JP6276277B2 - Betタンパク質阻害性の5−アリールトリアゾロアゼピン - Google Patents
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Description
R1が、水素、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し、
または、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルコキシ、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、5もしくは6個の環原子を有するアリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、−C(=O)−OR8、−C(=O)−NR12R13、−C(=O)−R14、−S(=O)2−C1−C6−アルキル、−S(=O)2−OR8または−S(=O)2−NR12R13を表し、
R2が、水素、C1−C6−アルキルまたは−NR6R7を表し、
R3が、シアノ、−C(=O)−OR8、−C(=O)−R9または−C(=O)−NR6R7を表し、
または、互いに独立して、O、NおよびSからなる群から選択される0、1、2、3または4個のヘテロ原子を含む、5員または6員の環系を表し、前記環系が、芳香族または他の非芳香族でもよく、同一または異なる基R5により一置換または多置換されていてもよく、
R4が、水素、フッ素、塩素、臭素またはシアノを表し、
R5が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、アリールオキシ−C1−C3−アルキル、アリール−C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソを表し、
R6およびR7が、互いに独立して、水素または−NH−C(=O)−R15を表し、
または、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキル、C6−C12ビシクロアルキル、C5−C11−スピロシクロアルキル、C6−C12−ヘテロビシクロアルキルまたはC5−C11−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、それらが、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、基
基中、
R10およびR11が互いに、C3−C6−アルキレンまたはC3−C6−ヘテロアルキレンを表し、それらが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−C3−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「*」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
R8が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
R9が、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、C5−C11−スピロヘテロシクロアルキル、C6−C12−ヘテロビシクロアルキルを表し、または、7から15個の環原子からなる架橋複素環を表し、それらが、C1−C4−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、アリール、アリールオキシ、アリール−C1−C2−アルキル、−C(=O)−O−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびオキソからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
R12およびR13が、互いに独立して、水素、C1−C6−アルキルを表し、
R14が、水素、C1−C6−アルキル、アミノ、C1−C6−アルコキシ、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
R15が、水素、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、アリールまたはアリール−C1−C2−アルキルを表し、
前記アリールおよび前記アリール−C1−C2−アルキル中のその部分について存在するアリールが、ハロゲン、シアノ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい、化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩が、過剰増殖性障害、および特に、腫瘍障害の予防および処置に適していることが見出されてきた。
または、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルコキシ、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、5もしくは6個の環原子を有するアリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、C1−C6−アルキル、フルオロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フルオロ−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
R2が、メチルまたはメチルアミノを表し、
R3が、シアノ、−C(=O)−OR8、−C(=O)−R9または−C(=O)−NR6R7を表し、
または、互いに独立して、O、NおよびSからなる群から選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む、5員または6員の環系を表し、前記環系が、芳香族または他の非芳香族でもよく、同一または異なる基R5により一置換または多置換されていてもよく、
R4が、水素、フッ素、塩素、臭素またはシアノを表し、
R5が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、フルオロ−C1−C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、アリールオキシ−C1−C3−アルキル、アリール−C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、フルオロ−C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソを表し、
R6およびR7が、互いに独立して、水素または−NH−C(=O)−R15を表し、
または、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキル、C6−C12ビシクロアルキル、C5−C11−スピロシクロアルキル、C6−C12−ヘテロビシクロアルキルまたはC5−C11−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、それらが、C1−C3−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フルオロ−C1−C3−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、基
基中、
R10およびR11が互いに、C3−C6−アルキレンまたはC3−C6−ヘテロアルキレンを表し、それらが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−C3−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フルオロ−C1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「*」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
R8が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、C1−C6−アルキル、フルオロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フルオロ−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
R9が、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、C5−C11−スピロヘテロシクロアルキル、C6−C12−ヘテロビシクロアルキルを表し、または、7から15個の環原子からなる架橋複素環を表し、それらが、C1−C4−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、フルオロ−C1−C6−アルキル、アリール、アリールオキシ、アリール−C1−C2−アルキル、−C(=O)−O−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、フルオロ−C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびオキソからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
R15が、C1−C6−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル、フェニルまたはフェニル−C1−C2−アルキルを表し、
前記フェニルおよび前記フェニル−C1−C2−アルキル中のその部分について存在するフェニルが、ハロゲン、シアノ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい、一般式(I)のそれらの化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩が好ましく提供される。
または、5または6個の環原子を有するヘテロアリールを表し、それらが、C1−C3−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フルオロ−C1−C3−アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
R2が、メチルを表し、
R3が、−C(=O)−OR8、−C(=O)−R9または−C(=O)−NR6R7を表し、
または、互いに独立して、O、NおよびSからなる群から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む、5員の芳香環系を表し、前記芳香環系が、同一または異なる基R5により一置換または多置換されていてもよく、
R4が、塩素を表し、
R5が、水素、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、アリールオキシ−C1−C3−アルキル、アリール−C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し、
R6およびR7が、互いに独立して、水素または−NH−C(=O)−R15を表し、
または、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキル、C6−C12−ビシクロアルキル、C5−C11−スピロシクロアルキル、C6−C12−ヘテロビシクロアルキルまたはC5−C11−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、それらが、C1−C3−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フルオロ−C1−C3−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、基
基中、
R10およびR11が互いに、C3−C6−アルキレンまたはC3−C6−ヘテロアルキレンを表し、それらが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−C3−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フルオロ−C1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「*」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
R8が、C1−C6−アルキルを表し、
R9が、以下の基の1つを表し、
R15が、C1−C3−アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたはベンジルを表し、
前記フェニルおよび前記ベンジル中のその部分について存在するフェニルが、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびメトキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい、一般式(I)のそれらの化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩が特に好ましく提供される。
または、5個の環原子を有するヘテロアリールを表し、それらが、C1−C3−アルキルおよびC1−C3−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
R2が、メチルを表し、
R3が、−C(=O)−OR8、−C(=O)−R9または−C(=O)−NR6R7を表し、
または、以下の環系の1つを表し、
R4が、塩素を表し、
R5が、水素、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル、フェニル、5員もしくは6員のヘテロアリール、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、フェノキシ−C1−C3−アルキルまたはベンジルオキシ−C1−C3−アルキルを表し、
R6およびR7が、互いに独立して、水素または−NH−C(=O)−R15を表し、
または、C1−C6−アルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、フェニル、5もしくは6個の環原子を有するヘテロアリールまたはC3−C8−シクロアルキルを表し、それらが、C1−C3−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、5員または6員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、基
基中、
R10およびR11が互いに、C3−C4−アルキレンまたはC3−C4−ヘテロアルキレンを表し、それらが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「*」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
R8が、C1−C4−アルキルを表し、
R9が、以下の基の1つを表し、
R15が、C1−C3−アルキルを表す、一般式(I)のそれらの化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩が、非常に特に好ましく提供される。
または、オキサゾリルまたはイソキサゾリルを表し、それらが、C1−C3−アルキルおよびC1−C3−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
R2が、メチルを表し、
R3が、−C(=O)−OR8、−C(=O)−R9または−C(=O)−NR6R7を表し、
または、以下の環系の1つを表し、
R4が、塩素を表し、
R5が、水素、C1−C3−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル、ピリジニルまたはベンジルオキシ−C1−C3−アルキルを表し、
R6およびR7が、互いに独立して、水素または−NH−C(=O)−R15を表し、
または、C1−C6−アルキルを表し、それらが、C3−C8−ヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、基
R15が、C1−C3−アルキルを表す、一般式(I)のそれらの化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩が、さらにより好ましく提供される。
R2が、メチルを表し、
R3が、−C(=O)−OR8、−C(=O)−R9または−C(=O)−NR6R7を表し、
または、以下の環系の1つを表し、
R4が、塩素を表し、
R5が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピリジン−3−イルまたはベンジルオキシメチルを表し、
R6およびR7が、互いに独立して、水素または−NH−C(=O)−R15を表し、
または、モルホリニルにより一置換されていてもよいエチルを表し、
または、基
R15が、メチルを表す、一般式(I)のそれらの化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩が、特に好ましく提供される。
式中、
R1が、水素、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノを表し、
または、アリールを表し、それが、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、または、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルコキシ、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、5−6個の環原子およびN、OおよびSからなる群からの1−3個のヘテロ原子を有するアリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、または、基−C(O)OR8、−C(O)NR6R7、−C(O)R14、−S(O)2C1−C6−アルキル、−S(O)2OR8または−S(O)2NR6R7を表し、
R2が、水素、C1−C6−アルキル基または−NR6R7を表し、
R3が、−C(O)OR8、−C(O)R9、−C(O)NR6R7の基を表し、または、シアノを表し、または、O、NおよびSからなる群から選択される0−4個のヘテロ原子を含む、5員から6員の環系を表し、前記環系が、芳香族または他の非芳香族でもよく、R5基をさらに有してもよく、
R4が、水素、フッ素、塩素、臭素またはシアノを表し、
R5が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソを表し、
R6およびR7が、互いに独立して、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキル、C6−C12−ビシクロアルキル、C5−C11−スピロシクロアルキル、C6−C12−ヘテロビシクロアルキルまたはC5−C11−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、それらが、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの更なる置換基を有してもよく、または、基
基中、
R10およびR11が互いに、5員から8員のシクロアルキルまたは、N、OおよびSからなる群からの1−3個のヘテロ原子を有する5員から8員のヘテロシクロアルキルの環を形成し、それらが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロからなる群からの同一または異なる置換基により、および/または、C1−C3−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルおよび/またはC1−C6−アルキルカルボニルの基により、一置換または多置換されていてもよく、前記環中に、−C(O)−または−S(O)2−の基を有してもよく、
R8が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
R9が、3−14個の環原子を有する単環または二環式の複素環の基、5−12個の環原子からなるスピロ複素環または7−15個の環原子からなる架橋複素環を表し、それらのそれぞれが、N、OおよびSからなる群からの、0、1、2、3、4または5個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、C1−C4−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、アリール、アリールオキシ、C1−C2−アルキルアリール、−C(O)−O−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソにより一置換または多置換されていてもよく、
R12およびR13が、互いに独立して、水素、C1−C6−アルキルを表し、
R14が、水素、C1−C6−アルキル、アミノ、C1−C6−アルコキシ、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい、一般式Iのそれらの化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、代謝物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩である。
R2が、メチルまたはメチルアミノを表し、
R3が、−C(O)OR8、−C(O)R9、−C(O)NR6R7の基を表し、または、シアノを表し、または、O、NおよびSからなる群から選択される0−3個のヘテロ原子を含む、5員から6員の環系を表し、前記環系が、芳香族または他の非芳香族でもよく、R5基をさらに有してもよく、
R4が、水素、フッ素、塩素、臭素またはシアノを表し、
R5が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソを表し、
R6およびR7が、互いに独立して、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキル、C6−C12ビシクロアルキル、C5−C11−スピロシクロアルキル、C6−C12−ヘテロビシクロアルキルまたはC5−C11−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、それらが、C1−C3−アルキル、ハロ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、ハロ−C1−C3−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの更なる置換基を有してもよく、または、基
基中、
R10およびR11が互いに、5員から8員のシクロアルキルまたは、N、OおよびSからなる群からの1−3個のヘテロ原子を有する5員から8員のヘテロシクロアルキルの環を形成し、それらが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ニトロからなる群からの同一または異なる置換基により、および/または、C1−C3−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルおよび/またはC1−C6−アルキルカルボニルの基により、一置換または多置換されていてもよく、前記環中に、−C(O)−または−S(O)2−の基を有してもよく、
R8が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
R9が、基
R2が、メチルを表し、
R3が、−C(O)OR8、−C(O)R9、−C(O)NR6R7の基を表し、または、O、NおよびSからなる群から選択される1−3個のヘテロ原子を含む、5員の芳香環系を表し、前記芳香環系が、R5基をさらに有してもよく、
R4が、塩素を表し、
R5が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソを表し、
R6およびR7が、互いに独立して、水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキル、C6−C12−ビシクロアルキルまたはC5−C11−スピロシクロアルキルを表し、それらが、C1−C3−アルキル、ハロ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、ハロ−C1−C3−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールの群からの更なる置換基を有してもよく、または、基
基中、
R10およびR11が互いに、5員から6員のシクロアルキルまたは、N、OおよびSの群からの1−3個のヘテロ原子を有する5員から6員のヘテロシクロアルキルの環を形成し、それらが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ニトロにより、および/または、C1−C3−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルおよび/またはC1−C6−アルキルカルボニルの基により、同一または異なって、一置換または多置換されていてもよく、前記環中に、−C(O)−または−S(O)2−の基を有してもよく、
R8が、エチルまたはtert−ブチルを表し、
R9が、基
R2が、メチルを表し、
R3が、−C(O)OR8、−C(O)R9、−C(O)NR6R7の基を表し、または、O、NおよびSからなる群から選択される1−3個のヘテロ原子を含む、5員の芳香環系を表し、前記芳香環系が、R5基をさらに有してもよく、
R4が、塩素を表し、
R5が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソを表し、
R6およびR7が、互いに独立して、水素、エチルまたは基
R4が、塩素を表し、
R5が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはtert−ブチルを表し、
R6およびR7が、互いに独立して、水素、エチルまたは基
または、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルコキシ、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、5もしくは6個の環原子を有するアリールまたはヘテロアリールを表してもよく、それらが、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、または、−C(=O)−OR8、−C(=O)−NR12R13、−C(=O)−R14、−S(=O)2−C1−C6−アルキル、−S(=O)2−OR8または−S(=O)2−NR12R13を表してもよい。
または、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルコキシ、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、5もしくは6個の環原子を有するアリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、C1−C6−アルキル、フルオロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フルオロ−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
または、5または6個の環原子を有するヘテロアリールを表し、それらが、C1−C3−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フルオロ−C1−C3−アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
または、5個の環原子を有するヘテロアリールを表し、それらが、C1−C3−アルキルおよびC1−C3−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよい。
または、基
基中、R10およびR11は互いに、C3−C6−アルキレンまたはC3−C6−ヘテロアルキレンを表し、それらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−C3−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「*」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
または、基
基中、R10およびR11は互いに、C3−C6−アルキレンまたはC3−C6−ヘテロアルキレンを表し、それらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−C3−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フルオロ−C1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「*」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
または、基
基中、R10およびR11は互いに、C3−C4−アルキレンまたはC3−C4−ヘテロアルキレンを表し、それらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「*」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
または、基
基中、R10およびR11は互いに、C3−C4−アルキレンまたはC3−C4−ヘテロアルキレンを表し、それらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「*」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
基中、R10およびR11は互いに、C3−C4−アルキレンまたはC3−C4−ヘテロアルキレンを表し、それらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、「*」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
または、基
基中、「*」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
または、基
基中、「*」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
基中、「*」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
または、基
基中、「*」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
「*」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
「*」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
「*」は、前記分子の残り部分への付着点を意味する。
エチル(−)−(4R)−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテート;
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノン;
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノン;
1−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]エタノン;
(−)−1−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]エタノン;
エチル[6−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテート;
tert−ブチル[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテート;
tert−ブチル(−)−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテート;
2−[6−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノン;
(−)−2−[(4R)−6−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノン;
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−N−エチルアセトアミド;
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−N−エチルアセトアミド;
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(モルホリン−4−イル)エタノン;
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(モルホリン−4−イル)エタノン;
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エタノン;
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エタノン;
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノン;
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノン;
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)アセトアミド;
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)アセトアミド;
3−{[(6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン;
(−)−3−{[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン;
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(3−フェノキシアゼチジン−1−イル)エタノン;
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(3−フェノキシアゼチジン−1−イル)エタノン;
1−{[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセチル}−ピロリジン−3−オン;
(−)−1−{[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセチル}−ピロリジン−3−オン;
1−(8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]エタノン;
(−)−1−(8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]エタノン;
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(1,1−ジオキシド−1,3−チアゾリジン−3−イル)エタノン;
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(1,1−ジオキシド−1,3−チアゾリジン−3−イル)エタノン;
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
(−)−6−[(4R)−4−クロロフェニル]−1−メチル−4−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
(−)−(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−{[(3−プロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
(−)6−(4R)−(4−クロロフェニル)−4−[(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
(−)−(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
N’−アセチル−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセトヒドラジド;
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
(+)−(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
6−(4−クロロフェニル)−4−[(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−{[5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]メチル}−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
(−)−(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−{[5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]メチル}−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
6−(4−クロロフェニル)−8−メトキシ−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
6−(4−クロロフェニル)−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
tert−ブチル[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテート;
tert−ブチル (−)−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテート;
2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンザゼピン−4−イル]−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノン;
2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−N−エチルアセトアミド;
2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アセトアミド;
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
2−{[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセチル}ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(2H)オン;
(4R)−4−({5−[(ベンジルオキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}メチル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン
本発明は、下記定義に基づいている。
− 炎症性、アレルギー性および/または増殖性プロセスに関連する肺障害:任意の起源の慢性閉塞性肺障害、特に気管支喘息;種々の起源の気管支炎;全ての形態の拘束性肺障害、特にアレルギー性肺胞炎;全ての形態の肺水腫、特に毒性肺水腫;サルコイドーシスおよび肉芽腫症、特にベック病、
− 炎症性、アレルギー性および/または増殖性プロセスに関連するリウマチ性障害/自己免疫障害/関節障害:全ての形態のリウマチ性障害、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛;反応性関節炎;他の起源の炎症性軟組織障害;変性関節障害の症例における関節炎の兆候(関節症);外傷性関節炎疹;任意の起源の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群
− 炎症性および/または増殖性のプロセスに関連するアレルギー:全ての形態のアレルギー反応、例えば、血管浮腫、枯草熱、虫刺、薬剤、血液製剤、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック、じんましん、接触皮膚炎
− 血管炎症(脈管炎):結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、結節性紅斑
− 炎症性、アレルギー性および/または増殖性のプロセスに関連する皮膚障害:アトピー性皮膚炎;乾癬;毛孔性紅色粃糠疹;種々の病原性毒素、例えば、放射線、化学薬品により引き起こされる紅斑性障害、火傷等;水疱症、苔癬様障害;そう痒症、脂漏性湿疹;酒さ鼻、尋常性天疱瘡;多形滲出性紅斑;亀頭炎;外陰炎;脱毛、例えば、円形脱毛症;皮膚T細胞リンパ腫
− 炎症性、アレルギー性および/または増殖性のプロセスに関連する腎障害:ネフローゼ症候群;全ての腎炎
− 炎症性、アレルギー性および/または増殖性のプロセスに関連する肝障害:急性肝崩壊;種々の起源、例えば、ウイルス、毒物、薬剤誘因性の急性肝炎;慢性侵攻性および/または慢性間欠性肝炎
− 炎症性、アレルギー性および/または増殖性のプロセスに関連する消化管障害:限局性胃炎(クローン病);潰瘍性大腸炎;胃炎;逆流性食道炎;他の起源、例えば、常在スプルーの胃腸炎
− 炎症性、アレルギー性および/または増殖性のプロセスに関連する直腸障害:肛門湿疹;裂溝;痔核;特発性直腸炎、
− 炎症性、アレルギー性および/または増殖性のプロセスに関連する眼障害:アレルギー性角膜炎、ぶどう膜炎、虹彩炎症;結膜炎;眼瞼炎、視神経炎;脈絡膜炎;交感性眼炎
− 炎症性、アレルギー性および/または増殖性のプロセスに関連する耳鼻咽喉領域の障害:アレルギー性鼻炎、枯草熱;例えば、接触湿疹、感染等により引き起こされる外耳炎;中耳炎
− 炎症性、アレルギー性および/または増殖性のプロセスに関連する神経障害:脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫;多発性硬化症;急性脳脊髄炎;髄膜炎;種々の形態の発作、例えば、ウェスト症候群
− 炎症性、アレルギー性および/または増殖性のプロセスに関連する血液障害:先天性溶血性貧血;特発性血小板減少症
− 炎症性、アレルギー性および/または増殖性のプロセスに関連する新生物性障害:急性リンパ球性白血病;悪性リンパ腫;リンパ肉芽腫症;リンパ肉腫;乳ガン、気管支ガンおよび前立腺ガンの症例における拡張性転移
− 炎症性、アレルギー性および/または増殖性のプロセスに関連する内分泌障害:内分泌眼窩障害;甲状腺クリーゼ;ドケルヴァン甲状腺炎;橋本甲状腺炎;バセドー病
− 臓器および組織の移植、移植片対宿主病
− 重篤な状態のショック、例えば、アナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群(SIRS)
− 先天性原発性副腎不全、例えば、先天性副腎性器症候群;後天性原発性副腎不全、例えば、アジソン病、自己免疫副腎炎、感染後、腫瘍、転位等;先天性二次副腎不全、例えば、先天性下垂体機能低下症;後天性二次副腎不全、例えば、感染後、腫瘍等の症例における補充治療
− 炎症性、アレルギー性および/または増殖性のプロセスに関連する嘔吐、例えば、細胞分裂誘導嘔吐の症例における5−HT3拮抗剤との組み合わせ
− 炎症起源の疼痛、例えば、腰痛の予防および/または処置にも適している。
ACN アセトニトリル
CDCl3 重水素化クロロホルム
CHAPS 3−{ジメチル[3−(4−{5,9,16−トリヒドロキシ−2,15−ジメチルテトラシクロ[8.7.0.02.7.011.15]ヘプタデカン−14−イル}ペンタンアミド)プロピル]アザニウムイル}プロパン−1−スルホネート
DEA ジエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EtOH エタノール
sat. 飽和
HATU (7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3、3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
KHMDS カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
KOtBu カリウムtert−ブトキシド
LCMS 質量分析計に接続された液体クロマトグラフィー
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeCl 塩化メチレン、ジクロロメタン
MTBE メチル tert−ブチルエーテル
PyBOB (ベンゾトリアゾール−1−イル)オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RP−HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
RT 室温
sept 七重項
T3P 2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン 2,4,6−トリオキシド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
本発明に基づく一般式Iの化合物の調製
本発明に基づく一般式Iの化合物の調製における全体的な説明
スキーム4、5、6、7aおよび7bのこのセクションに示された本発明に基づく式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)および(Ii)の化合物を、以下に記載された合成経路により調製し得る。これらの式は、言及された前記スキームの文脈において異なって記載されない限り、R1、R2、R3およびR4が、前記一般式(I)についてそれぞれ規定された、前記一般式(I)の種々の部分集合を表す。
開始材料として使用される前記式(II)のベンザゼピンジオンは、学術文献から公知である(例えば、Arch.Pharm.324,(1991),pp.579−81,C.Kunick;Arch.Pharm.335,(2002),pp.311−317,K.Wiekig et al.を参照のこと。)。または、それらを、R1が前記一般式(I)について規定された通りであり、REがC1−C6アルキルまたはベンジルを表す式(X)のアミノ安息香酸エステルからも調製し得る。ここで、化合物(X)を、LGが脱離基、例えば、ハロゲン、および好ましくは、塩素を表し、REが、C1−C6アルキルまたはベンジルを表す式(XI)のコハク酸試薬と、適切な塩基、例えば、ピリジン等の存在下において、式(XII)のベンズアミドの形成を伴って反応させる。これらを、DMSOおよび適切な塩基、例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムtert−ブトキシドの存在下において、ディークマン環化において、式(XIII)のエノールエステルへの変換し;DMSO中での高温における脱カルボキシル化し、ついで、前記式(II)のベンザゼピンジオンをもたらし得る。Arch.Pharm.324,(1991),p.579−81,C.Kunick;Arch.Pharm.335,(2002),p.311−317,K.Wiekig et al.も参照のこと。
スキーム6は、本発明に基づく式(If)のオキサゾール誘導体の合成用の方法を説明する。この最後に、R1、R2、R4およびR8が前記一般式(I)について規定された通りであり、ただし、R8が水素とは異なるという条件である本発明に基づく式(Ia)の化合物を、アルキル金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド等の存在下において、R5aがC1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、アリールオキシ−C1−C3−アルキルまたはアリール−C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキルを表す式(XXI)のイミドキシムにより、本発明に基づく式(If)の化合物に直接変換する(Tetrahedon Lett.47,(2006),p.4271ff,W.Du et al.)。前記式(Ia)のエステルを、ラセミ体においても使用することができ、ついで、得られたラセミ生成物から、(R)エナンチオマー(If)を、当業者に公知の方法、例えば、キラル調製用HPLCを使用して得ることができる。単純なイミドキシムは、通常、市販されている。
以下の実施例は、これらの実施例に本発明を限定することなく、本発明に基づく化合物の調製を説明する。
1.77lの四塩化炭素における8.1gの5−(4−クロロフェニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンザゼピン−2−オン(米国特許第5484917号)の溶液を、5.3gの臭素と混合し、500Wの白熱灯による照射下において沸騰させた。10時間後、混合物を、完全に濃縮し、酢酸エチル中に溶解させ、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液と、30分間攪拌した。有機相を除去し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 勾配0%−20%)により精製した。
1H NMR(400MHz,RT,CDCl3):δ=3.01(d,2H);6.18(t,1H);7.10−7.18(m,3H),7.20(d,2H);7.33(d,2H);7.38(dt,1H);8.38(bs,1H).
実施例1B
5−(4−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−1−ベンザゼピン−2−チオンの調製
1H NMR(300MHz,RT,CDCl3):δ=3.45(d,2H);6.19(t,1H);7.13−7.22(m,5H);7.28−7.41(m,3H);9.74(bs,1H).
実施例1C
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(300MHz,RT,CDCl3):δ=2.61(s,3H);3.02(dd,1H);3.88(dd,1H);6.35(dd,1H);7.13(d,2H);7.23−7.33(m,3H);7.37(dt,1H);7.40(d,1H);7.50(dt,1H).
実施例1D(実施例1Cへの代替的なアクセス)
2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−1−ベンザゼピン−5−オン
1H NMR(300MHz,RT,CDCl3):δ=3.04−3.10(m,2H);3.29−3.36(m,2H);7.05(d,1H);7.33(dt,1H);7.58(dt,1H);8.01(dd,1H);9.65(bs,1H).
実施例1E(実施例1Cへの代替的なアクセス)
1−メチル−4,5−ジヒドロ−6H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−6−オン
1H NMR(300MHz,RT,CDCl3):δ=2.54(s,3H);3.01−3.09(m,2H);3.20−3.28(m,2H);7.28(dd,1H);7.54(dt,1H);7.71(dt,1H);7.82(dd,1H).
実施例1F(実施例1Cへの代替的なアクセス)
1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−6−イル 1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホネート
1H NMR(300MHz,RT,CDCl3):δ=2.52(s,3H);3.00−3.11(m,2H);3.81−3.92(m,2H);6.35(dd,1H);7.43(dd,1H);7.59(dt,1H);7.65(dt,1H);7.79(dd,1H).
実施例1C(代替的なアクセス)
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン
1H NMR(300MHz,RT,CDCl3):δ=2.62(s,3H);3.03(dd,1H);3.89(dd,1H);6.36(dd,1H);7.14(d,2H);7.23−7.34(m,3H);7.34−7.45(m,2H);7.52(dt,1H).
実施例1G
エチル[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテートの調製
1H NMR(300MHz,RT,CDCl3):δ=1.30(t,(3H);2.59(s,3H);3.16(dd,1H);3.46(dd,1H);3.60−3.69(m,1H);4.21(q,2H);6.06(dd,1H);7.04−7.18(m,2H);7.23−7.33(m,3H);7.34−7.44(m,2H);7.51(dt,1H).
実施例2
エチル(−)−(4R)−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテートの調製
旋光度:[α]D 20=−140.3°+/−0.12°(c=10.3、CHCl3)
実施例3
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノンの調製
1H NMR(400MHz,RT,CDCl3):δ=2.61(s,3H);3.24(dd,1H);3.48(dd,1H);3.65−3.73(m,1H);6.08(d,1H);7.13(d,2H);7.25−7.33(m,5H);7.37−7.46(m,2H);7.52(dt,1H).
実施例3B
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノンの調製
1H NMR(400MHz,RT,DMSO−d6):δ=2.50(s,3H);2.82(dd,1H);3.05(dd,1H);3.44(q,1H);4.01(d,1H);4.05(d,1H);4.43(d,1H);4.49(d,1H);4.65−4.75(m,4H);6.19(d,1H);7.13−7.29(m,3H);7.41(d,2H);7.47(dt,1H);7.60(dt.1H);7.74(d,1H).
実施例4
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノンの調製
旋光度:[α]D 20=−151.2°+/−0.12°(c=10.6、CHCl3)
実施例5
1−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]エタノンの調製
1H NMR(400MHz,RT,CDCl3):δ=1.40−1.63(m,1H);1.70−2.02(m,3H);2.59(s,3H);3.12(dd,1H);3.41(dd,1H);3.76(dt,1H);4.47(t,1H);4.66(t,1H);6.03(d,1H);7.13(d,2H);7.21−7.31(m,3H);7.31−7.42(m,2H);7.48(dt,1H).
実施例6
(−)−1(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]エタノンの調製
旋光度:[α]D 20=−120.2°+/−0.14°(c=9.8、CHCl3)
実施例7
エチル[6−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテートの調製
実施例7B
5−(3−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−1−ベンザゼピン−2−チオンの調製
1H NMR(300MHz,RT,CDCl3):δ=3.46(d,2H);6.22(t,1H);7.11(dd,1H);7.16−7.26(m,4H);7.287.42(m,3H);9.64(bs,1H).
実施例7C
6−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(300MHz,RT,CDCl3):δ=2.61(s,3H);3.03(dd,1H);3.89(dd,1H);6.37(dd,1H);7.08(dd,1H);7.18(bs,1H);7.22−7.33(m,3H);7.34−7.44(m,2H);7.51(dt,1H).
実施例7D
エチル[6−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテートの調製
1H NMR(300MHz,RT,CDCl3):δ=1.30(t,3H);2.60(s,3H);3.16(dd,1H);3.46(dd,1H);3.65(dt,1H);4.21(q,2H);6.07(d,1H);7.06(d,1H);7.21−7.32(m,3H);7.35−7.44(m,2H);7.52(dt,1H).
実施例8
tert−ブチル[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテートの調製
1H NMR(300MHz,RT,CDCl3):δ=1.48(s,9H);2.59(s,3H);3.09(dd,1H);3.38(dd,1H);3.59(dt,1H);6.04(d,1H);7.24−7.32(m,3H);7.37(dt,1H);7.40(dd,1H);7.50(dt,1H).
実施例9
tert−ブチル(−)−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテートの調製
旋光度:[α]D 20=−109.1°+/−0.14°(c=10.0、CHCl3)
実施例10
2−[6−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノンの調製
1H NMR(400MHz,RT,CDCl3):δ=2.59(s,3H);2.78(dd,1H);3.24(dd,1H);3.75(dt,1H);4.18(bs,2H);4.42(d,1H);4.74−4.89(m,5H);6.01(d,1H);7.06(d,1H);7.18(bs,1H);7.21−7.31(m,3H);7.34−7.42(m,2H);7.50(dt,1H).
実施例11
(−)−2−[(4R)−6−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノンの調製
旋光度:[α]D 20=−129.9°+/−0.14°(c=9.8、CHCl3)
実施例12
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−N−エチルアセトアミドの調製
1H NMR(400MHz,RT,CDCl3):δ=1.18(t,3H);2.65(s,3H);2.98(dd,1H);3.22−3.43(m,3H);3.72(dt,1H);6.07(d,1H);6.84(bs,1H);7.15(d,2H);7.29−7.35(m,3H);7.39−7.47(m,2H);7.55(dt,1H).
実施例13
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−N−エチルアセトアミドの調製
旋光度:[α]D 20=−153.6°+/−0.13°(c=10.6、CHCl3)
実施例14
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(モルホリン−4−イル)エタノンの調製
1H NMR(300MHz,RT,CDCl3):δ=2.59(s,3H);3.11(dd,1H);3.52(dd,1H);3.58−3.84(m,9H);6.02(d,1H);7.13(d,2H);2.25−7.31(m,3H(+CDCl3));7.33−7.42(m,2H);7.49(dt,1H).
実施例15
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(モルホリン−4−イル)エタノンの調製
旋光度:[α]D 20=−102.5°+/−0.13°(c=10.9、メタノール)
実施例16
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エタノンの調製
1H NMR(300MHz,RT,CDCl3,スペクトルは、ジアステレオマー性のプロトンのシグナルを含む):δ=2.59+2.59(2s,3H);2.79+2.88(2dd,1H);3.19−3.11(m,1H);3.67−3.82(m,1H);4.04−4.23(m,1H);4.24−4.70(2H);4.89−5.05(m,1/2H);5.35(dm,1H);6.00+6.03(2d,1H);7.12(d,2H);7.22−7.32(m+CDCl3,3H);7.33−7.42(m,2H);7.49(dt,1H).
実施例17
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)エタノンの調製
旋光度:[α]D 20=−87.8°+/−0.21°(c=10.0、メタノール)
実施例18
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノンの調製
1H NMR(300MHz,RT,DMSO−d6,characteristic signals):δ=2.83−2.99(m,1H);3.04−3.18(m,1H);3.46(q,1H);4.08−4.19(m,3H);4.24(t,1H);4.60(dd,1H);4.73(t,1H);6.22(d,1H);7.17−7.26(m,3H);7.42(d,2H);7.47(t,1H);7.60(dt,1H);7.75(dd,1H).
実施例19
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノンの調製
旋光度:[α]D 20=−85.7°+/−0.13°(c=10.4、メタノール)
実施例20
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)アセトアミドの調製
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.62(s,3H);3.16(dd,1H);3.46(s,2H);3.49(dd,1H);3.67−3.77(m,1H);6.08(d,1H);6.74(d,1H);7.12(d,2H);7.23−7.39(m,4H+CDCD3);7.41(d,2H);7.48−7.57(m,2H),7.74(bs,1H);9.63(bs,1H).
実施例21
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)アセトアミドの調製
旋光度:[α]D 20=−128.3°+/−0.18°(c=10.0、メタノール)
実施例22
3−{[(6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オンの調製
1H NMR(300MHz,CDCl3,ジアステレオマー性のプロトンのシグナルを含む):δ=1.66−1.78(m,1H);1.80−1.91(m,2H);2.02−2.16(m,1H);2.32−2.49(m,2H);2.59−2.70(m+s,4H);2.73−2.84(m,1H);2.99+3.07(2dd,1H);3.45+3.61(2dd,1H);3.85(q,1H);3.89−3.98(m,2H);4.0−4.1(m,1H);4.35−4.45(m,1H);6.04+6.05(2d,1H);7.13(d,2H);7.25−7.33(m,3H+CDCl3);7.36−7.44(m,2H);7.51(dt,1H).
実施例23
(−)−3−{[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセチル}−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−オンの調製
旋光度:[α]D 20=−98.7°+/−0.09°(c=10.0、メタノール)
実施例24
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(3−フェノキシアゼチジン−1−イル)エタノンの調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=約2.50(s,3H,DMSOにより不明瞭になったシグナル);2.90(ddd,1H);3.14(ddd,1H);3.48(dq,1H);3.80(dt,1H);4.23−4.33(m,2H);4.77(ddd,1H);5.04−5.13(m,1H);6.21(d,1H);6.88(d,2H);7.0(t,1H);7.17−7.24(m,3H);7.33(dd,2H);7.42(dd,2H);7.47(t,1H);7.60(t,1H);7.75(d,1H).
実施例25
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(3−フェノキシアゼチジン−1−イル)エタノンの調製
旋光度:[α]D 20=−100.7°+/−0.14°(c=10.0、メタノール)
実施例26
1−{[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセチル}ピロリジン−3−オンの調製
1H NMR(300MHz,CDCl3,ジアステレオマー性のプロトンのシグナルを含む):δ=2.61+2.62(2s,3H);2.61−2.69(m,1H);2.75−2.84(m,1H);3.00+3.07(2dd,1H);3.46+3.62(2dd,1H);3.86(q,1H);3.90−3.98(m,2H);4.01−4.11(m,1H);4.36−4.47(m,1H);6.05+6.06(2d,1H);7.14(d,2H);7.26−7.33(m,3H);7.37−7.45(m,2H);7.52(dt,1H).
実施例27
(−)−1−{[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセチル}ピロリジン−3−オンの調製
旋光度:[α]D 20=−82.9°+/−0.29°(c=10.0、メタノール)
実施例28
1−(8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]エタノンの調製
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ=1.33(t,2H);1.42−1.47(m,4H);1.49(q,2H);1.58−1.62(m,4H);3.08(dd,1H);3.38−3.47(m,3H);3.25−3.55(m,3H);6.20(d,1H);7.21(dd,1H);7.22(d,2H);7.41(d,2H);7.47(dt,1H);7.60(dt,1H);7.75(dd,1H).
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ=1.43−1.56(m,6H);1.61−1.72(m,6H);2.61(s,3H);3.20(dd,1H);3.48(dd,1H);3.56−3.65(m,4H);3.76−3.83(m,1H);6.04(d,1H);7.15(d,2H);7.25−7.33(m,3H+CHCl3);7.34−7.43(m,2H);7.49(dt,1H).
実施例29
(−)−1−(8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]エタノンの調製
旋光度:[α]D 20=−97.3°+/−0.16°(c=10.0、メタノール)
実施例30
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(1,1−ジオキシド−1,3−チアゾリジン−3−イル)エタノンの調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,ジアステレオマー性のプロトンのシグナルを含む、選択シグナル):δ=about2.50(s,3H,DMSOにより不明瞭になったシグナル);3.1−3.24(m,1H);3.45(t,1H);3.53(dd,1H);3.60(t,1H);3.75−3.95(m,1H);4.16−4.25(m,1H);4.43−4.55(m,1H);4.89(s,1H);6.18+6.22(2d,1H);7.18−7.27(m,3H);7.42(d,1H);7.48(dt,1H);7.61(dt,1H);7.76(dd,1H)
実施例31
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(1,1−ジオキシド−1,3−チアゾリジン−3−イル)エタノンの調製
旋光度:[α]D 20=−97.8°+/−0.20°(c=10.0、メタノール)
実施例32
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノンの調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,選択シグナル):δ=1.46−1.60(m,1H);1.73−2.03 2m,3H);約2.50(s,3H,DMSOにより不明瞭になったシグナル);2.72−2.85(m,1H);2.88−3.00(m,1/2H);3.14−3.41(m+水);3.48(t,1/2H);3.52−3.59(m,1H);3.75(dd,1H);3.95(dd,1H);3.28−3.39(m,2H);6.17−6.24(m,1H);7.17−7.26(m,3H);7.38−7.46(m,2H);7.47dt,1H);7.60(dt,1H);7.75(bd,1H).
実施例33
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノンの調製
旋光度:[α]D 20=−93.9°+/−0.10°(c=10.0、メタノール)
実施例34
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=2.29(s,3H);約2.50(s,3H,DMSOにより不明瞭になったシグナル);3.69−3.77(m,2H);3.86(dd,1H);6.35(d,1H);7.20−7.28(m,3H);7.43(d,2H);7.49(dt,1H);7.62(dt,1H);7.79(d,1H).
実施例35
(−)−6−[(4R)−4−クロロフェニル]−1−メチル−4−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
旋光度:[α]D 20=−141.7°(c=10.0、メタノール)
実施例36
(−)−(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−{[3−(プロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6,一部のセットのジアステレオトピックシグナル):δ=1.22および1.24(2d,6H);約2.50(s,3H,DMSOにより不明瞭になったシグナル);3.02(sept,1H);3.70−3.89(m,3H);6.33(d,1H);7.19−7.27(m,3H);7.43(d,2H);7.49(dt,1H);7.62(dt,1H);7.78(d,1H).
旋光度:[α]D 20=−48.0°(c=10.0、メタノール)
実施例37
(−)−(4R)−6−(4−クロロフェニル)−4−[(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=0.80−0.87(m,2H);0.99−1.07(m,2H);2.02−2.12(m,1H);約2.50(s,3H,DMSOにより不明瞭になったシグナル);3.65−3.87(m,3H);6.32(d,1H);7.19−7.26(m,3H);7.43(d,2H);7.48(dt,1H);7.62(dt,1H);7.78(d,1H).
旋光度:[α]D 20=−75.9°(c=10.0、メタノール)
実施例38
(−)−(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=2.47(s,3H);約2.50(s,3H,DMSOにより不明瞭になったシグナル);3.65−3.80(m,3H);6.32(d,1H);7.19−7.27(m,3H);7.42(d,2H);7.49(dt,1H);7.62(dt,1H);7.77(d,1H).
旋光度:[α]D 20=−95.7°(c=10.0、メタノール)
炭素原子C4の絶対立体化学は、X線構造回折により、(R)型と確認された。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=2.47(s,3H);about2.50(s,3H,DMSOにより不明瞭になったシグナル);3.65−3.80(m,3H);6.32(d,1H);7.19−7.27(m,3H);7.42(d,2H);7.49(dt,1H);7.62(dt,1H);7.77(d,1H).
実施例40
N’−アセチル−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセトヒドラジドの調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.86(s,3H);約2.50(s,3H,DMSOにより不明瞭になったシグナル);3.02(d,2H);3.45(q,1H);6.22(d,1H);7.19(dd,1H);7.28(d,2H);7.40(d,2H);7.46(dt,1H);7.59(dt,1H);7.73(dd,1H);9.79(bs,1H);10.03(bs,1H).
実施例41
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=約2.50(s,3H,DMSOにより不明瞭になったシグナル);2.67(s,3H);3.65(dd,1H);3.85(dd,1H);3.99(dd,1H);6.29(d,1H);7.17−7.25(m,3H);7.42(d,2H);7.47(dt,1H);7.61(dt,1H);7.76(dd,1H).
実施例42
(+)−(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=約2.50(s,3H,DMSOにより不明瞭になったシグナル);2.67(s,3H);3.65(dd,1H);3.85(dd,1H);3.99(dd,1H);6.29(d,1H);7.17−7.25(m,3H);7.42(d,2H);7.47(dt,1H);7.61(dt,1H);7.76(dd,1H).
旋光度:[α]D 20=+105.3°(c=10.0、メタノール)
実施例43
6−(4−クロロフェニル)−4−[(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
実施例43B
6−(4−クロロフェニル)−4−[(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=0.94−1.00(m,2H);1.07−1.16(m,2H);2.16−2.25(m,1H);about2.50(s,3H,DMSOにより不明瞭になったシグナル);3.56−3.76(m,3H);6.32(d,2H);7.19−7.27(m,3H);7.43(d,2H);7.48(dt,1H);7.62(dt,1H);7.77(dd,1H).
実施例44
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−{[5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]メチル}−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=2.52(s,3H);3.75−3.98(m,3H);6.41(d,1H);7.20−7.30(m,3H);7.43(d,2H);7.49(dt,1H);7.57−7.69(m,2H);7.79(dd,1H);8.36(dt,1H);8.80(dd,1H);9.16(dd,1H).
実施例45
(−)−(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−{[5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]メチル}−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=2.52(s,3H);3.75−3.98(m,3H);6.41(d,1H);7.20−7.30(m,3H);7.43(d,2H);7.49(dt,1H);7.57−7.69(m,2H);7.79(dd,1H);8.36(dt,1H);8.80(dd,1H);9.16(dd,1H).
旋光度:[α]D 20=−152.1°(c=8.0、メタノール)
実施例46
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=about2.50(s,3H,DMSOにより不明瞭になったシグナル);2.55(s,3H);3.51(dd,1H);3.57−3.69(m,2H);6.27(d,1H);7.18−7.25(m,3H);7.42(d,2H);7.47(dt,1H);7.61(dt,1H);7.77(dd,1H).
実施例47
6−(4−クロロフェニル)−8−メトキシ−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=2.91−2.98(m,2H);3.08−3.17(m,2H);3.80(s,3H);7.20−7.29(m,3H);11.98(bs,1H).
実施例47B
8−メトキシ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−6H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−6−オンの調製
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.50(s,3H);2.99−3.07(m,2H);3.17−3.25(m,2H);3.89(s,3H);7.19(bs,2H);7.26(bs,1H).
実施例47C
8−メトキシ−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−6−イル 1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホネートの調製
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.63(s,3H);3.04−3.13(m,1H);3.85−3.96(m+s,4H);6.32−6.39(m,1H);7.16(dd,1H);7.24(d,1H);7.35(d,1H)
実施例47D
6−(4−クロロフェニル)−8−メトキシ−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.59(s,3H);3.04(dd,1H);3.76(s,3H);3.87(dd,1H);6.34(dd,1H);6.70(d,1H);7.04(dd,1H);7.16(d,2H);7.30(d,2H);7.33(d,1H).
実施例47E
6−(4−クロロフェニル)−8−メトキシ−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=約2.50(2s,6H,DMSOにより不明瞭になったシグナル);3.61−3.80(m+s,6H);6.31(d,1H);6.64(d,1H);7.20(dd,1H);7.24(d,2H);7.42(d,2H);7.72(d,1H).
実施例48
6−(4−クロロフェニル)−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
実施例48B
N’−(8−ブロモ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−6H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−6−イリデン)アセトヒドラジドの調製
実施例48D
8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−6H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−6−オンの調製
実施例48E
6−(4−クロロフェニル)−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
実施例48F
6−(4−クロロフェニル)−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
実施例49
tert−ブチル[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテートの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.27(t,3H);1.44(t,3H);2.71−2.81(m,4H);4.17(q,2H);4.42(q,2H);7.39(dd,1H);7.88(d,1H);8.77(d,1H);11.15(bs,1H).
実施例49B
エチル5−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(トリフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンザゼピン−4−カルボキシレートの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.40(t,3H);3.14(s,2H);4.36(q,2H);7.13(d,1H);7.35(dd,1H);7.78(d,1H);8.65(bs,1H);12.74(bs,1H).
実施例49C
7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−1−ベンザゼピン−2,5−ジオンの調製
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=2.66−2.75(m,2H);2.90−2.99(m,2H);7.28(d,1H);7.61(dd,1H);7.69(d,1H);10.28(bs,1H).
実施例49D
2−チオキソ−7−(トリフルオロメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−1−ベンザゼピン−5−オンの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.04−3.14(m,2H);3.29−3.40(m,2H);7.09(d,1H);7.43(dd,1H);7.87(d,1H);9.55(bs,1H).
実施例49E
1−メチル−8−(トリフルオロメトキシ)−4,5−ジヒドロ−6H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−6−オンの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.56(s,3H);3.05−3.12(m,2H);3.23−3.31(m,2H);7.35(d,1H);7.55(dd,1H);7.68(d,1H).
実施例49F
1−メチル−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−6−イル 1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホネートの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.56(s,3H);3.05−3.19(m,1H);3.88−4.03(m,1H);6.46(dd,1H);7.50(bs,2H);7.64(bs,1H).
実施例49G
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.62(s,3H);3.05(dd,1H);3.93(dd,1H);6.42(dd,1H);7.09−7.17(m,3H);7.33(d,2H);7.38(dd,1H);7.46(d,1H).
実施例49H
tert−ブチル[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテートの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.50(s,9H);2.60(s,3H);3.10(dd,1H);3.41(dd,1H);3.57−3.66(m,1H);6.11(d,1H);7.08−7.15(m,3H);7.32(d,2H);7.37(dd,1H);7.46(d,1H).
実施例50
tert−ブチル(−)−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテートの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.50(s,9H);2.60(s,3H);3.10(dd,1H);3.41(dd,1H);3.57−3.66(m,1H);6.11(d,1H);7.08−7.15(m,3H);7.32(d,2H);7.37(dd,1H);7.46(d,1H).
旋光度:[α]D 20=−87.7°(c=10.7、メタノール)
実施例51
2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンザゼピン−4−イル]−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3,3]ヘプト−6−イル)エタノンの調製
分析:UPLC−MS:Waters Acquity UPLC−MS SQD;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;移動相A:水+0.1体積%ギ酸(99%)、移動相B:アセトニトリル;勾配:0−1.6分 1−99% B、1.6−2.0分 99% B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210−400nm
Rt=1.23分
実施例51B
2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンザゼピン−4−イル]−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノンの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.60(s,3H);2.80(dd,1H);3.26(dd,1H);3.71−3.80(m,1H);4.19(bs,2H);4.43(d,1H);4.73−4.91(m,5H);6.09(d,1H);7.08−7.17(m,3H);7.27−7.35(m,2H);7.35−7.42(m,1H);7.45(d,1H).
実施例52
2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−N−エチルアセトアミドの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.18(t,3H);2.61(s,3H);3.06(dd,1H);3.22−3.44(m,3H);3.73(q,1H);6.13(d,1H);7.08−7.18(m,4H);7.26−7.35(m,2H);7.38(bd,1H);7.47(d,1H).
実施例53
2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アセトアミドの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.42−2.56(m,6H);2.61(s,3H);3.04(dd,1H);3.30−3.45(m,3H);3.67−3.79(m,5H);6.14(d,1H);6.90(bs,1H);7.10−7.19(m,3H);7.32(d,2H);7.38(bd,1H);7.47(d,1H)
実施例54
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.56(s,3H);2.62(s,3H);3.71(dd,1H);3.79−3.87(m,1H);3.91(dd,1H);6.21(d,1H);7.08−7.15(m,3H);7.32(d,2H);7.40(dd,1H);7.49(d,1H).
実施例55
(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.56(s,3H);2.62(s,3H);3.71(dd,1H);3.79−3.87(m,1H);3.91(dd,1H);6.21(d,1H);7.08−7.15(m,3H);7.32(d,2H);7.40(dd,1H);7.49(d,1H).
実施例56
2−{[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセチル}ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(2H)オンの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3,選択シグナル):δ=1.57−1.80(m);2.15−2.54(m,4H);2.61(s,3H);3.02−3.30(m,2H);3.48−3.73(m,2H);4.76(dd,1H);6.02−6.18(m,1H);7.07−7.20(m,3H);7.32(d,2H);7.38(bd,1H);7.47(d,1H).
実施例57
(4R)−4−({5−[(ベンジルオキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}メチル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(400MHz,RT,DMSO−d6):δ=2.67(s,3H);3.14(dd,1H);3.23(dd,1H);3.52(dd,1H);6.26(d,1H);7.22−7.31(n,3H);7.44(d,2H);7.56(dt,1H);7.67(dt,1H);7.87(dd,1H).
実施例57B
2−(ベンジルオキシ)−N’−{[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセチル}アセトヒドラジドの調製
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.56(s,3H);3.14(dd,1H);3.43(dd,1H);3.66−3.77(m,1H);4.08(s,2H);4.56(s,2H);6.08(d,1H);7.13(d,2H);7.22−7.37(m,8H);7.39(d,2H);7.50(dt,1H);8.67(s,1H);9.78(bs,1H).
実施例57C
(4R)−4−({5−[(ベンジルオキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}メチル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンの調製
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.62(s,3H);3.70−3.85(m,2H);3.86−4.01(m,1H);4.66(s,2H);4.73(s,2H);6.14(d,1H);7.10(d,2H);7.23−7.46(m,10H);7.54(dt,1H).
本発明に基づく化合物の生物学的有効性
1.BRD4結合強度
本発明に基づく化合物のBRD4結合強度を評価するために、用量依存法において、BRD4とアセチル化ヒストンH4との間の相互作用を阻害するその能力を定量化した。
種々の細胞系統の増殖を阻害する本発明に基づく化合物の能力を決定した。
Claims (18)
- 一般式(I)
れらの生理学的に許容され得る塩。
式中、
R1が、水素、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C
1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し、
または、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルコキシ、C3−C8−
ヘテロシクロアルキル、5もしくは6個の環原子を有するアリールまたはヘテロアリール
を表し、それらが、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−
アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、
ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換ま
たは多置換されていてもよく、または、−C(=O)−OR8、−C(=O)−NR12
R13、−C(=O)−R14、−S(=O)2−C1−C6−アルキル、−S(=O)
2−OR8または−S(=O)2−NR12R13を表し、
R2が、水素、C1−C6−アルキルまたは−NR6R7を表し、
R3が、シアノ、−C(=O)−OR8、−C(=O)−R9または−C(=O)−N
R6R7を表し、
または、互いに独立して、O、NおよびSからなる群から選択される0、1、2、3ま
たは4個のヘテロ原子を含む、5員または6員の環系を表し、前記環系が、芳香族または
他の非芳香族でもよく、同一または異なる基R5により一置換または多置換されていても
よく、
R4が、水素、フッ素、塩素、臭素またはシアノを表し、
R5が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘ
テロシクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロ
キシ、C1−C6−アルコキシ、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、アリ
ールオキシ−C1−C3−アルキル、アリール−C1−C3−アルコキシ−C1−C3−
アルキル、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソを表し、
R6およびR7が、互いに独立して、水素または−NH−C(=O)−R15を表し、
または、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C8−ヘテロシクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキル、C6−C12−ビ
シクロアルキル、C5−C11−スピロシクロアルキル、C6−C12−ヘテロビシクロ
アルキルまたはC5−C11−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、それらが、C1−C
6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C
6−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、C3−C8−シ
クロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから
なる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、また
は、基
基中、
R10およびR11が互いに、C3−C6−アルキレンまたはC3−C6−ヘテロアル
キレンを表し、それらが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−C3
−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6
−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキル
カルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されてい
てもよく、「*」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
R8が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘ
テロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、それらが、C1−C6−ア
ルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−ア
ルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリ
ールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよ
く、
R9が、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、C5−C11−スピロヘテロシクロアル
キル、C6−C12−ヘテロビシクロアルキルを表し、または、7から15個の環原子か
らなる架橋複素環を表し、それらが、C1−C4−アルキル、C3−C8−シクロアルキ
ル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、アリール、アリ
ールオキシ、アリール−C1−C2−アルキル、−C(=O)−O−C1−C6−アルキ
ル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコ
キシ、ハロゲン、シアノおよびオキソからなる群からの同一または異なる置換基により一
置換または多置換されていてもよく、
R12およびR13が、互いに独立して、水素、C1−C6−アルキルを表し、
R14が、水素、C1−C6−アルキル、アミノ、C1−C6−アルコキシ、C3−C
8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ルを表し、それらが、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6
−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ
、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基によ
り一置換または多置換されていてもよく、
R15が、水素、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、アリールまた
はアリール−C1−C2−アルキルを表し、
前記アリールおよび前記アリール−C1−C2−アルキル中のその部分について存在す
るアリールが、ハロゲン、シアノ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよ
びトリフルオロメチルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置
換されていてもよい。 - R1が、水素、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フルオロ−C1−C6−アルキル
、C1−C6−アルコキシ、フルオロ−C1−C6−アルコキシ、ハロゲンまたはシアノ
を表し、
または、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルコキシ、C3−C8−
ヘテロシクロアルキル、5もしくは6個の環原子を有するアリールまたはヘテロアリール
を表し、それらが、C1−C6−アルキル、フルオロ−C1−C6−アルキル、C1−C
6−アルコキシ、フルオロ−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、
シアノ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一または異なる置換基により
一置換または多置換されていてもよく、
R2が、メチルまたはメチルアミノを表し、
R3が、シアノ、−C(=O)−OR8、−C(=O)−R9または−C(=O)−N
R6R7を表し、
または、互いに独立して、O、NおよびSからなる群から選択される0、1、2または
3個のヘテロ原子を含む、5員または6員の環系を表し、前記環系が、芳香族または他の
非芳香族でもよく、同一または異なる基R5により一置換または多置換されていてもよく
、
R4が、水素、フッ素、塩素、臭素またはシアノを表し、
R5が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘ
テロシクロアルキル、フルオロ−C1−C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒ
ドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、
アリールオキシ−C1−C3−アルキル、アリール−C1−C3−アルコキシ−C1−C
3−アルキル、フルオロ−C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはオキソを表
し、
R6およびR7が、互いに独立して、水素または−NH−C(=O)−R15を表し、
または、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C8−ヘテロシクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキル、C6−C12ビシ
クロアルキル、C5−C11−スピロシクロアルキル、C6−C12−ヘテロビシクロア
ルキルまたはC5−C11−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、それらが、C1−C3
−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フルオロ−C
1−C3−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、C3−C
8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリー
ルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく
、
または、基
基中、
R10およびR11が互いに、C3−C6−アルキレンまたはC3−C6−ヘテロアル
キレンを表し、それらが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−C3
−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フルオロ−C
1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、C1−C3−
アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換
されていてもよく、「*」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
R8が、水素、C1−C6−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、アリールまたは
ヘテロアリールを表し、それらが、C1−C6−アルキル、フルオロ−C1−C6−アル
キル、C1−C6−アルコキシ、フルオロ−C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、オキ
ソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群からの同一ま
たは異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
R9が、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、C5−C11−スピロヘテロシクロアル
キル、C6−C12−ヘテロビシクロアルキルを表し、または、7から15個の環原子か
らなる架橋複素環を表し、それらが、C1−C4−アルキル、C3−C8−シクロアルキ
ル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、フルオロ−C1−C6−アルキル、アリール、
アリールオキシ、アリール−C1−C2−アルキル、−C(=O)−O−C1−C6−ア
ルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、フルオロ−C1−C6
−アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびオキソからなる群からの同一または異なる置換基
により一置換または多置換されていてもよく、
R15が、C1−C6−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル、フェニルまたは
フェニル−C1−C2−アルキルを表し、
前記フェニルおよび前記フェニル−C1−C2−アルキル中のその部分について存在す
るフェニルが、ハロゲン、シアノ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよ
びトリフルオロメチルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置
換されていてもよい、請求項1に記載の一般式(I)の化合物およびジアステレオマー、
ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩。 - R1が、水素、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル
、C1−C3−アルコキシまたはフルオロ−C1−C3−アルコキシを表し、
または、5または6個の環原子を有するヘテロアリールを表し、それらが、C1−C3
−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フルオロ−C
1−C3−アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群からの同一または異なる置換基
により一置換または多置換されていてもよく、
R2が、メチルを表し、
R3が、−C(=O)−OR8、−C(=O)−R9または−C(=O)−NR6R7
を表し、
または、互いに独立して、O、NおよびSからなる群から選択される1、2または3個
のヘテロ原子を含む、5員の芳香環系を表し、前記芳香環系が、同一または異なる基R5
により一置換または多置換されていてもよく、
R4が、塩素を表し、
R5が、水素、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘ
テロシクロアルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒ
ドロキシ、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、
アリールオキシ−C1−C3−アルキル、アリール−C1−C3−アルコキシ−C1−C
3−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し、
R6およびR7が、互いに独立して、水素またはNH−C(=O)−R15を表し、
または、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C8−ヘテロシクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C8−シクロアルキル、C6−C12−ビ
シクロアルキル、C5−C11−スピロシクロアルキル、C6−C12−ヘテロビシクロ
アルキルまたはC5−C11−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、それらが、C1−C
3−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フルオロ−
C1−C3−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、C3−
C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリ
ールからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよ
く、
または、基
基中、
R10およびR11が互いに、C3−C6−アルキレンまたはC3−C6−ヘテロアル
キレンを表し、それらが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−C3
−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フルオロ−C
1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル、C1−C3−
アルキルカルボニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換
されていてもよく、「*」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
R8が、C1−C6−アルキルを表し、
R9が、以下の基の1つを表し、
それらが、C1−C4−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−ヘテロ
シクロアルキル、フルオロ−C1−C6−アルキル、アリール、アリールオキシ、アリー
ル−C1−C2−アルキル、−C(=O)−O−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール
、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、フルオロ−C1−C6−アルコキシ、ハロゲン
、シアノおよびオキソからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置
換されていてもよく、
「*」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
R15が、C1−C3−アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたはベンジルを表
し、前記フェニルおよび前記ベンジル中のその部分について存在するフェニルが、フッ素
、塩素、臭素、メチルおよびメトキシからなる群からの同一または異なる置換基により一
置換または多置換されていてもよい、請求項1または2に記載の一般式(I)の化合物お
よびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそれらの生理
学的に許容され得る塩。 - R1が、水素、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル
、C1−C3−アルコキシまたはフルオロ−C1−C3−アルコキシを表し、
または、5個の環原子を有するヘテロアリールを表し、それらが、C1−C3−アルキ
ルおよびC1−C3−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換
または多置換されていてもよく、
R2が、メチルを表し、
R3が、−C(=O)−OR8、−C(=O)−R9または−C(=O)−NR6R7
を表し、
または、以下の環系の1つを表し、
R4が、塩素を表し、
R5が、水素、C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ヘ
テロシクロアルキル、フェニル、5員もしくは6員のヘテロアリール、C1−C3−アル
コキシ−C1−C3−アルキル、フェノキシ−C1−C3−アルキルまたはベンジルオキ
シ−C1−C3−アルキルを表し、
R6およびR7が、互いに独立して、水素または−NH−C(=O)−R15を表し、
または、C1−C6−アルキル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、フェニル、5も
しくは6個の環原子を有するヘテロアリールまたはC3−C8−シクロアルキルを表し、
それらが、C1−C3−アルキル、フルオロ−C1−C3−アルキル、C1−C3−アル
コキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、C3−C8−シクロアル
キル、C3−C8−ヘテロシクロアルキル、5員または6員のヘテロアリールおよびフェ
ニルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよ
く、
または、基
基中、
R10およびR11が互いに、C3−C4−アルキレンまたはC3−C4−ヘテロアル
キレンを表し、それらが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、C1−C3−アルキル、C1
−C3−アルコキシ、C1−C3−アルキルカルボニルからなる群からの同一または異な
る置換基により一置換または多置換されていてもよく、「*」が、前記分子の残り部分へ
の付着点を意味し、
R8が、C1−C4−アルキルを表し、
R9が、以下の基の1つを表し、
−O−C1−C4−アルキル、5員または6員のヘテロアリール、ヒドロキシ、C1−C
4−アルコキシ、フッ素、シアノおよびオキソからなる群からの同一または異なる置換基
により一置換または多置換されていてもよく、「*」が、前記分子の残り部分への付着点
を意味し、
R15が、C1−C3−アルキルを表す、請求項1から3のいずれか一項に記載の一般
式(I)の化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物な
らびにそれらの生理学的に許容され得る塩。 - R1が、水素、C1−C3−アルコキシまたはフルオロ−C1−C3−アルコキシを表
し、
または、オキサゾリルまたはイソキサゾリルを表し、それらが、C1−C3−アルキル
およびC1−C3−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換ま
たは多置換されていてもよく、
R2が、メチルを表し、
R3が、−C(=O)−OR8、−C(=O)−R9または−C(=O)−NR6R7
を表し、
または、以下の環系の1つを表し、
R4が、塩素を表し、
R5が、水素、C1−C3−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル、ピリジニルま
たはベンジルオキシ−C1−C3−アルキルを表し、
R6およびR7が、互いに独立して、水素またはNH−C(=O)−R15を表し、
または、C1−C6−アルキルを表し、それらが、C3−C8−ヘテロシクロアルキル
からなる群からの同一または異なる置換基により一置換または多置換されていてもよく、
または、基
基中、「*」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
R8が、エチルまたはtert−ブチルを表し、
R9が、以下の基の1つを表し、
それらが、C1−C4−アルキル、フェノキシ、ベンジル、−C(=O)−O−C1−
C4−アルキル、フッ素およびオキソからなる群からの同一または異なる置換基により一
置換または多置換されていてもよく、「*」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し
、
R15が、C1−C3−アルキルを表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の一般
式(I)の化合物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物な
らびにそれらの生理学的に許容され得る塩。 - R1が、水素、メトキシ、トリフルオロメトキシを表し、または、3,5−ジメチルイ
ソキサゾール−4−イルを表し、
R2が、メチルを表し、
R3が、−C(=O)−OR8、−C(=O)−R9または−C(=O)−NR6R7
を表し、
または、以下の環系の1つを表し、
R4が、塩素を表し、
R5が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、ピリジン−3−イルまたはベンジル
オキシメチルを表し、
R6およびR7が、互いに独立して、水素または−NH−C(=O)−R15を表し、
または、モルホリニルにより一置換されていてもよいエチルを表し、
または、基
基中、「*」が、前記分子の残り部分への付着点を意味し、
R8が、エチルまたはtert−ブチルを表し、
R9が、以下の基の1つを表し、
R15が、メチルを表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合
物およびジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、多形体、溶媒和物ならびにそれらの
生理学的に許容され得る塩。 - エチル[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ
[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテート;
エチル(−)−(4R)−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,
2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテート;
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[
4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3
.3]ヘプト−6−イル)エタノン;
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(2−オキサ−
6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノン;
1−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−2−[6−(4−クロロ
フェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザ
ゼピン−4−イル]エタノン;
(−)−1−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−2−[(4R)
−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3
−a][1]ベンザゼピン−4−イル]エタノン;
エチル[6−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ
[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテート;
tert−ブチル[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]
トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテート;
tert−ブチル(−)−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4
H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセテー
ト;
2−[6−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[
4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3
.3]ヘプト−6−イル)エタノン;
(−)−2−[(4R)−6−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(2−オキサ−
6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノン;
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[
4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−N−エチルアセトアミド;
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−N−エチルアセトア
ミド;
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[
4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(モルホリン−4−イル)エタノン
;
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(モルホリン−
4−イル)エタノン;
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[
4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(3−フルオロアゼチジン−1−イ
ル)エタノン;
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(3−フルオロ
アゼチジン−1−イル)エタノン;
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[
4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(1,1−ジオキシド−1−チア−
6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノン;
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(1,1−ジオ
キシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)エタノン;
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[
4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−N−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−
1H−インドール−5−イル)アセトアミド;
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−N−(2−オキソ−
2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)アセトアミド;
3−{[(6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾ
ロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセチル}−8−アザビシクロ[3.
2.1]オクタン−3−オン;
(−)−3−{[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,
2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセチル}−8−ア
ザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン;
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[
4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(3−フェノキシアゼチジン−1−
イル)エタノン;
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(3−フェノキ
シアゼチジン−1−イル)エタノン;
1−{[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ
[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセチル}−ピロリジン−3−オン;
(−)−1−{[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,
2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセチル}−ピロリ
ジン−3−オン;
1−(8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−[6−(4−クロロフェニル
)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−
4−イル]エタノン;
(−)−1−(8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−[(4R)−6−(
4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][
1]ベンザゼピン−4−イル]エタノン;
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[
4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(1,1−ジオキシド−1,3−チ
アゾリジン−3−イル)エタノン;
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(1,1−ジオ
キシド−1,3−チアゾリジン−3−イル)エタノン;
2−[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[
4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(8−オキサ−3−アザビシクロ[
3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
(−)−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]−1−(8−オキサ−
3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(3−メチル−1,2,4−オキサ
ジアゾール−5−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1
]ベンザゼピン;
(−)−6−[(4R)−4−クロロフェニル]−1−メチル−4−[(3−メチル−
1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ
[4,3−a][1]ベンザゼピン;
(−)−(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−{[(3−プロパ
ン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}−4H−[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
(−)6−(4R)−(4−クロロフェニル)−4−[(3−シクロプロピル−1,2
,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−1−メチル−4H−[1,2,4]トリ
アゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
(−)−(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−
1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ
[4,3−a][1]ベンザゼピン;
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサ
ジアゾール−2−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1
]ベンザゼピン;
N’−アセチル−2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル]アセトヒドラ
ジド;
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジ
アゾール−2−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]
ベンザゼピン;
(+)−(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−
1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[
4,3−a][1]ベンザゼピン;
6−(4−クロロフェニル)−4−[(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジア
ゾール−2−イル)メチル]−1−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−
a][1]ベンザゼピン;
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−{[5−(ピリジン−3−イル)−1
,3,4−オキサジアゾール−2−イル]メチル}−4H−[1,2,4]トリアゾロ[
4,3−a][1]ベンザゼピン;
(−)−(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−{[5−(ピリジ
ン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]メチル}−4H−[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,2,4−オキサ
ジアゾール−3−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1
]ベンザゼピン;
6−(4−クロロフェニル)−8−メトキシ−1−メチル−4−[(5−メチル−1,
3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4
,3−a][1]ベンザゼピン;
6−(4−クロロフェニル)−8−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−
イル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)
メチル]−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
tert−ブチル[6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメ
トキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イ
ル]アセテート;
tert−ブチル(−)−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8
−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベ
ンザゼピン−4−イル]アセテート;
2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメト
キシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンザゼピン−4−
イル]−1−(2−オキサ−6−アザスピロ[3,3]ヘプト−6−イル)エタノン;
2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメト
キシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル
]−N−エチルアセトアミド;
2−[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメト
キシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イル
]−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アセトアミド;
6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−オキサ
ジアゾール−2−イル)メチル]−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[1,2,4
]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−[(5−メチル−1,3,
4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−8−(トリフルオロメトキシ)−4H−[
1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン;
2−{[(4R)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−8−(トリフルオロメ
トキシ)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピン−4−イ
ル]アセチル}ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(2H)オン;
(4R)−4−({5−[(ベンジルオキシ)メチル]−1,3,4−オキサジアゾー
ル−2−イル}メチル)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−[1,2,
4]トリアゾロ[4,3−a][1]ベンザゼピンである、請求項1から6のいずれか一
項に記載の一般式(I)の化合物。 - 請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 新生物障害の予防および/または治療のための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 医薬を調製するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 新生物障害の予防および/または治療のための医薬を調製するための、請求項1から7
のいずれか一項に記載の化合物の使用。 - 過剰増殖性障害の予防および/または治療のための、請求項1から7のいずれか一項に
記載の化合物を含む医薬組成物。 - ウイルス感染、神経変性障害、炎症性障害、アテローム硬化性障害の予防および/また
は治療のための、ならびに、男性の避妊のための、請求項1から7のいずれか一項に記載
の化合物を含む医薬組成物。 - ウイルス感染、神経変性障害、炎症性障害、アテローム硬化性障害の予防および/または治療のための医薬を調製するための、ならびに、男性の避妊のための医薬を調製するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 1つ以上の更なる薬理学的に活性な物質との組み合わせにおける、請求項1から7のい
ずれか一項に記載の化合物。 - 過剰増殖性障害の予防および/または治療のための、請求項15に記載の組み合わせに
おける化合物。 - 新生物障害の予防および/または治療のための、請求項15に記載の組み合わせにおけ
る化合物。 - ウイルス感染、神経変性障害、炎症性障害、アテローム硬化性障害の予防および/また
は治療のための、ならびに、男性の避妊における、請求項15に記載の組み合わせにおけ
る化合物。
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