JP5439363B2 - 血小板adp受容体阻害剤として作用する化合物による併用療法 - Google Patents
血小板adp受容体阻害剤として作用する化合物による併用療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5439363B2 JP5439363B2 JP2010506696A JP2010506696A JP5439363B2 JP 5439363 B2 JP5439363 B2 JP 5439363B2 JP 2010506696 A JP2010506696 A JP 2010506696A JP 2010506696 A JP2010506696 A JP 2010506696A JP 5439363 B2 JP5439363 B2 JP 5439363B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- pharmaceutically acceptable
- therapeutic agent
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(C1C[C@@](*c2ccc([C@@](*)CC3=CC=CC(C(N)=N)=CC=CC=C3)cc2)CC1)=* Chemical compound CC(C1C[C@@](*c2ccc([C@@](*)CC3=CC=CC(C(N)=N)=CC=CC=C3)cc2)CC1)=* 0.000 description 2
- VYNKVNDKAOGAAQ-RUZDIDTESA-N CN(CC1)CCC1N(CC1)CCN1C([C@@H](c1ccccc1)NC(c1cc([nH]cc2)c2cc1)=O)=O Chemical compound CN(CC1)CCC1N(CC1)CCN1C([C@@H](c1ccccc1)NC(c1cc([nH]cc2)c2cc1)=O)=O VYNKVNDKAOGAAQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- LGSDFTPAICUONK-UHFFFAOYSA-N CNc(cc(c(C(N1c(cc2)ccc2NC(NS(c([s]2)ccc2Cl)(=O)=O)=O)=O)c2)NC1=O)c2F Chemical compound CNc(cc(c(C(N1c(cc2)ccc2NC(NS(c([s]2)ccc2Cl)(=O)=O)=O)=O)c2)NC1=O)c2F LGSDFTPAICUONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGOOQLXVHIJPH-UHFFFAOYSA-N Cc(c(F)c1)ccc1N(C=CC=C1)C1=O Chemical compound Cc(c(F)c1)ccc1N(C=CC=C1)C1=O FPGOOQLXVHIJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
本願は、2005年9月12日に出願された60/915,649、2007年5月3日に出願された60/915,911、2007年7月3日に出願された60/947,921および2007年10月9日に出願された60/978,700の米国仮特許出願について、35USC第119条(e)による利益を主張し、その全体が本明細書で引用される。
を有する血小板ADP受容体阻害剤の化合物[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア(化合物A)が示されており、これは特異的P2Y12アンタゴニストとして作用する。
発明の概要
を有するP2Y12アンタゴニストを含む併用治療剤の方法および医薬組成物を提供する。その化学名は、[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレアであり、本明細書中「化合物A」と呼ぶ。
図面の簡単な説明
本発明は、化合物Aを同時投与する薬剤と併用することによる哺乳類の血栓症および血栓症関連疾患の予防および治療の方法および医薬組成物に関する。詳述する前に、以下の言葉を定義する。
本明細書および特許請求の範囲において、単数形の用語、不定冠詞の「ある(a)、(an)」および「その(the)」は、文中で明らかに指示しない限り複数の指示対象を含む。例えば、「ある(a)薬学的に許容される担体」とは、組成物中2つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体を含むこと、等がある。
の構造およびその互変異性体を含む化合物をいう。
の化合物またはその互変異性体を示し、ここではベトリキサバンと呼ぶ。
に示すカリウム塩の形態、または式II
に示すナトリウム塩が好ましい。
である。
式IIIの塩は、米国特許出願公報US2007/0112039に開示されている通り、結晶の多形体として存在する。式IIIの一つの結晶多形の形態は、粉末X線回折パターンが少なくとも四つの、および好ましくは八つの以下のうちのピーク位置の特徴を持つ。2θが4.9、9.7、13.8、14.1、15.2、17.6、18.5、20.8、21.6、22.7、24.1、26.3、26.8°である。より好ましい結晶多形の特徴は、粉末X線回折パターンの2θが約4.9、9.7、11.8、13.8、14.1、15.2、17.6、18.5、19.9、20.8、21.6、22.7、24.1、25.0、26.3、26.8°である。
II.具体的態様の詳細な説明
a.治療方法
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩;および
(2)二つめの治療剤治療剤が、抗凝血剤、抗血小板剤、およびそれらの併用剤から選択されるものの治療上の有効量を当該哺乳類に投与することを含む新規な方法を提供する。
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩;および
(2)抗凝血剤の治療上の有効量を当該哺乳類に投与することを含む新規な方法を提供することである。
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレアまたはその薬学的に許容される塩;および
(2)他の抗血小板剤の治療上の有効量を当該哺乳類に投与することを含む方法を提供することである。
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩;
(2)他の抗血小板剤;および
(3)抗凝血剤の治療上の有効量を該哺乳類に投与することを含む。具体的には、
本発明は、薬学的に許容される担体、[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩、および、抗凝血剤、抗血小板剤、およびその併用剤から選択される少なくとも一つの別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩;および
(2)抗凝血剤;
およびその薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩;および
(2)他の抗血小板剤;
および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩;
(2)他の抗血小板剤;および
(3)抗凝血剤を含む医薬組成物を提供することである。
本発明は、
(1)最初の容器(そこには、[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩を含む);および
(2)二つめの容器(そこには、抗凝血剤、抗血小板剤、およびそれらの併用剤から選択される治療剤を含む)を含む新規なキットを提供する。
(1)最初の容器([4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレアまたはその薬学的に許容される塩を含む);および(2)二つめの容器(抗凝血剤を含む)を含むキットを提供することである。
(1)最初の容器([4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩);および
(2)二つめの容器(他の抗血小板剤を含む)を含むキットを提供することである。
(1)最初の容器([4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩を含む);
(2)二つめの容器(抗凝血剤を含む);および
(3)三つ目の容器(他の抗血小板剤を含む)を含むキットを提供することである。
化合物Aと第Xa因子阻害剤(例えば、ベトリキサバン)の併用は、二つの治療剤を単独で投与するよりも、追加的な抗血栓効果を示すと考えられる。実施例3は、様々な濃度のベトリキサバンを1.1μMの化合物Aに加えた場合、灌流チャンバーアッセイにおいて、用量依存的に追加的な血栓阻害効果を示したことを表す。同様に実施例4においても、様々な濃度の化合物Aを固定濃度のベトリキサバンに加えたところ、追加的な血栓形成阻害効果が用量依存的に見られた。同様に、実施例5でも、追加的な実験結果が血小板由来の血栓形成アッセイにおいて見られ、化合物Aおよびベトリキサバンの併用は、それぞれの単独投与よりも、より大きな阻害効果を示した。
本発明は、化合物Aを含む新規な医薬組成物、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩、抗凝血剤または他の抗血小板剤、およびその薬学的に許容される担体を含む。
本発明は、新規なキットまたはパッケージを提供する。具体的態様としては、本発明のキットは、(a)最初の容器は、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩を含む;および(b)二つ目の容器は、抗凝血剤または他の抗血小板剤を含む。他の具体的態様としては、キットは、(a)最初の容器は、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩を含む;(b)二つ目の容器は、抗凝血剤を含む;および(c)および三つ目の容器はその他の抗血小板剤を含む。具体的態様としては、キットには、望ましくない血栓症の治療のために、二つの薬剤が同時に使用可能であることを記載した説明書が含まれる。
特に述べない限り、本明細書を通して、省略形は以下の意味を有する。
ACN = アセトニトリル
API = 活性成分
aq. = 水性の
Boc = ターシャリーブトキシカルボニル
DCM = ジクロロメタン
DMSO = ジメチル スルホキシド
eq. = 当量
EtOH = エタノール
g = グラム
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
hr = 時間
kg = キログラム
KOH = 水酸化カリウム
L = リットル
LOD = 検出限界
M = モル
Me = メチル
MeO = メトキシ
MeOH = メタノール
mg = ミリグラム
min = 分
mL = ミリリットル
mm = ミリメータ
N = ノルマル
ng = ナノグラム
nM = ナノモーラー
NMR = 核磁気共鳴
pg = ピコグラム
pM = ピコモーラー
psi = 平方インチ当りの重量ポンド
sec = 秒
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
WFI = 注射用水
μΜ = マイクロモーラー
μg = マイクログラム
Z−gly−gly−arg−AMC = カルボベンジルオキシ−グリシン−グリシン−
アルギニン−4−アミノメチルクマリン
VC = 溶媒対照
NS = 有意でない
メチル2−アミノ−4,5−ジフルオロベンゾエート(1)(38kg、1.0当量)およびジクロロメタン(560kg、8X、ACS>99.5)を2000LのGL反応容器に入れた。反応液を5分間攪拌した。4−ニトロフェニルクロロホルホルメート(49.1kg、1.2当量)を200L反応容器に加え、続いてジクロロメタン(185kg)を加え、5分間攪拌した。200L反応容器を加圧した後、化合物1のジクロロメタン溶液を含む4−ニトロフェニルクロロホルメート溶液を2000L容器に移した。窒素ガスを注入しながら、反応液を40±5℃で3時間反応(還流)した。代表のTLC分析により、反応の完了を確認した(製造過程のTLCでは化合物1は残っていなかった。展開溶媒99:1のCHCl3−MeOH)。溶液を30℃に冷却し、460kgのジクロロメタンを真空下留去した。2000L反応容器に520kgのヘキサンを加え、反応容器を0±5℃に冷却し、4時間攪拌した。精製した固体をGFヌッチェで濾過した(GFヌッチェフィルターに、T−515LFタイパーフィルター紙およびMel−Tuf1149−12フィルター紙を用いた)。フィルターケーキを20kgのヘキサンで洗浄し、重量が一定になるまで35℃で真空乾燥した。乾燥した生成物は、98%(70.15kg)で得られた。生成物2は、1H NMRおよびTLC分析によって構造確認した。
2000L GL反応容器に化合物2(64.4kg、1.0当量)、無水テトラヒドロフラン(557kg)およびトリエチルアミン(2.2kg、0.1当量)を加えた。2000L GL反応容器の注入ラインは、テトラヒドロフラン(10kg)で洗い込んだ。反応容器の内容物を、反応が終了するまでの25分攪拌した。200L HP反応容器にN−Boc−p−フェニレンジアミン(38kg、1.0当量)、テトラヒドロフラン(89kg)を加え、反応が終了するまでの30分間攪拌した。化合物2を含む200L HP反応容器の内容物を2000L GL反応容器に移し、65±5℃で2時間攪拌した。反応は、出発物質が反応液中1%よりも少なくなるまで消失したのをHPLCで確認した。
200L HP反応容器に化合物3(18kg、1.0当量)を加え、窒素で100±5psiに加圧した。反応容器からの窒素は、大気圧排出ラインからコンデンサーバルブを開けることにより排出した。アルゴン雰囲気下、ジメチルスルホキシド(>99.7%、105 kg)を反応容器に注入した。反応容器を15分間22℃(19−25℃)で攪拌し、200L HP反応容器において可能な最大限の真空状態として、バルブを閉じた。そのような真空状態下、窒素雰囲気下、内部の温度が25±5℃に保たれるようにメチルアミン(無水エタノール溶液、33重量%、37.2kg)を200LHP反応容器に注入した。注入ラインをジメチルスルホキシド(5kg)で洗浄した後、少なくとも5時間110±5℃で反応容器の内容物を攪拌した。5時間40分経過後、製造過程において、化合物3は0.09%となり反応が完了した(製造過程仕様書に従い、化合物3≦1%でなければならない)。
200L HP反応容器に化合物4(20.7kg、1.0当量)、エチル5−クロロチオフェン−2−イルスルホニルカルバメート(37.5kg、2.0当量>95%)およびジメチルスルホキシド(>99%、75kg)を加え15分間攪拌した。200L HP反応容器において可能な最大限の真空状態として、化合物4が0.9%よりも少なくなるまで、65±5℃で15時間反応させた(製造過程基準では化合物4の残量が1 %より少なくなければならない)。800L反応容器に濾過水(650kg)を加え、続いて、200L HP反応容器の内容物を、内部の温度が25℃以下に保たれるようにしつつ移しかえた。200L HP反応容器をはジメチルスルホキシド(15kg)で洗浄し、800L 反応容器に加え、2時間5±5℃で攪拌した。得られた固体は、真空下フィルターで濾過し、200L GL受容容器で受け、フィルターケーキは濾過水(60kg)で洗浄した。湿気のある代表サンプルのHPLC分析によれば、純度は95%より少なかった。これは、製造過程制御のためのジクロロメタン粉砕が必要であったことを示している。800L GL反応容器に湿気を含んだ化合物A、ジクロロメタン(315kg)を加え、内容物を3時間攪拌した。T−515LFタイパーフィルター紙T515LFタイパーフィルター紙を用いて固体はGLヌッチェフィルターで真空下濾過した。フィルターケーキは、ジクロロメタン(50kg)で洗浄し、ケーキは8±7psiの窒素で15分間風乾した。フィルターケーキは、あらかじめラインがつけられ、デュポン社製フッ化炭素フィルムを有する真空トレイに移し、60℃で12時間以上乾燥させた。HPLC濃度は93.5%であり、4.3%のスルホンアミドの乾燥後の化合物Aが単離された(33.6kg,収率93%)。1H NMR(DMSO):δ11.20 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 2.78 (d, 3H)。
800L GL反応容器にアセトニトリル(134kg)、WFI級水(156kg)を加え、5分間攪拌した。ここに化合物A(33.6kg、1.0当量)を加えたが、この時点で懸濁液であった。懸濁液に水酸化カリウム(4.14kg、1.15当量,>85%)の水溶液(WFI水,35kg)を内部の温度が30℃よりも低く保たれるようにしながら加えた。注入ラインをWFI級水(2kg)で洗浄し、800L GL反応容器の内容物を50±5℃で1時間攪拌した。内容物はバッグフィルターで熱時濾過した後、HDPEドラムを洗浄するために、7カートリッジ0.2μポリッシュフィルターを通した。溶液から物質が失われないように、熱時濾過システムは濾過中を通して維持された。化合物Aの熱時濾過、とラベルされたドラムに、混合したアセトニトリル(8.5kg)およびWFI級水(10kg)で、800LGL 反応容器を洗浄する前に、800L GL反応容器のジャケットを25±5℃に冷却した。圧力容器を用いて、800L GL反応容器をWFI級水(20kg)に続きアセトン(20kg)で洗浄し、窒素気流で乾燥させた(3+2psi)。800L GL反応容器の底面のバルブを閉め、20+10インチ水銀の真空にし、化合物Aの熱時濾過とラベルされたドラムを、反応容器に接続した。800L GL反応容器の内容物は20±5℃に冷却し、ポリッシュフィルターを用いて、内容物が30℃より低くなるように保ちつつ、反応容器にメタノール(373kg、>99%)を加えた。800L GL反応容器を15±5℃に冷却し、続いて12時間この温度で攪拌した。反応容器を加圧し、きれいな200L GL受容器に、きれいなフィルター装置を用いて、フィルター/受容体およびフィルターの内容物を20+10インチ水銀の真空にし、このときに濾過できる固体を濾過した。
5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸(5)(25.0kg、1.0当量)、2−アミノ−5−クロロピリジン(6)(16.3kg、1.0当量)およびアセトニトリル(87.5kg、3.5倍量)を380L GLMS反応容器に加えた。反応混合物を22℃(19ないし25℃)とし、無水ピリジン(30.0kg、3.0当量)を加えた。ポンプおよびラインは、アセトニトリル(22.5kg、0.9倍量)で洗い込み、反応容器の内容物は19−22℃とした。温度を25℃(22−28℃)に保ちつつ、オキシ塩化リン(23.3kg、1.20当量)を定量ポンプを用いて反応容器の内容物に加えた。温度を25℃(22−28℃)に保ち、定量ポンプおよびラインをアセトニトリル(12.5kg、0.5倍量)で洗浄した。反応混合物は、オキシ塩化リンを約3分の1加えたところで、通常スラリーから透明な溶液に変化した。添加の最後に、懸濁液となった。添加の後、反応混合物を25℃で約1時間、HPLC分析により反応の収量を確認するまで攪拌した(22−28℃)。溶液を、15℃(12−18℃)に冷却し、飲料水(156.3kg、6.25倍量)を、反応液が12ないし30℃に保たれるようにゆっくりと加えた。反応混合物を22℃(19ないし25℃)にし、約5時間、発熱が終了するまで攪拌した。形成されたスラリーが視覚的に明らかに確認されたので、内容物を布を敷いた圧力ヌッチェによって濾過した。反応容器、ポンプおよびラインを圧力ヌッチェに飲料水によって2回洗い込んだ(62.5kg、それぞれ2.5倍量)。濾液のpHは7だった。生成物(41.8kg)は、真空中、水浴(温熱乾燥機のジャケット)の最高温度である50℃で乾燥させた。約12時間後、製造過程のLOD分析により溶媒量が0.72%となった。乾燥製品7は、収率88.2%(34.4kg)で、HPLC純度は99.1%となった。
ステップ2:
780L ハステロイ反応容器に、化合物7(33kg、1.0当量)、5%白金炭素(スルフィド、0.33kg、0.010倍量)およびジクロロメタン(578kg、17.5倍量)を加えた。攪拌を始め、反応容器は22℃(19ないし25℃)とした。反応容器を約30psiの水素で加圧し、反応液を緩やかに28℃(25ないし31℃)に加熱した。反応容器中での水素化は、約30psi、28℃(25ないし31℃;最高温度が31℃)において、HPLCで反応の終了を確認するまで行った。16.5時間後、出発物質の消失を確認し、反応が終了したと見られた(0.472%)。白金触媒を除くため、反応容器の内容物を、8”スパークラーフィルターにおいて調製されたセライトパッド(0.2−0.5kgのセライトを20−55kgジクロロメタンで調製した)中に循環させた。反応容器およびセライト床を2回、ジクロロメタンで洗浄した(83kg、それぞれ2.5倍量)。濾液は、570L GLMS反応容器に移し、大気圧中で約132L(4倍量容積)まで濃縮した。エタノール(69kg、2.1倍量)を加え、大気圧中で約99Lになるまで濃縮した(3倍量容積)。製造過程でのNMRでは、ジクロロメタンの含量は39%だった。エタノール(69kg、2.1倍量)を再び加え、大気圧中で約99Lになるまで濃縮した(3倍量容積)。製造過程でのNMRでは、ジクロロメタンの含量は5%だった。反応混合物を3℃(0ないし6℃)とし、約1時間攪拌し、得られたスラリーを、布を敷いたジャケット圧力ヌッチェで濾過した。反応容器、ポンプおよびラインは冷却したエタノール(3℃(0−6℃))で洗い込んだ(26kg、0.8倍量)。湿気を含んだフィルターケーキを真空中、(ドライヤージャケットを加熱する)最高温度が50℃である水浴で40−50℃で乾燥した。12.5時間後、LOD分析では溶媒含量は0.1%だった。乾燥した生成物8は、収率89.5%(26.4kg)で得られた。HPLC純度は98.4%であり、0.083%の脱塩素化した不純物が得られた。
化合物10のスラリーに(455g、1.0当量)THF(4.67kg、10.3倍量)を加え、溶液を<10℃とした。リチウムジメチルアミドを以下の通りに調製した。ヘキシルリチウム(2.3N/ヘキサン、2.45L、5.5当量)にジメチルアミン溶液(2N/THF、2.8L、5.5当量)を<10℃を保ちつつ加えた。反応容器が<10℃に保たれるようにしつつ、リチウムジメチルアミド溶液にスラリーを含む化合物10を加えた。反応過程は、製造過程HPLCでモニターし、化合物10の残量が<1.0%になるのを確認した。NaHCO3(490g、1.1倍量、5.7当量)およびNa2CO3(490g、1.1倍量、4.5当量)の緩衝溶液の脱イオン水(6.6kg、14.51倍量)を調製し、上記反応混合物を<5℃に保ちつつこの水溶液に移した。生成物は沈殿し、得られたスラリーは12時間以上をかけて20℃とした。固体を濾過し、生じた湿気のあるケーキを3.5kg(7.7倍量)の脱イオン水で洗浄した。固体は、粗い目のグラスベンチフィルターを用いて濾過し、冷却した(0−5℃)無水エタノール(628g、1.4倍量)で洗浄した。生成したベトリキサバンは30−35℃で乾燥した。乾燥製品は458g(収率73%)得られた。
リアルタイム灌流チャンバーアッセイは、臨床試験における薬物活性をモニターするのに適したアッセイを作るために、生体顕微鏡を用いる動物の血栓症モデルの特徴と灌流チャンバー技術の特徴を結びつけた。このアッセイは、全血を動脈毛細血管に灌流し、血管形成性のタイプIIIコラーゲンにせん断速度で曝して行う。血栓の析出が灌流チャンバーの内部の蛍光の強度の測定によって分析できるように、灌流の前に、血小板を蛍光染料(ローダミン6G)でラベルした。定量は、血栓の高さの測定によって行った(蛍光強度(ピクセル数)/総面積(μm2))。
血液は、健康なボランティアから静脈穿刺によって集め、メトリキサバン5μMを加えた。試験管内で化合物Aの濃度を増加させた。20分の培養に続き、コラーゲンをコーティングした毛細管を通じて血液を灌流させた(タイプIIIコラーゲン、1600秒−1)。図3に見られるように、化合物Aの濃度の増加によって、用量依存的に血栓症の阻害を示した(10μMの化合物Aによる一層の血小板において)。
全血を健康なボランティアから静脈穿刺によって集め、抗凝血剤として3.2%クエン酸・三ナトリウム塩(バキュテナー、ベクトン・ディッキンソン社)を加えた。遠心分離によって血小板豊富な血漿を調製し、血小板数を150,000/μLとした。96ウェルプレートにおいて、コンバルキシンを加えることにより血小板を活性化し(200ng/mL)、37℃で3分培養した。血小板の活性化に続き、23pM組織因子(イノビン、デイドベーリング社)および15mMカルシウムを加えることにより、トロンビン生成を開始した。トロンビンの活性は、蛍光プレートリーダーによって、特異的蛍光発生基質(Z−gly−gly−arg−AMC、バッケム社)の開裂をモニターした。
この実施例では、非−抗凝血性の全血が健康なボランティアから集められ、ローダミン6G(血小板を蛍光標識できる物質)を第XI因子の抗体(ヘメテック社)および化合物Aとともに加えた。その後、コラーゲン(タイプIコラーゲン)をコーティングした動脈毛細管を通じてせん断速度(1000秒−1)で血液を灌流させた。灌流後、血小板の血栓の大きさを蛍光によって測定した。図5に示すように、抗第XI因子抗体単独では、アッセイ条件下では濃度10μg/mLまでは血栓の大きさを減少させなかった。化合物A単独では、10μMでは血小板血栓の大きさに有意な差は見られなかった。しかし、化合物A10μMを第XI因子抗体と併用した場合には、用量依存的な血栓の大きさの変化が見られた。50%阻害濃度は、第XI因子抗体が10μg/mLとなった。
毛細管をタイプIコラーゲンおよび組織因子(イノビン(ベイド−ベーリング社)に対し、1/100のコラーゲン))でコーティングした。毛細管で灌流する前に、非−抗凝集性血をローダミン6G、10μMの化合物Aおよびベトリキサバンまたは第XI因子の抗体を加えた。図6に示すように、10μMの化合物Aおよび第XI因子抗体を組み合わせた場合に、化合物A単独、または、化合物Aとベトリキサバンを組み合わせた場合よりも、有意に血栓形成を阻害することがわかった。
以下のアッセイにあるとおり、追加的な抗血栓剤は、化合物Aが直接のトロンビン阻害剤、例えば、ビバリルジンと組み合わせた場合に有益である。血液には、12μm/mLのビバリルジン(標準的な治療濃度)を追加し、化合物Aの様々な血液濃度の中で培養した。様々な濃度の化合物A(0.1、1または10μM)と20分間、ローダミン6G(血小板を蛍光標識できる物質)存在下、培養し、灌流させた。コラーゲン(タイプIII)をコーティングした毛細管を通じて動脈性のせん断速度(1600秒−1)で血液を灌流させた。これらの条件下、ビバリルジン単独では有意に凝血過程を阻害しなかったが、化合物Aと併用すると、用量依存的に血栓症阻害が見られた。図7では、化合物Aおよびビバルジンの併用の場合の抗血栓の有効性を示す。
リアルタイム灌流チャンバーアッセイを用いて、健康なドナーの血栓のプロフィールを評価するため、アスピリンを投与されたヒトの全血を静脈穿刺により集め(81mgまたは325mg/日、3日)、化合物Aに加え、アスピリンの添加による抗血栓効果を評価した。このアッセイでは、ガラスキャピラリーは、タイプIコラーゲンによってコーティングされ、ヒトの全血(20分間攪拌し、ローダミン−6G((1600秒−1)血小板を蛍光標識できる物質)が集められて、第Xa因子阻害剤であるC921−78を加えられ、固定のせん断速度で灌流した。(Betz A, Wong PW, Sinha U. Inhibition of factor Xa by a peptidyl-alpha-ketothiazole involves 2 steps: evidence for a stabilizing conformational change. Biochemistry 1999; 38: 14582−14591を参照。ここに参考文献として、そのすべてを組み込む。)。灌流中、血栓症は、蛍光を測定することによって行った(臨床の蛍光強度/面積μ/m2)。それは、コラーゲン表面の血小板を測定することになる。
この例では、血液は健康なボランティアから静脈穿刺により集められ、第Xa因子阻害剤C921−78(上述参照)を加えた。このアッセイでクロピドグレルと類似の阻害活性を有する化合物Aも血液サンプルに加えられた。図9に示されるように、コラーゲンでコーティングした毛細管(タイプIコラーゲン、1600秒−1)で灌流する30分前に、イフェトロバンを全血に加え、化合物A(1.1μM)とあらかじめ培養した。その結果、第Xa因子阻害剤存在下、1.1μMの化合物Aおよび30nMのイフェトバンの併用により、用量依存的に血栓阻害効果が観測された。これは、クロピドグレルとアスピリンまたは化合物Aとアスピリンの併用の場合と同程度の阻害効果であった。
上述の通りに、血液を健康なボランティアから静脈穿刺により集め、様々な濃度(5−20μM)の第Xa因子阻害剤を加えた。化合物Aの濃度を増加させたものを試験管内に加えた。20分の培養の後、実施例4で述べたとおりにコラーゲンでコーティングした毛細管(タイプIコラーゲン、1600秒−1)で灌流した。化合物Aの濃度を増加させたものと選択された固定濃度の第Xa因子阻害剤(例えば、リバロキサバン、アピキサバン)の併用は、用量依存的な血栓阻害効果を示すと考えられる。
健康なボランティアから全血を静脈穿刺によって集め、抗凝血剤として3.2 %クエン酸・三ナトリウム塩(バキュテナー、ベクトン・ディッキンソン社)を加えた。遠心分離によって血小板豊富な血漿を調製し、血小板数を150,000/μLとした。96ウェルプレートにおいて、コンバルキシンを加えることにより血小板を活性化し(200ng/mL)、37℃で3分培養した。血小板の活性化に続き、23pM組織因子(イノビン、デイドベーリング社)および15mMカルシウムを加えることにより、トロンビン生成を開始した。トロンビンの活性は、以下の参考文献に従い、蛍光プレートリーダーによって、特異的蛍光発生基質(Z−gly−gly−arg−AMC、バッケム社)の開裂をモニターした。Sinha U. et al, Inhibition of purified factor Xa amidolytic activity may not be predictive of inhibition of in vivo thrombosis. Implications for identification of therapeutically active inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003, 23:1098-1104。実施例5と同様、化合物Aを第Xa因子阻害剤(例えば、リバロキサバン、アピキサバンまたは他の第Xa因子阻害剤)と併用すると、それぞれの化合物を単独で、同一の濃度で投与するよりも、大きな割合でトロンビン生産を阻害する。
腸間膜動脈血栓症モデルのマウスによるアッセイ(せん断速度1000−1300秒−1)は、前述したAndre, P. et al., Anticoagulants (thrombin inhibitors) and aspirin synergize with P2Y12 receptor antagonism in thrombosis. Circulation, 2003, 108(21):2697-703 に示されたものをわずかに変更して行い、記録した。血小板は、ローダミン6G(0.2 mg/mL)を尾静脈を通じてそのまま(in situ)投与してラベルした。血管の可視化の10分前に行った。血管壁の傷害は、5% FeCl3溶液で飽和した1×1−mmフィルター紙によって発生させた。5分後、腸間膜のフィルター紙をはずし、腸管壁を暖かい生理食塩水(37℃)で洗浄し、血小板と血管壁の相互作用は40分間、または完全に閉塞が起こった後40秒以上にわたり記録した。C57Bl6Jマウスは、コントロール物質、化合物A(7.5、20、60 mg/kg)または、ベトリキサバン(4、40、400 mg/kg)を血管障害の2時間前に強制経口投与された。血栓症は、リアルタイムで分析され、Simple PCIソフトウエアを用いて、Andre, P. et al., P2Y12 regulates platelet adhesion/activation, thrombus growth, and thrombus stability in injured arteries. J Clin Invest, 2003, 112(3):398-406. に記載されている通りに行った。蛍光強度を2Hzで40分間記録し、経過時間でプロットした。閉塞の時間(血流の停止)を分析した。
マウスの腸間膜動脈血栓症(せん断速度1000−1300秒−1)を、前述したAndre, P. et al., Anticoagulants (thrombin inhibitors) and aspirin synergize with P2Y12 receptor antagonism in thrombosis. Circulation, 2003, 108(21):2697-703 に示されたものをわずかに変更して形成させ、記録した。ローダミン6G(0.2mg/mL)を尾静脈を通じて投与し、血管の可視化の10分前に血小板をラベルした。血管壁の傷害は、1×1−mmフィルター紙を飽和10%FeCl3溶液によって発生させた。血管壁の傷害は、腸間膜のフィルター紙をはずし、腸管壁を暖かい生理食塩水(37℃)で洗浄し、血小板と血管壁の相互作用は40分間、または完全に閉塞が起こった後40秒以上にわたり記録した。C57Bl6Jマウスは、コントロール物質、化合物A(0.83、2.5、7.5、20、60mg/kg)または、ベトリキサバン(2、4、10mg/kg)を血管障害の2時間前に強制経口投与された。血栓症は、リアルタイムで分析され、Simple PCIソフトウエアを用いて、Andre, P. et al., P2Y12 regulates platelet adhesion/activation, thrombus growth, and thrombus stability in injured arteries. J Clin Invest, 2003, 112(3):398-406 に記載されている通りに行った。蛍光強度を2Hzで40分間記録し、経過時間でプロットした。閉塞の時間(血流の停止)を分析した。
Claims (47)
- 第一の治療剤が、式
第二の治療剤が、ベトリキサバン又はその薬学的に許容される塩、YM−150、Daiichi DU−176b、N-{(1R)−2−[4−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1−ピペラジニル]−2−オキソ−1−フェニルエチル}−1H−インドール−6−カルボキサミド、アピキサバン、リバロキサバン、オタミキサバン、ラザクサバン、AZD0837、RB2006、キシメラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジン、アルガトロバン、レピルジン、フェノクマロール、フォンダパリヌクス、イドラパリナクス、ビオチン化イドラパリナクス、ダナパロイド、エノキサパリン、ダルテパリン、抗第XI因子抗体、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ジピリダモール、アグレノックス、シロスタゾール、イフェトロバン、イスボグレル、フレグレラート、レスベラトロール、オザグレル、
望ましくない血栓症により特徴づけられるホ乳類の病態を治療するために、第二の治療剤と共に用いるための第一の治療剤を含む医薬組成物。 - 第二の治療剤が、ベトリキサバン又はその薬学的に許容される塩である請求項1記載の医薬組成物。
- ベトリキサバンの薬学的に許容される塩が、マレイン酸塩である請求項3記載の医薬組成物。
- 第二の治療剤が、AZD0837、RB2006、キシメラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジン、アルガトロバン、レピルジン、フェノクマロール、フォンダパリヌクス、イドラパリナクス、ビオチン化イドラパリナクス、ダナパロイド、エノキサパリン、ダルテパリン、及び抗第XI因子抗体からなる群から選択される請求項1記載の医薬組成物。
- 第二の治療剤がビバリルジンである請求項1記載の医薬組成物。
- 第二の治療剤が抗第XI因子抗体である請求項1記載の医薬組成物。
- 第二の治療剤が、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ジピリダモール、アグレノックス、シロスタゾール、イフェトロバン、イスボグレル、フレグレラート、レスベラトロール及びオザグレルからなる群から選択されるものである請求項1記載の医薬組成物。
- 第二の治療剤が、ビバリルジン、イフェトロバン、リバロキサバン及びアピキサバンからなる群から選択される請求項1記載の医薬組成物。
- 第二の治療剤が、イフェトロバンである請求項1記載の医薬組成物。
- ベトリキサバンの薬学的に許容される塩が、マレイン酸塩である請求項11記載の医薬組成物。
- 少なくとも一つの治療剤が、治療量以下の用量である請求項1ないし12のいずれか記載の医薬組成物。
- 両方の治療剤が、治療量以下の用量である請求項1ないし12のいずれか記載の医薬組成物。
- 二つの治療剤を、同時に投与する請求項1ないし12のいずれか記載の医薬組成物。
- 二つの治療剤を、連続して投与する請求項1ないし12のいずれか記載の医薬組成物。
- 更に第三の治療剤であるアセチルサリチル酸と共に用いるための、請求項1記載の医薬組成物。
- 第二の治療剤が、ベトリキサバン又はその薬学的に許容される塩である請求項17記載の医薬組成物。
- ベトリキサバンの薬学的に許容される塩が、マレイン酸塩である請求項18記載の医薬組成物。
- 少なくとも一つの治療剤が、治療量以下の用量である請求項17ないし19のいずれか記載の医薬組成物。
- 三つの治療剤を、同時又は連続的に投与する請求項17ないし19のいずれか記載の医薬組成物。
- [4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロチオフェン−2−イル−スルホニルウレアの薬学的に許容される塩が、カリウム塩又はナトリウム塩である請求項1ないし21のいずれか記載の医薬組成物。
- 該血栓症関連疾患が、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症/子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固及び血小板減少性紫斑病、血栓症及び再狭窄合併症(侵襲的手技、例えば、血管形成、頚動脈内膜剥離術、CABG(冠動脈バイパス移植)術後、血管移植術、ステント留置、並びに血管内装置及び人工器官の挿入によるものを含む)からなる群から選択されるものである請求項1ないし21のいずれか記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体及び以下の治療剤:
(1)式
(2)ベトリキサバン又はその薬学的に許容される塩、YM−150、Daiichi DU−176b、N-{(1R)−2−[4−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1−ピペラジニル]−2−オキソ−1−フェニルエチル}−1H−インドール−6−カルボキサミド、アピキサバン、リバロキサバン、オタミキサバン、ラザクサバン、AZD0837、RB2006、キシメラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジン、アルガトロバン、レピルジン、フェノクマロール、フォンダパリヌクス、イドラパリナクス、ビオチン化イドラパリナクス、ダナパロイド、エノキサパリン、ダルテパリン、抗第XI因子抗体、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ジピリダモール、アグレノックス、シロスタゾール、イフェトロバン、イスボグレル、フレグレラート、レスベラトロール、オザグレル、
及びそれらの組合せからなる群から選択される第二の治療剤;
を含む医薬組成物。 - 第二の治療剤が、YM−150、Daiichi DU-176b、N-{(1R)−2−[4−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1−ピペラジニル]−2−オキソ−1−フェニルエチル}−1H−インドール−6−カルボキサミド、アピキサバン、リバロキサバン、オタミキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリナクス、ビオチン化イドラパリナクス、ダナパロイド、エノキサパリン、ダルテパリン、抗第XI因子抗体、AZD0837、RB2006、キシメラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジン、アルガトロバン、レピルジン、フェノクマロールからなる群、又は以下の群:
- 第二の治療剤が、ベトリキサバン又はその薬学的に許容される塩である請求項24記載の医薬組成物。
- ベトリキサバンの薬学的に許容される塩が、マレイン酸塩である請求項26記載の医薬組成物。
- 第二の治療剤が、抗第XI因子抗体である請求項24記載の医薬組成物。
- 第二の治療剤が、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ジピリダモール、アグレノックス、シロスタゾール、イスボグレル、イフェトロバン、レスベラトロール、フレグレラート及びオザグレルからなる群から選択されるものである請求項25記載の医薬組成物。
- 第二の治療剤がビバリルジンである、請求項24記載の医薬組成物。
- 第二の治療剤がイフェトロバンである、請求項24記載の医薬組成物。
- ベトリキサバンの薬学的に許容される塩がマレイン酸塩である、請求項32記載の医薬組成物。
- 二つのうち少なくとも一つの治療剤が、治療量以下の用量である請求項24ないし33のいずれか記載の医薬組成物。
- 二つの治療剤が、いずれも治療量以下の用量である請求項24ないし33のいずれか記載の医薬組成物。
- 組成物が更にアセチルサリチル酸を含有する、請求項24記載の医薬組成物。
- 第二の治療剤が、ベトリキサバン又はその薬学的に許容される塩である、請求項36記載の医薬組成物。
- ベトリキサバンの薬学的に許容される塩が、マレイン酸塩である請求項37記載の医薬組成物。
- 少なくとも一つの治療剤が、治療量以下の用量である請求項36ないし38のいずれか記載の医薬組成物。
- すべての治療剤が、治療量以下の用量である請求項36ないし38のいずれか記載の医薬組成物。
- [4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロチオフェン−2−イル−スルホニルウレアの薬学的に許容される塩が、カリウム塩又はナトリウム塩である、請求項24ないし38のいずれか記載の医薬組成物。
- 望ましくない血栓症により特徴づけられるホ乳類の病態を治療するための請求項24ないし38のいずれか記載の医薬組成物。
- (1)第一の容器に、式
(2)第二の容器に、ベトリキサバン又はその薬学的に許容される塩、YM−150、Daiichi DU−176b、N-{(1R)−2−[4−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1−ピペラジニル]−2−オキソ−1−フェニルエチル}−1H−インドール−6−カルボキサミド、アピキサバン、リバロキサバン、オタミキサバン、ラザクサバン、AZD0837、RB2006、キシメラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジン、アルガトロバン、レピルジン、フェノクマロール、フォンダパリヌクス、イドラパリナクス、ビオチン化イドラパリナクス、ダナパロイド、エノキサパリン、ダルテパリン、抗第XI因子抗体、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ジピリダモール、アグレノックス、シロスタゾール、イフェトロバン、イスボグレル、フレグレラート、レスベラトロール、オザグレル、
及びそれらの組合せから選択される第二の治療剤を含む第二の容器;
を含むキット。 - 二つの治療剤が同時に使用可能であることを記載した説明書が含まれている請求項43記載のキット。
- 第2の治療剤が、ビバリルジン、イフェトロバン、リバロキサバン又はアピキサバンである請求項44に記載のキット。
- ベトリキサバンの薬学的に許容される塩が、マレイン酸塩である請求項46記載のキット。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US91564907P | 2007-05-02 | 2007-05-02 | |
US60/915,649 | 2007-05-02 | ||
US91591107P | 2007-05-03 | 2007-05-03 | |
US60/915,911 | 2007-05-03 | ||
US94792107P | 2007-07-03 | 2007-07-03 | |
US60/947,921 | 2007-07-03 | ||
US97870007P | 2007-10-09 | 2007-10-09 | |
US60/978,700 | 2007-10-09 | ||
PCT/US2008/062561 WO2008137787A2 (en) | 2007-05-02 | 2008-05-02 | Combination therapy with a compound acting as a platelet adp receptor inhibitor |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010526103A JP2010526103A (ja) | 2010-07-29 |
JP2010526103A5 JP2010526103A5 (ja) | 2011-09-01 |
JP5439363B2 true JP5439363B2 (ja) | 2014-03-12 |
Family
ID=39587017
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010506696A Expired - Fee Related JP5439363B2 (ja) | 2007-05-02 | 2008-05-02 | 血小板adp受容体阻害剤として作用する化合物による併用療法 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20080279845A1 (ja) |
EP (2) | EP2146705B1 (ja) |
JP (1) | JP5439363B2 (ja) |
KR (1) | KR101509829B1 (ja) |
CN (1) | CN101686959B (ja) |
AU (1) | AU2008247435A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0811000A2 (ja) |
CA (1) | CA2684722A1 (ja) |
CO (1) | CO6241105A2 (ja) |
EA (1) | EA020045B1 (ja) |
EC (1) | ECSP099775A (ja) |
ES (1) | ES2467468T3 (ja) |
GT (1) | GT200900283A (ja) |
HK (1) | HK1138765A1 (ja) |
IL (1) | IL201826A (ja) |
MA (1) | MA31396B1 (ja) |
MX (1) | MX2009011755A (ja) |
NZ (2) | NZ599556A (ja) |
PT (1) | PT2146705E (ja) |
TN (1) | TN2009000444A1 (ja) |
WO (1) | WO2008137787A2 (ja) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2001250783A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Cor Therapeutics, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor xa |
KR101195801B1 (ko) | 2004-06-18 | 2012-11-05 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | Xa 인자 억제제 |
US7696352B2 (en) * | 2004-06-18 | 2010-04-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor Xa inhibitors |
SI2404919T1 (sl) | 2005-11-08 | 2013-12-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocikliäśna spojina uporabna kot modulator za prenaĺ alce z atp-vezavno kaseto |
WO2007112367A2 (en) * | 2006-03-27 | 2007-10-04 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Potassium channel modulators and platelet procoagulant activity |
NZ572418A (en) | 2006-05-05 | 2011-08-26 | Millennium Pharm Inc | Factor xa inhibitors |
CA2667488C (en) * | 2006-11-02 | 2015-07-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor |
EP2114930A2 (en) * | 2007-01-05 | 2009-11-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor xa inhibitors |
EP2591783A1 (en) | 2007-04-13 | 2013-05-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor Xa inhibitor |
CA2706920C (en) | 2007-12-07 | 2018-02-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid |
TW201022253A (en) * | 2008-11-14 | 2010-06-16 | Portola Pharm Inc | Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low pH and methods of use thereof |
US8742120B2 (en) | 2009-12-17 | 2014-06-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof |
EP2513094B1 (en) | 2009-12-17 | 2015-12-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline salts of a factor xa inhibitor |
EP2515871B1 (en) * | 2009-12-23 | 2015-09-23 | ratiopharm GmbH | Solid pharmaceutical dosage form of ticagrelor |
EP2525791A2 (fr) * | 2010-01-21 | 2012-11-28 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Composition particuliere pour son application comme medicament |
CN109602713A (zh) * | 2010-02-25 | 2019-04-12 | 百时美-施贵宝爱尔兰控股公司 | 包含药物组合物的片剂或胶囊剂 |
HRP20211752T1 (hr) | 2010-04-07 | 2022-02-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena |
AR082804A1 (es) | 2010-09-01 | 2013-01-09 | Portola Pharm Inc | Formas cristalinas de un inhibidor del factor xa |
PL2691371T3 (pl) * | 2011-03-29 | 2015-08-31 | Sanofi Sa | Sól kwasu benzoesowego otamiksabanu |
WO2013033370A1 (en) * | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Prevention and treatment of thrombosis in medically ill patients |
EP2934538B1 (en) | 2012-12-19 | 2021-03-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor ixa inhibitors |
EP2934537B1 (en) | 2012-12-19 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor ixa inhibitors |
EP2934536B1 (en) | 2012-12-19 | 2017-09-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | FACTOR IXa INHIBITORS |
US9200268B2 (en) | 2012-12-27 | 2015-12-01 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for purification of serine proteases |
PL3068392T3 (pl) | 2013-11-12 | 2021-07-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Proces wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób, w których pośredniczy cftr |
WO2015123091A1 (en) * | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor xia inhibitors |
CN106831553A (zh) * | 2015-09-11 | 2017-06-13 | 天津科伦药物研究有限公司 | 贝曲西班或其类似物的制备方法 |
CN105250286A (zh) * | 2015-11-13 | 2016-01-20 | 谭惠娟 | 一种抗血栓组合物 |
EP3254674A1 (en) * | 2016-06-08 | 2017-12-13 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions of betrixaban maleate |
WO2018093695A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | FACTOR XIIa INHIBITORS |
US11654036B2 (en) | 2020-05-26 | 2023-05-23 | Elixir Medical Corporation | Anticoagulant compounds and methods and devices for their use |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6440147B1 (en) * | 1998-09-03 | 2002-08-27 | Rubicor Medical, Inc. | Excisional biopsy devices and methods |
US6509348B1 (en) * | 1998-11-03 | 2003-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and a thromboxane A2 receptor antagonist and a method for inhibiting thrombus formation employing such combination |
JP2002536411A (ja) * | 1999-02-09 | 2002-10-29 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Xa因子のラクタム系阻害剤および方法 |
CZ2002961A3 (cs) * | 1999-09-17 | 2002-08-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamidy a příbuzné sloučeniny pro inhibici faktoru Xa |
US6844367B1 (en) * | 1999-09-17 | 2005-01-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
MY125533A (en) | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
US6906063B2 (en) | 2000-02-04 | 2005-06-14 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Platelet ADP receptor inhibitors |
AU2001250783A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Cor Therapeutics, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor xa |
US7235567B2 (en) | 2000-06-15 | 2007-06-26 | Schering Corporation | Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist |
US20040192753A1 (en) | 2000-06-15 | 2004-09-30 | Samuel Chackalamannil | Methods of use of thrombin receptor antagonists |
EP1330544A4 (en) | 2000-09-26 | 2005-04-06 | Univ Duke | RNA APTAMERS AND METHOD OF IDENTIFYING SAID APTAMERS |
US7312235B2 (en) * | 2001-03-30 | 2007-12-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamide inhibitors of factor Xa |
CN1780823A (zh) * | 2003-04-09 | 2006-05-31 | 日本烟草产业株式会社 | 杂芳族五环化合物及其医药应用 |
US7294635B2 (en) * | 2003-10-03 | 2007-11-13 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted isoquinolinones |
ATE453626T1 (de) * | 2003-10-09 | 2010-01-15 | Millennium Pharm Inc | Thioethersubstituierte benzamide als inhibitoren von faktor xa |
US7696352B2 (en) * | 2004-06-18 | 2010-04-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor Xa inhibitors |
KR101195801B1 (ko) * | 2004-06-18 | 2012-11-05 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | Xa 인자 억제제 |
JP2008517974A (ja) * | 2004-10-25 | 2008-05-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗血栓薬と併用しての血栓塞栓性疾患の治療および予防のためのジピリダモールの使用 |
CA2596444A1 (en) | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | 1-acylamino-2-hydroxy-3-amino-w-arylalkanes as renin inhibitors |
US7467697B2 (en) * | 2005-10-07 | 2008-12-23 | Ford Global Technologies, Llc | Electromagnetic coupling device for engine accessories |
CN101300013B (zh) * | 2005-11-03 | 2012-11-28 | 博尔托拉制药公司 | [4-(6-卤代-7-取代的-2,4-二氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基磺酰脲类及与其相关的形式和方法 |
WO2007056517A2 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical salts and polymorphs of n- (5-chl0r0-2-pyridinyl) -2- [ [4- [ (dimethylamino) iminomethyl] benzoyl] amino] -5-meth oxy-benzamide, a factor xa inhibitor |
WO2007112367A2 (en) | 2006-03-27 | 2007-10-04 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Potassium channel modulators and platelet procoagulant activity |
NZ572418A (en) * | 2006-05-05 | 2011-08-26 | Millennium Pharm Inc | Factor xa inhibitors |
RU2452484C2 (ru) * | 2006-12-08 | 2012-06-10 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Стандартные лекарственные препараты и способы лечения тромбоза пероральным введением ингибитора фактора ха |
EP2114930A2 (en) * | 2007-01-05 | 2009-11-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor xa inhibitors |
EP2591783A1 (en) * | 2007-04-13 | 2013-05-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor Xa inhibitor |
-
2008
- 2008-05-02 WO PCT/US2008/062561 patent/WO2008137787A2/en active Application Filing
- 2008-05-02 CA CA002684722A patent/CA2684722A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-02 PT PT87475901T patent/PT2146705E/pt unknown
- 2008-05-02 KR KR1020097024870A patent/KR101509829B1/ko active IP Right Grant
- 2008-05-02 ES ES08747590.1T patent/ES2467468T3/es active Active
- 2008-05-02 MX MX2009011755A patent/MX2009011755A/es active IP Right Grant
- 2008-05-02 NZ NZ599556A patent/NZ599556A/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-05-02 EP EP08747590.1A patent/EP2146705B1/en not_active Not-in-force
- 2008-05-02 JP JP2010506696A patent/JP5439363B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-02 NZ NZ581324A patent/NZ581324A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-05-02 EP EP13151486.1A patent/EP2586439A1/en not_active Withdrawn
- 2008-05-02 BR BRPI0811000-0A2A patent/BRPI0811000A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-05-02 EA EA200901442A patent/EA020045B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-05-02 US US12/114,706 patent/US20080279845A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-02 AU AU2008247435A patent/AU2008247435A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-02 CN CN200880021658.3A patent/CN101686959B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-10-23 TN TNP2009000444A patent/TN2009000444A1/fr unknown
- 2009-10-29 IL IL201826A patent/IL201826A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-10-30 GT GT200900283A patent/GT200900283A/es unknown
- 2009-11-20 CO CO09132196A patent/CO6241105A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-26 MA MA32375A patent/MA31396B1/fr unknown
- 2009-12-01 EC EC2009009775A patent/ECSP099775A/es unknown
-
2010
- 2010-06-01 HK HK10105391.2A patent/HK1138765A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-10-20 US US12/908,837 patent/US8946219B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2586439A1 (en) | 2013-05-01 |
EA200901442A1 (ru) | 2010-06-30 |
NZ581324A (en) | 2012-05-25 |
CA2684722A1 (en) | 2008-11-13 |
KR101509829B1 (ko) | 2015-04-06 |
CN101686959A (zh) | 2010-03-31 |
EA020045B1 (ru) | 2014-08-29 |
NZ599556A (en) | 2013-10-25 |
PT2146705E (pt) | 2014-05-23 |
IL201826A0 (en) | 2010-06-16 |
US8946219B2 (en) | 2015-02-03 |
CN101686959B (zh) | 2014-05-07 |
WO2008137787A3 (en) | 2009-02-05 |
EP2146705A2 (en) | 2010-01-27 |
IL201826A (en) | 2014-08-31 |
US20110033459A1 (en) | 2011-02-10 |
JP2010526103A (ja) | 2010-07-29 |
GT200900283A (es) | 2011-10-05 |
CO6241105A2 (es) | 2011-01-20 |
ES2467468T3 (es) | 2014-06-12 |
BRPI0811000A2 (pt) | 2015-01-27 |
EP2146705B1 (en) | 2014-03-05 |
KR20100023836A (ko) | 2010-03-04 |
TN2009000444A1 (en) | 2011-03-31 |
MA31396B1 (fr) | 2010-05-03 |
AU2008247435A1 (en) | 2008-11-13 |
US20080279845A1 (en) | 2008-11-13 |
WO2008137787A2 (en) | 2008-11-13 |
MX2009011755A (es) | 2010-02-12 |
HK1138765A1 (en) | 2010-09-03 |
ECSP099775A (es) | 2010-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5439363B2 (ja) | 血小板adp受容体阻害剤として作用する化合物による併用療法 | |
CA2683793C (en) | Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor xa inhibitor | |
TWI696620B (zh) | 二氫吲酮衍生物 | |
MX2007014114A (es) | Derivados de piridona para modular el sistema de proteina cinasa activada por estres. | |
JP2010523679A5 (ja) | ||
JP2010526101A (ja) | 直接作用型および可逆的p2y12阻害剤の静脈および経口投与 | |
KR20170055531A (ko) | 에스지씨 자극제 | |
CN107074839A (zh) | 用于治疗代谢和体重相关的病症的组合物和方法 | |
JP2010505745A (ja) | 併用剤 | |
KR20180002676A (ko) | Cathepsin c 및/또는 cela1 및/또는 cela3a 및/또는 그와 관련된 구조적 효소를 타겟으로 하여 세포 또는 조직의 감염을 치료 및/또는 예방하기위한 조성물 | |
TW201328695A (zh) | 用於治療代謝疾病及相關病症之單醯基甘油脂酶抑制劑 | |
US9918964B2 (en) | Reducing platelet activation, aggregation and platelet-stimulated thrombosis or blood coagulation by reducing mitochondrial respiration | |
WO2022135502A1 (zh) | 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途 | |
US20180133221A1 (en) | Administration of ubiquitin-activating enzyme inhibitor and chemotherapeutic agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110428 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110428 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110713 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130212 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130513 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131119 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131216 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5439363 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |