JP4334233B2 - プロブコールモノエステルによって血漿ｈｄｌコレステロールレベルを上昇させ、ｈｄｌの機能性を改善するための方法 - Google Patents
プロブコールモノエステルによって血漿ｈｄｌコレステロールレベルを上昇させ、ｈｄｌの機能性を改善するための方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、２００１年４月１１日出願のＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．第６０／２８３，３７６号及び２００１年１１月９日出願のＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．第６０／３４５，０２５号に対する優先権を主張するものである。
本発明は、プロブコールモノエステルを使用して、血漿高密度リポタンパク質コレステロールレベルを上昇させ、循環高密度リポタンパク質の機能性を改善するための組成物及び方法の分野に存する。
冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）は依然として先進国における死亡の主要原因である。ＣＨＤの主たる原因は、動脈血管壁における脂質（コレステロールを含む）の沈着を特徴とし、血管通過の狭窄、最終的には血管系の硬化をもたらす疾患である、アテローム性動脈硬化症である。疫学的試験は、血清中高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬｃ）レベルとＣＨＤの発生率の間の逆相関を明らかにした（Ｃａｓｔｅｌｌｉ，Ｗ．Ｐ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，２５６、２８３５（１９８６）；ＭｉｌｌｅｒとＭｉｌｌｅｒ，Ｌａｎｃｅｔ，１、１６（１９７５）；Ｇｏｒｄｏｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ７９，８（１９８９））。ＨＤＬｃの低レベルは、それらの患者が高い低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬｃ）レベルを有するか否かに関わらず、重要な独立したＣＨＤ危険因子である（Ｋａｎｎｅｌ，Ｗ．Ｂ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．７６，６９ｃ（１９９５））。実際に，高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）は抗アテローム発生性リポタンパク質として認識されている（Ｓｔｅｉｎ，Ｏ．とＳｔｅｉｎ，Ｙ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １４４，２８（１９９９））。いくつかの臨床試験は、ＨＤＬｃを上昇させる治療によってＣＨＤ事象が低下することを明らかにした。例えば、最近のＶＡ−ＨＩＴ治験は、初めて、ＬＤＬｃに影響を及ぼすことなくＨＤＬｃを上昇させることによって、ＣＨＤを有する患者での心臓事象が実質的に低下することを示した（Ｒｕｂｉｎｓ，Ｈ．Ｂ．とＲｕｂｉｎｓ，Ｓ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８６，５４３（２０００））。ＨＤＬｃが１％上昇するごとに、対応するＣＨＤの２％から３％の低下が生じた。
アテローム性動脈硬化症は一般に、動脈内皮への局所的な損傷から始まり、それに続いて、病巣内での脂質の沈着及び泡沫細胞の蓄積に伴って中間層から内膜層への動脈平滑筋細胞の増殖が起こる。じゅく状硬化斑が発現すると共に、それが罹患した血管を徐々により一層閉塞させ、最終的に虚血あるいは梗塞へと導くことがある。コレステロールのような循環脂質の沈着はアテローム性動脈硬化症の発症と進行において重要な役割を果たすので、アテローム性硬化斑を含めて、沈着が進行しつつある末梢組織からコレステロールを除去するのを助ける化合物、方法及び組成物を特定することが重要である。下記で述べるように、ＨＤＬは、逆コレステロール輸送、すなわち過剰のコレステロールをＨＤＬによって末梢細胞から抽出し、その排泄のために肝へと送達する過程を促進する。従って、ＨＤＬｃを上昇させ（Ｅｕｒｏ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．２００１年３月１５日；２２（６）、４６５−４７１）、ＨＤＬの機能性を改善する（Ｋ．Ａｌａｍら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１、印刷中）ことができる化合物、方法及び組成物を特定することが重要である。
循環リポタンパク質は、血漿の水性環境におけるコレステリルエステル、トリグリセリド及びより極性のリン脂質のような水不溶性脂質の輸送のための媒体である（Ｂｒａｄｅｌｙ，Ｗ．Ａ．とＧｏｔｔｏ，Ａ．Ｍ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１１７−１３７ページ（１９７８））。これらの脂質の溶解度はアポリポタンパク質と称されるタンパク質との物理的結合を通して実現され、その脂質−タンパク質複合体はリポタンパク質と呼ばれる（Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｐ．Ｊ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．６３、８５０−８６９（１９８５））。５つの異なるクラスのリポタンパク質がヒト血漿から単離されている：カイロミクロン、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）及びリポタンパク質（ａ）（ＬＰ（ａ））。（Ａｌａｕｐｏｖｉｃ，Ｐ．（１９８０）Ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ．第１巻，２７−４６ページ；Ｈａｖｅｌ，Ｒ．Ｊ．，Ｅｄｅｒ，Ｈ．Ａ．；Ｂｒａｇｄｏｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．３４，１３４３（１９５５））。
ＨＤＬ粒子は最初、肝臓及び腸管から「プレ−β１」ＨＤＬと呼ばれる小さな円盤状粒子として分泌される。ＨＤＬ粒子は、血漿中の酵素、主として、遊離コレステロールをコレステリルエステル（ＣＥ）に変換させるレシチン−コレステリルアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）の作用を通して、「新生円盤状プレ−β１」ＨＤＬから球状ＨＤＬ３への変換から始まって血漿中で連続的な変換を受ける（Ｇｌｏｍｓｅｔ Ｊ．Ａ．，とＮｏｒｕｍ Ｋ．Ｒ．，Ａｄｖａｎ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，１１、１−６５（１９７３）；ＭｃＣａｌｌ，Ｍ．Ｒ．，Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ａ．Ｖ．，Ｍｏｒｔｏｎ，Ｒ．Ｅ．，Ｂｌａｎｃｈｅ，Ｐ．Ｊ．，Ｓｈｏｒｅ，Ｖ．Ｇ．，Ｈａｒａ，Ｓ．及びＦｏｒｔｅ，Ｔ．Ｍ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３４，３７（１９９３））。ＨＤＬ３は、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）のような他の血漿酵素の存在下でリン脂質（ＰＬ）及び遊離コレステロールを獲得し（Ｐａｔｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．，Ｇｏｔｔｏ，Ａ．Ｍ．，Ｏｌｉｖｅｒｃｒｏｎａ，Ｔ．及びＥｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，７５，４５１９（１９７８））、ＬＣＡＴのさらなる作用が、ＣＥに富むＨＤＬ２サブ個体群を構成する、ＣＥに富む大きなＨＤＬを形成するのを助ける（ＭｃＣａｌｌ，Ｍ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．３４，３７（１９９３））。成熟ＨＤＬは球状で、様々な量の脂質とアポリポタンパク質を含む。アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（アポＡＩ）は成熟ＨＤＬの主要タンパク質成分であり、ＨＤＬに結合しているコレステロールの大部分はコレステリルエステルとしてエステル化されている。ＨＤＬは、脂質の輸送において重要な機能的役割を果たすと考えられており、また、正しく調節されなければ、細胞機能の変化、遺伝子発現の変化、及び血管内腔を狭窄させることによる血流の閉塞障害を含めて有害な作用を及ぼしうる、潜在的に有害な脂質及びアポリポタンパク質の貯蔵のための場所である。アポリポタンパク質Ａ−Ｉは、冠状動脈疾患のためのマーカーとしてＨＤＬのコレステロール成分よりも強力であることが認められた（Ｍａｃｉｅｊｋｏ Ｊ．Ｊ．ら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．３０９、３８５−３８９（１９８３））。しかし、ＨＤＬｃは依然としてアテローム性動脈硬化症の重要な独立予測因子であり、またＨＤＬｃは、Ｔｈｅ Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎからの２０年間の経験の結果として（Ｆｏｏｄｙ ＪＭら（２０００）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２（１９補足３）、ＩＩＩ９０−９４）、冠状動脈バイパス移植後の患者における生存率の重要な予測因子である。臨床調査は、高いＨＤＬｃはアテローム性動脈硬化病変の発現を予防する上で有望であることを確認しており、ＨＤＬｃの低レベルは、低いアポＡＩレベルと合わせて、現在、高脂血症患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を予測する上での最も信頼しうるパラメータとみなされている（Ｍｉｎｇｐｅｎｇ Ｓ．とＺｏｎｇｌｉ Ｗ．，（１９９９）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ、３４（４）；５３９−４８）。
（逆コレステロール輸送）
ＨＤＬは、逆コレステロール輸送、すなわち過剰のコレステロールをＨＤＬによって末梢細胞から抽出し、その排泄のために肝へと送達する過程を促進する。逆コレステロール輸送は、それ故、動脈壁におけるコレステロールの蓄積を低下させる（Ｒｅｉｃｈｌ，Ｄ．とＭｉｌｌｅｒ，Ｎ．Ｅ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ９，７８５（１９８９））。肝臓外器官ではコレステロールの蓄積は存在しないので、コレステロールは、遊離コレステロールとして又はコレステロールから形成される胆汁酸のいずれかとして、最終的に胆汁中に排出されるためにＨＤＬによって肝臓へと輸送されねばならない（Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ，Ｐ．Ｏ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８２，１３Ｑ（１９９８））。ＨＤＬは、コレステロールの逆輸送を促進することによってその抗アテローム発生特性の一部を獲得しうる。コレステロールの逆輸送を促進することは、コレステリルエステルの除去と抗アテローム発生作用を導くので、逆輸送過程を促進する新しい化合物を発見することは重要である。アポＡＩの上昇は、アテローム性動脈硬化病巣を含めた末梢組織からのコレステロールのより多くの流出を可能にし、同時に循環ＨＤＬの機能性を改善することから、逆輸送を促進するための１つの潜在的な標的はアポＡＩである。ＨＤＬの主要な機能的役割は、アテローム性動脈硬化病巣を含めた末梢組織からコレステロールを除去し、コレステロールをそのエステル形態として排泄のために肝臓へと運搬することである。それ故、アポＡＩ−ＨＤＬの半減期を上昇させるように及び／又はコレステリルエステルの肝臓への送達を高めるように、逆コレステロール輸送に関わるタンパク質及び受容体に作用することによってＨＤＬの機能性を改善することが望ましい。
ＨＤＬは、逆コレステロール輸送、すなわち過剰のコレステロールをＨＤＬによって末梢細胞から抽出し、その排泄のために肝へと送達する過程を促進する。逆コレステロール輸送は、それ故、動脈壁におけるコレステロールの蓄積を低下させる（Ｒｅｉｃｈｌ，Ｄ．とＭｉｌｌｅｒ，Ｎ．Ｅ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ９，７８５（１９８９））。肝臓外器官ではコレステロールの蓄積は存在しないので、コレステロールは、遊離コレステロールとして又はコレステロールから形成される胆汁酸のいずれかとして、最終的に胆汁中に排出されるためにＨＤＬによって肝臓へと輸送されねばならない（Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ，Ｐ．Ｏ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８２，１３Ｑ（１９９８））。ＨＤＬは、コレステロールの逆輸送を促進することによってその抗アテローム発生特性の一部を獲得しうる。コレステロールの逆輸送を促進することは、コレステリルエステルの除去と抗アテローム発生作用を導くので、逆輸送過程を促進する新しい化合物を発見することは重要である。アポＡＩの上昇は、アテローム性動脈硬化病巣を含めた末梢組織からのコレステロールのより多くの流出を可能にし、同時に循環ＨＤＬの機能性を改善することから、逆輸送を促進するための１つの潜在的な標的はアポＡＩである。ＨＤＬの主要な機能的役割は、アテローム性動脈硬化病巣を含めた末梢組織からコレステロールを除去し、コレステロールをそのエステル形態として排泄のために肝臓へと運搬することである。それ故、アポＡＩ−ＨＤＬの半減期を上昇させるように及び／又はコレステリルエステルの肝臓への送達を高めるように、逆コレステロール輸送に関わるタンパク質及び受容体に作用することによってＨＤＬの機能性を改善することが望ましい。
逆コレステロール輸送は、血管壁から、一般には末梢細胞から肝臓へのコレステロールの輸送のために重要であるいくつかの段階を含む。最初の段階は、末梢組織から新生及び循環ＨＤＬ粒子へのコレステロールの流出である（Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ｃ．Ｊ．及びＦｉｅｌｄｉｎｇ Ｐ．Ｅ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３６，２１１（１９９５）；Ｒｏｔｈｂｌａｔ Ｇ．Ｈ．，ｄｅ ｌａ Ｌｌｅｒａ−Ｍｏｙａ，Ｍ．，Ａｔｇｅｒ，Ｖ．，Ｋｅｌｌｎｅｒ−Ｗｅｉｂｅｌ，Ｇ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｌ．及びＰｈｉｌｌｉｐｓ，Ｍ．Ｃ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．４０，７８１（１９９９））。最近の所見は、ＡＢＣ１（ＡＴＰ−カセット結合タンパク質１）がその過程において決定的に重要な役割を果たすことを示唆している（Ｇｕｒａ，Ｔ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５，８１４（１９９９））。第二の段階は、末梢細胞からコレステロールを取り込むＨＤＬの血漿中での調節及びこの過程の間に血漿ＨＤＬ濃度を調節する血漿中酵素及びタンパク質との相互作用を含む。血漿中酵素ＬＣＡＴ及びその補因子アポＡＩは、遊離コレステロールのコレステリルエステルへのエステル化を促進し、前記コレステリルエステルはその後ＨＤＬのコアにパッケージングされる（Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ，Ｐ．Ｏ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８２，１３Ｑ（１９９８））。ＬＣＡＴの機能が濃度勾配を維持する（Ｆｒａｎｃｏｎｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４，７０６６（１９８９））。コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）は、ＨＤＬからの過剰のコレステリルエステルを、トリグリセリドと交換にトリグリセリドに富むリポタンパク質へと運搬するのを助ける（Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２６，４８７（１９８５）；Ｍｏｒｔｏｎ，Ｒ．Ｅ．とＺｉｌｖｅｒｓｍｉｔ Ｄ．Ｂ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５８，１１７５１（１９８３））。逆コレステロール輸送の最後の段階は、そのエステル化形態でのコレステロールのＨＤＬから肝への移動、及び最終的な排泄のための、直接又は胆汁酸への変換後の胆汁中への移動を含む。
逆コレステロール輸送の過程及び細胞表面とＨＤＬの間でのコレステロールとコレステリルエステル交換の基礎となる機序を理解するために多大な努力が為されている。ＨＤＬｃのコアのコレステリルエステルはいくつかの機序によって排泄のために肝へと送達されうる。第一に、受容体非依存性モデルは、遊離コレステロールの摂取と流出の両方のための過程として拡散を説明する（Ｒｏｔｈｂａｌｔ，Ｇ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４０，７８１（１９９９））。第二に、ＣＥＴＰはコレステリルエステルをＨＤＬｃからトリグリセリドに富むリポタンパク質及び超低密度リポタンパク質へと移動させる。前記コレステリルエステルは次にＬＤＬ受容体経路を通して肝によって取り込まれる。第三に、前記ＣＥＴＰ活性が低い場合には、ＨＤＬ粒子を含む大きなアポリポタンパク質−ＥがＬＤＬ受容体経路を通して清掃されると考えられる。第四に、コレステリルエステルは肝臓上のＨＤＬ受容体によってＨＤＬｃから選択的に除去されうる（ＫｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈＨＨＤ，Ｐ．Ｏ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８２，１３Ｑ（１９９８）；Ａｒｂｅｅｎｙ、Ｃ．Ｍ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．９１７，９（１９８７））。
受容体依存性モデルは、肝及びステロイド生成組織へのＨＤＬコレステリルエステルの選択的取り込みを仲介することができるクラスＢ、Ｉ型及びＩＩ型スカベンジャー受容体（ＳＲ−ＢＩ及びＳＲ−ＢＩＩ）のようなＨＤＬ結合タンパク質を説明する（Ａｃｔｏｎ，Ｓ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７１，５１８（１９９６）；Ｍｕｒａｏ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，１７５５１（１９９７）；Ｗｅｂｂ，Ｎ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３，１５２４１（１９９８））。ＨＤＬは、コレステリルエステル（ＣＥ）分子がＣＥに富むＨＤＬから細胞原形質膜へと拡散するのを可能にする水分枯渇「チャネル」を提供する、ＳＲ−ＢＩとアポＡ−Ｉの両親媒性ヘリックス反復配列の間の直接相互作用を通して細胞表面のＳＲ−ＢＩに結合すると主張されてきた（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｌ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｏｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１０，３２９（１９９９）；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚａ Ｗ．Ｖ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，２０３４４（１９９９））。ＳＲ−ＢＩを発現するように遺伝子操作されたマウス及びマウス副腎Ｙ１−ＢＳ１細胞系統は、ＨＤＬ代謝におけるＳＲ−ＢＩの役割を定義する上で有用であった。ＳＲ−ＢＩ欠損動物においてはＨＤＬｃレベルが高く、ＨＤＬｃのクリアランスにおけるＳＲ−ＢＩの重要性を示唆する。しかし、高いＳＲＢ−１発現を通して逆コレステロール輸送系を活性化することは、ＨＤＬｃが有意に低下しない場合にアテローム発生を低減させる潜在的な方法である（Ｕｅｄａ，Ｙ．，Ｇｏｎｇ，Ｅ．、Ｒｏｙｅｒ，Ｌ．，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｐ．Ｎ．，Ｆｒａｎｃｏｎｅ，Ｏ．Ｌ．及びＲｕｂｉｎ Ｅ．Ｍ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５，２７、２０３６８（２０００））。血漿ＨＤＬｃレベルそのものではなくＨＤＬの動態と機能性に変化をもたらす、ＨＤＬ代謝への治療的干渉は、アテローム発生を低下させる（Ｅｃｋａｒｄｓｔｅｉｎ，Ｖ．とＡｓｓｍａｎｎ，Ｇ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１１，６２７（２０００））。ＨＤＬｃを上昇させ、それに加えてＨＤＬの動態と機能性を改善する治療処置は、アテローム発生を有意に低下させる。
ＳＲ−ＢＩによるＨＤＬの異化作用は、ＨＤＬホロタンパク質粒子の取込みおよびアポリポタンパク質のリソソーム分解を含まない。これは、ＳＲ−ＢＩ欠損のトランスジェニックマウスは高いＨＤＬｃを示すが、血漿アポＡＩのレベルには変化を示さないという所見によって裏付けられる（Ｒｉｇｏｔｔｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４，１２６１０（１９９４））。ＨＤＬホロタンパク質のエンドサイトーシスとリソソーム分解が起こることは知られているが（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４，４６０（１９９６））、エンドサイトーシスのＨＤＬ受容体は不明のままである。最近特徴付けられた受容体、キュービリンは、ＨＤＬホロ粒子のエンドサイトーシスを仲介することが認められた（Ｈａｍｍａｄら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９６，１０１５８（１９９９））。ＨＤＬホロタンパク質の肝クリアランスの責任を担うと考えられる同様のタンパク質又は推定上の受容体はまだ発見されていない。
ヒトにおいては、低いＨＤＬｃレベルはアポＡＩの合成又は異化作用の欠損に関係し、異化作用の欠損がより一般的であると考えられる（Ｂｒｉｎｔｏｎ，Ｅ．Ａ．ら、Ａｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｔｈｒｏｍｂ．１４，７０７（１９９４）；Ｆｒｉｄｇｅ，Ｎ．ら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２９，６４３（１９８０））。低いＨＤＬはしばしば高トリグリセリド血症、肥満及びインスリン抵抗性に結びつく（Ｂｒｉｎｔｏｎ，Ｅ．Ａ．ら、Ａｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｔｈｒｏｍｂ．１４，７０７（１９９４））。低ＨＤＬレベルによって特徴付けられる高トリグリセリド血症被験者からのＨＤＬは、ＨＤＬの粒子が小さく、腎ろ過及び分解を受けやすい。肝臓がＨＤＬアポリポタンパク質分解を行う主たる器官である（Ｈｏｒｏｗｉｔｚ，Ｂ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９１，１７４３（１９９３））。
ＨＤＬは、その抗アテローム発生特性に寄与しうる他の重要な特徴を持つ。最近の証拠は、ＨＤＬが抗酸化及び抗血栓特性を有すると考えられることを示唆している（Ｔｒｉｂｂｌｅ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３６，２５８０（１９９５）；Ｍａｃｋｎｅｓｓ，Ｍ．Ｉ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９４，８２９（１９９３）；Ｚｅｉｔｈｅｒ，Ａ．Ｍ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８９，２５２５（１９９４））。ＨＤＬはまた、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）及び細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）のような一部の細胞接着分子の産生に影響を及ぼすと考えられる（Ｃｏｃｋｅｒｉｌｌ，Ｇ．Ｗ．ら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．，１５，１９８７（１９９５））。ＨＤＬのこれらの特性はまた、冠状動脈疾患に対する保護も提供する。
（既存の脂質治療）
ＨＤＬに有利な証拠とアテローム性動脈硬化症に対するその保護機能を考慮して、ＨＤＬを上昇させる治療薬は薬剤開発のための最重要標的である。この目標に向けて、産業界が標的とした１つの経路は、ＨＤＬ中の主要タンパク質であるアポＡＩの合成と分泌を上昇させることであった。
ＨＤＬに有利な証拠とアテローム性動脈硬化症に対するその保護機能を考慮して、ＨＤＬを上昇させる治療薬は薬剤開発のための最重要標的である。この目標に向けて、産業界が標的とした１つの経路は、ＨＤＬ中の主要タンパク質であるアポＡＩの合成と分泌を上昇させることであった。
米国特許第５，９６８，９０８号は、アポＡＩの合成を増加させることによってＨＤＬｃレベルを上昇させるための９−シス−レチノイン酸の類似体及びそれらの使用を開示している。
米国特許第５，９４８，４３５号は、リポソームのような脂質受容体を投与することによってコレステロール関連遺伝子及び酵素を調節する方法を開示している。さらに、米国特許第５，７４６，２２３号は、リポソームを投与することによってコレステロールの逆輸送を促進する方法を開示している。
ゲンフィブロジル（Ｋａｓｈｙａｐ，Ａ．，Ａｒｔ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１６，１０５２（１９９６））のようないくつかの既知の薬剤はＨＤＬｃレベルを上昇させる。ゲンフィブロジルは、肝に作用する、フィブラートと呼ばれる重要なクラスの薬剤の成員である。フィブラートは、血漿中トリグリセリドレベルを大きく低下させ、ＨＤＬｃを上昇させるフィブリン酸誘導体（ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル及びクロフィブラート）である（Ｓｉｒｔｏｒｉ Ｃ．Ｒ．とＦｒａｎｃｅｓｃｈｉｎｉ Ｇ．，Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．３７，１６７（１９８８）；Ｇｒｕｎｄｙ Ｓ．Ｍ．とＶｅｇａ Ｇ．Ｌ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．８３，９（１９８７））。フィブラートの典型的な臨床用途は、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬｃ及び混合型高脂血症を有する患者においてである。
フィブラートの作用機序は完全には理解されていないが、ＶＬＤＬ及びＨＤＬの代謝に関わるある種のアポリポタンパク質及び酵素の誘導を含む。例えば、ＣＥＴＰ活性がフェノフィブラート、ゲンフィブロジル、フェニトイン及びアルコールによって低下する。
エタノールはＨＤＬｃレベルを上昇させることが知られており、冠状動脈疾患の危険度を低下させることが認められた（Ｋｌａｔｓｋｙ，Ａ．Ｌ．ら、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１１７，６４６（１９９２））。アルコールの定期的な摂取は血清中アポＡＩ及びＨＤＬコレステロールレベルの上昇と相関することが示されている。これらの上昇は、肝のシトクロムＰ４５０誘導に関係すると考えられている（Ｌｕｃｏｍａ，Ｐ．Ｖ．ら、Ｌａｎｃｅｔ １，４７（１９８４））。
水溶性ビタミンであるニコチン酸（ナイアシン）はフィブラートに類似した脂質を低下させるプロフィールを有しており、肝を標的すると考えられる。ナイアシンは、ＨＤＬアポＡＩの肝除去を選択的に低下させることによってアポＡＩを上昇させることが報告されているが、ナイアシンはコレステリルエステルの選択的肝摂取を上昇させない（Ｊｉｎ，Ｆ．Ｙ．ら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１７，２０２０（１９９７））。
さらに、閉経期前女性は、おそらくエストロゲンのために、高いＨＤＬｃレベルの結果として重要な心臓保護（ｃａｒｄｉｏ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）を有している。Ｔａｍらは、ヒト肝細胞癌細胞をエストロゲンで処理したとき、それらの細胞が培地中のアポＡＩ量を増加させることを示した（Ｔａｍ Ｓ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０，１６７０（１９８５）；Ｊｉｎ，Ｆ．Ｙ．ら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１８，９９９（１９９８））。デキサメタゾン、プレドニゾン及びエストロゲンは、アポＡＩ遺伝子を活性化し、アポＡＩ及びＨＤＬコレステロールを上昇させ、リポタンパク質Ｂを低下させ、及びＬＤＬコレステロールを低下させる（Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ，Ｐ．Ｏ．Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８２，１３Ｑ（１９９８））。そのようなステロイドの副作用は周知であり、アテローム性動脈硬化症におけるそれらの長期的使用を制限している。
食事が、腸管を通して入ってくるコレステロールの４０％までに寄与し、胆汁が、腸管を通して吸収される「外来性」コレステロールの残りの部分に寄与する（Ｗｉｌｓｏｎ Ｍ．Ｄ．とＲｕｄｅｌ Ｌ．Ｌ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３５，９４３（１９９４））。それ故、食事性コレステロールの吸収を低下させることがコレステロールの全身的ホメオスタシスにとっての調整点である。コレステロール吸収阻害因子は、腸内における食事性コレステロールの吸収を低下させることによって又は胆汁酸分解因子として働くことによって血漿中コレステロールを低下させる（Ｓｔｅｄｒｏｎｓｋｙ，Ｅ．Ｒ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １２１０，２５５（１９９４））。
コレステロール低下剤は、総血漿コレステロール及びＬＤＬｃを減少させ、一部はＨＤＬｃを増加させうる。主としてＬＤＬｃを減少させる、いくつかのそのような薬剤は、付随するＨＤＬｃレベルのわずかの上昇の故に論じられている。例えば、スタチンは、コレステロール生合成経路の鍵となる酵素、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼの阻害因子である化合物のクラスを代表する（Ｅｎｄｏ，Ａ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ Ａｒｔｅｒｉａｌ Ｗａｌｌ ａｎｄ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ．Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ａｓｐｅｃｔｓ．より。Ｓｃｈｅｔｔｌｅｒ Ｇ，Ｇｒｅｔｅｎ Ｈ，Ｈａｂｅｎｉｃｈｔ Ａ．Ｊ．Ｒ．（編集）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９９３））。
前記スタチンは、ＬＤＬ受容体の産生を上昇させる肝コレステロールの生合成を低下させ、それによって、総血漿コレステロール及びＬＤＬコレステロールを減少させる（Ｇｒｕｎｄｙ，Ｓ．Ｍ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１９，２４（１９８８）；Ｅｎｄｏ，Ａ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３３，１５６９（１９９２））。使用する薬剤と用量に依存して、スタチンは血漿中トリグリセリドレベルを低下させることができ、一部はＨＤＬｃを上昇させうる。現在市販されているスタチンは、ロバスタチン（Ｍｅｒｃｋ）、シンバスタチン（Ｍｅｒｃｋ）、プラバスタチン（三共及びＳｑｕｉｂｂ）及びフルバスタチン（Ｓａｎｄｏｚ）である。第五のスタチン、アトルバスタチン（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ／Ｐｆｉｚｅｒ）が最も新しくスタチン市場に参入してきた製品である。スタチンはＬＤＬコレステロール低下のための標準治療となってきた。スタチンは有効なＬＤＬｃ低下薬であるが、いくつかの副作用を有しており、最も一般的なのは血清酵素（トランスアミナーゼ及びクレアチニンキナーゼ）の上昇である。さらに、これらの薬剤はまた、特にフィブラートと併用したとき、ミオパシー及び横紋筋融解症を引き起こすことがある。ＬＤＬｃ低下薬の起こりうる副作用の故に、ＬＤＬｃレベルを上昇させることなくＨＤＬｃレベル及びＨＤＬの機能性を上昇させるような、抗アテローム発生特性を有する新規化合物を発見することが重要である。
部分的に肝に影響を及ぼしうる他の薬剤がプロブコールである（Ｚｉｍｅｔｂａｕｍ，Ｐ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０，３（１９９０））。プロブコールは主として高コレステロール血症患者において血清中コレステロールレベルを低下させるために使用され、一般にＬｏｒｅｌｃｏ（登録商標）の商品名で市販されている錠剤の形態で投与される。プロブコールは、化学的には、広く使用されている食品添加物、２，［３］−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルー４−メチルフェノール（ＢＨＴ）に関連する。その完全な化学名は、４，４’−（イソプロピリデンジチオ）ビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）である。プロブコールは、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）を含めて、高コレステロール血症の治療において使用される脂溶性物質である。プロブコールは典型的にはＬＤＬコレステロールを１０％から２０％低下させるが、同時にＨＤＬｃも２０％から３０％低下させる。この薬剤は血漿中トリグリセリドには作用を及ぼさない。脂質低下におけるプロブコールの作用機序は完全には理解されていない。プロブコールのＬＤＬｃ低下作用は、リポタンパク質を含むアポＢの生産低下及びＬＤＬのクリアランス上昇によるものと考えられる。プロブコールはＬＤＬ受容体欠損動物モデル（ＷＨＨＬウサギ）ならびにＦＨ母集団においてＬＤＬｃを低下させる。プロブコールは、実際に、Ｃａｒｅｗら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８４：７７２５−７７２９が述べたようにＬＤＬ受容体欠損ウサギにおいてアテローム性動脈硬化症の進行を鈍化させることが示された。プロブコールのＨＤＬｃ低下作用は、ＨＤＬアポリポタンパク質の合成の低下及びこのリポタンパク質のクリアランス上昇によると考えられる。臨床使用には高い用量のプロブコールが必要である。
Ｒｏｂｅｒｔ Ｋｉｓｉｌｅｖｓｋｙへの米国特許第６，００４，９３６号は、インビボで炎症又はアテローム性動脈硬化部位からのコレステロールの放出と収集を増強するための方法を述べており、この方法は、天然血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）及びＳＡＡ特性を有するリガンドから成る群より選択される化合物を含有する有効量の組成物を患者に投与することによってマクロファージに対する高密度リポタンパク質の親和性を高め、それによってマクロファージに対する高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の親和性を上昇させ、コレステロールの放出と収集を増強する段階を含む。
Ｅｌｏｋｄａｈらへの米国特許第５，８２１，３７２号及び同第５，７８３，７０７号は、血清中ＨＤＬレベルを上昇させるために有用な２−チオキソイミダゾリジン−４−オン誘導体を述べている。
Ｒｉｔｔｅｒｓｄｏｒｆらへの米国特許第６，１７１，８４９号は、生物学的液体試料を評価するための第一多孔性担体と第二多孔性担体を含む装置を開示している。コレステロールの装置は、体試料中のリポタンパク質から非高密度リポタンパク質（非ＨＤＬ）を分離するため、及びＨＤＬ中の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール及び体試料中の非高密度リポタンパク質（非ＨＤＬ）を定量するために使用される。
Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍｏｔｏｋａｚｕらへの欧州特許公開第１０２９９２８Ａ２号は、（ａ）少なくとも高密度リポタンパク質、低密度リポタンパク質、超低密度リポタンパク質及びカイロミクロンを含む試料中の総コレステロールレベルを測定する、及び（ｂ）試料中の高密度リポタンパク質、超低密度リポタンパク質及びカイロミクロンのコレステロールレベルを測定する段階を含み、段階（ａ）で得られた値から段階（ｂ）で得られた値を差し引くことによって低密度リポタンパク質のコレステロールレベルを決定する、低密度リポタンパク質中のコレステロールを測定するための方法を開示している。前記発明は、低密度リポタンパク質中のコレステロールレベルと総コレステロールレベルの同時測定を可能にし、２種類の生物学的情報を一度に獲得することを容易にする。
Ｓｕｇｉｕｃｈｉへの国際特許出願ＷＯ０１／７３８８Ａ１号は、低密度リポタンパク質中のコレステロールの分別定量のための方法を述べている；定量試薬を使用する；高密度リポタンパク質中のコレステロールと低密度リポタンパク質中のコレステロールの連続分別定量のための方法；使用される試薬キット；高密度リポタンパク質中のコレステロールと総コレステロールの連続分別定量のための方法；及び定量試薬キットを使用する。
Ｆｉｓｈｅｒ，Ｍｅｃｈａｅｌ Ｈ．らへの米国特許第５，７０５，５１５号；Ｂｒｏｃｋｕｎｉｅｒ，Ｌｉｎｄａらへの米国特許第６，０４３，２５３号；Ｂｉｆｔｕ，Ｔｅｓｆａｙｅらへの米国特許第６，０３４，１０６号；及びＭａｔｈｖｉｎｋ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｊ．ら（Ｍｅｒｃｋ）への米国特許第６，０１１，０４８号は、ごくわずかなβ１及びβ２アドレナリン作用性受容体活性を有するβ３アドレナリン作用性受容体アゴニストとして、それぞれ置換スルホンアミド、縮合ピペリジン置換アリールスルホンアミド、オキサジアゾール置換ベンゼンスルホンアミド及びチアゾール置換ベンゼンスルホンアミドを述べており、前記化合物はそれ自体で細胞における脂肪分解及びエネルギー消費を上昇させることができる。前記化合物は、従って、ＩＩ型糖尿病及び肥満の治療において強力な活性を有する。前記化合物はまた、トリグリセリドレベル及びコレステロールレベルを低下させる又は高密度リポタンパク質レベルを上昇させる又は腸の運動性を低下させるために使用できる。さらに、前記化合物は、神経性炎症の軽減のため又は抗うつ薬として使用することができる。糖尿病及び肥満の治療における、及びトリグリセリドレベルとコレステロールレベルを低下させるため又は高密度リポタンパク質を上昇させるため又は腸運動性を低下させるための、前記化合物の使用のための組成物及び方法も開示されている。
Ｈｉｎｏへの米国特許第５，７７３，３０４号は、高密度リポタンパク質中のコレステロールを定量するための方法を開示しており、その方法では、酵素法によるコレステロールの定量の前に、界面活性剤及び高密度リポタンパク質以外のリポタンパク質と複合体を形成する物質を、リポタンパク質を含む試料に加える。前記の方法は遠心分離のような前処理を必要としない。簡単な操作でＨＤＬ中のコレステロールを有効に測定することができる。また、この方法は様々な自動分析器において採用でき、それ故臨床アッセイの分野において非常に有用である。
Ｆｉｓｃｈｅｔｔｉｅｔらへの米国特許第５，７０７，８２２号は、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）の血清混濁因子のクローニングと発現のための方法及び組成物を開示している。組換えＤＮＡ手法によって生産されるものの一部を、高密度リポタンパク質に関する定性的及び定量的試験において、フィブロネクチン結合因子として及び哺乳類における高密度リポタンパク質の調節のために使用することができる。前記遺伝子はさらに、様々な菌株の化膿連鎖球菌からの混濁因子の正確な特定のための分子プローブとして使用しうる。
Ｈｏｌｌｏｗａｙらへの米国特許第５，１２０，７６６号は、トリグリセリド及び／又はコレステロールレベルを低下させる及び／又は高密度リポタンパク質レベルを上昇させる上での、２−（フェノキシプロパノールアミノ）エトキシフェノキシ酢酸誘導体又は医薬適合性のその塩の使用を述べている。これらの化合物は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）レベルの状態及びアテローム性動脈硬化症を治療するために使用される。
Ｍｏｒｇａｎｅｌｌｉへの米国特許第６，１９３，９６７号は、ヒトエフェクター細胞の免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）についてのＦｃγ受容体、及び、ヒト低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）又はそのフラグメント、あるいはヒト高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）又はそのフラグメントと反応する二重特異性分子を開示している。この二重特異性分子は、Ｆｃγ受容体へのＩｇＧの結合によって遮断されることなく同受容体に結合する。ヒトＬＤＬに対する結合特異性を有する二重特異性分子は、インビボでのＬＤＬの分解のためにヒトエフェクター細胞を標的するのに有用である。ヒトＨＤＬに対する結合特異性を有する該発明の二重特異性分子は、ＨＤＬがエフェクター細胞からコレステロールを摂取するようにヒトＨＤＬをヒトエフェクター細胞へと標的するために有用である。これらの二重特異性分子を使用してアテローム性動脈硬化症を治療する方法も開示されている。
Ｍｉｋｉらへの米国特許第６，１６２，６０７号は、血清及び血漿のような生物学的試料中の特定リポタンパク質に含まれる目的成分の量を測定するため、特に高密度リポタンパク質に含まれるコレステロールの量を測定するための、臨床試験に適用できる方法及びキットを提供している。
Ｂｏｋらへの米国特許第６，１３３，２４１号は、ビオフラボノイド又はその誘導体を投与することを含む、哺乳類において血漿中の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを上昇させるための方法を開示している。
Ａｄａｍｓらへの米国特許第６，０９０，８３６号は、抗肥満及び抗糖尿病性化合物として有用なアセチルフェノールを開示している。糖尿病及び肥満の治療における、及びトリグリセリドレベルとコレステロールレベルを低下させる又は調節するため又は高密度リポタンパク質を上昇させるため又は腸運動性を低下させるため又はアテローム性動脈硬化症を治療するための、前記化合物の使用のための組成物及び方法も開示されている。
Ｂａｂｉａｋへの米国特許第５，９３９，４３５号は、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）濃度を上昇させるため、及び異常リポタンパク質血症や冠状動脈性心臓病のようなアテローム性動脈硬化状態を治療するための治療組成物として、２−置換−１−アシル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体の使用を開示している。
Ｗｒｉｇｈｔらへの米国特許第５，９３２，５３６号は、リポ多糖類を中和するための組成物及び方法、及びそれに基づくグラム陰性菌性敗血症の治療を述べている。従って、前記発明は、リン脂質、及びリン脂質輸送タンパク質又はリポ多糖（ＬＰＳ）結合タンパク質のような脂質交換輸送タンパク質を含む均質な粒子の組成物を対象とする。脂質交換輸送タンパク質は、リポ多糖の交換輸送タンパク質を粒子内へと促進することができることによって特徴付けられる。ここで例示する特定実施態様では、脂質粒子は、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（アポＡ−Ｉ）、リン脂質、及びコレステロール又はその脂質二重層結合誘導体を含む高密度リポタンパク質粒子である。１つの特定例では、リン脂質はホスファチジルコリン（ＰＣ）である。１つの特定例では、ホスファチジルコリン：コレステロール：アポリポタンパク質Ａ−Ｉの比率はおよそ８０：４：１である。患者からの試料中のＬＰＳ交換輸送タンパク質活性のレベルは、内毒素血症、グラム陰性菌性敗血症、又は敗血症性ショックを有する被験者についての診断、モニタリング又は予後インジケータを提供する。
Ｊａｍｅｓ Ｌ．Ｓａｎｄｅｒｓへの米国特許第４，２１５，９９３号は、高密度リポタンパク質コレステロールの定量と共に、ヒト血清において低密度リポタンパク質から高密度リポタンパク質を単離するための方法を述べている。試料に金属イオンを添加せずに、沈殿剤によって低密度リポタンパク質の沈殿を実施する。沈殿剤は、有機緩衝剤の使用を通してヒト血清のｐＨをほぼ低密度リポタンパク質の等電点まで低下させる。沈殿剤はまた、多価陰イオン及び中性ポリマーを含む。沈殿剤の好ましい組成物は、約０．４重量％のリンタングステン酸、約２．５重量％のポリエチレングリコール及び約０．２モルから約０．５モルの濃度で存在する緩衝剤としての２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸を含む。提供される方法によれば、沈殿剤をヒト血清試料に加え、それによって低密度リポタンパク質に沈殿物を形成させ、生じる上清液中に高密度リポタンパク質を残す。その上清を沈殿物から分離し、コレステロールアッセイ試薬を上清に加える。コレステロールアッセイ試薬は高密度リポタンパク質と反応して、特定波長の放射線を吸収する化合物を生成する。次に、既知の標準品の吸光度と試料の吸光度を比較することによってヒト血清試料中に存在する高密度リポタンパク質コレステロールの量を決定する。
Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙへの米国特許第５，２６２，４３９号は、ヒドロキシル基の１個又は両方が、化合物の水溶解度を高めるエステル基で置換されている、高い水溶解度を備えたプロブコールの類似体を開示している。１つの実施態様では、前記誘導体は、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸又はマレイン酸のモノ−又はジ−プロブコールエステルから成る群から選択される。もう１つの実施態様では、プロブコール誘導体は、該エステルが、カルボン酸基、アミン基、アミン基の塩、アミド基及びアルデヒド基から成る群より選択される官能基を有するアルキル又はアルケニル基を含む、モノ−又はジ−エステルである。
Ａｔｈｅｒｏ Ｇｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．出願のＷＯ９８／０９７７３号は、プロブコールのモノエステル、特にプロブコールのモノコハク酸エステルが、ＬＤＬｃを低下させ、同時にＶＣＡＭ−１の発現を阻害する上で有効であることを開示している。これらの化合物は複合心臓血管薬として有用である。前記化合物は同時に３つの重要な血管保護作用を示すので、患者は、所望治療効果を達成するために多数の薬剤ではなく１つの薬剤だけを服用すればよい。
Ｄｅ Ｍｅｇｌｉｏらは、高脂血症の治療のための対称分子のいくつかのエーテルを記述した。これらの分子は、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｓ−架橋を通して互いに結合した２個のフェニル環を含む。プロブコールと異なり、前記フェニル基は置換基としてｔ−ブチルを持たない。（Ｄｅ Ｍｅｇｌｉｏら、Ｎｅｗ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ Ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ ａｎｄ Ｐｒｏｂｕｃｏｌ：Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｈｙｐｏｌｉｐｅｍｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ；Ｆａｒｍａｃｏ編集、Ｓｃｉ（１９８５），４０（１１），８３３−４４）。
ＷＯ００／２６１８４号は、式中、１個又は両方のフェニル環がいずれの位置で置換されていてもよい、フェニル−Ｓ−アルキレン−Ｓ−フェニルの一般式を有する化合物の大きな属を開示している。これらの化合物は潤滑剤として開示された。
一連のフランス特許は、ある種のプロブコールエステル誘導体が血中コレステロール低下薬及び脂質低下薬であることを開示している：フランス特許第２１６８１３７号（ビス４−ヒドロキシフェニルチオアルカンエステル）；フランス特許第２１４０７７１号（プロブコールのテトラリニルフェノキシアルカノン酸エステル）；フランス特許第２１４０７６９号（プロブコールのベンゾフリルオキシアルカノン酸誘導体）；フランス特許第２１３４８１０号（ビス−（３−アルキル−５−ｔ−アルキル−４−チアゾール−５−カルボキシ）フェニルチオ）アルカン；フランス特許第２１３３０２４号（ビス−（４−ニコチノイルオキシフェニルチオ）−プロパン；及びフランス特許第２１３０９７５号（ビス−（４−（フェノキシアルカノイルオキシ）−フェニルチオ）アルカン）。
米国特許第５，１５５，２５０号は、２，６−ジアルキル−４−シリルフェノールが抗アテローム性動脈硬化薬であることを開示している。同じ化合物が、１９９５年６月１５日公開のＰＣＴ公開第ＷＯ９５／１５７６０号では血清中コレステロール低下薬として開示されている。米国特許第５，６０８，０９５号は、アルキル化４−シリルフェノールがＬＤＬの過酸化を阻害し、血漿中コレステロールを低下させ、ＶＣＡＭ−１の発現を阻害すること、それ故アテローム性動脈硬化症の治療において有用であることを開示している。
米国特許第５，７８３，６００号は、ジアルキルエーテルがＬｐ（ａ）とトリグリセリドを低下させ、ＨＤＬ−コレステロールを上昇させ、血管疾患の治療において有用であることを開示している。
塩野義製薬株式会社の一連の欧州特許願は、アテローム性動脈硬化症を治療するのに使用するためのフェノールチオエーテルを開示している。欧州特許願第３４８２０３号は、ＬＤＬの変性及びマクロファージによるＬＤＬの取り込みを阻害するフェノールチオエーテルを開示している。前記化合物は抗アテローム性動脈硬化薬として有用である。これらの化合物のヒドロキサム酸誘導体が欧州特許願第４０５７８８号に開示されており、アテローム性動脈硬化症、潰瘍、炎症及びアレルギーの治療のために有用である。フェノールチオエーテルのカルバモイル及びシアノ誘導体が、Ｋｉｔａらへの米国特許第４，９５４，５１４号に開示されている。
Ｈａｌｌらへの米国特許第４，７５２，６１６号は、血栓性疾患の治療のためのアリールチオアルキルフェニルカルボン酸を開示している。開示されている化合物は、中でも特に、冠状動脈血栓症又は脳血栓症の治療及び気管支収縮の抑制のための血小板凝集阻害因子として有用である。
Ａｄｉｒ ｅｔ Ｃｏｍｐａｇｎｉｅへの一連の特許は、抗酸化薬及び血中脂質低下薬として有用な置換フェノキシイソ酪酸及びエステルを開示している。この一連の特許は、Ｒｅｇｎｉｅｒらへの米国特許第５，２０６，２４７号及び同第５，６２７，２０５号（欧州特許願第６２１２５５号に対応する）及び欧州特許願第７６３５２７号を包含する。
日本新薬株式会社へのＷＯ９７／１５５４６号は、動脈硬化症、虚血性心疾患、脳梗塞及びＰＴＣＡ後の再狭窄の治療のためのカルボン酸誘導体を開示している。
ダウ・ケミカル・カンパニー（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）は、血中脂質低下薬、２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）チオカルボキサミドに対する特許の譲受人である。例えば、Ｗａｇｎｅｒらへの米国特許第４，０２９，８１２号、同第４，０７６，８４１号及び同第４，０７８，０８４号は、血清中脂質、特にコレステロール及びトリグリセリドレベルを低下させるためのそれらの化合物を開示している。
ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．出願のＷＯ９８／５１６６２号は、下記の式Ｉの化合物を含めて、ＶＣＡＭ−１によって仲介される、心臓血管疾患を含む疾患の治療のための治療薬を開示している。前記ＰＣＴ出願はまた、定義されている化合物の有効量を投与することにより、その必要のある患者においてＬＤＬ脂質の過酸化を阻害し、ならびにＬＤＬ脂質を低下させる方法も述べている。前記出願は、いかにして高密度リポタンパク質コレステロールレベルを上昇させるか、又はいかにして循環高密度リポタンパク質の機能性を改善するかは取り上げていない。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、置換されていてもよい直鎖、分枝又は環状アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル又は置換アラルキルを含む、該分子の所望特性に有害な作用を及ぼさない何らかの基であり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄ基上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル及びアシルオキシから成る群より選択され；
Ｚは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、炭水化物基、−（ＣＨ２）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈから成る群より選択され、但し、（ａ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々がｔ−ブチルであるとき、Ｚは水素ではありえず、及び（ｂ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々がｔ−ブチルであるとき、Ｚはコハク酸の残基ではありえず；
Ｒｅは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ−又はポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から成る群より選択され；
Ｒｇは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ−又はポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから成る群より選択され、
Ｒｈは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ−又はポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｏ−リン酸塩、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２及び医薬適合性のそれらの塩から成る群より選択される。
ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．への米国特許第６１，７４，２５０号は、下記の式Ｉの化合物を含めて、ＶＣＡＭ−１によって仲介される、心臓血管疾患を含む疾患の治療のための治療薬を開示している。この出願は、いかにして高密度リポタンパク質コレステロールレベルを上昇させるか、又はいかにして循環高密度リポタンパク質の機能性を改善するかは取り上げていない。
ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．へのＷＯ０１／７０７５７号は、ＶＣＡＭ−１によって仲介される疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、眼疾患、自己免疫疾患、神経疾患、癌、高コレステロール血症及び／又は高脂血症を治療する上で有用な、下記の式（ＩＩ）のチオエーテルのサブクラスを開示している。この出願は、いかにして高密度リポタンパク質コレステロールレベルを上昇させるか、又はいかにして循環高密度リポタンパク質の機能性を改善するかは取り上げていない。
ａ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル又は置換アラルキルを含む、該分子の所望特性に有害な作用を及ぼさない何らかの基であり；及び
Ｚは、（ｉ）置換又は非置換炭水化物、（ｉｉ）置換又は非置換アルジトール、（ｉｉｉ）スルホン酸によって終結する、Ｃ１−１０アルキル又は置換Ｃ１−１０アルキル、（ｉｖ）ホスホン酸によって終結する、Ｃ１−１０アルキル又は置換Ｃ１−１０アルキル、（ｖ）置換又は非置換Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、（ｖｉ）直鎖ポリヒドロキシル化Ｃ３−１０アルキル、（ｖｉｉ）−（ＣＲ２）１−６−ＣＯＯＨ［式中、Ｒは独立して水素、ハロ、アミノ又はヒドロキシであり、Ｒ置換基の少なくとも１個は水素ではない］、又は（ｖｉｉｉ）−（ＣＲ２）１−６−Ｘ［式中、Ｘはアリール、ヘテロアリール又はヘテロ環であり、Ｒは独立して水素、ハロ、アミノ又はヒドロキシである］である。
心臓血管疾患は、北米及び他の先進国における死亡の主要原因であるので、その治療のための新しい療法、特に現在の薬剤とは異なる機序を通して働き、それらと併用することができる新しい治療法を提供することが求められている。
ＨＤＬｃ上昇薬として有用な新しい化合物、組成物及び方法を提供することが本発明の１つの目的である。
血漿中のＨＤＬコレステロールレベルを上昇させ、ＨＤＬの機能性を改善する化合物を特定するための方法を提供することが本発明のもう１つの目的である。
コレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させる化合物を特定するための方法を提供することが本発明のもう１つの目的である。
ＨＤＬｃレベルを上昇させることによってＨＤＬ／総コレステロール比を改善する新しい方法を提供することが本発明のもう１つの目的である。
ＨＤＬコレステロール及びＨＤＬの機能性を上昇させる新しい方法の有効性を評価するためのアッセイを提供することが本発明のもう１つの目的である。
ＨＤＬホロタンパク質のインターナリゼーションと分解を低下させることによってＨＤＬホロタンパク質レベルを上昇させる新しい方法の有効性を評価するためのアッセイを提供することが本発明のもう１つの目的である。
コレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させる新しい化合物及び組成物を提供することが本発明のさらにもう１つの目的である。
ある種の選択されたプロブコールモノエステル及びそれらの医薬適合性の塩又はプロドラッグが、ＨＤＬコレステロールを上昇させるために有用であることが発見された。これらの化合物は、コレステリルエステルのクリアランスを上昇させることによってＨＤＬの機能性を改善し、肝細胞表面受容体に対するＨＤＬ粒子の親和性を高めることができる。本発明の適切な化合物は、式Ｉ：
リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１、２又は３であり；
ｈは０、１、２又は３であり；
ＱはＯ、Ｓ又はＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＳＯ（２又は３）Ｒ４、−ＯＰＯ（２又は３）Ｒ４又はＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１個又はそれ以上で置換されていてもよい、水素、アルキル、低級アルキル（メチルを含む）、アリール、アラルキル、及びアルカリールから成る群より独立して選択され；及びＲ４は、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、又は他の医薬適合性の一価のカチオンであり、
Ｒ１及びＲ２は、場合によっては一緒になって４〜８員環を形成していてもよい］である］
の化合物又は医薬適合性のその塩又はプロドラッグを包含する。本発明の範囲内に属する化合物の非制限的な例は次のものである。
これらの化合物は、実質的に血清中ＬＤＬｃレベルを上昇させることなく又はアポＡＩタンパク質合成を低下させることなく、ＨＤＬｃを有意に上昇させ、ＨＤＬの機能性を改善することが発見された。他の実施態様では、下記の式の化合物が提供される。
ＨＤＬｃを上昇させ、ＨＤＬの機能性を改善する、上述した化合物を含む医薬適合性の組成物も提供される。
本発明のもう１つの実施態様では、ヒトを含めて、その必要のある宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させる方法が提供され、その方法は、場合によっては、実質的にＬＤＬｃのレベルを上昇させることなく又はアポＡＩタンパク質合成を低下させることなく、好ましくはＨＤＬの半減期を上昇させること及びコレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させることによって、循環血漿中ＨＤＬｃレベルを上昇させ、ＨＤＬの機能性を改善するようにコレステロール含有リポタンパク質（例えばＨＤＬ）に結合する、場合によっては医薬適合性の担体中の、ここで述べる化合物の１つ又は生理的に許容されるその塩、又は前記化合物の医薬適合性のプロドラッグの有効量を投与することを含む。
１つの実施態様では、ＨＤＬｃ上昇剤は、未処置血清中レベルに比べて、処置宿主（例えば、ヒトを含む動物）において循環ＨＤＬｃを少なくとも２０％上昇させ、好ましい実施態様では、前記化合物は循環ＨＤＬｃを少なくとも３０、４０、５０又は６０％上昇させる。
もう１つの実施態様では、ヒトを含むその必要のある宿主に、場合によっては医薬適合性の担体中で、化合物又は前記化合物の医薬適合性のプロドラッグ又は生理的に許容されるその塩を投与することによって循環ＨＤＬｃレベルを上昇させ、ＨＤＬの機能性を改善するための方法が提供され、その方法は、場合によっては、実質的にＬＤＬｃのレベルを上昇させることなく又はアポＡＩタンパク質合成を低下させることなく、ＨＤＬホロタンパク質粒子のインターナリゼーションと分解を低下させることによってＨＤＬの半減期を上昇させ、コレステロール含有ＨＤＬ粒子の細胞表面レセプタへの結合を上昇させること及びＣＥを担うＨＤＬ粒子からのＣＥのクリアランスを上昇させることによってコレステリルエステル（ＣＥ）の選択的取り込みを上昇させるように、コレステロール含有リポタンパク質（例えばＨＤＬ）に結合する化合物の有効量を投与することを含む。
１つの実施態様では、前記ＨＤＬ機能性上昇剤は、未処置血清中レベルに比べて、処置宿主（例えば、ヒトを含む動物）において測定される循環アポＡＩ−ＨＤＬの半減期を少なくとも２０％上昇させ、好ましい実施態様では、前記化合物は循環アポＡＩ−ＨＤＬの測定半減期を少なくとも３０、４０、５０又は６０％上昇させる。
もう１つの実施態様では、本発明は、場合によっては、実質的に血清中ＬＤＬｃレベルを上昇させることなく又はアポＡＩタンパク質合成を低下させることなく、ＨＤＬの半減期を上昇させること及びコレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させることにより、宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させ、ＨＤＬの機能性を改善するための、場合によっては医薬適合性の担体中の、新規化合物又は前記化合物の医薬適合性のプロドラッグ又は生理的に許容されるその塩を提供する。
もう１つの実施態様では、本発明は、ＨＤＬホロタンパク質のインターナリゼーション、及び場合によってはその分解を低下させることにより、宿主においてＨＤＬホロタンパク質レベルを上昇させるための、場合によっては医薬適合性の担体中の、新規化合物又は前記化合物の医薬適合性のプロドラッグ又は生理的に許容されるその塩を提供する。
もう１つの実施態様では、循環ＨＤＬｃレベルを上昇させる又はコレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させる化合物を特定するためのアッセイが提供される。ＨＤＬホロタンパク質の肝及び腎クリアランスを低下させ、それに加えて、コレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させるようにコレステロール含有リポタンパク質（例えばＨＤＬ）に結合する化合物を投与することによって、ＨＤＬｃレベルを上昇させうることが発見された。ＨＤＬホロタンパク質粒子のインターナリゼーションを遮断すること、及びそれに加えてコレステリルエステルを担うＨＤＬ粒子の細胞表面タンパク質への結合を上昇させることは、排泄のための肝へのコレステロールの選択的送達を促進する。ＨＤＬホロタンパク質の取り込みが減少し、循環アポＡＩ−ＨＤＬの半減期の上昇を生じさせる。ＨＤＬの半減期の上昇は、コレステリルエステルを送達し、それらの選択的取り込みを促進するためにより多くのＨＤＬが使用可能となるので、コレステロールの逆輸送を上昇させる。
本発明によると、該化合物をインビボ又はインビトロでコレステロール含有リポタンパク質と混合すること、前記複合体を単離すること、及び前記複合体の結合が、コレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させることによってＨＤＬｃレベルの上昇を生じさせ、ＨＤＬの機能性を改善するかどうかを判定することを含む、ここで述べる方法のいずれかを使用してある化合物が有効なＨＤＬｃ上昇性化合物であるかどうかを判定することができる。
本発明のもう１つの実施態様では、該化合物がリポタンパク質、例えばＨＤＬと複合体を形成する能力を評価すること、新たに形成された複合体が肝臓モデル、好ましくは肝細胞においてＨＤＬホロタンパク質粒子のインターナリゼーションと分解を低下させるかどうかを判定することを含む、ある化合物が、循環ＨＤＬホロタンパク質／アポＡＩ−ＨＤＬレベルを上昇させるようにＨＤＬのようなリポタンパク質に結合するかどうかを判定するためのアッセイが提供される。
本発明のもう１つの実施態様では、該化合物がリポタンパク質、例えばＨＤＬと複合体を形成する能力を評価すること、新たに形成された複合体がＨＤＬホロタンパク質粒子の分解を低下させるかどうかを判定すること、及び新たに形成された複合体がＨＤＬ粒子から肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞、さらに一層好ましくはＳＲ−ＢＩ遺伝子で安定にトランスフェクトされた細胞系統へのコレステリルエステルの送達を増強するかどうかを判定することを含む、ある化合物が、コレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させることによって循環ＨＤＬｃレベルを上昇させ、ＨＤＬの機能性を改善するようにＨＤＬのようなリポタンパク質に結合するかどうかを判定するためのアッセイが提供される。
本発明のもう１つの実施態様では、該化合物がリポタンパク質、例えばＨＤＬと複合体を形成する能力を評価すること、前記複合体が、場合によっては、実質的に血清中ＬＤＬｃレベルを上昇させることなく又はアポＡＩタンパク質合成を低下させることなく、血清中アポＡＩ−ＨＤＬの上昇を生じさせるかどうかを、好ましくはＥＬＩＳＡによって判定することを含む、循環ＨＤＬｃレベルを上昇させる化合物を選択するための方法が提供される。
１つの非制限的な例として、被験化合物を経時的に、好ましくは６週間、適切な経口用量で、高脂肪食と共に宿主動物、例えばウサギに給餌することができる。その後、好ましくは６週間目に前記動物から採血し、好ましくは高速遠心分離によって血漿リポタンパク質を単離する。次に各々のリポタンパク質に結合した被験化合物の量を評価する。結合被験化合物が治療上有用なＨＤＬ機能性の改善を生じさせるかどうかを判定するために、肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞、さらに一層好ましくはＳＲ−ＢＩ遺伝子で安定にトランスフェクトされた細胞系統を最初に被験化合物で処理する。その後、化合物処理した細胞を、再び、その化合物及びＨＤＬに結合した標識ＣＥ、好ましくは放射性同位元素標識で処理する。インキュベーション後、細胞を洗浄し、収集して、標識ＣＥ−ＨＤＬのレベルを測定する。被験化合物で処理しなかった細胞のＣＥ−ＨＤＬの量に比べて、該化合物で処理した細胞の標識ＣＥ−ＨＤＬの上昇は、化合物がコレステロール又はＣＥの選択的取り込みを上昇させることを示唆する。
本発明のもう１つの局面では、血漿ＨＤＬホロタンパク質のレベルを上昇させる化合物を、次のような方法を用いて選択することができる。最初に、該化合物を肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞に加える。次に、化合物の存在下又は不在下で、標識アポＡＩ−ＨＤＬ、好ましくは放射性同位元素標識、より好ましくは１２５Ｉを前記細胞に加える。順化培地中でトリクロロ酢酸によって沈殿可能な標識アポＡＩ−ＨＤＬが分解された標識アポＡＩ−ＨＤＬである。洗浄し、分離した後、細胞を遠心分離する。細胞分画中の標識アポＡＩ−ＨＤＬはインターナリゼーションされたＨＤＬホロタンパク質である；一方、上清中の標識は、解離された細胞表面結合アポＡＩ−ＨＤＬである。化合物で処理しなかった細胞に比べて化合物で処理した細胞中の標識ＨＤＬの量の増加は、分解、インターナリゼーション、又は細胞表面への結合の上昇を示唆する。被験化合物に接触させなかった細胞の分画中の標識の量と比較して、被験化合物に接触させた細胞の分画中のアポＡＩ−ＨＤＬ標識の量を低下させる化合物を選択する。
もう１つの実施態様では、本発明は、標識コレステリルエステル、好ましくは放射性標識、より好ましくは３［Ｈ］を被験化合物に接触させ、肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞、さらに一層好ましくはＳＲ−ＢＩ遺伝子で安定にトランスフェクトされた細胞系統を、被験化合物と放射性標識コレステリルエステルの組合せに接触させ、処理した細胞を上清から分離して、細胞を洗浄し、洗浄した細胞に結合している放射性標識の量を測定して、被験化合物で処理しなかった細胞に結合している放射性標識の量に比べて、被験化合物で処理した洗浄細胞に結合している放射性標識の量の実質的な増加を生じさせる化合物を選択することにより、肝細胞へのコレステリルエステルの送達を上昇させる化合物を特定するためのアッセイを提供する。
もう１つの実施態様では、本発明は、コレステリルエステルの送達を上昇させ、ＨＤＬ粒子全体のインターナリゼーションと分解を低下させる化合物を特定するためのアッセイを提供する。肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞、さらに一層好ましくはＳＲ−ＢＩ遺伝子で安定にトランスフェクトされた細胞系統が使用できる。最初に、被験化合物、標識コレステリルエステル（好ましくは３［Ｈ］のような放射性標識）、及び標識アポＡＩ−ＨＤＬ（好ましくは１２５Ｉのような放射性同位元素標識）を、肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞、さらに一層好ましくはＳＲ−ＢＩ遺伝子で安定にトランスフェクトされた細胞系統に加える。処理した細胞を上清から分離し、細胞を洗浄して、洗浄した細胞に結合している２つの標識の量を測定する。肝臓モデル中の細胞に結合する標識コレステリルエステルの量の実質的な増加を生じさせる化合物を選択する。１つの実施態様では、化合物は、細胞に結合する標識コレステリルエステルを未処置対照に比べて少なくとも２５％増加させ、好ましい実施態様では、該化合物は、肝臓モデルにおいて細胞に結合する標識コレステリルエステルを少なくとも４０、５０、６０、７５又は１００％増加させる。
もう１つの実施態様では、肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞に結合する標識アポＡＩ−ＨＤＬ、好ましくは１２５Ｉ標識アポＡＩ−ＨＤＬの量を測定することにより、ＨＤＬ粒子全体のインターナリゼーションと分解の実質的な低下を生じさせる化合物を選択する。１つの実施態様では、化合物は、細胞にインターナリゼーションされる標識アポＡＩ−ＨＤＬを未処置対照に比べて少なくとも２０％低下させ、好ましい実施態様では、該化合物は、肝臓モデルにおいて細胞に結合する標識アポＡＩ−ＨＤＬを少なくとも３０、４０、５０又は６０％低下させる。
もう１つの実施態様では、トリクロロ酢酸沈殿後の細胞上清中に存在する、標識アポＡＩ−ＨＤＬ、好ましくは１２５Ｉ標識アポＡＩ−ＨＤＬの量を測定することにより、ＨＤＬ分解の実質的な低下を生じさせる化合物を選択する。好ましくは、該細胞は肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞からのものである。１つの実施態様では、化合物は、標識アポＡＩ−ＨＤＬの分解を未処置対照に比べて少なくとも２０％低下させ、好ましい実施態様では、該化合物は、肝臓モデルにおいて標識アポＡＩ−ＨＤＬの分解を少なくとも４０、５０、７５又は９０％低下させる。
もう１つの実施態様では、本発明は、肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞、さらに一層好ましくはＳＲ−ＢＩ遺伝子で安定にトランスフェクトされた細胞系統への、ＣＥを含有するＨＤＬ粒子の送達を上昇させる化合物を特定するためのアッセイを提供し、かかるアッセイでは、被験化合物、標識コレステリルエステル、好ましくは放射性標識、より好ましくは３［Ｈ］を組み合わせ、処理した細胞を上清から分離して、細胞を洗浄し、洗浄した細胞に結合している標識の量を測定して、被験化合物で処理していない細胞に結合する標識の量と比較して、被験化合物で処理した洗浄細胞に結合する標識の量の実質的な増加を生じさせる化合物を選択する。
もう１つの実施態様では、本発明は、化合物がリポタンパク質、例えばＨＤＬと複合体を形成する能力を評価し、その複合体がＳＲ−ＢＩタンパク質、好ましくは精製ＳＲ−ＢＩタンパク質に結合する能力を評価して、ＳＲ−ＢＩタンパク質へのＨＤＬ粒子全体の結合を上昇させる化合物を選択することにより、コレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させる化合物を特定するためのアッセイを提供する。
上記で特定した化合物が、高密度リポタンパク質コレステロールレベルを上昇させ、循環高密度リポタンパク質の機能性を改善するために有用であるという所見は、密接に関連する化合物がそのような活性を示さず、実際に、ＬＤＬ低下剤として働くという事実に照らすと極めて予想外である。このことは、分子の小さな変化が、その分子が脂質レベルをどのように変調させるかに重要な影響を及ぼしうることを劇的に例示している。
選択的な実施態様では、脂質調節性化合物、又は、例えばスタチン、ＩＢＡＴ阻害因子、ＭＴＰ阻害因子、コレステロール吸収拮抗物質、フィトステロール、ＣＥＴＰ阻害因子、フィブリン酸誘導体及び抗高血圧薬から成る群より選択される化合物と組み合わせてまたは前記化合物と交互に、上記の式の化合物を投与することを含む、ＨＤＬｃを上昇させるための方法が提供される。特定実施態様では、前記方法は、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベンザフィブラート及びゲンフィブロジルから成る群より選択されるものを含めて、（−）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル又はその塩を含むがこれらに限定されない、ＣＥＴＰ阻害因子と組み合わせて上記で例示した化合物の１つを投与することを含む。
上記で列挙した本発明の特徴、利点及び目的、ならびに明らかになるその他の事柄が実現され、詳細に理解されうるように、添付の図面において例示するそのいくつかの実施態様を参照することにより、上記で簡単に要約した本発明のより詳細な説明が得られる。これらの図面は本明細書の一部を構成する。しかし、添付の図面は本発明の好ましい実施態様を例示するものであり、それ故それらの範囲を限定するとみなされるべきではない。
ある種の選択されたプロブコールモノエステル及びそれらの医薬適合性の塩又はプロドラッグが、ＨＤＬコレステロールを上昇させるために有用であることが発見された。これらの化合物は、コレステリルエステルのクリアランスを上昇させることによってＨＤＬの機能性を改善し、肝細胞表面受容体に対するＨＤＬ粒子の親和性を高めることができる。
これらの化合物は、実質的に血清中ＬＤＬｃレベルを上昇させることなく又はアポＡＩタンパク質の合成を低下させることなく、ＨＤＬｃを有意に上昇させ、ＨＤＬの機能性を改善することが発見された。
ＨＤＬホロタンパク質の肝クリアランスを低下させ、それに加えて、コレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させるようにコレステロール含有リポタンパク質（例えばＨＤＬ）に結合する化合物を投与することにより、ＨＤＬコレステロールレベルの上昇とＨＤＬの機能性の改善が得られることが発見された。ＨＤＬホロタンパク質粒子のインターナリゼーションを遮断すること、及びそれに加えてコレステリルエステルを担うＨＤＬ粒子の細胞表面タンパク質への結合を上昇させることは、排泄のための肝へのコレステロールの選択的送達を促進する。ＨＤＬホロタンパク質の取り込み及び分解が減少し、循環アポＡＩ−ＨＤＬの半減期の上昇を生じさせる。
本発明の１つの実施態様では、場合によっては、実質的に血清中ＬＤＬｃレベルを上昇させることなく又はアポＡＩタンパク質合成を低下させることなく、ＨＤＬホロタンパク質の半減期を上昇させ、コレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させるようにコレステロール含有リポタンパク質（例えばＨＤＬ）に結合する、場合によっては医薬適合性の担体中の、化合物又は生理的に許容されるその塩、又は前記化合物の医薬適合性のプロドラッグの有効量を投与することを含む、ヒトを含めてその必要のある宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させるための方法が提供される。
本発明のもう１つの実施態様では、場合によっては、実質的に血清中ＬＤＬｃレベルを上昇させることなく又はアポＡＩタンパク質合成を低下させることなく、ＨＤＬホロタンパク質粒子のインターナリゼーションと分解を低下させることによってＨＤＬの半減期を上昇させ、コレステリルエステル（ＣＥ）の選択的取り込みを上昇させるようにコレステロール含有リポタンパク質（例えばＨＤＬ）に結合する、場合によっては医薬適合性の担体中の、化合物又は前記化合物の医薬適合性のプロドラッグ又は生理的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む、ヒトを含むその必要のある宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させるための方法が提供される。
本発明のもう１つの実施態様では、ＨＤＬホロタンパク質粒子のインターナリゼーションと分解を低下させることによってＨＤＬの半減期を上昇させ、及び、好ましくはコレステロールを担うＨＤＬ粒子の細胞表面結合の上昇を通して、より好ましくは細胞表面受容体による肝細胞表面へのコレステロール含有ＨＤＬ粒子の結合上昇を通して、さらに一層好ましくはクラスＢ、Ｉ型及びＩＩ型スカベンジャー受容体へのコレステロール含有ＨＤＬ粒子の結合上昇を通して、ＨＤＬ粒子から肝細胞へのコレステリルエステルの送達を上昇させることによってコレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させるようにコレステロール含有リポタンパク質（例えばＨＤＬ）に結合する、場合によっては医薬適合性の担体中の、化合物又は前記化合物の医薬適合性のプロドラッグ又は生理的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む、ヒトを含むその必要のある宿主において循環アポＡＩ−ＨＤＬ及びコレステロールレベルを上昇させるための方法が提供される。
開示される本発明によると、該化合物をインビボ又はインビトロでコレステロール含有リポタンパク質と混合すること、前記複合体を単離すること、及び前記複合体の結合が、ＨＤＬのインターナリゼーションと分解を低下させることによって又はアポＡＩ−ＨＤＬの蓄積を上昇させることによって循環ＨＤＬｃを上昇させるかどうかを判定することを含む、ここで述べる方法のいずれかを使用することによってある化合物が有効なＨＤＬｃ上昇性化合物であるかどうかを判定することができる。
高い血漿中コレステロールレベルを示す宿主に、ＨＤＬｃレベル上昇薬として特定された化合物を投与し、その宿主が治療に応答性でない場合は、宿主のアポＡＩタンパク質が、遺伝的に異なるか又はコレステリルエステルに結合することができないように変化しているか若しくは血漿中コレステリルエステルを有効に低下させるのに十分な量で存在しないため、該宿主が高いコレステロールレベルを有している可能性が存在する。それ故、本発明は、宿主が、リポタンパク質に複合したときＨＤＬ受容体に結合する能力が低いアポＡＩの変異体を有しているかどうかを評価するための方法を包含し、かかる方法は、ＨＤＬｃレベル上昇薬に対する宿主の応答を観察し、患者が前記薬剤に対して正常よりも低い応答を有することを確認して、宿主のアポＡＩタンパク質を単離し、ＨＤＬ受容体への結合低下を生じさせる変異に関して評価することを含む。
本発明のもう１つの実施態様では、該化合物がリポタンパク質、好ましくはＨＤＬと複合体を形成する能力を評価すること、及びその後新たに形成された複合体が、場合によっては実質的に血清中ＬＤＬｃレベルを上昇させることなく又はアポＡＩタンパク質合成を低下させることなく、ＨＤＬ粒子のインターナリゼーションと分解を低下させることによってアポＡＩ−ＨＤＬの半減期の上昇を生じさせるかどうかを評価することを含む、ある化合物が血漿中ＨＤＬｃレベルを上昇させるかどうかを判定するための方法が提供される。
この実施態様の１つの非制限的な例として、ａ）被験化合物を全ＨＤＬ粒子と接触させること；ｂ）肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞、さらに一層好ましくはＳＲ−ＢＩ遺伝子で安定にトランスフェクトされた細胞系統を、ＨＤＤＬ粒子と被験化合物の組合せに接触させること；ｃ）好ましくはＥＬＩＳＡアッセイを使用して、アポＡＩ−ＨＤＬ蓄積のレベルを測定すること；ｄ）処理した肝臓モデルにおけるアポＡＩ−ＨＤＬ蓄積のレベルを、被験化合物と接触していない肝臓モデルと比較すること；ｅ）場合によっては実質的にアポＡＩ遺伝子発現、アポＡＩタンパク質合成を低下させることなく、又は実質的に血漿中ＬＤＬｃレベルを上昇させることなく、アポＡＩ−ＨＤＬ蓄積の実質的な上昇が存在する化合物を選択することを含む方法が提供される。
もう１つの非制限的な例として、ａ）被験化合物を経時的に、好ましくは６週間、動物モデルに投与すること；ｂ）血清中ＬＤＬｃのレベルを監視すること；ｃ）コレステロール、好ましくはコレステリルエステルの逆輸送を評価すること；ｅ）該化合物を投与した動物モデルにおけるＬＤＬｃ、ＨＤＬｃ及びコレステロールの逆輸送のレベルを、該化合物を投与しなかった動物モデルにおけるＬＤＬｃ、ＨＤＬｃ及び逆輸送のレベルと比較すること；ｆ）コレステロールの逆輸送の実質的な上昇、ＨＤＬｃレベルの実質的な上昇及びＬＤＬｃレベルのわずかな上昇が存在する化合物を選択すること；ｇ）動物モデルの胆汁及び／又は糞便中に存在するコレステロール／コレステリルエステルの量を評価することによってコレステロール逆輸送を改善する化合物を選択することを含む方法が提供される。
本発明のもう１つの実施態様では、該化合物がリポタンパク質、好ましくはＨＤＬと複合体を形成する能力を評価すること、及びその後新たに形成された複合体が、ＣＥの選択的取り込みの上昇を通して、好ましくは肝細胞へのコレステロールを担うＨＤＬ粒子の細胞表面結合の上昇を通して、より好ましくは細胞表面受容体による肝細胞表面へのコレステロール含有ＨＤＬ粒子の結合上昇を通して、さらに一層好ましくはクラスＢ、Ｉ型及びＩＩ型スカベンジャー受容体へのコレステリルエステル含有ＨＤＬ粒子の結合上昇を通して、ＨＤＬの機能性の改善を生じさせるかどうかを評価することを含む、ある化合物が循環ＨＤＬの機能性を改善するかどうかを判定するための方法が提供される。
この実施態様の１つの非制限的な例として、ａ）肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞、さらに一層好ましくはＳＲ−ＢＩ遺伝子で安定にトランスフェクトされた細胞系統を使用すること；ｂ）肝臓モデルを細胞表面受容体遮断因子、好ましくはＳＲ−ＢＩ／ＩＩスカベンジャー受容体に対する抗体と接触させること；ｃ）段階（ｂ）からの細胞を被験化合物と接触させること；ｄ）段階（ｃ）からの細胞を、標識コレステリルエステル、好ましくは３［Ｈ］を充填した、標識ＨＤＬ、好ましくはＩ１２５と接触させること；ｅ）段階（ｄ）からの細胞を洗浄し、段階（ｅ）からの細胞中の標識の量を、細胞表面受容体遮断因子で処理しなかった対照細胞中の標識の量と比較すること；及びｆ）細胞表面受容体遮断因子では処理しなかったが被験化合物で処理した細胞中の標識の量と比較して、細胞表面受容体遮断因子と被験化合物で処理した細胞中の標識ＣＥ及び標識ＨＤＬの量の減少が存在する化合物を選択することを含む、ある化合物が、循環ＨＤＬｃレベルを上昇させ、ＨＤＬ粒子からのコレステリルエステルのクリアランスを上昇させるかどうかを判定するための方法が提供される。
本発明のもう１つの実施態様では、該化合物がリポタンパク質、好ましくはＨＤＬと複合体を形成する能力を評価すること、及びその後新たに形成された複合体が、アポＡＩ−ＨＤＬの半減期の上昇を生じさせ、コレステリルエステルの選択的取り込みを増加させるかどうかを判定することを含む、ある化合物が循環ＨＤＬの機能性を改善するかどうかを判定するための方法が提供される。
この実施態様の１つの非制限的な例として、被験化合物を、適切な経口用量で６週間、高脂肪食と共に宿主動物、例えばウサギに給餌することができる。その後、好ましくは６週間目に前記動物から採血し、高速超遠心分離を使用して血漿リポタンパク質を単離する。次に各々のリポタンパク質に結合した被験化合物の量を評価する。結合被験化合物が治療上有用なコレステロールの選択的取り込みの上昇を生じさせるかどうかを判定するために、肝細胞、好ましくはＨｅｐＧ２細胞を該化合物で処理する。その後、化合物処理した細胞を、再び、該化合物及び標識ＣＥ ＨＤＬ、好ましくは放射性同位元素標識で処理する。インキュベーション後、細胞を洗浄し、収集して、標識ＣＥ ＨＤＬのレベルを測定する。該化合物で処理しなかった細胞のＣＥ ＨＤＬの量に比べて、該化合物で処理した細胞の標識ＣＥ ＨＤＬの上昇は、該化合物がコレステロールの選択的取り込みを上昇させることを示唆する。
本発明のもう１つの局面では、肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞を被験化合物に接触させることによって、血漿中ＨＤＬｃのレベルを上昇させる化合物を選択することができる。次に、化合物の存在下又は不在下で、標識アポＡＩ−ＨＤＬ、好ましくは放射性同位元素標識、より好ましくは１２５Ｉを前記細胞に加える。順化培地中の標識が分解された標識ＨＤＬである。洗浄し、分離した後、細胞を遠心分離する。細胞分画中の標識はインターナリゼーションされたＨＤＬホロタンパク質である；一方、上清中の標識は、解離された細胞表面結合アポＡＩ−ＨＤＬである。化合物で処理しなかった細胞に比べて化合物で処理した細胞中の標識の量の増加は、アポＡＩ−ＨＤＬの分解、インターナリゼーション、又は細胞表面への結合の上昇を示唆する。被験化合物に接触させなかった細胞の分画中の標識の量と比較して、被験化合物に接触させた細胞の分画中のアポＡＩ−ＨＤＬ標識の量を低下させる化合物を選択する。
本発明のもう１つの局面では、ａ）肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞、さらに一層好ましくはＳＲ−ＢＩ遺伝子で安定にトランスフェクトされた細胞系統を被験化合物に接触させること；ｂ）該化合物がＨＤＬ粒子と複合体を形成する能力を評価すること；ｃ）好ましくは肝臓モデルの細胞表面受容体を通して、より好ましくはＳＲ−ＢＩ／ＩＩスカベンジャー受容体を通しての、コレステリルエステルの選択的取り込みを評価すること；ｄ）ＨＤＬ粒子の半減期を評価すること；ｅ）血清中ＬＤＬｃのレベルを評価すること；ｆ）アポＡＩタンパク質合成のレベルを評価すること；及びｇ）被験化合物と接触しなかった対照肝臓モデル、好ましくはＨｅｐＧ２細胞に比べて、場合によってはアポＡＩ−ＨＤＬの半減期の上昇を伴って、場合によっては血清中ＬＤＬｃレベルを実質的に上昇させることなく又はアポＡＩタンパク質合成を低下させることなく、コレステリルエステルの選択的取り込みの上昇が存在する化合物を選択することにより、循環ＨＤＬｃレベルを上昇させる化合物を選択することができる。
もう１つの実施態様では、本発明は、ＨＤＬ粒子に充填した、標識コレステリルエステル、好ましくは放射性標識、より好ましくは３［Ｈ］を被験化合物に接触させ、肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞、さらに一層好ましくはＳＲ−ＢＩ遺伝子で安定にトランスフェクトされた細胞系統を、被験化合物と放射性標識コレステリルエステルの組合せに接触させて、処理した細胞を上清から分離し、細胞を洗浄して、洗浄した細胞に結合している放射性標識の量を測定し、被験化合物で処理しなかった細胞に結合している放射性標識の量に比べて被験化合物で処理した洗浄細胞に結合している放射性標識の量の実質的な増加を生じさせる化合物を選択することにより、肝臓モデルへのコレステリルエステルの送達を上昇させる化合物を特定するためのアッセイを提供する。
もう１つの実施態様では、本発明は、標識コレステリルエステル、好ましくは放射性標識、より好ましくは３［Ｈ］及び標識アポＡＩ−ＨＤＬ、好ましくは放射性同位元素標識、より好ましくは１２５Ｉの両方を被験化合物に接触させ、肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞、さらに一層好ましくはＳＲ−ＢＩ遺伝子で安定にトランスフェクトされた細胞系統を、被験化合物、放射性標識コレステリルエステル及び標識アポＡＩ−ＨＤＬの組合せに接触させて、処理した細胞を上清から分離し、細胞を洗浄して、洗浄した細胞に結合している２つの標識の量を測定し、被験化合物で処理しなかった細胞に結合している標識の量に比べて、被験化合物で処理した洗浄細胞に結合している標識コレステリルエステルの量の実質的な増加及び洗浄細胞に結合している標識アポＡＩ−ＨＤＬの量の実質的な減少を生じさせる化合物を選択することにより、肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞、さらに一層好ましくはＳＲ−ＢＩ遺伝子で安定にトランスフェクトされた細胞系統へのコレステリルエステルの送達を上昇させ、及びＨＤＬ粒子全体のインターナリゼーションと分解を低下させる化合物を特定するためのアッセイを提供する。
もう１つの実施態様では、本発明は、肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞、さらに一層好ましくはＳＲ−ＢＩ遺伝子で安定にトランスフェクトされた細胞系統を、被験化合物と標識コレステリルエステル、好ましくは放射性標識、より好ましくは３［Ｈ］との組み合わせに接触させ、処理した細胞を上清から分離し、細胞を洗浄して、洗浄した細胞に結合している標識の量を測定し、被験化合物で処理しなかった細胞に結合している標識の量に比べて、被験化合物で処理した洗浄細胞に結合している標識の量の実質的な増加を生じさせる化合物を選択することにより、肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞、さらに一層好ましくはＳＲ−ＢＩ遺伝子で安定にトランスフェクトされた細胞系統への、ＣＥ含有ＨＤＬ粒子の送達を上昇させる化合物を特定するためのアッセイを提供する。
１つの非制限的な例では、ａ）肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞、さらに一層好ましくはＳＲ−ＢＩ遺伝子で安定にトランスフェクトされた細胞系統を、媒質、好ましくは１％ＲＳＡ−ＤＭＥＭ中の被験化合物に０時間から４８時間、好ましくは２４時間接触させること、ｂ）肝臓モデルを、好ましくは１：２（被験化合物対３［Ｈ］）の比率の被験化合物と３［Ｈ］−ＣＥ ＨＤＬの混合物に接触させること、ｃ）前記肝臓モデルを洗浄すること、ｄ）細胞分画に結合した３［Ｈ］の量を測定すること、ｄ）被験化合物で処理した細胞と被験化合物で処理しなかった細胞中の３［Ｈ］の量を比較すること、及びｅ）被験化合物で処理しなかった対照細胞と比較して、細胞分画に結合する３［Ｈ］の量を実質的に増加させる化合物を選択することを含む、肝細胞へのコレステリルエステルの送達を上昇させる化合物を選択するための方法が提供される。
もう１つの実施態様では、本発明は、該化合物がリポタンパク質、例えばＨＤＬと複合体を形成する能力を評価し、その複合体がＳＲ−ＢＩタンパク質、好ましくは精製ＳＲ−ＢＩタンパク質に結合する能力を評価して、ＳＲ−ＢＩタンパク質へのＨＤＬ粒子全体の結合を上昇させる化合物を選択することにより、コレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させる化合物を特定するためのアッセイを提供する。
もう１つの実施態様では、本発明は、場合によっては、血清中ＬＤＬｃレベルを実質的に上昇させることなく又はアポＡＩタンパク質合成を低下させることなく、アポＡＩ−ＨＤＬの半減期を上昇させること及びコレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させることにより、宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させるための、場合によっては医薬適合性の担体中の、新規化合物又は前記化合物の医薬適合性のプロドラッグ、又は生理的に許容されるその塩を提供する。
もう１つの実施態様では、本発明は、ＨＤＬホロタンパク質のインターナリゼーション、及び場合によってはＨＤＬホロタンパク質の分解を低下させることにより、宿主においてＨＤＬの機能性を改善するための、場合によっては医薬適合性の担体中の、新規化合物又は前記化合物の医薬適合性のプロドラッグ、又は生理的に許容されるその塩を提供する。
要約すると、本発明は次のような実施態様を包含する：
（ｉ）該化合物をインビボ又はインビトロでコレステロール含有リポタンパク質と混合すること、その複合体を単離すること、及びその複合体への該化合物の結合が、場合によってはＬＤＬｃレベルを実質的に上昇させずに及び場合によってはアポＡＩの合成を実質的に低下させずに、コレステリルエステルの選択的取り込みの上昇によってＨＤＬの機能性の上昇を生じさせるかどうかを判定することを含む、ある化合物が宿主においてＨＤＬｃの循環レベルを上昇させ、ＨＤＬの機能性を改善するかどうかを評価するための方法；
（ｉｉ）該化合物をインビボ又はインビトロでコレステロール含有リポタンパク質と混合すること、その複合体を単離すること、及びその複合体への該化合物の結合が、ＨＤＬホロタンパク質のインターナリゼーションと分解を低下させること及び場合によってはコレステロール、好ましくはコレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させることによって循環アポＡＩ−ＨＤＬレベルの上昇を生じさせるかどうかを判定することを含む、ある化合物が宿主においてＨＤＬｃの循環レベルを上昇させ、ＨＤＬの機能性を改善するかどうかを評価するための方法；
（ｉｉｉ）該化合物をインビボ又はインビトロでコレステロール含有リポタンパク質と混合すること、アポＡＩ−ＨＤＬの半減期を監視すること、及びアポＡＩ−ＨＤＬの半減期を上昇させる薬剤を選択することを含む、ある化合物が宿主においてＨＤＬｃの循環レベルを上昇させ、ＨＤＬの機能性を改善するかどうかを評価するための方法；
（ｉｖ）肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞を被験化合物に接触させること、ＨＤＬの半減期を監視すること、アポＡＩ−ＨＤＬの蓄積を監視すること、及び、場合によってはＬＤＬｃレベルを実質的に上昇させずに及び場合によってはアポＡＩの合成を実質的に低下させずに、循環アポＡＩ−ＨＤＬを上昇させる化合物を選択することを含む、ある化合物が宿主においてＨＤＬの機能性を改善するかどうかを評価するための方法；
（ｖ）全ＨＤＬ粒子からのコレステリルエステルのクリアランスを上昇させる化合物を選択するための方法；
（ｖｉ）ＳＲ−ＢＩタンパク質へのＨＤＬ粒子の結合を上昇させる化合物を選択するための方法；
（ｖｉｉ）ＨＤＬホロタンパク質の半減期の上昇及びコレステリルエステルの選択的取り込みの上昇を生じさせる、コレステロール含有リポタンパク質、例えばＨＤＬと複合体を形成する化合物、又は前記化合物の医薬適合性のプロドラッグ、又は生理的に許容されるその塩を、場合によっては医薬適合性の担体中で、宿主に投与することを含む、宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させるための方法；
（ｖｉｉｉ）場合によっては医薬適合性の担体中の、コレステロール含有リポタンパク質、例えばＨＤＬと複合体を形成する化合物、又は前記化合物の医薬適合性のプロドラッグ、又は生理的に許容されるその塩を宿主に投与すること、及びその後、新たに形成された複合体が、場合によってはＬＤＬｃのレベルを実質的に上昇させることなく、ＨＤＬｃの血清中レベルの上昇及びコレステリルエステルの選択的取り込みの上昇を生じさせるかどうかを評価することを含む、宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させるための方法；
（ｉｘ）場合によってはアポＡＩの合成を実質的に低下させることなく、コレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させ、及び場合によってはアポＡＩ−ＨＤＬの半減期を上昇させる、コレステロール含有リポタンパク質、例えばＨＤＬと複合体を形成する化合物、又は前記化合物の医薬適合性のプロドラッグ、又は生理的に許容されるその塩を、場合によっては医薬適合性の担体中で、宿主に投与することを含む、宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させるための方法；
（ｘ）場合によっては医薬適合性の担体中の、コレステロール含有リポタンパク質、例えばＨＤＬと複合体を形成する化合物、又は前記化合物の医薬適合性のプロドラッグ、又は生理的に許容されるその塩を宿主に投与すること、及びその後、新たに形成された複合体が、場合によってはアポＡＩの合成を低下させることなく、ＨＤＬホロタンパク質のインターナリゼーションと分解を低下させること又はアポＡＩ−ＨＤＬの半減期を上昇させることによってＨＤＬｃの血清中レベルの上昇を生じさせ、ＨＤＬの機能性を改善するかどうかを評価することを含む、宿主において血漿中ＨＤＬｃのレベルを上昇させるための方法；
（ｘｉ）ＬＤＬｃレベルを実質的に上昇させることなく、宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させる化合物及び組成物、及びそれらの医薬適合性のプロドラッグ及び塩；
（ｘｉｉ）ＬＤＬｃレベルを実質的に上昇させることなく、宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させ、及び場合によってはコレステリルエステルの選択的取り込みの上昇を生じさせる化合物及び組成物、及びそれらの医薬適合性のプロドラッグ及び塩；
（ｘｉｉｉ）ＨＤＬの半減期を上昇させることにより、宿主において循環ＨＤＬの機能性を改善する化合物及び組成物、及びそれらの医薬適合性のプロドラッグ及び塩；
（ｘｉｖ）コレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させること、及びアポＡＩ−ＨＤＬの半減期を上昇させることにより、宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させる化合物及び組成物、及びそれらの医薬適合性のプロドラッグ及び塩；
（ｘｖ）血清中ＬＤＬｃレベルを実質的に上昇させることなく、コレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させること、及びアポＡＩ−ＨＤＬの半減期を上昇させることにより、宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させる化合物及び組成物、及びそれらの医薬適合性のプロドラッグ及び塩。
（ｉ）該化合物をインビボ又はインビトロでコレステロール含有リポタンパク質と混合すること、その複合体を単離すること、及びその複合体への該化合物の結合が、場合によってはＬＤＬｃレベルを実質的に上昇させずに及び場合によってはアポＡＩの合成を実質的に低下させずに、コレステリルエステルの選択的取り込みの上昇によってＨＤＬの機能性の上昇を生じさせるかどうかを判定することを含む、ある化合物が宿主においてＨＤＬｃの循環レベルを上昇させ、ＨＤＬの機能性を改善するかどうかを評価するための方法；
（ｉｉ）該化合物をインビボ又はインビトロでコレステロール含有リポタンパク質と混合すること、その複合体を単離すること、及びその複合体への該化合物の結合が、ＨＤＬホロタンパク質のインターナリゼーションと分解を低下させること及び場合によってはコレステロール、好ましくはコレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させることによって循環アポＡＩ−ＨＤＬレベルの上昇を生じさせるかどうかを判定することを含む、ある化合物が宿主においてＨＤＬｃの循環レベルを上昇させ、ＨＤＬの機能性を改善するかどうかを評価するための方法；
（ｉｉｉ）該化合物をインビボ又はインビトロでコレステロール含有リポタンパク質と混合すること、アポＡＩ−ＨＤＬの半減期を監視すること、及びアポＡＩ−ＨＤＬの半減期を上昇させる薬剤を選択することを含む、ある化合物が宿主においてＨＤＬｃの循環レベルを上昇させ、ＨＤＬの機能性を改善するかどうかを評価するための方法；
（ｉｖ）肝臓モデル、好ましくは肝細胞、より好ましくはＨｅｐＧ２細胞を被験化合物に接触させること、ＨＤＬの半減期を監視すること、アポＡＩ−ＨＤＬの蓄積を監視すること、及び、場合によってはＬＤＬｃレベルを実質的に上昇させずに及び場合によってはアポＡＩの合成を実質的に低下させずに、循環アポＡＩ−ＨＤＬを上昇させる化合物を選択することを含む、ある化合物が宿主においてＨＤＬの機能性を改善するかどうかを評価するための方法；
（ｖ）全ＨＤＬ粒子からのコレステリルエステルのクリアランスを上昇させる化合物を選択するための方法；
（ｖｉ）ＳＲ−ＢＩタンパク質へのＨＤＬ粒子の結合を上昇させる化合物を選択するための方法；
（ｖｉｉ）ＨＤＬホロタンパク質の半減期の上昇及びコレステリルエステルの選択的取り込みの上昇を生じさせる、コレステロール含有リポタンパク質、例えばＨＤＬと複合体を形成する化合物、又は前記化合物の医薬適合性のプロドラッグ、又は生理的に許容されるその塩を、場合によっては医薬適合性の担体中で、宿主に投与することを含む、宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させるための方法；
（ｖｉｉｉ）場合によっては医薬適合性の担体中の、コレステロール含有リポタンパク質、例えばＨＤＬと複合体を形成する化合物、又は前記化合物の医薬適合性のプロドラッグ、又は生理的に許容されるその塩を宿主に投与すること、及びその後、新たに形成された複合体が、場合によってはＬＤＬｃのレベルを実質的に上昇させることなく、ＨＤＬｃの血清中レベルの上昇及びコレステリルエステルの選択的取り込みの上昇を生じさせるかどうかを評価することを含む、宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させるための方法；
（ｉｘ）場合によってはアポＡＩの合成を実質的に低下させることなく、コレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させ、及び場合によってはアポＡＩ−ＨＤＬの半減期を上昇させる、コレステロール含有リポタンパク質、例えばＨＤＬと複合体を形成する化合物、又は前記化合物の医薬適合性のプロドラッグ、又は生理的に許容されるその塩を、場合によっては医薬適合性の担体中で、宿主に投与することを含む、宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させるための方法；
（ｘ）場合によっては医薬適合性の担体中の、コレステロール含有リポタンパク質、例えばＨＤＬと複合体を形成する化合物、又は前記化合物の医薬適合性のプロドラッグ、又は生理的に許容されるその塩を宿主に投与すること、及びその後、新たに形成された複合体が、場合によってはアポＡＩの合成を低下させることなく、ＨＤＬホロタンパク質のインターナリゼーションと分解を低下させること又はアポＡＩ−ＨＤＬの半減期を上昇させることによってＨＤＬｃの血清中レベルの上昇を生じさせ、ＨＤＬの機能性を改善するかどうかを評価することを含む、宿主において血漿中ＨＤＬｃのレベルを上昇させるための方法；
（ｘｉ）ＬＤＬｃレベルを実質的に上昇させることなく、宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させる化合物及び組成物、及びそれらの医薬適合性のプロドラッグ及び塩；
（ｘｉｉ）ＬＤＬｃレベルを実質的に上昇させることなく、宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させ、及び場合によってはコレステリルエステルの選択的取り込みの上昇を生じさせる化合物及び組成物、及びそれらの医薬適合性のプロドラッグ及び塩；
（ｘｉｉｉ）ＨＤＬの半減期を上昇させることにより、宿主において循環ＨＤＬの機能性を改善する化合物及び組成物、及びそれらの医薬適合性のプロドラッグ及び塩；
（ｘｉｖ）コレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させること、及びアポＡＩ−ＨＤＬの半減期を上昇させることにより、宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させる化合物及び組成物、及びそれらの医薬適合性のプロドラッグ及び塩；
（ｘｖ）血清中ＬＤＬｃレベルを実質的に上昇させることなく、コレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させること、及びアポＡＩ−ＨＤＬの半減期を上昇させることにより、宿主において循環ＨＤＬｃレベルを上昇させる化合物及び組成物、及びそれらの医薬適合性のプロドラッグ及び塩。
ここで使用する用語は当業者には既知であるが、下記の用語を定義する。
単独で又は別の成分の一部としてここで使用するとき、及び特に異なる記載がない限り、「アルキル」の語は、典型的にはＣ１からＣ１８又はＣ１からＣ１０の、飽和直鎖、分枝又は環状の、第一級、第二級又は第三級炭化水素を表わし、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、及び２，３−ジメチルブチルを包含する。前記アルキル基は場合によっては、当業者に既知であるように、例えば参照してここに組み込まれるＧｒｅｅｎら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ），第２版、１９９１において教示されるように、必要に応じて脱保護又は保護された、ヒドロキシル、カルボキシ、カルボキサミド、カルボアルコキシ、アシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩又はホスホン酸塩から成る群より選択される１又はそれ以上の成分で置換されうる。置換アルキル基の例は、トリフルオロメチル及びヒドロキシメチルを含む。アルキルの語は、直鎖立体配置の飽和アルキリデンラジカルを表わす「−（ＣＨ２）ｈ−」、「−（ＣＨ２）ｋ−」又はアポＡＩ「−（ＣＨ２）ｎ−」の語を包含する。「ｎ、ｊ又はｋ」の語は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０を含む全整数のいずれかでありうる。従って成分「−（ＣＨ２）ｎ−」は、結合（すなわちｎが０であるとき）、メチレン、１，２−エタンジイル又は１，３−プロパンジイル等を表わす。
単独で又は組合せとしてここで使用するとき、及び特に異なる記載がない限り、「低級アルキル」の語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含むがこれらに限定されない、Ｃ１−Ｃ５飽和直鎖、分枝、又は適宜に環状（例えばシクロプロピル）アルキル基を表わす。前記低級アルキル基は場合によっては、アルキル基に関して上述したのと同じように置換されうる。
ここで使用するとき、及び特に異なる記載がない限り、「アルケニル」の語は、少なくとも１つのニ重結合を有するＣ２−Ｃ１０直鎖、分枝、又は環状炭化水素を表わす。前記アルケニル基は場合によっては、アルキル基に関して上述したのと同じように置換されうる。
ここで使用するとき、及び特に異なる記載がない限り、「アルキニル」の語は、少なくとも１つの三重結合を有するＣ２−Ｃ１０直鎖又は分枝炭化水素を表わす。前記アルキニル基は場合によっては、アルキル基に関して上述したのと同じように置換されうる。
ここで使用するとき、及び特に異なる記載がない限り、「アリール」の語は、フェニル、ビフェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを表わす。アリール基は場合によっては、当業者に既知であるように、例えばＧｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，第２版、１９９１において教示されるように、必要に応じて脱保護又は保護された、ヒドロキシル、アシル、アミノ、ハロ、カルボキシ、カルボキサミド、カルボアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩又はホスホン酸塩から成る群より選択される１又はそれ以上の成分で置換されうる。
ここで使用するとき、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」の語は、芳香環内に少なくとも１個の硫黄、酸素、窒素又はリンを含む芳香族又は不飽和環状成分を表わす。非制限的な例は、フリル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、ピリダジニル、ピラジニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル及びプテリジニルである。ヘテロアリール基上の機能性酸素及び窒素基は、必要に応じて又は所望に応じて保護することができる。適切な保護基は当業者に周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル又は置換トリチル、アルキル基、アセチル及びプロピニルのようなアシル基、メタンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニルを含む。前記ヘテロアリール又はヘテロ芳香族基は場合によっては、当業者に既知であるように、例えばＧｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，第２版、１９９１において教示されるように、必要に応じて脱保護又は保護された、ヒドロキシル、アシル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩又はホスホン酸塩から成る群より選択される１又はそれ以上の成分で置換されうる。
「ヘテロ環状」の語は、環の中に酸素、硫黄、窒素又はリンのような少なくとも１個のヘテロ原子が存在する、置換されていてもよい飽和非芳香族環状基を表わす。前記ヘテロ環状基は、ヘテロアリール基に関して上述したのと同じように置換されうる。
ここで使用するとき、及び特に異なる記載がない限り、「アラルキル」の語は、上記で定義したアルキル基を通して該分子に結合している、上記で定義したアリール基を表わす。ここで使用するとき、及び特に異なる記載がない限り、アルカリールの語は、上記で定義したアリール基を通して該分子に結合している、上記で定義したアルキル基を表わす。前記アラルキル又はアルカリール基は場合によっては、当業者に既知であるように、例えばＧｒｅｅｎら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，第２版、１９９１において教示されるように、必要に応じて脱保護又は保護された、ヒドロキシル、カルボキシ、カルボキサミド、カルボアルコキシ、アシル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩又はホスホン酸塩から成る群より選択される１又はそれ以上の成分で置換されうる。
ここで使用するとき、「ハロ」の語は、特にクロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロを包含する。
ここで使用するとき、及び特に異なる記載がない限り、「アルコキシ」の語は、アルキルが上記で定義したとおりである、構造−Ｏ−アルキルの成分を表わす。
ここで使用するとき、「アシル」の語は、式Ｃ（Ｏ）Ｒ’［式中、Ｒ’はアルキル、低級アルキル、アリール、アルカリール又はアラルキル基、若しくは置換アルキル、アリール、アラルキル又はアルカリールであり、これらの基は上記で定義したとおりである］の基を表わす。
「アミノ酸」の語は、例えばアラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタオイル、リシニル、アルギニニル及びヒスチジニルを含むが、これらに限定されない、合成及び天然に生じるアミノ酸を包含する。
「医薬適合性の塩又は複合体」の語は、本発明の化合物の所望生物活性を保持し、且つ最小限の有害毒性作用を示す塩又は複合体を表わす。そのような塩の非制限的な例は、（ａ）無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）で形成される酸付加塩、及び酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイン酸、アルギニン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸及びポリガルクツロン酸のような有機酸で形成される塩；（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウム等のような金属カチオン、又はアンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモニウム又はエチレンジアミンから生成されるカチオンで形成される塩基付加塩；又は（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組合せ、例えばタンニン酸亜鉛等である。また、特に式−ＮＲ＋Ａ−［式中、Ｒは上記で定義したとおりであり、Ａは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩又はカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジロエート及びジフェニル酢酸塩など）を包含する対イオンである］の第四級アンモニウム塩を含む、当業者に既知の医薬適合性の第四級塩もこの定義に包含される。
「リポタンパク質」の語は、カイロミクロン、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、ＬＰ（ａ）、アポリポタンパク質（アポＡＩなど）、又は脂質と複合している他のタンパク質を含む、脂質を輸送するタンパク質を表わす。
「ＨＤＬホロタンパク質」の語は、コレステロール、コレステリルエステル又は他の脂質と複合した主要リポタンパク質としてアポＡＩを含む高密度リポタンパク質粒子を表わす。
「ＨＤＬの機能性」の語は、血漿中のアポＡＩ−ＨＤＬの半減期を上昇させる、又は単離細胞系において分泌されるアポＡＩ−ＨＤＬの蓄積を上昇させる、及び／又はＨＤＬと肝ＳＲＢ受容体の相互作用を通しての排泄又は排出のための肝へのＨＤＬコレステロール又はコレステリルエステルの送達を上昇させる、この過程に関与する何らかのタンパク質又は受容体とＨＤＬとの相互作用によってＨＤＬが逆コレステロール輸送を促進する能力を表わす。
ここで使用するとき、「宿主」の語は、ヒト、他の哺乳類、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ（ニワトリ、シチメンチョウ及び肉生産鳥）、雌ウシ及び雄ウシを含むが、これらに限定されない、何らかの骨を有する動物を表わす。
「脂質調節剤」の語は、血清中ＬＤＬを低下させるか又は血清中ＨＤＬを上昇させる薬剤を表わす。
ここで使用するとき、「細胞表面受容体遮断因子」の語は、可逆的又は付加逆的に受容体に結合して、天然リガンドが前記受容体に結合するのを妨げる、化合物、薬剤、抗体を含むタンパク質、又は他のリガンドを表わす。
ここで使用するとき、「標識」の語は、検出可能な（好ましくは定量可能な）シグナルを与えるために使用でき、且つ核酸又はタンパク質に結合することができる、何らかの原子又は分子を表わす。標識は、蛍光、放射能、比色分析、重量分析、Ｘ線回折又は吸収、磁性、酵素活性等によって検出可能なシグナルを提供しうる。そのような標識は、本発明のタンパク質又はコレステリルエステルに付加することができる。
ここで使用するとき、「プロドラッグ」の語は、宿主に投与したとき、ここで述べる活性化合物に変換される又は代謝される何らかの化合物を表わす。
ここで述べる活性化合物は、実質的に血清中ＬＤＬｃレベルを上昇させることなく又はアポＡＩタンパク質合成を低下させることなく、ＨＤＬｃを有意に上昇させ、ＨＤＬの機能性を改善することが発見された。１つの実施態様では、式Ｉ：
リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１、２又は３であり；
ｈは０、１、２又は３であり；
ＱはＯ、Ｓ、ＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＳＯ（２又は３）Ｒ４、−ＯＰＯ（２又は３）Ｒ４又はＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１個又はそれ以上で置換されていてもよい、水素、アルキル、低級アルキル（メチルを含む）、アリール、アラルキル、及びアルカリールから成る群より独立して選択され；及びＲ４は、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、他の又は他の医薬適合性の一価のカチオンであり、
Ｒ１及びＲ２は、場合によっては一緒になって４〜８員環を形成していてもよい］
の化合物又は医薬適合性のその塩又はプロドラッグが提供される。
本発明のもう１つの実施態様では、リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１、２又は３であり；
ＱはＯであり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、水素及び低級アルキルから成る群より独立して選択される］である。
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１、２又は３であり；
ＱはＯであり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、水素及び低級アルキルから成る群より独立して選択される］である。
本発明のもう１つの実施態様では、リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１又は２であり；
ＱはＣＨ２であり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１個又はそれ以上で置換されていてもよい、水素及び低級アルキルから成る群より選択される］である。
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１又は２であり；
ＱはＣＨ２であり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１個又はそれ以上で置換されていてもよい、水素及び低級アルキルから成る群より選択される］である。
ＸがＣ（Ｏ）ＯＲであるか；又は
ＸがＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であるか；又は
ＸがＣ（Ｏ）ＯＨであるか；又は
Ｑが酸素であるか；又は
Ｑが−（ＣＨ２）−であるか；又は
Ｑが−（ＣＨ２）−であり、及びｇが１である及び／又はｈが１である
とき、本発明の化合物の特定のクラスが定義される。
ＸがＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であるか；又は
ＸがＣ（Ｏ）ＯＨであるか；又は
Ｑが酸素であるか；又は
Ｑが−（ＣＨ２）−であるか；又は
Ｑが−（ＣＨ２）−であり、及びｇが１である及び／又はｈが１である
とき、本発明の化合物の特定のクラスが定義される。
式Ｉの特定の化合物は、下記でさらに詳述する、化合物Ａ、Ｃ及びＤである。
本発明のもう１つの実施態様では、式ＩＩ：
リンカーは、−（ＣＨ２）ｋ−［式中、ｋは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０から選択される］、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、アルキル、低級アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノ及びハロＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択される１個又はそれ以上によって置換されうる、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロ環状アルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカリール、アルキルヘテロ環及びアルキルヘテロアリールから成る群より選択され、
Ｒ４は、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、アルキル、低級アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノ及びハロＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択される１個又はそれ以上によって置換されうる、水素、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロ環状アルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカリール、アルキルヘテロ環及びアルキルヘテロアリールから成る群より選択される］
の化合物又は医薬適合性のその塩又はプロドラッグが提供される。
もう１つの実施態様では、リンカーは−（ＣＨ２）ｋ−［式中、ｋは２、３、４、５、６、７、８、９又は１０から選択される］である。
もう１つの実施態様では、リンカーは−（ＣＨ２）ｋ−［式中、ｋは３、４、５又は６から選択される］であり、及びＲ４は水素である。
式ＩＩの特定化合物は、化合物Ｂである。
（医薬組成物）
動物、特に哺乳類、より特定するとヒト、ウマ、イヌ、ウシを、医薬適合性の担体又は希釈剤中の、上記で特定した化合物の１又はそれ以上又はその医薬適合性のプロドラッグ又は塩の有効量を対象に投与することにより、ここで述べる状態のいずれかのために治療することができる。作用物質を投与するために何らかの適切な経路、例えば経口、非経口、静脈内、皮内、皮下又は局所的経路が使用できる。
動物、特に哺乳類、より特定するとヒト、ウマ、イヌ、ウシを、医薬適合性の担体又は希釈剤中の、上記で特定した化合物の１又はそれ以上又はその医薬適合性のプロドラッグ又は塩の有効量を対象に投与することにより、ここで述べる状態のいずれかのために治療することができる。作用物質を投与するために何らかの適切な経路、例えば経口、非経口、静脈内、皮内、皮下又は局所的経路が使用できる。
該活性化合物は、治療する患者において深刻な毒性作用を引き起こすことなく治療上有効な量を患者に送達するのに十分な量で、医薬適合性の担体又は希釈剤に含有される。上述した状態のすべてについての該活性化合物の好ましい用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ／に値の範囲内である。医薬適合性のプロドラッグの有効用量範囲は、送達される親化合物の重量に基づいて算定することができる。誘導体自体が活性を示す場合は、誘導体の重量を使用して上記のように算定するか又は当業者に既知の他の手段によって算定することができる。
全身投与については、該化合物は、単位投与形態当り１−３０００ｍｇ、好ましくは５−５００ｍｇの有効成分を含有するものを含むがこれに限定されない、何らかの適切な単位投与形態で好都合に投与される。通常、２５−２５０ｍｇの経口用量が好都合である。該有効成分は、約０．１−１００ｍＭ、好ましくは約１−１０ｍＭの該活性化合物のピーク血漿中濃度を達成するように投与すべきである。これは、例えば、場合によっては塩類媒質又は水性媒質中の、有効成分の溶液又は製剤の静脈内注射によって達成されるか、又は有効成分のボーラスとして投与されうる。
薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、分布、不活性化及び排泄速度ならびに当業者に既知の他の因子に依存する。用量値はまた、緩和されるべき状態の重症度によっても変化することに留意しなければならない。さらに、何らかの特定対象に関しては、個々の必要性及び組成物を投与する又は組成物の投与を監督する者の専門的判断に従って特定用量プログラムを経時的に調整すべきであること、及びここで示す濃度範囲は単なる例であり、特許請求されるその範囲又は実施を限定することを意図しないことは了解されよう。該有効成分は１回で投与するか、又は様々な時間間隔で投与すべきいくつかの小分け用量に分割しうる。
経口組成物は一般に不活性希釈剤又は食用担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入されるか又は錠剤に圧縮されうる。経口治療投与のために、該活性化合物を賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ又はカプセルの形態で使用することができる。医薬上適合性の結合剤及び／又は佐剤物質を組成物の一部として含めることができる。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は、下記の成分又は同様の性質の化合物のいずれかを含有しうる：微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンのような結合剤；デンプン又はラクトースのような賦形剤；アルギニン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ又はトウモロコシデンプンのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｓのような潤滑剤；コロイド状ニ酸化ケイ素のようなすべり剤；スクロース又はサッカリンのような甘味料；若しくはペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバーのような着香剤。投与単位形態がカプセルであるときは、上記の種類の物質に加えて、脂肪油のような液状担体を含みうる。さらに、投与単位形態は、投与単位の物理的形態を変化させる他の物質、例えば糖、シェラック又は他の腸溶剤の被覆物を含みうる。
該活性化合物又は医薬適合性のその塩又は誘導体は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガム等の成分として投与することができる。シロップは、該活性化合物に加えて、甘味料としてのスクロース及びある種の防腐剤、染料及び着色料及び着香剤を含みうる。
該活性化合物又は医薬適合性のそのプロドラッグ又は塩はまた、所望作用を損なわない他の作用物質共に、若しくは抗生物質、抗真菌薬、抗炎症薬又は抗ウイルス薬のような所望作用を補う物質と共に投与することもできる。該活性化合物は、プロブコール及びニコチン酸のような脂質低下薬；アスピリンのような血小板凝集阻害薬；クマジンのような抗血栓薬；ベラパミル、ジルチアゼム及びニフェジピンのようなカルシウムチャネル遮断薬；カプトプリル及びエナラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害因子；及びプロプラノロール、テルブタロール及びラベタロールのようなβ遮断薬と共に投与することができる。該化合物はまた、イブプロフェン、インドメタシン、アスピリン、フェノプロフェン、メフェナミン酸、フルフェナミン酸、スリンダックのような非ステロイド系抗炎症薬と組み合わせて投与することもできる。該化合物はまた、コルチコステロイドと共に投与することもできる。
非経口、皮内、皮下又は局所適用のために使用される溶液又は懸濁液は次の成分を含みうる：注射用蒸留水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩のような緩衝剤；及び塩化ナトリウム又はデキストロースのような張度調整のための作用物質。非経口製剤は、ガラス又はプラスチックでできたアンプル、使い捨て注射器又は多回投与バイアル中に封入することができる。
局所投与のための適切な賦形剤又は担体は既知であり、ローション、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、チンキ剤、スプレー、粉末、ペースト、徐放性経皮パッチ、喘息用エーロゾル、及び直腸、膣、鼻又は口腔粘膜への適用のための坐剤を包含する。
局所組成物を調製するために増粘剤、緩和剤及び安定剤が使用できる。増粘剤の例は、ワセリン、蜜ろう、キサンタンガム又はポリエチレングリコール、ソルビトールのような湿潤剤、鉱物油、ラノリン及びその誘導体又はスクアレンのような緩和剤を含む。多くの溶液及び軟膏が市販されている。
粘膜表面への局所作用のために適用される局所製剤の味を高めるために天然又は人工着香剤又は甘味料を添加することができる。特に口腔粘膜表への適用のために設計された製剤の場合は、不活性染料又は色素を加えることができる。
該活性化合物は、インプラント及びミクロ被包送達システムを含む、制御放出製剤のような、迅速な放出から化合物を保護する担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ酢酸のような生分解性、生体適合性ポリマーが使用できる。そのような製剤の調製のための多くの方法が特許を受けているか又は当業者に一般的に知られている。
静脈内投与する場合には、好ましい担体は生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
該活性化合物はまた、経皮パッチを通して投与することもできる。経皮パッチを調製するための方法は当業者に既知である。例えば、参照してここに組み込まれる、Ｂｒｏｗｎ，Ｌ．とＬａｎｇｅｒ，Ｒ．，Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３９：２２１−２２９（１９８８）参照。
もう１つの実施態様では、該活性化合物を、インプラント及びミクロ被包送達システムを含む、制御放出製剤のような、身体からの迅速な放出から化合物を保護する担体と共に調製する。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ酢酸のような生分解性、生体適合性ポリマーが使用できる。そのような製剤の調製のための方法は当業者には明白である。前記物質はまた、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から購入することもできる。リポソーム懸濁液も医薬適合性の担体でありうる。これらは、当業者に既知の方法に従って、例えば米国特許第４，５２２，８１１号（その全体が参照してここに組み込まれる）に述べられているように調製しうる。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラキドイルホスファチジルコリン及びコレステロールのような）を無機溶媒に溶解し、その後蒸発させて、容器の表面上に乾燥脂質の薄膜を残すことによって調製しうる。次に該活性化合物又はその一リン酸塩、二リン酸塩及び／又は三リン酸塩誘導体の水溶液を容器中に導入する。その後容器を手で渦動攪拌し、脂質物質を容器の側面から遊離させて、脂質凝集物を分散させ、それによってリポソーム懸濁液を形成する。
キラル中心を持つ本発明の化合物が存在しうること及び光学活性なラセミ体として分離されうることは認識される。一部の化合物は多形を示しうる。本発明が、ここで述べる有用な特性を有する、本発明の化合物のあらゆるラセミ、光学活性、多形又は立体異性形態、又はそれらの混合物を包含することは了解されるべきであり、いかにして光学活性形態を調製するか及びここで述べる標準試験を用いて又はこの技術分野において周知の他の同様の試験を用いていかにして抗増殖活性を判定するかはこの技術分野において周知である。本発明の化合物の光学異性体を得るために使用できる方法の例は下記を含む：
ｉ）結晶の物理的分離−個々の鏡像異性体の巨視的結晶を手操作で分離する手法。別々の鏡像異性体の結晶が存在する、すなわち物質がラセミ混合物であり、前記結晶が可視的に別個である場合にこの手法が使用できる；
ｉｉ）同時結晶化−個々の鏡像異性体をラセミ化合物の溶液から別々に結晶化させる、ラセミ化合物が固相のラセミ混合物である場合にのみ可能な手法；
ｉｉｉ）酵素分割−鏡像異性体と酵素との異なる速度の反応によってラセミ化合物を部分的又は完全に分離する手法；
ｉｖ）酵素的不斉合成−合成の少なくとも１つの段階が、所望鏡像異性体の鏡像異性的に純粋な又は濃縮された合成前駆体を得るための酵素反応を使用する合成手法；
ｖ）化学的不斉合成−所望鏡像異性体が、キラルな触媒又はキラルな補助物質を用いて達成されうる、生成物において不斉（すなわちキラリティー）を生じさせる条件下でアキラルな前駆体から合成される合成手法；
ｖｉ）ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換させる鏡像異性的に純粋な試薬（キラルな補助物質）と反応させる手法。次に、生じたジアステレオマーを、それらのより明確になった構造の相違により、クロマトグラフィー又は結晶化によって分離し、その後キラルな補助物質を除去して所望鏡像異性体を得る；
ｖｉｉ）一次及び二次不斉変換−ラセミ化合物からのジアステレオマーを、溶液中に所望鏡像異性体からのジアステレオマーの優位性が生じるように平衡させるか又は所望鏡像異性体からのジアステレオマーの選択的結晶化によって平衡を乱し、最終的に原則としてすべての物質を所望鏡像異性体からの結晶ジアステレオマーに変換させる手法。その後所望鏡像異性体をジアステレオマーから遊離させる；
ｖｉｉｉ）反応速度論的分割−この手法は、速度論的条件下での、鏡像異性体とキラルな非ラセミ試薬又は触媒との異なる反応速度による、ラセミ化合物の部分的又は完全な分割（又は部分的に分割された化合物のさらなる分割）の達成を指す；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成−キラルでない出発物質から所望鏡像異性体を得る、立体化学的完全性が存在しないか又は合成の経過中にごくわずかに損なわれる合成手法；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−ラセミ化合物の鏡像異性体を、固定相とのそれらの異なる相互作用によって液体移動相中で分離する手法。固定相をキラルな物質で生成するか又は移動相に、異なる相互作用を生じさせる付加的なキラルな物質を含めることができる；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ化合物を揮発させ、鏡像異性体を、固定されたキラルな非ラセミ吸着相を含むカラムとの気体移動相中でのそれらの異なる相互作用によって分離する手法；
ｘｉｉ）キラルな溶媒による抽出−鏡像異性体を、特定のキラルな溶媒中への１つの鏡像異性体の選択的溶解によって分離する手法；
ｖｉｉｉ）キラルな膜を超える輸送−ラセミ混合体を薄膜バリアと接触させる手法。バリアは、典型的には、一方がラセミ混合体を含む２つの混和性液体を分離し、濃度又は圧の相違のような推進力が膜バリアを超える選択的輸送を生じさせる。ラセミ混合物の１つの鏡像異性体だけが通過することを許容する、膜の非ラセミでキラルな性質の結果として分離が起こる。
ｉ）結晶の物理的分離−個々の鏡像異性体の巨視的結晶を手操作で分離する手法。別々の鏡像異性体の結晶が存在する、すなわち物質がラセミ混合物であり、前記結晶が可視的に別個である場合にこの手法が使用できる；
ｉｉ）同時結晶化−個々の鏡像異性体をラセミ化合物の溶液から別々に結晶化させる、ラセミ化合物が固相のラセミ混合物である場合にのみ可能な手法；
ｉｉｉ）酵素分割−鏡像異性体と酵素との異なる速度の反応によってラセミ化合物を部分的又は完全に分離する手法；
ｉｖ）酵素的不斉合成−合成の少なくとも１つの段階が、所望鏡像異性体の鏡像異性的に純粋な又は濃縮された合成前駆体を得るための酵素反応を使用する合成手法；
ｖ）化学的不斉合成−所望鏡像異性体が、キラルな触媒又はキラルな補助物質を用いて達成されうる、生成物において不斉（すなわちキラリティー）を生じさせる条件下でアキラルな前駆体から合成される合成手法；
ｖｉ）ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換させる鏡像異性的に純粋な試薬（キラルな補助物質）と反応させる手法。次に、生じたジアステレオマーを、それらのより明確になった構造の相違により、クロマトグラフィー又は結晶化によって分離し、その後キラルな補助物質を除去して所望鏡像異性体を得る；
ｖｉｉ）一次及び二次不斉変換−ラセミ化合物からのジアステレオマーを、溶液中に所望鏡像異性体からのジアステレオマーの優位性が生じるように平衡させるか又は所望鏡像異性体からのジアステレオマーの選択的結晶化によって平衡を乱し、最終的に原則としてすべての物質を所望鏡像異性体からの結晶ジアステレオマーに変換させる手法。その後所望鏡像異性体をジアステレオマーから遊離させる；
ｖｉｉｉ）反応速度論的分割−この手法は、速度論的条件下での、鏡像異性体とキラルな非ラセミ試薬又は触媒との異なる反応速度による、ラセミ化合物の部分的又は完全な分割（又は部分的に分割された化合物のさらなる分割）の達成を指す；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成−キラルでない出発物質から所望鏡像異性体を得る、立体化学的完全性が存在しないか又は合成の経過中にごくわずかに損なわれる合成手法；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−ラセミ化合物の鏡像異性体を、固定相とのそれらの異なる相互作用によって液体移動相中で分離する手法。固定相をキラルな物質で生成するか又は移動相に、異なる相互作用を生じさせる付加的なキラルな物質を含めることができる；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ化合物を揮発させ、鏡像異性体を、固定されたキラルな非ラセミ吸着相を含むカラムとの気体移動相中でのそれらの異なる相互作用によって分離する手法；
ｘｉｉ）キラルな溶媒による抽出−鏡像異性体を、特定のキラルな溶媒中への１つの鏡像異性体の選択的溶解によって分離する手法；
ｖｉｉｉ）キラルな膜を超える輸送−ラセミ混合体を薄膜バリアと接触させる手法。バリアは、典型的には、一方がラセミ混合体を含む２つの混和性液体を分離し、濃度又は圧の相違のような推進力が膜バリアを超える選択的輸送を生じさせる。ラセミ混合物の１つの鏡像異性体だけが通過することを許容する、膜の非ラセミでキラルな性質の結果として分離が起こる。
本発明の化合物は、いくつかの潜在的な目的を達成するために他の生物活性化合物と組み合わせることができる。例えば、用量調節と医学的な監視を通して、本発明の組合せにおいて使用される治療化合物の個々の用量は、単独療法で使用するときの該治療化合物の典型的な用量よりも低くなる。用量低下は、単独療法と比較したとき個々の治療化合物の副作用の低減を含む利益を提供する。さらに、単独療法と比較して組合せ治療の副作用がより少ないことは、治療プログラムへの患者のコンプライアンスの上昇を導く。
本発明のもう１つの使用法は、相補的な作用又は相補的な作用機構を持つ組合せにおいてである。本発明の化合物を、異なる生物学的経路を通してコレステロールを低下させる薬剤と組み合わせて投与し、より高い成績を提供することができる。例えば、回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）阻害因子はしばしばＬＤＬリポタンパク質を低下させるが、同時にＨＤＬリポタンパク質も低下させる。これに対し、本発明の化合物は典型的にはＨＤＬを上昇させる。ＩＢＡＴ阻害因子と本発明の化合物の治療的組合せは、用量が至適に調節されたときには、ＬＤＬを低下させるがＨＤＬは維持する又は上昇させる。
本発明の化合物と組み合わせるために有用な化合物は、広い範囲の治療化合物を包含する。ＩＢＡＴ阻害因子は、例えば、本発明において有用であり、参照してここに組み込まれる特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９５／１０８６３号に開示されている。さらなるＩＢＡＴ阻害因子が、参照してここに組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ９７／０４０７６号に開示されている。本発明において有用なさらなるＩＢＡＴ阻害因子は、参照してここに組み込まれる米国特許願通し番号第０８／８１６，０６５号に述べられている。本発明において有用なさらなるＩＢＡＴ阻害因子が、参照してここに組み込まれるＷＯ９８／４０３７５号及びＷＯ００／３８７２５号に述べられている。本発明において有用なさらなるＩＢＡＴ阻害因子は、参照してここに組み込まれる米国特許願通し番号第０８／８１６，０６５号に述べられている。
もう１つの局面では、第二のコレステロール低下薬はスタチンである。ＨＤＬｃ上昇薬とスタチンの組合せは、スタチンが異なる機序によって、すなわちコレステロールの生合成経路において鍵となる酵素、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ ＣｏＡ）レダクターゼの阻害によってコレステロールを低下させるので、血清中コレステロールの相乗作用性低下又は低下の増強を生じさせる。スタチンは肝のコレステロール生合成を低下させ、その結果ＬＤＬ受容体の産生を上昇させて、それによって血漿総コレステロール及びＬＤＬコレステロールを低下させる（Ｇｒｕｎｄｙ，Ｓ．Ｍ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１９，２４（１９８８）；Ｅｎｄｏ，Ａ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３３，１５６９（１９９２））。使用する薬剤と用量に依存して、スタチンは血漿中トリグリセリドレベルを低下させ、ＨＤＬｃを上昇させうる。現在市販されているスタチンは、ロバスタチン（Ｍｅｒｃｋ）、シンバスタチン（Ｍｅｒｃｋ）、プラバスタチン（三共及びＳｑｕｉｂｂ）及びフルバスタチン（Ｓａｎｄｏｚ）である。第五のスタチン、アトルバスタチン（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ／Ｐｆｉｚｅｒ）が最も新しくスタチン市場に参入してきた製品である。これらのスタチンのいずれもが、本発明のＨＤＬｃ上昇及びＨＤＬ機能性改善薬と組み合わせて使用できる。
下記のリストは、これらの好ましいスタチンとそれらの好ましい用量範囲を開示するものである。それらの参照特許は、全体がここで述べられているかのように参照してここに組み込まれる。
下記のリストは、一部の好ましいスタチンの化学式を示すものである：
ロバスタチン：［１Ｓ［１ａ（Ｒ），３α，７β，８β（２Ｓ，４Ｓ）８ａβ］］−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１−ナフタレニル−２−メチルブタノエート
プラバスタチンナトリウム：１−ナフタレン−ヘプタン酸，１，２，６，７，８ａ−ヘキサヒドロ−β，δ，−６−トリヒドロキシ−２−メチル−８−（２−エチル−１−オキシブトキシ）−１−，モノナトリウム塩［１Ｓ−［１α（βｓ，δＳ），２α，６α，８β（Ｒ），８ａα
シンバスタチン：ブタン酸，２，２−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１−ナフタレニルエステル［１Ｓ−［１α，３α，７β，８β（２Ｓ，４Ｓ）−８ａβ
フルバスタチンナトリウム：［Ｒ，Ｓ−（Ｅ）］−（＋／−）−７−［３（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、モノナトリウム塩
他のスタチン及びそれらの説明を引き出すことができる参考文献を下記に列挙する。それらの参考文献は、全体がここで述べられているように参照してここに組み込まれる。
ロバスタチン：［１Ｓ［１ａ（Ｒ），３α，７β，８β（２Ｓ，４Ｓ）８ａβ］］−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１−ナフタレニル−２−メチルブタノエート
プラバスタチンナトリウム：１−ナフタレン−ヘプタン酸，１，２，６，７，８ａ−ヘキサヒドロ−β，δ，−６−トリヒドロキシ−２−メチル−８−（２−エチル−１−オキシブトキシ）−１−，モノナトリウム塩［１Ｓ−［１α（βｓ，δＳ），２α，６α，８β（Ｒ），８ａα
シンバスタチン：ブタン酸，２，２−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１−ナフタレニルエステル［１Ｓ−［１α，３α，７β，８β（２Ｓ，４Ｓ）−８ａβ
フルバスタチンナトリウム：［Ｒ，Ｓ−（Ｅ）］−（＋／−）−７−［３（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、モノナトリウム塩
他のスタチン及びそれらの説明を引き出すことができる参考文献を下記に列挙する。それらの参考文献は、全体がここで述べられているように参照してここに組み込まれる。
他のスタチンは、リバスタチン、ＳＤＺ−６３，３７０（Ｓａｎｄｏｚ）、ＣＩ−９８１（Ｗ−Ｌ）、ＨＲ−７８０、Ｌ−６４５，１６４、ＣＬ−２７４，４７１、α−、β−及びγ−トコトリエノール、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−９，９−ビス（４−フルオロフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，８−ノナジエン酸、Ｌ−アルギニン塩、（Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エテニル］−ヒドロキシ−ホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸、ニナトリウム塩、ＢＢ−４７６（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ジヒドロコンパクチン、［４Ｒ−［４α、６β（Ｅ）］］−６−［２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エテニル］テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン、及び１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−カルシウム塩［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］を含む。
しかし、本発明が前記のスタチンに限定されるとみなされるべきではない。天然に生じるスタチンは、Ｐｙｔｈｉｕｍ ｕｌｔｉｍｕｍ、Ｍｏｎａｃｕｓ ｒｕｂｅｒ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｉｔｒｉｎｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｂｒｅｖｉｃｏｍｐａｃｔｕｍ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓから分離される真菌代謝産物（ＭＬ−２３６Ｂ／コンパクチン／モノカリンＫ）の誘導体であるが、上記に示すようにそれらは合成によっても製造することができる。スタチン誘導体は文献において周知であり、米国特許第４，３９７，７８６号に開示されている方法によって製造することができる。他の方法は、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：第５巻、Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ ＮＹ（１９８３）において；及びＢｒｉｎｇｍａｎｎら、Ｓｙｎｌｅｔｔ（５）より、２５３−２５５ページ（１９９０）によって述べられている。
従って、ここで使用するときスタチンの語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ上の基質結合部位に関して３−ヒドロキシ−３−メチルグルタル酸（ＨＭＧ）ＣｏＡと競合する３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ ＣｏＡ）レダクターゼを阻害する、天然に生じる又は合成ペプチドを包含する。スタチンがこの生物学的経路を通して作用するかどうかを判定するためのアッセイは、米国特許第４，２３１，９３８号、第６欄及びＷＯ８４／０２１３１、３０−３３ページ（参照してここに組み込まれる）に開示されている。
本発明の組合せ及び方法において有用なＭＴＰ阻害因子化合物は、多様な構造と機能性を含む。本発明における使用のために特に興味深いＭＴＰ阻害因子化合物の一部は、その開示が参照してここに組み込まれる、ＷＯ００／３８７２５号に開示されている。これらの治療化合物の説明は、参照してここに組み込まれるＳｃｉｅｎｃｅ，２８２，１９９８年１０月２３日、７５１−７５４ページに認められる。
本発明の組合せ及び方法において有用なコレステロール吸収アンタゴニスト化合物は、多様な構造と機能性を含む。本発明における使用のために特に興味深いコレステロール吸収アンタゴニスト化合物の一部は、参照してここに組み込まれる米国特許第５，７６７，１１５号に述べられている。本発明における使用のために特に興味深いさらなるコレステロール吸収アンタゴニスト化合物及びそのようなコレステロール吸収アンタゴニスト化合物を製造するための方法は、参照してここに組み込まれる米国特許第５，６３１，３６５号に述べられている。
本発明の組合せ治療に適するいくつかのフィトステロールが、「Ｄｉｅｔａｒｙ Ｐｈｙｔｏｓｔｅｒｏｌｓ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｂｅｎｅｆｉｔｓ ａｎｄ Ｓｉｄｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ」，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５７（３），１９５−２０６（１９９５）の中でＬｉｎｇとＪｏｎｅｓによって述べられている。限定を伴うことなく、本発明の組合せにおいて特に有用なフィトステロールの一部は、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ゲンフィブロジルである。前記化合物の構造はＷＯ００／３８７２５号に認められる。
フィトステロールはまた、一般にＮｅｓ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｓｔｅｒｏｌｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｏｉｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ’ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈａｍｐａｉｇｎ，ＩＩＩ，１９９１、表７−２）によっても言及されている。本発明の組合せにおける使用のためのフィトステロールの中で特に好ましいのは飽和フィトステロール又はスタノールである。さらなるスタノールもＮｅｓ（同上）によって記述されており、本発明の組合せにおいて有用である。本発明の組合せにおいて、フィトステロールは好ましくはスタノールを含む。１つの好ましい実施態様では、スタノールはカンペスタノールである。もう１つの好ましい実施態様では、スタノールはコレスタノールである。もう１つの好ましい実施態様では、スタノールはクリオナスタノールである。もう１つの好ましい実施態様では、スタノールはコプロスタノールである。もう１つの好ましい実施態様では、スタノールは２２，２３−ジヒドロ−ブラシカスタノールである。もう１つの好ましい実施態様では、スタノールはエピコレスタノールである。もう１つの好ましい実施態様では、スタノールはフコスタノールである。もう１つの好ましい実施態様では、スタノールはスチグマスタノールである。
もう１つの実施態様では、本発明は、本発明の化合物ともう１つ別のＨＤＬｃ上昇剤の治療的組合せを包含する。１つの局面では、第二のＨＤＬｃ上昇剤はＣＥＴＰ阻害因子でありうる。本発明において有用な個々のＣＥＴＰ阻害因子は、その開示が参照してここに組み込まれるＷＯ００／３８７２５号の中で別々に述べられている。本発明において有用な他の個々のＣＥＴＰ阻害因子化合物は、その開示が参照してここに組み込まれる、ＷＯ９９／１４１７４号、ＥＰ８１８４４８号、ＷＯ９９／１５５０４号、ＷＯ９９／１４２１５号、ＷＯ９８／０４５２８号及びＷＯ００／１７１６６号において別々に述べられている。本発明において有用な他の個々のＣＥＴＰ阻害因子化合物は、その開示が参照してここに組み込まれる、ＷＯ００／１８７２４号、ＷＯ００／１８７２３号及びＷＯ００／１８７２１号において別々に述べられている。本発明において有用な他の個々のＣＥＴＰ阻害因子化合物は、その開示が参照してここに組み込まれるＷＯ９８／３５９３７号において別々に述べられている。本発明と組合せて使用するに適する特定のＣＥＴＰ阻害因子は、参照してここに組み込まれる、Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｎｅｗ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ Ｅｓｔｅｒ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｓｉｋｏｒｓｋｉら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．＆ Ｄｅｖ．，４（５）：６０２−６１３（２００１）に述べられている。
ＣＥＴＰ阻害因子として特に興味深いのは、米国特許第６，１９７，７８６号及び同第６，３１３，１４２号（その開示は参照してここに組み込まれる）に開示されている化合物である。特に、化合物（−）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル及びその塩が開示されている。前記化合物は式：
もう１つの局面では、第二のＨＤＬｃ上昇剤はフィブリン酸誘導体でありうる。本発明の組合せ及び方法において有用なフィブリン酸誘導体は、多様な構造と機能性を含む。本発明のための好ましいフィブリン酸誘導体を表３に示す。表３の治療化合物は、酸形態、塩形態、ラセミ化合物、鏡像異性体、双性イオン及び互変異性体を含む様々な形態で本発明において使用することができる。表３で参照する個々の米国特許は、各々参照してここに組み込まれる。
もう１つの実施態様では、本発明は、本発明の化合物と抗高血圧薬の治療的組合せを包含する。高血圧は、持続的に高い血圧と定義される。一般に、成人は、収縮期血圧が持続的に１４０ｍｍＨｇ以上であるとき又は拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ以上であるとき高血圧と分類される。心臓血管疾患による死亡率についての長期的な危険度は、持続的血圧と直接の相関関係で上昇する。（Ｅ．Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，Ｈｅａｒｔ Ｄｉｓｅａｓｅ、第５版、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＆ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９７，８０７−８２３ページ）。血圧は心拍出量と血管系の末梢抵抗の関数であり、次の方程式で表わすことができる：
ＢＰはＣＯ×ＰＲである
［式中、ＢＰは血圧であり、ＣＯは心拍出量であり、ＰＲは末梢抵抗である。］（同上、８１６ページ。）末梢抵抗に影響を及ぼす因子は、肥満及び／又は機能的狭窄を含む。心拍出量に影響を及ぼす因子は静脈狭窄を含む。血管の機能的狭窄は、血管の内径の縮小をもたらす血管壁の肥厚を含む様々な因子によって引き起こされうる。収縮期血圧に栄光を及ぼすもう１つの因子は大動脈の硬化である（同上、８１１ページ）。
ＢＰはＣＯ×ＰＲである
［式中、ＢＰは血圧であり、ＣＯは心拍出量であり、ＰＲは末梢抵抗である。］（同上、８１６ページ。）末梢抵抗に影響を及ぼす因子は、肥満及び／又は機能的狭窄を含む。心拍出量に影響を及ぼす因子は静脈狭窄を含む。血管の機能的狭窄は、血管の内径の縮小をもたらす血管壁の肥厚を含む様々な因子によって引き起こされうる。収縮期血圧に栄光を及ぼすもう１つの因子は大動脈の硬化である（同上、８１１ページ）。
高血圧とアテローム性動脈硬化症又は他の高脂血症状態がしばしば１名の患者において共存する。アテローム性動脈硬化症のようなある種の高脂血症状態は高血圧に直接又は間接の影響を及ぼしうる。例えば、アテローム性動脈硬化症はしばしば血管の内径の縮小を生じさせる。さらに、アテローム性動脈硬化症はしばしば、大動脈を含めて血管の硬化上昇をもたらす。血管内径の縮小と血管硬化のいずれもが高血圧に寄与する因子である。
心筋梗塞は、酸素遮断から生じる心筋細胞の壊死であり、通常、罹患組織への血液供給の閉塞によって引き起こされる。例えば、高脂血症又は高コレステロール血症はじゅく状斑の形成を生じさせ、それが血流の閉塞を引き起こし、それによって心筋梗塞が引き起こされうる（同上、１１８５−１１８７ページ）。心筋梗塞についてのもう１つの主要危険因子は高血圧である（同上、８１５ページ）。言い換えると、高血圧と、アテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症のような高脂血症状態は、心筋梗塞を引き起こすように協力して働くのである。
冠状動脈心臓病は、高脂血症状態及び高血圧を含む多くの因子によって引き起こされる又は悪化する、もう１つの疾患である。高脂血症状態と高血圧の両方の管理が、冠状動脈心臓病の症状又は疾患進行を制御するために重要である。
狭心症は、心臓への血液供給の低下によって引き起こされる急性胸痛である。心臓への血液供給の低下は心筋虚血として知られる。狭心症は、例えば大動脈の狭窄、肺動脈弁狭窄及び心室肥大の結果でありうる。一部の抗高血圧薬、例えばアンロジピンは、末梢抵抗を低下させることによって狭心症を制御する。
限定を伴うことなく、本発明において有用な一部の抗高血圧薬を表４に示す。多様な化学構造が本発明の組合せにおける抗高血圧薬として有用であり、それらの薬剤は様々な機序によって作用しうる。例えば、有用な抗高血圧薬は、限定を伴うことなく、アドレナリン遮断薬、混合α／βアドレナリン遮断薬、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害因子、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗物質、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、又は血管拡張薬を含みうる。本発明において有用なさらなる降圧薬は、参照してここに組み込まれる、米国特許願第６０／０５７，２７６号（ＰＣＴ特許願第ＷＯ９９／１１２６０号の優先権主張資料）の中でＲ．Ｓｃｏｔｔによって述べられている。
本発明の組合せにおいて有用なさらなるカルシウムチャネル遮断薬は、限定を伴うことなく、表５に示すものを包含する。
本発明の組合せにおいて有用なさらなるＡＣＥ阻害因子は、限定を伴うことなく、表６に示すものを包含する。
本発明の組合せにおいて有用なさらなるβアドレナリン遮断薬は、限定を伴うことなく、表７に示すものを包含する。
本発明の組合せにおいて有用なさらなるαアドレナリン遮断薬は、限定を伴うことなく、表８に示すものを包含する。
本発明の組合せにおいて有用なさらなるアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗物質は、限定を伴うことなく、表９に示すものを包含する。
本発明の組合せにおいて有用なさらなる血管拡張薬は、限定を伴うことなく、表１０に示すものを包含する。
本発明の組合せにおいて有用なさらなる利尿薬は、限定を伴うことなく、表１１に示すものを包含する。
選択的な実施態様では、スタチン、ＩＢＡＴ阻害因子、ＭＴＰ阻害因子、コレステロール吸収拮抗物質、フィトステロール、ＣＥＴＰ阻害因子、フィブリン酸誘導体及び抗高血圧薬から成る群より選択される化合物と組み合わせて又はそれと交互に、上記の式の化合物を投与することを含む、ＨＤＬｃを上昇させるための方法が提供される。特定実施態様では、前記方法は、（−）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル又はその塩を含むがこれに限定されないＣＥＴＰ阻害因子、若しくはクロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート及びゲンフィブロジルから成る群より選択されるものを含むフィブリン酸誘導体との組合せで上記に例示する化合物の１つを投与することを含む。
本発明のために使用する化合物の多くは、参照してここに組み込まれる米国特許第６，１４７，２５０号に述べられている手順を用いて製造することができる。前記化合物の多くは、次の一般的スキームを用いて製造することができる：
上記のスキームは、本発明をその最も広い実施態様で実施するために一般的に使用できる。場合によって、上記スキームは完全に記述されているとおりには適用できないことがあり、修正を行わねばならない。それらの修正は、当業者に認識されている従来の修正によって、例えば干渉する基の適切な保護及び脱保護によって、代替的な従来の溶媒又は試薬に変更することによって、反応条件の常套的な修正等によって、成功裏に実施することができる。すべての調製法において、出発物質はすべて、既知であるか又は既知の出発物質から容易に調製される。本発明の特定化合物は下記の実施例によって製造することができる。
化合物Ａ
ペンタンジオイン酸、モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル
ペンタンジオイン酸、モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル
５０ｍＬの回収フラスコにプロブコール（１．０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた。その溶液に鉱物油中６０％水素化ナトリウム（０．１６ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。その混濁白色混合物にＴＨＦ（１２ｍＬ）中のグルタル酸無水物（０．１７０ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。その有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮し、黄色の油を得た。その黄色の油をエーテルに溶解し、７０：３０のヘキサン／エーテルから０／１００のヘキサン／エーテルの濃度勾配によりシリカゲルでのクロマトグラフィーを実施した。適切な分画を併合し、濃縮して、白色固体を得た。７．６２（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊｉｓ７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊｉｓ７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．４４（ｓ，１８Ｈ）、１．４３（Ｈ）。
化合物Ｂ
４−［４−［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］−チオ−２，６−ビス−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−４−オキソ−１−ブチル硫酸ナトリウム
４−［４−［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］−チオ−２，６−ビス−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−４−オキソ−１−ブチル硫酸ナトリウム
４−ヒドロキシブチレート、［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］（１２．５ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（１２．５ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、その混合物を室温で２時間攪拌した。次にそれを真空下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。その溶液を水（２×３０ｍＬ）で洗い、蒸発させた。クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０：１、５：１）により、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシカルボニル］硫酸水素プロピルを得た。
ＴＨＦ（２００ｍＬ）を、上記で得た３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシカルボニル］硫酸水素プロピルに加えた。水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．８ｇ）を加え、その混合物を室温で２時間攪拌した。それを蒸発させ、次に１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を加えて、その混合物を３０分間攪拌した。その沈殿物をろ取し、乾燥して、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシカルボニル］プロピル硫酸ナトリウムの黄色固体９．２３ｇを得た。
化合物Ｃ
カルボキシメトキシ酢酸、モノ［４−［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］−チオ−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル
カルボキシメトキシ酢酸、モノ［４−［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］−チオ−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル
プロブコール（２．６３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、０．８２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えて、その混合物を窒素下に室温で一晩攪拌した。ジグリコール酸無水物（０．７１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を４時間攪拌した。それを０℃の水（５ｍＬ）で反応停止させ、３０分間攪拌して、次に１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。その混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０：１）により、ジグリコール酸、モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル７７ｍｇをオフホワイト色の粘性残留物として得た。
化合物Ｄ
ペンタンジオイン酸、［４−［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチルエステル
ペンタンジオイン酸、［４−［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチルエステル
プロブコール（２．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に取り、鉱物油中６０％水素化ナトリウム（５２８ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでクロロホルミル酪酸メチル（０．７５１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、メタノール（３ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）で反応を停止させた。その反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、濃縮して、０：１００のエーテル／ヘキサンから２０／８０のエーテル／ヘキサンの濃度勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを実施した。その反応により該生成物５００ｍｇを得た。７．６３（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊｉｓ７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊｉｓ７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｐｅｎｔ，Ｊｉｓ７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．４４（ｓ，１８Ｈ）、１．３４（ｓ，１８Ｈ）。
本発明は、（ｉ）ある化合物が、コレステロールの選択的取り込みの上昇を生じさせることによって血漿中ＨＤＬの機能性を改善するかどうか；（ｉｉ）ある化合物が、アポＡＩ−ＨＤＬの半減期の上昇を生じさせることによって血漿中ＨＤＬコレステロール及びホロタンパク質／アポＡＩレベルを上昇させるかどうか；（ｉｉｉ）血漿中ＨＤＬレベルを上昇させる化合物が、コレステロール及びＣＥを担うＨＤＬの肝細胞表面受容体への結合を上昇させるかどうか；及び（ｉｖ）ある化合物が、アポＡＩ−ＨＤＬレベルの蓄積を上昇させることによって血漿中ＨＤＬレベルを上昇させるかどうかを判定するためのアッセイを包含する。
ここで述べるアッセイは、ＳＲ−ＢＩで安定にトランスフェクトされた細胞系統又はＨｅｐＧ２細胞を含む肝細胞を使用して実施することができる。肝細胞の一次培養もこれらのアッセイにおいて使用しうる。コレステリルエステル及びＨＤＬ粒子は、コレステリルエステル又は全ＨＤＬ粒子の取り込み及び結合を測定するために、１２５Ｉ又は３Ｈを含む放射性同位元素若しくは酵素又は蛍光標識を含む他の標識で標識することができる。
化合物Ｅ
ブタンジオイン酸、モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル
５０ｍＬの回収フラスコにプロブコール（１．０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）を加えた。その溶液に鉱物油中６０％水素化ナトリウム（０．２３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その混濁白色混合物にＴＨＦ（１２ｍＬ）中のコハク酸無水物（０．５８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。その暗紫色反応物を室温で３時間攪拌した。その暗紫色反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。その有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮し、橙色の油を得た。その橙色の油をエーテルに溶解し、７０：３０のヘキサン／エーテルから０：１００のヘキサン／エーテルの濃度勾配によりシリカゲルでのクロマトグラフィーを実施した。適切な分画を併合し、濃縮して、白色固体を得た（１７０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１４％）。ＴＬＣ（シリカゲル、６０：４０エーテル／ヘキサン＋ＨＯＡｃ１０滴、Ｒｆｕｎｃｔｉｏｎ＝０．３５）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄｅｌｔａ．７．６１（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，８Ｈ）、１．４２（ｓ，１６Ｈ）、１．３２（ｓ，１８Ｈ）。
５０ｍＬの回収フラスコにプロブコール（１．０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）を加えた。その溶液に鉱物油中６０％水素化ナトリウム（０．２３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その混濁白色混合物にＴＨＦ（１２ｍＬ）中のコハク酸無水物（０．５８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。その暗紫色反応物を室温で３時間攪拌した。その暗紫色反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。その有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮し、橙色の油を得た。その橙色の油をエーテルに溶解し、７０：３０のヘキサン／エーテルから０：１００のヘキサン／エーテルの濃度勾配によりシリカゲルでのクロマトグラフィーを実施した。適切な分画を併合し、濃縮して、白色固体を得た（１７０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１４％）。ＴＬＣ（シリカゲル、６０：４０エーテル／ヘキサン＋ＨＯＡｃ１０滴、Ｒｆｕｎｃｔｉｏｎ＝０．３５）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄｅｌｔａ．７．６１（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，８Ｈ）、１．４２（ｓ，１６Ｈ）、１．３２（ｓ，１８Ｈ）。
インビボアッセイ
インビボＩ
ＨＤＬの上昇を評価するためにハムスターにおいて次のアッセイを実施した。体重１１０−１２０ｇの雄性Ｇｏｌｄｅｎ ＳｙｒｉａｎハムスターをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）より入手した。ハムスターを、木片の床敷きと柔らかい巣作り材料を入れたケージに個別に収容し、午前６時に照明をつけ、午後６時に照明を消した。到着後、標準げっ歯類飼料と水（Ｐｕｒｉｎａ ｒｏｄｅｎｔ ｃｈｏｗ ５００１）を自由に摂取させてハムスターを３日間順化させた。投与前に、０．５％コレステロール及び１０％ヤシ油を補足した粉末食（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ ｄｉｅｔ Ｎｏ．９７２３５）を１週間与えて、ハムスターを高コレステロール血症にした。前記粉末飼料に水を加えてペーストを生成し、その飼料ペーストをまるめてボールにして、各々の動物に、ステンレススチールの鉢に入れた１日当り２０ｇの飼料ペーストを与えた。１週間後と試験終了時に体重を記録した。各々の群が同様の平均体重となるように１週間の前処理期間後にハムスターを処置群に分配した。
インビボＩ
ＨＤＬの上昇を評価するためにハムスターにおいて次のアッセイを実施した。体重１１０−１２０ｇの雄性Ｇｏｌｄｅｎ ＳｙｒｉａｎハムスターをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）より入手した。ハムスターを、木片の床敷きと柔らかい巣作り材料を入れたケージに個別に収容し、午前６時に照明をつけ、午後６時に照明を消した。到着後、標準げっ歯類飼料と水（Ｐｕｒｉｎａ ｒｏｄｅｎｔ ｃｈｏｗ ５００１）を自由に摂取させてハムスターを３日間順化させた。投与前に、０．５％コレステロール及び１０％ヤシ油を補足した粉末食（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ ｄｉｅｔ Ｎｏ．９７２３５）を１週間与えて、ハムスターを高コレステロール血症にした。前記粉末飼料に水を加えてペーストを生成し、その飼料ペーストをまるめてボールにして、各々の動物に、ステンレススチールの鉢に入れた１日当り２０ｇの飼料ペーストを与えた。１週間後と試験終了時に体重を記録した。各々の群が同様の平均体重となるように１週間の前処理期間後にハムスターを処置群に分配した。
化合物を高コレステロール飼料ペーストに加え、２週間毎日、午前中の同じ時間に混合物として投与した。処置期間終了時に、当日の午後遅い時間にハムスターを絶食させた後、採血した。絶食は、ハムスターを清潔なケージに移し、頬袋に貯蔵されていた飼料を取り除くことによって実施した。ハムスターをケタミン／ロンプン（ｒｏｍｐｕｎ）溶液で麻酔した。足指ピンチに不応答性で、まだ呼吸しているときに、心臓穿刺によって血液を採取し、血液から血漿を分離して、−８０℃で冷凍した。
高速液体クロマトグラフィー（Ｆａｓｔ Ｐｈａｓｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＦＰＬＣ）によって全血漿からリポタンパク質を単離した。種々のリポタンパク質分画中のコレステロール及びトリグリセリド濃度を、ＣＸ−５化学分析器と標準Ｂｅｃｋｍａｎ試薬を使用する酵素的方法によって測定した。
化合物Ｂをハムスターにおいて３回評価した。ハムスターのプロトコールは再現性が低かった。その後そのプロトコールを変更したが、化合物Ｂは再評価しなかった。最初のプロトコールにより、化合物Ｂを１５０ｍｇ／ｋｇ／日 ｐ．ｏ．で３回評価したが、ＨＤＬの結果は、未処置対照と比較して様々であった（−２３〜（＋２３％））。１つの試験では、メチルセルロース中の栄養として１５０ｍｇ／ｋｇ／日用量を摂取した群においてすべてのマウスが死亡した。
Ｄｕｎｎｅｔｔｓ検定を使用して実験群と対照群を比較した。Ｐ＜０．０５を有意とみなした。
化合物Ａは、１５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で２週間の処置後、未処置対照と比較して高コレステロール血症ハムスターにおいてＨＤＬｃを２２％（３回の実験の平均、範囲５％から４４％）上昇させた。対照と比較して、ＬＤＬｃは平均で２９％（ｎ＝３、範囲３６％から４４％）、ＶＬＤＬコレステロールは４２％（ｎ＝３、範囲２２％から５３％）、及びトリグリセリドは２４％（ｎ＝３、範囲７％から３３％）低下した。化合物Ａは良好に耐容され、すべての動物が体重増加した。
インビボＩＩ
ヒトアポＡＩトランスジェニックマウスにおいてＨＤＬコレステロールレベルへの化合物Ａの作用を評価するために次のアッセイを実施した。６週齢の雄性ヒトアポＡＩトランスジェニックマウス（カタログ番号ＪＲ １９２７）をＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓより入手した。到着後、標準げっ歯類飼料と水を自由に摂取させてマウスを３日間順化させた。その後、１．２５％コレステロール、７．５％ココアバター及び０．５％コール酸ナトリウムを補足した食餌を２週間マウスに与えた。化合物Ａを、高脂肪食と共に２週間、１５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量でメチルセルロース中の栄養として動物に投与した。処置期間終了時に、マウスを一晩絶食させ、その後ＣＯ２の吸入によって安楽死させた。心臓穿刺によって血液を採取した。血漿を高速液体クロマトグラフィーによって分別し、種々のリポタンパク質分画中のコレステロールを酵素的アッセイによって測定した。ＥＬＩＳＡを実施し、その結果はｈ−アポＡＩの６５％の上昇を示した。
ヒトアポＡＩトランスジェニックマウスにおいてＨＤＬコレステロールレベルへの化合物Ａの作用を評価するために次のアッセイを実施した。６週齢の雄性ヒトアポＡＩトランスジェニックマウス（カタログ番号ＪＲ １９２７）をＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓより入手した。到着後、標準げっ歯類飼料と水を自由に摂取させてマウスを３日間順化させた。その後、１．２５％コレステロール、７．５％ココアバター及び０．５％コール酸ナトリウムを補足した食餌を２週間マウスに与えた。化合物Ａを、高脂肪食と共に２週間、１５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量でメチルセルロース中の栄養として動物に投与した。処置期間終了時に、マウスを一晩絶食させ、その後ＣＯ２の吸入によって安楽死させた。心臓穿刺によって血液を採取した。血漿を高速液体クロマトグラフィーによって分別し、種々のリポタンパク質分画中のコレステロールを酵素的アッセイによって測定した。ＥＬＩＳＡを実施し、その結果はｈ−アポＡＩの６５％の上昇を示した。
インビトロアッセイ
ＨｅｐＧ２細胞におけるアポＡＩ−ＨＤＬの上昇を測定するために細胞培養アッセイ及びＥＬＩＳＡを実施した。ＨｅｐＧ２細胞はｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）より入手した。胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）をＧｉｂｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより購入した。１０％ＦＢＳ、及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００単位／ｍＬのペニシリン及び４ｍＭのグルタミン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）を含む最小必須培地（ＭＥＭ）で細胞を培養した。試験の前に、細胞が６穴又は１２穴平板において８０％の集密度になるまで細胞を２日間増殖させた。すべての場合に、培地は１日おきに交換した。アポＡＩを測定するため、９６穴マイクロタイタープレートを、ヒトアポＡＩに対する３つのモノクローナル抗体（Ａ０５、Ａ１７及びＡ４４）の１：１０００希釈混合物で２時間被覆し、ＨＤＬ３（０ｎｇから１５ｎｇ／穴）、ヒツジポリクローナル抗アポＡＩ血清（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、アルカリホスファターゼ標識ウサギ抗ヒツジ（Ｃａｐｐｅｌ）及びｐ−ニトロフェニルリン酸塩（１０ｍｍｏｌ／Ｌエタノールアミン中１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、ｐＨ９．５）と共にそれぞれ２、１及び１時間、３７℃で連続的にインキュベートした。異なるインキュベーションとインキュベーションの間に平板を３回洗った。Ｂｉｏ−Ｒａｄ ５５０型マイクロプレート読取り器（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して４０５ｎｍでの吸光度を測定した。結果を表１２に示す。
ＨｅｐＧ２細胞におけるアポＡＩ−ＨＤＬの上昇を測定するために細胞培養アッセイ及びＥＬＩＳＡを実施した。ＨｅｐＧ２細胞はｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）より入手した。胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）をＧｉｂｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより購入した。１０％ＦＢＳ、及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００単位／ｍＬのペニシリン及び４ｍＭのグルタミン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）を含む最小必須培地（ＭＥＭ）で細胞を培養した。試験の前に、細胞が６穴又は１２穴平板において８０％の集密度になるまで細胞を２日間増殖させた。すべての場合に、培地は１日おきに交換した。アポＡＩを測定するため、９６穴マイクロタイタープレートを、ヒトアポＡＩに対する３つのモノクローナル抗体（Ａ０５、Ａ１７及びＡ４４）の１：１０００希釈混合物で２時間被覆し、ＨＤＬ３（０ｎｇから１５ｎｇ／穴）、ヒツジポリクローナル抗アポＡＩ血清（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、アルカリホスファターゼ標識ウサギ抗ヒツジ（Ｃａｐｐｅｌ）及びｐ−ニトロフェニルリン酸塩（１０ｍｍｏｌ／Ｌエタノールアミン中１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、ｐＨ９．５）と共にそれぞれ２、１及び１時間、３７℃で連続的にインキュベートした。異なるインキュベーションとインキュベーションの間に平板を３回洗った。Ｂｉｏ−Ｒａｄ ５５０型マイクロプレート読取り器（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して４０５ｎｍでの吸光度を測定した。結果を表１２に示す。
ＨｅｐＧ２細胞における３［Ｈ］コレステリルヘキサデシルエーテル標識ＨＤＬの取り込みを測定するためにインビトロアッセイを実施した。３［Ｈ］コレステリルヘキサデシルエーテル標識ＨＤＬは、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚａら（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚａ Ｗ．Ｖ．ら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２０３４４−２０３５０）が述べたように調製した。３［Ｈ］ヘキサデシルエーテル４０μＣｉ（４０Ｃｉ／ｍｍｏｌから６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を、Ｔｅｒｐｓｔｒａらの方法に従って３７℃で４０時間、ＨＤＬ３ ５ｍｇ及び熱不活性化リポタンパク質欠損血漿２４０ｍｇ、０．０１％アプロチニンと共に窒素で密封したポリプロピレン試験管中でインキュベートした。３［Ｈ］−ＣＥに富むＨＤＬを浮遊超遠心分離によって再分離し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に透析した。ＣＥ取り込み試験を実施するため、６又は１２穴平板に摂取したＨｅｐＧ２細胞を８０％の集密度まで２日間増殖させ、その後１％ＲＳＡ−ＤＭＥＭ培地中の化合物で２４時間処理した。その翌日、細胞を１２．５μＭの化合物及び２０μｇ／ｍＬから５０μｇ／ｍＬの３［Ｈ］−ＣＥ ＨＤＬにより３７℃で３時間半処理した。インキュベーション後、細胞ＰＢＳ／ＢＳＡで４回及びＰＢＳで２回洗い、続いて０．１Ｎ ＮａＯＨを加えた。細胞を採集し、放射能を計数／分で測定し、細胞に送達された３［Ｈ］−ＣＥのパーセントとして表わした。結果を表１３に示す。
プロブコールと化合物を上記アッセイのための対照及び比較化合物として使用した。広く処方されており、ＬＤＬ及びＨＤＬ分画の両方における強力なコレステロール低下薬であるプロブコールは、ＳＲ−ＢＩ依存性機序によってコレステリルエステルを選択的に除去し（Ｒｉｎｎｉｎｇｅｒ，Ｆ．ら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１９、１３２５（１９９９））、ヒト及び実験動物において腱黄色性又は大動脈のアテローム領域の有意の改善をもたらす（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ａ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．５７，２９（１９８６）；Ｋｉｔａ，Ｔ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８４，５９２８（１９８７））。プロブコールは肝へのコレステリルエステルの選択的取り込みを上昇させるだけでなく、ＨＤＬホロタンパク質の取り込みも低下させることが認められた。両方の過程に対するプロブコールの作用は、本発明の化合物の作用よりも有意に低かった。生産レベルで著明な差が認められた。本発明の化合物は新たに合成されたアポＡＩには作用を及ぼさないが、プロブコールはアポＡＩの合成を低下させた。結果として、プロブコールの正味の作用は循環ＨＤＬｃレベルの低下であった；一方本発明の化合物の正味作用は循環ＨＤＬｃレベルを上昇させることであった。化合物Ａは、独自のＨＤＬ上昇の機序を通して働き、排泄のためのコレステリルエステルの肝への送達を上昇させる理想的薬剤である。
本発明の修正及び変法は上記の記述から当業者には明白である。これらの実施態様はすべて本発明の範囲内に含まれるとみなされる。
（本発明の特定実施態様）
実施態様１：式：
実施態様１：式：
リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１、２又は３であり；
ｈは０、１、２又は３であり；
ＱはＯ、Ｓ又はＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又はＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１個又はそれ以上で置換されていてもよい、水素、アルキル、低級アルキル、アリール、アラルキル、及びアルカリールから成る群より独立して選択され、また
Ｒ１及びＲ２は、場合によっては一緒になって４〜８員環を形成していてもよい］である］
の化合物又は医薬適合性のその塩又はプロドラッグの有効量を投与することを含む、宿主において高密度リポタンパク質コレステロールレベルを上昇させるための方法。
実施態様２：式中、リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１、２又は３であり；
ＱはＯであり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、水素及び低級アルキルから成る群より独立して選択される］である、実施態様１の方法。
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１、２又は３であり；
ＱはＯであり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、水素及び低級アルキルから成る群より独立して選択される］である、実施態様１の方法。
実施態様３：式中、リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１又は２であり；
ＱはＣＨ２であり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１個又はそれ以上で置換されていてもよい、水素及び低級アルキルから成る群より選択される］である、実施態様１の方法。
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１又は２であり；
ＱはＣＨ２であり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１個又はそれ以上で置換されていてもよい、水素及び低級アルキルから成る群より選択される］である、実施態様１の方法。
実施態様４：ＸがＣ（Ｏ）ＯＲである、実施態様１の方法。
実施態様５：ＸがＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である、実施態様１の方法。
実施態様６：ＸがＣ（Ｏ）ＯＨである、実施態様１の方法。
実施態様７：Ｑが酸素である、実施態様１の方法。
実施態様８：Ｑが−（ＣＨ２）−である、実施態様６の方法。
実施態様９：Ｑが−（ＣＨ２）−であり、ｇが１である、実施態様６の方法。
実施態様１０：前記化合物が、
実施態様１１：式：
リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１、２又は３であり；
ｈは０、１、２又は３であり；
ＱはＯ、Ｓ又はＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又はＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１個又はそれ以上で置換されていてもよい、水素、アルキル、低級アルキル、アリール、アラルキル、及びアルカリールから成る群より独立して選択され、また
Ｒ１及びＲ２は、場合によっては一緒になって４〜８員環を形成していてもよい］である］
の化合物又は医薬適合性のその塩又はプロドラッグの有効量を投与することを含む、宿主において循環高密度リポタンパク質の機能性を改善するための方法。
実施態様１２：式中、リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１、２又は３であり；
ＱはＯであり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、水素及び低級アルキルから成る群より独立して選択される］である、実施態様１１の方法。
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１、２又は３であり；
ＱはＯであり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、水素及び低級アルキルから成る群より独立して選択される］である、実施態様１１の方法。
実施態様１３：式中、リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１又は２であり；
ＱはＣＨ２であり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１個又はそれ以上で置換されていてもよい、水素及び低級アルキルから成る群より選択される］である、実施態様１１の方法。
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１又は２であり；
ＱはＣＨ２であり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１個又はそれ以上で置換されていてもよい、水素及び低級アルキルから成る群より選択される］である、実施態様１１の方法。
実施態様１４：ＸがＣ（Ｏ）ＯＲである、実施態様１１の方法。
実施態様１５：ＸがＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である、実施態様１１の方法。
実施態様１６：ＸがＣ（Ｏ）ＯＨである、実施態様１１の方法。
実施態様１７：Ｑが酸素である、実施態様１１の方法。
実施態様１８：Ｑが−（ＣＨ２）−である、実施態様１６の方法。
実施態様１９：Ｑが−（ＣＨ２）−であり、ｇが１である、実施態様１６の方法。
実施態様２０：前記化合物が、
実施態様２１：式：
リンカーは、−（ＣＨ２）ｋ−［式中、ｋは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０から選択される］、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、アルキル、低級アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノ及びハロＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択される１個又はそれ以上によって置換されうる、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロ環状アルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカリール、アルキルヘテロ環及びアルキルヘテロアリールから成る群より選択され、
Ｒ４は、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、アルキル、低級アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノ及びハロＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択される１個又はそれ以上によって置換されうる、水素、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロ環状アルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカリール、アルキルヘテロ環及びアルキルヘテロアリールから成る群より選択される］
の化合物又は医薬適合性のその塩又はプロドラッグの有効量を投与することを含む、宿主において高密度リポタンパク質コレステロールレベルを上昇させるための方法。
実施態様２２：リンカーが−（ＣＨ２）ｋ−であり、ｋが２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である、実施態様２１の方法。
実施態様２３：ｋが３、４、５又は６である、実施態様２１の方法。
実施態様２４：ｋが３、４、５又は６であり、Ｒ４が水素である、実施態様２１の方法。
実施態様２５：前記化合物が、
実施態様２６：前記化合物がモノナトリウム塩である、実施態様２１の方法。
実施態様２７：式：
リンカーは、−（ＣＨ２）ｋ−［式中、ｋは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０から選択される］、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、アルキル、低級アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノ及びハロＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択される１個又はそれ以上によって置換されうる、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロ環状アルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカリール、アルキルヘテロ環及びアルキルヘテロアリールから成る群より選択され、
Ｒ４は、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、アルキル、低級アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノ及びハロＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択される１個又はそれ以上によって置換されうる、水素、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロ環状アルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカリール、アルキルヘテロ環及びアルキルヘテロアリールから成る群より選択される］
の化合物又は医薬適合性のその塩又はプロドラッグの有効量を投与することを含む、宿主において循環高密度リポタンパク質の機能性を改善するための方法。
実施態様２８：リンカーが−（ＣＨ２）ｋ−であり、ｋが２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である、実施態様２７の方法。
実施態様２９：ｋが３、４、５又は６である、実施態様２７の方法。
実施態様３０：ｋが３、４、５又は６であり、Ｒ４が水素である、実施態様２７の方法。
実施態様３１：前記化合物が、
実施態様３２：前記化合物がモノナトリウム塩である、実施態様２７の方法。
実施態様３３：スタチン、ＩＢＡＴ阻害因子、ＭＴＰ阻害因子、コレステロール吸収拮抗物質、フィトステロール、ＣＥＴＰ阻害因子、フィブリン酸誘導体及び抗高血圧薬から成る群より選択される化合物を投与することをさらに含む、実施態様１から３２のいずれかの方法。
実施態様３４：ＣＥＴＰ阻害因子が、（−）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルである、実施態様３３の方法。
実施態様３５：ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、ジヒドロコンパクチン、リバスタチン、ＳＤＺ−６３，３７０、ＣＩ−９８１、ＨＲ−７８０、Ｌ−６４５，１６４、ＣＬ−２７４，４７１、α−、β−及びγ−トコトリエノール、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−９，９−ビス（４−フルオロフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，８−ノナジエン酸、Ｌ−アルギニン塩、（Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エテニル］−ヒドロキシ−ホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸、ニナトリウム塩、ＢＢ−４７６（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ジヒドロコンパクチン、［４Ｒ−［４α、６β（Ｅ）］］−６−［２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エテニル］テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン、及び１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−カルシウム塩［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］から成る群より選択されるスタチンを投与することをさらに含む、実施態様１から３３のいずれかの方法。
実施態様３６：クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート及びゲンフィブロジルから選択されるフィブリン酸誘導体を投与することをさらに含む、実施態様１から３３のいずれかの方法。
実施態様３７：飽和フィトステロール又はスタノールを投与することをさらに含む、実施態様１から３３のいずれかの方法。
実施態様３８：カンペスタノール、コレスタノール、クリオナスタノール、コプロスタノール、２２，２３−ジヒドロ−ブラシカスタノール、エピコレスタノール、フコスタノール及びスチグマスタノールから選択されるスタノールを投与することをさらに含む、実施態様１から３３のいずれかの方法。
実施態様３９：アドレナリン遮断薬、混合α／βアドレナリン遮断薬、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害因子、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗物質、カルシウムチャネル阻害薬、利尿薬及び血管拡張薬から選択される抗高血圧薬を投与することをさらに含む、実施態様１から３３のいずれかの方法。
実施態様４０：フェノキシベンザミン、グアナドレル、グアネチジン、レセルピン、テラゾシン、プラゾシン及びポリチアジドから選択されるアドレナリン遮断薬を投与することをさらに含む、実施態様１から３３のいずれかの方法。
実施態様４１：メチルドパ、メチルドパート、クロニジン、クロルタリドン、グアンファシン、グアナベンズ及びトリメタファンから選択されるアドレナリン刺激薬を投与することをさらに含む、実施態様１から３３のいずれかの方法。
実施態様４２：カルベジロール及びラベタロールから選択されるα／βアドレナリン遮断薬をさらに含む、実施態様１から３３のいずれかの方法。
実施態様４３：プロプラノロール、メトプロロール、アセブトール、アルプレノール、アモスラール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプランドロール、塩酸ブチリジン、エブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール及びキシベノロールから選択されるβアドレナリン遮断薬を投与することをさらに含む、実施態様１から３３のいずれかの方法。
実施態様４４：ドキサゾシン、フェントラミン、アモスラロール、アロチノロール、アピプラゾール、ドキサゾシン、フェンスピルド、インドラミン、ラベタロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、プラゾシン、タンスロシン、トラゾリン、トリマゾシン及びヨヒンビンから選択されるαアドレナリン遮断薬を投与することをさらに含む、実施態様１から３３のいずれかの方法。
実施態様４５：キナプリル、ペリンドプリル、エルブミン、ラミプリル、カプトプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イマダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル及びトランドラプリルから選択されるアンギオテンシン変換酵素阻害薬を投与することをさらに含む、実施態様１から３３のいずれかの方法。
実施態様４６：カンデサルタンシレキセチル、インベサルタン、ロサルタン、バルサルタン及びエプロサルタンから選択されるアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗物質を投与することをさらに含む、実施態様１から３３のいずれかの方法。
実施態様４７：ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピン、デロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、アムロジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アラニピン、バミジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェンジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン及びペルヘキシリンから選択されるカルシウムチャネル遮断薬を投与することをさらに含む、実施態様１から３３のいずれかの方法。
実施態様４８：ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、アミロリド、トリアメテレン、スピロノラクトン、エプレレノン、アセタゾラミド、アルチアジド、アマノジン、アンブシド、アミロリド、アルブチン、アゾセミド、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、ベンジルヒドロ−クロロチアジド、ブメタニド、ブタゾラミド、ブチアジド、クロルアミノフェナミド、クロラザニル、クロロチアジド、クロルタリドン、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、シクロペンチアジド、シクロチアジド、ジスルファミド、エピチアジド、エタクリン酸、エチアジド、エトキソラミド、エトゾリン、フェンキゾン、フロセミド、ヒドラカルバジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、イソソルビド、マンニトール、メフルシド、メタゾルアミド、メチクロチアジド、メチクラン、メトカルコン、メトラゾン、ムゾリミン、パラフルチジド、ペルへキシリン、ピレタニド、ポリチアジド、キネタゾン、テクロチアジド、チクリナフェン、トラセミド、トリアンテレン、トリクロルメチアジド、トリパミド、尿素及びキシパミドから選択される利尿薬を投与することをさらに含む、実施態様１から３３のいずれかの方法。
実施態様４９：ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、ニコチン酸アルミニウム、アモトリフェン、バメタン、ベンシクラン、ベンダゾール、ヘミコハク酸ベンフロジル、ベンジオダロン、ベータヒスチジン、ブラジキニン、ブロビンカミン、ブフェニオド、ブフロメジル、ブタラミン、セチエジル、クロラシジン、クロモナール、シクロニケート、シネパジド、シンナリジン、シチコリン、クロベンフラル、クロニトラート、クロリクロメン、シクランデラート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、ジラゼプ、ジピリダモール、ドロプレニラミン、エブマモニン、エフロキサート、エレドイシン、エリトリチル、エタフェノン、ファスジル、フェンジリン、フェノキセジル、フロレジル、フルナリジン、フルナリジン、ガングレフェン、ヘプロニカート、ヘキセストロール、ヘキソベンジン、イブジラスト、イフェンプロジル、イロプロスト、イノシトール、イソキシスプリン、イトラミントシラート、カリジン、カリクレイン、ケリン、リドフィアジン、ロメリジン、六硝酸マンニトール、メジバジン、モキシシライト、ナフロニル、ニカメタート、ニセルゴリン、ニコフラノース、ニモジピン、ニトログリセリン、ナイリドリン、パパベリン、四硝酸ペンタエリトリトール、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペントリニトロール、ペルヘキシリン、ピメフィリン、ピリベジル、プレニラミン、硝酸プロパチル、プロスタグランジンＥ１、スロクチジル、チノフェドリン、トラゾリン、トラピジル、トリクロミル、トリメタジジン、リン酸トロルニトラート、ビンカミン、ビンポセチン、ビキジル、ビスナジン及びキサンチノールナイアシナートから選択される血管拡張薬を投与することをさらに含む、実施態様１から３３のいずれかの方法。
実施態様５０：式：
リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１、２又は３であり；
ｈは０、１、２又は３であり；
ＱはＯ、Ｓ又はＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又はＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１個又はそれ以上で置換されていてもよい、水素、アルキル、低級アルキル、アリール、アラルキル、及びアルカリールから成る群より独立して選択され、また
Ｒ１及びＲ２は、場合によっては一緒になって４〜８員環を形成していてもよい］である］
の化合物又は医薬適合性のその塩又はプロドラッグを含有する医薬組成物。
実施態様５１：式中、リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１、２又は３であり；
ＱはＯであり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、水素及び低級アルキルから成る群より独立して選択される］である、実施態様５０の医薬組成物。
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１、２又は３であり；
ＱはＯであり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、水素及び低級アルキルから成る群より独立して選択される］である、実施態様５０の医薬組成物。
実施態様５２：式中、リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１又は２であり；
ＱはＣＨ２であり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１個又はそれ以上で置換されていてもよい、水素及び低級アルキルから成る群より選択される］である、実施態様５０の医薬組成物。
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１又は２であり；
ＱはＣＨ２であり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１個又はそれ以上で置換されていてもよい、水素及び低級アルキルから成る群より選択される］である、実施態様５０の医薬組成物。
実施態様５３：ＸがＣ（Ｏ）ＯＲである、実施態様５０の医薬組成物。
実施態様５４：ＸがＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である、実施態様５０の医薬組成物。
実施態様５５：ＸがＣ（Ｏ）ＯＨである、実施態様５０の医薬組成物。
実施態様５６：Ｑが酸素である、実施態様５０の医薬組成物。
実施態様５７：Ｑが−（ＣＨ２）−である、実施態様５５の医薬組成物。
実施態様５８：Ｑが−（ＣＨ２）−であり、ｇが１である、実施態様５５の医薬組成物。
実施態様５９：前記化合物が、ペンタンジオイン酸、モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル；カルボキシメトキシ酢酸、モノ［４−［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］−チオ−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル；又はペンタンジオイン酸、［４−［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチルエステルである、実施態様５０の医薬組成物。
実施態様６０：式：
リンカーは、−（ＣＨ２）ｋ−［式中、ｋは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０から選択される］、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、アルキル、低級アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノ及びハロＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択される１個又はそれ以上によって置換されうる、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロ環状アルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカリール、アルキルヘテロ環及びアルキルヘテロアリールから成る群より選択され、
Ｒ４は、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、アルキル、低級アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノ及びハロＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択される１個又はそれ以上によって置換されうる、水素、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロ環状アルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカリール、アルキルヘテロ環及びアルキルヘテロアリールから成る群より選択される］
の化合物又は医薬適合性のその塩又はプロドラッグの有効量を投与することを含む、宿主において高密度リポタンパク質レベルを上昇させるための医薬組成物。
実施態様６１：リンカーが−（ＣＨ２）ｋ−であり、ｋが２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である、実施態様６０の医薬組成物。
実施態様６２：ｋが３、４、５又は６である、実施態様６０の医薬組成物。
実施態様６３：ｋが３、４、５又は６であり、Ｒ４が水素である、実施態様６０の医薬組成物。
実施態様６４：前記化合物が、
実施態様６５：前記化合物がモノナトリウム塩である、実施態様６０の医薬組成物。
実施態様６６：スタチン、ＩＢＡＴ阻害因子、ＭＴＰ阻害因子、コレステロール吸収拮抗物質、フィトステロール、ＣＥＴＰ阻害因子、フィブリン酸誘導体及び抗高血圧薬から成る群より選択される化合物を投与することをさらに含む、実施態様５０から６５のいずれかの医薬組成物。
実施態様６７：ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、ジヒドロコンパクチン、リバスタチン、ＳＤＺ−６３，３７０、ＣＩ−９８１、ＨＲ−７８０、Ｌ−６４５，１６４、ＣＬ−２７４，４７１、α−、β−及びγ−トコトリエノール、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−９，９−ビス（４−フルオロフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，８−ノナジエン酸、Ｌ−アルギニン塩、（Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エテニル］−ヒドロキシ−ホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸、ニナトリウム塩、ＢＢ−４７６（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ジヒドロコンパクチン、［４Ｒ−［４α、６β（Ｅ）］］−６−［２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エテニル］テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン、及び１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−カルシウム塩［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］から成る群より選択されるスタチンをさらに含有する、実施態様５０から６５のいずれかの医薬組成物。
実施態様６８：クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート及びゲンフィブロジルから選択されるフィブリン酸誘導体をさらに含有する、実施態様５０から６５のいずれかの医薬組成物。
実施態様６９：飽和フィトステロール又はスタノールをさらに含有する、実施態様５０から６５のいずれかの医薬組成物。
実施態様７０：カンペスタノール、コレスタノール、クリオナスタノール、コプロスタノール、２２，２３−ジヒドロ−ブラシカスタノール、エピコレスタノール、フコスタノール及びスチグマスタノールから選択されるスタノールをさらに含有する、実施態様５０から６５のいずれかの医薬組成物。
実施態様７１：アドレナリン遮断薬、混合α／βアドレナリン遮断薬、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害因子、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗物質、カルシウムチャネル阻害薬、利尿薬及び血管拡張薬から選択される抗高血圧薬をさらに含有する、実施態様５０から６５のいずれかの医薬組成物。
実施態様７２：フェノキシベンザミン、グアナドレル、グアネチジン、レセルピン、テラゾシン、プラゾシン及びポリチアジドから選択されるアドレナリン遮断薬をさらに含有する、実施態様５０から６５のいずれかの医薬組成物。
実施態様７３：メチルドパ、メチルドパート、クロニジン、クロルタリドン、グアンファシン、グアナベンズ及びトリメタファンから選択されるアドレナリン刺激薬をさらに含有する、実施態様５０から６５のいずれかの医薬組成物。
実施態様７４：カルベジロール及びラベタロールから選択されるα／βアドレナリン遮断薬をさらに含有する、実施態様５０から６５のいずれかの医薬組成物。
実施態様７５：プロプラノロール、メトプロロール、アセブトール、アルプレノール、アモスラール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプランドロール、塩酸ブチリジン、エブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール及びキシベノロールから選択されるβアドレナリン遮断薬をさらに含有する、実施態様５０から６５のいずれかの医薬組成物。
実施態様７６：ドキサゾシン、フェントラミン、アモスラロール、アロチノロール、アピプラゾール、ドキサゾシン、フェンスピルド、インドラミン、ラベタロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、プラゾシン、タンスロシン、トラゾリン、トリマゾシン及びヨヒンビンから選択されるαアドレナリン遮断薬をさらに含有する、実施態様５０から６５のいずれかの医薬組成物。
実施態様７７：キナプリル、ペリンドプリル、エルブミン、ラミプリル、カプトプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イマダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル及びトランドラプリルから選択されるアンギオテンシン変換酵素阻害薬をさらに含有する、実施態様５０から６５のいずれかの医薬組成物。
実施態様７８：カンデサルタンシレキセチル、インベサルタン、ロサルタン、バルサルタン及びエプロサルタンから選択されるアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗物質をさらに含む、実施態様５０から６５のいずれかの医薬組成物。
実施態様７９：ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピン、デロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、アムロジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アラニピン、バミジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェンジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン及びペルヘキシリンから選択されるカルシウムチャネル遮断薬をさらに含有する、実施態様５０から６５のいずれかの医薬組成物。
実施態様８０：ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、アミロリド、トリアメテレン、スピロノラクトン、エプレレノン、アセタゾラミド、アルチアジド、アマノジン、アンブシド、アミロリド、アルブチン、アゾセミド、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、ベンジルヒドロ−クロロチアジド、ブメタニド、ブタゾラミド、ブチアジド、クロルアミノフェナミド、クロラザニル、クロロチアジド、クロルタリドン、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、シクロペンチアジド、シクロチアジド、ジスルファミド、エピチアジド、エタクリン酸、エチアジド、エトキソラミド、エトゾリン、フェンキゾン、フロセミド、ヒドラカルバジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、イソソルビド、マンニトール、メフルシド、メタゾルアミド、メチクロチアジド、メチクラン、メトカルコン、メトラゾン、ムゾリミン、パラフルチジド、ペルへキシリン、ピレタニド、ポリチアジド、キネタゾン、テクロチアジド、チクリナフェン、トラセミド、トリアンテレン、トリクロルメチアジド、トリパミド、尿素及びキシパミドから選択される利尿薬をさらに含有する、実施態様５０から６５のいずれかの医薬組成物。
実施態様８１：ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、ニコチン酸アルミニウム、アモトリフェン、バメタン、ベンシクラン、ベンダゾール、ヘミコハク酸ベンフロジル、ベンジオダロン、ベータヒスチジン、ブラジキニン、ブロビンカミン、ブフェニオド、ブフロメジル、ブタラミン、セチエジル、クロラシジン、クロモナール、シクロニケート、シネパジド、シンナリジン、シチコリン、クロベンフラル、クロニトラート、クロリクロメン、シクランデラート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、ジラゼプ、ジピリダモール、ドロプレニラミン、エブマモニン、エフロキサート、エレドイシン、エリトリチル、エタフェノン、ファスジル、フェンジリン、フェノキセジル、フロレジル、フルナリジン、フルナリジン、ガングレフェン、ヘプロニカート、ヘキセストロール、ヘキソベンジン、イブジラスト、イフェンプロジル、イロプロスト、イノシトール、イソキシスプリン、イトラミントシラート、カリジン、カリクレイン、ケリン、リドフィアジン、ロメリジン、六硝酸マンニトール、メジバジン、モキシシライト、ナフロニル、ニカメタート、ニセルゴリン、ニコフラノース、ニモジピン、ニトログリセリン、ナイリドリン、パパベリン、四硝酸ペンタエリトリトール、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペントリニトロール、ペルヘキシリン、ピメフィリン、ピリベジル、プレニラミン、硝酸プロパチル、プロスタグランジンＥ１、スロクチジル、チノフェドリン、トラゾリン、トラピジル、トリクロミル、トリメタジジン、リン酸トロルニトラート、ビンカミン、ビンポセチン、ビキジル、ビスナジン及びキサンチノールナイアシナートから選択される血管拡張薬をさらに含有する、実施態様５０から６５のいずれかの医薬組成物。
実施態様８２：化合物をヒトアポＡ−１遺伝子でトランスフェクトした動物に投与すること及び前記動物においてヒトアポＡ−１ ＨＤＬの上昇を測定することを含む、前記化合物が宿主において循環ＨＤＬｃのレベルを上昇させる能力を測定するための方法。
実施態様８３：前記動物がマウスである、実施態様８２の方法。
実施態様８４：前記動物がハムスターである、実施態様７２の方法。
実施態様８５：前記化合物がプロブコールモノエステルである、実施態様８２の方法。
実施態様８６：式：
リンカーは、−（ＣＨ２）ｋ−［式中、ｋは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０から選択される］、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、アルキル、低級アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノ及びハロＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択される１個又はそれ以上によって置換されうる、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロ環状アルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカリール、アルキルヘテロ環及びアルキルヘテロアリールから成る群より選択され、
Ｒ４は、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、アルキル、低級アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノ及びハロＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択される１個又はそれ以上によって置換されうる、水素、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロ環状アルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカリール、アルキルヘテロ環及びアルキルヘテロアリールから成る群より選択される］
の化合物又は医薬適合性のその塩又はプロドラッグ。
実施態様８７：リンカーが−（ＣＨ２）ｋ−であり、ｋが２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である、実施態様８６の化合物。
実施態様８８：ｋが３、４、５又は６である、実施態様８６の化合物。
実施態様８９：ｋが３、４、５又は６であり、Ｒ４が水素である、実施態様８６の化合物。
実施態様９０：前記化合物が、
実施態様９１：前記化合物がモノナトリウム塩である、実施態様８６の化合物。
Claims (53)
- 式：
リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１、２又は３であり；
ｈは０、１、２又は３であり；
ＱはＯ、Ｓ又はＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＳＯ （２又は３） Ｒ ４ 、−ＯＰＯ （２又は３） Ｒ ４ 又はＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１個又はそれ以上で置換されていてもよい、水素、アルキル、Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル、アリール、アラルキル、及びアルカリールから成る群より独立して選択され、
Ｒ ４ は、Ｈ、Ｎａ、Ｋ又は他の医薬適合性の一価のカチオンであり；また
Ｒ１及びＲ２は、場合によっては一緒になって４〜８員環を形成していてもよい］である］
の化合物又は医薬適合性のその塩の、高密度リポタンパク質コレステロールレベルを上昇させる治療を必要とする宿主においてそのような治療をするための薬剤の製造における使用。 - 式中、リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１、２又は３であり；
ＱはＯであり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、水素及びＣ １ −Ｃ ５ アルキルから成る群より独立して選択される］である、請求項１に記載の使用。 - 式中、リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１又は２であり；
ＱはＣＨ２であり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１個又はそれ以上で置換されていてもよい、水素及びＣ １ −Ｃ ５ アルキルから成る群より選択される］である、請求項１に記載の使用。 - ＸがＣ（Ｏ）ＯＲである、請求項１に記載の使用。
- ＸがＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である、請求項１に記載の使用。
- ＸがＣ（Ｏ）ＯＨである、請求項１に記載の使用。
- Ｑが酸素である、請求項１に記載の使用。
- Ｑが−（ＣＨ２）−である、請求項６に記載の使用。
- Ｑが−（ＣＨ２）−であり、ｈが１である、請求項６に記載の使用。
- 前記化合物が、
- 式：
リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１、２又は３であり；
ｈは０、１、２又は３であり；
ＱはＯ、Ｓ又はＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＳＯ （２又は３） Ｒ ４ 、−ＯＰＯ （２又は３） Ｒ ４ 又はＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２［式中、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１個又はそれ以上で置換されていてもよい、水素、アルキル、Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル、アリール、アラルキル、及びアルカリールから成る群より独立して選択され、
Ｒ ４ は、Ｈ、Ｎａ、Ｋ又は他の医薬適合性の一価のカチオンであり；また
Ｒ１、及びＲ２は、場合によっては一緒になって４〜８員環を形成していてもよい］である］
の化合物又は医薬適合性のその塩の、循環高密度リポタンパク質の機能性を改善することを必要とする宿主においてそのような改善をする薬剤の製造における使用。 - 式中、リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１、２又は３であり；
ＱはＯであり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、水素及びＣ １ −Ｃ ５ アルキルから成る群より独立して選択される］である、請求項１１に記載の使用。 - 式中、リンカーは（ＣＨ２）ｇＱ（ＣＨ２）ｈであり；
ｇは１又は２であり；
ｈは０、１又は２であり；
ＱはＣＨ２であり；
ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、場合によってはヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボキシ及びアミノから独立して選択される１個又はそれ以上で置換されていてもよい、水素及びＣ １ −Ｃ ５ アルキルから成る群より選択される］である、請求項１１に記載の使用。 - ＸがＣ（Ｏ）ＯＲである、請求項１１に記載の使用。
- ＸがＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である、請求項１１に記載の使用。
- ＸがＣ（Ｏ）ＯＨである、請求項１１に記載の使用。
- Ｑが酸素である、請求項１１に記載の使用。
- Ｑが−（ＣＨ２）−である、請求項１６に記載の使用。
- Ｑが−（ＣＨ２）−であり、ｈが１である、請求項１６に記載の使用。
- 前記化合物が、
- 式：
リンカーは、−（ＣＨ２）ｋ−［式中、ｋは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０から選択される］、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノ及びハロＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択される１個又はそれ以上によって置換されうる、アルキル、Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロ環状アルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカリール、アルキルヘテロ環及びアルキルヘテロアリールから成る群より選択され、
Ｒ４は、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノ及びハロＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択される１個又はそれ以上によって置換されうる、水素、アルキル、Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロ環状アルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカリール、アルキルヘテロ環及びアルキルヘテロアリールから成る群より選択される］
の化合物又は医薬適合性のその塩の、宿主において高密度リポタンパク質コレステロールレベルを上昇させるための薬剤の製造における使用。 - リンカーが−（ＣＨ２）ｋ−であり、ｋが２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である、請求項２１に記載の使用。
- ｋが３、４、５又は６である、請求項２１に記載の使用。
- ｋが３、４、５又は６であり、Ｒ４が水素である、請求項２１に記載の使用。
- 前記化合物が、
- 前記化合物がモノナトリウム塩である、請求項２１に記載の使用。
- 式：
リンカーは、−（ＣＨ２）ｋ−［式中、ｋは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０から選択される］、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノ及びハロＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択される１個又はそれ以上によって置換されうる、アルキル、Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロ環状アルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカリール、アルキルヘテロ環及びアルキルヘテロアリールから成る群より選択され、
Ｒ４は、そのいずれもが場合によっては、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノ及びハロＣ１−Ｃ５アルキルから成る群より選択される１個又はそれ以上によって置換されうる、水素、アルキル、Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロ環状アルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカリール、アルキルヘテロ環及びアルキルヘテロアリールから成る群より選択される］
の化合物又は医薬適合性のその塩の、宿主において循環高密度リポタンパク質の機能性を改善するための薬剤の製造における使用。 - リンカーが−（ＣＨ２）ｋ−であり、ｋが２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である、請求項２７に記載の使用。
- ｋが３、４、５又は６である、請求項２７に記載の使用。
- ｋが３、４、５又は６であり、Ｒ４が水素である、請求項２７に記載の使用。
- 前記化合物が、
- 前記化合物がモノナトリウム塩である、請求項２７に記載の使用。
- 前記宿主が、スタチン、ＩＢＡＴ阻害因子、ＭＴＰ阻害因子、コレステロール吸収拮抗物質、フィトステロール、ＣＥＴＰ阻害因子、フィブリン酸誘導体及び抗高血圧薬から成る群より選択される化合物をさらに投与されるものである、請求項１から３２のいずれかに記載の使用。
- ＣＥＴＰ阻害因子が、（−）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルである、請求項３３に記載の使用。
- 前記宿主が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、ジヒドロコンパクチン、リバスタチン、ＳＤＺ−６３，３７０、ＣＩ−９８１、ＨＲ−７８０、Ｌ−６４５，１６４、ＣＬ−２７４，４７１、α−、β−及びγ−トコトリエノール、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−９，９−ビス（４−フルオロフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，８−ノナジエン酸、Ｌ−アルギニン塩、（Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エテニル］−ヒドロキシ−ホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸、ニナトリウム塩、ＢＢ−４７６（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ジヒドロコンパクチン、［４Ｒ−［４α、６β（Ｅ）］］−６−［２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エテニル］テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン、及び１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−カルシウム塩［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］から成る群より選択されるスタチンをさらに投与されるものである、請求項１から３３のいずれかに記載の使用。
- 前記宿主が、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート及びゲンフィブロジルから選択されるフィブリン酸誘導体をさらに投与されるものである、請求項１から３３のいずれかに記載の使用。
- 前記宿主が、飽和フィトステロール又はスタノールをさらに投与されるものである、請求項１から３３のいずれかに記載の使用。
- 前記宿主が、カンペスタノール、コレスタノール、クリオナスタノール、コプロスタノール、２２，２３−ジヒドロ−ブラシカスタノール、エピコレスタノール、フコスタノール及びスチグマスタノールから選択されるスタノールをさらに投与されるものである、請求項１から３３のいずれかに記載の使用。
- 前記宿主が、アドレナリン遮断薬、混合α／βアドレナリン遮断薬、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害因子、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗物質、カルシウムチャネル阻害薬、利尿薬及び血管拡張薬から選択される抗高血圧薬をさらに投与されるものである、請求項１から３３のいずれかに記載の使用。
- 前記宿主が、フェノキシベンザミン、グアナドレル、グアネチジン、レセルピン、テラゾシン、プラゾシン及びポリチアジドから選択されるアドレナリン遮断薬をさらに投与されるものである、請求項１から３２のいずれかに記載の使用。
- 前記宿主が、メチルドパ、メチルドパート、クロニジン、クロルタリドン、グアンファシン、グアナベンズ及びトリメタファンから選択されるアドレナリン刺激薬をさらに投与されるものである、請求項１から３３のいずれかに記載の使用。
- 前記宿主が、カルベジロール及びラベタロールから選択されるα／βアドレナリン遮断薬をさらに投与されるものである、請求項１から３３のいずれかに記載の使用。
- 前記宿主が、プロプラノロール、メトプロロール、アセブトール、アルプレノール、アモスラール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプランドロール、塩酸ブチリジン、エブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール及びキシベノロールから選択されるβアドレナリン遮断薬をさらに投与されるものである、請求項１から３３のいずれかに記載の使用。
- 前記宿主が、ドキサゾシン、フェントラミン、アモスラロール、アロチノロール、アピプラゾール、ドキサゾシン、フェンスピルド（ｆｅｎｓｐｉｒｌｄｅ）、インドラミン、ラベタロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、プラゾシン、タンスロシン、トラゾリン、トリマゾシン及びヨヒンビンから選択されるαアドレナリン遮断薬をさらに投与されるものである、請求項１から３３のいずれかに記載の使用。
- 前記宿主が、キナプリル、ペリンドプリル、エルブミン、ラミプリル、カプトプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イマダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル及びトランドラプリルから選択されるアンギオテンシン変換酵素阻害薬をさらに投与されるものである、請求項１から３３のいずれかに記載の使用。
- 前記宿主が、カンデサルタンシレキセチル、インベサルタン、ロサルタン、バルサルタン及びエプロサルタンから選択されるアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗物質をさらに投与されるものである、請求項１から３３のいずれかに記載の使用。
- 前記宿主が、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピン、デロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、アムロジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アラニピン、バミジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェンジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン及びペルヘキシリンから選択されるカルシウムチャネル遮断薬をさらに投与されるものである、請求項１から３３のいずれかに記載の使用。
- 前記宿主が、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、アミロリド、トリアメテレン、スピロノラクトン、エプレレノン、アセタゾラミド、アルチアジド、アマノジン、アンブシド、アミロリド、アルブチン、アゾセミド、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、ベンジルヒドロ−クロロチアジド、ブメタニド、ブタゾラミド、ブチアジド、クロルアミノフェナミド、クロラザニル、クロロチアジド、クロルタリドン、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、シクロペンチアジド、シクロチアジド、ジスルファミド、エピチアジド、エタクリン酸、エチアジド、エトキソラミド、エトゾリン、フェンキゾン、フロセミド、ヒドラカルバジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、イソソルビド、マンニトール、メフルシド、メタゾルアミド、メチクロチアジド、メチクラン、メトカルコン、メトラゾン、ムゾリミン、パラフルチジド、ペルへキシリン、ピレタニド、ポリチアジド、キネタゾン、テクロチアジド、チクリナフェン、トラセミド、トリアンテレン、トリクロルメチアジド、トリパミド、尿素及びキシパミドから選択される利尿薬をさらに投与されるものである、請求項１から３３のいずれかに記載の使用。
- 前記宿主が、ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、ニコチン酸アルミニウム、アモトリフェン、バメタン、ベンシクラン、ベンダゾール、ヘミコハク酸ベンフロジル、ベンジオダロン、ベータヒスチジン、ブラジキニン、ブロビンカミン、ブフェニオド、ブフロメジル、ブタラミン、セチエジル、クロラシジン、クロモナール、シクロニケート、シネパジド、シンナリジン、シチコリン、クロベンフラル、クロニトラート、クロリクロメン、シクランデラート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、ジラゼプ、ジピリダモール、ドロプレニラミン、エブマモニン、エフロキサート、エレドイシン、エリトリチル、エタフェノン、ファスジル、フェンジリン、フェノキセジル、フロレジル、フルナリジン、フルナリジン、ガングレフェン、ヘプロニカート、ヘキセストロール、ヘキソベンジン、イブジラスト、イフェンプロジル、イロプロスト、イノシトール、イソキシスプリン、イトラミントシラート、カリジン、カリクレイン、ケリン、リドフィアジン、ロメリジン、六硝酸マンニトール、メジバジン、モキシシライト、ナフロニル、ニカメタート、ニセルゴリン、ニコフラノース、ニモジピン、ニトログリセリン、ナイリドリン、パパベリン、四硝酸ペンタエリトリトール、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペントリニトロール、ペルヘキシリン、ピメフィリン、ピリベジル、プレニラミン、硝酸プロパチル、プロスタグランジンＥ１、スロクチジル、チノフェドリン、トラゾリン、トラピジル、トリクロミル、トリメタジジン、リン酸トロルニトラート、ビンカミン、ビンポセチン、ビキジル、ビスナジン及びキサンチノールナイアシナートから選択される血管拡張薬をさらに投与されるものである、請求項１から３３のいずれかに記載の使用。
- 化合物をヒトアポＡ−１遺伝子でトランスフェクトした動物に投与すること及び前記動物においてヒトアポＡ−１ ＨＤＬの上昇を測定することを含む、前記化合物が宿主において循環ＨＤＬｃのレベルを上昇させる能力の測定方法であって、前記動物が、マウス又はハムスターである、方法。
- 前記動物がマウスである、請求項５０に記載の方法。
- 前記動物がハムスターである、請求項５０に記載の方法。
- 前記化合物がプロブコールモノエステルである、請求項５０に記載の方法。
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