KR20150126050A

KR20150126050A - 테트라사이클릭 브로모도메인 억제제

Info

Publication number: KR20150126050A
Application number: KR1020157028346A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 디. 피댄즈; 다춘 류; 로버트 에이. 만테이; 키쓰 에프. 맥다니엘; 존 프래트; 조지 에스. 셰파드; 러 왕; 앤드류 보그단; 제임스 에이치. 홈즈; 저스틴 디. 디트리치; 자스미나 마르자노빅; 리사 에이. 하스볼드; 위자 다이
Original assignee: 애브비 인코포레이티드
Priority date: 2013-03-12
Filing date: 2014-03-12
Publication date: 2015-11-10
Also published as: IL241010B; US20180298003A1; RU2015143192A; CN105026403A; EP2970330A1; US20190389861A1; TW201512200A; CN105026403B; KR102224992B1; UY35395A; EP2970330B1; JP2016510772A; BR112015022391A2; WO2014139324A1; US20210070756A1; DOP2015000216A; PE20151788A1; MX363913B; AU2018203833A1; AU2014231563A1

Abstract

본 발명은, 염증성 질환, 암, 및 AIDS를 포함하는 질환 및 상태의 치료에서 제제로서 유용한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
R¹, R², R⁶, Y¹, Y², Y³, A¹, A², A³, 및 A⁴는 명세서에서 정의된 값 중 어느 것을 갖는다.
또한 본 발명은, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

테트라사이클릭 브로모도메인 억제제{TETRACYCLIC BROMODOMAIN INHIBITORS}

브로모도메인은, 몇몇 단백질에서 발견되는 N-아세틸화된 리신 잔기에 결합하는 보존된 단백질 구조적 폴드(structural folds)를 언급한다. 단백질을 함유하는 브로모도메인의 BET 부류는 4개의 구성원(BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDt)으로 구성된다. BET 부류의 각각의 구성원은 2개의 브로모도메인을 이용하여, 주로 그러나 비-배타적으로(not exclusively), 히스톤 단백질의 아미노-말단 테일(tails)에서 발견되는 N-아세틸화된 리신 잔기를 인지한다. 이들 상호작용은 염색질 내에서 특이한 게놈 위치에 전사 인자를 동원하여 유전자 발현을 조절한다. 예를 들면, 히스톤-결합된 BRD4는 전사 인자 P-TEFb를 촉진제로 동원하고, 그 결과 세포 주기 진행에 관련된 유전자 서브세트의 발현을 야기한다[참조: Yang et al., Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008)]. BRD2 및 BRD3은 또한 성장 촉진 유전자의 전사 조절자로서 기능한다[참조: LeRoy et al., Mol. Cell 30: 51-60 (2008)]. BET 부류 구성원은 최근에 수개의 암 유형의 유지를 위해 중요한 것으로 확립되었다[참조: Zuber et al., Nature 478: 524-528 (2011); Mertz et al; Proc. Nat'l. Acad. Sci. 108: 16669-16674 (2011); Delmore et al., Cell 146: 1-14, (2011); Dawson et al., Nature 478: 529-533 (2011)]. BET 부류 구성원은 또한 정준 NF-KB 경로를 통한 급성 염증성 반응을 중재하는 것에 연루되었고[참조: Huang et al., Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009)], 그 결과 사이토킨의 생성에 관련된 유전자의 상향규제를 야기한다[참조: Nicodeme et al., Nature 468: 1119-1123, (2010)]. BET 브로모도메인 억제제에 의한 사이토킨 유도의 억제는 동물 모델에서 염증-매개된 신장 질환의 치료에 대한 효과적인 접근법인 것으로 나타났다[참조: Zhang, et al., J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012)]. BRD2 기능은 또한 이상지질혈증에 대한 소인 또는 지방형성의 부적절한 규제, 상승된 염증 프로파일 및 자가면역 질환에 대한 증가된 민감성과 연관되었다[참조: Denis, Discovery Medicine 10: 489-499 (2010)]. 사람 면역결핍 바이러스는 BRD4를 이용하여 안정하게 통합된 바이러스 DNA로부터 바이러스 RNA의 전사를 개시한다[참조: Jang et al., Mol. Cell, 19: 523-534 (2005)]. BET 브로모도메인 억제제는 또한 잠재적 T 세포 감염 및 잠재적 단핵구 감염 모델에서 HIV 전사를 재활성화시키는 것으로 나타났다[참조: Banerjee, et al, J. Leukocyte Biol. doi:10.1189/jlb.0312165]. BRDt는 BET 브로모도메인 억제제에 의해 차단되는 정자발생에서 중요한 역할을 한다[참조: Matzuk, et al., Cell 150: 673-684 (2012)]. 따라서, BET 부류 브로모도메인의 이의 동족 아세틸화 리신 단백질로의 결합을 억제하는 화합물은 암, 염증성 질환, 신장 질환, 대사 또는 지방 축적에 연루된 질환, 및 몇몇 바이러스 감염을 치료하는 것, 뿐만 아니라 남성 피임법을 제공할 것을 추구하고 있다. 따라서, 이들 징후를 치료하기 위한 신규한 약물을 개발해야 할 지속적인 의학적 필요성이 있다.

요지

하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Y¹은 N 또는 CH이고;

R¹은 CD₃, C₁-C₃ 알킬, 또는 C₁-C₃ 할로알킬이고;

R²는 H 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

Y³은 N 또는 CR³이고;

R³은 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, -C(O)R^3a, -C(O)OR^3a, -C(O)NR^3bR^3c, -S(O)R^3d, -S(O)₂R^3a, -S(O)₂NR^3bR^3c, 또는 G¹이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G¹, -CN, -C(O)R^3a, -C(O)OR^3a, -C(O)NR^3bR^3c, -C(O)N(R^3b)NR^3bR^3c, -S(O)R^3d, -S(O)₂R^3a, -S(O)₂NR^3bR^3c, -OR^3a, -OC(O)R^3d, -NR^3bR^3c, N(R^3b)C(O)R^3d, N(R^3b)SO₂R^3d, N(R^3b)C(O)OR^3d, N(R^3b)C(O)NR^3bR^3c, N(R^3b)SO₂NR^3bR^3c, 및 N(R^3b)C(NR^3bR^3c)=NR^3bR^3c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;

Y²는 C(O), S(O)₂, 또는 CR⁴R⁵이고;

R⁴는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, 또는 C₁-C₆ 할로알킬이고;

R⁵는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, -C(O)NR^5bR^5c, -S(O)R^5d, -S(O)₂R^5a, -S(O)₂NR^5bR^5c, 또는 G¹이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G¹, -CN, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, -C(O)NR^5bR^5c, -C(O)N(R^5b)NR^5bR^5c, -S(O)R^5d, -S(O)₂R^5a, -S(O)₂NR^5bR^5c, -OR^5a, -OC(O)R^5d, -NR^5bR^5c, N(R^5b)C(O)R^5d, N(R^5b)SO₂R^5d, N(R^5b)C(O)OR^5d, N(R^5b)C(O)NR^5bR^5c, N(R^5b)SO₂NR^5bR^5c, 및 N(R^5b)C(NR^5bR^5c)=NR^5bR^5c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;

R^3a, R^3b, R^3c, R^5a, 및 R^5b는, 각각의 발생(occurrence)에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G¹, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G¹이고;

R^5c는, 각각의 발생에서, 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G¹, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G¹, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a이고;

R^3d는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G¹, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G¹이고;

R^5d는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G¹, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G¹, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b)이고;

G¹은, 각각의 발생에서, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; 각각의 G¹은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^1g 그룹으로 임의로 치환되고;

R⁶은 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, -S(O)₂R^6a, -S(O)₂NR^6bR^6c, 또는 G²이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G², -CN, -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, -C(O)N(R^6b)NR^6bR^6c, -S(O)R^6d, -S(O)₂R^6a, -S(O)₂NR^6bR^6c, -OR^6a, -OC(O)R^6d, -NR^6bR^6c, N(R^6b)C(O)R^6d, N(R^6b)SO₂R^6d, N(R^6b)C(O)OR^6d, N(R^6b)C(O)NR^6bR^6c, N(R^6b)SO₂NR^6bR^6c, 및 N(R^6b)C(NR^6bR^6c)=NR^6bR^6c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;

R^6a, R^6b, 및 R^6c는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로알킬, G², -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G², -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d이고;

R^6d는, 각각의 발생에서, 독립적으로 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로알킬, G², -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G², -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d이고;

G²는, 각각의 발생에서, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; 각각의 G²는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^2g 그룹으로 임의로 치환되고;

A¹은 C(R⁷) 또는 N이고; A²는 C(R⁸) 또는 N이고; A³은 C(R⁹) 또는 N이고; A⁴는 C(R¹⁰) 또는 N이고; 여기서, A¹, A², A³, 및 A⁴ 중 0, 1, 또는 2개는 N이고;

R⁷, R⁸, 및 R⁹는, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, NO₂, -OR^y1, -OC(O)R^y2, -OC(O)NR^y3R^y4, -SR^y1, -S(O)₂R^y1, -S(O)₂NR^y3R^y4, -C(O)R^y1, -C(O)OR^y1, -C(O)NR^y3R^y4, -NR^y3R^y4, -N(R^y3)C(O)R^y2, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, -N(R^y3)C(O)O(R^y2), -N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, -N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4, G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)O(R^y2), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G³이고;

R^y1, R^y3, 및 R^y4는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d이고;

R^y2는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d이고;

G³은, 각각의 발생에서, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클이고; 각각의 G³ 그룹은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^4g 그룹으로 임의로 치환되고;

R¹⁰은 H, C₁-C₃ 알킬, 할로겐, C₁-C₃ 할로알킬, 또는 -CN이고;

R^1g, R^2g, 및 R^4g는, 각각의 발생에서, 독립적으로 옥소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, NO₂, G^2a, -OR^a, -OC(O)R^b, -OC(O)NR^cR^d, -SR^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^cR^d, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^cR^d, -NR^cR^d, -N(R^e)C(O)R^b, -N(R^e)S(O)₂R^b, -N(R^e)C(O)O(R^b), -N(R^e)C(O)NR^cR^d, -N(R^e)S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G^2a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R^a, R^c, R^d, 및 R^e는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G^2a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^z1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^z3R^z4, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G^2a이고;

R^b는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G^2a, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G^2a이고;

G^2a는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; 각각의 G^2a 그룹은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^3g 그룹으로 임의로 치환되고;

R^3g는, 각각의 발생에서, 독립적으로 옥소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, NO₂, -OR^z1, -OC(O)R^z2, -OC(O)NR^z3R^z4, -SR^z1, -S(O)₂R^z1, -S(O)₂NR^z3R^z4, -C(O)R^z1, -C(O)OR^z1, -C(O)NR^z3R^z4, -NR^z3R^z4, -N(R^z3)C(O)R^z2, -N(R^z3)S(O)₂R^z2, -N(R^z3)C(O)O(R^z2), -N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4, -N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^z1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)R^z2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^z1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^z1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^z1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)C(O)R^z2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)S(O)₂R^z2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)C(O)O(R^z2), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN이고;

R^z1, R^z3, 및 R^z4는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 또는 C₁-C₆ 할로알킬이고;

R^z2는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 또는 C₁-C₆ 할로알킬이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 BET의 억제에 의해 완화되는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을, 단독으로, 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 대상자에게 투여함을 포함한다.

상기 방법의 일부는 염증성 질환 또는 암 또는 AIDS를 치료하거나 예방함을 나타낸다.

또다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정한 양태들에서, 상기 암은 청신경초종, 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수세포 백혈병(단핵구, 골수모구, 샘암종, 혈관육종, 별아교세포종, 골수성단핵구 및 전골수세포), 급성 t-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수세포 (과립구) 백혈병, 만성 골수성백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭샘암종, 미만성 거대 B세포 림프종, 이상증식(dysproliferative) 변화(골간이형성증 및 이형성(metaplasias)), 배아 암종, 자궁내막 암, 내피육종, 뇌실막세포종, 상피성 암종, 적백혈병, 식도 암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 소포 림프종, 생식 세포 고환 암, 신경아교종, 아교모세포종, 신경아교육종, 중쇄병, 혈관모세포종, 간암, 간세포 암, 호르몬 무감응 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비-호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발골수종, 골수성백혈병, 골수종, 점액 육종, 신경모세포종, NUT 중간선 암종(NMC), 비소세포 폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두상 샘암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지샘 암종, 고환종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평세포 암종, 윤활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정한 양태들에서, 상기 방법은 추가로 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다. 특정한 양태에서, 추가의 치료제는 시타라빈, 보르테조밉, 및 5-아자시티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 질환 또는 상태는 애디슨병, 급성 통풍, 강직척추염, 천식, 죽상동맥경화증, 바체트병, 물집 피부 질환, 심근증, 심장비대, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 크론병, 피부염, 습진, 거대세포 동맥염, 사구체신염, 심부전, 간염, 뇌하수체염, 염증성 장 질환, 가와사키병, 루푸스 신장염, 다발성 경화증, 심근염, 근염, 신장염, 기관 이식 거부, 골관절염, 췌장염, 심장막염, 결절다발동맥염, 폐렴, 원발성 담즙성 간경화, 건선, 건선 관절염, 류마티스관절염, 공막염, 경화담관염, 패혈증, 전신홍반루푸스, 다카야스 동맥염, 독성 쇼크, 갑상샘염, I형 당뇨병, 궤양결장염, 포도막염, 백반증, 혈관염, 및 베게너 육아종증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정한 양태들에서, 상기 방법은 추가로 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 만성 신장 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 질환 또는 상태는 당뇨병신장병증, 고혈압 신장병증, HIV-관련 신장병증, 사구체신염, 루푸스 신장염, IgA 신장병증, 국소분절사구체경화증, 막성 사구체신염, 미세변화병, 다낭신장병 및 세뇨관 사이질성 신장염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정한 양태들에서, 상기 방법은 추가로 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 급성 신장 손상 또는 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 급성 신장 손상 또는 질환 또는 상태는 허혈-재관류 유도된 신장 질환, 심장수술 및 대수술 유도된 신장 질환, 경피적 관상동맥 중재술 유도된 신장 질환, 방사선-조영제 유도된 신장 질환, 패혈증 유도된 신장 질환, 폐렴 유도된 신장 질환, 및 약물 독성 유도된 신장 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정한 양태들에서, 상기 방법은 추가로 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 AIDS의 치료 방법에 관한 것이다. 특정한 양태들에서, 상기 방법은 추가로 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 비만, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 알츠하이머병, 대사증후군, 간지방증, II형 당뇨병, 인슐린 저항, 당뇨망막병증 또는 당뇨병신경병증의 치료 방법에 관한 것이다. 특정한 양태들에서, 상기 방법은 추가로 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 남성 대상자에서의 피임을 위해 제공된다. 특정한 양태들에서, 상기 방법은 추가로 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 포함한다.

본 발명의 추가의 양태는 본원에 기재된 상태 및 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에서 약제학적으로 허용되는 담체의 존재 또는 부재하에 화학식 I의 화합물 단독 또는 제2 활성 약제학적 제제와 병용한 사용을 제공한다.

화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 제2 활성 약제학적 제제와 병용한 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 특정한 양태에서, 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.

상세한 설명

화학식 I의 화합물이 본원에 개시된다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R¹, R², R⁶, Y¹, Y², Y³, A¹, A², A³, 및 A⁴는 상기 본 발명의 요지에 정의된 바와 같고, 하기 상세한 설명에 정의된 바와 같다. 추가로, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하여 상태 및 장애를 치료하는 방법을 또한 기재한다.

본원에 기재된 화합물은 임의의 치환체에서 또는 본원의 화학식에서 1회 이상 발생하는 하나 이상의 변수(들)을 포함할 수 있다. 각각의 발생에서 변수의 정의는 또다른 발생에서의 이의 정의에 독립적이다. 추가로, 치환체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있는 화합물이다.

a). 정의

본 명세서 및 의도된 청구범위에 사용된 단수 표현 하나("a", "an") 및 상기("the")는 문맥에서 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함하는 것으로 주지한다. 따라서, 예를 들면, "하나의 화합물(a compound)"의 언급은 단일 화합물 뿐만 아니라 하나 이상의 동일하거나 상이한 화합물을 포함하고, "임의로 하나의 약제학적으로 허용되는 담체(optionally a pharmaceutically acceptable carrier)"의 언급은 단일 임의의 약제학적으로 허용되는 담체 뿐만 아니라 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 등을 언급한다.

반대로 명시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 다음 용어들은 지시된 의미를 갖는다:

본원에 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 포함하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 1, 2, 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 용어 "C₂-C₆ 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 알케닐 그룹을 의미한다. 알케닐의 비제한적인 예는 부타-1,3-디에닐, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐, 및 3-데세닐을 포함한다.

용어 "알케닐렌"은 2 내지 4개의 탄소원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유도된 이가 그룹을 의미하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 알케닐렌의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, -CH=CH- 및 -CH₂CH=CH-를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화, 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 의미한다. 몇몇의 경우에서, 알킬 모이어티(moiety) 중 탄소원자의 수는 접두어 "C_x-C_y"에 의해 지시되고, 여기서, x는 치환체 중 탄소원자의 최소 수이고, y는 최대 수이다. 따라서, 예를 들면, "C₁-C₆ 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 알킬 치환체를 언급하고, "C₁-C₃ 알킬"은 1 내지 3개의 탄소원자를 포함하는 알킬 치환체를 언급한다. 알킬의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 2-에틸헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실을 포함한다.

용어 "알킬렌" 또는 "알킬레닐"은 직선형 또는 분지형, 포화 탄화수소 쇄로부터 유도된 이가 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 1 내지 10개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자(C₁-C₆ 알킬레닐) 또는 1 내지 4 탄소원자 또는 2 내지 3개의 탄소원자(C₂-C₃ 알킬레닐). 알킬렌 및 알킬레닐의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, 및 -CH₂CH(CH₃)CH₂-를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소원자를 포함하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고, 1, 2, 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "C₂-C₆ 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소원자의 알키닐 그룹을 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 1-부티닐, 부트-2-인-1-일을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐 또는 바이사이클릭 아릴을 의미한다. 바이사이클릭 아릴은 나프틸, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 페닐, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 페닐이다. 아릴 그룹의 비제한적인 예는 디하이드로인데닐(인다닐), 인데닐, 나프틸, 디하이드로나프탈레닐, 및 테트라하이드로나프탈레닐을 포함한다. 아릴은 모분자 모이어티(parent molecular moiety)에 바이사이클릭 환 시스템 내에 포함된 임의의 탄소 원자를 통해 부착되고, 치환되지 않거나 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 사이클릭 알킬, 바이사이클릭 사이클로알킬, 또는 스피로 사이클로알킬인 라디칼을 언급한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소원자, 0개의 헤테로 원자 및 0개의 이중 결합을 포함하는 카보사이클릭 환 시스템, 즉 C₃-C₈ 사이클로알킬이다. 특정한 양태에서, 사이클로알킬은 모노사이클릭 C₃-C₇ 사이클로알킬을 언급한다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬 환에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹은 1 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 포함할 수 있고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소원자 길이로 이루어지고, 각각의 브릿지는 환 시스템의 2개의 비-인접한 탄소원자를 링크한다. 바이사이클릭 환 시스템의 비제한적인 예는 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난, 및 바이사이클로[4.2.1]노난, 트리사이클로[3.3.1.0^3,7]노난(옥타하이드로-2,5-메타노펜탈렌 또는 노르아다만탄), 및 트리사이클로[3.3.1.1^3,7]데칸(아다만탄)을 포함한다. 스피로 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서, 모노사이클릭 사이클로알킬 환의 동일한 탄소 원자 상 2개의 치환체는, 상기 탄소 원자와 함께, 제2 모노사이클릭 사이클로알킬 환을 형성한다. 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 스피로 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 모분자 모이어티에 환 시스템 내에 포함된 임의의 치환가능한 원자를 통해 부착된다.

본원에 사용된 용어 "사이클로알케닐"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 환 라디칼을 언급한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐은 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8개의 탄소원자 및 0개의 헤테로 원자를 갖고, 즉, C₄-C₈ 사이클로알케닐이다. 4-원 환 시스템은 하나의 이중 결합을 갖고, 5- 또는 6-원 환 시스템은 1 또는 2개의 이중 결합을 갖고, 7- 또는 8-원 환 시스템은 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 갖는다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알케닐은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹에 융합된 모노사이클릭 사이클로알케닐, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹에 융합된 모노사이클릭 사이클로알케닐이다. 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 사이클로알케닐 환은 1 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 포함할 수 있고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 탄소원자로 이루어지고, 이들 각각은 환 시스템의 2개의 비인접한 탄소원자에 링크된다. 바이사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-인덴, 옥타하이드로나프탈레닐, 및 1,6-디하이드로-펜탈렌을 포함한다. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 사이클로알케닐은 모분자 모이어티에 환 시스템 내에 포함된 임의의 치환가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 치환되지 않거나 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 Cl, Br, I, 및 F를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소 원자는 할로겐으로 대체된다. 용어 "C₁-C₆ 할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 C₁-C₆ 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소 원자는 할로겐으로 대체된다. 용어 "C₁-C₃ 할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 C₁-C₃ 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 1, 2, 또는 3개의 수소 원자는 할로겐으로 대체된다. 할로알킬의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 4-클로로부틸, 2-클로로-3-플루오로펜틸, 트리플루오로부틸, 트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 및 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭 헤테로사이클, 바이사이클릭 헤테로사이클, 및 스피로 헤테로사이클의 라디칼을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 또한 포함하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 카보사이클릭 환이다. 3- 또는 4-원 환은 0개 또는 1개의 이중 결합 및 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 포함한다. 2개의 O 원자 또는 1개의 O 원자 및 1개의 S 원자가 헤테로사이클릭 환에 존재하는 경우, 2개의 O 원자 또는 1개의 O 원자와 1개의 S 원자가 서로 직접적으로 결합되지 않는다. 5-원 환은 0개 또는 1개의 이중 결합 및 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 5-원 헤테로사이클릭 환의 예는 환 내에 다음을 포함하는 것을 포함한다: 1개의 O; 1개의 S; 1개의 N; 2개의 N; 3개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S, 및 2개의 N; 1개의 O 및 1개의 N; 또는 1개의 O 및 2개의 N. 5-원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로티에닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리닐, 이속사졸리디닐, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 및 3-피롤리닐을 포함한다. 6-원 환은 0, 1, 또는 2개의 이중 결합 및 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 6-원 헤테로사이클릭 환의 예는 환 내에 다음을 포함하는 것을 포함한다: 1개의 O; 2개의 O; 1개의 S; 2개의 S; 1개의 N; 2개의 N; 3개의 N; 1개의 S, 1개의 O, 및 1개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S 및 2개의 N; 1개의 S 및 1개의 O; 1개의 S 및 2개의 O; 1개의 Q 및 1개의 N; 및 1개의 O 및 2개의 N. 6-원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 헥사하이드로피리미딘, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,1-디옥소-헥사하이드로-1-티오피라닐, 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오옥사닐, 및 트리티아닐을 포함한다. 7- 및 8-원 환은 0, 1, 2, 또는 3개 이중 결합 및 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐, 및 트리티아닐을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 페닐 그룹에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 바이사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 디하이드로이소인돌-2-일, 이소인돌리닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일, 헥사하이드로피라노[3,4-b][1,4]옥사진-1(5H)-일을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로사이클 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 1 또는 2개의 알킬렌 브릿지 또는 알케닐렌 브릿지, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있고, 이들 각각은 4개 이하의 탄소원자로 이루어지고, 이들 각각은 환 시스템의 2개의 비인접한 원자를 링크한다. 이러한 브릿징된 헤테로사이클의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일을 포함함), 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 옥타하이드로-2,5-에폭시펜탈렌, 헥사하이드로-2H-2,5-메타노사이클로펜타[b]푸란, 헥사하이드로-1H-1,4-메타노사이클로펜타[c]푸란, 아자-아다만탄(1-아자트리사이클로[3.3.1.1^3,7]데칸), 및 옥사-아다만탄(2-옥사트리사이클로[3.3.1.1^3,7]데칸)을 포함한다. 스피로 헤테로사이클은 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서, 모노사이클릭 헤테로사이클 환의 동일한 탄소 원자 상 2개의 치환체는, 상기 탄소 원자와 함께, 모노사이클릭 사이클로알킬, 바이사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된 제2 환 시스템을 형성한다. 스피로 헤테로사이클의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 6-아자스피로[2.5]옥트-6-일, 1'H,4H-스피로[1,3-벤조디옥신-2,4'-피페리딘]-1'-일, 1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일, 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일을 포함한다. 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 스피로 헤테로사이클은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 스피로 헤테로사이클은 모분자 모이어티에 환 시스템 내에 포함된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 연결된다. 헤테로사이클 환 내의 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있고(예: 1,1-디옥시도테트라하이드로티에닐, 1,2-디옥시도-1,2-티아졸리디닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐)), 질소 원자는 임의로 4급화(quarternize)될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "C₄-C₆ 헤테로사이클" 또는 "C₄-C₆ 헤테로사이클릭"은 상기 정의된 4, 5, 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. C₄-C₆ 헤테로사이클의 비제한적인 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 환이다. 5-원 환은 2개의 이중 결합을 포함한다. 5원 환은 O 또는 S로부터 선택된 하나의 헤테로 원자; 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 질소 원자 및 임의로 하나의 산소 또는 하나의 황 원자를 포함할 수 있다. 6-원 환은 3개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3-옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 1,3-티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 및 트리아지닐을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 페닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴로 이루어진다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사디아졸릴, 프탈라지닐, 2,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일, 6,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일, 6,7-디하이드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 피리도이미다졸릴, 퀴놀리닐, 2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일, 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일을 포함한다. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고, 모분자 모이어티에 환 시스템 내에 포함된 임의의 치환가능한 탄소 원자 또는 임의의 치환가능한 질소 원자를 통해 연결된다. 헤테로아릴 환 내의 질소 원자는 임의로 산화될 수 있고, 임의로 4급화될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로 원자"는 질소, 산소, 및 황을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O 그룹을 의미한다.

모이어티가 "치환된"으로서 기재된 경우, 비-수소 라디칼은 모이어티의 임의의 치환가능한 원자의 수소 라디칼의 위치에 존재한다. 따라서, 예를 들면, 치환된 헤테로사이클 모이어티는 헤테로사이클 모이어티이고, 여기서, 적어도 하나의 비-수소 라디칼은 헤테로사이클 상 수소 라디칼의 위치에 존재한다. 모이어티 상 하나 이상의 치환체가 존재하는 경우, 각각의 비-수소 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있음(달리 명시되지 않는 한)을 인지해야 한다.

모이어티가 "임의로 치환된" 것으로 기재된 경우, 모이어티는 (1) 치환되지 않거나 또는 (2) 치환될 수 있다. 모이어티가 비-수소 라디칼의 특정한 수 이하로 임의로 치환되는 것으로 기재된 경우, 상기 모이어티는 (1) 치환되지 않거나; 또는 (2) 비-수소 라디칼의 특정한 수 이하로 치환되거나 모이어티 상 치환가능한 위치의 최대 수 이하로 치환될 수 있다(어느 쪽이든 더 적은 수). 따라서, 예를 들면, 모이어티가 3개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환된 헤테로아릴로서 기재된 경우, 3개 미만의 치환가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은, 헤테로아릴이 치환가능한 위치를 갖는 만큼 다수의 비-수소 라디칼 이하까지만 임의로 치환될 수 있다. 예시하기 위해, 테트라졸릴(단지 하나의 치환가능한 위치를 가짐)은 1개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 수 있다. 추가로 예시하기 위해, 아미노 질소가 2개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환되는 것으로 기재된 경우, 1차적인 아미노 질소는 2개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 수 있고, 반면 2차적인 아미노 질소는 단지 1개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.

용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)", 및 "치료(treatment)"는 질환 및/또는 이의 수반 증상을 완화시키거나 철폐하는 방법을 언급한다.

용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)", 및 "예방(prevention)"은 질환 및/또는 이의 수반 증상의 개시를 예방하거나 대상자가 질환에 걸리는 것을 차단하는 방법을 언급한다. 본원에 사용된 "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은 또한 질환 및/또는 이의 수반 증상의 개시를 지연시키고, 대상자가 질환에 걸릴 위험을 감소시키는 것을 포함한다.

구절 "치료학적 유효량"은, 특정한 대상자 또는 대상자 집단에서 단독으로 또다른 약제학적 제제 또는 치료제와 함께 투여되는 경우, 치료될 상태 또는 장애의 발병을 예방하기에 충분하거나 치료될 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시키기에 충분한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 의미한다. 예를 들면, 사람 또는 다른 포유동물에서, 치료학적 유효량은 실험실 또는 임상 현장에서 실험적으로 측정할 수 있거나, 특정한 질환 및 치료될 대상자를 위한 미국식품의약관리국의 가이드라인에 의해 요구되는 양 또는 외국 기관의 등가량일 수 있다.

용어 "대상자"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 영장류(예: 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하는 포유동물과 같은 동물을 언급하기 위해 본원에 정의된다. 바람직한 양태에서, 대상자는 사람이다.

b. 화합물

본 발명의 화합물은 상기한 화학식 I을 갖는다.

화학식 I의 화합물에서 다양한 그룹의 구체적인 값은 하기와 같다. 이러한 값은, 적합한 경우, 상기 또는 하기 정의된 다른 값, 정의, 청구범위 또는 양태 중 어느 것과 함께 사용될 수 있다.

화학식 I의 특정한 양태에서, Y¹은 N 또는 CH이다.

특정한 양태에서, Y¹은 N이다.

특정한 양태에서, Y¹은 CH이다.

화학식 I의 특정한 양태에서, R¹은 CD₃, C₁-C₃ 알킬, 또는 C₁-C₃ 할로알킬이다.

특정한 양태에서, R¹은 C₁-C₃ 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, R¹은 메틸이다.

화학식 I의 특정한 양태에서, R²는 H 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

특정한 양태에서, R²는 H 또는 메틸이다.

특정한 양태에서, R²는 H이다.

특정한 양태에서, R²는 C₁-C₃ 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, R²는 메틸이다.

화학식 I의 특정한 양태에서, Y³은 N 또는 CR³이다.

특정한 양태에서, Y³은 N이다.

특정한 양태에서, Y³은 CR³이다.

화학식 I의 특정한 양태에서, R³은 H, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)R^3a, -C(O)OR^3a, -C(O)NR^3bR^3c, -S(O)R^3d, -S(O)₂R^3a, -S(O)₂NR^3bR^3c, 또는 G¹이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G¹, -CN, -C(O)R^3a, -C(O)OR^3a, -C(O)NR^3bR^3c, -C(O)N(R^3b)NR^3bR^3c, -S(O)R^3d, -S(O)₂R^3a, -S(O)₂NR^3bR^3c, -OR^3a, -OC(O)R^3d, -NR^3bR^3c, N(R^3b)C(O)R^3d, N(R^3b)SO₂R^3d, N(R^3b)C(O)OR^3d, N(R^3b)C(O)NR^3bR^3c, N(R^3b)SO₂NR^3bR^3c, 및 N(R^3b)C(NR^3bR^3c)=NR^3bR^3c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.

특정한 양태에서, R³은 H, -CN, -C(O)R^3a, -C(O)OR^3a, -C(O)NR^3bR^3c, 또는 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬은 G¹, -NR^3bR^3c, N(R^3b)C(O)R^3d, N(R^3b)SO₂R^3d, N(R^3b)C(O)OR^3d, N(R^3b)C(O)NR^3bR^3c, 및 N(R^3b)SO₂NR^3bR^3c로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 양태에서, G¹ 그룹은 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 몇몇 이러한 양태에서, 상기 C₁-C₆ 알킬은 G¹ 그룹으로 치환되고, 여기서, 상기 G¹ 그룹은 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고, 이들 각각은 1 또는 2개의 C₁-C₆ 알킬로 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 양태에서, 상기 C₁-C₆ 알킬은 G¹ 그룹으로 치환되고, 여기서, 상기 G¹ 그룹은 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 이들 각각은 1 또는 2개의 C₁-C₆ 알킬로 임의로 치환된다.

특정한 양태에서, R³은 H, -C(O)NR^3bR^3c, -CN, 또는 G¹ 그룹으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, 상기 C₁-C₆ 알킬은 G¹ 그룹으로 치환되고, 여기서, 상기 G¹ 그룹은 임의로 치환된 C₄-C₆ 헤테로사이클이다. 몇몇 이러한 양태에서, 상기 C₁-C₆ 알킬은 G¹ 그룹으로 치환되고, 여기서, 상기 G¹ 그룹은 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고, 이들 각각은 1 또는 2개의 C₁-C₆ 알킬로 임의로 치환된다.

특정한 양태에서, R³은 H, -C(O)R^3a, 또는 -C(O)NR^3bR^3c이다. 몇몇 이러한 양태에서, R^3a는 G¹이다. 몇몇 이러한 양태에서, R^3a는 G¹이고, 여기서, G¹은 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 몇몇 이러한 양태에서, R^3a는 G¹이고, 여기서, G¹은 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고, 이들 각각은 1 또는 2개의 C₁-C₆ 알킬로 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 양태에서, R^3a는 G¹이고, 여기서, G¹은 1 또는 2개의 C₁-C₆ 알킬로 임의로 치환된 피페라지닐이다.

특정한 양태에서, R³은 H 또는 -C(O)NR^3bR^3c이다. 몇몇 이러한 양태에서, R^3b 및 R^3c는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬이다.

특정한 양태에서, R³은 H이다.

특정한 양태에서, R³은 -C(O)NR^3bR^3c이다. 몇몇 이러한 양태에서, R^3b 및 R^3c는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

특정한 양태에서, R³은 G¹이다. 몇몇 이러한 양태에서, G¹은 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 몇몇 이러한 양태에서, G¹은 임의로 치환된 피라졸릴이다. 몇몇 이러한 양태에서, G¹은 1 또는 2개의 C₁-C₆ 알킬로 치환된 피라졸릴이다.

화학식 I의 특정한 양태에서, Y²는 C(O), S(O)₂, 또는 CR⁴R⁵이다.

특정한 양태에서, Y²는 C(O)이다.

특정한 양태에서, Y²는 S(O)₂이다.

특정한 양태에서, Y²는 CR⁴R⁵이다.

화학식 I의 특정한 양태에서, R⁴는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, 또는 C₁-C₆ 할로알킬이다.

특정한 양태에서, R⁴는 H 또는 중수소이다.

특정한 양태에서, R⁴는 H이다.

화학식 I의 특정한 양태에서, R⁵는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, -C(O)NR^5bR^5c, -S(O)R^5d, -S(O)₂R^5a, -S(O)₂NR^5bR^5c, 또는 G¹이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G¹, -CN, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, -C(O)NR^5bR^5c, -C(O)N(R^5b)NR^5bR^5c, -S(O)R^5d, -S(O)₂R^5a, -S(O)₂NR^5bR^5c, -OR^5a, -OC(O)R^5d, -NR^5bR^5c, N(R^5b)C(O)R^5d, N(R^5b)SO₂R^5d, N(R^5b)C(O)OR^5d, N(R^5b)C(O)NR^5bR^5c, N(R^5b)SO₂NR^5bR^5c, 및 N(R^5b)C(NR^5bR^5c)=NR^5bR^5c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.

특정한 양태에서, R⁵는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, 또는 G¹이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G¹, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, -C(O)NR^5bR^5c, -C(O)N(R^5b)NR^5bR^5c, -OR^5a, -OC(O)R^5d, -NR^5bR^5c, N(R^5b)C(O)R^5d, N(R^5b)SO₂R^5d, N(R^5b)C(O)OR^5d, N(R^5b)C(O)NR^5bR^5c, 및 N(R^5b)SO₂NR^5bR^5c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.

특정한 양태에서, R⁵는 G¹ 그룹으로 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐이거나, R⁵는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, 또는 G¹이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬은 치환되지 않거나, G¹, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, -C(O)NR^5bR^5c, -C(O)N(R^5b)NR^5bR^5c, -OR^5a, -OC(O)R^5d, -NR^5bR^5c, 및 N(R^5b)C(NR^5bR^5c)=NR^5bR^5c로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다.

특정한 양태에서, R⁵는 H, 중수소, 또는 -C(O)OR^5a 및 OR^5a로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, R^5a는 C₁-C₆ 알킬이다.

특정한 양태에서, R⁵는 H이다.

화학식 I의 특정한 양태에서, R⁶은 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, -S(O)₂R^6a, -S(O)₂NR^6bR^6c, 또는 G²이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G², -CN, -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, -C(O)N(R^6b)NR^6bR^6c, -S(O)R^6d, -S(O)₂R^6a, -S(O)₂NR^6bR^6c, -OR^6a, -OC(O)R^6d, -NR^6bR^6c, N(R^6b)C(O)R^6d, N(R^6b)SO₂R^6d, N(R^6b)C(O)OR^6d, N(R^6b)C(O)NR^6bR^6c, N(R^6b)SO₂NR^6bR^6c, 및 N(R^6b)C(NR^6bR^6c)=NR^6bR^6c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.

특정한 양태에서, R⁶은 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, -S(O)₂R^6a, 또는 G²이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬 및 상기 C₂-C₆ 알케닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G², -CN, -C(O)OR^6a, -NR^6bR^6c, N(R^6b)C(O)R^6d, N(R^6b)SO₂R^6d, N(R^6b)C(O)OR^6d, N(R^6b)C(O)NR^6bR^6c, 및 N(R^6b)SO₂NR^6bR^6c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.

특정한 양태에서, R⁶은 H, C₁-C₆ 알킬, -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, -S(O)₂R^6a, 또는 G²이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬은 치환되지 않거나, G² 및 -C(O)OR^6a로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다.

특정한 양태에서, R⁶은 -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, G², 또는 치환되지 않거나 G² 그룹으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 특정한 양태에서, R^6a는 G² 또는 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이다.

특정한 양태에서, R⁶은 -C(O)OR^6a이다. 몇몇 이러한 양태에서, R^6a는 C₁-C₆ 알킬이다.

특정한 양태에서, R⁶은 G² 또는 치환되지 않거나 G² 그룹으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, R⁶은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클, 또는 임의로 치환된 사이클로알킬이거나; R⁶은 치환되지 않거나, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 양태에서, R⁶은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 사이클로알킬이거나; R⁶은 치환되지 않거나, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 양태에서, R⁶은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 아제파닐이고, 이들 각각은 임의로 치환되거나; R⁶은 치환되지 않거나 G¹ 그룹으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서, 상기 G¹ 그룹은 사이클로프로필, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 1, 3 디옥솔릴, 또는 피라졸릴이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 양태에서, R⁶은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 또는 임의로 치환된 사이클로헥실이거나; R⁶은 치환되지 않거나, 사이클로프로필 및 테트라하이드로푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 양태에서, 상기 임의의 치환체는 할로겐, -O(C₁-C₃ 알킬), -O(C₁-C₃ 할로알킬), -N(H)C(O)O(C₁-C₆ 알킬), C₁-C₃ 알킬, 및 C₁-C₃ 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 이러한 양태에서, 상기 임의의 치환체는 할로겐이다. 몇몇 이러한 양태에서, 상기 할로겐은 F 또는 Cl이다.

화학식 I의 특정한 양태에서, A¹은 C(R⁷) 또는 N이고; A²는 C(R⁸) 또는 N이고; A³은 C(R⁹) 또는 N이고; A⁴는 C(R¹⁰) 또는 N이고; 여기서, A¹, A², A³, 및 A⁴ 중 0, 1, 또는 2개는 N이다.

특정한 양태에서, A¹은 C(R⁷)이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 C(R⁹)이고, A⁴는 C(R¹⁰)이다.

특정한 양태에서, A¹, A², A³, 및 A⁴ 중 하나는 N이다. 몇몇 이러한 양태에서, A¹은 N이고; A²는 C(R⁸)이고; A³은 C(R⁹)이고; A⁴는 C(R¹⁰)이다.

특정한 양태에서, A¹, A², A³, 및 A⁴ 중 2개는 N이다. 몇몇 이러한 양태에서, A¹은 N이고; A²는 C(R⁸)이고; A³은 N이고; A⁴는 C(R¹⁰)이다.

특정한 양태에서, A¹은 C(R⁷)이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 C(R⁹)이고, A⁴는 C(R¹⁰)이거나; A¹은 N이고; A²는 C(R⁸)이고; A³은 C(R⁹)이고; A⁴는 C(R¹⁰)이거나; A¹은 N이고; A²는 C(R⁸)이고; A³은 N이고; A⁴는 C(R¹⁰)이다.

화학식 I의 특정한 양태에서, R⁷, R⁸, 및 R⁹는, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, NO₂, -OR^y1, -OC(O)R^y2, -OC(O)NR^y3R^y4, -SR^y1, -S(O)₂R^y1, -S(O)₂NR^y3R^y4, -C(O)R^y1, -C(O)OR^y1, -C(O)NR^y3R^y4, -NR^y3R^y4, -N(R^y3)C(O)R^y2, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, -N(R^y3)C(O)O(R^y2), -N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, -N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4, G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)O(R^y2), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G³이다.

특정한 양태에서, R⁷은 H, 할로겐, -CN, C₁-C₃ 알킬, 또는 임의로 치환된 사이클로프로필이다.

특정한 양태에서, R⁷은 H, 할로겐, C₁-C₃ 알킬, 또는 임의로 치환된 사이클로프로필이다. 몇몇 이러한 양태에서, 상기 사이클로프로필은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^4g 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서, R^4g는 C₁-C₃ 알킬, 할로겐, 또는 C₁-C₃ 할로알킬이다.

특정한 양태에서, R⁷은 H 또는 할로겐이다. 몇몇 이러한 양태에서, 할로겐은 F 또는 Cl이다. 몇몇 이러한 양태에서, 할로겐은 F이다.

특정한 양태에서, R⁸은 H, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, 임의로 치환된 헤테로사이클, -C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)O(R^y2), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G³이고, 여기서, G³는 임의로 치환된 헤테로사이클이다.

특정한 양태에서, R⁸은 H이다.

특정한 양태에서, R⁹는 H, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, -S(O)₂R^y1, -S(O)₂NR^y3R^y4, -C(O)NR^y3R^y4, -NR^y3R^y4, -N(R^y3)C(O)R^y2, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, -N(R^y3)C(O)O(R^y2), -N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, -N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, -(-(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)O(R^y2), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4이다.

특정한 양태에서, R⁹는 H, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, -S(O)₂R^y1, -S(O)₂NR^y3R^y4, -NR^y3R^y4, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1이다.

특정한 양태에서, R⁹는 H, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, -S(O)₂R^y1, -S(O)₂NR^y3R^y4, -NR^y3R^y4, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1이다. 몇몇 이러한 양태에서, R^y1, R^y3, 및 R^y4는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고, R^y2는 C₁-C₆ 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, R^y1 및 R^y2는 C₁-C₃ 알킬이고, R^y3 및 R^y4는 수소이다.

특정한 양태에서, R⁹는 할로겐, -NR^y3R^y4, -N(R^y3)C(O)R^y2, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1이다.

특정한 양태에서, R⁹는 할로겐, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1이다. 몇몇 이러한 양태에서, R^y1 및 R^y2는 C₁-C₆ 알킬이고, R^y3은 H이다. 몇몇 이러한 양태에서, 할로겐은 F이다. 몇몇 이러한 양태에서, R^y1 및 R^y2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이고, R^y3은 H이다.

특정한 양태에서, R⁹는 -(CH₂)-S(O)2R^y1이다. 몇몇 이러한 양태에서, R^y1은 C₁-C₆ 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, R^y1은 메틸이다.

화학식 I의 특정한 양태에서, R¹⁰은 H, C₁-C₃ 알킬, 할로겐, C₁-C₃ 할로알킬, 또는 -CN이다.

특정한 양태에서, R¹⁰은 H, C₁-C₃ 알킬, 또는 할로겐이다.

특정한 양태에서, R¹⁰은 H이다.

치환체 R¹, R², R⁶, Y¹, Y², Y³, A¹, A², A³, 및 A⁴의 다양한 양태는 상기에 논의되었다. 이들 치환체 양태는 조합되어 화학식 I의 화합물의 다양한 양태를 형성할 수 있다. 상기 논의된 치환체 양태를 조합하여 형성된 화학식 I의 화합물의 모든 양태는 출원인의 발명의 범위 내에 있고, 화학식 I의 화합물의 몇몇 예시적인 양태는 하기 제공된다.

특정한 양태에서,

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이다.

특정한 양태에서,

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

R³은 H, -CN, -C(O)R^3a, -C(O)OR^3a, -C(O)NR^3bR^3c, 또는 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬은 G¹, -NR^3bR^3c, N(R^3b)C(O)R^3d, N(R^3b)SO₂R^3d, N(R^3b)C(O)OR^3d, N(R^3b)C(O)NR^3bR^3c, 및 N(R^3b)SO₂NR^3bR^3c로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된다.

몇몇 추가의 양태에서, A¹은 C(R⁷)이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 C(R⁹)이고, A⁴는 C(R¹⁰)이거나; A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 C(R⁹)이고, A⁴는 C(R¹⁰)이거나; A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이다.

몇몇 추가의 양태에서, A¹은 C(R⁷)이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 C(R⁹)이고, A⁴는 C(R¹⁰)이다.

몇몇 추가의 양태에서, A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 C(R⁹)이고, A⁴는 C(R¹⁰)이다.

몇몇 추가의 양태에서, A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이다.

특정한 양태에서,

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R⁵는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, 또는 G¹이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G¹, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, -C(O)NR^5bR^5c, -C(O)N(R^5b)NR^5bR^5c, -OR^5a, -OC(O)R^5d, -NR^5bR^5c, N(R^5b)C(O)R^5d, N(R^5b)SO₂R^5d, N(R^5b)C(O)OR^5d, N(R^5b)C(O)NR^5bR^5c, 및 N(R^5b)SO₂NR^5bR^5c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.

특정한 양태에서,

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

R⁶은 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, -S(O)₂R^6a, 또는 G²이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬 및 상기 C₂-C₆ 알케닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G², -CN, -C(O)OR^6a, -NR^6bR^6c, N(R^6b)C(O)R^6d, N(R^6b)SO₂R^6d, N(R^6b)C(O)OR^6d, N(R^6b)C(O)NR^6bR^6c, 및 N(R^6b)SO₂NR^6bR^6c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.

특정한 양태에서,

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

R⁹는 H, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, -S(O)₂R^y1, -S(O)₂NR^y3R^y4, -C(O)NR^y3R^y4, -NR^y3R^y4, -N(R^y3)C(O)R^y2, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, -N(R^y3)C(O)O(R^y2), -N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, -N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)O(R^y2), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4이다.

특정한 양태에서,

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 C(R⁷)이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 C(R⁹)이고, A⁴는 C(R¹⁰)이거나;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 C(R⁹)이고, A⁴는 C(R¹⁰)이거나;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이다.

특정한 양태에서,

R¹은 C₁-C₃ 알킬이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이다.

몇몇 추가의 양태에서, R¹은 메틸이다.

특정한 양태에서,

R¹은 C₁-C₃ 알킬이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R⁵는 G¹ 그룹으로 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐이거나, R⁵는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, 또는 G¹이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬은 치환되지 않거나, G¹, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, -C(O)NR^5bR^5c, -C(O)N(R^5b)NR^5bR^5c, -OR^5a, -OC(O)R^5d, -NR^5bR^5c, 및 N(R^5b)C(NR^5bR^5c)=NR^5bR^5c로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다.

몇몇 추가의 양태에서, R¹은 메틸이다.

특정한 양태에서,

R¹은 C₁-C₃ 알킬이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

R³은 H, -C(O)R^3a, 또는 -C(O)NR^3bR^3c이다.

몇몇 추가의 양태에서, R¹은 메틸이다.

몇몇 추가의 양태에서, R¹은 메틸이고, R^3a는 G¹이다.

또한 몇몇 추가의 양태에서, R¹은 메틸이고, R^3a는 G¹이고, 여기서, G¹은 임의로 치환된 헤테로사이클이다.

특정한 양태에서,

R¹은 C₁-C₃ 알킬이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

R⁶은 H, C₁-C₆ 알킬, -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, -S(O)₂R^6a, 또는 G²이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬은 치환되지 않거나, G² 및 -C(O)OR^6a로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된다.

몇몇 추가의 양태에서, R¹은 메틸이다.

특정한 양태에서,

R¹은 C₁-C₃ 알킬이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

R⁹는 H, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, -S(O)₂R^y1, -S(O)₂NR^y3R^y4, -NR^y3R^y4, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1이다.

몇몇 추가의 양태에서, R¹은 메틸이다.

특정한 양태에서,

R¹은 C₁-C₃ 알킬이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이다.

또한 몇몇 추가의 양태에서, R¹은 메틸이다.

특정한 양태에서,

R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R⁷은 H, 할로겐, C₁-C₃ 알킬, 또는 임의로 치환된 사이클로프로필이고;

R⁸은 H, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, 임의로 치환된 헤테로사이클, -C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)O(R^y2), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G³이고, 여기서, G³는 임의로 치환된 헤테로사이클이고;

R¹⁰은 H, C₁-C₃ 알킬, 또는 할로겐이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서,

R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R¹⁰은 H, C₁-C₃ 알킬, 또는 할로겐이고;

R³은 H 또는 -C(O)NR^3bR^3c이다.

몇몇 추가의 양태에서, R^3b 및 R^3c는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬이다.

R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R¹⁰은 H, C₁-C₃ 알킬, 또는 할로겐이고;

R⁵는 H, 중수소, 또는 -C(O)OR^5a 및 OR^5a로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

또한 몇몇 추가의 양태에서, R^5a는 C₁-C₆ 알킬이다.

R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R¹⁰은 H, C₁-C₃ 알킬, 또는 할로겐이고;

R⁶은 -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, G², 또는 치환되지 않거나 G² 그룹으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다.

몇몇 추가의 양태에서, R^6a는 G² 또는 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이다.

R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R¹⁰은 H, C₁-C₃ 알킬, 또는 할로겐이고;

R⁹는 할로겐, -NR^y3R^y4, -N(R^y3)C(O)R^y2, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1이다.

몇몇 추가의 양태에서, A¹은 C(R⁷)이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 C(R⁹)이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

특정한 양태에서,

R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R⁷은 H 또는 할로겐이고;

R⁸은 H이고;

R¹⁰은 H이다.

특정한 양태에서,

R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R⁷은 H 또는 할로겐이고;

R⁸은 H이고;

R¹⁰은 H이고;

R⁹는 할로겐, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1이다.

몇몇 추가의 양태에서, R^y1 및 R^y2는 C₁-C₆ 알킬이고, R^y3은 H이다.

특정한 양태에서,

R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R⁷은 H 또는 할로겐이고;

R⁸은 H이고;

R¹⁰은 H이고;

R⁹는 할로겐, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1이고;

특정한 양태에서,

R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R⁷은 H 또는 할로겐이고;

R⁸은 H이고;

R¹⁰은 H이고;

R⁶은 -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, G², 또는 치환되지 않거나 G² 그룹으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

특정한 양태에서,

R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R⁷은 H 또는 할로겐이고;

R⁸은 H이고;

R¹⁰은 H이고;

R⁵는 H, 중수소, 또는 -C(O)OR^5a 및 OR^5a로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

R³은 H 또는 -C(O)NR^3bR^3c이다.

특정한 양태에서,

R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R⁷은 H 또는 할로겐이고;

R⁸은 H이고;

R¹⁰은 H이고;

R³은 H 또는 -C(O)NR^3bR^3c이고;

R^3b 및 R^3c는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R^5a는 C₁-C₆ 알킬이고;

R^y1 및 R^y2는 C₁-C₆ 알킬이고;

R^y3은 H이다.

특정한 양태에서,

R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R⁷은 H 또는 할로겐이고;

R⁸은 H이고;

R¹⁰은 H이고;

R⁶은 G² 또는 치환되지 않거나 G² 그룹으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고;

R³은 H 또는 -C(O)NR^3bR^3c이고;

R^3b 및 R^3c는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R^5a는 C₁-C₆ 알킬이고;

R^y1 및 R^y2는 C₁-C₆ 알킬이고;

R^y3은 H이다.

몇몇 추가의 양태에서, R⁶은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 사이클로알킬이거나; R⁶은 치환되지 않거나, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환된다.

몇몇 추가의 양태에서, R⁶은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 사이클로헥실, 임의로 치환된 피리디닐, 또는 치환되지 않거나 G² 그룹으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서, G²는 사이클로프로필 또는 테트라하이드로푸라닐이고, 이들 각각은 임의로 치환된다.

특정한 양태에서,

R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

R³은 H, -C(O)NR^3bR^3c, -CN, 또는 G¹ 그룹으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고; 여기서, G¹은 임의로 치환된 C₄-C₆ 헤테로사이클이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R⁷은 H, 할로겐, -CN, C₁-C₃ 알킬, 또는 임의로 치환된 사이클로프로필이고;

R⁸은 H이고;

R¹⁰은 H이다.

몇몇 추가의 양태에서, R^3b는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; R^3c는 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, G¹, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G¹이다.

몇몇 추가의 양태에서, R^y1 및 R^y2는 C₁-C₆ 알킬이고; R^y3은 H이다.

특정한 양태에서,

R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R⁸은 H이고;

R¹⁰은 H이고;

R⁵는 H이다.

특정한 양태에서,

R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R⁸은 H이고;

R¹⁰은 H이고;

R⁵는 H이고;

R⁶은 페닐, 피리디닐, 또는 사이클로헥실이고; 이들 각각은 임의로 치환되거나; R⁶은 -C(O)O(C₁-C₆ 알킬)이거나; R⁶은 -CH₂-(임의로 치환된 테트라하이드로피라닐)이다.

특정한 양태에서,

R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

R³은 G¹이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R⁸은 H이고;

R⁹는 -S(O)₂R^y1, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1이고;

R¹⁰은 H이다.

특정한 양태에서,

R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

R³은 G¹이고; 여기서, G¹은 임의로 치환된 헤테로아릴이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R⁸은 H이고;

R¹⁰은 H이고;

R⁵는 H이다.

특정한 양태에서,

R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

Y¹은 CH이고;

Y³은 CR³이고;

Y²는 CR⁴R⁵이고;

A¹은 N이고, A²는 C(R⁸)이고, A³은 N이고, A⁴는 C(R¹⁰)이고;

R³은 G¹이고; 여기서, G¹은 임의로 치환된 피라졸릴이고;

R⁴는 H 또는 중수소이고;

R⁸은 H이고;

R⁹는 -S(O)₂R^y1이고;

R¹⁰은 H이고;

R⁵는 H이고;

몇몇 추가의 양태에서, R^y1은 C₁-C₆ 알킬이다.

특정한 양태에서,

Y¹은 N 또는 CH이고;

R¹은 CD₃, C₁-C₃ 알킬, 또는 C₁-C₃ 할로알킬이고;

R²는 H 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

Y³은 N 또는 CR³이고;

R³은 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)R^3a, -C(O)OR^3a, -C(O)NR^3bR^3c, -S(O)R^3d, -S(O)₂R^3a, -S(O)₂NR^3bR^3c, 또는 G¹이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G¹, -C(O)R^3a, -C(O)OR^3a, -C(O)NR^3bR^3c, -C(O)N(R^3b)NR^3bR^3c, -S(O)R^3d, -S(O)₂R^3a, -S(O)₂NR^3bR^3c, -OR^3a, -OC(O)R^3d, -NR^3bR^3c, N(R^3b)C(O)R^3d, N(R^3b)SO₂R^3d, N(R^3b)C(O)OR^3d, N(R^3b)C(O)NR^3bR^3c, N(R^3b)SO₂NR^3bR^3c, 및 N(R^3b)C(NR^3bR^3c)=NR^3bR^3c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;

Y²는 C(O), S(O)₂, 또는 CR⁴R⁵이고;

R⁵는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, -C(O)NR^5bR^5c, -S(O)R^5d, -S(O)₂R^5a, -S(O)₂NR^5bR^5c, 또는 G¹이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G¹, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, -C(O)NR^5bR^5c, -C(O)N(R^5b)NR^5bR^5c, -S(O)R^5d, -S(O)₂R^5a, -S(O)₂NR^5bR^5c, -OR^5a, -OC(O)R^5d, -NR^5bR^5c, N(R^5b)C(O)R^5d, N(R^5b)SO₂R^5d, N(R^5b)C(O)OR^5d, N(R^5b)C(O)NR^5bR^5c, N(R^5b)SO₂NR^5bR^5c, 및 N(R^5b)C(NR^5bR^5c)=NR^5bR^5c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;

R^3a, R^3b, R^3c, R^5a, R^5b, 및 R^5c는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G¹, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G¹이고;

R^3d 및 R^5d는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G¹, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G¹이고;

R⁶은 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, -S(O)₂R^6a, -S(O)₂NR^6bR^6c, 또는 G²이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G², -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, -C(O)N(R^6b)NR^6bR^6c, -S(O)R^6d, -S(O)₂R^6a, -S(O)₂NR^6bR^6c, -OR^6a, -OC(O)R^6d, -NR^6bR^6c, N(R^6b)C(O)R^6d, N(R^6b)SO₂R^6d, N(R^6b)C(O)OR^6d, N(R^6b)C(O)NR^6bR^6c, N(R^6b)SO₂NR^6bR^6c, 및 N(R^6b)C(NR^6bR^6c)=NR^6bR^6c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;

R^a, R^c, R^d, 및 R^e는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G^2a, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G^2a이고;

특정한 양태에서,

Y¹은 N 또는 CH이고;

R¹은 CD₃, C₁-C₃ 알킬, 또는 C₁-C₃ 할로알킬이고;

R²는 H 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

Y³은 N 또는 CR³이고;

Y²는 C(O), S(O)₂, 또는 CR⁴R⁵이고;

R^3a, R^3b, R^3c, R^5a, 및 R^5b는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G¹, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G¹이고;

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭으로 치환된 원자를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 개별적인 입체이성체(에난티오머 및 부분입체이성체 포함) 및 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 개별적인 입체이성체는 비대칭 또는 키랄 중심을 포함하는 시판되는 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, 라세미 혼합물을 제조하고, 이어서, 당해 일반적인 기술 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 개별적인 입체이성체를 분할하여 제조될 수 있다. 분할의 예는, 예를 들면, (i) 에난티오머의 혼합물의 키랄 보조제로의 부착, 수득한 부분입체이성체의 혼합물의 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리, 이어서, 광학적으로 순수한 생성물의 유리; 또는 (ii) 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물의 키랄 크로마토그래피 컬럼 상 분리이다.

화학식 I의 화합물은 또한 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-질소 이중 결합, 사이클로알킬 그룹, 또는 헤테로사이클 그룹 주위의 치환체의 배치(disposition)로부터 수득한 다양한 기하이성체 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합 주위의 치환체는 Z 또는 E 배열인 것으로 지정되고, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 주위의 치환체는 시스 또는 트랜스 배열인 것으로 지정된다.

본 발명 내에서, 본원에 개시된 화합물는 호변이성현상을 나타낼 수 있고, 모든 호변이성체성 이성체는 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것을 이해하여야 한다.

따라서, 본 명세서 내의 화학식 도면은 가능한 호변이성체, 기하이성체, 또는 입체이성체 형태 중 유일한 하나를 나타낼 수 있다. 본 발명은 임의의 호변이성체, 기하이성체, 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 혼합물을 포함하고, 화학식 도면 내에 사용되는 단지 임의의 하나의 호변이성체, 기하이성체, 또는 입체이성체 형태에 제한되지 않는다는 것을 이해하여야 한다.

본 발명의 화합물을 ChemDraw Ultra 버젼 12.0을 사용하여 명명한다.

예시적인 화학식 I의 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다:

4-(사이클로프로필메틸)-7-(이소프로필설포닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(사이클로프로필메틸)-7-(에틸설포닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(사이클로프로필메틸)-3-에틸-7-(에틸설포닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(사이클로프로필메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

에틸 4-(사이클로프로필메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트;

4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(사이클로프로필메틸)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-7-설폰아미드;

4-(4-플루오로페닐)-7,10-디메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(사이클로프로필메틸)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

메틸 3-(4-(사이클로프로필메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노에이트;

4-(사이클로프로필메틸)-3-(2-메톡시에틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

3-벤질-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

메틸 3-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노에이트;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-펜에틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

3-이소부틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

(E)-3-(4-플루오로스티릴)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

N-(4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-7-일)에탄설폰아미드;

N-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-7-일)에탄설폰아미드;

4-부틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

3급-부틸 3-((10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

3급-부틸 4-((10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(4-플루오로페닐)-(3,3-²H₂)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

7-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(4-플루오로페닐)-7,10-디메틸-3-페닐-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

에틸 4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트;

3급-부틸 4-(4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

7-플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

에틸 7-플루오로-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트;

4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시피페리딘-1-카보닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

5,7-디플루오로-10-메틸-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

에틸 4-(4-플루오로페닐)-7,10-디메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트;

N-사이클로펜틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;

N-에틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;

N-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;

4-부틸-5,7-디플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

5,7-디플루오로-10-메틸-4-프로필-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(사이클로프로필메틸)-5,7-디플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

메틸 4-(5,7-디플루오로-10-메틸-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)부타노에이트;

5,7-디플루오로-10-메틸-4-(3-페닐프로필)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-N-(o-톨릴)-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;

2-에틸헥실 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;

4-이소부티릴-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

5,7-디플루오로-10-메틸-4-펜에틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)-5,7-디플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-((1Z,3E)-2,4-디페닐부타-1,3-디엔-1-일)-5,7-디플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;

4-(4-클로로페닐)-N-에틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

N-(2,6-디메틸페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;

N-(4-메톡시페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;

N-(4-에틸펜에틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-N-프로필-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;

N-(3-메톡시벤질)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;

N-(2-클로로에틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;

N-(사이클로헥실메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;

N-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;

N-(4-이소프로필페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;

N-(2,6-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;

N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;

에틸 4-((10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4-카복스아미도)메틸)사이클로헥산카복실레이트;

N-(3-메톡시프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-토실-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-([1,1'-비페닐]-4-일설포닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-((4-메톡시페닐)설포닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(페닐설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-((2-메톡시페닐)설포닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-((4-페녹시페닐)설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-((4-플루오로페닐)설포닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2-나프토일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

메틸 3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노에이트;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,7,10-펜타아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

(R)-에틸 4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트;

(S)-에틸 4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트;

2-메톡시에틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;

에틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;

펜틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;

4-클로로부틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;

나프탈렌-2-일 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;

p-톨릴 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;

네오펜틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;

페닐 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;

4-플루오로페닐 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;

2-메톡시페닐 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;

2-플루오로에틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;

4-메톡시페닐 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;

부트-2-인-1-일 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로판아미드;

4-(4-플루오로벤조일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(3-메톡시프로파노일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-([1,1'-비페닐]-4-카보닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(3-사이클로펜틸프로파노일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2-(3-메톡시페닐)아세틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-프로피오닐-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-4-(3-메틸부타노일)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(3,3-디메틸부타노일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(2-페닐아세틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-벤조일-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(4-메톡시벤조일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

메틸 4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)-4-옥소부타노에이트;

4-(2,4-디플루오로벤조일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2-플루오로벤조일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(1-나프토일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(사이클로프로판카보닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(3-페닐프로파노일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

2-((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온;

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)-N-메틸프로판아미드;

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)-N,N-디메틸프로판아미드;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아미드;

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)-N'-메틸-N'-페닐프로판하이드라지드;

N-벤질-3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로판아미드;

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)프로판아미드;

3급-부틸 4-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노일)피페라진-1-카복실레이트;

3급-부틸 4-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로판아미도)피페리딘-1-카복실레이트;

4-(4-클로로페닐)-N-에틸-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;

6-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)헥실 아세테이트;

3-(아미노메틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

N-((((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)아미노)(디메틸아미노)메틸렌)-N-메틸메탄아미늄;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(3-옥소-3-(피페라진-1-일)프로필)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)-N-(피페리딘-4-일)프로판아미드;

4-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)부탄-1,2-디일 디아세테이트;

메틸 5-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)펜타노에이트;

3급-부틸 (2-(((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트;

4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(6-하이드록시헥실)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

N-((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)벤즈아미드;

1-((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)-3-페닐우레아;

2-아미노-N-((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)아세트아미드;

4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3,4-디하이드록시부틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;

4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-하이드록시프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(3-페녹시프로필)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

(S)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(3-페녹시프로필)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

(R)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(3-페녹시프로필)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-메톡시프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-에톡시프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-이소부틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-((1-에틸피페리딘-3-일)메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-((2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(4-에톡시부탄-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

N-(2-시아노에틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;

메틸 2-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미도)아세테이트;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-N-펜에틸-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;

N-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;

N-사이클로헥실-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;

N-벤질-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-N-(3-페닐프로필)-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;

4-(2,4-디플루오로페닐)-N-이소부틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;

4-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-N-(옥사졸-4-일메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;

N-(사이클로프로필메틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;

4-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;

4-(2,4-디플루오로페닐)-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-N-(4-페닐부틸)-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;

4-(3,3-디메틸부타노일)-5,7-디플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

3급-부틸 ((트랜스)-4-(10-메틸-7-(메틸설포닐)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트;

4-((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)-10-메틸-7-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(사이클로프로필설포닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

에틸 5,7-디플루오로-10-메틸-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-3-(3-(메틸아미노)프로필)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-(디메틸아미노)프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

2-(4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-7-일)아세토니트릴;

4-(2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

2-(3-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)피롤리딘-1-일)아세트산;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(1-(2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)에틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(1-메톡시프로판-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(4-메톡시부탄-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-4-(1-메틸피롤리딘-3-일)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-4-(1-메틸아제판-4-일)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(1-에틸피페리딘-3-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)벤조니트릴;

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-2-(모르폴리노메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

N-에틸-4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;

5-사이클로프로필-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

3급-부틸 (4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트;

3급-부틸 ((트랜스)-4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트;

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카보니트릴;

4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카보니트릴;

4-(2,4-디플루오로페닐)-N-에틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;

4-(4-시아노페닐)-N-에틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;

(S)-2-((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온;

(R)-2-((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-5-카보니트릴;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

에틸 4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복실레이트;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카보니트릴;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(4-아미노사이클로헥실)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-페닐-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

(R)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-페닐-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

(S)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-페닐-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(나프탈렌-1-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2,4-디플루오로페닐)-(3,3-²H₂)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-네오펜틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-((1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2,6-디메톡시페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3,5-디메톡시페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

3-(3,5-디-3급-부틸페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

메틸 (4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트;

메틸 ((트랜스)-4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트;

메틸 ((시스)-4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트;

2-(2-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

벤질 (2-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)에틸)카바메이트;

3-([1,1'-비페닐]-2-일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(퀴놀린-8-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

3-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)벤조니트릴;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(3-(피리딘-2-일)페닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)벤조니트릴;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-((2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

에틸 4-(2,4-디플루오로페닐)-2-(에틸카바모일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-5-카복스아미드;

4-(2,4-디플루오로페닐)-N,10-디메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-5-카복스아미드;

4-(2,4-디플루오로페닐)-N,N,10-트리메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-5-카복스아미드;

N-(4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)아세트아미드;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(5-클로로피리딘-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(1H-인다졸-5-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-벤질-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리미딘-5-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리다진-3-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

(S)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-((2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

(R)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-((2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2-플루오로피리딘-4-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(6-메톡시피리딘-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)벤질)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

2-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)-2-페닐아세토니트릴;

2-(2-((10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)메틸)페녹시)아세트아미드;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복실산;

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(2-(피리딘-2-일메톡시)벤질)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

(R)-7-(에틸설포닐)-10-메틸-4-(1-페닐에틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-4-(피리딘-2-일)-7-(피롤리딘-1-일설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

(S)-7-(에틸설포닐)-10-메틸-4-(1-페닐에틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

(R)-메틸 3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노에이트;

(S)-메틸 3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노에이트;

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

(R)-N-에틸-7-(에틸설포닐)-10-메틸-11-옥소-4-(1-페닐프로필)-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;

10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(메틸설포닐)-4-페닐-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(메틸설포닐)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온; 및 4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;

또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.

화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 구절 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 위해 적합한 염을 의미하고, 적합한 이득/위험 비에 상응한다.

약제학적으로 허용되는 염은 문헌에 기재되어 있다[참조: S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19].

화학식 I의 화합물은 염기성 또는 산성 관능기 또는 이들 둘 다를 포함할 수 있고, 목적하는 경우, 적합한 산 또는 염기를 사용하여 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일계내에서 제조할 수 있다.

산 부가 염의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아릴알킬 할라이드 및 다른 것과 같은 제제로 사급화될 수 있다. 이에 따라, 수용성 또는 유용성 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 수득된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 및 인산과 같은 무기 산 및 아세트산, 푸마르산, 말레산, 4-메틸벤젠설폰산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기 산을 포함한다.

염기 부가 염은, 카복실산-함유 모이어티를, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 같은 적합한 염기와 반응시켜 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일계내에서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 기본으로 하는 양이온, 이에 제한되는 것은 아니지만, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 무독성 4급 암모니아 및 아민 양이온을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 유기 아민의 다른 예는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭" 또는 "프로드럭"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 위해 적합한 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타내고, 적합한 이득/위험 비에 상응하고, 이의 의도된 사용을 위해 효과적이다.

본 발명은 합성 방법으로 형성되거나 프로드럭의 생체내 생체변환에 의해 형성된 화학식 I의 화합물을 고려한다.

본원에 기재된 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 반-수화물과 같은 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 보통, 그 중에서도 물 및 에탄올과 같은 약제학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태는, 본 발명의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 동등하다.

일반적인 합성

화학식 I의 화합물 및 구체적인 실시예를 포함하는, 본원에 기술된 화합물을, 예를 들면, 반응식 1 내지 6에 묘사된 반응을 통해 제조할 수 있다. 하기 반응식에 사용된 변수 A¹, A², A³, A⁴, Y¹, Y², Y³, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^3b, R^3c, R^6a, R^6b, 및 R^6c는, 달리 나타내지 않는 한, 요지 및 상세한 설명 섹션에 기재된 의미를 갖는다.

반응식 및 특정한 실시예의 기재에서 사용되는 약어는 다음 의미를 갖는다: DMF는 디메틸포름아미드, DMSO는 디메틸 설폭사이드, mCPBA는 3-클로로퍼벤조산, Pd(OAc)₂는 팔라듐(II) 아세테이트, SFC는 초임계 유체 크로마토그래피, THF는 테트라하이드로푸란, TFA는 트리플루오로아세트산, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이다.

반응식 1

화학식 I의 화합물(여기서, Y²는 CR⁴R⁵이다)은 화학식 (1)의 화합물을 알데히드 또는 케톤(2)으로 반응식 1에 예시된 산성 조건하에 처리하여 제조할 수 있다. 일반적으로 이러한 환화 반응은 시약, 예를 들면, 티타늄 테트라클로라이드의 존재하에 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄에서, 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 시행될 수 있다. 대안적으로, 이러한 환화 반응은 또한 산, 예를 들면, 아세트산 또는 염산의 존재하에, 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메탄올 또는 에탄올의 부재 또는 존재하에, 50℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 시행될 수 있다.

반응식 2

화학식 (1)의 화합물(여기서, Y¹ 및 Y³은 CH이고, R²는 H이다)은 반응식 2에 나타낸 일반적 합성 방법으로 제조할 수 있다. 승온(예: 약 60℃ 내지 약 100℃)에서, 염기의 부재 또는 존재하에, 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, DMF에서 화학식 (4)의 화합물(여기서, X는 Br, Cl, 또는 I이다)의, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민으로의 처리는, 화학식 (5)의 화합물을 제공한다. 적합한 염기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 리튬 또는 나트륨 메탄올레이트를 포함한다. 촉매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 라네이-니켈의 존재하에 수소 분위기(약 30 psi)하에 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에틸 아세테이트에서, 약 실온에서 화학식 (5)의 화합물의 촉매적 수소화는 일반적으로 화학식 (6)의 화합물을 수득한다. 질소 원자의 보호 그룹, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤질, 토실, 또는 (트리메틸실릴)에톡시)메틸 그룹으로의 보호는 강염기, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨 하이드라이드의 존재하에 적합한 할라이드로 반응시켜 유도하여, 화학식 (7)의 화합물을 제조할 수 있다.

용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디옥산 또는 물에서, 약 40℃ 내지 약 100℃에서 화학식 (7)의 화합물을 산, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염산 또는 브롬화수소산으로 처리하여, 통상적으로 화학식 (8)의 화합물을 제공한다.

염기, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨 하이드라이드, 탄산세슘, 또는 탄산칼륨의 존재하에, 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드에서 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 화학식 (8)의 화합물의 할라이드 또는 메실레이트로의 알킬화는 화학식 (9)의 화합물을 제공한다.

화학식 (9)의 화합물을 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)으로 처리하여 화학식 (10)의 화합물을 수득한다. 일반적으로, 전환은 팔라듐 촉매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 또는 팔라듐(II)아세테이트, 임의의 리간드, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(X-phos), 또는 1,1'-비스(디페닐포스파닐) 페로센, 및 염기, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 및 세슘의 카보네이트, 아세테이트, 또는 포스페이트; 및 세슘 플루오라이드에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 메탄올, 디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 및 물, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 화학식 (13)의 화합물을 (a) 화학식 (10)의 화합물을 화학식 (11)의 화합물(여기서, X¹⁰¹은 할라이드, 메실레이트, 또는 트리플레이트이다)로, 스즈키 커플링 조건[참조: N. Miyama and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457-2483, J. Organomet. Chem. 1999, 576:147-148]하에 처리하여, 화학식 (12)의 화합물을 제공하고, (b) 보호 그룹 (PG)을 반응식 2에 예시된 바와 같이 제거하여 제조할 수 있다. 보호 그룹의 제거는 또한 동일계내에서 스즈키 반응 조건하에 일어날 수 있다. 일반적으로, 커플링 반응은 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에, 임의로 리간드의 존재하에, 적합한 용매에서 승온(예를 들면, 약 80℃ 내지 약 150℃)에서 시행된다. 반응은 마이크로파로 조사로 수행될 수 있다. 팔라듐 촉매의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 및 팔라듐(II)아세테이트를 포함한다. 사용될 수 있는 적합한 염기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 및 세슘의 카보네이트 또는 포스페이트; 및 세슘 플루오라이드를 포함한다. 적합한 리간드의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만트, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(X-phos), 및 1,1'-비스(디페닐포스파닐) 페로센을 포함한다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 메탄올, 디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 및 물, 또는 이의 혼합물을 포함한다.

대안적으로, 화학식 (9)의 화합물(여기서, X는 I, Br, Cl, 또는 트리플레이트이다)을 화학식 (14)의 보론산 또는 이의 유도체(예: 보론산 에스테르)로 상기한 스즈키 커플링 조건하에 처리하여, 또한 화학식 (12)의 화합물을 수득할 수 있다. 보호 그룹의 제거는 스즈키 반응 조건하에 발생하여 화학식 (13)의 화합물을 제공할 수 있다.

반응식 3

화학식 (11)의 화합물(여기서, X¹⁰¹은 I, Br, 또는 Cl이다) 및 화학식 (14)의 화합물은 반응식 3에 개요된 합성에 따라 제조할 수 있다. 환원 시약, 예를 들면, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트, 나트륨 보로하이드라이드, 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드, 및 산(예: 아세트산)의 존재하에 아민(15)(여기서, X¹⁰¹은 I, Br, 또는 Cl이다)을 적합한 알데히드 또는 케톤으로 환원적 아민화하여 화합물(11)(여기서, R⁶은 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 또는 C₂-C₆ 알키닐이고, 이들 각각은 임의로 치환되거나, R⁶은 C₁-C₆ 할로알킬이다)을 제공할 수 있다. 반응은 일반적으로 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 메탄올, 또는 에탄올에서, 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 화학식 (14)의 화합물을 반응식 2에 기재된 스즈키 커플링 조건하에 화학식 (11)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

대안적으로, 화학식 (11)의 화합물을 부흐발트(Buchwald) 반응 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 할라이드(16)는 촉매, 리간드, 염기의 존재하에, 용매에서 적합한 아민(17)으로 처리하여 화학식 (18)의 화합물을 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 촉매의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 및 팔라듐(II)아세테이트. 사용될 수 있는 적합한 염기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 및 세슘의 카보네이트 또는 포스페이트, 및 세슘 플루오라이드를 포함한다. 적합한 리간드의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만트, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(X-phos), 및 1,1'-비스(디페닐포스파닐) 페로센을 포함한다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 톨루엔, 3급-부탄올, 메탄올, 에탄올, 디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 및 물, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세트산에서, 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 시약, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, N-브로모석신이미드 또는 N-요오도석신이미드를 사용하여 반응시켜 화학식 (18)의 화합물을 할로겐화하여, 화학식 (11)의 화합물(여기서, X¹⁰¹은 I 또는 Br이다)을 제공한다.

반응식 4

화학식 (3)의 화합물(여기서, R²는 H이다)은 반응식 4에 개요된 합성에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (20)의 화합물을 반응식 2에 기재된 스즈키 커플링 조건하에 화학식 (18)의 화합물을 화학식 (15)의 화합물(여기서, X¹⁰¹은 할라이드, 메실레이트, 또는 트리플레이트이다)로 처리하여 제조할 수 있다. 화학식 (20)의 화합물을 또한 화학식 (21)의 화합물(여기서, X¹⁰³은 할라이드, 메실레이트, 또는 트리플레이트이다)을, 보론산(또는 보론산 유도체)(22)으로 스즈키 커플링 조건하에 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 조건하에 화합물(20)의 탈보호는 화학식 (23)의 화합물을 제공한다. 화학식 (24)의 화합물을 반응식 1에 기재된 조건을 사용하여 화학식 (23)의 화합물을 알데히드 또는 케톤(2)으로 처리하여 제조할 수 있다. 화학식 (25)의 화합물(여기서, R⁶은 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 또는 C₂-C₆ 알키닐이거나, R⁶은 C₁-C₆ 할로알킬이다)은 반응식 3에 기재된 반응 조건을 사용하여 화학식 (24)의 화합물을 적합한 알데히드 또는 케톤과 환원적 아민화 반응으로 제조할 수 있다. 유사하게는, 화학식 (20)의 화합물을 적합한 알데히드 또는 케톤으로 환원적 아민화하여 화학식 (26)의 화합물을 제공한다. 화학식 (25)의 화합물(여기서, R⁶은 C(O)OR^6a, C(O)R^6a, S(O)₂R^6a, 및 C(O)NR^6bR^6c이다)을 화학식 (24)의 화합물과 클로로포메이트, 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드 또는 이소시아네이트를 염기, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 또는 탄산세슘의 존재하에, 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,2-디클로로에탄, 또는 디클로로메탄에서, 주위 온도 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 약 2 내지 약 72시간 동안 반응시켜 제조할 수 있다.

반응식 5

화학식 (21)의 화합물(여기서, X¹⁰³은 Cl이고, Y¹은 N이고, Y³은 CH이다)은 반응식 5에 기재된 합성에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (27)의 화합물을 수산화암모늄으로 약 100℃ 내지 약 150℃에서 처리하여 화학식 (28)의 아민을 수득한다. 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세토니트릴 또는 아세톤에서, 약 40℃ 내지 약 85℃의 온도에서 N-요오도석신이미드를 사용한 (28)의 요오드화는, 화학식 (29)의 화합물을 수득한다. 상기한 스즈키 커플링 반응 조건을 사용하는 (E)-2-(2-에톡시비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과의 후속적인 커플링은 화학식 (30)의 화합물을 제공한다. 화학식 (30)의 화합물을 환화하고, 이어서, 질소 원자를 보호하여 화학식 (31)의 화합물을 수득한다.

화학식 (30)의 화합물의 환화는 산, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세트산 또는 염산의 존재하에 승온(예: 약 50℃ 내지 약 100℃)에서 수행될 수 있다.

반응식 6

화학식 (38)의 화합물을 반응식 6에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (33)의 에스테르는 (a) 염기, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 칼륨 에톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드의 존재하에, 용매, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에탄올, 디옥산, 및 디에틸 에테르에서, 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 화학식 (4)의 화합물을 디에틸 옥살레이트로 처리하고; (b) 철의 존재하에 에탄올 및 아세트산에서, 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수득한 중간체 (32)를 환화시켜 수득할 수 있다. (33)의 (36)로의 전환은 상기 논의된 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있다.

반응식 1 내지 5에 기재된 반응 조건을 사용하여, 중간체(36)를 화합물(37)로 변형할 수 있다. 화합물(37)의 에스테르 관능기를 가수분해하고, 이어서, 수득한 산을 화학식 NHR^3bR^3c의 적합한 아민으로 커플링하여 화학식 (38)의 화합물을 제공한다.

합성 실시예 부분에 예시된 합성 반응식 및 특정 실시예가 예시적이고, 첨부된 청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 교시되지 않았음을 이해할 수 있다. 모든 대안, 변형, 및 합성 방법 및 특정 실시예의 동등물이 청구범위 내에 포함된다.

최적의 반응 조건 및 각각의 개별적인 단계를 위한 반응 시간을 사용되는 특정한 반응물 및 사용되는 반응물에 존재하는 치환체에 따라 다양할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 당해 기술 분야의 통상의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정한 절차를 합성 실시예 섹션에서 제공한다. 반응을 통상적인 방법으로, 예를 들면, 잔류물로부터 용매를 제거하고, 추가로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 결정화, 증류, 추출, 분쇄 및 크로마토그래피와 같은 당해 기술 분야에 일반적으로 공지된 방법에 따라 정제하여 후처리할 수 있다. 달리 기술되지 않는 한, 출발 물질 및 시약은 시판되거나, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 시판되는 물질로부터 화학 문헌에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

반응 조건, 시약 및 합성 경로의 순서, 반응 조건과 양립될 수 없는 임의의 화학적 관능기의 보호, 및 방법의 반응 순서에서 적합한 지점에서의 탈보호의 적합한 수행을 포함하는 일반적인 실험이 본 발명의 범위내에 포함된다. 적합한 보호 그룹 및 보호 방법 및 이러한 적합한 보호 그룹을 사용하는 상이한 치환체의 보호는 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있고; 이의 예는 문헌에서 발견할 수 있다[참조: T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3^rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), 이의 전문이 인용에 의해 포함됨]. 본 발명의 화합물의 합성을 상기 및 구체적인 실시예에 기재된 합성 반응식에 기재된 것과 유사한 방법으로 수행할 수 있다.

출발 물질은, 시판되지 않는 경우, 표준 유기 화학 기술로부터 선택된 절차, 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 유사한 기술, 또는 상기한 반응식 또는 합성 실시예 섹션에 기재된 절차와 유사한 기술에 의해 제조될 수 있다.

화합물의 광학 활성 형태가 요구되는 경우, 광학 활성 출발 물질(예를 들면, 적합한 반응 단계의 비대칭 유도에 의해 제조됨)을 사용하여 본원에 기재된 절차 중 하나를 수행하여 수득할 수 있거나, 표준 절차(예: 크로마토그래피 분리, 재결정화 또는 효소적 분해)를 사용하여 화합물 또는 중간체의 입체이성체의 혼합물을 분해하여 수득할 수 있다.

유사하게는, 화합물의 순수한 기하이성체적 이성체가 요구되는 경우, 순수한 기하이성체적 이성체를 출발 물질로서 사용하는 상기한 절차 중 하나를 수행하여 제조할 수 있거나, 크로마토그래피 분리와 같은 표준 절차를 사용하여 화합물 또는 중간체의 기하이성체적 이성체의 혼합물을 분해하여 수득할 수 있다.

약제학적 조성물

본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 구절 "약제학적 조성물"은 의학적 또는 수의학적 용도에서 투여에 적합한 조성물을 언급한다.

화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 제2 활성 약제학적 제제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물은 대상자에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내, 질내, 복강내, 국소로(분말제, 연고 또는 드롭제에 의해), 협측으로 또는 경구 또는 비내 스프레이로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 언급한다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 비독성, 불활성 고체, 반-고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐 물질 또는 다른 타입의 제형화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 물질의 몇몇 예는 당, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 녹말, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 옥수수 녹말 및 감자 녹말; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 발열원-비함유 물; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라 기타 비독성 적합한 윤활제, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제이고, 보존제 및 항산화제는 또한 제조자의 판단에 따라 조성물 내에 존재할 수 있다.

비경구 주사를 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일(예: 올리브유), 주사가능한 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트) 및 적합한 이의 혼합물을 포함한다. 적합한 유동성은, 예를 들면, 코팅 물질, 예를 들면, 레시틴을 사용하여, 분산액의 경우, 요구되는 입자 크기를 유지하여, 및 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다.

이러한 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산 제제를 포함할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 보장할 수 있다. 또한 등장성 제제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시켜 유발될 수 있다.

몇몇의 경우, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용성의 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 수행할 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 좌우되고, 차례로, 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로-투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해시키거나 현탁시켜 수행할 수 있다.

주사가능한 데포(depot) 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜라이드 중 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 제조한다. 중합체에 대한 약물의 비 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 좌우되어, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 체조직에 적합한 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획시켜 제조한다.

주사가능한 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통과시켜 여과하거나 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입하여 멸균시킬 수 있고, 상기 멸균 고체 조성물은 사용직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 용량형은 캡슐제, 정제, 알약, 분말제 및 과립제를 포함한다. 특정한 양태들에서, 고체 용량형은 1% 내지 95%(w/w)의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다. 특정한 양태들에서, 화학식 I의 화합물은 고체 용량형으로 5% 내지 70%(w/w)의 범위로 존재할 수 있다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 녹말, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤; d) 붕해제, 예를 들면, 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; e) 용해 지연 제제, 예를 들면, 파라핀; f) 흡수 가속화제, 예를 들면, 4급화 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 클레이; 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 혼합할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 알약의 경우, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.

약제학적 조성물은 단위 용량형일 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 용량형은 패키지된 제제, 개별적인 양의 제제를 포함하는 패키지, 예를 들면, 패키지된 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰풀 중 분말제일 수 있다. 또한, 단위 용량형은 캡슐제, 정제, 샤쉐제, 또는 로젠지제 자체일 수 있거나, 패키지된 형태의 적합한 개수의 이들 중 어느 것일 수 있다. 단위 용량 제제 중 활성 성분의 양은 활성 성분의 특정한 적용 및 효력에 따라 0.1mg 내지 1000mg, 1mg 내지 100mg, 또는 단위 용량의 1% 내지 95% (w/w)로 다양할 수 있거나 조정될 수 있다. 조성물은, 목적하는 경우, 또한 다른 적합한 치료제를 포함할 수 있다.

대상자에게 투여되는 용량은 사용되는 특정 화합물의 효능 및 대상자의 상태, 뿐만 아니라 치료받을 대상자의 체중 또는 표면적에 의해 결정될 수 있다. 용량의 크기는 또한 특정한 대상자에서 특정 화합물을 투여를 동반하는 실재, 성질, 및 임의의 유해한 부작용의 범위에 의해 결정될 수 있다. 치료되는 장애의 치료 또는 예방에서 투여될 화합물의 효과적인 양을 결정할 때, 의사는 요인, 예를 들면, 순환하는 화합물의 혈장 수준, 화합물 독성, 및/또는 질환의 진행 등을 평가할 수 있다. 보통, 화합물의 용량 당량은 전형적인 대상자에 대해 약 1μg/kg 내지 100mg/kg이다.

투여를 위해, 화학식 I의 화합물은, 대상자의 전반적 건강 상태 및 체중을 적용하여, 이에 제한되는 것은 아니지만, 화합물의 LD₅₀, 화합물의 약동학적 프로파일, 사용을 금하는 약물, 및 화합물의 부작용을 포함할 수 있는 인자에 의해 측정된 비율로 다양한 농도로 투여될 수 있다. 투여는 단일 또는 분리된 용량을 통해 수행될 수 있다.

본 발명의 약제학적 방법에서 사용되는 화합물은 1일 약 0.001mg/kg 내지 약 100mg/kg의 개시 용량에서 투여할 수 있다. 특정한 양태들에서, 1일 용량 범위는 약 0.1mg/kg 내지 약 10mg/kg이다. 그러나, 용량은 대상자의 요구사항, 치료될 상태의 중증도, 및 사용되는 화합물에 좌우되어 다양할 수 있다. 특정한 상황에 대한 적합한 용량형의 측정은 의사의 기량 내에 있다. 치료는 보다 적은 용량으로 개시할 수 있고, 이는 화합물의 최적 용량 보다 적다. 이후에, 용량은 상황하에 최적 효과에 도달될 때까지 작은 증분으로 증가시킨다. 편의상, 총 1일 용량은 목적하는 경우, 분할될 수 있거나 1일 동안 부분으로 투여될 수 있다.

유사한 타입의 고체 조성물은 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 담체를 사용하는 연성 및 경성-충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용할 수 있다.

정제, 드라제, 캡슐제, 알약 및 과립제의 고체 용량형은 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 피복 및 약제학적 제형화 기술 분야에 널지 공지된 기타 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들) 단독을, 또는 바람직하게는, 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하도록 하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.

활성 화합물은 또한 적합한 경우 하나 이상의 상기 언급된 담체를 갖는 미세캡슐 형태일 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 용량형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 용량형은 당해 기술 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.

불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.

현탁액제는, 활성 화합물 이외에, 현탁제, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 트라가칸트 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.

직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 좌제이고, 이는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 담체 또는, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스(이는 실온에서 고체이지만 체온에서 액체로 존재하여 직장 및 질강에서 용융되고 활성 화합물을 방출함)와 같은 담체와 혼합하여 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 리포솜 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도될 수 있다. 리포솜은 수성 매질에 분산된 단일- 또는 다중-층상 수화된 액체 결정으로 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 임의의 비독성, 생리학적으로 허용되는 및 대사가능 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 당해 조성물은, 화학식 I의 화합물 이외에, 가용화제, 보존제, 부형제 등을 포함할 수 있다. 지질의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)을 개별적으로 또는 함께 사용하여 포함한다.

리포솜을 형성하는 방법은 문헌에 기재되어 있다[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (l976), p. 33 et seq].

본원에 기재된 화합물의 국소 투여를 위한 용량형은 분말제, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 상태하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제, 완충제 또는 추진제(요구될 수 있음)와 함께 혼합할 수 있다. 안과적 제형, 안 연고, 분말제 및 용액제는 또한 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다.

사용 방법

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 브로모도메인-매개된 장애 또는 상태를 앓는 대상자에게 투여될 수 있다. 용어 "투여(administering)"는 화합물을 대상자와 접촉시키는 방법을 언급한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 주사에 의해, 즉, 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내, 비경구, 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 흡입으로, 예를 들면, 비내로 투여될 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 경피, 국소로, 이식에 의해, 경피, 국소로, 및 이식에 의해 투여될 수 있다. 특정한 양태들에서, 화학식 I의 화합물은 경구로 전달될 수 있다. 화합물은 또한 직장, 협측, 질내, 눈, 안다이알로(andially), 또는 흡입으로 전달될 수 있다. 브로모도메인-매개된 장애 및 상태는 장애 또는 상태의 특성에 좌우되어 화학식 I의 화합물을 사용하여 예방적으로, 급성으로, 및 만성적으로 치료할 수 있다. 전형적으로, 숙주 또는 대상자는 이들 방법 각각에서 사람이지만, 다른 포유동물이 또한 화학식 I의 화합물의 투여로부터 이득을 얻을 수 있다.

"브로모도메인-매개된 장애 또는 상태"는 시작시 하나 이상의 브로모도메인(예: BRD4)의 참여, 하나 이상의 증상 또는 질환 마커(markers)의 발현(manifestation), 중증도, 또는 장애 또는 상태의 진행으로 특성확인된다. 따라서, 화학식 I의 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 청신경초종, 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수세포 백혈병(단핵구, 골수모구, 샘암종, 혈관육종, 별아교세포종, 골수성단핵구 및 전골수세포), 급성 t-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수세포 (과립구) 백혈병, 만성 골수성백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭샘암종, 미만성 거대 B세포 림프종, 이상증식 변화(골간이형성증 및 이형성), 배아 암종, 자궁내막 암, 내피육종, 뇌실막세포종, 상피성 암종, 적백혈병, 식도 암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 소포 림프종, 생식 세포 고환 암, 신경아교종, 아교모세포종, 신경아교육종, 중쇄병, 혈관모세포종, 간암, 간세포 암, 호르몬 무감응 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비-호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발골수종, 골수성백혈병, 골수종, 점액 육종, 신경모세포종, NUT 중간선 암종(NMC), 비소세포 폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두상 샘암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지샘 암종, 고환종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평세포 암종, 윤활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양을 포함하는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

추가로, 화학식 I의 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 애디슨병, 급성 통풍, 강직척추염, 천식, 죽상동맥경화증, 바체트병, 물집 피부 질환, 심근증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 크론병, 피부염, 습진, 거대세포 동맥염, 사구체신염, 심부전, 간염, 뇌하수체염, 염증성 장 질환, 가와사키병, 루푸스 신장염, 다발성 경화증, 심근염, 근염, 신장염, 기관 이식 거부, 골관절염, 췌장염, 심장막염, 결절다발동맥염, 폐렴, 원발성 담즙성 간경화, 건선, 건선 관절염, 류마티스관절염, 공막염, 경화담관염, 패혈증, 전신홍반루푸스, 다카야스 동맥염, 독성 쇼크, 갑상샘염, I형 당뇨병, 궤양결장염, 포도막염, 백반증, 혈관염, 및 베게너 육아종증을 포함하는 염증성 질환, 염증성 상태, 및 자가면역 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, AIDS를 치료하기 위해 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 대상자에게 공투여될 수 있다. 용어 "공투여된"은 동일한 약제학적 조성물 또는 개별적인 약제학적 조성물로 병용되어 대상자에게 투여되는 2개 이상의 상이한 약제학적 제제 또는 치료제(예: 방사선 치료제)의 투여를 의미한다. 따라서, 공투여는 2개 이상의 약제학적 제제를 포함하는 단일 약제학적 조성물을 동시 투여함 또는 2개 이상의 상이한 조성물을 동일한 대상자에게 동시에 또는 상이한 시간에 투여함을 포함한다.

본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 하나 이상의 암 치료제와 공투여될 수 있고, 여기서, 이러한 암 치료제의 예는, 예를 들면, 방사선, 알킬화제, 혈관형성 억제제, 항체, 항대사물질, 항분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 억제제, 아폽토시스 촉진제(예를 들면, Bcl xL, Bcl-w 및 Bfl-1) 억제제, 사멸 수용체 경로의 활성화제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTe(Bi-Specific T cell Engager) 항체, 항체 약물 컨쥬게이트, 생물학적 반응 개질제, 사이클린-의존성 키나제 억제제, 세포 사이클 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, DVDs(dual variable domain antibodies), 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체(ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 충격 단백질(HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 호르몬 요법, 면역학 제제, 아폽토시스 단백질(IAPs)의 억제제의 억제제, 삽입 항생제, 키나제 억제제, 키네신 억제제, Jak2 억제제, 라파마이신 억제제의 포유동물 표적, microRNA's, 미토겐-활성화된 세포외 시그널-조절된 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드성 소염성 약물(NSAIDs), 폴리 ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 백금 화학요법제, 폴로-유사 키나제(Plk) 억제제, 포스포이노시티드-3 키나제(브로모도메인) 억제제, 프로테오좀 억제제, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 에티노이드/델토이드 식물 알칼로이드, 소형 억제성 리보핵산(siRNAs), 토포이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 등 및 이들 제제의 하나 이상의 병용물.

BiTE 항체는 두 세포를 동시에 결합하여 T-세포가 암세포를 공격하도록 지시하는 이중-특이 항체이다. T-세포는 이어서 표적 암 세포를 공격한다. BiTE 항체의 예는 아데카투무마브(Micromet MT201), 블리나투모마브(Micromet MT103) 등을 포함한다. 이론에 의해 제한되지 않지만, T-세포가 표적 암 세포의 아폽토시스를 도출하는 메카니즘 중의 하나는 퍼포린 및 그랜자임 B를 포함하는 세포적 과립 성분의 세포외유출에 의한 것이다. 이와 관련하여, Bcl-2는 퍼포린 및 그랜자임 B 둘 다에 의해 아폽토시스의 유도를 약화시키는 것으로 나타났다. 이들 데이터는 Bcl-2의 억제가, 암 세포를 표적으로 하는 경우, T-세포에 의해 유도되는 세포독성 효과를 개선시킬 수 있는 것을 시사한다[참조: V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783].

SiRNAs는 내인성 RNA 염기 또는 화학적으로 개질된 뉴클레오티드를 갖는 분자이다. 개질은 세포 활성을 없애지 않지만, 오히려 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포 잠재력을 부여한다. 화학적 개질의 예는 포스포로티오에이트 그룹, 2'-데옥시뉴클레오티드, 2'-OCH₃-함유 리보뉴클레오티드, 2'-F-리보뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 리보뉴클레오티드, 이의 병용물 등을 포함한다. siRNA는 다양한 길이(예: 10-200 bps) 및 구조(예: 헤어핀, 단일/이중 가닥, 벌지, 닉/캡(nicks/gaps), 미스매치)를 가질 수 있고, 활성 유전자 사일런싱을 제공하도록 세포에서 프로세싱된다. 이중-가닥 siRNa(dsRNA)는 각 가닥(평활 말단(blunt ends)) 또는 비대칭 말단(돌출부(overhang)) 상에 동일한 수의 뉴클레오티드를 가질 수 있다. 1 내지 2개의 뉴클레오티드의 돌출부는 센스 및/또는 안티센스 가닥 상에 존재할 수 있고, 뿐만 아니라 주어진 가닥의 5'- 및/또는 3'-말단에 존재할 수 있다.

다가 결합 단백질은 2개 이상의 항체 결합 위치를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항체 결합 위치를 갖도록 조작되고, 일반적으로 천연에서 발생하는 않는 항체이다. 용어 "다중특이적 결합 단백질"은 2개 이상의 관련되거나 관련되지 않은 표적을 결합할 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이중 가변 도메인(DVD) 결합 단백질은 2개 이상의 항체 결합 위치를 포함하는 단백질을 결합하는 사가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVDs는 단일 특이적(즉, 하나의 항체에 결합할 수 있음) 또는 다중특이적(즉, 2개 이상의 항체에 결합할 수 있음)일 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩티드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩티드를 포함하는 DVD 결합 단백질은 DVD Ig's로 언급된다. DVD Ig의 각각의 반은 중쇄 DVD 폴리펩티드, 경쇄 DVD 폴리펩티드, 및 2개의 항체 결합 위치를 포함한다. 각각의 결합 위치는 각 항체 결합 위치당 항체 결합을 포함하는 총 6개의 CDRs을 갖는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 다중특이적 DVDs는 DLL4 및 VEGF, 또는 C-met 및 EFGR 또는 ErbB3 및 EGFR을 결합하는 DVD 결합 단백질을 포함한다.

알킬화제는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지쿠온, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부설판, 카르보쿠온, 카르무스틴(BCNU), 클로르암부실, CLORETAZINE^®(라로무스틴, VNP 40101M), 사이클로포스파미드, 데카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 멜팔란, 미토브로니톨, 미톨락톨, 니무스틴, 질소 머스타드 N-옥사이드, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, TREANDA^®(벤다무스틴), 트레오설판, 로포스파미드 등을 포함한다.

혈관형성 억제제는 내피-특이적 수용체 티로신 키나제(Tie-2) 억제제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 인슐린 성장 인자-2 수용체(IGFR-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-2(MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9(MMP-9) 억제제, 혈소판-유도된 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제, 트롬보스폰딘 유사체, 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제(VEGFR) 억제제 등을 포함한다.

항대사물질은 ALIMTA^®(페메트렉세드 디나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, XELODA^®(카페시타빈), 카르모푸르, LEUSTAT^®(클라드리빈), 클로파라빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 시토신 아라비노시드, 데시타빈, 데페록사민, 독시플루리단, 에플로르니틴, EICAR(5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카복스아미드), 에노시타빈, 에트닐시티단, 플루다라빈, 5-플루오로우라실 단독 또는 이와 류코보린과의 병용물, GEMZAR^®(겜시타빈), 하이드록시우레아, ALKERAN^®(멜팔란), 머캅토푸린, 6-머캅토푸린 리보사이드, 메토트렉세이트, 미코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페이트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 랄티트렉세드, 리바비린, 트리아핀, 트리메트렉세이트, S-1, 티아조푸린, 테가푸르, TS-1, 비다라빈, UFT 등을 포함한다.

항바이러스제는 리토나비르, 하이드록시클로로퀸 등을 포함한다.

오로라 키나제 억제제는 ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, 오로라 A-특이 키나제 억제제, 오로라 B-특이 키나제 억제제 및 pan-오로라 키나제 억제제 등을 포함한다.

Bcl-2 단백질 억제제는 AT-101((-)고시폴), GENASENSE^®(G3139 또는 오블리메르센(Bcl-2-표적 안티센스 올리고뉴클레오티드)), IPI-194, IPI-565, N(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)(ABT-737), N (4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드(ABT-263), GX-070(오바토클락스), ABT-199 등을 포함한다.

Bcr-Abl 키나제 억제제는 DASATINIB^®(BMS-354825), GLEEVEC^®(이마티닙) 등을 포함한다.

CDK 억제제는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT 2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클리브(CYC-202, R-로스코비틴), ZK-304709 등을 포함한다.

COX-2 억제제는 ABT-963, ARCOXIA^®(에토리콕시브), BEXTRA^®(발데콕시브), BMS347070, CELEBREX^®(셀레콕시브), COX-189(루미라콕시브), CT-3, DERAMAXX^®(데라콕시브), JTE-522, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일페닐-1H-피롤), MK-663(에토리콕시브), NS-398, 파레콕시브, RS-57067, SC 58125, SD-8381, SVT 2016, S-2474, T-614, VIOXX^®(로페콕시브) 등을 포함한다.

EGFR 억제제는 EGFR 항체, ABX-EGF, 안티-EGFR 이뮤노리포솜, EGF-백신, EMD-7200, ERBITUX^®(세툭시마브), HR3, IgA 항체, IRESSA^®(게피티닙), TARCEVA^®(에를로티닙 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, TYKERB^®(라파티닙) 등을 포함한다.

ErbB2 수용체 억제제는 CP-724-714, CI-1033(카네르티닙), HERCEPTIN^®(트라스투주마브), TYKERB^®(라파티닙), OMNITARG^®(2C4, 페투주마브), TAK-165, GW-572016(이오나파르닙), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2(HER2 백신), APC-8024(HER-2 백신), 안티-HER/2neu 이중특이적 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 삼관능성 이중특이적 항체, mAB AR-209, mAB 2B-1 등을 포함한다.

히스톤 데아세틸라제 억제제는 뎁시펩티드, LAQ-824, MS-275, 트라폭신, 수베로일라닐리드 하이드록삼산(SAHA), TSA, 발프로산 등을 포함한다.

HSP-90 억제제는 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, 겔다나마이신, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB^®(HSP-90에 대한 사람 재조합 항체), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, 라디시콜, SNX-2112, STA-9090 VER49009 등을 포함한다.

아폽토시스 단백질의 억제제의 억제제는 HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 등을 포함한다.

항체 약물 컨쥬게이트는 안티-CD22-MC-MMAF, 안티-CD22-MC-MMAE, 안티-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 등을 포함한다.

사멸 수용체 경로의 활성화제는 TRAIL, TRAIL 또는 사멸 수용체(예: DR4 및 DR5)를 표적화하는 항체 또는 기타 제제, 예를 들면, Apomab, 코나투무마브, ETR2-ST01, GDC0145, (렉사투무마브), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 및 트라스투주마브를 포함한다.

키네신 억제제는 Eg5 억제제, 예를 들면, AZD4877, ARRY-520; CENPE 억제제, 예를 들면, GSK923295A 등을 포함한다.

JAK-2 억제제는 CEP-701(레사우르티닙), XL019 및 INCB018424 등을 포함한다.

MEK 억제제는 ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 등을 포함한다.

mTOR 억제제는 AP-23573, CCI-779, 에베롤리무스, RAD-001, 라파마이신, 템시롤리무스, ATP-경쟁적 TORC1/TORC2 억제제(PI-103, PP242, PP30, Torin 1을 포함함) 등을 포함한다.

비-스테로이드성 항--염증성 약물은 AMIGESIC^®(살살레이트), DOLOBID^®(디플루니살), MOTRIN^®(이부프로펜), ORUDIS^®(케토프로펜), RELAFEN^®(나부메톤), FELDENE^®(피록시캄), 이부프로펜 크림, ALEVE^®(나프록센) 및 NAPROSYN^®(나프록센), VOLTAREN^®(디클로페낙), INDOCIN^®(인도메타신), CLINORIL^®(술린닥), TOLECTIN^®(톨메틴), LODINE^®(에토돌락), TORADOL^®(케토롤락), DAYPRO^®(옥사프로진) 등을 포함한다.

PDGFR 억제제는 C-451, CP-673, CP-868596 등을 포함한다.

백금 화학요법제는 시스플라틴, ELOXATIN^®(옥살리플라틴) 에타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, PARAPLATIN^®(카보플라틴), 사트라플라틴, 피코플라틴 등을 포함한다.

폴로-유사 키나제 억제제는 BI-2536 등을 포함한다.

포스포이노시티드-3 키나제(PI3K) 억제제는 보르트만닌, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 등을 포함한다.

트롬보스폰딘 유사체는 ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 등을 포함한다.

VEGFR 억제제는 AVASTIN^®(베바시주마브), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™(혈관형성을 억제하는 리보자임(Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) 및 Chiron,(Emeryville, CA)), 악시티닙(AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN(페갑타미브), NEXAVAR^®(소라페닙, BAY43-9006), 파조파니브(GW-786034), 바탈라니브(PTK-787, ZK-222584), SUTENT^®(수니티닙, SU-11248), VEGF 트랩, ZACTIMA™(반데타니브, ZD-6474), GA101, 오파투무마브, ABT-806(mAb-806), ErbB3 특이적 항체, BSG2 특이적 항체, DLL4 특이적 항체 및 C-met 특이적 항체 등을 포함한다.

항생제는 삽입 항생제 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, BLENOXANE^®(블레오마이신), 다우노루비신, CAELYX^® 또는 MYOCET^®(리포솜 독소루비신), 엘사미트루신, 에피르부신, 글라르부신, ZAVEDOS^®(이다루비신), 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라머, 스트렙토조신, VALSTAR^®(발루비신), 지노스타틴 등을 포함한다.

토포이소머라제 억제제는 아클라루비신, 9-아미노캄프토테신, 아모나피드, 암사크린, 베카테카린, 벨로테칸, BN-80915, 캄프토SAR^®(이리노테칸 하이드로클로라이드), 캄프토테신, CAR디옥산^®(덱스라족신), 디플로모테칸, 에도테카린, ELLENCE^® 또는 PHARMORUBICIN^®(에피루비신), 에토포사이드, 엑사테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 기마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 오라테신, 피라르부신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포사이드, 토포테칸 등을 포함한다.

항체는 AVASTIN^®(베바시주마브), CD40-특이 항체, chTNT-1/B, 데노수마브, ERBITUX^®(세툭시마브), HUMAX CD4^®(자놀리무마브), IGF1R-특이 항체, 린투주마브, PANOREX^®(에드레콜로마브), RENCAREX^®(WX G250), RITUXAN^®(리툭시시마브), 티실리무마브, 트라스투지마브, CD20 항체 타입 I 및 II 등을 포함한다.

호르몬 요법제는 ARIMIDEX^®(아나스트로졸), AROMASIN^®(엑세메스탄), 아르족시펜, CASODEX^®(비칼루타미드), CETROTIDE^®(세트로레릭스), 데가레릭스, 데슬로렐린, DESOPAN^®(트릴로스탄), 덱사메타손, DROGENIL^®(플루타미드), EVISTA^®(랄록시펜), AFEMA™(파드로졸), FARESTON^®(토레미펜), FASLODEX^®(풀베스트란트), FEMARA^®(레트로졸), 포르메스탄, 글루코코르티코이드, HECTOROL^®(독세르칼시페롤), RENAGEL^®(세벨라머 카보네이트), 라소폭시펜, 류프롤리드 아세테이트, MEGACE^®(메게스테롤), MIFEPREX^®(미페프리스톤), NILANDRON™(닐루타미드), NOLVADEX^®(타목시펜 시트레이트), PLENAXIS™(아바레릭스), 프레드니손, PROPECIA^®(피나스테리드), 릴로스탄, SUPREFACT^®(부세렐린), TRELSTAR^®(황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH)), VANTAS^®(히스트렐린 임플란트), VETORYL^®(트릴로스탄 또는 모드라스탄), ZOLADEX^®(포스렐린, 고세렐린) 등을 포함한다.

델토이드 및 레티노이드는 세오칼시톨(EB1089, CB1093), 렉사칼시트롤(KH1060), 펜레티나이드, PANRETIN^®(알리레티노인), ATRAGEN^®(리포솜 트레티노인), TARGRETIN^®(벡사로텐), LGD-1550 등을 포함한다.

PARP 억제제는 ABT-888(벨리파리브), 올라파리브, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등을 포함한다.

식물 알칼로이드는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등을 포함한다.

프로테아좀 억제제는 VELCADE^®(보르테조밉), MG132, NPI-0052, PR-171 등을 포함한다.

면역학 제제의 예는 인터페론 및 기타 면역-증강제이다. 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, ACTIMMUNE^®(인터페론 감마-1b) 또는 인터페론 감마-n1, 이의 병용물 등을 포함한다. 기타 제제는 ALFAFERONE^®,(IFN-α), BAM-002(산화된 글루타티온), BEROMUN^®(타손르민), BEXXAR^®(토시투모마브), CAMPATH^®(알렘투주마브), CTLA4(세포독성 림프구 항체 4), 데카르바진, 데니류킨, 에프라투주마브, GRANOCYTE^®(레노그라스팀), 렌티난, 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드, MDX-010(안티-CTLA-4), 흑색종 백신, 미투모마브, 몰그라모스팀, MYLOTARG™(겜투주마브 오조가마이신), NEUPOGEN^®(필그라스팀), OncoVAC-CL, OVAREX^®(오레고보마브), 펨투모마브(Y-muHMFG1), PROVENGE^®(시풀류셀-T), 사르가라모스팀, 시조필란, 테세류킨, THERACYS^®(Bacillus Calmette-Guerin), 우베니멕스, VIRULIZIN^®(면역요법, Lorus Pharmaceuticals), Z-100(마루야마의 특이적 물질(SSM)), WF-10(테트라클로로데카옥사이드(TCDO)), PROLEUKIN^®(알데스류킨), ZADAXIN^®(티말파신), ZENAPAX^®(다클리주마브), ZEVALIN^®(90Y 이브리투모마브 티욱세탄) 등을 포함한다.

생물학적 반응 개질제는 살아있는 유기체의 방어 기전 또는 생물학적 반응, 예를 들면, 항-종양 활성을 갖도록 지시하는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화를 개질하는 제제이고, 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 PF-3512676(CpG-8954), 우베니멕스 등을 포함한다.

피리미딘 유사체는 시타라빈(ara C 또는 Arabinoside C), 시토신 아라비노시드, 독시플루리단, FLUDARA^®(플루다라빈), 5-FU(5-플루오로우라실), 플록수리단, GEMZAR^®(겜시타빈), TOMUDEX^®(라티트렉세드), TROXATYL™(트리아세틸루리딘 트록사시타빈) 등을 포함한다.

푸린 유사체는 LANVIS^®(티오구아닌) 및 PURI-NETHOL^®(머캅토푸린)을 포함한다.

항유사분열제는 바타불린, 에포틸론 D(KOS-862), N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 익사베필론(BMS 247550), 파클리탁셀, TAXOTERE^®(도세탁셀), PNU100940(109881), 파투필론, XRP-9881(라로탁셀), 빈플루닌, ZK-EPO(합성 에포틸론) 등을 포함한다.

유비퀴틴 리가제 억제제는 MDM2 억제제, 예를 들면, 누틸린, NEDD8 억제제, 예를 들면, MLN4924 등을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 방사선요법의 효능을 개선시키는 방사선증감제로서 사용될 수 있다. 방사선요법의 예는 외부빔 방사선요법, 원격 치료법, 근접방사선요법 및 밀봉, 비밀봉 선원 방사선요법 등을 포함한다.

추가로, 화학식 I을 갖는 화합물은 기타 화학요법제, 예를 들면, ABRAXANE™(ABI-007), ABT-100(파르네실 트랜스퍼라제 억제제), ADVEXIN^®(Ad5CMV-p53 백신), ALTOCOR^® 또는 MEVACOR^®(로바스타틴), AMPLIGEN^®(폴리 I:폴리 C12U, 합성 RNA), APTOSYN^®(엑시술린드), AREDIA^®(파미드론산), 아르글라빈, L-아스파라기나제, 아타메스탄(1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), AVAGE^®(타자로텐), AVE-8062(콤브레라스타틴 유도체) BEC2(미투모마브), 카켁틴 또는 카켁신(종양 괴사 인자), 칸박신(백신), CEAVAC^®(암 백신), CELEUK^®(셀모류킨), CEPLENE^®(히스타민 디하이드로클로라이드), CERVARIX^®(사람 유두종바이러스 백신), CHOP^®(C: CYTOXAN^®(사이클로포스파미드); H: ADRIAMYCIN^®(하이드록시독소루비신); O: Vincristine(ONCOVIN^®); P: 프레드니손), CYPAT™(시프로테론 아세테이트), 콤브레스타틴 A4P, DAB(389)EGF(His-Ala 링커를 통해 사람 표피 성장 인자에 융합된 디프테리아 독소의 촉매적 및 전좌 도메인) 또는 TransMID 107R™(디프테리아 독소), 다카르바진, 닥티노마이신, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 에닐우라실, EVIZON™(스쿠알라민 락테이트), DIMERICINE^®(T4N5 리포솜 로션), 디스코데르몰리드, DX-8951f(엑사테칸 메실레이트), 엔자스타우린, EPO906(에피틸론 B), GARDASIL^®(4가 사람 유두종 바이러스(타입 6, 11, 16, 18) 재조합 백신), GASTRIMMUNE^®, GENASENSE^®, GMK(강글리오사이드 콘쥬케이트 백신), GVAX^®(전립선암 백신), 할로푸기논, 히스테렐린, 하이드록시카바미드, 이반드론산, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(신트레데킨 베수도톡스), IL-13-수도모나스 외독소, 인터페론-α, 인터페론-γ, JUNOVAN™ 또는 MEPACT™(밀파무르티드), 로나파르닙, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 밀테포신(헥사데실포스포콜린), NEOVASTAT^®(AE-941), NEUTREXIN^®(트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), NIPENT^®(펜토스타틴), ONCONASE^®(리보누클라제 효소), ONCOPHAGE^®(흑색종 백신 치료약), ONCOVAX^®(IL-2 Vaccine), ORATHECIN™(루비테칸), OSIDEM^®(항체-기저 세포 약물), OVAREX^® MAb(뮤린 모노클로날 항체), 파클리탁셀, PANDIMEX™(20(S)프로토파낙사디올(aPPD) 및 20(S)프로토파낙사트리올(aPPT)를 포함하는 인삼으로부터의 아글리콘 사포닌), 파니투무마브, PANVAC^®-VF(연구되는 암 백신), 페가스파르가제, PEG 인터페론 A, 페녹소디올, 프로카바진, 레브이마스타트, REMOVAB^®(카투막소마브), REVLIMID^®(레날리도미드), RSR13(에파프록시랄), SOMATULINE^® La(란레오타이드), SORIATANE^®(아시트레틴), 스타우로스포린(스트렙토마이세스 스타우로스포레스), 탈라보스타트(PT100), TARGRETIN^®(벡사로텐), TAXOPREXIN^®(DHA-파클리탁셀), TELCYTA^®(칸포스파미드, TLK286), 테밀리펜, TEMODAR^®(테모졸로미드), 테스밀리펜, 탈리도미드, THERATOPE^®(STn-KLH), 티미타크(2-아미노-3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)퀴나졸린 디하이드로클로라이드), TNFERADE™(아데노벡터: 종양 괴사 인자-α를 위한 유전자를 포함하는 DNA 캐리어), TRACLEER^® 또는 ZAVESCA^®(보센탄), 트레티노인(Retin-A), 테트란드린, TRISENOX^®(삼산화비소), VIRULIZIN^®, 우크라인(애기똥풀 식물로부터의 알칼로이드의 유도체), 비타신(안티-알파v베타3 항체), XCYTRIN^®(모텍사핀 가돌리늄), XINLAY™(아트라센탄), XYOTAX™(파클리탁셀 폴리글루멕스), YONDELIS^®(트라벡테딘), ZD-6126, ZINECARD^®(덱스라족산), ZOMETA^®(졸렌드론산), 조루비신 등와 병용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 염증성 질환 또는 상태, 또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 함께 공투여될 수 있고, 여기서, 상기 제제의 예는, 예를 들면, 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린, 아자티오프린 설파살라진, 메살라진, 올살라진 클로로퀴닌/하이드록시클로로퀸, 펜실라민, 아우로티오말레이트(근육내 및 경구), 아자티오프린, 코키신, 코르티코스테로이드(경구, 흡입 및 국소 주사), 베타-2 아드레날린성 수용체 작용제(살부타몰, 터부탈린, 살메테랄), 잔틴(테오필린, 아미노필린), 크로모글리케이트, 네도크로밀, 케토티펜, 이프라트로퓸 및 옥시트로퓸, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAIDs, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 작용제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린성 제제, 전염증성 사이토킨, 예를 들면, TNFα 또는 IL-1(예: NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제)에 의해 시그널링을 간섭하는 제제, IL-1β 전환 효소 억제제, T-세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 6-머캅토푸린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 용해성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예: 용해성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 유도체 p75TNFRIgG(에타네르셉트) 및 p55TNFRIgG(레네르셉트), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), 소염성 사이토킨(예: IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ), 셀레콕시브, 엽산, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 로페콕시브, 에타네르셉트, 인플릭시마브, 나프록센, 발데콕시브, 설파살라진, 메틸프레니솔론, 멜록시캄, 메틸프레니솔론 아세테이트, 금 나트륨 티오말레이트, 아스피린, 트리암시놀론 아세토나이드, 프로폭시펜 나프실레이트/apap, 폴레이트, 나부메톤, 디클로페낙, 피록시캄, 에토돌락, 디클로페낙 나트륨, 옥사프로진, 옥시코돈 HCl, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 펜타닐, 아나킨라, 트라마돌 HCl, 살살레이트, 술린닥, 시아노코발라민/fa/피리독신, 아세트아미노펜, 알렌드로네이트 나트륨, 프레니솔론, 모르핀 설페이트, 리도카인 하이드로클로라이드, 인도메타신, 글루코사민 설프/콘드로이친, 아미트립틸린 HCl, 설파디아진, 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜, 올로파타딘 HCl 미소프로스톨, 나프록센 나트륨, 오메프라졸, 사이클로포스파미드, 리툭시마브, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, 안티-IL-12, 안티-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, 로플루밀라스트, IC-485, CDC-801, S1P1 작용제(예: FTY720), PKC 부류 억제제(예: 루복시스타우린 또는 AEB-071) 및 메소프람을 포함한다. 특정한 양태들에서, 병용물은 메토트렉세이트 또는 레플루노마이드 및, 중간 정도 또는 중증 류마티스관절염 케이스에서, 상기 지시된 사이클로스포린 및 안티-TNF 항체를 포함한다.

화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 염증성 장 질환용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 부데노사이드; 표피 성장 인자; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린, 설파살라진; 아미노살리실레이트; 6-머캅토푸린; 아자티오프린; 메트로니다졸; 리폭시게나제 억제제; 메살라민; 올살라진; 발살라지드; 항산화제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 안티-IL-1β 모노클로날 항체; 안티-IL-6 모노클로날 항체; 성장 인자; 엘라스타제 억제제; 피리디닐-이미다졸 화합물; 기타 사람 사이토킨 또는 성장 인자(예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 및 PDGF)에 대한 항체 또는 이의 길항제; 세포 표면 분자, 예를 들면, CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 또는 이들의 리간드; 메토트렉세이트; 사이클로스포린; FK506; 라파마이신; 미코페놀레이트 모페틸; 레플루노마이드; NSAIDs, 예를 들면, 이부프로펜; 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레니솔론; 포스포디에스테라제 억제제; 아데노신 작용제; 항혈전제; 보체 억제제; 아드레날린성 제제; 전염증성 사이토킨에 의해 시그널링을 간섭하는 제제, 예를 들면, TNFα 또는 IL-1(예: NIK, IKK, 또는 MAP 키나제 억제제); IL-1β 전환 효소 억제제; TNFα 전환 효소 억제제; T-세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제; 메탈로프로테이나제 억제제; 설파살라진; 아자티오프린; 6-머캅토푸린; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 용해성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예: 용해성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 소염성 사이토킨(예: IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ). 이와 화학식 I의 화합물이 병용되는 크론병 치료제의 바람직한 예는 다음을 포함한다: TNF 길항제, 예를 들면, 안티-TNF 항체, D2E7(아달리무마브), CA2(인플릭시마브), CDP 571, TNFR-Ig 작제물,(p75TNFRIgG(에타네르셉트) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPT^TM) 억제제 및 PDE4 억제제. 화학식 I의 화합물은 코르티코스테로이드, 예를 들면, 부데노사이드 및 덱사메타손; 설파살라진, 5-아미노살리실산; 올살라진; 및 전염증성 사이토킨의 합성 또는 작용을 간섭하는 제제, 예를 들면, IL-1, 예를 들면, IL-1β 전환 효소 억제제 및 IL-1ra; T 세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제; 6-머캅토푸린; IL-11; 메살라민; 프레드니손; 아자티오프린; 머캅토푸린; 인플릭시마브; 메틸프레니솔론 나트륨 석시네이트; 디페녹실레이트/아트로프 설페이트; 로페라미드 하이드로클로라이드; 메토트렉세이트; 오메프라졸; 폴레이트; 시프로플록사신/덱스트로스-물; 하이드로코돈 비타르트레이트/apap; 테트라사이클린 하이드로클로라이드; 플루오시노나이드; 메트로니다졸; 티메로살/붕산; 콜레스티라민/수크로스; 시프로플록사신 하이드로클로라이드; 히오스시아민 설페이트; 메페리딘 하이드로클로라이드; 미다졸람 하이드로클로라이드; 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜; 프로메타진 하이드로클로라이드; 나트륨 포스페이트; 설파메톡사졸/트리메토프림; 셀레콕시브; 폴리카보필; 프로폭시펜 나프실레이트; 하이드로코르티손; 멀티비타민; 발살라지드 디나트륨; 코데인 포스페이트/apap; 콜레세벨람 HCl; 시아노코발라민; 엽산; 레보플록사신; 메틸프레니솔론; 나탈리주마브 및 인터페론-감마와 병용될 수 있다.

화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 다발성 경화증용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 코르티코스테로이드; 프레니솔론; 메틸프레니솔론; 아자티오프린; 사이클로포스파미드; 사이클로스포린; 메토트렉세이트; 4-아미노피리딘; 티자니딘; 인터페론-β1a(AVONEX^®; Biogen); 인터페론-β1b(BETASERON^®; Chiron/Berlex); 인터페론 α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto), 인터페론-α(Alfa Wassermann/J&J), 인터페론 β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics), 페그인터페론 α2b(Enzon/Schering-Plough), 코폴리머 1(Cop-1; COPAXONE^®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); 고압 산소; 정맥내 면역 글로불린; 클라드리빈; 기타 사람 사이토킨 또는 성장 인자(예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 및 PDGF) 및 이들의 수용체의 항체 또는 이의 길항제. 화학식 I의 화합물은 세포 표면 분자, 예를 들면, CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 또는 이들의 리간드에 대한 항체와 병용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 제제, 예를 들면, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, S1P1 작용제, NSAIDs, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 작용제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린성 제제, 전염증성 사이토킨에 의한 시그널링을 간섭하는 제제, 예를 들면, TNFα 또는 IL-1(예: NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환 효소 억제제, TACE 억제제, T-세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토푸린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 용해성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예: 용해성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 소염성 사이토킨(예: IL-4, IL-10, IL-13 및 TGFβ)과 병용될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 제제, 예를 들면, 알렘투주마브, 드로나비놀, 다클리주마브, 미톡산트론, 크살리프로덴 하이드로클로라이드, 팜프리딘, 글라티라머 아세테이트, 나탈리주마브, 시나비돌, α-이뮤노킨 NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, 케모킨 수용체 길항제, BBR-2778, 칼라구알린, CPI-1189, LEM(리포솜 캡슐 미톡산트론), THC.CBD(칸나비노이드 작용제), MBP-8298, 메소프람(PDE4 억제제), MNA-715, 안티-IL-6 수용체 항체, 뉴로박스, 피르페니돈 알로트랩 1258(RDP-1258), sTNF-R1, 탈람파넬, 테리플루노미드, TGF-베타2, 티플리모티드, VLA-4 길항제(예를 들면, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), 인터페론 감마 길항제 및 IL-4 작용제와 공투여될 수 있다.

화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 강직척추염용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 이부프로펜, 디클로페낙, 미소프로스톨, 나프록센, 멜록시캄, 인도메타신, 디클로페낙, 셀레콕시브, 로페콕시브, 설파살라진, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 미노사이클린, 프레드니손, 및 안티-TNF 항체, D2E7(HUMIRA^®), CA2(인플릭시마브), CDP 571, TNFR-Ig 작제물,(p75TNFRIgG(ENBREL^®) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPT^®).

화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 천식용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 알부테롤, 살메테롤/플루티카손, 몬테루카스트 나트륨, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소나이드, 프레드니손, 살메테롤 시나포에이트, 레발부테롤 HCl, 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸, 프레니솔론 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 아지트로마이신, 피르부테롤 아세테이트, 프레니솔론, 테오필린 무수물, 메틸프레니솔론 나트륨 석시네이트, 클라리트로마이신, 자피르루카스트, 포르모테롤 푸마레이트, 인플루엔자 바이러스 백신, 아목시실린 삼수화물, 플루니솔리드, 알레르기 주사, 크로몰린 나트륨, 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 플루니솔리드/멘톨, 아목시실린/클라불라네이트, 레보플록사신, 흡입제 보조 장치, 구아이페네신, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 목시플록사신 HCl, 독시사이클린 히클레이트, 구아이페네신/d-메토르판, p-에페드린/cod/클로르페니르, 가티플록사신, 세티리진 하이드로클로라이드, 모메타손 푸로에이트, 살메테롤 시나포에이트, 벤조나테이트, 세팔렉신, 퍼/하이드로코돈/클로르페니르, 세티리진 HCl/수도에페드, 페닐에프린/cod/프로메타진, 코데인/프로메타진, 세프프로질, 덱사메타손, 구아이페네신/수도에페드린, 클로르페니라민/하이드로코돈, 네도크로밀 나트륨, 터부탈린 설페이트, 에피네프린, 메틸프레니솔론, 안티-IL-13 항체, 및 메타프로테레놀 설페이트.

화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 COPD용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸, 이프라트로퓸 브로마이드, 살메테롤/플루티카손, 알부테롤, 살메테롤 시나포에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 프레드니손, 테오필린 무수물, 메틸프레니솔론 나트륨 석시네이트, 몬테루카스트 나트륨, 부데소나이드, 포르모테롤 푸마레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 레보플록사신, 구아이페네신, 아지트로마이신, 베클로메타손 디프로피오네이트, 레발부테롤 HCl, 플루니솔리드, 세프트리악손 나트륨, 아목시실린 삼수화물, 가티플록사신, 자피르루카스트, 아목시실린/클라불라네이트, 플루니솔리드/멘톨, 클로르페니라민/하이드로코돈, 메타프로테레놀 설페이트, 메틸프레니솔론, 모메타손 푸로에이트, p-에페드린/cod/클로르페니르, 피르부테롤 아세테이트, p-에페드린/로라타딘, 터부탈린 설페이트, 티오트로퓸 브로마이드, (R,R)-포르모테롤, TgAAT, 실로밀라스트 및 로플루밀라스트.

화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 건선용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 칼시포트리엔, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 타자로텐, 메토트렉세이트, 플루오시노나이드, 베타메타손 디프로프 증강, 플루오시놀론 아세토나이드, 아시트레틴, 타르 샴푸, 베타메타손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트, 케토코나졸, 프라목신/플루오시놀론, 하이드로코르티손 발레레이트, 플루란드레놀리드, 우레아, 베타메타손, 클로베타솔 프로피오네이트/에몰, 플루티카손 프로피오네이트, 아지트로마이신, 하이드로코르티손, 습윤 포뮬러, 엽산, 데소나이드, 피멕롤리무스, 콜타르, 디플로라손 디아세테이트, 에타네르셉트 폴레이트, 락트산, 메톡살렌, hc/비스무트 subgal/znox/resor, 메틸프레니솔론 아세테이트, 프레드니손, 썬스크린, 할시노나이드, 살리실산, 안트랄린, 클로코르톨론 피발레이트, 석탄 추출물, 콜타르/살리실산, 콜타르/살리실산/황, 데속시메타손, 디아제팜, 에몰리언트, 플루오시노니드/에몰리언트, 광유/피마자유/na lact, 광유/땅콩 오일, 페트롤레움/이소프로필 미리스테이트, 프소랄렌, 살리실산, 소프/트리브롬살란, 티메로살/붕산, 셀레콕시브, 인플릭시마브, 사이클로스포린, 알레파셉트, 에팔리주마브, 타크롤리무스, 피멕롤리무스, PUVA, UVB, 설파살라진, ABT-874 및 우스테키나마브.

화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 건선 관절염용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 메토트렉세이트, 에타네르셉트, 로페콕시브, 셀레콕시브, 엽산, 설파살라진, 나프록센, 레플루노마이드, 메틸프레니솔론 아세테이트, 인도메타신, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 프레드니손, 술린닥, 베타메타손 디프로프 증강, 인플릭시마브, 메토트렉세이트, 폴레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 디클로페낙, 디메틸설폭사이드, 피록시캄, 디클로페낙 나트륨, 케토프로펜, 멜록시캄, 메틸프레니솔론, 나부메톤, 톨메틴 나트륨, 칼시포트리엔, 사이클로스포린, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 플루오시노나이드, 글루코사민 설페이트, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 이부프로펜, 리세드로네이트 나트륨, 설파디아진, 티오구아닌, 발데콕시브, 알레파셉트, D2E7(아달리무마브), 및 에팔리주마브.

화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 SLE(루푸스)용 치료제의 바람직한 예는 다음을 포함한다: NSAIDS, 예를 들면, 디클로페낙, 나프록센, 이부프로펜, 피록시캄, 인도메타신; COX2 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브; 항-말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸; 스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레니솔론, 부데노사이드, 덱사메타손; 세포독성약물(cytotoxics), 예를 들면, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트; PDE4의 억제제 또는 푸린 합성 억제제, 예를 들면, Cellcept^®. 화학식 I의 화합물은 또한 제제, 예를 들면, 설파살라진, 5-아미노살리실산, 올살라진, Imuran^® 및 전염증성 사이토킨의 합성, 생성 또는 작용을 간섭하는 제제, 예를 들면, IL-1, 예를 들면, 카스파제 억제제 유사 IL-1β 전환 효소 억제제 및 IL-1ra와 병용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 T 세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제; 또는 T 세포 활성 분자를 표적화하는 분자, 예를 들면, CTLA-4-IgG 또는 안티-B7 부류 항체, 안티-PD-1 부류 항체와 함께 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 IL-11 또는 안티-사이토킨 항체, 예를 들면, 포노톨리주마브(안티-IFNg 항체), 또는 안티-수용체 수용체 항체, 예를 들면, 안티-IL-6 수용체 항체 및 B-세포 표면 분자에 대한 항체와 병용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 LJP 394(아베티무스), B-세포를 고갈 또는 비활성화시키는 제제, 예를 들면, 리툭시마브(안티-CD20 항체), 림포스타트-B(안티-BlyS 항체), TNF 길항제, 예를 들면, 안티-TNF 항체, D2E7(아달리무마브), CA2(인플릭시마브), CDP 571, TNFR-Ig 작제물,(p75TNFRIgG(에타네르셉트) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPT^TM)와 함께 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 AIDS의 예방 및 치료에 사용되는 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 공투여될 수 있고, 상기 제제의 예는 HIV 역 전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 면역조절제, 및 기타 레트로바이러스 약물을 포함한다. 역 전사효소 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아바카비르, 아데포비르, 디다노신, 디피복실 델라비르단, 에파비르렌츠, 라미부단, 네비라핀, 스타부단, 잘시타빈, 및 지도부딘을 포함한다. 프로테아제 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 및 사퀴나비르를 포함한다.

화학식 I의 화합물은 또한 I형 당뇨병의 치료를 위한 인슐린과 함께 공투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 AIDS의 예방 및 치료에 사용되는 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 공투여될 수 있고, 상기 제제의 예는 HIV 역 전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 면역조절제, 및 기타 레트로바이러스 약물을 포함한다. 역 전사효소 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아바카비르, 아데포비르, 디다노신, 디피복실 델라비르단, 에파비르렌츠, 엠트리시타빈, 라미부단, 네비라핀, 릴피비린, 스타부단, 테노포비르, 잘시타빈, 및 지도부딘을 포함한다. 프로테아제 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암프레나비르, 아타자나비르, 다루나비르, 인디나비르, 포삼프레나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 및 티프라나비르를 포함한다. 다른 레트로바이러스 약물의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 엘비테그라비르, 엔푸비르티드, 마라비록 및 라테그라비르를 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 비만의 치료에 사용되는 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 함께 공투여될 수 있고, 여기서, 제제의 예는 오를리스타트를 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 II형 당뇨병의 치료에 사용되는 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 함께 공투여될 수 있고, 여기서, 제제의 예는 알파 글루코시다제 억제제, 인슐린, 메트포르민, 설포닐우레아(예를 들면, 카르부타미드, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 글리보르누라이드, 글리클라자이드, 글리메피라이드, 글리피자이드, 글리퀴돈, 글리스옥세피드, 글리글로피라미드, 톨부타미드, 및 톨라자미드), 논설포닐우레아(예를 들면, 나테글리나이드, 및 레파글리나이드), 및 티아졸리딘디온(예를 들면, 피오글리타존)을 포함한다.

본 발명의 화합물은 II형 당뇨병, 간지방증, 인슐린 저항, 대사증후군 및 관련 장애를 예방 또는 치료하기 위한 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 함께 공투여될 수 있고, 상기 제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 신체 내에서 작용 기간을 향상시키도록 개질된 인슐린 및 인슐린들; 인슐린 분비를 자극하는 제제, 예를 들면, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리카지드, 글리코피라미드, 글리퀴돈, 라파글리나이드, 나타글리나이드, 톨라자미드 및 톨부타미드; 글루카곤-유사 펩티드 작용제인 제제, 예를 들면, 엑사나티드, 리라글루티티드 및 타스포글루티티드; 디펩티딜-펩티다제 IV를 억제하는 제제, 예를 들면, 빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴 및 셉타글립틴; 페록시좀 증식자-활성화된 수용체 감마에 결합하는 제제, 예를 들면, 로시글리타존 및 피오글리타존; 인슐린 저항을 감소시키는 제제, 예를 들면, 메트포르민; 소장에서 글루코스 흡수를 감소시키는 제제, 예를 들면, 아카르보스, 미글리톨 및 보글리보스를 포함한다.

본 발명의 화합물은 급성 신장 장애 및 만성 신장 질환의 예방 및 치료를 위한 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 함께 공투여될 수 있고, 상기 제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 도파민, 이뇨제, 예를 들면, 푸로세마이드, 부메타나이드, 티아지드 등, 만니톨, 칼슘 글루코네이트, 중탄산나트륨, 알부테롤, 파리칼시톨, 독세르칼시페롤, 및 시나칼세트를 포함한다.

다음 실시예는 예시적인 목적을 위해 사용될 수 있고, 본 발명의 범위를 축소시키는 것으로 여겨져서는 안된다.

실시예

실시예 1

4-(사이클로프로필메틸)-7-(이소프로필설포닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 1a

(E)-2-(5-브로모-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-일)-N,N-디메틸에텐아민

5-브로모-2-메톡시-4-메틸-3-니트로피리딘(15.0g, 60.7mmol)을 디메틸포름아미드(300mL)에 용해시키고, 리튬 메탄올레이트(6.07mL, 6.07mmol, 1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 이 혼합물에 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(64.5mL, 486mmol)을 10분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물을 조심스럽게 첨가하였다(300mL, 발열). 수득한 침전물을 진공 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(13.9g, 45.9mmol, 76% 수율).

실시예 1b

4-브로모-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘

실시예 1a(13.9g, 45.8mmol) 및 에틸 아세테이트(150mL)를 Ra-Ni 2800(에탄올로 미리 세척), 물 슬러리(6.9g, 118mmol)에 스테인레스 스틸 압력 병에서 첨가하고, 30분 동안 30 psi 및 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하고, 고체를 여과하여 표제 화합물(5.82 g)을 수득하였다. 모액을 농축하고, 잔류물을 다시 디클로로메탄으로 분쇄하고, 여과하여 추가의 1.63g의 표제 화합물을 수득하였다. 총 수율 = 7.45g, 72% 수율

실시예 1c

4-브로모-7-메톡시-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘

디메틸포름아미드(235mL) 중 실시예 1b(7.42g, 32.7mmol)의 용액을 주위 온도에서 교반하였다. 이 용액에 나트륨 하이드라이드(1.18g, 1.96g의 60% 오일 중 분산액, 49.0mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, P-톨루엔설포닐 클로라이드(9.35g, 49.0mmol)를 분획으로 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 질소하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 조심스럽게 켄칭하고, 수득한 베이지색 고체를 진공 여과로 부흐너 펀넬에서 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 수집하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 12.4g(100%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 1d

4-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

디옥산(140mL) 중 실시예 1c(12.4g, 32.6mmol)의 용액을 주위 온도에서 교반하였다. 이 용액에 디옥산 중 4M HCl(140mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고, 여과하고, 추가의 디에틸에테르로 세정하고, 건조하여 표제 화합물(11.23g, 30.6mmol, 94% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.

실시예 1e

4-브로모-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

나트륨 하이드라이드(0.875g, 36.5mmol, 1.46g의 60% 오일 중 분산액)를 디메틸포름아미드(217mL) 중 실시예 1d(11.2g, 30.4mmol)의 교반된 용액에 질소하에 첨가하였다. 30분 후, 요오도메탄(2.27mL, 36.5mmol)을 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물(250mL)의 첨가시, 침전물을 형성하였다. 침전물을 진공 여과로 수집하고, 물(50mL)로 세정하고, 진공 오븐에서 55℃에서 밤새 건조시켜 11.2g의 표제 화합물(96%)을 수득하였다.

실시예 1f

6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 1e(6.55g, 17.2mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(8.73g, 34.4mmol), 칼륨 아세테이트(3.71g, 37.8mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.393g, 0.430mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(X-PHOS, 0.819g, 1.72mmol)을 합하고, 아르곤으로 1시간 동안 교반하에 살포하였다. 디옥산(86mL)을 질소로 1시간 동안 살포하고, 캐뉼라를 통해 질소하에 고체 성분으로 이동시키고, 혼합물을 아르곤하에 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, Celite를 통해 여과하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 25 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 크로마토그래피로부터 수득한 물질을 소량의 헥산(30mL)으로 분쇄하고, 미립자 고체를 여과에 의해 수집하고, 소량의 헥산으로 세정하고, 일정한 질량으로 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(5.4g, 73%).

실시예 1g

(3-브로모-4-플루오로페닐)(이소프로필)설판

250mL 환저 플라스크를 3-브로모-4-플루오로벤젠티올(3.89g, 18.79mmol), 수산화나트륨(3.95mL, 19.73mmol) 및 메탄올로 채웠다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 2-요오도프로판(3.83g, 22.54mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 1h

2-브로모-1-플루오로-4-(이소프로필설포닐)벤젠

500mL 환저 플라스크를 실시예 1g(4.0g, 16.06mmol) 및 디클로로메탄(200mL)으로 채웠다. mCPBA(8.71g, 35.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 추가의 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 10% NaOH(50mL, 2회), 이어서, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피(헵탄 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 1i

2-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-4-(이소프로필설포닐)아닐린

실시예 1h(0.562g, 2mmol) 및 사이클로프로필메탄아민(0.427g, 6.00mmol)의 디옥산(10mL) 중 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헵탄 중 50% 에틸 아세테이트)을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 1j

4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-5-(이소프로필설포닐)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 1f(0.086g, 0.2mmol), 실시예 1i(0.066g, 0.2mmol), 세슘 플루오라이드(0.091g, 0.600mmol), 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.012g, 10.00μmol)의 디메톡시에탄(2mL) 및 메탄올(1mL) 중 혼합물을 마이크로파 조건(120℃, 40 min)하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 1k

4mL 바이알을 실시예 1j(0.0106g, 0.027mmol), 파라포름알데히드(3.98mg, 0.133mmol) 및 메탄올(0.265mL)로 채워서 백색 현탁액을 수득하였다. 염산(디옥산 중 4N, 0.133mL, 0.531mmol)을 첨가하였다. 바이알을 닫고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에테르로 희석하였다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 에테르로 세정하고, 수집하고, 60℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.

실시예 2

4-(사이클로프로필메틸)-7-(에틸설포닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 2a

(3-브로모-4-플루오로페닐)(에틸)설판

3-브로모-4-플루오로벤젠티올(3.89g, 18.79mmol) 및 수산화나트륨(3.95mL, 19.73mmol)의 메탄올 중 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 요오도에탄(1.803mL, 22.54mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(4.35g, 18.50mmol, 98% 수율).

실시예 2b

2-브로모-4-(에틸설포닐)-1-플루오로벤젠

디클로로메탄(250mL) 중 실시예 2a(4.4g, 18.71mmol)을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액으로 mCPBA(10.15g, 41.2mmol)로 분획으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터의 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 수회 세척하였다. 이어서, 수성 층을 추가의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4.4g, 16.47mmol, 88% 수율).

실시예 2c

2-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-4-(에틸설포닐)아닐린

실시예 2c를 실시예 1i의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 2b를 실시예 1h 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 2d

4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(에틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온

실시예 2d를 실시예 1j의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 2c를 실시예 1i 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 2e

실시예 2d(0.03g, 0.078mmol) 및 파라포름알데히드(0.012g, 0.389mmol)의 메탄올(0.778mL) 중 혼합물을 4M 염화수소(0.389mL, 1.557mmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 1 내지 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.022g, 71%).

실시예 3

4-(사이클로프로필메틸)-3-에틸-7-(에틸설포닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 2d(0.045g, 0.117mmol) 및 프로피온알데히드(0.136g, 2.335mmol)의 메탄올(1.167mL) 중 혼합물을 4M 염화수소(0.584mL, 2.34mmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하고, 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5% 수성 중탄산나트륨, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na₂SO₄), 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 고체를 수득하고, 이를 소량의 헵탄 중 30% 에틸 아세테이트에서 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다(0.017g, 34%).

실시예 4

10-메틸-7-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 4a

4-(2-아미노-5-(메틸설포닐)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

2-브로모-4-(메틸설포닐)아닐린(1.0g, 4.00mmol), 실시예 1f(1.712g, 4.00mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.110g, 0.120mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.117g, 0.400mmol) 및 탄산나트륨(1.483g, 13.99mmol)을 합하고, 아르곤으로 15분 동안 살포하였다. 그 동안에 4:1 디옥산/물(26mL)의 용액을 질소로 15분 동안 살포하고, 반응 용기 내로 아르곤하에 시린지로 옮겼다. 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 교반하고, 냉각하고, 100mL의 물로 희석시키고, 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 일정한 질량으로 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.05g, 100%).

실시예 4b

4-(2-아미노-5-(메틸설포닐)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 4b를 실시예 5e의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 4a를 실시예 5d 대신에 사용하여 디클로로메탄 중 분쇄로 정제하여 표제 화합물(0.55g, 82%)을 수득하여 제조하였다.

실시예 4c

실시예 4c를 실시예 1k의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 4b를 실시예 1j 대신에 사용하여, 표제 화합물을 HCl 염(0.046g, 98%)으로서 수득하여 제조하였다.

실시예 5

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 5a

1-((메틸설포닐)메틸)-4-니트로벤젠

4-니트로벤질 브로마이드(10.02g, 46.4mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(25mL) 중 용액에 나트륨 메탄설피네이트(7.10g, 69.6mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물로 희석하였다. 수득한 현탁액을 10분 동안 교반하고, 매질 프릿(frit)을 통해 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 5b

4-((메틸설포닐)메틸)아닐린

실시예 5a(8.2g, 38.1mmol) 및 테트라하이드로푸란(200mL)을 5% Pd/C, 습윤(1.6g, 0.376mmol)에 50mL 압력병에서 첨가하고, 2시간 동안 30 psi 및 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 나일론 막을 통해 여과하고, 소량의 테트라하이드로푸란 및 메탄올로 세척하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 5c

2-요오도-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린

실시예 5b(3.80g, 20.51mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(103mL) 중 용액에 N-요오도석신이미드(5.08g, 22.56mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 150mL 10% 나트륨 티오설페이트 및 100mL 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 농축하였다. 물을 첨가하고, 수득한 현탁액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 5d

4-(2-아미노-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

100mL 환저 플라스크를 실시예 5c(0.160g, 0.514mmol), 실시예 1f(0.200g, 0.467mmol), 칼륨 포스페이트(0.446g, 2.101mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(II)(0.021g, 0.023mmol), 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.023g, 0.079mmol)으로 채웠다. 고체를 질소로 30분 동안 유동 퍼징하였다. 탈기된 디옥산(3.74mL) 및 물(0.934mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물로 희석하였다. 수득한 현탁액을 여과하고, 갈색 고체를 수집하였다.

실시예 5e

4-(2-아미노-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

250mL 환저 플라스크를 실시예 5d(0.230g, 0.474mmol), 칼륨 하이드록사이드(0.691g, 12.32mmol), N,N,N-트리메틸헥사데칸-1-아미늄 브로마이드(8.63mg, 0.024mmol), 디옥산(3.55mL) 및 물(1.18mL)로 채워 밝은 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 1N 염산으로 처리하여 pH 1을 성취하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 5f

20mL 마이크로파 튜브를 실시예 5e(0.0397g, 0.120mmol), 파라포름알데히드(0.018g, 0.599mmol) 및 메탄올(1.198mL)로 채워 백색 현탁액을 수득하였다. 염산(디옥산 중 4N 0.599mL, 2.396mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에테르 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 6

4-(사이클로프로필메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 6a

N-(사이클로프로필메틸)-2-요오도-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린

실시예 5c(0.200g, 0.643mmol) 및 사이클로프로판카브알데히드(0.062mL, 0.836mmol)를 디클로로메탄(3.21mL) 및 메탄올(3.21mL)에 현탁하였다. 아세트산(0.368mL, 6.43mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시켰다. 중합체 지지된 시아노보로하이드라이드(0.817g, 1.928mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 사이클로프로판카브알데히드(0.062mL, 0.836mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 완전히 세정하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(20 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 6b

4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

250mL 환저 플라스크를 실시예 6a(0.1546g, 0.423mmol), 실시예 1f(0.404g, 1.905mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(II)(0.019g, 0.021mmol), 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.021g, 0.072mmol)으로 채웠다. 고체를 질소로 30분 동안 살포하였다. 탈기된 디옥산(3.40mL) 및 물(0.850mL)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(0.211g, 92% 수율)을 수득하였다.

실시예 6c

4-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온

250mL 환저 플라스크를 실시예 6b(0.211g, 0.391mmol), 칼륨 하이드록사이드(0.570g, 10.17mmol), 및 N,N,N-트리메틸헥사데칸-1-아미늄 브로마이드(7.12mg, 0.020mmol), 디옥산(2.93mL) 및 물(0.977mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 1N HCl로 처리하여 pH 약 7을 성취하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(0.0886g, 59% 수율).

실시예 6d

5mL 마이크로파 튜브를 실시예 6c(0.027g, 0.070mmol), 파라포름알데히드(0.032g, 0.350mmol) 및 메탄올(0.700mL)로 채워 백색 현탁액을 수득하였다. 디옥산 중 4N HCl(0.350mL, 1.401mmol)을 첨가하였다. 튜브를 닫고, 반응물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 에테르로 희석하였다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 에테르로 세정하고, 수집하고, 60℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 7

에틸 4-(사이클로프로필메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트

5mL 마이크로파 튜브를 실시예 6c(0.027g, 0.070mmol), 에틸 글리옥살레이트(0.069mL, 0.350mmol) 및 에탄올(0.700mL)로 채워 백색 현탁액을 수득하였다. 염산(디옥산 중 4N, 0.350mL, 1.401mmol)을 첨가하였다. 현탁액이 무색 용액으로 되었다. 바이알을 닫고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에테르로 희석하였다. 백색 침전물을 형성하였다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 에테르로 세정하고, 수집하고, 60℃ 진공 오븐에서 밤새 건조하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.0090g, 27%).

실시예 8

4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 8a

실시예 1f(1.71g, 4.00mmol), 2-브로모-4-(메틸설포닐)아닐린(1.00g, 4.00mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.110g, 0.120mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만트(0.117g, 0.400mmol) 및 탄산나트륨(1.48g, 14.0mmol)을 합하고, 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. 디옥산(21.3mL) 및 물(5.3mL)의 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼징하고, 반응 용기로 옮겼다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 수득한 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.06g, 정량적 수율).

실시예 8b

4-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-(메틸설포닐)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 8a(47.2mg, 0.100mmol), 1-브로모-4-플루오로벤젠(17.5mg, 0.100mmol), 디아세톡시팔라듐(0.9mg, 4μmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(3.8mg, 8.0μmol) 및 탄산세슘(45.6mg, 0.140mmol)을 톨루엔(1.6mL) 및 3급-부탄올(0.4mL)의 혼합물에 합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(30mg, 53%)을 수득하였다.

실시예 8c

4-{2-[(4-플루오로페닐)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-6-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온

실시예 8b(28mg, 0.050mmol), 칼륨 하이드록사이드(41.7mg, 0.743mmol) 및 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(0.90mg, 2.5μmol)를 테트라하이드로푸란(2mL) 및 물(1mL)의 혼합물에서 합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시켰다. 이 혼합물에 물을 첨가하고, pH를 1M HCl을 첨가하여 pH 7로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(13mg, 64%)을 수득하였다.

실시예 8d

2mL 바이알을 실시예 8c(8.0mg, 0.019mmol), 파라포름알데히드(5.8mg, 0.19mmol) 및 메탄올(0.5mL)로 채웠다. 이 현탁액에 디옥산 중 4M HCl(0.097mL, 0.39mmol)을 첨가하였다. 바이알을 닫고, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 농축하였다. 이 잔류물에 물을 첨가하고, pH를 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 7로 조절하였다. 잔류물을 5분 동안 초음파처리하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다(7.0mg, 85%).

실시예 9

4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 9a

1-브로모-4-((메틸설포닐)메틸)벤젠

250mL 환저 플라스크를 4-브로모벤질 브로마이드(5.000g, 20.01mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(10.81mL)로 채워 무색 용액을 수득하였다. 나트륨 메탄설피네이트(3.06g, 30.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 수득한 현탁액을 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 물로 세정하고, 주말 동안 하우스 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(4.75g, 95% 수율).

실시예 9b

4-플루오로-N-(4-((메틸설포닐)메틸)페닐)아닐린

100mL 마이크로파 튜브를 4-플루오로아닐린(0.388mL, 4.04mmol), 실시예 9a(1.0065g, 4.04mmol), 디아세톡시팔라듐(0.036g, 0.162mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(0.154g, 0.323mmol), 탄산세슘(1.843g, 5.66mmol), 톨루엔(20.20mL) 및 t-부탄올(4.04mL)로 채워 황색 현탁액을 수득하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 Milestone Ethos 마이크로파 반응기에서 150℃로 15분 동안 고정된 유지 시간(fixed hold time)으로 가열하였다. 반응 혼합물을 10g Celite SPE 컬럼을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(헵탄 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 미백색 고체로서 수득하였다.

실시예 9c

2-브로모-N-(4-플루오로페닐)-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린

250mL 환저 플라스크를 실시예 9b(1.32g, 4.73mmol) 및 아세트산(47.3mL)으로 채워서 백색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 수욕(water bath)에서 냉각시켰다. N-브로모석신이미드(0.807g, 4.54mmol)를 2분획으로 10분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 나트륨 티오설페이트(40mL)로 켄칭하고, 2N 수산화나트륨 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(헵탄 중 20 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 9d

4-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

250mL 환저 플라스크를 실시예 9c(1.9175g, 5.35mmol), 실시예 1f(2.084g, 4.87mmol), 탄산나트륨(1.805g, 17.03mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(II)(0.223g, 0.243mmol), 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.242g, 0.827mmol)으로 채웠다. 고체를 질소로 30분 동안 살포하였다. 탈기된 디옥산(38.9mL) 및 물(9.73mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 및 머캅토프로필 실리카 겔에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 흡수시키고, 에테르로 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다(2.13g, 75% 수율).

실시예 9e

4-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

250mL 환저 플라스크를 실시예 9d(2.1251g, 3.67mmol), 칼륨 하이드록사이드(5.35g, 95mmol), 및 N,N,N-트리메틸헥사데칸-1-아미늄 브로마이드(0.067g, 0.183mmol), 디옥산(55.0mL) 및 물(18.33mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 500mL(총 용적)로 희석시켰다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세정하고, 프릿 상에서 1.5시간 동안 건조되게 하였다. 고체를 수집하고, 60℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.24g, 80% 수율).

실시예 9f

20mL 마이크로파 튜브를 실시예 9e(0.5195g, 1.221mmol), 파라포름알데히드(0.550g, 6.10mmol) 및 메탄올(12.21mL)로 채워 백색 현탁액을 수득하였다. 염산(디옥산 중 4N, 6.10mL, 24.42mmol)을 첨가하였다. 바이알을 닫고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 흡수시키고, 에테르로 분쇄하였다. 수득한 슬러리를 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 백색 고체를 에테르로 세정하고, 수집하고, 60℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 10

4-(사이클로프로필메틸)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-7-설폰아미드

실시예 10a

5-브로모-6-((사이클로프로필메틸)아미노)피리딘-3-설폰아미드

5-브로모-6-클로로피리딘-3-설폰아미드(0.272g, 1mmol) 및 사이클로프로필메탄아민(0.213g, 3.00mmol)의 디옥산(5mL) 중 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 60% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.298g(97%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 10b

6-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-설폰아미드

실시예 10b를 실시예 1j의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 10a를 실시예 1i 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 10c

실시예 10c를 실시예 1k의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 10b를 실시예 1j 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 11

4-(4-플루오로페닐)-7,10-디메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 11a

3-브로모-N-(4-플루오로페닐)-5-메틸피리딘-2-아민

2-아미노-3-브로모-5-메틸피리딘(0.468g, 2.5mmol), 4-플루오로요오도벤젠(0.555g, 2.500mmol), 디아세톡시팔라듐(0.017g, 0.075mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(0.043g, 0.075mmol) 및 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(0.336g, 3.50mmol)를 t-부탄올(10.00mL)에서 합하고, 아르곤으로 10분 동안 살포하였다. 혼합물을 60분 동안 85℃에서 가열하고, 냉각하고, 50mL 에탄올로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 3-머캅토프로필 관능화된 실리카로 처리하고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.317g, 45%).

실시예 11b

4-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-3-일)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 11a(0.3g, 1.067mmol), 실시예 1f(0.457g, 1.067mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.029g, 0.032mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.031g, 0.107mmol) 및 탄산나트륨(0.396g, 3.74mmol)을 합하고, 아르곤으로 15분 동안 살포하였다. 4:1 디옥산/물(12mL)의 용액을 질소로 15분 동안 살포하고, 반응 용기 내로 아르곤하에 시린지로 옮겼다. 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하고, 냉각하고, 100mL의 물 및 120mL의 디클로로메탄으로 분배하였다. 유기 층을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 3-머캅토프로필 관능화된 실리카로 처리하고, 여과하고, 농축하였다. 9:1 헵탄/에틸 아세테이트 중 분쇄하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.46g, 86%).

실시예 11c

4-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-3-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 11c를 실시예 5e의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 11b를 실시예 5d 대신에 사용하여 제조하였다. 디클로로메탄 중 분쇄하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.20g, 63%).

실시예 11d

실시예 11c(0.05g, 0.144mmol), 파라포름알데히드(0.043g, 1.435mmol) 및 4M 염화수소(1.076mL, 4.31mmol)의 메탄올(1.435mL) 중 혼합물을 밀봉된 마이크로파 튜브에서 마이크로파에 의해 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 5% 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 1 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.008g, 14%).

실시예 12

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 12a

2,4-디플루오로-N-(4-((메틸설포닐)메틸)페닐)아닐린

100mL 마이크로파 튜브를 2,4-디플루오로아닐린(1.235mL, 12.26mmol), 실시예 9a(3.0539g, 12.26mmol), 디아세톡시팔라듐(0.055g, 0.245mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(0.234g, 0.490mmol), 탄산세슘(5.59g, 17.16mmol), 톨루엔(40.9mL) 및 3급-부탄올(8.17mL)로 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 Milestone Ethos 마이크로파, 5분 램프에서 150℃로 가열하고, 이어서, 10분 동안 고정된 유지 시간으로 가열하였다. 반응 혼합물을 10g Celite SPE 컬럼을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 섬광 크로마토그래피(20 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(3.44g, 94% 수율)을 수득하였다.

실시예 12b

2-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린

500mL 환저 플라스크를 실시예 12a(3.4409g, 11.57mmol) 및 아세트산(116mL)으로 채웠다. 반응 혼합물을 수욕에 놓았다. N-브로모석신이미드(2.060g, 11.57mmol)를 2분획으로 10분 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 200mL 10% 나트륨 티오설페이트로 켄칭하고, 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2x 추출하였다. 합한 유기 층을 2N NaOH(수성의 pH가 >7일 때까지)로 2x 세척하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1x 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 이어서, 헵탄으로 처리하였다. 수득한 슬러리를 30분 동안 교반하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다(3.82g, 88% 수율).

실시예 12c

4-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

250mL 환저 플라스크를 실시예 12b(1.9813g, 5.27mmol), 실시예 1f(2.051g, 4.79mmol), 탄산나트륨(1.776g, 16.76mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(II)(0.219g, 0.239mmol), 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.238g, 0.814mmol)으로 채웠다. 고체를 질소로 30분 동안 살포하였다. 탈기된 디옥산(38.3mL) 및 물(9.58mL)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 흡수시키고, 에테르로 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다(2.30g, 80% 수율).

실시예 12d

4-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

20mL 마이크로파 튜브를 실시예 12c(1.9830g, 3.32mmol), 리튬 하이드록사이드 일수화물(1.392g, 33.2mmol), 디옥산(16mL) 및 물(5.33mL)로 채워 백색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물로 희석하였다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세정하고, 진공하에 밤새 건조하였다(1.25g, 85% 수율).

실시예 12e

5mL 마이크로파 튜브를 실시예 12d(0.0504g, 0.114mmol), 파라포름알데히드(0.051g, 0.568mmol) 및 메탄올(1.137mL)로 채웠다. 디옥산 중 4N HCl(0.568mL, 2.273mmol)을 첨가하였다. 튜브를 닫고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에테르로 희석하였다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 에테르로 세정하고, 수집하였다. 고체 및 여과물을 합하고, 섬광 크로마토그래피(0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.0234g, 45% 수율).

실시예 13

4-(사이클로프로필메틸)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 13a

2-브로모-N-(사이클로프로필메틸)아닐린

100mL 플라스크를 2-브로모아닐린(1.72g, 10.0mmol), 사이클로프로판카브알데히드(0.374mL, 5.00mmol), 아세트산(2.86mL, 50.0mmol) 및 디클로로메탄(50mL)으로 채웠다. 수득한 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 빙욕(ice bath)에서 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.119g, 10.0mmol)를 분획으로 수분 동안 첨가하였다. 15분 후, 빙욕을 제거하고, 용액을 2시간 동안 교반하고, 그 동안 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 2.5 M 수산화나트륨(약 15mL)으로 켄칭하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(100mL) 및 에틸 아세테이트(100mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.05g, 93%)을 수득하였다.

실시예 13b

4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

25mL 바이알을 실시예 1f(244mg, 0.570mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(15.66mg, 0.017mmol), 실시예 13a(132.1mg, 0.584mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-8-페닐-2,4,6-트리옥사-8-포스파아다만탄(18.33mg, 0.063mmol) 및 칼륨 포스페이트(363mg, 1.710mmol)로 채웠다. 이 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 살포하였다. 이 바이알에 디옥산(4mL) 및 물(1mL)의 혼합물을 첨가하였다[이를 아르곤으로 30분 동안 탈기하였다]. 혼합물을 75℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75mL) 및 50% 포화 수성 염화나트륨(100mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔(Aldrich)로 처리하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(266mg, 100%)을 수득하였다.

실시예 13c

4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

25mL 플라스크를 실시예 13b(255mg, 0.570mmol), 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(10.38mg, 0.028mmol), 칼륨 하이드록사이드(615mg, 10.96mmol), 디옥산(9mL) 및 물(3mL)로 채웠다. 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각시, 혼합물을 1M 수성 염화수소 용액으로 중성화시키고, 에틸 아세테이트(80mL) 및 50% 포화 수성 염화나트륨(75mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(120mg, 72%)을 수득하였다.

실시예 13d

5mL 마이크로파 바이알을 실시예 13c(60mg, 0.205mmol), 파라포름알데히드(92mg, 1.023mmol), 메탄올(2mL) 및 염화수소(디옥산 중 4M, 1.023mL, 4.09mmol)로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시, 반응 혼합물을 50% 포화 중탄산염 용액(100mL) 및 에틸 아세테이트(75mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(52mg, 83%)을 수득하였다.

실시예 14

메틸 3-(4-(사이클로프로필메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노에이트

실시예 6c(메탄올 중 0.086 M, 455μL, 0.040mmol, 1.0당량), HCl(디옥산 중 4.0 M, 195μL, 0.78mmol, 20 eq), 및 메틸 4-옥소부타노에이트(메탄올 중 0.40 M, 243μL, 0.19mmol, 5당량)의 스톡(stock) 용액을 합하고, 마이크로파 조건하에 90℃에서 99분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 역상 HPLC(C8 컬럼, CH₃CN/물(0.1% 암모늄 아세테이트), 5 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(5.1mg, 27% 수율).

실시예 15

4-(사이클로프로필메틸)-3-(2-메톡시에틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 6c(메탄올 중 0.086 M, 455μL, 0.040mmol, 1.0당량), HCl(디옥산 중 4.0 M, 195μL, 0.78mmol, 20 eq), 및 3-메톡시프로판알(메탄올 중 0.40 M, 243μL, 0.19mmol, 5당량)의 스톡 용액을 합하고, 마이크로파 조건하에 90℃에서 99분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 역상 HPLC(C8 컬럼, CH₃CN/물(0.1% 암모늄 아세테이트), 5 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 16

3-벤질-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 5e(메탄올 중 0.11 M, 417μL, 0.045mmol, 1.0당량), HCl(디옥산 중 4.0 M, 226μL, 0.90mmol, 20당량), 및 2-페닐아세트알데히드(메탄올 중 0.40 M, 189μL, 0.225mmol, 5당량)의 스톡 용액을 이들 각각의 소스 바이알(source vials)로부터 흡입하고, 퍼플루오로알콕시 혼합 튜브(0.2mm 내부 직경)를 통하여 혼합하고, 주입 루프(injection loop)로 적재하였다. 반응 세그먼트를 유동 반응기(Hastelloy 코일, 0.75mm 내부 직경, 1.8mL 내부 용적) 세트로 100℃에서 주입하고, 반응기를 통해 분당 180μL로 통과시켰다(10분 체류 시간). 반응기에서 배출시, 반응 혼합물을 직접적으로 주입 루프로 적재하고, 역상 HPLC(C8, CH₃CN/물(0.1% 암모늄 아세테이트), 5 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (3.4mg, 17% 수율).

실시예 17

메틸 3-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노에이트

실시예 17을 실시예 16의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 메틸 4-옥소부타노에이트를 2-페닐아세트알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물(8.7mg, 45% 수율)을 수득하여 제조하였다.

실시예 18

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-펜에틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 18을 실시예 16의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3-페닐프로판알을 2-페닐아세트알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물(5.1mg, 25% 수율)을 수득하여 제조하였다.

실시예 19

3-이소부틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 19를 실시예 16의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3-메틸부탄알을 2-페닐아세트알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물(4.4mg, 24% 수율)을 수득하여 제조하였다.

실시예 20

(E)-3-(4-플루오로스티릴)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 20을 실시예 16의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, (E)-3-(4-플루오로페닐)아크릴알데히드를 2-페닐아세트알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물(4.8mg, 23% 수율)을 수득하여 제조하였다.

실시예 21

7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 21a

3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘(3.936g, 16.58mmol), 4-플루오로아닐린(5.53g, 49.7mmol) 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)(33.2mL)를 합하고, 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 생성하였다. 침전을 150mL의 물을 첨가하여 추가로 유도하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 600mL의 물로 세정하였다. 고체를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 이어서, 헵탄 중 15% 에틸 아세테이트로 분쇄하여 4.2g(81%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 21b

4-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-니트로피리딘-3-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 21b를 실시예 1j의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 21a를 실시예 1i 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 21c

4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-니트로-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 21c를 실시예 1k의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 21b를 실시예 1j 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 21d

실시예 21c(0.06g, 0.153mmol), 및 Pd/c(0.033g, 0.031mmol)의 에틸 아세테이트(10mL) 중 혼합물을 수소의 벌룬으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물(0.0351g, 63%)을 비스 TFA 염으로서 수득하였다.

실시예 22

N-(4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-7-일)에탄설폰아미드

실시예 21d(0.025g, 0.069mmol), 에탄설포닐 클로라이드(0.027g, 0.208mmol), 및 트리에틸아민(0.042g, 0.415mmol)의 디클로로메탄(2mL) 중 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디옥산(2mL) 및 2.0 N NaOH(1mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 pH = 7로 중성화시키고, 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물(0.022g, 0.049mmol, 70.1% 수율)을 모노 TFA 염으로서 수득하였다.

실시예 23

N-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-7-일)에탄설폰아미드

실시예 23a

3-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-5-니트로피리딘-2-아민

3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘(2.374g, 10mmol) 및 2,4-디플루오로아닐린(2.58g, 20mmol)의 DMSO(20mL) 중 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 1:20 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.75g, 5.30mmol, 53.0% 수율)을 황색 결정으로서 수득하였다.

실시예 23b

4-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-5-니트로피리딘-3-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

3실시예 23a(0.330g, 1mmol), 실시예 1f(0.471g, 1.100mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-8-페닐-2,4,6-트리옥사-8-포스파아다만탄(0.034g, 0.117mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.027g, 0.030mmol), 및 칼륨 포스페이트(0.531g, 2.500mmol)의 디옥산(4mL) 및 물(1mL) 중 혼합물을 탈기하고, 질소로 수회 역-충전하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응 혼합물에 디옥산(5mL) 및 2.0 N NaOH(5mL)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 0.1 N HCl 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 pH는 약 5로 나타났다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 3:7 에틸 아세테이트/헵탄으로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다(0.365g, 0.919mmol, 92% 수율).

실시예 23c

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-니트로-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 23b(0.17g, 0.428mmol), 디옥산 중 4 N 염화수소(3.21mL, 12.84mmol) 및 포름알데히드(0.128g, 4.28mmol)의 메탄올(2) 중 혼합물을 130℃에서 마이크로파 조건하에 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.

실시예 23d

7-아미노-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

23c(0.18g, 0.440mmol), 철(0.123g, 2.199mmol), 및 암모늄 하이드로클로라이드(0.047g, 0.879mmol)의 테트라하이드로푸란(5mL), 물(1mL) 및 에탄올(5mL) 중 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 고체를 여과제거하고, 에틸 아세테이트로 수회 세척하였다. 이어서, 물로 붓는다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 0.05g(23.1%)의 표제 화합물을 비스 TFA 염으로서 수득하였다.

실시예 23e

실시예 23d(0.05g, 0.132mmol), 에탄설포닐 클로라이드(0.017g, 0.132mmol), 및 트리에틸아민(0.013g, 0.132mmol)의 디클로로메탄(5mL) 중 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디옥산(2mL) 및 2.0 N NaOH(1mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 pH = 7로 중성화시키고, 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물(0.048g, 0.77mmol, 58.3% 수율)을 모노 TFA 염으로서 수득하였다.

실시예 24

4-부틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

5mL 바이알을 실시예 5f(75mg, 0.218mmol), 부티르알데히드(0.039mL, 0.437mmol), 아세트산(0.125mL, 2.184mmol) 및 디클로로메탄(2.5mL)으로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(93mg, 0.437mmol)를 분획으로 수분 동안 첨가하였다. 교반을 밤새 계속하고, 그 동안 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 1 M 수산화나트륨(2mL)으로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 용액(50mL) 및 에틸 아세테이트(50mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 X 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(74mg, 85%)을 수득하였다.

실시예 25

3급-부틸 3-((10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트

실시예 25를 실시예 24의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3급-부틸 3-포름피롤리딘-1-카복실레이트를 부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 26

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

5mL 바이알을 실시예 5f(75mg, 0.218mmol), 테트라하이드로푸란-3-카브알데히드(물 중 50중량%, 131mg, 0.655mmol), 아세트산(0.125mL, 2.184mmol) 및 디클로로메탄(2.5mL)으로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(93mg, 0.437mmol)를 분획으로 수분 동안 첨가하였다. 교반을 밤새 계속하고, 그 동안 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 1 M 수산화나트륨(2mL)으로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 용액(50mL) 및 에틸 아세테이트(50mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 X 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(79.6mg, 85%)을 수득하였다.

실시예 27

4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 27을 실시예 24의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 4,4-디플루오로사이클로헥산카브알데히드를 부티르알데히드 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 28

3급-부틸 4-((10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트

실시예 28을 실시예 24의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3급-부틸 4-포름피페리딘-1-카복실레이트를 부티르알데히드 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 29

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 29를 실시예 24의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 테트라하이드로-2H-피란-3-카브알데히드를 부티르알데히드 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 30

4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 30을 실시예 24의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 4,4-디플루오로사이클로헥산온을 부티르알데히드 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 31

4-(4-플루오로페닐)-(3,3-²H₂)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

20mL 마이크로파 튜브를 실시예 9e(0.0506g, 0.119mmol), 포름알데히드-d₂ (0.095mL, 0.595mmol) 및 메탄올(1.189mL)로 채웠다. 디옥산 중 4N HCl(0.595mL, 2.379mmol)을 첨가하였다. 튜브를 닫고, 반응물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 흡수시키고, 에테르로 분쇄하였다. 수득한 슬러리를 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 백색 고체를 에테르로 세정하고, 수집하고, 60℃ 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 32

7-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 32a

4-(2-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

3-브로모-5-플루오로피리딘-2-아민(0.3g, 1.571mmol), 실시예 1f(0.673g, 1.571mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.043g, 0.047mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.046g, 0.157mmol) 및 칼륨 포스페이트(1.167g, 5.50mmol)를 합하고, 아르곤으로 15분 동안 살포하였다. 그 동안에 4:1 디옥산/물의 용액(8mL)을 질소로 15분 동안 살포하고, 이어서, 반응 용기 내로 아르곤하에 시린지로 옮겼다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 냉각시키고, 50mL의 물로 희석시키고, 조 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.648g, 100%).

실시예 32b

4-(5-플루오로-2-((4-플루오로페닐)아미노)피리딘-3-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

1-브로모-4-플루오로벤젠(0.424g, 2.425mmol), 실시예 32a(0.5g, 1.212mmol), 디아세톡시팔라듐(10.89mg, 0.048mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(0.046g, 0.097mmol) 및 탄산세슘(0.790g, 2.425mmol)을 t-부탄올(2.021mL) 및 톨루엔(10.10mL)의 혼합물에서 합하고, 마이크로파로 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 3-머캅토프로필 관능화된 실리카로 처리하고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 1 내지 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.065g, 15%).

실시예 32c

실시예 32b(0.055g, 0.156mmol), 파라포름알데히드(0.141g, 4.68mmol) 및 염화수소(1,4-디옥산 중 4M, 1mL, 4.00mmol)를 메탄올(1mL)에서 밀봉된 튜브에서 합하고, 마이크로파로 130℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각하고, 농축하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다(0.009g, 12%).

실시예 33

4-(4-플루오로페닐)-7,10-디메틸-3-페닐-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 11c 및 벤즈알데히드(0.116mL, 1.148mmol)의 아세트산(1mL) 중 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 15시간 동안 가열하고, 냉각하고, 농축하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.016g, 25%).

실시예 34

에틸 4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트

실시예 34를 실시예 7의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 9e를 실시예 6c 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 35

3급-부틸 4-(4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트

실시예 35a

4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실산

100mL 환저 플라스크를 실시예 34(0.453g, 0.888mmol), 디옥산(6.66mL) 및 물(2.22mL)로 채워 황색 용액을 수득하였다. 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(0.186g, 4.44mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 켄칭하였다. 수득한 슬러리를 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 물로 세정하고, 프릿 상에서 밤새 건조시키고, 수집하여 표제 화합물을 수득하였다(0.3664g, 86% 수율).

실시예 35b

2mL 마이크로파 튜브를 실시예 35a(0.0498g, 0.103mmol), 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(0.019g, 0.103mmol), 중합체 지지된-카보디이미드(0.248g, 0.310mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올(0.014g, 0.103mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.036mL, 0.207mmol) 및 디메틸아세트아미드(1.034mL)로 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 Biotage Creator에서 110℃에서 10분 동안 고정된 유지 시간으로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 에틸 아세테이트로 완전히 세정하였다. 여과물을 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.0133g, 20% 수율)을 수득하였다.

실시예 36

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

4mL 바이알을 실시예 25(98mg, 0.186mmol) 및 디클로로메탄(2mL)으로 채웠다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로아세트산(1mL, 12.98mmol)을 첨가하였다. 교반을 2시간 동안 계속하고, 이에 따라 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 가열된 질소 스트림하에 농축하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액(50mL) 및 에틸 아세테이트(50mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 중 10% 메탄올(16 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 또한 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물(56.6mg, 56%)을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.

실시예 37

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

4mL 바이알을 실시예 28(81.5mg, 0.151mmol) 및 디클로로메탄(2mL)으로 채웠다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로아세트산(1mL, 13mmol)을 첨가하였다. 교반을 2시간 동안 계속하고, 그 동안 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 가열된 질소 스트림하에 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물(76.9mg, 92%)을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.

실시예 38

7-플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 38a

실시예 38a를 실시예 8a의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3-브로모-5-플루오로피리딘-2-아민을 2-브로모-4-(메틸설포닐)아닐린 대신에 사용하고, 4시간의 반응 시간을 3시간 대신에 사용하여, 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하여 제조하였다.

실시예 38b

4-(2-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 38a(825mg, 2.00mmol), 칼륨 하이드록사이드(1.68g, 30.0mmol) 및 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(36.4mg, 0.100mmol)를 디옥산(20mL) 및 물(10mL)의 혼합물에서 합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시켰다. 이 혼합물에 물을 첨가하고, pH를 1M HCl을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다(460mg, 89%).

실시예 38c

5mL 바이알을 실시예 38b(25.8mg, 0.100mmol), 파라포름알데히드(30mg, 1.0mmol) 및 메탄올(2mL)로 채웠다. 이 현탁액에 디옥산 중 4M HCl(0.50mL, 2.0mmol)을 첨가하였다. 바이알을 닫고, 마이크로파 반응기에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 농축하였다. 이 잔류물에 물을 첨가하고, pH를 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 7로 조정하였다 잔류물을 5분 동안 초음파처리하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다(23mg, 85%).

실시예 39

에틸 7-플루오로-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트

5mL 바이알을 실시예 38b(25.8mg, 0.100mmol), 톨루엔 중 50% 에틸 2-옥소아세테이트(0.198mL, 1.00mmol) 및 에탄올(2mL)로 채웠다. 이 현탁액에 디옥산 중 4M HCl(0.50mL, 2.0mmol)을 첨가하였다. 바이알을 닫고, 마이크로파 반응기에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2 내지 4% 메탄올)을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(17mg, 50%).

실시예 40

4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시피페리딘-1-카보닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 40을 실시예 35b의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 4-메톡시피페리딘을 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 41

4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 41을 실시예 35b의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-메틸피페라진을 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 42

5,7-디플루오로-10-메틸-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 42a

4-(2-아미노-3,5-디플루오로페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

2-브로모-4,6-디플루오로아닐린(1.0g, 4.81mmol), 실시예 1f(2.059g, 4.81mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.141g, 0.481mmol) 및 칼륨 포스페이트(3.57g, 16.83mmol)를 합하고, 아르곤으로 15분 동안 살포하였다. 그 동안에 4:1 디옥산/물(8mL)의 용액을 질소로 15분 동안 살포하고, 반응 용기 내로 아르곤하에 시린지로 옮겼다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 100mL의 물로 희석시켰다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.6g, 77%).

실시예 42b

4-(2-아미노-3,5-디플루오로페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 42a(1.6g, 3.73mmol), 칼륨 하이드록사이드(6.27g, 112mmol) 및 N,N,N-트리메틸헥사데칸-1-아미늄 브로마이드(0.068g, 0.186mmol)를 디옥산(33.1mL)/물(16.6mL) 중에 합하고, 100℃에서 3시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, pH를 12 M HCl을 조심스럽게 첨가하여 pH 8로 조정하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0.5 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.80g, 78%).

실시예 42c

5,7-디플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 42b(0.25g, 0.908mmol) 및 파라포름알데히드(0.273g, 9.08mmol)의 메탄올(9.08mL) 중 혼합물을 염화수소(1,4-디옥산 중 4M , 6.81mL, 27.2mmol)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하고, 냉각하고, 여과하여 고체를 수집하고, 이를 디에틸 에테르로 반복하여 세정하였다. 고체를 2mL 메탄올 및 20mL 5% 수성 중탄산나트륨으로 5분 동안 초음파처리하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다(0.2g, 77%).

실시예 42d

테트라하이드로푸란-3-카복스알데히드(0.131g, 0.654mmol) 및 실시예 42c(0.063g, 0.218mmol)의 디클로로메탄(2.5mL) 중 혼합물을 밀봉된 튜브에서 아세트산(0.125mL, 2.180mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 60℃에서 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.092g, 0.436mmol)로 분획으로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 혼합물을 주위 온도로 가온되게 하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 5% 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과하고, 농축하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다(0.04g, 38%).

실시예 43

에틸 4-(4-플루오로페닐)-7,10-디메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트

에틸 글리옥살레이트(0.586g, 2.87mmol) 및 실시예 11c(0.1g, 0.287mmol)의 에탄올(2mL) 중 혼합물을 염화수소(1,4-디옥산 중 4M , 2.153mL, 8.61mmol)로 처리하였다. 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하고, 냉각하고, 농축하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다(0.01g, 6%).

실시예 44

N-사이클로펜틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드

5mL 바이알을 실시예 5f(72.5mg, 0.211mmol), 이소시아나토사이클로펜탄(0.036mL, 0.317mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.110mL, 0.633mmol), 디클로로메탄(2mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(2mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서, 90℃에서 72시간 동안 가열하였다. 냉각시, 반응 혼합물을 50% 포화 수성 염화나트륨(60mL) 및 디클로로메탄(60mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2 X 50mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(59.1mg, 62%)을 수득하였다.

실시예 45

N-에틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드

실시예 45를 실시예 44의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 이소시아나토에탄을 이소시아나토사이클로펜탄 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 46

N-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드

실시예 46을 실시예 44의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 이소시아나토사이클로펜탄 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 47

4-부틸-5,7-디플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

부티르알데히드(0.079g, 1.097mmol) 및 실시예 42c(0.063g, 0.219mmol)의 디클로로에탄(1.0mL) 중 혼합물을 밀봉된 튜브에서 아세트산(0.126mL, 2.193mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 60℃에서 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.139g, 0.658mmol)로 분획으로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 혼합물을 주위 온도로 가온되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 5% 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0.5 내지 3% 메탄올)로 정제하여 고체를 수득하고, 이어서, 이를 9:1 헥산/에틸 아세테이트에서 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다(0.057g, 76%).

실시예 48

5,7-디플루오로-10-메틸-4-프로필-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

프로피온알데히드(0.064g, 1.097mmol) 및 실시예 42c(0.063g, 0.219mmol)의 1,2-디클로로에탄(1.0mL) 중 혼합물을 밀봉된 튜브에서 아세트산(0.126mL, 2.193mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.139g, 0.658mmol)로 분획으로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 혼합물을 주위 온도로 가온되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 5% 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na₂SO₄), 여과하고, 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0.5 내지 3% 메탄올)로 정제하여 고체를 수득하고, 이를 9:1 헥산/에틸 아세테이트에서 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다(0.044g, 60%).

실시예 49

4-(사이클로프로필메틸)-5,7-디플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 49를 실시예 47의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 사이클로프로판카복스알데히드를 부티르알데히드 대신에 사용하여, 표제 화합물(0.054g, 72%)을 수득하여 제조하였다.

실시예 50

메틸 4-(5,7-디플루오로-10-메틸-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)부타노에이트

실시예 50을 실시예 47의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 4-옥소부타노산 메틸 에스테르를 부티르알데히드 대신에 사용하여, 표제 화합물(0.064g, 74%)을 수득하여 제조하였다.

실시예 51

5,7-디플루오로-10-메틸-4-(3-페닐프로필)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 51을 실시예 47의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3-페닐프로피온알데히드를 부티르알데히드 대신에 사용하여, 표제 화합물(0.062g, 69%)을 수득하여 제조하였다.

실시예 52

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-N-(o-톨릴)-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드

4mL 바이알을 실시예 5f(25mg, 0.073mmol), 1-이소시아나토-2-메틸벤젠(13.39mg, 0.091mmol), 디이소프로필에틸아민(38.4μL, 0.220mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(1mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(5.6mg, 16%).

실시예 53

2-에틸헥실 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트

4mL 바이알을 실시예 5f(15mg, 0.044mmol), 2-에틸헥실 카보노클로리데이트(10.10mg, 0.05mmol), 디이소프로필에틸아민(50μL, 0.287mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(2mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(19.93mg, 0.05mmol)를 첨가하고, 가열을 18시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4.4mg, 20.2%).

실시예 54

4-이소부티릴-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

4mL 바이알을 실시예 5f(15mg, 0.044mmol), 이소부티릴 클로라이드(4.65mg, 0.044mmol), 디이소프로필에틸아민(50μL, 0.287mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(2mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(19.93mg, 0.05mmol)를 첨가하고, 가열을 18시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.3mg, 7.2%).

실시예 55

5,7-디플루오로-10-메틸-4-펜에틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 55를 실시예 47의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-페닐아세트알데히드를 부티르알데히드 대신에 사용하여 제조하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.034g, 40%).

실시예 56

4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)-5,7-디플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 56을 실시예 47의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세트알데히드를 부티르알데히드 대신에 사용하여 제조하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 순수하지 못한 생성물을 수득하고, 이를 두번째로 정제하여(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0.5 내지 3% 메탄올) 표제 화합물을 수득하였다(0.033g, 32%).

실시예 57

4-((1Z,3E)-2,4-디페닐부타-1,3-디엔-1-일)-5,7-디플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 57을 실시예 47의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-페닐아세트알데히드를 부티르알데히드 대신에 사용하여 제조하였다. 조 물질을 1mL의 50/50 DMSO/메탄올에서 분쇄하고, 여과하여 황색 고체를 수집하였다(0.013g, 12%).

실시예 58

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드

실시예 58a

(Z)-에틸 3-(5-브로모-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-일)-2-하이드록시아크릴레이트

에탄올(15mL) 및 에테르(150mL)의 용액에 5-브로모-2-메톡시-4-메틸-3-니트로피리딘(14.82g, 60mmol), 디에틸 옥살레이트(13.15g, 90mmol), 및 칼륨 에톡사이드(6.06g, 72mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 동안, 플라스크를 수동으로 수회 진탕하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 10 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 9.5g의 표제 화합물(수율 46%)을 수득하였다.

실시예 58b

에틸 4-브로모-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트

실시예 58a(9.5g, 27.4mmol) 및 철분말(7.64g, 137mmol)의 에탄올(60mL) 및 아세트산(60mL) 중 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 고체를 여과제거하고, 이어서, 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 감압하에 20%의 본래 용적으로 제거하고, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 6.05g의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 58c

에틸 1-벤질-4-브로모-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트

디메틸포름아미드(15mL) 중 실시예 58b(0.88g, 2.94mmol)를 60% 나트륨 하이드라이드(0.106g, 4.41mmol, 0.117g의 60% 오일 중 분산액)로 처리하였다. 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 벤질 브로마이드(0.59g, 3.45mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하고, 이어서, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1.07g의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 58d

에틸 1-벤질-4-브로모-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트

디옥산(20mL) 중 실시예 58c(2, 5.14mmol)의 혼합물을 디옥산 중 4.0 M HCl(20mL, 80mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 디옥산을 제거하였다. 잔류물을 페트롤리움 에테르에서 슬러리화하여 표제 화합물(1.8g, 4.80mmol, 93% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.

실시예 58e

에틸 1-벤질-4-브로모-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트

실시예 58d(5.16g, 13.75mmol)의 디메틸포름아미드(100mL) 중 현탁액에 주위 온도에서 NaH(0.660g, 16.50mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 요오도메탄(1.032mL, 16.50mmol)을 반응 혼합물로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4.23g, 8.91mmol, 64.8% 수율).

실시예 58f

에틸 1-벤질-6-메틸-7-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트

실시예 58e(2g, 5.14mmol), 비스(피나콜라토)디보론(2.61g, 10.3mmol), 칼륨 아세테이트(1.11g, 11.3mmol 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.235g, 0.257mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(0.245g, 0.514mmol)의 디옥산(50mL) 중 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 Celite를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 수회 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 50 내지 75% 에틸 아세테이트 /페트롤리움 에테르 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.15g, 40% 수율).

실시예 58g

2-브로모-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린

DMF(60mL) 중 실시예 5b(2g, 10.80mmol)의 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(1.922g, 10.80mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 150mL 10% 나트륨 티오설페이트 및 100mL 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 반고체로 농축하였다. 물을 첨가하고, 수득한 현탁액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 프릿 상에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(2.1g, 7.85mmol, 72.7% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 58h

2-브로모-N-(4-클로로페닐)-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린

500mL 플라스크에 실시예 58g(10g, 37.9mmol), 1-클로로-4-요오도벤젠(18.06g, 76mmol), PdOAc₂(0.425g, 1.893mmol), 크산트포스(1.75g, 3.03mmol), Cs₂CO₃(24.67g, 76mmol) 및 무수 디옥산(350mL)를 아르곤하에 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(100mL)로 세척하였다. 여과물을 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL) 및 페트롤리움 에테르(20mL)로 처리하고, 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 소량의 페트롤리움 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물(9.6g, 24.85mmol, 65.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 58i

에틸 1-벤질-4-(2-((4-클로로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트

실시예 58i를 실시예 5d의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 각각 실시예 58h를 실시예 5c 대신에 사용하고, 실시예 58f를 실시예 1f 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 58j

에틸 4-(2-((4-클로로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트

실시예 58i(0.5g, 0.828mmol), 아니솔(0.181mL, 1.655mmol) 및 H₂SO₄(0.5mL, 9.38mmol)의 TFA(20mL, 260mmol) 중 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 가열하였다. 과량의 TFA를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물(10mL) 및 에틸 아세테이트(20mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회(20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨(10mL), 이어서, 포화 수성 염화나트륨(10mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(0.38g, 0.355mmol, 42.9% 수율)을 엷은 고체로서 수득하였다.

실시예 58k

에틸 4-(4-클로로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복실레이트

실시예 58j(0.200g, 0.389mmol), HCl(디옥산 중 4 M)(4mL, 16.00mmol) 및 파라포름알데히드(0.234g, 7.78mmol)의 메탄올(2mL) 중 혼합물을 130℃에서 1.5시간 동안 마이크로파하에 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(0.14g, 0.130mmol, 33.5% 수율).

실시예 58l

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복실산

실시예 58k 및 LiOH(0.646mL, 1.293mmol)의 디옥산(3mL) 중 혼합물 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 물(20mL)을 첨가하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH 3으로 조정하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(0.25g, 0.487mmol, 75% 수율)을 엷은 고체로서 수득하였다.

실시예 58m

실시예 58l(0.1g, 0.201mmol)의 무수 디클로로메탄(5mL) 중 용액에 옥살릴 클로라이드(0.035mL, 0.402mmol) 및 DMF(0.777μL, 10.04μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(5mL)에 재용해시키고, 수산화암모늄(25% wt/wt, 물 중)(2mL, 92mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 수득한 고체를 여과하고, 메탄올로 2회 처리하고, 다시 여과하여 표제 화합물을 수득하였다(30mg, 0.057mmol, 28.3% 수율).

실시예 59

4-(4-클로로페닐)-N-에틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드

실시예 59를 실시예 58m의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 에틸아민을 수산화암모늄(25% wt/wt, 물 중) 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 60

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 60을 실시예 58m의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-메틸피페라진을 수산화암모늄(25% wt/wt, 물 중) 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 61

N-(2,6-디메틸페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드

실시예 61을 실시예 52의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-이소시아나토-1,3-디메틸벤젠을 1-이소시아나토-2-메틸벤젠 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 62

N-(4-메톡시페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드

실시예 62를 실시예 52의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-이소시아나토-4-메톡시벤젠을 1-이소시아나토-2-메틸벤젠 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 63

N-(4-에틸펜에틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드

실시예 63을 실시예 52의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-에틸-4-(2-이소시아나토에틸)벤젠을 1-이소시아나토-2-메틸벤젠 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 64

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-N-프로필-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드

실시예 64를 실시예 52의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-이소시아나토프로판을 1-이소시아나토-2-메틸벤젠 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 65

N-(3-메톡시벤질)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드

실시예 65를 실시예 52의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-(이소시아나토메틸)-3-메톡시벤젠을 1-이소시아나토-2-메틸벤젠 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 66

N-(2-클로로에틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드

실시예 66을 실시예 52의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-클로로-2-이소시아나토에탄을 1-이소시아나토-2-메틸벤젠 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 67

N-(사이클로헥실메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드

실시예 67을 실시예 52의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, (이소시아나토메틸)사이클로헥산을 1-이소시아나토-2-메틸벤젠 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 68

N-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드

실시예 68을 실시예 52의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2,4-디플루오로-1-이소시아나토벤젠을 1-이소시아나토-2-메틸벤젠 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 69

N-(4-이소프로필페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드

실시예 69를 실시예 52의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-이소시아나토-4-이소프로필벤젠을 1-이소시아나토-2-메틸벤젠 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 70

N-(2,6-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드

실시예 70을 실시예 52의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1,3-디플루오로-2-이소시아나토벤젠을 1-이소시아나토-2-메틸벤젠 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 71

N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드

실시예 71을 실시예 52의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-플루오로-4-이소시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 1-이소시아나토-2-메틸벤젠 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 72

에틸 4-((10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4-카복스아미도)메틸)사이클로헥산카복실레이트

실시예 72를 실시예 52의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 에틸 4-(이소시아나토메틸)사이클로헥산카복실레이트를 1-이소시아나토-2-메틸벤젠 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 73

N-(3-메톡시프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드

실시예 73을 실시예 52의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-이소시아나토-3-메톡시프로판을 1-이소시아나토-2-메틸벤젠 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 74

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-토실-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

4mL 바이알을 실시예 5f(15mg, 0.04mmol), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(19mg, 0.1mmol), 디이소프로필에틸아민(15μL, 0.08mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(0.75mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.4mg, 6%).

실시예 75

4-([1,1'-비페닐]-4-일설포닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 75를 실시예 74의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 비페닐-4-설포닐 클로라이드를 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 76

4-((4-메톡시페닐)설포닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 76을 실시예 74의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 4-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드를 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 77

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(페닐설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 77을 실시예 74의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 벤젠설포닐 클로라이드를 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 78

4-((2-메톡시페닐)설포닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 78을 실시예 74의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드를 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 79

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-((4-페녹시페닐)설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 79를 실시예 74의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 4-페녹시벤젠-1-설포닐 클로라이드를 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 80

4-((4-플루오로페닐)설포닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 80을 실시예 74의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 81

4-(2-나프토일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 81을 실시예 54의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-나프토일 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 82

메틸 3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노에이트

실시예 12d(44.3mg, 0.100mmol) 및 메틸 4-옥소부타노에이트(58.1mg, 0.500mmol)를 테트라하이드로푸란(1mL)에서 합하였다. 이 현탁액에 디클로로메탄 중 1M 티타늄(IV) 클로라이드(0.200mL, 0.200mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(38mg, 70%).

실시예 83

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,7,10-펜타아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 83a

5-클로로-N-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘-4-아민

2,4-디플루오로아닐린(0.433g, 3.36mmol), 4,5-디클로로피리미딘(0.5g, 3.36mmol), 탄산세슘(2.187g, 6.71mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(0.097g, 0.168mmol) 및 디아세톡시팔라듐(0.038g, 0.168mmol)의 혼합물을 톨루엔(4mL)에서 합하고, 밀봉하고, 15분 동안 아르곤으로 살포하고, 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 3-머캅토프로필 관능화된 실리카로 처리하고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 10 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.66g, 81%).

실시예 83b

4-(4-((2,4-디플루오로페닐)아미노)피리미딘-5-일)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 83a(0.2g, 0.828mmol), 실시예 1f(0.355g, 0.828mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.038g, 0.041mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.041g, 0.141mmol) 및 탄산나트륨(0.307g, 2.90mmol)을 합하고, 아르곤으로 15분 동안 살포하였다. 그 동안에 4:1 디옥산/물의 용액(4mL)을 질소로 15분 동안 살포하고, 반응 용기 내로 아르곤하에 시린지로 옮겼다. 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 교반하고, 냉각시키고, 100mL 에틸 아세테이트 및 20mL의 물로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하여 원소 팔라듐를 제거하였다. 여과물 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0.5 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.272g, 65%).

실시예 83c

4-(4-((2,4-디플루오로페닐)아미노)피리미딘-5-일)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 83b(0.26g, 0.512mmol) 및 리튬 하이드록사이드 일수화물(0.215g, 5.12mmol)을 디옥산(4mL) 및 물(1.333mL)에서 합하고, 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, pH를 1 M HCl로 pH 9로 조정하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 일정한 질량으로 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.171g, 94%).

실시예 83d

실시예 83c(0.03g, 0.085mmol) 및 파라포름알데히드(0.025g, 0.849mmol)를 메탄올(1.0mL)에서 합하고, 염화수소(1,4-디옥산 중 4M , 1.0mL, 4.00mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밀봉하고, 130℃에서 2시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에테르로 희석시키고, 여과하여 표제 화합물의 HCl 염을 수집하였다(0.0025g, 7%).

실시예 84

(R)-에틸 4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트

실시예 34(13.4mg, 0.026mmol)에 변형된 Berger Instruments PrepSFC^TM 시스템을 사용하여 SFC 정제를 수행하였다. Berger 시스템의 수동 버젼은 샘플 주입을 위한 Gilson 232 오토샘플러 및 대기압에서 분획 수집을 위해 주문제작된 Cavro MiniPrep^TM 피펫터로 통합되었다[참조: Olson, J.; Pan, J.; Hochlowski, J.; Searle, P.; Blanchard, D. JALA 2002, 7, 69-74]. 주문 설계된 수집 슈즈(shoes)는 18 x 150mm 튜브로 수집되고, 메탄올 세척 시스템은 분획 사이의 슈즈를 세척되게 하여 회수를 최대화하고 분획의 교차-오염을 피하였다. 시스템은 SFC ProNTo^TM 소프트웨어(버젼 1.5.305.15) 및 오토샘플러 및 분획 수집기 제어를 위한 Abbott 개발 Visual Basic 애플리케이션을 사용하여 제어하였다. ChiralPak OD-H 컬럼(21 x 250mm, 5마이크론) 상 출구 압력은 100 bar, 오븐 온도 35℃, 이동상 유속 40mL/min이었다. 샘플을 1.5mL 메탄올 중 용액으로서 주입되었다. 분취용 SFC 시스템은 SFC ProNTo^TM 소프트웨어(버젼 1.5.305.15) 및 오토샘플러 및 분획 수집기 제어를 위한 주문제작 소프트웨어를 사용하여 수집되었다. 분획을 UV 시그널 역치를 기초로 하여 수집하고, 온라인 Thermo MSQ 질량 분광계를 포지티브 모드로 ESI 이온화를 사용하여 분자 질량 확인을 위해 사용하였다. 질량 스펙트럼은 SFC 제어 소프트웨어와 통신하여 2개의 백색 고체(실시예 84, 6.5mg, 48% 수율, 및 실시예 85(6.0mg, 44% 수율)을 수득하기 위해 Navigator4.0 소프트웨어 및 Abbott 개발 Visual Basic 인터페이스를 사용하여 획득되었다. 첫번째 용리된 에난티오머는 R-이성체(실시예 84)로서, 두번째 용리된 에난티오머는 S-이성체(실시예 85)로서 임의로 배정되었다.

실시예 85

(S)-에틸 4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트

실시예 86

2-메톡시에틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트

실시예 86을 실시예 53의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-메톡시에틸 카보노클로리데이트를 2-에틸헥실 카보노클로리데이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 87

에틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트

실시예 87을 실시예 53의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 에틸 카보노클로리데이트를 2-에틸헥실 카보노클로리데이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 88

펜틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트

실시예 88을 실시예 53의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 펜틸 카보노클로리데이트를 2-에틸헥실 카보노클로리데이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 89

4-클로로부틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트

실시예 89를 실시예 53의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 4-클로로부틸 카보노클로리데이트를 2-에틸헥실 카보노클로리데이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 90

나프탈렌-2-일 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트

실시예 90을 실시예 53의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 나프탈렌-2-일 카보노클로리데이트를 2-에틸헥실 카보노클로리데이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 91

p-톨릴 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트

실시예 91을 실시예 53의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, p-톨릴 카보노클로리데이트를 2-에틸헥실 카보노클로리데이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 92

네오펜틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트

실시예 92를 실시예 53의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 네오펜틸 카보노클로리데이트를 2-에틸헥실 카보노클로리데이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 93

페닐 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트

실시예 93을 실시예 53의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 페닐 카보노클로리데이트를 2-에틸헥실 카보노클로리데이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 94

4-플루오로페닐 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트

실시예 94를 실시예 53의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 4-플루오로페닐 카보노클로리데이트를 2-에틸헥실 카보노클로리데이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 95

2-메톡시페닐 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트

실시예 95를 실시예 53의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-메톡시페닐 카보노클로리데이트를 2-에틸헥실 카보노클로리데이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 96

2-플루오로에틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트

실시예 96을 실시예 53의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-플루오로에틸 카보노클로리데이트를 2-에틸헥실 카보노클로리데이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 97

4-메톡시페닐 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트

실시예 97을 실시예 53의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 4-메톡시페닐 카보노클로리데이트를 2-에틸헥실 카보노클로리데이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 98

부트-2-인-1-일 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트

실시예 98을 실시예 53의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 부트-2-인-1-일 카보노클로리데이트를 2-에틸헥실 카보노클로리데이트 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 99

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로판아미드

실시예 99a

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로판산

실시예 82(375mg, 0.692mmol) 및 리튬 하이드록사이드(83mg, 3.5mmol)를 디옥산(6mL) 및 물(2mL)의 혼합물에서 합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, pH를 1M HCl를 첨가하여 4로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(365mg, 100%).

실시예 99b

실시예 99a(31.7mg, 0.060mmol), 2-(6-클로로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(49.6mg, 0.120mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.042mL, 0.240mmol)을 디메틸포름아미드(1mL)에서 합하였다. 이 용액에 디옥산 중 0.5M 암모니아(0.240mL, 0.120mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(10mM 암모늄 아세테이트), 10 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(18mg, 57%).

실시예 100

4-(4-플루오로벤조일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 100을 실시예 54의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 4-플루오로벤조일 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 101

4-(3-메톡시프로파노일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 101을 실시예 54의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3-메톡시프로파노일 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 102

4-([1,1'-비페닐]-4-카보닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 102를 실시예 54의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, [1,1'-비페닐]-4-카보닐 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 103

4-(3-사이클로펜틸프로파노일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 103을 실시예 54의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3-사이클로펜틸프로파노일 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 104

4-(2-(3-메톡시페닐)아세틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 104를 실시예 54의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-(3-메톡시페닐)아세틸 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 105

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-프로피오닐-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 105를 실시예 54의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 프로피오닐 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 106

10-메틸-4-(3-메틸부타노일)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 106을 실시예 54의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3-메틸부타노일 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 107

4-(3,3-디메틸부타노일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 107을 실시예 54의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3,3-디메틸부타노일 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 108

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(2-페닐아세틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 108을 실시예 54의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-페닐아세틸 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 109

4-벤조일-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 109를 실시예 54의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 벤조일 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 110

4-(4-메톡시벤조일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 110을 실시예 54의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 4-메톡시벤조일 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 111

메틸 4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)-4-옥소부타노에이트

실시예 111을 실시예 54의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 메틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트를 이소부티릴 클로라이드 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 112

4-(2,4-디플루오로벤조일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 112를 실시예 54의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 113

4-(2-플루오로벤조일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 113을 실시예 54의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-플루오로벤조일 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 114

4-(1-나프토일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 114를 실시예 54의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-나프토일 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 115

4-(사이클로프로판카보닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 115를 실시예 54의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 116

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(3-페닐프로파노일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 116을 실시예 54의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3-페닐프로파노일 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 117

2-((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온

실시예 12d(0.4g, 0.902mmol) 및 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트알데히드(0.683g, 3.61mmol)를 테트라하이드로푸란(9.02mL)에서 질소하에 합하고, 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중 1M 티타늄(IV) 클로라이드(3.61mL, 3.61mmol)로 적가 처리하여 불투명한 적색 용액을 수득하였다. 용액을 72시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0.5 내지 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다(0.45g, 81%).

실시예 118

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)-N-메틸프로판아미드

실시예 118을 실시예 99b의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 메탄아민을 암모니아 대신에 사용하여 제조하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(10mM 암모늄 아세테이트), 20 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(22mg, 68%).

실시예 119

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)-N,N-디메틸프로판아미드

실시예 119를 실시예 99b의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 디메틸아민을 암모니아 대신에 사용하여 제조하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(10mM 암모늄 아세테이트), 20 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(24mg, 72%).

실시예 120

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 120을 실시예 99b의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 모르폴린을 암모니아 대신에 사용하여 제조하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(10mM 암모늄 아세테이트), 20 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(28mg, 78%).

실시예 121

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아미드

실시예 121을 실시예 99b의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 암모니아 대신에 사용하여 제조하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(10mM 암모늄 아세테이트), 20 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(28mg, 76%).

실시예 122

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)-N'-메틸-N'-페닐프로판하이드라지드

실시예 122를 실시예 99b의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-메틸-1-페닐하이드라진을 암모니아 대신에 사용하여 제조하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(10mM 암모늄 아세테이트), 30 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(20mg, 53%).

실시예 123

N-벤질-3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로판아미드

실시예 123을 실시예 99b의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 페닐메탄아민을 암모니아 대신에 사용하여 제조하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(10mM 암모늄 아세테이트), 30 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(26mg, 70%).

실시예 124

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)프로판아미드

실시예 124를 실시예 99b의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3-아미노테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드를 암모니아 대신에 사용하여 제조하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(10mM 암모늄 아세테이트), 20 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(27mg, 70%).

실시예 125

3급-부틸 4-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노일)피페라진-1-카복실레이트

실시예 125를 실시예 99b의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 암모니아 대신에 사용하여 제조하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(10mM 암모늄 아세테이트), 30 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(46mg, 74%).

실시예 126

3급-부틸 4-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로판아미도)피페리딘-1-카복실레이트

실시예 126을 실시예 99b의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 암모니아 대신에 사용하여 제조하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(10mM 암모늄 아세테이트), 30 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(48mg, 75%).

실시예 127

4-(4-클로로페닐)-N-에틸-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드

실시예 127a

2-브로모-N-(4-클로로페닐)아닐린

실시예 127a를 실시예 58h의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-브로모아닐린를 실시예 58g 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 127b

에틸 1-벤질-4-(2-((4-클로로페닐)아미노)페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트

실시예 127b를 실시예 5d의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 각각 실시예 127a를 실시예 5c 대신에 사용하고, 실시예 58f를 실시예 1f 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 127c

에틸 4-(2-((4-클로로페닐)아미노)페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트

실시예 127c를 실시예 58j의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 127b를 실시예 58i 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 127d

에틸 4-(4-클로로페닐)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복실레이트

실시예 127d를 실시예 58k의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 127c를 실시예 58j 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 127e

실시예 127d(150mg, 0.346mmol) 및 에탄아민(에탄올 중 25% wt/wt)(5mL, 0.832mmol)의 혼합물을 밀봉하고, 78℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물(18mg, 0.042mmol, 12.03% 수율)을 엷은 고체로서 수득하였다.

실시예 128

6-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)헥실 아세테이트

7-옥소헵틸 아세테이트(0.155g, 0.902mmol) 및 실시예 12d(0.1g, 0.225mmol)를 테트라하이드로푸란(2.255mL)에서 질소하에 5℃에서 합하고, 디클로로메탄 중 1 M 티타늄(IV) 클로라이드(0.676mL, 0.676mmol)로 적가 처리하여 짙은 적색 반응 혼합물을 수득하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0.5 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.108g, 80%).

실시예 129

3-(아미노메틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 117(0.45g, 0.732mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(0.733g, 14.64mmol)를 에탄올(14.64mL)에서 합하고, 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 주위 온도로 냉각되게 하고, 수득한 백색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물 중 10mM 암모늄 아세테이트, 10 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.280mg, 80%).

실시예 130

N-((((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)아미노)(디메틸아미노)메틸렌)-N-메틸메탄아미늄

실시예 129 (0.03g, 0.062mmol), N-((((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)아미노)(디메틸아미노)메틸렌)-N-메틸메탄아미늄(HCTU, 0.033g, 0.080mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.032mL, 0.186mmol)을 DMF(0.619mL)에서 합하였다. 혼합물에 아세트산(10.63μL, 0.186mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물 중 0.1% TFA, 10 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다(0.03g, 78%).

실시예 131

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(3-옥소-3-(피페라진-1-일)프로필)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 125(40mg, 0.057mmol)의 디클로로메탄(1.5mL) 중 혼합물에 트리플루오로아세트산(0.50mL, 6.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, pH를 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 7로 조정하고, 혼합물을 5분 동안 초음파처리하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(18mg, 53%).

실시예 132

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)-N-(피페리딘-4-일)프로판아미드

실시예 126(42mg, 0.059mmol)의 디클로로메탄(1.5mL) 중 혼합물에 트리플루오로아세트산(0.50mL, 6.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(10mM 암모늄 아세테이트), 20 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물(15mg, 42%)을 수득하였다.

실시예 133

4-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)부탄-1,2-디일 디아세테이트

5-옥소펜탄-1,2-디일 디아세테이트(0.182g, 0.902mmol) 및 실시예 12d(0.1g, 0.225mmol)를 테트라하이드로푸란(2.2mL)에서 질소하에 5℃에서 합하고, 톨루엔 중 1 M 티타늄(IV) 클로라이드(0.676mL, 0.676mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물 중 0.1% TFA, 10 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.038g, 26%).

실시예 134

메틸 5-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)펜타노에이트

메틸 6-옥소헥사노에이트(0.130g, 0.902mmol) 및 실시예 12d(0.1g, 0.225mmol)를 테트라하이드로푸란(2.3mL)에서 질소하에 5℃에서 합하고, 디클로로메탄 중 1 M 티타늄(IV) 클로라이드(0.676mL, 0.676mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물 중 0.1% TFA, 10 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.069g, 54%).

실시예 135

3급-부틸 (2-(((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트

2-((3급-부톡시카보닐)아미노)아세트산(0.022g, 0.124mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.032mL, 0.186mmol) 및 2-(6-클로로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HCTU, 0.028g, 0.068mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.619mL)에서 합하고, 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 N,N-디메틸포름아미드(0.619mL)에 용해시킨 실시예 129의 용액(0.03g, 0.062mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물 중 10mM 암모늄 아세테이트, 10 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.02g, 50%).

실시예 136

4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(6-하이드록시헥실)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 128로부터의 생성물(0.08g, 0.134mmol) 및 리튬 하이드록사이드 일수화물(0.056g, 1.339mmol)을 테트라하이드로푸란(1.785mL)/물(0.892mL)에서 합하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, pH를 수성 1 M HCl을 조심스럽게 첨가하여 7로 조정하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물 중 0.1% TFA, 10 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.05g, 67%).

실시예 137

N-((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)벤즈아미드

실시예 129로부터의 생성물(0.03g, 0.062mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.216mL, 1.238mmol) 및 벤조일 클로라이드(0.036mL, 0.310mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1.238mL)에서 합하고, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물 중 0.1% TFA, 10 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.023g, 63%).

실시예 138

1-((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)-3-페닐우레아

실시예 129로부터의 생성물(0.03g, 0.062mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.054mL, 0.310mmol) 및 페닐 이소시아네이트(6.77μL, 0.062mmol)를 테트라하이드로푸란(1.238mL)에서 합하고, 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물 중 0.1% TFA, 10 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.021g, 56%).

실시예 139

2-아미노-N-((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)아세트아미드

디클로로메탄(2mL)/TFA(1.0mL)의 혼합물 중 실시예 135로부터의 생성물(0.01g, 0.016mmol)을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 톨루엔으로 공비증류하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다(0.01g, 98%).

실시예 140

4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3,4-디하이드록시부틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 133으로부터의 생성물(0.038g, 0.061mmol) 및 리튬 하이드록사이드(0.029g, 1.211mmol)를 테트라하이드로푸란(1.614mL)/물(0.807mL)에서 합하고, 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, pH를 수성 1 M HCl을 조심스럽게 첨가하여 7로 조정하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(0.028g, 85%).

실시예 141

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드

실시예 141a

에틸 4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트

실시예 141a를 실시예 82의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 에틸 글리옥살레이트를 메틸 4-옥소부타노에이트 대신에 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하여 제조하였다.

실시예 141b

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실산

250mL 환저 플라스크를 실시예 141a(0.6446g, 1.222mmol), 디옥산(9.16mL) 및 물(3.05mL)로 채워 황색 용액을 수득하였다. 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(0.256g, 6.11mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭하였다. 수득한 현탁액을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 물로 세정하고, 밤새 주위 온도에서 건조하고, 이어서, 60℃ 진공 오븐에서 72시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.5521g, 90% 수율).

실시예 141c

250mL 환저 플라스크를 실시예 141b (0.0473g, 0.095mmol) 및 디클로로메탄(1.894mL)으로 채워 황갈색 용액을 수득하였다. 옥살릴 디클로라이드(0.021mL, 0.237mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.733μL, 9.47μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 0℃로 냉각시켰다. 수산화암모늄(0.186mL, 4.73mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 반응 혼합물을 HPLC(Phenomenex Luna C8(2) 5 μm 100Å AXIA 컬럼(30mm × 75mm)로 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배를 50mL/min의 유속으로 사용하였다(0 내지 0.5 min 10% A, 0.5 내지 7.0 min 선형 구배 10내지 95% A, 7.0 내지 10.0 min 95% A, 10.0 내지 12.0 min 선형 구배 95 내지 10% A). 샘플을 1.5mL DMSO:메탄올(1:1) 중에 주입하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(7.0mg, 15% 수율).

실시예 142

4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-하이드록시프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 82(542mg, 1.00mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 중 용액에 테트라하이드로푸란 중 1.0 M 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.00mL, 1.00mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 물(0.04mL), 15% 수성 수산화나트륨(0.04mL) 및 물(0.12mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 20분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, Celite를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하여 표제 화합물(413mg, 80%)을 수득하였다.

실시예 143

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(3-페녹시프로필)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 142(31mg, 0.060mmol), 페놀(8.5mg, 0.090mmol) 및 트리페닐포스핀(23.6mg, 0.0900mmol)을 테트라하이드로푸란(0.1mL)에서 합하고, 5분 동안 초음파처리하였다. 이 반응 혼합물에 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.017mL, 0.090mmol)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 초음파처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2 내지 4% 메탄올)로 정제하였다. 섬광 크로마토그래피로부터 수득한 물질을 헵탄 중 10% 디클로로메탄으로 분쇄하여 표제 화합물(18mg, 51%)을 수득하였다.

실시예 144

(S)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(3-페녹시프로필)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 143으로부터의 생성물을 메탄올/이산화탄소의 4:6 혼합물로 용리하는 Chiralpak IB 컬럼 상 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 첫번째 용리된 에난티오머를 포함하는 분획을 수집하고, 농축하였다. 화합물을 (S)-에난티오머로서 무작위로 할당하였다.

실시예 145

(R)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(3-페녹시프로필)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 143로부터의 생성물을 메탄올/이산화탄소의 4:6 혼합물로 용리하는 Chiralpak IB 컬럼 상 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 두번째 용리된 에난티오머를 포함하는 분획을 수집하고, 농축하였다. 화합물을 (R)-에난티오머로서 무작위로 할당하였다.

실시예 146

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 146a

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복실산

실시예 146a를 실시예 58l의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 127d를 실시예 58k 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 146b

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 146a(0.12g, 0.296mmol)의 무수 디클로로메탄(5mL) 중 용액에 옥살릴 클로라이드(0.052mL, 0.591mmol) 및 디메틸포름아미드(1.1μL, 0.015mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 이어서, 진공하에 2시간 동안 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄(5mL)에 재용해시키고, 1-메틸피페라진(0.118g, 1.183mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응으로 수행하였다.

실시예 146c

실시예 146b(100mg, 0.133mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중 용액에 BH₃.테트라하이드로푸란(1.332mL, 1.332mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에탄올(1mL)로 켄칭하고, 이어서, 농축하였다. 3N HCl(2mL)을 첨가하고, 혼합물을 78℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 5 N NaOH(2mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 디클로르메탄으로 추출하였다(20mL x 3). 합한 유기 층을 무수 황산나트륨하에 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.01N 탄산암모늄), 25 내지 55% 구배)로 정제하여 표제 화합물(22mg, 0.044mmol, 33% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 147

4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-메톡시프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 147a

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로필 메탄설포네이트

실시예 142(103mg, 0.200mmol), 메탄설포닐 클로라이드(0.023mL, 0.30mmol) 및 트리에틸아민(0.056mL, 0.40mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에서 합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.023mL, 0.30mmol) 및 트리에틸아민(0.056mL, 0.40mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 추가로 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 정량적 수율로 수득하였다.

실시예 147b

메탄올(0.027mL, 0.12mmol) 중 실시예 147a(35.5mg, 0.0600mmol) 및 25% 나트륨 메톡사이드를 테트라하이드로푸란(1mL)에서 합하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(10mg, 32%).

실시예 148

4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-에톡시프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 148을 실시예 147b의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 21% 에탄올 중 나트륨 에톡사이드를 메탄올 중 25% 나트륨 메톡사이드대신에 사용하여, 표제 화합물(16mg, 49%)을 수득하여 제조하였다.

실시예 149

4-이소부틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

4mL 바이알을 실시예 5f(20mg, 0.058mmol), 이소부티르알데히드(8.36mg, 0.116mmol), 아세트산(0.100mL, 1.747mmol) 및 디클로로에탄(2.0mL)으로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물에 실리카-지지된 나트륨시아노보로하이드라이드(200mg, 0.89mmol/g, 0.178mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시, 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(16.4mg, 71%).

실시예 150

4-((1-에틸피페리딘-3-일)메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 150을 실시예 149의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-에틸피페리딘-3-카브알데히드를 이소부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 151

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 151을 실시예 149의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온을 이소부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 152

4-((2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 152를 실시예 149의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데히드를 이소부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 153

4-(4-에톡시부탄-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 153을 실시예 149의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 4-에톡시부탄-2-온을 이소부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 154

N-(2-시아노에틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드

실시예 141b 및 디이소프로필에틸 아민(각각 N,N-디메틸아세트아미드 중 0.13 M 및 0.38 M, 224μL, 0.03mmol 3-아미노프로판니트릴(1.0당량) 및 0.09mmol 디이소프로필에틸 아민(3.0당량)), HATU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트), (N,N-디메틸아세트아미드 중 0.2 M, 224μL, 0.045mmol, 1.5당량), 및 3-아미노프로판니트릴(N,N-디메틸아세트아미드 중 0.40 M, 113μL, 0.045mmol, 1.5당량)의 스톡 용액을 이의 각각의 고스 바이알로부터 흡입하고, 퍼플루오로알콕시 혼합 튜브(0.2mm 내부 직경)를 통해 혼합하고, 주입 루프로 적재하였다. 반응 세그먼트를 유동 반응기(Hastelloy 코일, 0.75mm 내부 직경, 1.8mL 내부 용적) 세트에서 100℃에서 주입하고, 반응기를 통해 180μL min^-1로 통과시켰다(10분 체류 시간). 반응기에서 배출시, 반응 혼합물을 직접적으로 주입 루프로 적재하고, 분취용 HPLC(Phenomenex Luna C8(2) 5 μm 100Å AXIA 컬럼(30mm × 75mm)로 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배를 50mL/min(0 내지 0.5 min 10% A, 0.5 내지 7.0 min 선형 구배 10내지 95% A, 7.0 내지 10.0 min 95% A, 10.0 내지 12.0 min 선형 구배 95 내지 10% A)의 유속으로 사용하였다. 샘플을 1.5mL DMSO:메탄올(1:1) 중에 주입하여 표제 화합물을 수득하였다(12.6mg, 76% 수율).

실시예 155

메틸 2-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미도)아세테이트

실시예 155를 실시예 154의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 메틸 2-아미노아세테이트를 3-아미노프로판니트릴 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(12.7mg, 74% 수율).

실시예 156

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-N-펜에틸-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드

실시예 156을 실시예 154의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-페닐에탄아민을 3-아미노프로판니트릴 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(15.4mg, 85% 수율).

실시예 157

N-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드

실시예 157을 실시예 154의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 부탄-1-아민을 3-아미노프로판니트릴 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(13.8mg, 83% 수율).

실시예 158

N-사이클로헥실-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드

실시예 158을 실시예 154의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 사이클로헥산아민을 3-아미노프로판니트릴 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(13.1mg, 75% 수율).

실시예 159

N-벤질-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드

실시예 159를 실시예 154의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 페닐메탄아민을 3-아미노프로판니트릴 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(13.2mg, 75% 수율). ).

실시예 160

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-N-(3-페닐프로필)-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드

실시예 160을 실시예 154의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3-페닐프로판-1-아민을 3-아미노프로판니트릴 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(10.77mg, 58% 수율).

실시예 161

4-(2,4-디플루오로페닐)-N-이소부틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드

실시예 161을 실시예 154의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-메틸프로판-1-아민을 3-아미노프로판니트릴 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(12.7mg, 76% 수율).

실시예 162

4-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드

실시예 162를 실시예 154의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-아미노에탄올을 3-아미노프로판니트릴 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(11.7mg, 72% 수율).

실시예 163

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-N-(옥사졸-4-일메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드

실시예 163을 실시예 154의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 옥사졸-4-일메탄아민을 3-아미노프로판니트릴 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(7.2mg, 41% 수율).

실시예 164

N-(사이클로프로필메틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드

실시예 164를 실시예 154의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 사이클로프로필메탄아민을 3-아미노프로판니트릴 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(13.8mg, 83% 수율).

실시예 165

4-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드

실시예 165를 실시예 154의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 3-아미노프로판니트릴 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(12.2mg, 71% 수율).

실시예 166

4-(2,4-디플루오로페닐)-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드

실시예 166을 실시예 154의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, (1-아미노사이클로프로필)메탄올을 3-아미노프로판니트릴 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(11.5mg, 68% 수율).

실시예 167

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드

실시예 167을 실시예 154의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-메틸사이클로프로판아민을 3-아미노프로판니트릴 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(10.8mg, 65% 수율).

실시예 168

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-N-(4-페닐부틸)-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드

실시예 168을 실시예 154의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 4-페닐부탄-1-아민을 3-아미노프로판니트릴 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(14.7mg, 77% 수율).

실시예 169

4-(3,3-디메틸부타노일)-5,7-디플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 42c로부터의 생성물(0.0 5g, 0.174mmol), 3급-부틸아세틸 클로라이드(0.028g, 0.209mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민(2.126mg, 0.017mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.152mL, 0.870mmol)을 디메틸아세트아미드(0.870mL)에서 합하고, 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물 중 0.1% TFA, 10 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.012g, 18%).

실시예 170

3급-부틸 ((트랜스)-4-(10-메틸-7-(메틸설포닐)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트

실시예 170a

3급-부틸 (트랜스-4-((2-브로모-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트

2-브로모-1-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠(0.403g, 1.592mmol) 및 3급-부틸 (트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트(0.352g, 1.592mmol)의 디메틸설폭사이드(12mL) 중 혼합물 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.32mL, 1.831mmol)을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.390g, 0.872mmol, 55% 수율).

실시예 170b

3급-부틸 ((트랜스)-4-((2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-(메틸설포닐)페닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트

실시예 170a(0.380g, 0.849mmol), 실시예 1f(0.382g, 0.892mmol), 세슘 플루오라이드(0.387g, 2.550mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.098g, 0.085mmol)의 디메톡시에탄(20mL) 및 메탄올(10mL) 중 혼합물을 아르곤 분위기하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 과량의 5N 수산화나트륨 용액(8mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.279g, 0.543mmol, 64% 수율).

실시예 170c

실시예 170b(0.048g, 0.093mmol) 및 파라포름알데히드(0.048g, 1.599mmol)의 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중 교반된 혼합물에 주위 온도에서 톨루엔 중 티타늄 테트라클로라이드의 1M 용액(0.187mL, 0.187mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.0043g, 9% 수율).

실시예 171

4-((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)-10-메틸-7-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

디클로로메탄(1mL) 중 실시예 170c(0.0114g, 0.022mmol)를 트리플루오로아세트산(0.20mL)으로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 트리플루오르아세트산 염로서 수득하였다(0.0113g, 97% 수율).

실시예 172

4-(사이클로프로필설포닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 172를 실시예 74의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 사이클로프로판설포닐 클로라이드를 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 173

에틸 5,7-디플루오로-10-메틸-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트

실시예 173a

3급-부틸 5,7-디플루오로-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-1-카복실레이트

실시예 42c로부터의 생성물(0.86g, 2.99mmol), 디-3급-부틸 디카보네이트(0.98g, 4.49mmol) , N,N-디메틸피리딘-4-아민(0.018g, 0.150mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.569mL, 8.98mmol)을 디메틸아세트아미드(11.98mL)에서 합하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(1.0g, 86%).

실시예 173b

1-3급-부틸 4-에틸 5,7-디플루오로-10-메틸-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-1,4(3H)-디카복실레이트

실시예 173a로부터의 생성물(0.7g, 1.807mmol), 에틸 카보노클로리데이트(0.7g, 6.45mmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(1.0g, 2.63mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.6mL, 9.16mmol)을 디메틸아세트아미드(9mL)에서 합하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.57g, 69%).

실시예 173c

디클로로메탄(5mL)/TFA(5mL) 중 실시예 173b로부터의 생성물(0.57g, 1.241mmol)을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 디클로로메탄으로 3회 공비증류하였다. 소량의 9:1 디클로로메탄/메탄올로 분쇄하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.427 g. 96%).

실시예 174

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-3-(3-(메틸아미노)프로필)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 147a(35.5mg, 0.0600mmol), 테트라하이드로푸란 중 2.0 M 메탄아민(0.150mL, 0.300mmol) 및 탄산칼륨(24.9mg, 0.180mmol)을 테트라하이드로푸란(1mL)에서 합하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(10mM 암모늄 아세테이트), 20 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물(19mg, 60%)을 수득하였다.

실시예 175

4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-(디메틸아미노)프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 175를 실시예 174의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 테트라하이드로푸란 중 2.0 M 디메틸아민을 테트라하이드로푸란 중 2.0 M 메탄아민 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(20mg, 62%).

실시예 176

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 60(110mg, 0.190mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중 용액에 BH₃.THF(1.896mL, 1.896mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에탄올(1mL)로 켄칭하고, 이어서, HCl(3 M, 2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 추가의 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 5 N NaOH(2mL)로 처리하고, 혼합물을 디클로로메탄(20mL x3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 HPLC(C18, 0.1% 수성 수산화암모늄 중 30% 내지 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물(15mg, 0.026mmol, 14% 수율)을 수득하였다.

실시예 177

2-(4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-7-일)아세토니트릴

실시예 177a

2-(4-아미노-3-브로모페닐)아세토니트릴

빙욕으로 냉각시킨 40mL 디메틸포름아미드 중 2-(4-아미노페닐)아세토니트릴(3.0g, 22.70mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(4.04g, 22.70mmol)를 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(3.56g, 16.9mmol, 74.4% 수율).

실시예 177b

2-(4-아미노-3-(6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)아세토니트릴

실시예 177a(0.739g, 3.50mmol), 실시예 1f(1.5g, 3.50mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.080g, 0.088mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-8-페닐-2,4,6-트리옥사-8-포스파아다만탄(0.051g, 0.175mmol) 및 칼륨 포스페이트(2.230g, 10.51mmol)의 30mL 디옥산 및 10mL 물 중 혼합물을 80℃에서 질소하에 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3X)로 추출하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 40% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.933g, 2.157mmol, 61.6% 수율).

실시예 177c

{4-[(4-플루오로페닐)아미노]-3-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐}아세토니트릴

실시예 177b(120mg, 0.277mmol), 1-브로모-4-플루오로벤젠(48.6mg, 0.277mmol), 탄산세슘(226mg, 0.694mmol), 및 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(X-phos)(13.23mg, 0.028mmol)의 4mL 톨루엔 및 1mL 3급-부탄올 중 혼합물을 Biotage 개시제 마이크로파 오븐에서 150℃에서 40분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 1mL 4N 수성 NaOH 용액 및 3mL 디옥산으로 처리하였다. 수득한 혼합물을 80℃에서 마이크로파 오븐에서 20분 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3X)로 추출하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(43mg, 0.115mmol, 41.6% 수율).

실시예 177d

실시예 177c(36mg, 0.097mmol) 및 파라포름알데히드(43.5mg, 1.450mmol)의 2mL 테트라하이드로푸란 중 혼합물에 티타늄(IV) 클로라이드(193μL, 0.193mmol, 1.0 M 톨루엔 용액)를 첨가하였다. 진한 적색 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2X)로 추출하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(12mg, 0.031mmol, 32% 수율).

실시예 178

4-(2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 178을 실시예 149의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로판알을 이소부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하여 제조하였다.

실시예 179

2-(3-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)피롤리딘-1-일)아세트산

실시예 179를 실시예 149의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-(3-옥소피롤리딘-1-일)아세트산을 이소부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하여 제조하였다.

실시예 180

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 180을 실시예 149의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-메틸디하이드로푸란-3(2H)-온을 이소부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 181

10-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 181을 실시예 149의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-메틸피페리딘-4-온을 이소부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하여 제조하였다.

실시예 182

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 182를 실시예 149의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 디하이드로-2H-피란-3(4H)-온을 이소부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 183

4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 183을 실시예 149의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-이소프로필피페리딘-4-카브알데히드를 이소부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하여 제조하였다.

실시예 184

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(1-(2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)에틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 184를 실시예 149의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3-아세틸디하이드로푸란-2(3H)-온을 이소부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 185

4-(1-메톡시프로판-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 185를 실시예 149의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-메톡시프로판-2-온을 이소부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 186

4-(4-메톡시부탄-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 186을 실시예 149의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 4-메톡시부탄-2-온을 이소부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 187

10-메틸-4-(1-메틸피롤리딘-3-일)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 187을 실시예 149의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-메틸피롤리딘-3-온을 이소부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하여 제조하였다.

실시예 188

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 188을 실시예 149의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에타논을 이소부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 189

10-메틸-4-(1-메틸아제판-4-일)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 189를 실시예 149의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-메틸아제판-4-온을 이소부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하여 제조하였다.

실시예 190

4-(1-에틸피페리딘-3-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 190을 실시예 149의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-에틸피페리딘-3-온을 이소부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하여 제조하였다.

실시예 191

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 191을 실시예 149의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트알데히드를 이소부티르알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 192

4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)벤조니트릴

실시예 192a

4-((4-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노)벤조니트릴

20mL 마이크로파 바이알을 4-아미노벤조니트릴(0.121g, 1.023mmol), 실시예 9a(0.2549g, 1.023mmol), 디아세톡시팔라듐(9.19mg, 0.041mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(0.039g, 0.082mmol), 탄산세슘(0.467g, 1.432mmol), 톨루엔(8.5mL) 및 t-부탄올(1.7mL)로 채워 황색 현탁액을 수득하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 Biotage Creator에서 150℃에서 15분 동안 고정된 유지 시간으로 가열하였다. 반응 혼합물을 2 g Celite SPE 컬럼을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(20 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(0.100g, 34% 수율)을 수득하였다.

실시예 192b

4-((2-브로모-4-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노)벤조니트릴

250mL 환저 플라스크에 아세트산(3.49mL) 중 실시예 192a(0.100g, 0.349mmol)를 위치시켜 백색 현탁액을 수득하였다. N-브로모석신이미드(0.062g, 0.349mmol)를 2분획으로 10분 동안 첨가하였다. N-브로모석신이미드의 첫번째 분획을 첨가한 후, 3mL 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30mL 10% 나트륨 티오설페이트로 켄칭하고, 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2x 추출하였다. 합한 유기 층을 2N NaOH(수성의 pH가 >7일 때까지)로 2x 세척하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(50 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.1007g, 79% 수율).

실시예 192c

4-((2-(6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노)벤조니트릴

실시예 192c를 실시예 6b의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 192b를 실시예 6a 대신에 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하여 제조하였다(0.115g, 78% 수율).

실시예 192d

4-((2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노)벤조니트릴

실시예 192d를 실시예 12d의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 192c를 실시예 12c 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(0.0575g, 68% 수율).

실시예 192e

실시예 192e를 실시예 82의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 192d를 실시예 12d 대신에 사용하고, 파라포름알데히드를 메틸 4-옥소부타노에이트 대신 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(0.0277g, 47% 수율).

실시예 193

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-2-(모르폴리노메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 193a

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-2-(모르폴린-4-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 193a를 실시예 58m의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 모르폴린을 수산화암모늄(25% wt/wt, 물 중) 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 193b

실시예 193b를 실시예 146c의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 193a를 실시예 146b 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 194

N-에틸-4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드

실시예 194a

2-브로모-N-(4-플루오로페닐)-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린

100mL 플라스크를 실시예 58g(2g, 7.57mmol), 1-플루오로-4-요오도벤젠(3.36g, 15.14mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.085g, 0.379mmol), 크산트포스(0.219g, 0.379mmol), Cs₂CO₃(2.52g, 7.72mmol) 및 무수 디옥산( 40mL)으로 아르곤하에 실온에서 채웠다. 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 Celite의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 10/1 내지 2/1 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.1g, 2.9mmol, 39% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 194b

에틸 1-벤질-4-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트

실시예 58f(0.8g, 1.192mmol), 실시예 194a(0.498g, 1.251mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.035g, 0.119mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.055g, 0.060mmol) 및 K₃PO₄(0.632g, 2.98mmol)의 혼합물을 합하고, 아르곤으로 30분 동안 살포하였다. 1,4-디옥산(10mL) 및 물( 2.500mL)의 용액을 질소로 30분 동안 살포하고, 반응 용기 내로 아르곤하에 시린지로 옮겼다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL) 및 물(50mL)로 처리하고, 용해되지 않은 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 수회 세척하였다. 수득한 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.58g, 0.711mmol, 59.6% 수율).

실시예 194c

에틸 4-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트

실시예 194b(0.58g, 0.987mmol), 아니솔(0.216mL, 1.974mmol) 및 진한 H₂SO₄(0.5mL, 9.38mmol)의 TFA(10mL, 130mmol) 중 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 과량의 TFA를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물(10mL) 및 에틸 아세테이트(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회(20mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨(10mL), 이어서, 포화 수성 염화나트륨(10mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(0.24g, 0.241mmol, 24.4% 수율).

실시예 194d

에틸 4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복실레이트

실시예 194c(0.31g, 0.623mmol), HCl(디옥산 중 4 M)(4mL, 16.00mmol) 및 파라포름알데히드(0.374g, 12.46mmol)의 메탄올(2.5mL) 중 혼합물을 130℃에서 1.5시간 동안 마이크로파하에 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 194e

실시예 194f (150mg, 0.294mmol) 및 에틸아민(에탄올 중 25% wt/wt)(5mL, 0.832mmol)의 혼합물을 밀봉하고, 78℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(C18, 0.01 N NH₄CO₃/물 중 30 내지 60% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(25mg, 0.049mmol, 16.7% 수율).

실시예 195

5-사이클로프로필-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 195a

2-사이클로프로필-N-(2,4-디플루오로페닐)-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린

5mL 마이크로파 바이알을 실시예 12b(0.2287g, 0.608mmol), 사이클로프로필보론산(0.209g, 2.432mmol), 탄산세슘(0.990g, 3.04mmol) 및 디클로로팔라듐(II)비스트리페닐포스핀(0.021g, 0.030mmol)으로 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 질소로 30분 동안 살포하였다. 탈기된 디옥산(2.53mL) 및 물(0.507mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다.반응 혼합물을 섬광 크로마토그래피(10 내지 70% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(0.143g, 70% 수율)을 수득하였다.

실시예 195b

2-브로모-6-사이클로프로필-N-(2,4-디플루오로페닐)-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린

250mL 환저 플라스크를 실시예 195a 및 아세트산(1.41mL)으로 채워 황갈색 용액을 수득하였다. N-브로모석신이미드(0.079g, 0.445mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 나트륨 티오설페이트(10mL 10%)로 켄칭하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 중성화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 10 내지 70% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(0.111g, 63% 수율)을 수득하였다.

실시예 195c

4-(3-사이클로프로필-2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

250mL 환저 플라스크를 실시예 195b(0.111g, 0.268mmol), 실시예 1f(0.104g, 0.243mmol), 탄산나트륨(0.090g, 0.851mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.011g, 0.012mmol), 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.012g, 0.041mmol)으로 채웠다. 고체를 질소로 30분 동안 살포하였다. 탈기된 디옥산(1.946mL) 및 물(0.487mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.155g, 100% 수율).

실시예 195d

4-(3-사이클로프로필-2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

100mL 환저 플라스크를 실시예 195c(0.1553g, 0.244mmol), 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(0.102g, 2.435mmol), 디옥산(1.826mL) 및 물(0.609mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.0792g, 67% 수율).

실시예 195e

250mL 환저 플라스크를 실시예 195d(0.0792g, 0.164mmol), 파라포름알데히드(0.074g, 0.819mmol) 및 테트라하이드로푸란(1.638mL)으로 채웠다. 티타늄(IV) 클로라이드(0.328mL, 0.328mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 및 머캅토프로필 실리카 겔에서 1시간 동안 건조하였다. 슬러리를 10g Celite SPE 컬럼을 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.0609g, 75% 수율).

실시예 196

3급-부틸 (4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트

실시예 5f(0.262g, 0.763mmol) 및 3급-부틸 (4-옥소사이클로헥실)카바메이트(0.332g, 1.526mmol)의 디클로로메탄(17mL) 중 혼합물을 아세트산(0.437mL, 7.630mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서, 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.340g, 1.526mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃ 빙욕으로부터 제거하고, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액을 서서히 첨가하여 켄칭하고, 이어서, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물(0.304g, 0.543mmol, 74% 수율)로서 수득하였다.

실시예 197

3급-부틸 ((트랜스)-4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트

실시예 196 (0.025mg, 0.046mmol), 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물을, 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 5 내지 70% 구배)로 정제하였다. 첫번째 용리된 이성체의 분획을 수집하고, 농축하고, 진공하에 유리하여 잔류 트리플루오로아세트산을 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(0.008g, 0.015mmol).

실시예 198

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 198a

4-클로로-N-(4-((메틸설포닐)메틸)페닐)아닐린

20mL 마이크로파 바이알을 4-클로로아닐린(0.129g, 1.012mmol), 실시예 9a(0.2522g, 1.012mmol), 디아세톡시팔라듐(9.09mg, 0.040mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(0.039g, 0.081mmol), 탄산세슘(0.462g, 1.417mmol), 톨루엔(8.44mL) 및 3급-부탄올(1.687mL)로 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 Biotage Creator 마이크로파에서 150℃에서 15분 동안 고정된 유지 시간으로 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite SPE 컬럼(2 g)을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 20 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.255g, 85% 수율).

실시예 198b

2-브로모-N-(4-클로로페닐)-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린

250mL 환저 플라스크를 실시예 198a(0.2553g, 0.863mmol) 및 아세트산(8.63mL)으로 채웠다. N-브로모석신이미드(0.154g, 0.863mmol)를 2분획으로 10분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 티오설페이트(30mL, 10%)로 켄칭하고, 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 2N 수산화나트륨으로 수성의 pH가 >7일 때까지 세척하고, 이어서, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 50 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.198g, 61% 수율).

실시예 198c

4-(2-((4-클로로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

250mL 환저 플라스크를 실시예 198b(0.1981g, 0.529mmol), 실시예 1f(0.206g, 0.481mmol), 탄산나트륨(0.178g, 1.682mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.022g, 0.024mmol), 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.024g, 0.082mmol)을 채웠다. 고체를 1시간 동안 유동 질소로 퍼징하였다. 탈기된 디옥산(4.0mL) 및 물(1.0mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 황갈색 고체를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄 및 헵탄으로 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.167g, 58% 수율).

실시예 198d

4-(2-((4-클로로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

4mL 바이알을 실시예 198c(0.1673g, 0.281mmol), 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(0.118g, 2.81mmol), 디옥산(1.40mL) 및 물(0.47mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.0795g, 64% 수율).

실시예 198e

250mL 환저 플라스크를 실시예 198d(0.0794g, 0.180mmol). 파라포름알데히드(0.081g, 0.898mmol), 및 테트라하이드로푸란(1.797mL)을 채웠다. 티타늄(IV) 클로라이드(0.359mL, 0.359mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(0.0596g, 73% 수율)을 수득하였다.

실시예 199

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카보니트릴

실시예 58m (50mg, 0.101mmol) 및 트리에틸아민(0.028mL, 0.201mmol)의 테트라하이드로푸란(1mL) 중 현탁액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(0.043mL, 0.302mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 60분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(C8 컬럼, CH₃CN/물(0.01 N 탄산암모늄, 25%-55%)로 정제하여 표제 화합물(5mg, 10.44μmol, 10% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.

실시예 200

4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 200a

실시예 12d(89mg, 0.20mmol) 및 에틸 2-옥소아세테이트(0.119mL, 0.600mmol)를 테트라하이드로푸란(2mL)에서 합하였다. 이 현탁액에 디클로로메탄 중 1M 티타늄(IV) 클로라이드(0.400mL, 0.400mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(78mg, 74%)을 수득하였다.

실시예 200b

실시예 200a(76.0mg, 0.144mmol)의 테트라하이드로푸란(2mL) 중 용액에 테트라하이드로푸란 중 1.0 M 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.144mL, 0.144mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2 내지 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(45mg, 64%)을 수득하였다.

실시예 201

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카보니트릴

실시예 201a

실시예 201a를 실시예 58l의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 127d를 실시예 58k 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 201b

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드

실시예 201b를 실시예 58m의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 201a를 실시예 58l 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 201c

실시예 201c를 실시예 199의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 201b를 실시예 58m 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 202

4-(2,4-디플루오로페닐)-N-에틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드

실시예 208i(250mg, 0.289mmol) 및 에틸아민(에탄올 중 25% wt/wt)(5mL, 1.386mmol)의 혼합물을 밀봉하고, 78℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 수회 세척하였다. 이어서, 고체를 역상 분취용 HPLC(C18, 30 내지 60% 아세토니트릴/물 중 0.01 N NH₄CO₃)로 정제하여 표제 화합물(30mg, 0.057mmol, 19.71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 203

4-(4-시아노페닐)-N-에틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드

실시예 59(100mg, 0.190mmol), 칼륨 헥사시아노퍼레이트(II) 삼수화물(17.70mg, 0.042mmol), Pd₂(dba)₃(8.72mg, 9.52μmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(X-Phos)(9.08mg, 0.019mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(4.28mg, 0.019mmol) 및 Cs₂CO₃(93mg, 0.286mmol)의 디옥산(6mL) 및 물(1.5mL) 중 혼합물을 밀봉하고, 130℃에서 마이크로파하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.01N 탄산암모늄), 25 내지 55% 구배)로 정제하여 표제 화합물(8.4mg, 0.016mmol, 8.55% 수율)을 엷은 고체로서 수득하였다.

실시예 204

(S)-2-((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온

실시예 117로부터의 생성물(0.019 g)을 메탄올/이산화탄소 중 0.1% 디에틸아민의 4:6 혼합물로 용리하는 (S,S) WHELK-O 1 컬럼(21mm X 250mm, 5마이크론) 상 분취용 키랄 SFC 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. 입체화학을 이러한 첫번째 용리된 피크에 무작위 할당하였다(5.004분, 98% ee, 5.1mg, 64% 회수). %).

실시예 205

(R)-2-((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온

실시예 117로부터의 생성물(0.019 g)을 메탄올/이산화탄소 중 0.1% 디에틸아민의 4:6 혼합물로 용리하는 (S,S) WHELK-O 1 컬럼(21mm X 250mm, 5마이크론) 상 분취용 키랄 SFC 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. 입체화학을 이러한 두번째 용리된 피크로 무작위 할당하였다(5.732분, >99% ee, 5.6mg, 70% 회수).

실시예 206

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-5-카보니트릴

실시예 206a

2,6-디브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린

500mL 환저 플라스크를 실시예 12a(3.000g, 7.97mmol) 및 트리플루오로아세트산(80mL)을 채워 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. N-브로모석신이미드(1.419g, 7.97mmol)를 2분획으로 10분 동안 첨가하였다. 냉 욕(cold bath)을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 200mL 2N 수산화나트륨, 50mL 10% 나트륨 티오설페이트, 및 200mL 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축하였다. 반응 혼합물을 섬광 크로마토그래피(20 내지 100% 에틸 아세테이트:헵탄)를 정제하여 백색 고체(2.48g, 68%)를 수득하였다.

실시예 206b

4-(3-브로모-2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 206b를 실시예 6b의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 206a를 실시예 6a 대신에 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하여 제조하였다(0.0872g, 50% 수율).

실시예 206c

4-(3-브로모-2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 206c를 실시예 12d의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 206b를 실시예 12c 대신에 사용하여, 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하여 제조하였다(0.0552g, 44% 수율).

실시예 206d

5-브로모-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 206d를 실시예 82의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 206c를 실시예 12d 대신에 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하여 제조하였다(0.0352g, 62% 수율).

실시예 206e

2mL 마이크로파 튜브를 아연(II) 시아나이드(0.012g, 0.099mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(4.62mg, 6.59μmol)으로 채웠다. 실시예 206d(0.0352g, 0.066mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.659mL)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 Biotage Creator에서 200℃에서 30분 동안 고정된 유지 시간으로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 및 머캅토프로필 실리카 겔에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 반응 혼합물을 섬광 크로마토그래피(0 내지 5% 메탄올:디클로로메탄)로 정제하여 백색 고체 (0.0209g, 66% 수율)를 수득하였다.

실시예 207

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 207a

실시예 1f(2.0g, 4.67mmol), 실시예 5c(1.6g, 5.14mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.128g, 0.14mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-8-페닐-2,4,6-트리옥사-8-포스파아다만탄(0.136g, 0.467mmol) 및 탄산나트륨(2.13g, 20.1mmol)을 합하고, 질소로 30분 동안 살포하였다. 이 혼합물에 질소-살포된 1,4-디옥산(24mL) 및 물(6mL)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 3-머캅토프로필-관능화된 실리카 겔로 20분 동안 처리하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성물을 추가로 디에틸 에테르로 분쇄하여 정제하고, 이어서, 진공 오븐에서 70℃에서 건조시켜 2.06g(91%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 207b

6-메틸-4-(5-((메틸설포닐)메틸)-2-(피리딘-2-일아미노)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 207a(0.4g, 0.824mmol), 2-브로모피리딘(0.325g, 2.06mmol), 디아세톡시팔라듐(0.046g, 0.206mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(0.196g, 0.412mmol) 및 탄산세슘(0.537g, 1.65mmol)을 자석 교반바가 장착된 20-mL 마이크로파 바이알에서 합하였다. 톨루엔(6.6mL) 및 3급-부탄올(1.65mL)을 첨가하고, 혼합물을 Biotage 마이크로파 반응기에서 160℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 순서를 반복하고, 이어서, 2개의 반응 혼합물을 합하고, 프릿 펀넬을 통해 여과하여 Pd 고체를 제거하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 3-머캅토프로필-관능화된 실리카 겔로 20분 동안 처리하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트, 이어서, 디클로로메탄 중 5-7% 메탄올)로 정제하여 0.211g(23%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 207c

6-메틸-4-(5-((메틸설포닐)메틸)-2-(피리딘-2-일아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 207b(0.21g, 0.373mmol)의 1,4-디옥산(5mL) 및 물(1.7mL) 중 혼합물을 리튬 하이드록사이드ㆍH₂O(0.157g, 3.73mmol) 및 N,N,N-트리메틸헥사데칸-1-아미늄 브로마이드(0.0041g, 0.011mmol)로 처리하고, 63℃에서 3.5시간 동안 가열하고, 주위 온도에서 밤새 교반하고, 이어서, 75℃에서 추가로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 염산 용액(2 N 수성)으로 중성화하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 25% 메탄올)로 정제하여 0.15g(99%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 207d

자석 교반바가 장착된 5-mL 마이크로파 바이알에 실시예 207c(0.15g, 0.367mmol), 파라포름알데히드(0.033g, 1.1mmol), 및 아세트산(7.3mL)을 첨가하였다. 바이알의 마개를 닫고, 75℃에서 55분 동안 가열하였다. 두번째 반응 혼합물을 다음과 같이 수행하였다. 자석 교반바가 장착된 5-mL 마이크로파 바이알에 실시예 207c(0.082g, 0.2mmol), 파라포름알데히드(0.018g, 0.6mmol), 및 아세트산(4mL)을 첨가하였다. 바이알의 마개를 닫고, 75℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 합하고, 농축하였다. 잔류물에 1,4-디옥산(5.7mL) 및 수산화나트륨 용액(4 N 수성)(1.4mL, 5.67mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 염산 용액(2 N 수성)로 중성화하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 생성물이 검출되지 않을 때까지 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물(0.1% TFA), 10 내지 60%)를 정제하여 0.271g(89%)의 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.

실시예 208

에틸 4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복실레이트

실시예 208a

4-브로모-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘

5-브로모-2-메톡시-3-니트로피리딘(50g, 215mmol)의 테트라하이드로푸란(2000mL) 중 용액에 비닐-마그네슘 브로마이드(800mL, 644mmol)를 -70℃에서 적가하고, 혼합물을 -70℃ 내지 -60℃ 사이에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20% 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na₂SO₄에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 갈색 잔류물을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(페트롤리움 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1로 용리함)로 정제하여 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄으로 분쇄하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(20g, 41.1% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 208b

4-브로모-7-메톡시-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘

실시예 208a(44g, 194mmol)의 테트라하이드로푸란(600mL) 중 용액에 나트륨 하이드라이드(6.98g, 290mmol)를 분획으로 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(55.4g, 290mmol)를 혼합물에 분획으로 0℃에서 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20% 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 분획화하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 및 페트롤리움 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물(52g, 70.4% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 208c

에틸 4-브로모-7-메톡시-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트

실시예 208b(10.5g, 27.5mmol)의 테트라하이드로푸란(170mL) 중 용액에 리튬 디이소프로필아미드(20.7mL, 41.40mmol)를 -70℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 -70℃ 내지 - 50℃에서 45분 동안 교반하였다. 교반된 수득된 혼합물에 -70℃에서 에틸 카보노클로리데이트(4.48g, 41.3mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 20% 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(150mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄으로 세척하여 표제 화합물(10g, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 208d

에틸 4-브로모-7-옥소-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트

실시예 208c(32.5g, 71.7mmol) 및 나트륨 요오다이드(16.12g, 108mmol)의 아세토니트릴(554mL) 중 혼합물에 클로로트리메틸실란(11.68g, 108mmol)을 주위 온도에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물(0.685g, 38.0mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 여과하였다. 침전물을 디클로로메탄에서 용해시켰다. 혼합물을 다시 여과하고, 합한 여과물을 감압하에 농축하여 갈색 고체를 수득하고, 이를 페트롤레움 및 디클로로메탄으로 세척하여 표제 화합물(23g, 52.4mmol, 73.0% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 208e

에틸 4-브로모-6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트

실시예 208d(7.5g, 17.07mmol)의 테트라하이드로푸란(100mL) 중 용액에 나트륨 하이드라이드(0.520g, 21.68mmol)를 분획으로 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 요오도메탄(3.64g, 25.6mmol)을 상기한 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 요오도메탄의 또다른 분획(3.64g, 25.6mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고, 20% 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 혼합물을 무수 Na₂SO₄에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득한 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 조 생성물을 수득하고, 이를 메탄올로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(15.3g, 80% 수율).

실시예 208f

에틸 6-메틸-7-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트

실시예 208f를 실시예 1f의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 208e를 실시예 1e 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 208g

에틸 4-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트

실시예 208g를 실시예 5d의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 각각 실시예 12b를 실시예 5c 대신에 사용하고, 실시예 208f를 실시예 1f 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 208h

에틸 4-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트

에틸 실시예 208g(0.2g, 0.299mmol)의 디옥산(2mL) 및 에탄올(0.5mL) 중 혼합물을 수산화나트륨(0.747mL, 1.493mmol)으로 주위 온도에서 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2분 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1.0 N HCl 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(0.15g, 0.291mmol, 97% 수율).

실시예 208i

실시예 208i를 실시예 58k의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 208h를 실시예 58j 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 209

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드

실시예 209a

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복실산

실시예 209a를 실시예 58l의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 208i를 실시예 58k 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 209b

실시예 209b를 실시예 58m의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 209a를 실시예 58l 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 210

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카보니트릴

실시예 210을 실시예 199의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 209b를 실시예 58m 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 211

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 211a

6-메틸-4-(5-((메틸설포닐)메틸)-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 5d(0.075g, 0.154mmol), 5-브로모-1,2,3-트리메톡시벤젠(0.114g, 0.463mmol), 탄산세슘(0.101g, 0.309mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(XPhos)(0.0368g, 0.077mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.0087g, 0.039mmol)의 톨루엔(3mL) 및 3급-부탄올(0.75mL) 중 혼합물을 아르곤하에 밀봉된 튜브에서 마이크로파 반응기에서 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 여과지를 통해 여과하였다. 수득한 여과물을 농축하여 거의 건조시키고, 에탄올(2mL), 테트라하이드로푸란(4mL), 및 과량의 5N 수산화나트륨 용액(2mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 5mL로 농축시키고, 암모늄 클로라이드 수성 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 이상 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.020g, 0.040mmol, 26% 수율).

실시예 211b

실시예 211a(0.020g, 0.040mmol) 및 파라포름알데히드(0.006g, 0.201mmol)의 테트라하이드로푸란(2mL) 중 혼합물을 주위 온도에서 아르곤하에 티타늄 테트라클로라이드의 1M 용액(0.080mL, 0.080mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다(0.0026g, 13% 수율).

실시예 212

4-(4-아미노사이클로헥실)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 196(0.240g, 0.444mmol)의 디클로로메탄(10mL) 중 혼합물을 트리플루오로아세트산(1mL) 과량으로 처리하고, 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 진공하에 건조시켜 고체 잔류물을 수득하고, 이를 포화 탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 이상 추출하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다(0.0066g, 0.015mmol, 45% 수율).

실시예 213

4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 213a

4-(2-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 207a, 2-브로모-3,5-디플루오로피리딘(0.245g, 1.263mmol), 디아세톡시팔라듐(0.032g, 0.143mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(0.137g, 0.287mmol) 및 탄산세슘(0.374g, 1.148mmol)을 자석 교반바가 장착된 20-mL 마이크로파 바이알에서 합하였다. 톨루엔(4.4mL) 및 3급-부탄올(1.1mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 Biotage 마이크로파 반응기에서 160℃에서 1시간 동안. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 플라스틱 프릿 펀넬을 통해 여과하여 Pd 고체를 제거하였다. 여과물을 분별 펀넬에 붓고, 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.229g(71%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 213b

4-(2-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

테트라하이드로푸란(8mL) 중 실시예 213a(0.2129g, 0.356mmol)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.28g, 1.07mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 45분 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 8% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 혼합물로서 수득하였다. 추가로 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 첨가제로서 2 내지 4% 메탄올을 갖는 디클로로메탄 중 40 내지 75% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.116g(73%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 213c

자석 교반바가 장착된 5-mL 마이크로파 바이알에 실시예 213b(0.116g, 0.261mmol), 파라포름알데히드(0.024g, 0.783mmol), 및 아세트산(4.5mL)을 첨가하였다. 바이알의 마개를 닫고, 75℃에서 50분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축하고, 1,4-디옥산(6mL)로 희석시키고, 수산화나트륨 용액(4 M 수성, 1.3mL, 5.22mmol)으로 처리하고, 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축하고, 물에서 슬러리화하고, 염산 용액(2 N 수성)로 중성화하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 추가의 물(20mL)로 세정하였다. 고체를 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물(0.1% TFA), 10 내지 70%)로 정제하여 0.09g(61%)의 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.

실시예 214

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-페닐-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 12d(66.5mg, 0.150mmol) 및 벤즈알데히드(0.076mL, 0.75mmol)를 테트라하이드로푸란(2mL)에서 합하였다. 이 현탁액에 톨루엔 중 1M 티타늄(IV) 클로라이드(0.300mL, 0.300mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(65mg, 82%)을 수득하였다.

실시예 215

(R)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-페닐-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 214로부터의 생성물을 메탄올/이산화탄소 중 0.1% 디에틸아민의 4:6 혼합물로 용리하는 (S,S) WHELK-O 1 컬럼(21 x 250mm, 5마이크론) 상 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 첫번째 용리된 에난티오머의 분획을 수집하고, 농축하였다. 단리된 화합물을 (R) 에난티오머로서 무작위로 할당하였다.

실시예 216

(S)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-페닐-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 214로부터의 생성물을 메탄올/이산화탄소 중 0.1% 디에틸아민의 4:6 혼합물로 용리하는 (S,S) WHELK-O 1컬럼(21 x 250mm, 5마이크론) 상 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 두번째 용리된 에난티오머의 분획을 수집하고, 농축하였다. 단리된 화합물을 (S) 에난티오머로서 무작위로 할당하였다.

실시예 217

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(나프탈렌-1-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 12d(0.06g, 0.135mmol) 및 1-나프트알데히드(0.148mL, 1.082mmol)를 테트라하이드로푸란(1.353mL)에서 질소하에 합하고, 톨루엔 중 1M 티타늄(IV) 클로라이드(1.082mL, 1.082mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 1 내지 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.015g, 19%).

실시예 218

4-(2,4-디플루오로페닐)-(3,3-²H₂)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 218을 실시예 82의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 포름알데히드-d₂를 메틸 4-옥소부타노에이트 대신에 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하여 제조하였다(0.0352g, 62% 수율).

실시예 219

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-네오펜틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 12d(0.06g, 0.135mmol) 및 3,3-디메틸부티르알데히드(0.081g, 0.812mmol)를 테트라하이드로푸란(1.353mL)에서 질소하에 합하고, 톨루엔 중 1M 티타늄(IV) 클로라이드(0.812mL, 0.812mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 30 내지 60%의 3:1 에틸 아세테이트/에탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.010g, 14%).

실시예 220

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-((1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 220a

2-(2,2-디메톡시에틸)이소인돌린-1-온

5mL 마이크로파 튜브를 이소인돌린-1-온(0.2544g, 1.911mmol), 탄산세슘(1.245g, 3.82mmol) 및 N-메틸-2-피롤리딘온(9.55mL)으로 채워 무색 용액을 수득하였다. 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈(1.125mL, 9.55mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 Biotage Creator에서 160℃에서 60분 동안 고정된 유지 시간으로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 반응 혼합물을 섬광 크로마토그래피(20 내지 70% 에틸 아세테이트:헵탄)로 정제하여 갈색 오일(0.179g, 42% 수율)을 수득하였다.

실시예 220b

실시예 220b를 실시예 82의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 220a를 메틸 4-옥소부타노에이트 대신에 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.0169g, 29% 수율).

실시예 221

4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2,6-디메톡시페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 12d(53.2mg, 0.120mmol) 및 2,6-디메톡시벤즈알데히드(100mg, 0.600mmol)를 테트라하이드로푸란(1mL)에서 합하였다. 이 현탁액에 톨루엔 중 1M 티타늄(IV) 클로라이드(0.240mL, 0.240mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(8mg, 11% 수율)을 수득하였다.

실시예 222

4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3,5-디메톡시페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 222를 실시예 221의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3,5-디메톡시벤즈알데히드를 2,6-디메톡시벤즈알데히드 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(39mg, 55%).

실시예 223

3-(3,5-디-3급-부틸페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 223을 실시예 221의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3,5-디-3급-부틸벤즈알데히드를 2,6-디메톡시벤즈알데히드 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(60mg, 78%).

실시예 224

메틸 (4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트

실시예 212(0.065g, 0.148mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.103mL, 0.590mmol)의 디메틸포름아미드(5mL) 중 혼합물을 아르곤하에 주위 온도에서 메틸 클로로포메이트(0.012mL, 0.148mmol)를 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 주위 온도에서 교반하고, 이어서, 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(0.050g, 0.100mmol, 68% 수율).

실시예 225

메틸 ((트랜스)-4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트

실시예 224의 기하이성체를 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 5 내지 40% 구배)로 분리하였다. 첫번째 용리된 이성체의 분획을 수집하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(0.008g, 0.016mmol, 11% 수율).

실시예 226

메틸 ((시스)-4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트

실시예 224의 기하이성체를 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 5 내지 40% 구배)에서 분리하였다. 두번째 용리된 이성체의 분획을 수집하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(0.0046g, 0.009mmol, 6% 수율).

실시예 227

2-(2-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온

실시예 12d(0.06g, 0.135mmol) 및 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판알 (0.082g, 0.406mmol)을 테트라하이드로푸란(1.353mL)에서 질소하에 합하고, 톨루엔 중 1M 티타늄(IV) 클로라이드(0.406mL, 0.406mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.018g, 21%).

실시예 228

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 12d(0.05g, 0.113mmol) 및 테트라하이드로피란-4-카브알데히드(0.064g, 0.564mmol)를 테트라하이드로푸란(1.127mL)에서 질소하에 합하고, 톨루엔 중 1M 티타늄(IV) 클로라이드(0.248mL, 0.248mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 30 내지 60%의 3:1 에틸 아세테이트/에탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.028g, 45%).

실시예 229

벤질 (2-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)에틸)카바메이트

실시예 12d(0.05g, 0.113mmol) 및 3-[(벤질옥시카보닐)아미노]-1-프로판알 (0.070g, 0.338mmol)을 테트라하이드로푸란(1.127mL)에서 질소하에 합하고, 톨루엔 중 1M 티타늄(IV) 클로라이드(0.248mL, 0.248mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 30 내지 60%의 3:1 에틸 아세테이트/에탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.012g, 17%).

실시예 230

3-([1,1'-비페닐]-2-일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 230을 실시예 221의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, [1,1'-비페닐]-2-카브알데히드를 2,6-디메톡시벤즈알데히드 대신에 사용하고 48시간의 반응 시간을 24시간 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(11mg, 15%).

실시예 231

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(퀴놀린-8-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 12d(53.2mg, 0.120mmol) 및 퀴놀린-8-카브알데히드(94.0mg, 0.600mmol)를 테트라하이드로푸란(1mL)에서 합하였다. 이 현탁액에 톨루엔 중 1M 티타늄(IV) 클로라이드(0.240mL, 0.240mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 가열하고, 냉각하고, 물로 희석시키고, pH를 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(14mg, 20%)을 수득하였다.

실시예 232

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 12d(53.2mg, 0.12mmol) 및 피콜린알데히드(0.057mL, 0.60mmol)를 테트라하이드로푸란(1mL)에서 합하였다. 이 현탁액에 톨루엔 중 1M 티타늄(IV) 클로라이드(0.240mL, 0.240mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 66시간 동안 가열하고, 냉각하고, 물로 희석시키고, pH를 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 2 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(14mg, 22%)을 수득하였다.

실시예 233

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 233a

5-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸

5-요오도-1H-인다졸(1.02g, 4.18mmol)의 테트라하이드로푸란(20mL) 중 혼합물을 0℃에서 아르곤하에 나트륨 하이드라이드(60% 오일 분산액, 0.192g, 4.81mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.767g, 4.60mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.933g, 2.49mmol, 60% 수율).

실시예 233b

N-(2-브로모-4-((메틸설포닐)메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-아민

실시예 233a(0.520g, 1.389mmol), 실시예 58g(0.367g, 1.389mmol), 탄산세슘(0.905g, 2.780mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(크산트포스)(0.161g, 0.278mmol), 및 팔라듐(II)아세테이트(0.031g, 0.139mmol)의 디옥산(20mL) 중 혼합물을 아르곤하에 밀봉된 튜브에서 마이크로파 반응기에서 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 포화 염화나트륨 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헵탄 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.170g, 0.333mmol, 24% 수율).

실시예 233c

6-메틸-4-(5-((메틸설포닐)메틸)-2-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 233b(0.320g, 0.627mmol) 및 실시예 1f(0.282g, 0.658mmol)의 디메톡시에탄(20mL) 및 메탄올(10mL) 중 혼합물을 아르곤하에 세슘 플루오라이드(0.286g, 1.880mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.72g, 0.063mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 과량의 5N 수산화나트륨 용액(8mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.221g, 0.381mmol, 61% 수율).

실시예 233d

실시예 233c(0.221g, 0.383mmol) 및 파라포름알데히드(0.057g, 1.913mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 중 혼합물을 아르곤하에 티타늄 테트라클로라이드의 1M 톨루엔 용액(0.765mL, 0.765mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 포화 중탄산나트륨 용액을 서서히 첨가하여 켄칭하고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.120g, 0.203mmol, 53% 수율).

실시예 234

3-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 234를 실시예 232의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드를 피콜린알데히드 대신에 사용하고 48시간의 반응 시간을 66시간 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(8mg, 11%).

실시예 235

4-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)벤조니트릴

실시예 235를 실시예 232의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 4-포름벤조니트릴을 피콜린알데히드 대신에 사용하고 48시간의 반응 시간을 66시간 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(27mg, 40%).

실시예 236

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(3-(피리딘-2-일)페닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 236을 실시예 232의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3-(피리딘-2-일)벤즈알데히드를 피콜린알데히드 대신에 사용하고 48시간의 반응 시간을 66시간 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(32mg, 44%).

실시예 237

3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)벤조니트릴

실시예 237을 실시예 232의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 3-포름벤조니트릴을 피콜린알데히드 대신에 사용하고 48시간의 반응 시간을 66시간 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다(20mg, 30%).

실시예 238

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-((2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 238a

1-(2,2-디메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온

20mL 마이크로파 튜브를 2-하이드록시피리딘(0.220g, 2.313mmol), 탄산세슘(1.507g, 4.63mmol) 및 아세토니트릴(11.57mL)으로 채워 백색 현탁액을 수득하였다. 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈(1.362mL, 11.57mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 Biotage Creator에서 120℃에서 30분 동안 고정된 유지 시간으로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 반응 혼합물을 섬광 크로마토그래피(0 내지 5% 메탄올:디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(0.210g, 50% 수율)을 수득하였다.

실시예 238b

실시예 238b를 실시예 82의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 238a를 메틸 4-옥소부타노에이트 대신에 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.0884g, 55% 수율).

실시예 239

에틸 4-(2,4-디플루오로페닐)-2-(에틸카바모일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트

실시예 239a

4-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산

실시예 208g(450mg, 0.672mmol)의 6mL 테트라하이드로푸란 중 현탁액을 2N 수성 수산화나트륨(2016μL, 4.03mmol)으로 처리하고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가의 2N 수산화나트륨(2016μL, 4.03mmol) 및 3mL 에탄올을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 추가로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)에 흡수시키고, pH 2로 조정하고, 침전물을 여과를 통해 수집하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 239b

4-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-N-에틸-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드

실시예 239a(270mg, 0.554mmol)의 4mL 디클로로메탄 중 용액을 0℃에서 2액적의 디메틸포름아미드 및 옥살릴 디클로라이드(242μL, 2.77mmol)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 농축하였다. 잔류물을 2mL 테트라하이드로푸란에 흡수시키고, 에틸아민(2769μL, 5.54mmol, 테트라하이드로푸란 중 2.0 M 용액)으로 0℃에서 처리하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3X)로 추출하고, 분획화하였다. 합한 유기 층을 물(2X) 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 8% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(86mg, 0.167mmol, 30% 수율)

실시예 239c

실시예 239b(77mg, 0.150mmol) 및 에틸 2-옥소아세테이트(148μL, 0.748mmol, 톨루엔 중 50% 용액)의 테트라하이드로푸란(2mL) 중 현탁액에 주위 온도에서 티타늄(IV) 클로라이드(1048μL, 1.048mmol, 톨루엔 중 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 질소하에 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 8% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(46mg, 0.077mmol, 51% 수율).

실시예 240

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-5-카복스아미드

실시예 240a

메틸 4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-5-카복실레이트

메탄올(20mL) 중 실시예 206d(20mg, 0.037mmol)를 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(1.369mg, 1.871μmol) 및 트리에틸아민(10.43μL, 0.075mmol)에 50mL 압력병에서 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소(60 psi)로 가압하고, 32시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 섬광 크로마토그래피(0 내지 5% 메탄올:디클로로메탄)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다.

실시예 240b

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-5-카복실산

250mL 환저 플라스크를 실시예 240a(0.108g, 0.210mmol), 리튬 하이드록사이드(0.050g, 2.103mmol), 테트라하이드로푸란(3.00mL), 메탄올(1.00mL) 및 물(1.00mL)로 채워 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 120시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세정하고, 60℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다(0.0695g, 66% 수율).

실시예 240c

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-5-카보닐 클로라이드

25mL 환저 플라스크를 실시예 204b(0.0695g, 0.139mmol) 및 디클로로메탄(1.391mL)으로 채워 황갈색 현탁액을 수득하였다. 옥살릴 디클로라이드(0.018mL, 0.209mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(1.077μL, 0.014mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 디클로로메탄 및 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 이를 3x 반복하여 황갈색 고체를 수득하였다.

실시예 240d

25mL 환저 플라스크를 실시예 240c(0.024g, 0.046mmol) 및 디클로로메탄(0.463mL)으로 채워 황갈색 용액을 수득하였다. 수산화암모늄(0.027mL, 0.695mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 수성 염화나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC(Phenomenex Luna C8(2) 5 μm 100Å AXIA 컬럼(30mm × 75mm)로 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배를 50mL/min(0 내지 0.5 min 10% A, 0.5 내지 7.0 min 선형 구배 10내지 95% A, 7.0 내지 10.0 min 95% A, 10.0 내지 12.0 min 선형 구배 95 내지 10% A)의 유속으로 사용하였다. 샘플을 1.5mL DMSO:메탄올(1:1)로 주입하여 백색 고체를 수득하였다(0.0010g, 4% 수율).

실시예 241

4-(2,4-디플루오로페닐)-N,10-디메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-5-카복스아미드

실시예 241을 실시예 240d의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 메틸아민을 수산화암모늄 대신에 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.0091g, 38% 수율).

실시예 242

4-(2,4-디플루오로페닐)-N,N,10-트리메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-5-카복스아미드

실시예 242를 실시예 240d의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, N,N-디메틸아민을 수산화암모늄 대신에 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.0076g, 31% 수율).

실시예 243

N-(4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)아세트아미드

실시예 212(0.062g, 0.079mmol)의 디메틸포름아미드(5mL) 중 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.062mL, 0.356mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.0062g, 0.079mmol)로 주위 온도에서 아르곤하에 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 이어서, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(0.017g, 0.035mmol, 45% 수율).

실시예 244

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 244a

6-메틸-4-(5-((메틸설포닐)메틸)-2-(피리딘-3-일아미노)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 5d(200mg, 0.412mmol), 3-브로모피리딘(65.1mg, 0.412mmol), 탄산세슘(335mg, 1.030mmol), 및 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(X-phos)(39.3mg, 0.082mmol)의 톨루엔(4mL) 및 3급-부탄올(1mL) 중 현탁액을 질소로 퍼징하고, 이어서, Biotage Initiator 마이크로파 오븐에서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 8% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(74mg, 0.132mmol, 31.9% 수율).

실시예 244b

6-메틸-4-(5-((메틸설포닐)메틸)-2-(피리딘-3-일아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

디옥산(1.5mL) 및 물(0.5mL) 중 실시예 244a(55mg, 0.098mmol) 및 리튬 하이드록사이드 일수화물(20.51mg, 0.489mmol)을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 8% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물(33mg, 0.081mmol, 83% 수율)을 미백색 고체로서 수득하였다.

실시예 244c

실시예 244b(27mg, 0.066mmol) 및 파라포름알데히드(19.85mg, 0.661mmol)의 아세트산(1mL) 중 현탁액을 75℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 아세트산을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 수집하고, 1N NaOH 용액으로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 역-추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 8% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물(15mg, 0.036mmol, 54.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 245

4-(5-클로로피리딘-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 245a

4-(2-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 245a를 실시예 244a의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-브로모-5-클로로피리딘을 3-브로모피리딘 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 245b

4-(2-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 245b를 실시예 244b의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 245a를 실시예 244a 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 245c

실시예 245c를 실시예 244c의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 245b를 실시예 244b 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 246

4-(1H-인다졸-5-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 233d(0.058g, 0.098mmol)의 디옥산(2mL) 중 혼합물을 주위 온도에서 아르곤하에 과량의 디옥산 중 4N HCl(7mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 이어서, 포화 중탄산나트륨 용액을 pH = 8까지 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염(0.024g, 0.042mmol, 43% 수율)으로서 수득하였다.

실시예 247

4-벤질-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 5f(0.0515g, 0.150mmol) 및 벤즈알데히드(0.0318g, 0.300mmol)의 디클로로메탄(6mL) 중 혼합물을 아세트산(0.086mL, 1.500mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 0℃(빙욕)로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.0669g, 0.300mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃ 빙욕로부터 제거하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액을 서서히 첨가하여 켄칭하고, 이어서, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 메탄올 및 디메틸설폭사이드로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.0145g, 0.033mmol, 22% 수율).

실시예 248

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리미딘-5-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 248a

6-메틸-4-(5-((메틸설포닐)메틸)-2-(피리미딘-5-일아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 5d(0.300g, 0.618mmol), 5-요오도피리미딘(0.382g, 1.853mmol), 탄산세슘(0.403g, 1.236mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(XPhos)(0.147g, 0.309mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.035g, 0.154mmol)의 톨루엔(12mL) 및 3급-부탄올(3mL) 중 혼합물을 아르곤하에 밀봉된 튜브에서 마이크로파 반응기에서 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 여과지를 통해 여과하였다. 수득한 여과물을 농축하여 거의 건조시키고, 에탄올(10mL), 디옥산(20mL), 및 과량의 5N 수산화나트륨 용액(10mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 5mL로 농축하고, 포화 암모늄 클로라이드 수성 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 이상 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.066g, 0.161mmol, 26% 수율).

실시예 248b

실시예 248a(0.040g, 0.098mmol) 및 파라포름알데히드(0.015g, 0.488mmol)의 아세트산(10mL) 중 혼합물을 아르곤하에 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 반-고체로 농축하고, 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.0065g, 0.015mmol, 15% 수율).

실시예 249

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 5f(208mg, 0.606mmol), 피콜린알데히드(0.116mL, 1.211mmol) 및 아세트산(0.347mL, 6.06mmol)의 디클로로메탄(12mL) 중 혼합물을 환류하에, 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙/수 욕 온도에서 15분 동안 냉각시키고, 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(297mg, 1.333mmol)를 반응 혼합물에 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 주위 온도로 2시간 동안 서서히 가온되게 하고, 이어서, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 포화 수성 비카보네이트 용액을 첨가하여 pH = 6 내지 7로 조정하고, 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 메탄올 및 디메틸설폭사이드로 분쇄하고, 수득한 고체를 수집하고, 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(108mg, 41% 수율).

실시예 250

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리다진-3-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 250을 실시예 249의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 피리다진-3-카브알데히드를 피콜린알데히드 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 251

(S)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-((2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 238로부터의 생성물(0.0204 g)을 WHELK-O S.S 컬럼(21 x 250mm, 5마이크론 컬럼, 초임계 CO₂ 중 30% 메탄올로 70mL/min에서 20분 동안 용리함) 상 분취용 키랄 SFC 분리하여 표제 화합물을 첫번째 용리된 피크로서 수득하였다. 입체화학을 이러한 첫번째 용리된 피크에 무작위 할당하였다(8.6mg, 84% 회수).

실시예 252

(R)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-((2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 238로부터의 생성물(0.0204 g)의 WHELK-O S.S 컬럼 상 분취용 키랄 SFC 분리(21 x 250mm, 5마이크론 컬럼, 초임계 CO₂ 중 30% 메탄올로 70mL/min에서 20분 동안 용리함)하여 표제 화합물을 두번째 용리된 피크로서 수득하였다. 입체화학을 이러한 두번째 용리된 피크에 무작위 할당하였다(7.9mg, 77% 회수).

실시예 253

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 253a

6-메틸-4-(5-((메틸설포닐)메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 207a(0.16g, 0.33mmol), 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘(0.112g, 0.495mmol), 디아세톡시팔라듐(0.019g, 0.083mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(0.079g, 0.165mmol) 및 탄산세슘(0.215g, 0.66mmol)을 20-mL 마이크로파 바이알에서 합하고, 질소로 30분 동안 살포하였다. 여기에 질소-살포된 무수 톨루엔(2.4mL) 및 3급-부탄올(0.6mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 밤새 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 3-머캅토프로필-관능화된 실리카 겔로 20분 동안 처리하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, Celite의 플러그를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 25 내지 100% 에틸 아세테이트, 이어서, 디클로로메탄 중 5 내지 15% 메탄올)로 정제하여 0.077g(37%)의 표제 화합물 및 0.0245g(16%)의 실시예 253b를 수득하였다.

실시예 253b

6-메틸-4-(5-((메틸설포닐)메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 253a(0.077g, 0.122mmol)의 테트라하이드로푸란(1.5mL) 중 혼합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.028g, 0.107mmol)로 처리하고, 50℃에서 50분 동안 가열하고, 이어서, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 추가의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.028g, 0.107mmol)를 첨가하고, 가열을 60℃에서 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 이어서, 진공 오븐에서 70℃에서 건조시켜 0.054g(93%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 253c

자석 교반바가 장착된 5-mL 마이크로파 바이알에 실시예 253b(0.025g, 0.052mmol), 파라포름알데히드(0.006g, 0.207mmol), 및 아세트산(1.2mL)을 첨가하였다. 바이알의 마개를 닫고, 75℃에서 45분 동안 가열하였다. 추가의 파라포름알데히드(0.006g, 0.207mmol)를 첨가하고, 가열을 1시간 동안 75℃에서 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴(3mL) 및 물(0.75mL)에 용해시키고, 나트륨 아세테이트(0.043g, 0.518mmol)로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 8% 메탄올)로 정제하여 0.026g(103%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 254

4-(2-플루오로피리딘-4-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 254a

실시예 207a(0.146g, 0.3mmol), 4-브로모-2-플루오로피리딘(0.069g, 0.390mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(0.072g, 0.150mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.017g, 0.075mmol), 및 탄산세슘(0.244g, 0.750mmol)의 톨루엔(3mL) 및 3급-부탄올(0.750mL) 중 혼합물을 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 2개 이상의 동일한 수행을 수행하고, 합한 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 100:10:1 에틸 아세테이트/메탄올/NH₄OH로 용리하는 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.14g(36%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 254b

실시예 254a(0.13g, 0.305mmol) 및 파라포름알데히드(0.027g, 0.914mmol)의 아세트산(6mL) 중 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% 트리플루오로아세트산), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(0.085g, 0.154mmol, 50.5% 수율)으로서 수득하였다.

실시예 255

10-메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 255를 실시예 249의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-메틸-1H-피라졸-3-카브알데히드를 피콜린알데히드 대신에 사용하고, 잔류물을 디클로로메탄으로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 256

4-(6-메톡시피리딘-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 256a

4-(2-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 207a(0.243g, 0.5mmol), 2-브로모-6-메톡시피리딘(0.188g, 1mmol), 디아세톡시팔라듐(0.028g, 0.125mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(0.12g, 0.25mmol), 및 탄산세슘(0.326g, 1mmol)을 5-mL 마이크로파 바이알에서 합하였다. 무수 톨루엔(4mL) 및 3급-부탄올(1mL)을 첨가하였다. 바이알의 마개를 닫고, 혼합물을 160℃에서 1시간 동안 Biotage 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 프릿 펀넬을 통해 여과하여 팔라듐 고체를 제거하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 3-머캅토프로필-관능화된 실리카 겔로 20분 동안 처리하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트, 이어서, 에틸 아세테이트중 5 내지 10% 메탄올)로 정제하여 0.15g(51%)의 표제 화합물 및 0.08g(37%)의 실시예 256b를 수득하였다.

실시예 256b

4-(2-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 256a(0.122g, 0.206mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.108g, 0.412mmol)의 테트라하이드로푸란(3.5mL) 중 혼합물을 60℃에서 50분 동안 가열하고, 이어서, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올) 및 디클로로메탄 중 분쇄로 정제하여 0.077g(71%)의 표제 화합물을 수득하였다. 이어서, 이 물질의 분획을 실시예 256a(전체 0.133 g)에서 수득된 탈보호된 물질의 분획과 합하고, 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산), 5 내지 70%)로 정제하여 0.071g(43% 회수)의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.

실시예 256c

실시예 256b(0.043g, 0.077mmol) 및 파라포름알데히드(0.005g, 0.155mmol)의 혼합물을 5-mL 마이크로파 바이알에서 합하였다. 바이알의 마개를 닫고, 혼합물을 질소로 30분 동안 살포하였다. 여기에 질소-살포된 아세트산(3mL)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 욕 동도를 30℃ 아래로 유지시키면서 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산), 5 내지 75%)로 정제하여 0.019g(43%)의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.

실시예 257

4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 257a

4-(2-((2,2-디메틸-3-모르폴리노프로필)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 5d(77mg, 0.159mmol) 및 2,2-디메틸-3-모르폴리노프로판알(0.056mL, 0.317mmol)의 혼합물을 디클로로메탄(5mL)에서 교반하였다. 이 혼합물에 아세트산(0.045mL, 0.793mmol)을 첨가하였다. 수득한 부분 현탁액을 환류하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙/수 욕 15분 동안 냉각시키고, 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(106mg, 0.476mmol)를 혼합물에 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 주위 온도로 1시간 동안 서서히 가온되게 하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 이어서, 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 257b

실시예 257a(130mg, 0.203mmol)를 디옥산(8mL) 및 에탄올(4mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 5N 수성 수산화나트륨 용액(5mL)에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 용적의 약 1/3으로 농축하고, 이어서, 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 257c

실시예 257b(38mg, 0.077mmol) 및 파라포름알데히드(12.5mg, 0.411mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 중 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 수득한 현탁액에 티타늄 테트라클로라이드의 1M 용액(0.82mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서, 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 2% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(10.8mg, 28% 수율)을 수득하였다.

실시예 258

4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 258a

4-(2-((5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 207a(0.243g, 0.5mmol), 2-브로모-5-플루오로피리미딘(0.177g, 1mmol), 디아세톡시팔라듐(0.028g, 0.125mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(0.12g, 0.25mmol), 및 탄산세슘(0.326g, 1mmol)을 5-mL 마이크로파 바이알에서 합하고, 질소로 30분 동안 살포하였다. 무수 톨루엔(3.2mL) 및 3급-부탄올(0.8mL)의 질소-살포된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 프릿 펀넬를 통해 여과하여 팔라듐 고체를 제거하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 3-머캅토프로필-관능화된 실리카 겔로 20분 동안 처리하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하고, 여과하고, 진공 오븐에서 70℃에서 건조시켜 0.215 (74%)의 표제 화합물를 수득하였다.

실시예 258b

4-(2-((5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 258a(0.215g, 0.37mmol)의 테트라하이드로푸란(15mL) 중 혼합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.145g, 0.554mmol)로 처리하고, 60℃에서 1시간 동안 및 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 농축하였다. 농축액을 디클로로메탄에서 슬러리화하고, 고체를 여과하여 수집하고, 진공 오븐에서 70℃에서 건조시켜 0.068g(43%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 258c

실시예 258b(0.059g, 0.137mmol) 및 파라포름알데히드(0.016g, 0.548mmol)의 혼합물을 5-mL 마이크로파 바이알에서 합하였다. 바이알의 마개를 닫고, 질소로 30분 동안 살포하였다. 질소-살포된 아세트산(5mL)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 및 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 물에서 슬러리화하고, 나트륨 아세테이트로 염기성이 될 때까지 처리하였다. 수득한 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 300mL의 물로 세정하고, 진공 오븐에서 70℃에서 밤새 건조하였다. 이어서, 고체를 에틸 아세테이트에서 슬러리화하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 메탄올(0.25mL) 중 이러한 고체(0.04g, 0.091mmol)에 염화수소 용액(1,4-디옥산 중 4 M)(0.3mL, 1mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 진공 오븐에서 70℃에서 건조시켜 0.0354(54%)의 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다.

실시예 259

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 259a

6-메틸-4-(5-((메틸설포닐)메틸)-2-(피리미딘-4-일아미노)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 207a(0.243g, 0.5mmol), 4-브로모피리미딘(0.159g, 1mmol), 디아세톡시팔라듐(0.028g, 0.125mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(0.12g, 0.25mmol), 및 탄산세슘(0.326g, 1mmol)을 5-mL 마이크로파 바이알에서 합하고, 질소로 30분 동안 살포하였다. 무수 톨루엔(3.2mL) 및 3급-부탄올(0.8mL)의 질소-살포된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16.5시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 프릿 펀넬를 통해 여과하여 팔라듐 고체를 제거하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 3-머캅토프로필-관능화된 실리카 겔로 20분 동안 처리하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 20 내지 100%의 3:1 혼합물의 에틸 아세테이트/에탄올)로 정제하여 순수하지 않은 혼합물을 수득하였다. 물질을 제2 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 45 내지 50%의 3:1 혼합물의 에틸 아세테이트/에탄올)로 수행하여 0.042g(15%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 259b

6-메틸-4-(5-((메틸설포닐)메틸)-2-(피리미딘-4-일아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 259a(0.042g, 0.075mmol)의 테트라하이드로푸란(2mL) 중 혼합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.02g, 0.075mmol)로 처리하고, 60℃에서 45분 동안 가열하였다. 추가의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.02g, 0.075mmol)를 첨가하고, 가열을 추가로 1.25시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축하고, 에틸 아세테이트에서 슬러리화하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 이어서, 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산), 5 내지 70%)로 정제하여 0.039g(99%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 259c

자석 교반바가 장착된 5-mL 마이크로파 바이알에 실시예 259b(0.039g, 0.075mmol), 파라포름알데히드(0.011g, 0.375mmol) 및 아세트산(1.3mL)을 첨가하였다. 바이알의 마개를 닫고, 75℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴(3mL) 및 물(0.75mL)에 용해시키고, 나트륨 아세테이트로 염기성이 될 때까지 처리하였다. 수득한 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산), 10 내지 60%)로 정제하여 0.004g(9%)의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.

실시예 260

4-(2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)벤질)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 260a

4-(2-((2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)벤질)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 5d(106mg, 0.218mmol) 및 2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)벤즈알데히드(0.067mL, 0.314mmol)의 혼합물을 디클로로에탄(5mL)에서 교반하였다. 이 혼합물에 아세트산(0.062mL, 1.091mmol)을 첨가하였다. 수득한 부분 현탁액을 환류하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙/수 욕에서 15분 동안 냉각시키고, 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(146mg, 0.655mmol)를 혼합물에 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 주위 온도로 1시간 동안 서서히 가온되게 하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 이어서, 포화 수성 탄산나트륨 및 물. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 4 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 260b

4-(2-((2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)벤질)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 260a(101mg, 0.149mmol)를 디옥산(5mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 5N 수성 수산화나트륨 용액(5mL)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 260c

실시예 260b(43mg, 0.082mmol) 및 파라포름알데히드(10mg, 0.329mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 중 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 수득한 현탁액에 티타늄 테트라클로라이드의 1M 용액(0.66mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서, 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% 트리플루오로아세트산), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물(16.5mg, 38%)을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.

실시예 261

2-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)-2-페닐아세토니트릴

실시예 5f(57.7mg, 0.168mmol), 벤즈알데히드(19.6 mg , 0.185mmol), 및 나트륨 시아나이드(9.3mg, 0.185mmol)의 메탄올(8mL) 중 혼합물을 60℃로 30분 동안 가열하였다. 아세트산(0.481mL, 8.40mmol)을 첨가하고, 부분 현탁액을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물에 물(10mL)을 첨가하고, 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% 트리플루오로아세트산), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(20mg, 26%).

실시예 262

2-(2-((10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)메틸)페녹시)아세트아미드

실시예 262a

2-(2-(((2-(6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노)메틸)페녹시)아세트아미드

실시예 5d(260mg, 0.536mmol) 및 2-(2-포름페녹시)아세트아미드(80mg, 0.446mmol)의 혼합물을 디클로로에탄(7mL)에서 교반하였다. 이 혼합물에 아세트산(0.128mL, 2.232mmol)을 첨가하였다. 수득한 부분 현탁액을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙/수 욕에서 15분 동안 냉각시키고, 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(299mg, 1.34mmol)를 혼합물에 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 주위 온도로 1시간 동안 서서히 가온되게 하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 이어서, 물을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 1 내지 3% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 262b

2-(2-(((2-(6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-4-((메틸설포닐)메틸)페닐)아미노)메틸)페녹시)아세트아미드

실시예 262a(170mg, 0.262mmol)를 디옥산(10mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 5N 수성 수산화나트륨 용액(3mL)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 262c

실시예 262b(49mg, 0.099mmol) 및 파라포름알데히드(12mg, 0.396mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 중 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 수득한 현탁액에 티타늄 테트라클로라이드의 1M 용액(0.79mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서, 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% 트리플루오로아세트산), 0 내지 70% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.4mg, 7%)

실시예 263

실시예 263의 제조는 실시예 209a에 기재되었다.

실시예 264

10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(2-(피리딘-2-일메톡시)벤질)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 264a

6-메틸-4-(5-((메틸설포닐)메틸)-2-((2-(피리딘-2-일메톡시)벤질)아미노)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 5d(72.4mg, 0.149mmol) 및 2-(피리딘-2-일메톡시)벤즈알데히드(0.027mL, 0.124mmol)의 혼합물을 디클로로에탄(5mL)에서 교반하였다. 이 혼합물에 아세트산(0.036mL, 0.621mmol)을 첨가하였다. 수득한 부분 현탁액을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙/수 욕에서 15분 동안 냉, 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(83mg, 0.373mmol)를 혼합물에 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 주위 온도로 1시간 동안 서서히 가온되게 하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 이어서, 물을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 1 내지 2% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 264b

6-메틸-4-(5-((메틸설포닐)메틸)-2-((2-(피리딘-2-일메톡시)벤질)아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 264a(90mg, 0.132mmol)를 디옥산(8mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 5N 수성 수산화나트륨 용액(2mL)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 264c

실시예 264b(44mg, 0.083mmol) 및 파라포름알데히드(10mg, 0.333mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 중 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 수득한 현탁액에 티타늄 테트라클로라이드의 1M 용액(0.67mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서, 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% 트리플루오로아세트산), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(19.7mg, 44%)

실시예 265

(R)-7-(에틸설포닐)-10-메틸-4-(1-페닐에틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 265a

(R)-2-브로모-4-(에틸설포닐)-N-(1-페닐에틸)아닐린

실시예 2b(661mg, 2.476mmol), (R)-1-페닐에탄아민(526mg, 4.340mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.12mL, 6.420mmol)의 디메틸설폭사이드(12mL) 중 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 2% 에탄올 및 6% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 265b

(R)-4-(5-(에틸설포닐)-2-((1-페닐에틸)아미노)페닐)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 265a(320mg, 0.869mmol), 실시예 1f(558mg, 1.30mmol), 세슘 플루오라이드(528mg, 3.480mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(100mg, 0.087mmol)의 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 살포하고, 이어서, 탈기된 디메톡시에탄( 20mL) 및 메탄올(10mL ) 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 포화 수성 염화나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 265c

(R)-4-(5-(에틸설포닐)-2-((1-페닐에틸)아미노)페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 265b(170mg, 0.262mmol)를 디옥산(20mL)을 용해시켰다. 이 혼합물에 5N 수성 수산화나트륨 용액(5mL)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 1 - 2% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 265d

실시예 265c(140mg, 0.321mmol) 및 파라포름알데히드(39mg, 1.286mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 중 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 수득한 현탁액에 티타늄 테트라클로라이드의 1M 용액(2.57mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서, 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 메탄올 및 디메틸설폭사이드로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물(109mg, 76%)을 수득하였다.

실시예 266

10-메틸-4-(피리딘-2-일)-7-(피롤리딘-1-일설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 266a

3-브로모-2-클로로-5-(피롤리딘-1-일설포닐)피리딘

디클로로메탄(60mL) 중 5-브로모-6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드(4.7g, 16.2mmol)를 0℃에서 피롤리딘(2.7mL, 32.3mmol)으로 적가 처리하고, 20분 동안 0℃에서 교반하였다. 빙욕을 제거하고, 교반을 주위 온도에서 45분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물에서 슬러리화하고, 여과하였다. 이어서, 고체를 디에틸 에테르에서 슬러리화하고, 여과하여 4.66g(88%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 266b

실시예 266a(1g, 3.1mmol) 및 피리딘-2-아민(0.36g, 3.8mmol)의 디메틸 설폭사이드(10mL) 중 혼합물에 나트륨 하이드라이드(0.25g, 6.2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물을 첨가하여 침전을 유도하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 물로 세정하고, 공기를 통과시켜 건조하였다. 이어서, 고체를 디에틸 에테르에서 슬러리화하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 디에틸 에테르 여과물을 농축하였다. 고체 뿐만 아니라 농축물로부터의 잔류물 둘 다를 개별적으로 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 5 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 이어서, 합하여 0.785g(67%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 266c

6-메틸-4-(2-(피리딘-2-일아미노)-5-(피롤리딘-1-일설포닐)피리딘-3-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 266b(0.066g, 0.173mmol), 실시예 1f(0.064g, 0.15mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.004g, 4.5μmol), 1,3,5,7-테트라메틸-8-페닐-2,4,6-트리옥사-8-포스파아다만탄(0.004g, 0.015mmol) 및 탄산나트륨(0.068g, 0.645mmol)을 합하고, 질소로 30분 동안 살포하였다. 여기에 질소-살포된 1,4-디옥산(0.8mL) 및 물(0.2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 3-머캅토프로필-관능화된 실리카 겔로 20분 동안 처리하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.049g(54%)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 266d

6-메틸-4-(2-(피리딘-2-일아미노)-5-(피롤리딘-1-일설포닐)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 266c(0.047g, 0.078mmol)의 1,4-디옥산(0.75mL) 및 에탄올(0.25mL) 중 혼합물을 수산화나트륨 용액(4 M 수성, 0.1mL, 0.4mmol)으로 처리하고, 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 염산 용액(2 M 수성)으로 중성화하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산), 20 내지 90%)로 정제하여 0.04g(92%)의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.

실시예 266e

자석 교반바가 장착된 5-mL 마이크로파 바이알에 실시예 266d(0.031g, 0.055mmol), 파라포름알데히드(0.008g, 0.275mmol) 및 아세트산(1mL)을 첨가하였다. 바이알의 마개를 닫고, 70℃에서 45분 동안 가열하였다. 추가의 파라포름알데히드(0.008g, 0.275mmol)를 첨가하고, 가열을 80℃에서 90분 동안 계속하였다. 추가의 파라포름알데히드(0.016g, 0.55mmol)를 다시 첨가하고, 가열을 밤새 80℃에서 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 이어서, 아세토니트릴(3mL)에 흡수시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH = 10을 성취하였다. 물(0.5mL)을 첨가하여 균질한 용액을 수득하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(5mL)로 희석시키고, 염산 용액(2 M 수성)으로 중성화하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산), 15 내지 90%)로 정제하여 0.007g(21%)의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.

실시예 267

(S)-7-(에틸설포닐)-10-메틸-4-(1-페닐에틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 267을 실시예 265의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, (S)-1-페닐에탄아민을 (R)-1-페닐에탄아민 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 268

(R)-메틸 3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노에이트

실시예 82로부터의 생성물을 메탄올/이산화탄소의 7:13 혼합물로 용리하는 Chiralpak OJ-H 컬럼(21 x 250mm, 5마이크론) 상 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 첫번째 용리된 에난티오머의 분획을 수집하고, 농축하였다. 단리된 화합물을 (R) 에난티오머로서 무작위로 할당하였다.

실시예 269

(S)-메틸 3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노에이트

실시예 82로부터의 생성물을 메탄올/이산화탄소의 7:13 혼합물로 용리하는 Chiralpak OJ-H 컬럼(21 x 250mm, 5마이크론) 상 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 두번째 용리된 에난티오머의 분획을 수집하고, 농축하였다. 단리된 화합물을 (S) 에난티오머로서 무작위로 할당하였다.

실시예 270

4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 270a

4-브로모-2-요오도-7-메톡시-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘

n-부틸 리튬(2.5 M, 36mL, 테트라하이드로푸란 중 90mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(200mL) 중 용액에 디이소프로필아민(7.33g, 72.4mmol)을 -70℃에서 적가하고, 이어서, 반응 혼합물을 -70℃ 내지 -50℃에서 45분 동안 교반하였다. 실시예 1c(23.0g, 60.3mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(400mL) 중 용액에 상기한 리튬 디이소프로필아미드 용액을 -70℃에서 적가하고, 이어서, 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 요오드(35.2g, 139mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(300mL) 중 용액을 상기한 혼합물에 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 추가로 3시간 동안 교반하고, 수성 Na₂S2O₃ 용액으로 붓는다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고, 이어서, 건조시켜 표제 화합물(20g, 39.4mmol, 65.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 270b

4-브로모-2-요오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 270a(15g, 29.6mmol) 및 나트륨 요오다이드(7.09g, 47.3mmol)의 아세토니트릴(300mL) 중 반응 혼합물에 클로로트리메틸실란(5.88mL, 46.0mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(0.266mL, 14.79mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하여 조 생성물을 수득하고, 이를 이어서 디클로로메탄에 재용해하였다. 고체를 여과제거하고, 여과물을 감압하에 농축하여 표제 화합물(11g, 22.31mmol, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 270c

4-브로모-2-요오도-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 270b의 디메틸포름아미드(51.7mL) 중 용액에 나트륨 하이드라이드(0.538g, 13.45mmol)를 분획으로 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서, 요오도메탄(0.839mL, 13.45mmol)을 적가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하였다. 수득한 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄에 용해시키고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(5g, 9.86mmol, 95% 수율).

실시예 270d

4-브로모-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 270c(0.431g, 0.85mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.177g, 0.850mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.019g, 0.021mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-8-페닐-2,4,6-트리옥사-8-포스파아다만탄(0.025g, 0.085mmol), 및 탄산나트륨(0.135g, 1.275mmol)의 디옥산(5mL) 및 물(1.25mL) 중 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 1:1-0:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.353g, 0.697mmol, 82% 수율).

실시예 270e

6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 270d(0.5g, 1.084mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(0.330g, 1.301mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.079g, 0.108mmol), 및 칼륨 아세테이트(0.160g, 1.626mmol)의 1,4-디옥산(5mL) 중 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 1:1-0:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.3g, 0.395mmol, 36.5% 수율).

실시예 270f

2-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-4-(메틸설포닐)아닐린

2-브로모-4-(메틸설포닐) 아닐린(0.8g, 3.20mmol), 2,4-디플루오로-1-요오도벤젠(0.768g, 3.20mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.146g, 0.160mmol), X-phos(2.78g, 4.80mmol), 및 탄산세슘(0.104g, 0.320mmol)의 1,4-디옥산(10mL) 중 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 1:1로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(0.9g, 2.485mmol, 78% 수율).

실시예 270g

4-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-5-(메틸설포닐)페닐)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 270e(150mg, 0.295mmol), 실시예 270f(107mg, 0.295mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(6.75mg, 7.38μmol), 칼륨 포스페이트, 이염기성(77mg, 0.443mmol), 및 1,3,5,7-테트라메틸-8-페닐-2,4,6-트리옥사-8-포스파아다만탄(8.62mg, 0.030mmol)의 1,4-디옥산(12mL) 및 물(3.00mL) 중 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 1:1-0:1)로 정제하여 표제 화합물(150mg, 0.158mmol, 53.6% 수율)을 수득하였다.

실시예 270h

4-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-5-(메틸설포닐)페닐)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 270g (50mg, 0.075mmol)의 1,4-디옥산(10mL) 중 용액에 수산화나트륨(50mg, 1.250mmol) 및 물(2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 5로 1N HCl에 의해 조정하고, 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 포화 황산나트륨에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물(50mg, 0.041mmol, 54.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 270i

실시예 270h(100mg, 0.196mmol)의 테트라하이드로푸란(5mL) 중 용액에 파라포름알데히드(5.89mg, 0.196mmol) 및 TiCl₄(0.022mL, 0.196mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10mL) 및 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 이어서, 농축시키고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC(C18, CH₃CN/물(0.1% 트리플루오로아세트산), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(25mg, 0.047mmol, 23.94% 수율).

실시예 271

4-(4-클로로페닐)-10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 271a

2-브로모-N-(4-클로로페닐)-4-(메틸설포닐)아닐린

2-브로모-4-(메틸설포닐)아닐린(0.8g, 3.20mmol),1-클로로-4-요오도벤젠(0.763g, 3.20mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.293g, 0.320mmol), 탄산세슘(0.052g, 0.160mmol) 및 크산트포스(2.78g, 4.80mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트(3:1)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(0.8g, 1.996mmol, 62.4% 수율).

실시예 271b

4-(2-((4-클로로페닐)아미노)-5-(메틸설포닐)페닐)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 270e(150mg, 0.295mmol), 실시예 271a(106mg, 0.295mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(6.75mg, 7.38μmol), 칼륨 포스페이트, 이염기성(77mg, 0.443mmol), 및 1,3,5,7-테트라메틸-8-페닐-2,4,6-트리옥사-8-포스파아다만탄(8.62mg, 0.030mmol)의 디옥산(12mL) 및 물(3mL) 중 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 여과물을 농축하고, 고체를 페트롤리움 에테르/에틸 아세트(1:1)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(0.15g, 0.161mmol, 54.5% 수율).

실시예 271c

4-(2-((4-클로로페닐)아미노)-5-(메틸설포닐)페닐)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 271b(150mg, 0.227mmol)의 1,4-디옥산(10mL) 중 용액에 수산화나트륨(80mg, 2.000mmol) 및 물(2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, pH를 pH = 5로 1N HCl를 첨가하여 조정하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(80mg, 0.079mmol, 34.8% 수율).

실시예 271d

자석 교반바가 장착된 5-mL 마이크로파 바이알에 실시예 271c(70mg, 0.134mmol), 파라포름알데히드(12.08mg, 0.402mmol), 및 아세트산(2mL)을 첨가하였다. 바이알의 마개를 닫고, 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올(10mL) 및 아세트산(1mL)에 현탁시키고, 85℃에서 20분 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각되게 하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하여 표제 화합물을 미백색 고체로서 수득하였다.

실시예 272

(R)-N-에틸-7-(에틸설포닐)-10-메틸-11-옥소-4-(1-페닐프로필)-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드

실시예 272a

4-브로모-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산

테트라하이드로푸란/에탄올(1:2, 210mL) 중 실시예 208e(7.25g, 24.2mmol)를 75℃에서 가열하여 고체를 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 35℃로 냉각시켰다. 이 용액에 1M 수성 리튬 하이드록사이드(97mL)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 1N HCl(100mL) 및 물(300mL)과 혼합하고, 주위 온도에서 밤새 교반되게 하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 이어서, 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(6.41 gm. 98%).

실시예 272b

4-브로모-N-에틸-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드

실시예 272a(5.4g, 19.9mmol)의 디메틸 설폭사이드(100mL) 중 혼합물을 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(8.33g, 21.91mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(10.5mL, 60.1mmol)으로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 에틸아민 용액(테트라하이드로푸란 중 2 M)(11mL, 22.00mmol)을 첨가하고, 교반을 주위 온도에서 7시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 600mL의 물로 희석시키고, 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 1 L의 물로 세정하였다. 고체를 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(5.54g, 93%).

실시예 272c

N-에틸-6-메틸-7-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드

실시예 272b(5.4g, 18.11mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(13.80g, 54.3mmol), X-Phos(0.363g, 0.761mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.166g, 0.181mmol), 및 오븐 건조된 칼륨 아세테이트(5.33g, 54.3mmol)의 혼합물을 질소 블로잉 스트림으로 플라스크 내로 고체 위로탈기하여 플라스크를 약 1시간 동안 퍼징하였다. 이어서, 이 혼합물에 캐뉼라를 통해 탈기된, 무수 디옥산(60mL)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 이어서, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추가로 희석시키고, 메탄올을 첨가하여 고체가 용해되는 것을 도왔다. 혼합물을 분배하였다. 수득한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 합한 수성 세척물을 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 역 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10 g. SiliaMetS® 티올 팔라듐 스캐빈저(Silicycle)로 1시간 동안 교반하였다. 무수 황산나트륨을 직접적으로 이 혼합물에 첨가하고, 교반을 추가로 30분 동안 계속하였다. 이어서, 전체 혼합물을 부흐너 펀넬을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 수득한 여과물을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 200mL의 10% 디에틸 에테르/헵탄과 혼합하고, 30분 동안 초음파처리하였다. 수득한 고체를 진공 여과하여 수집하고, 100mL의 10%% 디에틸 에테르/헵탄 이어서, 200mL의 헵탄으로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(5.1g, 82% 수율).

실시예 272d

(R)-2-브로모-4-(에틸설포닐)-N-(1-페닐프로필)아닐린

실시예 2b(522mg, 1.954mmol), (R)-1-페닐프로판-1-아민(801mg, 5.860mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.683mL, 3.910mmol)의 디메틸설폭사이드(10mL) 중 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 2% 에탄올 및 6% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 272e

(R)-N-에틸-4-(5-(에틸설포닐)-2-((1-페닐프로필)아미노)페닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드

실시예 272d(288mg, 0.753mmol), 실시예 272c(200mg, 0.579mmol), 칼륨 포스페이트(369mg, 1.738mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(20.3mg, 0.070mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(21.2mg, 0.023mmol)의 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 살포하고, 이어서, 탈기된 테트라하이드로푸란( 6mL) 및 물(1.5mL ) 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 포화 수성 염화나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 8% 에탄올 및 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 272f

실시예 272e(100mg, 0.192mmol) 및 파라포름알데히드(23mg, 0.768mmol)의 테트라하이드로푸란(6mL) 중 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 수득한 현탁액에 티타늄 테트라클로라이드의 1M 용액(0.39mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 포화 수성 염화나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(87mg, 85%)

실시예 273

10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 273a

N-(2-브로모-4-((메틸설포닐)메틸)페닐)피리딘-2-아민

실시예 273a를 실시예 58h의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-요오도피리딘을 1-클로로-4-요오도벤젠 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 273b

6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-((메틸설포닐)메틸)-2-(피리딘-2-일아미노)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 273b를 실시예 270g의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 273a를 실시예 270f 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 273c

6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-((메틸설포닐)메틸)-2-(피리딘-2-일아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 273c를 실시예 270h의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 273b를 실시예 270g 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 273d

실시예 273d를 실시예 270i의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 273c를 실시예 270h 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 274

10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(메틸설포닐)-4-페닐-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 274a

2-브로모-4-(메틸설포닐)-N-페닐아닐린

실시예 274a를 실시예 270f의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 요오도벤젠을 2,4-디플루오로-1-요오도벤젠 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 274b

6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-(메틸설포닐)-2-(페닐아미노)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 274b를 실시예 270g의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 274a를 실시예 270f 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 274c

6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-(메틸설포닐)-2-(페닐아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 274c를 실시예 270h의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 274b를 실시예 270g 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 274d

실시예 274d를 실시예 270i의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 274c를 실시예 270h 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 275

10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(메틸설포닐)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 275a

N-(2-브로모-4-(메틸설포닐)페닐)피리딘-2-아민

실시예 274a를 실시예 270f의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 2-요오도피리딘을 2,4-디플루오로-1-요오도벤젠 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 275b

6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-(메틸설포닐)-2-(피리딘-2-일아미노)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 275b를 실시예 270g의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 275a를 실시예 270f 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 275c

6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-(메틸설포닐)-2-(피리딘-2-일아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 275c를 실시예 270h의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 275b를 실시예 270g 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 275d

실시예 275d를 실시예 270i의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 275c를 실시예 270h 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 276

4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온

실시예 276a

2-브로모-N-(4-플루오로페닐)-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린

실시예 276a를 실시예 58h의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 1-플루오로-4-요오도벤젠을 1-클로로-4-요오도벤젠 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 276b

4-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 276b를 실시예 270g의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 276a를 실시예 270f 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 276c

4-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온

실시예 276c를 실시예 270h의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 276b를 실시예 270g 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

실시예 276d

실시예 276d를 실시예 270i의 제조를 위해 사용된 절차에 따라서, 실시예 276c를 실시예 270h 대신에 사용하여, 표제 화합물을 수득하여 제조하였다.

생물학적 실시예

브로모도메인 도메인 결합 검정

시간 분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET) 검정을 BRD4의 각각의 브로모도메인에 대해 표 1에 열거한 실시예의 화합물들의 친화도를 측정하는데 사용하였다. BRD4의 His-태그된 제1(BD1: 아미노 산 K57-E168) 및 제2(BD2: 아미노 산 E352- E168) 브로모도메인을 발현시키고, 정제하였다. Alexa647-표지된 BET-억제제를 형광 프로브로서 검정에서 사용하였다.

Alexa647-표지된 브로모도메인 억제제 화합물 2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트산의 합성.

메틸 2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세테이트(WO 2006129623)(100.95mg, 0.243mmol)를 1mL 메탄올에 현탁시키고, 여기에 수산화리튬 일수화물(0.973mL, 0.5 M, 0.487mmol)의 새롭게 제조된 용액을 첨가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 진탕하였다. 메탄올을 증발시키고, pH를 수성 염산(1 M, 0.5mL, 0.5mmol)으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 증발시켜 2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트산(85.3mg, 87.0%); ESI-MS m/z = 401.1 [(M+H)⁺]를 수득하고, 이를 다음 반응에서 직접적으로 사용하였다.

N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트).

2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트산(85.3mg, 0.213mmol)을 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))디에탄아민(Sigma-Aldrich, 0.315mg, 2.13mmol)과 5mL 무수 디메틸포름아미드에서 합하였다. (1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일옥시)트리피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBOB, CSBio, Menlo Park CA; 332mg, 0.638mmol)를 첨가하고, 반응을 주위 온도에서 16시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 디메틸설폭사이드:물(9:1, v:v)을 사용하여 6mL로 희석시키고, 시간 보정(time collection) Waters Deltapak C18 200 x 25mm 컬럼(물 및 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산(v/v)의 구배로 용리됨)으로 2회 주입으로 정제하였다. 2개의 정제된 생성물을 포함하는 분획을 동결건조시켜 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(134.4mg, 82.3%); ESI-MS m/z = 531.1 [(M+H)⁺]; 529.1 [(M-H)^-] 및 (S,Z)-N,N'-(2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스(2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드) 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(3.0mg, 1.5%); ESI-MS m/z = 913.2 [(M+H)⁺]; 911.0 [(M-H)^-]를 수득하였다.

N-(2-(2-(2-아미도-(Alexa647)-에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드(2,2,2-트리플루오로아세테이트).

N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(5.4mg, 0.0071mmol)를 Alexa Fluor^® 647 카복실산, 석신이미딜 에스테르(Life Technologies, Grand Island, NY; 3mg, 0.0024mmol)와 디이소프로필에틸아민(1% v/v)을 포함하는 1mL 무수 디메틸설폭사이드에서 합하고, 주위 온도에서 16시간 동안 진탕하였다. 반응물을 디메틸설폭사이드:물(9:1, v:v)을 사용하여 3mL로 희석시키고, 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산(v/v)의 구배로 용리된 시간 보정 Waters Deltapak C18 200 x 25mm 컬럼으로 1회 주입으로 정제하였다. 정제된 생성물을 함유하는 분획을 동결건조하여 N-(2-(2-(2-아미도-(Alexa647)-에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(1.8mg); MALDI-MS m/z = 1371.1, 1373.1 [(M+H)⁺]를 암청색 분말로서 수득하였다.

검정

화합물 연속 희석물을 DMSO에서 하기 중 하나로부터 대략 3-배 연속 희석을 통해 제조하였다:

검정 방법 C: 1250μM 내지 21nM

검정 방법 D: 500μM 내지 8.5nM

검정 방법 E: 0.47mM 내지 7.8nM

검정 방법 F: 250μM 내지 4.2nM

검정 방법 G: 0.047mM 내지 0.78nM

또는 하기 중 하나로부터 5-배 연속 희석:

검정 방법 A: 2.5mM 내지 800nM

검정 방법 B: 2.5mM 내지 797nM

검정 방법 A, C, D, 및 F에 대해: 이어서, 화합물을 검정 완충액(20mM 나트륨 포스페이트, pH 6.0, 50mM NaCl, 1mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 0.01% Triton X-100, 1mM DL-디티오트레이톨)에 6:100으로 희석하여 3X 작동 용액을 수득하였다. 6개의 마이크로티터(μL)의 작동 용액을 이어서 백색 저-용량 검정 플레이트(Costar #3673)로 옮겼다. His-태그된 브로모도메인, 유로퓸-컨쥬게이트된 안티-His 항체(Invitrogen PV5596) 및 Alexa-647-컨쥬게이트된 프로브 분자를 함유하는 1.5X 검정 혼합물을 또한 제조하였다. 12μL의 당해 용액을 검정 플레이트에 첨가하여 최종 용적 18μL에 도달하였다.

검정 방법 B, E, 및 G의 경우: 화합물 희석물을 Labcyte Echo를 Labcyte Access 및 Thermo Multidrop CombinL 로보틱스와 함께 사용하는 백색, 저용적 검정 플레이트(Perkin Elmer Proxiplate 384 Plus# 6008280)로 직접적으로 첨가하였다. 이어서, 화합물을, His-태그된 브로모도메인, 유로퓸-컨쥬게이트된 안티-His 항체(Invitrogen PV5596) 및 Alexa-647-컨쥬게이트된 프로브를 함유하는 8마이크로리터(μL)의 검정 완충액(20mM 나트륨 포스페이트, pH 6.0, 50mM NaCl, 1mM 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염 디하이드레이트, 0.01% Triton X-100, 1mM DL-디디티오트레이톨)에 현탁시켰다.

검정 방법 A, B, C, D, E, F, 및 G에 대한 1X 검정 혼합물의 최종 농도는 2% DMSO, 8nM His-태그된 브로모도메인, 1nM 유로퓸-컨쥬게이트된 안티-His-tag 항체 및 100nM 또는 30nM 프로프(각각 BDI 또는 BDII에 대해) 및, 다음과 같은 범위내의 화합물 농도를 포함한다: 방법 A에 대해 50μM 내지 16nM, 방법 B에 대해 49.02μM 내지 15.63nM, 방법 C에 대해 25μM 내지 423 pM, 방법 D에 대해 10μM 내지 169 pM, 방법 E에 대해 9.19μM 내지 150 pM, 방법 F에 대해 5μM 내지 85 pM, 및 방법 G에 대해 0.92μM 내지 15 pM.

실온에서 1시간 평형화 후, TR-FRET 비는 Envision 다중표지 플레이트 판독기(Ex 340, Em 495/520)를 사용하여 측정하였다.

TR-FRET 데이터를 24개의 비-화합물 대조군("고") 및 1μM 비-표지된 프로브를 함유하는 8개의 대조군("저")의 의미로 정규화되었다. 퍼센트 억제를 화합물 농도의 함수로서 플로팅하고, 데이터를 4개 파라미터 로지스틱 방정식으로 피팅하여 IC₅₀을 수득하였다. 억제 상수(K_i)를 IC₅₀, 프로브 K_d 및 프로브 농도로부터 계산하였다. 통상적인 Z' 값은 0.65 내지 0.75이었다. 최소 유효 비는 검정 재현성을 평가하기 위해 측정하였다[참조: Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261]. MSR을 BDI에 대해 2.03 및 BDII에 대해 1.93으로 측정되었고, 이동 MSR(마지막 6회 수행 MSR 오버타임)는 BDI 및 BDII 둘 다에 대해 전형적으로 < 3이었다. K_i 값을 표 1에 기록한다.

MX-1 세포주 증식 검정

암 세포 증식에 미치는 실시예의 화합물의 영향은 3-일 증식 검정에서 유방암 세포주 MX-1(ATCC)을 사용하여 측정하고, 데이터를 표 1에 기록한다. MX-1 세포를 10% FBS로 보충된 RPMI 1640 배지(Sigma)에서 37℃ 및 5% CO₂의 분위기에서 유지하였다. 화합물 시험을 위해, MX-1 세포를 96-웰 블랙 기저 플레이트에서 배양 배지의 90㎕ 중 5000세포/웰의 밀도에서 플레이팅하고, 37℃에서 밤새 항온배양하여 세포 부착 및 확산을 허용하였다. 화합물 연속 희석을 DMSO 중에서 3mM 내지 0.1μM의 3-배 연속 희석을 통해 제조하였다. 이어서, DMSO 연속 희석을 1:100로 포스페이트 완충된 염수 중에서 희석하고, 10μL의 수득된 용액을 MX-1 세포 플레이트의 적합한 웰에 첨가하였다. 웰 중 최종 화합물 농도는 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001, 0.0003 및 0.0001μM 또는 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001, 0.0003, 0.0001, 및 0.00003μM이었다. 화합물을 첨가한 후, 세포를 72시간 이상 동안 항온배양하고, 생존 세포의 양을 Cell Titer Glo 검정 키트(Promega)를 사용하여 제조자 제시된 프로토콜에 따라 측정하였다.

Cell Titer Glo 검정으로부터의 발광 판독을 DMSO 처리된 세포에서 정규화하고, S자형 곡선 피팅을 사용하는 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 분석하여 EC₅₀을 수득하였다. 최소 유효 비(MSR)는 검정 재현성을 평가하기 위해 계산하였다[참조: Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261]. 전체 MSR은 2.1인 것으로 측정되었고, 이동 MSR(마지막 6회 수행 MSR 오버타임)은 <2이었다.

LPS(리포폴리삭카라이드) 유도된 IL-6 생성 마우스 검정

표 2에 열거된 실시예의 화합물들을 마우스에서 LPS(리포폴리삭카라이드) 유도된 IL-6(인터류킨-6) 생성을 억제하는 능력에 대해 검정하였다. Fox Chase SCID^® 암컷 마우스(Charles Rivers Labs, 그룹 당 5마리) 또는 CD1 암컷 마우스(그룹 당 5마리)는 화합물들의 경구 투여 후 1시간에 리포폴리삭카라이드(2.5mg/kg, L2630 E.coli 0111:B4)의 복강내 챌린지를 받았다. 마우스를 리포폴리삭카라이드 주사 후 2시간에 안락사시키고, 혈액을 심장 천자로 제거하고, 이어서, 혈액 샘플로부터 수확한 혈청을 -80℃에서 냉동시켰다. 검정 일에, 혈청 샘플을 실온으로 되게 하고, 이어서, 2% 소 혈청 알부민을 포함하는 포스페이트-완충된 염수 중 1:20로 희석하였다. 인터류킨-6 측정을 제조자의 프로토콜에 따른 마우스 혈청 분석을 위한 Meso Scale Discovery(Gaithersburg, Maryland)로부터의 사이토킨 검정을 사용하여 수행하고, SECTOR Imager 6000(Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland) 장치에서 판독하였다. 통계적 분석을 Dunnett 일원 ANOVA를 도입하여 Prism 소프트웨어(버젼 5.0)을 사용하여 수행하였다. 비히클 처리된 동물의 그룹의 IL-6 평균 및 표준편차를 약물로 치료된 그룹의 IL-6 평균 및 표준편차와 비교하였다. p 값 < 0.05는 두 그룹에서의 평균 값이 동일할 확률이 5% 미만인 것을 의미한다. 표 4에서의 % 억제 값은 모두 0.05 미만의 p 값을 나타내었다.

이종이식 종양 성장 억제 검정

OPM-2 이종이식 종양의 성장을 억제하는 실시예의 화합물의 효과를 평가하였다. RPMI 배양 배지(Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 제조한 암 세포의 현탁액(0.1mL당 5 x10⁶)을 Matrigel™(BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ)의 용액으로 1:1 희석하고, 암컷 SCID-베이지(Charles River Labs) 마우스의 우측 뒷옆구리에 피하로 접종하였다. 치료 및 비히클 대조 그룹(8 내지 10마리/그룹)으로의 무작위배정은 평균 종양 용적이 약 250㎣에 도달하는 경우 일어났다. 화합물을 2.5% DMSO, 10% 에탄올, 27.5% PEG 400, 60% Phosol 53 MCT 중에서 제형화하였다. 화합물 또는 비히클의 투여를 무작위배정 다음날 개시하고, 21일 동안 계속하였다. 종양을 주 2회 치료 기간에 걸쳐서 한쌍의 캘리퍼스(calipers)를 사용하여 측정하고, 종양 용적을 다음 식에 따라 계산하였다: V = L×W²/2 (V: 용적, ㎣; L: 길이,mm. W: 폭,mm). 종양 성장 억제는, 비히클 그룹의 평균 용적이 다음 화학식에 따라 2000㎣를 초과하는 첫날에 측정한 평균 종양 용적에 기초하여 계산하였다:

%TGI = 100 - (100 x (치료 그룹의 평균 종양 용적 / 대조 그룹의 평균 종양 용적))

결과를 표 3에 나타내었다.

a. p 값(별표로 표시됨)은 치료 그룹 대 대조 그룹의 스튜던트 T 시험 비교로부터 유도되었다. *** p<0.001, ** p<0.01, * p<0.05.

b. 이환율 또는 20% 초과의 체중 감소로 인해 연구로부터 제거된 치료 그룹의 퍼센트.

c. 측정되지 않음.

상기한 상세한 설명 및 수반되는 실시예는 단지 예시적인 적이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위 및 이의 등가물에 의해서만 한정된다는 것을 이해하여야 한다. 기재된 양태에 대한 다양한 변화 및 개질은 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 수 있다. 이러한 변화 및 개질은, 화학적 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및/또는 본 발명의 사용 방법에 관련된 것을 제한하지 않고 포함하며, 이의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 수행될 수 있다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 이들의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 I

상기 화학식 I에서,
Y¹은 N 또는 CH이고;
R¹은 CD₃, C₁-C₃ 알킬, 또는 C₁-C₃ 할로알킬이고;
R²는 H 또는 C₁-C₃ 알킬이고;
Y³은 N 또는 CR³이고;
R³은 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, -C(O)R^3a, -C(O)OR^3a, -C(O)NR^3bR^3c, -S(O)R^3d, -S(O)₂R^3a, -S(O)₂NR^3bR^3c, 또는 G¹이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G¹, -CN, -C(O)R^3a, -C(O)OR^3a, -C(O)NR^3bR^3c, -C(O)N(R^3b)NR^3bR^3c, -S(O)R^3d, -S(O)₂R^3a, -S(O)₂NR^3bR^3c, -OR^3a, -OC(O)R^3d, -NR^3bR^3c, N(R^3b)C(O)R^3d, N(R^3b)SO₂R^3d, N(R^3b)C(O)OR^3d, N(R^3b)C(O)NR^3bR^3c, N(R^3b)SO₂NR^3bR^3c, 및 N(R^3b)C(NR^3bR^3c)=NR^3bR^3c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
Y²는 C(O), S(O)₂, 또는 CR⁴R⁵이고;
R⁴는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, 또는 C₁-C₆ 할로알킬이고;
R⁵는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, -C(O)NR^5bR^5c, -S(O)R^5d, -S(O)₂R^5a, -S(O)₂NR^5bR^5c, 또는 G¹이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G¹, -CN, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, -C(O)NR^5bR^5c, -C(O)N(R^5b)NR^5bR^5c, -S(O)R^5d, -S(O)₂R^5a, -S(O)₂NR^5bR^5c, -OR^5a, -OC(O)R^5d, -NR^5bR^5c, N(R^5b)C(O)R^5d, N(R^5b)SO₂R^5d, N(R^5b)C(O)OR^5d, N(R^5b)C(O)NR^5bR^5c, N(R^5b)SO₂NR^5bR^5c, 및 N(R^5b)C(NR^5bR^5c)=NR^5bR^5c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R^3a, R^3b, R^3c, R^5a, 및 R^5b는, 각각의 발생(occurrence)에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G¹, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G¹이고;
R^5c는, 각각의 발생에서, 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G¹, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G¹, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a이고;
R^3d는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G¹, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G¹이고;
R^5d는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G¹, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G¹, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b)이고;
G¹은, 각각의 발생에서, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; 각각의 G¹은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^1g 그룹으로 임의로 치환되고;
R⁶은 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, -S(O)₂R^6a, -S(O)₂NR^6bR^6c, 또는 G²이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G², -CN, -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, -C(O)N(R^6b)NR^6bR^6c, -S(O)R^6d, -S(O)₂R^6a, -S(O)₂NR^6bR^6c, -OR^6a, -OC(O)R^6d, -NR^6bR^6c, N(R^6b)C(O)R^6d, N(R^6b)SO₂R^6d, N(R^6b)C(O)OR^6d, N(R^6b)C(O)NR^6bR^6c, N(R^6b)SO₂NR^6bR^6c, 및 N(R^6b)C(NR^6bR^6c)=NR^6bR^6c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R^6a, R^6b, 및 R^6c는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로알킬, G², -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G², -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d이고;
R^6d는, 각각의 발생에서, 독립적으로 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로알킬, G², -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G², -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d이고;
G²는, 각각의 발생에서, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; 각각의 G²는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^2g 그룹으로 임의로 치환되고;
A¹은 C(R⁷) 또는 N이고; A²는 C(R⁸) 또는 N이고; A³은 C(R⁹) 또는 N이고; A⁴는 C(R¹⁰) 또는 N이고; 여기서, A¹, A², A³, 및 A⁴ 중 0, 1, 또는 2개는 N이고;
R⁷, R⁸, 및 R⁹는, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, NO₂, -OR^y1, -OC(O)R^y2, -OC(O)NR^y3R^y4, -SR^y1, -S(O)₂R^y1, -S(O)₂NR^y3R^y4, -C(O)R^y1, -C(O)OR^y1, -C(O)NR^y3R^y4, -NR^y3R^y4, -N(R^y3)C(O)R^y2, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, -N(R^y3)C(O)O(R^y2), -N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, -N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4, G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)O(R^y2), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G³이고;
R^y1, R^y3, 및 R^y4는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d이고;
R^y2는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d이고;
G³은, 각각의 발생에서, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클이고; 각각의 G³ 그룹은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^4g 그룹으로 임의로 치환되고;
R¹⁰은 H, C₁-C₃ 알킬, 할로겐, C₁-C₃ 할로알킬, 또는 -CN이고;
R^1g, R^2g, 및 R^4g는, 각각의 발생에서, 독립적으로 옥소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, NO₂, G^2a, -OR^a, -OC(O)R^b, -OC(O)NR^cR^d, -SR^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^cR^d, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^cR^d, -NR^cR^d, -N(R^e)C(O)R^b, -N(R^e)S(O)₂R^b, -N(R^e)C(O)O(R^b), -N(R^e)C(O)NR^cR^d, -N(R^e)S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G^2a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R^a, R^c, R^d, 및 R^e는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G^2a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^z1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^z3R^z4, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G^2a이고;
R^b는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G^2a, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G^2a이고;
G^2a는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; 각각의 G^2a 그룹은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^3g 그룹으로 임의로 치환되고;
R^3g는, 각각의 발생에서, 독립적으로 옥소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, NO₂, -OR^z1, -OC(O)R^z2, -OC(O)NR^z3R^z4, -SR^z1, -S(O)₂R^z1, -S(O)₂NR^z3R^z4, -C(O)R^z1, -C(O)OR^z1, -C(O)NR^z3R^z4, -NR^z3R^z4, -N(R^z3)C(O)R^z2, -N(R^z3)S(O)₂R^z2, -N(R^z3)C(O)O(R^z2), -N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4, -N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^z1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)R^z2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^z1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^z1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^z1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)C(O)R^z2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)S(O)₂R^z2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)C(O)O(R^z2), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN이고;
R^z1, R^z3, 및 R^z4는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 또는 C₁-C₆ 할로알킬이고;
R^z2는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 또는 C₁-C₆ 할로알킬이다.
제1항에 있어서,
R¹이 C₁-C₃ 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
R²가 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
Y¹이 CH이고;
Y³이 CR³이고;
Y²가 CR⁴R⁵인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제4항에 있어서,
R³이 H, -CN, -C(O)R^3a, -C(O)OR^3a, -C(O)NR^3bR^3c, 또는 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬은 G¹, -NR^3bR^3c, N(R^3b)C(O)R^3d, N(R^3b)SO₂R^3d, N(R^3b)C(O)OR^3d, N(R^3b)C(O)NR^3bR^3c, 및 N(R^3b)SO₂NR^3bR^3c로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제4항에 있어서,
R⁴가 H 또는 중수소이고;
R⁵가 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, 또는 G¹이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G¹, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, -C(O)NR^5bR^5c, -C(O)N(R^5b)NR^5bR^5c, -OR^5a, -OC(O)R^5d, -NR^5bR^5c, N(R^5b)C(O)R^5d, N(R^5b)SO₂R^5d, N(R^5b)C(O)OR^5d, N(R^5b)C(O)NR^5bR^5c, 및 N(R^5b)SO₂NR^5bR^5c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제4항에 있어서,
R⁶이 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, -S(O)₂R^6a, 또는 G²이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬 및 상기 C₂-C₆ 알케닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G², -CN, -C(O)OR^6a, -NR^6bR^6c, N(R^6b)C(O)R^6d, N(R^6b)SO₂R^6d, N(R^6b)C(O)OR^6d, N(R^6b)C(O)NR^6bR^6c, 및 N(R^6b)SO₂NR^6bR^6c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제4항에 있어서,
A¹이 C(R⁷)이고, A²가 C(R⁸)이고, A³이 C(R⁹)이고, A⁴가 C(R¹⁰)이거나;
A¹이 N이고, A²가 C(R⁸)이고, A³이 C(R⁹)이고, A⁴가 C(R¹⁰)이거나;
A¹이 N이고, A²가 C(R⁸)이고, A³이 N이고, A⁴가 C(R¹⁰)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제4항에 있어서,
R⁹가 H, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, -S(O)₂R^y1, -S(O)₂NR^y3R^y4, -C(O)NR^y3R^y4, -NR^y3R^y4, -N(R^y3)C(O)R^y2, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, -N(R^y3)C(O)O(R^y2), -N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, -N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)O(R^y2), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
R¹이 C₁-C₃ 알킬이고;
R²가 H이고;
Y¹이 CH이고;
Y³이 CR³이고;
Y²가 CR⁴R⁵인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제10항에 있어서,
R⁴가 H 또는 중수소이고;
R⁵가 G¹ 그룹으로 임의로 치환된 C₂-C₆ 알케닐이거나, R⁵가 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, 또는 G¹이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬은 치환되지 않거나, G¹, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, -C(O)NR^5bR^5c, -C(O)N(R^5b)NR^5bR^5c, -OR^5a, -OC(O)R^5d, -NR^5bR^5c, 및 N(R^5b)C(NR^5bR^5c)=NR^5bR^5c로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제10항에 있어서,
R³이 H, -C(O)R^3a, 또는 -C(O)NR^3bR^3c인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제10항에 있어서,
R⁶이 H, C₁-C₆ 알킬, -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, -S(O)₂R^6a, 또는 G²이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬은 치환되지 않거나, G² 및 -C(O)OR^6a로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제10항에 있어서,
R⁹가 H, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, -S(O)₂R^y1, -S(O)₂NR^y3R^y4, -NR^y3R^y4, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제10항에 있어서,
A¹이 C(R⁷)이고, A²가 C(R⁸)이고, A³이 C(R⁹)이고, A⁴가 C(R¹⁰)이거나;
A¹이 N이고, A²가 C(R⁸)이고, A³이 C(R⁹)이고, A⁴가 C(R¹⁰)이거나;
A¹이 N이고, A²가 C(R⁸)이고, A³이 N이고, A⁴가 C(R¹⁰)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제15항에 있어서,
R¹이 메틸이고;
R⁴가 H 또는 중수소이고;
R⁷이 H, 할로겐, C₁-C₃ 알킬, 또는 임의로 치환된 사이클로프로필이고;
R⁸이 H, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, 임의로 치환된 헤테로사이클, -C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)O(R^y2), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G³이고, 여기서, G³는 임의로 치환된 헤테로사이클이고;
R¹⁰이 H, C₁-C₃ 알킬, 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제16항에 있어서,
R³이 H 또는 -C(O)NR^3bR^3c인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제16항에 있어서,
R⁵가 H, 중수소, 또는 -C(O)OR^5a 및 OR^5a로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제16항에 있어서,
R⁶이 -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, G², 또는 치환되지 않거나 G² 그룹으로 치환된 C₁-C₆ 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제16항에 있어서,
R⁹가 할로겐, -NR^y3R^y4, -N(R^y3)C(O)R^y2, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제16항에 있어서,
R⁷이 H 또는 할로겐이고;
R⁸이 H이고;
R¹⁰이 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제21항에 있어서,
R⁹가 할로겐, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제22항에 있어서,
R⁶이 -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, G², 또는 치환되지 않거나 G² 그룹으로 치환된 C₁-C₆ 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제23항에 있어서,
R⁵가 H, 중수소, 또는 -C(O)OR^5a 및 OR^5a로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된 C₁-C₆ 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제24항에 있어서,
R³이 H 또는 -C(O)NR^3bR^3c인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제25항에 있어서,
R^3b 및 R^3c가 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;
R^5a가 C₁-C₆ 알킬이고;
R^y1 및 R^y2가 C₁-C₆ 알킬이고;
R^y3이 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
A¹이 C(R⁷)이고, A²가 C(R⁸)이고, A³이 C(R⁹)이고, A⁴가 C(R¹⁰)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
A¹이 N이고, A²가 C(R⁸)이고, A³이 C(R⁹)이고, A⁴가 C(R¹⁰)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
A¹이 N이고, A²가 C(R⁸)이고, A³이 N이고, A⁴가 C(R¹⁰)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제15항에 있어서,
R¹이 메틸이고;
R³이 H, -C(O)NR^3bR^3c, -CN, 또는 G¹ 그룹으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고; 여기서, G¹은 임의로 치환된 C₄-C₆ 헤테로사이클이고;
R⁴가 H 또는 중수소이고;
R⁷이 H, 할로겐, -CN, C₁-C₃ 알킬, 또는 임의로 치환된 사이클로프로필이고;
R⁸이 H이고;
R⁹가 할로겐, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1이고;
R¹⁰이 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제30항에 있어서,
R⁵가 H이고;
R⁶이 페닐, 피리디닐, 또는 사이클로헥실이고; 이들 각각은 임의로 치환되거나; R⁶이 -C(O)O(C₁-C₆ 알킬)이거나; R⁶이 -CH₂-(임의로 치환된 테트라하이드로피라닐)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제15항에 있어서,
R¹이 메틸이고;
R³이 G¹이고;
R⁴가 H 또는 중수소이고;
R⁷이 H, 할로겐, -CN, C₁-C₃ 알킬, 또는 임의로 치환된 사이클로프로필이고;
R⁸이 H이고;
R⁹가 -S(O)₂R^y1, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1이고;
R¹⁰이 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제15항에 있어서,
R¹이 메틸이고;
R³이 G¹이고; 여기서, G¹은 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R⁴가 H 또는 중수소이고;
R⁷이 H, 할로겐, -CN, C₁-C₃ 알킬, 또는 임의로 치환된 사이클로프로필이고;
R⁸이 H이고;
R⁹가 -S(O)₂R^y1, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1이고;
R¹⁰이 H이고;
R⁵가 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
Y¹은 N 또는 CH이고;
R¹은 CD₃, C₁-C₃ 알킬, 또는 C₁-C₃ 할로알킬이고;
R²는 H 또는 C₁-C₃ 알킬이고;
Y³은 N 또는 CR³이고;
R³은 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)R^3a, -C(O)OR^3a, -C(O)NR^3bR^3c, -S(O)R^3d, -S(O)₂R^3a, -S(O)₂NR^3bR^3c, 또는 G¹이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G¹, -C(O)R^3a, -C(O)OR^3a, -C(O)NR^3bR^3c, -C(O)N(R^3b)NR^3bR^3c, -S(O)R^3d, -S(O)₂R^3a, -S(O)₂NR^3bR^3c, -OR^3a, -OC(O)R^3d, -NR^3bR^3c, N(R^3b)C(O)R^3d, N(R^3b)SO₂R^3d, N(R^3b)C(O)OR^3d, N(R^3b)C(O)NR^3bR^3c, N(R^3b)SO₂NR^3bR^3c, 및 N(R^3b)C(NR^3bR^3c)=NR^3bR^3c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
Y²는 C(O), S(O)₂, 또는 CR⁴R⁵이고;
R⁴는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, 또는 C₁-C₆ 할로알킬이고;
R⁵는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, -C(O)NR^5bR^5c, -S(O)R^5d, -S(O)₂R^5a, -S(O)₂NR^5bR^5c, 또는 G¹이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G¹, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, -C(O)NR^5bR^5c, -C(O)N(R^5b)NR^5bR^5c, -S(O)R^5d, -S(O)₂R^5a, -S(O)₂NR^5bR^5c, -OR^5a, -OC(O)R^5d, -NR^5bR^5c, N(R^5b)C(O)R^5d, N(R^5b)SO₂R^5d, N(R^5b)C(O)OR^5d, N(R^5b)C(O)NR^5bR^5c, N(R^5b)SO₂NR^5bR^5c, 및 N(R^5b)C(NR^5bR^5c)=NR^5bR^5c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R^3a, R^3b, R^3c, R^5a, R^5b, 및 R^5c는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G¹, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G¹이고;
R^3d 및 R^5d는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G¹, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G¹이고;
G¹은, 각각의 발생에서, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; 각각의 G¹은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^1g 그룹으로 임의로 치환되고;
R⁶은 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, -S(O)₂R^6a, -S(O)₂NR^6bR^6c, 또는 G²이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G², -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, -C(O)N(R^6b)NR^6bR^6c, -S(O)R^6d, -S(O)₂R^6a, -S(O)₂NR^6bR^6c, -OR^6a, -OC(O)R^6d, -NR^6bR^6c, N(R^6b)C(O)R^6d, N(R^6b)SO₂R^6d, N(R^6b)C(O)OR^6d, N(R^6b)C(O)NR^6bR^6c, N(R^6b)SO₂NR^6bR^6c, 및 N(R^6b)C(NR^6bR^6c)=NR^6bR^6c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R^6a, R^6b, 및 R^6c는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로알킬, G², -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G², -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d이고;
R^6d는, 각각의 발생에서, 독립적으로 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로알킬, G², -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G², -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d이고;
G²는, 각각의 발생에서, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; 각각의 G²는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^2g 그룹으로 임의로 치환되고;
A¹은 C(R⁷) 또는 N이고; A²는 C(R⁸) 또는 N이고; A³은 C(R⁹) 또는 N이고; A⁴는 C(R¹⁰) 또는 N이고; 여기서, A¹, A², A³, 및 A⁴ 중 0, 1, 또는 2개는 N이고;
R⁷, R⁸, 및 R⁹는, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, NO₂, -OR^y1, -OC(O)R^y2, -OC(O)NR^y3R^y4, -SR^y1, -S(O)₂R^y1, -S(O)₂NR^y3R^y4, -C(O)R^y1, -C(O)OR^y1, -C(O)NR^y3R^y4, -NR^y3R^y4, -N(R^y3)C(O)R^y2, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, -N(R^y3)C(O)O(R^y2), -N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, -N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4, G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)O(R^y2), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G³이고;
R^y1, R^y3, 및 R^y4는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d이고;
R^y2는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d이고;
G³은, 각각의 발생에서, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클이고; 각각의 G³ 그룹은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^4g 그룹으로 임의로 치환되고;
R¹⁰은 H, C₁-C₃ 알킬, 할로겐, C₁-C₃ 할로알킬, 또는 -CN이고;
R^1g, R^2g, 및 R^4g는, 각각의 발생에서, 독립적으로 옥소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, NO₂, G^2a, -OR^a, -OC(O)R^b, -OC(O)NR^cR^d, -SR^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^cR^d, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^cR^d, -NR^cR^d, -N(R^e)C(O)R^b, -N(R^e)S(O)₂R^b, -N(R^e)C(O)O(R^b), -N(R^e)C(O)NR^cR^d, -N(R^e)S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G^2a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R^a, R^c, R^d, 및 R^e는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G^2a, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G^2a이고;
R^b는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G^2a, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G^2a이고;
G^2a는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; 각각의 G^2a 그룹은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^3g 그룹으로 임의로 치환되고;
R^3g는, 각각의 발생에서, 독립적으로 옥소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, NO₂, -OR^z1, -OC(O)R^z2, -OC(O)NR^z3R^z4, -SR^z1, -S(O)₂R^z1, -S(O)₂NR^z3R^z4, -C(O)R^z1, -C(O)OR^z1, -C(O)NR^z3R^z4, -NR^z3R^z4, -N(R^z3)C(O)R^z2, -N(R^z3)S(O)₂R^z2, -N(R^z3)C(O)O(R^z2), -N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4, -N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^z1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)R^z2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^z1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^z1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^z1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)C(O)R^z2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)S(O)₂R^z2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)C(O)O(R^z2), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN이고;
R^z1, R^z3, 및 R^z4는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 또는 C₁-C₆ 할로알킬이고;
R^z2는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 또는 C₁-C₆ 할로알킬이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
Y¹은 N 또는 CH이고;
R¹은 CD₃, C₁-C₃ 알킬, 또는 C₁-C₃ 할로알킬이고;
R²는 H 또는 C₁-C₃ 알킬이고;
Y³은 N 또는 CR³이고;
R³은 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, -C(O)R^3a, -C(O)OR^3a, -C(O)NR^3bR^3c, -S(O)R^3d, -S(O)₂R^3a, -S(O)₂NR^3bR^3c, 또는 G¹이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G¹, -CN, -C(O)R^3a, -C(O)OR^3a, -C(O)NR^3bR^3c, -C(O)N(R^3b)NR^3bR^3c, -S(O)R^3d, -S(O)₂R^3a, -S(O)₂NR^3bR^3c, -OR^3a, -OC(O)R^3d, -NR^3bR^3c, N(R^3b)C(O)R^3d, N(R^3b)SO₂R^3d, N(R^3b)C(O)OR^3d, N(R^3b)C(O)NR^3bR^3c, N(R^3b)SO₂NR^3bR^3c, 및 N(R^3b)C(NR^3bR^3c)=NR^3bR^3c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
Y²는 C(O), S(O)₂, 또는 CR⁴R⁵이고;
R⁴는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, 또는 C₁-C₆ 할로알킬이고;
R⁵는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, -C(O)NR^5bR^5c, -S(O)R^5d, -S(O)₂R^5a, -S(O)₂NR^5bR^5c, 또는 G¹이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G¹, -C(O)R^5a, -C(O)OR^5a, -C(O)NR^5bR^5c, -C(O)N(R^5b)NR^5bR^5c, -S(O)R^5d, -S(O)₂R^5a, -S(O)₂NR^5bR^5c, -OR^5a, -OC(O)R^5d, -NR^5bR^5c, N(R^5b)C(O)R^5d, N(R^5b)SO₂R^5d, N(R^5b)C(O)OR^5d, N(R^5b)C(O)NR^5bR^5c, N(R^5b)SO₂NR^5bR^5c, 및 N(R^5b)C(NR^5bR^5c)=NR^5bR^5c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R^3a, R^3b, R^3c, R^5a, 및 R^5b는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G¹, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G¹이고;
R^5c는, 각각의 발생에서, 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G¹, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G¹, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a이고;
R^3d는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G¹, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G¹이고;
R^5d는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G¹, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G¹, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b)이고;
G¹은, 각각의 발생에서, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; 각각의 G¹은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^1g 그룹으로 임의로 치환되고;
R⁶은 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, -S(O)₂R^6a, -S(O)₂NR^6bR^6c, 또는 G²이고; 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, G², -C(O)R^6a, -C(O)OR^6a, -C(O)NR^6bR^6c, -C(O)N(R^6b)NR^6bR^6c, -S(O)R^6d, -S(O)₂R^6a, -S(O)₂NR^6bR^6c, -OR^6a, -OC(O)R^6d, -NR^6bR^6c, N(R^6b)C(O)R^6d, N(R^6b)SO₂R^6d, N(R^6b)C(O)OR^6d, N(R^6b)C(O)NR^6bR^6c, N(R^6b)SO₂NR^6bR^6c, 및 N(R^6b)C(NR^6bR^6c)=NR^6bR^6c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R^6a, R^6b, 및 R^6c는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로알킬, G², -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G², -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d이고;
R^6d는, 각각의 발생에서, 독립적으로 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로알킬, G², -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G², -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d이고;
G²는, 각각의 발생에서, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; 각각의 G²는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^2g 그룹으로 임의로 치환되고;
A¹은 C(R⁷) 또는 N이고; A²는 C(R⁸) 또는 N이고; A³은 C(R⁹) 또는 N이고; A⁴는 C(R¹⁰) 또는 N이고; 여기서, A¹, A², A³, 및 A⁴ 중 0, 1, 또는 2개는 N이고;
R⁷, R⁸, 및 R⁹는, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, NO₂, -OR^y1, -OC(O)R^y2, -OC(O)NR^y3R^y4, -SR^y1, -S(O)₂R^y1, -S(O)₂NR^y3R^y4, -C(O)R^y1, -C(O)OR^y1, -C(O)NR^y3R^y4, -NR^y3R^y4, -N(R^y3)C(O)R^y2, -N(R^y3)S(O)₂R^y2, -N(R^y3)C(O)O(R^y2), -N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, -N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4, G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^y1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂R^y2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)O(R^y2), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G³이고;
R^y1, R^y3, 및 R^y4는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d이고;
R^y2는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G³, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d이고;
G³은, 각각의 발생에서, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클이고; 각각의 G³ 그룹은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^4g 그룹으로 임의로 치환되고;
R¹⁰은 H, C₁-C₃ 알킬, 할로겐, C₁-C₃ 할로알킬, 또는 -CN이고;
R^1g, R^2g, 및 R^4g는, 각각의 발생에서, 독립적으로 옥소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, NO₂, G^2a, -OR^a, -OC(O)R^b, -OC(O)NR^cR^d, -SR^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^cR^d, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^cR^d, -NR^cR^d, -N(R^e)C(O)R^b, -N(R^e)S(O)₂R^b, -N(R^e)C(O)O(R^b), -N(R^e)C(O)NR^cR^d, -N(R^e)S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G^2a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^a, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂R^b, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)O(R^b), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)C(O)NR^cR^d, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R^a, R^c, R^d, 및 R^e는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G^2a, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G^2a이고;
R^b는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알킬, G^2a, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-G^2a이고;
G^2a는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; 각각의 G^2a 그룹은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^3g 그룹으로 임의로 치환되고;
R^3g는, 각각의 발생에서, 독립적으로 옥소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로겐, C₁-C₆ 할로알킬, -CN, NO₂, -OR^z1, -OC(O)R^z2, -OC(O)NR^z3R^z4, -SR^z1, -S(O)₂R^z1, -S(O)₂NR^z3R^z4, -C(O)R^z1, -C(O)OR^z1, -C(O)NR^z3R^z4, -NR^z3R^z4, -N(R^z3)C(O)R^z2, -N(R^z3)S(O)₂R^z2, -N(R^z3)C(O)O(R^z2), -N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4, -N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OR^z1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)R^z2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-OC(O)NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂R^z1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-S(O)₂NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)R^z1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)OR^z1, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-C(O)NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)C(O)R^z2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)S(O)₂R^z2, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)C(O)O(R^z2), -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4, -(C₁-C₆ 알킬레닐)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4, 또는 -(C₁-C₆ 알킬레닐)-CN이고;
R^z1, R^z3, 및 R^z4는, 각각의 발생에서, 각각 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 또는 C₁-C₆ 할로알킬이고;
R^z2는, 각각의 발생에서, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 또는 C₁-C₆ 할로알킬이다.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
4-(사이클로프로필메틸)-7-(이소프로필설포닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(사이클로프로필메틸)-7-(에틸설포닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(사이클로프로필메틸)-3-에틸-7-(에틸설포닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(사이클로프로필메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
에틸 4-(사이클로프로필메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트;
4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(사이클로프로필메틸)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-7-설폰아미드;
4-(4-플루오로페닐)-7,10-디메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(사이클로프로필메틸)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
메틸 3-(4-(사이클로프로필메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노에이트;
4-(사이클로프로필메틸)-3-(2-메톡시에틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
3-벤질-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
메틸 3-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노에이트;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-펜에틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
3-이소부틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
(E)-3-(4-플루오로스티릴)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
7-아미노-4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
N-(4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-7-일)에탄설폰아미드;
N-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-7-일)에탄설폰아미드;
4-부틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
3급-부틸 3-((10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
3급-부틸 4-((10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-플루오로페닐)-(3,3-²H₂)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
7-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-플루오로페닐)-7,10-디메틸-3-페닐-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
에틸 4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트;
3급-부틸 4-(4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피롤리딘-3-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
7-플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
에틸 7-플루오로-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트;
4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시피페리딘-1-카보닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
5,7-디플루오로-10-메틸-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
에틸 4-(4-플루오로페닐)-7,10-디메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트;
N-사이클로펜틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;
N-에틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;
N-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;
4-부틸-5,7-디플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
5,7-디플루오로-10-메틸-4-프로필-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(사이클로프로필메틸)-5,7-디플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
메틸 4-(5,7-디플루오로-10-메틸-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)부타노에이트;
5,7-디플루오로-10-메틸-4-(3-페닐프로필)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-N-(o-톨릴)-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;
2-에틸헥실 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;
4-이소부티릴-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
5,7-디플루오로-10-메틸-4-펜에틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)-5,7-디플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-((1Z,3E)-2,4-디페닐부타-1,3-디엔-1-일)-5,7-디플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-클로로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;
4-(4-클로로페닐)-N-에틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;
4-(4-클로로페닐)-10-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
N-(2,6-디메틸페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;
N-(4-메톡시페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;
N-(4-에틸펜에틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-N-프로필-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;
N-(3-메톡시벤질)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;
N-(2-클로로에틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;
N-(사이클로헥실메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;
N-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;
N-(4-이소프로필페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;
N-(2,6-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;
에틸 4-((10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4-카복스아미도)메틸)사이클로헥산카복실레이트;
N-(3-메톡시프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-토실-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-([1,1'-비페닐]-4-일설포닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-((4-메톡시페닐)설포닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(페닐설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-((2-메톡시페닐)설포닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-((4-페녹시페닐)설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-((4-플루오로페닐)설포닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2-나프토일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
메틸 3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노에이트;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,7,10-펜타아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
(R)-에틸 4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트;
(S)-에틸 4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트;
2-메톡시에틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;
에틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;
펜틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;
4-클로로부틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;
나프탈렌-2-일 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;
p-톨릴 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;
네오펜틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;
페닐 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;
4-플루오로페닐 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;
2-메톡시페닐 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;
2-플루오로에틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;
4-메톡시페닐 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;
부트-2-인-1-일 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;
3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로판아미드;
4-(4-플루오로벤조일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(3-메톡시프로파노일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-([1,1'-비페닐]-4-카보닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(3-사이클로펜틸프로파노일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2-(3-메톡시페닐)아세틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-프로피오닐-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-4-(3-메틸부타노일)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(3,3-디메틸부타노일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(2-페닐아세틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-벤조일-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-메톡시벤조일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
메틸 4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)-4-옥소부타노에이트;
4-(2,4-디플루오로벤조일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2-플루오로벤조일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(1-나프토일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(사이클로프로판카보닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(3-페닐프로파노일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
2-((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온;
3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)-N-메틸프로판아미드;
3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)-N,N-디메틸프로판아미드;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(3-모르폴리노-3-옥소프로필)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아미드;
3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)-N'-메틸-N'-페닐프로판하이드라지드;
N-벤질-3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로판아미드;
3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)프로판아미드;
3급-부틸 4-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노일)피페라진-1-카복실레이트;
3급-부틸 4-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로판아미도)피페리딘-1-카복실레이트;
4-(4-클로로페닐)-N-에틸-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;
6-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)헥실 아세테이트;
3-(아미노메틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
N-((((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)아미노)(디메틸아미노)메틸렌)-N-메틸메탄아미늄;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(3-옥소-3-(피페라진-1-일)프로필)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)-N-(피페리딘-4-일)프로판아미드;
4-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)부탄-1,2-디일 디아세테이트;
메틸 5-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)펜타노에이트;
3급-부틸 (2-(((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트;
4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(6-하이드록시헥실)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
N-((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)벤즈아미드;
1-((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)-3-페닐우레아;
2-아미노-N-((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)아세트아미드;
4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3,4-디하이드록시부틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;
4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-하이드록시프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(3-페녹시프로필)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
(S)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(3-페녹시프로필)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
(R)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(3-페녹시프로필)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-클로로페닐)-10-메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-메톡시프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-에톡시프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-이소부틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-((1-에틸피페리딘-3-일)메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-((2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-에톡시부탄-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
N-(2-시아노에틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;
메틸 2-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미도)아세테이트;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-N-펜에틸-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;
N-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;
N-사이클로헥실-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;
N-벤질-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-N-(3-페닐프로필)-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-이소부틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-N-(옥사졸-4-일메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;
N-(사이클로프로필메틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-N-(1-메틸사이클로프로필)-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-N-(4-페닐부틸)-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복스아미드;
4-(3,3-디메틸부타노일)-5,7-디플루오로-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
3급-부틸 ((트랜스)-4-(10-메틸-7-(메틸설포닐)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트;
4-((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)-10-메틸-7-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(사이클로프로필설포닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
에틸 5,7-디플루오로-10-메틸-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-3-(3-(메틸아미노)프로필)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-(디메틸아미노)프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-클로로페닐)-10-메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
2-(4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-7-일)아세토니트릴;
4-(2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
2-(3-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)피롤리딘-1-일)아세트산;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(1-(2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)에틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(1-메톡시프로판-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-메톡시부탄-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-4-(1-메틸피롤리딘-3-일)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-4-(1-메틸아제판-4-일)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(1-에틸피페리딘-3-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)벤조니트릴;
4-(4-클로로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-2-(모르폴리노메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
N-에틸-4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;
5-사이클로프로필-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
3급-부틸 (4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트;
3급-부틸 ((트랜스)-4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트;
4-(4-클로로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-클로로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카보니트릴;
4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-클로로페닐)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카보니트릴;
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-에틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;
4-(4-시아노페닐)-N-에틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;
(S)-2-((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온;
(R)-2-((4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-5-카보니트릴;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
에틸 4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복실레이트;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카보니트릴;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-아미노사이클로헥실)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-페닐-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
(R)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-페닐-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
(S)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-페닐-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(나프탈렌-1-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-(3,3-²H₂)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-네오펜틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-((1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2,6-디메톡시페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3,5-디메톡시페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
3-(3,5-디-3급-부틸페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
메틸 (4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트;
메틸 ((트랜스)-4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트;
메틸 ((시스)-4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트;
2-(2-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
벤질 (2-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)에틸)카바메이트;
3-([1,1'-비페닐]-2-일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(퀴놀린-8-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
3-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)벤조니트릴;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-(3-(피리딘-2-일)페닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)벤조니트릴;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-((2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
에틸 4-(2,4-디플루오로페닐)-2-(에틸카바모일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-카복실레이트;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-5-카복스아미드;
4-(2,4-디플루오로페닐)-N,10-디메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-5-카복스아미드;
4-(2,4-디플루오로페닐)-N,N,10-트리메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-5-카복스아미드;
N-(4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)아세트아미드;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(5-클로로피리딘-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(1H-인다졸-5-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-벤질-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리미딘-5-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리다진-3-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
(S)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-((2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
(R)-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3-((2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2-플루오로피리딘-4-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(6-메톡시피리딘-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2,2-디메틸-3-모르폴리노프로필)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)벤질)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
2-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)-2-페닐아세토니트릴;
2-(2-((10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)메틸)페녹시)아세트아미드;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복실산;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(2-(피리딘-2-일메톡시)벤질)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
(R)-7-(에틸설포닐)-10-메틸-4-(1-페닐에틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-4-(피리딘-2-일)-7-(피롤리딘-1-일설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
(S)-7-(에틸설포닐)-10-메틸-4-(1-페닐에틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
(R)-메틸 3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노에이트;
(S)-메틸 3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노에이트;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-클로로페닐)-10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
(R)-N-에틸-7-(에틸설포닐)-10-메틸-11-옥소-4-(1-페닐프로필)-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;
10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(메틸설포닐)-4-페닐-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(메틸설포닐)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온; 및 4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
4-(사이클로프로필메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
메틸 3-(4-(사이클로프로필메틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-3-일)프로파노에이트;
4-(사이클로프로필메틸)-3-(2-메톡시에틸)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
N-(4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-7-일)에탄설폰아미드;
N-(4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-7-일)에탄설폰아미드;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-플루오로페닐)-(3,3-²H₂)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
7-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-3,4-디하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
5,7-디플루오로-10-메틸-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
5,7-디플루오로-10-메틸-4-프로필-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-클로로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;
4-(4-클로로페닐)-N-에틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-N-프로필-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복스아미드;
에틸 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;
p-톨릴 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;
4-플루오로페닐 10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트; 및
4-(3,3-디메틸부타노일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
N-(4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,5,10-테트라아자디벤조[cd,f]아줄렌-7-일)에탄설폰아미드;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
에틸 5,7-디플루오로-10-메틸-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-카복실레이트;
4-(4-클로로페닐)-10-메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
N-에틸-4-(4-플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;
5-사이클로프로필-4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
3급-부틸 (4-(10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-10,11-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-4(3H)-일)사이클로헥실)카바메이트;
4-(4-클로로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(4-클로로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카보니트릴;
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-에틸-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-2-카복스아미드;
4-(2,4-디플루오로페닐)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-11-옥소-3,4,10,11-테트라하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-5-카보니트릴;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온;
4-(6-메톡시피리딘-2-일)-10-메틸-7-((메틸설포닐)메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온; 및
4-(4-클로로페닐)-10-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로-1H-1,4,10-트리아자디벤조[cd,f]아줄렌-11(10H)-온.
치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 암을 치료하는 방법.
제40항에 있어서, 상기 암이 청신경초종, 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수세포 백혈병(단핵구, 골수모구, 샘암종, 혈관육종, 별아교세포종, 골수성단핵구 및 전골수세포), 급성 t-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수세포 (과립구) 백혈병, 만성 골수성백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭샘암종, 미만성 거대 B세포 림프종, 이상증식(dysproliferative) 변화(골간이형성증 및 이형성(metaplasias)), 배아 암종, 자궁내막 암, 내피육종, 뇌실막세포종, 상피성 암종, 적백혈병, 식도 암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 소포 림프종, 생식 세포 고환 암, 신경아교종, 아교모세포종, 신경아교육종, 중쇄병, 혈관모세포종, 간암, 간세포 암, 호르몬 무감응 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비-호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발골수종, 골수성백혈병, 골수종, 점액 육종, 신경모세포종, NUT 중간선 암종(NMC), 비소세포 폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두상 샘암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지샘 암종, 고환종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평세포 암종, 윤활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 질환 또는 상태를 치료하는 방법으로서,
상기 질환 또는 상태는 애디슨병, 급성 통풍, 강직척추염, 천식, 죽상동맥경화증, 바체트병, 물집 피부 질환, 심근증, 심장비대, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 크론병, 피부염, 습진, 거대세포 동맥염, 사구체신염, 심부전, 간염, 뇌하수체염, 염증성 장 질환, 가와사키병, 루푸스 신장염, 다발성 경화증, 심근염, 근염, 신장염, 기관 이식 거부, 골관절염, 췌장염, 심장막염, 결절다발동맥염, 폐렴, 원발성 담즙성 간경화, 건선, 건선 관절염, 류마티스관절염, 공막염, 경화담관염, 패혈증 전신홍반루푸스, 다카야스 동맥염, 독성 쇼크, 갑상샘염, I형 당뇨병, 궤양결장염, 포도막염, 백반증, 혈관염, 및 베게너 육아종증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 만성 신장 질환 또는 상태를 치료하는 방법으로서,
상기 질환 또는 상태는 당뇨병신장병증, 고혈압 신장병증, HIV-관련 신장병증, 사구체신염, 루푸스 신장염, IgA 신장병증, 국소분절사구체경화증, 막성 사구체신염, 미세변화병, 다낭신장병 및 세뇨관 사이질성 신장염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 급성 신장 질환 또는 상태를 치료하는 방법으로서,
상기 급성 신장 질환 또는 상태는 허혈-재관류 유도된 신장 질환, 심장수술 및 대수술 유도된 신장 질환, 경피적 관상동맥 중재술 유도된 신장 질환, 방사선-조영제 유도된 신장 질환, 패혈증 유도된 신장 질환, 폐렴 유도된 신장 질환, 및 약물 독성 유도된 신장 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 후천성 면역결핍증후군(AIDS)을 치료하는 방법.
치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 질환 또는 상태를 치료하는 방법으로서,
상기 질환 또는 상태는 비만, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 알츠하이머병, 대사증후군, 간지방증, II형 당뇨병, 인슐린 저항, 당뇨망막병증 및 당뇨병신경병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 남성 대상자에서 피임 방법.