JP7072519B2 - Betタンパク質分解剤 - Google Patents
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Description
本開示は、BETブロモドメインタンパク質分解剤、ならびに1つまたは複数のBETブロモドメインの分解が恩恵をもたらす状態および疾患を処置する治療方法を提供する。
真核生物のゲノムは細胞の核内で高度に体系化されている。二重鎖DNAの長い鎖がヒストンタンパク質の八量体(通常はヒストンH2A、H2B、H3、およびH4のコピーを2つ含む)に巻き付いてヌクレオソームを形成し、次いでヌクレオソームがさらに圧縮されて高度に凝集したクロマチン構造を形成する。広範な異なる凝集状態になる可能性があり、この構造の密集度は細胞周期の間に変化する。クロマチン構造は遺伝子転写を調節する際に重要な役割を果たすが遺伝子転写は高度に凝集したクロマチンからは効率的に起こり得ない。クロマチン構造はヒストンタンパク質、特にヒストンH3およびH4に対する一連の翻訳後修飾によって制御される。これらの修飾は、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびSUMO化を含む。
式Iを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中
Bは
からなる群より選択され;
R 1 は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R 3 からなる群より選択され;
Q 1 は=CH-であり、かつQ 2 は-N=であるか;または
Q 1 は=N-であり、かつQ 2 は-CH=であるか;または
Q 1 は=N-であり、かつQ 2 は-N=であり;
R 3 は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Xは-C(=O)N(R 2a )-、-CH 2 N(R 2b )-、-CH 2 O-、-N(R 2c )-、-O-、および-CH 2 -からなる群より選択され;
ここで-C(=O)N(R 2a )-および-CH 2 N(R 2b )-の窒素原子はLに結合し、かつ-CH 2 O-の酸素原子はLに結合し;
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH 2 ) m -W-(CH 2 ) n -からなる群より選択され;
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Yは-C≡C-、-CH 2 -、-O-、-N(R 2d )-、-C(=O)N(R 2e )-、-N(R 2f )C(=O)CH 2 O-、および-N(R 2g )C(=O)CH 2 N(R 2h )-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
ここで-N(R 2f )C(=O)CH 2 O-および-N(R 2g )C(=O)CH 2 N(R 2h )-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R 2e )-の炭素原子はLに結合し;
R 2a 、R 2b 、R 2c 、R 2d 、R 2e 、R 2f 、R 2g 、およびR 2h はそれぞれ独立して水素およびC 1~4 アルキルからなる群より選択され;
Zは-CH 2 および-C(=O)-からなる群より選択され;かつ
R 5 は水素およびフルオロからなる群より選択されるが、
但し、BがB-2である場合にはYは存在しない。
[本発明1002]
式II
を有する、本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1003]
式III
を有する、本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1004]
Q 1 が=CH-であり、かつQ 2 が-N=である、本発明1001~1003のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1005]
Q 1 が=N-であり、かつQ 2 が-CH=である、本発明1001~1003のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1006]
Q 1 が=N-であり、かつQ 2 が-N=である、本発明1001~1003のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1007]
Xが-C(=O)N(H)-、-CH 2 O-、-CH 2 N(H)-からなる群より選択される、本発明1001~1006のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1008]
Yが-C≡C-、-O-、-N(H)-、-C(=O)N(H)-、-N(H)C(=O)CH 2 O-、および-N(H)C(=O)CH 2 N(R 2h )-からなる群より選択される、本発明1001、1002、1004~1007のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1009]
Yが存在しない、本発明1001、1002、1004~1007のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1010]
LがC 1~12 アルキレニルである、本発明1001~1009のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1011]
Lが-CH 2 -、-CH 2 CH 2 -、-CH 2 CH 2 CH 2 -、-CH 2 (CH 2 ) 2 CH 2 -、-CH 2 (CH 2 ) 3 CH 2 -、-CH 2 (CH 2 ) 4 CH 2 -、-CH 2 (CH 2 ) 5 CH 2 -、および-CH 2 (CH 2 ) 6 CH 2 -からなる群より選択される、本発明1010の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1012]
Lが3~20員ヘテロアルキレニルである、本発明1001~1009のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1013]
Lが-(CH 2 ) o O-(CH 2 CH 2 O) p -(CH 2 ) q -および-(CH 2 ) r O-(CH 2 ) s -O(CH 2 ) t -からなる群より選択され;
oが2または3であり;
pが0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
qが2または3であり;
rが2、3、または4であり;
sが3、4、または5であり;かつ
tが2または3である、本発明1012の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1014]
Lが
-CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -、
-CH 2 CH 2 O(CH 2 CH 2 O) 2 CH 2 CH 2 -、
-CH 2 CH 2 O(CH 2 CH 2 O) 3 CH 2 CH 2 -、
-CH 2 CH 2 O(CH 2 CH 2 O) 4 CH 2 CH 2 -、
-CH 2 CH 2 O(CH 2 CH 2 O) 6 CH 2 CH 2 -、
-CH 2 CH 2 O(CH 2 CH 2 O) 6 CH 2 CH 2 -、
-CH 2 CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 -、
-CH 2 CH 2 CH 2 O(CH 2 CH 2 O) 2 CH 2 CH 2 CH 2 -、および
-CH 2 CH 2 CH 2 O(CH 2 ) 4 OCH 2 CH 2 CH 2 -からなる群より選択される、本発明1013の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1015]
Lが-(CH 2 ) m -W-(CH 2 ) n -である、本発明1001~1009のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1016]
Wがフェニレニルである、本発明1015の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1017]
Wが5員ヘテロアリーレニルである、本発明1015の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1018]
Wが6員ヘテロアリーレニルである、本発明1015の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1019]
Lが
からなる群より選択される、本発明1015の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1020]
Lが
からなる群より選択され;
Q 3 が-O-、-S-、および-N(R 6 )-からなる群より選択され;かつ
R 6 が水素およびC 1~4 アルキルからなる群より選択される、本発明1017の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1021]
Lが
からなる群より選択される、本発明1018の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1022]
式IV:
を有し、式中
BはB-1であり;
Yは-C≡C-、-CH 2 -、および-N(H)-からなる群より選択され;
mは1、2、または3であり;かつ
nは0、1、2、3、または4である、
本発明1020の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1023]
式V:
を有し、式中
BはB-1であり;
Yは-C≡C-、-CH 2 -、および-N(H)-からなる群より選択され;
mは0、1、または2であり;かつ
nは0、1、2、または3である、
本発明1020の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1024]
式VI:
を有し、式中
BはB-1であり;
Yは-C≡C-、-CH 2 -、および-N(H)-からなる群より選択され;
R 6 は水素およびメチルからなる群より選択され;
mは0、1、2、または3であり;かつ
nは1、2、または3である、
本発明1020の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1025]
式VII:
を有し、式中
BはB-1であり;
Yは-C≡C-、-CH 2 -、および-N(H)-からなる群より選択され;
R 6 は水素およびメチルからなる群より選択され;
mは0、1、2、または3であり;かつ
nは1、2、または3である、
本発明1020の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1026]
式VIII:
を有し、式中
BはB-1であり;
Yは-C≡C-、-CH 2 -、および-N(H)-からなる群より選択され;
mは1、2、または3であり;かつ
nは0、1、2、3、または4である、
本発明1020の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1027]
式IX:
を有し、式中
BはB-1であり;
Yは-C≡C-、-CH 2 -、および-N(H)-からなる群より選択され;
mは0、1、または2であり;かつ
nは0、1、2、または3である、
本発明1020の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1028]
式X:
を有し、式中
BはB-1であり;
Yは-C≡C-、-CH 2 -、および-N(H)-からなる群より選択され;
mは0、1、または2であり;かつ
nは0、1、2、または3である、
本発明1021の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1029]
式XI:
を有し、式中
BはB-1であり;
Yは-C≡C-、-CH 2 -、および-N(H)-からなる群より選択され;
mは0、1、または2であり;かつ
nは0、1、2、または3である、
本発明1021の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1030]
式XII:
を有し、式中
BはB-1であり;
Yは-C≡C-、-CH 2 -、および-N(H)-からなる群より選択され;
mは0、1、または2であり;かつ
nは0、1、2、または3である、
本発明1021の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1031]
式XIII:
を有し、式中
BはB-1であり;
Yは-C≡C-、-CH 2 -、および-N(H)-からなる群より選択され;
mは0、1、または2であり;かつ
nは0、1、2、または3である、
本発明1021の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1032]
R 1 が、置換されていてもよいアリールである、本発明1001~1031のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1033]
R 1 が
からなる群より選択される、本発明1032の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1034]
R 1 が、置換されていてもよいヘテロアリールである、本発明1001~1031のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1035]
R 1 が
からなる群より選択される、本発明1034の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1036]
R 1 が-N(H)R 3 である、本発明1001~1031のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1037]
R 3 が、置換されていてもよいアリールである、本発明1036の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1038]
R 3 が
である、本発明1037の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1039]
R 3 が、置換されていてもよいヘテロアリールである、本発明1036の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1040]
R 3 が
からなる群より選択される、本発明1039の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1041]
R 3 が
である、本発明1040の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1042]
Zが-CH 2 -である、本発明1001~1041のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1043]
Zが-C(=O)-である、本発明1001~1041のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1044]
R 5 が水素である、本発明1001~1043のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1045]
表1の化合物のうちの1つまたは複数より選択される、本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1046]
本発明1001~1045のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
[本発明1047]
がん、慢性自己免疫疾患、炎症状態、増殖性疾患、敗血症、またはウイルス感染を有する患者に治療有効量の本発明1001~1045のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、患者を処置する方法。
[本発明1048]
患者ががんを有する、本発明1047の方法。
[本発明1049]
がんが、表9のがんのうちのいずれか1つまたは複数である、本発明1048の方法。
[本発明1050]
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、本発明1048の方法。
[本発明1051]
疾患または状態の処置に有用な治療有効量の第2の治療剤を投与する段階をさらに含む、本発明1047~1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
がん、慢性自己免疫疾患、炎症状態、増殖性疾患、敗血症、またはウイルス感染を処置する際の使用のための、本発明1046の薬学的組成物。
[本発明1053]
がんを処置する際の使用のための、本発明1052の薬学的組成物。
[本発明1054]
がんが、表9のがんのうちのいずれか1つまたは複数である、本発明1053の薬学的組成物。
[本発明1055]
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、本発明1053の薬学的組成物。
[本発明1056]
がん、慢性自己免疫疾患、炎症状態、増殖性疾患、敗血症、またはウイルス感染の処置における使用のための、本発明1001~1045のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
[本発明1057]
がんを処置する際の使用のための、本発明1056の化合物。
[本発明1058]
がんが、表9のがんのうちのいずれか1つまたは複数である、本発明1057の化合物。
[本発明1059]
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、本発明1057の化合物。
[本発明1060]
がん、慢性自己免疫疾患、炎症状態、増殖性疾患、敗血症、またはウイルス感染の処置のための医薬の製造のための、本発明1001~1045のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用。
[本発明1061]
がんの処置のための、本発明1060の使用。
[本発明1062]
がんが、表9のがんのうちのいずれか1つまたは複数である、本発明1061の使用。
[本発明1063]
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、本発明1061の使用。
[本発明1064]
本発明1001~1045のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、
がん、慢性自己免疫疾患、炎症状態、増殖性疾患、敗血症、またはウイルス感染を有する患者に該化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与するための指示書と
を含む、キット。
[本発明1065]
患者ががんを有する、本発明1064のキット。
[本発明1066]
がんが、表9のがんのうちのいずれか1つまたは複数である、本発明1065のキット。
[本発明1067]
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、本発明1065のキット。
[本発明1068]
1つまたは複数の追加の治療剤をさらに含む、本発明1065~1067のいずれかのキット。
[本発明1069]
式XIVを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中
R 1 は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R 3 からなる群より選択され;
Q 1 は=CH-であり、かつQ 2 は-N=であるか;または
Q 1 は=N-であり、かつQ 2 は-CH=であるか;または
Q 1 は=N-であり、かつQ 2 は-N=であり;
R 3 は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R 7a はクロロおよび-OR 7b からなる群より選択され;かつ
R 7b は水素およびC 1~4 アルキルからなる群より選択される。
[本発明1070]
Q 1 が=CH-であり、かつQ 2 が-N=である、本発明1069の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1071]
Q 1 が=N-であり、かつQ 2 が-CH=である、本発明1069の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1072]
Q 1 が=N-であり、かつQ 2 が-N=である、本発明1069の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1073]
R 1 が、置換されていてもよいアリールである、本発明1069~1072のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1074]
R 1 が
からなる群より選択される、本発明1073の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1075]
R 1 が、置換されていてもよいヘテロアリールである、本発明1069~1072のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1076]
R 1 が
からなる群より選択される、本発明1075の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1077]
R 1 が-N(H)R 3 である、本発明1069~1072のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1078]
R 3 が、置換されていてもよいアリールである、本発明1077の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1079]
R 3 が
である、本発明1078の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1080]
R 3 が、置換されていてもよいヘテロアリールである、本発明1077の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1081]
R 3 が
からなる群より選択される、本発明1080の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1082]
R 3 が
である、本発明1081の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1083]
BETブロモドメインタンパク質の減少を必要とする患者に本発明1001~1045のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、患者の細胞内のBETブロモドメインタンパク質を減少させる方法。
[本発明1084]
患者の細胞がバイオマーカーを含む、本発明1048の方法。
[本発明1085]
バイオマーカーが、MCL-1とBCL-X L の同時過剰発現である、本発明1084の方法。
上記の概要および以下の詳細な説明はいずれも例示的および説明的なものに過ぎず、請求項に係る発明の限定ではないと理解されたい。
開示の化合物はBETブロモドメインタンパク質を分解する。
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
BはE3ユビキチンリガーゼタンパク質に対するリガンドの一価の基であり、例えばBは
であり;
R1は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3からなる群より選択され;
Q1は=CH-であり、かつQ2は-N=であるか;または
Q1は=N-であり、かつQ2は-CH=であるか;または
Q1は=N-であり、かつQ2は-N=であり;
R3は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Xは-C(=O)N(R2a)-、-CH2N(R2b)-、-CH2O-、-N(R2c)-、-O-、および-CH2-からなる群より選択され;
ここで-C(=O)N(R2a)-および-CH2N(R2b)-の窒素原子はL2に結合し、かつ-CH2O-の酸素原子はL2に結合し;
L2はアルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-、および-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-からなる群より選択され;
A4は5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか;または
A4は存在せず;
Wはフェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
uは0、1、2、または3であり;
vは1、2、3、または4であり;
Yは-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2d)-、-C(=O)N(R2e)-、-N(R2f)C(=O)CH2O-、および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
ここで-N(R2f)C(=O)CH2O-および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はL2に結合し;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、およびR2hはそれぞれ独立して水素およびC1~4アルキルからなる群より選択され;
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され;かつ
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され;
A1は-C(R16a)=および-N=からなる群より選択され;
A2は-C(R16b)=および-N=からなる群より選択され;
A3は-C(R16c)=および-N=からなる群より選択されるが;
但し、BがB-2である場合にはYは存在しない。
からなる群より選択される。別の態様では、mは0である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、L2はL2-1である。別の態様では、L2はL2-2である。
からなる群より選択され;Q3は-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され;かつR6は水素およびC1~4アルキルからなる群より選択される。別の態様では、mは0である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、nは2、3、または4である。別の態様では、L2はL2-3である。別の態様では、L2はL2-4である。別の態様では、L2はL2-5である。別の態様では、L2はL2-6である。別の態様では、L2はL2-7である。別の態様では、L2はL2-8である。別の態様では、L2はL2-9である。
からなる群より選択される。別の態様では、mは0である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、nは2、3、または4である。別の態様では、L2はL2-10である。別の態様では、L2はL2-11である。別の態様では、L2はL2-12である。別の態様では、L2はL2-13である。
からなる群より選択される。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは0、1、2、3、または4である。別の態様では、nは0、1、または2である。別の態様では、L2はL2-14である。別の態様では、L2はL2-15である。別の態様では、L2はL2-16である。別の態様では、L2はL2-17である。別の態様では、L2はL2-18である。
からなる群より選択される。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは0、1、2、3、または4である。別の態様では、nは1または2である。別の態様では、L2はL2-19である。別の態様では、L2はL2-20である。
からなる群より選択される。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、L2はL2-21である。別の態様では、L2はL2-22である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。
からなる群より選択され;Q3は-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され;かつR6は水素およびC1~4アルキルからなる群より選択される。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは1、2、3、または4である。別の態様では、nは2、3、または4である。別の態様では、L2はL2-23である。別の態様では、L2はL2-24である。別の態様では、L2はL2-25である。別の態様では、L2はL2-26である。別の態様では、L2はL2-27である。別の態様では、L2はL2-28である。別の態様では、L2はL2-29である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。
からなる群より選択される。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは1、2、3、または4である。別の態様では、nは2、3、または4である。別の態様では、L2はL2-30である。別の態様では、L2はL2-31である。別の態様では、L2はL2-32である。別の態様では、L2はL2-33である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。
からなる群より選択される。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは0、1、2、3、または4である。別の態様では、nは0、1、または2である。別の態様では、L2はL2-34である。別の態様では、L2はL2-35である。別の態様では、L2はL2-36である。別の態様では、L2はL2-37である。別の態様では、L2はL2-38である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。
からなる群より選択される。別の態様では、mは1、2、または3である。別の態様では、nは0、1、2、3、または4である。別の態様では、nは1または2である。別の態様では、L2はL2-39である。別の態様では、L2はL2 40である。別の態様では、A4は5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、A4は6員ヘテロアリーレニルである。
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Bは
からなる群より選択され;
R1は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3からなる群より選択され;
Q1は=CH-であり、かつQ2は-N=であるか;または
Q1は=N-であり、かつQ2は-CH=であるか;または
Q1は=N-であり、かつQ2は-N=であり;
R3は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Xは-C(=O)N(R2a)-、-CH2N(R2b)-、-CH2O-、-N(R2c)-、-O-、および-CH2-からなる群より選択され;
ここで-C(=O)N(R2a)-および-CH2N(R2b)-の窒素原子はLに結合し、かつ-CH2O-の酸素原子はLに結合し;
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され;
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Yは-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2d)-、-C(=O)N(R2e)-、-N(R2f)C(=O)CH2O-、および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在しない、つまりBはLに直接結合し;
ここで-N(R2g)C(=O)CH2O-および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2e)-の炭素原子はLに結合し;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、およびR2hはそれぞれ独立して水素およびC1~4アルキルからなる群より選択され;
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され;かつ
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択されるが、
但し、BがB-2である場合にはYは存在しない。
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
R1は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3からなる群より選択され;
Q1は=CH-であり、かつQ2は-N=であるか;または
Q1は=N-であり、かつQ2は-CH=であるか;または
Q1は=N-であり、かつQ2は-N=であり;
R3は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Xは-C(=O)N(R2a)-、-CH2N(R2b)-、-CH2O-、-N(R2c)-、-O-、および-CH2-からなる群より選択され;
ここで-C(=O)N(R2a)-および-CH2N(R2b)-の窒素原子はLに結合し、かつ-CH2O-の酸素原子はLに結合し;
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され;
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Yは-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2d)-、-C(=O)N(R2e)-、-N(R2f)C(=O)CH2O-、および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
ここで-N(R2f)C(=O)CH2O-および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2)-の炭素原子はLに結合し;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、およびR2hはそれぞれ独立して水素およびC1~4アルキルからなる群より選択され;
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され;かつ
R5は水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択される。
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
R1は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3からなる群より選択され;
Q1は=CH-であり、かつQ2は-N=であるか;または
Q1は=N-であり、かつQ2は-CH=であるか;または
Q1は=N-であり、かつQ2は-N=であり;
R3は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Xは-C(=O)N(R2a)-、-CH2N(R2b)-、-CH2O-、-N(R2c)-、-O-、および-CH2-からなる群より選択され;
ここで-C(=O)N(R2a)-および-CH2N(R2b)-の窒素原子はLに結合し、かつ-CH2O-の酸素原子はLに結合し;
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され;
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;かつ
R2a、R2b、およびR2cはそれぞれ独立して水素およびC1~4アルキルからなる群より選択される。
Lは-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-および-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-からなる群より選択され;
oは2または3であり;
pは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
qは2または3であり;
rは2、3、または4であり;
sは3、4、または5であり;かつ
tは2または3である。
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-からなる群より選択される。
Lは
からなる群より選択され;かつ
Q3は-O-、-S-、および-N(R6)-からなる群より選択され;かつ
R6は水素およびC1~4アルキルからなる群より選択される。
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
mは1、2、または3であり;
nは0、1、2、3、または4であり;かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
mは0、1、または2であり;
nは0、1、2、または3であり;かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
R6は水素およびメチルからなる群より選択され;
mは0、1、2、または3であり;
nは1、2、または3であり;かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
R6は水素およびメチルからなる群より選択され;
mは0、1、2、または3であり;
nは1、2、または3であり;かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず
mは1、2、または3であり;
nは0、1、2、3、または4であり;かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
mは0、1、または2であり;
nは0、1、2、または3であり;かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
mは0、1、または2であり;
nは0、1、2、または3であり;かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
mは0、1、または2であり;
nは0、1、2、または3であり;かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
mは0、1、または2であり;
nは0、1、2、または3であり;かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
mは0、1、または2であり;
nは0、1、2、または3であり;かつ
B、R1、R5、およびZは式Iに関連して規定したとおりである。
からなる群より選択される。
からなる群より選択される。
である。
からなる群より選択される。別の態様では、R3は
である。
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
R1は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3からなる群より選択され;
Q1は=CH-であり、かつQ2は-N=であるか;または
Q1は=N-であり、かつQ2は-CH=であるか;または
Q1は=N-であり、かつQ2は-N=であり;かつ
R3は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R7aはクロロおよび-OR7bからなる群より選択され;かつ
R7bは水素およびC1~4アルキルからなる群より選択される。
からなる群より選択される。
からなる群より選択される。
である。
からなる群より選択される。別の態様では、R3は
である。
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中
Bは
からなる群より選択され;
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され;
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Yは-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2d)-、-C(=O)N(R2e)-、-N(R2f)C(=O)CH2O-、および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
ここで-N(R2f)C(=O)CH2O-および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2e)-の炭素原子はLに結合し;
R2d、R2e、R2f、R2g、およびR2hはそれぞれ独立して水素およびC1~4アルキルからなる群より選択され;
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され;かつ
R5は水素およびフルオロからなる群より選択されるが、
但し、BがB-2である場合にはYは存在しない。
Lは-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-および-(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-からなる群より選択され;
oは2または3であり;
pは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
qは2または3であり;
rは2、3、または4であり;
sは3、4、または5であり;かつ
tは2または3である。
-CH2CH2OCH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-、および
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-からなる群より選択される。
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を作製する方法を提供し、式中
Bは
からなる群より選択され;
R1は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3からなる群より選択され;
Q1は=CH-であり、かつQ2は-N=であるか;または
Q1は=N-であり、かつQ2は-CH=であるか;または
Q1は=N-であり、かつQ2は-N=であり;
R3は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Xは-C(=O)N(H)-であり、ここで-C(=O)N(H)-の窒素原子はLに結合し、
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され;
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Yは-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2d)-、-C(=O)N(R2e)-、-N(R2f)C(=O)CH2O-、および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
ここで-N(R2f)C(=O)CH2O-および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2e)-の炭素原子はLに結合し;
R2d、R2e、R2f、R2g、およびR2hはそれぞれ独立して水素およびC1~4アルキルからなる群より選択され;
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され;かつ
R5は水素およびフルオロからなる群より選択されるが、
但し、BがB-2である場合にはYは存在せず、
該方法は以下の工程を含む:
(1)式XIVを有する化合物であって
式中
R1は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R3からなる群より選択され;
Q1は=CH-であり、かつQ2は-N=であるか;または
Q1は=N-であり、かつQ2は-CH=であるか;または
Q1は=N-であり、かつQ2は-N=であり;
R3は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R7aはクロロおよび-OR7bからなる群より選択され;かつ
R7bは水素である化合物を、以下の、
式XVを有する化合物であって
式中
Bは
からなる群より選択され;
Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、および-(CH2)m-W-(CH2)n-からなる群より選択され;
Wは置換されていてもよいフェニレニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリーレニル、および置換されていてもよい6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Yは-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2d)-、-C(=O)N(R2d)-、-N(R2f)C(=O)CH2O-、および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-からなる群より選択されるか;または
Yは存在せず;
ここで-N(R2f)C(=O)CH2O-および-N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-のカルボキサミド窒素原子ならびに-C(=O)N(R2c)-の炭素原子はLに結合し;
R2d、R2e、R2f、R2g、およびR2hはそれぞれ独立して水素およびC1~4アルキルからなる群より選択され;
Zは-CH2および-C(=O)-からなる群より選択され;かつ
R5は水素およびフルオロからなる群より選択されるが、
但し、BがB-2である場合にはYは存在しない化合物と
好適な有機溶媒、例えばDMF、THFなどにおいて反応させる、例えば縮合させる工程;および
(2)式Iを有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を単離する工程。
該方法は以下の工程を含む:
(1)R7bが水素である式XIVを有する化合物を、式XVIを有する化合物と好適な有機溶媒中で反応させる、例えば縮合させる工程;および
(2)式IIを有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を単離する工程。
該方法は以下の工程を含む:
(1)R7bが水素である式XIVを有する化合物を、式XVIIを有する化合物と好適な有機溶媒中で反応させる、例えば縮合させる工程;および
(2)式IIIを有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を単離する工程。
治療有効量の開示の化合物を患者に投与する段階を含み、
患者の細胞がバイオマーカーを含み、かつバイオマーカーが、MCL-1の過剰発現、BCL-XLの過剰発現、またはMCL-1とBCL-XLの同時過剰発現である、
がんを有する患者を処置する方法。
がんを有する患者を処置する方法であって、以下の段階を含む、方法:
(a)患者からの生体試料におけるMCL-1、BCL-XL、またはMCL-1とBCL-XLの発現レベルを決定する段階;および、
発現レベルが対照試料、例えば、正常な非罹患患者からの、またはMCL-1、BCL-XL、もしくはMCL-1とBCL-XLの過剰発現のないがんを有する患者からの試料のよりも高いと判定された場合に、
(b)治療有効量の開示の化合物を患者に投与する段階。
治療有効量の開示の化合物を患者に投与する段階を含む、患者においてMCL-1、BCL-XL、またはMCL-1とBCL-XLを過剰発現するがんを処置するための方法。
少なくとも1つの追加の抗がん剤が患者に投与される、態様I~IIIいずれか1つの方法。
少なくとも1つの追加の抗がん剤が、BCL-XL阻害剤、例えばABT-199である、態様IVの方法。
少なくとも1つの追加の抗がん剤が、MCL-1阻害剤である、態様IVの方法。
TNBCを有するヒト患者を処置する方法であって、以下の段階を含む、方法:
(a)患者から生体試料を得る段階;
(b)生体試料がMCL-1とBCL-XLを同時過剰発現するかどうか決定する段階;および
(c)生体試料がMCL-1とBCL-XLの同時過剰発現を示す場合に、治療有効量の開示の化合物を患者に投与する段階。
がん、例えばTNBCを有するヒト患者を処置する方法であって、以下の段階を含む、方法:
(a)開示の化合物を対象に投与する前に、患者から採取した生体試料におけるMCL-1発現レベルを測定する段階;
(b)MCL-1発現レベルが所定の閾値基準より高いかどうかを決定する段階;および
(c)MCL-1発現レベルが所定の閾値基準よりも高い場合に、治療有効量の化合物および任意でMCL-1阻害剤を患者に投与する段階。
がん、例えばTNBCを有するヒト患者を処置する方法であって、以下の段階を含む、方法:
(a)開示の化合物を対象に投与する前に、患者から採取した生体試料中のBCL-XL発現レベルを測定する段階;
(b)BCL-XL発現レベルが所定の閾値基準より高いかどうか決定する段階;および
(c)BCL-XL発現レベルが所定の閾値基準よりも高い場合に、治療有効量の化合物および任意でBCL-XL阻害剤を患者に投与する段階。
上昇したMCL-1発現レベルを有する患者に治療有効量の開示の化合物および任意でMCL-1阻害剤を投与する段階を含む、がん、例えばTNBCを処置する方法。
上昇したBCL-XL発現レベルを有する患者に治療有効量の開示の化合物および任意でBCL-XL阻害剤を投与する段階を含む、がん、例えばTNBCを処置する方法。
を含む。
-CH2OCH3;
-CH2OCH2CH2CH3;
-CH2CH2CH2OCH3;
-CH2OCH2CH2OCH3;および
-CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3
を含む。
-CH2-、
-CH2CH2-、
-CH2CH2CH2-、
-CH2(CH2)2CH2-、
-CH(CH2)3CH2-、
-CH2(CH2)4CH2-、
-CH2(CH2)5CH2-、
-CH2CH(CH3)CH2-、および
-CH2C(CH3)2CH2-
を含む。
-CH2OCH2-;
-CH2CH2OCH2CH2-;
-CH2OCH2CH2CH2-;
-CH2CH2OCH2CH2CH2-;
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-;および
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-
を含む。
。
が挙げられる。
が挙げられるがそれに限定されない。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられるがそれに限定されない。
が挙げられる。
開示の化合物は、本開示を鑑みて当業者に公知の方法を用いるか、または下の基本スキームに示す例示的方法によって調製される。基本スキームのいずれでも、必要であれば合成において好適な保護を採用し得る。Wuts, P. G. M.; Greene, T. W., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed., J. Wiley & Sons, NY, 2007を参照されたい。
基本スキーム1
基本スキーム2
K3(2.26g、20mmol)を無水DMF(50mL)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。NaH(1.2g、鉱油中60%、30mmol)を少しずつ加えた。得られた反応混合物を0.5時間0℃で撹拌し、公知の化合物K1およびK2(20mmol、J. Med. Chem. 55:449 464 (2012)を参照されたい)の無水DMF溶液を加えた。得られた溶液を0℃で3時間撹拌した後に1N HClで停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。揮発成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラムによって精製した。所望の生成物K4を、不純物である他方の位置異性体との無色の油状物(4.17g、収率61%)として単離した。
K4(1.43g、4.2mmol)、3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール(2.34g、10.5mmol)、およびK2CO3(2.03g、14.7mmol)を丸底フラスコに加えた。DME(30mL)および水(15mL)を室温で加えた。溶液を脱気し、次いでPd(PPh3)4(242mg、0.21mmol)を一度に加えた。溶液を再び脱気し、次いで還流状態で14時間加熱した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。揮発成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラムによって精製した。所望の生成物K5を収率80%超で単離した(1.47g、異性体およびピナコール成分が混入)。
80℃のK5(1.47g)のAcOH(30mL)溶液に、0.8gのZn粉末を少しずつ加えた。混合物を80℃で1時間撹拌し、さらに0.8gのZn粉末を加え、反応物を同じ温度で2時間保持した。反応物を冷却し、ろ過し、AcOHで洗浄した。AcOH溶液を合わせ、揮発成分をロータリーエバポレーター上で除去した。フラッシュカラムクロマトグラムによる精製で所望の生成物K6(0.55g、収率約40%)を生じた。
丸底フラスコにK6(0.37g、1.1mmol)およびシアノ蟻酸エチル(3mL)を室温で加えた。ジオキサン中の塩化水素溶液を加え、反応混合物を2.5時間加熱還流(82℃)した。次いで反応物を室温まで冷却し、揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。この粗混合物に10%NaOH水溶液(20mL)およびEtOH(50mL)を加え、溶液を6時間還流状態で加熱した。次いで揮発成分をロータリーエバポレーターで除去し、水性残渣を2N HCl水溶液で酸性化した。生成物ZBA89を0℃で析出させた。混合物のろ過で純粋なZBA89が固形物として0.31g(収率80%、2段階)生じた。ESI-MS C17H15N4O5 [M+H]+の計算値=355.10、測定値:355.45。
丸底フラスコにおいてEDCI(0.7g)およびDMAP(0.1g)をMeOH(100mL)およびDCM(30mL)中のZBA89(0.2g)の溶液に室温で加えた。混合物を2日間撹拌し、揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。次いで酢酸エチル(40mL)を加えた。生成物ZBA97を析出させた。混合物のろ過で純粋なZBA97が固形物として0.12g(収率60%)生じた。
丸底フラスコにZBA97(0.278g)およびPOCl3(8mL)を加えた。混合物を90℃で6時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。水(20mL)および酢酸エチル(20mL)を加え、NaHCO3飽和水溶液を用いてpHを8に調整した。混合物のろ過でZBA104が茶色の固形物として0.208g生じた。
Pd2(dba)3(18mg)およびBINAP(26mg)を無水トルエン中で混合した。そして混合物を3~4分間還流状態で加熱した。この混合物を、ZBA104(60mg)、3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-アミン(84mg)、K3PO4(130mg)、およびトルエン(2mL)を含む丸底フラスコに移した。混合物を一晩還流状態で加熱した後、メタノールで停止した。次いでMeOH(4mL)、H2O(4mL)およびLiOH(10mg)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を2N HCl水溶液で酸性化し、HPLCによって精製して化合物番号138をCF3CO2H塩として10mg得た。ESI-MS C25H26N7O4 [M+H]+の計算値=488.20、測定値:488.4。
丸底フラスコにおいて3-ヒドロキシフタル酸無水物(1g、6.09mmol)および3-アミノペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(1.0g、6.09mmol)を50mLのトルエン中で混合した。トリエチルアミン(0.93mL、6.7mmol)を加えた。得られた反応混合物をディーン・スターク・トラップ装置で12時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、溶媒をほとんど蒸発させて粗生成物を得、これをDCM:EAでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を淡黄色の固形物S1(1.5g、収率90%)として得た。
丸底フラスコにおいてS1(1.5g、5.5mmol)を10mLのDMFに溶解した。撹拌した溶液にKI(91mg、0.55mmol)およびKHCO3(826mg、8.25mmol)を加えた。次いで、ブロモ酢酸tert-ブチル(0.98mL、6.6mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。EtOAcおよび飽和ブラインとの通常の後処理後、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、残渣をDCM:EAでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物S2を白色の固形物(1.7g、収率80%)として得た。
丸底フラスコにおいてS2(1.7g、4.4mmol)を8.0mLのTFAに溶解した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の蒸発後、さらなる精製をせずに残渣を以下の工程で用いた。ESI-MS C15H13N2O7 [M+H]+の計算値=333.07、測定値:333.17。
丸底フラスコにおいてS3(99.7mg、0.3mmol)を2mLの無水DMFに溶解した。N-Boc-1,4-ブタンジアミン(68mg、0.36mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)およびDIPEA(157μL、0.9mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでHPLCによって精製して所望の化合物S4を淡黄色の固形物(128mg、収率85%)として得た。
丸底フラスコにおいてS4(15.1mg、0.03mmol)を3mLのDCMおよびTFA(2:1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物S5を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C19H23N4O6 [M+H]+の計算値=403.16、測定値:403.17。
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)とS5(40mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して化合物番号1をCF3CO2H塩として10mg得た。ESI-MS C44H46N11O9 [M+H]+の計算値=872.3;測定値:872.5。
化合物番号2の合成
工程1:S7の合成
丸底フラスコにおいてS3(99.7mg、0.3mmol)を2mLの無水DMFに溶解した。(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル(68mg、0.36mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)およびDIPEA(157μL、0.9mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでHPLCによって精製して所望の化合物S7を淡黄色の固形物(128mg、収率85%)として得た。
丸底フラスコにおいてS7(15mg)を3mLのDCMおよびTFA(2:1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号74を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C25H35N4O9 [M+H]+の計算値=535.24、測定値:535.14。
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号74(40mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して化合物番号2をCF3CO2H塩として11mg得た。ESI-MS C50H58N11O12 [M+H]+の計算値=1004.4;測定値:1004.6。
化合物番号3の合成
工程1:S16の合成
丸底フラスコにおいて3-ニトロフタル酸無水物(5.79g、30mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(571mg、3mmol)を20mLのベンジルアルコール中で混合した。混合物を100℃まで加熱し一晩撹拌した。室温まで冷却した後、臭化ベンジル(7.1mL、45mmol)、KI(498mg、3mmol)、KHCO3(9.0g、90mmol)およびDMF(25mL)を加えた。混合物を100℃まで6時間加熱した。反応物を室温まで冷却した後、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、多量の水に注いだ。溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をヘキサン/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS16を淡黄色の固形物(9.4g、収率80%)として得た。
丸底フラスコにおいて化合物S16(9.4g、24mmol)を100mLの酢酸エチルに溶解した。次いで塩化錫(II)無水物(11.3g、50mmol)を反応混合物に少しずつ加えた。得られた反応混合物を50℃まで加熱し一晩撹拌した。NaOHとNaHCO3の水溶液を反応混合物に加えて反応を停止した。反応混合物をセライトに通してろ過し酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルおよびブラインで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をヘキサン/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物S17を淡黄色の固形物(7.8g、収率90%)として得た。
丸底フラスコにおいて化合物S17(2.0g、5.54mmol)およびKI(100mg、0.56mmol)を10mLの無水DMFに加えた。ブロモ酢酸tert-ブチル(2.4mL、16.6mmol)およびDIPEA(4.8mL、27.7mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を90℃まで加熱し一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒をほとんど蒸発させ、残渣をヘキサン/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物S18を淡黄色の固形物(1.05g、収率40%)として得た。
丸底フラスコにおいて化合物S18(1.0g、2.1mmol)を20mLのメタノールに溶解した。100mgのPd/C(10wt%)を加えた。反応混合物を室温にて1atmのH2雰囲気下で撹拌した。出発物質がTLCで見えなくなったら、混合物をセライトに通してろ過しメタノールで洗浄した。溶媒の蒸発後、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(380mg、2.31mmol)および20mLのピリジンを加えた。反応混合物を110℃まで加熱し一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、残渣を水に注いだ。酢酸エチルで3回抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をDCM/酢酸エチルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物S19を黄色の固形物(325mg、収率40%)として得た。
S4の合成手順に従って、S20(99.7mg、0.3mmol)、アミン(115mg、0.36mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)およびDIPEA(157μL、0.9mmol)で化合物S21を合成した。ESI-MS C30H43N5NaO10 [M+Na]+の計算値=656.29、測定値:656.26。
丸底フラスコにおいてS21(15.1mg)を3mLのDCMおよびTFA(2:1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号75を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号75(40mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して化合物番号3をCF3CO2H塩として14mg得た。ESI-MS C50H59N12O11 [M+H]+の計算値=1003.4;測定値:1003.5。
化合物番号4の合成
工程1:S13の合成
丸底フラスコにおいて3-フルオロフタル酸無水物(6.64g、40mmol)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(6.58g、40mmol)および酢酸ナトリウム(3.94g、48mmol)を120mLの酢酸中で混合した。得られた反応混合物を140℃で12時間加熱還流した。室温まで冷却した後、酢酸のほとんどを蒸発させ、残渣をDCM/MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS13を淡黄色の固形物(9.7g、収率88%)として得た。ESI-MS C13H10FN2O4 [M+H]+の計算値=277.06、測定値:277.02。
丸底フラスコにおいてS13(276mg、1.0mmol)を3.0mLの無水DMFに溶解した。アミン(320mg、1.0mmol)およびDIPEA(259mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をH2O/MeCNでのHPLCによって精製して化合物S14を無色の油状物(172mg、収率30%)として得た。ESI-MS C28H41N4O9 [M+H]+の計算値=577.2;測定値:577.3。
丸底フラスコにおいてS14(15mg)を3mLのDCMおよびTFA(2:1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号76を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号76(40mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して14mgの化合物番号4をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C48H56N11O10 [M+H]+の計算値=946.4;測定値:946.5。
化合物番号5の合成
工程1:S9の合成
丸底フラスコにおいて2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(2.9g、15mmol)を10mLのエタノールで希釈した。二炭酸ジ-tert-ブチル(3.6g、16.5mmol)を10mLのエタノールに溶解し、溶液を10分以内に滴下した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をDCM/MeOHでのカラムクロマトグラフィーによって精製してS9を無色の油状物(3.69g、収率80%)として得た。
丸底フラスコにおいてS9(3.69g、12mmol)を100mLのDCMに溶解した。0℃まで冷却した後、塩化4-トルエンスルホニル(2.75g、14.4mmol)およびトリエチルアミン(2.51mL、18mmol)を順次加えた。得られた反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌した。DCMおよび飽和NaHCO3との後処理後、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣をヘキサン:酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーによって精製してS10を無色の油状物(4.98g、収率90%)として得た。
丸底フラスコにおいてS1(274mg、1.0mmol)およびS10(492mg、1.1mmol)を5.0mLの無水DMF中で混合した。KI(17mg、0.1mmol)およびKHCO3(150mg、1.5mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。ほとんどの溶媒の蒸発後、DCM/MeOHでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製してS11を無色の油状物(453mg、収率82%)として得た。ESI-MS C25H36N3O10Na [M+Na]+の計算値=572.22、測定値:572.13。
丸底フラスコにおいてS11(15mg)を3mLのDCMおよびTFA(2:1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号77を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C21H28N3O8 [M+Na]+の計算値=450.19、測定値:450.20。
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号77(40mg)との溶液に加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して化合物番号5をCF3CO2H塩として14mg得た。ESI-MS C46H51N10O11 [M+H]+の計算値=919.3;測定値:919.5。
化合物番号6の合成
工程1:S23の合成
丸底フラスコにおいて3-ブロモ-2-(ブロモメチル)安息香酸メチル(50mg)およびEt3N(60mg)をCH3CN(5mL)中の3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(30mg)の溶液に加えた。混合物を10時間60℃で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS23を30mg得た。ESI-MS C13H12BrN2O3 [M+H]+の計算値=323.0;測定値:323.2。
丸底フラスコにおいてS23(50mg)およびペンタ-4-イン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製してS24を20mg得た。ESI-MS C23H28N3O5 [M+H]+の計算値=426.2;測定値:426.4。
S24(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10%Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これを3mLのDCMおよびTFA(2:1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号78を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C18H24N3O3 [M+H]+の計算値=330.1;測定値:330.4。
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号78(40mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して10mgの化合物番号6をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C43H47N10O6 [M+H]+の計算値=799.3;測定値:799.5。
化合物番号9の合成
工程1:化合物番号81の合成
丸底フラスコにおいてS13(276mg、1.0mmol)を3.0mLの無水DMFに溶解した。(4-アミノブチル)カルバミン酸tert-ブチル(320mg)およびDIPEA(259mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣を3mLのDCMおよびTFA(2:1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗物質を得、H2O/MeCNでのHPLCによってこれを精製して化合物番号81を無色の油状物(100mg)として得た。ESI-MS C17H21N4O4 [M+H]+の計算値=345.1;測定値:345.4。
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号81(40mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して17mgの化合物番号9をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C42H44N11O7 [M+H]+の計算値=814.3;測定値:814.5。
化合物番号13の合成
工程1:化合物番号85の合成
丸底フラスコにおいてS13(276mg、1.0mmol)を3.0mLの無水DMFに溶解した。(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(320mg)およびDIPEA(259mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣を3mLのDCMおよびTFA(2:1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗物質を得、H2O/MeCNでのHPLCによってこれを精製して化合物番号85を無色の油状物(130mg)として得た。ESI-MS C19H25N4O6[M+H]+の計算値=405.1;測定値:405.4。
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号85(40mg)との溶液に加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して12mgの化合物番号13をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C44H48N11O9 [M+H]+の計算値=874.3;測定値:874.2。
化合物番号59の合成
丸底フラスコにおいてS23(50mg)および(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(60mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して22mgのS28を得た。ESI-MS C23H28N3O6 [M+H]+の計算値=442.1;測定値:442.3。
S28(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10%Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これを3mLのDCMおよびTFA(2:1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号95を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C18H24N3O4 [M+H]+の計算値=346.1;測定値:346.3。
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号95(40mg)との溶液に加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して10mgの化合物番号59をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C43H47N10O7 [M+H]+の計算値=815.3;測定値:815.4。
化合物番号60の合成
工程1:S30の合成
丸底フラスコにおいて3-ブロモフタル酸無水物(6.64g)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(6.58g、40mmol)および酢酸ナトリウム(3.94g、48mmol)を120mLの酢酸中で混合した。得られた反応混合物を140℃で12時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、酢酸のほとんどを蒸発させ、残渣をDCM/MeOHでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してS130を固形物(7g)として得た。ESI-MS C13H10BrN2O4 [M+H]+の計算値=336.9、測定値:336.9。
丸底フラスコにおいてS30(50mg)およびペンタ-4-イン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(50mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して14mgのS31を得た。ESI-MS C23H26N3O6 [M+H]+の計算値=440.1;測定値:440.3。
S31(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10%Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これを3mLのDCMおよびTFA(2:1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号125を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C18H22N3O4 [M+H]+の計算値=344.1;測定値:344.4。
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号125(40mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して10mgの化合物番号60をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C43H45N10O7 [M+H]+の計算値=813.3;測定値:813.4。
化合物番号61の合成
工程1:S33の合成
丸底フラスコにおいてS30(50mg)および(2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(60mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製してS33を18mg得た。ESI-MS C27H34N3O9 [M+H]+の計算値=544.2;測定値:544.4。
S33(30mg)をMeOH(10mL)に溶解し、5mgの10%Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これを3mLのDCMおよびTFA(2:1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号126を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C22H30N3O7 [M+H]+の計算値=448.2;測定値:448.3。
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号126(50mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して15mgの化合物番号61をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C47H53N10O10 [M+H]+の計算値=917.3;測定値:917.4。
化合物番号62の合成
工程1:S35の合成
丸底フラスコにおいてS30(50mg)および(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(60mg)をTHF(5mL)およびEt3N(2mL)中のCuI(6.3mg)とPd(PPh3)2Cl2(11mg)との溶液に加えた。混合物を10時間70℃にてAr下で撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して19mgのS35を得た。ESI-MS C23H26N3O7 [M+H]+の計算値=456.1;測定値:456.3。
S35(30mg)をMeOH(10mL)に溶解した。5mgの10%Pd/Cを加えた。反応混合物を2回脱気し、各回とも真空を水素と置き換え、次いで室温にてH2下で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗物質を得、これを3mLのDCMおよびTFA(2:1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物の化合物番号127を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ESI-MS C18H22N3O5 [M+H]+の計算値=360.1;測定値:360.2。
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号127(50mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して15mgの化合物番号62をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C43H45N10O8 [M+H]+の計算値=829.3;測定値:829.5。
化合物番号63の合成
工程1:化合物番号128の合成
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(20mg)とHATU(30mg)と2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザテトラデカン-14-酸(50mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、残渣を水に注いだ。酢酸エチルで3回抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣を3mLのDCMおよびTFA(2:1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物番号128を得た。ESI-MS C20H27N4O6 [M+H]+の計算値=419.1;測定値:419.2。
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号128(50mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して13mgの化合物番号63をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C45H50N11O9 [M+H]+の計算値=888.3;測定値:888.5。
化合物番号64の合成
工程1:化合物番号129の合成
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(20mg)とHATU(30mg)と2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14-テトラオキサ-5-アザヘプタデカン-17-酸(50mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、溶媒をできるだけ多く蒸発させ、残渣を水に注いだ。酢酸エチルで3回抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発後、粗残渣を3mLのDCMおよびTFA(2:1)に溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物番号129を得た。ESI-MS C22H31N4O7[M+H]+の計算値=463.2;測定値:463.4。
丸底フラスコにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg)をDMF(1mL)中の化合物番号138(20mg)とHATU(20mg)と化合物番号129(50mg)との溶液に室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、HPLCによって精製して17mgの化合物番号64をCF3CO2H塩として得た。ESI-MS C47H54N11O10 [M+H]+の計算値=932.4;測定値:932.5。
インビトロ活性
代表的なBETブロモドメイン分解剤の細胞増殖阻害活性は、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayを用いて決定した。連続的に希釈した化合物と共に細胞を384ウェルの白色不透明細胞培養プレートに細胞2000個/ウェルの密度で播種し、95%が空気および5%がCO2の雰囲気中、37℃で4日間培養した。細胞生存率はCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay Kit(Promega, Madison, WI)を用いて製造業者の指示書に従って決定した。簡潔に説明すると、細胞培地の体積に等しい体積のCellTiter-Glo(登録商標)Reagentを各ウェルに加え、次いでプレートを室温で10~20分間培養した。発光シグナルはTecan Infinite M1000マルチモードマイクロプレートリーダー(Tecan, Morrisville, NC)を用いて測定した。半数阻害濃度(IC50)はGraphPad Prism 5ソフトウェア(GraphPad Software, La Jolla, CA)を用いて算出した。
代表的な非小細胞肺がん細胞株におけるBET分解剤の細胞増殖阻害
非小細胞肺がん細胞株における代表的なBETブロモドメイン分解剤の細胞増殖阻害活性はCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayを用いて決定した。表5を参照されたい。連続的に希釈した化合物と共に細胞を384ウェルの白色不透明細胞培養プレートに細胞2000個/ウェルの密度で播種し、95%が空気および5%がCO2の雰囲気中、37℃で4日間培養した。細胞生存率はCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay Kit(Promega, Madison, WI)を用いて製造業者の指示書に従って決定した。簡潔に説明すると、細胞培地の体積に等しい体積のCellTiter-Glo(登録商標)Reagentを各ウェルに加え、次いでプレートを室温で10~20分間培養した。発光シグナルはTecan Infinite M1000マルチモードマイクロプレートリーダー(Tecan, Morrisville, NC)を用いて測定した。半数阻害濃度(IC50)はGraphPad Prism 5ソフトウェア(GraphPad Software, La Jolla, CA)を用いて算出した。化合物A(Cpd.A)は以下の構造を有するBETブロモドメイン阻害剤であり、米国特許出願公開第62/121,637号を参照されたい。
dBET1はBET分解剤である。Winter et al., Science 348:1376-1381 (2015)を参照されたい。
代表的な乳がん細胞株におけるBET分解剤の細胞増殖阻害
代表的な乳がん細胞株における代表的なBETブロモドメイン分解剤の細胞増殖阻害活性はCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayを用いて決定した。表6を参照されたい。SUM-52およびSUM-159細胞株はミシガン大学総合がんセンター(University of Michigan Comprehensive Cancer Center)で樹立された。他の乳がん細胞株は全てATCC(Manassas, VA)から入手した。連続的に希釈した化合物と共に細胞を384ウェルの細胞培養プレートに細胞1000~2500個/ウェルの密度で播種し、95%が空気および5%がCO2の雰囲気中、37℃で4日間培養した。細胞生存率はCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay Kit(Promega, Madison, WI)を用いて製造業者の指示書に従って決定した。簡潔に説明すると、細胞培地の体積に等しい体積のCellTiter-Glo(登録商標)Reagentを各ウェルに加え、次いでプレートを室温で20~60分間培養した。発光シグナルはTecan Infinite M1000マルチモードマイクロプレートリーダー(Tecan, Morrisville, NC)を用いて測定した。半数阻害濃度(IC50)は、GraphPad Prism 5ソフトウェア(GraphPad Software, La Jolla, CA)を用いて算出した。「Thd」はサリドマイドである。
BET分解剤はMOLM-13白血病細胞においてBETタンパク質の分解およびアポトーシスを誘導する
示した濃度で示した期間細胞を薬物で処理した。図1および図2を参照されたい。採取した細胞を溶解緩衝液[1%CHAPS、150mM NaCl、20mM Tris-HCl、1mM EDTA、1mM EGTA、およびCOMPLETEタンパク質分解阻害剤(Roche)]において30分間氷上で溶解した。タンパク質濃度はBio-Rad Protein Assay Dye試薬を用いて決定した。腫瘍溶解物全体(20μg)を4~20%Novexゲル(Invitrogen)上で分離した。分離したタンパク質をPVDF膜(BIO-RAD)に転写し、次いでPVDF膜を5%ブロッティンググレードブロッカー(BIO-RAD)で、1時間室温でブロットした。用いた一次抗体はBRD4ウサギポリクローナル抗体[Bethyl Laboratories, Inc、カタログ番号A301]、BRD3ウサギポリクローナル抗体[Bethyl Laboratories, Inc、カタログ番号A302]、PARP(46D11)ウサギmAb[Cell Signaling Technology、CST番号9532]、Bcl-2(50E3)ウサギmAb[Cell Signaling Technology、CST番号2870]およびGAPDHウサギポリクローナル抗体(Santa Cruz Biotechnology、カタログ番号sc-25778 HRP)であった。用いた二次抗体はホースラディッシュペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ(Thermo Scientificカタログ番号31460)であった。シグナルの生成およびSRX-101A卓上プロセッサー(コニカミノルタ)を用いた検出には、BIO-RAD Clarity Western ECL基質(BIO-RAD)およびHyBlot CLフィルム(Denville)を用いた。
BET分解剤はMDA-MB-231乳がん細胞においてBETタンパク質の分解およびアポトーシスを誘導する
示した濃度で示した期間細胞を薬物で処理した。採取した細胞を溶解緩衝液[1%CHAPS、150mM NaCl、20mM Tris-HCl、1mM EDTA、1mM EGTA、およびCOMPLETEタンパク質分解阻害剤(Roche)]において30分間氷上で溶解した。タンパク質濃度はBio-Rad Protein Assay Dye試薬を用いて決定した。腫瘍溶解物全体(20μg)を4~20%Novexゲル(Invitrogen)上で分離した。分離したタンパク質をPVDF膜(BIO-RAD)に転写し、次いでPVDF膜を5%ブロッティンググレードブロッカー(BIO-RAD)で、1時間室温でブロットした。用いた一次抗体はBRD4ウサギポリクローナル抗体[Bethyl Laboratories, Inc、カタログ番号A301]、BRD3ウサギポリクローナル抗体[Bethyl Laboratories, Inc、カタログ番号A302]、PARP(46D11)ウサギmAb[Cell Signaling Technology、CST番号9532]、Bcl-2(50E3)ウサギmAb[Cell Signaling Technology、CST番号2870]およびGAPDHウサギポリクローナル抗体(Santa Cruz Biotechnology、カタログ番号sc-25778 HRP)であった。用いた二次抗体はホースラディッシュペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ(Thermo Scientificカタログ番号31460)であった。シグナルの生成およびSRX-101A卓上プロセッサー(コニカミノルタ)を用いた検出には、BIO-RAD Clarity Western ECL基質(BIO-RAD)およびHyBlot CLフィルム(Denville)を用いた。図3および図4を参照されたい。BET分解剤はMDA-MB-231乳がん細胞においてBRD3およびBRD4の分解を誘導する。
BET分解剤はマウスのMDA-MB-231腫瘍組織においてBETタンパク質の分解を誘導する
BET分解剤である化合物番号9で処理したMDA-MB-231異種移植腫瘍の薬力学的試験は図5を参照されたい。また化合物番号4は図6を参照されたい。MDA-MB-231異種移植片を示した期間薬物で処理した。切除した異種移植腫瘍組織を液体窒素中で粉末状にすりつぶし、溶解緩衝液[1%CHAPS、150mM NaCl、20mM Tris-HCl、1mM EDTA、1mM EGTA、およびCOMPLETEタンパク質分解阻害剤(Roche)]中で凍結融解(-80℃~室温)サイクルを2回、次いで氷上でさらに30分間溶解した。タンパク質濃度はBio-Rad Protein Assay Dye試薬を用いて決定した。腫瘍溶解物全体(20μg)を4~20%Novexゲル(Invitrogen)上で分離した。分離したタンパク質をPVDF膜(BIO-RAD)に転写し、次いでPVDF膜を5%ブロッティンググレードブロッカー(BIO-RAD)で、1時間室温でブロットした。用いた一次抗体はBRD4ウサギポリクローナル抗体[Bethyl Laboratories, Inc、カタログ番号A301]、PARP(46D11)ウサギmAb[CST番号9532]およびGAPDHウサギポリクローナル抗体(Santa Cruz Biotechnology、カタログ番号sc-25778 HRP)であった。用いた二次抗体はホースラディッシュペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ(Thermo Scientificカタログ番号31460)であった。シグナルの生成およびSRX-101A卓上プロセッサー(コニカミノルタ)を用いた検出には、BIO-RAD Clarity Western ECL基質(BIO-RAD)およびHyBlot CLフィルム(Denville)を用いた。
MDA-MB-231異種移植モデルにおける化合物番号9の効果
化合物の調製
化合物番号9を10%PCP[10%PEG400(Sigma)+3%クレモフォール(Sigma)+87%PBS(Gibco)]に溶解した。使用前に薬液のpHを確認し、IV(静脈内)投与のために0.5N NaOHでpH6.5~8.0に調整した。
ヒト乳房腫瘍細胞MDA-MB-231(ATCC(登録商標))を、10%ウシ胎仔血清、100単位/mlのペニシリンおよび100単位/mlストレプトマイシン(GIBCO(商標)、Invitrogen Corp.)を補充した改変MEM(Richter's Mod.)中、37℃、95%空気、5%二酸化炭素で維持し、週に2回継代培養した。
異種移植のための腫瘍細胞をトリプシン(0.05%)-EDTA(0.53mM)(GIBCO(商標)、Invitrogen Corp.)で収集し、増殖培地を加え、細胞を氷上に配置した。細胞を1X PBS(GIBCO(商標)、Invitrogen Corp.)で1回洗浄し、PBSに再懸濁した。PBS中で洗浄した後、最終Matrigel(BD Biosciences、Invitrogen Corp.)タンパク質濃度が5mg/mlとなるようにPBSとマトリゲルとの1:1氷冷混合物に細胞を再懸濁した。0.1ml中5×106個の細胞を、25ゲージ針を用いて各マウスの脇腹領域に皮下(s.c.)注射した。腫瘍はすべてSCIDマウス(系統:236)C.B-17 SCID、Charles Riverに接種した。
マウス中で増殖する腫瘍の大きさはノギスを用いて2つの寸法を測定した。腫瘍体積(mm3)=(AxB2)/2であり、ここでAおよびBはそれぞれ腫瘍の長さおよび幅(mm)である。処理期間中は腫瘍体積および体重を週に3回測定した。処理を止めた後、腫瘍体積および体重は少なくとも週に1回測定した。
腫瘍が動物の総体重の10%を超えないようにした。動物が2つ以上の腫瘍を有する場合には、すべての腫瘍の総重量が動物の総体重の10%を超えないようにした。実験期間の終了時点または腫瘍の大きさが総体重の10%に近づいた際に動物を安楽死させた。重篤な病態または体重の20%を超える重量減少を示した動物は安楽死させた。
処理を開始する前に、体積が100~200mm3になるまで腫瘍を増殖させ、この時点で腫瘍への血管供給は十分に確立されていたはずである。大きさが許容範囲内の腫瘍を有するマウスを、マウス7匹ずつの処理群に無作為に分けた。化合物番号9は静脈内に与えた。対照群はベヒクルのみ与えられた。図7を参照されたい。
代表的な結腸がん細胞株におけるBET分解剤の細胞増殖阻害
代表的な結腸がん細胞株における代表的なBETブロモドメイン分解剤の細胞増殖阻害活性(表7を参照されたい)を、実施例17に記載のように決定した。
代表的な白血病細胞株におけるBET分解剤の細胞増殖阻害
代表的な白血病細胞株における代表的なBETブロモドメイン分解剤の細胞増殖阻害活性(表8を参照されたい)を、実施例17に記載のように決定した。
インビボ抗腫瘍活性
この実施例のインビボ効果の実験では、腫瘍が80~200mm3に達した際にSCIDマウスを無作為に群分けした。化合物A、化合物番号4、化合物番号6、またはベヒクル対照(10%PEG400:3%クレモフォール:87%PBS、または2%TPGS:98%PEG200)を、示した用量および期間与えた。腫瘍の大きさおよび動物の体重を週に2~3回測定した。腫瘍体積(mm3)=(長さ×幅2)/2。腫瘍増殖阻害はTGI(%)=(Vc-Vt)/(Vc-Vo)*100として算出し、ここでVc、Vtは試験終了時の対照群および処理群の中央値であり、Voは開始時である。すべてのインビボ試験は国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the National Institutes of Health)の勧告に従ってミシガン大学動物実験委員会(University Committee on Use and Care of Animals of the University of Michigan)によって承認された動物プロトコルの下で実施した。
BET分解剤誘導アポトーシス
化合物番号4はいくつかのTNBC細胞株において、化合物Aよりも強力なアポトーシスを誘導する(図12)。MCL1は公知のアポトーシス調節剤である。これのために、化合物番号4はMDA-MB-468細胞(図13)および他のTNBC細胞株(データ示さず)におけるMCL1タンパク質の迅速で時間依存的なダウンレギュレーションを誘導した。化合物番号4によるMCL1 mRNAのダウンレギュレーションは、MYCについて観察されたものと同様に、10nMという低さで観察された(データ示さず)。対照的に、MCL1タンパク質はMDA-MB-468細胞(図13)または試験した他のTNBC細胞株すべてで化合物Aによってダウンレギュレートされなかったが、その代わりMDA-MB-157、MDA-MB-231およびMDA-MB-468においてはアップレギュレートされた(データ示さず)。これらの細胞株における抗アポトーシス性BCL-2およびBCL-XLの発現は、化合物Aと化合物番号4のいずれによっても有意に変化しなかった(図13)。
BCL阻害剤と組み合わせたBET分解剤
MCL1およびBCL-XLは、TNBCにおける細胞生存の重要であるが独立した決定因子である(Goodwin et al., Cell Death Differ 22:2098-106 (2015); Xiao et al., Mol. Cancer Ther. 14:1837-47 (2015); Petrocca et al., Cancer Cell 24:182-96 (2013))。TNBC細胞株の一団をBCL-2および/またはBCL-XL阻害剤と組み合わせた化合物番号4で処理し、過剰増殖阻害を各組み合わせ対について、ブリスインディペンデンスモデル(Bliss independence model)で計算した(Berenbaum, Adv. Cancer Res., 35:269-335 (1981))。ABT-263(Tse et al., Cancer Res. 68:3421-8 (2008))およびBM-1197(Bai et al., PLoS One 2014;9(6):e99404 doi 10.1371/journal.pone.0099404)を二重BCL-2/BCL-XL阻害剤として、A-1153463を選択的BCL-XL阻害剤(Tao et al., ASC Med. Chem. Lett. 5:1088-93 (2014))として、およびABT-199を選択的BCL-2阻害剤(Souers et al., Nat. Med. 19:202-8 (2013))として選択した。
Claims (13)
- 式VI:
を有し、式中
BはB-1:
であり;
R 1 は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R 3 からなる群より選択され;
R 3 は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択され;
R6は水素およびメチルからなる群より選択され;
mは0、1、2、または3であり;
nは1、2、または3であり;
Zは-CH 2 および-C(=O)-からなる群より選択され;かつ
R 5 は水素およびフルオロからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式VII:
を有し、式中
BはB-1:
であり;
R 1 は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-N(H)R 3 からなる群より選択され;
R 3 は置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Yは-C≡C-、-CH2-、および-N(H)-からなる群より選択され;
R6は水素およびメチルからなる群より選択され;
mは0、1、2、または3であり;
nは1、2、または3であり;
Zは-CH 2 および-C(=O)-からなる群より選択され;かつ
R 5 は水素およびフルオロからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1~7のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
- がん、慢性自己免疫疾患、炎症状態、増殖性疾患、敗血症、またはウイルス感染を処置する際の使用のための、請求項8記載の薬学的組成物。
- がんを処置する際の使用のための、請求項9記載の薬学的組成物。
- 請求項1~7のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、
がん、慢性自己免疫疾患、炎症状態、増殖性疾患、敗血症、またはウイルス感染を有する患者に該化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を投与するための指示書と
を含む、キット。 - 請求項1~7のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む、患者の細胞内のBETブロモドメインタンパク質を減少させるための薬学的組成物。
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---|---|---|---|---|
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WO2017197046A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation |
AU2017281903B2 (en) * | 2016-06-23 | 2020-12-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degradation of bromodomain-containing protein 9 (BRD9) by conjugation of BRD9 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use |
WO2018237026A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | C4 Therapeutics, Inc. | N / O-LINKED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR DEGRADATION OF PROTEINS |
CN109422751B (zh) * | 2017-09-03 | 2022-04-22 | 上海美志医药科技有限公司 | 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物 |
EP3679027A1 (en) | 2017-09-04 | 2020-07-15 | C4 Therapeutics, Inc. | Dihydrobenzimidazolones |
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CN111278815B (zh) | 2017-09-04 | 2024-03-08 | C4医药公司 | 戊二酰亚胺 |
JP7424637B2 (ja) * | 2017-11-10 | 2024-01-30 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ash1l分解剤及びそれを用いた治療方法 |
EP3710002A4 (en) | 2017-11-16 | 2021-07-07 | C4 Therapeutics, Inc. | DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION |
CN111902141A (zh) | 2018-03-26 | 2020-11-06 | C4医药公司 | 用于ikaros降解的羟脑苷脂结合剂 |
EP3781156A4 (en) | 2018-04-16 | 2022-05-18 | C4 Therapeutics, Inc. | SPIROCYCLIC COMPOUNDS |
EP3578561A1 (en) | 2018-06-04 | 2019-12-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Spiro compounds |
US11969472B2 (en) | 2018-08-22 | 2024-04-30 | Cullgen (Shanghai), Inc. | Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use |
EP3846800A4 (en) | 2018-09-04 | 2022-08-24 | C4 Therapeutics, Inc. | COMPOUNDS FOR THE DEGRADATION OF BRD9 OR MTH1 |
AU2019348094B2 (en) * | 2018-09-30 | 2022-12-22 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Isoindoline compound, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof |
EP3863642A4 (en) * | 2018-10-09 | 2022-06-29 | The Regents of the University of California | Covalent targeting of e3 ligases |
EP3897631A4 (en) | 2018-12-20 | 2022-11-23 | C4 Therapeutics, Inc. | TARGETED PROTEIN DEGRADATION |
WO2020146250A1 (en) * | 2019-01-07 | 2020-07-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | SMALL MOLECULE DEGRADERS OF FKBP12 VIA RECRUITMENT OF VON HIPPEL-LINDAU E3 UBIQUITIN LIGASE (VHL) E3 UBIQUITIN LIGASE, AND USES IN dTAG SYSTEMS |
CA3152923A1 (en) * | 2019-09-30 | 2021-04-08 | Keisuke Yamamoto | Bet degrader |
MX2022010952A (es) | 2020-03-05 | 2022-10-07 | C4 Therapeutics Inc | Compuestos para la degradacion dirigida de brd9. |
CN113387932B (zh) * | 2020-03-14 | 2023-05-09 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种诱导brd4蛋白降解的双功能化合物 |
CN112920176B (zh) * | 2020-05-25 | 2022-11-04 | 四川大学华西医院 | 可诱导prc2蛋白复合物核心亚基降解的双功能化合物和药物组合物及应用 |
WO2022051616A1 (en) * | 2020-09-03 | 2022-03-10 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Cdk targeted heterobifunctional small molecule proteolysis targeting chimeras |
AR125768A1 (es) | 2021-05-05 | 2023-08-09 | Biogen Ma Inc | Compuestos para la degradación dirigida de la tirosina cinasa de bruton |
CN113336801B (zh) * | 2021-06-08 | 2023-08-22 | 中国人民解放军空军军医大学 | 含有bet抑制剂的四价铂配合物与应用 |
IL309941A (en) | 2021-07-07 | 2024-03-01 | Biogen Ma Inc | Compounds to target degradation of IRAK4 proteins |
EP4366834A1 (en) | 2021-07-07 | 2024-05-15 | Biogen MA Inc. | Compounds for targeting degradation of irak4 proteins |
WO2023205701A1 (en) | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Kumquat Biosciences Inc. | Macrocyclic heterocycles and uses thereof |
WO2024006776A1 (en) | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Relay Therapeutics, Inc. | Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof |
WO2024006781A1 (en) | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Relay Therapeutics, Inc. | Estrogen receptor alpha degraders and use thereof |
WO2024050016A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Oerth Bio Llc | Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell |
CN116585322B (zh) * | 2023-01-16 | 2023-10-13 | 中山大学中山眼科中心 | Bet蛋白降解剂在预防和治疗视网膜退行性改变相关疾病中的应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014164596A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Bet bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same |
JP2015508414A (ja) | 2012-01-12 | 2015-03-19 | イエール ユニバーシティ | E3ユビキチンリガーゼによる標的タンパク質および他のポリペプチドの分解増強のための化合物および方法 |
WO2015131005A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | The Regents Of The University Of Michigan | 9h-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as bet bromodomain inhibitors |
US20150291562A1 (en) | 2014-04-14 | 2015-10-15 | Arvinas, Inc. | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
US20160058872A1 (en) | 2014-04-14 | 2016-03-03 | Arvinas, Inc. | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57501692A (ja) | 1980-09-24 | 1982-09-16 | ||
US4582788A (en) | 1982-01-22 | 1986-04-15 | Cetus Corporation | HLA typing method and cDNA probes used therein |
DE3381518D1 (de) | 1982-01-22 | 1990-06-07 | Cetus Corp | Verfahren zur charakterisierung von hla und die darin benutzten cdns-testmittel. |
US4683194A (en) | 1984-05-29 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Method for detection of polymorphic restriction sites and nucleic acid sequences |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
CA1284931C (en) | 1986-03-13 | 1991-06-18 | Henry A. Erlich | Process for detecting specific nucleotide variations and genetic polymorphisms present in nucleic acids |
CA1338457C (en) | 1986-08-22 | 1996-07-16 | Henry A. Erlich | Purified thermostable enzyme |
US5093330A (en) | 1987-06-15 | 1992-03-03 | Ciba-Geigy Corporation | Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen |
CN1109037C (zh) | 1996-09-13 | 2003-05-21 | 三菱制药株式会社 | 噻吩并-三唑并二氮杂䓬化合物及其医药用途 |
US7091353B2 (en) * | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
US20030045552A1 (en) * | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
FR2843126B1 (fr) | 2002-08-01 | 2006-01-27 | Cis Bio Int | "methode de determination d'une activite enzymatique endoglycosidase" |
EP1887008B1 (en) | 2005-05-30 | 2021-04-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Thienotriazolodiazepine compound and a medicinal use thereof |
WO2008092231A1 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
CN101910182B (zh) | 2007-12-28 | 2013-07-17 | 田边三菱制药株式会社 | 抗癌剂 |
AU2009262252B2 (en) | 2008-06-26 | 2013-05-02 | Resverlogix Corp. | Methods of preparing quinazolinone derivatives |
PT2358697E (pt) * | 2008-10-29 | 2016-02-03 | Celgene Corp | Compostos de isoindolina para utilização no tratamento do cancro |
KR102215167B1 (ko) | 2009-04-22 | 2021-02-16 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 신규한 소염제 |
DE102009051823A1 (de) | 2009-11-04 | 2011-05-05 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Einkristallines Schweißen von direktional verfestigten Werkstoffen |
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PT3202461T (pt) * | 2010-02-11 | 2019-03-19 | Celgene Corp | Derivados arilmetoxi-indolina e composições que os compreendem e métodos para a sua utilização |
WO2011143660A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating leukemia |
BR112012029005A2 (pt) | 2010-05-14 | 2016-07-26 | Dana Farber Cancer Inst Inc | composições e métodos de tratamento de neoplasia, doença inflamatória e outros distúrbios |
CA2799373A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating metabolism |
JO2998B1 (ar) * | 2010-06-04 | 2016-09-05 | Amgen Inc | مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان |
EP2585465B1 (en) | 2010-06-22 | 2014-11-12 | GlaxoSmithKline LLC | Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains |
AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
WO2012075456A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Constellation Pharmaceuticals | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
CN103547152A (zh) | 2011-02-23 | 2014-01-29 | 西奈山伊坎医学院 | 溴结构域蛋白的抑制剂作为基因表达的调节剂 |
EP2705039B1 (en) | 2011-05-04 | 2017-07-26 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
EP2721031B1 (en) | 2011-06-17 | 2016-01-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
GB201114103D0 (en) | 2011-08-17 | 2011-09-28 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
WO2013027168A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-28 | Pfizer Inc. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
WO2013033268A2 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Coferon, Inc. | Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same |
DE102011082013A1 (de) | 2011-09-01 | 2013-03-07 | Bayer Pharma AG | 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine |
WO2013097052A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbott Laboratories | Bromodomain inhibitors |
US20140079636A1 (en) * | 2012-04-16 | 2014-03-20 | Dinesh U. Chimmanamada | Targeted therapeutics |
US20130281399A1 (en) | 2012-04-19 | 2013-10-24 | Rvx Therapeutics Inc. | Treatment of diseases by epigenetic regulation |
WO2013155695A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbott Laboratories | Isoindolone derivatives |
CA2874953A1 (en) | 2012-06-12 | 2013-12-19 | Abbvie Inc. | Pyridinone and pyridazinone derivatives |
EP2961735B1 (en) * | 2013-02-28 | 2017-09-27 | Amgen Inc. | A benzoic acid derivative mdm2 inhibitor for the treatment of cancer |
US10307407B2 (en) * | 2015-02-27 | 2019-06-04 | The Regents Of The University Of Michigan | 9H-pyrimido [4,5-B] indoles as BET bromodomain inhibitors |
US10772962B2 (en) * | 2015-08-19 | 2020-09-15 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015508414A (ja) | 2012-01-12 | 2015-03-19 | イエール ユニバーシティ | E3ユビキチンリガーゼによる標的タンパク質および他のポリペプチドの分解増強のための化合物および方法 |
WO2014164596A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Bet bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same |
WO2015131005A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | The Regents Of The University Of Michigan | 9h-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as bet bromodomain inhibitors |
US20150291562A1 (en) | 2014-04-14 | 2015-10-15 | Arvinas, Inc. | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
US20160058872A1 (en) | 2014-04-14 | 2016-03-03 | Arvinas, Inc. | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Winter, Georg E. et al,Phthalimide conjugation as a strategy for in vivo target protein degradation,Science,2015年,348 (6241),1376-1381 |
Zengerle, Michael; Chan, Kwok-Ho; Ciulli, Alessio,Selective Small Molecule Induced Degradation of the BET Bromodomain Protein BRD4,ACS Chemical Biology,2015年,10 (8),1770-1777 |
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