RU2018139537A - Деструкторы белка вет - Google Patents

Деструкторы белка вет Download PDF

Info

Publication number
RU2018139537A
RU2018139537A RU2018139537A RU2018139537A RU2018139537A RU 2018139537 A RU2018139537 A RU 2018139537A RU 2018139537 A RU2018139537 A RU 2018139537A RU 2018139537 A RU2018139537 A RU 2018139537A RU 2018139537 A RU2018139537 A RU 2018139537A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
solvate
compound
cancer
Prior art date
Application number
RU2018139537A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018139537A3 (ru
RU2752677C2 (ru
Inventor
Шаомэн Ван
Бин ЧЖОУ
Фумин СЮЙ
Цзяньтао ХУ
Лунчуань БАЙ
Чао-Иэ ЯН
Original Assignee
Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган filed Critical Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган
Publication of RU2018139537A publication Critical patent/RU2018139537A/ru
Publication of RU2018139537A3 publication Critical patent/RU2018139537A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2752677C2 publication Critical patent/RU2752677C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Claims (214)

1. Соединение формулы I:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где:
B выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000002
R1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и -N(H)R3;
Q1 представляет собой =CH- и Q2 представляет собой -N=; или
Q1 представляет собой =N- и Q2 представляет собой -CH=; или
Q1 представляет собой =N- и Q2 представляет собой -N=;
R3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
X выбран из группы, состоящей из -C(=O)N(R2a)-, -CH2N(R2b)-, -CH2O-, -N(R2c)-, -O- и -CH2-;
где атом азота из -C(=O)N(R2a)- и -CH2N(R2b)- присоединен к L, и атом кислорода из -CH2O- присоединен к L;
L выбран из группы, состоящей из алкиленила, гетероалкиленила и -(CH2)m-W-(CH2)n-;
W выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного фениленила, необязательно замещенного 5-членного гетероарилена и необязательно замещенного 6-членного гетероариленила;
m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;
n имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
Y выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -CH2-, -O-, -N(R2d)-, -C(=O)N(R2e)-, -N(R2f)C(=O)CH2O- и -N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-; или
Y отсутствует;
где атом азота карбоксамида в -N(R2f)C(=O)CH2O- и -N(R2g)C(=O)CH2N(R2h)-, и атом углерода в -C(=O)N(R2e)- присоединен к L;
R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R2g и R2h, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-4 алкила;
Z выбран из группы, состоящей из -CH2 и -C(=O)-; и
R5 выбран из группы, состоящей из водорода и фтора,
при условии, что Y отсутствует, когда B представляет собой B-2.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение имеет формулу II:
Figure 00000003
3. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение имеет формулу III:
Figure 00000004
4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Q1 представляет собой =CH- и Q2 представляет собой -N=.
5. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Q1 представляет собой =N- и Q2 представляет собой -CH=.
6. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Q1 представляет собой =N- и Q2 представляет собой -N=.
7. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где X выбран из группы, состоящей из -C(=O)N(H)-, -CH2O-, -CH2N(H)-.
8. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Y выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -O-, -N(H)-, -C(=O)N(H)-, -N(H)C(=O)CH2O- и -N(H)C(=O)CH2N(R2h)-.
9. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4-7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Y отсутствует.
10. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где L представляет собой C1-12 алкиленил.
11. Соединение по п. 10 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где L выбран из группы, состоящей из -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2(CH2)2CH2-, -CH2(CH2)3CH2-, -CH2(CH2)4CH2-, -CH2(CH2)5CH2- и -CH2(CH2)6CH2-.
12. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где L представляет собой 3-20-членный гетероалкиленил.
13. Соединение по п. 12 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где:
L выбран из группы, состоящей из -(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q- и -(CH2)rO-(CH2)s-O(CH2)t-;
o имеет значение 2 или 3;
p имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;
q имеет значение 2 или 3;
r имеет значение 2, 3 или 4;
s имеет значение 3, 4 или 5; и
t имеет значение 2 или 3.
14. Соединение по п. 13 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где L выбран из группы, состоящей из
-CH2CH2OCH2CH2-,
-CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-,
-CH2CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-,
-CH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2-,
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-,
-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-,
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-,
-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2- и
-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-.
15. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где L представляет собой -(CH2)m-W-(CH2)n-.
16. Соединение по п. 15 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где W представляет собой фениленил.
17. Соединение по п. 15 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где W представляет собой 5-членный гетероариленил.
18. Соединение по п. 15 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где W представляет собой 6-членный гетероариленил.
19. Соединение по п. 15 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где L выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000005
.
20. Соединение по п. 17 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где:
L выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000006
Q3 выбран из группы, состоящей из -O-, -S- и -N(R6)-; и
R6 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4 алкила.
21. Соединение по п. 18 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где L выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000007
.
22. Соединение по п. 20 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, имеющее формулу IV:
Figure 00000008
где:
B представляет собой B-1;
Y выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -CH2- и -N(H)-;
m имеет значение 1, 2 или 3; и
n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4.
23. Соединение по п. 20 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение имеет формулу V:
Figure 00000009
где:
B представляет собой B-1;
Y выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -CH2- и -N(H)-;
m имеет значение 0, 1, or 2; и
n имеет значение 0, 1, 2 или 3.
24. Соединение по п. 20 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, имеющее формулу VI:
Figure 00000010
где:
B представляет собой B-1;
Y выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -CH2- и -N(H)-;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода и метила;
m имеет значение 0, 1, 2 или 3; и
n имеет значение 1, 2 или 3.
25. Соединение по п. 20 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение имеет формулу VII:
Figure 00000011
где:
B представляет собой B-1;
Y выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -CH2- и -N(H)-;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода и метила;
m имеет значение 0, 1, 2 или 3; и
n имеет значение 1, 2 или 3.
26. Соединение по п. 20 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение имеет формулу VIII:
Figure 00000012
где:
B представляет собой B-1;
Y выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -CH2- и -N(H)-;
m имеет значение 1, 2 или 3; и
n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4.
27. Соединение по п. 20 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение имеет формулу IX:
Figure 00000013
где:
B представляет собой B-1;
Y выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -CH2- и -N(H)-;
m имеет значение 0, 1, or 2; и
n имеет значение 0, 1, 2 или 3.
28. Соединение по п. 21 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение имеет формулу X:
Figure 00000014
где:
B представляет собой B-1;
Y выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -CH2- и -N(H)-;
m имеет значение 0, 1, или 2; и
n имеет значение 0, 1, 2 или 3.
29. Соединение по п. 21 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение имеет формулу XI:
Figure 00000015
где:
B представляет собой B-1;
Y выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -CH2- и -N(H)-;
m имеет значение 0, 1, or 2; and
n имеет значение 0, 1, 2 или 3.
30. Соединение по п. 21 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение имеет формулу XII:
Figure 00000016
где:
B представляет собой B-1;
Y выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -CH2- и -N(H)-;
m имеет значение 0, 1, или 2; и
n имеет значение 0, 1, 2 или 3.
31. Соединение по п. 21 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение имеет формулу XIII:
Figure 00000017
где:
B представляет собой B-1;
Y выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -CH2- и -N(H)-;
m имеет значение 0, 1 или 2; и
n имеет значение 0, 1, 2 или 3.
32. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R1 представляет собой необязательно замещенный арил.
33. Соединение по п. 32 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R1 выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000018
34. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R1 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
35. Соединение по п. 34 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R1 выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000019
36. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R1 представляет собой -N(H)R3.
37. Соединение по п. 36 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R3 представляет собой необязательно замещенный арил.
38. Соединение по п. 37 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R3 представляет собой:
Figure 00000020
39. Соединение по п. 36 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R3 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
40. Соединение по п. 39 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R3 выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000021
Figure 00000022
41. Соединение по п.40 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R3 представляет собой:
Figure 00000023
42. Соединение по любому из пп.1-41 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Z представляет собой -CH2-.
43. Соединение по любому из пп.1-41 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Z представляет собой -C(=O)-.
44. Соединение по любому из пп.1-43 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R5 представляет собой водород.
45. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, выбранные из одного или нескольких соединений из таблицы 1.
46. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-45 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель.
47. Способ лечения пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-45, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, где пациент имеет рак, хроническое аутоиммунное нарушение, воспалительное состояние, пролиферативное нарушение, сепсис или вирусную инфекцию.
48. Способ по п.47, где пациент имеет рак.
49. Способ по п. 48, где рак представляет собой любой один или более из видов рака таблицы 9.
50. Способ по п. 48, где рак выбран из группы, состоящей из острого моноцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкозa лейкоза смешанного происхождения, NUT-срединной карциномы, множественной миеломы, мелкоклеточного рака легкого (SCLC), нейробластомы, лимфомы Беркитта, рака шейки матки, рака пищевода, рака яичников, колоректального рака, рака предстательной железы и рака молочной железы.
51. Способ по любому из пп. 47-50, дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количества второго терапевтического средства, полезного при лечении заболевания или состояния.
52. Фармацевтическая композиция по п.46 для применения в лечении рака, хронического аутоиммунного нарушения, воспалительного состояния, пролиферативного нарушения, сепсиса или вирусной инфекции.
53. Фармацевтическая композиция по п. 52 для применения при лечении рака.
54. Фармацевтическая композиция по п. 53, где рак представляет собой любой один или более из видов рака таблицы 9.
55. Фармацевтическая композиция по п. 53, где рак выбран из группы, состоящей из острого моноцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкозa лейкоза смешанного происхождения, NUT-срединной карциномы, множественной миеломы, мелкоклеточного рака легкого (SCLC), нейробластомы, лимфомы Беркитта, рака шейки матки, рака пищевода, рака яичников, колоректального рака, рака предстательной железы и рака молочной железы.
56. Соединение по любому из пп.1-45 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват для применения в лечении рака, хронического аутоиммунного нарушения, воспалительного состояния, пролиферативного нарушения, сепсиса или вирусной инфекции.
57. Соединение по п. 56 для применения при лечении рака.
58. Соединение по п. 57, где рак представляет собой любой один или более из видов рака таблицы 9.
59. Соединение по п. 57, где рак выбран из группы, состоящей из острого моноцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкозa лейкоза смешанного происхождения, NUT-срединной карциномы, множественной миеломы, мелкоклеточного рака легкого (SCLC), нейробластомы, лимфомы Беркитта, рака шейки матки, рака пищевода, рака яичников, колоректальныого рака, рака предстательной железы и рака молочной железы.
60. Применение соединения по любому из пп.1-45 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения рака, хронического аутоиммунного нарушения, воспалительного состояния, пролиферативного нарушения, сепсиса или вирусной инфекции.
61. Применение по п.60 для лечения рака.
62. Применение по п.61, где рак представляет собой любой один или более из видов рака таблицы 9.
63. Применение по п.61, где рак выбран из группы, состоящей из острого моноцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкозa лейкоза смешанного происхождения, NUT-срединной карциномы, множественной миеломы, мелкоклеточного рака легкого (SCLC), нейробластомы, лимфомы Беркитта, рака шейки матки, рака пищевода, рака яичников, колоректального рака, рака предстательной железы и рака молочной железы.
64. Набор, содержащий соединение по любому из пп.1-45 или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват и инструкции для введения соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата пациенту, имеющему рак, хроническое аутоиммунное нарушение, воспалительное состояние, пролиферативное нарушение, сепсис или вирусную инфекцию.
65. Набор по п. 64, где пациент имеет рак.
66. Набор по п. 65, где рак представляет собой любой один или более из видов рака таблицы 9.
67. Набор по п. 65, где рак выбран из группы, состоящей из острого моноцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкозa лейкоза смешанного происхождения, NUT-срединной карциномы, множественной миеломы, мелкоклеточного рака легкого (SCLC), нейробластомы, лимфомы Беркитта, рака шейки матки, рака пищевода, рака яичников, колоректального рака, рака предстательной железы и рака молочной железы.
68. Набор по любому из пп.65-67, дополнительно содержащий одно или несколько дополнительных терапевтических средств.
69. Соединение, имеющее формулу XIV:
Figure 00000024
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где:
R1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и -N(H)R3;
Q1 представляет собой =CH- и Q2 представляет собой -N=; или
Q1 представляет собой =N- и Q2 представляет собой -CH=; или
Q1 представляет собой =N- и Q2 представляет собой -N=;
R3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
R7a выбран из группы, состоящей из хлора и -OR7b; и
R7b выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4 алкила.
70. Соединение по п. 69 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Q1 представляет собой =CH- и Q2 представляет собой -N=.
71. Соединение по п. 69 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Q1 представляет собой =N- и Q2 представляет собой -CH=.
72. Соединение по п. 69 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Q1 представляет собой =N- и Q2 представляет собой -N=.
73. Соединение по любому из пп. 69-72 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R1 представляет собой необязательно замещенный арил.
74. Соединение по п. 73 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R1 выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000025
75. Соединение по любому из пп.69-72 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R1 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
76. Соединение по п. 75 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R1 выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000026
77. Соединение по любому из пп. 69-72 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R1 представляет собой -N(H)R3.
78. Соединение по п. 77 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R3 представляет собой необязательно замещенный арил.
79. Соединение по п. 78 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R3 представляет собой:
Figure 00000027
80. Соединение по п. 77 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R3 необязательно замещенный гетероарил.
81. Соединение по п. 80 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R3 выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000028
Figure 00000029
82. Соединение по п. 81 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R3 представляет собой:
Figure 00000030
83. Способ снижения бромодоменного белка BET в клетке пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения по любому из пп.1-45 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.
84. Способ по п. 48, где клетки пациента содержат биомаркер.
85. Способ по п. 84, где биомаркер представляет собой совместную сверхэкспрессию MCL-1 и BCL-XL.
RU2018139537A 2016-04-12 2017-04-06 Деструкторы белка вет RU2752677C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662321499P 2016-04-12 2016-04-12
US62/321,499 2016-04-12
US201662393888P 2016-09-13 2016-09-13
US62/393,888 2016-09-13
PCT/US2017/026278 WO2017180417A1 (en) 2016-04-12 2017-04-06 Bet protein degraders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018139537A true RU2018139537A (ru) 2020-05-14
RU2018139537A3 RU2018139537A3 (ru) 2020-08-11
RU2752677C2 RU2752677C2 (ru) 2021-07-29

Family

ID=58548921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018139537A RU2752677C2 (ru) 2016-04-12 2017-04-06 Деструкторы белка вет

Country Status (15)

Country Link
US (1) US10633386B2 (ru)
EP (1) EP3442976B1 (ru)
JP (1) JP7072519B2 (ru)
KR (1) KR20180132861A (ru)
CN (1) CN109311890B (ru)
AU (1) AU2017250076B2 (ru)
BR (1) BR112018070859A2 (ru)
CA (1) CA3020541A1 (ru)
IL (1) IL262139B (ru)
MX (1) MX2018012379A (ru)
RU (1) RU2752677C2 (ru)
SG (1) SG11201808729WA (ru)
UA (1) UA123168C2 (ru)
WO (1) WO2017180417A1 (ru)
ZA (1) ZA201806969B (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3445357B1 (en) 2016-04-22 2021-05-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional molecules for degradation of egfr and methods of use
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
AU2017281903B2 (en) * 2016-06-23 2020-12-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (BRD9) by conjugation of BRD9 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
WO2018237026A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 C4 Therapeutics, Inc. N / O-LINKED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR DEGRADATION OF PROTEINS
CN109422751B (zh) * 2017-09-03 2022-04-22 上海美志医药科技有限公司 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
EP3679026A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Glutarimide
CN111315735B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
WO2019043208A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROQUINOLINONES
EP3706737A4 (en) * 2017-11-10 2021-10-20 The Regents of the University of Michigan ASH11 INHIBITORS AND METHOD OF TREATING THEREOF
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
JP2021519337A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
CN112312904A (zh) 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
US11969472B2 (en) 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
EP3846800A4 (en) 2018-09-04 2022-08-24 C4 Therapeutics, Inc. COMPOUNDS FOR THE DEGRADATION OF BRD9 OR MTH1
AU2019348094B2 (en) * 2018-09-30 2022-12-22 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Isoindoline compound, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
CN113164495A (zh) * 2018-10-09 2021-07-23 加利福尼亚大学董事会 E3连接酶的共价靶向
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
EP3908291A4 (en) * 2019-01-07 2023-01-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. VON HIPPEL-LINDAU (VHL) E3 UBIQUITIN LIGASE RECRUITMENT AGENTS FOR FKBP12 SMALL MOLECULES DEGRADATION AND USES IN DTAG SYSTEMS
EP4039333A4 (en) * 2019-09-30 2024-02-14 Kyowa Kirin Co Ltd BET DEGRADATION AGENT
MX2022010952A (es) 2020-03-05 2022-10-07 C4 Therapeutics Inc Compuestos para la degradacion dirigida de brd9.
CN113387932B (zh) * 2020-03-14 2023-05-09 成都先导药物开发股份有限公司 一种诱导brd4蛋白降解的双功能化合物
CN112920176B (zh) * 2020-05-25 2022-11-04 四川大学华西医院 可诱导prc2蛋白复合物核心亚基降解的双功能化合物和药物组合物及应用
WO2022051616A1 (en) * 2020-09-03 2022-03-10 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Cdk targeted heterobifunctional small molecule proteolysis targeting chimeras
IL308219A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Biogen Ma Inc Compounds to Target Broton Tyrosine Kinase Degradation
CN113336801B (zh) * 2021-06-08 2023-08-22 中国人民解放军空军军医大学 含有bet抑制剂的四价铂配合物与应用
KR20240035526A (ko) 2021-07-07 2024-03-15 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 Irak4 단백질의 분해를 표적하는 화합물
EP4366834A1 (en) 2021-07-07 2024-05-15 Biogen MA Inc. Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
WO2024006776A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof
WO2024006781A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and use thereof
WO2024050016A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
CN116585322B (zh) * 2023-01-16 2023-10-13 中山大学中山眼科中心 Bet蛋白降解剂在预防和治疗视网膜退行性改变相关疾病中的应用

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57501692A (ru) 1980-09-24 1982-09-16
US4582788A (en) 1982-01-22 1986-04-15 Cetus Corporation HLA typing method and cDNA probes used therein
ATE53862T1 (de) 1982-01-22 1990-06-15 Cetus Corp Verfahren zur charakterisierung von hla und die darin benutzten cdns-testmittel.
US4683194A (en) 1984-05-29 1987-07-28 Cetus Corporation Method for detection of polymorphic restriction sites and nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
CA1284931C (en) 1986-03-13 1991-06-18 Henry A. Erlich Process for detecting specific nucleotide variations and genetic polymorphisms present in nucleic acids
CA1338457C (en) 1986-08-22 1996-07-16 Henry A. Erlich Purified thermostable enzyme
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
JP3094453B2 (ja) 1996-09-13 2000-10-03 ウェルファイド株式会社 チエノトリアゾロジアゼピン化合物およびその医薬用途
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
FR2843126B1 (fr) 2002-08-01 2006-01-27 Cis Bio Int "methode de determination d'une activite enzymatique endoglycosidase"
JP5159305B2 (ja) 2005-05-30 2013-03-06 田辺三菱製薬株式会社 チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬としての用途
EP2118074B1 (en) 2007-02-01 2014-01-22 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
KR101600634B1 (ko) 2007-12-28 2016-03-07 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 항암제
KR101629356B1 (ko) 2008-06-26 2016-06-13 리스버로직스 코퍼레이션 퀴나졸리논 유도체의 제조방법
KR20170007531A (ko) * 2008-10-29 2017-01-18 셀진 코포레이션 암의 치료에 사용하기 위한 이소인돌린 화합물
ES2706651T3 (es) 2009-04-22 2019-03-29 Resverlogix Corp Nuevos agentes antiinflamatorios
DE102009051823A1 (de) 2009-11-04 2011-05-05 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Einkristallines Schweißen von direktional verfestigten Werkstoffen
HUE026967T2 (en) 2009-11-05 2016-07-28 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine Bromodomain inhibitor
GB0919426D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
PT3202461T (pt) * 2010-02-11 2019-03-19 Celgene Corp Derivados arilmetoxi-indolina e composições que os compreendem e métodos para a sua utilização
JP5913292B2 (ja) 2010-05-14 2016-04-27 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 代謝を調節する組成物および方法
MX354217B (es) 2010-05-14 2018-02-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de leucemia.
ES2606958T3 (es) 2010-05-14 2017-03-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compuestos de tienotriazolodiazepina para tratar una neoplasia
JO2998B1 (ar) * 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
US9085582B2 (en) 2010-06-22 2015-07-21 Glaxosmithkline Llc Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
AU2012220620A1 (en) 2011-02-23 2013-10-03 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Inhibitors of bromodomains as modulators of gene expression
EP2705039B1 (en) 2011-05-04 2017-07-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP2721031B1 (en) 2011-06-17 2016-01-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
GB201114103D0 (en) 2011-08-17 2011-09-28 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2013033270A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bromodomain ligands capable of dimerizing in an aqueous solution, and methods of using same
DE102011082013A1 (de) 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
RU2666530C2 (ru) * 2012-01-12 2018-09-11 Йейл Юниверсити Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы
US20140079636A1 (en) * 2012-04-16 2014-03-20 Dinesh U. Chimmanamada Targeted therapeutics
US20130281399A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
CN104334526A (zh) 2012-04-20 2015-02-04 艾伯维公司 异吲哚酮衍生物
EP2858982A4 (en) 2012-06-12 2015-11-11 Abbvie Inc PYRIDINONE AND PYRIDAZINONE DERIVATIVES
AU2014223547B2 (en) * 2013-02-28 2017-11-16 Amgen Inc. A benzoic acid derivative MDM2 inhibitor for the treatment of cancer
WO2014164596A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 The Regents Of The University Of Michigan Bet bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
EP3110818B1 (en) 2014-02-28 2019-10-23 The Regents of The University of Michigan 9h-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as bet bromodomain inhibitors
KR20240038809A (ko) * 2014-04-14 2024-03-25 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
US20160058872A1 (en) * 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US10307407B2 (en) * 2015-02-27 2019-06-04 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido [4,5-B] indoles as BET bromodomain inhibitors
EP3337476A4 (en) * 2015-08-19 2019-09-04 Arvinas, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF PROTEINS CONTAINING BROMODOMAIN
JP7001614B2 (ja) * 2016-04-06 2022-02-03 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン リガンド依存性の標的タンパク質分解のための単官能性中間体

Also Published As

Publication number Publication date
MX2018012379A (es) 2019-07-04
AU2017250076A1 (en) 2018-11-08
RU2018139537A3 (ru) 2020-08-11
WO2017180417A1 (en) 2017-10-19
RU2752677C2 (ru) 2021-07-29
UA123168C2 (uk) 2021-02-24
CA3020541A1 (en) 2017-10-19
CN109311890A (zh) 2019-02-05
US10633386B2 (en) 2020-04-28
KR20180132861A (ko) 2018-12-12
US20190169195A1 (en) 2019-06-06
IL262139A (en) 2018-11-29
BR112018070859A2 (pt) 2019-02-05
CN109311890B (zh) 2021-08-31
AU2017250076B2 (en) 2021-07-22
ZA201806969B (en) 2019-12-18
EP3442976B1 (en) 2022-07-20
EP3442976A1 (en) 2019-02-20
JP7072519B2 (ja) 2022-05-20
SG11201808729WA (en) 2018-11-29
JP2019511528A (ja) 2019-04-25
IL262139B (en) 2021-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018139537A (ru) Деструкторы белка вет
JP2019511528A5 (ru)
JP2019526615A5 (ru)
JP2019526616A5 (ru)
JP2022020003A5 (ru)
JP2016519147A5 (ru)
RU2340618C2 (ru) Диазинопиримидины и фармацевтическая композиция, содержащая их
RU2441005C2 (ru) Новые пиразолопиримидины как ингибиторы циклинзависимых киназ
RU2015122757A (ru) Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
JP2018138577A5 (ru)
RU2020120929A (ru) Бензамидные соединения
RU2018137687A (ru) Фармацевтические комбинации для лечения злокачественной опухоли
AU2018209667B2 (en) JAK1 selective inhibitors
JP2017525730A5 (ru)
JP2014193925A5 (ru)
JP2015535277A5 (ru)
JP2013522292A5 (ru)
JPWO2019213318A5 (ru)
JP2013542996A5 (ru)
JP2009503110A5 (ru)
RU2014106966A (ru) Пиразоло[3,4-с]пиридины и способы их применения
JPWO2021113557A5 (ru)
JP2022071077A5 (ru)
RU2015135722A (ru) Дейтерированный фениламинопиримидин и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение
JP2020519667A5 (ru)