JPH068263B2 - 新規な4−ビニル安息香酸誘導体類、それらの製法及びそれらの治療剤及びリガントとしての用途 - Google Patents
新規な4−ビニル安息香酸誘導体類、それらの製法及びそれらの治療剤及びリガントとしての用途Info
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Description
【発明の詳細な説明】 要旨 この発明は式 の化合物に関する。
これらの化合物は、アクネ、乾癬、ケラチン化障害の治
療剤、ある形の癌及び特に眼科領域での治癒剤として用
いることができる。
療剤、ある形の癌及び特に眼科領域での治癒剤として用
いることができる。
図なし この発明は、発育活性、生理組織の分化活性を有し、か
つアクネ、乾癬、ケラチン化障害の治療剤、ある形の癌
及び特に眼科領域での治癒剤として用いることができる
新規な安息香酸誘導体類に関する。
つアクネ、乾癬、ケラチン化障害の治療剤、ある形の癌
及び特に眼科領域での治癒剤として用いることができる
新規な安息香酸誘導体類に関する。
ビタミンAは、視力、生育、繁殖のようなある種の機能
に必須である。それは、発育のコントロール及び上皮組
織分化のコントロールに重要な役割をする。ビタミンA
欠乏では、皮膚角質増殖症と粘膜のケラチン化化生の原
因となる。
に必須である。それは、発育のコントロール及び上皮組
織分化のコントロールに重要な役割をする。ビタミンA
欠乏では、皮膚角質増殖症と粘膜のケラチン化化生の原
因となる。
レチノイド(retinoids)(ビタミンAの類似体)の作
用機序は未だあまり理解されていないが、 このものは発育と、前癌及び癌細胞の発達を遅らすこ
と、 このものは抗炎症効果を有し、組織再生過程に不可欠な
蛋白合成レベルでの作用により治療のメカニズムに関与
できること、 が知られている。
用機序は未だあまり理解されていないが、 このものは発育と、前癌及び癌細胞の発達を遅らすこ
と、 このものは抗炎症効果を有し、組織再生過程に不可欠な
蛋白合成レベルでの作用により治療のメカニズムに関与
できること、 が知られている。
レチノイドは、急性アクネや乾癬の治療剤として用いら
れる。しかし、非常に有効であるものの、これらの製品
は、無視できない副作用、すなわちビタミン過剰症、毒
性、刺激を示す大きな欠点を有する。
れる。しかし、非常に有効であるものの、これらの製品
は、無視できない副作用、すなわちビタミン過剰症、毒
性、刺激を示す大きな欠点を有する。
フランス特許明細書2422620号には、スチルベンの誘導
体が、構造上のある種の類似性とレチノイドとの活性を
示すと記述されている。
体が、構造上のある種の類似性とレチノイドとの活性を
示すと記述されている。
この発明の目的は、組織レベルでレチノイン酸のレセプ
ター(C.R.A.B.P)と結合し、レチノイドに類
似のしかしその副作用を示さず特に眼科領域での治療効
果を示す新規化合物を提供することにある。
ター(C.R.A.B.P)と結合し、レチノイドに類
似のしかしその副作用を示さず特に眼科領域での治療効
果を示す新規化合物を提供することにある。
かくして、この発明は式(I) 〔式中 R1はメチル基、 Arはフェニル基、又はC1〜C4アルキル基で置換さ
れたフェニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択された1
つもしくは2つの異原子を含有する5〜11員単環ヘテロ
芳香族基あるいはC1〜C4アルキル基で置換されたこ
のようなヘテロ芳香族基、 R2は、ヒドロキシ基;式 (式中R3とR4はそれぞれ独立して、水素原子、C1
〜6のアルキル基あるいはアミノ(C1〜6アルキル)
基;またはR3とR4はそれが結合する窒素原子と共
に、飽和もしくは不飽和で、窒素、酸素及び硫黄から選
択された他の異原子を含みうる5〜8員ヘテロ環基)の
アミノ基;C1〜C4アルコキシ基;式−O−Ar(S
rは前記と同じ意味); 式 (式中R5とR6はそれぞれ独立して、C1〜C4アル
キル基、及びn=1〜4)のアミノアルコキシ基を表わ
す〕 の化合物及びこれらの医薬的に受容な塩類に関する。
れたフェニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択された1
つもしくは2つの異原子を含有する5〜11員単環ヘテロ
芳香族基あるいはC1〜C4アルキル基で置換されたこ
のようなヘテロ芳香族基、 R2は、ヒドロキシ基;式 (式中R3とR4はそれぞれ独立して、水素原子、C1
〜6のアルキル基あるいはアミノ(C1〜6アルキル)
基;またはR3とR4はそれが結合する窒素原子と共
に、飽和もしくは不飽和で、窒素、酸素及び硫黄から選
択された他の異原子を含みうる5〜8員ヘテロ環基)の
アミノ基;C1〜C4アルコキシ基;式−O−Ar(S
rは前記と同じ意味); 式 (式中R5とR6はそれぞれ独立して、C1〜C4アル
キル基、及びn=1〜4)のアミノアルコキシ基を表わ
す〕 の化合物及びこれらの医薬的に受容な塩類に関する。
この発明は、また、有効成分として、式(I)の化合物
またはその医薬的に受容な塩類の一つを含有する治療剤
に関する。
またはその医薬的に受容な塩類の一つを含有する治療剤
に関する。
用語“医薬的に受容な塩類”とは、塩基性基を有する式
(I)の化合物と医薬的に受容な酸類とで形成される付
加塩類、並びに酸性基を有する式(I)の化合物と医薬
的に受容な塩基類とで形成される塩を意味する。
(I)の化合物と医薬的に受容な酸類とで形成される付
加塩類、並びに酸性基を有する式(I)の化合物と医薬
的に受容な塩基類とで形成される塩を意味する。
“医薬的に受容な酸類との付加塩類”とは、好ましから
ざる作用を有することなく、遊離塩基の性質を与える塩
類を意味する。この塩類には、特に、塩化水素酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸のような無機酸類、オルトリン酸ジ
ナトリウム、硫酸モノカリウム塩のような酸金属塩類、
及びギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、オキサ
ル酸、フマル酸、乳酸、コハク酸、酒石酸やパモ酸のよ
うな有機酸類とで形成されたものがある。
ざる作用を有することなく、遊離塩基の性質を与える塩
類を意味する。この塩類には、特に、塩化水素酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸のような無機酸類、オルトリン酸ジ
ナトリウム、硫酸モノカリウム塩のような酸金属塩類、
及びギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、オキサ
ル酸、フマル酸、乳酸、コハク酸、酒石酸やパモ酸のよ
うな有機酸類とで形成されたものがある。
同様に、“医薬的に受容な塩基類との塩類”とは、遊離
的の生物学的性質を変えない塩類を意味する。これらの
塩類には特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム
のような無機塩基類、またはグルカミン、N−メチル−
グルカミン、N,N−ジメチルグルカミン、エタノール
アミン、ジエタノールアミン、モルホリン、N−メチル
モルホリンおよびトリス(ヒドロキシ−メチル)−メチ
ルアミンのような有機塩基類で形成されたものがある。
的の生物学的性質を変えない塩類を意味する。これらの
塩類には特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム
のような無機塩基類、またはグルカミン、N−メチル−
グルカミン、N,N−ジメチルグルカミン、エタノール
アミン、ジエタノールアミン、モルホリン、N−メチル
モルホリンおよびトリス(ヒドロキシ−メチル)−メチ
ルアミンのような有機塩基類で形成されたものがある。
式(I)の好ましい群の化合物は、二重結合に関して分
子のE配置を有する化合物で形成されたものであり、か
つ特に式(I)のR1が水素原子またはメチル基である
化合物である。
子のE配置を有する化合物で形成されたものであり、か
つ特に式(I)のR1が水素原子またはメチル基である
化合物である。
式(I)の化合物は、一般に式(II) の化合物と式(III) (Ar、R1及びR2は上記と同じ意味) のベンズアルデヒドとのウィティヒ反応によって作るこ
とができる。
とができる。
この反応は、一般にE配置の異性体を生ずる。
Z異性体は、特に、E異性体のU.V照射で得ることが
できる。式(II)のホスホニウム塩は、対応する式 のアルデヒド及びケトンから公知の方法で得られる。
できる。式(II)のホスホニウム塩は、対応する式 のアルデヒド及びケトンから公知の方法で得られる。
式(I)の化合物を作るには、前記の方法により、式
(I)の化合物(R2がエトキシ基)を得、次いで加水
分解して、対応する酸(R2=OH)を合成するのが好
ましい方法で、対応するエステル類とアミド類(R2=
アルコキシ、−OAr; は、酸から酸クロリド(R2=C)の手段により当業
者に公知の方法で得られる。
(I)の化合物(R2がエトキシ基)を得、次いで加水
分解して、対応する酸(R2=OH)を合成するのが好
ましい方法で、対応するエステル類とアミド類(R2=
アルコキシ、−OAr; は、酸から酸クロリド(R2=C)の手段により当業
者に公知の方法で得られる。
式(I)の化合物の塩類は、塩基又は酸と普通の溶媒中
反応させる常法により作ることができる。
反応させる常法により作ることができる。
下記の表I中にE配置の式(I)の化合物の例を示す。
次の実施例は、これらの化合物の製法を例証するもので
ある。
ある。
実施例1 (E)エチル4−〔2−(4−イソプロピルフェニル)
プロペニル〕ベンゾエートの製造 a)1−(4−イソプロピルフェニル)エチルトリフェ
ニルホスホニウムブロミドの製造 500mのメタノール中に溶解した0.32モルのp−ア
セチルクメンに0.17モルのNaBH4を0℃で加える。
プロペニル〕ベンゾエートの製造 a)1−(4−イソプロピルフェニル)エチルトリフェ
ニルホスホニウムブロミドの製造 500mのメタノール中に溶解した0.32モルのp−ア
セチルクメンに0.17モルのNaBH4を0℃で加える。
添加後これを1時間攪拌し、反応混合物を氷冷1N−H
C中に注加する。ジエチルエーテルで抽出し、有機相
をNaHCO3飽和液で洗い、乾燥し、溶剤を蒸発させ
る。
C中に注加する。ジエチルエーテルで抽出し、有機相
をNaHCO3飽和液で洗い、乾燥し、溶剤を蒸発させ
る。
粗油分を、一度、5滴のピリジン含有エーテル・ヘキサ
ン(10:100V/V)中0℃で処理する。次いで15mのP
Br3を溶液に加える。2時間攪拌を続け、反応混合物
を氷水中に注加し、ジエチルエーテルで抽出し、有機相
をNaHCO3の飽和液で洗い、次いで芒硝で乾燥す
る。溶剤を除去し、200mのキシレンに溶解した残
渣油分に、0.31モルのトリフェニルホスフィンを加え、
48時間100℃に保つ。1−(4−イソプロピルフェニ
ル)エチルトリフェニルホスホニウムブロミドを冷却後
吸引濾過する(収率:76%)。
ン(10:100V/V)中0℃で処理する。次いで15mのP
Br3を溶液に加える。2時間攪拌を続け、反応混合物
を氷水中に注加し、ジエチルエーテルで抽出し、有機相
をNaHCO3の飽和液で洗い、次いで芒硝で乾燥す
る。溶剤を除去し、200mのキシレンに溶解した残
渣油分に、0.31モルのトリフェニルホスフィンを加え、
48時間100℃に保つ。1−(4−イソプロピルフェニ
ル)エチルトリフェニルホスホニウムブロミドを冷却後
吸引濾過する(収率:76%)。
b)(E)エチル4−〔2−(4−イソプロピルフェニ
ル)ベンゾエートの製造 0.118モルの1−(4−イソプロピルフェニル)エチル
ブロミド、0.129モルのp−エトキシカルボニルベンズ
アルデヒド及び500mの1,2−エトキシブタンの混
合物を12時間還流する。
ル)ベンゾエートの製造 0.118モルの1−(4−イソプロピルフェニル)エチル
ブロミド、0.129モルのp−エトキシカルボニルベンズ
アルデヒド及び500mの1,2−エトキシブタンの混
合物を12時間還流する。
生成した沈殿物を冷却後吸引濾過する。濾液から、溶剤
を減圧下に蒸発させる。残渣の油をジエチルエーテル−
石油エーテル(200:600V/V)中でトリチュレートす
る。不溶区分を濾別する。濾液は蒸発後50mの冷メ
タノール中で結晶化さす。
を減圧下に蒸発させる。残渣の油をジエチルエーテル−
石油エーテル(200:600V/V)中でトリチュレートす
る。不溶区分を濾別する。濾液は蒸発後50mの冷メ
タノール中で結晶化さす。
収率:41% 白色結晶、融点65〜67℃ NMR(CDC3) =1.26ppm 6H(d); 1.36ppm 3H(E); 2.26ppm 3H(a);2.93ppm 1H(m); 4.40ppm 2H( q); 6.90ppm 1H(s.widened);7.20at 8.2 0ppm 8H(m) 実施例2 (E)−4−〔2−(4−イソプロピルフェニル)プロ
ペニル〕安息香酸の製造 0.04モルの(E)エチル4−〔2−(4−イソプロピル
フェニル;プロピニル〕ベンゾエート0.1モルのカリウ
ム、200mのエタノールと60mの蒸溜水の混合
物を3時間還流する。冷後、反応混合物を塩酸で酸性化
する。粗製の酸を濾別し、メタノール中で再結晶する。
ペニル〕安息香酸の製造 0.04モルの(E)エチル4−〔2−(4−イソプロピル
フェニル;プロピニル〕ベンゾエート0.1モルのカリウ
ム、200mのエタノールと60mの蒸溜水の混合
物を3時間還流する。冷後、反応混合物を塩酸で酸性化
する。粗製の酸を濾別し、メタノール中で再結晶する。
収率:90%、白色結晶、融点235〜240℃ NMR(CDC3+εDMSO) =1.25ppm 6H(d);2.30ppm 3H(E) (s.widened);2.86ppm 1H(m);6.90p pm 1H (s.widened);7.16at 8.16ppm 8H(m) 実施例3 (E)−4−〔2−(4−イソプロピルフェニル)プロ
ペニル〕−N−ベンゾイルモルホリンの製造 a)(E)−4−〔2−(4−イソプロピルフェニル)
プロペニル〕ベンゾイルクロリドの製造 0.01モルの対応する酸と0.02モルのチオニルクロリドの
存在、及び100mのジエチルエーテル、1mのピ
リジンと3滴のジメチルホルムアミドを室温で20時間攪
拌する。濾過後、エーテル溶液を蒸発し、残渣をベンゼ
ン中でトリチコレートする。ベンゼンを減圧蒸発除去
後、酸クロリドを単離し、さらに精製することなく次の
工程に用いる。収率:84%。
ペニル〕−N−ベンゾイルモルホリンの製造 a)(E)−4−〔2−(4−イソプロピルフェニル)
プロペニル〕ベンゾイルクロリドの製造 0.01モルの対応する酸と0.02モルのチオニルクロリドの
存在、及び100mのジエチルエーテル、1mのピ
リジンと3滴のジメチルホルムアミドを室温で20時間攪
拌する。濾過後、エーテル溶液を蒸発し、残渣をベンゼ
ン中でトリチコレートする。ベンゼンを減圧蒸発除去
後、酸クロリドを単離し、さらに精製することなく次の
工程に用いる。収率:84%。
b)(E)−4−〔2−(4−イソプロピルフェニル)
プロペニル〕−N−ベンゾイルモルホリンの製造 0.01モルのホルホリンの20mベンゼン溶液を還流下
に保ちつつ、これに0.05モルの(E)−4−〔2−(4
−イソプロピルフェニル)プロペニル〕ベンゾイルクロ
リドの10mベンゼン溶液を滴下する。4時間還流した
後、不溶区分を濾別し、ベンゼン溶液を減圧留去し、残
渣をジエチルエーテル−石油エーテル混液から再結晶す
る。
プロペニル〕−N−ベンゾイルモルホリンの製造 0.01モルのホルホリンの20mベンゼン溶液を還流下
に保ちつつ、これに0.05モルの(E)−4−〔2−(4
−イソプロピルフェニル)プロペニル〕ベンゾイルクロ
リドの10mベンゼン溶液を滴下する。4時間還流した
後、不溶区分を濾別し、ベンゼン溶液を減圧留去し、残
渣をジエチルエーテル−石油エーテル混液から再結晶す
る。
収率:57%、白色結晶、融点100〜102℃ NMR(CDC3) =1.28ppm 6H(d);2.28ppm 3H(d);2.9 5ppm 1H (m);3.72ppm 8H(s.widened);6.85p pm 1H(m) (s.widened);7.20at 7.60ppm 8H(m) 実施例4 (E)−4−〔2−(4−イソプロピルフェニル)プロ
ペニル〕安息香酸・塩酸類のn,N−ジエチルアミノエ
チル エステルの製造 20mのベンゼン中0.003モルの(E)−4−〔2−
(4−イソプロピルフェニル)プロペニル〕ベンゾイル
クロリドを、0.006モルのN,N−ジエチルアミノエタ
ノールの30mベンゼン溶液に滴下する。3時間還流
させた後に、ベンゼン溶液を濾過し、水洗し、次いで乾
燥する。溶媒を減圧留去し、残渣の粗製エルテルをジエ
チルエーテルに溶解させ、これにガス状塩酸を吹き込ん
で塩酸塩にする。次いでこのエステルの塩酸塩をメタノ
ール−ジエチルエーテル混液で再結晶する。
ペニル〕安息香酸・塩酸類のn,N−ジエチルアミノエ
チル エステルの製造 20mのベンゼン中0.003モルの(E)−4−〔2−
(4−イソプロピルフェニル)プロペニル〕ベンゾイル
クロリドを、0.006モルのN,N−ジエチルアミノエタ
ノールの30mベンゼン溶液に滴下する。3時間還流
させた後に、ベンゼン溶液を濾過し、水洗し、次いで乾
燥する。溶媒を減圧留去し、残渣の粗製エルテルをジエ
チルエーテルに溶解させ、これにガス状塩酸を吹き込ん
で塩酸塩にする。次いでこのエステルの塩酸塩をメタノ
ール−ジエチルエーテル混液で再結晶する。
収率70%。白色結晶、融点170〜172℃。
式Iの化合物の性質を例証する薬理研究の結果を次に示
す。
す。
ラット精巣へのレチノイン酸のサイトソルレセプタ
(C.R.A.B.P)の親和性 C.R.A.B.Pレセプタに対する式Iの化合物の親
和性は、トリチウム化したレチノイン酸(AR)の特殊
結合が各種の化合物によって阻止されることを、オング
とチテル(ONG and CHYTIL)(J.Biol.
Chem.,1975, 25061113)の変法によって測定する
ことに決められる。
(C.R.A.B.P)の親和性 C.R.A.B.Pレセプタに対する式Iの化合物の親
和性は、トリチウム化したレチノイン酸(AR)の特殊
結合が各種の化合物によって阻止されることを、オング
とチテル(ONG and CHYTIL)(J.Biol.
Chem.,1975, 25061113)の変法によって測定する
ことに決められる。
すなわち、4℃に溶かしたラット精巣を、pH7.4のト
リス−HC50mM,DET2mM緩衝液に入れ、次い
で、ポッター・テフロン/ガラスグラインダー中(800r
pmで3回)すりつぶす。このつぶした製品を4000xgで10
分間、4℃で遠心分離する。
リス−HC50mM,DET2mM緩衝液に入れ、次い
で、ポッター・テフロン/ガラスグラインダー中(800r
pmで3回)すりつぶす。このつぶした製品を4000xgで10
分間、4℃で遠心分離する。
上澄液を4℃で、105000xgで60分間遠心分離して、サイ
トソルを得る。サイトソルの最終蛋白濃度を2mg/m
に調整する。
トソルを得る。サイトソルの最終蛋白濃度を2mg/m
に調整する。
200μのサイトソルを4℃で16時間、テストすべき
リーガントが4mM濃度存在下、20nMのトリチウム化し
たレチノイン酸(比放射能:30C:/mM)を存在させ
て培養する。培養液を4℃で30分間活性炭−デキストラ
ンと処理する。結合した放射能を液体シンチレーション
でカウントして測定する。
リーガントが4mM濃度存在下、20nMのトリチウム化し
たレチノイン酸(比放射能:30C:/mM)を存在させ
て培養する。培養液を4℃で30分間活性炭−デキストラ
ンと処理する。結合した放射能を液体シンチレーション
でカウントして測定する。
次の表IIは、−COO基(R2=OH)を有する式Iの
化合物のトリチウム化したレチノイン酸のカップリング
阻止パーセント、100%阻止に対応するマークしないレ
チノイン酸での結合の阻止を表わす。この表は、これら
の化合物のC.R.A.B.Pレセプタに対する親和性
を立証するものである。
化合物のトリチウム化したレチノイン酸のカップリング
阻止パーセント、100%阻止に対応するマークしないレ
チノイン酸での結合の阻止を表わす。この表は、これら
の化合物のC.R.A.B.Pレセプタに対する親和性
を立証するものである。
遊離酸基を有さない式Iの化合物は、C.R.A.B.
Pレセプタと結合しないかほとんど結合しないので、こ
のテストでは活性がないか極く弱い活性であるが、類似
の薬理活性を有する。これは酸基を持つ化合物の明らか
に前駆物質を構成するからである。
Pレセプタと結合しないかほとんど結合しないので、こ
のテストでは活性がないか極く弱い活性であるが、類似
の薬理活性を有する。これは酸基を持つ化合物の明らか
に前駆物質を構成するからである。
この発明による治療用組成物は、ヒトまたは動物に、局
所的、経口的また非経口的に投与できる。
所的、経口的また非経口的に投与できる。
この組成物は、固形、半固形または液体製剤の型でもよ
い。例としては、錠剤、カプセル剤、座剤、注射用溶液
または懸濁液、軟膏剤、油性または水性点眼剤、鼻もし
くは耳用溶液、含そう剤、並びに遅延作用型および徐放
性埋没型を挙げられる。
い。例としては、錠剤、カプセル剤、座剤、注射用溶液
または懸濁液、軟膏剤、油性または水性点眼剤、鼻もし
くは耳用溶液、含そう剤、並びに遅延作用型および徐放
性埋没型を挙げられる。
これらの組成物において、有効成分は一般に当業者によ
く知られた1〜数種の通常の医薬的に受容な賦形剤と混
合される。
く知られた1〜数種の通常の医薬的に受容な賦形剤と混
合される。
局所的に投与できる治療用組成物には、特に有効成分を
0.001〜5%含めることができる。
0.001〜5%含めることができる。
有効成分の投与量は、処置される患者や投与ルート、病
気の程度に明らかに従属するものである。
気の程度に明らかに従属するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/33 ADA 31/38 31/495 C07C 51/353 69/76 A 9279−4H 233/65 7106−4H 233/78 7106−4H C07D 521/00 8314−4C // C07D 295/02 A 333/24 G01N 33/53 8310−2J (72)発明者 ボン,クラウデ フランス国、94360 ブリーシレーマルン アヴエニユ アリステイデ ブリアン 12ビス (72)発明者 アラゼツト,アレン フランス国、34300 アジエエンパース デス ヴインロン 5
Claims (8)
- 【請求項1】式 〔式中 R1はメチル基、 Arは、任意にC1〜C4アルキル基で置換されたフェ
ニル基、又は任意にC1〜C4アルキル基で置換された
チエニル基、 R2は、ヒドロキシ基、アミノ基、モルホリノ基、任意
にC1〜C4アルキル基で置換されたピペラジニル基、
C1〜C4アルコキシ基、又は 式 (式中、R3とR4はそれぞれ独立して、C1〜C4ア
ルキル基、及びn=1〜4を示す)のアミノアルコキシ
基を表わす〕の化合物及びこれらの医薬的に受容な塩
類。 - 【請求項2】E配置を有する請求の範囲1項による化合
物。 - 【請求項3】R2がOH基である請求の範囲2項による
化合物。 - 【請求項4】Arがイソプロピル基で置換されたフェニ
ルもしくはチエニル基である請求の範囲2または3項に
よる化合物。 - 【請求項5】式 の化合物を、式 (Ar、R1とR2は前記と同じ意味) のアルデヒドと反応させる式 〔式中 R1はメチル基、 Arは、任意にC1〜C4アルキル基で置換されたフェ
ニル基、又は任意にC1〜C4アルキル基で置換された
チエニル基、 R2は、ヒドロキシ基、アミノ基、モルホリノ基、任意
にC1〜C4アルキル基で置換されたピペラジニル基、
C1〜C4アルコキシ基、又は 式 (式中、R3とR4はそれぞれ独立して、C1〜C4ア
ルキル基、及びn=1〜4を示す)のアミノアルコキシ
基を表わす〕の化合物の製造法。 - 【請求項6】R2がエトキシ基である式Iの化合物が上
記方法で作られ、次いで加水分解を行い、式Iの化合物
でR2がヒドロキシ基の化合物を得、かつ任意にその酸
を対応するエステル類及びアミド類に導く請求の範囲5
項による方法。 - 【請求項7】有効成分として式 〔式中 R1はメチル基、 Arは、任意にC1〜C4アルキル基で置換されたフェ
ニル基、又は任意にC1〜C4アルキル基で置換された
チエニル基、 R2は、ヒドロキシ基、アミノ基、モルホリノ基、任意
にC1〜C4アルキル基で置換されたピペラジニル基、
C1〜C4アルコキシ基、又は 式 (式中、R3とR4はそれぞれ独立して、C1〜C4ア
ルキル基、及びn=1〜4を示す)のアミノアルコキシ
基を表わす〕の化合物又はこれらの医薬的に受容な塩類
からなる皮膚用又は眼科用組成物。 - 【請求項8】局所投与型である請求の範囲7項による組
成物。
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---|---|
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US6172115B1 (en) | 1993-02-11 | 2001-01-09 | Allergan Sales, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid |
US5455265A (en) | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
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US5426118A (en) * | 1993-12-30 | 1995-06-20 | Allergan, Inc. | [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity |
US5498755A (en) * | 1994-08-23 | 1996-03-12 | Chandraratna; Roshantha A. | Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity |
US5489584A (en) * | 1994-12-29 | 1996-02-06 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5618943A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5543534A (en) * | 1994-12-29 | 1996-08-06 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
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US5514825A (en) * | 1994-12-29 | 1996-05-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5599967A (en) * | 1994-12-29 | 1997-02-04 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
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US6025388A (en) | 1995-04-26 | 2000-02-15 | Allergan Sales, Inc. | Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids |
US5616712A (en) * | 1995-05-16 | 1997-04-01 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity |
US5675033A (en) * | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
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US5675024A (en) * | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
US5663357A (en) * | 1995-11-22 | 1997-09-02 | Allergan | Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity |
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US5808124A (en) * | 1996-06-21 | 1998-09-15 | Allergan | O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5741896A (en) * | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
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US5739338A (en) * | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
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US7105552B2 (en) | 1998-05-08 | 2006-09-12 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
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US6541669B1 (en) * | 1998-06-08 | 2003-04-01 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
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1985
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