CN1261350A - 作为多巴胺d3受体调节剂的四氢异喹啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
式(Ⅰ)化合物及其盐,其中:R1代表选自下列的取代基:氢或如权利要求书中定义的取代基;R2代表氢原子或C1－4烷基;q是1或2;A代表上式(a)、(b)或(c)基团,其中:Ar代表任选取代的苯环或任选取代的5－或6－元芳杂环;或任选取代的双环系统;Ar1和Ar2各自独立代表任选取代的苯环或任选取代的5－或6－元芳杂环;Y代表键、－NHCO－、－CONH－、－CH2－或－(CH2)mY1(CH2)n－,其中Y1代表O、S、SO2或CO,m和n各自代表0或1,且m+n的和是0或1;条件是当A代表式(a)基团时,与所述甲酰胺部分相邻的Ar中的任何取代基必须是氢或甲氧基。式(Ⅰ)化合物及其盐对多巴胺受体,特别是D3受体具有亲和力,因此对治疗需要调节D3受体的症状有效,如用作精神抑制药。
Description
本发明涉及新型四氢异喹啉衍生物、其制备方法、含有其的药用组合物以及其作为多巴胺D3受体调节剂，特别是作为精神抑制药在医疗上的用途。
美国专利No.5,294,621公开了下式的四氢吡啶衍生物：
其中是任选取代的噻吩基或任选取代的苯基环；R1、R2和R3特别各自是氢；X特别是(CH2)mNR7CO；m是2-4；Ar1是任选取代的杂环或任选取代的苯环。据称该化合物可用作抗心律失常药。
EPA 431,580公开了下式化合物：
其中R是OR3、NR4R5或N(OR4)R5，R4和R5特别是氢、低级烷基、芳酰基或杂芳酰基；m是0、1或2；R1是氢、芳基或各种杂芳基；n是0或1-4；R2是：
据称该化合物是多巴胺能剂，用作精神抑制药、抗高血压剂并且可用于治疗与高催乳素血症有关的症状以及某些中枢神经系统的疾病。
WO 95/10513公开了作为雌激素激动剂的苯并噻吩衍生物及有关的化合物。
我们发现一类四氢异喹啉衍生物，其对多巴胺受体，特别是D3受体具有亲和力，因此对治疗需要调节D3受体的症状有效，如用作精神抑制药。
首先，本发明提供式(I)化合物及其盐：其中：
R1代表选自下列的取代基：氢或卤原子；羟基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰氧基、五氟乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基亚磺酰氨基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基亚磺酰氨基C1-4烷基、C1-4烷基酰胺基C1-4烷基、芳亚磺酰氨基、芳甲酰胺基、芳亚磺酰氨基C1-4烷基、芳甲酰胺基C1-4烷基、芳酰基、芳酰基C1-4烷基或芳基C1-4链烷酰基；R3OCO(CH2)P、R3CON(R4)(CH2)P、R3R4NCO(CH2)P或R3R4NSO2(CH2)P，其中R3和R4各自独立代表氢原子或C1-4烷基，或R3R4形成C3-6氮杂环烷烃或C3-6(2-氧代)氮杂环烷烃环的一部分，p代表0或1-4的整数；或Ar3-Z，其中Ar3代表任选取代的苯环或任选取代的5-或6-元芳杂环，Z代表键、O、S或CH2；
R2代表氢或C1-4烷基；
q是1或2；
A代表下式(a)、(b)或(c)的一个基团；
其中
Ar代表任选取代的苯环或任选取代的5-或6-元芳杂环；或任选取代的双环系统；
Ar1和Ar2各自独立代表任选取代的苯环或任选取代的5-或6-元芳杂环；和
Y代表键、-NHCO-、-CONH-、-CH2-或-(CH2)mY1(CH2)n-，其中Y1代表O、S、SO2或CO，m和n各自代表0或1，且m+n的和是0或1；条件是当A代表式(a)基团时，与所述甲酰胺部分为邻位的Ar中的任何取代基必须是氢或甲氧基。
在以上的式(I)化合物中，烷基或部分可以是直或支链。所用的烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基及其任何支链的异构体，如异丙基、叔丁基、仲丁基等。
式(I)化合物的实例包括那些其中Ar是双环芳香环系或杂芳环系并且其中R1不是五氟乙基的化合物。
当R1代表芳基C1-4烷氧基、芳磺酰基、芳磺酰氧基、芳磺酰基C1-4烷基、芳磺酰胺基、芳甲酰胺基、芳磺酰胺基C1-4烷基、芳甲酰胺基C1-4烷基、芳酰基、芳酰基C1-4烷基或芳基C1-4链烷酰基时，该芳基部分可选自任选取代的苯环或任选取代的5-或6-元杂环。在R1中，该芳基部分可以任选由一或多个选自氢、卤素、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷基酰胺基、C1-4链烷酰基或R5R6NCO(其中R5和R6各自独立代表氢原子或C1-4烷基)的取代基任选取代。
式(I)化合物中的卤原子可以是氟、氯、溴或碘。
当q是2时，取代基R1可以相同或不同。
任选取代的5-或6-元杂芳环，如所定义的任何Ar、Ar1、Ar2或Ar3，可含有1-4个选自O、N或S的杂原子。当该环含有2-4个杂原子时，一个杂原子优选自O、N和S，而余下的杂原子优选N。5-和6-元杂环基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡唑基。
作为Ar的双环，如双芳香环或双杂芳环系，实例包括萘基、吲唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、喹喔啉基(quinoxolinyl)、喹唑啉基、肉啉基、异喹啉基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[3，2-b]噻吩基、1，2-二氢-2-氧代-喹啉基、2，3-二氢-3-氧代-4H-苯并噁嗪基、1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚基。
环Ar、Ar1或Ar2可各自独立由一或多个选自以下的取代基任选取代：氢或卤原子、或羟基、氧代、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基二氧基、C1-4链烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷硫基、R7SO2N(R8)-、R7R8NSO2-、R7R8N-、R7R8NCO-或R7CON(R8)-，其中R7和R8各自独立代表氢原子或C1-4烷基，或者R7R8一起形成C3-6亚烷基链。
另外，Ar和Ar2可由一或多个5-或6-元杂环任选取代，该杂环如上定义并且任选由C1-2烷基或R7R8N-取代，其中R7和R8定义同上。
在环AR和Ar2中，彼此相邻的取代基可相连形成5-或6-元环。
应当注意药物中所用的式(I)的盐应该是生理上可接受的。适当的生理上可接受的盐对本领域技术熟练人员来讲是熟知的，包括如与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；以及有机酸，例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸形成的酸加成盐。其它非生理上可接受的盐，如草酸盐，例如可用于分离式(I)化合物，也包括在本发明的范围之内。本发明还包括式(I)化合物的溶剂化物和水合物。
某些式(I)化合物可与一或多当量的所述酸形成酸加成盐。本发明范围包括所有可能的化学计算和非化学计算形式。
根据其环己基环的构型，式(I)化合物可以以顺和反异构体的形式存在。当A代表基团(c)时，该化合物还可以存在双键的几何异构体。本发明包括所有的异构体，包括混合物。本发明化合物优选环己基环的反式构型。对于A代表基团(c)的式(I)化合物而言，优选双键的反式几何异构体。
在式(I)化合物中，优选R1代表选自：卤原子、甲基、氰基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基的取代基。特别优选氰基，例如在四氢异喹啉环的6-或7-位。优选q为1。优选R2是氢原子。
基团A优选为式(a)或(c)基团。对于(a)，优选的Ar实例包括任选取代的吲哚基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、肉啉基、喹啉基、苯并[b]呋喃基或吡咯并吡啶基。对于(c)，优选的实例是任选取代的苯基。
还优选环Ar、Ar1或Ar2各自独立由一或多个选自以下的取代基任选取代：氢或卤原子、氰基、甲氧基、亚甲二氧基、乙酰基、乙酰胺基、甲磺酰基、甲磺酰氧基、甲氨基磺酰基、甲磺酰胺基或甲氨基羰基。
式(I)化合物中所包括的某些取代的杂芳环系可以以一或多种互变异构的形式存在。本发明包括所有的这些互变异构的形式，包括混合物。
本发明的具体化合物包括在以下特别举例及命名的化合物。本发明优选的化合物包括在实施例1-33中首先提到的化合物，特别优选实施例19的化合物，其名称为反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。这些化合物可以是其游离碱或其生理上可接受的盐，特别是单盐酸盐或单甲磺酸盐的形式。
本发明还提供制备式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)使式(II)化合物：其中R1、R2和q定义同上，与式(III)化合物反应：
A-COX
式(III)其中A定义同上，X是卤原子或活性酯的残基；
(b)在一氧化碳和催化剂，如溴化反-双-三苯膦钯(II)存在下，通过使式(II)化合物与化合物A-Br或A-I或A-OSO2CF3反应制备式(I)化合物；
(c)通过使式(IV)化合物：
其中R2和A定义同上，一个R1a代表基团W，其中W是卤原子或三氟甲磺酰氧基，或W是基团M，其选自硼衍生物，如硼酸功能基B(OH)2或金属功能基，如三烷基锡如SnBu3、卤化锌或卤化镁，并且当q是2时，另一个R1a是R1；与化合物Ar3-W1反应，其中当W是基团M时，W1是卤原子或三氟甲磺酰氧基，或者当W是卤原子或三氟甲磺酰氧基时，W1是基团M，来制备式(I)化合物，其中R1是Ar3-Z且Z是键；
(d)通过使式(V)化合物：
其中R2和A定义同上，一个R1b代表基团ZH，并且当q是2时，另一个R1b代表R1；与用于引入基团Ar3的试剂进行反应，来制备式(I)化合物，其中R1是Ar3-Z且Z是O或S；
(e)通过使式(VI)化合物：
其中R1、R2、Ar1、W和q定义同上，与化合物Ar2-W1反应，其中当W是基团M时，W1是卤原子或三氟甲磺酰氧基，或者当W是卤原子或三氟甲磺酰氧基时，W1是基团M，来制备式(I)化合物，其中Y是键；
(f)一个式(I)化合物互变成另一不同的式(I)化合物，例如(i)其中R2代表氢的化合物(I)的烷基化；(ii)一个R1由烷氧基(如甲氧基)转化成羟基；或(iii)R1由羟基转化成磺酰氧基，如烷基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；(iv)其中Y代表S的化合物转化成其中Y代表SO2的化合物或(v)Y由CO转化成CH2；
(g)通过常用的方法如层析或结晶分离式(I)化合物的顺和反异构体；并且其后任选形成式(I)的盐。
方法(a)可通过应用常用方法形成酰胺键完成。当X是活性酯的残基时，其可用如碳化二亚胺如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺制备。该反应可在溶剂如二氯甲烷中进行。
在过渡金属(如钯)催化剂如二氯化双-三苯膦钯或四-三苯膦钯(O)存在下，可进行按照方法(c)的式(IV)化合物与Ar3W1的反应或者按照方法(e)的式(VI)化合物与Ar2-W1的反应。当M代表硼酸功能基如B(OH)2时，该反应可在碱性条件下，如用碳酸钠水溶液，在适当的溶剂如二氧六环中进行。当M是三烷基锡时，该反应可任选在LiCl存在下，在惰性溶剂如二甲苯或二氧六环中进行。当M是卤化锌或镁时，该反应可在非质子传递溶剂如四氢呋喃中进行。取代基W优选是卤原子如溴或磺酰氧基如三氟甲磺酰氧基；W1优选是基团M，如三烷基锡或B(OH)2。
在方法(d)中，用于引入基团Ar3的试剂优选为式Ar3-Hal的化合物，其中Hal是卤原子。该反应可在碱如碳酸钾存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺中进行。
可用本领域熟悉的方法进行按照方法(f)的相互转化反应。
可通过将式(VII)化合物，其中R1和q定义同上，
转化成对应的酮，然后还原胺化制备(II)化合物。可通过本领域熟悉的方法，(i)在酸的水溶液存在下，将缩酮转化成酮；然后(ii)在还原剂存在下，将该酮用R2NH2或醋酸铵进行还原胺化作用进行该反应。可用的适当的还原剂包括酸性条件下的硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，或催化氢化作用。该反应可方便地在溶剂如甲醇、乙醇或二氯乙烷中进行。
在还原剂存在下，可使式(VIII)化合物：其中R1和q定义同上；与式(IX)化合物：进行反应可自身制备式(VII)化合物。可用的适当的还原剂包括酸性条件下的硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，或催化氢化作用。该反应可方便地在溶剂如乙醇或二氯乙烷中进行。
式(II)化合物的单一顺和反异构体可用顺或反4-氨基-环己基乙酸(T.P.Johnson等，J.Med.Chem.，1997，(20)，279-290)为原料，然后用本领域熟悉的方法进行功能基的相互转化和/或保护得到式(X)化合物的单一顺或反异构体来制备：其中R2定义同上，P是保护基，如三氟乙酰基或叔丁氧羰基。在以上所述的还原剂存在下，使式(X)化合物与式(VIII)化合物随后反应，然后用标准方法脱保护得到式(II)化合物的单一异构体，其中R2定义同上。
式(III)化合物是已知的或可用标准方法制备。
式(IV)、(V)或(VI)化合物可通过与以上所述(a)、(b)、(c)和(d)类似的方法制备。化合物Ar2W1、Ar3W1和Ar3Hal为商业提供或可通过标准方法制备。式(VIII)化合物是文献中已知的化合物或可用已知的方法制备。式(IX)化合物也是文献中已知的化合物。
已发现式(I)化合物对多巴胺受体，特别是D3受体呈现出亲和力，因此期望用于治疗需要调节这些受体的疾病，如精神病。也发现式(I)化合物对多巴胺D3受体比对D2受体具有更大的亲和力。一般认为目前已有精神抑制药的治疗作用是通过阻断D2受体而发挥作用；但也认为该机理能导致与许多精神抑制药有关的不需要的锥体束外侧副作用(eps)。不希望被理论所束缚，已认为阻断最近所鉴定的多巴胺D3受体可产生有益的精神抑制活性而无明显的eps(见例如Sokoloff等，Nature，1990；347：146-151；Schwartz等，ClinicalNeuropharmacology，16卷，4期，295-314，1993)。因此，本发明优选的化合物是那些对多巴胺D3受体比对D2受体具有更大的亲和力的化合物(这些亲和力可通过标准方法学测定，如用克隆的多巴胺受体测定)。该化合物可有利地用作D3受体的选择性调节剂。
我们发现某些式(I)化合物是多巴胺D3受体拮抗剂，其它的可以是激动剂或部分激动剂。本发明化合物的功能活性(即无论它们是拮抗剂、激动剂或部分激动剂)可用以下所述的实验方法容易地测定，而不需要过多的实验。D3拮抗剂是有效的精神抑制药，如用于治疗精神分裂症、分裂情感性疾病、精神抑郁症、躁狂症、狂想症和妄想症。可用多巴胺D3受体激动剂治疗的症状包括运动障碍疾病如帕金森氏病、精神抑制药诱发的帕金森神经功能障碍和迟发性运动障碍；抑郁症；焦虑症、记忆力疾病、性功能障碍和药物(如可卡因)依赖性。
因此，另一方面本发明提供治疗需要调节多巴胺D3受体的疾病，例如精神病如精神分裂症的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的式(I)化合物或其生理上可接受的盐。
本发明还提供应用式(I)化合物或其生理上可接受的盐制备治疗需要调节多巴胺D3受体的疾病(例如精神病如精神分裂症)的药物。
本发明优选应用D3拮抗剂治疗精神病如精神分裂症。
本发明优选应用D3激动剂治疗运动障碍疾病如帕金森氏病。
在药物应用上，本发明化合物通常以标准药用组合物形式给药。因此，另一方面本发明提供药用组合物，其包含新型式(I)化合物或其生理上可接受的盐和生理上可接受的载体。
可根据方便的方法给予式(I)化合物，例如通过口腔、非肠道、颊内、舌下、鼻腔、直肠或透皮给药，并且采用适当的药用组合物形式给药。
可将口服时有活性的式(I)化合物及其生理上可接受的盐制成液体或固体制剂，例如糖浆剂、混悬剂或乳剂、片剂、胶囊和锭剂。
液体制剂一般由在适当液体载体，例如水溶性溶剂如水、乙醇或甘油、或非水溶性溶剂如聚乙二醇或油类中的该化合物或其生理上可接受的盐的混悬液或溶液组成。该制剂还可包含悬浮剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
可用常用于制备固体剂型的任何适当的药物载体制备片剂形式的组合物。这些载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
可用常见的包封方法制备胶囊形式的组合物。例如，可用标准载体制备含有该活性组分的颗粒，然后填充入硬明胶胶囊中；另外，可用任何适当的药物载体，如树胶水溶液、纤维素、硅酸盐或油类制备分散液或混悬液，然后将该分散液或混合液填充入软明胶胶囊中。
局部非肠道组合物由在无菌水溶性载体或非肠道可接受的油类，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的该化合物或其生理上可接受的盐的溶液或混悬液组成。另外，可将该溶液冷冻干燥，然后再在给药前用适当的溶剂配成溶液。
可将鼻腔给药组合物方便地制成气溶胶、滴剂、凝胶剂和粉末剂。气溶胶制剂一般由在生理上可接受的水溶性或非水溶性溶剂中的该活性物质的溶液或均匀的混悬液组成，气溶胶制剂一般为密闭容器中无菌形式的单剂量或多剂量形式，该容器可采用带有雾化装置的药筒或再充入筒。另外，该密封容器可以是单元的分散装置，如单剂量鼻腔吸入器或带有计量阀门的气溶胶分散器，该计量阀门用于控制一次所排出的容器的内容物。在该剂型含有气溶胶分散器时，其包含可以是压缩气体如压缩空气的抛射剂，或者有机抛射剂如氟氯化烃。该气溶胶的剂型可采用泵-雾化器。
适于颊内或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中可将该活性组分与载体如糖和阿拉伯树胶、黄耆胶或明胶和甘油制成剂型。
可将直肠给药的组合物方便地制成含有常用栓剂基质如可可脂的栓剂形式。
适于透皮给药的组合物包括软膏剂、凝胶剂和贴片。
该组合物优选为单位剂型如片、胶囊或安瓿。
口服的每剂量单位优选含有1-250mg(非肠道给药优选含有0.1-25mg)按游离碱计算的式(I)化合物或其生理上可接受的盐。
一般每日给予本发明生理上可接受的化合物的剂量方案(成人)为，例如口服剂量为1-500mg之间按游离碱计算的式(I)化合物或其生理上可接受的盐，优选10-400mg，如10-250mg，或者静脉、皮下或肌内剂量为0.1-100mg，优选0.1-50mg，如1-25mg，该化合物每日给药1-4次。本化合物适于连续给药治疗一段时间，如一周或更长时间。
生物实验方法
本发明化合物选择性结合人体D3多巴胺受体的能力可通过测定其结合克隆的受体来证实。按如下方法，测定待测化合物置换与表达在CHO细胞上的人体D3多巴胺受体相结合的[125I]iodosulpride的抑制常数(Ki)。证实该细胞系未受细菌、真菌及支原体的污染，并且将每种原液冷冻保存在液氮中。培养物以单层或在标准细胞培养基的混悬液中生长。通过刮落(单层)或离心(混悬液培养物)收集细胞，在磷酸盐缓冲液中用混悬液冲洗两或三次，然后离心收集。在-40℃下将细胞沉淀冷冻储存。通过匀浆接着高速离心制备粗细胞膜，然后测定与放射性配体结合的克隆的受体。
制备CHO细胞膜
室温下缓慢将细胞沉淀解冻，然后再混溶于约20体积的冰冷的50mM Tris盐(pH 7.4，于37℃)、20mM EDTA、0.2M蔗糖中。用Ultra-Turrax将该混悬液全速匀化15秒。再在4℃下，用Sorvall RC5C离心机以18,000r.p.m将该匀化物离心20分钟。将该膜沉淀再混溶于冰冷的50mM Tris盐(pH 7.4，于37℃)中，使用Ultra-Turrax，并在4℃下，用Sorvall RC5C离心机以18,000r.p.m再离心15分钟。将该膜用冰冷的50mM Tris盐(pH 7.4，于37℃)洗涤两次以上。将最后的沉淀再混溶于50mM Tris盐(pH 7.4，于37℃)中，用牛血清清蛋白作标准物测定该蛋白含量(Bradford，M.M.(1976)Anal.Biochem.72，248-254)。
对克隆的多巴胺受体的结合实验
在37℃、总体积1ml中，将粗细胞膜与0.1nM[125I]iodosulpride(约2000Ci/mmol；Amersham，U.K)和待测化合物在缓冲液中一起孵育30分钟，该缓冲液含有50mM Tris盐(pH 7.4，于37℃)、120mMNaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、0.1％(w/v)牛血清清蛋白。孵育后，用Brandel细胞收集器过滤样品，再用冰冷的50mM Tris盐(pH 7.4，于37℃)、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mMMgCl2洗涤三次。用Cobraγ计数器(Canberra Packard)测定滤器上的放射性。将非特异性结合定义为在100μM iodosulpride存在下孵育后保留的放射性配体结合。用14个浓度(1/2-log稀释)的竞争性Cold药物确定竞争曲线。可能时用能够拟合一、二或三位点模型的非线性最小二乘方拟合方法同时分析竞争曲线。
本方法所测试的实施例化合物对人体克隆的多巴胺D3受体具有的pKi值为7.0-9.1。
对克隆的多巴胺受体的功能活性
可用细胞传感器微生理测定仪(McConnell HM等，Science 1992257 1906-1912)测定化合物对人体D2受体和人体D3受体的功能活性(即激动作用或拮抗作用)。在微生理测定仪实验中，将细胞(hD2-CHO或hD3-CHO)以300000细胞/杯接种在含有小牛胎血清(FCS)培养基内的12mm Transwell插入物(Costar)中。在37℃下，在5％ CO2中，将该细胞孵育6小时，然后换成无FCS培养基。再培养16-18小时后，将小杯装入细胞传感器微生理测定仪(Molecular Devices)的传感器室中，以10ul/min流速用流动的培养液(含有2mM谷氨酰胺和44mM NaCl的无碳酸氢盐的Dulbecco氏改良Eagles培养液)灌注该室。每泵循环持续90秒。用Cytosoft程序在开始的60秒打开该泵，在68-88秒间测定该酸化率。用流动的培养液稀释待测化合物。在测定激动剂活性的实验中，每间隔半小时将细胞暴露(hD2 4.5分钟，hD3 7.5分钟)以增加假定激动剂的浓度。使用七个浓度的假定激动剂。测定对每个假定激动剂浓度的峰酸化率，用Robofit拟合浓度-响应曲线[Tilford，N.S.，Bowen，W.P.& Baxter，G.S.Br.J.Pharmacol.(1995)待发表]。在测定拮抗剂活性的实验中，每间隔30分钟将细胞用5脉冲的次最大浓度的quinpirole(hD2细胞100nM，hD3细胞30nM)处理，然后将其暴露于最低浓度的假定拮抗剂中。在下一30分钟间隔结束时，再将细胞用quinpirole脉冲(在拮抗剂的继续存在下)，然后暴露于下一最高浓度的拮抗剂中。在每个实验中用五个拮抗剂的浓度。测定对每个激动剂浓度的峰酸化率，用Robofit拟合浓度-抑制曲线。
表明本方法所测试的实施例化合物是对人体克隆的多巴胺D3受体的拮抗剂，其pKb值为7.0-10.0。
药物制剂
以下代表本发明的典型的药物制剂，它们都使用标准的方法制备。静脉输液式(I)化合物 1-40mg缓冲液 至pH约为7溶剂/复合剂 至100ml大剂量注射剂式(I)化合物 1-40mg缓冲液 至pH约为7助溶剂 至5ml缓冲液：适当的缓冲液包括柠檬酸盐、磷酸盐、氢氧化钠/盐酸。溶 剂：一般为水，但也可包含环糊精(1-100mg)和助溶剂如丙二醇、
聚乙二醇和乙醇。片剂化合物 1-40mg稀释剂/填充剂* 50-250mg粘合剂 5-25mg崩解剂* 5-50mg润滑剂 1-5mg环糊精 1-100mg*也可包含环糊精稀释剂：如，微晶纤维素、乳糖、淀粉粘合剂：如，聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素崩解剂：如，羟基乙酸淀粉钠、聚乙烯聚吡咯烷酮润滑剂：如，硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠口服混悬液化合物 1-40mg悬浮剂 0.1-10mg稀释剂 20-60mg防腐剂 0.01-1.0mg缓冲剂 至pH约为5-8助溶剂 0-40mg矫味剂 0.01-1.0mg着色剂 0.001-0.1mg悬浮剂：如，黄原胶、微晶纤维素稀释剂：如，山梨糖醇溶液，一般为水防腐剂：如，苯甲酸钠缓冲剂：如，柠檬酸盐助溶剂：如，乙醇、丙二醇、聚乙二醇、环糊精
通过以下非限定的实施例进一步说明本发明。
说明1
7-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉
将7-溴-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(G.E.Stokker，Tetrahedron Letters 1996，37，5453)(43.4g，0.14mol)、碳酸钾(104.3g，0.75mol)、甲醇(1L)和水(150mL)混合液加热回流1小时，然后冷却，真空蒸发。将残留物在水(1L)和二氯甲烷(4×200mL)之间分配。将合并的提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到油状物，再将其溶于己烷中。过滤该混合液，真空蒸发该滤液得到标题化合物，为油状物(17.7g，60％)。1H NMR(CDCl3)δ；1.77(1H，br s)，2.73(2H，t，J＝7Hz)，3.13(2H，t，J＝7Hz)，3.98(2H，s)，6.96(1H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，d，J＝2Hz)，7.26(1H，dd，J＝9.2Hz).
按说明1类似的方法制备下列化合物。
(a)7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
质谱(API+)：实测值159(MH+)。C10H10N2要求158。
(b)5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
质谱(API+)：实测值202(MH+)。C10H10F3N要求201。
(c)5-五氟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉
质谱(API+)：实测值252(MH+)。C11H10F5N要求251。
(d)6-五氟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉
质谱(API+)：实测值252(MH+)。C11H10F5N要求251。
(e)5，6-二氟-1，2，3，4-四氢异喹啉
质谱(API+)：实测值170(MH+)。C9H9F2N要求169。
说明2
7-氰基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
将7-溴-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(51.7g，0.168mol)、氰化铜(I)(31.8g，0.35mol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(620mL)混合液加热回流4小时，冷却，然后在稀氨水溶液(1.5L)和二氯甲烷(5×300mL)之间分配。将合并的有机提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到标题化合物，为油状物(42.6g，100％)。质谱(API+)：实测值253(M-H)-。C12H9F3N2O要求254。
说明3
2-(8-(1，4-二氧杂)螺[4.5]癸基)乙醛
将8-(2-羟乙基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(20.7g，111mmol)(M.A.Ciufolini，N.E.Byme，J.Am.Chem.Soc.113，8016(1991))的二甲亚砜(800ml)溶液依次用三乙胺(150ml)和三氧化硫吡啶复合物(56.2g，350mmol)处理。将得到的混合液室温下搅拌0.5小时，再在搅拌下加入饱和碳酸氢钠(1L)。将得到的混合液用二氯甲烷(3×1.5L)提取，再将合并的提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到黄色油状物，经硅胶(约300g)层析纯化，用0-15％乙酸乙酯的己烷液梯度洗脱得到标题化合物，为黄色油状物(17.68g，87％)。质谱(API+)：实测值185(MH+)。C10H16O3要求184。1H NMR(CDCl3)δ：1.34(2H，m)，1.58(2H，m)，1.75(4H，m)，1.96(1H，m)，2.37(2H，dd，J＝7.2Hz)，3.94(4H，s)，9.87(1H，t，J＝2Hz)。
说明4
8-(2-(2-(7-氰基-1，2，3，4-四氢)异喹啉基)乙基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
室温下，将2-(8-(1，4-二氧杂)螺[4.5]癸基)乙醛(3.9g，21.2mmol)、7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.35g，21.2mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(6.8g，32.1mmol)和1，2-二氯乙烷(200ml)混合液搅拌16小时。将反应混合液在二氯甲烷(200ml)和饱和碳酸钾(400ml)之间分配。将有机提取液用盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到油状物，在乙酸乙酯中经硅胶(约100g)过滤纯化得到标题化合物，为桔黄色油状物(6.11g，88％)。质谱(API+)：实测值327(MH+)。C20H26N2O2要求326。1H NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，m)，1.53(4H，m)，1.72(4H，m)，2.52(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7Hz)，2.94(2H，m)，3.60(2H，s)，3.93(4H，s)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.33(1H，s)，7.41(1H，d，J＝9Hz)。
说明5
7-氰基-2-(2-(1-(4-氧代)环己基)乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉
将8-(2-(2-(7-氰基-1，2，3，4-四氢)异喹啉基)乙基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(5.9g，18.1mmol)溶于四氢呋喃(600ml)和水(600ml)的混合液中，然后加入浓硫酸(2.65g，27mmol)，室温下将该混合液搅拌66小时。将该反应混合液真空蒸发，将残留物在乙酸乙酯(1L)和饱和碳酸钾(400ml)之间分配。将有机提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到标题化合物，为棕色油状物(5.1g，100％)。质谱(API+)：实测值283(MH+)。C18H22N2O要求282。1H NMR(CDCl3)δ：1.44(2H，m)，1.62(2H，m)，1.85(1H，m)，2.11(3H，m)，2.38(3H，m)，2.61(2H，m)，2.78(2H，m)，2.96(2H，m)，3.64(2H，s)，7.21(1H，d，J＝9Hz)，7.34(1H，s)，7.43(1H，d，J＝9Hz)。
说明6
顺和反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
将7-氰基-2-(2-(1-(4-氧代)环己基)乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉(4.5g，15.9mmol)、乙酸铵(12.5g，158mmol)、氰基硼氢化钠(6.9g，110mmol)和甲醇(225ml)混合液加热回流1小时，冷却，用5N盐酸酸化至pH2。然后用2M氢氧化钠将该混合液碱化，再用二氯甲烷(2×400ml)提取。将合并的提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到标题化合物，为棕色油状物(4.12g，92％)。质谱(API+)：实测值284(MH+)。C18H25N3要求283。1H NMR(CDCl3)δ：0.92-1.19(3H，m)，1.26(1H，m)，1.46-1.65(5H，m)，1.72-2.03(5H，m)，2.53(2H，m)，2.72(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7Hz)，3.60(2H，s)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，s)，7.41(1H，d，J＝8Hz)。
说明7
6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
按H.G.Selnick等，Synthetic Communications 25(20)3255(1995)中所述的类似方法制备。质谱(API+)：实测值159(MH+)。C10H10N2要求158。1H NMR(CDCl3)δ：2.47(1H，br s)，2.82(2H，m)，3.15(2H，m)，4.05(2H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.40(2H，m)。
按说明7类似的方法制备下列化合物。
(a)2-叔丁氧基羰基-8-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉1H NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，2.87(2H，m)，3.68(2H，m)，4.76(2H，s)，7.26(1H，m)，7.37(1H，d，J＝7Hz)，7.52(1H，d，J＝7Hz)。
说明8
反-2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙酸甲酯
回流下，将反-(4-氨基)环己基乙酸硫酸氢盐(T.P.Johnston等；J.Med Chem.，1977，20(2)，279-290)(27.0g，106mmol)、浓硫酸(3ml)和甲醇(300ml)混合液搅拌5小时。将得到的溶液过滤，真空蒸发滤液得到棕色油状物(36g)。20℃下，将该油状物、三乙胺(36ml；26.1g，259mmol)、二氯甲烷(600ml)和二碳酸二叔丁酯(25.5g，117mmol)的混合物搅拌18小时。将得到的溶液在饱和NaHCO3(500ml)水溶液和二氯甲烷(3×200ml)之间分配，再将合并的提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到标题化合物，为无色固体(24.6g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.08(4H，m)，1.43(9H，s)，1.76(3H，m)，2.00(2H，m)，2.20(2H，d，J＝7Hz)，3.37(1H，m)，3.66(3H，s)，4.39(1H，br s)。
说明9
反-2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙醛
在-78℃、通氩气下，用0.5小时向搅拌的反-2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙酸甲酯(46.0g，170mmol)的干燥甲苯(920ml)溶液中滴加入二异丙基氢化铝(1M；285ml；285mmol)。将得到的溶液再搅拌0.3小时，用甲醇(28ml)的甲苯(50ml)混合液猝灭反应，然后倒入饱和的酒石酸钾钠水溶液(1.2L)中。将得到的混合液用乙醚(4×1L)萃取。将合并的有机提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到蜡状固体，经硅胶纯化，用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为无色固体(21.77g，53％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.12(4H，m)，1.44(9H，s)，1.78(3H，m)，2.00(2H，m)，2.33(2H，dd，J＝7.2Hz)，3.37(1H，m)，4.40(1H，m)，9.75(1H，m)。
说明10
反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
20℃下，将反-2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙醛(6.0g，24.9mmol)、6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.93 g，24.9mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(7.7g，36.3mmol)的1，2-二氯乙烷(270ml)混合液搅拌16小时。将得到的溶液在K2CO3水溶液(200ml)和二氯甲烷(100ml)之间分配，再将合并的提取液用盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发至最小体积，通过硅胶垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空蒸发滤液得到标题化合物，为黄色固体(8.33g，87％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.08(4H，m)，1.28(1H，m)，1.44(9H，s)，1.48(2H，m)，1.78(2H，m)，1.99(2H，m)，2.52(2H，m)，2.72(2H，t，J＝7Hz)，2.91(2H，m)，3.37(1H，m)，3.63(2H，m)，4.40(1H，m)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，m)。
按说明10类似的方法制备下列化合物。
(a)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉1H NMR(CDCl3)δ：1.06(4H，m)，1.28(1H，m)，1.44(9H，s)，1.47(2H，m)，1.77(2H，m)，1.99(2H，m)，2.52(2H，m)，2.72(2H，t，J＝7Hz)，2.94(2H，m)，3.37(1H，m)，3.60(2H，s)，4.37(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8Hz)。
(b)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基)-5-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉1H NMR(CDCl3)δ：1.07(4H，m)，1.28(1H，m)，1.45(9H，s)，1.49(2H，m)，1.71(2H，m)，2.01(2H，m)，2.55(2H，m)，2.78(2H，t，J＝7Hz)，3.07(2H，t，J＝7Hz)，3.38(1H，m)，3.62(2H，s)，4.39(1H，m)，7.23(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝9.2Hz)。
(c)反-2-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)甲氨基)环己基)乙基-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉1H NMR(CDCl3)δ：1.10(2H，m)，1.25(1H，m)，1.40(2H，m)，1.46(9H，s)，1.50(2H，m)，1.68(2H，m)，1.84(2H，m)，2.54(2H，m)，2.73(5H，m)，2.95(2H，m)，3.59(2H，s)，3.90(1H，m)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.31(1H，d，J＝1Hz)，7.40(1H，dd，J＝9,1Hz)。
(d)反-6-溴-2-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值437(MH+)。C22H33 79BrN2O2要求436。
(e)反-2-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值427(MH+)。C23H33F3N2O2要求426。
(f)反-2-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值443(MH+)。C23H33F3N2O3要求442。
(g)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基)-7-氰基-5-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值398(MH+)。C24H35N3O2要求397。
(h)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基)-7-氰基-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值398(MH+)。C24H35N3O2要求397。
(i)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值427(MH+)。C23H33F3N2O2要求426。
(j)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值443(MH+)。C23H33F3N2O3要求442。
(k)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值427(MH+)。C23H33F3N2O2要求426。
(l)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基)-5-五氟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值477(MH+)。C24H33F5N2O2要求476。
(m)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基)-6-五氟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值477(MH+)。C24H33F5N2O2要求476。
(n)反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基)-8-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值384(MH+)。C23H33N3O2要求383。1H NMR(CDCl3)δ：1.00-1.60(16H，m)，1.69-2.10(4H，m)，2.54-2.61(2H，m)，2.72(2H，m)，2.92(2H，m)，3.37(1H，br s)，3.77(2H，s)，4.38(1H，br s)，7.21(1H，t，J＝7Hz)，7.33(1H，d，J＝7Hz)，7.45(1H，d，J＝7Hz)。
(o)反-2-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基-5，6-二氟-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值395(MH+)。C22H32F2N2O2要求394。
说明11
反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
20℃下，将反-2-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(8.3g，21.7mmol)、三氟乙酸(15ml)和二氯甲烷(180ml)混合液搅拌2小时。将得到的溶液真空蒸发，将残留物在饱和K2CO3水溶液(200ml)和二氯甲烷(2×100ml)之间分配。将合并的有机提取液用盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到标题化合物，为棕色油状物(4.99g，81％)。质谱(API+)：实测值284(MH+)。C18H25N3要求283。1H NMR(CDCl3)δ：0.91-1.16(4H，m)，1.22-1.40(3H，m)，1.47(2H，m)，1.72-1.91(4H，m)，2.52(2H，m)，2.59(1H，m)，2.72(2H，t，J＝7Hz)，2.92(2H，m)，3.64(2H，s)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，m)。
按说明11类似的方法制备下列化合物。
(a)反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值284(MH+)。C18H25N3要求283。1H NMR(CDCl3)δ：0.91-1.16(4H，m)，1.18-1.40(3H，m)，1.47(2H，m)，1.73-1.92(4H，m)，2.53(2H，m)，2.62(1H，m)，2.72(2H，t，J＝7Hz)，2.94(2H，m)，3.60(2H，s)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，s)，7.41(1H，d，J＝8Hz)。
(b)反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-5-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值284(MH+)。C18H25N3要求283。1H NMR(CDCl3)δ：0.92-1.18(4H，m)，1.28(1H，m)，1.50(4H，m)，1.84(4H，m)，2.48-2.70(3H，m)，2.79(2H，t，J＝7Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，3.64(2H，m)，7.24(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝9.2Hz)。
(c)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-甲氨基)环己基)乙基)1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值298(MH+)。C19H27N3要求297。
(d)反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值337(MH+)。C17H25 79BrN2要求336。
(e)反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值327(MH+)。C18H25F3N2要求326。
(f)反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值343(MH+)。C18H25F3N2O要求342。
(g)反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-7-氰基-5-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值298(MH+)。C19H27N3要求297。
(h)反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-7-氰基-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值298(MH+)。C19H27N3要求297。
(i)反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值327(MH+)。C18H25F3N2要求326。
(j)反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值343(MH+)。C18H25F3N2O要求342。
(k)反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值327(MH+)。C18H25F3N2要求326。
(l)反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-5-五氟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值377(MH+)。C19H25F5N2要求376。
(m)反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-6-五氟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值377(MH+)。 C19H25F5N2要求376。
(n)反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-8-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值284(MH+)。C18H25N3要求283。1H NMR(CDCl3)δ：0.98-1.29(9H，m)，1.70-1.90(4H，m)，2.50-2.65(3H，m)，2.73(2H，m)，2.92(2H，m)，3.78(2H，s)，7.21(1H，t，J＝7Hz)，7.33(1H，d，J＝7Hz)，7.45(1H，d，J＝7Hz)。
(o)反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-5，6-二氟-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值295(MH+)。C17H24F2N2要求294。
说明12
(E)-3-(3-甲磺酰基)苯丙烯酸
将甲基苯基砜(15.0g，96mmol)、水(180ml)和硫酸(98％，180ml)的混合物用N-溴代琥珀酰亚胺(17.2g，96.6mmol)处理，然后在85-90℃下搅拌4小时。将混合物冷却，然后在水(200ml)和乙醚(3×150ml)之间分配。将合并的有机提取液用10％ NaOH水溶液(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到固体(19.4g)。通氩气、搅拌下，将后者与三乙胺(22ml；0.155mol)、丙烯酸乙酯(16.8ml；0.155mol)、三(2-甲苯基)膦(3.0g，10mmol)和乙酸钯(II)(1.1g，5mmol)的乙腈(20ml)液加热至140℃ 2小时。将混合物冷却，然后在乙醚(500ml)和水(3×300ml)之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到固体。经硅胶层析，用20-100％乙酸乙酯-己烷洗脱得到固体(20.2g)，将其与氢氧化钠(6.4g，0.16mol)和水(500ml)加热回流3小时。冷却生成物然后用乙酸乙酯(500ml)洗涤。将水相用10M HCl(16ml)酸化，过滤生成的固体得到标题化合物(15.5g，71％)，为无色固体。质谱(API+)：实测值225(M-H-)。C10H10O4S要求226。1H NMR(DMSO-d6)δ：3.40(3H，s)，6.845(1H，d，J＝16Hz)，7.79(1H，t，J＝8Hz)，7.80(1H，d，J＝16Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，d，J＝8Hz)，8.36(1H，s)，12.75(1H，br s)。
说明13
6-氰基吲哚-2-甲酸
用0.16小时将4-氰基苯甲醛(1.27g，9.69mmol)和叠氮基乙酸乙酯(5g，38.76mmol)的甲醇(6ml)溶液滴加入-8℃下的搅拌的甲醇钠(2.143g，39.7mmol)的甲醇(24ml)溶液中。冰浴下将该反应物再搅拌3小时，然后倒入冰/水(500ml)中。将沉淀过滤，用水洗涤，真空干燥。将残留物样品(0.55g)溶于二甲苯(15ml)中，用0.75小时将其滴加到回流的二甲苯(35ml)中。再回流1.5小时后，将混合液冷却，过滤沉淀，用少量二甲苯洗涤，真空干燥。将残留物溶于甲醇水溶液(20ml，1∶1)中，加入氢氧化钠(1当量)。室温下将该混合液搅拌18小时，浓缩至一半体积，再倒入水(50ml)中。将得到的溶液用乙酸乙酯(50ml)洗涤，将水层用2N HCl酸化。过滤沉淀，用水洗涤，真空干燥得到标题化合物，为浅黄色固体(0.209g，11％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.25(1H，d，J＝1Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.1Hz)，7.91(2H，m)，12.40(1H，s)，13.40(1H，br s)。
说明14
5-溴-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
按G.E.Stokker，Tetrahedron Letters 1996，37，5453中所述类似的方法制备，收率90％。1H NMR(CDCl3)δ：2.97(2H，m)，3.90(2H，m)，4.75和4.82(2H，2xs)，7.13(2H，m)，7.52(1H，m)。
按说明14类似的方法制备下列化合物。
(a)7-溴-5-甲基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉1H NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，2.77(2H，m)，3.88(2H，m)，4.70和4.76(2H，2xs)，7.15和7.24(1H，2xm)，7.24和7.43(1H，2xm)。
(b)2-三氟乙酰基-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值298(MH+)。C12H9F6NO要求297。
(c)5，6-二氟-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值266(MH+)。C11H8F5NO要求265。
说明15
5-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
按说明2类似的方法处理5-溴-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉得到标题化合物，为固体(3.95g，86％)。质谱(API+)：实测值159(MH+)。C10H10N2要求158。1H NMR(DMSO-d6)δ：3.15(2H，m)，3.51(2H，m)，4.30(2H，m)，7.45(1H，t，J＝9Hz)，7.68(1H，d，J＝9Hz)，7.80(1H，d，J＝9Hz)，9.87(2H，br s)，(HCl盐)。
按说明15类似的方法制备下列化合物。
(a)7-氰基-5-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值173(MH+)。C11H12N2要求172。
说明16
2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)甲氨基)环己基)乙醇
将2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙酸甲酯(2.10g，7.75mmol)、氢化铝锂(0.62g，16.3mmol)和乙醚(100ml)混合液加热回流1.5小时，冷却，然后在冰浴冷却下滴加入饱和酒石酸钾钠水溶液处理。倾出得到的上清液，真空蒸发的得到油状物(1.3g)。经硅胶层析，用50％乙酸乙酯-己烷洗脱得到2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙醇。再用90∶10∶1乙酸乙酯-甲醇-.880氨洗脱得到固体(0.64g)，在20℃下用二碳酸二叔丁酯(0.99g，4.5mmol)的二氯甲烷(20ml)处理3小时。真空蒸发混合液得到油状物。经硅胶层析，用25-100％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱得到标题化合物(0.89g，45％)，为油状物。1H NMR(CDCl3)δ：1.11(2H，m)，1.25-1.54(6H，m)，1.47(9H，s)，1.68(2H，m)，1.84(2H，m)，2.72(3H，s)，3.69(2H，t，J＝6Hz)，3.95(1H，br s)。
说明17
2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)甲氨基)环己基)乙醛
在通氩气、-65℃下，向搅拌的草酰氯(0.33ml；3.9mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入干燥的二甲亚砜(0.58ml；82mmol)。在-65℃下将混合液搅拌0.2小时，然后用0.1小时滴加2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)甲氨基)环己基)乙醇(0.87g，3.4mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。在-70℃下将混合液搅拌1小时，然后滴加三乙胺(2.5ml；过量)，在-70℃下将得到的溶液搅拌2小时，再在20℃下搅拌18小时。真空蒸发得到的混合液，将残留物在乙醚(80ml)和水(80ml)之间分配。将有机相用水(3×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到标题化合物，为油状物(0.80g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.14(2H，m)，1.43(1H，m)，1.45(9H，s)，1.50(2H，m)，1.68(2H，m)，1.83(2H，m)，2.34(2H，dd，J＝7,2Hz)，2.72(3H，s)，3.95(1H，m)，9.77(1H，t，J＝2Hz)。
说明18
(E)-3-(3-乙酰基)苯丙烯酸
通氩气下，将3-溴代苯乙酮(1.99g，10mmol)、丙烯酸(0.8g，11mmol)、乙酸钯(II)(1.1mg，0.005mmol)、三苯膦(0.026g，0.1mmol)和三正丁胺(5ml，21mmol)加热至150℃ 2.5小时。冷却后，加入水(20ml)，再加入NaHCO3(2g)。分离水层，用二氯甲烷洗涤，用5N HCl酸化。过滤沉淀，用水洗涤，干燥得到标题化合物，为浅黄色固体(0.64g，34％)。质谱(API-)：实测值189(M-H-)。C11H10O2要求190。1H NMR(DMSO-d6)δ：2.68(3H，s)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，7.62(1H，m)，7.73(1H，d，J＝16Hz)，8.01(2H，m)，8.30(1H，s)，12.55(1H，br s)。
说明19
(E)-3-(乙酰胺基)苯丙烯酸
按说明18类似的方法，用3-溴乙酰苯胺制备标题化合物，为无色固体(1.29g，63％)。质谱(API-)：实测值204(M-H-)。C11H11NO3要求205。1H NMR(DMSO-d6)δ：2.21(3H，s)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，7.50(2H，m)，7.67(1H，d，J＝16Hz)，7.73(1H，m)，7.99(1H，s)，10.20(1H，s)，12.60(1H，br s)。
说明20
(3-三氟甲氧基)苯乙胺盐酸盐
在20℃、通氩气下，向搅拌的氯化锆(IV)(11.8g，49.5mmol)的干燥四氢呋喃(200ml)溶液中分次滴加硼氢化钠(7.5g，0.197mol)。将该混合液搅拌1小时，然后加入3-三氟甲氧基苯乙腈(4.2g，20.9mmol)。继续搅拌24小时，然后滴加水(110ml)，同时保持内温低于10℃。将该混合液在稀氨水(500ml)和乙酸乙酯(4×100ml)之间分配。将有机提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到油状物，用乙醚制HCl处理得到标题化合物(2.1g，50％)。
质谱(API+)：实测值206(MH+)。C9H10F3NO要求205。
按说明20类似的方法制备下列化合物。
(a)(3-三氟甲基)苯乙胺盐酸盐质谱(API+)：实测值190(MH+)。C9H10F3N要求189。
(b)(3-溴)苯乙胺盐酸盐质谱(API+)：实测值200(MH+)。C8H10 79BrN要求199。
(c)(4-溴-2-甲基)苯乙胺盐酸盐NMR(DMSO-d6)δ：2.27(3H，s)，2.88(4H，m)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.40(1H，d，J＝2Hz)，8.20(3H，br s)。
(d)(4-溴-3-甲基)苯乙胺盐酸盐质谱(API+)：实测值216(MH+)。 C9H12 81BrN要求215。
(e)(2-三氟甲基)苯乙胺盐酸盐质谱(API+)：实测值190(MH+)。C9H10F3N要求189。
(f)(2，3-二氟)苯乙胺盐酸盐质谱(API+)：实测值158(MH+)。C8H9F2N要求157。
说明21
N-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基)三氟乙酰胺
在0℃、通氩气下，向搅拌的(3-三氟甲氧基)苯乙胺盐酸盐(5.85g，24.2mmol)和2，6-二甲基吡啶(5.65ml；5.19g，48.6mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加入三氟乙酸酐(3.42ml；5.08g，24.2mmol)。在20℃下，将该混合液搅拌18小时，然后在水(100ml)和二氯甲烷(2×100ml)之间分配。将有机相用1M盐酸(100ml)、饱和NaHCO3水液(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到标题化合物，为油状物(6.14g，84％)。质谱(API+)：实测值302(MH+)。C11H9F6NO2要求301。
按说明21类似的方法制备下列化合物。
(a)N-(2-(3-三氟甲基苯基)乙基)三氟乙酰胺质谱(API-)：实测值284(M-H)-。C11H9F6NO要求285。
(b)N-(2-(3-溴苯基)乙基)三氟乙酰胺质谱(API-)：实测值294(M-H)-。 C10H9 79BrF3NO要求295。
(c)N-(2-(4-溴-2-甲基苯基)乙基)三氟乙酰胺1H NMR(CDCl3)δ：2.33(3H，s)，2.85(2H，t，J＝7Hz)，3.55(2H，q，J＝7Hz)，6.45(1H，br s)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.35(1H，d，J＝2Hz)。
(d)N-(2-(4-溴-3-甲基苯基)乙基)三氟乙酰胺1H NMR(CDCl3)δ：2.41(3H，s)，2.83(2H，t，J＝7Hz)，3.60(2H，q，J＝7Hz)，6.30(1H，br s)，6.89(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.09(1H，d，J＝2Hz)，7.49(1H，d，J＝8Hz)。
(e)N-(2-(2-三氟甲基苯基)乙基)三氟乙酰胺质谱(API+)：实测值284(M-H)-。 C11H9F6NO要求285。
(f)N-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)三氟乙酰胺质谱(API+)：实测值252(M-H)-。C10H8F5NO要求253。
说明22
6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
按G.E.Stokker，Tetrahedron Letters 1996，37，5453中所述类似的方法处理N-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基)三氟乙酰胺(6.14g，19.6mmol)。回流下将得到的产物(6.13g)用无水碳酸钾(15.0g，0.108mol)的含有水(22ml)的甲醇(140ml)液处理2小时。将混合液冷却、真空蒸发，然后在水(200ml)和二氯甲烷(4×50ml)之间分配。将合并的有机提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到油状物(4.14g)，用醚制HCl处理。将得到的固体从乙醇中重结晶得到标题化合物，为无色固体(2.33g，45％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：3.07(2H，t，J＝7Hz)，3.39(2H，t，J＝7Hz)，4.29(2H，s)，7.27(1H，d，J＝9Hz)，7.32(1H，s)，7.40(1H，d，J＝9Hz)，9.81(2H，br s)。质谱(API+)：实测值218(MH+)。C10H10F3NO要求217。
按说明22的类似方法制备下列化合物。
(a)6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐质谱(API+)：实测值202(MH+)。C10H10F3N要求201。
(b)6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ：3.08(2H，t，J＝7Hz)，3.35(2H，t，J＝7Hz)，4.23(2H，s)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.36(1H，d，J＝9Hz)，7.39(1H，s)。
(c)7-溴-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ：2.32(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.33(2H，t，J＝6Hz)，4.20(2H，s)，7.21(1H，s)，7.50(1H，s)，9.64(2H，br s)。
说明23
6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
按说明7中包括的另一方法，冰浴下，将6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(6.0g，24mmol)和三乙胺(7.4ml，5.36g，53mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液用三氟乙酸酐(3.7ml，5.54g，26.4mmol)处理。在20℃下，将该混合液搅拌1.5小时，然后在饱和NaHCO3水液(250ml)和二氯甲烷(3×50ml)之间分配。将合并的有机提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到固体(8.3g)。通氩气下，将后者与氰化铜(I)(5.1g，56.6mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(100ml)混合液加热回流4小时，然后冷却，在水(300ml)、.880氨水(100ml)和二氯甲烷(5×200ml)之间分配。将合并的有机提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到油状物。再将后者溶于乙醚中，用醚制HCl处理得到标题化合物，为无色固体(4.47g，85％)。质谱(API+)：实测值159(MH+)。C10H10N2要求158。
按说明23类似的方法制备以下化合物。
(a)7-氰基-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐质谱(API+)：实测值173(MH+)。C11H12N2要求172。
说明24
8-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
在40℃下，将2-叔丁氧基羰基-8-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.4g，5.4mmol)和三氟乙酸(2ml)的二氯甲烷(20ml)混合溶液搅拌16小时。真空蒸发该混合液，将得到的残留物在二氯甲烷和饱和碳酸钾溶液之间分配。将水层再用二氯甲烷(2×100ml)提取。将合并的有机提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到所要求的产物，为琥珀色油状物(0.9g，100％)。质谱(API+)：实测值159(MH+)。C10H10N2要求158。
说明25
2-叔丁氧基羰基-8-三氟甲基磺酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉
室温下，搅拌8-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.55g，17mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.9g，17.9mmol)的THF(250ml)溶液。真空除去THF，将得到的残留物经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷洗脱得到油状物。将一份该油状物(3.2g，13mmol)溶于干燥的二氯甲烷(50ml)中。在-20℃、通氨气下，向该溶液中加入三乙胺(2.1ml)，然后滴加三氟甲磺酸酐(2.4ml，14mmol)的二氯甲烷(2ml)液。从-20℃至0℃，将该混合液搅拌3小时。倒入冰水中，用二氯甲烷(3×50ml)提取。将合并的有机提取液依次用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。真空蒸发得到油状物。经硅胶快速层析，用乙酸乙酯和己烷洗脱得到所要求的产物，为琥珀色油状物(4.3g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.88(2H，m)，3.67(2H，m)，4.64(2H，brs)，7.15-7.27(3H，m)。
说明26
5-五氟乙基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
通氩气下，将5-溴-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(4.0g，13mmol)、五氟丙酸钠(4.85g，26mmol)、碘化亚铜(I)(5.22g，27.2mmol)、甲苯(70ml)和二甲基甲酰胺(70ml)混合液加热并进行Dean-Stark蒸馏(收集70ml蒸馏液)，然后加热回流18小时。将混合液冷却，然后倒入水(150ml)和.880氨水(150ml)混合液中。将得到的溶液用二氯甲烷(4×100ml)提取，将合并的提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到固体。经硅胶层析，用10-50％乙醚-己烷梯度洗脱得到标题化合物，为无色固体(2.97g，66％)。质谱(API+)：实测值348(MH+)。C13H9F8NO要求347。1H NMR(CDCl3)δ：3.16(2H，m)，3.83(2H，m)，4.75和4.84(2H，2xs)，7.39(2H，m)，7.55(1H，m)。
说明27
6-五氟乙基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
向0℃下的6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(5.90g，23.7mmol)、三乙胺(8.3ml；6g，59mmol)和二氯甲烷(50ml)混合液中加入三氟乙酸酐(4.18ml；6.22g，29.6mmol)。在20℃下，将混合液搅拌18小时，然后在饱和NaHCO3(200ml)和二氯甲烷(4×20ml)之间分配。将合并的提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到油状物(7.9g)。按说明26类似的方法，将一份该油状物(2.3g，7.5mmol)用五氟丙酸钠(2.79g，15mmol)、碘化亚铜(I)(3.0g，15.8mmol)、二甲基甲酰胺(40ml)和甲苯(40ml)处理得到标题化合物，为无色固体(1.85g，71％)。质谱(API-)：实测值346(M-H)-。C13H9F8NO要求347。1H NMR(CDCl3)δ：3.04(2H，m)，3.89(2H，m)，4.80和4.86(2H，2xs)，7.30(1H，m)，7.45(2H，m)。
说明28
(4-溴-2-甲基)苯乙腈
通氩气、冰浴冷却下，将4-溴-2-甲基苯甲醇(36.6g，0.18mol)和三乙胺(33ml；24g，0.237mol)的二氯甲烷(300ml)混合液滴加甲磺酰氯(16ml；23.7g，0.207mol)处理。在20℃下，将混合液搅拌64小时，然后在饱和NaHCO3水液(1L)和二氯甲烷(3×100ml)之间分配。将合并的提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到油状物(34.3g)。将后者溶于二甲基甲酰胺(150ml)中，用氰化钠(8.13g，0.166mol)处理。在20℃下，将混合液剧烈搅拌18小时，然后在乙醚(600ml)和水(4×400ml)之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，真空蒸发得到标题化合物，为油状物(30.48g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ：2.35(3H，s)，3.51(2H，s)，7.23(1H，d，J＝8 Hz)，7.38(2H，m)。
按说明28类似的方法制备以下化合物。
(a)(4-溴-3-甲基)苯乙腈1H NMR(CDCl3)δ：2.42(3H，s)，3.68(2H，s)，7.00(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.21(1H，d，J＝2Hz)，7.55(1H，d，J＝8Hz)。
实施例1
反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
别名：反-N-[4-[2-(7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙基]环己基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
将顺和反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(350mg，1.24mmol)、吲哚-2-甲酸(200mg，1.24mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(238mg，1.24mmol)、1-羟基苯并三唑(催化量)和二氯甲烷(8ml)混合液振摇16小时。然后加入饱和碳酸氢钠溶液(4ml)，再将该混合液振摇0.25小时。有机层经硅胶层析，用50-100％乙酸乙酯的己烷液和0-10％甲醇的乙酸乙酯液梯度洗脱得到标题化合物，为黄色固体(90mg，17％)。质谱(API+)：实测值427(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(CDCl3)δ：1.08-1.36(4H，m)，1.50-1.70(4H，m)，1.86(1H，m)，2.12(2H，m)，2.55(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7Hz)，2.94(2H，m)，3.60(2H，s)，3.95(1H，m)，5.97(1H，d，J＝8Hz)，6.81(1H，m)，7.17(2H，m)，7.34(2H，m)，7.42(2H，t，J＝8Hz)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，9.22(1H，brs)。
实施例2
(E)-反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(6-吲哚基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例1类似的方法用(E)-3-(6-吲哚基)丙烯酸制备。用乙酸乙酯结晶得到标题化合物，为黄色固体(0.19g，34％)。质谱(API+)：实测值453(MN+)。C29H32N4O要求452。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.06(2H，m)，1.21(2H，m)，1.30(1H，m)，1.45(2H，m)，1.86(4H，m)，2.51(2H，m)，2.67(2H，m)，2.89(2H，m)，3.58(2H，s)，3.62(1H，m)，6.46(1H，d，J＝3Hz)，6.56(1H，d，J＝15Hz)，7.24(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，d，J＝8Hz)，7.44(1H，d，J＝3Hz)，7.50(1H，d，J＝15Hz)，7.56(4H，m)，7.88(1H，d，J＝8Hz)，11.34(1H，m)。
实施例3
反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺酰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉别名：反-(E)-N-[4-[2-(6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙基]环己基]-3-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺
按实施例1类似的方法，将反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.10g，0.35mmol)、(E)-3-(3-甲磺酰基)苯丙烯酸(0.079g，0.35mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.067g，0.35mmol)、1-羟基苯并三唑(催化量)和二氯甲烷(5ml)混合液处理得到标题化合物，为灰白色固体(0.065g，38％)。质谱(API+)：实测值492(MH+)。C28H33N3O3S要求491。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.97-1.38(5H，m)，1.48(2H，m)，1.84(4H，m)，2.52(2H，m)，2.68(2H，m)，2.87(2H，m)，3.29(3H，s)，3.63(3H，m)，6.81(1H，d，J＝16Hz)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝16Hz)，7.61(2H，m)，7.72(1H，t，J＝8Hz)，7.93(2H，m)，8.02(2H，m)。
实施例4
反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例1类似的方法，将反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.10g，0.35mmol)、(E)-3-(3-乙酰基)苯丙烯酸(0.066g，0.35mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.067g，0.35mmol)、1-羟基苯并三唑(催化量)和二氯甲烷(5ml)混合液处理得到标题化合物，为黄色固体(0.10g，63％)。质谱(API+)：实测值456(MH+)。C29H33N3O2要求455。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.83-1.24(5H，m)，1.33(2H，m)，1.6-1.8(4H，m)，2.36(2H，m)，2.49(3H，s)，2.52(2H，m)，2.69(2H，m)，3.48(3H，m)，6.60(1H，d，J＝16Hz)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，d，J＝16Hz)，7.44(3H，m)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，8.0(1H，s)。
实施例5
反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4，6-二甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例1类似的方法，将反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.1g，0.353mmol)、4，6-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(0.068g，0.353mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.067g，0.353mmol)、1-羟基苯并三唑(催化量)和二氯甲烷(4ml)混合液处理得到标题化合物，为浅黄色胶状物(0.096g，60％)。质谱(API+)：实测值457(MH+)。C27H32N6O要求456。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.8-1.40(7H，m)，1.80(4H，m)，2.37(3H，s)，2.42(2H，m)，2.57(2H，t，J＝5Hz)，2.71(3H，s)，2.79(2H，m)，3.48(2H，s)，3.61(1H，m)，6.50(1H，s)，7.22(1H，d，J＝5Hz)，7.47(2H，m)，8.35(2H，m)。
实施例6
反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-氟)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例1类似的方法，将反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.1g，0.35mmol)、5-氟吲哚-2-甲酸(0.07g，0.35mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.067g，0.35mmol)、1-羟基苯并三唑(催化量)和二氯甲烷(8ml)混合液处理得到标题化合物，为琥珀色油状物(0.07g，45％)。质谱(API+)：实测值445(MH+)。C27H29FN4O要求444。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.40(5H，m)，1.45-1.55(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.56(2H，m)，2.74(2H，m)，2.95(2H，m)，3.62(2H，s)，3.93(1H，m)，5.94(1H，d，J＝8Hz)，6.75(1H，m)，7.05(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.22-7.42(4H，m)，9.25(1H，br s)。
实施例7
反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-氰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例1类似的方法，将反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.1g，0.352mmol)、6-氰基吲哚-2-甲酸(0.066g，0.355mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.068g，0.355mmol)、1-羟基苯并三唑(催化量)和二氯甲烷(约10ml)混合液处理得到标题化合物，为无色固体(0.096g，60％)。质谱(API+)：实测值452(MH+)。C28H29N5O要求451。1H NMR(CDCl3)δ：1.1-1.35(5H，m)，1.51(2H，m)，1.85(2H，m)，2.05(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.58(2H，s)，3.90(1H，m)，6.97(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.30(4H，m)，7.4(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，s)。
实施例8
反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3，4-亚甲二氧基)苯甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例7类似的方法制备，收率43％。质谱(API+)：实测值432(MH+)。C26H29N3O3要求431。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.40(5H，m)，1.45-1.60(2H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.05-2.16(2H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.65(2H，s)，3.89(1H，m)，5.77(1H，d，J＝8Hz)，6.01(2H，s)，6.81(1H，d，J＝10Hz)，7.15-7.50(5H，m)。
按实施例8类似的方法制备下列化合物。
(a)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)-N-甲基-甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值441(MH+)。C28H32N4O要求440。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ：1.05-1.48(5H，m)，1.55(2H，m)，1.90(4H，m)，2.55(2H，t，J＝7Hz)，2.72(2H，t，J＝7Hz)，2.94(2H，t，J＝7Hz)，3.20(3H，br s)，3.60(2H，s)，4.53(1H，m)，6.78(1H，br s)，7.05-7.48(6H，m)，7.65(1H，d，J＝9Hz)，9.44(1H，br s)。
(b)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(1-甲基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值441(MH+)。C28H32N4O要求440。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.96(2H，m)，1.12-1.42(5H，m)，1.75(4H，m)，2.41(2H，m)，2.58(2H，m)，2.80(2H，m)，3.49(2H，m)，3.65(1H，m)，3.88(3H，s)，7.00(2H，m)，7.20(2H，m)，7.47(4H，m)，8.17(1H，d，J＝8Hz)。
(c)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-硝基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值472(MH+)。C27H29N5O3要求471。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.98(2H，m)，1.13-1.48(5H，m)，1.76(4H，m)，2.40(2H，m)，2.57(2H，m)，2.79(2H，m)，3.48(2H，m)，3.68(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，s)，7.46(3H，m)，7.96(1H，dd，J＝9,2Hz)，8.41(1H，d，J＝8Hz)，8.60(1H，d，J＝2Hz)，12.22(1H，br s)。
(d)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲磺酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值505(MH+)。C28H32N4O3S要求504。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.93(2H，m)，1.09-1.38(5H，m)，1.71(4H，m)，2.34(2H，m)，2.52(2H，m)，2.74(2H，m)，3.04(3H，s)，3.44(2H，s)，3.64(1H，m)，7.20(2H，m)，7.48(3H，m)，8.11(2H，d，J＝2Hz)，8.32(1H，d，J＝8Hz)，12.02(1H，br s)。
(e)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-异喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值439(MH+)。C28H30N4O要求438。1H NMR(CDCl3)δ：1.11-1.44(4H，m)，1.56(2H，m)，1.88(2H，m)，2.01(1H，m)，2.14(2H，m)，2.58(2H，m)，2.76(2H，t，J＝7Hz)，2.97(2H，m)，3.64(2H，s)，3.99(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.73(2H，m)，8.04(3H，m)，8.62(1H，s)，9.15(1H，s)。
(f)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲氧基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值457(MH+)。C28H32N4O2要求456。1H NMR(CDCl3)δ：1.15-1.40(5H，m)，1.50-1.58(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.49(2H，s)，3.85(3H，s)，3.95(1H，m)，5.90(1H，d，J＝8Hz)，6.70(1H，d，J＝2Hz)，6.96(1H，dd，J＝2,8Hz)，7.05(1H，d，J＝2Hz)，7.20(1H，d，J＝7.5Hz)，7.30-7.37(2H，m)，7.40-7.46(1H，m)，9.08(1H，br s)。
(g)反-2-(2-(1-(4-(4-(4-乙酰基)苯基)苯甲酰基)氨基环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值506(MH+)。C33H35N3O2要求505。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.10(2H，m)，1.24-1.54(5H，m)，1.87(4H，m)，2.52(2H，m)，2.65(3H，s)，2.68(2H，m)，2.87(2H，m)，3.64(2H，s)，3.79(1H，m)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.59(2H，m)，7.91(4H，m)，8.00(2H，d，J＝8Hz)，8.08(2H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，d，J＝8Hz)。
(h)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(7-硝基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值472(MH+)。C27H29N5O3要求471。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.07(2H，m)，1.32(3H，m)，1.60(2H，m)，1.79(2H，m)，1.90(2H，m)，2.80-3.25(6H，m)，3.30(2H，s)，3.23(1H，m)，7.28(1H，t，J＝9Hz)，7.35(2H，m)，7.65(2H，m)，8.15(2H，m)，8.29(1H，d，J＝9Hz)，11.34(1H，br s)。
(i)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值441(MH+)。C28H32N4O要求440。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ：1.06-1.48(5H，m)，1.57(2H，m)，1.89(2H，m)，2.07(2H，m)，2.43(3H，s)，2.61(2H，m)，2.84(2H，t，J＝7Hz)，3.00(2H，m)，3.66(2H，s)，3.90(1H，m)，6.94(1H，s)，7.11(1H，d，J＝9Hz)，7.15-7.50(6H，m)。
(j)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(1H)-吡咯并[3，2-b]吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值428(MH+)。C26H29N5O要求427。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ：1.06-1.65(7H，m)，1.90(2H，m)，2.07(2H，m)，2.60(2H，m)，2.75(2H，m)，2.98(2H，m)，3.65(2H，s)，3.94(1H，m)，7.10(1H，s)，7.24(2H，m)，7.30(1H，s)，7.36(1H，s)，7.44(1H，d，J＝9Hz)，7.83(1H，d，J＝9Hz)，8.44(1H，d，J＝5Hz)。
(k)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-吡唑基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值378(MH+)。C22H27N5O要求377。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ：1.04-1.45(5H，m)，1.54(2H，m)，1.85(2H，m)，2.05(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，m)，2.98(2H，m)，3.63(2H，s)，3.85(1H，m)，6.49(1H，m)，7.22(1H，d，J＝9Hz)，7.34(1H，s)，7.43(1H，d，J＝9Hz)，7.93(2H，br s)。
(l)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(6-(1-甲基)苯并咪唑基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值442(MH+)。C27H31N5O要求441。1H NMR(CDCl3)δ：1.03-1.47(5H，m)，1.55(2H，m)，1.87(2H，m)，2.16(2H，m)，2.56(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7Hz)，2.96(2H，m)，3.64(2H，s)，3.91(3H，s)，4.00(1H，m)，6.04(1H，d，J＝10Hz)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，s)，7.41(1H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，dd，J＝9,2Hz)，7.79(1H，d，J＝9Hz)，7.96(1H，s)，8.03(1H，d，J＝2Hz)。
(m)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(1，2-二氢)苯并呋喃基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值430(MH+)。C27H31N3O2要求429。1H NMR(CDCl3)δ：1.05-1.45(5H，m)，1.53(2H，m)，1.85(2H，m)，2.09(2H，m)，2.54(2H，m)，2.72(2H，t，J＝7Hz)，2.95(2H，m)，3.22(2H，t，J＝10Hz)，3.62(2H，s)，3.90(1H，m)，4.63(2H，t，J＝10Hz)，5.83(1H，d，J＝10Hz)，6.26(1H，d，J＝9Hz)，7.20(1H，d，J＝9Hz)，7.33(1H，s)，7.39(1H，d，J＝9Hz)，7.52(1H，dd，J＝9,2Hz)，7.66(1H，d，J＝2Hz)。
(n)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-噻吩并[3，2-b]噻吩基(thiophenyl))甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值450(MH+)。C25H27N3OS2要求449。1H NMR(CDCl3)δ：1.03-1.47(5H，m)，1.55(2H，m)，1.85(2H，m)，2.13(2H，m)，2.53(2H，m)，2.75(2H，m)，2.95(2H，m)，3.63(2H，s)，3.94(1H，m)，5.85(1H，m)，7.12-7.48(4H，m)，7.51(1H，d，J＝5Hz)，7.70(1H，s)。
(o)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(4-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值427(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(CDCl3)δ：1.15-1.21(5H，m)，1.55(2H，m)，1.85(2H，m)，2.2(2H，m)，2.55(2H，t，J＝6Hz)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，m)，3.62(2H，s)，4.05(1H，m)，6.05(1H，d，J＝8Hz)，6.9(1H，m)，7.15-7.22(1H，m)，7.25(1H，s)，7.32(2H，m)，7.40(1H，m)，7.50(2H，m)，8.40(1H，br s)。
(p)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲氧基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值457(MH+)。C28H32N4O2要求456。1H NMR(CDCl3)δ：1.15-1.30(5H，m)，1.55(2H，m)，1.85(2H，m)，2.10(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，3.85(3H，s)，3.92(1H，m)，5.85(1H，d，J＝8Hz)，6.70(1H，d，J＝1Hz)，6.80(1H，dd，J＝8,1Hz)，6.85(1H，br s)，7.2(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，8.90(1H，s)。
(q)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-氯)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值461(MH+)。C27H29 35ClN4O要求460。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.32(5H，m)，1.48-1.60(2H，m)，1.85(2H，m)，2.08(2H，m)，2.60(2H，m)，2.74(2H，m)，2.95(2H，m)，3.62(2H，s)，3.88(1H，s)，6.62(1H，m)，6.85(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝8,1Hz)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，m)，7.40(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，10.22(1H，s)。
(r)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-氟)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值445(MH+)。C27H29FN4O要求444。1H NMR(CDCl3)δ：1.09-1.35(5H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.88(2H，m)，2.09(2H，m)，2.54-2.62(2H，m)，2.76(2H，t，J＝6Hz)，2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.63(2H，s)，3.88(1H，m)，6.66(1H，d，J＝8Hz)，6.90(2H，m)，7.10(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.32(2H，m)，7.42(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.5(1H，m)。
(s)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值441(MH+)。C28H32N4O要求440。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.35(5H，m)，1.53(2H，m)，1.87(2H，m)，2.09(2H，m)，2.46(3H，s)，2.59(2H，m)，2.78(2H，m)，3.0(2H，m)，3.66(2H，s)，3.95(1H，s)，6.95(2H，m)，7.24(2H，m)，7.34(1H，m)，7.45(2H，m)，7.51(1H，m)，7.98(1H，m)。
(t)反-2-(2-(1-(4-(2-(5-氯)苯并呋喃基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值462(MH+)。C27H28 35ClN3O2要求461。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.91-1.36(7H，m)，1.72(4H，m)，2.37(2H，m)，2.56(2H，t，J＝6Hz)，2.76(2H，t，J＝6Hz)，3.47(2H，s)，3.63(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.36(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.42(1H，s)，7.44(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，d，J＝2Hz)，8.48(1H，d，J＝8Hz)。
(u)反-2-(2-(1-(4-(2-(3-氨基)萘基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值453(MH+)。C29H32N4O要求452。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.8-1.40(7H，m)，1.65(4H，m)，2.28(2H，m)，2.45(2H，t，J＝6Hz)，2.67(2H，t，J＝6Hz)，3.36(2H，s)，3.55(1H，m)，5.83(2H，br s)，6.73(1H，s)，6.92(1H，m)，7.10(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.32(2H，m)，7.48(1H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8Hz)。
(v)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-噻吩基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值394(MH+)。C23H27N3OS要求393。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.60(7H，m)，1.87(4H，m)，2.52(2H，m)，2.71(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，3.73(1H，m)，7.17(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.62(2H，m)，7.77(1H，m)，7.83(1H，m)，8.26(1H，d，J＝7Hz)。
(w)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-萘基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值438(MH+)。C29H31N3O要求437。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.70(7H，m)，2.07(4H，m)，2.63(2H，m)，2.82(2H，t，J＝6Hz)，3.30(2H，t，J＝6Hz)，3.73(2H，s)，3.97(1H，m)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，7.75(4H，m)，8.10(4H，m)，8.53(1H，d，J＝8Hz)，8.58(1H，s)。
(x)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值427(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.9-1.55(7H，m)，1.82(4H，m)，2.46(2H，m)，2.64(2H，t，J＝6Hz)，2.84(2H，t，J＝6Hz)，3.55(2H，s)，3.71(1H，m)，7.08(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，7.37(1H，m)，7.56(3H，m)，8.00(1H，d，J＝2Hz)，8.11(1H，m)，11.5(1H，br s)。
(y)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值414(MH+)。C27H31N3O要求413。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.60(7H，m)，1.90(4H，m)，2.54(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.67(1H，m)，6.69(1H，d，J＝16Hz)，7.38(1H，d，J＝8Hz)，7.46(4H，m)，7.65(4H，m)，8.07(1H，d，J＝8Hz)。
(z)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(1-萘基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值438(MH+)。C29H31N3O要求437。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.08(2H，m)，1.30(3H，m)，1.47(2H，m)，1.83(2H，m)，1.97(2H，m)，2.52(2H，m)，2.67(2H，m)，2.86(2H，m)，3.63(2H，s)，3.81(1H，m)，7.30(1H，d，J＝8Hz)，7.54(6H，m)，7.99(2H，m)，8.17(1H，m)，8.42(1H，d，J＝8Hz)。
a1)反-2-(2-(1-(4-(2-苯并[b]噻吩基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值444(MH+)。C27H29N3OS要求443。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.85(2H，m)，0.99-1.33(5H，m)，1.66(4H，m)，2.28(2H，m)，2.47(2H，m)，2.66(2H，m)，3.43(2H，s)，3.64(1H，m)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，m)，7.39(2H，m)，7.74(1H，m)，7.84(1H，m)，7.94(1H，s)，8.35(1H，d，J＝8Hz)。
b1)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值427(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.85(2H，m)，1.01-1.29(5H，m)，1.58(4H，m)，2.27(2H，m)，2.44(2H，m)，2.63(2H，m)，3.40(2H，s)，3.54(1H，m)，6.30(1H，d，J＝3Hz)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.18(2H，m)，7.38(3H，m)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，s)，11.11(1H，br s)。
c1)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(6-引哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值427(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.87(2H，m)，1.02-1.31(5H，m)，1.63(4H，m)，2.27(2H，m)，2.45(2H，m)，2.64(2H，m)，3.41(2H，s)，3.57(1H，m)，6.26(1H，d，J＝3Hz)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.33(5H，m)，7.73(1H，s)，7.88(1H，d，J＝8Hz)，11.16(1H，br s)。
d1)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-噻吩并[3，2-b]噻吩基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值450(MH+)。C25H27N3OS2要求449。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.88(2H，m)，1.06-1.34(5H，m)，1.67(4H，m)，2.34(2H，m)，2.49(2H，m)，2.68(2H，m)，3.45(2H，s)，2.56(1H，m)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，d，J＝5Hz)，7.41(2H，m)，7.67(1H，d，J＝5Hz)，7.95(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8Hz)。
e1)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3，4-亚甲二氧基)苯甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值432(MH+)。C26H29N3O3要求431。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.00(2H，m)，1.08-1.47(5H，m)，1.78(4H，m)，2.47(2H，m)，2.62(2H，m)，2.81(2H，m)，3.57(2H，s)，3.68(1H，m)，6.05(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.25(1H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，m)，7.56(2H，m)，7.99(1H，d，J＝8Hz)。
f1)反-2-(2-(1-(4-(2-苯并呋喃基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值428(M+)。C27H29N3O2要求427。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.84(2H，m)，1.02-1.32(5H，m)，1.61(4H，m)，2.30(2H，m)，2.46(2H，m)，2.63(2H，m)，3.42(2H，s)，3.55(1H，m)，7.11(2H，m)，7.26(1H，m)，7.39(4H，m)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝8Hz)。
g1)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(5-(1，2-二氢-2-氧代)-(3H)-吲哚基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值469(MH+)。C29H32N4O2要求468。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.83-1.18(5H，m)，1.33(2H，m)，1.68(4H，m)，2.38(2H，m)，2.53(2H，m)，2.73(2H，m)，3.40(2H，s)，3.49(3H，m)，6.33(1H，d，J＝16Hz)，6.66(2H，m)，7.21(4H，m)，7.48(2H，m)，7.75(1H，m)。
h1)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-苯基丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值414(MH+)。C27H31N3O要求413。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.83-1.22(5H，m)，1.34(2H，m)，1.70(4H，m)，2.38(2H，m)，2.54(2H，m)，2.73(2H，m)，3.50(3H，m)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.29(4H，m)，7.45(4H，m)，7.88(1H，d，J＝8Hz)。
i1)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-乙磺酰基)苯基丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值492(MH+)。C28H33N3O3S要求491。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.86-1.26(5H，m)，1.37(2H，m)，1.73(4H，m)，2.40(2H，m)，2.56(2H，m)，2.76(2H，m)，3.16(3H，s)，3.52(3H，m)，6.68(1H，d，J＝16Hz)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝16Hz)，7.49(2H，m)，7.72(2H，d，J＝8Hz)，7.87(2H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，d，J＝8Hz)。
j1)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-乙酰基)苯基丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值456(MH+)。C29H33N3O2要求455。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.90-1.28(5H，m)，1.39(2H，m)，1.76(4H，m)，2.42(2H，m)，2.53(3H，s)，2.59(2H，m)，2.78(2H，m)，3.54(3H，m)，6.67(1H，d，J＝16Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝16Hz)，7.52(2H，m)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz)，8.01(1H，d，J＝8Hz)。
k1)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值458(MH+)。C28H31N3O3要求457。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.94-1.26(5H，m)，1.44(2H，m)，1.81(4H，m)，2.49(2H，m)，2.65(2H，m)，2.85(2H，m)，3.61(3H，m)，6.07(2H，s)，6.44(1H，d，J＝16Hz)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，7.09(2H，m)，7.31(2H，m)，7.58(2H，m)，7.87(1H，d，J＝8Hz)。
l1)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-噻吩基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值420(MH+)。C25H29N3OS要求419。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.92-1.25(5H，m)，1.42(2H，m)，1.80(4H，m)，2.48(2H，m)，2.64(2H，m)，2.83(2H，m)，3.59(3H，m)，6.40(1H，d，J＝16Hz)，7.29(2H，m)，7.39(1H，d，J＝16Hz)，7.50(3H，m)，7.77(1H，d，J＝3Hz)，7.91(1H，d，J＝8Hz)。
m1)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-噻吩基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值420(MH+)。C25H29N3OS要求419。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.83-1.16(5H，m)，1.31(2H，m)，1.69(4H，m)，2.37(2H，m)，2.53(2H，m)，2.73(2H，m)，3.49(3H，m)，6.24(1H，d，J＝16Hz)，6.99(1H，m)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.25(1H，d，J＝3Hz)，7.44(4H，m)，7.87(1H，d，J＝8Hz)。
n1)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-乙酰基)苯基丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值471(MH+)。C29H34N4O2要求470。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.79-1.14(5H，m)，1.30(2H，m)，1.64(4H，m)，1.92(3H，s)，2.31(2H，m)，2.50(2H，m)，2.69(2H，m)，3.45(3H，m)，6.39(1H，d，J＝16Hz)，7.03-7.30(4H，m)，7.42(4H，m)，7.87(1H，d，J＝8Hz)，9.61(1H，s)。
o1)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-乙酰基)苯基丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值471(MH+)。C29H34N4O2要求470。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.82(5H，m)，1.33(2H，m)，1.69(4H，m)，1.95(3H，s)，2.37(2H，m)，2.54(2H，m)，2.73(2H，m)，3.49(3H，m)，6.37(1H，d，J＝16Hz)，7.20(2H，m)，7.36(2H，m)，7.48(4H，m)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，10.02(1H，s)。
p1)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲氧基)苯基丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值444(MH+)。C28H33N3O2要求443。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.12-1.43(5H，m)，1.61(2H，m)，1.98(4H，m)，2.67(2H，m)，2.71(2H，m)，3.02(2H，m)，3.78(3H，m)，3.96(3H，s)，6.62(1H，d，J＝16Hz)，7.14(2H，d，J＝8Hz)，7.50(2H，m)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，7.75(2H，m)，8.07(1H，d，J＝8Hz)。
q1)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-氯)苯基丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值448(MH+)。C27H30 35ClN3O要求447。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.76-1.09(5H，m)，1.26(2H，m)，1.63(4H，m)，2.30(2H，m)，2.46(2H，m)，2.66(2H，m)，3.42(3H，m)，6.43(1H，d，J＝16Hz)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.2(1H，d，J＝16Hz)，7.29(2H，m)，7.37(4H，m)，7.82(1H，d，J＝8Hz)。
r1)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲氨基羰基)苯基丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值471(MH+)。C29H34N4O2要求470。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.09-1.38(5H，m)，1.58(2H，m)，1.96(4H，m)，2.64(2H，m)，2.79(2H，m)，2.97(5H，m)，3.75(3H，m)，6.85(1H，d，J＝16Hz)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.58(1H，d，J＝16Hz)，7.69(3H，m)，7.82(1H，m)，7.95(1H，m)，8.20(2H，m)，8.71(1H，m)。
s1)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲氨基羰基)苯基丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值471(MH+)。C29H34N4O2要求470。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.79-1.10(5H，m)，1.25(2H，m)，1.62(4H，m)，2.28(2H，m)，2.45(2H，m)，2.61(5H，m)，3.40(3H，m)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，d，J＝16Hz)，7.40(4H，m)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，m)，8.29(1H，m)。
t1)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(6-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值427.2(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ：1.00-1.40(5H，m)，1.40-1.60(2H，m)，1.85(2H，m)，2.06(2H，m)，2.58(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，m)，3.62(2H，s)，3.91(1H，m)，6.49(1H，s)，6.95(1H，d，J＝5.5Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.31(2H，m)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.47(1H，d，J＝8Hz)，7.58(1H，d，J＝8Hz)，7.99(1H，s)，10.64(1H，s)。
u1)反-2-(2-(1-(4-(2-(5-氯)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值461.2(MH+)。C27H29N4 35ClO要求460。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ：1.12(2H，m)，1.37(3H，m)，1.51(2H，m)，1.88(2H，m)，2.01(2H，m)，2.58(2H，m，部分被DMSO遮蔽)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.63(2H，s)，3.91(1H，m)，7.06(1H，d，J＝2Hz)，7.11(1H，dd，J＝9和2Hz)，7.24(1H，d，J＝8Hz)，7.40(2H，m)，7.55(1H，d，J＝2Hz)，7.76(2H，m)。
v1)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-噻吩基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值394(MH+)。C23H27N3OS要求393。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.40(5H，m)，1.53(2H，m)，1.86(2H，m)，2.08(2H，m)，2.55(2H，t，J＝8Hz)，2.73(2H，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，3.92(1H，m)，5.73(1H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.34(3H，m)，7.40(1H，dd，J＝8，1.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝3，1.5Hz)。
w1)反-2-(2-(1-(4-(2-(3-氯)苯并[b]噻吩基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值478(MH+)。C27H28N3 35C1OS要求477。1H NMR(CDCL3)δ：1.10-1.40(5H，m)，1.5-1.7(2H，m)，1.87(2H，m)，2.18(2H，m)，2.56(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，3.96(1H，m)，6.97(1H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.50(2H，m)，7.85(2H，m)。
x1)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(6-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值439(MH+)。C28H30N4O要求438。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.30(2H，m)，1.30-1.60(5H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.60(2H，m)，2.75(2H，m)，2.96(2H，m)，3.66(2H，s)，3.89(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.6(3H，m)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，8.26(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.6(3H，m)，9.1(1H，m)。
y1)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-(3，4-二甲基)噻吩并[2，3-b]噻吩基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值504(MH+)。C29H33N3OS2要求503。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.40(5H，m)，1.45-1.55(2H，m)，1.84(2H，m)，2.04(2H，m)，2.48(3H，s)，2.54(3H，s)，2.40-2.60(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，3.86(1H，m)，5.36(1H，d，J＝8Hz)，6.04(1H，d，J＝15Hz)，6.87(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，d，J＝15Hz)。
z1)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲氨基羰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值471(MH+)。C29H34N4O2要求470。1H NMR(CDCl3)δ：1.20(5H，m)，1.50(2H，m)，1.70(2H，m)，2.04(2H，m)，2.51(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.02(3H，d，J＝5Hz)，3.61(2H，s)，3.86(1H，m)，5.75(1H，d，J＝8Hz)，6.41(1H，d，J＝16Hz)，6.44(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.40(3H，m)，7.55(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，s)。
a2)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲氧基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值444(MH+)。C28H33N3O2要求443。1H NMR(CDCl3)δ：1.00-1.40(5H，m)，1.50(2H，m)，1.84(2H，m)，2.05(2H，m)，2.54(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.6(2H，s)，3.82(3H，s)，3.85(1H，m)，5.49(1H，d，J＝8Hz)，6.34(1H，d，J＝16Hz)，6.89(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.01(1H，m)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.28(2H，m)，7.40(1H，m)，7.57(1H，d，J＝15Hz)。
b2)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值456(MH+)。C29H33N3O2要求455。1H NMR(CDCl3)δ：1.20(5H，m)，1.51(2H，m)，1.86(2H，m)，2.05(2H，m)，2.54(2H，m)，2.62(3H，s)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，3.88(1H，m)，5.51(1H，d，J＝8Hz)，6.44(1H，d，J＝16Hz)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，s)，7.43(2H，m)，7.64(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，s)。
c2)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-氯)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值448(MH+)。C27H30 35ClN3O要求447。1H NMR(CDCl3)δ：1.15(5H，m)，1.50(2H，m)，1.85(2H，m)，2.05(2H，m)，2.53(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，4.10(1H，m)，5.53(1H，d，J＝8Hz)，6.36(1H，d，J＝16Hz)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.35(5H，m)，7.48(1H，s)，7.54(1H，d，J＝16Hz)。
d2)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-噻吩基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值420(MH+)。C25H29N3OS要求419。1H NMR(CDCl3)δ：1.15(5H，m)，1.50(2H，m)，1.84(2H，m)，2.05(2H，m)，2.53(2H，m)，2.72(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，4.12(1H，m)，5.47(1H，d，J＝8Hz)，6.19(1H，d，J＝16Hz)，7.19(1H，d，J＝6Hz)，7.28(3H，m)，7.36(2H，m)，7.59(1H，d，J＝16Hz)。
e2)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-乙酰胺基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值471(MH+)。C29H34N4O2要求470。1H NMR(CDCl3)δ：1.00-1.40(5H，m)，1.52(2H，m)，1.85(4H，m)，2.04(2H，m)，2.23(3H，s)，2.54(2H，m)，2.74(2H，m)，2.95(2H，m)，3.61(2H，s)，3.82(1H，m)，5.65(1H，d，J＝6Hz)，6.28(1H，d，J＝16Hz)，7.21(2H，m)，7.35(3H，m)，7.77(2H，m)。
f2)反-2-(2-(1-(4-苯甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值388(MH+)。C25H29N3O要求387。1H NMR(CDCl3)δ：1.00-1.45(5H，m)，1.55(2H，m)，1.85(2H，m)，2.10(2H，m)，2.55(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，4.11(1H，m)，5.93(1H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，s)，7.40(4H，m)，7.75(2H，m)。
g2)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-萘基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值464(MH+)。C31H33N3O要求463。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.40(5H，m)，1.50(2H，m)，1.86(2H，m)，2.08(2H，m)，2.54(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，3.91(1H，m)，5.51(1H，d，J＝8Hz)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.50(2H，m)，7.36(1H，d，J＝8Hz)，7.80(5H，m)。
h2)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值427(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.88(2H，m)，1.03-1.32(5H，m)，1.60(4H，m)，2.29(2H，m)，2.46(2H，m)，2.65(2H，m)，3.42(2H，m)，3.56(1H，m)，6.82(1H，m)，6.95(2H，m)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，d，J＝8Hz)，7.38(3H，m)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，11.34(1H，s)。
i2)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-噻吩基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值420(MH+)。C25H29N3OS要求419。1H NMR(CDCl3)δ：1.04-1.44(5H，m)，1.54(2H，m)，1.84(2H，m)，2.06(2H，m)，2.54(2H，m)，2.74(2H，m)，2.94(2H，m)，3.63(3H，s)，3.86(1H，m)，5.38(1H，d，J＝10Hz)，6.15(1H，d，J＝16Hz)，7.04(1H，m)，7.20(2H，m)，7.30(2H，m)，7.41(1H，dd，J＝9,1Hz)，7.75(1H，d，J＝16Hz)。
j2)反-2-(2-(1-(4-(2-苯并[b]噻吩基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值444(MH+)。C27H29N3OS要求443。1H NMR(CDCl3)δ：1.05-1.50(5H，m)，1.53(2H，m)，1.85(2H，m)，2.04(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，m)，2.96(2H，m)，3.64(2H，s)，3.95(1H，m)，5.94(1H，d，J＝10Hz)，7.13-7.52(6H，m)，7.84(2H，m)。
k2)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(6-(吡咯并[3，2-c]吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值428(MH+)。C26H29N5O要求427。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ：1.04-1.55(5H，m)，1.56(2H，m)，1.89(2H，m)，2.11(2H，m)，2.59(2H，m)，2.78(2H，t，J＝7Hz)，2.97(2H，m)，3.65(2H，s)，3.90(1H，m)，7.09(1H，s)，7.25(1H，d，J＝9Hz)，7.40(3H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)，8.86(1H，s)。
l2)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-氯)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值448(MH+)。C27H30 35ClN3O要求447。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ：1.05-1.43(5H，m)，1.53(2H，m)，1.83(2H，m)，2.05(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7Hz)，2.98(2H，m)，3.64(2H，s)，3.84(1H，m)，6.13(1H，m)，6.38(1H，d，J＝16Hz)，7.24(1H，d，J＝9Hz)，7.34(4H，m)，7.42(3H，m)，7.55(1H，d，J＝16Hz)。
m2)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值458(MH+)。C28H31N3O3要求457。1H NMR(CDCl3)δ：1.04-1.42(5H，m)，1.51(2H，m)，1.85(2H，m)，2.09(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，m)，2.96(2H，m)，3.62(2H，s)，3.85(1H，m)，5.50(1H，d，J＝10Hz)，5.99(2H，s)，6.19(1H，d，J＝16Hz)，6.79(1H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，m)，7.20(1H，d，J＝9Hz)，7.34(1H，s)，7.41(1H，d，J＝9Hz)，7.54(1H，d，J＝16Hz)。
n2)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(5-(1，2-二氢-2-氧代)-(3H)-吲哚基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值469(MH+)。C29H32N4O2要求468。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.90-1.38(5H，m)，1.42(2H，m)，1.82(4H，m)，2.47(2H，m)，2.65(2H，m)，2.86(2H，m)，3.45-3.71(5H，m)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，6.85(1H，d，J＝10Hz)，7.25-7.47(3H，m)，7.59(2H，m)，7.87(2H，d，J＝9Hz)，10.61(1H，s)。
o2)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰胺基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值471(MH+)。C29H34N4O2要求470。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ：1.04-1.45(5H，m)，1.56(2H，m)，1.85(2H，m)，2.06(2H，m)，2.18(3H，s)，2.59(2H，m)，2.81(2H，m)，2.99(2H，m)，3.66(2H，s)，3.80(1H，m)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，6.95(1H，m)，7.15-7.60(7H，m)，7.80(1H，s)，9.24(1H，br s)。
p2)反-2-(2-(1-(4-(2-苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值428(MH+)。C27H29N3O2要求427。1H NMR(CDCl3)δ：1.05-1.46(5H，m)，1.55(2H，m)，1.89(2H，m)，2.14(2H，m)，2.57(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7Hz)，2.95(2H，m)，3.63(2H，s)，2.95(1H，m)，6.45(1H，d，J＝10Hz)，7.20(1H，d，J＝9Hz)，7.25-7.55(6H，m)，7.67(1H，d，J＝9Hz)。
q2)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-乙酰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值456(MH+)。C29H33N3O2要求455。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.40(5H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.92(4H，m)，2.60(2H，m)，2.69(3H，s)，2.75(2H，m)，2.97(2H，m)，3.66(2H，s)，3.72(1H，m)，6.83(1H，d，J＝16Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，d，J＝16Hz)，7.66(2H，m)，7.95(2H，d，J＝8Hz)，8.07(2H，d，J＝8Hz)，8.17(1H，d，J＝8Hz)。
r2)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲磺酰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值492(MH+)。C28H33N3O3S要求491。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.40(5H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.90(4H，m)，2.60(2H，m)，2.73(2H，m)，2.95(2H，m)，3.32(3H，s)，3.66(2H，s)，3.72(1H，m)，6.84(1H，d，J＝16Hz)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，d，J＝16Hz)，7.66(2H，m)，7.86(2H，d，J＝8Hz)，8.03(2H，d，J＝8Hz)，8.19(1H，d，J＝8Hz)。
s2)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲氧基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值444(MH+)。C28H33N3O2要求443。1HNMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.30(5H，m)，1.50(2H，m)，1.80(4H，m)，2.60(2H，m)，2.73(2H，m)，2.94(2H，m)，3.62(2H，s)，3.68(1H，m)，3.85(3H，s)，6.51(1H，d，J＝16Hz)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，m)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.63(2H，m)和7.95(1H，d，J＝8Hz)。
t2)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲氨基羰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值469(MH+)。C29H34N4O2要求470。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ：1.10-1.40(5H，m)，1.60(2H，m)，1.93(4H，m)，2.63(2H，m)，2.77(2H，m)，2.90(3H，s)，2.99(2H，m)，3.68(2H，s)，3.73(1H，m)，6.79(1H，d，J＝16Hz)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.48(1H，d，J＝16Hz)，7.68(2H，m)，7.74(2H，d，J＝8Hz)，7.97(2H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，8.60(1H，m)。
u2)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值439(MH+)。C28H30N4O要求438。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.30(3H，m)，1.30-1.60(4H，m)，1.80-2.10(4H，m)，2.60(2H，m)，2.72(2H，m)，2.94(2H，m)，3.63(2H，s)，3.85(1H，m)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.62(2H，m)，7.74(1H，t，J＝7Hz)，7.92(1H，t，J＝7Hz)，8.14(2H，m)，8.65(1H，m)，8.86(1H，s)，9.31(1H，d，J＝2Hz)。
v2)反-2-(2-(1-(4-(5-苯并咪唑基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值428(MH+)。C26H29N5O要求427。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.20(2H，m)，1.30-1.60(5H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.60(2H，m)，2.73(2H，m)，2.95(2H，m)，3.64(2H，s)，3.84(1H，m)，7.38(1H，d，J＝8Hz)，7.65(3H，m)，7.79(1H，dd，J＝8，1.5Hz)，8.21(1H，s)，8.23(1H，d，J＝9Hz)，8.37(1H，s)。
w2)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(3-甲基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值441(MH+)。C28H32N4O要求440。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.35(2H，m)，1.35-1.65(5H，m)，1.96(2H，m)，2.05(2H，m)，2.60(5H，m)，2.81(2H，m)，3.11(2H，m)，3.69(2H，s)，3.88(1H，m)，7.05(1H，t，J＝7Hz)，7.31(1H，dt，J＝7,1Hz)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.54(1H，d，J＝8Hz)，7.69(3H，m)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，11.20(1H，s)。
x2)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)苯并咪唑基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值442(MH+)。C27H31N5O要求441。1H NMR(CDCl3)δ：1.13-1.30(5H，m)，1.52(2H，m)，1.88(2H，m)，2.15(2H，m)，2.56(2H，m)，2.62(3H，s)，2.74(2H，m)，2.95(2H，m)，3.61(2H，s)，3.97(1H，br s)，6.13(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，s)，7.33(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.68(2H，br s)，8.06(1H，s)。
y2)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)苯并咪唑基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值442(MH+)。C27H31N5O要求441。
z2)反-2-(2-(1-(4-(2-(5-乙酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值469(MH+)。C29H32N4O2要求468。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.30(2H，m)，1.30-1.70(5H，m)，2.10(4H，m)，2.55(2H，m)，2.74(3H，s)，2.81(2H，m)，3.01(2H，m)，3.71(2H，s)，3.89(1H，m)，7.43(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.69(2H，m)，7.93(1H，dd，J＝2.8Hz)，8.49(2H，m)，12.03(1H，br s)。
a3)反-2-(2-(1-(4-(2-(6-乙酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值469(MH+)。C29H32N4O2要求468。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.40(5H，m)，1.55(2H，m)，1.90(2H，m)，2.20(2H，m)，2.55(2H，m)，2.67(3H，s)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，4.05(1H，m)，6.13(1H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，d，J＝2Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝2,8Hz)，7.67(1H，m)，7.74(1H，m)，8.13(1H，s)，10.20(1H，br s)。
b3)反-2-(2-(1-(4-(2-(6-乙酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值469(MH+)。C29H32N4O2要求468。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.80-1.50(7H，m)，1.78(4H，m)，2.44(2H，m)，2.53(3H，s)，2.58(2H，t，J＝6Hz)，2.76(2H，m)，3.54(2H，s)，3.69(1H，m)，6.00-8.00(1H，br s)，7.14(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.40-7.70(4H，m)，7.99(1H，s)，8.31(1H，d，J＝8Hz)。
c3)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲磺酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值505(MH+)。C28H32N4O3S要求504。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.05-1.65(7H，m)，1.90(4H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.97(2H，t，J＝6Hz)，3.29(3H，s)，3.66(2H，s)，3.86(1H，m)，7.40(2H，m)，7.65(3H，m)，7.96(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，s)，8.55(1H，d，J＝8Hz)，12.32(1H，br s)。
d3)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(1，2-二氢-2-氧代)-(3H)-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值443(MH+)。C27H30N4O2要求442。1H NMR(CDCl3)δ：1.13-1.31(5H，m)，1.52(2H，m)，1.84(2H，m)，2.19(2H，m)，2.52(2H，m)，2.72(2H，m)，2.95(2H，m)，3.56(2H，s)，3.61(2H，s)，3.90(1H，m)，5.78(1H，d，J＝8Hz)，6.87(1H，m)，7.18(1H，m)，7.23(1H，m)，7.33(1H，s)，7.40(1H，m)，7.61(2H，m)。
e3)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(1，2-二氢-2-氧代)-(3H)-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值443(MH+)。C27H30N4O2要求442。1H NMR(CD3OD)δ：1.00-1.50(5H，m)，1.59(2H，m)，1.78-2.12(4H，m)，2.63(2H，m)，2.83(2H，m)，2.98(2H，m)，3.34(2H，m)，3.74(2H，m)，3.86(1H，m)，4.80(2H，m)，6.94(1H，m)，7.28(1H，m)，7.52(2H，m)，7.74(2H，m)。
f3)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(4-甲硫基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值473(MH+)。C28H32N4OS要求472。1H NMR(CDCL3)δ：1.09-1.35(5H，m)，1.5(2H，m)，1.85(2H，m)，2.09(2H，m)，2.52(2H，m)，2.56(3H，s)，2.72(2H，m)，2.91(2H，m)，3.62(2H，s)，3.94(1H，m)，6.02(1H，d，J＝8Hz)，6.91(1H，m)，6.97(1H，m)，7.12-7.26(3H，m)，7.33(1H，s)，7.36(1H，m)，9.47(1H，s)。
g3)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲氧基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值457(MH+)。C28H32N4O2要求456。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.04(2H，m)，1.22-1.55(5H，m)，1.83(4H，m)，2.49(2H，m)，2.60(2H，m)，2.89(2H，m)，3.75(6H，m)，6.82(1H，dd，J＝9，2 Hz)，7.03(2H，m)，7.30(2H，d，J＝8Hz)，7.58(2H，m)，8.16(1H，d，J＝8Hz)，11.37(1H，br s)。
h3)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲磺酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值505(MH+)。C28H32N4O3S要求504。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.30(2H，m)，1.47-1.76(5H，m)，2.08(4H，m)，2.74(2H，m)，2.89(2H，m)，3.06(2H，m)，3.40(3H，s)，3.84(2H，s)，3.99(1H，m)，7.52(2H，m)，7.82(4H，m)，8.45(1H，s)，8.65(1H，d，J＝8Hz)，12.34(1H，br s)。
i3)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-吲哚基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值453(MH+)。C29H32N4O要求452。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.80-1.13(5H，m)，1.29(2H，m)，1.68(4H，m)，2.32(2H，m)，2.48(2H，m)，2.67(2H，m)，3.43(2H，s)，3.51(1H，m)，5.71(1H，d，J＝13Hz)，6.56(1H，s)，6.68(1H，d，J＝13Hz)，6.83(1H，t，J＝7Hz)，7.00(1H，t，J＝7Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.38(4H，m)，8.31(1H，d，J＝8Hz)，12.91(1H，br s)。
j3)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-吲哚基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值453(MH+)。C29H32N4O要求452。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.39(5H，m)，1.52(2H，m)，1.85(2H，m)，2.10(2H，m)，2.54(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，m)，3.61(2H，s)，3.83(1H，m)，5.56(2H，m)，6.69(1H，s)，6.77(1H，d，J＝13Hz)，7.06(1H，t，J＝7Hz)，7.20(2H，m)，7.33(1H，s)，7.43(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，12.51(1H，br s)。
k3)反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-吲哚基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值453(MH+)。C29H32N4O要求452。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.85-1.50(7H，m)，1.80(4H，m)，2.35(2H，m)，2.61(2H，m)，2.84(2H，m)，3.52(3H，m)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，7.13(2H，m)，7.27(1H，d，J＝8Hz)，7.41(1H，d，J＝8Hz)，7.52(3H，m)，7.69(2H，m)，7.84(1H，m)，11.50(1H，br s)。
13)反-2-(2-(1-(4-(2-(7-乙酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值469(MH+)。C29H32N4O2要求468。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.90-1.50(7H，m)，1.85(4H，m)，2.46(2H，m)，2.65(2H，m)，2.69(3H，s)，2.87(2H，m)，3.56(2H，s)，3.74(1H，m)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.29(2H，m)，7.55(2H，m)，8.00(2H，m)，8.60(1H，d，J＝8Hz)，10.90(1H，s)。
m3)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值389(MH+)。C24H28N4O要求388。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.93-1.68(7H，m)，1.88(4H，m)，2.53(2H，m)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，4.08(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.55(3H，m)，8.21(1H，m)，8.45(1H，d，J＝8Hz)，8.73(1H，m)，9.03(1H，d，J＝2Hz)。
n3)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-氟)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值445(MH+)。C27H29FN4O要求444。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.08(2H，m)，1.42(5H，m)，1.84(4H，m)，2.50(2H，m)，2.66(2H，t，J＝6Hz)，2.84(2H，m)，3.61(2H，s)，3.73(1H，m)，6.90(1H，m)，7.15(2H，m)，7.27(1H，d，J＝8Hz)，7.61(3H，m)，8.21(1H，d，J＝8Hz)，11.6(1H，s)。
o3)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲氧基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值457(MH+)。C28H32N4O2要求456。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.11(2H，m)，1.37(5H，m)，1.85(4H，m)，2.54(2H，m)，2.69(2H，t，J＝6Hz)，2.88(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.80(3H，s)，3.75-3.90(1H，m)，6.72(1H，dd，J＝2,8Hz)，6.94(1H，d，J＝2Hz)，7.11(1H，m)，7.32(1H，d，J＝8Hz)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.62(2H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，11.35(1H，s)。
p3)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值441(MH+)。C28H32N4O要求440。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.13(2H，m)，1.42(5H，m)，1.90(4H，m)，2.43(3H，s)，2.54(2H，m)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.90(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.80(1H，m)，6.90(1H，m)，7.12(1H，m)，7.25(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，m)，8.20(1H，d，J＝8Hz)，11.4(1H，s)。
q3)反-2-(2-(1-(4-(2-(7-乙酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值469(MH+)。C29H32N4O2要求468。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.10(2H，m)，1.39(5H，m)，1.87(4H，m)，2.50(2H，m)，2.67(2H，t，J＝6Hz)，2.7 1(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6Hz)，3.63(2H，s)，3.77(1H，m)，7.29(3H，m)，7.59(2H，m)，8.00(2H，m)，8.63(1H，d，J＝8Hz)，10.93(1H，s)。
r3)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-氰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值452(MH+)。C28H29N5O要求451。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.10(2H，m)，1.39(5H，m)，1.85(4H，m)，2.51(2H，m)，2.67(2H，t，J＝6Hz)，2.85(2H，m)，3.65(2H，s)，3.77(1H，m)，7.28(2H，m)，7.53(4H，m)，8.25(1H，m)，8.45(1H，d，J＝8Hz)，12.14(1H，s)。
s3)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-氰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值452(MH+)。C28H29N5O要求451。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.12(2H，m)，1.41(5H，m)，1.89(4H，m)，2.51(2H，m)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，m)，3.61(2H，s)，3.82(1H，m)，7.35(2H，m)，7.55(4H，m)，8.28(1H，m)，8.47(1H，d，J＝8Hz)，12.17(1H，s)。
t3)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(7-氰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值452(MH+)。C28H29N5O要求451。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.08(2H，m)，1.36(5H，m)，1.86(4H，m)，2.47(2H，m)，2.65(2H，t，J＝6Hz)，2.84(2H，m)，3.61(2H，s)，3.74(1H，m)，7.23(3H，m)，7.57(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，d，J＝8Hz)，12.28(1H，s)。
u3)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(7-氰基)引哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值452(MH+)。C28H29N5O要求451。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.55(7H，m)，1.70-2.05(4H，m)，2.50(2H，m)，2.68(2H，t，J＝6Hz)，2.90(2H，t，J＝6Hz)，3.59(2H，s)，3.76(1H，m)，7.28(3H，m)，7.58(2H，m)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.35(1H，d，J＝8Hz)，12.24(1H，s)。
v3)反-5-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值427(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ：1.14(2H，m)，1.39(3H，m)，1.70(2H，m)，1.89(4H，m)，3.00-3.55(5H，m)，3.80(2H，m)，4.38(1H，m)，4.70(1H，m)，7.03(1H，t，J＝9Hz)，7.17(2H，m)，7.37-7.64(4H，m)，7.85(1H，dd，J＝9,1Hz)，8.24(1H，d，J＝9Hz)，10.30(1H，br s)，11.53(1H，br s)。
w3)反-(E)-5-氰基-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值414(MH+)。C27H31N3O要求413。1H NMR(CDCl3)δ：1.03-1.42(5H，m)，1.52(2H，m)，1.82(2H，m)，2.07(2H，m)，2.54(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7Hz)，3.05(2H，m)，3.60(2H，s)，3.87(1H，m)，5.55(1H，d，J＝10Hz)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，7.21(2H，m)，7.33(3H，m)，7.47(3H，m)，7.61(1H，d，J＝16Hz)。
x3)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(4-甲磺酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值505(MH+)。C28H32N4O3S要求504。1H NMR(CDCl3)δ：1.06-1.35(5H，m)，1.48(2H，m)，1.80(2H，m)，1.98(2H，m)，2.50(2H，m)，2.71(2H，m)，2.91(2H，m)，3.10(3H，s)，3.58(2H，s)，3.84(1H，br s)，6.10(1H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.26-7.40(5H，m)，7.70(2H，d，J＝8Hz)。
y3)(±)-反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(4-甲基亚磺酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值489(MH+)。C28H32N4O2S要求488。1H NMR(CDCl3)δ：1.09-1.38(5H，m)，1.49-1.59(2H，m)，1.69-1.96(2H，m)，2.1(2H，m)，2.57(2H，m)，2.75(2H，s)，2.90(3H，s)，2.98(2H，m)，3.60(2H，m)，3.95(1H，m)，6.36(1H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.25-7.50(4H，m)，7.42(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8Hz)，10.14(1H，s)。
z3)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(4-吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值389(MH+)。C24H28N4O要求388。1H NMR(CDCl3)δ：1.13-1.34(5H，m)，1.52(2H，m)，1.85(2H，m)，2.09(2H，m)，2.55(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，3.87(1H，m)，6.06(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，d，J＝1Hz)，7.39(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.6(2H，d，J＝6Hz)，8.72(2H，d，J＝6Hz)。
a4)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值439(MH+)。C28H30N4O要求438。1H NMR(CDCl3)δ：1.18-1.32(5H，m)，1.55(2H，m)，1.90(2H，m)，2.20(2H，m)，2.56(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，4.10(1H，m)，5.88(1H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，s)，7.40(2H，m)，7.61(1H，m)，7.77(1H，m)，8.15(2H，m)，8.93(1H，d，J＝4Hz)。
b4)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值439(MH+)。C28H30N4O要求438。1H NMR(CDCl3)δ：1.17-1.32(5H，m)，1.55(2H，m)，1.89(2H，m)，2.19(2H，m)，2.56(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，3.66(2H，s)，4.10(1H，m)，5.95(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8Hz)，7.39(3H，m)，7.61(1H，m)，7.76(1H，m)，8.12-8.21(2H，m)，8.92(1H，m)。
c4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-氟)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值432(MH+)。C27H30FN3O要求431。1H NMR(CDCl3)δ：1.00-1.45(5H，m)，1.50(2H，m)，1.80(2H，m)，2.05(2H，m)，2.55(2H，m)，2.72(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，3.69(1H，m)，5.53(1H，d，J＝8Hz)，6.50(1H，d，J＝16Hz)，7.00-7.20(3H，m)，7.25-7.55(4H，m)，7.66(1H，d，J＝16Hz)。
d4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-甲氧基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值444(MH+)。C28H33N3O2要求443。1H NMR(CDCl3)δ：1.05-1.40(5H，m)，1.50(2H，m)，1.80(2H，m)，2.05(2H，m)，2.54(2H，m)，2.72(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.64(2H，s)，3.75-4.0(1H，m)，3.87(3H，s)，5.46(1H，d，J＝8Hz)，6.48(1H，d，J＝16Hz)，6.91(2H，m)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.25-7.40(3H，m)，7.45(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.83(1H，d，J＝16Hz)。
e4)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-氯)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值448(MH+)。C27H30 35ClN3O要求447。1H NMR(CDCl3)δ：1.05-1.45(5H，m)，1.50(2H，m)，1.80(2H，m)，2.05(2H，m)，2.54(2H，m)，2.72(2H，t，J＝6Hz)，2.90(2H，t，J＝6Hz)，3.64(2H，s)，3.89(1H，m)，5.53(1H，d，J＝8Hz)，6.36(1H，d，J＝16Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，m)，7.40(3H，m)，7.55(1H，m)，7.95(1H，d，J＝16Hz)。
f4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-甲基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值428(MH+)。C28H33N3O要求427。1H NMR(CDCl3)δ：1.05-1.45(5H，m)，1.53(2H，m)，1.85(2H，m)，2.10(2H，m)，2.43(3H，s)，2.53(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.61(2H，s)，3.89(1H，m)，5.48(1H，d，J＝8Hz)，6.25(1H，d，J＝16Hz)，7.05-7.30(4H，m)，7.38(2H，m)，7.48(1H，m)，7.89(1H，d，J＝16Hz)。
g4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-氟)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值432(MH+)。C27H30FN3O要求431。1H NMR(CDCl3)δ：1.05-1.45(5H，m)，1.50(2H，m)，1.81(2H，m)，2.05(2H，m)，2.54(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.64(2H，s)，3.87(1H，m)，5.56(1H，d，J＝8Hz)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，6.95-7.45(7H，m)，7.56(1H，d，J＝16Hz)。
h4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，6-二氟)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值450(MH+)。C27H29F2N3O要求449。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ：1.03-1.42(5H，m)，1.53(2H，m)，1.82(2H，m)，2.05(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.66(2H，s)，3.84(1H，m)，6.19(1H，br s)，6.70(1H，d，J＝16Hz)，6.93(2H，t，J＝8Hz)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，m)，7.40(2H，m)，7.69(1H，d，J＝16Hz)。
i4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，3-亚甲二氧基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值458(MH+)。C28H31N3O3要求457。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ：1.02-1.42(5H，m)，1.52(2H，m)，1.83(2H，m)，2.02(2H，m)，2.56(2H，m)，2.77(2H，t，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.69(2H，s)，3.91(1H，m)，6.14(2H，s)，6.68(1H，d，J＝16Hz)，6.83(2H，m)，6.93(1H，m)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.44(1H，s)，7.49(1H，d，J＝16Hz)。
j4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，3-二氟)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值450(MH+)。C27H29F2N3O要求449。1H NMR(CDCl3)δ：1.05-1.45(5H，m)，1.52(2H，m)，1.80(2H，m)，2.05(2H，m)，2.54(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.64(2H，s)，3.87(1H，m)，5.56(1H，d，J＝8Hz)，6.52(1H，d，J＝16Hz)，6.95-7.30(4H，m)，7.39(2H，m)，7.63(1H，d，J＝16Hz)。
k4)反-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值482(MH+)。C28H30F3N3O要求481。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.43(5H，m)，1.54(2H，m)，1.89(2H，m)，2.20(2H，m)，2.56(2H，m)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，m)，3.66(2H，s)，4.06(1H，m)，5.88(1H，d，J＝8Hz)，7.13(1H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，m)，7.41(1H，m)，7.61(1H，m)，7.77(1H，m)，8.17(2H，m)，8.92(1H，d，J＝4Hz)。
l4)反-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值498(MH+)。C28H30F3N3O2要求497。1H NMR(CDCl3)δ：1.09-1.37(5H，m)，1.54(2H，m)，1.89(2H，m)，2.20(2H，m)，2.55(2H，m)，2.72(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，m)，3.60(2H，s)，4.04(1H，m)，5.87(1H，d，J＝8Hz)，7.01(3H，m)，7.41(1H，d，J＝4Hz)，7.61(1H，m)，7.76(1H，m)，8.15(2H，m)，8.93(1H，d，J＝4Hz)。
m4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺酰氧基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值508(MH+)。C28H33N3O4S要求507。1H NMR(CDCl3)δ：1.00-1.40(5H，m)，1.52(2H，m)，1.53(2H，m)，2.05(2H，m)，2.55(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.17(3H，s)，3.64(2H，s)，3.85(1H，m)，5.75(1H，m)，6.39(1H，d，J＝16Hz)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.25(1H，m)，7.4(5H，m)7.56(1H，d，J＝16Hz)。
n4)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(7-苯并[b]呋喃基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值454(MH+)。C29H31N3O2要求453。1H NMR(CDCl3)δ：1.09-1.30(5H，m)，1.51(2H，m)，1.85(2H，m)，2.09(2H，m)，2.55(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，m)，3.65(2H，s)，3.90(1H，m)，5.52(1H，d，J＝8Hz)，6.82(1H，d，J＝2Hz)，7.00(1H，d，J＝16Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，m)，739(3H，m)，7.59(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.69(1H，d，J＝2Hz)，7.76(1H，d，J＝16Hz)。
o4)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(6-甲氧基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值469(MH+)。C29H32N4O2要求468。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.40(5H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.56(2H，t，J＝8Hz)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.93(3H，s)，4.00-4.10(1H，m)，5.95(1H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.30-7.40(4H，m)，7.50(1H，d，J＝2.5Hz)，8.00(1H，d，J＝5Hz)，8.75(1H，d，J＝5Hz)。
p4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(1-萘基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值464(MH+)。C31H33N3O要求463。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.45(5H，m)，1.53(2H，m)，1.85(2H，m)，2.07(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.90(1H，m)，5.49(1H，d，J＝8Hz)，6.42(1H，d，J＝15Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.35-7.65(5H，m)，7.67(1H，d，J＝7Hz)，7.86(2H，m)，8.21(1H，m)，8.43(1H，d，J＝15Hz)。
q4)反-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值482(MH+)。C28H30F3N3O要求481。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.42(5H，m)，1.50(2H，m)，1.85(2H，m)，1.99(2H，m)，2.52(2H，m)，2.71(2H，m)，2.95(2H，m)，3.65(2H，s)，3.83(1H，m)，7.38(2H，m)，7.54(2H，m)，7.69(1H，m)，7.83(1H，m)，8.11(2H，m)，8.68(1H，d，J＝8Hz)，8.98(1H，d，J＝4Hz)。
r4)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-氰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值482(MH+)。C28H30F3N3O要求481。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.99-1.37(5H，m)，1.51(2H，m)，1.88(4H，m)，2.56(2H，m)，2.72(2H，m)，2.99(2H，m)，3.68(3H，m)，6.78(1H，d，J＝16Hz)，7.41(2H，m)，7.51(1H，d，J＝15Hz)，7.59(1H，m)，7.69(1H，t，J＝8Hz)，7.90(2H，m)，8.09(2H，m)。
s4)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值457(MH+)。C27H31F3N2O要求456。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.34(5H，m)，1.49(2H，m)，1.88(4H，m)，2.52(2H，m)，2.73(2H，m)，2.98(2H，m)，3.67(3H，m)，6.68(1H，d，J＝16Hz)，7.44(6H，m)，7.60(3H，m)，8.06(1H，d，J＝8Hz)。
t4)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰胺基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值514(MH+)。C29H34F3N3O2要求513。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.30(5H，m)，1.47(2H，m)，1.83(4H，m)，2.08(3H，s)，2.51(2H，m)，2.69(2H，m)，2.94(2H，m)，3.63(3H，m)，6.58(1H，d，J＝16Hz)，7.22(1H，m)，7.37(4H，m)，7.50(2H，m)，7.59(1H，m)，8.11(1H，d，J＝8Hz)，10.11(1H，br s)。
u4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-喹啉基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值465(MH+)。C30H32N4O要求464。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.35(5H，m)，1.45(2H，m)，1.85(4H，m)，2.54(2H，m)，2.65(2H，m)，2.85(2H，m)，3.60(2H，s)，3.65(1H，m)，6.85(1H，d，J＝16Hz)，7.30(1H，d，J＝8Hz)，7.60(2H，m)，7.70(2H，m)，7.85(1H，m)，8.08(1H，m)，8.15(1H，d，J＝16Hz)，8.25(2H，m)，8.95(1H，d，J＝4Hz)。
v4)反-5，6-二氟-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值450(MH+)。C27H29F2N3O要求449。1H NMR(CDCl3)δ：1.12-1.36(5H，m)，1.54(2H，m)，1.89(2H，m)，2.18(2H，m)，2.52(2H，m)，2.69(2H，t，J＝8Hz)，2.86(2H，m)，3.56(2H，s)，4.05(1H，m)，5.92(1H，d，J＝8Hz)，6.75(1H，m)，6.93(1H，m)，7.40(1H，d，J＝4Hz)，7.59(1H，m)，7.75(1H，m)，8.15(2H，m)，8.91(1H，d，J＝4Hz)。
w4)反-(E)-5，6-二氟-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值425(MH+)。C26H30F2N2O要求424。1H NMR(CDCl3)δ：1.08-1.42(5H，m)，1.51(2H，m)，1.81(2H，m)，2.06(2H，m)，2.53(2H，m)，2.71(2H，m)，2.86(2H，m)，3.55(2H，s)，3.89(1H，m)，5.44(1H，m)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，6.75(1H，m)，6.92(1H，m)，7.45(3H，m)，7.49(2H，m)，7.62(1H，d，J＝16Hz)。
x4)反-(E)-5，6-二氟-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺酰胺基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值518(MH+)。C27H33F2N3O3S要求517。1H NMR(CDCl3)δ：1.05-1.38(5H，m)，1.51(2H，m)，1.82(2H，m)，2.05(2H，m)，2.53(2H，m)，2.71(2H，m)，2.88(2H，m)，3.01(3H，s)，3.55(2H，s)，3.93(1H，m)，5.63(1H，d，J＝8Hz)，6.40(1H，d，J＝16Hz)，6.74(1H，m)，6.93(1H，m)，7.30(4H，m)，7.48(1H，s)，7.60(1H，d，J＝16Hz)。
y4)反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(1-(4-氟)萘基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值482(MH+)。C31H32FN3O要求481。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.05-1.45(5H，m)，1.50(2H，m)，1.90(4H，m)，2.55(2H，m)，2.70(2H，m)，2.90(2H，m)，3.66(2H，s)，3.70(1H，m)，6.72(1H，d，J＝16Hz)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.45(1H，m)，7.64(2H，m)，7.81(3H，m)，8.16(3H，m)，8.29(1H，m)。
z4)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-苯并[b]呋喃基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值454(MH+)。C29H31N3O2要求453。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.32(5H，m)，1.47(2H，m)，1.85(4H，m)，2.52(2H，m)，2.68(2H，m)，2.86(2H，m)，3.62(3H，s)，6.84(1H，d，J＝16Hz)，7.34(3H，m)，7.48(1H，m)，7.63(4H，m)，8.07(1H，m)，8.17(1H，m)。
a5)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-氰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值482(MH+)。C28H30F3N3O要求481。1H NMR(CDCl3)δ：1.06-1.30(5H，m)，1.52(2H，m)，1.84(2H，m)，2.06(2H，m)，2.53(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，3.07(2H，m)，3.66(2H，s)，3.87(1H，m)，5.54(1H，d，J＝8Hz)，6.66(1H，d，J＝16Hz)，7.21(2H，m)，7.45(2H，m)，7.61(2H，m)，7.70(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，d，J＝16Hz)。
b5)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-氰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值482(MH+)。C28H30F3N3O要求481。1H NMR(CDCl3)δ：1.08-1.30(5H，m)，1.54(2H，m)，1.85(2H，m)，2.06(2H，m)，2.53(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，3.07(2H，m)，3.66(2H，s)，3.88(1H，m)，5.54(1H，d，J＝8Hz)，6.42(1H，d，J＝16Hz)，7.20(2H，m)，7.47(1H，m)，7.62(5H，m)。
c5)反-6-五氟乙基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值532(MH+)。C29H30F5N3O要求531。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.49(5H，m)，1.57(2H，m)，1.91(2H，m)，2.20(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7Hz)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，4.05(1H，m)，5.95(1H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，7.33(2H，m)，7.40(1H，d，J＝4Hz)，7.60(1H，dt，J＝8,2Hz)，7.75(1H，dt，J＝8，2Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，8.21(1H，d，J＝8Hz)，8.91(1H，d，J＝4Hz)。
d5)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(6-氟)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值457(MH+)。C28H29FN4O要求456。1H NMR(CDCl3)δ：1.05-1.45(5H，m)，1.55(2H，m)，1.90(2H，m)，2.19(2H，m)，2.56(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，3.66(2H，s)，4.04(1H，m)，5.97(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.41(3H，m)，7.52(1H，m)，7.87(1H，m)，8.12(1H，m)，8.87(1H，d，J＝4Hz)。
e5)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(1-异喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值439(MH+)。C28H30N4O要求438。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.45(5H，m)，1.55(2H，m)，1.88(2H，m)，2.16(2H，m)，2.57(2H，m)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，3.66(2H，s)，3.97(1H，m)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.40(2H，m)，7.68(2H，m)，7.83(2H，m)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.45(1H，d，J＝6Hz)，9.60(1H，m)。
f5)反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰胺基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-5-五氟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值564(MH+)。C30H34F5N3O2要求563。1H NMR(CDCl3)δ：1.00-1.40(5H，m)，1.54(2H，m)，1.83(2H，m)，2.05(2H，m)，2.19(3H，s)，2.54(2H，m)，2.76(2H，t，J＝7Hz)，1.97(2H，m)，3.65(2H，s)，3.82(1H，m)，5.98(1H，d，J＝8Hz)，6.39(1H，d，J＝16Hz)，7.19(2H，m)，7.20-7.48(4H，m)，7.41(1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝16Hz)，7.80(1H，br s)。
g5)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(3-氟)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值457(MH+)。C28H29FN4O要求456。1H NMR(CDCl3)δ：1.11-1.38(5H，m)，1.55(2H，m)，1.89(2H，m)，2.22(2H，m)，2.56(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，m)，3.65(2H，s)，4.10(1H，m)，5.98(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，m)，7.67(2H，m)，8.08(2H，m)，8.82(1H，s)。
h5)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-异喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值439(MH+)。C28H30N4O要求438。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.80(7H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.50-2.65(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.66(2H，s)，3.95-4.12(1H，m)，5.88(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.38-7.45(2H，m)，7.55-7.65(1H，m)，7.82(1H，dd，J＝6,1Hz)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，8.17(1H，d，J＝7Hz)，8.58(1H，d，J＝6Hz)，9.27(1H，s)。
i5)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(7-氟)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值457(MH+)。C28H29FN4O要求456。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.06-1.44(5H，m)，1.50(2H，m)，1.88(2H，m)，2.05(2H，m)，2.54(2H，m)，2.72(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，m)，3.68(2H，s)，3.88(1H，m)，7.34(1H，d，J＝8Hz)，7.57(1H，d，J＝4Hz)，7.71(3H，m)，7.90(1H，dd，J＝10,2Hz)，8.25(1H，m)，8.76(1H，d，J＝8Hz)，9.05(1H，d，J＝4Hz)。
j5)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(1，2-二氢-2-氧代)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值455(MH+)。C28H30N4O2要求454。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.40(5H，m)，1.55(2H，m)，1.88(2H，m)，2.15(2H，m)，2.55(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.98(1H，m)，6.00和6.35(1H，2xd，J＝8Hz)，6.73(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，m)，7.40(3H，m)，7.60和7.71(1H，2xs)，7.81和8.30(1H，2xd，J＝8Hz)，11.95和12.21(1H，2x br s)。
k5)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(2，3-二氢-3-氧代)-4H-苯并噁嗪基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值459(MH+)。C27H30N4O3要求458。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.45(5H，m)，1.55(2H，m)，1.87(2H，m)，2.09(2H，m)，2.54(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.90(1H，m)，4.61(2H，s)，6.00(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，m)，7.10(3H，m)，7.40(2H，m)，10.74(1H，br s)。
15)反-(E)-8-氰基-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值414(MH+)。C27H31N3O要求413。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.65(7H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.08-2.15(2H，m)，2.55-2.65(2H，m)，2.70-2.77(2H，m)，2.89-2.95(2H，m)，3.79(2H，s)，3.85-4.00(1H，m)，5.39(1H，d，J＝8Hz)，6.34(1H，d，J＝16Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.28-7.42(4H，m)，7.43-7.54(3H，m)，7.60(1H，d，J＝16Hz)。
m5)反-8-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值427(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(CDCl3)δ：1.45-1.64(7H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.10-2.18(2H，m)，2.55-2.66(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，3.80(2H，s)，3.90-4.00(1H，m)，5.93(1H，d，J＝8Hz)，6.79(1H，m)，7.10-7.45(6H，m)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，9.11(1H，br s)。
n5)反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值441(MH+)。C28H32N4O要求440。1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ：1.15(2H，m)，1.40(3H，m)，1.60-2.05(6H，m)，2.55(3H，s)，3.15(2H，m)，3.26(3H，m)，3.76(2H，m)，4.32(1H，m)，4.63(1H，m)，7.05(1H，t，J＝8Hz)，7.20(2H，m)，7.42(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8Hz)，10.26(1H，br s)，11.54(1H，brs)。
o5)反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-萘基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值438(MH+)。C29H31N3O要求437。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.10(2H，m)，1.24-1.53(5H，m)，1.88(4H，m)，2.52(2H，m)，2.67(2H，m)，2.86(2H，m)，3.63(2H，m)，3.82(1H，m)，7.30(1H，d，J＝8Hz)，7.61(4H，m)，8.00(4H，m)，8.42(2H，m)。
p5)反-2-(2-(1-(4-(4-(4-乙酰基)苯基)苯甲酰基)氨基环己基)乙基)-5-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值506(MH+)。C33H35N3O2要求505。1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ：0.85-1.10(2H，m)，1.12-1.40(3H，m)，1.58(2H，m)，1.62-1.89(4H，m)，2.50(3H，m)，3.00-3.43(5H，m)，3.69(2H，m)，4.25(1H，m)，4.57(1H，m)，7.39(1H，t，J＝9Hz)，7.48(1H，d，J＝9Hz)，7.67-7.80(5H，m)，7.86(2H，d，J＝9Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，8.23(1H，d，J＝9Hz)，10.00(1H，br s)。
q5)反-(E)-7-氰基-6-甲基-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉质谱(API+)：实测值428(MH+)。C28H33N3O要求427。1H NMR(CDCl3)δ：1.05-1.43(5H，m)，1.51(2H，m)，1.87(2H，m)，2.08(2H，m)，2.46(3H，s)，2.54(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7Hz)，2.90(2H，t，J＝7Hz)，3.56(2H，s)，3.87(1H，m)，5.51(1H，d，J＝8Hz)，6.36(1H，d，J＝16Hz)，7.07(1H，s)，7.29(1H，s)，7.35(3H，m)，7.50(2H，m)，7.61(1H，d，J＝16Hz)。
实施例9
反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰胺基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例3类似的方法，用(E)-3-(3-乙酰胺基)苯丙烯酸代替(E)-3-(3-甲磺酰基)苯丙烯酸制备，收率86％。质谱(API+)：实测值471(MH+)。C29H34N4O2要求470。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.88-1.17(5H，m)，1.33(2H，m)，1.70(4H，m)，1.96(3H，s)，2.39(2H，m)，2.54(2H，m)，2.74(2H，m)，3.50(3H，m)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.09(1H，m)，7.22(3H，m)，7.36(1H，m)，7.48(2H，m)，7.81(1H，m)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，9.97(1H，br s)。
实施例10
反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲氧基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例3类似的方法，用(E)-3-(3-甲氧基)苯丙烯酸代替(E)-3-(3-甲磺酰基)苯丙烯酸制备，收率24％。质谱(API+)：实测值444(MH+)。C28H33N3O2要求443。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.92-1.25(5H，m)，1.42(2H，m)，1.79(4H，m)，2.46(2H，m)，2.63(2H，m)，2.83(2H，m)，3.59(3H，m)，3.77(3H，s)，6.59(1H，d，J＝16Hz)，6.93(1H，m)，7.10(2H，m)，7.32(3H，m)，7.58(2H，m)，7.96(1H，d，J＝8Hz)。
实施例11
反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-氯)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例3类似的方法，用(E)-3-(3-氯)苯丙烯酸代替(E)-3-(3-甲磺酰基)苯丙烯酸制备，收率72％。质谱(API+)：实测值448(MH+)。C27H30 35ClN3O要求447。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.88-1.22(5H，m)，1.39(2H，m)，1.76(4H，m)，2.43(2H，m)，2.59(2H，m)，2.79(2H，m)，3.55(3H，m)，6.60(1H，d，J＝16Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.33(3H，m)，7.50(4H，m)，7.94(1H，d，J＝8Hz)。
实施例12
反-2-(2-(1-(4-(4-肉啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例7类似的方法，用肉啉-4-甲酸代替6-氰基吲哚-2-甲酸制备。质谱(API+)：实测值440(MH+)。C27H29N5O要求439。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.50(5H，m)，1.50-1.70(2H，m)，1.85(2H，m)，2.25(2H，m)，2.57(2H，t，J＝8Hz)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.96(2H，t，J＝6Hz)，3.62(2H，s)，4.05(1H，m)，6.08(1H，br s)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.80-8.00(2H，m)，8.31(1H，d，J＝8Hz)，8.57(1H，d，J＝8Hz)，9.28(1H，s)。
实施例13
反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉别名：反-(E)-N-[4-[2-(6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙基]环己基]-3-(4-氟苯基)-2-丙烯酰胺
按实施例3类似的方法，用(E)-3-(4-氟)苯丙烯酸代替(E)-3-(3-甲磺酰基)苯丙烯酸制备，收率66％。质谱(API+)：实测值432(MH+)。C27H30FN3O要求431。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ：1.03-1.40(5H，m)，1.54(2H，m)，1.84(2H，m)，2.05(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7Hz)，2.94(2H，m)，3.66(2H，s)，3.82(1H，m)，5.90-6.15(1H，m)，6.30(1H，d，J＝16Hz)，6.97-7.17(3H，m)，7.35-7.61(5H，m)。
实施例14
反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，5-二氟)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例3类似的方法，用(E)-3-(2，5-二氟)苯丙烯酸代替(E)-3-(3-甲磺酰基)苯丙烯酸制备，收率51％。质谱(API-)：实测值448(MH-)。C27H29F2N3O要求449。1H NMR(CDCl3)δ：1.25(5H，m)，1.53(2H，m)，1.86(2H，m)，2.06(2H，m)，2.55(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.88(1H，m)，5.45(1H，d，J＝*Hz)，6.45(1H，d，J＝16Hz)，6.90-7.20(4H，m)，7.39(2H，m)，7.62(1H，d，J＝16Hz)。
实施例15
反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
别名：反-N-[4-[2-(6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙基]环己基]-5-喹啉甲酰胺
按实施例7类似的方法，用喹啉-5-甲酸代替6-氰基吲哚-2-甲酸制备，收率89％。质谱(API+)：实测值439(MH+)。C28H30N4O要求438。1H NMR((CD3)2SO)δ：1.10-1.30(2H，m)，1.30-1.50(3H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.93(2H，m)，2.07(2H，m)，2.60(2H，m)，2.76(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，t，J＝6Hz)，3.72(2H，s)，3.90(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.60-7.70(3H，m)，7.78(1H，d，J＝6Hz)，7.89(1H，t，J＝7Hz)，8.20(1H，d，J＝8Hz)，8.61(1H，d，J＝8Hz)，8.69(1H，d，J＝8Hz)，9.05(1H，m)。
实施例16
反-(E)-6-溴-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺酰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例3类似的方法，用反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉代替反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉制备，收率50％。质谱(API+)：实测值545(MH+)。C27H33 79Br2N2O3S要求544。1H NMR(CDCl3)δ：1.13(5H，m)，1.51(2H，m)，1.82(2H，m)，2.05(2H，m)，2.52(2H，m)，2.69(2H，t，J＝6Hz)，2.87(2H，m)，3.07(3H，s)，3.54(2H，s)，3.86(1H，m)，5.62(1H，d，J＝8Hz)，6.49(1H，d，J＝15Hz)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，7.24(2H，m)，7.63(3H，m)，7.90(1H，m)，8.10(1H，m)。
实施例17
反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺酰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例3类似的方法，用反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉代替反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉制备，收率50％。质谱(API+)：实测值535(MH+)。C28H33F3N2O3S要求534。1H NMR(CDCl3)δ：1.17(5H，m)，1.52(2H，m)，1.83(2H，m)，2.06(2H，m)，2.55(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.95(2H，m)，3.07(3H，s)，3.65(2H，s)，3.86(1H，m)，5.52(1H，d，J＝8Hz)，6.48(1H，d，J＝15Hz)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，m)，7.63(3H，m)，7.90(1H，m)，8.09(1H，m)。
实施例18
反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺酰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例3类似的方法，用反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉代替反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉制备，收率50％。质谱(API+)：实测值551(MH+)。C28H33F3N2O4S要求550。1H NMR(CDCl3)δ：1.15(5H，m)，1.52(2H，m)，1.84(2H，m)，2.06(2H，m)，2.53(2H，m)，2.71(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，m)，3.07(3H，s)，3.59(2H，s)，3.85(1H，m)，5.76(1H，d，J＝8Hz)，6.51(1H，d，J＝15Hz)，6.99(3H，m)，7.62(3H，m)，7.89(1H，m)，8.10(1H，m)。
实施例19
反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉别名：反-N-[4-[2-(6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙基]环己基]-4-喹啉甲酰胺
室温下，将反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(4g，14.1mmol)、喹啉-4-甲酸(2.45g，14.1mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.71g，14.1mmol)、1-羟基苯并三唑(0.251g，1.86mmol)和二氯甲烷(150ml)的混合物搅拌3小时。再加入二氯甲烷(50ml)，继续搅拌17小时。加入二氯甲烷(200ml)，将该混合液用饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)洗涤。将水层用二氯甲烷(2×250ml)提取。将合并的有机提取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发。残留物经硅胶层析纯化(350ml)，用10-100％乙酸乙酯-己烷、再用1-5％甲醇-乙酸乙酯梯度洗脱得到标题化合物(3.06g，49.4％)。为无色固体。样品用乙酸乙酯-二氯甲烷重结晶，m.p.207-210℃。质谱(API+)：实测值439(MH+)。C28H30N4O要求438。1H NMR(CDCl3)δ：1.17-1.45(5H，m)，1.53(2H，m)，1.89(2H，m)，2.20(2H，m)，2.55(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，4.07(1H，m)，5.83(1H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.38(3H，m)，7.60(1H，m)，7.76(1H，m)，8.12(1H，m)，8.19(1H，m)，8.90(1H，d，J＝4Hz)：与实施例8b4的图谱相比，该化合物的图谱具有更详尽的说明。
将该游离碱(1.54g，3.52mmol)的乙醇(10ml)和二氯甲烷(10ml)溶液用甲磺酸(0.316g，3.3mmol)的乙醇(2ml)溶液处理，然后真空蒸发得到固体。取一等份(0.60g)用1％异丙醇水溶液重结晶得到反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉单甲磺酸盐(0.16g)，为灰白色固体，m.p.255-259℃分解。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.05-1.23(2H，m)，1.25-1.45(3H，m)，1.69(2H，m)，1.84(2H，m)，2.02(2H，m)，2.30(3H，s)，3.15(2H，m)，3.19-3.42(3H，m)，3.65-3.95(2H，m)，4.39(1H，m)，4.70(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.51(1H，d，J＝4Hz)，7.66(1H，dt，J＝8,2Hz)，7.71-7.86(3H，m)，8.09(2H，m)，8.70(1H，d，J＝8Hz)，8.98(1H，d，J＝4Hz)，9.84(1H，br s)。
将该游离碱(1.84g，4.3mmol)的甲醇(40ml)和二氯甲烷(20ml)溶液用盐酸(2M；2.15ml)处理，然后真空蒸发得到固体。经乙醇(250ml)重结晶得到反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉单盐酸盐(0.86g)，为灰白色固体，m.p.216-219℃。实测值：C，69.59；H，6.49；N，11.61；Cl，747。C28H30N4O.HCl.0.2H2O要求C，70.33；H，6.73；N，11.72；Cl，7.41％。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.03-1.25(2H，m)，1.25-1.45(3H，m)，1.67-1.90(4H，m)，2.01(2H，m)，3.09(1H，m)，3.26(4H，m)，3.72(1H，m)，3.82(1H，m)，4.37(1H，m)，4.65(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.51(1H，d，J＝4Hz)，7.64-7.87(4H，m)，8.10(2H，m)，8.70(1H，d，J＝8Hz)，8.97(1H，d，J＝4Hz)，11.01(1H，br s)。
实施例20
反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，4-二氟)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉别名：反-(E)-N-[4-[2-(6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙基]环己基]-3-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯酰胺
按实施例1类似的方法，将反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.1g，0.353mmol)、(E)-3-(2，4-二氟)苯丙烯酸(0.065g，0.353mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.069g，0.353mmol)、1-羟基苯并三唑(催化量)和二氯甲烷(4ml)混合液处理得到标题化合物(0.131g，82％)，为无色固体。质谱(API+)：实测值450(MH+)。C27H29F2N3O要求449。1H NMR(CDCl3)δ：1.05-1.45(5H，m)，1.51(2H，m)，1.80(2H，m)，2.04(2H，m)，2.54(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.64(2H，s)，3.88(1H，m)，5.48(1H，d，J＝8Hz)，6.43(1H，d，J＝16Hz)，6.86(2H，m)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.42(3H，m)，7.61(1H，d，J＝16Hz)。
实施例21
反-2-(2-(1-(4-(3-苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
别名：反-N-[4-[2-(6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙基]环己基]-3-苯并呋喃甲酰胺
按实施例1类似的方法，将反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.1g，0.353mmol)、苯并[b]呋喃-3-甲酸(0.052g，0.353mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.067g，0.353mmol)、1-羟基苯并三唑(催化量)和二氯甲烷(4.5ml)混合液处理得到标题化合物(0.076g，51％)，为无色固体。质谱(API+)：实测值428(MH+)。C27H29N3O2要求427。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.80(7H，m)，1.87(2H，m)，2.15(2H，m)，2.55(2H，m)，2.75(2H，t，J＝5.5Hz)，2.93(2H，t，J＝5.5Hz)，3.65(2H，s)，4.00(1H，m)，5.83(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.39(4H，m)，7.50(1H，m)，7.87(1H，m)，8.09(1H，s)。
实施例22
反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(7-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例19类似的方法，用吲哚-7-甲酸制备。质谱(API+)：实测值427(MH+)。C27H30N4O要求426。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.20(2H，m)，1.30-1.60(5H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.50(2H，m)，2.70(2H，t，J＝5Hz)，2.90(2H，t，J＝5Hz)，3.66(2H，s)，3.86(1H，m)，6.53(1H，t，J＝2Hz)，7.10(1H，t，J＝8Hz)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，7.39(1H，t，J＝3Hz)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，s)，7.69(1H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，d，J＝8Hz)，8.31(1H，d，J＝8Hz)，11.19(1H，s)。
实施例23
反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(8-氟)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例19类似的方法，用8-氟-喹啉-4-甲酸(根据McKittrik等，J.Het Chem.，1990，27(7)，2151；和Senear等，J.Amer.Chem.Soc.，1946，68，2695的方法制备)制备。质谱(API+)：实测值457(MH+)。C28H29N4OF要求456。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.45(5H，m)，1.65(2H，m)，1.85(2H，m)，2.19(2H，m)，2.56(2H，m)，2.71(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，4.05(1H，m)，6.10(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.30-7.65(5H，m)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，8.95(1H，d，J＝4Hz)。
实施例24
反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(8-溴)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例19类似的方法，用8-溴-喹啉-4-甲酸(根据Holt等，Proc.Roy.Soc.，1958，148，481；和Senear等，J.Amer.Chem.Soc.，1946，68，2695的方法制备)制备。质谱(API+)：实测值519(MH+)。C28H29N4O81Br要求518。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.45(5H，m)，1.55(2H，m)，1.85(2H，m)，2.20(2H，m)，2.55(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，4.03(1H，m)，5.85(1H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.25-7.47(4H，m)，8.10(1H，dd，J＝8,2Hz)，8.20(1H，dd，J＝8,2Hz)，9.05(1H，d，J＝4Hz)。
实施例25
反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(8-氰基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例19类似的方法，用8-氰基-喹啉-4-甲酸(根据标准方法，用8-溴-喹啉-4-甲酸甲酯制备)制备。质谱(API+)：实测值464(MH+)。C29H29N5O要求463。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.45(5H，m)，1.55(2H，m)，1.90(2H，m)，2.19(2H，m)，2.56(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.66(2H，s)，4.05(1H，m)，6.10(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.40(2H，m)，7.55(1H，h，J＝4Hz)，7.66(1H，m)，8.11(1H，dd，J＝8,1Hz)，8.50(1H，dd，J＝8,1Hz)，9.06(1H，d，J＝4Hz)。
实施例26
反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(8-氟)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例19类似的方法，用8-氟-喹啉-5-甲酸(根据Bradford等，J.Chem.Soc.，1947，437的方法，用3-氨基-4-氟苯甲酸制备)制备。质谱(API+)：实测值457(MH+)。C28H29N4OF要求456。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.45(5H，m)，1.56(2H，m)，1.89(2H，m)，2.18(2H，m)，2.56(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，4.05(1H，m)，5.85(1H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.35(3H，m)，7.54(1H，m)，7.60(1H，m)，8.85(1H，d，J＝7Hz)，9.05(1H，m)。
实施例27
反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(7-氰基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例19类似的方法，用7-氰基-喹啉-4-甲酸(根据标准方法，用7-溴-喹啉-4-甲酸甲酯制备)制备。质谱(API+)：实测值464(MH+)。C29H29N5O要求463。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.20(2H，m)，1.20-1.40(3H，m)，1.40-1.50(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.50(2H，m)，2.65(2H，t，J＝8Hz)，2.84(2H，m)，3.61(2H，s)，3.80(1H，m)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，7.58(1H，s)，7.69(1H，d，J＝4Hz)，7.97(1H，dd，J＝9,2Hz)，8.27(1H，d，J＝9Hz)，8.67(1H，d，J＝2Hz)，8.77(1H，d，J＝8Hz)，9.12(1H，d，J＝4Hz)。
实施例28
反-2-(2-(1-(4-(3-(7-氟)苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例21类似的方法，用7-氟-苯并[b]呋喃-3-甲酸(根据标准方法，用3-溴-7-氟-苯并[b]呋喃制备)制备。质谱(API+)：实测值446(MH+)。C27H28N3O2要求445。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.45(5H，m)，1.55(2H，m)，1.86(2H，m)，2.14(2H，m)，2.56(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.98(1H，m)，5.80(1H，d，J＝8Hz)，7.10(2H，m)，7.30(1H，m)，7.40(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，s)。
实施例29
反-2-(2-(1-(4-(3-(5-氰基)苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
在30psi的CO气体下，将反-2-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.283g，1.0mmol)、3-溴-5-氰基-苯并[b]呋喃(0.212g，1.0mmol)[根据标准方法用5-溴-苯并[b]呋喃制备]、三正丁基胺(0.26ml)和溴化反-双-三苯膦钯(II)(0.04g)的二甲基乙酰胺(5ml)混合液加热至100℃ 18小时。冷却后，将该混合液在水和乙酸乙酯之间分配，将有机相干燥，真空蒸发。残留物经层析(硅胶，用30-100％乙酸乙酯的己烷液洗脱)纯化得到标题化合物，为灰白色固体(0.085g，20％)。质谱(API+)：实测值453(MH+)。C28H28N4O2要求452。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.40(5H，m)，1.52(2H，m)，1.85(2H，m)，2.15(2H，m)，2.55(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.65(2H，s)，3.95(1H，m)，5.85(1H，d，J＝8Hz)，7.11(2H，m)，7.35-7.65(4H，m)，8.40(1H，s)。
实施例30
反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(3-甲氧基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例19类似的方法，用3-甲氧基-喹啉-4-甲酸制备。质谱(API+)：实测值469(MH+)。C29H32N4O2要求468。1H NMR(CDCl3)δ：1.12-1.41(5H，m)，1.55(2H，m)，1.89(2H，m)，2.22(2H，m)，2.56(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，m)，3.65(2H，s)，4.06(3H，s)，4.10(1H，m)，5.93(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，m)，7.57(2H，m)，7.93(1H，dd，J＝8,1Hz)，8.04(1H，dd，J＝8,1Hz)，8.80(1H，s)。
实施例31
反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(8-氯)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例19类似的方法，用8-氯-喹啉-5-甲酸(根据Bradford等，J.Chem.Soc.，1947，437的方法，用3-氨基-4-氯苯甲酸制备)制备。质谱(API+)：实测值473(MH+)。C28H29N4O35Cl要求472。1H NMR(CDCl3)δ：1.10-1.45(5H，m)，1.55(2H，m)，1.90(2H，m)，2.20(2H，m)，2.58(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，3.66(2H，s)，4.00(1H，m)，5.93(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.40(2H，m)，7.55(2H，m)，7.83(1H，d，J＝9Hz)，8.75(1H，dd，J＝9,2Hz)，9.05(1H，m)。
实施例32
反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例19类似的方法，用吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸[M.M.Robison，B.L.Robison，J.Am.Chem.Soc.1956，78，1247]制备，收率27％。质谱(API-)：实测值426(M-H)-。C26H29N5O要求427。1H NMR(DMSO-d6)δ：0.89-1.12(2H，m)，1.13-1.50(5H，m)，1.60-1.90(4H，m)，2.43(2H，m)，2.60(2H，m)，2.77(2H，m)，3.54(2H，s)，3.69(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝8,5Hz)，7.23(1H，d，J＝9Hz)，7.51(1H，m)，7.69(1H，d，J＝9Hz)，8.09(1H，d，J＝3Hz)，8.18(1H，m)，8.37(1H，dd，J＝9，2Hz)，11.98(1H，br s)。
实施例33
反-2-(2-(4-(3-(7-氰基)苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
按实施例29类似的方法，用3-溴-7-氰基苯并[b]呋喃(0.318g，1.5mmol)[根据标准方法，用7-溴苯并[b]呋喃制备]制备，收率18％。质谱(API+)：实测值453(MH+)。C28H28N4O2要求452。1H NMR(CDCl3)δ：1.02-1.43(5H，m)，1.54(2H，m)，1.89(2H，m)，2.15(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7Hz)，2.74(2H，m)，2.92(2H，m)，3.65(2H，s)，3.96(1H，m)，5.90(1H，d，J＝9Hz)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.34-7.52(3H，m)，7.68(1H，d，J＝9Hz)，8.17(1H，s)，8.34(1H，d，J＝9Hz)。
Claims (16)
1.式(I)化合物及其盐：
其中：
R1代表选自下列的取代基：氢或卤原子；羟基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰氧基、五氟乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基亚磺酰氨基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基亚磺酰氨基C1-4烷基、C1-4烷基酰胺基C1-4烷基、芳亚磺酰氨基、芳甲酰胺基、芳亚磺酰氨基C1-4烷基、芳甲酰胺基C1-4烷基、芳酰基、芳酰基C1-4烷基或芳基C1-4链烷酰基；R3OCO(CH2)P、R3CON(R4)(CH2)P、R3R4NCO(CH2)P或R3R4NSO2(CH2)P，其中R3和R4各自独立代表氢原子或C1-4烷基，或R3R4形成C3-6氮杂环烷烃或C3-6(2-氧代)氮杂环烷烃环的一部分，p代表0或1-4的整数；或Ar3-Z，其中Ar3代表任选取代的苯环或任选取代的5-或6-元芳杂环，Z代表键、O、S或CH2；
R2代表氢或C1-4烷基；
q是1或2；
A代表下式(a)、(b)或(c)的一个基团；其中
Ar代表任选取代的苯环或任选取代的5-或6-元芳杂环；或任选取代的双环系统；
Ar1和Ar2各自独立代表任选取代的苯环或任选取代的5-或6-元芳杂环；和
Y代表键、-NHCO-、-CONH-、-CH2-或-(CH2)mY1(CH2)n-，其中Y1代表O、S、SO2或CO，m和n各自代表0或1，且m+n的和是0或1；条件是当A代表式(a)基团时，与所述甲酰胺部分为邻位的Ar中的任何取代基必须是氢或甲氧基。
2.根据权利要求1的化合物，其中q代表1。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中A是式(a)基团，且Ar代表任选取代的吲哚基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、肉啉基、喹啉基、苯并[b]呋喃基或吡咯并吡啶基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中A是式(c)基团，且Ar代表任选取代的苯基。
5.根据以上任何一项权利要求的化合物，其中环Ar、Ar1或Ar2各自独立由一或多个选自：氢或卤原子、氰基、甲氧基、亚甲二氧基、乙酰基、乙酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氧基、甲氨基磺酰基、甲磺酰氨基或甲氨基羰基的取代基任选取代。
6.式(I)化合物或其盐为：反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；(E)-反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(6-吲哚基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺酰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4，6-二甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-氟)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-氰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3，4-亚甲二氧基)苯甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)-N-甲基-甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(1-甲基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-硝基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲磺酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-异喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲氧基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(4-(4-乙酰基)苯基)苯甲酰基)氨基环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(7-硝基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(1H)-吡咯并[3，2-b]吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-吡唑基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(6-(1-甲基)苯并咪唑基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(1，2-二氢)苯并呋喃基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-噻吩并[3，2-b]噻吩基(thiophenyl))甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(4-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲氧基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-氯)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-氟)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-(5-氯)苯并呋喃基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-(3-氨基)萘基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-噻吩基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-萘基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(1-萘基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-苯并[b]噻吩基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(6-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-噻吩并[3，2-b]噻吩基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3，4-亚甲二氧基)苯甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-苯并呋喃基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(5-(1，2-二氢-2-氧代)-(3H)-吲哚基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-乙基磺酰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-乙酰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-噻吩基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-噻吩基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-乙酰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-乙酰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲氧基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-氯)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲氨基羰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲氨基羰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(6-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-(5-氯)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-噻吩基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-(3-氯)苯并[b]噻吩基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(6-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-(3，4-二甲基)噻吩并[2，3-b]噻吩基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲氨基羰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲氧基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-氯)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-噻吩基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-乙酰胺基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-苯甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-萘基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-噻吩基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-苯并[b]噻吩基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(6-(吡咯并[3，2-c]吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-氯)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(5-(1，2-二氢-2-氧代)-(3H)-吲哚基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰胺基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-乙酰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲磺酰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲氧基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-甲氨基羰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(5-苯并咪唑基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(3-甲基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)苯并咪唑基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)苯并咪唑基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-(5-乙酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-(6-乙酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-(6-乙酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲磺酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(1，2-二氢-2-氧代)-(3H)-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(1，2-二氢-2-氧代)-(3H)-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(4-甲硫基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲氧基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-甲磺酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-吲哚基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-吲哚基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-吲哚基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-(7-乙酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(3-吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-氟)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲氧基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(6-甲基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(2-(7-乙酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-氰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(5-氰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(7-氰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(7-氰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-5-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-5-氰基-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(4-甲磺酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；(±)-反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-(4-甲基亚磺酰基)吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(4-吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-氟)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-甲氧基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-氯)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2-甲基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-氟)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，6-二氟)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，3-亚甲二氧基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，3-二氟)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-三氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺酰氧基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(7-苯并[b]呋喃基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(6-甲氧基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(1-萘基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-氰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰胺基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-喹啉基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-5，6-二氟-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-5，6-二氟-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-5，6-二氟-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲亚磺酰氨基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(1-(4-氟)萘基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-苯并[b]呋喃基)丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-氰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-氰基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-五氟乙基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(6-氟)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(1-异喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰胺基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-5-五氟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(3-氟)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-异喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(7-氟)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(1，2-二氢-2-氧代)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(2，3-二氢-3-氧代)-4H-苯并噁嗪基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-8-氰基-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-8-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-7-氰基-2-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(2-萘基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-7-氰基-6-甲基-2-(2-(1-(4-(3-苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(4-(4-乙酰基)苯基)苯甲酰基)氨基环己基)乙基)-5-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰胺基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲氧基)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-氯)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(4-肉啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，5-二氟)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-溴-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺酰基)苯丙烯酰基)氨基)-环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺酰基)苯丙烯酰基)氨基)-环己基)乙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-甲磺酰基)苯丙烯酰基)氨基)-环己基)乙基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-(E)-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-(2，4-二氟)苯丙烯酰基)氨基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(3-苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(7-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(8-氟)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(8-溴)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(8-氰基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(8-氟)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(7-氰基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(3-(7-氟)苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(1-(4-(3-(5-氰基)苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-(3-甲氧基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(5-(8-氯)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；反-2-(2-(4-(3-(7-氰基)苯并[b]呋喃基)甲酰胺基)环己基)乙基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
7.反-6-氰基-2-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉或其盐。
8.根据权利要求7的盐，它是单盐酸盐或单甲磺酸盐。
9.制备式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)使式(II)化合物：其中R1、R2和q定义同上，与式(III)化合物反应：
A-COX
式(III)其中A定义同上，X是卤原子或活性酯的残基；
(b)在一氧化碳和催化剂存在下，通过使式(II)化合物与化合物A-Br或A-I或A-OSO2CF3反应制备式(I)化合物；
(c)通过使式(IV)化合物：
其中A、R2和q定义同上，一个R1a代表基团W，其中W是卤原子或三氟甲磺酰氧基，或W是基团M，其选自硼衍生物或金属功能基，并且当q是2时，另一个R1a是R1；与化合物Ar3-W1反应，其中当W是基团M时，W1是卤原子或三氟甲磺酰氧基，或者当W是卤原子或三氟甲磺酰氧基时，W1是基团M，来制备式(I)化合物，其中R1是Ar3-Z且Z是键；
(d)通过使式(V)化合物：
其中A、R2和q定义同上，一个R1b代表基团ZH，并且当q是2时，另一个R1b代表R1；与用于引入基团Ar3的试剂进行反应，来制备式(I)化合物，其中R1是Ar3-Z且Z是O或S；
(e)通过使式(VI)化合物：
其中R1、R2、q、Ar1和W定义同上，与化合物Ar2-W1反应，其中当W是基团M时，W1是卤原子或三氟甲磺酰氧基，或者当W是卤原子或三氟甲磺酰氧基时，W1是基团M，来制备式(I)化合物，其中Y是键；
(f)一个式(I)化合物互变成另一不同的式(I)化合物，例如(i)其中R2代表氢的化合物(I)的烷基化；(ii)一个R1由烷氧基(如甲氧基)转化成羟基；或(iii)R1由羟基转化成磺酰氧基，如烷基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；(iv)其中Y代表S的化合物转化成其中Y代表SO2的化合物或(v)Y由CO转化成CH2；
(g)通过常用的方法分离式(I)化合物的顺和反异构体；并且其后任选形成式(I)的盐。
10.药用组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其生理上可接受的盐以及生理上可接受的载体。
11.应用根据权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其生理上可接受的盐制备治疗需要调节多巴胺受体症状的药物。
12.根据权利要求11的用途，其中所述多巴胺受体是多巴胺D3受体。
13.根据权利要求11或12的用途，其中需要多巴胺拮抗剂。
14.根据权利要求11-13中任一项的用途，其中所述症状是精神病。
15.根据权利要求14的用途，其中所述精神病是精神分裂症。
16.治疗需要调节多巴胺受体的症状的方法，其包括给予需要此治疗的患者有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其生理上可接受的盐。
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Cited By (1)
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Families Citing this family (25)
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| GB9821977D0 (en) * | 1998-10-08 | 1998-12-02 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
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| EP1495004A2 (en) * | 2002-02-13 | 2005-01-12 | Glaxo Group Limited | Benzenesulfonamide derivatives and their use as dopamine d3 and d2 receptor ligands |
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| GB0330043D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Pharmacia Italia Spa | Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| GB0330042D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Pharmacia Italia Spa | Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them |
| GB0403038D0 (en) * | 2004-02-11 | 2004-03-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1943222A1 (de) * | 2005-10-13 | 2008-07-16 | Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie | 5-chinolinderivate mit antibakterieller aktivität |
| EP2354136B1 (en) | 2008-10-10 | 2016-02-24 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China | Novel dopamine d3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same |
| US9227944B2 (en) | 2008-10-10 | 2016-01-05 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Science P.L.A. China | Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same |
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Cited By (1)
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