TW201512200A - 四環布羅莫域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑 - Google Patents

四環布羅莫域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑 Download PDF

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Abstract

本發明提供式(I)化合物 □ 其中R1、R2、R6、Y1、Y2、Y3、A1、A2、A3及A4具有本說明書中所定義之任何值，及其醫藥學上可接受之鹽，其等適用作治療疾病及病狀之藥劑，該等疾病及病狀包括發炎性疾病、癌症及AIDS。本發明亦提供包含一或多種式(I)化合物之醫藥組合物。

Description

四環布羅莫域(BROMODOMAIN)抑制劑
布羅莫域係指一些蛋白質中發現之結合於N-乙醯化離胺酸殘基之保守蛋白質結構摺疊。含布羅莫域之蛋白質的BET家族包含四個成員(BRD2、BRD3、BRD4及BRDt)。BET家族之各成員採用兩個布羅莫域來識別主要地(但非排他地)發現於組蛋白的胺基端尾部上之N-乙醯化離胺酸殘基。此等相互作用藉由募集轉錄因子至染色質內之特異性基因組位置來調節基因表現。舉例而言，結合組蛋白之BRD4募集轉錄因子P-TEFb至啟動子，引起細胞週期進展中所涉及的基因子集之表現(Yang等人，Mol.Cell.Biol.28：967-976(2008))。BRD2及BRD3亦充當生長促進基因之轉錄調節因子(LeRoy等人，Mol.Cell 30：51-60(2008))。BET家族成員最近經確定對於若干癌症類型之維持至關重要(Zuber等人，Nature 478：524-528(2011)；Mertz等人，Proc.Nat'l.Acad.Sci.108：16669-16674(2011)；Delmore等人，Cell 146：1-14,(2011)；Dawson等人，Nature 478：529-533(2011))。BET家族成員亦已牽涉於經由典型NF-KB路徑介導急性發炎反應(Huang等人，Mol.Cell.Biol.29：1375-1387(2009))，導致與細胞激素產生有關的基因上調(Nicodeme等人，Nature 468：1119-1123,(2010))。藉由BET布羅莫域抑制劑抑制細胞激素誘導已顯示為一種治療動物模型中發炎介導之腎病的有效方法(Zhang等人，J.Biol.Chem.287：28840-28851(2012))。BRD2功能已導致血脂異常易感性或脂肪生成之不當調節、提高之發 炎型態及增加之自體免疫疾病感染性(Denis,Discovery Medicine 10：489-499(2010))。人類免疫缺乏病毒利用BRD4來起始病毒RNA自穩定整合之病毒DNA轉錄(Jang等人，Mol.Cell,19：523-534(2005))。BET布羅莫域抑制劑亦已顯示再活化在潛伏T細胞感染及潛伏單核細胞感染模型中之HIV轉錄(Banerjee等人，J.Leukocyte Biol.doi：10.1189/jlb.0312165)。BRDt在由BET布羅莫域抑制劑阻斷之精子生成中具有重要作用(Matzuk等人，Cell 150：673-684(2012))。因此，正在探尋抑制BET家族布羅莫域結合於其同源乙醯化離胺酸蛋白質之化合物來治療癌症、發炎疾病、腎病、涉及代謝或脂肪積聚之疾病及一些病毒感染，以及來提供男性避孕方法。相應地，目前存在發展新藥物來治療此等適應症之醫學需要。
在一個態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其鹽，
其中Y1為N或CH；R1為CD3、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基；R2為H或C1-C3烷基；Y3為N或CR3；R3為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-S(O)R3d、- S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G1、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c、-OR3a、-OC(O)R3d、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c及N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c組成之群之取代基取代；Y2為C(O)、S(O)2或CR4R5；R4為H、氘、C1-C6烷基、鹵素或C1-C6鹵烷基；R5為H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c及N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c組成之群之取代基取代；R3a、R3b、R3c、R5a及R5b在每次出現時各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G1或-(C1-C6伸烷基)-G1；R5c在每次出現時獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G1、-(C1-C6伸烷基)-G1、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-ORa或-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa；R3d在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G1或-(C1-C6伸烷基)-G1；R5d在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C1-C6鹵烷基、G1、-(C1-C6伸烷基)-G1、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)；G1在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G1視情況經1、2、3、4或5個R1g基團取代；R6為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c或G2；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G2、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-C(O)N(R6b)NR6bR6c、-S(O)R6d、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c、-OR6a、-OC(O)R6d、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c及N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c組成之群之取代基取代；R6a、R6b及R6c在每次出現時各獨立地為H、烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵烷基、G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；R6d在每次出現時獨立地為烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵烷基、G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd； G2在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G2視情況經1、2、3、4或5個R2g基團取代；A1為C(R7)或N；A2為C(R8)或N；A3為C(R9)或N；且A4為C(R10)或N；其中A1、A2、A3及A4中無一者、一者或兩者為N；R7、R8及R9各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、-ORy1、-OC(O)Ry2、-OC(O)NRy3Ry4、-SRy1、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)Ry1、-C(O)ORy1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-ORy1、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ry1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORy1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-CN或-(C1-C6伸烷基)-G3；Ry1、Ry3及Ry4在每次出現時各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G3、-(C1-C6伸烷基)-G3、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；Ry2在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G3、-(C1-C6伸烷基)-G3、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6 伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；G3在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環；且各G3基團視情況經1、2、3、4或5個R4g基團取代；R10為H、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基或-CN；R1g、R2g及R4g在每次出現時獨立地選自由側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、G2a、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRcRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Re)C(O)Rb、-N(Re)S(O)2Rb、-N(Re)C(O)O(Rb)、-N(Re)C(O)NRcRd、-N(Re)S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-G2a、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-CN組成之群；Ra、Rc、Rd及Re在每次出現時各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G2a或-(C1-C6伸烷基)-G2a；Rb在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G2a或-(C1-C6伸烷基)-G2a；G2a在每次出現時各獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環 烯基；且各G2a基團視情況經1、2、3、4或5個R3g基團取代；R3g在每次出現時獨立地為側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、-ORz1、-OC(O)Rz2、-OC(O)NRz3Rz4、-SRz1、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz3Rz4、-C(O)Rz1、-C(O)ORz1、-C(O)NRz3Rz4、-NRz3Rz4、-N(Rz3)C(O)Rz2、-N(Rz3)S(O)2Rz2、-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-ORz1、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rz2、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rz1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rz1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORz1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)C(O)Rz2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)S(O)2Rz2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rz1、Rz3及Rz4在每次出現時各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6鹵烷基；且Rz2在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6鹵烷基。
在另一態樣中，本發明提供用於治療或預防藉由抑制BET來改善之病症之方法。該等方法包含將治療有效量之式(I)化合物單獨或與醫藥學上可接受之載劑組合投與個體。
一些方法係有關治療或預防發炎疾病或癌症或AIDS。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之癌症之方法，其包含將治療有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與有需要之個體。在某些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病(單核細胞性、 骨髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性及前髓細胞性)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室鼓膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雌激素-受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏及非霍奇金氏)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增生性病症、T細胞或B細胞起源之淋巴惡性疾病、白血病、淋巴瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑素瘤、脊膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種額外治療劑。在某些實施例中，額外治療劑係選自由阿糖胞苷、硼替佐米及5-氮雜胞嘧啶核苷組成之群。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之疾病或病狀之方法， 其包含將治療有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與有需要之個體，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：艾迪森氏病(Addison's disease)、急性痛風、僵直性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、白塞氏病(Behcet's disease)、大皰性皮膚病、心肌病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、皮炎、濕疹、巨細胞動脈炎、絲球體腎炎、心臟衰竭、肝炎、垂體炎、發炎性腸病、川崎病、狼瘡腎炎、多發性硬化、心肌炎、肌炎、腎炎、器官移植排斥、骨關節炎、胰臟炎、心包炎、結節性多動脈炎、肺炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、鞏膜炎、硬化性膽管炎、敗血症、全身性紅斑性狼瘡症、高安氏動脈炎(Takayasu's Arteritis)、中毒性休克、甲狀腺炎、I型糖尿病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、白斑病、血管炎及韋格納氏肉牙腫病(Wegener's granulomatosis)。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種額外治療劑。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種額外治療劑。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之慢性腎疾病或病狀之方法，其包含將治療有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與有需要之個體，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：糖尿病性腎病變、高血壓性腎病變、HIV相關腎病變、絲球體腎炎、狼瘡腎炎、IgA腎病變、局部區段性腎小球硬化、膜性絲球體腎炎、微小病變疾病、多囊性腎病及腎小管間質腎炎。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種額外治療劑。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種額外治療劑。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之急性腎損傷或疾病或病狀之方法，其包含將治療有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與有需要之個體，其中該急性腎損傷或疾病或病狀係選自由以 下組成之群：缺血-再灌注誘發之腎病、心臟及大手術誘發之腎病、經皮冠狀動脈介人術誘發之腎病、放射性對比劑誘發之腎病、敗血症誘發之腎病、肺炎誘發之腎病及藥物毒性誘發之腎病。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種額外治療劑。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種額外治療劑。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之AIDS之方法，其包含將治療有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與有需要之個體。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種額外治療劑。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之肥胖、血脂異常、高膽固醇血症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、代謝症候群、肝臟脂肪變性、II型糖尿病、胰島素抗性、糖尿病性視網膜病變或糖尿病性神經病變之方法，其包含將治療有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與有需要之個體。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種額外治療劑。
在另一態樣中，本發明提供男性個體避孕，其包含將治療有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與有需要之個體。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種額外治療劑。
本發明之另一態樣提供式(I)化合物之用途，其單獨或與第二活性醫藥劑組合用於製造供治療或預防本文所揭示之病狀及病症的藥劑，該藥劑具有或不具有醫藥學上可接受之載劑。
亦提供包含單獨或與第二活性醫藥劑組合之式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在某些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受 之載劑。
本文揭示式(I)化合物
其中R1、R2、R6、Y1、Y2、Y3、A1、A2、A3及A4定義於上文發明內容及下文實施方式中。此外，亦揭示包含該等化合物之組合物及使用該等化合物及組合物治療病狀及病症之方法。
本文揭示之化合物可含有一或多個變數，其在任何取代基或本文各式中出現一次以上。變數在每次出現時之定義係與其在另一次出現時之定義無關。另外，取代基之組合僅當此等組合產生穩定化合物時才可被允許。穩定化合物為可自反應混合物分離之化合物。
a).定義
應注意，除非本文另外明確指示，否則如本說明書及預期申請專利範圍中所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個提及物。因此，舉例而言，提及「一化合物」包括單一化合物以及一或多種相同或不同化合物，提及「視情況選用之一醫藥學上可接受之載劑」係指單一視情況選用的醫藥學上可接受之載劑以及一或多種醫藥學上可接受之載劑，及其類似情形。
如在說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反地規定，否 則以下術語具有所指明之含義：
如本文所用，術語「烯基」意謂含有2至10個碳且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈，視情況經1、2或3個鹵素原子取代。術語「C2-C6烯基」意謂含有2-6個碳原子之烯基。烯基之非限制性實例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。
術語「伸烯基」意謂衍生自具有2至4個碳原子且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴之二價基團。伸烯基之代表性實例包括(但不限於)-CH=CH-及-CH2CH=CH-。
如本文所用，術語「烷基」意謂飽和直鏈或分支鏈烴鏈基團。在一些情形下，烷基部分中碳原子之數目由字首「Cx-Cy」指示，其中x為取代基中碳原子之最小數目且y為取代基中碳原子之最大數目。因此，舉例而言，「C1-C6烷基」係指含有1至6個碳原子之烷基取代基且「C1-C3烷基」係指含有1至3個碳原子之烷基取代基。烷基的代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、1,2,2-三甲基丙基、2-乙基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
術語「伸烷基(alkylene)」或「伸烷基(alkylenyl)」意謂源自例如具有1至10個碳原子或1至6個碳原子(C1-C6伸烷基)或1至4個碳原子或2至3個碳原子(C2-C3伸烷基)之直鏈或分支鏈飽和碳鏈之二價基團。伸烷基(alkylene)及伸烷基(alkylenyl)之實例包括(但不限於)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文所用，術語「炔基」意謂含有2至10個碳原子且含有至少 一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基團，視情況經1、2或3個鹵素原子取代。術語「C2-C6炔基」意謂具有2至6個碳原子之炔基。炔基的代表性實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、1-丁炔基及丁-2-炔-1-基。
如本文所用，術語「芳基」意謂苯基或雙環芳基。雙環芳基為萘基，或與單環環烷基稠合之苯基，或與單環環烯基稠合之苯基。芳基之非限制性實例包括二氫茚基(茚滿基)、茚基、萘基、二氫萘基及四氫萘基。芳基經由雙環系統內所含之任何碳原子附接於母體分子部分且可未經取代或經取代。
如本文所用，術語「環烷基」係指呈單環環烷基、雙環環烷基或螺環烷基之基團。單環環烷基為含有三至八個碳原子、零個雜原子及零個雙鍵之碳環系統，亦即C3-C8環烷基。在某些實施例中，環烷基係指單環C3-C7環烷基。單環系統之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。雙環環烷基為稠合至單環環烷基環之單環環烷基。單環及雙環環烷基可含有一或兩個伸烷基橋，各橋由一、二、三或四個碳原子長度組成，且各橋鍵聯環系統之兩個非相鄰碳原子。雙環系統之非限制性實例包括雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷及雙環[4.2.1]壬烷、三環[3.3.1.03,7]壬烷(八氫-2,5-甲橋并環戊二烯或降金剛烷)及三環[3.3.1.13,7]癸烷(金剛烷)。螺環烷基為單環環烷基，其中單環環烷基環之同一碳原子上的兩個取代基與該碳原子一起形成第二單環環烷基環。單環、雙環及螺環烷基可未經取代或經取代，且經由環系統內所含之任何可取代原子附接於母體分子部分。
如本文所用，術語「環烯基」係指單環或雙環烴環基團。單環環烯基具有四個、五個、六個、七個或八個碳原子及零個雜原子，亦即C4-C8環烯基。四員環系統具有一個雙鍵，五或六員環系統具有一 或兩個雙鍵，且七或八員環系統具有一個、兩個或三個雙鍵。單環環烯基之代表性實例包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。雙環環烯基為稠合至單環環烷基之單環環烯基或稠合至單環環烯基之單環環烯基。單環或雙環環烯基環可含有一或兩個伸烷基橋，各橋由一個、兩個或三個碳原子組成，且各橋鍵聯環系統之兩個非相鄰碳原子。雙環環烯基之代表性實例包括(但不限於)4,5,6,7-四氫-3aH-茚、八氫萘基及1,6-二氫-并環戊二烯。單環及雙環環烯基可經由環系統內所含之任何可取代原子附接於母體分子部分，且可未經取代或經取代。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」意謂Cl、Br、I及F。
如本文所用，術語「鹵烷基」意謂如本文所定義之烷基，其中1個、2個、3個、4個、5個或6個氫原子經鹵素置換。術語「C1-C6鹵烷基」意謂如本文所定義之C1-C6烷基，其中1個、2個、3個、4個、5個、6個或7個氫原子經鹵素置換。術語「C1-C3鹵烷基」意謂如本文所定義之C1-C3烷基，其中1個、2個、3個、4個、5個或6個氫原子經鹵素置換。鹵烷基的代表性實例包括(但不限於)氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、4-氯丁基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基、三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基及2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」或「雜環(heterocyclic)」意謂單環雜環、雙環雜環及螺雜環之基團。單環雜環為3員、4員、5員、6員、7員或8員碳環，亦含有至少一個獨立地選自由O、N及S組成之群之雜原子。3員或4員環含有零個或一個雙鍵，及一個選自由O、N及S組成之群之雜原子。當兩個O原子或一個O原子及一個S原子存在於雜環中時，則該兩個O原子或一個O原子及一個S原子未直接彼此鍵結。5員環含有零個或一個雙鍵及1、2或3個選自由 O、N及S組成之群之雜原子。5員雜環之實例包括環中含有以下之雜環：1 O；1 S；1 N；2 N；3 N；1 S及1 N；1 S及2 N；1 O及1 N；或1 O及2 N。5員雜環基團之實例包括四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、咪唑啶基、噁唑啶基、咪唑啉基、異噁唑啶基、吡咯啶基、2-吡咯啉基及3-吡咯啉基。6員環含有0、1或2個雙鍵及1、2或3個選自由O、N及S組成之群之雜原子。6員雜環之實例包括環中含有以下之雜環：1 O；2 O；1 S；2 S；1 N；2 N；3 N；1 S、1 O及1 N；1 S及1 N；1 S及2 N；1 S及1 O；1 S及2 O；1 Q及1 N；及1 O及2 N。6員雜環基團之實例包括四氫哌喃基、二氫哌喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊環基、1,4-二噻烷基、六氫嘧啶、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、吡唑啶基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫硫哌喃基、1,1-二側氧基-六氫-1-硫哌喃基、1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉基、硫嗎啉基、氧硫雜環己烷基及三噻烷基。7員及8員環含有0、1、2或3個雙鍵及1、2或3個選自由O、N及S組成之群之雜原子。單環雜環的代表性實例包括(但不限於)氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、氮丙啶基、二氮雜環庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫雜環戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫嗎啉基、硫哌喃基及三噻烷基。雙環雜環為稠合至苯基之單環雜環或稠合至單環環烷基之單環雜環或稠合至單環環烯基之單環雜環或稠合至單環雜環之單環雜環。雙環雜環的代表性實例包括(但不限於)1,3-苯并二氧雜環戊烯基、苯并哌喃基、苯并硫哌喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩 基、2,3-二氫-1H-吲哚基、二氫異吲哚-2-基、異吲哚啉基、3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氫哌喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基。單環雜環及雙環雜環可含有一或兩個伸烷基橋或伸烯基橋或其混合物，各橋由不超過四個碳原子組成且各橋鍵聯環系統之兩個非相鄰原子。該橋接雜環之實例包括(但不限於)氮雜雙環[2.2.1]庚基(包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、八氫-2,5-環氧基并環戊二烯、六氫-2H-2,5-甲橋環戊并[b]呋喃、六氫-1H-1,4-甲橋環戊并[c]呋喃、氮雜-金剛烷(1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)及氧雜-金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)。螺雜環為單環雜環，其中單環雜環之同一碳原子上的兩個取代基與該碳原子一起形成選自單環環烷基、雙環環烷基、單環雜環或雙環雜環之第二環系統。螺雜環之實例包括(但不限於)6-氮雜螺[2.5]辛-6-基、1'H,4H-螺[1,3-苯并二氧雜環己烯-2,4'-哌啶]-1'-基、1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基及1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基。單環、雙環及螺雜環可未經取代或經取代。單環、雙環及螺雜環經由環系統內所含之任何碳原子或任何氮原子連接至母體分子部分。雜環中之氮及硫雜原子可視情況經氧化(例如1,1-二氧離子基四氫噻吩基、1,2-二氧離子基-1,2-噻唑啶基、1,1-二氧離子基硫嗎啉基))且氮原子可視情況四級化。
如本文所用，術語「C4-C6雜環(C4-C6 heterocycle)」或「C4-C6雜環(C4-C6 heterocyclic)」意謂如上文所定義之4、5或6員單環雜環。C4-C6雜環之非限制性實例包括氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌嗪基、哌啶基及嗎啉基。
如本文所用，術語「雜芳基」意謂單環雜芳基及雙環雜芳基。單環雜芳基為5員或6員單環.5員環含有兩個雙鍵。5員環可含有一個選自O或S之雜原子；或1、2、3或4個氮原子及視情況選用之1個氧或 1個硫原子。6員環含有三個雙鍵，及1、2、3或4個氮原子。單環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基及三嗪基。雙環雜芳基由稠合至苯基之單環雜芳基或稠合至單環環烷基之單環雜芳基或稠合至單環環烯基之單環雜芳基或稠合至單環雜芳基之單環雜芳基或稠合至單環雜環之單環雜芳基組成。雙環雜芳基的代表性實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基及5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。單環及雙環雜芳基可經取代或未經取代且經由環系統內所含之任何可取代碳原子或任何可取代氮原子連接至母體分子部分。雜芳基環中之氮原子可視情況經氧化且可視情況四級化。
如本文所用，術語「雜原子」意謂氮、氧及硫。
如本文所用，術語「側氧基」意謂=O基團。
若一個部分係描述為「經取代」，則非氫基團替代該部分之任何可取代原子的氫基團。因此，舉例而言，經取代雜環部分為其中至少一個非氫基團替代雜環上之氫基團的雜環部分。應認識到，若一個部分上存在一個以上取代，則各非氫基團可相同或不同(除非另外規定)。
若一個部分係描述為「視情況經取代」，則該部分可(1)未經取代或(2)經取代。若一個部分係描述為視情況經至多特定數目之非氫基團取代，則該部分可(1)未經取代；或(2)經至多該特定數目之非氫基 團或至多在該部分上之最大數目的可取代位置(取較小值)取代。因此，舉例而言，若一個部分係描述為視情況經至多3個非氫基團取代之雜芳基，則具有少於3個可取代位置之任何雜芳基應視情況經數目至多僅與雜芳基具有之可取代位置數目相同的非氫基團取代。舉例說明，四唑基(其僅具有一個可取代位置)將視情況經至多一個非氫基團取代。進一步舉例說明，若胺基氮係描述為視情況經至多2個非氫基團取代，則一級胺基氮將視情況經至多2個非氫基團取代，而二級胺基氮將視情況經至多僅1個非氫基團取代。
術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指緩解或消除疾病及/或其伴隨症狀之方法。
術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」係指預防疾病及/或其伴隨症狀發作或防止個體獲得疾病之方法。如本文所用，「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」亦包括延遲疾病及/或其伴隨症狀發作及降低個體獲得疾病之風險。
措辭「治療有效量」意謂化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量，當單獨或聯合特定個體或個體群體中之另一醫藥劑或治療投與時，該量足以預防所治療的病狀或病症之發展或以一定程度緩解其一或多種症狀。例如在人類或其他哺乳動物中，對於所治療之特定疾病及個體，治療有效量可用實驗方法在實驗室或臨床設置中測定，或可為美國食品及藥物管理局(United States Food and Drug Administration)或相同外國機構之準則所要求的量。
本文中定義術語「個體」來指動物，諸如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在較佳實施例中，個體為人類。
b.化合物
本發明化合物具有如上文所述之通式(I)。
式(I)化合物中可變基團之特定涵義如下。適當時，此等涵義可與在上文或下文中所定義之其他涵義、定義、申請專利範圍或實施例中任一者一起使用。
在式(I)之某些實施例中，Y1為N或CH。
在某些實施例中，Y1為N。
在某些實施例中，Y1為CH。
在式(I)之某些實施例中，R1為CD3、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在某些實施例中，R1為C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R1為甲基。
在式(I)之某些實施例中，R2為H或C1-C3烷基。
在某些實施例中，R2為H或甲基。
在某些實施例中，R2為H。
在某些實施例中，R2為C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R2為甲基。
在式(I)之某些實施例中，Y3為N或CR3。
在某些實施例中，Y3為N。
在某些實施例中，Y3為CR3。
在式(I)之某些實施例中，R3為H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G1、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c、-OR3a、-OC(O)R3d、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c及 N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c組成之群之取代基取代。
在某些實施例中，R3為H、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基視情況經選自由G1、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c及N(R3b)SO2NR3bR3c組成之群之取代基取代。在一些此類實施例中，G1基團為視情況經取代之雜環。在一些此類實施例中，C1-C6烷基經G1基團取代，其中G1基團為哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中每一者視情況經1或2個C1-C6烷基取代。在一些此類實施例中，C1-C6烷基經G1基團取代，其中G1基團為哌嗪基或嗎啉基，其中每一者視情況經1或2個C1-C6烷基取代。
在某些實施例中，R3為H、-C(O)NR3bR3c、-CN或經G1基團取代之C1-C6烷基。在一些此類實施例中，C1-C6烷基經G1基團取代，其中G1基團為視情況經取代之C4-C6雜環。在一些此類實施例中，C1-C6烷基經G1基團取代，其中G1基團為哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中每一者視情況經1或2個C1-C6烷基取代。
在某些實施例中，R3為H、-C(O)R3a或-C(O)NR3bR3c。在一些此類實施例中，R3a為G1。在一些此類實施例中，R3a為G1，其中G1為視情況經取代之雜環。在一些此類實施例中，R3a為G1，其中G1為哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其中每一者視情況經1或2個C1-C6烷基取代。在一些此類實施例中，R3a為G1，其中G1為哌嗪基，視情況經1或2個C1-C6烷基取代。
在某些實施例中，R3為H或-C(O)NR3bR3c。在一些此類實施例中，R3b及R3c各獨立地為H或C1-C6烷基。
在某些實施例中，R3為H。
在某些實施例中，R3為-C(O)NR3bR3c。在一些此類實施例中，R3b及R3c各獨立地為H或C1-C3烷基。
在式(I)之某些實施例中，Y2為C(O)、S(O)2或CR4R5。
在某些實施例中，Y2為C(O)。
在某些實施例中，Y2為S(O)2。
在某些實施例中，Y2為CR4R5。
在式(I)之某些實施例中，R4為H、氘、C1-C6烷基、鹵素或C1-C6鹵烷基。
在某些實施例中，R4為H或氘。
在某些實施例中，R4為H。
在式(I)之某些實施例中，R5為H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c及N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c組成之群之取代基取代。
在某些實施例中，R5為H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c及N(R5b)SO2NR5bR5c組成之群之取代基取代。
在某些實施例中，R5為C2-C6烯基，視情況經G1基團、H、氘、C1-C6烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a或G1取代；其中C1-C6烷基未經取代 或經選自由G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c及N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c組成之群之取代基取代。
在某些實施例中，R5為H、氘或視情況經選自由-C(O)OR5a及OR5a組成之群之取代基取代之C1-C6烷基。在一些此類實施例中，R5a為C1-C6烷基。
在式(I)之某些實施例中，R6為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c或G2；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G2、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-C(O)N(R6b)NR6bR6c、-S(O)R6d、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c、-OR6a、-OC(O)R6d、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c及N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c組成之群之取代基取代。
在某些實施例中，R6為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a或G2；其中C1-C6烷基及C2-C6烯基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G2、-C(O)OR6a、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c及N(R6b)SO2NR6bR6c組成之群之取代基取代。
在某些實施例中，R6為H、C1-C6烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a或G2；其中C1-C6烷基未經取代或經選自由G2及-C(O)OR6a組成之群之取代基取代。
在某些實施例中，R6為-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、G2或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷基。在某些實施例中，R6a為G2或未經取代之C1-C6烷基。
在某些實施例中，R6為G2或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷基。在一些此類實施例中，R6為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之環烷基；或R6為C1-C6烷基，其未經取代或經選自由環烷基及雜環組成之群之取代基取代，其中每一者視情況經取代。在一些此類實施例中，R6為視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基或視情況經取代之環己基；或R6為C1-C6烷基，其未經取代或經選自由環丙基及四氫呋喃基組成之群之取代基取代，其中每一者視情況經取代。在一些此類實施例中，該等視情況選用之取代基獨立地選自由鹵素、-O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3鹵烷基)、C1-C3烷基及C1-C3鹵烷基組成之群。在一些此類實施例中，該等視情況選用之取代基為鹵素。在一些此類實施例中，該鹵素為F或C1。
在式(I)之某些實施例中，A1為C(R7)或N；A2為C(R8)或N；A3為C(R9)或N；且A4為C(R10)或N；其中A1、A2、A3及A4中無一者、一者或兩者為N。
在某些實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)，且A4為C(R10)。
在某些實施例中，A1、A2、A3及A4中一者為N。在一些此類實施例中，A1為N；A2為C(R8)；A3為C(R9)；且A4為C(R10)。
在某些實施例中，A1、A2、A3及A4中兩者為N。在一些此類實施例中，A1為N；A2為C(R8)；A3為N；且A4為C(R10)。
在某些實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N；A2為C(R8)；A3為C(R9)；且A4為C(R10)；或A1為N；A2為C(R8)；A3為N；且A4為C(R10)。
在式(I)之某些實施例中，R7、R8及R9各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、-ORy1、-OC(O)Ry2、-OC(O)NRy3Ry4、-SRy1、-S(O)2Ry1、- S(O)2NRy3Ry4、-C(O)Ry1、-C(O)ORy1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-ORy1、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ry1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORy1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-CN或-(C1-C6伸烷基)-G3。
在某些實施例中，R7為H、鹵素、-CN、C1-C3烷基或視情況經取代之環丙基。
在某些實施例中，R7為H、鹵素、C1-C3烷基或視情況經取代之環丙基。在一些此類實施例中，環丙基視情況經1、2、3、4或5個R4g基團取代，其中R4g為C1-C3烷基、鹵素或C1-C3鹵烷基。
在某些實施例中，R7為H或鹵素。在一些此類實施例中，鹵素為F或Cl。在一些此類實施例中，鹵素為F。
在某些實施例中，R8為H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、視情況經取代之雜環、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-G3，其中G3為視情況經取代之雜環。
在某些實施例中，R8為H。
在某些實施例中，R9為H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、- N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4。
在某些實施例中，R9為H、C1-C6烷基、鹵素、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-CN或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1。
在某些實施例中，R9為H、C1-C6烷基、鹵素、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1。在一些此類實施例中，Ry1、Ry3及Ry4在每次出現時各獨立地為H或C1-C6烷基，且Ry2為C1-C6烷基。在一些此類實施例中，Ry1及Ry2為C1-C3烷基且Ry3及Ry4為氫。
在某些實施例中，R9為鹵素、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1。
在某些實施例中，R9為鹵素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1。在一些此類實施例中，Ry1及Ry2為C1-C6烷基且Ry3為H。在一些此類實施例中，鹵素為F。在一些此類實施例中，Ry1及Ry2各獨立地為甲基為乙基且Ry3為H。
在某些實施例中，R9為-(CH2)-S(O)2Ry1。在一些此類實施例中，Ry1為C1-C6烷基。在一些此類實施例中，Ry1為甲基。
在式(I)之某些實施例中，R10為H、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基或-CN。
在某些實施例中，R10為H、C1-C3烷基或鹵素。
在某些實施例中，R10為H。
上文已論述取代基R1、R2、R6、Y1、Y2、Y3、A1、A2、A3及A4之各種實施例。此等取代基實施例可組合以形成式(I)化合物之各種取代基。藉由組合上文所論述之取代基實施例所形成的式(I)化合物之所有實施例均在申請者之發明範疇內且下文提供式(I)化合物之一些說明性實施例。
在某些實施例中，Y1為CH；Y3為CR3；且Y2為CR4R5。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在某些實施例中，Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；且R3為H、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基視情況經選自由G1、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c及N(R3b)SO2NR3bR3c組成之群之取代基取代。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在某些實施例中，Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；R4為H或氘；且R5為H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c及N(R5b)SO2NR5bR5c組成之群之取代基取代。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在某些實施例中，Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；且R6為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、- C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a或G2；其中C1-C6烷基及C2-C6烯基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G2、-C(O)OR6a、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c及N(R6b)SO2NR6bR6c組成之群之取代基取代。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在某些實施例中，Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；且R9為H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在某些實施例中，Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；且A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在某些實施例中，R1為C1-C3烷基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；且Y2為CR4R5。
在一些其他實施例中，R1為甲基。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在某些實施例中，R1為C1-C3烷基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；R4為H或氘；且R5為H、氘、C1-C6烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a或G1；其中C1-C6烷基未經取代或經選自由G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-OR5a、-QC(O)R5d、-NR5bR5c及N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c組成之群之取代基取代。
在一些其他實施例中，R1為甲基。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在某些實施例中，R1為C1-C3烷基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；且 R3為H、-C(O)R3a或-C(O)NR3bR3c。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，R1為甲基。
在一些其他實施例中，R1為甲基且R3a為G1。
在一些其他實施例中，R1為甲基，R3a為G1，其中G1為視情況經取代之雜環。
在某些實施例中，R1為C1-C3烷基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；且R6為H、C1-C6烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a或G2；其中C1-C6烷基未經取代或經選自由G2及-C(O)OR6a組成之群之取代基取代。
在一些其他實施例中，R1為甲基。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為 C(R10)。
在某些實施例中，R1為C1-C3烷基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；且R9為H、C1-C6烷基、鹵素、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，R1為甲基。
在某些實施例中，R1為C1-C3烷基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；且A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4 為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，R1為甲基。
在某些實施例中，R1為甲基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)；R4為H或氘；R7為H、鹵素、C1-C3烷基或視情況經取代之環丙基；R8為H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、視情況經取代之雜環、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-G3，其中G3為視情況經取代之雜環；且R10為H、C1-C3烷基或鹵素。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在一個實施例中，本發明係有關於式(I)化合物，其中R1為甲基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)；R4為H或氘；R7為H、鹵素、C1-C3烷基或視情況經取代之環丙基；R8為H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、視情況經取代之雜環、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-G3，其中G3為視情況經取代之雜環；R10為H、C1-C3烷基或鹵素；且R3為H或-C(O)NR3bR3c。
在一些其他實施例中，R3b及R3c各獨立地為H或C1-C6烷基。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在一個實施例中，本發明係有關於式(I)化合物，其中R1為甲基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)；R4為H或氘；R7為H、鹵素、C1-C3烷基或視情況經取代之環丙基；R8為H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、視情況經取代之雜環、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-G3，其中G3為視情況經取代之雜環；R10為H、C1-C3烷基或鹵素；且R5為H、氘或視情況經選自由-C(O)OR5a及OR5a組成之群之取代基取代的C1-C6烷基。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，R5a為C1-C6烷基。
在一個實施例中，本發明係有關於式(I)化合物，其中R1為甲基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)；R4為H或氘；R7為H、鹵素、C1-C3烷基或視情況經取代之環丙基；R8為H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、視情況經取代之雜環、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-G3，其中G3為視情況經取代之雜環；R10為H、C1-C3烷基或鹵素；且R6為-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、G2或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷基。
在一些其他實施例中，R6a為G2或未經取代之C1-C6烷基。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在一個實施例中，本發明係有關於式(I)化合物，其中R1為甲基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)；R4為H或氘；R7為H、鹵素、C1-C3烷基或視情況經取代之環丙基；R8為H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、視情況經取代之雜環、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-G3，其中G3為視情況經取代之雜環；R10為H、C1-C3烷基或鹵素；且R9為鹵素、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在某些實施例中，R1為甲基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)；R4為H或氘；R7為H或鹵素；R8為H；且R10為H。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在某些實施例中， R1為甲基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)；且R4為H或氘；R7為H或鹵素；R8為H；R10為H；且R9為鹵素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，Ry1及Ry2為C1-C6烷基且Ry3為H。
在某些實施例中，R1為甲基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5； A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)；R4為H或氘；R7為H或鹵素；R8為H；R10為H；R9為鹵素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1；且R6為-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、G2或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷基。
在一些其他實施例中，R6a為G2或未經取代之C1-C6烷基。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，Ry1及Ry2為C1-C6烷基且Ry3為H。
在某些實施例中，R1為甲基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或 A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)；R4為H或氘；R7為H或鹵素；R8為H；R10為H；R9為鹵素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1；R6為-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、G2或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷基；且R5為H、氘或視情況經選自由-C(O)OR5a及OR5a組成之群之取代基取代的C1-C6烷基。
在一些其他實施例中，R6a為G2或未經取代之C1-C6烷基。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，Ry1及Ry2為C1-C6烷基且Ry3為H。
在某些實施例中，R1為甲基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或 A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)；R4為H或氘；R7為H或鹵素；R8為H；R10為H；R9為鹵素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1；R6為-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、G2或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷基；R5為H、氘或視情況經選自由-C(O)OR5a及OR5a組成之群之取代基取代的C1-C6烷基；且R3為H或-C(O)NR3bR3c。
在一些其他實施例中，R6a為G2或未經取代之C1-C6烷基。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在某些實施例中，R1為甲基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或 A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)；R4為H或氘；R7為H或鹵素；R8為H；R10為H；R9為鹵素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1；R6為-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、G2或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷基；R5為H、氘或視情況經選自由-C(O)OR5a及OR5a組成之群之取代基取代的C1-C6烷基；R3為H或-C(O)NR3bR3c；R3b及R3c各獨立地為H或C1-C6烷基；R5a為C1-C6烷基；Ry1及Ry2為C1-C6烷基；且Ry3為H。
在一些其他實施例中，R6a為G2或未經取代之C1-C6烷基。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在某些實施例中，R1為甲基；R2為H；Y1為CH； Y3為CR3；Y2為CR4R5；A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)；R4為H或氘；R7為H或鹵素；R8為H；R10為H；R9為鹵素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1；R6為G2或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷基；R5為H、氘或視情況經選自由-C(O)OR5a及OR5a組成之群之取代基取代的C1-C6烷基；R3為H或-C(O)NR3bR3c；R3b及R3c各獨立地為H或C1-C6烷基；R5a為C1-C6烷基；Ry1及Ry2為C1-C6烷基；且Ry3為H。
在一些其他實施例中，R6為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之環烷基；或R6為C1-C6烷基，其未經取代或經選自由環烷基及雜環組成之群之取代基取代，其中每一者視情況經取代。
在一些其他實施例中，R6為視情況經取代之苯基、視情況經取代之環己基、視情況經取代之吡啶基或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷基，其中G2為環丙基或四氫呋喃基，其中每一者視情況經取代。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4 為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
在某些實施例中，R1為甲基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；Y2為CR4R5；A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)；R3為H、-C(O)NR3bR3c、-CN或經G1基團取代之C1-C6烷基；其中G1為視情況經取代之C4-C6雜環；R4為H或氘；R7為H、鹵素、-CN、C1-C3烷基或視情況經取代之環丙基；R8為H；R9為鹵素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1；且R10為H。
在一些其他實施例中，A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
在一些其、他實施例中，A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為 C(R10)。
在一些其他實施例中，R3b為H或C1-C6烷基；且R3c為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、G1或-(C1-C6伸烷基)-G1。
在一些其他實施例中，Ry1及Ry2為C1-C6烷基；且Ry3為H。
在某些實施例中，Y1為N或CH；R1為CD3、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基；R2為H或C1-C3烷基；Y3為N或CR3；R3為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G1、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c、-OR3a、-OC(O)R3d、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c及N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c組成之群之取代基取代；Y2為C(O)、S(O)2或CR4R5；R4為H、氘、C1-C6烷基、鹵素或C1-C6鹵烷基；R5為H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c或G1；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、 N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c及N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c組成之群之取代基取代；R3a、R3b、R3c、R5a、R5b及R5c在每次出現時各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G1或-(C1-C6伸烷基)-G1；R3d及R5d在每次出現時各獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G1或-(C1-C6伸烷基)-G1；G1在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G1視情況經1、2、3、4或5個R1g基團取代；R6為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c或G2；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G2、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-C(O)N(R6b)NR6bR6c、-S(O)R6d、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c、-OR6a、-OC(O)R6d、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c及N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c組成之群之取代基取代；R6a、R6b及R6c在每次出現時各獨立地為H、烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵烷基、G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；R6d在每次出現時獨立地為烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵烷 基、G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；C2在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各C2視情況經1、2、3、4或5個R2g基團取代；A1為C(R7)或N；A2為C(R8)或N；A3為C(R9)或N；且A4為C(R10)或N；其中A1、A2、A3及A4中無一者、一者或兩者為N；R7、R8及R9各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、-ORy1、-OC(O)Ry2、-OC(O)NRy3Ry4、-SRy1、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)Ry1、-C(O)ORy1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-ORy1、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ry1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORy1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-CN或-(C1-C6伸烷基)-G3；Ry1、Ry3及Ry4在每次出現時各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G3、-(C1-C6伸烷基)-G3、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1- C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；Ry2在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G3、-(C1-C6伸烷基)-G3、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；G3在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環；且各G3基團視情況經1、2、3、4或5個R4g基團取代；R10為H、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基或-CN；R1g、R2g及R4g在每次出現時獨立地選自由側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、G2a、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRcRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Re)C(O)Rb、-N(Re)S(O)2Rb、-N(Re)C(O)O(Rb)、-N(Re)C(O)NRcRd、-N(Re)S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-G2a、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd或-(C1- C6伸烷基)-CN組成之群；Ra、Rc、Rd及Re在每次出現時各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G2a或-(C1-C6伸烷基)-G2a；Rb在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G2a或-(C1-C6伸烷基)-G2a；G2a在每次出現時各獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G2a基團視情況經1、2、3、4或5個R3g基團取代；R3g在每次出現時獨立地為側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、-ORz1、-OC(O)Rz2、-OC(O)NRz3Rz4、-SRz1、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz3Rz4、-C(O)Rz1、-C(O)ORz1、-C(O)NRz3Rz4、-NRz3Rz4、-N(Rz3)C(O)Rz2、-N(Rz3)S(O)2Rz2、-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-ORz1、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rz2、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rz1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rz1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORz1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)C(O)Rz2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)S(O)2Rz2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rz1、Rz3及Rz4在每次出現時各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6鹵烷基；且Rz2在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6鹵烷基。
式(I)化合物可含有一或多個經不對稱取代之原子。式(I)化合物亦可以個別立體異構體(包括對映異構體及非對映異構體)及其混合物 存在。式(I)化合物之個別立體異構體可以合成方式自含有不對稱或對掌性中心之市售起始物質製備或藉由製備外消旋混合物接著使用一般技術者已知之方法解析個別立體異構體來製備。解析之實例為例如(i)使對映異構體之混合物附著於對掌性助劑，藉由再結晶或層析來分離所得之非對映異構體混合物，接著釋放光學純產物；或(ii)在對掌性層析管柱上分離對映異構體或非對映異構體之混合物。
式(I)化合物亦可包括由於在碳-碳雙鍵、碳-氮雙鍵、環烷基或雜環基周圍部署取代基而產生之各種幾何異構體及其混合物。將在碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵周圍之取代基指定為Z或E組態且將在環烷基或雜環周圍之取代基指定為順式或反式組態。
在本發明內，應瞭解本文所揭示之化合物可展現互變異構現象且所有互變異構體均包括在本發明之範疇內。
因此，本說明書內之化學式圖可僅表示可能的互變異構體、幾何異構體或立體異構體形式之一。應瞭解，本發明涵蓋任何互變異構體、幾何異構體或立體異構體形式及其混合物，且不應僅限於化學式圖內所用之任一種互變異構體、幾何異構體或立體異構體形式。
例示性式(I)化合物包括(但不限於)：4-(環丙基甲基)-7-(異丙基磺醯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(環丙基甲基)-7-(乙基磺醯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(環丙基甲基)-3-乙基-7-(乙基磺醯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并 [cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(環丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(環丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(環丙基甲基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-7-磺醯胺；4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(環丙基甲基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-(4-(環丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯；4-(環丙基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-苄基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-苯乙基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮 雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-異丁基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；(E)-3-(4-氟苯乙烯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；7-胺基-4-(4-氟苯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；N-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-7-基)乙烷磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-7-基)乙烷磺醯胺；4-丁基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-((10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-((4,4-二氟環己基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-((10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4,4-二氟環己基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮； 4-(4-氟苯基)-(3,3-2H2)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；7-氟-4-(4-氟苯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-3-苯基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；4-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-3-基甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；7-氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；7-氟-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氟苯基)-10-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；5,7-二氟-10-甲基-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10- 四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；N-環戊基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；4-丁基-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；5,7-二氟-10-甲基-4-丙基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(環丙基甲基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(5,7-二氟-10-甲基-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)丁酸甲酯；5,7-二氟-10-甲基-4-(3-苯基丙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-N-(鄰甲苯基)-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸2-乙基己酯；4-異丁醯基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；5,7-二氟-10-甲基-4-苯乙基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙基)-5,7-二氟-10-甲基- 3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-((1Z,3E)-2,4-二苯基丁-1,3-二烯-1-基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺；4-(4-氯苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺；4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；N-(2,6-二甲基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(4-甲氧基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(4-乙基苯乙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-N-丙基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(3-甲氧基苄基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(2-氯乙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(環己基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(4-異丙基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基- 10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(2,6-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；4-((10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4-甲醯胺基)甲基)環己烷甲酸乙酯；N-(3-甲氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-甲苯磺醯基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-([1,1'-聯苯基]-4-基磺醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(苯基磺醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-((2-甲氧基苯基)磺醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-((4-苯氧基苯基)磺醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-((4-氟苯基)磺醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2-萘甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基- 3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,7,10-五氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；(R)-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；(S)-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸2-甲氧基乙酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸乙酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸戊酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸4-氯丁酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸萘-2-基酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸對甲苯酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸新戊酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸苯酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸4-氟苯酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10- 三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸2-甲氧基苯酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸2-氟乙酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸4-甲氧基苯酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸丁-2-炔-1-基酯；3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙醯胺；4-(4-氟苯甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(3-甲氧基丙醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-([1,1'-聯苯基]-4-羰基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(3-環戊基丙醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2-(3-甲氧基苯基)乙醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-丙醯基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-4-(3-甲基丁醯基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(3,3-二甲基丁醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(2-苯基乙醯基)-3,4-二氫-1H- 1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-苯甲醯基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-甲氧基苯甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)-4-側氧基丁酸甲酯；4-(2,4-二氟苯甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2-氟苯甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(1-萘甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(環丙烷羰基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(3-苯基丙醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；2-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-甲基丙醯胺；3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-N,N-二甲基丙醯胺； 4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(3-N-嗎啉基-3-側氧基丙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙醯胺；3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-N'-甲基-N'-苯基丙醯肼；N-苄基-3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙醯胺；3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)丙醯胺；4-(3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯；4-(3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯；4-(4-氯苯基)-N-乙基-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺；乙酸6-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)己酯；3-(胺基甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮； N-((((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)胺基)(二甲基胺基)亞甲基)-N-甲基甲銨；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(3-側氧基-3-(哌嗪-1-基)丙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-(哌啶-4-基)丙醯胺；二乙酸4-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,t]薁-3-基)丁烷-1,2-二基酯；5-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)戊酸甲酯；(2-(((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯；4-(2,4-二氟苯基)-3-(6-羥基己基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；N-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)苯甲醯胺；1-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)-3-苯基脲；2-胺基-N-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11- 側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)乙醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-3-(3,4-二羥基丁基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-羥基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(3-苯氧基丙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；(S)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(3-苯氧基丙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；(R)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(3-苯氧基丙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-甲氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-乙氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-異丁基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-((1-乙基哌啶-3-基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮； 4-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-乙氧基丁-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；N-(2-氰基乙基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；2-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺基)乙酸甲酯；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-N-苯乙基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；N-丁基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；N-環己基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；N-苄基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-N-(3-苯基丙基)-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-N-異丁基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺； 4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-N-(氧雜zo1-4-基甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-N-(1-(羥基甲基)環丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-N-(1-甲基環丙基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-N-(4-苯基丁基)-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；4-(3,3-二甲基丁醯基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；((反)-4-(10-甲基-7-(甲基磺醯基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯；4-((反)-4-胺基環己基)-10-甲基-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(環丙基磺醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮； 5,7-二氟-10-甲基-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸乙酯；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-3-(3-(甲基胺基)丙基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；2-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-7-基)乙腈；4-(2,2-二甲基-3-(吡咯啶-1-基)丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；2-(3-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)吡咯啶-1-基)乙酸；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(2-甲基四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-((1-異丙基哌啶-4-基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(1-(2-側氧基四氫呋喃-3-基)乙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(1-甲氧基丙-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮； 4-(4-甲氧基丁-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-4-(1-甲基吡咯啶-3-基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-4-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(1-乙基哌啶-3-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)苯甲腈；4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-2-(N-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；N-乙基-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺；5-環丙基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；(4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯；((反)-4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯；4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10- 三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲腈；4-(2,4-二氟苯基)-3-(羥基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氯苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲腈；4-(2,4-二氟苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺；4-(4-氰基苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺；(S)-2-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮；(R)-2-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-5-甲腈；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲酸乙酯；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基- 3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲腈；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-胺基環己基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-苯基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；(R)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-苯基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；(S)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-苯基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(萘-1-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-(3,3-2H2)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-新戊基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮； 3-(3,5-二第三丁基苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；(4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸甲酯；((反)-4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸甲酯；((順)-4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸甲酯；2-(2-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；(2-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)乙基)胺基甲酸苄酯；3-([1,1'-聯苯基]-2-基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(喹啉-8-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯甲腈； 4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(3-(吡啶-2-基)苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯甲腈；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-2-(乙基胺甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-5-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-N,10-二甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-5-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-N,N,10-三甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-5-甲醯胺；N-(4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)乙醯胺；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(5-氯吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(1H-吲唑-5-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-苄基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；及 10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(嘧啶-5-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽。
式I化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式使用。措辭「醫藥學上可接受之鹽」意謂在合理醫學判斷範疇內之彼等鹽，其適用於接觸人類及低等動物之組織而無不當毒性、刺激性、過敏性反應及其類似反應，且與合理益處/風險比率相稱。
醫藥學上可接受之鹽已描述於S.M.Berge等人，J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19中。
式(I)化合物可含有鹼性或酸性官能團或兩者，且當需要時可藉由使用合適之酸或鹼而轉化為醫藥學上可接受之鹽。該等鹽可在最終分離及純化本發明化合物期間當場製備。
酸加成鹽之包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、乙二酸鹽、軟脂酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。又，鹼性含氮基團可用諸如以下各物之試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如(但不限於)甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如(但不限於)癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂醯基之氯化物、溴化物及碘化物；芳基烷基鹵化物，如苄基及苯乙基之溴化物及其他各物。藉此獲得水溶性或油溶性或水分散性或油分散性產物。可用以形成醫藥學上可接受之酸加成鹽 之酸的實例包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸之無機酸，及諸如乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、4-甲基苯磺酸、丁二酸及檸檬酸之有機酸。
鹼加成鹽可在最終分離及純化本發明化合物期間藉由使含羧酸部分與合適鹼(諸如(但不限於)醫藥學上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應而當場製備。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)基於鹼金屬或鹼土金屬的陽離子(諸如(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及其類似物)，及包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺及其類似物之非毒性四級氨及胺陽離子。適用於形成鹼加成鹽之有機胺的其他實例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪及其類似物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之前藥」或「前藥」表示本發明化合物之彼等前藥，其在合理醫學判斷之範疇內適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激性、過敏性反應及其類似反應，與合理益處/風險比率相稱，且對於其所要用途有效。
本發明涵蓋藉由合成方式形成或藉由前藥活體內生物轉化形成之式(I)化合物。
本文所述之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式(包括水合形式，諸如半水合物)存在。大體上，使用醫藥學上可接受之溶劑(尤其諸如水及乙醇)形成之溶劑化形式等效於針對本發明目的之非溶劑化形式。
一般合成
本文所述之化合物，包括通式(I)化合物及特定實例，可例如經由流程1-6中所描繪之反應路徑來製備。除非另外註明，否則用於以下流程中之變數A1、A2、A3、A4、Y1、Y2、Y3、R1、R2、R3、R4、 R5、R6、R3b、R3c、R6a、R6b及R6c具有如發明內容及實施方式部分中所述之含義。
用於流程及特定實例描述中之縮寫具有以下含義：DMF，二甲基甲醯胺；DMSO，二甲亞碸；mCPBA，3-氯過苯甲酸；Pd(OAc)2，乙酸鈀(II)；SFC，超臨界流體層析；THF，四氫呋喃；TFA，三氟乙酸；及HPLC，高效液相層析。
通式(I)化合物(其中Y2為CR4R5)可藉由在酸性條件下用醛或酮(2)處理通式(1)化合物來製備，如流程1中所描述。一般而言，此環化反應可在諸如四氯化鈦之試劑存在下，在諸如(但不限於)四氫呋喃或二氯甲烷之溶劑中，在介於0℃至50℃範圍內之溫度下實現。或者，此環化反應亦可在諸如乙酸或鹽酸之酸存在下，在不存在或存在諸如(但不限於)甲醇或乙醇之溶劑的情況下，在介於50℃至150℃範圍內之溫度下實現
流程2
式(1)化合物(其中Y1及Y3為CH且R2為H)可藉由如流程2中所示之一般合成方法來製備。在高溫(例如約60℃至約100℃)下，在不存在或存在鹼的情況下，且在諸如(但不限於)DMF之溶劑中用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺處理式(4)化合物(其中X為Br、Cl或I)，提供式(5)化合物。合適鹼之實例包括(但不限於)甲醇鋰或甲醇鈉。在諸如(但不限於)阮尼鎳之催化劑存在下且在氫氣氛圍(約30psi)下且在諸如(但不限於)乙酸乙酯之溶劑中，在約室溫下催化氫化(5)，一般提供式(6)化合物。用諸如(但不限於)苄基、甲苯磺醯基或(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基之保護基保護氮原子可源於在諸如(但不限於)氫化鈉之強鹼存在下與適當鹵化物之反應，以提供式(7)化合物。
在諸如(但不限於)二噁烷或水之溶劑中，在約40℃至約100℃下用諸如(但不限於)鹽酸或氫溴酸之酸處理(7)，通常提供式(8)化合物。
在諸如(但不限於)氫化鈉、碳酸銫或碳酸鉀之鹼存在下且在諸如(但不限於)二甲基甲醯胺或二甲亞碸之溶劑中，在約0℃至約50℃之溫度下，用鹵化物或甲磺酸酯使(8)烷基化，提供式(9)化合物。
用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)處理式(9)化合物，提供式(10)化合物。一般而言，可由鈀催化劑(諸如(但不限於)肆(三苯膦)鈀(0)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)或乙酸鈀(II))、視情況選用之配位體(諸如(但不限於)2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-phos)或1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)及鹼(諸如(但不限於)鈉、鉀及銫的碳酸鹽、乙酸鹽或磷酸鹽；及氟化銫)促進轉化。合適溶劑之非限制性實例包括甲醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二噁烷、四氫呋喃及水或其混合物。式(13)化合物可藉由(a)在鈴木偶合條件下用式(11)化合物(其中X101為鹵離子、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)處理式(10)化合物(N.Miyama及A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95：2457-2483,J.Organomet.Chem.1999,576：147-148)以提供式化合物(12)及(b)移除保護基(PG)來製備，如流程2中所述。保護基移除亦可在鈴木反應條件下原位發生。一般而言，偶合反應係在鈀催化劑及鹼存在下，且視情況在配位體存在下，且在適合溶劑中在高溫下(例如，在約80℃至約150℃下)實現。反應可藉由微波照射來促進。鈀催化劑之實例包括(但不限於)肆(三苯膦)鈀(0)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及乙酸鈀(II)。可用之合適鹼之實例包括(但不限於)鈉、鉀及銫之碳酸鹽或磷酸鹽；及氟化銫。合適配位體之實例包括(但不限於)1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-phos)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵。合適溶劑之非限制性實例包括甲醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二噁烷、四氫呋喃及水或其混合物。
或者，在如上所述之鈴木偶合條件下用式(14)之酸或其衍生物(例如酸酯)處理式化合物(9)(其中X為I、Br、Cl或三氟甲磺酸酯基)亦可提供式(12)化合物。保護基移除可在鈴木反應條件下發生以提供式(13)化合物。
式(11)(其中X101為I、Br或Cl)及式(14)之化合物可根據流程3中所概述之合成來製備。在諸如三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉之還原劑及酸(例如乙酸)存在下用合適醛或酮還原性胺化胺(15)(其中X101為I、Br或Cl)，提供化合物(11)，其中R6為C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每一者視情況經取代，或R6為C1-C6鹵烷基。該反應一般在諸如二氯甲烷、甲醇或乙醇之溶劑中，在約0℃至約100℃之溫度下進行。式(14)化合物可在如流程2中所述之鈴木偶合條件下由式(11)化合物製備。
或者，式(11)化合物可使用布赫瓦爾德(Buchwald)反應條件來製備。鹵化物(16)可在催化劑、配位體、鹼存在下且在溶劑中用合適胺(17)處理以提供式(18)化合物。可用之催化劑之實例包括(但不限於)肆(三苯膦)鈀(0)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)及乙酸鈀(II)。可用之合適鹼之實例包括(但不限於)鈉、鉀及銫之碳酸鹽或磷酸鹽及氟化銫。合適配位體之實例包括(但不限於)1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-phos)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵。合適溶劑之非限制性實例包括甲苯、第三丁醇、甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二噁烷、四氫呋喃及水或其混合物。藉由在諸如(但不限於)乙酸之溶劑中在約0℃至約50℃之溫度下與諸如(但不 限於)N-溴丁二醯亞胺或N-碘丁二醯亞胺之試劑反應來鹵化式(18)化合物，提供式(11)化合物，其中X101為I或Br。
通式(3)化合物(其中R2為H)可根據流程4中所概述之合成來製備。式(20)化合物可藉由在如流程2中所述之鈴木偶合條件下用(15)(其中X101為鹵離子、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)處理式(18)化合物來製備。式(20)化合物亦可藉由在鈴木偶合條件下用酸(或酸衍生物)(22)處理式(21)化合物(其中X103為鹵離子、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)來製備。在合適條件下脫除化合物(20)之保護基，提供式(23)化合物。式(24)化合物可藉由使用流程1中所述之條件用醛或酮(2)處理式(23)化合物來製備。式(25)化合物(其中R6為視情況經取代之C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，或R6為C1-C6鹵烷基)可藉由使用流程3中所述之反應條件用合適醛或酮對式(24)化合物進行還原性胺化反應來製備。類似地，用合適醛或酮還原性胺化式(20)化合物，提供式(26)化合物。通式(25)化合物(其中R6為C(O)OR6a、C(O)R6a、S(O)2R6a及C(O)NR6bR6c)可藉由使式化合物(24)與氯甲酸酯、酸氯化物、磺醯氯或異氰酸酯在諸如(但不限於)二異丙基乙胺、三乙胺或碳酸銫之鹼存在下，在諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1,2-二氯乙 烷或二氯甲烷之溶劑中，在介於環境溫度至約100℃範圍內之溫度下反應約2至約72小時來製備。
式(21)化合物(其中X103為Cl，Y1為N且Y3為CH)可根據流程5中所概述之合成來製備。在約100℃至約150℃下用氫氧化銨處理(27)，提供式(28)之胺。
在諸如(但不限於)乙腈或丙酮之溶劑中在約40℃至約85℃之溫度下用N-碘丁二醯亞胺碘化(28)，生成式(29)化合物。隨後利用如上文所述之鈴木偶合反應條件與(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼偶合，提供式(30)化合物。環化(30)，隨後保護氮原子，提供式(31)化合物。
環化(30)可在諸如(但不限於)乙酸或鹽酸之酸存在下且在高溫(例如約50℃至約100℃)下完成。
式(38)化合物可根據流程6製備。式(33)之酯可藉由(a)在諸如(但不限於)乙醇鉀或乙醇鈉之鹼存在下，在諸如(但不限於)乙醇、二噁烷 及乙醚之溶劑中且在約40℃至約80℃之溫度下用乙二酸二乙酯處理式(4)；及(b)在鐵存在下且在乙醇及乙酸中，在約80℃至約100℃之溫度下環化所得中間物(32)來獲得。(33)轉化為(36)可藉由使用上文論述之反應條件來完成。
利用1-5中所述之反應條件，中間物(36)可轉化為化合物(37)。水解(37)之酯官能基，隨後使所得酸與式NHR3bR3c之合適胺偶合，提供式(38)化合物。
應瞭解合成流程及如合成實例部分中所說明之特定實例為例示性的且不應認為其限制如隨附申請專利範圍中所界定之本發明之範疇。在申請專利範圍之範疇內包括合成方法及特定實例之所有替代物、修改及等效物。
各個別步驟之最佳反應條件及反應時間可視所用特定反應物及所用反應物中存在之取代基而變化。除非另外規定，否則溶劑、溫度及其他反應條件可容易由一般技術者選擇。在合成實例部分中提供特定程序。反應可以習知方式(例如藉由自殘餘物去除溶劑)完成且根據在此項技術中一般已知之方法進一步純化，該等方法諸如(但不限於)結晶、蒸餾、萃取、濕磨及層析。除非另外描述，否則起始物質及試劑可購得或可由熟習此項技術者使用在化學文獻中所述之方法自市售物質製備。
本發明之範疇內包括常規實驗，包括適當控制反應條件、試劑及合成路徑之順序，保護任何可能與反應條件不相容之化學官能基，及在方法的反應順序中之適合時刻去除保護基。合適保護基及使用此等合適保護基保護不同取代基及脫除保護基之方法為熟習此項技術者所熟知；其實例可見於T.Greene及P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons,NY(1999)中，該文獻係以全文引用的方式併入本文中。本發明化合物之合成可藉由類似於 上文及特定實例中所述之合成流程中所述的方法之方法來完成。
起始物質若不可購得，則可藉由選自以下之程序來製備：標準有機化學技術、類似於合成已知結構類似化合物之技術，或類似於上述流程或合成實例部分中所述程序之技術。
當需要化合物之光學活性形式時，其可藉由使用光學活性起始物質(例如藉由合適反應步驟之不對稱誘導來製備)進行本文所述程序之一，或藉由使用標準程序(諸如層析分離、再結晶或酶促解析)解析化合物或中間物之立體異構體的混合物來獲得。
類似地，當需要化合物之純幾何異構體時，其可藉由使用純幾何異構體作為起始物質進行上文程序之一，或藉由使用諸如層析分離之標準程序解析化合物或中間物之幾何異構體的混合物來獲得。
醫藥組合物
本發明亦提供包含治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及為此的醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。措辭「醫藥組合物」係指適合在醫學或獸醫用途中投與之組合物。
包含單獨或與第二活性醫藥劑組合之式(I)化合物的醫藥組合物可經口、經直腸、非經腸、經腦池內、經陰道內、經腹膜內、經表面(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰或作為經口或鼻噴霧劑投與至個體。如本文中所用，術語「非經腸」係指包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下及關節內注射及輸注之投藥模式。
如本文中所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂無毒性、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或任何類型之調配助劑。可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例為糖，諸如(但不限於)乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如(但不限於)玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如(但不限於)羧甲基纖維素鈉、 乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如(但不限於)可可脂及栓劑蠟；油，諸如(但不限於)花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如(但不限於)油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如(但不限於)氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒可相容性潤滑劑，諸如(但不限於)月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及根據調配者之判斷，亦可存在於組合物中之著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。
用於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液以及用於在使用之前即刻復原於無菌可注射溶液或分散液中之無菌散劑。合適的水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)、植物油(諸如橄欖油)、可注射有機酯(諸如油酸乙酯)及其合適混合物。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之塗佈材料，在分散液之情況下藉由維持所需粒度且藉由使用界面活性劑來維持。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由納入各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物)來確保對微生物作用之預防。亦可需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。可藉由納入諸如單硬脂酸鋁及明膠之延遲吸收劑來實現可注射醫藥形式之延長吸收。
在一些情況下，為延長藥物作用，需要減慢藥物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式之 延遲吸收可藉由將藥物溶解或懸浮於油媒劑中來達成。
藉由在可生物降解之聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成藥物之微膠囊基質來製得可注射之儲槽形式。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。其他可生物降解之聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將藥物覆埋於與身體組織可相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併有呈無菌固體組合物形式之殺菌劑來將可注射調配物殺菌，該等無菌固體組合物可在使用前即刻溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在某些實施例中，固體劑型可含有1%至95%(w/w)式I化合物。在某些實施例中，式I化合物可以5%至70%(w/w)之範圍存在於固體劑型中。在此等固體劑型中，活性化合物可與以下各物混合：至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、特定矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解延遲劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
醫藥組合物可為單位劑型。在此劑型中，將製劑再分成含有適量活性組分之單位劑量。單位劑型可為諸如封包錠劑、膠囊及小瓶或安瓶裝散劑之經封裝製劑，該封裝含有個別量之製劑。又，單位劑型 可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含錠本身，或其可為適當數目之呈經封裝形式之此等單位劑型中之任一者。單位劑量製劑中活性組分之量可根據特定應用及活性組分之效能自0.1mg至1000mg、自1mg至100mg或自1%至95%(w/w)之單位劑量來改變或調整。組合物必要時亦可含有其他可相容性治療劑。
欲投與至個體之劑量可藉由所用特定化合物的功效及個體之情況以及欲治療個體之體重及表面積來確定。劑量之大小亦將藉由在特定個體中投與特定化合物時所伴隨之任何不良副作用之存在、性質及程度來確定。在確定在所治療病症之治療或預防中欲投與之化合物的有效量時，醫師可評估以下因素，諸如化合物之循環血漿含量、化合物毒性及/或疾病進程等。一般而言，化合物之劑量當量針對典型個體為約1μg/kg至100mg/kg。
對於投藥，式I化合物可以藉由以下因素確定之速率投與，該等因素可包括(但不限於)化合物之LD50、化合物之藥物動力學概況、禁忌藥物及在各種濃度下化合物之副作用，如適用於個體之質量及總體健康狀況。投藥可經由單一或分次給藥來實現。
用於本發明之醫藥方法中之化合物可以每日約0.001mg/kg至約100mg/kg之初始劑量投與。在某些實施例中，每日劑量範圍為約0.1mg/kg至約10mg/kg。然而，劑量可視個體之需求、所治療病狀之嚴重程度及所用化合物而變化。用於特定情況之適當劑量的測定係在行醫者之技能範圍內。治療可以較小劑量起始，該等劑量小於化合物之最佳劑量。隨後，劑量以小幅增量增加直至在一定情形下達到最佳作用。為方便起見，可將總每日劑量進行劃分且必要時在一天當中分數份投與。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之載劑的軟填充及硬填充明 膠膠囊中之填充劑。
可用包衣及外殼(諸如腸溶包衣及在醫藥調配技術中熟知之其他包衣)製備固體劑型之錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒。其可視情況含有乳濁劑且亦可具有使得其僅或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分的組成。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
活性化合物亦可呈微囊封形式，若適當，則其具有上述載劑中之一或多者。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型亦可含有在此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、助溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
除活性化合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍及其混合物。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適合之非刺激性載劑或諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟之載劑混合來製備，該等載劑在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物。
式化合物I亦可以脂質體之形式投與。脂質體一般可源於磷脂或其他脂質物質。脂質體係藉由分散於水性介質中之單層或多層水合液 晶來形成。可使用能夠形成脂質體之任何無毒性、生理學上可接受且可代謝之脂質。呈脂質體形式之本發明組合物除式(I)化合物之外亦可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。脂質之實例包括(但不限於)天然及合成磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)，其分開或一起使用。
用於形成脂質體之方法已有描述，參見例如Prescott編，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press,New York,N.Y.(1976)，第33頁及隨後各頁。
用於表面投與本文所述化合物之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼用調配物、眼軟膏、散劑及溶液亦涵蓋於本發明範疇內。
使用方法
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可投與至罹患布羅莫域介導之病症或病狀之個體。術語「投與」係指使化合物與個體接觸之方法。因此，式I化合物可藉由注射，亦即靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸內、非經腸或腹膜內投與。本文所述之化合物亦可藉由吸入(例如經鼻內)投與。另外，式I化合物可經皮、經表面、經由植入、經皮、經表面及經由植入投與。在某些實施例中，式I化合物可經口遞送。該等化合物亦可經直腸、經頰、經陰道內、經眼、經耳(andially)或藉由吹入投與。布羅莫域介導之病症及病狀可使用式I化合物預防性地、短期地及長期地進行治療，視該病症或病狀之性質而定。通常，此等方法中之每一者中的宿主或個體均為人類，不過其他哺乳動物亦可受益於投與式I化合物。
「布羅莫域介導之病症或病狀」之特徵在於一或多個布羅莫域(例如BRD4)參與起始過程，顯現病症或病狀之一或多種症狀或疾病 標誌、嚴重程度或進展。因此，式I化合物可用於治療癌症，包括(但不限於)聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病(單核細胞性、骨髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性及前髓細胞性)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室鼓膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雌激素-受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏及非霍奇金氏)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增生性病症、T細胞或B細胞起源之淋巴惡性疾病、白血病、淋巴瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑素瘤、脊膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。
此外，式I化合物可用於治療發炎性疾病、發炎性病狀及自體免 疫疾病，包括(但不限於)：艾迪森氏病、急性痛風、僵直性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、白塞氏病、大皰性皮膚病、心肌病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克羅恩氏病、皮炎、濕疹、巨細胞動脈炎、絲球體腎炎、心臟衰竭、肝炎、垂體炎、發炎性腸病、川崎病、狼瘡腎炎、多發性硬化、心肌炎，肌炎、腎炎、器官移植排斥、骨關節炎、胰臟炎、心包炎、結節性多動脈炎、肺炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、鞏膜炎、硬化性膽管炎、敗血症、全身性紅斑性狼瘡症、高安氏動脈炎、中毒性休克、甲狀腺炎、I型糖尿病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、白斑病、血管炎及韋格納氏肉牙腫病。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療AIDS。
式I化合物可共投與至個體。術語「共投與」意謂投與兩種或兩種以上不同醫藥劑或治療(例如輻射治療)，其藉由組合於同一醫藥組合物中或各別醫藥組合物投與至個體。因此，共投與涉及同時投與包含兩種或兩種以上醫藥劑之單一醫藥組合物，或在相同或不同時間投與兩種或兩種以上不同組合物至同一個體。
本發明化合物可與治療有效量之一或多種藥劑共投與以治療癌症，其中該等藥劑之實例包括諸如輻射、烷基化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗增生劑、抗病毒劑、極光激酶抑制劑、細胞凋亡促進劑(例如Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-1)抑制劑、死亡受體路徑活化劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、雙特異性T細胞募集劑(BiTE，Bi-Specific T cell Engager)抗體、抗體藥物結合物、生物反應調節劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、細胞週期抑制劑、環加氧酶-2抑制劑、雙重可變域抗體(DVD)、白血病病毒致癌基因同源物(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、激素療法、免疫製劑、細胞 凋亡蛋白質抑制劑(IAP)之抑制劑、嵌入抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、Jak2抑制劑、雷帕黴素抑制劑之哺乳動物標靶、微RNA、有絲分裂原活化之細胞外信號調節之激酶抑制劑、多價結合蛋白、非類固醇消炎藥(NSAID)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化學治療劑、polo樣激酶(Plk)抑制劑、磷酸肌醇-3激酶(布羅莫域)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視黃素(etinoid)/類維生素D植物鹼、小抑制核糖核酸(siRNA)、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑及其類似物，且與一或多種此等藥劑組合。
BiTE抗體為藉由同時結合T細胞與癌細胞來引導T細胞攻擊癌細胞之雙特異性抗體。T細胞接著攻擊標靶癌細胞。BiTE抗體之實例包括阿達木單抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、布林莫單抗(blinatumomab)(Micromet MT103)及其類似物。不受理論限制，T細胞引起標靶癌細胞出現細胞凋亡之機制之一為胞外分泌包括穿孔素及顆粒酶B在內之細胞溶解性顆粒組分。就此而言，Bcl-2已展示其會削弱穿孔素與顆粒酶B對細胞凋亡之誘導作用。此等資料表明，抑制Bcl-2可增強T細胞在靶向癌細胞時所引起之細胞毒作用(V.R.Sutton,D.L.Vaux及J.A.Trapani,J.of Immunology 1997,158(12),5783)。
siRNA為具有內源性RNA鹼基或經化學修飾之核苷酸的分子。該等修飾不但不會消除細胞活性，反而提高穩定性及/或增強細胞效能。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯基、2'-去氧核苷酸、含有2'-OCH3之核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其組合及其類似物。siRNA可具有不同長度(例如10-200bp)及結構(例如髮夾、單/雙股、突起、缺口/間隙、錯配)且在細胞中經加工以提供活性基因沉默。雙股siRNA(dsRNA)可在各股上具有相同數目之核苷酸(鈍端)或具有不對稱末端(突出物)。具有1-2個核苷酸之突出物可存 在於有義股及/或反義股上，以及存在於既定股之5'末端及/或3'末端上。
多價結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之結合蛋白。多價結合蛋白經工程改造而具有三個或三個以上抗原結合位點且一般不為天然存在之抗體。術語「多特異性結合蛋白」意謂能夠結合兩個或兩個以上相關或不相關標靶之結合蛋白。雙重可變域(DVD)結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之四價或多價結合蛋白。該等DVD可具單特異性(亦即能夠結合一種抗原)或多特異性(亦即能夠結合兩種或兩種以上抗原)。包含兩個重鏈DVD多肽及兩個輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱為DVD Ig。每一半DVD Ig皆包含一個重鏈DVD多肽、一個輕鏈DVD多肽及兩個抗原結合位點。每一結合位點包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其中每一抗原結合位點總計6個CDR參與抗原結合。多特異性DVD包括結合DLL4及VEGF、或C-met及EFGR、或ErbB3及EGFR之DVD結合蛋白。
烷基化劑包括六甲蜜胺(altretamine)、AMD-473、AP-5280、阿帕茲酮(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、布洛利辛(brostallicin)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine，BCNU)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CLORETAZINE®(拉莫司汀(laromustine)、VNP 40101M)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(decarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥N-氧化物、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、TREANDA®(苯達莫司汀)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲磷胺 (rofosfamide)及其類似物。
血管生成抑制劑包括內皮特異性受體酪胺酸激酶(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制劑、凝血栓蛋白類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑及其類似物。
抗代謝物包括ALIMTA®(培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)，LY231514，MTA)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、XELODA®(卡西他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、LEUSTAT®(克拉曲濱(cladribine))、克羅拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、地西他濱(decitabine)、去鐵胺(deferoxamine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙炔胞苷(ethnylcytidine)、氟達拉濱(fludarabine)、單獨或與甲醯四氫葉酸(leucovorin)組合之5-氟尿嘧啶、GEMZAR®(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲、ALKERAN®(美法侖)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、6-巰基嘌呤核糖苷、甲胺喋呤(methotrexate)、黴酚酸(mycophenolic acid)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、十八烷基磷酸鹽、培利曲索(pelitrexol)、噴司他汀(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、病毒唑(Ribavirin)、三安平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、S-1、噻唑呋林(tiazofurin)、喃氟啶(tegafur)、TS-1、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT及其類似物。
抗病毒劑包括利托那韋(ritonavir)、羥氯喹及其類似物。
極光激酶抑制劑包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX- 680、極光A特異性激酶抑制劑、極光B特異性激酶抑制劑及全極光激酶抑制劑及其類似物。
Bcl-2蛋白抑制劑包括AT-101((-)棉子酚)、GENASENSE®(G3139或奧利默森(oblimersen)(靶向Bcl-2之反義寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺(ABT-263)、GX-070(奧巴拉西(obatoclax))、ABT-199及其類似物。
Bcr-Abl激酶抑制劑包括DASATINIB®(BMS-354825)、GLEEVEC®(伊馬替尼(imatinib))及其類似物。
CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、黃酮吡醇、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(seliciclib)(CYC-202，R-勞斯考維庭(R-roscovitine))、ZK-304709及其類似物。
COX-2抑制劑包括ABT-963、ARCOXIA®(依託昔布(etoricoxib))、BEXTRA®(伐地昔布(valdecoxib))、BMS347070、CELEBREX®(塞來昔布(celecoxib))、COX-189(羅美昔布(lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX®(德拉昔布(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基-1H-吡咯)、MK-663(依託昔布)、NS-398、帕瑞昔布(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®(羅非昔布(rofecoxib))及其類似物。
EGFR抑制劑包括EGFR抗體、ABX-EGF、抗EGFR免疫脂質體、 EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX®(西妥昔單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、IRESSA®(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVA®(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼(lapatinib))及其類似物。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(卡拉替尼(canertinib))、HERCEPTIN®(曲妥珠單抗(trastuzumab))、TYKERB®(拉帕替尼)、OMNITARG®(2C4，帕妥珠單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(洛那法尼(ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三官能雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1及其類似物。
組蛋白脫乙醯基酶抑制劑包括縮肽、LAQ-824、MS-275、曲普欣(trapoxin)、辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸及其類似物。
HSP-90抑制劑包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素(geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®(針對HSP-90之人類重組抗體)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤殼菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090 VER49009及其類似物。
細胞凋亡蛋白抑制劑之抑制劑包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242及其類似物。
抗體藥物結合物包括抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am、SGN-35、SGN-75及其類似物。
死亡受體路徑活化劑包括TRAIL抗體或靶向TRAIL或死亡受體(例如DR4及DR5)之其他藥劑，諸如阿撲單抗(Apomab)、康納木單抗 (conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(來沙木單抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762及曲妥珠單抗。
驅動蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑，諸如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制劑，諸如GSK923295A及其類似物。
JAK-2抑制劑包括CEP-701(來沙替尼(lesaurtinib))、XL019及INCB018424及其類似物。
MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059及其類似物。
mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕黴素、西羅莫司脂化物(temsirolimus)、ATP競爭性TORC1/TORC2抑制劑(包括PI-103、PP242、PP30、托林(Torin)1)及其類似物。
非類固醇消炎藥包括AMIGESIC®(雙水楊酸酯(salsalate))、DOLOBID®(二氟尼柳(diflunisal))、MOTRIN®(布洛芬(ibuprofen))、ORUDIS®(酮洛芬(ketoprofen))、RELAFEN®(萘丁美酮(nabumetone))、FELDENE®(吡羅昔康(piroxicam))、布洛芬乳膏、ALEVE®(萘普生(naproxen))及NAPROSYN®(萘普生)、VOLTAREN®(雙氯芬酸(diclofenac))、INDOCIN®(吲哚美辛(indomethacin))、CLINORIL®(舒林酸(sulindac))、TOLECTIN®(托美丁(tolmetin))、LODINE®(依託度酸(etodolac))、TORADOL®(酮洛酸(ketorolac))、DAYPRO®(噁丙嗪(oxaprozin))及其類似物。
PDGFR抑制劑包括C-451、CP-673、CP-868596及其類似物。
鉑化學治療劑包括順鉑(cisplatin)、ELOXATIN®(奧沙利鉑(oxaliplatin))、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、PARAPLATIN®(卡鉑(carboplatin))、賽特鉑(satraplatin)、吡鉑(picoplatin)及其類似物。
Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536及其類似物。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑包括渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765及其類似物。
凝血栓蛋白類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1及其類似物。
VEGFR抑制劑包括AVASTIN®(貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(抑制血管生成之核糖核酸酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder,CO.)及Chiron(Emeryville,CA)))、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(哌加他尼(pegaptamib))、NEXAVAR®(索拉非尼(sorafenib)，BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、凡塔藍尼(vatalanib)(PTK-787，ZK-222584)、SUTENT®(舒尼替尼(sunitinib)，SU-11248)、VEGF捕獲劑、ZACTIMATM(凡德他尼(vandetanib)，ZD-6474)、GA101、奧發圖母單抗(ofatumumab)、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特異性抗體、BSG2特異性抗體、DLL4特異性抗體及C-met特異性抗體及其類似物。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、阿德力黴素(adriamycin)、BLENOXANE®(博萊黴素(bleomycin))、道諾黴素(daunorubicin)、CAELYX®或MYOCET®(脂質體小紅莓(liposomal doxorubicin))、依沙黴素(elsamitrucin)、表柔比星(epirbucin)、格拉比星(glarbuicin)、ZAVEDOS®(依達比星(idarubicin))、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、司替拉姆(stimalamer)、鏈佐 星(streptozocin)、VALSTAR®(伐柔比星(valrubicin))、淨司他汀(zinostatin)及其類似物。
拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin)、胺萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝克咔林(becatecarin)、貝洛替康(belotecan)、BN-80915、CAMPTOSAR®(伊立替康鹽酸鹽(irinotecan hydrochloride))、喜樹鹼(camptothecin)、CARDIOXANE®(右雷佐生(dexrazoxine))、二氟替康(diflomotecan)、艾特咔林(edotecarin)、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®(表柔比星)、依託泊苷(etoposide)、依喜替康(exatecan)、10-羥基喜樹鹼、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧拉熱星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹蒽醌(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、塔呋泊苷(tafluposide)、拓朴替康(topotecan)及其類似物。
抗體包括AVASTIN®(貝伐單抗)、CD40特異性抗體、chTNT-1/B、地諾單抗(denosumab)、ERBITUX®(西妥昔單抗(cetuximab))、HUMAX-CD4®(紮木單抗(zanolimumab))、IGF1R特異性抗體、林妥珠單抗(lintuzumab)、PANOREX®(依決洛單抗(edrecolomab))、RENCAREX®(WX G250)、RITUXAN®(利妥昔單抗(rituximab))、替西單抗(ticilimumab)、曲妥珠單抗(trastuzimab)、I型及II型CD20抗體及其類似物。
激素療法包括ARIMIDEX®(阿那曲唑(anastrozole))、AROMASIN®(依西美坦(exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、CASODEX®(比卡魯胺(bicalutamide))、CETROTIDE®(西曲瑞克(cetrorelix))、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林(deslorelin)、DESOPAN®(曲洛司坦(trilostane))、地塞米松(dexamethasone)、 DROGENIL®(氟他胺(flutamide))、EVISTA®(雷洛昔芬(raloxifene))、AFEMATM(法屈唑(fadrozole))、FARESTON®(托瑞米芬(toremifene))、FASLODEX®(氟維司群(fulvestrant))、FEMARA®(來曲唑(letrozole))、福美司坦(formestane)、糖皮質激素、HECTOROL®(度骨化醇(doxercalciferol))、RENAGEL®(碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate))、拉索昔芬(lasofoxifene)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、MEGACE®(甲地孕酮(megesterol))、MIFEPREX®(米非司酮(mifepristone))、NILANDRONTM(尼魯米特(nilutamide))、NOLVADEX®(檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate))、PLENAXISTM(阿倍瑞克(abarelix))、潑尼松(prednisone)、PROPECIA®(非那雄安(finasteride))、利洛司坦(rilostane)、SUPREFACT®(布舍瑞林(buserelin))、TRELSTAR®(促黃體激素釋放激素(LHRH))、VANTAS®(組胺瑞林植入物(Histrelin implant))、VETORYL®(曲洛司坦或莫達司坦(modrastane))、ZOLADEX®(福司瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林(goserelin))及其類似物。
類維生素D及類視黃素包括西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089、CB1093)、來沙骨化三醇(lexacalcitrol)(KH1060)、芬維A胺(fenretinide)、PANRETIN®(亞利崔托寧(aliretinoin))、ATRAGEN®(脂質體維甲酸(liposomal tretinoin))、TARGRETIN®(貝沙羅汀(bexarotene))、LGD-1550及其類似物。
PARP抑制劑包括ABT-888(維利帕尼(veliparib))、奧拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231及其類似物。
植物鹼包括(但不限於)長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及其類似物。
蛋白酶體抑制劑包括VELCADE®(硼替佐米(bortezomib))、MG132、NPI-0052、PR-171及其類似物。
免疫製劑之實例包括干擾素及其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、ACTIMMUNE®(干擾素γ-1b)或干擾素γ-n1、及其組合及其類似物。其他藥劑包括ALFAFERONE®(IFN-α)、BAM-002(經氧化谷胱甘肽)、BEROMUN®(他索那明(tasonermin))、BEXXAR®(托西莫單抗(tositumomab))、CAMPATH®(阿侖單抗(alemtuzumab))、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、達卡巴嗪、地尼介白素(denileukin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、GRANOCYTE®(來格司亭(lenograstim))、香菇多糖(lentinan)、白血球α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010(抗CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米妥莫單抗(mitumomab)、莫拉司亭(molgramostim)、MYLOTARGTM(吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin))、NEUPOGEN®(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、OVAREX®(歐加單抗(oregovomab))、噴妥莫單抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、PROVENGE®(西普樂塞-T(sipuleucel-T))、沙加司亭(sargaramostim)、西佐非蘭(sizofilan)、替西介白素(teceleukin)、THERACYS®(卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、烏苯美司(ubenimex)、VIRULIZIN®(免疫治療劑，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(丸山具體物質(Specific Substance of Maruyama，SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN®(阿地介白素(aldesleukin))、ZADAXIN®(胸腺法新(thymalfasin))、ZENAPAX®(達利珠單抗(daclizumab))、ZEVALIN®(90Y-替坦伊莫單抗(90Y-Ibritumomab tiuxetan))及其類似物。
生物反應調節劑為調節活生物體之防禦機制或組織細胞之生物反應(諸如存活、生長或分化)以引導其具有抗腫瘤活性的藥劑，且包 括雲芝多糖(krestin)、香菇多糖、西佐喃(sizofiran)、畢西巴尼(picibanil)、PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司及其類似物。
嘧啶類似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®(氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氮尿苷(floxuridine)、GEMZAR®(吉西他濱)、TOMUDEX®(雷替曲賽)、TROXATYLTM(三乙醯尿苷曲沙他濱(triacetyluridine troxacitabine))及其類似物。
嘌呤類似物包括LANVIS®(硫鳥嘌呤(thioguanine))及PURI-NETHOL®(巰基嘌呤)。
抗有絲分裂劑包括巴他布林(batabulin)、埃博黴素D(epothilone D)(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、TAXOTERE®(多烯紫杉醇(docetaxel))、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881(拉若泰索(larotaxel))、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃博黴素)及其類似物。
泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑(諸如努特林(nutlin))、NEDD8抑制劑(諸如MLN4924)及其類似物。
本發明化合物亦可用作增強放射療法功效之放射增敏劑。放射療法之實例包括外粒子束放射療法、遠隔療法、近接療法及密封型、非密封型放射源放射療法及其類似療法。
另外，具有式(I)之化合物可與其他化學治療劑組合，該等化學治療劑諸如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基轉移酶抑制劑)、ADVEXIN®(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR®(洛伐他汀(lovastatin))、AMPLIGEN®(poly I：poly C12U，一種合成RNA)、APTOSYN®(依昔舒林(exisulind))、AREDIA®(帕米膦酸 (pamidronic acid))、阿加來濱(arglabin)、L-天冬醯胺酶(L-asparaginase)、阿他美坦(atamestane)(1-甲基-3,17-二酮-雄固-1,4-二烯)、AVAGE®(他紮羅汀(tazarotene))、AVE-8062(康普瑞汀衍生物(combreastatin derivative))、BEC2(米妥莫單抗(mitumomab))、惡病質素(cachectin)或惡病質蛋白(cachexin)(腫瘤壞死因子)、康維辛(canvaxin)(疫苗)、CEAVAC®(癌症疫苗)、CELEUK®(西莫白介素(celmoleukin))、CEPLENE®(組織胺二鹽酸鹽(histamine dihydrochloride))、CERVARIX®(人類乳頭狀瘤病毒疫苗)、CHOP®(C：CYTOXAN®(環磷醯胺)；H：ADRIAMYCIN®(羥基小紅莓)；O：長春新鹼(ONCOVIN®)；P：潑尼松)、CYPATTM(乙酸環妊酮(cyproterone acetate))、康普瑞丁A4P(combrestatin A4P)、DAB(389)EGF(經由His-Ala連接子融合於人類表皮生長因子之白喉毒素(diphtheria toxin)之催化及易位域)或TransMID-107RTM(白喉毒素)、達卡巴嗪、放線菌素D、5,6-二甲基二苯并哌喃酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶(eniluracil)、EVIZONTM(角鯊胺乳酸酯(squalamine lactate))、DIMERICINE®(T4N5脂質體洗劑)、迪斯德莫來(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依喜替康(exatecan mesylate))、恩紮妥林(enzastaurin)、EPO906(埃博黴素B)、GARDASIL®(四價人類乳頭狀瘤病毒(6、11、16、18型)重組疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK(神經結苷脂結合疫苗)、GVAX®(前列腺癌疫苗)、鹵夫酮(halofuginone)、組胺瑞林(histerelin)、羥基尿素(hydroxycarbarnide)、伊班膦酸(ibandronic acid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(辛曲德開貝舒托(cintredekin besudotox))、IL-13假單胞菌外毒素、干擾素α、干擾素γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亞甲基四氫葉酸、米替福新(miltefosine)(十六烷基磷酸膽鹼 (hexadecylphosphocholine))、NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN®(葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate))、NIPENT®(噴司他汀)、ONCONASE®(一種核糖核酸酶)、ONCOPHAGE®(黑素瘤疫苗治療)、ONCOVAX®(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(魯比替康(rubitecan))、OSIDEM®(基於抗體之細胞藥物)、OVAREX® MAb(鼠類單株抗體)、太平洋紫杉醇、PANDIMEXTM(得自人參之包含20(S)原人參二醇(aPPD)及20(S)原人參三醇(aPPT)之糖苷配基皂素)、盤尼圖單抗(panitumumab)、PANVAC®-VF(研究中之癌症疫苗)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG干擾素A、苯妥帝爾(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、瑞馬司他(rebimastat)、REMOVAB®(卡妥索單抗(catumaxomab))、REVLIMID®(來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙丙昔羅(efaproxiral))、SOMATULINE® LA(蘭瑞肽(lanreotide))、SORIATANE®(阿曲汀(acitretin))、星形孢菌素(staurosporine)(鏈黴菌星狀孢子(Streptomyces staurospores))、塔拉司他(talabostat)(PT100)、TARGRETIN®(貝沙羅汀(bexarotene))、TAXOPREXIN®(DHA-太平洋紫杉醇)、TELCYTA®(堪佛司非米德(canfosfamide)，TLK286)、特米利芬(temilifene)、TEMODAR®(替莫唑胺(temozolomide))、替米利芬(tesmilifene)、沙立度胺(thalidomide)、THERATOPE®(STn-KLH)、賽米他(thymitaq)(2-胺基-3,4-二氫-6-甲基-4-側氧基-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFERADETM(腺病毒載體：含有腫瘤壞死因子α基因之DNA載體)、TRACLEER®或ZAVESCA®(波生坦(bosentan))、維甲酸(瑞汀A(Retin-A))、漢防己鹼(tetrandrine)、TRISENOX®(三氧化二砷)、VIRULIZIN®、伍克蘭(ukrain)(得自白屈菜植物之生物鹼之衍生物)、維他欣(vitaxin)(抗αvβ3抗體)、XCYTRIN®(莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XINLAYTM(阿曲生坦(atrasentan))、 XYOTAXTM(聚麩胺酸太平洋紫杉醇(paclitaxel poliglumex))、YONDELIS®(曲貝替定(trabectedin))、ZD-6126、ZINECARD®(右雷佐生)、ZOMETA®(唑來膦酸(zolendronic acid))、左柔比星(zorubicin)及其類似物。
本發明化合物亦可與治療有效量之一或多種藥劑共投與以治療發炎性疾病或病狀或自體免疫疾病，其中該等藥劑之實例包括諸如甲胺喋呤、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪(mesalazine)、奧沙拉嗪氯喹啉/羥氯喹、青黴胺、金硫代蘋果酸鹽(肌肉內及經口)、硫唑嘌呤、秋水仙鹼(cochicine)、皮質類固醇(經口、吸入及局部注射)、β-2腎上腺素受體促效劑(沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、沙美特羅(salmeteral))、黃嘌呤(茶鹼、胺茶鹼)、色甘酸鹽、奈多羅米(nedocromil)、酮替芬(ketotifen)、異丙托銨(ipratropium)及氧托銨(oxitropium)、環孢素、FK506、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、來氟米特(leflunomide)；NSAID，例如布洛芬；皮質類固醇，諸如潑尼龍(prednisolone)；磷酸二酯酶抑制劑；腺苷促效劑；抗血栓劑；補體抑制劑；腎上腺素激導劑；干擾經由促炎性細胞激素(諸如TNFα或IL-1)進行之信號傳導的藥劑(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)；IL-1β轉化酶抑制劑；T細胞信號傳導抑制劑，諸如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；柳氮磺胺吡啶；6-巰基嘌呤；血管收縮素轉化酶抑制劑；可溶性細胞激素受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受體及衍生物p75TNFRIgG(依那西普(etanercept))及p55TNFRIgG(來那西普(Lenercept))、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)；消炎性細胞激素(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及TGFβ)；塞來昔布；葉酸；硫酸羥氯喹；羅非昔布(rofecoxib)；依那西普；英利昔單抗；萘普生；伐地昔布；柳氮磺胺吡啶；甲潑尼龍；美洛昔康(meloxicam)；乙酸甲潑尼龍；金硫代蘋 果酸鈉；阿司匹靈(aspirin)；曲安奈德(triamcinolone acetonide)；萘磺酸丙氧芬(propoxyphene napsylate)/apap；葉酸；萘丁美酮；雙氯芬酸；吡羅昔康；依託度酸；雙氯芬酸鈉；噁丙嗪；鹽酸羥考酮；重酒石酸二氫可待因酮(hydrocodone bitartrate)/apap；雙氯芬酸鈉/米索前列醇；芬太尼；阿那白滯素(anakinra)；鹽酸曲馬多(tramadol HCl)；雙水楊酸酯；舒林酸；氰鈷胺素/fa/吡哆醇；乙醯胺苯酚；阿侖膦酸鈉；潑尼龍；硫酸嗎啡；鹽酸利多卡因；吲哚美辛；硫酸葡糖胺/軟骨素；鹽酸阿米替林(amitriptyline HCl)；磺胺嘧啶；鹽酸羥考酮/乙醯胺苯酚；鹽酸奧洛他定(olopatadine HCl)；米索前列醇；萘普生鈉；奧美拉唑(omeprazole)；環磷醯胺；利妥昔單抗；IL-1 TRAP；MRA；CTLA4-IG；IL-18 BP；抗IL-12；抗IL15；BIRB-796；SCIO-469：VX-702；AMG-548；VX-740；羅氟司特(Roflumilast)；IC-485；CDC-801；S1P1促效劑(諸如FTY720)；PKC家族抑制劑(諸如魯伯斯塔(Ruboxistaurin)或AEB-071)及美沙普安(Mesopram)。在某些實施例中，組合包括甲胺喋呤或來氟米特且在中等或嚴重類風濕性關節炎情形下，包括如上文所述之環孢素及抗TNF抗體。
可與本發明之式(I)化合物共投與之發炎性腸病治療劑的非限制性實例包括以下：布替耐德(budenoside)；表皮生長因子；皮質類固醇；環孢素、柳氮磺胺吡啶；胺基水楊酸鹽；6-巰基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝噠唑(metronidazole)；脂肪加氧酶抑制劑；美沙拉嗪；奧沙拉嗪；巴柳氮(balsalazide)；抗氧化劑；血栓素抑制劑；IL-1受體拮抗劑；抗IL-1β單株抗體；抗IL-6單株抗體；生長因子；彈性蛋白酶抑制劑；吡啶基-咪唑化合物；其他人類細胞激素或生長因子(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF及PDGF)之抗體或拮抗劑；細胞表面分子，諸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、 CD69、CD90或其配位體；甲胺喋呤；環孢素；FK506；雷帕黴素；黴酚酸嗎啉乙酯；來氟米特；NSAID，例如布洛芬；皮質類固醇，諸如潑尼龍；磷酸二酯酶抑制劑；腺苷促效劑；抗血栓劑；補體抑制劑；腎上腺素激導劑；干擾經由促炎性細胞激素(諸如TNFα或IL-1)進行之信號傳導的藥劑(例如NIK、IKK或MAP激酶抑制劑)；IL-1β轉化酶抑制劑；TNFα轉化酶抑制劑；T細胞信號傳導抑制劑，諸如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；柳氮磺胺吡啶；硫唑嘌呤；6-巰基嘌呤；血管收縮素轉化酶抑制劑；可溶性細胞激素受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受體、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)及消炎性細胞激素(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及TGFβ)。可與式(I)化合物組合用於克羅恩氏病之治療劑之較佳實例包括以下：TNF拮抗劑，例如抗TNF抗體、D2E7(阿達木單抗)、CA2(英利昔單抗)、CDP 571、TNFR-Ig構築體、p75TNFRIgG(依那西普)及p55TNFRIgG(LENERCEPTTM)抑制劑及PDE4抑制劑。式(I)化合物可與以下組合：皮質類固醇，例如布替耐德及地塞米松(dexamethasone)；柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸；奧沙拉嗪；及干擾諸如IL-1之促炎性細胞激素的合成或作用之藥劑，例如IL-1β轉化酶抑制劑及IL-1ra；T細胞信號傳導抑制劑，例如酪胺酸激酶抑制劑；6-巰基嘌呤；IL-11；美沙拉嗪；潑尼松；硫唑嘌呤；巰基嘌呤；英利昔單抗；甲潑尼龍丁二酸鈉；地芬諾酯(diphenoxylate)/硫酸阿托品(atrop sulfate)；鹽酸洛哌丁胺(loperamide hydrochloride)；甲胺喋呤；奧美拉唑；葉酸；環丙沙星(ciprofloxacin)/右旋糖-水；重酒石酸二氫可待因酮/apap；鹽酸四環素(tetracycline hydrochloride)；乙酸氟輕鬆(fluocinonide)；甲硝噠唑(metronidazole)；硫柳汞(thimerosal)/硼酸；消膽胺(cholestyramine)/蔗糖；鹽酸環丙沙星；硫酸莨菪鹼(hyoscyamine sulfate)；鹽酸哌替啶(meperidine hydrochloride)；鹽酸咪達唑侖(midazolam hydrochloride)；鹽酸羥考酮/乙醯胺苯酚；鹽酸普敏太定(promethazine hydrochloride)；磷酸鈉；磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)/甲氧苄胺嘧啶(trimethoprim)；塞來昔布；聚卡波非(polycarbophil)；萘磺酸丙氧芬(propoxyphene napsylate)；氫化可的松(hydrocortisone)；綜合維生素(multivitamin)；巴柳氮二鈉；磷酸可待因(codeine phosphate)/apap；鹽酸考來維侖(colesevelam HCl)；氰鈷胺素；葉酸；左氧氟沙星(levofloxacin)；甲潑尼龍；那他珠單抗(natalizumab)；及干擾素-γ。
可與式(I)化合物共投與之多發性硬化症治療劑的非限制性實例包括以下：皮質類固醇；潑尼龍；甲潑尼龍；硫唑嘌呤；環磷醯胺；環孢素；甲胺喋呤；4-胺基吡啶；替紮尼定(tizanidine)；干擾素-β1a(AVONEX®；Biogen)；干擾素β1b(BETASERON®；Chiron/Berlex)；干擾素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)、干擾素-α(Alfa Wassermann/J&J)、干擾素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇化干擾素α 2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物1(Cop-1；COPAXONE®；Teva Pharmaceutical Industries,Inc.)；高壓氧；靜脈內免疫球蛋白；克拉屈濱(cladribine)；其他人類細胞激素或生長因子及其受體(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF及PDGF)之抗體或拮抗劑。式(I)化合物可與細胞表面分子之抗體組合，該等細胞表面分子為諸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或其配位體。式(I)化合物亦可與諸如以下之藥劑組合：甲胺喋呤、環孢素、FK506、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯、來氟米特、S1P1促效劑、NSAID(例如布洛芬)、皮質類固醇(諸如潑尼龍)、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷促效劑、抗血栓劑、補體抑制劑、腎上腺素激導劑、干擾促 炎性細胞激素(諸如TNFα或IL-1)進行的信號傳導之藥劑(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)、IL-1β轉化酶抑制劑、TACE抑制劑、T細胞信號傳導抑制劑(諸如激酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、血管收縮素轉化酶抑制劑、可溶性細胞激素受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受體、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)及消炎性細胞激素(例如IL-4、IL-10、IL-13及TGFβ)。
式(I)化合物亦可與諸如以下之藥劑共投與：阿侖單抗、屈大麻酚(dronabinol)、達利珠單抗、米托蒽醌、鹽酸紮利羅登(xaliproden hydrochloride)、胺吡啶(fampridine)、乙酸格拉替美(glatiramer acetate)、那他珠單抗、西納吡哆(sinnabidol)、α-免疫因子NNSO3(α-immunokine NNSO3)、ABR-215062、AnergiX.MS、趨化因子受體拮抗劑、BBR-2778、卡拉胍素(calagualine)、CPI-1189、LEM(脂質體囊封之米托蒽醌)、THC.CBD(大麻鹼促效劑)、MBP-8298、美沙普安(PDE4抑制劑)、MNA-715、抗IL-6受體抗體、萘羅瓦西(neurovax)、哌非尼酮(pirfenidone)、阿羅曲普1258(allotrap 1258)(RDP-1258)、sTNF-R1、他侖帕奈(talampanel)、特立氟胺(teriflunomide)、TGF-β2、替利莫肽(tiplimotide)、VLA-4拮抗劑(例如TR-14035、VLA4Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)、干擾素γ拮抗劑及IL-4促效劑。
可與式(I)化合物共投與之僵直性脊椎炎治療劑之非限制性實例包括以下：布洛芬、雙氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸、塞來昔布、羅非昔布、柳氮磺胺吡啶、甲胺喋呤、硫唑嘌呤、二甲胺四環素(mihocyclin)、潑尼松及抗TNF抗體、D2E7(HUMIRA®)、CA2(英利昔單抗)、CDP 571、TNFR-Ig構築體、p75TNFRIgG(ENBREL®)及p55TNFRIgG(LENERCEPT®)。
可與式(I)化合物共投與之哮喘治療劑的非限制性實例包括以 下：舒喘甯(albuterol)、沙美特羅(salmeterol)/氟替卡松(fluticasone)、孟魯司特鈉(montelukast sodium)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、布地奈德(budesonide)、潑尼松、羥萘甲酸沙美特羅、鹽酸左沙丁胺醇(levalbuterol HCl)、硫酸舒喘寧/異丙托銨、潑尼龍磷酸鈉、曲安奈德、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、阿奇黴素(azithromycin)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate)、潑尼龍、無水茶鹼、甲潑尼龍丁二酸鈉、克拉黴素(clarithromycin)、紮魯司特(zafirlukast)、反丁烯二酸福莫特羅(formoterol fumarate)、流感病毒疫苗、三水合阿莫西林(amoxicillin trihydrate)、氟尼縮松(flunisolide)、過敏反應注射劑、色甘酸鈉(cromolyn sodium)、鹽酸菲索特非那定(fexofenadine hydrochloride)、氟尼縮松/薄荷腦、阿莫西林/棒酸鹽、左氧氟沙星、吸入器輔助裝置、哌芬那辛(guaifenesin)、地塞米松磷酸鈉、鹽酸莫西沙星(moxifloxacin HCl)、鹽酸多西環素、哌芬那辛/右美沙芬(guaifenesin/d-methorphan)、對麻黃鹼/可待因/氯非涅(p-ephedrine/cod/chlorphenir)、加替沙星(gatifloxacin)、鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、糠酸莫米他松(mometasone furoate)、羥萘甲酸沙美特羅、苯佐那酯(benzonatate)、頭孢力新(cephalexin)、對麻黃鹼/二氫可待因酮/氯非涅(pe/hydrocodone/chlorphenir)、鹽酸西替利嗪/假麻黃素(cetirizine HCl/pseudoephed)、苯腎上腺素/可待因/異丙嗪、可待因/異丙嗪、頭孢丙烯(cefprozil)、地塞米松、哌芬那辛/假麻黃鹼、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)/二氫可待因酮、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)、硫酸特布他林、腎上腺素、甲潑尼龍、抗IL-13抗體及硫酸羥異丙腎上腺素。
可與式(I)化合物共投與之COPD治療劑的非限制性實例包括以下：硫酸沙丁胺醇/異丙托銨、異丙托溴銨、沙美特羅/氟替卡松、沙 丁胺醇、羥萘甲酸沙美特羅、丙酸氟替卡松、潑尼松、無水茶鹼、甲潑尼龍丁二酸鈉、孟魯司特鈉、布地奈德、反丁烯二酸福莫特羅、曲安奈德、左氧氟沙星、愈創甘油醚、阿奇黴素、二丙酸倍氯米松、鹽酸左旋沙丁胺醇、氟尼縮松、頭孢曲松鈉、三水合阿莫西林、加替沙星、紮魯司特、阿莫西林/棒酸鹽、氟尼縮松/薄荷腦、氯芬尼拉明/二氫可待因酮、硫酸間羥異丙腎上腺素、甲潑尼龍、糠酸莫美他松、對麻黃鹼/可待因/氯芬尼、乙酸吡布特羅、對麻黃鹼/洛拉他定(loratadine)、硫酸特布他林、噻托溴銨(tiotropium bromide)、(R,R)-福莫特羅、TgAAT、西洛司特(cilomilast)及羅氟司特。
可與式(I)化合物共投與之牛皮癬治療劑的非限制性實例包括以下：鈣泊三醇(calcipotriene)、丙酸氯氟美松(clobetasol propionate)、曲安奈德、丙酸鹵貝他索(halobetasol propionate)、他紮羅汀(tazarotene)、甲胺喋呤、乙酸氟輕鬆、強化二丙酸倍他米松(betamethasone diprop augmented)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、阿曲汀(acitretin)、植物性洗髮精(tar shampoo)、戊酸倍他米松、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、酮康唑(ketoconazole)、普莫卡因(pramoxine)/氟輕鬆(fluocinolone)、戊酸氫化可的松、氟氫縮松(flurandrenolide)、脲、倍他米松、丙酸氯氟美松(clobetasol propionate)/潤膚劑、丙酸氟替卡松、阿奇黴素、氫化可的松、增濕配方(moisturizing formula)、葉酸、地奈德(desonide)、吡美莫司(pimecrolimus)、煤焦油(coal tar)、二乙酸二氟拉松(diflorasone diacetate)、葉酸依那西普、乳酸、甲氧沙林(methoxsalen)、hc/鹼式沒食子酸鉍(bismuth subgal)/znox/resor、乙酸甲潑尼龍、潑尼松、防曬劑、哈西奈德(halcinonide)、水楊酸、蒽三酚(anthralin)、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、煤提取物、煤焦油/水楊酸、煤焦油/水楊酸/硫、去羥米松(desoximetasone)、安定(diazepam)、潤膚劑、乙酸氟 輕鬆/潤膚劑、礦物油/蓖麻油/乳酸鈉、礦物油/花生油、石油/十四烷酸異丙酯、補骨脂素(psoralen)、水楊酸、皂類/三溴沙侖(tribromsalan)、硫柳汞/硼酸、塞來昔布、英利昔單抗、環孢素、阿法賽特(alefacept)、依法珠單抗(efalizumab)、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺胺吡啶、ABT-874及優特克單抗(ustekinamab)。
可與式(I)化合物共投與之牛皮癬性關節炎治療劑之非限制性實例包括以下：甲胺喋呤、依那西普、羅非昔布、塞來昔布、葉酸、柳氮磺胺吡啶、萘普生、來氟米特、乙酸甲潑尼龍、吲哚美辛、硫酸羥氯喹、潑尼松、舒林酸、強化二丙酸倍他米松、英利昔單抗、甲胺喋呤、葉酸、曲安奈德、雙氯芬酸、二甲亞碸、吡羅昔康、雙氯芬酸鈉、酮洛芬、美洛昔康、甲潑尼龍、萘丁美酮、托美丁鈉、鈣泊三醇、環孢素、雙氯芬酸鈉/米索前列醇、乙酸氟輕鬆、硫酸葡糖胺、金硫代蘋果酸鈉、重酒石酸二氫可待因酮/apap、布洛芬、利塞膦酸鈉、磺胺嘧啶、硫鳥嘌呤、伐地昔布、阿法賽特、D2E7(阿達木單抗)及依法珠單抗。
可與式(I)化合物共投與之SLE(狼瘡)治療劑的較佳實例包括以下：NSAID，例如雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛；COX2抑制劑，例如塞來昔布、羅非昔布、伐地昔布；抗瘧劑，例如羥氯喹；類固醇，例如潑尼松、潑尼龍、布替耐德、地塞米松；細胞毒性劑，例如硫唑嘌呤、環磷醯胺、黴酚酸嗎啉乙酯、甲胺喋呤；PDE4抑制劑或嘌呤合成抑制劑，例如Cellcept®。式(I)化合物亦可與以下藥劑組合：諸如柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸、奧沙拉嗪、Imuran®；及干擾諸如IL-1之促炎性細胞激素之合成、產生或作用之藥劑，例如卡斯蛋白酶抑制劑，如IL-1轉化酶抑制劑及IL-1ra。式(I)化合物亦可與以下一起使用：T細胞信號傳導抑制劑，例如酪胺酸激 酶抑制劑；或靶向T細胞活化分子之分子，例如CTLA-4-IgG或抗B7家族抗體、抗PD-1家族抗體。式(I)化合物可與IL-11或抗細胞激素抗體(例如芳妥珠單抗(fonotolizumab)(抗IFNg抗體))或抗受體之受體抗體(例如抗IL-6受體抗體)及針對B細胞表面分子之抗體組合。式(I)化合物亦可與以下一起使用：LJP 394(阿貝莫司(abetimus))；使B細胞耗竭或不活化之藥劑，例如利妥昔單抗(抗CD20抗體)、lymphostat-B(抗BlyS抗體)；TNF拮抗劑，例如抗TNF抗體；D2E7(阿達木單抗)、CA2(英利昔單抗)、CDP 571、TNFR-Ig構築體、p75TNFRIgG(依那西普)及p55TNFRIgG(LENERCEPTTM)。
本發明化合物可亦可與治療有效量之一或多種用於預防或治療AIDS之藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包括HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、免疫調節劑及其他逆轉錄病毒藥物。逆轉錄酶抑制劑之實例包括(但不限於)阿巴卡韋(abacavir)、阿德福韋(adefovir)、去羥肌苷(didanosine)、地匹福酯(dipivoxil)、地拉韋啶(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、拉米夫定(lamivudine)、奈韋拉平(nevirapine)、司他夫定(stavudine)、紮西他濱(zalcitabine)及疊氮胸苷(zidovudine)。蛋白酶抑制劑之實例包括(但不限於)安潑那韋(amprenavir)、英地那韋(indinavir)、羅比那韋(lopinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)及沙奎那韋(saquinavir)。
式(I)化合物亦可與用於治療I型糖尿病之胰島素共投與。
本發明化合物亦可與治療有效量之一或多種用於預防或治療AIDS之藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包括HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、免疫調節劑及其他逆轉錄病毒藥物。逆轉錄酶抑制劑之實例包括(但不限於)阿巴卡韋、阿德福韋、去羥肌苷、地匹福酯、地拉韋啶、依法韋侖、恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定、奈韋拉平、利匹韋林(rilpivirine)、司他夫定、替諾福韋(tenofovir)、紮 西他濱及疊氮胸苷。蛋白酶抑制劑之實例包括(但不限於)安潑那韋、阿紮那韋(atazanavir)、地瑞納韋(darunavir)、英地那韋、福沙那韋(fosamprenavir)、羅比那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋及替拉那韋(tipranavir)。其他逆轉錄病毒藥物之實例包括(但不限於)埃替格韋(elvitegravir)、恩夫韋地(enfuvirtide)、馬拉韋羅(maraviroc)及拉替拉韋(raltegravir)。
本發明化合物亦可與治療有效量之一或多種用於治療肥胖之藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包括羅氏鮮(orlistat)。
本發明化合物亦可與治療有效量之一或多種用於治療II型糖尿病之藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包括α葡糖苷酶抑制劑、胰島素、二甲雙胍、磺醯脲(例如磺胺丁脲(carbutamide)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列波脲(glibornuride)、格列齊特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyramide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)及妥拉磺脲(tolazamide))、非磺醯脲(例如那格列奈(nateglinide)及瑞格列奈(repaglinide))及噻唑啶二酮(例如吡格列酮(pioglitazone))。
本發明化合物可與治療有效量之一或多種用於預防或治療II型糖尿病、肝臟脂肪變性、胰島素抗性、代謝症候群及相關病症之藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包括(但不限於)胰島素及已經修飾以改良體內作用持續時間之胰島素；刺激胰島素分泌之藥劑，諸如乙醯苯磺醯環己脲、氯磺丙脲、格列本脲(glyburide)、格列美脲、格列吡嗪、格列齊特(glicazide)、格列吡脲(glycopyramide)、格列喹酮、瑞格列奈(rapaglinide)、那格列奈(nataglinide)、妥拉磺脲及甲苯磺丁脲；作為升糖素樣肽促效劑之藥劑，諸如艾塞那肽(exanatide)、利拉魯肽 (liraglutide)及他司魯泰(taspoglutide)；抑制二肽基肽酶IV之藥劑，諸如維格列汀(vildagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、沙克列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、阿格列汀(allogliptin)及賽普他列汀(septagliptin)；結合於過氧化體增殖物活化受體γ之藥劑，諸如羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮；降低胰島素抗性之藥劑，諸如二甲雙胍；降低小腸中的葡萄糖吸收之藥劑，諸如醣祿(acarbose)、米格列醇(miglitol)及伏格列波糖(voglibose)。
本發明化合物可與治療有效量之一或多種用於預防或治療急性腎病症及慢性腎疾病之藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包括(但不限於)多巴胺；利尿劑，諸如呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、噻嗪類及其類似物；甘露糖醇、葡糖酸鈣、碳酸氫鈉、舒喘寧、帕立骨化醇(paricalcitol)、度骨化醇(doxercalciferol)及西那卡塞(cinacalcet)。
以下實例可用於說明性目的且不應認為縮小本發明之範疇。
實例
實例1
4-(環丙基甲基)-7-(異丙基磺醯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例1a
(E)-2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙烯胺
5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(15.0g，60.7mmol)溶解於二甲基甲醯胺(300mL)中且添加甲醇鋰(6.07mL，6.07mmol，1M)。反應混合物在100℃下加熱。經10分鐘向此混合物中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(64.5mL，486mmol)。反應混合物在95℃下攪拌16小時。反應混合物冷卻至環境溫度且小心地添加水(300mL，放熱)。所得沈澱物藉由真空過濾收集，用水洗滌且乾燥以提供標題化合物 (13.9g，45.9mmol，76%產率)。
實例1b
4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
實例1a(13.9g，45.8mmol)及乙酸乙酯(150mL)添加至不鏽鋼壓力瓶中之Ra-Ni 2800(用乙醇預洗滌)、水漿液(6.9g，118mmol)中且在30psi及環境溫度下攪拌30分鐘。過濾反應混合物且濃縮。殘餘物用二氯甲烷濕磨且過濾固體以提供標題化合物(5.82g)。濃縮母液且再用二氯甲烷濕磨殘餘物且過濾以提供額外1.63g標題化合物。總產量=7.45g，72%產率
實例1c
4-溴-7-甲氧基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
實例1b(7.42g，32.7mmol)於二甲基甲醯胺(235mL)中之溶液在環境溫度下攪拌。向此溶液添加氫化鈉(1.18g，1.96g 60%油分散液，49.0mmol)且反應混合物攪拌10分鐘。接著逐份添加對甲苯磺醯氯(9.35g，49.0mmol)且混合物在環境溫度下在氮氣下攪拌16小時。反應混合物用水小心地淬滅且所得米色固體在布赫納漏斗上藉由真空過濾收集，且用水洗滌。收集固體且在真空烘箱中在50℃下乾燥以提供12.4g(100%)標題化合物。
實例1d
4-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在環境溫度下攪拌實例1c(12.4g，32.6mmol)於二噁烷(140mL)中之溶液。向此溶液添加含4M HCl之二噁烷(140mL)。反應混合物在40℃下攪拌16小時。反應混合物冷卻至環境溫度且濃縮。殘餘物用乙醚濕磨，過濾且用額外乙醚沖洗且乾燥以提供呈米色固體狀之標題化合物(11.23g，30.6mmol，94%產率)。
實例1e
4-溴-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
氫化鈉(0.875g，36.5mmol，1.46g 60%油分散液)在氮氣下添加至實例1d(11.2g，30.4mmol)於二甲基甲醯胺(217mL)中之攪拌溶液中。30分鐘後，添加碘甲烷(2.27mL，36.5mmol)且溶液在環境溫度下攪拌3小時。在添加水(250mL)時，形成沈澱物。藉由真空過濾收集沈澱物，用水(50mL)沖洗且在真空烘箱中在55℃下乾燥隔夜以提供11.2g標題化合物(96%)。
實例1f
6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
組合實例1e(6.55g，17.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(8.73g，34.4mmol)、乙酸鉀(3.71g，37.8mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.393g，0.430mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-PHOS,0.819g，1.72mmol)且在攪拌下用氬氣噴氣1小時。二噁烷(86mL)用氮氣噴氣1小時，在氮氣下經由套管轉移至固體組分且混合物在氬氣下在80℃下加熱5小時。反應混合物冷卻至環境溫度，分配於乙酸乙酯與水之間且經矽藻土過濾。乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，乾燥(無水硫酸鈉)，過濾且濃縮。殘餘物藉由層析(矽膠，25-80%乙酸乙酯於己烷中)純化。自層析所得之材料用最少量之己烷(30mL)濕磨且藉由過濾收集微粒固體，用最少量之己烷沖洗且乾燥至恆定質量以提供標題化合物(5.4g，73%)。
實例1g
(3-溴-4-氟苯基)(異丙基)硫烷
向250mL圓底燒瓶中裝入3-溴-4-氟苯硫酚(3.89g，18.79mmol)、氫氧化鈉(3.95mL，19.73mmol)及甲醇。於0℃下攪拌反應混 合物10分鐘。向此溶液添加2-碘丙烷(3.83g，22.54mmol)。反應混合物於環境溫度下攪拌6小時。移除溶劑且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用額外乙酸乙酯萃取三次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以提供標題化合物。
實例1h
2-溴-1-氟-4-(異丙基磺醯基)苯
向500mL圓底燒瓶中裝入實例1g(4.0g，16.06mmol)及二氯甲烷(200mL)。添加mCPBA(8.71g，35.3mmol)。反應混合物於環境溫度下攪拌6小時。過濾反應混合物且固體藉由額外二氯甲烷洗滌。濾液依次用10% NaOH(50mL，兩次)、飽和碳酸氫鈉洗滌。濃縮有機層且殘餘物藉由矽膠急驟層析(15%乙酸乙酯於庚烷中)純化以提供標題化合物。
實例1i
2-溴-N-(環丙基甲基)-4-(異丙基磺醯基)苯胺
實例1h(0.562g，2mmol)及環丙基甲胺(0.427g，6.00mmol)於二噁烷(10mL)中之混合物在100℃下加熱隔夜。移除溶劑且殘餘物藉由急驟層析(50%乙酸乙酯於庚烷中)純化以提供標題化合物。
實例1j
4-(2-((環丙基甲基)胺基)-5-(異丙基磺醯基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例1f(0.086g，0.2mmol)、實例1i(0.066g，0.2mmol)、氟化銫(0.091g，0.600mmol)及肆三苯磷鈀(0.012g，10.00μmol)於二甲氧基乙烷(2mL)及甲醇(1mL)中之混合物在微波條件下(120C，40min)加熱。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化以提供標題化合物。
實例1k
4-(環丙基甲基)-7-(異丙基磺醯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向4mL小瓶中裝入實例1j(0.0106g，0.027mmol)、三聚甲醛(3.98mg，0.133mmol)及甲醇(0.265mL)，生成白色懸浮液。添加鹽酸(4N於二噁烷中，0.133mL，0.531mmol)。閉合小瓶且反應混合物在90℃下加熱1小時。反應混合物冷卻至環境溫度且用乙醚稀釋。過濾所得懸浮液且固體用乙醚沖洗，收集且在60℃真空烘箱中乾燥隔夜以提供白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.83(s,1H),8.04(d,J=2.04Hz,1H),7.65(m,2H),7.41(d,J=8.82Hz,1H),7.18(d,J=2.03Hz,1H),4.26(s,2H),3.64(s,3H),3.49(m,1H),3.03(d,J=6.1Hz,2H),1.20(d,J=6.78Hz,6H),0.90(m,1H),0.41(m,2H),0.09(q,J=4.63Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 412.1(M+H)+。
實例2
4-(環丙基甲基)-7-(乙基磺醯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例2a
(3-溴-4-氟苯基)(乙基)硫烷
3-溴-4-氟苯硫酚(3.89g，18.79mmol)及氫氧化鈉(3.95mL，19.73mmol)於甲醇中之混合物在0℃下攪拌10分鐘。向此溶液添加碘乙烷(1.803mL，22.54mmol)。反應混合物於環境溫度下攪拌6小時。移除溶劑且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用額外乙酸乙酯萃取3次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，生成標題化合物(4.35g，18.50mmol，98%產率)。
實例2b
2-溴-4-(乙基磺醯基)-1-氟苯
含實例2a(4.4g，18.71mmol)之二氯甲烷(250mL)冷卻至0℃。 用mCPBA(10.15g，41.2mmol)逐份處理此溶液。反應混合物於環境溫度下攪拌6小時。來自反應混合物之固體藉由過濾移除。濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌數次。水層接著用額外二氯甲烷萃取3次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析用15%乙酸乙酯/己烷溶離來純化以提供標題化合物(4.4g，16.47mmol，88%產率)。
實例2c
2-溴-N-(環丙基甲基)-4-(乙基磺醯基)苯胺
實例2c根據用於製備實例1i之程序製備，用實例2b取代實例1h，以提供標題化合物。
實例2d
4-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例2d根據用於製備實例1j之程序製備，用實例2c取代實例1i，以提供標題化合物。
實例2e
4-(環丙基甲基)-7-(乙基磺醯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例2d(0.03g，0.078mmol)及三聚甲醛(0.012g，0.389mmol)於甲醇(0.778mL)中之混合物用4M氯化氫(0.389mL，1.557mmol)處理。混合物在90℃下加熱1小時，冷卻且濃縮。藉由層析(矽膠，1-5%甲醇於二氯甲烷中)純化，得到標題化合物(0.022g，71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.51(s,1H),8.08(d,J=2.14Hz,1H),7.66(dd,J=8.54,2.14Hz,1H),7.58(s,1H),7.44(d,J=8.54Hz,1H),7.12(d,J=2.75Hz,1H),4.27(s,2H),3.64(s,3H),3.28(d,J=7.32Hz,2H),3.03(d,J=6.10Hz,2H),1.18(t,J=7.32Hz,3H),0.83-0.98(m, 1H),0.33-0.43(m,2H),0.04-0.11(m,2H)。MS(ESI+)m/z 398(M+H)+。
實例3
4-(環丙基甲基)-3-乙基-7-(乙基磺醯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例2d(0.045g，0.117mmol)及丙醛(0.136g，2.335mmol)於甲醇(1.167mL)中之混合物用4M氯化氫(0.584mL，2.34mmol)處理。混合物在90℃下加熱3小時，冷卻且濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用5%碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，0-5%甲醇於二氯甲烷中)純化，得到固體，用最少量之含30%乙酸乙酯之庚烷濕磨以提供標題化合物(0.017g，34%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.83(s,1H),8.05(s,1H),7.70(s,1H),7.65(dd,J=8.31,2.20Hz,1H),7.41(d,J=8.48Hz,1H),7.14(d,J=2.37Hz,1H),4.37(s,1H),3.64(s,3H),3.37(q,J=7.29Hz,2H),3.13(s,1H),2.93(s,1H),1.41-1.59(m,1H),1.14(t,J=7.29Hz,3H),1.03-1.09(m,1H),0.86(t,J=6.78Hz,3 H),0.77-0.88(m,1H),0.36(d,J=8.14Hz,2H),0.03-0.10(m,2H)。MS(ESI+)m/z 426(M+H)+。
實例4
10-甲基-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例4a
4-(2-胺基-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
組合2-溴-4-(甲基磺醯基)苯胺(1.0g，4.00mmol)、實例1f(1.712g，4.00mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.110g，0.120mmol)、 1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.117g，0.400mmol)及碳酸鈉(1.483g，13.99mmol)且用氬氣噴氣15分鐘。同時，4：1二噁烷/水溶液(26mL)用氮氣噴氣15分鐘且在氬氣下藉由注射器轉移至反應容器中。混合物在60℃下攪拌3小時，冷卻，稀釋於100mL水中且所得固體藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥至恆定質量以提供標題化合物(2.05g，100%)。
實例4b
4-(2-胺基-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例4b根據用於製備實例5e之程序製備，用實例4a取代實例5d。藉由於二氯甲烷中濕磨來純化，得到標題化合物(0.55g，82%)。
實例4c
10-甲基-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例4c根據用於製備實例1k之程序製備，用實例4b取代實例1j，以提供呈鹽酸鹽形式之標題化合物(0.046g，98%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.53(s,1H),8.14(d,J=2.14Hz,1H),7.63(s,1H),7.56(dd,J=8.39,2.29Hz,1H),7.23(d,J=8.54Hz,1H),7.13(d,J=2.44Hz,1H),4.23(s,2H),3.65(s,3H),3.17(s,3H)。MS(ESI+)m/z 330(M+H)+。
實例5
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例5a
1-((甲基磺醯基)甲基)-4-硝基苯
向4-硝基苄基溴(10.02g，46.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)中之溶液中添加甲烷亞磺酸鈉(7.10g，69.6mmol)。在65℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物冷卻至環境溫度且用水稀釋。所得懸浮液攪拌10分鐘且經中空玻璃料過濾以提供標題化合物。
實例5b
4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺
實例5a(8.2g，38.1mmol)及四氫呋喃(200mL)添加至50mL壓力瓶中之濕5% Pd/C(1.6g，0.376mmol)中且在30psi及50℃下攪拌2小時。混合物經耐綸膜過濾且用少量四氫呋喃及甲醇洗滌。移除溶劑以提供標題化合物。
實例5c
2-碘-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺
向實例5b(3.80g，20.51mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(103mL)中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(5.08g，22.56mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。反應混合物用150mL 10%硫代硫酸鈉及100mL飽和碳酸氫鈉淬滅。反應混合物用乙酸乙酯萃取3次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且濃縮。添加水且所得懸浮液在環境溫度下攪拌10分鐘。過濾懸浮液且乾燥隔夜以提供標題化合物。
實例5d
4-(2-胺基-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向100mL圓底燒瓶中裝入實例5c(0.160g，0.514mmol)、實例1f(0.200g，0.467mmol)、磷酸鉀(0.446g，2.101mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(II)(0.021g，0.023mmol)及1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.023g，0.079mmol)。固體用氮氣流動淨化30分鐘。添加脫氣之二噁烷(3.74mL)及水(0.934mL)。將反應混合物在60℃下加熱3小時。反應混合物冷卻至環境溫度且用水稀釋。過濾所 得懸浮液且收集褐色固體。
實例5e
4-(2-胺基-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向250mL圓底燒瓶中裝入實例5d(0.230g，0.474mmol)、氫氧化鉀(0.691g，12.32mmol)、N,N,N-三甲基十六烷-1-溴化銨(8.63mg，0.024mmol)、二噁烷(3.55mL)及水(1.18mL)，生成淡黃色溶液。將反應混合物在90℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻至環境溫度且用1N鹽酸處理以達成pH 1。反應混合物用乙酸乙酯萃取兩次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(0%-10%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物。
實例5f
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向20mL微波管中裝入實例5f(0.0397g，0.120mmol)、三聚甲醛(0.018g，0.599mmol)及甲醇(1.198mL)，生成白色懸浮液。添加鹽酸(4N於二噁烷中，0.599mL，2.396mmol)。接著，將反應混合物在90℃下加熱1小時。反應混合物冷卻至環境溫度且用乙醚及乙酸乙酯稀釋。反應混合物用飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(0%-10%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.75(s,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.07-7.15(m,2H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),4.37(s,2H),4.11(d,J=3.2Hz,2H),3.61(s,3H),2.90(s,3H)。MS(ESI+)m/z 344.4(M+H)+。
實例6
4-(環丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例6a
N-(環丙基甲基)-2-碘-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺
實例5c(0.200g，0.643mmol)及環丙烷甲醛(0.062mL，0.836mmol)懸浮於二氯甲烷(3.21mL)及甲醇(3.21mL)中。添加乙酸(0.368mL，6.43mmol)。反應混合物在50℃下加熱30分鐘，接著冷卻至環境溫度。添加聚合物負載之氰基硼氫化物(0.817g，1.928mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。添加環丙烷甲醛(0.062mL，0.836mmol)且反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。反應混合物過濾，用二氯甲烷充分沖洗且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(20-100%乙酸乙酯/庚烷)純化以提供標題化合物。
實例6b
4-(2-((環丙基甲基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向250mL圓底燒瓶中裝入實例6a(0.1546g，0.423mmol)、實例1f(0.404g，1.905mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(II)(0.019g，0.021mmol)及1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.021g，0.072mmol)。固體用氮氣噴氣30分鐘。添加脫氣之二噁烷(3.40mL)及水(0.850mL)。反應於60℃下加熱3小時。反應冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化以提供標題化合物(0.211g，92%產率)。
實例6c
4-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
向250mL圓底燒瓶中裝入實例6b(0.211g，0.391mmol)、氫氧化鉀(0.570g，10.17mmol)及N,N,N-三甲基十六烷-1-溴化銨(7.12mg，0.020mmol)、二噁烷(2.93mL)及水(0.977mL)。將反應混合物在90℃下加熱2.5小時。反應混合物冷卻至環境溫度且用1N HCl處理以達成約pH 7。反應混合物用乙酸乙酯萃取(2x)。經組合之有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以提供標題化合物(0.0886g，59%產率)。
實例6d
4-(環丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向5mL微波管中裝入實例6c(0.027g，0.070mmol)、三聚甲醛(0.032g，0.350mmol)及甲醇(0.700mL)，生成白色懸浮液。添加含4N HCl之二噁烷(0.350mL，1.401mmol)。閉合該管且反應在90℃下加熱1小時。反應冷卻至室溫且用乙醚稀釋。過濾所得懸浮液且固體用乙醚沖洗，收集且在60℃真空烘箱中乾燥隔夜以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 90℃)δ 11.64(m,1H),7.79(s,1H),7.57(s,1H),7.39-7.52(m,1H),7.32(d,J=7.1Hz,1H),7.19(s,1H),4.44(s,2H),4.40(s,2H),3.55(s,1H),2.84-2.92(m,5H),0.85(s,1H),0.35(dd,J=7.9,1.1Hz,2H),-0.02-0.04(m,2H)。MS(ESI+)m/z 398.0(M+H)+。
實例7
4-(環丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
向5mL微波管中裝入實例6c(0.027g，0.070mmol)、乙醛酸乙酯(0.069mL，0.350mmol)及乙醇(0.700mL)，生成白色懸浮液。添加鹽酸(4N於二噁烷中，0.350mL，1.401mmol)。懸浮液變為無色溶液。 閉合小瓶且反應混合物在90℃下加熱1小時。反應混合物冷卻至環境溫度且用乙醚稀釋。形成白色沈澱物。過濾所得懸浮液且固體用乙醚沖洗，收集且在60℃真空烘箱中乾燥隔夜。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化以提供標題化合物(0.0090g，27%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.91(s,1H),7.64(s,1H),7.52(s,1H),7.21(dd,J=13.0,5.3Hz,4H),5.39(s,1H),4.42(m,2H),3.83(s,2H),3.83(s,2H),3.63(s,3H),2.86(s,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.83(m,1H),0.29-0.46(m,2H),0.07(m,2H)。MS(ESI+)m/z 470.0(M+H)+。
實例8
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例8a
4-(2-胺基-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
組合實例1f(1.71g，4.00mmol)、2-溴-4-(甲基磺醯基)苯胺(1.00g，4.00mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0.110g，0.120mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.117g，0.400mmol)及碳酸鈉(1.48g，14.0mmol)且用氬氣淨化15分鐘。二噁烷(21.3mL)及水(5.3mL)之混合物用氮氣淨化15分鐘且轉移至反應容器。反應混合物在60℃下加熱3小時，冷卻至環境溫度且用水稀釋。過濾所得固體，用水洗滌且乾燥以提供標題化合物(2.06g，定量產率)。
實例8b
4-(2-((4-氟苯基)胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例8a(47.2mg，0.100mmol)、1-溴-4-氟苯(17.5mg，0.100mmol)、二乙醯氧基鈀(0.9mg，4μmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(3.8mg，8.0μmol)及碳酸銫(45.6mg，0.140mmol)組合於甲苯(1.6mL)及第三丁醇(0.4mL)之混合物中。反應混合物在微波反應器中在150℃下加熱15分鐘。反應混合物用乙酸乙酯及水分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，用3-巰基丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，2-4%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物(30mg，53%)。
實例8c
4-{2-[(4-氟苯基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例8b(28mg，0.050mmol)、氫氧化鉀(41.7mg，0.743mmol)及十六烷基三甲基溴化銨(0.90mg，2.5μmol)組合於四氫呋喃(2mL)及水(1mL)之混合物中。反應混合物在100℃下加熱20小時且接著冷卻至環境溫度。向此混合物中添加水且藉由添加1M HCl將pH調節至pH 7。混合物用乙酸乙酯萃取且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，2-4%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物(13mg，64%)。
實例8d
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向2mL小瓶中裝入實例8c(8.0mg，0.019mmol)、三聚甲醛(5.8mg，0.19mmol)及甲醇(0.5mL)。向此懸浮液添加含4M HCl之二噁烷(0.097mL，0.39mmol)。閉合小瓶且在90℃下攪拌4小時。反應混合物冷卻至環境溫度且濃縮。向此殘餘物添加水且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節至pH 7。對殘餘物音波處理5分鐘且過濾以提供標 題化合物(7.0mg，85%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.88(d,J=1.70Hz,1 H)8.37(d,J=2.37Hz,1 H)7.88(dd,J=8.14,2.37Hz,1 H)7.85(s,1 H)7.53(d,J=8.14Hz,1 H)7.35(d,J=2.37Hz,1 H)6.75-6.91(m,2 H)6.43-6.51(m,2 H)4.80(s,2 H)3.59(s,3 H)3.36(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 424(M+H)+。
實例9
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例9a
1-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)苯
向250mL圓底燒瓶中裝入4-溴苄基溴(5.000g，20.01mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(10.81mL)，生成無色溶液。添加甲烷亞磺酸鈉(3.06g，30.0mmol)。反應混合物在65℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫且以水稀釋。所得懸浮液攪拌10分鐘且過濾。固體用水沖洗且在室內真空下乾燥整個週末以提供標題化合物(4.75g，95%產率)。
實例9b
4-氟-N-(4-((甲基磺醯基)甲基)苯基)苯胺
向100mL微波管中裝入4-氟苯胺(0.388mL，4.04mmol)、實例9a(1.0065g，4.04mmol)、二乙醯氧基鈀(0.036g，0.162mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(0.154g，0.323mmol)、碳酸銫(1.843g，5.66mmol)、甲苯(20.20mL)及第三丁醇(4.04mL)，生成黃色懸浮液。密封該管且反應混合物在Milestone Ethos微波反應器中加熱至150℃持續15分鐘固定保持時間。反應混合物經10g矽藻土SPE管柱過濾且用乙酸乙酯沖洗。濾液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮於矽膠上。粗產物藉由急驟層析(20- 100%乙酸乙酯於庚烷中)純化以提供呈灰白色固體狀之標題化合物。
實例9c
2-溴-N-(4-氟苯基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺
向250mL圓底燒瓶中裝入實例9b(1.32g，4.73mmol)及乙酸(47.3mL)，生成白色懸浮液。反應混合物冷卻於水浴中。N-溴丁二醯亞胺(0.807g，4.54mmol)分兩份間隔10分鐘添加。反應混合物於環境溫度下攪拌1.5小時。反應混合物用10%硫代硫酸鈉(40mL)淬滅且用2N氫氧化鈉及乙酸乙酯稀釋。分離各層且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮於矽膠上。粗產物藉由急驟層析(20-70%乙酸乙酯於庚烷中)純化以提供呈白色固體狀之標題化合物。
實例9d
4-(2-((4-氟苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向250mL圓底燒瓶中裝入實例9c(1.9175g，5.35mmol)、實例1f(2.084g，4.87mmol)、碳酸鈉(1.805g，17.03mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(II)(0.223g，0.243mmol)及1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.242g，0.827mmol)。固體用氮氣噴氣30分鐘。添加脫氣之二噁烷(38.9mL)及水(9.73mL)。將反應混合物在60℃下加熱3小時。冷卻反應混合物至室溫且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂及巰基丙基矽膠乾燥，過濾且濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷中，用乙醚濕磨且過濾以提供標題化合物(2.13g，75%產率)。
實例9e
4-(2-((4-氟苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向250mL圓底燒瓶中裝入實例9d(2.1251g，3.67mmol)、氫氧化鉀(5.35g，95mmol)及N,N,N-三甲基十六烷-1-溴化銨(0.067g，0.183mmol)、二噁烷(55.0mL)及水(18.33mL)。將反應混合物在90℃下加熱2.5小時。反應混合物冷卻至室溫且用水稀釋至500mL(總體積)。過濾所得懸浮液且用水沖洗固體且使其在玻璃料上乾燥1.5小時。收集固體且在60℃真空烘箱中乾燥隔夜以提供標題化合物(1.24g，80%產率)。
實例9f
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向20mL微波管中裝入實例9e(0.5195g，1.221mmol)、三聚甲醛(0.550g，6.10mmol)及甲醇(12.21mL)，生成白色懸浮液。添加鹽酸(4N於二噁烷中，6.10mL，24.42mmol)。閉合小瓶且反應混合物在90℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至環境溫度。反應混合物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉之間。水層用二氯甲烷萃取3次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷中且用乙醚濕磨。所得漿液攪拌10分鐘且過濾。白色固體用乙醚沖洗，收集且在60℃真空烘箱中乾燥隔夜以提供標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.90-11.84(m,1H),7.91(d,J=1.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.44(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.33(d,J=4.9Hz,2H),6.80(t,J=8.8Hz,2H),6.35-6.46(m,2H),4.56(m,2H),3.55(s,3H),3.00(s,3H)。MS(ESI+)m/z 438.2(M+H)+。
實例10
4-(環丙基甲基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-7-磺醯胺
實例10a
5-溴-6-((環丙基甲基)胺基)吡啶-3-磺醯胺
5-溴-6-氯吡啶-3-磺醯胺(0.272g，1mmol)及環丙基甲胺(0.213g，3.00mmol)於二噁烷(5mL)中之混合物在100℃下加熱隔夜。使反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層且水層用額外乙酸乙酯萃取兩次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用含60%乙酸乙酯之己烷溶離來純化，生成0.298g(97%)標題化合物。
實例10b
6-[(環丙基甲基)胺基]-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吡啶-3-磺醯胺
實例10b根據用於製備實例1j之程序製備，用實例10a取代實例1i，以提供標題化合物。
實例10c
4-(環丙基甲基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-7-磺醯胺
實例10c根據用於製備實例1k之程序製備，用實例10b取代實例1j，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.90(s,1H),8.46(d,J=2.44Hz,1H),8.31(d,J=2.44Hz,1H),7.51(s,1H),7.31(s,2H),7.22(d,J=2.44Hz,1H),4.39(s,2H),3.63(s,3H),3.48(d,J=6.41Hz,2H),0.45(dd,J=8.09,1.68Hz,2H),0.25(dd,J=4.88Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 386.1(M+H)+。
實例11
4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例11a
3-溴-N-(4-氟苯基)-5-甲基吡啶-2-胺
2-胺基-3-溴-5-甲基吡啶(0.468g，2.5mmol)、4-氟碘苯(0.555g，2.500mmol)、二乙醯氧基鈀(0.017g，0.075mmol)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.043g，0.075mmol)及2-甲基丙-2-酸鈉(0.336g，3.50mmol)組合於第三丁醇(10.00mL)中且用氬氣噴氣10分鐘。混合物在85℃下加熱60分鐘，冷卻，用50mL乙醇稀釋且經矽藻土過濾以移除固體。濃縮濾液且用乙酸乙酯稀釋。有機層用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)，用3-巰基丙基官能化矽石處理，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，0-25%乙酸乙酯於庚烷中)純化，得到標題化合物(0.317g，45%)。
實例11b
4-(2-((4-氟苯基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
組合實例11a(0.3g，1.067mmol)、實例1f(0.457g，1.067mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.029g，0.032mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.031g，0.107mmol)及碳酸鈉(0.396g，3.74mmol)且用氬氣噴氣15分鐘。4：1二噁烷/水溶液(12mL)用氮氣噴氣15分鐘且在氬氣下藉由注射器轉移至反應容器中。混合物在60℃下攪拌1小時，冷卻且分配於100mL水及120mL二氯甲烷中。有機層用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)，用3-巰基丙基官能化矽石處理，過濾且濃縮。藉由於9：1庚烷/乙酸乙酯中濕磨來純化，得到標題化合物(0.46g，86%)。
實例11c
4-(2-((4-氟苯基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例11c根據用於製備實例5e之程序製備，用實例11b取代實例 5d。藉由於二氯甲烷中濕磨來純化，得到標題化合物(0.20g，63%)。
實例11d
4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例11c(0.05g，0.144mmol)、三聚甲醛(0.043g，1.435mmol)及4M氯化氫(1.076mL，4.31mmol)於甲醇(1.435mL)中之混合物在密封微波管中藉由微波在130℃下加熱2小時。濃縮混合物且殘餘物分配於乙酸乙酯與5%碳酸氫鈉水溶液之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，1-4%甲醇於二氯甲烷中)純化，得到標題化合物(0.008g，14%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.48(s,1H),8.23(s,1H),8.08(s,1H),7.63(s,1H),7.27(s,1H),6.78(t,J=9.00Hz,2H),6.49-6.55(m,2H),4.74(s,2H),3.57(s,3H),2.39(s,3H)。MS(ESI+)m/z 361(M+H)+。
實例12
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例12a
2,4-二氟-N-(4-((甲基磺醯基)甲基)苯基)苯胺
向100mL微波管中裝入2,4-二氟苯胺(1.235mL，12.26mmol)、實例9a(3.0539g，12.26mmol)、二乙醯氧基鈀(0.055g，0.245mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(0.234g，0.490mmol)、碳酸銫(5.59g，17.16mmol)、甲苯(40.9mL)及第三丁醇(8.17mL)。密封該管且反應混合物在Milestone Ethos微波中加熱，5分鐘快速上升至150℃，接著10分鐘固定保持時間。反應混合物經10g矽藻土SPE管柱過濾且用乙酸乙酯沖洗。濃縮濾液且殘餘物藉由急驟層析(20-100%乙酸乙酯/庚烷)純化以提供標題化合物(3.44g， 94%產率)。
實例12b
2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺
向500mL圓底燒瓶中裝入實例12a(3.4409g，11.57mmol)及乙酸(116mL)。反應混合物置於水浴中。N-溴丁二醯亞胺(2.060g，11.57mmol)分2份添加，間隔10分鐘。反應混合物於環境溫度下攪拌1.5小時。反應混合物用200mL 10%硫代硫酸鈉淬滅且用水稀釋。反應混合物用乙酸乙酯萃取2次。經組合之有機層用2N NaOH洗滌2次(直至水溶液之pH>7)且用飽和氯化鈉水溶液洗滌1次，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯中，接著用庚烷處理。所得漿液攪拌30分鐘且過濾，以提供標題化合物3.82g，88%產率)。
實例12c
4-(2-((2,4-二氟苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向250mL圓底燒瓶中裝入實例12b(1.9813g，5.27mmol)、實例1f(2.051g，4.79mmol)、碳酸鈉(1.776g，16.76mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(II)(0.219g，0.239mmol)及1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.238g，0.814mmol)。固體用氮氣噴氣30分鐘。添加脫氣之二噁烷(38.3mL)及水(9.58mL)。反應於60℃下加熱3小時。冷卻反應混合物至室溫且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷中，用乙醚濕磨且過濾以提供標題化合物(2.30g，80%產率)。
實例12d
4-(2-((2,4-二氟苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向20mL微波管中裝入實例12c(1.9830g，3.32mmol)、氫氧化鋰單水合物(1.392g，33.2mmol)、二噁烷(16mL)及水(5.33mL)，生成白色懸浮液。將反應混合物在50℃下加熱72小時。反應混合物冷卻至環境溫度且用水稀釋。過濾所得懸浮液且用水沖洗固體且在真空下乾燥隔夜(1.25g,85%產率)。
實例12e
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向5mL微波管中裝入實例12d(0.0504g，0.114mmol)、三聚甲醛(0.051g，0.568mmol)及甲醇(1.137mL)。添加含4N HCl之二噁烷(0.568mL，2.273mmol)。閉合該管且反應混合物在90℃下加熱1小時。反應混合物冷卻至室溫且用乙醚稀釋。過濾所得懸浮液且固體用乙醚沖洗且收集。組合固體及濾液且藉由急驟層析(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化以提供標題化合物(0.0234g,45%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.83(s,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.26(d,J=10.2Hz,1H),6.99-7.19(m,3H),6.81(s,1H),4.72-4.78(m,2H),4.49(d,J=1.1Hz,3H),4.01(m,1H),3.62(s,3H),2.95(s,3H)。MS(ESI+)m/z 456.3(M+H)+。
實例13
4-(環丙基甲基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例13a
2-溴-N-(環丙基甲基)苯胺
向100mL燒瓶中裝入2-溴苯胺(1.72g，10.0mmol)、環丙烷甲醛(0.374mL，5.00mmol)、乙酸(2.86mL，50.0mmol)及二氯甲烷(50mL)。所得溶液在50℃下加熱1小時。溶液冷卻於冰浴中且經數分鐘 逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.119g，10.0mmol)。15分鐘後，移除冰浴且溶液攪拌2小時，同時溫至環境溫度。反應混合物用2.5M氫氧化鈉(約15mL)淬滅且分配於飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)及乙酸乙酯(100mL)之間。分離各層且有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，0-10%乙酸乙酯於庚烷中)純化以提供標題化合物(1.05g，93%)。
實例13b
4-(2-((環丙基甲基)胺基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向25mL小瓶中裝入實例1f(244mg，0.570mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(15.66mg，0.017mmol)、實例13a(132.1mg，0.584mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(18.33mg，0.063mmol)及磷酸鉀(363mg，1.710mmol)。此混合物用氬氣噴氣30分鐘。向此小瓶中添加二噁烷(4mL)及水(1mL)之混合物[已用氬氣脫氣30分鐘]。混合物在75℃下加熱2.5小時。在冷卻時，反應混合物分配於乙酸乙酯(75mL)與50%飽和氯化鈉水溶液(100mL)之間。分離各層且有機層用3-巰基丙基官能化矽膠(Aldrich)處理，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，0-3%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物(266mg，100%)。
實例13c
4-(2-((環丙基甲基)胺基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向25mL燒瓶中裝入實例13b(255mg，0.570mmol)、十六烷基三甲基溴化銨(10.38mg，0.028mmol)、氫氧化鉀(615mg，10.96mmol)、二噁烷(9mL)及水(3mL)。混合物在90℃下加熱2.5小時。在冷卻時，混合物用1M氯化氫水溶液中和且分配於乙酸乙酯(80mL)及 50%飽和氯化鈉水溶液(75mL)之間。分離各層且以乙酸乙酯(2×40mL)萃取水層。經組合之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，0-5%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物(120mg，72%)。
實例13d
4-(環丙基甲基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向5mL微波小瓶中裝入實例13c(60mg，0.205mmol)、三聚甲醛(92mg，1.023mmol)、甲醇(2mL)及氯化氫(4M於二噁烷中，1.023mL，4.09mmol)。密封小瓶且反應混合物在90℃下加熱1小時。在冷卻時，反應混合物分配於50%飽和碳酸氫鹽溶液(100mL)及乙酸乙酯(75mL)之間。分離各層，且用乙酸乙酯(50mL)萃取水層。經組合之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，0-5%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物(52mg，83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.74(s,1H),7.63-7.67(m,1H),7.59(s,1H),7.10-7.25(m,4H),4.19(s,2H),3.60(s,3H),2.68(d,J=6.41Hz,2H),0.74-0.87(m,1H),0.45-0.36(m,2H),-0.07(q,J=4.78Hz,2H)。)。MS(ESI+)m/z 306.0(M+H)+。
實例14 3-(4-(環丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯
組合實例6c(0.086M於甲醇中，455μL，0.040mmol，1.0eq)之儲備溶液、HCl(4.0M於二噁烷中，195μL,0.78mmol，20eq)及4-側氧基丁酸甲酯(0.40M於甲醇中，243μL，0.19mmol，5eq)且在微波條件下在90℃下加熱99分鐘。濃縮反應混合物且藉由逆相HPLC(C8管柱，CH3CN/水(0.1%乙酸銨)，5-100%梯度)純化以提供標題化合物(5.1mg，27%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.70(s, 1H),7.52(s,1H),7.22-7.33(m,2H),7.12(s,1H),4.43(bs,1H),3.63(s,2H),3.55(m,4H),2.89(s,3H),1.71(m,2H),0.74(s,1H),0.02-0.37(m,2H),-0.13(s,2H)。MS(APCI)m/z 484.1(M+H)+。
實例15
4-(環丙基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
組合實例6c(0.086M於甲醇中，455μL，0.040mmol，1.0eq)之儲備溶液、HCl(4.0M於二噁烷中，195μL,0.78mmol，20eq)及3-甲氧基丙醛(0.40M於甲醇中，243μL，0.19mmol，5eq)且在微波條件下在90℃下加熱99分鐘。濃縮反應混合物且藉由逆相HPLC(C8管柱，CH3CN/水(0.1%乙酸銨)，5-100%梯度)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.69(bs,1H),7.51(s,1H),7.19-7.32(m,2H),7.10(s,1H),4.42(bs,2H),3.63(s,3H),2.74-2.93(m,5H),1.77(s,2H),1.08-1.43(m,1H),0.70-0.83(m,1H),0.02-0.40(m,2H),-0.11(s,2H)。MS(APCI)m/z 456.1(M+H)+。
實例16
3-苄基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例5e(0.11M於甲醇中，417μL，0.045mmol，1.0eq)之儲備溶液、HCl(4.0M於二噁烷中，226μL，0.90mmol，20eq)及2-苯基乙醛(0.40M於甲醇中，189μL，0.225mmol，5eq)自其各別來源小瓶抽出，經全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合且裝載於注射環中。反應區段注射至設定於100℃下之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中且以每分鐘180μL穿過反應器(10分鐘滯留時間)。在離開反應器時，反應混合物直接裝載於注射環中且藉由逆相HPLC(C8,CH3CN/水(0.1%乙酸銨)，5-100%梯度)純化以提供標題化 合物。(3.4mg，17%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.27(t,J=7.2Hz,2H),7.21(dd,J=8.3,6.1Hz,1H),7.10(dd,J=10.1,4.3Hz,3H),6.78(d,J=0.4Hz,1H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),4.54(t,J=7.2Hz,1H),4.36(bs,2H),3.64(s,3H),2.91-3.01(m,2H),2.88(s,3H)。MS(APCI)m/z 434.0(M+H)+。
實例17
3-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯
實例17根據用於製備實例16之程序製備，用4-側氧基丁酸甲酯取代2-苯基乙醛以提供標題化合物(8.7mg，45%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.14(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),4.36(bs,2H),4.27(t,J=6.8Hz,1H),3.63(s,3H),3.55(s,3H),2.87(s,3H),2.26-2.46(m,2H),1.75-1.97(m,2H)。MS(APCI)m/z 430.0(M+H)+。
實例18
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-苯乙基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例18根據用於製備實例16之程序製備，用3-苯基丙醛取代2-苯基乙醛以提供標題化合物(5.1mg，25%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.21(t,J=7.4Hz,2H),7.01-7.19(m,6H),4.36(bs,2H),4.23-4.30(m,1H),3.63(s,3H),2.86(s,3H),2.72-2.84(m,1H),2.58-2.71(m,1H),1.65-1.98(m,2H)。MS(APCI)m/z 448.1(M+H)+。
實例19
3-異丁基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例19根據用於製備實例16之程序製備，用3-甲基丁醛取代2-苯基乙醛以提供標題化合物(4.4mg，24%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.13(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),4.35(bs,2H),4.27(t,J=7.0Hz,1H),3.63(s,3H),2.87(s,3H),1.63-1.79(m,1H),1.54(ddd,J=13.6,7.7,6.0Hz,1H),1.33-1.48(m,1H),0.89(t,J=6.6Hz,6H)。MS(APCI)m/z 400.0(M+H)+。
實例20
(E)-3-(4-氟苯乙烯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例20根據用於製備實例16之程序製備，用(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛取代2-苯基乙醛以提供標題化合物(4.8mg，23%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO_D2O)δ 7.67(s,1H),7.52(s,1H),7.31(dd,J=8.7,5.6Hz,2H),7.11-7.17(m,1H),7.01-7.11(m,4H),6.45(d,J=15.8Hz,1H),6.29(dd,J=15.9,6.9Hz,1H),5.00(d,J=6.7Hz,1H),4.35(s,2H),3.65(s,3H),2.82(s,3H)。MS(APCI)m/z 464.0(M+H)+。
實例21
7-胺基-4-(4-氟苯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例21a
組合3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(3.936g，16.58mmol)、4-氟苯胺(5.53g，49.7mmol)及二甲亞碸(DMSO)(33.2mL)且在120℃下攪拌1小時。反應混合物冷卻至環境溫度，產生固體。進一步藉由添加150mL水來誘導沈澱。藉由過濾收集固體且用600mL水沖洗。固體藉由急驟 層析(矽膠，0至20%乙酸乙酯於庚烷中)純化且接著用含15%乙酸乙酯之庚烷濕磨以提供4.2g(81%)標題化合物。
實例21b
4-(2-((4-氟苯基)胺基)-5-硝基吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例21b根據用於製備實例1j之程序製備，用實例21a取代實例1i，以提供標題化合物。
實例21c
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-硝基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例21c根據用於製備實例1k之程序製備，用實例21b取代實例1j，以提供標題化合物。
實例21d
7-胺基-4-(4-氟苯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例21c(0.06g，0.153mmol)及Pd/C(0.033g，0.031mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之混合物用氫氣球處理。將反應混合物攪拌隔夜。移除溶劑且殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化以提供呈雙TFA鹽之標題化合物(0.0351g，63%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.92(s,1H),7.85(d,J=2.44Hz,1H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.36(d,J=2.44Hz,1H),6.84(t,J=8.85Hz,1H),6.44-6.47(m,2H),4.81(s,2H),3.56(s,3H)。MS(ESI+)m/z 362.1(M+H)+。
實例22
N-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-7-基)乙烷磺醯胺
實例21d(0.025g，0.069mmol)、乙烷磺醯氯(0.027g，0.208mmol)及三乙胺(0.042g，0.415mmol)於二氯甲烷(2mL)中之混合物在環境溫度下攪拌2小時。移除溶劑且殘餘物用二噁烷(2mL)及2.0N NaOH(1mL)處理。反應混合物在85℃下加熱2小時。使反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層。水層中和至pH=7且用額外乙酸乙酯萃取兩次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化以提供呈單TFA鹽之標題化合物(0.022g，0.049mmol，70.1%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.89(s,1H),10.12(s,1H),8.28(s,1H),8.01(s,1H),7.59(s,1H),7.35(s,1H),6.83(t,J=8.39Hz,1H),6.49-6.50(m,2H),4.76(s,2H),3.57(s,3H),3.27(q,J=7.17Hz,2H),1.29(t,J=7.17Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 451.1(M+H)+。
實例23
N-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-7-基)乙烷磺醯胺
實例23a
3-溴-N-(2,4-二氟苯基)-5-硝基吡啶-2-胺
將3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(2.374g，10mmol)及2,4-二氟苯胺(2.58g，20mmol)於DMSO(20mL)中之混合物在100℃下加熱2小時。冷卻後，反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層且水層用額外乙酸乙酯萃取兩次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析，用1：20乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，生成呈黃色晶體之標題化合物(1.75g，5.30mmol，53.0%產率)。
實例23b
4-(2-((2,4-二氟苯基)胺基)-5-硝基吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例23a(0.330g，1mmol)、實例1f(0.471g，1.100mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(0.034g，0.117mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.027g，0.030mmol)及磷酸鉀(0.531g，2.500mmol)於二噁烷(4mL)及水(1mL)中之混合物脫氣且用氮氣回填數次。反應混合物在60℃下加熱隔夜。向此反應混合物添加二噁烷(5mL)及2.0N NaOH(5mL)。反應在90℃下加熱2小時。冷卻後，反應混合物分配於0.1N HCl及乙酸乙酯之間。水溶液pH顯現為約5。分離有機層且水層用額外乙酸乙酯萃取兩次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用3：7乙酸乙酯/庚烷濕磨，生成標題化合物(0.365g，0.919mmol，92%產率)。
實例23c
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-硝基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例23b(0.17g，0.428mmol)、含4N氯化氫之二噁烷(3.21mL，12.84mmol)及甲醛(0.128g，4.28mmol)於甲醇(2)中之混合物在130℃下在微波條件下加熱2小時。冷卻後，反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，且水層用額外乙酸乙酯萃取三次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物無需額外純化即用於下一反應。
實例23d
7-胺基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
23c(0.18g，0.440mmol)、鐵(0.123g，2.199mmol)及銨鹽酸鹽 (0.047g，0.879mmol)於四氫呋喃(5mL)、水(1mL)及乙醇(5mL)中之混合物在90℃下加熱2小時。固體濾出且用乙酸乙酯洗滌數次。其接著傾入水中。分離有機層且水層用乙酸乙酯萃取數次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化，生成0.05g(23.1%)呈雙TFA鹽之標題化合物。
實例23e
N-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-7-基)乙烷磺醯胺
實例23d(0.05g，0.132mmol)、乙烷磺醯氯(0.017g，0.132mmol)及三乙胺(0.013g，0.132mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物在環境溫度下攪拌2小時。移除溶劑且殘餘物用二噁烷(2mL)及2.0N NaOH(1mL)處理。反應混合物在85℃下加熱2小時。使反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層。水層中和至pH=7且用額外乙酸乙酯萃取兩次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化以提供呈單TFA鹽之標題化合物(0.048g，0.77mmol，58.3%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.92(s,1H),9.76(s,1H),7.91-7.93(m,2H),7.62(s,1H),7.29-7.35(m,1H),7.20(d,J=2.75Hz,1H),7.07-7.13(m,1H),7.00-7.06(m,1H),,4.76(s,2H),3.65(s,3H),3.14(q,J=7.32Hz,2H),1.25(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 472.2(M+H)+。
實例24
4-丁基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向5mL小瓶中裝入實例5f(75mg，0.218mmol)、丁醛(0.039 mL，0.437mmol)、乙酸(0.125mL，2.184mmol)及二氯甲烷(2.5mL)。密封小瓶且混合物在60℃下加熱1小時。反應混合物冷卻於冰浴中且經數分鐘逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(93mg，0.437mmol)。繼續攪拌隔夜，同時溫至環境溫度。反應混合物用1M氫氧化鈉(2mL)淬滅且分配於飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)及乙酸乙酯(50mL)。之間分離各層且以乙酸乙酯(2×25mL)萃取水層。經組合之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，0-10%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物(74mg，85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.76(s,1H),7.68(d,J=1.83Hz,1H),7.50(s,1H),7.23-7.29(m,1H),7.17-7.21(m,1H),7.14(d,J=2.14Hz,1H),4.44(s,2H),4.08(s,2H),3.62(s,3H),2.90-2.98(m,5H),1.32-1.43(m,2H),1.14-1.25(m,2H),0.77(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 400.1(M+H)+。
實例25
3-((10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
實例25根據用於製備實例24之程序製備，用3-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯取代丁醛以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.79(d,J=2.14Hz,1H),7.70(d,J=1.83Hz,1H),7.53(s,1H),7.24-7.29(m,1H),7.18-7.24(m,1H),7.14(d,J=2.44Hz,1H),4.44(s,2H),4.12(s,2H),3.62(s,3H),3.13-3.24(m,2H),3.03-3.12(m,1H),2.75-2.97(m,6H),2.18-2.30(m,1H),1.73(d,J=6.71Hz,1H),1.26-1.49(m,10H)。MS(ESI+)m/z 526.9(M+H)+。
實例26
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向5mL小瓶中裝入實例5f(75mg，0.218mmol)、四氫呋喃-3-甲醛(50%重量於水中，131mg，0.655mmol)、乙酸(0.125mL，2.184mmol)及二氯甲烷(2.5mL)。密封小瓶且混合物在60℃下加熱1小時。反應混合物冷卻於冰浴中且經數分鐘逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(93mg，0.437mmol)。繼續攪拌隔夜，同時溫至環境溫度。反應混合物用1M氫氧化鈉(2mL)淬滅且分配於飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)及乙酸乙酯(50mL)之間。分離各層且以乙酸乙酯(2×25mL)萃取水層。經組合之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，0-10%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物(79.6mg，85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.79(s,1H),7.70(d,J=1.83Hz,1H),7.54(s,1H),7.24-7.30(m,1H),7.18-7.23(m,1H),7.15(d,J=2.44Hz,1H),4.45(s,2H),4.13(s,2H),3.45-3.66(m,H),3.25-3.30(m,1H),2.94(s,3H),2.84-2.92(m,1H),2.77(dd,J=12.36,8.70Hz,1H),2.20-2.35(m,1H),1.65-1.85(m,1H),1.33-1.46(m,1H)。MS(ESI+)m/z 428.1(M+H)+。
實例27
4-((4,4-二氟環己基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例27根據用於製備實例24之程序製備，用4,4-二氟環己烷甲醛取代丁醛，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.77(d,J=1.83Hz,1H),7.69(d,J=1.83Hz,1H),7.51(s,1H),7.24-7.29(m,1H),7.19-7.23(m,1H),7.13(d,J=2.44Hz,1H),4.44(s,2H),4.08(s,2H),3.62(s,3H),2.94(s,3H),2.82(d,J=7.02Hz,2H),1.82-1.96(m,2H),1.48-1.76(m,5H),0.94-1.10(m,2H)。MS(ESI+)m/z 428.1(M+H)+。
實例28
4-((10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
實例28根據用於製備實例24之程序製備，用4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯取代丁醛，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.77(d,J=2.44Hz,1H),7.68(d,J=1.83Hz,1H),7.51(s,1H),7.23-7.28(m,1H),7.18-7.23(m,1H),7.13(d,J=2.44Hz,1H),4.44(s,2H),4.08(s,2H),3.81(d,J=11.90Hz,2H),3.62(s,3H),2.94(s,3H),2.80(d,J=6.10Hz,2H),2.51(s,2H),1.56(d,J=10.68Hz,3H),1.34(s,9H),0.76-0.92(m,2H)。MS(ESI+)m/z 540.9(M+H)+。
實例29
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例29根據用於製備實例24之程序製備，用四氫-2H-哌喃-3-甲醛取代丁醛，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.77(d,J=1.83Hz,1H),7.68(d,J=2.14Hz,1H),7.51(s,1H),7.23-7.29(m,1H),7.18-7.23(m,1H),7.15(d,J=2.75Hz,1H),4.44(s,2H),4.00-4.13(m,2H),3.56-3.70(m,5H),3.16-3.25(m,1H),2.91-3.00(m,4H),2.83-2.91(m,1H),2.73-2.81(m,1H),1.57-1.72(m,2H),1.28-1.50(m,2H),1.07(t,J=9.61Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 540.9(M+H)+。
實例30
4-(4,4-二氟環己基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例30根據用於製備實例24之程序製備，用4,4-二氟環己酮取代丁醛，以提供標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(d,J=1.70Hz,1H),7.72(s,1H),7.59(s,1H),7.25(s,2H),7.19(d,J=2.71Hz,1H),4.46(s,2H),4.08(s,2H)、3.62(s,3H),2.94(s,3H),2.88(s, 1H),1.96(d,J=12.55Hz,2H),1.19-1.86(m,6H)。MS(ESI+)m/z 462.1(M+H)+。
實例31 4-(4-氟苯基)-(3,3-2H2)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向20mL微波管中裝入實例9e(0.0506g，0.119mmol)、甲醛-d 2(0.095mL，0.595mmol)及甲醇(1.189mL)。添加含4N HCl之二噁烷(0.595mL，2.379mmol)。閉合該管且反應加熱至90℃並持續2小時。反應冷卻至室溫。反應分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用二氯甲烷萃取水層。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷中且用乙醚濕磨。所得漿液攪拌10分鐘且過濾。白色固體用乙醚沖洗，收集且在60℃真空烘箱中乾燥以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.80-11.85(m,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.40-7.51(m,1H),7.33(d,J=4.5Hz,2H),6.72-6.85(m,2H),6.36-6.46(m,2H),4.53-4.59(m,2H),3.56(s,3H),3.00(s,3H)。MS(ESI+)m/z 440.1(M+H)+。
實例32
7-氟-4-(4-氟苯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例32a
4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
組合3-溴-5-氟吡啶-2-胺(0.3g，1.571mmol)、實例1f(0.673g，1.571mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.043g，0.047mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.046g，0.157mmol)及磷酸鉀(1.167g，5.50mmol)且用氬氣噴氣15分鐘。同時，4：1 二噁烷/水溶液(8mL)用氮氣噴氣15分鐘且接著在氬氣下藉由注射器轉移至反應容器中。混合物在60℃下攪拌2小時，冷卻，用50mL水稀釋且粗固體藉由過濾收集，用額外水洗滌且乾燥以提供標題化合物(0.648g，100%)。
實例32b
4-(5-氟-2-((4-氟苯基)胺基)吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
1-溴-4-氟苯(0.424g，2.425mmol)、實例32a(0.5g，1.212mmol)、二乙醯氧基鈀(10.89mg，0.048mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(0.046g，0.097mmol)及碳酸銫(0.790g，2.425mmol)組合於第三丁醇(2.021mL)及甲苯(10.10mL)之混合物中且藉由微波在150℃下加熱2小時。混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)，用3-巰基丙基官能化矽石處理，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，1-5%甲醇於二氯甲烷中)純化，得到標題化合物(0.065g，15%)。
實例32c
7-氟-4-(4-氟苯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在密封管中實例32b(0.055g，0.156mmol)、三聚甲醛(0.141g，4.68mmol)及氯化氫(4M於1,4-二噁烷中，1mL，4.00mmol)組合於甲醇(1mL)中且藉由微波在130℃下加熱2小時，冷卻且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化，得到呈TFA鹽之標題化合物(0.009g，12%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.91(s,1H),8.43(d,J=2.75Hz,1H),8.27(dd,J=9.92,2.90Hz,1H),7.85(s,1H),7.36(d,J=2.44Hz,1H),6.78-6.92(m,2H),6.43-6.53(m,2H),4.78(s,2H),3.56(s,3H)。MS(ESI+)m/z 365(M+H)+。
實例33
4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-3-苯基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例11c及苯甲醛(0.116mL，1.148mmol)於乙酸(1mL)中之混合物在密封管中在110℃下加熱15小時，冷卻且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化，得到標題化合物(0.016g，25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.75(s,1H),8.02(s,1H),7.99(s,1H),7.68(s,1H),7.38(d,J=2.75Hz,1H),6.98-7.12(m,5H),6.81-6.88(m,2H),6.71-6.78(m,2H),6.68(s,1H),3.60(s,3H),2.25(s,3H)。MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
實例34
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
實例34根據用於製備實例7之程序製備，用實例9e取代實例6c以提供標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.95-12.00(m,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.37(d,J=1.9Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),6.87(t,J=8.7Hz,2H),6.46-6.61(m,2H),6.18-6.29(m,1H),4.44-4.62(m,2H),3.70-4.03(m,2H),3.58(s,3H),2.93(s,3H),0.87-1.03(m,3H)。MS(ESI+)m/z 510.1(M+H)+。
實例35
4-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
實例35a
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸
向100mL圓底燒瓶中裝入實例34(0.453g，0.888mmol)、二噁 烷(6.66mL)及水(2.22mL)，生成黃色溶液。添加氫氧化鋰水合物(0.186g，4.44mmol)。反應混合物於環境溫度下攪拌5小時。反應混合物用1N鹽酸淬滅。所得漿液攪拌10分鐘且過濾。固體用水沖洗，在玻璃料上乾燥隔夜且收集以提供標題化合物(0.3664g,86%產率)。
實例35b
4-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向2mL微波管中裝入實例35a(0.0498g，0.103mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.019g，0.103mmol)、聚合物負載之碳化二亞胺(0.248g，0.310mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(0.014g，0.103mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.036mL，0.207mmol)及二甲基乙醯胺(1.034mL)。密封該管且反應混合物在Biotage Creator中在110℃下加熱持續10分鐘固定保持時間。過濾反應混合物且樹脂用乙酸乙酯充分沖洗。濾液用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，0-10%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物(0.0133g,20%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.78-11.89(m,1H),7.77-7.89(m,1H),7.50-7.61(m,1H),7.35-7.45(m,1H),7.20-7.34(m,2H),6.76-6.90(m,2H),6.43-6.57(m,2H),6.33-6.43(m,1H),4.42-4.66(m,2H),3.66-3.81(m,2H),3.40-3.61(m,5H),2.98-3.22(m,2H),2.92(s,3H),2.66-2.85(m,2H),1.47-1.29(m,9H)。MS(ESI+)m/z 549.8(M+H)+。
實例36
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-3-基甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向4mL小瓶中裝入實例25(98mg，0.186mmol)及二氯甲烷(2mL)。混合物冷卻於冰浴中且添加2,2,2-三氟乙酸(1mL，12.98 mmol)。當反應混合物溫至環境溫度時，繼續攪拌2小時。反應混合物在加熱之氮氣流下濃縮且殘餘物分配於飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)及乙酸乙酯(50mL)之間。分離各層且水層用含10%甲醇之二氯甲烷(16×100mL)萃取。經組合之有機物亦經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化以提供呈三氟乙酸鹽之標題化合物(56.6mg，56%)。1H NMR(400MHz，吡啶-d 5 )δ 13.48(s,1H),11.08-11.34(m,1H),8.06(d,J=1.83Hz,1H),7.56(s,2H),7.38-7.42(m,1H),7.36(d,J=8.24Hz,1H),4.76(s,2H),4.25-4.40(m,2H),3.63(s,3H),3.58(dd,J=11.29,7.63Hz,1H),3.42-3.52(m,1H),3.30-3.42(m,2H),3.14-3.21(m,1H),3.14(s,3H),3.02(dd,J=12.51,9.16Hz,1H),2.59-2.72(m,1H),1.90-2.04(m,1H),1.59-1.73(m,1H)。MS(ESI+)m/z 427.1(M+H)+。
實例37
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向4mL小瓶中裝入實例28(81.5mg，0.151mmol)及二氯甲烷(2mL)。混合物冷卻於冰浴中且添加2,2,2-三氟乙酸(1mL，13mmol)。繼續攪拌2小時，同時溫至環境溫度。反應混合物在加熱之氮氣流下濃縮且殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化以提供呈三氟乙酸鹽之標題化合物(76.9mg，92%)。1H NMR(400MHz，吡啶-d 5 )δ 13.45(d,J=1.53Hz,1H),10.89(d,1H),8.08(d,J=2.14Hz,1H),7.61(dd,J=8.24,1.83Hz,2H),7.41(d,J=2.44Hz,1H),7.37(d,J=7.93Hz,1H),4.77(s,2H),4.27(s,2H),3.64(s,3H),3.52(d,J=12.51Hz,2H),3.13(s,3H),3.00(d,J=6.41Hz,2H),2.88-2.98(m,2H),1.80-1.99(m,3H),1.55(d,J=12.82Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 441.1(M+H)+。
實例38
7-氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例38a
4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例38a根據用於製備實例8a之程序製備，用3-溴-5-氟吡啶-2-胺取代2-溴-4-(甲基磺醯基)苯胺且反應時間為4小時而非3小時，以提供定量產率之標題化合物。
實例38b
4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例38a(825mg，2.00mmol)、氫氧化鉀(1.68g，30.0mmol)及十六烷基三甲基溴化銨(36.4mg，0.100mmol)組合於二噁烷(20mL)及水(10mL)之混合物中。反應混合物在100℃下加熱3小時且接著冷卻至環境溫度。向此混合物中添加水且藉由添加1M HCl將pH調節至pH 7。混合物用乙酸乙酯萃取且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，用3-巰基丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。殘餘物用二氯甲烷濕磨以提供標題化合物(460mg，89%)。
實例38c
7-氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向5mL小瓶中裝入實例38b(25.8mg，0.100mmol)、三聚甲醛(30mg，1.0mmol)及甲醇(2mL)。向此懸浮液添加含4M HCl之二噁烷(0.50mL，2.0mmol)。閉合小瓶且在微波反應器中在120℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至環境溫度且濃縮。向此殘餘物添加水且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節至pH 7。對殘餘物音波處理5分鐘且過濾以提供標題化合物(23mg，85%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1 H)7.96-8.06(m,2 H)7.79(s,1 H)7.18(d,J=2.71 Hz,1 H)6.16(t,J=3.05Hz,1 H)4.15(d,J=3.05Hz,2 H)3.61(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 271(M+H)+。
實例39
7-氟-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
向5mL小瓶中裝入實例38b(25.8mg，0.100mmol)、含50% 2-側氧基乙酸乙酯之甲苯(0.198mL，1.00mmol)及乙醇(2mL)。向此懸浮液添加含4M HCl之二噁烷(0.50mL，2.0mmol)。閉合小瓶且在微波反應器中在120℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至環境溫度且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，2-4%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物(17mg，50%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.10(s,1 H)7.96-8.06(m,2 H)7.87(s,1 H)7.34(d,J=2.71Hz,1 H)6.50(d,J=5.43Hz,1 H)5.11(d,J=5.43Hz,1 H)3.91(q,J=7.12Hz,2 H)3.61(s,3 H)0.98(t,J=7.12Hz,3 H)。MS(ESI+)m/z 343(M+H)+。
實例40
4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例40根據用於製備實例35b之程序製備，用4-甲氧基哌啶取代哌嗪-1-甲酸第三丁酯以提供標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.78-11.83(m,1H),7.81-7.86(m,1H),7.55(s,1H),7.33-7.43(m,1H),7.24-7.33(m,1H),7.21(d,J=7.7Hz,1H),6.79-6.89(m,2H),6.43-6.53(m,2H),6.28-6.40(m,1H),4.46-4.61(m,2H),4.01(d,J=1.1Hz,1H),3.53-3.41(m,1H),3.56(s,3H),3.41-3.53(m,1H),3.25-3.29(m,5H),2.92(s,3H),1.89-2.14(m,1H),1.69-1.89(m,1H),1.32-1.69(m,2H)。MS(ESI+)m/z 579.0(M+H)+
實例41
4-(4-氟苯基)-10-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例41根據用於製備實例35b之程序製備，用1-甲基哌嗪取代哌嗪-1-甲酸第三丁酯以提供標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.79-11.85(m,1H),7.84(d,J=1.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.40(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.18-7.32(m,2H),6.78-6.89(m,2H),6.45-6.54(m,2H),6.32-6.40(m,1H),4.47-4.61(m,2H),3.44-3.61(m,5H),2.74-3.04(m,5H),2.15-2.38(m,5H)。MS(ESI+)m/z 564.1(M+H)+。
實例42
5,7-二氟-10-甲基-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例42a
4-(2-胺基-3,5-二氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
組合2-溴-4,6-二氟苯胺(1.0g，4.81mmol)、實例1f(2.059g，4.81mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.141g，0.481mmol)及磷酸鉀(3.57g，16.83mmol)且用氬氣噴氣15分鐘。同時，4：1二噁烷/水溶液(8mL)用氮氣噴氣15分鐘且在氬氣下藉由注射器轉移至反應容器中。混合物在60℃下攪拌2小時，冷卻至環境溫度且用100mL水稀釋。所得固體藉由過濾收集，用額外水洗滌且乾燥以提供標題化合物(1.6g，77%)。
實例42b
4-(2-胺基-3,5-二氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例42a(1.6g，3.73mmol)、氫氧化鉀(6.27g，112mmol)及N,N,N-三甲基十六烷-1-溴化銨(0.068g，0.186mmol)組合於二噁烷 (33.1mL)/水(16.6mL)中且在100℃下加熱3小時，冷卻，用乙酸乙酯及水稀釋且藉由小心添加12M HCl將pH調節至pH 8。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，0.5-4%甲醇於二氯甲烷中)純化，得到標題化合物(0.80g，78%)。
實例42c
5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例42b(0.25g，0.908mmol)及三聚甲醛(0.273g，9.08mmol)於甲醇(9.08mL)中之混合物用氯化氫(4M於1,4-二噁烷中，6.81mL，27.2mmol)處理。混合物在密封管中在90℃下加熱3小時，冷卻且過濾以收集固體，用乙醚重複地沖洗。在2mL甲醇及20mL 5%碳酸氫鈉水溶液中對固體音波處理5分鐘且藉由過濾來收集以提供標題化合物(0.2g，77%)。
實例42d
5,7-二氟-10-甲基-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
四氫呋喃-3-甲醛(0.131g，0.654mmol)及實例42c(0.063g，0.218mmol)於二氯甲烷(2.5mL)中之混合物在密封管中用乙酸(0.125mL，2.180mmol)處理且在60℃下加熱1小時，冷卻至0℃且用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.092g，0.436mmol)逐份處理。反應混合物攪拌18小時，使混合物溫至環境溫度。混合物分配於二氯甲烷及5%碳酸氫鈉水溶液之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化，得到呈TFA鹽之標題化合物(0.04g，38%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.91(s,1H),7.83(d,J=2.03Hz,1H),7.41-7.46 (m,1H),7.06-7.22(m,2H),4.19-4.30(m,1H),4.00-4.10(m,1H),3.61(s,3H),3.25-3.63(m,5H),1.66-2.70(m,4H)。MS(ESI+)m/z 372(M+H)+。
實例43
4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
乙醛酸乙酯(0.586g，2.87mmol)及實例11c(0.1g，0.287mmol)於乙醇(2mL)中之混合物用氯化氫(4M於1,4-二噁烷中，2.153mL，8.61mmol)處理。混合物在密封管中在120℃下加熱18小時，冷卻且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化，得到呈TFA鹽之標題化合物(0.01g，6%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.06(d,J=1.70Hz,1H),8.16(s,2H),7.83(s,1H),7.39(d,J=2.71Hz,1H),6.92-7.00(m,2H),6.74-6.81(m,2H),6.18(s,1H),3.91(d,J=7.12Hz,2H),3.61(s,3H),2.36(s,3H),0.92(t,J=7.12Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 433(M+H)+。
實例44
N-環戊基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺
向5mL小瓶中裝入實例5f(72.5mg，0.211mmol)、異氰酸酯基環戊烷(0.036mL，0.317mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.110mL，0.633mmol)、二氯甲烷(2mL)及N,N-二甲基甲醯胺(2mL)。反應混合物在環境溫度下攪拌18小時且接著在90℃下加熱72小時。在冷卻時，反應混合物分配於50%飽和氯化鈉水溶液(60mL)及二氯甲烷(60mL)之間。分離各層且水層用二氯甲烷(2×50mL)萃取。經組合之萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，含0-10%甲醇之二氯甲烷)純化以提供標題化合物(59.1mg， 62%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.85(d,J=2.37Hz,1H),7.83(d,J=2.03Hz,1H),7.63(s,1H),7.33-7.40(m,1H),7.25-7.31(m,1H),7.20(d,J=2.03Hz,1H),5.36(d,J=15.94Hz,1H),5.24(d,J=6.78Hz,1H),4.52-4.62(m,1H),4.40-4.51(m,1H),3.96(d,J=15.60Hz,1H),3.69-3.83(m,1H),3.62(s,3H),2.96(s,3H),1.54-1.72(m,2H),1.31-1.52(m,4H),1.09-1.27(m,2H)。MS(ESI+)m/z 455.1(M+H)+。
實例45
N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺
實例45根據用於製備實例44之程序製備，用異氰酸酯基乙烷取代異氰酸酯基環戊烷以提供標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.85(d,J=1.36Hz,1H),7.83(d,J=1.70Hz,1H),7.62(s,1H),7.34-7.40(m,1H),7.26-7.32(m,1H),7.19(d,J=2.37Hz,1H),5.59(s,1H),5.35(d,J=15.94Hz,1H),4.42-4.62(m,2H),3.94(d,J=15.60Hz,1H),3.59-3.66(m,3H),2.97(s,3H),2.75-2.96(m,2H),0.85(t,J=7.12Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 415.1(M+H)+。
實例46
N-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺
實例46根據用於製備實例44之程序製備，用1-氟-4-異氰酸酯基苯取代異氰酸酯基環戊烷以提供標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.91(d,J=2.37Hz,1H),7.87(s,2H),7.66(s,1H),7.38(s,2H),7.28-7.34(m,2H),7.25(d,J=2.37Hz,1H),6.95-7.02(m,2H),5.52(d,J=15.60Hz,1H),4.45-4.63(m,2H),4.07(d,J=16.62Hz,1H),3.63(s,3H),2.98(s,3H)。MS(ESI+)m/z 481.1(M+H)+。
實例47
4-丁基-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
丁醛(0.079g，1.097mmol)及實例42c(0.063g，0.219mmol)於二氯乙烷(1.0mL)中之混合物在密封管中用乙酸(0.126mL，2.193mmol)處理且在60℃下加熱2小時，冷卻至0℃且用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.139g，0.658mmol)逐份處理。反應混合物攪拌18小時，使混合物溫至環境溫度。混合物分配於乙酸乙酯與5%碳酸氫鈉水溶液之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，0.5-3%甲醇於二氯甲烷中)純化，得到固體，接著在9：1己烷/乙酸乙酯中濕磨以提供標題化合物(0.057g，76%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.89(s,1H),7.81(s,1H),7.40-7.45(m,1H),7.19(d,J=2.14Hz,1H),7.05-7.14(m,1H),4.19-4.24(m,2H),4.01-4.06(m,2H),3.61(s,3H),1.13-1.33(m,4H),0.76(t,J=7.02Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 344(M+H)+。
實例48
5,7-二氟-10-甲基-4-丙基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
丙醛(0.064g，1.097mmol)及實例42c(0.063g，0.219mmol)於1,2-二氯乙烷(1.0mL)中之混合物在密封管中用乙酸(0.126mL，2.193mmol)處理且在60℃下攪拌2小時，冷卻至0℃且用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.139g，0.658mmol)逐份處理。反應混合物攪拌18小時，使混合物溫至環境溫度。混合物分配於乙酸乙酯與5%碳酸氫鈉水溶液之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0.5-3%甲醇於二氯甲烷中)純化，得到固體，在9：1己烷/乙酸乙酯中濕磨以提供標題化合物(0.044g，60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.89(s,1H),7.81(s,1H),7.43(d,J= 10.68Hz,1H),7.18(s,1H),7.05-7.13(m,1H),4.17-4.25(m,1H),3.99-4.08(m,1H),3.61(s,3H),2.39-2.64(m,2H),1.07-1.43(m,2H),0.74(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 330(M+H)+。
實例49
4-(環丙基甲基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例49根據用於製備實例47之程序製備，用環丙烷甲醛取代丁醛，以提供標題化合物(0.054g，72%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.90(s,1H),7.80(s,1H),7.38-7.45(m,1H),7.18(d,J=1.83Hz,1H),7.08-7.13(m,1H),4.35(d,J=15.87Hz,1H),4.08(d,J=15.87Hz,1H),3.60(s,3H),2.61(dd,J=12.51,6.41Hz,1H),2.25(dd,J=12.51,7.02Hz,1H),0.73-0.82(m,1H),0.23-0.36(m,1H),0.10-0.20(m,1H),-0.18 - -0.08(m,1H),-0.42 - -0.30(m,1H)。MS(ESI+)m/z 342(M+H)+。
實例50
4-(5,7-二氟-10-甲基-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)丁酸甲酯
實例50根據用於製備實例47之程序製備，用4-側氧基丁酸甲酯取代丁醛，以提供標題化合物(0.064g，74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.90(s,1H),7.82(s,1H),7.43(d,J=9.77Hz,1H),7.19(s,1H),7.07-7.14(m,1H),4.17-4.23(m,1H),4.01-4.07(m,1H),3.61(s,3H),3.52(s,3H),2.59-2.68(m,2H),2.30(t,J=7.32Hz,2H),1.46-1.56(m,2H)。MS(ESI+)m/z 388(M+H)+。
實例51
5,7-二氟-10-甲基-4-(3-苯基丙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例51根據用於製備實例47之程序製備，用3-苯基丙醛取代丁醛，以提供標題化合物(0.062g，69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.89(s,1H),7.81(s,1H),7.43(dd,J=10.83,1.37Hz,1H),7.01-7.24(m,7H),4.22-4.27(m,1H),4.04-4.10(m,1H),3.61(s,3H),2.49-2.69(m,4H),1.44-1.67(m,2H)。MS(ESI+)m/z 406(M+H)+。
實例52
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-N-(鄰甲苯基)-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺
向4mL小瓶中裝入實例5f(25mg，0.073mmol)、1-異氰酸酯基-2-甲基苯(13.39mg，0.091mmol)、二異丙基乙胺(38.4μL,0.220mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1mL)。將反應混合物在80℃下加熱18小時。反應混合物濃縮且殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化以提供標題化合物(5.6mg，16%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.90(d,J=1.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.45-7.53(m,2H),7.31-7.39(m,1H),7.26(s,1H),7.02(t,J=7.2Hz,2H),6.86-6.94(m,1H),5.40-5.48(m,1H),4.51-4.56(m,2H),4.10-4.19(m,1H),3.64(s,3H),2.96(s,3H),1.76(s,3H)。MS(ESI+)m/z 477.1(M+H)+。
實例53
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸2-乙基己酯
向4mL小瓶中裝入實例5f(15mg，0.044mmol)、氯甲酸2-乙基己酯(10.10mg，0.05mmol)、二異丙基乙胺(50μL，0.287mmol)及N,N-二甲基乙醯胺(2mL)。將反應混合物在80℃下加熱18小時。向此混合物中添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(19.93mg，0.05mmol)且繼續加熱18小時。反應混合物濃縮且殘餘物 藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化以提供標題化合物(4.4mg，20.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.78-7.81(m,1H),7.59-7.60(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.27-7.31(m,1H),7.20-7.22(m,1H),5.17-5.23(m,1H),4.44-4.54(m,1H),4.12-4.19(m,1H),3.77(bs,2H),3.61-3.64(m,3H),2.90-2.94(m,3H),1.21-1.35(m,1H),0.95-1.18(m,9H),0.65-0.79(m,6H)。MS(ESI+)m/z 500.1(M+H)+。
實例54
4-異丁醯基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向4mL小瓶中裝入實例5f(15mg，0.044mmol)、異丁醯基氯(4.65mg，0.044mmol)、二異丙基乙胺(50μL，0.287mmol)及N,N-二甲基乙醯胺(2mL)。將反應混合物在80℃下加熱18小時。向此混合物中添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(19.93mg，0.05mmol)且繼續加熱18小時。反應混合物濃縮且殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化以提供標題化合物(1.3mg，7.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.83-7.87(m,1H),7.65-7.69(m,1H),7.42-7.45(m,1H),7.33-7.41(m,1H),7.20-7.26(m,1H),5.45-5.60(m,1H),4.47-4.58(m,2H),3.89-4.01(m,1H),3.63(s,3H),2.95(s,4H),1.96(s,1H),0.91-1.01(m,3H),0.44-0.55(m,2H)。MS(ESI+)m/z 414.1(M+H)+。
實例55
5,7-二氟-10-甲基-4-苯乙基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例55根據用於製備實例47之程序製備，用2-苯基乙醛取代丁醛。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純 化，得到標題化合物(0.034g，40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.91(d,J=1.22Hz,1H),7.82(s,1H),7.44(dd,J=10.38,2.14Hz,1H),7.08-7.21(m,5H),7.02(d,J=6.71Hz,2H),4.28-4.33(m,1H),4.05-4.10(m,1H),3.60(s,3H),2.67-2.78(m,2H),2.45-2.53(m,2H)。MS(ESI+)m/z 392(M+H)+。
實例56
4-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例56根據用於製備實例47之程序製備，用2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙醛取代丁醛。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化，得到不純產物，第二次純化(矽膠，0.5-3%甲醇於二氯甲烷中)，生成標題化合物(0.033g，32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.90(s,1H),7.80(s,1H),7.43(dd,J=8.70,2.59Hz,1H),7.19(d,J=2.14Hz,1H),7.08-7.16(m,1H),6.68(d,J=7.93Hz,1H),6.60(s,1H),6.39-6.49(m,1H),5.89(s,2H),4.28(d,J=15.87Hz,1H),4.05(d,J=15.87Hz,1H),3.60(s,3H),2.33-2.88(m,4H)。MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
實例57
4-((1Z,3E)-2,4-二苯基丁-1,3-二烯-1-基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例57根據用於製備實例47之程序製備，用2-苯基乙醛取代丁醛。粗材料在1mL 50/50 DMSO/甲醇中濕磨且過濾以收集黃色固體(0.013g，12%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.62(s,1H),7.60(s,1H),6.95-7.16(m,10H),6.87(d,J=15.87Hz,1H),6.67(dd,J=6.56,2.59Hz,2H),6.59(s,1H),6.50-6.56(m,1H),5.42(d,J=15.56Hz,1H),4.68(d,J=15.56Hz,1H),4.26(d,J=14.95Hz,1H),3.66(s, 3H)。MS(ESI+)m/z 492(M+H)+。
實例58
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺
實例58a
(Z)-3-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-2-羥基丙烯酸乙酯
向乙醇(15mL)及乙醚(150mL)之溶液中添加5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(14.82g，60mmol)、乙二酸二乙酯(13.15g，90mmol)及乙醇鉀(6.06g，72mmol)。反應混合物在45℃下加熱24小時。在反應期間，燒瓶用手震盪數次。冷卻後，反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用額外乙酸乙酯萃取三次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析用含10-20%乙酸乙酯之己烷溶離來純化，以生成9.5g標題化合物(產率46%)。
實例58b
4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例58a(9.5g，27.4mmol)及鐵粉(7.64g，137mmol)於乙醇(60mL)及乙酸(60mL)中之混合物在100℃下加熱1小時。固體濾出且接著用額外乙酸乙酯洗滌。溶劑在減壓下移除至初始體積之20%且混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用額外乙酸乙酯萃取數次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析用含20-40%乙酸乙酯之己烷溶離來純化，生成6.05g標題化合物。
實例58c
1-苄基-4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
含實例58b(0.88g，2.94mmol)之二甲基甲醯胺(15mL)用60%氫 化鈉(0.106g，4.41mmol，0.117g60%油分散液)處理。溶液在環境溫度下攪拌10分鐘。向此溶液添加苄基溴(0.59g，3.45mmol)。反應混合物另外攪拌2小時且接著分配於水與乙酸乙酯之間。水層用額外乙酸乙酯萃取兩次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析用含20-40%乙酸乙酯之己烷溶離來純化，生成1.07g標題化合物。
實例58d
1-苄基-4-溴-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例58c(2,5.14mmol)於二噁烷(20mL)中之混合物用含4.0M HCl之二噁烷(20mL，80mmol)處理。反應混合物在45℃下加熱18小時。濃縮混合物以移除二噁烷。殘餘物在石油醚中為漿液以獲得呈灰色固體狀之標題化合物(1.8g，4.80mmol，93%產率)。
實例58e
1-苄基-4-溴-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在環境溫度下向實例58d(5.16g，13.75mmol)於二甲基甲醯胺(100mL)中之懸浮液中添加NaH(0.660g，16.50mmol)且混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。碘甲烷(1.032mL，16.50mmol)添加至反應混合物中。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且接著分配於水與乙酸乙酯之間。水層用額外乙酸乙酯萃取兩次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析用含20-40%乙酸乙酯之己烷溶離來純化，生成標題化合物(4.23g，8.91mmol，64.8%產率)。
實例58f
1-苄基-6-甲基-7-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在氬氣氛圍下實例58e(2g，5.14mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.61g，10.3mmol)、乙酸鉀(1.11g，11.3mmol、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.235g，0.257mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.245g，0.514mmol)於二噁烷(50mL)中之混合物在90℃下攪拌16小時。混合物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌數次且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，50-75%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化以提供標題化合物(1.15g，40%產率)。
實例58g
2-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺
向實例5b(2g,10.80mmol)於DMF(60mL)中之溶液中添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1.922g，10.80mmol)且反應混合物在15℃下攪拌1小時。反應混合物用150mL 10%硫代硫酸鈉及100mL飽和碳酸氫鈉淬滅。反應混合物用乙酸乙酯萃取三次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌且濃縮為半固體。添加水且所得懸浮液在環境溫度下攪拌10分鐘。藉由過濾收集固體且在玻璃料上乾燥隔夜，生成呈棕褐色固體狀之標題化合物(2.1g，7.85mmol，72.7%產率)。
實例58h
2-溴-N-(4-氯苯基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺
在氬氣下在環境溫度下向500mL燒瓶中添加實例58g(10g，37.9mmol)、1-氯-4-碘苯(18.06g，76mmol)、PdOAc2(0.425g，1.893mmol)、xantphos(1.75g，3.03mmol)、Cs2CO3(24.67g，76mmol)及無水二噁烷(350mL)。混合物在110℃下加熱18小時。反應混合物經矽藻土過濾且用乙酸乙酯(100mL)洗滌。濃縮濾液以移除溶劑且殘餘物用乙酸乙酯(50mL)及石油醚(20mL)處理且混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。所得固體藉由過濾收集，用少量石油醚洗滌且在減壓下乾燥，生成呈黃色固體狀之標題化合物(9.6g，24.85mmol，65.6%產 率)。
實例58i
1-苄基-4-(2-((4-氯苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例58i根據用於製備實例5d之程序製備，分別用實例58h取代實例5c且用實例58f取代實例1f，以提供標題化合物。
實例58j
4-(2-((4-氯苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例58i(0.5g，0.828mmol)、苯甲醚(0.181mL，1.655mmol)及H2SO4(0.5mL，9.38mmol)於TFA(20mL，260mmol)中之混合物在90℃下加熱10小時。過量TFA在減壓下移除且殘餘物分配於水(10mL)及乙酸乙酯(20mL)之間。分離有機層且水層用額外乙酸乙酯萃取兩次(20mL)。經組合之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、繼而飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，生成呈淺色固體狀之標題化合物(0.38g，0.355mmol，42.9%產率)。
實例58k
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲酸乙酯
實例58j(0.200g，0.389mmol)、HCl(4M於二噁烷中)(4mL，16.00mmol)及三聚甲醛(0.234g，7.78mmol)於甲醇(2mL)中之混合物在微波下在130℃下加熱1.5小時。移除溶劑且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用額外乙酸乙酯萃取兩次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，生成標題化合物(0.14g，0.130mmol，33.5%產率)。
實例581
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲酸
實例58k及LiOH(0.646mL，1.293mmol)於二噁烷(3mL)中之混合物在65℃下加熱18小時。移除溶劑且添加水(20mL)。用1N HCl將水層調節至pH 3。固體過濾且乾燥，生成呈淺色固體狀之標題化合物(0.25g，0.487mmol，75%產率)。
實例58m
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺
向實例581(0.1g，0.201mmol)於無水二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加乙二醯氯(0.035mL，0.402mmol)及DMF(0.777μL，10.04μmol)且反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。將反應混合物濃縮至乾燥。殘餘物再溶解於二氯甲烷(5mL)中且用氫氧化銨(25% wt/wt於水中)(2mL，92mmol)處理且反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。過濾所得固體且用甲醇處理兩次且再次過濾以提供標題化合物(30mg，0.057mmol，28.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.23(s,1H),7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.68(s,2H),7.47(d,J=7.4Hz,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),6.35(d,J=8.6Hz,2H),5.89(m,1H),4.68-4.35(m,3H),3.59(s,3H),3.01(s,3H)。MS(ESI+)m/z 497.1(M+H)+
實例59
4-(4-氯苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺
實例59根據用於製備實例58m之程序製備，用乙胺取代氫氧化銨(25% wt/wt於水中)，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6-MeOD)：δ 8.33(t,J=5.0Hz,1H),7.93(d,J=1.6Hz,1H),7.67(s, 1H),7.47(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=9.1Hz,2H),6.36(d,J=9.1Hz,2H),6.13-5.82(m,2H),4.50(dd,J=56.8,24.0Hz,3H),3.58(s,3H),3.01(s,3H),1.25-1.14(m,3H)。MS(ESI+)m/z 525.0(M+H)+
實例60
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例59根據用於製備實例58m之程序製備，用1-甲基哌嗪取代氫氧化銨(25% wt/wt於水中)，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.34(s,1H),7.91(d,J=1.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.47(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),6.97(d,J=9.1Hz,2H),6.45(d,J=9.1Hz,2H),5.10(d,J=16.8Hz,1H),4.68-4.40(m,3H),3.69-3.40(m,7H),3.00(s,3H),2.36(s,4H),2.21(s,3H)。MS(ESI+)m/z 580.2(M+H)+
實例61
N-(2,6-二甲基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺
實例61根據用於製備實例52之程序製備，用2-異氰酸酯基-1,3-二甲基苯取代1-異氰酸酯基-2-甲基苯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6//D2O)δ 7.85(s,1H),7.62(s,1H),7.44(s,2H),7.23(s,1H),6.86-6.96(m,3H),5.31-5.40(m,1H),4.48-4.53(m,2H),4.11-4.21(m,1H),3.65(s,3H),2.95(s,3H),1.82(s,6H)。MS(ESI+)m/z 491.1(M+H)+。
實例62
N-(4-甲氧基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺
實例62根據用於製備實例52之程序製備，用1-異氰酸酯基-4-甲氧基苯取代1-異氰酸酯基-2-甲基苯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6//D2O)δ 7.86(d,J=1.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.43(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.08-7.15(m,1H),6.70-6.76(m,1H),5.43-5.54(m,1H),4.52(bs,2H),4.02-4.16(m,1H),3.65(d,J=10.2Hz,2H),2.97(s,3H)。MS(ESI+)m/z 493.0(M+H)+。
實例63
N-(4-乙基苯乙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺
實例63根據用於製備實例52之程序製備，用1-乙基-4-(2-異氰酸酯基乙基)苯取代1-異氰酸酯基-2-甲基苯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6//D2O)δ 7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.34(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.16-7.20(m,2H),7.00(d,J=8.1Hz,2H),6.88(d,J=8.0Hz,2H),5.27-5.41(m,1H),4.49(s,2H),3.93-4.01(m,1H),3.64(s,3H),3.02-3.20(m,2H),2.95(s,3H),2.53-2.58(m,2H),1.16(t,J=7.6Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 519.1(M+H)+。
實例64
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-N-丙基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺
實例64根據用於製備實例52之程序製備，用1-異氰酸酯基丙烷取代1-異氰酸酯基-2-甲基苯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6//D2O)δ 7.82(d,J=1.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.40(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.19(s,1H),5.33(s,1H),4.50(s,2H),3.94-4.05(m,1H),3.63(s,3H),2.95(s,3H),2.71-2.92(m,2H),1.25(h,J=7.3Hz,2H),0.66(t,J=7.4Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 429.1(M+H)+。
實例65
N-(3-甲氧基苄基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺
實例65根據用於製備實例52之程序製備，用1-(異氰酸酯基甲基)-3-甲氧基苯取代1-異氰酸酯基-2-甲基苯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6//D2O)δ 7.82(d,J=1.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.40(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.19(s,1H),5.33(s,1H),4.50(s,2H),3.94-4.05(m,1H),3.63(s,3H),2.95(s,3H),2.71-2.92(m,2H),1.25(h,J=7.3Hz,2H),0.66(t,J=7.4Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 507.0(M+H)+。
實例66
N-(2-氯乙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺
實例66根據用於製備實例52之程序製備，用1-氯-2-異氰酸酯基乙烷取代1-異氰酸酯基-2-甲基苯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6//D2O)δ 7.95(d,J=0.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.71(d,J=1.6Hz,1H),7.20(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),4.37(s,2H),4.13(s,2H),3.79(t,J=6.1Hz,2H),3.73(s,3H),3.69(dt,J=6.4,3.5Hz,2H),2.89(s,3H)。MS(ESI+)m/z 449.2(M+H)+。
實例67
N-(環己基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺
實例67根據用於製備實例52之程序製備，用(異氰酸酯基甲基)環己烷取代1-異氰酸酯基-2-甲基苯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6//D2O)δ 7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.40(dd, J=8.0,2.0Hz,1H),7.30(d,J=7.9Hz,1H),7.19(s,1H),5.24-5.37(m,1H),4.50(s,1H),3.96-4.08(m,1H),3.63(s,3H),2.95(s,3H),2.65-2.83(m,1H),1.45-1.58(m,3H),1.34(dd,J=13.7,1.1Hz,1H),1.09-1.27(m,1H),0.95-1.10(m,3H),0.56-0.70(m,2H)。MS(ESI+)m/z 483.1(M+H)+。
實例68
N-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺
實例68根據用於製備實例52之程序製備，用2,4-二氟-1-異氰酸酯基苯取代1-異氰酸酯基-2-甲基苯以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.90-11.98(m,1H),7.90(bs,1H),7.70(s,1H),7.33-7.52(m,4H),7.26(d,J=1.0Hz,1H),7.11-7.21(m,1H),6.88-6.97(m,1H),5.46(d,J=15.6Hz,1H),4.60(d,J=13.5Hz,1H),4.50(d,J=13.5Hz,1H),4.10(d,J=15.1Hz,1H),3.64(s,3H),2.98(s,3H)。MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)+。
實例69
N-(4-異丙基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺
實例69根據用於製備實例52之程序製備，用1-異氰酸酯基-4-異丙基苯取代1-異氰酸酯基-2-甲基苯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6//D2O)δ 7.86(d,J=1.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.43(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.25(s,1H),7.12(d,J=8.6Hz,2H),7.01(d,J=8.5Hz,2H),5.43-5.57(m,1H),4.52(s,2H),4.04-4.14(m,1H),3.64(s,3H),2.97(s,3H),2.77(dt,J=14.1,7.0Hz,1H),1.17-1.20(m,1H),1.13(d,J=6.9Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 505.2(M+H)+。
實例70
N-(2,6-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺
實例70根據用於製備實例52之程序製備，用1,3-二氟-2-異氰酸酯基苯取代1-異氰酸酯基-2-甲基苯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6//D2O)δ 7.85(d,J=1.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.40-7.45(m,2H),7.15-7.25(m,2H),6.94(t,J=8.0Hz,2H),5.45(d,J=15.2Hz,1H),4.50(d,J=4.0Hz,2H),4.08-4.16(m,1H),3.66(s,3H),2.95(s,3H)。MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)+。
實例71
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺
實例71根據用於製備實例52之程序製備，用1-氟-4-異氰酸酯基-2-(三氟甲基)苯取代1-異氰酸酯基-2-甲基苯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6//D2O)δ 7.87(d,J=1.7Hz,1H),7.73(dd,J=6.5,2.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.58(ddd,J=8.9,5.6,2.4Hz,1H),7.43(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.39(d,J=8.1Hz,1H),7.25(s,1H),7.21(d,J=9.6Hz,1H),5.49-5.56(m,1H),4.53(d,J=3.5Hz,2H),4.08-4.14(m,1H),3.64(s,3H),2.97(s,3H)。MS(ESI+)m/z 549.0(M+H)+。
實例72
4-((10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4-甲醯胺基)甲基)環己烷甲酸乙酯
實例72根據用於製備實例52之程序製備，用4-(異氰酸酯基甲基)環己烷甲酸乙酯取代1-異氰酸酯基-2-甲基苯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6//D2O)δ 7.83(d,J=1.9Hz,1H),7.59(s, 1H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.19(s,1H),5.26-5.36(m,1H),4.50(d,J=1.2Hz,2H),3.95-4.08(m,3H),3.63(s,3H),2.95(s,3H),2.68-2.83(m,2H),2.03(tt,J=12.2,3.7Hz,1H),1.75(dd,J=12.8,2.2Hz,2H),1.36-1.46(m,2H),1.06-1.19(m,6H),0.60-0.71(m,2H)。MS(ESI+)m/z 555.1(M+H)+。
實例73
N-(3-甲氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺
實例73根據用於製備實例52之程序製備，用1-異氰酸酯基-3-甲氧基丙烷取代1-異氰酸酯基-2-甲基苯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6//D2O)δ 7.83(d,J=1.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.41(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.19(s,1H),5.29-5.38(m,1H),4.50(d,J=2.0Hz,2H),3.94-4.04(m,1H),3.63(s,3H),3.15(t,J=5.9Hz,2H),3.06(s,3H),2.98-3.04(m,1H),2.95(s,3H),2.86-2.93(m,1H),1.47(p,J=6.4Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 555.1(M+H)+。
實例74
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-甲苯磺醯基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向4mL小瓶中裝入實例5f(15mg，0.04mmol)、4-甲基苯-1-磺醯氯(19mg，0.1mmol)、二異丙基乙胺(15μL，0.08mmol)及N,N-二甲基乙醯胺(0.75mL)。將反應混合物在50℃下加熱18小時。反應混合物濃縮且殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化以提供標題化合物(1.4mg，6%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.66(d,J=1.83Hz,1H),7.47-7.49(m,1H),7.41(dd,J=8.24,1.83Hz,1H),7.25(s,1H),7.22(s,1H),6.77-6.80(m,2H),6.72-6.75 (m,2H),5.21(d,J=16.48Hz,1H),4.58-4.62(m,1H),4.52(d,J=4.88Hz,1H),4.49(s,1H),3.51(s,3H),2.98(s,3H),2.15(s,3H)。MS(APCI+)m/z 498(M+H)+。
實例75
4-([1,1'-聯苯基]-4-基磺醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例75根據用於製備實例74之程序製備，用聯苯基-4-磺醯氯取代4-甲基苯-1-磺醯氯以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.66(d,J=2.14Hz,1H)7.52-7.55(m,3H)7.48(t,J=7.32Hz,2H)7.42-7.45(m,2H)7.29(s,1H)7.20-7.23(m,3H)6.93(d,J=8.54Hz,2H)5.29(d,J=16.48Hz,1H)4.48-4.63(m,3H)3.18(s,3H)2.98(s,3H)。MS(APCI+)m/z 560(M+H)+。
實例76
4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例76根據用於製備實例74之程序製備，用4-甲氧基苯-1-磺醯氯取代4-甲基苯-1-磺醯氯以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.65(d,J=2.14Hz,1H)7.47-7.50(m,1H)7.39-7.43(m,1H)7.24(s,2H)6.78(d,J=9.16Hz,2H)6.44(d,J=8.85Hz,2H)5.21(d,J=16.48Hz,1H)4.57-4.62(m,1H)4.50(s,1H)4.46-4.48(m,J=2.75Hz,1H)3.69(s,3H)3.49(s,3H)2.97(s,3H)。MS(APCI+)m/z 514(M+H)+。
實例77
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(苯基磺醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例77根據用於製備實例74之程序製備，用苯磺醯氯取代4-甲基 苯-1-磺醯氯以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.65(d,J=1.83Hz,1H)7.47-7.51(m,1H)7.41(dd,J=8.09,1.98Hz,1H)7.22-7.26(m,2H)7.21(s,1H)6.93-6.98(m,2H)6.88-6.91(m,2H)5.24(d,J=16.48Hz,1H)4.58-4.62(m,1H)4.48-4.54(m,2H)3.47(s,3H)2.97(s,3H)。MS(APCI+)m/z 484(M+H)+。
實例78
4-((2-甲氧基苯基)磺醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例78根據用於製備實例74之程序製備，用2-甲氧基苯-1-磺醯氯取代4-甲基苯-1-磺醯氯以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.74(d,J=1.83Hz,1H)7.50(s,1H)7.33-7.39(m,1H)7.26-7.30(m,2H)7.12-7.16(m,2H)6.81(d,J=8.24Hz,1H)6.72(t,J=7.48Hz,1H)5.25(d,J=16.48Hz,1H)4.54-4.59(m,1H)4.41-4.52(m,2H)3.58(s,3H)3.44(s,3H)2.99(s,3H)。MS(APCI+)m/z 514(M+H)+。
實例79
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-((4-苯氧基苯基)磺醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例79根據用於製備實例74之程序製備，用4-苯氧基苯-1-磺醯氯取代4-甲基苯-1-磺醯氯以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.70(d,J=1.83Hz,1H)7.47-7.52(m,3H)7.41(dd,J=8.24,1.83Hz,1H)7.38(s,1H)7.28(t,J=7.48Hz,1H)7.21(s,1H)7.08(d,J=7.63Hz,2H)6.91-6.94(m,2H)6.39-6.44(m,2H)5.22(d,J=16.48Hz,1H)4.58-4.63(m,1H)4.47-4.56(m,2H)3.57(s,3H)2.98(s,3H)。MS(APCI+)m/z 576(M+H)+。
實例80
4-((4-氟苯基)磺醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例80根據用於製備實例74之程序製備，用4-氟苯-1-磺醯氯取代4-甲基苯-1-磺醯氯以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.67(d,J=1.83Hz,1H)7.48-7.51(m,1H)7.42(dd,J=8.09,1.68Hz,1H)7.29(s,1H)7.25(s,1H)6.96(dd,J=8.85,5.19Hz,2H)6.76(t,J=8.85Hz,2H)5.23(d,J=16.48Hz,1H)4.57-4.63(m,1H)4.47-4.56(m,2H)3.51(s,3H)2.98(s,3H)。MS(APCI+)m/z 502(M+H)+。
實例81
4-(2-萘甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例81根據用於製備實例54之程序製備，用2-萘甲醯氯取代異丁醯氯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.96-7.99(m,1H),7.93(s,1H),7.86(s,1H),7.80(d,J=7.02Hz,1H),7.71-7.76(m,1H),7.63-7.67(m,2H),7.57-7.61(m,1H),7.46-7.53(m,2H),7.42(s,1H),7.08(dd,J=8.39,1.37Hz,1H),5.93(d,J=14.95Hz,1H),4.39-4.45(m,1H),4.31-4.38(m,1H),4.20(d,J=14.65Hz,1H),3.73(s,3H),2.77(s,3H)。MS(ESI+)m/z 498.1(M+H)+。
實例82
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯
實例12d(44.3mg，0.100mmol)及4-側氧基丁酸甲酯(58.1mg，0.500mmol)組合於四氫呋喃(1mL)中。向此懸浮液添加含1M氯化鈦(IV)之二氯甲烷(0.200mL，0.200mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌20小時且用乙酸乙酯及水分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗 滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，2-4%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物(38mg，70%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.91(d,J=2.14Hz,1 H)7.85(d,J=1.83Hz,1 H)7.69(s,1 H)7.24(dd,J=8.24,1.83Hz,1 H)7.04-7.13(m,2 H)6.81-7.02(m,3 H)5.03(t,J=7.63Hz,1 H)4.38-4.63(m,2 H)3.64(s,3 H)3.55(s,3 H)2.93(s,3 H)2.35-2.46(m,2 H)1.82-2.03(m,1 H)1.34-1.61(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 542(M+H)+。
實例83
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,7,10-五氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例83a
5-氯-N-(2,4-二氟苯基)嘧啶-4-胺
2,4-二氟苯胺(0.433g，3.36mmol)、4,5-二氯嘧啶(0.5g，3.36mmol)、碳酸銫(2.187g，6.71mmol)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.097g，0.168mmol)及二乙醯氧基鈀(0.038g，0.168mmol)之混合物組合於甲苯(4mL)中，密封，用氬氣噴氣15分鐘且在110℃下加熱18小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)，用3-巰基丙基官能化矽石處理，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，10-50%乙酸乙酯於庚烷中)純化，得到標題化合物(0.66g，81%)。
實例83b
4-(4-((2,4-二氟苯基)胺基)嘧啶-5-基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
組合實例83a(0.2g，0.828mmol)、實例1f(0.355g，0.828mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.038g，0.041mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.041g，0.141mmol)及碳酸 鈉(0.307g，2.90mmol)且用氬氣噴氣15分鐘。同時，4：1二噁烷/水溶液(4mL)用氮氣噴氣15分鐘且在氬氣下藉由注射器轉移至反應容器中。混合物在80℃下攪拌18小時，冷卻，用100mL乙酸乙酯及20mL水稀釋且經矽藻土過濾以移除元素鈀。分離濾液層。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)，用3-巰基丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，0.5-4%甲醇於二氯甲烷中)純化，得到標題化合物(0.272g，65%)。
實例83c
4-(4-((2,4-二氟苯基)胺基)嘧啶-5-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例83b(0.26g，0.512mmol)及氫氧化鋰單水合物(0.215g，5.12mmol)組合於二噁烷(4mL)及水(1.333mL)中且在50℃下加熱18小時。混合物冷卻，用水稀釋且用1M HCl將pH調節至pH 9。所得固體藉由過濾收集，用水沖洗且乾燥至恆定質量，得到標題化合物(0.171g，94%)。
實例83d
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,7,10-五氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例83c(0.03g，0.085mmol)及三聚甲醛(0.025g，0.849mmol)組合於甲醇(1.0mL)中且用氯化氫(4M於1,4-二噁烷中，1.0mL，4.00mmol)處理。混合物密封且藉由微波在130℃下加熱2小時。混合物冷卻，用乙醚稀釋且過濾以收集標題化合物之鹽酸鹽(0.0025g，7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.75(d,J=2.44Hz,1H),10.45(s,1H),8.48(s,1H),8.45(s,1H),7.77(d,J=2.75Hz,1H),7.40-7.52(m,3H),7.17(t,J=8.39Hz,1H),5.58(d,J=14.95Hz,1H),4.81(d,J=15.26Hz,1H),3.58(s,3H)。MS(ESI+)m/z 366(M+H)+。
實例84
(R)-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
實例34(13.4mg，0.026mmol)使用經改質之Berger Instruments PrepSFCTM系統經受SFC純化。Berger系統之手動型式整合有用於樣品注射之Gilson 232自動取樣器及定製用於大氣壓下的餾分收集之Cavro MiniPrepTM吸移管管理器(Olson,J.；Pan,J.；Hochlowski,J.；Searle,P.；Blanchard,D.JALA 2002,7,69-74)。定製設計之收集管頭允許收集至18×150mm管中且甲醇洗滌系統允許在餾分之間洗滌管頭以達到最大程度恢復且避免餾分交叉污染。該系統使用SFC ProNToTM軟體(版本1.5.305.15)及用於自動取樣器及餾分收集器控制之Abbott開發之Visual Basic應用來控制。出口壓力為100巴，烘箱溫度為35℃，且在ChiralPak OD-H管柱(21×250mm，5微米)上之移動相流動速率為40mL/min。樣品作為1.5mL甲醇中之溶液來注射。製備型SFC系統使用SFC ProNToTM軟體(版本1.5.305.15)及用於自動取樣器及餾分收集器控制之定製軟體來控制。基於UV信號臨限值收集餾分且在線Thermo MSQ質譜分析用於分子質量確認，其中使用正離子模式之ESI電離。使用Navigator4.0軟體及Abbott開發之Visual Basic介面獲得質譜以與SFC控制軟體通信來提供兩種白色固體(實例84，6.5mg，48%產率及實例85，6.0mg，44%產率)。首先溶離之對映異構體任意指定為R異構體(實例84)且第二個溶離之對映異構體經指定為S異構體(實例85)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.95-12.00(m,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.37(d,J=1.9Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),6.87(t,J=8.7Hz,2H),6.46-6.61(m,2H),6.18-6.29(m,1H),4.44-4.62(m,2H),3.70-4.03(m,2H),3.58(s,3H),2.93(s,3H),0.87-1.03(m,3H)。MS(ESI+)m/z 510.1(M+H)+。
實例85
(S)-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.95-12.00(m,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.37(d,J=1.9Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),6.87(t,J=8.7Hz,2H),6.46-6.61(m,2H),6.18-6.29(m,1H),4.44-4.62(m,2H),3.70-4.03(m,2H),3.58(s,3H),2.93(s,3H),0.87-1.03(m,3H)。MS(ESI+)m/z 510.1(M+H)+。
實例86
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸2-甲氧基乙酯
實例86根據用於製備實例53之程序製備，用氯甲酸2-甲氧基乙酯取代氯甲酸2-乙基己酯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.78-7.80(m,1H),7.61(s,1H),7.35-7.39(m,1H),7.33(s,1H),7.23(s,1H),5.20-5.30(m,1H),4.49(d,J=6.8Hz,2H),3.88-4.20(m,2H),3.63(s,3H),3.33-3.39(m,1H),3.12(s,2H),2.94(s,3H)。MS(ESI+)m/z 446.0(M+H)+。
實例87
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸乙酯
實例87根據用於製備實例53之程序製備，用氯甲酸乙酯取代氯甲酸2-乙基己酯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.78-7.80(m,1H),7.61(s,1H),7.35-7.39(m,1H),7.32(s,1H),7.23(s,1H),5.21-5.27(m,1H),4.49(d,J=6.8Hz,2H),4.12-4.17(m,1H),3.85-3.99(m,2H),3.63(s,3H),2.95(s,3H),1.00-1.08(m,3H)。MS(ESI+)m/z 416.1(M+H)+。
實例88
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸戊酯
實例88根據用於製備實例53之程序製備，用氯甲酸戊酯取代氯甲酸2-乙基己酯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.79(d,J=1.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.37(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.22(s,1H),5.22(d,J=15.5Hz,1H),4.44-4.54(m,2H),4.14(d,J=15.6Hz,1H),3.91(dd,J=11.9,5.4Hz,1H),3.80-3.87(m,1H),3.63(s,3H),2.94(s,3H),1.33-1.41(m,2H),1.03-1.18(m,4H),0.75(t,J=7.1Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 458.1(M+H)+。
實例89
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸4-氯丁酯
實例89根據用於製備實例53之程序製備，用氯甲酸4-氯丁酯取代氯甲酸2-乙基己酯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.80(d,J=1.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.36-7.39(m,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.23(s,1H),5.23(d,J=15.7Hz,1H),4.45-4.54(m,2H),4.15(d,J=15.8Hz,1H),3.93-3.99(m,1H),3.83-3.92(m,1H),3.63(s,3H),3.40-3.47(m,2H),2.94(s,3H),1.47-1.58(m,4H)。MS(ESI+)m/z 478.0(M+H)+。
實例90
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸萘-2-基酯
實例90根據用於製備實例53之程序製備，用氯甲酸萘-2-基酯取代氯甲酸2-乙基己酯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO- d 6 /D2O)δ 7.76-7.88(m,4H),7.71(s,1H),7.55-7.63(m,1H),7.39-7.50(m,4H),7.29-7.33(m,1H),7.07(d,J=8.9Hz,1H),5.33-5.46(m,1H),4.46-4.57(m,2H),4.27-4.38(m,1H),3.67(s,3H),2.96(s,3H)。MS(ESI+)m/z 513.9(M+H)+。
實例91
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸對甲苯酯
實例91根據用於製備實例53之程序製備，用氯甲酸對甲苯酯取代氯甲酸2-乙基己酯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.84(d,J=1.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.47-7.54(m,1H),7.42(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),6.77(d,J=8.5Hz,2H),5.30-5.37(m,1H),4.46-4.56(m,2H),4.22-4.32(m,1H),3.66(s,3H),2.95(s,3H),2.23(s,3H)。MS(ESI+)m/z 478.2(M+H)+。
實例92
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸新戊酯
實例92根據用於製備實例53之程序製備，用氯甲酸新戊酯取代氯甲酸2-乙基己酯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.81(d,J=1.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.38(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.23(s,1H),5.23(d,J=15.5Hz,1H),4.44-4.54(m,2H),4.18(d,J=15.6Hz,1H),3.63(s,3H),3.27-3.29(m,2H),2.91(s,3H),0.62-0.79(m,9H)。MS(ESI+)m/z 458.1(M+H)+。
實例93
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮 雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸苯酯
實例93根據用於製備實例53之程序製備，用氯甲酸苯酯取代氯甲酸2-乙基己酯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.85(d,J=1.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.50-7.55(m,1H),7.42(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,3H),7.14(t,J=7.3Hz,1H),6.89(dd,J=8.6,1.1Hz,2H),5.30-5.39(m,1H),4.46-4.57(m,2H),4.26-4.34(m,1H),3.66(s,3H),2.95(s,3H)。MS(ESI+)m/z 464.1(M+H)+。
實例94
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸4-氟苯酯
實例94根據用於製備實例53之程序製備，用氯甲酸4-氟苯酯取代氯甲酸2-乙基己酯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.85(d,J=1.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.50-7.57(m,1H),7.42(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.07(t,J=8.8Hz,2H),6.91-6.96(m,2H),5.31-5.38(m,1H),4.46-4.56(m,2H),4.25-4.34(m,1H),3.66(s,3H),2.95(s,3H)。MS(ESI+)m/z 482.0(M+H)+。
實例95
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸2-甲氧基苯酯
實例95根據用於製備實例53之程序製備，用氯甲酸2-甲氧基苯酯取代氯甲酸2-乙基己酯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.84(d,J=1.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.49-7.55(m,1H),7.41(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.08-7.14(m,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.83-6.86(m,2H),5.29-5.36(m,1H),4.45-4.56(m,2H),4.23-4.33(m,1H),3.67(s,3H),3.54(s,3H),2.95(s,3H)。MS (ESI+)m/z 494.1(M+H)+。
實例96
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸2-氟乙酯
實例96根據用於製備實例53之程序製備，用氯甲酸2-氟乙酯取代氯甲酸2-乙基己酯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.80(d,J=1.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.38(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=0.6Hz,1H),5.27(d,J=15.6Hz,1H),4.45-4.55(m,3H),4.34-4.39(m,1H),3.99-4.28(m,3H),3.63(s,3H),2.94(s,3H)。MS(ESI+)m/z 434.0(M+H)+。
實例97
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸4-甲氧基苯酯
實例97根據用於製備實例53之程序製備，用氯甲酸4-甲氧基苯酯取代氯甲酸2-乙基己酯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.84(d,J=1.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.46-7.56(m,1H),7.39-7.44(m,1H),7.25-7.32(m,1H),6.82(s,4H),5.30-5.39(m,1H),4.45-4.56(m,2H),4.21-4.34(m,1H),3.70(s,3H),3.66(s,3H),2.95(s,3H)。MS(ESI+)m/z 494.0(M+H)+。
實例98
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸丁-2-炔-1-基酯
實例98根據用於製備實例53之程序製備，用氯甲酸丁-2-炔-1-基酯取代氯甲酸2-乙基己酯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.80(d,J=1.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.39(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.25(s,1H),5.21-5.27(m, 1H),4.44-4.55(m,4H),4.13-4.19(m,1H),3.63(s,3H),2.95(s,3H),1.72(t,J=2.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 440.1(M+H)+。
實例99
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙醯胺
實例99a
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸
實例82(375mg，0.692mmol)及氫氧化鋰(83mg，3.5mmol)組合於二噁烷(6mL)及水(2mL)之混合物中。反應混合物於環境溫度下攪拌5小時。反應混合物用水稀釋，藉由添加1M HCl將pH調節至4且藉由乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以提供標題化合物(365mg，100%)。
實例99b
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙醯胺
實例99a(31.7mg，0.060mmol)、六氟磷酸(V)2-(6-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異(49.6mg，0.120mmol)及二異丙基乙胺(0.042mL，0.240mmol)組合於二甲基甲醯胺(1mL)中。向此溶液添加含0.5M氨水之二噁烷(0.240mL，0.120mmol)。反應混合物於環境溫度下攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯及水分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(10mM乙酸銨)，10-100%)純化以提供標題化合物(18mg，57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.91(s,1 H)7.82(d,J=1.83Hz,1 H)7.68(s,1 H)7.34(s,1 H)7.22(dd,J=8.24,1.83Hz,1 H)7.01-7.17(m,3 H)6.86-6.99 (m,2 H)6.77(s,1 H)5.01(dd,J=9.00,5.95Hz,1 H)4.38-4.55(m,2 H)3.64(s,3 H)2.93(s,3 H)2.10-2.20(m,2 H)1.87-1.98(m,1 H)1.31-1.45(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 549(M+Na)+。
實例100
4-(4-氟苯甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例100根據用於製備實例54之程序製備，用4-氟苯甲醯氯取代異丁醯氯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.83(d,J=1.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.25-7.33(m,1H),7.10(ddd,J=13.0,8.5,5.9Hz,3H),6.90-7.03(m,3H),5.66-5.88(m,1H),4.33-4.50(m,2H),4.16(d,J=16.2Hz,1H),3.69(s,3H),2.84(s,3H)。MS(ESI+)m/z 466.1(M+H)+。
實例101
4-(3-甲氧基丙醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例101根據用於製備實例54之程序製備，用3-甲氧基丙醯氯取代異丁醯氯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.86(s,1H),7.67(s,1H),7.38-7.46(m,2H),7.22-7.25(m,1H),5.48-5.61(m,1H),4.52(q,J=14.0Hz,2H),3.93-4.01(m,1H),3.64(s,3H),3.29-3.43(m,3H),3.00(s,2H),2.95(s,3H),2.33-2.43(m,1H),1.93-2.02(m,1H)。MS(ESI+)m/z 430.2(M+H)+。
實例102
4-([1,1'-聯苯基]-4-羰基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例102根據用於製備實例54之程序製備，用[1,1'-聯苯基]-4-羰基氯取代異丁醯氯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO- d 6 /D2O)δ 7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.54(d,J=7.6Hz,2H),7.39-7.46(m,4H),7.29-7.37(m,2H),7.14(d,J=8.4Hz,3H),6.99-7.06(m,1H),5.70-5.94(m,1H),4.42(d,J=5.2Hz,2H),4.14-4.22(m,1H),3.70(s,3H),2.81(s,3H)。MS(ESI+)m/z 424.0(M+H)+。
實例103
4-(3-環戊基丙醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例103根據用於製備實例54之程序製備，用3-環戊基丙醯氯取代異丁醯氯，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.86(s,1H),7.65(s,1H),7.41(dd,J=22.9,9.0Hz,2H),7.23(s,1H),5.51-5.59(m,1H),4.52(q,J=13.6Hz,2H),3.89-3.99(m,1H),3.63(s,3H),2.94(s,3H),1.83-2.10(m,2H),1.19-1.40(m,9H),0.66-0.80(m,2H)。MS(ESI+)m/z 468.2(M+H)+。
實例104
4-(2-(3-甲氧基苯基)乙醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例104根據用於製備實例54之程序製備，用2-(3-甲氧基苯基)乙醯氯取代異丁醯氯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.65-7.74(m,1H),7.39-7.49(m,2H),7.16-7.30(m,2H),6.52-6.94(m,2H),6.04-6.18(m,1H),5.49-5.61(m,1H),4.45-4.56(m,2H),3.58(s,3H),3.47(s,2H),2.95(s,4H)。MS(ESI+)m/z 492.1(M+H)+。
實例105
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-丙醯基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例105根據用於製備實例54之程序製備，用丙醯氯取代異丁醯氯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.81-7.88(m,1H),7.63-7.69(m,1H),7.37-7.45(m,2H),7.22-7.26(m,1H),5.51-5.61(m,1H),4.52(q,J=13.8Hz,2H),3.91-3.99(m,1H),3.63(s,3H),2.95(s,3H),2.13(dq,J=14.8,7.3Hz,1H),1.64-1.81(m,1H),0.72-0.87(m,3H)。MS(ESI+)m/z 400.1(M+H)+。
實例106
10-甲基-4-(3-甲基丁醯基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例106根據用於製備實例54之程序製備，用3-甲基丁醯氯取代異丁醯氯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.81-7.88(m,1H),7.63-7.69(m,1H),7.32-7.47(m,2H),7.22-7.25(m,1H),5.49-5.62(m,1H),4.47-4.59(m,2H),3.91-3.99(m,1H),3.63(s,3H),2.95(s,3H),1.90-2.01(m,1H),1.66-1.81(m,1H),0.63-0.69(m,3H),0.43-0.51(m,4H)。MS(ESI+)m/z 428.1(M+H)+。
實例107
4-(3,3-二甲基丁醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例107根據用於製備實例54之程序製備，用3,3-二甲基丁醯氯取代異丁醯氯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.85(s,1H),7.65(s,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.23(s,1H),5.57-5.64(m,1H),3.87-3.97(m,1H),4.52(q,J=13.7Hz,2H),3.63(s,3H),2.94(s,3H),1.84-2.01(m,2H),0.69(s,9H)。MS(ESI+)m/z 442.2(M+H)+。
實例108
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(2-苯基乙醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10- 三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例108根據用於製備實例54之程序製備，用2-苯基乙醯氯取代異丁醯氯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.69-7.74(m,1H),7.44(s,2H),7.24-7.28(m,2H),7.19-7.23(m,2H),6.93-7.01(m,2H),6.54-6.62(m,1H),5.49-5.57(m,1H),4.46-4.57(m,2H),3.95-4.01(m,1H),3.58(s,3H),2.96(s,5H)。MS(ESI+)m/z 462.1(M+H)+。
實例109
4-苯甲醯基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例109根據用於製備實例54之程序製備，用苯甲醯氯取代異丁醯氯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.90-7.96(m,1H),7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.20-7.34(m,2H),7.09-7.18(m,2H),7.04(d,J=7.4Hz,2H),6.92-7.01(m,1H),5.65-5.87(m,1H),4.41(d,J=5.0Hz,2H),4.11-4.21(m,1H),3.69(s,3H),2.82(s,3H)。MS(ESI+)m/z 448.0(M+H)+。
實例110
4-(4-甲氧基苯甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例110根據用於製備實例54之程序製備，用4-甲氧基苯甲醯氯取代異丁醯氯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.83(d,J=1.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.27(s,1H),7.14(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.68(d,J=8.8Hz,2H),5.72-5.92(m,1H),4.36-4.49(m,2H),4.12(d,J=14.4Hz,1H),3.68(d,J=5.3Hz,6H),2.85(s,3H)。MS(ESI+)m/z 478.1(M+H)+。
實例111
4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)-4-側氧基丁酸甲酯
實例111根據用於製備實例54之程序製備，用4-氯-4-側氧基丁酸甲酯取代異丁醯氯，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.85-7.89(m,1H),7.66-7.71(m,1H),7.42-7.47(m,2H),7.21-7.25(m,1H),5.49-5.58(m,1H),4.47-4.58(m,2H),3.93-4.01(m,1H),3.64(s,3H),3.40-3.44(m,2H),2.95(s,3H),2.28-2.49(m,2H),1.84-2.00(m,1H)。MS(ESI+)m/z 458.1(M+H)+。
實例112
4-(2,4-二氟苯甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例112根據用於製備實例54之程序製備，用2,4-二氟苯甲醯氯取代異丁醯氯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.79(s,1H),7.70(s,1H),7.29-7.38(m,1H),7.00-7.17(m,3H),6.78-6.95(m,2H),5.74-5.85(m,1H),4.33-4.47(m,2H),4.14-4.24(m,1H),3.67(s,3H),2.81(s,3H)。MS(ESI+)m/z 484.1(M+H)+。
實例113
4-(2-氟苯甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例113根據用於製備實例54之程序製備，用2-氟苯甲醯氯取代異丁醯氯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.80-7.86(m,1H),7.70(s,1H),7.58-7.64(m,1H),7.30-7.40(m,1H),7.17-7.28(m,1H),6.99-7.14(m,2H),6.83-6.99(m,2H),5.72-5.88(m,1H),4.26-4.49(m,2H),4.12-4.25(m,1H),3.68(s,3H),2.77(s,3H)。MS(ESI+)m/z 466.0(M+H)+。
實例114
4-(1-萘甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例114根據用於製備實例54之程序製備，用1-萘甲醯氯取代異丁醯氯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.74-7.81(m,1H),7.66-7.73(m,1H),7.60-7.67(m,1H),7.52-7.60(m,2H),7.38-7.49(m,2H),7.16-7.32(m,2H),6.94-7.07(m,2H),6.84-6.92(m,1H),5.89-6.00(m,1H),4.33-4.61(m,1H),4.20-4.30(m,2H),3.69(s,3H),2.59-2.76(m,3H)。MS(ESI+)m/z 498.1(M+H)+。
實例115
4-(環丙烷羰基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例115根據用於製備實例54之程序製備，用環丙烷羰基氯取代異丁醯氯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.83-7.91(m,1H),7.63-7.71(m,1H),7.39-7.47(m,2H),7.18-7.27(m,1H),5.53-5.66(m,1H),4.44-4.61(m,2H),3.89-4.05(m,1H),3.64(s,3H),2.96(s,3H),1.91-1.98(m,1H),1.18-1.32(m,1H),1.04-1.15(m,2H),0.55-0.66(m,1H)。MS(ESI+)m/z 412.1(M+H)+。
實例116
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(3-苯基丙醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例116根據用於製備實例54之程序製備，用3-苯基丙醯氯取代異丁醯氯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.83(d,J=0.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.40(d,J=9.5Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.23(s,1H),6.97-7.06(m,3H),6.76-6.84(m,2H),5.51-5.63(m,1H),4.51(q,J=13.9Hz,2H),3.89-4.01(m,1H),3.63(s, 3H),2.93(s,3H),2.61(t,J=7.8Hz,2H),2.33-2.43(m,1H),2.02-2.14(m,1H)。MS(ESI+)m/z 476.2(M+H)+。
實例117
2-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮
在氮氣下實例12d(0.4g，0.902mmol)及2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙醛(0.683g，3.61mmol)組合於四氫呋喃(9.02mL)中，冷卻至0℃且用含1M氯化鈦(IV)之二氯甲烷(3.61mL，3.61mmol)逐滴處理，生成不透明紅色溶液。溶液在環境溫度下攪拌72小時且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，0.5-5%甲醇於二氯甲烷中)純化，得到呈黃色粉末狀之標題化合物(0.45g，81%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.78(d,J=1.83Hz,1H),7.93(d,J=1.53Hz,1H),7.81-7.86(m,4H),7.76(s,1H),7.24-7.30(m,1H),7.21(dd,J=8.24,1.83Hz,1H),7.09-7.15(m,1H)6.99-7.05(m,1H),6.96(d,J=2.44Hz,1 H),6.92(d,J=8.24Hz,1H),5.44(dd,J=9.92,5.34Hz,1H),4.51-4.56(m,1H),4.44-4.48(m,1H),3.87(dd,J=13.28,5.34Hz,1H),3.66(s,3H),3.52(dd,J=13.28,10.22Hz,1H),2.98(s,3H)。MS(ESI+)m/z 615(M+H)+。
實例118
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-甲基丙醯胺
實例118根據用於製備實例99b之程序製備，用甲胺取代氨水。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(10mM乙酸銨)，20-100%)純化，得到標題化合物(22mg，68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.90 (d,J=1.22Hz,1 H)7.82(d,J=1.83Hz,1 H)7.77(q,J=4.48Hz,1 H)7.68(s,1 H)7.22(dd,J=8.24,1.83Hz,1 H)7.02-7.12(m,3 H)6.87-7.00(m,2 H)5.00(dd,J=9.00,5.95Hz,1 H)4.33-4.58(m,2 H)3.64(s,3 H)2.93(s,3 H)2.55(d,J=4.58Hz,3 H)2.07-2.22(m,2 H)1.83-2.00(m,1 H)1.31-1.48(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 563(M+Na)+.
實例119
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-N,N-二甲基丙醯胺
實例119根據用於製備實例99b之程序製備，用二甲胺取代氨水。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(10mM乙酸銨)，20-100%)純化，得到標題化合物(24mg，72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.89(s,1 H)7.83(d,J=1.83Hz,1 H)7.68(s,1 H)7.22(dd,J=8.24,2.14Hz,1 H)7.13-7.20(m,1 H)7.11(s,1 H)7.02-7.10(m,1 H)6.97(d,J=8.24Hz,1 H)6.88-6.96(m,1 H)5.03-5.12(m,1 H)4.37-4.57(m,2 H)3.64(s,3 H)2.94(s,3 H)2.87(s,3 H)2.80(s,3 H)2.28-2.46(m,2 H)1.85-1.95(m,1 H)1.37-1.52(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 577(M+Na)+.
實例120
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(3-嗎啉基-3-側氧基丙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例120根據用於製備實例99b之程序製備，用嗎啉取代氨水。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(10mM乙酸銨)，20-100%)純化，得到標題化合物(28mg，78%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.89(s,1 H)7.83(d,J=1.83Hz,1 H)7.68(s,1 H)7.22(dd,J=8.24,1.83Hz,1 H)7.03-7.16(m,3 H)6.99(d,J=8.24Hz,1 H)6.88-6.94(m,1 H) 5.08(t,J=7.63Hz,1 H)4.39-4.57(m,2 H)3.64(s,3 H)3.37-3.55(m,8 H)2.94(s,3 H)2.40-2.48(m,1 H)2.29-2.39(m,1 H)1.84-1.94(m,1 H)1.38-1.55(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 619(M+Na)+。
實例121
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙醯胺
實例121根據用於製備實例99b之程序製備，用四氫-2H-哌喃-4-胺取代氨水。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(10mM乙酸銨)，20-100%)純化，得到標題化合物(28mg，76%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.90(s,1 H)7.86(d,J=7.63Hz,1 H)7.82(d,J=1.83Hz,1 H)7.68(s,1 H)7.22(dd,J=8.24,1.83Hz,1 H)7.02-7.13(m,3 H)6.87-6.98(m,2 H)5.00(dd,J=9.16,5.80Hz,1 H)4.36-4.57(m,2 H)3.70-3.85(m,3 H)3.64(s,3 H)2.93(s,3 H)2.16(t,J=7.17Hz,2 H)1.89-2.00(m,1 H)1.58-1.73(m,2 H)1.27-1.45(m,3 H)。MS(ESI+)m/z 633(M+Na)+.
實例122
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-N'-甲基-N'-苯基丙醯肼
實例122根據用於製備實例99b之程序製備，用1-甲基-1-苯肼取代氨水。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(10mM乙酸銨)，30-100%)純化，得到標題化合物(20mg，53%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.95(d,J=1.83Hz,1 H)9.95(s,1 H)7.85(d,J=1.83Hz,1 H)7.70(s,1 H)7.25(dd,J=8.24,1.83Hz,1 H)7.13-7.19(m,3 H)6.97-7.12(m,3 H)6.83-6.92(m,1 H)6.64-6.75(m,3 H)5.05(dd,J=8.85,6.10 Hz,1 H)4.39-4.56(m,2 H)3.65(s,3 H)3.05(s,3 H)2.93(s,3 H)2.22-2.32(m,2 H)1.92-2.01(m,1 H)1.43-1.54(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 654(M+Na)+.
實例123
N-苄基-3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙醯胺
實例123根據用於製備實例99b之程序製備，用苯基甲胺取代氨水。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(10mM乙酸銨)，30-100%)純化，得到標題化合物(26mg，70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.91(d,J=2.14Hz,1 H)8.39(t,J=5.95Hz,1 H)7.83(d,J=1.83Hz,1 H)7.68(s,1 H)7.27-7.33(m,2 H)7.19-7.25(m,4 H)7.02-7.11(m,3 H)6.97(d,J=7.93Hz,1 H)6.81-6.92(m,1 H)5.02(dd,J=9.00,5.95Hz,1 H)4.38-4.57(m,2 H)4.25(d,J=5.80Hz,2 H)3.64(s,3 H)2.93(s,3 H)2.25(t,J=7.48Hz,2 H)1.91-2.02(m,1 H)1.35-1.56(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 639(M+Na)+.
實例124
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)丙醯胺
實例124根據用於製備實例99b之程序製備，用3-胺基四氫噻吩1,1-二氧化物取代氨水。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(10mM乙酸銨)，20-100%)純化，得到標題化合物(27mg，70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.92(s,1 H)8.31(dd,J=6.71,3.66Hz,1 H)7.83(s,1 H)7.68(s,1 H)7.22(dd,J=8.24,1.83Hz,1 H)7.01-7.13(m,3 H)6.88-6.98(m,2 H)4.95-5.05(m,1 H)4.38-4.55(m,3 H)3.64(s,3 H)3.36-3.44(m,1 H)3.23-3.29(m,1 H)3.06-3.18(m,1 H)2.93 (s,3 H)2.78-2.92(m,1 H)2.27-2.40(m,1 H)2.14-2.24(m,2 H)1.87-2.05(m,2 H)1.37-1.51(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 667(M+Na)+.
實例125
4-(3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
實例125根據用於製備實例99b之程序製備，用哌嗪-1-甲酸第三丁酯取代氨水。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(10mM乙酸銨)，30-100%)純化，得到標題化合物(46mg，74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.89(d,J=1.53Hz,1 H)7.83(d,J=1.83Hz,1 H)7.68(s,1 H)7.23(dd,J=8.24,1.53Hz,1 H)7.11-7.19(m,2 H)7.03-7.11(m,1 H)6.98(d,J=8.24Hz,1 H)6.87-6.95(m,1 H)5.08(t,J=7.63Hz,1 H)4.39-4.56(m,2 H)3.64(s,3 H)3.38-3.44(m,2 H)3.24-3.30(m,6 H)2.93(s,3 H)2.32-2.46(m,2 H)1.84-1.98(m,1 H)1.43-1.52(m,1 H)1.40(s,9 H)。MS(ESI+)m/z 696(M+H)+。
實例126
4-(3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
實例126根據用於製備實例99b之程序製備，用4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯取代氨水。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(10mM乙酸銨)，30-100%)純化，得到標題化合物(48mg，75%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.91(d,J=2.44Hz,1 H)7.80-7.85(m,2 H)7.68(s,1 H)7.22(dd,J=8.24,1.83Hz,1 H)7.02-7.13(m,3 H)6.88-6.98(m,2 H)5.00(dd,J=9.16,6.10Hz,1 H)4.34-4.55(m,2 H)3.76-3.86(m,2 H)3.68-3.75(m,1 H)3.64(s,3 H)2.93(s,3 H)2.73-2.88(m, 2 H)2.15(t,J=7.02Hz,2 H)1.88-1.99(m,1 H)1.61-1.73(m,2 H)1.34-1.48(m,10 H)1.11-1.27(m,2 H)。MS(ESI+)m/z 732(M+Na)+.
實例127
4-(4-氯苯基)-N-乙基-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺
實例127a
2-溴-N-(4-氯苯基)苯胺
實例127a根據用於製備實例58h之程序製備，用2-溴苯胺取代實例58g，以提供標題化合物。
實例127b
1-苄基-4-(2-((4-氯苯基)胺基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例127b根據用於製備實例5d之程序製備，分別用實例127a取代實例5c及用實例58f取代實例1f，以提供標題化合物。
實例127c
4-(2-((4-氯苯基)胺基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例127c根據用於製備實例58j之程序製備，用實例127b取代實例58i，以提供標題化合物。
實例127d
4-(4-氯苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲酸乙酯
實例127d根據用於製備實例58k之程序製備，用實例127c取代實例58j，以提供標題化合物。
實例127e
4-(4-氯苯基)-N-乙基-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺
實例127d(150mg，0.346mmol)及乙胺(25% wt/wt於乙醇中)(5mL，0.832mmol)之混合物密封且在78℃下加熱2天。反應混合物冷卻至環境溫度且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化，生成呈淺色固體狀之標題化合物(18mg，0.042mmol，12.03%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 12.37(s,1H),8.50(s,1H),7.69(d,J=4.2Hz,1H),7.43(m,3H),7.27(m,1H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.46(d,J=8.3Hz,2H),6.13(d,J=15.3Hz,1H),4.53(m,1H),3.76(s,3H),3.58(m,2H),1.32(m,3H)。MS(ESI+)m/z 433.0(M+H)+
實例128
乙酸6-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)己酯
在氮氣下在5℃下乙酸7-側氧基庚酯(0.155g，0.902mmol)及實例12d(0.1g，0.225mmol)組合於四氫呋喃(2.255mL)中且用含1M氯化鈦(IV)之二氯甲烷(0.676mL，0.676mmol)逐滴處理以提供深紅色反應混合物。反應混合物在環境溫度下攪拌18小時且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，0.5-4%甲醇於二氯甲烷中)純化，得到標題化合物(0.108g，80%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.85(s,1H),7.84(s,1H),7.67(s,1H),7.23(d,J=7.93Hz,1H),7.13(s,1H),7.04-7.10(m,1H),6.98(d,J=7.93Hz,1H),6.84(d,J=5.49Hz,2H),5.00(t,J=6.56Hz,1H),4.40-4.56(m,2H),3.92(t,J=6.56Hz,2H)3.64(s,3H),2.92(s,3H),1.96(s,3H),1.09-1.67(m,10H)。MS(ESI+)m/z 598(M+H)+。
實例129
3-(胺基甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例117(0.45g，0.732mmol)及水合肼(0.733g，14.64mmol)組合於乙醇(14.64mL)中且在回流下攪拌2小時。使溶液冷卻至環境溫度且所得白色固體藉由過濾移除。濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/10mM乙酸銨於水中，10-100%梯度)純化，得到標題化合物(0.280mg，80%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.84(s,1H),7.82(d,J=1.83Hz,1H),7.67(s,1H),7.24-7.30(m,1H),7.22(dd,J=8.09,1.98Hz,1H),7.15(s,1H),7.00-7.06(m,2H),6.89-6.95(m,1H),5.02(dd,J=8.24,6.41Hz,1H),4.41-4.55(m,2H),3.64(s,3H),3.57(s,1H),2.94(s,3H),2.69(dd,J=12.97,8.70Hz,1H),2.45(dd,J=12.97,6.26Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 485(M+H)+。
實例130
N-((((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)胺基)(二甲基胺基)亞甲基)-N-甲基甲銨
實例129(0.03g，0.062mmol)、N-((((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)胺基)(二甲基胺基)亞甲基)-N-甲基甲銨(HCTU，0.033g，0.080mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.032mL，0.186mmol)組合於DMF(0.619mL)中。向混合物中添加乙酸(10.63μL，0.186mmol)且混合物攪拌1小時且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/0.1% TFA於水中，10-100%梯度) 純化，得到呈三氟乙酸鹽之標題化合物(0.03g，78%)。1H NMR(500MHz，吡啶-d 6 )δ 13.11(s,1H),9.84(s,1H),8.08(d,J=1.47Hz,1H),7.61(s,1H),7.56(s,1H),7.43-7.49(m,2H),7.20(d,J=8.07Hz,1H),6.82-6.89(m,1H),6.74-6.79(m,1H),5.95-6.00(m,1H),4.65(s,2H),3.73(dd,J=13.48,8.71Hz,1H),3.61(s,3H),3.57(dd,J=13.48,6.33Hz,1H),3.08(s,3H),2.77(s,12H)。MS(ESI+)m/z 583(M)+.
實例131
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(3-側氧基-3-(哌嗪-1-基)丙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向實例125(40mg，0.057mmol)於二氯甲烷(1.5mL)中之混合物中添加三氟乙酸(0.50mL，6.5mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘且濃縮。向殘餘物中添加水，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節至7且對混合物音波處理5分鐘，過濾，用水洗滌且乾燥以提供標題化合物(18mg，53%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.89(s,1 H)7.83(d,J=1.83Hz,1 H)7.68(s,1 H)7.22(dd,J=8.24,1.83Hz,1 H)7.03-7.18(m,3 H)6.97(d,J=7.93Hz,1 H)6.87-6.94(m,1 H)5.08(t,J=7.63Hz,1 H)4.39-4.60(m,2 H)3.64(s,3 H)3.18-3.25(m,2 H)2.94(s,3 H)2.55-2.61(m,4 H)2.27-2.46(m,3 H)1.83-1.94(m,1 H)1.38-1.57(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 596(M+H)+。
實例132
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-(哌啶-4-基)丙醯胺
向實例126(42mg，0.059mmol)於二氯甲烷(1.5mL)中之混合物中添加三氟乙酸(0.50mL，6.5mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(10mM乙酸 銨)，20-100%梯度)純化以提供標題化合物(15mg，42%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.77-7.86(m,2 H)7.68(s,1 H)7.22(dd,J=8.24,1.83Hz,1 H)7.01-7.13(m,3 H)6.85-6.99(m,2 H)5.00(dd,J=9.16,6.10Hz,1 H)4.38-4.56(m,2 H)3.57-3.67(m,4 H)3.39-3.52(m,1 H)2.90-2.99(m,5 H)2.51-2.58(m,2 H)2.15(t,J=7.17Hz,2 H)1.89-1.97(m,1 H)1.62-1.72(m,2 H)1.36-1.46(m,1 H)1.20-1.35(m,2 H)。MS(ESI+)m/z 610(M+H)+。
實例133
二乙酸4-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丁烷-1,2-二基酯
在氮氣下在5℃下二乙酸5-側氧基戊烷-1,2-二基酯(0.182g，0.902mmol)及實例12d(0.1g，0.225mmol)組合於四氫呋喃(2.2mL)中且用含1M氯化鈦(IV)之甲苯(0.676mL，0.676mmol)逐滴處理。反應混合物在環境溫度下攪拌18小時且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/0.1% TFA於水中，10-100%梯度)純化，得到標題化合物(0.038g，26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.87(s,1H),7.83-7.87(m,1H),7.69(s,1H),7.22-7.28(m,1H),6.96-7.18(m,3H),6.69-6.87(m,2H),5.01(t,J=6.71Hz,1H),4.78-4.92(m,1H),4.40-4.56(m,2H),3.85-4.08(m,2H),3.64(s,3H),2.92(s,3H),1.95(s,3H),1.88(s,3H),1.30-1.79(m,4H)。MS(ESI+)m/z 628(M+H)+。
實例134
5-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)戊酸甲酯
在氮氣下在5℃下6-側氧基己酸甲酯(0.130g，0.902mmol)及實例 12d(0.1g，0.225mmol)組合於四氫呋喃(2.3mL)中且用含1M氯化鈦(IV)(0.676mL，0.676mmol)之二氯甲烷逐滴處理。反應混合物在環境溫度下攪拌18小時且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/0.1% TFA於水中，10-100%梯度)純化，得到標題化合物(0.069g，54%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.84(d,J=1.83Hz,1H),7.85(d,J=1.53Hz,1H),7.68(s,1H),7.24(dd,J=8.24,1.83Hz,1H),7.13(d,J=2.44Hz,1H),7.03-7.11(m,1H),6.98(d,J=8.24Hz,1H),6.76-6.88(m,2H),4.99(t,J=7.32Hz,1H),4.42-4.55(m,2H),3.64(s,3H),3.54(s,3H),2.92(s,3H),2.19(t,J=6.71Hz,2H),1.21-1.66(m,6H)。MS(ESI+)m/z 570(M+H)+。
實例135
(2-(((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯
2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸(0.022g，0.124mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.032mL，0.186mmol)及六氟磷酸(V)2-(6-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異(HCTU，0.028g，0.068mmol)組合於N,N-二甲基甲醯胺(0.619mL)中且在環境溫度下攪拌15分鐘。向此溶液添加逐滴實例129(0.03g，0.062mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.619mL)中之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/10mM乙酸銨於水中，10-100%梯度)純化，得到標題化合物(0.02g，50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.93(s,1H),7.82(m,1H),7.81(d,J=1.83Hz,1H),7.69(s,1H),7.33-7.46(m,1H),7.20(dd,J=8.24,1.83 Hz,1H),7.12(s,1H),6.93-7.09(m,4H),5.20(dd,J=8.39,6.26Hz,1H),4.39-4.53(m,2H),3.65(s,3H),3.53(d,J=6.10Hz,2H),2.92(s,3H),2.82-2.91(m,2H),2.48-2.51(m,9H)。MS(ESI+)m/z 640(M+H)+。
實例136
4-(2,4-二氟苯基)-3-(6-羥基己基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例128之產物(0.08g，0.134mmol)及氫氧化鋰單水合物(0.056g，1.339mmol)組合於四氫呋喃(1.785mL)/水(0.892mL)中且反應混合物在50℃下攪拌2小時。反應混合物冷卻至環境溫度且分配於乙酸乙酯及水之間且藉由小心添加1M HCl水溶液將pH調節至7。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/0.1% TFA於水中，10-100%梯度)純化，得到標題化合物(0.05g，67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.83(s,1H),7.84(d,J=1.83Hz,1H),7.67(s,1H),7.23(dd,J=8.09,1.98Hz,1H),7.12(d,J=2.44Hz,1H),7.03-7.10(m,1H),6.98(d,J=8.24Hz,1H),6.78-6.89(m,2H),5.00(t,J=7.17Hz,1H),4.41-4.54(m,2H),4.32(t,J=6.56Hz,1H),3.64(s,3H),3.31(t,J=6.56Hz,2H),2.92(s,3H),1.20-1.67(m,10H)。MS(ESI+)m/z 556(M+H)+。
實例137
N-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)苯甲醯胺
實例129之產物(0.03g，0.062mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.216mL，1.238mmol)及苯甲醯氯(0.036mL，0.310mmol)組合於N,N-二甲基甲醯胺(1.238mL)中且在50℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至環境溫度且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶 液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/0.1% TFA於水中，10-100%梯度)純化，得到標題化合物(0.023g,63%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.86(d,J=2.44Hz,1H),8.55(t,J=5.49Hz,1H),7.84(d,J=1.83Hz,1H),7.81(s,1H),7.79(d,J=1.53Hz,1H),7.72(s,1H),7.44-7.56(m,4H),7.21(dd,J=8.24,1.83Hz,1H),7.02-7.12(m,2H),6.99(d,J=2.75Hz,1H),6.94(d,J=8.24Hz,1H),5.42(dd,J=9.61,5.34Hz,1H),4.40-4.55(m,2H),3.66(s,3H),2.96-3.06(m,2H),2.94(s,3H)。MS(ESI+)m/z 589(M+H)+。
實例138
1-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)-3-苯基脲
實例129之產物(0.03g，0.062mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.054mL，0.310mmol)及異氰酸苯酯(6.77μL，0.062mmol)組合於四氫呋喃(1.238mL)中且在環境溫度下攪拌30分鐘。反應混合物濃縮且殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/0.1% TFA於水中，10-100%梯度)純化以提供標題化合物(0.021g，56%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.96(d,J=2.44Hz,1H),8.71(s,1H),7.85(d,J=1.83Hz,1H),7.72(s,1H),7.41(d,J=7.63Hz,2H),7.17-7.28(m,4H),7.15(d,J=2.75Hz,1H),7.03-7.11(m,2H),6.88-6.98(m,2H),6.12(t,J=5.65Hz,1H),5.25(t,J=7.48Hz,1H),4.42-4.56(m,2H),3.65(s,3H),3.22-3.31(m,1H),3.00-3.08(m,1H),2.94(s,3H)。MS(ESI+)m/z 602(M+H)+。
實例139
2-胺基-N-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)乙醯胺
在二氯甲烷(2mL)/TFA(1.0mL)之混合物中的實例135之產物(0.01g，0.016mmol)在環境溫度下攪拌1小時，濃縮且與甲苯共沸三次以提供呈TFA鹽之標題化合物(0.01g，98%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.03(d,J=2.44Hz,1H),8.45(t,J=5.80Hz,1H),8.00(s,2H),8.00(s,1H),7.83(d,J=1.83Hz,1H),7.72(s,1H),6.92-7.40(m,5H)5.18(dd,J=9.16,5.49Hz,1H),4.40-4.55(m,2H),3.65(s,3H),3.43-3.67(m,4H),2.94(s,3H)。MS(ESI+)m/z 542(M+H)+。
實例140
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3,4-二羥基丁基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例133之產物(0.038g，0.061mmol)及氫氧化鋰(0.029g，1.211mmol)組合於四氫呋喃(1.614mL)/水(0.807mL)中且在50℃下攪拌2小時。反應混合物冷卻至環境溫度且分配於乙酸乙酯及水之間且藉由小心添加1M HCl水溶液將pH調節至7。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以提供標題化合物(0.028g，85%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.85(s,1H),7.83(d,J=1.83Hz,1H),7.67(s,1H),7.19-7.25(m,1H),7.11(dd,J=5.04,2.59Hz,1H),7.03-7.09(m,1H),6.84-6.99(m,3H),4.97-5.04(m,1H),4.43-4.53(m,2H),4.34-4.41(m,J=13.28,1.98Hz,2H),3.64(s,3H),3.10-3.30(m,3H),2.92(s,3H),1.19-1.86(m,4H)。MS(ESI+)m/z 544(M+H)+。
實例141
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺
實例141a
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11- 四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
實例141A根據用於製備實例82之程序製備，用乙醛酸乙酯取代4-側氧基丁酸甲酯，以提供呈白色固體狀之標題化合物。
實例141b
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸
向250mL圓底燒瓶中裝入實例141a(0.6446g，1.222mmol)、二噁烷(9.16mL)及水(3.05mL)，生成黃色溶液。添加氫氧化鋰水合物(0.256g，6.11mmol)。反應混合物於環境溫度下攪拌72小時。反應混合物用1N HCl淬滅。所得懸浮液攪拌15分鐘且過濾。固體用水沖洗，在環境溫度下乾燥隔夜且接著在60℃真空烘箱中乾燥72小時以提供呈黃色固體狀之標題化合物(0.5521g，90%產率)。
實例141c
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺
向250mL圓底燒瓶中裝入實例141b(0.0473g，0.095mmol)及二氯甲烷(1.894mL)，生成褐色溶液。添加乙二醯二氯(0.021mL，0.237mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(0.733μL，9.47μmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且接著冷卻至0℃。添加氫氧化銨(0.186mL，4.73mmol)。反應混合物在0℃下攪拌15分鐘且在環境溫度下攪拌隔夜。使反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。反應混合物藉由HPLC(Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(30mm×75mm)純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流動速率為50mL/min(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)。樣品注射於1.5 mL DMSO：甲醇(1：1)中以提供呈白色固體狀之標題化合物(7.0mg，15%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.96-12.01(m,1H),7.75(d,J=2.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.49-7.59(m,1H),7.30(d,J=2.7Hz,1H),7.10-7.16(m,2H),6.93-7.11(m,3H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),6.68(bs,1H),5.75(s,1H),4.36-4.50(m,2H),2.91(s,3H)。MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)+。
實例142
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-羥基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在0℃下向實例82(542mg，1.00mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中逐滴添加含1.0M氫化鋰鋁之四氫呋喃(1.00mL，1.00mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且藉由添加水(0.04mL)、15%氫氧化鈉水溶液(0.04mL)及水(0.12mL)淬滅。所得混合物攪拌20分鐘，用乙酸乙酯稀釋，經矽藻土過濾且濃縮。殘餘物用二氯甲烷濕磨以提供標題化合物(413mg，80%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.86(s,1H),7.83(d,J=1.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.22(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.11-7.05(m,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.93-6.84(m,2H),5.05-4.98(m,1H),4.53-4.42(m,2H),4.36(s,br,1H),3.64(s,3H),2.93(s,3H),1.71-1.62(m,1H),1.61-1.54(m,1H),1.50-1.42(m,1H),1.34-1.25(m,1H)。MS(ESI+)m/z 514(M+H)+。
實例143
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(3-苯氧基丙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例142(31mg，0.060mmol)、苯酚(8.5mg，0.090mmol)及三苯膦(23.6mg，0.0900mmol)組合於四氫呋喃(0.1mL)中且音波處理5分鐘。向此反應混合物添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.017mL，0.090 mmol)且對混合物音波處理6小時。反應混合物用乙酸乙酯及水分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，2-4%甲醇於二氯甲烷中)純化。自急驟層析所得之材料用含10%二氯甲烷之庚烷濕磨以提供標題化合物(18mg，51%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.89(s,1H),7.86(s,1H),7.69(s,1H),7.30-7.15(m,4H),7.12-7.04(m,1H),6.99(d,J=7.9Hz,1H),6.93-6.77(m,5H),5.13-5.05(m,1H),4.54-4.42(m,2H),3.89(s,br,2H),3.64(s,3H),2.92(s,3H),1.95-1.85(m,1H),1.84-1.71(m,2H),1.49-1.40(m,1H)。MS(ESI+)m/z 590(M+H)+。
實例144
(S)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(3-苯氧基丙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例143之產物藉由對掌性層析在Chiralpak IB管柱上，用甲醇/二氧化碳之4：6混合物溶離來純化。收集含有首先溶離之對映異構體的溶離份且濃縮。該化合物隨機指定為(S)-對映異構體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.88(s,1H),7.86(d,J=1.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.28-7.20(m,3H),7.17(s,1H),7.11-7.04(m,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.92-6.82(m,5H),5.09(t,J=7.1Hz,1H),4.55-4.42(m,2H),3.89(t,J=6.0Hz,2H),3.65(s,3H),2.92(s,3H),1.97-1.85(m,1H),1.83-1.72(m,2H),1.49-1.38(m,1H)。MS(ESI+)m/z 590(M+H)+。
實例145
(R)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(3-苯氧基丙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例143之產物藉由對掌性層析在Chiralpak IB管柱上，用甲醇/二氧化碳之4：6混合物溶離來純化。收集含有第二溶離之對映異構體 的溶離份且濃縮。該化合物隨機指定為(R)-對映異構體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.88(s,1H),7.86(d,J=1.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.28-7.20(m,3H),7.17(s,1H),7.11-7.04(m,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.92-6.80(m,5H),5.09(t,J=7.1Hz,1H),4.55-4.42(m,2H),3.89(t,J=6.0Hz,2H),3.64(s,3H),2.92(s,3H),1.95-1.84(m,1H),1.84-1.72(m,2H),1.49-1.39(m,1H)。MS(ESI+)m/z 590(M+H)+。
實例146
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例146a
4-(4-氯苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲酸
實例146a根據用於製備實例581之程序製備，用實例127d取代實例58k，以提供標題化合物。
實例146b
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向實例146a(0.12g，0.296mmol)於無水二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加乙二醯氯(0.052mL，0.591mmol)及二甲基甲醯胺(1.1μl，0.015mmol)且反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。反應混合物濃縮至乾燥且接著在真空下乾燥2小時。殘餘物再溶解於二氯甲烷(5mL)中且用1-甲基哌嗪(0.118g，1.183mmol)處理，且反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。反應混合物濃縮，生成粗標題化合物，其無需進一步純化即進入下一反應中。
實例146c
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向實例146b(100mg，0.133mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加BH3四氫呋喃(1.332mL，1.332mmol)且反應混合物在65℃下攪拌3小時。冷卻後，反應混合物用乙醇(1mL)淬滅且接著濃縮。添加3N HCl(2mL)且混合物在78℃下加熱4小時。反應混合物冷卻至環境溫度且添加5N NaOH(2mL)。混合物接著用二氯甲烷(20mL×3)萃取。經組合之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.01N碳酸銨)，25-55%梯度)純化，生成呈白色固體狀之標題化合物(22mg，0.044mmol，33%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.37(s,1H),8.50(s,1H),7.69(d,J=4.2Hz,1H),7.43(m,3H),7.27(m,1H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.46(d,J=8.3Hz,2H),6.13(d,J=15.3Hz,1H),4.53(m,1H),3.76(s,3H),3.58(m,2H),1.32(m,3H)。MS(ESI+)m/z 433.0(M+H)+。
實例147
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-甲氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例147a
甲烷磺酸3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酯
實例142(103mg，0.200mmol)、甲烷磺醯氯(0.023mL，0.30mmol)及三乙胺(0.056mL，0.40mmol)組合於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中。反應混合物於環境溫度下攪拌20小時。向此反應混合物添加甲烷磺醯氯(0.023mL，0.30mmol)及三乙胺(0.056mL，0.40mmol)且混合物在環境溫度下另外攪拌20小時。反應混合物用乙酸乙酯及水分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃 縮以提供定量產率之標題化合物。
實例147b
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-甲氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例147a(35.5mg，0.0600mmol)及含25%甲醇鈉之甲醇(0.027mL，0.12mmol)組合於四氫呋喃(1mL)中。反應混合物在60℃下加熱2小時，冷卻且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，2-4%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物(10mg，32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.91(d,J=2.2Hz,1H),7.90(d,J=1.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.29(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.20(d,J=2.6Hz,1H),7.17-7.10(m,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),5.07(t,J=7.3Hz,1H),4.59-4.48(m,2H),3.70(s,3H),3.29(t,J=6.1Hz,2H),3.19(s,3H),2.99(s,3H),1.82-1.67(m,2H),1.65-1.54(m,1H),1.43-1.32(m,1H)。MS(ESI+)m/z 528(M+H)+。
實例148
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-乙氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例148根據用於製備實例147b之程序製備，用含21%乙醇鈉之乙醇取代含25%甲醇鈉之甲醇，以提供標題化合物(16mg，49%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.86(d,J=2.4Hz,1H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.23(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.14(d,J=2.7Hz,1H),7.11-7.04(m,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.90-6.84(m,2H),5.08-4.97(m,1H),4.55-4.43(m,2H),3.64(s,3H),3.34-3.25(m,4H),2.93(s,3H),1.72-1.60(m,2H),1.58-1.48(m,1H),1.38-1.25(m,1H),1.03(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 542(M+H)+。
實例149
4-異丁基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向4mL小瓶中裝入實例5f(20mg，0.058mmol)、異丁醛(8.36mg，0.116mmol)、乙酸(0.100mL，1.747mmol)及二氯乙烷(2.0mL)。密封小瓶且混合物在80℃下加熱1小時。向此混合物中添加矽石負載之氰基硼氫化鈉(200mg，0.89mmol/g，0.178mmol)且混合物在80℃下加熱4小時。在冷卻時，過濾反應混合物且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化以提供標題化合物(16.4mg，71%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.80(s,1H),7.68(s,1H),7.56(s,1H),7.25(p,J=8.4Hz,2H),7.18(s,1H),4.43(s,2H),4.15(s,2H),3.59(s,3H),2.91(s,3H),2.76(d,J=7.1Hz,2H),1.62(dt,J=13.4,6.8Hz,1H),0.69(d,J=6.6Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 400.1(M+H)+。
實例150
4-((1-乙基哌啶-3-基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例150根據用於製備實例149之程序製備，用1-乙基哌啶-3-甲醛取代異丁醛以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.85(s,1H),7.66(d,J=1.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.24(dt,J=17.1,5.0Hz,2H),7.15(s,1H),4.43(s,2H),4.08(t,J=15.9Hz,2H),3.59(s,3H),3.19(d,J=54.0Hz,2H),3.06-2.66(m,7H),2.63(s,1H),2.35(s,1H),1.95-1.35(m,4H),0.93(s,4H)。MS(ESI+)m/z 469.1(M+H)+。
實例151
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例151根據用於製備實例149之程序製備，用二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮取代異丁醛以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.88(s,1H),7.67(d,J=1.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.27-7.17(m,3H),4.48-4.39(s,2H),3.75-4.3(m,2H)3.73-3.64(m,2H),3.59(s,3H),3.00(dd,J=11.7,2.3Hz,2H),2.90(s,3H),2.85-2.77(m,1H),1.80-1.55(m,2H),1.45-1.25(m,2H)。MS(ESI+)m/z 469.1(M+H)+。MS(ESI+)m/z 428.1(M+H)+。
實例152
4-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例152根據用於製備實例149之程序製備，用2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醛取代異丁醛以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.76(s,1H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.28-7.13(m,3H),4.41(s,2H),4.07(s,2H),3.57(d,J=16.4Hz,3H),3.45(dd,J=11.3,4.4Hz,1H),3.36(t,J=11.2Hz,1H),2.90(s,3H),2.83-2.66(m,2H),1.78(s,1H),1.39(dd,J=26.2,11.8Hz,2H),0.96(d,J=6.6Hz,6H),0.91-0.47(m,2H)。MS(ESI+)m/z 470.1(M+H)+。
實例153
4-(4-乙氧基丁-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例153根據用於製備實例149之程序製備，用4-乙氧基丁-2-酮取代異丁醛以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.65(s,1H),7.49(s,1H),7.20(d,J=18.5Hz,3H),4.41(s,2H),4.37-4.14(m,3H),3.58(s,3H),3.54-2.95(m,4H),2.90(s,3H),1.63(dd,J=13.6,6.7Hz,1H),1.51-1.41(m,1H),1.06(s,3H),0.84(s,3H)。MS(ESI+)m/z 444.1(M+H)+。
實例154
N-(2-氰基乙基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺
實例141b之儲備溶液及二異丙基乙胺(分別為0.13M及0.38M於N,N-二甲基乙醯胺中，224μL，0.03mmol 3-胺基丙腈(1.0eq)及0.09mmol二異丙基乙胺(3.0eq))、HATU(六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)(0.2M於N,N-二甲基乙醯胺中，224μL，0.045mmol，1.5eq)及3-胺基丙腈(0.40M於N,N-二甲基乙醯胺中，113μL，0.045mmol，1.5eq)自其各別來源小瓶抽出，經全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合且裝載於注射環中。反應區段注射至設定於100℃下之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中且以180μL min-1穿過反應器(10分鐘滯留時間)。在離開反應器時，反應混合物直接裝載於注射環中且藉由製備型HPLC(Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(30mm×75mm)純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流動速率為50mL/min(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)。樣品注射於1.5mL DMSO：甲醇(1：1))中以提供標題化合物(12.6mg，76%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.51-7.67(m,1H),7.33(s,1H),7.16(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.98-7.08(m,2H),6.86(d,J=8.1Hz,1H),5.86(s,1H),4.38-4.51(m,2H),3.67(s,3H),3.14(ddd,J=13.3,7.3,6.0Hz,1H),2.94-3.05(m,1H),2.93(s,3H),1.96-2.16(m,2H)。MS(ESI+)m/z 551.7(M+H)+。
實例155
2-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺基)乙酸甲酯
實例155根據用於製備實例154之程序製備，用2-胺基乙酸甲酯取代3-胺基丙腈，以提供標題化合物(12.7mg，74%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.75(d,J=2.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.51-7.61(m,1H),7.36(s,1H),7.13(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.99-7.09(m,2H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),5.88(s,1H),4.38-4.49(m,1H),3.67(s,3H),3.60(s,1H),3.48(s,2H),2.90(s,2H)。MS(ESI+)m/z 571.0(M+H)+。
實例156
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-N-苯乙基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺
實例156根據用於製備實例154之程序製備，用2-苯基乙胺取代3-胺基丙腈，以提供標題化合物(15.4mg，85%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.75(d,J=2.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.63(d,J=6.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.09-7.22(m,4H),6.98-7.10(m,2H),6.97(d,J=1.7Hz,2H),6.93-6.97(m,2H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),5.81(s,1H),4.47(d,J=13.7Hz,1H),4.40(d,J=13.6Hz,1H),3.68(s,3H),3.12(ddd,J=12.8,8.8,5.8Hz,1H),2.87-2.99(m,1H),2.81(s,3H),2.32(ddd,J=13.6,8.2,5.6Hz,1H),2.15-2.26(m,1H)。MS(ESI+)m/z 603.0(M+H)+。
實例157
N-丁基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺
實例157根據用於製備實例154之程序製備，用丁-1-胺取代3-胺基丙腈，以提供標題化合物(13.8mg，83%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.73(d,J=2.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.59-7.68(m,1H),7.32(s,1H),7.18-7.12(m,2H),6.98-7.08(m,2H),6.85(d,J= 8.1Hz,1H),5.79(s,1H),4.36-4.50(m,1H),3.67(s,3H),2.90-3.00(m,2H),2.90(s,3H),2.72(dd,J=11.6,4.9Hz,1H),0.81-1.02(m,4H),0.66(t,J=7.1Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 555.1(M+H)+。
實例158
N-環己基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺
實例158根據用於製備實例154之程序製備，用環己胺取代3-胺基丙腈，以提供標題化合物(13.1mg，75%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.48-7.58(m,1H),7.32(s,1H),7.16(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.97-7.09(m,2H),6.82(dd,J=25.9,8.2Hz,2H),5.78(s,1H),4.36-4.51(m,2H),3.67(s,3H),3.24-3.36(m,1H),2.87(s,3H),1.85(s,1H),1.34-1.55(m,4H),0.86-1.19(m,5H),0.70-0.85(m,1H)。MS(ESI+)m/z 581.0(M+H)+。
實例159
N-苄基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺
實例159根據用於製備實例154之程序製備，用苯基甲胺取代3-胺基丙腈，以提供標題化合物(13.2mg，75%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.66-7.80(m,3H),7.36(s,1H),7.13-7.17(m,1H),7.11(m,3H),7.09-6.99(m,2H),6.87(d,J=8.2Hz,1H),6.67-6.73(m,2H),5.94(s,1H),4.44-4.57(m,2H),4.27(d,J=15.3Hz,1H),3.90(d,J=15.2Hz,1H),3.65(s,3H),2.94(s,3H)。MS(ESI+)m/z 589.0(M+H)+。
實例160
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-N-(3-苯基 丙基)-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺
實例160根據用於製備實例154之程序製備，用3-苯基丙-1-胺取代3-胺基丙腈，以提供標題化合物(10.77mg，58%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.61-7.73(m,3H),7.32(s,1H),7.17-7.26(m,3H),7.09-7.17(m,2H),6.97-7.07(m,4H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),5.81(s,1H),4.32(d,J=13.7Hz,1H),4.18-4.26(m,1H),3.67(s,3H),2.85-3.03(m,1H),2.79(s,3H),2.65-2.76(m,1H),2.20(t,J=7.6Hz,2H),1.20-1.34(m,2H)。MS(ESI+)m/z 617.0(M+H)+。
實例161
4-(2,4-二氟苯基)-N-異丁基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺
實例161根據用於製備實例154之程序製備，用2-甲基丙-1-胺取代3-胺基丙腈，以提供標題化合物(12.7mg，76%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.72-7.76(m,1H),7.71(s,1H),7.66(dd,J=15.1,9.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.14(dd,J=8.2,2.3Hz,2H),6.98-7.09(m,2H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),5.82(s,1H),4.34-4.42(m,2H),3.67(s,3H),2.89(s,3H),2.83(dd,J=12.8,7.7Hz,1H),1.84(s,2H),1.27(dt,J=13.4,6.8Hz,1H),0.47(dd,J=6.6,1.8Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 555.1(M+H)+。
實例162
4-(2,4-二氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺
實例162根據用於製備實例154之程序製備，用2-胺基乙醇取代3-胺基丙腈，以提供標題化合物(11.7mg，72%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.74(d,J=2.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.54- 7.65(m,1H),7.34(s,1H),7.16(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.98-7.08(m,2H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),5.84(s,1H),4.37-4.52(m,2H),3.67(s,3H),2.86-3.08(m,7H)。MS(ESI+)m/z 543.0(M+H)+。
實例163
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-N-(噁唑-4-基甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺
實例163根據用於製備實例154之程序製備，用噁唑-4-基甲胺取代3-胺基丙腈，以提供標題化合物(7.2mg，41%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 8.14(d,J=0.9Hz,1H),7.75(d,J=2.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.57-7.67(m,1H),7.36(s,1H),7.14(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.96-7.10(m,3H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),5.90(s,1H),4.38-4.52(m,2H),3.84-4.07(m,2H),3.67(s,3H),2.92(s,3H)。MS(ESI+)m/z 580.0(M+H)+。
實例164
N-(環丙基甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺
實例164根據用於製備實例154之程序製備，用環丙基甲胺取代3-胺基丙腈，以提供標題化合物(13.8mg，83%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.74(d,J=2.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.54-7.64(m,1H),7.33(s,1H),7.15(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.97-7.08(m,2H),6.87(d,J=8.2Hz,1H),5.82(s,1H),4.37-4.50(m,2H),3.67(s,3H),2.89(s,3H),2.78-2.87(m,1H),2.60-2.73(m,1H),0.42-0.52(m,1H),0.05-0.18(m,2H),-0.21--0.14(m,2H)。MS(ESI+)m/z 553.0(M+H)+。
實例165
4-(2,4-二氟苯基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺
實例165根據用於製備實例154之程序製備，用1-胺基-2-甲基丙-2-醇取代3-胺基丙腈，以提供標題化合物(12.2mg，71%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.73-7.77(m,1H),7.72(s,1H),7.67(dd,J=12.7,6.5Hz,1H),7.38(s,1H),7.13(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.98-7.10(m,2H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),5.90(s,1H),4.35-4.48(m,2H),3.67(s,3H),2.96(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),2.88(s,3H),2.74(d,J=13.1Hz,1H),0.79(s,3H),0.60(s,3H)。MS(ESI+)m/z 571.0(M+H)+。
實例166
4-(2,4-二氟苯基)-N-(1-(羥基甲基)環丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺
實例166根據用於製備實例154之程序製備，用(1-胺基環丙基)甲醇取代3-胺基丙腈，以提供標題化合物(11.5mg，68%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.75(d,J=2.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.43-7.53(m,1H),7.30(s,1H),7.18(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.94-7.08(m,2H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),5.77(s,1H),4.36-4.53(m,2H),3.66(s,3H),3.26(d,J=11.1Hz,1H),3.08(d,J=11.1Hz,1H),2.90(s,3H),0.40-0.53(m,2H),-0.03-0.13(m,2H)。MS(ESI+)m/z 569.0(M+H)+。
實例167
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-N-(1-甲基環丙基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺
實例167根據用於製備實例154之程序製備，用1-甲基環丙胺取代3-胺基丙腈，以提供標題化合物(10.8mg，65%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.75(d,J=2.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.50(d,J=7.3Hz,1H),7.28(s,1H),7.18(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.94-7.08(m,2H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),5.73(s,1H),4.36-4.52(m,2H),3.66(s,3H),2.88(s,3H),0.93(s,3H),0.23-0.34(m,2H),0.13-0.18(m,2H)。MS(ESI+)m/z 553.0(M+H)+。
實例168
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-N-(4-苯基丁基)-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺
實例168根據用於製備實例154之程序製備，用4-苯基丁-1-胺取代3-胺基丙腈，以提供標題化合物(14.7mg，77%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 -D2O)δ 7.70-7.72(m,1H),7.69(s,1H),7.57-7.67(m,1H),7.32(s,1H),7.20-7.27(m,2H),6.98-7.19(m,6H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),5.80(s,1H),4.32-4.44(m,2H),3.67(s,3H),2.97(dt,J=13.2,6.6Hz,1H),2.87(s,3H),2.68-2.81(m,1H),2.37(t,J=7.5Hz,2H),1.11-1.25(m,2H),0.96-1.11(m,2H)。MS(ESI+)m/z 630.9(M+H)+。
實例169
4-(3,3-二甲基丁醯基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例42c之產物(0.05g，0.174mmol)、第三丁基乙醯氯(0.028g，0.209mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.126mg，0.017mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.152mL，0.870mmol)組合於二甲基乙醯胺(0.870mL)中且在50℃下攪拌18小時。反應混合物冷卻至環境溫度且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉 乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/0.1% TFA於水中，10-100%梯度)純化，得到標題化合物(0.012g，18%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.60(s,1H),7.83(s,1H),7.53(d,J=10.38Hz,1H),7.18-7.26(m,2H),5.59(d,J=14.65Hz,1H),3.87(d,J=14.95Hz,1H),3.60(s,3H),1.79-1.92(m,2H),0.70(s,9H)。MS(ESI+)m/z 386(M+H)+。
實例170
((反)-4-(10-甲基-7-(甲基磺醯基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
實例170a
(反-4-((2-溴-4-(甲基磺醯基)苯基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
2-溴-1-氟-4-(甲基磺醯基)苯(0.403g，1.592mmol)及(反-4-胺基環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.352g，1.592mmol)於二甲亞碸(12mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.32mL，1.831mmol)中之混合物在100℃下加熱4小時。反應混合物冷卻至環境溫度且分配於氯化銨水溶液及乙醚之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用含25%乙酸乙酯之己烷溶離來純化以提供標題化合物(0.390g，0.872mmol，55%產率)。
實例170b
((反)-4-((2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
實例170a(0.380g，0.849mmol)、實例1f(0.382g，0.892mmol)、氟化銫(0.387g，2.550mmol)及肆(三苯膦)鈀(0.098g，0.085mmol)於二甲氧基乙烷(20mL)及甲醇(10mL)中之混合物在氬氣氛圍下在80℃下攪拌2小時。反應混合物冷卻至環境溫度且添加過量5N氫氧化鈉溶液(8mL)。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且接著分配 於氯化銨水溶液及乙酸乙酯之間。水層用額外乙酸乙酯萃取兩次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用含2%甲醇之二氯甲烷溶離來純化以提供標題化合物(0.279g，0.543mmol，64%產率)。
((反)-4-(10-甲基-7-(甲基磺醯基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
在環境溫度下向實例170b(0.048g，0.093mmol)及三聚甲醛(0.048g，1.599mmol)於四氫呋喃(1.0mL)中之攪拌混合物中添加1M四氯化鈦於甲苯中之溶液(0.187mL，0.187mmol)。反應混合物懸浮液在環境溫度下攪拌1小時且接著分配於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉之間。用乙酸乙酯萃取水層三次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化，生成標題化合物(0.0043g，9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.83(s,1H),8.13(s,1H),7.73-7.62(m,2H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),6.62(d,J=7.7Hz,1H),4.18(s,2H),3.64(s,3H),3.26(s,3H),3.22-3.14(m,1H),3.02-2.93(m,1H),1.83-1.55(m,4H),1.52-1.25(m,11H),1.16-0.95(m,2H)。MS(ESI+)m/z 527.1(M+H)+。
實例171
4-((反)-4-胺基環己基)-10-甲基-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
含實例170c(0.0114g，0.022mmol)之二氯甲烷(1mL)用三氟乙酸(0.20mL)處理且在環境溫度下攪拌1小時。反應混合物濃縮且在真空下乾燥以提供呈三氟乙酸鹽之標題化合物(0.0113g，97%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.84(d,J=2.2Hz,1H),8.14(d,J=2.2Hz,1H),7.68(dd,J=8.5,2.3Hz,4H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.15 (d,J=2.5Hz,1H),4.12(bs,2H),3.64(s,3H),3.26(s,3H),3.09-2.90(m,2H),1.87(d,J=10.6Hz,2H),1.72(d,J=12.6Hz,2H),1.47(dd,J=23.8,11.1Hz,2H),1.29-1.18(m,2H)。MS(ESI+)m/z 427.1(M+H)+。
實例172
4-(環丙基磺醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例172根據用於製備實例74之程序製備，用環丙烷磺醯氯取代4-甲基苯-1-磺醯氯以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D20)δ 7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.32(s,1H),5.12(d,J=16.7Hz,1H),4.54(dt,J=30.5,15.1Hz,3H),3.64(s,3H),2.99(s,3H),1.76-1.64(m,1H),0.49(d,J=5.1Hz,3H),0.35-0.24(m,1H)。MS(APCI+)m/z 448.0(M+H)+。
實例173
5,7-二氟-10-甲基-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸乙酯
實例173a
5,7-二氟-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-1-甲酸第三丁酯
實例42c之產物(0.86g，2.99mmol)、二碳酸二第三丁酯(0.98g，4.49mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.018g，0.150mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.569mL，8.98mmol)組合於二甲基乙醯胺(11.98mL)中且在50℃下攪拌1小時。反應混合物冷卻至環境溫度且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以提供標題化合物(1.0g，86%)。
實例173b
5,7-二氟-10-甲基-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-1,4(3H)-二甲酸1-第三丁基4-乙酯
實例173a之產物(0.7g，1.807mmol)、氯甲酸乙酯(0.7g，6.45mmol)、六氟磷酸(V)2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異(1.0g，2.63mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.6mL，9.16mmol)組合於二甲基乙醯胺(9mL)中且在50℃下攪拌2小時。反應混合物冷卻至環境溫度且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，0-60%乙酸乙酯於庚烷中)純化，得到標題化合物(0.57g，69%)。
實例173c
5,7-二氟-10-甲基-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸乙酯
含實例173b之產物(0.57g，1.241mmol)之二氯甲烷(5mL)/TFA(5mL)在環境溫度下攪拌1小時，濃縮且與二氯甲烷共沸3次。藉由在最少體積之9：1二氯甲烷/甲醇中濕磨來純化，得到標題化合物(0.427g，96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.00(s,1H),7.90(s,1H),7.53(dd,J=10.68,1.53Hz,1H),7.25-7.33(m,2H),5.25(d,J=15.56Hz,1H),4.13(d,J=15.56Hz,1H),3.99-4.06(m,1H),3.74-3.84(m,1H),3.61(s,3H),0.99(t,J=7.17Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 360(M+H)+。
實例174
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-3-(3-(甲基胺基)丙基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例147a(35.5mg，0.0600mmol)、含2.0M甲胺之四氫呋喃(0.150mL，0.300mmol)及碳酸鉀(24.9mg，0.180mmol)組合於四氫 呋喃(1mL)中。反應混合物在60℃下加熱2小時，冷卻且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(10mM乙酸銨)，20-100%梯度)純化以提供標題化合物(19mg，60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.84(d,J=1.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.23(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.13-7.04(m,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.93-6.82(m,2H),5.05-4.97(m,1H),4.56-4.42(m,2H),3.64(s,3H),2.92(s,3H),2.45(t,J=6.1Hz,2H),2.22(s,3H),1.72-1.58(m,2H),1.54-1.42(m,1H),1.36-1.24(m,1H)。MS(ESI+)m/z 527(M+H)+。
實例175
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例175根據用於製備實例174之程序製備，用2.0M二甲胺之四氫呋喃取代含2.0M甲胺之四氫呋喃，以提供標題化合物(20mg，62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),7.84(d,J=1.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.22(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.10-7.05(m,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.93-6.83(m,2H),5.01(t,J=7.4Hz,1H),4.53-4.42(m,2H),3.64(s,3H),2.92(s,3H),2.21-2.03(m,2H),2.01(s,6H),1.72-1.60(m,1H),1.59-1.53(m,1H),1.51-1.41(m,1H),1.32-1.22(m,1H)。MS(ESI+)m/z 541(M+H)+。
實例176
4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例176根據用於製備實例146c之程序製備，用實例60取代實例146b，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.87(s,1H),7.89(s,1H),7.60(s,1H),7.46(d,J=7.9Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),6.96(d,J=8.9Hz,2H),6.43(d,J=8.9Hz,2H),5.22-5.18 (m,1H),4.66-4.34(m,3H),3.79-3.73(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.54(s,3H),3.00(s,3H),2.47-2.27(m,8H),2.17(s,3H)。MS(ESI+)m/z 566.2(M+H)+。
實例177
2-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-7-基)乙腈
實例177a
向2-(4-胺基苯基)乙腈(3.0g，22.70mmol)於用冰浴冷卻之40mL二甲基甲醯胺中之溶液中分數份添加N-溴丁二醯亞胺(4.04g，22.70mmol)。混合物在0℃下攪拌30分鐘且接著在環境溫度下攪拌1小時。添加水。沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且在真空烘箱中在40℃下乾燥，生成標題化合物(3.56g,16.9mmol，74.4%產率)。
實例177b
2-(4-胺基-3-(6-甲基-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙腈
實例177a(0.739g，3.50mmol)、實例1f(1.5g，3.50mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.080g，0.088mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(0.051g，0.175mmol)及磷酸鉀(2.230g，10.51mmol)於30mL二噁烷及10mL水中之混合物在80℃下在氮氣下加熱2小時。添加水且混合物用乙酸乙酯萃取(3X)，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由管柱層析(矽膠，0-40%乙酸乙酯/庚烷梯度)純化，生成標題化合物(0.933g，2.157mmol，61.6%產率)。
實例177c
{4-[(4-氟苯基)胺基]-3-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}乙腈
實例177b(120mg，0.277mmol)、1-溴-4-氟苯(48.6mg，0.277 mmol)、碳酸銫(226mg，0.694mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯基-2-基)膦(X-phos)(13.23mg，0.028mmol)於4mL甲苯及1mL第三丁醇中之混合物在Biotage initiator微波烘箱中在150℃下加熱40分鐘。反應混合物接著濃縮。殘餘物用1mL 4N NaOH水溶液及3mL二噁烷處理。所得混合物在微波烘箱中在80℃下加熱20分鐘。添加水且混合物用乙酸乙酯萃取(3X)，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由管柱層析(矽膠，0-10%甲醇/二氯甲烷梯度)純化以提供標題化合物(43mg，0.115mmol，41.6%產率)。
實例177d
2-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-7-基)乙腈
向實例177c(36mg,0.097mmol)及三聚甲醛(43.5mg，1.450mmol)於2mL四氫呋喃中之混合物中添加氯化鈦(IV)(193μL，0.193mmol，1.0M甲苯溶液)。深紅色混合物在環境溫度下攪拌3小時。混合物用冰浴冷卻且用水淬滅，用乙酸乙酯萃取(2X)，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由管柱層析(矽膠，0-10%甲醇/二氯甲烷梯度)純化，生成標題化合物(12mg，0.031mmol，32%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.62-11.28(m,1H),7.82(d,J=1.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.36(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),6.79-6.71(m,2H),6.47-6.34(m,2H),4.85-4.62(m,2H),4.05(s,2H),3.56(s,3H)。MS(ESI+)m/z 385.2(M+H)+。
實例178
4-(2,2-二甲基-3-(吡咯啶-1-基)丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例178根據用於製備實例149之程序製備，用2,2-二甲基-3-(吡咯啶-1-基)丙醛取代異丁醛以提供呈三氟乙酸鹽之標題化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d 5 )δ 13.69-12.65(m,1H),8.08(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),7.57(d,J=3.6Hz,2H),7.42-7.31(m,2H),4.78(s,2H),4.34(s,2H),3.64(s,3H),3.13(s,3H),3.09(s,2H),3.02(s,2H),2.20-2.85(m,4H)1.83-1.68(m,4H),0.99(s,6H)。MS(ESI+)m/z 483.1(M+H)+。
實例179
2-(3-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)吡咯啶-1-基)乙酸
實例179根據用於製備實例149之程序製備，用2-(3-側氧基吡咯啶-1-基)乙酸取代異丁醛以提供呈三氟乙酸鹽之標題化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d 5 )δ 13.47-13.38(m,1H),8.10-8.01(m,1H),7.57-7.48(m,2H),7.47-7.29(m,2H),4.73(s,2H),4.39-3.77(m,4H),3.64(s,3H),3.58-3.16(m,4H),3.12(d,J=6.6Hz,3H),2.50(s,1H),2.22-2.03(m,2H),1.37-1.22(m,1H)。MS(APCI+)m/z 471.1(M+H)+。
實例180
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(2-甲基四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例180根據用於製備實例149之程序製備，用2-甲基二氫呋喃-3(2H)-酮取代異丁醛以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d 5 )δ 13.49-13.40(m,1H),8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.60(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.54(d,J=7.7Hz,1H),7.45-7.27(m,2H),4.82-4.68(m,2H),4.68-3.92(m,5H),3.86-3.40(m,4H),3.12(s,3H),2.25-1.85(m,2H),1.36-1.14(m,3H)。MS(APCI+)m/z 428.1(M+H)+。
實例181
10-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例181根據用於製備實例149之程序製備，用1-甲基哌啶-4-酮取代異丁醛以提供呈三氟乙酸鹽之標題化合物。1H NMR(400MHz,吡啶-d 5 )δ 14.00-13.44(m,1H),8.17-7.99(m,1H),7.58-7.42(m,2H),7.42-7.28(m,2H),4.89-4.71(m,2H),4.67-4.11(m,3H),3.65(s,3H),3.53-3.30(m,2H),3.18-3.10(m,3H),2.90-2.6(m,2H),2.69(s,3H),2.27-1.52(m,4H)。MS(APCI+)m/z 441.1(M+H)+。
實例182
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例182根據用於製備實例149之程序製備，用二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮取代異丁醛以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d 5 )δ 13.52-13.29(m,1H),8.09-8.01(m,1H),7.55(d,J=7.6Hz,2H),7.52-7.28(m,2H),4.84-4.69(m,2H),4.60-3.66(m,4H),3.65-3.56(m,3H),3.53-3.16(m,2H),3.16-3.03(m,2H),2.72-2.56(m,1H),2.21-1.19(m,5H)。MS(APCI+)m/z 428.1(M+H)+。
實例183
4-((1-異丙基哌啶-4-基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例183根據用於製備實例149之程序製備，用1-異丙基哌啶-4-甲醛取代異丁醛以提供呈三氟乙酸鹽之標題化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d 5 )δ 13.69-12.65(m,1H),8.08(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),7.57(d,J=3.6Hz,2H),7.42-7.31(m,2H),4.81-4.71(m,2H),4.30-4.19(m,2H),3.64(d,J=6.9Hz,3H),3.54-3.19(m,4H),3.21(s,3H),3.06-2.88(m,2H),2.78-2.53(m,2H),1.97(dddd,J=9.6,8.6,5.4,2.1 Hz,2H),1.84-1.75(m,2H),1.18-1.02(m,6H)。MS(APCI+)m/z 483.1(M+H)+。
實例184
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(1-(2-側氧基四氫呋喃-3-基)乙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例184根據用於製備實例149之程序製備，用3-乙醯基二氫呋喃-2(3H)-酮取代異丁醛以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d 5 )δ 13.48-13.34(m,1H),8.10-8.01(m,J=2.1Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.50-7.31(m,2H),4.80-4.67(m,2H),4.40-3.98(m,4H),3.62(s,3H),3.10(s,3H),2.80-2.60(m,1H),2.46(s,3H),2.18-1.77(m,3H)。MS(APCI+)m/z 456.1(M+H)+。
實例185
4-(1-甲氧基丙-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例185根據用於製備實例149之程序製備，用1-甲氧基丙-2-酮取代異丁醛以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d 5 )δ 13.89-12.95(m,1H),8.05(d,J=1.3Hz,1H),7.56-7.44(m,3H),7.44-7.34(m,1H),4.71(d,J=12.4Hz,2H),4.63-4.06(m,2H),3.73-3.64(m,1H),3.64-3.56(m,3H),3.56-3.42(m,1H),3.40-3.27(m,1H),3.17(s,3H),3.09(d,J=5.1Hz,3H),1.27-1.12(m,3H)。MS(APCI+)m/z 416.0(M+H)+。
實例186
4-(4-甲氧基丁-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例186根據用於製備實例149之程序製備，用4-甲氧基丁-2-酮取代異丁醛以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d 5 )δ 13.63- 13.11(m,1H),8.04(d,J=2.0Hz,1H),7.57-7.36(m,4H),4.88-4.51(m,2H),4.51-3.96(m,2H),3.86-3.72(m,1H),3.62(s,3H),3.47-3.34(m,1H),3.33-3.20(m,1H),3.17-2.99(m,6H),2.06-1.87(m,1H),1.80-1.62(m,1H),1.31-1.05(m,3H)。MS(APCI+)m/z 430.0(M+H)+。
實例187
10-甲基-4-(1-甲基吡咯啶-3-基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例187根據用於製備實例149之程序製備，用1-甲基吡咯啶-3-酮取代異丁醛以提供呈三氟乙酸鹽之標題化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d 5 )δ 13.57-13.33(m,1H),8.05(d,J=1.9Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.51-7.29(m,2H),4.81-4.69(m,2H),4.69-4.06(m,3H),3.67(s,3H),3.62-3.16(m,4H),3.13(s,3H),2.92-2.74(m,3H),2.35-1.91(m,2H)。MS(APCI+)m/z 427.1(M+H)+。
實例188
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例188根據用於製備實例149之程序製備，用1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酮取代異丁醛以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d 5 )δ 13.48-13.34(m,1H),8.11-8.02(m,1H),7.67-7.59(m,1H),7.51-7.40(m,2H),7.39-7.29(m,1H),4.90-4.63(m,2H),4.54-3.64(m,4H),3.61(s,3H),3.51-3.15(m,3H),3.11(s,3H),1.83-1.44(m,4H),1.38-1.01(m,4H)。MS(APCI+)m/z 456.1(M+H)+。
實例189
10-甲基-4-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例189根據用於製備實例149之程序製備，用1-甲基氮雜環庚烷 -4-酮取代異丁醛以提供呈三氟乙酸鹽之標題化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d 5 )δ 13.83-13.26(m,1H),8.07(dd,J=18.6,1.9Hz,1H),7.55(d,J=2.5Hz,1H),7.50-7.27(m,3H),4.82-4.73(m,1H),4.66(s,2H),4.54-4.45(m,2H),3.62(s,3H),3.59-3.20(m,4H),3.06(s,3H),2.80(s,3H),2.39-1.46(m,6H)。MS(APCI+)m/z 455.2(M+H)+。
實例190
4-(1-乙基哌啶-3-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例190根據用於製備實例149之程序製備，用1-乙基哌啶-3-酮取代異丁醛以提供呈三氟乙酸鹽之標題化合物。1H NMR(400MHz,吡啶-d 5 )δ 13.83-12.95(m,1H),8.08-8.00(m,1H),7.75-7.69(m,1H),7.56(s,1H),7.49-7.35(m,2H),4.84-4.58(m,2H),4.65-3.76(m,3H),3.69(s,3H),3.47-3.19(s,2H),3.20-3.14(m,3H),3.11-2.55(m,4H),2.40-1.58(m,4H),1.16-1.02(m,3H)。MS(APCI+)m/z 455.0(M+H)+。
實例191
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例191根據用於製備實例149之程序製備，用2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醛取代異丁醛以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d 5 )δ 13.45-13.38(m,1H),8.08(d,J=2.0Hz,1H),7.66-7.60(m,1H),7.56(s,1H),7.50-7.37(m,2H),4.74(s,2H),4.33(s,2H),3.91-3.78(m,2H),3.63(s,3H),3.29-3.13(m,4H),3.11(s,3H),1.56-1.28(m,5H),1.26-1.07(m,2H)。MS(APCI+)m/z 456.1(M+H)+。
實例192
4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三 氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)苯甲腈
實例192a
4-((4-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)苯甲腈
向20mL微波小瓶中裝入4-胺基苯甲腈(0.121g，1.023mmol)、實例9a(0.2549g，1.023mmol)、二乙醯氧基鈀(9.19mg，0.041mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(0.039g，0.082mmol)、碳酸銫(0.467g，1.432mmol)、甲苯(8.5mL)及第三丁醇(1.7mL)，生成黃色懸浮液。密封該管且反應混合物在Biotage Creator中在150℃下加熱持續15分鐘固定保持時間。反應混合物經2g矽藻土SPE管柱過濾且用乙酸乙酯沖洗。濾液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(20-100%乙酸乙酯/庚烷)純化以提供標題化合物(0.100g，34%產率)。
實例192b
4-((2-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)苯甲腈
在250mL圓底燒瓶中置入含實例192a(0.100g，0.349mmol)之乙酸(3.49mL)，生成白色懸浮液。N-溴丁二醯亞胺(0.062g，0.349mmol)分2份添加，間隔10分鐘。在添加第一份N-溴丁二醯亞胺後，添加3mL二甲基甲醯胺。反應混合物於環境溫度下攪拌4小時。反應混合物用30mL 10%硫代硫酸鈉淬滅且用水稀釋。反應混合物用乙酸乙酯萃取2次。經組合之有機層用2N NaOH洗滌2次(直至水溶液pH>7)且用飽和氯化鈉水溶液洗滌1次，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(50-100%乙酸乙酯/庚烷)純化以提供呈白色固體狀之標題化合物(0.1007g，79%產率)。
實例192c
4-((2-(6-甲基-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)苯甲腈
實例192c根據用於製備實例6b之程序製備，用實例192b取代實例6a，以提供呈白色固體狀之標題化合物(0.115g，78%產率)。
實例192d
4-((2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)苯甲腈
實例192d根據用於製備實例12d之程序製備，用實例192c取代實例12c，以提供標題化合物(0.0575g，68%產率)。
實例192e
4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)苯甲腈
實例192e根據用於製備實例82之程序製備，用實例192d取代實例12d且用三聚甲醛取代4-側氧基丁酸甲酯以提供標題化合物(0.0277g，47%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.88-11.93(m,1H),7.95(d,J=1.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.48(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.34-7.46(m,4H),6.48-6.58(m,2H),5.28(d,J=16.3Hz,1H),4.71-4.42(m,3H),3.56(s,3H),3.01(s,3H)。MS(ESI+)m/z 445.2(M+H)+。
實例193
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-2-(N-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例193a
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-2-(嗎啉-4-羰基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例193a根據用於製備實例58m之程序製備，用嗎啉取代氫氧化銨(25% wt/wt於水中)，以提供標題化合物。
實例193b
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-2-(N-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例193b根據用於製備實例146c之程序製備，用實例193a取代實例146b，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.90(s,1H),7.89(s,1H),7.60(s,1H),7.49-7.41(m,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),6.42(d,J=9.0Hz,2H),5.24-5.20(m,1H),4.61-4.38(m,3H),3.80-3.71(m,1H),3.69-3.57(m,5H),3.54(s,3H),3.00(s,3H),2.46-2.36(m,4H)。MS(ESI+)m/z 553.2(M+H)+。
實例194
N-乙基-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺
實例194a
2-溴-N-(4-氟苯基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺
實例194a根據用於製備實例58h之程序製備，用1-氟-4-碘苯取代1-氯-4-碘苯，以提供標題化合物。
實例194b
1-苄基-4-(2-((4-氟苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例194b根據用於製備實例5d之程序製備，分別用實例194a取代實例5c且用實例58f取代實例1f，以提供標題化合物。
實例194c
4-(2-((4-氟苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例194c根據用於製備實例58j之程序製備，用實例194b取代實例58i，以提供標題化合物。
實例194d
4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲酸乙酯
實例194d根據用於製備實例58k之程序製備，用實例194c取代實例58j，以提供標題化合物。
實例194e
N-乙基-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺
實例194e根據用於製備實例127e之程序製備，用實例194d取代實例127d，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.15(brs,1H),8.30(t,J=5.1Hz,1H),7.94(t,J=8.2Hz,1H),7.69-7.61(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.38(d,J=7.9Hz,1H),6.88-6.77(m,2H),6.39-6.29(m,2H),6.33-5.88(m,1H),4.81-4.14(m,3H),3.58(s,3H),3.34-3.32(m,2H),3.01(s,3H),1.24-1.15(m,3H)。MS(ESI+)m/z 509.2(M+H)+。
實例195
5-環丙基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例195a
2-環丙基-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺
向5mL微波小瓶中裝入實例12b(0.2287g，0.608mmol)、環丙基酸(0.209g，2.432mmol)、碳酸銫(0.990g，3.04mmol)及二氯鈀(II)雙三苯膦(0.021g，0.030mmol)。密封該管且混合物用氮氣噴氣30分鐘。添加脫氣之二噁烷(2.53mL)及水(0.507mL)。反應混合物加熱至100℃隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。反應混合物 藉由急驟層析(10-70%乙酸乙酯/庚烷)純化以提供標題化合物(0.143g，70%產率)。
實例195b
2-溴-6-環丙基-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺
實例195b根據用於製備實例12b之程序製備，用實例195a取代實例12a，以提供呈白色固體狀之標題化合物(0.1114g，63%產率)。
實例195c
4-(3-環丙基-2-((2,4-二氟苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例195c根據用於製備實例6b之程序製備，用實例195b取代實例6a，以提供呈白色固體狀之標題化合物(0.155g，100%產率)。
實例195d
4-(3-環丙基-2-((2,4-二氟苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例195d根據用於製備實例12d之程序製備，用實例195c取代實例12c，以提供呈白色固體狀之標題化合物(0.0792g，67%產率)。
實例195e
5-環丙基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例195e根據用於製備實例82之程序製備，用實例195d取代實例12d且用三聚甲醛取代4-側氧基丁酸甲酯以提供呈白色固體狀之標題化合物(0.0609g，75%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.79-11.84(m,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.21(d,J=2.5Hz,1H),6.96-7.05(m,1H),6.95(d,J=1.8Hz,1H),6.59-6.68(m,1H),6.24-6.34(m,1H),5.76(s,2H),5.19(d,J=16.3Hz,1H),4.35-4.56(m,3H),3.59(s,3H),2.95(s,3H),2.07-2.18(m,1H),0.83-0.94 (m,1H),0.62-0.72(m,2H),0.28-0.37(m,1H)。MS(ESI+)m/z 496.1(M+H)+。
實例196
(4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
實例5f(0.262g，0.763mmol)及(4-側氧基環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.332g，1.526mmol)於二氯甲烷(17mL)中之混合物用乙酸(0.437mL，7.630mmol)處理。反應混合物在60℃下攪拌1.5小時且接著冷卻至0℃且用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.340g，1.526mmol)處理。反應混合物自0℃冰浴移除且在環境溫度下攪拌18小時。反應混合物藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅且接著用乙酸乙酯萃取三次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用含1%甲醇之二氯甲烷溶離來純化以提供呈順式異構體及反式異構體之混合物的標題化合物(0.304g，0.543mmol，74%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.87-11.77(m,2H),7.73-7.66(m,2H),7.59-7.52(m,2H),7.31-7.12(m,6H),6.81-6.70(m,1H),6.53-6.48(m,1H),4.54-4.30(m,6H),4.10-3.90(m,2H),3.67-3.57(m,6H),3.30-3.23(m,1H),3.16-3.06(m,1H),2.94(s,6H),2.78-2.68(m,1H),2.62-2.55(m,1H),1.96-1.47(m,8H),1.39-1.32(m,18H),1.26-1.13(m,6H),0.95-0.85(m,2H)。)。MS(ESI+)m/z 541.2(M+H)+。
實例197
((反)-4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
呈順式異構體及反式異構體之混合物的實例196(0.025mg，0.046mmol)藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，5-70%梯 度)純化。收集首先溶離之異構體的溶離份，濃縮且保持在真空下以移除殘餘三氟乙酸，生成標題化合物(0.008g，0.015mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.81(s,1H),7.69(s,1H),7.55(s,1H),7.24-7.21(m,1H),7.18-7.12(m,2H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),4.45(bs,4H),3.62(s,3H),3.15-3.06(m,1H),2.94(s,3H),2.58(t,J=10.9Hz,1H),1.81-1.55(m,4H),1.33(s,9H),1.20-1.16(m,2H),0.94-0.87(m,2H)。MS(ESI+)m/z 541.0(M+H)+。
實例198
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例198a
4-氯-N-(4-((甲基磺醯基)甲基)苯基)苯胺
實例198a根據用於製備實例192a之程序製備，用4-氯苯胺取代4-胺基苯甲腈，以提供標題化合物(0.255g，85%產率)。
實例198b
2-溴-N-(4-氯苯基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺
實例198b根據用於製備實例192b之程序製備，用實例198a取代實例192a，以提供呈白色固體狀之標題化合物(0.198g，61%產率)。
實例198c
4-(2-((4-氯苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例198c根據用於製備實例6b之程序製備，用實例198b取代實例6a，以提供呈白色固體狀之標題化合物(0.167g，58%產率)。
實例198d
4-(2-((4-氯苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例198d根據用於製備實例12d之程序製備，用實例198c取代實例12c，以提供呈白色固體狀之標題化合物(0.0795g，64%產率)。
實例198e
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例198e根據用於製備實例82之程序製備，用實例198d取代實例12d且用三聚甲醛取代4-側氧基丁酸甲酯以提供呈白色固體狀之標題化合物(0.0596g，73%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.86(bs,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.45(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.34(d,J=5.5Hz,2H),6.98(d,J=9.1Hz,2H),6.42(d,J=9.0Hz,2H),5.13(s,1H),4.37-4.66(m,3H),3.56(s,3H),3.00(s,3H)。MS(ESI+)m/z 454.1(M+H)+。
實例199
4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲腈
在0℃下向實例58m(50mg，0.101mmol)及三乙胺(0.028mL，0.201mmol)於四氫呋喃(1mL)中之懸浮液中逐滴添加三氟乙酸酐(0.043mL，0.302mmol)且反應混合物在環境溫度下另外攪拌60分鐘。移除溶劑且殘餘物藉由逆相HPLC(C8管柱，CH3CN/水(0.01N碳酸銨，25%-55%)純化，生成呈灰色固體狀之標題化合物(5mg，10.44μmol,10%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.36(s,1H),7.94(s,1H),7.76(s,1H),7.50(d,J=9.5Hz,1H),7.39(d,J=8.1Hz,1H),7.06(d,J=9.0Hz,2H),6.35(d,J=9.0Hz,2H),5.23-5.13(m,1H),4.70-4.47(m,3H),3.58(s,3H),3.01(s,3H)。MS(ESI+)m/z 479.0(M+H)+。
實例200
4-(2,4-二氟苯基)-3-(羥基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例200a
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
實例12d(89mg，0.20mmol)及2-側氧基乙酸乙酯(0.119mL，0.600mmol)組合於四氫呋喃(2mL)中。向此懸浮液添加含1M氯化鈦(IV)之二氯甲烷(0.400mL，0.400mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌20小時且用乙酸乙酯及水分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，2-4%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物(78mg，74%)。
實例200b
4-(2,4-二氟苯基)-3-(羥基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在0℃下向實例200a(76.0mg，0.144mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中逐滴添加含1.0M氫化鋰鋁之四氫呋喃(0.144mL，0.144mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且用乙酸乙酯及水分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，2-5%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物(45mg，64%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.90(d,J=2.1Hz,1H),7.78(d,J=1.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.60-7.49(m,1H),7.21-7.14(m,2H),7.06-6.96(m,2H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),5.18(dd,J=9.2,5.4Hz,1H),4.99(t,J=4.6Hz,1H),4.52-4.39(m,2H),3.64(s,3H),3.48-3.34(m,2H),2.93(s,3H)。MS(ESI+)m/z 486(M+H)+。
實例201
4-(4-氯苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲腈
實例201a
4-(4-氯苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲酸
實例201a根據用於製備實例581之程序製備，用實例127d取代實例58k，以提供標題化合物。
實例201b
4-(4-氯苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺
實例201b根據用於製備實例58m之程序製備，用實例201a取代實例581，以提供標題化合物。
實例201c
4-(4-氯苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲腈
實例201c根據用於製備實例199之程序製備，用實例201b取代實例58m，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.52-7.47(m,2H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.05(d,J=9.1Hz,2H),6.33(d,J=9.1Hz,2H),5.20-5.15(m,1H),4.66-4.63(m,1H),3.57(s,3H)。MS(ESI+)m/z 387.1(M+H)+。
實例202
4-(2,4-二氟苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺
實例202根據用於製備實例127e之程序製備，用實例208i取代實例127d，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.15(s,1H),8.26(d,J=4.8Hz,1H),7.82(d,J=1.7Hz,1H),7.71(s,1H), 7.29-7.22(m,1H),7.21-7.07(m,1H),7.02-6.89(m,3H),5.15(brs,1H),4.49(s,2H),3.66(s,3H),3.29-3.26(m,3H),2.96(s,3H),1.14(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 527.2(M+H)+。
實例203
4-(4-氰基苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺
實例59(100mg，0.190mmol)、六氰亞鐵(II)酸鉀三水合物(17.70mg，0.042mmol)、Pd2(dba)3(8.72mg，9.52μmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(X-Phos)(9.08mg，0.019mmol)、乙酸鈀(II)(4.28mg，0.019mmol)及Cs2CO3(93mg，0.286mmol)於二噁烷(6mL)及水(1.5mL)中之混合物密封且在微波下在130℃下加熱3小時。反應混合物經矽藻土過濾且用洗滌乙酸乙酯且接著濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.01N碳酸銨)，25-55%梯度)純化，生成呈淺色固體狀之標題化合物(8.4mg，0.016mmol，8.55%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.28(s,1H),8.35(t,J=5.0Hz,1H),7.96(d,J=1.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.52-7.49(m,1H),7.45-7.37(m,3H),6.47(d,J=7.6Hz,2H),5.98(d,J=17.0Hz,1H),4.67-4.63(m,1H),4.54(d,J=2.3Hz,1H),4.51-4.50(m,1H),3.59(s,3H),3.42-3.36(m,2H),3.02(s,3H),1.20(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 516.2(M+H)+。
實例204
(S)-2-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮
在用含0.1%二乙胺之甲醇/二氧化碳之4：6混合物溶離的(S,S)WHELK-O 1管柱(21mm×250mm，5微米)上對實例117之產物(0.019 g)進行製備型對掌性SFC分離，得到標題化合物。向此首先溶離之峰隨機指定立體化學(5.004分鐘，98% ee，5.1mg，64%回收)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.78(d,J=1.83Hz,1H),7.93(d,J=1.53Hz,1H),7.81-7.86(m,4H),7.76(s,1H),7.24-7.30(m,1H),7.21(dd,J=8.24,1.83Hz,1H),7.09-7.15(m,1H)6.99-7.05(m,1H),6.96(d,J=2.44Hz,1 H),6.92(d,J=8.24Hz,1H),5.44(dd,J=9.92,5.34Hz,1H),4.51-4.56(m,1H),4.44-4.48(m,1H),3.87(dd,J=13.28,5.34Hz,1H),3.66(s,3H),3.52(dd,J=13.28,10.22Hz,1H),2.98(s,3H)。MS(ESI+)m/z 615(M+H)+。
實例205
(R)-2-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮
在用含0.1%二乙胺之甲醇/二氧化碳之4：6混合物溶離的(S,S)WHELK-O 1管柱(21mm×250mm，5微米)上對實例117之產物(0.019g)進行製備型對掌性SFC分離，得到標題化合物。向此第二溶離之峰隨機指定立體化學(5.732分鐘，>99% ee，5.6mg，70%回收)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.78(d,J=1.83Hz,1H),7.93(d,J=1.53Hz,1H),7.81-7.86(m,4H),7.76(s,1H),7.24-7.30(m,1H),7.21(dd,J=8.24,1.83Hz,1H),7.09-7.15(m,1H)6.99-7.05(m,1H),6.96(d,J=2.44Hz,1 H),6.92(d,J=8.24Hz,1H),5.44(dd,J=9.92,5.34Hz,1H),4.51-4.56(m,1H),4.44-4.48(m,1H),3.87(dd,J=13.28,5.34Hz,1H),3.66(s,3H),3.52(dd,J=13.28,10.22Hz,1H),2.98(s,3H)。MS(ESI+)m/z 615(M+H)+。
實例206
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11- 四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-5-甲腈
實例206a
2,6-二溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲基磺醯基)甲基)苯胺
向500mL圓底燒瓶中裝入實例12a(3.000g，7.97mmol)及三氟乙酸(80mL)，生成無色溶液。反應混合物冷卻至0℃。分兩份添加N-溴丁二醯亞胺(1.419g，7.97mmol)，間隔10分鐘。移除冷浴且反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。移除溶劑且添加200mL 2N氫氧化鈉、50mL 10%硫代硫酸鈉及200mL乙酸乙酯。將反應混合物攪拌30分鐘。分離各層且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮於矽膠上。反應混合物藉由急驟層析(20-100%乙酸乙酯：庚烷)純化以提供白色固體(2.48g,68%)。
實例206b
4-(3-溴-2-((2,4-二氟苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例206b根據用於製備實例6b之程序製備，用實例206a取代實例6a，以提供呈黃色固體狀之標題化合物(0.0872g，50%產率)。
實例206c
4-(3-溴-2-((2,4-二氟苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例206c根據用於製備實例12d之程序製備，用實例206b取代實例12c，以提供呈紅色油狀之標題化合物(0.0552g，44%產率)。
實例206d
5-溴-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例206d根據用於製備實例82之程序製備，用實例206c取代實例12d，以提供呈黃色固體狀之標題化合物(0.0352g，62%產率)。
實例206e
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-5-甲腈
向2mL微波管中裝入氰化鋅(II)(0.012g，0.099mmol)及二氯雙(三苯膦)鈀(II)(4.62mg，6.59μmol)。添加實例206d(0.0352g，0.066mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(0.659mL)。密封該管且反應混合物在Biotage Creator中在200℃下加熱持續30分鐘固定保持時間.將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂及巰基丙基矽膠乾燥，過濾且濃縮。反應混合物藉由急驟層析(0-5%甲醇：二氯甲烷)純化以提供白色固體(0.0209g，66%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.95(bs,1H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.78(d,J=1.9Hz,1H),7.24(s,1H),6.99-7.20(m,1H),6.73(td,J=8.5,2.8Hz,1H),6.45(td,J=9.5,5.8Hz,1H),5.05-5.14(m,1H),4.43-4.80(m,3H),3.62(s,3H),3.02(s,3H)。MS(ESI+)m/z 481.0(M+H)+。
實例207
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例207a
4-(2-胺基-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
組合實例1f(2.0g，4.67mmol)、實例5c(1.6g，5.14mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.128g，0.14mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(0.136g，0.467mmol)及碳酸鈉(2.13g，20.1mmol)且用氮氣噴氣30分鐘。經由注射器向此混合物中添加氮氣噴氣之1,4-二噁烷(24mL)及水(6mL)。反應混合物在 60℃下攪拌5小時，冷卻至環境溫度且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用3-巰基丙基官能化之矽膠處理20分鐘，經無水硫酸鎂乾燥，經矽藻土插塞過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，0-100%乙酸乙酯於二氯甲烷中)純化。產物進一步藉由用乙醚濕磨來純化且接著在真空烘箱中在70℃下乾燥，生成2.06g(91%)標題化合物。
實例207b
6-甲基-4-(5-((甲基磺醯基)甲基)-2-(吡啶-2-基胺基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例207a(0.4g，0.824mmol)、2-溴吡啶(0.325g，2.06mmol)、二乙醯氧基鈀(0.046g，0.206mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(0.196g，0.412mmol)及碳酸銫(0.537g，1.65mmol)組合於配備有磁性攪拌棒之20-mL微波小瓶中。添加甲苯(6.6mL)及第三丁醇(1.65mL)且混合物在Biotage微波反應器中在160℃下反應1小時。重複反應順序且接著組合兩種反應混合物且經燒結漏斗過濾以移除Pd固體。濾液分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用3-巰基丙基官能化之矽膠處理20分鐘，經無水硫酸鎂乾燥，經矽藻土插塞過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，0-50%乙酸乙酯於二氯甲烷中且接著5-7%甲醇於二氯甲烷中)純化，生成0.211g(23%)標題化合物。
實例207c
6-甲基-4-(5-((甲基磺醯基)甲基)-2-(吡啶-2-基胺基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例207b(0.21g，0.373mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及水(1.7mL)中之混合物用氫氧化鋰‧H2O(0.157g，3.73mmol)及N,N,N-三甲基十六烷-1-溴化銨(0.0041g，0.011mmol)處理且在63℃下加熱3.5小 時，在環境溫度下攪拌隔夜且接著在75℃下另外加熱1.5小時。反應混合物冷卻至環境溫度且用鹽酸溶液(2N水溶液)中和。所得混合物接著分配於乙酸乙酯及水之間，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，0-25%甲醇於二氯甲烷中)純化，生成0.15g(99%)標題化合物。
實例207d
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向配備有磁性攪拌棒之5-mL微波小瓶中添加實例207c(0.15g，0.367mmol)、三聚甲醛(0.033g，1.1mmol)及乙酸(7.3mL)。對小瓶封蓋且在75℃下加熱55分鐘。第二反應混合物如下操作。向配備有磁性攪拌棒之5-mL微波小瓶中添加實例207c(0.082g，0.2mmol)、三聚甲醛(0.018g，0.6mmol)及乙酸(4mL)。對小瓶封蓋且在75℃下加熱45分鐘。將反應混合物組合且濃縮。向殘餘物中添加1,4-二噁烷(5.7mL)及氫氧化鈉溶液(4N水溶液)(1.4mL，5.67mmol)。反應混合物在60℃下加熱1小時，冷卻至環境溫度且用鹽酸溶液(2N水溶液)中和。所得混合物接著分配於乙酸乙酯及水之間且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經組合之水層用乙酸乙酯萃取直至偵測不到產物。組合有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，乙腈/水(0.1% TFA)，10-60%)純化以提供0.271g(89%)呈TFA鹽之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.84(d,J=1.53Hz,1 H),7.98(dd,J=4.88,1.22Hz,1 H),7.91(d,J=1.83Hz,1 H),7.63(s,1 H),7.43(m,1 H),7.36(d,J=7.93Hz,1 H),7.29(m,2 H),6.51(ddd,J=7.02,4.88,0.61Hz,1 H),6.16(d,J=8.24Hz,1 H),5.79(d,J=15.56Hz,1 H),4.62(d,1 H),4.52(d,1 H),4.24(d,J=15.56Hz,1 H),3.57(s,3 H),3.01(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 421.1(M+H)+。
實例208
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲酸乙酯
實例208a
4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
在-70℃下向5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(50g，215mmol)於四氫呋喃(2000mL)中之溶液中逐滴添加乙烯基-溴化鎂(800mL，644mmol)且混合物在-70℃與-60℃之間攪拌2小時。反應混合物用20% NH4Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到褐色殘餘物。此材料藉由矽膠管柱層析(用石油醚：乙酸乙酯=10：1溶離)純化，生成粗產物，該粗產物用二氯甲烷濕磨且在真空下乾燥，生成呈淺黃色固體狀之標題化合物(20g，41.1%產率)。
實例208b
4-溴-7-甲氧基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
在0℃下向實例208a(44g，194mmol)於四氫呋喃(600mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(6.98g，290mmol)。混合物攪拌1小時。接著在0℃下將4-甲基苯-1-磺醯氯(55.4g，290mmol)逐份添加至混合物中。在環境溫度下攪拌2小時後，反應混合物用20%氯化銨水溶液淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取3次且分配。經組合之有機層經乾燥(無水硫酸鈉)且過濾。在真空下濃縮濾液以提供殘餘物，自乙酸乙酯及石油醚再結晶，生成呈淺黃色固體狀之標題化合物(52g，70.4%產率)。
實例208c
4-溴-7-甲氧基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在-70℃下向實例208b(10.5g，27.5mmol)於四氫呋喃(170mL)中之溶液中添加逐滴二異丙基胺基鋰(20.7mL,41.40mmol)且反應混 合物在-70℃與-50℃之間攪拌45分鐘。在-70℃下向攪拌之所得混合物中逐滴添加氯甲酸乙酯(4.48g，41.3mmol)。反應混合物在-70℃下攪拌1.5小時，用20%氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯(150mL)萃取。經組合之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，生成粗產物，該粗產物用二氯甲烷洗滌，生成呈白色固體狀之標題化合物(10g，80%)。
實例208d
4-溴-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在環境溫度下向實例208c(32.5g，71.7mmol)及碘化鈉(16.12g，108mmol)於乙腈(554mL)中之混合物中逐滴添加氯三甲基矽烷(11.68g，108mmol)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時。水(0.685g，38.0mmol)逐滴添加至反應混合物中且混合物在65℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且過濾。沈澱物溶解於二氯甲烷中。混合物再次過濾且組合之濾液在減壓下濃縮，生成褐色固體，該固體用石油及二氯甲烷洗滌以提供呈淺黃色固體狀之標題化合物(23g，52.4mmol，73.0%產率)。
實例208e
4-溴-6-甲基-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在0℃下向實例208d(7.5g，17.07mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中分數份添加氫化鈉(0.520g，21.68mmol)且反應混合物攪拌30分鐘。在0℃下碘甲烷(3.64g，25.6mmol)逐滴添加至上述混合物中。所得混合物在環境溫度下攪拌3小時且在0℃下添加另一份碘甲烷(3.64g，25.6mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌12小時，用20%氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取3次。經組合之混合物經無水 Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析，用1：1乙酸乙酯/己烷溶離來純化以提供黃色粗產物，用甲醇洗滌，生成標題化合物(15.3g，80%產率)。
實例208f
6-甲基-7-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例208f根據用於製備實例1f之程序製備，用實例208e取代實例1e，以提供標題化合物。
實例208g
4-(2-((2,4-二氟苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例208g根據用於製備實例5d之程序製備，分別用實例12b取代實例5c且用實例208f取代實例1f，以提供標題化合物。
實例208h
4-(2-((2,4-二氟苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在環境溫度下，實例208g(0.2g，0.299mmol)於二噁烷(2mL)及乙醇(0.5mL)中之混合物用氫氧化鈉(0.747mL，1.493mmol)處理。反應混合物經2分鐘加熱至60℃。在冷卻至環境溫度後，反應混合物分配於1.0N HCl及乙酸乙酯之間。分離有機層且水層用額外乙酸乙酯萃取兩次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，生成標題化合物(0.15g，0.291mmol，97%產率)。
實例208i
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲酸乙酯
實例208i根據用於製備實例58k之程序製備，用實例208h取代實例58j，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.67(s,1H),7.84(d,J=2.14Hz,1H),7.72(s,1H),7.29(dd,J=8.24,1.83Hz,1H),7.09-7.13(m,1H),7.03(d,J=7.93Hz,1H),6.84-6.89(m,1H),6.75-6.81(m,1H),5.09(s,2H),4.49(s,2H),4.29(q,J=7.02Hz,1H),3.64(s,3H),2.96(s,3H),1.34(t,J=7.02Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 528.1(M+H)+。
實例209
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺
實例209a
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲酸
實例209a根據用於製備實例581之程序製備，用實例208i取代實例58k，以提供標題化合物。
實例209b
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺
實例209b根據用於製備實例58m之程序製備，用實例209a取代實例581，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.19(s,1H),7.82(d,J=2.14Hz,1H),7.72(s,2H),7.70(s,1H),7.53(s,1H),7.26(dd,J=8.09,1.98Hz,1H),7.05-7.11(m,1H),6.98(d,J=7.93Hz,1H),6.90-6.93(m,2H),6.75-6.81(m,1H),5.14(s,2H),4.48(s,2H),3.66(s,3H),2.95(s,3H)。MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)+。
實例210
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11- 四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲腈
實例210根據用於製備實例199之程序製備，用實例209b取代實例58m，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 13.32(s,1H),7.89(d,J=1.83Hz,1H),7.82(s,1H),7.32(dd,J=8.24,1.83Hz,1H),7.12-7.15(m,1H),7.08(d,J=8.24Hz,1H),6.83-6.88(m,1H),6.71-6.77(m,1H),4.86(s,2H),4.51(s,2H),3.65(s,3H),2.97(s,3H)。MS(ESI+)m/z 481.1(M+H)+。
實例211
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例211a
6-甲基-4-(5-((甲基磺醯基)甲基)-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)胺基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在氬氣下實例5d(0.075g，0.154mmol)、5-溴-1,2,3-三甲氧基苯(0.114g，0.463mmol)、碳酸銫(0.101g，0.309mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(XPhos)(0.0368g，0.077mmol)及乙酸鈀(II)(0.0087g，0.039mmol)於甲苯(3mL)及第三丁醇(0.75mL)中之混合物在密封管中在微波反應器中在160℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至環境溫度且經濾紙過濾。所得濾液濃縮至接近乾燥且與乙醇(2mL)、四氫呋喃(4mL)及過量5N氫氧化鈉溶液(2mL)混合。反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，接著濃縮至5mL且分配於氯化銨水溶液及乙酸乙酯之間。水相再用乙酸乙酯萃取兩次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析用含3%甲醇之二氯甲烷溶離來純化以提供標題化合物(0.020g，0.040mmol，26%產率)。
實例211b
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在環境溫度下在氬氣下實例211a(0.020g，0.040mmol)及三聚甲醛(0.006g，0.201mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物用1M四氯化鈦溶液(0.080mL，0.080mmol)處理。反應混合物懸浮液在環境溫度下攪拌1小時且接著分配於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉之間。用乙酸乙酯萃取水層三次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用甲醇濕磨，生成標題化合物(0.0026g，13%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.83(s,1H),7.92(s,1H),7.64(s,1H),7.46-7.29(m,3H),5.71(s,2H),5.49-4.66(m,2H),4.56(s,2H),3.57(s,3H),3.51(s,6H),3.45(s,3H),2.96(s,3H)。MS(ESI+)m/z 510.3(M+H)+。
實例212
4-(4-胺基環己基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例196(0.240g，0.444mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物用過量三氟乙酸(1mL)處理且在環境溫度下攪拌6小時。反應混合物濃縮且在真空下乾燥以提供固體殘餘物，該固體殘餘物分配於飽和碳酸鈉溶液及乙酸乙酯之間。水相再用乙酸乙酯萃取兩次且用二氯甲烷萃取兩次。經組合之有機萃取物用硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物用乙酸乙酯濕磨且過濾，生成標題化合物(0.0066g，0.015mmol，45%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ 11.80(bs,1H),7.68(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.27-7.09(m,3H),4.44-4.39(m,2H),4.18(s,2H),3.10(bs,2H),3.61(s,3H),2.90(s,3H),2.82-2.42(m,2H),1.68-1.45(m,4H),1.36-1.17(m,3H),0.88-0.81(m,1H)。MS(ESI+)m/z 440.8(M+H)+。
實例213
4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例213a
4-(2-((3,5-二氟吡啶-2-基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例207a、2-溴-3,5-二氟吡啶(0.245g，1.263mmol)、二乙醯氧基鈀(0.032g，0.143mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(0.137g，0.287mmol)及碳酸銫(0.374g，1.148mmol)組合於配備有磁性攪拌棒之20-mL微波小瓶中。添加甲苯(4.4mL)及第三丁醇(1.1mL)且反應混合物在Biotage微波反應器中在160℃下反應1小時。反應混合物冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯及水稀釋且經塑膠燒結漏斗過濾以移除Pd固體。濾液傾入分液漏斗中且分離各層。有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，0-70%乙酸乙酯於二氯甲烷中)純化，生成0.229g(71%)標題化合物。
實例213b
4-(2-((3,5-二氟吡啶-2-基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向含實例213a(0.2129g，0.356mmol)之四氫呋喃(8mL)中添加四丁基氟化銨(0.28g，1.07mmol)。反應混合物在60℃下加熱45分鐘，冷卻至環境溫度，分配於乙酸乙酯與水之間，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，0-8%甲醇於二氯甲烷中)純化，生成呈混合物之標題化合物。其進一步藉由急驟層析(矽膠，40-75%乙酸乙酯於二氯甲烷中，具有2-4%甲醇作為添加劑)純化，生成0.116g(73%)標題化合物。
實例213c
4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
向配備有磁性攪拌棒之5-mL微波小瓶中添加實例213b(0.116g，0.261mmol)、三聚甲醛(0.024g，0.783mmol)及乙酸(4.5mL)。對小瓶封蓋且在75℃下加熱50分鐘。反應混合物冷卻至環境溫度，在真空下濃縮，用1,4-二噁烷(6mL)稀釋，用氫氧化鈉溶液(4M水溶液，1.3mL，5.22mmol)處理且在75℃下加熱1小時。反應混合物冷卻至環境溫度，在真空下濃縮，於水中成漿且用鹽酸溶液(2N水溶液)中和。藉由過濾收集固體且用額外水(20mL)沖洗。固體藉由逆相HPLC(C18，乙腈/水(0.1% TFA)，10-70%)純化以提供0.09g(61%)呈TFA鹽之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.87(s,1 H),8.06(d,J=1.83Hz,1 H),7.83(s,1 H),7.67(s,1 H),7.59(m,1 H),7.29(d,J=7.93Hz,1 H),7.25(d,J=1.53Hz,1 H),7.13(d,J=8.24Hz,1 H),5.95(s,1 H),4.52(s,2 H),4.20(s,1 H),3.62(s,3 H),2.96(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 457.1(M+H)+。
實例214
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-苯基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例12d(66.5mg，0.150mmol)及苯甲醛(0.076mL，0.75mmol)組合於四氫呋喃(2mL)中。向此懸浮液中添加含1M氯化鈦(IV)之甲苯(0.300mL，0.300mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌72小時且用乙酸乙酯及水分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，2-4%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物(65mg，82%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.04(d,J=2.0Hz,1H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.68(s, 1H),7.28(d,J=2.6Hz,1H),7.18-7.00(m,7H),6.89-6.79(m,3H),6.47(s,1H),4.39-4.29(m,2H),3.66(s,3H),2.70(s,3H)。MS(ESI+)m/z 532(M+H)+。
實例215
(R)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-苯基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例214之產物藉由對掌性層析在用含0.1%二乙胺之甲醇/二氧化碳之4：6混合物溶離的(S,S)WHELK-O 1管柱(21×250mm，5微米)上純化。收集首先溶離之對映異構體的溶離份且濃縮。分離之化合物隨機指定為(R)對映異構體。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.04(d,J=2.0Hz,1H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.28(d,J=2.6Hz,1H),7.18-7.00(m,7H),6.89-6.79(m,3H),6.47(s,1H),4.39-4.29(m,2H),3.66(s,3H),2.70(s,3H)。MS(ESI+)m/z 532(M+H)+。
實例216
(S)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-苯基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例214之產物藉由對掌性層析在用含0.1%二乙胺之甲醇/二氧化碳之4：6混合物溶離的(S,S)WHELK-O 1管柱(21×250mm，5微米)上純化。收集第二溶離之對映異構體的溶離份且濃縮。分離之化合物隨機指定為(S)對映異構體。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.04(d,J=2.0Hz,1H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.28(d,J=2.6Hz,1H),7.18-7.00(m,7H),6.89-6.79(m,3H),6.47(s,1H),4.39-4.29(m,2H),3.66(s,3H),2.70(s,3H)。MS(ESI+)m/z 532(M+H)+。
實例217
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(萘-1-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在氮氣下實例12d(0.06g，0.135mmol)及1-萘甲醛(0.148mL，1.082mmol)組合於四氫呋喃(1.353mL)中且用含1M氯化鈦(IV)之甲苯(1.082mL，1.082mmol)處理。反應混合物在70℃下加熱24小時，冷卻至環境溫度且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，1-5%甲醇於二氯甲烷中)純化，得到標題化合物(0.015g，19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.07(s,1H),8.75(d,J=8.85Hz,1H),7.86(d,J=7.93Hz,1H),7.69-7.75(m,3H),7.61(d,J=8.54Hz,1H),7.55(t,J=7.32Hz,1H),7.38(d,J=1.53Hz,1H),7.24(d,J=2.44Hz,1H),7.11-7.19(m,1H),6.98(t,J=7.63Hz,1H),6.65-6.73(m,2H),6.60(d,J=7.02Hz,1H),6.37-6.45(m,1H),6.30(d,J=7.93Hz,1H),4.20-4.34(m,2H),3.66(s,3H),2.59(s,3H)。MS(ESI+)m/z 582(M+H)+。
實例218
4-(2,4-二氟苯基)-(3,3-2H2)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例218根據用於製備實例82之程序製備，用甲醛-d 2取代4-側氧基丁酸甲酯，以提供呈黃色固體狀之標題化合物(0.0352g，62%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.85(s,1H),7.86(d,J=2.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.27(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.18(d,J=2.5Hz,1H),7.08(ddd,J=12.4,9.0,3.1Hz,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),6.80-6.88(m,1H),6.76(td,J=9.4,5.9Hz,1H),4.50(bs,2H),3.63(s,3H),2.96(s,3H)。MS(ESI+)m/z 458.1(M+H)+。
實例219
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-新戊基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在氮氣下實例12d(0.06g，0.135mmol)及3,3-二甲基丁醛(0.081g，0.812mmol)組合於四氫呋喃(1.353mL)中且用含1M氯化鈦(IV)之甲苯(0.812mL，0.812mmol)逐滴處理。反應混合物在60℃下攪拌2小時，冷卻至環境溫度且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，30-60%之含3：1乙酸乙酯/乙醇之庚烷)純化，得到標題化合物(0.010g，14%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11：81(s,1H),7.91(d,J=1.53Hz,1H),7.68(s,1H),7.25(dd,J=8.09,1.68Hz,1H),7.16(d,J=2.44Hz,1H),7.06-7.13(m,1H),6.98(d,J=7.93Hz,1H),6.73-6.80(m,1H),6.53-6.60(m,1H),5.19(dd,J=7.32,4.88Hz,1H),4.45-4.56(m,2H),3.63(s,3H),2.94(s,3H),1.67(dd,J=13.73,4.88Hz,1H),1.20(dd,J=13.73,7.63Hz,1H),0.89(s,9H)。MS(ESI+)m/z 526(M+H)+。
實例220
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例220a
2-(2,2-二甲氧基乙基)異吲哚啉-1-酮
向5mL微波管中裝入異吲哚啉-1-酮(0.2544g，1.911mmol)、碳酸銫(1.245g，3.82mmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮(9.55mL)，生成無色溶液。添加溴乙醛二甲基縮醛(1.125mL，9.55mmol)。密封該管且反應混合物在Biotage Creator中在160℃下加熱持續60分鐘固定保持時間。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。反應混合物藉由急驟層析(20-70%乙酸乙酯：庚烷)純化以提供褐色油(0.179g，42%產率)。
實例220b
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例220b根據用於製備實例82之程序製備，用實例220a取代4-側氧基丁酸甲酯，以提供呈白色固體狀之標題化合物(0.0169g，29%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.84(m,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.51-7.66(m,3H),7.47(t,J=6.7Hz,1H),7.18-7.28(m,2H),7.12(ddd,J=11.9,8.9,3.0Hz,1H),6.96(ddd,J=17.9,11.7,5.4Hz,3H),5.46(dd,J=9.5,5.8Hz,1H),4.53(d,J=15.7Hz,2H),4.46(d,J=13.7Hz,1H),4.17-4.26(m,1H),3.89(dd,J=13.4,5.7Hz,1H),3.66(s,3H),3.34-3.44(m,1H),2.97(s,3H)。MS(ESI-)m/z 599.2(M-H)+。
實例221
4-(2,4-二氟苯基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例12d(53.2mg，0.120mmol)及2,6-二甲氧基苯甲醛(100mg，0.600mmol)組合於四氫呋喃(1mL)中。向此懸浮液中添加含1M氯化鈦(IV)之甲苯(0.240mL，0.240mmol)。反應混合物在60℃下加熱24小時，冷卻至環境溫度且用乙酸乙酯及水分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，2-4%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物(8mg，11%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.62(d,J=2.0Hz,1H),7.76(d,J=1.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.16-6.73(m,7H),6.60-6.34(m,3H),4.52-4.30(m,2H),3.65(s,3H),3.32(s,6H),2.85(s,3H)。MS(ESI+)m/z 592(M+H)+。
實例222
4-(2,4-二氟苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲 基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例222根據用於製備實例221之程序製備，用3,5-二甲氧基苯甲醛取代2,6-二甲氧基苯甲醛，以提供標題化合物(39mg，55%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.02(s,1H),7.74(d,J=1.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.26(d,J=1.7Hz,1H),7.19-7.04(m,2H),6.96-6.81(m,3H),6.34(s,1H),6.27-6.18(m,3H),4.46-4.31(m,2H),3.66(s,3H),3.56(s,6H),2.75(s,3H)。MS(ESI+)m/z 592(M+H)+。
實例223
3-(3,5-二第三丁基苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例223根據用於製備實例221之程序製備，用3,5-二第三丁基苯甲醛取代2,6-二甲氧基苯甲醛，以提供標題化合物(60mg，78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.99(d,J=1.8Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),7.29(d,J=2.4Hz,1H),7.18-7.09(m,1H),7.07-6.99(m,2H),6.96(s,2H),6.92-6.82(m,2H),6.75(d,J=8.1Hz,1H),6.44(s,1H),4.41-4.22(m,2H),3.66(s,3H),2.64(s,3H),1.08(s,18H)。MS(ESI+)m/z 644(M+H)+。
實例224
(4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸甲酯
在氬氣下在環境溫度下實例212(0.065g，0.148mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.103mL，0.590mmol)於二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物藉由逐滴添加氯甲酸甲酯(0.012mL，0.148mmol)來處理。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且接著分配於氯化銨水溶液及乙酸乙酯之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以提供標題化合物(0.050g，0.100mmol，68%產率)。1H NMR (400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.43(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.28-7.14(m,2H),7.09(s,1H),6.60(s,0.5H),6.37(d,J=7.0Hz,0.5H),4.43-4.37(m,2H),4.19(s,2H),3.61(s,3H),3.54-3.44(m,3H),3.42-3.10(m,1H),2.89(s,3H),2.85-2.66(m,1H),1.74-1.45(m,4H),1.39-1.18(m,3H),1.04-0.94(m,1H)。MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)+。
實例225
((反)-4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸甲酯
實例224之幾何異構體在逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，5-40%梯度)上分離。收集首先溶離之異構體的溶離份且濃縮以提供標題化合物(0.008g，0.016mmol，11%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.49(s,1H),7.71(d,J=1.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.28-7.18(m,2H),7.13(d,J=2.5Hz,1H),6.38(s,1H),4.41(s,2H),4.25(s,2H),3.61(s,3H),3.47(s,3H),3.21-3.11(m,1H),2.89(s,3H),2.79-2.71(m,1H),1.75-1.58(m,4H),1.39-1.25(m,3H),1.02-0.94(m,1H)。MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)+。
實例226
((順)-4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸甲酯
實例224之幾何異構體在逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，5-40%梯度)上分離。收集第二溶離之異構體的溶離份且濃縮以提供標題化合物(0.0046g，0.009mmol，6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.47(s,1H),7.69(d,J=1.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.30-7.23(m,2H),7.11(d,J=2.5Hz,1H),6.60(s,1H),4.42(s,2H),4.23(s,2H),3.61(s,3H),3.51(s,3H),2.89(s,3H),2.87-2.79(m, 2H),1.72-1.26(m,8H)。MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)+。
實例227
2-(2-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮
在氮氣下實例12d(0.06g，0.135mmol)及3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醛(0.082g，0.406mmol)組合於四氫呋喃(1.353mL)中且用含1M氯化鈦(IV)之甲苯(0.406mL，0.406mmol)逐滴處理。反應混合物在60℃下攪拌18小時，冷卻至環境溫度且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化，提供標題化合物。(0.018g，21%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.94(d,J=2.14Hz,1H),7.88(d,J=1.53Hz,1H),7.80-7.86(m,4H),7.72(s,1H),7.31(d,J=2.75Hz,1H),7.28(dd,J=8.09,1.98Hz,1H),7.02-7.10(m,2H),6.77-6.83(m,1H),6.65-6.72(m,1H),5.06-5.11(m,1H),4.40-4.57(m,2H),3.70-3.79(m,1H),3.65(s,3H),3.54-3.63(m,1H),2.95(s,3H),1.97-2.07(m,1H),1.62(dd,J=13.12,5.19Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 629(M+H)+。
實例228
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在氮氣下實例12d(0.05g，0.113mmol)及四氫哌喃-4-甲醛(0.064g，0.564mmol)組合於四氫呋喃(1.127mL)中且用含1M氯化鈦(IV)之甲苯(0.248mL，0.248mmol)逐滴處理。反應混合物在60℃下攪拌24小時，冷卻至環境溫度且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析(矽 膠，30-60%之含3：1乙酸乙酯/乙醇的庚烷)純化，得到標題化合物(0.028g，45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.88(d,J=1.22Hz,1H),7.89(d,J=1.83Hz,1H),7.68(s,1H),7.25(dd,J=8.24,1.83Hz,1H),7.02-7.12(m,3H),6.72-6.85(m,2H),4.68(d,J=9.46Hz,1H),4.49(q,J=13.73Hz,2H),3.83(d,J=11.60Hz,1H),3.72(d,J=9.77Hz,1H),3.64(s,3H),2.91(s,3H),2.81-2.98(m,2H),1.97-2.02(m,1H),1.48-1.60(m,1H),1.32(t,J=8.70Hz,2H),1.03(d,J=9.16Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 540(M+H)+。
實例229
(2-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)乙基)胺基甲酸苄酯
在氮氣下實例12d(0.05g，0.113mmol)及3-[(苄氧基羰基)胺基]-1-丙醛(0.070g，0.338mmol)組合於四氫呋喃(1.127mL)中且用含1M氯化鈦(IV)之甲苯(0.248mL，0.248mmol)逐滴處理。反應混合物在60℃下攪拌24小時，冷卻至環境溫度且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，30-60%之含3：1乙酸乙酯/乙醇的庚烷)純化，得到標題化合物(0.012g，17%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.88(s,1H),7.83(d,J=1.83Hz,1H),7.68(s,1H),7.28-7.42(m,6H),7.23(d,J=7.93Hz,1H),7.21(d,J=2.44Hz,1H),7.08(dd,J=12.66,9.61Hz,1H),6.95(d,J=7.93Hz,1H),6.81(d,J=7.02Hz,2H),5.06(dd,J=9.16,5.49Hz,1H),5.03(s,2H)4.40-4.54(m,2H),3.64(s,3H),3.03-3.09(m,2H),2.93(s,3H),1.80-1.92(m,1H),1.30-1.39(m,1H)。MS(ESI+)m/z 633(M+H)+。
實例230
3-([1,1'-聯苯基]-2-基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例230根據用於製備實例221之程序製備，用[1,1'-聯苯基]-2-甲醛取代2,6-二甲氧基苯甲醛且用48小時反應時間替代24小時，以提供標題化合物(11mg，15%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.00(d,J=2.3Hz,1H),7.79(d,J=1.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.64(d,J=7.1Hz,2H),7.52(t,J=7.5Hz,2H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.15-7.04(m,3H),6.81-6.58(m,5H),6.53-6.45(m,1H),6.00-5.85(m,1H),4.48-4.34(m,2H),3.64(s,3H),2.73(s,3H)。MS(ESI+)m/z 608(M+H)+。
實例231
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(喹啉-8-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例12d(53.2mg，0.120mmol)及喹啉-8-甲醛(94.0mg，0.600mmol)組合於四氫呋喃(1mL)中。向此懸浮液中添加含1M氯化鈦(IV)之甲苯(0.240mL，0.240mmol)。反應混合物在60°下加熱48小時，冷卻，用水稀釋，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節至7且用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，2-4%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物(14mg，20%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.02(s,1H),9.14(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.34(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),8.21(td,J=9.6,6.2Hz,1H),7.77-7.68(m,4H),7.62(dd,J=8.3,4.2Hz,1H),7.29(d,J=2.1Hz,1H),7.08(t,J=7.7Hz,1H),7.00(td,J=8.1,2.0Hz,1H),6.93-6.84(m,2H),6.71(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),6.09(d,J=8.1Hz,1H),4.37-4.23(m,2H),3.69(s,3H),2.64(s,3H)。MS(ESI+)m/z 583(M+H)+。
實例232
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例12d(53.2mg，0.12mmol)及吡啶甲醛(0.057mL，0.60mmol)組合於四氫呋喃(1mL)中。向此懸浮液中添加含1M氯化鈦(IV)之甲苯(0.240mL，0.240mmol)。混合物在70℃下加熱66小時，冷卻，用水稀釋，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節至7且用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(矽膠，2-4%甲醇於二氯甲烷中)純化以提供標題化合物(14mg，22%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.04(d,J=1.8Hz,1H),8.54-8.49(m,1H),8.13(td,J=9.4,6.1Hz,1H),7.68(s,2H),7.40(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.31(d,J=2.5Hz,1H),7.15-6.99(m,3H),6.91(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.67(d,J=7.9Hz,1H),6.61(s,1H),6.50(d,J=8.2Hz,1H),4.41-4.23(m,2H),3.68(s,3H),2.69(s,3H)。MS(ESI+)m/z 533(M+H)+。
實例233
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例233a
5-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
在0℃下在氬氣下5-碘-1H-吲唑(1.02g，4.18mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物用氫化鈉(60%油分散液，0.192g，4.81mmol)處理。於0℃下攪拌反應混合物15分鐘。逐滴添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.767g，4.60mmol)且反應混合物在環境溫度下攪拌17小時。使反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用額外乙酸乙酯萃取兩次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾 燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析用含10%乙酸乙酯之庚烷溶離來純化，生成標題化合物(0.933g，2.49mmol，60%產率)。
實例233b
N-(2-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-胺
在氬氣下實例233a(0.520g，1.389mmol)、實例58g(0.367g，1.389mmol)、碳酸銫(0.905g，2.780mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(XantPhos)(0.161g，0.278mmol)及乙酸鈀(II)(0.031g，0.139mmol)於二噁烷(20mL)中之混合物在密封管中在微波反應器中在130℃下加熱4小時。反應混合物冷卻至環境溫度且分配於飽和氯化鈉溶液及乙酸乙酯之間。水層用額外乙酸乙酯萃取。經組合之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析用含33%乙酸乙酯之庚烷溶離來純化，生成標題化合物(0.170g，0.333mmol，24%產率)。
實例233c
6-甲基-4-(5-((甲基磺醯基)甲基)-2-((1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)胺基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在氬氣下實例233b(0.320g，0.627mmol)及實例1f(0.282g，0.658mmol)於二甲氧基乙烷(20mL)及甲醇(10mL)中之混合物用氟化銫(0.286g，1.880mmol)及鈀肆(三苯膦)(0.72g，0.063mmol)處理。反應混合物在75℃下攪拌2小時。反應混合物冷卻至環境溫度且添加過量5N氫氧化鈉溶液(8mL)。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且接著分配於氯化銨水溶液及乙酸乙酯之間。水層用額外乙酸乙酯萃取兩次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析用含1%甲醇之二氯甲烷溶離來純化以提供標題化合物(0.221g，0.381mmol，61%產 率)。
實例233d
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在氬氣下實例233c(0.221g，0.383mmol)及三聚甲醛(0.057g，1.913mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物用1M甲苯之四氯化鈦溶液(0.765mL，0.765mmol)處理。反應混合物於環境溫度下攪拌3小時。反應混合物藉由緩慢添加過量飽和碳酸氫鈉溶液淬滅且分配於水與乙酸乙酯之間。水層用額外乙酸乙酯萃取，繼而用二氯甲烷萃取。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析用含2%甲醇之二氯甲烷溶離來純化以提供標題化合物(0.120g，0.203mmol，53%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.79(d,J=2.4Hz,1H),7.91(d,J=1.8Hz,1H),7.74(d,J=0.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.44(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.34(dd,J=8.8,4.0Hz,3H),6.79(dd,J=9.2,2.2Hz,1H),6.57(d,J=2.0Hz,1H),5.52(s,2H),4.67(bs,2H),4.57(s,2H),3.51(s,3H),3.41-3.36(m,2H),3.00(s,3H),0.74-0.68(m,2H),-0.15--0.21(m,9H)。MS(ESI-)m/z 588.2(M-H)-。
實例234
3-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例234根據用於製備實例232之程序製備，用4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛取代吡啶甲醛且用48小時反應時間替代66小時，以提供標題化合物(8mg，11%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.09(s,1H),8.11(t,J=1.1Hz,1H),7.73(d,J=1.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.59(t,J=1.3Hz,1H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.32(d,J=1.7Hz,1H),7.24- 7.14(m,3H),7.07-7.02(m,2H),6.91-6.80(m,3H),6.50(s,1H),4.44-4.27(m,2H),3.67(s,3H),2.70(s,3H)。MS(ESI+)m/z 598(M+H)+。
實例235
4-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯甲腈
實例235根據用於製備實例232之程序製備，用4-甲醯基苯甲腈取代吡啶甲醛且用48小時反應時間替代66小時，以提供標題化合物(27mg，40%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.13(s,1H),7.71(d,J=9.8Hz,2H),7.60(d,J=8.2Hz,2H),7.37-7.26(m,3H),7.23-7.15(m,1H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),6.90-6.78(m,3H),6.54(s,1H),4.45-4.26(m,2H),3.66(s,3H),2.73(s,3H)。MS(ESI+)m/z 557(M+H)+。
實例236
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(3-(吡啶-2-基)苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例236根據用於製備實例232之程序製備，用3-(吡啶-2-基)苯甲醛取代吡啶甲醛且用48小時反應時間替代66小時，以提供標題化合物(32mg，44%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.07(d,J=2.3Hz,1H),8.61-8.56(m,1H),7.85-7.79(m,2H),7.76-7.64(m,4H),7.34(d,J=2.6Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.24(t,J=7.7Hz,1H),7.21-7.13(m,2H),7.03(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),6.94-6.81(m,3H),6.57(s,1H),4.42-4.25(m,2H),3.67(s,3H),2.64(s,3H)。MS(ESI+)m/z 609(M+H)+。
實例237
3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基- 3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯甲腈
實例237根據用於製備實例232之程序製備，用3-甲醯基苯甲腈取代吡啶甲醛且用48小時反應時間替代66小時，以提供標題化合物(20mg，30%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.13(s,1H),7.73(d,J=1.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),7.39-7.31(m,2H),7.22-7.13(m,1H),7.06(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),6.93-6.80(m,3H),6.53(s,1H),4.46-4.27(m,2H),3.66(s,3H),2.72(s,3H)。MS(ESI+)m/z 557(M+H)+。
實例238
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例238a
1-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮
向20mL微波管中裝入2-羥基吡啶(0.220g，2.313mmol)、碳酸銫(1.507g，4.63mmol)及乙腈(11.57mL)，生成白色懸浮液。添加溴乙醛二甲基縮醛(1.362mL，11.57mmol)。密封該管且反應混合物在Biotage Creator中在120℃下加熱持續30分鐘固定保持時間.將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。反應混合物藉由急驟層析(0-5%甲醇：二氯甲烷)純化以提供標題化合物(0.210g，50%產率)。
實例238b
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例238b根據用於製備實例82之程序製備，用實例238a取代4-側氧基丁酸甲酯，以提供呈白色固體狀之標題化合物(0.0884g，55%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.88-11.93(m,1H),7.89(d,J =2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.72-7.63(m,1H),7.43(ddd,J=8.9,6.7,2.1Hz,1H),7.21(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.00-7.11(m,2H),6.82-6.89(m,2H),6.67(d,J=2.6Hz,1H),6.46(d,J=9.1Hz,1H),6.00(td,J=6.6,1.4Hz,1H),5.50(dd,J=9.1,5.6Hz,1H),4.54-4.36(m,3H),3.66(s,3H),3.54-3.44(m,1H),2.95(s,3H)。MS(ESI+)m/z 563.0(M+H)+。
實例239
4-(2,4-二氟苯基)-2-(乙基胺甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
實例239a
4-(2-((2,4-二氟苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
實例208g(450mg，0.672mmol)於6mL四氫呋喃中之懸浮液用2N氫氧化鈉水溶液(2016μL，4.03mmol)處理且在70℃下加熱2小時。添加額外2N氫氧化鈉(2016μL，4.03mmol)及3mL乙醇。混合物在70℃下再加熱4小時。濃縮反應混合物。殘餘物溶解於水(10mL)中，調節至pH 2且沈澱物經由過濾收集，生成標題化合物，其無需進一步純化即使用。
實例239b
4-(2-((2,4-二氟苯基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
實例239a(270mg，0.554mmol)於4mL二氯甲烷中之溶液在0℃下用2滴二甲基甲醯胺及乙二醯二氯(242μL，2.77mmol)處理。混合物在環境溫度下攪拌3小時且接著濃縮。在0℃下殘餘物溶解於2mL四氫呋喃中且用乙胺(2769μL，5.54mmol，2.0M四氫呋喃溶液)處理。混合物接著攪拌隔夜。添加水。混合物用乙酸乙酯萃取(3X)且分配。 經組合之有機層用水(2X)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，0-8%甲醇/二氯甲烷梯度)純化，生成標題化合物(86mg，0.167mmol，30%產率)。
實例239c
4-(2,4-二氟苯基)-2-(乙基胺甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯
在環境溫度下向實例239b(77mg，0.150mmol)及2-側氧基乙酸乙酯(148μL，0.748mmol，50%甲苯溶液)於四氫呋喃(2mL)中之懸浮液中添加氯化鈦(IV)(1048μL，1.048mmol，1.0M甲苯溶液)。混合物在環境溫度下在氮氣下攪拌40小時。使反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層以乙酸乙酯萃取。經組合之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由管柱層析(矽膠，0-8%甲醇/二氯甲烷梯度)純化，生成標題化合物(46mg，0.077mmol，51%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.33(s,1H),8.41-8.21(m,1H),7.76(d,J=1.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.64(td,J=9.4,5.9Hz,1H),7.20(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.17-7.04(m,2H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),6.78(s,1H),4.49(d,J=13.7Hz,1H),4.39(d,J=13.7Hz,1H),3.94(ddd,J=14.3,9.0,5.4Hz,1H),3.85(dq,J=10.9,7.1Hz,1H),3.69(s,3H),3.26(td,J=7.2,3.7Hz,2H),2.87(s,3H),1.13(t,J=7.3Hz,3H),0.86(t,J=7.1Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 599.0(M+H)+。
實例240
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-5-甲醯胺
實例240a
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11- 四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-5-甲酸甲酯
含實例206d(20mg，0.037mmol)之甲醇(20mL)添加至50mL壓力瓶中之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.369mg，1.871μmol)及三乙胺(10.43μL，0.075mmol)中。混合物用一氧化碳(60psi)加壓，且在100℃下攪拌32小時。移除溶劑。反應混合物藉由急驟層析(0-5%甲醇：二氯甲烷)純化以提供白色固體。
實例240b
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-5-甲酸
向250mL圓底燒瓶中裝入實例240a(0.108g，0.210mmol)、氫氧化鋰(0.050g，2.103mmol)、四氫呋喃(3.00mL)、甲醇(1.00mL)及水(1.00mL)，生成無色溶液。反應混合物於環境溫度下攪拌120小時。反應混合物用1N HCl淬滅。過濾反應混合物且用水沖洗固體且在60℃真空烘箱中乾燥隔夜以提供呈褐色固體狀之標題化合物(0.0695g，66%產率)。
實例240c
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-5-羰基氯
向25mL圓底燒瓶中裝入實例204b(0.0695g，0.139mmol)及二氯甲烷(1.391mL)，生成褐色懸浮液。添加乙二醯二氯(0.018mL，0.209mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1.077μL，0.014mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌45分鐘。移除溶劑，添加二氯甲烷及甲苯且蒸發溶劑。此舉重複3次以提供褐色固體。
實例240d
4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-5-甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中裝入實例240c(0.024g，0.046mmol)及二氯甲烷(0.463mL)，生成褐色溶液。添加氫氧化銨(0.027mL，0.695mmol)且反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。反應混合物分配於二氯甲烷及飽和氯化鈉水溶液之間。經無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮。反應混合物藉由逆相HPLC(Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(30mm×75mm)純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流動速率為50mL/min(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)。樣品注射於1.5mL DMSO：甲醇(1：1))中以提供白色固體(0.0010g，4%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.83(s,1H),7.91(m,1H),7.71(s,1H),7.56(s,1H),7.40(m,1H),7.36(s,1H),7.20(m,1H),6.92(m,1H),6.61(t,J=7.4Hz,1H),6.30(dd,J=15.9,9.4Hz,1H),5.09(d,J=16.7Hz,1H),4.56(m,3H),3.60(s,6H),3.01(s,6H)。MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)+。
實例241
4-(2,4-二氟苯基)-N,10-二甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-5-甲醯胺
實例241根據用於製備實例240d之程序製備，用甲胺取代氫氧化銨，以提供呈白色固體狀之標題化合物(0.0091g，38%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.83(m,1H),7.96(q,J=4.6Hz,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.18(d,J=2.6Hz,1H),6.93(m,1H),6.64(td,J=8.6,3.0Hz,1H),6.38(td,J=9.6,5.8Hz,1H),5.01(m,1H),4.55(m,3H),3.61(s,3H),2.99(s,3H),2.62(d,J=4.6Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 513.1(M+H)+。
實例242
4-(2,4-二氟苯基)-N,N,10-三甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基- 3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-5-甲醯胺
實例242根據用於製備實例240d之程序製備，用N,N-二甲胺取代氫氧化銨，以提供呈白色固體狀之標題化合物(0.0076g，31%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.82(s,1H),7.93(d,J=5.9Hz,1H),7.75(d,J=15.6Hz,1H),7.18(t,J=3.5Hz,1H),7.21-7.11(m,2H),7.11-6.92(m,1H),6.72(s,1H),6.58(s,1H),6.31(s,1H),4.93(dd,J=16.1,10.8Hz,1H),4.66-4.42(m,2H),4.34(d,J=16.5Hz,1H),3.63(s,4H),2.98(s,3H),2.88(s,3H),2.72(s,2H),2.22(s,2H)。MS(ESI+)m/z 527.0(M+H)+。
實例243
N-(4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)乙醯胺
在環境溫度下在氬氣下實例212(0.062g，0.079mmol)於二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物用N,N-二異丙基乙胺(0.062mL，0.356mmol)及乙醯氯(0.0062g，0.079mmol)處理。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且接著分配於氯化銨水溶液及乙酸乙酯之間。水層用額外乙酸乙酯萃取4次且接著用二氯甲烷萃取三次。經組合之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以提供標題化合物(0.017g，0.035mmol，45%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.48(s,1H),7.70(s,1H),7.52-7.46(m,1H),7.40-7.15(m,3H),7.12(s,1H),4.45-4.38(m,2H),4.22(s,2H),3.68-3.54(m,3.5H),3.44-3.35(m,0.5H),3.17-3.09(m,0.5H),2.90-2.88(m,3H),2.83-2.79(m,0.5H),1.81-1.44(m,5H),1.30(m,4H),1.06-0.86(m,2H)。MS(ESI+)m/z 483.1(M+H)+。
實例244
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮 雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例244a
6-甲基-4-(5-((甲基磺醯基)甲基)-2-(吡啶-3-基胺基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例5d(200mg，0.412mmol)、3-溴吡啶(65.1mg，0.412mmol)、碳酸銫(335mg，1.030mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯基-2-基)膦(X-phos)(39.3mg，0.082mmol)於甲苯(4mL)及第三丁醇(1mL)中之懸浮液用氮氣淨化且接著在Biotage Initiator微波烘箱中在150℃下加熱45分鐘。添加水。混合物用乙酸乙酯萃取(3X)。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由管柱層析(矽膠，0-8%甲醇/二氯甲烷梯度)純化，生成標題化合物(74mg，0.132mmol，31.9%產率)。
實例244b
6-甲基-4-(5-((甲基磺醯基)甲基)-2-(吡啶-3-基胺基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
含實例244a(55mg，0.098mmol)及氫氧化鋰單水合物(20.51mg，0.489mmol)之二噁烷(1.5mL)及水(0.5mL)在60℃下攪拌6小時。該混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用乙酸乙酯萃取(3次)。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，0-8%甲醇/二氯甲烷梯度)純化，生成呈灰白色固體狀之標題化合物(33mg，0.081mmol，83%產率)。
實例244c
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例244b(27mg,0.066mmol)及三聚甲醛(19.85mg，0.661mmol)於乙酸(1mL)中之懸浮液在75℃下攪拌1.5小時。乙酸在減壓下 蒸發且殘餘物溶解於二氯甲烷中且用1N NaOH溶液洗滌。水相用二氯甲烷反萃取。經組合之有機相經無水硫酸鎂乾燥且過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由管柱層析(矽膠，0-8%甲醇/二氯甲烷梯度)純化，生成呈白色固體狀之標題化合物(15mg，0.036mmol，54.0%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.88(s,1H),7.94(d,J=1.8Hz,1H),7.78(d,J=2.9Hz,1H),7.73(dd,J=4.5,1.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.47(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),6.97(dd,J=8.5,4.5Hz,1H),6.82-6.76(m,1H),5.24(d,J=14.3Hz,1H),4.52(dd,J=60.4,26.1Hz,3H),3.55(s,3H),3.01(s,3H)。MS ESI(+)421.1(M+H)+。
實例245
4-(5-氯吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例245a
4-(2-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例245a根據用於製備實例244a之程序製備，用2-溴-5-氯吡啶取代3-溴吡啶以提供標題化合物。
實例245b
4-(2-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-5-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例245b根據用於製備實例244b之程序製備，用實例245a取代實例244a以提供標題化合物。
實例245c
4-(5-氯吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例245c根據用於製備實例244c之程序製備，用實例245b取代實例244b以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 16.38-16.29(m,1H),11.86(s,1H),7.95(d,J=25.9Hz,2H),7.64(s,1H),7.49-7.27(m,4H),6.19(d,J=8.3Hz,1H),5.69(d,J=15.8Hz,1H),4.62(d,J=13.5Hz,1H),4.51(d,J=13.5Hz,1H),4.29(d,J=15.6Hz,1H),3.58(s,3H),3.01(s,3H)。MS(ESI+)m/z 455.1。
實例246
4-(1H-吲唑-5-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在環境溫度下在氬氣下實例233d(0.058g，0.098mmol)於二噁烷(2mL)中之混合物用過量含4N HCl之二噁烷(7mL)處理。反應混合物在環境溫度下攪拌16小時且接著藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉溶液直至pH=8來淬滅。混合物分配於碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯之間。水層用額外乙酸乙酯萃取。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化以提供呈三氟乙酸鹽之標題化合物(0.024g，0.042mmol，43%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.79(s,1H),7.91(s,1H),7.70(s,1H),7.59(s,1H),7.39(dd,J=40.3,7.9Hz,3H),7.18(d,J=9.0Hz,1H),6.72(d,J=9.1Hz,1H),6.62(s,1H),4.72(s,2H),4.57(s,2H),3.53(s,3H),3.50(bs,1H),3.01(s,3H)。MS(ESI+)m/z 460.1(M+H)+。
實例247
4-苄基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例5f(0.0515g，0.150mmol)及苯甲醛(0.0318g，0.300mmol)於二氯甲烷(6mL)中之混合物用乙酸(0.086mL，1.500mmol)處理。 反應混合物在60℃下攪拌1小時，接著冷卻至0℃(冰浴)且用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.0669g，0.300mmol)處理。反應混合物自0℃冰浴移除且在環境溫度下攪拌16小時。反應混合物藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉溶液來淬滅且接著用二氯甲烷萃取兩次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由自甲醇及二甲亞碸再結晶來純化以提供標題化合物(0.0145g，0.033mmol，22%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.80(s,1H),7.71(d,J=1.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.27-7.16(m,7H),6.99(d,J=2.2Hz,1H),4.43(s,2H),4.25(s,2H),4.05(s,2H),3.65(s,3H),2.93(s,3H)。MS(ESI+)m/z 434.1(M+H)+。
實例248
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(嘧啶-5-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
實例248a
6-甲基-4-(5-((甲基磺醯基)甲基)-2-(嘧啶-5-基胺基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在氬氣下實例5d(0.300g，0.618mmol)、5-碘嘧啶(0.382g，1.853mmol)、碳酸銫(0.403g，1.236mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(XPhos)(0.147g，0.309mmol)及乙酸鈀(II)(0.035g，0.154mmol)於甲苯(12mL)及第三丁醇(3mL)中之混合物在密封管中在微波反應器中在160℃下加熱1小時。反應混合物冷卻至環境溫度且經濾紙過濾。所得濾液濃縮至接近乾燥且與乙醇(10mL)、二噁烷(20mL)及過量5N氫氧化鈉溶液(10mL)混合。反應混合物在環境溫度下攪拌1小時且接著濃縮至5mL且分配於飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯之間。水相再用乙酸乙酯萃取一次。經組合之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物 藉由矽膠急驟管柱層析用含5%甲醇之二氯甲烷溶離來純化以提供標題化合物(0.066g，0.161mmol，26%產率)。
實例248b
10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(嘧啶-5-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮
在氬氣下實例248a(0.040g，0.098mmol)及三聚甲醛(0.015g，0.488mmol)於乙酸(10mL)中之混合物在75℃下攪拌2小時。反應混合物濃縮為半固體且藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化且在真空下乾燥以提供標題化合物(0.0065g，0.015mmol，15%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.59(s,1H),8.31(s,1H),7.95(s,3H),7.59(s,1H),7.51-7.46(m,1H),7.40-7.35(m,2H),4.87(s,2H),4.54(s,2H),3.56(s,3H),2.96(s,3H)。MS(ESI+)m/z 422.1(M+H)+。
生物學實例 布羅莫域結合分析
時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析用於測定表1所列之實例化合物對各BRD4布羅莫域之親和力。His標記之BRD4第一(BD1：胺基酸K57-E168)及第二(BD2：胺基酸E352-E168)布羅莫域經表現及純化。Alexa647標記之BET-抑制劑在分析中用作螢光探針。
合成Alexa647標記之布羅莫域抑制劑化合物2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸 2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸甲酯(WO 2006129623)(100.95mg，0.243mmol懸浮於1mL甲醇中，向其中添加新鮮製備之氫氧化鋰單水合物溶液(0.973mL，0.5M,0.487mmol)且在環境溫度下震盪3小時。甲醇蒸發且用鹽酸水溶液(1M,0.5mL，0.5mmol)調 節pH且用乙酸乙酯萃取四次。經組合之乙酸乙酯層經硫酸鎂乾燥且蒸發以提供2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(85.3mg，87.0%)；ESI-MS m/z=401.1[(M+H)+]，其直接用於下一反應。
N-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)。 2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(85.3mg，0.213mmol)與2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二乙胺(Sigma-Aldrich,0.315mg，2.13mmol)組合於5mL無水二甲基甲醯胺中。添加六氟磷酸(V)(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三吡咯啶-1-基鏻(PyBOB,CSBio,Menlo Park CA；332mg，0.638mmol)且反應在環境溫度下震盪16小時。反應用二甲亞碸：水(9：1，v：v)稀釋至6mL且在用含0.1%三氟乙酸(v/v)之水及乙腈梯度溶離之時間收集Deltapak C18 200×25mm管柱中在兩份注射液中純化。含有這兩種純化產物之溶離份經凍乾以提供N-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(134.4mg，82.3%)；ESI-MS m/z=531.1[(M+H)+]；529.1[(M-H)-]，及(S,Z)-N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺)雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(3.0mg，1.5%)；ESI-MS m/z=913.2[(M+H)+]；911.0[(M-H)-]。
N-(2-(2-(2-醯胺基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺(2,2,2-三氟乙酸酯) N-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三 唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(5.4mg，0.0071mmol)與Alexa Fluor® 647甲酸丁二醯亞胺基酯(Life Technologies,Grand Island,NY；3mg，0.0024mmol)組合於1mL含有二異丙基乙胺(1% v/v)之無水二甲亞碸中且在環境溫度下震盪16小時。反應用二甲亞碸：水(9：1,v：v)稀釋至3mL且在用含0.1%三氟乙酸(v/v)之水及乙腈梯度溶離之時間收集Deltapak C18 200×25mm管柱中在一份注射液中純化。含有純化產物之溶離份經凍乾以提供呈暗藍色粉末狀之N-(2-(2-(2-醯胺基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺(2,2,2-三氟乙酸酯)(1.8mg)；MALDI-MS m/z=1371.1,1373.1[(M+H)+]。
分析
化合物稀釋系列在DMSO中經由自以下之一進行約3倍連續稀釋：
分析方法C：1250μM-21nM
分析方法D：500μM-8.5nM
分析方法E：0.47mM至7.8nM
分析方法F：250μM-4.2nM
分析方法G：0.047mM-0.78nM
或自以下之一進行5倍連續稀釋來製備：
分析方法A：2.5mM-800nM
分析方法B：2.5mM-797nM。
對於分析方法A、C、D及F：化合物接著6：100稀釋於分析緩衝液(20mM磷酸鈉pH 6.0，50mM NaCl，1mM乙二胺四乙酸，0.01% Triton X-100，1mM DL-二硫蘇糖醇)，生成3X使用溶液。六微升(μL)使用溶液接著轉移至白色低容量分析盤(Costar #3673)。亦製備含有 His標記之布羅莫域、銪結合之抗His抗體(Invitrogen PV5596)及Alexa-647結合之探針分子的1.5X分析混合物。12μL此溶液添加至分析盤以達成18μL最終體積。
對於分析方法B、E及G：化合物稀釋液使用Labcyte Echo聯合Labcyte Access and Thermo Multidrop CombinL機器人技術直接添加至白色低容量分析盤(Perkin Elmer Proxiplate 384 Plus# 6008280)。化合物接著懸浮於八微升(μL)含有His標記之布羅莫域、銪結合之抗His抗體(Invitrogen PV5596)及Alexa-647結合之探針的分析緩衝液(20mM磷酸鈉pH 6.0，50mM NaCl，1mM乙二胺四乙酸二鈉鹽二水合物，0.01% Triton X-100，1mM DL-二硫蘇糖醇)。
用於分析方法A、B、C、D、E、F及G之1X分析混合物的最終濃度含有2% DMSO、8nM His標記之布羅莫域、1nM銪結合之抗His標籤抗體及100nM或30nM探針(分別針對BDI或BDII)及在以下範圍內之化合物濃度：50μM-16nM(對於方法A)、49.02μM-15.63nM(對於方法B)、25μM-423pM(對於方法C)、10μM-169pM(對於方法D)、9.19μM-150pM(對於方法E)、5μM-85pM(對於方法F)及0.92μM-15pM(對於方法G)。
在室溫下平衡1小時後，使用Envision多標記板式讀取器(Ex 340,Em 495/520)測定TR-FRET比率。
TR-FRET資料針對24種無化合物對照物(「高」)及8種含有1μM未標記之探針的對照物(「低」)之平均值校正。抑制百分比相對於化合物濃度繪製曲線且資料與4參數邏輯等式擬合以獲得IC50。自IC50、探針Kd及探針濃度計算抑制常數(Ki)。典型Z值在0.65與0.75之間。測定最小顯著比率以評估分析再現性(Eastwood等人，(2006)J Biomol Screen,11：253-261)。MSR經測定對於BDI為2.03且對於BDII為1.93，且對於BDI及BDII兩者之移動MSR(最後六輪MSR超時)通常<3。Ki值 報告於表1中。
MX-1細胞株增殖分析
在3天增殖分析中使用乳癌細胞株MX-1(ATCC)測定實例化合物對於癌細胞增殖之影響且資料報告於表1中。MX-1細胞在37℃及5% CO2氛圍下維持於補充有10% FBS之RPMI 1640培養基(Sigma)中。對於化合物測試，MX-1細胞於90μL培養基中以5000個細胞/孔之密度塗於96孔黑底培養盤中且在37°下培育隔夜以允許細胞黏著及鋪展。化合物稀釋系列在DMSO中經由3倍連續稀釋自3mM至0.1μM製備。DMSO稀釋系列接著1：100稀釋於磷酸鹽緩衝鹽水中，且將10μL所得溶液添加至MX-1細胞培養盤之適當孔中。孔中之最終化合物濃度為3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003及0.0001μM或1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003、0.0001及0.00003μM。在添加化合物之後，細胞再培育72小時且根據製造商建議之方案使用Cell Titer Glo分析套組(Promega)測定活細胞之量。
來自Cell Titer Glo分析之發光讀數針對經DMSO處理之細胞校正且使用具有S型曲線擬合之GraphPad Prism軟體進行分析以獲得EC50。測定最小顯著比率(MSR)以評估分析再現性(Eastwood等人，(2006)J Biomol Screen,11：253-261)。總體MSR經測定為2.1且移動MSR(最終六輪MSR超時)已為<2。
ND=未測定。
LPS(脂多醣)誘導之IL-6產生小鼠分析
分析表2中所列之實例化合物抑制小鼠中LPS(脂多醣)誘導之IL-6(介白素-6)產生的能力。Fox Chase SCID®雌性小鼠(Charles Rivers Labs，每組5隻)或CD1雌性小鼠(每組5隻)在經口投與化合物之後1小時接受腹膜內脂多醣攻擊(2.5mg/kg，L2630大腸桿菌0111：B4)。小鼠在脂多醣注射之後2小時安樂死，藉由心臟穿刺移出血液且接著在-80℃下冷凍自血樣收集之血清。在分析當天，使血清樣品達至室溫且接著1：20稀釋於含有2%牛血清白蛋白之磷酸鹽緩衝鹽水中。使用來自Meso Scale Discovery(Gaithersburg,Maryland)之細胞激素分析針對小鼠血清分析根據製造商之方案進行介白素-6量測且在SECTOR Imager 6000(Meso Scale Discovery,Gaithersburg,Maryland)儀器上讀數。使用併有鄧尼特氏單因子ANOVA之Prism軟體(版本5.0)進行統計分析。經媒劑處理之動物之組的IL-6平均值及標準差與經藥物處理之組的IL-6平均值及標準差進行比較。p值<0.05意謂兩組中之平均值相等的幾率小於5%。表2中之%抑制值均顯示p值小於0.05。
異種移植腫瘤生長抑制分析
評估實例化合物抑制植入小鼠中之OPM-2異種移植腫瘤的生長之效應。在RPMI培養基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中製備之癌細胞懸浮液(5×106個/0.1mL)與MatrigelTM之溶液(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)1：1稀釋且皮下接種於雌性SCID-米色(Charles River Labs)小鼠之右後脅腹中。當平均腫瘤體積達到約250mm3時，隨機分配至處理組及媒劑對照組(8-10隻/組)。化合物於2.5% DMSO、10%乙醇、27.5% PEG 400、60% Phosol 53 MCT中調配。在隨機分配後的當天起始化合物或媒劑投與且繼續21天。在處理期中使用一對測徑規一週兩次量測腫瘤且腫瘤體積根據式V=L×W2/2(V：體積，mm3；L：長度，mm。W：寬度，mm)計算。腫瘤生長抑制基於媒劑組之平均體積超過2000mm3之第一天所量測的平均腫瘤體積根據下式計算： %TGI=100-(100×(處理組之平均腫瘤體積/對照組之平均腫瘤體積))。
結果展示於表3中。
a. p值(如星號所指示)源於處理組相比對照組之史都登氏T測試(Student's T test)比較。*** p<0.001，** p<0.01，* p<0.05。
b. 因發病率或重量損失超過20%而自研究移除之處理組百分比。
c. 未測定。
應瞭解先前詳細描述及隨附實例僅為例示性且不應認為其限制藉由隨附申請專利範圍及其相等物所單獨定義之本發明範疇。熟習此項技術者將顯而易見對所揭示實施例之各種改變及修改。可在不偏離本發明精神及範疇下進行該等改變及修改，包括(但不限於)與本發明之化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配物及/或使用方法有關之改變及修改。本文中引用之所有公開案、專利及專利申請案均出於所有目的以引用之方式全文併入本文中。

Claims (42)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中Y1為N或CH；R1為CD3、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基；R2為H或C1-C3烷基；Y3為N或CR3；R3為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c或G1；其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G1、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c、-OR3a、-OC(O)R3d、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c及N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c組成之群之取代基取代；Y2為C(O)、S(O)2或CR4R5；R4為H、氘、C1-C6烷基、鹵素或C1-C6鹵烷基；R5為H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1- C6鹵烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c或G1；其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c及N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c組成之群之取代基取代；R3a、R3b、R3c、R5a及R5b在每次出現時各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G1或-(C1-C6伸烷基)-G1；R5c在每次出現時獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G1、-(C1-C6伸烷基)-G1、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-ORa或-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa；R3d在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G1或-(C1-C6伸烷基)-G1；R5d在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G1、-(C1-C6伸烷基)-G1、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)；G1在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G1視情況經1、2、3、4或5個R1g基團取代；R6為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c或G2；其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G2、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-C(O)N(R6b)NR6bR6c、-S(O)R6d、- S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c、-OR6a、-OC(O)R6d、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c及N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c組成之群之取代基取代；R6a、R6b及R6c在每次出現時各獨立地為H、烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵烷基、G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；R6d在每次出現時獨立地為烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵烷基、G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；G2在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G2視情況經1、2、3、4或5個R2g基團取代；A1為C(R7)或N；A2為C(R8)或N；A3為C(R9)或N；且A4為C(R10)或N；其中A1、A2、A3及A4中無一者、一者或兩者為N；R7、R8及R9各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、-ORy1、-OC(O)Ry2、-OC(O)NRy3Ry4、-SRy1、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)Ry1、- C(O)ORy1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-ORy1、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ry1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORy1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-CN或-(C1-C6伸烷基)-G3；Ry1、Ry3及Ry4在每次出現時各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G3、-(C1-C6伸烷基)-G3、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；Ry2在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G3、-(C1-C6伸烷基)-G3、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷 基)-N(Re)S(O)2NRcRd；G3在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環；且各G3基團視情況經1、2、3、4或5個R4g基團取代；R10為H、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基或-CN；R1g、R2g及R4g在每次出現時獨立地選自由側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、G2a、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRcRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Re)C(O)Rb、-N(Re)S(O)2Rb、-N(Re)C(O)O(Rb)、-N(Re)C(O)NRcRd、-N(Re)S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-G2a、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-CN組成之群；Ra、Rc、Rd及Re在每次出現時各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G2a或-(C1-C6伸烷基)-G2a；Rb在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G2a或-(C1-C6伸烷基)-G2a；G2a在每次出現時各獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G2a基團視情況經1、2、3、4或5個R3g基團取代；R3g在每次出現時獨立地為側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、-ORz1、- OC(O)Rz2、-OC(O)NRz3Rz4、-SRz1、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz3Rz4、-C(O)Rz1、-C(O)ORz1、-C(O)NRz3Rz4、-NRz3Rz4、-N(Rz3)C(O)Rz2、-N(Rz3)S(O)2Rz2、-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-ORz1、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rz2、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rz1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rz1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORz1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)C(O)Rz2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)S(O)2Rz2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rz1、Rz3及Rz4在每次出現時各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6鹵烷基；且Rz2在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6鹵烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C1-C3烷基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為H。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y1為CH；Y3為CR3；且Y2為CR4R5。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H、-CN、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c或C1-C6烷 基，其中該C1-C6烷基視情況經選自由G1、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c及N(R3b)SO2NR3bR3c組成之群之取代基取代。
  6. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為H或氘；且R5為H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a1或G1；其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c及N(R5b)SO2NR5bR5c組成之群之取代基取代。
  7. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a或G2；其中該C1-C6烷基及該C2-C6烯基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G2、-C(O)OR6a、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c及N(R6b)SO2NR6bR6c組成之群之取代基取代。
  8. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
  9. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、- N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C1-C3烷基；R2為H；Y1為CH；Y3為CR3；且Y2為CR4R5。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為H或氘；且R5為視情況經G1基團取代之C2-C6烯基，或R5為H、氘、C1-C6烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a或G1；其中該C1-C6烷基未經取代或經選自由G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c及N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c組成之群之取代基取代。
  12. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H、-C(O)R3a或-C(O)NR3bR3c。
  13. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H、C1-C6烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a或G2；其中該C1-C6烷基未經取代或經選自由G2及-C(O)OR6a組成之群之取代基取代。
  14. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為H、C1-C6烷基、鹵素、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、- NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1。
  15. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)；或A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基；R4為H或氘；R7為H、鹵素、C1-C3烷基或視情況經取代之環丙基；R8為H、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、視情況經取代之雜環、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6伸烷基)-G3，其中G3為視情況經取代之雜環；且R10為H、C1-C3烷基或鹵素。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H或-C(O)NR3bR3c。
  18. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H、氘或視情況經選自由-C(O)OR5a及OR5a組成之群之取代基取代的C1-C6烷基。
  19. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、G2或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷基。
  20. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為鹵素、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2或- (C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1。
  21. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為H或鹵素；R8為H；且R10為H。
  22. 如請求項21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9為鹵素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1。
  23. 如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、G2或未經取代或經G2基團取代之C1-C6烷基。
  24. 如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H、氘或視情況經選自由-C(O)OR5a及OR5a組成之群之取代基取代的C1-C6烷基。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H或-C(O)NR3bR3c。
  26. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b及R3c各獨立地為H或C1-C6烷基；R5a為C1-C6烷基；Ry1及Ry2為C1-C6烷基；且Ry3為H。
  27. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1為C(R7)，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
  28. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1為N，A2為C(R8)，A3為C(R9)且A4為C(R10)。
  29. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1為N，A2為C(R8)，A3為N且A4為C(R10)。
  30. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基；R3為H、-C(O)NR3bR3c、-CN或經G1基團取代之C1-C6烷基；其中G1為視情況經取代之C4-C6雜環；R4為H或氘；R7為H、鹵素、-CN、C1-C3烷基或視情況經取代之環丙基；R8為H；R9為鹵素、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1；且R10為H。
  31. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中Y1為N或CH；R1為CD3、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基；R2為H或C1-C3烷基；Y3為N或CR3；R3為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c或G1；其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G1、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)NR3bR3c、-C(O)N(R3b)NR3bR3c、- S(O)R3d、-S(O)2R3a、-S(O)2NR3bR3c、-OR3a、-OC(O)R3d、-NR3bR3c、N(R3b)C(O)R3d、N(R3b)SO2R3d、N(R3b)C(O)OR3d、N(R3b)C(O)NR3bR3c、N(R3b)SO2NR3bR3c及N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c組成之群之取代基取代；Y2為C(O)、S(O)2或CR4R5；R4為H、氘、C1-C6烷基、鹵素或C1-C6鹵烷基；R5為H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c或G1；其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c及N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c組成之群之取代基取代；R3a、R3b、R3c、R5a、R5b及R5c在每次出現時各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G1或-(C1-C6伸烷基)-G1；R3d及R5d在每次出現時各獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G1或-(C1-C6伸烷基)-G1；G1在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G1視情況經1、2、3、4或5個R1g基團取代；R6為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c或G2；其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各獨立地未經取代或經1或2個獨立地選自由G2、-C(O)R6a、- C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-C(O)N(R6b)NR6bR6c、-S(O)R6d、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c、-OR6a、-OC(O)R6d、-NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c及N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c組成之群之取代基取代；R6a、R6b及R6c在每次出現時各獨立地為H、烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵烷基、G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；R6d在每次出現時獨立地為烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵烷基、G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；G2在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G2視情況經1、2、3、4或5個R2g基團取代；A1為C(R7)或N；A2為C(R8)或N；A3為C(R9)或N；且A4為C(R10)或N；其中A1、A2、A3及A4中無一者、一者或兩者為N；R7、R8及R9各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、-ORy1、-OC(O)Ry2、- OC(O)NRy3Ry4、-SRy1、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)Ry1、-C(O)ORy1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-ORy1、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ry1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORy1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6伸烷基)-CN或-(C1-C6伸烷基)-G3；Ry1、Ry3及Ry4在每次出現時各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G3、-(C1-C6伸烷基)-G3、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；Ry2在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G3、-(C1-C6伸烷基)-G3、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)- N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；G3在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環；且各G3基團視情況經1、2、3、4或5個R4g基團取代；R10為H、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基或-CN；R1g、R2g及R4g在每次出現時獨立地選自由側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、G2a、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRcRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Re)C(O)Rb、-N(Re)S(O)2Rb、-N(Re)C(O)O(Rb)、-N(Re)C(O)NRcRd、-N(Re)S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-G2a、-(C1-C6伸烷基)-ORa、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Ra、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2Rb、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)C(O)NRcRd、-(C1-C6伸烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd或-(C1-C6伸烷基)-CN組成之群；Ra、Rc、Rd及Re在每次出現時各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G2a或-(C1-C6伸烷基)-G2a；Rb在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、G2a或-(C1-C6伸烷基)-G2a；G2a在每次出現時各獨立地為芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基；且各G2a基團視情況經1、2、3、4或5個R3g基團取代；R3g在每次出現時獨立地為側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、-ORz1、-OC(O)Rz2、-OC(O)NRz3Rz4、-SRz1、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz3Rz4、-C(O)Rz1、-C(O)ORz1、-C(O)NRz3Rz4、-NRz3Rz4、-N(Rz3)C(O)Rz2、-N(Rz3)S(O)2Rz2、-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-ORz1、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rz2、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rz1、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rz1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORz1、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)C(O)Rz2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)S(O)2Rz2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6伸烷基)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rz1、Rz3及Rz4在每次出現時各獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6鹵烷基；且Rz2在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6鹵烷基。
  32. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-(環丙基甲基)-7-(異丙基磺醯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(環丙基甲基)-7-(乙基磺醯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(環丙基甲基)-3-乙基-7-(乙基磺醯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮； 10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(環丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(環丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(環丙基甲基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-7-磺醯胺；4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(環丙基甲基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-(4-(環丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯；4-(環丙基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-苄基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯； 10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-苯乙基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-異丁基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；(E)-3-(4-氟苯乙烯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；7-胺基-4-(4-氟苯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；N-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-7-基)乙烷磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-7-基)乙烷磺醯胺；4-丁基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-((10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-((4,4-二氟環己基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-((10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮； 4-(4,4-二氟環己基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氟苯基)-(3,3-2H2)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；7-氟-4-(4-氟苯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-3-苯基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；4-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-3-基甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；7-氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；7-氟-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氟苯基)-10-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；5,7-二氟-10-甲基-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氫-1H- 1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氟苯基)-7,10-二甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；N-環戊基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；4-丁基-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；5,7-二氟-10-甲基-4-丙基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(環丙基甲基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(5,7-二氟-10-甲基-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)丁酸甲酯；5,7-二氟-10-甲基-4-(3-苯基丙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-N-(鄰甲苯基)-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸2-乙基己酯；4-異丁醯基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；5,7-二氟-10-甲基-4-苯乙基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并 [cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-((1Z,3E)-2,4-二苯基丁-1,3-二烯-1-基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺；4-(4-氯苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺；4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；N-(2,6-二甲基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(4-甲氧基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(4-乙基苯乙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-N-丙基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(3-甲氧基苄基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(2-氯乙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(環己基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基- 10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(4-異丙基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(2,6-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；4-((10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4-甲醯胺基)甲基)環己烷甲酸乙酯；N-(3-甲氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-甲苯磺醯基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-([1,1'-聯苯基]-4-基磺醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(苯基磺醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-((2-甲氧基苯基)磺醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-((4-苯氧基苯基)磺醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-((4-氟苯基)磺醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫- 1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2-萘甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,7,10-五氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；(R)-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；(S)-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲酸乙酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸2-甲氧基乙酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸乙酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸戊酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸4-氯丁酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸萘-2-基酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸對甲苯酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸新戊酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H- 1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸苯酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸4-氟苯酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸2-甲氧基苯酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸2-氟乙酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸4-甲氧基苯酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸丁-2-炔-1-基酯；3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙醯胺；4-(4-氟苯甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(3-甲氧基丙醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-([1,1'-聯苯基]-4-羰基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(3-環戊基丙醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2-(3-甲氧基苯基)乙醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-丙醯基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-4-(3-甲基丁醯基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H- 1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(3,3-二甲基丁醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(2-苯基乙醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-苯甲醯基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-甲氧基苯甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)-4-側氧基丁酸甲酯；4-(2,4-二氟苯甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2-氟苯甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(1-萘甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(環丙烷羰基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(3-苯基丙醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；2-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-甲基丙 醯胺；3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-N,N-二甲基丙醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(3-N-嗎啉基-3-側氧基丙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙醯胺；3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-N'-甲基-N'-苯基丙醯肼；N-苄基-3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙醯胺；3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)丙醯胺；4-(3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯；4-(3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯；4-(4-氯苯基)-N-乙基-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H- 1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺；乙酸6-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)己酯；3-(胺基甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；N-((((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)胺基)(二甲基胺基)亞甲基)-N-甲基甲銨；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(3-側氧基-3-(哌嗪-1-基)丙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)-N-(哌啶-4-基)丙醯胺；二乙酸4-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丁烷-1,2-二基酯；5-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)戊酸甲酯；(2-(((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯；4-(2,4-二氟苯基)-3-(6-羥基己基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；N-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧 基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)苯甲醯胺；1-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)-3-苯基脲；2-胺基-N-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)乙醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-3-(3,4-二羥基丁基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-羥基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(3-苯氧基丙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；(S)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(3-苯氧基丙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；(R)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(3-苯氧基丙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-甲氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-乙氧基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮； 4-異丁基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-((1-乙基哌啶-3-基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-乙氧基丁-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；N-(2-氰基乙基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；2-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺基)乙酸甲酯；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-N-苯乙基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；N-丁基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；N-環己基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；N-苄基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺； 4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-N-(3-苯基丙基)-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-N-異丁基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-N-(噁唑-4-基甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-N-(1-(羥基甲基)環丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-N-(1-甲基環丙基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-N-(4-苯基丁基)-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3- 甲醯胺；4-(3,3-二甲基丁醯基)-5,7-二氟-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；((反)-4-(10-甲基-7-(甲基磺醯基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯；4-((反)-4-胺基環己基)-10-甲基-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(環丙基磺醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；5,7-二氟-10-甲基-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸乙酯；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-3-(3-(甲基胺基)丙基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氯苯基)-10-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；2-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-7-基)乙腈；4-(2,2-二甲基-3-(吡咯啶-1-基)丙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；2-(3-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)吡咯啶-1-基)乙酸；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(2-甲基四氫呋喃-3-基)-3,4- 二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-3-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-((1-異丙基哌啶-4-基)甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(1-(2-側氧基四氫呋喃-3-基)乙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(1-甲氧基丙-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-甲氧基丁-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-4-(1-甲基吡咯啶-3-基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-4-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(1-乙基哌啶-3-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)苯甲腈；4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-2-(N-嗎啉基甲 基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；N-乙基-4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺；5-環丙基-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；(4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯；((反)-4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯；4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲腈；4-(2,4-二氟苯基)-3-(羥基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氯苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲腈；4-(2,4-二氟苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺；4-(4-氰基苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺；(S)-2-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮； (R)-2-((4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-5-甲腈；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲酸乙酯；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲腈；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-胺基環己基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-苯基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；(R)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-苯基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；(S)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-苯基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(萘-1-基)- 3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-(3,3-2H2)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-新戊基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-(3,5-二第三丁基苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；(4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸甲酯；((反)-4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸甲酯；((順)-4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)胺基甲酸甲酯；2-(2-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮； 4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；(2-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)乙基)胺基甲酸苄酯；3-([1,1'-聯苯基]-2-基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(喹啉-8-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯甲腈；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-(3-(吡啶-2-基)苯基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)苯甲腈；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-2-(乙基胺甲醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁 -3-甲酸乙酯；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-5-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-N,10-二甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-5-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯基)-N,N,10-三甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-5-甲醯胺；N-(4-(10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-基)環己基)乙醯胺；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(5-氯吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(1H-吲唑-5-基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-苄基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；及10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-(嘧啶-5-基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-(環丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H- 1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；3-(4-(環丙基甲基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-3-基)丙酸甲酯；4-(環丙基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；N-(4-(4-氟苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-7-基)乙烷磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯基)-10-甲基-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-7-基)乙烷磺醯胺；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4,4-二氟環己基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氟苯基)-(3,3-2H2)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；7-氟-4-(4-氟苯基)-10-甲基-3,4-二氫-1H-1,4,5,10-四氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；5,7-二氟-10-甲基-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；5,7-二氟-10-甲基-4-丙基-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；4-(4-氯苯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺；4-(4-氯苯基)-N-乙基-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-3,4,10,11-四氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-2-甲醯胺；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-N-丙基-10,11-二氫- 1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲醯胺；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸乙酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸對甲苯酯；10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-4(3H)-甲酸4-氟苯酯；及4-(3,3-二甲基丁醯基)-10-甲基-7-((甲基磺醯基)甲基)-3,4-二氫-1H-1,4,10-三氮雜二苯并[cd,f]薁-11(10H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  35. 一種用於治療個體之癌症之方法，其包含向有需要的個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  36. 如請求項35之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病(單核細胞性、骨髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性及前髓細胞性)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室鼓膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雌激素-受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、纖維 肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏及非霍奇金氏)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增生性病症、T細胞或B細胞起源之淋巴惡性疾病、白血病、淋巴瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑素瘤、脊膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)、睾丸腫瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤(Wilms' tumor)。
  37. 一種用於治療個體之疾病或病狀之方法，其包含向有需要的個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病狀係選自由艾迪森氏病(Addison's disease)、急性痛風、僵直性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、白塞氏病(Behcet's disease)、大皰性皮膚病、心肌病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、皮炎、濕疹、巨細胞動脈炎、絲球體腎炎、心臟衰竭、肝炎、垂體炎、發炎性腸病、川崎病(Kawasaki disease)、狼瘡腎炎、多發性硬化、心肌炎、肌炎、腎炎、器官移植排斥、骨關節炎、胰臟炎、心包 炎、結節性多動脈炎、肺炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、鞏膜炎、硬化性膽管炎、敗血症、全身性紅斑性狼瘡症、高安氏動脈炎(Takayasu's Arteritis)、中毒性休克、甲狀腺炎、I型糖尿病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、白斑病、血管炎及韋格納氏肉牙腫病(Wegener's granulomatosis)組成之群。
  38. 一種用於治療個體之慢性腎疾病或病狀之方法，其包含向有需要的個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：糖尿病性腎病變、高血壓性腎病變、HIV相關腎病變、絲球體腎炎、狼瘡腎炎、IgA腎病變、局部區段性腎小球硬化、膜性絲球體腎炎、微小病變疾病、多囊性腎病及腎小管間質腎炎。
  39. 一種用於治療個體之急性腎疾病或病狀之方法，其包含向有需要的個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該急性腎疾病或病狀係選自由以下組成之群：缺血-再灌注誘發之腎病、心臟及大手術誘發之腎病、經皮冠狀動脈介入術誘發之腎病、放射性對比劑誘發之腎病、敗血症誘發之腎病、肺炎誘發之腎病及藥物毒性誘發之腎病。
  40. 一種用於治療個體之後天免疫缺乏症候群(AIDS)之方法，其包含向有需要的個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  41. 一種用於治療個體之疾病或病狀之方法，其包含向有需要的個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：肥胖、血脂異常、高膽固醇血症、阿茲海默氏病、代謝症候群、肝臟脂肪變性、II型糖尿病、胰島素抗性、糖尿病性視網膜病變及糖尿 病性神經病變。
  42. 一種在男性個體中避孕之方法，其包含向有需要的個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
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