JP2000256259A - メイラード反応阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】メイラード反応阻害剤として有用なフェニルプ
ロペン酸誘導体を提供する。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるフェニルプロ
ペン酸誘導体を有効成分とするメイラード反応阻害剤。 〔式中、R¹は水素、低級アルキル基又はアルカノイル
基；R^２及びR^３は水素、ニトロ基、ハロゲン、低級アル
キル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低
級アルコキシ基又はアルカノイルオキシ基；R^α及びR^β
は水素、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、又は水酸基で置換されていてもよいフェニ
ル基；nは0、1又は2の整数；Zは水酸基、アミノ基、ヒ
ドロキシアミノ基、ヒドラジノ基、低級アルキリデンヒ
ドラジノ基、グアニジノ基、モルホリノ基、アラルキル
基で置換されていてもよいピペラジノ基等；或いは、
R¹、R^２及びR^３のいずれか２つで-O-CH₂-O-を表す。〕 【効果】本発明は、従来化合物とは異なった骨格を有す
るものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、メイラード反応阻害剤
として有用なフェニルプロペン酸誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】1912年、メイラード(Maillard)は、アミ
ノ酸と還元糖の混合物を加熱すると褐色に着色する現象
に注目して報告した[Maillard, L. C., Compt. Rend. S
oc. Biol., 72, 599 (1912)]。これはアミノ酸と糖との
反応によるものであり、その後この反応が生体内でも起
こりうることを示唆した。1968年には、ラーバー(Rahba
r)がヘモグロビンの成分であるHbAIcが糖尿病患者にお
いて増加することを報告した[Rahbar, S., Clin. Chim.
Acta., 22, 296 (1968)]。後にこのHbAIcの化学構造は
b鎖N末端バリンにグルコースがアマドリ転位した型で結
合していること[Koenig, R. J. et al., J. Biol. Che
m., 252, 2992 (1977)]、及びこの反応は非酵素的に起
こること[Stevens, V. J. et al., J. Biol. Chem., 25
2, 2998 (1977)]などが明らかにされ、これによって蛋
白糖化架橋反応であるメイラード反応が生体内で起こっ
ていることが確認された。

【０００３】生体内でのメイラード反応の機構はブラウ
ンリー(Brownlee)らによって報告されている[Brownlee,
M. et al., Science, 232, 1629 (1986) 〔以下Brownl
eeらの論文という〕]。すなわち、まずグルコースのア
ルデヒド基がタンパク質中のアミノ基と反応してシッフ
塩基を形成する。このシッフ塩基は不安定であるため速
やかに分子内転位反応を起こして非酵素的にアマドリ転
位生成物に変換される。このアマドリ転位生成物は、徐
々に脱水反応を起こして新たなグルコース誘導体へと変
化し、これがタンパク質分子等のアミノ基と不可逆的に
交差結合して架橋を形成する。このことにより、主とし
てタンパク質の重合物［この重合物を、進行したグリケ
ーション生成物(AGE)という。］を形成する。AGEの生成
に伴い、タンパク質の生物学的適応性が減弱し、溶解度
が低下し、プロテアーゼの作用を受けにくくなり、やが
て蛍光が発生し、褐色に着色してくる。

【０００４】メイラード反応は健常人においても見られ
る現象であるが、血糖値が上昇する糖尿病患者や、代謝
回転の遅いタンパク質部位において顕著に見られる。例
えば、糖尿病マウスのヘモグロビンでは正常マウスのヘ
モグロビンの2.7倍のグリケーションが起こっている[Mo
nnier, V. M. et al., the Maillard Reaction in Food
s and Nutrition, ACS Symposium Series, 215, 432, A
m. Chem. Soc., Washington D.C. (1983)]。また、血清
アルブミンでも糖尿病患者においてはグリケーションが
亢進していることが報告されている[Guhrow, C. E. et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A. 76, 4258 (197
9)]。さらにグリケーションした血清タンパク質をマウ
スに繰り返し12週間にわたって静注すると典型的な糖尿
病性腎臓障害が現れること[Monnier, V. M. et al., Cl
in. Endocrinol. Metab., 11, 431 (1982)〔以下Monnie
rらの論文１という〕]が報告されている。

【０００５】眼球レンズのクリスタリンはいったん生合
成されると全く代謝回転しない特殊なタンパク質であ
る。このクリスタリンにおいてグリケーションが起こる
と、立体構造に変化が生じ、分子内SH基に酵素が関与し
たS-S結合が形成され高分子化することが認められた。
ラットの糖尿病性白内障の場合、グルコースとの結合は
正常の10倍にも達し、分子内S-S結合も増加する（Monni
erらの論文１より）。クリスタリンのグリケーションに
伴って重合、不溶性化、蛍光発生と黄色乃至褐色の着色
が起こっており、このような変化は加齢によるレンズの
変化とよく符合している[Chiou, S. H. et al., J. Bio
l. Chem., 256, 5176 (1981)]。

【０００６】結合組織に存在するコラーゲン、エラスチ
ンは、リジンとヒドロキシリジンに富むタンパク質であ
り、また代謝回転も遅く、腎糸球体基底膜、皮膚、腱な
どでグルコースとの結合物の存在が見い出されており[M
onnier, V. M. et al., Maillard Reactions in Food,
Prog. Food Nutr. Sci. 5, 315, Pergamon Press Londo
n]、さらに血管壁の硬化にも関連があると考えられてい
る[Rosenburg, H. etal., Biochem. Biophys. Res. Com
mun., 91, 498 (1979)]。また、糖尿病性神経疾患の原
因として、神経ミエリンタンパク質のグリケーションが
考えられる（Monnierらの論文１より）。

【０００７】このように、メイラード反応は糖尿病性の
腎症、動脈硬化症、神経障害、網膜症、白内症等の糖尿
病の種々の合併症だけでなく、加齢（老化）に伴う種々
の疾患にも関与しているものと考えられている。更に最
近では、単球、マクロファージ、メサンギウム細胞や内
皮細胞にAGEを認識するスカベンジャーレセプターが存
在し、これらの受容体を介したAGE認識がサイトカイン
放出を引き起こすという、AGEと炎症、毛細血管閉塞、
動脈硬化等の病態との関連性を示唆する報告もある。ま
た、透析中に血清中に蓄積する蛋白の蛍光が増加し、AG
Eと透析関連アミロイドーシスとの関連も指摘されてい
る。

【０００８】以上のような背景のもとに、最近メイラー
ド反応を阻害する物質の探索が行われている。例えば、
ブラウンリーらはアミノグアニジンがin vitroにおい
て、メイラード反応を阻止すること、さらにアミノグア
ニジンを糖尿病ラットに投与すると動脈壁におけるAGE
の生成が抑制されることを示した（Brownleeらの論文よ
り）。その作用メカニズムとしては、求核性ヒドラジド
化合物であるアミノグアニジンのアミノ基（グアニジノ
基に結合したアミノ基）がアマドリ転位生成物中の活性
カルボニル基を封鎖し、アマドリ転位生成物がさらに架
橋重合されることを阻止するためであると示唆されてい
る。

【０００９】さらに特開昭62-142114号公報では、アマ
ドリ転位生成物中の活性カルボニル基と反応しうる活性
窒素含有基（グアニジノ基、或いはグアニジノ基に結合
したアミノ基）を有する化合物から成る組成物が、二次
グリケーション最終産物の生成を抑制することが示唆さ
れており、具体的にはアミノグアニジン、α-ヒドラジ
ノヒスチジン及びリジンが開示されている。また、メイ
ラード反応阻害作用を示す新規なグアニジル誘導体が特
開平9-59258号公報に開示されているが、このグアニジ
ル誘導体も活性カルボニル基と反応しうる活性窒素含有
基を有する化合物とみなすことができる。

【００１０】一方、活性カルボニル基と反応しうる活性
窒素含有基を持たないメイラード反応阻害剤として、黄
ごんに含まれるフラボノイドであるバイカリンを有効成
分とするメイラード反応阻害剤（特開平3-240725号公
報）、プロアントシアニジンを有効成分とするメイラー
ド反応阻害剤（特開平6-336430号公報）、或いはオーロ
ン骨格を有するフラボノイド化合物を有効成分とするメ
イラード反応阻害剤（特開平9-241165号公報）等が開示
されている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】一方、本発明の有効成
分であるフェニルプロペン酸誘導体類が医薬として有用
であることは知られており、例えば、5-リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤（特開昭60-214766号公報、同60-152454号
公報及び同61-22056号公報）、神経成長因子産生促進作
用剤（特開平2-104568号公報）などが開示されている。
しかしながら、フェニルプロペン酸誘導体がメイラード
反応阻害作用を有するという報告はいまだかつてなかっ
た。

【００１２】本発明の目的は、活性カルボニル基と反応
しうる活性窒素含有基、即ちグアニジノ基或いはアミノ
グアニジノ基を持たず、且つフラボノイド或いはフラボ
ノイド類似骨格を含まない、新規な骨格のメイラード反
応阻害物質を提供することにある。

【００１３】

【発明が解決するための手段】本発明者らは上述の状況
を鑑み、新規な骨格より成るメイラード反応阻害物質を
見い出すべく鋭意研究を行った結果、一般式（Ｉ）で示
されるフェニルプロペン酸誘導体が優れたメイラード反
応阻害作用を有することを見い出し、本発明を完成させ
た。

【００１４】

【発明実施の形態】本発明は、下記一般式（Ｉ）で表さ
れるフェニルプロペン酸誘導体又はその薬学的に許容さ
れる塩、錯化合物若しくは溶媒和物を有効成分とするメ
イラード反応阻害剤に関する。

【化９】 〔式中、R¹は水素、低級アルキル基又はアルカノイル基
を表し；R^２及びR^３は同一又は異なっていてもよく、各
々水素、ニトロ基、ハロゲン、低級アルキル基、水酸
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ
基又はアルカノイルオキシ基を表し；R^α及びR^βは同一
又は異なっていてもよく、各々水素、シアノ基、カルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基、又は水酸基で
置換されていてもよいフェニル基を表し；nは0、1又は2
の整数であり；Zは水酸基、アミノ基、ヒドロキシアミ
ノ基、ヒドラジノ基、低級アルキリデンヒドラジノ基、
グアニジノ基、モルホリノ基、アラルキル基で置換され
ていてもよいピペラジノ基、低級アルコキシ基、又は水
酸基、アミノ基若しくはイミダゾイル基で置換されてい
てもよい低級アルキルアミノ基を表し；或いは、R¹、R
^２及びR^３のいずれか２つで-O-CH₂-O-を表す。又、式中
の波線は立体異性体の存在を表す。〕

【００１５】また、本発明は、下記一般式（II）乃至
（VIII）で表される新規フェニルプロペン酸誘導体及び
下記に列記した新規フェニルプロペン酸誘導体にも関す
る。

【化１０】 〔式中、R¹¹は低級アルコキシ低級アルコキシ基を表
す。〕

【００１６】

【化１１】 〔式中、R¹²は炭素数３以上の低級アルキル基又は炭素
数３以上の低級アルコキシ基を表す。〕

【００１７】

【化１２】 〔式中、R¹³は水酸基又は低級アルコキシ基を表し；R
^α3は水素、水酸基又は低級アルキル基を表し；R^β3は
水素、又は水酸基で置換されていてもよいフェニル基を
表し；Z³は水酸基、ヒドロキシアミノ基、グアニジノ
基、ピペラジノ基、又は水酸基若しくはアミノ基で置換
されていてもよい低級アルキルアミノ基を表す；但し、
R^α3且つR^β3が水素のとき、及びR¹³が水素且つZ³が水
酸基のときを除く。〕

【００１８】

【化１３】 〔式中、R¹⁴は水素、水酸基又は低級アルコキシ基を表
す。〕

【００１９】

【化１４】 〔式中、R¹⁵は水酸基又は低級アルコキシ基を表し；R²⁵
は水素、水酸基、低級アルコキシ基又はアルカノイルオ
キシ基を表し；R³⁵は水素、ニトロ基又はハロゲンを表
し；或いは、R¹⁵及びR²⁵の２つで-O-CH₂-O-を表す；但
し、R¹⁵及びR²⁵が同一の基のときを除く。〕

【００２０】

【化１５】 〔式中、R¹⁶及びR^２6は各々異なって、水素又は低級ア
ルキル基を表し；Z⁶はアラルキル基で置換されていても
よいピペラジノ基、又は低級アルキルアミノ基を表す；
但し、R^２6が水酸基且つZ⁶が低級アルキルアミノ基のと
きを除く。〕

【００２１】

【化１６】 〔式中、Z⁷はピペラジノ基又は低級アルキルアミノ基を
表す。〕

【００２２】3-[2,3-ビス(メトキシメトキシ)フェニル]
プロペン酸、7-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ヘ
プタ-2,4,6-トリエン酸、3-(3,5-ジメトキシ-4-ヒドロ
キシフェニル)プロペノヒドラジド及びN'-イソプロピリ
デン-3-(2-メトキシフェニル)プロペノヒドラジド、及
びその薬学的に許容される塩、錯化合物若しくは溶媒和
物。

【００２３】前記の化合物を更に説明すると、次の通り
である。尚、本明細書中、「低級」なる語は、炭素数１
乃至６の直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖を意味する。

【００２４】低級アルキル基としては、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、
イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、1
-メチルブチル基、２-メチルブチル基、1, 2-ジメチル
プロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1-メチルペ
ンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、
1, 1-ジメチルブチル基、1, 2-ジメチルブチル基、2, 2
-ジメチルブチル基、1, 3-ジメチルブチル基、2, 3-ジ
メチルブチル基、3, 3-ジメチルブチル基、1-エチルブ
チル基、2-エチルブチル基、1, 1, 2-トリメチルプロピ
ル基、1, 2, 2-トリメチルプロピル基、1-エチル-1-メ
チルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基等が挙
げられる。

【００２５】アルカノイル基としては炭素数１乃至１２
の直鎖状又は分岐状のアルカノイル基、例えばホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基、ヘプチノイル基、オクチノイル
基、ノニノイル基、デシノイル基、アンデシノイル基、
ドデシノイル基等が挙げられる。

【００２６】ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、
沃素が挙げられる。

【００２７】低級アルコキシ基としては、メトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキ
シ基、ペンチルオキシ（アミルオキシ）基、イソペンチ
ルオキシ基、tert-ペンチルオキシ基、ネオペンチルオ
キシ基、2-メチルブトキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ
基、1-エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げ
られる。

【００２８】低級アルコキシ低級アルコキシ基として
は、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、プロポ
キシメトキシ基、イソプロポキシメトキシ基、ブトキシ
メトキシ基、イソブトキシメトキシ基、ペンチルオキシ
メトキシ基、ヘキシルオキシメトキシ基、メトキシエト
キシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシエトキシ基等
が挙げられる。

【００２９】アルカノイルオキシ基としては炭素数１乃
至１２の直鎖状又は分岐状のアルカノイルオキシ基、例
えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニ
ルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、バ
レリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオ
キシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプチノイルオキシ
基、オクチノイルオキシ基、ノニノイルオキシ基、デシ
ノイルオキシ基、アンデシノイルオキシ基、ドデシノイ
ルオキシ基等が挙げられる。

【００３０】低級アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキ
シカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキ
シカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブト
キシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ペン
チルオキシカルボニル（アミルオキシカルボニル）基、
イソペンチルオキシカルボニル基、tert-ペンチルオキ
シカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、2-
メチルブトキシカルボニル基、1,2-ジメチルプロポキシ
カルボニル基、1-エチルプロポキシカルボニル基、ヘキ
シルオキシカルボニル基等が挙げられる。

【００３１】低級アルキリデンヒドラジノ基としては、
メチレンヒドラジノ基、エチリデンヒドラジノ基、プロ
ピリデンヒドラジノ基、イソプロピリデンヒドラジノ
基、ブチリデンヒドラジノ基、イソブチリデンヒドラジ
ノ基、sec-ブチリデンヒドラジノ基、tert-ブチリデン
ヒドラジノ基、ペンチリデンヒドラジノ基、イソペンチ
リデンヒドラジノ基、tert-ペンチリデンヒドラジノ
基、ネオペンチリデンヒドラジノ基、2-メチルブチリデ
ンヒドラジノ基、1,2-ジメチルプロピリデンヒドラジノ
基、1-エチルプロピリデンヒドラジノ基、ヘキシリデン
ヒドラジノ基等が挙げられる。

【００３２】アラルキル基置換で置換されていてもよい
ピペラジノ基としては、ベンジル基、ジフェニルメチル
基、フェネチル基、1-フェニルエチル基、1,1-ジフェニ
ルエチル基、1,2-ジフェニルエチル基、2,2-ジフェニル
エチル基等で置換されたピペラジノ基及び無置換のピペ
ラジノ基が挙げられる。

【００３３】水酸基、アミノ基又はイミダゾイル基で置
換されていてもよい低級アルキルアミノ基とは、アミノ
基の一つ又は二つの水素が、水酸基、アミノ基又はイミ
ダゾイル基を有していてもよい低級アルキル基で置換さ
れた基を意味する。アミノ基の置換が２つのとき、二つ
の置換基は同一であっても異なっていてもよい。具体的
には、一置換低級アルキルアミノ基として、メチルアミ
ノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピ
ルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、se
c-ブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ペンチルア
ミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ
基、tert-ペンチルアミノ基、(1-メチルブチル)アミノ
基、(2-メチルブチル)アミノ基、(1,2-ジメチルプロピ
ル)アミノ基，ヘキシルアミノ基，イソヘキシルアミノ
基，(1-メチルペンチル)アミノ基、(2-メチルペンチル)
アミノ基、(3-メチルペンチル)アミノ基、(1,1-ジメチ
ルブチル)アミノ基、(1,2-ジメチルブチル)アミノ基、
(2,2-ジメチルブチル)アミノ基、(1,3-ジメチルブチル)
アミノ基、(2,3-ジメチルブチル)アミノ基、(3,3-ジメ
チルブチル)アミノ基、(1-エチルブチル)アミノ基、(2-
エチルブチル)アミノ基、(1,1,2-トリメチルプロピル)
アミノ基、(1,2,2-トリメチルプロピル)アミノ基、(1-
エチル-1-メチルプロピル)アミノ基、(1-エチル-2-メチ
ルプロピル)アミノ基等が挙げられ、二置換低級アルキ
ルアミノ基として、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ
ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ(sec-ブチ
ル)アミノ基、ジ(tert-ブチル)アミノ基、ジペンチルア
ミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジネオペンチルアミ
ノ基、ジ(tert-ペンチル)アミノ基等が挙げられる。ま
た、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、
メチルイソプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、
メチルイソブチルアミノ基等のメチル低級アルキルアミ
ノ基、エチルプロピルアミノ基、エチルイソプロピルア
ミノ基、エチルブチルアミノ基、エチルイソブチルアミ
ノ基等が挙げられる。これらは所望により水酸基又はア
ミノ基又はイミダゾイル基を有していてもよい。

【００３４】本発明フェニルプロペン酸誘導体は、その
薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれらを包含
し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、
過塩素酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、
コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマル酸、ア
ントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等との
酸との付加塩、又はナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
若しくはアルミニウム等の金属との塩、或いはアンモニ
ア、有機アミン等の塩基類との塩を挙げることができ
る。これらの塩は公知の方法により、遊離の各化合物よ
り製造でき或いは相互に変換できる。またシス−トラン
ス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体或い
は金属錯化合物の状態で存在する場合においても、その
いずれの立体異性体及び錯化合物をも本発明は包含す
る。即ち、本発明フェニルプロペン酸誘導体は分子内に
二重結合を有し、幾何異性体が存在するが、本発明にお
いては限定されず、いずれか単一の異性体（E異性体又
はZ異性体）であってもよいし、2種類の混合物（EZ異性
体混合物）であってもよい。さらに本発明は、これら化
合物の水、メタノール、エタノール、アセトニトリル等
の溶媒との溶媒和物、即ち水和物、メタノレート、エタ
ノレート、アセトニトレート等の薬学的に許容される溶
媒和物をも包含する。

【００３５】以下に本発明の好ましい態様を示す。 （１）前記一般式（Ｉ）で表されるフェニルプロペン酸
誘導体又はその薬学的に許容される塩、錯化合物若しく
は溶媒和物を有効成分とするメイラード反応阻害剤。 （２）nが0である上記（１）記載のメイラード反応阻害
剤。 （３）糖尿病治療剤である上記（１）又は（２）に記載
のメイラード反応阻害剤。 （４）糖尿病合併症治療剤である上記（１）又は（２）
に記載のメイラード反応阻害剤。 （５）透析関連合併症治療剤である上記（１）又は
（２）に記載のメイラード反応阻害剤。 （６）アミロイドーシス治療剤である上記（１）又は
（２）に記載のメイラード反応阻害剤。 （７）老化防止剤である上記（１）又は（２）に記載の
メイラード反応阻害剤。 （８）老化に伴う疾患の治療剤である上記（１）又は
（２）に記載のメイラード反応阻害剤。

【００３６】（９）前記一般式（II）で表されるフェニ
ルプロペン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩、錯
化合物若しくは溶媒和物。 （１０）R₁₁がメトキシメトキシである上記（９）記載
のフェニルプロペン酸誘導体。 （１１）前記一般式（III）で表されるフェニルプロペ
ン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩、錯化合物若
しくは溶媒和物。 （１２）前記一般式（IV）で表されるフェニルプロペン
酸誘導体及びその薬学的に許容される塩、錯化合物若し
くは溶媒和物。 （１３）前記一般式（Ｖ）で表されるフェニルプロペン
酸誘導体及びその薬学的に許容される塩、錯化合物若し
くは溶媒和物。 （１４）前記一般式（VI）で表されるフェニルプロペン
酸誘導体及びその薬学的に許容される塩、錯化合物若し
くは溶媒和物。 （１５）前記一般式（VII）で表されるフェニルプロペ
ン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩、錯化合物若
しくは溶媒和物。 （１６）前記一般式（VIII）で表されるフェニルプロペ
ン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩、錯化合物若
しくは溶媒和物。 （１７）3-[2, 3-ビス(メトキシメトキシ)フェニル]プ
ロペン酸、7-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ヘプ
タ-2, 4, 6-トリエン酸、3-(3, 5-ジメトキシ-4-ヒドロ
キシフェニル)プロペノヒドラジド及びN'-イソプロピリ
デン-3-(2-メトキシフェニル)プロペノヒドラジド、及
びその薬学的に許容される塩、錯化合物若しくは溶媒和
物。

【００３７】（１８）メイラード反応阻害剤である上記
（９）乃至（１７）に記載のフェニルプロペン酸誘導
体。 （１９）糖尿病治療剤である上記（９）乃至（１８）に
記載のフェニルプロペン酸誘導体。 （２０）糖尿病合併症治療剤である上記（９）乃至（１
８）に記載のフェニルプロペン酸誘導体。 （２１）透析関連合併症治療剤である上記（９）乃至
（１８）に記載のフェニルプロペン酸誘導体。 （２２）アミロイドーシス治療剤である上記（９）乃至
（１８）に記載のフェニルプロペン酸誘導体。 （２３）老化防止剤である上記（９）乃至（１８）に記
載のフェニルプロペン酸誘導体。 （２４）老化に伴う疾患の治療剤である上記（９）乃至
（１８）に記載のフェニルプロペン酸誘導体。

【００３８】以下にメイラード反応阻害剤として好まし
い本発明フェニルプロペン酸誘導体の具体例を示す。 エチル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロペネ
ート (1) エチル 2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニ
ル)プロペネート (2) ジエチル 2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジリデン)マ
ロネート (3) ジエチル 2-(3, 4-ジヒドロキシベンジリデン)マロネー
ト (4) エチル 2-シアノ-3-(-3, 4-ジヒドロキシフェニル)プロ
ペネート (5) エチル 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ブテ
ノエート (6) エチル 3-(3, 4-ジアセトキシフェニル)-2-ブテノエー
ト (7) 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-ニトロフェニル)プロペ
ン酸 (8) 3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)プロペ
ン酸 (9) 3-[3-メトキシ-2-(メトキシメトキシ)フェニル]プロペ
ン酸 (10) 3-[5-メトキシ-2-(メトキシメトキシ)フェニル]プロペ
ン酸 (11) 3-[2, 5-ビス(メトキシメトキシ)フェニル]プロペン酸
(12) 3-[2, 3-ビス(メトキシメトキシ)フェニル]プロペン酸
(13) 3-[4-メトキシ-2-(メトキシメトキシ)フェニル]プロペ
ン酸 (14) 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-メチルプロペ
ン酸 (15) 2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロペ
ン酸 (16) 2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジリデン)ブタン酸 (1
7) 3-(3, 4-ジヒドロキシフェニル)-2-メチルプロペン酸
(18) 2-シアノ-3-(3, 4-ジヒドロキシフェニル)プロペン酸
(19) 3-[4-(メトキシメトキシ)-3-プロポキシフェニル]プロ
ペン酸 (20)

【００３９】3-[4-(メトキシメトキシ)-3-イソプロポキ
シフェニル]プロペン酸 (21) 3-[4-(メトキシメトキシ)-3-イソブトキシフェニル]プ
ロペン酸 (22) 3-(3-tert-ブトキシ-4-ヒドロキシフェニル)プロペン酸
(23) 3-[4-(メトキシメトキシ)-3-ペンチルオキシフェニル]
プロペン酸 (24) 3-[4-(メトキシメトキシ)-3-オクチルオキシフェニル]
プロペン酸 (25) 3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロペン酸 (26) 3-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)プロペン酸
(27) 2-シアノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロペン酸 (28) 2-シアノ-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロペン酸 (29) 3-(2, 3-ジヒドロキシフェニル)プロペン酸 (30) 3-(2, 5-ジヒドロキシフェニル)プロペン酸 (31) 3-(4-ヒドロキシ-3-プロポキシフェニル)プロペン酸 (3
2) 3-(4-ヒドロキシ-3-イソプロポキシフェニル)プロペン
酸 (33) 3-(4-ヒドロキシ-3-イソブトキシフェニル)プロペン酸
(34) 3-(4-ヒドロキシ-3-ペンチルオキシフェニル)プロペン
酸 (35) 3-(4-ヒドロキシ-3-オクチルオキシフェニル)プロペン
酸 (36) 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-フェニルプロ
ペン酸 (37) 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-(4-ヒドロキ
シフェニル)プロペン酸 (38) 3-(3, 4-ジヒドロキシフェニル)-2-フェニルプロペン酸
(39) 3-(4-アセトキシ-3-メトキシフェニル)プロペン酸 (40)

【００４０】 3-(3, 4-ジアセトキシフェニル)プロペン酸 (41) 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ブテン酸 (4
2) 3-(3, 4-ジヒドロキシフェニル)-2-ブテン酸 (43) 2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジリデン)マロン酸 (4
4) 2-(3, 4-ジヒドロキシベンジリデン)マロン酸 (45) 2-アセチルアミノ-3-(3, 4-ジアセトキシフェニル)プロ
ペン酸 (46) 2-アセチルアミノ-3-(3, 4-ジヒドロキシフェニル)プロ
ペン酸 (47) 3-(3, 4-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシプロペン
酸 (48) 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシプ
ロペン酸 (49) 5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2, 4-ペンタジ
エン酸 (50) 7-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ヘプタ-2, 4, 6-
トリエン酸 (51) 3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)プロペ
ノヒドラジド (52) 3-(3, 4, 5-トリメトキシフェニル)プロペノヒドラジド
(53) 3-(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロペノヒドラ
ジド(54) 3-(4-アセトキシ-3-メトキシフェニル)プロペノヒドラ
ジド (55) 3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロペノヒドラ
ジド (56) 3-(3, 5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル)プロペノヒ
ドラジド (57) 3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロペノヒドラ
ジド(58) 3-(2-ヒドロキフェニル)プロペノヒドラジド (59) 3-(4-ヒドロキフェニル)プロペノヒドラジド (60)

【００４１】 3-(4-メトキシフェニル)プロペノヒドラジド (61) 3-(2, 5-ジヒドロキシフェニル)プロペノヒドラジド (6
2) 3-(3-ヒドロキシフェニル)プロペノヒドラジド (63) 3-(3-メトキシフェニル)プロペノヒドラジド (64) 3-(3, 4-ジメトキシフェニル)プロペノヒドラジド (65) 3-(3, 4-メチレンジオキシフェニル)プロペノヒドラジ
ド (66) 3-(2-メトキシフェニル)プロペノヒドラジド (67) 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロペノヒドラ
ジド (68) 3-(3, 4-ジヒドロキシフェニル)プロペノヒドラジド (6
9) 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-ニトロフェニル)プロペ
ノヒドラジド (70) 3-(3, 5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)プロペ
ノヒドラジド (71) N, N-ジメチル-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)
プロペンアミド (72) 1-[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペノ
イル]ピペラジン (73) 4-(ジフェニルメチル)-1-[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ
フェニル)-2-プロペノイル]ピペラジン (74) 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロペンアミド
(75) N-(3-アミノプロピル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフ
ェニル)プロペンアミド塩酸塩 (76) 4-[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロペノイ
ル]モルホリン (77) N-[2-(1-イミダゾイル)エチル]-3-(4-ヒドロキシ-3-メ
トキシフェニル)プロペンアミド (78) N-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プ
ロペノヒドロキサム酸 (79) N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ
フェニル)プロペンアミド(80)

【００４２】3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プ
ロペノイルグアニジン (81) N, N-ジメチル-2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ
フェニル)プロペンアミド(82) 1-[2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プ
ロペノイル]ピペラジン (83) 3-(4-ヒドロキシフェニル)プロペンアミド (84) N, N-ジメチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロペンアミ
ド (85) 4-(ジフェニルメチル)-1-[3-(4-ヒドロキシフェニル)プ
ロペノイル]ピペラジン(86) 3-(3-ヒドロキシフェニル)プロペンアミド (87) N, N-ジメチル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロペンアミ
ド (88) 4-(ジフェニルメチル)-1-[3-(3-ヒドロキシフェニル)プ
ロペノイル]ピペラジン(89) 1-[3-(3-ヒドロキシフェニル)プロペノイル]ピペラジン
(90) 2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロペ
ンアミド (91) 3-(3, 4-ジヒドロキシフェニル)プロペンアミド (92) 3-(3, 4-ジヒドロキシフェニル)-N, N-ジメチルプロペ
ンアミド (93) 3-(3, 4-ジヒドロキシフェニル)-N-(2-ヒドロキシエチ
ル)プロペンアミド (94) 1-[3-(3, 4-ジヒドロキシフェニル)プロペノイル]-4-
(ジフェニルメチル)ピペラジン (95) N'-イソプロピリデン-3-(2-メトキシフェニル)プロペノ
ヒドラジド (96) 3-(3, 4-ジヒドロキシフェニル)プロペン酸（カフェー
酸） (97) 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロペン酸（フ
ェルラ酸） (98) 3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロペン酸 (99) 3-(3, 4-ジメトキシフェニル)プロペン酸 (100)

【００４３】 3-(2-ヒドロキシフェニル)プロペン酸 (101) 3-(2-メトキシフェニル)プロペン酸 (102) 3-(3-ヒドロキシフェニル)プロペン酸 (103) 3-(3-メトキシフェニル)プロペン酸 (104) 3-(4-ヒドロキシフェニル)プロペン酸 (105) 3-(4-メトキシフェニル)プロペン酸 (106) 3-(3, 5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル)プロペン酸
(107) 3-(3, 4-メチレンジオキシフェニル)プロペン酸 (108) 3-(3, 4, 5-トリメトキシフェニル)プロペン酸 (109) 3-(3, 5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)プロペ
ン酸 (110) N-(2-エトキシカルボニルフェニル)-3-(4-ヒドロキシフ
ェニル)プロペンアミド(111) N-(2-エトキシカルボニルフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3
-メトキシフェニル)プロペンアミド(112) N-(2-メトキシカルボニルフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3
-メトキシフェニル)プロペンアミド(113) 上記のフェニルプロペン酸誘導体のうち、(10)、(11)、
(13)、(14)、(23)、(27)、(32)〜(39)、(42)、(43)、(4
9)、(51)、(52)、(54)〜(59)、(62)〜(64)、(66)、(6
8)、(70)、(73)、(76)、(79)〜(83)、(86)、(88)〜(90)
及び(96)は新規化合物である。

【００４４】本発明フェニルプロペン酸誘導体は、例え
ば下記に記載する方法によって製造することができる
が、下記の方法以外にも、その基本骨格或いは置換基の
種類に基づく特徴を利用し、種々の合成法を適用して製
造することができる。また入手可能な化合物もあり、例
えば具体例に示した化合物のうち(97)〜(109)は東京化
成工業（株）から、(110)はLancaster Synthesis Ltd.
から入手できる。

【００４５】反応式（Ａ）

【化１７】 〔式中、R¹、R²、R³、R^α及びR^βは、前述と同様であ
る。Yは、前記のZ又は低級アルコキシ基、アラルキルオ
キシ基等の求核試薬によって容易に置換しうる脱離基を
示す。〕

【００４６】反応式（Ｂ）

【化１８】 〔式中、R¹、R²、R³、R^α及びR^βは、前述と同様であ
る。Yは、前記のZ又は低級アルコキシ基、アラルキルオ
キシ基等の求核試薬によって容易に置換しうる脱離基を
示す。〕

【００４７】反応式（Ｃ）

【化１９】 〔式中、R¹、R²、R³、R^α、R^β及びZは、前述と同様で
ある。Xは、水酸基、ハロゲン、低級アルコキシ基、ア
ラルキルオキシ基等の求核試薬によって容易に置換しう
る脱離基を示す。〕

【００４８】反応式（Ａ）で示される公知の方法を用い
ることにより、本発明化合物を得るための原料化合物又
は本発明化合物を直接得ることができる。一般式（Ｘ
a）で示される化合物は、ホスホネート誘導体を不活性
溶媒中、冷却下乃至室温下塩基で処理した後、一般式
（IX）で示されるカルボニル化合物と冷却下乃至室温下
反応させることにより製造できる。この反応における不
活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はテトラヒドロフラ
ン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチル
エーテル等のエーテル系溶媒などが挙げられる。塩基と
しては、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウム
ジイソプロピルアミド等が挙げられる。

【００４９】また、ホスホラン誘導体と一般式（IX）で
示されるカルボニル化合物を、不活性溶媒中室温乃至加
熱下で反応させることにより製造できる。この反応にお
ける不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はテトラヒドロ
フラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、等の
エーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド等のアミド系溶媒などが挙げられる。ホスホネ
ート誘導体及びホスホラン誘導体は公知の方法で容易に
得ることができる。

【００５０】また、反応式（Ｂ）で示される公知の方法
を用いることにより、本発明化合物を得るための原料化
合物又は本発明化合物を直接得ることもできる。一般式
（Ｘb）で示される化合物は、一般式（XI）で示される
カルボニル化合物と一般式（XII）又は一般式（XIII）
で示される化合物を縮合させることにより製造できる。
一般式（XI）で示されるカルボニル化合物と一般式（XI
I）で示される化合物を縮合させる方法は、リホマスキ
ー(Reformatskii)反応としてよく知られており、アルデ
ヒドやケトンとα-ハロゲンカルボン酸化合物を亜鉛の
存在下に不活性溶媒中、室温乃至加熱下で縮合させるこ
とにより、一般式（Ｘb）で示される化合物を製造する
ことができる。この反応における不活性溶媒としては、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素系溶媒、又はテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、
1,2-ジメトキシエタン、等のエーテル系溶媒、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒
などが挙げられる。一般式（XII）で示されるハロゲン
化合物は公知の方法で容易に得ることができる。

【００５１】一般式（XI）で示されるカルボニル化合物
と一般式（XIII）で示される化合物を縮合させる方法
は、クノベナーゲル(Knoevenagel)反応としてよく知ら
れており、アルデヒドやケトンとマロン酸誘導体及びシ
アノ酢酸をアミンの存在下に不活性溶媒中、室温乃至加
熱下で縮合させることにより、一般式（Ｘb）で示され
る化合物を製造することができる。この反応における不
活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はテトラヒドロフラ
ン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、等のエー
テル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド等のアミド系溶媒などが挙げられる。

【００５２】本発明化合物は、一般式（Ｘa、ただしYは
水酸基）から誘導できるカルボン酸の反応性誘導体、又
は（Ｘa、ただしYは水酸基、低級アルコキシ基又はアラ
ルキルオキシ基等の求核試薬によって容易に置換しうる
脱離基）で示される化合物、すなわち一般式（XIV）で
示される化合物とZ-Hを反応させることにより製造する
こともできる（反応式（Ｃ））。

【００５３】カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハ
ロゲン化物、酸無水物、活性エステル、酸アジド等が挙
げられる。酸ハロゲン化物としては、酸クロリド、酸ブ
ロミド等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水
物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例
としてはクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのよ
うなクロロ炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、ク
ロロ炭酸ベンジルのようなクロロ炭酸アラルキルエステ
ルとの混合酸無水物、クロロ炭酸フェニルのようなクロ
ロ炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草
酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が
挙げられる。活性エステルとしては、p-ニトロフェニル
エステル、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、ペン
タフルオロフェニルエステル、2, 4, 5-トリクロロフェ
ニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノ
メチルエステル、N-ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル、N-ヒドロキシフタルイミドエステル、N-ヒドロキシ
-5-ノルボネン-2, 3-ジカルボキシイミドエステル、N-
ヒドロキシピペリジンエステル、8-ヒドロキシキノリン
エステル、2-ヒドロキシフェニルエステル、2-ヒドロキ
シ-4,5-ジクロロフェニルエステル、2-ヒドロキシピリ
ジンエステル、2-ピリジルチオールエステル、1-ベンゾ
トリアゾリルエステル等が挙げられる。このようなカル
ボン酸の反応性誘導体は、対応するカルボン酸から公知
の方法で得ることができる。

【００５４】酸ハロゲン化物又は酸無水物とZ-Hを反応
させる場合には、塩基の存在下、溶媒中で冷却下乃至室
温で行うことができる。塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
N-メチルモルホリン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリ
ジン等の有機塩基が挙げられる。この反応における溶媒
としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキ
サン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホル
ム、1,2-ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド系溶媒、ピリジン等の塩基性溶媒等が挙げられ
る。これらの溶媒は単独で、又は2種以上混合して用い
られる。溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択され
るべきである。

【００５５】低級アルキルエステルを用いればアミド誘
導体を製造することができる。この場合には、等モルな
いし過剰の対応するアミン（Z-H）の存在下、溶媒中で
冷却下ないしは室温下乃至加熱下で行うことができる。
この際の溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,2-ジメ
トキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド
系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等
のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単
独で、又は2種以上混合して用いられる。場合によって
は、無溶媒もしくは溶媒留去後、100℃付近にて短時間
加熱することもできる。アラルキルエステル等の他のエ
ステル誘導体の場合も同様な方法で行うことができる。

【００５６】Xが水酸基の場合には、Z-Hを好ましくは縮
合剤の存在下、不活性溶媒中室温又は加熱下反応させ
る。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIP
C）、1-エチル-3-(-ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド（WSC）、ベンゾトリアゾール-1-イル-トリス(ジ
メチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩
(BOP）、ジフェニルホスホニルアジド（DPPA）、1,1'-
カルボニルビス-1H-イミダゾール（CDI）等が挙げられ
る。場合によっては、N-ヒドロキシスクシンイミド（HO
NSu）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、3-
ヒドロキシ−４−オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾト
リアジン（HOOBt）等の添加剤を加えてもよい。この際
の溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4-
ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、1,2-ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素
系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
等のアミド系溶媒、ピリジン等の塩基性溶媒等が挙げら
れる。これらの溶媒は単独で、又は2種以上混合して用
いられる。

【００５７】本発明フェニルプロペン酸誘導体は、適当
な医薬用の担体若しくは希釈剤と組み合わせて医薬とす
ることができ、通常の如何なる方法によっても製剤化で
き、経口又は非経口投与するための固体、半固体又は液
体の剤形に処方することができる。処方にあたっては、
本発明フェニルプロペン酸誘導体をその薬学的に許容し
うる塩の形で用いてもよく、又、他の医薬活性成分との
配合剤としてもよい。

【００５８】経口投与製剤としては、そのまま或いは適
当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデ
ンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、
結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、ト
ウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコ
シデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセ
ルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝
剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆
粒剤或いはカプセル剤とすることができる。

【００５９】さらに本発明フェニルプロペン酸誘導体
は、各種基剤、例えばカカオ脂等の油脂性基剤、乳剤性
基剤又はマクロゴール等の水溶性基剤、親水性基剤等と
混和して坐剤としてもよい。

【００６０】注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、
例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物
油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすることが
できる。

【００６１】吸入剤、エアゾール剤として使用するに
は、本発明フェニルプロペン酸誘導体を溶液、懸濁液又
は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共に、且つ所
望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補薬と共にエ
アゾール容器内に充填する。本発明フェニルプロペン酸
誘導体は、ネブライザー又はアトマイザーのような非加
圧型の剤形にしてもよい。また疾患の種類に応じて、そ
の治療に最適な上記以外の剤形、例えば、点眼剤、軟
膏、パップ剤等に製剤化することが可能である。

【００６２】本発明フェニルプロペン酸誘導体の望まし
い投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等に
よって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に
対して、本発明フェニルプロペン酸誘導体０．０１乃至
１００ｍｇ／ｋｇを一日１乃至数回に分けて、好ましく
は０．０５乃至２５ｍｇ／ｋｇを一日１乃至数回に分け
て経口投与することができる。非経口投与（例えば注射
剤）の場合、一日投与量は、前記各々の投与量の３乃至
１０分の１の用量レベルが好ましい。

【００６３】

【実施例】以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説
明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定される
ことはない。なお、実施例において使用される原料化合
物の製造法を参考例として説明する。

【００６４】＜参考例１：3', 4'-ジアセトキシアセト
フェノン＞3', 4'-ジヒドロキシアセトフェノン(10.4
g, 66 mmol)、無水酢酸(25 mL)、及びピリジン(52 mL)
の混合物を室温で1.5時間撹拌した。氷水で希釈した反
応液のpHを濃塩酸で3に調整した後、エーテル(300 mL x
2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(Na₂S
O₄)後、溶媒を留去し3', 4'-ジアセトキシアセトフェノ
ン(12.9 g, 83%) を結晶として得た。 Mp. 82-84 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.31 (s, 6H), 2.58 (s, 3H), 7.
44 (d, 1H, J=8.5 Hz),7.84 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.92
(dd, 1H, J=8.5, 2.0 Hz)

【００６５】＜参考例２：3-メトキシ-2-(メトキシメト
キシ)ベンズアルデヒド＞DMF(40 mL)に溶解した2-ヒド
ロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(10.4 g, 68mmol)
を、60%水素化ナトリウム(3.2 g, 80 mmol)(ヘキサンで
前処理)のDMF(60mL)懸濁液に0℃で加え1.5時間撹拌し
た。この溶液にクロロメチルメチルエーテル(6 mL, 80
mmol)を0℃で加えそのまま30分攪拌後、室温でさらに2
時間撹拌した。反応混合物を氷水(200 mL)に加え、エー
テルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(Na₂SO₄)後、溶媒
を留去して3-メトキシ-2-(メトキシメトキシ)ベンズア
ルデヒド(11.7 g, 87%)を油状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 3.57 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.23
(s, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 1H), 1
0.49 (s, 1H)

【００６６】＜参考例３：5-メトキシ-2-(メトキシメト
キシ)ベンズアルデヒド＞2-ヒドロキシ-5-メトキシベン
ズアルデヒド(10.6 g, 70 mmol)、60%水素化ナトリウム
(3.3 g, 83 mmol)、DMF(100 mL)及びクロロメチルメチ
ルエーテル(6 mL, 82 mmol)から参考例２と同様な方法
で5-メトキシ-2-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
(6.9 g, 50%)を油状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 3.52 (s 3H), 3.81 (s, 3H), 5.24
(s, 2H), 7.12 (dd, 1H,J=3.0, 9.0 Hz), 7.18 (d, 1H,
J=9.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J=3.0 Hz), 10.47 (s, 1H)

【００６７】＜参考例４：2, 5-ビス(メトキシメトキ
シ)ベンズアルデヒド＞2, 5-ジヒドロキシベンズアルデ
ヒド(10.1 g, 73 mmol)を溶解したジクロロメタン(120
mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(38 mL, 219 mmo
l)を0℃で加え、2時間撹拌した。この溶液にクロロメチ
ルメチルエーテル(17 mL, 219 mmol)を0℃で加え、その
まま30分さらに室温で3時間撹拌した。反応混合物をジ
クロロメタン(200 mL)で希釈し、0.5%水酸化ナトリウム
水溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄、乾燥(Na₂SO₄)後、
溶媒を留去して2, 5-ビス(メトキシメトキシ)ベンズア
ルデヒド(13.0g, 79%)を油状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 3.47 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 5.15
(s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.18 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.
23 (dd, 1H, J=2.5, 8.5 Hz), 7.49 (d, 1H, J=2.5 H
z), 10.46 (s, 1H)

【００６８】＜参考例５：2, 3-ビス(メトキシメトキ
シ)ベンズアルデヒド＞2, 3-ジヒドロキシベンズアルデ
ヒド(10.0 g, 72 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン
(38 mL, 218 mmol)、ジクロロメタン(120 mL)、及びク
ロロメチルメチルエーテル(16 mL, 217 mmol)から参考
例４と同様な方法で2, 3-ビス(メトキシメトキシ)ベン
ズアルデヒド(16.1g, 89%) を油状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 3.52 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 5.24
(s, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.15 (dd, 1H, J=8.5, 8.5 H
z), 7.41 (dd, 1H, J=1.5, 8.5 Hz), 7.51 (dd,1H, J=
1.5, 8.5 Hz), 10.47 (s, 1H)

【００６９】＜参考例６：4-メトキシ-2-(メトキシメト
キシ)ベンズアルデヒド＞2-ヒドロキシ-4-メトキシベン
ズアルデヒド(10.0 g, 66 mmol)、60%水素化ナトリウム
(3.2 g, 80 mmol)、DMF(100 mL)及びクロロメチルメチ
ルエーテル(6 mL, 80 mmol)から参考例２と同様な方法
で4-メトキシ-2-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
(12.5 g, 97%)を油状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 3.53 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.29
(s, 2H), 6.61 (dd, 1H, J=2.0, 8.5 Hz), 6.71 (d, 1
H, J=2.0 Hz), 7.82 (d, 1H, J=8.5 Hz), 10.33(s, 1H)

【００７０】＜参考例７：3-ヒドロキシ-4-(メトキシメ
トキシ)ベンズアルデヒド＞3, 4-ジヒドロキシベンズア
ルデヒド(5.5 g, 40 mmol)、ジイソプロピルエチルアミ
ン(7 mL, 40 mmol)、クロロメチルメチルエーテル(3 m
L, 40 mmol)、及びジクロロメタンから参考例４と同様
な方法で3-ヒドロキシ-4-(メトキシメトキシ)ベンズア
ルデヒド(4.0 g, 55%)を油状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 3.53 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.95
(s, 1H), 7.22 (d, 1H,J=8.5 Hz), 7.40 (dd, 1H, J=
2.0, 8.5 Hz), 7.46 (d, 1H, J=2.0, 8.5 Hz), 9.86
(s, 1H)

【００７１】＜参考例８：4-(メトキシメトキシ)-3-プ
ロポキシベンズアルデヒド＞3-ヒドロキシ-4-(メトキシ
メトキシ)ベンズアルデヒド(2.0 g, 11 mmol)、臭化プ
ロピル(1 mL, 12 mmoL)、炭酸カリウム(1.7 g, 12 mmo
l)及びDMF(10 mL)の混合物を室温で23時間撹拌した。反
応液を水(50 mL)に加え、エーテル(70 mL x2)で抽出し
た。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥(Na₂SO₄)
後、溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加えて析出した
結晶をろ取し、4-(メトキシメトキシ)-3-プロポキシベ
ンズアルデヒド(2.0 g, 80%)を得た。 Mp. 58-60 ℃.¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.06 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.88
(ｍ, 2H), 3.52 (s, 3H), 4.01 (t, 2H, J=7.5 Hz), 5.
31 (s, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H)

【００７２】参考例８と同様な方法で参考例９〜１３の
化合物を得た。 ＜参考例９：4-(メトキシメトキシ)-3-イソプロポキシ
ベンズアルデヒド＞3-ヒドロキシ-4-(メトキシメトキ
シ)ベンズアルデヒド(5.5 g, 30 mmol)、臭化イソプロ
ピル(3 mL, 33 mmol)、炭酸カリウム(4.6 g, 33 mmol)
及びDMF(20 mL)から4-(メトキシメトキシ)-3-イソプロ
ポキシベンズアルデヒド(5.1 g, 75%)を結晶として得
た。 Mp. 64-65 ℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.41 (d, 6H, J=6.0 Hz), 3.53 (s,
3H), 4.63 (m, 1H, J=6.0 Hz), 5.29 (s, 2H), 7.24-
7.27 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H, J=8.0, 2.0 Hz), 7.45
(d, 1H, J=2.0 Hz), 9.86 (s, 1H)

【００７３】＜参考例１０：4-(メトキシメトキシ)-3-
イソブトキシベンズアルデヒド＞3-ヒドロキシ-4-(メト
キシメトキシ)ベンズアルデヒド(5.5 g, 30 mmol)、臭
化イソブチル(4 mL, 33 mmol)、炭酸カリウム(4.6 g, 3
3 mmol)及びDMF(20 mL)から4-(メトキシメトキシ)-3-イ
ソブトキシベンズアルデヒド(5.3 g, 74%)を結晶として
得た。 Mp. 64-65 ℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.45 (d, 6H, J=6.5 Hz), 2.16-2.1
9 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.84 (d, 2H, J=6.5 Hz),
5.30 (s, 2H), 7.22 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.40-7.42
(m, 2H), 9.86 (s, 1H)

【００７４】＜参考例１１：4-(メトキシメトキシ)-3-
ペンチルオキシベンズアルデヒド＞3-ヒドロキシ-4-(メ
トキシメトキシ)ベンズアルデヒド(4.6 g, 25 mmol)、
ヨウ化ペンチル(4 mL, 28 mmol)、炭酸カリウム(3.9 g,
28 mmol)及びDMF(20 mL)から4-(メトキシメトキシ)-3-
ペンチルオキシベンズアルデヒド(6.3 g, 定量的)を油
状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 0.93 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.35-1.5
0 (m, 4H), 1.85-1.90 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 4.06
(t, 2H, J=7.0 Hz), 5.31 (s, 2H), 7.24 (d, 1H,J=8.0
Hz), 7.41 (dd, 1H, J=2.0, 8.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J
=2.0 Hz), 9.86 (s, 1H)

【００７５】＜参考例１２：4-(メトキシメトキシ)-3-
オクチルオキシベンズアルデヒド＞3-ヒドロキシ-4-(メ
トキシメトキシ)ベンズアルデヒド(4.6 g, 25 mmol)、
臭化オクチル(5 mL, 28 mmol)、炭酸カリウム(3.9 g, 2
8 mmol) 及びDMF(20 mL)から4-(メトキシメトキシ)-3-
オクチルオキシベンズアルデヒド(7.4 g, 定量的)を油
状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 0.89 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.29-1.3
8 (m, 10H), 1.85 (ｍ,2H, J=7.0 Hz), 3.52 (s, 3H),
4.08 (t, 2H, J=7.0 Hz), 5.30 (s, 2H), 7.23-7.26
(m, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 9.86 (s, 1H)

【００７６】＜参考例１３：4-ベンジルオキシ-3-tert-
ブトキシベンズアルデヒド＞4-ベンジルオキシ-3-ヒド
ロキシベンズアルデヒド(0.9 g, 4 mmol)、ヘキサン(4
mL)、tert-ブチルトリクロロアセトイミダート(3.5 g,
16 mmol)及びジクロロメタン(4 mL)の混合物に、トリフ
ルオロボランジエチルエーテル錯体(80μL,4 mmol)のジ
クロロメタン(9 mL)溶液を0℃で加えた。室温で25時間
撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。ジク
ロロメタンを加えて分離した有機層を飽和食塩水で洗
浄、乾燥(Na₂SO₄)後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン-アセトン, 100
: 1)で精製して4-ベンジルオキシ-3-tert-ブトキシベ
ンズアルデヒド(0.4 g, 35%)を結晶として得た。 Mp. 43-45 ℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.39 (s, 9H), 5.16 (s, 2H), 7.05
(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.33-7.46 (m, 5H), 7.55-7.57
(m, 2H), 9.84 (s, 1H)

【００７７】＜参考例１４：3-tert-ブトキシ-4-ヒドロ
キシベンズアルデヒド＞エタノール(10 mL)に4-ベンジ
ルオキシ-3-tert-ブトキシベンズアルデヒド(0.5 g, 2
mmol)及び5%-パラジウム炭素(50 mg)を加え、水素雰囲
気下室温で2時間接触還元した。触媒をろ別したろ液を
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン-エチルアセタート, 5 : 1)で精製して3-tert
-ブトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.3 g, 77
%)を油状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.48 (s, 9H), 6.32 (s, 1H), 7.07
(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.51 (dd, 1H, J=1.5, 8.0 Hz),
7.58 (d, 1H, J=1.5 Hz), 9.81 (s, 1H)

【００７８】＜参考例１５：4-ヒドロキシ-3-メチルベ
ンズアルデヒド＞オキシ塩化リン(46 mL, 509 mmol)及
びN-メチルホルムアニリド(72 mL, 530 mmol)から調製
したビルスマイヤー試薬に、氷冷下で2-メチルフェノー
ル(38 mL,368 mmol)を滴下後、室温で1時間攪拌した。
さらに，50-60℃で5時間攪拌した反応物を氷水に注ぎ込
み、クロロホルム (100 mL x 3) で抽出した。有機層を
5%水酸化カリウム水溶液(300 mL)で逆抽出し、水層を希
塩酸で酸性とした。生じた油状物をクロロホルムで抽出
し、有機層を水洗、乾燥(Na₂SO₄)後、溶媒を留去した。
残渣にベンゼンを加え析出した結晶をろ取し4-ヒドロキ
シ-3-メチルベンズアルデヒド(1.0 g, 2%)を得た。 Mp. 114-115 ℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 2.32 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.93
(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=2.0, 8.0 Hz),
7.70 (d, 1H, J=2.0 Hz), 9.83 (s, 1H)

【００７９】＜参考例１６：3-tert-ブチル-4-ヒドロキ
シベンズアルデヒド＞オキシ塩化リン(23 mL, 247 mmo
l)、N-メチルホルムアニリド(36 mL, 269 mmol)及び2-t
ert-ブチルフェノール(25 mL, 163 mmol)から参考例１
５と同様な方法で3-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズア
ルデヒド(3.7g, 12%)を結晶として得た。 Mp. 94-96 ℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.44 (s, 9H), 6.32 (brs, 1H), 6.
84 (d, 1H, J=8.0 Hz),7.64 (dd, 1H, J=2.0, 8.0 Hz),
7.85 (d, 1H, J=2.0 Hz), 9.85 (s, 1H)

【００８０】＜参考例１７：3-[3-メトキシ-4-(メトキ
シメトキシ)フェニル]プロペナール＞3-(3-メトキシ-4-
ヒドロキシフェニル)プロペナール(10.0 g, 56 mmol)、
ジイソプロピルエチルアミン(12 mL, 69 mmol)及びジク
ロロメタン(100 mL)の混合物に、クロロメチルメチルエ
ーテル(5 mL, 66 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液を
0℃で滴下した後、5時間撹拌した。反応混合物を水(150
mL)に加え、有機層を分離した。有機層を水洗、乾燥(N
a₂SO₄)後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセタート, 3 : 1)
で精製して3-[3-メトキシ-4-(メトキシメトキシ)フェニ
ル]プロペナール(11.9 g, 96%)を結晶として得た。 Mp. 77-79 ℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 3.52 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.29
(s, 2H), 6.63 (dd, 1H, J=7.5, 16.0 Hz), 7.10 (d,
1H, J=2.0 Hz), 7.13 (dd, 1H, J=2.0, 8.5 Hz),7.20
(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J=16.0 Hz), 9.67
(d, 1H, J=7.5 Hz)

【００８１】＜参考例１８：スクシンイミド 3-(4-ヒド
ロキシ-3-メトキシフェニル)プロペネート＞フェルラ酸
(29.1 g, 150 mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド(17.
3 g, 150 mmol)、WSC-HCl(28.7 g, 150 mmol)及びジク
ロロメタン(300 mL)の混合物を0℃で1時間撹拌した後、
室温で5時間撹拌した。反応溶液を水(500 mL)に加え、
ジクロロメタン(300 mL x 2)で抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄、乾燥(Na₂SO₄)後、溶媒を留去した。残渣
にエーテルを加え、析出した結晶をろ取してスクシンイ
ミド 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロペネー
ト(38.9 g, 89%)を結晶として得た。 Mp. 159-161 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.85 (s, 4H), 3,84 (s, 3H), 6.
79 (d, 1H, J=16.0 Hz),6.84 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.27
(dd, 1H, J=2.0, 8.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J=2.0 Hz),
7.84 (d, 1H, J=16.0 Hz), 9.88 (s, 1H)

【００８２】＜参考例１９：スクシンイミド=2-シアノ-
3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロペネート＞2
-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロペ
ン酸(21.9 g, 100 mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド
(13.1 g, 100 mmol)、WSC-HCl(21.9 g, 100 mmol)及び
ジクロロメタン(300 mL)から参考例１８と同様な方法で
スクシンイミド2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ
フェニル)プロペネート(18.7 g, 57%)を結晶として得
た。 Mp. 197-198 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.88 (s, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.
02 (d, 1H, J=8.5 Hz),7.77 (dd, 1H, J=1.5, 8.5 Hz),
7.89 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.51 (s, 1H), 11.00 (brs,
1H)

【００８３】＜参考例２０：スクシンイミド 3-(4-ヒド
ロキシフェニル)プロペネート＞3-(4-ヒドロキシフェニ
ル)プロペン酸(32.9 g, 200 mmol)、N-ヒドロキシスク
シンイミド(19.4 g, 200 mmol)、WSC-HCl(32.2 g, 200
mmol)及びジクロロメタン(300 mL)から参考例１８と同
様な方法でスクシンイミド 3-(4-ヒドロキシフェニル)
プロペネート(27.9 g, 70%)を結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.85 (s, 4H), 6.70 (d, 1H, J=1
6.0 Hz), 6.84 (d, 2H,J=8.5 Hz), 7.71 (d, 2H, J=8.5
Hz), 7.86 (d, 1H, J=16.0 Hz), 10.26 (s, 1H)

【００８４】＜参考例２１：スクシンイミド 3-(3-ヒド
ロキシフェニル)プロペネート＞3-(3-ヒドロキシフェニ
ル)プロペン酸(32.9 g, 200 mmol)、N-ヒドロキシスク
シンイミド(19.4 g, 200 mmol)、WSC-HCl(32.2 g, 200
mmol)及びジクロロメタン(300 mL)から参考例１８と同
様な方法でスクシンイミド 3-(3-ヒドロキシフェニル)
プロペネート(30.3 g, 76%)を得た。 Mp. 168-169 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.86 (s, 4H), 6.87 (d, 1H, J=1
6.0 Hz), 6.92-6.94 (m,2H), 7.18 (s, 1H), 7.27-7.28
(m, 2H), 9.72 (s, 1H)

【００８５】＜参考例２２：スクシンイミド 3-[3, 4-
ビス(メトキシメトキシ)フェニル]プロペネート＞3-[3,
4-ビス(メトキシメトキシ)フェニル]プロペン酸(9.4
g, 35 mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド(4.0 g, 35
mmol)、WSC-HCl(6.7 g, 35 mmol)及びジクロロメタン(1
00 mL)から参考例１８と同様な方法で3, スクシンイミ
ド 3-[3,4-ビス(メトキシメトキシ)フェニル]プロペネ
ート(11.0 g, 86%)を結晶として得た。 Mp. 136-138 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.86 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.
43 (s, 3H), 5.27 (s, 3H), 5.29 (s, 3H), 6.85 (d, 1
H, J=16.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.47(dd, 1
H, J=2.0, 8.5 Hz), 7.63 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.88
(d, 1H, J=16.0 Hz)

【００８６】＜実施例１：エチル 3-(4-ヒドロキシ-3-
メトキシフェニル)プロペネート (1)＞バニリン(15.2
g, 100 mmol)、エチル水素マロネート(13.2 g, 100 mmo
l)、ピペリジン(7 mL, 70 mmol)及びエタノール(200 m
L)の混合物を60℃で20時間撹拌した。溶媒を留去した残
渣に水を加え、濃塩酸を用いてpHを3に調整し、エチル
アセタート(200 mL x 2)で抽出した。有機層を水洗、乾
燥(Na₂SO₄)後、溶媒を留去し、残渣の油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-エチルアセテー
ト、4:1)で精製して(1)(18.1 g, 81%)を油状物として得
た。¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.25 (t, 3H, J=7.0 Hz), 4.16-
4.18 (m, 2H), 6.47 (d,1H, J=16.0 Hz), 6.79 (d, 1H,
J=8.0 Hz), 7.11 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.32 (s,1H),
7.54 (d, 1H, J=16.0 Hz), 9.58 (s, 1H)

【００８７】実施例１と同様な方法で実施例２〜４の化
合物を得た。 ＜実施例２：エチル 2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-3-メト
キシフェニル)プロペネート (2)＞バニリン(15.2 g, 10
0 mmol)、エチル シアノアセタート(11.3 g, 100 mmo
l)、ピペリジン(7 mL, 70 mmol)及びエタノール(200 m
L)から(2)(16.8 g, 64%)を結晶として得た。 Mp. 108-110 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.30 (t, 3H, J=7.0 Hz), 4.30
(q, 2H, J=7.0 Hz), 6.96(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.63 (d
d, 1H, J=2.0, 8.5 Hz), 7.11 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.2
4 (s, 1H), 10.50 (brs, 1H)

【００８８】＜実施例３：ジエチル 2-(4-ヒドロキシ-3
-メトキシベンジリデン)マロネート (3)＞バニリン(15.
2 g, 100 mmol)、ジエチルマロネート(16.0 g, 100 mmo
l)、ピペリジン(7 mL, 70 mmol)及びエタノール(200 m
L)から(3)(17.2 g, 58%)を結晶として得た。 Mp. 104-106 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.23-1.26 (m, 6H), 3.76 (s, 3
H), 4.22 (q, 2H, J=7.0Hz), 4.30 (q, 2H, J=7.0 Hz),
6.84 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.02 (dd, 1H, J=2.0, 8.5
Hz), 7.09 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.59 (s, 1H), 9.87
(s, 1H)

【００８９】＜実施例４：ジエチル 2-(3, 4-ジヒドロ
キシベンジリデン)マロネート (4)＞3, 4-ジヒドロキシ
ベンズアルデヒド(13.8 g, 100 mmol)、ジエチルマロネ
ート(16.0 g, 100 mmol)、ピペリジン(7 mL, 70 mmoL)
及びエタノール(200 mL)の混合物から(4)(23.5 g, 84%)
を結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.22 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.25
(t, 3H, J=7.0 Hz), 4.20(q, 2H, J=7.0 Hz), 4.30 (q,
2H, J=7.0 Hz), 6.78 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.88(dd, 1
H, J=2.0, 8.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.48
(s, 1H), 9.35 (brs, 1H), 9.75 (brs, 1H)

【００９０】＜実施例５：エチル 2-シアノ-3-(3, 4-ジ
ヒドロキシフェニル)プロペネート (5)＞3, 4-ジヒドロ
キシベンズアルデヒド(13.8 g, 100 mmol)、エチル シ
アノアセタート(11.3 g, 100 mmol)、ピペリジン(7 mL,
70 mmoL)及びエタノール(200 mL)の混合物から(5)(19.
5 g, 84%)を結晶として得た。 Mp. 172-173 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.29 (t, 3H, J=7.0 Hz), 4.28
(q, 2H, J=7.0 Hz), 6.90(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.40 (d
d, 1H, J=2.0, 8.5 Hz), 7.66 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.1
3 (s, 1H), 9.75 (brs, 1H), 10.43 (brs, 1H)

【００９１】＜実施例６：エチル 3-(4-ヒドロキシ-3-
メトキシフェニル)-2-ブテノエート (6)＞4'-ヒドロキ
シ-3'-メトキシアセトフェノン(3.1 g, 19 mmol)、エチ
ル トリフェニルホスホラニリデンアセタート(7.0 g, 2
0 mmol)及びトルエン(100 mL)の混合物をアルゴン雰囲
気下、41時間加熱還流した。溶媒を留去した残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン-エチルアセ
タート、15:1)で精製して(6)(0.9 g, 21%)を油状物とし
て得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.24 (t, 3H, J=7.0 Hz), 2.49
(s, 3H), 3.83 (s, 3H),4.13 (q, 2H, J=7.0 Hz), 6.13
(s, 1H), 6.80 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.02 (dd, 1H, J=
2.0, 8.5 Hz), 7.12 (d, 1H, J=2.0 Hz), 9.24 (s, 1H)

【００９２】＜実施例７：エチル 3-(3, 4-ジアセトキ
シフェニル)-2-ブテノエート (7)＞3', 4'-ジアセトキ
シアセトフェノン（参考例１）(3.0 g, 13 mmol)、エチ
ルトリフェニルホスホラニリデンアセタート(4.5 g, 13
mmol)及びトルエン(100 mL)の混合物から実施例６と同
様な方法で(7)(0.5 g, 13%)を油状物として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.24 (t, 3H, J=7.0 Hz), 2.29
(sx2, 3Hx2), 2.50 (s, 3H), 4.15 (q, 2H, J=7.0 Hz),
6.19 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.53-7.54
(m, 2H)

【００９３】＜実施例８：3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ
-5-ニトロフェニル)プロペン酸 (8)＞4-ヒドロキシ-3-
メトキシ-5-ニトロベンズアルデヒド(10.0 g, 51 mmo
l)、マロン酸(12.0 g, 115 mmol)、ピペリジン(1 mL, 1
0 mmol)及び無水ピリジン(25 mL)の混合物を100℃で2時
間撹拌した。溶媒を留去した残渣に水を加えた後塩酸酸
性とした。析出した結晶をろ取、水洗し、乾燥後、熱エ
チルアセタートで洗浄し、メタノール-エーテルから再
結晶して(8)(6.1 g, 50%)を得た。 Mp. 239-240 (dec.) ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.95 (s, 3H), 6.61 (d, 1H, J=1
6.0 Hz), 7.58 (d, 1H,J=16.0 Hz), 7.68 (d, 1H, J=2.
0 Hz), 7.78 (d, 1H, J=2.0 Hz), 10.94 (brs,1H), 12.
40 (brs, 1H)

【００９４】実施例８と同様な方法で相当するアルデヒ
ドから実施例９〜２９の化合物を得た。 ＜実施例９：3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフ
ェニル)プロペン酸 (9)＞3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メ
トキシベンズアルデヒド(25.0 g, 108 mmol)、マロン酸
(25 g, 240 mmol)、ピペリジン(1 mL, 10 mmol)及び無
水ピリジン(50 mL)の混合物から(9)(11.1 g, 38%)を結
晶として得た。 Mp. 257-259 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.92 (s, 3H), 6.50 (d, 1H, J=1
6.0 Hz), 7.38 (d, 1H,J=1.5 Hz), 7.46 (d, 1H, J=1.5
Hz), 7.50 (d, 1H, J=16.0 Hz), 10.20 (brs,1H), 12.
28 (brs, 1H)

【００９５】＜実施例１０：3-[3-メトキシ-2-(メトキ
シメトキシ)フェニル]プロペン酸 (10)＞3-メトキシ-2-
(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド（参考例２）(11.
7 g, 60mmol)、マロン酸(13.7 g, 132 mmol)、ピペリジ
ン(1 mL, 10 mmol)及び無水ピリジン(25 mL)から(10)(1
1.5 g, 81%)を結晶として得た。 Mp. 148-150 ℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 3.62 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.16
(s, 2H), 6.46 (d, 1H,J=16.0 Hz), 6.96 (d, 2H, J=
8.0 Hz), 7.10 (dd, 1H, J=8.0, 8.0 Hz), 7.21(d, 1H,
J=8.0 Hz), 8.25 (d, 1H, J=16.0 Hz)

【００９６】＜実施例１１：3-[5-メトキシ-2-(メトキ
シメトキシ)フェニル]プロペン酸 (11)＞5-メトキシ-2-
(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド（参考例３）(13.
0 g, 66mmol)、マロン酸(15.2 g, 146 mmol)、ピペリジ
ン(1 mL, 10 mmol)及び無水ピリジン(33 mL)から(11)(1
3.3 g, 84%)を結晶として得た。 Mp. 131-133 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.41 (s, 3H), 3.80 (S, 3H), 5.
20 (s, 2H), 6.60 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.00 (dd, 1H,
J=3.0, 9.0 Hz), 7.11 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.30 (d,
1H, J=3.0 Hz), 7.91 (d, 1H, J=16.0 Hz), 12.45 (br
s, 1H)

【００９７】＜実施例１２：3-[2, 5-ビス(メトキシメ
トキシ)フェニル]プロペン酸 (12)＞2, 5-ビス(メトキ
シメトキシ)ベンズアルデヒド（参考例４）(13.0 g, 58
mmol)、マロン酸(13.2 g, 127 mmol)、ピペリジン(1 m
L, 10 mmol)及び無水ピリジン(33 mL)から(12)(11.1 g,
72%)を結晶として得た。 Mp. 103-104 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.41 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 5.
16 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.52 (d, 1H, J=16.0 Hz),
7.06 (dd, 1H, J=3.0, 9.0 Hz), 7.12 (d, 1H,J=9.0 H
z), 7.39 (d, 1H, J=3.0 Hz), 7.89 (d, 1H, J=16.0 H
z), 12.40 (brs,1H)

【００９８】＜実施例１３：3-[2, 3-ビス(メトキシメ
トキシ)フェニル]プロペン酸 (13)＞2, 3-ジ(メトキシ
メトキシ)ベンズアルデヒド（参考例５）(16.1 g, 71 m
mol)、マロン酸(16.3 g, 157 mmol)、ピペリジン(1 mL,
10 mmol)及び無水ピリジン(35 mL)から(13)(14.0 g, 7
3%)を結晶として得た。 Mp. 120-121 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.45 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 5.
18 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.52 (d, 1H, J=16.0 Hz),
7.12 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.24 (dd, 1H, J=1.0, 8.0
Hz), 7.45 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.98 (d, 1H, J=16.0 H
z), 12.40 (brs,1H)

【００９９】＜実施例１４：3-[4-メトキシ-2-(メトキ
シメトキシ)フェニル]プロペン酸 (14)＞4-メトキシ-2-
(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド（参考例６）(12.
5 g, 64mmol)、マロン酸(14.6 g, 140 mmol)、ピペリジ
ン(1 mL, 10 mmol)及び無水ピリジン(30 mL)から(14)(1
2.8 g, 84%)を結晶として得た。 Mp. 139-141 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.41 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.
32 (s, 2H), 6.40 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.64 (dd, 1H,
J=2.5, 8.0 Hz), 6.71 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.66 (d,
1H, J=8.0 Hz), 7.81 (d, 1H, J=16.0Hz), 12.16 (s, 1
H)

【０１００】＜実施例１５：3-(4-ヒドロキシ-3-メトキ
シフェニル)-2-メチルプロペン酸 (15)＞バニリン(3.7
g, 24 mmol)、メチルマロン酸(5.7 g, 48 mmol)、ピペ
リジン(5mL, 50 mmol)及び無水ピリジン(50 mL)の混合
物から(15)(1.0 g, 19%)を結晶として得た。 Mp. 169-171 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.05 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.
83 (d, 1H, J=8.0 Hz),6.96 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.05
(s, 1H), 7.52 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 12.25(brs, 1
H)

【０１０１】＜実施例１６：2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ
-3-メトキシフェニル)プロペン酸 (16)＞バニリン(15.0
g, 98 mmol)、シアノ酢酸(8.5 g, 100 mmol)、ピペリ
ジン(7 mL, 70 mmol)及びエタノール(200 mL)の混合物
から(16)(15.6 g, 72%)を結晶として得た。 Mp. 220-222 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.84 (s, 3H), 6.97 (d, 1H, J=
8.5 Hz), 7.59 (dd, 1H,J=2.0, 8.5 Hz), 7.77 (d, 1H,
J=1.5 Hz), 8.20 (s, 1H), 10.45 (s, 1H)

【０１０２】＜実施例１７：2-(4-ヒドロキシ-3-メトキ
シベンジリデン)ブタン酸 (17)＞バニリン(5.0 g, 33 m
mol)、エチルマロン酸(8.7 g, 66 mmol)、ピペリジン(7
mL, 70 mmol)及びピリジン(70 mL)の混合物から(17)(0.
3 g, 4%)を結晶として得た。 Mp. 165-167 ℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.24 (t, 3H, J=7.5 Hz), 2.62 (q,
2H, J=7.5 Hz), 3.92 (s, 3H), 6.95-6.96 (m, 2H, J=
8.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.27 (s, 1H)

【０１０３】＜実施例１８：3-(3, 4-ジヒドロキシフェ
ニル)-2-メチルプロペン酸 (18)＞3, 4-ジヒドロキシベ
ンズアルデヒド(0.8 g, 6 mmol)、メチルマロン酸(1.4
g, 12 mmol)、ピペリジン(1 mL, 10 mmol)及びピリジン
(30 mL)の混合物から(18)(0.5 g, 43%)を結晶として得
た。 Mp. 151-153 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.02 (s, 3H), 6.77-7.79 (m, 2
H), 6.93 (s, 1H), 7.43(s, 1H), 9.05 (brs, 1H), 9.3
1 (brs, 1H), 12.20 (brs, 1H)

【０１０４】＜実施例１９：2-シアノ-3-(3, 4-ジヒド
ロキシフェニル)プロペン酸 (19)＞3, 4-ジヒドロキシ
ベンズアルデヒド(7.0 g, 53 mmol)、シアノ酢酸(4.5
g, 53 mmol)、ピペリジン(5 mL, 50 mmol)及びエタノー
ル(150 mL)の混合物から(19)(3.1 g, 28%)を結晶として
得た。 Mp. 217-218(dec.) ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 6.90 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.38
(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.63(s, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.62
(s, 1H), 10.31 (brs, 1H), 13.55 (brs, 1H)

【０１０５】＜実施例２０：3-[4-(メトキシメトキシ)-
3-プロポキシフェニル]プロペン酸 (20)＞4-(メトキシ
メトキシ)-3-プロポキシベンズアルデヒド（参考例８）
(1.8 g, 8mmol)、マロン酸(1.8 g, 18 mmol)、ピペリジ
ン(0.1 mL, 1 mmol)及びピリジン(5 mL)の混合物から(2
0)(1.8 g, 86%)を結晶として得た。 Mp. 124-125 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.99 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.88
(m, 2H), 3.39 (s, 3H),4.00 (t, 2H, J=6.5 Hz), 5.20
(s, 2H), 6.45 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.08 (d,1H, J=
8.5 Hz), 7.18 (dd, 1H, J=2.0, 8.5 Hz), 7.35 (d, 1
H, J=2.0 Hz), 7.51 (d, 1H, J=16.0 Hz), 12.23 (brs,
1H)

【０１０６】＜実施例２１：3-[4-(メトキシメトキシ)-
3-イソプロポキシフェニル]プロペン酸 (21)＞4-(メト
キシメトキシ)-3-イソプロポキシベンズアルデヒド（参
考例９）(4.9g, 22 mmol)、マロン酸(5.0 g, 48 mmo
l)、ピペリジン(0.3 mL, 3 mmol)及びピリジン(15 mL)
の混合物から(21)(5.0 g, 85%)を結晶として得た。 Mp. 121-122 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.27 (d, 6H, J=6.0 Hz), 3.40
(s, 3H), 4.67 (m, 1H),5.19 (s, 2H), 6.44 (d, 1H, J
=16.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.19 (dd,1H, J=
2.0, 8.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J=2.0 Hz), 12.22 (brs,
1H)

【０１０７】＜実施例２２：3-[4-(メトキシメトキシ)-
3-イソブトキシフェニル]プロペン酸(22)＞4-(メトキシ
メトキシ)-3-イソブトキシベンズアルデヒド（参考例１
０）(5.2g, 22 mmol)、マロン酸(5.0 g, 48 mmol)、ピ
ペリジン(0.3 mL, 3 mmol)及びピリジン(15 mL)の混合
物から(22)(4.8 g, 79%)を結晶として得た。 Mp. 140-142 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.99 (d, 6H, J=6.5 Hz), 2.01-
2.06 (m, 1H), 3.40 (s,3H), 3.82 (d, 2H, J=6.5 Hz),
5.20 (s, 2H), 6.46 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.07(d, 1
H, J=8.5 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=2.0, 8.5 Hz), 7.35
(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.51 (d, 1H, J=16.0 Hz), 12.03
(brs, 1H)

【０１０８】＜実施例２３：3-(3-tert-ブトキシ-4-ヒ
ドロキシフェニル)プロペン酸 (23)＞3-tert-ブトキシ-
4-ヒドロキシベンズアルデヒド（参考例１４）(0.7 g,
4 mmol)、マロン酸(0.8 g, 8 mmol)、ピペリジン(0.04
mL, 0.4 mmol)及びピリジン(5 mL)の混合物から(23)(0.
2 g, 29%)を結晶として得た。 Mp. 111-113 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.31 (s, 9H), 6.28 (d, 1H, J=1
6.0 Hz), 6.86 (d, 1H,J=8.0 Hz), 7.25-7.26 (m, 2H),
7.48 (d, 1H, J=16.0 Hz), 9.32 (brs, 1H), 12.10 (b
rs, 1H)

【０１０９】＜実施例２４：3-[4-(メトキシメトキシ)-
3-ペンチルオキシフェニル]プロペン酸 (24)＞4-(メト
キシメトキシ)-3-ペンチルオキシベンズアルデヒド（参
考例１１）(6.3 g, 25 mmol)、マロン酸(5.7 g, 55 mmo
l)、ピペリジン(0.3 mL, 3 mmol)及びピリジン(15 mL)
の混合物から(24)(5.3 g, 72%)を結晶として得た。 Mp. 103-104 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.89 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.34-
1.43 (m, 4H), 1.73 (m,2H), 3.39 (s, 3H), 4.03 (t,
2H, J=6.5 Hz), 5.20 (s, 2H), 6.46 (d, 1H, J=16.0 H
z), 7.07 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=2.0,
8.5 Hz), 7.35 (d,1H, J=2.0 Hz), 7.51 (d, 1H, J=16.
0 Hz), 12.23 (brs, 1H)

【０１１０】＜実施例２５：3-[4-(メトキシメトキシ)-
3-オクチルオキシフェニル]プロペン酸 (25)＞4-(メト
キシメトキシ)-3-オクチルオキシベンズアルデヒド（参
考例１２）(7.4 g, 25 mmol)、マロン酸(5.7 g, 55 mmo
l)、ピペリジン(0.3 mL, 3 mmol)及びピリジン(15 mL)
の混合物から(25)(5.5 g, 65%)を結晶として得た。 Mp. 98-100 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.86 (t, 3H, J=6.5 Hz), 1.26-
1.45 (m, 10H), 1.72 (m,2H), 3.39 (s, 3H), 4.03 (t,
2H, J=6.5 Hz), 5.19 (s, 2H), 76.45 (d, 1H,J=16.0
Hz), 7.07 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=1.5,
8.5 Hz), 7.41 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J=1
6.0 Hz), 12.21 (brs, 1H)

【０１１１】＜実施例２６：3-(4-ヒドロキシ-3-メチル
フェニル)プロペン酸 (26)＞4-ヒドロキシ-3-メチルベ
ンズアルデヒド（参考例１５）(0.5 g, 4 mmol)、マロ
ン酸(0.8 g, 8 mmol)、ピペリジン(0.04 mL, 0.4 mmol)
及びピリジン(3 mL)の混合物から(26)(0.1 g, 9.7%)を
結晶として得た。 Mp. 165-167 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.13 (s, 3H), 6.26 (d, 1H, J=1
6.0 Hz), 6.79 (d, 1H,J=8.5 Hz), 7.32 (dd, 1H, J=8.
5 Hz), 7.42 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.45 (d, 1H,J=16.0
Hz), 9.85 (brs, 1H), 12.10 (brs, 1H)

【０１１２】＜実施例２７：3-(3-tert-ブチル-4-ヒド
ロキシフェニル)プロペン酸 (27)＞3-tert-ブチル-4-ヒ
ドロキシベンズアルデヒド（参考例１６）(0.5 g, 3 mm
ol)、マロン酸(0.7 g, 6 mmol)、ピペリジン(0.03 mL,
0.3 mmol)及びピリジン(3mL)の混合物から(27)(0.2 g,
29%)を結晶として得た。 Mp. 179-181 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.35 (s, 9H), 6.54 (d, 1H, J=1
6.0 Hz), 6.81 (d, 1H,J=8.0 Hz,), 7.37-7.39 (m, 2
H), 7.50 (d, 1H, J=16.0 Hz), 9.93 (s, 1H), 12.07
(s, 1H)

【０１１３】＜実施例２８：2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ
フェニル)プロペン酸 (28)＞4-ヒドロキシベンズアルデ
ヒド(10.0 g, 72 mmol)、シアノ酢酸(6.8 g, 80 mmo
l)、ピペリジン(8 mL, 80 mmol)及びエタノール(200 m
L)から(28)(9.0 g, 66%)を結晶として得た。 Mp. 256-257(dec.)℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 6.80 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.98
(d, 2H, J=8.5 Hz), 8.19(s, 1H), 11.76 (brs, 1H), 1
3.65 (brs, 1H)

【０１１４】＜実施例２９：2-シアノ-3-(3-ヒドロキシ
フェニル)プロペン酸 (29)＞3-ヒドロキシベンズアルデ
ヒド(10.0 g, 72 mmol)、シアノ酢酸(6.8 g, 80 mmo
l)、ピペリジン(8 mL, 80 mmol)及びエタノール(200 m
L)から(29)(7.9 g, 58%)を結晶として得た。 Mp. 234-235 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 7.03 (dd, 1H, J=1.0, 8.0 Hz),
7.37 (dd, 1H, J=8.0, 8.0 Hz), 7.43 (dd, 1H, J=1.0,
8.0 Hz), 7.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.95 (brs, 1
H), 13.94 (brs, 1H)

【０１１５】＜実施例３０：3-(2, 3-ジヒドロキシフェ
ニル)プロペン酸 (30)＞(13)(3.0 g, 11 mmol)及び4 N-
塩化水素／ジオキサン(28 mL)の混合物を室温で19時間
撹拌した。溶媒を留去した残渣をエチルアセタート(200
mL)に溶解し飽和食塩水で洗浄、乾燥(Na₂SO₄)後、溶媒
を留去した。得られた粗結晶をベンゼン-メタノールか
ら再結晶して(30)(1.7 g, 85%)を結晶として得た。 Mp. 213-214 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 6.45 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.65
(dd, 1H, J=7.5, 7.5 Hz), 6.82 (d, 1H, J=7.5 Hz),
7.03 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.82 (d, 1H, J=16.0 Hz),
9.03 (brs, 1H), 9.63 (s, 1H), 12.18 (s, 1H)

【０１１６】実施例３０と同様な方法で相当するケイ皮
酸から実施例３１〜３６の化合物を得た。 ＜実施例３１：3-(2, 5-ジヒドロキシフェニル)プロペ
ン酸 (31)＞(12)(2.0 g, 8 mmol)を4 N-塩化水素／ジオ
キサン(18 mL)及びTHF(50 mL)の混合物で処理し(31)(0.
8 g, 60%) を得た。 Mp. 221-223(dec.) ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 6.34 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.69-
6.73 (m, 2H), 6.88 (s,1H), 7.75 (d, 1H, J=16.0 H
z), 9.04 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 11.97 (s, 1H)

【０１１７】＜実施例３２：3-(4-ヒドロキシ-3-プロポ
キシフェニル)プロペン酸 (32)＞(20)(1.7 g, 7 mmol)
をジオキサン(5 mL)及び4 N-塩化水素/ジオキサン(3 m
L)で処理して(32)(0.9 g, 65%)を結晶として得た。 Mp. 164-166 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.99 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.74
(m, 2H), 3.97 (t, 2H, J=6.5 Hz), 6.34 (d, 1H, J=1
6.0 Hz), 6.80 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.07 (dd, 1H,J=1.
5, 8.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.47 (d, 1H, J
=16.0 Hz), 9.41 (s, 1H), 12.08 (brs, 1H)

【０１１８】＜実施例３３：3-(4-ヒドロキシ-3-イソプ
ロポキシフェニル)プロペン酸 (33)＞(21)(2.0 g, 8 mm
ol)をジオキサン(5 mL)及び4 N-塩化水素／ジオキサン
(3 mL)で処理して(33)(1.2 g, 71%)を結晶として得た。 Mp. 95-97 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.26 (d, 6H, J=6.0 Hz,), 4.63
(m, 1H), 6.34 (d, 1H,J=16.0 Hz), 6.81 (d, 1H, J=8.
0 Hz), 7.10 (dd, 1H, J=1.5, 8.0 Hz), 7.28 (d, 1H,
J=1.5 Hz), 7.48 (d, 1H, J=16.0 Hz), 9.35 (brs, 1
H), 12.10 (brs, 1H)

【０１１９】＜実施例３４：3-(4-ヒドロキシ-3-イソブ
トキシフェニル)プロペン酸 (34)＞(22)(2.0 g, 7 mmo
l)をジオキサン(5 mL)及び4 N-塩化水素／ジオキサン(3
mL)で処理して(34)(1.2 g, 72%)を結晶として得た。 Mp. 145-147 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.99 (d, 6H, J=7.0 Hz), 2.00-
2.01 (m, 1H), 3.79 (d,2H, J=6.5 Hz), 6.35 (d, 1H,
J=16.0 Hz), 6.80 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.06 (dd, 1H,
J=1.5, 8.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.47 (d, 1
H, J=16.0 Hz), 9.37 (s, 1H), 12.06 (brs, 1H)

【０１２０】＜実施例３５：3-(4-ヒドロキシ-3-ペンチ
ルオキシフェニル)プロペン酸 (35)＞(24)(2.0 g, 7 mm
ol)をジオキサン(5 mL)及び4 N-塩化水素／ジオキサン
(3 mL)で処理して(35)(1.1 g, 66%)を結晶として得た。 Mp. 110-112 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.90 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.33-
1.43 (m, 4H), 1.73 (m,2H), 4.00 (t, 2H, J=6.5 Hz),
6.34 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.79 (d, 1H, J=8.0Hz),
7.07 (dd, 1H, J=2.0, 8.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J=2.0 H
z), 7.47 (d, 1H,J=16.0 Hz), 9.39 (s, 1H), 12.07
(s, 1H)

【０１２１】＜実施例３６：3-(4-ヒドロキシ-3-オクチ
ルオキシフェニル)プロペン酸 (36)＞(25)(2.0 g, 6 mm
ol)をジオキサン(5 mL)及び4 N-塩化水素／ジオキサン
(2 mL)で処理して(36)(1.4 g, 78%)を結晶として得た。 Mp. 94-96 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.87 (t, 3H, J=6.5 Hz), 1.27-
1.45 (m, 10H), 1.72 (m,2H), 4.00 (t, 2H, J=6.5 H
z), 6.34 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.80 (d, 1H, J=8.0 H
z), 7.06 (dd, 1H, J=1.0, 8.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J=
1.0 Hz), 7.47 (d, 1H, J=16.0 Hz), 9.39 (brs, 1H),
12.07 (brs, 1H)

【０１２２】＜実施例３７：3-(4-ヒドロキシ-3-メトキ
シフェニル)-2-フェニルプロペン酸 (37)＞バニリン(8.
0 g, 53 mmol)、フェニル酢酸(7.2 g, 53 mmol)、トリ
エチルアミン(7 mL, 53 mmol)及び無水酢酸(25 mL)の混
合物を80時間加熱還流した。反応混合物にベンゼン(100
mL)を加え、10%水酸化ナトリウム水溶液(200 mL x 3)
で抽出した。水層を濃塩酸で酸性とし、析出した固形物
を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベン
ゼン-アセトン、10:1)で精製して(37)(2.7 g, 19%)を結
晶として得た。 Mp. 189-191 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.31 (s, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.
53 (d, 1H, J=8.0 Hz),6.68 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.80
(d, 2H, J=8.0 Hz), 6.97 (d, 2H, J=8.0 Hz),7.59 (s,
1H), 9.41 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 12.26, (brs,1H)

【０１２３】実施例３７と同様な方法で実施例３８及び
３９の化合物を得た。 ＜実施例３８：3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-
2-(4-ヒドロキシフェニル)プロペン酸 (38)＞バニリン
(8.0 g, 53 mmol)、4-ヒドロキシフェニル酢酸(8.0 g,
53 mmol)、トリエチルアミン(7 mL, 53 mmol)及び無水
酢酸(25 mL)の混合物から(38)(5.2 g,35%)を結晶として
得た。 Mp. 208-210 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.40 (s, 3H), 6.53 (d, 1H, J=
1.5 Hz), 6.63 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.68 (dd, 1H, J=
1.5, 8.0 Hz), 7.19 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.35-7.36
(m, 1H), 7.42 (t, 2H, J=7.0Hz), 7.66 (s, 1H), 9.34
(brs, 1H), 12.37 (brs, 1H)

【０１２４】＜実施例３９：3-(3, 4-ジヒドロキシフェ
ニル)-2-フェニルプロペン酸 (39)＞3, 4-ジヒドロキシ
ベンズアルデヒド(5.0 g, 36 mmol)、フェニル酢酸(4.9
g,36 mmol)、トリエチルアミン(5 mL, 36 mmol)及び無
水酢酸(17 mL)から(39)(1.3 g, 10%)を結晶として得
た。 Mp. 213-215 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 6.38 (dd, 1H, J=1.5, 8.5 Hz),
6.43 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.54 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.
14 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.57 (s,
1H), 8.77 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 12.35 (brs, 1H)

【０１２５】＜実施例４０：3-(4-アセトキシ-3-メトキ
シフェニル)プロペン酸 (40)＞フェルラ酸(15.0 g, 77
mmol)のピリジン(60 mL)溶液を5℃以下に冷却し、無水
酢酸(30 mL, 317 mmol)を加えた後、室温で20時間撹拌
した。溶媒を留去した残渣に5%塩酸を加え酸性とし、析
出した結晶をろ取、水洗した。粗結晶をメタノール-エ
ーテルから再結晶して(40)(17.3 g, 95%)を結晶として
得た。 Mp. 202-204 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.30 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.
60 (d, 1H, J=16.0 Hz),7.14 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.39
(dd, 1H, J=1.0, 8.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J=1.0 Hz),
7.59 (d, 1H, J=16.0 Hz), 12.40 (brs, 1H)

【０１２６】＜実施例４１：3-(3, 4-ジアセトキシフェ
ニル)プロペン酸 (41)＞カフェー酸(25.0 g, 100 mmo
l)、ピリジン(100 mL)及び無水酢酸(32 mL, 300mmol)の
混合物から(41)(19.3 g, 53%)を結晶として得た。 Mp. 207-208 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.29 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 6.
54 (d, 1H, J=16.0 Hz),7.32 (d, J=8.5 Hz), 7.58 (d,
1H, J=16.0 Hz), 7.63 (dd, 1H, J=2.0, 8.5 Hz), 7.6
6 (d, 1H, J=2.0 Hz), 12.47 (s, 1H)

【０１２７】＜実施例４２：3-(4-ヒドロキシ-3-メトキ
シフェニル)-2-ブテン酸 (42)＞(6)(0.9 g, 4 mmol)、1
N-水酸化ナトリウム水溶液(38 mL)及びメタノール(40m
L)の混合物を1時間加熱還流した。濃塩酸でpHを3に調整
した後、エーテル(100mL x 3)で抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄、乾燥(Na₂SO₄)後、溶媒を留去した。粗
結晶をエタノール-石油エーテルから再結晶して(42)(0.
5 g, 67%)を得た。 Mp. 198-199(dec.) ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.46 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.
07 (d, 1H, J=2.0 Hz),6.79 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.12
(dd, 1H, J=2.0, 8.0 Hz), 7.09 (s, 1H), 9.32(brs, 1
H), 12.05 (brs, 1H)

【０１２８】実施例４２と同様な方法で実施例４３〜４
５の化合物を得た． ＜実施例４３：3-(3, 4-ジヒドロキシフェニル)-2-ブテ
ン酸 (43)＞(7)(0.5 g, 2 mmol)、1 N-水酸化ナトリウ
ム水溶液(16 mL)及びエタノール(25mL)から(43)(0.2 g,
58%)を結晶として得た。 Mp. 185-187 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.42 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 6.
74 (d, 1H, J=8.0 Hz),6.89 (dd, 1H, J=8.0, 2.0 Hz),
6.95 (d, 1H, J=2.0 Hz), 9.04 (s, 1H), 9.28(s, 1
H), 11.97 (s, 1H)

【０１２９】＜実施例４４：2-(4-ヒドロキシ-3-メトキ
シベンジリデン)マロン酸 (44)＞(3)(2.9 g, 10 mmo
l)、6.5 N-水酸化カリウム水溶液(6 mL)及びエタノール
(60mL)から(44)(0.4 g, 17%)を結晶として得た。 Mp. 216-217 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.76 (s, 3H), 6.81 (d, 1H, J=
8.0 Hz), 7.08 (dd, 1H,J=1.5, 8.0 Hz), 7.21 (d, 1H,
J=1.5 Hz), 7.53 (s, 1H), 9.72 (s, 1H)

【０１３０】＜実施例４５：2-(3, 4-ジヒドロキシベン
ジリデン)マロン酸 (45)＞(4)(2.9 g, 10 mmol)、6.5 N
-水酸化カリウム水溶液(6 mL)及びエタノール(60mL)か
ら(45)(0.4 g, 17%)を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 6.77 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.91
(dd, 1H, J=2.0, 8.5 Hz), 7.03 (d, 1H, J=2.0 Hz),
7.32 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 13.00
(s, 2H)

【０１３１】＜実施例４６：2-アセチルアミノ-3-(3, 4
-ジアセトキシフェニル)プロペン酸 (46)＞3, 4-ジヒド
ロキシベンズアルデヒド(13.8 g, 100 mmol)、N-アセチ
ルグリシン(14.0 g, 100 mmol)、酢酸ナトリウム(10.7
g, 130 mmol)及び無水酢酸(47 mL)の混合物を120℃で5
時間攪拌した。室温まで冷却した反応液に水(50 mL)を
加え、析出した結晶をろ取、エタノール洗浄した。粗結
晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン-
アセトン、9:1)で精製して(46)(1.2 g, 3%)を得た。ま
た、4-(3, 4-ジアセトキシベンジリデン)-2-メチルオキ
サゾール-5-オン(6.5 g,21%)を結晶として得た。 Mp. 199-200 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.97 (s, 3H), 2.28 (s, 3H, ),
2.29 (s, 3H), 7.18 (s,1H), 7.30 (d, 1H, J=8.5 Hz),
7.50 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=8.5 Hz)

【０１３２】＜実施例４７：2-アセチルアミノ-3-(3, 4
-ジヒドロキシフェニル)プロペン酸 (47)＞0.2 N-塩酸
(500 mL)に4-(3, 4-ジアセトキシベンジリデン)-2-メチ
ルオキサゾール-5-オン(15.0 g, 50 mmol)を加え1時間
加熱還流した。溶媒を留去した残渣にエタノール及びエ
ーテルを加え、析出した結晶をろ取し(47)(5.1 g, 43
%)を得た。 Mp. 231-232 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.99 (s, 3H), 6.74 (d, 1H, J=
8.0 Hz), 6.91 (dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.10 (s, 1H),
7.14 (d, 1H, J=2.0 Hz), 9.22 (s, 1H)

【０１３３】＜実施例４８：3-(3, 4-ジヒドロキシフェ
ニル)-2-ヒドロキシプロペン酸 (48)＞3 N-塩酸(120 m
L)に(47)(5.1 g, 21 mmol)を加え、6時間加熱還流し
た。析出した結晶をろ取、水洗して(48)(0.5 g, 12 %)
を得た。 Mp. 203-204 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 6.26 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J=
8.0 Hz), 6.95 (dd, J=2.0, 8.5 Hz), 7.35 (d, 1H, J=
2.0 Hz), 8.73 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1
H), 12.86 (brs, 1H)

【０１３４】＜実施例４９：3-(4-ヒドロキシ-3-メトキ
シフェニル)-3-ヒドロキシプロペン酸(49)＞ナトリウム
(1.2 g, 50 mmol)及びエタノール(50 mL)から調製した
ナトリウムエトキシド溶液に、エチル アセトアセター
ト(7 mL, 50 mmol)を加えた後、エチル 4-ヒドロキシ-3
-メトキシベンゾエート(19.6 g, 100 mmol)を加え10時
間加熱環流した。エタノールを留去した残渣に水を加え
濃塩酸で酸性とした後，エーテルで抽出した。エーテル
層を10%-炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄、乾燥(Na₂SO
₄)後、溶媒を留去した。残渣シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ベンゼン-アセトン、9:1)で精製してエチル
3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ
プロペネート(2.8 g)を得た。このものを実施例４２と
同様な方法で加水分解して(49)(1.8 g, 18%)を結晶とし
て得た。 Mp. 163-164 (dec.) ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.76 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 6.
75 (d, 1H, J=8.5 Hz),7.20 (dd, 1H, J=1.5, 8.5 Hz),
7.41 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.85 (brs, 1H), 9.19 (br
s, 1H), 12.95 (brs, 1H)

【０１３５】＜実施例５０：5-(4-ヒドロキシ-3-メトキ
シフェニル)-2, 4-ペンタジエン酸 (50)＞60%水素化ナ
トリウム(3.1 g, 78 mmol)のTHF(50 mL)溶液に、0℃でT
HF(150 mL)、DMF(50 mL)及びエチル ジエチルホスホノ
アセテート(14 mL, 71 mmol)の混合物を加え、30分撹拌
した。この溶液に0℃で3-[3-メトキシ-4-(メトキシメト
キシ)フェニル]プロペナール（参考例１７）(14.5 g, 6
5 mmol)のTHF(50 mL)溶液を加え、6時間撹拌した。反応
混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(300 mL)に加え、
エチルアセタート(200 mL x 3)で抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄、乾燥(Na₂SO₄)した後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
してエチル 5-[4-ヒドロキシ-3-(メトキシメトキシ)フ
ェニル]-2, 4-ペンタジエネート(23.8 g)を得た。この
エステルをメタノール(260 mL)に溶解し、2 N-水酸化ナ
トリウム水溶液(65 mL)を加え、室温で24時間撹拌した
後さらに50℃で6時間撹拌した。反応混合物に氷冷した2
N-塩酸(100 mL)を加え12時間放置した後、エチルアセ
タート(150 mL x 3)で抽出した。有機層を水洗、乾燥(N
a₂SO ₄)後、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(クロロホルム-メタノール、20:1)で精製
して(50)(3.4 g, 73%)を結晶として得た。 Mp. 198-200 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.81 (s, 1H), 5.90 (d, 1H, J=1
5.0Hz), 6.77 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.92-6.98 (m, 3H)
7.16 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.31 (m, 1H), 9.39 (brs, 1
H), 12.12 (brs, 1H)

【０１３６】＜実施例５１：7-(4-ヒドロキシ-3-メトキ
シフェニル)ヘプタ-2, 4, 6-トリエン酸 (51)＞60%水素
化ナトリウム(2.7 g, 68 mmol)、エチル ジエチルホス
ホノクロトネート(13 mL, 53 mmol)、3-[3-メトキシ-4-
(メトキシメトキシ)フェニル]プロペナール（参考例１
７）(11.9 g, 54 mmol)及びTHF(400 mL)から実施例５０
と同様な方法で(51)(1.0 g, 68%)を結晶として得た。 Mp. 203-204 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.80 (s, 3H), 5.87 (d, 1H, J=1
5.0 Hz), 6.47 (m, 1H),6.68-6.95 (m, 5H), 7.12 (s,
1H), 7.26 (m, 1H), 9.27 (brs, 1H), 12.14 (brs, 1H)

【０１３７】＜実施例５２：3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ
-5-メトキシフェニル)プロペノヒドラジド (52)＞(9)
(5.0 g, 18 mmol)、tert-ブチルカルバザート(2.9 g, 2
2 mmol)、WSC-HCl(4.2 g, 22 mmol)及びDMF(50 mL)の混
合物を12時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を氷水
(150 mL)に加え、析出した結晶をろ取、水洗した。粗結
晶をエチルアセタート-エーテルから再結晶してN'-tert
-ブトキシカルボニル-3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メ
トキシフェニル)プロペノヒドラジド(3.2 g)を得た。こ
のN'-tert-ブトキシカルボニル-3-(3-ブロモ-4-ヒドロ
キシ-5-メトキシフェニル)プロペノヒドラジド(3.2 g,
8 mmol)及び4 N-塩化水素／ジオキサン(30 mL)の混合物
を室温で1時間撹拌した。反応液に水(50 mL)を加えた
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性とし
た。析出した結晶をろ取、水洗して(52)(2.1 g, 40%)を
得た。 Mp. 197-199 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.86 (s, 3H), 4.45 (brs, 2H),
6.43 (d, 1H, J=15.5 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.31-7.35
(m, 2H), 9.18 (s, 1H), 9.88 (brs, 1H)

【０１３８】実施例５２と同様な方法で実施例５３〜７
１の化合物を得た． ＜実施例５３：3-(3, 4, 5-トリメトキシフェニル)プロ
ペノヒドラジド (53)＞3-(3, 4, 5-トリメトキシフェニ
ル)プロペン酸(15.0 g, 63 mmol)、tert-ブチルカルバ
ザート(10.0 g, 76 mmol)、WSC-HCl(14.5 g, 76 mmol)
及びDMF(150 mL)から(53)(4.6 g, 74%)を結晶として得
た。 Mp. 159-161 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.71 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 6.
54 (d, 1H, J=16.0 Hz),6.90 (s, 2H ), 7.41 (d, 1H,
J=16.0 Hz), 8.88 (brs, 1H), 9.25 (brs, 1H)

【０１３９】＜実施例５４：3-(2-ヒドロキシ-3-メトキ
シフェニル)プロペノヒドラジド(54)＞(10)(7.5 g, 32
mmol)、tert-ブチルカルバザート(5.0 g, 38 mmol)、WS
C-HCl(7.3 g, 38 mmol)及びDMF(75 mL)から(54)(4.2 g,
71%)を結晶として得た。 Mp. 192-194 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.87 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.
55 (d, 1H, J=16.0 Hz),6.80 (dd, 1H, J=8.0, 8.0 H
z), 6.97 (dd, 1H, J=1.0, 8.0 Hz), 7.04 (dd, 1H, J=
1.0, 8.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J=16.0 Hz), 9.19 (s, 1
H), 9.30 (s, 1H)

【０１４０】＜実施例５５：3-(4-アセトキシ-3-メトキ
シフェニル)プロペノヒドラジド (55)＞(40)(15.0 g, 6
4 mmol)、tert-ブチルカルバザート(10.0 g, 76 mmo
l)、WSC-HCl(14.5 g, 76 mmol)及びDMF(150 mL)から(5
5)(2.6 g, 40%)を結晶として得た。 Mp. 188-189 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.28 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.
47 (s, 2H), 6.56 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.16 (d, 1H,
J=8.0 Hz), 7.19 (dd, 1H, J=8.0, 1.5 Hz), 7.34 (d,
1H, J=1.5 Hz), 7.48 (d, 1H, J=16.0 Hz,), 9.34 (s,
1H)

【０１４１】＜実施例５６：3-(3-ヒドロキシ-4-メトキ
シフェニル)プロペノヒドラジド (56)＞3-(3-ヒドロキ-
4-メトキシフェニル)プロペン酸(4.0 g, 21 mmol)、ter
t-ブチルカルバザート(3.3 g, 25 mmol)、WSC-HCl(4.8
g, 25 mmol)及びDMF(40 mL)から(56)(1.6 g, 42%)を結
晶として得た。 Mp. 208-209 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.80 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.
31 (d, 1H, J=15.5 Hz),6.95-7.00 (m, 3H), 7.31 (d,
1H, J=15.5 Hz), 9.20 (s, 1H), 9.25 (s, 1H)

【０１４２】＜実施例５７：3-(3, 5-ジメトキシ-4-ヒ
ドロキシフェニル)プロペノヒドラジド(57)＞3-(3, 5-
ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル)プロペン酸(4.0 g,
18 mmol)、tert-ブチルカルバザート(2.8 g, 21 mmo
l)、WSC-HCl(4.1 g, 21 mmol)及びDMF(40mL)から(57)
(0.6 g, 17%)を結晶として得た。 Mp. 184-186 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.83 (s, 6H), 6.40 (d, 1H, J=1
5.5 Hz), 6.86 (s, 2H),7.40 (d, 1H, J=16.0 Hz), 8.8
0 (brs, 1H), 9.30 (brs, 1H)

【０１４３】＜実施例５８：3-(3-ヒドロキシ-4-メトキ
シフェニル)プロペノヒドラジド(58)＞(11)(8.0 g, 34
mmol)、tert-ブチルカルバザート(5.3 g, 40 mmol)、WS
C-HCl(7.7 g, 40 mmol)及びDMF(80 mL)から(58)(1.4 g,
83%)を結晶として得た。 Mp. 188-189 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.70 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.
62 (d, 1H, J=16.0 Hz),6.78-6.83 (m, 2H), 6.97 (d,
1H, J=2.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J=16.0 Hz), 9.26 (s, 1
H), 9.58 (s, 1H)

【０１４４】＜実施例５９：3-(2-ヒドロキフェニル)プ
ロペノヒドラジド (59)＞3-(2-ヒドロキシフェニル)プ
ロペン酸(3.0 g, 18 mmol)、tert-ブチルカルバザート
(2.5 g, 19 mmol)、WSC-HCl(4.0 g, 21 mmol)及びジク
ロロメタン(80 mL)から(59)(1.0 g, 25%)を結晶として
得た。 Mp. 226-228 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.40 (s, 2H), 6.59 (d, 1H, J=1
6.0 Hz), 6.81 (d, 1H,J=7.5 Hz), 6.88 (d, 1H, J=7.5
Hz), 6.99 (ddd, 1H, J=7.5, 7.5, 1.5 Hz), 7.40 (d
d, 1H, J=7.5, 1.5 Hz), 7.64 (d, 1H, J=16.0 Hz), 9.
26 (s, 1H), 10.01 (s, 1H)

【０１４５】＜実施例６０：3-(4-ヒドロキフェニル)プ
ロペノヒドラジド (60)＞3-(4-ヒドロキシフェニル)プ
ロペン酸(5.0 g, 31 mmol)、tert-ブチルカルバザート
(4.2 g, 32 mmol)、WSC-HCl(6.7 g, 35 mmol)及びジク
ロロメタン(100 mL)から(60)(1.0 g, 31%)を結晶として
得た。 Mp. 213-215 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.37 (s, 2H), 6.32 (d, 1H, J=1
5.5 Hz), 6.78 (d, 2H,J=8.5Hz), 7.34 (d, 1H, J=16.0
Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.5 Hz), 9.16 (s, 1H),9.80
(s, 1H)

【０１４６】＜実施例６１：3-(4-メトキシフェニル)プ
ロペノヒドラジド (61)＞3-(4-メトキシフェニル)プロ
ペン酸(5.0 g, 28 mmol)、tert-ブチルカルバザート(3.
9 g, 29 mmol)、WSC-HCl(6.2 g, 32 mmol)及びジクロロ
メタン(100 mL)から(61)(0.9 g, 34%)を結晶として得
た。 Mp. 129-130 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.78 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.
39 (d, 1H, J=15.5 Hz),6.97 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.38
(d, 1H, J=16.0 Hz), 7.49 (d, 2H, J=8.5 Hz), 9.21
(s, 1H)

【０１４７】＜実施例６２：3-(2, 5-ジヒドロキシフェ
ニル)プロペノヒドラジド (62)＞(12)(8.0 g, 40 mmo
l)、tert-ブチルカルバザート(4.7 g, 36 mmol)、WSC-H
Cl(6.8 g, 36 mmol)及びDMF(80 mL)から(62)(1.6 g, 37
%)を結晶として得た。 Mp. 189-190(dec.) ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 6.65 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.66-
6.75 (m, 1H), 6.80 (d,1H, J=9.0 Hz), 7.90 (d, 1H,
J=3.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J=16.0 Hz), 9.00 (brs, 1
H), 9.60 (brs, 1H), 10.52 (brs, 2H), 11.22 (s, 1H)

【０１４８】＜実施例６３：3-(3-ヒドロキシフェニル)
プロペノヒドラジド (63)＞3-(3-ヒドロキシフェニル)
プロペン酸(7.0 g, 43 mmol)、tert-ブチルカルバザー
ト(5.9 g, 45 mmol)、WSC-HCl(9.4 g, 49 mmol)及びジ
クロロメタン(200 mL)から(63)(3.0 g, 49%)を結晶とし
て得た。 Mp. 190-192 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.42 (s, 2H), 6.44 (d, 1H, J=1
6.0 Hz), 6.75-6.77 (m,1H), 6.91 (d, 1H, J=1.5 Hz),
6.95 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.18 (t, 1H, J=7.5Hz), 7.
32 (d, 1H, J=16.0 Hz), 9.30 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)

【０１４９】＜実施例６４：3-(3-メトキシフェニル)プ
ロペノヒドラジド (64)＞3-(3-メトキシフェニル)プロ
ペン酸(7.0 g, 39 mmol)、tert-ブチルカルバザート(5.
5 g, 41 mmol)、WSC-HCl(8.7 g, 45 mmol)及びジクロロ
メタン(200 mL)から(64)(2.2 g, 31%)を結晶として得
た。 Mp. 134-136 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.77 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 6.
54 (d, 1H, J=16.0 Hz),6.93 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.09
(s, 1H), 7.10 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.31 (dd,1H, J=
8.0, 8.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J=16.0 Hz), 9.29 (s, 1
H)

【０１５０】＜実施例６５：3-(3, 4-ジメトキシフェニ
ル)プロペノヒドラジド (65)＞3-(3, 4-ジメトキシフェ
ニル)プロペン酸(7.0 g, 34 mmol)、tert-ブチルカルバ
ザート(4.7 g, 35 mmol)、WSC-HCl(7.4 g, 39 mmol)及
びジクロロメタン(200mL)から(65)(1.5 g, 23%)を結晶
として得た。 Mp. 212-214 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.
40 (s, 2H), 6.43 (d, 1H, J=15.5 Hz), 6.98 (d, 1H,
J=8.5 Hz), 7.11 (dd, 1H, J=1.5, 8.5 Hz), 7.14 (d,
1H, J=1.5 Hz), 7.38 (d, 1H, J=15.5 Hz), 9.20 (s, 1
H)

【０１５１】＜実施例６６：3-(3, 4-メチレンジオキシ
フェニル)プロペノヒドラジド (66)＞3-(3, 4-メチレン
ジオキシフェニル)プロペン酸(8.0 g, 42 mmol)、tert-
ブチルカルバザート(5.8 g, 44 mmol)、WSC-HCl(9.2 g,
48 mmol)及びジクロロメタン(250 mL)から(66)(2.2 g,
33%)を結晶として得た。 Mp. 132-133 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.40 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.
39 (d, 1H, J=15.5 Hz),6.94 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.05
(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.35 (d,1H, J=1
5.5 Hz), 9.23 (s, 1H)

【０１５２】＜実施例６７：3-(2-メトキシフェニル)プ
ロペノヒドラジド (67)＞3-(2-メトキシフェニル)プロ
ペン酸(3.0 g, 17 mmol)、tert-ブチルカルバザート(2.
3 g, 17 mmol)、WSC-HCl(3.7 g, 19 mmol)及びジクロロ
メタン(80 mL)から(67)(3.3 g, 56%)を結晶として得
た。 Mp. 186-188 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.88 (s, 3H), 6.82 (d, 1H, J=
16.0 Hz), 7.02 (dd, 1H, J=7.5, 7.5 Hz), 7.11 (d, 1
H, J=7.5 Hz), 7.43 (dd, 1H, J=7.5, 7.5 Hz),7.58
(d, 1H, J=7.5 Hz), 7.83 (d, 1H, J=16.0 Hz), 10.52
(brs, 2H), 11.27(s, 1H)

【０１５３】＜実施例６８：3-(4-ヒドロキシ-3-メトキ
シフェニル)プロペノヒドラジド (68)＞フェルラ酸(6.2
g, 32 mmol)、tert-ブチルカルバザート(4.4 g, 33 mm
ol)、WSC-HCl(7.0 g, 36 mmol)及び ジクロロメタン(10
0 mL)から(68)(2.0 g, 71%)を結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.57 (s, 3H), 6.54 (d, 1H, J=1
5.5 Hz), 6.84 (d, 1H,J=8.0 Hz), 7.09 (dd, 1H, J=8.
0, 2.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J
=15.5 Hz), 9.66 (brs, 1H), 10.55 (brs, 2H), 11.06
(brs, 1H)

【０１５４】＜実施例６９：3-(3, 4-ジヒドロキシフェ
ニル)プロペノヒドラジド (69)＞カフェー酸(3.6 g, 20
mmol)、tert-ブチルカルバザート(3.6 g, 27 mmol)、W
SC-HCl(6.0 g, 31 mmol)及びDMF(30 mL)から(69)(1.8
g, 40%)を結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 4.30-4.56 (br, 2H), 6.25 (d, 1
H, J=15.5 Hz), 6.73 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.82 (dd, 1
H, J=2.0, 8.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.25
(d, 1H, J=15.5 Hz), 9.12 (brs, 1H), 9.19 (brs, 1
H), 9.33 (brs, 1H)

【０１５５】＜実施例７０：3-(4-ヒドロキシ-3-メトキ
シ-5-ニトロフェニル)プロペノヒドラジド (70)＞3-(4-
ヒドロキシ-3-メトキシ-5-ニトロフェニル)プロペン酸
(9.5 g, 40 mmol)、tert-ブチルカルバザート(4.7 g, 3
6 mmol)、WSC-HCl(6.8 g, 36 mmol)及びDMF(80 mL)から
(70)(1.2 g, 12%)を結晶として得た。 Mp. >300(dec.) ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.68 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.
12 (d, 1H, J=15.5 Hz),6.70 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J
=15.5 Hz), 7.54 (s, 1H), 8.98 (s, 1H)

【０１５６】＜実施例７１：3-(3, 5-ジ-tert-ブチル-4
-ヒドロキシフェニル)プロペノヒドラジド (71)＞3-(3,
5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)プロペン酸
(2.6 g, 9 mmol)、tert-ブチルカルバザート(1.5 g, 11
mmol)、WSC-HCl(2.7 g, 14 mmol)及びジクロロメタン
(100 mL)から(71)(1.7 g, 69%)を結晶として得た。 Mp. 134-136 ℃¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.40 (s, 18H), 5.89 (brs, 2H),
6.41 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.31 (s, 2H), 7.33 (brs,
1H), 7.41 (d, 1H, J=16.0 Hz), 9.46 (brs, 1H)

【０１５７】＜実施例７２：N, N-ジメチル-3-(4-ヒド
ロキシ-3-メトキシフェニル)プロペンアミド (72)＞ス
クシンイミド 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プ
ロペネート（参考例１８）(2.0 g, 7 mmol)、50%ジメチ
ルアミン水溶液(1 mL, 14 mmol)及びTHF(15mL)の混合物
を、室温で10分撹拌した。反応混合物を水(50 mL)に注
ぎ込み、エチルアセタート(50 mL x 4)で抽出した。有
機層を乾燥、溶媒を留去した後、残渣にエーテルを加え
析出した結晶をろ取した。粗結晶をエチルアセタート-
エーテルから再結晶して(72)(0.8 g, 53%)を得た。 Mp. 141-142 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.91 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.
82 (s, 3H), 6.78 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.99 (d, 1H, J
=15.5 Hz), 7.09 (dd, 1H, J=1.5, 8.0 Hz), 7.29 (d,
1H, J=1.5 Hz), 7.37 (d, 1H, J=15.5 Hz), 9.38 (brs,
1H)

【０１５８】実施例７１と同様な方法で実施例７２〜８
０の化合物を得た． ＜実施例７３：1-[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニ
ル)-2-プロペノイル]ピペラジン (73)＞スクシンイミド
3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロペネート
（参考例１８）(2.0 g, 7 mmol)、ピペラジン一水和物
(3.5 g, 18 mmol)及びTHF(30 mL)から(73)(0.7 g, 38
%)を結晶として得た。 Mp. 198-199 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.68 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.
60 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.76 (d, 1H, J=8.0 Hz),
7.02 (d, 1H, J=15.5 Hz), 7.07 (dd, 1H, J=1.5, 8.0
Hz), 7.34 (dd, 1H, J=1.5, 8.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J=
15.5 Hz)

【０１５９】＜実施例７４：4-(ジフェニルメチル)-1-
[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペノイ
ル]ピペラジン (74)＞スクシンイミド 3-(4-ヒドロキシ
-3-メトキシフェニル)プロペネート（参考例１８）(1.2
g, 4 mmol)、ジフェニルメチルピペラジン(1.0 g, 4 m
mol)及びTHF(10 mL)から(74)(0.8 g, 48%)を結晶として
得た。 Mp. 180-181 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.32 (s, 4H), 3.58 (brs, 2H),
3.71 (brs, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.36 (s, 1H), 6.76
(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J=15.5 Hz), 7.05
(dd, 1H, J=1.5, 7.5 Hz), 7.20 (dd, 2H, J=7.5, 7.5
Hz), 7.27 (d, 1H,J=1.5 Hz), 7.31 (t, 4H, J=7.5 H
z), 7.38 (d, 1H, J=15.5 Hz), 7.44 (d, 4H,J=7.5 H
z), 9.39 (brs, 1H)

【０１６０】＜実施例７５：3-(4-ヒドロキシ-3-メトキ
シフェニル)プロペンアミド (75)＞スクシンイミド 3-
(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロペネート（参
考例１８）(2.9 g, 10 mmol)、28%アンモニア水(3 mL,
50 mmol)及びTHF(50 mL)から(75)(0.9 g, 45 %)を結晶
として得た。 Mp. 155-156 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.80 (s, 3H), 6.42 (d, 1H, J=1
6.0 Hz), 6.78 (d, 1H,J=8.0 Hz), 6.94 (brs, 1H), 7.
12 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.3
8 (brs, 1H)

【０１６１】＜実施例７６：N-(3-アミノプロピル)-3-
(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロペンアミド塩
酸塩 (76)＞スクシンイミド 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキ
シフェニル)プロペネート（参考例１８）(3.3 g, 11 mm
ol)、tert-ブチル N-(3-アミノプロピル)カルバメート
(2.0g, 11 mmol)及びTHF(50 mL)から(76)(2.0 g, 70%)
を結晶として得た． Mp. 117-119 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.77 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.
25 (q, 2H, J=6.0 Hz),3.80 (s, 3H), 6.45 (dd, 1H, J
=15.5, 4.5 Hz), 6.82 (dd, 1H, J=8.0, 2.0 Hz), 6.99
(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.34 (s, 1H, J=
2.0 Hz), 8.08 (brs, 2H), 8.08 (brs, 1H)

【０１６２】＜実施例７７：4-[3-(4-ヒドロキシ-3-メ
トキシフェニル)プロペノイル]モルホリン (77)＞スク
シンイミド 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロ
ペネート（参考例１８）(2.0 g, 7 mmol)、モルホリン
(1.2 mL, 14 mmol)及びTHF(15 mL)から(77)(0.9 g, 49
%)を結晶として得た。 Mp. 170-171℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.70 (s, 8H), 3.83 (s, 3H), 6.
77 (d, 1H, J=8.0 Hz),7.04 (d, 1H, J=15.5 Hz), 7.09
(dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.43
(d, 1H, J=15.5 Hz), 9.42 (s, 1H)

【０１６３】＜実施例７８：N-[2-(1-イミダゾイル)エ
チル]-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロペン
アミド (78)＞N-[2-(1-イミダゾイル)エチル]フタルイ
ミド(3.0 g, 12 mmol)、ヒドラジン一水和物(2 mL, 25
mmol)とエタノール(100 mL)から調製した2-(1-イミダゾ
イル)エチルアミン、スクシンイミド 3-(4-ヒドロキシ-
3-メトキシフェニル)プロペネート（参考例１８）(2.7
g, 9 mmol)及びTHF(50 mL)から(78)(1.2 g, 34 %)を結
晶として得た。 Mp. 178-180(dec.) ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.53 (t, 2H, J=6.0 Hz), 4.10
(t, 2H, J=6.0 Hz), 6.28(d, 1H, J=15.5 Hz), 6.69
(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H,J=1.
5, 8.0 Hz), 7.00 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.04 (s, 1H),
7.34 (d, 1H, J=15.5 Hz), 7.54 (s, 1H), 11.18 (s, 1
H)

【０１６４】＜実施例７９：N-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロ
キシ-3-メトキシフェニル)プロペノヒドロキサム酸 (7
9)＞スクシンイミド 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェ
ニル)プロペネート（参考例１８）(2.0 g, 7 mmol)、1.
5 M-ヒドロキシアミン／メタノール溶液 14 mL, 21mmo
l)及びTHF(10 mL)から(79)(0.4 g, 27%)を結晶として得
た。 Mp. 148-149 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.80 (s, 3H), 6.29 (d, 1H, J=1
5.5Hz), 6.97 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.0
Hz), 7.12 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J=15.5 Hz),8.93
(brs, 1H), 9.42 (brs, 1H), 10.59 (brs, 1H)

【０１６５】＜実施例８０：N-(2-ヒドロキシエチル)-3
-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロペンアミド
(80)＞スクシンイミド 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフ
ェニル)プロペネート（参考例１８）(2.0 g, 7 mmol)、
エタノールアミン(1 mL, 17 mmol)及びTHF(15 mL)から
(80)(0.6 g, 37%)を結晶として得た。 Mp. 172-173 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.23 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.
80 (s, 3H), 4.71 (brs,1H), 6.49 (d, 1H, J=15.5 H
z), 6.79 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.98 (dd, 1H, J=1.5,
8.0Hz), 7.12 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J=15.
5 Hz), 7.94 (m, 1H), 9.40 (brs, 1H)

【０１６６】＜実施例８１：3-(4-ヒドロキシ-3-メトキ
シフェニル)プロペノイルグアニジン(81)＞水(25 mL)に
グアニジン硝酸塩(6.3 g, 52 mmol)及び水酸化ナトリウ
ム(2.1 g,52 mmol)を溶解し、40℃で10分攪拌した。こ
の溶液に、スクシンイミド 3-(4-ヒドロキシ-3-メトキ
シフェニル)プロペネート（参考例１８）(3.0 g, 10 mm
ol)及びTHF(35 mL)を加えることにより(81)(0.6 g, 37
%)を結晶として得た。 Mp. 235-236(dec.) ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.83 (s, 3H), 6.52 (d, 1H, J=1
5.5 Hz), 6.86 (d, 1H,J=8.0 Hz), 7.18 (dd, 1H, J=1.
5, 8.0 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=15.5 Hz),
9.83 (s, 1H), 11.18 (s, 1H)

【０１６７】＜実施例８２：N, N-ジメチル-2-シアノ-3
-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)プロペンアミド
(82)＞スクシンイミド 2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-3-メ
トキシフェニル)プロペネート（参考例１９）(4 g, 13
mmol)、50%ジメチルアミン水溶液(2.7 mL, 25 mmol)及
びTHF(100 mL)から(82)(0.9 g, 30%)を結晶として得
た。 Mp. 100-102 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.98 and 3.03 (2 x s, 6H), 3.7
3 and 3.81 (2 x s, 3H), 6.91-7.64 (m, 4H), 10.10
(brs, 1H)

【０１６８】＜実施例８３：1-[2-シアノ-3-(4-ヒドロ
キシ-3-メトキシフェニル)プロペノイル]ピペラジン (8
3)＞スクシンイミド 2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ-3-メト
キシフェニル)プロペネート（参考例１９）(4.5g, 14 m
mol)、ピペラジン一水和物(5.6 g, 29 mmol)及びTHF(10
0 mL)から(83)(0.5 g, 13%)を結晶として得た。 Mp. 218-219 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.68 and 2.72 (2 x t, 4H, J=5.
0 Hz), 3.17 and 3.49 (2 x t, 4H, J=5.0 Hz), 3.73 a
nd 3.81 (2 x s, 3H), 6.82 and 6.90 (2 x d, 1H, J=
8.5 Hz), 6.98 and 7.43 (2 x dd, 1H, J=1.5, 8.5 H
z), 7.04 and 7.63 (2 x d, 1H, J=1.5 Hz), 7.51 and
7.61 (2 x s, 1H)

【０１６９】＜実施例８４：3-(4-ヒドロキシフェニル)
プロペンアミド (84)＞スクシンイミド 3-(4-ヒドロキ
シフェニル)プロペネート（参考例２０）(4.5g, 17 mmo
l)、28%アンモニア水(4 mL, 52 mmol)及びTHF(100 mL)
から(84)(1.4 g,50%)を結晶として得た。 Mp. 193-195 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 6.40 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.79
(d, 2H, J=8.5 Hz), 7.33 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.39
(d, 2H, J=8.5 Hz), 9.82 (s, 1H)

【０１７０】＜実施例８５：N, N-ジメチル-3-(4-ヒド
ロキシフェニル)プロペンアミド (85)＞スクシンイミド
3-(4-ヒドロキシフェニル)プロペネート（参考例２
０）(5.0g, 19 mmol)、50%ジメチルアミン水溶液(4 mL,
38 mmol)及びTHF(100 mL)から(85)(1.9 g, 51%)を結晶
として得た。 Mp. 206-208 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.91 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 6.
78 (d, 2H, J=8.5 Hz),6.96 (d, 1H, J=15.5 Hz), 7.38
(d, 1H, J=15.5 Hz), 7.53 (d, 2H, J＝8.5 Hz), 9.81
(s, 1H)

【０１７１】＜実施例８６：4-(ジフェニルメチル)-1-
[3-(4-ヒドロキシフェニル)プロペノイル]ピペラジン
(86)＞スクシンイミド 3-(4-ヒドロキシフェニル)プロ
ペネート（参考例２０）(2.0g, 8 mmol)、1-(ジフェニ
ルメチル)ピペラジン(3.9 g, 15 mmol)及びTHF(100 mL)
から(86)(1.9 g, 61%)を結晶として得た。 Mp. 189-190 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.31 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.
69 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, J=7.5 Hz),
6.78 (s, 1H), 7.02-7.21 (m, 4H), 7.31 (dd, 3H, J=
7.5, 7.5 Hz), 7.35-7.38 (m, 3H), 7.44 (d, 4H, J=7.
5 Hz), 9.49 (s, 1H)

【０１７２】＜実施例８７：3-(3-ヒドロキシフェニル)
プロペンアミド (87)＞スクシンイミド 3-(3-ヒドロキ
シフェニル)プロペネート（参考例２１）(5.0g, 19 mmo
l)、28%アンモニア水(4 mL, 57 mmol)及びTHF(150 mL)
から(87)(1.7 g, 55 %) を結晶として得た。 Mp. 197-199 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 6.54 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.79
(dd, 1H, J=2.0, 8.0 Hz), 6.94 (s, 1H), 6.98 (d, 1
H, J=8.0 Hz), 7.22 (dd, 1H J=8.0, 8.0 Hz), 7.33
(d, 1H, J＝16.0 Hz), 9.57 (s, 1H)

【０１７３】＜実施例８８：N, N-ジメチル-3-(3-ヒド
ロキシフェニル)プロペンアミド (88)＞スクシンイミド
3-(3-ヒドロキシフェニル)プロペネート（参考例２
１）(4.0g, 15 mmol)、50%ジメチルアミン水溶液(3 mL,
30 mmol)及びTHF(100 mL)から(88)(2.1 g, 70%) を結
晶として得た。 Mp. 173-174 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.92 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 6.
78-6.80 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 3H), 7.19 (dd, 1H,
J=8.0, 8.0 Hz,), 7.36 (d, 1H, J＝15.5 Hz), 9.51
(s, 1H)

【０１７４】＜実施例８９：4-(ジフェニルメチル)-1-
[3-(3-ヒドロキシフェニル)プロペノイル]ピペラジン
(89)＞スクシンイミド 3-(3-ヒドロキシフェニル)プロ
ペネート（参考例２１）(3.0g, 12 mmol)、ジフェニル
ピペラジン(5.8 g, 23 mmol)及びTHF(15 mL)から(89)
(0.6 g, 14%)を結晶として得た。 Mp. 254-256 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.31 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.
69 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 6.76 (d, 2H, J=8.5 Hz),
6.86 (d, 1H, J=15.5 Hz), 7.20 (dd, 2H, J=7.0, 7.0
Hz), 7.31 (dd, 4H, J=7.5, 7.5 Hz), 7.36-7.45 (m, 5
H), 7.31-7.51 (d, 2H, J=8.5 Hz), 9.82 (s, 1H)

【０１７５】＜実施例９０：1-[3-(3-ヒドロキシフェニ
ル)プロペノイル]ピペラジン (90)＞スクシンイミド 3-
(3-ヒドロキシフェニル)プロペネート（参考例２１）
(8.0g, 31 mmol)、ピペラジン(11.9 g, 61 mmol)及びTH
F(150 mL)から(90)(1.3 g, 19%)を結晶として得た。 Mp. 173-174 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.67 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.
58 (s, 2H), 6.77 (dd,1H, J=2.0, 8.0 Hz), 7.04 (s,
1H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.19 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.3
6 (d, 1H, J=15 Hz), 9.50 (brs, 1H)

【０１７６】＜実施例９１：2-シアノ-3-(4-ヒドロキシ
-3-メトキシフェニル)プロペンアミド(91)＞バニリン(1
5.2 g, 100 mmol)、2-シアノアセトアミド(8.4 g, 100
mmol)、ピペリジン(7 mL, 70 mmol)及びエタノール(200
mL)から実施例１と同様な方法で(91)(9.7g, 44%)を結
晶として得た。 Mp. 213-215 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.83 (s, 3H), 6.76 (d, 1H, J=
8.5 Hz), 7.47 (dd, 1H,J=2.0, 8.5 Hz), 7.64 (brs, 1
H), 7.68 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.74 (brs, 1H),8.07
(s, 1H), 10.21 (s, 1H)

【０１７７】＜実施例９２：3-(3, 4-ジヒドロキシフェ
ニル)プロペンアミド (92)＞スクシンイミド 3-[3, 4-
ビス(メトキシメトキシ)フェニル]プロペネート（参考
例２２）(6.0 g, 16 mmol)のTHF(60 mL)溶解に28%アン
モニア水(3 mL, 44 mmol)を加え、室温で12時間撹拌し
た。溶媒を留去した残渣の油状物をエチルアセタート(1
00 mL)に溶解し、水洗、乾燥(Na₂SO₄)後、エチルアセタ
ートを留去した。残渣を4 N-塩化水素／ジオキサン(2 m
L)を含むメタノール(30 mL)溶液で12時間処理した後、
溶媒を留去した。残渣の粗結晶をベンゼン-メタノール
から再結晶して(92)(1.0 g, 35%)を得た。 Mp. 137-138 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 6.32 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.76
(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.83 (dd, 1H, J=2.0, 8.0 Hz),
6.96 (d, 2H, J=2.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J=16.0 Hz)

【０１７８】＜実施例９３：3-(3, 4-ジヒドロキシフェ
ニル)-N, N-ジメチルプロペンアミド(93＞)スクシンイ
ミド 3-[3, 4-ビス(メトキシメトキシ)フェニル]プロペ
ネート（参考例２２）(3.4 g, 9 mmol)、50%ジメチルア
ミン水溶液(2 mL, 22 mmol)及びTHF(40 mL)から実施例
９２と同様な方法で(93)(0.8 g, 32%)を結晶として得
た。 Mp. 187-188 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.91 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 6.
75 (d, 1H, J=8.0 Hz),6.80 (d, 1H, J=15.5 Hz), 6.96
(dd, 1H, J=2.0, 8.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J= 2.0 Hz),
7.29 (d, J=15.5 Hz)

【０１７９】＜実施例９４：3-(3, 4-ジヒドロキシフェ
ニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)プロペンアミド (94)＞
スクシンイミド 3-[3, 4-ビス(メトキシメトキシ)フェ
ニル]プロペネート（参考例２２）(1.8 g, 5 mmol)、エ
タノールアミン(0.5 g, 8 mmol)及びTHF(20 mL)から実
施例９２と同様な方法で(94)(1.1 g, 97%)を結晶として
得た。 Mp. 145-146 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.22 (dt, 2H, J=5.5, 6.0 Hz),
3.44 (t, 2H, J=6.0 Hz), 6.37 (d, 1H, J=15.5 Hz,),
6.75 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.50 (dd, 1H, J=2.0,8.0 H
z), 6.95 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J=15.5 H
z), 8.03 (d, 1H,J=5.5 Hz)

【０１８０】＜実施例９５：1-[3-(3, 4-ジヒドロキシ
フェニル)プロペノイル]-4-(ジフェニルメチル)ピペラ
ジン (95)＞スクシンイミド 3-[3, 4-ビス(メトキシメ
トキシ)フェニル]プロペネート（参考例２２）(1.8 g,
5 mmol)、ジフェニルメチルピペラジン(1.3 g, 5 mmol)
及びTHF(10 mL)から実施例９２と同様な方法で(95)(0.9
g, 41%)を結晶として得た。 Mp. 239-240 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.30 (s, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.
67 (brs, 2H), 4.34 (s,1H), 6.73 (d, 1H, J=8.0 Hz),
6.79 (d, 1H, J=15.5 Hz), 6.95 (dd, 1H, J=2.0, 8.0
Hz), 7.04 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.20 (dd, 2H, J=8.0,
8.0 Hz), 7.29-7.32 (m, 5H), 7.44 (d, 4H, J=8.0 H
z), 8.95 (brs, 1H), 9.42 (brs, 1H)

【０１８１】本発明フェニルプロペン酸誘導体のメイラ
ード反応阻害作用は種々のタンパク質と種々の糖を用い
るスクリーニング系により確認された。例えば、以下に
述べるスクリーニング系により確認された。 ＜実施例９６：メイラード反応阻害作用の測定＞リゾチ
ームとグルコースを250 mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH=
7.4)にそれぞれ10 mg/mL，200 mMの濃度となるように溶
解し、45℃で3日間インキュベーションした後、一定量
を取り出しSDS-PAGE法を用い、電気泳動を行った。電気
泳動後、0.2%クーマシー・ブリリアント・ブルー(Cooma
ssie Brilliant Blue)R-250で染色後、イメージスキャ
ナーにより二量体の生成量を定量した。本発明フェニル
プロペン酸誘導体は100 mMの濃度になるようにインキュ
ベーション時に添加し、二量体生成に対する抑制効果を
調べた。評価結果の一例を表１に示す。

【表１】

【０１８２】

【発明の効果】本発明フェニルプロペン酸誘導体は、従
来のメイラード反応阻害物質とは異なり、活性カルボニ
ル基と反応しうる活性窒素含有基、即ちグアニジノ基或
いはアミノグアニジノ基を持たず、且つフラボノイド或
いはフラボノイド類似骨格を含まない、新規な骨格のメ
イラード反応阻害物質である。上記の薬理試験の結果か
ら明らかなように、本発明化合物はメイラード反応阻害
作用を有しているため、メイラード反応の関与する疾
患、即ち糖尿病性の腎症、動脈硬化症、神経障害、網膜
症、白内症等の糖尿病の種々の合併症、加齢（老化）に
伴う種々の疾患、炎症、毛細血管閉塞、透析関連合併
症、アミロイドーシスなどの治療又は予防に有用であ
る。また、老化防止剤への応用をも期待できるものであ
り、その有用性は非常に高い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 255/23 Ｃ０７Ｃ 255/23 Ｃ０７Ｄ 317/60 Ｃ０７Ｄ 317/60 // Ａ６１Ｋ 31/00 ６０３ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０３Ｎ ６２６ ６２６Ｎ ６３９ ６３９ 31/165 31/165 31/19 ６０２ 31/19 ６０２ ６０３ ６０３ 31/215 ６０１ 31/215 ６０１ 31/22 ６０２ 31/22 ６０２ 31/275 31/275 31/36 31/36 31/495 31/495 31/535 ６０５ 31/535 ６０５ Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｚ Ａ (72)発明者 桑原 和男 兵庫県加東郡社町木梨川北山442−１ 日 本臓器製薬株式会社生物活性科学研究所内 (72)発明者 中澤 良隆 兵庫県加東郡社町木梨川北山442−１ 日 本臓器製薬株式会社生物活性科学研究所内 (72)発明者 中村 耕 兵庫県加東郡社町木梨川北山442−１ 日 本臓器製薬株式会社生物活性科学研究所内 Ｆターム(参考） 4C022 DA03 DA05 4C086 AA01 AA02 AA03 BA12 BC38 BC50 BC73 4C206 AA01 AA02 AA03 DA21 DA35 DB04 DB58 GA07 GA22 HA03 HA12 HA16 HA31 ZA01 ZC35 ZC41 ZC52 4H006 AA01 AC22 AC24 AC46 AC53 BA07 BA53 BS10 BT12 BV34

Claims (9)

【整理番号】 ＰＣ−２８４ 【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表されるフェニルプ
   ロペン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩、錯化合
   物若しくは溶媒和物を有効成分とするメイラード反応阻
   害剤。 【化１】 〔式中、R¹は水素、低級アルキル基又はアルカノイル基
   を表し；R^２及びR^３は同一又は異なっていてもよく、各
   々水素、ニトロ基、ハロゲン、低級アルキル基、水酸
   基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ
   基又はアルカノイルオキシ基を表し；R^α及びR^βは同一
   又は異なっていてもよく、各々水素、シアノ基、カルボ
   キシル基、低級アルコキシカルボニル基、又は水酸基で
   置換されていてもよいフェニル基を表し；nは0、1又は2
   の整数であり；Zは水酸基、アミノ基、ヒドロキシアミ
   ノ基、ヒドラジノ基、低級アルキリデンヒドラジノ基、
   グアニジノ基、モルホリノ基、アラルキル基で置換され
   ていてもよいピペラジノ基、低級アルコキシ基、又は水
   酸基、アミノ基若しくはイミダゾイル基で置換されてい
   てもよい低級アルキルアミノ基を表し；或いは、R¹、R
   ^２及びR^３のいずれか２つで-O-CH₂-O-を表す。〕
2. 【請求項２】 下記一般式（II）で表されるフェニルプ
   ロペン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩、錯化合
   物若しくは溶媒和物。 【化２】 〔式中、R¹¹は低級アルコキシ低級アルコキシ基を表
   す。〕
3. 【請求項３】 下記一般式（III）で表されるフェニル
   プロペン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩、錯化
   合物若しくは溶媒和物。 【化３】 〔式中、R¹²は炭素数３以上の低級アルキル基又は炭素
   数３以上の低級アルコキシ基を表す。〕
4. 【請求項４】 下記一般式（IV）で表されるフェニルプ
   ロペン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩、錯化合
   物若しくは溶媒和物。 【化４】 〔式中、R¹³は水酸基又は低級アルコキシ基を表し；R
   ^α3は水素、水酸基又は低級アルキル基を表し；R^β3は
   水素、又は水酸基で置換されていてもよいフェニル基を
   表し；Z³は水酸基、ヒドロキシアミノ基、グアニジノ
   基、ピペラジノ基、又は水酸基若しくはアミノ基で置換
   されていてもよい低級アルキルアミノ基を表す；但し、
   R^α3且つR^β3が水素のとき、及びR¹³が水素且つZ³が水
   酸基のときを除く。〕
5. 【請求項５】 下記一般式（Ｖ）で表されるフェニルプ
   ロペン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩、錯化合
   物若しくは溶媒和物。 【化５】 〔式中、R¹⁴は水素、水酸基又は低級アルコキシ基を表
   す。〕
6. 【請求項６】 下記一般式（VI）で表されるフェニルプ
   ロペン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩、錯化合
   物若しくは溶媒和物。 【化６】 〔式中、R¹⁵は水酸基又は低級アルコキシ基を表し；R²⁵
   は水素、水酸基、低級アルコキシ基又はアルカノイルオ
   キシ基を表し；R³⁵は水素、ニトロ基又はハロゲンを表
   し；或いは、R¹⁵及びR²⁵の２つで-O-CH₂-O-を表す；但
   し、R¹⁵及びR²⁵が同一の基のときを除く。〕
7. 【請求項７】 下記一般式（VII）で表されるフェニル
   プロペン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩、錯化
   合物若しくは溶媒和物。 【化７】 〔式中、R¹⁶及びR^２6は各々異なって、水素又は低級ア
   ルキル基を表し；Z⁶はアラルキル基で置換されていても
   よいピペラジノ基、又は低級アルキルアミノ基を表す；
   但し、R^２6が水酸基且つZ⁶が低級アルキルアミノ基のと
   きを除く。〕
8. 【請求項８】 下記一般式（VIII）で表されるフェニル
   プロペン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩、錯化
   合物若しくは溶媒和物。 【化８】 〔式中、Z⁷はピペラジノ基又は低級アルキルアミノ基を
   表す。〕
9. 【請求項９】 3-[2,3-ビス(メトキシメトキシ)フェニ
   ル]プロペン酸、7-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)
   ヘプタ-2,4,6-トリエン酸、3-(3,5-ジメトキシ-4-ヒド
   ロキシフェニル)プロペノヒドラジド及びN'-イソプロピ
   リデン-3-(2-メトキシフェニル)プロペノヒドラジド、
   及びその薬学的に許容される塩、錯化合物若しくは溶媒
   和物。