JPH06502632A

JPH06502632A - スルホンアミドを含む医薬組成物、新規なスルホンアミド類およびその製造方法

Info

Publication number: JPH06502632A
Application number: JP4500024A
Authority: JP
Inventors: ヘック，ラインハルト; ドレセル，ハンス　アロイス
Original assignee: ベーリンガー　マンハイム　ゲーエムベーハー
Priority date: 1990-11-22
Filing date: 1991-11-19
Publication date: 1994-03-24
Also published as: HU9301498D0; PT99572A; FI932323A; HUT68277A; EP0558569A1; WO1992009571A1; NZ240630A; CA2096847A1; FI932323A0; ZA919206B; TW264466B; IL100120A0; DE59104443D1; EP0558569B1; AU659421B2; AU8905791A; ATE117674T1; DE4037174A1; IE914044A1; MX9102127A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】スルホンアミドを含む医薬組成物、新規なスルホンアミド類およびその製造方法本発明は、一般式■：Ｒ，およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または１−４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表し、Ａは１−５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン鎖を表し、Ｘは水素原子またはＣ，−Ｃ，アルキル基を表し、そしてＹは１−５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、アラルキルまたはアリール基を表し、ここでアリール基は環の全ての可能な位置でハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、アミン、Ｃ，−Ｃ，アシルアミノ、ジ（Ｃ，−Ｃ，）アルキルアミノまたはニトロにより１−３度置換されていてもよい、ただし、Ｙがアリール基でない場合、Ａはさらに原子価を表すことができる〕を有するスルホンアミドまたはその薬理学的に安全な塩を含有する医薬組成物に関するものである。

Ｒ１およびＲ２は水素、メチルまたはｔ−ブチル基を表すことが好ましい。

架橋Ａは−ＣＨ２−１−ＣＨ２−ＣＨ２−１−ＣＨ，−ＣＨ（ＣＨ３）−または −ＣＨ＝　Ｃ（ＣＨ３）２−であることが好ましい。

Ｘは水素原子またはメチル基を表すことが好ましい。

アラルキル基はベンジルまたはフェネチルを表すことが好ましい。

アリール基はフェニルを表すことが好ましい。

Ｙはイソプロピル、ｎ−ブチル、ベンジルまたはフェニル基が特に好ましく、これは全ての可能な位置でフッ素、塩素、メチル、アミノ、アセチルアミノ、ジメチルアミノまたはニトロによりｌ−３度置換されていてもよい。

アテローム発生脂質を低下させる類似構造を有するベンゼンスルホンアミド類は、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−３８４２７９に記載されている。

ＥＰ−Ａ　４０１１　、　ＥＰ−Ａ　２５５７２８およびＥＰ−Ａ　３２５２４５には、一般式Ｉを有するヒドロキシフェニル化合物が、薬理活性を有するフェノキシアルキルカルボン酸の製造用中間体として記載されているが、それら自体の薬理作用についての記載はない。

Ａが原子価を表す式■の化合物は他の文献、例えばＵＳ−Ａ３、７３７．３１６　、ＦＲ−Ａ　２．３０９．５２４およびＦＲ−Ａ　２．１９３．２１６に記載されているが、薬理作用についての記載はない。

本発明の化合物は強力な抗酸化薬の活性を有する。この抗酸化薬グループの脂肪親和性は、アテローム発生因子の低密度リポタンパク質（Ｌ　Ｄ　Ｌ）中の当該化合物の蓄積と、反応性酸素物質に対するＬＤＬの感受性成分の効果的な保護をもたらす。これはマクロファージ泡沫細胞へのＬＤＬ流人の実質的低下を起こす。その理由は、アテローム細胞へのアテローム発生因子ＬＤＬの病理学的に増大した取込みの必要条件がそれらの酸化的修飾にあるからである。

抗酸化薬は、一般に、保護しようとする産物の酸化過程を顕著に遅らせる物質である。プロブコール（Ｐｒｏｂｕｃｏｌ■）は抗酸化薬であり、種々の動物およびヒトにおいて血中脂肪低下作用を有する強力な抗アテローム性動脈硬化薬である。これはＬＤＬ中に蓄積する立体障害アルキルフェノールである。動物実験により、プロブコールは動脈壁におけるＬＤＬの酸化的修飾を阻止し、抗酸化薬酒性のためにアテローム形成を直接的に妨げることがわかった（Ｄ、　Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｍｅｒ、　Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｌ、　５７．１６　Ｍ（１９８６））。

プロブコールの欠点はこの物質の低い吸収率と生体組織での極端に長い保持時間にある。プロブコールは主に糞便から排泄される（Ｍ、Ｎ、　Ｃａｙｅｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｈｅｒ、　２９．１５７　（１９８５）を参照されたい）。

さらに、式■の化合物は、コレステロールの腸吸収を抑制することによって血漿脂質を下げる。コレステロールの腸吸収により、遊離コレステロールの肝臓内プールの減少が起こり、これに対応して肝臓から血漿への食物依存性リポタンパク質の分泌が低下する。コレステロール吸収の抑制はアシル−補酵素Ａ−コレステロールトランスフェラーゼ（Ａ　ＣＡ　Ｔ）反応の阻害によるものである。ＡＣＡＴは、コレステロールをキロミクロン中にパッケージして、それらを腸リンパと胸管を経て血液循環系に導入するために必要な、腸細胞でのコレステロールのエステル化を触媒する。

これらの物質は容易に吸収されて、腸細胞のみならずアテローム自体の細胞においても遊離コレステロールのＡＣＡＴ依存性エステル化を阻害する。従って、それらはコレステロールエステル、の過剰負荷に起因する黄色腫細胞への変性を防止する。

式【の化合物は、リポタンパク質に対する安定化作用のために、特に抗アテローム性動脈硬化薬として、医薬組成物の形で用いられる。

さらに、それらは抗生動作用、特に抗菌作用、抗炎症作用、細胞防護作用、および抗喘息作用を有する。しかし、それらは再潅流依存性脂質過酸化の阻害剤として、さらに“肺表面活性因子（ｌｕｎｇ　５ｕｒｆａｃｔａｎｔ　ｆａｃｔｏｒ）″の安定剤としても使用される。

式Ｉの化合物の製造は、式ＩＩのアミン（式中、Ｒ，、Ｒ２、ＡおよびＸは上記の意味を有する）を式ＩＩＩのスルホン酸塩化物（式中、Ｙは上記の意味を有する）と反応させることを特徴としている。これは通常、化学的に不活性な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ□、トルエンなど）中で、ピリジンやトリエチルアミンのような酸結合試薬の存在下に室温で行われる（例えば、Ｆ、　Ｍｕｔｈ。

Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｖｏｌ、９．　ｐ、６１．３と同様に行う）。

また、スルホン基において置換されるスルホンアミドは、式Ｉの化合物を製造するために、適当に置換されたハロゲン化アラルキルでアルキル化することができる。

このようにして得られた式Ｉの化合物が最終生成物でない場合は、基Ｘ（例えば、ＣＨ３）をスルホンアミド窒素に、所望によりハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル）を用いて、追加的に導入することができる。

必要とされる出発物質１１とＩｌｌは一般に文献から知られているか、あるいは常法により同様にして製造することができる（詳細な情報については実施例を参照されたい）。

個々の反応生成物が十分な純度で製造されない場合は、粗生成物を結晶化またはカラムクロマトグラフィーで精製することができる。

本発明はまた、式Ｉ′　：〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれの場合に、ｔ−ブチル基を表し、ＡはＩ−５個の炭素原子を有する直鎖アルキレン鎖または基−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−を表し、Ｘは水素原子またはＣ，−Ｃ，アルキル基を表し、そしてＹはアラルキルまたはアリール基を表し、ここでアリール基は環の全ての可能な位置でハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、Ｃ，−Ｃ，アシルアミノ、ジ（Ｃ，−Ｃ、）アルキルアミノまたはニトロによりｌ−３度置換されていてもよい〕を有する新規なスルホンアミドまたはその薬理学的に安全な塩に関するものである。

次の式Ｉ′の化合物が特に好ましい：４−クロロベンゼン−スルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）− フェネチルアミド（実施例１ｄ）４−クロロベンゼン−スルホ−（３，５−ジ− ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）−ベンジルアミド（実施例２）Ｎ−メチル−４− クロロベンゼン−スルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）−ベンジルアミド（実施例３）ベンジルスルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）−ベンジルアミド（実施例５．６）２．４．６−トリスーイソブロピルーベンゼンースルホー（３゜５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）−ベンジルアミド（実施例５．１０）２−〔ベンジルスルホ−（３，５〜ジーｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）〕−フェネチルアミド（実施例５．１３）２−　Ｃ２，４，６−トリスーイソプロピルーベンゼンースルホー（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）〕−フェネチルアミド（実施例５．１７）２−Ｃ３−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル −４−ヒドロキシ）〕−フェネチルアミド（実施例５．１８）３−　（２，４，６−トリスーイソプロピルーベンゼンースルホー（３，５−ジ −ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）〕−フェニルプロピルアミド（実施例５．２５）４−フルオロベンゼン−スルホ＝（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ） −ベンジルアミド（実施例５．２７）２−〔４−フルオロベンゼン−スルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）〕−フェネチルアミド（実施例５．２８）２−〔ベンジルスルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）〕 −フェニルプロピルアミド（実施例５．３２）２−［（４−クロロベンゼン）− スルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）〕−フェニルプロピルアミド（実施例５゜式■の化合物は、生理学的に許容される有機または無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、メチルグルカミン、モルホリン、トリエチルアミン、エタノールアミン）との塩を形成させるために、対応する塩基と反応させることができる。酸性化合物と適当な炭酸アルカリまたは炭酸水素アルカリとの混合物も考えられる。

医薬組成物の調製のために、一般式Ｉを有する化合物は常法により適当な製剤上の担体物質、芳香剤、風味剤および着色剤と混合して例えば錠剤やコーティング錠剤に成形するか、あるいは対応する補助剤を添加して水やオリーブ油のような油に懸濁もしくは溶解する。

一般式Ｉを有する物質は液体または固体の形態で経口的にあるいは非経口的に投与される。注射液に常用される安定剤、可溶化剤および／または緩衝剤を含む水を注射媒体として用いることが好ましい。かかる添加剤には、例えば酒石酸緩衝液またはホウ酸緩衝液、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、粘度調整用の高分子ポリマー（例えば、液体ポリエチレンオキシド）またはソルビトール無水物のポリエチレン誘導体がある。

固体の担体物質には、例えばデンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、高級脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物および植物脂肪、または固体の高分子ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）がある。適当な経口製剤は場合により香味剤や人工甘味料を含んでいてもよい。

投与量は年齢、患者の健康状態および体重、疾病の程度、同時に実施しようとする他の処置のタイプ、治療回数、希望する効果のタイプに左右される。活性化合物の１日の用量は一般に０．　１−ｔｏｍｇ／ｋｇ（体重）である。

本発明の範囲に含まれる好適な化合物は、実施例に記載した式■の化合物のほかに、次のものがある：Ｎ−メチルー４−クロロベンゼン−スルホ−（３，５−ジーを一ブチルー４−ヒドロキシ）フェネチルアミド；Ｎ−メチル−４−フルオロベンゼン−スルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチルー４−ヒドロキシ）フェネチルアミド；Ｎ−メチル−４−クロロベンゼン−スルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチルー４−ヒドロキシ）フェニルプロピルアミド。

（本頁以下余白）実施例１２．６−シーｔｅｒｔ、−ブチルフェノール５２．８　ｇ（０，２５６ｍｏｌ　）をｎ−ヘプタン２００　ｍｌに溶解し３７パーセントホルマリン溶液２５０　ｍｌと濃塩酸５００　ｍｌを添加し、窒素でフラッシュし、還流温度で８時間攪拌する。冷却後、有機相を分離し、水相をｎ−へブタンで抽出し、そして合わせたベプタン相を水で洗う。ＮａｚＳＯｔで乾燥後、真空で蒸発させ、残留物を粗生成物として、さらに処理する。

収率：はぼ定量的（粗生成物）、４１　ｍｏｌ）とエタノール１５５　ｍｌの溶液を、シアン化ナトリウム３８．４ｇ　（０，７１ｍｏｌ）　、水５０　ｍｌおよびエタノール７２ｍ１の８０ −８５℃の高温混合物に１時間以内で、滴加する。続いて、さらに３時間還流温度に保ち、冷却し、そして無機物質を吸引で除去する。液相を蒸発させ、水を蒸発残留物に添加し、そしてエーテルで抽出する。エーテル相を乾燥しくＮａ２５Ｏ＋）、蒸発させ、リグロインを添加して結晶化する。

収率：６１．１　ｇ（理論値の６１　％）融点：１０９−１１０℃ Ｆｕｓｏｎ　ａｎｄ　Ｒａｂｊｏｈｎ、　Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　Ｖｏｌ、　２５．６６と同様。

ｃ）３．５−ジーｔｅｒｔ、ブチルー４−ヒドロキシ−フェネチルアミンかきまぜ式オートクレーブ中でラネーニッケル１０　ｇおよび液体アンモニア１００　ｍｌを、メタノール４００　ｍｌ中の３．５−ジーｔｅｒｔ、ブチルー４−ヒドロキシ−シアン化ベンジル３０　ｇ（０，１２ｍｏｌ）に、よく冷却しながら添加腰続いて８０℃、１４０バールで水素中で１６時間水素化する。オートクレーブをはずした後、触媒を濾過し、粗生成物から真空で溶媒を取り除く。残留物を再びエーテル／水に分散させ、エーテル相を分離し、そしてＭｇ５Ｏ＋て乾燥する。再び蒸発後、緑の螺状の結晶が残る。

収率：定量的（粗生成物）。

ジクロロメタン１０　ｍｌに溶解した４−クロロベンゼン−スルホクロリド２．１　ｇ（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン３０　ｍｌ　とピリジン０．８１　ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）中のセクションＣ）で得られた２、４９　ｇ（１０ｍｍｏｌ）のアミン溶液に、室温で滴加する。室温で１２時間攪拌後、ｌ　Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、有機相を分離し、洗い、Ｎａ２ＳＯ４て乾燥する。真空で溶媒を除去後、移動溶媒としてヘキサン／酢酸エチル（３：ｌ）を使用するシリカゲルで残留物を精製する。蒸発後、このようにして得られた生成物をシクロヘキサンから再結晶する。

無色結晶１．４ｇ、融点：１２２−２３℃。

実施例２４−クロロベンゼン−スルホ−（３，５−ジーｔｅｒｔ、ブチルー４−ヒドロキシジクロロメタン１０　ｍｌに溶解した４−クロロベンゼン−スルホクロリド１．５５　ｇ（８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０　ｍｌ中の３．５−ジーｔｅｒｔ、ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジルアミン（３，５−ジーｔｅｒｔ、ブチルー４−ヒドロキシ−ベンズアルドキシムから１（ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　” Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ″Ｖｏ１．１１／１．　Ｐ、　５０２と同様にして製造）１．９　ｇ（８ｍｍｏｌ）とピリジン０．６３　ｍｌ（８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で滴加する。室温で２４時間攪拌後、Ｉ　Ｎ　１（ＣＩに注ぎ、有機相を分離し、Ｎａ２ｓＯｔで乾燥し、そして真空で溶媒を除去する。このようにして得られた粗生成物をトルエンから再結晶する。

無色結晶１．３ｇ、融点：１１９−２１６ｃ。

４−クロロベンゼン−スルホ−（３，５−ジーｔｅｒｔ、ブチルー４−ヒドロキシ）ベンジルアミドＩｂ　１．５　ｇ（４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ　１０　ｍｌ中の水素化ナトリウムＱ、　１　ｇ（４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。３０分攪拌後、ヨウ化メチル０．３１　ｍｌ　（５ｍｍｏｌ）を滴下し、そして再び室温で３時間攪拌する。続いて、Ｉ　Ｎ　ＭＣＩに注ぎ、有機物質をエーテルで抽出する。エーテル抽出物を乾燥および蒸発後、油状の粗生成物を得、中程度の圧力のカラム（シリカゲル；移動溶媒へブタン／酢酸エチル９：１）で精製する。溶媒を除去後、生成物を凝固させ結晶を形成させる。黄色結晶０．３５ｇ、融点＋１４０−４３℃。

かきまぜ式オートクレーブ中で、ラネーニッケル１０ｇと液体アンモニア１００　ｍｌをメタノール５００　ｍｌ中の３−（３，５−ジーｔｅｒｔ、ブチルー４ −ヒドロキシ）フェニルプロピオニトリル（ＤＯ８２２４０６０９（１９７２）　、ＨＯＥＣＨ３Ｔカンパニーにより製造）７７．８　ｇ（０，３ｍｏｌ）に、よく冷却しながら添加し、続いて８０℃、１４０バールで水素中で１６時間水素化する。オートクレーブをはずした後、触媒を濾過し真空で粗生成物から溶媒を取り除く。残留物を再びエーテル／水に分散させ、エーテル相を分離し、Ｍｇ５Ｏ＋で乾燥させる。再び蒸発後、半固体塊が残り、ゆっくり完全に固化させる。

縁状結晶（粗生成物）７０．２　ｇ　０トルエン５０　ｍｌ中の、上記セクションａ）で得られた３、９５　ｇ（１５ｍｍｏ［）のアミンの懸濁液にまず第一に、トリエチルアミン２．０４ｍ１（１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トルエン１０　ｍｌに溶解した４−クロロベンゼンスルホクロリド３．２　ｇ　（１５ｍｍｏｌ）を室温で添加する。

室温で１２時間攪拌後、氷水５０　ｍｌを添加し、有機相を分離し、乾燥し、そして真空で溶媒を除去する。粗生成物をシリカゲル（移動剤としてヘキサン／酢酸エチル１：１）で濾過して精製する。褐色状結晶１．９ｇ、融点＝１５２℃。

以下の化合物が得られる（表参照）：表Ｉ表　Ｉ　続き表　■　続き実施例　６　薬理研究式Ｉまたは１′の化合物は、酸化防止剤スルホンアミド類縁体で、動脈硬化の治療のための、動脈壁でのコレステロールエステル形成の阻害剤である。

ａ）アテローム症の細胞発生高コレステロール血症および高コレステロール血症／高トリグリセリド血症症候群は、早期動脈硬化の危険因子である。動脈壁てのりボタンバク質の酸化修飾は、動脈硬化病巣の病因に重要な役割を果たす。それは、走化的に働く媒介物質の放出と、マクロファージ細胞の血液から動脈壁への移動を引き起こす。血管壁では、マクロファージによる特に強い無制御の、酸化変化した低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の取り込みがある。随伴するコレステロール流入の増加および細胞代謝への負荷は、細胞内コレステロールの増加、コレステロールの再アシル化の増加およびコレステロールエステルの貯蔵を引き起こし、次に、大量の細胞質コレステロールエステル貯蔵の形成およびこれらのマクロファージの変性を引き起こす（”泡沫細胞”）。泡沫細胞はアテロームの細胞基質で、疾患が進行するに連れて繊維性プラーク病巣となる、肉眼で見える脂肪の細片を生しる。

ｂ）脂肪代謝障害における抗アテローム性動脈硬化治療の根拠因果関係に適応する、抗アテローム性動脈硬化治療は理想的には３つの要点に基づいている：１．血漿中の脂質の病理的に上昇した値の、食事および／または薬物による減少、２．アテロームでの酸化ＬＤＬ異化作用を減少させるために、特に、強いアテローム形成性のＬＤＬのための有効な抗酸化保護および３．　初期の脂肪細片病変の泡沫細胞でのコレステロールエステル形成の阻害。

血清コレステロールを下げる、いくつかの薬物は遊離コレステロールの肝プールを収縮させ、アテローム形成性ＬＤＬコレステロールの異化作用を増加させることにより作用する：例えばイオン交換体は腸肝コレステロール循環を妨げ、肝細胞の胆汁酸の欠乏を生じ、そしてＬＤＬと肝アポＢ、Ｅ受容体（ＬＤＬ受容体）を介するコレステロールの肝取り込みの増加により、血漿コンパートメントからのコレステロールの取り込みを刺激する。コレステロール合成の遮断薬、例えばロバスタチン（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、が同様に作用する。これらは、肝コレステロールを減少させ、そしてＬＤＬ受容体の増加により血漿からのＬＤＬコレステロールの取り込みの増加もまた生じさせる。

コレステロール吸収の遮断薬もまたコレステロールの外因性食物負荷の減少により肝コレステロールブールの低下を生じる。この例は、いわゆるアシルＣｏＡである：遊離コレステロールのエステル化の阻害により腸細胞のキロミクロンを介するコレステロール流出を抑制する、コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤。肝臓ではコレステロールエステル形成のこれらの阻害剤が、さらに遊離コレステロールを増加させ、そして内因性の肝コレステロール生合成が最終産物阻害により間接的に阻害される。アテロームの泡沫細胞では、コレステロールエステル形成の遮断は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の”逆コレステロール輸送経路”に取り込まれる遊離コレステロールの増加を生じ、結果として、これがさらに直接の抗アテローム形性効果を生じる。

抗酸化剤は、−一般的に考察する場合は一保護される生成物の酸化過程の実質的な遅延を生じる物質である。抗アテローム性動脈硬化に強力に有効な抗酸化剤はプロブコール（Ｐｒｏｂｕｃｏｌ）て、その抗酸化作用とは別に、種々の動物種とヒトで低脂血症作用がある。これはＬＤＬに蓄積する立体障害アルキルフェノールである。

プロブコールが動脈壁のアテローム性動脈硬化病変のＬｌ）Ｌの酸化修飾の実質的な増加を遮断し、抗酸化剤として、泡沫細胞中のＬＤＬコレステロールの異化作用を遅延させることにより、アテローム形成を強く阻害することが動物実験で示されている。

Ｃ）抗アテローム形性作用を持つアミノ置換フェノール式１および１′の化合物は、コレステロールエステル形成の阻害（表２）、並びにＬＤＬでの抗酸化作用（表２）により、および細胞リポキシゲナーゼに対抗すること（表２）により低脂質血症的に作用（表１）シ、アテロームでの直接的抗アテローム性動脈硬化作用を示すので、早期アテロームおよび進行性動脈硬化症に対する有効な医薬品としての前記の全て３つの必要条件を満たす。

ｄ）食事誘発高コレステロール血症のラットの血清コレステロール値に及ぼす、実施例５．２８の化合物の用量依存作用方法：体重２２０−２５０ｇのＳＤラットに、２％コレステロール１０．２９６コール酸を強化した標準食を４日間与えた。動物に挿管し、２ｍｌ植物油中の前記の１回用量を毎日８および９時の間に胃管から与えた。５日目にＳ−コレステロールを測定した（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ　Ｃｏ、からのテストキット）。

（本貫以下余白）表１＝用量　Ｓ−コレステロール看　対照　統計（ｍｑ／ｋｑ／ｄ）　（ｍｑ　＆）０　２４８　＋／−３６１００− ５１ａ７　＋／−２３７５ｐ　＜　０．０５１５　１２０　＋／−１５４８ｐ　＜　０．０５５０　１１４　＋／−１４６ｐ　＜　０．０２１００　Ｂ４＋／− ８３３ｐ＜０．０１平均十ノー斗χ、ｎ＝６　動物／群、　統計：　Ｕ−テストｅ）式夏および１′の化合物のｉｎ　ｖＨｒｏ効果マクロファージでのコレステロールエステル形成の阻害（Ｈｕｂｅｒｅｔ　ａｌ、（１９９０）　Ｆｒｅｅ　Ｒａｄ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ５．８．１６７−１７３による）：ヒト血漿ＬＤＬを健康な非−喫煙男性の血漿から事前選択濃度で逐次超遠心により単離し、Ｆ −１０培地＋１μＭ　Ｃｕ（ＩＩ）中で３７℃で５時間インキュベートし、親脂性の抗酸化剤を除去した。調製したヒト血漿ＬＤＬの影響下でのＰ　３８８　Ｄ、ｌマクロファージ中でのコレステロールエステルの形成を、細胞（２ｘ　１９ ’／ｎ＋１）をＦ−１０培地＋ＩμＭＣｕ（ＩＩ）＋　５０μｇ／ｍＩ　ＬＤＬ＋　５Ｘ　ＦＣ８中で１８時間インキュベートし、薄層クロマトグラフィーで中性脂肪を抽出後、測定した。

参照物質＝ｌＯμＭプロブコール、コレステロール形成の２５−４２％（ｎ＝７）阻害血漿ＬＤＬの安定化（Ｈｕｂｅｒ　ｅｔ　ａｌ、（１９９０）　Ｆｒｅｅ　Ｒａｄ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ５、８．　１６７−１７３による）：ＬＤＬ（１２５μｇタンパク質／ｍｌ）を試験化合物（エタノールに溶解、最終エタノール濃度０．５％）入りと無しの２０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−Ｃ１ｐｉ（８，１５０ｍＭ　ＮａＣｌ　、１０μＭ　ＣｕＣ１ｚ中て４２℃で酸化した。各場合、ＬＤＬ粒子当り３分子の試験物質を使用した。酸化を、ジエン形成を測定することにより、Ａ２３４ての光度測定により継続的に監視した。

いわゆる”誘導期”は、脂質過酸化の成長反応中の曲線の接線と時間軸との交差により与えられる時間間隔と定義する。

参照物質ニブロブコール、３分子／ＬＤＬ粒子はＬＤＬの誘導期を１０％延長する。

基質としてＬＤＬを用いる大豆リポキシゲナーゼ（１５−リポキシゲナーゼ）の阻害（Ｃａｔｈｃａｒｔ　ｅｔ　ａｌ、　（１９９１）　Ｊ、　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ、　３２．６３−７０）　：ＬＤＬ（１００μｇタンパク質／ｍｌ）を、試験化合物（エタノールに溶解、最終エタノール濃度０．５％）入りと無しの２０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＣＩ　ｐＨ８，３，１５０ｍＭ　ＮａＣ１中で５０００　Ｕ／２　ｍｌ大豆リポキシゲナーゼ（Ｓｉｇｍａ、ミュンヘン）と３７℃でインキュベートした二酸化をＡ２３４でジエンを測定することにより継続して監視した。記載のＩＣ５ｏ値は、試験混合物中の時間に関して直線であるジエン形成を半減させる試験化合物の濃度である。

参照物質ニブロブコール、ＩＣ，ｏ値＝２０μＭ表２＝補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法　第１８４条の８）平成５年　５月２４日−

Claims

【特許請求の範囲】

１．少なくとも１種の、一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または１−４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表し、Ａは１−５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン鎖を表し、Ｘは水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、そしてＹは１−５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、アラルキルまたはアリール基を表し、ここでアリール基は環の全ての可能な位置でハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノまたはニトロにより１−３度置換されていてもよい、ただし、Ｙがアリール基でない場合、Ａはさらに原子価を表すことができる〕を有するスルホンアミドまたはその薬理学的に安全な塩を通常の担体および補助物質と共に含有する医薬組成物。
２．式Ｉ′： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ′〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子または１−４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表し、Ａは１−５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル鎖を表し、Ｘは水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、そしてＹは１−５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、アラルキルまたはアリール基を表し、ここでアリール基は環の全ての可能な位置でハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノまたはニトロにより１−３度置換されていてもよい〕を有する新規なスルホンアミド。
３．次の化合物群：４−クロロベンゼン−スルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）− フェネチルアミド；４−クロロベンゼン−スルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）− ベンジルアミド；Ｎ−メチル−４−クロロベンゼン−スルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）−ベンジルアミド；ベンジルスルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４ −ヒドロキシ）−ベンジルアミド；２，４，６−トリス−イソプロピル−ベンゼン−スルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）−ベンジルアミド；２−〔ベンジルスルホ−（３，５− ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）〕−フェネチルアミド；２−〔２，４，６−トリスーイソプロピル−ベンゼン−スルホ−（３，５−ジ− ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）〕−フェネチルアミド；２−〔３−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル −４−ヒドロキシ）〕−フェネチルアミド；３−〔２，４，６−トリスーイソプロピル−ベンゼン−スルホー（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）〕− フェネチルプロピルアミド；４−フルオロベンゼン−スルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ） −ベンジルアミド；２−〔４−フルオロベンゼン−スルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）〕−フェネチルアミド；２−〔ベンジルスルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）〕−フェニルプロピルアミド；２−〔（４−クロロベンゼン）−スルホ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）〕−フェニルプロピルアミドから選ばれる、請求項２記載の化合物。
４．式Ｉ′： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれｔ−ブチル基を表し、Ａは１−５個の炭素原子を有する直鎖アルキレン鎖または−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｘは水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、そしてＹはアラルキルまたはアリール基を表し、ここでアリール基は環の全ての可能な位置でハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アシルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノまたはニトロにより１−３度置換されていてもよい〕の化合物またはその薬理学的に安全な塩の製造方法であって、ａ）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＸは上記の意味を有する〕のアミンを、酸結合試薬の存在下に既知の方法で式ＩＩＩ：▲ 数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ〔式中、Ｙは上記の意味を有する〕のスルホクロライドと反応させるか、またはｂ）Ａがアルキレン鎖を表す場合、式ＩＶ：▲数式、化学式、表等があります▼ ＩＶ〔式中、ＸおよびＹは上記の意味を有する〕のスルホンアミドを既知の方法で式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有し、Ａはアルキル鎖を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す〕のハロゲン化アラルキルと反応させ、その後、Ｘが水素である場合は、得られた化合物を通常の方法でＸ＝アルキルの他の化合物に変換し、所望により、得られた化合物を薬理学的に安全な塩に変換する、ことから成る方法。
５．抗アテローム性動脈硬化薬としての請求項１、２または３記載の化合物の使用。