MXPA06013960A - Inhibidores del factor xa. - Google Patents

Inhibidores del factor xa.

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MXPA06013960A
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ylmethyl
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Bing-Yan Zhu
Shawn M Bauer
Zhaozhong J Jia
Gary D Probst
Yanchen Zhang
Robert M Scarborough
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Millennium Pharm Inc
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos representados por la Formula I, y a sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, hidratos, y pro-farmacos de los mismos, los cuales son inhibidores del Factor Xa. La presente invencion tambien se refiere a los intermediarios utilizados en la fabricacion de estos compuestos, a composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos, a metodos para prevenir o tratar un numero de condiciones caracterizadas por trombosis indeseada, y a metodos para inhibir la coagulacion de una muestra de sangre.

Description

I N H IBI DORES DEL FACTOR Xa ANTECE DENTES DE LA I NVENCIÓN La hemostasia , el control de la hemorragia, se presenta por medios quirúrgicos, o por las propiedades fisiológicas de la vasoconstricción y la coagulación. Esta invención se refiere en particular a la coagulación sangu ínea , y a maneras en las cuales ayuda a mantener la integridad de la circulación del mamífero después de lesión , inflamación, enfermedad , defecto congénito, disfunción , u otra alteración. Aunque las plaquetas y la coagulación sangu ínea están ambas involucradas en la formación de trombos, ciertos componentes de la cascada de coag ulación son primordialmente responsables de la amplificación o aceleración de los procesos involucrados en la acumulación de plaquetas y el depósito de fibrina. La trombina es una enzima clave en la cascada de coagulación, así como en la hemostasia. La trombina tiene un papel central en la trombosis a través de su capacidad para catalizar la conversión del fibrinógeno en fibrina , y a través de su potente actividad de activación de plaq uetas. La inhibición directa o indirecta de la actividad de la trombina ha sido el enfoque de una variedad de recientes estrategias anticoagulantes, como es revisado por Claeson, G. , "Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and I nhibitors of Thrombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System", Blood Coag. Fibrinol. , 5: 41 1 -436 ( 1 994) . Varias clases de anticoagulantes actualmente utilizados en la clínica, afectan directa o indirectamente a la trombina (es decir, heparinas, heparinas de bajo peso molecular, compuestos tipo heparina, y cumarinas). Un complejo de protrombinasa, que incluye al Factor Xa (una proteasa de serina, la forma activada de su precursor del Factor X, y un miembro de la familia de glicoproteína de coagulación sanguínea, dependiente de la vitamina K, que contiene gamma-carboxi-glutamilo (Gla)), convierte la protrombina de cimógeno en la trombina procoagulante activa. A diferencia de la trombina, la cual actúa sobre una variedad de sustratos de proteína, así como en un receptor específico, el factor Xa parece tener un solo sustrato fisiológico, es decir, la protrombina. Debido a que una molécula del factor Xa puede ser capaz de generar hasta 138 moléculas de trombina (Elodi y colaboradores, Thromb. Res. 15: 617-619 (1979)), la inhibición directa del factor Xa como una manera de inhibir indirectamente la formación de trombina puede ser una estrategia anticoagulante eficiente. Por consiguiente, se ha sugerido que los compuestos que inhiban selectivamente el factor Xa pueden ser útiles como agentes de diagnóstico in vitro, o para la administración terapéutica en ciertos trastornos trombóticos, ver, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 94/13693. Se han reportado polipéptidos derivados a partir de organismos hematófagos que son altamente potentes e inhibidores específicos del factor Xa. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,588,587 describe la actividad anticoagulante en la saliva de la sang uijuela mexicana , Haementeria officinalis. Se demostró que un componente principal de esta saliva es el inhibidor del factor Xa del polipéptido, antiestasina (ATS) , por N utt, E . y colaboradores, "The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent I nhibitor of Factor Xa Reveáis a Repeated I nternal Structure", J. Biol. Chem. , 263: 1 01 62- 1 01 67 ( 1 988). Otro inhibidor potente y altamente específico del Factor Xa, denominado como péptido anticoagulante de garrapata (TAP), se ha aislado del extracto del cuerpo entero de ia garrapata blanda Ornithidoros moubata, como fue reportado por Waxman, L. y colaboradores, "Tick Anticoagulant Peptide (TAP) is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa", Science, 248: 593-596 ( 1 990). También se han reportado compuestos inhibidores del factor Xa que no son inhibidores tipo polipéptido grandes (ver, por ejemplo, Tidwell , R. R. y colaboradores, "Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease I nhibitors. Xa Inhibitors Versus Thrombin I nhibitors", Thromb. Res., 79: 339-349 ( 1980); Turner, A. D. y colaboradores, "p-Amidino Esters as Irreversible I nhibitors of Factor IXa and Xa and Thrombin", Biochemistry, 25: 4929-4935 (1986) ; Hitomi , Y. y colaboradores, "Inhibitory Effect of New Synthetic Protease I nhibitor (FUT-175) on the Coagulation System", Haemostasis, 15: 1 64-1 68 (1985); Sturzebecher, J . y colaboradores, "Synthetic I nhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin . Comparison of Their Anticoagulant Efficiency", Thromb. Res., 54: 245-252 ( 1 989); Kam , C. M . y colaboradores, "Mechanism Based Isocoumarin I nhibitors for Trypsin and Blood Coag ulation Serine Proteases: New Anticoag ulants" , Biochemistry, 27: 2547-2557 ( 1 988); Hauptmann, J . y colaboradores, "Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Thrombin and Factor Xa I nhibitors", Thromb. Haemost. , 53: 220-223 ( 1 990)) . Otros han reportado los inhibidores del Factor Xa que son compuestos orgánicos de moléculas pequeñas, tales como los compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, los cuales tienen grupos sustituyentes de amidino, en donde dos grupos funcionales de los compuestos se pueden enlazar al Factor Xa en dos de sus sitios activos. Por ejemplo, la Publicación I nternacional N úmero WO 98/28269 describe compuestos de pirazol que tienen un grupo C(=N H)-N H2 terminal ; la Publicación I nternacional N úmero WO 97/21437 describe compuestos de bencimidazol sustituidos por un radical básico, q ue están conectados con un grupo naftilo por medio de un gru po de puente de alquileno de cadena recta o ramificada, C(=O) , ó S(=O)2; la Publicación I nternacional N úmero WO 99/10316 describe compuestos que tienen un grupo 4-fenil-N-alquil-amidino-piperidina y 4-fenoxi-N-alquil-amidino-piperidina conectado con un grupo 3-amidino-fenilo por medio de un puente de carboxamida-alquilen-amino; y la Patente Europea N úmero 798295 describe compuestos que tienen un grupo 4-fenoxi-N-alquil-amidino-piperidina conectado con un grupo amidino-naftilo por medio de un grupo de puente de sulfonamida o carboxamida sustituidas o insustituidas. Existe una necesidad de agentes terapéuticos efectivos para la regulación de la hemostasia, y para la prevención y el tratamiento de la formación de trombos y otros procesos patológicos en la vasculatura inducidos por la trombina, tales como restenosis e inflamación. En particular, continúa existiendo una necesidad de compuestos que inhiban selectivamente el factor Xa o sus precursores. Se necesitan compuestos que tengan combinaciones de grupos de puente y grupos funcionales diferentes de los compuestos previamente descubiertos, en particular compuestos que se enlacen de una manera selectiva o preferencial con el Factor Xa. Se desean compuestos con un grado más alto de enlace con el Factor Xa que con la trombina, en especial los compuestos que tengan una buena biodisponibilidad y/o solubilidad. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona en un aspecto, compuestos que tienen la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la fórmula (I), A representa benceno, un heterociclo de seis miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, o un heterociclo de cinco miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; con 0 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, oxo, RA, -ORA, N(RA)2, CO2 RA, CON(RA)2, S(O)2RA, S(O)2N(RA)2, X1ORA, X1CO2RA, X1CON(RA)2, X N(RA)2, en donde cada RA se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, u opcionalmente dos RA unidos al mismo átomo se combinan para formar un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros; R representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; R2 representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -X-OR2a, -X-SR2a, -X-COR2a, -X-CO2R2a, y -X-N (R2a)2, en donde X es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, y cada R2a se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u opcionalmente dos gru pos R2a unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros. La letra W representa una fracción q ue tiene una fórmula seleccionada a partir de (a) , (b) , y (c) : Con referencia a la fórmula (b), los símbolos Z1 , Z2, y Z3 representan cada uno independientemente N , C, ó CH , con la condición de q ue dos de Z1 , Z2, y Z3 son diferentes de N . Con referencia a las fórmulas (a) y (b) , el subíndice n es un entero de 0 a 3, y el subíndice m es un entero de 0 a 1. El símbolo R4 representa, en cada presentación, un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR a, -OC(O)R4a -NR4aR4b, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR aR4b, -R4C, -CN, -NO2 -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -OC(O)NR4aR b, -NR bC(O)R4a -NR4bC(O)2R c, -NR a-C(O)NR4aR4b, -X1OR4a, -X1OC(O)R4a -X1NR aR b, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2 -X1CO2R4a, -O-X CO2R a, -X1CONR4aR4 , -O-X1CONR4aR4b -X1C(O)R a, -O-X NR4aR4b, -S(O)X1NR aR b, -S(O)2X1NR4aR b -X1OC(O)NR4aR b, -X1NR aC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c -X NR aC(O)NR aR4b, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y y -S(O)2Y. De una manera similar, R representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -C(=NH)R4a, -C(=NR4C)R ? a -C( = NH)NR 44 4aaaDR°4bb - CC(( == NNRR4cc))NNRR44aaaRo4bb -C( = N + R cR4c)NR4aR4b, -X2-C( = NH)NR 4aaDR44bb, -X v22- rC-/(— = N MR r-?4cc\) MN rR->44aaDR4b -X2-C(=N + R4cR4c)NR4aR b y -C(=NR a)NR4a-Y, en donde Y es un arilo de cinco o seis miembros, heterociclilo, o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, oxo -OR a, -OC(O)R a, -NR4aR4b, -R c, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a S(O)2NR4aR4b, -CN, -NO2, -CO2R a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a -NR4bC(O)R4a, -NR bC(O)2R4c, -X1R a, -X1OR a, -X1SR4a -X1S(O)R a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR aR b -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4bC(O)R a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4a- C(O)NR4aR b, -X1OC(O)R a, -X1NR4aR b, -O-X1OR4a, -O-X1NR4aR4b, -O-X1CO2R4a, -O-X1CONR4aR b, -NR4b-X OR a, -NR b-X1NR4aR b, -NR4b-X1CO2R4a, y -NR4b-X1CONR4aR b; cada X1 y X2 son miembros independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; cada R4a y R4b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R4c se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y opcionalmente, cualesquiera dos de R4a, R4b, y R4c, cuando son parte de un sustituyente R4 o R4 común, se pueden combinar con los átomos con los que cada uno está unido, para formar un anillo mono-o bi-cíclico de cuatro a nueve miembros, saturado o insaturado, que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo. Adicionalmente, cada uno de R4a, R4b, y R c está además opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en -OH, oxo, -Rm, -OR m, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NR S(O)NH2 y -NRmS(O)2NHRm, en donde cada Rm es independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido, bencilo, o, combinado con los átomos con los que cada uno está unido, forman un anillo saturado de cuatro, cinco, seis, o siete miembros, que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo. Pasando en seguida a la fórmula (c), el símbolo R5 representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -R5a -CO2R5c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -C(=NR5a)NR5aR5b C(=N + R3CR:>c)NR 15:>aa nR 5-b -C( = N -X3OR 5a -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5aC(O)R5a -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5aC(O)NR5aR5b, -X3-C( = NR5a)NR5aR5b, -Y1, y -X3-Y1, en donde Y1 es un anillo de arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR5a, -OC(O)R5a, -NR5aR5b, -R5c, -SR5a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a, -N R5bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN , -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CON R5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)N R5aR5b, -X3N R5bC(O)R5a, -X3N R5bC(O)2R5c, -X3N R5a-C(O)N R aR5b, -X3OC(O)R5a, -X3N R5aR5b, -O-X3OR5a, -O-X3N R5aR5 b, -O-X3CO2R5a, -O-X3CON R5aR5b, -N R5b-X3OR5a, -N R5b-X3N R5aR5b, -N R5b-X3CO2R5a, y -N R5b-X3CON R5aR5b, en donde cada X3 es un miembro independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; cada R5a y R5b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R5c se selecciona independientemente a partir del grupo q ue consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y opcionalmente , cualesquiera dos de R5a, R5b, y R5c, cuando son parte de un sustituyente Rs común , se pueden combinar con los átomos con los que cada uno está unido, para formar un anillo saturado de cuatro, cinco, seis, o siete miembros, que tiene de 0 a 1 heteroátomo adicional como miembro del anillo. Adicionalmente, cada uno de R5a, R5b, y R5c está además opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en -OH, -OR n, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rp, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2) -NHR", -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 y -NRnS(O)2NHRn, en donde cada Rn es independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo insustituidos. La presente invención proporciona además intermediarios químicos, composiciones farmacéuticas, y métodos para prevenir o tratar una condición en un mamífero caracterizada por trombosis indeseada, los cuales comprenden el paso de administrar a este mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. Estas condiciones incluyen, pero no se limitan a, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina inestable, angina refractaria, trombo coronario oclusivo que se presenta después de terapia trombolítica o después de angioplastía coronaria, un síndrome cerebrovascular trombóticamente mediado, ataque embólico, ataque trombótico, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, émbolo pulmonar, coagulopatía, coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica, tromboangiitis obliterans, enfermedad trombótica asociada con trombocitopenia inducida por heparina, complicaciones trombóticas asociadas con la circulación extracorpórea, complicaciones trombóticas asociadas con la instrumentación, tal como cateterización cardíaca u otra cateterización intravascular, bomba de globo intra-aórtica, stent (implante vascular) coronario o válvula cardíaca, condiciones que requieren de la adaptación de dispositivos protésicos, y similares. La presente invención proporciona además métodos para inhibir la coagulación de una muestra de sangre, los cuales comprenden poner en contacto esta muestra con un compuesto de la presente invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Abreviaturas y Definiciones El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se informe de otra manera, un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C?.8 significa de uno a ocho átomos de carbono). Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, butilo terciario, isobutilo, butilo secundario, pentilo normal, hexilo normal, heptilo normal, octilo normal, o similares. El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado, y es uno que tiene uno o más dobles enlaces. De una manera similar, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más triples enlaces. Los ejemplos de estos grupos alquilo insaturado incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1 ,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. El término "cicloalquilo" se refiere a los anillos de hidrocarburo que tienen el número indicado de átomos del anillo (por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), y que están completamente saturados, o que tienen no más de un doble enlace entre los vértices del anillo. Cuando se utiliza "cicloalquilo" en combinación con "alquilo", como en cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono-alquilo, la porción de cicloalquilo tiene de tres a cinco átomos de carbono, mientras que la porción de alquilo es una fracción de alquileno que tiene de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-,ó -CH2CH2CH2-). El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado a partir de un alcano, como es ejemplificado por -CH2CH2CH2CH2-. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, prefiriéndose en la presente invención los grupos que tienen 10 ó menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que tiene en general cuatro o menos átomos de carbono. Los términos "alcoxilo", "alquilamino", y "tioalquilo" (o tioalcoxilo), se utilizan en su sentido convencional, y se refieren a los grupos alquilo unidos al resto de la molécula por medio de un átom o de oxígeno, un g rupo am ino, o un átom o de azufre, respectivamente. Ad icionalmente, para los gru pos d ialq uil-am ino (típicam ente proporcionad os com o -N RaRb o una variante del mismo) , las porciones de alquilo pueden ser iguales o diferentes, y también se pueden combinar para formar un anillo de 3 a 7 miembros con el átomo de nitrógeno con el que cada uno está unido. De conformidad con lo anterior, un grupo representado como -N RaRb pretende incluir piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, y similares. Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan , a menos q ue se informe de otra manera , un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo. Adicionalmente, los términos tales como "haloalquilo", pretenden incluir mono-haloalquilo y poli-haloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono" pretende incluir trifluoro-metilo , 2, 2,2-trifluoro-etilo, 4-cloro-butilo, 3-bromo-propilo, y similares. El término "arilo" significa, a menos que se informe de otra manera , un grupo hidrocarburo poli-insaturado, típicamente aromático, el cual puede ser un solo anillo o múltiples anillos (hasta tres anillos), los cuales se fusionan entre sí o se enlazan covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a los grupos arilo (o ani llos) que contienen de uno a cinco heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S , en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcional mente oxidados, y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. U n grupo heteroarilo se puede unir al resto de la molécula a través de un heteroátomo o a través de un átomo de carbono. Los ejemplos no limitantes de los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, y bifenilo, mientras que los ejemplos no limitantes de los grupos heteroarilo incluyen 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-pirid ilo , 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, benzopirazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, y 6-quinolilo. Si no se menciona específicamente, los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo de arilo y heteroarilo anteriormente mencionados, se seleccionan a partir del grupo de sustituyentes aceptables descritos más adelante. Para mayor brevedad, el término "arilo", cuando se utiliza en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxilo, tioariloxilo, arilalquilo) incluye ambos anillos de arilo y heteroarilo como se definen anteriormente. Por consiguiente, el término "arilalquilo" pretende incluir los radicales en donde se une un grupo arilo a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridil-metilo, y similares). El término "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un grupo cíclico no aromático, saturado o insaturado, que contiene cuando menos un heteroátomo de azufre, nitrógeno, u oxígeno. Cada heterociclo puede estar unido en cualquier átomo de carbono o heteroátomo del anillo disponible. Cada heterociclo puede tener uno o más anillos. Cuando hay múltiples anillos presentes, se pueden fusionar entre sí o se pueden enlazar covalentemente. Cada heterociclo debe contener cuando menos un heteroátomo (típicamente de 1 a 5 heteroátomos) seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, o azufre. De preferencia, estos grupos contienen de 0 a 5 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre, y de 0 a 2 átomos de oxígeno. Más preferiblemente, estos grupos contienen de 0 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 1 átomo de azufre, y de 0 a 1 átomo de oxígeno. Los ejemplos no limitantes de los grupos heterocíclicos incluyen benceno, piridina, pirimidina, pirazina, morfolin-3-ona, piperazin-2-ona, piridin-2-ona, piperidina, morfolina, piperazina, isoxazol, isotiazol, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazolina, pirazolina, imidazolina, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1 ,3,4-tiadiazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol, pirazol-5-ona, pirrolidin-2,5-ona, imidazolidin-2,4-diona, pirrolidina, pirrol, furano, tiofeno, y similares. Los términos anteriores (por ejemplo, "arilo" y "heteroarilo"), en algunas modalidades, incluirán las formas tanto sustituidas como insustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan más adelante. Para mayor brevedad, los términos "arilo" y "heteroarilo" se referirán a las versiones sustituidas o insustituidas, como se proporcionan más adelante. Los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados, y en general se seleccionan a pa rtir de: -halóg eno , -oxo , -O R', -OC (O)R\ -N R'R", -S R\ -R\ -C H , -N O2, -CO2R\ -CONR'R", -C(O) R\ -OC(O) N R'R", -N RMC(O)R', -N R"C(O)2R', -N R'-C(O)N R"R'", -N H-C(N H2) = N H , -N R'C(N H2) = N H , -N H-C(N H2) = N R', -S(O)R', -S(O)2R', -SíOJzN R'R", -N R'S(O)2R", -N3, perfluoro-alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y perfluoro-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), en un número en el intervalo desde cero hasta el número total de valencias abiertas sobre el sistema de anillo aromático; y en donde R', R", y Rm se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo y heteroarilo insustituidos, (arilo insustituido)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono insustituido. Otros sustituyentes adecuados ¡ncluyen cada uno de los sustituyentes de arilo anteriores unidos a un átomo del anillo por medio de una atadura de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono. Dos de los sustituyentes sobre los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente reemplazados con un sustituyente de la fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, en donde T y U son independientemente -N H-, -O-, -CH2-, o un enlace individual, y q es un entero de 0 a 2. De una manera alternativa, dos de los sustituyentes sobre los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente reemplazados con un sustituyente de la fórmula -A-(CH2)r-B-, en donde A y B son independ ientemente -C H 2-, -O-, -N H-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N R'-o un enlace individual , y r es un entero de 1 a 3. Uno de los enlaces individuales del nuevo anillo así formado, puede ser opcionalmente reemplazado con un doble enlace. De una manera alternativa, dos de los sustituyentes sobre los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo, pueden ser opcionalmente reemplazados con un sustituyente de la fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, en donde s y t son independientemente enteros de 0 a 3, y X es -O-, -N R'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ó -S(O)2N R'-. El sustituyente R' en -N R'- y -S(O)2N R'- se selecciona a partir de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido. Como se utiliza en la presente, el término "heteroátomo" pretende incluir oxígeno (O), nitrógeno (N) , azufre (S), y silicio (Si). El término "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir las sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados sobre los compuestos descritos en la presente. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acidas, se pueden obtener sales de adición de base mediante el contacto de la forma neutra de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea limpia o bien en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de las sales derivadas a partir de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables ¡ncluyen de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, mag nesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, zinc, y similares. Las sales derivadas a partir de las bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, incluyendo las aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas que se presentan naturalmente, y similares, tales como arginina, betaina, cafeína, colina, N,N'-dibencil-etilen-diamina, dietil-amina, 2-dietil-amino-etanol, 2-dimetil-amino-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metil-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietil-amina, trimetil-amina, tripropil-amina, trometamina, y similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácido mediante el contacto de la forma neutra de estos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea limpio o en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquéllas derivadas a partir de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, mono-hidrogencarbónico, fosfórico, mono-hidrogenfosfórico, dihidrogenfosfórico, sulfúrico, mono-hidrogen-sulfúrico, yodhídrico, o fosforoso, y similares, así como las sales derivadas a partir de los ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencensulfónico, p-tolil-sulfónico, cítrico, tartárico, metansulfónico, y similares. También se incluyen las sales de am inoácidos, tales com o arginato y sim ilares, y las sales de ácidos orgánicos com o los ácidos g lucu rónico o galactu rónico y sim ilares (ver, por ejem plo, Berge, S . M . y colaboradores, "P harm aceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66 , 1 - 1 9) . Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen tanto funcionalidades básicas como acidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de base o de ácido. Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o con un ácido, y aislando el compuesto progenitor de la manera convencional. La forma progenitora del compuesto difiere de las diferentes formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en solventes polares, pero de otra manera, las sales son eq uivalentes a la forma progenitora del compuesto para los propósitos de la presente invención . En adición a las formas de sal , la presente invención proporciona compuestos que están en una forma de pro-fármaco. Los pro-fármacos de los compuestos descritos en la presente son los compuestos que sufren fácilmente cambios químicos bajo las condiciones fisiológicas, para proporcionar los compuestos de la presente invención . Adicionalmente, los pro-fármacos se pueden convertir hasta los compuestos de la presente invención mediante métodos qu ímicos o bioqu ímicos en un medio ambiente ex vivo. Por ejemplo, los pro-fármacos se pueden convertir lentamente hasta los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas, y pretenden ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención, y pretenden estar dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; se pretende que los racematos, diaestereómeros, isómeros geométricos, regioisómeros, e isómeros individuales (por ejemplo, los enantiómeros separados), sean todos abarcados dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen estos compuestos. Por ejemplo, los compuestos se pueden radiomarcar con isótopos radioactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125l), o carbono-14 (14C). Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radioactivas o no, sean abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
General. Modalidades de la Invención. Compuestos. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la fórmula (I) , A representa benceno, un heterociclo de seis miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, o un heterociclo de cinco miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre; con 0 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, oxo, RA, -ORA, N (RA)2, CO2 RA, CON(RA)2, S(O)2RA, S(O)2N (RA)2, X1ORA, X1 CO2RA, X1CON(RA)2, X1 N(RA)2, en donde cada RA se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, u opcionalmente dos RA unidos al mismo átomo se combina n para formar un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros; R representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 representa un miembro seleccionado a partir del grupo q ue consiste en halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; R2 representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -X-OR2a, -X-SR2a, -X-COR2a, -X-CO2R2a, y -X-N(R2a)2, en donde X es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, y cada R2a se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u opcionalmente dos grupos R2a unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros. Para las modalidades en donde está presente R2 y es diferente de H , un grupo preferido de modalidades son aquéllas en donde el átomo de carbono con el q ue está unido R2 tiene la configuración estereoqu ímica ( R). La letra W representa una fracción que tiene una fórmula seleccionada a partir de (a), (b) , y (c): en donde la l ínea ondulada indica el punto de unión con el resto de la molécula. Con referencia a la fórmula (b) , los s ímbolos Z1 , Z2, y Z3 representan cada uno independientemente N , C, ó CH , con la condición de que dos de Z1 , Z2, y Z3 son diferentes de N . El átomo de nitrógeno de piridilo puede estar en una posición para para la unión del anillo A (Z1 (4-piridilo)) , meta (Z2 (3-piridilo)), u orto (Z3 (2-piridilo)) . Con referencia a las fórmulas (a) y (b), el subíndice n es un entero de 0 a 3, y el subíndice m es un entero de 0 a 1 . El símbolo R4 representa, en cada presentación, un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR a, -OC(O)R4a -NR4aR4b, -SR a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR b, -R4C, -CN, -NO2 -CO2R4a, -CONR4aR b, -C(O)R a, -OC(O)NR aR4b, -NR4 C(O)R4a -NR4bC(O)2R4c, -NR a-C(O)NR aR4b, -X1OR a, -X1OC(O)R4a -X1NR4aR4b, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R a, -X1CN, -X1NO2 -X1CO2R4a, -O-X1CO2R4a, -X CONR4aR4b, -O-X1CONR aR4b -X1C(O)R a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X NR4aR4b -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR aC(O)R a, -X1NR4bC(O)2R4c -X1NR4aC(O)NR4aR b, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR aY, -SY, -S(O)Y y -S(O)2Y. De una manera similar, R representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -C(=NH)R4a, -C( = NR4c)R4a, -C( = NH)NR aR4b, -C( = NR4c)NR4aR4b, -C( = N + R cR4c)NR4aR b, -X2-C( = NH)NR4aR4b, -X2-C( = NR c)NR aR4b, -X2-C(=N+R cR4c)NR4aR4b y -C(=NR4a)NR4a-Y, en donde Y es un arilo de cinco o seis miembros, heterociclilo, o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, oxo -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4 , -R4c, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R a S(O)2NR4aR4b, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR aR b, -C(O)R a -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -X1R a, -X1OR4a, -X1SR4a -X S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR aR4b -X1OC(O)NR4aR b, -X1NR bC(O)R a, -X1NR4bC(O)2R c, -X1NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -O-X1OR4a, -O-X1NR4aR b, -O-X1 CO2R a, -O-X1 CON R4aR b, -N R b-X1 OR a, -N R b-X1 N R aR4b, -N R4b-X CO2R4a, y -N R4b-X1 CON R aR4b; cada X1 y X2 son miembros independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; cada R4a y R4 b se seleccionan independientemente a partir del g rupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R4c se selecciona independientemente a partir dei grupo que consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y opcionalmente, cualesquiera dos de R4a, R4b, y R4c, cuando son parte de un sustituyente R4 o R4 común, se pueden combinar con los átomos con los que cada uno está unido, para formar un anillo mono-o bi-cíclico de cuatro a nueve miembros, saturado o insaturado, q ue tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo. Adicionalmente, cada uno de R4a, R4 , y R4c está además opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en -OH, oxo, -Rm, -OR , -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 y -NR S(O)2NHRm, en donde cada Rm es independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido, bencilo, o, combinado con los átomos con los que cada uno está unido, forman un anillo saturado de cuatro, cinco, seis, o siete miembros, que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo. Pasando en seguida a la fórmula (c), el símbolo R5 representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -R5a -CO2R c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -C(=NR5a)NR aR5b -C(=N + R5cR5c)NR5aR5b, -C( = NR5a)R5a, -C( = NR5a)Y1, -X3OR5a -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a -X3CONR aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5aC(O)R5a -X3NR5bC(O)2R 5c, -X3NR5aC(O)NR5aR5b, -X3-C( = NR5a)NR5aR5b, -Y1, y -X3-Y1, en donde Y1 es un anillo de arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, -ORSa, -OC(O)R5a, -NR5aR5b, -R 5c, -SR5a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a, -NR5bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5bC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5a-C(O)NR5aR5b, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -O-X3OR 5a, -O-X3NR5aR5b, -O-X3CO2R5a, -O-X3CONR5aR5b, -NR5b-X3OR5a, -NR5b-X3NR5aR5b, -NR5b-X3CO2R5a, y -NR5 -X3CONR5aR5b, en donde cada X3 es un miembro independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; cada R5a y R5b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada RSc se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y opcionalmente, cualesquiera dos de R5a R5b y R5c cuancj0 son pare de un sustituyente R5 común, se pueden combinar con los átomos con los que cada uno está unido, para formar un anillo saturado de cuatro, cinco, seis, o siete miembros, que tiene de 0 a 1 heteroátomo adicional como miembro del anillo. Adicionalmente, cada uno de R5a, R5b, y R5c está además opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRp, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 y -NRnS(O)2NHRn, en donde cada Rn es independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo insustituidos. Con la fórmula anterior, hay un número de modalidades específicas de la invención. En un grupo de modalidades, W tiene una fórmula seleccionada a partir del grupo que consiste en (a), (d), (e), y (c): (a) (d) (e) (c) En otro grupo de modalidades, W tiene la fórmula (a), (d), o (e). En otro grupo de modalidades, W tiene la fórmula (c). En un grupo específico de modalidades, cuando menos uno de n y m es 1, y cada R4 y R4 pueden ser cualquiera de los sustituyentes proporcionados con referencia al alcance completo de la invención. En un grupo de modalidades, R se selecciona a partir de: en donde la línea ondulada indica el punto de unión con el resto del compuesto. En otro grupo de modalidades, cuando menos uno de n y m es 1, y cada uno de R4 y R4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, OR4a, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, SR4a, S(O)R a, S(O)2R4a, S(O)2N(R4aR4b), NR4aR4b, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OR a, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-NR aR4b, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-CO2R4a, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OR a, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(R aN4b), N(R4a)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono- OR4b, N(R a)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(R4aR4b), S(O)2- ?^ >.w>. ---? >>.H>r. £, D, + x>. cada R4a es independientemente H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R d se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, NH2, N(CH3)2, CONH2, y CON(CH3)2; y la línea ondulada indica el punto de unión con el resto de la molécula. En otro grupo de modalidades, cuando menos uno de n y m es 1, y cada R4 y R se selecciona a partir del grupo que consiste en: y la l ínea ondulada indica el punto de unión con el resto de la molécula. En otras modalidades, se proporcionan compuestos de la fórmula I , en donde R se une al anillo en la posición para para A. En otras modalidades, se proporcionan compuestos de la fórmula I en donde R4 se une al anillo en la posición orto para A. Dentro de estas modalidades, se proporcionan modalidades específicas en donde Y es un miembro opcionalmente sustituido seleccionado a partir del gru po que consiste en fenilo, bencilo, piridilo, pipdil-metilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, e imidazolilo. De preferencia , A representa benceno o un heterociclo de seis miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Un grupo de modalidades son aq uéllas en donde A se selecciona a partir del grupo que consiste en: benceno, piridina, pirimidina, pirazina , morfolin-3-ona, piperazin-2-ona , piridin-2-ona, piperidina, morfolina, y piperazina . Todavía otro grupo de modalidades son aquéllas en donde A se selecciona a partir del grupo que consiste en: n es un entero de 0 a 3; cada R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, OR3a, N(R3a)2, X°CO2R3a, X°CON (R3a)2, SO2d.4, SO2N (R3a)2; cada R3a se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alq uenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; y Xo es un enlace o alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; y la l ínea punteada indica el punto de unión con A, y la l ínea ondulada indica el punto de unión con el resto de la molécula . En un aspecto, la presente i nvención proporciona compuestos que tienen la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la fórmula (I) , R representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alq uinilo de 2 a 8 átomos de carbono; R2 representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -X-OR2a, -X-SR2a, -X-COR2a, -X-CO2R2a, y -X-N (R2a)2, en donde X es alq uileno de 1 a 8 átomos de carbono, y cada R2a se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u opcionalmente dos grupos R2a unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros. El símbolo R3 representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y halógeno. La letra W representa una fracción que tiene una fórmula seleccionada a partir de (a), (b) , y (c): Con referencia a la fórmula (b), los símbolos Z1 , Z2, y Z3 representan cada uno independientemente N , C, ó CH , con la condición de que dos de Z1 , Z2, y Z3 son diferentes de N . Con referencia a las fórmulas (a) y (b) , el subíndice n es un entero de 0 a 3, y el subíndice m es un entero de 0 a 1. El símbolo R4 representa, en cada presentación, un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR4a, -OC(O)R4a -NR4aR4b, -SR a, S(O)R a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -R4C, -CN, -NO2 -CO2R a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -OC(O)NR4aR4b, -NR bC(O)R4a -NR4bC(O)2R4c, -NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OR4a, -X OC(O)R a -X1NR4aR4b, -X1SR a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R a, -X1CN, -X1NO2 -X1CO2R4a, -O-X CO2R4a, -X1CONR4aR4 , -O-X CONR4aR4b -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4 , -S(O)2X1NR aR4b -X1OC(O)NR aR b, -X1NR4aC(O)R4a, -X NR bC(O)2R c -X1NR aC(O)NR aR4b, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR aY, -SY, -S(O)Y y -S(O)2Y. De una manera similar, R4' representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -C(=NH)R4a, -C(=NR4c)R4a, -C(=NH)NR4aR4b, -C(=NR c)NR4aR4b, -C( = N + R4cR4c)NR4aR4b, -X2-C( = NH)NR4aR4b, -X2-C( = NR4c)NR4aR4b, -X2-C(=N + R4cR4c)NR4aR4 y -C(=NR a)NR a-Y, en donde Y es un arilo de cinco o seis miembros, heterociclilo, o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, oxo -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a S(O)2NR aR4b, -CN, -NO2, -CO2R a, -CONR4aR4b, -C(O)R a -NR bC(O)R a, -NR4bC(O)2R4c, -X1R4a, -X1OR a, -X1SR4a -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R a, -X1CONR4aR b -X C(O)R a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR b, -S(O)2X1NR aR4b -X OC(O)NR4aR4b, -X1NR bC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4a- C(O)NR aR b, -X1OC(O)R a, -X NR4aR b, -O-X1OR4a, -O-X1NR4aR4b, -O-X1CO2R4a, -O-X1CONR aR4b, -NR4b-X1OR4a, -NR4b-X1NR4aR4b, -NR4 -X1CO2R4a, y -NR4b-X1CONR4aR4b; cada X1 y X2 son miembros independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; cada R4a y R4b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R4c se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y opcionalmente, cualesquiera dos de R a, R4b, y R4c, cuando son parte de un sustituyente R4 o R4 común, se pueden combinar con los átomos con los que cada uno está unido, para formar un anillo mono-o bi-cíclico de cuatro a nueve miembros, saturado o insaturado, que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo. Adicionalmente, cada uno de R4a, R4b, y R4c está además opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en -OH, oxo, -Rm, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 y -NRmS(O)2NHRm, en donde cada Rm es independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido, bencilo, o, combinado con los átomos con los que cada uno está unido, forman un anillo saturado de cuatro, cinco, seis, o siete miembros, que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo. Pasando en seguida a la fórmula (c), el símbolo R5 representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -R5a -CO2R5c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -C(=NR5a)NR5aR5b -C(=NR5c)NR5aR5b, -C(=N + R5cR5c)NR5aR5b, -C( = NR a)R5a -C( = NR5a)Y1, -X3OR5a, -X3OC(O)R5a, -X3NR aR5 , -X3SR5a, -X3CN -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b -X3NR5aC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5aC(O)NR5aR5 , -X3-C(=NR5a)NR5aR5b, -Y1, y -X3-Y1, en donde Y1 es un anillo de arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR5a, -OC(O)R5a, -NR5aR5b, -R5c, -SR5a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a, -NR5bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5bC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5a-C(O)NR5aR5 , -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -O-X3OR5a, -O-X3NR5aR5b, -O-X3CO2R5a, -O-X3CONR5aR5b, -NR5b-X3OR5a, -NR5b-X3NR5aR5b, -NR b-X3CO2R5a, y -NR5b-X3CONR5aR5b, en donde cada X3 es un miembro independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; cada R5a y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R5c se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y opcionalmente, cualesquiera dos de R a, R5b, y R5c, cuando son parte de un sustituyente R5 común, se pueden combinar con los átomos con los que cada uno está unido, para formar un anillo saturado de cuatro, cinco, seis, o siete miembros, que tiene de 0 a 1 heteroátomo adicional como miembro del anillo. Adicionalmente, cada uno de R5a, R5b, y R5c está además opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rp, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHR", -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 y -NRnS(O)2NHRn, en donde cada Rn es independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo insustituidos. Con las fórmulas anteriores están un número de otras modalidades de la invención: En un grupo de modalidades, W tiene la fórmula (a). En otro grupo de modalidades, el subíndice m es 1. En otro grupo de modalidades, R4 puede ser cualquiera de los sustituyentes proporcionados con referencia al alcance completo de la invención. En un grupo de modalidades, R4' se selecciona a partir de: V NH • ?O-?NH ^. ??NH H.OiO ?HH H.lK0O ^NH -> AANH - en donde la línea ondulada indica el punto de unión con el resto del compuesto. De una manera más preferible, R se une al anillo de fenilo en una posición para para la unión del anil lo A. En un aspecto, la presente i nvención proporciona compuestos que tienen la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la fórmula (I) , A representa un heterociclo de cinco miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre; con 0 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, oxo, RA, -ORA, N(RA)2, CO2 RA, CON (RA)2, S(O)2RA, S(O)2N(RA)2, X1 ORA, X1 CO2RA, X1 CON(RA)2, X1 N(RA)2, en donde cada RA se selecciona independientemente a partir de H , alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, u opcionalmente dos RA unidos al mismo átomo se combinan para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 , ó 7 miembros. En un grupo de modalidades, A se selecciona a partir del grupo que consiste en: isoxazol , isotiazol, pirazol , imidazol , oxazol, tiazol, isoxazolina , pirazolina, imidazolina, 1 ,2,3-triazol , 1 ,2 ,4-triazol, 1 ,3,4-oxadiazol , 1 ,3,4-tiadiazol , 1 ,2,4-oxadiazol , 1 ,2,4-tiadiazol , pirazol-5-ona, pirrolidin-2, 5-diona , imidazolidin-2,4-diona, pirrolidina , pirrol , furano , y tiofeno. R representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; R2 representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -X-OR2a, -X-SR2a, -X-COR2a, -X-CO2R2a, y -X-N (R2a)2, en donde X es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, y cada R2a se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u opcional mente dos grupos R2a unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros. La letra W representa una fracción que tiene una fórmula seleccionada a partir de (a) , (b), y (c): (a) (b) (c) Con referencia a la fórmula (b), los símbolos Z1, Z2, y Z3 representan cada uno independientemente N, C, ó CH, con la condición de que dos de Z1, Z2, y Z3 son diferentes de N. Con referencia a las fórmulas (a) y (b), el subíndice n es un entero de 0 a 3, y el subíndice m es un entero de 0 a 1. El símbolo R4 representa, en cada presentación, un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR4a, -OC(O)R a -NR4aR4b, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4 , -R4C, -CN, -NO2 -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -OC(O)NR aR4b, -NR4bC(O)R4a -NR bC(O)2R4c, -NR a-C(O)NR4aR b, -X1OR4a, -X1OC(O)R a -X1NR4aR4b, -X1SR a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2 -X1CO2R4a, -O-X CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -O-X1CONR4aR4b -X1C(O)R4a, -O-X1NR aR4b, -S(O)X1NR aR b, -S(O)2X1NR4aR4b -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4aC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R c -X1NR4aC(O)NR4aR4 , -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y y -S(O)2Y. De una manera similar, R4' representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -C(=NH)R4a, -C(=NR4c)R' -C( = NH)NR4aaDR4b -C( = NR4C)NR 44aanR4<b -C( = N + R cR4c)NR aR b, -X2-C(=NH)NR aR4b, -X2-C( = NR4c)NR4aR4b, -X2-C(=N + R4cR c)NR aR4b y -C(=NR4a)NR4a-Y, en donde Y es un arilo de cinco o seis miembros, heterociclilo, o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, oxo, -OR4a, -OC(O)R a, -NR aR4b, -R4c, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR aR b, -C(O)R4a, -NR bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -X1R4a, -X1OR4a, -X1SR4a, -X1S(O)R a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -X1CONR aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR bC(O)R4a, -X1NR bC(O)2R4c, -X1NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OC(O)R a, -X NR4aR b, -O-X1OR a, -O-X1NR4aR b, -O-X1CO2R4a, -O-X1CONR4aR b, -NR4b-X1OR a, -NR4 -X1NR4aR4b, -NR b-X1CO2R4a, y -NR b-X1CONR4aR4b; cada X1 y X2 son miembros independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; cada R4a y R4b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R4c se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y opcionalmente, cualesquiera dos de R a, R4b, y R4c, cuando son parte de un sustituyente R4 o R4' común, se pueden combinar con los átomos con los que cada uno está unido, para formar un anillo mono-o bi-cíclico de cuatro a nueve miembros, saturado o insaturado, que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo. Adicionalmente, cada uno de R4a, R b, y R c está además opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en -OH, oxo, -Rm, -ORm, -OC(O)NHRm -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2 -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2 -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 y -NRmS(O)2NHRm, en donde cada Rm es independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido, bencilo, o, combinado con los átomos con los que cada uno está unido, forman un anillo saturado de cuatro, cinco, seis, o siete miembros, que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo. Pasando en seguida a la fórmula (c), el símbolo R5 representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -RSa -CO2R5c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -C(=NR5a)NR5aR5b -C( = NR5c)NR5aR5b, -C( = N + R5cR5c)NR5aR5b, -C( = NR5a)R5a -C( = NR5a)Y1, -X3OR5a, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -X3SR5a, -X3CN -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b -X3NR5aC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5aC(O)NR5aR5 , -X3-C(=NR5a)NR5aR5b, -Y1, y -X3-Y1, en donde Y1 es un anillo de arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR5a -OC(O)R5a, -NR5aR5b, -R5c, -SR5a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b -C(O)R5a, -NR5 C(O)R5a, -NR5bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b -X3NR5bC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5a-C(O)NR5aR5b -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -O-X3OR5a, -O-X3NR5aR5b, -O-X3CO2R5a -O-X3CONR5aR5b, -NR5b-X3OR5a, -NR5b-X3NR5aR5b, -NR5b-X3CO2R5a, y -NR5b-X3CONR5aR5b, en donde cada X3 es un miembro independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; cada R5a y R5b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R5c se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y opcionalmente, cualesquiera dos de R5a, R5b, y R5c, cuando son parte de un sustituyente R5 común, se pueden combinar con los átomos con los que cada uno está unido, para formar un anillo saturado de cuatro, cinco, seis, o siete miembros, que tiene de 0 a 1 heteroátomo adicional como miembro del anillo. Adicionalmente, cada uno de R5a, R5b, y R5c está además opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en -OH, -OR", -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRp, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 y -NRnS(O)2NHRn, en donde cada Rn es independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo insustituidos. Con las fórmulas anteriores están un número de otras modalidades de la invención: En un grupo de modalidades, A se selecciona a partir del grupo que consiste en: cada R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, OR3a, N (R3a)2, X°CO2R3a, X°CON (R3a)2, SOzd.,, SO2N (R3a)2; cada R3a se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H , alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; y Xo es un enlace o alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; y la l ínea punteada indica el punto de unión con A, y la l ínea ondulada indica el punto de unión con el resto de la molécula. En otro grupo de modalidades, W tiene la fórmula (a). En otro grupo de modalidades, el subíndice m es 1 . En otro grupo de modalidades, R4' puede ser cualquiera de los sustituyentes proporcionados con referencia al alcance completo de la invención. En un grupo de modalidades, R4 se selecciona a partir de: A NH , N?H . X-? NH . X-? NH en donde la línea ondulada indica el punto de unión con el resto del compuesto. De una manera más preferible, R4 se une al anillo de fenilo en una posición para para la unión del anillo A. En otro grupo de modalidades, el subíndice n es un entero de 0 a 1 . En otro grupo de modalidades, n es 1 ; R4 se une al anillo de fenilo en una posición orto para A, y R4' se une al anillo de fenilo en una posición para para A. En un grupo de modalidades, R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno , -OR4a, -N R aR4b, -S R4a, -Y, -X1-Y, -O-Y, -N R4aY, y -SY. En otro grupo de modalidades, m es 0 ó 1 , n es 0, 1 , ó 2, y cuando menos un R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde la l ínea ond ulada indica el punto de unión con el resto del compuesto. En otro g rupo de modalidades, m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 , ó 2; y cuando menos un R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Y, -X1-Y, -O-Y, -N R4aY, -SY, -S(O)Y, y -S(O)2Y, en donde Y es un miembro opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo q ue consiste en fenilo, bencilo, piridilo, piridil-metilo , pirimidin ilo, y pirazolilo. De una m anera m ás preferible, R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Y, -X1-Y, -O-Y, y -N R4aY, en donde Y es un miembro opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, bencilo, piridilo, y piridil-metilo. Todavía se prefieren adicionalmente las modalidades en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR4a, -N R aR4b, -R4c, -SR4a, -CO2R4a, -CON R4aR4b, -C(O) R4a, -X OR4a, y -X1 N R aR4b. En otras modalidades, se proporcionan compuestos de la fórmula I en donde está presente R2, y el átomo de carbono unido a R2 tiene la configuración R. Se proporcionan otras modalidades en donde R3 es d iferente de H , y el átomo de carbono unido a R3 tiene la configuración R. En otras modalidades, se proporcionan compuestos de la fórmula I , en donde W tiene la fórmula (b) . Dentro de este grupo , se proporcionan modalidades específicas en donde Z1 es N . Se proporcionan otras modalidades en donde Z2 es N . Se proporcionan otras modalidades en donde Z3 es N . En otro grupo de modalidades, el subíndice m es 1 . En otro grupo de modalidades, R4 puede ser cualquiera de los sustituyentes proporcionados con referencia al alcance completo de la invención. En un grupo de modalidades, R4 se selecciona a partir de: LIA NH . *JA NH . X'A NH . X-? NH &- NSH en donde ia l ínea ond ulada indica el punto de unión con el resto del com puesto. De una manera más preferible, R4 se une al anillo de piridilo en una posición para para la unión del anillo A. En otro grupo de modalidades, el subíndice n es un entero de 0 a 1 . En otro grupo de modalidades, n es 1 ; R4 se une al anillo de piridilo en una posición orto para A, y R se une al anillo de piridilo en una posición para para A. En un grupo de modalidades, R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR4a, -N R4aR4 b, -S R4a, -Y, -X1-Y, -O-Y, -N R aY, y -SY. En otro grupo de modalidades, m es 0 ó 1 , n es 0, 1 , ó 2, y cuando menos un R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde la línea ondulada indica el punto de unión con el resto del compuesto. En otro grupo de modalidades, m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 , ó 2; y cuando menos un R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Y, -X1-Y, -O-Y, -N R4aY, -SY, -S(O)Y, y -S(O)2Y, en donde Y es un miembro opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, bencilo, piridilo, piridil-metilo, pirimidinilo, y pirazolilo. De una manera más preferible, R4 se selecciona a partir del grupo q ue consiste en -Y, -X1-Y, -O-Y, y -N R4aY, en donde Y es un miembro opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo q ue consiste en fenilo, bencilo, piridilo, y piridil-metilo. Todavía se prefieren adicionalmente las modalidades en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR a, -NR4aR b, -R4c, -SR4a, -CO2R4a, -CONR aR4b, -C(O)R4a, -X1OR4a, y -X1NR4aR b. En otras modalidades, se proporcionan compuestos de la fórmula I en donde W tiene la fórmula (c). Se proporcionan otras modalidades en donde Y1 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido. Se proporcionan otras modalidades en donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en -R5a, -C(=NH)NR5aR5 , -C( = NH)R5a, -C( = NH)Y1, y -X3-Y1. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la fórmula (I), R representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; R2 representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -X-OR2a, -X-SR2a, -X-COR2a, -X-CO2R2a, y -X-N(R2a)2) en donde X es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, y cada R2a se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u opcionalmente dos grupos R2a unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros. Cada l ínea punteada en la fórmula (I) representa independientemente un enlace opcional , con el entendimiento de que solamente está presente un enlace opcional . El símbolo R3 representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o está ausente cuando está presente un doble enlace de carbono-carbono en el anillo con el que de otra manera estaría unido R3. Para las modalidades en donde está presente R2, o está presente R3 y es diferente de H , un grupo preferido de modalidades son aquéllas en donde el átomo de carbono con el que está unido R2 ó R3 tiene la config uración estereoqu ímica (R) . La letra W representa una fracción que tiene una fórmula seleccionada a partir de (a) , (b) , y (c): (c) Con referencia a la fórmula (b) , los símbolos Z1 , Z2, y Z3 representan cada uno independientemente N , C, ó CH , con la condición de q ue dos de Z1 , Z2, y Z3 son diferentes de N . El átomo de nitrógeno de piridilo puede estar en una posición para para la unión del anillo de isoxazol o isoxazolina (Z1 (4-piridilo)), meta (Z2 (3-piridilo)), u orto (Z3 (2-piridilo)). Con referencia a las fórmulas (a) y (b), el subíndice n es un entero de 0 a 3, y el subíndice m es un entero de 0 a 1. El símbolo R4 representa, en cada presentación, un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR4a, -OC(O)R4a -NR4aR b, -SR a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -R4C, -CN, -NO2 -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -OC(O)NR4aR4b, -NR4bC(O)R4a -NR bC(O)2R4c, -NR a-C(O)NR aR4b, -X1OR a, -X1OC(O)R4a -X1NR4aR4b, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X S(O)2R4a, -X CN, -X1NO2 -X1CO2R4a, -O-X1CO2R4a, -X1CONR aR4b, -O-X1CONR aR4 -X1C(O)R a, -O-X1NR4aR b, -S(O)X1NR4aR b, -S(O)2X1NR >44aanR4b -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR aC(O)R4a, -X1NR4 C(O)2R -X1NR4aC(O)NR4aR4b, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y y -S(O)2Y. De una manera similar, R4 representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -C(=NH)R4a, -C( = NR4c)R a, -C( = NH)NR4aR4 , -C( = NR4c)NR4aR4b, -C(=N + R4cR c)NR4aR4b, -X2-C(=NH)NR4aR b, -X2-C( = NR4c)NR4aR4b, -X2-C(=N+R cR4c)NR4aR4b y -C(=NR4a)NR4a-Y, en donde Y es un arilo de cinco o seis miembros, heterociclilo, o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, oxo, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR a, S(O)R4a, S(O)2R a, S(O)2NR4aR b, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -NR4bC(O)R -,4a -NR bC(O)2R c, -X1R a, -X1OR4a, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R a, -X1CONR aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR b, -X1NR bC(O)R a, -X1NR4bC(O)2R c, -X1NR4a-C(O)NR4aR b, -X OC(O)R4a, -X1NR aR4b, -O-X1OR4a, -O-X1NR4aR4b, -O-X1CO2R a, -O-X1CONR aR b, -NR4b-X1OR4a, -NR b-X1NR aR4b, -NR4b-X1CO2R4a, y -NR4b-X1CONR aR4b; cada X1 y X2 son miembros independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; cada R4a y R4b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R4c se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y opcionalmente, cualesquiera dos de R4a, R4 , y R4c, cuando son parte de un sustituyente R4 o R4 común, se pueden combinar con los átomos con los que cada uno está unido, para formar un anillo mono- o bi-cíclico de cuatro a nueve miembros, saturado o insaturado, que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo. Adicionalmente, cada uno de R4a, R4b, y R4c está además opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en -OH, oxo, -R , -ORm, -OC(O)NHRm -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2 -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2 -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 y -NRmS(O)2NHRm, en donde cada Rm es independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido, bencilo, o, combinado con los átomos con los que cada uno está unido, forman un anillo saturado de cuatro, cinco, seis, o siete miembros, que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo. Pasando en seguida a la fórmula (c), el símbolo R5 representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -R5a -CO2R5c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -C(=NR5a)NR5aR5b -C( = N + R5cR5c)NR5aR5b, -C( = NRSa)R5a, -C( = NR5a)Y1, -X3OR5a -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -X3SRSa, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5aC(O)R5a -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5aC(O)NR5aR5b, -X3-C( = NR5a)NR5aR5b, -Y1, y -X3-Y1, en donde Y1 es un anillo de arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR5a, -OC(O)R5a, -NR5aR5b, -R5c -SR5a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a -NR5bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5bC(O)R5a -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5a-C(O)NR5aR5b, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b -O-X3OR5a, -O-X3NR5aR5b, -O-X3CO2R5a, -O-X3CONR5aR5b, -NR5b-X3OR5a, -NR5b-X3NR5aR5b, -NR5b-X3CO2R5a, y -NR5b-X3CONR5aR5 , en donde cada X3 es un miembro independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; cada R5a y R5b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R5c se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y opcionalmente, cualesquiera dos de R5a R5b y R5C) cuanc|0 son parte de un sustituyente R5 común, se pueden combinar con los átomos con los que cada uno está unido, para formar un anillo saturado de cuatro, cinco, seis, o siete miembros, que tiene de 0 a 1 heteroátomo adicional como miembro del anillo. Adicionalmente, cada uno de R5a, R5b, y R5c está además opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en -OH, -OR n, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 y -NRpS(O)2NHRn, en donde cada Rn es independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo insustituidos. Con las fórmulas anteriores están un número de modalidades específicas de la invención: En un grupo de modalidades, W tiene la fórmula (a). En otro grupo de modalidades, el subíndice m es 1. En otro grupo de modalidades, R4 puede ser cualquiera de los sustituyentes proporcionados con referencia al alcance completo de la invención. En un grupo de modalidades, R4' se selecciona a partir de: en donde la línea ondulada indica el punto de unión con el resto del compuesto. De una manera más preferible, R4 se une al anillo de fenilo en una posición para para la unión del anillo de isoxazol o isoxazolina. En otro grupo de modalidades, el subíndice n es un entero de 0 a 1 . En otro grupo de modalidades, n es 1 ; R4 se une al anillo de fen ilo en una posición orto para el anillo de isoxazol o isoxazolina, y R4 se une al anillo de fenilo en una posición para para el anillo de isoxazol o isoxazolina. En un grupo de modalidades, R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR4a, -N R4aR b, -S R a, -Y, -X1-Y, -O-Y, -N R aY, y -SY. En otro g rupo de modalidades, m es 0 ó 1 , n es 0, 1 , ó 2, y cuando menos un R4 se selecciona a partir del g rupo que consiste en: fr -fr -fr . fr . fr . fr . fr .fr . en donde la línea ondulada indica el punto de unión con el resto del compuesto. En otro grupo de modalidades, m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 , ó 2; y cuando menos un R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y, y -S(O)2Y, en donde Y es un miembro opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, bencilo, piridilo, piridil-metilo, pirimidinilo, y pirazolilo. De una manera más preferible, R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Y, -X1-Y, -O-Y, y -NR aY, en donde Y es un miembro opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, bencilo, piridilo, y piridil-metilo. Todavía se prefieren adicionalmente las modalidades en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR4a, -NR aR4b, -R c, -SR a, -CO2R a, -CONR aR4b, -C(O)R4a, -X1OR4a, y -X1NR aR4b. En otras modalidades, se proporcionan compuestos de la fórmula I en donde está presente R2, y el átomo de carbono unido a R2 tiene la configuración R. Se proporcionan otras modalidades en donde R3 es diferente de H, y el átomo de carbono unido a R3 tiene la configuración R. En otras modalidades, se proporcionan compuestos de la fórmula I, en donde W tiene la fórmula (b). Dentro de este grupo, se proporcionan modalidades específicas en donde Z1 es N. Se proporcionan otras modalidades en donde Z2 es N. Se proporcionan otras modalidades en donde Z3 es N.
En otro grupo de modalidades, el subíndice m es 1. En otro grupo de modalidades, R4 puede ser cualquiera de los sustituyentes proporcionados con referencia al alcance completo de la invención. En un grupo de modalidades, R4' se selecciona a partir de: fr . *fr . *fr . -fr . fr. jfr.jfr. fr. fr. fr. fr en donde la línea ondulada indica el punto de unión con el resto del compuesto. De una manera más preferible, R4 se une al anillo de piridilo en una posición para para la unión del anillo de ¡soxazol o isoxazolina. En otro grupo de modalidades, el subíndice n es un entero de 0 a 1. En otro grupo de modalidades, n es 1; R4 se une al anillo de piridilo en una posición orto para el anillo de ¡soxazol o isoxazolina, y R se une al anillo de piridilo en una posición para para el anillo de isoxazol o isoxazolina. En un grupo de modalidades, R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR4a, -NR aR b, -SR a, -Y, -X -Y, -O-Y, -NR aY, y -SY. En otro grupo de modalidades, m es 0 ó 1 , n es 0, 1 , ó 2, y cuando menos un R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: fr . *fr . -fr . -fr . fr . fr fr f ^o ' fr-J .-fr k^ • ^frJ . fr. fr . fr . fr .fr . en donde la línea ondulada indica el punto de unión con el resto del compuesto. En otro grupo de modalidades, m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 , ó 2; y cuando menos un R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y, y -S(O)2Y, en donde Y es un miembro opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, bencilo, piridilo, piridil-metilo, pirimidinilo, y pirazolilo. De una manera más preferible, R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Y, -X1-Y, -O-Y, y -NR4aY, en donde Y es un miembro opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, bencilo, piridilo, y piridil-metilo. Todavía se prefieren adicionalmente las modalidades en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR a, -NR4aR4b, -R c, -SR4a, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -X1OR4a, y -X1NR aR4b. En otras modalidades, se proporcionan compuestos de la fórmula I en donde W tiene la fórmula (c). Se proporcionan otras modalidades en donde Y1 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido. Se proporcionan otras modalidades en donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en -R5a, -C(=NH)NR5aR5b, -C( = NH)R5a, -C( = NH)Y1, y -X3-Y1. Dentro de la presente invención, los compuestos proporcionados en los ejemplos que se encuentran más adelante, son cada uno modalidades preferidas, junto con sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos preferidos de los compuestos de la fórmula (I) incluyen: [3-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(3-bromo-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-fenoxi-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N-metil-carbamimidoil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N, N-d i metil-carbamim id oil)-fen¡l]-isoxazol-5-¡lmetil}-metil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(1-metil-4,5-d¡hidro-1 H-imidazol-2-il)-fen¡l]-¡soxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-metil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-metil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; Etil-éster del ácido 1-{[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-metil-amino]-metil}-isoxazol-3-il)-fenil]-imino-metil}-piperidin-4-carboxílico; {3-[4-(azetid i n-1-il-imino-m etil)-fenil]-isoxazol-5-i I meti l}-m etilamida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(azetidin-1-il-azetidin-1-iliden-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-metil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N -etil-N -metil-carbamim id oil)-fen i l]-isoxazol-5-il meti I}-metil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; Metil-{3-[4-(N -metil- -propi l-carbam i m id oil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[N -(2-di meti l-a min o-etil)- N-met i l-carbam im id oil]-fenil}-isoxazol-5-ilmetil)-metil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; Amida del ácido 1-{[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-metil-amino]-metil}-isoxazol-3-il)-fenil]-imino-metil}-piperidin-4-carboxílico; (3-{4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-carbamimidoil]-fenil}-isoxazol-5-ilmetil)-metil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; Metil-{3-[4-(N-metil-N-prop-2-inil-carbamimidoil)-fenil]-isoxazol- 5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (1-{3-[4-(im i no-pipe ridin- 1-i l-m etil)-fen i l]-isoxazol-5-i l}-etil)-amida del ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (1 -{3-[4-(N, N-d ¡metil-carbamim ¡doil)-fenil]-¡soxazol-5-il}-etil)-amida del ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico; ( 1-{3-[4-(1 -metil-4, 5-d i hidro- 1 H-imidazo l-2-il)-fen i l]-isoxazol-5-il}-etil)-amida del ácido (S)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (1-{3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-il}-etil)-amida del ácido (S)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2-pirrolidin-1-il-fenil]-4,5-di-hidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2- etil-sulfanil-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (5-metil-3-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-fenil-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-p-tolil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (5-metil-3-p-tolil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-p-tolil-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-metoxi-fenil)-5-m etil-4, 5-d i h id ro- isoxazo 1-5- i I meti l]-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-metoxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; [3-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-cloro-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; Metil-éster del ácido 4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-benzoico; Metil-éster del ácido 4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-isoxazol-3-il)-benzoico; Ácido 4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-benzoico; Ácido 4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-isoxazol-3-il)-benzoico; [3-(4-amino-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[(2-dietil-amino-etil)-metil-carbamoil]-fenil}-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(1-etil-piperidin-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(1-bencil-piperidin-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-( 1 -isopropi l-piperid i n-4-il)-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(1-carbamimidoil-piperidin-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[1-(imino-fenil-metil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[1-(imino-piridin-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-isoxazol-5-¡lmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-piperidin-4-il-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(1-etil-piperidin-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(1-bencil-piperidin-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(1-carbamimidoil-piperidin-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-il]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[1-(imino-fenil-metil)-piperidin-4-il]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-formil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-cloro-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-metil-sulfanil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-piridin-4-il-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-piridin-3-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-azepan-1-ilmetil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-dimetil-amino-metil-5'-metoxi-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2,-hidroxi-metil-4'-metoxi-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(3'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4'-d i meti l-a mino-meti I-bife n i l-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-a mida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-dimetil-amino-metil-5,-metoxi-b?Jenil-4-il)-¡soxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-piridin-2-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5- cl o ro-tiofen-2-carbo xílico; [3-(4-bencil-amino-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-fe n il-a mi no-fe nil) -4, 5-d ih id ro-isoxazol-5-ilmetil]-a mida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(4-fluoro-fenil-amino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(piridin-2-ilamino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(2-metil-piridin-4-ilamino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[(2-amino-pirimidin-4-il)-metil-amino]-fenil}-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(2-etil-2 H-pi razol-3-i lam ino)-fenil]-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-morfolin-4-il-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(2-metoxi-metil-pirrolidin-1-il)-fenil]-4,5-di idro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-fluoro-4-(5-oxo-[1,4]-oxazepan-4-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-fenil-amino-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(4-metoxi-fenil-amino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(piridin-2-ilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(metil-piridin-4-il-a ino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-morfolin-4-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-bencil-amino-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; metil-éster del ácido 2-[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-fenil-amino]-benzoico; metil-éster del ácido 3-[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-fenil-amino]-benzoico; metil-éster del ácido 4-[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-fenil-amino]-benzoico; [3-(2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-3-il)-4,5-di idro-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(3'-dimetil-amino-metil-bifenil-3-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(3'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-3-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4'-dimetil-amino-metil-bifenil-3-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4'-p irrol idin- 1-il met i I- bif en il-3-il)-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-¡Imetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3- (2 '-dimeti l-a mino-metil-bifenil-3-il)-isoxazol-5-ilmetil]-a mida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(3'-dimetil-amino-metil-bifenil-3-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(3'-pirrolidin-1-ilmetil-b?Jenil-3-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4'-dimetil-amino-metil-bifenil-3-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-3-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(3-piridin-3-il-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(3-piridin-4-il-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; y [3-(3-piridin-3-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílíco. Los ejemplos más preferidos de los compuestos de la Fórmula (I) incluyen: {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; etil-éster del ácido 1-{[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-4,5-di idro-isoxazol-3-il)-fenil]-imino-metil}-piperidin-4- carboxílico; {3-[4-(N -metil-N -prop-2-i ni l-carbam i m id oil)-fe ni l]-4, 5-di hidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[N -(2-metoxi-etil)-N -metil-carbamim ido il]-fenil}-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N-furan-2-ilmetil-N-metil-carbamimidoil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N -metil-N -prop-2-i ni l-carbam ¡mido il)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[N -(2-metoxi-etil)-N -meti l-carbam ¡mido il]-fenil}-5-m etil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; amida del ácido 1-{[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-5-metil-4,5-di idro-isoxazol-3-il)-fenil]-imino-metil}-piperidin-4-carboxílico; {3-[4-(N, N-d i metil-carbamim ido ¡l)-2-fluoro-fen i l]-dih id ro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-d imetil-a mi no-4-(N, N-d ¡metil-carbamim ido il)-fenil]-4, 5-d¡h¡dro-¡soxazol-5-¡lmet¡l}-am¡da del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3- [2-d imetil-am i no-4-(1 -metil-4, 5-d ih id ro-1 H -imidazo l-2-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; 3-[2-dimetil-amino-4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-4,5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-( N, N-d i meti l-carbam ¡mido il)-2-pirrolidin- 1-i l-fen i l]-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-( 1 -metil-4, 5-d ih id ro-1H-im id azol-2-il)-2-pirrol idin- 1-il-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-pirrolidin-1-il-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-( 1 -metil-4, 5-d i hidro- 1H-im id azol-2-il)-2-m o rfolin-4-i l-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-morfolin-4-il-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmet¡l}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2-morfolin-4-il-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-[(2-metoxi-etil)-m etil-amino]-4-(1 -metil-4, 5-d ihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-azepa n-1-il-4-(N, N-d i metil-carbamim ido i l)-fen i l]-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(2-m eti I- pirro lid in-1 -carbón i l)-fenil]-4, 5-di h id ro- isoxazo I-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-amino-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-trifluoro-metil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-metoxi-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-metoxi-metil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-clo ro-t i ofen-2-ca rbox ílico; [3-(4-piridin-3-il-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(5'-cloro-2'-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(3'-dimetil-amino-metil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(2-cloro-piridin-4-ilamino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(p i rim idi n-4-i lam ino)-fen i l]-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-il metiljamida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(1 -metil-1 H -pirazol-3-i lamí no)-fenil]-4 ,5-di h id ro-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(4-m etil- piperaz i n- 1-i l)-fe ni l]-4, 5-d i hidro- isoxazo I-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]-fenil}-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(2-oxo-piperid i n- 1-i l)-fenil]-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-il metiljamida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; y {3-[4-(3-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil -amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico. Los ejemplos particularmente preferidos de los compuestos de la Fórmula (I) incluyen: [3-(4-ciano-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-a mida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N, N-d i metil-carbamim ido i l)-fenil]-4, 5-di h id ro- isoxazo I-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-( 1 -metil-4, 5-d ihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-4, 5-d ihidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[N -(2-d ¡metil-a mi no-etil)-N -meti l-carbam i m ¡doi l]-fen¡l}-4, 5-dih¡dro-isoxazol-5-ilmetil)-am¡da del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N -metil-N -prop i l-carbam i m id oil)-fen¡l]-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-¡lmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-( N-etil-N -meti l-carbam im id oil)-fen i l]-4, 5-d ih id ro-isoxaz ol5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-ciano-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N, N-d i metil-carbamim id o il)-fen i l]-isoxazol-5-ilmetil}-a mida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(1 -metil-4, 5-d ih id ro-1H-im id azol-2-il)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; etil-éster del ácido 1-{[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-isoxazol-3-il)-fenil]-im i no-metil}-piperidin-4-ca rbox ílico; {3-[4-(azetidin-1-il-imino-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(azetidin-1-il-azetidin-1-iliden-metil)-fenil]-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-( N-etil-N -meti l-carbam i mido il)-fen i l]-isoxazol-5-il metiljamida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N-metil-N-propil-carbamimidoil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[N -(2-di metil-a min o-etil)-N -meti l-carbam i m id oil]-fenil}-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N -fu ran-2-il metil-N -metil-carbamim idoil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[N-(2-metoxi-etil)-N -metil-carbamim ido il]-fen il}-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; metil-{3-[4-(N-metil-carbamimidoil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (1-{3-[4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil]-isoxazol-5-il}-etil)-amida del ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico; ( 1-{3-[4-(1 -metil-4, 5-d ih id ro-1 H-imidazo l-2-il)-fen i l]-isoxazol-5-il}-etil)-amida del ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (1-{3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-il}-etil)-amida del ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (1-{3-[4-(im i no-pipe ridin- 1-i l-m etil)-fen i l]-isoxazol-5-il}-etil)-amida del ácido (S)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-( N, N-d i meti l-carbam im id oil)-fen i l]-5-m etil-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {5-metil-3-[4-(1 -metil-4, 5-d ihidro-1H-im idazol-2-il)-fenil]-4, 5-dihidro-¡soxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico; {3-[4-(i mino-pirro lid i n-1-il-m etil)-fen i l]-5-m etil-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; etil-éster del ácido 1-{[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-fenil]-imino-metil}-piperidin-4-carboxílico; {3-[4-(azetid i n-1-il-i min o-metil)-fenil]-5-m etil-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(azetidin-1-il-azetidin- 1-i lid en-metil)-fenil]-5-meti 1-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-( N-etil-N -meti l-carbam ¡mido i l)-fen i l]-5-m etil-4, 5-d ih id ro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[N -(2-d i meti l-a min o-etil)-N -meti l-carbam i m id oil]-fen i l}-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-N -fu ran-2-ilm etil-N -metil-carbamim id oil)-fen i l]-5-m etil-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {5-metil-3-[4-(N-metil-carbamimidoil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-f luoro-4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-fluoro-4- (imino- pirrolidin- 1-i I- metil) -fenil]- i soxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-fluoro-4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-dimetil-amino-4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N, N-d i metil-carbamim ido il)-2-m o rfo I in-4-il-fen i l]-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-(N, N-d i metil-carbamim id oil)-2-[(2-m etoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; {3-[2-azepan-1-il-4-(1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-aze pan- 1-il-4-(i mino-pirro lid i n- 1-i l-m etil)-fenil]-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-azepan-1-il-4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3- [2-d i meti l-a min o-4-(N, N-d i meti l-carbam ¡mido ¡l)-fe ni I]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-dimetil-amino-4-(1-metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-dimetil-amino-4-(imino-pirrolidin-1-¡l-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-dimetil-amino-4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N, N-d i metil-carbamim id oil)-2-m o rfolin-4-il-fen i l]-isoxazol- 5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-( l-metil-4, 5-d i hidro- 1H-im id azol-2-il)-2-m o rfolin-4-il-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-morfolin-4-il-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2-morfolin-4-il-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N, N-d i meti l-carbam im ido il)-2-metoxi-fenil]-4, 5-d ih id ro-isoxazol-5-¡lmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-metoxi-4-(1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(i mino-pirro lid i n-1-il-m etil)-2-metoxi-fenil]-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3- [4-(N, N-d imeti l-carbam i mido i I )-2-etoxi-fenil]-4, 5-di hidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-etoxi-4-(1 -metil-4, 5-d ¡hidro- 1HJm idazol-2-il)-fenil]-4, 5-d¡hidro-isoxazol-5-¡lmet¡l}-am¡da del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico; {3-[2-etoxi-4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N, N-d i meti l-carbam ¡mido il)-2-iso pro poxi-fenil]-4, 5-d ih id ro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-isopropoxi-4-(1-metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(i mino-pirro lid i n- 1-i l-m etil)-2-isopropoxi-fenil]-4, 5-d ih id ro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3- [2-cicl o pentil oxi-4-(N, N-d i metil-carbamim ido il)-fenil]-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-ciclopentiloxi-4-(1 -metil-4, 5-d i hidro- 1H -i midazol-2-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-ciclopentiloxi-4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3- [2-cicl oh exiloxi-4-(N, N-d i metil-carbamim idoil)-fen i l]-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-ciclohexiloxi-4-(1 -metil-4, 5-d i hidro- 1H -i m id azol-2-il)-fen ¡I]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-ciclohexiloxi-4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N, N-d i metil-carbamim id oil)-2-metoxi-fen i I]- isoxazo I-5-¡ImetilJ-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-m etoxi-4-(1 -metil-4, 5-d ih id ro-1 H-imidazo l-2-il)-fen i I]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-metoxi-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2-metoxi-fenil]-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N, N-d i meti l-carbam ¡mido il)-2-etoxi-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-etoxi-4-( 1 -metil-4, 5-d i hidro- 1H-im id azol-2-il)-fen i I]-isoxazol-5-¡lmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-etoxi-4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-etoxi-4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N, N-d i metil-carbamim id oil)-2-isop ropoxi-fen il]-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-isopropoxi-4-(1-metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(i mino-pirro lid in-1-il-meti l)-2-isopropoxi-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2-isopropoxi-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N, N-d i metil-carbamim ido ¡l)-2-fenoxi-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-( 1 -metil-4, 5-d i hidro- 1H-im id azol-2-il)-2-fenoxi-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-fenoxi-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N, N-d i metil-carbamim id oil)-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-(4-m etoxi-f en oxi)-4-(1 -meti 1-4,5- di idro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-2-metil-sulfanil-fenil]-4,5-dih¡dro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-( 1 -metil-4, 5-d i hidro- 1H-im id azol-2-il)-2-m etil-sulfan il-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-metil-sulfanil-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2-metil-sulfanil-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico; {3-[4-(N, N-d ¡metil-carbamim idoil)-2-metil-sulfanil-fenil]-isoxazol-5-¡lmet¡l}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-( 1 -metil-4, 5-d ih id ro-1H-im id azol-2-il)-2-m etil-sulfanil-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(i mino-pirro lid i n-1-il-meti l)-2-metil-sulf a nil-fen il]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-amino-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3- (4-d i meti l-carbam oil-fenil)-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-i I metiljamida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(azetidin-1-carbonil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(p irrol idin- 1 -carbo ni l)-fenil]-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[(2-d ietil-amin o-etil) -meti l-carbam oil]-fen i l}-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-piridin-4-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-dimetil-amino-metil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-piperidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2,-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3- (2 '-{[(2-d imet il-amino-etil)-meti l-amino]- meti l}-bifenil-4-il) -4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(5'-metoxi-2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-¡l)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(5'-cloro-2'-dimetil-amino-metil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(5'-cloro-2 '-pirrol idin- 1-i Imeti l-b ifen i l-4-il)-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-formil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-dimetil-amino-metil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(5'-metoxi-2'-pirrol¡din-1-ilmetil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-dimetil-amino-metil-4'-metoxi-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4'-metoxi-2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-isoxazol-5- ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-piridin-2-il-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(piridin-3-ilamino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(piridin-4-ilamino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cIoro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(metil-piridin-4-ilamino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[(3-d i meti l-a mino-pro pil)-metil-amin o] -fe ni l}-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(2-oxo-pirrol idin- 1-il)-fenil]-4, 5-di h id ro- isoxazo l-5-i I meti I}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; bencil-éster del ácido 4-[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-fenil]-3-oxo-piperazin-1-carboxílico; {3-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-fenil]-4,5-dih¡dro-isoxazol 5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-fluoro-4-(piridin-4-ilamino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-fluoro-4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-fenil]-4, 5-di hidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(piridin-3-ilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-c lo ro-t iof en-2-ca rbox ílico; {3-[4-(piridin-4-ilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; y [3-(2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-3-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico. 5-cloro-N-((3- (4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il )-metil)-tiofen-2-carb oxa mida; 5-cloro-N-((3- (4-(3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il )-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3- (4-(5-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il )-metil)-tiofen-2-carb oxa mida; 5-cloro-N-((3- (4-(3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il )-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3- (4-(3-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il )-metil)-tiofen-2-carb oxa mida; 5-cloro-N-((3- (4-(3-cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il )-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3- (4-(4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il )-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3- (4-(5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il )-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3- (4-(5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)-4,5- dihidroisoxazol-5-il)metil)tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(5-cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carb oxa mida; 5-cloro-N-((3-(4-yodo-fenil)-isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N -((3-(4-(2-oxo piridin- 1(2 H)-il)-fen i l)-isoxazol-5-i I)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(3-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(3-cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(3-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(5-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(5-cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(2-oxopiperidin-1-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(3-oxomorfolin)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(3-oxotiomorfolin)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)-fenil)-1H-1,2,3-tri azol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxa mida; 5-cloro-N-((1-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-t iof en-2-carb oxa mida; 5-cloro-N-((1-(2-fluoro-4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(2-fluoro-4-(3-oxomorfolin)-fenil)-1H-1,2,3-triazol- 4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(2-hidroxi-4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(6-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-piridin-3-il)-isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(1 -metil-4, 5-d ihidro-1H-im idazol-2-il)-fenil)-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(4-(N-etil-N-metil-carbamimidoil)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(4-(N-metil-N-propil-carbamimidoil)-fenil)-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(4-(N-(2-metoxi-etil)-N-metil-carbamimidoil)-fen¡l)-1H- 1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(4-(azetidin-1-il(imino)-metil)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-2-fluoro-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(4-(azetidin-1-il(imino)-metil)-2-fluoro-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(2-fluoro-4-(imino-(pirrolidin-1-il)-met¡l)-fenil)-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(2-fluoro-4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1 -(2-f luoro-4-(1 -metil-4, 5-d ih id ro-1H-im idazol-2-il)-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N -(( 1-(4-(N, N-d imeti l-carbam im id oil)-fen i I)- 1 H-pirazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(4-(azetidin-1-il(imino)-metil)-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-1H-pirazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-1H-pirazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N -((5-(4-(N, N-d i meti l-carbam ¡m id oil)-fen i l)-isoxazol-3-il)-meti I)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((5-(4-(1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil)-isoxazol-3-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((5-(4-(imino-(pírrolidin-1-il)-metil)-fenil)-isoxazol-3-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((5-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-isoxazol-3-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N-((3-(4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-( 1 -metil-4, 5-d ihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N-((2-(4-(N, N-d imeti l-carbam i m id oil)-fen i l)-oxazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((2-(4-( 1 -metil-4, 5-d ihidro-1H-im idazol-2-il)-fenil)-oxazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((2-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-oxazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((2-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-oxazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 1-((4-(4-((2-cloro-tiofen-5-carboxamido)-metil)-oxazol-2-il)-fenil)-(imino)-metil)-piperidin-4-carboxilato de etilo; N-((2-(4-(N-etil-N -meti l-carbam imidoi l)-f eni l)-oxazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N-((2-(4-(N-metil-N-propil-carbamimidoil)-fenil)-oxazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N -((2-(4-(N-(2-(d imeti l-am i no)-etil)-N -metil-carbamim id oil)-fenil)-oxazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N -((2-(4-(N-(2-metoxi-etil)-N -meti l-carbam imidoi l)-fe ni l)-oxazo I- 4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 1-((4-(4-((2-cloro-tiofen-5-carboxamido)-metil)-oxazol-2-il)-fenil)-(imino)-metil)-piperidin-4-carboxamida; N-((2-(4-(N-metil-carbamimidoil)-fenil)-oxazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N -((2-(4-(N -(fu ran-2-ilmetil)-N -meti l-carbam ¡mido i l)-fen i I)-oxazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N -((2-(4-(N, N-d i met i l-carbam imidoi l)-fen i l)-tiazol-4-i l)-m etil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((2-(4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-tiazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((2-(4-(imino-(p?Jrolidin-1-il)-metil)-fenil)-tiazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((2-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-tiazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 1-((4-(4-((2-cloro-tiofen-5-carboxamido)-metil)-tiazol-2-il)-fenil)-(imino)-metil)-piperidin-4-carboxilato de etilo; N-((2-(4-(N-(2-(dimetil-amino)-etil)-N-metil-carbamimidoil)-fenil)-tiazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N -((2-(4-(N -(fu ran-2-ilmetil)-N -meti l-carbam imidoi l)-fen i l)-ti azol- 4-¡l)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N-((2-(4-(N-metil-N-(prop-2-inil)-carbamimidoil)-fenil)-tiazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N-((2-(4-(N -metil-carbamim id oil)-fenil)-tiazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((4-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-oxazol-2-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N-((4-(4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil)-tiazol-2-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((4-(4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil)- tiazol-2-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((4-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-tiazol-2-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((4-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-tiazol-2-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil)-1H-imidazol-4-il)-m et i I )-5-cloro-tiof en -2 -carboxamida; 5-cloro-N-((1 -(4-(1 -metil-4, 5-d ihid ro-1 H-imidazol-2-il)Jenil)-1 H-i midazol- 4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(4-(azetidin-1-il(imino)-metil)-fenil)-1 H-imidazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-1H-imidazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(imino-(piperidin-l-il)-metil)-fenil)-1 H-imidazo I-4-¡l)-met¡l)-tiofen-2-carboxamida; N-((5-(4-(N, N-d ¡metil-carbamim ¡doi l)-fen i l)-pirid i n-3-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((5-(4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-piridin-3-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N-((5-(4-(azetidin-1-il(imino)-metil)-fenil)-piridin-3-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((5-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-piridin-3-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((5-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-piridin-3-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N -((5-(4-(N, N-d ¡meti l-carbam imidoi l)-fen i l)-2-f I uoro-fen ¡l)-met¡l)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((5-(4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-2-fluoro-fenil)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N -((5-(4-(i mi no-(pirro lid i n-1-il)-meti l)-fenil)-2-f I uoro-fen i l)-m etil )-tiofen-2-carb oxa mida; N -((3-(4-(N, N-d i meti l-carbam imidoi l)-fen i l)-4-flu o ro-fen i I)- meti I)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-il)Jenil)-4-fluoro-fenil)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-4-fluoro-fenil)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N -((3-(4-(N, N-d imeti l-carbam imidoi l)-fen i l)-fenil)-meti l)-5-clo rotiof en -2-carboxa mida; 5-cloro-N-((3-(4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-fenil)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(imino-(pirrolidin-1-il).-metil)-fenil)-fenil)-metil)-t iof en-2-carb oxa mida; 5-cloro-N-((1-(6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-piridin-3-il)-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(6-(1,4-diazepan-1-il)-piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(6-(1,4-oxazepan-4-il)-piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(6-morfolino-piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)- metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(6-(3-oxomorfolin)-piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(6-(2-oxopiperidin-1-il)-piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(6-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(6-(piperazin-1-il)-piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(8-(trifluoro-metil)-quinolin-4-ilamino)-fenil)-4, 5-d i hidro isoxazo l-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxa mida; 5-cloro-N-((3-(4-(7-(trifluoro-metil)-quinolin-4-ilamino)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(6-(trifluoro-metil)-quinolin-4-ilamino)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(quinolin-6-ilamino)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol- 5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(2, 5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carbón il)-fenil)-4, 5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carbonil)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N -((3-(4-((2-h id roxi-propil)-ca rbamoi l)-f eni l)-4, 5-di h id ro isoxazo I-5-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(3-metil-piridin-4-ilamino)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(2-etoxi-piridin-4-ilamino)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(3,5-dicloro-piridin-4-ilamino)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(3-(trifluoro-metil)-piridin-4-ilamino)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida. Todos los compuestos preferidos, más preferidos, y los más preferidos enlistados anteriormente, son inhibidores selectivos del factor Xa. Composiciones La presente invención proporciona además composiciones que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula (I), o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se apreciará que los compuestos de la Fórmula (I) en esta invención se pueden derivar en grupos funcionales para proporcionar derivados de pro-fármaco que sean capaces de convertirse de regreso hasta los compuestos progenitores in vivo. Los ejemplos de estos pro-fármacos incluyen los derivados de éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como los metoxi-metil-ésteres, metil-tiometil-ésteres, o pivaloiloxi-metil-ésteres derivados a partir de un g rupo hid roxilo del com puesto o una fracción de carbamo ílo derivada a partir de un g rupo am ino del com puesto . Ad icionalmente, cualesq uiera eq u ivalentes fisiológ icamente aceptables de los com puestos de la Fórm ula (I) , sim ilares a los esteres o carbam atos metabólicamente lábiles, q ue sean capaces de prod ucir los com puestos progen itores de la Fórm ula (I) in vivo, están dentro del alcance de esta invención. Si se utilizan sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención en estas composiciones, estas sales de preferencia se derivan a partir de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Entre las sales de ácido se ¡ncluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhid rato, 2-hidroxi-etan-sulfonato, lactato, maleato, metan-sulfonato, 2-naftalen-sulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Las sales de base incluyen las sales de amonio, las sales de metales alcalinos, tales como las sales de sodio y de potasio, las sales de metales alcalinotérreos, tales como las sales de calcio y de magnesio, las sales con bases orgánicas, tales como las sales de diciclohexil-amina , N-metil-D-glucamina, y las sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina, etc. Adicionalmente, los grupos que contengan nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes como los haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros, y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo; haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y de fenetilo, y otros. De esta manera se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Los compuestos utilizados en las composiciones y métodos de esta invención también se pueden modificar agregándoles funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Estas modificaciones se conocen en la técnica, e incluyen aquéllas que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central, etc.), que aumentan la disponibilidad oral, que aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, que alteran el metabolismo, y que alteran al velocidad de excreción. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden fabricar mediante métodos bien conocidos en este campo, tales como los procesos convencionales de granulación, mezcla, disolución, encapsulación, liofilización, o emulsión, entre otros. Las composiciones se pueden producir en diferentes formas, incluyendo granulos, precipitados, o particulados, polvos, incluyendo polvos secados por congelación, secados giratoriamente, o secados por pulverización, polvos amorfos, tabletas, cápsulas, jarabes, supositorios, inyecciones, emulsiones, elíxires, suspensiones, o soluciones. Las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizantes, modificadores del pH, tensoactivos, modificadores de la biodisponibilidad, y combinaciones de los mismos. Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar como suspensiones o soluciones líquidas utilizando un líquido estéril, tal como aceite, agua, alcohol, y combinaciones de los mismos. Se pueden agregar tensoactivos, agentes de suspensión, o agentes emulsionantes farmacéuticamente adecuados para la administración oral o parenteral. Las suspensiones pueden incluir aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, y aceite de olivo. Las preparaciones para suspensión también pueden contener esteres de ácidos grasos, tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos, y glicéridos de ácidos grasos acetilados. Las formulaciones para suspensión pueden incluir alcoholes, tales como etanol, alcohol isopropílico, alcohol hexadecílico, glicerol, y propilenglicol. También se pueden utilizar éteres tales como (etilenglicol), hidrocarburos de petróleo, tales como aceite mineral y petrolato, y agua, en las formulaciones para suspensión. Los vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en estas composiciones incluyen intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias reguladoras del pH, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil-pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboxi-metil-celulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol, y grasa de lana. De acuerdo con una modalidad preferida, las composiciones de esta invención se formulan para administración farmacéutica a un mamífero, de preferencia un ser humano. Estas composiciones farmacéuticas de ia invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, mediante aerosol para inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente, o por medio de un depósito implantado. El término "parenteral", como se utiliza en la presente, incluye las técnicas de inyecciones o infusiones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intra-sinoviales, intraesternales, intratecales, intrahepáticas, intralesionales, e intracraneales. De preferencia, las composiciones se administran oralmente o intravenosamente. Las formulaciones de la invención se pueden diseñar como de acción corta, de liberación rápida, o de acción larga. Todavía además, los compuestos se pueden administrar en un medio local en lugar de sistémico, tal como la administración (por ejemplo, inyección) como una formulación de liberación sostenida. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de conformidad con las técnicas conocidas en este campo, utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. En adición, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- ó di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicérido, son útiles en la preparación de inyectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de olivo o aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboxi-metil-celulosa, o agentes dispersantes similares que se utilicen comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, incluyendo emulsiones y suspensiones. También se pueden utilizar, para los propósitos de la formulación, otros tensoactivos comúnmente utilizados, tales como Tweens, Spans, y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se utilicen comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas, u otras, farmacéuticamente aceptables. Los compuestos se pueden formular para administración parenteral mediante inyección, tal como mediante inyección de bolo o mediante infusión continua. Una forma de dosificación unitaria para inyección puede estar en ampolletas o en recipientes de múltiples dosis. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de las tabletas para uso oral, los vehículos que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con los agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes, o colorantes. De una manera alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en la forma de supositorios para administración rectal. Éstos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente, pero que sea líquido a la temperatura rectal, y por consiguiente, que se funda en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas, y polietilenglicoles. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en una forma tópica, en especial cuando el objetivo del tratamiento incluya áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, de la piel, o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (ver anteriormente), o en una formulación de enema adecuada. También se pueden utilizar parches tópicamente transdérmicos. Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado que contenga al componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petrolato liquido, petrolato blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante, y agua. De una manera alternativa, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contenga a los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cetil-ésteres, cera, alcohol cetílico, 2-octil-dodecanol, alcohol bencílico, y agua. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en suero estéril isotónico con el pH ajustado, o de preferencia como soluciones en suero estéril isotónico con el pH ajustado, ya sea con o sin un conservador, tal como cloruro de bencilalconio. De una manera alternativa, para los usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento, tal como petrolato. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar mediante aerosol o inhalación nasal. Estas composiciones se preparan de acuerdo con las técnicas conocidas en el campo de la formulación farmacéutica, y se pueden preparar como soluciones en suero, empleando alcohol bencílico u otros conservadores, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales adecuados. Cualquiera de las formas de dosificación anteriores, que contengan cantidades efectivas, están dentro de los límites de la experimentación de rutina y dentro del alcance de la invención. Una dosis terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de la vía de administración y de la forma de dosificación. El compuesto los compuestos preferidos de la invención son una formulación que exhiba un alto índice terapéutico. El índice terapéutico es la proporción de dosis entre los efectos tóxicos y tera péuticos que se pueden expresar com o la proporción entre la LD50 y la ED50. La LD50 es la dosis letal para el 50 por ciento de la población , y la ED50 es la dosis terapéuticamente efectiva en el 50 por ciento de la población. La LD50 y la ED50 se determinan mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares animales o en animales experimentales. Además de las formas de dosificación representativas descritas anteriormente, los excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables, y las formas de dosificación, son en general conocidos por los expertos en este campo, y se incluyen en la invención. Se debe entender que una dosificación y régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad , el peso corporal , la salud general , el sexo y la dieta del paciente, y el tiempo de administración, la velocidad de excreción , la combinación de fármacos, el juicio del médico que esté tratando, y la severidad de la enfermedad particular que se esté tratando. La cantidad de ingredientes activos también dependerá del compuesto particular y del otro agente terapéutico, si está presente, en la composición . Métodos de Uso La invención proporciona métodos para inhibir o reducir la actividad del factor Xa, así como para tratar o aminorar un estado, síntoma, trastorno, o enfermedad asociada con el factor Xa en un paciente que lo necesite (por ejemplo, humano o no humano). "Tratamiento" dentro del contexto de la invención, significa un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la detención de un progreso adicional o empeoramiento de esos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o del trastorno. El término "mamífero" incluye los organismos que expresen el factor Xa. Los ejemplos de los mamíferos incluyen ratones, ratas, reses, ovejas, cerdos, cabras, caballos, osos, monos, perros, gatos, y de preferencia seres humanos. En esta definición también se incluyen los organismos transgénicos que expresen el factor Xa. Los métodos de la invención comprenden administrar una cantidad efectiva de un compuesto o composición descrito en la presente a un mamífero o a un animal no humano. Como se utiliza en la presente, "cantidad efectiva" de un compuesto o composición de la invención, incluye las cantidades que antagonicen o inhiban al factor Xa. Una cantidad que antagonice o inhiba al factor Xa es detectable, por ejemplo, mediante cualquier ensayo capaz de determinar la actividad del factor Xa, incluyendo el descrito más adelante como un método de prueba ilustrativo. Las cantidades efectivas también pueden incluir las cantidades que alivien los síntomas de un trastorno asociado con el factor Xa que se pueda tratar mediante la inhibición del factor Xa. De conformidad con lo anterior, los "antagonistas del factor Xa" incluyen los compuestos que interactúan con el factor Xa , y q ue mod ulan , por ejem plo inhiben o red ucen, la capacidad de un seg und o com puesto, por ejem plo otro ligando del factor Xa , para interactuar con el factor Xa . Los compuestos de enlace del factor Xa son de preferencia antagonistas del factor Xa. El leng uaje "com puesto de enlace del factor Xa" (por ejem plo , q ue exhibe afinid ad de en lace con el receptor) , incluye los com puestos q ue interactúen con el factor Xa , y q ue den com o resultado la m od ulación de la actividad del factor Xa . Los com puestos de enlace del factor Xa se pueden identificar em plea ndo un método in vitro (por ejemplo, basado en células o no en células) o in vivo. Más adelante se proporciona una descripción de un método in vitro. La cantidad de compuesto presente en los métodos y composiciones descritos en la presente, debe ser suficiente para provocar una disminución detectable en la severidad del trastorno, medida mediante cualquiera de los ensayos descritos en los Ejemplos. La cantidad de modulador del factor Xa necesaria dependerá de la efectividad del modulador para el tipo de célula dado y la duración de tiempo requerida para tratar el trastorno. En ciertas modalidades, las composiciones de esta invención pueden comprender además otro agente terapéutico. Cuando se utiliza un segundo agente, el segundo agente se puede admi nistrar ya sea como una forma de dosificación separada, o bien como parte de una sola forma de dosificación, con los compuestos o composiciones de esta invención . Aunque se pueden utilizar uno o más de los compuestos de la invención en una aplicación de monoterapia para tratar un trastorno, enfermedad, o síntoma, también se pueden utilizar en una terapia de combinación, en donde el uso de un compuesto o composición de la invención (agente terapéutico) se combine con el uso de uno o más agentes terapéuticos diferentes para el tratamiento del mismo y/o de otro tipo de trastorno, síntoma, y enfermedad. La terapia de combinación incluye la administración de los dos o más agentes terapéuticos de una manera concurrente o en secuencia. Los agentes se pueden administrar en cualquier orden. De una manera alternativa, se pueden combinar múltiples agentes terapéuticos en una sola composición que se pueda administrar al paciente. Por ejemplo, una sola composición farmacéutica podría comprender al compuesto o a la sal farmacéuticamente aceptable o solvato de acuerdo con la Fórmula I, otro agente terapéutico (por ejemplo, metotrexato), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención comprende un compuesto que tiene la Fórmula I, un método para hacer un compuesto de la invención, un método para hacer una composición farmacéutica a partir de cuando menos un compuesto de la invención, y cuando menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y un método para utilizar uno o más compuestos de la invención con el fin de tratar una variedad de trastornos, síntomas, y enfermedades (por ejemplo, inflamatoria, autoinmune, neurológica, neurodegenerativa, oncológica, y cardiovascular), tales como artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de intestino irritable IBD, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica COPD, y MS. Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables y/o composiciones neutras, se pueden formular junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la composición resultante se puede administrar in vivo a mamíferos, tales como hombres, mujeres, y animales, para tratar una variedad de trastornos, síntomas, y enfermedades. Además, los compuestos de la invención se pueden utilizar para preparar un medicamento que sea útil para el tratamiento de una variedad de trastornos, síntomas, y enfermedades. Estuches Terapéuticos Todavía otro aspecto de esta invención es proporcionar un estuche terapéutico que comprende recipientes separados en un solo paquete, en donde se utilizan los compuestos farmacéuticos de la invención, composiciones, y/o sales de los mismos, en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, para tratar estados, trastornos, síntomas, y enfermedades en donde tenga un papel el factor Xa.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 [3-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (7) ESQUEMA 1 El aldehido 1 se disolvió en 200 mililitros de etanol, luego se trató con piridina (24 mililitros, 297 milimoles) y clorhidrato de hidroxilamina (19.58 gramos, 284 milimoles), proporcionando una solución incolora transparente, la cual se agitó durante la noche. Al día siguiente, se determinó que la reacción estaba completa mediante HPLC y TLC, y se diluyó con agua (1 litro), y se filtró, proporcionando el 2 como un sólido blanco (69 gramos, cuantitativo), el cual contenía una pequeña cantidad de etanol. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 11.38 (s, 1H), d 8.09 (s, 1H), d 7.79 (d, 2H), d 7.50 (d, 2H). 14 Paso 2: El producto sin secar del paso anterior (270 milimoles, teórico) se disolvió en dimetil-formamida (140 mililitros), y se trató con N-cloro-succinimida (38 gramos, 284 milimoles), proporcionando una suspensión amarilla, la cual se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, la reacción se diluyó con agua (1 litro), se filtró, luego se aspiró a sequedad, proporcionando el producto deseado 3 como un sólido ligeramente amarillo (75.6 gramos, cuantitativo), el cual contenía una pequeña cantidad de dimetil-formamida. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.71 (d, 2H), d 7.68 (d, 2H). Paso 3: El ácido carboxílico 4 (40 gramos, 246 milimoles) se suspendió en dicloro-metano (200 mililitros), y luego se trató con cloruro de oxalilo (32 mililitros, 368 milimoles) y 15 gotas de dimetil-formamida. La reacción generó un flujo continuo de gas, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, se habían disuelto todos los sólidos, y la reacción era de un color café pálido. Se removió una pequeña cantidad, se diluyó con metanol y una pequeña cantidad de trietil-amina, se concentró, y se examinó mediante resonancia magnética nuclear, la cual mostró solamente el metil-éster. Se concentró hasta obtener un aceite color café, el matraz se tapó entonces y se selló con cinta de Teflón. No se calculo rendimiento. Metil-éster: H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.58 (d, 1H), d 6.90 (d, 1H), d 3.82 (s, 3H).
Paso 4: La alil-amina (56.8 mililitros, 91 milimoles) se disolvió en 100 mililitros de dicloro-metano, se enfrió a 0°C, y luego se trató con trietil-amina (21 mililitros, 155 milimoles), seguida por la adición lenta del cloruro de ácido 5 (15 gramos, 83 milimoles) en una pequeña cantidad de dicloro-metano. Después de que se determinó que la adición estaba completa mediante TLC, se dividió entonces con NaHCO3 acuoso, se separó, y la capa orgánica se extrajo una vez más con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se concentraron, y luego se purificaron mediante filtración a través de un tapón corto de gel de sílice, proporcionando el producto deseado (6) como un sólido cristalino beige claro (24 gramos, cuantitativo). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.79 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.11 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 3.80 (m, 2H). Paso 5: El alqueno 6 (4.00 gramos, 20 milimoles) y trietil-amina (3.62 mililitros, 26 milimoles) se calentaron a 90°C, hasta que se disolvieron todos los sólidos. Entonces la mezcla se trató con el 3 (5.14 gramos, 22 milimoles) lentamente durante 5 minutos. Después de que se agregó todo el 3, la reacción se verificó mediante TLC, y se agregó más del 3 se había cualquier alqueno de partida presente. Al terminarse el consumo del 6, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, luego se suspendió en una pequeña cantidad de metanol (aproximadamente 5 mililitros), y se trituró con agua, proporcionando un sólido blanco. El sólido se filtró y se secó, proporcionando la isoxazolidinona deseada (7) como un sólido blanco (6.02 gramos, 75 por ciento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.88 (m, 1H), d 7.89 (d, 2H), d 7.80 (d, 2H), d 7.61 (s, 1H), d 7.14 (s, 1H), d 4.90 (m, 1H), d 3.52 (m, 1H), d 3.40 (t, 1H), d 3.21 (dd, 1H). EJEMPLO 2 [3-(4-bromo-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro- tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, utilizando propargil-amina en lugar de alil-amina. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.50 (m, 1H), d 7.79 (d, 2H), 7.62 (m, 3H), d 7.18 (d, 1H), d 6.94 (s, 1H), d 4.78 (d, 2H). EJEMPLO 3 [3-(3-bromo-fenil)-4,5-dihidro-¡soxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.87 (t, 1H), d 7.78 (s, 1H), d 7.63 (m, 3H), d 7.37 (t, 1H), d 7.15 (s, 1H), 4.81 d (m, 1H), 3.47 (dd, 1H), d 3.39 (t, 1H), d 3.19 (dd, 1H).
EJEMPLO 4 [3-(3-bromo-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro- tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2. H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.30 (t, 1H), d 8.02 (s, 1H), d 7.87 (d, 1H), d 7.62 (m, 3H), d 7.42 (t, 1H), d 7.18 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), d 4.59 (d, 2H). EJEMPLO 5 [3-(4-fenoxi-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. MS encontrada para C21H17CIN2O3S como (M + H)+ 413.5. EJEMPLO 6 [3-(4-fenoxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro- tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2. MS encontrada para C2?H15CIN2O3S como (M + H)+ 411.4, 413.4. EJEMPLO 7 [3-(4-ciano-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.89 (t, 1H), d 7.88 (d, 2H), d 7.78 (d, 2H), d 7.61 (d, 1H), d 7.12 (d, 1H), d 7.90 (m, 1H), d 3.51 (dd, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.20 (dd, 1H). EJEMPLO 8 {3-[4-(N,N-dimet¡ l-carbam imidoi l)-f en i I] -4, 5-di h id ro-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxíl¡co El nitrilo del Ejemplo 7 (1.00 gramos, 2.9 milimoles) y trietil- amina (1 .62 m ililitros, 1 1 .6 milimoles) se combinaron con 30 m ililitros de 1 ,4-d ioxano, y se colocaron bajo u na atmósfera de H2S durante la noche. Al d ía siguiente, la mezcla cruda se evaporó al vacío, luego se diluyó con 30 mililitros de acetona y yoduro de metilo ( 1 .44 mililitros, 23.2 milimoles) , y después se puso a reflujo hasta que toda la tioamida de partida se convirtió hasta el imidato (dos horas). Entonces la mezcla de reacción se enfrió y se concentró mediante evaporación giratoria, proporcionando una espuma color naranja espesa . La espuma color naranja se disolvió en 30 mililitros de tetrahidrofurano , y se removió una al ícuota de 7.5 mililitros, y se trató con 7.5 mililitros de una solución en tetrahidrofurano que conten ía dimetil-amina (0.5 M) y ácido acético (7.5 M) . La mezcla amarilla clara resultante se agitó a temperatura ambiente d urante la noche, dando una conversión limpia hasta la amidina. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante H PLC de preparación , proporcionando el compuesto del título como un polvo blanco que contenía ácido trifluoroacético. MS encontrada para C18H 19CI N4O2S como (M + H)+ 391 .0, 393.0. EJEMPLO 9 {3-[4-( 1 -metil-4, 5-dih idro-1 H-imidazol-2-il)-fen il]-4, 5-d ihidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C19H19CIN4O2S como (M + H)+ 403.1, 405.1. EJEMPLO 10 {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C20H21CIN4O2S como (M + H)+ 417.1, 419.1. EJEMPLO 11 {3-[4-(¡mino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C21H23CIN4O2S como (M + H)+ 431.1, 433.1. EJEMPLO 12 Etil-éster del ácido 1-{[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]- metil}-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-fenil]-imino-metil}-piperidin-4- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C24H27CIN4O4S como (M + H)+ 503.1, 505.1. EJEMPLO 13 {3-[4-( N-metil-N -prop-2-i ni l-carbam imidoi I )-fen i I] -4,5-dihidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C20H19CIN4O2S como (M + H)+ 415.1, 417.1. EJEMPLO 14 (3-{4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-carbamimidoil]-fenil}-4,5-dihidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C2oH23CIN4O3S como (M + H)+ 435.1, 437.1. EJEMPLO 15 {3-[4-( N-f ura n-2-ilmetil-N -metil-carbamim idoi I )-f en i I] -4, 5-di hidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C22H21CIN4O3S como (M + H)+ 457.1, 459.1. EJEMPLO 16 (3-{4-[N-( 2-d imeti l-am i no-etil)-N-meti l-carbam imidoi I] -fenil}-4, 5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C21H26CIN5O2S como (M + H)+ 448.1, 450.1. EJEMPLO 17 {3-[4-( N-metil-N -prop i I -car bam imidoi l)-f eni I] -4, 5-di hidro-isoxazol- 5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C20H23CIN4O2S como (M + H)+ 419.1, 421.1. EJEMPLO 18 {3-[4-( N-etil-N -meti l-carbam imidoi l)-fen i I] -4, 5-di h id ro-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C19H21CIN4O2S como (M + H)+ 405.1, 407.1. EJEMPLO 19 {3-[4-(azetidin-1-il-imino-metil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C19H19CIN4O2S como (M + H)+ 403.1, 405.1. EJEMPLO 20 [3-(4-ciano-fenil)-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro- tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2. 1H RMN (DMSO- 6, 400 MHz): d 9.32 (t, 1H), d 8.03 (d, 2H), d 7.91 (d, 2H), d 7.68 (s, 1H), d 7.13 (s, 1H), d 7.05 (s, 1H), d 4.60 (d, 2H). EJEMPLO 21 {3-[4-(N, N-d imeti l-carbam imidoil)-fen i I] -isoxazol-5-¡ I metil}-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8, utilizando el nitrilo del Ejemplo 20. MS encontrada para C18H17CIN4O2S como (M + H)+ 389.1, 391.1. EJEMPLO 22 {3-[4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8, utilizando el nitrilo del Ejemplo 20. MS encontrada para C19H17CIN4O2S como (M + H)+ 401.1, 403.1. EJEMPLO 23 {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8, utilizando el nitrilo del Ejemplo 20. MS encontrada para C20H19CIN4O2S como (M + H)+ 415.1, 417.1. EJEMPLO 24 {3-[4-(¡mino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8, utilizando el nitrilo del Ejemplo 20. MS encontrada para C21H21CIN4O2S como (M + H)+ 429.1, 431.1. EJEMPLO 25 Etil-éster del ácido 1-{[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]- metil}-isoxazol-3-il)-fenil]-imino-metil}-piperidin-4-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8, utilizando el nitrilo del Ejemplo 20. MS encontrada para C2 H25CIN4O4S como (M + H)+ 501.0, 503.1. EJEMPLO 26 {3-[4-(azetidin-1 -il-imino-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8, utilizando el nitrilo del Ejemplo 20. MS encontrada para C?9H17CIN4O2S como (M + H)+ 401.1, 403.1. EJEMPLO 27 {3-[4-(azetidin-1-il-azetidin-1-iliden-metil)-fenil]-isoxazol-5- i!metil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8, utilizando el nitrilo del Ejemplo 20. MS encontrada para C22H22CIN4O2S como (M)+ 441.1, 443.1. EJEMPLO 28 {3-[4-( N-etil-N -meti l-carbam imidoi l)-fen i l]-isoxazol-5-i I metiljamida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8, utilizando el nitrilo del Ejemplo 20. MS encontrada para C19H19CIN4O2S como (M + H)+ 403.1, 405.1. EJEMPLO 29 {3-[4-( N-metil-N -propi l-carbam imidoi l)-f eni l]-isoxazol-5-ilmetil}- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8, utilizando el nitrilo del Ejemplo 20. MS encontrada para C20H21CIN4O2S como (M + H)+ 417.1, 419.1.
EJEMPLO 30 (3-{4-[N -(2-d imeti l-am i no-etil)-N -meti l-carbam imidoil] -feni I}- isoxazol-5-ilmetil)-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedi miento similar al descrito en el Ejemplo 8, utilizando el nitrilo del Ejemplo 20. MS encontrada para C2? H2 CIN5O2S como (M + H)+ 446.1 , 448.1 . EJEMPLO 31 {3-[4-(N -fu ran -2-il metil-N -metil-carbamim i doi I )-f en i I] -isoxazol -5- ilmetil}-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8, utilizando el nitrilo del Ejemplo 20. MS encontrada para C22H1 9CIN4O3S como (M + H)+ 455.1 , 457.1 . EJEMPLO 32 (3-{4-[N-(2-m etoxi -etil)-N -meti l-carbam i mido i l]-fenil}-isoxazol-5- ¡lmetil)-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxíl ico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8, utilizando el nitrilo del Ejemplo 20. MS encontrada para C2oH2iCIN4O3S como (M + H)+ 433.1, 435.1. EJEMPLO 33 {3-[4-(N -metil-N -prop-2-i ni l-carbam i midoil)-f en i I] -isoxazol -5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8, utilizando el nitrilo del Ejemplo 20. MS encontrada para C20H17CIN4O2S como (M + H)+ 413.1, 415.1. EJEMPLO 34 {3-[4-(N -meti l-carbam imidoi I )-fenil]-isoxazol -5-i lmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8, utilizando el nitrilo del Ejemplo 20. MS encontrada para C17H15CIN4O2S como (M + H)+ 375.1, 377.1. EJEMPLO 35 {3-[4-(N,N-dimetil-carbam¡midoil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-metil- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C19H19CIN4O2S como (M + H)+ 403.1, 405.1. EJEMPLO 36 {3-[4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C20H19CIN4O2S como (M + H)+ 415.1, 417.1. EJEMPLO 37 {3-[4-( imi no-pirrol idi n-1 -i l-metil)-f enil] -¡soxazol -5-i lmetil}-metil- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C21H21CIN4O2S como (M + H)+ 429.1, 431.1. EJEMPLO 38 {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-metil- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C22H23CIN4O2S como (M + H)+ 443.1, 445.1. EJEMPLO 39 Etil-éster del ácido 1 -{[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-metil- amino]-metil}-isoxazol-3-il)-fenil]-imino-metil}-piperidin-4- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C25H27CIN4O4S como (M + H)+ 515.1, 517.1. EJEMPLO 40 {3-[4-(azetidin-1 -il-imino-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmet¡l}-met¡l- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C20H19CIN4O2S como (M + H)+ 415.1, 417.1. EJEMPLO 41 {3-[4-(azetidin-1-il-azetidin-1-iliden-metil)-fenil]-isoxazol-5- ilmetil}-metil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C23H24CIN4O2S como (M)+ 455.1, 457.1. EJEMPLO 42 {3-[4-( N-etil -N -meti l-carbam imidoi l)-f en i I] -isoxazo I -5-i I meti I}- metil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C20H21CIN4O2S como (M + H)+ 417.1, 419.1. EJEMPLO 43 {3-[4-( N-metil-N -propi l-carbam imidoi l)-f eni I] -isoxazo l-5-ilmetil}- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C21H23CIN4O2S como (M + H)+ 431.1, 433.1. EJEMPLO 44 (3-{4-[N-(2-dimetil-am i no-etil)-N -meti l-carbam imidoil] -feni I}- isoxazol-5-ilmetil)-metil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C22H26CIN5O2S como (M + H)+ 460.1, 462.1. EJEMPLO 45 Amida del ácido 1-{[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-metil- amino]-metil}-isoxazol-3-il)-fenil]-imino-metil}-piperidin-4- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C23H24CIN5O3S como (M + H)+ 486.1, 488.1. EJEMPLO 46 (3-{4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-carbam imidoi l]-f eni l}-isoxazol-5- ¡lmetil)-metil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C21H23CIN4O3S como (M + H)+ 447.1, 449.1. EJEMPLO 47 {3-[4-(N-m etil-N -prop-2-i ni l-carbam imidoi l)-f eni I] -isoxazol -5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C21H19CIN4O2S como (M + H)+ 427.0, 429.1. EJEMPLO 48 Metil-{3-[4-(N -meti l-carbam imidoi l)-f enil] -isoxazol -5-i I metiljamida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C18H17CIN4O2S como (M + H)+ 389.1, 391.1. ESQUEMA 2 EJEMPLO 49 (1 -{3-[4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil]-isoxazol-5-il}-etil)- amida del ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico Paso 1 : El metil-éster 8 (4.03 gramos, 1 9.9 milimoles) se diluyó con 40 mililitros de tolueno, y se enfrió a -78°C. A la mezcla previamente enfriada se le agregó lentamente hidruro de di-isobutil-aluminio en tolueno (26 mililitros, 40 milimoles) bajando por un costado del matraz. La reacción se agitó a -78°C durante dos horas, en cuyo tiempo se trató lentamente con aproximadamente 5 mililitros de metanol previamente enfriado a -78°C (reacción vigorosa) . Entonces la mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se dividió con tartrato de sodio y potasio saturado y acetato de etilo. Las capas se separaron , la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4. Después de ia filtración y la concentración al vacío, se purificó el material crudo mediante filtración a través de un tapón corto de gel de sílice eluido con dicloro-metano, proporcionando el aldehido 9 como un aceite incoloro (2.23 gramos, 65 por ciento) . 1 H RM N (DMSO-d6, 400 M Hz) : d 9.38 (s, 1 H), d 7.30 (d , 1 H), d 3.79 (m , 1 H) , d 1 .31 (s, 9H) , 1 .06 (d, 3H) .
Paso 2: Se disolvió trifenil-fosfina (6.0 gramos, 23.1 milimoles) en 30 mililitros de dicloro-metano, y se enfrió a 0°C. A esto se le agregó lentamente CBr4 (3.84 gramos, 11.6 milimoles), dando como resultado una solución color naranja transparente. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó lentamente el aldehido 9 (1.0 gramos, 5.78 milimoles), dando como resultado una solución nebulosa color rojo oscuro. Ésta entonces se verificó mediante TLC, la cual mostró el consumo completo del material de partida y una mancha menos polar. La reacción se concentró al vacío, y luego se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice (eluido con dicloro-metano), proporcionando la olefina deseada 10 como un sólido cristalino grisáceo (1.25 gramos, 66 por ciento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.36 (d, 1H), d 5.18 (s, 1H), d 4.23 (m, 1H), d 1.35 (s, 9H), d 1.28 (d, 3H). Paso 3: La dibromo-olefina 10 (1.25 gramos, 3.8 milimoles) se disolvió con tetrahidrofurano (10 mililitros), se enfrió a 0°C, luego se trató con di-isopropil-amida de litio recién preparada (1.7 M, 20 mililitros), durante cuyo tiempo, la reacción cambió desde incolora hasta un color amarillo-naranja oscuro. Se removió el baño de hielo, y la reacción se agitó durante 10 minutos. Entonces la reacción se dividió con HCl 1M y acetato de etilo, las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (dicloro-metano), proporcionando el alquino deseado (11) como un sólido blanco (0.3652 gramos, 57 por ciento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 4.71 (br s, 1H), d 4.42 (br s, 1H), d 2.20 (s, 1H), d 1.38 (s, 9H), d 1.32 (d, 3H). Paso 4: Se llevó a cabo de la misma manera que en el paso 5, Ejemplo 1. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.01 (d, 2H), d 7.95 (d, 2H), d 7.54 (d, 1H), d 6.91 (s, 1H), d 4.81 (m, 1H), d 1.36 (m, 12H). Paso 5: La amina protegida por Boc 12 se diluyó con HCl 4M/dioxano (10 mililitros), y se agitó durante 2 horas, en cuyo tiempo, se determinó que estaba completa mediante TLC. La reacción se concentró, proporcionando la amina deseada como un sólido blanco, el cual se utilizó inmediatamente para el siguiente paso. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.72 (s, 3H), d 8.06 (d, 2H), d 8.02 (d, 2H), d 7.29 (s, 1H), d 4.73 (m, 1H), d 1.59 (d, 3H). Paso 6: Se llevó a cabo de la misma manera que en el paso 5, Ejemplo 1. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.11 (d, 1H), d 8.03 (d, 2H), d 7.95 (d, 2H), d 7.70 (d, 2H), d 7.18 (d, 1H), d 7.51 (s, 1H), d 5.29 (m, 1H), d 1.50 (d, 3H). Paso 7: Se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 8. MS encontrada para C19H19CIN4S como (M + H)+ 403.1, 405.1.
EJEMPLO 50 (1-{3-[4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1H-im idazol-2-il)-fenil]-isoxazol-5-il}- etil)-amida del ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 49. MS encontrada para C20H19CIN4O2S como (M + H)+ 415.1, 417.1. EJEMPLO 51 (1-{3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-il}-etil)- amida del ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 49. MS encontrada para C21H21CIN4O2S como (M + H)+ 429.1, 430.0. EJEMPLO 52 (1-{3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-il}-etil)-amida del ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 49. MS encontrada para C22H23CIN4O2S como (M + H)+ 443.1, 445.1. EJEMPLO 53 ( 1-{3-[4-(N, N-d ¡meti l-carbam imidoi l)-f enil] -isoxazo l-5-il}-eti I )- amida del ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 49. MS encontrada para C19H19CIN4O2S como (M + H)+ 403.0, 405.0. EJEMPLO 54 (1-{3-[4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-isoxazol-5-il}- etil)-amida del ácido (S)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 49. MS encontrada para C20H19CIN4O2S como (M + H)+ 415.0, 417.0. EJEMPLO 55 (1-{3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-il}-etil)- amida del ácido (S)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 49. MS encontrada para C21 H21 CIN4O2S como (M + H)+ 429.0, 430.0. EJE MPLO 56 (1 -{3-[4-(imi no-pi perid in-1 -il-metil)-fenil]-isoxazol-5-il}-etil)-am ida del ácido (S)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 49. MS encontrada para C22H23CI N4O2S como (M + H)+ 443.0, 445.0. EJEMPLO 57 {3-[4-( N, N-d i meti I -car bam imidoi I )-f en i I] -5-metil -4, 5-di h id ro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C19H21CIN4O2S como (M + H)+ 405.1, 407.1. EJEMPLO 58 {5-metil-3-[4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-4, 5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C20H21CIN4O2S como (M + H)+ 417.1, 419.1. EJEMPLO 59 {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-5-metil-4,5-d¡hidro- ¡soxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C2?H23CIN4O2S como (M + H)+ 431.1, 433.1. EJEMPLO 60 {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-5-metil-4,5-dihidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C22H25CIN4O2S como (M + H)+ 445.1, 447.1. EJEMPLO 61 Etil-éster del ácido 1-{[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]- metil}-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-fenil]-imino-metil}- piperidin-4-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C25H29CIN4O2S como (M + H)+ 517.1, 519.1. EJEMPLO 62 {3-[4-(azetidin-1-il-imino-metil)-fenil]-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol- 5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C20H21CIN4O2S como (M + H)+ 418.0, 420.0. EJEMPLO 63 {3-[4-(azetidin-1-il-azetidin-1-iliden-metil)-fenil]-5-metil-4,5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C23H26CIN4O2S como (M + H)+ 457.1, 459.1. EJEMPLO 64 {3-[4-( N-etil-N -meti l-carbam imidoi l)-fen i l]-5-m etil -4, 5-di hidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C2oH23CIN4O2S como (M + H)+ 419.1, 421.1. EJEMPLO 65 {3-[4-(N -(2-d imeti l-am i no-etil)-N-met¡ l-carbam imidoi I] -fenil}-5- metil-4,5-dihid ro-isoxazol-5-¡lmetil)-am ida del ácido 5-cloro- tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedi miento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C22H28CI N5O2S como (M + H)+ 462.1 , 464.1 . EJE MPLO 66 (3-{4-[N-(2-metoxi-eti l)-N -meti l-carbam im idoi I] -feni l}-5-meti 1-4,5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. M S encontrada para C21 H25CI N4O3S como (M + H)+ 449.1 , 451 . 1 . EJEMPLO 67 {3-[4-( N-f uran -2-ilmetil-N -meti l-carbam imidoi l)-f enil] -5-meti 1-4,5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C21H25CIN4O3S como (M + H)+ 444.1, 446.1. EJEMPLO 68 Amida del ácido 1-{[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]- meti l}-5-metil-4, 5-di hidro-isoxazol-3-il)-f eni l]-imino-met¡ I}- piperidin-4-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C23H26CIN5O3S como (M + H)+ 448.1, 490.1. EJEMPLO 69 {5-m etil-3-[4-(N-meti l-carbam imidoi l)-f enil] -5-met i I -4, 5-d i hidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8. MS encontrada para C?8H19CIN4O2S como (M + H)+ 391.1, 393.1. ESQUEMA 3 EJEMPLO 70 {3-[2-f luoro-4-(1 -metil-4, 5-di hidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico Paso 1: El ácido carboxílico 17 (20.18 gramos, 138 milimoles) se diluyó con 150 mililitros de tetrahidrofurano, y se enfrió a 0GC. A esta solución en agitación, se le agregó lentamente un complejo de BH3-S(CH3)2 (26 mililitros, 276 milimoles), lo cual dio como resultado una reacción vigorosa y un desprendimiento de gas significativo. El baño se removió, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, en cuyo tiempo la TLC y la HPLC mostraron el consumo del material de partida. La reacción se apagó mediante la adición lenta de agua (exoterma vigorosa), luego la mezcla cruda se concentró, se diluyó con acetato de etilo, y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad, proporcionando el alcohol deseado (18) como un sólido blanco (17 gramos, 93 por ciento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.76 (d, 1H), d 7.67 (m, 3H), d 5.50 (t, 1H), d 4.55 (d, 2H). Paso 2: El alcohol bencílico 18 (17 gramos, 129 milimoles) se disolvió en 300 mililitros de dicloro-metano, y luego se trató con 33 gramos de Celite, seguida por PCC (33 gramos, 155 milimoles), dando como resultado una suspensión color café oscuro, la cual se agitó vigorosamente. Después de agitar durante 3 horas, la reacción estaba completa como se determinó mediante TLC, y se filtró a través de un cojín corto (5.08 centímetros x 12.7 centímetros) de gel de sílice, y se eluyó lentamente con dicloro-metano. El filtrado se concentró, proporcionando el aldehido deseado (19) como un sólido blanco (15.62 gramos, 93 por ciento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 10.38 (s, 1H), d 7.95 (t, 1H), d 7.59 (d, 1H), d 7.48 (d, 1H). Paso 3: Se llevó a cabo de la misma manera que en el paso 1, Ejemplo 1. 1H RMN (DMSO-dß, 400 MHz): d 12.03 (s, 1H), d 8.20 (s, 1H), d 7.90 (m, 2H), d 7.64 (d, 1H). Paso 4: Se llevó a cabo de la misma manera que en el paso 2, Ejemplo 1.1H RMN (DMSO-dß, 400 MHz): d 8.00 (d, 1H), 7.82 (m, 3H). Paso 5: Se llevó a cabo de la misma manera que en el paso 5, Ejemplo 1. 1H RMN (DMSO-dß, 400 MHz): d 8.85 (t distorsionador, 1H), d 7.93 (d, 1H), d 7.85 (t, 1H), d 7.70 (d, 1H), d 7.60 (s, 1H), d 7.11 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), d 3.20 - 3.55 (m, 4H). Paso 6: Se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 8. MS encontrada para C19H16CIFN4O2S como (M + H)+ 419.1, 421.1 EJEMPLO 71 {3-[2-fluoro-4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 70. MS encontrada para C20H18CIFN4O2S como (M + H)+ 433.0, 435.0. EJEMPLO 72 {3-[2-fluoro-4-(imino-piperidin-1 -il-meti l)-fenil]-isoxazol-5- ilmetil}-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 70. MS encontrada para C21 H20CI FN4O2S como (M + H)+ 447.0, 449.0. EJEMPLO 73 {3-[4-( N, N-d i meti l-carbam im idoi I) -2-f I uoro-fen i I] -d i hidr o-isoxazo I - 5-¡lmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 70. MS encontrada para C1 8H 16CI N4O2S como (M + H)+ 407.0, 409.0. EJEMPLO 74 {3-[2-d imeti I -ami no-4-(N , N-d i meti I -car bam imidoi l)-f eni I] -4, 5- di hidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- Una solución de nitrilo (Ejemplo 70, paso 5) (0.090 gramos, 0.248 milimoles) y dimetil-amina (0.28 mililitros, solución 2.0M en tetrahidrofurano) en sulfóxido de dimetilo (5 mililitros), se trató con di-isopropil-etil-amina (0.08 mililitros, 0.58 milimoles) en un matraz equipado con un condensador de reflujo. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Al día siguiente, la reacción se verificó mediante TLC, la cual mostró el consumo completo del material de partida, y una nueva mancha polar. La mezcla de reacción cruda se cargó sobre un tapón de gel de sílice, y se eluyó con dicloro-metano, proporcionando el compuesto de dimetil-amino sustituido como el producto mayor. El producto se trató con el procedimiento del Ejemplo 8, para obtener el compuesto del título. MS encontrada para C20H24CIN5O2S como (M + H)+ 434.1, 436.0. EJEMPLO 75 {3-[2-dimetil-amino-4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]- 4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C21H24CIN5O2S como (M + H)+ 446.1, 448.1. EJEMPLO 76 {3-[2-dimetil-amino-4-(imino-p¡rrolidin-1-il-met¡l)-fenil]-4,5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C22H26CIN5O2S como (M + H)+ 460.1, 462.1. EJEMPLO 77 {3-[2-dimetil-amino-4-(imino-piperidin-1-il-met¡l)-fen¡l]-4,5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C23H28CIN5O2S como (M + H)+ 474.1, 476.1. EJEMPLO 78 {3-[4-( N, N-d imeti l-carbam imidoi l)-2-p i rrol idi n-1 -i l-fen i I] -4,5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C22H26CIN5O2S como (M + H)+ 460.1, 462.1. EJEMPLO 79 {3-[4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-2-pirrolidin-1 -il-fenil]- 4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C23H26CIN5O2S como (M + H)+ 472.1, 474.1. EJEMPLO 80 {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-pirrolidin-1-il-fenil]-4,5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C24H28CIN5O2S como (M + H)+ 486.1, 488.1. EJEMPLO 81 {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2-pirrolidin-1-il-fenil]-4,5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C25H30CIN5O2S como (M + H)+ 500.1, 502.1. EJEMPLO 82 {3-[4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-2-morfolin-4-il-fenil]-4,5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C22H26CIN5?3S como (M + H)+ 474.1, 476.1.
EJEMPLO 83 {3-[4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-2-morfolin-4-il-fenil]- 4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C23H26CIN5O3S como (M + H)+ 486.1, 488.1. EJEMPLO 84 {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-morfolin-4-il-fenil]-4,5-dihidro- ¡soxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C24H28CIN5O3S como (M + H)+ 500.1, 502.1. EJEMPLO 85 {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2-morfolin-4-il-fen¡l]-4,5-dihidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C25H3oCIN5O3S como (M + H)+ 514.1, 516.1. EJEMPLO 86 {3-[4-(N, N-d imeti l-carbam imidoi l)-2-[(2-metoxi-etil)-metil-am ino] - fenil}-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro- tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C22H28CIN5O3S como (M + H)+ 478.1, 480.1. EJEMPLO 87 {3-[2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H- imidazol-2-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C23H28CIN5?3S como (M + H)+ 490.1, 492.1. EJEMPLO 88 (3-{4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-[(2-metoxi-etil)-metil- amino]fenil}-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5- cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C24H3oCIN5O3S como (M + H)+ 504.1, 506.1. EJEMPLO 89 (3-{4-(¡mino-piperidin-1-il-metil)-2-[(2-metoxi-etil)-metil- amino]fenil}-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5- cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C25H32CIN5?3S como (M + H)+ 518.1, 520.2.
EJEMPLO 90 {3-[2-azepan-1-il-4-(N, N-d imeti l-carbam imidoi l)-f en il]-4,5-dihidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C24H3oCIN5O2S como (M + H)+ 489.2, 491.2. EJEMPLO 91 {3-[2-azepan-1-il-4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]- 4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C25H3oCIN5O2S como (M + H)+ 501.1, 503.1. EJEMPLO 92 {3-[2-azepan1-il-4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C26H32CIN5O2S como (M + H)+ 515.1, 517.1. EJEMPLO 93 {3-[2-azepan1-il-4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C27H34CIN5O2S como (M + H)+ 529.2, 531.2. EJEMPLO 94 {3-[2-d imeti l-am i no-4-(N, N-d i metil-carbamim ¡doi l)-f enil] -isoxazol- 5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C20H22CIN5O2S como (M + H)+ 432.1, 434.1. EJEMPLO 95 {3-[2-dimetil-amino-4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C21H22CIN5O2S como (M + H)+ 444.1, 446.1. EJEMPLO 96 {3-[2-dimetil-amino-4-(¡mino-pirrolidin-1 -il-metil)-fenil]-isoxazol- 5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C22H24CIN5O2S como (M + H)+ 458.1, 460.1. EJEMPLO 97 {3-[2-dimetil-amino-4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C23H26CIN5O2S como (M + H)+ 472.1, 474.1. EJEMPLO 98 {3-[4-( N, N-d i meti l-carbam imidoi I )-2-m o rf olin -4-il -feni I] -isoxazol -5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C22H24CIN5O3S como (M + H)+ 474.1, 476.1. EJEMPLO 99 {3-[4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-im idazol-2-il)-2-morfolin-4-il-fenil]- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C23H24CIN5O3S como (M + H)+ 486.1, 488.1. EJEMPLO 100 {3-[4-( imi no-pirro I idi n-1-il-metil)-2-morf oli n-4-i l-f enil] -isoxazol -5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C24H26CIN5O3S como (M + H)+ 500.1, 502.1. EJEMPLO 101 {3-[4-(¡mino-piperidin-1-il-metil)-2-morfolin-4-il-fenil]-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 74. MS encontrada para C25H28CIN5O3S como (M + H)+ 514.1, 516.1. EJEMPLO 102 {3-[4-(N, N-d imeti l-carbam imidoi l)-2-metoxi-fen i l]-4,5-dihidro- ¡soxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico Una solución del compuesto de nitrilo (Ejemplo 70, paso 5) (0.264 gramos, 0.727 milimoles) en sulfóxido de dimetilo, se trató con metóxido de sodio (0.086 gramos, 1.60 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se verificó mediante TLC, la cual mostró el consumo completo del material de partida y una nueva mancha polar. La mezcla de reacción cruda se cargó sobre un tapón de gel de sílice, y se eluyó con dicloro-metano, proporcionando el compuesto de metoxilo sustituido como el producto mayor. El producto se trató con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 8, para obtener el compuesto del título. MS encontrada para C19H21CIN4O3S como (M + H)+ 421.0, 423.0. EJEMPLO 103 {3-[2-metoxi-4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-4, 5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C20H21CIN4O3S como (M + H)+ 433.0, 435.0. EJEMPLO 104 {3-[4-( imi no-pirrol idi n-1-il-metil)-2-metoxi-f eni I] -4, 5-di hidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar ai descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C21H23CIN4O3S como (M + H)+ 447.1, 449.1. EJEMPLO 105 {3-[4-( ¡mi no-pipe ridin -1-i I -meti I )-2-m etoxi -feni I] -4, 5-di h id ro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C22H25CIN4O3S como (M + H)+ 461.1, 463.1. EJEMPLO 106 {3-[4-( N, N-d ¡meti l-carbam imidoi l)-2-etoxi -fenil] -4, 5-di h id ro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C20H23CIN4O3S como (M + H)+ 435.1, 437.1. EJEMPLO 107 {3-[2-etoxi-4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-4, 5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C21H23CIN4O3S como (M + H)+ 447.1, 449.1. EJEMPLO 108 {3-[2-etoxi-4-(imino-pirrol¡din-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C22H25CIN4O3S como (M + H)+ 461.1, 463.1. EJEMPLO 109 {3-[4-(N, N-d ¡meti l-carbam imidoi I )-2-iso propoxi -f enil] -4, 5-di hidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-t¡ofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C21H25CIN4O3S como (M + H)+ 449.1, 451.1. EJEMPLO 110 {3-[2-isopropoxi-4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-4, 5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C22H25CIN4O3S como (M + H)+ 461.1, 463.1. EJEMPLO 111 {3-[4-(¡m ino-p¡rrolidin-1 -¡l-metil)-2-¡sopropoxi-fenil]-4,5-dih¡dro- ¡soxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-t¡ofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo med iante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C23H27CIN4O3S como (M + H)+ 475.1 , 477.1 . EJEMPLO 1 1 2 {3-[2-ciclopentiloxi-4-(N, N-d imeti l-carbam im idoi I )-f eni I] -4, 5- dihidro-isoxazol-5-¡lmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedi miento similar al descrito en el Ejemplo 1 02. MS encontrada para C23H27CIN4O3S como (M + H)+ 475.5, 477.5. EJEMPLO 1 1 3 {3-[2-ciclopenti loxi-4-( 1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fen il]- 4,5-d ihidro-isoxazol-5-Mmet¡l}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C24H27CIN4O3S como (M + H)+ 487.5, 489.5. EJEMPLO 114 {3-[2-ciclopentiloxi-4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-4,5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C25H29CIN4O3S como (M + H)+ 501.6, 503.6. EJEMPLO 115 {3-[2-ciclohexi loxi -4-(N, N-d imeti l-carbam imidoi I )-f enil] -4,5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C24H29CIN4O3S como (M + H)+ 489.6, 491.6. EJEMPLO 116 {3-[2-ciclohexiloxi-4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]- 4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C25H29CIN4O3S como (M + H)+ 501.6, 503.6. EJEMPLO 117 {3-[2-ciclohexiloxi-4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-4,5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C26H31CIN4O3S como (M + H)+ 515.6, 517.6.
EJEMPLO 118 {3-[4-( N, N-d i meti I -car bam i mido i l)-2-m etoxi -feni I] -isoxazo I -5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C?9H19CIN4O3S como (M + H)+ 419.0, 421.0. EJEMPLO 119 {3-[2-metoxi-4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C20H19CIN4O3S como (M + H)+ 431.0, 433.0. EJEMPLO 120 {3-[4-( ¡mi no-pirro lid i n-1 -i I -meti l)-2-m etoxi -feni I] -isoxazol -5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C21H21CIN4O3S como (M + H)+ 445.0, 447.1. EJEMPLO 121 {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2-metoxi-fenil]-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C22H23CIN4O3S como (M + H)+ 459.1, 461.1. EJEMPLO 122 {3-[4-(N, N-d i meti l-carbam imidoi l)-2-etoxi-f eni l]-isoxazol-5- ilmetil}-am¡da del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C20H2?CIN4O3S como (M + H)+ 433.1, 435.1. EJEMPLO 123 {3-[2-etoxi-4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C21H21CIN4O3S como (M + H)+ 445.1, 447.1. EJEMPLO 124 {3-[2-etoxi-4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C22H23CIN4O3S como (M + H)+ 459.1, 461.1. EJEMPLO 125 {3-[2-etoxi-4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C23H25CIN4O3S como (M + H)+ 473.1, 475.1. EJEMPLO 126 {3-[4-(N, N-d imeti l-carbam imidoi l)-2-isopropoxi-f enil] -isoxazol -5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C23H25CIN4O3S como (M + H)+ 447.1, 449.1. EJEMPLO 127 {3-[2-isopropoxi-4-(1-metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C22H23CIN4O3S como (M + H)+ 459.1, 461.1. EJEMPLO 128 {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-isopropoxi-fenil]-isoxazol-5- ¡lmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C23H25CIN4O3S como (M + H)+ 473.1, 475.1. EJEMPLO 129 {3-[4-(imino-piperidin-1 -il-metil)-2-isopropoxi-fenil]-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C24H27CIN4O3S como (M + H)+ 487.1, 489.1. EJEMPLO 130 {3-[4-(N, N-d imeti l-carbam imidoi l)-2-fenoxi-f eni I] -isoxazo I -5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C24H21CIN4O3S como (M + H)+ 511.1, 513.1. EJEMPLO 131 {3-[4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-fenoxi-fenil]- isoxazol-5-¡lmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C24H21CIN4O3S como (M + H)+ 523.1, 525.1. EJEMPLO 132 {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-fenoxi-fenil]-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C26H23CIN4O3S como (M + H)+ 537.1, 539.1. EJEMPLO 133 {3-[4-(N, N-d imeti l-carbam imidoi l)-2-(4-metoxi-fenoxi)-f eni I]- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C25H23CIN4O4S como (M + H)+ 481.1, 483.1. EJEMPLO 134 {3-[2-(4-metoxi-fenoxi)-4-(1 -metil-4, 5-di hidro-1H-imidazol-2-il)- fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102. MS encontrada para C26H23CIN4O4S como (M + H)+ 493.1, 495.1. EJEMPLO 135 {3-[4-( imi no-pirro I idi n-1-il-metil)-2-(4-metoxi-fenoxi)-f enil] - isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El com puesto del título se hizo mediante u n procedim iento sim ilar al descrito en el Ejem plo 1 02. M S encontrada para C27H25CIN4O4S como (M + H)+ 507.1 , 509.1 . EJ EMPLO 136 {3-[4-(N, N-d imeti l-carbam im idoi l)-2-m etil -sulf ani l-f en i I] -4,5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 02, utilizando tiometóxido de sodio en lugar de metóxido de sodio. MS encontrada para C19H2?CI N4O2S2 como (M + H)+ 437.0, 439.0. EJEMPLO 137 {3-[4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-im idazol-2-il)-2-metil-su Ifanil-fenil]- 4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 36. MS encontrada para C20H21CIN4O2S2 como (M + H)+ 449.0, 451.0. EJEMPLO 138 {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-metil-sulfanil-fenil]-4,5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 136. MS encontrada para C21H23CIN4O2S2 como (M + H)+ 463.0, 465.1. EJEMPLO 139 {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2-metil-sulfanil-fenil]-4,5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 136. MS encontrada para C22H25CIN4O2S2 como (M + H)+ 477.0, 479.1. EJEMPLO 140 {3-[4-(N, N-d ¡meti l-carbam imidoil)-2-metil-sulf ani l-f en i I] -isoxazol- 5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 136. MS encontrada para C?9H19CIN4O2S2 como (M + H)+ 435.0, 437.0. EJEMPLO 141 {3-[4-(1 -metil-4, 5-d ihidro-1H-im idazol-2-il)-2-metil-sulfanil-fenil]- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 136. MS encontrada para C20H19CIN4O2S2 como (M + H)+ 447.0, 449.0. EJEMPLO 142 {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-metil-sulfanil-fenil]-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 136. MS encontrada para C21H21CIN4O2S2 como (M + H)+ 461.0, 463.0. EJEMPLO 143 {3-[4-(imino-piperidin-1-¡l-metil)-2-metil-sulfanil-fenil]-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 136. MS encontrada para C22H23CIN4O2S2 como (M + H)+ 475.1, 477.0. EJEMPLO 144 (3-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro- tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. MS encontrada para C15H13CIN2O2S como (M + H)+ 321.3, 323.3. EJEMPLO 145 (5-metil-3-fen¡l-4,5-d¡h¡dro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5- cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. MS encontrada para C16H15CIN2O2S como (M + H)+ 335.4, 337.3. EJEMPLO 146 (3-fenil-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. MS encontrada para CisHnCINzOi-S como (M + H)+ 319.2, 321.1. EJEMPLO 147 (3-p-tolil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro- tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. MS encontrada para C16H15CIN2O2S como (M + H)+ 335.2, 337.2. EJEMPLO 148 (5-metil-3-feni l-p-tolil-4,5-dihidro-isoxazol-5-¡lmetil)-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 . MS encontrada para C17H 17CI N2O2S como (M + H)+ 349.2, 351 .2. EJEMPLO 149 (3-p-tolil-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 . MS encontrada para C16H 1 3CI N2O2S como (M + H)+ 333.2, 335.1 . EJEMPLO 1 50 [3-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. MS encontrada para C16H15CIN2O3S como (M + H)+ 379.2, 381.2. EJEMPLO 151 [3-(4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. MS encontrada para C?7H17CIN2O3S como (M + H)+ 393.2, 395.1. EJEMPLO 152 [3-(4-metoxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro- tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. MS encontrada para C16H13CIN2O3S como (M + H)+ 377.3, 379.3. EJEMPLO 153 [3-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5- cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. MS encontrada para C?5H12CI2N2O2S como (M + H)+ 356.7, 358.7. EJEMPLO 154 [3-(4-cloro-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. MS encontrada para C16H14CI2N2O3S como (M + H)+ 370.7, 372.8. EJEMPLO 155 [3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro- tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. MS encontrada para C?sH10CI2N2O2S como (M + H)+ 354.8, 356.7.
EJEMPLO 156 Metil-éster del ácido 4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]- metil}-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-benzoico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. MS encontrada para C17H15CIN2O4S como (M + H)+ 379.4, 381.4. EJEMPLO 157 Metil-éster del ácido 4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]- metil}-isoxazol-3-il)-benzoico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. MS encontrada para C17H13CIN2O4S como (M + H)+ 377.3, 379.3. EJEMPLO 158 Ácido 4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-4,5-dihidro- isoxazol-3-il)-benzoico U na solución del com puesto 156 (0.360 gramos, 0.952 milimoles) en metanol y agua, se trató con hidróxido de litio (2.86 mililitros, 1 M en metanol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente d urante la noche. Al día siguiente, la reacción se verificó mediante TLC, la cual mostró el consumo completo del material de partida y una nueva mancha más polar. La mezcla de reacción cruda se acidificó a un pH = 3, se concentró al vacío, l uego se suspendió en una pequeña cantidad de metanol (aproximadamente 5 mililitros) , y se trituró con agua, proporcionando un sólido blanco. El sólido se filtró y se secó, proporcionando el producto deseado. MS encontrada para C16H 1 3CI N2O4S como (M + H)+ 365.3, 367.3. EJEMPLO 1 59 Ácido 4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-isoxazol-3- il)-benzoico El compuesto del título se hizo mediante un procedi miento similar al descrito en el Ejemplo 1 58. MS encontrada para C16H 1 1 CIN2O4S como (M + H)+ 363.4, 365.4. EJEMPLO 1 60 [3-(4-am ino-feni l)-4,5-d ihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico Una solución de la nitroisoxazolina (preparada de una manera similar al Ejemplo 1, a partir de 4-nitro-benzaldehído) (0.078 gramos, 0.214 milimoles) en etanol, se trató con dihidrato de cloruro de estaño (0.155 gramos, 0.684 milimoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se verificó mediante TLC, la cual mostró el consumo completo del material de partida y una nueva mancha menos polar. La mezcla de reacción cruda se diluyó con carbonato de potasio saturado, se agitó durante aproximadamente 30 minutos, y luego se filtró a través de un cojín de Celite. El filtrado se concentró, proporcionando el producto deseado, el cual se purificó mediante HPLC de preparación. MS encontrada para C15H14CIN3O2S como (M + H)+ 336.3, 338.3. EJEMPLO 161 [3-(4-amino-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro- tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 160. MS encontrada para C15H12CIN3O2S como (M + H)+ 334.3, 336.3. EJEMPLO 162 [3-(4-dimetil-carbamoil-fenil)-4,5-dihidro-¡soxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico Una solución del compuesto de ácido 158 (0.088 gramos, 0.243 milimoles), dimetil-amina (0.032 mililitros, 0.316 milimoles), y trietilamina (0.051 mililitros, 0.365 milimoles) en dimetil-formamida, se trató con cloruro de BOP (0.074 gramos, 0.292 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, la reacción se verificó mediante TLC, la cual mostró el consumo completo del material de partida y una nueva mancha menos polar. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC de preparación, para dar el producto deseado. MS encontrada para C18H18CIN3O3S como (M + H)+ 392.5, 394.5. EJEMPLO 163 {3-(4-(azetidin-1-carbonil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 162. MS encontrada para C19H18CIN3O3S como (M + H)+ 404.3, 406.3. EJEMPLO 164 {3-(4-(pirrolidin-1 -carbonil)-fenil]-4,5-dih idro-isoxazol-5-ilmetil}- am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedi miento similar al descrito en el Ejemplo 162. MS encontrada para C20H20CIN3O3S como (M + H)+ 41 8.0, 420.0. EJEMPLO 165 {3-(4-(2-meti l-pirrolidin-1 -carbonil)-feni l]-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 162. MS encontrada para C21 H22CIN3O3S como (M + H)+ 432.3, 434.3. EJEMPLO 166 (3-{4--[(2-d ietil-am ino-etil)-metil-carbamoil]-fenil}-4,5-dihidro- isoxazo!-5-ilmetil}-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 162. MS encontrada para C23H29CIN4O3S como (M + H)+ 477.2, 479.1. EJEMPLO 167 {3-(4-(pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 162. MS encontrada para C20H18CIN3O3S como (M + H)+ 416.1, 418.0. EJEMPLO 168 (3-{4-[(2-dietil-amino-etil)-metil-carbamoil]-fenil}-isoxazol-5- ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 162. MS encontrada para C20H18CIN3O3S como (M + H)+ 475.1, 477.1.
ESQU EMA 4 EJEMPLO 169 [3-(1 -etil-piperidin-4-¡l)-4,5-dih¡dro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxíl ico (31 ) Paso 1 : El isonapecotato de etilo 24 (9.8 mililitros, 64 milimoles) se diluyó con dicloro-metano (1 00 mililitros), y se trató con pirocarbonato de terbutilo ( 1 6 mililitros, 70 milimoles), lo cual dio como resultado un desprendimiento de gas significativo. Después de 20 minutos, la solución transparente se verificó mediante TLC (dicloro-metano), la cual mostró el consumo completo de la amina de partida. La mezcla de reacción se concentró, proporcionando la amina protegida (25) como un aceite incoloro que contenía una pequeña cantidad de terbutanol. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 4.01 (m, 1H), d 3.75 (m, 2H), d 3.28 (m, 1H), d 2.75 (m, 2H), d 2.45 (m, 2H), d 1.69 (m, 2H), d 1.31 (m, 11H), 1.09 (m, 3H). Paso 2: Se llevó a cabo de la misma manera que en el paso 1, Ejemplo 49. 1H RMN (DMSO-dß, 400 MHz): d 9.52 (s, 1H), d 3.72 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), d 1.73 (m, 3H), d 1.31 (m, 13H). Paso 3: Se llevó a cabo de la misma manera que en el paso 1, Ejemplo 1. 1H RMN (DMSO-dß, 400 MHz): d 8.88 (d, 0.66H), d 8.50 (t, 0.33H), d 8.00 (t, 0.66H), d 7.20 (d, 0.33H), d 3.83 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), d 2.26 (m, 1H), d 1.61 (m, 2H), d 1.32 (s, 9H), d 1.10 (m, 2H). Paso 4: Se llevó a cabo de la misma manera que en el paso 2, Ejemplo 1. El material se utilizó inmediatamente para el paso 5 sin purificación o caracterización. Paso 5: Se llevó a cabo de la misma manera que en el paso 5, Ejemplo 1. 1H RMN (DMSO-dß, 400 MHz): d 8.78 (m, 1H), d 7.62 (s, 1H), d 7.18 (s, 1H), d 4.58 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), d 3.26 (m, 2H), d 2.99 (m, 1H), d 2.72 (m, 2H), d 2.46 (m, 2H), d 1.69 (m, 2H), d 1.36 (m, 11H). Paso 6: Se llevó a cabo de la misma manera que en el paso 5, Ejemplo 49. MS encontrada para C14H18CIN3O2S como (M + H)+ 328.1, 330.1. Paso 7: El clorhidrato de amina 30 (40 miligramos, 0.11 milimoles) se diluyó con 4 mililitros de dicloro-etano, luego se trató con 5 gotas de acetaldehído, trietil-amina (18 microlitros, 0.13 milimoles), y Na(OAc)3BH (47 miligramos, 0.22 milimoles). La mezcla ligeramente nebulosa resultante se agitó durante la noche. Al día siguiente, la reacción se verificó mediante HPLC, y se determinó que estaba completa. Luego se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación, proporcionando la sal de amina terciaria deseada como un sólido blanco. MS encontrada para C?6H22CIN3O2S (M + H) + 356.4, 358.4. EJEMPLO 170 [3-(1-bencil-piperidin-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169. MS encontrada para C21H24CIN3O2S como (M + H)+ 418.6, 420.6. EJEMPLO 171 [3-(1-isopropil-piperidin-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxíl ico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169. MS encontrada para C17H24CI N3O2S como (M + H)+ 370.6, 372.5. EJEMPLO 172 [3-(1 -carbam imidoi l-piperidi n-4-i l)-4, 5-d i h id ro-isoxazol-5-ilmeti I] - amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico La amina 30 (40 miligramos, 0.1 1 milimoles) se disolvió en metanol (5 mililitros) , luego se trató con trietil-amina (46 microlitros, 0.33 milimoles) y 1 H-p¡razol 1 -carboxam¡d¡na (32 miligramos, 0.22 milimoles) durante la noche. Al d ía siguiente, la reacción se concentró, y la mezcla de reacción cruda se purificó mediante H PLC de fase inversa, proporcionando la guanidina deseada como un polvo blanco. MS encontrada para C1 5H2oCI N5O2S como (M + H)+ 370.6, 372.4. EJEMPLO 173 {3-[1 -(1 -imi n o-etil )-piperidin-4-il]-4,5-d i hidro-isoxazol-5-ilmetil}- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico Se combinaron la amina 30 (40 miligramos, 0.1 1 milimoles), trietil-amina (46 microlitros, 0.33 milimoles) , acetimidato de etilo -clorhidrato (27 miligramos, 0.22 milimoles), y etanol (5 mililitros); luego se agitó la solución blanca nebulosa d urante la noche. Al día siguiente, se encontró que la reacción se había hecho mediante H PLC, y se concentró y purificó mediante H PLC de preparación , proporcionando la amidina deseada como una sal de ácido trifluoroacético. MS encontrada para C16H2? CI N O2S como (M + H)+ 369.5, 371 .5. EJEMPLO 174 {3-[1 -(im ino-fen il-metil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo med iante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 73. MS encontrada para C21 H23CI N4O2S como (M + H)+ 431 .5, 433.5. EJEMPLO 175 {3-[1 -(im ino-piridin-2-il-metil)-piperidi n-4-il]-4,5-d ihidro-isoxazol- 5-¡lmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedi miento similar al descrito en el Ejemplo 1 73. M S encontrada para C2oH22CIN5O2S como (M + H)+ 432.5, 434.5. EJEMPLO 176 (3-piperidi n-4-il-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen- 2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, paso 6. MS encontrada para C14H 1 6CIN3O2S como (M + H)+ 326.0, 328.0. EJEMPLO 177 [3-(1 -etil-piperidin-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5- cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169. MS encontrada para C16H20CIN3O2S como (M + H)+ 354.1, 356.1. EJEMPLO 178 [3-(1-bencil-piperidin-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5- cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169. MS encontrada para C2?H22CIN3O2S como (M + H)+ 416.1, 418.1. EJEMPLO 179 [3-(1-carbamimidoil-piperidin-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 172. MS encontrada para C15H18CIN5O2S como (M + H)+ 368.0, 370.1. EJEMPLO 180 {3-[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-il]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 173. MS encontrada para C16H19CIN4O2S como (M + H)+ 367.1, 369.1. EJEMPLO 181 {3-[1-(imino-fenil-metil)-piperidin-4-il]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 173. MS encontrada para C21H21CIN4O2S como (M + H)+ 429.1, 431.1. EJEMPLO 182 [3-( 1 -car bam imidoi l-piperid i n-4-il)-4, 5-di h id ro-is oxazol -5-i I meti I}- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 173. MS encontrada para C15H18CIN5O2S como (M + H)+ 368.1, 370.1. EJEMPLO 183 [3-(2'-formil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico Se diluyeron bromuro de arilo (Ejemplo 1, 200 miligramos, 0.50 milimoles), ácido 2-formil-fenil-borónico (90 miligramos, 0.60 milimoles), y K2CO3 (106 miligramos, 1.0 milimoles) con diglima (5 mililitros) y agua (1 mililitro). La mezcla se desgasificó durante 3 a 5 minutos, luego se trató con Pd(PPh3) (58 miligramos, 0.05 milimoles), y se calentó a 120°C hasta que se consumió todo el bromuro de partida, como fue determinado mediante HPLC. La mezcla resultante se diluyó con agua, se filtró, y los sólidos restantes se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 10 por ciento de acetato de etilo/dicloro-metano), proporcionando el bifenil-aldehído deseado como un sólido blanco. MS encontrada para C22H17CIN2O3S como (M + H)+ 425.4, 427.4. EJEMPLO 184 [3-(2'-cloro-bifenil-4-il)-4,5-d¡hidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183. MS encontrada para C21H16CI2N2O2S como (M + H)+ 431.3, 433.0. EJEMPLO 185 [3-(2'-metil-sulfa ni l-bifenil-4-il)-4, 5-di hidro-isoxazol-5-i I metiljamida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183. MS encontrada para C22H19CIN2O2S2 como (M + H)+ 429.0, 431.0. EJEMPLO 186 [3-(2'-amino-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento sim ilar al descrito en el Ejem plo 1 83. M S encontrada para C21 H 1 8CI N3O2S como (M + H)+ 41 2.3, 414.3. EJEMPLO 187 [3-(2'-trifluoro-metil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 83. MS encontrada para C22H 1 6CIF3N2O2S como (M + H)+ 465.5, 467.5. EJEMPLO 1 88 [3-(2'-metoxi-bifen il-4-il)-4,5-d ihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183. MS encontrada para C22H 1 9CIN2O3S como (M + H)+ 505.4, 507.4. EJEMPLO 189 [3-(2'-metoxi-meti I -bifenil -4-il )-isoxazol -5-i I m etil] -a m ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183. MS encontrada para C23H19CIN2O3S como (M + H)+ 519.4, 521.4. EJEMPLO 190 [3-(4-piridin-3-il-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183. MS encontrada para C20H16CIN3O2S como (M + H)+ 398.4, 400.4. EJEMPLO 191 [3-(4-piridin-4-il-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183. MS encontrada para C20H16CIN3O2S como (M + H)+ 398.4, 400.4. EJEMPLO 192 [3-(4-piridin-3-il-fenil)-¡soxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro- tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183. MS encontrada para C2oH14CIN3O2S como (M + H)+ 396.4, 398.4. EJEMPLO 193 [3-(4-piridin-4-il-fenil)-isoxazol-5-¡lmetil]-amida del ácido 5-cloro- tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183. MS encontrada para C20H14CIN3O2S como (M + H)+ 396.4, 398.4. EJEMPLO 194 [3-(2'-dimetil-amino-metil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, paso 7, utilizando el material del Ejemplo 183 como material de partida. MS encontrada para C24H24CIN3O2S como (M + H)+ 454.0, 456.0. EJEMPLO 195 [3-(2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 194. MS encontrada para C26H26CIN3O2S como (M + H)+ 481.2, 482.2. EJEMPLO 196 [3-(2'-piperidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico E l com puesto del título se hizo med iante un procedi m iento sim ilar al descrito en el Ejem plo 1 94. M S encontrada para C27H28CIN3O2S como (M + H)+ 494.3, 496.3. EJEMPLO 197 [3-(2'-morf oli n-4-ilmetil-bif eni l-4-il)-4, 5-di hidro-isoxazol-5- ilmetil]-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 94. MS encontrada para C26H26CIN3O3S como (M + H)+ 496.3, 498.3. EJEMPLO 1 98 [3-(2'-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-bifenil-4-il)-4,5-dihidro- isoxazol-5-ilmetil]-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedi miento similar al descrito en el Ejemplo 194. M S encontrada para C26H28CIN 3O3S como (M + H)+ 498.3, 500.3. EJ EMPLO 199 {3-[2'-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-bifenil-4-il]-4,5-dihidro- isoxazol-5-ilmetil}-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 94. MS encontrada para C27H29CIN4O2S como (M + H)+ 509.7, 51 1 .7. EJE MPLO 200 [3-(2'-{[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]-metil}-bifenil-4-il)-4,5- di hidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 194. MS encontrada para C27H31 CI N4O2S como (M + H)+ 51 1 .3, 51 3.3. EJEMPLO 201 [3-(2'-azepan-1 -ilmetil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]- am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 194. MS encontrada para C28H30CIN3O2S como (M + H)+ 508.3, 510.4. EJEMPLO 202 [3-(2'-d imeti l-am i n o-m etil -5'-m etoxi -bif eni l-4-il)-4, 5-di hidro- isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 194. MS encontrada para C25H26CIN3O3S como (M + H)+ 484.1, 486.1. EJEMPLO 203 [3-(5,-metoxi-2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro- isoxazoi-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 194. MS encontrada para C27H28CIN3O3S como (M + H)+ 51 0.1 , 512. 1 . EJEMPLO 204 [3-(5'-cloro-2'-dimetil-am ino-metil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro- isoxazol-5-ilmetil]-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedi miento similar al descrito en el Ejemplo 194. MS encontrada para C24H23CI2N3O2S como (M + H)+ 488.3, 490.3. EJEMPLO 205 [3-(5'-cloro-2'-pirrolidin-1 -ilmetil-bifenil-4-il)-4,5-dihid ro-isoxazol- 5-ilmetil]-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedi miento similar al descrito en el Ejemplo 194. MS encontrada para C26H25CI2N3O2S como (M + H)+ 514.3, 516.3. EJEMPLO 206 [3-(5,-cloro-2'-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-bifenil-4-il)- 4,5-dih idro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico El compuesto del título se hizo med iante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 94. MS encontrada para C26H27CI2N3?3S como (M + H)+ 532.4, 534.4. EJEMPLO 207 [3-( 2" -h idroxi -meti I -4'-m etoxi -bif en i I -4-il) -4, 5-di h id ro-is oxazol -5- ilmetil]-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 194. MS encontrada para C23H21 CI N2O4S como (M + H)+ 457.5, 459.5. EJEMPLO 208 [3-(2'-form il-bifenil-4-il)-isoxazol-5-i lmetil]-am ida del ácido 5- cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183. MS encontrada para C22H15CIN2O3S como (M + H)+ 423.4, 425.4. EJEMPLO 209 [3-(2'-dimetil-amino-metil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, utilizando el material del Ejemplo 208. MS encontrada para C24H22CIN3O2S como (M + H)+ 452.1, 454.1. EJEMPLO 210 [3-(2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 209. MS encontrada para C26H24CIN3O2S como (M + H)+ 478.1, 480.1. EJEMPLO 211 [3-(3'-dimetil-amino-metil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 209. MS encontrada para C24H22CIN3O2S como (M + H)+ 452.5, 454.5. EJEMPLO 212 [3-(3'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilm etil] -amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 209. MS encontrada para C26H24CIN3O2S como (M + H)+ 478.5, 480.5. EJEMPLO 213 [3-(4'-dimetil-amino-metil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxíl ico El compuesto del título se hizo mediante un procedi miento similar al descrito en el Ejemplo 209. M S encontrada para C24H22CIN 3O2S como (M + H)+ 452.5, 454.5. EJ EMPLO 214 [3-(4'-pirrolidin-1 -i lmetil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 209. MS encontrada para C26H24CIN3O2S como (M + H)+ 478.5, 480.5. EJEMPLO 21 5 [3-(2'-d¡metil-am ino-metil-5'-metoxi-bifenil-4-il)-isoxazol-5- ilmetil]-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 209. MS encontrada para C25H24CIN3O3S como (M + H)+ 482.1, 484.1. EJEMPLO 216 [3-(5'-metoxi-2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 209. MS encontrada para C27H26CIN3O3S como (M + H)+ 508.1, 510.1. EJEMPLO 217 [3-(2'-dimetil-amino-met¡l-4'-metoxi-bifenil-4-il)-isoxazol-5- ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 209. MS encontrada para C25H24CIN3O3S como (M + H)+. EJEMPLO 218 [3-(4'-metoxi-2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-¡l)-isoxazol-5-ilmetil]- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 209. MS encontrada para C27H26CIN3O3S como (M + H) + . EJEMPLO 219 [3-(4-piridin-2-il-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico Se combinó el bromuro del Ejemplo 1 (50 miligramos, 0.13 milimoles) con 2-piridil-tributil-estanano (55 miligramos, 0.15 milimoles) y 5 mililitros de tolueno. La mezcla se desgasificó durante tres minutos, luego se trató con tetraquis-trifenil-fosfina-paladio (14 miligramos, 0.013 milimoles), y se agitó a reflujo durante la noche. Al día siguiente, la reacción se verificó mediante TLC, la cual mostró el consumo del bromuro de partida y una mancha más polar. La reacción se dividió con fluoruro de sodio y acetato de etilo, se separó, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y la concentración, el residuo crudo se purificó mediante HPLC de preparación, proporcionando el producto deseado como un sólido blanco. MS encontrada para C20H16CIN3O2S como (M + H)+ 398.1, 400.1. EJEMPLO 220 [3-(4-piridin-2-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro- tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 219. MS encontrada para C20H14CIN3O2S como (M + H)+ 396.1, 398.1. EJEMPLO 221 [3-(4-bencil-amino-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico E l com puesto del título se hizo med iante u n proced im iento sim ilar al descrito en el Ejem plo 1 69, paso 7. M S encontrada para C22H20CI N3O2S como (M + H)+ 426.1 , 428. 1 . EJEMPLO 222 [3-(4-fenil-ami no-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico Se d iluyeron bromuro de arilo (Ejemplo 1 , 1 00 miligramos, 0.25 milimoles), anilina (27 microlitros, 0.30 milimoles) , Cs2CO3 ( 163 miligramos, 0.50 milimoles) , y Xantphos (43 miligramos, 0.075 milimoles) con 4 mililitros de tetrahidrofurano desgasificado. La suspensión resultante se desgasificó durante 3 minutos adicionales, y luego se agregó Pd2(dba)3 (23 miligramos, 0.25 milimoles) , dando una suspensión color violeta oscuro, la cual se convirtió hasta un color amarillo-naranja oscuro dentro de unos cuantos minutos. Entonces la mezcla se puso a reflujo durante la noche, cambiando hasta un color naranja nebuloso a medida que se consumía el bromuro de arilo. Al día siguiente, la mezcla se dividió con agua y acetato de etilo, se separó, y la capa orgánica se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO , se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante H PLC de preparación, proporcionando el prod ucto deseado como un polvo blanco. MS encontrada para C2?H18CIN3O2S como (M + H)' 412.0, 414.0. EJEMPLO 223 {3-[4-(4-fluoro-fenil-amino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C21H17CIFN3O2S como (M + H)+ 430.1, 433.1. EJEMPLO 224 {3-[4-(piridin-2-il-amino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C20H17CIN4O2S como (M + H)+ 413.0, 415.0. EJEMPLO 225 {3-[4-(piridin-3-il-amino)-fen¡l]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C20H17CIN4O2S como (M + H)+ 413.0, 415.0. EJEMPLO 226 {3-[4-(piridin-4-il-amino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C20H17CIN4O2S como (M + H)+ 413.0, 415.0. EJEMPLO 227 {3-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C21H19CIN4O2S como (M + H)+ 427.4, 429.4. EJEMPLO 228 {3-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C21H?9CIN4O2S como (M + H)+ 427.1, 429.1. EJEMPLO 229 {3-[4-(2-cloro-piridin-4-il-amino)-fenii]-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C20H16CI2N4O2S como (M + H)+ 447.2, 449.2. EJEMPLO 230 {3-[4-(pirimidin-4-il-amino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-¡lmetil}- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C19H?6CIN5O2S como (M + H)+ 414.1, 416.1, (M + Na)+ 436.0, 438.0. EJEMPLO 231 (3-{4-[(2-am i no-pi rim idi n -4-il) -meti l-amino] -feni l}-4,5-d i hidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C20H19CIN6O2S como (M + H)+ 433.3, 435.3. EJEMPLO 232 {3-[4-(2-etil-2H-pirazol-3-il-amino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5- ¡lmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C2oH20CIN5O2S como (M + H)+ 430.2, 432.3. EJEMPLO 233 {3-[4-(1-metil-1 H-pirazol-3-il-amino)-fenil]-4,5-dihidro-¡soxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C19H18CIN5O2S como (M + H)+ 416.5, 418.5. EJEMPLO 234 [3-(4-morfolin-4-il-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C19H20CIN3O3S como (M + H)+ 406.3, 408.3; (M + Na)+ 428.2, 430.2. EJEMPLO 235 {3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C20H23CIN4O2S como (M + H)+ 419.3, 421.3. EJEMPLO 236 {3-[4-(2-metoxi-metil-pirrolidin-1-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C21H24CIN3O3S como (M + H)+ 434.0, 436.0. EJEMPLO 237 {3-[4-(1-metil-piperidin-4-il-amino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento sim ilar al descrito en el Ejem plo 222. M S encontrada para C2? H25CI N4O2S como (M + H)+ 433.3, 435.3. EJEMPLO 238 (3-{4-[(2-dimetil-amino-etil)-metil-am ino]-feni l}-4,5-dihidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedi miento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C20H25CI N4O2S como (M + H)+ 421 .3, 423.3. EJEMPLO 239 (3-{4-[(3-dimetil-am ino-propil)-metil-am ino]-fenil}-4,5-dihidro- isoxazol-5-ilmetil}-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C21 H27CIN4O2S como (M + H)+ 421 .0, 423.0. EJ EMPLO 240 {3-[4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}- am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C?9H18CIN3O3S como (M + H)+ 404.2, 406.2. EJEMPLO 241 {3-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C20H20CIN3O3S como (M + H)+ 418.2, 420.2. EJEMPLO 242 Bencil-éster del ácido 4-[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]- metil}-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-fenil]-3-oxo-piperazin-1- El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C27H25CIN4O5S como (M + H)+ 553.3, 555.3. EJEMPLO 243 {3-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C19H18CIN3O4S como (M + H)+ 418.1, 420.1. EJEMPLO 244 {3-[4-(3-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C19H18CIN3O3S2 como (M + H)+ 436.2, 438.2. EJEMPLO 245 {3-[4-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol- 5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C1 9H 1 9CI N4O3S como (M + H)+ 41 9.2, 421 .2. EJEMPLO 246 {3-[4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4-il)-fen il]-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil}-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C2oH2oCIN3O4S como (M + H)+ 434.5, 436.5. EJEMPLO 247 {3-[2-fl uoro-4-(piridi n-4-ilam i no)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil}-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C20H16CIFN4O2S como (M + H)+ 431.1, 433.1. EJEMPLO 248 {3-[2-fluoro-4-(4-metil-[1,4]-diazepan-1-il)-fenil]-4,5-dihidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C21H24CIFN402S como (M + H)+ 451.2, 453.3. EJEMPLO 249 {3-[2-fluoro-4-(5-oxo-[1,4]-oxazepan-4-il)-fenil]-4,5-dihidro- isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C20H19CIFN3O4S como (M + H)+ 452.0, 454.0. EJEMPLO 250 [3-(4-fenil-amino-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5- cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C21H16CIN3O2S como (M + H)+ 410.4, 412.3. EJEMPLO 251 {3-[4-(4-metoxi-fenil-amino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C22H18CIN3O3S como (M + H)+ 440.0, 442.0. EJEMPLO 252 {3-[4-(piridin-2-il-amino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida dei ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C20H15CIN4O2S como (M + H)+ 411.0, 413.0. EJEMPLO 253 {3-[4-(piridin-3-il-amino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C20H15CIN4O2S como (M + H)+ 411.0, 413.1. EJEMPLO 254 {3-[4-(piridin-4-il-amino)-fenil]-¡soxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C20H15CIN4O2S como (M + H)+ 411.0, 413.0. EJEMPLO 255 {3-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C21H17CIN4O2S como (M + H)+ 425.0, 427.0. EJEMPLO 256 [3-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5- cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C19H18CIN3O2S como (M + H)+ 388.4, 390.4. EJEMPLO 257 [3-(4-morfolin-4-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5- cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C19H18CIN3O3S como (M + H)+ 404.3, 406.3. EJEMPLO 258 [3-(4-bencil-amino-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5- cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, paso 7. MS encontrada para C22H18CIN3O2S como (M + H)+ 424.0, 426.0. EJEMPLO 259 {3-[4-(1-metil-piperidin-4-il-amino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, paso 7. MS encontrada para C21H23CIN4O2S como (M + H)+ 431.4, 433.4. EJEMPLO 260 Metil-éster del ácido 2-[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]- metil}-4,5-d ih idro-isoxazol-3-il)-fenil-amino]-benzoico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C23H20CIN3O4S como (M + H)+ 470.0, 472.0. EJEMPLO 261 Metil-éster del ácido 3-[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbon il)-amino]- metil}-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-fenil-am ino]-benzoico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C23H2oCIN3O4S como (M + H)+ 470.0, 472.0. EJEMPLO 262 Metil-éster del ácido 4-[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]- meti l}-4,5-dih id ro-isoxazol-3-il)-fenil-amino]-benzoico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 222. MS encontrada para C23H20CIN3O4S como (M + H)+ 470.0, 472.0. EJEMPLO 263 [3-(2'-pirrolidin-1-il-metil-bifenil-3-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo utilizando el bromuro de partida del Ejemplo 3, mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183, seguido por el procedimiento del Ejemplo 169, paso 7. MS encontrada para C28H26CIN3O2S como (M + H)+ 480.5, 482.5. EJEMPLO 264 [3-(3'-d imeti l-am i no-metil-bif eni l-3-il)-4, 5-di hidro-isoxazol-5- ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo utilizando el bromuro de partida del Ejemplo 3, mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183, seguido por el procedimiento del Ejemplo 169, paso 7. MS encontrada para C24H24CIN3O2S como (M + H)+ 454.1, 456.1.
EJ EMPLO 265 [3-(3'-pirrolid¡n-1 -il-metil-bifenil-3-il)-4,5-dihid ro-isoxazol-5- ¡lmetil]-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo utilizando el bromuro de partida del Ejemplo 3, mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 83, seguido por el procedimiento del Ejemplo 169, paso 7. MS encontrada para C26H26CIN3O2S como (M + H)+ 480. 1 , 482.1 . EJEMPLO 266 [3-(4'-dimetil-am ino-metil-bifenil-3-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil]-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo utilizando el bromuro de partida del Ejemplo 3, mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 83, seguido por el procedimiento del Ejemplo 169, paso 7. MS encontrada para C24H24CIN3O2S como (M + H)+ 454. 1 , 456.1 . EJEMPLO 267 [3-(4'-pirrolidi n-1 -i l-metil-bifenil-3-il)-4,5-di hidro-isoxazol-5- ilmetil]-am ida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo utilizando el bromuro de partida del Ejemplo 3, mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183, seguido por el procedimiento del Ejemplo 169, paso 7. MS encontrada para C26H26CIN3O2S como (M + H)+ 480.1, 482.1. EJEMPLO 268 [3-(2'-dimetil-amino-metil-bifenil-3-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo utilizando el bromuro de partida del Ejemplo 4, mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183, seguido por el procedimiento del Ejemplo 169, paso 7.
MS encontrada para C24H22CIN3O2S como (M + H)+ 452.5, 454.5. EJEMPLO 269 [3-( 2'-p i rrolidin-1 -i I -metil -bifenil -3-il )-isoxazol-5-il metil] -ami da del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo utilizando el bromuro de partida del Ejemplo 4, mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183, seguido por el procedimiento del Ejemplo 169, paso 7.
MS encontrada para C26H24CIN3O2S como (M + H)+ 478.5, 480.5. EJEMPLO 270 [3-(3'-dimetil-amino-metil-bifenil-3-il)-isoxazol-5-ilm etil] -amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo utilizando el bromuro de partida del Ejemplo 4, mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183, seguido por el procedimiento del Ejemplo 169, paso 7. MS encontrada para C24H22CIN3O2S como (M + H)+ 452.1, 454.1. EJEMPLO 271 [3-(3'-pirrolidin-1 -il-metil-bifenil-3-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo utilizando el bromuro de partida del Ejemplo 4, mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183, seguido por el procedimiento del Ejemplo 169, paso 7. MS encontrada para C26H24CIN3O2S como (M + H)+ 478.1, 480.1.
EJEMPLO 272 [3-(4'-dimetil-amino-metil-bifenil-3-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo utilizando el bromuro de partida del Ejemplo 4, mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183, seguido por el procedimiento del Ejemplo 169, paso 7. MS encontrada para C2 H22CIN3O2S como (M + H)+ 452.1, 454.1. EJEMPLO 273 [3-(4'-pirrolidin-1-il-metil-bifenil-3-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo utilizando el bromuro de partida del Ejemplo 4, mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183, seguido por el procedimiento del Ejemplo 169, paso 7.
MS encontrada para C26H2 CIN3O2S como (M + H)+ 478.1, 480.1. EJEMPLO 274 [3-(3-piridin-3-il-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.02 (s, 1H), d 8.89 (t, 1H), 8.68 (d, 1H), d 8.38 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), d 7.71 (m, 2H), d 7.63 (d, 1H), d 7.58 (t, 1H), d 7.12 (d, 1H), d 4.88 (m, 1H), d 3.53 (dd, 1H), d 3.41 (m, 2H), d 3.258 (dd, 1H). EJEMPLO 275 [3-(3-piridin-4-il-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.89 (t, 1H), d 8.79 (d, 2H), d 8.04 (m, 3H), d 7.94 (d, 1H), d 7.82 (d, 1H), d 7.62 (m, 2H), d 7.13 (d, 1H), d 4.90 (m, 1H), d 3.59 (dd, 1H), d 3.41 (m, 2H), d 3.28 (dd, 1H). EJEMPLO 276 [3-(3-piridin-3-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro- tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.31 (t, 1H), d 9.07 (s, 1H), d 8.65 (s, 1H), d 8.38 (d, 1H), d 8.19 (s, 1H), d 7.91 (d, 1H), d 7.87 (d, 1H), d 7.63 (m, 3H), d 7.19 (d, 1H), d 7.09 (s, 1H), 4.60 (d, 2H). EJEMPLO 277 [3-(3-piridin-4-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro- tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 183. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.35 (t, 1H), d 8.77 (d, 1H), d 8.30 (s, 1H), d 8.08 (d, 1H), d 8.02 (d, 1H), d 7.98 (d, 1H), d 7.68 (m, 2H), d 7.19 (d, 1H), d 7.10 (s, 1H), d 4.61 (d, 2H). EJEMPLO 278 5-cloro-N-((3-(4-(2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidro- isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El bromuro de arilo (Ejemplo 1, 100 miligramos, 0.25 milimoles) y 2-hidroxi-piridina (95 miligramos, 1.0 milimoles), se disolvieron en 1.5 mililitros de dioxano seco y 0.5 mililitros de sulfóxido de dimetilo seco en un tubo sellado. A esto se le agregaron N.N'-dimetil-etilen-diamina (27 microlitros, 0.25 milimoles), Cul (95 miligramos, 0.125 milimoles), y K3PO4 (106 miligramos, 0.5 milimoles) en orden. La mezcla se agitó y se calentó en un baño a 120°C hasta que se consumió todo el material de partida de bromuro (3 horas, monitoreado mediante HPLC analítica). La mezcla se filtró y se sometió directamente a HPLC de preparación en fase inversa para aislar el compuesto del título como un polvo blanco después de la liofilización. MS encontrada para C20H16CIN3O3S (M + H)+ 414.1, 416.1. EJEMPLO 279 5-cloro-N-((3-(4-fluoro-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidro- isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 278, utilizando 3-fluoro-2-hidroxi-piridina en lugar de la 2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C20H15CIFN3O3S como (M + H)+ 432.1, 434.1. EJEMPLO 280 5-cloro-N-((3-(4-(5-fluoro-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidro- isoxazo I -5-i I )-meti I )-tiofen-2-ca rboxami da El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 278, utilizando 5-fluoro-2-hidroxi-piridina en lugar de la 2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C20H15CIFN3O3S como (M + H)+ 432.1, 434.1. EJEMPLO 281 5-cloro-N-((3-(4-(3-metil-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidro- isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 278, utilizando 3-metil- 2-hidroxi-piridina en lugar de la 2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C21H18CIN3O3S como (M + H)+ 428.1, 430.1. EJEMPLO 282 5-cloro-N-((3-(4-(3-metoxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5- dihidro-isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 278, utilizando 3-metoxi-2-hidroxi-piridina en lugar de la 2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C21H18CIN3O S como (M + H)+ 444.1, 446.1. EJEMPLO 283 5-cloro-N-((3-(4-(3-cloro-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidro- isoxazol -5-i I )-met¡ I )-tiofen -2 -carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 278, utilizando 3-cloro-2-hidroxi-piridina en lugar de la 2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C^H^C^NaOsS como (M + H) + 448.0, 450.0. EJEMPLO 284 5-cloro-N-((3-(4-(4-metil-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidro- isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 278, utilizando 4-metil-2-hidroxi-piridina en lugar de la 2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C21H18CIN3O3S como (M + H)+ 428.1, 430.1. EJEMPLO 285 5-cloro-N-((3-(4-(5-metil-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidro- isoxazo I -5-i I )-m eti I )-tiofen-2-ca rboxami da El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 278, utilizando 5-metil-2-hidroxi-piridina en lugar de la 2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C21H18CIN3O3S como (M + H)+ 428.1, 430.1. EJEMPLO 286 5-cloro-N-((3-(4-(5-metoxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5- dihidro-isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 278, utilizando 5-metoxi-2-hidroxi-piridina en lugar de la 2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C2?H18CIN3O4S como (M + H)+ 444.1, 446.1.
EJEMPLO 287 5-cloro-N-((3-(4-(5-cloro-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-fenil)-4,5-dihidro- isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxam ida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento q ue se describe en el Ejemplo 278, utilizando 5-cloro-2-hidroxi-piridina en lugar de la 2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C20H 1 5CI2N3O3S como (M + H)+ 448.0, 450.0. EJEMPLO 288 5-cloro-N-((3-(4-yodo-fenil)-isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2- El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 2 , utilizando 4-yodo-benzaldeh ído en lugar del 4-bromo-benzaldeh ído. MS encontrada para C1 5H 1 0CI I N2O2S como (M + H)+ 445.0, 447.0. EJEMPLO 289 5-cloro-N-((3-(4-(2-oxo-piridin-1 (2H)-i l)-fenil)-isoxazol-5-il)-metil)- tiofen-2-carboxamida c? El yoduro de arilo (Ejemplo 288, 43 miligramos, 0.1 milimoles) y 2-hidroxi-piridina (38 miligramos, 0.4 milimoles) se disolvieron en 1.2 mililitros de dioxano seco y 0.5 mililitros de sulfóxido de dimetilo seco en un tubo sellado. A esto se agregaron N.N'-dimetil-etilen-diamina (11 microlitros, 0.1 milimoles), Cul (10 miligramos, 0.05 milimoles), y K3PO4 (42 miligramos, 0.2 milimoles) en orden. La mezcla se agitó y se calentó en un baño a 120CC durante 6 horas. La mezcla se filtró y se sometió directamente a HPLC de preparación en fase inversa para aislar el compuesto del título como un polvo blanco después de la liofilización. MS encontrada para C20H14CIN3O3S como (M + H)+ 412.0, 414.0. EJEMPLO 290 5-cloro-N-((1-(4-(2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)-metil-tiofen-2-carboxamida (36) ESQUEMA 5 Paso 1 : La 4-yodo-anilina (32, 6.00 gramos, 27.4 milimoles) se disolvió en 25 mililitros de ácido trifluoroacético, y se agitó en un baño de hielo. Se agregó NaNO2 sólido (2.07 gramos, 30. 1 milimoles) en pequeñas porciones. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos en el baño de hielo. Se disolvió azida de sodio ( 1 .87 gramos, 28.8 milimoles) en 1 0 mililitros de agua, y se heló en un baño de hielo. Entonces esta solución fría se agregó a la solución de ácido trifluoroacético en tres porciones. La mezcla se agitó en el baño de hielo d urante 1 hora, y se concentró al vacío para remover el ácido trifl uoroacético. El residuo se absorbió en 600 mililitros de dicloro-metano, y se lavó con agua tres veces. La fase orgánica se secó utilizando Mg SO , y se concentró al vacío para proporcionar el 1 -azido-4-yodo-benceno 33 como un sólido ceroso castaño en un rendimiento de >99 por ciento. Mientras tanto, se d isolvió el ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (4, 9.13 gramos, 56 milimoles) en 200 mililitros de dicloro-metano seco, junto con 0.5 mililitros de dimetilformamida seca. A la solución vigorosamente agitada se le agregó cuidadosamente cloruro de oxalilo ( 14.7 mililitros, 1 69 milimoles) por goteo. La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El residuo se bombeó a sequedad , y luego se disolvió en 300 mililitros de dicloro-metano seco. A esta solución se le agregó por goteo propargil-amina (5.8 mililitros, 84 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se precipitó un loto de un sólido. A esta mezcla se le agreg aron 600 m ililitros de hexano. La mezcla se ag itó vigorosamente d urante unas cuantas horas, y se filtró para obtener el sólido (prod ucto 34) . El sólido (9.47 gramos, 85 por ciento) se lavó con hexano, y fue suficientemente puro para su uso directo sin mayor purificación . MS encontrada para C8H6CINOS como (M + H)+ 200.0, 202.0. Paso 2: La aril-azida 33 (27 milimoles) y el alquino 34 (5.37 gramos, 27 milimoles), se disolvieron en 40 mililitros de dimetil-formamida. A esto se le agregaron 200 mililitros de tolueno. La mezcla se puso a reflujo en un baño a 1 35°C durante 1 día . La mezcla se concentró al vacío, y se sometió a cromatografía en columna por evaporación instantánea para aislar el triazol 1 ,4-disustituido 35 (producto mayor: Rf = 0.30 en 1 : 1 de hexano/EtOAc), y su isómero de triazol 1 ,5-disustituido (producto menor: Rf = 0.1 7 en 1 : 1 de hexano/EtOAc). MS encontrada para el 35: C14H 10CII N4OS como (M + H)+ 444.9, 446.9. Paso 3: El yoduro de arilo 35 (100 miligramos , 0.22 milimoles) y la 2-hidroxi-piridina (42 miligramos, 0.44 milimoles) se disolvieron en 5 mililitros de sulfóxido de dimetilo seco en un tubo sellado. A esto se le agregaron 8-hid roxi-quinolina (1 0 miligramos, 0.007 milimoles), Cu l (1 3 miligramos, 0.07 milimoles) , y Cs2CO3 ( 145 miligramos, 0.44 milimoles) . La mezcla se agitó en un baño a 120°C d urante la noche. Entonces se filtró, y el filtrado se sometió directamente a H PLC de preparación en fase inversa para aislar el compuesto del título 36 como un polvo blanco en un rendimiento del 60 al 75 por ciento después de la liofilización. MS encontrada para C19H14CIN5O2S como (M + H)+ 412.1, 414.1. EJEMPLO 291 4-cloro-N-((1-(4-(3-fluoro-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El yoduro de arilo 35 (Ejemplo 290, 50 miligramos, 0.11 milimoles) y la 3-fluoro-2-hidroxi-piridina (38 miligramos, 0.33 milimoles), se disolvieron en 1.0 mililitros de dioxano sexo y 0.3 mililitros de sulfóxido de dimetilo seco en un tubo sellado. A esto se le agregaron N,N'-dimetil-etilen-diamina (8 microlitros, 0.066 milimoles), Cul (11 miligramos, 0.055 milimoles), y K3PO4 (48 miligramos, 0.22 milimoles) en orden. La mezcla se agitó y se calentó en un baño a 120°C durante la noche. La mezcla se filtró y se sometió directamente a HPLC de preparación en fase inversa para aislar el compuesto del título como un polvo blanco después de la liofilización. MS encontrada para C19H13CIFN5O2S como (M + H)+ 430.0, 432.0. EJEMPLO 292 5-cloro-N-((1-(4-(3-cloro-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 290, utilizando 3-cloro-2-hidroxi-piridina en lugar de la 3-fluoro-2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C19H13CI2N5O2S como (M + H)+ 446.0, 448.0. EJEMPLO 293 5-cloro-N-((1-(4-(3-metil-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 290, utilizando 3-metil- 2-hidroxi-piridina en lugar de la 3-fluoro-2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C20H16CIN5O2S como (M + H)+ 426.1, 428.1. EJEMPLO 294 5-cloro-N-((1-(4-(3-metoxi-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 290, utilizando 3-metoxi-2-hidroxi-piridina en lugar de la 3-fluoro-2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C2oH16CIN5?3S como (M + H)+ 442.1, 444.1. EJEMPLO 295 5-cloro-N-((1-(4-(3-metil-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó medíante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 290, utilizando 4-metil-2-hidroxi-piridina en lugar de la 3-fluoro-2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C2oH16CIN5O2S como (M + H)+ 426.1, 428.1. EJEMPLO 296 5-cloro-N-((1-(4-(5-metil-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 290, utilizando 5-metil-2-hidroxi-piridina en lugar de la 3-fluoro-2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C20H16CIN5O2S como (M + H)+ 426.1, 428.1. EJEMPLO 297 5-cloro-N-((1-(4-(5-metoxi-2-oxo-pir¡d¡n-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 290, utilizando 5-metoxi-2-hidroxi-piridina en lugar de la 3-fluoro-2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C20H16CIN5O3S como (M + H)+ 442.1, 444.1. EJEMPLO 298 5-cloro-N-((1-(4-(5-fluoro-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 290, utilizando 5-fluoro-2-hidroxi-piridina en lugar de la 3-fluoro-2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C19H13CIFN5O2S como (M + H)+ 430.0, 432.0. EJEMPLO 299 5-cloro-N-((1-(4-(5-cloro-2-oxo-pipdin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 290, utilizando 5-cloro-2-hidroxi-piridina en lugar de la 3-fluoro-2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C19H13CI2N5O2S como (M + H)+ 446.0, 448.0. EJEMPLO 300 5-cloro-N-((1-(4-(2-oxo-piperid¡n-1-il)-fen¡l)-1H-1,2,3-triazol-4-il)- metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 290, utilizando d-valerolactama (2-piperidona) en lugar de la 3-fluoro-2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C19H18CIN5O2S como (M + H)+ 416.1, 418.1.
EJEMPLO 301 5-cloro-N-((1-(4-(3-oxo-morfolino)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)- metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 290, utilizando 3-morfolina en lugar de la 3-fluoro-2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C18H16CIN5O3S como (M + H)+ 418.1, 420.1. EJEMPLO 302 5-cloro-N-((1-(4-(3-oxo-tiomorfolino)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)- metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 290, utilizando 3-tiomorfolinona en lugar de la 3-fluoro-2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C18H16CIN5O2S2 como (M + H)+ 434.0, 436.0. EJEMPLO 303 5-cloro-N-((1-(4-(5-oxo-1,4-oxazepan-4-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 290, utilizando 1,4-oxazepan-5-ona en lugar de la 3-fluoro-2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C19H18CIN5O3S como (M + H)+ 432.1, 434.1. EJEMPLO 304 5-cloro-N-((1-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)- tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que para el compuesto 35, descrito en el Ejemplo 290, en el Esquema 5, utilizando 4-yodo-2-fluoro-anilina en lugar de la 4-yodo-anilina. MS encontrada para C? H9CIFIN4OS como (M + H)+ 462.0, 464.0. EJEMPLO 305 5-cloro-N-((1-(2-fluoro-4-(2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-M)-metil)-tiofen-2-carboxamida El Ejemplo 304 (50 miligramos, 0.11 milimoles) y 2-hidroxi-piridina (42 miligramos, 0.44 milimoles) se disolvieron en 1.2 mililitros de dioxano seco y 0.5 mililitros de sulfóxido de dimetilo en un tubo sellado. A esto se le agregaron N,N'-dimetil-etilen-diamina (12 microlitros, 0.11 milimoles), Cul (11 miligramos, 0.055 milimoles), y K3PO4 (47 miligramos, 0.22 milimoles). La mezcla se agitó en un baño a 120°C durante 2.5 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se sometió directamente a HPLC de preparación en fase inversa para aislar el compuesto del título en un rendimiento del 50 al 65 por ciento. MS encontrada para C19H13CIFN5O2S como (M + H)+ 430.0, 432.0. EJEMPLO 306 5-cloro-N-((1 -(2-fluoro-4-(3-oxo-morfolino)-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol- 4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 305, utilizando 3-morfolinona en lugar de la 2-hidroxi-piridina. MS encontrada para C18H15CIFNsO3S como (M + H)+ 436.1, 438.1. EJEMPLO 307 5-cloro-N-((1-(2-hidroxi-4-(2-oxo-piridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El Ejemplo 305 (58 miligramos, 0.13 milimoles) se disolvió en 2 mililitros de sulfóxido de dimetilo y 1 mililitro de agua en un tubo sellado. A esto se le agregaron Cs2CO3 (88 miligramos, 0.26 milimoles). La mezcla se agitó en un baño a 120°C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, y se sometió directamente a HPLC en fase inversa para aislar el compuesto del título como un polvo blanco después de la liofilización. MS encontrada para C19H14CIN5O3S como (M + H)+ 428.1, 430.1. EJEMPLO 308 5-cloro-N-((1-(2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-(2-oxo-piridin-1(2H)-il- fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El Ejemplo 305 (58 miligramos, 0.13 milimoles) se disolvió en 2 mililitros de sulfóxido de dimetilo anhidro y agua en un tubo sellado. A esto se le agregaron N-metil-piperazina (44 microlitros, 0.40 milimoles), y Cs2CO3 (88 miligramos, 0.26 milimoles). La mezcla se agitó en un baño a 120°C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, y se sometió directamente a HPLC en fase inversa para aislar el compuesto del título como un polvo blanco después de la liofilización. MS encontrada para C24H2 CIN7O2S como (M + H)+ 510.1, 512.1. EJEMPLO 309 5-cloro-N-((1-(5-(2-oxo-piridin-1(2H)-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)- metil)-tiofen-2-carboxamida (40) ESQUEMA 6 Paso 1: La 2-fluoro-5-bromo-piridina (2.18 gramos, 12.3 milimoles) se disolvió en 25 mililitros de sulfóxido de dimetilo anhidro. A esto se le agregó NaN3 (1.61 gramos, 24.6 milimoles), y la mezcla se agitó en un baño a 120°C durante la noche. Se diluyó con 300 mililitros de EtOAc, y se lavó con salmuera tres veces. La fase orgánica se seco y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto 38 (1.00 gramos, 41 por ciento) en una alta pureza. MS encontrada para C5H3BrN4 como (M + H)+ 199.0, 201.0.
Paso 2: Se disolvieron la azido-piridina 38 (65 miligramos, 0.33 milimoles) y el alquino 34 (ver el Ejemplo 290 y el Esquema 5; 66 miligramos, 0.33 milimoles) en 4 mililitros de MeOH seco en un tubo sellado. A esto se le agregaron DI PEA (0.29 microlitros, 1 .64 milimoles) y Cul (31 2 miligramos, 1 .64 milimoles) . La mezcla se agitó en un baño a 100°C durante 3 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se diluyó con 200 mililitros de acetona, se agitó bien, y se filtró para remover la sal de cobre insoluble . El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante una columna por evaporación instantánea para proporcionar el triazol 1 ,4-disustituido 39 (52 miligramos, 40 por ciento) . MS encontrada para C?3H9BrCIN5OS como (M + H)+ 398.0, 400.0. Paso 3 : Se disolvieron el bromuro de arilo 39 (52 miligramos, 0.1 3 milimoles) y 2-hidroxi-piridina (37 miligramos, 0.39 milimoles) en 2 mililitros de dioxano anhidro y 2 mililitros de sulfóxido de dimetilo anhidro en un tubo sellado. A esto se le agregaron N , N'-dimetil-etilen-diamina ( 14 microlitros, 0.1 3 milimoles) , Cu l ( 1 3 miligramos, 0.07 milimoles) , y K3PO4 (55 miligramos, 0.26 milimoles) . La mezcla se agitó en un baño a 1 20°C durante la noche. Luego se filtró, y el filtrado se sometió directamente a H PLC de preparación en fase inversa, para aislar el compuesto del título 40 como un polvo blanco en un rendimiento del 50 por ciento después de la liofilización. MS encontrada para C1 8H 1 3CIN6O2S como (M + H)+ 41 3.1 , 41 5. 1 .
EJEMPLO 310 5-cloro-N-((3-(6-(2-oxo-piridin-1 (2H)-N)-piridin-3-il)-isoxazol-5-il)- metil)-tiofen-2-carboxam ida (44) ESQU EMA 7 Paso 1 : El 2-cloro-piridin-5-carbaldeh ído (3.00 gramos, 21 .2 milimoles) se disolvió en 20 mililitros de piridina y 20 mililitros de etanol. A esto se le agregó clorhidrato de hidroxilamina ( 1 .48 gramos, 21 .1 milimoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se concentró al vacío. El residuo seco se disolvió en 50 mililitros de dimetil-formamida anhidra, y se agitó en un baño de hielo. A esto se le agregó NCS (3.25 gramos, 24.4 milimoles) . La mezcla se agitó durante la noche, y se diluyó con 600 mililitros de EtOAc. Se lavó con salmuera cuatro veces, se secó, y se concentró al vacío para dar el compuesto 42 en un rendimiento cuantitativo y en una alta pureza como un sólido blanco. MS encontrada para C6H4CI2N2O como (M + H)+ 191 .0, 193.0.
Paso 2 : Se disolvieron el compuesto 42 (3.80 g ramos, 20 milimoles) y el alquino 34 (ver el Ejemplo 290 y el Esquema 5; 3.98 gramos, 20 milimoles) en 200 mililitros de tolueno seco. A esto se le agregó trietil-amina (3.4 mililitros, 24 milimoles) . La mezcla se puso a reflujo durante 3 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se precipitó un sólido blanco (compuesto 43), y se recolectó mediante filtración. Se lavó con tolueno frío, y se secó al vacío. MS encontrada para C?4H9CI2N3O2S como (M + H)+ 354.0, 356.0. Paso 3 : Se disolvieron el compuesto 43 (53 miligramos, 0.1 5 mili moles) y 2-hidroxi-piridina (43 miligramos, 0.45 milimoles) en 2 mililitros de sulfóxido de dimetilo anhidro en un tubo sellado. A esto se le agregó Cs2CO3 (73 miligramos, 0.22 milimoles) . La mezcla se agitó en un baño a 1 00°C durante la noche. Luego se filtró, y el filtrado se sometió directamente a H PLC de preparación en fase inversa, para aislar el compuesto del título 44 como un polvo blanco en un rendimiento del 40 por ciento después de la liofilización. MS encontrada para C1 9H 1 3CIN4O3S como (M + H)+ 41 3.0, 41 5.0.
EJEMPLO 31 1 5-cloro-N-((3-(4-(2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-fen il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)- metil)-tiofen-2-carboxam ida (51 ) ESQU EMA 8 Paso 1 : Se disolvieron 4-yodo-benzonitrilo (3.00 gramos, 1 3 milimoles) y 2-hidroxi-piridina (2.47 gramos, 26 milimoles) en 30 mililitros de sulfóxido de dimetilo anhidro en un tubo sellado. A esto se le agregaron 8-hidroxi-q uinolina (0.57 gramos, 4 milimoles), Cul (0.74 gramos, 4 milimoles) , y Cs2CO3 (8.5 gramos, 26 milimoles). La mezcla se agitó en un baño a 1 20°C durante la noche. La mezcla se dividió en 500 milil itros de EtOAc y 250 mililitros de agua. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Todas las fases orgánicas se combinaron , se secaron, se concentraron , y se purificaron utilizando una columna por evaporación instantánea, para dar el compuesto 46 (1 .67 gramos, 66 por ciento) . M S encontrada para d2H8N2O como (M + H)+ 1 97.1 . Paso 2: El compuesto 46 (1 .67 gramos, 8.5 milimoles) se disolvió en 40 mililitros de sulfóxido de dimetilo. A esto se le agregaron DI PEA (7.5 mililitros, 42.6 milimoles) y clorhidrato de hidroxilamina (3.0 gramos, 42.6 milimoles). La mezcla se agitó durante 3 horas, y a esto se le agregaron 250 mililitros de salmuera. Surgió un sólido blanco (compuesto 47), el cual se recolectó. Se lavó con salmuera y agua fría, y se secó al vacío durante la noche. MS encontrada para C12H n N3O2 como (M + H)+ 230.1 . Paso 3 : Se disolvieron el clorhidrato de metil-éster de glicina (48, 2.00 gramos, 16 milimoles) y ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (2.60 gramos, 16 milimoles) en 50 mililitros de piridina, y se agitaron en un baño de hielo. A esto se le agregó POCI3 (4.5 mililitros, 48 milimoles) por goteo. Después de 5 minutos, se agregaron pedacitos de hielo a la mezcla , seguidos por la adición de 500 mililitros de agua. La mezcla se agitó bien y se filtró. El filtrado acuoso se extrajo con EtOAc cuatro veces. Todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron, y se concentraron al vacío, para dar el compuesto 49 como un sólido amarillo claro (2.27 gramos, 61 por ciento) . MS encontrada para C8H8CI NO3S como (M + H)+ 234.0, 236.0. Paso 4: Se disolvió el metil-éster 49 (2.27 gramos, 9.7 milimoles) en 20 mililitros de MeOH , 20 mililitros de dioxano, y 20 mililitros de agua. A esto se le agregó monohidrato de hidróxido de litio (1.22 gramos, 29 milimoles). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y se acidificó utilizando HCl 2M hasta un pH = 7. La mezcla neutra se concentró al vacío para remover el solvente orgánico. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc cuatro veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, y se concentraron al vacío, para proporcionar el ácido 50 en un rendimiento cuantitativo. MS encontrada para C7H6CINO3S como (M + H)+ 220.0, 222.0. Paso 5: El ácido 50 (219 miligramos, 1.0 milimoles) se disolvió en 10 mililitros de dimetil-formamida seca. A esto se le agregó carbonil-di-imidazol (180 miligramos, 1.1 milimoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A esto se le agregó entonces el compuesto 47 (229 miligramos, 1.0 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se calentó lentamente a 120°C por medio de un baño de aceite. Luego se agitó durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, a la mezcla se le agregaron 50 mililitros de salmuera. La mezcla se extrajo con EtOAc cuatro veces. Todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron, y se concentraron al vacío. La mezcla resultante se purificó con una HPLC de preparación en fase inversa, para dar el compuesto del título 51. MS encontrada para C19H13CIN4O3S como (M + H) + 413.0, 415.0. EJEMPLO 312 5-cloro-N-((1-(4-(1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil)-1H- 1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxam ida (55) ESQUEMA 9 Paso 1 : El 4-amino-benzonitrilo (52, 2.0 gramos, 17 milimoles) se disolvió en 8 mililitros de ácido trifluoroacético, y se agitó en un baño de hielo. A esto se le agregó Na NO2 ( 1 .3 gramos, 1 8.7 milimoles) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó durante 30 minutos en un baño de hielo. Luego se disolvió NaN3 ( 1 . 1 gramos, 1 7 milimoles) en 6 mililitros de agua , y se heló en hielo. Esta solución se agregó a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 1 hora en un baño de hielo, la mezcla se concentró al vacío para remover el ácido trifluoroacético, y se diluyó con agua . La mezcla acuosa se extrajo con dicloro-metano tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, y se concentraron al vacío, para dar el compuesto 53 (2.35 gramos, 96 por ciento). MS encontrada para C7H N como (M + H)+ 145.0.
Paso 2: El azido-benceno 53 ( 1 .77 gramos, 1 2.3 milimoles) y el alquino 34 (ver el Esq uema 5 en el Ejemplo 290; 2.45 gramos, 1 2.3 milimoles) se pusieron a reflujo en 200 mililitros de tolueno durante la noche. La mezcla se concentró entonces al vacío hasta la mitad del volumen, y se heló en un baño de hielo. El sólido precipitado fue el producto mayor puro del triazol 1 ,4-disustituido 54, el cual se recolectó mediante filtración, y se lavó con tolueno frío. El producto menor (el isómero de 1 ,5-triazol correspondiente) se quedó completamente en el filtrado, junto con algo del triazol 1 ,4-disustituido 54, el cual se podría recuperar adicionalmente mediante un proceso de recristalización múltiple utilizando dicloro-metano ó EtOAc como solvente. El triazol 1 ,4-disustituido 54 se secó al vacío. MS encontrada para C1 5H 10CIN5OS como (M + H)+ 344.0, 346.0. Paso 3 : El triazol 1 ,4-disustituido 54 ( 1 00 miligramos, 0.29 milimoles) se disolvió en 50 mililitros de dioxano anhidro y 20 mililitros de trietilamina. A esta solución se le burbujeó gas de H2S seco, hasta la saturación. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El residuo se colocó en 50 mililitros de acetona seca. A esto se le agregó 1 .0 mililitro de yodo-metano. La mezcla se puso a reflujo durante 1 .5 horas, y se concentró al vacío. Entonces el residuo se disolvió en 20 mililitros de metanol anhidro. A esto se le agregaron 0.5 mililitros de ácido acético y 0.2 mililitros de N-metil-etilen-diamina. La mezcla se puso a reflujo durante 1 hora, se concentró al vacío, y se sometió a HPLC de preparación en fase inversa para aislar el compuesto del título 55 como un polvo blanco después de la liofilización. MS encontrada para C18H17CIN6OS como (M + H)+ 401.1, 403.1. EJEMPLO 313 N-((1-(4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)- metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Esquema 9 en el Ejemplo 312, utilizando dimetil-amina en lugar de la N-metil-etilen-diamina. MS encontrada para C17H17CIN6OS como (M + H)+ 389.1, 391.1. EJEMPLO 314 N-((1-(4-(N-etil-N-metil-carbamimidoil)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)- metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Esquema 9 en el Ejemplo 312, utilizando N-etil-N-metil-amina en lugar de la N-metil-etilen-diamina.
MS encontrada para C?8H19CIN6OS como (M + H)+ 403.1, 405.1. EJEMPLO 315 N-((1-(4-(N-metil-N-propil-carbamimidoil)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Esquema 9 en el Ejemplo 312, utilizando N-metil-N-propil-amina en lugar de la N-metil-etilen-diamina. MS encontrada para C19H21CIN6OS como (M + H)+ 417.1, 419.1. EJEMPLO 316 N-((1-(4-(N-(2-metoxi-etil)-N-metil-carbamimidoil)-fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Esquema 9 en el Ejemplo 312, utilizando N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amina en lugar de la N-metil-etilen-diamina. MS encontrada para C?9H21CIN6O2S como (M + H)+ 433.1, 435.1.
EJEMPLO 317 N-((1-(4-(azetidin-1-il-(imino)-metil)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)- m eti I )-5-cloro-tiofen-2-ca rboxami da El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Esquema 9 en el Ejemplo 312, utilizando azetidina en lugar de la N-metil-etilen-diamina. MS encontrada para C18H17CIN6OS como (M + H)+ 401.1, 403.1. EJEMPLO 318 5-cloro-N-((1-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Esquema 9 en el Ejemplo 312, utilizando pirrolidina en lugar de la N-metil-etilen-diamina. MS encontrada para C19H19CIN6OS como (M + H)+ 415.1, 417.1. EJEMPLO 319 5-cloro-N-((1-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-1H-1,2,3- triazol -4-il)-meti I )-tiofen-2-carboxam ida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Esquema 9 en el Ejemplo 312, utilizando piperidina en lugar de la N-metil-etilen-diamina. MS encontrada para C20H21CIN6OS como (M + H)+ 429.1, 431.1. EJEMPLO 320 N-((1-(4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-2-fluoro-fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida (59) ESQUEMA 10 Paso 1 : A una solución del 4-amino-3-fluoro-benzonitrilo (56, 1.0 g ram os, 7.35 m ilimoles) en 5 m ililitros de ácido trifluoroacético a 0°C , se le agreg ó N aN O2 (558 miligramos, 8.09 milimoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0.5 horas. Entonces se agregó una solución de NaN3 (478 miligramos, 7.35 milimoles) en 4 mililitros de agua . La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas. La solución de la reacción se concentró al vacío, y luego se neutralizó a un pH = 7 con una solución acuosa saturada de NaHCO3, y se extrajo con diclorometano tres veces. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se evaporó al vacío, para dar el compuesto 57 (0.94 gramos , 79 por ciento). Paso 2: Una solución del azido-benceno 57 (0.94 gramos, 5.80 milimoles) y el alquino 34 (ver el Esquema 5 en el Ejemplo 290; 1 .3 gramos, 6.53 milimoles) en 30 mililitros de tolueno, se puso a reflujo durante 3 horas, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo, y se lavó con agua y salmuera, se secó, se evaporó, y se sometió a cromatografía en columna por evaporación instantánea, para dar el compuesto 58. MS encontrada para C15H9CIFN5OS como (M + Na)+ 384.0, 386.0. Paso 3: A una solución del compuesto 58 ( 1 1 1 miligramos , 0.31 milimoles) en 1 .2 mililitros de trietil-amina y 12 mililitros de dioxano, se le burbujeó gas de H2S seco hasta la saturación . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se concentró al vacío. El residuo se colocó en 10 mililitros de acetona seca, seguida por la adición de 0.4 mililitros de yodo-metano. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 horas, y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió con 9 mililitros de metanol seco. A esto se le agregaron 0.2 mililitros de ácido acético y dimetil-amina (0.8 mililitros, 2.0 M en tetrahidrofurano). La mezcla resultante se puso a reflujo durante 1 hora, se concentró al vacío, y se sometió a HPLC de preparación en fase inversa, para dar el compuesto del título 59 como un polvo blanco después de la liofilización. MS encontrada para C17H16CIFN6OS como (M + H)+: 407.1, 409.1. EJEMPLO 321 N-((1-(4-(azetidin-1-il-(imino)-metil)-2-fluoro-fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Esquema 10 en el Ejemplo 320, utilizando azetidina en lugar de la dimetil-amina. MS encontrada para C?8H16CIFN6OS como (M + H)+ 419.1, 421.1. EJEMPLO 322 5-cloro-N-((1-(2-fluoro-4-(imino-(pirrolidin-1-¡l)-metil)-fenil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Esquema 10 en el Ejemplo 320, utilizando pirrolidina en lugar de la dimetil-amina. MS encontrada para C19H18CIFN6OS como (M + H)+ 433.1, 435.1. EJEMPLO 323 5-cloro-N-((1-(2-fluoro-4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Esquema 10 en el Ejemplo 320, utilizando piperidina en lugar de la dimetil-amina. MS encontrada para C20H20CIFNsOS como (M + H)+ 447.1, 449.1. EJEMPLO 324 5-cloro-N-((1 -(2-f luoro-4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)- fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Esquema 10 en el Ejemplo 320, utilizando N-metil-etilen-diamina en lugar de la dimetil-amina. MS encontrada para C18H16CIFN6OS como (M + H)+ 419.1, 421.1. EJEMPLO 325 N-((1 -(4-(N, N-d imeti l-carbam imidoil)-feni l)-1 H-pirazol-4-il)-metil)- 5-cloro-tiofen-2-carboxamida (66) ESQUEMA 11 Paso 1: La mezcla del ácido 4-ciano-bencen-borónico (60, 3.6 gramos, 24 milimoles), 4-metil-pirazol (2.0 mililitros, 24 milimoles), piridina (5.8 mililitros, 72 milimoles), Cu(OAc)2 (8.7 gramos, 48 milimoles), y polvo de tamiz molecular activado, en 100 mililitros de cloroformo, se puso a reflujo durante 24 horas. La reacción no estaba completa. La mezcla se filtró, y la torta sólida se lavó con una gran cantidad de metanol. El filtrado se concentró al vacío, y se purificó mediante una columna por evaporación instantánea, para dar el compuesto 61 (0.93 gramos, 21 por ciento) como un polvo blanco. MS encontrada para CnH9N3 como (M + H)+ 184.1. Paso 2: El compuesto 61 (0.89 gramos, 4.8 milimoles) se disolvió en 100 mililitros de CCI4. A esto se le agregaron NBS (1.3 gramos, 7.3 milimoles) y peróxido de benzoílo (1.18 gramos, 4.8 milimoles). La mezcla se puso a reflujo durante 1 hora, y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna por evaporación instantánea, para dar el compuesto 62 (0.33 gramos, 26 por ciento). MS encontrada para CnH8BrN3 como (M + H)+ 262.0, 264.0. Paso 3: El compuesto 62 (0.33 gramos, 1.26 milimoles) se disolvió en 6 mililitros de dimetil-formamida seca. A esto se le agregó NaN3 (164 miligramos, 2.52 milimoles). La mezcla se agitó durante 2 horas, y se absorbió en 200 mililitros de EtOAc. Se lavó con agua y salmuera, se secó, se concentró, y se purificó mediante una columna por evaporación instantánea, para dar el compuesto 63 (0.27 gramos, 96 por ciento). MS encontrada para CnH8N6 como (M + H)+ 225.1. Paso 4: El compuesto 63 (0.27 gramos, 1.2 milimoles) se disolvió en 10 mililitros de tetrahidrofurano y 20 mililitros de MeOH. A esto se le agregó dihidrato de cloruro de estaño(ll) (0.54 gramos, 2.4 milimoles). La mezcla se puso a reflujo durante 2 horas, y se diluyó con 500 mililitros de cloroformo. Se lavó con NaOH 0.1N y agua, se secó, se concentró, y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar el compuesto 64 (0.13 gramos, 55 por ciento). MS encontrada para CnH?0N4 como (M + H)+ 199.1. Paso 5: El compuesto 64 (0.13 gramos, 0.66 milimoles) se disolvió en 12 mililitros de piridina seca. A esto se le agregó cloruro de 5-cloro-tiofen-2-carbonilo (0.24 gramos, 1.32 milimoles). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y se purificó empleando una columna por evaporación instantánea, para dar el compuesto 65 (0.22 gramos, 99 por ciento). MS encontrada para C16H11CIN4OS como (M + H)+ 343.0, 345.0. Paso 6: El compuesto 65 (100 miligramos, 0.30 milimoles) se colocó en 50 mililitros de metanol anhidro en un baño de hielo. A esto se le burbujeó gas de HCl seco hasta la saturación. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. Entonces el residuo seco se disolvió en 50 mililitros de metanol seco. A esto se le agregó dimetil-amina (1.2 milimoles, 0.6 mililitros de solución de dimetil-amina 2.0M/ tetrahidrofurano). La mezcla se puso a reflujo durante 1 hora, se concentró al vacío, y se purificó con HPLC en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título 66 como un polvo blanco después de la liofilización. MS encontrada para C18H18CIN5OS como (M + H)+ 388.1, 390.1. EJEMPLO 326 5-cloro-N-((1-(4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil)-1H- pirazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Esquema 11 en el Ejemplo 325, utilizando N-metil-etilen-diamina en lugar de la dimetil-amina. MS encontrada para C19H18CIN5OS como (M + H)+ 400.1, 402.1. EJEMPLO 327 N-((1-(4-(azetidin-1-il-imino)-metil)-fenil)-1H-pirazol-4-il)-metil)-5- cloro-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Esquema 11 en el Ejemplo 325, utilizando azetidina en lugar de la dimetil-amina. MS encontrada para C19H18CIN5OS como (M + H)+ 400.1, 402.1. EJEMPLO 328 5-cloro-N-((1-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-1H-pirazol-4- il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que se describe en el Esquema 1 1 en el Ejemplo 325, utilizando pirrolidina en lugar de la dimetil-ami na. MS encontrada para C2oH2oCI N5OS como (M + H)+ 414.1 , 416.1 . EJEMPLO 329 5-cloro-N-((1 -(4-(imino-(piperidin-1 -il)-metil)-fenil)-1 H-pirazol -4- ¡ l)-m etil) -tiof en-2-ca rboxami da El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento q ue se describe en el Esquema 1 1 en el Ejemplo 325, utilizando piperidina en lugar de la dimetil-amina. MS encontrada para C2? H22CI N5OS como (M + H)+ 428.1 , 430.1 .
EJEMPLO 330 N-((5-(4-(N, N -d imetil-carbamimidoil)-fenil)-isoxazol-3-il)-metil)-5- cloro-tiofen-2-carboxamida (74) ESQUEMA 1 2 Paso 1 : Se lleva a cabo de la misma manera q ue el Paso 1 , Ejemplo 1 . El compuesto 68 se utilizó inmediatamente sin purificación. Paso 2: Se llevó a cabo de la misma manera que el Paso 2, Ejemplo 1 . El compuesto 69 crudo se utilizó para el Paso 5. Paso 3: Se combinaron el bromuro de alilo 70 (5.00 gramos, 27 milimoles) con Cul (0.1 0 gramos, 0.55 milimoles), tri-terbutil-fosfina (0.41 mililitros, 1 .6 milimoles), y Pd(PhCN)2CI2 (0.32 gramos, 0.82 milimoles) . Se desgasificó durante 3 minutos, y luego se agregaron TMS acetileno (4.6 mililitros, 33 milimoles) , y di-isopropil-amina (9.5 mililitros, 68 milimoles), cambiando la reacción de colores desde beige pálido hasta negro a medida que se agregaba la amina. Después de agitar durante 3 horas, se consumió todo el bromuro de partida, como se demostró mediante HPLC. La reacción se filtró a través de un cojín corto de gel de sílice (eluido con dicloro-metano), y se concentró. El semi-sólido resultante se trituró con 20 mililitros de hexano, proporcionando el producto deseado (71) como un sólido color café (2.51 gramos, 47 por ciento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.79 (d, 2H), d 7.56 (d, 2H), 0.19 (s, 9H). Paso 4: El alquino protegido por TMS 71 (1.35 gramos, 1.01 milimoles) se diluyó con 10 mililitros de tetrahidrofurano, y se trató con fluoruro de tetrabutil-amonio 1M en tetrahidrofurano (1.1 mililitros, 1.1 milimoles). Después de 30 minutos, la HPLC mostró el consumo completo del material de partida y un pico más polar. La reacción se diluyó con 90 mililitros de agua y 10 mililitros de HCl acuoso 1M. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua, proporcionando el 72 como un sólido color café (0.6237 gramos, 49 por ciento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.81 (d, 2H), d 7.62 (d, 2H), d 4.53 (s, 1H). Paso 5: El alquino 72 (0.36 gramos, 2.87 milimoles) y trietil-amina (0.60 mililitros, 4.31 milimoles) se diluyeron con 10 mililitros de tolueno, y se calentaron a 100°C. A esta solución se le agregó el 69 como la mezcla de reacción cruda a partir del Paso 3, lentamente. Después de completarse la adición, la reacción se verificó mediante TLC, la cual mostró una reacción de aproximadamente el 50 por ciento. La mezcla de reacción se enfrió, se dividió con HCl 1M y acetato de etilo, y se separó. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de un cojín corto de gel de sílice y se concentraron. Entonces el aceite color café resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 10 por ciento/dicloro-metano), proporcionando el isoxazol 73 como un sólido grisáceo (0.37 gramos, 41 por ciento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.03 (d, 2H), d 7.94 (d, 2H), d 7.47 (t, 1H), d 7.08 (s, 1H), d 4.18 (d, 2H), d 1.38 (s, 9H). Paso 6: Se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 8. MS encontrada para C18H17CIN4O2S como (M + H)+ 389.1, 391.1. EJEMPLO 331 5-cloro-N -((5-(4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil)- isoxazol-3-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Esquema 12 en el Ejemplo 330. MS encontrada para C19H17CIN4O2S como (M + H)+ 401.0, 403.0. EJEMPLO 332 5-cloro-N-((5-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-met¡l)-fenil)-isoxazol-3-il)- metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Esquema 12 en el Ejemplo 330. MS encontrada para C20H19CIN4O2S como (M + H)+ 415.0, 417.0.
EJEMPLO 333 5-c loro-N-((5-(4-(imino-( pipe ridin -1-il )-m etil )-f enil )-i soxazol -3-il)- metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Esquema 12 en el Ejemplo 330. MS encontrada para C21H21CIN4O2S como (M + H)+ 429.0, 431.1.
EJEMPLO 334 N-((3-(4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)- metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida (80) ESQUEMA 1 3 Paso 1 : Se combinaron el 3 (4.13 gramos, 23 milimoles) y dioxano (40 mililitros) . A esto se le agregó N H3 gaseoso como una corriente continua durante 2 minutos, durante cuyo tiempo se formó un precipitado blanco. La reacción se verificó después de 5 minutos mediante H PLC, la cual mostró el consumo completo del cloruro de partida. La mezcla de reacción se diluyó con una pequeña cantidad de éter y se filtró; entonces el filtrado se concentró, proporcionando el producto deseado 75 como un polvo amarillo claro (3.27 gramos, 89 por ciento). 1 H RM N (DMSO-d6, 400 M Hz): d 1 0.00 (s, 1 H), d 7.80 (m , 4H) , 5.95 (s, 2H) . Paso 2: La glicina protegida por Boc (76) (0.54 gramos, 3.1 1 milimoles) se combinó con el 75 (0.50 gramos, 3.11 milimoles) y 5 mililitros de dimetil-formamida, seguida por carbonil-di-imidazol (0.604 gramos, 3.73 milimoles), lo cual dio como resultado el desprendimiento de gas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se calentó a 110°C. Después de 30 minutos, se agregó otra porción de CDI a la mezcla calentada (0.600 gramos, 3.73 milimoles), dando como resultado nuevamente el desprendimiento de gas. La reacción se verificó mediante HPLC, la cual mostró el consumo completo del 75 y un nuevo pico. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se filtró, el sólido se lavó con agua y una pequeña cantidad de metanol (el cual pareció disolver el producto), proporcionando el producto deseado (77) como un sólido blanco (0.335 gramos, 36 por ciento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.10 (d, 1H), d 7.99 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), d 4.44 (d, 2H), 1.32 (s, 9H). Paso 3: Se llevó a cabo de la misma manera que el Paso 5, Ejemplo 49. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.03 (s amplia, 3H), d 8.13 (d, 2H), d 8.02 (d, 2H), d 4.54 (s, 2H). Paso 4: Se llevó a cabo de la misma manera que el Paso 5, Ejemplo 325. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.57 (t, 1H), d 8.11 (d, 2H), d 7.99 (d, 2H), d 7.70 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), d 4.78 (d, 2H). Paso 5: Se llevó a cabo de la misma manera que el Paso 6, Ejemplo 325. MS encontrada para C?7H16CIN5O2S como (M + H)+ 390.8, 392.5. EJEMPLO 335 5-cloro-N-((3-(4-(1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil)-1,2,4- oxad iazol -5-i I )-metil)-tiofen-2-ca rboxami da El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 334. MS encontrada para C18H16CIN5O2S como (M + H)+ 402.1, 404.1. EJEMPLO 336 5-cloro-N-((3-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 334. MS encontrada para C19H18CIN5O2S como (M + H)+ 416.1, 418.1. EJEMPLO 337 5-cloro-N-((3-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-1,2,4- oxad i azol -5-i I )-meti I )-tiofen -2 -carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 334. MS encontrada para C2oH2oCIN5O2S como (M + H)+ 430.1, 432.1. EJEMPLO 338 N-((2-(4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil)-oxazol-4-il)-metil)-5- cloro-tiofen-2-carboxamida (87) ESQUEMA 14 Paso 1 : Se combinaron la amida 81 (5.00 gramos, 31 milimoles), la dibromo-acetona 82 (13 gramos, 62 milimoles), y 60 mililitros de tolueno en un matraz equipado con un condensador. La mezcla se puso a reflujo durante la noche, y entonces, al día siguiente, se verificó mediante HPLC, la cual mostró el consumo completo del material de partida. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (dicloro-metano como eluyente), proporcionando el producto deseado 83 como un sólido beige (5.21 gramos, 60 por ciento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.12 (d, 2H), d 7.71 (m, 3H), d 4.40 (s, 2H). Paso 2: Se combinaron el bromuro 83 (3.94 gramos, 15 milimoles) y 30 mililitros de dimetil-formamida. A esto se le agregó azida de sodio (1.46 gramos, 23 milimoles), y aproximadamente 10 miligramos de yoduro de tetrabutil-amonio. La reacción se agitó durante 1 hora, y luego se verificó mediante espectroscopia de masas, la cual mostró solamente la azida deseada. La reacción se diluyó con 100 mililitros de agua y se filtró, proporcionando el producto deseado como un sólido beige. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.31 (s, 1H), d 8.08 (d, 2H), d 7.93 (d, 2H), d 4.41 (s, 1H). Paso 3: Se diluyó la azida 84 (1.19 gramos, 5.3 milimoles) con 20 mililitros de acetato de etilo. La solución se desgasificó con argón, se trató con aproximadamente 100 miligramos de Pd/C al 10 por ciento, y luego se purgó con gas de hidrógeno (globo). Después de dos horas, se había consumido todo el material de partida, como se determinó mediante TLC. La mezcla se filtró a través de un cojín corto de Celite, se concentró hasta tener un semi-sólido color beige, y se utilizó inmediatamente para el siguiente paso. Paso 4: El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Paso 5, Ejemplo 325. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.11 (t, 1H), d 8.14 (s, 1H), d 8.08 (d, 2H), d 7.93 (d, 2H), d 7.64 (d, 1H), d 7.13 (d, 1H), d 4.35 (d, 2H). Paso 5: El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al descrito en el Paso 6, Ejemplo 325. MS encontrada para C18H17CIN4O2S como (M + H)+ 389.1, 391.1. EJEMPLO 339 5-cloro-N-((2-(4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil)- oxazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 338. MS encontrada para C19H17CIN4O2S como (M + H)+ 401.1, 403.1. EJEMPLO 340 5-c loro-N-((2-(4-(imino-( pirrol idin -1-il) -metil)-fenil)-oxazol -4-il )- meti l)-tiofen-2-carboxam ida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 338. MS encontrada para C20H19CIN4O2S como (M + H)+ 415.1, 417.1. EJEMPLO 341 5-cloro-N-( (2-(4-(imino-( pipe ridin -1-il )-metil)-fenil )-oxazol-4-i I )- metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 338. MS encontrada para C21H21CIN4O2S como (M + H)+ 429.1, 431.1. EJEMPLO 342 1-((4-(4-((2-cloro-tiofen-5-carboxamido)-metil)-oxazol-2-il)-fenil)- (imino)-metil)-piperidin-4-carboxilato de etilo El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 338. MS encontrada para C24H25CIN4O4S como (M + H)+ 501.1, 503.1. EJEMPLO 343 N-((2-(4-(N-etil-N-metil-carbamimidoil)-fenil)-oxazol-4-il)-metil)-5- cloro-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 338. MS encontrada para C19H19CIN4O2S como (M + H)+ 403.1, 405.1. EJEMPLO 344 N -((2-(4-( N-metil -N-propil -car bam imidoi I )-f enil )-oxazo I -4-il )-m etil )- 5-cloro-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 338. MS encontrada para C20H21CIN4O2S como (M + H)+ 417.1, 419.1. EJEMPLO 345 N-((2-(4-( N -(2-d imeti l-am i no)-etil)-N -metil-carbamim idoil)-fen i I)- oxazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 338. MS encontrada para C21H24CIN5O2S como (M + H)+ 446.1, 448.1. EJEMPLO 346 N-((2-(4-(N-(2-metoxi-etil)-N -meti l-carbam imidoi I )-fen i I )-oxazol-4- il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 338. MS encontrada para C20H21CIN4O3S como (M + H)+ 433.1, 435.1. EJEMPLO 347 1-((4-(4-((2-cloro-tiofen-5-carboxamido)-metil)-oxazol-2-il)-fenil)- (imino)-metil)-piperidin-4-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 338. MS encontrada para C22H22CIN5O3S como (M + H)+ 472.0, 474.0. EJEMPLO 348 N-((2-(4-(N-metil-carbamimidoil)-fenil)-oxazol-4-il)-metil)-5-cloro- tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 338. MS encontrada para C17H15CIN4O2S como (M + H)+ 375.0, 377.0. EJEMPLO 349 N -((2-(4-(N -(fu ran-2-i l-m etil)-N -meti l-carbam imidoi l)-f eni I ) -oxazol - 4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 338. MS encontrada para C22H19CIN4O3S como (M + H)+ 455.1, 457.1. EJEMPLO 350 N-((2-(4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil)-tiazol-4-il)-metil)-5- cloro-tiofen-2-carboxamida (94) ESQUEMA 1 5 Paso 1 : Se combinaron la amida 81 (0.64 gramos, 4. 1 mili moles) reactivo de Lawesson ( 1 .00 gramos, 2.4 milimoles) , y 1 5 mililitros de tolueno en un matraz equipado con un condensador. La suspensión color beige resultante se puso a reflujo durante 2 horas, en cuyo tiempo se consumió toda la amida de partida, como se determinó mediante H PLC. La reacción se enfrió, se filtró a través de gel de sílice, y se concentró; luego se purificó eluyendo a través de un tapón corto de gel de sílice (eluido con dicloro-metano), proporcionando la tioamida deseada (88) como un sólido color naranja (0.260 gramos, 39 por ciento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 10.12 (s, 1H), d 9.71 (s, 1H), d 7.90 (d, 2H), d 7.84 (d, 2H). Paso 2: Se combinaron la tioamida 88 (0.48 gramos, 30 milimoles), la dicloro-acetona 89 (0.45 gramos, 36 milimoles), y 20 mililitros de etanol en un matraz equipado con un condensador de reflujo. La mezcla se puso a reflujo durante 3 horas, en cuyo tiempo se consumió toda la tioamida de partida, como se determinó mediante TLC. La mezcla se enfrió, se dividió con agua y acetato de etilo, y se separó. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron a través de un cojín corto de gel de sílice, y se concentraron, proporcionando una cantidad cuantitativa del tiazol 90 como un sólido grisáceo. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.06 (d, 2H), d 7.65 (d, 2H), d 7.39 (s, 1H), d 4.30 (s, 2H). Paso 3: Se llevó a cabo de la misma manera que el Paso 2, Ejemplo 338. CnH7N5S como (M + H)+ 242.3. Paso 4: Se llevó a cabo de la misma manera que el Paso 3, Ejemplo 338. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.09 (d, 2H), d 7.78 (d, 2H), d 7.44 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), d 3.90 (s, 2H). Paso 5: Se llevó a cabo de la misma manera que el Paso 4, Ejemplo 338. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.00 (d, 2H), d 7.68 (d, 2H), d 7.27 (m, 2H), d 6.89 (s, 1H), d 6.65 (s amplia, 1H), d 4.70 (m, 2H). Paso 6: Se llevó a cabo de la misma manera que el Paso 5, Ejemplo 338. MS encontrada para C18H17CIN4OS2 como (M + H)+ 405.0, 407.0. EJEMPLO 351 5-cloro-N-((2-(4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1H-im idazol-2-il)-fenil)-tiazol- 4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 350. MS encontrada para C19H17CIN4OS2 como (M + H)+ 417.0, 419.0. EJEMPLO 352 5-cloro-N-((2-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-tiazol-4-il)- metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 350. MS encontrada para C20H19CIN4OS2 como (M + H)+ 431.0, 433.0. EJEMPLO 353 5-c lo ro-N-((2-(4-(im ino-( pipe ridin -1-il )-meti I )-fe nil )-ti azol -4-il) - meti l)-tiofen-2-carboxam ida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 350. MS encontrada para C21H21CIN4OS2 como (M + H)+ 445.1, 447.0. EJEMPLO 354 1-((4-(4-((2-cloro-tiofen-5-carboxamido)-metil)-tiazol-2-il)-fenil)- (imino)-metil)-piperidin-4-carboxilato de etilo El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 350. MS encontrada para C24H25CIN4O3S2 como (M + H)+ 517.1, 519.1. EJEMPLO 355 N-((2-(4-(N -(2-(dimetil-amino)-etil)-N -metil-carbamim idoil)-f enil )- tiazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 350. MS encontrada para C21H24CIN5OS2 como (M + H)+ 462.1, 464.1. EJEMPLO 356 N-((2-(4-(N-(furan-2-il-metil)-N-metil-carbamimidoil)-fenil)-tiazol- 4-il)-m etil )-5-cloro-tiofen-2-carboxam ida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 350. MS encontrada para C22H19CIN4O2S2 como (M + H)+ 471.0, 473.0. EJEMPLO 357 N -((2-(4-(N -metil-N -(prop-2-i ni l)-carbamimidoil)-fen i l)-tiazol-4-i I)- metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 350. MS encontrada para C20H17CIN4OS2 como (M + H)+ 429.0, 431.0.
EJEMPLO 358 N -((2-(4-(N -meti l-carbam imidoi l)-fen i l)-tiazol-4-i I )-meti l)-5-cloro- tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 350. MS encontrada para C17H 1 5CIN4OS2 como (M + H)+ 391 .0, 393.0. EJEMPLO 359 5-cloro-N-((4-(4-(im ino-(pirrolidin-1 -il)-metil)-fen il)-oxazol-2-il)- meti I )-tiofen-2-ca rboxam i da (103) ESQUEMA 16 Paso 1: El compuesto 95 (2.24 gramos, 10 milimoles) y el compuesto 96 (0.59 gramos, 10 milimoles) se pusieron a reflujo en etanol durante la noche. La mezcla se concentró al vacío, y se sometió a cromatografía en columna por evaporación instantánea, para dar el compuesto 97. H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.63 (s, 1H), d 7.89 (d, 2H), d 7.83 (d, 2H), d 2.42 (s, 3H). Paso 2: Se combinaron el 97 (0.115 gramos, 0.62 milimoles), N-bromo-succinimida (0.11 gramos, 0.62 milimoles), y tetracloruro de carbono en un matraz equipado con un condensador de reflujo. A esto se le agregó una pequeña cantidad (aproximadamente 10 miligramos) de peróxido de benzoílo, y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Al día siguiente, la reacción se verificó mediante TLC, la cual mostró el consumo completo del material de partida y una nueva mancha menos polar. La mezcla de reacción cruda se cargó sobre un tapón de gel de sílice, y se eluyó con dicloro-metano, proporcionando el bromuro 5-sustituido 98 como el producto mayor, como se determinó mediante resonancia magnética nuclear. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.99 (d, 2H), d 7.90 (d, 2H), d 2.44 (s, 3H). Paso 3: Se llevó a cabo de la misma manera que el Paso 2, para obtener el compuesto 99. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.03 (d, 2H), d 7.93 (d, 2H), d 4.80 (s, 2H).
Paso 4: Se llevó a cabo de la misma manera que el Paso 2, Ejemplo 338. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.08 (d, 2H), d 7.71 (d, 2H), d 4.47 (s, 2H). Paso 5: Se llevó a cabo de la misma manera que el Paso 3, Ejemplo 338. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.91 (s, 1H), d 8.50 (s amplia, 3H), d 7.91 (m, 4H), d 4.32 (s, 2H). Paso 6: Se llevó a cabo de la misma manera que el Paso 4, Ejemplo 338. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.71 (s, 1H), d 8.05 (d, 2H), d 7.90 (d, 2H), d 7.77 (d, 1H), d 7.21 (d, 1H), d 7.76 (d, 2H). Paso 7: Se llevó a cabo de la misma manera que el Paso 5, Ejemplo 338. MS encontrada para C20H19CIN4O2S como (M + H)+ 415.0, 417.0. EJEMPLO 360 N-((4-(4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil)-tiazol-2-il)-metil)-5- cloro-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 359. MS encontrada para C18H17CIN4OS2 como (M + H)+ 405.0, 407.0. EJEMPLO 361 5-cloro-N-((4-(4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-tiazol- 2-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 359. MS encontrada para C19H17CIN4OS2 como (M + H)+ 417.0, 419.0. EJEMPLO 362 5-cloro-N-((4-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-tiazol-2-il)- metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 359. MS encontrada para C20H19CIN4OS2 como (M + H)+ 431.0, 433.0. EJEMPLO 363 5-cloro-N-((4-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-tiazol-2-il)- metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar ai que se describe en el Ejemplo 359. MS encontrada para C21H21CIN4OS2 como (M + H)+ 445.0, 447.0. EJEMPLO 364 N-((1-(4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil)-1H-imidazol-4-il)- metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida (110) ESQUEMA 17 45 104 105 106 Paso 1 : El 4-yodo-benzonitrilo (45, 11.9 gramos, 52 milimoles) y el 4- metil-im idazol (104, 5.16 gramos, 62.8 milimoles) se disolvieron en 1 00 mililitros de dioxano seco. A esto se le agregaron trans-1 ,2-ciclo-hexandiamina (3.8 mililitros, 31 milimoles), Cul ( 1 .1 8 miligramos, 6.2 milimoles) , y K2CO3 (14.7 gramos, 1 06 milimoles). La mezcla se puso a reflujo durante la noche. Se absorbió en 1 ,000 mililitros de EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó, se concentró al vacío, y se sometió a cromatografía en columna por evaporación instantánea , para dar el compuesto 1 05 (8.21 gramos, 86 por ciento) . MS encontrada para Cn H9N3 como (M + H)+ 1 84.1 . Paso 2: El compuesto 105 ( 1 .88 gramos, 10.3 milimoles) se disolvió en 50 mililitros de CCI . A esto se le agregaron N BS (7.05 gramos, 39.6 milimoles) y peróxido de benzoílo (480 mil igramos, 1 .98 milimoles). La mezcla se puso a reflujo durante 3 horas. Se concentró al vacío, y se sometió a cromatografía en columna por evaporación instantánea en sílice, para dar el compuesto 106 (60 por ciento) como el producto mayor. MS encontrada para Cn H6Br3N3 como (M + H) + 417.8, 41 9.8, 421 .8. Paso 3 : El compuesto 106 (820 miligramos, 1 .95 milimoles) se disolvió en 1 0 mililitros de dimetil-formamida. A esto se le agregó NaN3 (240 miligramos, 3.7 mili moles). La mezcla se agitó durante 3 horas, y se concentró al vacío. El residuo se absorbió en 300 mililitros de EtOAc, y se lavó con ag ua y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto 107 (695 miligramos, 93 por ciento) como un sólido amarillo. Paso 4: El compuesto 107 (390 miligramos, 1.02 milimoles) se disolvió en 20 mililitros de metanol. A esto se le agregaron trietil-amina (0.6 mililitros, 4.1 milimoles) y Pd al 10 por ciento sobre carbón (337 miligramos). La mezcla se agitó bajo 0.7 kg/cm2 de hidrógeno durante 30 minutos. Luego se filtró a través de Celite, y se concentró al vacío, para dar el compuesto 108 como un sólido amarillo. MS encontrada para CnH10N como (M + H)+ 199.1. Paso 5: El compuesto crudo anterior 108 se disolvió en 10 mililitros de dimetil-formamida. A esto se le agregaron ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (231 miligramos, 1.42 milimoles), EDC (277 miligramos, 1.44 milimoles), l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt, 17 miligramos, 0.12 moles), y trietil-amina (0.8 mililitros, 5.7 milimoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se diluyó con salmuera. La mezcla se extrajo con dicloro-metano tres veces. La fase orgánica se combinó, se secó, se concentró, y se sometió a una columna por evaporación instantánea, para dar el compuesto 109 (180 miligramos, 52 por ciento para 2 pasos). MS encontrada para C16HnCIN4OS como (M + H)+ 343.0, 345.0. Paso 6: Se llevó a cabo de la misma manera que el Paso 6, Ejemplo 325. MS encontrada para C18H18CIN5OS como (M + H)+ 388.1, 390.1. EJEMPLO 365 5-cloro-N-((1-(4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-1 H- imidazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 364. MS encontrada para C19H18CIN5OS como (M + H)+ 400.1, 402.1. EJEMPLO 366 N-((1-(4-(azetidin-1-il-(imino)-metil)-fenil)-1H-imidazol-4-il)-metil)- 5-cloro-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 364. MS encontrada para C19H18CIN5OS como (M + H)+ 400.1, 402.1. EJEMPLO 367 5-cloro-N-((1-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-1H-imidazol-4- il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 364. MS encontrada para C2oH20CIN5OS como (M + H)+ 414.1, 416.1. EJEMPLO 368 5-cloro-N-((1-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-1H-imidazol-4- il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 364. MS encontrada para C21H22CIN5OS como (M + H)+ 428.1, 430.1. EJEMPLO 369 N -((5-(4-N, N-d i meti I-car bam imidoi I )-f enil )-p¡ ridin -3-il )-m etil )-5- cloro-tiofen-2-carboxamida (115) ESQUEMA 18 Paso 1 : El compuesto 1 1 1 (2.00 gramos, 1 0.6 milimoles) y trifenilfosfina (3.31 gramos, 1 2.6 milimoles) se disolvieron en 100 mililitros de tetrahidrofurano y 50 mililitros de dicloro-metano. A 0°C, a esto se agregó DEAD (3.2 mililitros, 20 milimoles) por goteo. Después de agitar durante 2 minutos, se agregó DPPA (4.3 mililitros, 20 milimoles) . La mezcla se agitó d urante la noche (desde 0°C hasta la temperatura ambiente) . La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con dicloro-metano tres veces. La fase orgánica se combinó, se secó, se concentró, y se purificó utilizando una columna por evaporación instantánea, para dar el compuesto 1 12 (690 miligramos, 30 por ciento) . MS encontrada para C6H5BrN como (M + H)+ 21 3.0, 21 5.0. Paso 2: El compuesto 1 1 2 (675 miligramos, 3. 1 7 milimoles) se disolvió en 1 0 mililitros de tetrahidrofurano y 1 mililitro de agua. A esto se le agregó trifenil-fosfina (0.96 gramos, 3.67 milimoles) . La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego se le agregaron EDC (617 miligramos, 3.22 milimoles), ácido 6-cloro-tiofen-2-carboxílico (502 miligramos, 3. 1 milimoles), y HOAt (70 miligramos, 0.51 m ilimoles) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con NaOH 2N , y se extrajo con dicloro-metano tres veces. La fase orgánica se combinó, se secó, se concentró, y se purificó utilizando una columna por evaporación instantánea, para dar el compuesto 1 13 (450 miligramos, 43 por ciento). MS encontrada para CnHßBrCIN?OS como (M + H)+ 331.0, 333.0. Paso 3: Una mezcla del compuesto 113 (450 miligramos, 1.35 milimoles), ácido 4-ciano-bencen-borónico (282 miligramos, 1.92 milimoles), Pd(Ph3P)4 (130 miligramos, 0.11 milimoles), K2CO3 (596 miligramos, 4.31 milimoles) en 5 mililitros de Diglima y 5 mililitros de agua, se desgasificó utilizando una corriente de argón durante 5 minutos. Entonces la mezcla se agitó en un baño de agua a 80°C durante la noche. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con dicloro-metano tres veces. La fase orgánica se combinó, se secó, se concentró, y se purificó utilizando una columna por evaporación instantánea, para dar el compuesto 114 (350 miligramos, 73 por ciento). MS encontrada para C18H12CIN3OS como (M + H)+ 354.0, 356.0. Paso 4: Se llevó a cabo de la misma manera que el Paso 6, Ejemplo 325. MS encontrada para C20H19CIN4OS como (M + H)+ 399.1, 401.1. EJEMPLO 370 5-cloro-N-((5-(4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil)- piridin-3-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 369. MS encontrada para C21H19CIN4OS como (M + H)+ 411.1, 413.1. EJEMPLO 371 N-((5-(4-(azetidin-1-il-(imino)-metil)-fenil)-piridin-3-il)-metil)-5- clo ro-tiof en -2-ca rboxami da El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 369. MS encontrada para C21H19CIN4OS como (M + H)+ 411.1, 413.1. EJEMPLO 372 5-cloro-N-((5-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-piridin-3-il)- m eti I )-tiof en -2-ca rboxami da El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 369. MS encontrada para C22H21CIN4OS como (M + H)+ 425.1, 427.1. EJEMPLO 373 5-cloro-N-((5-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-piridin-3-il)- metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 369. MS encontrada para C23H23CIN4OS como (M + H)+ 439.1, 441.1. EJEMPLO 374 N-((5-(4-(N, N-d ¡metil-carbamim ¡doi l)-fen i l)-2-f I uoro-fen i I )-metil)-5- cloro-tiofen-2-carboxamida (119) ESQUEMA 19 Paso 1 : El clorhidrato del compuesto 116 (490 miligramos, 2.04 milimoles), ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (390 miligramos, 2.40 milimoles), y trietil-amina (0.35 mililitros, 2.51 milimoles), se disolvieron en 20 mililitros de dicloro-metano. A esto se le agregaron DMAP (25 miligramos) y EDC (450 miligramos, 2.35 milimoles). La mezcla se agitó durante la noche. Se diluyó con dicloro-metano, se lavó con agua, se secó, se concentró, y se purificó utilizando una columna por evaporación instantánea, para dar el compuesto 117 (90 por ciento). MS encontrada para C12H8BrCIFNOS como (M + H) + 348.0, 350.0. Paso 2: Se llevó a cabo de la misma manera que el Paso 3, Ejemplo 369. MS encontrada para d9H12CIFN2OS como (M + H)+ 371.0, 373.0. Paso 3: Se llevó a cabo de la misma manera que el Paso 4, Ejemplo 369. MS encontrada para C21H19CIFN3OS como (M + H)+ 416.1, 418.1. EJEMPLO 375 5-cloro-N -((5-(4-(1 -metil-4, 5-d ihidro-1H-im idazol-2-il)-fenil)-2- fl uoro-fen i I )-metil)-tiofen-2-carboxam ida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 374. MS encontrada para C22H19CIFN3OS como (M + H)+ 428.1, 430.1. EJEMPLO 376 5-cloro-N-((5-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-2-fluoro-fenil)- metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 374. MS encontrada para C23H21CIFN3OS como (M + H)+ 442.1, 444.1. EJEMPLO 377 N -((3-(4-(N, N-d imeti I -car bam imidoi l)-f eni l)-4-f I uoro-fen il)-meti l)-5- c I oro-t iof en -2-ca rboxami da El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 374. MS encontrada para C21H19CIFN3OS como (M + H)+ 416.1, 418.1. EJEMPLO 378 5-cloro-N-((3-(4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4- fl uoro-fen ¡l)-metil)-tiofen-2-carboxam ida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 374. MS encontrada para C22H19CIFN3OS como (M + H)+ 428.1, 430.1. EJEMPLO 379 5-cloro-N -((3-(4-( imi no-(pirrol idi n-1 -il)-metil)-f eni l)-4-f I uoro-fen i I)- metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 374. MS encontrada para C23H21CIFN3OS como (M + H)+ 442.1, 444.1. EJEMPLO 380 N-((3-(4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil)-fenil)-metil)-5-cloro- tiofen -2-ca rboxami da El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 374. MS encontrada para C21H20CIN3OS como (M + H)+ 398.1, 400.1. EJEMPLO 381 5-cloro-N-((3-(4-(1 -metil-4, 5-d ihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-fenil)- meti l)-tiofen-2-carboxam ida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 374. MS encontrada para C22H20CIN3OS como (M + H)+ 410.1, 412.1. EJEMPLO 382 5-cloro-N-((3-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-fenil)-metil)- tiofen -2-ca rboxami da El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 374. MS encontrada para C23H22CIN3OS como (M + H)+ 424.1, 426.1.
EJEMPLO 383 5-cloro-N-((1-(-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-piridin-3-il)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida (123) ESQUEMA 20 Paso 1 : La 5-amino-2-cloro-pipdina (1 20, 4.91 gramos, 38.3 milimoles) se disolvió en 1 5 mililitros de ácido trifluoroacético. En un baño de hielo, se le agregó NaNO2 (2.91 gramos, 42.2 milimoles) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó en el baño frío durante 30 minutos. A esto se le agregó entonces una solución helada de NaN3 (2.50 g ramos, 38.3 milimoles, en 1 0 mililitros de agua). La mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío, y se diluyó con 400 mililitros de cloroformo. Se lavó con agua tres veces, se secó, se concentró, y se purificó mediante una columna por evaporación instantánea, para proporcionar el compuesto 121 (3.46 gramos, 59 por ciento). MS encontrada para C5H3CI N4 como (M + H) + 1 55.0, 1 57.0. Paso 2: La azido-piridina 121 (3.46 gramos, 22.5 milimoles) y el alquino 34 (ver el Esquema 5 en el Ejemplo 291 ; 4.38 gramos, 22.0 m liilimoles), se pusieron a reflujo en 10 mililitros de tolueno y 15 m liililitros de dimetil-formamida durante 7 horas. La reacción estaba todavía incompleta. La mezcla se concentró y se sometió a una columna por evaporación instantánea para aislar el producto mayor de triazol 1 ,4-disustituido 122 (3.19 gramos, 40 por ciento) como un sólido blanco. MS encontrada para C13H9CI2N5OS como (M + H)+ 354.0, 356.0. El isómero menor de 1,5-triazol se aisló en un rendimiento del 7 por ciento (0.56 gramos). Paso 3: La mezcla del compuesto 122 (50 miligramos, 0.14 milimoles), N-metil-homo-piperazina (53 microlitros, 0.42 milimoles), y Cs2CO3 (91 miligramos, 0.28 milimoles) en 1 mililitro de sulfóxido de dimetilo en un tubo sellado, se agitó en un baño a 120°C durante 2 horas. La mezcla se sometió directamente a HPLC de preparación en fase inversa para dar el compuesto del título como un polvo blanco después de la liofilización. MS encontrada para C?9H22CIN7OS como (M + H)+ 432.1, 434.1. EJEMPLO 384 N-((1-(6-(1,4-diazepan-1-il)-piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)- meti l)-5-cloro-tiofen-2-carboxam ida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 383. MS encontrada para C18H20CIN7OS como (M + H)+ 418.1, 420.1. EJEMPLO 385 N-((1-(6-(1,4-oxazepan-4-il)-piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)- metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 383. MS encontrada para C18H19CIN6O2S como (M + H)+ 419.1, 421.1. EJEMPLO 386 5-cloro-N-((1-(6-morfolino-piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)- tiofen -2-ca rboxami da El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 383. MS encontrada para C17H17CIN6O2S como (M + H)+ 405.1, 407.1. EJEMPLO 387 5-cloro-N-((1-(6-(3-oxomorfolino)-piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4- il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 383. MS encontrada para C17H15CIN6O3S como (M + H)+ 419.1, 421.1. EJEMPLO 388 5-cloro-N-((1-(6-(2-oxopiperidin-1-il)-piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol- 4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 383. MS encontrada para C18H17CIN6O2S como (M + H)+ 417.1, 419.1. EJEMPLO 389 5-cloro-N-((1-(6-(2-oxopirid¡n-1(2H)-il)-pir¡d¡n-3-il)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 383. MS encontrada para C18H13CIN6O2S como (M + H)+ 413.0, 415.0. EJEMPLO 390 5-cloro-N-((1-(6-(piperazin-1-il)-piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)- metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 383. MS encontrada para C17H18CIN7OS como (M + H)+ 404.1, 406.1. EJEMPLO 391 5-cloro-N-((1-(6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il)-1H-1,2,3- triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 383. MS encontrada para C18H20CIN7OS como (M + H)+ 418.1, 420.1. EJEMPLO 392 5-cloro-N-((1-(6-(piperidin-1-il)-piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)- m etil) -tiof en -2-ca rboxami da El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 383. MS encontrada para C18H19CIN6OS como (M + H)+ 403.1, 405.1. EJEMPLO 393 5-cloro-N-((3-(4-(8-(trifluoro-metil)-quinolin-4-ilamino)-fenil)-4,5- dihidro-isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 222. MS encontrada para C25H18CIF3N4O2S como (M + H)+ 531.0, 533.0. EJEMPLO 394 5-cloro-N-((3-(4-(7-(trifluoro-metil)-quinolin-4-ilamino)-fenil)-4,5- dihidro-isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 222. MS encontrada para C25H18CIF3N4O2S como (M + H)+ 531.0, 533.0. EJEMPLO 395 5-cloro-N-((3-(4-(6-(trifluoro-metil)-quinolin-4-ilamino)-fenil)-4,5- dihidro-isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 222. MS encontrada para C25H18CIF3N4O2S como (M + H)+ 531.0, 533.0. EJEMPLO 396 5-cloro-N-((3-(4-(quinolin-6-ilamino)-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5- il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 222. MS encontrada para C24H19CIN4O2S como (M + H)+ 463.1, 465.1. EJEMPLO 397 5-cloro-N-((3-(4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carbon il)-fenil)-4,5- di hidro-isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 1 62. MS encontrada para C20H 1 8CIN3O3S como (M + H)+ 41 6.0, 418.0. EJEMPLO 398 5-cloro-N-((3-(4-(2,5-dih¡dro-1 H-p¡rrol-1 -carbonil)-fenil)-4,5- dihidro-isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 162. MS encontrada para C22H24CI N3O4S como (M + H)+ 462.0, 464.0. EJEMPLO 399 N-((3-(4-(2-hidroxi-propil)-carbamoi l)-fenil)-4,5-dih idro-isoxazol- 5-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxam ida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 162. MS encontrada para C19H20CIN3O4S como (M + H)+ 422.0, 424.0. EJEMPLO 400 5-cloro-N -((3-(4-(3-metil-pi ridin -4-¡ lam i no)-f enil )-4, 5-di hidro- isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 222. MS encontrada para C21H19CIN4O2S como (M + H)+ 427.0, 429.0. EJEMPLO 401 5-cloro-N-((3-(4-(2-etoxi-piridin-4-ilamino)-fenil)-4,5-dihidro- isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 222. MS encontrada para C22H21CIN4O3S como (M + H)+ 457.1, 459.1. EJEMPLO 402 5-cloro-N-((3-(4-(3,5-dicloro-piridin-4-ilamino)-fenil)-4,5-dihidro- isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se hizo med iante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 222. MS encontrada para C20H 1 5CI3N4O2S como (M + H)+ 481 .0, 483.0. EJEMPLO 403 5-cloro-N-((3-(4-(3-(trifluoro-metil)-piridin-4-ilam ino)-fenil)-4,5- di hidro-isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxam ida El compuesto del título se hizo mediante un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 222. MS encontrada para C21 H 1 6CIF3N4O2S como (M + H)+ 481 . 1 , 483. 1 . EJEMPLO 404 Este ejemplo ilustra los métodos para evaluar los compuestos de la invención , junto con los resultados obtenidos para estos ensayos. Se pueden determinar las actividades de isoforma del Factor Xa de los compuestos de la invención in vitro e in vivo mediante diferentes procedimientos conocidos en la materia , tales como una prueba para determinar su capacidad para inhibir la activid ad de la isoform a del Factor Xa . Las potentes afinidades para la isoforma del Factor Xa exhibid as por los com puestos de la invención se pueden med ir por un valor IC50 (en nM). El valor IC50 es la concentración (en nM) del compuesto requerida para proporcionar una inhibición del 50 por ciento de la isoforma del Factor Xa. Mientras más pequeño sea el valor IC50, más activo (potente) será un compuesto para inhibir la isoforma del Factor Xa. Un ensayo in vitro para detectar y medir la actividad de inhibición contra el Factor Xa es como sigue: Determinaciones de IC y Ki: El sustrato S-2765 (Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA?CI) se obtuvo en Diapharma (West Chester, OH) . El Factor Xa de proteína de plasma humano se adquirió en Haematologic Technologies (Essex Junction , VT). Métodos Determinaciones de IC50 Todos los ensayos, los cuales se llevan a cabo en placas de microtitulación de 96 pozos, miden la actividad proteol ítica de la enzima (Factor Xa) sig uiendo la disociación del sustrato de para-nitro-anilida. El regulador de ensayo utilizado para los ensayos proteol íticos fue suero regulado por Tris (Tris 20 mM , NaCI 1 50 mM, CaCI2 5 mM , albúmina de suero bovino al 0. 1 por ciento (BSA), sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento (DMSO) , pH de 7.4) . En una placa de microtitulación de 96 pozos, se diluyó el inhibidor en serie para dar un intervalo de concentraciones de 0.01 nM a 1 0 µM (final) .
Se ensayaron juegos duplicados de pozos y se incluyeron pozos de control sin inhibidor. Se agregó la enzima a cada pozo (concentración de fXa = 1 nM), se agitó la placa durante 5 segundos, y luego se incubó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se agregó S2765 (100 µM final), y la placa se agitó durante 5 segundos (el volumen de líquido final en cada pozo fue de 200 microlitros). El grado de hidrólisis del sustrato se midió a 405 nanómetros en un lector de placas Thermomax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) durante 2 minutos. Se ajustaron las velocidades iniciales (mOD/minuto) para cada intervalo de concentraciones de inhibidor a una ecuación de cuatro parámetros utilizando el software de análisis de datos Softmax. El parámetro C, derivado a partir del ajuste de curva resultante, correspondió a la concentración para la inhibición media máxima (IC50). Determinación Ki El regulador de ensayo para esta serie de ensayos fue suero regulado por Hepes (Hepes 20 mM, NaCI 150 mM, CaCI25 M, PEG-8000 al 0.1 por ciento, pH de 7.4). En una placa de microtitulación de 96 pozos, se diluyó en serie el inhibidor en un juego duplicado de pozos para dar un intervalo de concentraciones finales de 5 pM a 3µM final. Se incluyeron controles sin inhibidor (8 pozos). Se agregó la enzima, fXa (1 nM final) a los pozos. Se agregó el sustrato S-2765 (200 µM final), y se midió el grado de hidrólisis del sustrato a 405 nanómetros en un lector de placas Thermomax durante 5 minutos, utilizando el software Softmax. Las velocidades iniciales (mOD/minuto) se analizaron mediante regresión de mínimos cuadrados no lineal en el software Píate Ki (BioKin Ttd., Pullman, WA) (Referencia de literatura: Kusmic P., Sideris S., Gregar L. M., Elrod K. C, Rice K. D., Jane J. High-throughput screening of enzyme inhibitors: Automatic determination of tight-binding inhibition constants. Anal. Biochemistry 2000, 281: 62-67). El modelo utilizado para ajustar las curvas de respuesta a la dosis del inhibidor fue la ecuación de Morrison. Se determinó el K¡ (Ki*) aparente. El K¡ global se calculó utilizando la siguiente ecuación: KV Ki = Km en donde [S] es la concentración del sustrato (200 µM) y Km es la constante de Michaelis para S2765. El Ensayo de Enlace de Membrana de hERG (proteína genética relacionada con éter-a-go-go). Se utilizaron células de riñon embrionario humano (HEK293) establemente transfectadas con ADNc de hERG para la preparación de las membranas (Referencia de literatura: Zhou, Z., gong, Q., Ye, B., Fan, Z., Makielski, C, Robertson, G., January, C. T., Properties of hERG stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature. Biophys. J., 1998, 74: 230-241). El regulador de ensayo estuvo comprendido de Tris 50 mM, KCl 10 mM, MgCI2 1 mM, pH de 7.4. Se llevaron a cabo ensayos de competencia para el enlace de hERG, en una placa de 96 pozos, con 50 microlitros de 3-H- dofetilida, en una concentración de 3.5 nM (concentración final de etanol al 0.01 por ciento). El compuesto de prueba se agregó en concentraciones finales de 100 µM, 33.33 µM, 11.11 µM, 3.70 µM, 1.23 µM, 0.41 µM, 0.14 µM, 0.046 µM, 0.015 µM, y 0.005 µM (sulfóxido de dimetilo al 1.0 por ciento). Cada compuesto se ejecutó por duplicado en cada una de dos placas. El enlace total se determinó mediante la adición de 50 microlitros de regulador de ensayo en lugar del compuesto de prueba. Todos los ensayos se iniciaron mediante la adición de 150 microlitros de los homogenatos de membrana (15 microgramos de proteína/pozo como concentración final) a los pozos (volumen total = 250 microlitros por pozo), y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 80 minutos sobre una plataforma de agitación. Todos los ensayos de terminaron mediante filtración al vacío sobre filtros de fibra de vidrio, seguida por dos lavados con regulador de ensayo frío. Las placas del filtro se secaron a 55°C durante 90 minutos, después de lo cual, se agregó Microscint 0 (50 microlitros) a cada pozo de la placa de filtro secada. Las placas se contaron en un Packard TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA) empleando un protocolo de un minuto. Se utilizaron los datos de la lectura de cintilación (conteos por minuto, CPM) generados por el Packard TopCount para calcular el porcentaje de inhibición de enlace de 3H-dofetilida,, para cada compuesto en cada concentración, utilizando el valor de control de enlace total corregido para el enlace no específico. El valor IC50 se calculó a partir de la curva de porcentaje de inhibición generada utilizando el software Excel XL Fit (Microsoft). La constante de disociación en equilibrio (K¡) se calculó empleando la ecuación de Cheng y Prusoff (ver "Relationship between the inhibition constant (K¡) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (l50) of an enzymatic reaction", Biochem. Pharmacol., 1973, 22 (23): 3099-108. K, = IC50 / [1 + ([L] / KD) A través de este ensayo se puede probar un compuesto, y a partir de los datos de ensayo se puede calcular su valor de inhibición IC50 correspondiente. Los siguientes ejemplos exhibieron valores IC50 del Factor Xa menores o iguales a 100 nM: 7 - 10, 16 - 18, 20 - 32, 48 - 51, 56 - 65, 67, 69 - 72, 77, 82, 86, 91 -142, 161 - 164, 166, 193 - 200, 203 - 205, 208, 209, 216 - 219, 225 -227, 239, 240, 242, 243, 245 - 248, 253, 254, 269, 278 - 286, 289 -303, 305 - 341, 352, 364 - 377, 379 - 384, 387 - 389, 394, 395, 397, 400, 401, 403. Los siguientes ejemplos exhibieron valores IC50 del Factor Xa mayores a 100 nM y menores que 500 nM: 11 - 15, 33, 66, 68, 73 - 76, 78 - 80, 83 - 85, 87 - 90, 165, 167, 186 - 190, 206, 210, 211, 229, 230, 233, 235, 237, 238, 241, 244, 342 -347, 349 - 351, 353, 354, 359, 378, 385, 386, 390 - 392, 398. Los siguientes ejemplos exhibieron valores IC50 del Factor Xa mayores o iguales a 500 nM: 1, 4, 5, 34 - 47, 52 - 55, 81, 143 - 160, 168 - 181, 183 - 185, 191, 192, 201, 202, 207, 212 - 215, 220 - 224, 228, 231, 232, 234, 236, 249 - 252, 255 - 268, 270 - 276, 288, 304, 348, 355-358, 360 - 363, 393, 396, 399, 402. La presente invención proporciona un número de modalidades. Se puede ver que los ejemplos se pueden alterar para proporcionar otras modalidades de esta invención. Por consiguiente, se apreciará que el alcance de esta invención debe ser definido por las reivindicaciones adjuntas en lugar de ser definido por las modalidades específicas, las cuales han sido representadas a manera de ejemplo.

Claims (1)

  1. REIVI NDICACIONES 1 . Un compuesto que tiene la fórmula : y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A representa benceno, un heterociclo de seis miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, o un heterociclo de cinco miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; con 0 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, oxo, RA, -ORA, N (RA)2, CO2 RA, CON (RA)2, S(O)2RA, S(O)2N (RA)2, X1ORA, X1 CO2RA, X1 CON(RA)2, X1 N(RA)2, en donde cada RA se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, u opcionalmente dos RA unidos al mismo átomo se combinan para formar un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros; R es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; R2 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -X-OR2a, -X-S R2 a, -X-COR23, -X-CO2R2a, y -X-N(R2a)2, en donde X es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, y cada R2a se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u opcionalmente dos grupos R2a unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros; W es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en: (a) (b) (c) en donde: cada uno de Z1, Z2, y Z3 son diferentes de N; el subíndice n es un entero de 0 a 3, y el subíndice m es un entero de 0 a 1 ; R4 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -R4C, -CN, -NO2, -CO2R a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -OC(O)NR4aR4b, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -NR4a-C(O)NR aR b, -X1OR4a, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -O-X1CO2R4a, -X CONR4aR4b, -O-X1CONR4aR4b, -X1C(O)R a, -O-X1NR4aR4 , S(O)X1NR4aR< •SíOJzX'NR^R' -X1OC(O)NR4 4aanR4b X1NR4aC(O)R4a, -X1NR bC(O)2R 4c -X1NR4aC(O)NR4aR4b, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR,aY, -SY, -S(O)Y y -S(O)2Y; R4 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -C(=NH)R4a, -C(=NR c)R4a, -C(=NH)NR aR4b, -C( = NR c)NR4aR4b, -C( = N + R4cR4c)NR4aR4 , -X2-C( = NH)NR aR b, -X2-C( = NR4c)NR4aR b, -X2-C( = N + R4cR4c)NR4aR b y -C( = NR4a)NR4a-Y, en donde: Y es un arilo de cinco o seis miembros, heterociclilo, o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, oxo, -OR4a, -OC(O)R a, -NR aR4b, -R4c, -SR4a, S(O)R a, S(O)2R4a, S(O)2NR aR4b, -CN, -NO2, -CO2R a, -CONR aR4b, -C(O)R4a, -NR bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -X1R4a, -X1OR a, -X1SR4a, -X1S(O)R a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -X1CONR4aR4 , -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4bC(O)R4a, -X1NR bC(O)2R c, -X1NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OC(O)R4a, -X NR aR b, -O-X1OR4a, -O-X1NR4aR4b, -O-X1CO2R4a, -O-X CONR4aR4b, -NR b-X1OR4a, -NR4b-X1NR4aR4b, -NR4b-X1CO2R a, y -NR b-X1CONR4aR b; cada X1 y X2 son miembros independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; cada R4a y R b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R4c se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono; opcionalmente, cualesquiera dos de R a, R4b, y R c, cuando son parte de un sustituyente R4 o R4' común, se pueden combinar con los átomos con los que cada uno está unido, para formar un anillo mono- o bi-cíclico de cuatro a nueve miembros, saturado o insaturado, que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; cada uno de R4a, R b, y R4c está además opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en -OH, oxo, -Rm, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 y -NRmS(O)2NHRm, en donde cada Rm es independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido, bencilo, o, combinado con los átomos con los que cada uno está unido, forman un anillo saturado de cuatro, cinco, seis, o siete miembros, que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; R5 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -R5a, -CO2R5c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -C( = NR5a)NR5aR5b, -C( = N + R5cR5c)NR5aR5b, -C( = NR5a)R5a, -C( = NR5a)Y1, -X3OR5a, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X-'CONR^R- -XJC(O)R 5'a -XJOC(O)NR »5saanR5b XJNR3aC(O)R 5a -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5aC(O)NR5aR5b, -X3-C( = NR a)NR aR5b, -Y1, y -X3-Y1; en donde: Y1 es un anillo de arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR5a, -OC(O)R5a, -NR5aR5b, -R5c -SR5a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -NRSbC(O)R5a -NR5bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5bC(O)R5a -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5a-C(O)NR5aR5b, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b -O-X3OR5a, -O-X3NR5aR5b, -O-X3CO2R5a, -O-X3CONR5aR5 , -NR5b-X3OR5a, -NR5b-X3NR5aR5b, -NR5b-X3CO2R5a, y -NR5b-X3CONR5aR5b; en donde cada X3 es un miembro independientemente seleccionado a partir del g rupo q ue consiste en alq uilen o de 1 a 4 átom os de carbon o , alquenileno de 2 a 4 átom os de carbono , y alq uinileno de 2 a 4 átomos de carbono ; cada R5a y R5b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R5c se selecciona independientemente a partir del grupo q ue consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; opcionalmente, cualesquiera dos de R5a, R5b, y R5c, cuando son parte de un sustituyente R5 común, se pueden combinar con los átomos con los que cada uno está unido, para formar un anillo saturado de cuatro, cinco, seis, o siete miembros, q ue tiene de 0 a 1 heteroátomo adicional como miembro del anillo; R 5a R 5b y Rsc e st£ a c|e m¿s opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en -OH , -ORn, -OC(O)N H Rn, -OC(O)N(Rn)2, -SH , -S Rn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 y -NRnS(O)2NHRn, en donde cada Rn es independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo insustituidos; la línea ondulada indica el punto de unión con el resto de la molécula. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W tiene una fórmula seleccionada a partir del grupo que consiste en (a), (d), (e), y (c): (a) (d) (e) (c) 3. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde W tiene una fórmula seleccionada a partir del grupo que consiste en (a), (d), y (e). 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W tiene la fórmula (c). 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde cuando menos uno de n y m es 1, y cada R4 y R se selecciona a partir del grupo que consiste en: y la línea ondulada indica el punto de unión con el resto de la molécula. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde cuando menos uno de n y m es 1, y cada uno de R4 y R4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, OR4a, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, SR a, S(O)R4a, S(O)2R a, S(O)2N(R4aR4b), NR aR4b, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OR4a, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-NR4aR b, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-CO2R a, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OR a, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono- N(R4aN4b), N(R a)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OR4b, N(R4a)- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(R aR4b), S(O)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(R4aR4b), Ov O. O Q Q O O *O *O.?J ,?-J ."K-J . - ", H---?; '^3.H=J . * * * > B * > * * * K>£ X-. -}^, ?x>. -C02H -|-S02NH2 -S02CH3 --SOCH3 . * y » cada R a es independientemente H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R4d se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, NH2, N(CH3)2, CONH2, y CON(CH3)2; y la línea ondulada indica el punto de unión con el resto de la molécula. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde cuando menos uno de n y m es 1, y cada R4 y R se selecciona a partir del grupo que consiste en: fr fr fr - Xfr y la línea ondulada indica el punto de unión con el resto de la molécula. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores , en donde R4 se une al anillo en una posición para para A. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores , en donde R4 se une al anillo en la posición orto para A. 1 0. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores , en donde Y es un miembro opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, bencilo, piridilo, piridil-metilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, e imidazolilo. 1 1 . El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde A es benceno o un heterociclo de seis miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde A es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en : benceno, piridi na, pirimidina , pirazina, morfolin-3-ona, piperazin-2-ona, piridin-2-ona , piperidina, morfolina, y piperazina. 1 3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde A se selecciona a partir del grupo que consiste en: n es un entero de 0 a 3; cada R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, OR3a, N(R3a)2, X°CO2R3a, X°CON(R3a)2, SO2d.4, SO2N (R3a)2; cada R3a se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; y Xo es un enlace o alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; y la l ínea punteada indica el punto de unión con A, y ia línea ondulada indica el punto de unión con el resto de la molécula. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el cual tiene la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; R2 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -X-OR2a, -X-SR2a, -X-COR2a, -X-CO2R2a, y -X-N(R2a)2, en donde X es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, y cada R2a se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u opcionalmente dos grupos R2a unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros; R3 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y halógeno; W es un miembro seleccionado a partir de (a), (b), y (c): (a) (b) (c) en donde: cada uno de Z1, Z2, Z3, y Z4 es independientemente N, C, ó CH, y dos de Z1, Z2, y Z3 son diferentes de N. el subíndice n es un entero de 0 a 3, y el subíndice m es un entero de 0 a 1; R4 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR4a, -OC(O)R a, -NR4aR4b, -SR a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR b, -R4C, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R a, -OC(O)NR4aR4b, -NR4bC(O)R4a, -NR bC(O)2R4c, -NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OR4a, -X1OC(O)R4a, -X1NR aR4b, -X SR4a, -X1S(O)R a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X CO2R4a, -O-X1CO2R4a, -X1CONR aR4b, -O-X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4aC(O)R4a, -X1NR bC(O)2R c, -X1NR4aC(O)NR4aR4b, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR aY, -SY, -S(O)Y y -S(O)2Y; R4' es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -C(=NH)R a, -C(=NR4c)R a, -C(=NH)NR4aR4b, -C( = NR4c)NR4aR b, -C( = N + R4cR c)NR4aR b, -X2-C( = NH)NR aR4 , -X2-C(=NR4c)NR4aR4b, -X2-C( = N + R cR4c)NR aR4b y -C( = NR a)NR4a-Y; en donde: Y es un arilo de cinco o seis miembros, heterociclilo, o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, oxo, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR aR4b, -R4c, -SR4a, S(O)R a, S(O)2R a, S(O)2NR aR4b, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R a, -NR4 C(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -X1R4a, -X1OR4a, -X SR4a, -X1S(O)R a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R a, -X1CONR4aR b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X NR aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4bC(O)R a, -X1NR bC(O)2R c, -X1NR4a-C(O)NR4aR b, -X1OC(O)R4a, -X1NR aR4b, -O-X1OR a, -O-X1NR4aR4 , -O-X1CO2R4a, -O-X1CONR4aR b, -NR4b-X1OR4a, -NR b-X1NR4aR4b, -NR4b-X1CO2R4a, y -NR b-X1CONR aR4b; cada X1 y X2 son miembros independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; cada R4a y R b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R c se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono; opcionalmente, cualesquiera dos de R4a, R4b, y R c, cuando son parte de un sustituyente R4 o R4 común, se pueden combinar con los átomos con los que cada uno está unido, para formar un anillo mono- o bi-cíclico de cuatro a nueve miembros, saturado o insaturado, que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; cada uno de R4a, R4b, y R4c está además opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en -OH, oxo, -Rm, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRpnC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 y -NRmS(O)2NHRm, en donde cada Rm es independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido, bencilo, o, combinado con los átomos con los que cada uno está unido, forman un anillo saturado de cuatro, cinco, seis, o siete miembros, que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; R5 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -R5a, -CO2R5c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -C(=NR5a)NR5aR5b, -C( = NR5c)NR5aR5b, -C( = N + R5cR5c)NR5aR5b, -C( = NRSa)R5a, -C(=NR5a)Y1, -X3OR5a, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5aC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5aC(O)NR5aR b, -X3-C(=NR5a)NRSaR5b, -Y1, y -X3-Y1; en donde: Y1 es un anillo de arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR5a, -OC(O)R5a, -NR5aR5b, -R5c -SR5a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a -NR5bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5bC(O)R5a -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5a-C(O)NR5aR5b, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b -O-X3OR5a, -O-X3NR aR5b, -O-X3CO2R5a, -O-X3CONRSaR5b, -NR5b-X3OR5a, -NR5b-X3NR5aR5b, -NR5b-X3CO2R5a, y -NR5b-X3CONR5aR5b; cada X3 es un miembro independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; cada R5a y R5b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R5c se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; opcionalmente, cualesquiera dos de R5a, R5b, y R5c, cuando son parte de un sustituyente R5 común, se pueden combinar con los átomos con los que cada uno está unido, para formar un anillo saturado de cuatro, cinco, seis, o siete miembros, que tiene de 0 a 1 heteroátomo adicional como miembro del anillo; cada uno de R5a, R5b, y R5c está además opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRp, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 y -NRnS(O)2NHRn, en donde cada Rn es independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo insustituidos. 1 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 5 a 14, en donde W tiene la fórmula (a). 16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde m es 1 . 1 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: 1 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 1 0 a 1 7 , en donde R4 se une al anillo de fenilo en una posición para para el anillo A. 1 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, el cual tiene la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: A representa un heterociclo de cinco miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre; con 0 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, oxo, RA, -ORA, N(RA)2, CO2 RA, CON(RA)2, S(O)2RA, S(O)2N(RA)2, X1ORA, X1CO2RA, X1CON(RA)2, X1N(RA)2, en donde cada RA se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, u opcionalmente dos RA unidos al mismo átomo se combinan para formar un anillo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros; R es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; R2 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -X-OR2a, -X-SR2a, -X-COR a, -X-CO2R2a, y -X-N(R2a)2, en donde X es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, y cada R2a se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u opcionalmente dos grupos R a unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros; R3 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o está ausente cuando hay un doble enlace de carbono-carbono presente en el anillo con el que se uniría de otra manera R3; W es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en: (a) (b) (c) en donde: cada uno de Z1, Z2, y Z3 es independientemente N, C, ó CH, y dos de Z1, Z2, y Z3 son diferentes de N; el subíndice n es un entero de 0 a 3, y el subíndice m es un entero de 0 a 1 ; R4 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR a, -OC(O)R4a, -NR aR4b, -SR a, S(O)R4a, S(O)2R a, S(O)2NR4aR4b, -R4C, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -OC(O)NR4aR4b, -NR4bC(O)R a, -NR4bC(O)2R4c, -NR a-C(O)NR4aR b, -X1OR4a, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -X1SR a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -O-X1CO2R4a, -X1CONR4aR b, -O-X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4aC(O)R4a, -X1NR bC(O)2R4c, -X1NR aC(O)NR4aR b, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y y -S(O)2Y; R4 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -C(=NH)R4a, -C(=NR4c)R4a, -C(=NH)NR4aR4b, -C( = NR c)NR4aR4b, -C( = N + R4cR4c)NR aR4b, -X2-C( = NH)NR4aR4b, -X2- C( = NR c)NR aR4b, -X2-C( = N + R cR4c)NR4aR b y -C( = NR4a)NR a-Y; en donde: Y es un arilo de cinco o seis miembros, heterociclilo, o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, oxo, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR b, -CN, -NO2, -CO2R a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -NR bC(O)R a, -NR4bC(O)2R4c, -X1R4a, -X1OR4a, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R a, -X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR b, -S(O)X1NR4aR b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR bC(O)R4a, -X1NR bC(O)2R c, -X1NR a-C(O)NR4aR4b, -X1OC(O)R4a, -X1NR aR4b, -O-X OR a, -O-X1NR4aR4b, -O-X1CO2R4a, -O-X1CONR4aR4b, -NR b-X1OR a, -NR b-X1NR4aR4b, -NR b-X1CO2R4a, y -NR4b-X1CONR4aR4b; cada X1 y X2 son miembros independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; cada R4a y R b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R4c se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono; opcionalmente, cualesquiera dos de R4a, R b, y R4c, cuando son parte de un sustituyente R4 o R común, se pueden combinar con los átomos con los que cada uno está unido, para formar un anillo mono- o bi-cíclico de cuatro a nueve miembros, saturado o insaturado, que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; R a, R4b, y R4c está además opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en -OH, oxo, -Rm, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 y -NRmS(O)2NHRm, en donde cada Rm es independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido, bencilo, o, combinado con los átomos con los que cada uno está unido, forman un anillo saturado de cuatro, cinco, seis, o siete miembros, que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; R5 representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -R5a, -CO2R5c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a -C(=NR5a)NR5aR5b, -C( = NR5c)NR5aR5b, -C( = N + R5cR5c)NR5aR5b -C(=NR5a)R5a, -C( = NR5a)Y1, -X3OR5a, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5aC(O)R5a, -X3NR5 C(O)2R5c -X3NR5aC(O)NRSaR5b, -X3-C( = NR5a)NR5aR5b, -Y1, y -X3-Y1; en donde: Y1 es un anillo de arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR5a, -OC(O)R5a, -NR5aR5 , -R5c -SR5a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a -NR5bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5bC(O)R5a -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5a-C(O)NR5aR5 , -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b -O-X3OR5a, -O-X3NR5aR5b, -O-X3CO2R5a, -O-X3CONR5aR5b, -NR5b-X3OR5a, -NR5b-X3NR5aR5b, -NR5b-X3CO2R5a, y -NR5 -X3CONR5aR5b; cada X3 es un miembro independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; cada R5a y R5b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alq uenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alqui lo de 1 a 4 átomos de carbono , y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R5c se selecciona independientemente a partir del grupo q ue consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; opcionalmente, cualesquiera dos de R5a, R5b, y R5c, cuando son parte de un sustituyente R5 común , se pueden combinar con los átomos con los que cada uno está unido, para formar un anillo saturado de cuatro, cinco, seis, o siete miembros, que tiene de 0 a 1 heteroátomo adicional como miembro del anillo; cada uno de R5a, R b, y R5c está además opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en -OH, -OR", -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRpS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRpC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHR", -N(R")2, -NR"S(O)NH2 y -NR"S(O)2NHR", en donde cada R" es independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo insustituidos. 20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 19, en donde A es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en: isoxazol, isotiazol, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazolina, pirazolina, imidazolina, 1 ,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1 ,3,4-tiadiazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol, pirazol-5-ona, pirrolidina-2,5-diona, imidazolidina-2,4-diona, pirrolidina, pirrol, furano, y tiofeno. 21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 20, en donde A se selecciona a partir del grupo que consiste en: cada R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, OR3a, N (R3a)2, X°CO2R3a, X°CON (R3a)2, SO2C?.4, SO2N(R3a)2; cada R3a se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; y Xo es un enlace o alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; y la l ínea punteada indica el punto de unión con A, y la l ínea ondulada indica el punto de unión con el resto de la molécula. 22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 9 a 21 , en donde W tiene la fórmula (a). 23. El compuesto de la reivindicación 22, en donde m es 1 . 24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 23, en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en : fr . "fr . *fr . -fr. A. fr. f? fr .fr. fr.fr a-ba$U °-b. 25. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, en donde R se une al anillo de fenilo en una posición para para A. 26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, en donde el subíndice n es un entero de 0 a 1 . 27. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, en donde el subíndice n es 1; R4 se une al anillo de fenilo en una posición orto para A, y R se une al anillo de fenilo en una posición para para A. 28. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR4a, -NR4aR b, -SR4a, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, y -SY. 29. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, en donde n es 0, 1, ó 2, y R4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, OR4a, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, SR4a, S(O)R a, S(O)2R a, S(O)2N(R4aR4b), NR4aR4b, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OR4a, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-NR aR4b, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono- CO2R4a, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OR4a, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(R4aN4b), N(R4a)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OR4b, N(R a)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(R4aR4b), S(O)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(R4aR4b), „ /-NH2 j, — \ j, -NHjj s — y s /— NHa * /~? H M ' | > I « o O ^T0H <^ í<_ ,<-.+o r .*-£ NH?,. * , -K NN—H. ^-C02H -S02NH2 -SOaCH3 --SOCH3 . cada R4a es independientemente H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R d se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, NH2, N(CH3)2, CONH2, y CON(CH3)2; y la línea ondulada indica el punto de unión con el resto de la molécula, y en donde m es 0 ó 1, y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: fr ^j :-fr ^ .^fr ? fr fr . fr . fr .fr . 29, en donde m es 0 ó 1; n es 0, 1, ó 2; y cuando menos un R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y, y -S(0)2Y, en donde Y es un miembro opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, bencilo, piridilo, piridil-metilo, pirimidinilo, y pirazolilo. 31. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 30, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Y, -X1-Y, -O-Y, y -NR4aY, en donde Y es un miembro opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, bencilo, piridilo, y piridil-metilo. 32. El compuesto de las reivindicaciones 22 a 31, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR4a, -NR4aR b, -R c, -SR4a, -CO2R a, -CONR aR b, -C(O)R4a, -X1OR a, y -X1NR4aR b. 33. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 32, en donde, cuando está presente R2, el átomo de carbono unido a R2 tiene la configuración R. 34. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 33, en donde, cuando R3 es diferente de H, el átomo de carbono unido a R3 tiene la configuración R. 35. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en donde W tiene la fórmula (b). 36. El compuesto de la reivindicación 35, en donde Z1 es N. 37. El compuesto de la reivindicación 36, en donde Z2 es N. 38. El compuesto de la reivindicación 37, en donde Z3 es N. 39. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 38, en donde m es 1. 40. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 39, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: U? NH . « ^ NH . ^ NH . Xk NH .. { NH 41. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 40, en donde R4 se une al anillo de piridilo en una posición para para A. 42. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 41, en donde el subíndice n es un entero de 0 a 1. 43. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 42, en donde el subíndice n es 1; R4 se une al anillo de piridilo en una posición orto para A, y R se une al anillo de piridilo en una posición para para A. 44. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 43, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR a, -NR aR4b, -SR4a, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR aY, y -SY. 45. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 44, en donde n es 0, 1, ó 2, y R4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, OR4a, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, SR a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2N(R4aR4 ), NR aR b, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OR4a, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-NR aR4b, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-CO2R4a, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OR4a, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(R4aN4b), N(R a)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OR b, N(R a)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(R4aR4b), S(O)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(R aR4b), "KXX<>b.K b.K>b". NH, N— -C02Hf-$-S02NH2 f -SQ2CHj -$-SOCH3 cada R4a es independientemente H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R d se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, NH2, N(CH3)2, CONH2, y CON(CH3)2; y la línea ondulada indica el punto de unión con el resto de la molécula, y en donde m es 0 ó 1 , y R4' se selecciona a partir del grupo que consiste en: fr . -fr . -fr . - . fr A. fr ?A. ?A F ^O fr fr . fr fr & .fr fr - fr.frrfr.fr.fr.fr.fr.fr. 46. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 45, en donde m es 0 ó 1 ; n es 1 , 2, ó 3; y cuando menos un R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y, y -S(O)2Y, en donde Y es un miembro opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, bencilo, piridilo, piridil-metilo, pirimidinilo, y pirazolilo. 47. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 46, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Y, -X1-Y, -O-Y, y -NR4aY, en donde Y es un miembro opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, bencilo, piridilo, y piridil-metilo. 48. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 47, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, -CO2R4a, -CONR aR b, -C(O)R4a, -X1OR a, y -X1NR aR b. 49. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en donde W tiene la fórmula (c). 50. El compuesto de la reivindicación 49, en donde R5 representa un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -R5a, -CONR5aR5b, -C( = NR5a)NR5aR5b, -C( = N + R5cR5c)NR5aR b, -C( = NR5a)R5a, -C(=NH)Y1, -C( = NR5C)Y1, y -X3-Y1. 51. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 49 a 50, en donde Y1 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido. 52. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 49 a 51, en donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en -R5a, -C( = NH)NR5aR5b, -C( = NH)R5a, -C( = NH)Y1, y -X3-Y1. 53. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, el cual tiene la fórmula: y sales farm acéuticamente aceptables de los m ismos, en donde: R es un m iem bro seleccionado a partir del grupo q ue consiste en H y alq uilo de 1 a 4 átom os de carbono; R 1 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; R2 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -X-OR2a, -X-S R2a, -X-COR2a, -X-CO2R2a, y -X-N (R2a)2, en donde X es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, y cada R2a se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, u opcionalmente dos grupos R2a unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros; cada l ínea punteada representa independientemente un enlace opcional, en donde solamente está presente un enlace opcional; R3 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o está ausente cuando está presente un doble enlace de carbono-carbono en el anillo con el que de otra manera estaría unido R3; W es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en: en donde: cada uno de Z\ Z2, y Z3 es independientemente N, C, ó CH, y dos de Z1, Z2, y Z3 son diferentes de N; el subíndice n es un entero de 0 a 3, y el subíndice m es un entero de 0 a 1; R4 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR a, -OC(O)R4a, -NR4aR , -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR b, -R4C, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR b, -C(O)R a, -OC(O)NR aR4 , -NR4bC(O)R a, -NR4bC(O)2R4c, -NR a-C(O)NR aR4b, -X1OR a, -X1OC(O)R a, -X1NR4aR4b, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -O-X1CO2R a, -X1CONR4aR4b, -O-X1CONR4aR4b, -X1C(O)R a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR b, -S(O)2X1NR4aR , -X1OC(O)NR aR4b, -X1NR aC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4aC(O)NR4aR4b, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y y -S(O)2Y; R4 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -C( = NH)R a, -C( = NR4c)R4a, -C( = NH)NR aR4b, -C( = NR c)NR4aR b, -C( = N + R4cR4c)NR aR4b, -X2-C( = NH)NR4aR4b, -X2-C( = NR4c)NR4aR4 , -X2-C( = N + R cR4c)NR4aR b y -C( = NR a)NR4a-Y, en donde: Y es un arilo de cinco o seis miembros, heterociclilo, o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, oxo, -OR a, -OC(O)R a, -NR4aR4b, -R4c, -SR a, S(O)R a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR b, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR , -C(O)R4a, -NR bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R c, -X1R a, -X1OR a, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R a, -X1CONR4aR b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(0)NR4aR4b, -X NR bC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R c, -X1NR a-C(O)NR aR4b, -X1OC(O)R4a, -X NR4aR4b, -O-X1OR4a, -O-X1NR4aR b, -O-X1CO2R4a, -O-X1CONR4aR4b, -NR4b-X1OR4a, -NR4b-X1NR4aR4b, -NR b-X1CO2R a, y -NR4b-X1CONR4aR4b; cada X1 y X2 son miembros independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; cada R4a y R4b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R4c se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; opcionalmente, cualesquiera dos de R4a, R4b, y R c, cuando son parte de un sustituyente R4 o R4 común, se pueden combinar con los átomos con los que cada uno está unido, para formar un anillo mono- o bi-cíclico de cuatro a nueve miembros, saturado o insaturado, que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; cada uno de R a, R4b, y R4c está además opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en -OH, oxo, -Rm, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NR C(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 y -NRmS(O)2NHRm, en donde cada Rm es independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido, bencilo, o, combinado con los átomos con los que cada uno está unido, forman un anillo saturado de cuatro, cinco, seis, o siete miembros, que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; R5 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -R5a, -CO2R5c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -C(=NR5a)NR5aR5b, -C( = N + R5cR5c)NR5aR5b, -C( = NR5a)R5a, -C( = NR5a)Y1, -X3OR5a, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5aC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5aC(O)NR5aR5 , -X3-C( = NR5a)NR5aR5b, -Y1, y -X3-Y1; Y1 es un anillo de arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR5a, -OC(O)R5a, -NR5aR5 , -R5c -SR a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a -NR bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5bC(O)R5a -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5a-C(O)NR5aR5b, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b -O-X3OR5a, -O-X3NR5aR5b, -O-X3CO2R5a, -O-X3CONR5aR5b, -NR5b-X3OR5a, -NR5b-X3NRSaR5 , -NR5b-X3CO2R5a, y -NR5b-X3CONR5aR5b; cada X3 es un miembro independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; cada R5a y R5b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R5c se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y ariloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; opcionalmente, cualesquiera dos de R5a, R5 , y R5c, cuando son parte de un sustituyente R5 común, se pueden combinar con los átomos con los que cada uno está unido, para formar un anillo saturado de cuatro, cinco, seis, o siete miembros, que tiene de 0 a 1 heteroátomo adicional como miembro del anillo; cada uno de R5a, R5b, y R5c está además opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste en -OH, -OR", -OC(O)NHRn, -OC(O)N(R")2, -SH, -SRp, -S(O)R", -S(O)2R", -SO2NH2, -S(O)2NHR", -S(O)2N(R")2, -NHS(O)2R", -NR"S(O)2R", -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(R")2, -C(O)R", -NHC(O)R", -NR"C(O)R", -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NR"C(O)NHR", -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(R")2, -NHC(O)N(R")2, -CO2H, -CO2R", -NHCO2R", -NR"CO2R", -CN, -NO2, -NH2, -NHR", -N(R")2, -NR"S(O)NH2 y -NR"S(O)2NHR", en donde cada R" es independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo insustituidos. 54. El compuesto de la reivindicación 53, en donde W tiene la fórmula (a). 55. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 54, en donde m es 1 . 56. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 55, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: 56, en donde R4 se une al anillo de fenilo en una posición para para el anillo de isoxazol o isoxazolina . 58. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 57, en donde el subíndice n es un entero de 0 a 1 . 59. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 58, en donde el subíndice n es 1; R4 se une al anillo de fenilo en una posición orto para el anillo de isoxazol o isoxazolina, y R se une al anillo de fenilo en una posición para para el anillo de isoxazol o isoxazolina. 60. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 59, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR4a, -NR aR4b, -SR4a, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR aY, y -SY. 61. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 60, en donde n es 0, 1, ó 2, y R4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, OR a, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2N(R4aR4 ), NR4aR4b, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OR a, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-NR4aR4b, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono- CO2R a, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OR4a, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(R4aN b), N(R4a)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OR b, N(R a)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(R4aR4b), S(O)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(R aR4b), ??t ? ?x.?x.?-><?.?>r. -C02H "S02NH2 , ^-SOJCHJ --SOCH3 cada R es independientemente H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R d se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, NH2, N(CH3)2, CONH2, y CON(CH3)2; y la línea ondulada indica el punto de unión con el resto de la molécula, y en donde m es 0 ó 1 , y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: 62. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 59, en donde m es 0 ó 1 ; n es 1 , 2, ó 3; y cuando menos un R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Y, -X1-Y, -O-Y, -N R4aY , -SY, -S(O)Y, y -S(O)2Y, en donde Y es un miembro opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, bencilo, piridilo, piridil-metilo, pirimidinilo, y pirazolilo. 63. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 62, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Y, -X1-Y, -O-Y, y -N R4aY, en donde Y es un miembro opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, bencilo, piridilo, y piridil-metilo. 64. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 63, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR a, -NR aR4b, -R c, -SR4a, -CO2R4a, -CONR aR b, -C(O)R4a, -X OR4a, y -X NR4aR4b. 65. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 64, en donde, cuando está presente R2, el átomo de carbono unido a R2 tiene la configuración R. 66. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 65, en donde, cuando R3 es diferente de H, el átomo de carbono unido a R3 tiene la configuración R. 67. El compuesto de la reivindicación 53, en donde W tiene la fórmula (b). 68. El compuesto de la reivindicación 67, en donde Z1 es N. 69. El compuesto de la reivindicación 67, en donde Z2 es N. 70. El compuesto de la reivindicación 67, en donde Z3 es N. 71. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 70, en donde m es 1. 72. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 71, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: frfr .fr.fr.U tfr.. 73. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 72, en donde R4 se une al anillo de piridilo en una posición para para el anillo de isoxazol o isoxazolina. 74. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 73, en donde el subíndice n es un entero de 0 a 1. 75. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 74, en donde el subíndice n es 1; R4 se une al anillo de piridilo en una posición orto para el anillo de isoxazol o isoxazolina, y R4 se une al anillo de piridilo en una posición para para el anillo de isoxazol o isoxazolina. 76. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 75, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR4a, -NR4aR4b, -SR4a, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR aY, y -SY. 77. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 76, en donde n es 0, 1, ó 2, y R4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, OR4a, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, SR4a, S(O)R a, S(O)2R4a, S(O)2N(R4aR4b), NR4aR b, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OR4a, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-NR4aR b, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-CO2R4a, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OR a, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(R aN b), N(R a)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-OR4 , N(R a)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(R aR4b), S(O)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N(R4aR4b), *< J-O. * . K . K KX KX. , -< JOO XOKX KX KXIJXXQ-, KXX. --C02H -S02NH2 , -S02CH3 --SOCH3 cada R4a es independientemente H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R4d se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, OH, NH2, N(CH3)2, CONH2, y CON(CH3)2; y la línea ondulada indica el punto de unión con el resto de la molécula, y en donde m es 0 ó 1 , y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: fr fr fr . fr. fr . fr . fr .fr . 78. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 77, en donde m es 0 ó 1; n es 1, 2, ó 3; y cuando menos un R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y, y -S(O)2Y, en donde Y es un miembro opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, bencilo, piridilo, piridil-metilo, pirimidinilo, y pirazolilo. 79. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 78, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en -Y, -X1-Y, -O-Y, y -NR4aY, en donde Y es un miembro opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo, bencilo, piridilo, y piridil-metilo. 80. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 79, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR4a, -NR aR4 , -R4c, -SR a, -CO2R a, -CONR aR4b, -C(O)R4a, -X1OR4a, y -X1NR4aR4b. 81. El compuesto de la reivindicación 53, en donde W tiene la fórmula (c). 82. El compuesto de la reivindicación 81, en donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en -R5a, -CONR5aR5b, -C( = NR5a)NR5aR5b, -C( = N + R5cR5c)NR5aR5b, -C( = NR5a)RSa, -C( = NR5a)Y1, y -X3-Y1. 83. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 81 a 82, en donde Y1 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido. 84. El compuesto de la reivindicación 83, en donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en -R5a, -C( = NH)NR5aR5b, -C(=NH)R5a, -C( = NH)Y1, y -X3-Y1. 85. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: [3-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(3-bromo-fenil)-isoxazol-5- ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-fenoxi-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; {3-[4-(N-metil-carbamimidoil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-metil-amida del ácido 5-cloro-t iof en-2-ca rbox ílico; {3-[4-(1 -metil-4, 5-d ih id ro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-metil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-metil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; Etil-éster del ácido 1-{[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-metil-amino]-metil}-isoxazol-3-il)-fenil]-imino-metil}-piperidin-4-carboxílico; {3-[4-(azetidin-1-il-imino-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-metil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(azetidin-1-il-azetidin-1-iliden-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-metil-amida del ácido 5-cl o ro-tiofen-2-ca rbox ílico; {3-[4-(N -etil-N -metil-carbamim id oil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-metil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; M etil-{3-[4-(N -metil-N -prop ¡l-carbam imidoi l)-fen i I]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[N-(2-d i meti l-a mi no-etil)-N -metil-carbamim id oil]-fen il}-isoxazol-5-ilmetil)-metil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; Amida del ácido 1-{[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-metil-amino]-metil}-isoxazol-3-il)-fenil]-imino-metil}-piperidin-4-carboxílico; (3-{4-[N-(2-metoxi-etil)-N -meti l-carbam imidoi l]-fe ni l}-isoxazol-5-ilmetil)-metil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; Metil-{3-[4-(N-metil-N- prop-2-inil-carbamimidoil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (1-{3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-il}-etil)-amida del ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico; ( 1 -{3-[4-(N, N-d i metil-carbamim id o il)-fen i l]-isoxazol-5-il}-etil)-am id a del ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (1-{3-[4-(1-metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-isoxazol-5-il}-etil)-amida del ácido (S)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (1-{3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-il}-etil)-amida del ácido (S)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2-pirrolidin-1-il-fenil]-4,5-di-hidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(i min o-piperid i n- 1-i l-metil)-2-metil-sulfa ni l-f en i I]- i soxazol -5- i I metiljamida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (5-metil-3-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-fenil-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-p-tol il-4, 5-di h id ro- isoxazo l-5-i I meti I)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (5-metil-3-p-tolil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-p-tolil-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiof en -2-ca rbox ílico; [3-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-metoxi-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-metoxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-cloro-fenil)- 5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; Metil-éster del ácido 4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-benzoico; Metil-éster del ácido 4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-isoxazol-3-il)-benzoico; Ácido 4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-benzoico; Ácido 4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-isoxazol-3-il)-benzoico; [3- (4-amino-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[(2-dietil-am i no-etil)-meti l-carbam oil]-fen i I}-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(1-etil-piperidin-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(1-bencil-piperidin-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(1-isopropil-piperidin-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(1-carbamimidoil-piperidin-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[1-(imino-fenil-metil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[1-(imino-piridin-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; (3-piperidin-4-il-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(1-etil-piper¡din-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(1-bencil- piperidin-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; [3-(1-carbamimidoil-piperidin-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-il]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[1-(imino-fenil-metil)-piperidin-4-il]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-formil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-cloro-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-metil-sulfanil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-piridin-4-il-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-piridin-3-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-azepan- 1-il meti l-b ifenil-4-il)-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-dimetil-amino-metil-5'-metoxi-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-hidroxi-metil-4'-metoxi-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-t i ofen -2-ca rbox ílico; [3-(3'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4'-dimetil-amino-metil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiof en -2-ca rbox ílico; [3-(4'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-dimetil-amino-metil-5'-metoxi-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; [3-(4-piridin-2-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]- amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-bencil-amino-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; [3-(4-fe n il-a mi no-fen i l)-4, 5-d ih id ro-isoxazol-5-i I metiljamida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(4-fluoro-fenil-amino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(piridin-2-ilamino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(2-metil-piridin-4-ilamino)-fenil]-4,5-di idro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[(2-amino-pirimidin-4-il)-metil-amino]-fenil}-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carbo xílico; {3-[4-(2-etil-2H-pirazol-3-ilamino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-morfolin-4-il-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(2-metoxi-metil-pirrolidin-1-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-fluoro-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-fe n il-a mi no-fen i l)-isoxazol-5-ilmetil]-a mida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(4-metoxi-fenil-amino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(piridin-2-ilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen -2-ca rbox ílico; {3-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-morfolin-4-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-benci l-a m ¡no-fen il)-isoxazol-5-¡lmetil]-am¡da del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; metil-éster del ácido 2-[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbón il)-a mi no]-metil}-4, 5-d ih id ro-isoxazol-3-il)-fenil-amino]-benzoico; metil-éster del ácido 3-[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-am ino]-met ¡l}-4, 5-d ¡hidro- ¡so xazol-3- i l)-fenil-am¡ no]- benzoico; metiléster del ácido 4-[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-4,5-di idro-isoxazol-3-¡l)-fen¡l-am¡no]-benzoico; [3-(2'-pirrolidin-1 -ilmetil-b¡fenil-3-M)-4,5-dih¡dro-isoxazol-5-ilmet¡l]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carbox ílico; [3-(3'-dimetil-amino-metil-bifenil-3-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(3'-pirroliclin-1-ilmetil-b¡fenil-3-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4'-dimetil-amino-metil-bifenil-3-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-3-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-dimetil-amino-metil-bifenil-3-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(3'-dimetil-amino-metil-bifenil-3-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(3'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-3-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4'-dimetil-amino-metil-bifenil-3-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-3-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(3-piridin-3-il-fenil)- 4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(3-piridin-4-il-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; y [3-(3-piridin-3-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico. 86. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; etiléster del ácido 1-{[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-fenil]-imino-metil}-piperidin-4-carboxílico; {3-[4-( N-metil-N -pro p-2-i ni l-carbam imidoi l)-fenil]-4, 5-d ihidro-isoxazo I-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[N-(2-m etoxi-etil)-N -meti l-carbam im id oil]-fe ni l}-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N-furan-2-ilm etil-N -metil-carbamim idoil)-fenil]-4, 5-d i hidro- isoxazo l-5-i I meti I}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N-metil-N-prop-2-inil-carbamimidoil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; (3-{4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-carbamimidoil]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; amida del ácido 1-{[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-fenil]-imino-metil}-piperidin-4-carboxílico; {3-[4-(N, N-d i meti l-carbam i m id oil)-2-fluoro-fenil]-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; {3-[2-d imetil-a mi no-4-(N, N-d i meti l-carbam im id oil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-dimetil-amino-4-(1-metil-4,5-dihidro-1 H-imidazo I-2- il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; 3-[2-d imetil-a mi no-4-(i mi no-pirro I idin- 1-i l-m etil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-2-pirrolidin-1-il-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(1-metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-2-pirrolidin-1-il-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-pirrolidin-1 -il-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(1-metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-2-morfolin-4-il-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2 -carboxí I ico; {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-morfolin-4-il-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2-morfolin-4-il-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-[(2-metoxi-etil)-metil-a mi no]-4-(1 -metil-4, 5-di h id ro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-c lo ro-tiofen-2-ca rbox ílico; (3-{4-(i min o- pirro I idin- 1-i l-m eti l)-2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-azepan-1-¡l-4-(N, N-d ¡metil-carbamim ¡doil)-fenil]-4, 5-d ¡hidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(2-met¡l-pirrolidin-1-carbon¡l)-fen¡l]-4,5-dihidro-isoxazol-5-¡lmet¡l}-am¡da del ácido 5- cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-amino-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen -2-ca rbox ílico; [3-(2'-trifluoro-metil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-metoxi-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; [3-(2'-metoxi-metil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-piridin-3-il-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(5'-cloro-2'-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2,-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(3'-dimetil-amino-metil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(2-cloro-piridin-4-ilamino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(1 -metil-1 H-pi razol-3-ilamino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; {3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]-fenil}-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-4,5- dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; y {3-[4-(3-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico. 87. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: [3-(4-ciano-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-( 1 -meti 1-4, 5-d i hidro- 1 H-imidazo 1-2-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; {3-[4-(i mino-pirro lid i n- 1-i l-metil)-fenil]-4, 5-d ih id ro- ¡soxazol-5-¡lmet¡l}-am¡da del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[N-(2-dimetil-amino-etil)-N-metil-carbamimidoil]-fenil}-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N -metil-N -prop i l-carbam imidoi l)-fen i l]-4, 5-d ih id ro- isoxazo l-5-i I meti I}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N-etil-N-metil-carbamimidoil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-cia no-fen i l)-isoxazol-5-i Imetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; {3-[4-( 1 -metil-4, 5-d i h id ro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; etil-éster del ácido 1-{[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}- isoxazol-3-il)-fenil]-imino-metil}-piperidin-4-carboxílico; {3-[4-(azetidin-1-il-imino-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(azetidin-1-il-azetidin-1-iliden-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N-etil-N-metil-carbamimidoil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N-metil-N-propil-carbamimidoil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-t iof en -2-ca rbox ílico; (3-{4-[N -(2-d imetil-amino-etil)-N -meti I-carbamimidoil]-fenil}-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiof en -2-ca rbox ílico; {3-[4-(N -fura n-2-il metil-N -meti l-carbam imidoi I)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[N-(2-metoxi-etil)-N -metil-carbamim id oil]-fen i I}- isoxazo I-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; metil-{3-[4-(N-metil-carbamimidoil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-t iof en-2-ca rbox ílico; ( 1-{3-[4-(N, N-d ¡metil-carbamim id oil)-fen i I]-isoxazol-5-il}-etil)-amida del ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico; ( 1-{3-[4-(1 -metil-4, 5-d i hidro- 1 H-imidazo l-2-il)-fen il]-isoxazol-5-il}-etil)-amida del ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (1-{3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-il}-etil)-amida del ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (1-{3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-il}-etil)-amida del ácido (S)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil]-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {5-metil-3-[4-(1-metil-4,5-dihidro-1 H -imidazo l-2-il)-fenil]-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-¡lmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino- pirrol id i n- 1-i l-m etil)-fenil]-5-m etil-4, 5-d ¡hidro-isoxazol-5-¡lmetil}-a mida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; etil-éster del ácido 1-{[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbón il)-a mi no]-metil}-5-metil-4, 5-d ih¡dro-¡soxazol-3-il)-fen i l]-im ¡nomet i I}- pipe rid¡n-4-carboxí lico; {3-[4-(azetidin-1-il-imino-metil)-fenil]-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(azetidin-1-il-azetidin-1-iliden-metil)-fenil]-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-( N-etil-N -metil-carbamim id oil)-fen i l]-5-m etil-4, 5-d¡h¡dro-isoxazol-5-Mmet¡l}-am¡da del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; (3-{4-[N -(2-d i meti l-a min o-etil)-N -metil-carbamim id oil]-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-t iof en-2-ca rbox ílico; {3-[4-N -fura n-2-ilmetil-N -meti l-carbam imidoi I)-fenil]-5-metil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {5-metil-3-[4-(N -metil-carbamim idoil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-fluoro-4-(1-metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-fluoro-4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-clo ro-t¡of en -2-ca rboxí lico; {3-[2-fluoro-4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; {3-[2-dimetil-amino-4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N, N-d i meti l-carbam ¡mido i l)-2-morfolin-4-il-fenil]- 4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; (3-{4-(N, N-d i meti l-carbam i mido¡l)-2-[(2-metox¡-etil)-metil-amino]-fenil}-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; {3-[2-azepan-1-il-4-(1-metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cl o ro-tiofen-2-carbo xílico; {3-[2-azepan-1-il-4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; {3-[2-azepan-1-il-4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-d i meti l-a min o-4-(N, N-d i meti l-carbam im id oil)-fen i I]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-dimetil-amino-4-(1- etil-4,5-dihidro-1 H -imidazo l-2-il)-fen il]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-dimetil-amino-4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-am¡da del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-dimetil-amino-4-(imino-piperidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-t iof en -2-ca rbox ílico; {3-[4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-2-morfolin-4-il-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-morfolin-4-il-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-p i rrol idin- 1-il-metil)-2-morfolin-4-il-fenil]-isoxazol-5-il metiljamida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2-morfolin-4-il-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-2-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico; {3-[2-metoxi-4-(1-metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetilJ-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; {3-[4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; {3-[2-etoxi-4-(1-metil-4,5-di idro-1 H -imidazo l-2-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-ca rbox ílico; {3-[2-etoxi-4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-2-isopropoxi-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-isopropoxi-4-(1 -metil-4, 5-d i h id ro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-p irro lid i n- 1-i l-m etil)-2-isopropoxi-fenil]-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-il metiljamida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-ciclopentiloxi-4-(N, N-d i metil-carbamim id oil)-fenil]-4, 5-d ih id ro-i soxazol- 5-i I metilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-ciclopentiloxi-4-(1-m etil-4, 5-d ih ¡dro- 1 H-imidazo l-2-il)-fenil]-4, 5-di h id ro-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-ciclopentiloxi-4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetilJ-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-ciclohexiloxi-4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol- 5-ilmetilJ-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-c¡clohexiloxi-4-(1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-ciclohexiloxi-4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4- (N, N-d i metil-carbamim ido i I) -2- metox i-fe ni I]-¡soxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-metoxi-4-(1 -metil-4, 5-d i h id ro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-metoxi-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1-il-metil)-2-metoxi-fenil]-isoxazol-5-ilmet¡IJ-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3- [4- (N, N-d i metil-carbamim id oil)-2-etoxi-fenil]-isoxazol-5-ilmetilJ-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-etoxi-4-(1 -metil-4, 5-d i h id ro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-etoxi-4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-etoxi-4-(imino-piperidin-1-il- etil)-fenil]-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-2-isopropoxi-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-isopropoxi-4-(1-metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(i min o-pirrol idin- 1 -il-m etil)-2-isopropoxi-fenil]-isoxazol-5-ilmetilJ-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-piperidin-1 -il-m etil)-2-iso pro poxi-fenil]- isoxazol-5-ilmetilJ-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N, N -d ¡metil-carbamim id o il)-2-fenoxi-fen i l]-isoxazol-5-ilmetil}-a mida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(1-metil-4,5-dihidro-1H-¡m¡dazol-2-il)-2-fenoxi-fenil]-¡soxazol-5-¡lmet¡l}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(im i no-pirro lid in-1 -il-m etil)-2-fenoxi-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-2-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-isoxazol-5-ilmetilJ-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-(4-m etoxi-f e n oxi) -4-( 1-met i 1-4,5- dihidro-1 H -imidazo l-2-il)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(i mino-pirro I idin- 1 -il-m etil)-2-(4-metoxi-fenoxi)-fen i l]-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N,N-d imetil-carb a mim ido il)-2-metil-su lfanil-fenil]-4, 5-d i hidro- isoxazo I-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-metil-sulfanil-fenil]-4,5-di idro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(i mino-pirro I idin- 1 -il-m etil)-2-metil-sulf a nil-fenil]-4, 5-di h id ro- isoxazo I-5-ilmetilJ-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(¡mino-piperidin-1-il-metil)-2-metil-sulfanil-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-2-metil-sulfanil-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-am¡da del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(1-metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-2-metil-sulfanil-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(imino-pirrolidin-1-il-metil)-2-metil-sulfanil-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico; [3-(4-amino-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-dimetil-carbamoil-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(azetidin-1-carbonil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[(2-dietil-amino-etil)-metil-carbamoil]-fenil}-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-piridin-4-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3- (2 '-di met i l-a mino- met i I -bif en il-4- i I )-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-piperidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-{[(2-metoxí-etil)-metil-amino]-metil}-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2'-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-4,5-dihidro-¡soxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-{[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]-metil}-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(5'-metoxi-2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(5'-cloro-2'-dimetil-amino-metil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(5'-cloro-2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-formil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-dimetil-amino-metil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(5'-metoxi-2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(2'-dimetil-amino-metil-4'-metoxi-bifenil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carb oxí lico; [3-(4'-m etoxi-2'- pirro I idin- 1-il meti I-bife nil-4-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; [3-(4-piridin-2-il-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(piridin-3-ilamino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carbox ílico; {3-[4-(piridin-4-ilamino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(metil-piridin-4-ilamino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; (3-{4-[(3-d i met i l-a mino-pro p i I) -meti I-amino]-fenil}-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetilJ-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; bencil-éster del ácido 4-[4-(5-{[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-fenil]-3-oxo-piperazin-1-carboxílico; {3-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-fluoro-4-(piridin-4-ílamino)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[2-fluoro-4-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1-il)-fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetilj-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(piridin-3-ilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; {3-[4-(piridin-4-ilamino)-fenil]-isoxazol-5-ilmetil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; y [3-(2'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-3-il)-isoxazol-5-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico. 88. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: 5-cloro-N-((3-(4-(2-oxopiridin-1 (2H)-il)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(3-f I uoro-2-oxo piridin- 1(2 H)-il)-fenil)-4, 5-di h id roisoxazol-5-il)-m etil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(5-fluoro-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(3-metoxi-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(3-cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metil)tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(5-cloro-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-yodo-fenil)-isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-isoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)-metil)-tiofen-2-carb oxa mida; 5-clo ro-N-((1-(4-(3-f luoro-2-oxo piridin- 1(2 H)-il)-f eni I)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(3-cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carb oxa mida; 5-cloro-N-((1 -(4-(3-metil-2-oxo piridin- 1(2 H)-il)-fen i I)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(3-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(4-metil-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(5-fluoro-2-oxopi ridin- 1(2 H)-il)-fenil)-1 H- 1,2, 3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(5-cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(2-oxopiperidin-1-il)-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carb oxa mida; 5-cloro-N-((1-(4-(3-oxomorfolin)-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(3-oxotiomorfol¡n)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1- (4-(5-oxo-1 ,4-oxazepan-4-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-1H-1 , 2, 3-tri azo I-4-i l)-m eti l)-t iof en-2-carb oxa mida; 5-cloro-N-((1-(2-fluoro-4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(2-fluoro-4-(3-oxomorfolin)-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(2-hidrox¡-4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(2-(4-metil-piperazin-1-il)-4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro- N-((1-(5-(2-oxopi ridin-1 (2H)-il)-pi ridin-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(6-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-piridin-3-il)-isoxazol-5- il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-d- il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N -((1-(4-(N -etil-N -metil-carbamimidoil)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-ca rbox amida; N-((1-(4-(N-m eti l-N-pro pil-carbamimidoil)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(4-(N-(2-m etoxi-etil)-N -metil-carbamim id oil)-fen i I)- 1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(4-(azetidin-1-il(imino)-metil)-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-m eti l)-tiofen-2-carboxa mida; 5-cloro-N-((1-(4-(imino-(piperidin-1- il)-metil)-fenil)-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-2-fluoro-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(4-(azetidin-1-il(imino)-metil)-2-f luoro-fenil)- 1H- 1,2, 3-triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(2-fluoro-4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1 (2-fluoro-4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N -((1 -(2-f luoro-4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N -((1-(4-(N, N-d imeti l-carbam ¡mido i I) -fe nil)- 1 H-pi razo I-4-¡l)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil)-1H-pirazol-4-il)-metil)-tiofen-2-ca rb oxamida; N-((1-(4-(azetidin-1-il(imino)-m eti I) -fenil)-1 H-pirazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-1H-pirazol-4- il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-1H-pirazol-4- il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N-((5-(4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil)-isoxazol-3-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida;5-cloro-N-((5-(4-(1-metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-isoxazol-3-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((5-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-isoxazol-3- il)-metil)-tiofen-2-carb oxa mida; 5-cloro-N-((5-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-isoxazol-3- il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N -((3-(4-(N, N-d i metil-carbamim id oil)-fen i I)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(1 -metil-4, 5-d i h id ro-1 H-imidazol-2-il)- fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3- (4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N-((2-(4-(N, N-d i metil-carbamim ido il)-fen i l)-oxazol-4-il)-metil)-5- cloro-tiofen-2-carb oxa mida; 5-cloro-N-((2-(4-( 1 -metil-4, 5-d i hidro- 1 H -i midazol-2-i I)-fenil)-oxazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((2-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-oxazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((2-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-oxazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 1-((4-(4-((2-cloro-tiofen-5-carboxamido)-metil)-oxazol-2-il)-fenil)-(imino)-metil)-piperidin-4-carboxilato de etilo; N-((2-(4-(N-etil-N-metil-carbamimidoil)-fenil)-oxazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N -((2-(4-(N -metil-N -propil-carbamimidoil)-fenil)-oxazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N-((2-(4-(N-(2-(dimetil-amino)-etil)-N-metil-carbamim¡do¡l)-fen¡l)-oxazol-4-M)-m eti l)-5-cloro-tiofen-2-carboxa mida; N-((2-(4-(N-(2-metoxi-etil)-N-metil-carbamimidoil)-fenil)-oxazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 1-((4-(4-((2-cloro-tiofen-5-carboxamido)-metil)-oxazol-2-il)-fenil)-(imino)-metil)-piperidin-4-carboxamida; N -((2-(4-(N -meti l-carbam im ido il)-f en il)-oxazol-4-i I)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N-((2-(4-(N-(furan-2-ilmetil)-N-metil-carbamimidoil)-fenil)-oxazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N -((2-(4-(N, N-d i metil-carbamim ido il)-fen i l)-tiazol-4-il)-metil)-5- cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((2-(4-(1 -metil-4, 5-d ¡hidro- 1H-¡midazol-2-¡l)-fenil)-t¡azol-4-il)-met¡l)-tiofen-2- carboxamida; 5-cloro-N-((2-(4-(im¡no-(pirrol ¡din- 1-i l)-m eti l)-fen il)-tiazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((2-(4-(imino-(piperidin-1-il)-met¡l)-fenil)-tiazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 1-((4-(4-((2-cloro-tiofen-5-carboxamido)-metil)-tiazol-2-il)-fenil)-(imino)-metil)-piperidin-4-carboxilato de etilo; N-((2-(4-(N-(2-(dimetil-amino)-etil)-N-metil-carbamimidoil)-fenil)-tiazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N-((2-(4-(N-(furan-2-ilmetil)-N-metil-carbamimidoil)-fenil)-tiazol-4-il)-m eti l)-5-cloro-tiofen-2-carboxa mida; N-((2-(4-(N-metil-N-(prop-2-inil)-carbamimidoil)-fenil)-tiazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; N-((2-(4-(N-metil-carbamimidoil)-fenil)-tiazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((4-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-oxazol-2-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N -((4-(4-(N,N-dim eti l-carbam im id oil)-fenil)-tiazol-2-il)-m eti l)-5- clorotiof en -2-ca rboxa mida; 5-cloro-N-((4-(4-(1 -metil-4, 5-d ihid ro- 1 H-imidazol-2-il)-fenil)-tiazol-2-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((4-(4-(imino-(p¡rrolidin-1-il)-metil)-fenil)-tiazol-2-il)- metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((4-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-tiazol-2-il)- metil)-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil)-1 H-imidazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1 -(4-(1 -metil-4, 5-d i hidro- 1 H-im id azol-2-il)-fenil)-1 H-imidazol- 4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(4-(azetidin-1-il(imino)-metil)-fenil)-1H-imidazol-4-il)-metil)-5-clo rotiof en -2-ca rboxa mida; 5-cloro-N-((1-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-1 H-imidazol-4-il)-metil)-tiofen-2-ca rboxa mida; 5-cloro-N-((1-(4-(imino-(piperidin-l-il)-metil)-fenil)-1 H-imidazol-4-il)-metil)-tiofen-2- carboxamida; N -((5-(4-(N, N-d i metil-carbamim id oil)-fenil)-pi rid i n-3-i I)-m etil) -5- c lo ro-tiofen -2-ca rboxa mida; 5-cloro- N-((5-(4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil)-piridin-3-il)-metil)-tiofen-2-ca rboxa mida; N-((5-(4-(azetidin-1-il(imino)-metil)-fenil)-piridin-3-il)-metil)-5- cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((5-(4-(imino- (pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-piridin-3-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((5-(4-(imino-(piperidin-1-il)-metil)-fenil)-piridin-3-il)- metil)-tiofen -2-ca rboxa mida; N-((5-(4-(N,N-dimetil-carbamimidoil)-fenil)-2-fluoro-fenil)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((5-(4-(1-metil-4, 5-d i h id ro-1 H-imidazo l-2-il)-fenil)-2- fluoro-fenil)-metil)-tiofen-2 -ca rbox a mida; 5-cloro-N-((5-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-2-fluoro-fenil)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N-((3-(4-(N,N-dimetil-car am imidoi l)-f en ¡l)-4-fluoro-fenil)-m eti l)-5-cloro-tiofen-2-ca rboxa mida; 5-cloro-N-((3-(4-(1 -metil-4, 5-d i h id ro-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-4- fluoro-fenil)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(imino-(pirrolidin-1-il)-metil)-fenil)-4-fluoro-fenil)-metil)-tiofen-2-ca rboxa mida; N -((3-(4-(N, N-d i metil-carbamim ido i l)-fenil)-fe ni l)-metil)-5-cl o ro-tiofen -2-ca rboxa mida; 5-clo ro-N-((3-(4-(1 -metil-4, 5-di h id ro-1 H-imidazol-2-il)-fenil)-fenil)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(imino-(pirrolidin-1-il).-metil)-fenil)-fenil)-metil)-tiofen-2-ca rboxa mida; 5-cloro-N-((1-(6-(4-m etil-1 ,4-diazepan-1-il)-piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; N-((1-(6-(1 ,4-diazepan-1-il)-piridin-3-il)-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-ca rboxa mida; N-((1-(6-(1 ,4-oxazepan-4-il)-piridin-3-il)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-5-cloro-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(6- morfolino-piridin-3-il)-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-ca rboxa mida; 5-cloro-N-((1-(6-(3-oxomorfolin)-piridin-3-il)-1H-1 ,2,3-triazol-4- il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(6-(2-oxopiperidin-1-il)-piridin-3-il)-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carb oxamida; 5-cloro-N-((1- (6-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-piridin-3-il)-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(6-(piperazin-1-il)-piridin-3-il)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)-metil)-tiofen-2-carb oxamida; 5-cloro-N-((1-(6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((1-(6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-metil)-tiofen-2-carb oxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(8-(trifluoro-metil)-quinolin-4-ilamino)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(7-(trifluoro-metil)-quinolin-4-ilamino)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(6-(tpJluoro-metil)-quinolin-4-ilamino)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-m eti l)-t iof en -2-ca rboxa mida; 5-cloro-N-((3-(4-(quinolin-6-ilamino)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(2,5-dihidro-1 H -pirro 1-1 -carbo ni l)-fenil)-4, 5-di h id ro isoxazo I-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N-((3-(4-(2,5-dihidro-1H-p irrol-1 -carbón i l)-fenil)-4, 5-di h id roisoxazol-5-il)-m eti l)-tiofen-2-ca rboxa mida; N-((3-(4-((2-hidroxi-propil)-carbamoil)-fenil)-4,5-d ihidroisoxazol-5-il)-metil)-5-cl o ro-tiofen-2-carb oxamida; 5 -cloro- N -((3-(4-(3-metil-piridin-4-ilamino)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-t i ofen-2-ca rboxa mida; 5-cloro-N-((3-(4-(2-etoxi-piridin-4-ilamino)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida; 5-cloro-N- ((3-(4-(3,5-dicloro-piridin-4-ilamino)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-m et i l)-tiofen-2-ca rboxa mida; 5-cloro-N-((3-(4-(3-(trifluoro-metil)-piridin-4-ilamino)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metil)-tiofen-2-carboxamida. 89. Una composición que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de las reivindicaciones 1 a 88. 90. Un método para prevenir o tratar una condición en un mamífero caracterizada por una trombosis indeseada, el cual comprende el paso de administrar a este mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 89. 91. El método de acuerdo con la reivindicación 90, en donde la condición se selecciona a partir del grupo que consiste en síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina inestable, angina refractaria, trombo coronario oclusivo que se presenta después de terapia trombolítica o después de angioplastía coronaria, un síndrome cerebrovascular trombóticamente mediado, ataque embólico, ataque trombótico, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, émbolo pulmonar, coagulopatía, coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica, tromboangiitis obliterans, enfermedad trombótica asociada con trombocitopenia inducida por heparina, complicaciones trombóticas asociadas con la circulación extracorpórea, complicaciones trombóticas asociadas con la instrumentación, tal como cateterización cardíaca u otra cateterización intravascular, bomba de globo intra-aórtica, stent (implante vascular) coronario o válvula cardíaca, y condiciones que requieren de la adaptación de dispositivos protésicos. 92. El método para inhibir la coagulación de una muestra de sangre, el cual comprende poner en contacto esta muestra con un compuesto de las reivindicaciones 1 a 91. RESU ME N La presente invención se refiere a compuestos representados por la Fórmula I , y a sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, y pro-fármacos de los mismos, los cuales son inhi bidores del Factor Xa. La presente invención también se refiere a los intermediarios utilizados en la fabricación de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, a métodos para prevenir o tratar un número de condiciones caracterizadas por trombosis indeseada, y a métodos para inhi bir la coagulación de una muestra de sangre. * * * * *
MXPA06013960A 2004-06-18 2005-06-20 Inhibidores del factor xa. MXPA06013960A (es)

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