JP6599979B2 - Betタンパク質阻害剤として用いるための三環式複素環化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、とりわけ、BETタンパク質の阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩に関し、そこにおいて前記阻害剤は式Iの化合物である。
I.化合物
本発明は、とりわけ、BETタンパク質の阻害剤に関し、そこにおいて阻害剤は式Iの化合物:
Cy1は式Cy1−AまたはCy1−Bの基であり:
またはR2とR4が結合して架橋−CH2−または−CH2CH2−基を形成し;
R5は、−C(=O)R5a,−C(=O)OR5a,−C(=O)NR5aR5b,−S(=O)2R5a,または−S(=O)2NR5aR5bであり;
R5aは、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、(C1−4アルコキシ)−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−であり;
R5bは、HまたはC1−4アルキルであり;
R6は、Hまたはメチルであり;
R7は、H、C1−4アルキル、−C(=O)R7a、−C(=O)OR7a、−C(=O)NR7aR7b、−S(=O)2R7a、または−S(=O)2NR7aR7bであり;
R7aは、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、(C1−4アルコキシ)−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−であり;
R7bは、HまたはC1−4アルキルであり;
R8は、Hまたはメチルであり;
Cy2は、ピリジン−2−イルまたはピリジン−3−イルであり、その各々は必要に応じてFまたはClで置換され、前記F及びClは、ピリジン窒素に対してメタまたはパラであり;
R9は、H、F、またはCH2OHであり;ならびに、
R10は、H、−C(=O)NHCH3、−C(=O)NHCH2CH3、−C(=O)NHCH2CH2CH3、または−C(=O)NHCH(CH3)2であり;
以下を提供する:
i)R5aがメチル、エチルまたはi−プロピルである場合、R1、R2、R3、及びR4のうちの一つはH以外であり;
ii)R7aがメチル、エチル、i−プロピル、−CF3、またはメトキシメチルである場合、R1、R2、R3、及びR4のうちの一つはH以外であり;ならびに、
iii)R7及びR8が両方ともメチルである場合、R1、R2、R3、及びR4のうちの一つはH以外である。
Cy1は式Cy1−AまたはCy1−Bの基であり;
またはR2及びR4が結合して架橋−CH2−または−CH2CH2−基を形成し;
R5は、−C(=O)R5a、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aR5b、−S(=O)2R5a、または−S(=O)2NR5aR5bであり;
R5aは、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、(C1−4アルコキシ)−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−であり;
R5bは、HまたはC1−4アルキルであり;
R6は、Hまたはメチルであり;
R7は、H、C1−4アルキル、−C(=O)R7a、−C(=O)OR7a、−C(=O)NR7aR7b、−S(=O)2R7a、または−S(=O)2NR7aR7bであり;
R7aは、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、(C1−4アルコキシ)−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−であり;
R7bは、HまたはC1−4アルキルであり;ならびに、
R8は、Hまたはメチルであり;
以下を提供する:
i)R5aがメチル、エチルまたはi−プロピルである場合、R1、R2、R3、及びR4のうちの一つはH以外であり;
ii)R7aがメチル、エチル、i−プロピル、−CF3、またはメトキシメチルである場合、R1、R2、R3、及びR4のうちの一つはH以外であり;ならびに
iii)R7及びR8が両方ともメチルである場合、R1、R2、R3、及びR4のうちの一つはH以外である。
Cy1は、式Cy1−Aの基であり;
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H及びメチルから選択されるか;
またはR2及びR4が結合して架橋−CH2−基を形成し;
R5は、−C(=O)R5a、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aR5b、−S(=O)2R5a、または−S(=O)2NR5aR5bであり;
R5aは、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、(C1−4アルコキシ)−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキルまたはC3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−であり;
R5bは、Hまたはメチルであり;
R5aがメチル、エチルまたはi−プロピルである場合、R1、R2、R3、及びR4のうちの一つはH以外である。
Cy1は、式Cy1−Aの基であり;
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H及びメチルから選択されるか;
またはR2とR4が結合して架橋−CH2−基を形成し;
R5は−C(=O)R5aであり;ならびに、
R5aは、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである。
Cy1は、式Cy1−Bの基であり;
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H及びメチルから選択されるか;
またはR2とR4が結合して架橋−CH2−基を形成し;
R6は、Hまたはメチルであり;
R7はH、C1−4アルキル、−C(=O)R7a、−C(=O)OR7a、−C(=O)NR7aR7b、−S(=O)2R7a、または−S(=O)2NR7aR7bであり;
R7aは、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、(C1−4アルコキシ)−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−であり;
R7bは、Hまたはメチルであり;ならびに、
R8は、Hまたはメチルであり;
以下を提供する:R7aがメチル、エチル、i−プロピル、−CF3、またはメトキシメチルである場合、R1、R2、R3、及びR4のうちの一つはH以外であり;R7及びR8が共にメチルである場合、R1、R2、R3、及びR4のうちの一つはH以外である。
Cy1は、式Cy1−Bの基であり;
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H及びメチルから選択されるか;
またはR2とR4が結合して架橋−CH2−基を形成し;
R6は、Hまたはメチルであり;
R7は、−C(=O)R7a、−C(=O)NR7aR7b、または−S(=O)2R7aであり;
R7aは、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルであり;
R7bは、Hまたはメチルであり;ならびに、
R8は、Hまたはメチルである。
本発明の化合物及びその塩は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
スキームI
本発明の化合物は、BETタンパク質BRD2、BRD3、BRD4、及びBRD−tの1つ以上を阻害することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、1つ以上のBETタンパク質を別のものよりも選択的に阻害する。「選択的」とは、化合物が、他のBETタンパク質などの比較対照に比べて、より高い親和性または効力でそれぞれBETタンパク質に結合または阻害することを意味する。例えば、化合物は、BRD3、BRD4及びBRD−tよりもBRD2に対して選択的であるか、BRD2、BRD4及びBRD−tよりもBRD3に対して選択的であるか、BRD2、BRD3及びBRD−tよりもBRD4に対して選択的であるか、またはBRD2、BRD3及びBRD4よりもBRD−tに対して選択的であることが可能である。いくつかの実施形態では、化合物は、2つ以上のBETタンパク質、またはすべてのBETタンパク質を阻害する。一般に、選択性は、少なくとも約5倍、少なくとも約10倍、少なくとも約20倍、少なくとも約50倍、少なくとも約100倍、少なくとも約200倍、少なくとも約500倍または少なくとも約1000倍であることが可能である。
本発明の化合物は、1つ以上の追加の治療薬の投与のような他の療法とともに本発明の化合物を投与する併用療法において使用することができる。追加の治療薬は、一般的に、治療対象となる特定の症状を治療するために通常使用されるものである。BETタンパク質関連疾患、障害または症状の治療のための追加の治療薬には、例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド類、免疫抑制剤、ならびにBcr−Abl、Flt−3、RAF、FAK、及びJAKキナーゼ阻害剤が含まれ得る。前記1つ以上の追加の薬剤は、同時にまたは連続的に患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、エピゲノム制御因子を標的とする治療薬と併せて使用することができる。エピゲノム制御因子の例としては、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びDNAメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、例えばボリノスタットが含まれる。
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の方法で調製することができ、局所性または全身性の治療を必要とするかどうか、及び治療する部位に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所投与(経皮、表皮、点眼、ならびに鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む粘膜への投与を含む)、肺への投与(例えば、ネブライザーなどの噴霧器による粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは吹送によって;気管内もしくは鼻腔内に対して)、経口投与、または非経口投与であってもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内 筋肉内または注射もしくは注入;または、例えば髄腔内もしくは脳室内などの頭蓋内投与が含まれる。非経口投与は、単一急速投与量の形態であってもよく、または、例えば、連続式灌流ポンプを用いてもよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤は、経皮貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐薬、噴霧剤、液剤及び散剤を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末状または油性の基剤、増粘剤などが必要または望ましい場合がある。
本発明の別の態様は、本発明の標識化合物(放射標識、蛍光標識など)に関し、これは、画像化技術だけでなくアッセイにおいても、in vitro及びin vivoの両方で、ヒトを含む組織試料中のBETタンパク質を局在化及び定量化するために、及び標識化合物の結合の阻害によってBETタンパク質リガンドを同定するために、有用である。したがって、本発明は、このような標識化合物を含有するBETタンパク質アッセイを含む。
本発明はまた、例えば癌などのBETタンパク質関連疾患または障害の治療または予防に有用な医薬キットを含み、それは、治療有効量の式(I)の化合物、またはそのいずれかの実施形態を含む医薬組成物を含有する1つ以上の容器を含む。当業者であれば容易に理解するように、そのようなキットには、必要に応じて、例えば、1つ以上の薬学的に許容可能な担体を備えた容器、追加の容器などの様々な従来の1つ以上の医薬キット構成要素をさらに含めることができる。投与する成分量、投与のためのガイドライン、及び/または成分を混合するためのガイドラインを示す挿入物もしくはラベルのいずれかの形式の説明書もキットに含めることができる。
7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2(1H)−オン
7−ブロモ−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2(1H)−オン(200mg、0.6mmol)及び3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(160mg、0.72mmol)[アルドリッチ、カタログ#643882]を水(8mL)中の1,4−ジオキサン(20mL)及び炭酸カリウム(200mg、1mmol)に溶解した。反応物を窒素で脱酸素し、DCMと錯体化(1:1)した触媒[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(20mg、0.03mmol)を添加した。反応混合物を窒素で脱酸素し、100℃で加熱した。2時間の加熱後、LCMSによると反応は完結していた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcを加え、混合物を水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。C−18カラムにおける分取HPLCにより、TFAでpH2に緩衝化した濃度勾配を有する水:MeCNを用いて生成物を溶離して精製し、7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−フェニル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2(1H)−オンを白色固体として得た(0.10g、50%)。C20H18N3O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 348.1; 実測値: 348.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.38 − 7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2(1H)−オン
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2(1H)−オン
(4S)−2−クロロ−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン
塩化メチレン(29mL)中の(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−ピペラジン−1−イル−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン三塩酸塩(600.0mg、1.1mmol)の溶液に、トリエチルアミン(790μL、5.7mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化イソブチリル(240μL、2.3mmol)を加え、混合物を5分間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、pH10の緩衝液を用いて分取LCMSで精製して、所望の生成物を得た。C27H31N6O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 487.2; 実測値: 487.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.60 − 8.55 (m, 1H), 7.79 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.1, 3.5 Hz, 1H), 6.04 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.66 (ddd, J = 66.7, 11.5, 3.0 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 12.5 Hz, 4H), 3.32 (s, 4H), 2.85 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
(4S)−2−[(2R,6S)−4−アセチル−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン
実施例3〜29の化合物を、それらの合成手順とともに下記の表1に示す。
実施例3〜29の化合物の1H NMRデータ(Varian Inova 500分光計、Mercury 400分光計、またはVarian(もしくはMercury)300分光計)及びLCMS質量スペクトルデータ(MS)を以下の表2に示す。
BRD4 AlphaScreen(商標)アッセイ
BRD4−BD1及びBRD4−BD2アッセイを、白色384ウェルポリスチレンプレート中で、BD1については20μL及びBD2については40μLの最終容量で実施した。阻害剤を最初にDMSO中で連続希釈し、他の反応成分を添加する前にプレートウェルに添加した。アッセイにおけるDMSOの最終濃度は、1.25%(BD1)及び0.83%(BD2)であった。アッセイは、室温で75分間、50nMビオチン標識テトラアセチル化ヒストンH4ペプチド(H4Ac4)、3.8nM(BRD4−BD1、BPS Bioscience #31040)または20nM(BRD4−BD2、BPS Bioscience #31041)を含むアッセイ緩衝液(50mM HEPES、pH7.4、100mM NaCl、0.05%CHAPS、0.01%BSA)中で実施した。反応後、減光下で4μg/mLのストレプトアビジンドナービーズ(PerkinElmer 6760002)及びGSHアクセプタービーズ(PerkinElmer−AL109C)を添加したアッセイ緩衝液20μLを加えた。プレートを密封した後、PHERAstar FSプレートリーダー(BMG Labtech)で読み取る前に、プレートを暗所で室温、75分間インキュベートした。GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対する対照活性の百分率の曲線をフィッティングすることによってIC50測定を行った。BRD4−BD1アッセイにおけるIC50が6μM以下である場合に、本発明の化合物は有効なBET阻害剤であるとみなされる。BRD4−BD2アッセイにおけるIC50が4μM以下である場合に、本発明の化合物は有効なBET阻害剤であるとみなされる。本発明の実施例1〜29をBRD4−BD1アッセイ及びBRD4−BD1アッセイで試験し、これらが有効なBET阻害剤であることを見出した。
+ : IC50 ≦ 25nM
++ : 25nM < IC50 ≦ 100nM
+++: 100nM < IC50 ≦ 1000nM
KMS.12.BM細胞株(ヒト骨髄腫)をJCRB(大阪、日本)から購入し、10%FBSを含むRPMI培地中で維持した。ATP定量によって化合物の細胞傷害活性を測定するために、KMS.12BM細胞を、RPMI培地中、5000細胞/ウェル/100μLで、96ウェルポリスチレン透明黒色組織培養プレート(グライナー・バイオワン、VWR社、NJより)に、ある濃度範囲での試験化合物の存在下または非存在下でプレーティングした。3日後、100mLのCell Titer−GLO Luminescent(プロメガ、マディソン、WI)細胞培養剤を各ウェルに加え、室温で10分間置いて、発光シグナルを安定化させる。これにより、代謝活性を有する細胞の存在を明らかにする内在ATPの定量に基づいて、培養中の生存細胞の数を決定する。発光は、Top Count384(パッカードバイオサイエンス、Perkin Elmer社、ボストン、MAより)を用いて測定する。化合物の阻害は、薬剤の非存在下で培養した細胞との比較により決定し、IC50は、50%細胞死に必要な化合物濃度として報告される。
KMS.12.BM C−myc ELISAアッセイ
KMS.12.BM細胞株(ヒト骨髄腫)をJCRB(大阪、日本)から購入し、10%FBSを含むRPMI培地中で維持した。化合物のC−myc阻害活性を測定するために、KMS.12.BM細胞を、RPMI培地中、75000細胞/ウェル/200μLで96ウェル平底ポリスチレン組織培養プレート(コーニング、VWR社、NJより)に、ある濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下でプレーティングした。2時間後、細胞をペレット化し、プロテアーゼ阻害剤(ライフテクノロジーズ、グランドアイランド、NY及びシグマ、セントルイス、MO)の存在下でCell Extraction Buffer(ビオソース、カールスバド、CA)を用いて溶解する。清澄化した溶解物を、C−mycの市販のELISA(ライフテクノロジーズ、グランドアイランド、NY)で試験する。化合物の阻害は、薬剤の非存在下で培養した細胞との比較により決定し、IC50は、50%C−myc阻害に必要な化合物濃度として報告される。
+ : IC50 ≦ 100nM
++ : 100nM < IC50 ≦ 1000nM
+++: 1000nM < IC50 ≦ 5000nM
[発明1]
式I:
Cy 1 は、式Cy 1 −AまたはCy 1 −B:
R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 は、それぞれ独立して、H及びC 1−4 アルキルから選択されるか;
またはR 2 とR 4 が結合して−CH 2 −または−CH 2 CH 2 −架橋基を形成し;
R 5 は、−C(=O)R 5a 、−C(=O)OR 5a 、−C(=O)NR 5a R 5b 、−S(=O) 2 R 5a 、または−S(=O) 2 NR 5a R 5b であり;
R 5a は、C 1−4 アルキル、C 1−4 ハロアルキル、C 1−4 ヒドロキシアルキル、(C 1−4 アルコキシ)−C 1−4 アルキル−、C 3−6 シクロアルキル、またはC 3−6 シクロアルキル−C 1−4 アルキル−であり;
R 5b は、HまたはC 1−4 アルキルであり;
R 6 は、Hまたはメチルであり;
R 7 は、H、C 1−4 アルキル、−C(=O)R 7a 、−C(=O)OR 7a 、−C(=O)NR 7a R 7b 、−S(=O) 2 R 7a 、または−S(=O) 2 NR 7a R 7b であり;
R 7a はC 1−4 アルキル、C 1−4 ハロアルキル、C 1−4 ヒドロキシアルキル、(C 1−4 アルコキシ)−C 1−4 アルキル−、C 3−6 シクロアルキル、またはC 3−6 シクロアルキル−C 1−4 アルキル−であり;
R 7b は、HまたはC 1−4 アルキルであり;
R 8 は、Hまたはメチルであり;
Cy 2 は、ピリジン−2−イルまたはピリジン−3−イルであり、その各々はFまたはClで置換されていてもよく、前記F及びClはピリジン窒素に対してメタまたはパラであり;
R 9 は、H、F、またはCH 2 OHであり;ならびに、
R 10 は、H、−C(=O)NHCH 3 、−C(=O)NHCH 2 CH 3 、−C(=O)NHCH 2 CH 2 CH 3 、または−C(=O)NHCH(CH 3 ) 2 であり;
ただし、
i)R 5a が、メチル、エチルまたはi−プロピルである場合、R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 のうちの一つはH以外であり;
ii)R 7a が、メチル、エチル、i−プロピル、−CF 3 、またはメトキシメチルである場合、R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 のうちの一つはH以外であり;ならびに、
iii)R 7 及びR 8 が両方ともメチルである場合、R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 のうちの一つはH以外である]
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明2]
式Ia:
Cy 1 は、式Cy 1 −AまたはCy 1 −B:
R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 は、それぞれ独立して、H及びC 1−4 アルキルから選択されるか;
またはR 2 とR 4 が結合して−CH 2 −または−CH 2 CH 2 −架橋基を形成し;
R 5 は、−C(=O)R 5a 、−C(=O)OR 5a 、−C(=O)NR 5a R 5b 、−S(=O) 2 R 5a 、または−S(=O) 2 NR 5a R 5b であり;
R 5a は、C 1−4 アルキル、C 1−4 ハロアルキル、C 1−4 ヒドロキシアルキル、(C 1−4 アルコキシ)−C 1−4 アルキル−、C 3−6 シクロアルキル、またはC 3−6 シクロアルキル−C 1−4 アルキル−であり;
R 5b は、HまたはC 1−4 アルキルであり;
R 6 は、Hまたはメチルであり;
R 7 は、H、C 1−4 アルキル、−C(=O)R 7a 、−C(=O)OR 7a 、−C(=O)NR 7a R 7b 、−S(=O) 2 R 7a 、または−S(=O) 2 NR 7a R 7b であり;
R 7a は、C 1−4 アルキル、C 1−4 ハロアルキル、C 1−4 ヒドロキシアルキル、(C 1−4 アルコキシ)−C 1−4 アルキル−、C 3−6 シクロアルキル、またはC 3−6 シクロアルキル−C 1−4 アルキル−であり;
R 7b は、HまたはC 1−4 アルキルであり;ならびに、
R 8 は、Hまたはメチルであり;
ただし、
i)R 5a が、メチル、エチルまたはi−プロピルである場合、R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 のうちの一つはH以外であり;
ii)R 7a が、メチル、エチル、i−プロピル、−CF 3 、またはメトキシメチルである場合、R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 のうちの一つはH以外であり;ならびに、
iii)R 7 及びR 8 が両方ともメチルである場合、R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 のうちの一つはH以外である]
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明3]
Cy 1 が、式Cy 1 −Aで示される基であり;
R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 が、それぞれ独立して、H及びメチルから選択されるか;
またはR 2 とR 4 が結合して−CH 2 −架橋基を形成し;
R 5 が、−C(=O)R 5a 、−C(=O)OR 5a 、−C(=O)NR 5a R 5b 、−S(=O) 2 R 5a 、または−S(=O) 2 NR 5a R 5b であり;
R 5a が、C 1−4 アルキル、C 1−4 ハロアルキル、C 1−4 ヒドロキシアルキル、(C 1−4 アルコキシ)−C 1−4 アルキル−、C 3−6 シクロアルキル、またはC 3−6 シクロアルキル−C 1−4 アルキル−であり;
R 5b が、Hまたはメチルであり;
ただし、R 5a が、メチル、エチルまたはi−プロピルである場合、R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 のうちの一つがH以外である、
発明1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明4]
Cy 1 が、式Cy 1 −Aで示される基であり;
R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 が、それぞれ独立して、H及びメチルから選択されるか;
またはR 2 とR 4 が結合して−CH 2 −架橋基を形成し;
R 5 が−C(=O)R 5a であり;ならびに、
R 5a が、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、
発明1〜3のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明5]
R 5 が−C(=O)R 5a である、発明1〜3のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明6]
R 5a が、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、発明1〜3のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明7]
R 5a が、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、発明1〜3のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明8]
R 5a が、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、発明1〜6のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明9]
R 5a が、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、発明1〜6のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明10]
R 5a が、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、t−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、発明1〜6のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明11]
R 5a が、n−プロピル、t−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、発明1〜6のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明12]
Cy 1 が、式Cy 1 −Bで示される基であり;
R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 が、それぞれ独立して、H及びメチルから選択されるか;
またはR 2 とR 4 が結合して−CH 2 −架橋基を形成し;
R 6 が、Hまたはメチルであり;
R 7 が、H、C 1−4 アルキル、−C(=O)R 7a 、−C(=O)OR 7a 、−C(=O)NR 7a R 7b 、−S(=O) 2 R 7a 、または−S(=O) 2 NR 7a R 7b であり;
R 7a が、C 1−4 アルキル、C 1−4 ハロアルキル、C 1−4 ヒドロキシアルキル、(C 1−4 アルコキシ)−C 1−4 アルキル−、C 3−6 シクロアルキル、またはC 3−6 シクロアルキル−C 1−4 アルキル−であり;
R 7b が、Hまたはメチルであり;ならびに、
R 8 が、Hまたはメチルであり;
ただし、R 7a が、メチル、エチル、i−プロピル、−CF 3 、またはメトキシメチルである場合、R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 のうちの一つがH以外であり;ならびにR 7 及びR 8 が共にメチルである場合、R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 のうちの一つがH以外である、
発明1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明13]
Cy 1 が、式Cy 1 −Bで示される基であり;
R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 が、それぞれ独立して、H及びメチルから選択されるか;
またはR 2 とR 4 が結合して−CH 2 −架橋基を形成し;
R 6 が、Hまたはメチルであり;
R 7 が、−C(=O)R 7a 、−C(=O)NR 7a R 7b 、または−S(=O) 2 R 7a であり;
R 7a が、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルであり;
R 7b が、Hまたはメチルであり;ならびに、
R 8 が、Hまたはメチルである、
発明1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明14]
R 7 が−C(=O)R 7a 、−C(=O)NR 7a R 7b 、または−S(=O) 2 R 7a である、発明1、2及び12のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明15]
R 7 が−C(=O)R 7a である、発明1、2、12、及び13のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明16]
R 7a が、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、発明1、2、12、14、及び15のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明17]
R 7a が、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、発明1、2、12、14、及び15のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明18]
R 7a が、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、発明1、2、及び12〜15のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明19]
R 7a が、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、t−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、発明1、2、及び12〜15のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明20]
R 7a がシクロプロピルである、発明1、2、及び12〜15のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明21]
R 7a がシクロブチルである、発明1、2、及び12〜15のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明22]
R 6 がHである、発明1、2、及び12〜21のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明23]
R 6 がメチルである、発明1、2、及び12〜21のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明24]
R 7b がHである、発明1〜14、及び16〜23のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明25]
R 7b がメチルである、発明1〜14、及び16〜23のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明26]
R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 がそれぞれ独立してH及びメチルから選択されるか、またはR 2 とR 4 が結合して−CH 2 −架橋基を形成する、発明1〜25のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明27]
R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 がそれぞれ独立してH及びメチルから選択される、発明1〜25のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明28]
R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 の各々がHである、発明1〜25のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明29]
R 9 がHである、発明1〜28のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明30]
R 10 がHである、発明1〜29のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明31]
Cy 2 が、FまたはClで置換されていてもよいピリジン−2−イルであり、前記F及びClがピリジン窒素に対してメタまたはパラである、発明1、及び3〜30のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明32]
Cy 2 がピリジン−2−イルである、発明1及び3〜30のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[発明33]
以下から選択される発明1に記載の化合物:
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
(4S)−2−[(2R,6S)−4−アセチル−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
(4S)−2−[(2S)−4−アセチル−2−メチルピペラジン−1−イル]−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
(4S)−2−(5−アセチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]−4−メチルピペリジン−4−イル}アセトアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N−メチルアセトアミド;
(4S)−2−[(3S)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−[(3S)−3−メチル−4−プロピオニルピペラジン−1−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−[(3S)−4−イソブチリル−3−メチルピペラジン−1−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}ブタンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}シクロプロパンカルボキサミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}シクロブタンカルボキサミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}エタンスルホンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N−メチルプロパンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N−メチルブタンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N,2,2−トリメチルプロパンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N−メチルシクロブタンカルボキサミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N,N’,N’−トリメチル尿素;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N−メチルエタンスルホンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド;
(4S)−2−(4−ブチリルピペラジン−1−イル)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−[4−(2,2−ジメチルプロパノイル)ピペラジン−1−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
(4S)−2−[4−(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
(4S)−2−[4−(シクロブチルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
または上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
[発明34]
発明1〜33のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
[発明35]
BETタンパク質の阻害方法であって、発明1〜33のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、前記BETタンパク質と接触させることを含む、前記阻害方法。
[発明36]
BETタンパク質に関連する疾患または症状の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の発明1〜33のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記治療方法。
[発明37]
増殖性障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の発明1〜33のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記治療方法。
[発明38]
前記増殖性障害が癌である、発明37に記載の治療方法。
[発明39]
前記癌が、腺癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、乳癌、脳癌、癌腫、骨髄肉腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃腸癌、多形神経膠芽腫、神経膠腫、胆嚢癌、胃癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸癌、腎癌、喉頭癌、白血病、肺癌、リンパ腫、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、多発性骨髄腫、眼癌、視神経腫瘍、口腔癌、卵巣癌、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腎細胞癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、脊髄腫瘍、小腸癌、胃癌、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、精巣癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宮癌、膣癌、またはウィルムス腫瘍である、発明38に記載の治療方法。
[発明40]
前記増殖性障害が非癌性増殖性障害である、発明37に記載の治療方法。
[発明41]
自己免疫疾患または炎症性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の発明1〜33のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記治療方法。
[発明42]
前記自己免疫疾患または炎症性疾患が、アレルギー、アレルギー性鼻炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変性関節疾患、皮膚炎、器官拒絶反応、湿疹、肝炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス、組織移植片拒絶、I型糖尿病から選択される、発明41に記載の治療方法。
[発明43]
ウイルス感染の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の発明1〜33のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記治療方法。
[発明44]
前記ウイルス感染が、アデノウイルス、エプスタイン・バーウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルスまたはポックスウイルスによる感染である、発明43に記載の治療方法。
本明細書に記載したものに止まらず、本発明の様々な改変が上記の記載から当業者には明らかである。そのような改変についても、添付の特許請求の範囲に含まれることを意図するものである。すべての特許、特許出願、及び刊行物を含めて、本開示で引用する各参考文献は、その全体を参照により本明細書に援用する。
Claims (45)
- 式I:
Cy1は、式Cy1−AまたはCy1−B:
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H及びC1−4アルキルから選択されるか;
またはR2とR4が結合して−CH2−または−CH2CH2−架橋基を形成し;
R5は、−C(=O)R5a であり;
R5aは、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、(C1−4アルコキシ)−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−であり;
R6は、Hまたはメチルであり;
R7は、H、C1−4アルキル、−C(=O)R7a、−C(=O)OR7a、−C(=O)NR7aR7b、−S(=O)2R7a、または−S(=O)2NR7aR7bであり;
R7aはC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、(C1−4アルコキシ)−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−であり;
R7bは、HまたはC1−4アルキルであり;
R8は、Hまたはメチルであり;
Cy2は、ピリジン−2−イルまたはピリジン−3−イルであり、その各々はFまたはClで置換されていてもよく、該F及びClはピリジン窒素に対してメタまたはパラであり;
R9は、H、F、またはCH2OHであり;ならびに、
R10は、H、−C(=O)NHCH3、−C(=O)NHCH2CH3、−C(=O)NHCH2CH2CH3、または−C(=O)NHCH(CH3)2であり;
ただし、
i)R5aが、メチル、エチルまたはi−プロピルである場合、R1、R2、R3、及びR4のうちの一つはH以外であり;
ii)R7aが、メチル、エチル、i−プロピル、−CF3、またはメトキシメチルである場合、R1、R2、R3、及びR4のうちの一つはH以外であり;ならびに、
iii)R7及びR8が両方ともメチルである場合、R1、R2、R3、及びR4のうちの一つはH以外である]
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式Ia:
Cy1は、式Cy1−AまたはCy1−B:
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H及びC1−4アルキルから選択されるか;
またはR2とR4が結合して−CH2−または−CH2CH2−架橋基を形成し;
R5は、−C(=O)R5a であり;
R5aは、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、(C1−4アルコキシ)−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−であり;
R6は、Hまたはメチルであり;
R7は、H、C1−4アルキル、−C(=O)R7a、−C(=O)OR7a、−C(=O)NR7aR7b、−S(=O)2R7a、または−S(=O)2NR7aR7bであり;
R7aは、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、(C1−4アルコキシ)−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−であり;
R7bは、HまたはC1−4アルキルであり;ならびに、
R8は、Hまたはメチルであり;
ただし、
i)R5aが、メチル、エチルまたはi−プロピルである場合、R1、R2、R3、及びR4のうちの一つはH以外であり;
ii)R7aが、メチル、エチル、i−プロピル、−CF3、またはメトキシメチルである場合、R1、R2、R3、及びR4のうちの一つはH以外であり;ならびに、
iii)R7及びR8が両方ともメチルである場合、R1、R2、R3、及びR4のうちの一つはH以外である]
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - Cy1が、式Cy1−Aで示される基であり;
R1、R2、R3、及びR4が、それぞれ独立して、H及びメチルから選択されるか;
またはR2とR4が結合して−CH2−架橋基を形成し;
R5が、−C(=O)R5a であり;
R5aが、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、(C1−4アルコキシ)−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−であり;
ただし、R5aが、メチル、エチルまたはi−プロピルである場合、R1、R2、R3、及びR4のうちの一つがH以外である、
請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - Cy1が、式Cy1−Aで示される基であり;
R1、R2、R3、及びR4が、それぞれ独立して、H及びメチルから選択されるか;
またはR2とR4が結合して−CH2−架橋基を形成し;
R5が−C(=O)R5aであり;ならびに、
R5aが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R5aが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R5aが、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R5aが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R5aが、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R5aが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、t−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R5aが、n−プロピル、t−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- Cy1が、式Cy1−Bで示される基であり;
R1、R2、R3、及びR4が、それぞれ独立して、H及びメチルから選択されるか;
またはR2とR4が結合して−CH2−架橋基を形成し;
R6が、Hまたはメチルであり;
R7が、H、C1−4アルキル、−C(=O)R7a、−C(=O)OR7a、−C(=O)NR7aR7b、−S(=O)2R7a、または−S(=O)2NR7aR7bであり;
R7aが、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、(C1−4アルコキシ)−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−であり;
R7bが、Hまたはメチルであり;ならびに、
R8が、Hまたはメチルであり;
ただし、R7aが、メチル、エチル、i−プロピル、−CF3、またはメトキシメチルである場合、R1、R2、R3、及びR4のうちの一つがH以外であり;ならびにR7及びR8が共にメチルである場合、R1、R2、R3、及びR4のうちの一つがH以外である、
請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - Cy1が、式Cy1−Bで示される基であり;
R1、R2、R3、及びR4が、それぞれ独立して、H及びメチルから選択されるか;
またはR2とR4が結合して−CH2−架橋基を形成し;
R6が、Hまたはメチルであり;
R7が、−C(=O)R7a、−C(=O)NR7aR7b、または−S(=O)2R7aであり;
R7aが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルであり;
R7bが、Hまたはメチルであり;ならびに、
R8が、Hまたはメチルである、
請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R7が−C(=O)R7a、−C(=O)NR7aR7b、または−S(=O)2R7aである、請求項1、2及び11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R7が−C(=O)R7aである、請求項1、2、11、及び12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R7aが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、請求項1、2、11、13、及び14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R7aが、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、請求項1、2、11、13、及び14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R7aが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項1、2、及び11〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R7aが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、t−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、請求項1、2、及び11〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R7aがシクロプロピルである、請求項1、2、及び11〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R7aがシクロブチルである、請求項1、2、及び11〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R6がHである、請求項1、2、及び11〜20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R6がメチルである、請求項1、2、及び11〜20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R7bがHである、請求項1〜13、及び15〜22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R7bがメチルである、請求項1〜13、及び15〜22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1、R2、R3、及びR4がそれぞれ独立してH及びメチルから選択されるか、またはR2とR4が結合して−CH2−架橋基を形成する、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1、R2、R3、及びR4がそれぞれ独立してH及びメチルから選択される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1、R2、R3、及びR4の各々がHである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R9がHである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R10がHである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- Cy2が、FまたはClで置換されていてもよいピリジン−2−イルであり、該F及びClがピリジン窒素に対してメタまたはパラである、請求項1、及び3〜29のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- Cy2がピリジン−2−イルである、請求項1及び3〜29のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 以下から選択される化合物:
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
(4S)−2−[(2R,6S)−4−アセチル−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
(4S)−2−[(2S)−4−アセチル−2−メチルピペラジン−1−イル]−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
(4S)−2−(5−アセチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]−4−メチルピペリジン−4−イル}アセトアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N−メチルアセトアミド;
(4S)−2−[(3S)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−[(3S)−3−メチル−4−プロピオニルピペラジン−1−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−[(3S)−4−イソブチリル−3−メチルピペラジン−1−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}ブタンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}シクロプロパンカルボキサミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}シクロブタンカルボキサミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}エタンスルホンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N−メチルプロパンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N−メチルブタンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N,2,2−トリメチルプロパンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N−メチルシクロブタンカルボキサミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N,N’,N’−トリメチル尿素;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N−メチルエタンスルホンアミド;
N−{1−[(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド;
(4S)−2−(4−ブチリルピペラジン−1−イル)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−[4−(2,2−ジメチルプロパノイル)ピペラジン−1−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
(4S)−2−[4−(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
(4S)−2−[4−(シクロブチルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
(4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジン;
または上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩。 - (4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−(4−イソブチリルピペラジン−1−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジンである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- (4S)−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−[(3S)−4−イソブチリル−3−メチルピペラジン−1−イル]−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジンである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- (4S)−2−[4−(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−7−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−ピリジン−2−イル−4,5−ジヒドロイミダゾ[1,5,4−de][1,4]ベンゾキサジンである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- BETタンパク質阻害用医薬であって、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬。
- 増殖性障害治療用医薬であって、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬。
- 増殖性障害が癌である、請求項38に記載の医薬。
- 癌が、腺癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、乳癌、脳癌、癌腫、骨髄肉腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃腸癌、多形神経膠芽腫、神経膠腫、胆嚢癌、胃癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸癌、腎癌、喉頭癌、白血病、肺癌、リンパ腫、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、多発性骨髄腫、眼癌、視神経腫瘍、口腔癌、卵巣癌、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腎細胞癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、脊髄腫瘍、小腸癌、胃癌、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、精巣癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宮癌、膣癌、またはウィルムス腫瘍である、請求項39に記載の医薬。
- 増殖性障害が非癌性増殖性障害である、請求項38に記載の医薬。
- 自己免疫疾患または炎症性疾患治療用医薬であって、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬。
- 自己免疫疾患または炎症性疾患が、アレルギー、アレルギー性鼻炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変性関節疾患、皮膚炎、器官拒絶反応、湿疹、肝炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス、組織移植片拒絶、及びI型糖尿病から選択される、請求項42に記載の医薬。
- ウイルス感染治療用医薬であって、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬。
- ウイルス感染が、アデノウイルス、エプスタイン・バーウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルスまたはポックスウイルスによる感染である、請求項44に記載の医薬。
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