JP5368789B2 - スフィンゴシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
この出願は、米国特許法119(e)項において、本明細書に引用される2005年6月17日出願の仮出願番号60/691,563に基づく優先権を主張した非仮出願である。
本発明は、アメリカ合衆国公衆衛生局により与えられる政府支援助成金R43 CA097833でなされた。従って、US政府は本発明におけるある程度の権利を有することができる。
本発明は、スフィンゴシンキナーゼを阻害することができる化合物およびこれらの化合物の合成方法に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに過剰増殖性疾患、炎症性疾患または血管新生性疾患の治療または予防のためのこれらの化合物および医薬組成物の使用方法にも関する。
スフィンゴ脂質の相互変換の機序および効果は、増大する多数の科学調査の対象である。スフィンゴミエリンは、細胞膜のための構成要素であるだけでなく、重大な細胞効果を有する強力な脂質メッセンジャーのための前駆体として振る舞う。以下に記載されているように、これらの脂質の刺激誘発代謝は、過剰増殖性、炎症性および血管新生性疾患の生物学に非常に関与する。結果的に、これらの代謝経路の操作は種々の疾患の新規な治療方法となる。
この出願において、我々は上記の所望な活性を示す新規な化合物を記載する。従って、本発明は、以下に示される式(I)の化合物、これらの化合物の合成方法、そのような化合物を含む医薬組成物、および過剰増殖性疾患、炎症性疾患または血管新生性疾患の治療または予防にてそのような化合物または組成物を用いる方法、より具体的には、SKを阻害することができる化合物を包含する。
[式中、
Lは結合または-C(R3,R4)-であり;
Xは-C(R3,R4)N(R5)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-C(R4,R5)-、-N(R4)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R4)-または-N(R4)S(O)2-であり;
R1はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル-ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-COOH、-OH、-SH、-S-アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-CO2(アルキル)、-OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイルまたはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであり;
R2はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル-ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-COOH、-OH、-SH、-S-アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-CO2(アルキル)、-OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、モノもしくはジアルキルチオカルバモイル、アルキル-S-アルキル、-ヘテロアリール-アリール、-アルキル-ヘテロアリール-アリール、-C(O)-NH-アリール、-アルケニル-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロアリールまたは-アルケニル-ヘテロアリール-アリールであり;
R3はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル-ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、オキソ(=O)、-COOH、-OH、-SH、-S-アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-CO2(アルキル)、-OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、またはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであり;
ここに、上記R1、R2およびR3基のそれぞれのアルキルおよび環部分は、適宜独立して(C1-C6)アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-OC(O)(C1-C6アルキル)、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR'C(O)R''、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、-CN、-CO2H、-SH、-S-アルキル、-SOR'R''、-SO2R'、-NO2またはNR'R''(ここに、R'およびR''は、独立してHまたは(C1-C6)アルキルであり、置換基の各アルキル部分は、適宜独立してハロゲン、CN、OHおよびNH2から選択される1、2または3の基でさらに置換されていてもよい)である5までの基で置換されていてもよく;
R4およびR5は独立してHまたはアルキルであるが、但し、R3およびR4が同じ炭素上であり、R3がオキソであるとき、R4は存在しない]
を提供する。
本発明はまた、式Iの化合物または塩、および少なくとも一つの医薬的に許容される担体、溶媒、アジュバントまたは希釈剤を含む、医薬組成物も提供する。
本発明はまた、細胞におけるスフィンゴシンキナーゼの阻害方法も提供する。
本発明の特に好ましい具体的態様は、以下のいくつかの好ましい具体的態様および特許請求の範囲のより詳細な記載から明らかとなるであろう。
本明細書に引用されるすべての特許および刊行物はすべての目的のために本明細書に組み込まれる。
特定の式の置換基がその式について明確に定義されていなければ、その特定の式が引用する先の式と関連して説明される定義を持ち越すと理解される。
[式中、
Lは結合または-C(R3,R4)-であり;
Xは-C(R3,R4)N(R5)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-C(R4,R5)-、-N(R4)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R4)-または-N(R4)S(O)2-であり;
R1はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル-ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-COOH、-OH、-SH、-S-アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-CO2(アルキル)、-OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイルまたはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであり;
R2はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル-ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-COOH、-OH、-SH、-S-アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-CO2(アルキル)、-OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、モノもしくはジアルキルチオカルバモイル、アルキル-S-アルキル、-ヘテロアリール-アリール、-アルキル-ヘテロアリール-アリール、-C(O)-NH-アリール、-アルケニル-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロアリールまたは-アルケニル-ヘテロアリール-アリールであり;
R3はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル-ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、オキソ(=O)、-COOH、-OH、-SH、-S-アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-CO2(アルキル)、-OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、またはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであり;
ここに、上記R1、R2およびR3基のそれぞれのアルキルおよび環部分は、適宜独立して(C1-C6)アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-OC(O)(C1-C6アルキル)、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR'C(O)R''、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、-CN、-CO2H、-SH、-S-アルキル、-SOR'R''、-SO2R'、-NO2またはNR'R''(ここに、R'およびR''は、独立してHまたは(C1-C6)アルキルであり、置換基の各アルキル部分は、適宜独立してハロゲン、CN、OH、NH2から選択される1、2または3の基でさらに置換されていてもよい)である5までの基で置換されていてもよく;
R4およびR5は独立してHまたはアルキルであるが、但し、R3およびR4が同じ炭素上であり、R3がオキソであるとき、R4は存在しない]
を提供する。
好ましい式Iの化合物としてはまた、Lが結合であり、Xが-C(R3R4)-である化合物も挙げられる。より好ましくは、R3およびR4はオキソ(=O)基を形成する。
好ましい式Iの化合物としてはまた、R1がHである化合物も挙げられる。
好ましい式Iの化合物としてはさらに、R2がOHである化合物が挙げられる。
好ましい式Iの化合物としてはさらに、R2がC1-C6アルキル、より好ましくはC1-C3アルキル、さらにより好ましくはCH3である化合物が挙げられる。
好ましい式Iの化合物としてはさらに、R2が-アルケニル-ヘテロアリールである化合物が挙げられる。
好ましい式Iの化合物としてはさらに、R2が-アルケニル-ヘテロアリール-アリールである化合物が挙げられる。
[式中、
R1はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル-ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-COOH、-OH、-SH、-S-アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-CO2(アルキル)、-OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイルまたはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであり;および
R2はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル-ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-COOH、-OH、-SH、-S-アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-CO2(アルキル)、-OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、モノもしくはジアルキルチオカルバモイル、アルキル-S-アルキル、-ヘテロアリール-アリール、-アルキル-ヘテロアリール-アリール、-NH-アリール、-アルケニル-ヘテロアリール、-ヘテロアリール、-NH-アルキル、-NH-シクロアルキルまたは-アルケニル-ヘテロアリール-アリールであり;
ここに、上記R1およびR2基のそれぞれのアルキルおよび環部分は、適宜独立して(C1-C6)アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-OC(O)(C1-C6アルキル)、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR'C(O)R''、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、-CN、-CO2H、-SH、-S-アルキル、-SOR'R''、-SO2R'、-NO2またはNR'R''(ここに、R'およびR''は、独立してHまたは(C1-C6)アルキルであり、置換基の各アルキル部分は、適宜独立してハロゲン、CN、OH、NH2から選択される1、2または3の基でさらに置換されていてもよい)である5までの基で置換されていてもよい]
が挙げられる。
[式中、
Yは-C(R4,R5)-、-N(R4)-、-O-または-C(O)-であり;
R1はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル-ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-COOH、-OH、-SH、-S-アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-CO2(アルキル)、-OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイルまたはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであり;
R2はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル-ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-COOH、-OH、-SH、-S-アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-CO2(アルキル)、-OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、モノもしくはジアルキルチオカルバモイル、アルキル-S-アルキル、-ヘテロアリール-アリール、-アルキル-ヘテロアリール-アリール、-C(O)-NH-アリール、-アルケニル-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロアリールまたは-アルケニル-ヘテロアリール-アリールであり;
R3はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル-ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、オキソ(=O)、-COOH、-OH、-SH、-S-アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-CO2(アルキル)、-OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、またはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであり;
ここに、上記R1、R2およびR3基のそれぞれのアルキルおよび環部分は、適宜独立して(C1-C6)アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-OC(O)(C1-C6アルキル)、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR'C(O)R''、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、-CN、-CO2H、-SH、-S-アルキル、-SOR'R''、-SO2R'、-NO2またはNR'R''(ここに、R'およびR''は、独立してHまたは(C1-C6)アルキルであり、置換基の各アルキル部分は、適宜独立してハロゲン、CN、OH、NH2から選択される1、2または3の基でさらに置換されていてもよい)である5までの基で置換されていてもよく;
R4およびR5は独立してHまたはアルキルである]
が挙げられる。
Yが-C(R4,R5)-または-N(R4)-であり;
R1がH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル-ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-COOH、-OH、-SH、-S-アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-CO2(アルキル)、-OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイルまたはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであり;
R2がH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル-ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-COOH、-OH、-SH、-S-アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-CO2(アルキル)、-OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、モノもしくはジアルキルチオカルバモイル、アルキル-S-アルキル、-ヘテロアリール-アリール、-アルキル-ヘテロアリール-アリール、-C(O)-NH-アリール、-アルケニル-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロアリールまたは-アルケニル-ヘテロアリール-アリールであり;
ここに、上記R1およびR2基のそれぞれのアルキルおよび環部分が、適宜独立して(C1-C6)アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-OC(O)(C1-C6アルキル)、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-CONR4R5、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-CF3、-OCF3、-OH、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、-CN、-CO2H、-SH、-S-アルキル、-SOR4R5、-SO2R4R5、-NO2またはNR4R5である、5までの基で置換されていてもよく、置換基のアルキル部分がそれぞれ、適宜独立してハロゲン、CN、OH、NH2から選択される1、2または3の基でさらに置換されていてもよく;
R3がH、アルキルまたはオキソ(=O)であり;
R4およびR5が独立してHまたは(C1-C6)アルキルであるものが挙げられる。
好ましい式IIの化合物としては、R3がオキソであるものが挙げられる。
好ましい式IIの化合物としては、R3がメチルであるものが挙げられる。
好ましい式IIの化合物としてはまた、R1がHであるものも挙げられる。
好ましい式IIの化合物としてはさらに、R1が適宜置換されていてもよいアリールであるものが挙げられる。好ましくは、アリールは、置換されていないか、または1または2のハロゲン基で置換されている、フェニルである。好ましくは、ハロゲンはクロロまたはフルオロである。
好ましい式IIの化合物としてはまた、R2がアルキルまたはシクロアルキルである化合物も挙げられる。
を有する化合物を産生するのに十分な条件下、式:H2N-R2を有する化合物と接触させることを含む。
を有する化合物を産生するのに十分な条件下、式:R2-BrまたはR2C(O)Clを有する化合物と接触させることを含む。
さらなる具体的態様において、該方法は、式:
を有する化合物を産生するのに十分な条件下、式:H2N-R2またはR2C(O)Hを有する化合物と接触させることを含む。
以下の定義および説明は、明細書および特許請求の範囲を含む本明細書の全体を通して用いられる用語のためのものである。
本明細書および特許請求の範囲にて用いられるように、単数形「a」、「an」および「the」は、特に明記されなければ、複数の対象を含むことに注意すべきである。従って、例えば「化合物」を含む組成物について、二以上の化合物の混合物を含む。用語「または」は、特に明記されなければ、一般に「および/または」を含む意味で用いられることに注意すべきである。
本明細書において、用語「治療する」、「治療した」および「治療」は、SK媒介障害および/またはその付随する症状を緩和または廃止する方法を意味する。
触媒活性が本発明の化合物および組成物により調節されるスフィンゴシンキナーゼ(SK)は、種々の疾患にて異常に活性化されるシグナリング経路に関与する鍵酵素である。次の議論は、過剰増殖性、炎症性および血管新生性疾患におけるSKの役割を説明し、その結果、本発明の化合物および組成物の使用の例を提供する。SKが異常に活性化される別の疾患の予防および/または治療のためのこれらの化合物および組成物の使用もまた、本発明の範囲内である。
本発明は、過剰増殖性疾患の治療および/または予防に有用な化合物、医薬組成物および方法に関する。より具体的には、本発明は、過剰増殖性疾患、例えば癌、乾癬、メサンギウム細胞増殖性障害、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療および/または予防のためのSK酵素学的活性を阻害する化合物および医薬組成物に関する。次の議論は、いくつかのこれらの過剰増殖性疾患におけるSKの役割を示す。同じ過程が上記の疾患に関与するため、本発明の化合物、医薬組成物および方法は種々の疾患の治療および/または予防に有用であろう。
本発明はまた、炎症性疾患の治療および/または予防に有用な化合物、医薬組成物および方法にも関する。より具体的には、本発明は、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、同種移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、心筋炎、甲状腺炎、腎炎、全身性エリテマトーデスおよびインスリン依存性糖尿病を含む、炎症性大腸炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー、炎症性腎疾患、循環性ショック、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、歯周病、乾癬およびT細胞媒介免疫疾患などの炎症性疾患の治療および/または予防のためのSKの酵素活性を阻害する化合物および医薬組成物に関する。次の議論は、これらいくつかの炎症性疾患におけるSKの役割を示す。同じ過程が上記疾患に関与するので、本発明の化合物、医薬組成物および方法は種々の疾患の治療および/または予防に有用であろう。
本発明はまた、望ましくない血管新生を伴う疾患の治療および/または予防に有用な化合物、医薬組成物および方法にも関する。より具体的には、本発明は、糖尿病性網膜症、関節炎、癌、乾癬、カポジ肉腫、血管腫、心筋血管新生、アテローム性プラーク血管新生、および脈絡膜血管新生、未熟児網膜症(後水晶体線維増殖症)、黄斑変性症、角膜移植拒絶反応、ルベオーシス、神経性緑内障およびオスラー・ウェバー病などの眼内血管新生性疾患などの血管新生性疾患の治療および/または予防のためのスフィンゴシンキナーゼの酵素活性を阻害する化合物および組成物の使用に関する。以下の議論は、これらいくつかの血管新生性疾患におけるSKの役割を示す。同じ過程が上記疾患に関与するので、本発明の化合物、医薬組成物および方法は種々の疾患の治療および/または予防に有用であろう。
代表的な本発明化合物としては、第1表および第2表に記載のものが挙げられる。構造は、CambridgeSoft Corporation, 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140, USAから入手可能なChemdraw Ultra, バージョン7.0.1を用いて命名した。
例として、化合物62の合成方法を反応式1に記載する。塩化アルミニウム(AlCl3)の存在下におけるアダマンタン-1-カルボン酸(1)の直接的臭素化により1の3-臭素化物誘導体(2)を得、これをフリーデル・クラフツ反応により(3)に変換した。3を塩化チオニル(SOCl2)と反応させて3-R-置換-1-アダマンタンカルボニル塩化物4を得た。THF中4と置換アミン、例えば4-アミノメチルピリジン(5)との反応により(6、化合物62とも称する)を得、関連するアミド化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.72-2.25(m, 12H, Admant-CH), 4.44-4.46 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2-Py ), 6.18 (m, 1H, HN), 7.13-7.15 (d, J = 6Hz, 2H, H-Py), 7.15-7.30 (m, 4H, H-Ph), 8.52-8.54 (d, J = 6 Hz, 2H, H-Py); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.98, 35.73, 36.71, 38.77, 42.18, 42.37, 44.88, 122.38, 125.30, 126.57, 128.56, 129.26, 148.39, 150,20 177.76; MS m/z (相対強度) 381.50 (MH+ , 100), 383.41 (90), 384.35(80).
化合物62および関連するアダマンチルアミドの第二の合成方法は、反応式2に記載する。3-フェニル置換の中間体(3)を上記のように製造した。3を1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)と反応させ、3-R-置換-1-アダマンタンカルボニルイミダゾール中間体(4)を得た。トルエン中4と置換アミン、例えば4-アミノメチルピリジン5との反応により、6{3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)アミド}を得た。
実施例1または2記載の方法は置換アダマンチルアミドのライブラリーを製造するために用いた。以下に提供されるデータとしては、合成量、アミド化反応の収率、化合物の融点(m.p.)、化合物の質量スペクトル(MS)データおよび化合物のNMRスペクトルデータが挙げられる。
化合物2:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸シクロプロピルアミド. 90 mg, 収率 = 78.3%; m.p.: 145-148℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.44-0.46 (m, 2H, CH2), 0.76-0.78 (m, 2H, CH2), 1.59-1.92 (m, 12H, Admant-CH), 2.25 (s, 2H, Admant-CH), 2.62-2.65 (m, 1H, CH), 5.64 (m, 1H, HN), 7.28-7.30 (m, 4H, H-Ph); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.7, 22.7, 28.8, 35.5, 36.5, 38.4, 42.0, 44.5, 126.2, 128.1, 131.4, 148.2, 178.5; MS m/z (相対強度) 330.46 (MH+, 100), 331.47 (25), 332.46(35).
化合物3:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(2-エチルスルファニル-エチル)アミド. 180 mg, 収率 = 92.0%; m.p.: 101-103℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.29 (t, J=7.5 Hz, 3H, CH3), 1.74-1.97 (m, 12H, Admant-CH), 2.27 (s, 2H, Admant-CH), 2.52-2.59 (q, J=7.5 Hz, 2H, CH2), 2.65-2.70 (t, J=7.5 Hz, 2H, CH2), 3.41-3.47 (m, 2H, CH2), 6.12(m, 1H, HN), 7.24-7.28 (m, 4H, Ar-H), 7.38-7.45 (m, 2H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 15.1, 25.7, 29.0, 31.6, 35.8, 36.7, 38.3, 38.6, 42.0, 42.3, 44.7, 126.6, 128.5, 148.6, 177.6; MS m/z (相対強度) 373.6 (MH+ , 100), 374.6 (25), 375.6(40).
化合物4:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸フェニルアミド. 120 mg, 収率 = 68.5%; m.p.: 190-192℃; MS m/z (相対強度) 366 (MH+, 35).
化合物6:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(4-ヒドロキシ-フェニル)アミド. 収率 = 66%; m.p.: 240-242℃; 1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 0.86-2.32(m, 14H, Admant-H), 6.75-6.78 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H), 7.26-7.33 (m, 6H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 23.7, 28.8, 29.4, 29.7, 30.3, 35.5, 38.5.3, 38.7, 42.0, 44.6, 115.7, 122.5, 126.3, 128.3, 140.6, 173.6; MS m/z (相対強度) 382 (MH+, 50).
化合物7:酢酸4-{[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボニル]アミノ}フェニル エステル. 140 mg, 収率 = 85%; m.p.: 176-178℃; MS m/z (相対強度) 424 (MH+, 75), 425(50), 426(55).
化合物8:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(2,4-ジヒドロキシ-フェニル)アミド. 5 mg, 収率 = 4%; m.p.: 242-244℃; MS m/z (相対強度) 398 (MH+, 20).
化合物9:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(3-ヒドロキシメチル-フェニル)アミド. 74 mg, 収率 = 38%; m.p.: 173-175℃; MS m/z (相対強度) 396 (MH+, 90).
化合物11:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(4-シアノメチル-フェニル)アミド. 92 mg, 収率 = 46%; mp: 157-159℃; MS m/z (相対強度) 405 (MH+, 20).
化合物12:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸ベンジルアミド. 144 mg, 収率 = 75.8%; m.p.: 134-136℃; MS m/z (相対強度) 380(MH+, 75).
化合物13:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸4-tert-ブチル-ベンジルアミド. 35 mg, 収率 = 62%; m.p.: 187-189℃; MS m/z (相対強度) 436 (MH+, 30).
化合物14:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸4-メチルスルファニル-ベンジルアミド. 100 mg, 収率 = 47%; m.p.: 139-141℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.98 (m, 12H, Admant-CH), 2.26 (s, 2H, Admant-CH), 2.47 (s, 3H, SCH3), 4.38-4.40 (d, J=6 Hz, 2H, CH2), 5.84 (s(br), 1H, HN), 7.16-7.24 (m, 4H, Ar-H), 7.26-7.30 (m, 4H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 15.9, 28.8, 35.5, 36.5, 38.4, 41.7, 42.0, 42.9, 44.6, 126.2, 126.7, 128.2, 131.4, 135.2, 137.5, 148.1, 177.2; MS m/z (相対強度) 426.6 (MH+, 100), 427.6 (30), 428.6 (32).
化合物16:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド. 180 mg, 収率 = 80%; m.p.:165-167℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.99 (m, 12H, Admant-CH), 2.28 (s, 2H, Admant-CH), 4.48-4.50 (d, J=6 Hz, 2H, CH2), 6.03 (m, 1H, HN), 7.24-7.30 (m, 4H, Ar-H), 7.34-7.36 (d, J=6 Hz, 2H, Ar-H), 7.57- 7.59 (d, J=6 Hz, 2H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 29.0, 35.7, 36.7, 38.3, 38.7, 42.2, 42.3, 43.1, 43.9, 44.8, 125.9, 126.6, 127.9, 128.5, 131.9, 142.9, 148.4, 177.8; MS m/z (相対強度) 448.2 (MH+, 100).
化合物17:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸3,5-bis-トリフルオロメチル-ベンジルアミド. 168 mg, 収率 = 65%; m.p.:125-127℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.75-2.00 (m, 12H, Admant-CH), 2.28 (s, 2H, Admant-CH), 4.53-4.55 (d, J=6 Hz, 2H, CH2), 6.24 (m, 1H, HN), 7.23-7.30 (m, 4H, Ar-H), 7.69 (s, 2H, Ar-H), 7.77 (s, 1H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.9, 35.6, 36.7, 38.6, 42.0, 42.2, 42.6, 44.7, 121.5, 125.5, 126.5, 127.6, 128.5, 131.8, 141.8, 148.4, 178.1; MS m/z (相対強度) 516.2 (MH+, 100).
化合物18:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジルアミド. 210 mg, 収率 = 90%; m.p.: 92-94℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.75-2.00 (m, 12H, Admant-CH), 2.29 (s, 2H, Admant-CH), 4.48-4.50 (d, J=6 Hz, 2H, CH2), 6.07 (m, 1H, HN), 7.14-7.29 (m, 7H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.9, 35.6, 36.6, 38.3, 38.7, 42.0, 42.1, 42.6, 44.7, 111.7, 112.0, 117.7, 118.0, 119.8, 126.5, 128.5, 131.8, 143.2, 148.4, 161.2, 164.5, 178.1; MS m/z (相対強度) 466.2 (MH+, 100).化合物19:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド. 156 mg, 収率 = 67%; m.p.:190-192℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.96 (m, 12H, Admant-CH), 2.28 (s, 2H, Admant-CH), 4.51-4.53 (d, J=6 Hz, 2H, CH2), 6.08 (m, 1H, HN), 7.26-7.44 (m, 7H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 15.7, 29.0, 35.7, 36.7, 38.7, 42.2, 44.8, 113.3, 121.5, 126.6, 128.5, 130.8, 131.9, 148.4, 177.7; MS m/z (相対強度) 466.1 (MH+, 100).
化合物21:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸3,4-ジフルオロ-ベンジルアミド. 179 mg, 収率 = 86%; m.p.: 100-102℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.98 (m, 12H, Admant-CH), 2.28 (s, 2H, Admant-CH), 4.38-4.41 (d, J=6 Hz, 2H, CH2), 5.96 (m, 1H, HN), 6.98 (s, 1H, Ar-H), 7.06-7.12 (m, 2H, Ar-H), 7.24-7.30 (m, 4H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 29.0, 35.7, 36.7, 38.7, 42.0, 42.1, 42.7, 44.8, 116.7, 117.7, 123.7, 126.6, 128.5, 148.5, 177.8; MS m/z (相対強度) 416.4 (MH+, 100).
化合物22:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸3,4,5-トリフルオロ-ベンジルアミド. 195 mg, 収率 = 90%; m.p.:106-108℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.98 (m, 12H, Admant-CH), 2.29 (s, 2H, Admant-CH), 4.36-4.38 (d, J=6 Hz, 2H, CH2), 6.03 (m, 1H, HN), 6.82-6.89 (t, J=7.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.28 (s, 4H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.9, 35.6, 36.7, 38.7, 42.1, 42.4, 44.7, 111.3, 111.4, 111.5, 123.3, 125.5, 126.6, 128.5, 129.8, 131.8, 135.6, 148.4, 178.0; MS m/z (相対強度) 434.5 (MH+, 100).
化合物23:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸3-クロロ-4-フルオロ-ベンジルアミド. 143 mg, 収率 = 66.2%; m.p.: 112-114℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.98 (m, 12H, Admant-CH), 2.28 (s, 2H, Admant-CH), 4.37-4.39 (d, J=6 Hz, 2H, CH2), 5.99 (m, 1H, HN), 7.08 (s, 1H, Ar-H), 7.10-7.12 (m, 1H, Ar-H), 7.28-7.30 (m, 5H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.8, 35.5, 36.5, 38.5, 41.8, 42.0, 42.3, 44.6, 116.8, 126.2, 127.2, 128.2, 129.6, 148.0, 177.2; MS m/z (相対強度) 432.5 (MH+, 50).
化合物24:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド. 220 mg, 収率 = 94%; m.p.: 111-113℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.96 (m, 12H, Admant-CH), 2.25 (s, 2H, Admant-CH), 4.39-4.41 (d, J=6 Hz, 2H, CH2), 6.31-6.34 (m, 1H, HN), 7.03-7.22 (m, 2H, Ar-H), 7.25-7.29 (m, 3H, Ar-H), 7.38-7.45 (m, 2H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.8, 35.5, 36.7, 37.7, 38.6, 38.7, 42.1, 42.3, 43.2, 44.7, 117.3, 126.2, 126.5, 128.5, 133.2, 148.4, 177.8; MS m/z (相対強度) 466.6 (MH+, 100).
化合物26:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド. 136 mg, 収率 = 92.0%; m.p.:77-79℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.99 (m, 12H, Admant-CH), 2.29 (s, 2H, Admant-CH), 4.45-4.47 (d, J=6 Hz, 2H, CH2), 6.05 (m, 1H, HN), 7.26-7.31 (m, 4H, H-Ph), 7.36-7.39 (d, J=9 Hz, 1H, Ar-H), 7.44-7.47(d, J=9 Hz, 1H, Ar-H), 7.66 (s, 1H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.7, 35.5, 36.5, 38.5, 41.9, 42.3, 44.6, 126.2, 126.4, 128.3, 131.6, 131.8, 137.8, 148.0, 177.3; MS m/z (相対強度) 482.55 (MH+, 100), 483.55 (35), 484.35(70).
化合物27:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸3-アミノメチル-2,4,5,6-テトラクロロ-ベンジルアミド. 70 mg, 収率 = 31%; m.p.: 170-172℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.60 (s, 2H, NH2), 1.72-1.94 (m, 12H, Admant-CH), 2.25 (s, 2H, Admant-CH), 4.19 (s, 2H, CH2), 4.79-4.81 (d, J=6 Hz, 2H, CH2), 5.91 (m(br), 1H, HN), 7.26-7.27 (m, 4H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.7, 35.5, 36.4, 38.4, 40.9, 41.9, 43.7, 44.5, 122.9, 125.2, 125.9, 126.2, 128.1, 129.3, 131.4, 131.8, 134.1, 134.3, 139.2, 148.0, 176.6; MS m/z (相対強度) 546.9 (MH+, 100).
化合物28:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸[1-(4-クロロ-フェニル)エチル]アミド. 113 mg, 収率 = 53%; m.p.: 204-206℃(B); 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.44-1.46 (d, J=6 Hz, 3H, CH3), 1.58-1.94 (m, 12H, Admant-CH), 2.27 (s, 2H, Admant-CH), 5.06-5.11 (m, 1H, CH), 5.75-5.78 (m(br), 1H, HN), 7.20-7.31 (m, 8H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 22.0, 29.0, 35.7, 36.7, 38.6, 38.7, 41.8, 42.2, 44.8, 48.1, 126.3, 126.6, 127.7, 128.5, 129.0, 131.8, 133.2, 142.3, 148.5, 176.6; MS m/z (相対強度) 428.4 (MH+, 100).
化合物29:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)エチル]アミド. 69 mg, 収率 = 29%; m.p.: 218-220℃; MS m/z (相対強度) 472 (MH+, 80), 474(MH+, 100);
化合物31:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸4-ジメチルアミノ-ベンジルアミド. 161 mg, 収率 = 76.1%; m.p.: 154-156℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.97 (m, 12H, Admant-CH), 2.36 (s, 2H, Admant-CH), 2.94 (s, 6H, N(CH3)2), 4.32-4.34 (d, J=6 Hz, 2H, CH2), 5.73 (m, 1H, HN), 6.68-6.71 (d, J=9 Hz, 2H, Ar-H), 7.13-7.16(d, J=9 Hz, 2H, Ar-H), 7.28 (s, 4H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 15.7, 29.0, 35.8, 38.7, 40.9, 42.3, 43.4, 44.8, 112.9, 126.6, 128.5, 129.2, 137.7, 140.9, 173.4; MS m/z (相対強度) 422.66 (M+, 100), 423.66 (MH+, 90), 424.64(60).
化合物32:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸4-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド. 200 mg, 収率 = 86.2%; m.p.: 119-121℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.72-2.02(m, 12H, Admant-CH), 2.24 (s, 2H, Admant-CH), 4.39-4.41 (d, J=6 Hz, 2H, CH2), 6.27 (s, 1H, HN), 7.06-7.26 (m, 8H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 29.0, 35.7, 35.8, 36.7, 38.4, 38.7, 42.1, 42.4, 42.8, 43.6, 44.8, 121.2, 121.6, 126.3, 126.6, 128.5, 128.7, 129.1, 137.5, 148.4, 177.9; MS m/z (相対強度) 464.4 (MH+, 70).
化合物33:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸3-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド. 200 mg, 収率 = 86%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.75-2.00 (m, 12H, Admant-CH), 2.28 (s, 2H, Admant-CH), 4.45-4.47 (d, J=6 Hz, 2H, CH2), 6.00 (m, 1H, HN), 7.01-7.19 (m, 3H, Ar-H), 7.24-7.38 (m, 5H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 29.0, 35.7, 36.7, 38.7, 42.0, 42.2, 42.8, 44.8, 119.8, 125.9, 126.6, 128.5, 130.2, 131.8, 141.5, 148.6, 149.7, 177.8; MS m/z (相対強度) 464.2 (MH+, 100).
化合物34:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸4-フェノキシ-ベンジルアミド. 170 mg, 収率 = 72.0%; m.p.:121-123℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.99 (m, 12H, Admant-CH), 2.27 (s, 2H, Admant-CH), 4.41-4.43 (d, J=6 Hz, 2H, CH2), 5.88 (m, 1H, HN), 6.95-7.02 (m, 3H, Ar-H), 7.09-7.14(m, 1H, Ar-H), 7.20-7.36(m, 9H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.8, 35.6, 36.5, 38.5, 42.0, 42.9, 43.9, 44.6, 118.8, 118.9, 123.3, 128.2, 129.0, 129.6, 131.4, 133.1, 148.1, 156.5, 156.9, 176.9; MS m/z (相対強度) 472.36 (MH+, 100), 473.36 (30), 474.37(30).
化合物36:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸3,4-ジヒドロキシ-ベンジルアミド. 134 mg, 収率 = 65%; m.p.: 73-75℃; MS m/z (相対強度) 412 (MH+, 10).
化合物37:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸フェネチル-アミド. 150 mg, 収率 = 76%; m.p.: 123-125℃; MS m/z (相対強度) 394 (MH+, 14).
化合物38:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸[2-(4-フルオロ-フェニル)エチル]アミド. 156 mg, 収率 = 78%; m.p.: 103-105℃; MS m/z (相対強度) 412 (MH+, 52), 413(17), 414(20).
化合物39:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸[2-(4-ブロモ-フェニル)エチル]アミド. 30 mg, 収率 = 55%; m.p.: 114-116℃; MS m/z (相対強度) 472 (MH+, 38), 474(MH+, 42);
化合物41:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸[2-(4-メトキシ-フェニル)エチル]アミド. 159 mg, 収率 = 75%; m.p.: 108-110℃; MS m/z (相対強度) 424 (MH+, 55), 425(18), 426(20).
化合物42:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸[2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)エチル]アミド. 220 mg, 収率 = 87.5%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.89 (m, 12H, Admant-CH), 2.25 (s, 2H, Admant-CH), 2.71-2.76(t, J=7.5 Hz, 2H, CH2), 3.42-3.48(q, J=12 Hz, 2H, NCH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 5.62 (s(br), 1H, NH), 6.82-6.84 (d, J=6 Hz, 1H, Ar-H), 7.07-7.09 (d, J=6 Hz, 1H, Ar-H), 7.27-7.30 (m, 4H, Ar-H), 7.36 (s, 1H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 29.0, 34.6, 35.7, 36.7, 38.6, 40.8, 41.9, 42.2, 44.8, 56.5, 112.3, 111.7, 126.6, 128.5, 128.6, 129.0, 132.8, 133.9, 148.6, 154.7, 177.6; MS m/z (相対強度) 502 (MH+, 80), 503 (25), 504(MH+, 100), 505 (33);
化合物43:アダマンタン-1-カルボン酸[2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)エチル]アミド. 69 mg, 収率 = 24%; mp: 98-100℃; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-0.98(m, 2H, CH2), 1.60-1.95 (m, 15H, Admant-CH), 3.12-3.15 (m, 2H, CH2), 6.39-6.41 (d, J = 6 Hz, 1H, Ar-H), 6.54(s, 1H, Ar-H), 6.60-6.62 (d, J = 6 Hz, 1H, Ar-H), 7.35 (s, 1H, NH); 13C NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 27.6, 29.4, 35.1, 36.9, 37.8, 38.6, 44.6, 46.4, 114.8, 116.9, 119.4, 131.4, 145.6, 164.4; MS m/z (相対強度) 316.5 (MH+, 50), 317.5 (8).
化合物44:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸[2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)エチル]アミド. 100 mg, 収率 = 47.0%; m.p.: 124-126℃; MS m/z (相対強度) 426 (MH+, 100).
化合物46:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸[2-(3-フェノキシ-フェニル)エチル]アミド. 200 mg, 収率 = 82%; m.p.: 114-116℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.95 (m, 12H, Admant-CH), 2.23 (s, 2H, Admant-CH), 2.75-2.80(t, J=7.5 Hz, 2H, CH2), 3.45-3.51(q, J=12 Hz, 2H, NCH2), 5.63 (s(br), 1H, NH), 6.83-7.01 (m, 5H, Ar-H), 7.07-7.18 (m, 2H, Ar-H), 7.22-7.35 (m, 6H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.8, 29.0, 35.8, 36.7, 38.6, 40.7, 41.9, 42.3, 44.8, 116.9, 117.1, 119.2, 119.4, 123.5, 123.6, 123.9, 126.6, 128.5, 130.0, 130.2, 141.7, 148.3, 157.4, 177.7; MS m/z (相対強度) 486.58 (MH+, 93), 487.56 (60), 488.55(68), 489. 54 (25).
化合物47:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸[2-(4-フェノキシ-フェニル)エチル]アミド. 224 mg, 収率 = 92%; m.p.: 88-90℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.90 (m, 12H, Admant-CH), 2.24 (s, 2H, Admant-CH), 2.77-2.81(t, J=6 Hz, 2H, CH2), 3.48-3.51(m, 2H, NCH2), 5.63 (s(br), 1H, NH), 6.94-7.00 (m, 4H, Ar-H), 7.09-7.35 (m, 9H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 29.1, 29.3, 35.2, 35.8, 36.7, 38.7, 40.9, 41.9, 42.3, 44.8, 118.9, 119.4, 123.5, 126.6, 128.6, 129.3, 130.0, 130.4, 131.8, 134.2, 148.7, 156.1, 157.6, 177.5; MS m/z (相対強度) 486.58 (MH+, 93), 487.56 (60), 488.55(68), 489. 54 (25).
化合物48:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(3-フェニル-プロピル)アミド. 195 mg, 収率 = 59%; m.p.: 97-100℃; MS m/z (相対強度) 408 (MH+, 55).
化合物49:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(ビフェニル-4-イルメチル)アミド. 200 mg, 収率 = 87.7 %; m.p.: 208-210℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.74-2.09 (m, 12H, Admant-CH), 2.26 (s, 2H, Admant-CH), 4.48-4.50 (d, J=6 Hz, 2H, CH2), 5.94 (m, 1H, HN), 7.29-7.37 (m, 6H, Ar-H), 7.42-7.46(m, 3H, Ar-H), 7.55-7.59(m, 4H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 15.7, 29.0, 35.8, 36.7, 38.8, 42.0, 42.3, 43.4, 44.9, 126.6, 127.3, 127.6, 127.7, 128.4, 128.5, 129.0, 137.7, 140.9, 148.5, 177.4; MS m/z (相対強度) 456.59 (MH+, 90), 457.57 (20), 458.56(30).
化合物51:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(1-メチル-ピペリジン-4-イル)アミド. 136 mg, 収率 = 74.4%; m.p.: 146-148℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.06-2.77(m, 25H, Admant-CH,
化合物52:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(4-メチル-ピペラジン-1-イル)アミド. 182 mg, 収率 = 66.2%; m.p.: 142-147℃; MS m/z (相対強度) 387 (MH+, 48).
化合物53:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(3-tert-ブチルアミノ-プロピル)アミド. 160 mg, 収率 = 79%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.11(s, 9H, 3CH3), 1.69-1.95 (m, 14H, Admant-CH, CH2), 2.18 (m, 1H, HN), 2.25 (s, 2H, Admant-CH), 2.70-2.74 (t, J=6 Hz, 2H, CH2), 3.33-3.38 (m, 2H, CH2), 7.16-7.27 (m, 4H, Ar-H), 7.42 (m, 1H, HN); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.5, 28.7, 29.1, 29.4, 35.9, 36.7, 38.8, 39.3, 39.7, 41.1, 41.8, 42.3, 42.6, 45.0, 46.0, 51.8, 126.3, 128.3, 128.4, 148.8, 177.8; MS m/z (相対強度) 403.1 (MH+, 100).
化合物54:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)アミド. 184 mg, 収率 = 92%; m.p.: 86-88℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.92 (m, 18H, Admant-CH, CH2), 2.24 (s, 2H, Admant-CH), 2.50 (s,4H, CH2), 2.58-2.62 (t, J=6 Hz, 2H, CH2), 3.33-3.38 (m, 2H, CH2), 7.19-7.28 (m, 4H, Ar-H), 7.92 (m, 1H, HN); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 23.7, 26.5, 29.1, 35.9, 36.7, 38.7, 40.7, 41.7, 42.3, 44.9, 54.4, 56.4, 126.6, 128.4, 129.6, 131.6, 148.8, 177.6; MS m/z (相対強度) 401.25(MH+, 100).
化合物56:アダマンタン-1-カルボン酸[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)エチル]アミド. 23 mg, 収率 = 33%; m.p.: 82-84℃; MS m/z (相対強度) 291 (MH+, 100).
化合物57:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)エチル]アミド. 200 mg, 収率 = 61.7%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.68-2.36(m, 24H, Admant-CH,
化合物58:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)アミド. 147 mg, 収率 = 73%; m.p.: 110-112℃; MS m/z (相対強度) 403 (MH+, 100).
化合物59:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(2-ピペラジン-1-イル-エチル)アミド. 144 mg, 収率 = 72%, 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.97 (m, 15H, NH, シクロ-CH2, Admant-CH), 2.27 (s, 2H, Admant-CH), 2.36-2.50 (m, 6H, シクロ-CH2), 2.87-2.90 (m, 2H, CH2), 3.30-3.95 (m, 2H, CH2), 6.34 (m, 1H, HN), 7.18-7.29 (m, 4H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.8, 35.6, 36.4, 38.4, 41.6, 42.1, 44.5, 46.2, 52.7, 54.1, 56.8, 126.3, 128.2, 148.4, 156.2, 177.3 ; MS m/z (相対強度) 402.6 (MH+, 100).
化合物61:3-(4-フルオロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)アミド. 105 mg, 収率 = 97%; 油状物; MS m/z (相対強度) 365 (MH+, 90).
化合物62:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)アミド. 収率 = 92.6%; m.p.: 128-130℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.72-2.25(m, 12H, Admant-CH), 4.44-4.46 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2-Py ), 6.18 (m, 1H, HN), 7.13-7.15 (d, J = 6Hz, 2H, H-Py), 7.15-7.30 (m, 4H, H-Ph), 8.52-8.54 (d, J = 6 Hz, 2H, H-Py); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.98, 35.73, 36.71, 38.77, 42.18, 42.37, 44.88, 122.38, 125.30, 126.57, 128.56, 129.26, 148.39, 150,20 177.76; MS m/z (相対強度) 381.50 (MH+, 100), 383.41 (90), 384.35(80).
化合物63:アダマンタン-1-カルボン酸(2-ピリジン-4-イル-エチル)アミド. 175 mg, 収率 = 61%; m.p.: 151-153℃; MS m/z (相対強度) 285 (MH+, 100).
化合物64:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(2-ピリジン-4-イル-エチル)アミド. 70 mg, 収率 = 55.7%; m.p.: 144-147℃; MS m/z (相対強度) 395 (MH+, 100).
化合物66:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(2-メチル-1H-インドール-5-イル)アミド. 収率 = 56%; m.p.: 145-147℃; MS m/z (相対強度) 419 (MH+, 35).
化合物67:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(1H-テトラゾール-5-イル)アミド. 120 mg, 収率 = 67%; m.p.: >240℃; MS m/z (相対強度) 358.2 (MH+, 100), 359.1 (35), 361.1(60).
化合物68:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)アミド. 111mg, 収率 = 46%; m.p.: 165-167℃; MS m/z (相対強度) 482.67 (MH+, 100), 483.67(65), 484.66(55).
化合物69:アダマンタン-1-カルボン酸[4-(4-クロロ-フェニル)チアゾール-2-イル]アミド. 182 mg, 収率 = 49%; m.p.: 162-164℃; MS m/z (相対強度) 373 (MH+, 100).
化合物71:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸ベンゾチアゾール-2-イルアミド. 収率 = 48.8%; m.p.: 209-211℃; MS m/z (相対強度) 423 (MH+, 50).
化合物72:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)アミド. 収率 = 45%; 油状物; MS m/z (相対強度) 441 (MH+, 18).
化合物73:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸(9H-プリン-6-イル)アミド. 180 mg, 収率 = 88.2%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.84-2.21 (m, 13H, NH, Admant-CH), 2.38 (s, 2H, Admant-CH), 7.07 (s, 1H, Ar-H), 7.30 (m, 4H, Ar-H), 7.63 (s, 1H, Ar-H), 8.38 (s, 1H, Ar-H) ; 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.8, 35.5, 3 6.7, 37.7, 38.7, 42.1, 44.6, 45.1, 117.7, 123.2, 125.5, 126.5, 126.6, 128.7, 129.9, 130.1, 132.1, 137.4, 147.8, 174.3; MS m/z (相対強度) 408.6 (MH+, 100).
例として、アダマンチルアミン化合物の合成方法は反応式3に記載する。上記のように製造された多くのアダマンチルアミドはカルボニル基のZn(BH4)2による還元によりそれらの対応するアダマンチルアミンに変換した(反応式3)。
実施例4記載の方法は、置換アダマンチルアミンのライブラリーを製造するために用いた。以下に提供されるデータとしては、合成した量、還元反応の収率;化合物の融点(m.p.);化合物の質量スペクトル(MS)データ;および化合物のNMRスペクトルデータが挙げられる。
化合物76:4-{[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イルメチル]アミノ}フェノール. 75 mg, 収率 = 66%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.86(m, 12H, Admant-H), 2.22(s, 2H, Admant-H), 2.58-2.62(m, 1H, NH), 2.83(s, 2H, CH2), 6.53-6.56(d, J=9 Hz, 2H, Ar-H), 6.68-6.71(d, J=9 Hz, 2H, Ar-H), 7.28(s, 4H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 14.3, 29.0, 34.9, 36.1, 36.7, 39.9, 42.6, 46.3, 57.4, 114.1, 116.1, 126.3, 128.1, 131.2, 143.2, 147.3, 148.9; MS m/z (相対強度) 368.6 (MH+, 100), 369.6 (50), 370.6(30).
化合物77:[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イルメチル]-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)アミン. 23 mg, 収率 = 28%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.83(m, 13H, Admant-H, NH), 2.18(s, 2H, Admant-H), 2.32(s, 2H, NCH2), 3.84(s, 2H, NCH2), 7.27(s, 4H, Ar-H), 7.43-7.45(d, J=6 Hz, 2H, Ar-H), 7.56-7.58(d, J=6 Hz, 2H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 29.1, 34.7, 36.3, 36.7, 40.0, 42.7, 46.5, 54.1, 61.7, 125.1, 126.3, 128.0, 131.1, 144.9, 149.1; MS m/z (相対強度) 434.4 (MH+, 60), 435.4 (25), 436.4(30).
化合物78:[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イルメチル]-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)アミン. 21 mg, 収率 = 24%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.83(m, 12H, Admant-H), 2.20(s, 2H, Admant-H), 2.32(s, 2H, CH2), 3.88(s, 2H, Ar-CH2), 7.26-7.27(s, 4H, Ar-H), 7.29-7.31 (m, 2H, Ar-H), 7.49-7.53 (m, 2H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 29.0, 34.6, 36.2, 36.7, 39.9, 42.7, 46.5, 47.6, 61.7, 112.4, 112.7, 120.8, 126.3, 128.0, 130.4, 131.8, 149.1; MS m/z (相対強度) 452.7 (MH+, 100), 453.7 (30), 454.7(40).
化合物79:[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イルメチル]-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)アミン. 24 mg, 収率 = 38%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.82(m, 12H, Admant-H), 2.19(s, 2H, Admant-H), 2.51-2.55(m, 1H, CH2), 2.88-2.90(m, 1H, CH2), 3.40(s, 1H, NH), 3.76-3.80(m, 1H, CH2), 4.08-4.13(m, 1H, CH2), 7.14-7.29(m, 5H, Ar-H), 7.57 (m, 2H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.5, 34.3, 35.5, 36.4, 39.8, 41.9, 42.1, 46.3, 61.2, 66.7, 117.4, 117.7, 126.0, 128.2, 129.0, 130.5, 131.6, 135.9, 147.7, 158.1, 161.5; MS m/z (相対強度) 452.4 (MH+, 100), 453.4 (50), 454.4(60).
化合物81:[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イルメチル]-[2-(3-フェノキシ-フェニル)エチル]アミン. 27 mg, 収率 = 42%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.82 (m, 13H, Admant-CH, NH), 2.16 (s, 2H, Admant-CH), 2.34(s, 2H, CH2), 2.76-2.84(m, 4H, NCH2), 5.63 (s(br), 1H, NH), 6.83-7.01 (m, 5H, Ar-H), 7.07-7.18 (m, 2H, Ar-H), 7.22-7.35 (m, 6H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 29.1, 34.6, 36.1, 36.7, 40.0, 42.7, 46.5, 52.1, 62.3, 116.4, 118.8, 119.1, 123.1, 123.6, 126.3, 128.0, 129.5, 142.2, 149.1, 157.1; MS m/z (相対強度) 472.4 (MH+, 100), 473.3 (70), 474.3(80).
化合物82:[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イルメチル]-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)アミン. 12 mg, 収率 = 6%; 油状物; MS m/z (相対強度) 373.6 (MH+, 100), 374.6 (25), 375.6(36).
化合物83:[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イルメチル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)アミン. 収率 = 12%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.82(m, 12H, Admant-H), 2.17(s, 2H, Admant-H), 2.52(s, 2H, CH2), 2.63(s, 3H, NCH3), 2.77-2.80(m, 4H, NCH2), 2.98-3.15 (m, 4H, NCH2), 7.28(s, 4H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.8, 29.0, 34.3, 36.2, 39.8, 40.0, 42.3, 42.6, 45.9, 46.5, 50.4, 51.5, 54.6, 58.5, 59.6, 60.3, 126.3, 128.0, 131.2, 148.1, 149.4; MS m/z (相対強度) 374.7 (MH+, 30), 375.7(5), 376.7(8).
化合物84:N-tert-ブチル-N'-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イルメチル]プロパン-1,3-ジアミン. 収率 = 18%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.32 (m,6H, CH2), 1.55-1.90 (m, 21H, Admant-CH, C(CH3)3), 2.21-2.46 (m, 2H, Admant-CH), 2.42-2.87 (m, 2H, NH), 3.29-3.31(d, J=6 Hz, 2H, CH2), 7.26-7.28 (m, 4H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 26.4, 26.6, 28.6, 28.7, 28.8, 36.2, 38.2, 38.4, 38.6, 39.7, 42.7, 44.6, 126.3, 128.0; MS m/z (相対強度) 389.6 (MH+, 100).
化合物86:[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イルメチル]-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)エチル]アミン. 23 mg, 収率 = 24%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.87(m, 20H, CH2, Admant-H), 2.18(s, 2H, Admant-H), 2.29-2.41(m, 4H, CH2), 2.62(m, 3H, NCH3), 2.87-3.18(m, 1H, NCH), 3.36 (m, 1H, NH), 7.27(s, 4H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 29.0, 36.2, 36.7, 40.0, 40.6, 42.7, 46.6, 48.6, 57.2, 64.7, 126.3, 128.0; MS m/z (相対強度) 387.4 (MH+, 100), 388.4 (33), 389.4(40).
化合物87:[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イルメチル]-(2-モルホリン-4-イル-エチル)アミン. 9 mg, 収率 = 9%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.90(m, 16H, Admant-H), 2.25(s, 2H, Admant-H), 2.36-2.47(m, 4H, CH2), 2.73-2.99(m, 4H, NCH2), 3.57-3.58(m, 2H, NCH2), 4.32 (m, 1H, NH), 7.27(s, 4H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.6, 29.1, 35.7, 36.2, 39.7, 40.0, 46.6, 47.4, 53.8, 54.5, 55.4, 62.9, 67.1, 126.1, 16.3, 128.0, 128.2 ; MS m/z (相対強度) 389.7 (MH+, 100), 390.7 (33), 391.7(40).
化合物88:[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イルメチル]ピリジン-4-イルメチル-アミン. 収率 = 72%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.84(m, 12H, Admant-H), 2.20(s, 2H, CH2), 2.29(s, 2H, Admant-H), 3.90(s, 2H, Ar-CH2), 7.26-7.28(s, 4H, Ar-H), 7.49-7.51 (d, J = 6 Hz, 2H, Ar-H), 8.59-8.51 (d, J=6 Hz, 2H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.9, 34.6, 36.0, 36.5, 39.8, 42.5, 46.3, 52.6, 61.7, 123.9, 126.2, 127.9, 128.0, 131.0, 146.8, 148.9, 154.6; MS m/z (相対強度) 367.7 (MH+, 100), 368.7(35), 369.7(60).
化合物89:[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イルメチル]-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)アミン. 77 mg, 収率 = 81%; 油状物; MS m/z (相対強度) 468 (MH+, 20).
化合物90:[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イルメチル]-[5-(4-クロロ-フェニル)チアゾール-2-イル]アミン. 15.5 mg, 収率 = 21%; 油状物; MS m/z (相対強度) 469 (MH+, 30).
例として、アダマンチルエチルアミンおよびアダマンチルエチルアミド化合物の合成方法を反応式4に記載する。置換-1-アダマンタンカルボニルクロリド(4)を実施例1に記載のように製造した。トルエン中水酸化ナトリウムの存在下における4とマロン酸ジメチルとの反応によりジメチル(3-R-置換-フェニル-1-アダマンタンカルボニル)マロネート(5)を得、これを酢酸と水および硫酸の混合物(CH3COOH-H2O-H2SO4比 10:3:1)により加水分解し、対応する3-R-置換-フェニル-1-アダマンチルメチルケトン(6)を得た。ケトン6をホルムアミドおよびギ酸と反応させて(ロイカート反応)、7を得、これをアルキル化またはアシル化のいずれかにより修飾し、アダマンチルエチルアミン化合物(8)またはアダマンチルエチルアミド化合物(9)を産生することができる。
実施例6に記載の方法は置換アダマンチルエチルアミン化合物のライブラリーを製造するために用いた。以下に提供されるデータとしては:合成量、反応の収率、化合物の融点(m.p.)および化合物の質量スペクトル(MS)データが挙げられる。
化合物91:1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エチルアミン. 収率 = 77%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.95-0.98(m, 3H, CH3), 1.30-2.22(m, 16H, Admant-CH, NH2), 4.24-4.30 (m, 1H, CH ), 7.26-7.29 (m, 4H, H-Ar); MS m/z (相対強度) 290.4 (MH+, 40).
化合物92:{1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エチル}イソプロピル-アミン. 収率 = 27%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.91-0.94(d, J=6 Hz, 6H, 2CH3), 1.15-1.68(m, 12H, Admant-CH), 1.81 (m, 3H, CH3), 2.19 (s, 2H, Admant-CH), 3.74-3.76 (m, 1H, HN), 4.24-4.30 (m, 1H, CH), 7.26-7.29 (m, 4H, H-Ar).
化合物93:フェニル-[1-(3-フェニル-アダマンタン-1-イル)エチル]アミン.
化合物94:{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エチル}フェニル-アミン.
化合物96:(1-アダマンタン-1-イル-エチル)ベンジル-アミン. 収率 = 64%; m.p.: 62-64℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.12-1.16(d, J=8 Hz, 3H, CH3), 1.56-2.01(m, 17H, Admant-CH, CH2), 3.03 (m, 1H, HN), 4.24-4.40 (m, 1H, CH ), 7.26-7.30 (m, 4H, Ar-H), 8.32(s, 1H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 11.6, 29.1, 32.5, 35.8, 36.7, 38.6, 41.9, 42.2, 44.8, 46.0, 46.4, 54.7, 126.6, 128.5, 131.8, 148.6; MS m/z (相対強度) 270.5 (MH+, 10).
化合物97:ベンジル-[1-(3-フェニル-アダマンタン-1-イル)エチル]アミン. 収率 = 41%; 油状物.
化合物98:ベンジル-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エチル}アミン. 収率 = 42%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.92-0.95 (d, J=6 Hz, 3H, CH3), 1.49-2.10 (m, 21H, Admant-CH, CH2), 2.19-2.29 (m, 6H, NCH), 2.79-2.94 (m, 1H, HN), 6.94-7.04 (m, 2H, Ar-H), 7.28-7.35 (m, 2H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.98, 35.73, 36.71, 38.77, 42.18, 42.37, 44.88, 122.38, 125.30, 126.57, 128.56, 129.26, 148.39, 150.2; MS m/z (相対強度) 364.5 (MH+, 75), 365.5 (20).
化合物99. ベンジル-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エチル}アミン. 収率 = 25%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.17(d, J=8 Hz, 3H, CH3), 1.59-2.05(m, 15H, Admant-CH, CH2), 2.23(s, 2H, Admant-H), 3.03 (m, 1H, HN), 4.04-4.10 (m, 1H, CH ), 7.20-7.31 (m, 8H, Ar-H), 8.33-8.35(s, 1H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 11.6, 29.1, 32.5, 35.8, 36.7, 38.6, 41.9, 42.2, 44.8, 46.0, 46.4, 54.7, 126.6, 128.5, 131.8, 148.6; MS m/z (相対強度) 380.4 (MH+, 80)..
化合物101:[1-(4-ブロモ-フェニル)エチル]-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エチル}アミン. 収率 = 3%; 油状物; MS m/z (相対強度) 472.2 (MH+, 98), 474.2 (MH+, 100).
化合物102:(1-アダマンタン-1-イル-エチル)-[2-(4-ブロモ-フェニル)エチル]アミン. 収率 = 0.4%; 油状物; MS m/z (相対強度) 362.2 (M-H+, 98), 364.2 (M-H+, 100).
化合物103:[2-(4-ブロモ-フェニル)エチル]-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エチル}アミン. 収率 = 11%; 油状物; MS m/z (相対強度) 472.1 (MH+, 50), 474.1(MH+, 60).
化合物104:(1-アダマンタン-1-イル-エチル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)アミン. 収率 = 16%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.91-0.94 (d, J=9 Hz, 3H, CH3), 1.43-2.00 (m, 23H, Admant-CH, CH2), 2.25 (m, 3H, NCH3), 2.47-2.50 (m, 1H, NH), 2.76-2.80 (m, 2H, HC-N); MS m/z (相対強度) 275.2 (M-H+, 45).
化合物106:{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エチル}-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)アミン. 収率 = 11%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.92-0.95 (d, J=6 Hz, 3H, CH3), 1.49-2.10 (m, 21H, Admant-CH, CH2), 2.19-2.29 (m, 6H, NCH), 2.79-2.94 (m, 1H, HN), 6.94-7.04 (m, 2H, Ar-H), 7.28-7.35 (m, 2H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 28.98, 35.73, 36.71, 38.77, 42.18, 42.37, 44.88, 122.38, 125.30, 126.57, 128.56, 129.26, 148.39, 150.2; MS m/z (相対強度) 371.5 (MH+, 85), 372.5 (50), 373.5(8).
化合物107:{1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エチル}-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)アミン. 収率 = 28%; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.95-0.98(d, J=6 Hz, 3H, CH3), 1.30-2.75(m, 29H, Admant-CH,
化合物108:{1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エチル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)アミン. 収率 = 23%; 油状物; MS m/z (相対強度) 389.2 (MH+, 100).
化合物109:[1-(3-フェニル-アダマンタン-1-イル)エチル]ピリジン-4-イルメチル-アミン. 収率 = 16%; 油状物; MS m/z (相対強度) 347.2 (MH+, 30).
化合物111:{1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エチル}-(2-ピリジン-4-イル-エチル)アミン. 油状物.
化合物112:{1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エチル}-(3H-イミダゾール-4-イルメチル)アミン. 油状物.
化合物113:{1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エチル}-(2-メチル-1H-インドール-5-イル)アミン. 収率 = 5%; 油状物; MS m/z (相対強度) 417.2 (M+ -H, 15).
化合物114:{1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エチル}-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)アミン. 収率 = 60%; m.p.: 70-72℃; MS m/z (相対強度) 482 (M+, 50), 483(MH+, 25), 484(20).
化合物116:9-エチル-9H-カルバゾール-3-カルボン酸{1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エチル}アミド. 収率 = 28.
化合物117:1-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エチル}-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)ウレア. 収率 = 6%; m.p.: 103-105℃; MS m/z (相対強度) 511.2 (MH+, 5).
化合物118:1-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エチル}-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)ウレア. m.p: 103-105℃; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.07 (d, J=6 Hz, 3H, CH3), 1.50-1.80 (m, 12H, Admant-CH), 2.18 (s, 2H, Admant-CH), 3.62-3.68 (m, 1H, CH), 4.83-4.86 (m, 1H, HN), 6.91-6.94 (m, 1H, NH-Ar), 7.20-7.28 (m, 4H, Ar-H), 7.32-7.35 (d, J=9 Hz, 1H, Ar-H), 7.48-7.51 (d, J=9 Hz, 1H, Ar-H), 7.60 (s, 1H, Ar-H); 13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 15.2, 28.8, 36.0, 36.5, 37.6, 37.8, 42.4, 54.0, 56.1, 117.8, 122.8, 126.2, 128.1, 131.8, 132.7, 154.6; MS m/z (相対強度) 511 (MH+, 5).
化合物119:(4-ブロモ-チオフェン-2-イルメチル)-{1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エチル}アミン. 収率 = 8%; 油状物; MS m/z (相対強度) 464.1 (MH+, 50).
例として、アダマンチルプロペノン化合物の合成法は反応式5に記載されている。3-R-置換-フェニル-1-アダマンチルメチルケトン(6)を上記のとおり製造した。6と置換アルデヒドとの反応により、対応するアダマンチルプロペノン化合物(10)を得ることができる。例えば4-クロロ-6と4-ヒドロキシベンジルアルデヒドとの反応により、1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)プロペノンを得、これは化合物132とも称した。
実施例6に記載の方法を用いて、置換アダマンチルプロペノン化合物のライブラリーを製造した。以下に提供されるデータとしては:反応の収率、化合物の融点(m.p.)および化合物の質量スペクトル(MS)データが挙げられる。
化合物121:3-フェニル-アダマンタン-1-カルボン酸.
化合物122:3-(4-フルオロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸.
化合物123:3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボン酸. 収率 = 79%;.
化合物124:1-アダマンタン-1-イル-エタノン. m.p.: 44-46℃.
化合物126:1-[3-(4-フルオロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エタノン. 収率 = 59%; 59 %; 油状物; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.90(m, 12H, Admant-CH), 2.10 (s, 3H, CH3), 2.27 (s, 2H, Admant-CH), 6.96-7.04(m, 2H, Ar-H), 7.28-7.35 (m, 2H, H-Ar).
化合物127:1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]エタノン. 収率 = 54% (2工程); m.p.: 54-56℃.
化合物128:2-(アダマンタン-1-カルボニル)マロン酸ジメチルエステル. 収率 = 80%; 油状物.
化合物129:2-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-カルボニル]マロン酸ジメチルエステル. 収率 = 91%; 油状物.
化合物131:4-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]-3-オキソ-プロペニル}-ベンゾニトリル.
化合物132:1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)プロペノン. 収率 = 16%; m.p.: 87-89℃; MS m/z (相対強度) 393.2 (MH+, 100).
化合物133:1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]-3-ナフタレン-2-イル-プロペノン. 収率 = 20%; m.p.: 82-84℃.
化合物134:1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]-3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)プロペノン. 収率 = 4%.
化合物136:1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]-3-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)プロペノン. 収率 = 3%; m.p.: 138-140℃.
化合物137:1-[3-(4-クロロ-フェニル)アダマンタン-1-イル]-3-(4-フェニル-チオフェン-2-イル)プロペノン. 収率 = 13%.
組換えヒトSKの阻害剤を同定するためのアッセイは確立されている(French et al., 2003, Cancer Res 63: 5962)。ヒトSKのためのcDNAをpGEX細菌性発現ベクターにサブクローニングし、これはグルタチオン-S-トランスフェラーゼとの融合タンパク質としての酵素の発現をもたらし、次いで融合タンパク質を固定化グルタチオンのカラムにて精製する。SK活性を規定の条件下における組換えSKの[3H]スフィンゴシンおよび1 mM ATPとのインキュベーションにより測定した後、塩基性条件下におけるクロロホルム:メタノールのアッセイ混合物を抽出する。これにより未反応の[3H]スフィンゴシンは有機相に分離され、新たに合成した[3H]S1Pは水相に分離される。次いで水相のアリコートにおける放射能を[3H]S1P形成の測定として定量する。低バックグラウンドレベルの[3H]スフィンゴシンの水相への分離があり、組換えSKの添加は[3H]S1Pの形成を多いに増大する。陽性対照、DMSは、25μMを超えた濃度にてSK活性を完全に阻害する。
本発明の各化合物は上記のLC/MS/MSアッセイを用いて組換えSKを阻害する能力について試験した。典型的に、化合物をジメチルスルホキシドに個別に溶解し、6μg/mlの最終濃度にて試験した。アッセイの結果を第3表に示す。データは、式Iの化合物が組換えSKのインビトロ活性を阻害する様々な能力を示すことを示す。いくつかの化合物は、6マイクログラム/ml(約15マイクロモーラーに対応)の濃度におけるSK活性の完全な抑制をもたらした。以下の実施例に記載されるように、化合物の有意に増加する濃度は、マウスの血液に化合物を経口投与により与えることを達成することができ、化合物が治療的に有用であるという十分な可能性があることを示す。
ヒトSKは6μg/mlの指定された化合物でインキュベーションした後、上記の活性についてアッセイした。「組換えSK(阻害%)」の欄の値は、阻害されたSK活性の百分率を示す。MDA-MB-231細胞は20μg/mlの指定された化合物でインキュベーションした後、上記の内因性SK活性についてアッセイした。「細胞内S1P(阻害%)」の欄の値は、阻害されたS1P産生の百分率を示す。さらに、MDA-MB-231細胞を種々の濃度のいくつかの化合物で処理し、該細胞により産生されたS1Pの量を測定した。「細胞内S1P IC50(μM)」の欄の値は、S1Pの産生を50%だけ阻害するのに必要な化合物の濃度を示す。ND = 測定せず。
これらの化合物の多くがキナーゼ間に高く保存されるヌクレオチド結合ドメインと相互作用するので、タンパク質キナーゼ阻害剤を発展させようとする一般的な問題は、標的キナーゼに対する選択性の欠乏である。本発明化合物が非選択的なキナーゼ阻害剤であるか否かを決定するために、20の精製キナーゼの種々の一団へのSK阻害剤、化合物62の効果を測定した。化合物は50μMの単一濃度にて試験した。SK阻害剤のキナーゼおよび効果は第4表に示す。
無傷細胞における化合物の生物学的有効性をさらに評価するために、ヒト癌細胞系を用いて各化合物を細胞毒性について評価した。これらの実験は広く用いられている方法に従った。試験された細胞系はMCF-7ヒト乳腺癌細胞およびMCF-10A非形質転換ヒト乳房上皮細胞を含む。指定された細胞系は試験化合物の種々の用量で48時間処理した。次いで細胞生存はSRB結合アッセイを用いて測定し(Skehan et al., 1990, J Natl Cancer Inst 82: 1107)、増殖を50%だけ阻害した化合物の濃度(IC50)を計算した。本発明化合物の細胞毒性は第5表に概略した。値(μM)は複製試験についての平均±標準偏差を示す。データが示すように、本発明化合物はマイクロモル以下〜低マイクロモルの抗増殖性である。多くの場合、形質転換MCF-7細胞は非形質転換MCF-10A細胞よりも有意に敏感であった。これは、化合物が患者の正常細胞に毒性を誘発しないで腫瘍細胞の増殖を阻害するだろうことを示す。とりわけ、データは、これらの化合物が無傷細胞に入り、その増殖を予防することができ、上記適応に有用なものとなることを示す。
ヒト乳癌細胞(MCF-7)および非形質転換ヒト乳房上皮細胞(MCF-10A)への指定された化合物の細胞毒性を測定した。値は、細胞増殖の阻害についての平均IC50を示す。ND = 測定せず。
上記データは、本発明化合物のヒト乳癌細胞の増殖を阻害する能力を示す。代表的な化合物の抗癌活性の範囲を調べるために、いくつかの主な腫瘍タイプを示す種々のヒト腫瘍細胞系の一団に対する化合物62および57の化学療法的有効性を測定した。データは第6表に記載し、本発明化合物が広範な癌に対して抗癌活性を有することを示す。
まばらにプレートされた細胞をSK阻害剤で48時間処理し、細胞バイアビリティはスルホローダミンB染色を用いて測定し、ビヒクル-(DMSO)処理細胞と比較した。値は、少なくとも三回の別々の実験についての平均±標準偏差である。
例えば、化合物62および57はDMSO中少なくとも15 mg/ml(〜30-40 mM)まで可溶性であることが分かった:腹腔内(IP)投与についてのPBSまたは経口投与についてのPEG400。IP投与を用いた急性毒性研究は、少なくとも50 mg/kgまでの化合物62および57で処理した雌Swiss-Websterマウスにおける即時または遅延毒性を全く示さなかった。15日にわたって1日おきに同じマウスに繰り返した注射により同様の毒性の欠乏が示された。各化合物もまた、目立った毒性を示すことなく、少なくとも100 mg/kgまでの用量にてマウスに経口投与することができた。
経口薬物動態学的研究を化合物62および57について行った。各化合物をPEG400に溶解し、強制経口投与により100 mg/kgの用量にて雌Swiss-Websterマウスに投与した。マウスを麻酔し、血液を5分、30分、1、2および8時間にて心穿刺により取り出した。試験化合物の濃度を液-液抽出、適当な内部標準およびUV検出を有する逆相HPLCを用いて測定した。対照血液サンプルに実行し、化合物特異的ピークを同定した。WINNONLIN分析ソフトウエアパッケージ(Pharsight)を用いて薬物動態学的パラメータを計算した。非コンパートメントおよびコンパートメントモデルを試験し、ベスト・フィット式に由来する第7表に示される結果を得た。
第8表.化合物62についてのバイオアベイラビリティデータ
代表的SK阻害剤の抗腫瘍活性は、免疫応答性Balb/cマウスの皮下にて成長するマウスJC乳腺腺癌細胞系を使用する同系腫瘍モデルを用いて評価した(Lee et al.,2003, Oncol Res 14: 49)。これらの細胞は、形質転換されていない細胞に対して上昇したSK活性レベルならびにP-糖タンパク質活性による多剤耐性表現型を発現する。
腹腔内(ip)または経口(po)投与を用いたJC腫瘍モデルにて、示された化合物を試験した。対照動物における腫瘍に対して少なくとも60%だけ腫瘍成長を抑制したならば、化合物を活性であると示す。
VEGFのインビボにおける血管漏出への効果は、MilesおよびMiles(Miles et al., 1952, J Physiol 118: 228)により記載されるものとして測定した。雌無胸腺ヌードマウス(約20 g)の群は、DMSOのみまたは化合物62(75 mg/kg)を50マイクロリットルの容積で腹腔内注射した。いくつかの実験において、化合物62を100 mg/kgの用量で強制経口投与した。30分後、PBS中0.5%エバンズブルー染料100μLを尾静脈注射により投与した。30分後、3連続(30分ごと)皮内注射の第一番目のVEGF(注射あたりPBS 20μL中400 ng)を左後方脇腹に注射した。対照として、同様のPBS注射を右後方脇腹に投与した。最後の注射の30分後、血管系から肌への染料の漏出を、キャリパーを用いて青に色づけた肌のスポットの長さおよび広さを測定することにより評価した。
150-175 gの重量の雄Sprague-Dawleyラットを用いた。一晩断食後のストレプトゾトシン(クエン酸緩衝液中65 mg/kg)の腹腔内注射により糖尿病が生じた。偽注射非糖尿病動物もまた対照として実行した。血糖を注射の三日後に測定し、250 mg/dLを超える血糖を有する動物を研究のための糖尿病ラットとして用いた。血糖値および体重を研究中、毎週モニターした。45日目に、網膜血管透過性を対照および糖尿病ラットの群にて測定した(Antonetti et al., 1998, Diabetes 47: 1953, Barber et al., 2005, Invest Ophthalmol Vis Sci 46: 2210)。簡潔に、動物の体重を測定し、ケタミン/キシラジン(80/0.8 mg/kg)で麻酔し、フルオレセインイソチオシアネート接合ウシ血清アルブミン(FITC-BSA; Sigmaカタログ番号A-9771)で大腿静脈に注射した。FITC-BSA循環の30分後、断頭術によりラットを犠牲にした。主要な血液を集めてFITC-BSA濃度を測定し、眼球を素早く摘出した。各眼球を4%パラホルムアルデヒドに1時間置いてイソペンタンおよびドライアイス浴中の埋め込み媒体中にて凍結させた。パラフィン埋め込み眼球をミクロトームで切断して10μm切片を製造した。切片から蝋を取り除き、Sony CLDビデオカメラを備えたOlympus OM-2蛍光顕微鏡で見た。デジタル画像の蛍光強度をLeica Confocal Software(Version 2.61, build 1538, LCS Lite, 2004)で測定した。次いで各眼球の平均網膜強度を同じ方法で分析した非注射対照、および動物の血漿蛍光に標準化した。眼球の連続切断を通して、この技術は網膜内の変化する血管透過性の定量を可能にする(Antonetti et al., 1998, Diabetes 47: 1953, Barber et al., 2005, Ibid.)。
化合物62の優れた水溶性はNFκBレポーター細胞系にて評価することができる(Figure 5)。ルシフェラーゼに連結したNFκB反応要素でトランスフェクトされた線維芽細胞はTNFαへの曝露において高レベルのルシフェラーゼを産生する。TNFαによるNFκBの活性化はSK阻害剤化合物62により用量依存的に抑制された。
体内における内皮細胞のように、HUVECはいくつかの成長因子に応答して増殖し、TNFαおよびIL-1βなどの炎症性サイトカインに応答するだろう。ウエスタン分析をヒト内皮細胞で行い、TNFαにより調整されることが知られているシグナリングタンパク質へのSK阻害剤の効果を評価した。これらの実験において、細胞を24時間血清飢餓した後、TNFα(100 ng/mL)に6時間曝露した。処置細胞からの細胞溶解物を接着分子ICAM-1およびVCAM-1について分析した。TNFαはICAM-1およびVCAM-1などの白血球補充に関与する接着タンパク質の発現レベルの著しい増大を引き起こした。TNFαのこれらの効果は、両タンパク質の誘発が25μM 化合物62により完全に無効にされるように、化合物62で細胞を処置することにより阻害した。
Cox-2活性へのSK阻害剤の効果を測定するために、ELISAアッセイを用いて、TNFαで処置したIEC6ラット腸内上皮細胞およびヒト内皮細胞によるPGE2産生を測定した。いずれかの細胞タイプのTNFαへの曝露はCox-2活性の著しい増大をもたらし、PGE2の産生として測定した(Figure 6)。このTNFαによるCox-2活性の誘発は化合物62により強く抑制した。
とりわけ、これらのデータは、SKの阻害がTNFαにより開始される細胞における炎症カスケードの遮断に有効であろうことを示す。これはIBD、関節炎、アテローム性動脈硬化症および喘息などのいくつかの炎症性疾患の病変を緩和することが期待される。
我々は、IBDの硫酸デキストランナトリウム(DSS)モデルを用いてSK阻害剤で実験を行った。これらの実験において、雄C57BL/6マウスは随意に食事および水を摂取する標準的齧歯動物とした。それらの順応後、動物をDSS(ICN Biomedicals, Inc.からの40,000 MW, Aurora, OH)処置および薬物処置のために5または6群に無作為に分けた。SK阻害剤をPEG400に溶解し、用量あたり0.1 mLの容積にて強制経口投与により毎日1回与えた。有効成分オサラジンがインビボにて5-アミノサリチル酸に変換される、FDA認可抗大腸炎薬ディペンタムを陽性対照として用いた。マウスに標準的な飲料水または2% DSSを与え、毎日50 mk/kgの用量にてSK阻害剤またはディペンタムで経口処置した。各動物の体重を毎日測定し、4〜6日目の各動物について疾患活動性指標(DAI)を記録した。6日目に、動物を頸椎脱臼により犠牲にし、全結腸を取り出し、最短0.1 cmまで測定した。次いで結腸部分を固定し、切断し、それらの組織学を盲検基準で評価し、それらの組織学的スコアを決定した。結腸の他の部分を炎症マーカーの生化学的分析のために用いた。
IBDの35日目モデルを用いて、複数の周期のDSS誘発性炎症を経験するマウスにおけるSK阻害剤の有効性を評価した。この慢性モデルは、飲料水中のDSS濃度がより低く、動物がDSSへの断続的曝露(1-7日目にDSS、8-13日目に水、14-21日目にDSS、22-27日目に水、次いで35日目の研究完了までDSS)を受けることを除き、急性モデルと同様である。これらの実験において、SK阻害剤またはディペンタムによるマウスの処置は、28日目に始め、研究完了まで毎日続けた。DAI指標は28日目まで1日おきに、次いで35日目まで毎日モニターした。動物を35日目に犠牲にし、結腸長の変化およびサイトカインプロファイルを測定した。
SK阻害剤化合物62の抗関節炎活性をコラーゲン誘発性関節炎(CIA)モデルにて評価した。雌DBA/1マウスに、完全フロイントアジュバント(Sigma)中2 mg/mLにて乳化したトリ免疫化グレードタイプIIコラーゲン(Chondrex)で尾に皮下注射した。3週間後、マウスは未完全フロイントアジュバント中コラーゲン追加免疫を受け、関節炎症状ついてその後毎日モニターした。マウスが前肢厚み閾値(threshold paw thickness)および臨床スコアに達するとすぐに、それらを以下の処置群に無作為抽出した:化合物62(経口、毎週6日間毎日100 mg/kg与えた)またはビヒクル(同じスケジュール下に与えられた0.375% Tween-80)。各動物における疾患の重篤度はデジタルキャリパーで後肢容積の測定により定量化した。各肢は認識された炎症活性に基づきスコアされ、ここに各肢は以下のように0〜3のスコアとした:0 = 正常;1 = 軽度だが、足首もしくは手首の明確な発赤および腫れ、または影響された指の数にかかわらず個々の指に限定される明らかな発赤および腫れ;2 = 足首および手首の中程度の発赤および腫れ、および3 = 0〜12の範囲の総合スコアである指を含む全肢の重篤な発赤および腫れ。処置群間の差異はANOVAを用いて試験した。
アジュバント誘発性関節炎はヒト関節リウマチの多くの特徴を反復するアッセイをさらに広く用いたので、新薬候補化合物の評価に有用である。齢および重量適合雄Lewisラット(150-170 g)は、軽鉱油0.1 mlに懸濁したマイコバクテリウムボツリヌス菌1 mg(Difco、殺菌乾燥)を尾に皮下注射した。免疫反応性の症状は2週間後に存在した。反応の良いラットを処置群に無作為抽出し、溶媒のみ(0.375% Tween-80);100 mg/kg 化合物62;35 mg/kg 化合物62;または5 mg/kg 化合物62の経口日用量(1 ml)、またはインドメタシンの腹腔内注射(5 mg/kg)を陽性対称として1日おきに与えた。各動物の疾患の重篤度は後肢厚みの測定により定量化した。上記のように、30%以上の減少はこのモデルにおける抗炎症活性の指標であると考えられた。
Claims (27)
- 下式:
Xは−C(R3,R4)N(R5)−または−C(O)N(R4)−であり;
R1は1つまたは2つのハロゲンで置換されたフェニルであり;
R2はアリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、モノもしくはジアルキルアミノ、アルキル−S−アルキル、−ヘテロアリール−アリール、−アルキル−ヘテロアリール−アリール、フェノキシフェニルメチル、フェノキシフェニルエチル、−C(O)−NH−アリール、または−C(O)−ヘテロアリールであり;
R3はH、またはアルキルであり;
R4およびR5は独立してHまたはアルキルであり、
ここに、上記R2のそれぞれのアルキルおよび環部分は、適宜独立して(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−C(O)O(C1−C6アルキル)、−OC(O)NR’R’’、−NR’C(O)R’’、−CF3、−OCF3、−OH、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−CN、−SH、−S−アルキル、−SOR’R’’、−SO2R’、−NO2またはNR’R’’(ここに、R’およびR’’は、独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり、置換基の各アルキル部分は、適宜独立してハロゲン、CN、OHおよびNH2から選択される1、2または3の基でさらに置換されていてもよい)である5までの基で置換されていてもよく;
各アリールは、独立して、フェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、ベンゾジオキソールまたはビフェニルであり;
各へテロシクロアルキルは、独立して、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、テトロヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルまたはテトラヒドロチオピラニルであり;
各へテロアリールは、独立して、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾジアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、プリニル、ベンゾオキサゾリルまたはカルバゾリルである。]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - R2は、アリール、−アルキルアリール、−アルキル-へテロアリール、フェノキシフェニルメチルまたはフェノキシフェニルエチルである請求項1に記載の化合物。
- R2はベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル−、(ビフェニル)メチル、2−ベンゾ[1,3]ジオキソリル)エチル、フェノキシフェニルメチル、フェノキシフェニルエチルまたはフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R2は−ヘテロアリールまたは−アルキル−へテロアリールである請求項1に記載の化合物。
- R2はピリジニルメチル、2−ピリジニルエチル、イミダゾリルプロピル、インドリル、テトラゾリル、カルバゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルまたはチオフェニルメチルである請求項4に記載の化合物。
- R2は−ヘテロアリール−アリールまたは−アルキル−へテロ−アリール−アリールである請求項1に記載の化合物。
- R2はフェニルチアゾリルまたはフェニルチオフェニルメチルである請求項6に記載の化合物。
- XはC(R3,R4)N(R5)およびR2は−C(O)−NH−アリールまたは−C(O)−ヘテロアリールである請求項1に記載の化合物。
- R2は−C(O)−NH−フェニルまたは−C(O)−カルバゾリルである請求項8に記載の化合物。
- R2のアリールまたはヘテロアリール部分は無置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル−、アセチルオキシ−、シアノアルキル−、アミノアルキル−、アルキル−S−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−SO 2 −Me、ハロアルコキシ−、アルコキシおよびジアルキルアミノ−から独立して選択される1, 2または3つの基で置換されている請求項2ないし9のいずれかに記載の化合物。
- R2は−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、モノ−またはジアルキルアミノアルキル−またはアルキル−S−アルキル−である請求項1に記載の化合物。
- R2はピペリジン−4−イル−、3−(モノアルキルアミノ)プロピル−、3−(ピロリジニル)プロピル−、3−(2−オキソ−ピロリジニル)−プロピル−、2−(ピロリジニル)エチル−、2−(モルホリニル)エチル−または2−(ピペラジニル)エチルである請求項4に記載の化合物。
- R2のシクロアルキル部分は、無置換であるか、(C1−C4)アルキルで置換されている請求項4に記載の化合物。
- XはC(R3,R4)N(R5)である請求項1ないし13のいずれかに記載の化合物。
- R3はメチルであり、R4はHである請求項14に記載の化合物。
- R5はHである請求項15に記載の化合物。
- XはC(O)NR4である請求項1ないし13のいずれかに記載の化合物。
- R4はHである請求項17に記載の化合物。
- 3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(2−エチルスルファニル−エチル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸フェニルアミド;
;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(4−ヒドロキシ−フェニル)アミド;
酢酸4−{[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボニル]アミノ}フェニルエステル;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(3−ヒドロキシメチル−フェニル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(4−シアノメチル−フェニル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸4−tert−ブチル−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸4−メチルスルファニル−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸3−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸3,5−ジフルオロ−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸3,4−ジフルオロ−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸3,4,5−トリフルオロ−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸3−クロロ−4−フルオロ−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸3−アミノメチル−2,4,5,6−テトラクロロ−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸[1−(4−クロロ−フェニル)エチル]アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸[1−(4−ブロモ−フェニル)エチル]アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸4−ジメチルアミノ−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸4−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸4−フェノキシ−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸3,4−ジヒドロキシ−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸フェネチル−アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)エチル]アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸[2−(4−ブロモ−フェニル)エチル]アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)エチル]アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸4−フェノキシ−ベンジルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸[2−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)エチル]アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸[2−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)エチル]アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(2−ベンゾ[1,3]ジオキソ−ル−5−イル−エチル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸[2−(3−フェノキシ−フェニル)エチル]アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸[2−(4−フェノキシ−フェニル)エチル]アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(ビフェニル−4−イルメチル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(4−メチル−ピペラジン−1−イル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(3−tert−ブチルアミノ−プロピル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)プロピル]アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)エチル]アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(2−ピペラジン−1−イル−エチル)アミド;
3−(4−フルオロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(2−ピリジン−4−イル−エチル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(2−メチル−1H−インド−ル−5−イル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(1H−テトラゾール−5−イル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸[4−(4−クロロ−フェニル)チアゾール−2−イル]アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸ベンゾチアゾール−2−イルアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミド;
3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−カルボン酸(9H−プリン−6−イル)アミド;
4−{[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イルメチル]アミノ}フェノール;
[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イルメチル]−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)アミン;
[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イルメチル]−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)アミン;
[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イルメチル]−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)アミン;
[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イルメチル]−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)アミン;
[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イルメチル]−[2−(3−フェノキシ−フェニル)エチル]アミン;
[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イルメチル]−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)アミン;
[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イルメチル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)アミン;
N−tert−ブチル−N’−[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イルメチル]プロパン−1,3−ジアミン;
[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イルメチル]−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)アミン;
[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イルメチル]−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)エチル]アミン;
[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イルメチル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)アミン;
[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イルメチル]ピリジン−4−イルメチル−アミン;
[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イルメチル]−(9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル)アミン;
[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イルメチル]−[5−(4−クロロ−フェニル)チアゾール−2−イル]アミン;
{1−[3−(4−フルオロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}フェニル−アミン;
{1−[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}フェニル−アミン;
ベンジル−{1−[3−(4−フルオロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}アミン;
ベンジル−{1−[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}アミン;
(4−tert−ブチル−ベンジル)−{1−[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}アミン;
[1−(4−ブロモ−フェニル)エチル]−{1−[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}アミン;
[2−(4−ブロモ−フェニル)エチル]−{1−[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}アミン;
{1−[3−(4−フルオロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)アミン;
{1−[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)アミン;
{1−[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)アミン;
{1−[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)アミン;
{1−[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}−(2−ピリジン−4−イル−エチル)アミン;
{1−[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}−(3H−イミダゾール−4−イルメチル)アミン;
{1−[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)アミン;
{1−[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}−(9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル)アミン;
{1−[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}−(9−エチル−9H−カルバゾール−3−イルメチル)アミン;
9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸{1−[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}アミド;
1−{1−[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}−3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)ウレア;
(4−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−{1−[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}アミン;および
{1−[3−(4−クロロ−フェニル)アダマンタン−1−イル]エチル}−(4−フェニル−チオフェン−2−イルメチル)アミンから選択される、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 請求項1ないし19のいずれか記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を、医薬的に許容される担体、媒体または助剤とともに含む、医薬組成物。
- 請求項1ないし19のいずれか記載の化合物もしくは塩または請求項20記載の組成物を含む、スフィンゴシンキナーゼ阻害剤。
- 請求項1ないし20のいずれか記載の化合物もしくは塩または請求項20記載の組成物を含む、スフィンゴシンキナーゼの異常活性化を有する障害の治療剤。
- 請求項1ないし14のいずれか記載の化合物もしくは塩または請求項20記載の組成物を含む、過剰増殖性疾患、炎症性疾患または血管新生性疾患から選択される疾患の治療剤。
- 該疾患が癌、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、メサンギウム細胞増殖性障害および乾癬、頭頸部癌、肺癌、胃腸管癌、乳癌、婦人科癌、精巣癌、尿道癌、神経系癌、内分泌癌、皮膚癌、肉腫、縦隔癌、後腹膜癌、心血管癌、肥満細胞症、癌肉腫、円柱腫、歯の癌、鼻腔神経芽細胞腫、尿膜管癌、メルケル細胞癌、傍神経節腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性白血病、急性白血病、骨髄増殖性癌、プラズマ細胞疾患、骨髄異形成症候群、炎症性大腸炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー、炎症性腎疾患、循環性ショック、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、歯周病、乾癬、T細胞媒介免疫疾患、糖尿病性網膜症、関節炎、乾癬、カポジ肉腫、血管腫、心筋血管新生、アテローム性プラーク血管新生、および眼内血管新生疾患、脈絡膜血管新生、未熟児網膜症(後水晶体線維増殖症)、黄斑変性症、角膜移植拒絶反応、ルベオーシス、神経性緑内障およびオスラー・ウェバー病からなる群から選択される、請求項23記載の治療剤。
- 該疾患が糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植拒絶反応、糸球体疾患、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、同種移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、心筋炎、甲状腺炎、腎炎、全身性エリテマトーデスおよびインスリン依存性糖尿病、関節リウマチ、変形性関節炎、カプラン症候群、フェルティー症候群、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、スティル病、軟骨石灰化症、痛風、リウマチ熱、ライター病およびウィスラー症候群、糸球体腎炎、糸球体障害、ネフローゼ症候群、間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー病、ヴェグナー肉芽腫症、腎血管炎、IgA腎症、特発性糸球体疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触過敏症およびにきびからなる群から選択される、請求項23記載の治療剤。
- 炎症性大腸炎が潰瘍性大腸炎、クローン病および不確定大腸炎からなる群から選択される、請求項24記載の治療剤。
- 血管新生性疾患が糖尿病性網膜症、関節炎、癌、乾癬、カポジ肉腫、血管腫、心筋血管新生、アテローム性プラーク血管新生、および脈絡膜血管新生、未熟児網膜症(後水晶体線維増殖症)、黄斑変性症、角膜移植拒絶反応、ルベオーシス、神経性緑内障およびオスラー・ウェバー病を含む眼内血管新生性疾患からなる群から選択される、請求項23記載の治療剤。
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