KR100338144B1 - 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 그의 약제학적 용도 - Google Patents

티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 그의 약제학적 용도 Download PDF

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Abstract

일반식(1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물:
상기 식에서,
각 심볼은 명세서에 정의된 바와 같다.
이 화합물을 함유하는 약제학적 제제, 그의 약제학적으로 허용되는 허용되는 염 또는 그의 수화물. 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 제제는 궤양성 대장염 및 크론 병과 같은 세포 점착에 의해 야기되는 염증성 장질환의 치료제, 예방약 또는 재발 방지 약으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 정맥부전 및 정맥 궤양의 예방 및 치료 또는 양쪽의 지속된 경쾌를 위해 사용할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물의 낮은 독성이 동물을 사용한 실험에 의해 확증된 한, 본 화합물은 높은 안정성의 생성물로서 유용하다.

Description

티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 그의 약제학적 용도 {Tienotriazolodiazepine compounds and medicinal uses thereof}
국제 공개 공보 WO 89/05812 및 일본국 특허 공개 공보 제 223290/1991 호에는 CCK 길항 작용 또는 가스트린 길항 작용을 갖는 티에노디아제핀 화합물이 개시되어 있고; 국제 공개 공보 WO 93/07129 에는 골다공증 치료제로서 유용한 티에노트리아졸로디아제핀 화합물이 개시되어 있으며; 국제 공개 공보 WO 93/12177, WO94/06082 및 WO 94/22872 에는 세포 점착에 억제 효과를 갖는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물이 개시되어 있다.
일본국 특허 공개 공보 제 243691/1990 호에는 혈소판 활성화 인자(PAF) 억제 활성을 갖는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물이 개시되어 있다. 실시예에 개시된 화합물은 티오펜의 2-위치에 치환체를 갖거나 조합하여 2-위치 및 3-위치에 형성된 사이클로알칸을 갖고, 오르토 위치(2-위치)에 염소를 갖는 페닐, 즉 4-위치에 2-클로로페닐을 갖는다. 그의 6위치는 메틸, 하이드록실, 카복시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 몰포리노카보닐에틸등에 의해 치환된다. 이들 중에서, 하기 구조식(A)의 구조를 갖는 실시예 8의 화합물은 6-위치에 아미드를 갖는 화합물로서 알려져 있다.
다양한 염증 및 알레르기 질병에서, 다형핵의 백혈구, 대식 세포 및 림프구와 같은 소위 염증 세포(넓은 의미에서 백혈구)의 침윤(infiltration)이 질병의 증상과 깊은 관련이 있다. 분자 생물학에서의 최근 진전이 점착에 관련된 분자의 동정을 가능하게 하였고, 그들의 기능적 중요성, 즉 혈관 내피 세포에서 발현되는 특정의 점착 분자를 통한 백혈구 점착 현상, 및 상기 점착 분자와 특이적으로 결합하여 백혈구를 염증세포에로 침윤시키는 백혈구상의 점착 분자가 명료해졌다.
질병들과 관련하여, 염증 피부 질병(예, 접촉 피부염, 높은 광과민성에 의해 야기되는 광 발진등) 및 만성 류마티스성 관절염(chronic rheumatoid arthritis)과 같은 자가면역 질병에서의 염증 부위의 ICAM-1(세포내 점착 분자-1) 및 E-시렉틴(E-selectin)의 촉진된 발현이 보고되어 있고, 천식에서의 VCAM-1(혈관 세포 점착 분자-1), ICAM-1 및 Mac-1의 포함이 제안되었다. 또한 ICAM을 통한 세포 점착이 기관이식후 이식 거부에 중요한 역할을 하고, 점착 분자가 종양 전이와 관련된다고 보고되어 있다. 최근 연구는 더욱더 Mac-1, E-시렉틴, VCAM-1등과 같은 세포 점착 분자가 궤양성 대장염, 크론병, 신장염등의 개시 및 진전에 깊이 관련되어 있다는 것을 밝혀냈다. 또한, 세포 점착 분자는 죽상 경화증, 허혈-재관류 손상, 패혈증성 쇼크등의 형성 및 진전에 깊이 포함되어 있다고 알려져 있다.
이러한 상황하에서, 세포 점착에 억제 작용을 갖는 화합물은 우수한 항염증 약제 또는 항-알레르기 약제인 것으로 기대된다. 예를들어, 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol 88, pp 355-359(1991)]에는 N-(플루오레닐-9-메톡시카보닐)아미노 산이 림프구의 점착을 억제하여 다양한 동물 염증 모델에서 반응을 억제한다고 교시되어 있고, 문헌[American Federation for Clinical Research Annual Meeting, May 6, 1991]의 초록에는 동일한 시리즈의 화합물이 백혈구상의 점착 분자(CD 18등)의 발현을 억제하여 혈관 내피세포에의 백혈구 점착을 억제한다고 교시되어 있다. 논의된 바와 같이, 세포 점착에 억제 효과를 갖는 화합물은 상기 언급된 질병 및 질환의 예방 및 치료를 위한 약제학적 제제로서 사용할 수 있을 것으로 예상된다.
그러나, 상기 언급된 것을 포함하는 다양한 공지 문헌에 기술된 화합물은 세포 점착에 대해 충분한 억제 효과를 제공하기에 불충분하고, 보다 강한 세포 점착 억제 효과를 갖는 화합물의 개발이 요구되고 있다.
궤양성 대장염 및 크론병은 완전한 치료가 설정되지 않은 만성의 난치성 질병이다. 궤양성 대장염 및 크론병의 치료에, 프레드니솔론, 5-아미노살리실산(5-ASA), 살라조설파피리딘(SASP)등과 같은 스테로이드제가 사용되어 왔다. 이들중, 스테로이드제가 종종 월상안, 과혈당증, 요(urinary) 부피의 증가, 부신 피질 기능의 억제등과 같은 심각한 부작용을 일으키고, 다른 약제는 본질적으로 충분하지 않은 치료 효과를 제공한다. 그러므로, 이들 약제를 대체할 치료제에 대한 요구가 강하다.
상기 언급된 공개물로 부터 PAF 길항 작용에 기초한 항알레르기제 및 항염증제, CCK 길항 작용 및 가스트린 길항 작용에 기초한 췌장염 치료제 및 위 억제 약제, 및 세포 점착 억제 작용에 기초한 염증, 알레르기 질병 및 자가면역 질병 치료제가 이미 알려져 있으나, 세포 점착 억제 작용에 기초한 궤양성 대장염 또는 크론병의 치료제는 알려져 있지 않다.
본 발명은 세포 점착(adhesion)에 강한 억제 효과를 갖고, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disesse)과 같은 염증성 장질환에 대한 치료제로서 유용한 신규의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 그의 약제학적 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 염증성 장질환의 치료제를 개발할 목적으로 강한 세포 점착 억제 작용을 갖는 물질을 조사하여, 일반식(1)의 광학 활성 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물이 염증성 장질환의 질병 상태에 관련이 있는 점착 분자인 Mac-1(CD11b), VCAM-1 및 E-시렉틴의 발현을 억제하고, 동물 대장염 모델을 사용한 실험에서 대장염의 개시에 의해 야기되는 장 무게 증가를 상당히 억제한다는 것을 밝혀내어 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은
(1) 일반식(1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물:
상기 식에서,
X는 할로겐이고,
R1은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬이며,
R2는 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬이고,
a는 1 내지 4의 정수이며,
R3는 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬, 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 하이드록시알킬, 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알콕시, 임의로 치환체를 갖는 페닐 또는 임의로 치환체를 갖는 헤테로아릴이다.
(2) 일반식(1)에서, X가 염소이고, R1및 R2가 메틸인 상기 (1)항의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
(3) 일반식(1)에서, a가 1인 상기 (1) 또는 (2)항의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
(4) 일반식(1)의 화합물이 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드인 상기 (1)항의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
(5) (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드 이수화물.
(6) 일반식(1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 함유하는 약제:
상기 식에서,
X는 할로겐이고;
R1은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬이며,
R2는 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬이고;
a는 1 내지 4의 정수이며,
R3는 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬, 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 하이드록시알킬, 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알콕시, 임의로 치환체를 갖는 페닐 또는 임의로 치환체를 갖는 헤테로아릴이다.
(7) X가 염소이고, R1및 R2가 메틸인 일반식(1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 함유하는 상기 (6)항의 약제.
(8) a가 1인 일반식(1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 함유하는 상기 (6) 또는 (7)항의 약제.
(9) 일반식(1)의 화합물이 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드인 상기 (6)항의 약제.
(10) 염증성 장질환의 치료제인 상기 (6)항의 약제.
(11) 궤양성 대장염의 치료제인 상기 (6)항의 약제.
(12) 크론병의 치료제인 상기 (6)항의 약제.
(13) (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드 이수화물을 를 함유하는 약제.
(14) 염증성 장질환 치료제인 상기 (13)항의 약제.
(15) 궤양성 대장염의 치료제인 상기 (13)항의 약제.
(16) 크론병의 치료제인 상기 (13)항의 약제.
본 발명의 화합물은 일반식(1)과 같이 6-위치에 식 -(CH2)aCONH-R3에 의해 나타내지는 아미드 결합을 갖는 치환체 및 치환체의 특이적인 배치(S-배치)에 의해 특징지워진다. 이들외에도, 2-, 3- 및 9-위치가 메틸과 같은 알킬이고, 4-위치가 파라 위치에 할로겐을 갖는 4-할로게노페닐인 조합이 중요하다. 본 발명의 목적은 최초로 2-, 3-, 4-, 6- 및 9-위치의 이 조합을 갖는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물에 의해 달성되었다.
일반식(1)에서, 각 심볼은 다음을 의미한다.
X에서의 할로겐은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드이고, 바람직한 것은 염소이다. R1, R2및 R3에서 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸이고, 바람직한 것은 메틸이다. R3에서 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 하이드록시알킬은 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸등이다. R3에서 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시등이다. R3에서 치환체를 임의로 갖는 페닐은 치환체로서 할로겐(예, 염소, 브롬, 불소등), 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬(예, 메틸, 에틸등), 하이드록시, 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 하이드록시알킬(예, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸등), 아미노 및 니트로로 부터의 하나 또는 두개를 임의로 갖는 페닐이고, 4-하이드록시페닐, 4-아미노페닐, 3-클로로페닐등에 의해 예시된다. R3에서 치환체를 임의로 갖는 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 티에닐, 푸릴등이고, 이들은 치환체로서 할로겐(예, 염소, 브롬, 불소등), 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬(예, 메틸, 에틸등), 하이드록시, 아미노, 니트로 및 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알콕시(예, 메톡시, 에톡시등)로부터 1 또는 2개를 가질수 있고, 3-피리딜, 2-메톡시-3-피리딜, 4-메톡시-3-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소퀴놀린-6-일등에 의해 예시된다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 예를들어 무기산(예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산) 또는 유기산(예, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 아스코브산)을 갖는 산부가염, 및 무기 염기(예, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘, 수산화 아연, 수산화 암모늄등), 유기 염기(예, 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스하이드록시메틸아미노메탄, 퀴닌, 구아니딘, 신크로닌등) 또는 아미노산(예, 라이신, 오르니친, 아르기닌, 알라닌등)을 갖는 염이다. 본 발명의 목적에서 볼 때, 이들 염은 바람직하게는 비독성이다. 또한, 수화물(예, 일수화물, 이수화물등) 및 다른 용매화물이 또한 포함된다.
일반식(1)의 화합물은 바람직하게는 하기 구조식의 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드이고, 그의 이수화물이 안정성의 면에서 볼 때, 가장 바람직하다.
본 발명의 일반식(1)의 화합물은 하기 반응식에 나타난 바와 같이 일반식(2)의 화합물과 일반식(3)의 화합물을 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 식에서, 각 심볼은 상기 정의된 바와 같다.
반응은, 필요하다면 염기, 티오닐 할라이드, 유기산의 할라이드 또는 축합제의 존재하에서, -60℃ 내지 용매의 비점까지의 온도에서, 유기용매(예, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소, 디클로로에탄, 에틸아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭사이드)와 같은 반응을 억제하지 않는 적절한 용매중에서 수행된다.
필요에 따라 사용되는 염기의 예에는 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를들어 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨, 알칼리 금속 카보네이트, 예를들어 나트륨 카보네이트 및 칼륨 카보네이트, 알칼리 금속 하이드로젠카보네이트, 예를들어 나트륨 하이드로젠카보네이트 및 칼륨 하이드로젠카보네이트, 알칼리 금속 하이드라이드, 예를들어 수소화 나트륨, 알칼리 금속 알콕사이드, 예를들어 나트륨 메톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드, 및 유기 염기, 예를들어 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린 및 N-메틸몰포린이 있다. 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 카보네이트 또는 알칼리 금속 하이드로젠 카보네이트가, 필요한 경우 상 전이 촉매, 예를들어 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 벤질트리에틸암모늄 요오다이드를 사용하여, 상기 언급된 유기 용매 및 물의 두개 상중에서 사용될 수 있다. 티오닐 할라이드는 티오닐 클로라이드 및 티오닐 브로마이드에 의해 예시된다. 유기산의 할라이드는 바람직하게는 일반식(2)의 카복실산과 함께 혼합된 산 무수물을 형성하고, 에틸 클로로포름에이트, 이소부틸 클로로포름에이트 및 피발로일 클로라이드에 의해 예시된다. 축합제는 바람직하게는 아미드 합성에 사용되는 것이고, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N-에틸-N'-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(WSC), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), N-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(Bop 시약), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨 클로라이드(DMC) 및 분자 체(molecular sieve)에 의해 예시된다.
이렇게 수득된 본 발명의 화합물(1)은 재결정화 및 칼럼 크로마토그래피와 같은 본 분야에 알려진 방법에 의해서 반응 혼합물로 부터 분리되고 정제될 수 있다.
일반식(1)의 화합물은 무기산(예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산), 유기산(예, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 아스코브산), 무기 염기(예, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘, 수산화아연 및 수산화 암모늄), 유기 염기(예, 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스하이드록시메틸아미노메탄, 퀴닌, 구아니딘 및 신코닌) 또는 아미노산(예, 라이신, 오르니친, 아르기닌 및 알라닌)으로 처리하여 통상의 방법으로 염을 수득한다.
일반식(2)의 화합물은 다음과 같이 수득할 수 있다. 일반식(4)의 화합물을 6위치에 에톡시카보닐 및 메톡시카보닐과 같은 알콕시카보닐을 도입하기 위하여 염기, 예를들어 나트륨 에틸레이트, 나트륨 메틸레이트, 수소화 나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 리튬 디이소프로필아미드 및 부틸 리튬의 존재하에서 디에틸카보네이트 및 디메틸 카보네이트등과 같은 디알킬카보네이트와 반응시키고, 일반식(5)의 할로에스테르와 반응시켜서 일반식(6)의 화합물을 수득한다:
Q-(CH2)aCOOR4(5)
상기 식에서,
R1, R2및 X는 상기 정의된 바와 같고,
Q는 염소 및 브롬과 같은 할로겐이며,
R4는 메틸 및 에틸과 같은 알킬이고,
R5는 메틸 및 에틸과 같은 알킬이며,다른 심볼은 상기 정의된 바와 같다.
일반식(6)의 화합물을 염기, 예를들어 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 나트륨 하이드로젠카보네이트 및 수산화 바륨의 존재하에서, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점까지의 온도에서 물 또는 물과 적절한 용매(예, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 및 디옥산)의 혼합된 용매중에서 가수분해시키고, 추가로 염산, 황산, 아세트산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄설폰산과 같은 산을 사용하여 반응 시스템을 산성으로 만들어 탈카복실화하여 일반식(7)의 화합물을 수득한다:
상기 식에서,
각 심볼은 상기 정의된 바와 같다.
일반식(6)의 화합물로 부터, 일반식(7)의 화합물에 대한 중간체인 일반식(8)의 화합물을 가수분해의 조건에 따라 수득할 수 있다:
상기 식에서,
각 심볼은 상기 정의된 바와같다.
일반식(7)의 화합물은 일반식(4)의 화합물을 일반식(5)의 화합물과 염기(예, 수소화 나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 리튬 디이소프로필아미드 및 부틸 리튬)의 존재하에서, -50℃ 내지 0℃의 온도에서 불활성 용매, 예를들어 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔 및 디메틸포름아미드중에서 반응시키고, 수득된 화합물을 가수분해시켜 직접적으로 수득할 수 있다.
일반식(7)의 광학 활성 화합물은 예를들어 하기 방법에 의해서 수득할 수 있다.
방법(A):
일반식(7) 또는 (8)의 화합물을 광학 활성 아민으로 디아스테레오 염으로 전환시키고, 결정화 또는 재결정화에 의해 분리시킨다.
염을 형성하는 광학 활성 아민의 예에는 (1R,2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올, (1S,2R)-(+)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올, D-(-)-아르기닌, L-(+)-아르기닌, 브루신, 신코닌, 신코니딘, (+)-디하이드로아비에틸아민, L-(+)-라이신, (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민, (S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민, (R)-(+)-1-펜에틸아민, (S)-(-)-1-펜에틸아민, 퀴닌 및 스트리크닌(strychnine)이 있고, 결정화는 용매, 예를들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세톤, 에틸아세테이트 및 아세토니트릴중에서 수행된다. 일반식(8)의 이렇게 얻어진 광학 활성 화합물을 염기, 예를들어 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 나트륨 하이드로젠카보네이트 및 수산화 바륨의 존재하에서, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점의 온도에서 물 또는 물과 적절한 용매(예, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 및 디옥산)의 혼합된 용매중에서 가수분해시키고, 추가로 염산, 황산, 브롬화수소산, 시트르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄설폰산과 같은 산을 사용하여 탈카복실화시켜 일반식(7)의 광학 활성 화합물을 수득할 수 있다.
방법 (B):
일반식(7) 또는 (8)의 화합물을 광학 활성 알콜로 디아스테레오머 에스테르로 전환시키고 분리한다.
일반식(7) 또는 (8)의 화합물을 통상의 방법으로 광학적 활성 알콜, 예를들어 (R)-(-)-2-부탄올, (S)-(+)-2-부탄올, (+)-멘톨, (-)-멘톨, (R)-(+)-1-페닐에탄올 및 (S)-(-)-1-페닐에탄올로 에스테르화시키고; 칼럼 크로마토그래피, 재결정화등에 의해 분리시키며; 염기, 예를들어 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 나트륨 하이드로젠카보네이트 및 수산화 바륨의 존재하에서, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점의 온도에서 물 또는 물과 적절한 용매(예, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 및 디옥산)의 혼합된 용매중에서 가수분해시킨다. 일반식(8)의 화합물의 경우에, 화합물은 추가로 산, 예를들어 염산, 황산, 브롬화수소산, 시트르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄설폰산을 사용하여 탈카복실화시켜, 일반식(7)의 광학 활성 화합물을 수득할 수 있다.
방법 (C):
일반식 (6), (7) 또는 (8)의 화합물을 광학 활성 설폰산으로 디아스테레오염으로 전환시키고 결정화 또는 재결정화에 의해 분리시킨다.
염을 형성하는 광학 활성 설폰산의 예에는 (+)-10-캄포르설폰산, (-)-10-캄포르설폰산, (+)-3-브로모캄포르-8-설폰산 및 (-)-3-브로모캄포르-8-설폰산이 있다. 결정화는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세톤, 에틸아세테이트 및 아세토니트릴과 같은 용매중에서 수행된다. 이렇게 수득된 일반식(6) 또는 (8)의 광학 활성 화합물을 염기, 예를들어 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 나트륨 하이드로젠카보네이트 및 수산화 바륨의 존재하에서, 0℃ 내지 사용된 용매의 비점의 온도에서 물 또는 물과 적절한 용매(예, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 및 디옥산)의 혼합된 용매중에서 가수분해시키고, 추가로 산, 예를들어 염산, 황산, 브롬화수소산, 시트르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄설폰산을 사용하여 탈카복실화하여 일반식(7)의 광학 활성 화합물을 수득할 수 있다.
일반식(4)의 상기 언급된 화합물은 하기에서와 같이 합성된다.
일본국 특허 공개 공보 제 79185/1989 및 156982/1989에 기술된 방법에 의해 일반식(9)의 화합물을 사용하여 수득된 일반식(10)의 화합물과 일반식(11)의 화합물을 반응시켜 일반식(4)의 화합물이 생성된다:
H3CCONHNH2(11)
상기 식에서,
각 심볼은 상기 정의된 바와 같다.
달리는, 일반식(10)의 화합물과 히드라진 수화물을 반응시켜 수득된 일반식(12)의 화합물을 구조식(13)의 아세트산, 그의 반응성 유도체 또는 일반식(14)의 화합물과 반응시켜 일반식(4)의 화합물을 생성한다:
H3CCOOH (13)
H3CC(OR6)3(14)
상기 식에서,
R1, R2및 X는 상기 정의된 바와 같고,
R6은 메틸 및 에틸과 같은 알킬이다.
일반식(10)의 화합물과 일반식(11)의 화합물사이의 반응은 일반적으로 유기산(예, 아세트산 및 프로피온산), 무기산(예, 염산 및 황산) 또는 실리카 겔의 존재하에서, 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 30분 내지 5시간 동안 반응에 불활성인 용매(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 그의 혼합된 용매)중에서 진행된다. 일반식(10)의 화합물과 히드라진 수화물사이의 반응은 일반적으로 반응에 불활성인 용매(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알콜 및 부탄올)중에서 0-40℃에서 약 5분 내지 3시간 동안 진행된다.
일반식(12)의 화합물과 일반식(13)의 화합물, 그의 반응성 유도체 또는 일반식(14)의 화합물사이의 반응은 유기산(예, 아세트산 및 프로피온산), 무기산(예, 염산 및 황산) 또는 실리카 겔의 존재하에서 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도에서, 요구되는 경우 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 30분 내지 6시간 동안 반응에 불활성인 용매(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 그의 혼합된 용매)중에서 진행된다.
상기한 바와 같이 수득된 본 발명의 일반식(1)의 화합물 및 그를 함유하는 약제학적 제제는 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트등을 포함하는 포유동물에서 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 세포 점착에 의해 야기된 염증성 장질환용의 치료제, 예방약 또는 재발 방지약으로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 정맥부전 및 정맥 궤양의 예방 및 치료 또는 양쪽의 지속된 경쾌(remission)를 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 약제학적 제제로 사용될 때, 본 발명의 혼합물은 약제학적으로 허용되는 담체(예, 부형제, 결합제, 붕해제, 교정약, 교미제, 유화제, 희석제 및 가용화제)와 혼합하여 환자에게 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있는 약제학적 조성물 또는 약제학적 제제(예, 정제, 환제, 캡슐, 과립, 분제, 시럽, 유제, 엘릭서르, 현탁제, 용액, 주사제, 수액제 및 좌약)를 얻는다.
약제학적 조성물은 통상의 방법에 의해서 약제학적 제제로 제형화될 수 있다. 본 명세서에서, 비경구적이란 피하주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 수액주사(transfusion)를 의미한다. 주사용 멸균 수성 및 오일성 현탁제등과 같은 주사 제제는 적절한 분산제, 습윤제 및 현탁제를 사용하여 본 분야에 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 주사용의 멸균 제제는 비독성 및 비경구적으로 투여될 수 있는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사 용액(예, 수용액) 또는 현탁제일 수 있다. 사용가능한 비히클 및 용매의 예에는 물, 링게르 용액, 등장성 염수등이 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일이 일반적으로 용매 또는 현탁용매로서 사용될 수 있다. 이를 위하여, 어떤 비휘발성 오일 또는 지방산이 사용될 수 있고, 그의 예에는 천연, 합성 또는 반합성 지질 오일 또는 지방산, 및 천연, 합성 또는 반합성 모노-, 디- 또는 트리글리세리드가 있다.
직장 투여를 위한 좌약은 약제를 적절한 비자극성의 비히클, 예를들어 정상 온도에서 고체이고, 장의 온도에서 액체이며, 약제를 방출하는 직장에서 용해되는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 예를들어 상기 언급된 분말, 과립, 정제, 환제 또는 캡슐일 수 있다. 이들 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 첨가제, 예를들어 슈크로즈, 락토즈, 셀루로즈 슈가, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 아가, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 검, 아라비아 검, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 반합성 중합체 및 글리세롤과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태를 갖는 생성물은 추가로 보통의 다른 첨가제, 예를들어 불활성 희석제, 윤활제, 예를들어 마그네슘 스테아레이트, 방부제, 예를들어 나트륨 p-하이드록시벤조에이트 및 소르브산, 항산화제, 예를들어 아스코브산, α-토코페롤 및 시스테인, 붕해제, 결합제, 농후화제, 완충제, 감미료, 향미제, 방향등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용제피할 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 물과 같은 본 분야에서 보통 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 유제, 시럽, 엘리서르, 현탁제, 용액등에 의해 예시된다.
투여량은 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법(diet), 투여 시간, 투여 경로, 배출율(excretion rate), 약제의 배합물, 환자의 치료시의 질병 상태 및 다른 인자들을 고려하여 결정한다. 본 발명의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 수화물은 독성이 낮고 안전하게 사용될 수 있다. 환자의 상태, 체중, 화합물 종류, 투여 경로등에 따라 변화되는 1일 투여량은 피하, 정맥내, 근육내 또는 직장내 투여경우 약 0.1-500 mg/환자/일이고, 경구 투여경우 약 0.5-1000 mg/환자/일이다.
본 발명은 출발 물질 제조 실시예, 실시예, 제제 실시예 및 실험 실시예를 참고하여 하기에 상세히 기술되며, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
출발 물질 제조실시예 1
4-클로로페닐 시아노메틸 케톤, 몰포린 및 에틸 메틸 케톤을 에탄올에 용해시키고, 황을 현탁시켰다. 현탁액을 가열하면서 10시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 클로로아세틸 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 가열하에서 1시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된후, 생성된 혼합물을 나트륨 하이드로젠카보네이트의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키며, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 메탄올을 잔류물에 첨가하고, 결정화하여 N-(2-(3-(4-클로로벤조일)-4,5-디메틸)티에닐)클로로아세트아미드를 수득하였다. 이 화합물을 테트라하이드로푸란중에 용해시키고, 요오드화 나트륨을 그에 현탁시켰다. 현탁액을 가열하에서 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 드라이 아이스-아세톤으로 -50℃로 냉각시키고, 액체 암모니아를 첨가시키며, 교반하였다. 반응의 완료후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을에틸 아세테이트에 용해시켰다. 물로 세척한후, 혼합물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키며, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 이소프로필 알콜에 용해시키고, 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 가열하에서 5시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 클로로포름중에 용해시켰다. 혼합물을 나트륨 하이드로젠카보네이트의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트로 부터 결정화시켜 5-(4-클로로페닐)-6,7-디메틸-1,2-디하이드로-3H-티에노[2,3-e][1,4]디아제핀 -2-온을 수득하였다.
5-(4-클로로페닐)-6,7-디메틸-1,2-디하이드로-3H-티에노[2,3-e][1,4]디아제핀-2-온을 클로로포름에 용해시키고, 디포스포러스 펜타설파이드(diphosphorus pentasulfide)를 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 가열하에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료후, 반응 혼합물을 나트륨 하이드로젠카보네이트의 포화 수용액으로 중성화시키고, 물로 세척하며, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 현탁시켰다. 현탁액에 냉각하에 100% 히드라진 수화물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 융점 226℃(분해)의 5-(4-클로로페닐)-6,7-디메틸-1,2-디하이드로-3H-티에노[2,3-e][1,4]디아제핀-2-히드라존을 수득하였다. 이 화합물을 톨루엔에 현탁시키고, 트리에틸오르토아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 조결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점 250℃이상의 4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, ppm)δ: 1.64(s,3H), 2.39(s,3H), 2.63(s,3H), 4.06(d,1H, J=12Hz), 5.06(d,1H,J=12Hz), 7.22-7.44(m,4H)
출발 물질 제조 실시예 2
4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀(50 g)을 질소 흐름중에서 디에틸 카보네이트(500 ml)에 용해시키고, 60% 수소화 나트륨을 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 가열하에서 2시간 동안 환류시킨후, 반응 혼합물을 얼음물로 냉각시키고, 에틸 브로모아세테이트(20 ml)를 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한후, 반응 혼합물을 아세트산의 냉각 5% 수용액에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 물로 세척한후, 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시켰다. 목적하는 분획물을 감압하에서 농축시키고, 수득된 결정(95 g)을 에탄올(910 ml)중에 현탁시켰다. 현탁액을 얼음 냉각하에서 5℃에서 교반하고, 수산화 나트륨의 1N 수용액(570 ml)을 첨가하였다. 실온에서 7 시간 동안 교반한후, 생성된 혼합물을 아세트산(90 ml)으로 중화시킨후, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 조결정을 에탄올(400 ml)-물(250 ml)의 혼합된 용매로 부터 재결정화시켜, 융점 198-202℃의 (±)-[4-(4-클로로페닐)-6-에톡시카보닐-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]아세트산 71 g을 수득하였다.
출발 물질 제조 실시예 3
에탄올(500 ml)를 (±)-[4-(4-클로로페닐)-6-에톡시카보닐-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일] 아세트산(43 g)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2N 수산화 나트륨(182 ml)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료후, 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 아세트산으로 pH 4-5로 조정하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 60℃에서 30분간 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척했다. 이 층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 수득된 결정을 클로로포름-메탄올로 부터 재결정화시켜 융점 287-290℃의 (±)-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로 [4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]아세트산 20 g을 수득하였다.
출발 물질 제조 실시예 4
(±)-[4-(4-클로로페닐)-6-에톡시카보닐-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]아세트산(82 g) 및 신코니딘(50 g)을 메탄올(1 ℓ)에 완전히 용해시키고, 용매를 증발시켜 비정질 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트(980 ml)를 첨가하고 비정질 생성물을 유사한 방법으로 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치한후, 침전된 염을 흡입 여과하여 제거하였다. 용매를 감압하에서 여액(76% ee)으로부터 증발시키고, 클로로포름(500 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 10% 염산으로 2회 세척하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켜 감압하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(3720 ml)를 잔류물(62 g)에 첨가하고, 잔류물을 완전히 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 정치하고 침전된 라세메이트를 흡입여과하여 제거하였다. 용매를 감압하에서 여액으로부터 증발시키고, 에탄올(500 ml)을 잔류물(43 g)(94%ee)에 첨가하였다. 수산화 나트륨 2N 수용액(182 ml)을 교반하면서 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료후, 에탄올을 증발시키고, 생성된 혼합물을 아세트산으로 pH 4로 조정하였다. 혼합물을 60℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 층을 감압하에서 농축시키고, 에탄올(1920 ml)을 잔류물(32 g)(92% ee)에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 불용성 라세메이트를 흡입여과하여 제거하고, 용매를 감압하에서 여액으로부터 증발시켰다. 잔류물을 클로포름으로부터 결정화시켜 백색 분말 결정(＞99% ee)으로서 융점 167-169℃의 S-이성체 [(S)-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]아세트산](20 g)을 수득하였다. 신코니딘 염으로서 침전된 결정을 유사하게 처리하여 융점 166-170℃의 R-이성체 [(R)-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸 -6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]아세트산]을 수득하였다.
광학적 순도(ee)는 하기 조건하에서 HPLC에 의해 측정하였다:
측정 조건:
사용된 칼럼.....Ultron ES-OVM(분석 칼럼)
이동상.......
1/15 수성 칼륨 디하이드로젠포스페이트 용액:
1/15 수성 디나트륨 하이드로젠포스페이트 용액:
아세토니트릴=333:500:120
유동 속도......1 ml/분
유지 시간.........약 4.5 분(S-이성체)
약 5.5 분(R-이성체)
실시예 1
(S)-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]아세트산(3.0 g) 및 트리에틸아민(1.2 ml)를 디메틸포름아미드(30 ml) 및 테트라하이드로푸란(15 ml)의 혼합된 용매에 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 피발로일 클로라이드(1.0 ml)를 상기 온도에서 적가하였다. 30분후, 디메틸포름아미드(20 ml)중의 4-아미노페놀(0.99 g)의 용액을 상기 온도에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한후, 테트라하이드로푸란을 증발시키고, 포화 염수(200 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켜 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 메탄올=10:1)에 의해 정제하고 이소프로필 알콜로부터 결정화시켜 융점 215-220℃의 엷은 핑크색 분말 결정으로서 (S)-2-[4-(4-클로로페닐) -2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드 620 mg을 수득하였다.
실시예 2
(S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드(5 g)을 에탄올 (25 ml)에 용해시키고, 물(25 ml)를 50℃로 가열하면서 일부분씩 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 융점 231.4℃의 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드 이수화물 4.8 g 을 수득하였다.
[α]D 25= -19.2°(1%, 메탄올)
실시예 3
(S)-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]아세트산(7.0 g) 및 트리에틸아민(2.73 ml)를 디메틸포름아미드(70 ml) 및 테트라하이드로푸란(30 ml)의 혼합된 용매에 첨가하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 피바로일 클로라이드(2.38 ml)를 상기 온도에서 적가하였다. 10분후, 디메틸포름아미드(5 ml)중의 메틸아민(0.69 g)의 용액을 상기 온도에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물/메탄올로부터 재결정화시켜 융점 143-145℃의 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4] 트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-메틸아세트아미드 1/4 수화물 2.29 g을 수득하였다.
[α]D 26= + 18.4°(c=1, 메탄올)
실시예 4
(S)-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4] 트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]아세트산(7.0 g) 및 트리에틸아민(2.73 ml)를 디메틸포름아미드(70 ml) 및 테트라하이드로푸란(30 ml)의 혼합된 용매에 첨가하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 피바로일 클로라이드(2.38 ml)를 상기 온도에서 적가하였다. 10분후, 테트라하이드로푸란(10 ml)중의 에탄올아민(1.17 g)의 용액을 상기 온도에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)에 의해 정제시키고 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점 254-255℃의 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드 1/4 수화물 2.29 g을 수득하였다.
[α]D 26=+24.9°(c=1, 메탄올)
실시예 5
(S)-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]아세트산(3.0 g), 트리에틸아민(1.56 ml) 및 p-페닐렌디아민(0.97 g)을 디메틸포름아미드(30 ml)에 용해시켰다. 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(3.6 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된후, 물(200 ml)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시킨후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 수득된 결정을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 융점 169-173℃의 (S)-N-(4-아미노페닐)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노 -[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]아세트아미드 0.56 g을 수득하였다.
실시예 6
(S)-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀-6-일]아세트산(2.64 g)을 디메틸포름아미드(30 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고 1-하이드록시벤조트리아졸(1.08 g), N-디메틸아미노프로필-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.51 g) 및 트리에틸아민(1.08 ml)를 연속적으로 첨가하고, 이어서 교반하였다. 5분후, 3-아미노피리딘(0.66 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수득된 결정을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 50:1)에 의해 정제하였다. 결정을 에틸 아세테이트중의 에탄올/염산으로 하이드로클로라이드로 전환시키고, 에탄올/에틸아세테이트로부터 재결정화시켜 융점 198-201℃의 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀-6-일]-N-(3-피리딜)아세트아미드 하이드로클로라이드 0.88 g을 수득하였다.
[α]D 25= -22.6°(c=1, 메탄올)
하기 화합물을 상기 실시예에서와 같은 방법으로 생성하였다.
실시예 7
(S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀-6-일]-N-(2-메톡시-3-피리딜)아세트아미드
1H-NMR 270 MHz(CDCl3)δ: 1.69(s,3H), 2.41(s,3H), 2.68(s,3H), 3.66(m, 2H), 4.00(s,1H), 4.65(t,H), 6.88(dd,1H), 7.39(dd,4H), 7.85(dd,1H), 8.60(dd,1H), 8.67(br.S,1H)
실시예 8
융점 281-283℃의 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀-6-일]-N-(4-메톡시-3-피리딜)아세트아미드
실시예 9
(S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀-6-일]-N-메톡시아세트아미드 1/4 수화물, 융점 230-231℃
[α]D 26= +13.7°(c=1.0, 메탄올)
제제 실시예 1
본 발명의 화합물(0.5 부), 락토즈(25부), 결정성 셀루로즈(35부) 및 옥수수 전분(3부)를 완전히 혼합하고, 옥수수 전분(2부)으로부터 제조된 결합제와 함께 잘 반죽하였다. 반죽된 생성물을 16-메쉬 체를 통과시키고, 50℃ 오븐에서 건조시키며, 24-메쉬 체를 통과시켰다. 이렇게 얻어진 반죽된 생성물, 옥수수 전분(8부), 결정성 셀루로즈(11부) 및 활석(9부)를 잘 반죽하여 정제당 활성 성분 0.5 mg을 함유하는 정제로 압착시켰다. 수득된 정제를 장용제피시켜 장용제피된 정제를 얻고, 이를 추가로 슈가-피복된 정제로 제조할 수 있다.
제제 실시예 2
본 발명의 화합물(1부) 및 락토즈(90부)를 완전히 혼합하고, 적절한 양의 메틸셀루로즈로부터 제조된 결합제와 잘 반죽하였다. 반죽된 생성물을 16-메쉬 체를 통해 통과시키고 50℃의 오븐에서 건조시켰다. 건조된 과립을 32-메쉬 체를 통해 강제로 통과시키고, 적절한 양의 이산화 규소와 잘 혼합하여 1% 분말을 얻었다.
본 발명의 화합물의 약리학적 작용은 하기에 나타낸 바와 같다. 이들 실험에서, (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로 [4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드(이하 화합물 1이라 언급함) 및 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드 이수화물(이하 화합물 2라 언급함)를 시험 화합물로서 사용하였다. 실험예 1 및 실험예 2의 대조군 화합물로서, 일본국 특허 공개 공보 제 243691/1990 호의 실시예 8의 일반식(A)의 화합물, 즉 [5-(2-클로로페닐)-7-(몰포리노카보닐에틸)-10-메틸-3,4-디하이드로-2H,7H-사이클로펜타[4,5]티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 이하 비교 화합물이라 언급함]을 사용하였다.
실험예 1:인간 조직구 백혈병 세포주 U937의 CD 11b 발현에 대한 효과
백혈구 세포의 표면에서 발현하는 점착 분자의 하나인 Mac-1의 α 쇄를 구성하는 CD 11b 항원의 발현에 대한 효과를 조사하였다. U937 세포를 20% 태아 송아지 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지에 현탁시키고 포르볼(phorbol) 12,13-디부티레이트(PDB, 10 ng/ml) 및 시험 화합물과 함께 96-웰 여과 플레이트(30000 세포/웰)에 플레이팅하고 5% CO2하에서 37℃에서 3일 동안 배양했다. 세포를 RPMI1640 배지로 1회 세척한후, 래트 항-인간 CD11b 모노클로날 항체(2 ㎍/ml)를 첨가하고 플레이트를 얼음-냉각하에서 1시간 동안 정치시켰다. 세포를 2회 세척하고 퍼옥시다제-결합된 항-래트 면역글로부린 항체(1㎍/ml)를 첨가하였다. 세포를 얼음 냉각하에서 1 시간 동안 정치시켰다. 세포를 3회 세척하고, 착색시키기 위한 퍼옥시다제 기질(o-페닐렌디아민)을 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 15분 동안 정치시키고 490 nm에서의 흡광도를 96-웰 마이크로플레이트 판독기로 측정하고, 이를 CD 11b 항원 발현의 인디케이터로 사용하였다.
표 1은 PDB의 첨가 또는 첨가되지 않은 경우의 흡광도를 각각 100 % 및 0 %로 취했을 때, 억제 %를 계산하여 수득된 IC50값(μM)을 나타낸다.
표 1
화합물 CD 11b 발현에 대한 억제 효과(IC50, μM)
화합물 2 ＜0.03
비교 화합물 ＞3
표 1에 나타난 바와 같이, 화합물 2는 U937 세포에서 CD 11b 발현을 억제하는 것이 명확해졌다. 다른 한편, 비교 화합물은 화합물 2의 활성의 1/100 이하의 활성을 나타냈다.
실험예 2
인간 제정맥(umbilical vein)-유래된 내피 세포(endothelial cells)(HUVEC)에서 VCAM-1 및 E-시렉틴의 발현에 대한 억제 효과
HUVEC를 20% 태아 송아지 혈청, 20 ㎍/ml의 소 뇌로 부터 유래된 내피 세포 성장인자, 및 100 ㎍/ml 헤파린을 함유하는 199 배지에 현탁시키고, 콜라겐으로 피복된 96-웰 미세배양 플레이트에 플레이팅시키며, 5% CO2중에서 37℃에서 배양했다. 세포가 집합으로 성장했을 때, 세포는 종양 괴사(necrosis) 인자 α(VCAM-1 발현 유도를 위한 20 U/ml, E-시렉틴 발현 유도를 위한 100 U/ml) 및 시험 화합물을 받고 추가로 5 시간 동안 배양됐다. 세포를 199 배지로 1회 세척하고 마우스-항-인간 VCAM-1 모노클로날 항체(2 ㎍/ml) 또는 래트 항-인간 E-시렉틴 모노클로날 항체(2 ㎍/ml)를 첨가했다. 세포를 실온에서 1시간 동안 정치시켰다. 세포를 2회 세척하고 퍼옥시다제-결합된 항-마우스 면역글로부린 항체 또는 항-래트 면역글로부린 항체를 첨가했다. 세포를 실온에서 1 시간 동안 정치시켰다. 세포를 3회 세척하고 퍼옥시다제 기질로서 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)을 첨가했다. 플레이트를 실온에서 15분간 정치시키고 405 n/490 nm에서 흡광도를 96-웰 마이크로플레이트 판독기로 측정하고, 이를 VCAM-1 또는 E-시렉틴 발현의 인디케이터로서 사용하였다.
표 2는 종양 괴사 인자 α의 첨가 또는 첨가가 없는 경우의 흡광도를 각각 100% 및 0%로 취했을 때, 억제 %를 계산하여 수득된 IC50값(μM)을 나타낸다.
표 2
화합물 하기에 대한 억제 효과(IC50, μM)
VCAM-1 발현 E-시렉틴 발현
화합물 2 0.11 0.073
비교 화합물 ＞10 ＞10
표 2에 나타난 바와 같이, 화합물 2는 HUVEC상의 VCAM-1 및 E-시렉틴의 발현을 억제하는 것으로 명확해졌다. 다른 한편, 비교 화합물의 VCAM-1 발현 억제 효과는 화합물 2의 효과의 1/90 이하이고, E-시렉틴 발현 억제 효과는 화합물 2의 활성의 1/130이하이다.
실험예 3: 백혈구의 티오글리콜레이트(TG) 배지-유도된 침윤에 대한 효과
0일째 TG 배지 1 ml를 BALB/c 마우스의 복막 강에 주사하고, 4일째 복막강에 침윤된 백혈구를 0.02% EDTA를 함유하는 포스페이트-완충된 염수 3 ml로 수집했다. 백혈구 농도(세포/ml)를 자동 혈액 세포 계수기를 사용하여 측정하였다. 침윤된 백혈구의 총수(X)는 침윤된 백혈구가 회수된 액체중에 균일하게 부유하고 있다고 가정하고 다음 식: X=3A에 의해 백혈구의 농도(A 세포/ml)로부터 계산하였다.
시험 화합물을 0.5% 하이드록시프로필메틸-셀루로즈(메톨로즈)중에 현탁시키고 TG 배지의 주사후 0 내지 3일째 경구적으로 투여하였다(0.1 ml/10 g 체중).
본 발명의 화합물은 투여량 의존 방법으로 백혈구의 TG 배지-유도된 침윤을 억제하고 또한 생체내의 세로 점착을 억제하여 백혈구의 염증 부위로의 침윤을 억제한다.
실험예 4: 백혈구의 리포다당류(LPS)-유도된 점착에 대한 효과
마우스에 LPS를 투여하여, 점착 분자, Mac-1-의존성 백혈구 점착이 유도되고, 백혈구가 폐, 간등으로 침윤하여, 결과로서, 말초 혈액 백혈구의 수가 감소된다고 보고되어 있다(Morisaki et al., Clin Immunol. Immunopathol., 61, 365-375, 1991). LPS-유도된 백혈구 점착에 대한 효과가 말초 혈관 백혈구의 감소를 백혈구 점착의 인디케이터로서 간주하여 조사되었다.
LPS 용액(염수 1 ml중의 50 ng, 0.5 ml/마우스)을 BALB/c 마우스의 복막 강에 주입하였다. LPS 주입하고 6시간후, 말초 혈액 백혈구의 수를 자동 혈액 세포 계수기로 계수하였다. 시험 화합물을 0.5% 하이드록시프로필메틸셀루로즈(메톨로즈)중에 현탁시켜 LPS 주입전 4일 부터 LPS 주입날 까지 경구투여하였다(0.1 ml/10 g 체중)
본 발명의 화합물은 투여량 의존 방법으로 LPS-유도된 백혈구 점착에 의해 야기되는 백혈구의 감소를 억제한다.
실험예 5: 래트에서의 트리니트로벤젠설폰산(TNBS)-유도된 대장염에 대한 효과
대장염을 SD 래트에 TNBS 용액(50% EtOH 1 ml중의 60 mg, 500㎕)을 장내 주입하여 유도하였다. 7일후, 래트를 해부하여 대장(항문으로부터 8cm)을 절단해내어 중량을 재었다. 장조직에서의 미엘로퍼옥시다제(MPO) 활성을 측정하여 침윤된 백혈구 계산치의 인디케이터로 삼았다. 즉, 장을 균일화시키고 조직의 냉동-해동 사이클을 3회 반복했다. 원심분리에 의해 수득된 상등액을 퍼옥시다제 기질(o-페닐렌디아민)을 사용하여 MPO 활성에 대해 분석하였다. 상등액중의 MPO 유니트를 시판 MPO를 표준으로하여 계산하였다. 상기와 같이 측정된 장 중량에서의 증가 및 MPO 활성에서의 증가를 대장염 정도의 인디케이터로 삼았다. 시험 화합물을 0.5% 하이드록시프로필메틸셀루로즈(메톨로즈) 용액중에 현탁시키고 TNBS 주입한 날로 부터 시작하여 5일 동안 경구(0.4 ml/100 mg) 또는 장내(0.2 ml/래트) 투여하였다. 장중량 및 MPO 활성의 결과를 하기에 나타낸다.
(1) 장내 투여에 의한 화합물 1의 작용
표 3A
처리(TNBS) 화합물 투여량(mg/부위) 장 중량(mg,평균치 ±S.D.) 유의성*(significance)
비감수성 0 431.3±47.2
감수성 0 2304.2±1375.0 대조군 그룹
감수성 화합물 1 0.01 501.5±78.3 P＜0.01
감수성 화합물 1 0.1 472.0±43.4 P＜0.01
감수성 화합물 1 1 460.8±52.3 P＜0.01
*: 듀네트 시험(Dunnett's test)
표 3B
처리(TNBS) 화합물 투여량(mg/부위) MPO 활성(U/ml,평균치 ±S.D.) 유의성*
비감수성 0 0.457±0.079
감수성 0 6.211±5.106 대조군 그룹
감수성 화합물 1 0.01 0.716±0.158 P＜0.05
감수성 화합물 1 0.1 0.654±0.109 P＜0.05
감수성 화합물 1 1 0.676±0.172 P＜0.05
*: 만-휘트니 U-시험(Mann-Whitney's U-test)
(2) 장내 투여에 의한 화합물 2의 작용
표 4A
처리(TNBS) 화합물 투여량(mg/부위) 장 중량(mg,평균치 ±S.D.) 유의성*
비감수성 0 439.9±37.0
감수성 0 704.9±211.1 대조군 그룹
감수성 화합물 2 0.01 499.6±71.7 P＜0.01
감수성 화합물 2 0.1 502.0±51.5 P＜0.01
감수성 화합물 2 1 536.0±62.2 P＜0.05
*: 듀네트 시험
표 4B
처리(TNBS) 화합물 투여량(mg/부위) MPO 활성(U/ml,평균치 ±S.D.) 유의성*
비감수성 0 0.428±0.100
감수성 0 0.796±0.557 대조군 그룹
감수성 화합물 2 0.01 0.354±0.081 P＜0.01
감수성 화합물 2 0.1 0.334±0.069 P＜0.01
감수성 화합물 2 1 0.345±0.097 P＜0.01
*: 만-휘트니 U-시험
(3) 경구 투여에 의한 화합물 2의 작용
표 5A
처리(TNBS) 화합물 투여량(mg/kg) 장 중량(mg,평균치 ±S.D.) 유의성*
비감수성 0 402.3±30.6
감수성 0 804.3±381.9 대조군 그룹
감수성 화합물 2 0.03 699.3±163.7 없음
감수성 화합물 2 1 468.5±47.6 P＜0.01
감수성 화합물 2 3 458.0±34.7 P＜0.01
*: 듀네트 시험
표 5B
처리(TNBS) 화합물 투여량(mg/kg) MPO 활성(U/ml,평균치 ±S.D.) 유의성*
비감수성 0 0.434±0.065
감수성 0 1.434±0.651 대조군 그룹
감수성 화합물 2 0.3 1.568±0.538 없음
감수성 화합물 2 1 0.769±0.222 P＜0.05
감수성 화합물 2 3 0.740±0.142 P＜0.05
*: 만-휘트니 U-시험
상기 표에 나타난 바와 같이, 화합물 1 및 화합물 2는 래트에서의 장 중량의 증가, 및 대장염의 개시에 의해 야기되는 백혈구 침윤의 증가를 유의적으로 억제하고, 이는 또한 인간에서의 염증성 장질환(궤양성 대장염 및 크론병)용 치료 또는 예방 약제로서 본 발명의 화합물의 유용성을 제시한다.
실시예 6: 토끼에서의 카라기난-유도된 대장염에 대한 효과
1% λ-퇴화(degraded) 카라기난 및 프로인드의(Freund's) 완전한 보조제의 혼합된 유제를 감작화를 위하여 토끼에 피하주사하였다. 감작화로부터 7일째(0 일)로부터 출발하여, λ-퇴화 카라기난(250-1000 mg/일/토끼)을 대장염을 유발하기 위하여 8주 동안 강제적으로 경구 투여하였다. λ-퇴화 카라기난 섭취의 종료 다음날(56일), 토끼를 해부하고 대장에서의 질환을 지표로서 조직 샘플의 점막 상피의 비정상적인 관찰, 염증 세포의 침윤 수준등을 사용하여 득점을 매겼다. 시험 화합물(10 mg/kg)을 0일 부터 8주동안 연속적으로 투여하였다. 그 결과가 하기에 나타난다.
표 6
화합물 점수의 평균치±S.E. 유의성*
대조군 10.9±2.0
화합물 2 5.3±0.6 P＜0.05
*: 만-휘트니 U-시험
실험예 7: 독성 시험
화합물 2를 숫컷 래트에 10일 동안 반복적으로 경구적으로 투여하였다. 죽는 경우가 300 mg/kg의 투여량에서는 관찰되지 않았다. 또한, 일반적인 상태, 체중, 공급물 섭취, 혈액학적 시험, 생화학적 시험, 요분석(urianalysis), 기관 중량 또는 생검에서 어떤 비정상도 발견되지 않았다.
상기 기술된 실험 실시예로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 백혈구에서의 CD 11b 발현을 억제하여 인간 제정맥-유도된 내피세포(HUVEC)에의 백혈구 점착에 대한 억제 효과(1), HUVEC상에서의 VCAM-1 및 E-시렉틴 발현에 대한 억제 효과(2), 및 생체내에서의 백혈구 침윤에 대한 억제 효과(3)를 갖는다. 이들 효과는 본 발명의 화합물이 세포 점착이 개시 및 진전에 포함된 다양한 질병의 예방 및 치료제로서 유용하다는 것을 예시한다. 사실, 염증의 상당한 억제가 대장염 모델 동물을 사용하는 실험에서 입증되었다. 상기한 바와 같이 수득된 본 발명의 일반식(1)의 화합물 및 그를 함유하는 약제학적 제제는 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트등을 포함하는 포유 동물에서 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 세포 점착에 의해 야기되는 염증성 장질환의 치료제, 예방약 또는 재발 방지약으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 정맥부전 및 정맥 궤양의 예방 및 치료 또는 양쪽의 지속된 경쾌를 위해 사용할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물의 낮은 독성이 동물을 사용한 실험에 의해 확증되었으므로, 본 화합물은 높은 안전성의 생성물로서 유용하다.
본 출원은 일본국에 출원된 출원 제 243793/1996에 기초했으며, 이의 내용은 본 발명에 참고로 인용된다.

Claims (16)

  1. 일반식(1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물:
    상기 식에서,
    X는 할로겐이고,
    R1은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬이며,
    R2는 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬이고,
    a는 1 내지 4의 정수이며,
    R3는 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬; 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 하이드록시알킬; 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알콕시; 할로겐, 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬, 하이드록시, 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 하이드록시알킬, 아미노 및 니트로로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐; 할로겐, 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬, 하이드록시, 아미노, 니트로 및 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되거나 비치환된 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식(1)에서, X가 염소이고, R1및 R2가 메틸인 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 일반식(1)에서, a가 1인 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  4. 제 1 항에 있어서, 일반식(1)의 화합물이 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드인 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  5. (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드 이수화물.
  6. 일반식(1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 함유하는 항염증 또는 항알레르기 약제:
    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    R1은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬이며;
    R2는 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬이고;
    a는 1 내지 4의 정수이며;
    R3는 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬; 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 하이드록시알킬; 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알콕시; 할로겐, 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬, 하이드록시, 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 하이드록시알킬, 아미노 및 니트로로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는, 할로겐, 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬, 하이드록시, 아미노, 니트로 및 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되거나 비치환된 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐이다.
  7. 제 6 항에 있어서, X가 염소이고, R1및 R2가 메틸인 일반식(1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 함유하는 약제.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, a가 1인 일반식(1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 함유하는 약제.
  9. 제 6 항에 있어서, 일반식(1)의 화합물이 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드인 약제.
  10. 제 6 항에 있어서, 염증성 장질환의 치료제인 약제.
  11. 제 6 항에 있어서, 궤양성 대장염의 치료제인 약제.
  12. 제 6 항에 있어서, 크론병의 치료제인 약제.
  13. (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드 이수화물을 함유하는 항염증 또는 항알레르기 약제.
  14. 제 13 항에 있어서, 염증성 장질환 치료제인 약제.
  15. 제 13 항에 있어서, 궤양성 대장염의 치료제인 약제.
  16. 제 13 항에 있어서, 크론병의 치료제인 약제.
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Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2412776C (en) 2000-06-16 2011-03-15 Mitsubishi Pharma Corporation Compositions controlling release ph range and/or speed
JP5159305B2 (ja) * 2005-05-30 2013-03-06 田辺三菱製薬株式会社 チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬としての用途
JP5478262B2 (ja) * 2007-12-28 2014-04-23 田辺三菱製薬株式会社 抗癌剤
GB0919432D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
JP5702396B2 (ja) 2009-11-05 2015-04-15 グラクソスミスクライン エルエルシー ベンゾジアゼピンブロモドメイン阻害剤
PL2496580T3 (pl) 2009-11-05 2014-06-30 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepinowy inhibitor bromodomen
WO2011143669A2 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc Compositions and methods for treating neoplasia, inflammatory disease and other disorders
US9301962B2 (en) 2010-05-14 2016-04-05 Baylor College Of Medicine Male contraceptive compositions and methods of use
AU2011252799B2 (en) 2010-05-14 2015-05-14 Cold Spring Harbor Laboratory Compositions and methods for treating leukemia
US9085582B2 (en) 2010-06-22 2015-07-21 Glaxosmithkline Llc Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains
GB201020015D0 (en) * 2010-11-25 2011-01-12 Glaxo Group Ltd Method of treatment
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
WO2012151512A2 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9328117B2 (en) 2011-06-17 2016-05-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
DE102011082013A1 (de) * 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
MX2014012635A (es) 2012-04-20 2015-05-15 Abbvie Inc Derivados de isoindolona.
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
MX2014015156A (es) 2012-06-12 2015-08-06 Abbvie Inc Derivados de piridinona y piridazinona.
EP2863923B1 (en) * 2012-06-25 2019-05-08 Oncoethix GmbH Thienotriazolodiazepine compounds for the treatment of lymphomas
EP2885286B1 (de) 2012-08-16 2017-03-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,3-benzodiazepine
ES2625959T3 (es) 2012-09-28 2017-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-Aril-triazolo-azepinas inhibidoras de la proteína BET
CN104968334B (zh) * 2012-09-28 2018-09-14 翁科埃斯克斯有限公司 包含噻吩并三唑并二氮杂卓化合物的药物制剂
CN105377851B (zh) 2013-03-11 2018-07-20 密执安州立大学董事会 Bet布罗莫结构域抑制剂和使用这些抑制剂的治疗方法
US9714946B2 (en) 2013-03-14 2017-07-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
CN105611835A (zh) 2013-07-25 2016-05-25 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 转录因子抑制剂及其用途
KR20160036591A (ko) * 2013-08-01 2016-04-04 온코에틱스 게엠베하 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 함유하는 약학적 제제
CN103694253A (zh) * 2013-11-04 2014-04-02 湖南华腾制药有限公司 一种噻吩并三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓类化合物的制备方法
CA2929652A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors
WO2015117087A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
KR20160111036A (ko) 2014-01-31 2016-09-23 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디아제판 유도체 및 그의 용도
WO2015117053A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
CN107074861A (zh) 2014-02-28 2017-08-18 密执安大学评议会 作为bet溴结构域抑制剂的9h嘧啶并[4，5‑b]吲哚和相关类似物
KR20160130778A (ko) 2014-02-28 2016-11-14 텐샤 세러퓨틱스 인코포레이티드 고인슐린혈증과 관련된 질환의 치료
RS58730B1 (sr) 2014-06-20 2019-06-28 Constellation Pharmaceuticals Inc Kristalni oblici 2-((4s)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4h-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida
CA2955077A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dihydropteridinone derivatives and uses thereof
JP2017526741A (ja) 2014-08-08 2017-09-14 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアゼパン誘導体およびその使用
KR20170068597A (ko) 2014-10-27 2017-06-19 텐샤 세러퓨틱스 인코포레이티드 브로모도메인 저해제
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
WO2016105518A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US10307407B2 (en) 2015-02-27 2019-06-04 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido [4,5-B] indoles as BET bromodomain inhibitors
US10683305B2 (en) 2015-04-27 2020-06-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated OTX-015
WO2016196065A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for assessing responsiveness of cancers to bet inhibitors
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
EP3347021A4 (en) 2015-09-11 2019-07-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. CYANO-THIENOTRIAZOLOAZEPINES AND THEIR USES
SG10202007099TA (en) 2015-09-11 2020-08-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof
JP7385356B2 (ja) 2015-11-25 2023-11-22 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 二価ブロモドメインインヒビターおよびそれらの使用
JP6967522B2 (ja) 2016-02-15 2021-11-17 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン Ｂｅｔブロモドメイン阻害剤としての融合１，４−オキサゼピンおよび関連類似体
MX2018012174A (es) 2016-04-06 2019-07-08 Univ Michigan Regents Degradantes de proteina homologa de proteina murina de cromosoma diminuto doble (mdm2).
EP3440082A1 (en) 2016-04-06 2019-02-13 The Regents of The University of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
JP7072519B2 (ja) 2016-04-12 2022-05-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン Ｂｅｔタンパク質分解剤
PE20190472A1 (es) 2016-04-15 2019-04-04 Abbvie Inc Inhibidores de bromodominios
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
EP3454862A4 (en) 2016-05-10 2020-02-12 C4 Therapeutics, Inc. SPIROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
EP3512855B1 (en) 2016-09-13 2022-07-27 The Regents of the University of Michigan Fused 1,4-oxazepines as bet protein degraders
ES2857743T3 (es) 2016-09-13 2021-09-29 Univ Michigan Regents 1,4-diazepinas fusionadas como degradadores de proteína BET
WO2018064589A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation using a mutant e3 ubiquitin ligase
AU2017376583A1 (en) 2016-12-16 2019-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the manufacture of diazepine derivatives
WO2018144789A1 (en) 2017-02-03 2018-08-09 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-diazepines as bet bromodomain inhibitors
CN110914280B (zh) * 2017-05-31 2024-05-03 阿尤米制药公司 6H-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,2,4]三氮杂䓬衍生物
EP3641762A4 (en) 2017-06-20 2021-03-10 C4 Therapeutics, Inc. N / O BONDED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR PROTEIN DEGRADATION
EP3679028A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Dihydroquinolinones
CN118206529A (zh) 2017-09-04 2024-06-18 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
CN118108706A (zh) 2017-09-04 2024-05-31 C4医药公司 戊二酰亚胺
WO2019055444A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 The Regents Of The University Of Michigan DEGRADATION AGENTS OF BROMODOMAIN BET PROTEIN WITH CLEAR BINDERS
WO2019099868A2 (en) 2017-11-16 2019-05-23 C4 Therapeutics, Inc. Degraders and degrons for targeted protein degradation
JP2021519337A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
CN112312904A (zh) 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
AU2019284971A1 (en) 2018-06-13 2020-12-03 Worg Pharmaceuticals (Zhejiang) Co., Ltd. Preparation of condensed triazepine derivatives and their use as BET inhibitors
CN112543764B (zh) 2018-07-04 2024-05-10 田边三菱制药株式会社 具有bet蛋白水解诱导作用的酰胺化合物及其医药应用
US20220177490A1 (en) * 2019-03-07 2022-06-09 Medshine Discovery Inc. Compounds having both effects of bet bromodomain protein inhibition and pd-l1 gene regulation
US20230146717A1 (en) 2020-02-06 2023-05-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Sulfonamide or sulfinamide compound having effect of inducing brd4 protein degradation and pharmaceutical use thereof
WO2022048685A1 (zh) * 2020-09-07 2022-03-10 南京明德新药研发有限公司 苯并四氢呋喃肟类化合物的晶型及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE870123L (en) * 1986-01-21 1987-07-21 Boehringer Ingelheim Int Thieno-1,4-diazepines
EP0368175A1 (de) * 1988-11-06 1990-05-16 Boehringer Ingelheim Kg 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
EP0387613A1 (de) * 1989-03-03 1990-09-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Thienodiazepine
YU133090A (sh) * 1989-07-12 1993-10-20 Boehringer Ingelheim Kg. Novi heteroazepini s paf-antaganostičnim učinkom in postopek za njihovo pripravo
WO1994006801A1 (en) * 1990-05-23 1994-03-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compound and medicinal use thereof
DE4027470A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepinoide amide
US5593988A (en) * 1991-10-11 1997-01-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Therapeutic agent for osteoporosis and diazepine compound
DE69230891T2 (de) * 1991-12-11 2000-10-05 Yoshitomi Pharmaceutical Arzneimittel zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen
JP3215489B2 (ja) * 1992-04-23 2001-10-09 日本電信電話株式会社 燃料電池排熱利用システムとその制御方法
WO1994006802A1 (en) * 1992-09-18 1994-03-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compound and medicinal use thereof
EP0692483A1 (en) * 1993-03-30 1996-01-17 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
JP3633008B2 (ja) * 1993-11-15 2005-03-30 三菱ウェルファーマ株式会社 チエノトリアゾロジアゼピン化合物
JPH0879471A (ja) * 1994-09-01 1996-03-22 Konica Corp 画像形成装置

Also Published As

Publication number Publication date
EP0989131A4 (en) 2000-03-29
NO991191D0 (no) 1999-03-11
DK0989131T3 (da) 2003-03-03
CA2265645C (en) 2007-01-23
PT989131E (pt) 2003-03-31
ATE227727T1 (de) 2002-11-15
CN1109037C (zh) 2003-05-21
JP3094453B2 (ja) 2000-10-03
EP0989131A1 (en) 2000-03-29
NO323892B1 (no) 2007-07-16
EP0989131B1 (en) 2002-11-13
EA199900287A1 (ru) 1999-08-26
ES2182108T3 (es) 2003-03-01
DE69717160T2 (de) 2003-05-08
WO1998011111A1 (fr) 1998-03-19
AU3786097A (en) 1998-04-02
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