KR20150126696A - 디하이드로-피롤로피리디논 브로모도메인 억제제 - Google Patents

디하이드로-피롤로피리디논 브로모도메인 억제제 Download PDF

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KR20150126696A
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다춘 류
존 케이. 프래트
스티븐 디. 피댄즈
위자 다이
리사 에이. 하스볼드
제임스 에이치. 홈즈
로버트 만테이
조지 에스. 셰파드
윌리암 맥클레런
키쓰 에프. 맥다니엘
러 왕
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애브비 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은, 염증성 질환, 암, 및 AIDS를 포함하는 질환 및 병태의 치료시 약제로서 유용한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00229

상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 명세서에 정의된 모든 값을 갖는다.
또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.

Description

디하이드로-피롤로피리디논 브로모도메인 억제제{DIHYDRO-PYRROLOPYRIDINONE BROMODOMAIN INHIBITORS}
브로모도메인은, 몇몇 단백질에서 발견되는 N-아세틸화된 리신 잔기에 결합하는 보존된 단백질 구조적 폴드(structural fold)를 언급한다. 단백질을 함유하는 브로모도메인의 BET 부류는 4개의 구성원(BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDt)으로 구성된다. BET 부류의 각각의 구성원은 2개의 브로모도메인을 이용하여, 주로 그러나 비-배타적으로(not exclusively), 히스톤 단백질의 아미노-말단 테일(tail)에서 발견되는 N-아세틸화된 리신 잔기를 인지한다. 이들 상호작용은 염색질 내에서 특이적 게놈 위치에 전사 인자를 동원하여 유전자 발현을 조절한다. 예를 들면, 히스톤-결합된 BRD4는 전사 인자 P-TEFb를 촉진제로 동원하고, 그 결과 세포 주기 진행에 관련된 유전자 서브세트의 발현을 야기한다[참조: Yang et al., Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008)]. BRD2 및 BRD3은 또한 성장 촉진 유전자의 전사 조절자로서 기능한다[참조: LeRoy et al., Mol. Cell 30: 51-60 (2008)]. BET 부류 구성원은 최근에 수개의 암 유형의 유지를 위해 중요한 것으로 확립되었다[참조: Zuber et al., Nature 478: 524-528 (2011); Mertz et al; Proc. Nat'l. Acad. Sci. 108: 16669-16674 (2011); Delmore et al., Cell 146: 1-14, (2011); Dawson et al., Nature 478: 529-533 (2011)]. BET 부류 구성원은 또한 정준 NF-KB 경로를 통한 급성 염증성 반응을 중재하는 것에 연루되었고[참조: Huang et al., Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009)], 그 결과 사이토킨의 생성에 관련된 유전자의 상향조절을 야기한다[참조: Nicodeme et al., Nature 468: 1119-1123, (2010)]. BET 브로모도메인 억제제에 의한 사이토킨 유도의 억제는 동물 모델에서 염증-매개된 신장 질환의 치료에 대한 효과적인 접근법인 것으로 나타났다[참조: Zhang, et al., J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012)]. BRD2 기능은 이상지질혈증에 대한 소인 또는 지방형성의 부적절한 조절, 상승된 염증 프로파일 및 자가면역 질환에 대한 증가된 민감성과 연관되었다[참조: Denis, Discovery Medicine 10: 489-499 (2010)]. 사람 면역결핍 바이러스는 BRD4를 이용하여 안정하게 통합된 바이러스 DNA로부터 바이러스 RNA의 전사를 개시한다[참조: Jang et al., Mol. Cell, 19: 523-534 (2005)]. BET 브로모도메인 억제제는 또한 잠재적 T 세포 감염 및 잠재적 단핵구 감염 모델에서 HIV 전사를 재활성화시키는 것으로 나타났다[참조: Banerjee, et al, J. Leukocyte Biol. doi:10.1189/jlb.0312165]. BRDt는 BET 브로모도메인 억제제에 의해 차단되는 정자발생에서 중요한 역할을 한다[참조: Matzuk, et al., Cell 150: 673-684 (2012)]. 따라서, BET 부류 브로모도메인의 이의 동족 아세틸화 리신 단백질로의 결합을 억제하는 화합물은, 암, 염증성 질환, 신장 질환, 대사 또는 지방 축적에 연루된 질환, 및 몇몇 바이러스 감염의 치료, 뿐만 아니라 남성 피임법의 제공을 위해 추구되고 있다. 따라서, 이들 징후를 치료하기 위한 신규한 약물을 개발해야 할 지속적인 의학적 필요성이 있다.
요지
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
R2는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -OR3a, -NR3bR3c, -N(R3b)C(0)R3d, -N(R3b)C(0)NR3bR3c, -N(R3b)S(0)2NR3bR3c, -C(0)R3a, -C(0)OR3a, -C(0)NR3bR3c, -S(0)R3d, -S(0)2R3a, -S(0)2NR3bR3c, 또는 G1이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐은 각각 독립적으로, 치환되지 않거나, 할로겐, G1, -OR3a, 및 -NR3bR3c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되며;
R3a, R3b, 및 R3c는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G1, -(C1-C6 알킬레닐)-G1, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4이고;
R3d는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G1, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1이고;
G1은, 각각의 경우, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; G1은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1g 그룹으로 임의로 치환되며;
R4는 H, C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이며; 각각은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, G2, -ORa, -OC(0)Rb, -OC(0)NRcRd, -SRa, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRcRd, -NRcRd, -N(Re)C(0)Rb, -N(Re)S(0)2Rb, -N(Re)C(0)0(Rb), -N(Re)C(0)NRcRd, -N(Re)S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-G2, -(C1-C6 알킬레닐)-ORa, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Rb, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORa, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)C(0)Rb, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)C(0)0(Rb), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)C(0)NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2NRcRd, 및 -(C1-C6 알킬레닐)-CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되며;
Ra, Rc, Rd, 및 Re는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORy1, -NRy3Ry4, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, 및 G2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며;
Rb는, 각각의 경우, 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORy1, -NRy3Ry4, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, 및 G2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며;
G2는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; G2 그룹은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R2g 그룹으로 임의로 치환되며;
R1g는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORzl, -OC(0)Rz2, -OC(0)NRz3Rz4, -SRzl, -S(0)2Rzl, -S(0)2NRz3Rz4, -C(0)Rzl, -C(0)(C3-C6 사이클로알킬), -C(0)ORzl, -C(0)NRz3Rz4, -NRz3Rz4, -N(Rz3)C(0)Rz2, -N(Rz3)S(0)2Rz2, -N(Rz3)C(0)0(Rz2), -N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)0(Rz2), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, 또는 -0(페닐)이고; 여기서, 상기 페닐 모이어티 및 상기 C3-C6 사이클로알킬 모이어티는 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -OH, -O(알킬), -0(할로알킬), CN, 및 N02로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되며;
R2g는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 옥소, -CN, N02, -ORy1, -OC(0)Ry2, -OC(0)NRy3Ry4, -SRy1, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, -C(0)Ry1, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(0)Ry2, -N(Ry3)S(0)2Ry2, -N(Ry3)C(0)0(Ry2), -N(Ry3)C(0)NRy3Ry4, -N(Ry3)S(0)2NRy3Ry4, G2b, -(C1-C6 알킬레닐)-ORy1, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Ry2, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ry1, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Ry1, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORy1, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)C(0)Ry2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)S(0)2Ry2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)C(0)0(Ry2), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)C(0)NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)S(0)2NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2b이고;
Ry1, Ry3, 및 Ry4는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2b이고;
Ry2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2b이고;
G2b는, 각각의 경우, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클이고; G2b 그룹은 각각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORzl, -OC(0)Rz2, -OC(0)NRz3Rz4, -SRzl, -S(0)2Rzl, -S(0)2NRz3Rz4, -C(0)Rzl, -C(0)ORzl, -C(0)NRz3Rz4, -NRz3Rz4, -N(Rz3)C(0)Rz2, -N(Rz3)S(0)2Rz2, -N(Rz3)C(0)0(Rz2), -N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)0(Rz2), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, 및 -(C1-C6 알킬레닐)-CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되며;
Rzl, Rz3, 및 Rz4는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Rz2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 BET의 억제에 의해 완화되는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을, 단독으로, 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 대상자에게 투여함을 포함한다.
상기 방법의 일부는 염증성 질환 또는 암 또는 AIDS를 치료하거나 예방함을 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태들에서, 상기 암은 청신경초종, 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수세포 백혈병(단핵구, 골수모구, 샘암종, 혈관육종, 별아교세포종, 골수성단핵구 및 전골수세포), 급성 t-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수세포 (과립구) 백혈병, 만성 골수성백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭샘암종, 미만성 거대 B세포 림프종, 이상증식 변화(dysproliferative change)(골간이형성증 및 이형성(metaplasias)), 배아 암종, 자궁내막 암, 내피육종, 뇌실막세포종, 상피성 암종, 적백혈병, 식도 암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 소포 림프종, 생식 세포 고환 암, 신경아교종, 아교모세포종, 신경아교육종, 중쇄병, 혈관모세포종, 간암, 간세포 암, 호르몬 무감응 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비-호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발골수종, 골수성백혈병, 골수종, 점액 육종, 신경모세포종, NUT 중간선 암종(NMC), 비소세포 폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두상 샘암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지샘 암종, 고환종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평세포 암종, 윤활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태들에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 추가의 치료제는 시타라빈, 보르테조밉, 및 5-아자시티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 질환 또는 병태의 치료 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 질환 또는 병태는 애디슨병, 급성 통풍, 강직척추염, 천식, 죽상동맥경화증, 바체트병, 물집 피부 질환, 심근증, 심장비대증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 크론병, 피부염, 습진, 거대세포 동맥염, 사구체신염, 심부전, 간염, 뇌하수체염, 염증성 장 질환, 가와사키병, 루푸스 신장염, 다발성 경화증, 심근염, 근염, 신장염, 기관 이식 거부, 골관절염, 췌장염, 심장막염, 결절다발동맥염, 폐렴, 원발성 담즙성 간경화, 건선, 건선 관절염, 류마티스관절염, 공막염, 경화담관염, 패혈증, 전신홍반루푸스, 다카야스 동맥염, 독성 쇼크, 갑상샘염, I형 당뇨병, 궤양결장염, 포도막염, 백반증, 혈관염, 및 베게너 육아종증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태들에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 만성 신장 질환 또는 병태의 치료 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 질환 또는 병태는 당뇨병신장병증, 고혈압 신장병증, HIV-관련 신장병증, 사구체신염, 루푸스 신장염, IgA 신장병증, 국소 분절사구체경화증, 막성 사구체신염, 미세변화병, 다낭신장병 및 세뇨관 사이질성 신장염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태들에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 급성 신장 손상 또는 질환 또는 병태의 치료 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 급성 신장 손상 또는 질환 또는 병태는 허혈-재관류 유도된 신장 질환, 심장수술 및 대수술 유도된 신장 질환, 경피적 관상동맥 중재술 유도된 신장 질환, 방사선-조영제 유도된 신장 질환, 패혈증 유도된 신장 질환, 폐렴 유도된 신장 질환, 및 약물 독성 유도된 신장 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태들에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 AIDS의 치료 방법에 관한 것이다. 특정 양태들에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 비만, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 알츠하이머병, 대사증후군, 간지방증, II형 당뇨병, 인슐린 저항, 당뇨망막병증 또는 당뇨병신경병증의 치료 방법에 관한 것이다. 특정 양태들에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 남성 대상자에서의 피임 방법을 제공한다. 특정 양태들에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함한다.
본 발명의 추가의 양태는, 본원에 기재된 병태 및 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에서 약제학적으로 허용되는 담체의 존재 또는 부재하에 화학식 I의 화합물 단독 또는 제2 활성 약제학적 제제와 병용한 사용을 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 제2 활성 약제학적 제제와 병용한 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
상세한 설명
화학식 I의 화합물이 본원에 개시된다.
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 상기 본 발명의 요지에 정의된 바와 같고, 하기 상세한 설명에 정의된 바와 같다. 추가로, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하여 병태 및 장애를 치료하는 방법을 또한 개시한다.
본원에 개시된 화합물은 임의의 치환체에서 또는 본원의 화학식에서 1회 이상 발생하는 하나 이상의 변수(들)을 포함할 수 있다. 각각의 발생에서 변수의 정의는 또 다른 발생에서의 이의 정의에 독립적이다. 추가로, 치환체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있는 화합물이다.
a). 정의
본 명세서 및 의도된 청구범위에 사용된 단수 표현 하나("a", "an") 및 상기("the")는 문맥에서 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함하는 것으로 주지한다. 따라서, 예를 들면, "하나의 화합물(a compound)"의 언급은 단일 화합물 뿐만 아니라 하나 이상의 동일하거나 상이한 화합물을 포함하고, "임의로 하나의 약제학적으로 허용되는 담체(optionally a pharmaceutically acceptable carrier)"의 언급은 단일 임의의 약제학적으로 허용되는 담체 뿐만 아니라 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 등을 언급한다.
반대로 명시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 다음 용어들은 지시된 의미를 갖는다:
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 포함하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 용어 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐 그룹을 의미한다. 알케닐의 비제한적인 예는 부타-1,3-디에닐, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐, 및 3-데세닐을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 알케닐렌의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, -CH=CH- 및 -CH2CH=CH-를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화, 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 의미한다. 몇몇의 경우에서, 알킬 모이어티(moiety) 중 탄소 원자의 수는 접두어 "Cx-Cy"에 의해 지시되고, 여기서, x는 치환체 중 탄소 원자의 최소 수이고, y는 최대 수이다. 따라서, 예를 들면, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 치환체를 의미하고, "C1-C3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 치환체를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실을 포함한다.
용어 "알킬렌" 또는 "알킬레닐"은 직선형 또는 분지형, 포화 탄화수소 쇄로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬레닐) 또는 1 내지 4 탄소 원자 또는 2 내지 3개의 탄소 원자(C2-C3 알킬레닐)이다. 알킬렌 및 알킬레닐의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자의 알키닐 그룹을 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 및 1-부티닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐 또는 바이사이클릭 아릴을 의미한다. 바이사이클릭 아릴은 나프틸, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 페닐, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 페닐이다. 아릴 그룹의 비제한적인 예는 디하이드로인데닐(인다닐), 인데닐, 나프틸, 디하이드로나프탈레닐, 및 테트라하이드로나프탈레닐을 포함한다. 아릴은 모 분자 모이어티(parent molecular moiety)에 바이사이클릭 환 시스템 내에 포함된 임의의 탄소 원자를 통해 부착되고, 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 사이클릭 알킬, 바이사이클릭 사이클로알킬, 또는 스피로 사이클로알킬인 라디칼을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자, 0개의 헤테로 원자 및 0개의 이중 결합을 포함하는 카보사이클릭 환 시스템이다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬 환에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹은 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 포함할 수 있고, 이들 각각은 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자 길이로 이루어지고, 각각의 브릿지는 환 시스템의 2개의 비-인접한 탄소 원자를 링크한다. 바이사이클릭 환 시스템의 비제한적인 예는 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난, 및 바이사이클로[4.2.1]노난, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난(옥타하이드로-2,5-메타노펜탈렌 또는 노르아다만탄), 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(아다만탄)을 포함한다. 스피로 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬이고, 여기서, 모노사이클릭 사이클로알킬 환의 동일한 탄소 원자 상 2개의 치환체는, 상기 탄소 원자와 함께, 제2 모노사이클릭 사이클로알킬 환을 형성한다. 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 스피로 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 모 분자 모이어티에 환 시스템 내에 포함된 임의의 치환가능한 원자를 통해 부착된다.
본원에 사용된 용어 "C3-C6 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알케닐"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 환 라디칼을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐은 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로 원자를 갖는다. 4-원 환 시스템은 하나의 이중 결합을 갖고, 5- 또는 6-원 환 시스템은 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖고, 7- 또는 8-원 환 시스템은 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 갖는다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알케닐은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹에 융합된 모노사이클릭 사이클로알케닐, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹에 융합된 모노사이클릭 사이클로알케닐이다. 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 사이클로알케닐 환은 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 포함할 수 있고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자로 이루어지고, 이들 각각은 환 시스템의 2개의 비-인접한 탄소 원자를 링크한다. 바이사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-인덴, 옥타하이드로나프탈레닐, 및 1,6-디하이드로-펜탈렌을 포함한다. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 사이클로알케닐은 모 분자 모이어티에 환 시스템 내에 포함된 임의의 치환가능한 원자를 통해 부착될 수 있고, 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 Cl, Br, I, 및 F를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소 원자는 할로겐으로 대체된다. 용어 "C1-C6 할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 수소 원자는 할로겐으로 대체된다. 용어 "C1-C3 할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소 원자는 할로겐으로 대체된다. 할로알킬의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-클로로-3-플루오로펜틸, 트리플루오로부틸, 트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 및 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭 헤테로사이클, 바이사이클릭 헤테로사이클, 및 스피로 헤테로사이클의 라디칼을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 또한 포함하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 카보사이클릭 환이다. 3- 또는 4-원 환은 0개 또는 1개의 이중 결합 및 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 포함한다. 2개의 O 원자 또는 1개의 O 원자 및 1개의 S 원자가 헤테로사이클릭 환에 존재하는 경우, 2개의 O 원자 또는 1개의 O 원자와 1개의 S 원자가 서로 직접적으로 결합되지 않는다. 5-원 환은 0개 또는 1개의 이중 결합 및 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 5-원 헤테로사이클릭 환의 예는 환 내에 다음을 포함하는 것을 포함한다: 1개의 O; 1개의 S; 1개의 N; 2개의 N; 3개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S, 및 2개의 N; 1개의 O 및 1개의 N; 또는 1개의 O 및 2개의 N. 5-원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로티에닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리닐, 이속사졸리디닐, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 및 3-피롤리닐을 포함한다. 6-원 환은 0, 1, 또는 2개의 이중 결합 및 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 6-원 헤테로사이클릭 환의 예는 환 내에 다음을 포함하는 것을 포함한다: 1개의 O; 2개의 O; 1개의 S; 2개의 S; 1개의 N; 2개의 N; 3개의 N; 1개의 S, 1개의 O, 및 1개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S 및 2개의 N; 1개의 S 및 1개의 O; 1개의 S 및 2개의 O; 1개의 Q 및 1개의 N; 및 1개의 O 및 2개의 N. 6-원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 헥사하이드로피리미딘, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,1-디옥소-헥사하이드로-1-티오피라닐, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오옥사닐, 및 트리티아닐을 포함한다. 7- 및 8-원 환은 0, 1, 2, 또는 3개 이중 결합 및 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐, 및 트리티아닐을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 페닐 그룹에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 바이사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 3,4-디하이드로-2H-크로메닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일, 헥사하이드로피라노[3,4-b][1,4]옥사진-1(5H)-일을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로사이클 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지 또는 알케닐렌 브릿지, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있고, 이들 각각은 4개 이하의 탄소 원자로 이루어지고, 이들 각각은 환 시스템의 2개의 비인접한 원자를 링크한다. 이러한 브릿징된 헤테로사이클의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일을 포함함), 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 옥타하이드로-2,5-에폭시펜탈렌, 헥사하이드로-2H-2,5-메타노사이클로펜타[b]푸란, 헥사하이드로-1H-1,4-메타노사이클로펜타[c]푸란, 아자-아다만탄(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸), 및 옥사-아다만탄(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸)을 포함한다. 스피로 헤테로사이클은 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클 환의 동일한 탄소 원자 상 2개의 치환체는, 상기 탄소 원자와 함께, 모노사이클릭 사이클로알킬, 바이사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된 제2 환 시스템을 형성한다. 스피로 헤테로사이클의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 6-아자스피로[2.5]옥트-6-일, 1'H,4H-스피로[1,3-벤조디옥신-2,4'-피페리딘]-1'-일, 1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일, 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일을 포함한다. 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 스피로 헤테로사이클은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 스피로 헤테로사이클은 모 분자 모이어티에 환 시스템 내에 포함된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 연결된다. 헤테로사이클 환 내의 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있고(예: 1,1-디옥시도테트라하이드로티에닐, 1,2-디옥시도-1,2-티아졸리디닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐), 질소 원자는 임의로 4급화(quarternize)될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C4-C6 헤테로사이클"은 본원에 정의된 4, 5, 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. C4-C6 헤테로사이클의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 모노사이클릭 환이다. 5-원 환은 2개의 이중 결합을 포함한다. 5원 환은 O 또는 S로부터 선택된 하나의 헤테로 원자; 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 질소 원자 및 임의로 하나의 산소 또는 하나의 황 원자를 포함할 수 있다. 6-원 환은 3개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3-옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 1,3-티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 및 트리아지닐을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 페닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴로 이루어진다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사디아졸릴, 프탈라지닐, 2,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일, 6,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일, 6,7-디하이드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 피리도이미다졸릴, 퀴놀리닐, 2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸릴, 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일을 포함한다. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고, 모 분자 모이어티에 환 시스템 내에 포함된 임의의 치환가능한 탄소 원자 또는 임의의 치환가능한 질소 원자를 통해 연결된다. 헤테로아릴 환 내의 질소 원자는 임의로 산화될 수 있고, 임의로 4급화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C5-C6 헤테로아릴"은 상기 기재된 바와 같은 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 의미한다. C5-C6 헤테로아릴의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,3-티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로 원자"는 질소, 산소, 및 황을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O 그룹을 의미한다.
모이어티가 "치환된"으로서 기재된 경우, 비-수소 라디칼은 모이어티의 임의의 치환가능한 원자의 수소 라디칼의 위치에 존재한다. 따라서, 예를 들면, 치환된 헤테로사이클 모이어티는 헤테로사이클 모이어티이고, 여기서, 적어도 하나의 비-수소 라디칼은 헤테로사이클 상의 수소 라디칼의 위치에 존재한다. 모이어티 상에 하나 이상의 치환체가 존재하는 경우, 각각의 비-수소 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있음(달리 명시되지 않는 한)을 인지해야 한다.
모이어티가 "임의로 치환된" 것으로 기재된 경우, 모이어티는 (1) 치환되지 않거나 또는 (2) 치환될 수 있다. 모이어티가 비-수소 라디칼의 특정한 수 이하로 임의로 치환되는 것으로 기재된 경우, 상기 모이어티는 (1) 치환되지 않거나; 또는 (2) 비-수소 라디칼의 특정한 수 이하로 치환되거나, 모이어티 상의 치환가능한 위치의 최대 수 이하로 치환될 수 있다(어느 쪽이든 더 적은 수). 따라서, 예를 들면, 모이어티가 3개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환된 헤테로아릴로서 기재된 경우, 3개 미만의 치환가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은, 헤테로아릴이 치환가능한 위치를 갖는 만큼 다수의 비-수소 라디칼 이하까지만 임의로 치환될 수 있다. 예시하기 위해, 테트라졸릴(단지 하나의 치환가능한 위치를 가짐)은 1개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 수 있다. 추가로 예시하기 위해, 아미노 질소가 2개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환되는 것으로 기재된 경우, 1차적인 아미노 질소는 2개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 것이며, 반면 2차적인 아미노 질소는 단지 1개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 것이다.
용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)", 및 "치료(treatment)"는 질환 및/또는 이의 수반 증상을 완화시키거나 철폐하는 방법을 언급한다.
용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)", 및 "예방(prevention)"은 질환 및/또는 이의 수반 증상의 개시를 예방하거나 대상자가 질환에 걸리는 것을 차단하는 방법을 언급한다. 본원에 사용된 "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은 또한 질환 및/또는 이의 수반 증상의 개시를 지연시키고, 대상자가 질환에 걸릴 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
구절 "치료학적 유효량"은, 특정한 대상자 또는 대상자 집단에서 단독으로 또 다른 약제학적 제제 또는 치료제와 함께 투여되는 경우, 치료될 병태 또는 장애의 발병을 예방하기에 충분하거나 치료될 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시키기에 충분한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 의미한다. 예를 들면, 사람 또는 다른 포유동물에서, 치료학적 유효량은 실험실 또는 임상 현장에서 실험적으로 측정할 수 있거나, 특정한 질환 및 치료될 대상자를 위한 미국식품의약관리국의 가이드라인에 의해 요구되는 양 또는 외국 기관의 등가량일 수 있다.
용어 "대상자"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 영장류(예: 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하는 포유동물과 같은 동물을 언급하기 위해 본원에 정의된다. 바람직한 양태에서, 대상자는 사람이다.
b. 화합물
본 발명의 화합물은 상기 기재된 화학식 I의 화합물을 갖는다.
화학식 I의 화합물에서 가변 그룹의 특정 값은 다음과 같다. 이러한 값들은 이전 또는 이후 정의된 다른 값, 정의, 청구항 또는 양태 중 임의의 적절한 경우 사용될 수 있다.
화학식 I의 특정 양태에서, R1은 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이다.
특정 양태에서, R1은 C1-C3 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, R1은 메틸이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R2는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이다.
특정 양태에서, R2는 H 또는 C1-C3 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, R2는 H 또는 메틸이다.
특정 양태에서, R2는 H이다.
특정 양태에서, R2는 C1-C3 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, R2는 메틸이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -OR3a, -NR3bR3c, -N(R3b)C(0)R3d, -N(R3b)C(0)NR3bR3c, -N(R3b)S(0)2NR3bR3c, -C(0)R3a, -C(0)OR3a, -C(0)NR3bR3c, -S(0)R3d, -S(0)2R3a, -S(0)2NR3bR3c, 또는 G1이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 및 알키닐은 각각 독립적으로, 치환되지 않거나, 할로겐, G1, -OR3a, 및 -NR3bR3c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
예를 들면, 특정 양태에서, R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 할로겐, -C(0)R3a, -C(0)OR3a, -C(0)NR3bR3c, 또는 G1이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬 및 상기 C2-C6 알케닐은 각각 독립적으로, 치환되지 않거나, 할로겐, G1, -OR3a, 및 -NR3bR3c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
특정 양태에서, R3은 H, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, 할로겐, 또는 G1이고; 여기서, 상기 C1-C3 알킬 및 상기 C2-C4 알케닐은 각각 독립적으로, 치환되지 않거나, 할로겐, -OH, -0(C1-C3 알킬), -NH2, -N(H)(C1-C3 알킬), 및 -N(C1-C3 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
특정 양태에서, R3은 H, 할로겐, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 1,2-옥사졸릴, 또는 C2-C4 알케닐이고, 상기 C2-C4 알케닐은 할로겐 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환된다. 몇몇 이러한 양태에서, R3은 H, Cl, 에틸, C4 알케닐, 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 1,2-옥사졸릴이고; 여기서, 상기 C4 알케닐은 Cl 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환된다.
특정 양태에서, R3은 H, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 또는 할로겐이다. 몇몇 이러한 양태에서, R3은 H, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, F, 또는 Cl이다. 몇몇 이러한 양태에서, R3은 H, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 또는 Cl이다. 몇몇 이러한 양태에서, R3은 H, 에틸, 또는 Cl이다.
특정 양태에서, R3은 H이다.
특정 양태에서, R3은 치환되지 않은 C1-C3 알킬 또는 할로겐이다. 몇몇 이러한 양태에서, R3은 치환되지 않은 C1-C3 알킬, F, 또는 Cl이다. 몇몇 이러한 양태에서, R3은 치환되지 않은 C1-C3 알킬 또는 F이다. 몇몇 이러한 양태에서, R3은 치환되지 않은 C1-C3 알킬 또는 Cl이다. 추가의 이러한 양태에서, R3은 에틸 또는 Cl이다.
특정 양태에서, R3은 -C(0)R3a, -C(0)NR3bR3c, C4-C6 헤테로사이클, 또는 C1-C3 알킬이고, 상기 C1-C3 알킬은 C4-C6 헤테로사이클로 치환되고; 여기서, 상기 C4-C6 헤테로사이클 모이어티 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1g로 임의로 치환되고; R3a는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1g로 임의로 치환된 C4-C6 헤테로사이클이고; R3b는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R3c는 H, C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1이고; 여기서, G1은 C4-C6 헤테로사이클, C5-C6 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 또는 페닐이고; 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1g로 임의로 치환된다.
특정 양태에서, R3은 -C(0)R3a 또는 -C(0)NR3bR3c이다. 몇몇 이러한 양태에서, R3a는 임의로 치환된 C4-C6 헤테로사이클이다. 몇몇 이러한 양태에서, R3a는 피페리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 각각은 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 양태에서, R3b는 H 또는 C1-C3 알킬이고; R3c는 H, C1-C3 알킬, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1이고; 여기서, G1은 C4-C6 헤테로사이클, C5-C6 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 또는 페닐이고; 각각은 임의로 치환된다.
화학식 I의 특정 양태에서, R4는 H, C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
특정 양태에서, R4는 H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이다. 몇몇 이러한 양태에서, R4는 H, C1-C3 알킬, F, 또는 Cl이다. 몇몇 이러한 양태에서, R4는 H, C1-C3 알킬, 또는 Cl이다. 몇몇 이러한 양태에서, R4는 H, 메틸, 또는 Cl이다.
특정 양태에서, R4는 H이다.
특정 양태에서, R4는 C1-C3 알킬 또는 할로겐이다. 몇몇 이러한 양태에서, R4는 C1-C3 알킬, F, 또는 Cl이다. 몇몇 이러한 양태에서, R4는 C1-C3 알킬 또는 Cl이다. 몇몇 이러한 양태에서, R4는 메틸 또는 Cl이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R5는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고; 각각은 독립적으로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, G2, -ORa, -OC(0)Rb, -OC(0)NRcRd, -SRa, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRcRd, -NRcRd, -N(Re)C(0)Rb, -N(Re)S(0)2Rb, -N(Re)C(0)0(Rb), -N(Re)C(0)NRcRd, -N(Re)S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-G2, -(C1-C6 알킬레닐)-ORa, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Rb, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORa, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)C(0)Rb, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)C(0)0(Rb), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)C(0)NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2NRcRd, 및 -(C1-C6 알킬레닐)-CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 아릴이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 페닐이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 헤테로아릴이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 피리디닐 또는 치환된 인돌릴이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 페닐, 피리디닐, 또는 인돌릴이고, 각각은 치환된다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 페닐 또는 치환된 피리디닐이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 인돌릴이다.
특정 양태에서, R5는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고; 각각은 독립적으로, C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -CN, N02, G2, -ORa, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRcRd, -NRcRd, -N(Re)S(0)2Rb, -(C1-C3 알킬레닐)-G2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되고, 여기서, G2는 임의로 치환된 헤테로사이클, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C3 알킬레닐)-NRcRd, 및 -(C1-C3 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 아릴이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 페닐이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 헤테로아릴이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 피리디닐 또는 치환된 인돌릴이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 페닐, 피리디닐, 또는 인돌릴이고, 각각은 치환된다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 페닐 또는 치환된 피리디닐이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 인돌릴이다.
특정 양태에서, R5는 -ORa, -C(0)ORa, 및 -C(0)NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 인돌릴이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 -ORa 그룹으로 치환되고 임의로 -C(0)ORa 및 -C(0)NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 선택된 또 다른 치환체로 추가로 치환되는 인돌릴이다.
특정 양태에서, R5는 페닐 또는 피리디닐이고; 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -CN, N02, G2, -ORa, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRcRd, -NRcRd, -N(Re)S(0)2Rb, -(C1-C3 알킬레닐)-G2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되고, 여기서, G2는 임의로 치환된 헤테로사이클, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C3 알킬레닐)-NRcRd, 및 -(C1-C3 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 페닐이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 피리디닐이다.
특정 양태에서, R5는 페닐 또는 피리디닐이고; 각각은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되고, 여기서, 1개의 치환체는 -ORa 및 -NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 나머지 임의의 치환체는 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -N(Re)S(0)2Rb, -(C1-C3 알킬레닐)-G2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, G2는 임의로 치환된 헤테로사이클, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C3 알킬레닐)-NRcRd, 및 -(C1-C3 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 페닐이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 피리디닐이다.
특정 양태에서, R5는 페닐 또는 피리디닐이고; 각각은 2개의 치환체로 치환되고, 여기서, 1개의 치환체는 -ORa이고, 나머지 치환체는 -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -N(Re)S(0)2Rb, -(C1-C3 알킬레닐)-G2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, G2는 임의로 치환된 C4-C6 헤테로사이클, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C3 알킬레닐)-NRcRd, 및 -(C1-C3 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 페닐이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 피리디닐이다.
특정 양태에서, R5는 페닐 또는 피리디닐이고; 각각은 2개의 치환체로 치환되고, 여기서, 1개의 치환체는 -NRcRd이고, 나머지 치환체는 -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -N(Re)S(0)2Rb, -(C1-C3 알킬레닐)-G2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, G2는 임의로 치환된 C4-C6 헤테로사이클, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C3 알킬레닐)-NRcRd, 및 -(C1-C3 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 페닐이다. 몇몇 이러한 양태에서, R5는 치환된 피리디닐이다.
R5가 페닐 또는 피리디닐인 화학식 I의 화합물은 구조상 하기 화학식(즉, 화학식 IA)에 상응한다.
화학식 IA
Figure pct00003
상기 화학식 IA에서,
A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이거나; 또는
A1은 N이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이거나; 또는
A1은 C(R7)이고, A2는 N이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이거나; 또는
A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 N이고, A4는 C(R10)이거나; 또는
A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 N이다.
화학식 IA의 화합물의 특정 양태에서, A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다. 이들 양태에서, 화학식 IA의 화합물은 구조상 화학식 IA-a에 상응한다.
화학식 IA-a
Figure pct00004
화학식 IA의 화합물의 특정 양태에서, A1은 N이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다. 이들 양태에서, 확학식 IA의 화합물은 구조상 화학식 IA-b에 상응한다.
화학식 IA-b
Figure pct00005
화학식 IA의 화합물의 특정 양태에서, A1은 C(R7)이고, A2는 N이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다. 이들 양태에서, 화학식 IA의 화합물은 구조상 화학식 IA-c에 상응한다.
화학식 IA-c
Figure pct00006
화학식 IA의 화합물의 특정 양태에서, A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 N이고, A4는 C(R10)이다. 이들 양태에서, 화학식 IA의 화합물은 구조상 화학식 IA-d에 상응한다.
화학식 IA-d
Figure pct00007
화학식 IA의 화합물의 특정 양태에서, A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 N이다. 이들 양태에서, 화학식 IA의 화합물은 구조상 화학식 IA-e에 상응한다.
화학식 IA-e
Figure pct00008
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 특정 양태에서,
R6은 할로겐, -ORa, 또는 -NRcRd이고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, NO2, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 상기 C3-C6 사이클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬, 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되며;
R8은 H, 할로겐, -ORa, -NRcRd, -C(0)Ra, -C(0)NRcRd, G2, -(C1-C6 알킬레닐)-G2, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd이고;
R9는 H, 할로겐, -CN, C1-C6 할로알킬, -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-G2이고, 여기서, G2는 임의로 치환된 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이고;
R10은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 또는 N02이고;
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물에서 R1, R2, R3, 및 R4는 화학식 I에 기재된 바와 같다. 상기 논의된 화학식 I의 화합물의 R1, R2, R3, 및 R4의 각종 양태도 화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물에 대해 고려된다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R6은 할로겐(예를 들면, F, Cl), -ORa, 또는 -NRcRd이다. 몇몇 이러한 양태에서, R6은 F, -ORa, 또는 -NRcRd이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R6은 -ORa 또는 -NRcRd이고; 여기서,
Ra는 C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 1개의 G2 그룹으로 임의로 치환되며;
Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
Rd는 C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 1개의 G2 그룹으로 임의로 치환된다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R6은 -ORa 또는 -NRcRd이고; 여기서,
Ra는 C1-C6 할로알킬 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
Rd는 C1-C6 할로알킬 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R6은 -ORa 또는 -NRcRd이고; 여기서,
Ra는 메틸, 2,2-디메틸프로필, 3,3-디메틸부틸, 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필이고;
Rc는 H 또는 메틸이고;
Rd는 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R6은 -ORa 또는 -NRcRd이고; 여기서,
Ra는 G2 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 1개의 G2 그룹으로 치환되고;
Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
Rd는 G2 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 1개의 G2 그룹으로 치환된다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R6은 -ORa 또는 -NRcRd이고; 여기서,
Ra 및 Rd는 각각 독립적으로, G2이거나, 또는 G2 그룹으로 치환된 C1-C6 알킬이고; 여기서, G2는 페닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C6 헤테로사이클, 또는 C5-C6 헤테로아릴이고; 각각은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORy1, -OC(0)Ry2, -OC(0)NRy3Ry4, -SRy1, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, -C(0)Ry1, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(0)Ry2, -N(Ry3)S(0)2Ry2, -N(Ry3)C(0)0(Ry2), -N(Ry3)C(0)NRy3Ry4, 및 -N(Ry3)S(0)2NRy3Ry4로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되며;
Rc는 수소 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
Ry1, Ry3, 및 R4y는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Ry2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R6은 -ORa 또는 -NRcRd이고; 여기서,
Ra는 G2 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C3 알킬은 1개의 G2 그룹으로 치환되고; 여기서, G2는 아릴, C4-C6 헤테로사이클, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 헤테로아릴, 또는 아다만틸이고, 각각은 임의로 치환되며;
Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
Rd는 임의로 치환된 페닐 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C3 알킬은 1개의 G2 그룹으로 치환되며, 여기서, G2는 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 바이사이클로[2.2.1]헵틸이고, 각각은 임의로 치환된다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R6은 -ORa 또는 -NRcRd이고; 여기서,
Ra는 페닐, 나프틸, 인다닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 사이클로헥실, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐(각각은 임의로 치환된다); 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C3 알킬은 1개의 G2 그룹으로 치환되고, 여기서, G2는 페닐, 티에닐, C3-C6 사이클로알킬, 아다만틸, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐이고, 각각은 임의로 치환되며;
Rc는 H 또는 메틸이고;
Rd는 임의로 치환된 페닐 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C3 알킬은 1개의 G2 그룹으로 치환되며, 여기서, G2는 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 바이사이클로[2.2.1]헵틸이고, 각각은 임의로 치환된다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R6은 -ORa 또는 -NRcRd이고; 여기서,
Ra 및 Rd는 각각 독립적으로, 페닐, 피리디닐이거나, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알킬이고; 여기서, 상기 페닐, 피리디닐, 및 상기 C3-C6 사이클로알킬은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORy1, -OC(0)Ry2, -OC(0)NRy3Ry4, -SRy1, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, -C(0)Ry1, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(0)Ry2, -N(Ry3)S(0)2Ry2, -N(Ry3)C(0)0(Ry2), -N(Ry3)C(0)NRy3Ry4, 및 -N(Ry3)S(0)2NRy3Ry4로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되며;
Rc는 수소 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
Ry1, Ry3, 및 Ry4는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Ry2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R6은 -ORa이고, 여기서, Ra는 G2이고, G2는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, G2는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 사이클로헥실이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R6은 -ORa이고, 여기서, Ra는 G2이고, G2는 페닐 또는 사이클로헥실이고; 각각은 -CN, -ORzl, 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 양태에서, 임의의 치환체는 -CN, -OH, -0(C1-C3 알킬), F, 및 Cl로부터 선택된다. 몇몇 이러한 양태에서, 임의의 치환체는 -CN, -OH, -0(CH3), 및 F로부터 선택된다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R6은 -ORa이고, 여기서, Ra는 G2이고, G2는 -CN 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다. 몇몇 이러한 양태에서, G2는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이다. 몇몇 이러한 양태에서, G2는 치환되지 않은 페닐이다. 몇몇 이러한 양태에서, 상기 치환체는 -CN, F, 및 Cl로부터 선택된다. 몇몇 이러한 양태에서, 상기 치환체는 -CN 및 F로부터 선택된다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R6은 -ORa이고, 여기서, Ra는 G2이고, G2는 할로겐으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이다. 몇몇 이러한 양태에서, G2는 2개의 할로겐 치환체로 치환된 페닐이다. 몇몇 이러한 양태에서, 상기 할로겐은 F이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R6은 -ORa이고, 여기서, Ra는 G2이고, G2는 -ORzl 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 사이클로헥실이다. 몇몇 이러한 양태에서, 상기 치환체는 -OH, -0(C1-C3 알킬), F, 및 Cl로부터 선택된다. 몇몇 이러한 양태에서, 상기 치환체는 -OH, -0(CH3), 및 F로부터 선택된다. 몇몇 이러한 양태에서, G2는 -OH, -0(CH3), 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 사이클로헥실이다. 몇몇 이러한 양태에서, G2는 2개의 할로겐 치환체로 치환된 사이클로헥실이다. 몇몇 이러한 양태에서, G2는 2개의 F로 치환된 사이클로헥실이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R6은 -NRcRd이고; 여기서, Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고; Rd는 임의로 치환된 페닐 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C3 알킬은 1개의 G2 그룹으로 치환되고, 여기서, G2는 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, G2는 임의로 치환된 사이클로프로필이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R6은 -NRcRd이고; 여기서, Rc는 H 또는 메틸이고; Rd는 1개 또는 2개의 할로겐 그룹으로 치환된 페닐이거나, 또는 Rd는 C1-C3 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C3 알킬은 1개의 G2 그룹으로 치환되고, 여기서, G2는 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, G2는 임의로 치환된 사이클로프로필이다. 몇몇 이러한 양태에서, G2는 치환되지 않은 사이클로프로필이다. 몇몇 이러한 양태에서, 페닐 그룹의 할로겐 치환체는 플루오로 또는 클로로로부터 선택된다. 몇몇 이러한 양태에서, 할로겐은 플루오로이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R6은 -NRcRd이고; 여기서, Rc는 H이고, Rd는 1개 또는 2개의 할로겐 그룹으로 치환된 페닐이다. 몇몇 이러한 양태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로로부터 선택된다. 몇몇 이러한 양태에서, 할로겐은 플루오로이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R6은 -NRcRd이고; 여기서, Rc는 H이고, Rd는 사이클로프로필메틸이고, 여기서, 상기 사이클로프로필은 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 양태에서, 사이클로프로필은 치환되지 않는다.
화학식 IA, IA-a, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 상기 C3-C6 사이클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬, 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
화학식 IA, IA-a, IA-c, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R7은 H이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R8은 H, 할로겐, -ORa, -NRcRd, -C(0)Ra, -C(0)NRcRd, G2, -(C1-C6 알킬레닐)-G2, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R8은 H, 할로겐, 또는 -ORa이고, 여기서, Ra는 임의로 치환된 페닐이다. 몇몇 이러한 양태에서, R8은 H 또는 플루오로이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R8은 H이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-d, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R8은 할로겐이다. 몇몇 이러한 양태에서, R8은 플루오로이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R9는 H, 할로겐, -CN, C1-C6 할로알킬, -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-G2이고, 여기서, G2는 임의로 치환된 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R9는 -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-G2이고, 여기서, G2는 임의로 치환된 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R9는 H, 할로겐, -CN, C1-C6 할로알킬, -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이고; 여기서,
Rc, Rd, 및 Re는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
Ra 및 Rb는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 할로알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R9는 -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-G2이고, 여기서, G2는 임의로 치환된 C4-C6 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이다. 몇몇 이러한 양태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 1개의 G2 그룹으로 임의로 치환되고, G2는 페닐, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 헤테로아릴, 또는 C4-C6 헤테로사이클이고, 각각은 임의로 치환되며; Re 및 Rc는 각각 독립적으로, H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고; Rd는 H, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 1개의 G2 그룹으로 임의로 치환되며, G2는 페닐, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 헤테로아릴, 또는 C4-C6 헤테로사이클이고, 각각은 임의로 치환된다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R9는 -(C1-C3 알킬레닐)-G2이고, 여기서, G2는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클이거나, 또는 R9는 -(C1-C3 알킬레닐)-NRcRd이다. 몇몇 이러한 양태에서, R9는 -(C1-C3 알킬레닐)-G2이고, 여기서, G2는 임의로 치환된 C4-C6 헤테로사이클(예를 들면, 모르폴리닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐로서 각각은 임의로 치환됨)이거나, 또는 R9는 -(C1-C3 알킬레닐)-NRcRd이고, 여기서, Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고, Rd는 H, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 1개의 G2로 임의로 치환되며; 여기서, G2는 C5-C6 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C4-C6 헤테로사이클이고, 각각은 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 양태에서, R9는 -(C1-C3 알킬레닐)-NRcRd이고, 여기서, Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고, Rd는 H, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 1개의 G2로 임의로 치환되며; 여기서, G2는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 또는 옥사졸릴이고, 여기서, 각각은 임의로 치환된다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R9는 -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, 또는 -(C1-C3 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이다. 몇몇 이러한 양태에서, Ra는 치환되지 않은 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 C4-C6 헤테로사이클이고, Rb는 치환되지 않은 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 벤질이고, Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고, Rd는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고, Re는 H이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R9는 -N(Re)S(0)2Rb 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra이고; 여기서, Re는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, C1-C3 알킬이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R9는 -N(Re)S(0)2Rb이다. 몇몇 이러한 양태에서, Re는 H이고, Rb는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, Re는 H이고, Rb는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R9는 -(C1-C3 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이다. 몇몇 이러한 양태에서, R9는 -(CH2)-N(Re)S(0)2Rb이다. 몇몇 이러한 양태에서, Re는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고, Rb는 C1-C6할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 1개의 G2 그룹으로 임의로 치환되며, G2는, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 헤테로아릴 또는 C4-C6 헤테로사이클이고, 각각은 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 양태에서, Re는 H 또는 메틸이고, Rb는 C1-C3 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 페닐, 벤질, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 페닐, 벤질, C3-C6 사이클로알킬, 및 C5-C6 헤테로아릴은 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 양태에서, Re는 H이고, Rb는 치환되지 않은 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 페닐, 벤질, 사이클로펜틸, 1,2-옥사졸릴, 또는 티에닐이고, 여기서, 상기 페닐, 벤질, 사이클로펜틸, 1,2-옥사졸릴, 및 티에닐은 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 양태에서, Re는 H이고, Rb는 치환되지 않은 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 벤질이다. 몇몇 이러한 양태에서, R9는 -(CH2)-N(Re)S(0)2Rb이고, 여기서, Re는 H이고, Rb는 임의로 치환된 벤질이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R9는 -S(0)2Ra 또는 -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2Ra이다. 몇몇 이러한 양태에서, Ra는 치환되지 않은 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 몇몇 이러한 양태에서, Ra는 치환되지 않은 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 C4-C6 헤테로사이클이다. 몇몇 이러한 양태에서, Ra는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, Ra는 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 몇몇 이러한 양태에서, R9는 -S(0)2Ra 또는 -(CH2)-S(0)2Ra이고, 여기서, Ra는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, R9는 -S(0)2Ra 또는 -(CH2)-S(0)2Ra이고, 여기서, Ra는 임의로 치환된 C4-C6 헤테로사이클이다. 몇몇 추가의 양태에서, 치환되지 않은 C1-C3 알킬은 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 추가의 양태에서, C4-C6 헤테로사이클은 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고, 각각은 임의로 치환된다. 몇몇 추가의 양태에서, C4-C6 헤테로사이클은 모르폴리닐이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R9는 -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRcRd이다. 몇몇 이러한 양태에서, Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고, Rd는 H, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 C5-C6 헤테로아릴이다. 몇몇 이러한 양태에서, R9는 -(CH2)-S(0)2NRcRd이고, 여기서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, R9는 -(CH2)-S(0)2NRcRd이고, 여기서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, H, 메틸, 또는 에틸이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, 및 IA-e의 화합물의 특정 양태에서, R9는 S(0)2NRcRd이다. 몇몇 이러한 양태에서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, H, 메틸, 또는 에틸이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, 및 IA-d의 화합물의 특정 양태에서, R10은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 또는 N02이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, 및 IA-d의 화합물의 특정 양태에서, R10은 H 또는 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, R10은 H 또는 C1-C3 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, R10은 H 또는 메틸이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, 및 IA-d의 화합물의 특정 양태에서, R10은 H이다.
화학식 IA, IA-a, IA-b, IA-c, 및 IA-d의 화합물의 특정 양태에서, R10은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, R10은 C1-C3 알킬이다. 몇몇 이러한 양태에서, R10은 메틸이다.
치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10의 각종 양태는 상기 논의되었다. 이들 치환체 양태를 조합하여 화학식 I, IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d 및 IA-e의 화합물의 각종 양태를 형성할 수 있다. 상기 논의된 치환체 양태를 조합하여 형성된 화학식 I, IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d 및 IA-e의 화합물의 모든 양태는 본 발명의 범위 내에 속하며, 화학식 I, IA, IA-a, IA-b, IA-c, IA-d 및 IA-e의 화합물의 몇몇 예시적인 양태가 아래에 제공된다.
특정 양태에서,
R1은 C1-C3 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
특정 양태에서,
R1은 C1-C3 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R5는 페닐, 피리디닐, 또는 인돌릴이고, 각각은 임의로 치환된다.
특정 양태에서,
R1은 C1-C3 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 할로겐, -C(0)R3a, -C(0)OR3a, -C(0)NR3bR3c, 또는 G1이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬 및 상기 C2-C6 알케닐은 각각 독립적으로, 치환되지 않거나, 할로겐, G1, -OR3a, 및 -NR3bR3c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
특정 양태에서,
R1은 C1-C3 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 H, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, 할로겐, 또는 G1이고; 여기서, 상기 C1-C3 알킬 및 상기 C2-C4 알케닐은 각각 독립적으로, 치환되지 않거나, 할로겐, -OH, -0(C1-C3 알킬), -NH2, -N(H)(C1-C3 알킬), 또는 -N(C1-C3 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되며;
R5는 페닐, 피리디닐, 또는 인돌릴이고, 각각은 임의로 치환된다.
추가의 양태에서, R5는 치환된 페닐 또는 치환된 피리디닐이다. 몇몇 추가의 양태에서, R5는 치환된 페닐이다. 몇몇 추가의 양태에서, R5는 치환된 피리디닐이다. 몇몇 추가의 양태에서, R5는 치환된 인돌릴이다.
특정 양태에서,
R1은 C1-C3 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 H, 할로겐, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 1,2-옥사졸릴, 또는 C2-C4 알케닐이고, 상기 C2-C4 알케닐은 할로겐 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환되며;
R5는 페닐 또는 피리디닐이고, 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -CN, N02, G2, -ORa, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRcRd, -NRcRd, -N(Re)S(0)2Rb, -(C1-C3 알킬레닐)-G2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되며, 여기서, G2는 임의로 치환된 헤테로사이클, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C3 알킬레닐)-NRcRd, 및 -(C1-C3 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이다.
몇몇 추가의 양태에서, R5는 치환된 페닐이다. 몇몇 추가의 양태에서, R5는 치환된 피리디닐이다.
특정 양태에서,
R1은 C1-C3 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 H, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
R4는 H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
R5는 페닐 또는 피리디닐이고; 각각은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되며, 여기서, 1개의 치환체는 -ORa 및 -NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 나머지 임의의 치환체는 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -N(Re)S(0)2Rb, -(C1-C3 알킬레닐)-G2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, G2는 임의로 치환된 헤테로사이클, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C3 알킬레닐)-NRcRd, 및 -(C1-C3 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이다.
몇몇 추가의 양태에서, R5는 치환된 페닐이다. 몇몇 추가의 양태에서, R5는 치환된 피리디닐이다.
특정 양태에서,
R1은 C1-C3알킬이고;
R2는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 H, 치환되지 않은 C1-C3알킬, 또는 할로겐이고;
R4는 H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
R5는 -ORa, -C(0)ORa, 및 -C(0)NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 인돌릴이다.
특정 양태에서,
R1은 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
R2는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -OR3a, -NR3bR3c, -N(R3b)C(0)R3d, -N(R3b)C(0)NR3bR3c, -N(R3b)S(0)2NR3bR3c, -C(0)R3a, -C(0)OR3a, -C(0)NR3bR3c, -S(0)R3d, -S(0)2R3a, -S(0)2NR3bR3c, 또는 G1이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐은 각각 독립적으로, 치환되지 않거나, 할로겐, G1, -OR3a, 및 -NR3bR3c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되며;
R3a, R3b, 및 R3c는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G1, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1이고;
R3d는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G1, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1이고;
G1은, 각각의 경우, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; G1은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1g 그룹으로 임의로 치환되며;
R4는 H, C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고; 각각은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, G2, -ORa, -OC(0)Rb, -OC(0)NRcRd, -SRa, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRcRd, -NRcRd, -N(Re)C(0)Rb, -N(Re)S(0)2Rb, -N(Re)C(0)0(Rb), -N(Re)C(0)NRcRd, -N(Re)S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-G2, -(C1-C6 알킬레닐)-ORa, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Rb, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORa, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)C(0)Rb, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)C(0)0(Rb), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)C(0)NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2NRcRd, 및 -(C1-C6 알킬레닐)-CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되며;
Ra, Rc, Rd, 및 Re는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORy1, -NRy3Ry4, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, 및 G2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며;
Rb는, 각각의 경우, 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORy1, -NRy3Ry4, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, 및 G2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며;
G2는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; G2 그룹은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R2g 그룹으로 임의로 치환되며;
R1g는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORzl, -OC(0)Rz2, -OC(0)NRz3Rz4, -SRzl, -S(0)2Rzl, -S(0)2NRz3Rz4, -C(0)Rzl, -C(0)ORzl, -C(0)NRz3Rz4, -NRz3Rz4, -N(Rz3)C(0)Rz2, -N(Rz3)S(0)2Rz2, -N(Rz3)C(0)0(Rz2), -N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)0(Rz2), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, 또는 -O(페닐)이고, 여기서, 상기 페닐 모이어티는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -OH, -O(알킬), -O(할로알킬), CN, 및 N02로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되며;
R2g는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORy1, -OC(0)Ry2, -OC(0)NRy3Ry4, -SRy1, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, -C(0)Ry1, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(0)Ry2, -N(Ry3)S(0)2Ry2, -N(Ry3)C(0)0(Ry2), -N(Ry3)C(0)NRy3Ry4, -N(Ry3)S(0)2NRy3Ry4, G2b, -(C1-C6 알킬레닐)-ORy1, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Ry2, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ry1, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Ry1, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORy1, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)C(0)Ry2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)S(0)2Ry2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)C(0)0(Ry2), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)C(0)NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)S(0)2NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2b이고;
Ry1, Ry3, 및 Ry4는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2b이고;
Ry2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2b이고;
G2b는, 각각의 경우, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클이고; G2b 그룹은 각각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORzl, -OC(0)Rz2, -OC(0)NRz3Rz4, -SRzl, -S(0)2Rzl, -S(0)2NRz3Rz4, -C(0)Rzl, -C(0)ORzl, -C(0)NRz3Rz4, -NRz3Rz4, -N(Rz3)C(0)Rz2, -N(Rz3)S(0)2Rz2, -N(Rz3)C(0)0(Rz2), -N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)0(Rz2), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, 및 -(C1-C6 알킬레닐)-CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되며;
Rzl, Rz3, 및 Rz4는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Rz2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
특정 양태에서, 화학식 IA의 화합물이 제공된다.
화학식 IA
Figure pct00009
상기 화학식 IA에서,
A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이거나; 또는
A1은 N이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이거나; 또는
A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 N이고, A4는 C(R10)이거나; 또는
A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 N이고;
R1은 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
R2는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -OR3a, -NR3bR3c, -N(R3b)C(0)R3d, -N(R3b)C(0)NR3bR3c, -N(R3b)S(0)2NR3bR3c, -C(0)R3a, -C(0)OR3a, -C(0)NR3bR3c, -S(0)R3d, -S(0)2R3a, -S(0)2NR3bR3c, 또는 G1이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐은 각각 독립적으로, 치환되지 않거나, 할로겐, G1, -OR3a, 및 -NR3bR3c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되며;
R3a, R3b, 및 R3c는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G1, -(C1-C6 알킬레닐)-G1, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4이고;
R3d는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G1, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1이고;
G1은, 각각의 경우, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; G1은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1g 그룹으로 임의로 치환되며;
R4는 H, C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R6은 할로겐, -ORa, 또는 -NRcRd이고;
R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, NO2, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 상기 C3-C6 사이클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되며;
R8는 H, 할로겐, -ORa, -NRcRd, -C(0)Ra, -C(0)NRcRd, G2, -(C1-C6 알킬레닐)-G2, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd이고;
R9는 H, 할로겐, -CN, C1-C6 할로알킬, -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-G2이고, G2는 임의로 치환된 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이고;
R10은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 또는 N02이고;
Ra, Rc, Rd, 및 Re는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORy1, -NRy3Ry4, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, 및 G2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며;
Rb는, 각각의 경우, 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORy1, -NRy3Ry4, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, 및 G2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며;
G2는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; G2 그룹은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R2g 그룹으로 임의로 치환되며;
R1g는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORzl, -OC(0)Rz2, -OC(0)NRz3Rz4, -SRzl, -S(0)2Rzl, -S(0)2NRz3Rz4, -C(0)Rzl, -C(0)(C3-C6 사이클로알킬), -C(0)ORzl, -C(0)NRz3Rz4, -NRz3Rz4, -N(Rz3)C(0)Rz2, -N(Rz3)S(0)2Rz2, -N(Rz3)C(0)0(Rz2), -N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)0(Rz2), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, 또는 -0(페닐)이고; 여기서, 상기 페닐 모이어티 및 상기 C3-C6 사이클로알킬 모이어티는 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -OH, -O(알킬), -0(할로알킬), CN, 및 N02로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되며;
R2g는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 옥소, -CN, N02, -ORy1, -OC(0)Ry2, -OC(0)NRy3Ry4, -SRy1, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, -C(0)Ry1, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(0)Ry2, -N(Ry3)S(0)2Ry2, -N(Ry3)C(0)0(Ry2), -N(Ry3)C(0)NRy3Ry4, -N(Ry3)S(0)2NRy3Ry4, G2b, -(C1-C6 알킬레닐)-ORy1, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Ry2, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ry1, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Ry1, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORy1, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)C(0)Ry2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)S(0)2Ry2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)C(0)0(Ry2), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)C(0)NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)S(0)2NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2b이고;
Ry1, Ry3, 및 Ry4는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2b이고;
Ry2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2b이고;
G2b는, 각각의 경우, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클이고; G2b 그룹은 각각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORzl, -OC(0)Rz2, -OC(0)NRz3Rz4, -SRzl, -S(0)2Rzl, -S(0)2NRz3Rz4, -C(0)Rzl, -C(0)ORzl, -C(0)NRz3Rz4, -NRz3Rz4, -N(Rz3)C(0)Rz2, -N(Rz3)S(0)2Rz2, -N(Rz3)C(0)0(Rz2), -N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)0(Rz2), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, 및 -(C1-C6 알킬레닐)-CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되며;
Rzl, Rz3, 및 Rz4는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Rz2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 N이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
특정 양태에서,
R1이 메틸이고;
R2가 H 또는 메틸인, 화학식 IA의 화합물이 제공된다.
특정 양태에서,
R1이 메틸이고;
R2가 H이고;
R3이 H, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
R4가 H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐인, 화학식 IA의 화합물이 제공된다.
특정 양태에서,
R1이 메틸이고;
R2가 H이고;
R3이 H, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
R4가 H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
A1이 C(R7)이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이거나; 또는
A1이 N이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)인, 화학식 IA의 화합물이 제공된다.
특정 양태에서,
R1이 메틸이고;
R2가 H이고;
R3이 H, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
R4가 H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
A1이 C(R7)이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이거나; 또는
A1이 N이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이고;
R7이 H이고;
R8이 H 또는 할로겐이고;
R10이 H 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 IA의 화합물이 제공된다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
몇몇 추가의 양태에서 A1은 N이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
특정 양태에서,
R1이 메틸이고;
R2가 H이고;
R3이 H, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
R4가 H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
A1이 C(R7)이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이거나; 또는
A1이 N이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이고;
R7이 H이고;
R8이 H 또는 할로겐이고;
R10이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R6가 -ORa 또는 -NRcRd이고, 여기서,
Ra 및 Rd는 각각 독립적으로, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 1개의 G2 그룹으로 임의로 치환되며;
Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
R9가 -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-G2이고, 여기서, G2는 임의로 치환된 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb인, 화학식 IA의 화합물이 제공된다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 N이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
특정 양태에서,
R1이 메틸이고;
R2가 H이고;
R3이 H, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
R4가 H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
A1이 C(R7)이, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이거나; 또는
A1이 N이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이고;
R7이 H이고;
R8이 H 또는 할로겐이고;
R10이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R6이 -ORa 또는 -NRcRd이고, 여기서,
Ra 및 Rd는 각각 독립적으로, C1-C6 할로알킬 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
R9가 -S(0)2Ra 또는 -(CH2)-S02Ra이고, 여기서, Ra는, 각각의 경우, 독립적으로 치환되지 않은 C1-C3 알킬인, 화학식 IA의 화합물이 제공된다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 N이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
특정 양태에서,
R1이 메틸이고;
R2가 H이고;
R3이 H, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
R4가 H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
A1이 C(R7)이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이거나; 또는
A1이 N이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이고;
R7이 H이고;
R8이 H 또는 할로겐이고;
R10이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R6이 -ORa 또는 -NRcRd이고, 여기서,
Ra는 G2 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C3 알킬은 1개의 G 그룹으로 치환되며; G2는 아릴, C4-C6 헤테로사이클, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 헤테로아릴, 또는 아다만틸이고, 각각은 임의로 치환되며;
Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
Rd가 임의로 치환된 페닐 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C3 알킬은 1개의 G2 그룹으로 치환되며; G2는 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 바이사이클로[2.2.1]헵틸이고, 각각은 임의로 치환되며;
R9가 -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -(C1-C3 알킬레닐)-G2이고, 여기서, G2는 임의로 치환된 C4-C6 헤테로사이클; -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C3 알킬레닐)-NRcRd, 또는 -(C1-C3 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이고; 여기서,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 1개의 G2 그룹으로 임의로 치환되며, G2는 페닐, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 헤테로아릴, 또는 C4-C6 헤테로사이클이고, 각각은 임의로 치환되며;
Re 및 Rc는 각각 독립적으로, H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
Rd는 H, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 1개의 G2 그룹으로 임의로 치환되며, G2는 페닐, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 헤테로아릴, 또는 C4-C6 헤테로사이클이고, 각각은 임의로 치환되는, 화학식 IA의 화합물이 제공된다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 N이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
특정 양태에서,
R1이 메틸이고;
R2가 H이고;
R3이 H, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
R4가 H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
A1이 C(R7)이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이거나; 또는
A1이 N이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이고;
R7이 H이고;
R8이 H 또는 할로겐이고;
R10이 H 또는C1-C6 알킬이고;
R6이 -ORa이고; 여기서,
Ra는 G2이고,
G2는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R9가 -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, 또는 -(C1-C3 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이고; 여기서,
Ra는 치환되지 않은 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 C4-C6 헤테로사이클이고,
Rb는 치환되지 않은 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 벤질이고;
Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
Rd는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
Re는 H인, 화학식 IA의 화합물이 제공된다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 N이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
특정 양태에서,
R1이 메틸이고;
R2가 H이고;
R3이 H이고;
R4가 H이고;
A1이 C(R7)이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이거나; 또는
A1이 N이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이고;
R7이 H이고;
R8이 H 또는 할로겐이고;
R10이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R6이 -ORa이고; 여기서,
Ra는 G2이고,
G2는 1개 또는 2개의 할로겐으로 치환된 페닐이고;
R9가 -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, 또는 -(CH2)-S(0)2Ra이고, 여기서,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고,
Re는 H인, 화학식 IA의 화합물이 제공된다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 N이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
특정 양태에서,
R1이 메틸이고;
R2가 H이고;
R3이 H이고;
R4가 H이고;
A1이 C(R7)이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이거나; 또는
A1이 N이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이고;
R7이 H이고;
R8이 H 또는 할로겐이고;
R10이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R6이 -ORa이고; 여기서,
Ra는 G2이고,
G2는 -OH, -0(CH3), 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 사이클로헥실이고;
R9가 -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, 또는 -(CH2)-S(0)2Ra이고, 여기서,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고,
Re는 H인, 화학식 IA의 화합물이 제공된다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 N이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
특정 양태에서,
R1이 메틸이고;
R2가 H이고;
R3이 H, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
R4가 H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
A1이 C(R7)이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이거나; 또는
A1이 N이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이고;
R7이 H이고;
R8이 H 또는 할로겐이고;
R10이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R6이 -NRcRd이고, 여기서,
Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
Rd는 임의로 치환된 페닐 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C3 알킬은 1개의 G2 그룹으로 치환되며, 여기서, G2는 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고,
R9가 -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, 또는 -(C1-C3 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이고; 여기서,
Ra는 치환되지 않은 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 C4-C6 헤테로사이클이고,
Rb는 치환되지 않은 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 벤질이고;
Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
Rd는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
Re는 H인, 화학식 IA의 화합물이 제공된다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 N이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
특정 양태에서,
R1이 메틸이고;
R2가 H이고;
R3이 H이고;
R4가 H이고;
A1이 C(R7)이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이거나; 또는
A1이 N이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이고;
R7이 H이고;
R8이 H 또는 할로겐이고;
R10이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R6이 -NRcRd이고, 여기서,
Rc는 H 또는 메틸이고;
Rd는 1개 또는 2개의 할로겐으로 치환된 페닐이거나, 또는 Rd는 C1-C3 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C3 알킬은 1개의 G2 그룹으로 치환되고, G2는 임의로 치환된 사이클로프로필이고,
R9가 -(CH2)-S(0)2Ra이고; 여기서, Ra는 치환되지 않은 C1-C3 알킬인, 화학식 IA의 화합물이 제공된다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 N이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
특정 양태에서,
R1이 메틸이고;
R2가 H이고;
R3이 -C(0)R3a, -C(0)NR3bR3c, C4-C6 헤테로사이클, 또는 C1-C3 알킬이고, C4-C6 헤테로사이클로 치환되며; 여기서, 상기 C4-C6 헤테로사이클 모이어티는 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1g로 임의로 치환되며;
R3a가 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1g로 임의로 치환된 C4-C6 헤테로사이클이고;
R3b가 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3c가 H, C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1이고; 여기서, G1은 C4-C6 헤테로사이클, C5-C6 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 또는 페닐이고; 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1g로 임의로 치환되며;
R6이 -ORa 또는 -NRcRd이고; 여기서,
Ra 및 Rd는 각각 독립적으로, G2이거나, 또는 G2 그룹으로 치환된 C1-C6 알킬이고; 여기서, G2는 페닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C6 헤테로사이클, 또는 C5-C6 헤테로아릴이고; 각각은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORy1, -OC(0)Ry2, -OC(0)NRy3Ry4, -SRy1, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, -C(0)Ry1, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(0)Ry2, -N(Ry3)S(0)2Ry2, -N(Ry3)C(0)0(Ry2), -N(Ry3)C(0)NRy3Ry4, 및 -N(Ry3)S(0)2NRy3Ry4로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되며;
Rc는 수소 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
Ry1, Ry3, 및 Ry4는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Ry2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R9가 H, 할로겐, -CN, C1-C6 할로알킬, -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이고; 여기서,
Rc, Rd, 및 Re는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
Ra 및 Rb는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 할로알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬인, 화학식 IA의 화합물이 제공된다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 N이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
특정 양태에서,
R1이 메틸이고;
R2가 H이고;
R3이 -C(0)R3a 또는 -C(0)NR3bR3c이고;
R3a가 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1g로 임의로 치환된 C4-C6 헤테로사이클이고;
R3b가 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3c가 H, C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1이고; 여기서, G1은 C4-C6 헤테로사이클, C5-C6 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 또는 페닐이고; 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1g로 임의로 치환되고;
A1이 C(R7)이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이거나; 또는
A1이 N이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이고;
R6이 -ORa 또는 -NRcRd이고; 여기서,
Ra 및 Rd는 각각 독립적으로, 페닐, 피리디닐이거나, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알킬이고; 여기서, 상기 페닐, 피리디닐, 및 상기 C3-C6 사이클로알킬은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORy1, -OC(0)Ry2, -OC(0)NRy3Ry4, -SRy1, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, -C(0)Ry1, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(0)Ry2, -N(Ry3)S(0)2Ry2, -N(Ry3)C(0)0(Ry2), -N(Ry3)C(0)NRy3Ry4, 및 -N(Ry3)S(0)2NRy3Ry4로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되며;
Rc는 수소 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
Ry1, Ry3, 및 Ry4는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Ry2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R7이 H이고;
R8이 H 또는 할로겐이고;
R10이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9가 -N(Re)S(0)2Rb 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra이고; 여기서,
Re는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
Ra 및 Rb는, 각각 독립적으로, C1-C3 알킬인, 화학식 IA의 화합물이 제공된다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
몇몇 추가의 양태에서, A1은 N이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 치환된 원자를 함유할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 개별 입체이성체(에난티오머 및 부분입체이성체를 포함함) 및 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 개별 입체이성체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 시판되는 출발 물질들로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, 라세미 혼합물을 제조한 후에 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 공지된 방법들을 사용하여 개별 입체이성체를 분할함으로써 제조될 수 있다. 분할의 예는, 예를 들면, (i) 에난티오머의 혼합물을 키랄 보조제에 부착시키고, 수득된 부분입체이성체의 혼합물을 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리한 후, 광학적으로 순수한 생성물을 유리시키거나; (ii) 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물을 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서 분리시키는 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-질소 이중 결합, 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클 그룹 주위의 치환체들의 배치로부터 수득된 각종 기하이성체 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합 주위의 치환체는 Z 또는 E 입체배열로서 지정되고, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 주위의 치환체는 시스 또는 트랜스 입체배열로서 지정된다.
본 발명 내에서, 본원에 기재된 화합물은 호변이성 현상을 나타낼 수 있고, 모든 호변이성체는 본 발명의 범위에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
따라서, 본 명세서에 나타낸 화학식은 가능한 호변이성체, 기하이성체 또는 입체이성체 형태들 중 단지 하나만을 나타낼 수 있다. 본 발명은 임의의 호변이성체, 기하이성체 또는 입체이성체 형태 및 이들의 혼합물을 포함하며, 단지 화학식에 사용된 임의의 하나의 호변이성체, 기하이성체 또는 입체이성체 형태에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
화학식 I의 예시 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하기 화합물을 포함한다:
1-메틸-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]프로판-2-설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(4-클로로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
N-{4-[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드;
N-[3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]에탄설폰아미드;
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드;
N-{4-[(시스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드;
N-[3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-플루오로-5-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-4-플루오로-5-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[2,4-비스(2,4-디플루오로페녹시)-5-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(4-플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-페녹시페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(3,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2,2-디메틸프로폭시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(사이클로부틸메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-메틸-3-{2-[(1-메틸사이클로프로필)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2-사이클로프로필에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(시스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2-사이클로펜틸에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2-사이클로헥실에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(2-페닐에톡시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-메틸-3-{5-(메틸설포닐)-2-[2-(티오펜-2-일)에톡시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(3,3-디메틸부톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(사이클로프로필메틸)(메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-({[2-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(메틸설포닐)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴;
3-{2-[(사이클로헥실메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(4-클로로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(사이클로프로필메톡시)-6-메틸페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[2-(에틸설포닐)프로판-2-일]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[1-(에틸설포닐)에틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(1R)-1-(에틸설포닐)에틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(1S)-1-(에틸설포닐)에틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(페닐설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)피리딘-3-일]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]피리딘-3-일}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(4-플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(4-3급-부틸페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(나프탈렌-2-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-{2-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]에톡시}페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(3-사이클로펜틸프로폭시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(사이클로펜틸메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-메틸-3-{5-(메틸설포닐)-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-{[(1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]아미노}-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(2-사이클로펜틸에틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2-클로로-4-메틸페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[5-(에틸설포닐)-2-(피리딘-4-일옥시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(4,6-디메틸피리딘-3-일)옥시]-5-(에틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{5-(에틸설포닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[4-(에틸설포닐)-2-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페녹시]벤조니트릴;
3-[2-(4-클로로-3-에틸페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-[4-(에틸설포닐)-2-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페녹시]-3-메톡시벤조니트릴;
3-[5-(에틸설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2,4-디클로로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
2-[4-(에틸설포닐)-2-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페녹시]벤조니트릴;
3-[2-(2,3-디클로로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2-클로로-4-메톡시페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{5-(에틸설포닐)-2-[(6-메틸피라진-2-일)옥시]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[5-(에틸설포닐)-2-(피리다진-4-일옥시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[5-(에틸설포닐)-2-(피리미딘-5-일옥시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{5-(에틸설포닐)-2-[(3-메틸피라진-2-일)옥시]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{5-(에틸설포닐)-2-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)옥시]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
5-클로로-3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-5-에틸-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3,5-비스{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-5-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(모르폴린-4-일설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
3-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-1H-인돌-7-일]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
에틸 5-(사이클로프로필메톡시)-4-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실레이트;
1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-N-메틸메탄설폰아미드;
1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-N,N-디메틸메탄설폰아미드;
N-사이클로헥실-1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(피페리딘-1-일설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-N-(1,3-티아졸-2-일)메탄설폰아미드;
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(피페라진-1-일메틸)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]에탄설폰아미드;
5-(사이클로프로필메톡시)-N-메틸-4-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복스아미드;
4-클로로-3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
4-클로로-3-[2-(2-사이클로프로필에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{5-[(4-아미노피페리딘-1-일)메틸]-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(피페리딘-4-일아미노)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(3,3-디메틸부틸)아미노]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(3-메틸부틸)아미노]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[5-{[(사이클로프로필메틸)아미노]메틸}-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[5-(클로로메틸)-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(4-플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1,4-디메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2-사이클로프로필에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1,4-디메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-(사이클로프로필메톡시)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
5-[(1Z)-2-클로로-4-하이드록시부트-1-엔-1-일]-3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(푸란-3-일메틸)아미노]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[5-{[(2-사이클로펜틸에틸)아미노]메틸}-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-2-메톡시벤젠설폰아미드;
1-(4-클로로페닐)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]메탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-1-(4-메틸페닐)메탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄설폰아미드;
1-(4-시아노페닐)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]메탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-2,2,2-트리플루오로에탄설폰아미드;
3-[5-(아미노메틸)-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]사이클로펜탄설폰아미드;
2,5-디클로로-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]티오펜-3-설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-5-메틸-1,2-옥사졸-4-설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-설폰아미드; 및
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]벤젠설폰아미드.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]피리딘-3-일}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
5-클로로-3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-5-에틸-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(모르폴린-4-일설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-N-메틸메탄설폰아미드;
1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-N,N-디메틸메탄설폰아미드;
N-{4-[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드;
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-플루오로-5-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(4-플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(4-플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
3-{2-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
1-(4-시아노페닐)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]메탄설폰아미드;
3-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-클로로-5-[(메틸설포닐)메틸]피리딘-3-일}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-{[트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실]옥시}-5-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{5-플루오로-2-[(4-플루오로페닐)아미노]피리딘-3-일}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-4-메틸펜탄아미드;
2,5-디클로로-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]벤즈아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]피리딘-2-카복스아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-5-메틸피라진-2-카복스아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-3-페닐프로판아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-4-페녹시부탄아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-(3-페녹시페닐)아세트아미드;
4-(아세틸아미노)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]벤즈아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-4-(페녹시메틸)벤즈아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카복스아미드;
2-(1,2-벤족사졸-3-일)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]아세트아미드;
2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐] 아세트아미드;
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐] 아세트아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-(3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)아세트아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-(l,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-[4-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
메틸 (2E)-3-[(4-플루오로페닐){2-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-[(메틸설포닐)메틸]페닐}아미노]프로프-2-에노에이트;
4-({[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴;
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[3-(4-메톡시페녹시)벤질]아미노}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[5-{[4-(벤질옥시)벤질]아미노}-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[5-{[(5-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-({[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(4-페녹시벤질)아미노]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(3,3-디메틸부틸)아미노]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{5-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-일메틸)아미노]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
3-[5-{[2-(벤질옥시)-3-메톡시벤질]아미노}-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
2-({[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴;
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(퀴놀린-4-일메틸)아미노]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-1-페닐메탄설폰아미드;
1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-5-(모르폴린-4-일메틸)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드;
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-7-옥소-5-(피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드;
N-[6-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피리딘-3-일]에탄설폰아미드;
N-[3-{5-[1-(사이클로프로필카보닐)피페리딘-4-일]-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일}-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{5-[1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일]-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일}페닐]에탄설폰아미드;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
N-(시아노메틸)-3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-N-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-5-(모르폴린-4-일카보닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-7-옥소-N-(피리딘-3-일메틸)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-7-옥소-5-(피롤리딘-1-일카보닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{5-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카보닐]-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일}페닐]에탄설폰아미드;
N-(사이클로펜틸메틸)-3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-7-옥소-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-7-옥소-N-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-N,1-디메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-N-(푸란-3-일메틸)-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
3-{3-사이클로프로필-2-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온; 및
1-메틸-3-{5-[(메틸설포닐)메틸]-2-(피리딘-2-일아미노)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온.
예시 화합물은 소프트웨어 ACD/NAME 2012를 사용하여 명명된다.
화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 구절 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 위해 적합한 염을 의미하고, 적합한 이득/위험 비에 상응한다.
약제학적으로 허용되는 염은 문헌에 기재되어 있다[참조: S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19].
화학식 I의 화합물은 염기성 또는 산성 관능기 또는 이들 둘 다를 포함할 수 있고, 목적하는 경우, 적합한 산 또는 염기를 사용하여 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계 내에서 제조할 수 있다.
산 부가 염의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아릴알킬 할라이드 및 다른 것과 같은 제제로 사급화될 수 있다. 이에 따라, 수용성 또는 유용성 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 수득된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 및 인산과 같은 무기 산 및 아세트산, 푸마르산, 말레산, 4-메틸벤젠설폰산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기 산을 포함한다.
염기 부가 염은, 카복실산-함유 모이어티를, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 같은 적합한 염기와 반응시켜 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계 내에서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 기본으로 하는 양이온, 이에 제한되는 것은 아니지만, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 무독성 4급 암모니아 및 아민 양이온을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 유기 아민의 다른 예는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭" 또는 "프로드럭"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 위해 적합한 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타내고, 적합한 이득/위험 비에 상응하고, 이의 의도된 사용을 위해 효과적이다.
본 발명은 합성 방법으로 형성되거나 프로드럭의 생체내 생체변환에 의해 형성된 화학식 I의 화합물을 고려한다.
본원에 기재된 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 반-수화물과 같은 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 보통, 그 중에서도 물 및 에탄올과 같은 약제학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태는, 본 발명의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 동등하다.
일반적인 합성
화학식 I의 화합물 및 특정 실시예를 포함하는 본원에 기재된 화합물들은, 예를 들면, 반응식 1 내지 6을 통해 당해 기술분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 하기 반응식에서 사용된 변수 A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, 및 Rd는, 달리 언급이 없는 한, 개요 및 상세한 설명 항목에 기재된 바와 같은 의미를 갖는다.
반응식 및 특정 실시예의 설명에서 사용된 약어는 다음의 의미를 갖는다: DMSO: 디메틸 설폭사이드; dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; EDAC 또는 EDCI 또는 EDC: 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드; HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물; MeOH: 메탄올; mCPBA: 3-클로로벤조산; Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0); PdCl2(PPh3)2: 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드; PdCl2(dppf): [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II); THF: 테트라하이드로푸란, TFA: 트리플루오로아세트산; 및 HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 나타낸 일반적인 절차를 사용하여 제조할 수 있다. Z가 Cl, Br 또는 I인 화학식 1의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환시키는 것은 화학식 1의 화합물을 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 조건하에 화학식 2의 보론산 또는 이의 유도체(예를 들면, 피나콜 에스테르)와 반응시켜 달성할 수 있다[참조: N. Miyama and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457-2483, J. Organomet. Chem. 1999, 576:147-148]. 예를 들면, 커플링 반응은 승온(예를 들면 약 80 ℃ 내지 약 150 ℃)에서 적합한 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 그리고 임의로 리간드의 존재하에 수행할 수 있다. 반응은 마이크로파 조사로 수행될 수 있다. 팔라듐 촉매의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 및 팔라듐(II)아세테이트를 포함한다. 사용될 수 있는 적합한 염기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘, 또는 인산나트륨, 인산칼륨 및 인산세슘, 및 불화세슘을 포함한다. 적합한 리간드의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(X-phos), 및 1,1'-비스(디페닐포스파닐) 페로센을 포함한다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 메탄올, 에탄올, 디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 및 물, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. R2가 H인 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 약 25 ℃ 내지 약 120 ℃와 같은 온도에서, 예를 들면, 물, 디옥산, 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 화학식 3의 화합물을, 예를 들면, 염산, 아세트산, 또는 p-톨루엔 설폰산과 같은 산으로 처리함에 의해 합성될 수 있다. 대안적으로, R2가 H인 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 약 25 ℃ 내지 약 75 ℃와 같은 온도에서, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서 화학식 3의 화합물을 트리메틸실릴 요오다이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 예를 들면, 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에, R2가 H인 화학식 I의 화합물의 C1-C3 알킬 할라이드와의 알킬화는, R2가 C1-C3 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 3의 화합물은 또한, 이전 문단에 기재된 스즈키 커플링 조건하에 (4) 또는 상응하는 보론산과 X가 CI, Br, 또는 I인 할라이드(5)의 반응으로부터 제조될 수 있다.
화학식 4의 피나콜 에스테르는, 예를 들면, 약 -78℃와 같은 온도에서, 예를 들면, 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서, Z가 Br, Cl, 또는 I인 화학식 I의 화합물을, 이에 제한되는 것은 아니지만, 부틸리튬에 이어 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 같은 시약으로 처리함에 의해 합성될 수 있다. 화학식 4의 상응하는 보론산은, 승온(약 80 ℃ 내지 약 150 ℃)에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 그리고 임의로 리간드의 존재하에 그리고 적합한 용매 중에서, Z가 Br, Cl, 또는 I인 화학식 I의 화합물을, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비스(피나콜레이토)디보론 또는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 같은 시약과 반응시킴에 의해 제조될 수 있다. 반응은 마이크로파 조사로 수행될 수 있다. 팔라듐 촉매의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 및 팔라듐(II)아세테이트를 포함한다. 사용될 수 있는 적합한 염기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘, 또는 인산나트륨, 인산칼륨 및 인산세슘, 및 불화세슘을 포함한다. 적합한 리간드의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(X-phos), 및 1,1'-비스(디페닐포스파닐)페로센을 포함한다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 메탄올, 에탄올, 디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로피란 및 물 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
반응식 1
Figure pct00010
R1이 C1-C3 알킬인 화학식 1의 화합물은, 예를 들면, 반응식 2에 예시된 것과 같은 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매 중에서, Z가 Br, Cl, I인 화학식 6의 화합물을 C1-C3 알킬 할라이드와 반응시켜, R1이 C1-C3 알킬인 화학식 1의 중간체를 제공한다. 반응은, 예를 들면, 약 25 ℃ 내지 약 60 ℃와 같은 온도에서 수행할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00011
R1이 C1-C3 알킬인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 경로를 반응식 3에 나타낸다. 예를 들면, 반응식 2에 나타낸 일반적인 절차를 사용하여 화학식 7의 화합물로부터 제조된 화학식 8의 화합물은 약 80 ℃ 내지 약 150 ℃의 온도에서 예를 들면, 메탄올과 같은 용매 중에서 예를 들면, 나트륨 메톡사이드와 같은 시약으로 처리함에 의해 전환시킬 수 있다. 화학식 9의 화합물을 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서, 예를 들면, 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 예를 들면, N-요오도석신이미드 또는 N-브로모석신이미드와 같은 시약으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.
반응식 3
Figure pct00012
R5가 페닐 또는 피리딘이고 각각이 ORa 및 NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환된 화학식 3의 화합물은 반응식 4에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. R101이 불소 또는 NH2인 화학식 11의 화합물은 반응식 1에 기재된 스즈키 커플링 조건을 통해 화학식 1 또는 4 (또는 상응하는 보론산)의 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 10의 불소 원자를 화학식 RaOH의 알콜로 치환시켜 R6이 ORa인 화학식 13의 화합물을 제공한다. 불소 원자의 치환은 약 40 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 예를 들면, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디옥산, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서, 예를 들면, 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
R101이 NH2인 아민(11)을, 예를 들면, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트, 붕수소화나트륨 또는 시안화붕수소화나트륨과 같은 환원제, 및 산(예를 들면, 아세트산)의 존재하에 적합한 알데하이드 또는 케톤으로 환원적 아민화로, R6이 NRcRd인 화학식 13의 화합물을 제공한다. 상기 반응은 일반적으로, 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서, 예를 들면, 디클로로메탄, 메탄올, 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 수행되어, R6이 NRbRc인 화학식 13의 화합물을 제공한다.
R101이 NH2인 아민(11)을 R6이 NRcRd인 화학식 13의 화합물로 전환시키는 것은 또한, 부흐발트 반응 조건(Buchwald reaction condition)을 사용하여 달성될 수 있으며, 이때 아민(11)을 촉매, 리간드, 염기의 존재하에 그리고 용매 중에서 적합한 아릴 할라이드로 처리한다. 사용될 수 있는 촉매의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 및 팔라듐(II)아세테이트를 포함한다. 사용될 수 있는 적합한 염기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘, 또는 인산나트륨, 인산칼륨 및 인산세슘, 및 불화세슘을 포함한다. 적합한 리간의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(X-phos), 및 1,1'-비스(디페닐포스파닐) 페로센을 포함한다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 톨루엔, 3급-부탄올, 메탄올, 에탄올, 디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 및 물, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
반응식 4
Figure pct00013
A3이 C(R9)이고 R9가 N(H)S02Rb인 화학식 13의 화합물은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 화학식 14의 니트로 화합물의 아민(15)으로의 환원은 약 80 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 염화암모늄의 존재하에, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 에탄올, 또는 물, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 철 분말을 사용하여 달성될 수 있다. 환원은 또한, 화학식 14의 니트로 화합물을 약 80 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 염산 중에서 염화주석으로 처리함에 의해 달성될 수 있다. 화학식 14의 니트로 화합물의 아민(15)으로의 변형은 또한 수소 압력하에 산화백금 또는 목탄 상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다. 약 0 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 아민(15)을 화학식 RbS02Cl의 염화설포닐로 처리하여 설폰아미드(16)를 제공한다.
반응식 5
Figure pct00014
A3이 C(R9)이고 R9가 -CH2S02Ra 또는 -CH2S02NRcRd인 화학식 13의 화합물은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 알데하이드(17)의 알콜(18)로의 환원은 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 예를 들면, 붕수소화나트륨 또는 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제로 반응시킴에 의해 달성될 수 있다. 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서, 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 알콜(18)을, 예를 들면, 삼브롬화인과 같은 브롬화제와 반응시켜 화학식 19의 화합물을 제공한다. 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서, 예를 들면, 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 화학식 19의 화합물을 적절한 나트륨 티오옥사이드와 반응시켜 화학식 20의 화합물을 제공한다. 약 0 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도에서, 예를 들면, 메탄올, 아세토니트릴, 헥산, 디클로로메탄, 또는 물과 같은 용매 중에서 화학식 20의 화합물을, 예를 들면, 옥손, m-클로로퍼옥시 벤조산, 또는 과산화수소와 같은 산화제로 산화시켜 화학식 21의 화합물을 수득한다.
약 25 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 요오다이드와 같은 시약의 존재하에, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 또는 물, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 화학식 19의 화합물을, 예를 들면, 아황산나트륨과 같은 시약과 반응시켜 화학식 22의 화합물을 수득할 수 있다. 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서, 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 화학식 22의 화합물을, 예를 들면, 염화옥살릴 또는 염화티오닐과 같은 시약으로 처리한 다음, 이와 같이 생성된 중간체 염화설포닐을, 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 적절한 아민과 반응시켜 (23)을 제공한다.
반응식 6
Figure pct00015
합성 실시예 부분에 예시된 합성 반응식 및 특정 실시예가 예시적이고, 첨부된 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 교시되지 않음을 인식할 수 있다. 모든 대안, 변형, 및 합성 방법 및 특정 실시예의 등가물이 특허청구범위 내에 포함된다.
최적의 반응 조건 및 각각의 개별적인 단계를 위한 반응 시간을 사용되는 특정한 반응물 및 사용되는 반응물에 존재하는 치환체에 따라 다양할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 당해 기술 분야의 통상의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정한 절차를 합성 실시예 섹션에서 제공한다. 반응을 통상적인 방법으로, 예를 들면, 잔류물로부터 용매를 제거하고, 추가로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 결정화, 증류, 추출, 분쇄 및 크로마토그래피와 같은 당해 기술 분야에 일반적으로 공지된 방법에 따라 정제하여 후처리할 수 있다. 달리 기술되지 않는 한, 출발 물질 및 시약은 시판되거나, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 시판되는 물질로부터 화학 문헌에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
반응 조건, 시약 및 합성 경로의 순서, 반응 조건과 양립될 수 없는 임의의 화학적 관능기의 보호, 및 방법의 반응 순서에서 적합한 지점에서의 탈보호의 적합한 수행을 포함하는 일반적인 실험이 본 발명의 범위내에 포함된다. 적합한 보호 그룹 및 보호 방법 및 이러한 적합한 보호 그룹을 사용하는 상이한 치환체의 보호는 당해 기술분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있고; 이의 예는 문헌에서 발견할 수 있다[참조: T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), 이의 전문이 인용에 의해 포함됨]. 본 발명의 화합물의 합성을 상기 및 구체적인 실시예에 기재된 합성 반응식에 기재된 것과 유사한 방법으로 수행할 수 있다.
출발 물질은, 시판되지 않는 경우, 표준 유기 화학 기술로부터 선택된 절차, 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 유사한 기술, 또는 상기한 반응식 또는 합성 실시예 섹션에 기재된 절차와 유사한 기술에 의해 제조될 수 있다.
화합물의 광학 활성 형태가 요구되는 경우, 광학 활성 출발 물질(예를 들면, 적합한 반응 단계의 비대칭 유도에 의해 제조됨)을 사용하여 본원에 기재된 절차 중 하나를 수행하여 수득할 수 있거나, 표준 절차(예: 크로마토그래피 분리, 재결정화 또는 효소적 분해)를 사용하여 화합물 또는 중간체의 입체이성체의 혼합물을 분해하여 수득할 수 있다.
유사하게는, 화합물의 순수한 기하이성체적 이성체가 요구되는 경우, 순수한 기하이성체적 이성체를 출발 물질로서 사용하는 상기한 절차 중 하나를 수행하여 제조할 수 있거나, 크로마토그래피 분리와 같은 표준 절차를 사용하여 화합물 또는 중간체의 기하이성체적 이성체의 혼합물을 분해하여 수득할 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 구절 "약제학적 조성물"은 의학적 또는 수의학적 용도에서 투여에 적합한 조성물을 언급한다.
화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 제2 활성 약제학적 제제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물은 대상자에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내, 질내, 복강내, 국소로(분말제, 연고 또는 드롭제에 의해), 협측으로 또는 경구 또는 비내 스프레이로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 비독성, 불활성 고체, 반-고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐 물질 또는 다른 타입의 제형화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 물질의 몇몇 예는 당, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 녹말, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 옥수수 녹말 및 감자 녹말; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 발열원-비함유 물; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라 기타 비독성 적합한 윤활제, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제이고, 보존제 및 항산화제는 또한 제조자의 판단에 따라 조성물 내에 존재할 수 있다.
비경구 주사를 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일(예: 올리브유), 주사가능한 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트) 및 적합한 이의 혼합물을 포함한다. 적합한 유동성은, 예를 들면, 코팅 물질, 예를 들면, 레시틴을 사용하여, 분산액의 경우, 요구되는 입자 크기를 유지하여, 및 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산 제제를 포함할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 보장할 수 있다. 또한 등장성 제제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시켜 유발될 수 있다.
몇몇의 경우, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용성의 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 수행할 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 좌우되고, 차례로, 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로-투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해시키거나 현탁시켜 수행할 수 있다.
주사가능한 데포(depot) 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜라이드 중 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 제조한다. 중합체에 대한 약물의 비 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 좌우되어, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 체조직에 적합한 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획시켜 제조한다.
주사가능한 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통과시켜 여과하거나 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입하여 멸균시킬 수 있고, 상기 멸균 고체 조성물은 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 용량형은 캡슐제, 정제, 알약, 분말제 및 과립제를 포함한다. 특정 양태들에서, 고체 용량형은 1% 내지 95 %(w/w)의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다. 특정 양태들에서, 화학식 I의 화합물은 고체 용량형으로 5 % 내지 70%(w/w)의 범위로 존재할 수 있다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 녹말, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤; d) 붕해제, 예를 들면, 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; e) 용해 지연 제제, 예를 들면, 파라핀; f) 흡수 가속화제, 예를 들면, 4급화 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 클레이; 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 혼합할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 알약의 경우, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 단위 용량형일 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 용량형은 패키지된 제제, 개별적인 양의 제제를 포함하는 패키지, 예를 들면, 패키지된 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰풀 중 분말제일 수 있다. 또한, 단위 용량형은 캡슐제, 정제, 샤쉐제, 또는 로젠지제 자체일 수 있거나, 패키지된 형태의 적합한 개수의 이들 중 어느 것일 수 있다. 단위 용량 제제 중 활성 성분의 양은 활성 성분의 특정한 적용 및 효력에 따라 0.1mg 내지 1000 mg, 1mg 내지 100 mg, 또는 단위 용량의 1% 내지 95 % (w/w)로 다양할 수 있거나 조정될 수 있다. 조성물은, 목적하는 경우, 또한 다른 적합한 치료제를 포함할 수 있다.
대상자에게 투여되는 용량은 사용되는 특정 화합물의 효능 및 대상자의 상태, 뿐만 아니라 치료받을 대상자의 체중 또는 표면적에 의해 결정될 수 있다. 용량의 크기는 또한 특정한 대상자에서 특정 화합물을 투여를 동반하는 실재, 성질, 및 임의의 유해한 부작용의 범위에 의해 결정될 수 있다. 치료되는 장애의 치료 또는 예방에서 투여될 화합물의 효과적인 양을 결정할 때, 의사는 요인, 예를 들면, 순환하는 화합물의 혈장 수준, 화합물 독성, 및/또는 질환의 진행 등을 평가할 수 있다. 보통, 화합물의 용량 당량은 전형적인 대상자에 대해 약 1μg/kg 내지 100mg/kg이다.
투여를 위해, 화학식 I의 화합물은, 대상자의 전반적 건강 상태 및 체중을 적용하여, 이에 제한되는 것은 아니지만, 화합물의 LD50, 화합물의 약동학적 프로파일, 사용을 금하는 약물, 및 화합물의 부작용을 포함할 수 있는 인자에 의해 측정된 비율로 다양한 농도로 투여될 수 있다. 투여는 단일 또는 분리된 용량을 통해 수행될 수 있다.
본 발명의 약제학적 방법에서 사용되는 화합물은 1일 약 0.001mg/kg 내지 약 100mg/kg의 개시 용량에서 투여할 수 있다. 특정 양태들에서, 1일 용량 범위는 약 0.1mg/kg 내지 약 10mg/kg이다. 그러나, 용량은 대상자의 요구사항, 치료될 상태의 중증도, 및 사용되는 화합물에 좌우되어 다양할 수 있다. 특정한 상황에 대한 적합한 용량형의 측정은 의사의 기량 내에 있다. 치료는 보다 적은 용량으로 개시할 수 있고, 이는 화합물의 최적 용량 보다 적다. 이후에, 용량은 상황하에 최적 효과에 도달될 때까지 작은 증분으로 증가시킨다. 편의상, 총 1일 용량은 목적하는 경우, 분할될 수 있거나 1일 동안 부분으로 투여될 수 있다.
유사한 타입의 고체 조성물은 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 담체를 사용하는 연성 및 경성-충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용할 수 있다.
정제, 드라제, 캡슐제, 알약 및 과립제의 고체 용량형은 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 피복 및 약제학적 제형화 기술 분야에 널지 공지된 기타 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들) 단독을, 또는 바람직하게는, 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하도록 하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 또한 적합한 경우 하나 이상의 상기 언급된 담체를 갖는 미세캡슐 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 용량형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 용량형은 당해 기술 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
현탁액제는, 활성 화합물 이외에, 현탁제, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 트라가칸트 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 좌제이고, 이는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 담체 또는, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스(이는 실온에서 고체이지만 체온에서 액체로 존재하여 직장 및 질강에서 용융되고 활성 화합물을 방출함)와 같은 담체와 혼합하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 리포솜 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도될 수 있다. 리포솜은 수성 매질에 분산된 단일- 또는 다중-층상 수화된 액체 결정으로 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 임의의 비독성, 생리학적으로 허용되는 및 대사가능 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 당해 조성물은, 화학식 I의 화합물 이외에, 가용화제, 보존제, 부형제 등을 포함할 수 있다. 지질의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)을 개별적으로 또는 함께 사용하여 포함한다.
리포솜을 형성하는 방법은 문헌에 기재되어 있다[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (l976), p. 33 et seq].
본원에 기재된 화합물의 국소 투여를 위한 용량형은 분말제, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 상태하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제, 완충제 또는 추진제(요구될 수 있음)와 함께 혼합할 수 있다. 안과적 제형, 안 연고, 분말제 및 용액제는 또한 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다.
사용 방법
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 브로모도메인-매개된 장애 또는 병태를 앓는 대상자에게 투여될 수 있다. 용어 "투여(administering)"는 화합물을 대상자와 접촉시키는 방법을 언급한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 주사에 의해, 즉, 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내, 비경구, 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 흡입으로, 예를 들면, 비내로 투여될 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 경피, 국소로, 이식에 의해, 경피, 국소로, 및 이식에 의해 투여될 수 있다. 특정 양태들에서, 화학식 I의 화합물은 경구로 전달될 수 있다. 화합물은 또한 직장, 협측, 질내, 눈, 안다이알로(andially), 또는 흡입으로 전달될 수 있다. 브로모도메인-매개된 장애 및 상태는 장애 또는 병태의 특성에 좌우되어 화학식 I의 화합물을 사용하여 예방적으로, 급성으로, 및 만성적으로 치료할 수 있다. 전형적으로, 숙주 또는 대상자는 이들 방법 각각에서 사람이지만, 다른 포유동물이 또한 화학식 I의 화합물의 투여로부터 이득을 얻을 수 있다.
"브로모도메인-매개된 장애 또는 병태"는 시작시 하나 이상의 브로모도메인(예: BRD4)의 참여, 하나 이상의 증상 또는 질환 마커(marker)의 발현(manifestation), 중증도, 또는 장애 또는 병태의 진행으로 특성확인된다. 따라서, 화학식 I의 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 청신경초종, 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수세포 백혈병(단핵구, 골수모구, 샘암종, 혈관육종, 별아교세포종, 골수성단핵구 및 전골수세포), 급성 t-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수세포 (과립구) 백혈병, 만성 골수성백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭샘암종, 미만성 거대 B세포 림프종, 이상증식 변화(골간이형성증 및 이형성), 배아 암종, 자궁내막 암, 내피육종, 뇌실막세포종, 상피성 암종, 적백혈병, 식도 암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 소포 림프종, 생식 세포 고환 암, 신경아교종, 아교모세포종, 신경아교육종, 중쇄병, 혈관모세포종, 간암, 간세포 암, 호르몬 무감응 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비-호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발골수종, 골수성백혈병, 골수종, 점액 육종, 신경모세포종, NUT 중간선 암종(NMC), 비소세포 폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두상 샘암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지샘 암종, 고환종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평세포 암종, 윤활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양을 포함하는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 애디슨병, 급성 통풍, 강직척추염, 천식, 죽상동맥경화증, 바체트병, 물집 피부 질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 크론병, 피부염, 습진, 거대세포 동맥염, 사구체신염, 간염, 뇌하수체염, 염증성 장 질환, 가와사키병, 루푸스 신장염, 다발성 경화증, 심근염, 근염, 신장염, 기관 이식 거부, 골관절염, 췌장염, 심장막염, 결절다발동맥염, 폐렴, 원발성 담즙성 간경화, 건선, 건선 관절염, 류마티스관절염, 공막염, 경화담관염, 패혈증, 전신홍반루푸스, 다카야스 동맥염, 독성 쇼크, 갑상샘염, I형 당뇨병, 궤양결장염, 포도막염, 백반증, 혈관염, 및 베게너 육아종증을 포함하는 염증성 질환, 염증성 병태, 및 자가면역 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, AIDS를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 대상자에게 공투여될 수 있다. 용어 "공투여된"은 동일한 약제학적 조성물 또는 개별적인 약제학적 조성물로 병용되어 대상자에게 투여되는 2개 이상의 상이한 약제학적 제제 또는 치료제(예: 방사선 치료제)의 투여를 의미한다. 따라서, 공투여는 2개 이상의 약제학적 제제를 포함하는 단일 약제학적 조성물을 동시 투여함 또는 2개 이상의 상이한 조성물을 동일한 대상자에게 동시에 또는 상이한 시간에 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 하나 이상의 암 치료제와 공투여될 수 있고, 여기서, 이러한 암 치료제의 예는, 예를 들면, 방사선, 알킬화제, 혈관형성 억제제, 항체, 항대사물질, 항분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 억제제, 아폽토시스 촉진제(예를 들면, Bcl xL, Bcl-w 및 Bfl-1) 억제제, 사멸 수용체 경로의 활성화제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTe(Bi-Specific T cell Engager) 항체, 항체 약물 접합체, 생물학적 반응 개질제, 사이클린-의존성 키나제 억제제, 세포 사이클 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, DVDs(dual variable domain antibodies), 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체(ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 충격 단백질(HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 호르몬 요법, 면역학 제제, 아폽토시스 단백질(IAPs)의 억제제의 억제제, 삽입 항생제, 키나제 억제제, 키네신 억제제, Jak2 억제제, 라파마이신 억제제의 포유동물 표적, microRNA's, 미토겐-활성화된 세포외 시그널-조절된 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드성 소염성 약물(NSAIDs), 폴리 ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 백금 화학요법제, 폴로-유사 키나제(Plk) 억제제, 포스포이노시티드-3 키나제(브로모도메인) 억제제, 프로테오좀 억제제, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 에티노이드/델토이드 식물 알칼로이드, 소형 억제성 리보핵산(siRNAs), 토포이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 등 및 이들 제제의 하나 이상의 병용물.
BiTE 항체는 두 세포를 동시에 결합하여 T-세포가 암세포를 공격하도록 지시하는 이중-특이 항체이다. T-세포는 이어서 표적 암 세포를 공격한다. BiTE 항체의 예는 아데카투무마브(Micromet MT201), 블리나투모마브(Micromet MT103) 등을 포함한다. 이론에 의해 제한되지 않지만, T-세포가 표적 암 세포의 아폽토시스를 도출하는 메카니즘 중의 하나는 퍼포린 및 그랜자임 B를 포함하는 세포적 과립 성분의 세포외유출에 의한 것이다. 이와 관련하여, Bcl-2는 퍼포린 및 그랜자임 B 둘 다에 의해 아폽토시스의 유도를 약화시키는 것으로 나타났다. 이들 데이터는 Bcl-2의 억제가, 암 세포를 표적으로 하는 경우, T-세포에 의해 유도되는 세포독성 효과를 개선시킬 수 있는 것을 시사한다[참조: V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783].
SiRNAs는 내인성 RNA 염기 또는 화학적으로 개질된 뉴클레오티드를 갖는 분자이다. 개질은 세포 활성을 없애지 않지만, 오히려 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포 잠재력을 부여한다. 화학적 개질의 예는 포스포로티오에이트 그룹, 2'-데옥시뉴클레오티드, 2'-OCH3-함유 리보뉴클레오티드, 2'-F-리보뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 리보뉴클레오티드, 이의 병용물 등을 포함한다. siRNA는 다양한 길이(예: 10-200 bps) 및 구조(예: 헤어핀, 단일/이중 가닥, 벌지, 닉/캡(nicks/gaps), 미스매치)를 가질 수 있고, 활성 유전자 사일런싱을 제공하도록 세포에서 프로세싱된다. 이중-가닥 siRNa(dsRNA)는 각 가닥(평활 말단(blunt ends)) 또는 비대칭 말단(돌출부(overhang)) 상에 동일한 수의 뉴클레오티드를 가질 수 있다. 1 내지 2개의 뉴클레오티드의 돌출부는 센스 및/또는 안티센스 가닥 상에 존재할 수 있고, 뿐만 아니라 주어진 가닥의 5'- 및/또는 3'-말단에 존재할 수 있다.
다가 결합 단백질은 2개 이상의 항체 결합 위치를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항체 결합 위치를 갖도록 조작되고, 일반적으로 천연에서 발생하는 않는 항체이다. 용어 "다중특이적 결합 단백질"은 2개 이상의 관련되거나 관련되지 않은 표적을 결합할 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이중 가변 도메인(DVD) 결합 단백질은 2개 이상의 항체 결합 위치를 포함하는 단백질을 결합하는 사가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVDs는 단일 특이적(즉, 하나의 항체에 결합할 수 있음) 또는 다중특이적(즉, 2개 이상의 항체에 결합할 수 있음)일 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩티드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩티드를 포함하는 DVD 결합 단백질은 DVD Ig's로 언급된다. DVD Ig의 각각의 반은 중쇄 DVD 폴리펩티드, 경쇄 DVD 폴리펩티드, 및 2개의 항체 결합 위치를 포함한다. 각각의 결합 위치는 각 항체 결합 위치당 항체 결합을 포함하는 총 6개의 CDRs을 갖는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 다중특이적 DVDs는 DLL4 및 VEGF, 또는 C-met 및 EFGR 또는 ErbB3 및 EGFR을 결합하는 DVD 결합 단백질을 포함한다.
알킬화제는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지쿠온, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부설판, 카르보쿠온, 카르무스틴(BCNU), 클로르암부실, CLORETAZINE®(라로무스틴, VNP 40101M), 사이클로포스파미드, 데카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 멜팔란, 미토브로니톨, 미톨락톨, 니무스틴, 질소 머스타드 N-옥사이드, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, TREANDA®(벤다무스틴), 트레오설판, 로포스파미드 등을 포함한다.
혈관형성 억제제는 내피-특이적 수용체 티로신 키나제(Tie-2) 억제제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 인슐린 성장 인자-2 수용체(IGFR-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-2(MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9(MMP-9) 억제제, 혈소판-유도된 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제, 트롬보스폰딘 유사체, 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제(VEGFR) 억제제 등을 포함한다.
항대사물질은 ALIMTA®(페메트렉세드 디나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, XELODA®(카페시타빈), 카르모푸르, LEUSTAT®(클라드리빈), 클로파라빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 시토신 아라비노시드, 데시타빈, 데페록사민, 독시플루리단, 에플로르니틴, EICAR(5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카복스아미드), 에노시타빈, 에트닐시티단, 플루다라빈, 5-플루오로우라실 단독 또는 이와 류코보린과의 병용물, GEMZAR®(겜시타빈), 하이드록시우레아, ALKERAN®(멜팔란), 머캅토푸린, 6-머캅토푸린 리보사이드, 메토트렉세이트, 미코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페이트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 랄티트렉세드, 리바비린, 트리아핀, 트리메트렉세이트, S-1, 티아조푸린, 테가푸르, TS-1, 비다라빈, UFT 등을 포함한다.
항바이러스제는 리토나비르, 하이드록시클로로퀸 등을 포함한다.
오로라 키나제 억제제는 ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, 오로라 A-특이 키나제 억제제, 오로라 B-특이적 키나제 억제제 및 pan-오로라 키나제 억제제 등을 포함한다.
Bcl-2 단백질 억제제는 AT-101((-)고시폴), GENASENSE®(G3139 또는 오블리메르센(Bcl-2-표적 안티센스 올리고뉴클레오티드)), IPI-194, IPI-565, N(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)(ABT-737), N (4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드(ABT-263), GX-070(오바토클락스), ABT-199 등을 포함한다.
Bcr-Abl 키나제 억제제는 DASATINIB®(BMS-354825), GLEEVEC®(이마티닙) 등을 포함한다.
CDK 억제제는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT 2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클리브(CYC-202, R-로스코비틴), ZK-304709 등을 포함한다.
COX-2 억제제는 ABT-963, ARCOXIA®(에토리콕시브), BEXTRA®(발데콕시브), BMS347070, CELEBREX®(셀레콕시브), COX-189(루미라콕시브), CT-3, DERAMAXX®(데라콕시브), JTE-522, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일페닐-1H-피롤), MK-663(에토리콕시브), NS-398, 파레콕시브, RS-57067, SC 58125, SD-8381, SVT 2016, S-2474, T-614, VIOXX®(로페콕시브) 등을 포함한다.
EGFR 억제제는 EGFR 항체, ABX-EGF, 안티-EGFR 이뮤노리포솜, EGF-백신, EMD-7200, ERBITUX®(세툭시마브), HR3, IgA 항체, IRESSA®(게피티닙), TARCEVA®(에를로티닙 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, TYKERB®(라파티닙) 등을 포함한다.
ErbB2 수용체 억제제는 CP-724-714, CI-1033(카네르티닙), HERCEPTIN®(트라스투주마브), TYKERB®(라파티닙), OMNITARG®(2C4, 페투주마브), TAK-165, GW-572016(이오나파르닙), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2(HER2 백신), APC-8024(HER-2 백신), 안티-HER/2neu 이중특이적 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 삼관능성 이중특이적 항체, mAB AR-209, mAB 2B-1 등을 포함한다.
히스톤 데아세틸라제 억제제는 뎁시펩티드, LAQ-824, MS-275, 트라폭신, 수베로일라닐리드 하이드록삼산(SAHA), TSA, 발프로산 등을 포함한다.
HSP-90 억제제는 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, 겔다나마이신, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB®(HSP-90에 대한 사람 재조합 항체), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, 라디시콜, SNX-2112, STA-9090 VER49009 등을 포함한다.
아폽토시스 단백질의 억제제의 억제제는 HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 등을 포함한다.
항체 약물 접합체는 안티-CD22-MC-MMAF, 안티-CD22-MC-MMAE, 안티-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 등을 포함한다.
사멸 수용체 경로의 활성화제는 TRAIL, TRAIL 또는 사멸 수용체(예: DR4 및 DR5)를 표적화하는 항체 또는 기타 제제, 예를 들면, Apomab, 코나투무마브, ETR2-ST01, GDC0145, (렉사투무마브), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 및 트라스투주마브를 포함한다.
키네신 억제제는 Eg5 억제제, 예를 들면, AZD4877, ARRY-520; CENPE 억제제, 예를 들면, GSK923295A 등을 포함한다.
JAK-2 억제제는 CEP-701(레사우르티닙), XL019 및 INCB018424 등을 포함한다.
MEK 억제제는 ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 등을 포함한다.
mTOR 억제제는 AP-23573, CCI-779, 에베롤리무스, RAD-001, 라파마이신, 템시롤리무스, ATP-경쟁적 TORC1/TORC2 억제제(PI-103, PP242, PP30, Torin 1을 포함함) 등을 포함한다.
비-스테로이드성 항--염증성 약물은 AMIGESIC®(살살레이트), DOLOBID®(디플루니살), MOTRIN®(이부프로펜), ORUDIS®(케토프로펜), RELAFEN®(나부메톤), FELDENE®(피록시캄), 이부프로펜 크림, ALEVE®(나프록센) 및 NAPROSYN®(나프록센), VOLTAREN®(디클로페낙), INDOCIN®(인도메타신), CLINORIL®(술린닥), TOLECTIN®(톨메틴), LODINE®(에토돌락), TORADOL®(케토롤락), DAYPRO®(옥사프로진) 등을 포함한다.
PDGFR 억제제는 C-451, CP-673, CP-868596 등을 포함한다.
백금 화학요법제는 시스플라틴, ELOXATIN®(옥살리플라틴) 에타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, PARAPLATIN®(카보플라틴), 사트라플라틴, 피코플라틴 등을 포함한다.
폴로-유사 키나제 억제제는 BI-2536 등을 포함한다.
포스포이노시티드-3 키나제(PI3K) 억제제는 보르트만닌, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 등을 포함한다.
트롬보스폰딘 유사체는 ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 등을 포함한다.
VEGFR 억제제는 AVASTIN®(베바시주마브), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™(혈관형성을 억제하는 리보자임(Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) 및 Chiron,(Emeryville, CA)), 악시티닙(AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN(페갑타미브), NEXAVAR®(소라페닙, BAY43-9006), 파조파니브(GW-786034), 바탈라니브(PTK-787, ZK-222584), SUTENT®(수니티닙, SU-11248), VEGF 트랩, ZACTIMA™(반데타니브, ZD-6474), GA101, 오파투무마브, ABT-806(mAb-806), ErbB3 특이적 항체, BSG2 특이적 항체, DLL4 특이적 항체 및 C-met 특이적 항체 등을 포함한다.
항생제는 삽입 항생제 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, BLENOXANE®(블레오마이신), 다우노루비신, CAELYX® 또는 MYOCET®(리포솜 독소루비신), 엘사미트루신, 에피르부신, 글라르부신, ZAVEDOS®(이다루비신), 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라머, 스트렙토조신, VALSTAR®(발루비신), 지노스타틴 등을 포함한다.
토포이소머라제 억제제는 아클라루비신, 9-아미노캄프토테신, 아모나피드, 암사크린, 베카테카린, 벨로테칸, BN-80915, 캄프토SAR®(이리노테칸 하이드로클로라이드), 캄프토테신, CAR디옥산®(덱스라족신), 디플로모테칸, 에도테카린, ELLENCE® 또는 PHARMORUBICIN®(에피루비신), 에토포사이드, 엑사테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 기마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 오라테신, 피라르부신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포사이드, 토포테칸 등을 포함한다.
항체는 AVASTIN®(베바시주마브), CD40-특이 항체, chTNT-1/B, 데노수마브, ERBITUX®(세툭시마브), HUMAX CD4®(자놀리무마브), IGF1R-특이 항체, 린투주마브, PANOREX®(에드레콜로마브), RENCAREX®(WX G250), RITUXAN®(리툭시시마브), 티실리무마브, 트라스투지마브, CD20 항체 타입 I 및 II 등을 포함한다.
호르몬 요법제는 ARIMIDEX®(아나스트로졸), AROMASIN®(엑세메스탄), 아르족시펜, CASODEX®(비칼루타미드), CETROTIDE®(세트로레릭스), 데가레릭스, 데슬로렐린, DESOPAN®(트릴로스탄), 덱사메타손, DROGENIL®(플루타미드), EVISTA®(랄록시펜), AFEMA™(파드로졸), FARESTON®(토레미펜), FASLODEX®(풀베스트란트), FEMARA®(레트로졸), 포르메스탄, 글루코코르티코이드, HECTOROL®(독세르칼시페롤), RENAGEL®(세벨라머 카보네이트), 라소폭시펜, 류프롤리드 아세테이트, MEGACE®(메게스테롤), MIFEPREX®(미페프리스톤), NILANDRON™(닐루타미드), NOLVADEX®(타목시펜 시트레이트), PLENAXIS™(아바레릭스), 프레드니손, PROPECIA®(피나스테리드), 릴로스탄, SUPREFACT®(부세렐린), TRELSTAR®(황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH)), VANTAS®(히스트렐린 임플란트), VETORYL®(트릴로스탄 또는 모드라스탄), ZOLADEX®(포스렐린, 고세렐린) 등을 포함한다.
델토이드 및 레티노이드는 세오칼시톨(EB1089, CB1093), 렉사칼시트롤(KH1060), 펜레티나이드, PANRETIN®(알리레티노인), ATRAGEN®(리포솜 트레티노인), TARGRETIN®(벡사로텐), LGD-1550 등을 포함한다.
PARP 억제제는 ABT-888(벨리파리브), 올라파리브, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등을 포함한다.
식물 알칼로이드는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등을 포함한다.
프로테아좀 억제제는 VELCADE®(보르테조밉), MG132, NPI-0052, PR-171 등을 포함한다.
면역학 제제의 예는 인터페론 및 기타 면역-증강제이다. 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, ACTIMMUNE®(인터페론 감마-1b) 또는 인터페론 감마-n1, 이의 병용물 등을 포함한다. 기타 제제는 ALFAFERONE®,(IFN-α), BAM-002(산화된 글루타티온), BEROMUN®(타손에르민), BEXXAR®(토시투모마브), CAMPATH®(알렘투주마브), CTLA4(세포독성 림프구 항체 4), 데카르바진, 데니류킨, 에프라투주마브, GRANOCYTE®(레노그라스팀), 렌티난, 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드, MDX-010(안티-CTLA-4), 흑색종 백신, 미투모마브, 몰그라모스팀, MYLOTARG™(겜투주마브 오조가마이신), NEUPOGEN®(필그라스팀), OncoVAC-CL, OVAREX®(오레고보마브), 펨투모마브(Y-muHMFG1), PROVENGE®(시풀류셀-T), 사르가라모스팀, 시조필란, 테세류킨, THERACYS®(Bacillus Calmette-Guerin), 우베니멕스, VIRULIZIN®(면역요법, Lorus Pharmaceuticals), Z-100(마루야마의 특이적 물질(SSM)), WF-10(테트라클로로데카옥사이드(TCDO)), PROLEUKIN®(알데스류킨), ZADAXIN®(티말파신), ZENAPAX®(다클리주마브), ZEVALIN®(90Y 이브리투모마브 티욱세탄) 등을 포함한다.
생물학적 반응 개질제는 살아있는 유기체의 방어 기전 또는 생물학적 반응, 예를 들면, 항-종양 활성을 갖도록 지시하는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화를 개질하는 제제이고, 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 PF-3512676(CpG-8954), 우베니멕스 등을 포함한다.
피리미딘 유사체는 시타라빈(ara C 또는 Arabinoside C), 시토신 아라비노시드, 독시플루리단, FLUDARA®(플루다라빈), 5-FU(5-플루오로우라실), 플록수리단, GEMZAR®(겜시타빈), TOMUDEX®(라티트렉세드), TROXATYL™(트리아세틸루리딘 트록사시타빈) 등을 포함한다.
푸린 유사체는 LANVIS®(티오구아닌) 및 PURI-NETHOL®(머캅토푸린)을 포함한다.
항유사분열제는 바타불린, 에포틸론 D(KOS-862), N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 익사베필론(BMS 247550), 파클리탁셀, TAXOTERE®(도세탁셀), PNU100940(109881), 파투필론, XRP-9881(라로탁셀), 빈플루닌, ZK-EPO(합성 에포틸론) 등을 포함한다.
유비퀴틴 리가제 억제제는 MDM2 억제제, 예를 들면, 누틸린, NEDD8 억제제, 예를 들면, MLN4924 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선요법의 효능을 개선시키는 방사선증감제로서 사용될 수 있다. 방사선요법의 예는 외부빔 방사선요법, 원격 치료법, 근접방사선요법 및 밀봉, 비밀봉 선원 방사선요법 등을 포함한다.
추가로, 화학식 I을 갖는 화합물은 기타 화학요법제, 예를 들면, ABRAXANE™(ABI-007), ABT-100(파르네실 트랜스퍼라제 억제제), ADVEXIN®(Ad5CMV-p53 백신), ALTOCOR® 또는 MEVACOR®(로바스타틴), AMPLIGEN®(폴리 I:폴리 C12U, 합성 RNA), APTOSYN®(엑시술린드), AREDIA®(파미드론산), 아르글라빈, L-아스파라기나제, 아타메스탄(1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), AVAGE®(타자로텐), AVE-8062(콤브레라스타틴 유도체) BEC2(미투모마브), 카켁틴 또는 카켁신(종양 괴사 인자), 칸박신(백신), CEAVAC®(암 백신), CELEUK®(셀모류킨), CEPLENE®(히스타민 디하이드로클로라이드), CERVARIX®(사람 유두종바이러스 백신), CHOP®(C: CYTOXAN®(사이클로포스파미드); H: ADRIAMYCIN®(하이드록시독소루비신); O: 빈크리스틴(ONCOVIN®); P: 프레드니손), CYPAT™(시프로테론 아세테이트), 콤브레스타틴 A4P, DAB(389)EGF(His-Ala 링커를 통해 사람 표피 성장 인자에 융합된 디프테리아 독소의 촉매적 및 전좌 도메인) 또는 TransMID 107R™(디프테리아 독소), 다카르바진, 닥티노마이신, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 에닐우라실, EVIZON™(스쿠알라민 락테이트), DIMERICINE®(T4N5 리포솜 로션), 디스코데르몰리드, DX-8951f(엑사테칸 메실레이트), 엔자스타우린, EPO906(에피틸론 B), GARDASIL®(4가 사람 유두종 바이러스(타입 6, 11, 16, 18) 재조합 백신), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK(강글리오사이드 접합 백신), GVAX®(전립선암 백신), 할로푸기논, 히스테렐린, 하이드록시카바미드, 이반드론산, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(신트레데킨 베수도톡스), IL-13-수도모나스 외독소, 인터페론-α, 인터페론-γ, JUNOVAN™ 또는 MEPACT™(밀파무르티드), 로나파르닙, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 밀테포신(헥사데실포스포콜린), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN®(트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), NIPENT®(펜토스타틴), ONCONASE®(리보누클라제 효소), ONCOPHAGE®(흑색종 백신 치료약), ONCOVAX®(IL-2 백신), ORATHECIN™(루비테칸), OSIDEM®(항체-기저 세포 약물), OVAREX® MAb(뮤린 모노클로날 항체), 파클리탁셀, PANDIMEX™(20(S)프로토파낙사디올(aPPD) 및 20(S)프로토파낙사트리올(aPPT)를 포함하는 인삼으로부터의 아글리콘 사포닌), 파니투무마브, PANVAC®-VF(연구되는 암 백신), 페가스파르가제, PEG 인터페론 A, 페녹소디올, 프로카바진, 레브이마스타트, REMOVAB®(카투막소마브), REVLIMID®(레날리도미드), RSR13(에파프록시랄), SOMATULINE® La(란레오타이드), SORIATANE®(아시트레틴), 스타우로스포린(스트렙토마이세스 스타우로스포레스), 탈라보스타트(PT100), TARGRETIN®(벡사로텐), TAXOPREXIN®(DHA-파클리탁셀), TELCYTA®(칸포스파미드, TLK286), 테밀리펜, TEMODAR®(테모졸로미드), 테스밀리펜, 탈리도미드, THERATOPE®(STn-KLH), 티미타크(2-아미노-3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)퀴나졸린 디하이드로클로라이드), TNFERADE™(아데노벡터: 종양 괴사 인자-α를 위한 유전자를 포함하는 DNA 캐리어), TRACLEER® 또는 ZAVESCA®(보센탄), 트레티노인(Retin-A), 테트란드린, TRISENOX®(삼산화비소), VIRULIZIN®, 우크라인(애기똥풀 식물로부터의 알칼로이드의 유도체), 비타신(안티-알파v베타3 항체), XCYTRIN®(모텍사핀 가돌리늄), XINLAY™(아트라센탄), XYOTAX™(파클리탁셀 폴리글루멕스), YONDELIS®(트라벡테딘), ZD-6126, ZINECARD®(덱스라족산), ZOMETA®(졸렌드론산), 조루비신 등와 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 염증성 질환 또는 병태, 또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 함께 공투여될 수 있고, 여기서, 상기 제제의 예는, 예를 들면, 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린, 아자티오프린 설파살라진, 메살라진, 올살라진 클로로퀴닌/하이드록시클로로퀸, 펜실라민, 아우로티오말레이트(근육내 및 경구), 아자티오프린, 코키신, 코르티코스테로이드(경구, 흡입 및 국소 주사), 베타-2 아드레날린성 수용체 작용제(살부타몰, 터부탈린, 살메테랄), 잔틴(테오필린, 아미노필린), 크로모글리케이트, 네도크로밀, 케토티펜, 이프라트로퓸 및 옥시트로퓸, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAIDs, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 작용제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린성 제제, 전염증성 사이토킨, 예를 들면, TNFα 또는 IL-1(예: NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제)에 의해 시그널링을 간섭하는 제제, IL-1β 전환 효소 억제제, T-세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 6-머캅토푸린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 용해성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예: 용해성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 유도체 p75TNFRIgG(에타네르셉트) 및 p55TNFRIgG(레네르셉트), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), 소염성 사이토킨(예: IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ), 셀레콕시브, 엽산, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 로페콕시브, 에타네르셉트, 인플릭시마브, 나프록센, 발데콕시브, 설파살라진, 메틸프레니솔론, 멜록시캄, 메틸프레니솔론 아세테이트, 금 나트륨 티오말레이트, 아스피린, 트리암시놀론 아세토나이드, 프로폭시펜 나프실레이트/apap, 폴레이트, 나부메톤, 디클로페낙, 피록시캄, 에토돌락, 디클로페낙 나트륨, 옥사프로진, 옥시코돈 HCl, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 펜타닐, 아나킨라, 트라마돌 HCl, 살살레이트, 술린닥, 시아노코발라민/fa/피리독신, 아세트아미노펜, 알렌드로네이트 나트륨, 프레니솔론, 모르핀 설페이트, 리도카인 하이드로클로라이드, 인도메타신, 글루코사민 설프/콘드로이친, 아미트립틸린 HCl, 설파디아진, 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜, 올로파타딘 HCl 미소프로스톨, 나프록센 나트륨, 오메프라졸, 사이클로포스파미드, 리툭시마브, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, 안티-IL-12, 안티-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, 로플루밀라스트, IC-485, CDC-801, S1P1 작용제(예: FTY720), PKC 부류 억제제(예: 루복시스타우린 또는 AEB-071) 및 메소프람을 포함한다. 특정 양태들에서, 병용물은 메토트렉세이트 또는 레플루노마이드 및, 중간 정도 또는 중증 류마티스관절염 케이스에서, 상기 지시된 사이클로스포린 및 안티-TNF 항체를 포함한다.
화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 염증성 장 질환용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 부데노사이드; 표피 성장 인자; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린, 설파살라진; 아미노살리실레이트; 6-머캅토푸린; 아자티오프린; 메트로니다졸; 리폭시게나제 억제제; 메살라민; 올살라진; 발살라지드; 항산화제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 안티-IL-1β 모노클로날 항체; 안티-IL-6 모노클로날 항체; 성장 인자; 엘라스타제 억제제; 피리디닐-이미다졸 화합물; 기타 사람 사이토킨 또는 성장 인자(예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 및 PDGF)에 대한 항체 또는 이의 길항제; 세포 표면 분자, 예를 들면, CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 또는 이들의 리간드; 메토트렉세이트; 사이클로스포린; FK506; 라파마이신; 미코페놀레이트 모페틸; 레플루노마이드; NSAIDs, 예를 들면, 이부프로펜; 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레니솔론; 포스포디에스테라제 억제제; 아데노신 작용제; 항혈전제; 보체 억제제; 아드레날린성 제제; 전염증성 사이토킨에 의해 시그널링을 간섭하는 제제, 예를 들면, TNFα 또는 IL-1(예: NIK, IKK, 또는 MAP 키나제 억제제); IL-1β 전환 효소 억제제; TNFα 전환 효소 억제제; T-세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제; 메탈로프로테이나제 억제제; 설파살라진; 아자티오프린; 6-머캅토푸린; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 용해성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예: 용해성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 소염성 사이토킨(예: IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ). 이와 화학식 I의 화합물이 병용되는 크론병 치료제의 바람직한 예는 다음을 포함한다: TNF 길항제, 예를 들면, 안티-TNF 항체, D2E7(아달리무마브), CA2(인플릭시마브), CDP 571, TNFR-Ig 작제물,(p75TNFRIgG(에타네르셉트) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPTTM) 억제제 및 PDE4 억제제. 화학식 I의 화합물은 코르티코스테로이드, 예를 들면, 부데노사이드 및 덱사메타손; 설파살라진, 5-아미노살리실산; 올살라진; 및 전염증성 사이토킨의 합성 또는 작용을 간섭하는 제제, 예를 들면, IL-1, 예를 들면, IL-1β 전환 효소 억제제 및 IL-1ra; T 세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제; 6-머캅토푸린; IL-11; 메살라민; 프레드니손; 아자티오프린; 머캅토푸린; 인플릭시마브; 메틸프레니솔론 나트륨 석시네이트; 디페녹실레이트/아트로프 설페이트; 로페라미드 하이드로클로라이드; 메토트렉세이트; 오메프라졸; 폴레이트; 시프로플록사신/덱스트로스-물; 하이드로코돈 비타르트레이트/apap; 테트라사이클린 하이드로클로라이드; 플루오시노나이드; 메트로니다졸; 티메로살/붕산; 콜레스티라민/수크로스; 시프로플록사신 하이드로클로라이드; 히오스시아민 설페이트; 메페리딘 하이드로클로라이드; 미다졸람 하이드로클로라이드; 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜; 프로메타진 하이드로클로라이드; 나트륨 포스페이트; 설파메톡사졸/트리메토프림; 셀레콕시브; 폴리카보필; 프로폭시펜 나프실레이트; 하이드로코르티손; 멀티비타민; 발살라지드 디나트륨; 코데인 포스페이트/apap; 콜레세벨람 HCl; 시아노코발라민; 엽산; 레보플록사신; 메틸프레니솔론; 나탈리주마브 및 인터페론-감마와 병용될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 다발성 경화증용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 코르티코스테로이드; 프레니솔론; 메틸프레니솔론; 아자티오프린; 사이클로포스파미드; 사이클로스포린; 메토트렉세이트; 4-아미노피리딘; 티자니딘; 인터페론-β1a(AVONEX®; Biogen); 인터페론-β1b(BETASERON®; Chiron/Berlex); 인터페론 α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto), 인터페론-α(Alfa Wassermann/J&J), 인터페론 β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics), 페그인터페론 α2b(Enzon/Schering-Plough), 코폴리머 1(Cop-1; COPAXONE®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); 고압 산소; 정맥내 면역 글로불린; 클라드리빈; 기타 사람 사이토킨 또는 성장 인자(예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 및 PDGF) 및 이들의 수용체의 항체 또는 이의 길항제. 화학식 I의 화합물은 세포 표면 분자, 예를 들면, CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 또는 이들의 리간드에 대한 항체와 병용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 제제, 예를 들면, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, S1P1 작용제, NSAIDs, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 작용제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린성 제제, 전염증성 사이토킨에 의한 시그널링을 간섭하는 제제, 예를 들면, TNFα 또는 IL-1(예: NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환 효소 억제제, TACE 억제제, T-세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토푸린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 용해성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예: 용해성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 소염성 사이토킨(예: IL-4, IL-10, IL-13 및 TGFβ)과 병용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 제제, 예를 들면, 알렘투주마브, 드로나비놀, 다클리주마브, 미톡산트론, 크살리프로덴 하이드로클로라이드, 팜프리딘, 글라티라머 아세테이트, 나탈리주마브, 시나비돌, α-이뮤노킨 NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, 케모킨 수용체 길항제, BBR-2778, 칼라구알린, CPI-1189, LEM(리포솜 캡슐 미톡산트론), THC.CBD(칸나비노이드 작용제), MBP-8298, 메소프람(PDE4 억제제), MNA-715, 안티-IL-6 수용체 항체, 뉴로박스, 피르페니돈 알로트랩 1258(RDP-1258), sTNF-R1, 탈람파넬, 테리플루노미드, TGF-베타2, 티플리모티드, VLA-4 길항제(예를 들면, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), 인터페론 감마 길항제 및 IL-4 작용제와 공투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 강직척추염용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 이부프로펜, 디클로페낙, 미소프로스톨, 나프록센, 멜록시캄, 인도메타신, 디클로페낙, 셀레콕시브, 로페콕시브, 설파살라진, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 미노사이클린, 프레드니손, 및 안티-TNF 항체, D2E7(HUMIRA®), CA2(인플릭시마브), CDP 571, TNFR-Ig 작제물,(p75TNFRIgG(ENBREL®) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPT®).
화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 천식용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 알부테롤, 살메테롤/플루티카손, 몬테루카스트 나트륨, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소나이드, 프레드니손, 살메테롤 시나포에이트, 레발부테롤 HCl, 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸, 프레니솔론 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 아지트로마이신, 피르부테롤 아세테이트, 프레니솔론, 테오필린 무수물, 메틸프레니솔론 나트륨 석시네이트, 클라리트로마이신, 자피르루카스트, 포르모테롤 푸마레이트, 인플루엔자 바이러스 백신, 아목시실린 삼수화물, 플루니솔리드, 알레르기 주사, 크로몰린 나트륨, 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 플루니솔리드/멘톨, 아목시실린/클라불라네이트, 레보플록사신, 흡입제 보조 장치, 구아이페네신, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 목시플록사신 HCl, 독시사이클린 히클레이트, 구아이페네신/d-메토르판, p-에페드린/cod/클로르페니르, 가티플록사신, 세티리진 하이드로클로라이드, 모메타손 푸로에이트, 살메테롤 시나포에이트, 벤조나테이트, 세팔렉신, 퍼/하이드로코돈/클로르페니르, 세티리진 HCl/수도에페드, 페닐에프린/cod/프로메타진, 코데인/프로메타진, 세프프로질, 덱사메타손, 구아이페네신/수도에페드린, 클로르페니라민/하이드로코돈, 네도크로밀 나트륨, 터부탈린 설페이트, 에피네프린, 메틸프레니솔론, 안티-IL-13 항체, 및 메타프로테레놀 설페이트.
화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 COPD용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸, 이프라트로퓸 브로마이드, 살메테롤/플루티카손, 알부테롤, 살메테롤 시나포에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 프레드니손, 테오필린 무수물, 메틸프레니솔론 나트륨 석시네이트, 몬테루카스트 나트륨, 부데소나이드, 포르모테롤 푸마레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 레보플록사신, 구아이페네신, 아지트로마이신, 베클로메타손 디프로피오네이트, 레발부테롤 HCl, 플루니솔리드, 세프트리악손 나트륨, 아목시실린 삼수화물, 가티플록사신, 자피르루카스트, 아목시실린/클라불라네이트, 플루니솔리드/멘톨, 클로르페니라민/하이드로코돈, 메타프로테레놀 설페이트, 메틸프레니솔론, 모메타손 푸로에이트, p-에페드린/cod/클로르페니르, 피르부테롤 아세테이트, p-에페드린/로라타딘, 터부탈린 설페이트, 티오트로퓸 브로마이드, (R,R)-포르모테롤, TgAAT, 실로밀라스트 및 로플루밀라스트.
화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 건선용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 칼시포트리엔, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 타자로텐, 메토트렉세이트, 플루오시노나이드, 베타메타손 디프로프 증강, 플루오시놀론 아세토나이드, 아시트레틴, 타르 샴푸, 베타메타손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트, 케토코나졸, 프라목신/플루오시놀론, 하이드로코르티손 발레레이트, 플루란드레놀리드, 우레아, 베타메타손, 클로베타솔 프로피오네이트/에몰, 플루티카손 프로피오네이트, 아지트로마이신, 하이드로코르티손, 습윤 포뮬러, 엽산, 데소나이드, 피멕롤리무스, 콜타르, 디플로라손 디아세테이트, 에타네르셉트 폴레이트, 락트산, 메톡살렌, hc/비스무트 subgal/znox/resor, 메틸프레니솔론 아세테이트, 프레드니손, 썬스크린, 할시노나이드, 살리실산, 안트랄린, 클로코르톨론 피발레이트, 석탄 추출물, 콜타르/살리실산, 콜타르/살리실산/황, 데속시메타손, 디아제팜, 에몰리언트, 플루오시노니드/에몰리언트, 광유/피마자유/na lact, 광유/땅콩 오일, 페트롤레움/이소프로필 미리스테이트, 프소랄렌, 살리실산, 소프/트리브롬살란, 티메로살/붕산, 셀레콕시브, 인플릭시마브, 사이클로스포린, 알레파셉트, 에팔리주마브, 타크롤리무스, 피멕롤리무스, PUVA, UVB, 설파살라진, ABT-874 및 우스테키나마브.
화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 건선 관절염용 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 메토트렉세이트, 에타네르셉트, 로페콕시브, 셀레콕시브, 엽산, 설파살라진, 나프록센, 레플루노마이드, 메틸프레니솔론 아세테이트, 인도메타신, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 프레드니손, 술린닥, 베타메타손 디프로프 증강, 인플릭시마브, 메토트렉세이트, 폴레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 디클로페낙, 디메틸설폭사이드, 피록시캄, 디클로페낙 나트륨, 케토프로펜, 멜록시캄, 메틸프레니솔론, 나부메톤, 톨메틴 나트륨, 칼시포트리엔, 사이클로스포린, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 플루오시노나이드, 글루코사민 설페이트, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 이부프로펜, 리세드로네이트 나트륨, 설파디아진, 티오구아닌, 발데콕시브, 알레파셉트, D2E7(아달리무마브), 및 에팔리주마브.
화학식 I의 화합물이 이와 공투여될 수 있는 SLE(루푸스)용 치료제의 바람직한 예는 다음을 포함한다: NSAIDS, 예를 들면, 디클로페낙, 나프록센, 이부프로펜, 피록시캄, 인도메타신; COX2 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브; 항-말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸; 스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레니솔론, 부데노사이드, 덱사메타손; 세포독성약물(cytotoxics), 예를 들면, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트; PDE4의 억제제 또는 푸린 합성 억제제, 예를 들면, Cellcept®. 화학식 I의 화합물은 또한 제제, 예를 들면, 설파살라진, 5-아미노살리실산, 올살라진, Imuran® 및 전염증성 사이토킨의 합성, 생성 또는 작용을 간섭하는 제제, 예를 들면, IL-1, 예를 들면, 카스파제 억제제 유사 IL-1β 전환 효소 억제제 및 IL-1ra와 병용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 T 세포 시그널링 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제; 또는 T 세포 활성 분자를 표적화하는 분자, 예를 들면, CTLA-4-IgG 또는 안티-B7 부류 항체, 안티-PD-1 부류 항체와 함께 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 IL-11 또는 안티-사이토킨 항체, 예를 들면, 포노톨리주마브(안티-IFNg 항체), 또는 안티-수용체 수용체 항체, 예를 들면, 안티-IL-6 수용체 항체 및 B-세포 표면 분자에 대한 항체와 병용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 LJP 394(아베티무스), B-세포를 고갈 또는 비활성화시키는 제제, 예를 들면, 리툭시마브(안티-CD20 항체), 림포스타트-B(안티-BlyS 항체), TNF 길항제, 예를 들면, 안티-TNF 항체, D2E7(아달리무마브), CA2(인플릭시마브), CDP 571, TNFR-Ig 작제물,(p75TNFRIgG(에타네르셉트) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPTTM)와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 AIDS의 예방 및 치료에 사용되는 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 공투여될 수 있고, 상기 제제의 예는 HIV 역 전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 면역조절제, 및 기타 레트로바이러스 약물을 포함한다. 역 전사효소 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아바카비르, 아데포비르, 디다노신, 디피복실 델라비르단, 에파비르렌츠, 라미부단, 네비라핀, 스타부단, 잘시타빈, 및 지도부딘을 포함한다. 프로테아제 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 및 사퀴나비르를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 I형 당뇨병의 치료를 위한 인슐린과 함께 공투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 AIDS의 예방 및 치료에 사용되는 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 공투여될 수 있고, 상기 제제의 예는 HIV 역 전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 면역조절제, 및 기타 레트로바이러스 약물을 포함한다. 역 전사효소 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아바카비르, 아데포비르, 디다노신, 디피복실 델라비르단, 에파비르렌츠, 엠트리시타빈, 라미부단, 네비라핀, 릴피비린, 스타부단, 테노포비르, 잘시타빈, 및 지도부딘을 포함한다. 프로테아제 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암프레나비르, 아타자나비르, 다루나비르, 인디나비르, 포삼프레나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 및 티프라나비르를 포함한다. 다른 레트로바이러스 약물의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 엘비테그라비르, 엔푸비르티드, 마라비록 및 라테그라비르를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 비만의 치료에 사용되는 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 함께 공투여될 수 있고, 여기서, 제제의 예는 오를리스타트를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 II형 당뇨병의 치료에 사용되는 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 함께 공투여될 수 있고, 여기서, 제제의 예는 알파 글루코시다제 억제제, 인슐린, 메트포르민, 설포닐우레아(예를 들면, 카르부타미드, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 글리보르누라이드, 글리클라자이드, 글리메피라이드, 글리피자이드, 글리퀴돈, 글리스옥세피드, 글리글로피라미드, 톨부타미드, 및 톨라자미드), 논설포닐우레아(예를 들면, 나테글리나이드, 및 레파글리나이드), 및 티아졸리딘디온(예를 들면, 피오글리타존)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 II형 당뇨병, 간지방증, 인슐린 저항, 대사증후군 및 관련 장애를 예방 또는 치료하기 위한 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 함께 공투여될 수 있고, 상기 제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 신체 내에서 작용 기간을 향상시키도록 개질된 인슐린 및 인슐린들; 인슐린 분비를 자극하는 제제, 예를 들면, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리카지드, 글리코피라미드, 글리퀴돈, 라파글리나이드, 나타글리나이드, 톨라자미드 및 톨부타미드; 글루카곤-유사 펩티드 작용제인 제제, 예를 들면, 엑사나티드, 리라글루티티드 및 타스포글루티티드; 디펩티딜-펩티다제 IV를 억제하는 제제, 예를 들면, 빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴 및 셉타글립틴; 페록시좀 증식자-활성화된 수용체 감마에 결합하는 제제, 예를 들면, 로시글리타존 및 피오글리타존; 인슐린 저항을 감소시키는 제제, 예를 들면, 메트포르민; 소장에서 글루코스 흡수를 감소시키는 제제, 예를 들면, 아카르보스, 미글리톨 및 보글리보스를 포함한다.
본 발명의 화합물은 급성 신장 장애 및 만성 신장 질환의 예방 및 치료를 위한 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 함께 공투여될 수 있고, 상기 제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 도파민, 이뇨제, 예를 들면, 푸로세마이드, 부메타나이드, 티아지드 등, 만니톨, 칼슘 글루코네이트, 중탄산나트륨, 알부테롤, 파리칼시톨, 독세르칼시페롤, 및 시나칼세트를 포함한다.
다음 실시예는 예시적인 목적을 위해 사용될 수 있고, 본 발명의 범위를 축소시키는 것으로 여겨져서는 안된다.
실시예
실시예 1
1-메틸-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 1A
7-메톡시-3-(2-페녹시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
디메톡시에탄(3 mL) 및 메탄올(1.5 mL) 중의 3-요오도-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(0.274 g, 1.0 mmol), 2-페녹시페닐보론산(0.278 g, 1.3 mmol, 1.3 당량), Pd(PPh3)4(0.058 g, 0.05 mmol), 및 불화세슘(0.456 g, 3 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건(120 ℃, 30분) 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 30 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.122 g, 38.6 % 수율)을 수득하였다.
실시예 1B
7-메톡시-1-메틸-3-(2-페녹시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
디메틸포름아미드(2 mL) 중의 실시예 1A(0.058g, 0.183 mmol)를 실온에서 10분 동안 광유 중의 60 % 수소화나트륨(0.015 g, 0.367 mmol)으로 처리하였다. 상기 용액에 요오드화메틸(0.052 g, 0.367 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.051 g, 84 %)을 수득하였다.
실시예 1C
1-메틸-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
디옥산(2 mL) 중의 실시예 1B(0.045 g, 0.136 mmol)를 디옥산(1 mL) 중의 4.0 N HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1 % TFA), 10-100 %)로 정제하여 표제 화합물(0.035 g, 81 %)을 수득하였다.
Figure pct00016
실시예 2
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 2A
3-요오도-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
디메틸포름아미드(10 mL) 중의 3-요오도-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(0.75 g, 2.74 mmol)을 실온에서 20분 동안 광유 중의 60 % 수소화나트륨(0.219 g, 5.47 mmol)으로 처리하였다. 상기 용액에 요오드화메틸(0.505 g, 3.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.75 g(95 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2B
3-(2-플루오로-5-니트로페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 2A(0.56 g, 1.944 mmol), 2-플루오로-5-니트로페닐보론산(0.467 g, 2.53 mmol), Pd(PPh3)4(0.112 g, 0.097 mmol) 및 탄산나트륨(0.412 g, 3.89 mmol)을 톨루엔(8 mL), 에탄올(2 mL) 및 물(2 mL) 중에서 합하고, 혼합물을 탈기시키고, 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 20-50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.398 g(20.5 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 2C
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-니트로페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
디메틸설폭사이드(5 mL) 중의 실시예 2B(0.123 g, 0.408 mmol), 2,4-디플루오로페놀(0.069 g, 0.531 mmol) 및 탄산세슘(0.173 g, 0.531 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 20-50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.16 g(95 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 2D
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)아닐린
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 실시예 2C(0.165 g, 0.401 mmol) 및 10 % Pd/C(0.043 g, 0.040 mmol)의 혼합물을 수소 가스의 벌룬으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(0.152 g, 0.399 mmol, 99 % 수율)을 수득하였다.
실시예 2E
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)메탄설폰아미드
디클로로메탄(3 mL) 중의 실시예 2D(0.05 g, 0.131 mmol), 메탄설포닐 클로라이드(0.031 mL, 0.393 mmol), 및 트리에틸아민(0.080 g, 0.787 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 수산화나트륨(0.656 mL, 1.31 mmol) 및 디옥산(3 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 표제 화합물로 농축시켰다.
실시예 2F
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
디옥산(3 ml) 중의 실시예 2E(0.055 g, 0.120 mmol)를 염화수소(2.99 ml, 11.97 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1 % TFA), 0-100 %)로 정제하여 표제 화합물(0.042 g, 0.094 mmol, 79 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00017
실시예 3
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]프로판-2-설폰아미드
실시예 3A
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)프로판-2-설폰아미드
실시예 3A는 메탄설포닐 클로라이드를 프로판-2-설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 2E의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 3B
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]프로판-2-설폰아미드
실시예 3B는 실시예 1B를 실시예 3A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00018
실시예 4
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 4A
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)에탄설폰아미드
디클로로메탄(3 mL) 중의 실시예 2D(0.05 g, 0.131 mmol), 에탄설포닐 클로라이드(0.051 g, 0.393 mmol), 및 트리에틸아민(0.080 g, 0.787 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 수산화나트륨(0.656 mL, 1.31 mmol) 및 디옥산(3 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4B
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드
디옥산(2 mL) 중의 실시예 4A(0.038 g, 0.080 mmol)를 염화수소(2.006 mL, 8.03 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1 % TFA), 0-100 %)로 정제하여 표제 화합물(0.031 g, 0.067 mmol, 84 % 수율)을 제공하였다.
Figure pct00019
실시예 5
N-[4-(4-클로로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 5A
3-(2-(4-클로로페녹시)-5-니트로페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 5A는 반응 혼합물을 100 ℃에서 18시간 동안 가열하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-1 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하는 하는 것을 제외하고는 2,4-디플루오로페놀을 4-클로로페놀로 대체하고 실시예 2C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 5B
4-(4-클로로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)아닐린
테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 실시예 5A(0.162 g, 0.395 mmol)의 혼합물을 50 mL 압력 병 내의 산화백금(0.034 g, 0.150 mmol)에 첨가하고, 30 psi에서 수소하에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(0.140 g, 93 % 수율)을 제공하였다.
실시예 5C
N-4-(4-클로로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)에탄설폰아미드
디클로로메탄(9 mL) 중의 실시예 5B(0.137 g, 0.361 mmol) 및 트리에틸아민(0.201 mL, 1.44 mmol)의 혼합물을 에탄설포닐 클로라이드(0.103 mL, 1.08 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소하에 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반 응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디옥산(14 ml)과 1M 수성 수산화나트륨(8.66 mL, 8.66 mmol)의 혼합물 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 포화 염화암모늄(100 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL, 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-5 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.139 g, 82 %)을 제공하였다.
실시예 5D
N-[4-(4-클로로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 5D는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하고 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 1-7.5 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 5C로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00020
실시예 6
N-{4-[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드
실시예 6A
4-메톡시사이클로헥산올
아세트산(10 mL) 중의 4-메톡시페놀(0.10 g, 0.806 mmol)의 혼합물을 50 mL 압력 병 내의 산화백금(0.020 g, 0.088 mmol)에 첨가하고, 30 psi에서 수소하에 50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 6B
7-메톡시-3-(2-((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실옥시)-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
테트라하이드로푸란(4 mL) 중의 실시예 6A(0.130 g, 0.996 mmol)의 용액을 수소화나트륨(0.080 g, 2.0 mmol)으로 처리하였다. 수득된 백색 현탁액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 실시예 2B(0.150 g, 0.498 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 개별적으로 테트라하이드로푸란(4 mL) 중의 실시예 6A(130 mg, 0.996 mmol)의 용액을 수소화나트륨(0.080 g, 1.99 mmol)으로 처리하였다. 수득된 백색 현탁액을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 60 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(5 mL)으로 켄칭시키고, 50 % 염화나트륨 수용액(75 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(75 mL, 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 10-100 % 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 먼저 용출되는 트랜스 이성체의 순수한 분획을 농축시켜 표제 화합물(27.2 mg, 13 %)을 제공하였다.
실시예 6C
3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실옥시)아닐린
테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 실시예 6B(0.025 g, 0.061 mmol)의 혼합물을 50 mL 압력 병 내의 10 % Pd/C(0.005 g, 0.047 mmol)에 첨가하고, 30 psi에서 수소하에 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(0.023 g, 100 % 수율)을 제공하였다.
실시예 6D
N-(3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실옥시)페닐)에탄설폰아미드
실시예 6D는 실시예 5B를 실시예 6C로 대체하고 실시예 5C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 6E
N-{4-[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드
실시예 6E는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하고 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 1-7.5 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하는 하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 6D로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00021
실시예 7
N-[3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]에탄설폰아미드
실시예 7A
7-메톡시-1-메틸-3-(5-니트로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
테트라하이드로푸란(4 mL) 중의 테트라하이드로-2H-피란-4-올(102 mg, 0.996 mmol)의 용액을 주위 온도에서 수소화나트륨(80 mg, 1.992 mmol)으로 처리하였다. 수득된 백색 현탁액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 실시예 2B(150 mg, 0.498 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(5 mL)으로 켄칭시키고, 50 % 포화 수성 염화나트륨(75 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(75 mL, 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-5 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.074 g, 39 %)을 제공하였다.
실시예 7B
3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)아닐린
실시예 7B는 실시예 6B를 실시예 7A로 대체하고 실시예 6C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 7C
N-(3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)에탄설폰아미드
실시예 7C는 실시예 5B를 실시예 7B로 대체하고 실시예 5C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 7D
N-[3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]에탄설폰아미드
실시예 7D는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하고 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 1-7.5 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하는 하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 7C로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00022
실시예 8
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드
실시예 8A
3-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)-5-니트로페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 8A는 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 4,4-디플루오로사이클로헥산올로 대체하고 실시예 7A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 8B
4-(4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)아닐린
실시예 8B는 실시예 6B를 실시예 8A로 대체하고 실시예 6C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 8C
N-(4-(4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)에탄설폰아미드
실시예 8C는 실시예 5B를 실시예 8B로 대체하고 실시예 5C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 8D
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드
실시예 8D는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하고 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 1-7.5 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하는 하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 8C로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00023
실시예 9
N-{4-[(시스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드
실시예 9A
7-메톡시-3-(2-((시스)-4-메톡시사이클로헥실옥시)-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
표제 화합물(98.5 mg, 48.1 %)은 실시예 6B에 기재된 플래쉬 크로마토그래피 정제로부터의 제2 용출 이성체로서 수득하였다.
실시예 9B
3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-((시스)-4-메톡시사이클로헥실옥시)아닐린
실시예 9B는 실시예 6B를 실시예 9A로 대체하고 실시예 6C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 9C
N-(3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-((시스)-4-메톡시사이클로헥실옥시)페닐)에탄설폰아미드
실시예 9C는 실시예 5B를 실시예 9B로 대체하고 실시예 5C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 9D
N-{4-[(시스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드
실시예 9D는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하고 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 1-7.5 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하는 하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 9C로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00024
실시예 10
N-[3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐]에탄설폰아미드
실시예 10A
7-메톡시-1-메틸-3-(5-니트로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 10A는 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 옥세탄-3-올로 대체하고 실시예 7A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 10B
3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일옥시)아닐린
실시예 10B는 실시예 6B를 실시예 10A로 대체하고 실시예 6C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 10C
N-(3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐)에탄설폰아미드
실시예 10C는 실시예 5B를 실시예 10B로 대체하고 실시예 5C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 10D
N-(4-(1-클로로-3-하이드록시프로판-2-일옥시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)에탄설폰아미드
실시예 10D는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 10C로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 10E
N-[3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐]에탄설폰아미드
테트라하이드로푸란(7.5 mL)과 N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL)의 혼합물 중의 실시예 10D(82 mg, 0.188 mmol)의 용액을 주위 온도에서 수소화나트륨(66 mg, 1.6 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 62℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 염화암모늄으로 처리하여 pH를 중화시키고, 포화 수성 염화나트륨으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 1-7.5 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(25.4 mg, 34 % 수율)을 제공하였다.
Figure pct00025
실시예 11
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-플루오로-5-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 11A
1-브로모-2-(2,4-디플루오로페녹시)-4-플루오로-5-니트로벤젠
DMSO(10.50 mL) 중의 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠(0.5 g, 2.10 mmol)과 탄산세슘(0.685 g, 2.10 mmol)의 혼합물을 2,4-디플루오로페놀(0.273 g, 2.10 mmol)로 적가 처리하고, 주위 온도에서 60분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 1 M HCl을 사용하여 pH 6으로 조절하였다. 유기 층을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0-30 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물과 1-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-플루오로-5-니트로벤젠을 분리불가능한 혼합물(0.59 g, 81 %)로서 수득하였다.
실시예 11B
5-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-플루오로아닐린
실시예 11A로부터의 생성물(0.59 g, 1.69 mmol), 철(0.47 g, 8.48 mmol) 및염화암모늄(0.136 g, 2.54 mmol)을 에탄올(9 mL), 테트라하이드로푸란( 9 mL) 및 물(3 mL)의 용매 혼합물 중에서 합하고, 90 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 상기 셀라이트 패드를 메탄올로 반복해서 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0-60 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물과 5-브로모-2-(2,4-디플루오로페녹시)-4-플루오로아닐린을 분리불가능한 혼합물(0.43 g, 80 %)로서 수득하였다.
실시예 11C
N-(5-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)메탄설폰아미드
디클로로메탄(13.5 mL) 중의 실시예 11B로부터의 생성물(0.428 g, 1.35 mmol)과 트리에틸아민(0.469 mL, 3.36 mmol)의 혼합물을 메탄설포닐 클로라이드(0.23 mL, 2.96 mmol)로 적가 처리하고, 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 디옥산(4 mL)과 1M 수산화나트륨(1 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 90 ℃에서 1시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 pH 7이 되도록 하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0-60 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 두번 째로 용출되는 위치이성체(0.346 g, 65 %)로서 수득하였다.
실시예 11D
N-(5-브로모-2-(2,4-디플루오로페녹시)-4-플루오로페닐)메탄설폰아미드
디클로로메탄(13.5 mL) 중의 실시예 11B로부터의 생성물(0.428 g, 1.35 mmol)과 트리에틸아민(0.469 mL, 3.36 mmol)의 혼합물을 메탄설포닐 클로라이드(0.23 mL, 2.96 mmol)로 적가 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 디옥산(4 mL)과 1M 수산화나트륨(1 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 90 ℃에서 1시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 pH 7로 되도록 하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0-60 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 첫 번째로 용출되는 위치이성체(0.057 g, 11 %)로서 수득하였다.
실시예 11E
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-플루오로-5-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)메탄설폰아미드
실시예 59A로부터의 생성물(0.073 g, 0.252 mmol), 실시예 11C로부터의 생성물(0.1 g, 0.252 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(6.93 mg, 7.57 μmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만테(7.38 mg, 0.025 mmol) 및 탄산나트륨(0.094 g, 0.883 mmol)을 합하고, 아르곤으로 15분 동안 스파징하였다. 그 동안에 4:1 디옥산/물(2 mL)의 용액을 질소로 15분 동안 스파징하고, 아르곤하에 시린지에 의해 반응 용기로 옮겼다. 혼합물을 아르곤하에 60 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(0.12 g, 99 %)을 수득하였다.
실시예 11F
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-플루오로-5-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
디옥산(10 mL, 40.0 mmol) 중의 실시예 11E로부터의 생성물(0.120 g, 0.252 mmol) 및 4 M 염화수소를 합하고, 70 ℃에서 24시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1 % TFA), 10-100 %)로 정제하여 표제 화합물(0.080 g, 68 %)을 수득하였다.
Figure pct00026
실시예 12
N-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-4-플루오로-5-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 12A
N-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-4-플루오로-5-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)메탄설폰아미드
실시예 59A(0.040 g, 0.139 mmol), 실시예 11D(0.055 g, 0.139 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(3.81 mg, 4.16 μmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만테(4.06 mg, 0.014 mmol) 및 탄산나트륨(0.051 g, 0.486 mmol)을 합하고, 아르곤으로 15분 동안 스파징하였다. 그 동안에 4:1 디옥산/물(2 mL)의 용액을 질소 가스로 15분 동안 스파징하고, 아르곤하에 시린지에 의해 반응 용기로 옮겼다. 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 머캅토프로필 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(0.066 g, 99 %)을 수득하였다.
실시예 12B
N-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-4-플루오로-5-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
디옥산(10 mL, 40.0 mmol) 중의 실시예 12A로부터의 생성물(0.066 g, 0.138 mmol) 및 4 M 염화수소를 합하고, 70 ℃에서 24시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1 % TFA), 10-100 %)로 정제하여 표제 화합물(0.022 g, 34 %)을 수득하였다.
Figure pct00027
실시예 13
N-[2,4-비스(2,4-디플루오로페녹시)-5-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 13A
4,4'-(4-브로모-6-니트로-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(1,3-디플루오로벤젠)
DMSO(6.3 mL) 중의 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠(0.3 g, 1.26 mmol) 및 탄산세슘(0.86 g, 2.65 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로페놀(0.27 g, 2.10 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 60분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, HCl을 사용하여 pH 6으로 조절하였다. 유기 층을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(0.578 g, 100 %)을 수득하였다.
실시예 13B
5-브로모-2,4-비스(2,4-디플루오로페녹시)아닐린
실시예 13A로부터의 생성물(0.578 g, 1.26 mmol), 철(0.352 g, 6.31 mmol), 및 염화암모늄(0.101 g, 1.89 mmol)을 테트라하이드로푸란(9 mL), 에탄올(9 mL), 물(3 mL)의 혼합물 중에서 합하고, 90 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 셀라이트 패드를 메탄올로 반복해서 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(0.52 g, 96 %)을 수득하였다.
실시예 13C
N-(5-브로모-2,4-비스(2,4-디플루오로페녹시)페닐)메탄설폰아미드
디클로로메탄(12.14 mL) 중의 실시예 13B로부터의 생성물(0.52 g, 1.214 mmol) 및 트리에틸아민(0.423 mL, 3.04 mmol)에 메탄설포닐 클로라이드(0.207 mL, 2.67 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 디옥산(4 mL)과 1 M 수산화나트륨(1 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 90 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH 7로 되도록 하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 20-60 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.5 g, 81 %)을 수득하였다.
실시예 13D
N-(2,4-비스(2,4-디플루오로페녹시)-5-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)메탄설폰아미드
실시예 13D(0.122 g, 99 %)는 실시예 11C를 실시예 13C로 대체하고 실시예 11E의 제조를 위한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 13E
N-[2,4-비스(2,4-디플루오로페녹시)-5-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
디옥산(5 mL, 20.0 mmol) 중의 실시예 13D(0.122 g, 0.208 mmol) 및 4 M 염화수소를 합하고, 70 ℃에서 24시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1 % TFA), 10-100 %)로 정제하여 표제 화합물(0.055 g, 46 %)을 수득하였다.
Figure pct00028
실시예 14
N-[4-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 14A
2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-3-메틸-4-니트로벤젠
교반 바를 갖춘 플라스크에, 디메틸포름아미드(16 mL) 중의 2-브로모-3-메틸-4-니트로페놀(Parkway Scientific, 1.15 g, 4.96 mmol), (브로모메틸)사이클로프로판(0.60 mL, 6.19 mmol) 및 탄산세슘(2.65 g, 8.13 mmol)을 충전시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 오일 욕 중에서 50 ℃로 가열하였다. 3시간 후에, 상기 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 염화나트륨을 각각 100 mL 갖는 분별 깔때기에서 진탕시켰다. 유기물을 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-30 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 1.24 g(87 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 14B
3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸아닐린
65 ℃에서 에탄올(18.00 mL) 및 테트라하이드로푸란(18.00 mL) 중의 실시예 14A(0.656 g, 2.293 mmol)를 연속적으로 철 분말, <10 마이크론(1.32 g, 23.64 mmol) 및 물(9 mL) 중의 염화암모늄(0.310 g, 5.80 mmol) 용액으로 처리하였다. 수득된 혼합물을 65 ℃에서 20시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 세정하면서 셀라이트 503 필터 지원 패드를 포함하는 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-30 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.38 g(65 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 14C
4-(사이클로프로필메톡시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-메틸아닐린
실시예 59A(0.0743 g, 0.258 mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0)(0.0070 g, 7.64 μmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.0080 g, 0.027 mmol) 및 트리스-인산칼륨(0.175 g, 0.824 mmol)을 교반 바를 갖춘 밀봉된 2 mL 마이크로파 튜브에서 합하고, 질소로 15분 동안 스파징하였다. 4:1 디옥산/물(1.25 mL)의 탈기시킨 혼합물 중의 실시예 14B의 용액(0.0750 g, 0.293 mmol)을 시린지로 반응 용기에 첨가한 다음, 오일 욕 중에서 65 ℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 30 mL 에틸 아세테이트와 20 mL 포화 수성 염화나트륨을 갖는 분별 깔때기에서 진탕시켰다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.070 g(80 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 14D
N-(4-(사이클로프로필메톡시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-메틸페닐)에탄설폰아미드
실시예 14D는 실시예 2D를 실시예 14C로 대체하고 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 각각 대체하고 실시예 2E의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 14E
N-(4-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)에탄설폰아미드
실시예 14E는 실시예 1B를 실시예 14D로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00029
실시예 15
N-[4-(4-플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드
실시예 15A
3-(2-(4-플루오로페녹시)-5-니트로페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
5 mL 마이크로파 바이알에, 실시예 2B(150 mg, 0.498 mmol), 4-플루오로페놀(84 mg, 0.747 mmol), 탄산세슘(243 mg, 0.747 mmol), 및 디메틸설폭사이드(5 mL)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 질소 버블러하에 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응을 50 % 염수(75 mL)와 에틸 아세테이트(75 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(40 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-1 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(171 mg, 87 %)을 수득하였다.
실시예 15B
4-(4-플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)아닐린
테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 실시예 15A의 용액(167 mg, 0.425 mmol)을 50 mL 압력 병 내의 10 % Pd/C(34 mg, 0.319 mmol)에 첨가하고, 30 psi에서 수소하에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 시린지 필터를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(152 mg, 99 %)을 수득하였다.
실시예 15C
N-(4-(4-플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)에탄설폰아미드
50 mL 플라스크에, 실시예 15B(149 mg, 0.410 mmol) 및 디클로로메탄(10 mL)을 충전시켰다. 트리에틸아민(0.229 mL, 1.640 mmol)에 이어 에탄설포닐 클로라이드(0.117 mL, 1.230 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 디옥산(16 mL) 및 1M 수성 수산화나트륨(9.84 mL, 9.84 mmol)으로 희석하였다. 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 포화 염화암모늄(100 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중의 0-10 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(166 mg, 89 %)을 제공하였다.
실시예 15D
N-[4-(4-플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드
100 mL 플라스크에, 실시예 15C(163 mg, 0.358 mmol) 및 디옥산(4 mL)을 충전시켰다. 디옥산 중의 염화수소(4N, 4.61 mL, 18.43 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 1-7.5 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(96.6 mg, 61 %)을 제공하였다.
Figure pct00030
실시예 16
N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 16A
4-(2-브로모-4-니트로페녹시)벤조니트릴
DMSO(20 mL) 중의 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠(2.20 g, 10 mmol), 4-하이드록시벤조니트릴(1.31 g, 11 mmol), 및 탄산세슘(3.58 g, 11 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3.19 g(110 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 16B
4-(4-아미노-2-브로모페녹시)벤조니트릴
테트라하이드로푸란(70 mL) 중의 실시예 16A(3.21 g, 10.06 mmol)를 250 mL 스테인레스 강 압력 병 내의 산화백금(IV)(0.642 g, 2.83 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 30 psi에서 실온에서 45분 동안 교반하였다. 고체를 여과제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 30 % 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.75 g(60 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 16C
4-(4-아미노-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)벤조니트릴
디옥산(30 mL) 중의 실시예 16B(1.75 g, 6.05 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(3.07 g, 12.11 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.159 g, 0.545 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.166 g, 0.182 mmol), 및 칼륨 아세테이트(1.307 g, 13.32 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 수회 역충전시켰다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 40-70 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 2.0 g(98 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 16D
4-(4-아미노-2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페녹시)벤조니트릴
디메톡시에탄(2 mL) 및 메탄올(1.0 mL) 중의 실시예 2A(0.086 g, 0.3 mmol), 실시예 16C(0.121 g, 0.360 mmol, 1.3 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.017 g, 0.015 mmol), 및 불화세슘(0.137 g, 0.9 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건(120 ℃, 30분)하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 40 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.03 g, 27 % 수율)을 수득하였다.
실시예 16E
N-(4-(4-시아노페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)메탄설폰아미드
디클로로메탄(3 mL) 중의 실시예 16D(0.03 g, 0.081 mmol), 메탄설포닐 클로라이드(0.028 g, 0.243 mmol), 및 트리에틸아민(0.049 g, 0.486 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 수산화나트륨(0.656 mL, 1.31 mmol) 및 디옥산(3 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 16F
N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
디옥산(2 ml) 중의 실시예 16E(0.032 g, 0.071 mmol)를 염화수소(0.9 ml, 3.6 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1 % TFA), 0-100 %)로 정제하여 표제 화합물(0.024 g, 0.055 mmol, 77 % 수율)을 제공하였다.
Figure pct00031
실시예 17
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 17A
2-브로모-1-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠
농축 황산(30 mL) 중의 1-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠(5.0 g, 28.7 mmol)을 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 N-브로모석신이미드(5.62 g, 31.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 빙수에 부었다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉수로 3회 세척하고, 진공 오븐 중에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(6.95 g, 27.5 mmol, 96 % 수율)을 수득하였다.
실시예 17B
2-(2-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
디메틸설폭사이드(20 mL) 중의 실시예 17A(1.6 g, 5.33 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(1.625 g, 6.40 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.218 g, 0.267 mmol), 및 칼륨 아세테이트(0.785 g, 8.00 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 수회 역충전시켰다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.67 g, 42 % 수율)을 수득하였다.
실시예 17C
3-(2-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
톨루엔(2 mL), 에탄올(0.5 mL), 및 물(0.5 mL) 중의 실시예 2A(0.086 g, 0.3 mmol), 실시예 17B(0.108 g, 0.360 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.017 g, 0.015 mmol), 및 탄산나트륨(0.064 g, 0.600 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소 가스로 수회 역충전시켰다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 30 % 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.045 g, 0.135 mmol, 44.9 % 수율)을 수득하였다.
실시예 17D
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
DMSO 중의 실시예 17C(0.02 g, 0.060 mmol), 2,4-디플루오로페놀(2)(0.012 g, 0.090 mmol), 및 탄산세슘(0.029 g, 0.090 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(0.025 g, 0.056 mmol, 94 % 수율)을 수득하였다.
실시예 17E
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
디옥산(1 mL) 중의 실시예 17D(0.025 g, 0.056 mmol)를 염화수소(1.406 mL, 5.62 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1 % TFA), 0-100 %)로 정제하여 표제 화합물(0.021 g, 0.049 mmol, 87 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 18
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-페녹시페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 18A
7-메톡시-1-메틸-3-(5-(메틸설포닐)-2-페녹시페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 18A는 실시예 2B를 실시예 17C로 대체하고 2,4-디플루오로페놀을 페놀로 각각 대체하고 실시예 2C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 18B
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-페녹시페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 18B는 실시예 1B를 실시예 18A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00033
실시예 19
3-[2-(3,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
DMSO(5 mL) 중의 실시예 17C(0.1 g, 0.299 mmol), 3,4-디플루오로페놀(0.058 g, 0.449 mmol) 및 Cs2CO3(0.146 g, 0.449 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 12시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물(0.13 g, 0.405 mmol) 및 디옥산 중의 4 M HCl(4 M, 13 mL)을 70 ℃에서 12시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1 % TFA), 10-100 %)로 정제하여 표제 화합물(0.05 g, 0.116 mmol, 38.7 %)을 수득하였다.
Figure pct00034
실시예 20
3-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 20A
3-(2-(사이클로프로필메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 사이클로프로필메탄올(0.086 g, 1.196 mmol)을 주위 온도에서 수소화나트륨(0.029 g, 1.20 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 상기 용액에 실시예 17C(0.10 g, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 20B
3-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 20B는 실시예 1B를 실시예 20A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00035
실시예 21
3-[2-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 21A
7-메톡시-3-(2-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
테트라하이드로푸란(6 mL) 중의 나트륨 메탄올레이트(0.048 g, 0.90 mmol)를 실시예 17C(0.20 g, 0.60 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물(0.17 g, 54 % 수율)을 제공하였다.
실시예 21B
3-[2-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 21B는 실시예 1B를 실시예 21A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00036
실시예 22
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 22A
실시예 22A는 사이클로프로필메탄올을 테트라하이드로푸란-3-올로 대체하고 실시예 20A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 22B
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 22B는 실시예 1B를 실시예 22A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00037
실시예 23
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 23A
7-메톡시-1-메틸-3-(5-(메틸설포닐)-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 23A는 사이클로프로필메탄올을 (테트라하이드로푸란-3-일)메탄올로 대체하고 실시예 20A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 23B
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 23B는 실시예 1B를 실시예 23A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00038
실시예 24
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 24A
7-메톡시-1-메틸-3-(5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 24A는 사이클로프로필메탄올을 테트라하이드로-2H-피란-4-올로 대체하고 실시예 20A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 24B
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 24B는 실시예 1B를 실시예 24A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00039
실시예 25
3-{2-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 25A
3-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)-5-(메틸설포닐)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 25A는 사이클로프로필메탄올을 4,4-디플루오로사이클로헥산올로 대체하고 실시예 20A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 25B
3-{2-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 25B는 실시예 1B를 실시예 25A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00040
실시예 26
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 26A
7-메톡시-1-메틸-3-(5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 26A는 사이클로프로필메탄올을 테트라하이드로-2H-피란-3-올로 대체하고 실시예 20A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 26B
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 26B는 실시예 1B를 실시예 26A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00041
실시예 27
3-[2-(2,2-디메틸프로폭시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 27A
7-메톡시-1-메틸-3-(5-(메틸설포닐)-2-(네오펜틸옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 27A는 사이클로프로필메탄올을 2,2-디메틸프로판-1-올로 대체하고 실시예 20A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 27B
3-[2-(2,2-디메틸프로폭시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 27B는 실시예 1B를 실시예 27A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00042
실시예 28
3-[2-(사이클로부틸메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 28A
3-(2-(사이클로부틸메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 28A는 사이클로프로필메탄올을 사이클로부틸메탄올로 대체하고 실시예 20A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 28B
3-[2-(사이클로부틸메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 28B는 실시예 1B를 실시예 28A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00043
실시예 29
1-메틸-3-{2-[(1-메틸사이클로프로필)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 29A
7-메톡시-1-메틸-3-(2-((1-메틸사이클로프로필)메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 29A는 사이클로프로필메탄올을 (1-메틸사이클로프로필)메탄올로 대체하고 실시예 20A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 29B
1-메틸-3-{2-[(1-메틸사이클로프로필)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 29B는 실시예 1B를 실시예 29A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00044
실시예 30
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 30A
7-메톡시-1-메틸-3-(5-(메틸설포닐)-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 30A는 사이클로프로필메탄올을 옥세탄-3-일메탄올로 대체하고 실시예 20A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 30B
3-클로로-2-((2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(메틸설포닐)페녹시)메틸)프로판-1-올
디옥산(12.2 mL) 중의 실시예 30A(0.15 g, 0.373 mmol)를 HCl(1.132 mL, 37.3 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 합하였다. 용액을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 30C
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
에탄올(6 mL) 중의 실시예 30B(0.15 g, 0.353 mmol)를 K2CO3(0.098 g, 0.706 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, 물(10 mM 탄산암모늄)/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물(0.13 g, 0.269 mmol, 72 % 수율)을 제공하였다.
Figure pct00045
실시예 31
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 31A
7-메톡시-1-메틸-3-(5-(메틸설포닐)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 31A는 사이클로프로필메탄올을 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올로 대체하고 실시예 20A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 31B
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 31B는 실시예 1B를 실시예 31A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00046
실시예 32
3-[2-(2-사이클로프로필에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 32A
3-(2-(2-사이클로프로필에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 32A는 사이클로프로필메탄올을 2-사이클로프로필에탄올로 대체하고 실시예 20A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 32B
3-[2-(2-사이클로프로필에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 32B는 실시예 1B를 실시예 32A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00047
실시예 33
3-{2-[(시스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 33A
4-(2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(메틸설포닐)페녹시)사이클로헥산올
실시예 33A는 사이클로프로필메탄올을 사이클로헥산-1,4-디올(시스/트랜스 혼합물)로 대체하고 실시예 20A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 33B
3-{2-[(시스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 33B는 실시예 1B를 실시예 33A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 상기 물질을 제조용 HPLC(C18, 물(0.1 % TFA): 아세토니트릴, 34-80 % 구배)에 의해 트랜스 이성체(실시예 34)로부터 분리되었다. 실시예 33B는 두번째로 용출되는 이성체였다(체류 시간 = 1.509 분).
Figure pct00048
실시예 34
3-{2-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 34는 실시예 33B에 기재된 제조용 HPLC 정제로부터 첫 번째로 용출되는 이성체로서 단리되었다.
Figure pct00049
실시예 35
3-[2-(2-사이클로펜틸에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 2-사이클로펜틸에탄올(0.137 g, 1.196 mmol)을 주위 온도에서 NaH(0.029 g, 1.196 mmol)로 처리하고, 5분 동안 교반하고, 실시예 17C로부터의 생성물(0.1 g, 0.299 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 12시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물(0.15 g)을 디옥산 중의 4 M HCl(15 mL)로 처리하고, 70 ℃에서 12시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 10-100 %)로 정제하여 표제 화합물(0.05 g, 0.121 mmol, 34.5 %)을 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 36
3-[2-(2-사이클로헥실에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물은 2-사이클로펜틸에탄올을 2-사이클로헥실에탄올로 대체하고 실시예 35에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00051
실시예 37
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(2-페닐에톡시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물은 2-사이클로펜틸에탄올을 2-페닐에탄올로 대체하고 실시예 35에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00052
실시예 38
3-[2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물은 2-사이클로펜틸에탄올을 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올로 대체하고 실시예 35에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00053
실시예 39
1-메틸-3-{5-(메틸설포닐)-2-[2-(티오펜-2-일)에톡시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물은 2-사이클로펜틸에탄올을 2-(티오펜-2-일)에탄올로 대체하고 실시예 35에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00054
실시예 40
3-[2-(3,3-디메틸부톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물은 2-사이클로펜틸에탄올을 3,3-디메틸부탄-1-올로 대체하고 실시예 35에서의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00055
실시예 41
3-{2-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 41A
3-(2-((4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
아르곤하에 무수 테트라하이드로푸란(4.33 mL) 중의 (4,4-디플루오로사이클로헥실)메탄올(0.156 g, 1.04 mmol)의 용액을 주위 온도에서 수소화나트륨(0.042 g, 1.040 mmol)으로 처리하고, 10분 동안 교반하고, 실시예 17C로부터의 생성물(0.087 g, 0.26 mmol)로 처리하고, 질소하에 60 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트/물에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0-60 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.1 g, 83 %)을 수득하였다.
실시예 41B
3-{2-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
디옥산(5 mL, 20.00 mmol) 중의 실시예 41A로부터의 생성물(0.1 g, 0.215 mmol) 및 4 M 염화수소를 합하고, 70 ℃에서 24시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-4 % MeOH)로 정제하여 표제 화합물(0.078 g, 80 %)을 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 42
3-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 42A
3-(2-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 42A는 사이클로프로필메탄올을 (2,2-디플루오로사이클로프로필)메탄올로 대체하고 실시예 20A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 42B
3-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 42B는 실시예 1B를 실시예 42A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)
실시예 43
3-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
주위 온도에서 디메틸포름아미드(0.5 mL) 중의 실시예 42B로부터의 생성물(0.027 g, 0.066 mmol)의 용액을 수소화나트륨(5.29 mg, 0.132 mmol)으로 처리하고, 가스 방출이 진정될 때까지(10분) 교반하고, 요오도메탄(0.019 g, 0.132 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, HCl을 사용하여 pH 7로 조절하였다. 유기 층을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-3% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(0.013 g, 46 %)을 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 44
3-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 44A
2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(메틸설포닐)아닐린
실시예 59A로부터의 생성물(1.0 g, 3.47 mmol), 2-브로모-4-메탄설포닐아닐린(Oakwood, 0.868 g, 3.47 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.095 g, 0.104 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만테(0.101 g, 0.347 mmol) 및 탄산나트륨(1.287 g, 12.15 mmol)을 합하고, 아르곤으로 15분 동안 스파징하였다. 그 동안에 4:1 디옥산/물(35 mL)의 용액을 질소로 15분 동안 스파징하고, 아르곤하에 시린지에 의해 반응 용기로 옮겼다. 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 여과하여 고체를 수집하였다. 상기 고체를 100 mL의 뜨거운 1:1 에틸 아세테이트/메탄올 중에 용해시키고, 여과하여 고체 팔라듐을 제거하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(0.98 g, 85 %)을 수득하였다.
실시예 44B
N-(사이클로프로필메틸)-2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(메틸설포닐)아닐린
실시예 44A로부터의 생성물(0.1 g, 0.302 mmol), 사이클로프로판카복스알데하이드(0.063 g, 0.905 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(0.192 g, 0.905 mmol)를 질소하에 디클로로메탄(1.0 mL) 및 아세트산(1.0 mL) 중에서 합하고, 6시간 동안 교반하고, 물/에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기 층을 5 % 수성 중탄산나트륨, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(0.116 g, 100 %)을 수득하였다.
실시예 44C
3-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
디옥산(0.023 mL, 0.091 mmol) 중의 실시예 44B로부터의 생성물(0.035 g, 0.091 mmol) 및 4 M 염화수소를 합하고, 70 ℃에서 24시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 10-100 %)로 정제하여 표제 화합물(0.024 g, 53 %)을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 45
3-{2-[(사이클로프로필메틸)(메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 45A
N-(사이클로프로필메틸)-2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-N-메틸-4-(메틸설포닐)아닐린
질소하에 디메틸포름아미드(2 mL) 중의 실시예 44B로부터의 생성물(0.116 g, 0.301 mmol)의 용액을 주위 온도에서 수소화나트륨(0.018 g, 0.451 mmol)으로 처리하고, 30분 동안 교반하고, 요오도메탄(0.038 mL, 0.602 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 냉수로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(0.12 g, 100 %)을 수득하였다.
실시예 45B
3-{2-[(사이클로프로필메틸)(메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 45A로부터의 생성물(0.12 g, 0.30 mmol) 및 디옥산 중의 4 M 염화수소(5 mL, 20.00 mmol)를 합하고, 70 ℃에서 24시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 10-100 %)로 정제하여 표제 화합물(0.068 g, 45 %)을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 46
4-({[2-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(메틸설포닐)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴
실시예 46A
4-((2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(메틸설포닐)페닐아미노)메틸)벤조니트릴
표제 화합물은 사이클로프로판카복스알데하이드를 4-시아노벤즈알데하이드로 대체하고 실시예 44B에서의 절차에 따라 제조하였다(0.067 g, 100 %).
실시예 46B
4-({[2-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(메틸설포닐)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴
디옥산(5 mL, 20.00 mmol) 중의 실시예 46A로부터의 생성물(0.067 g, 0.15 mmol) 및 4 M 염화수소를 합하고, 70 ℃에서 24시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 10-100 %)로 정제하여 표제 화합물(0.01 g, 15 %)을 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 47
3-{2-[(사이클로헥실메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 47A
N-(사이클로헥실메틸)-2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(메틸설포닐)아닐린
표제 화합물은 사이클로프로판카복스알데하이드를 사이클로헥실카복스알데하이드로 대체하고 실시예 44B에서의 절차에 따라 제조하였다(0.050 g, 63 %).
실시예 47B
3-{2-[(사이클로헥실메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물은 실시예 44C로부터의 생성물을 실시예 47A로부터의 생성물로 대체하고 실시예 44C에서의 절차에 따라 제조하였다(0.027 g, 53 %).
Figure pct00061
실시예 48
3-[2-(4-클로로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 48A
에틸(4-플루오로페닐)설판
테트라하이드로푸란(100 mL) 중의 4-플루오로벤젠티올(10 g, 78 mmol) 및 요오도에탄(7.57 mL, 94 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 트리에틸아민(13.05 mL, 94 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고, 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(10.5 g, 81 %)을 제공하였다.
실시예 48B
1-(에틸설포닐)-4-플루오로벤젠
실시예 48A(10 g, 64.0 mmol)를 실온에서 4시간 동안 3-클로로퍼옥시벤조산(28.6 g, 141 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 10 % 수산화나트륨 및 포화 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(11.5 g(95 %))을 제공하였다.
실시예 48C
2-브로모-4-(에틸설포닐)-1-플루오로벤젠
실시예 48C는 1-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠을 실시예 48B로 대체하여 실시예 17A의 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 48D
2-(5-(에틸설포닐)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
실시예 48D는 실시예 17A를 실시예 48C로 대체하고 실시예 17B의 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 48E
3-(5-(에틸설포닐)-2-플루오로페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 48E는 2-플루오로-5-니트로페닐보론산을 실시예 48D로 대체하여 실시예 2B의 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 48F
3-(2-(4-클로로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 48F는 반응 혼합물을 100 ℃에서 18시간 동안 가열하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-2.5 % 메탄올)로 정제하는 것을 제외하고는 실시예 2B를 실시예 48E로 대체하고 2,4-디플루오로페놀을 4-클로로페놀로 대체하고 실시예 2C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 48G
3-[2-(4-클로로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 48G는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 48F로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00062
실시예 49
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 49A
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 49A는 반응 혼합물을 100 ℃에서 18시간 동안 가열하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-2.5 % 메탄올)로 정제하는 것을 제외하고는 실시예 2B를 실시예 48E로 대체하고 실시예 2C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 49B
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 49B는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 49A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00063
실시예 50
3-[2-(사이클로프로필메톡시)-6-메틸페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 50A
2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-3-메틸벤젠
실시예 50A는 2-브로모-3-메틸-4-니트로페놀을 2-브로모-3-메틸-페놀로 대체하고 실시예 14A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 50B
3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-메틸페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 50B는 실시예 14B를 실시예 50A로 대체하고 실시예 14C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 50C
3-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-메틸페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 50C는 실시예 1B를 실시예 50B로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00064
실시예 51
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
실시예 51A
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-니트로벤젠설폰아미드
질소하에 10 ℃에서 디메틸포름아미드(34.5 mL) 중의 2,4-디플루오로페놀(5.39 g, 41.4 mmol)의 용액을 수소화나트륨(1.657 g, 41.4 mmol)으로 적가 처리하고, 15분 동안 교반하고, 4-플루오로-3-니트로벤젠설폰아미드(2.28 g, 10.36 mmol)로 나누어 처리하였다. 용액을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5 M HCl을 사용하여 조심스럽게 켄칭시켜 일정한 pH 6으로 되도록 하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 3:1 헥산/에틸 아세테이트 중에서 분쇄하여 표제 화합물(3.24 g, 95 %)을 수득하였다.
실시예 51B
3-아미노-4-(2,4-디플루오로페녹시)벤젠설폰아미드
실시예 51A로부터의 생성물(3.24 g, 9.81 mmol), 철(2.74 g, 49.1 mmol), 및 염화암모늄(0.787 g, 14.72 mmol)을 테트라하이드로푸란(21.0 mL), 에탄올(21.0 mL) 및 물(7.0 mL)의 용매 혼합물 중에서 합하고, 3시간 동안 격렬하게 교반하면서 95 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 상기 플러그를 메탄올 및 테트라하이드로푸란으로 반복해서 세정하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(2.81 g, 95 %)을 수득하였다.
실시예 51C
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-요오도벤젠설폰아미드
0 ℃에서 디옥산(20.0 mL) 중의 실시예 51B로부터의 생성물(2.8 g, 9.32 mmol)의 용액을 농축 염화수소(40 mL, 9.32 mmol)로 처리하고, 15분 동안 교반하고, 물(10 mL) 중의 아질산나트륨(0.772 g, 11.19 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 물(10 mL) 중의 요오드화칼륨(3.10 g, 18.65 mmol)의 용액으로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 티오황산나트륨, 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-60 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(2.24 g, 58 %)을 수득하였다.
실시예 51D
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
실시예 59A로부터의 생성물(0.075 g, 0.260 mmol), 실시예 51C로부터의 생성물(0.107 g, 0.260 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(7.15 mg, 7.81 μmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만테(7.61 mg, 0.026 mmol) 및 탄산나트륨(0.097 g, 0.911 mmol)을 합하고, 아르곤으로 15분 동안 스파징하였다. 그 동안에 4:1 디옥산/물(2 mL)의 용액을 질소로 15분 동안 스파징하고, 아르곤하에 시린지에 의해 반응 용기로 옮겼다. 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(0.116 g, 100 %)을 수득하였다.
실시예 51E
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
실시예 51D로부터의 생성물(0.116 g, 0.26 mmol) 및 디옥산 중의 4 M 염화수소(5 mL, 20.0 mmol)를 합하고, 70 ℃에서 24시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 10-100 %)로 정제하여 표제 화합물(0.051 g, 45 %)을 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 52
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 52A
3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)벤즈알데하이드
디메틸 설폭사이드(20 mL) 중의 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(4.06 g, 20 mmol), 2,4-디플루오로페놀(2.60 g, 20 mmol) 및 탄산세슘(7.17 g, 22 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 20 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(5.94 g, 95 %)을 제공하였다.
실시예 52B
(3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)메탄올
에탄올(10 mL)과 테트라하이드로푸란(10 mL)의 혼합물 중의 실시예 52A(3.76 g, 12 mmol)에 수소화붕소나트륨(0.136 g, 3.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(3.72 g, 98 %)을 제공하였다.
실시예 52C
2-브로모-4-(브로모메틸)-1-(2,4-디플루오로페녹시)벤젠
디클로로메탄(20 mL) 중의 실시예 52B(3.70 g, 11.74 mmol)에 삼브롬화인(1.107 mL, 11.74 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 빙수에 부어넣고, 포화 수성 중탄산나트륨에 의해 서서히 pH가 염기성이 되도록 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(4.15 g, 93 %)을 제공하였다.
실시예 52D
(3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)벤질)(메틸)설판
디메틸포름아미드(8 mL) 중의 실시예 52C(1.512 g, 4.00 mmol)와 나트륨 트리메톡사이드(0.280 g, 4.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(1.38 g, 100 %)을 제공하였다.
실시예 52E
2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(메틸설포닐메틸)벤젠
메탄올(15 mL) 중의 실시예 52D(1.38 g, 4.00 mmol)에 0 ℃에서 물(15 mL) 중의 옥손(5.16 g, 8.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 20 내지 40 % 에틸 아세테이트)으로 정제하여 표제 화합물(1.485 g, 98 %)을 제공하였다.
실시예 52F
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐메틸)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 52E(0.453 g, 1.20 mmol), 실시예 59A(0.415 g, 1.44 mmol), 인산칼륨(0.892 g, 4.20 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.033 g, 0.036 mmol) 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.032 g, 0.108 mmol)을 마이크로파 튜브에서 합하고, 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 디옥산(8 mL)과 물(2 mL)의 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하고, 마이크로파 튜브로 옮겼다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동알 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 20 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.492 g, 89 %)을 제공하였다.
실시예 52G
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
디옥산 중의 4 M HCl 용액(20 mL, 80 mmol) 중의 실시예 52F(0.490 g, 1.069 mmol)를 70 ℃에서 16시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 포화 수성 중탄산나트륨에 의해 pH 7로 조절하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수득된 고체를 여과하고, 따뜻한 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 여액을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액 둘 다를 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 표제 화합물(0.413 g, 87 %)을 제공하였다.
Figure pct00066
실시예 53
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 53A
(3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)벤질)(에틸)설판
디메틸포름아미드(10 mL) 중의 실시예 52C(1.10 g, 2.91 mmol)와 나트륨 에탄티올레이트(0.245 g, 2.91 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(1.04 g, 99 %)을 제공하였다.
실시예 53B
2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(에틸설포닐메틸)벤젠
메탄올(15 mL) 중의 실시예 53A(1.04 g, 2.90 mmol)에 0 ℃에서 옥손(3.74 g, 6.08 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 20 내지 40 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.01 g, 89 %)을 제공하였다.
실시예 53C
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐메틸)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 53B(98 mg, 0.25 mmol), 실시예 59A(86 mg, 0.30 mmol), 인산칼륨(186 mg, 0.875 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(6.9 mg, 7.5 μmol), 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(6.6 mg, 0.023 mmol)을 마이크로파 튜브에서 합하고, 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 디옥산(2 mL)과 물(0.5 mL)의 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하고, 마이크로파 튜브로 옮겼다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동알 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(113 g, 96 %)을 제공하였다.
실시예 53D
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
디옥산 중의 4 M HCl 용액(8 mL, 32.0 mmol) 중의 실시예 53C(111 mg, 0.235 mmol)를 70 ℃에서 24시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0 내지 4 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(88 mg, 82 %)을 제공하였다.
Figure pct00067
실시예 54
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[2-(에틸설포닐)프로판-2-일]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 54A
2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(2-(에틸설포닐)프로판-2-일)벤젠
테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 실시예 53B(469 mg, 1.2 mmol)에 0 ℃에서 광유(240 mg, 6.00 mmol) 중의 60 % 수소화나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.750 mL, 12.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 20 내지 40 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(442 mg, 88 %)을 제공하였다.
실시예 54B
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(2-(에틸설포닐)프로판-2-일)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 54B는 실시예 52E를 실시예 54A로 대체하고 실시예 52F의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(85 mg, 85 %)을 제공하였다.
실시예 54C
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[2-(에틸설포닐)프로판-2-일]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 54C는 실시예 53C를 실시예 54B로 대체하고 실시예 53D의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 반응 시간은 24시간 대신 16시간이었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0.5 내지 3.5 % 메탄올)로 정제하고 분쇄(헵탄 중의 10 % 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물(70 mg, 87 %)을 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 55
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[1-(에틸설포닐)에틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 55A
2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(1-(에틸설포닐)에틸)벤젠
테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 실시예 53B(196 mg, 0.50 mmol)에 0 ℃에서 광유(100 mg, 2.50 mmol) 중의 60 % 수소화나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.313 mL, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 20 내지 40 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(174 mg, 86 %))을 제공하였다.
실시예 55B
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(1-(에틸설포닐)에틸)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 55B는 실시예 52E를 실시예 55A로 대체하고 실시예 52F의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 98 %)을 제공하였다.
실시예 55C
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[1-(에틸설포닐)에틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 55C는 실시예 53C를 실시예 55B로 대체하고 실시예 53D의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 반응 시간은 24시간 대신 16시간이었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 2 내지 4 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(180 mg, 95 %)을 수득하였다.
Figure pct00069
실시예 56
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(1R)-1-(에틸설포닐)에틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 55C로부터의 생성물은 메탄올/이산화탄소 중의 0.1% 디에틸아민의 3:7 혼합물로 용출시키면서 Chiralpak IA 컬럼 상에서 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 용출되는 2개의 부분입체이성체 중 첫번째에 무작위 할당하였다.
Figure pct00070
실시예 57
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(1S)-1-(에틸설포닐)에틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 55C로부터의 생성물은 메탄올/이산화탄소 중의 0.1% 디에틸아민의 3:7 혼합물로 용출시키면서 Chiralpak IA 컬럼 상에서 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 용출되는 2개의 부분입체이성체 중 두번째에 무작위 할당하였다.
Figure pct00071
실시예 58
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(페닐설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 58A
(3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)벤질)(페닐)설판
실시예 58A(815 mg, 100 %)는 나트륨 트리메톡사이드를 나트륨 티오펜옥사이드로 대체하고 실시예 52F의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 58B
2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(페닐설포닐메틸)벤젠
실시예 58B(867 g, 99 %)는 실시예 52D를 실시예 58A로 대체하고 실시예 52E의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 58C
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(페닐설포닐메틸)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 58C는 실시예 52E를 실시예 58B로 대체하고 실시예 52E의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(91 mg, 87 %)을 수득하였다.
실시예 58D
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(페닐설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 58D는 실시예 53C를 실시예 58C로 대체하고 실시예 53D의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 반응 시간은 24시간 대신 16시간이었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 2 내지 4 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(68 mg, 79 %)을 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 59
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)피리딘-3-일]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 59A
7-메톡시-1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
3-요오도-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(3.89 g, 13.50 mmol)을 질소로 30분 동안 유동 퍼징한 다음, 테트라하이드로푸란(135 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 부틸리튬(5.40 mL, 13.50 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.75 mL, 13.50 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 100 % 헵탄 내지 30 % 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(2.75 g, 70 % 수율)을 제공하였다.
실시예 59B
3-브로모-2-클로로-5-(에틸설포닐)피리딘
물(100 mL) 중의 아황산나트륨(4.94 g, 39.2 mmol) 및 중탄산나트륨(3.46 g, 41.2 mmol)을 75 ℃에서 가열하였다. 3-브로모-2-클로로피리딘-5-설포닐 클로라이드(6.00 g, 20.6 mmol)를 1시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응 혼합물을 75 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시켰다. N,N-디메틸포름아미드(37.5 mL), 중탄산나트륨(3.46 g, 41.2 mmol) 및 요오도에탄(1.658 mL, 20.62 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 75 ℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 100 % 헵탄 내지 100 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(3.15 g, 53% 수율)을 제공하였다.
실시예 59C
3-(2-클로로-5-(에틸설포닐)피리딘-3-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
1,2-디메톡시에탄(1.352 mL) 및 메탄올(0.676 mL) 중의 실시예 59A(0.0643 g, 0.223 mmol), 실시예 59B(0.063 g, 0.223 mmol), 불화세슘(0.102 g, 0.669 mmol), 및 디클로로팔라듐비스(트리페닐포스핀)(7.83 mg, 0.011 mmol)을 Biotage Creator 마이크로파에서 120 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 (실리카 겔, 20 % 에틸 아세테이트/헵탄 내지 80 % 에틸 아세테이트/헵탄)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(78.5 mg, 96 % 수율)을 제공하였다.
실시예 59D
디메틸설폭사이드(1.498 mL) 중의 실시예 59C(0.0548 g, 0.150 mmol), 2,4-디플루오로페놀(0.021 mL, 0.225 mmol), 및 탄산세슘(0.073 g, 0.225 mmol)을 실온에서 4일 밤에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 % 에틸 아세테이트/헵탄 내지 80 % 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(58.3 mg, 85 % 수율)을 제공하였다.
실시예 59E
디옥산(1.269 mL) 중의 실시예 59D(0.0583 g, 0.127 mmol)를 70 ℃에서 밤새 디옥산 중의 4 N 염화수소(1.586 mL, 6.34 mmol)로 처리하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(16.9 mg, 30 % 수율)을 제공하였다.
Figure pct00073
실시예 60
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]피리딘-3-일}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 60A
5-브로모-6-(2,4-디플루오로페녹시)니코틴산
5-브로모-6-클로로니코틴산(3.00 g, 12.7 mmol), 2,4-디플루오로페놀(3.30 g, 25.4 mmol) 및 탄산세슘(16.5 g, 50.8 mmol)을 DMSO(25.4 mL) 중에서 합하고, 100 ℃에서 6시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 150 mL의 빙수로 희석하고, pH는 12M HCl을 사용하는 pH 3으로 조절하였다. 수득된 고체는 여과에 의해 수집하고, 냉수로 세척하고, 일정한 질량이 되도록 건조시켜 표제 화합물(2.84 g, 64 %)을 수득하였다.
실시예 60B
(5-브로모-6-(2,4-디플루오로페녹시)피리딘-3-일)메탄올
실시예 60A로부터의 생성물(1.0 g, 3.03 mmol) 및 보란 테트라하이드로푸란 착화합물(6.06 mL, 6.06 mmol)을 테트라하이드로푸란(15.15 mL) 중에서 합하고, 50 ℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 10 mL의 메탄올로 처리하고, 50 ℃에서 1시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0-50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.73 g, 76 %)을 수득하였다.
실시예 60C
3-브로모-5-(브로모메틸)-2-(2,4-디플루오로페녹시)피리딘
질소하에 디클로로메탄(11.55 mL) 중의 실시예 60B로부터의 생성물(0.73 g, 2.309 mmol)의 용액을 트리브로모포스핀(0.218 mL, 2.309 mmol)으로 적가 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 빙수에 부어넣고, pH는 나누어 첨가된 고체 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 9로 조절하였다. 이와 같이 형성된 에멀젼을 여과에 의해 부분적으로 제거하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기물을 합하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(0.75 g, 86 %)을 수득하였다.
실시예 60D
3-브로모-2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸티오메틸)피리딘
실시예 60C로부터의 생성물(0.75 g, 1.979 mmol) 및 나트륨 트리메톡사이드(0.139 g, 1.979 mmol)를 디메틸포름아미드(3.96 mL) 중에서 합하고, 4시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 냉수 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(0.66 g, 96 %)을 수득하였다.
실시예 60E
3-브로모-2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐메틸)피리딘
0 ℃에서 메탄올(7.33 mL) 중의 실시예 60D로부터의 생성물(0.66 g, 1.906 mmol)의 용액을 물(7.33 mL) 중의 옥손의 용액(2.461 g, 4.00 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-5 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.433 g, 60 %)을 수득하였다.
실시예 60F
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐메틸)피리딘-3-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 59A로부터의 생성물(0.061 g, 0.212 mmol), 실시예 60E로부터의 생성물(0.08 g, 0.212 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(5.8 mg, 6.35 μmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만테(6.2 mg, 0.021 mmol) 및 인산칼륨(0.157 g, 0.74 mmol)을 합하고, 아르곤으로 15분 동안 스파징하였다. 그 동안에 4:1 디옥산/물(2 mL)의 용액을 질소로 15분 동안 스파징하고, 아르곤하에 시린지에 의해 반응 용기로 옮겼다. 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(0.1 g, 100 %)을 수득하였다.
실시예 60G
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]피리딘-3-일}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 60F로부터의 생성물(0.097 g, 0.211 mmol) 및 디옥산 중의 4 M 염화수소(5 mL, 20.00 mmol)를 합하고, 70 ℃에서 18시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. pH 7로 조절하면서 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 분쇄(1:1 디클로로메탄/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(0.077 g, 82 %)을 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 61
3-[2-(4-플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물은 3,4-디플루오로페놀을 4-플루오로페놀로 대체하고 실시예 19의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00075
실시예 62
3-[2-(4-3급-부틸페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물은 3,4-디플루오로페놀을 4-3급-부틸페놀로 대체하고 실시예 19의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00076
실시예 63
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(나프탈렌-2-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물은 3,4-디플루오로페놀을 2-나프톨로 대체하고 실시예 19의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00077
실시예 64
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물은 2-사이클로펜틸에탄올을 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판올로 대체하고 실시예 35의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00078
실시예 65
1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-{2-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]에톡시}페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물은 2-사이클로펜틸에탄올을 2-아다만타닐에탄올로 대체하고 실시예 35의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00079
실시예 66
3-[2-(3-사이클로펜틸프로폭시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물은 2-사이클로펜틸에탄올을 3-사이클로펜틸프로판올로 대체하고 실시예 35의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00080
실시예 67
3-{2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물은 2-사이클로펜틸에탄올을 1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에탄온으로 대체하고 실시예 35의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00081
실시예 68
3-{2-[(사이클로펜틸메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 68A
N-(사이클로펜틸메틸)-2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(메틸설포닐)아닐린
디클로로에탄/아세트산(1:1, 1 mL) 중의 실시예 44A로부터의 생성물(55 mg, 0.166 mmol) 및 사이클로펜탄카브알데하이드(58.64mg, 0.597 mmol)를 밀봉된 튜브에서 60 ℃에서 24시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1 % TFA), 10-100 %)로 정제하여 표제 화합물(0.021 g, 31 %)을 수득하였다.
실시예 68B
3-{2-[(사이클로펜틸메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
디옥산(0.5 mL) 중의 실시예 68A로부터의 생성물(0.021 g) 및 디옥산 중의 4N HCl(0.5 mL)을 70 ℃에서 24시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1 % TFA), 10-100 %)로 정제하여 표제 화합물(0.007 g, 27 %)을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 69
1-메틸-3-{5-(메틸설포닐)-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 69A
2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(메틸설포닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아닐린
표제 화합물은 사이클로펜탄카브알데하이드를 트리플루오로아세트알데하이드로 대체하고 실시예 68A에 사용된 절차에 따라 제조하였다(0.025 g, 36 %).
실시예 69B
1-메틸-3-{5-(메틸설포닐)-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물의 TFA 염은 실시예 68A로부터의 생성물을 실시예 69A로부터의 생성물로 대체하고 실시예 68B에 사용된 절차에 따라 제조하였다(0.004 g, 18 %).
Figure pct00083
실시예 70
3-{2-[(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 70A
N-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(메틸설포닐)아닐린
표제 화합물은 사이클로펜탄카브알데하이드를 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부탄알로 대체하고 실시예 68A에 사용된 절차에 따라 제조하였다(0.010 g, 12 %).
실시예 70B
3-{2-[(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물의 TFA 염은 실시예 68A로부터의 생성물을 실시예 70A로부터의 생성물로 대체하고 실시예 68B에 사용된 절차에 따라 제조하였다(0.003 g, 11 %).
Figure pct00084
실시예 71
3-[2-{[(1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]아미노}-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 71A
N-((1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)-2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(메틸설포닐)아닐린
표제 화합물은 사이클로펜탄카브알데하이드를 (1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카브알데하이드로 대체하고 실시예 68A에 사용된 절차에 따라 제조하였다(0.013 g, 18 %).
실시예 71B
3-[2-{[(1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]아미노}-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물의 TFA 염은 실시예 68A로부터의 생성물을 실시예 71A로부터의 생성물로 대체하고 실시예 68B에 사용된 절차에 따라 제조하였다(0.004 g, 15 %).
Figure pct00085
실시예 72
3-{2-[(2-사이클로펜틸에틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 72A
N-(2-사이클로펜틸에틸)-2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(메틸설포닐)아닐린
표제 화합물은 사이클로펜탄카브알데하이드를 2-사이클로펜틸아세트알데하이드로 대체하고 실시예 68A에 사용된 절차에 따라 제조하였다(0.005 g, 8 %).
실시예 72B
3-{2-[(2-사이클로펜틸에틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
표제 화합물의 TFA 염은 실시예 68A로부터의 생성물을 실시예 72A로부터의 생성물로 대체하고 실시예 68B에 사용된 절차에 따라 제조하였다(0.0017 g, 6 %).
Figure pct00086
실시예 73
3-[2-(2-클로로-4-메틸페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
디메틸설폭사이드(0.5 mL) 중의 실시예 48E(33mg, 0.09mmol)를 디메틸설폭사이드(0.4mL) 중에 용해시킨 2-클로로-4-메틸페놀(28 mg, 0.2mmol)의 용액에 이어 탄산세슘(77mg, 0.2mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 안톤 파르(Anton Paar) 마이크로파에서 위치시키고, 150 ℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조시키고, 0.500 mL의 디옥산에 이어 디옥산 중의 0.500 mL의 4 M 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1 % TFA), 10-100 %)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00087
실시예 74
3-[5-(에틸설포닐)-2-(피리딘-4-일옥시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 74의 TFA 염은 2-클로로-4-메틸페놀을 피리딘-4-올로 대체하고 실시예 73의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00088
실시예 75
3-{2-[(4,6-디메틸피리딘-3-일)옥시]-5-(에틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 75의 TFA 염은 2-클로로-4-메틸페놀을 4,6-디메틸피리딘-3-올로 대체하고 실시예 73의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00089
실시예 76
3-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 76은 2-클로로-4-메틸페놀을 3,4-디클로로페놀로 대체하고 실시예 73의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00090
실시예 77
3-{5-(에틸설포닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 77은 2-클로로-4-메틸페놀을 4-(트리플루오로메틸)페놀로 대체하고 실시예 73의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00091
실시예 78
4-[4-(에틸설포닐)-2-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페녹시]벤조니트릴
실시예 78은 2-클로로-4-메틸페놀을 4-하이드록시벤조니트릴로 대체하고 실시예 73의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00092
실시예 79
3-[2-(4-클로로-3-에틸페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 79는 2-클로로-4-메틸페놀을 4-클로로-3-에틸페놀로 대체하고 실시예 73의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00093
실시예 80
4-[4-(에틸설포닐)-2-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페녹시]-3-메톡시벤조니트릴
실시예 80은 2-클로로-4-메틸페놀을 4-하이드록시-3-메톡시벤조니트릴로 대체하고 실시예 73의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00094
실시예 81
3-[5-(에틸설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 81의 TFA 염은 2-클로로-4-메틸페놀을 피리딘-3-올로 대체하고 실시예 73의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00095
실시예 82
3-[2-(2,4-디클로로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 82는 2-클로로-4-메틸페놀을 2,4-디클로로페놀로 대체하고 실시예 73의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00096
실시예 83
2-[4-(에틸설포닐)-2-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페녹시]벤조니트릴
실시예 83은 2-클로로-4-메틸페놀을 2-하이드록시벤조니트릴로 대체하고 실시예 73의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00097
실시예 84
3-[2-(2,3-디클로로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 84는 2-클로로-4-메틸페놀을 2,3-디클로로페놀로 대체하고 실시예 73의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00098
실시예 85
3-[2-(2-클로로-4-메톡시페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 85는 2-클로로-4-메틸페놀을 2-클로로-4-메틸페놀로 대체하고 실시예 73의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00099
실시예 86
3-{5-(에틸설포닐)-2-[(6-메틸피라진-2-일)옥시]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 86은 2-클로로-4-메틸페놀을 6-메틸피라진-2-올로 대체하고 실시예 73의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00100
실시예 87
3-[5-(에틸설포닐)-2-(피리다진-4-일옥시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 87은 2-클로로-4-메틸페놀을 피리다진-4-올로 대체하고 실시예 73의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00101
실시예 88
3-[5-(에틸설포닐)-2-(피리미딘-5-일옥시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 88은 2-클로로-4-메틸페놀을 피리미딘-5-올로 대체하고 실시예 73의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00102
실시예 89
3-{5-(에틸설포닐)-2-[(3-메틸피라진-2-일)옥시]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 89는 2-클로로-4-메틸페놀을 3-메틸피라진-2-올로 대체하고 실시예 73의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00103
실시예 90
3-{5-(에틸설포닐)-2-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)옥시]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 90은 2-클로로-4-메틸페놀을 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-올로 대체하고 실시예 73의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00104
실시예 91
5-클로로-3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 91A
5-브로모-7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
테트라하이드로푸란(37.2 mL) 중의 5-브로모-7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(Aldrich, 0.86 g, 3.72 mmol)의 용액을 주위 온도에서 수소화나트륨(0.297 g, 7.43 mmol)으로 처리하고, 15분 동안 교반하고, 요오도메탄(0.348 mL, 5.57 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 분배시키고, 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0-40 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.75 g, 82 %)을 수득하였다.
실시예 91B
5-브로모-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 91A로부터의 생성물(0.43 g, 1.752 mmol) 및 메탄올 중의 0.5 M 나트륨 메톡사이드(15 mL, 7.50 mmol)를 밀봉된 마이크로파 튜브에서 합하고, 마이크로파에 의해 130 ℃에서 45분 동알 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 1 M HCl을 사용하여 pH 7로 조절하면서 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(0.41 g, 97 %)을 수득하였다.
실시예 91C
5-브로모-3-요오도-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 91B로부터의 생성물(0.82 g, 3.40 mmol) 및 N-요오도석신이미드(0.918 g, 4.08 mmol)를 디메틸포름아미드(17.01 mL) 중에서 합하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 100 mL의 10 % 수성 티오황산나트륨으로 켄칭시켰다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 반복해서 세척하고, 일정한 질량이 되도록 건조시켜 표제 화합물(1.17 g, 94 %)을 수득하였다.
실시예 91D
2-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
실시예 52E로부터의 생성물(1.0 g, 2.65 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(1.346 g, 5.30 mmol), 칼륨 아세테이트(1.041 g, 10.60 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.112 g, 0.159 mmol)를 합하고, 아르곤으로 30분 동안 스파징하였다. 고체에 아르곤 스파징된 디옥산(13.26 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 90 ℃에서 18시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0-70 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 89 %)을 수득하였다.
실시예 91E
5-브로모-3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐메틸)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 91D로부터의 생성물(0.058 g, 0.136 mmol), 실시예 91C로부터의 생성물(0.05 g, 0.136 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(3.74 mg, 4.09 μmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만테(3.98 mg, 0.014 mmol) 및 인산칼륨(0.087 g, 0.409 mmol)을 합하고, 아르곤으로 15분 동안 스파징하였다. 그 동안에 4:1 디옥산/물(2 mL)의 용액을 질소로 15분 동안 스파징하고, 아르곤하에 시린지에 의해 반응 용기로 옮겼다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 10-50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.064 g, 87 %)을 수득하였다.
실시예 91F
5-클로로-3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 91E로부터의 생성물(0.064 g, 0.119 mmol) 및 디옥산 중의 4 M 염화수소(2 mL, 8.00 mmol)를 합하고, 70 ℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 분쇄(1:1 디클로로메탄/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(0.042 g, 74 %)을 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 92
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-5-에틸-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 92A
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐메틸)페닐)-7-메톡시-1-메틸-5-비닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
트리부틸(비닐)주석(0.053 g, 0.167 mmol), 실시예 91E로부터의 생성물(0.075 g, 0.140 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(9.80 mg, 0.014 mmol)를 디옥산(1.163 mL) 중에서 합하고, 아르곤으로 15분 동안 스파징하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0-40 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.041 g, 61 %)을 수득하였다.
실시예 92B
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐메틸)페닐)-5-에틸-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 92A로부터의 생성물(0.04 g, 0.083 mmol) 및 10 % Pd/C(0.022 g, 0.021 mmol)를 에틸 아세테이트(3 mL)/에탄올(3 mL) 중에서 합하고, 진공하에 탈기시키고, 수소 벌룬하에 위치시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 반복해서 세척하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(0.042 g, 105 %)을 수득하였다.
실시예 92C
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-5-에틸-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 92B로부터의 생성물(0.04 g, 0.082 mmol) 및 디옥산 중의 4 M 염화수소(5 mL, 20.00 mmol)를 합하고, 70 ℃에서 3시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-4 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.035 g, 90 %)을 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 93
3,5-비스{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 93A
3,5-비스(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐메틸)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 91D로부터의 생성물(1.233 g, 2.180 mmol), 실시예 91C로부터의 생성물(0.8 g, 2.180 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.060 g, 0.065 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만테(0.064 g, 0.218 mmol) 및 인산칼륨(1.388 g, 6.54 mmol)을 합하고, 아르곤으로 15분 동안 스파징하였다. 그 동안에 4:1 디옥산/물(18 mL)의 용액을 질소로 15분 동안 스파징하고, 아르곤하에 시린지에 의해 반응 용기로 옮겼다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 10-50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.104 g, 6 %)을 수득하였다.
실시예 93B
3,5-비스{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 93A로부터의 생성물(0.1 g, 0.132 mmol) 및 디옥산 중의 4 M 염화수소(15 mL, 7.50 mmol)를 합하고, 70 ℃에서 4시간 동알 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. pH 7로 조절하면서 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0-4 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.07 g, 71 %)을 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 94
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-5-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 94A
4-(3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐메틸)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-3,5-디메틸이속사졸
3,5-디메틸이속사졸-4-보론산(0.016 g, 0.112 mmol), 실시예 91E로부터의 생성물(0.05 g, 0.093 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(2.56 mg, 2.79 μmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만테(2.72 mg, 9.30 μmol) 및 인산칼륨(0.059 g, 0.279 mmol)을 합하고, 아르곤으로 15분 동안 스파징하였다. 그 동안에 4:1 디옥산/물(0.8 mL)의 용액을 N2로 15분 동안 스파징하고, 아르곤하에 시린지에 의해 반응 용기로 옮겼다. 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(0.052 g, 100 %)을 수득하였다.
실시예 94B
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-5-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 94A로부터의 생성물(0.052 g, 0.094 mmol) 및 디옥산 중의 4 M 염화수소(5 mL, 20.00 mmol)를 합하고, 70 ℃에서 4시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-4 % 메탄올)으로 정제하여 표제 화합물(0.042 g, 83 %)을 수득하였다.
Figure pct00108
실시예 95
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(모르폴린-4-일설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 95A
4-플루오로-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤즈알데하이드
실시예 2A(4.61 g, 16.0 mmol), 2-플루오로-5-포르밀페닐보론산(2.69 g, 16.0 mmol), 인산칼륨(10.19 g, 48.0 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.440 g, 0.480 mmol) 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.421 g, 1.44 mmol)을 합하고, 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 디옥산(80 mL)과 물(20 mL)의 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하고, 반응 플라스크로 옮겼다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 20 내지 40 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(3.27 g, 72 %)을 제공하였다.
실시예 95B
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤즈알데하이드
디메틸 설폭사이드(40 mL) 중의 실시예 95A(3.26 g, 11.47 mmol), 2,4-디플루오로페놀(1.492 g, 11.47 mmol) 및 탄산세슘(4.11 g, 12.61 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 20 내지 40 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(3.98 g, 88 %)을 제공하였다.
실시예 95C
(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)메탄올
에탄올(20 mL)과 테트라하이드로푸란(20 mL)의 혼합물 중의 실시예 95B(3.73 g, 9.46 mmol)에 수소화붕소나트륨(0.107 g, 2.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(3.43 g, 91 %)을 제공하였다.
실시예 95D
3-(5-(브로모메틸)-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
디클로로메탄(40 mL) 중의 실시예 95C(3.33 g, 8.40 mmol)에 삼브롬화인(0.792 mL, 8.40 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, pH는 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 서서히 염기성이 되도록 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(3.83 g, 99 %)을 제공하였다.
실시예 95E
나트륨 (4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)메탄설포네이트
실시예 95D(2.296 g, 5.00 mmol), 아황산나트륨(0.693 g, 5.50 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.923 g, 2.50 mmol)를 에탄올(125 mL)과 물(125 mL)의 혼합물 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물로 세척하였다. 수성 층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(1.76 g, 73 %)을 제공하였다.
실시예 95F
4-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질설포닐)모르폴린
디클로로메탄(2 mL) 중의 실시예 95E(96 mg, 0.20 mmol)에 한 방울의 디메틸포름아미드 및 염화옥살릴(0.021 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(2 mL) 중에 용해시키고, 모르폴린(0.087 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 분쇄하여 표제 화합물(92 mg, 87 %)을 제공하였다.
실시예 95G
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(모르폴린-4-일설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
디옥산 중의 4 M HCl 용액(5 mL, 20 mmol) 중의 실시예 95F(90 mg, 0.17 mmol)를 70 ℃에서 16시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 2 내지 4 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(81 mg, 92 %)을 제공하였다.
Figure pct00109
실시예 96
1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 96A
(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)메탄설폰아미드
디클로로메탄(2 mL) 중의 실시예 95E(96 mg, 0.20 mmol)에 한 방울의 디메틸포름아미드 및 염화옥살릴(0.021 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(2 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 0.5 M 암모니아(2.0 mL, 1.0 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 분쇄하여 표제 화합물(82 mg, 89 %)을 제공하였다.
실시예 96B
1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
디옥산 중의 4 M HCl 용액(5 mL, 20 mmol) 중의 실시예 96A(80.0 mg, 0.174 mmol)를 70 ℃에서 16시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 2 내지 4 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(61 mg, 79 %)을 제공하였다.
Figure pct00110
실시예 97
3-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 97A
1-(3-브로모-4-플루오로페닐설포닐)인돌린
테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 3-브로모-4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(2.53 g, 8.33 mmol), 인돌린(0.933 mL, 8.33 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸-아민(1.60 mL, 9.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 고체 잔류물로 농축시켰다. 에테르 및 헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물(1.99 g, 67 %)을 제공하였다.
실시예 97B
1-(3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)페닐설포닐)인돌린
디옥산(10 mL) 중의 사이클로프로필메탄올(118 mg, 1.63 mmol)의 용액을 수소화나트륨(60 % 오일 분산액, 87 mg, 2.2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 실시예 97A(388 mg, 1.089 mmol)를 반응 혼합물에 한번에 고체로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 10 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.40 g(90 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 97C
3-(2-(사이클로프로필메톡시)-5-(인돌in-1-일설포닐)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 97C는 실시예 11C를 실시예 97B로 대체하고 실시예 11E의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 97D
3-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 97D는 실시예 11E를 실시예 97C로 대체하고 실시예 11F의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00111
실시예 98
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-1H-인돌-7-일-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 98A
2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-3-니트로벤젠
실시예 98A는 2-브로모-3-메틸-4-니트로페놀을 2-브로모-3-니트로페놀로 대체하고 실시예 14A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 98B
7-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-1H-인돌
교반바를 갖춘 250 mL 환저 플라스크에, 테트라하이드로푸란(80 mL) 중의 실시예 98A의 용액(6.18 g, 22.7 mmol)으로 충전시키고, 아르곤하에 -45 ℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란 중의 0.7 M 비닐마그네슘 브로마이드(100 mL, 70.0 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 -45 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 수성 염화암모늄에 붓고, 3 × 150 mL의 에테르로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 용매 제거한 후에, 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 0-10-100% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키면서 150 g의 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하여 3.087 g(51 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 98C
3-(6-(사이클로프로필메톡시)-1H-인돌-7-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 59A(0.087 g, 0.3 mmol), 실시예 98B(0.088 g, 0.33 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.0083 g, 0.009 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.0088 g, 0.03 mmol), 및 탄산나트륨(0.137 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 질소로 30분 동안 스파징하였다. 이에, 디옥산/H2O(4:1, 1.875 mL)의 질소-스파징된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 머캅토-관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0 내지 40 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.09 g, 86 %)을 수득하였다.
실시예 98D
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-1H-인돌-7-일]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
디옥산(5.2 mL) 중의 실시예 98C(0.09 g, 0.26 mmol)의 혼합물을 염화수소(디옥산 중의 4 M)(6.5 mL, 26 mmol)로 처리하고, 75 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0 내지 20 % 메탄올)로 정제하였다. 물질을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1 % TFA), 10-80 %)로 추가로 정제하여 표제 화합물(0.0066 g, 7.6 %)을 제공하였다.
Figure pct00112
실시예 99
에틸 5-(사이클로프로필메톡시)-4-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실레이트
실시예 99A
2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-3-니트로벤젠
실시예 98A는 2-브로모-3-메틸-4-니트로페놀을 2-브로모-3-하이드록시벤즈알데하이드로 대체하고 실시예 14A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 99B
(Z)-에틸 2-아지도-3-(2-브로모-3-(사이클로프로필메톡시)페닐)아크릴레이트
교반 바를 갖춘 50 mL 환저 플라스크에, 에탄올 중의 21 wt% 나트륨 에탄올레이트(14 mL, 37.6 mmol)를 충전시키고, 밀봉하고, 질소하에 -20 ℃로 냉각시켰다. 실시예 99A(6.38 g, 25.01 mmol)와 에틸 2-아지도아세테이트(10 g, 77 mmol)의 혼합물을 15분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 3.5시간 동안 교반한 다음, 분별 깔때기에 부어넣고, 100 mL 물과 3 × 100 mL 에테르로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 용매 제거 후에, 잔류물을 0-10-100 % 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키면서 60 g 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피하여 2.56 g(28 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 99C
에틸 4-브로모-5-(사이클로프로필메톡시)-1H-인돌-2-카복실레이트
교반 바를 갖춘 50 mL 회수 플라스크에, 톨루엔(7 mL) 중의 실시예 99B(2.586 g, 7.06 mmol) 및 로듐(II) 헵타플루오로부티레이트 이량체(0.215 g, 0.203 mmol)를 충전시켰다. 혼합물을 60 ℃에서 46시간 동안 가열하고, 실리카 겔 상에 흡착시키고, 0-10-100 % 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키면서 150 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피하여 0.88 g(37 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 99D
에틸 5-(사이클로프로필메톡시)-4-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실레이트
실시예 99D(0.0345 g, 27 %)는 실시예 98B를 실시예 99C로 대체하고 실시예 98C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 99E
에틸 5-(사이클로프로필메톡시)-4-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실레이트
실시예 99E(0.023 g, 79 %)는 실시예 1B를 실시예 99D로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00113
실시예 100
1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
실시예 100A
1-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
디클로로메탄(2 mL) 중의 실시예 95E(96 mg, 0.20 mmol)에 한 방울의 디메틸포름아미드 및 염화옥살릴(0.021 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(2 mL) 중에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중의 2 M 메탄아민(0.50 mL, 1.0 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 분쇄하여 표제 화합물(86 mg, 91 %)을 제공하였다.
실시예 100B
1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
디옥산 중의 4 M HCl 용액(5 mL, 20 mmol) 중의 실시예 100A(84.0 mg, 0.177 mmol)를 70 ℃에서 16시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 2 내지 4 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(61 mg, 75 %)을 제공하였다.
Figure pct00114
실시예 101
1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-N,N-디메틸메탄설폰아미드
실시예 101A
1-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)-N,N-디메틸메탄설폰아미드
실시예 101A(88 mg, 90 %)는 모르폴린을 디메틸아민으로 대체하고 실시예 95F의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 101B
1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-N,N-디메틸메탄설폰아미드
실시예 101B는 실시예 95F를 실시예 101A로 대체하고 실시예 95G의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다(64 mg, 77 %).
Figure pct00115
실시예 102
N-사이클로헥실-1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 102A
N-사이클로헥실-1-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)메탄설폰아미드
실시예 102A(72 mg, 89 %)는 모르폴린을 사이클로헥산아민으로 대체하고 실시예 95F의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 102B
N-사이클로헥실-1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 102B(50 mg, 73 %)는 실시예 95F를 실시예 102A로 대체하고 실시예 95G의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00116
실시예 103
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(피페리딘-1-일설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 103A
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-((피페리딘-1-일설포닐)메틸)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 103A(71 mg, 90 %)는 모르폴린을 피페리딘으로 대체하고 실시예 95F의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 103B
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(피페리딘-1-일설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 103B(45 mg, 67 %)는 실시예 95F를 실시예 103A로 대체하고 실시예 95G의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00117
실시예 104
1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-N-(1,3-티아졸-2-일)메탄설폰아미드
실시예 104A
1-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)-N-(티아졸-2-일)메탄설폰아미드
실시예 104A는 모르폴린을 티아졸-2-아민으로 대체하고 실시예 95F의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 2 내지 4 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(8 mg, 10 %)을 수득하였다.
실시예 104B
1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-N-(1,3-티아졸-2-일)메탄설폰아미드
실시예 104B(4 mg, 51 %)는 실시예 95F를 실시예 104A로 대체하고 실시예 95G의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00118
실시예 105
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(피페라진-1-일메틸)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 105A
3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)벤즈알데하이드
디메틸설폭사이드(24 mL) 중의 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(500 mg, 2.46 mmol), 2,4-디플루오로페놀(0.353 mL, 3.69 mmol) 및 탄산세슘(1204 mg, 3.69 mmol)의 현탁액을 105 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)와 50 % 포화 수성 염화나트륨(200 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 × 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 2.5-100 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(524 mg, 68 % 수율)을 수득하였다.
실시예 105B
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤즈알데하이드
실시예 105B는 실시예 11C를 실시예 105A로 대체하고 탄산나트륨을 인산칼륨으로 대체하고 실시예 11E의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 조악한 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0-30 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 105C
3급-부틸 4-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트
메탄올(3 mL), 아세트산(0.073 mL, 1.3 mmol), 및 디클로로메탄(1 mL)의 혼합물 중의 실시예 105B(100 mg, 0.254 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(47.8 mg, 0.761 mmol) 및 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(94 mg, 0.51 mmol)의 현탁액을 75 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 50 % 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-3 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(66.7 mg, 47 % 수율)을 제공하였다.
실시예 105D
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(피페라진-1-일메틸)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 105D의 TFA 염은 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 105C로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00119
실시예 106
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]에탄설폰아미드
실시예 106A
N-벤질-1-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)메탄아민
실시예 106A는 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 벤질 아민으로 대체하고 실시예 105C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 106B
(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)메탄아민
테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 실시예 106A(78 mg, 0.161 mmol)의 용액을 50 mL 압력 병 내의 탄소 상의 20 % 수산화파라듐(0.034 g, 0.150 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 수소 대기(30 psi)하에 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-5 % 7N 메탄올계 암모니아)로 정제하여 표제 화합물(57 mg, 90 % 수율)을 수득하였다.
실시예 106C
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)에탄설폰아미드
실시예 106C는 실시예 5B를 실시예 106B로 대체하고 실시예 5C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 106D
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]에탄설폰아미드
실시예 106D는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 106C로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-5 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00120
실시예 107
5-(사이클로프로필메톡시)-N-메틸-4-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복스아미드
실시예 107A
5-(사이클로프로필메톡시)-4-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실산
교반 바를 갖춘 2 mL 반응 용기에, 테트라하이드로푸란(1 mL)/물(0.5 mL) 중의 실시예 99E(17.9 mg, 0.044 mmol) 및 수산화리튬 일수화물(42.0 mg, 1 mmol)의 용액을 충전시킨 다음, 밀봉시켰다. 혼합물을 100 ℃에서 22시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 1 M HCl(25 mL)로 산성화시킨 포화 수성 염화나트륨과 디클로로메탄(3 × 25 mL) 사이에 분배시켰다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물(12 mg, 72 %)을 제공하였다.
실시예 107B
5-(사이클로프로필메톡시)-N-메틸-4-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복스아미드
교반 바를 갖춘 25 mL 환저 플라스크에, 디클로로메탄(1 mL) 중의 실시예 107A(11 mg, 0.029 mmol), EDC(10.4 mg, 0.054 mmol) 및 HOBT(7.7 mg, 0.050 mmol)를 충전시켰다. N-메틸모르폴린(10 ㎕, 0.091 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 2분 후에, 용액을 테트라하이드로푸란 중의 2.0 M 메틸아민(125 ㎕, 0.250 mmol)으로 처리한 다음, 주위 온도에서 추가의 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1 % TFA), 10-100 %)로 정제하여 표제 화합물(0.0035 g, 31 %)을 수득하였다.
Figure pct00121
실시예 108
4-클로로-3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 108A
5-클로로-4-메틸-3-니트로피리딘-2-아민
5-클로로-4-메틸피리딘-2-아민(30 g, 210 mmol)을 농축 황산(150 mL) 중에 용해시키고, 용액을 -10 ℃로 냉각시켰다. 질산(36 mL, 806 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물에 부어넣고, 농축 수성 수산화암모늄(22 %)을 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(23 g, 123 mmol, 58.3 % 수율)을 제공하였다.
실시예 108B
5-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-니트로피리딘
메탄올(600 mL) 및 아세틸 클로라이드(7.61 mL, 107 mmol)의 용액에 실시예 108A(67 g, 357 mmol)를 첨가한 다음, 온도가 5 ℃가 초과하지 않는 속도로 3급-부틸 니트릴(225 mL, 1893 mmol)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 승온되도록 하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 용적이 대략 반이 되도록 농축시켰다. 이어서, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물(62 g, 282 mmol, 79 % 수율)을 제공하였다.
실시예 108C
2-(5-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-일)-N,N-디메틸에텐아민
실시예 108B(20 g, 99 mmol)를 디메틸포름아미드(160 mL) 중에 용해시키고, 리튬 메톡사이드(9.87 mL, 9.87 mmol, MeOH 중의 1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 가열하였다. 상기 혼합물에 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(106 mL, 790 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 조심스럽게 첨가하였다. 수득된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(21 g, 81 mmol, 83 % 수율)을 제공하였다.
실시예 108D
4-클로로-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
에틸 아세테이트(150 mL) 중의 실시예 108C(12 g, 46.6 mmol)의 현탁액에 라니(Raney)-Ni(20.0 g, 4.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 atm 하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 작은 용적으로 되도록 농축시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(10 g, 93 % 수율)을 제공하였다.
실시예 108E
아세토니트릴(100 mL) 중의 실시예 108D(19 g, 104 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(28.1 g, 125 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(25 g, 78 % 수율)을 제공하였다.
실시예 108F
4-클로로-3-요오도-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
디메틸포름아미드(60 mL) 중의 실시예 108E(5 g, 16.21 mmol)를 실온에서 20분 동안 수소화나트륨(0.778 g, 32.4 mmol)으로 처리하였다. 상기 용액에 요오도메탄(1.317 mL, 21.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(3 g, 57.4 % 수율)을 제공하였다.
실시예 108G
4-클로로-3-(2-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 108G는 실시예 59A를 실시예 17B로 대체하고 실시예 11C를 실시예 108F로 대체하고 실시예 11E의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 108H
4-클로로-3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 108H는 실시예 2B를 실시예 108G로 대체하고 1시간 동안의 가열 대신 12시간 동안 가열하고 실시예 2C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 108I
4-클로로-3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 108I는 실시예 1B를 실시예 108H로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00122
실시예 109
4-클로로-3-[2-(2-사이클로프로필에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 109A
4-클로로-3-(2-(2-사이클로프로필에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 109A는 실시예 2B를 실시예 108G로 대체하고 2,4-디플루오로페놀을 2-사이클로프로필에탄올로 대체하고 1시간 동안의 가열 대신 12시간 동안 가열하고 실시예 2C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 109B
4-클로로-3-(2-(2-사이클로프로필에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 109B는 실시예 1B를 실시예 109A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00123
실시예 110
3-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 110A
1-(메틸설포닐메틸)-4-니트로벤젠
디메틸포름아미드(25 mL) 중의 4-니트로벤질 브로마이드(10.02 g, 46.4 mmol)의 용액에 나트륨 메탄설피네이트(7.10 g, 69.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 10분 동안 교반하고, 여과하여 표제 화합물(9.27 g, 93 %)을 수득하였다.
실시예 11OB
4-((메틸설포닐)메틸)아닐린
실시예 110A(8.2 g, 38.1 mmol) 및 테트라하이드로푸란(200 mL)을 압력 병 내의 습윤 5 % Pd/C(1.6 g, 0.376 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 psi 수소하에 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합물로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물(6.21 g, 88 %)을 수득하였다.
실시예 11OC
2-요오도-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린
디메틸포름아미드(60.3 mL) 중의 실시예 110B(1.117 g, 6.03 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(1.492 g, 6.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10 % 티오황산나트륨 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 여과하여 표제 화합물(1.55 g, 83 %)을 수득하였다.
실시예 110D
N-(사이클로프로필메틸)-2-요오도-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린
실시예 110C(311 mg, 1.0 mmol), 사이클로프로판카브알데하이드(0.187 mL, 2.50 mmol) 및 아세트산(0.572 mL, 10.00 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)과 메탄올(5 mL)의 혼합물 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. MP-시아노보로하이드라이드(1271 mg, 2.36 mmol/g, 3.00 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 20 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(296 mg, 81 %)을 제공하였다.
실시예 110E
N-(사이클로프로필메틸)-2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린
실시예 110D(183 mg, 0.50 mmol), 실시예 59A(173 mg, 0.600 mmol), 탄산나트륨(185 mg, 1.75 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(13.7 mg, 0.015 mmol) 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(13.1 mg, 0.045 mmol)을 마이크로파 튜브에서 합하고, 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 디옥산(2 mL)과 물(0.5 mL)의 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하고, 마이크로파 튜브로 옮겼다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 20 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(140 mg, 70 %)을 제공하였다.
실시예 11OF
3-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
디옥산 중의 4 M HC1 용액(5 mL, 20.0 mmol) 중의 실시예 110E(136 mg, 0.340 mmol)를 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 2 내지 6% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 91 %)을 HC1 염으로서 제공하였다.
Figure pct00124
실시예 111
3-{5-[(4-아미노피페리딘-1-일)메틸]-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 111A
3급-부틸 1-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)피페리딘-4-일카바메이트
디클로로메탄(3 mL) 중의 실시예 105B(125 mg, 0.317 mmol), 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(190 mg, 0.951 mmol) 및 아세트산(0.181 mL, 3.17 mmol)의 용액을 50 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(134 mg, 0.634 mmol)를 수분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시키면서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수산화나트륨(2 mL)으로 켄칭시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(783 mg, 100 % 수율)을 제공하였다.
실시예 111B
3-{5-[(4-아미노피페리딘-1-일)메틸]-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 111B의 TFA 염은 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 111A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00125
실시예 112
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(피페리딘-4-일아미노)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 112A
3급-부틸 4-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질아미노)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 112A는 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트를 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트로 대체하고 실시예 111A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 112B
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(피페리딘-4-일아미노)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 112B의 TFA 염은 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 112A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00126
실시예 113
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 113A
1-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민
실시예 113A는 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트를 N,N-디메틸피페리딘-4-아민으로 대체하고 실시예 111A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 113B
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 113B의 TFA 염은 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 113A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00127
실시예 114
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(3,3-디메틸부틸)아미노]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 114A
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)-3 3-디메틸부탄-1-아민
실시예 114A는 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트를 3,3-디메틸부탄-1-아민으로 대체하고 실시예 111A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 114B
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(3,3-디메틸부틸)아미노]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 114B의 TFA 염은 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 114A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00128
실시예 115
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 115A
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 115A는 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트를 4-메톡시피페리딘으로 대체하고 실시예 111A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 115B
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 115B의 TFA 염은 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 115A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00129
실시예 116
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 116A
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 116A는 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트를 1-메틸피페라진으로 대체하고 실시예 111A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 116B
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 116B의 TFA 염은 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 116A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00130
실시예 117
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(3-메틸부틸)아미노]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 117A
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)-3-메틸부탄-1-아민
실시예 117A는 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트를 3-메틸부탄-1-아민으로 대체하고 실시예 111A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 117B
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(3-메틸부틸)아미노]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 117B의 TFA 염은 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 117A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00131
실시예 118
3-[5-{[(사이클로프로필메틸)아미노]메틸}-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 118A
1-사이클로프로필-N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)메탄아민
실시예 118A는 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트를 사이클로프로필메탄아민으로 대체하고 실시예 111A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 118B
3-[5-{[(사이클로프로필메틸)아미노]메틸}-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 118B의 TFA 염은 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 118A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00132
실시예 119
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 119A
N-((1H-이미다졸-4-일)메틸)-1-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)메탄아민
디클로로메탄(3 mL)과 메탄올(1 mL)의 혼합물 중의 1H-이미다졸-4-일메틸아민 디하이드로클로라이드(269 mg, 1.59 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(0.442 mL, 3.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, 실시예 105B(125 mg, 0.317 mmol) 및 아세트산(0.181 mL, 3.17 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(134 mg, 0.634 mmol)를 수분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 15분 후에, 상기 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시키면서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수산화나트륨(2 mL)으로 켄칭시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중의 0-10 % 7N 메탄올계 암모니아)로 정제하여 표제 화합물(90.3 mg, 62 % 수율)을 제공하였다.
실시예 119B
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]메틸} 페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 119B의 TFA 염은 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 119A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00133
실시예 120
3-[5-(클로로메틸)-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 120A
디클로로메탄(2.5 mL) 중의 실시예 105B(100 mg, 0.254 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(47.8 mg, 0.761 mmol), 페닐메탄아민(0.083 mL, 0.761 mmol), 및 아세트산(0.833 mL, 14.6 mmol)의 용액을 50 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(100 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중의 0-4 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(87 mg, 87% 수율)을 제공하였다.
실시예 120B
3-[5-(클로로메틸)-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 120B는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 120A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00134
실시예 121
3-{2-[(4-플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 121A
2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린
실시예 110C(1.25 g, 4.00 mmol), 실시예 59A(1.15 g, 4.00 mmol), 인산칼륨(2.97 g, 14.0 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.1 10 g, 0.120 mmol) 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.105 g, 0.360 mmol)을 마이크로파 튜브에서 합하고, 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 디옥산(12 mL)과 물(3 mL)의 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하고, 캐뉼라를 통해 마이크로파 튜브로 옮겼다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 20 내지 80 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.985 g, 71 %)을 제공하였다.
실시예 121B
N-(4-플루오로페닐)-2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린
실시예 121A(104 mg, 0.300 mmol), 1-브로모-4-플루오로벤젠(105 mg, 0.600 mmol), 디아세톡시팔라듐(2.7 mg, 0.012 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀(11.4 mg, 0.0239 mmol) 및 탄산세슘(195 mg, 0.600 mmol)을 톨루엔(2.4 mL)과 3급-부탄올(0.6 mL)의 혼합물 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 2 내지 4 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(112 mg, 85 %)을 제공하였다.
실시예 121C
3-{2-[(4-플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
디옥산 중의 4 M HC1 용액(5.0 mL, 20 mmol) 중의 실시예 121B(110 mg, 0.250 mmol)를 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 2 내지 4 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(86 mg, 81 %)을 제공하였다.
Figure pct00135
실시예 122
3-{2-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 122A
N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린
실시예 121A(104 mg, 0.300 mmol), 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(116 mg, 0.600 mmol), 디아세톡시팔라듐(2.7 mg, 0.012 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀(11.4 mg, 0.0239 mmol) 및 탄산세슘(195 mg, 0.600 mmol)을 톨루엔(2.4 mL)과 3급-부탄올(0.6 mL)의 혼합물 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 1 내지 2 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(1 62 mg, 45 %)을 제공하였다.
실시예 122B
3-{2-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
디옥산 중의 4 M HC1 용액(5.0 mL, 20 mmol) 중의 실시예 122A(60.0 mg, 0.131 mmol)를 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 2 내지 4 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(46 mg, 79 %)을 제공하였다.
Figure pct00136
실시예 123
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1,4-디메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 123A
3-(2-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐)-7-메톡시-1,4-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
디옥산(40 mL) 및 물(10 mL) 중의 실시예 108G(1.5 g, 4.1 mmol), 메틸보론산(1.217 g, 20.34 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.186 g, 0.203 mmol) 및 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀(0.097 g, 0.203 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 130 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 10-100 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.12 g, 52 % 수율)을 제공하였다.
실시예 123B
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐)-7-메톡시-1,4-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 123B는 실시예 2B를 실시예 123A로 대체하고 1시간 동안의 가열 대신 12시간 동안 가열하고 실시예 2C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 123C
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐)-1,4-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 123C는 실시예 1B를 실시예 123B로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00137
실시예 124
3-[2-(2-사이클로프로필에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1,4-디메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 124A
3-(2-(2-사이클로프로필에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐)-7-메톡시-1,4-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 124A는 실시예 2B를 실시예 123A로 대체하고 2,4-디플루오로페놀을 2-사이클로프로필에탄올로 대체하고 1시간 동안의 가열 대신 12시간 동안 가열하고 실시예 2C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 124B
3-(2-(2-사이클로프로필에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐)-1,4-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 124B는 실시예 1B를 실시예 124A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00138
실시예 125
3-{2-(사이클로프로필메톡시)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 125A
1-((3-브로모-4-플루오로페닐)설포닐)-3,3-디플루오로아제티딘
실시예 125A는 인돌린을 3,3-디플루오로아제티딘으로 대체하고 실시예 97A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 125B
1-((3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)페닐)설포닐)-3,3-디플루오로아제티딘
실시예 125B는 실시예 97A를 실시예 125A로 대체하고 실시예 97B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 125C
3-(2-(사이클로프로필메톡시)-5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 125C는 실시예 11C를 실시예 125A로 대체하고 실시예 11E의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 125D
3-{2-(사이클로프로필메톡시)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 125D는 실시예 11E를 실시예 125C로 대체하고 실시예 11F의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00139
실시예 126
5-[(1Z)-2-클로로-4-하이드록시부트-1-엔-1-일]-3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 126A
5-브로모-3-(5-(에틸설포닐)-2-플루오로페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 126A는 실시예 91D를 실시예 48D로 대체하고 실시예 91E의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 126B
4-(3-(5-(에틸설포닐)-2-플루오로페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올
테트라하이드로푸란(9 mL) 및 트리에틸아민(3 mL) 중의 실시예 126A(300 mg, 0.702 mmol), 부트-3-인-1-올(63.8 ㎕, 0.843 mmol), Pd(dppf)CH2Cl2(57.3 mg, 0.070 mmol), 및 요오드화구리(I)(13.4 mg, 0.070 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징한 다음, 밀봉된 튜브에서 70 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2×)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(디클로로메탄 중의 0-8% MeOH) 상에서 정제하여 표제 화합물(200 mg, 68.4 % 수율)을 수득하였다.
실시예 126C
4-(3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)부트-3-인-1-올
디메틸설폭사이드(0.5 mL) 중의 실시예 126B(50 mg, 0.120 mmol), 2,4-디플루오로페놀(15.62 mg, 0.120 mmol) 및 탄산세슘(58.7 mg, 0.180 mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐(Biotage Smith Synthesizer)에서 120 ℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2×), 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20-90 % 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(38 mg, 60 % 수율)을 수득하였다.
실시예 126D
5-[(1Z)-2-클로로-4-하이드록시부트-1-엔-1-일]-3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 126C(34mg, 0.065 mmol)를 4N HC1 디옥산 용액(2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 50 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 0.5 mL 용적으로 되도록 농축시켰다. 디에틸 에테르(4 mL)를 첨가하고, 수득된 침전물을 수집하여 표제 화합물(12 mg, 34 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00140
실시예 127
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(푸란-3-일메틸)아미노]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 127A
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)-1-(푸란-3-일)메탄아민
실시예 127A는 1H-이미다졸-4-일메틸아민 디하이드로클로라이드를 푸란-3-일메탄아민 하이드로클로라이드로 대체하고 실시예 119A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 127B
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(푸란-3-일메틸)아미노]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 127B의 TFA 염은 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 127A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00141
실시예 128
3-[5-{[(2-사이클로펜틸에틸)아미노]메틸}-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 128A
2-사이클로펜틸-N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)에탄아민
실시예 128A는 1H-이미다졸-4-일메틸아민 디하이드로클로라이드를 2-사이클로펜틸에탄아민 하이드로클로라이드로 대체하고 실시예 119A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 128B
3-[5-{[(2-사이클로펜틸에틸)아미노]메틸}-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 128B의 TFA 염은 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 128A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00142
실시예 129
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 129A
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-((4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 129A는 1H-이미다졸-4-일메틸아민 디하이드로클로라이드를 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드로 대체하고 실시예 119A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 129B
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 129B의 TFA 염은 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 129A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00143
실시예 130
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-2-메톡시벤젠설폰아미드
실시예 13OA
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)-2-메톡시벤젠설폰아미드
디클로로메탄(2.5 mL) 중의 실시예 106B(70 mg, 0.177 mmol)의 용액을 2-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드(43.9 mg, 0.212 mmol) 및 트리에틸아민(0.049 mL, 0.354 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 50 % 수성 포화 염화나트륨(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(104 mg, 100 % 수율)을 제공하였다.
실시예 130B
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-2-메톡시벤젠설폰아미드
실시예 130B는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 130A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00144
실시예 131
1-(4-클로로페닐)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]메탄설폰아미드
실시예 131A
1-(4-클로로페닐)-N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)메탄설폰아미드
실시예 131A는 2-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드를 (4-클로로페닐)메탄설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 130A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 131B
1-(4-클로로페닐)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]메탄설폰아미드
실시예 131B는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 131A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00145
실시예 132
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-1-(4-메틸페닐)메탄설폰아미드
실시예 132A
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)-1-(p-톨릴)메탄설폰아미드
실시예 132A는 2-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드를 p-톨릴메탄설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 130A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 132B
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-1-(4-메틸페닐)메탄설폰아미드
실시예 132B는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 132A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00146
실시예 133
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄설폰아미드
실시예 133A
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄설폰아미드
실시예 133A는 2-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드를 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 130A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 133B
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄설폰아미드
실시예 133B는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 133A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00147
실시예 134
1-(4-시아노페닐)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]메탄설폰아미드
실시예 134A
1-(4-시아노페닐)-N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)메탄설폰아미드
실시예 134A는 2-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드를 (4-시아노페닐)메탄설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 130A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 134B
1-(4-시아노페닐)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]메탄설폰아미드
실시예 134B는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 134A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00148
실시예 135
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-2,2,2-트리플루오로에탄설폰아미드
실시예 135A
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)-2,2,2-트리플루오로에탄설폰아미드
실시예 135A는 2-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드를 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 130A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 135B
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-2,2,2-트리플루오로에탄설폰아미드
실시예 135B는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 135A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00149
실시예 136
3-[5-(아미노메틸)-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 136A
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)프로판-2-설폰아미드
실시예 136A는 2-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드를 프로판-2-설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 130A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 미반응 출발 물질을 갖는 혼합물로서 제공하였다.
실시예 136B
3-[5-(아미노메틸)-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 136B는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 136A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00150
실시예 137
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]사이클로펜탄설폰아미드
실시예 137A
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)사이클로펜탄설폰아미드
실시예 137A는 2-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드를 사이클로펜탄설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 130A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 137B
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]사이클로펜탄설폰아미드
실시예 137B는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 137A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00151
실시예 138
2,5-디클로로-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]티오펜-3-설폰아미드
실시예 138A
2,5-디클로로-N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)티오펜-3-설폰아미드
실시예 138A는 2-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드를 2,5-디클로로티오펜-3-설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 130A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 138B
2,5-디클로로-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]티오펜-3-설폰아미드
실시예 138B는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 138A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00152
실시예 139
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-5-메틸-1,2-옥사졸-4-설폰아미드
실시예 139A
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)-5-메틸이속사졸-4-설폰아미드
실시예 139A는 2-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드를 5-메틸이속사졸-4-설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 130A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 139B
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-5-메틸-1,2-옥사졸-4-설폰아미드
실시예 139B는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 139A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00153
실시예 140
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-설폰아미드
실시예 140A
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드
실시예 140A는 2-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드를 3,5-디메틸이속사졸-4-설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 130A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 140B
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-설폰아미드
실시예 140B는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 140A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00154
실시예 141
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]벤젠설폰아미드
실시예 141A
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질)벤젠설폰아미드
실시예 141A는 2-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드를 벤젠설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 130A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 141B
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]벤젠설폰아미드
실시예 141B는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 141A로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00155
실시예 142
3-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 142A
2-브로모-N-(사이클로프로필메틸)아닐린
실시예 142A는 실시예 105B를 사이클로프로판카브알데하이드로 대체하고 3급-부틸 피페리딘-4-일카바메이트를 2-브로모아닐린으로 대체하고 실시예 111A에 기재된 바와 같이 제조하였다. 단리된 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0 -10 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 142B
N-(사이클로프로필메틸)-2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)아닐린
실시예 142B는 반응 혼합물을 75 ℃에서 18시간 동안 가열하는 것을 제외하고는 실시예 11C를 실시예 142A로 대체하고 실시예 11E에 기재된 바와 같이 제조하였다. 단리된 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중의 0-5 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 142C
3-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 142C는 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1B를 실시예 142B로 대체하고 실시예 1C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 1-7.5 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00156
실시예 143
3-{2-클로로-5-[(메틸설포닐)메틸]피리딘-3-일}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 143A
3-브로모-5-(브로모메틸)-2-클로로피리딘
3-브로모-2-클로로-5-메틸피리딘(4 g, 19.37 mmol), N-브로모석신이미드(3.79 g, 21.3 mmol) 및 벤조산 퍼옥시무수물(0.239 g, 0.969 mmol)을 사염화탄소(40 mL) 중에서 합하고, 환류하에 24시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 여과하여 석신이미드를 제거하였다. 여액을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0-30 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.9 g, 34 %)을 수득하였다.
실시예 143B
3-브로모-2-클로로-5-((메틸설포닐)메틸)피리딘
나트륨 메탄설피네이트(0.748 g, 7.32 mmol) 및 실시예 143A로부터의 생성물(1.9 g, 6.66 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(4.44 mL) 중에서 합하고, 65 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 200 mL의 냉수로 희석하여 침전물을 생성시키고, 이를 여과에 의해 수집하고 일정한 질량으로 되도록 건조시켜 표제 화합물(1.6 g, 84 %)을 수득하였다.
실시예 143C
3-(2-클로로-5-((메틸설포닐)메틸)피리딘-3-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 143B(0.569 g, 2.0 mmol), 실시예 59A(0.576 g, 2.000 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.055 g, 0.060 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.058 g, 0.200 mmol) 및 인산칼륨(1.486 g, 7.00 mmol)을 합하고, 아르곤으로 15분 동안 스파징하였다. 그 동안에 4:1 디옥산/물(26 mL)의 용액을 질소로 15분 동안 스파징하고, 아르곤하에 시린지에 의해 반응 용기로 옮겼다. 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 30분 동안 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 1-4 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.56 g, 77 %)을 수득하였다.
실시예 143D
3-{2-클로로-5-[(메틸설포닐)메틸]피리딘-3-일}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 143C(0.055 g, 0.150 mmol) 및 디옥산 중의 4 M 염화수소(5 mL, 20.00 mmol)를 합하고, 85 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 9:1 헵탄/에틸 아세테이트 중에서 분쇄함에 의해 정제하여 표제 화합물(0.05 g, 95 %)을 수득하였다.
Figure pct00157
실시예 144
3-[2-{[트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실]옥시}-5-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 144A
1-((3-브로모-4-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘
아르곤하에 테트라하이드로푸란(10 mL) 3-브로모-4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.83 g, 2.73 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.525 mL, 3.00 mmol)에 이어 피롤리딘(0.183 mL, 2.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 수성 염화암모늄 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 20 ℃에서 디에틸 에테르/헵탄으로 분쇄하여 표제 화합물(0.56 g, 67 % 수율)을 제공하였다.
실시예 144B
(트랜스)-4-(2-브로모-4-(피롤리딘-1-일설포닐)페녹시)-N,N-디메틸사이클로헥산아민
아르곤하에 주위 온도에서 교반하면서 디옥산(12 mL) 중의 (트랜스)-4-(디메틸아미노)사이클로헥산올(0.290 g, 1.95 mmol)에 수소화나트륨(0.161 g, 4.02 mmol, 60 % 오일 분산액)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 실시예 144A(0.40 g, 1.298 mmol)를 고체로서 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 75 ℃에서 7시간 동안 가열한 다음, 95 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 염화나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로에탄/5-10 % 메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물(0.12 g, 21 % 수율)을 제공하였다.
실시예 144C
(트랜스)-4-(2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(피롤리딘-1-일설포닐)페녹시)-N,N-디메틸사이클로헥산아민
실시예 144B(60 mg, 0.14 mmol)와 실시예 59A(40.1 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 아르곤하에 탈기시켰다. 상기 혼합물에 디옥산(8 mL) 첨가에 이어 아르곤으로 탈기시켰다. 상기 혼합물에 인산칼륨, 이염기성(109 mg, 0.626 mmol) 및 물(2.000 mL) 첨가에 이어 아르곤으로 탈기시켰다. 상기 혼합물에 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(6.91 mg, 0.024 mmol)을 첨가한 직후 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(8.92 mg, 9.74 μmol) 첨가에 이어 아르곤으로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 염화나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(0.042 g, 59 % 수율)을 제공하였다.
실시예 144D
3-[2-{[트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실]옥시}-5-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
아르곤하에 교반하면서 실시예 144C(42 mg, 0.082 mmol)에 디옥산 중의 4N 염화수소(5 mL, 20.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 디에틸 에테르(5 mL)를 첨가하고, 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세척하였다. 상기 고체를 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1 % 트리플루오로아세트산), 10-100 %)로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염(0.035 g, 70 % 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00158
실시예 145
3-{5-플루오로-2-[(4-플루오로페닐)아미노]피리딘-3-일}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 145A
5-플루오로-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피리딘-2-아민
3-브로모-5-플루오로피리딘-2-아민(0.25 g, 1.309 mmol), 실시예 59A(0.377 g, 1.309 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.036 g, 0.039 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(0.038 g, 0.131 mmol) 및 탄산나트륨(0.486 g, 4.58 mmol)을 합하고, 아르곤으로 15분 동안 스파징하였다. 그 동안에 4:1 디옥산/물(9 mL)의 용액을 질소로 15분 동안 스파징하고, 아르곤하에 시린지에 의해 반응 용기로 옮겼다. 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 3-머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 30분 동안 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-3 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.23 g, 64 %)을 수득하였다.
실시예 145B
5-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-3-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피리딘-2-아민
1-브로모-4-플루오로벤젠(0.129 g, 0.735 mmol), 실시예 145A(0.1 g, 0.367 mmol), 디아세톡시팔라듐(3.30 mg, 0.015 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀(0.014 g, 0.029 mmol) 및 탄산세슘(0.239 g, 0.735 mmol)을 3급-부탄올(0.360 mL)/톨루엔(1.80 mL) 중에서 합하고, 마이크로파에 의해 150 ℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 3-머캅토프로필 관능화된 실리카로 30분 동안 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0-40 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.097 g, 72 %)을 수득하였다.
실시예 145C
3-{5-플루오로-2-[(4-플루오로페닐)아미노]피리딘-3-일}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 145B(0.097g, 0.265 mmol) 및 디옥산 중의 4 M 염화수소(5 mL, 20.00 mmol)를 90 ℃에서 4시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 디에틸 에테르 중에서 분쇄함에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(0.11 g, 99 %)을 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 146
3-[5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 146A
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-니트로페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
디옥산(35 mL) 중의 실시예 2C(1.133 g, 2.75 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4 N HC1(35 mL, 140 mmol)으로 처리하고, 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 200 mL 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 200 mL의 1:1 포화 수성 염화나트륨/중탄산나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 제거하여 1.085 g의 생성물을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 146B
3-(5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
실시예 146B는 실시예 2C를 실시예 146A로 대체하고 실시예 2D의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00160
실시예 147
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-4-메틸펜탄아미드
실시예 146B의 용액 및 디이소프로필에틸 아민(각각 N,N-디메틸아세트아미드 중의 0.15 M 및 0.44 M, 275 ㎕, 0.04 mmol 실시예 146(1.0 당량) 및 0.12 mmol 디이소프로필에틸 아민(3.0 당량)), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(N,N-디메틸아세트아미드 중의 0.17 M, 275 ㎕, 0.048 mmol, 1.2 당량), 및 4-메틸펜탄산(N,N-디메틸아세트아미드 중의 0.41 M, 122 ㎕, 0.048 mmol, 1.2 당량)을 퍼플루오로알콕시 혼합 튜브(0.2 mm 내경)를 통해 철저히 혼합하고, 주입 루프에 로딩시켰다. 반응 분획을 100 ℃로 설정한 유동 반응기(하스텔로이 코일(Hastelloy coil), 0.75 mm 내경, 1.8 mL 내부 용적) 내로 주입하고, 180 ㎕ min-1에서 반응기를 통해 통과시켰다(10분의 체류 시간). 상기 반응기를 빠져나온 후, 용액을 주입 루프에 직접 로딩시키고, 30 mL/min의 유속(0-0.5분 5 % A, 0.5-6.5분 선형 구배 5-100 % A, 6.5-8.5분 100 % A, 8.5-9.0분 선형 구배 100-5 % A, 9.0-10분5 % A)으로 물(B) 중의 아세토니트릴(A) 및 0.1 % 암모늄 아세테이트의 구배로 용출시키면서 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 컬럼(50 mm × 21.2 mm) 상에서 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00161
실시예 148
2,5-디클로로-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]벤즈아미드
실시예 148은 4-메틸펜탄산을 2,5-디클로로벤조산으로 대체하고 실시예 147의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00162
실시예 149
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드
실시예 149는 4-메틸펜탄산을 -(2-메톡시페닐)아세트산으로 대체하고 실시예 147의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00163
실시예 150
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]피리딘-2-카복스아미드
실시예 150은 4-메틸펜탄산을 피리딘-2-카복실산으로 대체하고 실시예 147의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00164
실시예 151
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-5-메틸피라진-2-카복스아미드
실시예 151은 4-메틸펜탄산을 5-메틸피라진-2-카복실산으로 대체하고 실시예 147의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00165
실시예 152
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-3-페닐프로판아미드
실시예 152는 4-메틸펜탄산을 3-페닐프로피온산으로 대체하고 실시예 147의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00166
실시예 153
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-4-페녹시부탄아미드
실시예 153은 4-메틸펜탄산을 4-페녹시부탄산으로 대체하고 실시예 147의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00167
실시예 154
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-(3-페녹시페닐)아세트아미드
실시예 154는 4-메틸펜탄산을 3-페녹시페닐아세트산으로 대체하고 실시예 147의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00168
실시예 155
4-(아세틸아미노)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]벤즈아미드
실시예 155는 4-메틸펜탄산을 4-(아세틸아미노)벤조산으로 대체하고 실시예 147의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00169
실시예 156
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-4-(페녹시메틸)벤즈아미드
실시예 156은 4-메틸펜탄산을 4-(페녹시메틸)벤조산으로 대체하고 실시예 147의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00170
실시예 157
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카복스아미드
실시예 157은 4-메틸펜탄산을 2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카복실산으로 대체하고 실시예 147의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00171
실시예 158
2-(1,2-벤족사졸-3-일)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]아세트아미드
실시예 158은 4-메틸펜탄산을 2-(1,2-벤족사졸-3-일)아세트산으로 대체하고 실시예 147의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00172
실시예 159
2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]아세트아미드
실시예 159는 4-메틸펜탄산을 (5-클로로-2-플루오로페닐)아세트산으로 대체하고 실시예 147의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00173
실시예 160
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]아세트아미드
실시예 160은 4-메틸펜탄산을 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트산으로 대체하고 실시예 147의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00174
실시예 161
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드
실시예 161은 4-메틸펜탄산을 2-(6-메틸피리딘-3-일)아세트산으로 대체하고 실시예 147의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00175
실시예 162
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-(3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)아세트아미드
실시예 162는 4-메틸펜탄산을 2-(3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)아세트산으로 대체하고 실시예 147의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00176
실시예 163
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드
실시예 163은 4-메틸펜탄산을 2-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아세트산으로 대체하고 실시예 147의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00177
실시예 164
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미드
실시예 164는 4-메틸펜탄산을 2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아세트산으로 대체하고 실시예 147의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00178
실시예 165
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-[4-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드
실시예 165는 4-메틸펜탄산을 2-[4-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]아세트산으로 대체하고 실시예 147의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00179
실시예 166
메틸 (2E)-3-[(4-플루오로페닐){2-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-[(메틸설포닐)메틸]페닐}아미노]프로프-2-에노에이트
실시예 121C(34 mg, 0.080 mmol) 및 메틸 3,3-디메톡시프로파노에이트(0.113 mL, 0.800 mmol)를 아세트산(0.5 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 6시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨으로 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(C8, 메탄올/물(10 mM 암모늄 아세테이트), 10-100 %)로 정제하여 표제 화합물(14 mg, 34 %)을 제공하였다.
Figure pct00180
실시예 167
4-({[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴
실시예 146B(N,N-디메틸아세트아미드 중의 0.163 M, 253 ㎕, 0.041 mmol, 1.0 당량)의 용액, 아세트산(메탄올 중의 4.3 M, 187 ㎕, 0.82 mmol, 20 당량), NaBH3CN(메탄올 중의 0.32 M, 187 ㎕, 0.061 mmol, 1.5 당량) 및 4-시아노벤즈알데하이드(N,N-디메틸아세트아미드 중의 0.4 M, 153 ㎕, 0.061 mmol, 1.5 당량)를 퍼플루오로알콕시 혼합 튜브(0.2 mm 내경)를 통해 철저히 혼합하고, 주입 루프에 로딩시켰다. 반응 분획을 50 ℃로 설정한 유동 반응기(하스텔로이 코일, 0.75 mm 내경, 1.8 mL 내부 용적) 내로 주입하고, 180 ㎕ min-1에서 반응기를 통해 통과시켰다(10분의 체류 시간). 상기 반응기를 빠져나온 후, 용액을 주입 루프에 직접 로딩시키고, 30 mL/min의 유속(0-0.5분 5 % A, 0.5-6.5분 선형 구배 5-100 % A, 6.5-8.5분 100 % A, 8.5-9.0분 선형 구배 100-5 % A, 9.0-10분 5 % A)으로 물(B) 중의 아세토니트릴(A) 및 0.1 % 암모늄 아세테이트의 구배로 용출시키면서 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 컬럼(50 mm × 21.2 mm) 상에서 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00181
실시예 168
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[3-(4-메톡시페녹시)벤질]아미노}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 168은 4-시아노벤즈알데하이드를 3-(4-메톡시페녹시)벤즈알데하이드로 대체하고 실시예 167의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00182
실시예 169
3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 169는 4-시아노벤즈알데하이드를 3-메틸피리딘-2-카복스알데하이드로 대체하고 실시예 167의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00183
실시예 170
3-[5-{[4-(벤질옥시)벤질]아미노}-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 170은 4-시아노벤즈알데하이드를 4-(벤질옥시)벤즈알데하이드로 대체하고 실시예 167의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00184
실시예 171
3-[5-{[(5-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 171은 4-시아노벤즈알데하이드를 5-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카복스알데하이드로 대체하고 실시예 167의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00185
실시예 172
3-({[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴
실시예 172는 4-시아노벤즈알데하이드를 3-시아노벤즈알데하이드로 대체하고 실시예 167의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00186
실시예 173
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(4-페녹시벤질)아미노]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 173은 4-시아노벤즈알데하이드를 4-(페녹시)벤즈알데하이드로 대체하고 실시예 167의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00187
실시예 174
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(3,3-디메틸부틸)아미노]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 174는 4-시아노벤즈알데하이드를 3,3-디메틸부탄알로 대체하고 실시예 167의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00188
실시예 175
3-{5-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 175는 4-시아노벤즈알데하이드를 2,6-디플루오로벤즈알데하이드로 대체하고 실시예 167의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00189
실시예 176
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-일메틸)아미노]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 176은 4-시아노벤즈알데하이드를 (6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-카복스알데하이드로 대체하고 실시예 167의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00190
실시예 177
3-[5-{[2-(벤질옥시)-3-메톡시벤질]아미노}-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 177은 4-시아노벤즈알데하이드를 2-(벤질옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드로 대체하고 실시예 167의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00191
실시예 178
2-({[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴
실시예 178은 4-시아노벤즈알데하이드를 2-시아노벤즈알데하이드로 대체하고 실시예 167의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00192
실시예 179
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(퀴놀린-4-일메틸)아미노]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 179는 4-시아노벤즈알데하이드를 퀴놀린-4-카복스알데하이드로 대체하고 실시예 167의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00193
실시예 180
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-1-페닐메탄설폰아미드
디클로로메탄(1.980 mL) 중의 실시예 146B(0.056 g, 0.152 mmol), 페닐메탄설포닐 클로라이드(0.060 g, 0.315 mmol) 및 트리에틸아민(0.090 mL, 0.646 mmol)을 합하고, 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 1 M 수산화나트륨(0.66 mL, 0.660 mmol) 및 테트라하이드로푸란(1.320 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 교반한 다음, 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 염화암모늄 각각의 40 mL 사이에 분배시켰다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1 % 트리플루오로아세트산), 10-100 %)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00194
실시예 181
1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
실시예 181은 페닐메탄설포닐 클로라이드를 (2-클로로-5-플루오로페닐)메탄설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 180의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00195
실시예 182
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-5-(모르폴린-4-일메틸)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드
실시예 182A
5-브로모-3-(2-플루오로-5-니트로페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 182A는 실시예 91D를 (2-플루오로-5-니트로페닐)보론산으로 대체하고 실시예 91E의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 182B
5-브로모-3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-니트로페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
8 mL DMSO 중의 실시예 182A(367 mg, 0.965 mmol), 2,4-디플루오로페놀(111 ㎕, 1.158 mmol) 및 탄산세슘(472 mg, 1.448 mmol)의 혼합물을 질소하에 90 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다(80 mL). 수성 상을 에틸 아세테이트(2 × 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(2X), 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중의 10-70 % 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(331 mg, 0.742 mmol, 77 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 182C
4-((3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-니트로페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)메틸)모르폴린
4 mL 디옥산-물(9: 1) 중의 실시예 182B(110 mg, 0.224 mmol), 칼륨 트리플루오로(모르폴리노메틸)보레이트(55.7 mg, 0.269 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(3.02 mg, 0.013 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1.1'-바이페닐]-2-일)포스핀(12.83 mg, 0.027 mmol), 및 CS2CO3(219 mg, 0.673 mmol)의 혼합물을 질소하에 Biotage Initiator 마이크로파 오븐에서 150 ℃에서 45분 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(2×)로 추출하고, 물(2×), 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-8 % 메탄올의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 0.118 mmol, 52.4 % 수율)을 수득하였다.
실시예 182D
4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-5-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)아닐린
4 mL 테트라하이드로푸란 및 4 mL 에탄올 및 2 mL 물 중의 실시예 182C(58 mg, 0.114 mmol), 염화암모늄(6.08 mg, 0.114 mmol), 철(50.8 mg, 0.909 mmol)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(54 mg, 0.112 mmol, 99 % 수율)을 수득하였다.
실시예 182E
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메톡시-1-메틸-5-(모르폴리노메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐)에탄설폰아미드
5 mL 디클로로메탄 중의 실시예 182D(54 mg, 0.112 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(58.9 ㎕, 0.337 mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드(26.6 ㎕, 0.281 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 1.5 당량 에탄설포닐 클로라이드(16 ㎕) 및 2.0 당량 디이소프로필에틸아민(39 ㎕)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 계속해서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디옥산(6 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(2810 ㎕, 2.81 mmol, 1N 수용액)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 가열하여 비스-설폰아미드를 모노설폰아미드로 가수분해하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3×)로 추출하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-8 % 메탄올의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 0.017 mmol, 16 % 수율)을 수득하였다.
실시예 182F
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-5-(모르폴린-4-일메틸)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드
실시예 182E(8 mg, 0.014 mmol)를 2 mL 4M 염산 디옥산 용액으로 처리하고, 수득된 현탁액을 70 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 추가의 2 mL 4N 염산 디옥산 용액을 첨가하고, 계속해서 추가의 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 농축시키고, 잔류물을 소량의 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 염산 염(6 mg, 10.08 μmol, 72.2 % 수율)으로서 수득하였다.
Figure pct00196
실시예 183
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-7-옥소-5-(피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드
실시예 183A
3급-부틸 4-(3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-니트로페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
9 mL 테트라하이드로푸란 및 3 mL 물 중의 실시예 182B(238 mg, 0.485 mmol), 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(150 mg, 0.485 mmol), 페닐알릴클로로[1,3-비스(디이소프로필페닐)-2-이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II)(31.4 mg, 0.048 mmol) 및 인산칼륨(309 mg, 1.454 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3×)로 추출하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중의 0-50 % 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(212 mg, 0.358 mmol, 73.8 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 183B
3급-부틸 4-(3-(5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피페리딘-1-카복실레이트
50 mL 압력 병 내의 실시예 183A(200 mg, 0.338 mmol), 테트라플루오로에탄올(20 mL), 및 5 % Pd/C(45 mg, 0.188 mmol)의 혼합물을 30 psi의 수소하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(205 mg, 0.363 mmol, 101 % 수율)을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 183C
3급-부틸 4-(3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설폰아미도)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)피페리딘-1-카복실레이트
10 mL 디클로로메탄 중의 실시예 183B(205 mg, 0.363 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(254 ㎕, 1.452 mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드(120 ㎕, 1.271 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 점성 오일 잔류물을 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(5446 ㎕, 5.45 mmol, 1N 수용액)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 80분 동안 교반한 다음, 포화 수산화암모늄 용액으로 켄칭시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2×)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중의 0-60 % 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 0.167 mmol, 46.1 % 수율)을 수득하였다.
실시예 183D
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-7-옥소-5-(피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드
실시예 183C(95 mg, 0.145 mmol)를 염산(2 mL, 4M 디옥산 용액)으로 처리하고, 수득된 현탁액을 70 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 추가의 2 mL의 4N 염산 용액을 첨가하고, 계속해서 추가의 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 염산 염(65 mg, 0.097 mmol)으로서 수득하였다.
Figure pct00197
실시예 184
N-[6-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피리딘-3-일]에탄설폰아미드
실시예 184A
3-브로모-2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-니트로피리딘
디메틸 설폭사이드(2 mL) 중의 3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘(0.237 g, 1 mmol), 2,4-디플루오로페놀(0.13 g, 1 mmol) 및 탄산세슘(0.326 g, 1 mmol)의 혼합물을 Biotage 마이크로파 반응기에서 80 ℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 0-20 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.312 g(94 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 184B
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-니트로피리딘-3-일)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 59A(0.086 g, 0.3 mmol), 실시예 184A(0.1 19 g, 0.36 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.0082 g, 0.009 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-8-페닐-2,4,6-트리옥사-8-포스파아다만탄(0.0088 g, 0.030 mmol) 및 탄산나트륨(0.137 g, 1.29 mmol)을 합하고, 질소로 30분 동안 퍼징하였다. 이에 질소-스파징된 1,4-디옥산(1.5 mL) 및 물(0.375 mL)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 물에서 슬러리화하였다. 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 메탄올 중에서 분쇄하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트 중에서 용해시키고, 3-머캅토프로필-관능화된 실리카 겔로 20분 동안 처리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축시키고, 진공 오븐에서 60 ℃에서 건조시켜 0.097 g(78 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 184C
6-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피리딘-3-아민
테트라하이드로푸란(1 mL), 에탄올(0.5 mL) 및 물(0.25 mL)의 혼합물 중의 실시예 184B(0.095 g, 0.23 mmol)를 아연 분말(0.226 g, 3.46 mmol) 및 염화암모늄(0.123 g, 2.304 mmol)으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트의 플러그를 통해 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시키고, 고체를 물에서 슬러리화하고, 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 0.07 g(79 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 184D
3-(5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
1,4-디옥산(1.7 mL) 중의 실시예 184C(0.0673 g, 0.176 mmol)를 염화수소 용액(1,4-디옥산 중의 4 M)(0.44 mL, 1.76 mmol)으로 처리하고, 80 ℃에서 9시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 농축 건조시켜 0.078 g(100 %)의 표제 화합물을 디-HCl 염으로서 수득하였다.
실시예 184E
N-(6-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피리딘-3-일)에탄설폰아미드
테트라하이드로푸란(3 mL) 중의 실시예 184D(0.078 g, 0.176 mmol)를 연속적으로 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.154 mL, 0.88 mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드(0.05 mL, 0.528 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄(1 mL) 중에 용해시키고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.154 mL, 0.88 mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드(0.1 mL, 1.056 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1,4-디옥산(1 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(4 M 수성)(0.5 mL, 2 mmol)으로 처리하고, 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가의 수산화나트륨 용액(4 M 수성)(1 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 80 ℃에서 2시간 동안 계속해서 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 염산 용액(2 M 수성)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-8 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 불순한 혼합물로서 제공하였다. 물질을 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물(0.1 % 트리플루오로아세트산), 10-90 %)로 추가로 정제하여 0.0272 g(31 %)의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 185
N-[3-{5-[1-(사이클로프로필카보닐)피페리딘-4-일]-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일}-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드
실시예 183D(염산 염)(32 mg, 0.055 mmol)를 1 mL 디메틸포름아미드 중에 현탁시키고, 사이클로프로판카복실산(5.23 mg, 0.061 mmol), 1H-벤조[d][l,2,3]트리아졸-1-올 수화물(10.16 mg, 0.066 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(12.71 mg, 0.066 mmol) 및 트리에틸아민(23.1 1 ㎕, 0.166 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 오일 잔류물에 물을 첨가하였다. 침전물을 여과를 통해 수집하고, 수집된 고체를 진공에서 건조시킨 다음, 소량의 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(22 mg, 0.036 mmol, 65.2 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00199
실시예 186
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{5-[1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일]-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일}페닐]에탄설폰아미드
1 mL 디메틸포름아미드 중의 실시예 183D의 현탁액(염산 염)(24 mg, 0.041 mmol)을 0 ℃에서 트리에틸아민(17.33 ㎕, 0.124 mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드(4.40 ㎕, 0.050 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 오일 잔류물에 물을 첨가하였다. 수득된 고체를 여과를 통해 수집하고, 진공에서 건조시킨 다음, 소량의 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(14 mg, 0.022 mmol, 53.2 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00200
실시예 187
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드
실시예 187A
5-브로모-7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
수소화나트륨(60 % 오일 분산액, 1.45 g, 36.3 mmol)을 5-브로모-7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(CAS 1198096-48-8)(4.2 g, 18.14 mmol) 및 테트라하이드로푸란(42 mL)의 0 ℃ 용액에 나누어 첨가하였다. 0 ℃에서 15분 후에, 요오도메탄(1.7 mL, 27.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 30 mL 포화 염화암모늄 수용액 첨가에 이어 포화 수성 염화나트륨을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과하고, 농축시켜 5 g의 황색 고체를 수득하였다. 조악한 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 2-20 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 3.7 g(84 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 187B
5-브로모-3-요오도-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 187A(3.24 g, 13.44 mmol) 및 디메틸포름아미드(37 mL)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 1-요오도피롤리딘-2,5-디온(3.6 g, 16.00 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 60 mL 물에 이어 수성 중황산나트륨(60 mL, 10 %) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 4.9g(99 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 187C
5-브로모-3-(2-클로로-5-니트로페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
실시예 187B(1.0 g, 2.72 mmol), (2-클로로-5-니트로페닐)보론산(0.549 g, 2.72 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-8-페닐-2,4,6-트리옥사-8-포스파아다만탄(40 mg, 0.137 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(64 mg, 0.070 mmol), 디옥산(10 mL) 및 물(3.2 mL)의 질소 탈기된 용액을 60 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 25 % 이소프로필 알콜을 함유하는 150 mL의 클로로포름 용액으로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척한 다음, 2회 이상 물로 세척하였다. 유기 층(현탁된 고체 함유)을 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 30 % 이소프로필 알콜을 함유하는 200 mL의 따뜻한 클로로포름 중에 용해시키고, 2 g 머캅토프로필 관능화된 실리카 겔로 처리하였다. 혼합물을 승온시키면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 0.98 g(91 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 187D
메틸 3-(5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트
메탄올(10 mL) 중의 실시예 187C(750 mg, 1.530 mmol)의 용액을 50 mL 압력 병 내의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(56.0 mg, 0.076 mmol) 및 트리에틸아민(0.426 mL, 3.06 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소(60 psi)로 가압시키고, 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 현탁액(여과되지 않은 촉매)을 농축시켜 1.25 g의 블랙 반고체를 수득하고, 이를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 7 내지 75 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 340 mg(51 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 187E
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설폰아미도)페닐)-7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산
에탄설포닐 클로라이드(0.22 mL, 2.322 mmol)를 실시예 187D(340 mg, 0.774 mmol), 트리에틸아민(0.45 mL, 3.23 mmol) 및 디클로로메탄(8 mL)의 0 ℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 수산화나트륨 용액(2.7 mL 10 %)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 용액을 85 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 첨가에 이어 1N HCl을 첨가하였다. 혼합물의 pH는 약 3이었다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과하고, 농축시켜 440 mg의 갈색 오일을 수득하였다. 이어서, 반응 혼합물을 95 ℃에서 2시간 동안 9 mL 디옥산 및 수성 수산화나트륨(2.8 mL, 10 %)으로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 용액을 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 추출하고, 건조시키고(무수 황산마그네슘), 여과하고, 농축시켜 380 mg(95 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 187F
3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설폰아미도)페닐)-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산
실시예 187E(335 mg, 0.647 mmol), 디옥산 중의 4 M 염화수소(2.0 mL, 8.00 mmol) 및 디옥산(10 mL)의 용액을 75 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 건조시켜(진공 중에서) 315 mg(97 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 187G
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드
실시예 187F(15 mg, 0.03 mmole)를 디메틸포름아미드(1.0 mL) 중에 용해시키고, 카보닐디이미다졸(6 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진탕기에서 주위 온도에서 4시간 동안 위치시켰다. 이어서, 상기 혼합물에 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민(5.0 mg, 0.04 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.075 mL, 디메틸포름아미드 중의 10 %)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진탕기에서 주위 온도에서 밤새 위치시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC(Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 컬럼(30 mm × 75 mm)으로 정제하였다. 50 mL/min의 유속(0-0.5분 10 % A, 0.5-6.0분 선형 구배 10-100 % A, 6.0-7.0분 100 % A, 7.0-8.0분 선형 구배 100-10 % A)으로 물(B) 중의 아세토니트릴(A) 및 0.1 % 트리플루오로아세트산의 구배를 사용하였다. 샘플을 1.5 mL DMSO:메탄올(1:1)에 주입하였다. 하기로 이루어진 Agilent 1100 시리즈 정제 시스템을 사용하였다: API-전기분무 공급원을 갖는 Agilent 1100 시리즈 LC/MSD SL 질량 분석기; 2개의 Agilent 1100 시리즈 제조용 펌프; Agilent 1100 시리즈 등용매 펌프; 제조용(0.3mm) 유동 셀을 갖는 Agilent 1100 시리즈 다이오드 어레이 검출기; Agilent 액티브-스플리터(active-splitter), IFC-PAL 분별 수집기/오토샘플러. 질량 분석기용 메이크-업 펌프(make-up pump)에는 1 mL/min의 유속에서 0.1 % 포름산을 갖는 3:1 메탄올:물이 사용되었다. 분별 수집은 목표 질량에 대해 추출된 이온 크로마토그램(EIC)이 당해 방법에서 명시된 한계점을 초과하는 경우 자동으로 수행되었다. 상기 시스템은 데이타 익스포트를 위한 custom Chemstation 매크로스를 갖춘 Agilent Chemstation(Rev B.10.03), Agilent A2Prep, 및 Leap FractPal 소프트웨어를 사용하여 조절하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00201
실시예 188
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드
실시예 188은 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민을 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민으로 대체하고 실시예 187G의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00202
실시예 189
N-(시아노메틸)-3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드
실시예 189는 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민을 2-아미노아세토니트릴로 대체하고 실시예 187G의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00203
실시예 190
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-N-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드
실시예 190은 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민을 3-아미노프로판-1-올로 대체하고 실시예 187G의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00204
실시예 191
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-5-(모르폴린-4-일카보닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드
실시예 191은 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민을 모르폴린으로 대체하고 실시예 187G의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00205
실시예 192
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-7-옥소-N-(피리딘-3-일메틸)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드
실시예 192는 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민을 피리딘-3-일메탄아민으로 대체하고 실시예 187G의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00206
실시예 193
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-7-옥소-5-(피롤리딘-1-일카보닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드
실시예 193은 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민을 피롤리딘으로 대체하고 실시예 187G의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00207
실시예 194
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{5-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카보닐]-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일}페닐]에탄설폰아미드
실시예 194는 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민을 피페리딘-4-올로 대체하고 실시예 187G의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00208
실시예 195
N-(사이클로펜틸메틸)-3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드
실시예 195는 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민을 사이클로펜틸메탄아민으로 대체하고 실시예 187G의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00209
실시예 196
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드
실시예 196은 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민을 2-모르폴리노에탄아민으로 대체하고 실시예 187G의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00210
실시예 197
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-N-[2-(4- 메틸피페라진-1-일)에틸]-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드
실시예 197은 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민을 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민으로 대체하고 실시예 187G의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00211
실시예 198
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-7-옥소-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드
실시예 198은 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민을 2-(피페리딘-1-일)에탄아민으로 대체하고 실시예 187G의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00212
실시예 199
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-7-옥소-N-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드
실시예 199는 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민을 (테트라하이드로푸란-3-일)메탄아민으로 대체하고 실시예 187G의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00213
실시예 200
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-N,1-디메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드
실시예 200은 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민을 메탄아민으로 대체하고 실시예 187G의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00214
실시예 201
3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-N-(푸란-3-일메틸)-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드
실시예 201은 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민을 푸란-3-일메탄아민으로 대체하고 실시예 187G의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00215
실시예 202
3-{3-사이클로프로필-2-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 202A
1-브로모-4-((메틸설포닐)메틸)벤젠
250 mL 환저 플라스크에, 4-브로모벤질 브로마이드(5 g, 20 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(10.81 mL)를 충전시켰다. 나트륨 메탄설피네이트(3.06 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 수득된 현탁액을 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 물로 세정하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(4.75 g, 95 % 수율)을 제공하였다.
실시예 202B
2,4-디플루오로-N-(4-((메틸설포닐)메틸)페닐)아닐린
100-mL 마이크로파 튜브에, 2,4-디플루오로아닐린(1.235 mL, 12.26 mmol), 실시예 202A(3.05 g, 12.26 mmol), 디아세톡시팔라듐(0.055 g, 0.245 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀(0.234 g, 0.49 mmol), 탄산세슘(5.59 g, 17.16 mmol), 톨루엔(40.9 mL) 및 3급-부탄올(8.17 mL)을 충전시켰다. 상기 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 Milestone Ethos 마이크로파, 5분 램프로 150 ℃까지 가열한 다음, 10분의 고정된 유지 시간으로 가열하였다. 반응 혼합물을 10 g 셀라이트 SPE 컬럼을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 중의 20-100 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 3.44 g(94 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 202C
2-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린
500 mL 환저 플라스크에, 실시예 202B(3.44 g, 11.57 mmol) 및 아세트산(1 16 mL)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 수욕에 위치시켰다. N-브로모석신이미드(2.06 g, 1 1.57 mmol)를 2번으로 10분 동안 따로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 티오황산나트륨 수용액(200 mL, 10 %)으로 켄칭시키고, 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 수산화나트륨 용액(2 M 수성)(상기 수성의 pH는 > 7일 때까지)으로 2회 세척하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 헵탄으로 처리하였다. 수득된 슬러리를 30분 동안 교반하고, 여과하여 3.82 g(88 % 수율)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 202D
2-사이클로프로필-N-(2,4-디플루오로페닐)-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린
5-mL 마이크로파 바이알에, 실시예 202C(0.2287 g, 0.608 mmol), 사이클로프로필보론산(0.209 g, 2.432 mmol), 탄산세슘(0.99 g, 3.04 mmol) 및 디클로로팔라듐(II) 비스트리페닐포스핀(0.021 g, 0.03 mmol)을 충전시켰다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 질소로 30분 동안 스파징하였다. 탈기된 1,4-디옥산(2.53 mL) 및 물(0.507 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄 중의 10-70 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.143 g(70 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 202E
2-브로모-6-사이클로프로필-N-(2,4-디플루오로페닐)-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린
실시예 202E(0.1114 g, 63 %)는 실시예 202B를 실시예 202D로 대체하고 실시예 202C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 202F
2-사이클로프로필-N-(2,4-디플루오로페닐)-6-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-((메틸설포닐)메틸)아닐린
실시예 59A(0.066 g, 0.228 mmol), 실시예 202E(0.1 g, 0.24 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.00627 g, 0.00685 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-8-페닐-2,4,6-트리옥사-8-포스파아다만탄(0.00667 g, 0.023 mmol) 및 탄산나트륨(0.104 g, 0.982 mmol)을 합하고, 질소로 30분 동안 스파징하였다. 이에 질소-스파징된 1,4-디옥산(1.1 mL) 및 물(0.275 mL)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 3-머캅토프로필-관능화된 실리카 겔로 20분 동안 처리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-10 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.0941 g(83 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 202G
3-(3-사이클로프로필-2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-5-((메틸설포닐)메틸)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
메탄올(2 mL) 중의 실시예 202F(0.094 g, 0.189 mmol)를 염화수소 용액(1,4-디옥산 중의 4 M, 0.945 mL, 3.78 mmol)으로 처리하고, 90 ℃에서 3.67시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-6 % 메탄올)로 정제하여 0.100 g(>100 %)의 표제 화합물을 수득하였다. 상기 물질의 대략 1/3을 역상 HPLC(C18, 아세토니트릴/물(0.1 % 트리플루오로아세트산), 10-70 %)로 추가로 정제하여 0.031 g(33.9 %)의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00216
실시예 203
1-메틸-3-{5-[(메틸설포닐)메틸]-2-(피리딘-2-일아미노)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
실시예 203A
N-(2-(7-메톡시-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-((메틸설포닐)메틸)페닐)피리딘-2-아민
실시예 121A(0.05 g, 0.145 mmol), 2-브로모피리딘(0.028 mL, 0.29 mmol), 디아세톡시팔라듐(0.0016 g, 0.00724 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀(0.0069 g, 0.014 mmol), 및 탄산세슘(0.094 g, 0.29 mmol)을 5-mL 마이크로파 바이알에서 합하였다. 톨루엔(1.2 mL) 및 3급-부탄올(0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 Biotage 마이크로파 반응기에서 150 ℃에서 30분 동안 반응시켰다. 추가의 2-브로모피리딘(0.028 mL, 0.29 mmol), 디아세톡시팔라듐(0.0016 g, 0.00724 mmol) 및 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀(0.0069 g, 0.014 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 Biotage 마이크로파 반응기에서 150 ℃에서 추가의 40분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 3-머캅토프로필-관능화된 실리카 겔로 20분 동안 처리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-90 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.04 g(65.4 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 203B
1-메틸-3-(5-((메틸설포닐)메틸)-2-(피리딘-2-일아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
메탄올(1 mL) 중의 실시예 203A(0.062 g, 0.147 mmol)의 혼합물을 염화수소 용액(1,4-디옥산 중의 4 M, 1 mL, 4 mmol)으로 처리하고, 75 ℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 추가의 염화수소 용액(1,4-디옥산 중의 4 M, 1 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 추가의 3.5시간 동안 계속해서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 컬럼(30 mm × 75 mm) 상에서 정제하였다. 50 mL/min의 유속(0-0.5분 20 % A, 0.5-7.0분 선형 구배 20-95 % A, 7.0-10.0분 100 % A, 10.0-12.0분 선형 구배 100-20 % A)에서 물(B) 중의 20-100 % 아세토니트릴(A) 및 10 mM 암모늄 아세테이트의 구배를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00217
생물학적 실시예
브로모도메인 도메인 결합 검정
시간-분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET) 검정을 BRD4의 각각의 브로모도메인에 대해 표 1에 열거한 실시예의 화합물들의 친화도를 측정하는데 사용하였다. BRD4의 His-태그된 제1(BD1: 아미노산 K57-E168) 및 제2(BD2: 아미노산 E352- E168) 브로모도메인을 발현시키고, 정제하였다. Alexa647-표지된 BET-억제제를 형광 프로브로서 검정에서 사용하였다.
Alexa647-표지된 브로모도메인 억제제 화합물 2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트산의 합성
메틸 2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세테이트(예를 들면, WO 2006129623 참조)(100.95 mg, 0.243 mmol)를 1 mL 메탄올에 현탁시키고, 여기에 수산화리튬 일수화물(0.973 mL, 0.5 M, 0.487 mmol)의 새롭게 제조된 용액을 첨가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 진탕하였다. 메탄올을 증발시키고, pH를 수성 염산(1 M, 0.5 mL, 0.5 mmol)으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 증발시켜 2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트산(85.3mg, 87.0%); ESI-MS m/z = 401.1 [(M+H)+]를 수득하고, 이를 다음 반응에서 직접적으로 사용하였다.
N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트산(85.3mg, 0.213 mmol)을 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))디에탄아민(Sigma-Aldrich, 0.315 mg, 2.13 mmol)과 5 mL 무수 디메틸포름아미드에서 합하였다. (1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일옥시)트리피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBOB, CSBio, Menlo Park CA; 332 mg, 0.638 mmol)를 첨가하고, 반응을 주위 온도에서 16시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 디메틸설폭사이드:물(9:1, v:v)을 사용하여 6mL로 희석시키고, 시간 보정(time collection) Waters Deltapak C18 200 x 25mm 컬럼(물 및 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산(v/v)의 구배로 용출됨)으로 2회 주입으로 정제하였다. 2개의 정제된 생성물을 포함하는 분획을 동결건조시켜 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(134.4mg, 82.3%); ESI-MS m/z = 531.1 [(M+H)+]; 529.1 [(M-H)-] 및 (S,Z)-N,N'-(2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스(2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드) 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(3.0 mg, 1.5 %); ESI-MS m/z = 913.2 [(M+H)+]; 911.0 [(M-H)-]를 수득하였다.
N-(2-(2-(2-아미도-(Alexa647)-에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(5.4mg, 0.0071 mMol)를 Alexa Fluor® 647 카복실산, 석신이미딜 에스테르(Life Technologies, Grand Island, NY; 3mg, 0.0024mmol)와 디이소프로필에틸아민(1% v/v)을 포함하는 1 mL 무수 디메틸설폭사이드에서 합하고, 주위 온도에서 16시간 동안 진탕하였다. 반응물을 디메틸설폭사이드:물(9:1, v:v)을 사용하여 3mL로 희석시키고, 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산(v/v)의 구배로 용리된 시간 보정 Waters Deltapak C18 200 x 25mm 컬럼으로 1회 주입으로 정제하였다. 정제된 생성물을 함유하는 분획을 동결건조하여 N-(2-(2-(2-아미도-(Alexa647)-에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(1.8mg); MALDI-MS m/z = 1371.1, 1373.1 [(M+H)+]를 암청색 분말로서 수득하였다.
검정
화합물 희석물 시리즈를 DMSO 중에서 하기:
검정 방법 A: 250 μM 내지 4.2 nM
검정 방법 B: 0.47 mM 내지 7.8 nM
검정 방법 C: 500 μM 내지 8.5 nM
검정 방법 D: 2.5 mM 내지 800 nM
검정 방법 E: 0.047 mM 내지 0.78 nM
중 하나로부터 대략 3배 연속 희석을 통해, 또는
검정 방법 D
로부터 5배 연속 희석을 통해 제조하였다.
검정 방법 A, C 및 D의 경우: 이어서, 화합물을 검정 완충액(20 mM 인산나트륨, pH 6.0, 50 mM NaCl, 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 0.01% Triton X-100, 1 mM DL-디티오트레이톨) 중에서 6:100으로 희석하여 3X 작업 용액을 수득하였다. 이어서, 상기 작업 용액 6마이크로리터(㎕)를 백색의 저용적 검정 플레이트(Costar #3673)로 옮겼다. His-태그된 브로모도메인, 유로퓸-접합된 항-His 항체(인비트로겐(Invitrogen) PV5596) 및 Alexa-647-접합된 프로브 분자를 함유하는 1.5X 검정 혼합물도 제조하였다. 상기 용액 12㎕를 상기 검정 플레이트에 첨가하여 18㎕의 최종 용적을 달성하였다.
검정 방법 B 및 E의 경우: 화합물 희석물을 Labcyte의 Access와 Thermo의 Multidrop CombinL robotics와 함께 Labcyte의 Echo를 사용하여 백색의 저용적 검정 플레이트(Perkin Elmer Proxiplate 384 Plus# 6008280) 내로 직접 첨가하였다. 이어서, 화합물을 His-태그된 브로모도메인, 유로퓸-접합된 항-His 항체(인비트로겐 PV5596) 및 Alexa-647-접합된 프로브를 함유하는, 8마이크로리터(㎕)의 검정 완충액(20 mM 인산나트륨, pH 6.0, 50 mM NaCl, 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염 이수화물, 0.01% Triton X-100, 1 mM DL-디티오트레이톨) 중에 현탁시켰다.
검정 방법 A, B, C, D 및 E에 대한 1X 검정 혼합물의 최종 농도는 2 % DMSO, 8nM His-태그된 브로모도메인, 1nM 유로퓸-접합된 항-His-태그 항체 및 100nM 또는 30nM 프로브(각각 BDI 또는 BDII에 대해)를 함유하고, 화합물 농도는 하기의 범위이다: 방법 A의 경우 50 μM 내지 85 pM, 방법 B의 경우 9.19 μM 내지 150 pM, 방법 C의 경우 10 μM 내지 169 pM, 방법 D의 경우 50 μM 내지 16 nM, 및 방법 E의 경우 0.92 μM 내지 15 pM.
실온에서 1시간 평형화 후, TR-FRET 비는 Envision 다중표지 플레이트 판독기(Ex 340, Em 495/520)를 사용하여 측정하였다.
TR-FRET 데이터를 24개의 비-화합물 대조군("고") 및 1μM 비-표지된 프로브를 함유하는 8개의 대조군("저")의 의미로 정규화되었다. 퍼센트 억제를 화합물 농도의 함수로서 플롯팅하고, 데이터를 4개 파라미터 로지스틱 방정식으로 피팅하여 IC50을 수득하였다. 억제 상수(Ki)를 IC50, 프로브 Kd 및 프로브 농도로부터 계산하였다. 통상적인 Z' 값은 0.65 내지 0.75이었다. 최소 유효 비는 검정 재현성을 평가하기 위해 측정하였다[참조: Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261]. MSR을 BDI에 대해 2.03 및 BDII에 대해 1.93으로 측정되었고, 이동 MSR(마지막 6회 수행 MSR 오버타임)는 BDI 및 BDII 둘 다에 대해 전형적으로 < 3이었다. Ki 값을 표 1에 기록한다.
MX -1 세포주 증식 검정
암 세포 증식에 미치는 실시예의 화합물의 영향은 3-일 증식 검정에서 유방암 세포주 MX-1(ATCC)을 사용하여 측정하고, 데이터를 표 1에 기록한다. MX-1 세포를 10% FBS로 보충된 RPMI 1640 배지(Sigma)에서 37℃ 및 5 % CO2의 분위기에서 유지하였다. 화합물 시험을 위해, MX-1 세포를 96-웰 블랙 기저 플레이트에서 배양 배지의 90㎕ 중 5000세포/웰의 밀도에서 플레이팅하고, 37℃에서 밤새 항온배양하여 세포 부착 및 확산을 허용하였다. 화합물 연속 희석을 DMSO 중에서 3mM 내지 0.1μM의 3-배 연속 희석을 통해 제조하였다. 이어서, DMSO 연속 희석을 1:100로 포스페이트 완충된 염수 중에서 희석하고, 10 μL의 수득된 용액을 MX-1 세포 플레이트의 적합한 웰에 첨가하였다. 웰 중 최종 화합물 농도는 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001, 0.0003 및 0.0001 μM이었다. 화합물을 첨가한 후, 세포를 72시간 동안 추가로 배양하고, Cell Titer Glo 검정 키트(프로메가(Promega))를 사용하여 제조업자가 제시한 프로토콜에 따라 생존 세포의 양을 측정하였다.
Cell Titer Glo 검정으로부터의 발광 판독을 DMSO 처리된 세포에서 정규화하고, S자형 곡선 피팅을 사용하는 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 분석하여 EC50을 수득하였다. 최소 유효 비(MSR)는 검정 재현성을 평가하기 위해 계산하였다[참조: Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261]. 전체 MSR은 2.1인 것으로 측정되었고, 이동 MSR(마지막 6회 수행 MSR 오버타임)은 < 2이었다.
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
NA=측정불가
LPS (리포폴리사카라이드) 유도된 IL-6 생성 마우스 검정
표 2에 열거된 실시예의 화합물들을 마우스에서 LPS(리포폴리사카라이드) 유도된 IL-6(인터류킨-6) 생성을 억제하는 능력에 대해 검정하였다. Fox Chase SCID® 암컷 마우스(Charles Rivers Labs, 그룹당 5마리)는 화합물들의 경구 투여 후 1시간에 리포폴리사카라이드(2.5 mg/kg, L2630 E.coli 0111:B4)의 복강내 챌린지를 받았다. 마우스를 리포폴리사카라이드 주사 후 2시간에 안락사시키고, 혈액을 심장 천자로 제거하고, 이어서, 혈액 샘플로부터 수확한 혈청을 -80℃에서 냉동시켰다. 검정 일에, 혈청 샘플을 실온으로 되게 하고, 이어서, 2 % 소 혈청 알부민을 포함하는 포스페이트-완충된 염수 중 1:20로 희석하였다. 인터류킨-6 측정을 제조자의 프로토콜에 따른 마우스 혈청 분석을 위한 Meso Scale Discovery(Gaithersburg, Maryland)로부터의 사이토킨 검정을 사용하여 수행하고, SECTOR Imager 6000(Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland) 장치에서 판독하였다. 통계적 분석을 Dunnett 일원 ANOVA를 도입하여 Prism 소프트웨어(버젼 5.0)을 사용하여 수행하였다. 비히클 처리된 동물의 그룹의 IL-6 평균 및 표준편차를 약물로 치료된 그룹의 IL-6 평균 및 표준편차와 비교하였다. p 값 < 0.05는 두 그룹에서의 평균 값이 동일할 확률이 5 % 미만인 것을 의미한다. 표 2에서의 % 억제 값은 모두 0.05 미만의 p 값을 나타내었다.
Figure pct00224
이종이식 종양 성장 억제 검정
마우스에 이식된 OPM-2 이종이식 종양의 성장을 억제하는 실시예의 화합물의 효과를 평가하였다. RPMI 배양 배지(Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 제조한 암 세포의 현탁액(0.1 mL당 5 x106)을 Matrigel™(BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ)의 용액으로 1:1 희석하고, 암컷 SCID-베이지(Charles River Labs) 마우스의 우측 뒷옆구리에 피하로 접종하였다. 치료 및 비히클 대조 그룹(10마리/그룹)으로의 무작위배정은 평균 종양 용적이 약 250㎣에 도달하는 경우 일어났다. 화합물을 10 % EtOH, 30 % PEG 400, 60 % Phosol 53 MCT 중에서 제형화하였다. 화합물 또는 비히클의 투여를 무작위배정 다음날 개시하고, 21일 동안 계속하였다. 종양을 주 2회 치료 기간에 걸쳐서 한쌍의 캘리퍼(caliper)를 사용하여 측정하고, 종양 용적을 다음 식에 따라 계산하였다: V = L×W2/2 (V: 용적, ㎣; L: 길이, mm. W: 폭, mm). 종양 성장 억제(TGI)는, 비히클 그룹의 평균 용적이 다음 화학식에 따라 2000㎣를 초과하는 첫날에 측정한 평균 종양 용적에 기초하여 계산하였다:
% TGI = 100 - (치료 그룹의 평균 종양 용적 / 대조 그룹의 평균 종양 용적 x 100)
결과를 표 3에 나타내었다.
Figure pct00225
a. p 값(별표로 표시됨)은 치료 그룹 대 대조 그룹의 스튜던트 T 시험 비교로부터 유도된다. * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001.
b. 이환율 또는 20% 초과의 체중 감소로 인해 연구로부터 제거된 치료 그룹의 퍼센트.
상기한 상세한 설명 및 수반되는 실시예는 단지 예시적인 적이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위 및 이의 등가물에 의해서만 한정된다는 것을 이해하여야 한다. 기재된 양태에 대한 다양한 변화 및 개질은 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 수 있다. 이러한 변화 및 개질은, 화학적 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및/또는 본 발명의 사용 방법에 관련된 것을 제한하지 않고 포함하며, 이의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 수행될 수 있다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 이들의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.

Claims (35)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure pct00226

    상기 화학식 I에서,
    R1은 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    R2는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -OR3a, -NR3bR3c, -N(R3b)C(0)R3d, -N(R3b)C(0)NR3bR3c, -N(R3b)S(0)2NR3bR3c, -C(0)R3a, -C(0)OR3a, -C(0)NR3bR3c, -S(0)R3d, -S(0)2R3a, -S(0)2NR3bR3c, 또는 G1이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐은 각각 독립적으로, 치환되지 않거나, 할로겐, G1, -OR3a, 및 -NR3bR3c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되며;
    R3a, R3b, 및 R3c는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G1, -(C1-C6 알킬레닐)-G1, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4이고;
    R3d는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G1, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1이고;
    G1은, 각각의 경우, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; G1은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1g 그룹으로 임의로 치환되며;
    R4는 H, C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R5는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이며; 각각은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, G2, -ORa, -OC(0)Rb, -OC(0)NRcRd, -SRa, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRcRd, -NRcRd, -N(Re)C(0)Rb, -N(Re)S(0)2Rb, -N(Re)C(0)0(Rb), -N(Re)C(0)NRcRd, -N(Re)S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-G2, -(C1-C6 알킬레닐)-ORa, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Rb, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORa, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)C(0)Rb, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)C(0)0(Rb), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)C(0)NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2NRcRd, 및 -(C1-C6 알킬레닐)-CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되며;
    Ra, Rc, Rd, 및 Re는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORy1, -NRy3Ry4, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, 및 G2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며;
    Rb는, 각각의 경우, 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORy1, -NRy3Ry4, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, 및 G2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며;
    G2는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; G2 그룹은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R2g 그룹으로 임의로 치환되며;
    R1g는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORzl, -OC(0)Rz2, -OC(0)NRz3Rz4, -SRzl, -S(0)2Rzl, -S(0)2NRz3Rz4, -C(0)Rzl, -C(0)(C3-C6 사이클로알킬), -C(0)ORzl, -C(0)NRz3Rz4, -NRz3Rz4, -N(Rz3)C(0)Rz2, -N(Rz3)S(0)2Rz2, -N(Rz3)C(0)0(Rz2), -N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)0(Rz2), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, 또는 -0(페닐)이고; 여기서, 상기 페닐 모이어티 및 상기 C3-C6 사이클로알킬 모이어티는 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -OH, -O(알킬), -0(할로알킬), CN, 및 N02로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되며;
    R2g는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 옥소, -CN, N02, -ORy1, -OC(0)Ry2, -OC(0)NRy3Ry4, -SRy1, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, -C(0)Ry1, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(0)Ry2, -N(Ry3)S(0)2Ry2, -N(Ry3)C(0)0(Ry2), -N(Ry3)C(0)NRy3Ry4, -N(Ry3)S(0)2NRy3Ry4, G2b, -(C1-C6 알킬레닐)-ORy1, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Ry2, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ry1, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Ry1, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORy1, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)C(0)Ry2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)S(0)2Ry2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)C(0)0(Ry2), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)C(0)NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)S(0)2NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2b이고;
    Ry1, Ry3, 및 Ry4는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2b이고;
    Ry2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2b이고;
    G2b는, 각각의 경우, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클이고; G2b 그룹은 각각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORzl, -OC(0)Rz2, -OC(0)NRz3Rz4, -SRzl, -S(0)2Rzl, -S(0)2NRz3Rz4, -C(0)Rzl, -C(0)ORzl, -C(0)NRz3Rz4, -NRz3Rz4, -N(Rz3)C(0)Rz2, -N(Rz3)S(0)2Rz2, -N(Rz3)C(0)0(Rz2), -N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)0(Rz2), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, 및 -(C1-C6 알킬레닐)-CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되며;
    Rzl, Rz3, 및 Rz4는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    Rz2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-C3 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R2가 H 또는 C1-C3 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R5가 페닐, 피리디닐, 또는 인돌릴이고, 이는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, G2, -ORa, -OC(0)Rb, -OC(0)NRcRd, -SRa, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRcRd, -NRcRd, -N(Re)C(0)Rb, -N(Re)S(0)2Rb, -N(Re)C(0)0(Rb), -N(Re)C(0)NRcRd, -N(Re)S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-G2, -(C1-C6 알킬레닐)-ORa, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Rb, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORa, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)C(0)Rb, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)C(0)0(Rb), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)C(0)NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2NRcRd, 및 -(C1-C6 알킬레닐)-CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, R3이 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 할로겐, -C(0)R3a, -C(0)OR3a, -C(0)NR3bR3c, 또는 G1이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬 및 상기 C2-C6 알케닐이 각각 독립적으로, 치환되지 않거나, 할로겐, G1, -OR3a, 및 -NR3bR3c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제4항에 있어서, R3이 H, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, 할로겐, 또는 G1이고; 여기서, 상기 C1-C3 알킬 및 상기 C2-C4 알케닐이 각각 독립적으로, 치환되지 않거나, 할로겐, -OH, -0(C1-C3 알킬), -NH2, -N(H)(C1-C3 알킬), 또는 -N(C1-C3 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제3항에 있어서,
    R3이 H, 할로겐, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 1,2-옥사졸릴, 또는 C2-C4 알케닐이고, 상기 C2-C4 알케닐은 할로겐 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환되며;
    R5가 페닐 또는 피리디닐이며, 각각은 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -CN, N02, G2, -ORa, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRcRd, -NRcRd, -N(Re)S(0)2Rb, -(C1-C3 알킬레닐)-G2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되며, 여기서, G2는 임의로 치환된 헤테로사이클, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C3 알킬레닐)-NRcRd, 및 -(C1-C3 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제3항에 있어서,
    R1이 C1-C3 알킬이고;
    R2가 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    R3이 H, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
    R4가 H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
    R5가 페닐 또는 피리디닐이고; 각각은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되고, 여기서, 1개의 치환체는 -ORa 및 -NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 나머지 임의의 치환체는 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -N(Re)S(0)2Rb, -(C1-C3 알킬레닐)-G2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, G2는 임의로 치환된 헤테로사이클, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C3 알킬레닐)-NRcRd, 및 -(C1-C3 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제3항에 있어서,
    R3이 H, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
    R4가 H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
    R5가 -ORa, -C(0)ORa, 및 -C(0)NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 인돌릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, R5가 하기 화학식으로 나타내어지는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00227

    상기 화학식에서,
    A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이거나; 또는
    A1은 N이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이거나; 또는
    A1은 C(R7)이고, A2는 N이고, A3은 C(R9)이고, A4는 C(R10)이거나; 또는
    A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 N이고, A4는 C(R10)이거나; 또는
    A1은 C(R7)이고, A2는 C(R8)이고, A3은 C(R9)이고, A4는 N이고;
    R6은 할로겐, -ORa, 또는 -NRcRd이고;
    R7은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, NO2, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 상기 C3-C6 사이클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬, 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되며;
    R10은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 또는 N02이고;
    R8은 H, 할로겐, -ORa, -NRcRd, -C(0)Ra, -C(0)NRcRd, G2, -(C1-C6 알킬레닐)-G2, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd이고;
    R9는 H, 할로겐, -CN, C1-C6 할로알킬, -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-G2이고, 여기서, G2는 임의로 치환된 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이고;
    Ra, Rc, Rd, 및 Re는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORy1, -NRy3Ry4, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, 및 G2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며;
    Rb는, 각각의 경우, 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORy1, -NRy3Ry4, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, 및 G2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며;
    G2는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; G2 그룹은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R2g 그룹으로 임의로 치환되며;
    R2g는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORy1, -OC(0)Ry2, -OC(0)NRy3Ry4, -SRy1, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, -C(0)Ry1, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(0)Ry2, -N(Ry3)S(0)2Ry2, -N(Ry3)C(0)0(Ry2), -N(Ry3)C(0)NRy3Ry4, -N(Ry3)S(0)2NRy3Ry4, G2b, -(C1-C6 알킬레닐)-ORy1, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Ry2, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ry1, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Ry1, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORy1, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)C(0)Ry2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)S(0)2Ry2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)C(0)0(Ry2), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)C(0)NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)S(0)2NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2b이고;
    Ry1, Ry3, 및 Ry4는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2b이고;
    Ry2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2b이고;
    G2b는, 각각의 경우, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클이고; G2b 그룹은 각각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORzl, -OC(0)Rz2, -OC(0)NRz3Rz4, -SRzl, -S(0)2Rzl, -S(0)2NRz3Rz4, -C(0)Rzl, -C(0)ORzl, -C(0)NRz3Rz4, -NRz3Rz4, -N(Rz3)C(0)Rz2, -N(Rz3)S(0)2Rz2, -N(Rz3)C(0)0(Rz2), -N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)0(Rz2), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, 및 -(C1-C6 알킬레닐)-CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되며;
    Rzl, Rz3, 및 Rz4는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    Rz2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서,
    R1이 메틸이고;
    R2가 H 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    R2가 H이고;
    R3이 H, 치환되지 않은 C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고;
    R4가 H, C1-C3 알킬, 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서,
    A1이 C(R7)이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이거나; 또는
    A1이 N이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서,
    R7이 H이고;
    R8이 H 또는 할로겐이고;
    R10이 H 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서,
    R6이 -ORa 또는 -NRcRd이고, 여기서,
    Ra 및 Rd는 각각 독립적으로, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 1개의 G2 그룹으로 임의로 치환되며;
    Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
    R9가 -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-G2이고, 여기서, G2는 임의로 치환된 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제14항에 있어서,
    R6이 -ORa 또는 -NRcRd이고, 여기서,
    Ra 및 Rd는 각각 독립적으로, C1-C6 할로알킬 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
    Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
    R9가 -S(0)2Ra 또는 -(CH2)-S02Ra이고, 여기서, Ra는, 각각의 경우, 독립적으로 치환되지 않은 C1-C3 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제14항에 있어서,
    R6이 -ORa 또는 -NRcRd이고, 여기서,
    Ra는 G2 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C3 알킬은 1개의 G2 그룹으로 치환되고; G2는 아릴, C4-C6 헤테로사이클, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 헤테로아릴, 또는 아다만틸이고, 각각은 임의로 치환되며;
    Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
    Rd는 임의로 치환된 페닐 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C3 알킬은 1개의 G2 그룹으로 치환되고; G2는 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 바이사이클로[2.2.1]헵틸이고, 각각은 임의로 치환되며;
    R9가 -N(Re )S(0)2Rb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -(C1-C3 알킬레닐)-G2이고, 여기서, G2는 임의로 치환된 C4-C6 헤테로사이클; -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C3 알킬레닐)-NRcRd, 또는 -(C1-C3 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이고; 여기서,
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 1개의 G2 그룹으로 임의로 치환되고, G2는 페닐, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 헤테로아릴, 또는 C4-C6 헤테로사이클이고, 각각은 임의로 치환되며;
    Re 및 Rc는 각각 독립적으로, H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
    Rd는 H, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 1개의 G2 그룹으로 임의로 치환되고, G2는 페닐, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 헤테로아릴, 또는 C4-C6 헤테로사이클이고, 각각은 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제14항에 있어서,
    R6이 -ORa이고; 여기서,
    Ra는 G2이고,
    G2는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
    R9가 -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, 또는 -(C1-C3 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이고; 여기서,
    Ra는 치환되지 않은 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 C4-C6 헤테로사이클이고,
    Rb는 치환되지 않은 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 벤질이고;
    Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
    Rd는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
    Re가 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제14항에 있어서,
    R3이 H이고;
    R4가 H이고;
    R6이 -ORa이고; 여기서,
    Ra는 G2이고,
    G2는 1개 또는 2개의 할로겐으로 치환된 페닐이고;
    R9가 -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, 또는 -(CH2)-S(0)2Ra이고, 여기서,
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고,
    Re는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제14항에 있어서,
    R6이 -NRcRd이고, 여기서,
    Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
    Rd는 임의로 치환된 페닐 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C3 알킬은 1개의 G2 그룹으로 치환되고, 여기서, G2는 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고,
    R9가 -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C3 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, 또는 -(C1-C3 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이고; 여기서,
    Ra는 치환되지 않은 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 C4-C6 헤테로사이클이고,
    Rb는 치환되지 않은 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 벤질이고;
    Rc는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
    Rd는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
    Re는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제14항에 있어서,
    R3이 H,
    R4가 H,
    R6이 -NRcRd이고, 여기서,
    Rc는 H 또는 메틸이고;
    Rd는 1개 또는 2개의 할로겐으로 치환된 페닐이거나, 또는 Rd는 C1-C3 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C3 알킬은 1개의 G2 그룹으로 치환되고, G2는 임의로 치환된 사이클로프로필이고,
    R9가 -(CH2)-S(0)2Ra이고; 여기서, Ra는 치환되지 않은 C1-C3 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    1-메틸-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]프로판-2-설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
    N-[4-(4-클로로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
    N-{4-[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드;
    N-[3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]에탄설폰아미드;
    N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드;
    N-{4-[(시스-4-메톡시사이클로헥실)옥시]-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드;
    N-[3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐]에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-플루오로-5-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-4-플루오로-5-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[2,4-비스(2,4-디플루오로페녹시)-5-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
    N-[4-(4-플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
    N-[4-(4-시아노페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-페녹시페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(3,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2,2-디메틸프로폭시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(사이클로부틸메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    1-메틸-3-{2-[(1-메틸사이클로프로필)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2-사이클로프로필에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-[(시스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2-사이클로펜틸에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2-사이클로헥실에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(2-페닐에톡시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일옥시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    1-메틸-3-{5-(메틸설포닐)-2-[2-(티오펜-2-일)에톡시]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(3,3-디메틸부톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1,6-디메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-[(사이클로프로필메틸)(메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-({[2-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-(메틸설포닐)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴;
    3-{2-[(사이클로헥실메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(4-클로로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(사이클로프로필메톡시)-6-메틸페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤젠설폰아미드;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[2-(에틸설포닐)프로판-2-일]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[1-(에틸설포닐)에틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(1R)-1-(에틸설포닐)에틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(1S)-1-(에틸설포닐)에틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(페닐설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)피리딘-3-일]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]피리딘-3-일}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(4-플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(4-3급-부틸페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(나프탈렌-2-일옥시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    1-메틸-3-[5-(메틸설포닐)-2-{2-[트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일]에톡시}페닐]-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(3-사이클로펜틸프로폭시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-[(사이클로펜틸메틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    1-메틸-3-{5-(메틸설포닐)-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-[(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-{[(1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]아미노}-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-[(2-사이클로펜틸에틸)아미노]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2-클로로-4-메틸페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[5-(에틸설포닐)-2-(피리딘-4-일옥시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-[(4,6-디메틸피리딘-3-일)옥시]-5-(에틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(3,4-디클로로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{5-(에틸설포닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[4-(에틸설포닐)-2-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페녹시]벤조니트릴;
    3-[2-(4-클로로-3-에틸페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-[4-(에틸설포닐)-2-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페녹시]-3-메톡시벤조니트릴;
    3-[5-(에틸설포닐)-2-(피리딘-3-일옥시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2,4-디클로로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    2-[4-(에틸설포닐)-2-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페녹시]벤조니트릴;
    3-[2-(2,3-디클로로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2-클로로-4-메톡시페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{5-(에틸설포닐)-2-[(6-메틸피라진-2-일)옥시]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[5-(에틸설포닐)-2-(피리다진-4-일옥시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[5-(에틸설포닐)-2-(피리미딘-5-일옥시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{5-(에틸설포닐)-2-[(3-메틸피라진-2-일)옥시]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{5-(에틸설포닐)-2-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)옥시]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    5-클로로-3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-5-에틸-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3,5-비스{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-5-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(모르폴린-4-일설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    3-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[6-(사이클로프로필메톡시)-1H-인돌-7-일]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    에틸 5-(사이클로프로필메톡시)-4-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복실레이트;
    1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-N-메틸메탄설폰아미드;
    1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-N,N-디메틸메탄설폰아미드;
    N-사이클로헥실-1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(피페리딘-1-일설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-N-(1,3-티아졸-2-일)메탄설폰아미드;
    3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(피페라진-1-일메틸)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]에탄설폰아미드;
    5-(사이클로프로필메톡시)-N-메틸-4-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복스아미드;
    4-클로로-3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    4-클로로-3-[2-(2-사이클로프로필에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{5-[(4-아미노피페리딘-1-일)메틸]-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(피페리딘-4-일아미노)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(3,3-디메틸부틸)아미노]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(3-메틸부틸)아미노]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[5-{[(사이클로프로필메틸)아미노]메틸}-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[5-(클로로메틸)-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-[(4-플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1,4-디메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2-사이클로프로필에톡시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1,4-디메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-(사이클로프로필메톡시)-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    5-[(1Z)-2-클로로-4-하이드록시부트-1-엔-1-일]-3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(푸란-3-일메틸)아미노]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[5-{[(2-사이클로펜틸에틸)아미노]메틸}-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]메틸}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-2-메톡시벤젠설폰아미드;
    1-(4-클로로페닐)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-1-(4-메틸페닐)메탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄설폰아미드;
    1-(4-시아노페닐)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-2,2,2-트리플루오로에탄설폰아미드;
    3-[5-(아미노메틸)-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]사이클로펜탄설폰아미드;
    2,5-디클로로-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]티오펜-3-설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-5-메틸-1,2-옥사졸-4-설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]-3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)벤질]벤젠설폰아미드;
    3-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-클로로-5-[(메틸설포닐)메틸]피리딘-3-일}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-{[트랜스-4-(디메틸아미노)사이클로헥실]옥시}-5-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{5-플루오로-2-[(4-플루오로페닐)아미노]피리딘-3-일}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-4-메틸펜탄아미드;
    2,5-디클로로-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]벤즈아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]피리딘-2-카복스아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-5-메틸피라진-2-카복스아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-3-페닐프로판아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-4-페녹시부탄아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-(3-페녹시페닐)아세트아미드;
    4-(아세틸아미노)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]벤즈아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-4-(페녹시메틸)벤즈아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카복스아미드;
    2-(1,2-벤족사졸-3-일)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]아세트아미드;
    2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐] 아세트아미드;
    2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐] 아세트아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-(3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)아세트아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-2-[4-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    메틸 (2E)-3-[(4-플루오로페닐){2-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-4-[(메틸설포닐)메틸]페닐}아미노]프로프-2-에노에이트;
    4-({[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴;
    3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[3-(4-메톡시페녹시)벤질]아미노}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]아미노}페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[5-{[4-(벤질옥시)벤질]아미노}-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[5-{[(5-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸] 아미노}-2-(2, 4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-({[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(4-페녹시벤질)아미노]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(3,3-디메틸부틸)아미노]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{5-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-일메틸)아미노]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-[5-{[2-(벤질옥시)-3-메톡시벤질]아미노}-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    2-({[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]아미노}메틸)벤조니트릴;
    3-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(퀴놀린-4-일메틸)아미노]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-1-페닐메탄설폰아미드;
    1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-5-(모르폴린-4-일메틸)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드;
    N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-7-옥소-5-(피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드;
    N-[6-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피리딘-3-일]에탄설폰아미드;
    N-[3-{5-[1-(사이클로프로필카보닐)피페리딘-4-일]-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일}-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{5-[1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일]-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일}페닐]에탄설폰아미드;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
    N-(시아노메틸)-3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-N-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
    N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-5-(모르폴린-4-일카보닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-7-옥소-N-(피리딘-3-일메틸)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
    N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-7-옥소-5-(피롤리딘-1-일카보닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{5-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카보닐]-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일}페닐]에탄설폰아미드;
    N-(사이클로펜틸메틸)-3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-7-옥소-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-7-옥소-N-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-N,1-디메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-N-(푸란-3-일메틸)-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
    3-{3-사이클로프로필-2-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온; 및
    1-메틸-3-{5-[(메틸설포닐)메틸]-2-(피리딘-2-일아미노)페닐}-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온.
  23. 제11항에 있어서,
    R2가 H이고;
    R3이 -C(0)R3a, -C(0)NR3bR3c, C4-C6 헤테로사이클, 또는 C1-C3 알킬이고, 상기 C1-C3 알킬은 C4-C6 헤테로사이클로 치환되고; 여기서, 상기 C4-C6 헤테로사이클 모이어티 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1g로 임의로 치환되고;
    R3a가 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1g로 임의로 치환된 C4-C6 헤테로사이클이고;
    R3b가 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3c가 H, C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1이고; 여기서, G1은 C4-C6 헤테로사이클, C5-C6 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 또는 페닐이고; 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1g로 임의로 치환되고;
    R6이 -ORa 또는 -NRcRd이고; 여기서,
    Ra 및 Rd는 각각 독립적으로, G2, 또는 G2 그룹으로 치환된 C1-C6 알킬이고; 여기서, G2는 페닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C6 헤테로사이클, 또는 C5-C6 헤테로아릴이고; 각각은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORy1, -OC(0)Ry2, -OC(0)NRy3Ry4, -SRy1, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, -C(0)Ry1, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(0)Ry2, -N(Ry3)S(0)2Ry2, -N(Ry3)C(0)0(Ry2), -N(Ry3)C(0)NRy3Ry4, 및 -N(Ry3)S(0)2NRy3Ry4로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되며;
    Rc는 수소 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬;
    Ry1, Ry3, 및 Ry4는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    Ry2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R9가 H, 할로겐, -CN, C1-C6 할로알킬, -N(Re)S(0)2Rb, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb이고; 여기서,
    Rc, Rd, 및 Re는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
    Ra 및 Rb는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 할로알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제23항에 있어서,
    R3이 -C(0)R3a 또는 -C(0)NR3bR3c이고;
    A1이 C(R7)이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이거나; 또는
    A1이 N이고, A2가 C(R8)이고, A3이 C(R9)이고, A4가 C(R10)이고;
    R6이 -ORa 또는 -NRcRd이고; 여기서,
    Ra 및 Rd는 각각 독립적으로, 페닐, 피리디닐이거나, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알킬이고; 여기서, 상기 페닐, 피리디닐, 및 상기 C3-C6 사이클로알킬은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORy1, -OC(0)Ry2, -OC(0)NRy3Ry4, -SRy1, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, -C(0)Ry1, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(0)Ry2, -N(Ry3)S(0)2Ry2, -N(Ry3)C(0)0(Ry2), -N(Ry3)C(0)NRy3Ry4, 및 -N(Ry3)S(0)2NRy3Ry4로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되며;
    Rc는 수소 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
    Ry1, Ry3, 및 Ry4는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    Ry2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R7이 H이고;
    R8이 H 또는 할로겐이고;
    R10이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R9가 -N(Re)S(0)2Rb 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra이고; 여기서,
    Re는 H 또는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C3 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure pct00228

    상기 화학식 I에서,
    R1은 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    R2는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -OR3a, -NR3bR3c, -N(R3b)C(0)R3d, -N(R3b)C(0)NR3bR3c, -N(R3b)S(0)2NR3bR3c, -C(0)R3a, -C(0)OR3a, -C(0)NR3bR3c, -S(0)R3d, -S(0)2R3a, -S(0)2NR3bR3c, 또는 G1이고; 여기서, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐은 각각 독립적으로, 치환되지 않거나, 할로겐, G1, -OR3a, 및 -NR3bR3c로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되며;
    R3a, R3b, 및 R3c는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G1, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1이고;
    R3d는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G1, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G1이고;
    G1은, 각각의 경우, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; G1은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R1g 그룹으로 임의로 치환되며;
    R4는 H, C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R5는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고; 각각은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, G2, -ORa, -OC(0)Rb, -OC(0)NRcRd, -SRa, -S(0)2Ra, -S(0)2NRcRd, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRcRd, -NRcRd, -N(Re)C(0)Rb, -N(Re)S(0)2Rb, -N(Re)C(0)0(Rb), -N(Re)C(0)NRcRd, -N(Re)S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-G2, -(C1-C6 알킬레닐)-ORa, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Rb, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Ra, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORa, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)C(0)Rb, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2Rb, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)C(0)0(Rb), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)C(0)NRcRd, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Re)S(0)2NRcRd, 및 -(C1-C6 알킬레닐)-CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되며;
    Ra, Rc, Rd, 및 Re는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORy1, -NRy3Ry4, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, 및 G2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며;
    Rb는, 각각의 경우, 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, G2, 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬은 -ORy1, -NRy3Ry4, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, 및 G2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의로 치환되며;
    G2는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐이고; G2 그룹은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R2g 그룹으로 임의로 치환되며;
    R1g는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORzl, -OC(0)Rz2, -OC(0)NRz3Rz4, -SRzl, -S(0)2Rzl, -S(0)2NRz3Rz4, -C(0)Rzl, -C(0)ORzl, -C(0)NRz3Rz4, -NRz3Rz4, -N(Rz3)C(0)Rz2, -N(Rz3)S(0)2Rz2, -N(Rz3)C(0)0(Rz2), -N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)0(Rz2), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, 또는 -O(페닐)이고, 여기서, 상기 페닐 모이어티는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -OH, -O(알킬), -O(할로알킬), CN, 및 N02로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되며;
    R2g는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORy1, -OC(0)Ry2, -OC(0)NRy3Ry4, -SRy1, -S(0)2Ry1, -S(0)2NRy3Ry4, -C(0)Ry1, -C(0)ORy1, -C(0)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(0)Ry2, -N(Ry3)S(0)2Ry2, -N(Ry3)C(0)0(Ry2), -N(Ry3)C(0)NRy3Ry4, -N(Ry3)S(0)2NRy3Ry4, G2b, -(C1-C6 알킬레닐)-ORy1, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Ry2, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Ry1, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Ry1, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORy1, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)C(0)Ry2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)S(0)2Ry2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)C(0)0(Ry2), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)C(0)NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Ry3)S(0)2NRy3Ry4, -(C1-C6 알킬레닐)-CN, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2b이고;
    Ry1, Ry3, 및 Ry4는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2b이고;
    Ry2는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, G2b, 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2b이고;
    G2b는, 각각의 경우, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클이고; G2b 그룹은 각각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, N02, -ORzl, -OC(0)Rz2, -OC(0)NRz3Rz4, -SRzl, -S(0)2Rzl, -S(0)2NRz3Rz4, -C(0)Rzl, -C(0)ORzl, -C(0)NRz3Rz4, -NRz3Rz4, -N(Rz3)C(0)Rz2, -N(Rz3)S(0)2Rz2, -N(Rz3)C(0)0(Rz2), -N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-OC(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-S(0)2NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)Rzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)ORzl, -(C1-C6 알킬레닐)-C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2Rz2, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)0(Rz2), -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)C(0)NRz3Rz4, -(C1-C6 알킬레닐)-N(Rz3)S(0)2NRz3Rz4, 및 -(C1-C6 알킬레닐)-CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되며;
    Rzl, Rz3, 및 Rz4는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    Rz2는, 각각의 경우, 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
  26. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    3-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐)페닐]-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]피리딘-3-일}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
    1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{5-[1-(에틸설포닐)피페리딘-4-일]-1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일}페닐]에탄설폰아미드;
    1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-N,N-디메틸메탄설폰아미드;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(에틸설포닐)아미노]페닐}-1-메틸-7-옥소-N-(피리딘-3-일메틸)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아미드;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(모르폴린-4-일설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-5-에틸-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    5-클로로-3-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]-N-메틸메탄설폰아미드;
    N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(l-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-플루오로-5-(l-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    3-{2-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온;
    3-{2-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-5-(메틸설포닐)페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온; 및
    3-{2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-5-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-1-메틸-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온.
  27. 치료학적 유효량의 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  28. 암의 치료를 필요로 하는 대상자에게 치료학적 유효량의 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 대상자에서의 암의 치료 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 암이 청신경초종, 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수세포 백혈병(단핵구, 골수모구, 샘암종, 혈관육종, 별아교세포종, 골수성단핵구 및 전골수세포), 급성 t-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수세포 (과립구) 백혈병, 만성 골수성백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭샘암종, 미만성 거대 B세포 림프종, 이상증식 변화(dysproliferative change)(골간이형성증 및 이형성(metaplasias)), 배아 암종, 자궁내막 암, 내피육종, 뇌실막세포종, 상피성 암종, 적백혈병, 식도 암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 소포 림프종, 생식 세포 고환 암, 신경아교종, 아교모세포종, 신경아교육종, 중쇄병, 혈관모세포종, 간암, 간세포 암, 호르몬 무감응 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비-호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발골수종, 골수성백혈병, 골수종, 점액 육종, 신경모세포종, NUT 중간선 암종(NMC), 비소세포 폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두상 샘암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지샘 암종, 고환종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평세포 암종, 윤활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  30. 치료학적 유효량의 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 질환 또는 병태는 애디슨병, 급성 통풍, 강직척추염, 천식, 죽상동맥경화증, 바체트병, 물집 피부 질환, 심근증, 심장비대증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 크론병, 피부염, 습진, 거대세포 동맥염, 사구체신염, 심부전, 간염, 뇌하수체염, 염증성 장 질환, 가와사키병, 루푸스 신장염, 다발성 경화증, 심근염, 근염, 신장염, 기관 이식 거부, 골관절염, 췌장염, 심장막염, 결절다발동맥염, 폐렴, 원발성 담즙성 간경화, 건선, 건선 관절염, 류마티스관절염, 공막염, 경화담관염, 패혈증 전신홍반루푸스, 다카야스 동맥염, 독성 쇼크, 갑상샘염, I형 당뇨병, 궤양결장염, 포도막염, 백반증, 혈관염, 및 베게너 육아종증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  31. 치료학적 유효량의 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 만성 신장 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 질환 또는 병태는 당뇨병신장병증, 고혈압 신장병증, HIV-관련 신장병증, 사구체신염, 루푸스 신장염, IgA 신장병증, 국소 분절사구체경화증, 막성 사구체신염, 미세변화병, 다낭신장병 및 세뇨관 사이질성 신장염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  32. 치료학적 유효량의 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 급성 신장 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 급성 신장 질환 또는 병태는 허혈-재관류 유도된 신장 질환, 심장수술 및 대수술 유도된 신장 질환, 경피적 관상동맥 중재술 유도된 신장 질환, 방사선-조영제 유도된 신장 질환, 패혈증 유도된 신장 질환, 폐렴 유도된 신장 질환, 및 약물 독성 유도된 신장 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  33. 치료학적 유효량의 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 후천성 면역결핍증후군(AIDS)을 치료하는 방법.
  34. 치료학적 유효량의 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 질환 또는 병태는 비만, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 알츠하이머병, 대사증후군, 간지방증, II형 당뇨병, 인슐린 저항, 당뇨망막병증 및 당뇨병신경병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  35. 치료학적 유효량의 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 남성 대상자에서의 피임 방법.
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