CN1886398A - 作为Xa因子抑制剂的经硫醚取代的苯甲酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有如下式的经硫醚取代的苯甲酰胺化合物，其显示出Xa因子的特别强的抑制作用和弱的hERG结合。

Description

作为Xa因子抑制剂的经硫醚取代的苯甲酰胺
对相关申请案的交叉参考
本申请案主张2003年10月9日申请的临时专利申请案第60/510,264号的权利，所述申请案的公开内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及作为经分离的Xa因子或组合在凝血酶原酶复合物中的Xa因子的有效的和高度选择性的抑制剂的新颖化合物。所述化合物展示出相对于凝固作用(例如凝血酶、fVIIa、fIXa)或纤维蛋白溶解级联反应(例如纤维蛋白溶酶原活化剂、纤维蛋白溶酶)的蛋白酶的Xa因子的选择性。在另一方面，本发明涉及适合用作哺乳动物中血液凝固的有效和特异性抑制剂的新颖的含一脒基(monoamidino)化合物、其医药学上可接受的盐和其医药学上可接受的组合物。在另一方面，本发明涉及使用所述抑制剂作为哺乳动物中具有凝血障碍的疾病病况的治疗剂的方法。
背景技术
止血(控制出血)由外科方法或由血管收缩和凝血的生理特性来进行。本发明特别涉及血液凝固和协助保持在损伤、发炎、疾病、先天性缺陷、功能障碍或其它破坏之后哺乳动物循环的完整性的方法。虽然血小板和血液凝固均与血栓形成有关，但是凝血级联反应主要负责血小板聚集和血纤维蛋白沉淀中所涉及的过程的放大或加速。
凝血酶是凝血级联反应和止血中的关键酶。凝血酶通过其催化血纤维蛋白原至血纤维蛋白的转化的能力和其有效的血小板活化活性而在血栓形成中起主要作用。凝血酶活性的直接或间接抑制已成为近来各种抗凝剂策略的焦点，如由Claeson，G.在″SyntheticPeptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and OtherProteases in the Blood Coagulation System″，Blood Coag.Fibrinol.5：411-436(1994)中所评述。当前用于临床的几种类型的抗凝剂直接或间接地影响凝血酶(意即肝素、低分子量肝素、类肝素化合物和香豆素)。
包括Xa因子(一种丝氨酸蛋白酶，其X因子前驱体的活化形式，和与钙离子结合的、含γ-羧基谷氨酰基(Gla)的、依赖维生素K的、血液凝固糖蛋白家族的成员)的凝血酶原酶复合物将酶原凝血酶原转化为活性促凝血凝血酶。与作用于各种蛋白质底物以及特异性受体的凝血酶不同，Xa因子看来似乎具有单一的生理底物，也就是凝血酶原。由于Xa因子的一个分子可能能够产生凝血酶高达138个分子(Elodi等人，Thromb.Res.15：617-619(1979))，因此作为间接抑制凝血酶形成的方法，Xa因子的直接抑制可能是有效的抗凝剂策略。因此，已表明选择性抑制Xa因子的化合物可适合用作活体外诊断剂，或适合用于在某些血栓性病症中治疗给药，参看例如WO 94/13693。
据报道，来源于食血性有机体的多肽是Xa因子的高效和特异性抑制剂。美国专利4,588,587描述了墨西哥水蛭(墨西哥水蛭(Haementeria officinalis))的唾液中的抗凝剂活性。所述唾液的主要组份显示为多肽Xa因子抑制剂，抗胸腺血清(antistasin，ATS)，Nutt，E.等人，″The Amino Acid Sequence of Antistasin，a Potent Inhibitorof Factor Xa Reveals a Repeated Internal Structure″，J.Biol.Chem.，263：10162-10167(1988)。如Waxman，L.，等人，″Tick Anticoagulant Peptide(TAP)is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa″Science，248：593-596(1990)中所报道，已经从软蜱毛白钝缘蜱(Orni thodoros moubata)的整个身体萃取物分离出称为蜱抗凝血肽(TAP)的Xa因子的另一种有效和高度特异性抑制剂。
也已经报道了不是大的多肽类型抑制剂的Xa因子抑制性化合物，包括：Tidwell，R.R.等人，″Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors.Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors″，Thromb.Res.，19：339-349(1980)；Turner，A.D.等人，″p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor DCaand Xa and Thrombin″，Biochemistry，25：4929-4935(1986)；Hitomi，Y.等人，″Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor(FUT-175)on theCoagulation System″，Haemostasis，15：164-168(1985)；Sturzebecher，J.等人，″Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin.Comparison of TheirAnticoagulant Efficiency″，Thromb.Res.，54：245-252(1989)；Kam，CM.等人，″MechanismBased Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation SerineProteases：New Anticoagulants″，Biochemistry，27：2547-2557(1988)；Hauptmann，J.等人，″Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of SyntheticThrombin and Factor Xa Inhibitors″，Thromb.Haemost.，63：220-223(1990)；等等。
其它文献已报导是小分子有机化合物的Xa因子抑制剂，诸如具有脒基取代基的含氮杂环化合物，其中所述化合物的两个官能团可在其活性部位的两个活性部位处结合至Xa因子。例如，WO 98/28269描述具有C(＝NH)-NH2端基的吡唑化合物；WO 97/21437描述由经由直链或支链亚烃基、-C(＝O)或-S(＝O)2桥基连接至萘基的碱性基团取代的苯并咪唑化合物；WO 99/10316描述具有经由羧酰胺亚烃基氨基桥连接至3-脒基苯基的4-苯基-N-烷基脒基-哌啶和4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基团的化合物；和EP 798295描述具有经由经取代或未经取代的磺酰胺或羧酰胺桥基连接至脒基萘基的4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基团的化合物。
另外，近来已认可，药物诱发的心脏QT延长在许多临床配置中导致不良的和致命的副作用(Netzer，R.，等人Drug Discovery Today，6：78(2001)。一些药物因hERG结合和QT间期延长而撤出市场，例如，特非那定(Terfenadine)(Seldane)、西沙必利(Cisapride)(Propulsid)和阿司咪唑(astemizole)(Hismanal)。参看R.A.，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.13：1829(2003)。
hERG钾离子通道是表达于人类心脏中的人类快速延迟性整流性钾通道基因(ether-a-go-go-related gene)，并且是心脏复极化的关键效应器，而且有助于由ECG测量的QT间期。已显示，hERG钾离子通道的抑制可导致QT间期的延长—普遍认为这是尖端扭转型室性(TdP)心律失常的关键危险因子。因此，hERG结合已经成为当前药物发展中的主要障碍。幸运的是，测量化合物抑制hERG通道的能力的活体外高通量临床前分析，已经成为药物化学师用来获得第一手SAR信息和评价其在药物发现的早期阶段中的潜在副作用的有力的筛选工具。参看Haverkamp，W.；等人Cardiovasc.Res.47：219(2000)。Finlayson，K.；等人，European Journal of Pharmacology 430：147(2001)。
过去几年中，在hERG通道的电生理学的理解、药物诱发的QT延长的机制、结合至hERG通道的药物的结构理解、hERG结合效能与活体内临床前QT延长研究的关系方面已取得重大进展(Redfern，W.S.，等人，Cardiovasc.Res.58：32(2003))。因此，非常需要发现提供几乎没有或没有hERG结合的有利的抗血栓形成活性的新颖化合物。
需要用于调控止血和用于预防和治疗血栓形成和由凝血酶诱发的脉管系统中的其它病理过程(诸如，再狭窄和发炎)的有效治疗剂。特别而言，仍需要选择性地抑制Xa因子或其前驱体的化合物。需要具有与先前公开的化合物不同的桥基与官能团的组合的化合物，特别是选择性地或优选地结合至Xa因子的化合物。希望获得相对于凝血酶结合更高程度地结合至Xa因子的化合物，特别是那些具有良好生物利用性和/或溶解性的化合物。
发明内容
一方面，本发明提供具有式(I)的化合物：
或其医药学上可接受之盐。在式I中，符号R1a代表H、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、(C1-6烷基)0-2氨基或C1-6烷基羰基；符号R1b和R1c独立地代表H或C1-6烷基，或视情况，R1b和R1c与其各自连接的氮原子结合形成具有0至1个另外的杂原子环成员的5-、6-或7-元单环或具有0-2个另外的杂原子环成员的8-、9-、10-或11-元双环，所述杂原子环成员选自O、N、S、S(O)和S(O)2，且所述环进一步经0至2个独立地选自C1-6烷基、(C1-6烷基)0-2氨基、酮基和胺保护基的取代基取代。符号R1d和R1e各自独立地代表H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、(C1-6烷基)0-2氨基或氨基C1-6烷基；或者R1d与R1e可结合形成具有0-2个选自N、O和S的环杂原子的稠合5-6元环。
式I中字母X代表O或S或连同所连接的碳原子形成CH2。式I中字母Y代表CH或N；且字母Z代表具有下式的基团：
其中符号R2a、R2b和R2c各自独立地选代表H、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和(C1-6烷基)0-2氨基；或视情况，R2a、R2b和R2c中任意两个与其介入原子相结合以形成具有0至1个选自O、N、S、S(O)和S(O)2的另外的杂原子环成员的3-、4-、5-、6-或7-元环，所述环进一步经0至2个独立地选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、CO2H、酮基和(C1-6烷基)0-2氨基的取代基取代。
除本发明化合物之外，还提供医药组合物，和治疗特征在于不良的血栓形成的病症的方法，所述病症诸如急性冠脉综合征、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、难治性心绞痛、溶解血栓治疗后或冠状动脉血管成形术后发生的闭塞性冠状动脉血栓、血栓性介导的脑血管综合征、栓塞性中风、血栓性中风、短暂性缺血发作、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、凝血病、弥漫性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、血栓闭塞性脉管炎、与肝素诱导的血小板减少症相关的血栓性疾病、与体外循环相关的血栓性并发症、与诸如心脏或其它血管内导管插入术、主动脉内气囊泵、冠状动脉支架或心脏膜瓣的器械操作相关的血栓性并发症，和需要装配假体装置的病症。
具体实施方式
除另有说明外，术语“烷基”(本身或作为另一取代基的一部分)是指具有指定碳原子个数(意即C1-8意谓1至8个碳原子)的直链或支链烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基和类似基团。术语“烯基”是指具有一个或一个以上双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或一个以上三键的不饱和烷基。所述不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基和更高碳数的同系物和异构体。术语“环烷基”是指具有指定个数的环原子(例如C3-6环烷基)并且是完全饱和的或在环顶之间具有不超过一个双键的烃环。当“环烷基”与“烷基”组合使用时，如C3-5环烷基-烷基中，环烷基部分具有3至5个碳原子，而烷基部分是具有1至3个碳原子的亚烃基(例如，-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-)。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)具有常规含义，是指那些分别经由氧原子、氨基或硫原子连接至分子其余部分的烷基。简单地说，术语C1-6烷基氨基包括直链、分枝或环状烷基或其组合，诸如甲基、乙基、2-甲基丙基、环丁基和环丙基甲基。
除另有说明外，术语“卤基”或“卤素”(本身或作为另一取代基的一部分)是指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语诸如“卤代烷基”包括单卤代烷基和多卤代烷基。举例而言，术语“C1-4卤代烷基”包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基和类似基团。
除另有说明外，术语“芳基”是指可稠合在一起或共价连接的单环或多环(高达三环)的多不饱和烃基，通常是指芳香族烃基。示范性芳基是苯基、萘基、联苯基和类似基团。术语“杂芳基”是指含有1至5个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子视情况经氧化，并且氮原子视情况经季铵化。杂芳基可经由杂原子连接至分子其余部分。杂芳基的非限制性实例包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、苯并吡唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述各个芳基和杂芳基环系统的取代基选自由下文描述的可接受的取代基的群组。
如本文中所用的术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语“医药学上可接受的盐”意在包括视在本文中描述的化合物上发现的特定取代基而定以相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性官能团时，可通过使所述化合物的中性形式与足够量的所要碱在无溶剂下或在合适的惰性溶剂中接触来获得碱加成盐。医药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺或镁盐，或类似盐。当本发明的化合物含有相对碱性官能团时，可通过使所述化合物的中性形式与有效量的所要酸在无溶剂下或在合适的惰性溶剂中接触来获得酸加成盐。医药学上可接受的酸加成盐的实例包括那些自诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或磷酸和类似酸的无机酸中衍生的酸加成盐，以及自诸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸和类似酸的相对无毒的有机酸中衍生的盐。同样包括在内的有诸如精氨酸盐和类似盐的氨基酸盐，和诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸和类似酸的有机酸的盐(参看，例如Berge，S.M.，等人，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些具体化合物含有允许化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
可通过使盐与碱或酸接触和以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。虽然所述化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理特性方面不同，诸如在极性溶剂中的溶解性，但是就本发明的目的而言所述盐在其它方面与化合物的母体形式相等。
除盐形式之外，本发明提供呈前药形式的化合物。本文中描述的化合物的前药是那些在生理条件下易于经受化学改变以提供本发明化合物的化合物。另外，在活体外环境中前药可通过化学或生物化学方法转化为本发明化合物。举例而言，当将前药置于含有适当的酶或化学试剂的皮肤贴片储槽中时前药可缓慢地转化成本发明化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式存在，包括水合形式。一般来说，溶剂化形式等效于非溶剂化形式并且希望涵盖于本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多重结晶或非晶形形式存在。一般地，就本发明涵盖的用途而言所有物理形式都是等效的并且希望处在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；希望外消旋体、非对映异构体、几何异构体和个别异构体(例如，分离的对映异构体)均涵盖于本发明的范围之内。
本发明的化合物同样可在构成所述化合物的一个或一个以上原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可经诸如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等放射性同位素放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体，无论是放射性的还是非放射性的，均希望涵盖于本发明的范围之内。
概述
本发明源于令人吃惊的发现：式I化合物表现出Xa因子的强抑制作用，还表现出弱的hERG结合。具有减少的hERG抑制作用的化合物更少可能导致与某些类型的心律失常相关的QT间期的延长。因此，本发明适用于治疗或预防不良的血栓形成同时提供较低的QT相关副作用的危险。
实施例化合物的描述
一方面，本发明提供具有式(I)的化合物：
Figure A20048003415900151
或其医药学上可接受之盐。在式I中，符号R1a代表H、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、(C1-6烷基)0-2氨基或C1-6烷基羰基。优选地，R1a是H或卤素。符号R1b和R1c独立地代表H和C1-6烷基，或视情况，R1b和R1c与其各自连接的氮原子结合形成具有0至1个另外的杂原子环成员的5-、6-或7-元单环或具有0-2个另外的杂原子环成员的8-、9-、10-或11-元双环，所述杂原子环成员选自O、N、S、S(O)和S(O)2，并且所述环进一步经0至2个独立地选自C1-6烷基、(C1-6烷基)0-2氨基、酮基和胺保护基的取代基取代。在一组优选实施例中，R1b和R1c独立地选自H和C1-4烷基。符号R1d和R1e各自独立地代表H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、(C1-6烷基)0-2氨基或氨基C1-6烷基；或者R1d与R1e可结合形成具有0-2个选自N、O和S的环杂原子的稠合5-6元环。在某些优选实施例中，R1d选自卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和氨基C1-3烷基。在其它优选实施例中，R1e是氢。
式I中字母X代表O或S或连同所连接的碳原子形成CH2。优选地，X是O或连同所连接的碳原子形成CH2。式I中字母Y代表CH或N，优选是N。
字母Z代表具有下式的基团：
Figure A20048003415900161
其中符号R2a、R2b和R2c各自独立地代表H、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和(C1-6烷基)0-2氨基；或视情况，R2a、R2b和R2c中任意两个与其介入原子相结合以形成具有0至1个选自O、N、S、S(O)和S(O)2的另外的杂原子环成员的3-、4-、5-、6-或7-元环，所述环进一步经0至2个独立地选自由C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、CO2H、酮基和(C1-6烷基)0-2氨基组成的群组的取代基取代。在优选实施例中，Z选自由以下基团组成的群组
X、Y、Z和R1a直到R1e的某些组合也作为优选实施例提出。
在第一组优选实施例中，X是O并且Z选自由以下基团组成的群组
在所述第一组优选实施例中，R1b和R1c优选地是H或C1-3烷基，或与其各自连接的氮原子结合形成具有0至1个另外的选自O、N和S的杂原子环成员的5-、6-或7-元环，其中所述环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、高哌啶、高哌嗪和硫代吗啉。更具体地，基团-N(R1b)(R1c)优选地选自
                 -NH2  -NMe  -NMe2
在其它优选实施例中，R1a优选地选自H、F、Cl和Br；R1d优选地是-F、-Cl、-Br、-OCH3、-OH、-CH3、-CF3或-CH2NH2；并且Y优选地是N。
在所述第一组的其它优选组合中，Z优选地选自
Figure A20048003415900181
并且基团-N(R1b)(R1c)优选地选自
                   -NH2  -NMe  -NMe2
在第二组优选实施例中，X和所连接的碳原子形成CH2。在其它优选实施例中Z选自
Figure A20048003415900183
更优选地，Z选自
Figure A20048003415900184
在其它优选实施例中，基团-N(R1b)(R1c)、R1a、R1d和R1e选自关于所述第一组优选实施例或以上关于式I提供的优选基团。
在以下实例中提供本发明的最优选实施例中的化合物。
合成方法
方案1和2以化合物viii和xii例示说明制备式I化合物的方法。所属领域的技术人员应了解，简单地通过替代各种反应物，类似途径可用于制备许多相关衍生物。举例而言，以其它经合适取代的2-氨基吡啶替换2-氨基-5-氯吡啶提供其中R1d和R1e是诸如烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氨基和类似基团等基团的式I化合物。另外，以其它经取代的4-氰基苯甲酰氯替换4-氰基苯甲酰氯提供其中R1a是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和类似基团的式I化合物。
参看方案1，在POCl3存在下5-氟-2-硝基苯甲酸(i)与2-氨基-5-氯吡啶之间的酰胺形成反应提供ii。在碳酸铯存在下以巯基乙酸甲酯处理ii提供硫醚衍生物iii。可以二水合氯化锡(II)有效地完成存在于在iii中的硝基的还原，以产生胺iv，当以4-氰基苯甲酰氯处理胺iv时提供三芳基构架v。可使用吡啶中的硫化氢，接着由丙酮中的碘甲烷，最后由甲醇和乙酸中的二甲胺完成存在于v中的腈至N，N-二甲基脒的三步转化，以提供vi。甲酯vi至酸vii的皂化反应是使用甲醇中的含水氢氧化锂容易地完成。使用合适的胺或环胺(例如哌啶、吗啉和类似胺)和标准偶合条件顺利地进行羧酸vii至N，N-二甲基酰胺(示为化合物viii)或普通酰胺(示为ix)的转化。
                              方案1
Figure A20048003415900201
使用方案1中提出的方法的稍微变体，如方案2中概述，可制备环脒(例如，x、xi、xii和xiii)。
                              方案2
虽然上述方案可容易地经所属领域的技术人员修改以制备本发明的其它化合物，但是对以下实例提供了溶剂、试剂的量和比率和制备所主张化合物的其它反应条件的更完整的讨论的参考。
组合物
在本发明的另一方面，提供医药组合物，其中式I化合物单独或与医药学上可接受的载剂组合。
本发明的医药组合物可呈溶液或悬浮液的形式。在处理血栓性病症中本发明化合物或医药组合物同样可呈所述形式作为(例如)用于口服给药的片剂、胶囊或酏剂；栓剂；用于注射给药的无菌溶液或悬浮液；和类似剂型；或可并入成形的物品中。
可并入片剂、胶囊和类似剂型中的典型佐剂包括(但不限于)：诸如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶的粘合剂，和诸如微晶纤维素的赋形剂，如玉米淀粉或褐藻酸的崩解剂，诸如硬脂酸镁的润滑剂，诸如蔗糖或乳糖的甜味剂，或调味剂。当剂型是胶囊时，除上述物质之外也可含有液体载剂，诸如水、盐水或脂肪油。各种类型的其它物质可用作包衣或用作剂量单位的物理形式的改质剂。用于注射的无菌组合物可根据常规医药规程调配。举例而言，可能需要活性化合物在诸如油的媒剂或如油酸乙酯的有机脂肪媒剂中或至脂质体中的溶解或悬浮。可根据公认医药规程并入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂和类似物。
另外，待用于治疗给药的式I化合物或含有本发明化合物的医药组合物的剂量配方必须是无菌的。无菌性可通过经无菌膜(诸如0.2微米膜)过滤或通过其它常规方法而容易地达成。配方通常以固体形式，优选地以冻干形式储存。虽然优选给药途径是经口，但是本发明的式I化合物或医药组合物的剂量配方也可以通过注射、静脉内(弹丸式注射和/或输注)、皮下、肌肉内、结肠、鼻、皮肤或腹膜内给药。同样可采用包括(但不限于)栓剂、植入式丸粒或小量筒、气溶胶、口服剂量配方和诸如药膏、滴剂和皮肤贴片的局部配方的各种剂型。本发明的式I化合物和医药组合物也可并入诸如植入体的形状和物品中，所述植入体可采用诸如生物可降解聚合物或合成硅酮(例如SILAITIC、硅橡胶或其它市售聚合物)的惰性物质。本发明的化合物和医药组合物也可以脂质体传递系统的形式提供，诸如单层小微脂粒、单层大微脂粒和多层微脂粒。脂质体可由诸如胆固醇、十八胺或磷脂酰胆碱等各种脂质使用所属领域的技术人员所熟知的方法形成。
治疗/给药方法
在另一方面，本发明提供通过向哺乳动物投与治疗有效量的式I化合物来治疗或降低哺乳动物中血栓形成危险的方法，其中式I化合物单独或作为上述的本发明医药组合物的一部分使用。本发明的式I化合物，和含有式I化合物的本发明的医药组合物适合单独或作为用于预防或治疗心血管疾病，特别是那些与血栓形成有关的多组份治疗方案的一部分来使用。举例而言，本发明的化合物或医药组合物可用作用于任何血栓形成，特别是血小板依赖性血栓性病症的药物或治疗剂，所述病症包括(但不限于)急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛、短暂性缺血发作、中风、末稍血管疾病、先兆子痫/子痫、深静脉血栓形成、栓塞、弥漫性血管内凝血和血栓性血小板减少性紫癜、侵犯性程序之后血栓性和再狭窄并发症，所述侵犯性程序例如，血管成形术、颈动脉内膜切除术、后CABG(冠状动脉绕道移植)手术、动脉移植手术、支架置入和血管内装置与假体的插入。
本发明的化合物和医药组合物也可以在预防或治疗哺乳动物的血栓形成中用作与其它治疗剂或诊断剂组合的多组份治疗方案的一部分。在某些优选实施例中，本发明的化合物或医药组合物可以根据广泛认可的医药规程与通常指定用于所述病症的其它化合物一起给药，所述其它化合物例如为抗凝血剂、溶解血栓剂或其它抗血栓形成剂，包括血小板凝集抑制剂、组织纤维蛋白溶酶原活化剂、尿激酶、尿激酶原、链激酶、肝素、阿司匹林(aspirin)或华法林(warfarin)。共同给药也会使得溶解血栓剂的应用剂量减少并因此使潜在的出血副作用最小化。本发明的化合物和医药组合物也可以协同方式作用，以防止在成功的溶解血栓治疗之后的再闭塞和/或减少再灌注的时间。
可在活体内(通常在诸如灵长类(例如人类)、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠和小鼠的哺乳动物中)或者在活体外利用本发明的化合物和医药组合物。如上定义，本发明的化合物和医药组合物的生物学特性可容易地通过所属领域的技术人员熟知的方法表征，例如，通过活体内研究来评估抗血栓形成功效，和对止血法和血液学参数的作用。
可向需要使用本发明的化合物或医药组合物治疗的受试者(通常是哺乳动物)投与将提供最优功效的剂量。给药剂量和方法将依不同受试者而改变并且视诸如所治疗的哺乳动物的类型、其性别、体重、饮食、并行药物、整体临床状态、所用式I的特定化合物、所用化合物或医药组合物的具体用途和所属领域的技术人员将认识到的其它因素等因素而定。
治疗有效剂量可由活体外或活体内方法确定。可对本发明的各个特定化合物或医药组合物进行个别测定以确定所需的最优剂量。治疗有效剂量的范围将受给药途径、治疗目的和患者状况影响。对于皮下针注射，可假定所述剂量传递至体液中。对于其它给药途径，必须通过药理学中熟知的方法个别测定每一种化合物的吸收效率。因此，必须由治疗专家确定剂量且在需要时修改给药途径而获得最佳治疗效果。
有效剂量水平的测定，也就是为达成所要结果(即，Xa因子的抑制)所必需的剂量水平，将由所属领域的技术人员容易地确定。本发明的化合物或医药组合物的应用通常以较低剂量水平开始，并不断增加剂量水平直到达到所要效果。本发明的化合物和组合物可采用每日单剂量或若干分剂量的方案以约0.01至1000mg/kg范围内的有效剂量口服给药。如果医药学上可接受的载剂用在本发明的医药组合物中，那么通常将约5至500mg的式I化合物与公认医药规程所要求的医药学上可接受的载剂混合，所述载剂包括(但不限于)生理学上可接受的媒剂、载剂、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、染料、香料等。所述组合物中活性成份的量是获得指定范围内适当剂量的量。
给出以下制备过程和实例以使所属领域的技术人员能够更清楚地了解和实施本发明。这些制备过程和实例不应理解为对本发明保护范围的限制，而仅是说明性的和代表性的。
实例
实例1
本实例说明N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-N，N-二甲基脒基苯基羰基)氨基-5-乙酸二甲基酰胺硫烷基-苯基甲酰胺的制备。
Figure A20048003415900231
步骤1：用氧氯化磷(25.3g，3.0当量)处理5-氟-2-硝基苯甲酸(10.0g，54mmol，1.0当量)、2-氨基-5-氯吡啶(9.02g，1.3当量)于80mL吡啶中的溶液30分钟。使挥发物蒸发并将残余物再次溶解于EtOAc中，用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。使有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。用乙醚湿磨产物，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-硝基)-5-氟苯基甲酰胺(11.5g，72％)。C12H7ClFN3O3(M+H)+的MS实验值：296，(M+2+H)：298。
步骤2：在50℃下用巯基乙酸甲酯(0.24克，1.1当量)和碳酸铯(1.65g，2.5当量)处理N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-硝基)-5-氟苯基甲酰胺(0.60g，2.03mmol，1.0当量)于10mL DMF中的溶液30分钟。将反应物添加到40mL水中。接着将产物萃取至EtOAc中并用1N HCl和饱和NaCl水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-硝基)-5-乙酸甲酯硫烷基-苯基甲酰胺(0.65g，84％)。C15H12ClN3O5S1(M+H)+的MS实验值：382，(M+2+H)：384。
步骤3：在回流下用二水合氯化锡(II)(1.83克，5.0当量)处理N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-硝基)-5-乙酸甲酯硫烷基-苯基甲酰胺(0.62g，1.63mmol，1.0当量)于10mL乙酸乙酯中的溶液30分钟。将溶液冷却至室温并添加至40mL饱和碳酸钠水溶液/饱和硫酸钠水溶液的1∶1混合物中。将所得沉淀过滤除去。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到(2-氨基-5-乙酸甲酯硫烷基-苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺(0.51g，90％)。C15H14ClN3O5S1(M+H)+的MS实验值：352，(M+2+H)：354。
步骤4：在室温下向(2-氨基-5-乙酸甲酯硫烷基-苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺(0.51g，1.42mmol，1.0当量)于10mL无水四氢呋喃中的溶液中添加4-氰基苯甲酰氯(0.28g，1.2当量)。30分钟之后，用10mL己烷稀释所得沉淀并过滤，得到N-(5-氯(2-吡啶基)){5-乙酸甲酯硫烷基-2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]苯基}甲酰胺(0.52g，75％)。C21H15ClN4O2S1(M+H)+的MS实验值：481，(M+2+H)+：483。
步骤5：在室温下搅拌N-(5-氯(2-吡啶基)){5-乙酸甲酯硫烷基-2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]苯基}甲酰胺(500mg，1.04mmol，1.0当量)于12mL 5∶1的吡啶/三乙胺中的悬浮液同时使硫化氢气体在混合物内起泡超过10分钟。3小时之后，使挥发物蒸发并使固体再悬浮于4mL丙酮中。向所述混合物中添加碘甲烷(0.12mL，8.0eq)。使悬浮液回流1.5小时，并使挥发物蒸发，得到N-(5-氯(2-吡啶基)){5-乙酸甲酯硫烷基-2-[(4-(亚氨基甲基硫代甲基)苯基)羰基氨基]苯基}甲酰胺。粗产物立即向前进行。
步骤6：向N-(5-氯(2-吡啶基)){5-乙酸甲酯硫烷基-2-[(4-(亚氨基甲基硫代甲基)苯基)羰基氨基]苯基}甲酰胺(基于先前步骤；0.52mmol，1.0当量)于6mL甲醇中的悬浮液中添加冰乙酸(0.37mL，12.0当量)与二甲胺(2N于THF中)(1.56mL，6.0当量)于4mL甲醇中的预混合溶液。在回流下搅拌反应物40分钟并接着使挥发物蒸发。由HPLC(C18反相)以H2O/CH3CN中的0.1％TFA洗脱来纯化粗混合物，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-N，N-二甲基脒基苯基羰基)氨基-5-乙酸甲酯硫烷基-苯基甲酰胺(140mg，51％)。C23H22Cl1N5O2S1(M+H)+的MS实验值：526，(M+2+H)+：528。
步骤7：在室温下用单水合氢氧化锂(19mg，2.5当量)处理N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-N，N-二甲基脒基苯基羰基)氨基-5-乙酸甲酯硫烷基-苯基甲酰胺(95mg，0.181mmol，1.0当量)于5mL水与甲醇的1∶1混合物中的溶液30分钟。使挥发物质蒸发。用1N HCl处理该水溶液并过滤、干燥和收集所得沉淀，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-N，N-二甲基脒基苯基羰基)氨基-5-乙酸硫烷基-苯基甲酰胺(55mg，59％)。C24H22ClN5O4S1(M+H)+的MS实验值：512，(M+2+H)：514。
步骤8：在60℃下用EDC(45mg，3.0当量)、HOAT(16mg，1.5当量)、二甲胺-HCl(32mg，5.0当量)和N-甲基吗啉(79mg，10当量)处理N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-N，N-二甲基脒基苯基羰基)氨基-5-乙酸硫烷基-苯基甲酰胺(40mg，0.078mmol，1.0当量)于5mL乙腈和1mL DMF中的溶液2hr。使挥发物质蒸发，并由HPLC(C18反相)以H2O/CH3CN中的0.1％TFA洗脱来纯化粗混合物，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-N，N-二甲基脒基苯基羰基)氨基-5-乙酸二甲基酰胺硫烷基-苯基甲酰胺(20mg，47％)。C26H27ClN6O3S1(M+H)+的MS实验值：539，(M+2+H)：541。
实例2-9
以下化合物根据上述所有程序制备。
Figure A20048003415900251
实例10
本实例提供本发明的代表性化合物的生物学活性。评估这些化合物抑制Xa因子和抑制hERG的能力。在下表中活性表示如下：(对于Xa因子Ki)，+++表示小于10nM的值；(对于hERG Ki)，活性表示为大于10微摩尔或小于10微摩尔。
表1
实例1-9的Xa因子Ki和hERG Ki数据
  实例   Ki，Xa因子   Ki，hERG
  1  +++   ＞10μM
  2  +++   ＜10μM
  3  +++   ＜10μM
  4  +++   ＞10μM
  6  +++   ＞10μM
  7  +++   ＞10μM
  9  +++   ＞10μM
上表1中的实例显示，所述化合物是Xa因子的有效抑制剂同时具有相对弱的hERG结合。在hERG结合分析中，几乎所有测定的化合物提供大于1.0微摩尔的Ki而且许多大于10微摩尔。这种合意的选择性是超过其它具有相关化学结构的Xa因子抑制剂的选择性的改良。已发现，连接至式I化合物的中间环的-SCH2C(＝X)N(R1b)(R1c)基团是改良的选择性的关键特征。通过比较，所测试的不含-SCH2C(＝X)N(R1b)(R1c)基团的大多数Xa因子化合物提供小于1.0微摩尔的hERG结合。就所述化合物而言Ki(hERG)/Ki(Xa因子)的比率在约4000至大于约80,000的范围内。优选地这个比率大于约10,000。
如下所述进行上述分析：
Xa因子抑制剂的分析方案
IC50和Ki测定：
底物：
底物S-2765(Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA·HCl)得自Diapharma(West Chester，OH)。
酶：
人类血浆蛋白因子Xa购自Haematologic Technologies(Essex Junction，VT)。
方法
IC50测定：
所有分析在96孔微量滴定板中进行，通过以下对硝基苯胺底物的裂解测量酶(Xa因子)的蛋白水解活性。用于蛋白水解分析的分析缓冲液是Tris缓冲的盐水(20mM Tris、150mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％牛血清白蛋白(BSA)、5％二甲亚砜(DMSO)pH值7.4)。在96孔微量滴定板中，连续稀释抑制剂，得到0.01nM至10μM(最终)的一系列浓度。分析一式两份组的孔并包括没有抑制剂的对照孔。向每一孔中添加酶(fXa浓度＝1nM)，将板振荡5秒并接着在室温下培养5分钟。添加S2765(100μM最终浓度)并将板振荡5秒(每个孔中的最终液体体积是200μl)。在Thermomax板读取器(MolecularDevices，Sunnyvale，CA)上在405nm下测量底物水解的程度2分钟。使用Softmax数据分析软件将每个抑制剂浓度范围的起始速度(mOD/min)拟合成4参数方程。由所得曲线拟合(curve-fit)得到的参数C对应于半最大抑制(IC50)的浓度。
Ki测定
用于这些系列的分析的分析缓冲液是：Hepes缓冲的盐水(20mM Hepes、150mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％PEG-8000，pH值7.4)。在96孔微量滴定板中，在一式两份组的孔中连续稀释抑制剂，得到5pM至最终3μM的范围的最终浓度。包括没有抑制剂(8个孔)的对照组。向孔中添加酶，fXa(1nM最终)。添加底物S-2765(200μM最终浓度)并使用Softmax软件在Thermomax板读取器上在405nm下测量底物水解的程度5分钟。在Plate Ki软件中(Biokin Ltd，Pullman，WA)由非线性最小二乘回归分析起始速度(mOD/min)(文献参考：Kusmic P，等人，″High-throughput screening of enzymeinhibitors：Automatic determination of tight-binding inhibition constants″Anal.Biochemistry 2000，281：62-67)。用于拟合抑制剂剂量反应曲线的模型是Morrison方程。测定表观Ki(Ki*)。使用以下方程计算总Ki：
Ki = Ki * 1 + [ S ] Km , 其中[S]是底物浓度(200μM)，和Km是S2765的米氏(Michaelis)常数。
hERG(人类快速延迟性整流性钾通道基因蛋白)膜结合分析
经hERG cDNA稳定转染的人类胚胎肾(HEK293)细胞用于制备膜(文献参考：Zhou，Z.，等人，″Properties of HERG stably expressed in HEK293cells studied atphysiological temperature.″Biophys.J，1998，74：230-241)。分析缓冲液由50mMTris、10mM KCl、1mM MgCl2，pH 7.4组成。在96孔板中以3.5nM(0.01％乙醇的最终浓度)的浓度用50μl 3H-多非利特(3H-dofetilide)进行hERG结合的竞争分析。以100μM、33.33μM、11.11μM、3.70μM、1.23μM、0.41μM、0.14μM、0.046μM、0.015μM和0.005μM(1.0％DMSO)的最终浓度添加测试化合物。在两个板中的每一个板上双份运作每一种化合物。通过添加50μL分析缓冲液替代化合物来测定总结合。非特异性结合是通过添加50μL的50μM特非那定替代受试化合物来测定。所有分析是通过向孔(每孔的总体积＝250μL)中添加150μL膜均浆(15μg蛋白质/孔作为最终浓度)开始，并且在室温下在振荡平台上培养这些板80分钟。所有分析通过在玻璃纤维过滤器上真空过滤，接着用冷分析缓冲液洗涤两次来中止。在55℃下干燥过滤板90分钟，之后，向干燥的过滤板的每个孔中添加Microscint 0(50μL)。使用1分钟方案在Packard Topcount(Perkin Elmer，Boston，MA)上对这些板计数。使用对非特异性结合而校正的总结合对照值，将由Packard TopCount产生的闪烁读取(每分钟的计数，CPM)数据用于计算每一化合物在每一浓度下的3H-多非利特结合的百分比抑制。IC50值是从使用Excel XL Fit软件(微软)产生的百分比抑制曲线计算。平衡离解常数(Ki)是使用Cheng和Prusoff方程计算的。
                        Ki＝IC50/[1+[L]/KD)
(参考文献：Cheng Y，Prusoff WH.，″Relationship between the inhibitionconstant(Ki)and the concentration of inhibitor which causes 50per centinhibition(I50)of an enzymatic reaction，″Biochem Pharmacol，1973，22(23)，3099-108)。
以下化合物可根据先前描述的程序制备。
应了解，上述讨论、实施例和实例仅表示某些优选实施例的详细说明。所属领域的技术人员应了解可在不脱离本发明的精神和范围的情况下可做出各种修改和等效。上文讨论或引用的所有专利、期刊文章和其它文献均以引用的方式并入本文中。

Claims (30)

1.一种具有下式的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中
R1a是选自由H、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、(C1-6烷基)0-2氨基和C1-6烷基羰基组成的群组的成员；
R1b和R1c各自是独立地选自由H和C1-6烷基组成的群组的成员，或者视情况R1b和R1c与其各自连接的氮原子结合形成具有0至1个额外的杂原子环成员的5-、6-或7-元单环或具有0-2个额外的杂原子环成员的8-、9-、10-或11-元双环，所述杂原子环成员选自O、N、S、S(O)和S(O)2，所述环进一步经0至2个独立地选自由C1-6烷基、(C1-6烷基)0-2氨基、酮基和胺保护基组成的群组的取代基取代；
R1d和R1e各自是独立地选自由H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、(C1-6烷基)0-2氨基和氨基C1-6烷基组成的群组的成员；或者R1d与R1e结合形成具有0-2个选自N、O和S的环杂原子的稠合5-6元环；
X是O、S或连同它所连接的碳原子形成CH2；
Y是CH或N；和
Z是具有下式的基团：
其中
R2a、R2b和R2c各自是独立地选自由H、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和(C1-6烷基)0-2氨基组成的群组的成员；或视情况，R2a、R2b和R2c中任意两个与其介入原子相结合以形成具有0至1个选自O、N、S、S(O)和S(O)2的额外的杂原子环成员的3-、4-、5-、6-或7-元环，所述环进一步经0至2个独立地选自由C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、CO2H、酮基和(C1-6烷基)0-2氨基组成的群组的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是O。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是N。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1a是H或卤素。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1a和R1c各自是独立地选自由H和C1-4烷基组成的群组的成员。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1d选自由卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和氨基C1-3烷基组成的群组。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中X是O；并且Z是选自由以下基团组成的群组的成员
8.根据权利要求7所述的化合物，其中部分-N(R1b)(R1c)是选自由以下基团组成的群组的成员
             —NH2      —NMe      —NMe2
9.根据权利要求8所述的化合物，其中Z是选自由以下基团组成的群组的成员
Figure A2004800341590004C2
10.根据权利要求7所述的化合物，其中R1a选自由H、F、Cl和Br组成的群组。
11.根据权利要求7所述的化合物，其中Y是N；R1a选自由H、F、Cl和Br组成的群组；并且R1d选自由-F、-Cl、-Br、-OCF3、-OH、-CH3、-CF3和-CH2NH2组成的群组。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R1b和R1c各自独立地选自由H和C1-3烷基组成的群组。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中R1b和R1c与其各自连接的氮原子结合形成具有0至1个选自O、N和S的额外的杂原子环成员的5-、6-或7-元环，所述环选自由吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、高哌啶、高哌嗪和硫代吗啉组成的群组。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中X与其连接的碳原子形成CH2。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中Z是选自由以下基团组成的群组的成员
16.根据权利要求15所述的化合物，其中部分-N(R1b)(R1c)是选自由以下基团组成的群组的成员
                 —NH2      —NMe      —NMe2
Figure A2004800341590005C2
17.根据权利要求16所述的化合物，其中Z是选自由以下基团组成的群组的成员
Figure A2004800341590005C3
18.根据权利要求15所述的化合物，其中R1a选自由H、F、Cl和Br组成的群组。
19.根据权利要求15所述的化合物，其中Y是N；R1a选自由H、F、Cl和Br组成的群组；并且R1d选自由-F、-Cl、-Br、-OCH3、-OH、-CH3、-CF3和-CH2NH2组成的群组。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R1b和R1c各自独立地选自由H和C1-3烷基组成的群组。
21.根据权利要求19所述的化合物，其中R1b和R1c与其各自连接的氮原子结合形成具有0至1个选自O、N和S的额外的杂原子环成员的5-、6-或7-元环，所述环选自由吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、高哌啶、高哌嗪和硫代吗啉组成的群组。
22.根据权利要求1所述的化合物，其选自由下列各物组成的群组：
23.根据权利要求1所述的化合物，其选自由下列各物组成的群组：
24.一种包含医药学上可接受的赋形剂和根据权利要求1-23中任一权利要求所述的化合物的组合物。
25.一种治疗或减少哺乳动物中病症的危险的方法，所述病症的特征是不良的血栓形成，所述方法包含向所述哺乳动物投与治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述病症选自由以下各病症组成的群组：急性冠脉综合征、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、难治性心绞痛、溶解血栓疗法后或冠状动脉血管成形术后发生的闭塞性冠状动脉血栓、血栓性介导的脑血管综合征、栓塞性中风、血栓性中风、短暂性缺血发作、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、凝血病、弥漫性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、血栓闭塞性脉管炎、与肝素诱导的血小板减少症相关的血栓性疾病、与体外循环相关的血栓性并发症、与诸如心脏或其它血管内导管插入术、主动脉内气囊泵、冠状动脉支架或心脏膜瓣的器械操作相关的血栓性并发症，和需要装配假体装置的病症。
27.一种用于抑制生物样本凝血的方法，其包含使所述样本与根据权利要求1所述的化合物接触。
28.根据权利要求25所述方法，其中所述化合物经口或静脉内给药。
29.根据权利要求25所述方法，其中结合支架投与所述化合物。
30.根据权利要求25所述方法，其中结合第二治疗剂投与所述化合物。
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