JP2001524468A - 中枢神経系疾患を治療するための代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト - Google Patents

中枢神経系疾患を治療するための代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体でアンタゴニストとして作用する化合物、および該化合物を含む薬学的組成物を提供する。この化合物は、神経疾患および障害の治療に有用である。この化合物を調製する方法も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体で作用する、神経および精神疾患お
よび障害の治療に有用な化合物を提供する。
【０００２】発明の背景 代謝調節型グルタミン酸受容体の神経生理学的役割の解明における最近の進歩
によって、これらの受容体は急性および慢性の神経および精神疾患および障害の
治療における有望な薬物標的として確立されている。しかし、この可能性を実現
するための主な課題は、代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ選択的化合物
の開発であった。
【０００３】 グルタミン酸は哺乳類の中枢神経系（CNS）における主な興奮性神経伝達物質 である。グルタミン酸は、細胞表面の受容体に結合し、それにより受容体を活性
化することによって、中枢神経に対する効果を生じる。これらの受容体は、受容
体蛋白質の構造上の特徴、受容体がシグナルを細胞へ導入する手段、および薬理
学的特性に基づいて、二つの大きなクラス、すなわちイオンチャネル型受容体お
よび代謝調節型グルタミン酸受容体に分類されている。
【０００４】 代謝調節型グルタミン酸受容体（mGluR）は、グルタミン酸の結合に続き、様 々な細胞内第2メッセンジャーシステムを活性化する、G蛋白質結合受容体である
。完全な哺乳類の神経におけるmGluRの活性化は、以下の応答の一つまたは複数 を誘発する。すなわち、ホスホリパーゼCの活性化；ホスホイノシチド（PI）加 水分解の増加；細胞内カルシウムの放出；ホスホリパーゼDの活性化；アデニル シクラーゼの活性化または阻害；環状アデノシン1リン酸（cAMP）の生成の増加 または減少；グアニリルシクラーゼの活性化；環状グアノシン1リン酸（cGMP） の生成の増加；ホスホリパーゼAの活性化；アラキドン酸放出の増加；ならびに 電圧および配位子ゲートイオンチャネルの活性化増大または低減。Schoeppら、T
rends Pharmacol. Sci. 14：13（1993）；Schoepp、 Neurochem. Int. 24：439 （1994）；Pinら、Neuropharmacology 34：1（1995）。
【０００５】 mGluR1からmGluR8と命名された八つの明確なmGluRサブタイプが、分子クロー ニングによって同定された。例えば、Nakanishi、Neuron 13：1031（1994）；Pi
nら、Neuropharmacology 34：1（1995）；Knopfelら、J. Med. Chem. 38：1417 （1995）を参照されたい。さらなる受容体の多様性は、特定のmGluRサブタイプ の別のスプライシングをされた形の発現を介して起こる。Pinら、PNAS 89：1033
1（1992）；Minakamiら、BBRC 199：1136（1994）；Jolyら、J. Neurosci. 15：
3970（1995）。
【０００６】 代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列の相同性、受容体
が利用する第2メッセンジャーシステム、およびそれらの薬理学的特徴に基づき 、グループI、グループII、およびグループIII mGluRの三つの群にさらに分類す
ることができる。Nakanishi、Neuron 13：1031（1994）；Pinら、Neuropharmaco
logy 34：1（1995）；Knopfelら、J. Med. Chem. 38：1417（1995）。
【０００７】 グループI mGluRには、mGluR1、mGluR5、およびそれらの別のスプライシング された変異体が含まれる。これらの受容体へのアゴニストの結合により、ホスホ
リパーゼCの活性化と、続く細胞内カルシウムの動員が引き起こされる。電気生 理学的測定を用いて、例えば、組換えmGluR1受容体を発現するアフリカツメガエ
ル卵母細胞でこれらの効果が示されている。例えば、Masuら、Nature 349：760 （1991）；Pinら、PNAS 89：10331（1992）を参照されたい。同様の結果が、組 換えmGluR5受容体を発現する卵母細胞でも得られている。Abeら、J. Biol. Chem
. 267：13361（1992）；Minakamiら、BBRC 199：1136（1994）；Jolyら、J. Neu
rosci. 15：3970（1995）。または、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞で
発現された組換えmGluR1受容体のアゴニストによる活性化は、標準的生化学解析
により測定して、PIの加水分解、cAMP生成、およびアラキドン酸の放出を促進す
る。Aramoriら、Neuron 8：757（1992）。
【０００８】 対照的に、CHO細胞で発現されたmGluR5受容体の活性化はPIの加水分解と、そ れに続く細胞内カルシウムの初期変化を促進するが、cAMP生成およびアラキドン
酸放出の促進は認められない。Abeら、J. Biol. Chem. 267：13361（1992）。し
かし、LLC-PK1細胞で発現されたmGluR5受容体の活性化により、PIの加水分解お よびcAMP生成の増加が引き起こされる。Jolyら、J. Neurosci. 15：3970（1995 ）。グループI mGluRのアゴニストとしての効力は、キスカリン酸＞グルタミン 酸＝イボテン酸＞(2S,1'S,2'S)-2-カルボキシシクロプロピル)グリシン（L-CCG-
I）＞(1S,3R)-1-アミノシクロペンタン-1,3-ジカルボン酸（ACPD）である。キス
カリン酸は、グループIIおよびグループIII mGluRに比べ、グループI受容体に対
して相対的に選択的であるが、イオンチャネル型AMPA受容体の強力な活性化物質
でもある。Pinら、Neuropharmacology 34：1（1995）；Knopfelら、J. Med. Che
m. 38：1417（1995）。
【０００９】 サブタイプ特異的mGluRアゴニストおよびアンタゴニストがないことによって 、特定のmGluRの生理学的役割の解明が妨げられており、CNSに影響をおよぼすmG
luR関連の病態生理学的プロセスはいまだ明らかにされていない。しかし、入手 可能な非特異的アゴニストおよびアンタゴニストを用いた研究により、グループ
IIおよびグループIII mGluRに比べてグループI mGluRについてはいくつかの一般
的な洞察が得られている。
【００１０】 グループI mGluRの生理学的役割を解明しようとする試みから、これらの受容 体の活性化が神経の興奮を誘発することが示唆されている。様々な研究により、
ACPDを他の脳領域と同様、海馬、大脳皮質、小脳、および視床における神経に適
用するとシナプス後興奮を生じうることが示されている。この興奮はシナプス後
mGluRの直接的活性化によるという証拠が得られているが、シナプス前mGluRの活
性化が起こり、神経伝達物質の放出増大を引き起こすことも示唆されている。Ba
skys、Trends Pharmacol. Sci. 15：92（1992）；Schoepp、Neurochem. Int. 24
：439（1994）；Pinら、Neuropharmacology 34：1（1995）。
【００１１】 薬理学的実験により、グループI mGluRがこの興奮メカニズムのメディエータ であることが示唆されている。ACPDの作用は、iGluRアンタゴニストの存在下、 低濃度のキスカリン酸によって再現することができる。Huら、Brain Res. 568：
339（1991）；Greeneら、Eur. J. Pharmacol. 226：279（1992）。mGluR1を活性
化することが知られている二つのフェニルグリシン化合物、すなわち(S)-3-ヒド
ロキシフェニルグリシン（(S)-3HPG）および(S)-3,5-ジヒドロキシフェニルグリ
シン（(S)-DHPG）も興奮を誘発する。Watkinsら、Trnds Pharmacol. Sci. 15：3
3（1994）。加えて、興奮は、mGluR1アンタゴニストであることが知られている 化合物、(S)-4-カルボキシフェニルグリシン（(S)-4CPG）、(S)-4-カルボキシ-3
-ヒドロキシフェニルグリシン（(S)-4C3HPG）、および(+)-アルファ-メチル-4- カルボキシフェニルグリシン（(+)-MCPG）によって阻止することができる。Eato
nら、Eur. J. Pharmacol. 244：195（1993）；Watkinsら、Trnds Pharmacol. Sc
i. 15：33（1994）。
【００１２】 代謝調節型グルタミン酸受容体は、哺乳類CNSにおけるいくつかの正常なプロ セスに関係している。海馬の長期活性化および小脳の長期抑制を誘導するために
、mGluRの活性化が必要であることが示されている。Bashirら、Nature 363：347
（1993）；Bortolottoら、Nature 368：740（1994）；Aibaら、Cell 79：365（1
994）；Aibaら、Cell 79：377（1994）。痛覚および無痛におけるmGluR活性化の
役割も明らかにされている。Mellerら、Neuroreport 4：879（1993）。加えて、
mGluRの活性化は、シナプス伝達、神経発生、アポトーシスによる神経死、シナ プスの柔軟性、空間学習、嗅覚記憶、心臓の活動の中枢制御、覚醒、運動制御、
および前庭眼反射の制御を含む様々な他の正常プロセスにおける調節的役割を果
たしていることが示唆されている。総説についてはNakanishi、Neuron 13：1031
（1994）；Pinら、Neuropharmacology 34：1（1995）；Knopfelら、J. Med. Che
m. 38：1417（1995）を参照されたい。
【００１３】 代謝調節型グルタミン酸受容体は、CNSに影響をおよぼす様々な病態生理学的 プロセスおよび疾病状態において役割を果たすことも示唆されている。これらの
状態には、卒中、頭部外傷、無酸素性および虚血性損傷、低血糖、てんかん、お
よびアルツハイマー病などの神経変性性疾患が含まれる。Schoeppら、Trends Ph
armacol. Sci. 14：13（1993）；Cunninghamら、Life Sci. 54：135（1994）；H
ollmanら、Ann. Rev. Neurosci. 17：31（1994）；Pinら、Neuropharmacology 3
4：1（1995）；Knopfelら、J. Med. Chem. 38：1417（1995）。これらの状態の 病変の多くは、グルタミン酸によるCNS神経の過度の興奮が原因と考えられてい る。グループI mGluRは、シナプス後のメカニズムおよびシナプス前のグルタミ ン酸放出促進を介してグルタミン酸が仲介する神経興奮を増強すると思われるた
め、それらの活性化がおそらく、病変の一因となっている。したがって、グルー
プI mGluR受容体の選択的アンタゴニストは治療上、特に神経保護剤または抗痙 攣薬として有益であると考えられる。
【００１４】 入手可能なmGluRアゴニストおよびアンタゴニストを用いた治療上の可能性を 評価する予備試験により、表面的には矛盾する結果が得られている。例えば、AC
PDの海馬神経への適用により、発作および神経損傷をきたすことが報告されてい
る（Sacaanら、Neurosci. Lett. 139：77（1992）；Lippartiら、Life Sci. 52 ：85（1993）。しかし、他の研究では、ACPDがてんかん様活動を抑制し、神経保
護特性も示しうることが明らかにされている。Taschenbergerら、Neuroreport 3
：629（1992）；Sheardown、Neuroreport 3：916（1992）；Kohら、Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 88：9431（1991）；Chiamuleraら、Eur. J. Pharmacol. 216：
335（1992）；Siliprandiら、Eur. J. Pharmacol. 219：173（1992）；Pizziら 、J. Neurochem. 61：683（1993）。
【００１５】 これらの相反する結果は、ACPDに選択性がなく、いくつかの異なるmGluRサブ タイプの活性化を引き起こすことが原因と考えられる。神経損傷が判明した研究
においては、グループI mGluRが活性化され、それによって望ましくない興奮性 神経伝達が促進されたと考えられる。神経保護作用が認められた研究では、グル
ープIIおよび／またはグループIII mGluRの活性化が起こり、シナプス前のグル タミン酸放出が抑制され、興奮性神経伝達が減弱したと考えられる。
【００１６】 この解釈は、グループI mGluRアンタゴニストでグループII mGluRアゴニスト である(S)-4C3HPGはDBA/2マウスを聴原発作に対して防護するが、グループII mG
luR選択的アゴニストのDCG-IVおよびL-CCG-1はNMDAおよびKAによる毒性から神経
を保護するという知見と一致している。Thomsenら、J. Neurochem. 62：2492（1
994）；Brunoら、Eur. J. Pharmacol. 256：109（1994）；Pizziら、J. Neuroch
em. 61：683（1993）。
【００１７】 前述の知見に基づき、現在入手可能なmGluRアゴニストおよびアンタゴニスト は、効力と選択性が不足しているため、限られた価値しかないことが明らかであ
る。加えて、現在入手可能な化合物のほとんどは、生物学的利用能が限られてい
るアミノ酸またはアミノ酸誘導体であり、それによりmGluRの生理学、薬理学、 およびそれらの治療効力を評価するためのインビボ研究を妨害する。代謝調節型
グルタミン酸受容体グループIサブタイプの活性化を選択的に阻害する化合物は 、神経障害と、老人性痴呆症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチント
ン舞踏病、疼痛、てんかん、頭部外傷、無酸素性および虚血性損傷、ならびに分
裂病および鬱病などの精神病などの疾患の治療に有用であると考えられる。
【００１８】 したがって、個々のmGluRサブタイプ、特にグループI受容体サブタイプに対す
る高い選択性を持つ強力なmGluRアゴニストおよびアンタゴニストの同定が非常 に望まれていることは明らかである。
【００１９】発明の概要 本発明の目的は、したがって、高い効力と個々の代謝調節型グルタミン酸受容
体サブタイプに対する選択性を示す代謝調節型グルタミン酸受容体作用化合物を
同定し、これらの化合物を製造する方法を提供することである。
【００２０】 本発明のさらなる目的は、高い効力と個々の代謝調節型グルタミン酸受容体サ
ブタイプに対する選択性を示す化合物を含む薬学的組成物を提供し、これらの薬
学的組成物を製造する方法を提供することである。
【００２１】 本発明のさらに別の目的は、mGluRグループI受容体の活性化を阻害し、mGluR グループI受容体の興奮性の活性化によって生じる神経損傷を阻害する方法を提 供することである。
【００２２】 本発明のさらに別の目的は、グルタミン酸が誘発する神経損傷に関連する疾患
を治療する方法を提供することである。
【００２３】 これらおよび他の目的を達成するために、本発明はグループI代謝調節型グル タミン酸受容体の強力なアンタゴニストを提供する。これらのアンタゴニストは
、下記の式Iで表すことができる。 式中、Rは、5〜12個の炭素原子を含む、任意に置換された直鎖または分岐鎖のア
ルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、またはアルキルシクロアルキル基
である。Arは、10個までの炭素原子と4個までのヘテロ原子を含む、任意に置換 された芳香族、ヘテロ芳香族、アリールアルキル、またはヘテロアラルキル部分
であり、[リンカー]は、nが2〜6の-(CH2)n-であって、4個までのCH2基が、C1〜C 3 アルキル、CHOH、CO、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNOからなる群より選択さ れる基で別々に置換されていてもよい。[リンカー]の2つのヘテロ原子は、それ らの原子が両方ともNであるか、または両方ともNHである場合を除き、隣接して いなくてもよい。[リンカー]の2つの隣接するCH2基はまた、置換または無置換の
アルケンまたはアルキン基で置換されていてもよい。これらの化合物の薬学的に
許容される塩も提供される。
【００２４】 本発明の一つの態様において、Arは、ベンゼン、チアゾール、フリル、ピラニ
ル、2H-ピロリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル 、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾール、ベンズイミダ
ゾール、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル 、イソキノリル、キノリル、フタリジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シ
ンノリニル、イソチアゾリル、キノキサリニル、インドリジニル、イソインドリ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、およびクロメニル
環からなる群より選択される環系を含む。Arは、任意に2つまでのC1〜C3アルキ ル基、またはF、Cl、Br、およびIから選択される2個までのハロゲン原子で別々 に置換されていてもよい。
【００２５】 本発明の別の態様において、Rは、4、5、6、7、8、9、10または11個の炭素原 子を含み、2個の炭素原子上の水素原子のいくつかまたはすべてが、F、Cl、OH、
OMe、=O、および-COOHからなる群より別々に選択される置換基で任意に置換され
ていてもよい。
【００２６】 さらに別の態様において、[リンカー]は、アミド、エステル、またはチオエス
テル基を含む。
【００２７】 好ましい態様において、Rは、置換または無置換アダマンチル、2-アダマンチ ル、(1S,2S,3S,5R)-イソピノカンフェニル、トリシクロ[4,3,1,1(3,8)]ウンデク
-3-イル、(1S,2R,5S)-シス-ミルタニル、(1R,2R,4S)-イソボルニル、(1R,2R,3R,
5S)-イソピノカンフェニル、(1S,2S,5S)-トランス-ミルタニル、(1R,2R,5R)-ト ランス-ミルタニル、(1R,2S,4S)-ボルニル、1-アダマンタンメチル、3-ノルアダ
マンチル、(1S,2S,3S,5R)-3-ピナンメチル、シクロオクチル、α,α-ジメチルフ
ェネチル、(S)-2-フェニル-1-プロピル、シクロヘプチル、4-メチル-2-ヘキシル
基、2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチル、4-ケトアダマンチル、3-フェニル-2
-メチルプロピル、3,5-ジメチルアダマンチル、トランス-2-フェニルシクロプロ
ピル、2-メチルシクロヘキシル、3,3,5-トリメチルシクロヘキシル、2-(o-メト キシフェニル)エチル、2-(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)、4-フェニルブチル 、2-メチル-2-フェニルブチル、2-(m-フルオロフェニル)エチル、2-(p-フルオロ
フェニル)エチル、2-(3-ヒドロキシ-3-フェニル)プロピル、(S)-2-ヒドロキシ-2
-フェニルエチル、(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル、2-(3-m-クロロフェニ ル-2-メチル)プロピル、2-(3-p-クロロフェニル-2-メチル)プロピル、4-tert-ブ
チル-シクロヘキシル、(S)-1-(シクロヘキシル)エチル、2-(3-(3,4-ジメチルフ ェニル)-2-メチル)プロピル、3,3-ジメチルブチル、2-(5-メチル)ヘキシル、1- ミルタニル、2-ボルニル、3-ピナンメチル、2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロペ
ンチル、p-フルオロ-α,α-ジメチルフェネチル、2-ナフチル、2-ボルナニル、 シクロヘキシルメチル、3-メチルシクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、3,
4-ジメチルシクロヘキシル、5-クロロ-トリシクロ[2,2,1]ヘプチル、o-α,α-ジ
メチルフェネチル、2-インダニル、2-スピロ[4,5]デシル、2-フェニルエチル、1
-アダマンチルエチル、1-(1-ビシクロ[2,2,1]ヘプト-2-イル)エチル、2-(2-メチ
ル-2-フェニルプロピル)、2-(o-フルオロフェニル)エチル、1-(シクロヘキシル)
エチル、およびシクロヘキシルからなる群より選択される部分を含む。
【００２８】 本発明のさらに別の態様において、Arは下記の式を有する基を含む。 式中、X1、X2、X3、およびX4の2個以下がNであり得るとの条件で、X1、X2、X3、
およびX4は別々にNまたはCHであり得る。好ましい態様において、X1はNであり、
且つ／またはX2はNである。別の態様において、X3はNである。さらに別の態様に
おいて、X1はCHであり、X2はNである。
【００２９】 さらに別の態様において、Arは任意に置換された2-、3-、もしくは4-ピリジル
部分であるか、またはArは6-ベンゾチアゾリル部分である。化合物は、N-[6-(2-
メチルキノリル)]-1-アダマンタンカルボキサミド、N-(6-キノリル)-1-アダマン
タンカルボキサミド、N-(2-キノリル)-1-アダマンタンカルボキサミド、N-(3-キ
ノリル)-1-アダマンタン-カルボキサミド、6-キノリル-1-アダマンタンカルボキ
シレート、1-アダマンチル-6-キノリンカルボキシレート、2,2,3,3,4,4,5,5-オ クタフルオロ-1-ペンチル-6-キノリンカルボキシレート、1-アダマンタンメチル
-6-キノリンカルボキシレート、1-アダマンチル-2-キノキサリンカルボキシレー
ト、N-(1-アダマンチル)-3-キノリン-カルボキサミド、N-(1-アダマンチル)-2- キノリンカルボキサミド、N-(2-アダマンチル)-2-キノキサリンカルボキサミド 、N-[(1R,2R,3R,5S)-3-ピナンメチル]-2-キノキサリン-カルボキサミド、N-(1- アダマンチル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(1-アダマンチル)-6-キノリ ンカルボキサミド、N-(エキソ-2-ノルボルナニル)-2-キノキサリンカルボキサミ
ド、N-[(1R,2S,4S)-ボルニル]-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(3-ノルアダ マンチル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-[(1R,2R,3R,5S)イソ-ピノカンフ ェニル]-2-キノキサリンカルボキサミド、N-[(1S,2S,3S,5R)イソピノカンフェニ
ル]-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(5-クロロ-[2,2,1,0]トリシクロ-2,6-ヘ
プタ-3-イル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-([4,3,1,1)トリシクロ-3,8-ウ
ンデカ-3-イル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-[(1S,2R,5S)-シス-ミルタニ
ル]-2-キノキサリンカルボキサミド、N-[(1R,2R,4S)イソボルニル]-2-キノキサ リンカルボキサミド、N-[エンド-(±)-2-ノルボルナニル]-2-キノキサリンカル ボキサミド、N-[(R)-2-フェニル-1プロピル]-2-キノキサリンカルボキサミド、N
-[(S)-2-フェニル-1-プロピル]-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(2-インダニ
ル)-2-キノキサリンカルボキサミド、1-アダマンタンメチル6-キノリルエーテル
、1-アダマンチル-3-キノリンカルボキシレート、N-(α,α-ジメチルフェネチル
)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(α,α-ジメチル-2-クロロフェネチル)-2-
キノキサリンカルボキサミド、N-(α,α-ジメチル-4-フルオロフェネチル)-2-キ
ノキサリンカルボキサミド、N-(β-メチルフェネチル)-2-キノキサリンカルボキ
サミド、N-(3-メチルシクロヘキシル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(2,3-
ジメチルシクロヘキシル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-[(1S,2S,3S,SR)-3
-ピナンメチル]-2-キノキサリン-カルボキサミド、N-(1-アダマンタンメチル)-2
-キノキサリン-カルボキサミド、N-(4-メチルシクロヘキシル)-2-キノキサリン-
カルボキサミド、N-[(1S,2S,5S)-トランス-ミルタニル]-2-キノキサリン-カルボ
キサミド、およびN-[(1R,2R,5R)-トランス-ミルタニル]-2-キノキサリンカルボ キサミド、ならびにその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【００３０】 好ましい態様において、化合物は、N-(1-アダマンチル)-3-キノリンカルボキ サミド、N-(1-アダマンチル)-2-キノリンカルボキサミド、N-(2-アダマンチル)-
2-キノキサリン-カルボキサミド、N-[(1R,2R,3R,5S)-3-ピナンメチル]-2-キノキ
サリン-カルボキサミド、N-(1-アダマンチル)-2-キノキサリン-カルボキサミド 、N-(1-アダマンチル)-6-キノリンカルボキサミド、N-(エキソ-2-ノルボルナニ ル)-2-キノキサリン-カルボキサミド、N-[(1R,2S,4S)-ボルニル]-2-キノキサリ ン-カルボキサミド、N-(3-ノルアダマンチル)-2-キノキサリン-カルボキサミド 、N-[(1R,2R,3R,5S)-イソピノカンフェニル]-2-キノキサリン-カルボキサミド、
N-[(1S,2S,3S,5R)-イソピノカンフェニル]-2-キノキサリン-カルボキサミド、N-
(5-クロロ-[2,2,1,0]トリシクロ-2,6-ヘプタ-3-イル)-2-キノキサリン-カルボキ
サミド、N-([4,3,1,1]トリシクロ-3,8-ウンデカ-3-イル)-2-キノキサリン-カル ボキサミド、N-[(1S,2R,5S)-シス-ミルタニル]-2-キノキサリン-カルボキサミド
、N-[(1R,2R,4S)イソボルニル)-2-キノキサリン-カルボキサミド、N-[エンド-( ±)-2-ノルボルナニル]-2-キノキサリンカルボキサミド、N-[(1S,2S,3S,5R)-3- ピナンメチル]-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(1-アダマンタンメチル)-2- キノキサリンカルボキサミド、N-[(1S,2S,5S)-トランス-ミルタニル]-2-キノキ サリンカルボキサミド、およびN-[(1R,2R,5R)-トランス-ミルタニル]-2-キノキ サリンカルボキサミド、ならびにその薬学的に許容される塩からなる群より選択
される。
【００３１】 別の態様において、化合物は、N-[6-(2-メチルキノリル)]-1-アダマンタンカ ルボキサミド、N-(6-キノリル)-1-アダマンタン-カルボキサミド、N-(2-キノリ ル)-1-アダマンタンカルボキサミド、およびN-(3-キノリル)-1-アダマンタンカ ルボキサミド、N-(3-メチルシクロヘキシル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N
-(2,3-ジメチルシクロヘキシル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-[(1S,2S,3S
,5R)-3-ピナンメチル]-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(1-アダマンタンメチ
ル)-2-キノキサリンカルボキサミド、およびN-(4-メチルシクロヘキシル)-2-キ ノキサリンカルボキサミド、N-[(R)-2-フェニル-1-プロピル-2-キノキサリンカ ルボキサミド、N-[(S)-2-フェニル-1-プロピル]-2-キノキサリンカルボキサミド
、N-(2-インダニル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(α-α-ジメチルフェネ
チル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(α,α-ジメチル-2-クロロフェネチル
)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(α,α-ジメチル-4-フルオロフェネチル)-
2-キノキサリン-カルボキサミド、およびN-(β-メチルフェネチル)-2-キノキサ リンカルボキサミド、1-アダマンタンメチル-6-キノリルエーテル、6-キノリル-
1-アダマンタンカルボキシレート、1-アダマンチル-6-キノリンカルボキシレー ト、2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロ-1-ペンチル6-キノリンカルボキシレート 、1-アダマンタンメチル6-キノリンカルボキシレート、1-アダマンチル-2-キノ キサリンカルボキシレート、および1-アダマンチル-3-キノキサリンカルボキシ レート、ならびにその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【００３２】 さらに別の態様において、化合物は、3-(1-アダマンタンメトキシ)-2-クロロ キノキサリン、2-(1-アダマンタンメトキシ)-3-メチルキノキサリン、3-(1-アダ
マンタンメトキシ)-2-フルオロキノキサリン、2-(1-アダマンタンメトキシ)-3- トリフルオロメチルキノキサリン、N-[2-(4-フェニルチアゾリル)]-1-アダマン タンカルボキサミド、N-[2-(5-メチル-4-フェニルチアゾリル)]-1-アダマンタン
カルボキサミド、1-(1-アダマンチル)-2-(ベンゾチアゾール-2-イルスルファニ ル)エタノン、N-(1-アダマンチル)-2-クロロキノキサリン-3-カルボキサミド、N
-(1-アダマンチル)-3-メチルキノキサリン-2-カルボキサミド、およびN-(1-アダ
マンチル)-1-オキシキノキサリン-3-カルボキサミド、4-クロロフェニル3-クマ リンカルボキシレート、2-(1-アダマンタンメチルスルファニル)キノキサリン、
3-(1-アダマンタンメトキシ)-2-クロロピラジン、1-(1-アダマンチル)-2-(4,6- ジメチルピリミジン-2-イルスルファニル)エタノン、1-(1-アダマンチル)-2-(2-
アニシルスルファニル)エタノン、3-(1-アダマンタンメトキシ)-1H-キノキサリ ン-2-オン、1-(1-アダマンチル)-2-(3-アニシルスルファニル)エタノン、1-(1- アダマンチル)-2-(4-アニシルスルファニル)エタノン、1-(1-アダマンチル)-2-(
4-クロロフェニルスルファニル)エタノン、1-(1-アダマンチル)-2-(2-ナフチル スルファニル)エタノン、N-(2-[6-(1-ピペリジニル)ピラジニル])-1-アダマンタ
ンカルボキサミド、N-(2-[6-(1-ピペリジニル)ピラジニル])アダマンタン-1-イ ルメチルカルボキサミド、1-(1-アダマンチル)-2-(1-ナフチルスルファニル)エ タノン、塩酸1-(1-アダマンチル)-2-(8-キノリルスルファニル)エタノン、1-(1-
アダマンチル)-2-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)エタノン、2-(1-アダマ ンタンメトキシ)キノキサリン、N-(トランス-4-メチルシクロヘキシル)-2-キノ キサリンカルボキサミド、N-(シス-4-メチルシクロヘキシル)-2-キノキサリンカ
ルボキサミド、N-(トランス-4-メチルシクロヘキシル)-2-キノリンカルボキサミ
ド、N-(トランス-4-メチルシクロヘキシル)-3-キノリンカルボキサミド、および
N-(トランス-4-メチルシクロヘキシル)-6-キノリンカルボキサミド、2-(1-アダ マンタンメチルスルフィニル)-ベンゾチアゾール、N-(4-フェニルブチル)-2-キ ノキサリンカルボキサミド、1-(1-アダマンチル)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2
-イルスルファニル)エタノール、1-(1-アダマンチル)-2-(3-クロロキノキサル-2
-イル)エタノン、2-(1-アダマンタンメチルスルファニル)-3-メチルキノキサリ ン、N-(1-アダマンチル)-2-アニサミド、N-(1-アダマンタンメチル)-2-アニサミ
ド、1-(1-アダマンチル)-2-(4-クロロフェニルスルファニル)エタノン、2-(1-ア
ダマンタンメチルスルホニル)-3-メチルキノキサリン、1-(1-アダマンチル)-2-(
4-フルオロフェニルスルファニル)エタノン、1-(1-アダマンチル)-2-(3-フルオ ロフェニルスルファニル)エタノン、1-(1-アダマンチル)-2-(2-メトキシフェノ キシ)エタノン、1-(4-アニシルスルファニル)ブタン-2-オン、塩酸1-(1-アダマ ンチル)-2-(4-アニシジニル)エタノン、3,3-ジメチル-1-(4-アニシルスルファニ
ル)ブタン-2-オン、1-(4-ビフェニル)-2-(4-アニシルスルファニル)エタノン、1
-(1-アダマンチル)-2-(2-トリフルオロメトキシフェニルスルファニル)エタノン
、1-(1-アダマンチル)-2-(3-メチルキノキサル-2-イルスルファニル)エタノン、
塩酸1-(1-アダマンチル)-2-(2-アニシジニル)エタノン、塩酸1-(1-アダマンチル
)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)エタノン、塩酸1-(1-アダマンチ ル)-2-(N-メチル-4-アニシジニル)エタノン、N-(1-アダマンチル)-7-トリフルオ
ロメチルキノリン-3-カルボキサミド、N-(1-アダマンチル)-2-(1-ピペリジニル)
キノキサリン-3-カルボキサミド、N-(1-アダマンチル)-2-(2-アミノエチルアミ ノ)キノキサリン-3-カルボキサミド、メチルN-(3-キノリル)-3-カルボキシアダ マンタン-1-カルボキサミド、1-(1-アダマンチル)-2-[(R)-1-(1-ナフチル)エタ ン-1-イルアミノ]エタノン、N-(1-アダマンチル)-2-メトキシキノキサリン-3-カ
ルボキサミド、エチルN-(1-アダマンチル)-2-(3-プロパノイルアミノ)キノキサ リン-3-カルボキサミド、N-(4-クロロフェニル)-2,3-ジメチルキノキサリン-6- カルボキサミド、N-(1-アダマンチル)-6,7-ジメチルキノキサリン-2-カルボキサ
ミド、N-((S)-1-テトラリニル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(4-クロロフ
ェネチル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(6-キノリル)-2-キノキサリンカ ルボキサミド、N-(1-テトラリンメチル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(1-
インダンメチル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(4,4-ジメチルシクロヘキ シル)-2-キノキサリンカルボキサミド、ならびにその薬学的に許容される塩から
なる群より選択される。
【００３３】 本発明の別の態様にしたがい、前述の化合物を薬学的に許容される希釈剤また
は賦形剤と共に含む薬学的組成物が提供されている。
【００３４】 本発明のさらに別の態様にしたがい、活性化されたカルボン酸基を含む化合物
を、アミン、水酸基、またはチオール基を含む化合物と反応させる段階を含む、
前述の化合物を製造する方法が提供されている。
【００３５】 本発明のさらに別の態様にしたがい、mGluRグループI受容体を含む細胞を前述
の化合物の有効量で処理する段階を含む、該mGluRグループI受容体の活性化を阻
害する方法が提供されている。
【００３６】 本発明のさらに別の態様において、神経を前述の化合物の有効量で処理する段
階を含む、mGluRグループI受容体の興奮性の活性化によって生じる神経損傷を阻
害する方法が提供されている。
【００３７】 本発明のさらなる態様にしたがい、グルタミン酸が誘発する神経損傷に関連す
る疾患をわずらう患者に前述の組成物の有効量を投与する段階を含む、該疾患を
治療する方法が提供されている。
【００３８】 本発明の他の目的、特徴および利点は、下記の詳細な説明から明らかになると
考えられる。しかし、この詳細な説明から当業者には本発明の精神および範囲内
の様々な変更および修正が明らかになると思われるため、詳細な説明および特定
の実施例は本発明の好ましい態様を示してはいるが、これらは例示のために示し
たものにすぎないことが理解されるべきである。
【００３９】 詳細な説明 本発明は、グループI代謝調節型グルタミン酸受容体の強力かつ選択的なアン タゴニストである化合物を提供する。本発明により考慮される化合物は、一般式
Iにより表されうる： 式中、Rは直鎖又は分岐鎖のアルキル基、アリールアルキル基、又は任意に置換 された脂環式基であり、かつArは任意に置換された芳香族、複素芳香族、アリー
ルアルキル、又は複素アラルキル部分である。［リンカー］部分は、Ar及びR部 分に共有結合するのみならず、受容体結合を可能にするためAr及びRによる正確 な空間的方向の採択を促進する基である。
【００４０】 Ar部分の構造 Ar部分は、一般的には最大10個の炭素原子を含みうるが、当業者であれば、10
個より多い炭素原子を含むAr基が本発明の範囲内であることを認識すると思われ
る。Arは、単環式又は縮合二環式のアリル基、アルカリル基、複素アリール基、
又は複素アリールアルキル基でありうる。Arにより取り囲まれた環系は、N、S、
及びOからなる群より独立に選択される、最大4個の複素原子を含みうる。Arは、
複素アリール環又は環系である場合、好ましくは1個又は2個の複素原子を含む。
複素原子のうちの少なくとも一つは、好ましくはNである。
【００４１】 単環式Ar基には、フェニル、チアゾイル、フリル、ピラニル、2H-ピロリル、 チエニル、ピロイル（pyrroyl）、イミダゾイル、ピラゾイル、ピリジル、ピラ ジニル、ピリミジニル、及びピリダジニル部分が含まれるが、これらに限定され
ない。縮合二環式Ar基には、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、3H-イン ドリル、インドリル、インダゾイル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、
キノリル、フタリジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソ
チアゾリル、キノキサリニルインドリジニル、イソインドリル、ベンゾチエニル
、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、及びクロメニル部分が含まれるが、こ
れらに限定されない。Arは、好ましくはキノキサリニル、キノリニル、又はピリ
ジル部分である。
【００４２】 その他のAr部分には、3,4-メチレンジオキシ環及び3,4-ジオキサン環が含まれ
る。Ar部分は、場合により最大2個のC1〜C3アルキル基又は最大2個のハロゲン原
子で別々に置換されていてもよい（ここで、ハロゲンはF、Cl、Br、及びIから選
択される）。
【００４３】 R部分の構造 R部分は、一般的には4個〜11個の炭素原子を含みうるが、当業者であれば、12
個、13個、14個、15個、又は16個の炭素原子を含むR部分が可能であろうことを 認識すると思われる。Rは4個、5個、又は6個の炭素原子を含みうるが、好ましく
は、Rは少なくとも7個の炭素原子を含む。好ましくは、Rは、任意に置換された アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、又は任意に置換されたフェ
ニルアルキルである。一般的に、Rの最大2個のメチン（methine）基、メチレン 基、又はメチル基の上の水素原子の一部又は全部が、F、Cl、OH、OMe、=O、及び
-COOH基からなる群より独立に選択される置換基と交換されていてもよい。しか しながら、2個より多い水素原子がフッ素と交換されていてもよく、かつRがペリ
フルオロ体であってもよい。
【００４４】 例示的なR部分には、アダマンチル、2-アダマンチル、(1S,2S,3S,5R)-イソピ ノカンフェニル、トリシクロ[4,3,1,1(3,8)]ウンデク-3-イル、(1S,2R,5S)-シス
-ミルタニル、(1R,2R,4S)-イソボルニル、(1R,2R,3R,5S)-イソピノカンフェニル
、(1S,2S,5S)-トランス-ミルタニル、(1S,2R,5R)-トランス-ミルタニル、(1R,2S
,4S)-ボルニル、1-アダマンタンメチル、3-ノルアダマンチル、(1S,2S,3S,5R)-3
-ピナンメチル、シクロオクチル、ジメチルフェネチル、(S)-2-フェニル-1-プロ
ピル、シクロへプチル、及び4-メチル-2-ヘキシル基が含まれるが、これらに限 定されない。これらの例示的なR部分もそれぞれ、前述のように置換されていて もよい。
【００４５】 その他の好ましいR基には、2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチル、4-ケトア ダマンチル、3-フェニル-2-メチルプロピル、3,5-ジメチルアダマンチル、トラ ンス-2-フェニルシクロプロピル、2-メチルシクロヘキシル、3,3,5-トリメチル シクロヘキシル、2-(o-メトキシフェニル)エチル、2-(1,2,3,4-テトラヒドロナ フチル)、4-フェニルブチル、2-メチル-2-フェニルブチル、2-(m-フルオロフェ ニル)エチル、2-(p-フルオロフェニル)エチル、2-(3-ヒドロキシ-3-フェニル)プ
ロピル、(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル、(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエ
チル、2-(3-m-クロロフェニル-2-メチル)プロピル、2-(3-p-クロロフェニル-2- メチル)プロピル、4-tert-ブチル-シクロヘキシル、(S)-1-(シクロヘキシル)エ チル、2-(3-(3,4-ジメチルフェニル)-2-メチル)プロピル、3,3-ジメチルブチル 、2-(5-メチル)ヘキシル、1-ミルタニル、2-ボルニル、3-ピナンメチル、2,2,3,
3,4,4,5,5-オクタフルオロペンチル、p-フルオロ-2,2-ジメチルフェネチル、2- ナフチル、2-ボルナニル、シクロヘキシルメチル、3-メチルシクロヘキシル、4-
メチルシクロヘキシル、3,4-ジメチルシクロヘキシル、5-クロロ-トリシクロ[2,
2,1]へプチル、o-ジメチルフェネチル、2-インダニル、2-スピロ[4,5]デシル、2
-フェニルエチル、1-アダマンチルエチル、1-(1-ビシクロ[2,2,1]-ヘプト-2-イ ル)エチル、2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)、2-(o-フルオロフェニル)エチル
、1-(シクロヘキシル)エチル、シクロヘキシル、ブタン-2-オニル、ジフェニレ ン、3-カルボキシルアダマンチル、1-テトラヒドロナフテレニル、1-インダニル
、4-メチルシクロヘキシル、及び4,4-ジメチルシクロヘキシル部分が含まれる。
やはり、これらの例示的なR部分もそれぞれ、前述のように置換されていてもよ い。化合物が互変異性配置で存在する場合、例えばトランス又はシス-4-メチル シクロヘキシルである場合、R部分は可能な配置のいずれを有していてもよい。 同様に、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、R部分はエナンチオマー のいずれかであってもよいし、又はラセミ体であってもよい。
【００４６】 [リンカー]部分の構造 [リンカー]部分は、一般的に、nが2〜6である-(CH2)n-なる構造を有する。最 大4個のCH2基が、C1〜C3アルキル基、CHOH、CO、O、S、SO、SO2、N、NH、及びNO
からなる群より選択される基で別々に交換されていてもよい。ただし、２つの複
素原子がいずれもN（-N=N-結合を形成）であるか、又はいずれもNH（-NH-NH-結 合を形成）である場合を除き、2個の複素原子が隣接していてはならない。2個の
隣接するCH2基は、いずれも、アルケン基又はアルキン基と交換されていてもよ い。
【００４７】 好ましい態様において、[リンカー]には、アミド基、エステル基、チオエステ
ル基、ケトメチレン基、エーテル基、アルキルエーテル基、エチレン基、エテニ
ル基、アセチレニル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルスルホン基、又はアル
キルアルキルスルホキシド基が含まれる。好ましくは、[リンカー]は、-O-(CH2) m -基、-CO-Y-(CH2)m-基、又は-S(O)n-(CH2)m-基である（ここで、YはCH2、NH、O
、又はSであり、かつmは1〜4であり、かつnは0〜2である）。[リンカー]部分は 、R基及びAr基に対する2つの可能な方向のうちのいずれかを有することができる
。従って、例えば、本発明には、R-O-(CH2)m-Ar及びR-(CH2)m-O-Rなる配置を有 する化合物が含まれる。
【００４８】 mGluRグループIアンタゴニストの設計及び合成 一つの態様において、本発明に係る化合物は、単環式又は縮合二環式の芳香族
カルボン酸及び複素芳香族カルボン酸のエステル及びアミド、フェノールならび
にアミンである。好ましい態様において、化合物は式II又はIIIにより表されう る： 式II及びIII中、YはO、S、NH、又はCH2のいずれかであってよく、かつX1、X2、X 3 、及びX4は独立にN又はCHであってよい。好ましくは、X1、X2、X3、及びX4のう
ちの1つ又は2つがNであり、かつ残りがCHである。本発明により考慮される好ま しい化合物は、式IV又はVを有する（ここで、R、Y、及びX1は前記定義の通りで ある）：
【００４９】 本発明のもう一つの好ましい態様において、化合物は式VI又はVIIを有する： 式中、R及びYは前記定義の通りである。式VIの化合物の第一の態様において、Y はNであり、Rは置換されていない、又はモノ置換された1,1-ジメチルフェニルエ
チルアミン又は1,1-ジメチルベンジルアミン部分である（ここで、置換基は、好
ましくは、o-、m-、又はp-塩素もしくはp-メトキシ基である）。式VIの化合物の
第二の態様において、YはNであり、かつRはo-、m-、又はp-メトキシで置換され たフェニルエチルアミンである。第一及び第二の態様の化合物は、mGluR１受容 体に対して選択性を示すと考えられる。式VIの化合物の第三の態様において、Y はNであり、かつRはo、m、又はp-フルオロで置換されたフェニルエチルアミンで
ある。第三の態様の化合物は、mGluR１受容体サブタイプとmGluR５受容体サブタ
イプとを識別しないと考えられる。
【００５０】 本発明のさらにもう一つの好ましい態様において、化合物は式VIII又はIXを有
する： 式中、X1-4及びRは前記定義の通りである。式VIIIの化合物の第一の態様におい て、X1及びX2はNであり、X3及びX4はHであり、Rは1-アダマンチルであり、かつ リンカー及びX2の両方に対してオルト位の炭素原子上に置換基が存在する。置換
基は、好ましくは、塩素のようなハロゲン、又はメチルのようなアルキル基であ
る。化合物IXの第二の態様において、Rは1-アダマンチルである。これらの第一 及び第二の態様の化合物は、mGluR１受容体に対して選択性を示すと考えられる 。
【００５１】 さらにもう一つの態様において、化合物は式X又はXIを有していてもよい（こ こで、Zは薬学的に許容される置換基である）。当業者であれば、薬学的に許容 されるZ基が化合物の受容体結合活性を有害に減少させない基であることを認識 すると思われる。好適なZ基には、ハロゲン、低級アルキル、酸素、又はアミン 、ならびにエーテル、エステル、及びアミドを含む薬学的に許容されるそれらの
誘導体が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、Zには0〜4個の炭素 原子が含まれる。 前記化合物のそれぞれにおいて、「アルキル」とは直鎖及び分岐鎖両方のアルキ
ルをさす。その他の態様において、Rはアダマンチルであり、リンカーは-CO-CH2 -S-であり、Arはm-もしくはo-アルキルオキシフェニル、又は3,4-メチレンジオ キシもしくは3,4-ジオキサンである。
【００５２】 一般的に、mGluR１受容体の選択的なアンタゴニスト作用は、式R-C-N-Ar1の化
合物で達成されうると考えられる（ここで、Ar1はキノリニル基、キノキサリニ ル基、チアゾリジニル基、フェニル基、ベンズイミダゾイル基、又はピリジル基
のような芳香族又は複素芳香族の基である）。
【００５３】 当業者であれば、本発明の化合物には前記化合物の塩が含まれることも認識す
ると思われる。これらの塩には、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩
、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、メタンスルホン酸塩、及び類似物
のような、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩又は場合に
よりアルキル化されていてもよいアンモニウム塩が含まれ、かつJournal of Pha
rmaceutical Sciences,66:2(1977)に挙げられ、参照として本明細書に取り込ま れる薬学的に許容される塩に関連した酸が含まれる。
【００５４】 本発明に係る化合物の例は下記の表1に記載されている。
【００５５】 mGluRグループIアンタゴニストの調製 当業者であれば、本発明に係るmGluRグループIアンタゴニストが、広く認識さ
れた有機化学の技法を用いて、当技術分野において周知の方法により調製されう
ることを認識すると思われる。好適な反応は、有機化学の標準的な参考書に記載
されている。例えば、March,Advanced Organic Chemistry,第2版,McGraw Hill(1
977)を参照のこと。
【００５６】 例えば、化合物は、一般的に、好適なAr及びR部分を含む2つの前駆化合物間の
[リンカー]部分の形成により調製されうる。リンカーがアミド結合を含む場合、
アミドは、アミンと酸塩化物との間の反応のような周知の技法を用いて、又はカ
ルボニルジイミダゾールもしくはカルボジイミド、例えば1,3-ジシクロヘキシル
カルボジイミド（DCC）のようなカップリング試薬の存在下での反応により、形 成されうる。エステル結合及びチオエステル結合の形成は同様にして達成されう
る。
【００５７】 [リンカー]部分がエーテル結合を含む場合、エーテル官能基も標準的な方法を
用いて調製されうる。例えば、エーテルは、PPh3及びジエチルアゾジアルボキシ
レート（DEAD）を用いた活性化を介して第一級アルコール官能基を別の水酸基と
交換する、ミツノブ（Mitsunobu）反応を用いて形成されうる。チオエーテル結 合は、ハロゲン化物のような脱離基を、塩基を有するチオール基の脱プロトン化
により生成したチオラトアニオン（thiolate anion）と交換することにより調製
されうる。
【００５８】 [リンカー]部分は、ケトメチレン基を含む場合、ケトンエノラートのアルキル
化により形成されうる。従って、例えば、メチルケトンを、リチウムジイソプロ
ピルアミド（LDA）のような強力な塩基を用いて脱プロトン化した後、ハロゲン 化アルキルを用いた反応を行うことができる。又は、ケトメチレン官能基は、グ
リニャール試薬のような有機金属化合物をアルデヒドに添加した後、得られた水
酸基をケトンに酸化することにより調製されうる。アルコールをケトンに酸化す
るための好適な試薬は当技術分野において周知である。
【００５９】 その他の複素原子基を含む[リンカー]部分も、当技術分野において周知の方法
を用いて調製されうる。N,N'-二置換ヒドラジン化合物は、モノ置換ヒドラゾン とアルデヒドとの反応により形成されたヒドラゾンの還元的アミン化を介して調
製されうる。N,N'-二置換アゾ化合物は、例えば、対応するヒドラジンの酸化に より形成されうる。
【００６０】 大部分の場合において、前駆体であるAr及びR部分は容易に入手可能であるか 、又は有機化学の簡単な技法を用いて調製されうる。多くの化合物が例えばAldr
ich Chemical Company,Milwaukee,WIから商業的に入手可能である。化合物が商 業的に入手可能でない場合には、当技術分野において周知の簡単なトランスフォ
ーメーションを用いて入手可能な前駆体から容易に調製することができる。
【００６１】 例えば、カルボン酸は、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルを用いた反応
により、対応する酸塩化物に変換されうる。そのような反応の例は下記の実施例
3に提供されている。ヒドロキシ官能基を含む化合物は、（i）水酸基の、（トリ
フラート、メシラート、又はトシラートのような）スルホン酸エステル又はハロ
ゲン化物のような脱離基への変換、（ii）アジドイオンとの交換、及び（iii） 酸化白金触媒上での水素化による、得られたアジドの還元、により対応するアミ
ンへと変換されうる。そのようなトランスフォーメーションの例示は、下記の実
施例12に提供されている。
【００６２】 mGluRグループIアンタゴニスト活性に関する化合物の試験 本発明の化合物の薬理学的特性は、機能活性に関する標準的なアッセイを用い
て分析されうる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、当技術分野において周知
であり、例えば、Aramori et al.,Neuron 8:757(1992);Tanabe et al.,Neuron 8
:169(1992)を参照のこと。これらの出版物に記載された方法論は、参照として本
明細書に組み込まれる。
【００６３】 便利なことに、本発明の化合物は、化合物を結合しうる組換え受容体を発現す
る細胞における細胞内カルシウム流入の阻害を測定するアッセイを用いて、研究
されうる。好適な受容体構築物は当技術分野において周知であり、例えば国際公
開公報第97/05252号（その内容は参照として完全に本明細書に組み込まれる）に
も記載されている。
【００６４】 従って、HEK-293細胞（ヒト胎児腎細胞、アメリカン・タイプ・カルチャー・ コレクション,Rockville,MD, 寄託番号CRL1573より入手可能）を、組換え受容体
を発現するDNA構築物で安定的にトランスフェクトする。安定的にトランスフェ クトされた細胞を、0.8mMグルタミン、10％FBS、及び200μMハイグロマイシンB を含む高グルコースDMEM（Gibco092）中で培養する。
【００６５】 カルシウム感受性色素Furaを用いて、細胞外カルシウムの変化に反応した細胞
内カルシウム流入を測定するためのプロトコルは、以前に記載されている。簡単
に説明すると、組換え受容体をコードするDNA構築物で安定的にトランスフェク トされたHEK-293細胞にFura色素を与える。次に、細胞を洗浄し、再懸濁させ、3
7℃で維持する。蛍光シグナルを記録するため、細胞をキュベットに希釈する。 蛍光の測定を、標準的な方法を用いて37℃で実行し、224nMという解離定数（Kd ）を用い、下記式を適用して、細胞内Ca2+の濃度を計算する： [Ca2+]i = ( F - Fmin / Fmax ) × Kd 式中、Fは目的の任意の特定の時間における蛍光である。Fminは、利用可能な全 カルシウムをキレート化することにより決定され、従ってfura2はカルシウムに 結合しておらず、Fmaxは利用可能なすべてのfura2をカルシウムで完全に飽和さ せることにより決定される。
【００６６】 本発明の化合物を試験するための詳細なプロトコルは、下記の実施例15に提供
されている。
【００６７】 mGluRアンタゴニストを含む薬学的組成物の調製及び神経学的障害の治療にお けるその使用 本発明の化合物は、神経学的な障害又は疾患の治療に有用である。これらの化
合物は典型的にはヒト患者のための療法において使用されるが、類似又は同一の
疾患を治療するため獣医学においても使用されうる。
【００６８】 治療及び／又は診断のための適用において、本発明の化合物は、全身投与及び
局所的又は局部的な投与を含む様々な投与方式のために処方されうる。技術及び
処方は、一般的に、レミントンの製薬学：薬物受容体及び受容体理論（Remingto
n's Pharmaceutical Sciences:Drug Receptors and Receptor Theory）,第18版,
Mack Publishing Co.(1990)に見出される。
【００６９】 本発明に係る化合物は、広範な用量範囲にわたり有効である。例えば、成人ヒ
トの治療において、1日当たり約0.01から約1000mg、好ましくは約0.5から約100m
gの用量が使用されうる。最も好ましい用量は、1日当たり約2mgから約70mgであ る。正確な用量は、投与の経路、化合物が投与される形態、治療を受ける対象、
治療を受ける対象の体重、並びに治療を施す医師の選択及び経験による。
【００７０】 薬学的に許容される塩は、一般的に、当業者に周知であり、例えば、これらに
限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシラート（besylate）、安
息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、カルシウムエデテート（calcium ed
etate）、カンシラート（camsylate）、炭酸塩、クエン酸塩、エデテート（edet
ate）、エジシラート（edisylate）、エストラート（estolate）、エシラート（
esylate）、フマル酸塩、グルセプテート（gluceptate）、グルコン酸塩、グル タミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレ ゾルシネート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン（hydrabamine）、臭化水素 酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸
塩、ラクトビオネート（lactobionate）、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル
酸塩、メシラート、ムチン酸塩、ナプシラート（napsylate）、硝酸塩、パモエ ート（pamoate）（エンボネート（embonate））、パントテン酸塩、リン酸塩／ 二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセ
テート（subacetate）、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、又はテ
オクラート（teoclate）を含む。その他の薬学的に許容される塩は、例えば、レ
ミントンの製薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）:(第18版),Mack Pu
blishing Co.,Easton,PA(1990)に見出される。
【００７１】 好ましい薬学的に許容される塩には、例えば酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭
酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、マレイン酸塩
、メシレート、ナプシレート、パモエート（エンボネート）、リン酸塩、サリチ
ル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、又は酒石酸塩が含まれる。
【００７２】 治療を受ける特定の状態に応じて、そのような薬品は液体又は固体の用量形態
へと製剤化され、全身又は局所に投与されうる。薬品は、例えば、当業者に公知
のように、一定時間後に放出されるか又は持続的に放出される形態で送達されう
る。処方及び投与のための技法は、レミントンの製薬学（Remington's Pharmace
utical Sciences）:(第18版),Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)に見出され
る。好適な経路には、経口投与、経頬投与、経舌投与、直腸内投与、経皮投与、
経膣投与、経粘膜投与、鼻腔内投与、又は腸内投与：筋肉内注射、皮下注射、骨
髄内注射、さらに包膜内注射、直接脳室内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔内
注射、又は眼内注射を含む非経口送達が含まれるが、これらは一部にすぎない。
【００７３】 注射用には、本発明の薬品は、水性溶液、好ましくはハンクス溶液、リンゲル
溶液、又は生理食塩緩衝液のような生理学的に適合性の緩衝液として処方されう
る。そのような経粘膜投与用には、浸透される障壁にとって適当な浸透剤が製剤
中に使用される。そのような浸透剤は一般的に当技術分野において公知である。
【００７４】 本発明の実施のために本明細書に開示された化合物を、全身投与に適した用量
へと処方するための薬学的に許容される担体の使用は、本発明の範囲内である。
担体の適切な選択及び適当な製造実施を行えば、本発明の組成物、特に溶液とし
て処方された組成物は、例えば静脈注射により非経口投与されうる。化合物は、
当技術分野において周知の薬学的に許容される担体を用いて、容易に経口投与に
適した用量へと処方されうる。そのような担体は、本発明の化合物を、治療を受
ける患者による経口接種のための、錠剤、丸剤、カプセル、液剤、ゲル、シロッ
プ、スラリー、懸濁液などとして処方することを可能にする。
【００７５】 本発明における使用に適した薬学的組成物には、活性成分がその意図される目
的を達成するために有効な量で含まれる組成物が含まれる。有効量の決定は、特
に本明細書に提供された詳細な開示を考慮すれば、充分に当業者の能力の範囲内
である。
【００７６】 活性成分に加え、これらの薬学的組成物は、活性化合物の薬学的に使用されう
る調製物へのプロセシングを容易にする、賦形剤及び補助剤を含む、適当な薬学
的に許容される担体を含みうる。経口投与用に処方される調製物は、錠剤、糖衣
錠、カプセル、又は液剤の形態でありうる。
【００７７】 経口用の薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、得られた混
合物を任意選択で破砕し、所望により錠剤又は糖衣錠コアを得るための適当な補
助剤を添加した後、顆粒混合物をプロセシングすることにより得られうる。適当
な賦形剤は、特にラクトース、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールを含む
糖：セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデ
ンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシセルロースナトリウム（
CMC）、及び／又はポリビニルピロリドン（PVP：ポビドン）のような充填剤であ
る。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、もしく
はアルギン酸ナトリウムのようなそれらの塩のような崩壊剤が添加されてもよい
。
【００７８】 糖衣錠コアには、適当なコーティングが施される。この目的のため、場合によ
りアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル（carbopol g
el）、ポリエチレングリコール（PEG）、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶 液、及び適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでいてもよい、濃縮された糖溶液
が使用されうる。同定のため、又は活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付
けるため、染料又は色素が、錠剤又は糖衣錠のコーティングに添加されうる。
【００７９】 経口使用されうる薬学的調製物は、ゼラチンから作成されるプッシュフィット
（push-fit）カプセル、並びにゼラチンとグリセロール又はソルビトールのよう
な可塑剤とから作成される軟密封カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは
、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、及び／又はタルク又は
ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、そして場合により安定剤と混合され
た活性成分を含む。軟カプセルにおいては、活性化合物は、脂肪油、液体パラフ
ィン、又は液体ポリエチレングリコール（PEG）のような、適当な液体に溶解又 は懸濁されうる。さらに、安定剤が添加されうる。
【００８０】 このように一般的に記載された本発明は、以下の実施例を参照することにより
、より容易に理解されると思われる。実施例は、例示のために提供されるもので
あり、本発明を制限するためのものではない。
【００８１】 実施例 一般的実験法 キャピラリーガスクロマトグラフィー及び質量分析のデータを、ヒューレット
・パッカード(Hewlett-Packard, HP)社5890シリーズIIガスクロマトグラフと組 合わせたHP5971シリーズ質量検出装置を用いて得た[ウルトラ-2・ウルトラ・パ フォーマンス・キャピラリー・カラム（架橋した5％PhMeケイ素）；カラム長25m
；カラム内径0.20mm；ヘリウム流量60mL／分；インジェクター温度250℃；温度 プログラム 125℃から325℃まで20℃／分で10分間かけて上昇、その後325℃に6 分間維持する]。薄層クロマトグラフィーは、アナルテック・ユニプレート(Anal
tech Uniplate)250μmシリカゲルHF TLCプレートを用いて行った。場合によって
はニンヒドリン及びドラーゲンドルフスプレー試薬（シグマ・ケミカル社）と組
合わせてUV光を用いて、TLCプレート上の化合物を検出した。反応に使用した試 薬は、アルドリッヒ・ケミカル社（ミルウォーキー、WI）、シグマ・ケミカル社
（セントルイス、MO）、フルカ・ケミカル社（ミルウォーキー、WI）、フィッシ
ャーサイエンティフィック社（ピッツバーグ、PA）、TCIアメリカ社（ポートラ ンド、OR）又はランカスター・シンセシス社（ウィンダム、NH）から購入した。
【００８２】 実施例１：N-[6-(2-メチルキノリル)]-1-アダマンタンカルボキシアミド(40) 2-メチル-6-アミノキノリンの調製 酢酸エチル(40mL)を溶媒とする2-メチル-6-ニトロキノリン(1.00g, 5.31mmol)
およびパールマン(Pearlman's)触媒[活性チャコールに担持された二水酸化パラ ジウム(〜20％パラジウム)；0.10g]を、水素ガス(1atm)下で60℃で1.5時間攪拌 した。この反応混合物を濾過し、濾液を回転蒸発した。これにより、黄色固形物
の2-メチル-6-アミノキノリン0.81g(96％)を得た。
【００８３】 N-[6-(2-メチルキノリル)]-1-アダマンタンカルボキシアミド(40) ピリジン(2mL)を溶媒とする1-アダマンタン塩化カルボニル(1.02g, 5.13mmol)
を、ピリジン(8mL)を溶媒とする2-メチル-6-アミノキノリン(0.81g, 5.1mmol)溶
液に添加した。この反応液を17時間攪拌した。攪拌している反応混合液に、水(1
00mL)を添加し、これにより生成物が沈殿した。この沈殿物を濾過し、その後水(
3x25mL)およびジエチルエーテル(3x25mL)で洗浄した。これにより、クリーム色 の粉末として化合物(40)1.07g(65％)を得た；
【００８４】 同様の方法で、下記のN-キノリル-1-アダマンタンカルボキシアミドを調製し た： N-(6-キノリル)-1-アダマンタンカルボキシアミド(18) 1-アダマンタン塩化カルボニル(1.37g, 6.90mmol)、6-アミノキノリン(0.59g,
4.1mmol)、ピリジン(20mL)、及び水(200mL)から調製し、化合物(18)1.25g(100 ％)を得た；
【００８５】 N-(2-キノリル)-1-アダマンタンカルボキシアミド塩酸塩(81) 1-アダマンタン塩化カルボニル(0.75g, 3.8mmol)、2-アミノキノリン(0.60g,
4.2mmol)、ピリジン(10mL)、及び水(100mL)から調製した。ジエチルエーテル性 塩化水素におり塩酸塩を生成し、化合物(81)0.19g(15％)を得た；
【００８６】 N-(3-キノリル)-1-アダマンタンカルボキシアミド(86) 1-アダマンタン塩化カルボニル(0.75g, 3.8mmol)、3-アミノキノリン(0.60g,
4.2mmol)、ピリジン(10mL)、及び水(100mL)から調製し、化合物(86)0.33g(29％)
を得た。
【００８７】 N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-2-キノキサリンカルボキシアミド(299) ブース（Booth）の方法を用いて（J. Chem. Soc.、2688(1958)；J. Chem. Soc
.、1047(1971)；Tetrahedron、23, 2421(1967)）、ヒドロキシアミン(3.8g, 55m
mol)、エタノール(50mL)、ピリジン(4.44mL, 55mmol)、および4-メチルシクロヘ
キサノン(6.1mL, 50mmol)を、環境温度で16時間攪拌し、次に15分間還流加熱し た。その後エタノールを減圧除去し、かつ残留油分を酢酸エチル(100mL)中に溶 解した。有機相を、水(2X)、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し 、かつ濃縮し透明な油分（オキシム生成物）とし、これを静置し晶出させた。
【００８８】 更に精製することなくこの中間体オキシム1.9g(15mmol)を、無水エタノール(4
0mL)を溶媒として還流加熱し、（小部の）金属ナトリウム(4g)により処理した。
この反応液を、ナトリウムが消費されるまで還流加熱した。この反応液を冷却し
、水(10mL)で処理した。反応液を、氷及び濃HCl(6mL)を含むフラスコに移した。
エタノールを減圧除去し、残留する水相をジエチルエーテルで洗浄した（3X、還
元されていないオキシムを除去するため）。残留水相を濃縮し、白色固形結晶（
trans-4-メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩生成物）1.8gを得た。
【００８９】 更に精製することなく、ジクロロメタン(10mL)を溶媒とするtrans-4-メチルシ
クロヘキシルアミン塩酸塩750g(5mmol)を、ピリジン(1.62mL, 20mmol)で処理し 、引き続き2-塩化キノキサロイル(963mg, 55mmol)を添加した。この反応液を周 囲温度で16時間攪拌し、クロロホルム(25mL)で希釈した。有機物を、10％HCl(3X
)、1N NaOH(3X)、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過・濃縮し、固 形とした。粗反応物質のクロマトグラフィー(MPLC)を、シリカ（7x4cm内径、BIO
TAGE, KP-SIL, 60Å）上で、酢酸エチル−ヘキサン(1:4)を用いて行い、所望の 生成物N-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-2-キノキサリンカルボキシアミド470
mgを得た。薄層クロマトグラフィー(TLC、シリカ）を酢酸エチル−ヘキサン(1:4
)を用いて行い、単独のUV活性成分をRf 0.19に示した。GC/EI-MSの結果はm/z(re
l. int.)269(M+, 39), 212(8), 198(6), 174(15), 157(21), 129(100), 112(43)
および102(46)を生じた。
【００９０】 実施例２：6-キノリル-1-アダマンタンカルボキシレート(41)の調製 ピリジン(5mL)を溶媒とする1-アダマンタン塩化カルボニル(1.37g, 6.90mmol)
に、ピリジン(15mL)を溶媒とする6-ヒドロキシキノリン(1.00g, 6.89mmol)溶液 を添加した。反応液を16時間攪拌した。この攪拌している反応混合液に、水(200
mL)を添加し、これにより生成物が沈殿した。この沈殿物を濾過し、水(3x50mL) で洗浄し、高減圧下で乾燥した。これは、明褐色粉末として化合物(41)1.56g(73
.7％)を得た：
【００９１】 実施例３：1-アダマンチル-6-キノリンカルボキシレート(61)の調製 6-キノリン塩化カルボニル塩酸塩 6-キノリンカルボン酸を、塩化チオニル中で30分間還流した。その後過剰な塩
化チオニルを回転蒸発させることより除去し(90℃)、6-キノリン塩化カルボニル
塩酸塩を得た。
【００９２】 1-アダマンチル-6-キノリンカルボキシレート(61) ピリジン(2mL)を溶媒とする6-キノリン塩化カルボニル塩酸塩(0.76g, 3.3mmol
)に、ピリジン(8mL)を溶媒とする1-アダマンタノール(0.60g, 3.9mmol)溶液を添
加した。この反応液を70℃で16時間攪拌した。攪拌している反応混合液に、水(1
00mL)を添加し、これにより生成物が沈殿した。この沈殿物を、濾過し、その後 水で洗浄した(3x25mL)。フィルターケーキを、エタノール(20mL)に溶解し、その
後水を曇り点まで添加した(16mL)。結晶化している溶液を15時間静置した。濾過
し、高減圧下で7時間乾燥し、明褐色の針状結晶の化合物(61)0.32g(26％)を得た
：
【００９３】 同様の方法で、下記のアルキル6-キノリン-および2-キノキサリンカルボキシ レートを調製した： 2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロ-1-ペンチル-6-キノリン-カルボン酸塩酸塩(68
) 6-キノリン塩化カルボニル塩酸塩(0.75g, 3.3mmol)、2,2,3,3,4,4,5,5-オクタ
フルオロ-1-ペンタノール(0.60mL, 4.3mmol)、ピリジン(10mL)および水(100mL) から調製した。エーテル性塩化水素により塩酸塩を生成し、化合物(68)0.88g(69
％)を得た：
【００９４】 1-アダマンタンメチル-6-キノリンカルボキシレート(73) 6-キノリン塩化カルボニル塩酸塩(0.80g, 3.5mmol)、1-アダマンタンメタノー
ル(0.60g, 3.6mmol)、ピリジン(10mL)及び水(100mL)から調製し、化合物(73)0.7
5g(65％)を得た：
【００９５】 1-アダマンチル-2-キノキサリンカルボキシレート(92) 2-塩化キノキサロイル(0.84g, 4.4mmol)、1-アダマンタノール(0.60g, 3.9mmo
l)、ピリジン(10mL)および水(100mL)から調製し、化合物(92)0.20g(16％)を得た
：
【００９６】 実施例４：N-(1-アダマンチル)-3-キノリンカルボキシアミド(72)の調製 N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を溶媒とする1,1'-カルボニルジイミダゾール
(161mg, 1.00mmol)に、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中3-キノリンカルボン酸
(173mg, 1.00mmol)の懸濁液を一度に添加した。得られる反応液を2.5時間攪拌し
た。N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)を溶媒とする1-アダマンタンアミン(151m
g, 1.00mmol)を一度に添加した。この反応混合液を60℃で2時間攪拌した。その 後反応液をクロロホルムで希釈し、かつ水(3x30mL)で洗浄した。有機相を乾燥し
（無水硫酸マグネシウム）、シリカゲルで濾過し、回転蒸発した。これにより晶
質固形物として化合物(72)73mg(24％)を得た；
【００９７】 同様の方法で、下記N-アルキル-2-キノリン-および2-キノキサリンカルボキシ
アミドを調製した： N-(1-アダマンチル)-2-キノリンカルボキシアミド(74) 1,1'-カルボニルジイミダゾール(160mg, 0.987mmol)、キナルジン酸(173mg, 1
.00mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)から調製し、化合物(74)77m
g(25％)を得た：
【００９８】 N-(2-アダマンチル)-2-キノキサリンカルボキシアミド(144) 1,1'-カルボニルジイミダゾール(161mg, 1.00mmol)、2-キノキサリンカルボン
酸(174mg, 1.00mmol)、2-アダマンタンアミン(136mg, 0.90mmol)、およびジクロ
ロメタン(3.5mL)から調製し、化合物(144)98mg(35％)を得た：
【００９９】 N-[(1R,2R,3R,5S)-3-ピナンメチル]-2-キノキサリンカルボキシアミド(151) 1,1'-カルボニルジイミダゾール(161mg, 1.00mmol)、2-キノキサリンカルボン
酸(174mg, 1.00mmol)、(-)-3-ピナンメチルアミン(150mg, 0.90mmol)、およびジ
クロロメタン(3.5mL)から調製し、化合物(151)50mg(17％)を得た：
【０１００】 実施例５：N-(1-アダマンチル)-2-キノキサリンカルボキシアミド(91)の調製 2-塩化キノキサロイル(0.84g, 4.4mmol)を、ピリジン(10mL)を溶媒とする1-ア
ダマンタンアミン(0.60g, 4.0mmol)の溶液に添加した。その後反応液を30分間攪
拌した。攪拌している反応混合液に、水(100mL)を添加し、これにより生成物が 沈殿した。この沈殿を濾過し、水(3x25mL)で洗浄し、かつ高減圧下で16時間乾燥
した。これにより化合物(91)1.00g(82％)を得た：
【０１０１】 同様の方法で下記N-置換した6-キノリン-および2-キノキサリンカルボキシア ミドを調製した： N-(1-アダマンチル)-6-キノリンカルボキシアミド(42) 6-キノリン塩化カルボニル塩酸塩(1.51g, 10mmol)、1-アダマンタンアミン(1.
73g, 10mmol)、ピリジン(5mL)、および水(200mL)から調製し、化合物(42)330mg(
11％)を得た：
【０１０２】 N-(エキソ-2-ノルボルナニル)-2-キノキサリンカルボキシアミド(148) 2-塩化キノキサロイル(193mg, 1.0mmol)、エキソ-2-アミノノルボルナン(133m
g, 0.90mmol)、ピリジン(5mL)および水(50mL)から調製し、化合物(148)35mg(15 ％)を得た：
【０１０３】 N-[(1R,2S,4S)-ボルニル]-2-キノキサリンカルボキシアミド(150) 2-塩化キノキサロイル(193mg, 1.0mmol)、(R)-(+)-ボルニルアミン(138mg, 0.
90mmol)、ピリジン(5mL)、および水(50mL)から調製し、化合物(150)140mg(50％)
を得た：
【０１０４】 N-(3-ノルアダマンチル)-2-キノキサリンカルボキシアミド(152) 2-塩化キノキサロイル(193mg, 1.0mmol)、3-ノルアダマンタンアミン(157mg,
0.90mmol)、ピリジン(5mL)、および水(50mL)から調製し、化合物(152)167mg(63 ％)を得た：
【０１０５】 N-[(1R,2R,3R,5S)-イソピノカンフェニル]-2-キノキサリンカルボキシアミド(16
5) 2-塩化キノキサロイル(193mg, 1.0mmol)、(1R,2R,3R,5S)-(-)-イソピノカンフ
ェニルアミン(138mg, 0.90mmol)、ピリジン(5mL)、および水(50mL)から調製し、
化合物(165)230mg(83％)を得た：
【０１０６】 N-[(1S,2S,3S,5R)-イソピノカンフェニル]-2-キノキサリンカルボキシアミド(16
6) 2-塩化キノキサロイル(193mg, 1.0mmol)、(1S,2S,3S,5R)-(+)-イソピノカンフ
ェニルアミン(138mg, 0.90mmol)、ピリジン(5mL)、および水(50mL)から調製し、
化合物(166)208mg(75％)を得た：
【０１０７】 N-(5-クロロトリシクロ[2.2.1.0(2,6)]ヘプト-3-イル)-2-キノキサリンカルボキ
シアミド(167) 2-塩化キノキサロイル(193mg, 1.0mmol)、5-クロロトリシクロ[2.2.1.0(2,6)]
ヘプト-3-イルアミン(129mg, 0.90mmol)、ピリジン(5mL)、および水(50mL)から 調製し、化合物(167)100mg(37％)を得た：
【０１０８】 N-(トリシクロ[4.3.1.1(3,8)]ウンデク-3-イル)-2-キノキサリンカルボキシアミ
ド(168) 2-塩化キノキサロイル(135mg, 0.70mmol)、トリシクロ[4.3.1.1(3,8)]ウンデ ク-3-イルアミン塩酸塩(100mg, 0.60mmol)、ピリジン(5mL)、および水(50mL)か ら調製し、化合物(168)110mg(57％)を得た：
【０１０９】 N-[(1S,2R,5S)-cis-ミルタニル]-2-キノキサリンカルボキシアミド(169) 2-塩化キノキサロイル(193mg, 1.0mmol)、(-)-cis-ミルタニルアミン(138mg,
0.90mmol)、ピリジン(5mL)、および水(50mL)から調製し、化合物(169)224mg(81 ％)を得た：
【０１１０】 N-[(1R,2R,4S)-イソボルニル]-2-キノキサリンカルボキシアミド(170) 2-塩化キノキサロイル(193mg, 1.0mmol)、(R)-(-)-イソボルニルアミン(138mg
, 0.90mmol)、ピリジン(5mL)、および水(50mL)から調製し、化合物(170)130mg(8
1％)を得た：
【０１１１】 N-[エンド-(±)-2-ノルボルナニル]-2-キノキサリンカルボキシアミド(171) 2-塩化キノキサロイル(193mg, 1.0mmol)、エンド-(±)-2-アミノノルボルナン
(133mg, 0.90mmol)、ピリジン(5mL)、および水(50mL)から調製し、化合物(171)1
75mg(73％)を得た：
【０１１２】 N-[(R)-2-フェニル-1-プロピル]-2-キノキサリンカルボキシアミド(172) 2-塩化キノキサロイル(0.47g, 2.4mmol)、(R)-2-フェニル-1-プロピルアミン(
0.30mg, 2.2mmol)、ピリジン(5mL)、および水(50mL)から調製し、化合物(172)0.
49g(76％)を得た：
【０１１３】 N-[(S)-2-フェニル-1-プロピル]-2-キノキサリンカルボキシアミド(173) 2-塩化キノキサロイル(0.47g, 2.4mmol)、(S)-2-フェニル-1-プロピルアミン(
0.30mg, 2.2mmol)、ピリジン(5mL)、および水(50mL)から調製し、化合物(173)0.
48g(74％)を得た：
【０１１４】 N-(2-インダニル)-2-キノキサリンカルボキシアミド(221) 2-塩化キノキサロイル(0.32g, 1.7mmol)、2-アミノインダン(0.20g, 1.5mmol)
、ピリジン(3mL)、および水(30mL)から調製し、化合物(221)0.23g(53％)を得た ：
【０１１５】 N-シクロオクチル-2-キノキサリンカルボキシアミド(228) 2-塩化キノキサロイル(193mg, 1.0mmol)、シクロオクチルアミン(123μl, 114
mg, 0.90mmol)、ピリジン(5mL)、および水(100mL)から調製し、化合物(228)100m
g(39％)を得た：
【０１１６】 N-シクロヘプチル-2-キノキサリンカルボキシアミド(229) 2-塩化キノキサロイル(193mg, 1.0mmol)、シクロヘプチルアミン(115μl, 102
mg, 0.90mmol)、ピリジン(5mL)、および水(100mL)から調製し、化合物(229)30mg
(12％)を得た：
【０１１７】 N-[2-スピロ(4,5)デシル]-2-キノキサリンカルボキシアミド(236) 2-塩化キノキサロイル(193mg, 1.0mmol)、2-アミノスピロ(4,5)デカン(150mg,
0.79mmol)、ピリジン(5mL)、および水(100mL)から調製し、化合物(236)206mg(7
4％)を得た：
【０１１８】 実施例６：1-アダマンタンメチル6-キノリルエーテル(94)の調製 テトラヒドロフラン(75mL)を溶媒とする1-アダマンタンメタノール(5.00g, 30
.0mmol)および6-ヒドロキシキノリン(13.1g, 90.2mmol)の混合液を15分間攪拌し
た。その後トリフェニルホスフィン(10.2g, 39.0mmol)を添加し、引き続きアゾ ジカルボン酸ジエチル(6.41mL, 39.0mmol)を添加した。反応混合液を18時間還流
した。その後溶媒を回転蒸発させることにより除去した。得られたゲルを、ジエ
チルエーテル(3x25mL)により、紙で濾過した。濾液を回転蒸発し、得られたゲル
を、ヘキサン(3x25mL)により、紙で濾過した。再度濾液を回転蒸発し、得られた
ゲルを、ヘキサン(3x25mL)により、紙で濾過し、濾液を回転蒸発した。これによ
り、赤色油状の粗生成物3.8g(43％)が生じた。この油分について、クロマトグラ
フィー（2:1、ヘキサン／酢酸エチル）を行い、化合物(94)1.6g(18％)を得た：
【０１１９】 実施例７：1-アダマンチル3-キノリンカルボキシレート(101)の調製 ジクロロメタン(2mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を溶媒とする1-ア
ダマンタノール(152mg, 1.0mmol)、3-キノリンカルボン酸(173mg, 1.0mmol)、お
よびジメチルアミノピリジン(122mg, 1.0mmol)の混合液を、0℃まで冷却した。 ジクロロメタン(1mL)を溶媒とする1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(227mg,
1.1mmol)を一度に添加した。反応混合液を、25℃で20時間攪拌した。その後、 反応混合液をジクロロメタン(40mL)で希釈し、かつ1M水酸化ナトリウム(3x30mL)
で洗浄した。有機相を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、セライトを通じて濾過
し、かつ回転蒸発した。得られた物質を、回転(spinning)薄層クロマトグラフィ
ー（3％メタノールを含むクロロホルム）により精製した。最も純粋な画分を回 転蒸発し、得られた物質をエタノールで再結晶した。これにより化合物(101)42m
g(14％)を得た：
【０１２０】 実施例８：N-(α、α-ジメチルフェネチル)-2-キノキサリンカルボキシアミド(1
08)の調製 ジクロロメタン(1mL)を溶媒とする2-塩化キノキサロイル(207mg, 1.07mmol)を
、0℃でジクロロメタン(3mL)を溶媒とするフェンテルミン(160mg, 1.07mmol)に 添加した。この反応液を温め25℃とした。5分後、反応混合液を酢酸エチル（40m
L)で希釈し、1M水酸化ナトリウム(2x40mL)で洗浄した。有機相を乾燥し（無水硫
酸マグネシウム）、シリカゲルで濾過し、かつ回転蒸発した。これにより化合物
(108)51mg(16％)を得た：
【０１２１】 N-(2-クロロベンジル)-2,4,6-トリフェニルピリジニウムテトラフルオロホウ酸 塩 ジクロロメタン(40mL)を溶媒とする2,4,6-トリフェニルピリリウムテトラフル
オロホウ酸塩(5.1g, 13mmol)の懸濁液に、2-クロロベンジルアミン(2.0g, 14mmo
l)を滴下した。反応混合液を16時間攪拌した。エタノール(4mL)および過剰量の ジエチルエーテルを添加し、生成物を沈殿させた。沈殿を濾過し、乾燥した。こ
れによりN-(2-クロロベンジル)-2,4,6-トリフェニルピリジニウムテトラフルオ ロホウ酸塩6.14g(92％)を得た。
【０１２２】 1-(2-クロロフェニル)-2-メチル-2-ニトロプロパン 2-ニトロプロパン(3.19mL, 35.5mmol)を、メタノール(15mL)を溶媒とする水素
化ナトリウム(0.85g, 35mmol)混合液に0℃で添加した。その後反応混合液を攪拌
し、25℃に温め10分間維持した。溶媒を回転蒸発し、白色固形物を得た。ジメチ
ルスルホキシド(45mL)を溶媒とするこの固形物およびN-(2-クロロベンジル)-2,4
,6-トリフェニルピリジニウムテトラフルオロホウ酸塩(6.14g, 11.8mmol)の混合
液を、窒素ガス下で16時間攪拌した。その後水を添加し、反応を停止した。次に
この混合物をジエチルエーテルで抽出した(3x100mL)。有機相を飽和塩化ナトリ ウム水溶液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、かつ濾過した。濾液を、
強酸アンバーリスト15イオン交換樹脂(1g/mmol)の中で4時間攪拌した。反応混合
液を濾過し、回転蒸発した。これにより1-(2-クロロフェニル)-2-メチル-2-ニト
ロプロパン2.35g(93％)を得た。
【０１２３】 α,α-ジメチル-2-クロロフェネチルアミン エタノール(35mL)を溶媒とするラネーニッケル（水中50重量％；2.3g）および
1-(2-クロロフェニル)-2-メチル-2-ニトロプロパン(2.35g, 11mmol)の混合液を 、水素ガス(60psig)下で3.5時間振盪した。その後反応混合液を濾過し、濾液を 回転蒸発した。これによりα,α-ジメチル-2-クロロフェネチルアミン2.3g(110 ％)を得た。
【０１２４】 N-(α,α-ジメチル-2-クロロフェネチル)-2-キノキサリンカルボキシアミド(197
) 化合物(108)と同様の方法で、2-塩化キノキサロイル(158mg, 0.82mmol)、α, α-ジメチル-2-クロロフェネチルアミン(151mg, 0.82mmol)、およびジクロロメ タン(3mL)から調製し、化合物(197)196mg(70％)を得た：
【０１２５】 実施例９：N-(α,α-ジメチル-4-フルオロフェネチル)-2-キノキサリンカルボキ
シアミド(129)の調製 ピリジン(2mL)を溶媒とする1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2-プロピルア ミン(105mg, 0.628mmol)溶液に、2-塩化キノキサロイル(133mg, 0.691mmol)を添
加した。その後反応液を30分間攪拌した。攪拌している反応混合液に、水(20mL)
を添加し、油分として分離している生成物を生じた。この混合物を酢酸エチル(1
x10mL)で抽出し、水(2x5mL)で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、回転 蒸発し、かつ高減圧下に15時間放置した。これにより化合物(129)146mg(71.9％)
を得た。
【０１２６】 同様の方法で、下記のN-置換された2-キノキサリンカルボキシアミドを調製し
た： N-(β-メチルフェネチル)-2-キノキサリンカルボキシアミド(131) 2-塩化キノキサロイル(193mg, 0.84mmol)、β-メチルフェネチルアミン(103mg
, 0.76mmol)、およびピリジン(2mL)から調製し、化合物(131)154mg(69％)を得た
：
【０１２７】 N-(3-メチルシクロヘキシル)-2-キノキサリンカルボキシアミド(161) 2-塩化キノキサロイル(193mg, 1.0mmol)、3-メチルシクロヘキシルアミン(119
mg, 0.90mmol)、およびピリジン(5mL)から調製し、化合物(161)190mg(78％)を得
た：
【０１２８】 N-(2,3-ジメチルシクロヘキシル)-2-キノキサリンカルボキシアミド(163) 2-塩化キノキサロイル(193mg, 1.0mmol)、2,3-ジメチルシクロヘキシルアミン
(115mg, 0.90mmol)、およびピリジン(5mL)から調製し、化合物(163)150mg(59％)
を得た：
【０１２９】 N-[(1S,2S,3S,5R)-3-ピナネメチル]-2-キノキサリンカルボキシアミド(207) 2-塩化キノキサロイル(193mg, 1.0mmol)、(+)-3-ピナネメチルアミン(150mg,
0.90mmol)、およびピリジン(5mL)から調製し、化合物(207)229mg(79％)を得た：
【０１３０】 実施例10：N-(1-アダマンタンメチル)-2-キノキサリンカルボキシアミド(146) 2-塩化キノキサノリル(429mg, 2.6mmol)を、クロロホルム(5mL)を溶媒とする1
-アダマンタンメチルアミン(500mg, 2.6mmol)に添加した。反応混合物を、全て 溶解するまで加熱した。この反応混合液を、25℃で1時間攪拌した。攪拌してい る反応混合液に、水(100mL)を添加し、沈殿が生じた。沈殿を濾過し、水(2x)で 洗浄し、かつ高減圧下で乾燥した。これにより化合物(146)375mg(45％)が得られ
た：
【０１３１】 実施例11：N-(4-メチルシクロヘキシル)-2-キノキサリンカルボキシアミド(162)
の調製 ピリジン(2mL)を溶媒とする4-メチルシクロヘキシルアミン(119mg, 0.90mmol)
の溶液に、2-塩化キノキサロイル(193mg, 1.0mmol)を添加した。その後反応液を
、1時間攪拌した。攪拌している反応混合液に、水(20mL)を添加することにより 、生成物が生じ、油分として沈殿させた。この混合物を、ジエチルエーテルを溶
媒とする30％ジクロロメタンで抽出し(2x25mL)、水で洗浄し(2x25mL)、乾燥し（
無水硫酸ナトリウム）、かつ回転蒸発させた。これにより化合物(162)123mg(51 ％)が得られた：
【０１３２】 実施例12：N-[(1S,2S,5S)-trans-ミルタニル]-2-キノキサリンカルボキシアミド
(225)の調製 (1S,2S,5S)-trans-ミルタニルトリフルオロ酢酸 無水トリフルオロ酢酸(5.50mL, 39.0mmol)を、無水テトラヒドロフラン(100mL
)を溶媒とする(-)-trans-ミルタノール(5.10mL, 32.5mmol)に添加した。この反 応混合液を1時間攪拌した。反応混合液を回転蒸発させた。これにより(1S,2S,5S
)-trans-ミルタニルトリフルオロ酢酸7.60g(94％)が得られた。
【０１３３】 (1R,2R,5R)-trans-ミルタニルトリフルオロ酢酸 同様の方法で、無水トリフルオロ酢酸(5.40mL, 38.0mmol, 1.2当量)、(+)-tra
nsミリスタノール(5.00mL, 4.90g, 31.7mmol)、およびテトラヒドロフラン(100m
L)から、(1R,2R,5R)-trans-ミルタニルトリフルオロ酢酸7.60g(94％)を得た。
【０１３４】 (1S,2S,5S)-trans-アジ化ミルタニル (1S,2S,5S)-trans-ミルタニルトリフルオロ酢酸(1.0g, 4.0mmol)、アジ化ナト
リウム(0.39g, 6.0mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を、
80℃で24時間攪拌した。25℃に冷却した後、水(100mL)を添加し、この混合物を 、ジエチルエーテル(2x50ml)で抽出した。その後有機相を乾燥し（無水硫酸ナト
リウム）、回転蒸発した。これにより、無色油状の(1S,2S,5S)-trans-アジ化ミ ルタニル1.12g(100％)を得た。
【０１３５】 (1R,2R,5R)-trans-アジ化ミルタニル 同様の方法で、(1R,2R,5R)-trans-アジ化ミルタニルを、(1R,2R,5R)-trans-ミ
ルタニルトリフルオロ酢酸(7.60g, 30.4mmol)、アジ化ナトリウム(3.00g, 45.6m
mol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)から調製し、(1R,2R,5R)-trans-
アジ化ミルタニル4.10g(48.2％)を得た。
【０１３６】 (1S,2S,5S)-trans-ミルタニルアミン エタノール(50mL)を溶媒とする(1S,2S,5S)-trans-アジ化ミルタニル(1.12g, 7
.32mmol)および酸化プラチナ(IV)水和物(0.34g)の混合物を、水素ガス(50psig) 下で2時間振盪した。その後反応混合物を紙で濾過し、濾液を回転蒸発した。得 られる物質を、0.12M塩酸(100mL)中に溶解し、かつこの水溶液をジエチルエーテ
ルで洗浄した(2x50mL)。水相を、0.1M水酸化ナトリウム(50mL)で塩基性とし、ジ
クロロメタン(2x50mL)で抽出した。その後有機相を乾燥し（無水硫酸ナトリウム
）、かつ回転蒸発した。これにより、淡黄色油分として(1S,2S,5S)-trans-ミル タニルアミン78mg(7％)を得た。
【０１３７】 (1R,2R,5R)-trans-ミルタニルアミン 同様の方法で、(1R,2R,5R)-trans-ミルタニルアミンを、(1R,2R,5R)-trans-ア
ジ化ミルタニル(4.10g, 26.8mmol)、酸化プラチナ(IV)水和物(0.41g)、およびエ
タノール(75mL)から調製し、(1R,2R,5R)-trans-ミルタニルアミン2.00g(48.8％)
を得た。
【０１３８】 N-[(1S,2S,5S)-trans-ミルタニル]-2-キノキサリンカルボキシアミド(225) 化合物(162)と同様の方法で、2-塩化キノキサリル(49mg, 0.25mmol)、(1S,2S,
5S)-trans-ミルタニルアミン(35mg, 0.23mmol)、およびピリジン(5mL)から調製 し、化合物(225)8mg(10％)を得た：
【０１３９】 N-[(1R,2R,5R)-trans-ミルタニル]-2-キノキサリンカルボキシアミド(226) 同様の方法で、2-塩化キノキサリル(193mg, 1.0mmol)、(1R,2R,5R)-trans-ミ ルタニルアミン(138mg, 0.90mmol)、およびピリジン(5mL)から調製し、化合物(2
26)27mg(10％)を得た：
【０１４０】 実施例13：N-[N'-(R)-α-メチルベンジル-2-アセトアミド]-3-アミノキノリン二
塩酸塩(156)の調製 N-(R)-α-メチルベンジル-2-クロロアセトアミド ジクロロメタン(50mL)を溶媒とする(R)-α-メチルベンジルアミン(2.4g, 20mm
ol)を、ジクロロメタン(70mL)およびピリジン(10mL)を溶媒とするクロロアセチ ルクロリド(2.25g, 20mmol)に添加した。この反応液を攪拌し、その後ジエチル エーテル(500mL)で希釈し、水(3x30mL)で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウ ム）、かつ回転蒸発した。これにより、N-(R)-α-メチルベンジル-2-クロロアセ
トアミド3.60gを得た。
【０１４１】 N-(R)-α-メチルベンジル-2-イオドアセトアミド 無水アセトンを溶媒とするヨウ化ナトリウム(10.37g, 69mmol)溶液を、無水ア
セトンを溶媒とするN-(R)-α-メチルベンジル-2-クロロアセトアミド(3.39g, 17
mmol)の溶液に緩徐に加え、反応混合物を16時間還流した。その後反応混合物を 濾過し、かつ濾液を回転蒸発した。ジエチルエーテルを添加し、混合物を20分間
攪拌した。この混合物をその後濾過し、濾液を回転蒸発し、次に高減圧下に置き
、N-(R)-α-メチルベンジル-2-イオドアセトアミドを得た。
【０１４２】 N-[N'-(R)-α-メチルベンジル-2-アセトアミド]-3-アミノキノリン二塩酸塩(156
) アセトニトリル(20mL)を溶媒とする3-アミノキノリン(0.15g, 1.0mmol)および
セライト上のフッ化カリウム(50％)(0.30g, 2.5mmol)の混合物を1時間攪拌した 。アセトニトリルを溶媒とするN-(R)-α-メチルベンジル-2-イオドアセトアミド
(0.31g, 1.0mmol)を添加し、この混合物を64時間還流した。混合物を濾過し、濾
液を回転蒸発した。得られる物質をジエチルエーテル中に溶解し、1M水酸化ナト
リウム(3x30mL)で洗浄した。一緒にした水相を、塩化ナトリウムで飽和し、その
後クロロホルム(x4)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（無水硫酸マグネシ
ウム）、回転蒸発した。得られた物質をクロロホルム(10mL)に溶解し、ジエチル
エーテル(5mL)を溶媒とする1M塩化水素を添加し、この溶液を回転蒸発した。得 られた物質をクロロホルム(5mL)に溶解し、0.45μmフィルターディスクを通して
濾過し、濾液を回転蒸発した。これにより化合物(156)13mg(3％)を得た：
【０１４３】 実施例14：1-(1-アダマンチル)-2-(ベンゾチアゾール-2-イルスルファニル)エタ
ノン(273)の調製 水素化ナトリウム(36.5mg, 1.52mmol, 鉱油中60％)を、ペンタン(4x)で洗浄し
、N2下で乾燥し、ジメチルホルムアミド(DMF, 10mL)中に懸濁し、0℃に冷却した
。攪拌しながら、DMF(5mL)を溶媒とする2-メルカプトベンゾチアゾール(253.3mg
, 1.52mmol)溶液を滴下した。反応液を、0℃で20分間攪拌し、DMF(8mL)を溶媒と
する1-アダマンタンブロモメチルケトン(389.8mg, 1.52mmol)の溶液で処理した 。この反応液を周囲温度で30分間攪拌し、ジエチルエーテル(100mL)で希釈した 。得られる溶液を水(5x30mL)で洗浄し、かつ残留有機溶液を、無水MgSO4上で乾 燥し、濾過し、かつ固体に濃縮した。温エタノールにより再結晶し、所望の生成
物287mg(55％)を得た：GC/EI-MSは、m/z(rel. int.)343(M+, 10), 315(2), 180(
2), 148(10), 135(100), 107(9), 93(17)および79(20)を得た。
【０１４４】 実施例15：mGluRグループIアンタゴニスト活性の測定 国際公開公報第97/05252号に開示されているような組換え受容体を発現してい
るHEK-293細胞に、2μMフラ-2アセトキシメチルエステルを、SPF-PCB（126mM Na
Cl、5mM KCl、1mM MgCl2、20mM Na-HEPES、1.0mM CaCl2、1mg/mlグルコース、お
よび0.5％BSA、pH7.4）中で、37℃で30〜40分間インキュベーションすることに より加えた。
【０１４５】 この細胞を、SPF-PCBで1〜2回洗浄し、密度4-5×106細胞／mLになるよう再懸 濁し、プラスチック製ビーカー中で37℃に維持した。蛍光シグナルを記録するた
めに、細胞を、BSA-非含有の37℃のSPF-PCBで5倍量希釈し石英キュベットに移し
、最終BSA濃度0.1％となるようにした（37℃のBSA-非含有SPF-PCB 1.2mL＋細胞 懸濁液0.3mL）。蛍光の測定は、一定に攪拌しながら37℃で、注文作成の蛍光測 定装置（バイオメディカル・インスツルメンテーション・グループ、ペンシルバ
ニア大学）を用いて行った。励起および放出波長は、各々、340nmおよび510nmで
あった。蛍光シグナルをキャリブレートするために、ジギトニン（シグマ・ケミ
カル社、セントルイス、MO；カタログ番号D-5628；50μg/mL、最終）を添加し、
最大蛍光(Fmax)を得、見かけの最小蛍光(Fmin)を、TRIS-Base/EGTA（10mM, pH8.
3,最終）を添加することにより決定した。細胞内Ca2+濃度を、224nMの解離定数(
Kd)を用い、下記式を適用して算出した： [Ca2+]i＝（F−Fmin／Fmax）×Kd； （式中、Fは、任意の特定な定時点で測定した蛍光量であり、FはFmaxとFminの間
の値である。）。
【０１４６】 5mM Ca2+（最終の細胞外カルシウム濃度6mM）の添加に対する対照の反応は、 別のキュベットにおいて測定した。細胞外カルシウムの変化に対する対照の反応
は、実験期間を通じて測定した。化合物を、細胞キュベット1個あたり1個の濃度
で試験し、かつ全ての化合物はDMSO中に調製した。任意の特定の試験濃度を達成
するために、化合物が、総容量1500μlあたり10μl容量を越えないよう（最終DM
SOは0.67％を超えない）、適当な希釈を行った。
【０１４７】 一旦安定した細胞内カルシウムのベースラインが達成されたならば、化合物を
キュベットに添加した。化合物添加に対する反応又は反応の欠如を、1〜3分で安
定化させ、その後5mMカルシウムを添加し、その後のカルシウム反応に対する化 合物の作用を測定した。一旦その後のカルシウム反応に対するピークが得られた
ならば、ジギチオニンおよびEGTAを順に添加し、各々、FmaxおよびFminを測定し
た。データは、細胞内カルシウム濃度の変化(nM)として示した。化合物添加後の
カルシウム反応の変化を、対照（化合物なし）カルシウム反応と比較した。被験
化合物存在時のカルシウムに対する反応は、対照値からの変動の割合として基準
化した。データを、非線形最小2乗法のためのLevenberg-Marquardt解析に当ては
め、それらのIC50および95％信頼区間を各化合物について決定した。
【０１４８】 従って本発明は、広範に開示されており、前述の代表的実施態様に関して詳細
に説明されている。当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、
本発明を様々に変更することができることを理解すると思われる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は本発明の例示的化合物を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/428 Ａ６１Ｋ 31/428 ４Ｃ０６３ 31/44 31/44 ４Ｃ０８６ 31/4402 31/4402 ４Ｈ００６ 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/445 31/445 31/47 31/47 31/495 31/495 31/498 31/498 31/505 31/505 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 225/04 Ｃ０７Ｃ 225/04 233/58 233/58 233/60 233/60 233/65 233/65 311/13 311/13 323/22 323/22 Ｃ０７Ｄ 211/52 Ｃ０７Ｄ 211/52 213/30 213/30 213/40 213/40 213/55 213/55 213/63 213/63 213/75 213/75 213/81 213/81 213/82 213/82 215/20 215/20 215/38 215/38 215/48 215/48 235/10 235/10 239/42 239/42 Ｚ 241/18 241/18 241/20 241/20 241/44 241/44 277/44 277/44 277/64 277/64 277/72 277/72 333/38 333/38 417/04 417/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 モエ スコット ティー． アメリカ合衆国 ユタ州 ソルト レイク シティー サウス バインフィールド レーン 6152 (72)発明者 スミス ダリル エル． アメリカ合衆国 ユタ州 ソルト レイク シティー イースト パークリッジ ド ライブ 1592 (72)発明者 シーハン スーザン エム． アメリカ合衆国 ユタ州 ソルト レイク シティー イースト ルドンド アベニ ュー 1803 (72)発明者 シャーバコバ イリナ アメリカ合衆国 ユタ州 ソルト レイク シティー イースト ファースト アベ ニュー 150 (72)発明者 トラバト リチャード アメリカ合衆国 ユタ州 ソルト レイク シティー サウス 4636 イースト 3075 (72)発明者 ワルトン ルース アメリカ合衆国 ユタ州 オグデン カン トリー ヒルズ ドライブ 1348 (72)発明者 バーモア ロバート アメリカ合衆国 ユタ州 ソルト レイク シティー イースト サニーサイド ア ベニュー 1172 (72)発明者 デルマー エリック ジー． アメリカ合衆国 ユタ州 ソルト レイク シティー イースト セント メリーズ サークル 2967 (72)発明者 ストーマン トーマス エム． アメリカ合衆国 ユタ州 ソルト レイク シティー イースト ハリソン 1327 Ｆターム(参考） 4C023 HA02 4C031 DA02 JA02 MA01 4C033 AD15 AD17 AD20 AE10 AE13 AE14 AE17 AE20 4C054 AA02 CC02 DD01 EE01 FF05 FF08 FF24 4C055 AA01 BA02 BA03 BA05 BA06 BA17 BA28 BA53 BB01 BB03 CA02 CA05 CA06 CA17 CA28 CA34 CA58 CB01 CB03 DA17 DA28 DA58 DB01 DB03 4C063 AA01 BB09 CC92 DD62 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BB02 BC17 BC27 BC28 BC30 BC38 BC39 BC42 BC51 BC52 BC82 BC84 GA03 GA10 MA01 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZC41 ZC52 ZC80 4H006 AA01 AB21 BJ30 BJ50 BM10 BM30 BM71 BM72 BP10 BP30 BR20 BU38 BU46 BV62 BV72 BV73 TA05 TC11

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容され る塩： 式中、Rは、5〜12個の炭素原子を含む、任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖
    のアルキル、アラルキル、シクロアルキル、もしくはアルキルシクロアルキル基
    であり、 Arは、10個までの炭素原子と4個までのヘテロ原子とを含む、任意に置換され た芳香族、ヘテロ芳香族、アラルキル、もしくはヘテロアラルキル部分であり、
    且つ [リンカー]は、nが2〜6の-(CH2)n-であって、2つのヘテロ原子が両方ともNで あるか、もしくは両方ともNHである場合を除き、これらの原子は隣接していなく
    てもよいとの条件で、4個までのCH2基が、C1〜C3アルキル、CHOH、CO、O、S、SO
    、SO2、N、NH、およびNOからなる群より選択される基で別々に置換されていても
    よく、またいかなる2つの隣接するCH2基も、置換もしくは無置換のアルケンもし
    くはアルキン基で置換されていてもよい化合物。
  2. 【請求項２】 Arが、ベンゼン、チアゾール、フリル、ピラニル、2H-ピロ リル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル
    、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、3H- インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリ
    ル、キノリル、フタリジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、
    イソチアゾリル、キノキサリニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾチ
    エニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、およびクロメニル環からなる群
    より選択される環系を含み、 Arが、任意に2つまでのC1〜C3アルキル基、またはF、Cl、Br、およびIから選 択される2個までのハロゲン原子で別々に置換されていてもよい、請求項１記載 の化合物。
  3. 【請求項３】 Rが7〜11個の炭素原子を含み、2個の炭素原子上の水素原子 のいくつかまたはすべてが、F、Cl、OH、OMe、および=Oからなる群より別々に選
    択される置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 [リンカー]が、アミド、エステル、またはチオエステル基を
    含む、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Rが、アダマンチル、2-アダマンチル、(1S,2S,3S,5R)-イソ ピノカンフェニル、トリシクロ[4,3,1,1(3,8)]ウンデク-3-イル、(1S,2R,5S)-シ
    ス-ミルタニル、(1R,2R,4S)-イソボルニル(1R,2R,3R,5S)-イソピノカンフェニル
    、(1S,2S,5S)-トランス-ミルタニル、(1R,2R,5R)-トランス-ミルタニル、(1R,2S
    ,4S)-ボルニル、1-アダマンタンメチル、3-ノルアダマンチル、(1S,2S,3S,5R)-3
    -ピナンメチル、シクロオクチル、α,α-ジメチルフェネチル、(S)-2-フェニル-
    1-プロピル、シクロヘプチル、4-メチル-2-ヘキシル基、2,2,3,3,4,4,4-ヘプタ フルオロブチル、4-ケトアダマンチル、3-フェニル-2-メチルプロピル、3,5-ジ メチルアダマンチル、トランス-2-フェニルシクロプロピル、2-メチルシクロヘ キシル、3,3,5-トリメチルシクロヘキシル、2-(o-メトキシフェニル)エチル、2-
    (1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)、4-フェニルブチル、2-メチル-2-フェニルブ チル、2-(m-フルオロフェニル)エチル、2-(p-フルオロフェニル)エチル、2-(3- ヒドロキシ-3-フェニル)プロピル、(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル、(R)-2
    -ヒドロキシ-2-フェニルエチル、2-(3-m-クロロフェニル-2-メチル)プロピル、2
    -(3-p-クロロフェニル-2-メチル)プロピル、4-tert-ブチル-シクロヘキシル、(S
    )-1-(シクロヘキシル)エチル、2-(3-(3,4-ジメチルフェニル)-2-メチル)プロピ ル、3,3-ジメチルブチル、2-(5-メチル)ヘキシル、1-ミルタニル、2-ボルニル、
    3-ピナンメチル、2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロペンチル、p-フルオロ-α,α
    -ジメチルフェネチル、2-ナフチル、2-ボルナニル、シクロヘキシルメチル、3- メチルシクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、3,4-ジメチルシクロヘキシル
    、5-クロロ-トリシクロ[2,2,1]ヘプチル、o-α,α-ジメチルフェネチル、2-イン
    ダニル、2-スピロ[4,5]デシル、2-フェニルエチル、1-アダマンチルエチル、1-(
    1-ビシクロ[2,2,1]ヘプト-2-イル)エチル、2-(2-メチル-2-フェニルプロピル)、
    2-(o-フルオロフェニル)エチル、1-(シクロヘキシル)エチル、およびシクロヘキ
    シルからなる群より選択される部分を含む、請求項３記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Arが下記の式を有する基を含む、請求項１記載の化合物： 式中、X1、X2、X3、およびX4の2個以下がNであり得るとの条件で、X1、X2、X3 、およびX4は別々にNまたはCHであり得る。
  7. 【請求項７】 X1がNである、請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 X2がNである、請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 X3がNである、請求項６記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 X1がCHであり、X2がNである、請求項６記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Arが任意に置換された2-、3-、または4-ピリジル部分であ
    る、請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Arが6-ベンゾチアゾリル部分である、請求項１記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載の化合物と薬学的に許容される希釈剤または
    賦形剤とを含む薬学的組成物。
  14. 【請求項１４】 請求項４記載の化合物を製造する方法であって、活性化さ
    れたカルボン酸基を含む化合物を、アミン、水酸基、またはチオール基を含む化
    合物と反応させる段階を含む方法。
  15. 【請求項１５】 mGluRグループI受容体の活性化を阻害する方法であって、
    該受容体を含む細胞を請求項１記載の化合物の有効量で処理する段階を含む方法
    。
  16. 【請求項１６】 mGluRグループI受容体の興奮性の活性化によって生じる神
    経損傷を阻害する方法であって、神経を請求項１記載の化合物の有効量で処理す
    る段階を含む方法。
  17. 【請求項１７】 グルタミン酸が誘発する神経損傷に関連する疾患を治療す
    る方法であって、該疾患をわずらう患者に請求項１３記載の組成物の有効量を投
    与する段階を含む方法。
  18. 【請求項１８】 化合物が、N-[6-(2-メチルキノリル)]-1-アダマンタンカ ルボキサミド、N-(6-キノリル)-1-アダマンタンカルボキサミド、N-(2-キノリル
    )-1-アダマンタンカルボキサミド、N-(3-キノリル)-1-アダマンタン-カルボキサ
    ミド、6-キノリル-1-アダマンタンカルボキシレート、1-アダマンチル-6-キノリ
    ンカルボキシレート、2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロ-1-ペンチル-6-キノリン
    カルボキシレート、1-アダマンタンメチル-6-キノリンカルボキシレート、1-ア ダマンチル-2-キノキサリンカルボキシレート、N-(1-アダマンチル)-3-キノリン
    -カルボキサミド、N-(1-アダマンチル)-2-キノリンカルボキサミド、N-(2-アダ マンチル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-[(1R,2R,3R,5S)-3-ピナンメチル]
    -2-キノキサリン-カルボキサミド、N-(1-アダマンチル)-2-キノキサリンカルボ キサミド、N-(1-アダマンチル)-6-キノリンカルボキサミド、N-(エキソ-2-ノル ボルナニル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-[(1R,2S,4S)-ボルニル]-2-キノ
    キサリンカルボキサミド、N-(3-ノルアダマンチル)-2-キノキサリンカルボキサ ミド、N-[(1R,2R,3R,5S)イソ-ピノカンフェニル]-2-キノキサリンカルボキサミ ド、N-[(1S,2S,3S,5R)イソピノカンフェニル]-2-キノキサリンカルボキサミド、
    N-(5-クロロ-[2,2,1,0]トリシクロ-2,6-ヘプタ-3-イル)-2-キノキサリンカルボ キサミド、N-([4,3,1,1)トリシクロ-3,8-ウンデカ-3-イル)-2-キノキサリンカル
    ボキサミド、N-[(1S,2R,5S)-シス-ミルタニル]-2-キノキサリンカルボキサミド 、N-[(1R,2R,4S)イソボルニル]-2-キノキサリンカルボキサミド、N-[エンド-(±
    )-2-ノルボルナニル]-2-キノキサリンカルボキサミド、N-[(R)-2-フェニル-1プ ロピル]-2-キノキサリンカルボキサミド、N-[(S)-2-フェニル-1-プロピル]-2-キ
    ノキサリンカルボキサミド、N-(2-インダニル)-2-キノキサリンカルボキサミド 、1-アダマンタンメチル6-キノリルエーテル、1-アダマンチル-3-キノリンカル ボキシレート、N-(α,α-ジメチルフェネチル)-2-キノキサリンカルボキサミド 、N-(α,α-ジメチル-2-クロロフェネチル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-
    (α,α-ジメチル-4-フルオロフェネチル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-( β-メチルフェネチル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(3-メチルシクロヘキ
    シル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(2,3-ジメチルシクロヘキシル)-2-キ ノキサリンカルボキサミド、N-[(1S,2S,3S,SR)-3-ピナンメチル]-2-キノキサリ ン-カルボキサミド、N-(1-アダマンタンメチル)-2-キノキサリン-カルボキサミ ド、N-(4-メチルシクロヘキシル)-2-キノキサリン-カルボキサミド、N-[(1S,2S,
    5S)-トランス-ミルタニル]-2-キノキサリン-カルボキサミド、およびN-[(1R,2R,
    5R)-トランス-ミルタニル]-2-キノキサリンカルボキサミド、ならびにその薬学 的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 化合物が、N-(1-アダマンチル)-3-キノリンカルボキサミ ド、N-(1-アダマンチル)-2-キノリンカルボキサミド、N-(2-アダマンチル)-2-キ
    ノキサリン-カルボキサミド、N-[(1R,2R,3R,5S)-3-ピナンメチル]-2-キノキサリ
    ン-カルボキサミド、N-(1-アダマンチル)-2-キノキサリン-カルボキサミド、N-(
    1-アダマンチル)-6-キノリンカルボキサミド、N-(エキソ-2-ノルボルナニル)-2-
    キノキサリン-カルボキサミド、N-[(1R,2S,4S)-ボルニル]-2-キノキサリン-カル
    ボキサミド、N-(3-ノルアダマンチル)-2-キノキサリン-カルボキサミド、N-[(1R
    ,2R,3R,5S)-イソピノカンフェニル]-2-キノキサリン-カルボキサミド、N-[(1S,2
    S,3S,5R)-イソピノカンフェニル]-2-キノキサリン-カルボキサミド、N-(5-クロ ロ-[2,2,1,0]トリシクロ-2,6-ヘプタ-3-イル)-2-キノキサリン-カルボキサミド 、N-([4,3,1,1]トリシクロ-3,8-ウンデカ-3-イル)-2-キノキサリン-カルボキサ ミド、N-[(1S,2R,5S)-シス-ミルタニル]-2-キノキサリン-カルボキサミド、N-[(
    1R,2R,4S)イソボルニル)-2-キノキサリン-カルボキサミド、N-[エンド-(±)-2- ノルボルナニル]-2-キノキサリン-カルボキサミド、N-[(1S,2S,3S,5R)-3-ピナン
    メチル]-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(1-アダマンタンメチル)-2-キノキ サリンカルボキサミド、N-[(1S,2S,5S)-トランス-ミルタニル]-2-キノキサリン カルボキサミド、およびN-[(1R,2R,5R)-トランス-ミルタニル]-2-キノキサリン カルボキサミド、ならびにその薬学的に許容される塩からなる群より選択される
    、請求項１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 化合物が、N-[6-(2-メチルキノリル)]-1-アダマンタンカ ルボキサミド、N-(6-キノリル)-1-アダマンタンカルボキサミド、N-(2-キノリル
    )-1-アダマンタンカルボキサミド、およびN-(3-キノリル)-1-アダマンタンカル ボキサミド、ならびにその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請
    求項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 化合物が、N-(3-メチルシクロヘキシル)-2-キノキサリン カルボキサミド、N-(2,3-ジメチルシクロヘキシル)-2-キノキサリンカルボキサ ミド、N-[(1S,2S,3S,5R)-3-ピナンメチル]-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(
    1-アダマンタンメチル)-2-キノキサリンカルボキサミド、およびN-(4-メチルシ クロヘキシル)-2-キノキサリンカルボキサミド、ならびにその薬学的に許容され
    る塩からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 化合物が、N-[(R)-2-フェニル-1-プロピル-2-キノキサリ ンカルボキサミド、N-[(S)-2-フェニル-1-プロピル]-2-キノキサリンカルボキサ
    ミド、N-(2-インダニル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(α-α-ジメチルフ
    ェネチル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(α,α-ジメチル-2-クロロフェネ
    チル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(α,α-ジメチル-4-フルオロフェネチ
    ル)-2-キノキサリンカルボキサミド、およびN-(β-メチルフェネチル)-2-キノキ
    サリン-カルボキサミド、ならびにその薬学的に許容される塩からなる群より選 択される、請求項１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 化合物が1-アダマンタンメチル-6-キノリルエーテル、ま たはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 化合物が、6-キノリル-1-アダマンタンカルボキシレート 、1-アダマンチル-6-キノリンカルボキシレート、2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフル オロ-1-ペンチル6-キノリンカルボキシレート、1-アダマンタンメチル6-キノリ ンカルボキシレート、1-アダマンチル-2-キノキサリンカルボキシレート、およ び1-アダマンチル-3-キノリンカルボキシレート、ならびにその薬学的に許容さ れる塩からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 化合物が、3-(1-アダマンタンメトキシ)-2-クロロキノキ サリン、2-(1-アダマンタンメトキシ)-3-メチルキノキサリン、3-(1-アダマンタ
    ンメトキシ)-2-フルオロキノキサリン、2-(1-アダマンタンメトキシ)-3-トリフ ルオロメチルキノキサリン、N-[2-(4-フェニルチアゾリル)]-1-アダマンタンカ ルボキサミド、N-[2-(5-メチル-4-フェニルチアゾリル)]-1-アダマンタンカルボ
    キサミド、1-(1-アダマンチル)-2-(ベンゾチアゾール-2-イルスルファニル)エタ
    ノン、N-(1-アダマンチル)-2-クロロキノキサリン-3-カルボキサミド、N-(1-ア ダマンチル)-3-メチルキノキサリン-2-カルボキサミド、およびN-(1-アダマンチ
    ル)-1-オキシキノキサリン-3-カルボキサミド、ならびにその薬学的に許容され る塩からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 化合物が、4-クロロフェニル3-クマリンカルボキシレート
    、2-(1-アダマンタンメチルスルファニル)キノキサリン、3-(1-アダマンタンメ トキシ)-2-クロロピラジン、1-(1-アダマンチル)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2
    -イルスルファニル)エタノン、1-(1-アダマンチル)-2-(2-アニシルスルファニル
    )エタノン、3-(1-アダマンタンメトキシ)-1H-キノキサリン-2-オン、1-(1-アダ マンチル)-2-(3-アニシルスルファニル)エタノン、1-(1-アダマンチル)-2-(4-ア
    ニシルスルファニル)エタノン、1-(1-アダマンチル)-2-(4-クロロフェニルスル ファニル)エタノン、1-(1-アダマンチル)-2-(2-ナフチルスルファニル)エタノン
    、N-(2-[6-(1-ピペリジニル)ピラジニル])-1-アダマンタンカルボキサミド、N-(
    2-[6-(1-ピペリジニル)ピラジニル])アダマンタン-1-イルメチルカルボキサミド
    、1-(1-アダマンチル)-2-(1-ナフチルスルファニル)エタノン、塩酸1-(1-アダマ
    ンチル)-2-(8-キノリルスルファニル)エタノン、1-(1-アダマンチル)-2-(4-トリ
    フルオロメトキシフェノキシ)エタノン、2-(1-アダマンタンメトキシ)キノキサ リン、N-(トランス-4-メチルシクロヘキシル)-2-キノキサリンカルボキサミド、
    N-(シス-4-メチルシクロヘキシル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(トラン ス-4-メチルシクロヘキシル)-2-キノリンカルボキサミド、N-(トランス-4-メチ ルシクロヘキシル)-3-キノリンカルボキサミド、およびN-(トランス-4-メチルシ
    クロヘキシル)-6-キノリンカルボキサミド、ならびにその薬学的に許容される塩
    からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 化合物が、2-(1-アダマンタンメチルスルフィニル)-ベン ゾチアゾール、N-(4-フェニルブチル)-2-キノキサリンカルボキサミド、1-(1-ア
    ダマンチル)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルスルファニル)エタノール、1-(
    1-アダマンチル)-2-(3-クロロキノキサル-2-イル)エタノン、2-(1-アダマンタン
    メチルスルファニル)-3-メチルキノキサリン、N-(1-アダマンチル)-2-アニサミ ド、N-(1-アダマンタンメチル)-2-アニサミド、1-(1-アダマンチル)-2-(4-クロ ロフェニルスルファニル)エタノン、2-(1-アダマンタンメチルスルホニル)-3-メ
    チルキノキサリン、1-(1-アダマンチル)-2-(4-フルオロフェニルスルファニル) エタノン、1-(1-アダマンチル)-2-(3-フルオロフェニルスルファニル)エタノン 、1-(1-アダマンチル)-2-(2-メトキシフェノキシ)エタノン、1-(4-アニシルスル
    ファニル)ブタン-2-オン、塩酸1-(1-アダマンチル)-2-(4-アニシジニル)エタノ ン、3,3-ジメチル-1-(4-アニシルスルファニル)ブタン-2-オン、1-(4-ビフェニ ル)-2-(4-アニシルスルファニル)エタノン、1-(1-アダマンチル)-2-(2-トリフル
    オロメトキシフェニルスルファニル)エタノン、1-(1-アダマンチル)-2-(3-メチ ルキノキサル-2-イルスルファニル)エタノン、塩酸1-(1-アダマンチル)-2-(2-ア
    ニシジニル)エタノン、塩酸1-(1-アダマンチル)-2-(4-トリフルオロメトキシフ ェニルアミノ)エタノン、塩酸1-(1-アダマンチル)-2-(N-メチル-4-アニシジニル
    )エタノン、N-(1-アダマンチル)-7-トリフルオロメチルキノリン-3-カルボキサ ミド、N-(1-アダマンチル)-2-(1-ピペリジニル)キノキサリン-3-カルボキサミド
    、N-(1-アダマンチル)-2-(2-アミノエチルアミノ)キノキサリン-3-カルボキサミ
    ド、メチルN-(3-キノリル)-3-カルボキシアダマンタン-1-カルボキサミド、1-(1
    -アダマンチル)-2-[(R)-1-(1-ナフチル)エタン-1-イルアミノ]エタノン、N-(1- アダマンチル)-2-メトキシキノキサリン-3-カルボキサミド、エチルN-(1-アダマ
    ンチル)-2-(3-プロパノイルアミノ)キノキサリン-3-カルボキサミド、N-(4-クロ
    ロフェニル)-2,3-ジメチルキノキサリン-6-カルボキサミド、N-(1-アダマンチル
    )-6,7-ジメチルキノキサリン-2-カルボキサミド、N-((S)-1-テトラリニル)-2-キ
    ノキサリンカルボキサミド、N-(4-クロロフェネチル)-2-キノキサリンカルボキ サミド、N-(6-キノリル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(1-テトラリンメチ
    ル)-2-キノキサリンカルボキサミド、N-(1-インダンメチル)-2-キノキサリンカ ルボキサミド、N-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-2-キノキサリンカルボキサミ ド、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１記載
    の化合物。
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