KR101629356B1 - 퀴나졸리논 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아포지단백질 A-I(ApoA-I)의 발현 조절 및 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애, 예를 들면, 죽상동맥경화증을 포함하는 심혈관 질환 및 관련 질환 상태의 치료 및 예방에 유용한 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

Description

퀴나졸리논 유도체의 제조방법 {Methods of preparing quinazolinone derivatives}
본 출원은 전문이 본원에 참조로서 인용되는 2008년 6월 26일자로 출원된 미국 가특허원 제61/075,952호의 이익을 주장한다.
본 발명은 아포지단백질(apolipoprotein) A-I(ApoA-I)의 발현 조절 및 심혈관 질환 및 관련 질환 상태, 예를 들면, 죽상동맥경화증의 치료 및 예방에 유용한 퀴나졸리논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
역학적 자료는 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C)의 순환 수준과 임상적으로 유의적인 죽상동맥경화증의 발생률 사이의 역관계를 입증한다. HDL-C 혈청 수준에서 각각 1mg/dL 증가는 심장혈관 위험에서 2 내지 3% 감소, LDL-C 감소된 심혈관 위험에서 1% 감소 내지 2%까지의 감소와 관련된다[참조: Gordon et al.(1997) Am. J. Med. 62, 707-714]. 실험 증거는 심혈관 질환에 대한 HDL-C의 보호 효과를 추가로 지지한다. 예를 들면, HDL-C가 낮은 대상에서, 젬피브로질의 투여는 HDL-C 수준에서 6% 증가하고 상응하는 관상동맥 심장 질환(CHD) 위험의 22% 감소를 야기한다[참조: Rubins et al.(1999) N. Engl. J. Med. 341, 410-418]. 감소된 ApoA-I 발현으로 인한 낮은 HDL-C와 관련된 유전 질환에서 관찰은 또한 CHD의 상승된 위험과 낮은 HDL-C 사이의 관련성을 나타낸다.
HDL-C는 콜레스테롤이 말초 조직으로부터 모집되고 간으로 수송되는 역 콜레스테롤 수송(RCT)을 매개함으로써 이의 항-죽상생성 효과를 행사하는 것으로 보인다. 추가로, HDL-C는 또한 이의 항-죽상생성 효과, 예를 들면, 항염증, 항산화 및 항혈전 활성에 기여하는 다면발현성 생물학적 성질을 갖는다. HDL-C는 2개의 주요 형태로 존재하는데, 하나는 아포지단백질 A-I(ApoA-I) 및 아포지단백질 A-II(ApoA-II) 둘 다를 함유하고, 다른 하나는 ApoA-II 없이 ApoA-I를 함유한다[참조: Schultz et al.(1993) Nature 365, 762-764]. HDL-C의 심장보호 효과는 ApoA-I에 전적이진 않지만 우선적으로 기인한다.
임상 및 실험 자료는 ApoA-I 생성이 HDL-C의 순환의 중요한 결정인자임을 제시한다. 예를 들면, 가족성 고알파지단백혈증(상승된 ApoA-I)이 있는 사람들은 죽상동맥경화증으로부터 보호되는 것으로 나타나는 반면, ApoA-I 결핍(저알파지단백혈증)인 사람들은 가속된 심혈관 질환을 보여준다. 추가로, ApoA-I 생성을 증가시키는 다양한 실험 조작은 감소된 죽상생성과 관련된다. 예를 들면, 사람 ApoA-I는 이식유전자 동물 모델에서 보호되고[참조: Shah et al.(1998) Circulation 97, 780-785; Rubin et al.(1991) Nature 353, 265-267], ApoA-I밀라노에 의한 치료는 사람 환자에서 죽상동맥경화증 병변을 예방하고 죽상동맥경화증 플라크의 퇴화를 야기한다[참조: Nissen et al.(2003) JAMA 290, 2292-2300]. ApoA-I가 역 콜레스테롤 수송의 개선, 산화 스트레스의 감쇠, 파라옥소나제 활성의 증가, 항응고 활성의 개선 및 항염증 활성의 증가에서 역할을 수행함을 추가의 연구가 입증한다[참조: Andersson(1997) Curr. Opin. Lipidol. 8, 225-228]. 따라서, ApoA-I는 치료학적 개입의 매력적인 목표이다.
ApoA-I, 예를 들면, 재조합 ApoA-I 또는 ApoA-I를 모방한 펩티드의 혈장 농도를 증가시키는 현재 사용할 수 있는 치료제는, 예를 들면, 저장 동안 안정성, 활성 생성물의 전달 및 생체내 반감기에 관한 잠재적인 결점을 갖는다. 따라서, 내인성 ApoA-I 생성을 상향조절하는 소분자 화합물, 예를 들면, ApoA-I 발현의 상향조절제는 심혈관 질환을 위한 신규한 치료제로서 매력적일 것이다.
본 발명의 방법은 ApoA-I 발현의 상향조절제의 개선된 제조 과정을 제공한다. 명시된 화학식 I, VI 및 VIII의 화합물에 있어서, 공지된 제조 과정의 알킬화제 보다는 에틸렌 카보네이트를 사용하여 페놀 출발 물질을 알킬화하는 것이 더 효과적이고, 따라서 대규모 공정에서 덜 고가이다. 본원에 기재된 본 발명의 퀴나졸리논을 형성하는 커플링 과정은 낮은 수준의 불순물 및 최종 화합물의 증가된 수율을 야기한다.
정의
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 단수 형태는 내용이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 대상을 포함함을 주의하여야 한다. 따라서, 예를 들면, "화합물"을 함유하는 방법에 대한 언급은 둘 이상의 화합물들의 혼합물을 포함한다. 또한 용어 "또는"은 내용이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 일반적으로 "및/또는"을 포함한 의미로서 사용됨을 주의하여야 한다. 달리 한정되지 않는 한, 화학 그룹은 이의 치환되지 않은 형태와 치환된 형태를 나타낸다.
용어 "화학식 I의 화합물", "화학식 VI의 화합물" 및 "화학식 VIII의 화합물"은 본원에 정의된 바와 같은 임의의 입체이성체, 토토머 및/또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 의도된다. 화학식 I, 화학식 VI 및 화학식 VIII의 화합물은 또한, 예를 들면, 화합물의 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 용매화되지 않은 다형체(무수물 포함), 구조적 다형체 및 무정형 형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하는 이들 화합물의 결정질 및 무정형 형태를 포함한다. "결정질 형태", "다형체" 및 "신규한 형태"는 본원에서 상호교환하여 사용될 수 있고, 특정한 결정질 또는 무정형 형태가 언급되지 않는 경우, 예를 들면, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 용매화되지 않은 다형체(무수물 포함), 구조적 다형체 및 무정형 형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하는 화합물의 모든 결정질 및 무정형 형태가 포함됨을 의미한다. 화학식 I, 화학식 VI 및 화학식 VIII의 화합물은 또한 킬레이트, 비-공유 착물, 전구약물 및 이들의 혼합물을 포함하는 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 전구약물은 또한 화학식 I, 화학식 VI 및 화학식 VIII의 화합물의 범위에 속한다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 "전구약물"은 환자에게 투여되는 경우, 예를 들면, 전구약물의 대사 처리하에 화학식 I, 화학식 VI 및/또는 화학식 VIII의 화합물이 되는 임의의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I, 화학식 VI 및/또는 화학식 VIII의 화합물에서 카복실산 그룹과 같은 관능성 그룹의 유도체를 포함한다. 카복실산 그룹의 전구약물의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 카복실산 에스테르, 예를 들면, 알킬 에스테르, 하이드록시알킬 에스테르, 아릴알킬 에스테르 및 아릴옥시알킬 에스테르를 포함한다.
"용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 용어 "화학식 I의 화합물", "화학식 VI의 화합물" 및 "화학식 VIII의 화합물"은 화합물의 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게는, "염"은 염의 용매화물을 포함한다. 적합한 용매화물은 약제학적으로 허용되는 용매화물, 예를 들면, 일수화물 및 반수화물을 포함하는 수화물이다.
"킬레이트"는 2개(또는 2개 이상)의 위치에서 금속 이온에 대한 화합물의 배위에 의해 형성된다. 용어 "화합물"은 화합물의 킬레이트를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게는, "염"은 염의 킬레이트를 포함한다.
"비공유 착물"은 화합물과 또 다른 분자의 상호작용에 의해 형성되고, 여기서 공유 결합은 화합물과 분자 사이에서 형성되지 않는다. 예를 들면, 착화는 반데르발스 상호작용, 수소 결합 및 정전기 상호작용(또한 이온 결합이라고도 불린다)을 통해 발생할 수 있다. 이러한 비공유 착물은 용어 "화합물"에 포함된다.
본원에 기재된 화합물은 토토머로서 존재할 수 있고, 심지어 하나의 토토머 구조만이 기재된 경우에도, 두 토토머 형태가 본 발명의 범위에 포함됨이 의도된다. 예를 들면, 하기 화합물(A)에 대한 모든 청구항은 토토머 구조(B) 뿐만 아니라 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되고, 반대의 경우도 마찬가지이다.
Figure 112010052931904-pct00001
본원에서 사용되는 용어들은 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허원 제2006/0205767호 3 내지 7쪽에 기재된 의미를 갖는다. 이들 정의에서 사용된 용어 "라디칼"은 치환체 그룹 또는 변수 그룹을 나타낸다.
또한, 용어 "이미도"는 구조 -C(O)NC(O)-Rz를 갖는 그룹을 나타내고, 여기서 Rz는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다.
하나의 양태는
a) 화학식 II의 알데히드를 에틸렌 카보네이트와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계 및
b) 상기 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,
화학식 I의 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112010052931904-pct00002
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 알콕시, 알킬, 아미도, 아릴옥시, 사이클로알킬, 할로겐, 헤테로사이클릴, 수소 및 니트로로부터 선택되고;
R6은 알킬, 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
R5는 수소이거나, R5 및 R6은 이들에 결합된 탄소 원자들과 함께 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 환을 형성할 수 있고;
R8은 알킬, 알콕시, 할로겐 및 수소로부터 선택되고;
W는 C 또는 N이고, W가 N인 경우, p는 0이고, W가 C인 경우, p는 1이다.
화학식 II
Figure 112010052931904-pct00003
위의 화학식 II에서,
R5, R6 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 III
Figure 112010052931904-pct00004
위의 화학식 III에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 알콕시, 알킬, 할로겐 및 수소로부터 선택될 수 있다. 또 다른 양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 클로로, 수소, 메톡시 및 메틸로부터 선택될 수 있다. 추가의 양태에서, R1 및 R3은 각각 메톡시일 수 있다.
하나의 양태에서, R2는 브로모, 수소, 메톡시 및 메틸아미도로부터 선택될 수 있다. 추가의 양태에서, R2는 수소일 수 있다. 하나의 양태에서, W는 N일 수 있다. 또 다른 양태에서, W는 C일 수 있고, R4는 수소일 수 있다.
하나의 양태에서, R6은 클로로, 메톡시 및 메틸로부터 선택될 수 있다. 또 다른 양태에서, R6은 메틸일 수 있다. 또 다른 양태에서, R6 및 R8은 각각 독립적으로 알킬 및 할로겐으로부터 선택될 수 있다. 하나의 양태에서, R8은 클로로, 수소, 메톡시 및 메틸로부터 선택될 수 있다. 추가의 양태에서, R6 및 R8은 각각 메틸일 수 있다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-(2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)아세트아미드;
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디클로로-2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
6-브로모-2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 및
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3-메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온, 및 이들의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염이다.
하나의 양태에서, 반응 단계는 대규모로 수행될 수 있다. 하나의 양태에서, "대규모"는 출발 물질, 중간체 또는 시약을 50g 이상, 예를 들면, 100g 이상, 500g 이상, 1kg 이상, 10kg 이상, 25kg 이상, 50kg 이상, 100kg 이상, 250kg 이상 또는 500kg 이상 사용함을 나타낸다.
하나의 양태에서, 화학식 II의 알데히드를 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 이소프로판올, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 크실렌 및 물 중에서 에틸렌 카보네이트와 합하고, 상승된 온도, 예를 들면, 110℃에서 교반하여 화학식 III의 알킬화된 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 II
Figure 112010052931904-pct00005
화학식 III
Figure 112010052931904-pct00006
상기 화합물을, 예를 들면, 디클로로메탄/헵탄으로부터 결정화함으로써 정제할 수 있다. 에틸렌 카보네이트의 사용은 알킬화 공정의 개선된 조절을 허용하고, 다른 공지된 방법들보다 훨씬 더 비용 효율이 높다.
그 다음, 화학식 III의 화합물을 N,N-디메틸아세트아미드(DMAC) 중에서 화학식 IV의 화합물과 합할 수 있다. 다른 적합한 용매는 아세토니트릴, 벤젠 및 메탄올을 포함한다.
화학식 IV
Figure 112010052931904-pct00007
그 다음, 예를 들면, 약 115℃에서 가열하면서, 중아황산나트륨을 부분적으로, 예를 들면, 3분의 1 부분으로 가할 수 있다. 산, 예를 들면, p-톨루엔설폰산 일수화물을 중아황산나트륨의 제1 부분과 가할 수 있다. 상기 부분의 첨가 사이에 반응물을 약 90분 이상, 예를 들면, 90 내지 105분 동안 교반할 수 있다. 4시간 이상의 기간 동안 상기 부분의 점진적인 첨가는 화학식 I의 최종 화합물에 존재하는 불순물의 양을 뚜렷하게 감소시키고, 그렇지 않으면 일부는 공정의 정제 단계 동안 제거하기 어렵다.
반응이 완료되면, 반응 혼합물을 냉각시킬 수 있고, 수득된 생성물을, 예를 들면, DMAC/헵탄으로부터 재결정화시킬 수 있다. 대안적으로, 정제되지 않은 생성물을 아세톤으로 분쇄할 수 있다. 또 다른 양태에서, 당해 제1 정제 단계는 생략할 수 있다. 제1 정제 단계 후, 생성물을 에탄올/물로부터 재결정화시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 I
Figure 112010052931904-pct00008
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물을 화학식 V의 이소시아네이트 및 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 휘니그 염기로 처리하여 화학식 VI의 카바메이트 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 V
Figure 112010052931904-pct00009
화학식 VI
Figure 112010052931904-pct00010
하나의 양태에서, R9는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다. 또 다른 양태에서, R9는 알콕시, 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 아릴일 수 있다. 또 다른 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸 사이클로헥실카바메이트, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 화학식 VII에서 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 시약으로 처리하여 이탈 그룹 R10을 형성할 수 있다. 이탈 그룹 R10은 할로겐, 설포닐 및 포스포늄, 예를 들면, 클로라이드, 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐 및 트리페닐포스포늄으로부터 선택될 수 있다. 시약은 티오닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드 및 PPh3/디에틸 아조디카복실레이트로부터 선택될 수 있다.
화학식 VII
Figure 112010052931904-pct00011
그 다음, 화학식 VII의 화합물을 친핵성 시약, 예를 들면, 알콕사이드, 아민, 또는 하나 이상의 질소를 갖는 헤테로사이클(이미도 화합물을 포함함)로 처리하여 화학식 VIII의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, R10이 트리페닐포스포늄인 경우, 화학식 VII의 화합물을 동일 반응계에서 HN3으로 처리한 다음, 시약, 예를 들면, Pd-C/H2로 환원시켜 중간체 아민을 형성할 수 있고, 이 후 이를 아실화제로 처리하여 아미도 그룹 또는 이미도 그룹을 갖는 화학식 VIII의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 VIII에 나타낸 바와 같이, R11은 알콕시, 아미도, 아미노, 이미도 및 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다. 하나의 양태에서, R11은 메톡시, 메틸아미노, 모르폴리노, 피페라지노 및 피페리디노로부터 선택된다.
화학식 VIII
Figure 112010052931904-pct00012
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물을 디클로로메탄 중에서 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리하여 상응하는 메실레이트를 형성할 수 있다. 그 다음, 메실레이트를 에탄올 환류 중에서 아민, 예를 들면, 메틸아민으로 처리하여 화학식 VIII의 화합물을 제공할 수 있다. 추가의 양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 2-(3,5-디메틸-4-(2-(메틸아미노)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시-퀴나졸린-4(3H)-온, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 화학식 II의 알데히드를 에틸렌 카보네이트와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제공함으로써 화학식 VIII의 화합물을 제조할 수 있다. 그 다음, 화학식 III의 화합물을 시약과 반응시켜 화학식 IX의 화합물 상의 이탈 그룹 R12를 생성할 수 있다.
화학식 IX
Figure 112010052931904-pct00013
하나의 양태에서, R12는 할로겐, 설포닐 및 포스포늄, 예를 들면, 클로라이드, 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐 및 트리페닐포스포늄으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 양태에서, 시약은 티오닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드 및 PPh3/디에틸 아조디카복실레이트로부터 선택될 수 있다.
화학식 IX의 화합물을 친핵성 시약, 예를 들면, 알콕사이드, 아민, 또는 하나 이상의 질소를 갖는 헤테로사이클(이미도 화합물을 포함함)로 처리하여 화학식 X의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, R12가 트리페닐포스포늄인 경우, 화학식 VII의 화합물을 동일반응계에서 HN3으로 처리한 다음, 시약, 예를 들면, Pd-C/H2로 환원시켜 중간체 아민 화합물을 형성할 수 있고, 이를 아실화제로 처리하여 아미도 그룹 또는 이미도 그룹을 갖는 화학식 VIII의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 X
Figure 112010052931904-pct00014
화학식 X에 나타낸 바와 같이, R13은 알콕시, 아미도, 아미노, 이미도 및 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다. 하나의 양태에서, R13은 메톡시, 메틸아미노, 모르폴리노, 피페라지노 및 피페리디노로부터 선택된다.
그 다음, 화학식 X의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 축합하여 화학식 VIII의 화합물을 형성할 수 있다. 하나의 양태에서, R6 및 R8은 각각 메틸이다. 또 다른 양태에서, R1 및 R3은 각각 수소이다. 추가의 양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 2-(3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염이다.
실시예
본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 설명되고, 여기서 하기 약칭은 하기 의미를 갖는다. 약칭이 정의되지 않은 경우, 이는 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 약칭은 하기 화합물, 시약 및 치환체를 나타낸다: 아세토니트릴(MeCN); 디이소프로필에틸아민(DIPEA); N,N-디메틸아세트아미드(DMAC); 디메틸포름아미드(DMF); 에틸 아세테이트(EtOAc); 메탄설포닐 무수물(Ms2O); 메탄설포닐 클로라이드(MsCl); p-톨루엔설폰산(p-TsOH) 및 트리에틸아민(Et3N).
실시예 1
Figure 112010052931904-pct00015
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(4)
출발 물질 4-하이드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드(1; 70kg), K2CO3(9.8kg) 및 DMF(133kg)를 혼합하고, 110℃에서 질소 하에 교반하였다. 격막 펌프를 사용하여 DMF(46kg) 중의 에틸렌 카보네이트(45.6kg)를 4시간의 기간 동안 혼합물에 가하였다. 출발 물질(1)이 5% 미만으로 남을 때까지, 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물(1300kg)을 가한 다음, 디클로로메탄과 헵탄의 혼합물(3V/2V; 1300kg)을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 진탕시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄과 헵탄의 혼합물(3V/2V; 1300kg)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 수산화나트륨(3M; 460kg)으로 세척한 다음, 물(3 × 710kg)로 3회 세척하고, 황산나트륨(60kg)으로 건조시켰다. 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 디클로로메탄을 건조된 유기 층으로부터 증류하여 제거하였다. 헵탄(260kg) 및 모결정(seed crystal)을 가해 결정화를 개시하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 헵탄(60kg)으로 세척하고, 일정한 중량까지 진공하에 건조시켜 중간체(2)(71.3kg, 78.8%)를 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.82(1H), 7.54(2H), 4.96(1H), 3.85(2H), 3.74(2H), 2.29(6H).
중간체(2)(58.74kg), N,N-디메틸아세트아미드(280kg) 및 출발 물질(3)(56.00kg)을 합하고, p-톨루엔설폰산 일수화물(5.90kg) 및 필요한 중아황산나트륨(24.1kg)의 1/3을 가하였다. 혼합물을 115℃로 가열하고, 필요한 중아황산나트륨(24.1kg)의 두번째 1/3을 가하기 전, 90 내지 105분 동안 교반하였다. 남은 중아황산나트륨(24.1kg)을 추가 90 내지 105분 후 가하였다. HPLC에 의해 측정된 바 반응이 완료될 때까지(약 1시간, 중간체(2)는 4% 미만으로 남아 있음) 반응 혼합물을 115℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물(1770kg)에 가하였다. 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하여 결정화를 완료시켰다. 여과로 조악한 물질을 분리하고, 물(234kg)로 세척하고, 진공하에 일정한 중량으로 건조시켰다. 조악한 물질을 80℃에서 모든 물질이 용해될 때까지 N,N-디메틸아세트아미드(252kg)에 용해시켰다. 용액을 60℃로 냉각시키고, 온도를 35℃ 이상을 유지하면서 1시간의 기간 동안 헵탄(918kg)을 천천히 가하였다. 용액을 35℃로 냉각시키고, 최소 1시간 동안 35℃에서 교반하였다. 고체를 여과로 분리하고, 헵탄(250kg)으로 세척하고, 진공하에 일정한 중량으로 건조시켰다. 수율: 92.5%; 순도: 98.6%. 건조 고체(83.1kg)를 에탄올과 물의 1:1 혼합물(1V/1V; 1670kg)에 가하고, 혼합물을 약 84℃(환류)에서 모든 물질이 용액이 될 때까지 가열하였다. 용액을 70℃로 냉각하고, 폴리쉬(polish)-여과한 다음, 2시간 동안 30℃로 냉각하였다. 용액을 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 이상 동안 교반한 다음, 여과로 물질을 분리하고, 에탄올/물(1V/1V; 33kg)로 세척하고, 진공하에 일정한 중량으로 건조시켰다. 60-메쉬 스크린으로 상기 물질을 통과시켜 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(4)을 수득하였다. 수율: 66.4kg; 79.9%.
실시예 2
실시예 1과 유사하게 제조할 수 있는 화합물들
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(3-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-(2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)아세트아미드;
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
5,7-디클로로-2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
6-브로모-2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 및
2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3-메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온.
실시예 3
Figure 112010052931904-pct00016
2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸 4-플루오로-페닐카바메이트(5)
THF(1.00mL) 중의 4-플루오로페닐이소시아네이트(0.138mL, 1.14mmol), Et3N(0.185mL, 1.32mmol) 및 화합물(4)(0.0700g, 0.189mmol)의 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc(200mL)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl(3 × 75mL), 염수(75mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(12g, CH2Cl2/MeOH) 상에서 정제하고, 생성물을 MeCN/H2O로부터 동결 건조시켜 2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸 4-플루오로-페닐카바메이트(5)(0.0710g, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.83(s, 1H), 9.78(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.54-7.44(m, 2H), 7.18-7.08(m, 2H), 6.73(d, J = 2.31 Hz, 1H), 6.51(d, J = 2.31 Hz, 1H), 4.47-4.38(m, 2H), 4.12-4.03(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 2.31(s, 6H); MS(APCI) m/z 508 [C27H26FN3O6+H]+.
실시예 4
2-(4-(5,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-2,6-디메틸페녹시)에틸 사이클로헥실카바메이트를 실시예 3과 유사한 과정을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 5
Figure 112010052931904-pct00017
2-(3,5-디메틸-4-(2-(메틸아미노)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시-퀴나졸린-4(3H)-온(7)
CH2Cl2(27.0mL) 중의 화합물(4)(2.00g, 5.40mmol) 및 Et3N(0.977mL, 7.02mmol) 혼합물에 MsCl(0.543mL, 7.02mmol)을 실온에서 천천히 가하였다. 1일 후, 추가의 Et3N(0.977mL, 7.02mmol) 및 MsCl(0.543mL, 7.02mmol)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc(300mL)로 희석하고, 10% 수성 시트르산(3 × 75mL), 포화 수성 NaHCO3(75mL) 및 염수(75mL)로 세척하였다. 불용성 백색 고체를 여과로 수집하여 메실레이트(6)(0.890g, 37%)를 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.84(s, 1H), 7.91(s, 2H), 6.74(d, J = 2.32 Hz, 1H), 6.52(d, J = 2.32 Hz, 1H), 4.59-4.48(m, 2H), 4.15-4.04(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.25(s, 3H), 2.32(s, 6H).
EtOH(5.00mL) 중의 메실레이트(6)(0.200g, 0.446mmol) 및 33% CH3NH2를 환류하에 밤새 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔(12g, CH2Cl2/CH3OH) 상에서 정제하고, 생성물을 MeCN/H2O로부터 동결건조시켜 2-(3,5-디메틸-4-(2-(메틸아미노)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시-퀴나졸린-4(3H)-온(7)(0.0968g, 57%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.90(s, 2H), 6.73(d, J = 2.29 Hz, 1H), 6.52(d, J = 2.29 Hz, 1H), 3.94-3.80(m, 8H), 2.98(t, J = 5.46 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.33-2.28(m, 8H); MS(APCI) m/z 384 [C21H25N3O4+H]+.
실시예 6
2-(3,5-디메틸-4-(2-(메톡시)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시-퀴나졸린-4(3H)-온을 실시예 5와 유사한 과정을 사용하여 제조할 수 있고, 여기서 메실레이트(6)를 CH3NH2 대신 MeOH 또는 MeOH/K2CO3 중의 NaOMe로 처리한다.
실시예 7
Figure 112010052931904-pct00018
2-(3,5-디메틸-4-(2-( 모르폴리노 ) 에톡시 ) 페닐 )-5,7- 디메톡시 - 퀴나졸린 -4(3H)-온(10)
중간체(2)를 실시예 1의 과정에 따라 화합물(1)로부터 수득한다. 0℃에서 CH2Cl2 중의 화합물(2)과 디이소프로필에틸아민의 혼합물에 Ms2O를 가한다. 박막 크로마토그래피(TLC)로 측정된 바, 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 차가운 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 메실레이트(8)를 수득한다.
DMF 중의 화합물(8)과 모르폴린의 혼합물을 50℃로 가열한다. TLC로 측정된 바, 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조악한 중간체(9)를 수득한다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 중간체(9)를 수득한다.
출발 물질(3) 및 중간체(9)를 DMAC 중에서 합한 다음, p-TsOH와 중아황산나트륨을 첨가한다. 반응 혼합물을 115℃로 가열한다. TLC로 측정된 바 완료될 때까지 반응물을 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 가한다. 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 조악한 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 2-(3,5-디메틸-4-(2-(메틸아미노)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시-퀴나졸린-4(3H)-온(10)을 수득한다.
본원에 언급된 모든 참조는 이의 전문이 참조로서 인용된다. 본 발명의 다른 양태는 명세서 및 본원에 기재된 본 발명의 실시를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 진정한 범위 및 취지는 하기 특허청구범위에 의해 지시되며, 명세서 및 실시예는 예로서만 간주됨이 의도된다.

Claims (23)

  1. a) 화학식 II의 알데히드를 에틸렌 카보네이트와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계 및
    b) 상기 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112016006753563-pct00019

    위의 화학식 I에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (C1-C22)알콕시, (C1-C22)알킬, 아미도, (C6)아릴옥시, (C3-C12)사이클로알킬, 할로겐, 헤테로사이클릴, 수소 및 니트로로부터 선택되고;
    R6은 (C1-C22)알킬, (C1-C22)알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R5는 수소이거나, R5 및 R6은 이들에 결합된 탄소 원자들과 함께 (C6)아릴, (C3-C12)사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 환을 형성할 수 있고;
    R8은 (C1-C22)알킬, (C1-C22)알콕시, 할로겐 및 수소로부터 선택되고;
    W는 C 또는 N이고, W가 N인 경우, p는 0이고, W가 C인 경우, p는 1이며;
    여기서, 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 헤테로원자를 함유하는, 포화 또는 불포화된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 환이다.
    화학식 II
    Figure 112016006753563-pct00020

    화학식 III
    Figure 112016006753563-pct00021

    위의 화학식 II 및 III에서,
    R5, R6 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
    화학식 IV
    Figure 112016006753563-pct00022

    위의 화학식 IV에서,
    R1, R2, R3, R4, W 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, R6 및 R8이 각각 독립적으로 (C1-C22)알킬 및 할로겐으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, R6 및 R8이 각각 메틸인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1 및 R3이 각각 독립적으로 (C1-C22)알콕시, (C1-C22)알킬, 할로겐 및 수소로부터 선택되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, R1 및 R3이 각각 메톡시인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이
    2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(3-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    N-(2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)아세트아미드;
    2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    5,7-디클로로-2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-브로모-2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 및
    2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3-메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온, 또는 이들의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐)-5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
    화학식 V
    Figure 112016006753563-pct00023

    위의 화학식 V에서,
    R9는 (C1-C22)알킬, (C6)아릴, (C3-C12)사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
    여기서, 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 2 내지 5개 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭 방향족 환이고,
    헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 헤테로원자를 함유하는, 포화 또는 불포화된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 환이다.
    화학식 VI
    Figure 112016006753563-pct00024

    위의 화학식 VI에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, W 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
  9. 제8항에 있어서, R9가 (C1-C22)알콕시, (C1-C22)알킬 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 (C6)아릴인, 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    c) 상기 화학식 I의 화합물을 이탈 그룹 R10을 생성하는 시약과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계 및
    d) 상기 화학식 VII의 화합물을 친핵성 시약과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
    화학식 VII
    Figure 112016006753563-pct00025

    위의 화학식 VII에서,
    R10은 할로겐, 설포닐 및 포스포늄으로부터 선택되고,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, W 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
    화학식 VIII
    Figure 112016006753563-pct00026

    위의 화학식 VIII에서,
    R11은 (C1-C22)알콕시, 아미도, 아미노, 이미도 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, W 및 p는 상기 정의된 바와 같고,
    여기서, 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 헤테로원자를 함유하는, 포화 또는 불포화된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 환이다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 이탈 그룹을 생성하는 시약이 티오닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드 및 PPh3/디에틸 아조디카복실레이트로부터 선택되는, 방법.
  12. 제10항에 있어서, R10이 클로라이드, 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐 및 트리페닐포스포늄으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 친핵성 시약이 알콕사이드, 아민, 아지드, 및 하나 이상의 질소를 갖는 헤테로사이클로부터 선택되는, 방법.
  14. 제10항에 있어서, R11이 메톡시, 메틸아미노, 모르폴리노, 피페라지노 및 피페리디노로부터 선택되는, 방법.
  15. 제10항에 있어서, 상기 화학식 VIII의 화합물이 2-(3,5-디메틸-4-(2-(메틸아미노)에톡시)페닐)-5,7-디메톡시-퀴나졸린-4(3H)-온, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  16. a) 화학식 II의 알데히드를 에틸렌 카보네이트와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계;
    b) 상기 화학식 III의 화합물을 이탈 그룹 R12를 생성하는 시약과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계;
    c) 상기 화학식 IX의 화합물을 친핵성 시약과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 형성하는 단계 및
    d) 상기 화학식 X의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,
    화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
    화학식 VIII
    Figure 112016006753563-pct00027

    위의 화학식 VIII에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (C1-C22)알콕시, (C1-C22)알킬, 아미도, (C6)아릴옥시, (C3-C12)사이클로알킬, 할로겐, 헤테로사이클릴, 수소 및 니트로로부터 선택되고;
    R6은 (C1-C22)알킬, (C1-C22)알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R5는 수소이거나, R5 및 R6은 이들에 결합된 탄소 원자들과 함께 (C6)아릴, (C3-C12)사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 환을 형성할 수 있고;
    R8은 (C1-C22)알콕시, (C1-C22)알킬, 할로겐 및 수소로부터 선택되고;
    R11은 (C1-C22)알콕시, 아미도, 아미노, 이미도 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    W는 C 또는 N이고, W가 N인 경우, p는 0이고, W가 C인 경우, p는 1이다.

    화학식 II
    Figure 112016006753563-pct00028

    화학식 III
    Figure 112016006753563-pct00029

    위의 화학식 II 및 III에서,
    R5, R6 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
    화학식 IX
    Figure 112016006753563-pct00030

    위의 화학식 IX에서,
    R12는 할로겐, 설포닐 및 포스포늄으로부터 선택되고,
    R5, R6 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
    화학식 X
    Figure 112016006753563-pct00031

    위의 화학식 X에서,
    R13은 (C1-C22)알콕시, 아미도, 아미노, 이미도 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
    R5, R6 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
    화학식 IV
    Figure 112016006753563-pct00032

    위의 화학식 IV에서,
    R1, R2, R3, R4, W 및 p는 상기 정의된 바와 같고,
    여기서, 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 헤테로원자를 함유하는, 포화 또는 불포화된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 환이다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 이탈 그룹을 생성하는 시약이 티오닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드 및 PPh3/디에틸 아조디카복실레이트로부터 선택되는, 방법.
  18. 제16항에 있어서, R12가 클로라이드, 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐 및 트리페닐포스포늄으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 친핵성 시약이 알콕사이드, 아민, 아지드, 및 하나 이상의 질소를 갖는 헤테로사이클로부터 선택되는, 방법.
  20. 제16항에 있어서, R13이 메톡시, 메틸아미노, 모르폴리노, 피페라지노 및 피페리디노로부터 선택되는, 방법.
  21. 제16항에 있어서, R6 및 R8이 각각 메틸인, 방법.
  22. 제16항에 있어서, R1 및 R3이 각각 수소인, 방법.
  23. 제16항에 있어서, 상기 화학식 VIII의 화합물이 2-(3,5-디메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-5,7-디메톡시-퀴나졸린-4(3H)-온, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
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