KR20080027352A - 스핑고신 키나제 저해제 - Google Patents

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케빈 제이. 프렌치
얀 주앙
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 치환된 아다만탄 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 제조 방법, 및 스핑고신 키나제 저해 방법 및 과증식성 질환, 염증성 질환 또는 혈관형성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008003647710-PCT00098
스핑고신 키나제, 과증식성 질환, 염증성 질환, 혈관형성 질환, 아다만탄 화합물

Description

스핑고신 키나제 저해제 {SPHINGOSINE KINASE INHIBITORS}
관련 출원에 대한 참고
본 출원은 35 U.S.C. 119(e)조하에 2005년 6월 17일 출원된 가출원 번호 제60/691,563호에 대한 우선권을 주장하는 비-가출원이다 (본원에서 그의 전문이 인용된다).
정부 지원
본 발명은 미국 공중 위생국(United States Public Health Service)으로부터 받은 정부 지원 보조금 R43 CA097833으로 이루어졌다. 따라서, 미국 정부가 본 발명에 관하여 특정 권리를 가질 수 있다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 스핑고신 키나제를 저해할 수 있는 화합물, 및 상기 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 과증식성 질환, 염증성 질환 또는 혈관형성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물 및 약제학적 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
배경기술
스핑고리피드 상호전환의 기전 및 효과는 과학적으로 조사되어야 하는 것으 로서 그 수가 증가하고 있는 대상이다. 스핑고미엘린은 세포막에 대한 빌딩 블록일 뿐만 아니라, 심재적인 세포성 효과를 갖는, 효능있는 지질 전령 물질에 대한 전구체로서의 역할도 한다. 하기 기술하는 바와 같이, 이러한 지질의 자극-유도된 대사는 과증식성, 염증성 및 혈관형성 질환의 생태에 중요하게 관여한다. 그 결과, 이러한 대사 경로를 조작하는 것이 다양한 질환의 치료를 위한 신규한 방법이 된다.
세라마이드는 성장 인자 및 염증성 사이토카인을 비롯한 여러 자극에 대한 반응으로 스핑고미엘린 가수분해에 의해 생산된다. 세라마이드는 암 세포에서 아포프토시스를 유도한다. 추가로, 세라마이드는 세라미다제 작용에 의해 가수분해됨으로써 스핑고신을 생산할 수 있다. 이어서, 스핑고신은 스핑고신 키나제(SK)에 의해 인산화됨으로써 스핑고신-1-인산염(S1P)을 생산한다. S1P가 증식 작용을 하고, 항-아포프토시스 작용을 하는 중요한 2차 전령 물질이라는 증거가 입증되었다. 추가로, 세라마이드는 탁솔 및 에토포시드를 비롯한 항암제에 대한 반응으로 아포프토시스를 증진시킨다. 더욱이, 세라마이드는 휴지기의 정상 세포는 사멸시키지 않으면서 종양 세포에서 아포프토시스를 유도하는 것으로 보인다. 다양한 세포주에서의 연구에 따르면 일관되게 S1P는 증식을 유도할 수 있고, 세포가 아포프토시스 되지 못하도록 막을 수 있는 것을 알 수 있다. 전체적으로, 암 세포가 증식하는지 또는 아포프토시스에 의해 죽는지를 결정한다는 것은 세라마이드와 S1P 세포 수준 사이의 평형이라는 것이 데이타를 통해 입증되었다. 그러므로, 과증식성 세포내에서 S1P의 생산을 감소시킴으로써 상기의 평형을 변경시키는 것이 비정상적인 세포 증식으로부터 유발된 질병들을 치료하는 효과적인 방법이다.
세포에서 스핑고신 키나제에 의해 S1P가 생산된다. SK를 코딩하는 RNA는 조직 대부분에서 발현되는데, 대개 상응하는 정상 조직에서보다는 종양 조직에서 보다 높은 수준으로 발생한다. 단백질 키나제 C(PKC) 활성제, 우태아 혈청, 혈소판-유래 성장 인자, 표피 성장 인자 및 종양 괴사 인자-알파(TNFα)를 비롯한 다양한 증식성 인자는 세포성 SK 활성을 신속하게 상승시킨다. 이는 증식을 촉진시키고, 표적 세포의 아포프토시스를 저해시킨다. 추가로, SK의 발암성 역할이 입증되었다. 이러한 연구에서, SK를 NIH/3T3 섬유모세포내로 형질감염시키는 것은 연질 한천에서 병소 형성과 세포 성장을 촉진시키는데 충분하고, 이러한 세포가 NOD/SCID 마우스에서 종양을 형성할 수 있도록 하는데 충분하였다. 추가로, 우성-음성적 SK 돌연변이체로 형질감염시키거나, 비특이 SK 저해제인 D-에리트로-N,N-디메틸스핑고신(DMS)으로 세포를 처리함으로써 SK를 저해하는 것이 발암성 H-Ras에 의해 매개되는 형질전환을 차단시켰다. Ras의 비정상적인 활성화 뿐만 아니라, ras 계열 유전자의 과다발현 및 돌연변이는 빈번하게 암에서 발생하기 때문에 이러한 소견들이 상기 질환에서 SK의 중요한 역할임을 나타낸다.
세포 증식과 아포프토시스를 조절하는 역할 이외에도, S1P는 면역 작용을 매개하는 세포에 대하여 수개의 중요한 효과를 미치는 것으로 나타났다. 혈소판, 단핵구 및 비만 세포는 손상된 조직 부위에서 염증성 캐스케이드를 촉진시키면서 활성화시에는 S1P를 분비한다. 핵 인자 카파 B(NFκB)의 활성화에 의해 부착 분자 발현을 유도할 수 있는 TNFα의 능력은 S1P에 의해 모사되고, DMS에 의해 차단되기 때문에 신호화 반응을 위해서 SK 활성화는 필요하다. 유사하게, S1P는 시클로옥시게나제-2(COX-2)의 발현 및 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 합성을 유도할 수 있는, TNFα의 능력을 모사하고, RNA 간섭에 의한 SK의 넉-다운은 S1P가 아닌 TNFα에 대한 반응을 차단한다. S1P는 또한 TNFα 및 다른 자극물에 의한 중성구의 활성화시에는 Ca2 + 유입의 매개체이며, 이는 과산화물 및 다른 독성 라디칼을 생산시킨다. 그러므로, 면역 세포 및 그의 표적 조직내에서 S1P 생산을 감소시키는 것이 비정상적인 염증으로부터 유발된 질병들을 치료하는 효과적인 방법이 될 수 있다. 그러한 질병의 일례로는 염증성 장 질환, 관절염, 죽상경화증, 천식, 알레르기, 염증성 신장 질환, 순환성 쇼크, 다발 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 피부 염증, 치주 질환, 건선 및 T 세포-매개 면역 질환을 포함한다.
혈관형성은 다양한 성장 인자 또는 다른 자극물이 신생 혈관의 형성을 촉진시키는 신체 상태를 언급하며, 이러한 과정은 다양한 질환의 병상에 중요한 것이다. 각 사례에서, 환자에서 과도한 혈관형성은 질환을 진행시킬 수 있고/거나 원치않는 효과를 초래할 수 있다. 보존되는 생화학적 기전이 이러한 신생 혈관을 형성하는 혈관 내피 세포의 증식을 조절하기 때문에 이러한 기전을 저해하는 방법을 확인하는 것이 다양한 질환을 치료 및 예방하는 것에 대한 유용성을 가질 것으로 기대된다. 더욱 특히, 특정 성장 인자가 병적 혈관 형성을 일으키는 것으로 확인되었다. 예를 들면, 혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 혈관형성능 및 분열촉진능을 갖는다. 특히, VEGF는 혈관 내피 세포 증식을 유도하며, 신생 혈관 형성을 촉진시킨 다. 스핑고신 키나제는 VEGF 작용의 중요한 매개체이다. 예를 들면, SK가 단백질 키나제의 VEGF-유도 활성화를 매개하는 것으로 나타났다. VEGF는 또한 S1P에 대한 세포내 신호화 반응의 증가와 그의 혈관형성 작용에 대한 상승작용과 관련된 S1P 수용체를 특이적으로 유도하는 것으로 나타났다. SK에 의한 S1P의 생산은 NFκB 활성을 자극시켜 COX-2, 부착 분자 및 추가의 VEGF를 생산시키고, 이들 모두는 혈관형성을 촉진시킨다. 더욱이, 내피 산화질소 합성효소 이소형(eNOS)의 발현은 SK에 의해 조절되고, 그 후 eNOS는 또한 혈관형성을 조절한다. 그러므로, 내피 세포내에서 S1P의 생산을 감소시키는 것이 비정상적인 혈관형성으로부터 유발된 질병들을 치료하는 효과적인 방법이 될 수 있다. 그러한 질병의 일례로는 관절염, 암, 건선, 카포시 육종, 혈관종, 심근 혈관형성, 죽상경화증 및 눈 혈관형성 질환을 포함한다.
스핑고리피드-유도된 신호화가 고도한 관심의 대상이 됨에도 불구하고, 상기경로의 효소에 대한 저해제에 관하여 거의 알려진 바 없고, 생체내 SK의 약물학적 저해에 대한 유용성은 이전에 입증된 바 없었다. 특히, 본 분야에는 효능이 있으면서 선택성인 SK 저해제가 부족하기 때문에 어려움이 있다. 현재까지 SK 활성을 저해하는 3개의 화합물: DMS, D,L-트레오-디히드로스핑고신 및 N,N,N-트리메틸-스핑고신이 약물학적 연구에 사용되어 왔다. 그러나, 이들 화합물들은 SK의 특이적인 저해제가 아니며, 수개의 다른 단백질과 지질 키나제를 저해하는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 항증식제, 항염증제 및 항혈관형성제로서 사용하기 위한 개선된 SK 저해제가 필요하다.
본 발명의 요약
본 출원에서, 본 발명자는 상기에 언급한 바람직할 수 있는 활성을 보이는 신규의 화합물을 기술한다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 상기 화합물의 합성 방법, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 과증식성 질환, 염증성 질환 또는 혈관형성 질환의 치료 또는 예방에서 상기 화합물 또는 조성물을 사용하는 방법, 및 더욱 특히, SK를 저해할 수 있는 화합물을 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112008003647710-PCT00001
상기 식에서,
L은 결합이거나, -C(R3,R4)-이고;
X는 -C(R3,R4)N(R5)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -C(R4,R5)-, -N(R4)-, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R4)- 또는 -N(R4)S(O)2-이고;
R1은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할 로알콕시, 히드록시알킬, 알카노일, -COOH, -OH, -SH, -S-알킬, -CN, -NO2, -NH2, -CO2(알킬), -OC(O)알킬, 카바모일, 모노 또는 디알킬아미노카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 모노 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 또는 모노 또는 디알킬티오카바모일이고;
R2는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알카노일, -COOH, -OH, -SH, -S-알킬, -CN, -NO2, -NH2, -CO2(알킬), -OC(O)알킬, 카바모일, 모노 또는 디알킬아미노카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 모노 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 모노 또는 디알킬티오카바모일, 알킬-S-알킬, -헤테로아릴-아릴, -알킬-헤테로아릴-아릴, -C(O)-NH-아릴, -알케닐-헤테로아릴, -C(O)-헤테로아릴, 또는 -알케닐-헤테로아릴-아릴이고;
R3은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알카노일, 옥소(=0), -COOH, -OH, -SH, -S-알킬, -CN, -NO2, -NH2, -CO2(알킬), -OC(O)알킬, 카바모일, 모노 또는 디알킬아미노카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 모노 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 또는 모노 또는 디알킬티오카바모일이며;
여기에서, 상기 R1, R2 및 R3 기들 각각의 알킬과 고리 부분은 독립적으로 (C1-C6) 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OC(O)(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 알킬), -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)R", -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 알콕시, 히드록시알킬, -CN, -CO2H, -SH, -S-알킬, -SOR'R", -SO2R', -NO2 또는 NRR"인 5개 이하의 기들로 임의로 치환되며, 여기에서, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 치환체 각각의 알킬 부분은 임의로 할로겐, CN, OH 및 NH2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기들로 추가로 치환되며;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 알킬이되, 단, R3 및 R4가 동일 탄소상에 있고, R3이 옥소일 경우, R4는 존재하지 않는다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 화합물 또는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 용매, 애주번트 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물를 제공한다.
본 발명은 또한 과증식성 질환, 염증성 질환 또는 혈관형성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포에서 스핑고신 키나제를 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 효능이 있으면서 선택성인 SK 저해제이다. 그러므로, 본 발명은 항증식제, 항염증제 및 항혈관형성제로서 유용한 SK 저해제를 제공한다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양은 특정의 바람직한 실시태양에 관한 하기의 보다 상세한 설명과 청구 범위로부터 명백해질 것이다.
도면 설명
도 1. SK 저해제에 의한 종양 성장의 저해. PBS에 현탁된 JC 뮤린 샘암종 세포를 Balb/c 암컷 마우스에 피하 주사하였다. 감지할 수 있을 만큼 종양이 성장한 후, 홀수째 되는 날마다 100 ㎕의 PEG400 (대조군, 흰색 사각형) 또는 100 mg/kg의 화합물 (62) (삼각형) 또는 화합물 (57) (원)의 경구 섭식에 의해 동물을 처리하였다. 18일 이하 동안 전체 체중 및 종양 부피를 측정하였다. * p < 0.05. 삽입: 연구 과정 동안 각 군에 있는 마우스들의 평균 체중.
도 2. 화합물 (62)에 의한 종양 성장 저해에 관한 용량-반응 관계. PBS에 현탁된 JC 세포를 Balb/c 암컷 마우스에 피하 주사하였다. 감지할 수 있을 만큼 종양이 성장한 후, 홀수째 되는 날마다 100 ㎕의 PEG400 (대조군, 흰색 사각형) 또는 3.5 mg/kg의 화합물 (62) (원), 10 mg/kg의 화합물 (62) (역삼각형), 35 mg/kg의 화합물 (62) (삼각형) 또는 100 mg/kg의 화합물 (62) (사각형)의 경구 섭식에 의해 동물을 처리하였다. 18일 이하 동안 전체 체중 및 종양 부피를 측정하였다.
도 3. 화합물 (62)가 VEGF-유도된 혈관 누출에 미치는 효과. 누드 마우스에 DMSO (대조군, 흰색 막대) 또는 75 mg/kg의 화합물 (62)를 복강내 주사하거나 (빗 금형 막대), 경구 섭식에 의해 100 mg/kg의 화합물 (62)를 투여하였다 (검은색 막대). 30분 후, 에반 블루 염료를 정맥내 주사한 후, 동물에 PBS 또는 400 ng의 VEGF를 피하주사하였다. 이어서, 각 동물에서의 혈관 누출 면적을 정량하였다. 값은 혈관 누출 면적의 평균 ± SD로 표시한다. *p < 0.01.
도 4. 당뇨를 앓는 래트에서 화합물 (62)가 망막 혈관 투과성에 미치는 효과. 스트렙토조토신을 투여하여 래트에서 당뇨를 유발하고, 45일 동안 처리하지 않고 방치하였다. 45일째부터 87일째까지 대조군 (흰색 막대) 및 당뇨를 앓는 래트를 용매 (회색 막대) 또는 25 mg/kg의 화합물 (62) (평행선 무늬의 막대) 또는 75 mg/kg의 화합물 (62)(크로스형 무늬의 막대)로 처리하였다. 87일째, 각 동물의 망막 누출을 측정하였다. 값은 군당 3-5마리의 래트의 평균 ± sd로 표시한다.
도 5. 화합물 (62)에 의한 NFκB의 TNFα-유도된 활성화 저해. 루시퍼라제에 연결된 TNFα-반응성 프로모터로 형질감염된 섬유모세포를 지정된 농도의 화합물 (62)로 처리한 후, 6시간 동안 TNFα로 처리하였다. 이어서, 세포에 의해 발현된 루시퍼라제의 양은 발광에 의해 측정하였다. 값은 전형적인 실험에서 3개의 샘플에 의한 루시퍼라제 활성의 평균 ± sd로 표시한다.
도 6. 화합물 (62)에 의한 TNFα-유도된 Cox-2 활성의 저해. 래트 IEC6 세포 (패널 A) 또는 인간 내피 세포 (패널 B)를 용매 대조군으로서 디메틸설폭시드(DMSO)와, 또는 DMSO의 존재하에 100 ng의 TNFα/mL 또는 10 ㎍/ml의 화합물 (62)와 함께 18시간 동안 인큐베이션시켰다. 배지로 분비된 PGE2 수준을 ELISA에 의해 측정하였다. 값은 전형적인 실험에서 3개의 샘플에 대한 평균 ± sd로 표시한다.
도 7. 급성 DSS-대장염 모델에서 화합물 (62) 및 다이펜툼이 DAI에 미치는 효과. C57BL/6 마우스를 6일 동안 하기와 같이 처리하였다: 일반 식수 및 매일 PEG의 경구 투여 (DSS 부재), 식수중 2％ DSS 및 매일 PEG의 경구 투여 (DSS 단독); 식수중 2％ DSS 및 매일 PEG중 50 mg/kg 화합물 (62)의 경구 투여 (DSS + 화합물 62), 또는 식수중 2％ DSS 및 매일 PEG중 50 mg/kg 다이펜툼의 경구 투여 (DSS + 다이펜툼). 지정된 날, 각 군에 대한 질환 활성 지수를 계산하였다. 값은 군당 5-6마리의 마우스의 평균 ± sd로 표시한다.
도 8. 급성 DSS-대장염 모델에서 화합물 (62) 및 다이펜툼이 결장 길이에 미치는 효과. 도 7에 기술된 실험으로부터의 마우스를 6일째에 희생시키고, 각 동물로부터 결장을 수거하고, 측정하였다. 데이타는 결장 길이의 평균 ± sd로 표시한다.
도 9. 급성 DSS-대장염 모델에서 화합물 (62) 및 다이펜툼이 결장 조직학적 점수에 미치는 효과. 도 7에 기술된 실험으로부터의 마우스를 6일째에 희생시키고, 각 동물로부터 결장을 수거하고, 조직학적 점수를 측정하였다. 값은 군당 5-6마리의 마우스의 평균 ± sd로 표시한다.
도 10. 급성 DSS-대장염 모델에서 화합물 (62) 및 다이펜툼이 결장으로의 중성구 침윤에 미치는 효과. 도 7에 기술된 동물의 결장으로부터 골수세포형 과산화효소 활성을 측정하였다. 값은 조직 1 g당 유니트로 MPO 활성의 평균 ± sd로 표 시한다.
도 11. 급성 DSS-대장염 모델에서 화합물 (62) 및 다이펜툼이 결장 사이토카인 수준에 미치는 효과. 도 7에 기술된 마우스로부터 결장 샘플을 추출하고, 지정된 사이토카인의 수준에 대하여 검정하였다. 값은 군당 4-5개의 샘플에서의 각 사이토카인의 양의 평균 ± sd로 표시한다.
도 12. DSS-대장염 모델에서 화합물 (62)가 동물의 결장내 S1P 수준에 미치는 효과. 도 7에 기술된 마우스로부터 결장 샘플을 추출하고, LC/MS/MS에 의해 S1P 수준에 대하여 검정하였다. 값은 군당 4-5개의 샘플에 대한 평균 ± sd로 표시한다.
도 13. 만성 DSS-대장염 모델에서 화합물 (62)가 DAI에 미치는 효과. 마우스에 2회 주기로 (1주기당 7일) DSD (1주기에서 1.5％ 및 2번째 주기에서 1％), 2회 주기로 일반 식수를 제공하고, 28일째 DAI에 의해 8마리의 마우스 군으로 무작위 추출하였다. 이어서, 마우스를 하기와 같이 처리하였다: DSS 부재 (■) - 7일 동안 매일 일반 식수 및 PEG400 경구 투여 (물 대조군); DSS 단독 (▲) - 7일 동안 매일 1.5％ DSS를 함유하는 식수 및 PEG 경구 투여; DSS + 화합물 (62) (▼) - 7일 동안 매일 1.5％ DSS를 함유하는 식수 및 화합물 (62) (50 mg/kg) 경구 투여; DSS + 다이펜툼 (◆) - 1.5％ DSS를 함유하는 식수 다이펜툼 (50 mg/kg) 경구 투여. DSS 부재군에 대하여 *p < 0.001
도 14. 만성 DSS-대장염 모델에서 화합물 (62)가 동물의 결장내 S1P 수준에 미치는 효과. 도 13에 기술된 마우스로부터 결장 샘플을 추출하고, LC/MS/MS에 의 해 S1P 수준에 대하여 검정하였다. 값은 군당 8개의 샘플에 대한 평균 ± sd로 표시한다; DSS 부재군에 대하여 *p < 0.001
도 15. 만성 DSS-대장염 모델에서 화합물 (62) 및 다이펜툼이 결장 사이토카인 수준에 미치는 효과. 도 13에 기술된 마우스로부터 결장 샘플을 추출하고, 지정된 사이토카인의 수준에 대하여 검정하였다. 값은 군당 8개의 샘플에서의 양의 평균 ± sd로 표시한다.
도 16. 만성 DSS-대장염 모델에서 화합물 (62) 및 다이펜툼이 혈청 사이토카인 수준에 미치는 효과. 도 13에 기술된 마우스로부터 결장 샘플을 추출하고, 지정된 사이토카인의 수준에 대하여 검정하였다. 값은 군당 8개의 샘플에서의 양의 평균 ± sd로 표시한다.
도 17. 마우스의 CIA 모델에서 화합물 (62)가 질환 진행에 미치는 효과. DBA/1 암컷 마우스에 콜라겐을 주사하고, 3주 후 추가 접종하고, 관절염 증상에 대하여 모니터하였다. 질환의 징후가 나타났을 때, 마우스 군을 12일 동안 하기와 같이 처리하였다: (▲) 화합물 (62) (주당 6일 동안 매일 100 mg/kg씩 경구 투여); 또는 (■) 비히클 (동일한 스케줄로 PEG400 제공). 처리하도록 지정된 날에 평균 임상 점수 (A) 및 평균 뒷발 직경 (B)을 측정하였다. * PEG400 단독 군에 대하여 *p < 0.001
도 18. 래트의 애주번트-유도된 관절염 모델에서 화합물 (62)가 질환 진행에 미치는 효과. 루이스 수컷 래트에 마이코박테리움 부티리쿰(Mycobacterium butyricum)을 피하 주사하였고, 2주 후, 면역 반응의 증상이 나타났다. 반응성인 래트를 처리군 (군당 n=8마리)으로 무작위 추출하고, 매일 용매 단독 (0.375％ 트윈-80); 100 mg/kg 화합물 (62) (ABC294640); 35 mg/kg 화합물 (62); 또는 5 mg/kg 화합물 (62)를 경구 투여하거나, 이틀마다 인도메타신 (5 mg/kg)을 복강내 주사하였다. 뒷발의 두께를 측정하여 각 동물에서 질환의 중증도를 정량하였다. 패널 A. 시간 경과에 따른 뒷발의 관절염 반응. 패널 B. 최종일 (10일째) 뒷발 두께 측정치. 패널 C. 10일째 반응군 대 관절염을 앓지 않는 래트 (나이브)에 대한 발 두께 변화. *, 용매 단독군에 대하여 p<0.05; ***, 용매 단독군에 대하여 p<0.001.
바람직한 실시태양의 상세한 설명
본원에서 인용되는 모든 특허 및 공개문헌은 모든 목적을 위해 참고 문헌으로서 인용된다.
특정 식에 대한 치환체들이 당해 식에 대하여 특별히 정의되지 않는다면, 특정 식이 인용하는 상술한 식과 관련하여 기재된 정의를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008003647710-PCT00002
상기 식에서,
L은 결합이거나, -C(R3,R4)-이고;
X는 -C(R3,R4)N(R5)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -C(R4,R5)-, -N(R4)-, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R4)- 또는 -N(R4)S(O)2-이고;
R1은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알카노일, -COOH, -OH, -SH, -S-알킬, -CN, -NO2, -NH2, -CO2(알킬), -OC(O)알킬, 카바모일, 모노 또는 디알킬아미노카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 모노 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 또는 모노 또는 디알킬티오카바모일이고;
R2는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알카노일, -COOH, -OH, -SH, -S-알킬, -CN, -NO2, -NH2, -CO2(알킬), -OC(O)알킬, 카바모일, 모노 또는 디알킬아미노카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 모노 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 모노 또는 디알킬티오카바모일, 알킬-S-알킬, -헤테로아릴-아 릴, -알킬-헤테로아릴-아릴, -C(O)-NH-아릴, -알케닐-헤테로아릴, -C(O)-헤테로아릴, 또는 -알케닐-헤테로아릴-아릴이고;
R3은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알카노일, 옥소(=0), -COOH, -OH, -SH, -S-알킬, -CN, -NO2, -NH2, -CO2(알킬), -OC(O)알킬, 카바모일, 모노 또는 디알킬아미노카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 모노 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 또는 모노 또는 디알킬티오카바모일이며;
여기에서, 상기 R1, R2 및 R3 기들 각각의 알킬과 고리 부분은 독립적으로 (C1-C6) 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OC(O)(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 알킬), -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)R", -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 알콕시, 히드록시알킬, -CN, -CO2H, -SH, -S-알킬, -SOR'R", -SO2R', -NO2 또는 NRR"인 5개 이하의 기들로 임의로 치환되며, 여기에서, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 치환체 각각의 알킬 부분은 임의로 할로겐, CN, OH 및 NH2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기들로 추가로 치환되며;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 알킬이되, 단, R3 및 R4가 동일 탄소상에 있 고, R3이 옥소일 경우, R4는 존재하지 않는다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 L이 결합인 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 또한 L이 결합이고, X는 -C(R3R4)-인 화합물을 포함한다. 더욱 바람직하게, R3 및 R4는 옥소(=0) 기를 형성한다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 또한 R1이 H인 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 또한 R1이 임의로 치환된 아릴인 화합물을 포함한다. 바람직하게, 아릴은 페닐이다. 또한 바람직하게, 페닐은 치환되지 않거나, 할로겐으로 치환된다. 바람직한 할로겐 치환체는 Cl 및 F이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 추가로 R2가 OH인 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 추가로 R2가 C1-C6 알킬, 더욱 바람직하게 C1-C3 알킬, 및 더욱더 바람직하게, CH3인 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 추가로 R2가 알케닐아릴인 화합물을 포함한다. 바람직하게, 알케닐아릴의 아릴 부분은 임의로 1 또는 2개의 할로겐, 시아노, 또는 히드록시로 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 추가로 R2가 -알케닐-헤테로아릴인 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 추가로 R2가-알케닐-헤테로아릴-아릴인 화 합물을 포함한다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-1)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
<화학식 I-1>
Figure 112008003647710-PCT00003
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알카노일, -COOH, -OH, -SH, -S-알킬, -CN, -NO2, -NH2, -CO2(알킬), -0C(0)알킬, 카바모일, 모노 또는 디알킬아미노카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 모노 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 또는 모노 또는 디알킬티오카바모일이고;
R2는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알카노일, -COOH, -OH, -SH, -S-알킬, -CN, -NO2, -NH2, -CO2(알킬), -OC(O)알킬, 카바모일, 모노 또는 디알킬아미노카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 모노 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 모노 또는 디알킬티오카바모일, 알킬-S-알킬, -헤테로아릴-아릴, -알킬-헤테로아릴-아릴, -NH-아릴, -알케닐-헤테로아릴, -헤테로아릴, -NH-알킬, -NH-시클로알킬, 또는 -알케닐-헤테로아릴-아릴이며,
여기에서, 상기 R1 및 R2 기들 각각의 알킬과 고리 부분은 독립적으로 (C1-C6) 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OC(O)(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 알킬), -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)R", -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 알콕시, 히드록시알킬, -CN, -CO2H, -SH, -S-알킬, -SOR'R", -SO2R', -NO2 또는 NRR"인 5개 이하의 기들로 임의로 치환되며, 여기에서, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 치환체의 각각의 알킬 부분은 임의로 할로겐, CN, OH 및 NH2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기들로 추가로 치환된다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
Figure 112008003647710-PCT00004
상기 식에서,
Y는 -C(R4,R5)-, -N(R4)-, -0- 또는 -C(O)-이고;
R1은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알카노일, -COOH, -OH, -SH, -S-알킬, -CN, -NO2, -NH2, -CO2(알킬), -OC(O)알킬, 카바모일, 모노 또는 디알킬아미노카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 모노 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 또는 모노 또는 디알킬티오카바모일이고;
R2는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알카노일, -COOH, -OH, -SH, -S-알킬, -CN, -NO2, -NH2, -CO2(알킬), -OC(O)알킬, 카바모일, 모노 또는 디알킬아미노카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 모노 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 모노 또는 디알킬티오카바모일, 알킬-S-알킬, -헤테로아릴-아릴, -알킬-헤테로아릴-아릴, -C(O)-NH-아릴, -알케닐-헤테로아릴, -C(O)-헤테로아릴, 또는 -알케닐-헤테로아릴-아릴이고;
R3은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알카노일, 옥소(=0), -COOH, -OH, -SH, -S-알킬, -CN, -NO2, -NH2, -CO2(알킬), -OC(O)알킬, 카바모일, 모노 또는 디알킬아미노카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 모노 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 또는 모노 또는 디알킬티오카바모일이며;
여기에서, 상기 R1, R2 및 R3 기들 각각의 알킬과 고리 부분은 독립적으로 (C1-C6) 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OC(O)(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 알킬), -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)R", -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 알콕시, 히드록시알킬, -CN, -CO2H, -SH, -S-알킬, -SOR'R", -SO2R', -NO2 또는 NRR"인 5개 이하의 기들로 임의로 치환되며, 여기에서, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 치환체의 각각의 알킬 부분은 임의로 할로겐, CN, OH 및 NH2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기들로 추가로 치환되며;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 알킬이다.
더욱 바람직한 화학식 (II)의 화합물은
Y가 -C(R4,R5)-, 또는 -N(R4)-이고;
R1이 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알카노일, O-COOH, -OH, -SH, -S-알킬, -CN, -NO2, -NH2, -CO2(알킬), -OC(O)알킬, 카바모일, 모노 또는 디알킬아미노카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 모노 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 또는 모노 또는 디알킬티오카바모일이고;
R2는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알카노일, -COOH, -OH, -SH, -S-알킬, -CN, -NO2, -NH2, -CO2(알킬), -OC(O)알킬, 카바모일, 모노 또는 디알킬아미노카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 모노 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 모노 또는 디알킬티오카바모일, 알킬-S-알킬, -헤테로아릴-아릴, -알킬-헤테로아릴-아릴, -C(O)-NH-아릴, -알케닐-헤테로아릴, -C(O)-헤테로아릴, 또는 -알케닐-헤테로아릴-아릴이며;
여기에서, 상기 R1 및 R2 기들 각각의 알킬과 고리 부분은 독립적으로 (C1-C6) 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OC(O)(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 알킬), -CONR4R5, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 알콕시, 히드록시알킬, -CN, -CO2H, -SH, -S-알킬, -SOR4R5, -SO2R4R5, -NO2 또는 NR4R5인 5개 이하의 기들로 임의로 치환되며, 여기에서, 치환체의 각각의 알킬 부분은 임의로 할로겐, CN, OH 및 NH2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기들로 추가로 치환되고;
R3은 H, 알킬, 또는 옥소(=0)이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬인 화합물을 포함한다.
더욱 바람직한 화학식 (II)의 화합물은 Y가 -NH-인 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 (II)의 화합물은 R3이 옥소인 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 (II)의 화합물은 R3이 메틸인 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 (II)의 화합물은 또한 R1이 H인 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 (II)의 화합물은 추가로 R1이 임의로 치환된 아릴인 화합물을 포함한다. 바람직하게, 아릴은 치환되지 않은 페닐이거나, 1 또는 2개의 할로겐 기로 치환된 페닐이다. 바람직하게, 할로겐은 클로로 또는 플루오로이다.
바람직한 화학식 (II)의 화합물은 또한 R2가 알킬 또는 시클로알킬인 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 (II)의 화합물은 또한 R2가 아릴 또는 -알킬아릴인 화합물을 포함한다. 어느 기에서든 바람직한 아릴은 페닐이다. 알킬아릴에서 바람직한 알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬이다. 아릴기는 치환될 수 없거나, 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알킬, 시아노알킬, 아미노알킬, 티오알콕시, 트리플루오로메틸, 할로알콕시, 아릴옥시, 및 알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 (바람직하게, 1 또는 2개)의 기를 포함한다.
바람직한 화학식 (II)의 화합물은 또한 R2가 헤테로시클로알킬 또는 -알킬-헤테로시클로알킬인 화합물을 포함한다. 어느 기에서든 바람직한 헤테로시클로알킬은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 및 모르폴리닐이다. 헤테로시클로알킬기는 치환될 수 없거나, 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알킬, 시아노알킬, 아미노알킬, 티오알콕시, 트리플루오로메틸, 할로알콕시, 아릴옥시, 옥소, 및 알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 (바람직하게, 1 또는 2개)의 기를 포함한다.
바람직한 화학식 (II)의 화합물은 또한 R2가 헤테로아릴 또는 -알킬-헤테로아릴인 화합물을 포함한다. 어느 기에서든 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 카바졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 푸리닐, 및 티에닐이다. 헤테로아릴기는 치환될 수 없거나, 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알킬, 시아노알킬, 아미노알킬, 티오알콕시, 트리플루오로메틸, 할로알콕시, 아릴옥시, 및 알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 (바람직하게, 1 또는 2개)의 기를 포함한다.
본 발명은 또한 과증식성 질환, 염증성 질환 또는 혈관형성 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환 또는 용태에 대한 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치 료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 치료 유효량의 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 용태를 앓는 환자를 치료하거나, 그에 걸리지 않도록 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물이 치료 또는 예방에 유용한 하나의 바람직한 과증식성 질환은 암이며, 그의 비제한적인 일례로서, 고형 종양, 예컨대, 두경부암, 폐암, 위장관암, 유방암, 부인과암, 고환암, 요로암, 신경계암, 내분비암, 피부암, 육종, 종격암, 복막후암, 심혈관암, 비만세포증, 암육종, 원주종, 치아암, 감각신경모세포종, 요막암, 메르켈 세포 암종 및 부신경절종, 및 조혈암, 예컨대, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 골수증식암, 형질세포 질환 및 골수형성이상 증후군을 포함한다. 상기 목록은 일례이며, 빠짐없이 철저한 것으로나, 제한적인 것으로서 의도되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물로 치료되거나, 예방할 수 있는 다른 바람직한 질환으로는 염증성 질환, 예컨대, 특히, 염증성 장 질환, 관절염, 죽상경화증, 천식, 알레르기, 염증성 신장 질환, 순환성 쇼크, 다발 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 피부 염증, 치주 질환, 건선 및 T 세포-매개 면역 질환으로서, 알레르기성 뇌척수염, 알레르기성 신경염, 동종이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 심근염, 갑상선염, 신장염, 전신 홍반 루푸스, 및 인슐린-의존 당뇨병을 포함한다.
본 발명의 화합물로 치료되거나, 예방할 수 있는 다른 바람직한 질환으로는 혈관형성 질환, 예컨대, 당뇨 망막병증, 관절염, 건선, 카포시 육종, 혈관종, 심근 혈관형성, 죽상경화판 신생혈관증식, 및 눈 혈관형성 질환, 예컨대, 맥락막 신생혈관증식, 미숙아망막병증 (수정체후부 섬유증식증), 원반황반변성, 각막이식편 거부, 피부홍조, 신생혈관녹내장 및 오슬러 웨버 증후군을 포함한다.
본 발명은 추가로 스핑고신 키나제 저해제를 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 본 방법은 하기 화학식을 갖는 화합물:
Figure 112008003647710-PCT00005
을 생산하기에 충분한 조건하에서, 하기 화학식을 갖는 전구체 화합물:
Figure 112008003647710-PCT00006
을 화학식: H2N-R2를 갖는 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다).
본 방법은 추가로 상기 나타낸 바와 같이, Zn(BH4)2와의 접촉에 의해 아다만틸아미드를 아다만틸아민으로 환원시키는 것을 포함한다.
또다른 실시태양에서, 스핑고신 키나제 저해제를 제조하는 방법은 하기 화학식을 갖는 화합물:
Figure 112008003647710-PCT00007
을 생산하기에 충분한 조건하에서, 하기 화학식을 갖는 전구체 화합물:
Figure 112008003647710-PCT00008
을 화학식: R2-Br 또는 R2C(O)Cl을 갖는 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 앞서 정의된 바와 같다).
추가의 실시태양에서, 본 방법은 하기 화학식을 갖는 화합물:
Figure 112008003647710-PCT00009
을 생산하기에 충분한 조건하에서, 하기 화학식을 갖는 전구체 화합물:
Figure 112008003647710-PCT00010
을 화학식: H2N-R2 또는 R2C(O)H를 갖는 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 앞서 정의된 바와 같다).
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체, 매질 또는 보조제와 배합된, 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 정제, 캐플릿, 환제를 비롯한 투여용의 다양한 형태로 제조될 수 있거나, 예컨대, 캡슐과 같은 적합한 용기에 충진될 수 있거나, 현탁제인 경우에는 병에 충진될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "약제학적으로 허용가능한 담체 매질"로는 원하는 특정 제형에 적합한 것으로서 임의의, 그리고 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액상 비히클; 분산제 또는 현탁제 보조제; 계면 활성제; 방부제; 고체 결합체; 활택제 등을 포함한다. 약제학적 조성물을 제조할 때 사용되는 다양한 비히클 및 담체, 및 그를 제조하는 공지 기법은 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Osol et al. eds., 15th ed., Mack Publishing Co.: Easton, PA, 1975)]에 개시되어 있다. 임의의 종래 담체 매질이 임의의 바람직하지 못한 생물학적 효과를 초래하거나, 다르게는 유해한 방식으로 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분과 상호작용 함으로써 본 발명의 화학적 화합물과 비상용성인 것에 관한 것은 제외하고, 담체 매질의 용도는 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 고려된다.
본 발명의 본 발명의 약제학적 조성물에서, 활성제는 담체 매질 또는 보조제를 포함하는 상기 조성물의 총 중량에 기초하여 1중량％ 이상, 및 99중량％ 이하의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게, 활성제의 비율은 조성물의 1중량％ 내지 70중량％ 사이로 다양하다. 장내 투여 또는 비경구적 투여에 적합한, 약제학적 유기 또는 무기 고체 또는 액체 담체 매질이 조성물을 보충하기 위하여 사용될 수 있다. 젤라틴, 락토스, 전분, 마그네슘, 스테아레이트, 활성, 식물성 및 동물성 지방 및 오일, 검 폴리알킬렌 글리콜, 또는 약제용의 다른 공지 부형제 또는 희석제 모두가 담체 매질로서 적합할 수 있다.
본 발명의 본 발명의 약제학적 조성물은 과증식성 질환, 염증성 질환, 및 혈관형성 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환 또는 용태을 앓는 환자를 치료하거나, 환자가 상기 질환 또는 용태에 걸리지 않도록 예방하기에 유효한 임의의 투여량 또는 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 바, "치료 유효량"이라는 표현은 표적 세포에 대하여 원하는 효과를 제공하는 충분한 활성제의 양을 언급한다. 필요한, 정확한 양은 대상의 종류, 연령 및 일반적인 증상; 특정 SK 저해제; 그의 투여 방식 등에 따라 대상마다 달라질 것이다.
본 발명의 약제학적 화합물은 투여의 용이 및 제형의 균일성을 위해 단일 제형으로 제형화되는 것이 바람직하다. 본원에서 사용되는 바, "단일 제형"은 치료하고자 하는 동물에 대하여 적절한, 물리적으로 분리된 치료제 단위를 언급한다. 각 제형은 그 자체로, 또는 선택된 약제학적 담체 매질과 함께, 원하는 치료학적 효과를 발생시키는 것으로 계산된 양으로 활성 물질을 함유하여야 한다. 전형적으로, 약제학적 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 10,000 mg의 제제를 함유하는 제형 단위로 투여될 것이며, 약 1 mg 내지 약 1000 mg 범위인 것이 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구적 또는 비경구적으로, 예컨대, 근육내 주사, 복강내 주사, 또는 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 1일당 1회 이상으로, 1일 동물의 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 1000 mg/kg, 및 바람직하게, 약 1 내지 약 100 mg의 투여 수준으로 경구적 또는 비경구적으로 투여됨으로써 원하는 치료학적 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 본 조성물의 치료학적 효과로부터 이익을 얻 을 수 있는 임의의 대상에게 투여될 수 있지만, 본 조성물은 특히 인간의 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 본원에 기술된 바와 같이 1일 투여량을 전달하기 위하여 1일당 1회 내지 4회에 걸쳐 투여될 것이다. 별법으로, 원하는 치료학적 이익을 얻을 때까지, 상기 범위내의 투여량은 장기간에 걸쳐, 일반적으로 1 내지 96시간에 걸쳐 항속으로 주입함으로써 투여될 수 있다. 그러나, 본원에 기술된 화학적 화합물 및 그의 약제학적 조성물의 투여를 위해 정확한 요법은 필수적으로 치료하고자 하는 동물의 필요성, 투여되는 치료 요법의 유형, 및 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다.
특정 경우에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 이로써 본 화합물은 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 이들 화합물은 라세메이트, 키랄 비-라세믹 또는 디아스테레오머일 수 있다. 이러한 경우, 단일 에난티오머, 즉, 광학적으로 활성인 형태는 비대칭 합성에 의해, 또는 라세메이트의 분할에 의해 수득될 수 있다. 예를 들면, 통상의 방법, 예컨대, 분할제 존재하의 결정화; 예를 들면, 키랄 HPLC 칼럼을 사용한 크로마토그래피; 또는 분할제로 라세미 혼합물을 유도화하여 디아스테레오머를 생성하고, 크로마토그래피에 의해 디아스테레오머를 분리하고, 분할제를 제거하여 에난티오머 형태가 다량인(enriched) 원래의 화합물을 생성함으로써 라세메이트를 분할할 수 있다. 상기 방법들중 임의의 것을 반복하여 에난티오머 화합물의 순도를 증가시킬 수 있다.
본원에 기술된 화합물이 올리핀산 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유할 경우, 달리 명시하지 않는 한, 화합물은 시스, 트랜스, Z- 및 E-입체 배열을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 모든 토토머 형태 또한 포함시키고자 한다.
본 발명의 화합물의 비-독성 약제학적으로 허용가능한 염은 무기산 염, 예컨대, 염산염, 황산염, 인산염, 이인산염, 브롬화 수소산염, 및 질산염, 또는 유기산 염, 예컨대, 포름산염, 시트르산염, 말산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 숙신산염, 아세트산염, 락트산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 2-히드록시에틸설폰산염, 살리실산염, 및 스테아르산염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 유사하게, 약제학적으로 허용가능한 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 당업계의 숙련인은 매우 다양한 비-독성 약제학적으로 허용가능한 부가염을 인지할 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 당업계의 숙련인은 본 발명에 포함되는 본 화합물의 비-독성 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 프로드럭을 제조하기 위하여 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인지할 것이다.
본 발명은 SK의 저해제이자, 스핑고미엘린 신호 전달 경로를 조절하는데 유용하고, 과증식성 질환, 염증성 질환, 및 혈관형성 질환의 치료 및 예방에 유용한, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 당업계의 숙련인에 의해 오직 본 화합물의 화학 구조에 관한 지식에 기초하여서만 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 화학물질은 당업계의 숙련인에게 공지되어 있다. 사실상, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 1 초과로 존재한다. 제조 방법에 대한 구체적인 일례는 본원과 당업계에서 찾아볼 수 있다.
상기에서 논의된 바와 같이, 스핑고리피드는 세포 증식과 아포프토시스 사이의 평형을 조절하는데 매우 중요한 것이다. 스핑고신-1-인산염은 효소 SK에 의해 생산되고, 종양 세포의 증식을 자극시킨다. SK의 작용에 의해 세라마이드가 동시에 소실되는 것이 아포프토시스를 차단한다. 본 발명의 화합물은 인간 SK의 저해제이다. 그러므로, 본 발명에 따라 SK 활성을 저해하는 것이 종양 세포 증식을 약독화시키고, 아포프토시스를 촉진시킬 것이다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 항암제로서 유용하다. 더욱이, 세포 과증식은 죽상경화증 및 건선 발생에 필요한 과정이기 때문에 SK 저해제인 본 발명의 화합물은 상기의 과증식성 질환과 기타 과증식성 질환의 치료에 유용하다. 추가로, 특정 부류의 림프구의 부적절한 활성화 및/또는 증식이 만성 염증성 및 자가면역 질환을 유발한다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 또한 상기 질환 치료에 유용하다. 추가로, 하기 기술하는 바와 같이, 부적절한 혈관형성은 다양한 질환을 유발한다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 또한 상기 질환 치료에 유용하다.
정의
하기의 정의 및 설명은 명세서 및 청구 범위, 양자를 비롯한 본 문서 전문에서 사용되는 용어에 관한 것이다.
본 명세서 및 첨부된 청구 범위에서 사용되는 바, 단수형인 "하나(a)," "하 나(an)," 및 "그(the)"는 내용상 달리 명확하게 명시하지 않는 한, 복수형의 대상물도 포함한다는 것에 주의하여야 한다. 따라서, 예를 들면, "하나의(a) 화합물"을 함유하는 조성물에 대하여 언급하는 것은 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다. "또는"이라는 용어는 일반적으로, 내용상 달리 명확하게 명시하지 않는 한, "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다는 것에도 주의하여야 한다.
일반적으로 기호 "-"는 쇄내 2개의 원자 사이의 결합을 나타낸다. 따라서, CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3은 2-치환된-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 또한, 기호 "-"는 치환체가 화합물에 부착되는 부착점을 나타낸다. 따라서, 예를 들면, 아릴(C1-C6)알킬-은 화합물의 알킬 부분에 부착되어 있는 알킬아릴기, 예컨대, 벤질을 나타낸다.
다수의 치환체가 구조에 부착되어 있는 것으로 나타낸 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들면 "1, 2 또는 3개의 Rq 기로 임의로 치환된 Rm"은 Rm이 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 Rq 기로 치환된다는 것을 나타낸다.
"임의로 치환된"이라는 표현은 "치환되거나 치환되지 않은"이라는 표현과 상호교환적으로 사용된다. 달리 명시하지 않는 한, 임의로 치환된 기는 상기 기중 각각의 치환가능한 위치에 치환체를 가질 수 있고, 각각의 치환체는 다른 것과는 독립적인 것이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 또 는 요오드를 나타낸다.
용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 의미하고, 산화된 형태의 질소 및 황, 및 4급화 형태의 임의의 염기성 질소을 포함한다. 또한, 용어 "질소"는 헤테로시클릭 고리중 치환가능한 질소를 포함한다. 일례로, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는, 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리에서, 질소는 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.
단독으로 또는 보다 큰 부분의 일부분으로서 본원에서 사용되는 바, 용어 "알킬"은 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 ("시클로알킬"로도 명명됨) 기를 비롯한, 포화된 지방족 탄화수소를 언급한다. 알킬기의 일례로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-, sec- 및 t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 3-에틸부틸 등을 포함한다. 바람직하게, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다 (본원에서 숫자 범위, 예로서, "1-20"로 언급될 때에는 언제나, 기, 이 경우에서 알킬기는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등과 20개 이항의 원자를 함유할 수 있음을 의미한다). 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬이 더욱 바람직하다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이 가장 바람직하다. 시클로알킬은 모노시클릭, 또는 폴리시클릭 융합된 시스템일 수 있다. 시클로알킬기의 일례로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 및 아다만틸을 포함한다. 알킬기 또는 시클로알킬기는 치환되지 않거나, 1, 2, 3개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 그러한 치환체의 일례로는 할로, 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알칼아미노, 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로시클릭 라디칼, 및 (헤테로시클릭 라디칼)옥시를 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다. 일례로, 플루오로메틸, 히드록시에틸, 2,3-디히드록시에틸, (2- 또는 3-푸라닐)메틸, 시클로프로필메틸, 벤질옥시에틸, (3-피리디닐)메틸, (2-티에닐)에틸, 히드록시프로필, 아미노시클로헥실, 2-디메틸아미노부틸, 메톡시메틸, N-피리디닐에틸, 및 디에틸아미노에틸을 포함한다.
단독으로 또는 보다 큰 부분의 일부분으로서 본원에서 사용되는 바, 용어 "시클로알킬알킬"은 상기 정의된 바와 같이, 알킬기를 통해 모 분자(모 molecular) 부분에 부착된 C3-C10 시클로알킬기를 언급한다. 시클로알킬알킬기의 일례로는 시클로프로필메틸 및 시클로펜틸에틸을 포함한다.
단독으로 또는 보다 큰 부분의 일부분으로서 본원에서 사용되는 바, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭기를 비롯한, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 언급한다. 바람직하게, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다. 2 내지 10개의 탄소-원자를 갖는 중간 크기의 알케닐이 더욱 바람직하다. 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알케닐이 가장 바람직하다. 알케닐기는 치환되지 않거나, 1, 2, 3개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체의 일례로 할로, 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로시클릭 라디칼, 및 (헤테로시클릭 라디칼)옥시를 포함하나, 이제 한정하지 않는다. 존재한다면, 이중 결합 및 치환체의 배치에 따라, 이중 결합의 기하학적 배열은 엔트게겐(entgegen) (E), 및 주짬멘(zusammen) (Z), 시스, 또는 트랜스일 수 있다. 알케닐기의 일례로는 에테닐, 프로페닐, 시스-2-부테닐, 트랜스-2-부테닐 및 2-히드록시-2-프로페닐을 포함한다.
단독으로 또는 보다 큰 부분의 일부분으로서 본원에서 사용되는 바, 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭기를 비롯한, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 언급한다. 바람직하게, 알키닐는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다. 2 내지 10개의 탄소-원자를 갖는 중간 크기의 알키닐이 더욱 바람직하다. 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알키닐이 가장 바람직하다. 알키닐기는 치환되지 않거나, 1, 2, 3개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체의 일례로 할로, 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로시클릭 라디칼, 및 (헤테로시클릭 라디칼)옥시를 포함하나, 이제 한정하지 않는다. 알키닐기의 일례로는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 및 2-히드록시-3-부티닐을 포함한다.
단독으로 또는 보다 큰 부분의 일부분으로서 본원에서 사용되는 바, 용어 "알콕시"는 산소 브릿지를 통해 모 분자 부분에 부착된, 지정된 갯수의 탄소 원자의 알킬기이다. 알콕시의 일례로는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다. 알콕시 라디칼은 추가로 하나 이상의 할로 원자, 예컨대, 플 루오로, 클로로 또는 브로모로 치환됨으로써 "할로알콕시" 라디칼을 제공할 수 있다. 그러한 라디칼의 일례로는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 및 플루오로에톡시를 포함한다.
단독으로 또는 보다 큰 부분의 일부분으로서 본원에서 사용되는 바, 용어 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 함유하는 방향족 탄화수소 고리 시스템을 언급한다. 방향족 고리는 임의로 다른 방향족 탄화수소 고리 또는 비-방향족 탄화수소 고리에 융합되거나, 다르게는 부착될 수 있다. 추가로, 아릴기는 치환되지 않거나, 예컨대, 예컨대, 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 알킬아민, 카르복시 또는 알콕시카르보닐과 같은 다양한 기에 의해 치환될 수 있다. 아릴기의 일례로 예를 들면, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 벤조디옥솔, 및 바이페닐을 포함한다. 치환되지 않은 아릴기의 바람직한 일례로는 페닐 및 바이페닐을 포함한다. 바람직한 아릴기의 치환체로는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시 및 알콕시를 포함한다.
단독으로 또는 보다 큰 부분의 일부분으로서 본원에서 사용되는 바, 용어 "헤테로알킬"은 탄소 원자를 하나 이상의 헤테로원자 부분으로 대체함으로써 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 언급한다. 그러한 헤테로알킬기는 용어 에테르, 티오에테르, 아민 등으로 달리 언급된다.
단독으로 또는 보다 큰 부분의 일부분으로서 본원에서 사용되는 바, 용어 "헤테로시클릴"은 포화, 부분적으로 불포화 및 불포화된 헤테로원자-함유 고리 모양의 라디칼로서, 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있는 것을 언급한 다. 상기 헤테로시클릴기는 치환되지 않거나, 고리계내 하나 이상의 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 옥소기를 함유할 수 있다.
단독으로 또는 보다 큰 부분의 일부분으로서 본원에서 사용되는 바, 용어 "헤테로시클로알킬"은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 고리계를 함유한다. 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 다른 헤테로시클로알킬 고리 및/또는 비-방향족 탄화수소 고리에 융합되거나, 다르게는 부착될 수 있다. 바람직한 헤테로시클로알킬기는 3 내지 7개 구성원을 갖는다. 헤테로시클로알킬의 일례로는 예를 들면, 피페라진, 모르폴린, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 피롤리딘, 및 피라졸을 포함한다. 바람직한 모노시클릭 헤테로시클로알킬기는 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 라디칼은 또한 부분적으로 불포화될 수 있다. 그러한 기의 일례로는 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴, 및 디히드로티아졸릴을 포함한다.
단독으로 또는 보다 큰 부분의 일부분으로서 본원에서 사용되는 바, 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자을 함유하는 방향족 고리계를 언급한다. 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 헤테로아릴 고리, 방향족 또는 비-방향족 탄화수소 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되거나, 다르게는 부착될 수 있다. 추가로, 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 고리계의 하나 이상의 원자에서 치환될 수 있거나, 하나 이상의 옥소기를 함유할 수 있 다. 헤테로아릴기의 일례로는 피리딘, 푸란, 티오펜, 카바졸 및 피리미딘을 포함한다. 헤테로아릴기의 바람직한 일례로는 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 벤조피라졸릴, 푸리닐, 벤조옥사졸릴, 및 카바졸릴을 포함한다.
용어 "아실"은 H-C(O)- 또는 알킬-C(O)-기 (여기에서, 알킬기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭으로 앞서 기술된 바와 같다)를 의미하다. 예시적인 아실기는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일, 및 카프로일을 포함한다.
용어 "아로일"은 아릴기는 앞서 기술된 바와 같은 아릴-C(O)-기를 의미하다. 예시적인 아로일기는 벤조일 및 1- 및 2-나프토일을 포함한다.
용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적인 회합을 의미한다. 이러한 물리적인 회합은 수소 결합을 비롯한, 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되었을 때 용매화물은 분리시킬 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물, 양자 모두를 포함한다. 예시적인 용매화물로는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"는 용매 분자(들)가 H2O인 용매화물이다.
동일한 분자식을 갖되, 그들 원자 결합의 특성 또는 순서 또는 공간내 그들 원자의 배열이 상이한 화합물은 "이성체"로 명명된다. 공간내 그들 원자의 배열이 상이한 이성체를 "입체이성체"로 명명한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성체는 "디아스테레오머"로 명명되고, 서로 비-수퍼임포저블(non-superimposable)한 입체이성체는 "에난티오머"로 명명된다. 화합물이 예를 들면, 4개의 상이한 기에 결합되어 있는 탄소 원자와 같은 비대칭 중심을 가질 경우, 한쌍의 에난티오머가 가능하다. 에난티오머는 이의 비대칭 중심의 절대적 입체배열에 의해 특징화될 수 있으며, 이는 칸(Cahn) 및 프리로그(Prelog)의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해 설명되는데, 이는 당업자에게는 잘 공지되어 있는 것이다. 추가로, 에난티오머는 화합물 용액이 편광의 평면을 회전시키는 방식에 의해 특징화될 수 있고, 덱스트로로타토리(dextrorotatory) 또는 레보로타토리(levorotatory) (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)로서 표시된다. 키랄 화합물은 개개의 에난티오머 또는 그들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 에난티오머를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로서 명명된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고; 따라서, 그러한 화합물은 개개의 (R)- 또는 (S)-입체이성체 또는 그들의 혼합물로서 생산될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 본 명세서 및 청구 범위는 개개의 에난티오머 뿐만 아니라, 그의 라세믹 또는 그 밖의 다른 혼합물 모두를 포함하고자 한다.
본 발명의 특정 화합물은 토토머화 및/또는 구조적 이성체화 현상을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 특정 화합물은 탄소-탄소 이중 결합에 관하여 E 또는 Z 입체배열을 채용할 수 있거나, E 및 Z의 혼합물일 수 있다. 본 발명은 임의의 토토머 또는 구조 이성체 형태 및 그의 혼합물을 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에 도시되어 있는 구조식은 동위원소로 농축된 원자가 하나 이상 존재할 경우에만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미힌다. 예를 들면, 본 구조식을 갖되, 단, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되어 있거나, 탄소가 13C- 또는 14C-농축된 탄소로 대체되어 있는 것을 제외하는 화합물이 본 발명의 범주내 포함된다. 그러한 화합물은 예를 들면, 생물학적 검정법에서 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.
본원에서 사용되는 바, "SK-관련 질병," "SK-유도된 질병," 및 "비정상적인 SK 활성," 이들 모두는 부적절한 SK 촉매 활성, 즉, SK 촉매 활성이 보다 낮거나, 더욱 보편적으로는 SK 촉매 활성이 보다 높은 것을 특징으로 하는 용태를 언급하는 것이다. 부적절한 촉매 활성은 (1) SK를 정상적으로 발현시키지 못하는 세포내에서의 SK 발현, (2) 예컨대, 제한없이, 세포 증식, 유전자 조절, 아포프토시스에 대한 내성, 및/또는 분화와 같은 원치않는 세포성 과정을 일으키는 SK 촉매 활성 증가의 결과로서 유발될 수 있다. SK 발현 및/또는 SK 돌연변이의 증가로 그의 촉매 활성이 증진됨으로써 SK 발현 변화가 발생할 수 있고, (3) SK 촉매 활성의 감소는 세포성 과정에서 원치않는 감소를 일으킬 수 있다. SK-관련 질병에 대한 몇몇 일례로는 본 명세서 다른 곳에 기술되어 있다.
용어 "방법"은 주어진 임무 수행을 위한 방식, 수단, 기법 및 절차를 언급하는 것으로, 화학, 약학, 생물학, 생화학 및 의료 분야의 당업자에게 공지되어 있는 방식, 수단, 기법 및 절차, 또는 상기 당업자에 의해 공지된 방식, 수단, 기법 및 절차로부터 쉽게 개발된 방식, 수단, 기법 및 절차를 포함하나, 이에 한정하지 않는다.
용어 "조절" 또는 "조절하는 것"은 SK 촉매 활성을 변경시키는 것을 언급한다. 특히, 조절하는 것은 SK가 노출된 화합물 또는 염의 농도에 따라 SK 촉매 활성의 활성화, 또는 바람직하게 저해시키는 것을 언급한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "촉매 활성"은 SK의 영향하의 스핑고신의 인산화율을 언급한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "접촉시키는 것"은 직접적으로, 즉, SK 그 자체와 상호작용시키거나, 간접적으로, 즉, SK의 세포내 위치화를 변경시킴으로써 화합물이 SK 촉매 활성에 영향을 줄 수 있는 방식으로 본 발명의 화합물과 SK를 접합시키는 것을 언급한다. "접촉시키는 것"은 시험관내에서, 즉, 시험관, 페트리 디쉬 등에서 수행될 수 있다. 시험관에서 접촉시키는 것은 오직 화합물과 SK만을 포함할 수 있거나, 전체 세포를 포함할 수 있다. 세포는 또한 세포 배양 접시에서 유지되거나 배양될 수 있고, 그러한 환경하에 화합물과 접촉할 수 있다. 이러한 맥락에서, 보다 복잡한 생명체를 사용하여 생체내에서 화합물을 사용하기 앞서 특정 화합물이 SK-관련 질병에 영향을 줄 수 있는 능력을 측정할 수 있다. 상기 생명체이외의 세포의 경우, 제한하는 것은 아니지만, 직접적인 세포 미세주사 및 생체막을 가로지르는 화합물의 이동을 촉진시키는 다수의 기법을 비롯한, 화합물과 SK를 접촉시킬 수 있는 다수의 방법이 존재하고, 당업계의 숙련인에게 잘 공지되어 있 다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "시험관내"는 인공 환경, 예컨대, 제한없이, 시험관 또는 세포 배양 시스템에서 실시되는 절차를 언급한다. 당업계의 숙련인은 예를 들면, 단리물 SK 효소는 시험관내 환경에서 조절제와 접촉할 수 있음을 이해할 것이다. 별법으로, 단리된 세포는 시험관내 환경에서 조절제와 접촉할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "생체내"는 생명체, 예컨대, 제한없이, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 소, 말, 돼지, 개, 고양이 또는 영장류내에서 실시되는 절차를 언급한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "IC50" 또는 "50％ 저해 농도"는 생물학적 과정을 50％까지 감소시키는 화합물의 농도를 언급한다. 이들 과정은 효소 반응, 즉, SK 촉매 활성, 또는 세포성 성질, 즉 세포 증식, 아포프토시스 또는 S1P의 세포성 생산을 저해하는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "투여하다" 또는 "투여"는 SK-관련 질병을 예방 또는 치료할 목적으로 본 발명의 화합물 또는 염 또는 본 발명의 화합물 또는 염을 함유하는 약제학적 조성물을 유기체에 전달하는 것을 언급한다.
본원에서 사용되는 바, "예방하다," "예방하는 것" 또는 "예방"은 유기체가 SK-관련 질병에 걸리지 못하도록 막는 방법을 언급한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "치료하다," "치료하는 것" 또는 "치료"는 SK- 매개 질병 및/또는 그와 관련된 증상을 완화시키거나 퇴치하는 방법을 언급한다.
용어 "유기체"는 적어도 하나의 세포로 구성된 임의의 살아있는 실체를 언급한다. 생명체는 예를 들면, 단세포 진핵생물과 같이 단순하거나, 포유동물과 같이 복잡할 것일 수 있다. 본 발명의 바람직한 측면에서, 유기체는 포유동물이다. 본 발명의 특히 바람직한 측면에서, 포유동물은 인간이다.
"약제학적 조성물"은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 다른 화학 성분들, 예컨대, 생리학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 혼합물을 언급한다. 약제학적 조성물의 목적은 유기체에 화합물을 투여하는 것을 돕기 위한 것이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물의 생물학적 효능을 보유하는 염을 언급한다. 그러한 염으로는 (1) 모 화합물의 유기 염기와 무기산, 예컨대, 염산, 브롬산, 질산, 인산, 황산 및 과염소산 등과, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 또는 말론산 등과의 반응에 의해 수득된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예로서, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 대체되거나; 유기 염기, 예컨대, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과의 배위 결합시 형성되는 염을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "생리학적으로 허용가능한 담체"는 유기체에 대하여 유의적인 자극을 일으키지 않고, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 제거하지 않는 담체 또는 희석제를 언급한다. 전형적으로, 약리학적/독성 관점에서 볼 때 환자에게 허용가능하고, 조성, 제법, 안정성, 환자 인수 및 생체이용성과 관련된 물리/화학적 관점에서 볼 때 약제사에게 허용가능한 성질 및/또는 물질을 포함한다.
"부형제"는 화합물의 투여를 추가로 돕기 위하여 약제학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 언급한다. 부형제의 일례로, 제한없이, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체 (미세결정질 셀룰로스 포함), 젤라틴, 식물유, 폴리에틸렌 글리콜, 희석제, 과립제, 활택제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "치료 유효량"은 치료하고자 하는 질환의 하나의 이상의 증상을 저하시키거나 경감시키는데 유효하거나, 질환의 하나의 이상의 임상적 마커 또는 증상의 발병을 저하시키거나 지연시키는데 유효한 것으로, 투여되는 화합물의 양을 언급한다. 암 치료와 관련하여, 치료 유효량은 (1) 종양의 크기를 축소시키거나, (2) 종양 전이를 저해시키거나, 즉, 어느 정도까지, 저속화시키거나, 바람직하게는, 중단시키거나, (3) 종양 성장을 저해시키거나, 즉, 어느 정도까지, 저속화시키거나, 바람직하게는, 중단시키거나, (4) 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시키는, 바람직하게는, 퇴치하는 효과를 갖는 양을 언급한다.
본 발명의 화합물은 또한 프로드럭으로서 작용할 수 있다. 용어 "프로드럭"은 생체내에서 모 약물로서 전환되는 제제를 언급한다. 프로드럭은 몇몇 상황하에 서는 모 약물보다 투여하는 것이 용이할 수 있기 때문에 프로드럭이 종종 유용하다. 프로드럭은 예를 들면, 경구 투여에 의해 생체이용될 수 있는 반면, 모 약물은 그렇치 않다. 프로드럭은 약제학적 조성물에서 모 약물보다 개선된 용해도를 가질 수 있다. 프로드럭의 일례는, 제한없이 에스테르 ("프로드럭"), 카바메이트 또는 우레아로서 투여되는 본 발명의 화합물일 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 유기체, 예컨대, 인간의 체내에서 효소에 의해 대사화됨으로써 SK 활성을 조절할 수 있는 대사물질을 생성할 수 있다. 그러한 대사물질이 본 발명의 범주내 포함된다.
징후
그의 촉매 활성이 본 발명의 화합물 및 조성물에 의해 조절되는 스핑고신 키나제(SK)는 다양한 질환에서 비정상적으로 활성화된 신호 경로에 관여하는 중요한 효소이다. 하기 논의에서는 SK가 과증식성, 염증성 및 혈관형성 질환에서 갖는 역할을 요약하고, 그 결과, 본 발명의 화합물 및 조성물의 용도에 관한 일례를 제공한다. SK가 비정상적으로 활성화된 추가의 질환을 예방하고/거나 치료하기 위한 본 화합물 및 조성물의 용도 또한 본 발명의 범주내 포함된다.
과증식성 질환
본 발명은 과증식성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물, 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 과증식성 질환, 예컨대, 암, 건선, 혈관간 세포 증식성 질병, 죽상경화증 및 재협착의 치료 및/또는 예방을 위해 SK의 효소적 활성을 저해하는 화합물 및 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 하기 논의에서는 이들 과증식성 질환중 수개에서 SK가 갖는 역할을 입증한다. 동일한 과정이 상기 열거한 질환에 관여하기 때문에, 본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 다양한 질환의 치료 및/또는 예방에 유용할 것이다.
스핑고신-1-인산염 및 세라마이드는 암 세포 증식 및 아포프토시스에 대하여 반대 효과를 갖는다. 스핑고미엘린은 세포막에 대한 빌딩 블록일 뿐만 아니라, 심재적인 세포성 효과를 갖는, 효능있는 지질 전령 물질에 대한 전구체로서의 역할도 한다. 이러한 지질의 자극-유도된 대사는 암 세포 생태에 중요하게 관여한다. 그 결과, 이러한 대사 경로는 항암제 개발을 위한 호기심의 대상이 되는 표적을 제공한다.
세라마이드는 성장 인자 또는 다른 자극물에 대한 반응으로 스핑고미엘린 가수분해에 의해 생산된다. 세라마이드는 종양 세포에서 아포프토시스를 유도하지만, 추가로, 세라미다제 작용에 의해 가수분해됨으로써 스핑고신을 생산할 수 있다. 이어서, 스핑고신은 SK에 의해 인산화됨으로써 S1P을 생산하는데, 이는 증식 작용을 하고, 항-아포프토시스 작용을 하는 중요한 2차 전령 물질이다. 예를 들면, 마우스 난모세포로 S1P를 미세주사할 경우 DNA 합성이 유도된다. 추가로, S1P는 캐스파제 활성화 감소와 관련하여 세라마이드-유도된 아포프토시스를 효과적으로 저해한다. 더욱이, 세라마이드는 탁솔 및 에토포시드를 비롯한 항암제에 대한 반응으로 아포프토시스를 증진시킨다. 다양한 세포주에서의 연구에 따르면 일관되게 S1P는 증식을 유도할 수 있고, 세포가 아포프토시스 되지 못하도록 막을 수 있는 것을 알 수 있다.
세라마이드/S1P 가변 저항기로 명명될 수 있는 임계 평형이 세포의 운명을 결정짓는다고 가정되어 왔다. 이러한 모델에서 세라마이드의 세포 농도와 S1P의 세포 농도 사이의 평형이 세포가 증식될지, 또는 아포프토시스될지를 결정하는 것이다. 세포가 미토겐 또는 세포내 종양단백질에 노출되었을 때, 세포내 S1P 수준은 빠르게 증가하고, 세라마이드 수준은 고갈되는 것을 세포는 경험하게 된다. 이러한 상황이 세포 생존 및 증식을 촉진시킨다. 반대로, 세라미다제 활성화가 없고/거나 SK가 없는 상태하에 스핑고미엘리나제 활성화는 세라마이드를 축적시키고, 이어서 아포프토시스를 일으킨다.
SK는 세포에서 S1P 생산을 담당하는 효소이다. SK를 코딩하는 RNA는 조직 대부분에서 검출된다. PKC 활성제, 우태아 혈청 및 혈소판-유래 성장 인자 [Olivera et al., 1993, Nature 365: 557], EGF, 및 TNFα [Dressier et al., 1992, Science 255: 1715]를 비롯한, 다양한 증식 인자는 세포성 SK 활성을 빠르게 상승시킨다. SK 활성은 ERK에 의한 효소의 인산화에 의해 증가하지만 [Pitson et al., 2003, EMBO J 22: 5491], S1P는 세포 증식을 위한 증식 캐스케이드를 준비하면서, Ras-Raf-Mek-Erk 경로를 통한 신호화를 촉진시킨다.
스핑고신 키나제 및 S1P는 암 발병 기전에서 중요한 역할을 한다. SK의 발암성 역할이 입증되었다. 이러한 연구에서, NIH/3T3 섬유모세포내로 형질감염시키는 것은 연질 한천에서 병소 형성과 세포 성장을 촉진시키는데 충분하고, 이러한 세포가 NOD/SCID 마우스에서 종양을 형성할 수 있도록 하는데 충분하였다 [Xia et al., 2000, Curr Biol 10: 1527]. 추가로, 우성-음성적 SK 돌연변이체로 형질감염 시키거나, 비특이 SK 저해제인 DMS로 세포를 처리함으로써 SK를 저해하는 것이 발암성 H-Ras에 의해 매개되는 형질전환을 차단시켰다. Ras의 비정상적인 활성화가 암에서 빈번하게 발생하는 바, 이러한 소견은 SK가 상기 질환에서 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. SK는 MCF-7 세포에서 에스트로겐 신호화 및 에스트로겐-의존성 종양발생과 연관성을 갖는다 [Nava et al., 2002, Exp Cell Res 281: 115]. 과증식성 질환에서 SK 활성이 연관성을 갖는 다른 경로 또는 표적은 Ras 및 MAP 키나제 경로를 통한 VEGF 신호화 [Shu et al., 2002, Mol Cell Biol 22: 7758], 단백질 키나제 C [Nakade et al., 2003, Biochim BiophysActa 1635: 104], TNFα [Vann et al., 2002, J Biol Chem 277: 12649], 간세포 핵 인자-1 및 레티노산 수용체 알파, 세포내 칼슘 및 캐스파제 활성화를 포함한다. S1P의 하류 표적을 규명하는 것이 세포 생물학 분야에서 관심 문제로서 남아있지만, 새로운 유형의 항증식제 약물로서 SK 저해제를 개발하는 것에 관한 정당성을 입증하기 위해 상기 경로에 대해서는 충분한 확인이 확립되었다.
세포 과증식은 제한없이, 암, 건선, 혈관간 세포증식성 질병, 죽상경화증 및 재협착을 비롯한 다양한 질환의 특징이다. 그러므로, 본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 고형 종양, 조혈암 및 종양 전이를 비롯한 암의 예방 및/또는 치료에 유용할 것이다. 그러한 암으로는 제한없이, 고형 종양, 예컨대, 두경부암, 폐암, 위장관 암, 유방암, 부인과암, 고환암, 요로암, 신경계암, 내분비암, 피부암, 육종, 종격암, 복막후암, 심혈관암, 비만세포증, 암육종, 원주종, 치아암, 감각신경모세포종, 요막암, 메르켈 세포 암종 및 부신경절종을 포함할 수 있다. 추 가로, 그러한 암으로는 제한없이, 조혈암, 예컨대, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 골수증식암, 형질세포 질환 및 골수형성이상 증후군을 포함할 수 있다.
건선은 제한되어 있거나, 널리 퍼져있는, 잘-분리되어 있고, 적색이며, 경화되고 비늘이 있는 플라크를 특징으로 하는 보통의 만성 손상형 피부 질환이다. 본 질환은 거의 대체로는 치명적이지 않지만, 환자의 삶의 질에 심각한 악영향을 미치며, 효과적인 요법이 부족하기 때문에 더 악화된다. 따라서, 이러한 용태에 대하여 효과적인 안전한 약물에 대한 큰 필요성은 충족되지 않은 상태로 남아있다. 건선은국소의 각질세포 과증식, T 세포-매개 염증, 및 국소화된 혈관형성을 특징으로 한다. SK의 비정상적인 활성화가 이러한 모든 과정을 관련된다. 그러므로, SK 저해제가 건선 요법에 사용될 것으로 예측된다.
혈관간 세포 과증식성 질병은 신장내 혈관간 세포의 비정상적인 과증식에 의해 유발된 질병을 언급한다. 혈관간 과증식성 질병으로는 다양한 인간의 신장 질환, 예컨대, 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 및 악성 신경화증 뿐만 아니라, 그러한 질병, 예컨대, 혈전 미세혈관병증 증후군, 이식 거부, 및 사구체병증을 포함한다. 작용이 SK를 통한 신호화 증가에 의존하는 성장 인자에 의해 혈관간 세포 과증식이 유도되는 바, 본 발명의 SK 저해성 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 이러한 혈관간 세포 과증식성 질병의 요법에 사용될 것으로 예측된다.
하기 논의되는 염증성 과정 이외에도, 죽상경화증 및 재협착은 병변 부위의 혈관 평활근 세포 과증식을 특징으로 한다. 작용이 SK를 통한 신호화 증가에 의존 하는 성장 인자에 의해 혈관 평활근 세포 과증식이 유도되는 바, 본 발명의 SK 저해성 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 이러한 혈관 질병의 요법에 사용될 것으로 예측된다.
염증성 질환
본 발명은 또한 염증성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물, 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 염증성 질환, 예컨대, 염증성 장 질환, 관절염, 죽상경화증, 천식, 알레르기, 염증성 신장 질환, 순환성 쇼크, 다발 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 피부 염증, 치주 질환, 건선, 및 알레르기성 뇌척수염, 알레르기성 신경염, 동종이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 심근염, 갑상선염, 신장염, 전신 홍반 루푸스, 및 인슐린-의존 당뇨병을 비롯한 T 세포-매개 면역 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 SK의 효소 활성을 저해하는 화합물 및 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 하기 논의에서는 이들 염증성 질환중 수개에서 SK가 갖는 역할을 입증한다. 동일한 과정이 상기 열거한 질환에 관여하기 때문에, 본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 다양한 질환의 치료 및/또는 예방에 유용할 것이다.
염증성 장 질환(IBD)은 하부 창자의 병적 염증을 특징으로 하는 질병 군을 포함한다. 크론병과 궤양성 대장염이 가장 잘 알려진 IBD 형태이고, 양자 모두는 비록 제안된 기전은 감염성 및 면역성 매개체와 관련되지만, 그들의 원인론은 규명되어야 하기 때문에 "특발" IBD 카테고리로 포함된다. IBD 원인론 및 요법에 대한 연구는, 인간에서 나타난 임상적이고 면역병리학적인 질병을 모사하는 수개의 동물 모델을 개발하는데 많은 도움이 되었다. IBD의 전체 징후는 체액성 면역 반응과 세포성 면역 반응 사이의 상승작용에 의존한다는 것이 이러한 모델을 사용한 연구로부터 명백하게 입증되었다. 면역 세포 및 사이토카인이 IBD 발병 기전에서 중요한 역할을 한다는 개념은 잘 확립되었지만; 이것을 발생시키는 분자적 기전은 여전히 명확하게 정의되어 있지 않다. 하기 논의되는 바와 같이, IBD로 고생하는 창자내 염증을 촉진시키는 사이토카인 모두는 공통된 매개체인 스핑고신 키나제(SK)를 활성화시킨다. 가장 현저하게, 종양 괴사 인자-α(TNFα)는 IBD에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타난 바, 이러한 사이토카인에 대한 항체 요법제, 즉, 레미케이드(Remicade)가 유망항 치료법이 될 수 있다. TNFα는 IBD의 원인인 수개의 과정을 활성화시키는 것이며, Th1 반응을 개시시키고, 지속시키는데 필요한 것이다. 예를 들면, TNFα는 염증전 효소인 산화질소 합성효소(NOS) 및 시클로옥시게나제-2(COX-2)를 증가시키는데 연루된 핵 인자 카파 B(NFκB)의 유도를 통해 작용하는 것으로 나타났다. COX-2는 프로스타글란딘 생산을 통해 IBD 염증에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났고, 예컨대, NOS에 의해 생산되는 산화질소에 의해 매개되는 것과 같은 산화적 스트레스 또한 IBD 염증을 악화시키는 것으로 나타났다.
IBD에서 면역 활성화의 공통적인 경로는 비만 세포, 단핵구, 대식세포 및 다핵형 중성구를 국소적으로 유입시켜 염증 과정을 2차로 증폭시키고 질환의 임상적 징후를 유발시키는 것이다. 이로써, IBD를 앓는 환자의 회장 및 결장의 점막층내 비만 세포의 수를 현저히 증가시키면서, 동시에 TNFα도 현저히 증가시킨다 [He, 2004, World J Gastroenterology 10 (3): 309]. 히스타민 및 트립타제를 비롯한, 추가의 비만 세포 분비 산물이 IBDs에서 중요할 수 있다. 그러므로, 염증성 캐스케이드가 IBDs의 병상에서 중요한 역할을 한다는 것은 분명하다.
스핑고리피드 상호전환의 기전 및 효과는 과학적으로 조사되어야 하는 것으로서 그 수가 증가하고 있는 대상이다. 스핑고미엘린은 세포막의 구조 성분일 뿐만 아니라, 잠재적인 생체활성의 지질 세라마이드 및 스핑고신 1-인산염 (S1P)의 전구체로서의 역할을 한다. 세라마이드:S1P 가변 저항기가 세포의 운명을 결정짓는 것으로 간주되는 바, 세포가 증식될지, 또는 아포프토시스될지를 결정하는 것은 세라마이드와 S1P의 상대적인 세포 농도이다. 세라마이드는 TNFα를 비롯한, 염증성 스트레스에 대한 반응으로 스핑고미엘린 가수분해에 의해 생산되며, 세라미다제 작용에 의해 가수분해됨으로써 스핑고신을 생산할 수 있다. 이어서, 스핑고신은 스핑고신 키나제(SK)에 의해 빠르게 인산화됨으로써 S1P를 생산한다. 세라미다제 및 SK는 또한 사이토카인 및 성장 인자에 의해 활성화되어, 세포내 S1P 수준을 빠르게 증가시키고, 세라마이드 수준은 고갈시킨다. 이러한 상황이 세포 증식을 촉진시시키고, 아포프토시스는 저해시킨다. 포식세포에서 아포프토시스를 조절하지 않는 것이 IBDs에서 만성 염증 상태의 중요한 요소가 되며, S1P는 Fas, TNFα 및 세라마이드에 대한 반응에서 중성구를 아포프토시스로부터 보호하는 것으로 나타났다. 유사하게, 대식세포의 아포프토시스는 S1P에 의해 차단된다.
세포 증식 및 아포프토시스를 조절하는 역할 이외에도, S1P는 면역 작용을 매개하는 세포에 대하여 수개의 중요한 효과를 미치는 것으로 나타났다. 혈소판, 단핵구 및 비만 세포는 활성화시 조직 손상 부위에서 염증성 캐스케이드를 촉진시 키면서, S1P를 분비한다. NFκB의 활성화를 통해 부착 분자 발현을 유도할 수 있는 TNF의 능력은 S1P에 의해 모사되고, SK 저해제 디메틸스핑고신에 의해 차단되기 때문에 신호화 반응을 위해서는 SK 활성화가 필요하다 [Xia et al., 1998, Proc Natl Acad Sci USA 95: 14196]. 유사하게, S1P는 COX-2의 발현 및 PGE2의 합성을 유도하는 TNFα의 능력을 모사하고, RNA 간섭에 의한 SK의 넉-다운은 S1P가 아닌 TNFα에 대한 반응을 차단한다 [Pettus et al., 2003, FASEB J 17: 1411]. S1P는 또한 TNFα 및 다른 자극물에 의한 중성구의 활성화시에는 Ca2 + 유입의 매개체이며, 이는 과산화물 및 다른 독성 라디칼을 생산시킨다 [Mackinnon, 2002, Journal of Immunology 169(11): 6394].
IBDs 병상에서 스핑고리피드 대사물질의 역할에 대한 모델은 결장 상피 세포 및 동원된 비만 세포, 대식세포 및 중성구에서의 이벤트 조합을 포함한다. 상기 질환의 초기 단계에서 면역 반응 또는 다른 활성화 신호는 염증성 사이토카인, 특히, 대식세포 및 비만 세포로부터의 TNFα 방출을 촉진시킨다. TNFα 작용은 S1P 생산에 대한 그의 활성화를 통해 매개되는 것이다. 예를 들면, TNFα는 내피 세포 [Xia et al., 1998, Proc Natl Acad Sci USA 95: 14196], 중성구 [Niwa et al., 2000, Life Sci 66: 245] 및 단핵구에서 스핑고미엘리나제, 세라미다제 및 SK의 활성화에 의해 S1P 생산을 유도한다. S1P는 점막 상피 세포, 대식세포, 비만 세포 및 중성구에 대하여 다면발현성 작용을 갖기 때문에 이는 본 경로에서 중추적인 역할을 한다. 점막 세포내에서 S1P는 NFκB를 활성화시켜 부착 분자인, COX-2의 발 현을 유도함으로써 PGE2를 합성시키고, NOS 발현을 유도하여 산화질소를 생산한다. 전체적으로, 이러한 화학 주성 물질 및 부착 분자는 중성구가 점막으로 침윤되는 것을 촉진시킨다. 동시에, S1P는 중성구를 활성화시켜 상피 조직에서 추가로 염증을 일으키고 손상시키는 산소 유리 라디칼을 방출시킨다. 유사하게, S1P는 비만 세포의 활성화 및 탈과립화를 촉진시킨다.
작용이 SK를 통한 신호화 증가에 의존하는 성장 인자 및 사이토카인에 의해 IBDs에 관여하는 과정이 유도되는 바, 본 발명의 SK 저해성 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 IBDs의 요법에 사용될 것으로 예측된다.
류마티스성 관절염(RA)은 윤활 과다형성, 대량의 세포성 침윤, 연골 및 뼈의 침식, 및 비정상적인 면역 반응을 특징으로 하는 만성의 전신 질환이다. 류마티스성 관절염 원인론 및 요법에 대한 연구는, 인간에서 나타난 임상적이고 면역병리학적인 질병을 모사하는 수개의 동물 모델을 개발하는데 많은 도움이 되었다. RA의 전체 징후는 체액성 면역 반응과 세포성 면역 반응 사이의 상승작용에 의존한다는 것이 이러한 모델을 사용한 연구로부터 명백하게 입증되었다. 면역 세포, 특히 중성구, 및 사이토카인이 관절염 발병 기전에서 중요한 역할을 한다는 개념은 잘 확립되었다. 그러나, 이것을 발생시키는 기전은 완전하게 규명되지 못했다.
류마티스 염증의 초기 단계는 백혈구, 특히 중성구가 조직으로 침윤되는 것을 특징으로 한다. RA의 경우, 상기는 백혈구 침윤으로 인해 온기, 붉음, 팽윤 및 동통과 같은 전형적인 증상을 일으키면서 윤활막염 및 윤활막 비후를 나타내는 관 절에서 발생한다. 질환이 진행됨에 따라, 비정상적인 세포 수집물은 관절내의 연골 및 뼈에 침입하여 그를 파괴시킴으로써 기형 및 만성 동통을 일으킨다. 염증성 사이토카인 TNFα, IL-1β 및 IL-8은 이러한 침윤의 중요한 매개체로서의 역할을 하고, 이러한 사이토카인은 RA를 앓는 환자의 윤활액에 존재한다.
백혈구는 부착 분자, 사이토카인, 및 화학 주성 인자의 통합된 작용으로 인해 염증 손상 부위로 집중된다. 토끼의 지질다당류-유도된 관절염중 염증 초기 단계에서는 TNFα 및 IL-1β 생산은 백혈구 침윤 진행 시간과 동시에 이루어졌다. 중성구가 혈관 내피에 부착되는 것이 세포가 간질내로 분출되는 것의 제1 단계이다. 이 과정은 셀렉틴, 인테그린, 및 내피 부착 분자, 예로서, ICAM-1 및 VCAM-1에 의해 매개된다. TNFα는 ICAM-1 및 VCAM-1의 발현을 유도하고, 관절염을 앓는 관절에 고농도로 존재하기 때문에 상기 단백질이 질환의 발병 기전에 중추적인 역할을 할 것이다. 이는 항-TNFα 요법제, 예컨대, 레미케이드의 임상 활성에 의해 입증된다. 내피에 부착된 후, 백혈구는 화학 주성 물질의 농도에 따라 유주한다. RA 진행에서 추가로 중요한 과정은 혈관형성을 통한 윤활막으로의 혈액 공급 증가이다. 중요한 혈관형성 인자 VEGF의 발현은 TNFα를 포함하는 염증전 사이토카인에 의해 잠재적으로 유도된다. 전체적으로, 이러한 데이타는 관절염 손상의 발병 기전에서 TNFα, 백혈구, 백혈구 부착 분자, 백혈구 화학 주성 물질 및 혈관형성의 중요한 역할에 중점을 둔다.
상기 질환의 초기 단계에서, 면역 반응 또는 다른 활성화 신호는 염증성 사이토카인, 특히, 대식세포 및 비만 세포로부터의 TNFα 방출을 촉진시킨다. 세라 마이드는 TNFα 및 IL-1β를 비롯한, 염증성 스트레스에 대한 반응으로 스핑고미엘린 가수분해에 의해 생산된다 [Dressier et al., 1992, Science 255: 1715]. 세라마이드는 추가로 세라미다제에 의해 가수분해됨으로써 스핑고신을 생산할 수 있고, 이어서, 스핑고신은 SK에 의해 빠르게 인산화됨으로써 S1P를 생산한다. 세라미다제 및 SK는 또한 사이토카인 및 성장 인자에 의해 활성화되어, 세포내 S1P 수준을 빠르게 증가시키고, 세라마이드 수준은 고갈시킨다. 이러한 상황이 세포 증식을 촉진시시키고, 아포프토시스는 저해시킨다. 포식세포에서 아포프토시스를 조절하지 않는 것이 관절염에서 만성 염증 상태의 중요한 요소가 되며, S1P는 Fas, TNFα 및 세라마이드에 대한 반응에서 중성구를 아포프토시스로부터 보호하는 것으로 나타났다. 유사하게, 대식세포의 아포프토시스는 S1P에 의해 차단된다.
세포 증식 및 아포프토시스를 조절하는 역할 이외에도, S1P는 내피 세포, 백혈구, 연골세포 및 윤활 세포에 대하여 다면발현성 작용을 갖기 때문에 이는 본 경로에서 중추적인 역할을 한다. 내피 세포내에서 S1P는 NFκB를 활성화시켜 부착 분자인, COX-2의 발현을 유도함으로써 PGE2를 합성시킨다. 전체적으로, 이러한 화학 주성 물질 및 부착 분자는 중성구가 윤활막으로 침윤되는 것을 촉진시킨다. 동시에, S1P는 중성구를 직접 활성화시켜 관절 조직을 손상시키는 산소 유리 라디칼을 방출시킨다. RA 진행은 Th1로부터 Th2롤의 환경 변화와 관련성을 갖고, 스핑고신은 Th1 세포에 대하여 선택적으로 저해성을 띤다. 그 결과, 스핑고신이 S1P로 전환되는 것을 저해하는 것이 질환의 진행을 약독화시켜야 한다. 혈소판, 단핵구 및 비만 세포는 손상된 조직 부위에서 염증성 캐스케이드를 촉진시키면서 활성화시에는 S1P를 분비한다 [Yatomi et al., Blood 86: 193 (1995)]. S1P는 또한 프로테아제를 연골세포로부터 분비하는 것을 촉진시키는데, 이는 관절 파괴의 원인이 된다. 최종적으로, 윤활 세포 과증식을 지속시키는데 필요한 혈관형성은 VEGF의 S1P-매개 발현이 촉진시키는 것이다. 그 결과, 스핑고신이 S1P로 전환되는 것을 저해하는 것이 질환의 진행을 약독화시켜야 한다.
작용이 SK를 통한 신호화 증가에 의존하는 성장 인자 및 사이토카인에 의해 관절염에 관여하는 과정이 유도되는 바, 본 발명의 SK 저해성 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 관절염의 예방 및/또는 요법에 사용될 것으로 예측된다.
죽상경화증은 염증 반응을 특징으로 하는 일련의 동조된 세포 및 분자 이벤트를 포함하는 복합적인 혈관 질환이다. 혈관 손상에 대한 반응으로는 가장 먼저 중상경화성 병변이 대개는 단핵구, 혈소판 및 T 림프구에 의해 매개되는 급성 염증성 반응에 의해 개시된다. 이러한 염증성 세포는 활성화되고, 국소적으로 발현된 화학 주성 인자와 내피 세포 표면상에서 발현된 부착 분자를 통해 내피하층 혈관 공간으로 동원된다. 추가의 순환 염증성 세포를 손상된 혈관벽으로 계속하여 동원하는 것은 혈관 평활근(VSM) 세포 유주 및 증식을 추가로 활성화시킴으로써 염증 반응을 강화시킨다. 이러한 만성 혈관 염증 반응으로 섬유 피막이 형성되는데, 이는 단핵구/대식세포 및 VSM 세포로 구성된, 산화제가 풍부한 염증성 환경이다. 시간이 경과함에 따라, 상기 섬유 피막은 내재하는 단핵구/대식세포에 의해 분비된 세포외 금속단백분해효소에 의해 불안정화되고 파열될 수 있다. 파열된 섬유 피막 용이하게 혈관을 폐색시킴으로써 급성 심장 또는 대뇌 허혈을 유발할 수 있다. 이러한 죽상경화증의 근원적인 기전이, 단핵구/대식세포 및 VSM 세포 유주 및 증식의 활성화가 중상경화 병변의 발생 및 진행에서 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다. 중요하게, 이는 또한 이러한 혈관 염증성 세포 또는 평활근 세포 증식의 활성을 차단하는 치료학적 접근법은 죽상경화증의 진행 및/또는 발생을 예방할 수 있어야 한다는 것을 시사한다.
SK는 혈소판에서 고도로 발현되며, 이로써 순환 스핑고신을 인산화시킴으로써 S1P를 생산할 수 있다. 혈관 손상에 대한 반응에서 혈소판은 다량의 S1P를 손상 부위로 방출시키고, S1P 수용체를 활성화시킴으로써 VSM 세포에 분열촉진 효과를 나타낼 수 있다. S1P는 또한 활성화된 내피 및 VSM 세포에서 생산된다. 이러한 세포에서, 세포내에서 생산된 S1P는 세포 증식 및 아포프토시스 억제와 관련된 Ca2 + 항상성을 조절하면서, 2차 전령 물질로서의 작용을 한다. 추가로, 포식세포에서 아포프토시스를 조절하지 않는 것이 죽상경화증에서 만성 염증 상태의 중요한 요소가 되며, S1P는 과립구를 아포프토시스로부터 보호한다. 전체적으로, 이러한 연구를 통해 SK 활성화는 S1P 형성을 위해 스핑고리피드 대사를 변경시킴으로써 염증전 및 과증식성 세포 반응을 일으키는 것으로 나타났다.
세포 증식 및 아포프토시스를 조절하는 역할 이외에도, S1P는 면역 작용을 매개하는 세포에 대하여 수개의 중요한 효과를 미치는 것으로 나타났다. 혈소판 및 단핵는 활성화시 조직 손상 부위에서 염증성 캐스케이드를 촉진시키면서, 사이 토카인, 성장 인자 및 S1P를 분비한다. 예를 들면, TNFα는 염증전 효소인 산화질소 합성효소(NOS) 및 시클로옥시게나제-2(COX-2)를 증가시키는데 연루된 핵 인자 카파 B(NFκB)의 유도를 통해 작용하는 것으로 나타났다. COX-2는 프로스타글란딘 생산을 통해 죽상경화증 염증에서 중요한 역할을 할 수 있고, 예컨대, NOS에 의해 생산되는 산화질소에 의해 매개되는 것과 같은 산화적 스트레스 또한 염증을 악화시키는 것으로 나타났다. NFκB의 활성화를 통해 부착 분자 발현을 유도할 수 있는 염증성 사이토카인의 능력은 S1P에 의해 모사되기 때문에 신호화 반응을 위해서는 SK 활성화가 필요하다. 유사하게, S1P는 COX-2의 발현 및 PGE2의 합성을 유도하는 TNFα의 능력을 모사하고, RNA 간섭에 의한 SK의 넉-다운은 S1P가 아닌 TNFα에 대한 반응을 차단한다. S1P는 또한 과립구의 활성화시에는 Ca2 + 유입의 매개체이며, 이는 과산화물 및 다른 독성 라디칼을 생산시킨다
전체적으로, 이러한 연구는 SK가 죽상경화증에 대한 신규의 분자 표적임을 나타낸다. SK의 저해제를 항-죽상경화증제로서 사용하는 것이 유해한 백혈구 활성화를 예방할 뿐만 아니라, 침윤 및 평활근 세포 과증식을 예방할 것이며, 이로써, 본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 및 방법이 죽상경화증의 치료 및/또는 예방에 유용하게 될 것이다.
천식 병상에서 생리학적 종점은 염증에 기인한 기관지 협착이다. 대부분의 천식 사례에서, 염증은 알레르겐 노출에 의해 개시되고, 이후 증폭된다. 흡입시, 이러한 알레르겐은 순환 IgE에 결합한 후, 이는 기관지 점막에 존재하는 염증성 세 포에 의해 발현된, 고친화성의 FcεRI 표면 수용체에 결합한다. 이러한 세포외 결합이 염증성 세포내 신호화 이벤트의 캐스케이드를 일으켜 이들 세포를 활성화시키고, 기관지 기도 내측에 존재하는 세포를 팽윤시키는 다중 인자를 분비시킴으로써, 기관지를 제한하고 환기를 감소시킨다. 알레르겐에 대한 초기 노출시의 반응에서 염증 과정이 완전하게 감퇴될 수는 없다. 더욱이, 추가 노출이 기관지 과다반응이라고 명명되는 과대 반응을 일으킬 수 있다. 과다반응 상태는 기도 리모델링을 통해 제한된 기도의 지속적인 용태를 유발할 수 있다. 그 결과, 초기 알레르겐 노출에 대한 염증 반응을 점검하지 않을 경우, 만성 염증 및 지속적인 기관지 수축을 유발할 수 있다. 그러므로, 이러한 과대 염증을 저해하거나 감소시키는 것이 천식과 관련된 증상들을 감소시킬 수 있을 것이다.
다수의 연구를 통해 천식을 유발하는 염증성 과정에 비만 세포가 관여한다고 밝혀졌으며, SK는 기관지 염증성 과정에서 중요한 단계인 알레르겐-자극받은 비만 세포 활성화에 관여하는 것으로 나타났다. 래트의 호염기성 백혈병 RBL-2H3 세포에서, IgE/Ag가 고친화성의 FcεRI 수용체에 결합함으로써 SK는 활성화되고, 스핑고신은 S1P로 전환된다 [Choi et al., 1996, Nature 380: 634]. 새롭게 형성된 S1P가 세포내 칼슘 수준을 증가시키는데, 이는 비만 세포 활성화에 필요한 것이다. 다르게는, 고농도의 스핑고신이 IgE/Ag 노출-매개된 류코트리엔 합성을 감소시키고, 사이토카인 전사 및 분비를 감소시킨다 [Prieschl et al., 1999, J Exp Med 190: 1].
비만 세포 활성화에서 SK 및 S1P가 중요한 역할을 하는 것 이외에도, S1P는 또한 천식 염증 경로의 하류 신호화에 직접적으로 영향을 미친다. 암미트(Ammit)와 동료들은 알레르겐 접종 후 24시간째 천식을 앓는 환자로부터 채취한 기관지 폐포 세척(BAL)액중의 S1P 수준은 천식이 아닌 대상의 것과 비교할 때 증가하였다는 것을 입증하였다 [Ammit et al., 2001, FASEB J 15: 1212]. 활성화된 비만 세포가 S1P를 생산하고 분비한다는 소견과 함께, 이러한 결과들은 S1P와 천식 염증성 반응 사이에 상관관계가 있음을 나타낸다. 세포 반응에 대한 SK 및 S1P 노출의 가능한한 역할을 평가하기 위하여 ASM 배양물을 S1P의 존재하에서 배양하였다 [Ammit et al., 2001 Id]. 더욱이, 기도 평활근(ASM) 세포는 S1P- 및 SK-의존성 자극물, 예컨대, TNFα 및 IL-1β에 반응성이다. S1P로 처리하는 것은 포스포이노시티드 가수분해를 증가시키고, 세포내 칼슘 이동을 증가시키고, 양자 모두는 ASM 수축을 촉진시킨다. 더욱이, S1P로 처리하는 것은 DNA 합성, 세포 갯수 및 G1로부터 S기로의 ASM 세포의 진행의 가속화를 증가시킨다.
S1P는 ASM 세포에 직접적으로 영향을 미치는 것 이외에도, S1P는 또한 백혈구를 동원하고, 세포외 성분 상호작용을 촉진시키는 것을 통해 염증성 반응을 증폭시키는 세포부착 분자의 발현 및 사이토카인의 분비를 조절한다. TNFα와 같은 S1P는 IL-6 분비를 유도하고, 세포 부착 분자, 예컨대, VCAM-I, ICAM-1 및 E-셀렉틴의 발현을 증가시킨다 [Shimamura et al, 2004, Eur J Pharmacol 486: 141]. 비만 세포 활성화에 대한 S1P의 효과 이외에도, 천식 발병 기전중 기관지 염증 단계에서 S1P, 및 결국 SK의 다중 역할은 이러한 질환중 급성 및 만성 단계에서 약리학 적 간섭에 대한 기회를 뚜렷이 나타낸다.
종합적으로, SK는 신규한 항-천식 요법에 대한 표적이다. SK의 저해제를 항-천식제로서 사용하는 것이 백혈구의 사이토카인이 매개된 활성화를 저해시킴으로써 유해한 백혈구 활성화를 예방할 뿐만 아니라, 침윤 및 평활근 세포 과증식을 예방할 것이며, 이로써, 본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 및 방법이 천식의 치료 및/또는 예방에 유용하게 될 것이다.
천식과 같은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)은 폐 조직내 비정상적인 중성구 활성화과 관련된 기도 폐색 및 과민반응을 포함한다. 이는 만성 기관지염, 섬유증 또는 폐기종으로서 임상적으로 나타나는데, 이들 모두가 미국내에서 네번째 주요 사망 원인을 구성한다. COPD에서 화학 물질의 상해에 의한 염증성 세포의 활성화는 천식에서 활성화되는 것과 유사한 NFκB-매개된 경로를 통해 발생하기 때문에, 본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 COPD의 치료 및/또는 예방에 유용할 것이다.
염증은 건선, 아토피 피부염, 접촉 과민 및 여드름을 비롯한 다양한 다양한 피부 질병에 관여하는데, 이는 군집일 경우, 20％ 초과로 영향을 준다. 국소용 코르티코스테로이드가 널리 사용되고 있지만, 그의 부작용으로 인하여 장기간 사용될 수 없다. 염증성 반응은 전형적으로 상기 기술된 신호화 경로의 비정상적인 활성화을 포함하기 때문에 본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 피부 질환의 치료에도 유용할 것이다.
알레르기성 뇌척수염, 알레르기성 신경염, 동종이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 심근염, 갑상선염, 신장염, 전신 홍반 루푸스, 및 인슐린-의존 당뇨병을 비롯한 다양한 질환은 T 세포의 부적절한 활성화에 의해 유도될 수 있다. 이러한 질환의 공통적인 발병 기전의 특성으로는 단핵 세포에 의한 침윤, CD4 및 CD 8 자가반응 T 세포의 발현, 및 염증성 매개체, 예컨대, IL-1, IL-6 및 TNFα에 의한 과다반응성 신호화를 포함한다. 염증성 반응은 전형적으로 상기에 상술한 신호화 경로의 비정상적인 활성화를 포함하는 바, 본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 T 세포-매개 면역 질환의 치료에도 유용할 것이다.
혈관형성 질환
본 발명은 또한 바람직하지 못한 혈관형성을 포함하는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물, 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 혈관형성 질환, 예컨대, 당뇨 망막병증, 관절염, 암, 건선, 카포시 육종, 혈관종, 심근 혈관형성, 죽상경화판 신생혈관증식, 및 눈 혈관형성 질환, 예컨대,맥락막 신생혈관증식, 미숙아망막병증 (수정체후부 섬유증식증), 원반황반변성, 각막이식편 거부, 피부홍조, 신생혈관녹내장 및 오슬러 웨버 증후군의 치료 및/또는 예방을 위해 스핑고신 키나제의 효소 활성을 저해하는 화학 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 하기 논의에서는 이들 혈관형성 질환중 수개에서 SK가 갖는 역할을 입증한다. 동일한 과정이 상기 열거한 질환에 관여하기 때문에, 본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 다양한 질환의 치료 및/또는 예방에 유용할 것이다.
혈관형성은 다양한 성장 인자 또는 다른 자극물이 신생 혈관 형성을 촉진시 키는 체내 상태를 언급한다. 하기 논의되는 바와 같이, 본 과정은 다양한 질환의 병상에 중요하다. 각각의 사례에서, 과도한 혈관형성이 환자에서 질환을 진행시킬 수 있고/거나 바람직하지 못한 효과를 초래할 수 있다. 보존된 생화학적 기전이 신생 혈관 형성을 형성하는 혈관 내피 세포의 증식, 즉, 신생혈관증식을 조절하는 바, 이러한 기전을 저해하는 방법을 확인하는 것이 다양한 질환의 치료 및/또는 예방에 대하여 유용성을 가질 것으로 예측된다. 하기 논의에서는 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법이 수개의 이러한 질환에서 혈관형성을 저해하기 위해서 어떻게 사용될 수 있는지를 추가로 상술한다.
당뇨 망막병증이 시각 장애의 주된 원인이 되며, 성장 인자의 발현 증가가 이러한 질환에서 병적 혈관형성의 원인이 된다. 특히, 혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 당뇨성 망막에서 신생혈관 형성에 대하여 유망한 원인이 되며 ([Frank et al., 1997, Arch Ophthalmol 115: 1036], [Sone et al., 1997, Diabetologia 40: 726]), 증식성 당뇨 망막병을 앓는 환자에서는 VEGF가 상승하는 것으로 나타났다 [Aiello et al., 1994, N Engl J Med 331: 1480]. 당뇨 망막병증 이외에도, 연령-관련 원반황반변성 및 맥락막 신생혈관증식을 비롯한, 수개의 다른 쇠약성 눈 질환은 VEGF 및 다른 성장 인자에 의해 매개되는 과도한 혈관형성과 관련된다 [Grant et al., 2004, Expert Opin Investig Drugs 13: 1275].
망막에서, VEGF는 색소 상피, 감각신경 망막, 혈관주위세포 및 혈관 평활근 층에서 발현된다. VEGF는 망막에서 신생혈관 형성을 촉진시키면서, 내피 세포 증식을 유도한다 [Pe'er et al., 1995, Lab Invest 72: 638]. 동시에, 망막내 염기 성 섬유모세포 성장 인자(bFGF)는 활성화되고, 이러한 인자는 VEGF와 상승작용함으로써 2개는 함께 내피하층의 기질이 정상의 혈관내의 것보다 더욱더 약한 신생혈관 형성을 유도한다. 추가로, VEGF는 간질내 체액의 분출을 촉진시키는데, 여기에서, 삼출물은 망막 조직에서 형성된다. VEGF는 또한 체액이 그를 통해 누출될 수 있는 세포간 채널을 발생시킬 수 있는 과정인 내피 세포의 창형성을 촉진시시키고, 세포 사이의 폐쇄 연접부를 파괴시킨다. 따라서, 망막내 VEGF 활성을 저하시키는 것이 망막병증 과정에 근원이 되는 망막 혈관형성 및 혈관 누출의 발생과 진행을 효율적으로 저하시킬 수 있다.
염증전 사이토카인 TNFα 또한 내피 세포의 세포 골격을 변경시킴으로써 누출 막 작용과 세포 활성화를 일으키는 바, 염증전 사이토카인 TNFα가 당뇨 망막병증에서 중요한 역할을 한다고 입증되었다 [Camussi et al., 1991, Int Arch Allegy Appl Immunol 96: 84]. 망막 내피 세포에서의 이러한 변화가 당뇨 망막병증 병상에서 중추적인 것이 된다.
VEGF 작용과 SK 작용 사이의 관계가 망막병증을 유도하는데 관여할 수 있다. SK는 ras- 및 미토겐-활성화된 단백질 키나제의 VEGF-유도된 활성화를 매개하는 것으로 나타났다 [Shu et al., 2002, Mol Cell Biol 22: 7758]. VEGF는 S1P에 대한 세포내 신호화 반응을 증진시켜 그의 혈관형성 작용을 증가시키는 것으로 나타났다 [Igarashi et al., 2003, Proc Natl Acad Sci USA 100: 10664]. S1P는 또한 NFκB 활성을 자극시켜 [Xia et al., 1998, Proc Natl Acad Sci USA 95: 14196], COX-2, 부착 분자 및 추가의 VEGF를 생산시키고, 이들 모두는 혈관형성과 관련되는 것으로 나타났다. 더욱이, 혈관 내피 세포에서 중요한 신호화 분자이자, 혈관형성 반응을 비롯한, 매우 다양한 작용을 조절하는 내피 산화질소 합성효소(eNOS) 이소형의 발현은 SK에 의해 조절된다 [Igarashi et al.,, 2000 J Biol Chem 275: 32363]. 분명, SK은 혈관형성의 중추적인 조절제이며, 이는 그의 약리학적 조작이 치료학적으로 유용할 수 있다는 본 발명자들의 가설을 지지하는 것이다. S1P는 또한 혈관형성성인 것으로 입증된 NFκB 생산을 자극하는 것으로 나타났다. NFκB는 Cox2, 부착 분자 및 추가의 VEGF를 생산시키고, 이들 모두는 혈관형성과 관련되는 것으로 나타났다.
본 경로에서 가장 관심의 대상이 되는 간섭 위치중 하나는 효소 SK에 의해 스핑고신이 S1P로 전환되는 곳이다. SK는 포유동물 세포에서 S1P 합성을 일으키는데 원인이 되는 중요한 효소로서, 이는 세포의 생존과 증식을 촉진시키고, VEGF [Shu et al., 2002, Mol Cell Biol 22: 7758] 및 TNFα [Xia et al., 1998, Proc Natl Acad Sci USA 95: 14196]에 대한 반응을 비롯한, 혈관형성 및 염증에 관여하는 중요한 과정을 매개한다. 그러므로, S1P 생산을 저해하는 것이 당뇨 망막병증의 치료학적 간섭에 대하여 잠재적으로 중요한 핵심이 된다.
암에 있어 혈관형성의 역할은 잘 이해되고 있다. 종양 성장은 신생혈관증식에 의존하는 바, 영양분이 종양 세포로 제공될 수 있다. 종양 신생혈관증식시 내피 세포 증식을 촉진시키는 주요 인자는 VEGF이다. 상기에서 논의된 바와 같이, VEGF 수용체를 통한 신호화는 SK 작용에 의존한다. 그러므로, 본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 암 치료에 대하여 유용성을 가질 것이다.
맥락막 신생혈관증식의 형성과 같은 병상을 유발하는 주요 질환 3개는 연령-관련 원반황반변성, 근시 및 눈 외상이지만, 50개 초과의 질환이 맥락막 신생혈관증식의 형성과 연관된다. 이들 원인들중 대부분은 특발성이지만, 공지된 원인들중에서는 퇴행, 감염, 맥락막 종양 및/또는 외상과 관련성이 있다. 소프트 콘택트 렌즈 착용자들 사이에서 맥락막 신생혈관증식은 안구로의 산소 부족이 원인이 될 수 있다. 작용이 SK를 통한 신호화 증가에 의존하는 성장 인자에 의해 맥락막 신생혈관증식이 유도되는 바, 본 발명의 SK 저해성 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 맥락막 신생혈관증식 질병의 요법에 사용될 것으로 예측된다.
혈관종은 비만 세포, 섬유모세포 및 대식세포의 축적과 함께 모세관 내피의 증식을 특징으로 하는 혈관형성 질환이다. 이는 유아에서 가장 빈번하게 나타나는 종양이며, 이는 빠른 신생아 성장 (증식기)를 특징으로 한다. 6 내지 10개월까지 혈관종의 증식 속도는 아동의 성장 속도에 비례하고, 이후 다음 5 내지 8년 동안 매우 서서히 퇴행한다 (퇴화기). 대부분의 혈관종은 단일 종양에서 발생하지만, 병에 걸린 유아중 약 20％는 다중 종양을 앓고 있으며, 이는 임의의 신체 부위에 출현될 수 있다. 수개의 연구를 통해 이들 병변의 조직의 병적 변화를 살펴보았다. 특히, 증식성 혈관종은 고수준의 증식성 세포핵 항원 (S기에서의 세포 마커), II형 콜라게나제, VEGF 및 FGF-2를 발현시킨다. 작용이 SK를 통한 신호화 증가에 의존하는 성장 인자에 의해 혈관종이 유도되는 바, 본 발명의 SK 저해성 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 혈관종 질병의 요법에 사용될 것으로 예측된다.
건선 및 카포시 육종은 피부의 혈관형성성이며 증식성 질병이다. 혈관 과다 의 건선 병변은 고수준의 혈관형성 유도 인자 IL-8을 발현시키는 반면, 내인성 저해제 TSP-1의 발현은 감소된다. 카포시 육종(KS)이 인간 면역결핍 바이러스(HVI) 감염과 관련된 가장 보편적인 종양이며, 이러한 상황하에서는 거의 항상 인간 헤르페스 바이러스 8에 의한 감염과 관련지어 진다. KS의 전형적인 특징은 증식성의 방추형 세포로서, 이는 혈관을 형성하는 내피 세포 및 종양 세포로 간주된다. KS는 IL-1β, TNF-α 및 IFN-γ 및 혈관형성 인자와 같은 상이한 염증성 매개체에 대하여 고도로 반응성인 사이토카인-매개된 질환이다. 작용이 SK를 통한 신호화 증가에 의존하는 성장 인자에 의해 건선 및 KS의 진행이 유도되는 바, 본 발명의 SK 저해성 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 이들 질병의 요법에 사용될 것으로 예측된다.
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 더욱 잘 이해될 수 있다. 이들 실시예는 본 발명의 구체적인 실시태양을 대표하는 것이며, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 대표적인 화합물은 표 1 및 2의 것을 포함한다. 미국 매사추세츠주 02140 케임브리지 케임브리지파크 드라이브 100에 소재하는 케임브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corporation)으로부터 구입가능한, 켐드로우 울트라 버전 7.0.1(Chemdraw Ultra, version 7.0.1)을 사용하여 구조식을 명명하였다.
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일반적인 방법. CDCl3; DMSO-d6에서 배리언(Varian) 300 기기상에서 NMR 스펙트럼을 수득하였다. 화학적 이동은 1H-및 13C-NMR 스펙트럼에 대한 TMS에 비례하여 예시하였다. 용매는 사용전 건조시키고 증류시켰다. 무수 조건이 필요한 반응은 질소 대기하에서 수행하고, 크로마토그래피는 실리카겔(머크(Merck), 실리카겔 60, 230-400 메쉬)상에서 수행하였다. 모든 시약과 상업적으로 구입가능한 재료는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 1. 3-(4- 클로로 - 페닐 )- 아다만탄 -1-카르복실 산 (피리딘-4- 일메틸 )-아미드. 화합물 ( 62 )의 합성 방법
일례로, 화합물 (62)의 합성 방법은 반응식 1에 기술한다. 염화알루미늄(AlCl3)의 존재하에 아다만탄-1-카르복실산 (1)을 직접 브롬화하여 (1)의 3-브로마이드 유도체 (2)을 수득하고, 이는 프리델-크라프츠 반응의 반응에 의해 (3)으로 전환시켰다. (3)을 염화티오닐(SOCl2)과 반응시켜 3-R-치환된-1-아다만탄염화카르보닐 (4)을 수득하였다. THF중 (4)와 치환된 아민, 예를 들면, 4-아미노메틸피리딘 (5)를 반응시켜, ((6), 또한 화합물 (62)로도 나타냄) 및 관련된 아미드 화합물을 수득하였다.
Figure 112008003647710-PCT00021
보다 구체적으로, 0℃에서 아다만탄-1-카르복실산 (1) (45 g, 0.25 mol)을 AlCl3 (45 g, 0.34 mol) 및 Br2 (45O g)의 혼합물에 가하고, 48시간 동안 0-10℃에서 교반하고, 약 20℃에서 5시간 동안 유지시키고, 500 g의 분쇄된 얼음 위에 붓고, 300 ml의 CHCl3으로 희석시키고, 고체 Na2S2O5로 탈색시켰다. 수성상을 Et2O (50 ml x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기 용액을 H2O로 세척하고, 10 ％ NaOH로 추출하였다. 알칼리성 추출물을 2N H2SO4으로 산성화시켜 49 g (수율 = 75.7％)의 3-브로모-아다만탄-1-카르복실산 (2)을 수득하였다.
30분의 기간에 걸쳐 -10℃에서 50 ml의 건식 클로로벤젠중의 3-브로모-아다만탄-1-카르복실산 (2) (16.0 g, 61.7 mmol)을 100 ml의 건식 클로로벤젠, 및 9.3 g, 70 mmol의 AlCl3에 가하였다. 이어서 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온시킨 후, 10시간 동안 90℃로 가열하였다. 이어서 혼합물을 200 g의 분쇄된 얼음에 붓고, 이어서, 여과하여 14.2 g (수율 = 79.3 ％)의 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (3)을 수득하였다.
(3)을 동몰량의 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (CDI)과 반응시켜 중간체 3-R-치환된-1-아다만탄카르보닐 이미다졸 (4)를 수득하였다. (4)를 치환된 아민과 반응시켜 상응하는 아다만틸아미드를 수득하였다.
예를 들면, 톨루엔중 (3)을 4-아미노메틸피리딘 (5)과 반응시켜 수율 92.6％로 융점 128-130℃의 {3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드} ((6), 화합물 (62)로서도 나타냄))를 수득하였다.
Figure 112008003647710-PCT00022
실시예 2. 화합물 ( 62 ) 합성을 위한 두번째 방법.
화합물 (62) 및 관련된 아다만틸아미드 합성의 두번째 방법을 반응식 2에 기술한다. 3-페닐 치환된 중간체 (3)은 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. (3)을 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)과 반응시켜 3-R-치환된-1-아다만탄카르보닐이미다졸 중간체 (4)를 수득하였다. 톨루엔중 (4)를 치환된 아민, 예를 들면, 4-아미노메틸피리딘 (5)와 반응시켜 (6) {3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (피리딘-4- 일메틸)-아미드}를 수득하였다.
Figure 112008003647710-PCT00023
다양한 방향족 화합물을 (2)로 축합시켜 여러 가지의 치환된 아릴아다만탄 세트를 효율적으로 합성시킬 수 있고, 다양한 상기 화합물은 상업적으로 구입할 수 있다. 추가로, 다양한 커플링 시약 및 1차 아민-함유 화합물을 사용하여 (3)을 효율적으로 아미드화시킬 수 있다. 하기 실시예에서는 상기 방법의 산물들중 수개의 대표적인 일례들을 제공한다; 그러나, 이들 방법을 적합화하여 본 발명의 대상으로서 간주되는, 다수의 구조적으로 관련된 아다만틸아미드를 생산할 수 있다.
실시예 3. 아다만틸아미드 합성
실시예 1 또는 2에 기술된 방법을 치환된 아다만틸아미드의 라이브러리를 생성하였다. 하기 제공되는 데이타는 합성된 양, 아미드화 반응의 수율, 화합물의 융점(m.p.), 화합물에 대한 질량 스펙트럼(MS) 데이타, 및 화합물에 대한 NMR 스펙트럼 데이타를 포함한다.
화합물 1: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 이소프로필아미드. 수율 = 81％; m.p.: 140-141.5℃; MS m/z (상대 강도) 332 (MH+, 95).
화합물 2: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 시클로프로필아미드. 90 mg, 수율 = 78.3％; m.p.: 145-148℃;
Figure 112008003647710-PCT00024
화합물 3: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (2-에틸술파닐-에틸)-아미드. 180 mg, 수율 = 92.0％; m.p.: 101-103℃;
Figure 112008003647710-PCT00025
화합물 4: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 페닐아미드. 120 mg, 수율 = 68.5％; m.p.: 190-192℃; MS m/z (상대 강도) 366 (MH+, 35).
화합물 5: 아다만탄-1-카르복실산 (4-히드록시-페닐)-아미드. 77 mg, 수율 = 57％; m.p.: 224-226℃; MS m/z (상대 강도) 272 (MH+, 50).
화합물 6: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (4-히드록시-페닐)-아미드. 수율 = 66％; m.p.: 240-242℃;
Figure 112008003647710-PCT00026
화합물 7: 아세트산 4-{[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르보닐]-아미노}-페닐 에스테르. 140 mg, 수율 = 85％; m.p.: 176-178℃; MS m/z (상대 강도) 424 (MH+, 75), 425(50), 426(55).
화합물 8: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (2,4-디히드록시-페닐)-아미드. 5 mg, 수율 = 4％; m.p.: 242-244℃; MS m/z (상대 강도) 398 (MH+, 20).
화합물 9: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (3-히드록시메틸-페닐)-아미드. 74 mg, 수율 = 38％; m.p.: 173-175℃; MS m/z (상대 강도) 396 (MH+, 90).
화합물 10: 아다만탄-1-카르복실산 (4-시아노메틸-페닐)-아미드. 5.1 mg, 수율 = 4％; m.p.: 184-186℃; MS m/z (상대 강도) 295 (MH+, 50).
화합물 11: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (4-시아노메틸-페닐)-아미드. 92 mg, 수율 = 46％; mp: 157-159℃; MS m/z (상대 강도) 405 (MH+, 20).
화합물 12: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 벤질아미드. 144 mg, 수율 = 75.8％; m.p.: 134-136℃; MS m/z (상대 강도) 380(MH+, 75).
화합물 13: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-t-부틸-벤질아미드. 35 mg, 수율 = 62％; m.p.: 187-189℃; MS m/z (상대 강도) 436 (MH+, 30).
화합물 14: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-메틸술파닐-벤질아미드. 100 mg, 수율 = 47％; m.p.: 139-141℃;
Figure 112008003647710-PCT00027
화합물 15: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3-트리플루오로메틸-벤질아미드. 190 mg, 수율 = 81％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00028
화합물 16: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아미드. 180 mg, 수율 = 80％; m.p.:165-167℃;
Figure 112008003647710-PCT00029
화합물 17: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드. 168 mg, 수율 = 65％; m.p.:125-127℃;
Figure 112008003647710-PCT00030
화합물 18: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3-플루오로-5-트리플 루오로메틸-벤질아미드. 210 mg, 수율 = 90％; m.p.: 92-94℃;
Figure 112008003647710-PCT00031
화합물 19: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미드. 156 mg, 수율 = 67％; m.p.:190-192℃;
Figure 112008003647710-PCT00032
화합물 20: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드. 160 mg, 수율 = 85％; m.p.: 59-61℃;
Figure 112008003647710-PCT00033
화합물 21: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3,4-디플루오로-벤질아미드. 179 mg, 수율 = 86％; m.p.: 100-102℃;
Figure 112008003647710-PCT00034
화합물 22: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3,4,5-트리플루오로-벤질아미드. 195 mg, 수율 = 90％; m.p.:106-108℃;
Figure 112008003647710-PCT00035
화합물 23: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3-클로로-4-플루오로-벤질아미드. 143 mg, 수율 = 66.2％; m.p.: 112-114℃;
Figure 112008003647710-PCT00036
화합물 24: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드. 220 mg, 수율 = 94％; m.p.: 111-113℃;
Figure 112008003647710-PCT00037
화합물 25: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 2-클로로-4-플루오로-벤질아미드. 145 mg, 수율 = 97.3％; m.p.: 132-134℃;
Figure 112008003647710-PCT00038
화합물 26: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드. 136 mg, 수율 = 92.0％; m.p.:77-79℃;
Figure 112008003647710-PCT00039
화합물 27: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3-아미노메틸-2,4,5,6-테트라클로로-벤질아미드. 70 mg, 수율-31％; m.p.: 170-172℃;
Figure 112008003647710-PCT00040
화합물 28: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [1-(4-클로로-페닐)-에틸-아미드. 113 mg, 수율 = 53％; m.p.: 204-206℃(B);
Figure 112008003647710-PCT00041
화합물 29: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [1-(4-브로모-페닐)-에틸-아미드. 69 mg, 수율 = 29％; m.p.: 218-220℃; MS m/z (상대 강도) 472 (MH+, 80), 474(MH+, 100);
화합물 30: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-메탄설포닐-벤질아미드. 189 mg, 수율 = 82％; m.p.:115-117℃;
Figure 112008003647710-PCT00042
화합물 31: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-디메틸아미노-벤질아미드. 161 mg, 수율 = 76.1％; m.p.: 154-156℃;
Figure 112008003647710-PCT00043
화합물 32: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-트리플루오로메톡시-벤질아미드. 200 mg, 수율 = 86.2％; m.p.: 119-121℃;
Figure 112008003647710-PCT00044
화합물 33: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3-트리플루오로메톡시-벤질아미드. 200 mg, 수율 = 86％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00045
화합물 34: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-페녹시-벤질아미드. 170 mg, 수율 = 72.0％; m.p.:121-123℃;
Figure 112008003647710-PCT00046
화합물 35: 아다만탄-1-카르복실산 3,4-디히드록시-벤질아미드. 143 mg, 수율 = 48％; m.p.: 184-186℃; MS m/z (상대 강도) 302 (MH+, 8).
화합물 36: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3,4-디히드록시-벤질아미드. 134 mg, 수율 = 65％; m.p.: 73-75℃; MS m/z (상대 강도) 412 (MH+, 10).
화합물 37: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 페네틸-아미드. 150 mg, 수율 = 76％; m.p.: 123-125℃; MS m/z (상대 강도) 394 (MH+, 14).
화합물 38: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드. 156 mg, 수율 = 78％; m.p.: 103-105℃; MS m/z (상대 강도) 412 (MH+, 52), 413(17), 414(20).
화합물 39: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [2-(4-브로모-페닐)-에틸-아미드. 30 mg, 수율 = 55％; m.p.: 114-116℃; MS m/z (상대 강도) 472 (MH+, 38), 474(MH+, 42);
화합물 40: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드. 112 mg, 수율 = 55％; m.p.: 174-176℃; MS m/z (상대 강도) 410 (MH+, 100), 411(25), 412(33).
화합물 41: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드. 159 mg, 수율 = 75％; m.p.: 108-110℃; MS m/z (상대 강도) 424 (MH+, 55), 425(18), 426(20).
화합물 42: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드. 220 mg, 수율 = 87.5％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00047
화합물 43: 아다만탄-1-카르복실산 [2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸]-아미드. 69 mg, 수율 = 24％; mp: 98-100℃;
Figure 112008003647710-PCT00048
화합물 44: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸]-아미드. 100 mg, 수율 = 47.0％; m.p.: 124-126℃; MS m/z (상대 강도) 426 (MH+, 100).
화합물 45: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-아미드. 190 mg, 수율 = 87％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00049
화합물 46: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [2-(3-페녹시-페닐)-에틸]-아미드. 200 mg, 수율 = 82％; m.p.: 114-116℃;
Figure 112008003647710-PCT00050
화합물 47: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [2-(4-페녹시-페닐)- 에틸]-아미드. 224 mg, 수율 = 92％; m.p.: 88-90℃;
Figure 112008003647710-PCT00051
화합물 48: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (3-페닐-프로필)-아미드. 195 mg, 수율 = 59％; m.p.: 97-100℃; MS m/z (상대 강도) 408 (MH+, 55).
화합물 49: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (바이페닐-4-일메틸)-아미드. 200 mg, 수율 = 87.7 ％; m.p.: 208-210℃;
Figure 112008003647710-PCT00052
화합물 50: 아다만탄-1-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드. 120 mg, 수율 = 76％; m.p.: 157-159℃; MS m/z (상대 강도) 277 (MH+, 100).
화합물 51: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드, 136 mg, 수율 = 74.4％; m.p.: 146-148℃;
Figure 112008003647710-PCT00053
화합물 52: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (4-메틸-피페라진-1-일)-아미드. 182 mg, 수율 = 66.2％; m.p.: 142-147℃; MS m/z (상대 강도) 387 (MH+, 48).
화합물 53: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (3-t-부틸아미노-프로필)-아미드. 160 mg, 수율 = 79％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00054
화합물 54: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드. 184 mg, 수율 = 92％; m.p.: 86-88℃;
Figure 112008003647710-PCT00055
화합물 55: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드. 190 mg, 수율 = 98 ％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00056
화합물 56: 아다만탄-1-카르복실산 [2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아미드. 23 mg, 수율 = 33％; m.p.: 82-84℃; MS m/z (상대 강도) 291 (MH+, 100).
화합물 57: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아미드. 200 mg, 수율 = 61.7％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00057
화합물 58: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드. 147 mg, 수율 = 73％; m.p.: 110-112℃; MS m/z (상대 강도) 403 (MH+, 100).
화합물 59: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (2-피페라진-1-일-에틸)-아미드. 144 mg, 수율 = 72％, 오일;
Figure 112008003647710-PCT00058
화합물 60: 아다만탄-1-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드. 200 mg, 수율 = 74％; m.p.: 155-157℃; MS m/z (상대 강도) 285.63 (MH+, 100), 286.71 (40).
화합물 61: 3-(4-플루오로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)- 아미드. 105 mg, 수율 = 97％; 오일; MS m/z (상대 강도) 365 (MH+, 90).
화합물 62: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드. 수율 = 92.6％; m.p.: 128-130℃;
Figure 112008003647710-PCT00059
화합물 63: 아다만탄-1-카르복실산 (2-피리딘-4-일-에틸)-아미드. 175 mg, 수율 = 61％; m.p.: 151-153℃; MS m/z (상대 강도) 285 (MH+, 100).
화합물 64: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (2-피리딘-4-일-에틸)-아미드. 70 mg, 수율 = 55.7％; m.p.: 144-147℃; MS m/z (상대 강도) 395 (MH+, 100).
화합물 65: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (3-이미다졸-1-일-프로필)-아미드. 195 mg, 수율 = 95％; m.p.:128-130℃;
Figure 112008003647710-PCT00060
화합물 66: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (2-메틸-1H-인돌-5- 일)-아미드. 수율 = 56％; m.p.: 145-147℃; MS m/z (상대 강도) 419 (MH+, 35).
화합물 67: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (1H-테트라졸-5-일)-아미드. 120 mg, 수율 = 67％; m.p.: >240℃; MS m/z (상대 강도) 358.2 (MH+, 100), 359.1 (35), 361.1(60).
화합물 68: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아미드. 111 mg, 수율 = 46％; m.p.: 165-167℃; MS m/z (상대 강도) 482.67 (MH+, 100), 483.67(65), 484.66(55).
화합물 69: 아다만탄-1-카르복실산 [4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-아미드. 182 mg, 수율 = 49％; m.p.: 162-164℃; MS m/z (상대 강도) 373 (MH+, 100).
화합물 70: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-아미드. 수율 = 56％; m.p.: 172-174℃; MS m/z (상대 강도) 483 (MH+, 20).
화합물 71: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 벤조티아졸-2-일아미드. 수율-48.8％; m.p.: 209-211℃; MS m/z (상대 강도) 423 (MH+, 50).
화합물 72: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-아미드. 수율 = 45％; 오일; MS m/z (상대 강도) 441 (MH+, 18).
화합물 73: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (9H-퓨린-6-일)-아미 드. 180 mg, 수율 = 88.2％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00061
실시예 4. 아다만틸아미드를 아다만틸아민으로 전환시키는 방법.
일례로, 아다만틸아민 화합물 합성 방법을 반응식 3에 기재한다. 카르보닐기를Zn(BH4)O2로 환원시켜 상기 기술된 바와 같이 제조된 다수의 아다만틸아미드를 그의 상응하는 아다만틸아민으로 전환시켰다 (반응식 3).
당업계에 공지된 방법에 의해 아연 붕소수소화물(Zn(BH4)O2)을 제조하였다. 간단하게, 20.8 g (165 mmol)의 새로 융합된 ZnCl2 및 12.9 g (330 mmol)의 NaBH4를, 환류 축합기가 장착된, 건조된 250 ml 측면 암 플라스크에 넣었다. 이중-종단 니들을 사용하여 상기에 250 ml의 건식 THF를 가하고, 실온에서 24h 동안 혼합물을 교반하였다. 분취량을 2N H2SO4으로 퀸칭하고, 기체 뷰렛을 사용하여 방출된 수소의 양를 추정함으로써 상등 용액의 활성 수소화물 함량을 추정하였다. 최종의 상등 용액은 0.66 M Zn(BH4)2를 함유하였고, 하기와 같이 추가 반응을 위해 사용하였다.
아다만틸아미드를 아다만틸아민으로 전환시키는 일반 방법은 THF중 100 mg의 아다만타닐아미드를 2.0 ml의 Zn(BH4)2 (0.36 M, 2.3 mmol)와 배합하는 것을 포함한 다. 24시간 동안 혼합물을 환류시키고, 1 ml의 물을 첨가하여 존재하는 임의의 과량의 수소화물을 퀸칭시켰다. 전형적으로, 이어서 혼합물을 K2CO3으로 포화시키고, 상등층을 여과하고, K2CO3으로 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거하였다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)에 의해 정제하여 아다만틸아민 화합물을 수득하였다.
Figure 112008003647710-PCT00062
하기 실시예에서는 상기 방법의 산물들중 수개의 대표적인 일례들을 제공한다; 그러나, 이들 방법을 적합화하여 본 발명의 대상으로서 간주되는, 다수의 구조적으로 관련된 아다만틸아민을 생산할 수 있다.
실시예 5. 아다만틸아민 합성.
실시예 4에 기술된 방법을 치환된 아다만틸아민의 라이브러리를 생성하였다. 하기 제공되는 데이타는 합성된 양, 환원 반응의 수율, 화합물의 융점(m.p.), 화합물에 대한 질량 스펙트럼(MS) 데이타, 및 화합물에 대한 NMR 스펙트럼 데이타를 포함한다.
화합물 75: [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-이소프로필-아민. 39 mg, 수율 = 41％; 오일; MS m/z (상대 강도) 318 (MH+, 20).
화합물 76: 4-{[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-아미노}-페놀. 75 mg, 수율 = 66％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00063
화합물 77: [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민. 23 mg, 수율 = 28％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00064
화합물 78: [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-아민. 21 mg, 수율 = 24％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00065
화합물 79: [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질)-아민. 24 mg, 수율 = 38％;
Figure 112008003647710-PCT00066
화합물 80: [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-(4-플루오로메톡시-벤질)-아민. 23 mg, 수율 = 36％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00067
화합물 81: [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-[2-(3-페녹시-페닐)-에틸]-아민. 27 mg, 수율 = 42％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00068
화합물 82: [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민. 12 mg, 수율 = 6％; 오일; MS m/z (상대 강도) 373.6 (MH+, 100), 374.6 (25), 375.6(36).
화합물 83: [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-(4-메틸-피페라진-1-일)-아민. 수율 = 12％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00069
화합물 84: N-t-부틸-N'-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-프로판-1,3-디아민. 수율 = 18％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00070
화합물 85: [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아민. 15 mg, 수율 = 15％; m.p.: 138-140℃;
Figure 112008003647710-PCT00071
화합물 86: [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아민. 23 mg, 수율 = 24％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00072
화합물 87: [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-(2-모르폴린-4-일-에 틸)-아민. 9 mg, 수율 = 9％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00073
화합물 88: [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-피리딘-4-일메틸-아민. 수율 = 72％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00074
화합물 89: [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아민. 77 mg, 수율 = 81％; 오일; MS m/z (상대 강도) 468 (MH+, 20).
화합물 90: [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-[5-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-아민. 15.5 mg, 수율 = 21 ％; 오일; MS m/z (상대 강도) 469 (MH+, 30).
실시예 6. 아다만틸에틸아민 및 아다만틸에틸아미드 화합물의 합성 방법.
일례로, 아다만틸에틸아민 및 아다만틸에틸아미드 화합물의 합성 방법을 반응식 4에 기재한다. 치환된-1-아다만탄염화카르보닐 (4)는 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다. 수산화나트륨의 존재하에 톨루엔중 (4)를 디메틸 말로네이트와 반응시켜 디메틸 (3-R-치환된-페닐-1-아다만탄카르보닐)말로네이트 (5)를 수득 하였고, 이를 아세트산과, 물 및 황산의 혼합물 (CH3COOH-H2O-H2SO4 비율 10:3:1)에 의해 가수분해하여 상응하는 3-R-치환된-페닐-1-아다만틸 메틸 케톤 (6)을 수득하였다. 케톤 (6)을 포름아미드 및 포름산과 반응시켜 (루카트(Leukart) 반응) (7)을 수득하였는데, 이를 알킬화 또는 아실화에 의해 변형시킴으로써 아다만틸에틸아민 화합물 (8) 또는 아다만틸에틸아미드 화합물 (9)를 수득할 수 있다.
Figure 112008003647710-PCT00075
아다만틸에틸아민 화합물을 합성하는 두번째 방법을 반응식 5에 기술한다. 3-R-치환된-페닐-1-아다만틸 메틸 케톤 (6)은 상기 기술한 바와 같이 제조하였다. 포름산중 (6)을 치환된 1차 아민과 반응시켜, 즉, 발라흐(Wallach) 반응에 의해 상응하는 아다만틸에틸아민 화합물 (8)을 수득할 수 있다. 예를 들면, N-메틸 피페리돈을 상응하는 옥심으로 전환시킨 후, 리튬 알루미늄 수소화물(LiAlH4)을 사용하여 아미노 화합물로 환원시킴으로써 합성된 4-아미노-1-메틸피페리딘과 4-클로로-6을 반응시켜, 화합물 (107)로도 언급되는 {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민을 수득하였다.
Figure 112008003647710-PCT00076
하기 실시예에서는 상기 방법들의 산물들중 수개의 대표적인 일례들을 제공한다; 그러나, 이들 방법을 적합화하여 본 발명의 대상으로서 간주되는, 다수의 구조적으로 관련된 아다만틸에틸아민 또는 아다만틸에틸아미드 화합물을 생산할 수 있다.
실시예 7. 아다만틸에틸아민 화합물 합성
실시예 6에 기술된 방법을 치환된 아다만틸에틸아민 화합물의 라이브러리를 생성하였다. 하기 제공되는 데이타는 합성된 양, 반응의 수율, 화합물의 융점(m.p.), 및 화합물에 대한 질량 스펙트럼(MS) 데이타를 포함한다.
화합물 91: 1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸아민. 수율 = 77％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00077
화합물 92: {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-이소프로필-아민. 수율 = 27％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00078
화합물 93: 페닐-[1-(3-페닐-아다만탄-1-일)-에틸]-아민.
화합물 94: {1-[3-(4-플루오로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-페닐-아민.
화합물 95: {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-페닐-아민. 수율 = 19％; 오일.
화합물 96: (1-아다만탄-1-일-에틸)-벤질-아민. 수율 = 64％; m.p.: 62-64℃;
Figure 112008003647710-PCT00079
화합물 97: 벤질-[1-(3-페닐-아다만탄-1-일)-에틸]-아민. 수율 = 41％; 오일.
화합물 98: 벤질-{1-[3-(4-플루오로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-아민. 수율 = 42％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00080
화합물 99. 벤질-{1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-아민. 수율 = 25％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00081
화합물 100: (4-t-부틸-벤질)-{1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-아민. 수율 = 2％; 오일; MS m/z (상대 강도) 436.3 (MH+, 30).
화합물 101: [1-(4-브로모-페닐)-에틸]-{1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-아민. 수율 = 3％; 오일; MS m/z (상대 강도) 472.2 (MH+, 98), 474.2 (MH+, 100).
화합물 102: (1-아다만탄-1-일-에틸)-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-아민. 수율 = 0.4％; 오일; MS m/z (상대 강도) 362.2 (M-H+, 98), 364.2 (M-H+, 100).
화합물 103: [2-(4-브로모-페닐)-에틸]-{1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-아민. 수율 = 11％; 오일; MS m/z (상대 강도) 472.1 (MH+, 50), 474.1(MH+, 60).
화합물 104: (1-아다만탄-1-일-에틸)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민. 수율 = 16％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00082
화합물 105: (1-메틸-피페리딘-4-일)-[1-(3-페닐-아다만탄-1-일)-에틸]-아민. 수율 = 29％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00083
화합물 106: {1-[3-(4-플루오로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민. 수율 = 11％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00084
화합물 107: {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민. 수율 = 28％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00085
화합물 108: {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(4-메틸-피페라진-1-일)-아민. 수율 = 23％; 오일; MS m/z (상대 강도) 389.2 (MH+, 100).
화합물 109: [1-(3-페닐-아다만탄-1-일)-에틸]-피리딘-4-일메틸-아민. 수율 = 16％; 오일; MS m/z (상대 강도) 347.2 (MH+, 30).
화합물 110: {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(6-클로로-피리딘 -3-일메틸)-아민. 수율 = 18％; 오일; MS m/z (상대 강도) 415.2 (MH+, 20).
화합물 111: {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(2-피리딘-4-일-에틸)-아민. 오일.
화합물 112: {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민. 오일.
화합물 113: {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아민. 수율 = 5％; 오일; MS m/z (상대 강도) 417.2 (M+-H, 15).
화합물 114: {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아민. 수율 = 60％; m.p.: 70-72℃; MS m/z (상대 강도) 482 (M+, 50), 483 (MH+, 25), 484(20).
화합물 115: {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(9-에틸-9H-카바졸-3-일메틸)-아민. 수율 = 13％; 오일; MS m/z (상대 강도) 496.2 (M-H+, 30).
화합물 116: 9-에틸-9H-카바졸-3-카르복실산 {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-아미드. 수율 = 28.
화합물 117: 1-{1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아. 수율 = 6％; m.p.: 103-105℃; MS m/z (상대 강도) 511.2 (MH+, 5).
화합물 118: 1-{1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아. m.p: 103-105℃;
Figure 112008003647710-PCT00086
화합물 119: (4-브로모-티오펜-2-일메틸)-{1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-아민. 수율 = 8％; 오일; MS m/z (상대 강도) 464.1 (MH+, 50).
화합물 120: {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(4-페닐-티오펜-2-일메틸)-아민. 수율 = 8％; 오일; m/z (상대 강도) 463.0 (MH+, 100).
실시예 8. 아다만틸프로페논 합성 방법
일례로, 아다만틸프로페논 화합물의 합성 방법을 반응식 5에 기재한다. 3-R-치환된-페닐-1-아다만틸 메틸 케톤 (6)은 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. (6)을 치환된 알데히드와 반응시켜 상응하는 아다만틸프로페논 화합물 (10)을 수득할 수 있다. 예를 들면, 4-클로로-6을 4-히드록시벤질알데히드와 반응시켜, 화합물 (132)로도 언급되는 1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-3-(4-히드록시-페닐)-프로페논을 수득하였다.
<반응식 5>
Figure 112008003647710-PCT00087
실시예 9. 아다만틸프로페논 합성
실시예 6에 기술된 방법을 치환된 아다만틸프로페논 화합물의 라이브러리를 생성하였다. 하기 제공되는 데이타는 합성된 양, 반응의 수율, 화합물의 융점 (m.p.), 및 화합물에 대한 질량 스펙트럼 (MS) 데이타를 포함한다.
화합물 121: 3-페닐-아다만탄-1-카르복실산.
화합물 122: 3-(4-플루오로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산.
화합물 123: 3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산. 수율 = 79％;.
화합물 124: 1-아다만탄-1-일-에타논. m.p.: 44-46℃.
화합물 125: 1-(3-페닐-아다만탄-1-일)-에타논. 수율 = 54％;
Figure 112008003647710-PCT00088
화합물 126: 1-[3-(4-플루오로-페닐)-아다만탄-1-일]-에타논. 수율 = 59％; 59 ％; 오일;
Figure 112008003647710-PCT00089
화합물 127: 1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에타논. 수율 = 54％ (2 단계); m.p.: 54-56℃.
화합물 128: 2-(아다만탄-1-카르보닐)-말론산 디메틸 에스테르. 수율 = 80％; 오일.
화합물 129: 2-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르보닐]-말론산 디메틸 에스테르. 수율 = 91％; 오일.
화합물 130: 3-(4-클로로-페닐)-1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-프로페논. 수율 = 18％.
화합물 131: 4-{3-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴.
화합물 132: 1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-3-(4-히드록시-페닐)-프로페논. 수율 = 16％; m.p.: 87-89℃; MS m/z (상대 강도) 393.2 (MH+, 100).
화합물 133: 1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-3-나프탈렌-2-일-프로페논. 수율 = 20％; m.p.: 82-84℃.
화합물 134: 1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-프로페논. 수율 = 4％.
화합물 135: 1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로페논. 수율-3％; 오일.
화합물 136: 1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-3-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-프로페논. 수율 = 3％; m.p.: 138-140℃.
화합물 137: 1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-3-(4-페닐-티오펜-2-일)- 프로페논. 수율 = 13％.
실시예 10. 인간 SK 활성 저해에 대한 검정
재조합 인간 SK의 저해제를 확인하는 검정법이 확립되었다 [French et al., 2003, Cancer Res 63: 5962]. 인간 SK에 대한 cDNA를 pGEX 세균 발현 벡터로 서브클로닝하여 글루타티온-S-트랜스퍼라제와의 융합 단백질로서 효소를 발현시키고, 이어서, 융합 단백질을 고정된 글루타티온 칼럼 상에서 정제하였다. 규정된 조건하에서 재조합 SK를 [3H]스핑고신 및 1 mM ATP와 함께 인큐베이션시킨 후, 염기 조건하에서 검정 혼합물을 클로로포름:메탄올로 추출하여 SK 활성을 측정하였다. 그 결과 미반응 [3H]스핑고신은 유기상으로 분배되고, 새로 합성된 [3H]S1P는 수성상으로 분배되었다. 이어서, [3H]S1P 형성에 대한 측정치로서 분취량의 수성상중 방사능을 정량하였다. 수성상으로 분배된 [3H]스핑고신은 낮은 배경 수준으로 존재하였고, 재조합 SK의 첨가를 통해 [3H]S1P 형성은 현저하게 증가하였다. 양성 대조군인 DMS는 25 μM 초과의 농도에서 SK 활성을 완전히 저해시켰다.
대체 검정법에서는, 상기 기술한 바와 같이 재조합 인간 SK를 표지되지 않은 스핑고신 및 ATP와 함께 인큐베이션시켰다. 30분 후, 아세토니트릴을 첨가하여 직접 새로 합성된 S1P를 추출함으로써 반응을 종결시켰다. 이어서, 하기와 같이 샘플중 S1P의 양을 정량하였다. C17 기재 D-에리트로-스핑고신 및 C17 SIP를 각각 스 핑고신 및 S1P에 대한 내부 표준으로서 사용하였다. 이들 C17 지방산-연결된 스핑고리피드는 자연적으로 생산되지 않고, 이들 유사체를 우수한 표준이 되게 한다. 이어서, 1 mM 메탄올성 암모늄 포름에이트/2 mM 수성 암모늄 포름에이트로 용출되는 C8-역상 칼럼을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 지질을 분획화하였다. 양성 이온화 모드를 모니터하는 다중 반응에서 피니건 LCQ 클래식 LC-MS/MS(Finnigan LCQ Classic LC-MS/MS)를 사용하여 스핑고신에 대하여 300 m/z (전구체 이온) → 282 m/z (산물 이온)의 이온 및 S1P에 대하여 380 m/z → 264 m/z의 이온을 수득하였다. 각 스핑고리피드에 대한 합성 표준의 피크 면적 비율을 플롯팅하여 보정 곡선을 작성하고, 이를 사용하여 샘플중 스핑고신 및 S1P의 표준량을 결정하였다.
실시예 11. 본 발명의 화합물에 의한 인간 SK 저해
상기 기술된 LC/MS/MS 검정법을 사용하여 재조합 SK를 저해하는 본 발명의 각 화합물의 능력에 대하여 본 발명의 각 화합물을 시험하였다. 전형적으로, 화합물을 개별적으로 디메틸설폭시드에 용해시키고, 최종 농도 6 ㎍/ml에서 시험하였다. 본 검정법에 대한 결과는 표 3에 나타낸다. 본 데이타를 통해 화학식 (I)의 화합물이 재조합 SK의 시험관내 활성을 저해하는 능력의 범위를 입증하였다. 수개의 화합물은 6 ㎍/ml (대략 15 마이크로몰랄에 상응함)에서 SK 활성을 완전히 억제시켰다. 하기 실시예에서 설명하는 바와 같이, 경구 투여에 의해 화합물을 투여 받은 마우스의 혈액중에서는 유의적으로 보다 고농도의 화합물이 수득되었고, 이는 화합물이 치료학적으로 유용할 만큼 충분히 효능이 있다는 것을 시사한다.
다수의 화합물이 정제된 SK 효소를 저해하였지만, 이는 무손상 세포에서 내인성 SK를 저해하는 그들의 능력을 측정하는데 유용하였다. 시험 화합물로 처리한 후, MDA-MB-231 인간 유방암종 세포를 최종 농도 1 μM의 [3H] 스핑고신과 인큐베이션시키는 무손상 세포 검정법을 본 발명자는 이전에 기술한 바 있다 [French et al., Cancer Res 63: 5962 (2003)]. 세포는 외인성 [3H] 스핑고신을 흡수하고, 이를 내인성 SK의 작용을 통해 [3H]S1P로 전환시켰다. 상기 나타낸 바와 같이, 생성된 [3H]S1P를 전하-기초 분리에 의해 분리하였다. 이러한 검정법으로부터 얻은 결과는 표 3에 나타낸다. 본 데이타를 통해 정제된 SK를 저해하는 화합물은 또한 무손상 세포에서도 SK 활성을 저해한다고 입증되었다. 효능 연구를 위해, MDA-MB-231 세포를 다양한 농도의 시험 화합물에 노출시킨 후, [3H]스핑고신이 [3H]S1P로 전환되는 것에 관하여 검정하였다. 각각의 화합물은 투여량에 의존하는 방식으로 [3H]S1P 형성을 감소시켰고, IC50 값의 범위는 15 내지 64 μM였다. 이러한 결과를 통해 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 무손상 세포에서 SK 활성을 효과적으로 저해시킨다는 것이 입증되었다.
<표 3. SK 활성의 저해> 인간 SK를 6 ㎍/ml의 표시된 화합물과 인큐베이션시킨 후, 상기 기술된 바와 같이 활성에 대하여 검정하였다. "재조합 SK (저해율 (％))"로 표시된 칸에 있는 값은 SK 활성 저해율(％)을 나타낸다. MD A-MB-231 세포를 20 ㎍/ml의 표시된 화합물과 인큐베이션시킨 후, 상기 기술된 바와 같이 내인성 SK 활성에 대하여 검정하였다. "세포성 S1P (저해율(％))"로 표시된 칸에 있는 값은 S1P 생산 저해율(％)을 나타낸다. 추가로, MDA-MB-231 세포를 다양한 농도의 화합물로 처리하고, 세포에 의해 생산된 S1P의 양을 측정하였다. "세포성 S1P IC50 (μM)"로 표시된 칸에 있는 값은 S1P 생산을 50％까지 저해시키는데 필요한 화합물의 농도를 나타낸다. ND = 미측정.
Figure 112008003647710-PCT00090
Figure 112008003647710-PCT00091
Figure 112008003647710-PCT00092
Figure 112008003647710-PCT00093
실시예 12. 본 발명의 SK 저해제의 선택성
단백질 키나제 저해제를 개발하고자 하는 시도에 있어 공통된 문제는 표적 키나제에 대한 선택성이 부족하다는 점인데, 이는 이들 화합물중 대다수가 키나제들 사이에 고도로 보존되고 있는 뉴클레오티드-결합 도메인과 상호작용하기 때문이다. 본 발명의 화합물이 비-선택적인 키나제 저해제인지 여부를 결정하기 위하여 SK 저해제, 화합물 (62)가 20개의 정제된 키나제의 여러 가지 패널에 미치는 효과를 측정하였다. 50 μM의 단일 농도에서 화합물을 시험하였다. 키나제 및 SK 저해제의 효과를 표 4에 나타낸다.
시험한 20개의 여러 키나제중 어느 것도 상기 화합물에 의해 유의적으로 저해되지 못했다는 점에서 본 데이타는 화합물 (62)가 SK에 대하여 고도로 특이적이라는 것을 나타낸다. 패널은 세린/트레오닌 키나제와 티로신 키나제, 양자 모두 뿐만 아니라, 지질과 그의 상호작용에 의해 조절되는 여러 가지의 것들을 포함하였 다. 종합적으로, 본 데이타는 본 발명의 화합물의 생물학적 효과는 단백질 키나제의 부정확한(off-target) 저해에 의해 매개되는 것이 아니라는 것을 시사한다.
<표 4. 화합물 (62)의 선택성> 값은 50 μM의 화합물 (62)의 존재하에서 표시된 키나제의 조절 활성(％)을 나타낸다.
키나제 화합물 (62) 키나제 화합물 (62)
Ca2 +/칼모듈린 PK IV 81±3 MEK 키나제 1 104±3
Ab1 98±0 CHK1 142±13
오로라-A 103±1 EFGR 101±3
단백질 키타제 Cα 86±5 Fyn 84±5
단백질 키타제 Cε 101±1 cSrc 115±3
CDK1/사이클린B 105±1 IKKα 150±16
CDK2/사이클린E 106±6 PKA 104±5
P38 MAP 키나제 1 94±2 PKBα 95±2
P38 MAP 키나제 2 109±5 PKRγ 105±8
PDK1 116±3 cRaf 96±5
실시예 13. 본 발명의 SK 저해제의 세포독성 프로파일
무손상 세포중 본 화합물의 생물학적 효능을 추가로 평가하기 위하여 인간 암 세포주를 사용하여 각 화합물을 세포독성에 대하여 평가하였다. 본 실험들은 광범위하게 사용되고 있는 방법들을 따랐다. 시험된 세포주로는 MCF-7 인간 유방샘암종 세포 및 MCF-10A 형질전환되지 않은 인간 유방 상피 세포를 포함한다. 표시한 세포주를 다양한 용량의 시험 화합물로 48h 동안 처리하였다. SRB 결합 검정법을 사용하여 세포 생존을 측정하고 [Skehan et al., 1990, J Natl Cacner Inst 82: 1107], 증식을 50％까지 저해시키는 화합물의 농도 (IC50)를 계산하였다. 본 발명의 화합물의 세포독성은 표 5에 요약한다. 값 (μM)은 반복 시도에 따른 평균 ± sd를 나타낸다. 데이타가 나타내는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 서브-내지-저-마이크로몰랄에서 항증식성이었다. 다수의 경우에서, 형질전환된 MCF-7 세포는 형질전환되지 않은 MCF-10A 세포보다 현저히 더욱 감수성이었다. 이는, 화합물이 환자내 정상 세포에 대하여 독성은 유도하지 않으면서 종양 세포의 성장을 저해시킬 것이라는 것을 나타낸다. 종합적으로, 본 데이타는 화합물이 무손상 세포에 유입되어 그의 증식을 막을 수 있고, 이로써 상기 기술된 징후에 대하여 유용하다는 것을 입증한다.
<표 5. 본 발명의 항암 활성> 인간 유방암 세포 (MCF-7) 및 형질전환되지 않은 인간 유방 상피 세포 (MCF-10A)에 대하여 표시한 화합물의 세포독성을 측정하였다. 값은 세포 증식 저해에 대한 평균 IC5O을 나타낸다. ND = 미측정
Figure 112008003647710-PCT00094
Figure 112008003647710-PCT00095
실시예 14. 본 발명의 SK 저해제의 항암 활성 조사
상기 제공한 데이타는 본 발명의 화합물의 인간 유방암종 세포 증식을 저해 할 수 있는 능력을 입증하였다. 대표적인 화합물의 항암 활성 범위를 조사하기 위하여 수개의 주요 종양 유형을 나타내는 다양한 인간 종양 세포주 패널에 대한 화합물 (62) 및 (57)의 화학 요법적 효능을 측정하였다. 데이타는 표 6에 기술하고, 본 데이타를 통해 본 발명의 화합물이 매우 다양한 암에 대하여 항암 활성을 갖는다는 것이 입증되었다.
<표 6. 인간 종양 세포주에 대한 SK 저해제의 효능> 희박하게 플레이팅된 세포를 SK 저해제로 48h 동안 처리하고, 설포로다민 B 염색을 사용하여 세포 생육성을 측정하고, 비히클-(DMSO) 처리된 세포와 비교하였다. 값은 3회 이상의 독립된 실험에 따른 평균 ± sd이다.
IC50(μM) IC50(μM)
세포주 조직 화합물 (62) 화합물 (57)
1025LU 흑색종 33.7±2.7 7.2±0.8
A-298 신장 12.2±6.0 8.0±3.5
Caco-2 결장 11.8±5.6 3.2±2.0
DU145 전립선 21.9±1.5 8.7±3.3
Hep-G2 간 6.0±2.6 5.0±1.8
HT-29 결장 48.1±7.6 9.6±4.0
MCF-7 유방, ER+ 18.4±7.4 12.1±3.1
MDA-MB-231 유방, ER- 29.1±11.1 12.5±2.5
Panc-1 췌장 32.8±0.1 14.1±6.3
SK-OV-3 난소 10.5±2.6 9.2±2.8
T24 방광 39.4±7.4 12.7±2.8
실시예 15. 본 발명의 SK 저해제의 생체내 독성
예를 들면, 화합물 (62) 및 (57)은 복강(IP) 투여를 위해 DMSO:PBSO, 또는 경구 투여를 위해 PEG400중 적어도 15 mg/ml (~30-40 mM)으로 가용성이라는 것을 발견하게 되었다. IP 투여를 사용한 급성 독성 연구에서는 화합물 (62) 및 (57)이 적어도 50 mg/kg 이하로 처리된 스위스-웹스터(Swiss-Webster) 마우스 암컷에서는 즉각적인 또는 지연된 독성이 나타나지 않는다는 것이 입증되었다. 15일간에 걸쳐 이틀마다 동일한 마우스에 반복 주사하였을 때, 유사하게 독성은 나타나지 않았다. 두드러진 독성없이, 각 화합물을 적어도 100 mg/kg 이하의 투여량으로 마우스에 경구 투여할 수도 있다.
실시예 16. 본 발명의 SK 저해제의 약동학
화합물 (62) 및 (57)에서 경구 약동학 연구를 실시하였다. 각 화합물을 PEG400에 용해시키고, 경구 섭식에 의해 100 mg/kg의 용량으로 스위스-웹스터 마우스 암컷에 투여하였다. 마우스를 마취시키고, 5분, 30분, 1, 2, 및 8시간째에 심장 천자에 의해 혈액을 제거하였다. 액체-액체 추출, 적절한 내부 표준 및 UV 검출과 함께 역상 HPLC를 사용하여 시험 화합물의 농도를 측정하였다. 대조군 혈액 샘플을 전개시켜 화합물-특이 피크를 확인하였다. WINNONLIN 분석 소프트웨어 패키지(파사이트(Pharsight))를 사용하여 약동학 파라미터를 계산하였다. 비-구획형 모델 및 구획형 모델을 시험하고, 최적의 식으로부터 유도된 결과를 표 7에 나타낸다.
<표 7. SKI 저해제에 대한 경구 약동학 데이타 >
화합물 투여량 ( mg / kg ) AUC 0 →∞ (㎍*h/ mL )(μM*h) t 최대 (h) C 최대 (μM) t 1 /2 (h)
62 100 172 452 0.5 55.8 7.3
57 100 45 111 2.0 3.8 19.3
본 연구를 통해 경구 투여 후 1시간째 혈액내에서 상당량의 각 화합물들이 검출될 수 있다는 것이 입증되었다. 두개의 화합물 모두 우수한 PK 성질을 가졌고, 곡선하 면적 (AUC) 및 C최대 (혈액내에서 도달한 최대 농도) 값은 8시간 이상 동 안 재조합 SK 촉매 활성에 대한 IC50을 초과하였고, 무손상 세포 모델에서 S1P 형성에 대한 IC50을 초과하였다. 고도한 반감기는 장기간의 활성을 제안하고, 이는 빈번한 투여 요법에 관한 필요성을 감소시킬 것이다. 이들 PK 성질을 통해 본 발명의 화합물이 우수한 약물 성질, 특히 독성은 낮고 경구 이용성은 높다는 것이 입증되었다.
0.375％ 트윈-80에 용해된 화합물 (62)에 대한 경구 생체이용성 연구를 실시하였다. 스위스-웹스터 마우스 암컷에 50 mg/kg 화합물 (62)를 정맥내 또는 경구적으로 투여하였다. 마우스를 마취시키고, 1분부터 8시간째까지 범위의 시점에서 심장 천자에 의해 혈액을 제거하였다. 액체-액체 추출과, 이온 트랩 사중극 질량 분석계에 커플링된 역상 HPLC를 사용하여 화합물 (62)의 농도를 정량하였다. 대조군 혈액 샘플은 공지량의 내부 표준 및 분석물과 혼합하고(spike), 화합물-특이 피크를 확인하고, 정량을 위한 표준 곡선을 작성하였다. WINNONLIN 분석 소프트웨어 패키지(파사이트)를 사용하여 약동학 파라미터를 계산하였다. 비-구획형 모델 및 구획형 모델을 시험하고, 최적의 모델로부터 얻은 결과를 표 8에 나타낸다.
<표 8. 화합물 (62)에 대한 생체이용성 데이타 >
경로 투여량 AUC 0 →∞ AUC 0 →∞ T 최대 C 최대 C 최대 T ½
(mg/kg) (㎍*h/ml) (μM*h) (h) (㎍/ml) (μM) (h)
IV 50 56.9 137 0 31.1 74 1.4
경구 50 37.5 90.1 0.25 8 19 4.5
전체적으로 연구하는 동안 화합물 (62)의 혈액 수준은 SK 활성 저해를 위한 IC50을 초과하였다. 화합물 (62)의 경구 대 정맥내 약동학 비교를 통해 경구 생체 이용성 성질이 매우 우수하다는 것이 밝혀졌다 (F = AUC (경구)/AUC (정맥내) = 0.66). 이러한 결과는 화합물 (62)가 우수한 약물 성질을 갖는다는 것, 구체적으로 독성은 낮되 경구 생체이용성은 우수하다는 것을 입증한다.
실시예 17. 본 발명의 SK 저해제의 항종양 활성
면역적격 Balb/c 마우스에서 피하 성장하는 마우스 JC 유방 샘암종 세포주를 사용하는 동계 종양 모델을 사용하여 대표적인 SK 저해제의 항종양 활성을 평가하였다 [Lee et al., 2003, Oncol Res 14: 49]. 이들 세포는 형질전환되지 않은 세포에 비하여 SK 활성 수준이 상승되었을 뿐만 아니라, P-당단백질 활성에 기인하여 다중약물 내성 표현형도 나타내었다.
데이타는 도 1 및 2에 나타낸다. 도 1에서는, 인산염-완충처리된 염수에 현탁된 106개의 JC 세포를 6-8주령된 Balb/c 마우스에 피하주사하였다. SK 저해제 화합물 (62) 및 (57)을 PEG400에 용해시키고, 이틀마다 100 mg/kg의 용량으로 마우스에 투여하였다. 체중 및 종양 부피를 매일 모니터하였다. 도 1에서 종양 성장은 각 동물 1일째의 것과 비교되는 종양 부피로서 표시한다.
도 1에 나타낸 것과 같이, 어느 SK 저해제로든 처리된 동물의 종양 성장은 대조군 동물의 종양 성장보다 현저히 낮았다 (16일째에는 > 70％까지 감소하였다). 화합물 (62) 및 (57)은 대조군과 비교하여 각각 69 및 78％까지 종양 성장을 저해하였다. 도 1의 인서트는 본 실험시 동물의 체중을 나타낸다. 3개의 군내에 존재하는 동물의 체중에는 유의적인 차이는 관찰되지 않았고, 이는 어느 SK 저해제에도 뚜렷한 독성은 존재하지 않는다는 것을 시사하는 것이다.
화합물 (62)를 사용한 용량-반응 연구를 통해 본 화합물은 35 kg/kg 이상의 용량으로 경구 투여되었을 때 항종양 활성을 갖는다는 것이 입증되었다 (도 2). 어느 투여량에서도 마우스에 대한 독성은 관찰되지 않았다.
본 발명의 추가의 화합물은 마우스에서 JC 샘암종 세포의 성장을 저해할 수 있는 그들의 능력에 대하여 시험하였다. 이 결과를 표 9에 요약한다.
<표 9. SK 저해제의 생체내 항종양 활성>
복강내 (ip) 또는 경구 (po) 투여를 사용하여 JC 종양 모델에서 표시한 화합물을 시험하였다. 화합물이 대조군 동물에서의 종양과 비교하여 적어도 60％까지 종양 성장을 억제시킬 경우, 이 화합물은 활성인 것으로 표시한다.
화합물 시험관내 활성
44 활성 - ip
51 활성 - ip 및 po
57 활성 - po
62 활성 - ip 및 po
107 활성 - ip
실시예 18. SK 저해제가 생체내에서 VEGF -유도된 혈관 투과성에 미치는 효과
마일즈(Miles)와 마일즈에 의해 기술된 바와 같이 [Miles et al., 1952, J Physiol 118: 228], VEGF가 혈관 누출에 미치는 효과를 측정하였다. 흉선이 없는 누드 마우스 (대략 20 g) 군에 DMSO 단독 또는 화합물 (62) (75 mg/kg)를 50 ㎕의 부피로 복강내 주사하였다. 몇몇 실험에서는 화합물 (62)를 100 mg/kg의 투여량으로 경구 섭식에 의해 투여하였다. 30분 후, PBS중 100 ㎕의 0.5％ 에반 블루 염료는 꼬리 정맥내 주사하여 투여하였다. 30분 후, 좌측 후방 옆구리 위에 VEGF (1회 주사당 20 ㎕의 PBS중 400 ng)를 마우스에 최초 3회에 걸쳐 순차적으로 (30분마다) 진피내 주사하였다. 대조군으로서, 우측 후방 옆구리에 PBS를 유사하게 주사하여 투여하였다. 최종 주사로부터 30분이 경과한 후, 캘리퍼스를 사용하여 청색으로 착색된 피부 점의 길이와 폭을 측정하여 염료가 맥관 구조로부터 피부로 누출된 것을 평가하였다.
VEGF를 진피내 볼루스 투여한 결과, 단백질-결합 염료는 피부로 누출되었고, 이는 혈관 투과성이 국소적으로 증가되었음을 시사한다. 도 3에 나타낸 바와 같이, VEGF 처리 1시간 전에 화합물 (62)를 복강내 주사 또는 경구 섭식에 의해 투여하였을 때, 혈관 누출 (3시간 후 측정)은 현저히 감소하였다. 그러므로, 본 발명의 SK 저해제는 VEGF에 대한 반응으로 생체내 혈관 누출을 억제시키는 능력을 갖는다.
실시예 19. SK 저해제가 당뇨 망막병증에 미치는 생체내 효과
150-175 g 중량의 스프라귀 다우레이(Sprague-Dawley) 수컷 래트을 사용하였다. 밤새도록 금식시킨 후, 스트렙토조토신 (시트르산염 완충액중 65 mg/kg)을 복강내 주사하여 당뇨를 유발하였다. 대조군으로서 허위-주사된 비-당뇨 동물 또한 수득하였다. 주사 후 3일째 혈당을 측정하고, 혈당이 250 mg/dL 초과인 동물을 본 연구를 위한 당뇨 동물로서 사용하였다. 연구하는 동안 매주 혈당 수준 및 체중을 모니터하였다. 45일째 대조군 및 당뇨 래트 군에서 망막 혈관 투과성을 측정하였다 ([Antonetti et al., 1998, Diabetes 47: 1953], [Barber et al., 2005, Invest Ophthalmol Vis Sci 46: 2210]). 간단하게, 동물의 체중을 재고, 케타민/자일라진 (80/0.8 mg/kg)으로 마취시키고, 넙다리 정맥으로 형광물질 이소티오시아네이트-접합된 소 혈청 알부민 (FITC-BSA; 시그마(Sigma) 카탈로그 번호 A-9771)을 주사하였다. 30분 간의 FITC-BSA 순환 후, 단두술에 의해 래트를 희생시켰다. 동맥 혈액을 수집하여 FITC-BSA 농도를 측정하고, 신속하게 눈에서 핵을 제거하였다. 각각의 눈을 1시간 동안 4％ 파라포름알데히드에 넣고, 이포펜탄 및 건식 얼음 배쓰중 포매 매질에서 냉동시켰다. 파라미-포매된 눈을 박절기 상에서 절개하여 10 μM 절편을 제조하였다. 절편에서 왁스를 제거하고, 소니(Sony) CLD 비디오 카메라가 장착된 올림푸스(Olympus) OM-2 형광 현미경을 사용하여 촬영하였다. 디지털 영상의 형광 강도는 라이카 콤포컬 소프트웨어(Leica Confocal Software) (Version 2.61, build 1538, LCS Lite, 2004)를 사용하여 측정하였다. 각각의 눈에 대한 평균 망막 강도는, 동일한 방식으로 분석된, 주사맞지 않은 대조군으로, 및 동물의 혈장 형광으로 표준화하였다. 일련의 눈 절개를 통해 이러한 기법을 사용함으로써 망막내 다양한 혈관 투과성을 정량할 수 있었다 ([Antonetti et al., 1998, Diabetes 47: 1953], [Barber et al., 2005, Ibid]).
남아있는 대조군 동물은 추가의 6주 동안, 즉 87일째까지 유지시키고, 남아있는 당뇨 래트는 비처리군과, 저용량 화합물 (62) (25 mg/kg) 또는 고용량 화합물 (62) (75 mg/kg) 처리군으로 분할하였다. 45일째부터 87일째까지 주당 5일씩 화합물 (62)를 복강내 주사하여 투여하였다 (0.375％ 트윈-80에 용해되어 있음). 87일째 상기 기술된 바와 같이 모든 남아있는 동물을 망막 혈관 투과성에 대하여 시험하였다. SK 면역반응성에 대해 토끼 폴리클로날 항체를 사용하여 절편을 염색하 고, 훽스트(Hoescht) 염색을 사용하여 핵을 대조염색시켰다.
45일 동안 고혈당 래트를 처리하지 않고 방치하여 망막병증이 진행되도록 하였다. 이 시점에서, 정량 영상 분석을 사용하여 망막으로 누출된 FITC-표지된 BSA를 측정하여 망막 혈관 투과성에 대하여 대조군 및 당뇨 래트를 평가하였다. 당뇨 동물에서는 표지된 BSA가 망막의 내망상층 및 외핵층으로 누출되는 것이 상당 증가하였다. 영상 정량화에서는 당뇨 래트로부터 망막내 FITC-BSA 누출량이 대략 4배 증가한 것으로 나타났다. 그러므로, SK 저해제로 처리하기 이전에 상당한 당뇨-유도된 혈관 손상이 존재하였다.
87일째 살아있는 래트 모두를 희생시키고 망막으로 누출된 FITC-BSA에 따라 망막병증을 측정하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 당뇨 래트에서의 망막 혈관 투과성은 대조군 래트와 비교할 때 현저하게 상승하였다. 투여량에 상관없이 화합물 (62)로 처리된 당뇨 동물에서는 미처리 당뇨 동물에서보다 FITC-BSA 누출 수준이 상당 감소하였다. 본 화합물의 이러한 효과는 망막의 내망상층 및 외핵층, 양자 모두에서 명백하게 나타났다.
상기 기술된 바와 같이 SK 항체와의 면역조직화학법을 사용하여 이들 동물의 망막에서 SK 발현을 평가하였다. 망막 색소 상피 및 외절내 형광은 SK 항체의 부재하에서 인큐베이션된 샘플내에 존재하기 때문에 비특이적이었다. 대조군 래트로부터 유래한 망막 절편은 SK에 대하여 오직 낮은 수준으로만 특이적인 염색을 나타낸 반면; 신경절 세포층에서, 및 특이 세포체 및 내핵층과 내망상층 경계면의 돌기에서 SK 발현이 현저히 상승하였다. 저용량 및 고용량의 화합물 (62)로 처리된 동 물, 양자 모두에서도 SK 발현이 상승된 것이 관찰되었다. 그러므로, 장기간 고혈당 상태인 것이 SK 저해제 처리에 의해서도 정상화되지 못하는 망막 SK 수준의 상승과 관련이 있는 것으로 보인다. 이러한 발현 데이타는 화합물 (62)가 당뇨 망막에서 SK 활성을 매우 효과적으로 억제시킴으로써 보통 망막병증에 존재하는 혈관 투과성 증가를 예방하는 것으로 나타났다.
실시예 20. SK 저해제에 의한 NF κB TNF α-유도 저해
화합물 (62)은 수용성이 우수하기 때문에 NFκB 리포터 세포주에서 평가될 수 있었다 (도 5). 루시퍼라제에 연결된 NFκB 반응 요소로 형질감염된 섬유모세포는 TNFα에 노출시 고수준의 루시퍼라제를 생산하였다. TNFα에 의한 NFκB 의 활성화는 SK 저해제, 화합물 (62)에 의해 용량-의존하여 억제되었다.
실시예 21. SK 저해제에 의한 TNF α-유도된 부착 분자 발현의 저해
체내에서 내피 세포와 같이, HUVECs는 수개의 성장 인자에 대한 반응으로 증식하고, 염증성 사이토카인, 예컨대, TNFα 및 IL-1β에 반응할 것이다. 인간 내피 세포를 사용하여 웨스턴 분석을 수행함으로써 SK 저해제가, TNFα에 의해 조절되는 것으로서 알려진 신호화 단백질에 미치는 효과를 평가하였다. 이들 실험에서는 24시간 동안 세포에 혈청을 공급하지 않고, 6시간 동안 TNFα(100 ng/mL)에 노출시켰다. 처리된 세포로부터 얻은 세포 분해물을 부착 분자 ICAM-1 및 VCAM-1에 대하여 검정하였다. TNFα는 ICAM-1 및 VCAM-1을 비롯한, 백혈구 동원에 관여하는 부착 단백질의 발현 수준을 현저하게 증가시켰다. 세포를 화합물 (62)로 처리함으로써 TNFα의 이러한 효과는 저해되었고, 이로써 2개의 단백질 모두에 의한 유도는 25 μM 화합물 (62)에 의해 폐기되었다.
실시예 22. SK 저해제에 의한 TNF α-유도된 프로스타글란딘 합성 저해
SK 저해제가 Cox-2 활성에 미치는 효과를 측정하기 위하여 ELISA 검정법을 사용함으로써 TNFα로 처리된 인간 내피 세포 및 IEC6 래트 장 상피 세포에 의해 생산된 PGE2를 측정하였다. PGE2 생산으로서 측정된 바, 어느 유형의 세포도 TNFα에 노출된 경우에는 Cox-2 활성은 현저히 증가하였다 (도 6). TNFα에 의한 Cox-2 활성 유도는 화합물 (62)에 의하 강력하게 억제되었다.
종합적으로, 이러한 데이타는 SK를 저해하는 것이 TNFα에 의해 개시되는 세포내 염증성 캐스케이드를 차단하는데 효과적일 것이라는 것을 입증한다. 이는 IBD, 관절염, 죽상경화증 및 천식을 비롯한 수개의 염증성 질환의 병상을 완화시킬 것이라고 예측된다.
실시예 23. 급성 염증성 장 질환의 모델에서 SK 저해제의 생체내 효과.
본 발명자는 IBD 모델에서 덱스트란 황산나트륨 (DSS)을 사용하여 SK 저해제를 사용하는 실험을 수행하였다. 본 실험에서는 수컷 C57BL/6 마우스에 설치류용의 표준 사료와 임의로 식수를 공급하였다. 동물들이 새 환경에 순응한 후, 동물은 DSS (40,000 MW, 오하이오주 오로라에 소재하는 ICN 바이오메디칼스 인코포레이티드(ICN Biomedicals, Inc.)로부터 입수)-처리 및 약물-처리를 위해 5 또는 6개의 군으로 무작위적으로 분할하였다. SK 저해제를 PEG400에 용해시키고, 투여량당 0.1 mL의 부피로 경구 섭식에 의해 1일 1회 제공하였다. FDA로부터 승인받은 항- 대장염 약물로서, 그의 활성 성분인 올살라진이 생체내에서 5-아미노살리실산으로 전환되는 다이펜툼(Dipentum)은 양성 대조군으로서 사용하였다. 마우스에 일반 식수 또는 2％ DSS를 제공하고, 매일 SK 저해제 또는 다이펜툼을 50 mk/kg의 용량으로 경구적으로 처리하였다. 각 동물의 체중을 매일 재고, 4-6일째 각 동물의 질환 활성 지수 (DAI)를 점수화하였다. 6일째 경부 탈구에 의해 동물을 희생시키고, 전체 결장을 제거하고, 0.1 cm에 가장 근접하게 측정하였다. 이어서 결장 부분을 고정시키고, 절개하고, 그들의 조직 구조는 은닉된 것에 기초하여 평가함으로써 그의 조직학적 점수를 측정하였다. 염증 마커의 생화학적 분석을 위해 결장의 다른 부분을 사용하였다.
DAI는 체중 감소, 분변 굳기 및 분변내 혈액을 모니터하고, 이것이 질환의 중증도의 측정치이다. 전체 실험에서 일반 식수 및 용매 대조군으로서 PEG를 공급받은 동물의 DAIs는 매우 낮았다 (도 7). 그들의 식수내의 DSS에 마우스가 노출되었을 때에는 체중 감소 및 혈변 설사를 유발하는 것을 비롯한 IBD 증상이 뚜렷히 유도되었다. 질환의 세기는 4일째부터, 6일째 마우스가 희생되는 시점까지 점진적으로 증가하였다. DSS를 받은 동물을 화합물 (62) 또는 다이펜툼으로 처리하였을 때 마우스의 IBD 징후 세기는 6일째 가장 현저하게 감소하였다. SK 저해제 및 다이펜툼은 DSS를 받은 마우스의 DAI를 감소시킬 수 있는 능력에 있어서는 본질적으로 등가적이었다. 이러한 급성 모델은 신속하고 뚜렷한 IBD 증상을 나타내고, 이로써 약물 시험을 위한 검정법이 매우 엄격화된다는 것에 주목하여야 한다.
6일째, 경추 탈구에 의해 동물을 희생시키고, 전체 결장을 측정하여 흉터형 성 및 손상에 기인한 단축을 평가하고, 고정시키고, 절개하고, 은닉된 것에 기초하여 조직학적으로 조사하였다. 물 대조군과 비교할 때, DSS 및 PEG로 처리된 마우스의 결장은 현저히 단축되었다 (도 8). 화합물 (62) 또는 다이펜툼으로도 처리된 DSS-처리된 마우스의 결장 길이는 중간 정도였고, 이는 약물에 의해 실질적으로 보호된다는 것을 시사한다. 다시, 어느 SK 저해제에 대한 반응도 다이펜툼으로 처리된 마우스의 것과는 동일하거나 그 이상이었다.
다양한 처리군으로부터 얻은 결장 절편의 조직학적 연구는 DAI 종점과 일치하였고, SK 저해제-처리된 동물에서는 감소되었거나 부인되었던, DSS-단독 군에서의 뚜렷한 손상을 나타내는 것이다. 물로 처리된 대조군 동물로부터의 결장은 정상적인 형태를 나타내지만, DSS 단독-처리된 마우스로부터의 결장은 심각하게 염증화되고 손상되었다. 심각하게 손상된 움, 및 점막밑 부종과 중간 정도의 염증성 침윤과 함께 중성구가 절편 전역에 존재하였다. DSS 및 화합물 (62)로 처리된 동물로부터의 결장에는 움 손상이 존재하기 않거나 경미한 움 손상이 나타났고, 염증성 세포 침윤이 존재하지 않거나, 낮은 수준으로 나타났으며, 점막밑에는 부종이 존재하지 않는 것으로 나타났다.
손상에 대한 정량가능한 측정치로서 결장을 조직학적 점수에 대하여 등급화하였는데, 이는 염증의 중증도, 염증 범위, 움 손상 및 특징을 입증하는 표면적(％)에 기초한다. 이들 형태는 은닉된 것에 기초하여 점수화하였다. 도 9에 나타낸 바와 같이, 그의 식수내 DSS를 공급받은 동물은 일반 식수를 공급받은 동물 (이는 가능하게는 PEG 비히클에 기인하여 일부 경미한 염증을 갖는다)보다 상당히 높 은 조직학적 점수 (중간-내지-중증 IBD를 나타낸다)를 가졌다. 나머지 다른 검정법에서와 같이, SK 저해제 또는 다이펜툼을 제공받은 마우스의 조직학적 점수는 비록 모든 동물이 완전하게 보호되는 것은 아니지만, 일관되게 DSS-단독 동물에서보다 낮았다. DAI 점수 및 조직학적 점수는 개개의 동물에 대하여 상당한 상관관계에 있고, 이는 DAI가 결장 염증 및 손상의 우수한 지시자로서 점수화한다는 것을 확인시켜 준다.
중성구가 결장으로 유입되는 것을 반영하는 골수세포형 과산화효소(MPO) 활성은 대개 염증의 측정치로서 사용되고, 이는 DSS-대장염 연구로부터 마우스 결장에서 검정되었다. 도 10에 나타낸 바와 같이, MPO 활성은 물 대조군과 비교하여 DSS-단독 동물에서 고도로 상승하였다. MPO 활성의 증가는 화합물 (62) 또는 다이펜툼을 매일 투여받은 마우스에서 뚜렷히 약화되었다. 중성구 마커의 활성 감소는 H&E-염색된 결장 절편에서 관찰되는 과립구 발생의 감소와 일치한다. 그러므로, 결장 MPO 수준이 염증성 백혈구에 의한 조직 침윤 정도에 대하여 우수한 생체마커인 것으로 보인다.
소량의 샘플내 다중 사이토카인 및 성장 인자를 정량할 수 있는 루미넥스 100 시스템(Luminex 100 시스템)을 사용하여 염증에 관여하는 수개의 사이토카인을 측정하였다. 본 발명자는 대장염의 DSS 모델에서 마우스로부터 얻은 결장 샘플내 Th1 사이토카인 IFN-γ, 조절 IL-10 사이토카인 뿐만 아니라, 대식세포-유도된 프로-염증성 사이토카인, TNFα, IL-1β, IL-6을 조사하였다. 도 11은 본 검정법의 결과를 도시하고, DSS-처리가 결장내 모든 사이토카인의 누적을 촉진시킨다는 것을 나타낸다. 중요하게는, 모든 프로-염증성 단백질, 즉, IFN-γ, IL-1β, IL-6 및 TNFα가 상승하는 것은 SK 저해제 또는 다이펜툼으로 처리된 마우스에서 약화되었다. 반대로, 항-염증성 사이토카인 IL-10의 수준은 SK 저해제에 의해 억제되지 못했다.
이 급성 모델에서 SK 저해제의 효과에 대한 마지막 측정으로서, LC-MS/MS 방법을 사용하여 DSS-처리된 동물의 결장에서 S1P 수준을 검정하였다. 이러한 기법을 통해 SK 저해제로 처리된 동물에서 생물학적 활성과 S1P 수준 변화 사이의 상관관계를 조사하였다. DSS-대장염 실험으로부터의 동물로부터 얻은 결장 샘플을 냉 PBS에서 균질화하고, 내푸 표준 (스핑고신 및 S1P의 C17 유사체)과 혼합하고, 액체-액체 추출에 의해 처리하였다. 각 스핑고리피드에 대하여 분석물 대 내부 표준의 비율을 측정하였다. 물 대조군과 비교할 때 DSS-처리된 마우스로부터 얻은 결장내의 S1P 수준이 현저히 더 높았다 (도 12). 중요하게는, 화합물 (62)로 처리한 동물은 DSS-단독 샘플보다 현저히 낮은 수준의 결장 S1P를 가졌다.
실시예 24. 만성 염증성 장 질환 모델에서 SK 저해제의 생체내 효과
다회에 걸쳐 DSS-유도된 염증을 경험한 마우스에서 SK 저해제의 효능을 평가하기 위하여 35일된 IBD 모델을 사용하였다. 이 만성 모델은 급성 모델과 유사하지만, 단, 식수내 DSS 농도는 보다 낮고, 동물은 DSS에 주기적으로 노출되었다 (1-7일째 DSS, 8-13일째 물, 14-21일째 DSS, 22-27일째 물, 및 35일째 연구 종결시까지 DSS). 본 실험에서는 28일째를 시작으로 SK 저해제 또는 다이펜툼으로 마우스 를 처리하였고, 연구 종결시까지 매일 계속하였다. 28일째까지 이틀마다 DAI 지수를 모니터하고, 35일째까지 매일 모니터하였다. 35일째 동물을 희생시키고, 결장 길이 및 사이토카인 프로파일의 변화를 측정하였다.
그의 식수내 DSS에 마우스를 주기적으로 노출시켜 DIA를 가역적으로 증가시켰다 (도 13). DSS에 세번째 노출시키는 동안 화합물 (62) 또는 다이펜툼으로 마우스를 처리하여 대조군 마우스에 의해 얻은 DIA 증가를 유의적으로 억제시켰다 (35일째 화합물 3개 모두에 대하여 P < 0.001).
DSS-처리된 마우스의 결장 길이는 물-처리된 대조군 동물보다 현저히 짧았고 (4.9 ± 0.2 cm 대 7.8 ± 0.3 cm), 이는 염증-유도된 흉터형성을 반영하는 것이다. 급성 모델에서와 같이, 화합물 (62) 또는 다이펜툼으로 처리된 동물의 결장의 길이는 중간 정도였다 (각각 6.2 ± 0.2 및 6.1 ± 0.2 cm). 1회 및 2회째 DSS 주기시에는 동물을 처리하지 않았기 때문에 이는 유의적인 발견이다. 그러므로, 염증-유도된 결장 수축의 억제는 효과적인 항-IBD 약물에 의해 가역화될 수 있다.
면역조직화학법에 의해 SK 발현은 대조군인 DSS 비처리된 마우스의 결장내에서 낮은 수준으로 존재한다는 것이 밝혀졌다. 물 대조군과 비교하여 DSS 처리된 마우스의 결장에서는 SK 발현이 상승하였고, 이러한 발현은 화합물 (62)도 받은 DSS 마우스에서는 뚜렷하게 감소되었다.
만성 대장염 모델 마우스의 결장내 S1P 수준은 급성 모델에 대하여 기술한 것과 동일한 방식으로 평가하였고, 급성 모델에서의 것과 유사한 결과로서, 물 대조군과 비교할 때 DSS 단독 처리된 마우스에서 S1P 수준이 상승한 것으로 밝혀졌다 (도 14). 화합물 (62)로 처리한 결과 (경구적으로 매일 50 mg/kg; 희생시키기 전 7일간) S1P 수준이 현저시 감소하였다 (도 14).
DSS를 사용하여 만성적으로 치료받은 마우스의 결장에서 프로-염증성 사이토카인 TNFα, IL-1β, IFN-γ 및 IL-6의 수준은 상당 증가한 반면; IL-10의 수준은 변함이 없었다 (도 15). 최종 DSS 주기시 화합물 (62)로 처리된 마우스에서는 프로-염증성 사이토카인의 수준이 감소된 반면, 다이펜툼으로 처리된 마우스에서는 DSS-단독군과 등가인 사이토카인 프로파일을 나타내었다. 이는 DSS에 만성적으로 노출된 마우스의 결장내 고로도 많은 내재 면역 세포가 존재한다는 것을 반영할 수 있다. 그러나, SK 저해제-처리된 마우스에서 사이토카인의 수준이 증가하는 것은 DAI를 증가시키거나 결장을 단축시키지는 못하며, 이는 염증성 사이토카인에 의해 유도된 신호화가 차단되었음을 시사하는 것이다.
비교를 위해, 희생시 마우스 혈청내의 동일한 사이토카인의 수준 또한 측정하였다. 도 16에 나타낸 것과 같이, 이들 사이토카인의 순환 수준은 이러한 모델에서 국소 염증을 반영하는 결장 수준보다 현저시 낮았다. DSS는 IL-1β, IFN-γ, IL-6 및 IL-10의 순환 수준을 증가시킨 반면, TNFα는 검정의 검출 한계 아래로 남아있었다. 시험 화합물중 어느 것도 IL-1β 또는 INF-γ 순환 수준에는 영향을 주지 않았지만; 화합물 (62) 및 다이펜툼, 양자 모두는 IL-6의 혈청 수준을 감소시켰다. 그러므로, IL-6의 혈청 수준은 임상 시험시 SK 저해제의 항-염증성 효과에 관한 유용한 약역학의 마커가 될 수 있다.
실시예 25. 마우스에서 콜라겐-유도된 관절염 모델에서 SK 저해제의 생체내 효과
콜라겐-유도된 관절염 (CIA) 모델에서 SK 저해제 화합물 (62)의 항-관절염 활성을 평가하였다. DBA/1 마우스 암컷의 꼬리에 2 mg/mL로 프로인트 완전 애주반트 (시그마)에 유화된 닭 면역화-등급 제2형 콜라겐 (콘드렉스(Chondrex))을 피하 주사하였다. 3주 후, 마우스에 프로인트 완전 애주반트중 콜라겐을 추가접종하고, 이후 관절염 증상에 대하여 매일 모니터하였다. 일단 마우스의 앞발의 두께가 역치에 도달하고 임상 점수에 도달하면, 하기 처리군으로 무작위로 추출하였다: 화합물 (62) (주당 6일 동안 매일 100 mg/kg씩 제공) 또는 비히클 (동일한 스케줄로 0.375％ 트윈-80을 제공). 디지털 캘리퍼스를 사용하여 뒷발의 부피를 측정함으로써 각 동물에서 질환의 중증도를 측정하였다. 감각 염증성 활성에 기초하여 각각의 발을 점수화하되, 여기에서, 각각의 발은 하기와 같이 점수 0-3을 받았다: 0 = 정상; 1 = 경미하나, 뚜렷하게 붉은기를 나타내고, 손목 또는 발목이 팽윤되어 있거나, 겉보기로 붉은기를 나타내고 환부 발가락의 갯수에는 상관없이 각개 발가락으로 제한되어 팽윤되어 있음; 2 = 중간 정도의 붉은기를 나타내고 손목 또는 발목이 팽윤되어 있음; 3 = 심각하게 붉은기를 나타내고 발가락을 포함한 전체 발이 팽윤되어 있는 것이고, 종합적으로 점수 범위는 0-12이다. 처리군 사이의 차이는 ANOVA를 사용하여 시험하였다.
도 17에 나타낸 바와 같이, 평균 임상 점수 (도 10A) 또는 평균 뒷발 직경 (도 10B)으로서 측정된 바, 어느 SK 저해제로 처리한 경우에든 염증 반응은 현저히 감속되었는데, 이러한 유의적인 감소는 양 종점에 대하여 처리 5일째부터 시작되었 다. 12일째 실험 종결시까지 화합물 (62)는 비히클-처리된 마우스와 비교하여 뒷발 두께의 증가를 90％ 감소시켰고, 임상 점수를 67％ 감소시켰다. 증상이 30％ 감소한 것은 본 검정법에서 항-관절염 활성을 입증하는 것으로 간주되기 때문에 SK 저해제는 본 모델에서 효능에 대한 조건을 능가하는 것이다.
12일째 마우스를 안락사시키고, 그의 뒷발을 제거하고, 피부 및 근육을 벗겨내고, 포르말린에 고정시키고, 석회질을 제거하고, 파라핀에 포매시켰다. 이어서, 사지를 절개하고, 헤마토실린/에오신으로 염색하였다. 염증의 중증도 및 윤활 과다형성에 대하여 경골뒷발목 관절을 조직학적으로 평가하였다. 비-유도된 마우스와 비교할 때 콜라겐-유도된 관절염에 의해 중증 표현형이 나타았고, 중증 염증 및 윤활 세포 침윤 뿐만 아니라 심각한 골흡수가 명백히 나타났다. 화합물 (62)로 처리된 마우스에서는 조직학적 손상은 현저시 감소하였고, 이는 발두께와 임상 점수 데이타 사이에 상관관계가 있었다.
실시예 26. 래트의 애주번트 -유도된 관절염 모델에서 SK 저해제의 생체내 효과
애주번트-유도된 관절염은 인간 류마티스성 관절염의 많은 특징들을 요약하기 위해 널리 사용되는 또다른 검정법이며, 이는 신약 후보 물질의 평가에 유용하다. 0.1 ml의 경광유에 현탁된 1 mg의 마이코박테리움 부티리쿰 (디프코(Difco), 사멸 건조)을 연령- 및 체중-에 따라 매치된 루이스 수컷 래트 (150-170 g)의 꼬리에 피하 주사하였다. 2주 후에 면역 반응의 증상이 나타났다. 반응성인 래트를 처리군으로 무작위 추출하고, 매일 용매 단독 (0.375％ 트윈-80); 100 mg/kg 화합물 (62) (ABC294640); 35 mg/kg 화합물 (62); 또는 양성 대조군으로서 5 mg/kg 화합물 (62)를 경구 투여하거나, 이틀마다 인도메타신 (5 mg/kg)을 복강내 주사하였다. 뒷발의 두께를 측정하여 각 동물에서 질환의 중증도를 정량하였다. 상기와 같이 30％ 초과로 감소하는 것이 본 모델에서 항-염증성 활성을 띠는 것으로 간주하였다.
도 17에 나타낸 바와 같이, 용매 단독으로 처리된 래트에서는 다음 10일간의 기간 동안 발 두께가 점진적으로 증가하는 것으로 입증되었다. 화합물 (62)는 투여량-의존 방식으로 관절염 반응을 저해하고, 최고 투여량에서는 인도메타신과 유사한 의 치료학적 효능을 갖는다. 5, 35 또는 100 mg/kg 투여량의, 화합물 (62)는 각각 관절염 반응을 13, 42 및 76％ 감소시켰다. 따라서, 화합물 (62)가 관절염 모델에서 고도로 효과적이다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112008003647710-PCT00096
    상기 식에서,
    L은 결합이거나, -C(R3,R4)-이고;
    X는 -C(R3,R4)N(R5)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -C(R4,R5)-, -N(R4)-, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R4)- 또는 -N(R4)S(O)2-이고;
    R1은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알카노일, -COOH, -OH, -SH, -S-알킬, -CN, -NO2, -NH2, -CO2(알킬), -OC(O)알킬, 카바모일, 모노 또는 디알킬아미노카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 모노 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 또는 모노 또는 디알킬티오카바모일이고;
    R2는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알카노일, -COOH, -OH, -SH, -S-알킬, -CN, -NO2, -NH2, -CO2(알킬), -OC(O)알킬, 카바모일, 모노 또는 디알킬아미노카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 모노 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 모노 또는 디알킬티오카바모일, 알킬-S-알킬, -헤테로아릴-아릴, -알킬-헤테로아릴-아릴, -C(O)-NH-아릴, -알케닐-헤테로아릴, -C(O)-헤테로아릴, 또는 -알케닐-헤테로아릴-아릴이고;
    R3은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알카노일, 옥소(=0), -COOH, -OH, -SH, -S-알킬, -CN, -NO2, -NH2, -CO2(알킬), -OC(O)알킬, 카바모일, 모노 또는 디알킬아미노카바모일, 모노 또는 디알킬카바모일, 모노 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 또는 모노 또는 디알킬티오카바모일이며;
    여기에서, 상기 R1, R2 및 R3 기들 각각의 알킬과 고리 부분은 독립적으로 (C1-C6) 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OC(O)(C1-C6 알킬), -C(O)O(C1-C6 알킬), -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)R", -CF3, -OCF3, -OH, C1-C6 알콕시, 히드록시알킬, -CN, -CO2H, -SH, -S-알킬, -SOR'R", -SO2R', -NO2 또는 NRR"인 5개 이하의 기들로 임의로 치환되며, 여기에서, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 치환체 각각의 알킬 부분은 임의로 할로겐, CN, OH 및 NH2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기들로 추가로 치환되며;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 알킬이되, 단, R3 및 R4가 동일 탄소상에 있고, R3이 옥소일 경우, R4는 존재하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, L이 결합인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, L이 결합이고, X가 -C(R3R4)-인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 C1-C6 알킬, 알케닐아릴, -알케닐-헤테로아릴 또는 -알케닐-헤테로아릴-아릴인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    3-페닐-아다만탄-1-카르복실산;
    3-(4-플루오로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산;
    1-아다만탄-1-일-에타논;
    1-(3-페닐-아다만탄-1-일)-에타논;
    1-[3-(4-플루오로-페닐)-아다만탄-1-일]-에타논;
    1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에타논;
    2-(아다만탄-1-카르보닐)-말론산 디메틸 에스테르;
    2-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르보닐]-말론산 디메틸 에스테르;
    3-(4-클로로-페닐)-1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-프로페논;
    4-{3-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴;
    1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-3-(4-히드록시-페닐)-프로페논;
    1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-3-나프탈렌-2-일-프로페논;
    1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-프로페논;
    1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로페논;
    1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-3-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-프로페논;
    1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-3-(4-페닐-티오펜-2-일)-프로페논인 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
    <화학식 II>
    Figure 112008003647710-PCT00097
    상기 식에서,
    Y는 -C(R4,R5)-, -N(R4)-, -0- 또는 -C(O)-이다.
  8. 제7항에 있어서, Y가 -C(R4,R5)- 또는 -N(R4)-인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R3이 H, 알킬 또는 옥소(=0)인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, R1이 H 또는 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  11. 제7항에 있어서, R2가 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -알킬아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 -알킬-헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -알킬-헤테로아릴인 화합물.
  12. 제7항에 있어서,
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 이소프로필아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 시클로프로필아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (2-에틸술파닐-에틸)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 페닐아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 (4-히드록시-페닐)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (4-히드록시-페닐)-아미드;
    아세트산 4-{[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르보닐]-아미노}-페닐 에스테르;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (2,4-디히드록시-페닐)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (3-히드록시메틸-페닐)-아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 (4-시아노메틸-페닐)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (4-시아노메틸-페닐)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-t-부틸-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-메틸술파닐-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3-트리플루오로메틸-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질 아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3,4-디플루오로-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3,4,5-트리플루오로-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 2-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3-아미노메틸-2,4,5,6-테트라클로로-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [1-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [1-(4-브로모-페닐)-에틸]-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-메탄설포닐-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-디메틸아미노-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-트리플루오로메톡시-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3-트리플루오로메톡시-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-페녹시-벤질아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 3,4-디히드록시-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 3,4-디히드록시-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 페네틸-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [2-(4-브로모-페닐)-에틸]-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 4-페녹시-벤질아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 [2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸]-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸]-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [2-(3-페녹시-페닐)-에틸]-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (3-페닐-프로필)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (바이페닐-4-일메틸)-아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (4-메틸-피페라진-1-일)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (3-t-부틸아미노-프로필)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 [2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에 틸]-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (2-피페라진-1-일-에틸)-아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드;
    3-(4-플루오로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (2-피리딘-4-일-에틸)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (3-이미다졸-1-일-프로필)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (2-메틸-1H-인돌-5-일)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (1H-테트라졸-5-일)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 [4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 [4-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 벤조티아졸-2-일아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-아미드;
    3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (9H-퓨린-6-일)-아미드;
    [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-이소프로필-아민
    4-{[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-아미노}-페놀;
    [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민;
    [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-아민;
    [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질)-아민;
    [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-아민;
    [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-[2-(3-페녹시-페닐)-에틸]-아민;
    [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민;
    [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-(4-메틸-피페라진-1-일)-아민;
    N-t-부틸-N'-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-프로판-1,3-디아민;
    [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아민;
    [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아민;
    [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민;
    [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-피리딘-4-일메틸-아민;
    [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아민;
    [3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일메틸]-[5-(4-클로로-페닐)-티아졸-2-일]-아민;
    1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸아민;
    {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-이소프로필-아민;
    페닐-[1-(3-페닐-아다만탄-1-일)-에틸]-아민;
    {1-[3-(4-플루오로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-페닐-아민;
    {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-페닐-아민;
    (1-아다만탄-1-일-에틸)-벤질-아민;
    벤질-[1-(3-페닐-아다만탄-1-일)-에틸]-아민;
    벤질-{1-[3-(4-플루오로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-아민;
    벤질-{1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-아민;
    (4-t-부틸-벤질)-{1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-아민;
    [1-(4-브로모-페닐)-에틸]-{1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-아민;
    (1-아다만탄-1-일-에틸)-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-아민;
    [2-(4-브로모-페닐)-에틸]-{1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-아민;
    (1-아다만탄-1-일-에틸)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민;
    (1-메틸-피페리딘-4-일)-[1-(3-페닐-아다만탄-1-일)-에틸]-아민;
    {1-[3-(4-플루오로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민;
    {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민;
    {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(4-메틸-피페라진-1-일)-아민;
    {1-[3-(페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-피리딘-4-일메틸-아민;
    {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-아민;
    {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(2-피리딘-4-일-에틸)-아민;
    {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(3H-이미다졸-4-일메틸)-아민;
    {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아민;
    {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-아민;
    {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(9-에틸-9H-카바졸-3-일메틸)-아민;
    9-에틸-9H-카바졸-3-카르복실산 {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-아미드;
    1-{1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
    1-{1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
    (4-브로모-티오펜-2-일메틸)-{1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-아민;
    {1-[3-(4-클로로-페닐)-아다만탄-1-일]-에틸}-(4-페닐-티오펜-2-일메틸)-아 민인 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  13. 약제학적으로 허용가능한 담체, 매질 또는 보조제와 배합된, 제1항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 제13항의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 스핑고신 키나제 저해를 필요로 하는 환자에서 스핑고신 키나제를 저해하는 방법.
  16. 환자에게 치료 유효량의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 제13항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 스핑고신 키나제의 비정상적인 활성화를 갖는 질병을 치료하는 방법.
  17. 과증식성 질환, 염증성 질환 또는 혈관형성 질환으로부터 선택되는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 제13항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 과증식성 질환, 염증성 질환 또는 혈관형성 질환으로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 과증식성 질환이 암, 죽상경화증, 재협착, 혈관간 세포증식성 질병 및 건선으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 암이 두경부암, 폐암, 위장관암, 유방암, 부인과암, 고환암, 요로암, 신경계암, 내분비암, 피부암, 육종, 종격암, 복막후암, 심혈관암, 비만세포증, 암육종, 원주종, 치아암, 감각신경모세포종, 요막암, 메르켈 세포 암종, 부신경절종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 골수증식암, 형질세포 질환 및 골수형성이상 증후군으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 혈관간 세포증식성 질병이 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 악성 신경화증, 혈전 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 제17항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 장 질환, 관절염, 죽상경화증, 천식, 알레르기, 염증성 신장 질환, 순환성 쇼크, 다발 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 피부 염증, 치주 질환, 건선 및 T 세포-매개 면역 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 염증성 장 질환이 궤양성 대장염, 크론병 및 미정(indeterminate) 대장염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제21항에 있어서, T 세포-매개 면역 질환이 알레르기성 뇌척수염, 알레르기성 신경염, 동종이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 심근염, 갑상선염, 신장염, 전신 홍반 루푸스 및 인슐린-의존 당뇨병으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제21항에 있어서, 관절염이 류마티스성 관절염, 골관절염, 캐이플란 증후군, 펠티 증후군, 쇼그렌 증후군, 강직 척추염, 스틸 질환, 연골석회화증, 통풍, 류마티스 열, 라이터 질환 및 위슬러 증후군으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 제21항에 있어서, 염증성 신장 질환이 사구체신염, 사구체 손상, 신증후군, 간질성 신장염, 루푸스 신장염, 굿파스처 질환, 베게너 육아종, 신혈관염, IgA 신장병 및 특발 사구체 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 제21항에 있어서, 피부 염증이 건선, 아토피 피부염, 접촉 과민 및 여드름으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  27. 제17항에 있어서, 혈관형성 질환이 당뇨 망막병증, 관절염, 암, 건선, 카포 시 육종, 혈관종, 심근 혈관형성, 죽상경화판 신생혈관증식, 및 눈 혈관형성 질환, 예컨대, 맥락막 신생혈관증식, 미숙아망막병증 (수정체후부 섬유증식증), 원반황반변성, 각막이식편 거부, 피부홍조, 신생혈관녹내장 및 오슬러 웨버 증후군으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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