JP2010526103A - 血小板adp受容体阻害剤として作用する化合物による併用療法 - Google Patents
血小板adp受容体阻害剤として作用する化合物による併用療法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2005年9月12日に出願された60/915,649、2007年5月3日に出願された60/915,911、2007年7月3日に出願された60/947,921および2007年10月9日に出願された60/978,700の米国仮特許出願について、35USC第119条(e)による利益を主張し、その全体が本明細書で引用される。
を有する血小板ADP受容体阻害剤の化合物[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア(化合物A)が示されており、これは特異的P2Y12アンタゴニストとして作用する。
発明の概要
を有するP2Y12アンタゴニストを含む併用治療剤の方法および医薬組成物を提供する。その化学名は、[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレアであり、本明細書中「化合物A」と呼ぶ。
図面の簡単な説明
本発明は、化合物Aを同時投与する薬剤と併用することによる哺乳類の血栓症および血栓症関連疾患の予防および治療の方法および医薬組成物に関する。詳述する前に、以下の言葉を定義する。
本明細書および特許請求の範囲において、単数形の用語、不定冠詞の「ある(a)、(an)」および「その(the)」は、文中で明らかに指示しない限り複数の指示対象を含む。例えば、「ある(a)薬学的に許容される担体」とは、組成物中2つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体を含むこと、等がある。
の構造およびその互変異性体を含む化合物をいう。
の化合物またはその互変異性体を示し、ここではベトリキサバンと呼ぶ。
に示すカリウム塩の形態、または式II
に示すナトリウム塩が好ましい。
である。
式IIIの塩は、米国特許出願公報US2007/0112039に開示されている通り、結晶の多形体として存在する。式IIIの一つの結晶多形の形態は、粉末X線回折パターンが少なくとも四つの、および好ましくは八つの以下のうちのピーク位置の特徴を持つ。2θが4.9、9.7、13.8、14.1、15.2、17.6、18.5、20.8、21.6、22.7、24.1、26.3、26.8°である。より好ましい結晶多形の特徴は、粉末X線回折パターンの2θが約4.9、9.7、11.8、13.8、14.1、15.2、17.6、18.5、19.9、20.8、21.6、22.7、24.1、25.0、26.3、26.8°である。
II.具体的態様の詳細な説明
a.治療方法
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩;および
(2)二つめの治療剤治療剤が、抗凝血剤、抗血小板剤、およびそれらの併用剤から選択されるものの治療上の有効量を当該哺乳類に投与することを含む新規な方法を提供する。
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩;および
(2)抗凝血剤の治療上の有効量を当該哺乳類に投与することを含む新規な方法を提供することである。
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレアまたはその薬学的に許容される塩;および
(2)他の抗血小板剤の治療上の有効量を当該哺乳類に投与することを含む方法を提供することである。
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩;
(2)他の抗血小板剤;および
(3)抗凝血剤の治療上の有効量を該哺乳類に投与することを含む。具体的には、
本発明は、薬学的に許容される担体、[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩、および、抗凝血剤、抗血小板剤、およびその併用剤から選択される少なくとも一つの別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩;および
(2)抗凝血剤;
およびその薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩;および
(2)他の抗血小板剤;
および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩;
(2)他の抗血小板剤;および
(3)抗凝血剤を含む医薬組成物を提供することである。
本発明は、
(1)最初の容器(そこには、[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩を含む);および
(2)二つめの容器(そこには、抗凝血剤、抗血小板剤、およびそれらの併用剤から選択される治療剤を含む)を含む新規なキットを提供する。
(1)最初の容器([4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレアまたはその薬学的に許容される塩を含む);および(2)二つめの容器(抗凝血剤を含む)を含むキットを提供することである。
(1)最初の容器([4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩);および
(2)二つめの容器(他の抗血小板剤を含む)を含むキットを提供することである。
(1)最初の容器([4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩を含む);
(2)二つめの容器(抗凝血剤を含む);および
(3)三つ目の容器(他の抗血小板剤を含む)を含むキットを提供することである。
化合物Aと第Xa因子阻害剤(例えば、ベトリキサバン)の併用は、二つの治療剤を単独で投与するよりも、追加的な抗血栓効果を示すと考えられる。実施例3は、様々な濃度のベトリキサバンを1.1μMの化合物Aに加えた場合、灌流チャンバーアッセイにおいて、用量依存的に追加的な血栓阻害効果を示したことを表す。同様に実施例4においても、様々な濃度の化合物Aを固定濃度のベトリキサバンに加えたところ、追加的な血栓形成阻害効果が用量依存的に見られた。同様に、実施例5でも、追加的な実験結果が血小板由来の血栓形成アッセイにおいて見られ、化合物Aおよびベトリキサバンの併用は、それぞれの単独投与よりも、より大きな阻害効果を示した。
本発明は、化合物Aを含む新規な医薬組成物、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩、抗凝血剤または他の抗血小板剤、およびその薬学的に許容される担体を含む。
本発明は、新規なキットまたはパッケージを提供する。具体的態様としては、本発明のキットは、(a)最初の容器は、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩を含む;および(b)二つ目の容器は、抗凝血剤または他の抗血小板剤を含む。他の具体的態様としては、キットは、(a)最初の容器は、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩を含む;(b)二つ目の容器は、抗凝血剤を含む;および(c)および三つ目の容器はその他の抗血小板剤を含む。具体的態様としては、キットには、望ましくない血栓症の治療のために、二つの薬剤が同時に使用可能であることを記載した説明書が含まれる。
特に述べない限り、本明細書を通して、省略形は以下の意味を有する。
ACN = アセトニトリル
API = 活性成分
aq. = 水性の
Boc = ターシャリーブトキシカルボニル
DCM = ジクロロメタン
DMSO = ジメチル スルホキシド
eq. = 当量
EtOH = エタノール
g = グラム
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
hr = 時間
kg = キログラム
KOH = 水酸化カリウム
L = リットル
LOD = 検出限界
M = モル
Me = メチル
MeO = メトキシ
MeOH = メタノール
mg = ミリグラム
min = 分
mL = ミリリットル
mm = ミリメータ
N = ノルマル
ng = ナノグラム
nM = ナノモーラー
NMR = 核磁気共鳴
pg = ピコグラム
pM = ピコモーラー
psi = 平方インチ当りの重量ポンド
sec = 秒
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
WFI = 注射用水
μΜ = マイクロモーラー
μg = マイクログラム
Z−gly−gly−arg−AMC = カルボベンジルオキシ−グリシン−グリシン−
アルギニン−4−アミノメチルクマリン
VC = 溶媒対照
NS = 有意でない
メチル2−アミノ−4,5−ジフルオロベンゾエート(1)(38kg、1.0当量)およびジクロロメタン(560kg、8X、ACS>99.5)を2000LのGL反応容器に入れた。反応液を5分間攪拌した。4−ニトロフェニルクロロホルホルメート(49.1kg、1.2当量)を200L反応容器に加え、続いてジクロロメタン(185kg)を加え、5分間攪拌した。200L反応容器を加圧した後、化合物1のジクロロメタン溶液を含む4−ニトロフェニルクロロホルメート溶液を2000L容器に移した。窒素ガスを注入しながら、反応液を40±5℃で3時間反応(還流)した。代表のTLC分析により、反応の完了を確認した(製造過程のTLCでは化合物1は残っていなかった。展開溶媒99:1のCHCl3−MeOH)。溶液を30℃に冷却し、460kgのジクロロメタンを真空下留去した。2000L反応容器に520kgのヘキサンを加え、反応容器を0±5℃に冷却し、4時間攪拌した。精製した固体をGFヌッチェで濾過した(GFヌッチェフィルターに、T−515LFタイパーフィルター紙およびMel−Tuf1149−12フィルター紙を用いた)。フィルターケーキを20kgのヘキサンで洗浄し、重量が一定になるまで35℃で真空乾燥した。乾燥した生成物は、98%(70.15kg)で得られた。生成物2は、1H NMRおよびTLC分析によって構造確認した。
2000L GL反応容器に化合物2(64.4kg、1.0当量)、無水テトラヒドロフラン(557kg)およびトリエチルアミン(2.2kg、0.1当量)を加えた。2000L GL反応容器の注入ラインは、テトラヒドロフラン(10kg)で洗い込んだ。反応容器の内容物を、反応が終了するまでの25分攪拌した。200L HP反応容器にN−Boc−p−フェニレンジアミン(38kg、1.0当量)、テトラヒドロフラン(89kg)を加え、反応が終了するまでの30分間攪拌した。化合物2を含む200L HP反応容器の内容物を2000L GL反応容器に移し、65±5℃で2時間攪拌した。反応は、出発物質が反応液中1%よりも少なくなるまで消失したのをHPLCで確認した。
200L HP反応容器に化合物3(18kg、1.0当量)を加え、窒素で100±5psiに加圧した。反応容器からの窒素は、大気圧排出ラインからコンデンサーバルブを開けることにより排出した。アルゴン雰囲気下、ジメチルスルホキシド(>99.7%、105 kg)を反応容器に注入した。反応容器を15分間22℃(19−25℃)で攪拌し、200L HP反応容器において可能な最大限の真空状態として、バルブを閉じた。そのような真空状態下、窒素雰囲気下、内部の温度が25±5℃に保たれるようにメチルアミン(無水エタノール溶液、33重量%、37.2kg)を200LHP反応容器に注入した。注入ラインをジメチルスルホキシド(5kg)で洗浄した後、少なくとも5時間110±5℃で反応容器の内容物を攪拌した。5時間40分経過後、製造過程において、化合物3は0.09%となり反応が完了した(製造過程仕様書に従い、化合物3≦1%でなければならない)。
200L HP反応容器に化合物4(20.7kg、1.0当量)、エチル5−クロロチオフェン−2−イルスルホニルカルバメート(37.5kg、2.0当量>95%)およびジメチルスルホキシド(>99%、75kg)を加え15分間攪拌した。200L HP反応容器において可能な最大限の真空状態として、化合物4が0.9%よりも少なくなるまで、65±5℃で15時間反応させた(製造過程基準では化合物4の残量が1 %より少なくなければならない)。800L反応容器に濾過水(650kg)を加え、続いて、200L HP反応容器の内容物を、内部の温度が25℃以下に保たれるようにしつつ移しかえた。200L HP反応容器をはジメチルスルホキシド(15kg)で洗浄し、800L 反応容器に加え、2時間5±5℃で攪拌した。得られた固体は、真空下フィルターで濾過し、200L GL受容容器で受け、フィルターケーキは濾過水(60kg)で洗浄した。湿気のある代表サンプルのHPLC分析によれば、純度は95%より少なかった。これは、製造過程制御のためのジクロロメタン粉砕が必要であったことを示している。800L GL反応容器に湿気を含んだ化合物A、ジクロロメタン(315kg)を加え、内容物を3時間攪拌した。T−515LFタイパーフィルター紙T515LFタイパーフィルター紙を用いて固体はGLヌッチェフィルターで真空下濾過した。フィルターケーキは、ジクロロメタン(50kg)で洗浄し、ケーキは8±7psiの窒素で15分間風乾した。フィルターケーキは、あらかじめラインがつけられ、デュポン社製フッ化炭素フィルムを有する真空トレイに移し、60℃で12時間以上乾燥させた。HPLC濃度は93.5%であり、4.3%のスルホンアミドの乾燥後の化合物Aが単離された(33.6kg,収率93%)。1H NMR(DMSO):δ11.20 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 2.78 (d, 3H)。
800L GL反応容器にアセトニトリル(134kg)、WFI級水(156kg)を加え、5分間攪拌した。ここに化合物A(33.6kg、1.0当量)を加えたが、この時点で懸濁液であった。懸濁液に水酸化カリウム(4.14kg、1.15当量,>85%)の水溶液(WFI水,35kg)を内部の温度が30℃よりも低く保たれるようにしながら加えた。注入ラインをWFI級水(2kg)で洗浄し、800L GL反応容器の内容物を50±5℃で1時間攪拌した。内容物はバッグフィルターで熱時濾過した後、HDPEドラムを洗浄するために、7カートリッジ0.2μポリッシュフィルターを通した。溶液から物質が失われないように、熱時濾過システムは濾過中を通して維持された。化合物Aの熱時濾過、とラベルされたドラムに、混合したアセトニトリル(8.5kg)およびWFI級水(10kg)で、800LGL 反応容器を洗浄する前に、800L GL反応容器のジャケットを25±5℃に冷却した。圧力容器を用いて、800L GL反応容器をWFI級水(20kg)に続きアセトン(20kg)で洗浄し、窒素気流で乾燥させた(3+2psi)。800L GL反応容器の底面のバルブを閉め、20+10インチ水銀の真空にし、化合物Aの熱時濾過とラベルされたドラムを、反応容器に接続した。800L GL反応容器の内容物は20±5℃に冷却し、ポリッシュフィルターを用いて、内容物が30℃より低くなるように保ちつつ、反応容器にメタノール(373kg、>99%)を加えた。800L GL反応容器を15±5℃に冷却し、続いて12時間この温度で攪拌した。反応容器を加圧し、きれいな200L GL受容器に、きれいなフィルター装置を用いて、フィルター/受容体およびフィルターの内容物を20+10インチ水銀の真空にし、このときに濾過できる固体を濾過した。
5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸(5)(25.0kg、1.0当量)、2−アミノ−5−クロロピリジン(6)(16.3kg、1.0当量)およびアセトニトリル(87.5kg、3.5倍量)を380L GLMS反応容器に加えた。反応混合物を22℃(19ないし25℃)とし、無水ピリジン(30.0kg、3.0当量)を加えた。ポンプおよびラインは、アセトニトリル(22.5kg、0.9倍量)で洗い込み、反応容器の内容物は19−22℃とした。温度を25℃(22−28℃)に保ちつつ、オキシ塩化リン(23.3kg、1.20当量)を定量ポンプを用いて反応容器の内容物に加えた。温度を25℃(22−28℃)に保ち、定量ポンプおよびラインをアセトニトリル(12.5kg、0.5倍量)で洗浄した。反応混合物は、オキシ塩化リンを約3分の1加えたところで、通常スラリーから透明な溶液に変化した。添加の最後に、懸濁液となった。添加の後、反応混合物を25℃で約1時間、HPLC分析により反応の収量を確認するまで攪拌した(22−28℃)。溶液を、15℃(12−18℃)に冷却し、飲料水(156.3kg、6.25倍量)を、反応液が12ないし30℃に保たれるようにゆっくりと加えた。反応混合物を22℃(19ないし25℃)にし、約5時間、発熱が終了するまで攪拌した。形成されたスラリーが視覚的に明らかに確認されたので、内容物を布を敷いた圧力ヌッチェによって濾過した。反応容器、ポンプおよびラインを圧力ヌッチェに飲料水によって2回洗い込んだ(62.5kg、それぞれ2.5倍量)。濾液のpHは7だった。生成物(41.8kg)は、真空中、水浴(温熱乾燥機のジャケット)の最高温度である50℃で乾燥させた。約12時間後、製造過程のLOD分析により溶媒量が0.72%となった。乾燥製品7は、収率88.2%(34.4kg)で、HPLC純度は99.1%となった。
ステップ2:
780L ハステロイ反応容器に、化合物7(33kg、1.0当量)、5%白金炭素(スルフィド、0.33kg、0.010倍量)およびジクロロメタン(578kg、17.5倍量)を加えた。攪拌を始め、反応容器は22℃(19ないし25℃)とした。反応容器を約30psiの水素で加圧し、反応液を緩やかに28℃(25ないし31℃)に加熱した。反応容器中での水素化は、約30psi、28℃(25ないし31℃;最高温度が31℃)において、HPLCで反応の終了を確認するまで行った。16.5時間後、出発物質の消失を確認し、反応が終了したと見られた(0.472%)。白金触媒を除くため、反応容器の内容物を、8”スパークラーフィルターにおいて調製されたセライトパッド(0.2−0.5kgのセライトを20−55kgジクロロメタンで調製した)中に循環させた。反応容器およびセライト床を2回、ジクロロメタンで洗浄した(83kg、それぞれ2.5倍量)。濾液は、570L GLMS反応容器に移し、大気圧中で約132L(4倍量容積)まで濃縮した。エタノール(69kg、2.1倍量)を加え、大気圧中で約99Lになるまで濃縮した(3倍量容積)。製造過程でのNMRでは、ジクロロメタンの含量は39%だった。エタノール(69kg、2.1倍量)を再び加え、大気圧中で約99Lになるまで濃縮した(3倍量容積)。製造過程でのNMRでは、ジクロロメタンの含量は5%だった。反応混合物を3℃(0ないし6℃)とし、約1時間攪拌し、得られたスラリーを、布を敷いたジャケット圧力ヌッチェで濾過した。反応容器、ポンプおよびラインは冷却したエタノール(3℃(0−6℃))で洗い込んだ(26kg、0.8倍量)。湿気を含んだフィルターケーキを真空中、(ドライヤージャケットを加熱する)最高温度が50℃である水浴で40−50℃で乾燥した。12.5時間後、LOD分析では溶媒含量は0.1%だった。乾燥した生成物8は、収率89.5%(26.4kg)で得られた。HPLC純度は98.4%であり、0.083%の脱塩素化した不純物が得られた。
化合物10のスラリーに(455g、1.0当量)THF(4.67kg、10.3倍量)を加え、溶液を<10℃とした。リチウムジメチルアミドを以下の通りに調製した。ヘキシルリチウム(2.3N/ヘキサン、2.45L、5.5当量)にジメチルアミン溶液(2N/THF、2.8L、5.5当量)を<10℃を保ちつつ加えた。反応容器が<10℃に保たれるようにしつつ、リチウムジメチルアミド溶液にスラリーを含む化合物10を加えた。反応過程は、製造過程HPLCでモニターし、化合物10の残量が<1.0%になるのを確認した。NaHCO3(490g、1.1倍量、5.7当量)およびNa2CO3(490g、1.1倍量、4.5当量)の緩衝溶液の脱イオン水(6.6kg、14.51倍量)を調製し、上記反応混合物を<5℃に保ちつつこの水溶液に移した。生成物は沈殿し、得られたスラリーは12時間以上をかけて20℃とした。固体を濾過し、生じた湿気のあるケーキを3.5kg(7.7倍量)の脱イオン水で洗浄した。固体は、粗い目のグラスベンチフィルターを用いて濾過し、冷却した(0−5℃)無水エタノール(628g、1.4倍量)で洗浄した。生成したベトリキサバンは30−35℃で乾燥した。乾燥製品は458g(収率73%)得られた。
リアルタイム灌流チャンバーアッセイは、臨床試験における薬物活性をモニターするのに適したアッセイを作るために、生体顕微鏡を用いる動物の血栓症モデルの特徴と灌流チャンバー技術の特徴を結びつけた。このアッセイは、全血を動脈毛細血管に灌流し、血管形成性のタイプIIIコラーゲンにせん断速度で曝して行う。血栓の析出が灌流チャンバーの内部の蛍光の強度の測定によって分析できるように、灌流の前に、血小板を蛍光染料(ローダミン6G)でラベルした。定量は、血栓の高さの測定によって行った(蛍光強度(ピクセル数)/総面積(μm2))。
血液は、健康なボランティアから静脈穿刺によって集め、メトリキサバン5μMを加えた。試験管内で化合物Aの濃度を増加させた。20分の培養に続き、コラーゲンをコーティングした毛細管を通じて血液を灌流させた(タイプIIIコラーゲン、1600秒−1)。図3に見られるように、化合物Aの濃度の増加によって、用量依存的に血栓症の阻害を示した(10μMの化合物Aによる一層の血小板において)。
全血を健康なボランティアから静脈穿刺によって集め、抗凝血剤として3.2%クエン酸・三ナトリウム塩(バキュテナー、ベクトン・ディッキンソン社)を加えた。遠心分離によって血小板豊富な血漿を調製し、血小板数を150,000/μLとした。96ウェルプレートにおいて、コンバルキシンを加えることにより血小板を活性化し(200ng/mL)、37℃で3分培養した。血小板の活性化に続き、23pM組織因子(イノビン、デイドベーリング社)および15mMカルシウムを加えることにより、トロンビン生成を開始した。トロンビンの活性は、蛍光プレートリーダーによって、特異的蛍光発生基質(Z−gly−gly−arg−AMC、バッケム社)の開裂をモニターした。
この実施例では、非−抗凝血性の全血が健康なボランティアから集められ、ローダミン6G(血小板を蛍光標識できる物質)を第XI因子の抗体(ヘメテック社)および化合物Aとともに加えた。その後、コラーゲン(タイプIコラーゲン)をコーティングした動脈毛細管を通じてせん断速度(1000秒−1)で血液を灌流させた。灌流後、血小板の血栓の大きさを蛍光によって測定した。図5に示すように、抗第XI因子抗体単独では、アッセイ条件下では濃度10μg/mLまでは血栓の大きさを減少させなかった。化合物A単独では、10μMでは血小板血栓の大きさに有意な差は見られなかった。しかし、化合物A10μMを第XI因子抗体と併用した場合には、用量依存的な血栓の大きさの変化が見られた。50%阻害濃度は、第XI因子抗体が10μg/mLとなった。
毛細管をタイプIコラーゲンおよび組織因子(イノビン(ベイド−ベーリング社)に対し、1/100のコラーゲン))でコーティングした。毛細管で灌流する前に、非−抗凝集性血をローダミン6G、10μMの化合物Aおよびベトリキサバンまたは第XI因子の抗体を加えた。図6に示すように、10μMの化合物Aおよび第XI因子抗体を組み合わせた場合に、化合物A単独、または、化合物Aとベトリキサバンを組み合わせた場合よりも、有意に血栓形成を阻害することがわかった。
以下のアッセイにあるとおり、追加的な抗血栓剤は、化合物Aが直接のトロンビン阻害剤、例えば、ビバリルジンと組み合わせた場合に有益である。血液には、12μm/mLのビバリルジン(標準的な治療濃度)を追加し、化合物Aの様々な血液濃度の中で培養した。様々な濃度の化合物A(0.1、1または10μM)と20分間、ローダミン6G(血小板を蛍光標識できる物質)存在下、培養し、灌流させた。コラーゲン(タイプIII)をコーティングした毛細管を通じて動脈性のせん断速度(1600秒−1)で血液を灌流させた。これらの条件下、ビバリルジン単独では有意に凝血過程を阻害しなかったが、化合物Aと併用すると、用量依存的に血栓症阻害が見られた。図7では、化合物Aおよびビバルジンの併用の場合の抗血栓の有効性を示す。
リアルタイム灌流チャンバーアッセイを用いて、健康なドナーの血栓のプロフィールを評価するため、アスピリンを投与されたヒトの全血を静脈穿刺により集め(81mgまたは325mg/日、3日)、化合物Aに加え、アスピリンの添加による抗血栓効果を評価した。このアッセイでは、ガラスキャピラリーは、タイプIコラーゲンによってコーティングされ、ヒトの全血(20分間攪拌し、ローダミン−6G((1600秒−1)血小板を蛍光標識できる物質)が集められて、第Xa因子阻害剤であるC921−78を加えられ、固定のせん断速度で灌流した。(Betz A, Wong PW, Sinha U. Inhibition of factor Xa by a peptidyl-alpha-ketothiazole involves 2 steps: evidence for a stabilizing conformational change. Biochemistry 1999; 38: 14582−14591を参照。ここに参考文献として、そのすべてを組み込む。)。灌流中、血栓症は、蛍光を測定することによって行った(臨床の蛍光強度/面積μ/m2)。それは、コラーゲン表面の血小板を測定することになる。
この例では、血液は健康なボランティアから静脈穿刺により集められ、第Xa因子阻害剤C921−78(上述参照)を加えた。このアッセイでクロピドグレルと類似の阻害活性を有する化合物Aも血液サンプルに加えられた。図9に示されるように、コラーゲンでコーティングした毛細管(タイプIコラーゲン、1600秒−1)で灌流する30分前に、イフェトロバンを全血に加え、化合物A(1.1μM)とあらかじめ培養した。その結果、第Xa因子阻害剤存在下、1.1μMの化合物Aおよび30nMのイフェトバンの併用により、用量依存的に血栓阻害効果が観測された。これは、クロピドグレルとアスピリンまたは化合物Aとアスピリンの併用の場合と同程度の阻害効果であった。
上述の通りに、血液を健康なボランティアから静脈穿刺により集め、様々な濃度(5−20μM)の第Xa因子阻害剤を加えた。化合物Aの濃度を増加させたものを試験管内に加えた。20分の培養の後、実施例4で述べたとおりにコラーゲンでコーティングした毛細管(タイプIコラーゲン、1600秒−1)で灌流した。化合物Aの濃度を増加させたものと選択された固定濃度の第Xa因子阻害剤(例えば、リバロキサバン、アピキサバン)の併用は、用量依存的な血栓阻害効果を示すと考えられる。
健康なボランティアから全血を静脈穿刺によって集め、抗凝血剤として3.2 %クエン酸・三ナトリウム塩(バキュテナー、ベクトン・ディッキンソン社)を加えた。遠心分離によって血小板豊富な血漿を調製し、血小板数を150,000/μLとした。96ウェルプレートにおいて、コンバルキシンを加えることにより血小板を活性化し(200ng/mL)、37℃で3分培養した。血小板の活性化に続き、23pM組織因子(イノビン、デイドベーリング社)および15mMカルシウムを加えることにより、トロンビン生成を開始した。トロンビンの活性は、以下の参考文献に従い、蛍光プレートリーダーによって、特異的蛍光発生基質(Z−gly−gly−arg−AMC、バッケム社)の開裂をモニターした。Sinha U. et al, Inhibition of purified factor Xa amidolytic activity may not be predictive of inhibition of in vivo thrombosis. Implications for identification of therapeutically active inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003, 23:1098-1104。実施例5と同様、化合物Aを第Xa因子阻害剤(例えば、リバロキサバン、アピキサバンまたは他の第Xa因子阻害剤)と併用すると、それぞれの化合物を単独で、同一の濃度で投与するよりも、大きな割合でトロンビン生産を阻害する。
腸間膜動脈血栓症モデルのマウスによるアッセイ(せん断速度1000−1300秒−1)は、前述したAndre, P. et al., Anticoagulants (thrombin inhibitors) and aspirin synergize with P2Y12 receptor antagonism in thrombosis. Circulation, 2003, 108(21):2697-703 に示されたものをわずかに変更して行い、記録した。血小板は、ローダミン6G(0.2 mg/mL)を尾静脈を通じてそのまま(in situ)投与してラベルした。血管の可視化の10分前に行った。血管壁の傷害は、5% FeCl3溶液で飽和した1×1−mmフィルター紙によって発生させた。5分後、腸間膜のフィルター紙をはずし、腸管壁を暖かい生理食塩水(37℃)で洗浄し、血小板と血管壁の相互作用は40分間、または完全に閉塞が起こった後40秒以上にわたり記録した。C57Bl6Jマウスは、コントロール物質、化合物A(7.5、20、60 mg/kg)または、ベトリキサバン(4、40、400 mg/kg)を血管障害の2時間前に強制経口投与された。血栓症は、リアルタイムで分析され、Simple PCIソフトウエアを用いて、Andre, P. et al., P2Y12 regulates platelet adhesion/activation, thrombus growth, and thrombus stability in injured arteries. J Clin Invest, 2003, 112(3):398-406. に記載されている通りに行った。蛍光強度を2Hzで40分間記録し、経過時間でプロットした。閉塞の時間(血流の停止)を分析した。
マウスの腸間膜動脈血栓症(せん断速度1000−1300秒−1)を、前述したAndre, P. et al., Anticoagulants (thrombin inhibitors) and aspirin synergize with P2Y12 receptor antagonism in thrombosis. Circulation, 2003, 108(21):2697-703 に示されたものをわずかに変更して形成させ、記録した。ローダミン6G(0.2mg/mL)を尾静脈を通じて投与し、血管の可視化の10分前に血小板をラベルした。血管壁の傷害は、1×1−mmフィルター紙を飽和10%FeCl3溶液によって発生させた。血管壁の傷害は、腸間膜のフィルター紙をはずし、腸管壁を暖かい生理食塩水(37℃)で洗浄し、血小板と血管壁の相互作用は40分間、または完全に閉塞が起こった後40秒以上にわたり記録した。C57Bl6Jマウスは、コントロール物質、化合物A(0.83、2.5、7.5、20、60mg/kg)または、ベトリキサバン(2、4、10mg/kg)を血管障害の2時間前に強制経口投与された。血栓症は、リアルタイムで分析され、Simple PCIソフトウエアを用いて、Andre, P. et al., P2Y12 regulates platelet adhesion/activation, thrombus growth, and thrombus stability in injured arteries. J Clin Invest, 2003, 112(3):398-406 に記載されている通りに行った。蛍光強度を2Hzで40分間記録し、経過時間でプロットした。閉塞の時間(血流の停止)を分析した。
Claims (63)
- 以下の治療剤:
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレアまたはその薬学的に許容される塩;および
(2)抗凝血剤、抗血小板剤およびそれらの組合せから選択されるもの
の治療上の有効量を、哺乳類において特徴づけられる望ましくない血栓症の特徴を有する哺乳類に投与することを特徴とするコンディションの調節方法。 - 以下の二つの治療剤:
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩;および
(2)抗凝血剤
の治療上の有効量を、当該哺乳類に投与することを特徴とする請求項1記載の方法。 - 抗凝血剤が、第Xa因子阻害剤である請求項2記載の方法。
- 第Xa因子阻害剤が、YM−150、Daiichi DU−176b、N−{(1R)−2−[4−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1−ピペラジニル]−2−オキソ−1−フェニルエチル}−1H−インドール−6−カルボキサミド、アピキサバン、リバロキサバン、オタミキサバンおよびラザクサバンから選択されるものである請求項3記載の方法。
- 第Xa因子阻害剤が、ベトリキサバンまたはその薬学的に許容される塩である請求項3記載の方法。
- ベトリキサバンの薬学的に許容される塩が、マレイン酸塩である請求項6記載の方法。
- 抗凝血剤が、トロンビン、第IXa因子、第XI因子、第XIa因子または第VIIa因子の特異的阻害剤である請求項2記載の方法。
- 抗凝血剤が、AZD0837、RB2006、キシメラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジン、アルガトロバン、レピルジン、ワルファリンおよびフェノクマロールから選択されるものである請求項2記載の方法。
- 抗凝血剤が、注射可能な抗凝血剤である請求項2記載の方法。
- 抗凝血剤が、合成五糖および低分子量ヘパリンから選択されるものである請求項2記載の方法。
- 抗凝血剤が、フォンダパリヌクス、イドラパリナクス、ビオチン化イドラパリナクス、ダナパロイド、エノキサパリン、ダルテパリンおよび未分画のヘパリンから選択される請求項2記載の方法。
- 抗凝血剤が、抗第XI因子抗体である請求項2記載の方法。
- 抗凝血剤が、ビバリルジンである請求項2記載の方法。
- 以下の二つの治療剤:
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレアまたはその薬学的に許容される塩、および
(2)他の抗血小板剤
の治療上の有効量を哺乳類に投与することを含む請求項1記載の方法。 - 抗血小板剤が、TP受容体アンタゴニストまたはシクロオキシゲナーゼ阻害剤である請求項15記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、可逆的シクロオキシゲナーゼ−1阻害剤である請求項16記載の方法。
- 抗血小板剤が、アセチルサリチル酸、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ジピリダモール、アグレノックス、シロスタゾール、イフェトロバン、イスボグレル、フレグレラート、レスベラトロールおよびオザグレルから選択されるものである請求項15記載の方法。
- 少なくとも一つの治療剤が、治療量以下の投与量である請求項1ないし18のいずれか記載の方法。
- 両方の治療剤が、治療量以下の投与量である請求項1ないし18のいずれか記載の方法。
- 二つの治療剤を、同時に投与する請求項1ないし18のいずれか記載の方法。
- 二つの治療剤を、連続して投与する請求項1ないし18のいずれか記載の方法。
- 以下の三つの治療剤:
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩;
(2)抗血小板剤;および
(3)抗凝血剤
の治療上の有効量を当該哺乳類に投与すること含む請求項1記載の方法。 - 抗血小板剤が、シクロオキシゲナーゼ阻害剤である請求項23記載の方法。
- 抗血小板剤が、アセチルサリチル酸である請求項23記載の方法。
- 抗凝血剤が、第Xa因子阻害剤である請求項23記載の方法。
- 第Xa因子阻害剤が、ベトリキサバン、またはその薬学的に許容される塩である請求項26記載の方法。
- ベトリキサバンの薬学的に許容される塩が、マレイン酸塩である請求項27記載の方法。
- 少なくとも一つの治療剤が、治療量以下の投与量である請求項23−28のいずれか記載の方法。
- すべての治療剤が、投与量以下の投与量である請求項23−28のいずれか記載の方法。
- 三つの治療剤を、同時に投与する請求項23−28のいずれか記載の方法。
- 三つの治療剤を、連続して投与する請求項23−28のいずれか記載の方法。
- [4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレアまたはその薬学的に許容される塩が、カリウム塩またはナトリウム塩である請求項1−18および請求項23−28のいずれか記載の方法。
- 血栓症関連疾患が、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症/子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固および血小板減少性紫斑病、血栓症および再狭窄合併症(侵襲的手技、例えば、血管形成、頚動脈内膜剥離術、CABG(冠動脈バイパス移植)術後、血管移植術、ステント留置、並びに血管内装置および人工器官の挿入によるものを含む)から選択されるものである請求項1−18および23−28のいずれか記載の方法。
- 薬学的に許容される担体および以下の治療剤:
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩;および
(2)抗凝血剤、抗血小板剤およびそれらの組合せ
から選択される治療剤を含む医薬組成物。 - 薬学的に許容される担体および以下の二つの治療剤:
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩;および
(2)抗凝血剤
を含む請求項35記載の医薬組成物。 - 抗凝血剤が、第Xa因子阻害剤である請求項36記載の医薬組成物。
- 第Xa因子阻害剤が、ベトリキサバンまたはその薬学的に許容される塩である請求項37記載の医薬組成物。
- ベトリキサバンの薬学的に許容される塩が、マレイン酸塩である請求項39記載の医薬組成物。
- 抗凝血剤が、トロンビン、第IXa因子、第XI因子、第XIa因子および第VIIa因子の阻害剤から選択されるものである請求項37記載の医薬組成物。
- 抗凝血剤が、AZD0837、RB2006、キシメラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジン、アルガトロバン、レピルジン、ワルファリン、およびフェノクマロールから選択される請求項37記載の医薬組成物。
- 抗凝血剤が、注射可能な抗凝血剤である請求項37記載の医薬組成物。
- 抗凝血剤が、合成五糖および低分子量ヘパリンから選択されるものである請求項37記載の医薬組成物。
- 抗凝血剤が、フォンダパリヌクス、イドラパリナクス、ビオチン化イドラパリナクス、ダナパロイド、エノキサパリン、ダルテパリンおよび未分画のヘパリンから選択されるものである請求項37記載の医薬組成物。
- 抗凝血剤が、抗第XI因子抗体である請求項37記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体および以下の二つの治療剤:
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはその薬学的に許容される塩;および
(2)他の抗血小板剤
を含む請求項35記載の医薬組成物。 - 抗血小板剤が、TP受容体アンタゴニストまたはシクロオキシゲナーゼ阻害剤である請求項47記載の医薬組成物。
- シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、可逆的シクロオキシゲナーゼ−1阻害剤である請求項48記載の医薬組成物。
- 抗血小板剤が、アブシキシマブ、アセチルサリチル酸、エプチフィバチド、チロフィバン、ジピリダモール、アグレノックス、シロスタゾール、イスボグレル、イフェトロバン、レスベラトロール、フレグレラートおよびオザグレルから選択されるものである請求項47記載の医薬組成物。
- 二つの治療剤のうち、少なくとも一つが、治療量以下の投与量である請求項35−50記載のいずれか記載の医薬組成物。
- 二つの治療剤が、ともに治療量以下の投与量である請求項35−50のいずれか記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体および以下の三つの治療剤:
(1)[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、その薬学的に許容される塩;
(2)他の抗血小板剤;および、
(3)抗凝血剤
を含む請求項35記載の医薬組成物。 - 抗血小板剤が、シクロオキシゲナーゼ阻害剤である請求項53記載の医薬組成物。
- 抗血小板剤が、アセチルサリチル酸である請求項53記載の医薬組成物。
- 抗凝血剤が、第Xa因子阻害剤である請求項53記載の医薬組成物。
- 第Xa因子阻害剤が、ベトリキサバン、またはその薬学的に許容される塩である請求項56記載の医薬組成物。
- ベトリキサバンの薬学的に許容される塩が、マレイン酸塩である請求項57記載の医薬組成物。
- 少なくとも一つの治療剤が、治療量以下の投与量である請求項53−57のいずれか記載の方法。
- すべての治療剤が、治療量以下の投与量である請求項53−57のいずれか記載の方法。
- [4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレアまたはその薬学的に許容される塩が、カリウム塩またはナトリウム塩である請求項35−50および53−57のいずれか記載の医薬組成物。
- (1)最初の容器に、[4−(6−フルオロ−7−メチルアミノ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−フェニル]−5−クロロ−チオフェン−2−イル−スルホニルウレア、またはそれらの薬学的に許容される塩;および
(2)二つめの容器に、抗凝血剤または他の抗血小板剤が含まれるキット。 - 二つの治療剤が同時に使用可能であることを記載した説明書が含まれている請求項62記載のキット。
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