2-(2-(((2-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)氨基)甲基)苯氧基)乙酰胺
将实施例262a (170 mg, 0.262 mmol)溶于二噁烷(10 mL)。向该混合物中添加5N氢氧化钠水溶液 (3 mL)，并将混合物在80℃搅拌6小时。将混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物。
实施例262c
2-(2-((10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)甲基)苯氧基)乙酰胺
在环境温度下，搅拌实施例262b (49 mg, 0.099 mmol)和多聚甲醛(12 mg, 0.396 mmol)在四氢呋喃 (10 mL)中的混合物。向所得悬浮液中添加1M四氯化钛溶液(0.79 mL)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时，然后添加到饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯的混合物中。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC (C18, CH3CN/水 (0.1%三氟乙酸), 0-70%梯度)纯化得到标题化合物 (3.4 mg, 7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.51 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12-6.96 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 4.28 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。(ESI+) m/z 507.2 (M+H)+。
实施例263
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酸
如实施例209a中所述制备实施例263。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.21 (s, 1 H), 12.44 (s, 1 H), 7.83 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.28 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.01 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.88 (td, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H), 6.82 (td, J=9.23, 5.95 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H)。MS (ESI+) m/z 500.1 (M+H)+。
实施例264
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(2-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例264a
6-甲基-4-(5-((甲基磺酰基)甲基)-2-((2-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)氨基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在二氯乙烷(5 mL)中搅拌实施例5d (72.4 mg, 0.149 mmol)和2-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛(0.027 mL, 0.124 mmol)的混合物。向该混合物中添加乙酸(0.036 mL, 0.621 mmol)。在80℃加热所得的部分悬浮液2.5小时。将反应混合物在冰/水浴中冷却15分钟，然后在氩气下向该混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(83 mg, 0.373 mmol)。在0℃搅拌混合物15分钟，然后使其历经1小时缓慢升温至环境温度。然后在环境温度下搅拌混合物18小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后添加水。混合物用二氯甲烷萃取并分离各层。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 1-2%甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物。
实施例264b
6-甲基-4-(5-((甲基磺酰基)甲基)-2-((2-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将实施例264a (90 mg, 0.132 mmol)溶于二噁烷(8 mL)。向该混合物中添加 5N氢氧化钠水溶液 (2 mL)，并将混合物在85℃搅拌4小时。将混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物。
实施例264c
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(2-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在环境温度下，搅拌实施例264b (44 mg, 0.083 mmol)和多聚甲醛(10 mg, 0.333 mmol)在四氢呋喃 (10 mL)中的混合物。向所得悬浮液中添加1M四氯化钛溶液(0.67 mL)。在环境温度下搅拌反应混合物7小时，然后添加到饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯的混合物中。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC (C18, CH3CN/水 (0.1%三氟乙酸), 0-100%梯度)纯化得到标题化合物(19.7 mg, 44%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.28-7.12 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.94 (s, 3H)。(ESI+) m/z 541.1 (M+H)+。
实施例265
(R)-7-(乙基磺酰基)-10-甲基-4-(1-苯基乙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例265a
(R)-2-溴-4-(乙基磺酰基)-N-(1-苯基乙基)苯胺
将实施例2b (661 mg, 2.476 mmol)、(R)-1-苯基乙胺 (526 mg, 4.340 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (1.12 mL, 6.420 mmol)在二甲亚砜(12 mL)中的混合物在100℃加热16小时。将混合物冷却至环境温度，并在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 2%乙醇和6%乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物。
实施例265b
(R)-4-(5-(乙基磺酰基)-2-((1-苯基乙基)氨基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将实施例265a (320 mg, 0.869 mmol)、实施例1f (558 mg, 1.30 mmol)、氟化铯(528 mg, 3.480 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (100 mg, 0.087 mmol)的混合物用氩气吹扫15分钟，然后添加脱气的二甲氧基乙烷(20 mL)和甲醇(10 mL)的混合物。在85℃加热反应混合物2.5小时。将混合物冷却至环境温度，并在饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物。
实施例265c
(R)-4-(5-(乙基磺酰基)-2-((1-苯基乙基)氨基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将实施例265b (170 mg, 0.262 mmol)溶于二噁烷(20 mL)。向该混合物中添加5N氢氧化钠水溶液(5 mL)，并将混合物在85℃搅拌4小时。将混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 1-2%甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物。
实施例265d
(R)-7-(乙基磺酰基)-10-甲基-4-(1-苯基乙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在环境温度下，搅拌实施例265c (140 mg, 0.321 mmol)和多聚甲醛(39 mg, 1.286 mmol)在四氢呋喃 (10 mL)中的混合物。向所得悬浮液中添加1M四氯化钛溶液(2.57 mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4小时，然后添加到饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯的混合物中。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物用甲醇和二甲亚砜重结晶纯化得到标题化合物 (109 mg, 76%)。1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d6 ) δ 11.50 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29-7.12 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 4.38 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.23-4.01 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.28 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。(ESI+) m/z 448.0 (M+H)+。
实施例266
10-甲基-4-(吡啶-2-基)-7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例266a
3-溴-2-氯-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡啶
在0℃，滴加吡咯烷(2.7 mL, 32.3 mmol)处理5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯 (4.7 g, 16.2 mmol)/二氯甲烷 (60 mL)，并在0℃搅拌20分钟。移去冰浴，并在环境温度下继续搅拌45分钟。浓缩反应混合物，在水中浆化并过滤。然后将固体在乙醚中浆化并过滤得到4.66 g (88 %)的标题化合物。
实施例266b
向实施例266a (1 g, 3.1 mmol)和吡啶-2-胺 (0.36 g, 3.8 mmol)在二甲亚砜(10 mL)中的混合物中添加氢化钠(0.25 g, 6.2 mmol)。在环境温度下搅拌混合物1.5小时，然后在 50℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至环境温度，并添加水以诱导沉淀。过滤收集固体，用另外的水洗涤，并鼓风干燥。然后将固体在乙醚中浆化，搅拌1小时并过滤。浓缩乙醚滤液。将固体以及浓缩所得的残余物各自通过闪式色谱法(硅胶, 5-60%乙酸乙酯/庚烷)纯化，然后合并得到0.785 g (67%)的标题化合物。
实施例266c
6-甲基-4-(2-(吡啶-2-基氨基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
合并实施例266b (0.066 g, 0.173 mmol)、实施例1f (0.064 g, 0.15 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (0.004 g, 4.5 µmol)、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷 (0.004 g, 0.015 mmol)和碳酸钠(0.068 g, 0.645 mmol)，并用氮气吹扫30分钟。向其中添加氮气鼓泡过的1,4-二噁烷(0.8 mL)和水(0.2 mL)。在 60℃搅拌反应混合物4小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用3-巯基丙基官能化硅胶处理20分钟，用无水硫酸镁干燥，通过硅藻土塞过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 0-100%乙酸乙酯/庚烷)纯化得到 0.049 g (54%)的标题化合物。
实施例266d
6-甲基-4-(2-(吡啶-2-基氨基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用氢氧化钠溶液(4 M水溶液, 0.1 mL, 0.4 mmol)处理实施例266c (0.047 g, 0.078 mmol)在1,4-二噁烷(0.75 mL)和乙醇(0.25 mL)中的混合物，并在60℃加热30分钟。将反应混合物冷却至环境温度并用盐酸溶液 (2 M水溶液)中和。将所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC(C18, 乙腈/水(0.1%三氟乙酸), 20-90%)纯化得到 0.04 g (92 %)的标题化合物，为三氟乙酸盐。
实施例266e
10-甲基-4-(吡啶-2-基)-7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向配备有磁搅棒的5-mL微波小瓶中添加实施例266d (0.031 g, 0.055 mmol)、多聚甲醛(0.008 g, 0.275 mmol)和乙酸(1 mL)。密封小瓶，并在70℃加热45分钟。添加另外的多聚甲醛(0.008 g, 0.275 mmol)，并在80℃继续加热 90分钟。再次添加另外的多聚甲醛(0.016 g, 0.55 mmol)，并在80℃继续加热过夜。浓缩反应混合物，然后溶于乙腈(3 mL)。添加饱和碳酸氢钠溶液以达到pH = 10。添加水(0.5 mL)得到均匀溶液。在50℃加热混合物过夜。将反应混合物冷却至环境温度，用水(5 mL)稀释并用盐酸溶液(2 M)中和。分离各层。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层并浓缩。残余物通过反相HPLC (C18, 乙腈/水(0.1%三氟乙酸), 15-90%)纯化得到 0.007 g (21%)的标题化合物，为三氟乙酸盐。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.97 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=5.04, 1.07 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.34 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=6.71, 5.49 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.31 (m, 4 H), 1.74 (m, 4 H)。LCMS m/z 463.21。
实施例267
(S)-7-(乙基磺酰基)-10-甲基-4-(1-苯基乙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用 (S)-1-苯基乙胺代替(R)-1-苯基乙胺，按照制备实施例265所用的步骤制备实施例267，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d6 ) δ 11.52 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.12 (m, 5H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.22-4.01 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.29 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。(ESI+) m/z 448.0 (M+H)+。
实施例268
(R)-3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯
用Chiralpak OJ-H柱(21 x 250 mm, 5 微米)对实施例82的产物进行手性色谱 (用甲醇/二氧化碳的 7:13 混合物洗脱)纯化。收集第一洗脱出的对映异构体的级分并浓缩。分离的化合物被随机指定为(R)对映异构体。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97-6.85 (m, 2H), 5.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.57-4.42 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.46-2.36 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 1H)。(ESI+) m/z 542 (M+H)+。
实施例269
(S)-3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯
用Chiralpak OJ-H柱(21 x 250 mm, 5 微米)对实施例82的产物进行手性色谱(用甲醇/二氧化碳的 7:13 混合物洗脱)纯化。收集第二洗脱出的对映异构体的级分并浓缩。分离的化合物被随机指定为(S)对映异构体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.89 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96-6.84 (m, 2H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.57-4.40 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.46-2.37 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.60-1.47 (m, 1H)。(ESI+) m/z 542 (M+H)+。
实施例270
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例270a
4-溴-2-碘-7-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
在-70℃下，向正丁基锂(2.5 M, 36 mL, 90 mmol，在四氢呋喃中)的无水四氢呋喃 (200 mL)溶液中滴加二异丙基胺 (7.33 g, 72.4 mmol)，然后将反应混合物在-70℃至-50℃ 搅拌45分钟。在-70℃下，向实施例1c (23.0 g, 60.3 mmol)的无水四氢呋喃 (400 mL)溶液中滴加上述二异丙基氨化锂溶液，搅拌1.5小时。然后在-70℃下将碘 (35.2 g, 139 mmol)的无水四氢呋喃 (300 mL)溶液滴加到上述混合物中。将反应混合物在-70℃再搅拌3小时，并倒入Na2S2O3水溶液中。过滤悬浮液，滤饼用二氯甲烷洗涤，然后干燥得到标题化合物 (20 g, 39.4 mmol, 65.4%收率)，为白色固体。
实施例270b
4-溴-2-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在室温下，向实施例270a (15 g, 29.6 mmol)和碘化钠(7.09 g, 47.3 mmol)在乙腈(300 mL)中的反应混合物中滴加氯三甲基甲硅烷(5.88 mL, 46.0 mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。向反应混合物中滴加水(0.266 mL, 14.79 mmol)，并将反应混合物在65℃搅拌4小时。在冷却至室温后，过滤反应混合物得到粗产物，然后再溶于二氯甲烷。滤除固体并减压浓缩滤液得到标题化合物(11 g, 22.31 mmol, 75%收率)，为白色固体。
实施例270c
4-溴-2-碘-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在0℃下，向实施例270b的二甲基甲酰胺(51.7 mL)溶液中逐份添加氢化钠(0.538 g, 13.45 mmol)，并将混合物搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(0.839 mL, 13.45 mmol)。在室温搅拌所得混合物过夜。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭。过滤所得悬浮液，将滤饼溶于二氯甲烷，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯洗涤，然后干燥得到标题化合物 (5 g, 9.86 mmol, 95%收率)。
实施例270d
4-溴-6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将实施例270c (0.431 g, 0.85mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.177 g, 0.850 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(0.019 g, 0.021 mmol)、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(0.025 g, 0.085 mmol)和碳酸钠(0.135 g, 1.275 mmol)在二噁烷(5 mL)和水(1.25 mL)中的混合物在50℃搅拌3小时。将混合物浓缩至干并用乙酸乙酯(20 mL)萃取。浓缩滤液，残余物通过硅胶闪式色谱法(石油醚/乙酸乙酯1:1-0:1)纯化得到标题化合物 (0.353 g, 0.697 mmol, 82%收率)。
实施例270e
6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将实施例270d (0.5 g, 1.084 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (0.330 g, 1.301 mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯合钯(II) (0.079 g, 0.108 mmol)和乙酸钾(0.160 g, 1.626 mmol)在1,4-二噁烷(5 mL)中的混合物在100℃ 搅拌16小时。过滤混合物并浓缩。残余物通过硅胶闪式色谱法(石油醚/乙酸乙酯1:1-0:1)纯化得到标题化合物 (0.3 g, 0.395 mmol, 36.5%收率)。
实施例270f
2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-(甲基磺酰基)苯胺
将2-溴-4-(甲基磺酰基)苯胺 (0.8 g, 3.20 mmol)、2,4-二氟-1-碘苯 (0.768 g, 3.20 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (0.146 g, 0.160 mmol)、X-phos (2.78 g, 4.80 mmol)和碳酸铯(0.104 g, 0.320 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。过滤混合物并将滤液浓缩至干。残余物用石油醚/乙酸乙酯1:1洗涤得到标题化合物 (0.9 g, 2.485 mmol, 78%收率)。
实施例270g
4-(2-((2,4-二氟苯基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将实施例270e (150mg, 0.295 mmol)、实施例270f (107 mg, 0.295 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (6.75 mg, 7.38 µmol)、磷酸氢二钾(77 mg, 0.443 mmol)和1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷 (8.62 mg, 0.030 mmol)在1,4-二噁烷(12 mL)和水(3.00 mL)中的混合物在60℃搅拌3小时。将混合物浓缩至干，并用乙酸乙酯(20 mL)萃取。浓缩滤液，残余物通过闪式色谱法(硅胶, 石油醚/乙酸乙酯1:1-0:1)纯化得到标题化合物(150 mg, 0.158 mmol, 53.6%收率)。
实施例270h
4-(2-((2,4-二氟苯基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向实施例270g (50mg, 0.075 mmol)的1,4-二噁烷(10 mL)溶液中添加氢氧化钠(50 mg, 1.250 mmol)和水(2 mL)。在80℃搅拌混合物5小时。将混合物用1N HCl调节到pH 5，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物(50 mg, 0.041 mmol, 54.7%收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例270i
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在0℃下，向实施例270h (100mg, 0.196 mmol)的四氢呋喃 (5 mL)溶液中添加多聚甲醛(5.89 mg, 0.196 mmol)和TiCl4 (0.022 mL, 0.196 mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物用水 (10 mL)和乙酸乙酯(10 mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过反相制备型HPLC (C18, CH3CN/水(0.1%三氟乙酸), 0-100%梯度)纯化得到标题化合物(25mg, 0.047 mmol, 23.94%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.12 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-6.91 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 522.0 [M + H]+。
实施例271
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例271a
2-溴-N-(4-氯苯基)-4-(甲基磺酰基)苯胺
将2-溴-4-(甲基磺酰基)苯胺 (0.8 g, 3.20 mmol)、1-氯-4-碘苯 (0.763 g, 3.20 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯 (0.293 g, 0.320 mmol)、碳酸铯(0.052 g, 0.160 mmol)和Xantphos (2.78 g, 4.80 mmol)的混合物在氮气下于90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至环境温度并过滤，浓缩滤液。残余物用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗涤得到标题化合物 (0.8g, 1.996 mmol, 62.4%收率)。
实施例271b
4-(2-((4-氯苯基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将实施例270e (150 mg, 0.295 mmol)、实施例271a (106 mg, 0.295 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(6.75 mg, 7.38 µmol)、磷酸氢二钾(77 mg, 0.443 mmol)和1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷 (8.62 mg, 0.030 mmol)在二噁烷(12 mL)和水(3 mL)中的混合物在50℃搅拌3小时。浓缩混合物并用乙酸乙酯(20 mL)萃取。浓缩滤液，固体用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗涤得到标题化合物(0.15 g, 0.161 mmol, 54.5%收率)。
实施例271c
4-(2-((4-氯苯基)氨基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向实施例271b (150 mg, 0.227 mmol)的1,4-二噁烷(10 mL) 溶液中添加氢氧化钠(80 mg, 2.000 mmol)和水(2 mL)。在60℃搅拌反应混合物3小时。将混合物冷却至环境温度，并通过添加1N HCl将pH调节到pH = 5。然后用乙酸乙酯萃取混合物，用无水硫酸钠干燥, 过滤并浓缩得到标题化合物(80 mg, 0.079 mmol, 34.8%收率)。
实施例271d
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向配备有磁搅棒的5-mL微波小瓶中添加实施例271c (70 mg, 0.134 mmol)、多聚甲醛(12.08 mg, 0.402 mmol)和乙酸(2 mL)。密封小瓶，并在75℃加热1小时。真空浓缩混合物。将残余物悬浮于甲醇(10 mL)和乙酸(1 mL)中，并在85℃加热20分钟，然后使其冷却至环境温度。过滤收集所得固体并用甲醇洗涤得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.12 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97-7.82 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.34-3.09 (m, 3H)。MS (ESI+) m/z 518.0 [M + H]+。
实施例272
(R)-N-乙基-7-(乙基磺酰基)-10-甲基-11-氧代-4-(1-苯基丙基)-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺
实施例272a
4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
将实施例208e (7.25 g, 24.2 mmol)于四氢呋喃/乙醇 (1:2, 210 mL)中在75℃加热以溶解固体。然后将混合物冷却至35℃。向该溶液中添加1M氢氧化锂水溶液(97 mL)。混合物在75℃加热2小时，然后冷却至环境温度。然后将反应混合物与1N HCl (100 mL)和水(300 mL)混合，并在环境温度下搅拌过夜。过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，干燥得到标题化合物 (6.41 gm, 98%)。
实施例272b
4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V) (8.33 g, 21.91 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (10.5 mL, 60.1 mmol)处理实施例272a (5.4 g, 19.9 mmol)在二甲亚砜(100 mL)中的混合物，并搅拌5分钟。添加乙胺溶液(2 M在四氢呋喃中) (11 mL, 22.00 mmol)，并在环境温度下继续搅拌7小时。然后用600 mL水稀释反应混合物，并在环境温度下搅拌过夜。过滤收集所得固体并用1 L水洗涤，干燥固体得到标题化合物 (5.54 g, 93 %)。
实施例272c
N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
用吹入烧瓶及吹过固体的氮气流吹扫烧瓶1小时来使实施例272b (5.4 g, 18.11 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (13.80 g, 54.3 mmol)、X-Phos (0.363 g, 0.761 mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0.166 g, 0.181 mmol)和烘干的乙酸钾(5.33 g, 54.3 mmol) 的混合物脱气。然后经由套管向该混合物中添加脱气的无水二噁烷(60 mL)，并将混合物在75℃加热过夜。将反应混合物冷却至环境温度，然后用水和乙酸乙酯稀释并搅拌30分钟。用乙酸乙酯进一步稀释混合物并添加甲醇以帮助固体溶解。分配混合物。所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，合并的水性洗涤液用10%甲醇/乙酸乙酯反萃取。向合并的有机萃取物中加入10 g SiliaMetS® Thiol钯清除剂(Silicycle)，并搅拌1小时。向该混合物中直接添加无水硫酸钠并再继续搅拌30分钟。然后通过布氏漏斗过滤全部混合物，用乙酸乙酯洗涤，并减压浓缩所得滤液。将所得残余物与200 mL的10%乙醚/庚烷混合，并用声波处理30分钟。通过真空过滤收集所得固体，用100 mL的10%的乙醚/庚烷洗涤，然后用200 mL的庚烷洗涤，干燥得到标题化合物 (5.1 g, 82%收率)。
实施例272d
(R)-2-溴-4-(乙基磺酰基)-N-(1-苯基丙基)苯胺
将实施例2b (522 mg, 1.954 mmol)、(R)-1-苯基丙-1-胺 (801 mg, 5.860 mmol)和 N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.683 mL, 3.910 mmol)在二甲亚砜(10 mL)中的混合物在120℃加热18小时。将混合物冷却至环境温度，并在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 2%乙醇和6% 乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物。
实施例272e
(R)-N-乙基-4-(5-(乙基磺酰基)-2-((1-苯基丙基)氨基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
将实施例272d (288 mg, 0.753 mmol)、实施例272c (200 mg, 0.579 mmol)、磷酸钾(369 mg, 1.738 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(20.3 mg, 0.070 mmol)和三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (21.2 mg, 0.023 mmol)的混合物用氩气吹扫15分钟，然后着添加脱气的四氢呋喃(6 mL)和水(1.5 mL)的混合物。在60℃加热反应混合物3小时。将混合物冷却至环境温度，并在饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过闪式色谱法(硅胶, 8%乙醇和25%乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物。
实施例272f
(R)-N-乙基-7-(乙基磺酰基)-10-甲基-11-氧代-4-(1-苯基丙基)-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺
在环境温度下，搅拌实施例272e (100 mg, 0.192 mmol)和多聚甲醛(23 mg, 0.768 mmol)在四氢呋喃 (6 mL)中的混合物。向所得悬浮液中添加1M四氯化钛溶液(0.39 mL)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，然后在60℃搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度，并在饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物用甲醇重结晶纯化得到标题化合物 (87 mg, 85%)。1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d6 ) δ 11.79 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.12 (m, 5H), 4.76 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.21-3.32 (m, 4H), 1.76 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (dt, J = 16.7, 7.3 Hz, 6H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。(ESI+) m/z 532.9 (M+H)+。
实施例273
10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例273a
N-(2-溴-4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)吡啶-2-胺
用 2-碘吡啶代替1-氯-4-碘苯，按照制备实施例58h所用的步骤制备实施例273a，得到标题化合物。
实施例273b
6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-((甲基磺酰基)甲基)-2-(吡啶-2-基氨基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用实施例273a代替实施例270f，按照制备实施例270g所用的步骤制备实施例273b，得到标题化合物。
实施例273c
6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-((甲基磺酰基)甲基)-2-(吡啶-2-基氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用实施例273b代替实施例270g，按照制备实施例270h所用的步骤制备实施例273c，得到标题化合物。
实施例273d
10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用实施例273c代替实施例270h，按照制备实施例270i所用的步骤制备实施例273d，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.99 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.47 (dd, J = 6.7, 5.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.63(d, J = 13.6Hz, 1H), 4.52(d, J = 13.6Hz, 1H), 4.33 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 501.0 [M + H]+。
实施例274
10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-4-苯基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例274a
2-溴-4-(甲基磺酰基)-N-苯基苯胺
用碘苯代替 2,4-二氟-1-碘苯，按照制备实施例270f所用的步骤制备实施例274a，得到标题化合物。
实施例274b
6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-(甲基磺酰基)-2-(苯基氨基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用实施例274a代替实施例270f，按照制备实施例270g所用的步骤制备实施例274b，得到标题化合物。
实施例274c
6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-(甲基磺酰基)-2-(苯基氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用实施例274b代替实施例270g，按照制备实施例270h所用的步骤制备实施例274c，得到标题化合物。
实施例274d
10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-4-苯基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用实施例274c代替实施例270h，按照制备实施例270i所用的步骤制备实施例274d，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.06 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz,1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),7.92 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H),7.85 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz,1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.51 (s,1H), 6.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.38 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 486.0 [M + H]+。
实施例275
10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例275a
N-(2-溴-4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2-胺
用2-碘吡啶代替2,4-二氟-1-碘苯，按照制备实施例270f所用的步骤制备实施例275a，得到标题化合物。
实施例275b
6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-(甲基磺酰基)-2-(吡啶-2-基氨基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用实施例275a代替实施例270f，按照制备实施例270g所用的步骤制备实施例275b，得到标题化合物。
实施例275c
6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-(甲基磺酰基)-2-(吡啶-2-基氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用实施例275b代替实施例270g，按照制备实施例270h所用的步骤制备实施例275c，得到标题化合物。
实施例275d
10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用实施例275c代替实施例270h，按照制备实施例270i所用的步骤制备实施例275d，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.06 (s, 1H), 8.37(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97- 7.85 (m, 3H),7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (s,1H), 6.56 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 8.5 Hz,1H), 5.88 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 487.0 [M + H]+。
实施例276
4-(4-氟苯基)-10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
实施例276a
2-溴-N-(4-氟苯基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
用1-氟-4-碘苯代替1-氯-4-碘苯，按照制备实施例58h所用的步骤制备实施例276a，得到标题化合物。
实施例276b
4-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用实施例276a 代替实施例270f，按照制备实施例270g所用的步骤制备实施例276b，得到标题化合物。
实施例276c
4-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用实施例276b代替实施例270g，按照制备实施例270h所用的步骤制备实施例276c，得到标题化合物。
实施例276d
4-(4-氟苯基)-10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
用实施例276c代替实施例270h，按照制备实施例270i所用的步骤制备实施例276d，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.02(s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.60 (s,1H), 7.47 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75(t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.13 (dd, J = 9.2,4.4 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.94 (s, 3H),3.57 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。MS (ESI+) m/z 518.0 [M + H]+。
生物实施例
布罗莫结构域结合测定
用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)分析确定表1所述的实施例化合物对每个BRD4的布罗莫结构域的亲和力。表达和纯化His-标签的BRD4的第一(BD1：氨基酸K57-E168)和第二(BD2：氨基酸E352-E168)布罗莫结构域。在该测试中，用Alexa647-标记的BET-抑制剂作为荧光探针。
Alexa647-标记的布罗莫结构域抑制剂化合物的合成
2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂䓬-6-基)乙酸。将2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂䓬-6-基)乙酸甲酯(WO2006129623)(100.95mg，0.243mmol)悬浮在1mL甲醇中，向其中加入新鲜制备的氢氧化锂一水合物(0.973mL，0.5 M，0.487mmol),并在环境温度下振摇3小时。蒸去甲醇，并用盐酸水溶液(1M，0.5毫升，0.5毫摩尔) 调节pH，用乙酸乙酯萃取四次。将合并的乙酸乙酯层经硫酸镁干燥并蒸发，得到2-((6S，Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4]二氮杂䓬-6-基)乙酸(85.3mg，87.0％)；ESI-MS m/z = 401.1 [(M+H)+]，将其直接用于下一步反应。
N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂䓬-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)。将2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂䓬-6-基)乙酸(85.3mg,0.213mmol)与2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙胺(Sigma-Aldrich, 0.315 mg, 2.13 mmol)在5mL无水二甲基甲酰胺中合并。添加(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-基鏻六氟磷酸盐(V)(PyBOB, CSBio, Menlo Park CA; 332 mg, 0.638 mmol)，并在环境温度下振摇反应16小时。用二甲基亚砜:水(9:1，v:v)将反应物​​稀释至6mL，分两次进样，用时间采集Waters Deltapak C18 200 x 25 mm柱纯化，用含0.1％三氟乙酸(v/v)的水和乙腈梯度洗脱。将含有两种纯化产物的级分进行冷冻干燥，得到N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂䓬-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)(134.4mg，82.3％)；ESI-MS m/z = 531.1 [(M+H)+]; 529.1 [(M-H)-]和(S,Z)-N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂䓬-6-基)乙酰胺)双(2,2,2-三氟乙酸盐)(3.0 mg, 1.5%)；ESI-MS m/z = 913.2 [(M+H)+]；911.0 [(M-H)-]。
N-(2-(2-(2-酰氨基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂䓬-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸盐)。将N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂䓬-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)(5.4mg，0.0071mmol)与Alexa Fluor®647羧酸琥珀酰亚胺酯(Life Technologies, Grand Island, NY; 3 mg, 0.0024 mmol)合并于1mL含二异丙基乙胺(1％v/v)的无水二甲亚砜中，并在室温下振摇16小时。用二甲基亚砜：水(9:1，v:v)将反应物​​稀释至3mL，并通过一次进样用时间采集Waters Deltapak C18 200 x 25 mm柱纯化，用含0.1％三氟乙酸的水和乙腈梯度洗脱(v/v)。将含有纯化产物的级分冷冻干燥，得到N-(2-(2-(2-酰氨基(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂䓬-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸盐)(1.8mg)，为深蓝色粉末。MALDI-MS m/z = 1371.1, 1373.1 [(M+H)+]。
测定
经由从下列之一的约3倍连续稀释制备化合物在DMSO中的系列稀释溶液：
测定方法C：1250 μM-21 nM
测定方法D：500 μM-8.5 nM
测定方法E：0.47 mM至7.8 nM
测定方法F：250 μM-4.2 nM
测定方法G：0.047 mM至0.78 nM
或从下列之一的5倍系列稀释制备化合物在DMSO中的系列稀释溶液：
测定方法A：2.5 mM-800 nM
测定方法B：2.5 mM-797 nM
对于测定方法A、C、D和F：然后将化合物按6:100比例用测定缓冲液(20mM磷酸钠，pH6.0，50 mM氯化钠，1mM 乙二胺四乙酸，0.01％ Triton X-100，1 mM DL-二硫苏糖醇)稀释以获得3X工作溶液。然后将6微升(μL)的工作液转移至白色的小体积测定板(Costar＃3673)。还制备含His-标记的布罗莫结构域、铕缀合的抗His抗体(Invitrogen PV5596)和Alexa-647-缀合的探针分子的1.5X测定混合物。将12 μL的此溶液添加到测定板以达到18 μL的终体积。
对于测定方法B、E和G：使用Labcyte Echo联合Labcyte Access与Thermo Multidrop CombinL robotics，将化合物的稀释溶液直接添加到白色的小体积测定板(Perkin Elmer Proxiplate 384 Plus# 6008280)中。然后将化合物悬浮在含有His-标记的布罗莫结构域、铕标记的抗His抗体(Invitrogen PV5596)和Alexa-647-缀合的探针的8微升(μL)测定缓冲液(20mM磷酸钠，pH6.0，50 mM NaCl，1mM乙二胺四乙酸二钠盐二水合物，0.01％的Triton X-100，1 mM DL-二硫苏糖醇)中。
用于测定方法A、B、C、D、E、F和G的1X测定混合物的最终浓度包含2％ DMSO、8 nM His-标记的的布罗莫结构域、1nM 铕标记的抗His-标签抗体和100nM或30nM探针(分别用于BDI或BDII)和下列范围的化合物浓度：50 μM-16 nM 用于方法A、49.02 μM-15.63 nM 用于方法B、25 μM-423 pM 用于方法C、10 μM-169 pM 用于方法D、9.19 μM - 150 pM 用于方法E、5 μM- 85 pM 用于方法F和0.92 μM - 15 pM 用于方法G。
在室温平衡一小时后，用Envision多标记读板器(Ex 340, Em 495/520)确定TR-FRET比。
TR-FRET数据归一化到24个无化合物对照(“高”)的平均值和含有1 μM未标记的探针的8个对照(“低”)的平均值。将抑制百分比作为化合物浓度的函数进行绘图，并用4参数对数公式对数据进行拟合以获得IC50。由 IC50、探针Kd和探针浓度计算抑制常数(Ki)。典型的Z’值在0.65和0.75之间。测定最低显著性比以评价测定方法的重现性(Eastwood 等, (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261)。对于BDI，MSR的测定值是2.03，对于BDII，MSR的测定值是1.93，并且对于BDI和BDII的移动MSR(last six run MSR overtime)通常<3。Ki值列于表1中。
MX-1 细胞系增殖测定
使用乳腺癌细胞系MX-1 (ATCC)，在3天增殖测试中测定实施例化合物对癌细胞增殖的影响，数据列于表1中。在37℃和5% CO2气氛中，用含10% FBS的RPMI 1640培养基(Sigma)培养MX-1细胞。测试化合物时，将MX-1细胞以5000细胞/孔的密度接种在每孔含有90µL培养基的96孔黑底板中，在37℃孵育过夜使细胞粘附和铺展。通过从3mM到0.1 μM的3倍连续稀释制备化合物在DMSO中的系列稀释溶液。然后用磷酸盐缓冲液将所述DMSO系列稀释溶液以1:100比例稀释，并且将10 μL所得溶液添加到MX-1细胞板的相应孔中。孔中最终化合物浓度为3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003和0.0001 μM或1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003、0.0001和0.00003 μM。加入化合物后，再孵育细胞72小时，使用Cell Titer Glo测定试剂盒(Promega)，按照制造商建议的方案测定存活细胞的量。
相对于DMSO处理的细胞，将由Cell Titer Glo测定的发光读数进行归一化，用GraphPad Prism软件分析，用S形曲线拟合得到EC50。测定最低显著性比(MSR)以评价测定方法的重现性(Eastwood 等, (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261)。测得总MSR为2.1，移动MSR (last six run MSR overtime)<2。
表1
实施例　化合物# TR-FRET测定方案 TR-FRET结合Ki：BRD4(BDI_K57-E168)(μM) TR-FRET结合Ki：BRD4(BDII_E352-M457)(μM) 细胞增殖：EC50 (μM)
1 E 0.0327 0.0105 0.0272
2 E 0.0246 0.00836 0.0192
3 E 0.046 0.00891 0.0487
4 E 2 3.09 ND
5 E 0.765 0.758 ND
6 E 0.00108 0.00171 0.00201
7 B 0.0511 0.0267 0.0145
8 E 0.000646 0.00377 0.00568
9 G 0.000453 0.00111 0.000721
10 E 0.00694 0.00599 0.0608
11 G 0.00161 0.00257 0.00164
12 G 0.00134 0.000472 0.0040
13 G 0.00484 0.00768 0.00726
14 E 0.0069 0.000882 0.0146
15 E 0.00522 0.000631 0.00875
16 E 0.0926 0.0189 0.337
17 E 0.165 0.0539 ND
18 E 0.145 0.0241 0.343
19 E 0.246 0.0438 0.37
20 E 0.158 0.0245 0.544
21 G 0.00443 0.003 0.00105
22 G 0.000875 0.00095 0.00171
23 E 0.0017 0.000783 0.0070
24 E 0.000963 0.000801 0.00107
25 E 0.00174 0.000847 0.0087
26 G 0.000701 0.000719 0.00103
27 E 0.00119 0.00101 0.00127
28 E 0.0011 0.00117 0.0137
29 E 0.00695 0.00274 0.00103
30 E 0.00498 0.00136 0.00139
31 G 0.00167 0.00118 0.000752
32 G 0.00101 0.00114 0.00138
33 G 0.0383 0.0228 0.495
34 G 0.00245 0.00389 0.0147
35 G 0.0355 0.0951 0.331
36 G 0.00505 0.00625 >1
37 G 0.00336 0.0024 >1
38 G > 0.238 > 0.408 ND
39 G > 0.238 > 0.408 ND
40 G 0.0294 0.136 0.398
41 G 0.0495 0.0578 >1
42 G 0.00156 0.00203 0.00544
43 G 0.00729 0.0247 ND
44 G 0.00261 0.00247 0.0487
45 G 0.00392 0.00375 0.141
46 G 0.0137 0.00748 0.152
47 G 0.00137 0.00127 0.00833
48 G 0.00112 0.000855 0.00441
49 G 0.00199 0.00221 0.00863
50 G 0.00344 0.00551 0.0422
51 G 0.00443 0.0132 0.174
52 G 0.0174 0.00499 0.247
53 G 0.00478 0.0219 ND
54 G 0.00585 0.00145 ND
55 G 0.00896 0.0159 0.146
56 G 0.0144 0.0353 0.197
57 G 0.0647 0.0906 ND
58 G 0.00202 0.000617 0.00538
59 G 0.0031 0.000972 0.0038
60 G 0.00255 0.0331 0.115
61 G 0.0211 0.00374 > 1
62 G 0.00723 0.00473 0.91
63 G 0.0822 0.0736 ND
64 G 0.00269 0.00285 0.0846
65 G > 0.238 0.238 ND
66 G > 0.238 > 0.408 ND
67 G > 0.238 > 0.408 ND
68 G 0.0127 0.00422 0.0401
69 G 0.00325 0.00324 0.0431
70 G 0.00741 0.00188 0.131
71 G 0.0304 0.0267 ND
72 G 0.0262 0.037 ND
73 G 0.0165 0.0194 ND
74 G > 0.238 0.369 ND
75 G > 0.238 > 0.408 ND
76 G > 0.238 > 0.408 ND
77 G > 0.238 0.275 ND
78 G 0.216 0.126 ND
79 G > 0.238 > 0.408 ND
80 G > 0.238 > 0.408 ND
81 G 0.0517 0.0323 ND
82 G 0.0133 0.00112 0.979
83 G > 0.238 > 0.408 ND
84 G 0.00224 0.00386 0.0177
85 G 0.0108 0.0111 0.0489
86 G 0.0103 0.0139 ND
87 G 0.00254 0.0021 0.00469
88 G 0.00346 0.00176 ND
89 G 0.00577 0.00453 ND
90 G 0.00132 0.00201 0.0306
91 G 0.00327 0.00115 0.00181
92 G 0.00374 0.00558 ND
93 G 0.00284 0.00163 0.00259
94 G 0.00603 0.00349 0.00602
95 G 0.00218 0.00253 0.0141
96 G 0.00346 0.00161 ND
97 G 0.00321 0.00135 ND
98 G 0.00234 0.00315 0.00441
99 G 0.0155 0.00166 0.165
100 G 0.0298 0.00741 ND
101 G 0.00483 0.00277 ND
102 G 0.00941 0.0269 0.151
103 G 0.00812 0.00471 ND
104 G 0.0347 0.0262 ND
105 G 0.00549 0.00268 0.0162
106 G 0.00589 0.00191 0.0192
107 G 0.00642 0.00379 0.00704
108 G 0.0139 0.00211 0.165
109 G 0.0641 0.0156 ND
110 G 0.0417 0.0199 ND
111 G 0.0077 0.00331 0.084
112 G 0.0532 0.0152 ND
113 G 0.0856 0.0109 ND
114 G 0.112 0.0255 ND
115 G 0.0087 0.00271 0.00783
116 G 0.016 0.0112 ND
117 G 0.0723 0.00127 >1
118 G 0.0126 0.00138 0.174
119 G 0.0119 0.000602 0.134
120 G 0.00928 0.00159 >1
121 G 0.00665 0.000799 >1
122 G 0.0108 0.000922 >1
123 G 0.00995 0.000983 >1
124 G 0.00884 0.00278 0.944
125 G 0.00926 0.00236 0.342
126 G 0.0536 0.08 ND
127 G 0.00268 0.00135 0.0417
128 G 0.0291 0.002 0.0729
129 G 0.0162 0.0025 0.25
130 G 0.215 0.0146 ND
131 G 0.0107 0.00235 >1
132 G 0.0113 0.00314 >1
133 G 0.00929 0.0014 0.204
134 G 0.0144 0.00111 0.182
135 G 0.0114 0.00214 0.51
136 G 0.0132 0.00133 0.0492
137 G 0.0517 0.00387 0.24
138 G 0.0225 0.00194 0.256
139 G 0.0175 0.00233 0.627
140 G 0.00999 0.00224 0.936
141 G 0.0208 0.0109 0.319
142 G 0.00861 0.00060 0.0518
143 G 0.0549 0.00306 0.175
144 G > 0.238 0.0188 0.318
145 G 0.0551 0.00138 0.0806
146 G 0.00142 0.017 0.124
147 G 0.00702 0.00097 0.0203
148 G 0.00677 0.00054 0.0319
149 G 0.00178 0.00082 0.00193
150 G 0.00405 0.0108 ND
151 G 0.00114 0.0023 0.00426
152 G 0.00718 0.011 ND
153 G 0.00372 0.00918 ND
154 G 0.0507 0.0531 ND
155 G 0.0427 0.0478 0.349
156 G 0.0468 0.0421 0.214
157 G 0.0396 0.0239 0.0774
158 G 0.0603 0.0773 ND
159 G 0.0386 0.0198 0.0578
160 G 0.125 0.118 ND
161 G 0.0321 0.0214 0.0416
162 G 0.0471 0.0604 ND
163 G 0.0574 0.0454 ND
164 G 0.0417 0.030 0.0725
165 G 0.0814 0.0796 ND
166 G 0.060 0.0733 ND
167 G 0.0692 0.0763 ND
168 G 0.0932 0.124 ND
169 G 0.0124 0.00467 0.0699
170 G 0.00707 0.0252 0.0576
171 G 0.0164 0.0292 ND
172 G 0.0578 0.0128 0.551
173 G 0.00672 0.00314 0.0199
174 G 0.0126 0.00153 0.239
175 G 0.015 0.0019 0.0999
176 G 0.00101 0.00355 0.0142
177 G 0.00202 0.00127 0.00372
178 G 0.00436 0.00438 0.123
179 G 0.0201 0.0807 ND
180 G 0.00151 0.0027 ND
181 G 0.00333 0.0171 ND
182 G 0.00131 0.0020 0.00108
183 G 0.00384 0.0155 ND
184 G 0.00434 0.00682 ND
185 G 0.00419 0.0102 0.0283
186 G 0.00421 0.0092 ND
187 G 0.00574 0.050 ND
188 G 0.00364 0.00462 ND
189 G 0.00582 0.0223 ND
190 G 0.0267 0.0309 ND
191 G 0.00100 0.00338 0.0107
192 G 0.00165 0.00108 0.00125
193 G 0.00185 0.0124 0.0317
194 G 0.00133 0.00038 0.00147
195 G 0.00266 0.00062 0.00377
196 G 0.00114 0.00172 0.00382
197 G 0.00152 0.00265 0.00266
198 G 0.00159 0.00063 0.00069
199 G 0.00081 0.00121 0.0108
200 G 0.00818 0.00205 0.0342
201 G 0.00085 0.0032 0.0278
202 G 0.00079 0.00035 0.0043
203 G 0.00099 0.00071 0.00543
204 G 0.0461 0.00122 > 1
205 G 0.20 0.0291 > 1
206 G 0.00096 0.00051 0.00141
207 G 0.00092 0.00209 0.00133
208 G 0.00341 0.00115 0.0107
209 G 0.0012 0.00086 0.00654
210 G 0.00172 0.00080 0.0133
211 G 0.00567 0.00747 0.118
212 G 0.00239 0.0050 0.155
213 G 0.00065 0.00042 0.0014
214 G 0.0408 0.00325 0.431
215 G 0.0657 0.00587 0.454
216 G 0.0573 0.0658 0.603
217 G 0.193 0.0426 > 1
218 G 0.00064 0.00064 0.00136
219 G 0.0399 0.00476 0.301
220 G 0.0516 0.00261 0.285
221 G 0.0316 0.0123 0.033
222 G 0.17 0.0294 0.16
223 G > 0.238 > 0.408 ND
224 G 0.00164 0.0014 0.00584
225 G 0.00325 0.00239 0.0122
226 G 0.00384 0.00186 0.00782
227 G 0.00794 0.00118 0.134
228 G 0.0245 0.00222 0.0849
229 G 0.00411 0.00196 0.0412
230 G > 0.238 0.0581 0.528
231 G 0.039 0.00542 0.149
232 G 0.108 0.00848 0.363
233 G 0.00615 0.00377 ND
234 G 0.0103 0.0094 > 1
235 G 0.0161 0.00651 0.162
236 G 0.0859 0.030 > 1
237 G 0.0218 0.0121 0.313
238 G 0.0621 0.0046 0.275
239 G 0.0319 0.00212 0.294
240 G 0.00314 0.00193 0.0859
241 G 0.00307 0.00176 0.0515
242 G 0.0126 0.00378 > 1
243 G 0.00185 0.00347 0.153
244 G 0.00043 0.00102 0.00213
245 G 0.00054 0.00094 0.00109
246 G 0.00432 0.0036 0.0117
247 G 0.00222 0.00242 0.00494
248 G 0.00339 0.00329 0.0256
249 G 0.0061 0.0191 0.0177
250 G 0.0088 0.0225 0.845
251 G > 0.238 0.142 ND
252 G 0.0161 0.00224 0.108
253 G 0.00070 0.00118 0.0013
254 G 0.00112 0.00071 0.0039
255 G 0.00453 0.00733 0.0343
256 G 0.00059 0.00054 0.00035
257 G 0.00234 0.00919 0.0211
258 G 0.00092 0.00239 0.00443
259 G 0.0034 0.00305 0.019
260 G 0.00726 0.0034 0.219
261 G 0.00932 0.00778 > 1.0
262 G 0.00937 0.0132 ND
263 G 0.00704 0.00807 >1.0
264 G 0.00697 0.00153 0.899
265 G 0.0256 0.00421 0.17
266 G 0.0178 0.00815 0.0427
267 G 0.0727 0.0947 ND
268 G 0.0828 0.0164 ND
269 G 0.00569 0.00092 ND
270 G 0.011 0.00335 0.0807
271 G 0.00391 0.00164 0.0852
272 G 0.0589 0.00635 ND
273 G 0.00112 0.00088 ND
274 G 0.00283 0.00156 ND
275 G 0.00209 0.00085 ND
276 G 0.00119 0.00118 ND
ND=未测定。
LPS( 脂多糖 ) 诱导的 IL-6 产生的小鼠测定
测定了表2中列出的实施例化合物在小鼠中抑制LPS(脂多糖)诱导的IL-6(白细胞介素-6)产生的能力。口服施用化合物后一小时，给Fox Chase SCID®雌性小鼠(Charles Rivers Labs，每组5只)或CD1雌性小鼠(每组5只)腹膜内注射脂多糖腹腔(2.5mg/kg，L2630 E.coli 0111:B4)。在脂多糖注射后2小时安乐处死小鼠，穿刺心脏取血，然后将从血液样品收集的血清在-80℃下冷冻。在测定当天，将血清样品升至室温，然后按1:20比例用含有2％牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲液稀释。使用来自Meso Scale Discovery(Gaithersburg, Maryland)的细胞因子测定试剂盒，根据制造商的方案对小鼠血清进行白介素-6的测定，并在SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland)仪器上读数。使用包括Dunnett’s 单因素方差分析的Prism软件(5.0版本)进行统计学分析。将媒介物处理的动物组的IL-6的均值和标准偏差与用药物处理的组的IL-6的平均值和标准偏差进行比较。p值< 0.05意味着两组中平均值相等的可能性少于5%。表2中%抑制值均显示小于0.05的p值。
表2
LPS诱导的IL-6产生的抑制
实施例化合物# %抑制 小鼠品系
6 64 SCID
7 53 SCID
8 53 SCID
9 79 SCID
12 90 SCID
15 68 SCID
23 54 SCID
24 78 SCID
26 88 SCID
27 79 SCID
29 76 SCID
30 81 SCID
31 83 SCID
42 86 CD1
58 39 CD1
59 68 CD1
60 44 CD1
149 86 CD1
151 57 CD1
173 87 CD1
182 77 CD1
191 60 CD1
192 73 CD1
194 53 CD1
195 85 CD1
196 79 CD1
198 86 CD1
199 90 CD1
202 47 CD1
206 76 CD1
207 65 CD1
异种移植肿瘤生长抑制测定
对实施例化合物抑制植入小鼠的OPM-2异种移植肿瘤生长的效果进行了评价。将在RPMI培养基(Invitrogen, Carlsbad, CA)中制备的癌细胞(5 x106个/0.1 mL)的悬浮液用Matrigel™溶液(BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ) 1:1稀释并皮下接种到雌性SCID-beige (Charles River Labs)小鼠的右后侧面。当平均肿瘤体积达到约250 mm3时，进行随机分组到治疗和媒介物对照组(8-10只/组)。在2.5% DMSO、10% 乙醇、27.5% PEG 400、60% Phosol 53 MCT中配制化合物。在随机分组后的当天开始施用化合物或媒介物，并持续21天。在治疗期间使用卡钳每周测量肿瘤两次，并且根据公式V = L×W2/2 (V: 体积, mm3; L: 长度, mm. W: 宽度, mm)计算肿瘤体积。根据下式，基于在媒介物组平均体积超过2000 mm3的第一天测量的平均肿瘤体积计算肿瘤生长抑制：
%TGI = 100 - (100 x (治疗组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积))
结果示于表3中。
表3
OPM-2人多发性骨髓瘤异种移植癌模型
实施例 化合物# 剂量mg/kg 途径，方案 %TGIa % 从研究的移除b
9 1.85 PO, QD x21 87*** 56
9 3.75 PO, QD x21 ndc 100
12 1.5 IP, QD x21 82** 11
12 1.5 IP, QD x21 91*** 22
12 3 IP, QD x21 89** 11
12 3 IP, QD x21 ndc 100
12 3 PO, 3 开 4 关 x3周 81*** 0
12 3 PO, QD x11 72*** 0
12 1.5 PO, QD x21 87*** 22
12 3 PO, QD x21 94*** 56
173 1.25 PO, QD x21 49** 0
173 2.5 PO, QD x21 ndc 67
196 2.5 PO, QD x21 84*** 0
196 5 PO, QD x21 92*** 44
199 1.25 PO, QD x21 91*** 38
199 2.5 PO, QD x21 ndc 50
199 5 PO, QD x21 ndc 50
207 0.25 PO, QD x21 60*** 0
207 0.5 PO, QD x21 93*** 11
207 0.5 PO, QD x21 94*** 13
207 1.0 PO, QD x21 97*** 44
213 0.5 PO, QD x21 82*** 13
213 1 PO, QD x21 96*** 25
213 1 PO, QD x21 95*** 13
213 2 PO, QD x21 ndc 63
a. p值(如星号所示)衍生自治疗组对对照组的Student's T检验比较。*** p<0.001, ** p<0.01, * p<0.05。
b. 由于死亡或体重丧失超过20%而从研究中去除的治疗组的百分比。
c. 未测定。
应当理解，前面的详细描述和所附实施例仅仅是说明性的，并且不应视为对本发明的范围的限制，其仅由所附权利要求及其等同物来限定。对所公开的实施方案的各种变化和修饰对于本领域技术人员将是显而易见的。可以进行这些变化和修饰(非限制性地包括那些涉及本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、组合物和/或使用方法的变化和修饰)，而不偏离其精神和范围。本文引用的所有出版物、专利和专利申请就各方面而言以引用方式整体并入本文中。

Claims (47)

1.式(I)化合物，或其药学可接受的盐，
其中
Y1是N或CH；
R1是CD3、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R2是H或C1-C3烷基；
Y3是N或CR3；
R3是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c或G1；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c、-OR3a、-OC(O)R3d、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c和N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c；
Y2是C(O)、S(O)2或CR4R5；
R4是H、氘、C1-C6烷基、卤素或C1-C6卤代烷基；
R5是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c或G1；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、-CN、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c和N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c；
R3a、R3b、R3c、R5a和R5b每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1或-(C1-C6亚烷基)-G1；
R5c每次出现时独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1、-(C1-C6亚烷基)-G1、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORa或-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa；
R3d每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1或-(C1-C6亚烷基)-G1；
R5d每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1、-(C1-C6亚烷基)-G1、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)；
G1每次出现时独立地是芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G1任选地被1、2、3、4或5个R1g 基团取代；
R6是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c或G2；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代G2、-CN、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-C(O)N(R6b)NR6bR6c、-S(O)R6d、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c、-OR6a、-OC(O)R6d、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c和N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c；
R6a、R6b和R6c每次出现时各自独立为H、烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
R6d每次出现时独立地为烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
G2每次出现时独立地是芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G2任选地被1、2、3、4或5个R2g 基团取代；
A1 是C(R7)或N；A2是C(R8)或N；A3是C(R9)或N；并且A4是C(R10)或N；其中A1、A2、A3和A4 的零、一或两个是N；
R7、R8和R9各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORy1、-OC(O)Ry2、-OC(O)NRy3Ry4、-SRy1、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)Ry1、-C(O)ORy1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORy1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ry1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORy1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-CN或-(C1-C6亚烷基)-G3；
Ry1、Ry3和Ry4每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G3、-(C1-C6亚烷基)-G3、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
Ry2每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G3、-(C1-C6亚烷基)-G3、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
G3每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环基；并且每个G3 基团任选地被1、2、3、4或5个R4g基团取代；
R10是H、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基或-CN；
R1g、R2g和R4g每次出现时独立地选自氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G2a、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRcRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Re)C(O)Rb、-N(Re)S(O)2Rb、-N(Re)C(O)O(Rb)、-N(Re)C(O)NRcRd、-N(Re)S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-G2a、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Ra、Rc、Rd和Re每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2a、-(C1-C6亚烷基)-ORz1、-(C1-C6亚烷基)-NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRz3Rz4或-(C1-C6亚烷基)-G2a；
Rb每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2a或-(C1-C6亚烷基)-G2a；
G2a每次出现时各自独立为芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G2a 基团任选地被1、2、3、4或5个R3g基团取代；
R3g每次出现时独立地为氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORz1、-OC(O)Rz2、-OC(O)NRz3Rz4、-SRz1、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz3Rz4、-C(O)Rz1、-C(O)ORz1、-C(O)NRz3Rz4、-NRz3Rz4、-N(Rz3)C(O)Rz2、-N(Rz3)S(O)2Rz2、-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-ORz1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rz1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rz1、Rz3和Rz4每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；和
Rz2每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基。
2.权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R1是C1-C3烷基。
3.权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R2是H。
4.权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐，其中
Y1是CH；
Y3是CR3；和
Y2是CR4R5。
5.权利要求4的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R3是H、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选地被选自下列的取代基取代： G1、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c和N(R3b)SO2NR3bR3c。
6.权利要求4的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R4是H或氘；和
R5是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c和N(R5b)SO2NR5bR5c。
7.权利要求4的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R6是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a或G2；其中C1-C6烷基和C2-C6烯基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G2、-CN、-C(O)OR6a、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c和N(R6b)SO2NR6bR6c。
8.权利要求4的化合物，或其药学可接受的盐，其中
A1是C(R7), A2是C(R8), A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N, A2是C(R8), A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N, A2是C(R8), A3是N和A4是C(R10)。
9.权利要求4的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R9是H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4或-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4。
10.权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R1是C1-C3烷基；
R2是H；
Y1是CH；
Y3是CR3；和
Y2是CR4R5。
11.权利要求10的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R4是H或氘；和
R5是任选地被G1基团取代的C2-C6烯基，或R5是H、氘、C1-C6烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a或G1；其中C1-C6烷基是未被取代的或被选自下列的取代基取代：G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c和N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c。
12.权利要求10的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R3是H、-C(O)R3a或-C(O)NR3bR3c。
13.权利要求10的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R6是H、C1-C6烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a或G2；其中C1-C6烷基是未被取代的或被选自下列的取代基取代：G2和-C(O)OR6a。
14.权利要求10的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R9是H、C1-C6烷基、卤素、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1。
15.权利要求10的化合物，或其药学可接受的盐，其中
A1是C(R7), A2是C(R8), A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N, A2是C(R8), A3是C(R9)和A4是C(R10)；或
A1是N, A2是C(R8), A3是N和A4是C(R10)。
16.权利要求15的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R1是甲基；
R4是H或氘；
R7是H、卤素、C1-C3烷基或任选地被取代的环丙基；
R8是H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、任选地被取代的杂环基、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6亚烷基)-G3，其中G3是任选地被取代的杂环基；并且
R10是H、C1-C3烷基或卤素。
17.权利要求16的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R3是H或-C(O)NR3bR3c。
18.权利要求16的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R5是H、氘或任选地被选自下列的取代基取代的C1-C6烷基：-C(O)OR5a和OR5a。
19.权利要求16的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R6是-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、G2或C1-C6烷基，其是未被取代的或被G2基团取代。
20.权利要求16的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R9是卤素、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1。
21.权利要求16的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R7是H或卤素；
R8是H；和
R10是H。
22.权利要求21的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R9是卤素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1。
23.权利要求22的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R6是-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、G2或C1-C6烷基，其是未被取代的或被G2基团取代。
24.权利要求23的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R5是H、氘或任选地被选自下列的取代基取代的C1-C6烷基：-C(O)OR5a和OR5a。
25.权利要求24的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R3是H或-C(O)NR3bR3c。
26.权利要求25的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R3b和R3c各自独立地是H或C1-C6烷基；
R5a是C1-C6烷基；
Ry1和Ry2是C1-C6烷基；和
Ry3是H。
27.权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐，其中
A1是C(R7), A2是C(R8), A3是C(R9)和A4是C(R10)。
28.权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐，其中
A1是N, A2是C(R8), A3是C(R9)和A4是C(R10)。
29.权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐，其中
A1是N, A2是C(R8), A3是N和A4是C(R10)。
30.权利要求15的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R1是甲基；
R3是H、-C(O)NR3bR3c、-CN或被G1基团取代的C1-C6烷基；其中G1是任选地被取代的C4-C6杂环基；
R4是H或氘；
R7是H、卤素、-CN、C1-C3烷基或任选地被取代的环丙基；
R8是H；
R9是卤素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1；和
R10是H。
31.权利要求30的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R5是H；和
R6是苯基、吡啶基或环己基；其每个是任选地被取代的；或R6是C(O)O(C1-C6烷基)；或R6是-CH2-(任选地被取代的四氢吡喃基)。
32.权利要求15的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R1是甲基；
R3是G1；
R4是H或氘；
R7是H、卤素、-CN、C1-C3烷基或任选地被取代的环丙基；
R8是H；
R9是-S(O)2Ry1、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1；并且
R10是H。
33.权利要求15的化合物，或其药学可接受的盐，其中
R1是甲基；
R3是G1；其中G1是任选地被取代的杂芳基；
R4是H或氘；
R7是H、卤素、-CN、C1-C3烷基或任选地被取代的环丙基；
R8是H；
R9是-S(O)2Ry1、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1；
R10是H；和
R5是H。
34.式(I)化合物，或其药学可接受的盐，
其中
Y1是N或CH；
R1是CD3、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R2是H或C1-C3烷基；
Y3是N或CR3；
R3是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c、-OR3a、-OC(O)R3d、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c和N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c；
Y2是C(O)、S(O)2或CR4R5；
R4是H、氘、C1-C6烷基、卤素或C1-C6卤代烷基；
R5是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c和N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c；
R3a、R3b、R3c、R5a、R5b和R5c每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1或-(C1-C6亚烷基)-G1；
R3d和R5d每次出现时各自独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1或-(C1-C6亚烷基)-G1；
G1每次出现时，独立地是芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G1任选地被1、2、3、4或5个R1g 基团取代；
R6是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c或G2；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G2、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-C(O)N(R6b)NR6bR6c、-S(O)R6d、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c、-OR6a、-OC(O)R6d、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c和N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c；
R6a、R6b和R6c每次出现时各自独立为H、烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
R6d每次出现时独立地为烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
G2每次出现时，独立地是芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G2任选地被1、2、3、4或5个R2g 基团取代；
A1 是C(R7)或N；A2是C(R8)或N；A3是C(R9)或N；并且A4是C(R10)或N；其中A1、A2、A3和A4 的零、一或两个是N；
R7、R8和R9各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORy1、-OC(O)Ry2、-OC(O)NRy3Ry4、-SRy1、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)Ry1、-C(O)ORy1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORy1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ry1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORy1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-CN或-(C1-C6亚烷基)-G3；
Ry1、Ry3和Ry4每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G3、-(C1-C6亚烷基)-G3、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
Ry2每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G3、-(C1-C6亚烷基)-G3、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
G3每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环基；并且每个G3 基团任选地被1、2、3、4或5个R4g基团取代；
R10是H、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基或-CN；
R1g、R2g和R4g每次出现时独立地选自氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G2a、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRcRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Re)C(O)Rb、-N(Re)S(O)2Rb、-N(Re)C(O)O(Rb)、-N(Re)C(O)NRcRd、-N(Re)S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-G2a、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Ra、Rc、Rd和Re每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2a或-(C1-C6亚烷基)-G2a；
Rb每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2a或-(C1-C6亚烷基)-G2a；
G2a每次出现时各自独立为芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G2a 基团任选地被1、2、3、4或5个R3g基团取代；
R3g每次出现时独立地为氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORz1、-OC(O)Rz2、-OC(O)NRz3Rz4、-SRz1、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz3Rz4、-C(O)Rz1、-C(O)ORz1、-C(O)NRz3Rz4、-NRz3Rz4、-N(Rz3)C(O)Rz2、-N(Rz3)S(O)2Rz2、-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-ORz1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rz1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rz1、Rz3和Rz4每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；和
Rz2每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基。
35.式(I)化合物，或其药学可接受的盐，
其中
Y1是N或CH；
R1是CD3、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R2是H或C1-C3烷基；
Y3是N或CR3；
R3是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c或G1；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c、-OR3a、-OC(O)R3d、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c和N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c；
Y2是C(O)、S(O)2或CR4R5；
R4是H、氘、C1-C6烷基、卤素或C1-C6卤代烷基；
R5是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c和N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c；
R3a、R3b、R3c、R5a和R5b每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1或-(C1-C6亚烷基)-G1；
R5c每次出现时独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1、-(C1-C6亚烷基)-G1、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORa或-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa；
R3d每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1或-(C1-C6亚烷基)-G1；
R5d每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1、-(C1-C6亚烷基)-G1、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)；
G1每次出现时独立地是芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G1任选地被1、2、3、4或5个R1g 基团取代；
R6是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c或G2；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地是未被取代的或被1或2个独立地选自下列的取代基取代：G2、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-C(O)N(R6b)NR6bR6c、-S(O)R6d、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c、-OR6a、-OC(O)R6d、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c和N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c；
R6a、R6b和R6c每次出现时各自独立为H、烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
R6d每次出现时独立地为烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
G2每次出现时，独立地是芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G2任选地被1、2、3、4或5个R2g 基团取代；
A1 是C(R7)或N；A2是C(R8)或N；A3是C(R9)或N；并且A4是C(R10)或N；其中A1、A2、A3和A4 的零、一或两个是N；
R7、R8和R9各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORy1、-OC(O)Ry2、-OC(O)NRy3Ry4、-SRy1、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)Ry1、-C(O)ORy1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORy1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ry1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORy1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-CN或-(C1-C6亚烷基)-G3；
Ry1、Ry3和Ry4每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G3、-(C1-C6亚烷基)-G3、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
Ry2每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G3、-(C1-C6亚烷基)-G3、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
G3每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环基；并且每个G3 基团任选地被1、2、3、4或5个R4g基团取代；
R10是H、C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基或-CN；
R1g、R2g和R4g每次出现时独立地选自氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G2a、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRcRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Re)C(O)Rb、-N(Re)S(O)2Rb、-N(Re)C(O)O(Rb)、-N(Re)C(O)NRcRd、-N(Re)S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-G2a、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Ra、Rc、Rd和Re每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2a或-(C1-C6亚烷基)-G2a；
Rb每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2a或-(C1-C6亚烷基)-G2a；
G2a每次出现时各自独立为芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基；并且每个G2a 基团任选地被1、2、3、4或5个R3g基团取代；
R3g每次出现时独立地为氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORz1、-OC(O)Rz2、-OC(O)NRz3Rz4、-SRz1、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz3Rz4、-C(O)Rz1、-C(O)ORz1、-C(O)NRz3Rz4、-NRz3Rz4、-N(Rz3)C(O)Rz2、-N(Rz3)S(O)2Rz2、-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-ORz1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rz1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rz1、Rz3和Rz4每次出现时各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；和
Rz2每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基。
36.权利要求1的混合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自：
4-(环丙基甲基)-7-(异丙基磺酰基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(环丙基甲基)-7-(乙基磺酰基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(环丙基甲基)-3-乙基-7-(乙基磺酰基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(环丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(环丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(环丙基甲基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-7-磺酰胺；
4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(环丙基甲基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-(4-(环丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯；
4-(环丙基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-苄基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-苯乙基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-异丁基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(E)-3-(4-氟苯乙烯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
7-氨基-4-(4-氟苯基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
N-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-7-基)乙磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-7-基)乙磺酰胺；
4-丁基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-((10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-((4,4-二氟环己基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-((10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4,4-二氟环己基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氟苯基)-(3,3-2H2)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
7-氟-4-(4-氟苯基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-3-苯基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；
4-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡咯烷-3-基甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
7-氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
7-氟-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；
4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氟苯基)-10-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
5,7-二氟-10-甲基-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；
N-环戊基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
4-丁基-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
5,7-二氟-10-甲基-4-丙基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(环丙基甲基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(5,7-二氟-10-甲基-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)丁酸甲酯；
5,7-二氟-10-甲基-4-(3-苯基丙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-N-(邻甲苯基)-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸 2-乙基己酯；
4-异丁酰基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
5,7-二氟-10-甲基-4-苯乙基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-((1Z,3E)-2,4-二苯基丁-1,3-二烯-1-基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
4-(4-氯苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
N-(2,6-二甲基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(4-甲氧基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(4-乙基苯乙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-N-丙基-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(2-氯乙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(环己基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(4-异丙基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(2,6-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
4-((10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4-甲酰氨基)甲基)环己烷甲酸乙酯；
N-(3-甲氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-甲苯磺酰基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-([1,1'-联苯]-4-基磺酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(苯基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-((2-甲氧基苯基)磺酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-((4-苯氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-((4-氟苯基)磺酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2-萘甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,7,10-五氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(R)-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；
(S)-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸 2-甲氧基乙酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸乙酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸戊酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸 4-氯丁酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸 萘-2-基酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸对甲苯酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸新戊酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸苯酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸4-氟苯酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸2-甲氧基苯酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸2-氟乙酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸4-甲氧基苯酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸 丁-2-炔-1-基酯
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酰胺；
4-(4-氟苯甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(3-甲氧基丙酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-([1,1'-联苯]-4-羰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(3-环戊基丙酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-丙酰基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-4-(3-甲基丁酰基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(3,3-二甲基丁酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(2-苯基乙酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-苯甲酰基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-甲氧基苯甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)-4-氧代丁酸甲酯；
4-(2,4-二氟苯甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2-氟苯甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(1-萘甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(环丙基羰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(3-苯基丙酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
2-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-甲基丙酰胺；
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)-N,N-二甲基丙酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)-N'-甲基-N'-苯基丙酰肼；
N-苄基-3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酰胺；
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)丙酰胺；
4-(3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-氯苯基)-N-乙基-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
乙酸 6-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)己酯；
3-(氨基甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
N-((((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)氨基)(二甲基氨基)甲叉)-N-甲基甲铵；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(3-氧代-3-(哌嗪-1-基)丙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-(哌啶-4-基)丙酰胺；
二乙酸 4-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丁烷-1,2-二基酯；
5-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)戊酸甲酯；
(2-(((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯；
4-(2,4-二氟苯基)-3-(6-羟基己基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
N-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)苯甲酰胺；
1-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)-3-苯脲；
2-氨基-N-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)乙酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3,4-二羟基丁基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-羟基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(3-苯氧基丙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(S)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(3-苯氧基丙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(R)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(3-苯氧基丙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-甲氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-乙氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-异丁基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-((1-乙基哌啶-3-基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-乙氧基丁-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
N-(2-氰乙基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
2-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰氨基)乙酸甲酯；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-N-苯乙基-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
N-丁基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
N-环己基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
N-苄基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-N-(3-苯基丙基)-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-N-异丁基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-N-(噁唑-4-基甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-N-(1-(羟基甲基)环丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-N-(1-甲基环丙基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-N-(4-苯基丁基)-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酰胺；
4-(3,3-二甲基丁酰基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
((反式)-4-(10-甲基-7-(甲基磺酰基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
4-((反式)-4-氨基环己基)-10-甲基-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(环丙基磺酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
5,7-二氟-10-甲基-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸乙酯；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-3-(3-(甲基氨基)丙基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
2-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-7-基)乙腈；
4-(2,2-二甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
2-(3-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)吡咯烷-1-基)乙酸；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(2-甲基四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(1-(2-氧代四氢呋喃-3-基)乙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(1-甲氧基丙-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-甲氧基丁-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-4-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(1-乙基哌啶-3-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)苄腈；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-2-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
N-乙基-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
5-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
(反式)-4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲腈；
4-(2,4-二氟苯基)-3-(羟基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲腈；
4-(2,4-二氟苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
4-(4-氰基苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
(S)-2-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
(R)-2-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-5-甲腈；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酸乙酯；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲腈；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氨基环己基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-苯基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(R)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-苯基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(S)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-苯基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(萘-1-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-(3,3-2H2)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-新戊基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-(3,5-二叔丁基苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)甲酸甲酯；
((反式)-4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)甲酸甲酯；
((顺式)-4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)甲酸甲酯；
2-(2-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(2-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)乙基)氨基甲酸苄酯；
3-([1,1'-联苯]-2-基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(喹啉-8-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)苄腈；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-(3-(吡啶-2-基)苯基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)苄腈；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-2-(乙基氨甲酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-5-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-N,10-二甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-5-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-N,N,10-三甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-5-甲酰胺；
N-(4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)乙酰胺；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(5-氯吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(1H-吲唑-5-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-苄基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(哒嗪-3-基甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(S)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(R)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2-氟吡啶-4-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,2-二甲基-3-吗啉代丙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(5-氟嘧啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(嘧啶-4-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
2-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)-2-苯基乙腈;
2-(2-((10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)甲基)苯氧基)乙酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酸；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(2-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(R)-7-(乙基磺酰基)-10-甲基-4-(1-苯基乙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-4-(吡啶-2-基)-7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(S)-7-(乙基磺酰基)-10-甲基-4-(1-苯基乙基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(R)-3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯；
(S)-3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(R)-N-乙基-7-(乙基磺酰基)-10-甲基-11-氧代-4-(1-苯基丙基)-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-4-苯基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；和 4-(4-氟苯基)-10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮。
37.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自：
4-(环丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
3-(4-(环丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯；
4-(环丙基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
N-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-7-基)乙磺酰胺；
N-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-7-基)乙磺酰胺；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4,4-二氟环己基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氟苯基)-(3,3-2H2)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
7-氟-4-(4-氟苯基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
5,7-二氟-10-甲基-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
5,7-二氟-10-甲基-4-丙基-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
4-(4-氯苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-N-丙基-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酰胺；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸乙酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸对甲苯酯；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸4-氟苯酯；和
4-(3,3-二甲基丁酰基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮。
38.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自：
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
N-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,5,10-四氮杂二苯并[cd,f]薁-7-基)乙磺酰胺；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
5,7-二氟-10-甲基-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸乙酯；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
N-乙基-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
5-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
(4-(10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲腈；
4-(2,4-二氟苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-2-甲酰胺；
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-5-甲腈；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；
4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；和
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-1H-1,4,10-三氮杂二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮。
39.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。
40.治疗患者癌症的方法，包括向需要该治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
41.权利要求40的方法，其中所述癌症选自：听觉神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞白血病、成髓细胞白血病、腺癌白血病、血管肉瘤白血病、星形细胞瘤白血病、髓细胞单核细胞白血病和原髓细胞白血病)、急性t细胞白血病、基底细胞癌、胆小管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管源性癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性粒性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管癌、囊腺癌、弥散性大B细胞淋巴癌、异常增生(dysproliferative)变化(发育异常和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多、尤因肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、胚细胞睾丸癌、神经胶质瘤、恶性胶质瘤、神经胶质肉瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝脏肿瘤、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lympagiendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞白血病、淋巴瘤(Hodgkin型和非Hodgkin型)，膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生病变，T细胞或B细胞源的淋巴癌、白血病、淋巴癌、髓样癌、成髓细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓源性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NUT midline carcinoma，NMC)、非小细胞肺癌、少突胶质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体肿瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。
42.治疗患者疾病或病症的方法，包括向需要该治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自：阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、贝切特氏病、大疱性皮肤病、心肌病、心脏肥大、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、心脏衰竭、肝炎、垂体炎、炎性肠道疾病、川崎症、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、败血症、全身性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳氏肉芽肿病。
43.治疗患者慢性肾脏疾病或病症的方法，包括向需要该治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自：糖尿病肾病、高血压肾病、HIV相关性肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、​​局灶节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变肾丝球肾炎、多囊肾和肾小管间质性肾炎。
44.治疗患者急性肾脏疾病或病症的方法，包括向需要该治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述急性肾脏疾病或病症选自：缺血-再灌注引起的肾脏疾病、心脏和大型手术引起的肾脏疾病、经皮冠状动脉介入治疗引起的肾脏疾病、放射造影剂引起的肾病、脓毒症引起的肾脏疾病、肺炎引起的肾病以及药物毒性引起的肾病。
45.治疗患者获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的方法，包括向需要该治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
46.治疗患者疾病或病症的方法，包括向需要该治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自：肥胖、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默氏病、代谢综合征、脂肪肝、II型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病性视网膜病和糖尿病性神经病变。
47.雄性患者避孕的方法，所述方法包括向需要该治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
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