CN1863789A - 取代的异喹啉酮 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了异喹啉酮化合物，其可用于抑制ADP－血小板凝集，特别是用于血栓形成和与血栓形成有关的状况和病症的治疗。

Description

取代的异喹啉酮
相关申请的交叉引用
本申请要求2003年10月3日提交的美国临时申请60/508,402的优先权，其公开被并入本文作为参考。
关于在联邦赞助研究与开发下得到的本发明权力的声明不适用
对以光盘形式提交的“顺序表”、表、或计算机程序列表附录的参考不适用
发明背景
血栓形成并发症是工业化世界的主要死亡原因。这些并发症的例子包括急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛、一过性缺血发作、中风、周围性血管疾病、先兆子痫/惊厥、深部静脉血栓形成、栓塞、弥散性血管内凝血和血栓形成血细胞减少性紫癜。还在介入手术如血管成形术、颈动脉内膜切除术、CABG(冠状动脉旁路移植)手术后、血管移植手术、支架放置和血管内装置和假体植入后出现血栓形成和再狭窄性并发症。通常认为在这些情况中血小板聚集起到至关重要的作用。通常在脉管系统中自由循环的血小板由破裂的动脉粥样硬化病灶或介入治疗如血管成形术引起的扰动血流而被活化并聚集形成血栓，引起血管闭塞。血小板活化可由多种物质引发，如暴露的内皮下基质分子如胶原蛋白、或由在凝血级联(coagulation cascade)中形成的凝血酶引发。
血小板活化和聚集的重要递质为ADP(腺苷-5′-二磷酸)，其当脉管系统中的血小板被不同物质如胶原蛋白和凝血酶活化时从血小板释放和从被破坏的血细胞、内皮或组织释放。由ADP活化将募集更多的血小板并使现有的血小板聚集物更稳定。介导聚集的血小板ADP受体由ADP及其一些衍生物活化并被ATP(腺苷-5′-三磷酸)及其一些衍生物拮抗(Mills，D.C.B.(1996)Thromb.Hemost.，76：835-856)。因此，血小板ADP受体是由嘌呤和/或嘧啶类核苷酸活化的P2受体家族的成员(King，B.F.，Townsend-Nicholson，A.& Burnstock，G.，(1998)Trends Pharmacol.Sci.，19：506-514)。
新近的使用选择性拮抗剂的药理学数据表明，ADP依赖性血小板凝集需要活化至少两种ADP受体(Kunapuli，S.P.(1998)，TrendsPharmacol.Sci.，19：391-394；Kunapuli，S.P.& Daniel，J.L.(1998)Biochem.J.，336：513-523；Jantzen，H.M.等人(1999)Thromb.Hemost.，81：111-117)。一个受体好象是与克隆的P2Y1受体相同，介导磷脂酶C活化和细胞内钙的活动，并且是血小板形状改变所需要的。对于聚集有重要作用的第二个血小板ADP受体介导腺苷酸环化酶的抑制。最近有报导这种受体(P2Y12)的基因或cDNA的分子克隆(Hollopeter，G.等人(2001)Nature 409：202-207)。根据其药理学和信号性质，这种受体已经预先被称为P2YADP(Fredholm，B.B.等人(1997)TIPS 18：79-82)；P2TAC(Kunapuli，S.P.(1998)，Trends Pharmacol.Sci.19：391-394)；或P2Ycyc(Hechler，B.等人(1998)Blood，92，152-159)。
已经报导了多种具有抗血栓形成活性的直接或间接起作用用于ADP依赖性血小板凝集的合成抑制剂。口服活性的抗血栓形成噻吩并吡啶噻类的氯匹定和氯吡格雷抑制ADP诱导的血小板凝集、放射性标记的ADP受体激动剂2-甲硫腺苷-5′-二磷酸与血小板的结合和其它ADP依赖性事件，可能是间接地通过形成不稳定的和不可逆的作用代谢物(Quinn，M.J.& Fitzgerald，D.J.(1999)Circulation 100：1667-1667)。内源性拮抗剂ATP的一些嘌呤类衍生物如AR-C(原来的FPL或ARL)67085MX和AR-C69931MX为选择性的血小板ADP受体拮抗剂，其抑制ADP依赖性血小板凝集并且在动物血栓形成模型中有效(Humphries等人(1995)，Trends Pharmacol.Sci.，16，179；Ingall，A.H.等人(1999)J.Med.Chem.，42，213-230)。已经公开了新型的三唑并[4，5-d]嘧啶化合物作为P2T-拮抗剂(WO 99/05144)。作为血小板ADP受体抑制剂的三环类化合物也在WO 99/36425中公开。这些抗血栓形成化合物的攻击目标好象是由血小板ADP受体介导的腺苷酸环化酶抑制。
尽管有这些化合物，仍需要更有效的血小板ADP受体抑制剂。特别是，需要可用于预防和/或治疗心血管疾病特别是与血栓形成有关的那些疾病的具有抗血栓形成活性的血小板ADP受体抑制剂。
发明内容
考虑到以上所述，在一个方面中，本发明提供被特定取代的异喹啉酮化合物。化合物由下式表示：
Figure A20048002894400191
对于式I，虚线表示任选的双键；符号R1表示C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基或苄基；符号R2表示H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。符号R3表示H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、氰基或-C(O)R3a，其中R3a为H、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基；和R4表示H或C1-6烷基。
下面讨论噻吩环上的取代基，R5表示H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氰基或-C(O)R5a、其中R5a表示C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基。
符号Ar表示选自苯、吡啶和嘧啶的芳香环，其各自任选地被1-2个R6取代基取代，其中每个R6独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C3-5环烷基-烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-C(O)R6a、-O(CH2)mOR6b、-(CH2)mOR6b、-O(CH2)mN(R6b)2和-(CH2)mN(R6b)2，其中下标m为1到3的整数，每个R6a独立地选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基，和每个R6b为独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基的基团，并且任选地，与氮连接的两个R6b基团与氮原子组合在一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、或哌啶环。
本发明另外提供上述化合物的可药用盐，以及包含那些化合物的药学组合物。
在其它方面中，本发明提供治疗血栓形成和血栓形成相关状况或病症的方法。
附图说明
不适用
发明详述
定义
除非另有说明，本身或作为另一个取代基的一部分的术语“烷基”是指具有指定碳原子数的直链或支链的烃基(即C1-8是指一到八个碳)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基。这种不饱和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯、2-(丁间二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、及其高级同系物和异构体。术语“环烷基”是指具有所示环原子数(如，C3-6环烷基)并且完全饱和或在环顶之间具有至多一个双键的烃环。当“环烷基”与“烷基”组合使用时，如在C3-5环烷基-烷基中，环烷基部分是指具有三到五个碳原子，而烷基部分为具有一到三个碳原子的亚烷基部分(如，-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-)-。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规意义使用，是指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子的其余部分连接的那些烷基。为了简便起见，术语C1-6烷基氨基是指包括直链的、支链的或环状的烷基基团或其组合，如甲基、乙基、2-甲基丙基、环丁基和环丙基甲基。
除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”，单独使用或作为另一个取代基的一部分，是指氟、氯、溴、或碘原子。另外，术语如“卤代烷基”是指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”是指包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和的，典型为芳香族的烃，其可为单环或稠和在一起或共价连接的多环(最多三个环)。示例性的芳基为苯基、萘基、联苯基等。术语“杂芳基”是指包含一到五个选自N、O和S的杂原子的芳基(或芳环)，其中氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子可任选被季铵化。杂芳基可以通过杂原子与分子的其余部分连接。杂芳基的非限制性例子包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、苯并吡唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环系统中各自的取代基选自如下所述的可接受的取代基。
如本文中使用的，术语“杂原子”是指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语“可药用盐”是指包括根据本文所述化合物上所发现的特定取代基，与相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物包含相对酸性的官能度时，可通过使中性形式的这种化合物与充分量的所需碱(纯的或在适当的惰性溶剂中)接触得到碱加成盐。可药用碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁的盐、或类似的盐。当本发明的化合物包含相对碱性的官能度时，可通过使中性形式的这种化合物与充分量的所需酸(纯的或在适当的惰性溶剂中)接触得到酸加成盐。可药用酸加成盐的例子包括得自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些盐，以及得自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，和有机酸如葡糖酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge，S.M.等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal ofPharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物同时包含碱性和酸性的官能度，使得化合物可转化为或碱或酸的加成盐。
中性形式的化合物可通过使盐与碱或酸接触并以常规的方式分离母体化合物再生。母体形式的化合物与不同的盐的形式在某些物理性能上不同，如在极性溶剂中的溶解度，然而在别的方面，对于本发明的目的，盐等价于母体形式的化合物。
除了盐的形式之外，本发明提供前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药为在生理条件容易经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可在回体(ex vivo)环境中通过化学或生化方法转化为本发明的化合物。例如，当被置于具有适当的酶或化学试剂的透皮贴片储存器中时，前药可以慢慢地转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以未溶剂合物形式以及溶剂合物形式(包括水合形式)存在。一般说来，溶剂合物形式等价于未溶剂合物形式并且都被包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多结晶或非结晶形式存在。一般说来，所有的物理形式对于本发明考虑的应用都是等价的，并且都被包括在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；消旋物、非对映异构体、几何异构体和单独的异构体(如单独的对映异构体)都被包括在本发明的范围内。
本发明的化合物也可在构成这种化合物的一个或多个原子中包含非自然比例的原子同位素。例如，化合物可用放射性同位素进行放射性标记，放射性同位素诸如例如，氚(3H)、碘-125(125I)或碳14(14C)。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否为放射性的，都被包括在本发明的范围内。
实施方案说明
化合物
考虑到以上所述，在一个方面中，本发明提供被特定取代的异喹啉酮化合物。该化合物由下式表示：
Figure A20048002894400231
首先讨论符号R1到R4，符号R1表示C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基或苄基。对于术语C3-5环烷基-烷基和(如以下使用的)C3-5环烷基-烷氧基，烷基或烷氧基部分分别是指具有1-3个碳原子，不包括环烷基部分中所用的碳原子。例如，C3-5环烷基-烷基是指包括环丙基甲基、环戊基甲基、3-环丁基丙基、2-环丙基乙基等。类似地，C3-5环烷基-烷氧基是指包括环丙基甲氧基、环戊基甲氧基、3-环丁基丙氧基、2-环丙基乙氧基等。优选地，R1为C1-6烷基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基。更优选地，R1为C1-4烷基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基。更优选地，R1为C1-4烷基、特别是CH3或CH2CH3，最优选CH3。
符号R2表示H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。优选地，R2为H或C1-6烷基，更优选R2为H或C1-4烷基。更优选地，R2为H或CH3，最优选为H。
符号R3表示H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、氰基或-C(O)R3a，其中R3a选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基。优选地，R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C1-4卤代烷基、氰基或-C(O)R3a。更优选地，R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基。
符号R4表示H或C1-6烷基。优选地，R4为H或C1-4烷基。更优选地，R4为H或CH3。
下面讨论噻吩环上的取代基，R5表示H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氰基或-C(O)R5a，其中R5a表示C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基。优选地，R5为H、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、氰基或-C(O)R5a。更优选地，R5为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、氰基、-C≡CH或-C(O)NH2。更优选地，R5为卤素或C1-4烷基。最优选地，R5为氯，并且与噻吩环的5位连接。
符号Ar表示选自苯、吡啶和嘧啶的芳香环，其各自任选地被1-2个R6取代基取代，其中每个R6独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C3-5环烷基-烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-C(O)R6a、-O(CH2)mOR6b、-(CH2)mOR6b、-O(CH2)mN(R6b)2和-(CH2)mN(R6b)2，其中下标m为1到3的整数，每个R6a独立地选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基，每个R6b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基，并且任选地，与氮连接的两个R6b基团和氮原子组合在一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、或哌啶环。每个芳香环(任选被取代)为本发明单独的和优选的实施方案。
式I中的虚线表示任选的双键。在大多数实施方案中，双键是存在的并且是优选的。然而，在一些实施方案中，不存在双键，剩余的化合价由氢原子补充。因此，虚线是指表示以下的两者：
许多特别优选的实施方案以式Ia、Ib和Ic提供。
在第一组优选实施方案中，本发明的化合物由下式表示：
Figure A20048002894400261
其中每个R1、R2、R3、R4、R5和R6具有上述提供的含义，下标n为0到2的整数，表示独立地选自上述R6的基团不存在(n为0)或存在(n为1或2)。进一步优选其中R6(当存在时)占据苯环上的与带有脲-磺酰(-NHC(O)NHS(O)2-)部分的碳原子邻接的位置的那些实施方案。另外，以上针对通式I所提供的优选部分针对式Ia的化合物也是优选的。
在式Ia的一组优选实施方案中，n为0到2的整数；R1为C1-4烷基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基；R2为H；R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C1-4卤代烷基、氰基或-C(O)R3a；R4为H或C1-4烷基；R5为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-CN、-C≡CH或-CONH2；R6(当存在时)选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基-烷氧基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2，其中下标m为1或2，每个R6b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基。另外优选其中R1为C1-4烷基；R4为H或CH3；R5为卤素或C1-4烷基；和每个R6(当存在时)选自C1-4烷基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2的那些实施方案。另外优选其中R1为甲基；R5为氯并且与噻吩环的5位连接；和每个R6(当存在时)选自CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OC(O)CH3和-O(CH2)2N(CH3)2的那些实施方案。在单独的但是优选的实施方案组中，下标n为0、或1、或2。
在第二组优选实施方案中，本发明的化合物由下式表示：
Figure A20048002894400271
其中每个R1、R2、R3、R4、R5和R6具有上述提供的含义，下标n为0到2的整数，表示独立地选自上述R6的基团不存在(n为0)或存在(n为1或2)。进一步优选其中R6(当作为单个取代基存在时)占据吡啶环的3位(即与带有脲-磺酰基(-NHC(O)NHS(O)2-)部分)的碳原子邻接的位置)的那些实施方案。另外，以上针对通式I所提供的优选组分针对式Ib的化合物也是优选的。
在式Ib的一组优选实施方案中，n为0到2的整数；R1为C1-4烷基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基；R2为H；R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C1-4卤代烷基、氰基或-C(O)R3a；R4为H或C1-4烷基；R5为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-CN、-C≡CH或-CONH2；和R6(当存在时)选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基-烷氧基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2，其中下标m为1或2，每个R6b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基。进一步优选其中R1为C1-4烷基；R4为H或CH3；R5为卤素或C1-4烷基；和每个R6(当存在时)选自C1-4烷基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2的那些实施方案。另外优选其中R1为甲基；R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基；R4为H或CH3；R5为氯并且与噻吩环的5位连接；和R6(当存在时)选自C1-4烷基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2，其中下标m为1或2并且每个R6b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基的那些实施方案。
在其它实施方案中，本发明的化合物由下式Ic表示：
Figure A20048002894400281
其中每个R1、R2、R3、R4、R5和R6具有上述提供的含义，下标n为0到2的整数，表示独立地选自上述R6的基团不存在(n为0)或存在(n为1或2)。以上针对通式I所提供的优选组分针对式Ic的化合物也是优选的。
在式Ic的一组优选实施方案中，n为0到2的整数；R1为C1-4烷基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基；R2为H；R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C1-4卤代烷基、氰基或-C(O)R3a；R4为H或C1-4烷基；R5为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-CN、-C≡CH或-CONH2；和R6(当存在时)选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基-烷氧基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2，其中下标m为1或2并且每个R6b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基。进一步优选其中R1为C1-4烷基；R4为H或CH3；R5为卤素或C1-4烷基；和每个R6(当存在时)选自C1-4烷基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2的那些实施方案。另外优选其中R1为甲基；R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基；R4为H或CH3；R5为氯并且与噻吩环的5位连接；和R6(当存在时)选自C1-4烷基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2，其中下标m为1或2和每个R6b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基的那些实施方案。
本发明最优的选实施方案为以下及在实施例中提供的化合物。
Figure A20048002894400301
制备式I的化合物的图解
图解A描述制备其中R4＝H；R1、R2、R3、R5如上所述；Ar为取代的芳基和杂芳基的式I的化合物的方法。
图解A
式I化合物的制备为：通过使丙二酸和苯甲醛1在吡啶中反应得到肉桂酸2，通过首先用氯甲酸乙酯处理然后用叠氮化钠处理使其转化为丙烯酰基叠氮化物，丙烯酰基叠氮化物在催化剂如碘的存在下在惰性溶剂如1，2-二氯苯中进行库尔提斯(Curtius)重排和环化，得到异喹啉酮3。可以通过在碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下用卤素取代的芳香族或杂芳香族化合物(其中卤素为离去基团，优选为氯代或氟代)处理异喹啉酮3的酰胺官能度制备取代的异喹啉酮4。用于这种转化的优选溶剂为惰性溶剂如DMF、DMSO和低级醇。然后通过用在二氯甲烷中的BBr3处理除去甲基，或者在惰性溶剂如DMSO或DMF中用碘化锂处理除去甲基。可根据Buchwald等人的Org.Lett.，2000，2，1101-1104所述方法进行芳基三氟甲磺酸酯5与氨基甲酸叔丁酯、或伯胺或仲胺进行C-N偶合反应。可将芳基三氟甲磺酸酯5与氨基甲酸叔丁酯的偶合反应产物在碱性条件下烷基化。通过本领域技术人员已知的方法将化合物6的硝基还原，得到游离的氨基。例如，一个适合的还原方法涉及在适当的溶剂(典型地为醇)中使用适当催化剂(如10％碳载钯)氢化。磺酰脲连接的形成可通过在二氯甲烷中用预混合的5-氯噻吩-2-磺酰胺、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯和四甲基胍的溶液处理还原后的产物苯胺7，随后在室温下在二氯甲烷中用TFA处理，得到磺酰脲8。
图解B
Figure A20048002894400321
具有不同Ar基团的式I化合物的制备为：首先以6个步骤合成共用的中间体11(参见图解B)。通过在二氯甲烷中用三溴化硼处理，将得自图解A的化合物3脱甲基化，随后用苯基三氟甲基磺酰亚胺进行选择性的三氟甲磺酰化，得到三氟甲磺酸酯9。将内酰胺的氮用SEM-Cl保护并且根据Buchwald等人的Org Lett.，2000，21101-1104所述方法使用氨基甲酸叔丁酯进行C-N偶合，得到双保护的中间体10。标准的甲基化条件和用TBAF除去SEM基团得到关键的中间体11。可使用方法A或B的条件将各种卤取代的硝基芳香化合物与11偶合，随后使用催化氢化或二氯化锡(II)二水合物还原，得到12(参见以下实施例46和47)。另外，还可以使用如以下所述的方法C的条件将各种卤取代的苯胺与10偶合，得到12(参见实施例48)。磺酰脲连接的形成可以通过在回流甲苯中用5-氯噻吩-2-磺酰胺的氨基甲酸乙酯处理产物苯胺12，随后在室温下用在二氯甲烷中的TFA处理，得到磺酰脲13。
图解C
图解C描述制备其中R4＝H、R1＝Me、R2＝H、R5＝Cl、R3如上所述的式I的化合物的方法。Ar为取代的或未取代的芳基或杂芳基。
如图解C中所示，式I化合物的制备从可容易地得自图解B的化合物14的t-Boc基团的脱保护开始，随后卤化，得到化合物15。可以使用Stille或Suzuki偶合条件实现化合物15到化合物16的转化，以得到具有适当取代的R3基团的化合物16。磺酰脲连接的形成可通过在二氯甲烷中用预混合的5-氯噻吩-2-磺酰胺、N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯和四甲基胍的溶液处理还原后的产物苯胺7，随后在室温下在二氯甲烷中用TFA处理，得到磺酰脲17。
组合物
在本发明的另一个方面中，提供了药学组合物，其中式I、Ia、Ib或Ic(单独或组合)与可药用载体组合。用于本发明组合物中的优选化合物为如上述具体或优选实施方案中所示的那些化合物。
本发明的药学组合物可为溶液或悬浮液的形式。在血栓形成病症的处置中，本发明的化合物或药学组合物的剂型可为例如口服给药用的片剂、胶囊、或酏剂形式；栓剂、无菌溶液或悬浮液或可注射给药形式等，或结合到成型制品中。
可被结合到片剂、胶囊等中的代表性的助剂包括但不限于粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如微晶纤维素；崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；甜味剂如蔗糖或乳糖；或调味剂。当剂型为胶囊时，除了上述材料之外，其也可包含液体载体，如水、盐水、或脂肪油。可使用多种类型的其它材料作为剂量单元物理外形的包衣或作为改性剂。可以根据常规的药学实践配制注射用无菌组合物。例如，将活性化合物溶解或悬浮在介质如油或合成脂类介质如油酸乙酯中，或可能期望溶解或悬浮在脂质体中。可以根据被接受的药学实践引入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
另外，用于治疗学给药的包含本发明的式I、Ia、Ib或Ic的化合物的剂量给药制剂或药学组合物必须为无菌的。无菌可以使用通过无菌膜如0.2微米的膜过滤或使用其它常规方法容易地实现。制剂典型地以固体形式储存，优选以冻干形式储存。虽然优选的给药途径为口服途径，但是本发明的式I、Ia、Ib或Ic化合物的剂量给药制剂或药学组合物也可通过注射、静脉内(弹丸(bolus)和/或输注)、皮下、肌内、结肠、直肠、鼻、透皮或腹膜内途径给药。也可采用多种剂型，其包括但不限于栓剂、植入的小球(pellets)或小柱体(cylinders)、气雾剂、口服剂量给药制剂和局部制剂如膏剂、滴剂和皮肤贴片。本发明的式I、la、Ib或Ic的化合物和药学组合物也可被结合到成型制品中，如植入物，其可使用惰性物质如可生物降解的聚合物或合成硅树脂分，如SILASTIC、硅橡胶或其它市售的聚合物。本发明的化合物和药学组合物也可以脂质体递送系统的形式提供，如小单层脂囊(cesicles)、大单层囊、和多层囊。可使用本领域技术人员公知的方法从多种脂质如胆固醇、十八胺、或卵磷脂形成脂质体。
治疗方法/给药方法
在另一个方面中，本发明提供预防或治疗哺乳动物中血栓形成的方法，其包括对哺乳动物给用治疗有效量的式I、Ia、Ib或Ic的化合物，单独给药或作为如上所述的本发明的药学组合物的一部分给药。本发明的式I、Ia、Ib或Ic的化合物和包含本发明的式I、Ia、Ib或Ic的化合物的药学组合物适合于单独或作为多组分治疗方案的一部分应用，用于预防或治疗心血管疾病，特别是与血栓形成有关的那些疾病。例如，本发明的化合物或药学组合物可作为用于任何血栓形成的药物或治疗剂，特别是血小板依赖性血栓形成适应症，包括但不限于急性心肌梗死；不稳定型心绞痛；慢性稳定型心绞痛；一过性缺血发作；中风；周围性血管疾病；先兆子痫/惊厥、深部静脉血栓形成；栓塞；弥漫性血管内凝血；和血栓形成血细胞减少性紫癜；介入手术如血管成形术、颈动脉内膜切除术、CABG(冠状动脉旁路移植)手术后、血管移植手术、支架放置和血管内装置和假体插入后的血栓形成和再狭窄性并发症。
本发明的化合物和药学组合物也可用作与其它治疗剂或诊断剂的多组分治疗方案的一部分，用于预防或治疗哺乳动物中的血栓形成。在某些优选实施方案中，本发明的化合物或药学组合物可与根据普遍接受的医疗实践而通常用于这些状况的其它处方化合物一起共同给药，其它化合物如抗凝血剂、血栓溶解剂、或其它抗血栓形成剂包括血小板聚集抑制剂、组织纤溶酶原活化剂、尿激酶、尿激酶原、链激酶、肝素、阿司匹林、或华法林。可与本发明的化合物给药的另外的其它药物包括抗血小板化合物、纤维蛋白溶解剂、抗炎化合物、降胆固醇剂、降血压剂和5-羟色胺阻断剂。适当的抗血小板化合物包括GPIIB-IIIa拮抗剂、阿司匹林、磷酸二酯酶III抑制剂和血栓烷A2受体拮抗剂。适当的抗凝血剂包括凝血酶抑制剂、华法林钠(华法林)、肝素和Lovenox。适当的抗炎化合物包括非甾体抗炎药、环加氧酶-2抑制剂和类风湿性关节炎药物。这些药物与本发明的化合物共同给药也可允许使用降低剂量的血栓溶解剂并从而使潜在的出血副作用最小化。本发明的化合物和药学组合物也可以协同的方式起作用，用于预防成功的溶血栓疗法之后的再闭塞和/或缩短再灌注的时间。
在有关的方法中，本发明的化合物可用于继发性缺血事件的预防。在这些方法中，将本发明的化合物或其药学组合物以足以预防或减少可能发生的继发性事件的量对患有原发性缺血事件的患者给药。通常，原发性和/或继发性的缺血事件选自心肌梗死、稳定型或不稳定型心绞痛、经皮腔内冠状血管成形术后的急性再闭塞、再狭窄、血栓形成性卒中、一过性缺血发作、可逆性缺血性神经功能缺损和间歇性跛行。
本发明的化合物和药学组合物可在体内使用，通常在哺乳动物如灵长类动物(如人)、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠和小鼠中使用，或体外使用。如上定义的，本发明的化合物或药学组合物的生物学特性可以容易地通过本领域中公知的方法表征，例如通过体内试验以评价抗血栓形成效力，和对止血和血液学参数的影响。
可对需要使用本发明的化合物或药学组合物治疗的主体(通常为哺乳动物)给用将提供最佳效力的剂量。给药剂量和给药方法随主体而定并且可随各种因素如治疗的哺乳动物的类型、性别、体重、饮食、共同给药的药物、总体的临床状况；使用的特定的式I、Ia、Ib或Ic的化合物、化合物或药学组合物的具体应用、和医疗领域技术人员认识到的其它因素而定。
可通过体外或体内方法确定治疗有效剂量。对于本发明的每种具体的化合物或药学组合物，可进行单独的测定以确定所需的最佳剂量。治疗有效剂量的范围受给药途径、治疗目标、和患者状况的影响。对于通过皮下注射针的注射，可认为剂量被递送到体液中。对于其它给药途径，必须通过药理学领域中公知的方法分别测定每种化合物的吸收效率。因此，可能需要临床医学家确定剂量并根据需要改变给药途径，以获得最佳的治疗效果。
有效剂量的确定，即达到所需结果(即血小板ADP受体抑制)的剂量可由本领域技术人员容易地确定。典型地，本发明的化合物或药学组合物的应用以较低剂量开始，增加剂量直到达到预期效果。本发明的化合物和组合物可以约0.01到1000mg/kg剂量范围内的有效量以单个或几个分开的日剂量的给药方案口服给药。如果在本发明的药学组合物中使用可药用载体，典型地，将约5到500mg的式I、Ia、Ib或Ic的化合物与被广泛接收的药学实践所需的可药用载体混合，所述载体包括但不限于生理学可接受的介质、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、染料、调味剂等。在这些组合物中，活性组分的量为使得获得所示范围内的适当剂量。
给出以下制备例和实施例，使得本领域技术人员更清楚地理解和实践本发明。不应将它们看作是限制本发明的范围，而只是作为本发明的说明性的和代表性的例子。
实施例
用于制备这些化合物的起始材料和试剂通常得自商业供应商如Aldrich Chemical Co.或者，通过本领域技术人员已知的、在参考文献如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，Wiley & Sons：NewYork，1991，Volumes 1-15；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，Volumes 1-5和Supplementals；和Organic Reactions，Wiley & Sons：New York，1991，Volumes 1-40中所述方法制备。以下合成反应图解只是说明可以合成本发明化合物的一些方法，可由本领域技术人员参考本申请中包含的公开进行和提出对这些合成反应图解的多种改进。
如果期望，可以使用常规技术将合成反应图解中的起始材料和中间体进行分离和纯化，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些材料可以使用常规方法表征，包括物理常数和光谱数据。
除非另外说明，优选本文中所述的反应在惰性气氛下在常压下在约-78℃到约150℃的反应温度范围下进行，更优选在约0℃到约125℃进行，最优选地和方便地在约室温(或环境温度)如约20℃下进行。
实施例1
3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-丙烯酸
向4-氟-3-甲氧基苯甲醛(32g，0.2mol)的吡啶(100mL)溶液中加入丙二酸(43g，0.4mol)和哌啶(3mL，0.03mol)。将反应溶液在85℃搅拌13小时。在冷却后，将得到的悬浮液加入到冷水(500mL)中并用浓HCl(80mL)酸化。滤掉白色固体，用水洗并干燥，得到36g(92％)的3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-丙烯酸。RP-HPLC：3.71分钟。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.85(s，3)，6.53(d，1，J＝16)，7.20(m，2)，7.50(m，1)，7.52(d，1，J＝16)。
实施例2
3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-丙烯酰基叠氮化物
Figure A20048002894400382
在20分钟内向(冰/丙酮)冷却的3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-丙烯酸(37g，0.194mmol)的无水THF(280mL)和三乙胺(352mL)溶液中滴加THF(50mL)中的氯甲酸乙酯(22.5mL)。使得到的悬浮液回温到23℃，维持1小时，再冷却，并加入NaN3(18.7g)的水(80mL)溶液。将反应在23℃搅拌1-2小时。后处理(workup)涉及加入二氯甲烷(250mL)随后缓慢加入1N HCl。水层进一步用二氯甲烷提取2次。将有机层合并，用1N HCl和盐水洗，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到39.8g(95％)的酰基叠氮。RP-HPLC：5.31分钟。
实施例3
7-氟-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮
Figure A20048002894400391
将酰基叠氮化物(39g，参见实施例2)的1，2-二氯苯(300mL)溶液加热到140℃，持续约1小时，直到气体形成现象平息。加入催化性碘，并将温度升高到180℃，持续1.5小时。在搅拌下使反应混合物冷却到环境温度，通过过滤收集形成的沉淀，用苯洗并真空干燥，得到22.6g(67％)的7-氟-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，为棕黄色固体。RP-HPLC：2.58分钟；ES-MS(M+H)+＝194.1；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.8(3H，s)，6.48(1，d)，7.11(t，1)，7.33(d，1)，6.77(d，1)。
实施例4
7-氟-6-甲氧基-2-(4-硝基苯基)-2H-异喹啉-1-酮：
向11.0g的7-氟-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮(57mmol)的DMF(108mL)溶液中加入碳酸钾(11.8g)，随后加入10.6g的1-氟-4-硝基苯(75mmol)。将反应混合物在120℃搅拌6小时，然后倾倒在冰水上。浆液用乙醚提取以除去过量的pFPhNO2。通过过滤收集沉淀物，用乙醚洗并真空干燥，得到12.1g(68％)的产物，为黄色固体。RP-HPLC：4.79分钟；ES-MS(M+H)+＝315.0；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：4.0(3H，s)，6.76(1，d)，7.48(d，1)，7.53(d，1)，7.83(d，2)，7.92(d，1)，8.38(d，2)。
实施例5
7-氟-6-羟基-2-(4-硝基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure A20048002894400401
通过注射器向冷却的7-氟-6-甲氧基-2-(4-硝基苯基)-2H-异喹啉-1-酮(3.14g，10mmol)在二氯甲烷(50mL)中的悬浮液中加入纯的三溴化硼(8mL，85mmol)。将褐色的悬浮液在室温下搅拌24小时。倾析掉溶剂，用冷的DCM洗，得到黑色残余物，将其在冰上与甲醇(80mL)研磨。通过过滤收集固体，然后用水洗并干燥，得到2.66g(89％)的7-氟-6-羟基-2-(4-硝基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮。RP-HPLC：3.93分钟；ES-MS(M+H)+＝301.0；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：6.66(d，1)，7.16(d，1)，7.43(d，1)；7.76(d，2)，7.84(d，1)，8.33(d，2)，11.1(brs，1)。
实施例6
三氟甲磺酸7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基酯
在5分钟内向7-氟-6-羟基-2-(4-硝基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(1.15g，3.8mmol)在无水吡啶(25mL)和二氯甲烷(20mL)中的悬浮液中滴加纯的三氟甲磺酸酐(0.8mL，4.76mmol)。将得到的溶液在室温搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用1N HCl(60mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并干燥，得到1.37g(83％)的纯的三氟甲磺酸酸7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基酯。RP-HPLC：6.20分钟；ES-MS(M+H)+＝433.0；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：6.88(d，1)，7.64(d，1)，7.80(d，2)，8.24(m，2)，8.37(d，2)。
实施例7
[7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]氨基甲酸叔丁酯
在干燥烧瓶中将三氟甲磺酸7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基酯(0.86g，2mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.33g，2.8mmol)、无水粉状碳酸铯(1.1g，3.4mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)氧杂蒽(Xantphos，0.14g，0.24mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3，38mg，0.08mmol)合并。在氩气氛下，向烧瓶加入无水THF(17mL)并将混合物在75℃搅拌25小时。将反应浓缩并在硅胶上纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱液，得到0.64g(80％)的纯的[7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。RP-HPLC：5.98分钟；ES-MS(M+H)+＝400.0；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.47(s，9)，6.77(d，1)，7.46(d，1)，7.78(d，2)，7.87(d，1)，8.17(d，1)，8.33(d，2)，9.54(s，1)。
实施例8
[7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048002894400421
向[7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.36g，0.9mmol)的无水DMF(9mL)溶液中加入碳酸铯(1.04g，3.19mmol)随后加入纯的碘甲烷(0.064mL，1.03mmol)。将混合物在室温下搅拌3.5小时，提取到乙酸乙酯(150mL)中，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并干燥，得到0.34g(93％)的纯的[7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。RP-HPLC：5.89分钟；ES-MS(M+H)+＝414.0；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.33(s，9)，3.20(s，3)，6.75(d，1)，7.52(d，1)，7.80(d，2)，7.83(d，1)，7.93(d，1)，8.35(d，2)。
实施例9
[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在Ar下向[7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.33g，0.79mmol)在乙酸乙酯(6mL)和乙醇(2mL)中的悬浮液中加入10％Pd/C(0.13g，0.12mmol Pd)。混合物在1atm H2下氢化2小时，通过Celite过滤并浓缩，得到0.28g(92％)的[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。RP-HPLC：3.83分钟；ES-MS(M+H)+＝384.0；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.32(s，9)，3.17(s，3)，5.31(br s，2)，6.60(m，3)，7.00(d，2)，7.32(d，2)，7.75(d，1)，7.86(d，1)。
实施例10
5-氯-N-[({4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺
Figure A20048002894400431
向5-氯噻吩-2-磺酰胺(0.17g，0.84mmol)和N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC，0.23g，0.91mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中加入四甲基胍(TMG，0.19mL)。得到的溶液在室温下搅拌15小时。将反应浓缩并加入[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.27g，0.7mmol)的乙腈(5mL)溶液。得到的溶液在70℃下搅拌9小时。将反应用二氯甲烷稀释，用0.5N HCl洗，硫酸钠干燥并浓缩，得到0.48g的粗品磺酰脲。
向粗产物在二氯甲烷(6mL)和三乙基硅烷(2mL)中的冷却的溶液中加入三氟乙酸(6mL)。在室温下搅拌1小时之后，将反应浓缩，与庚烷共沸并在高真空下干燥，得到0.65g的粗品5-氯-N-[[[4-(7-氯-6-甲基氨基-1-氧代-2(1H)-异喹啉基)苯基]氨基]羰基]-2-噻吩磺酰胺。将粗品物质与乙腈(5mL)一起研磨，冷却并过滤，得到0.22g(63％)的纯的5-氯-N-[({4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺，为白色固体。RP-HPLC：5.18分钟；ES-MS(M+H)+＝507.0；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.79(s，3)，6.50(d，1)，6.53(br s，1)，6.70(d，1)，7.24(m，2)，7.30(d，2)，7.46(d，2)，7.64(m，2)。
实施例11
2-(4-氨基-苯基)-6-环丙基氨基-7-氟-2H-异喹啉-1-酮
Figure A20048002894400441
使用环丙基胺作为亲核试剂对三氟甲磺酸7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基酯(实施例6)进行与实施例7类似的C-N偶合过程。使用实施例9中所述方法进行硝基的还原。ES-MS(M+H)+＝310。
实施例12
(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-氨基甲酸乙酯
向5-氯-噻吩-2-硫酰胺(4.0g，20.2mmol)的无水THF(200mL)溶液中加入碳酸铯(9.9g，30.3mmol)和氯甲酸乙酯(2.9mL，30.3mmol)。混合物在室温下搅拌48小时。将产物溶解在H2O(150mL)中并用EtOAc(100mL)洗。用1N HCl(90mL)将水层酸化到pH＝3，并用EtOAc(100mL)提取产物。有机层用盐水(100mL)洗，Na2SO4干燥并浓缩，得到浓稠的澄清油状物，其在静置时固化，得到4.41g(81％)的(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-氨基甲酸乙酯。RP-HPLC：4.45分钟。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.63(d，J＝4，1H)，7.44(bs，1H)，6.95(d，J＝4，1H)，4.20(q，J＝7，2H)，1.27(t，J＝7，3H)。
实施例13
Figure A20048002894400451
将2-(4-氨基-苯基)-6-环丙基氨基-7-氟-2H-异喹啉-1-酮(实施例11)(23mg，0.073mmol)和(5-氯-噻吩-2-磺酰基)氨基甲酸乙酯(实施例12)(28mg，0.10mmol，1.35eq)在无水甲苯(1.5mL)中的混合物在110℃加热2小时。在冷却后，将反应真空浓缩并通过HPLC(C-18)纯化粗品残余物，得到17mg(46％)的纯的5-氯-N-[({4-[6-(环丙基氨基)-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝533，535(Cl)。
实施例14
Figure A20048002894400452
使用甲酰胺作为亲核试剂，对三氟甲磺酸7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基酯(实施例6)进行与实施例7类似的C-N偶合过程。使用实施例9中所述方法进行硝基的还原。使用实施例13中所述方法进行形成磺酰脲的偶合，得到5-氯-N-[({4-[7-氟-6-(甲酰胺基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝521，523(Cl)。
实施例15
使用乙酰胺作为亲核试剂，对三氟甲磺酸7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基酯(实施例6)进行与实施例7类似的C-N偶合过程。使用实施例9中所述方法进行硝基的还原。使用实施例13中所述方法进行形成磺酰脲的偶合，得到N-(2-{4-[({[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]苯基}-7-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基)乙酰胺。ES-MS(M+H)+＝535，537(Cl)。
实施例16
使用N-甲基甲酰胺作为亲核试剂，对三氟甲磺酸7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基酯(实施例6)进行与实施例7类似的C-N偶合过程，随后使用实施例8和9中所述方法进行烷基化，然后是硝基的还原。使用实施例13中所述方法进行形成磺酰脲的偶合，得到5-氯-N-[({4-[7-氟-6-[甲酰基(甲基)氨基]-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝535，537(Cl)。
实施例17
使用N-甲基乙酰胺作为亲核试剂，对三氟甲磺酸7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基酯(实施例6)进行与实施例7类似的C-N偶合过程，随后使用实施例8和9中所述方法进行烷基化，然后进行硝基的还原。使用实施例13中所述方法进行形成磺酰脲的偶合，得到N-(2-{4-[({[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]苯基}-7-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基)-N-甲基乙酰胺。ES-MS(M+H)+＝549，551(Cl)。
实施例18
Figure A20048002894400472
使用吗啉作为亲核试剂，对三氟甲磺酸7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基酯(实施例6)进行与实施例7类似的C-N偶合过程。使用实施例9中所述方法进行硝基的还原。使用实施例13中所述方法进行形成磺酰脲的偶合，得到5-氯-N-({[4-(7-氟-6-吗啉-4-基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]氨基}羰基)噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝563，565(Cl)。
实施例19
Figure A20048002894400481
使用碘乙烷作为烷基化试剂对[7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例7)进行与实施例8中所述类似的烷基化过程。分别使用实施例9和10中所述的方法实现硝基的还原和形成磺酰脲的偶合，得到5-氯-N-[({4-[6-(乙基氨基)-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝521，523(Cl)。
实施例20
Figure A20048002894400482
使用1-溴-2-氟乙烷作为烷基化试剂，对[7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例7)进行与实施例8中所述类似的烷基化过程。分别使用实施例9和10中所述的方法实现硝基的还原和形成磺酰脲的偶合，得到5-氯-N-[({4-[7-氟-6-[(2-氟乙基)氨基]-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝539，541(Cl)。
实施例21
使用2，2，2-三氟乙基-对甲苯磺酸酯作为烷基化试剂并且另外在95℃加热条件下，对[7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例7)进行与实施例8中所述类似的烷基化过程。分别使用实施例9和10中所述的方法实现硝基的还原和形成磺酰脲的偶合，得到5-氯-N-[({4-[7-氟-1-氧代-6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝575，577(Cl)。
实施例22
使用丙炔基溴作为烷基化试剂，对[7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例7)进行与实施例8中所述类似的烷基化过程。分别使用实施例9和10中所述的方法实现硝基的还原和形成磺酰脲的偶合，得到5-氯-N-[({4-[7-氟-1-氧代-6-(丙-2-炔基氨基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝531，533(Cl)。
实施例23
使用4-氯苄基溴作为烷基化试剂，对[7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例7)进行与实施例8中所述类似的烷基化过程。分别使用实施例9和10中所述的方法实现硝基的还原和形成磺酰脲的偶合，得到5-氯-N-[({4-[6-[(4-氯苄基)氨基]-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝617，619(2Cl)。
实施例24
将实施例23中合成的烷基化中间体用TFA处理并用碘甲烷和碳酸铯甲基化。使用实施例9和10中所述的方法实现硝基的还原和形成磺酰脲的偶合，得到5-氯-N-[({4-[6-[(4-氯苄基)(甲基)氨基]-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝631，633(2Cl)。
实施例25
Figure A20048002894400511
使用实施例9中所述方法实现[7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例7)的还原。使用实施例10中所述方法进行形成磺酰脲的偶合，得到N-({[4-(6-氨基-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]氨基}羰基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝493，495(Cl)。
实施例26
Figure A20048002894400512
向得自实施例25的磺酰基脲(11mg，0.023mmol)在冰醋酸(0.9mL)中的悬浮液中加入甲醛(37重量％，在水中)(12μL，0.16mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(11mg，0.052mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。粗品残余物通过HPLC纯化，得到5-氯-N-[({4-[6-(二甲基氨基)-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝521，523(Cl)。
实施例27
Figure A20048002894400521
使用市售的噻吩-2-磺酰胺，对[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例9)进行与实施例10中所述类似的偶合过程，得到N-[({4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝473。
实施例28
Figure A20048002894400522
对[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例9)和市售的5-溴噻吩-2-磺酰胺进行与实施例10中所述类似的偶合过程，得到5-溴-N-[({4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝551，553(Br)。
实施例29
向三光气(9mg，31μmol)的二氯甲烷(0.2mL)溶液中缓慢加入[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(30mg，78μmol)和DIEA(27μL，156μmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液。混合物在室温下搅拌15分钟。向该溶液中迅速地加入5-甲基噻吩-2-磺酰胺(28mg，156μmol)和DIEA(27μL，156μmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液。然后将混合物在室温下搅拌15分钟。然后用二氯甲烷稀释反应混合物，用0.5N HCl洗，硫酸钠干燥并浓缩，得到62mg的粗品磺酰脲，为混浊的油状物。将粗品混合物溶解于TFA中，在室温下反应15分钟并真空浓缩，得到粗品最终产品，为黄色油状物，将其通过HPLC纯化，得到17mg(45％)的N-({[4-(6-氨基-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]氨基}羰基)-5-甲基噻吩-2-磺酰胺，为白色固体。ES-MS(M+H)+＝487.1；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.84-8.80(bd，J＝4.5Hz，1H)，7.66-7.60(d，J＝12.8Hz，1H)，7.50-7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.36(bs，1H)，7.25-7.15(m，3H)，6.80-6.74(bs，1H)，6.74-6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56-6.48(bs，1H)，6.50-6.46(d，J＝8Hz，1H)，2.82-2.77(bd，J＝4.5Hz，3H)。
实施例30
Figure A20048002894400532
对[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例9)和5-乙基噻吩-2-磺酰胺进行与实施例29所述类似的磺酰脲偶合和脱保护过程，得到N-({[4-(6-氨基-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]氨基}羰基)-5-乙基噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝501.1。
实施例31
Figure A20048002894400541
对[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例9)和5-丙基噻吩-2-磺酰胺进行与实施例29所述类似的磺酰脲偶合和脱保护过程，得到N-({[4-(6-氨基-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]氨基}羰基)-5-丙基噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝515.1；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.06-9.00(s，1H)，7.66-7.62(d，J＝12.4Hz，1H)，7.62-7.58(d，J＝3.7Hz，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.32-7.26(m，2H)，7.24-7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，6.96-6.90(d，J＝3.6Hz，1H)，6.74-6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.58-6.48(bs，1H)，6.50-6.46(d，J＝7.3Hz，1H)，2.84-2.76(m，5H)，1.68-1.56(tq，J＝7.3，7.6Hz，2H)，0.94-0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例32
Figure A20048002894400551
对[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例9)和5-二氟甲基-噻吩-2-磺酰胺进行与实施例29所述类似的磺酰脲偶合和脱保护过程，得到N-({[4-(6-氨基-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]氨基}羰基)-5-二氟甲基噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+523.1；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.70-8.64(s，1H)，7.66-7.60(d，J＝12.4Hz)，7.56-7.48(m，2h)，7.38-7.10(t，J＝55.3Hz，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.22-7.1 8(d，J＝7.7Hz，1H)，7.12-7.06(m，2H)，6.72-6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52-6.46(bs，1H)，6.48-6.44(d，J＝7.3Hz，1H)，2.81-2.77(bd，J＝4.7Hz，3H)。
实施例33
对[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例9)和5-氰基噻吩-2-磺酰胺进行与实施例29所述类似的磺酰脲偶合和脱保护过程，得到N-({[4-(6-氨基-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]氨基}羰基)-5-氰基噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝498.1。
实施例34
Figure A20048002894400561
对[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例9)和5-甲氧基噻吩-2-磺酰胺进行与实施例29所述类似的磺酰脲偶合和脱保护过程，得到N-({[4-(6-氨基-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]氨基}羰基)-5-乙基噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝503.1；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.15-9.00(s，1H)，7.68-7.60(d，J＝12.5Hz，1H)，7.52-7.50(d，J＝3.3Hz，1H)，7.48-7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34-7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25-7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，6.74-6.68(d，J＝7.7Hz，1H)，6.56-6.50(bs，1H)，6.52(d，J＝7.7Hz，1H)，6.44-6.40(d，J＝3.3Hz，1H)，3.94-3.92(s，3H)，2.82-2.78(bd，J＝4.4Hz，3H)。
实施例35
Figure A20048002894400562
对[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例9)和5-乙炔基噻吩-2-磺酰胺进行与实施例29所述类似的磺酰脲偶合和脱保护过程，得到N-({[4-(6-氨基-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]氨基}羰基)-5-乙炔基噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝497.1；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.22-9.18(bs，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.65-7.60(d，J＝12.4Hz，1H)，7.48-7.42(d，J＝9.1Hz，2H)，7.40-7.36(m，1H)，7.32-7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24-7.1 8(d，J＝7.7Hz，1H)，6.72-6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.58-6.48(bs，1H)，6.50-6.46(d，J＝7.3Hz，1H)，4.86-4.84(s，1H)，2.82-2.76(s，3H)。
实施例36
Figure A20048002894400571
对[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例9)和5-氨甲酰基噻吩-2-磺酰胺进行与实施例29所述类似的磺酰脲偶合和脱保护过程，得到N-({[4-(6-氨基-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]氨基}羰基)-5-氨甲酰基噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝516.1。
实施例37
Figure A20048002894400572
对[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例9)和4-氯噻吩-2-磺酰胺进行与实施例29所述类似的磺酰脲偶合和脱保护过程，得到N-({[4-(6-氨基-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]氨基}羰基)-4-氯噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝507.0，509.0(Cl)。
实施例38
Figure A20048002894400581
对[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例9)和4-甲基-噻吩-2-磺酰胺进行与实施例29所述类似的磺酰脲偶合和脱保护过程，得到N-({[4-(6-氨基-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]氨基}羰基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺ES-MS(M+H)+＝487.1。
实施例39
Figure A20048002894400582
对[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例9)和4-二氟甲基噻吩-2-磺酰胺进行与实施例29所述类似的磺酰脲偶合和脱保护过程，得到N-({[4-(6-氨基-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]氨基}羰基)-4-二氟甲基噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝523.1；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.24-9.16(bs，1H)，8.34-8.28(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.66-7.60(d，J＝12.4Hz，1H)，7.48-7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34-7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25-7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，7.19-6.91(t，J＝55.3Hz，1H)，6.72-6.66(d，8.4Hz，1H)，6.58-6.48(bs，1H)，6.50-6.46(d，J＝7.3Hz，1H)，2.82-2.77(s，3H)。
实施例40
Figure A20048002894400591
使用3-氯-噻吩-2-磺酰胺作为偶合对象，对[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例9)进行与实施例29所述类似的磺酰脲偶合和脱保护过程，得到N-({[4-(6-氨基-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]氨基}羰基)-3-氯噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝507.0，509.0(Cl)；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.98-8.91(bs，1H)，8.06-7.98(m，1H)，7.66-7.60(d，J＝12.8Hz，1H)，7.48-7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30-7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24-7.20(m，1H)，7.24-7.18(d，J＝7.3Hz，1H)，6.72-6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56-6.48(bs，1H)，6.50-6.46(d，J＝7.3Hz，1H)，2.82-2.75(s，3H)。
实施例41
Figure A20048002894400592
对[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例9)和3-甲基-噻吩-2-磺酰胺进行与实施例29所述类似的磺酰脲偶合和脱保护过程，得到N-({[4-(6-氨基-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]氨基}羰基)-3-甲基噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝487.1；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.96-8.92(bs，1H)，7.86-7.82(d，J＝5.1Hz，1H)，7.66-7.60(d，J＝12.4Hz，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.32-7.26(m，2H)，7.24-7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，7.03-7.00(d，J＝5.1Hz，1H)，6.72-6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，6.56-6.48(bs，1H)，6.50-6.46(d，J＝7.7Hz，1H)，2.82-2.78(bd，J＝4.8Hz，3H)，2.45-2.43(s，3H)。
实施例42
Figure A20048002894400601
对[2-(4-氨基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例9)和苯磺酰胺进行与实施例29所述类似的磺酰脲偶合和脱保护过程，得到N-({[4-(6-氨基-7-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)苯基]氨基}羰基)-苯磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝467.1；1H-NMP(DMSO-d6)δ(ppm)：9.13-9.06(bs，1H)，7.98-7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70-7.56(m，4H)，7.44-7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21-7.18(d，J＝7.3Hz，1H)，6.74-6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56-6.48(bs，1H)，6.49-6.46(d，J＝7.7Hz，1H)，2.82-2.76(bd，J＝4.4Hz，3H)。
实施例43
三氟甲磺酸7-氟-1-氧代-12-二氢-异喹啉-6-基酯
通过注射器向7-氟-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮(得自实施例3)(9.65g，50mmol)在二氯甲烷(200mL)中的冷却的悬浮液中加入纯的三溴化硼(21mL，220mmol)。将黄色的悬浮液在室温下搅拌17小时。将反应慢慢地倾倒在冰浴上的甲醇(300mL)中。将得到的溶液真空浓缩，用甲醇和二氯甲烷洗涤并浓缩若干次，干燥，得到13g的粗品酚。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：6.38(d，1)，7.04(m，2)，7.73(d，1)，11.05(s，1)。
向10.7 g的粗品酚在吡啶(160mL)中的悬浮液中加入DMAP(7.6g，62.3mmol)，随后在约5分钟内分多次加入苯基三氟甲基磺酰胺(17.4g，48.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时，提取到乙酸乙酯(600mL)中，用水(3×250mL)和盐水(250mL)洗。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并干燥，得到2g粗产物，将其与二氯甲烷/己烷(2∶1)研磨，得到11.6g(90％收率，2步收率)的三氟甲磺酸7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：6.63-6.65(s，1)，7.26-7.29(t，1)，8.11-8.16(m，2)，11.61(br s，1)。
实施例44
[7-氟-1-氧代-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048002894400611
在5分钟内向0℃的三氟甲磺酸7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基酯(10.5g，33.8mmol)的THF(155mL)溶液中滴加纯的2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯(SEM-Cl，15mL，85mmol)，随后加入纯的DBU(19mL，127mmol)。将反应浆液在室温下搅拌2小时，用乙酸乙酯(600mL)稀释，用0.25N HCl(200mL)、水(200mL)和盐水(250mL)洗，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并干燥，得到粗产物。硅胶色谱纯化，使用5-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到9.2g(62％)的纯的SEM-保护的三氟甲磺酸酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.085(s，9)，0.81-0.85(d，2)，3.53-3.57(t，2)，5.32(s，2)，6.72-6.4(d，1)，7-56-7.58(d，1)，8.12-8.14(d，1)，8.20-8.23(d，1)。
在干燥烧瓶中将三氟甲磺酸酯(9.2g，21mmol)、氨基甲酸叔丁酯(3.42g，29.2mmol)、无水粉状碳酸铯(11.3 g，34.7mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)氧杂蒽(Xantphos，1.45g，2.5mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3，0.38g，0.83mmol Pd)合并。在氩气氛下，向烧瓶加入无水THF(140mL)并将混合物在70℃搅拌3小时。在冷却之后，将反应用己烷(80mL)稀释，过滤并浓缩，得到9.0g粗产物，将其通过柱色谱法纯化(二氧化硅，10-25％EtOAc/己烷)，得到6.1g(72％)的纯的[7-氟-1-氧代-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-氨基甲酸叔丁酯。ES-MS(M+H)+＝409；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：-0.10(s，9)，0.80-0.84(t，2)，1.46(s，9)，3.51-3.55(t，2)，5.27(s，2)，6.58-6.60(d，1)，7.36-7.38(d，1)，7.82-7.85(d，1)，8.05-8.07(d，1)，9.45(s，NH)。
实施例45
(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048002894400621
向[7-氟-1-氧代-2-(2-三甲基-甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(5.95g，14.6mmol)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入粉状碳酸铯(12g，36.8mmol)随后加入纯的碘甲烷(0.95mL，15.2mmol)。在室温下1小时之后，将反应用乙酸乙酯(400mL)稀释，用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并干燥，得到粗品甲基化产物。将粗品物质溶解于1M四丁基氟化铵(85mL，在THF中)中并在65℃搅拌2小时。将反应混合物提取到乙酸乙酯(400mL)中，用稀HCl(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗并干燥，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化(二氧化硅，40-70％EtOAc/二氯甲烷)，得到3.34g(78％)的纯的(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯。ES-MS(M+H)+＝293.1；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.32(s，9)，3.17(s，3)，6.50-6.52(d，1)，7.13-7.16(t，1)，7.70-7.72(d，1)，7.81-7.84(d，1)，11.35(br s，1)。
实施例46
方法A：使用取代的4-氟硝基苯
向(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例45)(70mg，0.24mmol)和3-氯-4-氟硝基苯(55mg，0.31mmol，1.3eq)的无水二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入粉状碳酸铯(0.2g，0.6mmol，2.5eq)。混合物在65-70℃剧烈搅拌5小时，然后在冰浴上冷却。加入水使得产物沉淀出来，在过滤并高真空干燥之后，得到95mg(89％)的纯的硝基-芳基产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.34(s，9)，3.21(s，3)，6.76-6.78(d，1)，7.37-7.39(d，1)，7.84-7.85(d，1)，7.9 1-7.93(d，2)，8.34-8.36(dd，1)，8.54-8.55(d，1)。
通过在70℃下在乙醇(3mL)中与二氯化锡(II)二水合物(134mg，0.6mmol，3eq)反应2小时将硝基中间体(89mg，0.2mmol)还原。在冷却后，将反应用乙酸乙酯(20mL)稀释，用Celite和5％碳酸氢钠(10mL)处理，以使氧化锡(II)沉淀。滤掉Celite/SnO2，并将有机层用5％NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗，Na2SO4干燥，真空浓缩，得到83mg(100％)的所需的苯胺[2-(4-氨基-2-氯-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。ES-MS(M+H)+＝418，420(Cl)。
实施例47
Figure A20048002894400641
方法B：使用取代的4-卤代-硝基苯或2-卤代-5-硝基吡啶
在干燥烧瓶中将(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例45)(58mg，0.2mmol)、2-溴-5-硝基吡啶(61mg，0.3mmol，1.5eq)、无水粉状碳酸铯(113mg，0.35mmol，1.73eq)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)-氧杂蒽(XanTPhos，15mg，0.026mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3，4.5mg，0.01mmol Pd)合并。在氩气氛下，向烧瓶加入无水THF(2mL)并将混合物在80℃搅拌2小时。在冷却后，将反应浓缩并将粗品残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，2-15％EtOAc/二氯甲烷)，得到68mg(83％)的纯的硝基-吡啶基产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.35(s，9)，3.21(s，3)，6.81-6.83(d，1)，7.84-7.85(d，1)，7.88-7.90(d，1)，7.99-8.01(d，1)，8.24-8.26(d，1)，8.76-8.79(dd，1)，9.39-9.40(d，1)。
在使用1atm H2、乙醇(2mL)中的10％Pd/C(26mg，0.024mmol Pd)的催化氢化条件下将硝基中间体(67mg，0.16mmol)催化还原3小时，得到60mg(97％)的[2-(5-氨基-吡啶-2-基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。ES-MS(M+H)+＝385。
实施例48
Figure A20048002894400642
方法C：使用取代的4-卤代苯胺或5-卤代-2-氨基吡啶和嘧啶在干燥烧瓶中将(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例45，化合物10，图解B)(102mg，0.35mmol)、2-氨基-5-碘吡啶(84mg，0.38mmol，1.1eq)、碘化铜(I)(7mg，0.037mmol，0.11eq)、8-羟基喹啉(6mg，0.041mmol，0.12eq)和粉状碳酸钾(58mg，0.42mmol，1.2eq)合并。在氩气氛下，加入无水二甲基亚砜(DMSO，1.5mL)并将混合物在115℃搅拌50小时。将反应冷却，浓缩并通过色谱法纯化(二氧化硅，2-15％异丙醇/二氯甲烷)，得到67mg(50％)的[2-(6-氨基-吡啶-3-基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，为灰色固体。ES-MS(M+H)+＝385。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.33(s，9)，3.19(s，3)，6.25(br m，NH2)，6.53(m，1)，6.64-6.65(d，1)，7.37-7.39(d，1)，7.44-7.46(d，1)，7.77-7.79(d，1)，7.87-7.90(d，1)，7.95(m，1H)。
实施例49
Figure A20048002894400651
使用3，4-二氟硝基苯进行与实施例46中所述类似的过程制备中间体苯胺。使用实施例13中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({3-氟-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝525，527(Cl)。
实施例50
Figure A20048002894400652
使用3-氯-4-氟硝基苯进行与实施例46中所述类似的过程(方法A)制备中间体苯胺。使用实施例13中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({3-氯-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝541，543(2Cl)。
实施例51
使用3-溴-4-氟硝基苯进行与实施例46中所述类似的过程(方法A)制备中间体苯胺。使用实施例13中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到N-[({3-溴-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝585，587，589(BrCl)。
实施例52
使用4-氟-3-甲基硝基苯进行与实施例46中所述类似的过程(方法A)制备取代的苯胺。使用实施例13中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-3-甲基苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝520，522(Cl)。
实施例53
使用4-氟-2-甲基硝基苯进行与实施例46中所述类似的过程(方法A)制备取代的苯胺。使用实施例13中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1 H)-基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝520，522(Cl)。
实施例54
Figure A20048002894400672
使用2-溴-5-硝基吡啶进行与实施例47中所述类似的过程(方法B)制备取代的氨基吡啶。使用实施例13中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({6-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]吡啶-3-基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝508，510(Cl)。
实施例55
Figure A20048002894400673
使用2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶进行与实施例47中所述类似的过程(方法B)制备取代的氨基吡啶。使用实施例13中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({6-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-2-甲基吡啶-3-基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝522，524(Cl)。
实施例56
Figure A20048002894400681
使用2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶进行与实施例47中所述类似的过程(方法B)制备取代的氨基吡啶。使用实施例13中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({6-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-4-甲基吡啶-3-基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝522，524(Cl)。
实施例57
使用2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶进行与实施例47中所述类似的过程(方法B)制备取代的氨基吡啶。使用实施例13中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({6-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝522，524(Cl)。
实施例58
使用2-氟-4-碘代苯胺进行与实施例48中所述类似的过程(方法C)制备取代的苯胺。使用实施例13中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({2-氟-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝525，527(Cl)。
实施例59
Figure A20048002894400692
使用2-氨基-5-溴吡啶进行与实施例48中所述类似的过程(方法C)制备中间体氨基吡啶。使用实施例13中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({5-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝508，510(Cl)。
实施例60
Figure A20048002894400693
使用2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶进行与实施例48中所述类似的过程(方法C)制备取代的苯胺。使用实施例13中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({5-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-3-甲基吡啶-2-基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝521，523(Cl)。
实施例61
使用2-氨基-5-碘代嘧啶进行与实施例48中所述类似的过程(方法C)制备中间体氨基嘧啶。使用实施例13中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({5-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]嘧啶-2-基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝509，511(Cl)。
实施例62
Figure A20048002894400702
向2-氟-5-硝基苄醇(1g，5.84mmol)的5mL二氯甲烷和三乙胺(0.81ml，5.84mmol)溶液中滴加乙酰氯(0.415ml，1eq)。将溶液在室温下搅拌12小时，用乙酸乙酯稀释并用盐水提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到乙酸2-氟-5-硝基-苄酯。
Figure A20048002894400711
使用方法A(实施例46)将乙酸2-氟-5-硝基-苄酯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-[({[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]-2-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苄基乙酸酯。ES-MS(M+H)+＝579，581(Cl)。
实施例63
Figure A20048002894400712
这个类似的化合物通过将中间体即被Boc保护的实施例62的化合物水解，随后TFA脱保护，得到5-氯-N-({[4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-3-(羟基甲基)苯基]氨基}羰基)噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝537，539(Cl)。
实施例64
Figure A20048002894400713
向2-氟-5-硝基苄醇(1g，5.84mmol)的25mL乙醚溶液中加入四溴甲烷(3.87g，11.7mmol)，随后加入三苯膦(3.39 g，11.7mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应浓缩并将粗品残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，10％EtOAc/己烷)，得到纯的2-溴甲基-1-氟-4-硝基-苯。
在0℃下向2-溴甲基-1-氟-4-硝基-苯(0.2g，0.85mmol)的5mL无水THF溶液中加入哌啶(0.11ml，1mmol)和DIEA(0.3ml，1.7mmol)。将得到的反应在0℃搅拌到室温，持续1小时，然后用EtOAc稀释并用盐水洗。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩并将粗品残余物通过柱色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，得到纯的1-(2-氟-5-硝基-苄基)哌啶苯。
使用方法A(实施例46)将1-(2-氟-5-硝基-苄基)哌啶苯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-({[4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-3-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}羰基)噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝604，606(Cl)。
实施例65
向2-氟-5-硝基-苯甲酸(0.269g，1.45mmol)的3mL乙醇溶液中加入浓硫酸(0.5ml)。溶液在氩气下回流3小时。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释并用盐水洗。将有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到纯的2-氟-5-硝基-苯甲酸乙酯。
使用方法A(实施例46)将2-氟-5-硝基-苯甲酸乙酯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-[({[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]-2-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯甲酸乙酯。ES-MS(M+H)+＝579，581(Cl)。
实施例66
这个类似的化合物的获得通过使用实施例63中所述的过程将实施例65的5-[({[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]-2-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯甲酸乙酯水解。5-[({[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]-2-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯甲酸。ES-MS(M+H)+＝551，553(Cl)。
实施例67
使用2-氟-5-硝基-苯甲腈通过方法A(实施例46)得到取代的苯胺。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({3-氰基-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝532，534(Cl)。
实施例68
这个类似的化合物在实施例67中的TFA脱保护步骤过程中得到。5-[({[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]-2-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯甲酰胺。ES-MS(M+H)+＝550，552(Cl)。
实施例69
Figure A20048002894400742
向2-溴甲基-1-氟-4-硝基-苯(131mg，0.56mmol，得自实施例64)和二甲胺盐酸盐(44mg，0.54mmol)在4mL二氧杂环己烷的溶液中加入碳酸铯(546mg，1.68mmol)。将混合物在氩气下加热到70℃，维持12小时。后处理和RP制备HPLC得到(2-氟-5-硝基-苄基)-二甲胺。
使用方法A(实施例46)将(2-氟-5-硝基-苄基)-二甲胺与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({3-[(二甲基氨基)甲基]-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝564，566(Cl)。
实施例70
向3-溴-4-氟硝基苯(696mg，3.16mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.07ml，3.5mmol)的10mL甲苯溶液中加入四(三苯膦)钯(O)(183mg，016mmol)。将混合物用氩气吹洗3分钟，然后在氩气下加热到110℃，维持2天。将反应混合物冷却到室温，加入3mL 1N HCl并在室温下搅拌40分钟。后处理随后柱色谱纯化(二氧化硅，10％-30％的EtOAc/己烷)，得到纯的1-(2-氟-5-硝基-苯基)-乙酮。
使用方法A(实施例46)将1-(2-氟-5-硝基-苯基)-乙酮与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到N-[({3-乙酰基-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝549，551(Cl)。
实施例71
将6mL无水THF中的双(苯甲腈)二氯化钯(II)(53mg，0.14mmol)和碘化铜(I)(26mg，0.14mmol)用氩气吹洗3分钟，然后加入三(叔丁基膦)(69μl，0.28mmol)、TMS乙炔(0.77ml，5.5mmol)、3-溴-4-氟硝基苯(505mg，2.295mmol)和二-异丙基胺(0.77ml，5.5mmol)。在氩气下将混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入7mL 1M TBAF/THF并将混合物在室温下搅拌10分钟。后处理并通过柱色谱纯化(二氧化硅，5％-35％的EtOAc/己烷)，得到2-乙炔基-1-氟-4-硝基-苯。
Figure A20048002894400762
使用方法A(实施例46)将2-乙炔基-1-氟-4-硝基-苯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({3-乙炔基-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝531，533(Cl)。
实施例72
Figure A20048002894400763
向2-乙炔基-1-氟-4-硝基-苯(70mg，0.42mmol，得自实施例71)在3mL的乙醇溶液中加入5％Pd/BaSO4(48mg)。将混合物在1atm下氢化1.5小时。通过celite垫过滤除去催化剂。将滤液浓缩，得到纯的1-氟-4-硝基-2-乙烯基-苯。
Figure A20048002894400771
使用方法A(实施例46)将1-氟-4-硝基-2-乙烯基-苯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-3-乙烯基苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝533，535(Cl)。
实施例73
Figure A20048002894400772
向[7-氟-2-(4-硝基-2-乙烯基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.137mmol，得自实施例72的中间体物质)的1.5mL乙醇和2.5mL乙酸乙酯溶液中加入5％Pd/C(60mg)，并将混合物在1atm下氢化10小时。通过celite垫过滤除去催化剂。将滤液浓缩，得到所需的苯胺。
Figure A20048002894400773
使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({3-乙基-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝535，537(Cl)。
实施例74
Figure A20048002894400781
这个类似的化合物得自将实施例70的N-[({3-乙酰基-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺还原。向N-[({3-乙酰基-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺(18mg，0.033mmol)的2mL乙醇溶液中加入硼氢化钠(20mg，0.53mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟。后处理并纯化，得到5-氯-N-({[4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-羟基乙基)苯基]氨基}羰基)噻吩-2-磺酰胺，为旋转异构体的混合物。ES-MS(M+H)+＝551，553(Cl)。
实施例75
在室温下向5-氟-2-硝基-苯酚(369mg，2.35mmol)的5mL THF溶液中加入氢化钠(96mg，2.46mmol)，随后加入碘甲烷(0.88ml，14mmol)。将混合物在室温下搅拌10小时，然后加入碳酸铯(744mg，2.35mmol)。将混合物在室温下再搅拌另外的4小时，然后用乙酸乙酯稀释并用盐水洗。将有机层合并并真空浓缩，得到粗品残余物，其通过柱色谱法纯化(二氧化硅，2-25％EtOAc/己烷)，得到纯的4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯。
使用方法A(实施例46)将4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-2-甲氧基苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝537，539(Cl)。
实施例76
Figure A20048002894400792
向5-氟-2-硝基-苯酚(234mg，1.49mmol)的5mL THF溶液中加入氢化钠(122mg，2.9mmol)，随后在0℃加入氯甲氧基甲烷(113μl，1.49mmol)。将混合物回温到室温并搅拌10小时，然后用乙酸乙酯稀释并用盐水洗。将有机层合并并真空浓缩，得到粗品残余物，其通过柱色谱法纯化(二氧化硅，5-25％EtOAc/己烷)，得到4-氟-2-甲氧基甲氧基-1-硝基-苯。
使用方法A(实施例46)将4-氟-2-甲氧基甲氧基-1-硝基-苯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-({[4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-2-(甲氧基甲氧基)苯基]氨基}羰基)噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝567，569(Cl)。
实施例77
Figure A20048002894400801
这个类似的化合物得自实施例76中的TFA脱保护步骤。5-氯-N-[({4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-2-羟基苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝523，525(Cl)。
实施例78
Figure A20048002894400802
使用实施例71中所述的方法从2-溴-4-氟-1-硝基-苯得到2-乙炔基-4-氟-1-硝基-苯。
使用实施例72中所述的方法从2-乙炔基-4-氟-1-硝基-苯得到4-氟-1-硝基-2-乙烯基-苯。
Figure A20048002894400803
使用方法A(实施例46)将4-氟-1-硝基-2-乙烯基-苯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-2-乙烯基苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+533，535(Cl)。
实施例79
Figure A20048002894400811
在氩气下将5-氟-2-硝基-苯酚(464mg，2.95mmol)、苄基溴(0.37ml，3.10mmol)和碳酸铯(1.055g，3.24mmol)在MeCN(10mL)中的混合物在室温搅拌48小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗。将有机层合并并真空浓缩，得到粗品残余物，其通过柱色谱法纯化(二氧化硅，5-25％EtOAc/己烷)，得到2-苄基氧基-4-氟-1-硝基-苯。
Figure A20048002894400812
使用方法A(实施例46)将2-苄基氧基-4-氟-1-硝基-苯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。
使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到N-[({2-(苄基氧基)-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝613，615(Cl)。
实施例80
Figure A20048002894400821
通过方法A(实施例46)从2-溴-4-氟-1-硝基-苯得到[2-(3-溴-4-硝基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。将[2-(3-溴-4-硝基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(21mg，0.0427mmol)、四(三苯膦)钯(O)(2.5mg，0.002mmol)、碘化铜(I)(2mg，0.008mmol)、TMS乙炔(10μl，0.07mmol)、正丁基胺(1.5ml)和1mL DMF的混合物用氩气吹洗2分钟。然后使混合物经过微波辐射(120℃)5分钟，然后用乙酸乙酯稀释并用盐水洗。将有机层合并并真空浓缩，得到粗品残余物，其通过柱色谱法纯化(二氧化硅，5-25％EtOAc/己烷)，得到[2-(3-丁基氨基-4-硝基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
Figure A20048002894400822
还原硝基、形成磺酰脲，随后TFA脱保护，得到N-[({2-(丁基氨基)-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝578，580(Cl)。
实施例81
这个类似的化合物得自[7-氟-2-(4-硝基-3-乙烯基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例78的中间体)，使用实施例73中所述的还原方法。
使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({2-乙基-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝535，537(Cl)。
实施例82
Figure A20048002894400833
从乙酸2-溴-乙酯开始并使用实施例79所述的方法得到乙酸2-(5-氟-2-硝基-苯氧基)-乙酯。
Figure A20048002894400841
使用方法A(实施例46)将乙酸2-(5-氟-2-硝基-苯氧基)-乙酯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到2-{2-[({[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]-5-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯氧基}乙酸乙酯。ES-MS(M+H)+＝609，611(Cl)。
实施例83
这个类似的化合物得自中间体即由Boc保护的实施例82的化合物的水解(如实施例63中所述)，随后TFA脱保护。5-氯-N-({[4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-2-(2-羟基乙氧基)苯基]氨基}羰基)噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝567，569(Cl)。
实施例84
Figure A20048002894400851
在Mitsunobu反应条件下从5-氟-2-硝基-苯酚和异丙醇得到4-氟-2-异丙氧基-1-硝基-苯。其一般方法描述如下：在0℃下向4-氟-2-异丙氧基-1-硝基-苯(313mg，1.99mmol)、三苯膦(783mg，2.98mmol)和异丙醇(161mg，2.59mmol)的2mL THF溶液中滴加偶氮二碳酸二乙酯(0.49ml，2.99mmol)。将混合物回温到室温并搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯稀释并用盐水洗。将有机层合并并真空浓缩，得到粗品残余物，其通过柱色谱法纯化(二氧化硅，5-25％EtOAc/己烷)，得到4-氟-2-异丙氧基-1-硝基-苯。
Figure A20048002894400852
使用方法A(实施例46)将4-氟-2-异丙氧基-1-硝基-苯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-2-异丙氧基苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝565，567(Cl)。
实施例85
Figure A20048002894400853
在0℃下在3分钟内向5-氟-2-硝基-苯甲醛(573mg，3.39mmol)的4mL DCM溶液中滴加(二乙氨基)三氟化硫(0.448ml，3.39mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释并用盐水洗。将有机层合并并真空浓缩，得到粗品残余物，其通过柱色谱法纯化(二氧化硅，15-40％EtOAc/己烷)，得到2-二氟甲基-4-氟-1-硝基-苯。
使用方法A(实施例46)将2-二氟甲基-4-氟-1-硝基-苯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({2-(二氟甲基)-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝557，559(Cl)。
实施例86
Figure A20048002894400862
使用实施例84中所述的方法从环丙基甲醇得到2-环丙基甲氧基-4-氟-1-硝基-苯。
Figure A20048002894400863
使用方法A(实施例46)将2-环丙基甲氧基-4-氟-1-硝基-苯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({2-(环丙基甲氧基)-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝577，579(Cl)。
实施例87
使用4-溴-2-三氟甲氧基-苯胺通过方法C(实施例48)得到取代的苯胺。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-({[4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝591，593(Cl)。
实施例88
Figure A20048002894400872
使用实施例70中所述的方法从2-溴-4-氟-1-硝基-苯得到1-(5-氟-2-硝基-苯基)-乙酮。
Figure A20048002894400873
使用方法A(实施例46)将1-(5-氟-2-硝基-苯基)-乙酮与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到N-[({2-乙酰基-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝549，551(Cl)。
实施例89
在0℃下向三氟乙醇的4mL无水THF溶液中加入叔丁醇化物(378mg，3.37mmol)。在0℃下将得到的混合物滴加到2，4-二氟-1-硝基-苯(536mg，3.37mmol)的5mL无水THF溶液中。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯稀释并用盐水洗。将有机层合并并真空浓缩，得到4-氟-1-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯。
Figure A20048002894400882
使用方法A(实施例46)将4-氟-1-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-({[4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]氨基}羰基)噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝605，607(Cl)。
实施例90
当如实施例8中所述使用2，2，2-三氟-乙醇进行制备时，得到2-乙氧基-4-氟-1-硝基-苯作为副产物。
Figure A20048002894400892
使用方法A(实施例46)将2-乙氧基-4-氟-1-硝基-苯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。
使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({2-乙氧基-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝551，553(Cl)。
实施例91
Figure A20048002894400893
使用实施例89中所述的方法从2-甲氧基-乙醇得到4-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基)-1-硝基-苯。
Figure A20048002894400901
使用方法A(实施例46)将4-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基)-1-硝基-苯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-({[4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]氨基}羰基)噻吩-2-磺酰胺.ES-MS(M+H)+＝581，583(Cl)。
实施例92
Figure A20048002894400902
在室温下向2异丙基-苯胺(262mg，1.94mmol)和乙酸钠(159mg，1.94mmol)的5mL乙酸溶液中加入一氯化碘(409mg，2.58mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠洗。将有机层合并并真空浓缩，得到粗品残余物，其通过柱色谱法纯化(二氧化硅，5-25％EtOAc/己烷)，得到4-碘代-2-异丙基-苯胺。
使用方法C(实施例48)将4-碘代-2-异丙基-苯胺与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-2-异丙基苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+549，551(Cl)。
实施例93
Figure A20048002894400911
使用实施例89中所述的方法从2-二甲基氨基-乙醇得到[2-(5-氟-2-硝基-苯氧基)-乙基]-二甲基胺。
Figure A20048002894400912
使用方法A(实施例46)将[2-(5-氟-2-硝基-苯氧基)-乙基]-二甲胺与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝594，596(Cl)。
实施例94
从[7-氟-2-(4-硝基-3-乙烯基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例78的中间体)得到[2-(3-环丙基-4-硝基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
在0℃下向[7-氟-2-(4-硝基-3-乙烯基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(12mg，0.027mmol)的1mL乙醚和1mL THF溶液中加入重氮甲烷溶液(由在-78℃下将40％氢氧化钾水溶液加入到在2mL乙醚中的2-甲基-3-硝基-亚硝基胍(40mg，0.27mmol)中产生)，随后加入10mg乙酸钯(II)(10mg，0.4mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释并用盐水洗。将有机层合并并真空浓缩，得到粗品残余物，其通过柱色谱法纯化(二氧化硅，25-50％EtOAc/己烷)，得到[2-(3-环丙基-4-硝基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
Figure A20048002894400921
将[2-(3-环丙基-4-硝基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯催化还原，形成磺酰脲，随后TFA脱保护，得到5-氯-N-[({2-环丙基-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝547，549(Cl)。
实施例95
通过方法A(实施例46)使用1-氟-4-硝基-2-三氟甲基-苯生成取代的苯胺。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-({[4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝575，577(Cl)。
实施例96
Figure A20048002894400932
通过C(实施例48)将4-溴-2，6-二甲基-苯胺与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合生成取代的苯胺。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-2，6-二甲基苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝535，537(Cl)。
实施例97
Figure A20048002894400933
使用方法A(实施例46)将4-氟-1-硝基-2-三氟甲基-苯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-({[4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-2-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝575，577(Cl)。
实施例98
Figure A20048002894400941
在0℃下向5-氟-2-硝基-苯甲酸(1g，5.4mmol)的5mL THF溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M，在乙醚中，11ml，22mmol)。在氩气下将反应混合物回温到室温并搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯稀释并用盐水洗。将有机层合并并真空浓缩，得到粗品残余物，其通过柱色谱法纯化(二氧化硅，5-30％EtOAc/己烷)，得到5-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯。
使用方法A(实施例46)将5-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。
使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到2-[({[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]-5-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯甲酸甲酯。ES-MS(M+H)+＝565，567(Cl)。
实施例99
这个类似的化合物得自在实施例98中得到的2-[({[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]-5-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯甲酸甲酯的水解(如实施例63中所述)。2-[({[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]-5-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯甲酸。ES-MS(M+H)+＝551，553(Cl)。
实施例100
在室温下在10分钟内向2-异丙基-6-甲基-苯胺(1ml，6.4mmol)的6.5mL乙酸溶液中滴加溴(0.33ml，6.4mmol)。将混合物在室温下在氩气下搅拌20分钟。形成沉淀，通过过滤收集沉淀并用乙醚洗，得到纯的4-溴-2-异丙基-6-甲基-苯胺。
使用方法C(实施例48)将4-溴-2-异丙基-6-甲基-苯胺与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-2-异丙基-6-甲基苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝563，565(Cl)。
实施例101
使用实施例98中所述的方法从3-甲基-2-硝基-苯甲酸得到3-甲基-2-硝基-苯甲酸甲酯，然后通过方法A(实施例46)中所述的过程将其还原为2-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯。使用实施例100中所述方法得到2-氨基-5-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯。
使用方法C(实施例48)将2-氨基-5-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯与(7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯偶合。用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到2-[({[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]-5-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-3-甲基苯甲酸甲酯。ES-MS(M+H)+＝579，581(Cl)。
实施例102
Figure A20048002894400971
从实施例78的[2-(3-溴-4-硝基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯得到[7-氟-2-(3-甲磺酰基-4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
向[2-(3-溴-4-硝基-苯基)-7-氟-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.02mmol)的DMSO(0.5ml)溶液中加入甲烷亚磺酸钠(62mg，0.06mmol)。使反应混合物经过微波辐射(温度12℃)45秒。形成沉淀，通过过滤收集沉淀，得到[7-氟-2-(3-甲磺酰基-4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
Figure A20048002894400972
将[7-氟-2-(3-甲磺酰基-4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯氢化，得到苯胺。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-({[4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-2-(甲基磺酰基)苯基]氨基}羰基)噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝585，587(Cl)。
实施例103
Figure A20048002894400981
通过方法C(实施例48)使用2-氯-4-碘代-苯胺生成取代的苯胺。使用实施例10中所述的方法实现磺酰脲的形成，随后进行TFA脱保护，得到5-氯-N-[({2-氯-4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝541，543(Cl)。
实施例104
Figure A20048002894400982
将[7-氟-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，24mmol，得自实施例8)溶解于12.5mL的TFA中并搅拌0.5小时。真空除去溶剂并将其再溶于二氯甲烷/庚烷中并浓缩，得到1.0g(97％)的TFA盐，为略带黄色的固体。ES-MS(M+H)+＝314.2。
实施例105
向7-氟-6-甲基氨基-2-(4-硝基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(100mg，0.27mmol)(实施例104)在DMF(3mL)中的混合物中加入N-氯琥珀酰亚胺(76mg，0.57mmol)。在18小时之后，所有的起始原料耗尽。向反应混合物中加入二氯化锡(II)二水合物244mg(0.11mmol)，并将反应加入到80℃，维持2小时。在冷却后，将反应混合物用1mL的10％碳酸钠处理，并用EtOAc提取3次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到5-氯苯胺和4，5-二氯苯胺的混合物。将该混合物直接与甲苯(0.54mL)中的76mg(0.28mmol)(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-氨基甲酸乙酯(实施例12)偶合并回流4小时。通过制备RP-HPLC分离单氯和二氯磺酰脲的混合物，得到9.4mg(6％，总收率)的5-氯-N-[({4-[5-氯-7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝541.3(2Cl)
实施例106
Figure A20048002894400991
从上述实施例105中的反应分离二氯磺酰脲得到15mg(10％，总收率)的5-氯-N-[({4-[4，5-二氯-7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝576.2(3Cl)。
实施例107
将7-氟-6-甲基氨基-2-(4-硝基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(800mg，1.9mmol，TFA盐，得自实施例104)部分地溶解在包含517mg(2当量)K2CO3的18mL的DMF中。加入重结晶过的N溴代琥珀酰亚胺(433mg，2.4mmol)并将反应加热到70℃，并搅拌18小时。用25mL水将反应混合物淬灭并冷却到0℃。通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗并在23℃真空干燥，得到600mg(82％)的灰白色固体。ES-MS(M+H)+＝392.3(Br)。
实施例108
Figure A20048002894401001
在5mL的DMF中将5-溴-7-氟-6-甲基氨基-2-(4-硝基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(400mg，1.0mmol，实施例107)与920mg(4.0mmol)的二氯化锡(II)二水合物合并并加热到70℃，维持2小时。然后将反应冷却到40℃并慢慢地加入1mL的10％碳酸钠和2g celite。然后用EtOAc提取反应混合物3次并将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到338mg(94％)的略带黄色的固体。ES-MS(M+H)+＝361.2(Br)。
实施例109
Figure A20048002894401002
通过如实施例13中所述的方法制备磺酰脲。N-[({4-[5-溴-7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝585.5(Cl，Br)。
实施例110
Figure A20048002894401011
向得自实施例108的2-(4-氨基-苯基)-5-溴-7-氟-6-甲基氨基-2H-异喹啉-1-酮(26mg，0.07mmol)在DME(0.5mL)中的悬浮液中加入四(三苯膦)钯(4mg，5摩尔％)。用Ar将悬浮液脱气并吹洗。然后加入K2CO3(10mg，0.07mmol)、水(0.2mL)和2，4，6-三乙烯基三聚硼氧烷(2，4，6-trivinyl cyclotriboroxane)的吡啶络合物(9mg，0.04mmol)并将混合物加热到100℃。在30分钟之后，将反应混合物冷却到室温。然后用EtOAc(20mL)提取产物，用盐水(10mL)洗。合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到26mg的粗产物，其不经另外的纯化使用。ES-MS(M+H)+＝310.3。
实施例111
Figure A20048002894401012
使用实施例13中所述方法用实施例110作为偶合对象进行形成磺酰脲的偶合，得到5-氯-N-[({4-[7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代-5-乙烯基异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝533.0，535.0(Cl)。
实施例112
Figure A20048002894401021
在Ar下向得自实施例110的2-(4-氨基-苯基)-7-氟-6-甲基氨基-5-乙烯基-2H-异喹啉-1-酮(27mg，0.09mmol)的乙酸乙酯(1mL)和乙醇(1mL)溶液中加入10％Pd/C(19mg，0.18mmol Pd)。将混合物在1atm H2下氢化2小时，通过Celite过滤并浓缩，得到26mg的粗产物，其不经另外的纯化使用。ES-MS(M+H)+＝312.3。
实施例113
Figure A20048002894401022
使用实施例13中所述方法用得自前述实施例的2-(4-氨基-苯基)-5-乙基-7-氟-6-甲基氨基-2H-异喹啉-1-酮作为偶合对象进行形成磺酰脲的偶合，得到5-氯-N-[({4-[5-乙基-7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝535.0，537.0(Cl)。
实施例114
Figure A20048002894401031
向得自实施例108的2-(4-氨基-苯基)-5-溴-7-氟-6-甲基氨基-2H-异喹啉-1-酮(50mg，0.14mmol)在甲苯(0.6mL)中的悬浮液中加入四(三苯膦)钯(16mg)。用Ar将悬浮液脱气并吹洗。然后加入K3PO4(103mg，0.49mmol)、水(0.2mL)和环丙基硼酸(15mg，0.18mmol)并将混合物加热到100℃。在反应过夜之后，将混合物冷却到室温。然后用EtOAc(20mL)提取反应混合物，用盐水(10mL)洗，硫酸钠干燥并真空浓缩，得到48mg的粗产物。粗产物用硅胶纯化，得到12mg(25％)的纯的产物。ES-MS(M+H)+＝324.1。
实施例115
使用实施例13中所述方法进行形成磺酰脲的偶合，得到5-氯-N-[({4-[5-环丙基-7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝547.1，549.1(Cl)。
实施例116
将得自实施例108的2-(4-氨基-苯基)-5-溴-7-氟-6-甲基氨基-2H-异喹啉-1-酮(50mg，0.14mmol)和三丁基乙氧基乙烯基锡(102μL，0.28mmol)在甲苯(0.7mL)中合并，然后用Ar脱气并吹洗。加入四(三苯膦)钯(16mg，10摩尔％)并将混合物加热到100℃。将混合物在Ar下搅拌3小时，然后将反应混合物冷却到室温。向反应混合物中加入水(30mL)并用EtOAc(30mL)提取产物，用5％氨/水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗，硫酸钠干燥并真空浓缩，得到146mg的粗品乙氧基乙烯基化合物。然后将粗品混合物溶解于THF(10mL)中，用2N HCl(3mL)处理并在室温下搅拌1.5小时。然后将混合物用NaHCO3中和并用EtOAc(30mL)提取。将EtOAc层用盐水(25mL)洗，硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗品酮，其在硅胶上纯化得到最终产品。ES-MS(M+H)+326.1。
实施例117
使用实施例13中所述方法进行形成磺酰脲的偶合，得到N-[({4-[5-乙酰基-7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+549.0，551.0(Cl)。
实施例118
Figure A20048002894401051
将110mg(0.28mmol)部分的5-溴-7-氟-6-甲基氨基-2-(4-硝基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(实施例107)和55mg(2.2当量)的CuCN在1.4mL的NMP中加热到200℃，维持2小时。在冷却到50℃之后，加入10mL的10％KCN水溶液，并将混合物搅拌，过滤，用水洗并干燥，得到123mg(130％)的7-氟-6-甲基氨基-2-(4-硝基-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-5-腈。在包含58mg次磷酸钠的1∶1∶2的水/AcOH/吡啶中将该5-氰基物质的50mg(0.15mmol)部分用36mg的阮内镍(Aldrich)还原。然后将反应用乙酸乙酯提取3次，Na2SO4(无水的)干燥并真空浓缩，得到10mg(20％)的产物苯胺。使用实施例13中所述的得到将这个物质偶合，得到7.8mg(46％)的5-氯-N-[({4-[5-氰基-7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝532.1(Cl)。
实施例119
将[7-氟-1-氧代-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.5mmol，实施例44)溶解于1.5mL的无水THF中并通过在3A分子筛的存在搅拌1小时进一步干燥。然后将反应混合物冷却到-78℃并滴加1.0mL的t-BuLi(1.9M)。在1小时之后，加入123μL(4当量)的MeI并使反应混合物缓慢地回温到23℃。在加入2mL的饱和NH4Cl并用乙酸乙酯提取3次之后，将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩并在硅胶上纯化，用5％到20％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到44mg(20％)的[7-氟-5-甲基-1-氧代-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。ES-MS(M+H)+＝437.4。
实施例120
Figure A20048002894401061
将[7-氟-5-甲基-1-氧代-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-6-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(44mg，0.10mmol，实施例119)用TFA处理1小时并真空浓缩。在120℃用在200μL的DMSO中的25mg(0.115mmol)的对碘代苯胺、4mg的CuI、3mg的8-羟基喹啉和17mg的K2CO3处理该粗品物质18小时，然后将反应冷却到室温，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗。将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗品残余物，将其如实施例13中所述与57mg的(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-氨基甲酸乙酯偶合，在RP-HPLC纯化之后得到10mg的5-氯-N-[({4-[7-氟-5-甲基-6-(甲基氨基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基)羰基]噻吩-2-磺酰胺。ES-MS(M+H)+＝521.1(Cl)。
实施例121
Figure A20048002894401062
步骤1：7-氟-6-(甲基氨基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备
Figure A20048002894401071
在高压管中将7-氟-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(实施例45，700mg，2.40mmol)和PtO2(470mg)在包含浓HCl(8滴)的MeOH(30mL)中的混合物在300psi下氢化过夜。然后将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。残余物用TFA(10mL)处理并搅拌1小时，然后，将TFA溶液真空浓缩。残余物通过RP-HPLC纯化，得到所述中间体化合物(142mg)。ES-MS(M+H)+＝195。
步骤2：2-(4-氨基苯基)-7-氟-6-(甲基氨基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备
Figure A20048002894401072
将7-氟-6-(甲基氨基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(70mg，0.36mmol)、4-碘代苯胺(119mg，0.543mmol)、CuI(27mg，0.14mmol)、1，2-二氨基环己烷(44μL，0.36mmol)和K3PO4(153mg，0.722mmol)在二氧杂环己烷(1.5mL)中的混合物加热到110℃过夜，然后用CH3CN(5mL)和H2O(5mL)稀释并过滤。滤液通过RP-HPLC纯化，得到所述中间体化合物，为固体(62mg)。ES-MS(M+H)+286。
步骤3：1-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)-3-(4-(7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)脲的制备
Figure A20048002894401073
在100℃下向2-(4-氨基苯基)-7-氟-6-(甲基氨基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(62mg，0.22mmol)的HOAc(4mL)溶液中加入5-氯噻吩-2-基磺酰基氨基甲酸乙酯(119mg，0.44mmol)。在室温下搅拌1小时之后，将反应混合物真空浓缩。残余物通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物，为粉末(25mg)。ES-MS(M+H)+509，511(Cl模式)。
实施例122
1-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)-3-(4-(5，7-二氟-6-(甲基氨基)-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)脲
Figure A20048002894401081
在室温下向1-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)-3-(4-(7-氟-6-(甲基氨基)-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)脲(17mg，0.033mmol)的DMF(2mL)溶液中加入selectFluor(1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)，32mg，0.090mmol)。在室温下搅拌1小时之后，将反应混合物真空浓缩。残余物通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物，为粉末(1mg)。ES-MS(M+H)+＝527，529(Cl模式)。
实施例123
本实施例提供使用血小板富集的血浆(PRP)在体外进行的对由ADP介导的血小板凝集的抑制试验。
优选在96孔微滴定试验中使用血小板富集的血浆(PRP)评价本发明的化合物对ADP诱导的人类血小板凝集的作用。从健康的、未使用药物的志愿者收集人静脉血到0.38％的柠檬酸钠(最终浓度；如，每60mL血液中为6mL的3.8％)。通过在室温下在160×g离心20分钟制备血小板富集的血浆(PRP)。收集PRP并使用库尔特计数器或血球计测定血小板浓度(血小板浓度应为每mL含2-4×108血小板)。
优选在96孔平底微量滴定板中使用类似于Frantantoni等人在Am.J.Clin.Patrol.，94：613(1990)中所述方法使用微量滴定板振动器和读板器测定对ADP依赖性凝集的抑制。所有步骤都在室温下进行。0.2mL/孔的总反应体积包括：PRP(在血浆的存在下的～6×107总血小板)、试验化合物在0.6％DMSO中的系列稀释(对于对照孔为缓冲液)。在室温下预培养约5分钟之后，加入ADP到诱导亚极量(submaximal)聚集的2μM的最终浓度。在一组对照孔(ADP-对照)中加入缓冲液代替ADP。然后使用微量滴定板读板器(Softmax，Molecular Devices，Menlo Park，CA)在650nm测定样品的OD，得到0分钟的读数。然后将板在微量滴定板振动器上摇动5分钟，并在读板器中得到5分钟的读数。从t＝5分钟相对于t＝0分钟的在650nm的OD减小计算聚集，并表示为在以不凝集的对照样品中的变化进行校正之后的ADP对照样品的减小％。
对[3H]2-MeS-ADP与血小板结合的抑制
在使用上述第一个试验测定本发明的化合物抑制ADP依赖性血小板凝集之后，第二个试验用于测定这种抑制是否是由与血小板ADP受体的相互作用介导的。使用第二个试验，测定这种化合物针对[3H]2-MeS-ADP与全部血小板结合的抑制的效价。[3H]2-MeS-ADP结合实验常规地使用在医院血库通过标准程序收集的过时的人血小板进行。如下制备三磷酸腺苷双磷酸酶洗涤的过时的血小板(除非另外表明，所有的步骤在室温下进行)：
将过时的血小板悬浮液用1体积的CGS稀释并在1900×g离心45分钟使血小板形成团粒。将血小板团粒以3-6×109血小板/ml再悬浮在包含1U/ml三磷酸腺苷双磷酸酶(V级，Sigma，St.Louis，MO)的CGS中并在37℃培养15分钟。在730×g离心20分钟之后，将团粒以6.66×108血小板/ml的浓度再悬浮在包含01％BSA(Sigma，St.Louis，MO))的Hepes-Tyrode′s缓冲液中。在＞45分钟的血小板静止之后进行结合实验。
或者，如I.(Inhibition of ADP-Mediated Platelet Aggregation in vitro)所述制备的，使用新鲜的人血小板进行结合实验，只是血小板以6.66×108血小板/ml的浓度再悬浮在包含0.1％BSA(Sigma，St.Louis，MO)的Hepes-Tyrode′s缓冲液中。使用新鲜的和过时的血小板得到非常类似的结果。
在96孔微滴定度板上进行使用氚化的有效激动剂配体[3H]2-MeS-ADP(Jantzen，H.M.等人(1999)Thromb.Hemost.，81：111-117)的血小板ADP受体结合试验。在0.2ml试验体积的具有0.1％BSA和0.6％DMSO的Hepes-Tyrode′s缓冲液中，在96孔平底微量滴定板中将1×108三磷酸腺苷双磷酸酶洗涤的血小板与试验化合物的系列稀释物预培养5分钟，然后加入1nM的[3H]2-MeS-ADP([3H]2-甲硫腺苷-5′-二磷酸铵盐；比放射性48-49 Ci/mmol，得自Amersham Life Science Inc.，Arlington Heights，IL或NEN Life Science Products，Boston，MA)。在没有试验化合物的存在下测定总的结合。非特异性结合的样品可包含10-5M未标记的2-MeS-ADP(RBI，Natick，MA)。在室温下培养15分钟之后，通过快速过滤分离未结合的放射性配体并用冷的(4-8℃)Binding WashBuffer(10mM Hepes，pH 7.4，138mM NaCl)洗涤两次，使用96孔细胞收集器(Minidisc 96，Skatron Instruments，Sterling，VA)和8×12 GF/C玻璃纤维连续过滤器(Filtermat)(Printed Filtermat A，1450 Microbeta，Wallac Inc.，Gaithersburg，MD)。在闪烁计数器(Microbeta 1450，WallacInc.，Gaithersburg，MD)中测定连续过滤器上的血小板结合放射性。通过从总的结合减去非特异性结合测定特异性结合，在试验化合物存在下的特异性结合表示为特异性结合在没有试验化合物稀释物存在下时的％。
实施例124
本实施例提供如上所述评价的本发明选择的化合物的活性。在下表中，如下提供PRP试验的活性：+++，IC50＜10μM；++，10μM＜IC50＜30μM；和+，IC50＞30μM。
  实施例编号     活性     实施例编号     活性
  实施例10     +++     实施例65     ++
  实施例13     ++     实施例67     ++
  实施例14     +     实施例68     ++
  实施例19     +++     实施例70     ++
  实施例20     +++     实施例73     ++
  实施例21     ++     实施例74     +
  实施例22     +++     实施例75     +++
  实施例23     +++     实施例76     +++
  实施例26     +     实施例77     +++
  实施例27     +++     实施例79     +
  实施例28     +++     实施例80     +
  实施例29     +++     实施例81     +++
  实施例30     +++     实施例82     ++
  实施例31     ++     实施例83     +++
  实施例32     +++     实施例84     ++
  实施例33     ++     实施例85     +++
  实施例34     +++     实施例86     +++
  实施例35     +++     实施例87     +++
  实施例37     +++     实施例88     +++
  实施例38     +++     实施例89     +++
  实施例39     ++     实施例90     +++
  实施例40     +     实施例91     +++
  实施例41     ++     实施例92     ++
  实施例42     +++     实施例93     +++
  实施例49     +++     实施例94     +++
  实施例50     +++     实施例95     +
  实施例51     +++     实施例96     +++
  实施例52     +++     实施例97     +++
  实施例53     +++     实施例98     +++
  实施例54     +++     实施例99     +++
  实施例55     +++     实施例100     ++
  实施例56     +++     实施例101     +++
  实施例57     +     实施例102     +
  实施例58     +++     实施例103     +++
  实施例59     +++     实施例109     +
  实施例60     +++     实施例118     ++
  实施例61     +++     实施例120     +++
  实施例62     ++
  实施例63     +++
应该理解，前述的讨论、实施方案和实施例只是提供对某些优选实施方案的详细说明。对于本领域技术人员来说，显而易见，可得到多种改进和等价物而不脱离本发明的精神实质和范围。上述讨论或引用的所有的专利、期刊文章和其它文件都被并入本文作为参考。

Claims (35)

1.由下式表示的化合物：
或其可药用盐，其中虚线表示任选的双键；
R1为选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基和苄基的基团；
R2为选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团；
R3为选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、氰基和-C(O)R3a的基团，其中R3a为选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基的基团；
R4为选自H和C1-6烷基的基团；
R5为选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氰基和-C(O)R5a的基团，其中R5a为选自C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基的基团；和
Ar为选自苯、吡啶和嘧啶的芳香环，其各自任选地被1-2个R6取代基取代，
其中每个R6独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C3-5环烷基-烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-C(O)R6a、-O(CH2)mOR6b、-(CH2)mOR6b、-O(CH2)mN(R6b)2和-(CH2)mN(R6b)2，
其中下标m为1到3的整数，每个R6a为独立地选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基的基团，每个R6b为独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基的基团，并且任选地，与氮连接的两个R6b基团和氮原子组合在一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、或哌啶环。
2.权利要求1的化合物，其由下式表示：
其中下标n为0到2的整数。
3.权利要求1的化合物，其由下式表示：
Figure A2004800289440003C2
其中下标n为0到2的整数。
4.权利要求1的化合物，其由下式表示：
其中下标n为0到2的整数。
5.权利要求2的化合物，其中n为0到2的整数；R1为C1-4烷基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基；R2为H；R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C1-4卤代烷基、氰基或-C(O)R3a；R4为H或C1-4烷基；R5为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-CN、-C≡CH或-CONH2；并且R6当存在时选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基-烷氧基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2，其中下标m为1或2，每个R6b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基。
6.权利要求5的化合物，其中R1为C1-4烷基；R4为H或CH3；R5为卤素或C1-4烷基；并且R6当存在时选自C1-4烷基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2。
7.权利要求6的化合物，其中R1为甲基；R5为氯并且与噻吩环的5位连接；并且R6当存在时选自CH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OC(O)CH3和-O(CH2)2N(CH3)2。
8.权利要求7的化合物，其中n为0。
9.权利要求7的化合物，其中n为1。
10.权利要求7的化合物，其中n为2。
11.权利要求的化合物3，其中n为0或1；R1为C1-4烷基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基；R2为H；R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C1-4卤代烷基、氰基或-C(O)R3a；R4为H或C1-4烷基；R5为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-CN、-C≡CH或-CONH2；并且R6当存在时选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基-烷氧基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2，其中下标m为1或2，每个R6b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基。
12.权利要求11的化合物，其中R1为C1-4烷基；R4为H或CH3；R5为卤素或C1-4烷基；并且R6当存在时选自C1-4烷基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2。
13.权利要求12的化合物，其中R1为甲基；R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基；R4为H或CH3；R5为氯并且与噻吩环的5位连接；并且R6当存在时选自C1-4烷基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2，其中下标m为1或2，每个R6b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基。
14.权利要求4的化合物，其中n为0或1；R1为C1-4烷基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基；R2为H；R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C1-4卤代烷基、氰基或-C(O)R3a；R4为H或C1-4烷基；R5为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-CN、-C≡CH或-CONH2；并且R6当存在时选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基-烷氧基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2，其中下标m为1或2，每个R6b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基。
15.权利要求14的化合物，其中R1为C1-4烷基；R4为H或CH3；R5为卤素或C1-4烷基；并且R6当存在时选自C1-4烷基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2。
16.权利要求15的化合物，其中R1为甲基；R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基；R4为H或CH3；R5为氯并且与噻吩环的5位连接；并且R6当存在时选自C1-4烷基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2，其中下标m为1或2，每个R6b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基。
17.权利要求1的化合物，其选自：
和
Figure A2004800289440007C2
18.药学组合物，其包括可药用载体和由下式表示的化合物：
Figure A2004800289440007C3
或其可药用盐，其中虚线表示任选的双键；
R1为选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基和苄基的基团；
R2为选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团；
R3为选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、氰基和-C(O)R3a的基团，其中R3a为选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基的基团；
R4为选自H和C1-6烷基的基团；
R5为选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氰基和-C(O)R5a的基团，其中R5a为选自C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基的基团；和
Ar为选自苯、吡啶和嘧啶的芳香环，其各自任选地被1-2个R6取代基取代，
其中每个R6独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C3-5环烷基-烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-C(O)R6a、-O(CH2)mOR6b、-(CH2)mOR6b、-O(CH2)mN(R6b)2和-(CH2)mN(R6b)2，
其中下标m为1到3的整数，每个R6a为独立地选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基的基团，并且每个R6b为独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基的基团，并且任选地，与氮连接的两个R6b基团和氮原子组合在一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、或哌啶环。
19.权利要求18的药学组合物，其中所述化合物由下式表示：
Figure A2004800289440008C1
其中n为0或1；R1为C1-4烷基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基；R2为H；R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C1-4卤代烷基、氰基和-C(O)R3a；R4为H或C1-4烷基；R5为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-CN、-C≡CH或-CONH2；并且R6当存在时选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基-烷氧基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2，其中下标m为1或2，每个R6b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基。
20.权利要求19的药学组合物，其中R1为甲基；R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基；R4为H或CH3；R5为氯并且与噻吩环的5位连接；并且R6当存在时选自C1-4烷基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2，其中下标m为1或2，每个R6b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基。
21.权利要求18的药学组合物，其中所述化合物选自：
Figure A2004800289440009C1
Figure A2004800289440010C1
和
Figure A2004800289440010C2
22.治疗主体中血栓形成的方法，包括对有需要的主体给用治疗有效量的由下式表示的化合物：
Figure A2004800289440010C3
或其可药用盐，其中虚线表示任选的双键；
R1为选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基和苄基的基团；
R2为选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的基团；
R3为选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、氰基和-C(O)R3a的基团，其中R3a为选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基的基团；
R4为选自H和C1-6烷基的基团；
R5为选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氰基和-C(O)R5a的基团，其中R5a为选自C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基的基团；和
Ar为选自苯、吡啶和嘧啶的芳香环，其各自任选地被1-2个R6取代基取代，
其中每个R6独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C3-5环烷基-烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-C(O)R6a、-O(CH2)mOR6b、-(CH2)mOR6b、-O(CH2)mN(R6b)2和-(CH2)mN(R6b)2，
其中下标m为1到3的整数，每个R6a为独立地选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基的基团，并且每个R6b为独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基的基团，并且任选地，与氮连接的两个R6b基团和氮原子组合在一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、或哌啶环。
23.权利要求22的方法，其中所述化合物与第二治疗剂联合给用，所述第二治疗剂选自抗血小板化合物、抗凝血剂、纤维蛋白溶解剂、抗炎化合物、降胆固醇剂、降血压剂和5-羟色胺阻断剂。
24.权利要求23的方法，其中所述第二治疗剂为选自GPIIB-IIIa拮抗剂、阿司匹林、磷酸二酯酶III抑制剂和血栓烷A2受体拮抗剂的抗血小板化合物。
25.权利要求23的方法，其中所述第二治疗剂为选自凝血酶抑制剂、华法林钠、肝素和Lovenox的抗凝血剂。
26.权利要求23的方法，其中所述第二治疗剂为选自非甾体抗炎药、环加氧酶-2抑制剂和类风湿性关节炎药物的抗炎化合物。
27.权利要求23的方法，其中所述化合物经口服给药。
28.预防继发性缺血事件发生的方法，包括对患有原发性缺血事件的患者给用治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
29.权利要求28的方法，其中所述原发性和/或继发性缺血事件选自心肌梗死、稳定型或不稳定型心绞痛、经皮腔内冠状血管成形术后的急性再闭塞、再狭窄、血栓形成性卒中、一过性缺血发作、可逆性缺血性神经功能缺损和间歇性跛行。
30.权利要求22的方法，其中所述化合物由下式表示：
其中n为0或1；R1为C1-4烷基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基；R2为H；R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C1-4卤代烷基、氰基或-C(O)R3a；R4为H或C1-4烷基；R5为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-CN、-C≡CH或-CONH2；并且R6当存在时选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基-烷氧基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2，其中下标m为1或2，每个R6b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基。
31.权利要求30的方法，其中R1为甲基；R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基；R4为H或CH3；R5为氯并且与噻吩环的5位连接；并且R6当存在时选自C1-4烷基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2，其中下标m为1或2，每个R6b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基。
32.权利要求22的方法，其中所述化合物选自：
Figure A2004800289440013C1
Figure A2004800289440014C1
和
Figure A2004800289440014C2
33.权利要求28的方法，其中所述化合物由下式表示：
其中n为0或1；R1为C1-4烷基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基；R2为H；R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-烷基、C1-4卤代烷基、氰基或-C(O)R3a；R4为H或C1-4烷基；R5为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-CN、-C≡CH或-CONH2；并且R6当存在时选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基-烷氧基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2，其中下标m为1或2，每个R6b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基。
34.权利要求33的方法，其中R1为甲基；R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基或C3-5环烷基-烷基；R4为H或CH3；R5为氯并且与噻吩环的5位连接；并且R6当存在时选自C1-4烷基、-O(CH2)mOR6b和-O(CH2)mN(R6b)2，其中下标m为1或2，每个R6b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4烷酰基。
35.权利要求28的方法，其中所述化合物选自：
Figure A2004800289440016C1
和
Figure A2004800289440016C2
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