KR20070027714A - Ｘａ 인자 억제제 - Google Patents

Ｘａ 인자 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20070027714A
KR20070027714A KR1020077001313A KR20077001313A KR20070027714A KR 20070027714 A KR20070027714 A KR 20070027714A KR 1020077001313 A KR1020077001313 A KR 1020077001313A KR 20077001313 A KR20077001313 A KR 20077001313A KR 20070027714 A KR20070027714 A KR 20070027714A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
chloro
methyl
phenyl
thiophene
ylmethyl
Prior art date
Application number
KR1020077001313A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101195801B1 (ko
Inventor
빙-옌 주
숀 엠 바우어
자오중 제이 자
게리 디 프롭스트
옌천 장
로버트 엠 스카버러
Original Assignee
밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 filed Critical 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드
Publication of KR20070027714A publication Critical patent/KR20070027714A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101195801B1 publication Critical patent/KR101195801B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은, Xa 인자의 억제제인, 화학식 I 로 나타내는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 프로드러그에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조에 이용되는 중간체, 상기 화합물을 함유한 약학 조성물, 원치 않은 혈전증으로 특징화된 다수의 상태의 예방 또는 치료 방법, 및 혈액 샘플의 응고 억제 방법에 관한 것이다.

Description

Ｘａ 인자 억제제 {FACTOR XA INHIBITORS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2004 년 6월 18일에 출원된 미국 특허 출원 제 60/580,899 호에 대해 우선권 주장을 하고, 상기 출원은 본원에 참고로서 포함된다.
주정부 후원 연구 및 개발 하에 주어지는 발명자에 대한 권리에 관한 진술
적용 없음
콤팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표, 또는 컴퓨터 프로그램 서열 부속물에 대한 언급
적용 없음
출혈의 제어인 지혈은 외과적 수단, 또는 혈관수축 및 응고의 생리학적 특성에 의해 일어난다. 본 발명은 특히 혈액 응고, 및 그것이 손상, 염증, 질환, 선천성 결함, 기능장애 또는 기타 파열 후에 포유류 순환의 보전성을 유지하는데 도움을 주는 방식에 관한 것이다. 혈소판 및 혈액 응고가 모두 혈전 형성에 관 여하지만, 응고 연쇄 단계의 특정 성분이 혈소판 응집 및 섬유소 침착에 속하는 과정을 증폭 또는 촉진시키는 주원인이다.
트롬빈은 응고 연쇄 단계에서 뿐만 아니라 지혈에 있어서 중요 효소이다. 트롬빈은 섬유소원의 섬유소로의 전환을 촉매하는 능력을 통해 그리고 그의 강력한 혈소판 활성화 활성을 통해 혈전증에서 중요한 역활을 한다. [Claeson, G., "Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteasess in the Blood Coagulation System", Blood Coag. Fibrinol., 5:411-436 (1994)]에서 검토된 바와 같이, 트롬빈 활성의 직접 또는 간접적인 억제는 최근의 각종 응고 방지 전략의 초점이 되어 왔다. 임상에서 통상적으로 사용되는 여러 부류의 항응고제가 직접적 또는 간접적으로 트롬빈에 영향을 준다 (즉, 헤파린, 저분자량 헤파린, 헤파린-형 화합물 및 쿠마린).
Xa 인자 (세린 단백분해효소, 그의 X 인자 전구체의 활성 형태, 및 칼슘 이온이 결합되고, 감마 카르복시글루타밀 (Gla)을 함유하는, 비타민 K 의존성 혈액 응고 당단백질 패밀리의 일원)를 포함하는 프로트롬빈 분해효소 복합체는 효소원 프로트롬빈을 활성 친응고성 (procoagluant) 트롬빈으로 전환시킨다. 각종 단백질 기질에 대해서 뿐만 아니라 특이적 수용체에서 작용하는 트롬빈과 달리, Xa 인자는 단일 생리학적 기질, 즉 프로트롬빈을 갖는 것으로 보인다. Xa 인자 1 개의 분자가 트롬빈 분자를 138 개까지 생성할 수 있기 때문에 (Elodi 등, Thromb. Res. 15:617-619 (1979)), 트롬빈의 형성을 간접적으로 억제하는 방법으로서 Xa 인자를 직접적으로 억제하는 것이 효과적인 응고 방지 전략일 수 있다. 따라서, Xa 인자를 선택적으로 억제하는 화합물이 시험관 내 진단용 제제로서, 또는 특정 혈전성 장애에서 치료적 투여용으로 유용할 수 있는 것으로 제안되어 왔다 (예를 들면, WO 94/13693 참조).
Xa 인자의 매우 효과적이고 특이적인 억제제인, 식혈 유기체 (hematophagous organism) 유래 폴리펩티드가 보고되었다. 미국 특허 제 4,588,587 호는 멕시코 거머리인 해멘테리아 오피시날리스 (Haementeria officinalis)의 타액에서의 항응고 활성을 기재하고 있다. 이 타액의 주 성분은 [Nutt, E. 등, "The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent Inhibitor of Factor Xa Reveals a Repeated Internal Structure", J. Biol. Chem., 263:10162-10167 (1988)]에 의해 폴리펩티드 Xa 인자 억제제인 안티스타신 (antistasin) (ATS)인 것으로 제시되었다. [Waxman, L., 등, "Tick Anticoagulant Peptide (TAP) is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Facotr Xa", Science, 248:593-596 (1990)]에서 기록된 바와 같이, 진드기 항응고 펩티드 (TAP)로 불리는 또 다른 효과적이고 매우 특이적인 Xa 인자 억제제가 연진드기 (soft tick)인 오르니티도로스 모우바타 (Ornithidoros moubata)의 전신 추출물로부터 분리되었다.
대형 폴리펩티드-유형의 억제제가 아닌 Xa 인자 억제 화합물이 또한 보고되었다 (예를 들면 [Tidwell, R.R. 등, "Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors", Thromb. Res., 19:339-349 (1980)]; [Turner, A.D. 등, "p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Thrombin", Biochemistry, 25:4929-4935 (1986)]; [Hitomi, Y. 등, "Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor (FUT-175) on the Coagulation System", Haemostasis, 15:164-168 (1985)]; [Sturzebecher, J. 등, "Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency", Thromb. Res., 54:245-252 (1989)]; [Kam, C.M. 등, "Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases: New Anticoagulants", Biochemistry, 27:2547-2557 (1988)]; [Hauptmann, J. 등, "Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Thrombin and Xa 인자 Inhibitors", Thromb. Haemost., 63:220-223 (1990)] 참조).
다른 이들은, 아미디노 치환기를 갖는 질소 함유 헤테로시클릭 화합물 (여기서, 상기 화합물의 2 개의 관능기가 Xa 인자의 활성 부위 중 2 부위에서 Xa 인자에 결합할 수 있다)과 같이, 소형 분자 유기 화합물인 Xa 인자 억제제를 보고하였다. 예를 들면, WO 98/28269 는 말단 C(=NH)-NH2 기를 갖는 피라졸 화합물을 기술하고; WO 97/21437 는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, C(=O) 또는 S(=O)2 다리기를 통해 나프틸기에 연결되는 염기성 라디칼로 치환된 벤즈이미다졸 화합물을 기술하고; WO 99/10316 는 카르복사미드알킬렌아미노 다리를 통해 3-아미디노페닐에 결합된 4-페닐-N-알킬아미디노-피페리딘 및 4-페녹시-N-알킬아미디노-피페리딘기를 갖는 화합물을 기술하고; EP 798295 는 치환 또는 비치환 술폰아미드 또는 카르복사미드 다리기를 통해 아미디노나프틸기에 결합된 4-페녹시-N-알킬아미디노-피페리딘기를 갖 는 화합물을 기술한다.
지혈 조절, 및 재협착 및 염증과 같이 트롬빈에 의해 유발되는 혈관계 내 혈전 형성 및 기타 병리적 과정의 예방 및 치료에 효과적인 치료제에 대한 필요성이 존재한다. 특히, Xa 인자 또는 그의 전구체를 선택적으로 억제하는 화합물에 대한 필요성이 계속해서 존재한다. 앞서 발견된 화합물과 다리기와 관능기의 조합이 다른 화합물, 특히 Xa 인자에 선택적으로 또는 우선적으로 결합하는 화합물이 필요하다. 트롬빈 보다 Xa 인자에 대한 결합도가 더 높은 화합물, 특히 양호한 생체이용률 및/또는 용해도를 갖는 화합물이 바람직하다.
발명의 개요
본 발명은 하나의 측면에서 하기 화학식 (I) 를 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 (I)]
Figure 112007005425423-PCT00001
.
화학식 (I)에서, A 는, 할로겐, 옥소, RA, -ORA, N(RA)2, CO2RA, CON(RA)2, S(O)2RA, S(O)2N(RA)2, X1ORA, X1CO2RA, X1CON(RA)2, X1N(RA)2 (식 중, 각 RA 는 독립적으로 H, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐로부터 선택되거나, 또는 임의로는 동일 원자 에 부착된 2 개의 RA 가 결합하여 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로부터 선택되는 0-4 개의 치환기를 갖는, 벤젠, 1-3 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클, 또는 1-4 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유한 5-원 헤테로사이클을 나타내고; R 은 H 및 C1 - 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원을 나타내고; R1 은 할로겐, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 및 C2 - 8알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원을 나타내고; R2 는 H, C1 - 8알킬, -X-OR2a, -X-SR2a, -X-COR2a, -X-CO2R2a 및 -X-N(R2a)2 (식 중, X 는 C1-8알킬렌이고, 각 R2a 는 독립적으로 H 및 C1 - 8알킬로부터 선택되거나, 임의로는 동일한 질소 원자에 부착된 2 개의 R2a 기가 결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다.
문자 W 는 하기 (a), (b) 및 (c)로부터 선택되는 화학식을 갖는 부분을 나타낸다:
Figure 112007005425423-PCT00002
화학식 (b)에 관하여, 기호 Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 N, C 또는 CH 를 나타내고, 단 Z1, Z2 및 Z3 중 2 개는 N 이외의 것이다.
화학식 (a) 및 (b)에 관하여, 아래첨자 n 은 0 내지 3 의 정수이고, 아래첨자 m 은 0 내지 1 의 정수이다. 기호 R4 는 각각의 경우에 할로겐, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -R4c, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -OC(O)NR4aR4b, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OR4a, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -O-X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -O-X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4aC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4aC(O)NR4aR4b, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y 및 -S(O)2Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다. 유사하게, R4' 는 -C(=NH)R4a, -C(=NR4c)R4a, -C(=NH)NR4aR4b, -C(=NR4c)NR4aR4b, -C(=N+R4cR4c)NR4aR4b, -X2-C(=NH)NR4aR4b, -X2-C(=NR4c)NR4aR4b, -X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b 및 -C(=NR4a)NR4a-Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다 (식 중, Y 는 할로겐, 옥소, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -X1R4a, -X1OR4a, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4bC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -O-X1OR4a, -O-X1NR4aR4b, -O-X1CO2R4a, -O-X1CONR4aR4b, -NR4b-X1OR4a, -NR4b-X1NR4aR4b, -NR4b-X1CO2R4a 및 -NR4b-X1CONR4aR4b 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5 또는 6-원 아릴, 헤테로시클릴 또는 아릴-C1 - 2알킬이고; 각각의 X1 및 X2 는 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 및 C2 - 4알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고; 각각의 R4a 및 R4b 는 독립적으로 수소, C1 - 8알킬 C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 R4c 는 독립적으로 C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴- C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로는 R4a, R4b 및 R4c 중 임의의 2 개는, 같은 R4 또는 R4' 치환기의 일부인 경우, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합되어, 고리 원으로서 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화, 4 내지 9-원, 단일- 또는 이중 고리형 고리를 형성할 수 있다). 추가적으로, R4a, R4b 및 R4c 각각은, 임의로는, -OH, 옥소, -Rm, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 및 -NRmS(O)2NHRm (식 중, 각 Rm 은 독립적으로 비치환된 C1-6알킬, 벤질이거나, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합되어, 고리 원으로서 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 추가 치환된다.
다음 화학식 (c)에 대하여, 기호 R5 는 -R5a, -CO2R5c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -C(=NR5a)NR5aR5b, -C(=N+R5cR5c)NR5aR5b, -C(=NR5a)R5a, -C(=NR5a)Y1, -X3OR5a, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5aC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5aC(O)NR5aR5b, -X3-C(=NR5a)NR5aR5b, -Y1 및 -X3-Y1 (식 중, Y1 은, 할로겐, -OR5a, -OC(O)R5a, -NR5aR5b, -R5c, -SR5a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a, -NR5bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5bC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5a-C(O)NR5aR5b, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -O-X3OR5a, -O-X3NR5aR5b, -O-X3CO2R5a, -O-X3CONR5aR5b, -NR5b-X3OR5a, -NR5b-X3NR5aR5b, -NR5b-X3CO2R5a 및 -NR5b-X3CONR5aR5b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 아릴-C1 -2 알킬이고; 각 X3 은 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 및 C2 - 4알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되는 구성원이고; 각 R5a 및 R5b 는 수소, C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시 -C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각 R5c 는 C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로는 R5a, R5b 및 R5c 중 임의의 2 개는, 같은 R5 치환기의 일부인 경우, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합되어, 고리 원으로서 0 내지 1 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다. 추가적으로, R5a, R5b 및 R5c 각각은, 임의로는, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 및 -NRnS(O)2NHRn (식 중, 각 Rn 은 독립적으로 비치환 C1 -6 알킬 또는 벤질이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 원으로 추가 치환된다.
본 발명은 추가로 화학적 중간체, 약학 조성물, 및 원치 않은 혈전증으로 특징화된 포유류에 치료적으로 유효한 함량의 본 발명 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유류의 상태를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 상태에는 급성 심장 증후군, 심근경색증, 불안정 협심증, 불응성 협심증, 혈전용해요법 후 또는 심장동맥성형술 후에 발생하는 폐색 심장 혈전, 혈전 매개 뇌혈관 증후군, 색전성 중풍, 혈전성 중풍, 일과성 허혈 발작, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 폐색전, 응고병증, 파종혈관내 응고, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 폐쇄혈전 혈관염, 헤파린-유발 저혈소판증 관련 혈전성 질환, 체외 순환 관련 혈전성 합병증, 심장 또는 다른 혈관내 카테터삽입, 대동맥내 풍선 펌프, 심장 스텐트 또는 심장 밸브와 같은 기구 관련 혈전성 합병증, 인공 기구의 부착을 요하는 상태 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 혈액 샘플을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 샘플의 응고 억제 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
적용 없음
약어 및 정의
달리 기술되지 않는 한, "알킬"이란 용어는, 그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 명시된 탄소수를 갖는 (즉, C1 -8 은 탄소수 1 내지 8 을 의미함) 직쇄 또는 분지형 사슬 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등이 포함된다. "알케닐" 이란 용어는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화 알킬기를 지칭한다. 유사하게, "알키닐"이란 용어는 1 개 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화 알킬기를 지칭한다. 그러한 불포화 알킬기의 예에는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체가 포함된다. "시클로알킬"이란 용어는 명시된 수의 고리 원자를 가지고 (예를 들면, C3 - 6시클로알킬), 완전 포화되거나 또는 고리 꼭지점 사이에 1 개 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 지칭한다. C3 - 5시클로알킬-알킬에서와 같이, "시클로알킬"이 "알킬"과 조합되어 사용되는 경우, 시클로알킬 부분은 탄소수 3 내지 5 인 것을 의미하고, 알킬 부분은 탄소수 1 내지 3 인 알킬렌 부분 (예를 들면, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-)이다.
"알킬렌"이란 용어는, 그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 예를 들면 -CH2CH2CH2CH2- 와 같은, 알칸 유래 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로는, 알킬 (또는 알킬렌)기는 탄소수가 1 내지 24 이고, 탄소수 10 이하인 기가 본 발명에 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 탄소수 4 이하인 보다 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌기이다.
"알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)라는 용어는 통상적인 의미로 사용되고, 각각, 산소 원자, 아미노기, 또는 황 원자를 통해 분자 잔기에 부착된 알킬기를 지칭한다. 추가적으로, 디알킬아미노기 (전형적으로는 -NRaRb 또는 그의 변형체로서 제공됨)에 관하여, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있고, 또한 결합되어, 그 각각이 부착되는 질소 원자와 함께, 3-7 원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, -NRaRb 로 나타내는 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 등을 포함하는 것으로 의미된다.
"할로" 또는 "할로겐"이란 용어는, 그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 기술되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들면, "C1 -4 할로알킬"이란 용어는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것으로 의미된다.
달리 기술되지 않는 한, "아릴"이란 용어는, 함께 융합되거나 공유 결합되는 단일 고리 또는 복수 고리 (3 개 이하의 고리)일 수 있는, 다중불포화, 전형적으로는 방향족 탄화수소기를 의미한다. "헤테로아릴"이란 용어는 N, O, 및 S 으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기 (또는 고리)를 지칭하고, 여기서 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 상기 질소 원자(들)는 임의로 4차화된다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 또는 탄소 원자를 통해 분자의 잔기에 부착될 수 있다. 아릴기의 비제한 예에는 페닐, 나프틸 및 비페닐이 포함되고, 헤테로아릴기의 비제한 예에는 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴이 포함된다. 명시적으로 기술되지 않는 경우, 전술한 아릴 및 헤테로아릴 고리계 각각에 대한 치환기는 아래에 기재되는 허용가능한 치환기 군으로부터 선택된다.
간결하게 하기 위해, 다른 용어와 조합되어 사용되는 경우 (예를 들면, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬), 용어 "아릴"에는 상기 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리 모두가 포함된다. 즉, "아릴알킬"이란 용어는 아릴기가 알킬기에 부착되는 라디칼 (예를 들면, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등)을 포함하는 것으로 의미된다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클"이란 용어는 하나 이상의 황, 질소 또는 산소 헤테로원자를 포함한 포화 또는 불포화 비-방향족 고리형 기를 지칭한다. 각각의 헤테로사이클은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 헤테로원자에 부착될 수 있다. 각각의 헤테로사이클은 하나 이상의 고리를 가질 수 있다. 복수의 고리가 존재하는 경우, 이들은 함께 융합되거나 공유적으로 결합할 수 있다. 각각의 헤테로사이클은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 (전형적으로는 1 내지 5 개의 헤테로원자)를 포함하여야 한다. 바람직하게는, 이러한 기는 0-5 개의 질소 원자, 0-2 개의 황 원자 및 0-2 개의 산소 원자를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 이러한 기는 0-3 개의 질소 원자, 0-1 개의 황 원자 및 0-1 개의 산소 원자를 포함한다. 헤테로사이클기의 비제한 예에는 벤젠, 피리딘, 피리디미딘, 피라진, 모르폴린-3-온, 피페라진-2-온, 피리딘-2-온, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸린, 피라졸린, 이미다졸린, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 피라졸-5-온, 피롤리딘-2,5-디온, 이미다졸리딘-2,4-디온, 피롤리딘, 피롤, 푸란, 티오펜 등이 포함된다.
몇몇 구현예에서, 상기 용어 (예를 들면, "아릴" 및 "헤테로아릴")는 명시된 라디칼의 치환 및 비치환 형태 모두를 포함한다. 각 유형의 라디칼의 바람직한 치환기를 아래에 제시한다. 간결하게 하기 위해, 아릴 및 헤테로아릴이란 용어는 하기에 제시되는 바와 같은 치환 또는 비치환 양식을 지칭한다.
아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환기는 다양하고, 일반적으로는, 0 내지 방향족 고리계의 비어있는 원자가 총 수 범위의 수로 하기로부터 선택된다: -할로겐, -옥소, -OR', -OC(O)R', -NRR", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONRR", -C(O)R', -OC(O)NRR", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R',, -NR'-C(O)NR"R'", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NRR", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬 (여기서, R', R" 및 R"' 는 수소, C1 - 8알킬, C3 - 6시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 비치환 아릴 및 헤테로아릴, (비치환 아릴)-C1 - 4알킬, 및 비치환 아릴옥시-C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된다). 다른 적합한 치환기에는 탄소수 1 내지 4 인 알킬렌 사슬에 의해 고리 원자에 부착된 상기 아릴 치환기 각각이 포함된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 치환기 중 2 개는 임의로는 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U- 의 치환기 (식 중, T 및 U 는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q 는 0 내지 2 의 정수이다)로 대체될 수 있다. 선택적으로는, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 치환기 중 2 개는 임의로는 화학식 -A-(CH2)r-B- 의 치환기 (식 중, A 및 B 는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r 은 1 내지 3 의 정수이다)로 대체될 수 있다. 그렇게 형성된 신규 고리의 단일 결합 중 하나가 임의로는 이중 결합으로 대체될 수 있다. 선택적으로는, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 치환기 중 2 개가 임의로는 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t- 의 치환기 (식 중, s 및 t 는 독립적으로 0 내지 3 의 정수이고, X 는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'- 이다)로 대체될 수 있다. -NR'- 및 -S(O)2NR'- 에서 치환기 R' 는 수소 또는 비치환 C1-6알킬로부터 선택된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "헤테로원자"라는 용어는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 규소 (Si)를 포함하는 것으로 의미된다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는, 본원에 기재된 화합물 상에 존재하는 특정 치환기에 따라, 상대적으로 비독성 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 의미된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 관능성을 갖는 경우, 용매 없이 또는 적당한 불활성 용매 내에서, 상기 화합물의 중성 형태를 충분량의 목적 염기와 접촉시켜 염기 부가염을 제조할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기에서 유래되는 염의 예에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 제2망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기에서 유래되는 염에는 1차, 2차 및 3차 아민 (치환된 아민, 고리형 아민, 자연 발생 아민 등을 포함), 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성의 관능성을 갖는 경우, 용매 없이 또는 적당한 불활성 용매 내에서, 상기 화합물의 중성 형태를 충분량의 목적 산과 접촉시켜, 산 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예에는, 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드산 또는 아인산 등과 같은 무기산에서 유래된 염뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-토실술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 비독성 유기산에서 유래된 염이 포함된다. 아르긴산염 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다 (예를 들면, Berge, S.M., 등, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 특정 화합물 몇몇은 화합물을 염기 또는 산 부가염으로 전환시킬 수 있는 염기성 및 산성 관능성 모두를 포함한다.
화합물의 중성 형태는 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방법으로 모체 화합물을 분리하여 재생성할 수 있다. 화합물의 모체 형태는 극성 용매 내 용해도와 같은 특정 물리적 특성 면에서 각종 염 형태와 다르나, 다른 점에서는, 상기 염은 본 발명의 목적 상 화합물의 모체 형태와 동일하다.
염 형태 이외에, 본 발명은 프로드러그 (prodrug) 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 생리적 조건 하에서 용이하게 화학적 변화를 일으켜 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 추가적으로, 프로드러그는 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법으로 본 발명 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 프로드러그는, 적당한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장기에 위치시키는 경우, 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 용매화 형태 (수화 형태를 포함)로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하고, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 복수 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 계획된 용도에 관해 동등하고, 본 발명의 범주에 속하는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학적 센터) 또는 이중 결합을 가지고; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치 이성질체 및 개별 이성질체 (예를 들면, 분리된 거울상이성질체)는 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 비자연적인 원자성 동위원소 부분을 또한 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들면 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사표지될 수 있다. 방사성이거나 방사성이 아닌, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소성 변형물은 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 일반적 구현예
하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007005425423-PCT00003
.
화학식 (I)에서, A 는, 할로겐, 옥소, RA, -ORA, N(RA)2, CO2 RA, CON(RA)2, S(O)2RA, S(O)2N(RA)2, X1ORA, X1CO2RA, X1CON(RA)2, X1N(RA)2 (식 중, 각 RA 는 독립적으로 H, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐로부터 선택되거나, 임의로는 동일한 원자에 부착된 2 개의 RA 가 결합되어 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로부터 선택되는 0-4 개의 치환기를 갖는, 벤젠, 1-3 개의 질소 원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클, 또는 1-4 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 5-원 헤테로사이클을 나타내고; R 은 H 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타내고; R1 은 할로겐, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 및 C2 - 8알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타내고; R2 는 H, C1-8 알킬, -X-OR2a, -X-SR2a, -X-COR2a, -X-CO2R2a 및 -X-N(R2a)2 (식 중, X 는 C1 - 8알킬렌이고, 각 R2a 는 독립적으로 H 및 C1 - 8알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로는 동일한 질소 원자에 부착된 2 개의 R2a 가 결합되어 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다. R2 가 H 이외의 것으로 존재하는 구현예에 대하여, 바람직한 군의 구현예는, R2 가 부착되는 탄소가 (R)-입체화학적 공간배열을 갖는 것이다.
문자 W 는 (a), (b) 및 (c)로부터 선택되는 화학식을 갖는 부분을 나타낸다:
Figure 112007005425423-PCT00004
(식 중, 물결선은 분자의 나머지 부분에의 부착 지점을 나타낸다).
화학식 (b)에 관하여, 기호 Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 N, C 또는 CH 를 나타내나, 단 Z1, Z2 및 Z3 중 2 개는 N 이외의 것이다. 피리딜 질소는 A 고리의 부착 지점에 대해 파라 (Z1 (4-피리딜)), 메타 (Z2 (3-피리딜)) 또는 오르소 (Z3 (2-피리딜)) 위치일 수 있다.
화학식 (a) 및 (b)에 관하여, 아래첨자 n 은 0 내지 3 의 정수이고, 아래첨자 m 은 0 내지 1 의 정수이다. 기호 R4 는, 각각의 경우에, 할로겐, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -R4c, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -OC(O)NR4aR4b, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OR4a, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -O-X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -O-X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4aC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4aC(O)NR4aR4b, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y 및 -S(O)2Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다. 유사하게, R4 는 -C(=NH)R4a, -C(=NR4c)R4a, -C(=NH)NR4aR4b, -C(=NR4c)NR4aR4b, -C(=N+R4cR4c)NR4aR4b, -X2-C(=NH)NR4aR4b, -X2-C(=NR4c)NR4aR4b, -X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b 및 -C(=NR4a)NR4a-Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다 (식 중, Y 는 할로겐, 옥소, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -X1R4a, -X1OR4a, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4bC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -O-X1OR4a, -O-X1NR4aR4b, -O-X1CO2R4a, -O-X1CONR4aR4b, -NR4b-X1OR4a, -NR4b-X1NR4aR4b, -NR4b-X1CO2R4a 및 -NR4b-X1CONR4aR4b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, 5 또는 6-원 아릴, 헤테로시클릴 또는 아릴-C1 - 2알킬이고; X1 및 X2 각각은 독립적으로 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 및 C2 - 4알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고; R4a 및 R4b 각각은 독립적으로 수소, C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각 R4c 는 독립적으로 C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로는 R4a, R4b 및 R4c 중 임의의 2 개는, 같은 R4 또는 R4' 치환기의 일부인 경우, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합되어, 고리 구성원으로서 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화, 4 내지 9-원, 단일- 또는 이중 고리형 고리를 형성할 수 있다). 추가적으로, R4a, R4b 및 R4c 각각은 임의로는, -OH, 옥소, -Rm, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 및 -NRmS(O)2NHRm (식 중, 각 Rm 은 독립적으로 비치환 C1-6알킬, 벤질이거나, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합되어, 고리 구성원으로서 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는, 포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 추가 치환된다.
다음으로 화학식 (c)에 관하여, 기호 R5 는 -R5a, -CO2R5c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -C(=NR5a)NR5aR5b, -C(=N+R5cR5c)NR5aR5b, -C(=NR5a)R5a, -C(=NR5a)Y1, -X3OR5a, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5aC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5aC(O)NR5aR5b, -X3-C(=NR5a)NR5aR5b, -Y1, 및 -X3-Y1, (식 중, Y1 은 할로겐, -OR5a, -OC(O)R5a, -NR5aR5b, -R5c, -SR5a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a, -NR5bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5bC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5a-C(O)NR5aR5b, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -O-X3OR5a, -O-X3NR5aR5b, -O-X3CO2R5a, -O-X3CONR5aR5b, -NR5b-X3OR5a, -NR5b-X3NR5aR5b, -NR5b-X3CO2R5a 및 -NR5b-X3CONR5aR5b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, 5 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 아릴-C1 -2 알킬이고; 각 X3 은 독립적으로 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 및 C2 - 4알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고; R5a 및 R5b 각각은 독립적으로 수소, C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬, 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각 R5c 는 독립적으로 C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬, 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로는 R5a, R5b 및 R5c 중 임의의 2 개는, 같은 R5 치환기의 일부인 경우, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합되어, 고리 구성원으로서 0 내지 1 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다. 추가적으로, R5a, R5b 및 R5c 각각은, 임의로는, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 및 -NRnS(O)2NHRn (식 중, 각 Rn 은 독립적으로 비치환 C1 -6 알킬 또는 벤질이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 추가 치환된다.
상기 화학식과 함께 본 발명의 특정 구현예 다수가 존재한다. 1 군의 구현예에서, W 는 하기 (a), (d), (e) 및 (c)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는다:
Figure 112007005425423-PCT00005
또 다른 구현예 군에서, W 는 화학식 (a), (d) 또는 (e)를 갖는다. 또 다른 구현예 군에서, W 는 화학식 (c)를 갖는다. 특정 구현예 군에서, n 과 m 중 하나 이상이 1 이고, 각 R4 및 R4' 는 본 발명의 전 범주에 관해 제공되는 치환기 중 임의의 것일 수 있다. 1 군의 구현예에서, R4' 는 하기로부터 선택된다:
Figure 112007005425423-PCT00006
(식 중, 물결선은 화합물의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다).
또 다른 군의 구현예에서, n 과 m 중 하나 이상이 1 이고, R4 및 R4' 각각은 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: H, 할로겐, OR4a, C1 - 4알킬, SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2N(R4aR4b), NR4aR4b, C1 - 4알킬OR4a, C1 - 4알킬NR4aR4b, C1 - 4알킬CO2R4a, OC1 -4알킬OR4a, OC1 - 4알킬N(R4aN4b), N(R4a)C1-4알킬OR4b, N(R4a)C1- 4알킬N(R4aR4b), S(O)2C1 - 4알킬N(R4aR4b),
Figure 112007005425423-PCT00007
(식 중, 각 R4a 는 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이고; 각 R4d 는 독립적으로 H, OH, NH2, N(CH3)2, CONH2 및 CON(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 물결선은 분자의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다).
또 다른 군의 구현예에서, n 과 m 중 하나 이상이 1 이고, R4 및 R4' 각각은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112007005425423-PCT00008
(물결선은 분자의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다).
또다른 구현예에서, R4' 가 A 에 대한 파라 위치에서 고리에 부착되는 화학식 I 의 화합물이 제공된다. 다른 구현예에서, R4 가 A 에 대한 오르소 위치에서 고리에 부착되는 화학식 I 의 화합물이 제공된다. 이러한 구현예에서, Y 가 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 구성원인 특정 구현예가 제공된다. 바람직하게는, A 는 벤젠, 또는 1-3 개의 질소 원자를 함유한 6-원 헤테로사이클을 나타낸다. 1 군의 구현예는 A 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다: 벤젠, 피리딘, 피리디미딘, 피라진, 모르폴린-3-온, 피페라진-2-온, 피리딘-2-온, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진. 또 다른 군의 구현예는 A 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다:
Figure 112007005425423-PCT00009
(식 중, n 은 0 내지 3 의 정수이고 ; 각 R3 은 독립적으로 할로겐, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, OR3a, N(R3a)2, X0CO2R3a, X0CON(R3a)2, SO2C1 -4, SO2N(R3a)2 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 R3a 는 독립적으로 H, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 및 C2-8알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; X0 은 결합 또는 C1 - 8알킬렌이고; 점선은 A 에 대한 부착점을 나타내고; 물결선은 분자의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다).
하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007005425423-PCT00010
.
화학식 (I) 에서, R 은 H 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타내고; R1 은 할로겐, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 및 C2 - 8알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타내고; R2 는 H, C1 - 8알킬, -X-OR2a, -X-SR2a, -X-COR2a, -X-CO2R2a 및 -X-N(R2a)2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타내고; 여기서, X 는 C1 - 8알킬렌이고, 각 R2a 는 독립적으로 H 및 C1 - 8알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로는 동일한 질소 원자에 결합된 2 개의 R2a 는 결합되어 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다. 기호 R3 은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다.
문자 W 는 하기 (a), (b), 및 (c) 로부터 선택되는 화학식을 갖는 부분을 나타낸다:
Figure 112007005425423-PCT00011
화학식 (b)에 관하여, 기호 Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 N, C 또는 CH 를 나타내고, 단 Z1, Z2 및 Z3 중 2 개는 N 이외의 것이다.
화학식 (a) 및 (b) 에 관하여, 아래첨자 n 은 0 내지 3 의 정수이고, 아래첨자 m 은 0 내지 1 의 정수이다. 기호 R4 는, 각각의 경우에, 할로겐, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -R4c, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -OC(O)NR4aR4b, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OR4a, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -O-X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -O-X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4aC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4aC(O)NR4aR4b, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y 및 -S(O)2Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다. 유사하게, R4' 는 -C(=NH)R4a, -C(=NR4c)R4a, -C(=NH)NR4aR4b, -C(=NR4c)NR4aR4b, -C(=N+R4cR4c)NR4aR4b, -X2-C(=NH)NR4aR4b, -X2-C(=NR4c)NR4aR4b, -X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b 및 -C(=NR4a)NR4a-Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다 (식 중, Y 는 할로겐, 옥소, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -X1R4a, -X1OR4a, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4bC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -O-X1OR4a, -O-X1NR4aR4b, -O-X1CO2R4a, -O-X1CONR4aR4b, -NR4b-X1OR4a, -NR4b-X1NR4aR4b, -NR4b-X1CO2R4a 및 -NR4b-X1CONR4aR4b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, 5 또는 6-원 아릴, 헤테로시클릴 또는 아릴-C1 - 2알킬이고; X1 및 X2 각각은 독립적으로 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 및 C2 - 4알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고; R4a 및 R4b 각각은 독립적으로 수소, C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 R4c 는 독립적으로 C1 - 8알킬, C1-8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로는 R4a, R4b 및 R4c 중 임의의 2 개는, 같은 R4 또는 R4' 치환기의 일부인 경우, 각각이 부착되는 원자와 함께 결합되어, 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 고리원으로서 갖는 포화 또는 불포화, 4 내지 9-원, 단일- 또는 이중고리형 고리를 형성할 수 있다). 추가적으로, R4a, R4b 및 R4c 각각은, 임의로는, -OH, 옥소, -Rm, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 및 -NRmS(O)2NHRm (식 중, Rm 은 독립적으로 비치환 C1 - 6알킬, 벤질이거나 또는 각각이 부착되는 원자와 함께 결합되어, 고리원으로서 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 추가 치환된다.
다음으로, 화학식 (c)에 관하여, 기호 R5 는 -R5a, -CO2R5c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -C(=NH)NR5aR5b, -C(=NR5c)NR5aR5b, -C(=N+R5cR5c)NR5aR5b, -C(=NR5a)R5a, -C(=NR5a)Y1, -X3OR5a, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5aC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5aC(O)NR5aR5b, -X3-C(=NR5a)NR5aR5b, -Y1, 및 -X3-Y1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다 (식 중, Y1 은 할로겐, -OR5a, -OC(O)R5a, -NR5aR5b, -R5c, -SR5a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a, -NR5bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5bC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5a-C(O)NR5aR5b, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -O-X3OR5a, -O-X3NR5aR5b, -O-X3CO2R5a, -O-X3CONR5aR5b, -NR5b-X3OR5a, -NR5b-X3NR5aR5b, -NR5b-X3CO2R5a 및 -NR5b-X3CONR5aR5b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환된, 5 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 아릴-C1 - 2알킬이고, 각 X3 은 독립적으로 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 및 C2 - 4알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고; R5a 및 R5b 각각은 독립적으로 수소, C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -4 알킬, 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 R5c 는 독립적으로 C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 -8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로는, R5a, R5b 및 R5c 중 임의의 2 개는, 같은 R5 치환기의 일부인 경우, 그 각각이 결합되는 원자와 함께 결합하여, 고리원으로서 0 내지 1 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다). 추가적으로, R5a, R5b 및 R5c 각각은, 임의로는, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 및 -NRnS(O)2NHRn (식 중, 각 Rn 은 독립적으로 비치환 C1 -6 알킬 또는 벤질이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 추가 치환된다.
본 발명의 다른 다수의 구현예는 상기 화학식을 갖는다. 1 군의 구현예에서, W 는 화학식 (a)를 갖는다. 또다른 군의 구현예에서, 아래첨자 m 은 1 이다. 또다른 군의 구현예에서, R4' 는 본 발명의 전체 범주에 관해 제시되는 치환기 중 임의의 것일 수 있다. 1 군의 구현예에서, R4' 는 하기로부터 선택된다:
Figure 112007005425423-PCT00012
(식 중, 물결선은 화합물의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다). 더욱 바람직하게는, R4' 는 고리 A 의 부착점에 대한 파라 위치에서 페닐 고리에 부착된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007005425423-PCT00013
.
화학식 (I) 에서, A 는, 할로겐, 옥소, RA, -ORA, N(RA)2, CO2 RA, CON(RA)2, S(O)2RA, S(O)2N(RA)2, X1ORA, X1CO2RA, X1CON(RA)2, X1N(RA)2 (식 중, 각 RA 는 독립적으로 H, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C2 -8 알키닐로부터 선택되거나, 또는 임의로는 동일한 원자에 부착된 2 개의 RA 는 결합되어 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로부터 선택되는 0-4 개의 치환기를 갖는, 1-4 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유한 5-원 헤테로사이클을 나타낸다. 1 군의 구현예에서, A 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸린, 피라졸린, 이미다졸린, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 피라졸-5-온, 피롤리딘-2,5-디온, 이미다졸리딘-2,4-디온, 피롤리딘, 피롤, 푸란 및 티오펜. R 은 H 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타내고; R1 은 할로겐, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 및 C2 - 8알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타내고; R2 는 H, C1 -8 알킬, -X-OR2a, -X-SR2a, -X-COR2a, -X-CO2R2a 및 -X-N(R2a)2 (식 중, X 는 C1 - 8알킬렌이고, 각 R2a 는 독립적으로 H 및 C1 - 8알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로는 동일한 질소 원자에 부착된 2 개의 R2a 는 결합되어, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다.
문자 W 는 하기 (a), (b), 및 (c)로부터 선택되는 화학식을 갖는 부분을 나타낸다:
Figure 112007005425423-PCT00014
.
화학식 (b)에 관하여, 기호 Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 N, C 또는 CH 를 나타내고, 단 Z1, Z2 및 Z3 중 2 개는 N 이외의 것이다.
화학식 (a) 및 (b) 에 관하여, 아래첨자 n 은 0 내지 3 의 정수이고, 아래첨자 m 은 0 내지 1 의 정수이다. 기호 R4 는, 각각의 경우에, 할로겐, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -R4c, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -OC(O)NR4aR4b, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OR4a, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -O-X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -O-X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4aC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4aC(O)NR4aR4b, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y 및 -S(O)2Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다. 유사하게, R4' 는 -C(=NH)R4a, -C(=NR4c)R4a, -C(=NH)NR4aR4b, -C(=NR4c)NR4aR4b, -C(=N+R4cR4c)NR4aR4b, -X2-C(=NH)NR4aR4b, -X2-C(=NR4c)NR4aR4b, -X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b 및 -C(=NR4a)NR4a-Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다 (식 중, Y 는, 할로겐, 옥소, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -X1R4a, -X1OR4a, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4bC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -O-X1OR4a, -O-X1NR4aR4b, -O-X1CO2R4a, -O-X1CONR4aR4b, -NR4b-X1OR4a, -NR4b-X1NR4aR4b, -NR4b-X1CO2R4a 및 -NR4b-X1CONR4aR4bb 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, 5 또는 6-원 아릴, 헤테로시클릴 또는 아릴-C1 - 2알킬을 나타내고; X1 및 X2 각각은 독립적으로 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 및 C2 - 4알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고; R4a 및 R4b 각각은 독립적으로 수소, C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 R4c 는 독립적으로 C1 - 8알킬, C1 -8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로는, R4a, R4b 및 R4c 중 임의의 2 개는, 같은 R4 또는 R4' 치환기의 일부인 경우, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합하여, 고리원으로서 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는, 포화 또는 불포화, 4 내지 9-원, 단일- 또는 이중고리형 고리를 형성할 수 있다). 추가적으로, R4a, R4b 및 R4c 각각은, 임의로는, -OH, 옥소, -Rm, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 및 -NRmS(O)2NHRm (식 중, 각 Rm 은 독립적으로 비치환 C1-6알킬, 벤질이거나, 또는 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합되어, 고리원으로서 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 추가 치환된다.
다음으로 화학식 (c)에 관하여, 기호 R5 는 -R5a, -CO2R5c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -C(=NH)NR5aR5b, -C(=NR5c)NR5aR5b, -C(=N+R5cR5c)NR5aR5b, -C(=NR5a)R5a, -C(=NR5a)Y1, -X3OR5a, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5aC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5aC(O)NR5aR5b, -X3-C(=NR5a)NR5aR5b, -Y1 및 -X3-Y1 (식 중, Y1 은, 할로겐, -OR5a, -OC(O)R5a, -NR5aR5b, -R5c, -SR5a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a, -NR5bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5bC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5a-C(O)NR5aR5b, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -O-X3OR5a, -O-X3NR5aR5b, -O-X3CO2R5a, -O-X3CONR5aR5b, -NR5b-X3OR5a, -NR5b-X3NR5aR5b, -NR5b-X3CO2R5a 및 -NR5b-X3CONR5aR5b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, 5 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 아릴-C1 - 2알킬이고, 각 X3 은 독립적으로 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 및 C2 -4 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고; 각 R5a 및 R5b 는 독립적으로 수소, C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2-8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -4 알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 R5c 는 독립적으로 C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 -6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로는, R5a, R5b 및 R5c 중 임의의 2 개는, 같은 R5 치환기의 일부인 경우, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합하여, 고리원으로서 0 내지 1 개의 추가 헤테로원자를 갖는, 포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다. 추가적으로, R5a, R5b 및 R5c 각각은, 임의로는, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 및 -NRnS(O)2NHRn (식 중, 각 Rn 은 독립적으로 비치환 C1 -6 알킬 또는 벤질이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 추가 치환된다.
본 발명의 다른 다수 구현예는 상기 화학식을 갖는다. 1 군의 구현예에서, A 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112007005425423-PCT00015
(식 중, 각 R3 은 독립적으로 할로겐, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, OR3a, N(R3a)2, X0CO2R3a, X0CON(R3a)2, SO2C1 -4, SO2N(R3a)2 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 R3a 는 독립적으로 H, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 및 C2 - 8알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; X0 은 결합 또는 C1 - 8알킬렌이고; 점선은 A 에 대한 부착점을 나타내고, 물결선은 분자의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다). 다른 군의 구현예에서, W 화학식 (a)를 갖는다. 또다른 군의 구현예에서, 아래첨자 m 은 1 이다. 또다른 군의 구현예에서, R4' 는 본 발명의 전 범주에 대하여 제공되는 치환기 중 임의의 것일 수 있다. 1 군의 구현예에서, R4' 는 하기로부터 선택된다:
Figure 112007005425423-PCT00016
(식 중, 물결선은 화합물의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다). 더욱 바람직하게는, R4' 는 고리 A 의 부착점에 대한 파라 위치에서 페닐 고리에 부착된다. 또다른 군의 구현예에서, 아래첨자 n 은 0 내지 1 의 정수이다. 또다른 군의 구현예에서 n 은 1 이고; R4 는 A 에 대한 오르소 위치에서 페닐 고리에 부착되고, R4' 는 A 에 대한 파라 위치에서 페닐 고리에 부착된다. 1 군의 구현예에서, R4 는 할로겐, -OR4a, -NR4aR4b, -SR4a, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY 및 -SY 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 군의 구현예에서, m 은 0 또는 1 이고, n 은 0, 1 또는 2 이고, 하나 이상의 R4 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112007005425423-PCT00017
(식 중, 물결선은 화합물의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다).
또다른 군의 구현예에서, m 은 0 또는 1 이고; n 은 0, 1 또는 2 이고; 하나 이상의 R4 는 -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y 및 -S(O)2Y (식 중, Y 는 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 구성원이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4 는 -Y, -X1-Y, -O-Y 및 -NR4aY (식 중, Y 는 페닐, 벤질, 피리딜 및 피리딜메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 구성원이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 임의 치환기가 할로겐, -OR4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -X1OR4a 및 -X1NR4aR4b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구현예가 더더욱 바람직한 것이다.
다른 구현예에서, R2 가 존재하는 경우, R2 에 부착된 탄소가 R-공간 배열을 갖는, 화학식 I 의 화합물이 제공된다. 다른 구현예에서, R3 가 H 이외의 것인 경우, R3 에 부착된 탄소가 R-공간 배열을 갖는다.
다른 구현예에서, W 가 화학식 (b)를 갖는 화학식 I 의 화합물이 제공된다. 상기 군에서, Z1 이 N 인 특정 구현예가 제공된다. 다른 구현예에서, Z2 가 N 이다. 다른 구현예에서, Z3 이 N 이다.
또다른 군의 구현예에서, 아래첨자 m 은 1 이다. 또다른 군의 구현예에서 R4' 는 본 발명의 전 범주에 대하여 제공되는 치환기 중 임의의 것일 수 있다. 1 군의 구현예에서, R4' 는 하기로부터 선택된다:
Figure 112007005425423-PCT00018
(식 중, 물결선은 화합물의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다). 더욱 바람직하게는, R4' 는 고리 A 의 부착점에 대한 파라 위치에서 피리딜 고리에 부착된다. 또다른 군의 구현예에서, 아래첨자 n 은 0 내지 1 의 정수이다. 또다른 군의 구현예에서 n 은 1 이고; R4 는 고리 A 에 대한 오르소 위치에서 피리딜 고리에 부착되고, R4' 는 A 에 대한 파라 위치에서 피리딜 고리에 부착된다. 1 군의 구현예에서, R4 는 할로겐, -OR4a, -NR4aR4b, -SR4a, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY 및 -SY 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 군의 구현예에서, m 은 0 또는 1 이고, n 은 0, 1 또는 2 이고, 하나 이상의 R4 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112007005425423-PCT00019
(식 중, 물결선은 화합물의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다).
또다른 군의 구현예에서, m 은 0 또는 1 이고; n 은 0, 1 또는 2 이고; 하나 이상의 R4 는 -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y 및 -S(O)2Y (식 중, Y 는 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 구성원이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4 는 -Y, -X1-Y, -O-Y 및 -NR4aY (식 중, Y 는 페닐, 벤질, 피리딜 및 피리딜메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 구성원이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 임의 치환기가 할로겐, -OR4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -X1OR4a 및 -X1NR4aR4b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구현예가 더더욱 바람직하다.
다른 구현예에서, W 가 화학식 (c)를 갖는 화학식 I 의 화합물이 제공된다. 다른 구현예에서, Y1 은 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R5 는 -R5a, -C(=NH)NR5aR5b, -C(=NH)R5a, -C(=NH)Y1 및 -X3-Y1 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007005425423-PCT00020
.
화학식 (I)에서, R 은 H 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타내고; R1 할로겐, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 및 C2 - 8알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타내고; R2 는 H, C1 - 8알킬, -X-OR2a, -X-SR2a, -X-COR2a, -X-CO2R2a 및 -X-N(R2a)2 (식 중, X 는 C1 - 8알킬렌이고, 각 R2a 는 독립적으로 H 및 C1 - 8알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로는 동일한 질소 원자에 부착된 2 개의 R2a 기가 결합되어, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다. 화학식 (I)에서의 각 점선은 독립적으로 선택적 결합 (optional bond)을 나타내고, 오직 하나의 선택적 결합만이 존재하는 것으로 이해된다. 기호 R3 은 H 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타내거나; 또는 R3 이 부착되려는 고리 내에 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 경우, 존재하지 않는다. R2 가 존재하거나 R3 이 존재하고, H 이외의 것인 구현예에 대하여, 바람직한 구현예 군은 R2 또는 R3 이 부착되는 탄소가 (R)-입체화학적 공간 배열을 갖는 것이다.
문자 W 는 하기 (a), (b) 및 (c)로부터 선택되는 화학식을 갖는 부분을 나타낸다:
Figure 112007005425423-PCT00021
.
화학식 (b)에 관하여, 기호 Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 N, C 또는 CH 를 나타내고, 단 Z1, Z2 및 Z3 중 2 개가 N 이외의 것이다. 피리딜 질소는 이속사졸 또는 이속사졸린 고리의 부착점에 대해 파라 (Z1 (4-피리딜)), 메타 (Z2 (3-피리딜)) 또는 오르소 (Z3 (2-피리딜)) 위치에 존재할 수 있다.
화학식 (a) 및 (b)에 관하여, 아래첨자 n 은 0 내지 3 의 정수이고, 아래첨자 m 은 0 내지 1 의 정수이다. 기호 R4 는, 각각의 경우에, 할로겐, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -R4c, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -OC(O)NR4aR4b, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OR4a, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -O-X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -O-X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4aC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4aC(O)NR4aR4b, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y 및 -S(O)2Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다. 유사하게, R4' 는 -C(=NH)R4a, -C(=NR4c)R4a, -C(=NH)NR4aR4b, -C(=NR4c)NR4aR4b, -C(=N+R4cR4c)NR4aR4b, -X2-C(=NH)NR4aR4b, -X2-C(=NR4c)NR4aR4b, -X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b 및 -C(=NR4a)NR4a-Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다 (식 중, Y 는 할로겐, 옥소, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -X1R4a, -X1OR4a, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4bC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -O-X1OR4a, -O-X1NR4aR4b, -O-X1CO2R4a, -O-X1CONR4aR4b, -NR4b-X1OR4a, -NR4b-X1NR4aR4b, -NR4b-X1CO2R4a 및 -NR4b-X1CONR4aR4b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, 5 또는 6-원 아릴, 헤테로시클릴 또는 아릴-C1 - 2알킬이고; X1 및 X2 각각은 독립적으로 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 및 C2 - 4알키닐렌로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고; R4a 및 R4b 각각은 독립적으로 수소, C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 -6 헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬, 및 아릴옥시-C1 -4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R4c 는 독립적으로 C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로는, R4a, R4b 및 R4c 중 임의의 2 개는, 같은 R4 또는 R4' 치환기의 일부인 경우, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합하여, 고리원으로서 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화, 4 내지 9-원, 단일- 또는 이중고리형 고리를 형성할 수 있다). 추가적으로, R4a, R4b 및 R4c 각각은, 임의로는, -OH, 옥소, -Rm, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 및 -NRmS(O)2NHRm (식 중, 각각의 Rm 은 독립적으로 비치환 C1 - 6알킬, 벤질이거나 또는 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합되어, 고리원으로서 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는, 포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 추가 치환된다.
다음으로, 화학식 (c)에 관하여, 기호 R5 는 -R5a, -CO2R5c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, C(=NR5a)NR5aR5b, -C(=N+R5cR5c)NR5aR5b, -C(=NR5a)R5a, -C(=NR5a)Y1, -X3OR5a, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5aC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5aC(O)NR5aR5b, -X3-C(=NR5a)NR5aR5b, -Y1, 및 -X3-Y1 (식 중, Y1 은 할로겐, -OR5a, -OC(O)R5a, -NR5aR5b, -R5c, -SR5a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a, -NR5bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5bC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5a-C(O)NR5aR5b, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -O-X3OR5a, -O-X3NR5aR5b, -O-X3CO2R5a, -O-X3CONR5aR5b, -NR5b-X3OR5a, -NR5b-X3NR5aR5b, -NR5b-X3CO2R5a 및 -NR5b-X3CONR5aR5b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, 5 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 아릴-C1 - 2알킬이고, 각각의 X3 은 독립적으로 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 및 C2 -4 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고; R5a 및 R5b 각각은 수소, C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 -6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -4 알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R5c 는 독립적으로 C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로는, R5a, R5b 및 R5c 중 임의의 2 개가, 같은 R5 치환기의 일부인 경우, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합하여, 고리원으로서 0 내지 1 개의 추가 헤테로원자를 갖는, 포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타낸다. 추가적으로, R5a, R5b 및 R5c 는, 임의로는, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 및 -NRnS(O)2NHRn (식 중, 각각의 Rn 은 독립적으로 비치환 C1 -6 알킬 또는 벤질이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 추가 치환된다.
본 발명의 다수의 특정 구현예가 상기 화학식을 갖는다. 1 군의 구현예에서, W 는 화학식 (a)를 갖는다. 또다른 군의 구현예에서, 아래첨자 m 은 1 이다. 또다른 군의 구현예에서 R4' 는 본 발명의 전 범주에 대하여 제공되는 치환기 중 임의의 것일 수 있다. 1 군의 구현예에서, R4' 는 하기로부터 선택된다:
Figure 112007005425423-PCT00022
(식 중, 물결선은 화합물의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다). 더욱 바람직하게는, R4' 는 이속사졸 또는 이속사졸린 고리의 부착점에 대한 파라 위치에서 페닐 고리에 부착된다. 또다른 군의 구현예에서, 아래첨자 n 은 0 내지 1 의 정수이다. 또다른 군의 구현예에서 n 은 1 이고; R4 는 이속사졸 또는 이속사졸린 고리에 대한 오르소 위치에서 페닐 고리에 부착되고, R4' 는 이속사졸 또는 이속사졸린 고리에 대한 파라 위치에서 페닐 고리에 부착된다. 1 군의 구현예에서, R4 는 할로겐, -OR4a, -NR4aR4b, -SR4a, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY 및 -SY 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 군의 구현예에서, m 은 0 또는 1 이고, n 은 0, 1 또는 2 이고, 하나 이상의 R4 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112007005425423-PCT00023
(식 중, 물결선은 화합물의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다).
또다른 군의 구현예에서, m 은 0 또는 1 이고; n 은 0, 1, 또는 2 이고; 하나 이상의 R4 는 -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y 및 -S(O)2Y (식 중, Y 는 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 구성원이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4 는 -Y, -X1-Y, -O-Y 및 -NR4aY (식 중, Y 는 페닐, 벤질, 피리딜 및 피리딜메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 구성원이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더더욱 바람직한 구현예는 상기 임의 치환기가 할로겐, -OR4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -X1OR4a 및 -X1NR4aR4b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 R2 가 존재하는 경우, R2 에 부착된 탄소가 R-공간 배열을 갖는 것이다. 다른 구현예에서, R3 이 H 이외의 것인 경우, R3 에 부착된 탄소가 R-공간 배열을 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 W 가 화학식 (b)를 갖는다. 이러한 군 중, 특정 구현예에서 Z1 은 N 이다. 다른 구현예에서, Z2 가 N 이다. 다른 구현예에서, Z3 이 N 이다.
또다른 군의 구현예에서, 아래첨자 m 은 1 이다. 또다른 군의 구현예에서, R4' 는 본 발명의 전 범주에 대하여 제공되는 치환기 중 임의의 것일 수 있다. 1 군의 구현예에서, R4' 는 하기로부터 선택된다:
Figure 112007005425423-PCT00024
(식 중, 물결선은 화합물의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다). 더욱 바람직하게는, R4' 는 이속사졸 또는 이속사졸린 고리의 부착점에 대한 파라 위치에서 피리딜 고리에 부착된다. 또다른 군의 구현예에서, 아래첨자 n 은 0 내지 1 의 정수이다. 또다른 군의 구현예에서, n 은 1 이고; R4 는 이속사졸 또는 이속사졸린 고리에 대한 오르소 위치에서 피리딜 고리에 부착되고, R4' 는 이속사졸 또는 이속사졸린 고리 대한 파라 위치에서 피리딜 고리에 부착된다. 1 군의 구현예에서, R4 는 할로겐, -OR4a, -NR4aR4b, -SR4a, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY 및 -SY 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 군의 구현예에서, m 은 0 또는 1 이고, n 은 0, 1 또는 2 이고, 하나 이상의 R4 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112007005425423-PCT00025
(식 중, 물결선은 화합물의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다).
또다른 군의 구현예에서, m 은 0 또는 1 이고; n 은 1, 2, 또는 3 이고; 하나 이상의 R4 는 -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y 및 -S(O)2Y (식 중, Y 는 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 구성원이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4 는 -Y, -X1-Y, -O-Y 및 -NR4aY (식 중, Y 는 페닐, 벤질, 피리딜 및 피리딜메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 구성원이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더더욱 바람직한 구현예는 상기 임의 치환기가 할로겐, -OR4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -X1OR4a 및 -X1NR4aR4b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 W 가 화학식 (c)를 갖는다. 다른 구현예에서, Y1 은 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R5 는 -R5a, -C(=NH)NR5aR5b, -C(=NH)R5a, -C(=NH)Y1 및 -X3-Y1 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 있어서, 하기에 예로 제시되는 화합물은, 그들의 약학적으로 허용가능한 염과 함께, 각각 바람직한 구현예이다. 화학식 (I)의 화합물의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-브로모-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3-브로모-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-페녹시-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-메틸카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-메틸-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 메틸-{3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-메틸-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-메틸-아미드;
1-{[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-메틸-아미노]-메틸}-이속사졸-3-일)-페닐]-이미노-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-이미노-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-메틸-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-아제티딘-1-일리덴-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-메틸-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-에틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-메틸-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 메틸-{3-[4-(N-메틸-N-프로필-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-이속사졸-5-일메틸)-메틸-아미드;
1-{[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-메틸-아미노]-메틸}-이속사졸-3-일)-페닐]-이미노-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-이속사졸-5-일메틸)-메틸-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 메틸-{3-[4-(N-메틸-N-프로프-2-이닐-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
(R)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드;
(R)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드;
(S)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드;
(S)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-피롤리딘-1-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-메틸술파닐-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-페닐-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (5-메틸-3-페닐-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-페닐-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-p-톨릴-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (5-메틸-3-p-톨릴-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-p-톨릴-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-메톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르;
4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-이속사졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르;
4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-벤조산;
4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-이속사졸-3-일)-벤조산;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-아미노-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[(2-디에틸아미노-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-카르밤이미도일-피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[1-(이미노-페닐-메틸)-피페리딘-4-일]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[1-(이미노-피리딘-2-일-메틸)-피페리딘-4-일]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-피페리딘-4-일-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-카르밤이미도일-피페리딘-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[1-(이미노-페닐-메틸)-피페리딘-4-일]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-포르밀-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-클로로-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-메틸술파닐-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피리딘-4-일-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피리딘-3-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-아제판-1-일메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-디메틸아미노메틸-5'-메톡시-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-히드록시메틸-4'-메톡시-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-디메틸아미노메틸-5'-메톡시-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피리딘-2-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-벤질아미노-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-페닐아미노-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리딘-2-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[(2-아미노-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-에틸-2H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-플루오로-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-페닐아미노-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(4-메톡시-페닐아미노)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리딘-2-일아미노)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-벤질아미노-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
2-[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
3-[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
4-[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-3-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-3-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-3-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3-피리딘-3-일-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3-피리딘-4-일-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드; 및
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3-피리딘-3-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드.
화학식 (I)의 화합물의 더욱 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
1-{[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐]-이미노-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-메틸-N-프로프-2-이닐-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-푸란-2-일메틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-메틸-N-프로프-2-이닐-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
1-{[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐]-이미노-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-플루오로-페닐]-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-피롤리딘-1-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-피롤리딘-1-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-모르폴린-4-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-모르폴린-4-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-모르폴린-4-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-아제판-1-일-4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-아미노-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-메톡시메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피리딘-3-일-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(5'-클로로-2'-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드; 및
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(3-옥소-티오모르폴린-4-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드.
화학식 (I)의 화합물의 특히 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-시아노-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-메틸-N-프로필-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-에틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-시아노-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
1-{[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-이속사졸-3-일)-페닐]-이미노-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-이미노-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-아제티딘-1-일리덴-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-에틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-메틸-N-프로필-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-푸란-2-일메틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 메틸-{3-[4-(N-메틸카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
(R)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드;
(R)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드;
(R)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드;
(S)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {5-메틸-3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
1-{[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐]-이미노-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-이미노-메틸)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-아제티딘-1-일리덴-메틸)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-에틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-푸란-2-일메틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {5-메틸-3-[4-(N-메틸카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-플루오로-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-플루오로-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-플루오로-4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-모르폴린-4-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-아제판-1-일-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-아제판-1-일-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-아제판-1-일-4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-모르폴린-4-일-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-모르폴린-4-일-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-모르폴린-4-일-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-모르폴린-4-일-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-메톡시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-에톡시-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-에톡시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-에톡시-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-이소프로폭시-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-이소프로폭시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-이소프로폭시-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-시클로펜틸옥시-4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-시클로펜틸옥시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-시클로펜틸옥시-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-시클로헥실옥시-4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-시클로헥실옥시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-시클로헥실옥시-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-메톡시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-메톡시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-메톡시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-메톡시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-에톡시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-에톡시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-에톡시-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-에톡시-4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-이소프로폭시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-이소프로폭시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-이소프로폭시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-이소프로폭시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-페녹시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-페녹시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-페녹시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-(4-메톡시-페녹시)-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-메틸술파닐-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸술파닐-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-메틸술파닐-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-메틸술파닐-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-메틸술파닐-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸술파닐-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-메틸술파닐-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-아미노-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-디메틸카르바모일-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-카르보닐)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[(2-디에틸아미노-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피리딘-4-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-피페리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-4-일]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(5'-메톡시-2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(5'-클로로-2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(5'-클로로-2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-포르밀-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(5'-메톡시-2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-디메틸아미노메틸-4'-메톡시-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-메톡시-2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피리딘-2-일-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리딘-3-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리딘-4-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
4-[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐]-3-옥소-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-플루오로-4-(피리딘-4-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-플루오로-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리딘-3-일아미노)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리딘-4-일아미노)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드; 및 5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드.
5-클로로-N-((3-(4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(3-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(5-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(3-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(3-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(3-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(4-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(5-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(5-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-요오도페닐)이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(3-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(3-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(3-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(3-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(4-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(5-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(5-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(5-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(3-옥소티오모르폴리노)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(5-옥소-1,4-옥사제판-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(2-플루오로-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(2-플루오로-4-(3-옥소모르폴리노)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(2-hyr옥시-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(5-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(6-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)피리딘-3-일)이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
N-((1-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
N-((1-(4-(N-에틸-N-메틸카르밤이미도일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
N-((1-(4-(N-메틸-N-프로필카르밤이미도일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
N-((1-(4-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카르밤이미도일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
N-((1-(4-(아제티딘-1-일(이미노)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
N-((1-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
N-((1-(4-(아제티딘-1-일(이미노)메틸)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(2-플루오로-4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(2-플루오로-4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(2-플루오로-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
N-((1-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
N-((1-(4-(아제티딘-1-일(이미노)메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
N-((5-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)이속사졸-3-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((5-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)이속사졸-3-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((5-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)이속사졸-3-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((5-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)이속사졸-3-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
N-((3-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
N-((2-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((2-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((2-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)옥사졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((2-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)옥사졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
에틸 1-((4-(4-((2-클로로티오펜-5-카르복사미도)메틸)옥사졸-2-일)페닐)(이미노)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트;
N-((2-(4-(N-에틸-N-메틸카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
N-((2-(4-(N-메틸-N-프로필카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
N-((2-(4-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
N-((2-(4-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
1-((4-(4-((2-클로로티오펜-5-카르복사미도)메틸)옥사졸-2-일)페닐)(이미노)메틸)피페리딘-4-카르복사미드;
N-((2-(4-(N-메틸카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
N-((2-(4-(N-(푸란-2-일메틸)-N-메틸카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
N-((2-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)티아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((2-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)티아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((2-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)티아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((2-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)티아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
에틸 1-((4-(4-((2-클로로티오펜-5-카르복사미도)메틸)티아졸-2-일)페닐)(이미노)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트;
N-((2-(4-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸카르밤이미도일)페닐)티아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
N-((2-(4-(N-(푸란-2-일메틸)-N-메틸카르밤이미도일)페닐)티아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
N-((2-(4-(N-메틸-N-(프로프-2-이닐)카르밤이미도일)페닐)티아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
N-((2-(4-(N-메틸카르밤이미도일)페닐)티아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((4-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)옥사졸-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
N-((4-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)티아졸-2-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((4-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)티아졸-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((4-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)티아졸-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((4-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)티아졸-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
N-((1-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
N-((1-(4-(아제티딘-1-일(이미노)메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
N-((5-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)피리딘-3-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((5-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)피리딘-3-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
N-((5-(4-(아제티딘-1-일(이미노)메틸)페닐)피리딘-3-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((5-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)피리딘-3-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((5-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)피리딘-3-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
N-((5-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)-2-플루오로페닐)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((5-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-플루오로페닐)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((5-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로페닐)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
N-((3-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)-4-플루오로페닐)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-4-플루오로페닐)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-4-플루오로페닐)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
N-((3-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)페닐)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)페닐)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)페닐)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(6-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
N-((1-(6-(1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
N-((1-(6-(1,4-옥사제판-4-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(6-(3-옥소모르폴리노)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(6-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(6-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((1-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(퀴놀린-6-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르보닐)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르보닐)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
N-((3-(4-((2-히드록시프로필)카르바모일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(3-메틸피리딘-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(2-에톡시피리딘-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
5-클로로-N-((3-(4-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드; 및
5-클로로-N-((3-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드.
상기 나열된 바람직한, 더욱 바람직한, 가장 바람직한 화합물 모두는 선택적 Xa 인자 억제제이다.
조성물
본 발명은 추가로 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그들의 타우토머 (tautomer) 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한 조성물을 제공한다. 본 발명에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 관능기에서 유도체화되어, 생체 내에서 모체 화합물로 다시 전환될 수 있는 프로드러그 유도체를 제공할 수 있다. 그러한 프로드러그의 예에는 생리학적으로 허용가능하고, 대사적으로 불안정한 에스테르 유도체, 예컨대, 화합물의 히드록실기에서 유래된 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르 또는 피발로일옥시메틸 에스테르, 또는 화합물의 아미노기에서 유래된 카르바모일 부분이 포함된다. 추가적으로, 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 카르바메이트에 유사하고, 생체 내에서 화학식 (I)의 모체 화합물을 생성할 수 있는, 화학식 (I) 화합물의 생리학적으로 허용가능한 임의의 균등물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 이러한 조성물에 이용되는 경우, 상기 염은 바람직하게는 무기 또는 유기산 및 염기에서 유래된다. 그러한 산 염 중에서 하기의 것이 포함된다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르 술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술포네이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코디네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트. 염기 염에는 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 및 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘염, 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염이 포함된다.
더욱이, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 제제로 4차화 될 수 있다. 이를 통해, 물 또는 오일-가용성 또는 분산성인 생성물이 수득된다.
또한, 상기 조성물에 이용되는 화합물 및 본 발명의 방법을 적당한 관능성을 부가하여 변형시킴으로써, 선택적인 생물학적 특성을 강화시킬 수 있다. 그러한 변형은 당업계에 공지되어 있고, 주어진 생물학적계 (예를 들면, 혈액, 림프계, 중추신경계 등)로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구적 이용가능성을 증가시키고, 주사에 의한 투여를 가능하게 하기 위해 용해도를 증가시키고, 대사를 변경하고, 배설율을 변경하는 것이 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 당업계에 잘 알려진 방법, 예컨대 통상적인 과립화, 혼합, 용해, 캡슐화, 동결건조 또는 에멀젼화 방법으로 제조될 수 있다. 조성물은, 과립, 침전물 또는 입자물, 분말 (냉동 건조, 회전 건조 또는 분무 건조된 분말 포함), 무정형 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 좌제, 주사, 에멀젼, 엘릭셔, 현탁액 또는 용액을 포함하는, 각종 형태로 제조될 수 있다. 제형물은, 임의로는, 안정화제, pH 조절제, 계면활성제, 생체이용율 조절제, 및 이들의 배합물을 함유할 수 있다.
약학적 제형물은 무균 액체, 예컨대 오일, 물, 알코올, 및 이들의 배합물을 사용하여, 액체 현탁액 또는 용액으로 제조될 수 있다. 약학적으로 적당한 계면활성제, 현탁제 또는 유화제를 경구 또는 비경구 투여를 위해 첨가할 수 있다. 현탁액에는 오일, 예컨대 땅콩오일, 참깨씨 오일, 면실 오일, 옥수수 오일 및 올리브 오일이 포함된다. 현탁액 제제는 또한 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세리드 및 아세틸화 지방산 글리세리드를 함유할 수 있다. 현탁액 제형물에는 알코올, 예컨대 에탄올, 이소프로필 알코올, 헥사데실 알코올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 에테르, 예컨대 폴리(에틸렌글리콜), 석유 탄화수소, 예컨대 광물 오일 및 바세린 (petrolatum), 및 물이 현탁액 제형물에 이용될 수 있다.
이러한 조성물에 이용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체에는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 단백질, 버퍼 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀롤로오스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지 (wool fat)가 포함된다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 포유류, 바람직하게는 인간에의 약학적 투여용으로 제형화된다. 본 발명의 상기 약학적 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이를 통해, 국부적으로, 직장으로, 비강으로, 구강으로, 질로 또는 이식된 저장소 (reservoir)를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, "비경구적"이란 용어에는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액내 (intra-synovial), 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구적으로 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 제형물은 단기-작용성, 속용성 (fast-releasing) 또는 장기-작용성으로서 계획될 수 있다. 더욱이는, 전신적인 방법 보다는 국부적인 방법, 예컨대 서방성 제형물로서의 투여 (예를 들면, 주사)로 화합물을 투여할 수 있다.
본 발명 조성물의 무균 주사성 형태는 수성 또는 유질 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제, 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 무균 주사성 제제는 또한, 예를 들면 1,3-부탄디올 중 용액과 같은, 비경구적으로 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매 중 무균 주사성 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 포함된다. 또한, 무균성 고정 오일을 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용한다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하는, 자극성이 적은 임의의 고정 오일을 사용할 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 그의 글리세리드 유도체는, 특히 그들의 폴리옥시에틸렌화된 변형물 중 올리브 오일 또는 캐스터 오일과 같은 약학적으로 허용가능한 천연 오일과 같이, 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용가능한 복용형의 제형에 통상적으로 사용되는, 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. Tweens, Spans 및 기타 유화제와 같이, 통상적으로 사용되는 기타 계면활성제, 또는 약학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 복용형의 제조에 통상적으로 사용되는 생체이용율 증강제가 또한 제형화에 사용될 수 있다. 화합물은 주사를 통한, 예컨대 일시 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구적 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 단위 복용형은 앰퓰 또는 다용량 (multi-dose) 용기 내에 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는, 경구적으로 허용가능한 복용형일 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체에는 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 전형적으로는, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 첨가된다. 캡슐 형태에 관하여는, 유용한 희석제에 락토오스 및 건조 옥수수 전분이 포함된다. 경구용으로 수성 현탁액이 요구되는 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 필요한 경우, 특정 감미제, 방향제 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다.
선택적으로는, 본 발명의 약학적 조성물은 직장 투여용 좌제 형태일 수 있다. 실온에서 고체이나 직장 온도에서 액체여서 직장에서 용해되어 약물을 방출하는 적당한 비자극성 부형제와 상기 제제를 혼합하여, 이를 제조할 수 있다. 그러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
특히, 눈, 피부 또는 하부 위장관 질환을 포함하여, 국소적 적용을 통해서 용이하게 접근가능한 부위 또는 기관이 치료 목표에 포함되는 경우, 본 발명의 약학 조성물은 또한 국소 형태일 수 있다. 이러한 부위 또는 기관 각각에 대한 적합한 국소 제형물이 용이하게 제조된다.
직장 좌제 제형물 (상기 참조) 또는 적합한 관장제 제형물이 하부 위장관에 대한 국소적 적용에 효과적일 수 있다. 국소적-경피 패치가 또한 이용될 수 있다. 국소 적용을 위해, 하나 이상의 담체 내에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고로 조성물을 제형화할 수 있다. 본 발명 화합물의 국소 투여용 담체에는 광물 오일, 액체 바세린, 백색 바세린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 선택적으로는, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체에는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르, 왁스, 세틸 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 포함된다.
안과용으로서, 상기 약학적 조성물은 등장성, pH 조절된 무균 식염수 내 미분화된 현탁액으로서, 바람직하게는 등장성, pH 조절된 무균 식염수 내 용액으로서, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 또는 보존제 없이, 제형화될 수 있다. 선택적으로는, 안과용으로서, 상기 약학적 조성물을 바세린과 같은 연고로 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학적 제형 분야에 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 증가시키기 위한 흡수 촉진제, 탄화불소 및/또는 통상적인 안정화제 또는 분산제를 사용하여, 식염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
유효량을 함유한 상기 복용형 모두가 기본 실험 범위 및 본 발명의 범주에 속한다. 치료적 유효 복용량은 투여 경로 및 복용형에 따라 다를 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물 또는 화합물들은 높은 치료 지수를 나타내는 제형물이다. 상기 치료 지수는 독성과 치료 효과 간의 복용비이고, 이는 LD50 과 ED50 간의 비욜로 나타낼 수 있다. 상기 LD50 은 집단의 50% 에 대한 치사 복용량이고, 상기 ED50 은 집단의 50% 에 대해 치료적으로 유용한 복용량이다. 상기 LD50 와 ED50 은 동물 세포 배양 또는 실험 동물 중 표준 약학적 방법을 통해 측정된다.
전술한 대표적인 복용형 이외에, 약학적으로 허용가능한 부형제 및 담체 및 복용형이 당업자에게 일반적으로 알려져 있고, 이는 본 발명에 포함된다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 복용형 및 치료 요법은, 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 전체적 건강, 성 및 다이어트, 및 투여 시간, 배설율, 약물 조합, 치료 의사의 판단 및 치료되려는 특정 질환의 정도를 포함하는 각종 인자에 의존한다는 것을 인식하여야 한다. 활성 성분(들)의 함량은 조성물 내의 특정 화합물, 및, 존재하는 경우, 다른 치료제에 또한 의존한다.
사용 방법
본 발명은 Xa 인자 활성을 억제 또는 감소시키는 것뿐만 아니라, Xa 인자 관련 상태, 증상, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 환자 (예를 들면, 인간 또는 비-인간)에게서 이를 치료 또는 개선시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 문맥에서 "치료"라는 용어는 장애 또는 질환과 관련된 증상의 완화, 상기 증상의 추가적 진행 또는 악화의 중단, 또는 상기 질환 또는 장애의 방지 또는 예방을 의미한다.
"포유류"라는 용어에는 Xa 인자를 발현하는 유기체가 포함된다. 포유류의 예에는 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 말, 곰, 원숭이, 개, 고양이, 바람직하게는 인간이 포함된다. Xa 인자를 발현하는 유전자삽입 유기체 또한 상기 정의에 속한다.
본 발명의 방법은 포유류 또는 인간이 아닌 포유류에 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 "유효량"은 Xa 인자를 방해하거나 억제하는 함량을 포함한다. Xa 인자를 방해하거나 억제하는 함량은, 예를 들면, 예시적인 시험 방법으로서 아래에 기술되는 것을 포함하여, Xa 인자 활성을 측정할 수 있는 임의의 분석법을 통해 관측가능하다. 유효량은 또한, Xa 인자를 억제함으로써 치료가능한 Xa 인자 관련 장애의 증상를 경감시키는 양을 포함한다. 따라서, "Xa 인자의 길항제"에는, Xa 인자와 상호작용하고, 제 2 화합물, 예를 들면, 또 다른 Xa 인자 리간드의 상기 Xa 인자와 상호작용하는 능력을 조절하는, 예를 들면, 억제하거나 감소시키는 화합물이 포함된다. 상기 Xa 인자 결합 화합물은 바람직하게는 Xa 인자의 길항제이다. (예를 들면, 수용체에 대한 결합 친화성을 나타내는) "Xa 인자 결합 화합물"이란 용어는 Xa 인자와 상호 작용하여 Xa 인자의 활성을 조절하는 화합물을 포함한다. Xa 인자 결합 화합물은 시험관 내 (예를 들면, 세포 및 비-세포 기재) 또는 생체 내 방법으로 동정될 수 있다. 시험관 내 방법을 하기에 기술한다.
본원에 기재된 방법 및 조성물에 존재하는 화합물 함량은, 실시예에 기재된 분석법 중 임의의 것을 통해 측정할 때, 관측가능할 정도로 장애 정도를 감소시키기에 충분해야한다. 필요한 Xa 인자 조절제 함량은 제공된 세포 유형에 대한 조절제의 효능 및 장애 치료에 걸리는 시간에 의존한다. 특정 구현예에서, 본 발명 조성물은 추가로 또 다른 치료제를 함유할 수 있다. 제 2 제제가 사용되는 경우, 상기 제 2 제제는 분리된 복용형으로 또는 본 발명 화합물 또는 조성물과의 단일 복용형의 일부로 투여될 수 있다. 하나 이상의 본 발명 화합물을 장애, 질환 또는 증상의 치료를 위한 단독 요법 적용에 사용할 수 있고, 동일하고/하거나 다른 유형의 장애, 증상 및 질환을 치료하기 위해 본 발명 화합물 또는 조성물을 하나 이상의 다른 치료제와 병용하는 병용 요법에 이들을 또한 사용할 수 있다. 병용 요법에는 2 이상의 치료제의 동시 또는 순차 투여가 포함된다. 상기 제제들은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 선택적으로는, 상기 복수의 치료제를 환자에 투여될 수 있는 단일 조성물로 배합시킬 수 있다. 예를 들면, 단일 약학 조성물은 화학식 I 에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또 다른 치료제 (예를 들면, 메토트렉세이트), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명은 화학식 I 를 갖는 화합물, 본 발명 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 본 발명 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제로부터 약학적 조성물을 제조하는 방법, 및 RA, 골관절염, 과민성 대장 질환 IBD, 천식, 만성 폐쇄폐 질환 COPD 및 MS 와 같은, 각종 장애, 증상 및 질환 (예를 들면, 염증, 자가면역, 신경계, 신경변성, 종양 및 심장혈관계) 치료를 위해 하나 이상의 본 발명 화합물을 사용하는 방법을 포함한다. 본 발명 화합물 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 중성 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 제형화될 수 있고, 생성된 조성물은 남자, 여자 및 동물과 같은 포유류에 생체 내로 투여되어 각종 장애, 증상 및 질환을 치료할 수 있다. 더욱이, 본 발명 화합물을 사용하여, 각종 장애, 증상 및 질환 치료에 유용한 약제를 제조할 수 있다.
키트
본 발명의 또 다른 측면은 단일 포장 내에 분리된 용기를 포함하는 키트를 제공하는 것이고, 여기에서, Xa 인자가 중요한 역할을 하는 상태, 장애, 증상 및 질환의 치료를 위해, 본 발명의 약학적 화합물, 조성물 및/또는 그의 염이 약학적으로 허용가능한 담체와 배합되어 이용된다.
실시예 1
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-브로모-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드 (7)
반응식 1
Figure 112007005425423-PCT00026
단계 1:
알데히드 1 을 200 mL 에탄올에 용해시킨 후, 피리딘 (24 mL, 297 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (19.58 g, 284 mmol) 로 처리하여 투명한 무색 용액을 산출하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 다음날, HPLC 및 TLC 에 의해서 반응이 완료된 것으로 단정하고, 물 (1 L) 로 희석하고, 여과하여, 소량의 에탄올을 함유한 백색 고체 (69 g, 정량) 로서의 2 를 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ11.38 (s, 1H), δ8.09 (s, 1H), δ7.79 (d, 2H), δ7.50 (d, 2H).
단계 2:
이전 단계로부터의 비건조 생성물 (270 mmol, 이론상) 을 DMF (140 mL) 에 용해시키고, N-클로로숙신이미드 (38 g, 284 mmol) 로 처리하여, 황색 현탁액을 산출하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 다음날, 반응액을 물 (1 L) 로 희 석하고, 여과한 후, 빨아들여 건조시켜, 소량의 DMF 를 함유한 담황색 고체 (75.6 g, 정량) 로서의 목적 생성물 3 을 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ7.71 (d, 2H), δ7.68 (d, 2H).
단계 3:
카르복실산 4 (40 g, 246 mmol) 를 디클로로메탄 (200 mL) 에 현탁시킨 후, 옥살릴 클로라이드 (32 mL, 368 mmol) 및 15 방울의 DMF 로 처리하였다. 반응액에 안정된 가스 흐름을 발생시키고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 다음날, 모든 고체를 용해시키고, 반응액은 담갈색이 되었다. 소량을 제거하고, 메탄올 및 소량의 트리에틸 아민으로 희석하고, 농축시키고, NMR 로 평가한 바, 오직 메틸 에스테르만을 나타냈다. 이것을 갈색 오일로 농축시킨 후, 플라스크를 틀어막고, Teflon 테이프로 밀봉하였다. 수율은 계산되지 않음. 메틸 에스테르: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ7.58 (d, 1H), δ6.90 (d, 1H), δ3.82 (s, 3H).
단계 4:
알릴 아민 (56.8 mL, 91 mmol) 을 100 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 이어서 트리에틸아민 (21 mL, 155 mmol) 으로 처리한 후, 소량의 디클로로메탄 중의 산 클로라이드 5 (15 g, 83 mmol) 를 서서히 첨가하였다. TLC 에 의해서 첨가가 완료된 것으로 단정한 후, 이것을 수성 NaHCO3 로 분할하고, 분리하고, 유기층을 디클로로메탄으로 다시 한번 추출하였다. 수합된 유기층을 Na2SO4 로 건조시킨 후, 실리카 겔의 쇼트 플러그를 통한 여과로 정제하여, 연베이지색 결정 고체 (24 g, 정량) 로서의 목적 생성물 (6) 을 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.79 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.11 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 3.80 (m, 2H).
단계 5:
알켄 6 (4.00g, 20 mmol) 및 트리에틸아민 (3.62 mL, 26 mmol) 을 모든 고체가 용해될 때까지 90 ℃ 로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 3 (5.14 g, 22 mmol) 으로 5 분간 서서히 처리하였다. 모든 3 을 첨가한 후, 반응액을 TLC 로 관찰하고, 임의의 출발 알켄이 존재한 경우에는 3 을 더 첨가하였다. 6 의 완전 소모시, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시킨 후, 소량의 메탄올 (약 5 mL) 에 현탁시키고, 물로 분말화시켜, 백색 고체를 산출하였다. 이 고체를 여과하고, 건조시켜, 백색 고체 (6.02 g, 75%) 로서의 원하는 이속사졸리디논 (7) 을 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.88 (m, 1H), δ7.89 (d, 2H), δ7.80 (d, 2H), δ7.61 (s, 1H), δ7.14 (s, 1H), δ4.90 (m, 1H), δ 3.52 (m, 1H), δ3.40 (t, 1H), δ 3.21 (dd, 1H).
실시예 2
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-브로모-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00027
알릴 아민 대신 프로파르길 아민을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ9.50 (m, 1H), δ7.79 (d, 2H), 7.62 (m, 3H), δ7.18 (d, 1H), δ6.94 (s, 1H), δ4.78 (d, 2H).
실시예 3
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3-브로모-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00028
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.87 (t, 1H), δ7.78 (s, 1H), δ7.63 (m, 3H), δ 7.37 (t, 1H), δ7.15 (s, 1H), 4.81 δ(m, 1H), 3.47 (dd, 1H), δ3.39 (t, 1H), δ3.19 (dd, 1H).
실시예 4
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3-브로모-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00029
실시예 2 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ9.30 (t, 1H), δ8.02 (s, 1H), δ7.87 (d, 1H), δ7.62 (m, 3H), δ7.42 (t, 1H), δ7.18 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), δ4.59 (d, 2H).
실시예 5
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-페녹시-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00030
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H17ClN2O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 413.5
실시예 6
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-페녹시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00031
실시예 2 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H15ClN2O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 411.4, 413.4.
실시예 7
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-시아노-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00032
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.89 (t, 1H), δ7.88 (d, 2H), δ7.78 (d, 2H), δ7.61 (d, 1H), δ7.12 (d, 1H), δ7.90 (m, 1H), δ3.51 (dd, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.20 (dd, 1H).
실시예 8
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00033
실시예 7 로부터의 니트릴 (1.00 g, 2.9 mmol) 및 트리에틸아민 (1.62 mL, 11.6 mmol) 을 30 mL 의 1, 4-디옥산과 합하고, 하룻밤 동안 H2S 분위기하에 두었다. 다음날, 미정제 혼합물을 진공 중에서 증발시키고, 이어서 30 mL 의 아세톤 및 메틸 요오다이드 (1.44 mL, 23.2 mmol) 로 희석한 후, 모든 출발 티오아미드가 이미데이트 로 전환될 때까지 환류시켰다 (2 시간). 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 회전 증발로 농축시켜 진한 오렌지색 포움을 산출하였다. 오렌지색 포움을 30 mL 의 THF 에 용해시키고, 7.5 mL 분취량을 제거하고, 디메틸 아민 (0.5 M) 및 아세트산 (7.5 M) 을 함유하는 THF 용액 7.5 mL 로 처리하였다. 수득된 담황색 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하여, 아미딘으로의 완전한 전환을 제공하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC 로 정제하여, TFA 를 함유하는 백색 분말로서의 표제 화합물을 산출하였다. C18H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 391.0, 393.0.
실시예 9
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00034
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 403.1, 405.1.
실시예 10
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00035
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H21ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 417.1, 419.1.
실시예 11
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00036
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H23ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 431.1, 433.1.
실시예 12
1-{[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐]-이미노-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007005425423-PCT00037
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H27ClN4O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 503.1, 505.1.
실시예 13
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-메틸-N-프로프-2-인일-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00038
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 415.1, 417.1.
실시예 14
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00039
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H23ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 435.1, 437.1.
실시예 15
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-푸란-2-일메틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00040
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H21ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 457.1, 459.1.
실시예 16
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00041
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H26ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 448.1, 450.1.
실시예 17
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-메틸-N-프로필-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00042
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H23ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 419.1, 421.1.
실시예 18
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-에틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00043
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H21ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 405.1, 407.0
실시예 19
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-이미노-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00044
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 403.1, 405.1.
실시예 20
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-시아노-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00045
실시예 2 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ9.32 (t, 1H), δ8.03 (d, 2H), δ7.91 (d, 2H), δ 7.68 (s, 1H), δ7.13 (s, 1H), δ7.05 (s, 1H), δ4.60 (d, 2H).
실시예 21
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
실시예 20 으로부터의 니트릴을 사용하여, 실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H17ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 389.1, 391.1.
실시예 22
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00047
실시예 20 으로부터의 니트릴을 사용하여, 실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H17ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 401.1, 403.1.
실시예 23
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00048
실시예 20 으로부터의 니트릴을 사용하여, 실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 415.1, 417.1.
실시예 24
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]- 이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00049
실시예 20 으로부터의 니트릴을 사용하여, 실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H21ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 429.1, 431.1.
실시예 25
1-{[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-이속사졸-3-일)-페닐]-이미노-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007005425423-PCT00050
실시예 20 으로부터의 니트릴을 사용하여, 실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H25ClN4O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 501.0, 503.1.
실시예 26
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-이미노-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00051
실시예 20 으로부터의 니트릴을 사용하여, 실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H17ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 401.1, 403.1.
실시예 27
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-아제티딘-1-일리덴-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00052
실시예 20 으로부터의 니트릴을 사용하여, 실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H22ClN4O2S 에 대해 (M)+ 441.1, 443.1.
실시예 28
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-에틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00053
실시예 20 으로부터의 니트릴을 사용하여, 실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 403.1, 405.1.
실시예 29
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-메틸-N-프로필-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00054
실시예 20 으로부터의 니트릴을 사용하여, 실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H21ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 417.1, 419.1.
실시예 30
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00055
실시예 20 으로부터의 니트릴을 사용하여, 실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H24ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 446.1, 448.1.
실시예 31
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-푸란-2-일메틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00056
실시예 20 으로부터의 니트릴을 사용하여, 실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H19ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 455.1, 457.1.
실시예 32
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00057
실시예 20 으로부터의 니트릴을 사용하여, 실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H21ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 433.1, 435.1.
실시예 33
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-메틸-N-프로프-2-인일-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00058
실시예 20 으로부터의 니트릴을 사용하여, 실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H17ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 413.1, 415.1.
실시예 34
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-메틸카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00059
실시예 20 으로부터의 니트릴을 사용하여, 실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C17H15ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 375.1, 377.1.
실시예 35
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-메틸-아미드
Figure 112007005425423-PCT00060
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 403.1, 405.1.
실시예 36
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 메틸-{3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00061
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 415.1, 417.1.
실시예 37
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-메틸-아미드
Figure 112007005425423-PCT00062
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H21ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 429.1, 431.1.
실시예 38
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-메틸-아미드
Figure 112007005425423-PCT00063
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H23ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 443.1, 445.1.
실시예 39
1-{[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-메틸-아미노]-메틸}-이속사졸-3-일)-페닐]-이미노-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007005425423-PCT00064
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C25H27ClN4O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 515.1, 517.1.
실시예 40
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-이미노-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-메틸-아미드
Figure 112007005425423-PCT00065
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 415.1, 417.0.
실시예 41
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-아제티딘-1-일리덴-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-메틸-아미드
Figure 112007005425423-PCT00066
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H24ClN4O2S 에 대해 (M)+ 455.1, 457.1.
실시예 42
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-에틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-메틸-아미드
Figure 112007005425423-PCT00067
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H21ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 417.1, 419.1.
실시예 43
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 메틸-{3-[4-(N-메틸-N-프로필-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00068
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H23ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 431.1, 433.1.
실시예 44
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-이속사졸-5-일메틸)-메틸-아미드
Figure 112007005425423-PCT00069
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H26ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 460.1, 462.1.
실시예 45
1-{[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-메틸-아미노]-메틸}-이속사졸-3-일)-페닐]-이미노-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드
Figure 112007005425423-PCT00070
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H24ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 486.1, 488.1.
실시예 46
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-이속사졸-5-일메틸)-메틸-아미드
Figure 112007005425423-PCT00071
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H23ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 447.1, 449.1.
실시예 47
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 메틸-{3-[4-(N-메틸-N-프로프-2-인일-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00072
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 427.0, 429.1.
실시예 48
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 메틸-{3-[4-(N-메틸카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00073
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H17ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 389.1, 391.1.
반응식 2
Figure 112007005425423-PCT00074
실시예 49
(R)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]- 이속사졸-5-일}-에틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00075
단계 1:
메틸 에스테르 8 (4.03 g, 19.9 mmol) 을 40 mL 의 톨루엔으로 희석하고, -78 ℃ 로 냉각시켰다. 톨루엔 (26 mL, 40 mmol) 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 플라스크의 측면 아래로 상기 사전냉각한 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응액을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 그때 이것을 -78 ℃ 로 사전냉각한 약 5 mL 의 메탄올로 서서히 처리하였다 (격렬한 반응). 이어서 혼합물을 실온으로 가온시키고, 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트 및 에틸 아세테이트로 분할하였다. 층을 분리하고, 유기상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수합된 유기층 을 MgSO4 로 건조시켰다. 여과 및 진공 중에서 농축후, 미정제 물질을 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔의 쇼트 플러그를 통한 여과에 의해 정제하여 무색 오일로서의 알데히드 9 (2.23g, 65%) 를 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ9.38 (s, 1H), δ7.30 (d, 1H), δ3.79 (m, 1H), δ1.31 (s, 9H), 1.06 (d, 3H).
단계 2:
트리페닐포스핀 (6.0 g, 23.1 mmol) 을 30 mL 의 디클로로메탄에 용해시키고, 0oC 로 냉각시켰다. 이것에 CBr4 (3.84 g, 11.6 mmol) 를 서서히 첨가하여 투명한 오렌지색 용액을 생성시켰다. 10 분간 교반후, 알데히드 9 (1.0 g, 5.78 mmol) 를 서서히 첨가하여 암적색의 흐린 용액을 생성시켰다. 이어서, 이것을 TLC 로 조사한 바, 출발 물질의 완전 소모 및 덜 극성 스폿을 나타냈다. 반응액을 진공 중에서 농축시킨 후, 실리카 겔 (디클로로메탄으로 용출) 의 쇼트 패드를 통해 여과하여, 회백색 결정 고체 (1.25 g, 66%) 로서의 원하는 올레핀 10 을 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ7.36 (d, 1H), δ5.18 (s, 1H), δ4.23 (m, 1H), δ1.35 (s, 9H), δ1.28 (d, 3H).
단계 3:
디브로모올레핀 10 (1.25 g, 3.8 mmol) 을 THF (10 mL) 로 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 새로이 제조한 리튬 디이소프로필 아미드 (1.7 M, 20 mL) 로 처리하였으며, 그 시간 동안에, 반응액은 무색에서 어두운 황색-오렌지색으로 변화되었다. 얼음 중탕을 제거하고, 반응액을 10 분간 교반하였다. 이어서, 반응액을 1 M HCl 및 에틸 아세테이트로 분할하고, 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 수합된 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄) 로 정제하여, 백색 고체 (0.3652 g, 57%) 로서의 원하는 알킨 (11) 을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ4.71 (br s, 1H), δ4.42 (br s, 1H), δ2.20 (s, 1H), δ1.38 (s, 9H), δ1.32 (d, 3H).
단계 4:
실시예 1 의 단계 5 와 동일한 방식으로 수행하였다. NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.01 (d, 2H), δ7.95 (d, 2H), δ7.54 (d, 1H), δ6.91 (s, 1H), δ4.81 (m, 1H), δ1.36 (m, 12H).
단계 5:
Boc 보호된 아민 12 를 4 M HCl/디옥산 (10 mL) 으로 희석하고, 2 시간 동안 교반하였으며, 그 때 TLC 로 반응이 완료된 것으로 단정하였다. 반응액을 농축시켜, 백색 고체로서의 원하는 아민을 산출하였으며, 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다. NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.72 (s, 3H), δ8.06 (d, 2H), δ8.02 (d, 2H), δ7.29 (s, 1H), δ4.73 (m, 1H), δ1.59 (d, 3H).
단계 6:
실시예 1 의 단계 5 와 동일한 방식으로 수행하였다. NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ9.11 (d, 1H), δ8.03 (d, 2H), δ7.95 (d, 2H), δ7.70 (d, 2H), δ7.18 (d, 1H), δ7.51 (s, 1H), δ5.29 (m, 1H), δ1.50 (d, 3H).
단계 7:
실시예 8 과 동일한 방식으로 수행하였다. C19H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 403.1, 405.1.
실시예 50
(R)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00076
실시예 49 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 415.1, 417.1.
실시예 51
(R)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]- 이속사졸-5-일}-에틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00077
실시예 49 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H21ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 429.1, 430.0.
실시예 52
(R)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00078
실시예 49 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H23ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 443.1, 445.1.
실시예 53
(R)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]- 이속사졸-5-일}-에틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00079
실시예 49 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 403.0, 405.0
실시예 54
(S)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00080
실시예 49 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 415.0, 417.0.
실시예 55
(S)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]- 이속사졸-5-일}-에틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00081
실시예 49 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H21ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 429.0, 430.0.
실시예 56
(S)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00082
실시예 49 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H23ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 443.0, 445.0.
실시예 57
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-5- 메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00083
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H21ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 405.1, 407.1
실시예 58
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {5-메틸-3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00084
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H21ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 417.1, 419.1
실시예 59
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-5- 메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00085
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H23ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 431.1, 433.1
실시예 60
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00086
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H25ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 445.1, 447.1
실시예 61
1-{[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-5-메틸-4,5-디히드로-이 속사졸-3-일)-페닐]-이미노-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007005425423-PCT00087
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C25H29ClN4O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 517.1, 519.1
실시예 62
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-이미노-메틸)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00088
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H21ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 418.0, 420.0
실시예 63
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-아제티딘-1-일리덴-메틸)-페 닐]-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00089
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H26ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 457.1, 459.1
실시예 64
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-에틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00090
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H23ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 419.1, 421.1
실시예 65
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-카르밤이미 도일]-페닐}-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00091
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H28ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 462.1, 464.1
실시예 66
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00092
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H25ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 449.1, 451.1
실시예 67
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-푸란-2-일메틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페 닐]-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00093
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H25ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 444.1, 446.1
실시예 68
1-{[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐]-이미노-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드
Figure 112007005425423-PCT00094
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H26ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 488.1, 490.1
실시예 69
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {5-메틸-3-[4-(N-메틸카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디 히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00095
실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 391.1, 393.1
반응식 3
Figure 112007005425423-PCT00096
실시예 70
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-플루오로-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다 졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00097
단계 1:
카르복실산 17 (20.18 g, 138 mmol) 을 150 mL 의 THF 로 희석시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이 교반 용액에 BH3-S(CH3)2 착체 (26 mL, 276 mmol) 를 서서히 첨가하였으며, 이때 격렬한 반응 및 유의한 기체 방출이 일어났다. 중탕을 제거하고, 반응액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였으며, 그 때 TLC 및 HPLC 는 출발 물질의 소모를 나타냈다. 물을 서서히 첨가하여 반응액을 급냉시키고 (격렬한 발열), 이어서 미정제 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 건조시킴으로써, 백색 고체 (17 g, 93%) 로서의 원하는 알코올 (18) 을 산출하였다. NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ7.76 (d, 1H), δ7.67 (m, 3H), δ5.50 (t, 1H), δ4.55 (d, 2H).
단계 2:
벤질 알코올 18 (17 g, 129 mmol) 을 300 mL 의 디클로로메탄으로 용해시킨 후, 33 g 의 셀라이트, 이어서 PCC (33 g, 155 mmol) 로 처리하여 암갈색 현탁액을 산출하고, 격렬하게 교반하였다. 3 시간 동안 교반 후, TLC 에 의해 반응이 완 료되었으며, 이것을 디클로로메탄으로 서서히 용출시키는 실리카 겔의 쇼트 패드 (2 in. x 5 in.) 를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 백색 고체 (15.62 g, 93%) 로서의 원하는 알데히드 (19) 를 산출하였다. NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ10.38 (s, 1H), δ7.95 (t, 1H), δ7.59 (d, 1H), δ7.48 (d, 1H).
단계 3:
실시예 1 의 단계 1 과 동일한 방식으로 수행하였다. NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ12.03 (s, 1H), δ8.20 (s, 1H), δ7.90 (m, 2H), δ7.64 (d, 1H).
단계 4:
실시예 1 의 단계 2 와 동일한 방식으로 수행하였다. NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.00 (d, 1H), 7.82 (m, 3H).
단계 5:
실시예 1 의 단계 5 와 동일한 방식으로 수행하였다. NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.85 (distorter t, 1H), δ7.93 (d, 1H), δ7.85 (t, 1H), δ7.70 (d, 1H), δ7.60 (s, 1H), δ7.11 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), δ3.20 -3.55 (m, 4H).
단계 6:
실시예 8 과 동일한 방식으로 수행하였다. C19H16ClFN4O2S 에 대한 MS 관 측값 (M+H)+ 419.1, 421.1.
실시예 71
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-플루오로-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00098
실시예 70 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H18ClFN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 433.0, 435.0
실시예 72
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-플루오로-4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00099
실시예 70 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H20ClFN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 447.0, 449.0
실시예 73
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-플루오로-페닐]-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00100
실시예 70 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H16ClFN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 407.0, 409.0
실시예 74
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00101
디메틸술폭시드 (5 mL) 중의 니트릴 (실시예 70, 단계 5) (0.090 g, 0.248 mmol) 및 디메틸아민 (0.28 ml, 테트라히드로푸란 중 2.0M 용액) 의 용액을 환류 응축기가 장착된 플라스크내에서 디이소프로필에틸아민 (0.08ml, 0.58 mmol) 으로 처리하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류시켰다. 다음날, 반응액을 TLC 로 검사한 바, 출발 물질의 완전 소모 및 새로운 극성 스폿을 나타냈다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔 플러그 상에 적재하고, 디클로로메탄으로 용출시켜, 치환 디메틸아미노 화합물을 주 생성물로서 산출하였다. 생성물을 실시예 8 의 과정으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. C20H24ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 434.1, 436.0
실시예 75
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00102
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H24ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 446.1, 448.1
실시예 76
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(이미노-피롤리딘-1-일- 메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00103
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H26ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 460.1, 462.1
실시예 77
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00104
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H28ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 474.1, 476.1
실시예 78
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-피롤리딘-1- 일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00105
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H26ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 460.1, 462.1
실시예 79
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00106
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H26ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 472.1, 474.1
실시예 80
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-피롤리딘-1- 일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00107
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H28ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 486.1, 488.1
실시예 81
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-피롤리딘-1-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00108
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C25H30ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 500.1, 502.1
실시예 82
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-모르폴린-4- 일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00109
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H26ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 474.1, 476.1
실시예 83
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-모르폴린-4-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00110
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H26ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 486.1, 488.1
실시예 84
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-모르폴린-4- 일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00111
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H28ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 500.1, 502.1
실시예 85
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-모르폴린-4-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00112
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C25H30ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 514.1, 516.1
실시예 86
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-[(2-메톡시- 에틸)-메틸-아미노]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00113
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H28ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 478.1, 480.1
실시예 87
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00114
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H28ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 490.1, 492.1.
실시예 88
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00115
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H30ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 504.1, 506.1
실시예 89
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00116
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C25H32ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 518.1, 520.2
실시예 90
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-아제판-1-일-4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00117
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H30ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 489.2, 491.2
실시예 91
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-아제판-1-일-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00118
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C25H30ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 501.1, 503.1
실시예 92
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-아제판-1-일-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00119
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C26H32ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 515.1, 517.1
실시예 93
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-아제판-1-일-4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00120
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C27H34ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 529.2, 531.2
실시예 94
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00121
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H22ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 432.1, 434.1
실시예 95
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00122
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H22ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 444.1, 446.1
실시예 96
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00123
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H24ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 458.1, 460.1
실시예 97
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00124
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H26ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 472.1, 474.1
실시예 98
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-모르폴린-4-일-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00125
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H24ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 474.1, 476.1
실시예 99
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-모르폴린-4-일-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00126
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H24ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 486.1, 488.1
실시예 100
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-모르폴린-4-일-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00127
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H26ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 500.1, 502.1
실시예 101
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-모르폴린-4-일-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00128
실시예 74 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C25H28ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 514.1, 516.1
실시예 102
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00129
디메틸술폭시드 중의 니트릴 화합물 (실시예 70, 단계 5) (0.264 g, 0.727 mmol) 의 용액을 나트륨 메톡시드 (0.086 g, 1.60 mmol) 로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고, TLC 로 검사한 바, 출발 물질의 완전 소모 및 새로운 극성 스폿을 나타냈다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔 플러그상에 적재하고, 디클로로메탄으로 용출시켜 주 생성물로서 치환 메톡시 화합물을 산출하였다. 생성물을 실시예 8 에 기재된 것과 유사한 과정으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. C19H21ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 421.0, 423.0.
실시예 103
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-메톡시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H- 이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00130
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H21ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 433.0, 435.0
실시예 104
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00131
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H23ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 447.1, 449.1
실시예 105
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-메톡시- 페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00132
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H25ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 461.1, 463.1
실시예 106
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-에톡시-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00133
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H23ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 435.1, 437.1
실시예 107
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-에톡시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H- 이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00134
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H23ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 447.1, 449.1
실시예 108
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-에톡시-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00135
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H25ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 461.1, 463.1
실시예 109
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2- 이소프로폭시-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00136
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H25ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 449.1, 451.1
실시예 110
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-이소프로폭시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00137
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H25ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 461.1, 463.1
실시예 111
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2- 이소프로폭시-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00138
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H27ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 475.1, 477.1
실시예 112
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-시클로펜틸옥시-4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00139
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H27ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 475.5, 477.5
실시예 113
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-시클로펜틸옥시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H- 이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00140
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H27ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 487.5, 489.5
실시예 114
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-시클로펜틸옥시-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00141
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C25H29ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 501.6, 503.6
실시예 115
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-시클로헥실옥시-4-(N,N-디메틸-카르밤이미도 일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00142
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H29ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 489.6, 491.6
실시예 116
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-시클로헥실옥시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00143
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C25H29ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 501.6, 503.6
실시예 117
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-시클로헥실옥시-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메 틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00144
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C26H31ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 515.6, 517.6
실시예 118
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-메톡시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00145
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H19ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 419.0, 421.0
실시예 119
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-메톡시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H- 이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00146
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H19ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 431.0, 433.0
실시예 120
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-메톡시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00147
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H21ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 445.0, 447.1
실시예 121
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-메톡시- 페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00148
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H23ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 459.1, 461.1
실시예 122
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-에톡시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00149
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H21ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 433.1, 435.1
실시예 123
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-에톡시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H- 이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00150
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H21ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 445.1, 447.1
실시예 124
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-에톡시-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00151
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H23ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 459.1, 461.1
실시예 125
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-에톡시-4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)- 페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00152
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H25ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 473.1, 475.1
실시예 126
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-이소프로폭시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00153
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H25ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 447.1, 449.1
실시예 127
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-이소프로폭시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이 미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00154
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H23ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 459.1, 461.1
실시예 128
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-이소프로폭시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00155
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H25ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 473.1, 475.1
실시예 129
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2- 이소프로폭시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00156
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H27ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 487.1, 489.1
실시예 130
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-페녹시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00157
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H21ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 511.1, 513.1
실시예 131
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2- 페녹시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00158
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H21ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 523.1, 525.1
실시예 132
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-페녹시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00159
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C26H23ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 537.1, 539.1
실시예 133
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-(4-메톡시-페 녹시)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00160
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C25H23ClN4O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 481.1, 483.1
실시예 134
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-(4-메톡시-페녹시)-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00161
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C26H23ClN4O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 493.1, 495.1
실시예 135
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-(4-메톡시-페 녹시)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00162
실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C27H25ClN4O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 507.1, 509.1
실시예 136
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-메틸술파닐-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00163
나트륨 메톡시드 대신 나트륨 티오메톡시드를 사용하여, 실시예 102 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H21ClN4O2S2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 437.0, 439.0
실시예 137
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2- 메틸술파닐-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00164
실시예 136 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H21ClN4O2S2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 449.0, 451.0
실시예 138
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-메틸술파닐-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00165
실시예 136 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H23ClN4O2S2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 463.0, 465.1
실시예 139
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-메틸술파닐- 페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00166
실시예 136 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H25ClN4O2S2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 477.0, 479.1
실시예 140
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-메틸술파닐-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00167
실시예 136 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H19ClN4O2S2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 435.0, 437.0
실시예 141
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2- 메틸술파닐-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00168
실시예 136 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H19ClN4O2S2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 447.0, 449.0
실시예 142
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-메틸술파닐-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00169
실시예 136 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H21ClN4O2S2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 461.0, 463.0
실시예 143
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-메틸술파닐- 페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00170
실시예 136 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H23ClN4O2S2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 475.1, 477.0
실시예 144
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-페닐-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00171
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C15H13ClN2O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 321.3, 323.3
실시예 145
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (5-메틸-3-페닐-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)- 아미드
Figure 112007005425423-PCT00172
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C16H15ClN2O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 335.4, 337.3
실시예 146
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-페닐-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00173
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C15H11ClN2O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 319.2, 321.1
실시예 147
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-p-톨릴-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00174
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C16H15ClN2O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 335.2, 337.2
실시예 148
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (5-메틸-3-p-톨릴-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00175
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C17H17ClN2O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 349.2, 351.2
실시예 149
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-p-톨릴-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00176
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C16H13ClN2O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 333.2, 335.1
실시예 150
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00177
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C16H15ClN2O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 379.2, 381.2
실시예 151
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-4,5-디히드로- 이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00178
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C17H17ClN2O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 393.2, 395.1
실시예 152
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-메톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00179
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C16H13ClN2O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 377.3, 379.3
실시예 153
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메 틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00180
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C15H12Cl2N2O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 356.7, 358.7
실시예 154
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00181
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C16H14Cl2N2O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 370.7, 372.8
실시예 155
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00182
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C15H10Cl2N2O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 354.8, 356.7
실시예 156
4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007005425423-PCT00183
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C17H15ClN2O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 379.4, 381.4
실시예 157
4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-이속사졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007005425423-PCT00184
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C17H13ClN2O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 377.3, 379.3
실시예 158
4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-벤조산
Figure 112007005425423-PCT00185
메탄올 및 물 중의 화합물 156 (0.360 g, 0.952 mmol) 의 용액을 수산화 리튬 (2.86 ml, 메탄올 중 1M) 으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 건조시켰다. 다음날, 반응물을 TLC 로 검사한 바, 출발 물질의 완전 소모 및 새로운 더욱 극성의 스폿을 나타냈다. 미정제 반응 혼합물을 pH=3 으로 산성화시키고, 진공 중에서 농축시킨 후, 소량의 메탄올 (약 5 mL) 에 현탁시키고, 물로 분말화하여 백색 고체를 산출하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 목적 생성물 을 산출하였다. C16H13ClN2O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 365.3, 367.3
실시예 159
4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-이속사졸-3-일)-벤조산
Figure 112007005425423-PCT00186
실시예 158 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C16H11ClN2O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 363.4, 365.4
실시예 160
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-아미노-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00187
에탄올 중의 니트로이속사졸린 (4-니트로벤즈알데히드로부터 실시예 1 과 유사한 방식으로 제조) (0.078 g, 0.214 mmol) 의 용액을 염화 주석 2수화물 (0.155 g, 0.684 mmol) 로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 TLC 로 검사한 바, 출발 물질의 완전 소모 및 새로운 덜 극성 스폿을 나 타냈다. 미정제 반응 혼합물을 포화 탄산 칼륨으로 희석하고, 약 30 분간 교반한 후, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜 목적 생성물을 산출하고, 이것을 분취용 HPLC 로 정제하였다. C15H14ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 336.3, 338.3
실시예 161
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-아미노-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00188
실시예 160 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C15H12ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 334.3, 336.3
실시예 162
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-디메틸카르바모일-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00189
디메틸포름아미드 중의 산 화합물 158 (0.088 g, 0.243 mmol), 디메틸아민 (0.032ml, 0.316 mmol) 및 트리에틸아민 (0.051 ml, 0.365 mmol) 의 용액을 BOP 클로라이드 (0.074 g, 0.292 mmol) 로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 다음날, 반응물을 TLC 로 검사한 바, 출발 물질의 완전 소모 및 새로운 덜 극성 스폿을 나타냈다. 미정제 반응 혼합물을 분취용 HPLC 로 정제하여 목적 생성물을 산출하였다. C18H18ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 392.5, 394.5
실시예 163
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-카르보닐)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00190
실시예 162 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H18ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 404.3, 406.3
실시예 164
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-4,5-디히드로- 이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00191
실시예 162 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H20ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 418.0, 420.0
실시예 165
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00192
실시예 162 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H22ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 432.3, 434.3
실시예 166
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[(2-디에틸아미노-에틸)-메틸-카르바모일]-페 닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00193
실시예 162 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H29ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 477.2, 479.1
실시예 167
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00194
실시예 162 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H18ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 416.1, 418.0
실시예 168
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[(2-디에틸아미노-에틸)-메틸-카르바모일]-페 닐}-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00195
실시예 162 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H18ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 475.1, 477.1
반응식 4
Figure 112007005425423-PCT00196
실시예 169
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-4,5-디히드로- 이속사졸-5-일메틸]-아미드 (31)
Figure 112007005425423-PCT00197
단계 1:
에틸 이소네페코테이트 24 (9.8 mL, 64 mmol) 를 디클로로메탄 (100 mL) 으로 희석하고, t- 부틸피로카보네이트 (16 mL, 70 mmol) 로 처리하였으며, 이때 유의한 기체 방출이 일어났다. 20 분 후, 투명 용액을 TLC (디클로로메탄) 로 검사한 바, 출발 아민의 완전 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시켜, 소량의 t-부탄올을 함유하는 무색 오일로서의 보호된 아민 (25) 을 산출하였다. NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ4.01 (m, 1H), δ3.75 (m, 2H), δ3.28 (m, 1H), δ2.75 (m, 2H), δ2.45 (m, 2H), δ1.69 (m, 2H), δ1.31 (m, 11H), 1.09 (m, 3H).
단계 2:
실시예 49 의 단계 1 과 동일한 방식으로 수행하였다. (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ9.52 (s, 1H), δ3.72 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), δ1.73 (m, 3H), δ1.31 (m, 13H).
단계 3
실시예 1 의 단계 1 과 동일한 방식으로 수행하였다. (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.88 (d, 0.66H), δ8.50 (t, 0.33H), δ8.00 (t, 0.66H), δ7.20 (d, 0.33H), δ3.83 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), δ2.26 (m, 1H), δ1.61 (m, 2H), δ1.32 (s, 9H), δ1.10 (m, 2H).
단계 4:
실시예 1 의 단계 2 와 동일한 방식으로 수행하였다. 이 물질을 정제 또는 특성화하지 않고 단계 5 에 바로 사용하였다.
단계 5:
실시예 1 의 단계 5 와 동일한 방식으로 수행하였다. (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.78 (m, 1H), δ 7.62 (s, 1H), δ7.18 (s, 1H), δ4.58 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), δ3.26 (m, 2H), δ2.99 (m, 1H), δ2.72 (m, 2H), δ2.46 (m, 2H), δ1.69 (m, 2H), δ1.36 (m, 11H).
단계 6:
실시예 49 의 단계 5 와 동일한 방식으로 수행하였다. C14H18ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 328.1, 330.1.
단계 7:
아민 히드로클로라이드 30 (40 mg, 0.11 mmol) 을 4 mL 디클로로에탄으로 희석한 후, 5 방울의 아세트알데히드, 트리에틸아민 (18 uL, 0.13 mmol) 및 Na(OAc)3BH (47 mg, 0.22 mmol) 로 처리하였다. 수득된 약간 희미한 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 다음날, 반응액을 HPLC 로 검사하여 완료된 것으로 단정하였다. 이어서, 이것을 농축시키고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 백색 고체 로서의 원하는 3 차 아민염을 산출하였다. C16H22ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 356.4, 358.4.
실시예 170
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00198
실시예 169 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H24ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 418.6, 420.6.
실시예 171
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00199
실시예 169 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C17H24ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 370.6, 372.5.
실시예 172
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-카르밤이미도일-피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00200
아민 30 (40 mg, 0.11 mmol) 을 메탄올 (5 mL) 에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (46 uL, 0.33 mmol) 및 1H-피라졸-1-카르복사미딘 (32 mg, 0.22 mmol) 으로 하룻밤 동안 처리하였다. 다음날, 반응액을 농축시키고, 미정제 반응 혼합물을 역상 HPLC 로 정제하여 백색 분말로서의 원하는 구아니딘을 산출하였다. C15H20ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 370.6, 372.4.
실시예 173
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일]-4,5-디히드 로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00201
아민 30 (40 mg, 0.11 mmol), 트리에틸아민 (46 uL, 0.33 mmol) 에틸 아세트이미데이트-히드로클로라이드 (27 mg, 0.22 mmol) 및 에탄올 (5 mL) 을 합한 후, 수득된 희미한 백색 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 다음날, HPLC 로 반응이 완료되었음을 확인한 후, 이것을 농축시키고, 분취용 HPLC 로 정제하여, TFA 염으로서의 원하는 아미딘을 산출하였다. C16H21ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 369.5, 371.5.
실시예 174
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[1-(이미노-페닐-메틸)-피페리딘-4-일]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00202
실시예 173 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H23ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 431.5, 433.5.
실시예 175
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[1-(이미노-피리딘-2-일-메틸)-피페리딘-4-일]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00203
실시예 173 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H22ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 432.5, 434.5.
실시예 176
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-피페리딘-4-일-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00204
실시예 169 의 단계 6 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조 하였다. C14H16ClN3O2S에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 326.0, 328.0.
실시예 177
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00205
실시예 169 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C16H20ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 354.1, 356.1.
실시예 178
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00206
실시예 169 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H22ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 416.1, 418.1.
실시예 179
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-카르밤이미도일-피페리딘-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00207
실시예 172 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C15H18ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 368.0, 370.1.
실시예 180
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00208
실시예 173 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C16H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 367.1, 369.1.
실시예 181
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[1-(이미노-페닐-메틸)-피페리딘-4-일]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00209
실시예 173 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H21ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 429.1, 431.1
실시예 182
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-카르밤이미도일-피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00210
실시예 173 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C15H18ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 368.1, 370.1.
실시예 183
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-포르밀-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00211
아릴 브로마이드 (실시예 1, 200 mg, 0.50 mmol), 2-포르밀페닐보론산 (90 mg, 0.60 mmol) 및 K2CO3 (106 mg, 1.0 mmol) 를 디글라임 (5 mL) 및 물 (1 mL) 로 희석하였다. 혼합물을 3-5 분간 탈기시킨 후, Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol) 로 처리하고, HPLC 측정에 의해 모든 출발 브로마이드가 소모될 때까지 120 ℃ 로 가열하였다. 수득된 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, 잔류 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% 에틸 아세테이트 / 디클로로메탄) 로 정제하여, 백색 고체로서의 원하는 비페닐 알데히드를 산출하였다. C22H17ClN2O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 425.4, 427.4.
실시예 184
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-클로로-비페닐-4-일)-4,5-디히드로- 이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00212
실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H16Cl2N2O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 431.3, 433.0
실시예 185
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-메틸술파닐-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00213
실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H19ClN2O2S2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 429.0, 431.0
실시예 186
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-아미노-비페닐-4-일)-4,5-디히드로- 이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00214
실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H18ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 412.3, 414.3
실시예 187
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00215
실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H16ClF3N2O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 465.5, 467.5
실시예 188
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-4,5-디히드로- 이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00216
실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H19ClN2O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 505.4, 507.4
실시예 189
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-메톡시메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00217
실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H19ClN2O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 519.4, 521.4
실시예 190
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피리딘-3-일-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5- 일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00218
실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H16ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 398.4, 400.4.
실시예 191
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피리딘-4-일-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00219
실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H16ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 398.4, 400.4.
실시예 192
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피리딘-3-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미 드
Figure 112007005425423-PCT00220
실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H14ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 396.4, 398.4.
실시예 193
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피리딘-4-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00221
실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H14ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 396.4, 398.4.
실시예 194
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드 로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00222
출발 물질로서 실시예 183 으로부터의 물질을 사용하여, 실시예 169 의 단계 7 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H24ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 454.0, 456.0.
실시예 195
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00223
실시예 194 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C26H26ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 481.2, 482.2.
실시예 196
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-피페리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드 로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00224
실시예 194 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C27H28ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 494.3, 496.3
실시예 197
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00225
실시예 194 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C26H26ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 496.3, 498.3
실시예 198
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-비페 닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00226
실시예 194 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C26H28ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 498.3, 500.3
실시예 199
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-4-일]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00227
실시예 194 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C27H29ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 509.7, 511.7
실시예 200
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]- 메틸}-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00228
실시예 194 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C27H31ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 511.3, 513.3
실시예 201
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-아제판-1-일메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00229
실시예 194 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C28H30ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 508.3, 510.4
실시예 202
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-디메틸아미노메틸-5'-메톡시-비페닐-4- 일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00230
실시예 194 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C25H26ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 484.1, 486.1
실시예 203
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(5'-메톡시-2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00231
실시예 194 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C27H28ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 510.1, 512.1
실시예 204
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(5'-클로로-2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00232
실시예 194 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H23Cl2N3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 488.3, 490.3
실시예 205
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(5'-클로로-2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4- 일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00233
실시예 194 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C26H25Cl2N3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 514.3, 516.3
실시예 206
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(5'-클로로-2'-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00234
실시예 194 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C26H27Cl2N3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 532.4, 534.4
실시예 207
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-히드록시메틸-4'-메톡시-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00235
실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H21ClN2O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 457.5, 459.5
실시예 208
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-포르밀-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00236
실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H15ClN2O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 423.4, 425.4
실시예 209
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00237
실시예 208 로부터의 물질을 사용하여, 실시예 169 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H22ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 452.1, 454.1
실시예 210
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00238
실시예 209 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C26H24ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 478.1, 480.1
실시예 211
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00239
실시예 209 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H22ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 452.5, 454.5.
실시예 212
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00240
실시예 209 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C26H24ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 478.5, 480.5
실시예 213
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00241
실시예 209 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H22ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 452.5, 454.5.
실시예 214
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00242
실시예 209 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C26H24ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 478.5, 480.5
실시예 215
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-디메틸아미노메틸-5'-메톡시-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00243
실시예 209 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C25H24ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 482.1, 484.1.
실시예 216
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(5'-메톡시-2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00244
실시예 209 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C27H26ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 508.1, 510.1
실시예 217
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-디메틸아미노메틸-4'-메톡시-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00245
실시예 209 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C25H24ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+
실시예 218
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-메톡시-2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)- 이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00246
실시예 209 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C27H26ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+
실시예 219
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피리딘-2-일-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00247
실시예 1 (50 mg, 0.13 mmol) 로부터의 브로마이드와 2-피리딜트리부틸 스탄난 (55 mg, 0.15 mmol) 및 5 mL 의 톨루엔을 합하였다. 혼합물을 3 분간 탈기시킨 후, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (14 mg, 0.013 mmol) 으로 처리하고, 환류 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 다음날, 반응액을 TLC 로 검사한 바, 출 발 브로마이드의 소모 및 더 극성 스폿을 나타냈다. 반응액을 수성 불화 나트륨 및 에틸 아세테이트로 분할하고, 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 농축후, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여, 백색 고체로서의 목적 생성물을 산출하였다. C20H16ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 398.1, 400.1
실시예 220
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피리딘-2-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00248
실시예 219 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H14ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 396.1, 398.1.
실시예 221
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-벤질아미노-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5- 일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00249
실시예 169 의 단계 7에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H20ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 426.1, 428.1
실시예 222
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-페닐아미노-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00250
아릴 브로마이드 (실시예 1, 100 mg, 0.25 mmol), 아닐린 (27 uL, 0.30 mmol), Cs2CO3 (163 mg, 0.50 mmol) 및 Xantphos (43 mg, 0.075 mmol) 를 4 mL 의 탈기된 THF 로 희석하였다. 수득된 현탁액을 추가로 3 분간 탈기시킨 후, Pd2(dba)3 (23 mg, 0.25 mmol) 를 첨가하여, 어두운 보라색 현탁액을 산출하였으며, 이것은 수분내에 어두운 황색-오렌지색이 되었다. 이어서, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시키고, 아릴 브로마이드가 소모됨에 따라 희미한 오렌지색으로 변하였다. 다음날, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분할하고, 분리하고, 유기층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 분취용 HPLC 로 정제하여, 백색 분말로서의 목적 생성물을 산출하였다. C21H18ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 412.0, 414.0.
실시예 223
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00251
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H17ClFN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 430.1, 433.1.
실시예 224
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리딘-2-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이 속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00252
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H17ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 413.0, 415.0.
실시예 225
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리딘-3-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00253
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H17ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 413.0, 415.0.
실시예 226
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리딘-4-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이 속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00254
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H17ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 413.0, 415.0.
실시예 227
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00255
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 427.4, 429.4.
실시예 228
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-페닐]-4,5-디히 드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00256
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 427.1, 429.1.
실시예 229
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00257
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H16Cl2N4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 447.2, 449.2.
실시예 230
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00258
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H16ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 414.1, 416.1, (M+Na)+ 436.0, 438.0
실시예 231
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[(2-아미노-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00259
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H19ClN6O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 433.3, 435.3.
실시예 232
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-에틸-2H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-4,5-디 히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00260
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H20ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 430.2, 432.3.
실시예 233
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00261
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H18ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 416.5, 418.5.
실시예 234
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-4,5-디히드로- 이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00262
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H20ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 406.3, 408.3; (M+Na)+ 428.2, 430.2.
실시예 235
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00263
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H23ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 419.3, 421.3.
실시예 236
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-페닐]-4,5-디 히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00264
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H24ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 434.0, 436.0.
실시예 237
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00265
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H25ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 433.3, 435.3.
실시예 238
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]- 페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00266
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H25ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 421.3, 423.3.
실시예 239
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드
Figure 112007005425423-PCT00267
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H27ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 421.0, 423.0.
실시예 240
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-4,5-디히드로- 이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00268
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H18ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 404.2, 406.2.
실시예 241
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00269
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H20ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 418.2, 420.2
실시예 242
4-[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3- 일)-페닐]-3-옥소-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
Figure 112007005425423-PCT00270
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C27H25ClN4O5S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 553.3, 555.3
실시예 243
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00271
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H18ClN3O4S as (M-H)+ 418.1, 420.1.
실시예 244
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(3-옥소-티오모르폴린-4-일)-페닐]-4,5-디히 드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00272
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H18ClN3O3S2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 436.2, 438.2.
실시예 245
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00273
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H19ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 419.2, 421.2.
실시예 246
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐]-4,5-디히 드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00274
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H20ClN3O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 434.5, 436.5.
실시예 247
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-플루오로-4-(피리딘-4-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00275
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H16ClFN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 431.1, 433.1
실시예 248
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-플루오로-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페 닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00276
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H24ClFN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 451.2, 453.3
실시예 249
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-플루오로-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00277
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H19ClFN3O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 452.0, 454.0
실시예 250
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-페닐아미노-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00278
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H16ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 410.4, 412.3.
실시예 251
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(4-메톡시-페닐아미노)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00279
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H18ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 440.0, 442.0.
실시예 252
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리딘-2-일아미노)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00280
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H15ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 411.0, 413.0.
실시예 253
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리딘-3-일아미노)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00281
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H15ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 411.0, 413.1.
실시예 254
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리딘-4-일아미노)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00282
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H15ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 411.0, 413.0.
실시예 255
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00283
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H17ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 425.0, 427.0.
실시예 256
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H18ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 388.4, 390.4
실시예 257
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00285
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H18ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 404.3, 406.3.
실시예 258
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-벤질아미노-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00286
실시예 169 의 단계 7에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H18ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 424.0, 426.0
실시예 259
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드
Figure 112007005425423-PCT00287
실시예 169 의 단계 7 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조 하였다. C21H23ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 431.4, 433.4.
실시예 260
2-[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐아미노]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007005425423-PCT00288
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H20ClN3O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 470.0, 472.0.
실시예 261
3-[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐아미노]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007005425423-PCT00289
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H20ClN3O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 470.0, 472.0.
실시예 262
4-[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐아미노]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007005425423-PCT00290
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H20ClN3O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 470.0, 472.0.
실시예 263
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-3-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00291
실시예 3 으로부터의 출발 브로마이드를 사용하여, 실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정, 이어서 실시예 169 의 단계 7 의 과정으로 표제 화합물을 제조하 였다. C26H26ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 480.5, 482.5.
실시예 264
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00292
실시예 3 으로부터의 출발 브로마이드를 사용하여, 실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정, 이어서 실시예 169 의 단계 7 의 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H24ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 454.1, 456.1.
실시예 265
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-3-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00293
실시예 3 으로부터의 출발 브로마이드를 사용하여, 실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정, 이어서 실시예 169 의 단계 7 의 과정으로 표제 화합물을 제조하 였다. C26H26ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 480.1, 482.1.
실시예 266
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00294
실시예 3 으로부터의 출발 브로마이드를 사용하여, 실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정, 이어서 실시예 169 의 단계 7 의 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H24ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 454.1, 456.1.
실시예 267
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-3-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00295
실시예 3 으로부터의 출발 브로마이드를 사용하여, 실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정, 이어서 실시예 169 의 단계 7 의 과정으로 표제 화합물을 제조하 였다. C26H26ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 480.1, 482.1.
실시예 268
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00296
실시예 4 로부터의 출발 브로마이드를 사용하여, 실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정, 이어서 실시예 169 의 단계 7 의 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H22ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 452.5, 454.5.
실시예 269
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00297
실시예 4 로부터의 출발 브로마이드를 사용하여, 실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정, 이어서 실시예 169 의 단계 7 의 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C26H24ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 478.5, 480.5.
실시예 270
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00298
실시예 4 로부터의 출발 브로마이드를 사용하여, 실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정, 이어서 실시예 169 의 단계 7 의 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H22ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 452.1, 454.1.
실시예 271
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00299
실시예 4 로부터의 출발 브로마이드를 사용하여, 실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정, 이어서 실시예 169 의 단계 7 의 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C26H24ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 478.1, 480.1.
실시예 272
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00300
실시예 4 로부터의 출발 브로마이드를 사용하여, 실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정, 이어서 실시예 169 의 단계 7 의 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H22ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 452.1, 454.1.
실시예 273
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00301
실시예 4 로부터의 출발 브로마이드를 사용하여, 실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정, 이어서 실시예 169 의 단계 7 의 과정으로 표제 화합물을 제조하였 다. C26H24ClN3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 478.1, 480.1.
실시예 274
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3-피리딘-3-일-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00302
실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ9.02 (s, 1H), δ8.89 (t, 1H), 8.68 (d, 1H), δ8.38 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), δ7.71 (m, 2H), δ7.63 (d, 1H), δ7.58 (t, 1H), δ7.12 (d, 1H), δ4.88 (m, 1H), δ3.53 (dd, 1H), δ3.41 (m, 2H), δ3.258 (dd, 1H).
실시예 275
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3-피리딘-4-일-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5- 일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00303
실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.89 (t, 1H), δ8.79 (d, 2H), δ8.04 (m, 3H), δ7.94 (d, 1H), δ7.82 (d, 1H), δ7.62 (m, 2H), δ7.13 (d, 1H), δ4.90 (m, 1H), δ3.59 (dd, 1H), δ3.41 (m, 2H), δ3.28 (dd, 1H).
실시예 276
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3-피리딘-3-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00304
실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ9.31 (t, 1H), δ9.07 (s, 1H), δ8.65 (s, 1H), δ8.38 (d, 1H), δ8.19 (s, 1H), δ7.91 (d, 1H), δ7.87 (d, 1H), δ7.63 (m, 3H), δ7.19 (d, 1H), δ7.09 (s, 1H), 4.60 (d, 2H).
실시예 277
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3-피리딘-4-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드
Figure 112007005425423-PCT00305
실시예 183 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ9.35 (t, 1H), δ8.77 (d, 1H), δ8.30 (s, 1H), δ8.08 (d, 1H), δ8.02 (d, 1H), δ7.98 (d, 1H), δ7.68 (m, 2H), δ7.19 (d, 1H), δ7.10 (s, 1H), δ4.61 (d, 2H).
실시예 278
5-클로로-N-((3-(4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00306
아릴 브로마이드 (실시예 1, 100 mg, 0.25 mmol) 및 2-히드록시피리딘 (95 mg, 1.0 mmol) 을 밀봉된 튜브 내에서 1.5 mL 건조 디옥산 및 0.5 mL 건조 DMSO 에 용해시켰다. 이것에 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (27 ㎕, 0.25 mmol), CuI (95 mg, 0.125 mmol) 및 K3PO4 (106 mg, 0.5 mmol) 를 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 모든 브로마이드 출발 물질이 소모될 때까지 (3 시간, 분석용 HPLC 로 측정) 120 ℃ 중탕에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 바로 역상 분취용 HPLC 로 처리하여, 동결건조 후 백색 분말로서의 표제 화합물을 단리시켰다. C20H16ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 414.1, 416.1
실시예 279
5-클로로-N-((3-(4-(3-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00307
2-히드록시피리딘 대신 3-플루오로-2-히드록시피리딘을 사용하여, 실시예 278 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H15ClFN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 432.1, 434.1
실시예 280
5-클로로-N-((3-(4-(5-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사 졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00308
2-히드록시피리딘 대신 5-플루오로-2-히드록시피리딘을 사용하여, 실시예 278 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H15ClFN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 432.1, 434.1
실시예 281
5-클로로-N-((3-(4-(3-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00309
2-히드록시피리딘 대신 3-메틸-2-히드록시피리딘을 사용하여, 실시예 278 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H18ClN3O3S 에 대한 MS 관 측값 (M+H)+ 428.1, 430.1
실시예 282
5-클로로-N-((3-(4-(3-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00310
2-히드록시피리딘 대신 3-메톡시-2-히드록시피리딘을 사용하여, 실시예 278 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H18ClN3O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 444.1, 446.1
실시예 283
5-클로로-N-((3-(4-(3-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00311
2-히드록시피리딘 대신 3-클로로-2-히드록시피리딘을 사용하여, 실시예 278 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H15Cl2N3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 448.0, 450.0
실시예 284
5-클로로-N-((3-(4-(4-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00312
2-히드록시피리딘 대신 4-메틸-2-히드록시피리딘을 사용하여, 실시예 278 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H18ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 428.1, 430.1
실시예 285
5-클로로-N-((3-(4-(5-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00313
2-히드록시피리딘 대신 5-메틸-2-히드록시피리딘을 사용하여, 실시예 278 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H18ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 428.1, 430.1
실시예 286
5-클로로-N-((3-(4-(5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00314
2-히드록시피리딘 대신 5-메톡시-2-히드록시피리딘을 사용하여, 실시예 278 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H18ClN3O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 444.1, 446.1
실시예 287
5-클로로-N-((3-(4-(5-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5- 디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00315
2-히드록시피리딘 대신 5-클로로-2-히드록시피리딘을 사용하여, 실시예 278 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H15Cl2N3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 448.0, 450.0
실시예 288
5-클로로-N-((3-(4-요오도페닐)이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00316
4-브로모벤즈알데히드 대신 4-요오도벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C15H10ClIN2O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 445.0, 447.0
실시예 289
5-클로로-N-((3-(4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카 르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00317
아릴 요오다이드 (실시예 288, 43 mg, 0.1 mmol) 및 2-히드록시피리딘 (38 mg, 0.4 mmol) 을 밀봉된 튜브 내에서 1.2 mL 건조 디옥산 및 0.5 mL 건조 DMSO 에 용해시켰다. 이것에 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (11 ㎕, 0.1 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol) 및 K3PO4 (42 mg, 0.2 mmol) 를 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 120 ℃ 중탕에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 바로 역상 분취용 HPLC 로 처리하여, 동결건조후 백색 분말로서의 표제 화합물을 단리시켰다. C20H14ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 412.0, 414.0
실시예 290
5-클로로-N-((1-(4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티 오펜-2-카르복사미드 (36)
반응식 5
Figure 112007005425423-PCT00318
단계 1:
4-요오도아닐린 (32, 6.00 g, 27.4 mmol) 을 25 mL TFA 에 용해시키고, 얼음 중탕에서 교반하였다. 고체 NaNO2 (2.07 g, 30.1 mmol) 를 조금씩 첨가하였다. 수득된 혼합물을 얼음 중탕에서 30 분간 교반하였다. 나트륨 아지드 (1.87 g, 28.8 mmol) 를 10 mL 물에 용해시키고, 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 이어서, 이 냉각 용액을 TFA 용액에 3 회에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 얼음 중탕에서 1 시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시켜 TFA 를 제거하였다. 잔류물을 600 mL DCM 중에 취하고, 물로 3 회 세정하였다. 유기상을 MgSO4 를 사용하여 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 갈색을 띤 왁스성 고체로서의 1-아지도-4-요오도벤젠 33 을 >99% 수율로 산출하였다. 그 사이, 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (4, 9.13 g, 56 mmol) 을 0.5 mL 건조 DMF 와 함께 200 mL 건조 DCM 에 용해시켰다. 격렬히 교반한 용액에 옥살릴 클로라이드 (14.7 mL, 169 mmol) 를 신중히 적가하였다. 수득된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 펌핑하여 건조시킨 후, 300 mL 건조 DCM 에 용해시켰다. 이 용액에 프로파르길아민 (5.8 mL, 84 mmol) 을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였으며, 많은 고체가 침전되었다. 이 혼합물에 600 mL 헥산을 첨가하였다. 혼합물을 수시간 동안 격렬히 교반하고, 고체 (생성물 34) 를 여과해냈다. 고체 (9.47 g, 85%) 를 헥산으로 세정하였으며, 이것은 추가의 정제없이 바로 사용하기에 충분히 순수하였다. C8H6ClNOS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 200.0, 202.0.
단계 2:
아릴 아지드 33 (27 mmol) 및 알킨 34 (5.37 g, 27 mmol) 를 40 mL 건조 DMF 에 용해시켰다. 이것에 200 mL 톨루엔을 첨가하였다. 혼합물을 135 ℃ 중탕에서 1 일 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 1,4-이치환 트리아졸 35 (주 생성물: Rf = 1:1 헥산/EtOAc 에서 0.30) 및 그의 1,5-이치환 트리아졸 이성질체 (부 생성물: Rf = 1:1 헥산/EtOAc 에서 0.17) 를 단리시켰다. 35 C14H10ClIN4OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 444.9, 446.9.
단계 3:
아릴 요오다이드 35 (100 mg, 0.22 mmol) 및 2-히드록시피리딘 (42 mg, 0.44 mmol) 을 밀봉된 튜브 내에서 5 mL 건조 DMSO 에 용해시켰다. 이것에 8-히드록시퀴놀린 (10 mg, 0.007 mmol), CuI (13 mg, 0.07 mmol) 및 Cs2CO3 (145 mg, 0.44 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃ 중탕에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 여과액을 바로 역상 분취용 HPLC 로 처리하여, 동결건조후 백색 분말로서의 표제 화합물 36 을 60-75% 수율로 산출하였다. C19H14ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 412.1, 414.1.
실시예 291
5-클로로-N-((1-(4-(3-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00319
아릴 요오다이드 35 (실시예 290, 50 mg, 0.11 mmol) 및 3-플루오로-2-히드록시피리딘 (38 mg, 0.33 mmol) 을 밀봉된 튜브 내에서 1.0 mL 건조 디옥산 및 0.3 mL 건조 DMSO 에 용해시켰다. 이것에 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (8 ㎕, 0.066 mmol), CuI (11 mg, 0.055 mmol) 및 K3PO4 (48 mg, 0.22 mmol) 를 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 교반한 후, 120 ℃ 중탕에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼 합물을 여과하고, 바로 역상 분취용 HPLC 로 처리하여, 동결건조후 백색 분말로서의 표제 화합물을 단리시켰다. C19H13ClFN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 430.0, 432.0.
실시예 292
5-클로로-N-((1-(4-(3-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00320
3-플루오로-2-히드록시피리딘 대신 3-클로로-2-히드록시피리딘을 사용하여, 실시예 290 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H13Cl2N5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 446.0, 448.0
실시예 293
5-클로로-N-((1-(4-(3-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일) 메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00321
3-플루오로-2-히드록시피리딘 대신 3-메틸-2-히드록시피리딘을 사용하여, 실시예 290 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H16ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 426.1, 428.1
실시예 294
5-클로로-N-((1-(4-(3-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00322
3-플루오로-2-히드록시피리딘 대신 3-메톡시-2-히드록시피리딘을 사용하여, 실시예 290 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H16ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 442.1, 444.1
실시예 295
5-클로로-N-((1-(4-(4-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일) 메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00323
3-플루오로-2-히드록시피리딘 대신 4-메틸-2-히드록시피리딘을 사용하여, 실시예 290 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H16ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 426.1, 428.1
실시예 296
5-클로로-N-((1-(4-(5-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00324
3-플루오로-2-히드록시피리딘 대신 5-메틸-2-히드록시피리딘을 사용하여, 실시예 290 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H16ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 426.1, 428.1
실시예 297
5-클로로-N-((1-(4-(5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00325
3-플루오로-2-히드록시피리딘 대신 5-메톡시-2-히드록시피리딘을 사용하여, 실시예 290 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H16ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 442.1, 444.1
실시예 298
5-클로로-N-((1-(4-(5-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00326
3-플루오로-2-히드록시피리딘 대신 5-플루오로-2-히드록시피리딘을 사용하여, 실시예 290 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H13ClFN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 430.0, 432.0
실시예 299
5-클로로-N-((1-(4-(5-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00327
3-플루오로-2-히드록시피리딘 대신 5-클로로-2-히드록시피리딘을 사용하여, 실시예 290 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H13Cl2N5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 446.0, 448.0
실시예 300
5-클로로-N-((1-(4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00328
3-플루오로-2-히드록시피리딘 대신 δ-발레로락탐 (2-피페리돈)을 사용하여, 실시예 290 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H18ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 416.1, 418.1
실시예 301
5-클로로-N-((1-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00329
3-플루오로-2-히드록시피리딘 대신 3-모르폴리논을 사용하여, 실시예 290 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H16ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 418.1, 420.1
실시예 302
5-클로로-N-((1-(4-(3-옥소티오모르폴리노)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00330
3-플루오로-2-히드록시피리딘 대신 3-티오모르폴리논을 사용하여, 실시예 290 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H16ClN5O2S2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 434.0, 436.0
실시예 303
5-클로로-N-((1-(4-(5-옥소-1,4-옥사제판-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4- 일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00331
3-플루오로-2-히드록시피리딘 대신 1,4-옥사제판-5-온을 사용하여, 실시예 290 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H18ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 432.1, 434.1
실시예 304
5-클로로-N-((1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00332
4-요오도아닐린 대신 4-요오도-2-플루오로아닐린을 사용하여, 실시예 290 의 반응식 5 에 기재된 화합물 35 에 대한 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였 다. C14H9ClFIN4OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 462.0, 464.0
실시예 305
5-클로로-N-((1-(2-플루오로-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00333
실시예 304 (50 mg, 0.11 mmol) 및 2-히드록시피리딘 (42 mg, 0.44 mmol) 을 밀봉된 튜브 내에서 1.2 mL 건조 디옥산 및 0.5 mL 건조 DMSO 에 용해시켰다. 이것에 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (12 ㎕, 0.11 mmol), CuI (11 mg, 0.055 mmol) 및 K3PO4 (47 mg, 0.22 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃ 중탕에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 바로 역상 분취용 HPLC 로 처리하여 표제 화합물을 50-65% 수율로 단리시켰다. C19H13ClFN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 430.0, 432.0
실시예 306
5-클로로-N-((1-(2-플루오로-4-(3-옥소모르폴리노)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일) 메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00334
2-히드록시피리딘 대신 3-모르폴리논을 사용하여, 실시예 305 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H15ClFN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 436.1, 438.1
실시예 307
5-클로로-N-((1-(2-히드록시-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00335
실시예 305 (58 mg, 0.13 mmol) 를 밀봉된 튜브 내에서 2 mL DMSO 및 1 mL 물에 용해시켰다. 이것에 Cs2CO3 (88 mg, 0.26 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃ 중탕에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 바로 역상 HPLC 로 처리하여, 동결건조후 백색 분말로서의 표제 화합물을 단리시켰 다. C19H14ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 428.1.0, 430.1
실시예 308
5-클로로-N-((1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00336
실시예 305 (58 mg, 0.13 mmol) 를 밀봉된 튜브 내에서 2 mL 무수 DMSO 물에 용해시켰다. 이것에 N-메틸피페라진 (44 ㎕, 0.40 mmol) 및 Cs2CO3 (88 mg, 0.26 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃ 중탕에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 바로 역상 HPLC 로 처리하여, 동결건조후 백색 분말로서의 표제 화합물을 단리시켰다. C24H24ClN7O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 510.1, 512.1
실시예 309
5-클로로-N-((1-(5-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일) 메틸)티오펜-2-카르복사미드 (40)
반응식 6
Figure 112007005425423-PCT00337
단계 1:
2-플루오로-5-브로모피리딘 (2.18 g, 12.3 mmol) 을 25 mL 무수 DMSO 에 용해시켰다. 이것에 NaN3 (1.61 g, 24.6 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 중탕에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이것을 300 mL ETOAc 로 희석하고, 염수로 3 회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 화합물 38 (1.00 g, 41%) 을 고순도로 산출하였다. C5H3BrN4 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 199.0, 201.0.
단계 2:
아지도피리딘 38 (65 mg, 0.33 mmol) 및 알킨 34 (실시예 290 및 반응식 5 참조; 66 mg, 0.33 mmol) 를 밀봉된 튜브 내에서 4 mL 건조 MeOH 에 용해시켰다. 이것에 DIPEA (0.29 ㎕, 1.64 mmol) 및 CuI (312 mg, 1.64 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 중탕에서 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이 것을 200 mL 아세톤으로 희석하고, 충분히 교반하고, 여과하여 불용성 구리염을 제거하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시키고, 플래시 컬럼으로 정제하여 1,4-이치환 트리아졸 39 (52 mg, 40%) 를 산출하였다. C13H9BrClN5OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 398.0, 400.0.
단계 3:
아릴 브로마이드 39 (52 mg, 0.13 mmol) 및 2-히드록시피리딘 (37 mg, 0.39 mmol) 을 밀봉된 튜브 내에서 2 mL 무수 디옥산 및 2 mL 무수 DMSO 에 용해시켰다. 이것에 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (14 ㎕, 0.13 mmol), CuI (13 mg, 0.07 mmol) 및 K3PO4 (55 mg, 0.26 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃ 중탕에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 여과액을 바로 역상 분취용 HPLC 로 처리하여, 동결건조후 백색 분말로서의 표제 화합물 40 을 50% 수율로 산출하였다. C18H13ClN6O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 413.1, 415.1.
실시예 310
5-클로로-N-((3-(6-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)피리딘-3-일)이속사졸-5-일)메틸)티오 펜-2-카르복사미드 (44)
반응식 7
Figure 112007005425423-PCT00338
단계 1:
2-클로로피리딘-5-카르브알데히드 (3.00 g, 21.2 mmol)를 20 mL 피리딘 및 20 mL 에탄올에 용해시켰다. 이것에 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.48 g, 21.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공 중에서 농축시켰다. 건조 잔류물을 50 mL 무수 DMF 에 용해시키고, 얼음 중탕에서 교반하였다. 이것에 NCS (3.25 g, 24.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 600 mL EtOAc 로 희석시켰다. 이를 염수로 4 회 세척하고, 건조하고, 진공 중에서 농축시켜, 백색 고체로서의 화합물 42 를 정량 수율로 높은 순도로 산출하였다. C6H4Cl2N2O 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 191.0, 193.0.
단계 2:
화합물 42 (3.80 g, 20 mmol) 및 알킨 34 (실시예 290 및 반응식 5 참조; 3.98 g, 20 mmol)를 200 mL 건조 톨루엔에 용해시켰다. 이것에 트리에틸아민 (3.4 mL, 24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 백색 고체 (화합물 43)를 침전시키고, 여과시켜 채취하였다. 이를 차가운 톨루엔으로 세척하고, 진공 건조시켰다. C14H9Cl2N3O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 354.0, 356.0.
단계 3:
화합물 43 (53 mg, 0.15 mmol) 및 2-히드록시피리딘 (43 mg, 0.45 mmol)을 밀봉된 튜브 내에서 2 mL 무수 DMSO 에 용해시켰다. 이것에 Cs2CO3 (73 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 중탕에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 여과액을 역상 분취용 HPLC 로 처리하여, 동결 건조 후 백색 분말로서의 화합물 44 를 40% 수율로 산출하였다. C19H13ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 413.0, 415.0.
실시예 311
5-클로로-N-((3-(4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)티 오펜-2-카르복사미드 (51)
반응식 8
Figure 112007005425423-PCT00339
단계 1:
4-요오도벤조니트릴 (3.00 g, 13 mmol) 및 2-히드록시피리딘 (2.47 g, 26 mmol)을 밀봉된 튜브 내에서 30 mL 무수 DMSO 에 용해시켰다. 이것에 8-히드록시퀴놀린 (0.57 g, 4 mmol), CuI (0.74 g, 4 mmol) 및 Cs2CO3 (8.5 g, 26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃ 중탕에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 500 mL 의 EtOAc 와 250 mL 의 물로 분할하였다. 유기상을 분리하고, 수성을 EtOAc 로 3 회 추출하였다. 모든 유기상을 수합하고, 건조하고, 농축하고, 플래시 컬럼을 사용하여 정제하여, 화합물 46 (1.67 g, 66%)을 산출하였다. C12H8N2O 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 197.1.
단계 2:
화합물 46 (1.67 g, 8.5 mmol)을 40 mL DMSO 에 용해시켰다. 이것에 DIPEA (7.5 mL, 42.6 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.0 g, 42.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 이것에 250 mL 의 염수를 첨가하였다. 백색 고체 (화합물 47)를 분쇄하고, 채취하였다. 이를 염수 및 냉수로 세척하고, 하룻밤 동안 진공 건조시켰다. C12H11N3O2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 230.1.
단계 3:
글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (48, 2.00 g, 16 mmol) 및 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (2.60 g, 16 mmol)를 50 mL 의 피리딘에 용해시키고, 얼음 중탕에서 교반하였다. 이것에 POCl3 (4.5 mL, 48 mmol)를 적가하였다. 5 분 후, 얼음 조각을 혼합물에 첨가한 후, 500 mL 물의 물을 첨가하였다. 혼합물을 잘 교반하고, 여과하였다. 수성 여과액을 EtOAc 로 4 회 추출하였다. 모든 유기상을 수합하고, 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 화합물 49 를 담황색 고체로서 산출하였다 (2.27 g, 61%). C8H8ClNO3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 234.0, 236.0.
단계 4:
메틸 에스테르 49 (2.27 g, 9.7 mmol)를 20 mL 의 MeOH, 20 mL 의 디옥산 및 20 mL 의 물에 용해시켰다. 이것에 수산화 리튬 1수화물 (1.22 g, 29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 2M HCl 을 사용하여 pH=7 까지 산성화시켰다. 중성 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc 로 4 회 추출하였다. 유기상을 수합하고, 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 산 50 을 정량 수율로 산출하였다. C7H6ClNO3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 220.0, 222.0.
단계 5:
산 50 (219 mg, 1.0 mmol) 을 10 mL 건조 DMF 에 용해시켰다. 이것에 카르보닐디이미다졸 (180 mg, 1.1 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것에 화합물 47 (229 mg, 1.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 오일 중탕을 통해 120 ℃ 로 서서히 가열하였다. 이어서, 이것을 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물에 50 mL 염수를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc 로 4 회 추출하였다. 모든 유기상을 수합하고, 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 혼합물을 역상 분취용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 51 을 산출하였다. C19H13ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 413.0, 415.0.
실시예 312
5-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아 졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 (55)
반응식 9
Figure 112007005425423-PCT00340
단계 1:
4-아미노벤조니트릴 (52, 2.0 g, 17 mmol) 을 8 mL TFA 에 용해시키고, 얼음 중탕에서 교반하였다. 이것에 NaNO2 (1.3 g, 18.7 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 얼음 중탕에서 교반하였다. 이어서, NaN3 (1.1 g, 17 mmol)를 6 mL 의 물에 용해시키고, 얼음으로 냉각시켰다. 이 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 1 시간 얼음 중탕에서 교반한 후, 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 TFA 를 제거하고, 물로 희석시켰다. 수성 혼합물을 DCM 으로 3 회 추출하였다. 유기상을 수합하고, 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 화합물 53 (2.35 g, 96%) 을 산출하였다. C7H4N4 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 145.0.
단계 2:
아지도벤젠 53 (1.77 g, 12.3 mmol) 및 알킨 34 (실시예 290 의 반응식 5 참조; 2.45 g, 12.3 mmol)을 200 mL 톨루엔 중에서 하룻밤 동안 환류시켰다. 이 어서, 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 부피를 반으로 하고, 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 침전된 고체는 순수한 주 생성물인 1,4-이치환 트리아졸 54 였고, 이를 여과시켜 채취하고, 차가운 톨루엔으로 세척하였다. 부 생성물 (상응하는 1,5-트리아졸 이성질체)은, 소량의 1,4-이치환 트리아졸 54 과 함께, 여과액에 완전히 잔류하였고, 이는 DCM 또는 EtOAc 를 용매로 사용하는 복수의 재결정 과정을 통해 추가로 회수될 수 있었다. 1,4-이치환 트리아졸 54 를 진공 건조시켰다. C15H10ClN5OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 344.0, 346.0.
단계 3:
1,4-이치환 트리아졸 54 (100 mg, 0.29 mmol)를 50 mL 무수 디옥산 및 20 mL 트리에틸아민에 용해시켰다. 이 용액을 포화될 때까지 건조 H2S 기체로 버블링시켰다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 50 mL 건조 아세톤에 넣었다. 이것에 1.0 mL 의 요오도메탄을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 20 mL 의 무수 메탄올에 용해시켰다. 이것에 0.5 mL 의 아세트산 및 0.2 mL 의 N-메틸에틸렌디아민을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 진공 중에서 농축시키고, 역상 분취용 HPLC 로 처리하여, 동결 건조 후 백색 분말로서의 표제 화합물 55 를 산출하였다. C18H17ClN6OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 401.1, 403.1.
실시예 313
N-((1-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00341
N-메틸에틸렌디아민 대신 디메틸아민을 사용하여, 실시예 312 의 반응식 9 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다 . C17H17ClN6OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 389.1, 391.1.
실시예 314
N-((1-(4-(N-에틸-N-메틸카르밤이미도일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00342
N-메틸에틸렌디아민 대신 N-에틸-N-메틸아민을 사용하여, 실시예 312 의 반응식 9 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H19ClN6OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 403.1, 405.1.
실시예 315
N-((1-(4-(N-메틸-N-프로필카르밤이미도일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00343
N-메틸에틸렌디아민 대신 N-메틸-N-프로필아민을 사용하여, 실시예 312 의 반응식 9 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H21ClN6OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 417.1, 419.1.
실시예 316
N-((1-(4-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카르밤이미도일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00344
N-메틸에틸렌디아민 대신 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민을 사용하여, 실시예 312 의 반응식 9 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H21ClN6O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 433.1, 435.1.
실시예 317
N-((1-(4-(아제티딘-1-일(이미노)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00345
N-메틸에틸렌디아민 대신 아제티딘을 사용하여, 실시예 312 의 반응식 9 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H17ClN6OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 401.1, 403.1.
실시예 318
5-클로로-N-((1-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메 틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00346
N-메틸에틸렌디아민 대신 피롤리딘을 사용하여, 실시예 312 의 반응식 9 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H19ClN6OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 415.1, 417.1.
실시예 319
5-클로로-N-((1-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00347
N-메틸에틸렌디아민 대신 피페리딘을 사용하여, 실시예 312 의 반응식 9 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H21ClN6OS 에 대한 MS 관 측값 (M+H)+ 429.1, 431.1.
실시예 320
N-((1-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드 (59)
반응식 10
Figure 112007005425423-PCT00348
단계 1:
5 mL TFA 중 4-아미노-3-플루오로벤조니트릴 (56, 1.0 g, 7.35 mmol)의 용액에 0 ℃ 에서 NaNO2 (558 mg, 8.09 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 4 mL 의 물 중 NaN3 (478 mg, 7.35 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공 중에서 농축시킨 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 pH = 7 로 중화시키고, DCM 으로 3 회 추출하였다. 수합된 유기상을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 화합물 57 (0.94g, 79%) 을 산출하였다.
단계 2:
30 mL 의 톨루엔 중의 아지도벤젠 57 (0.94 g, 5.80 mmol) 및 알킨 34 (실시예 290 의 반응식 5 참조; 1.3 g, 6.53 mmol) 의 용액을 3 시간 동안 환류시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고, 증발시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 58 을 산출하였다. C15H9ClFN5OS 에 대한 MS 관측값 (M+Na)+: 384.0, 386.0.
단계 3:
1.2 mL 의 트리에틸아민 및 12 mL 의 디옥산 중의 화합물 58 (111 mg, 0.31 mmol) 용액에 건조 H2S 가스를 포화될 때까지 버블링시켰다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물에 10 mL 의 건조 아세톤을 첨가한 후, 0.4 mL 요오도메탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨 후, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 9 mL 건조 메탄올로 용해시켰다. 이것에 0.2 mL 아세트산 및 디메틸아민 (0.8mL, THF 중 2.0M) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 진공 중에서 농축시키고 역상 분취용 HPLC 로 처리하여, 동결건조 후 백색 분말로서의 표제 화합물 59 를 산출하 였다. C17H16ClFN6OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+: 407.1, 409.1.
실시예 321
N-((1-(4-(아제티딘-1-일(이미노)메틸)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00349
디메틸아민 대신 아제티딘을 사용하여, 실시예 320 의 반응식 10 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H16ClFN6OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 419.1, 421.1.
실시예 322
5-클로로-N-((1-(2-플루오로-4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00350
디메틸아민 대신 피롤리딘을 사용하여, 실시예 320 의 반응식 10 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H18ClFN6OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 433.1, 435.1.
실시예 323
5-클로로-N-((1-(2-플루오로-4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00351
디메틸아민 대신 피페리딘을 사용하여, 실시예 320 의 반응식 10 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H20ClFN6OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 447.1, 449.1.
실시예 324
5-클로로-N-((1-(2-플루오로-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2- 일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00352
디메틸아민 대신 N-메틸에틸렌디아민을 사용하여, 실시예 320 의 반응식 10 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H16ClFN6OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 419.1, 421.1.
실시예 325
N-((1-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-5- 클로로티오펜-2-카르복사미드 (66)
반응식 11
Figure 112007005425423-PCT00353
단계 1:
100 mL 클로로포름 중의 4-시아노벤젠보론산 (60, 3.6 g, 24 mmol), 4-메틸피라졸 (2.0 mL, 24 mmol), 피리딘 (5.8 mL, 72 mmol), Cu(OAc)2 (8.7 g, 48 mmol) 및 활성 분자 체 분말의 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 반응은 완료되지 않았다. 혼합물을 여과하고, 고체 케이크를 다량의 메탄올로 세정하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시키고 플래시 컬럼으로 정제하여, 화합물 61 (0.93 g, 21%)을 백색 분말로서 산출하였다. C11H9N3 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 184.1.
단계 2:
화합물 61 (0.89 g, 4.8 mmol) 을 100 mL CCl4 에 용해시켰다. 이것에 NBS (1.3 g, 7.3 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (1.18 g, 4.8 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 62 (0.33 g, 26%) 를 산출하였다. C11H8BrN3 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 262.0, 264.0.
단계 3:
화합물 62 (0.33 g, 1.26 mmol) 를 6 mL 건조 DMF 에 용해시켰다. 이것에 NaN3 (164 mg, 2.52 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 200 mL EtOAc 에 넣었다. 이것을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시키고, 플래시 컬럼으로 정제하여 화합물 63 (0.27 g, 96%) 을 산출하였다. C11H8N6 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 225.1.
단계 4:
화합물 63 (0.27 g, 1.2 mmol)을 10 mL THF 및 20 mL MeOH 에 용해하였다. 이것에 염화주석 (II) 2수화물 (0.54 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 500 mL 클로로포름으로 희석하였다. 이를 0.1N NaOH 및 물로 세척하고, 건조하고, 농축하고, 역상 HPLC 로 정제하여, 화합물 64 (0.13 g, 55%)를 산출하였다. C11H10N4 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 199.1.
단계 5:
화합물 64 (0.13 g, 0.66 mmol)를 12 mL 건조 피리딘에 용해시켰다. 이것에 5-클로로티오펜-2-카르보닐클로라이드 (0.24 g, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 농축하고, 플래시 컬럼으로 정제하여, 화합물 65 (0.22 g, 99%)를 산출하였다. C16H11ClN4OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 343.0, 345.0.
단계 6:
화합물 65 (100 mg, 0.30 mmol)를 50 mL 무수 메탄올에 얼음 중탕에서 넣었다. 이것에 건조 HCl 가스를 포화될 때까지 버블링시켰다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시켰다. 이어서, 건조 잔류물을 50 mL 건조 메탄올에 용해하였다. 이것에 디메틸아민 (1.2 mmol, 0.6 mL 의 2.0M 디메틸아민/THF 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 진공 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여, 동결건조 후 백색 분말로서의 표제 화합물 66 을 산출하였다. C18H18ClN5OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 388.1, 390.1.
실시예 326
5-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00354
디메틸아민 대신 N-메틸에틸렌디아민을 사용하여, 실시예 325 의 반응식 11 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H18ClN5OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 400.1, 402.1.
실시예 327
N-((1-(4-(아제티딘-1-일(이미노)메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00355
디메틸아민 대신 아제티딘을 사용하여, 실시예 325 의 반응식 11 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H18ClN5OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 400.1, 402.1.
실시예 328
5-클로로-N-((1-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00356
디메틸아민 대신 피롤리딘을 사용하여, 실시예 325 의 반응식 11 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H20ClN5OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 414.1, 416.1.
실시예 329
5-클로로-N-((1-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00357
디메틸아민 대신 피페리딘을 사용하여, 실시예 325 의 반응식 11 에 기재된 동일한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H22ClN5OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 428.1, 430.1.
실시예 330
N-((5-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)이속사졸-3-일)메틸)-5-클로로티오펜-2- 카르복사미드 (74).
반응식 12
Figure 112007005425423-PCT00358
단계 1:
실시예 1 의 단계 1 과 동일한 방식으로 수행하였다. 화합물 68 을 정제없이 바로 사용하였다.
단계 2:
실시예 1 의 단계 2 와 동일한 방식으로 수행하였다. 미정제 화합물 69 를 단계 5 에 사용하였다.
단계 3:
아릴 브로마이드 70 (5.00 g, 27 mmol)을 CuI (0.10 g, 0.55 mmol), 트리 t-부틸 포스핀 (0.41 mL, 1.6 mmol) 및 Pd(PhCN)2Cl2 (0.32 g, 0.82 mmol)와 혼합하였다. 3 분 동안 탈기시킨 후, TMS 아세틸렌 (4.6 mL, 33 mmol) 및 디이소프로필 아민 (9.5 mL, 68 mmol)을 첨가하였고, 상기 반응은 아민 첨가시 연베이지색에서 흑색으로 색상이 변하였다. 3 시간 동안 교반 후, HPLC 에서 확인되는 바와 같이, 모든 출발 브로마이드가 소진되었다. 반응물을 실리카 겔 (디클로로메탄으로 용출됨)의 쇼트 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 수득된 반고체를 20 mL 의 헥산으로 분말화하여, 목적 생성물 (71)을 갈색 고체 (2.51 g, 47%)로서 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ7.79 (d, 2H), δ7.56 (d, 2H), 0.19 (s, 9H).
단계 4:
TMS 보호 알킨 71 (1.35 g, 1.01 mmol)을 10 mL 의 THF 로 희석하고, THF (1.1 mL, 1.1 mmol) 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하였다. 30 분 후의 HPLC 를 통해, 출발 물질의 완전 소모 및 보다 극성의 피크를 확인하였다. 반응물을 90 mL 의 물과 10 mL 의 1 M 수성 HCl 로 희석하였다. 수득된 고체를 여과하고, 물로 세척하여, 72 를 갈색 고체 (0.6237 g, 49%)로서 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ7.81 (d, 2H), δ7.62 (d, 2H), δ4.53 (s, 1H).
단계 5:
알킨 72 (0.36 g, 2.87 mmol) 및 트리에틸아민 (0.60 mL, 4.31 mmol)을 10 mL 의 톨루엔으로 희석하고, 100 ℃ 로 가열하였다. 이 용액에 단계 3 의 미정제 반응 혼합물로서의 69 를 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응액을 TLC 로 검사한 바, 약 50% 의 반응액을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각하고, 1 M HCl 과 에틸 아세테이트로 분할하고, 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 수합된 유기층을 실리카 겔의 쇼트 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 이어서, 수득된 갈색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트 / 디클로로메탄)로 정제하여, 이속사졸 73 을 회백색 고체로서 산출하였다 (0.37 g, 41%). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.03 (d, 2H), δ7.94 (d, 2H), δ7.47 (t, 1H), δ7.08 (s, 1H), δ4.18 (d, 2H), δ1.38 (s, 9H).
단계 6:
실시예 8 과 동일한 방식으로 수행하였다. C18H17ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 389.1, 391.1.
실시예 331
5-클로로-N-((5-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)이속사졸-3-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00359
실시예 330 의 반응식 12 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제 조하였다. C19H17ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 401.0, 403.0.
실시예 332
5-클로로-N-((5-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)이속사졸-3-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00360
실시예 330 의 반응식 12 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 415.0, 417.0.
실시예 333
5-클로로-N-((5-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)이속사졸-3-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00361
실시예 330 의 반응식 12 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제 조하였다. C21H21ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 429.0, 431.1.
실시예 334
N-((3-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드 (80)
반응식 13
Figure 112007005425423-PCT00362
단계 1:
3 (4.13 g, 23 mmol) 과 디옥산 (40 mL)을 혼합하였다. 여기에 기체 NH3 을 연속 스트림으로 2 분 동안 첨가하고, 그 동안 백색 침전물이 형성되었다. 반응액을 HPLC 로 5 분 후에 체크하여, 출발 클로라이드의 완전 소모를 확인하였다. 반응 혼합물을 소량의 에테르로 희석하고, 여과한 후, 여과액을 농축하여, 목적 생성물 75 를 담황색 분말로 산출하였다 (3.27 g, 89%). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ10.00 (s, 1H), δ7.80 (m, 4H), 5.95 (s, 2H).
단계 2:
Boc 보호된 글리신 (76) (0.54 g, 3.11 mmol)을 75 (0.50 g, 3.11 mmol) 와 5 mL 의 DMF 와 혼합한 후, 카르보닐디이미다졸 (0.604 g, 3.73 mmol)과 혼합하여, 기체를 발생시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 110 ℃ 로 가열하였다. 30 분 후, 또 다른 CDI 부분을 가열된 혼합물 (0.600 g, 3.73 mmol)에 재첨가하여 기체를 발생시켰다. 반응액을 HPLC 로 체크하여, 75 의 완전 소모 및 새로운 피크를 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, 고체를 물 및 소량의 메탄올 (생성물을 용해시키는 것으로 보임)로 세척하여, 목적 생성물 (77)을 백색 고체로서 산출하였다 (0.335 g, 36 %). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.10 (d, 1H), δ7.99 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), δ4.44 (d, 2H), 1.32 (s, 9H).
단계 3:
실시예 49 의 단계 5 와 동일한 방식으로 수행하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ9.03 (broad s, 3H), δ8.13 (d, 2H), δ8.02 (d, 2H), δ4.54 (s, 2H).
단계 4:
실시예 325 의 단계 5 와 동일한 방식으로 수행하였다. 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ9.57 (t, 1H), δ8.11 (d, 2H), δ7.99 (d, 2H), δ7.70 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), δ4.78 (d, 2H).
단계 5:
실시예 325 의 단계 6 과 동일한 방식으로 수행하였다. C17H16ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 390.8, 392.5.
실시예 335
5-클로로-N-((3-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00363
실시예 334 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H16ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 402.1, 404.1.
실시예 336
5-클로로-N-((3-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5- 일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00364
실시예 334 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H18ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 416.1, 418.1.
실시예 337
5-클로로-N-((3-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00365
실시예 334 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H20ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 430.1, 432.1.
실시예 338
N-((2-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카 르복사미드 (87).
반응식 14
Figure 112007005425423-PCT00366
단계 1:
응축기가 장착된 플라스크에서 아미드 81 (5.00 g, 31 mmol), 디브로모아세톤 82 (13 g, 62 mmol)와 60 mL 의 톨루엔을 혼합하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류한 후, 다음날 HPLC 로 체크하여, 출발 물질의 완전 소모를 확인하였다. 반응액을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 디클로로메탄)로 정제하여, 목적 생성물 83 을 베이지색 고체로서 산출하였다 (5.21 g, 60%). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.12 (d, 2H), δ7.71 (m, 3H), δ4.40 (s, 2H).
단계 2:
브로마이드 83 (3.94 g, 15 mmol)과 30 mL DMF 를 혼합하였다. 여기에, 나트륨 아지드 (1.46 g, 23 mmol)와 대략 10 mg 의 테트라부틸암모늄 요오다이드를 첨가하였다. 반응액을 1 시간 동안 교반한 후, 질량 분석기로 체크하여, 목적된 아지드만을 확인하였다. 반응액을 100 mL 의 물로 희석하고, 여과하여, 목적 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.31 (s, 1H), δ8.08 (d, 2H), δ7.93 (d, 2H), δ4.41 (s, 1H).
단계 3:
아지드 84 (1.19 g, 5.3 mmol)를 20 mL 의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 아르곤으로 탈기시키고, 약 100 mg 의 10% Pd/C 로 처리한 후, 질소 기체 (풍선)로 퍼징하였다. 2 시간 후, TCL 로 측정되는 바와 같이 모든 출발 물질이 소모되었다. 혼합물을 셀라이트의 쇼트 패드를 통해 여과하고, 베이지색 반고체로 농축하고, 즉시 다음 단계에 사용하였다.
단계 4:
실시예 325 의 단계 5 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. MS 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ9.11 (t, 1H), δ8.14 (s, 1H), δ8.08 (d, 2H), δ7.93 (d, 2H), δ7.64 (d, 1H), δ7.13 (d, 1H), δ4.35 (d, 2H).
단계 5:
실시예 325 의 단계 6 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H17ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 389.1, 391.1.
실시예 339
5-클로로-N-((2-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00367
실시예 338 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H17ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 401.1, 403.1.
실시예 340
5-클로로-N-((2-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)옥사졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00368
실시예 338 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 415.1, 417.1.
실시예 341
5-클로로-N-((2-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)옥사졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00369
실시예 338 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H21ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 429.1, 431.1.
실시예 342
에틸 1-((4-(4-((2-클로로티오펜-5-카르복사미도)메틸)옥사졸-2-일)페닐)(이미노)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112007005425423-PCT00370
실시예 338 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H25ClN4O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 501.1, 503.1.
실시예 343
N-((2-(4-(N-에틸-N-메틸카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00371
실시예 338 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 403.1, 405.1.
실시예 344
N-((2-(4-(N-메틸-N-프로필카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00372
실시예 338 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H21ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 417.1, 419.1.
실시예 345
N-((2-(4-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00373
실시예 338 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H24ClN5O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 446.1, 448.1.
실시예 346
N-((2-(4-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00374
실시예 338 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H21ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 433.1, 435.1.
실시예 347
1-((4-(4-((2-클로로티오펜-5-카르복사미도)메틸)옥사졸-2-일)페닐)(이미노)메틸)피페리딘-4-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00375
실시예 338 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H22ClN5O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 472.0, 474.0.
실시예 348
N-((2-(4-(N-메틸카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00376
실시예 338 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C17H15ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 375.0, 377.0.
실시예 349
N-((2-(4-(N-(푸란-2-일메틸)-N-메틸카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클 로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00377
실시예 338 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H19ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 455.1, 457.1.
실시예 350
N-((2-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)티아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카 르복사미드 (94)
반응식 15
Figure 112007005425423-PCT00378
단계 1:
아미드 81 (0.64 g, 4.1 mmol), Lawesson 시약 (1.00 g, 2.4 mmol)과 15 mL 의 톨루엔을 응축기가 장착된 플라스크에서 혼합하였다. 수득된 베이지색 현탁액을 2 시간 동안 환류하였고, 이 때 HPLC 로 측정된 바와 같이 모든 출발 아미드가 소진되었다. 반응액을 냉각하고, 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축한 후, 실리카 겔 (디클로로메탄으로 용출됨)의 쇼트 패드를 통해 용출시켜, 목적 티오아 미드 (88)를 오렌지색 고체로서 산출하였다 (0.260 g, 39%). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ10.12 (s, 1H), δ9.71 (s, 1H), δ7.90 (d, 2H), δ7.84 (d, 2H).
단계 2:
티오아미드 88 (0.48 g, 30 mmol), 디클로로아세톤 89 (0.45 g, 36 mmol)과 20 mL 의 에탄올을 환류 응축기가 장착된 플라스크 내에서 혼합하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류하였고, 이때, TLC 로 측정되는 바와 같이, 모든 출발 티오아미드가 소진되었다. 혼합물을 냉각하고, 물과 에틸 아세테이트로 분할하고, 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 수합된 유기층을 Na2SO4 로 건조하고, 실리카 겔의 쇼트 패드를 통해 여과하고, 농축하여, 정량의 티아졸 90 을 회백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.06 (d, 2H), δ7.65 (d, 2H), δ7.39 (s, 1H), δ4.30 (s, 2H).
단계 3:
실시예 338 의 단계 2 와 동일한 방식으로 수행하였다. C11H7N5S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 242.3.
단계 4:
실시예 338 의 단계 3 과 동일한 방식으로 수행하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.09 (d, 2H), δ7.78 (d, 2H), δ7.44 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), δ 3.90 (s, 2H).
단계 5:
실시예 338 의 단계 4 와 동일한 방식으로 수행하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.00 (d, 2H), δ7.68 (d, 2H), δ7.27 (m, 2H), δ6.89 (s, 1H), δ6.65 (broad s, 1H), δ4.70 (m, 2H).
단계 6:
실시예 338 의 단계 5 와 동일한 방식으로 수행하였다. C18H17ClN4OS2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 405.0, 407.0.
실시예 351
5-클로로-N-((2-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)티아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00379
실시예 350 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H17ClN4OS2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 417.0, 419.0.
실시예 352
5-클로로-N-((2-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)티아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00380
실시예 350 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H19ClN4OS2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 431.0, 433.0.
실시예 353
5-클로로-N-((2-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)티아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00381
실시예 350 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H21ClN4OS2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 445.1, 447.0.
실시예 354
에틸 1-((4-(4-((2-클로로티오펜-5-카르복사미도)메틸)티아졸-2-일)페닐)(이미노)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112007005425423-PCT00382
실시예 350 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H25ClN4O3S2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 517.1, 519.1.
실시예 355
N-((2-(4-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸카르밤이미도일)페닐)티아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00383
실시예 350 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H24ClN5OS2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 462.1, 464.1.
실시예 356
N-((2-(4-(N-(푸란-2-일메틸)-N-메틸카르밤이미도일)페닐)티아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00384
실시예 350 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H19ClN4O2S2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 471.0, 473.0.
실시예 357
N-((2-(4-(N-메틸-N-(프로프-2-인일)카르밤이미도일)페닐)티아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00385
실시예 350 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H17ClN4OS2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 429.0, 431.0.
실시예 358
N-((2-(4-(N-메틸카르밤이미도일)페닐)티아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00386
실시예 350 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C17H15ClN4OS2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 391.0, 393.0.
실시예 359
5-클로로-N-((4-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)옥사졸-2-일)메틸)티오펜-2- 카르복사미드 (103)
반응식 16
단계 1:
화합물 95 (2.24 g, 10 mmol)와 화합물 96 (0.59 g, 10 mmol)을 에탄올 중에서 하룻밤 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 97 을 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), δ7.89 (d, 2H), δ7.83 (d, 2H), δ2.42 (s, 3H).
단계 2:
97 (0.115 g, 0.62 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.11 g, 0.62 mmol)와 사염화탄소를 환류 응축기가 장착된 플라스크 내에서 혼합하였다. 여기에, 소량 (약 10 mg)의 벤조일 퍼옥시드를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류 가열하였다. 다음날 반응물을 TLC 로 검사한 바, 출발 물질의 완전 소모 및 새로운 덜 극성의 스폿을 나타냈다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔 플러그 상에 적재하고, 디클로로메탄으로 용출시켜, NMR 에 의해 측정된 바와 같이, 5-치환 브로마이드를 98 을 주 생성물로서 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ7.99 (d, 2H), δ7.90 (d, 2H), δ2.44 (s, 3H).
단계 3:
단계 2 와 동일한 방식으로 수행하여 화합물 99 를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.03 (d, 2H), δ7.93 (d, 2H), δ4.80 (s, 2H).
단계 4:
실시예 338 의 단계 2 와 동일한 방식으로 수행하였다. 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ8.08 (d, 2H), δ7.71 (d, 2H), δ4.47 (s, 2H).
단계 5:
실시예 338 의 단계 3 과 동일한 방식으로 수행하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.91 (s, 1H), δ8.50 (broad s, 3H), δ7.91 (m, 4H), δ4.32 (s, 2H).
단계 6:
실시예 338 의 단계 4 와 동일한 방식으로 수행하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ8.71 (s, 1H), δ8.05 (d, 2H), δ7.90 (d, 2H), δ7.77 (d, 1H), δ7.21 (d, 1H), δ7.76 (d, 2H).
단계 7:
실시예 338 의 단계 5 와 동일한 방식으로 수행하였다. C20H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 415.0, 417.0.
실시예 360
N-((4-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)티아졸-2-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00388
실시예 359 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H17ClN4OS2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 405.0, 407.0.
실시예 361
5-클로로-N-((4-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)티아졸-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00389
실시예 359 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H17ClN4OS2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 417.0, 419.0.
실시예 362
5-클로로-N-((4-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)티아졸-2-일)메틸)티오펜-2- 카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00390
실시예 359 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H19ClN4OS2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 431.0, 433.0.
실시예 363
5-클로로-N-((4-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)티아졸-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00391
실시예 359 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H21ClN4OS2 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 445.0, 447.0.
실시예 364
N-((1-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)-5-클로로티오 펜-2-카르복사미드 (110)
반응식 17
Figure 112007005425423-PCT00392
단계 1:
4-요오도벤조니트릴 (45, 11.9 g, 52 mmol) 및 4-메틸이미다졸 (104, 5.16 g, 62.8 mmol)을 100 mL 건조 디옥산에 용해시켰다. 이것에 트랜스-1,2-시클로헥산디아민 (3.8 mL, 31 mmol), CuI (1.18 mg, 6.2 mmol) 및 K2CO3 (14.7 g, 106 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 이를 1000 mL EtOAc 에 넣고, 물과 염수로 세척하고, 건조하고, 진공 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 105 를 산출하였다 (8.21 g, 86%). C11H9N3 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 184.1.
단계 2:
화합물 105 (1.88 g, 10.3 mmol)를 50 mL CCl4 에 용해시켰다. 이것에 NBS (7.05 g, 39.6 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (480 mg, 1.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 이를 진공 농축시키고, 실리카 플래시 컬럼 크로마토그래피 처리하여, 화합물 106 (60%)을 주 생성물로서 산출하였다. C11H6Br3N3 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 417.8, 419.8, 421.8.
단계 3:
화합물 106 (820 mg, 1.95 mmol)을 10 mL DMF 에 용해시켰다. 이것에 NaN3 (240 mg, 3.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 300 mL EtOAc 에 넣고, 물과 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 화합물 107 (695 mg, 93%)을 황색 고체로서 산출하였다.
단계 4:
화합물 107 (390 mg, 1.02 mmol)을 20 mL 메탄올에 용해하고, 이것에 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.1 mmol)과 10% 탄소상 Pd (337 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 10 PSI 수소 하에서 30 분간 진탕시켰다. 이어서, 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 화합물 108 을 황색 고체로서 산출하였다. C11H10N4 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 199.1.
단계 5:
상기 미정제 화합물 108 을 10 mL DMF 에 용해하였다. 이것에 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (231 mg, 1.42 mmol), EDC (277 mg, 1.44 mmol), 1-히드록시- 7-아자벤조트리아졸 (HOAt, 17 mg, 0.12 mol) 및 트리에틸아민 (0.8 mL, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 염수로 희석하였다. 혼합물을 DCM 으로 3 회 추출하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고, 농축하고, 플래시 컬럼으로 처리하여, 화합물 109 (180 mg, 2 단계에 대해 52%)를 산출하였다. C16H11ClN4OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 343.0, 345.0.
단계 6:
실시예 325 의 단계 6 과 동일한 방식으로 수행하였다. C18H18ClN5OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 388.1, 390.1.
실시예 365
5-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00393
실시예 364 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H18ClN5OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 400.1, 402.1.
실시예 366
N-((1-(4-(아제티딘-1-일(이미노)메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)-5-클로로티오 펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00394
실시예 364 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H18ClN5OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 400.1, 402.1.
실시예 367
5-클로로-N-((1-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00395
실시예 364 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H20ClN5OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 414.1, 416.1.
실시예 368
5-클로로-N-((1-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)티오 펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00396
실시예 364 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H22ClN5OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 428.1, 430.1.
실시예 369
N-((5-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)피리딘-3-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드 (115)
반응식 18
Figure 112007005425423-PCT00397
단계 1:
화합물 111 (2.00 g, 10.6 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.31 g, 12.6 mmol)을 100 mL THF 및 50 mL DCM 에 용해시켰다. 0 ℃ 에서, 이것에 DEAD (3.2 mL, 20 mmol)를 적가하였다. 2 분간 교반한 후, DPPA (4.3 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 (0 ℃ 내지 실온) 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 이를 DCM 으로 3 회 추출하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고, 농축하고, 플래시 컬럼을 사용하여 정제하여, 화합물 112 (690 mg, 30%)를 산출하였다. C6H5BrN4 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 213.0, 215.0.
단계 2:
화합물 112 (675 mg, 3.17 mmol)를 10 mL THF 및 1 mL 물에 용해하였다. 이것에 트리페닐포스핀 (0.96 g, 3.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것에 EDC (617 mg, 3.22 mmol), 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (502 mg, 3.1 mmol) 및 HOAt (70 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 2N NaOH 로 희석하고, DCM 으로 3 회 추출하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고, 농축하고, 플래시 컬럼으로 정제하여, 화합물 113 (450 mg, 43%)을 산출하였다. C11H8BrClN2OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 331.0, 333.0.
단계 3:
5 mL 디글라임 및 5 mL 물 중 화합물 113 (450 mg, 1.35 mmol), 4-시아노벤젠보론산 (282 mg, 1.92 mmol), Pd(Ph3P)4 (130 mg, 0.11 mmol), K2CO3 (596 mg, 4.31 mmol)의 혼합물을 아르곤 스트림 하에서 5 분간 탈기시켰다. 이어서, 혼 합물을 하룻밤 동안 80 ℃ 중탕에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, DCM 으로 3 회 추출하였다. 유기상을 수합하고, 건조하고, 농축하고, 플래쉬 컬럼으로 정제하여, 화합물 114 (350 mg, 73%)를 산출하였다. C18H12ClN3OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 354.0, 356.0.
단계 4:
실시예 325 의 단계 6 과 동일한 방식으로 수행하였다. C20H19ClN4OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 399.1, 401.1.
실시예 370
5-클로로-N-((5-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)피리딘-3-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00398
실시예 369 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H19ClN4OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 411.1, 413.1.
실시예 371
N-((5-(4-(아제티딘-1-일(이미노)메틸)페닐)피리딘-3-일)메틸)-5-클로로티오펜-2- 카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00399
실시예 369 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H19ClN4OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 411.1, 413.1.
실시예 372
5-클로로-N-((5-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)피리딘-3-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00400
실시예 369 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H21ClN4OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 425.1, 427.1.
실시예 373
5-클로로-N-((5-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)피리딘-3-일)메틸)티오펜-2- 카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00401
실시예 369 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H23ClN4OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 439.1, 441.1.
실시예 374
N-((5-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)-2-플루오로페닐)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드 (119)
반응식 19
Figure 112007005425423-PCT00402
단계 1:
화합물 116 히드로클로라이드 (490 mmol, 2.04 mmol), 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (390 mg, 2.40 mmol) 및 트리에틸아민 (0.35 mL, 2.51 mmol)을 20 mL DCM 에 용해시켰다. 이것에 DMAP (25 mg) 및 EDC (450 mg, 2.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이를 DCM 으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조하고, 농축하고, 플래시 컬럼으로 정제하여, 화합물 117 (90%)을 산출하였다. C12H8BrClFNOS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 348.0, 350.0.
단계 2:
실시예 369 의 단계 3 과 동일한 방식으로 수행하였다. C19H12ClFN2OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 371.0, 373.0
단계 3:
실시예 369 의 단계 4 와 동일한 방식으로 수행하였다. C21H19ClFN3OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 416.1, 418.1.
실시예 375
5-클로로-N-((5-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-플루오로페닐)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00403
실시예 374 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H19ClFN3OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 428.1, 430.1.
실시예 376
5-클로로-N-((5-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로페닐)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00404
실시예 374 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H21ClFN3OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 442.1, 444.1.
실시예 377
N-((3-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)-4-플루오로페닐)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00405
실시예 374 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H19ClFN3OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 416.1, 418.1.
실시예 378
5-클로로-N-((3-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-4-플루오로페닐)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00406
실시예 374 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H19ClFN3OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 428.1, 430.1.
실시예 379
5-클로로-N-((3-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-4-플루오로페닐)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00407
실시예 374 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H21ClFN3OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 442.1, 444.1.
실시예 380
N-((3-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)페닐)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00408
실시예 374 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H20ClN3OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 398.1, 400.1.
실시예 381
5-클로로-N-((3-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)페닐)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00409
실시예 374 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H20ClN3OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 410.1, 412.1.
실시예 382
5-클로로-N-((3-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)페닐)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00410
실시예 374 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C23H22ClN3OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 424.1, 426.1.
실시예 383
5-클로로-N-((1-(6-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4- 일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 (123)
반응식 20
Figure 112007005425423-PCT00411
단계 1:
5-아미노-2-클로로피리딘 (120, 4.91 g, 38.3 mmol)을 15 mL TFA 에 용해시켰다. 얼음 중탕에서 이것에 NaNO2 (2.91 g, 42.2 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 냉중탕에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 이것에 NaN3 (2.50 g, 38.3 mmol, 10 mL 물 중)의 빙냉 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, 400 mL 클로로포름으로 희석하였다. 이를 물로 3 회 세척하고, 건조하고, 농축하고, 플래시 컬럼으로 정제하여, 화합물 121 (3.46 g, 59%)을 산출하였다. C5H3ClN4 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 155.0, 157.0.
단계 2:
아지도피리딘 121 (3.46 g, 22.5 mmol) 및 알킨 34 (실시예 291 의 반응식 5 참조; 4.38 g, 22.0 mmol)을 10 mL 톨루엔과 15 mL DMF 에서 7 시간 동안 환류시켰다. 반응을 완전히 종결시켰다. 혼합물을 농축하고, 플래시 컬럼 처리하여, 1,4-이치환 트리아졸 주 생성물 122 (3.19 g, 40%)를 백색 고체로서 단리시켰다. C13H9Cl2N5OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 354.0, 356.0. 소량의 1,5-트리아졸 이성질체를 7% 수율 (0.56 g)로 단리시켰다.
단계 3:
1 mL DMSO 중 화합물 122 (50 mg, 0.14 mmol), N-메틸호모피페라진 (53 ㎕, 0.42 mmol) 및 Cs2CO3 (91 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 120 ℃ 중탕으로 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 분취용 HPLC 로 직접 처리하여, 표제 화합물을 동결 건조 후 백색 분말로서 산출하였다. C19H22ClN7OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 432.1, 434.1.
실시예 384
N-((1-(6-(1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00412
실시예 383 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H20ClN7OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 418.1, 420.1.
실시예 385
N-((1-(6-(1,4-옥사제판-4-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00413
실시예 383 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H19ClN6O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 419.1, 421.1.
실시예 386
5-클로로-N-((1-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00414
실시예 383 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C17H17ClN6O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 405.1, 407.1.
실시예 387
5-클로로-N-((1-(6-(3-옥소모르폴리노)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00415
실시예 383 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C17H15ClN6O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 419.1, 421.1.
실시예 388
5-클로로-N-((1-(6-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00416
실시예 383 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H17ClN6O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 417.1, 419.1.
실시예 389
5-클로로-N-((1-(6-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00417
실시예 383 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H13ClN6O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 413.0, 415.0.
실시예 390
5-클로로-N-((1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00418
실시예 383 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C17H18ClN7OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 404.1, 406.1.
실시예 391
5-클로로-N-((1-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00419
실시예 383 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H20ClN7OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 418.1, 420.1.
실시예 392
5-클로로-N-((1-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00420
실시예 383 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C18H19ClN6OS 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 403.1, 405.1.
실시예 393
5-클로로-N-((3-(4-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00421
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C25H18ClF3N4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 531.0, 533.0.
실시예 394
5-클로로-N-((3-(4-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00422
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C25H18ClF3N4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 531.0, 533.0.
실시예 395
5-클로로-N-((3-(4-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00423
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C25H18ClF3N4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 531.0, 533.0.
실시예 396
5-클로로-N-((3-(4-(퀴놀린-6-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00424
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C24H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 463.1, 465.1.
실시예 397
5-클로로-N-((3-(4-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르보닐)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00425
실시예 162 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H18ClN3O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 416.0, 418.0.
실시예 398
5-클로로-N-((3-(4-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르보닐)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00426
실시예 162 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H24ClN3O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 462.0, 464.0.
실시예 399
N-((3-(4-((2-히드록시프로필)카르바모일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00427
실시예 162 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C19H20ClN3O4S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 422.0, 424.0.
실시예 400
5-클로로-N-((3-(4-(3-메틸피리딘-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00428
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H19ClN4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 427.0, 429.0.
실시예 401
5-클로로-N-((3-(4-(2-에톡시피리딘-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00429
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C22H21ClN4O3S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 457.1, 459.1.
실시예 402
5-클로로-N-((3-(4-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00430
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C20H15Cl3N4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 481.0, 483.0.
실시예 403
5-클로로-N-((3-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112007005425423-PCT00431
실시예 222 에 기재된 것과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. C21H16ClF3N4O2S 에 대한 MS 관측값 (M+H)+ 481.1, 483.1.
실시예 404
본 실시예는 본 발명 화합물의 평가 방법 및 그러한 분석에 대해 수득된 결과를 예시한다. 본 발명 화합물의 시험관 내 및 생체 내 Xa 인자 이성구조 (isoform) 활성은, Xa 인자 이성구조의 활성을 억제하는 능력에 대한 시험과 같이, 당업계에 공지된 각종 방법을 통해 측정될 수 있다. 본 발명 화합물이 나타내는 Xa 인자 이성구조에 대한 강력한 친화성은 IC5o 값 (nM)으로 측정될 수 있다. IC50 값은 Xa 인자 이성구조를 50% 로 억제하는데 필요한 화합물의 농도 (nM)이다. IC50 값이 적을수록, 화합물이 Xa 인자 이성구조를 억제하는데 더욱 활성적 (효 과적)이다.
Xa 인자에 대한 억제 활성을 탐지 및 측정하기 위한 시험관 내 분석은 하기와 같다:
IC 50 및 Ki 측정 :
기질:
기질 S-2765 (Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA·HCl)을 Diapharma 사 (West Chester, OH)로부터 수득하였다.
효소:
인간 혈장 단백질 Xa 인자를 Haematologic Technologies 사 (Essex Junction, VT)로부터 구입하였다.
방법
IC 50 측정
96-웰 마이크로티터 (microtiter) 플레이트에서 수행되는 모든 분석은 파라니트로아닐리드 기질의 절단 후, 효소 (Xa 인자)의 단백질분해 활성을 측정한다. 단백질분해 분석에 사용되는 분석 버퍼는 트리스 버퍼된 식염수 (20mM 트리스, 150mM NaCl, 5mM CaCl2, 0.1% 소 혈청 알부민 (BSA), 5% 디메틸 술폭시드 (DMSO) pH 7.4)였다. 96-웰 마이크로티터 플레이트에서, 억제제를 순차적으로 희석시켜, 0.01 nM 내지 10 μM (최종) 범위의 농도를 수득하였다. 웰의 복제 세트를 분석하였고, 억제제가 없는 대조 웰을 포함시켰다. 효소를 각 웰에 첨가하고 (fXa 농도 = 1nM), 플레이트를 5 초간 진탕시킨 후, 실온에서 5 분간 배양하였다. S2765 를 첨가하고 (최종 100 μM), 플레이트를 5 초간 진탕시켰다 (각 웰에서 최종 액체 부피는 200 ㎕ 였다). 기질의 가수분해도를 Thermomax 플레이트 판독기 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 상에서 2 분간 405 nm 로 측정하였다. 각 범위의 억제제 농도에 대한 초기 속도 (mOD/분)를, Softmax 데이타 분석 소프트웨어를 사용하여, 4 차 매개변수 방정식에 맞게 하였다. 수득된 곡선-피트 (curve-fit)에서 유도된 변수 C 가 최대치의 1/2 억제 농도 (IC50)에 해당하였다.
K i 측정
이러한 일련의 분석을 위한 분석 버퍼는 Hepes 버퍼된 식염수 (20mM Hepes, 150mM NaCl, 5mM CaCl2, 0.1% PEG-8000, pH 7.4)였다. 96-웰 마이크로티터 플레이트에서, 억제제를 웰의 복제 세트에서 연속 희석시켜, 5pM 내지 최종 3 μM 범위의 최종 농도를 수득하였다. 억제제가 없는 대조군 (8 웰)을 포함시켰다. 효소, fXa (최종 1nM)을 웰에 첨가하였다. 기질 S-2765 (최종 200 μM)을 첨가하고, 기질 가수분해도를, Softmax 소프트웨어를 사용하여, Thermomax 플레이트 판독기 상에서 5 분간 405 nm 로 측정하였다. 초기 속도 (mOD/분)를 Plate Ki 소프트웨어 (BioKin Ltd, Pullman, WA)에서 비선형 회귀분석을 통해 분석하였다 (참조 문헌: Kusmic P, Sideris S, Cregar LM, Elrod KC, Rice KD, Janc J. High-throughput screening of enzyme inhibitors: Automatic determination of tight-binding inhibition constants. Anal. Biochemistry 2000, 281:62-67). 억제제 복용량-반응 곡선을 설정하는데 사용된 모델은 Morrison 방정식이었다. 명확한 K i (Ki *) 가 측정되었다. 전체적인 K i 를 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
Figure 112007005425423-PCT00432
(식 중, [S] 는 기질 농도이고 (200μM), K m 은 S2756 에 대한 Michaelis 상수이다).
hERG (인간 에테르-a- go - go 관련 유전자 단백질) 막 결합 분석
hERG cDNA 로 안정적으로 전달감염된 인간 배아 신장 (HEK293) 세포를 막 제조에 사용하였다 (참조 문헌: Zhou, Z., Gong, Q., Ye, B., Fan, Z., Makielski, C., Robertson, G., January, CT., Properties of HERG stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature. Biophys . J, 1998, 74:230-241). 분석 버퍼는 50 mM 트리스, 10 mM KCl, 1 mM MgCl2 로 이루어졌다 (pH 7.4). hERG 결합에 대한 경쟁 분석을, 96 웰 플레이트에서, 50 ㎕ 3H-도페틸리드를 사용하여 농도 3.5 nM (0.01% 에탄올의 최종 농도)에서 수행하였다. 시험 화합물을 100 μM, 33.33 μM, 11.11 μM, 3.70 μM, 1.23 μM, 0.41 μM, 0.14 μM, 0.046 μM, 0.015 μM, 및 0.005 μM (1.0% DMSO)의 최종 농도에서 첨가하였다. 각 화합물을 2 개의 플레이트 각각에 반복하였다. 50 ㎕ 의 분석 버퍼를 화합물 대신에 첨가하여 총 결합을 측정하였다. 시험 화합물 대신에 50 μM 의 테르페나딘 50 ㎕ 를 첨가하여 비특이적 결합을 측정하였다. 모든 분석은 150 ㎕ 의 막 균질액 (최종 농도 15 ug 단백질/웰)을 웰에 첨가하여 (전체 부피 = 웰당 250 ㎕) 개시되고, 플레이트를 진탕 플랫폼 (platform) 상에서 80 분 동안 실온에서 배양하였다. 유리 섬유 필터 상으로의 진공 여과 후, 차가운 분석 버퍼로의 2 회 세척을 통해 모든 분석을 종결하였다. 필터 플레이트를 55 ℃ 에서 90 분간 건조한 후, Microscint 0 (50 ㎕)를 건조된 필터 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 1 분 프로토콜을 사용하여 플레이트를 Packard Topcount (Perkin Elmer, Boston, MA) 상에서 계수하였다. Packard TopCount 에서 제시된 섬광 판독 (분당 계수 (count per minute), CPM) 데이타를 사용하여, 각 농도에서의 화합물 각각 대한 3H-도페틸리드 결합의 억제 퍼센트를 비특이적 결합에 대해 보정된 전체 결합 조절값을 사용하여 계산하였다. IC50 값을 Excel XL Fit 소프트웨어 (Microsoft)를 사용하여 수득된 억제 퍼센트 곡선으로부터 계산하였다. 평형 해리 상수 (Ki)를 하기의 Cheng 및 Prusoff 방정식을 사용하여 계산하였다 (["Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (I50) of an enzymatic reaction," Biochem Pharmacol ., 1973, 22(23):3099-108] 참조):
Ki = IC50 /[1+ ([L] /KD)].
화합물에 상기 분석을 실시할 수 있고, 그의 상응하는 IC50 억제값을 분석 데이타를 통해 계산할 수 있다.
하기 실시예는 100 nM 이하의 Xa 인자 IC50 값을 나타내었다:
Figure 112007005425423-PCT00433
하기 실시예는 100 nM 초과, 500 nM 미만의 Xa 인자 IC50 값을 나타내었다:
Figure 112007005425423-PCT00434
하기 실시예는 500 nM 이상의 Xa 인자 IC50 값을 나타내었다:
Figure 112007005425423-PCT00435
본 발명은 다수의 실시예를 제공한다. 실시예를 변형하여 본 발명의 다른 구현예를 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주는 특정 구현예 보다는 첨부된 청구항에 의해 정의되고, 이는 실시예를 통해 나타난 것으로 인식될 것이다.

Claims (92)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007005425423-PCT00436
    [식 중,
    A 는, 할로겐, 옥소, RA, -ORA, N(RA)2, CO2RA, CON(RA)2, S(O)2RA, S(O)2N(RA)2, X1ORA, X1CO2RA, X1CON(RA)2, X1N(RA)2 (식 중, 각 RA 는 독립적으로 H, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐로부터 선택되거나, 또는 임의로는 동일 원자에 부착된 2 개의 RA 가 결합하여 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로부터 선택되는 0-4 개의 치환기를 갖는, 벤젠, 1-3 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클, 또는 1-4 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유한 5-원 헤테로사이클을 나타내고;
    R 은 H 및 C1 -4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R1 은 할로겐, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 및 C2 - 8알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R2 는 H, C1 - 8알킬, -X-OR2a, -X-SR2a, -X-COR2a, -X-CO2R2a 및 -X-N(R2a)2 (식 중, X 는 C1 - 8알킬렌이고, 각 R2a 는 독립적으로 H 및 C1 - 8알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 임의로는 동일한 질소 원자에 부착된 2 개의 R2a 기가 결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    W 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고:
    Figure 112007005425423-PCT00437
    {식 중, 기호 Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 N, C 또는 CH 이고, Z1, Z2 및 Z3 중 2 개는 N 이외의 것이며;
    아래첨자 n 은 0 내지 3 의 정수이고, 아래첨자 m 은 0 내지 1 의 정수이고;
    R4 는 할로겐, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -R4c, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -OC(O)NR4aR4b, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OR4a, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -O-X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -O-X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4aC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4aC(O)NR4aR4b, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y 및 -S(O)2Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R4' 는 -C(=NH)R4a, -C(=NR4c)R4a, -C(=NH)NR4aR4b, -C(=NR4c)NR4aR4b, -C(=N+R4cR4c)NR4aR4b, -X2-C(=NH)NR4aR4b, -X2-C(=NR4c)NR4aR4b, -X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b 및 -C(=NR4a)NR4a-Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고 (식 중,
    Y 는 할로겐, 옥소, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -X1R4a, -X1OR4a, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4bC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -O-X1OR4a, -O-X1NR4aR4b, -O-X1CO2R4a, -O-X1CONR4aR4b, -NR4b-X1OR4a, -NR4b-X1NR4aR4b, -NR4b-X1CO2R4a 및 -NR4b-X1CONR4aR4b 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, 5 또는 6-원 아릴, 헤테로시클릴 또는 아릴-C1 - 2알킬이고;
    X1 및 X2 각각은 독립적으로 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 및 C2 - 4알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R4a 및 R4b 각각은 독립적으로 수소, C1 - 8알킬 C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3-6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각 R4c 는 독립적으로 C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 -4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    임의로는 R4a, R4b 및 R4c 중 임의의 2 개는, 같은 R4 또는 R4' 치환기의 일부인 경우, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합되어, 고리 원으로서 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화, 4 내지 9-원, 단일- 또는 이중 고리형 고리를 형성할 수 있고;
    R4a, R4b 및 R4c 각각은, 임의로는, -OH, 옥소, -Rm, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 및 -NRmS(O)2NHRm (식 중, 각 Rm 은 독립적으로 비치환된 C1 - 6알킬, 벤질이거나, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합되어, 고리 원으로서 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 추가 치환된다);
    R5 는 -R5a, -CO2R5c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -C(=NR5a)NR5aR5b, -C(=N+R5cR5c)NR5aR5b, -C(=NR5a)R5a, -C(=NR5a)Y1, -X3OR5a, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5aC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5aC(O)NR5aR5b, -X3-C(=NR5a)NR5aR5b, -Y1 및 -X3-Y1 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원이다 (식 중,
    Y1 은, 할로겐, -OR5a, -OC(O)R5a, -NR5aR5b, -R5c, -SR5a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a, -NR5bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5bC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5a-C(O)NR5aR5b, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -O-X3OR5a, -O-X3NR5aR5b, -O-X3CO2R5a, -O-X3CONR5aR5b, -NR5b-X3OR5a, -NR5b-X3NR5aR5b, -NR5b-X3CO2R5a 및 -NR5b-X3CONR5aR5b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 아릴-C1 - 2알킬이고;
    각 X3 은 독립적으로 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 및 C2 - 4알키닐렌으로부터 선택되는 구성원이고;
    R5a 및 R5b 각각은 독립적으로 수소, C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3-6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각 R5c 는 독립적으로 C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클 로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    임의로는 R5a, R5b 및 R5c 중 임의의 2 개는, 같은 R5 치환기의 일부인 경우, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합하여, 고리 원으로서 0 내지 1 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고;
    R5a, R5b 및 R5c 각각은, 임의로는, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 및 -NRnS(O)2NHRn (식 중, 각 Rn 은 독립적으로 비치환 C1 -6 알킬 또는 벤질이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 원으로 추가 치환된다)};
    물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서, W 가 하기 (a), (d), (e) 및 (c)로 이루어지는 군으로부 터 선택되는 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112007005425423-PCT00438
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, W 가 (a), (d) 및 (e) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 화학식 (c) 를 갖는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, n 과 m 중 하나 이상이 1 이고, R4 및 R4' 각각이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112007005425423-PCT00439
    (식 중, 물결선은 화합물의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다).
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, n 과 m 중 하나 이상이 1 이고, R4 및 R4' 각각이 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: H, 할로겐, OR4a, C1 - 4알킬, SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2N(R4aR4b), NR4aR4b, C1 - 4알킬OR4a, C1 - 4알킬NR4aR4b, C1 - 4알킬CO2R4a, OC1 - 4알킬OR4a, OC1 - 4알킬N(R4aN4b), N(R4a)C1- 4알킬OR4b, N(R4a)C1- 4알킬N(R4aR4b), S(O)2C1-4알킬N(R4aR4b),
    Figure 112007005425423-PCT00440
    (식 중, 각 R4a 는 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이고; 각 R4d 는 독립적으로 H, OH, NH2, N(CH3)2, CONH2 및 CON(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 물결선은 분자의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다).
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, n 과 m 중 하나 이상이 1 이고, R4 및 R4' 각각이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물;
    Figure 112007005425423-PCT00441
    (식 중, 물결선은 분자의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다).
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R4' 가 A 에 대한 파라 위치에서 고리에 부착되는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 A 에 대한 오르소 위치에서 고리에 부착되는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 구성원인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, A 는 벤젠, 또는 1-3 개의 질소 원자를 함유한 6-원 헤테로사이클인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원인 화합물: 벤젠, 피리딘, 피리디미딘, 피라진, 모르폴린-3-온, 피페라진-2-온, 피리딘-2-온, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 하기로 이루어진 군으 로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112007005425423-PCT00442
    (식 중, n 은 0 내지 3 의 정수이고 ; 각 R3 은 독립적으로 할로겐, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, OR3a, N(R3a)2, X0CO2R3a, X0CON(R3a)2, SO2C1 -4, SO2N(R3a)2 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 R3a 는 독립적으로 H, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 및 C2-8알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; X0 은 결합 또는 C1 - 8알킬렌이고; 점선은 A 에 대한 부착점을 나타내고, 물결선은 분자의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다).
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007005425423-PCT00443
    [식 중,
    R 은 H 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R1 은 할로겐, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 및 C2 - 8알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R2 는 H, C1 - 8알킬, -X-OR2a, -X-SR2a, -X-COR2a, -X-CO2R2a 및 -X-N(R2a)2 (식 중, X 는 C1 - 8알킬렌이고, 각 R2a 는 독립적으로 H 및 C1 - 8알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로는 동일한 질소 원자에 결합된 2 개의 R2a 는 결합되어 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R3 은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    W 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다:
    Figure 112007005425423-PCT00444
    {식 중,
    Z1, Z2, Z3 및 Z4 각각은 독립적으로 N, C 또는 CH 를 나타내고, Z1, Z2 및 Z3 중 2 개는 N 이외의 것이며;
    아래첨자 n 은 0 내지 3 의 정수이고, 아래첨자 m 은 0 내지 1 의 정수이고;
    R4 는 할로겐, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -R4c, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -OC(O)NR4aR4b, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OR4a, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -O-X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -O-X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4aC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4aC(O)NR4aR4b, -Y, -X1-Y, -O- Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y 및 -S(O)2Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R4' 는 -C(=NH)R4a, -C(=NR4c)R4a, -C(=NH)NR4aR4b, -C(=NR4c)NR4aR4b, -C(=N+R4cR4c)NR4aR4b, -X2-C(=NH)NR4aR4b, -X2-C(=NR4c)NR4aR4b, -X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b 및 -C(=NR4a)NR4a-Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이며 (식 중,
    Y 는 할로겐, 옥소, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -X1R4a, -X1OR4a, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4bC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -O-X1OR4a, -O-X1NR4aR4b, -O-X1CO2R4a, -O-X1CONR4aR4b, -NR4b-X1OR4a, -NR4b-X1NR4aR4b, -NR4b-X1CO2R4a 및 -NR4b-X1CONR4aR4b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, 5 또는 6-원 아릴, 헤테로시클릴 또는 아릴-C1 - 2알킬이고;
    X1 및 X2 각각은 독립적으로 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 및 C2 - 4알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R4a 및 R4b 각각은 독립적으로 수소, C1 -8 알킬, C1 -8 할로알킬, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각 R4c 는 독립적으로 C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 -4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    임의로는 R4a, R4b 및 R4c 중 임의의 2 개는, 같은 R4 또는 R4' 치환기의 일부인 경우, 각각이 부착되는 원자와 함께 결합되어, 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 고리원으로서 갖는 포화 또는 불포화, 4 내지 9-원, 단일- 또는 이중고리형 고리를 형성할 수 있고;
    R4a, R4b 및 R4c 각각은, 임의로는, -OH, 옥소, -Rm, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 및 -NRmS(O)2NHRm (식 중, Rm 은 독립적으로 비치환 C1 - 6알킬, 벤질이거나 또는 각각이 부착되는 원자와 함께 결합되어, 고리원으로서 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 추가 치환된다);
    R5 는 -R5a, -CO2R5c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -C(=NH)NR5aR5b, -C(=NR5c)NR5aR5b, -C(=N+R5cR5c)NR5aR5b, -C(=NR5a)R5a, -C(=NR5a)Y1, -X3OR5a, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5aC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5aC(O)NR5aR5b, -X3-C(=NR5a)NR5aR5b, -Y1, 및 -X3-Y1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다 (식 중,
    Y1 은 할로겐, -OR5a, -OC(O)R5a, -NR5aR5b, -R5c, -SR5a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a, -NR5bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5bC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5a-C(O)NR5aR5b, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -O-X3OR5a, -O-X3NR5aR5b, -O-X3CO2R5a, -O-X3CONR5aR5b, -NR5b-X3OR5a, -NR5b-X3NR5aR5b, -NR5b-X3CO2R5a 및 -NR5b-X3CONR5aR5b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환된, 5 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 아릴-C1 - 2알킬이고;
    각 X3 은 독립적으로 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 및 C2 - 4알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R5a 및 R5b 각각은 독립적으로 수소, C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4알킬, 및 아릴옥시-C1 -4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각 R5c 는 독립적으로 C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    임의로는, R5a, R5b 및 R5c 중 임의의 2 개는, 같은 R5 치환기의 일부인 경우, 그 각각이 결합되는 원자와 함께 결합하여, 고리원으로서 0 내지 1 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고,
    R5a, R5b 및 R5c 각각은, 임의로는, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 및 -NRnS(O)2NHRn (식 중, 각 Rn 은 독립적으로 비치환 C1 -6 알킬 또는 벤질이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 추가 치환된다)}].
  15. 제 1 항 내지 제 3 항 또는 제 5 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 화학식 (a)를 갖는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, m 이 1 인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R4' 가 하기로 이루어진 군 으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112007005425423-PCT00445
    .
  18. 제 1 항 내지 제 8 항 또는 제 10 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R4' 가 고리 A 에 대한 파라 위치에서 페닐 고리에 부착되는 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007005425423-PCT00446
    [식 중,
    A 는 할로겐, 옥소, RA, -ORA, N(RA)2, CO2 RA, CON(RA)2, S(O)2RA, S(O)2N(RA)2, X1ORA, X1CO2RA, X1CON(RA)2, X1N(RA)2 (식 중, 각 RA 는 독립적으로 H, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐로부터 선택되거나, 또는 임의로는 동일한 원자에 부착된 2 개의 RA 가 결합하여 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로부터 선택되는 0-4 개의 치환기를 갖는, 1-4 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유한 5-원 헤테로사이클을 나타내고;
    R 은 H 및 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R1 은 할로겐, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 및 C2 - 8알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R2 는 H, C1 - 8알킬, -X-OR2a, -X-SR2a, -X-COR2a, -X-CO2R2a 및 -X-N(R2a)2 (식 중, X 는 C1 - 8알킬렌이고, 각 R2a 는 독립적으로 H 및 C1 - 8알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로는 동일한 질소 원자에 부착된 2 개의 R2a 가 결합하여, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R3 은 H 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이거나; 또는 R3 이 부착되려는 고리 내에 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 경우, 존재하지 않고;
    W 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다:
    Figure 112007005425423-PCT00447
    {식 중,
    Z1, Z2, 및 Z3 각각은 독립적으로 N, C 또는 CH 이고, Z1, Z2 및 Z3 중 2 개는 N 이외의 것이며;
    아래첨자 n 은 0 내지 3 의 정수이고, 아래첨자 m 은 0 내지 1 의 정수이고;
    R4 는 할로겐, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -R4c, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -OC(O)NR4aR4b, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OR4a, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -O-X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -O-X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4aC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4aC(O)NR4aR4b, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y 및 -S(O)2Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고,
    R4' 는 -C(=NH)R4a, -C(=NR4c)R4a, -C(=NH)NR4aR4b, -C(=NR4c)NR4aR4b, -C(=N+R4cR4c)NR4aR4b, -X2-C(=NH)NR4aR4b, -X2-C(=NR4c)NR4aR4b, -X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b 및 -C(=NR4a)NR4a-Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고 (식 중,
    Y 는 할로겐, 옥소, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -X1R4a, -X1OR4a, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4bC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -O-X1OR4a, -O-X1NR4aR4b, -O-X1CO2R4a, -O-X1CONR4aR4b, -NR4b-X1OR4a, -NR4b-X1NR4aR4b, -NR4b-X1CO2R4a 및 -NR4b-X1CONR4aR4bb 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, 5 또는 6-원 아릴, 헤테로시클릴 또는 아릴-C1 - 2 알킬이고;
    X1 및 X2 각각은 독립적으로 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 및 C2 -4 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R4a 및 R4b 각각은 독립적으로 수소, C1 -8 알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3-6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각 R4c 는 독립적으로 C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    임의로는, R4a, R4b 및 R4c 중 임의의 2 개는, 같은 R4 또는 R4' 치환기의 일부인 경우, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합하여, 고리원으로서 0 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화, 4 내지 9-원, 단일- 또는 이중고리형 고리를 형성할 수 있고;
    R4a, R4b 및 R4c 각각은, 임의로는, -OH, 옥소, -Rm, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 및 -NRmS(O)2NHRm (식 중, 각 Rm 은 독립적으로 비치환 C1 - 6알킬, 벤질이거나, 또는 그 각각이 결합되는 원자와 함께 결합하여, 고리원으로서 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 추가 치환된다);
    R5 는 -R5a, -CO2R5c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -C(=NH)NR5aR5b, -C(=NR5c)NR5aR5b, -C(=N+R5cR5c)NR5aR5b, -C(=NR5a)R5a, -C(=NR5a)Y1, -X3OR5a, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5aC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5aC(O)NR5aR5b, -X3-C(=NR5a)NR5aR5b, -Y1 및 -X3-Y1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다 (식 중,
    Y1 은 할로겐, -OR5a, -OC(O)R5a, -NR5aR5b, -R5c, -SR5a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a, -NR5bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5bC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5a-C(O)NR5aR5b, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -O-X3OR5a, -O-X3NR5aR5b, -O-X3CO2R5a, -O-X3CONR5aR5b, -NR5b-X3OR5a, -NR5b-X3NR5aR5b, -NR5b-X3CO2R5a 및 -NR5b-X3CONR5aR5b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, 5 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 아릴-C1 - 2알킬이고;
    각 X3 은 독립적으로 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 및 C2 - 4알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    각 R5a 및 R5b 는 독립적으로 수소, C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4 알킬 및 아릴옥시-C1 -4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각 R5c 는 독립적으로 C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    임의로는, R5a, R5b 및 R5c 중 임의의 2 개는, 같은 R5 치환기의 일부인 경우, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합하여, 고리원으로서 0 내지 1 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고;
    R5a, R5b 및 R5c 각각은, 임의로는, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 및 -NRnS(O)2NHRn (식 중, 각 Rn 은 독립적으로 비치환 C1 - 6알킬 또는 벤질이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 추가 치환된다)}].
  20. 제 1 항 내지 제 10 항 또는 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원인 화합물: 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸린, 피라졸린, 이미다졸린, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 피라졸-5-온, 피롤리딘-2,5-디온, 이미다졸리딘-2,4-디온, 피롤리딘, 피롤, 푸란 및 티오펜.
  21. 제 1 항 내지 제 10 항 또는 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112007005425423-PCT00448
    (식 중, 각 R3 은 독립적으로 할로겐, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, OR3a, N(R3a)2, X0CO2R3a, X0CON(R3a)2, SO2C1 -4, SO2N(R3a)2 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 R3a 는 독립적으로 H, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 및 C2 - 8알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; X0 은 결합 또는 C1 - 8알킬렌이고; 점선은 A 에 대한 부착점을 나타내고, 물결선은 분자의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다).
  22. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 화학식 (a) 를 갖는 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, m 이 1 인 화합물.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, R4' 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112007005425423-PCT00449
    .
  25. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, R4' 가 A 에 대한 파라 위치에서 페닐 고리에 부착되는 화합물.
  26. 제 22 항에 있어서, 아래첨자 n 이 0 내지 1 의 정수인 화합물.
  27. 제 22 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 아래첨자 n 이 1 이고; R4 가 A 에 대한 오르소 위치에서 페닐 고리에 부착되고, R4' 가 A 에 대한 파라 위치에서 페닐 고리에 부착되는 화합물.
  28. 제 22 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 할로겐, -OR4a, -NR4aR4b, -SR4a, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY 및 -SY 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  29. 제 22 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 0, 1 또는 2 이고, R4 가 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고: H, 할로겐, OR4a, C1 - 4알킬, SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2N(R4aR4b), NR4aR4b, C1 - 4알킬OR4a, C1 - 4알킬NR4aR4b, C1 - 4알킬CO2R4a, OC1 - 4알킬OR4a, OC1 - 4알킬N(R4aN4b), N(R4a)C1- 4알킬OR4b, N(R4a)C1- 4알킬N(R4aR4b), S(O)2C1-4알킬N(R4aR4b),
    Figure 112007005425423-PCT00450
    (식 중, 각 R4a 는 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이고; 각 R4d 는 독립적으로 H, OH, NH2, N(CH3)2, CONH2 및 CON(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 물결선은 분자의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다); m 이 0 또는 1 이고, R4' 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112007005425423-PCT00451
    .
  30. 제 22 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, m 이 0 또는 1 이고; n 이 0, 1 또는 2 이고; 하나 이상의 R4 가 -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y 및 -S(O)2Y (식 중, Y 는 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 구성원이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  31. 제 22 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 -Y, -X1-Y, -O-Y 및 -NR4aY (식 중, Y 는 페닐, 벤질, 피리딜 및 피리딜메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 구성원이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  32. 제 22 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 임의 치환기가 할로겐, -OR4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -X1OR4a 및 -X1NR4aR4b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  33. 제 22 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 존재하는 경우, R2 에 부착된 탄소가 R-공간 배열을 갖는 화합물.
  34. 제 22 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 가 H 이외의 것인 경우, R3 에 부착된 탄소가 R-공간 배열을 갖는 화합물.
  35. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 화학식 (b) 를 갖는 화합물.
  36. 제 35 항에 있어서, Z1 이 N 인 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서, Z2 가 N 인 화합물.
  38. 제 37 항에 있어서, Z3 이 N 인 화합물.
  39. 제 33 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, m 이 1 인 화합물.
  40. 제 33 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, R4' 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112007005425423-PCT00452
    .
  41. 제 33 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, R4' 가 고리 A 에 대한 파라 위치에서 피리딜 고리에 부착되는 화합물.
  42. 제 33 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 아래첨자 n 이 0 내지 1 의 정수인 화합물.
  43. 제 33 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 아래첨자 n 이 1 이고; R4 가 A 에 대한 오르소 위치에서 피리딜 고리에 부착되고, R4' 가 A 에 대한 파라 위치에서 피리딜 고리에 부착되는 화합물.
  44. 제 33 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 할로겐, -OR4a, -NR4aR4b, -SR4a, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY 및 -SY 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  45. 제 33 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 0, 1 또는 2 이고, R4 가 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고: H, 할로겐, OR4a, C1 - 4알킬, SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2N(R4aR4b), NR4aR4b, C1 - 4알킬OR4a, C1 - 4알킬NR4aR4b, C1 - 4알킬CO2R4a, OC1 - 4알킬OR4a, OC1 - 4알킬N(R4aN4b), N(R4a)C1- 4알킬OR4b, N(R4a)C1- 4알킬N(R4aR4b), S(O)2C1 - 4알킬N(R4aR4b),
    Figure 112007005425423-PCT00453
    (식 중, 각 R4a 는 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이고; 각 R4d 는 독립적으로 H, OH, NH2, N(CH3)2, CONH2 및 CON(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 물결선은 분자의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다); m 이 0 또는 1 이고, R4' 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112007005425423-PCT00454
    .
  46. 제 33 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, m 이 0 또는 1 이고; n 이 1, 2 또는 3 이고; 하나 이상의 R4 가 -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y 및 -S(O)2Y (식 중, Y 는 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 구성원이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  47. 제 33 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 -Y, -X1-Y, -O-Y 및 -NR4aY (식 중, Y 는 페닐, 벤질, 피리딜 및 피리딜메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 구성원이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  48. 제 33 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, 임의 치환기가 할로겐, -OR4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -X1OR4a 및 -X1NR4aR4b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  49. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 화학식 (c)를 갖는 화합물.
  50. 제 49 항에 있어서, R5 가 -R5a, -CONR5aR5b, -C(=NR5a)NR5aR5b, -C(=N+R5cR5c)NR5aR5b, -C(=NR5a)R5a, -C(=NH)Y1, -C(=NR5c)Y1 및 -X3-Y1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  51. 제 49 항 또는 제 50 항에 있어서, Y1 이 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  52. 제 49 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 -R5a, -C(=NH)NR5aR5b, -C(=NH)R5a, -C(=NH)Y1 및 -X3-Y1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  53. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007005425423-PCT00455
    [식 중, R 은 H 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R1 은 할로겐, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 및 C2 - 8알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R2 는 H, C1 - 8알킬, -X-OR2a, -X-SR2a, -X-COR2a, -X-CO2R2a 및 -X-N(R2a)2 (식 중, X 는 C1 - 8알킬렌이고, 각 R2a 는 독립적으로 H 및 C1 - 8알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로는 동일한 질소 원자에 부착된 2 개의 R2a 기가 결합되 어, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    각 점선은 독립적으로 선택적 결합을 나타내고, 여기서, 오직 하나의 선택적 결합만이 존재하고;
    R3 은 H 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 나타내거나; 또는 R3 이 부착되려는 고리 내에 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 경우, 존재하지 않고;
    W 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다:
    Figure 112007005425423-PCT00456
    {식 중,
    Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 N, C 또는 CH 를 나타내고, Z1, Z2 및 Z3 중 2 개는 N 이외의 것이고;
    아래첨자 n 은 0 내지 3 의 정수이고, 아래첨자 m 은 0 내지 1 의 정수이고;
    R4 는 할로겐, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -R4c, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -OC(O)NR4aR4b, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OR4a, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -O-X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -O-X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4aC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4aC(O)NR4aR4b, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y 및 -S(O)2Y 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R4' 는 -C(=NH)R4a, -C(=NR4c)R4a, -C(=NH)NR4aR4b, -C(=NR4c)NR4aR4b, -C(=N+R4cR4c)NR4aR4b, -X2-C(=NH)NR4aR4b, -X2-C(=NR4c)NR4aR4b, -X2-C(=N+R4cR4c)NR4aR4b 및 -C(=NR4a)NR4a-Y 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원이고 (식 중,
    Y 는 할로겐, 옥소, -OR4a, -OC(O)R4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2NR4aR4b, -CN, -NO2, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -NR4bC(O)R4a, -NR4bC(O)2R4c, -X1R4a, -X1OR4a, -X1SR4a, -X1S(O)R4a, -X1S(O)2R4a, -X1CN, -X1NO2, -X1CO2R4a, -X1CONR4aR4b, -X1C(O)R4a, -O-X1NR4aR4b, -S(O)X1NR4aR4b, -S(O)2X1NR4aR4b, -X1OC(O)NR4aR4b, -X1NR4bC(O)R4a, -X1NR4bC(O)2R4c, -X1NR4a-C(O)NR4aR4b, -X1OC(O)R4a, -X1NR4aR4b, -O-X1OR4a, -O-X1NR4aR4b, -O-X1CO2R4a, -O-X1CONR4aR4b, -NR4b-X1OR4a, -NR4b-X1NR4aR4b, -NR4b-X1CO2R4a 및 -NR4b-X1CONR4aR4b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, 5 또는 6-원 아릴, 헤테로시클릴 또는 아릴-C1 - 2알킬이고;
    X1 및 X2 각각은 독립적으로 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 및 C2 - 4알키닐렌로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R4a 및 R4b 각각은 독립적으로 수소, C1 -8 알킬, C1 -8 할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R4c 는 독립적으로 C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    임의로는, R4a, R4b 및 R4c 중 임의의 2 개는, 같은 R4 또는 R4' 치환기의 일부인 경우, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합하여, 고리원으로서 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화, 4 내지 9-원, 단일- 또는 이중고리형 고리를 형성할 수 있고;
    R4a, R4b 및 R4c 각각은, 임의로는, -OH, 옥소, -Rm, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 및 -NRmS(O)2NHRm (식 중, 각각의 Rm 은 독립적으로 비치환 C1 - 6알킬, 벤질이거나 또는 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합되어, 고리원으로서 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 갖는, 포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 추가 치환된다);
    R5 는 -R5a, -CO2R5c, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, C(=NR5a)NR5aR5b, -C(=N+R5cR5c)NR5aR5b, -C(=NR5a)R5a, -C(=NR5a)Y1, -X3OR5a, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5aC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5aC(O)NR5aR5b, -X3-C(=NR5a)NR5aR5b, -Y1 및 -X3-Y1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고 (식 중,
    Y1 은 할로겐, -OR5a, -OC(O)R5a, -NR5aR5b, -R5c, -SR5a, -CN, -NO2, -CO2R5a, -CONR5aR5b, -C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a, -NR5bC(O)2R5c, -X3OR5a, -X3SR5a, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2R5a, -X3CONR5aR5b, -X3C(O)R5a, -X3OC(O)NR5aR5b, -X3NR5bC(O)R5a, -X3NR5bC(O)2R5c, -X3NR5a-C(O)NR5aR5b, -X3OC(O)R5a, -X3NR5aR5b, -O-X3OR5a, -O-X3NR5aR5b, -O-X3CO2R5a, -O-X3CONR5aR5b, -NR5b-X3OR5a, -NR5b-X3NR5aR5b, -NR5b-X3CO2R5a 및 -NR5b-X3CONR5aR5b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, 5 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 아릴-C1 - 2알킬이고,
    각각의 X3 은 독립적으로 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알케닐렌 및 C2 -4 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R5a 및 R5b 각각은 독립적으로 수소, C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3-6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -4 알킬 및 아릴옥시-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 R5c 는 독립적으로 C1 - 8알킬, C1 - 8할로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C2 - 8알케닐, C2 - 8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬 및 아릴옥시-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    임의로는, R5a, R5b 및 R5c 중 임의의 2 개가, 같은 R5 치환기의 일부인 경우, 그 각각이 부착되는 원자와 함께 결합하여, 고리원으로서 0 내지 1 개의 추가 헤테로원자를 갖는, 포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고;
    R5a, R5b 및 R5c 각각은, 임의로는, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 및 -NRnS(O)2NHRn (식 중, 각각의 Rn 은 독립적으로 비치환 C1 -6 알킬 또는 벤질이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 구성원으로 추가 치환된다)}].
  54. 제 53 항에 있어서, W 가 화학식 (a)를 갖는 화합물.
  55. 제 53 항 또는 제 54 항에 있어서, m 이 1 인 화합물.
  56. 제 53 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, R4' 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112007005425423-PCT00457
    .
  57. 제 53 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서, R4' 가 이속사졸 또는 이속사졸린 고리에 대한 파라 위치에서 페닐 고리에 부착되는 화합물.
  58. 제 53 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, 아래첨자 n 이 0 내지 1 의 정수인 화합물.
  59. 제 53 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서, 아래첨자 n 이 1 이고; R4 가 이속사졸 또는 이속사졸린 고리에 대한 오르소 위치에서 페닐 고리에 부착되고, R4' 가 이속사졸 또는 이속사졸린 고리에 대한 파라 위치에서 페닐 고리에 부착되는 화합물.
  60. 제 53 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 할로겐, -OR4a, -NR4aR4b, -SR4a, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY 및 -SY 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  61. 제 53 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 0, 1 또는 2 이고, R4 가 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고: H, 할로겐, OR4a, C1 - 4알킬, SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2N(R4aR4b), NR4aR4b, C1 - 4알킬OR4a, C1 - 4알킬NR4aR4b, C1 - 4알킬CO2R4a, OC1 - 4알킬OR4a, OC1 - 4알킬N(R4aN4b), N(R4a)C1- 4알킬OR4b, N(R4a)C1- 4알킬N(R4aR4b), S(O)2C1 - 4알킬N(R4aR4b),
    Figure 112007005425423-PCT00458
    (식 중, 각 R4a 는 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이고; 각 R4d 는 독립적으로 H, OH, NH2, N(CH3)2, CONH2 및 CON(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 물결선은 분자의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다); m 이 0 또는 1 이고, R4' 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112007005425423-PCT00459
    .
  62. 제 53 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, m 이 0 또는 1 이고; n 이 1, 2 또는 3 이고; 하나 이상의 R4 가 -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y 및 -S(O)2Y (식 중, Y 는 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 구성원이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  63. 제 53 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 -Y, -X1-Y, -O-Y 및 -NR4aY (식 중, Y 는 페닐, 벤질, 피리딜 및 피리딜메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 구성원이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  64. 제 53 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서, 임의 치환기가 할로겐, -OR4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -X1OR4a 및 -X1NR4aR4b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  65. 제 53 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 존재하는 경우, R2 에 부착된 탄소가 R-공간 배열을 갖는 화합물.
  66. 제 53 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 H 이외의 것인 경우, R3 에 부착된 탄소가 R-공간 배열을 갖는 화합물.
  67. 제 53 항에 있어서, W 가 화학식 (b)를 갖는 화합물.
  68. 제 67 항에 있어서, Z1 이 N 인 화합물.
  69. 제 67 항에 있어서, Z2 가 N 인 화합물.
  70. 제 67 항에 있어서, Z3 이 N 인 화합물.
  71. 제 53 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서, m 이 1 인 화합물.
  72. 제 53 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서, R4' 가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112007005425423-PCT00460
    .
  73. 제 53 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, R4' 가 이속사졸 또는 이속사졸린 고리에 대한 파라 위치에서 피리딜 고리에 부착되는 화합물.
  74. 제 53 항 내지 제 73 항 중 어느 한 항에 있어서, 아래첨자 n 이 0 내지 1 의 정수인 화합물.
  75. 제 53 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 있어서, 아래첨자 n 이 1 이고; R4 가 이속사졸 또는 이속사졸린 고리에 대한 오르소 위치에서 피리딜 고리에 부착되고, R4' 가 이속사졸 또는 이속사졸린 고리 대한 파라 위치에서 피리딜 고리에 부착되는 화합물.
  76. 제 53 항 내지 제 75 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 할로겐, -OR4a, -NR4aR4b, -SR4a, -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY 및 -SY 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  77. 제 53 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 0, 1 또는 2 이고, R4 가 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고: H, 할로겐, OR4a, C1 - 4알킬, SR4a, S(O)R4a, S(O)2R4a, S(O)2N(R4aR4b), NR4aR4b, C1 - 4알킬OR4a, C1 - 4알킬NR4aR4b, C1 - 4알킬CO2R4a, OC1 - 4알킬OR4a, OC1 - 4알킬N(R4aN4b), N(R4a)C1- 4알킬OR4b, N(R4a)C1- 4알킬N(R4aR4b), S(O)2C1 - 4알킬N(R4aR4b),
    Figure 112007005425423-PCT00461
    (식 중, 각 R4a 는 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이고; 각 R4d 는 독립적으로 H, OH, NH2, N(CH3)2, CONH2 및 CON(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 물결선은 분자의 나머지 부분에의 부착점을 나타낸다); m 이 0 또는 1 이고, R4' 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112007005425423-PCT00462
    .
  78. 제 53 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서, m 이 0 또는 1 이고; n 이 1, 2, 또는 3 이고; 하나 이상의 R4 가 -Y, -X1-Y, -O-Y, -NR4aY, -SY, -S(O)Y 및 -S(O)2Y (식 중, Y 는 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸, 피리미디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 구성원이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  79. 제 53 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 -Y, -X1-Y, -O-Y 및 -NR4aY (식 중, Y 는 페닐, 벤질, 피리딜 및 피리딜메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 구성원이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  80. 제 53 항 내지 제 79 항 중 어느 한 항에 있어서, 임의 치환기가 할로겐, -OR4a, -NR4aR4b, -R4c, -SR4a, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -C(O)R4a, -X1OR4a 및 -X1NR4aR4b 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  81. 제 53 항에 있어서, W 가 화학식 (c)를 갖는 화합물.
  82. 제 81 항에 있어서, R5 가 -R5a, -CONR5aR5b, -C(=NR5a)NR5aR5b, -C(=N+R5cR5c)NR5aR5b, -C(=NR5a)R5a, -C(=NR5a)Y1 및 -X3-Y1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  83. 제 81 항 또는 제 82 항에 있어서, Y1 이 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  84. 제 83 항에 있어서, R5 가 -R5a, -C(=NH)NR5aR5b, -C(=NH)R5a, -C(=NH)Y1 및 -X3-Y1 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  85. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-브로모-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3-브로모-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-페녹시-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-메틸카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-메틸-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 메틸-{3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-메틸-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-메틸-아미드;
    1-{[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-메틸-아미노]-메틸}-이속사졸-3-일)-페닐]-이미노-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-이미노-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-메틸-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-아제티딘-1-일리덴-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-메틸-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-에틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-메틸-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 메틸-{3-[4-(N-메틸-N-프로필-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-이속사졸-5-일메틸)-메틸-아미드;
    1-{[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-메틸-아미노]-메틸}-이속사졸-3-일)-페닐]-이미노-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-이속사졸-5-일메틸)-메틸-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 메틸-{3-[4-(N-메틸-N-프로프-2-이닐-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    (R)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드;
    (R)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드;
    (S)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드;
    (S)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-피롤리딘-1-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-메틸술파닐-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-페닐-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (5-메틸-3-페닐-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-페닐-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-p-톨릴-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (5-메틸-3-p-톨릴-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-p-톨릴-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-메톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르;
    4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-이속사졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르;
    4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-벤조산;
    4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-이속사졸-3-일)-벤조산;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-아미노-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[(2-디에틸아미노-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-카르밤이미도일-피페리딘-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[1-(이미노-페닐-메틸)-피페리딘-4-일]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[1-(이미노-피리딘-2-일-메틸)-피페리딘-4-일]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-피페리딘-4-일-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(1-카르밤이미도일-피페리딘-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[1-(이미노-페닐-메틸)-피페리딘-4-일]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-포르밀-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-클로로-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-메틸술파닐-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피리딘-4-일-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피리딘-3-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-아제판-1-일메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-디메틸아미노메틸-5'-메톡시-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-히드록시메틸-4'-메톡시-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-디메틸아미노메틸-5'-메톡시-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피리딘-2-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-벤질아미노-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-페닐아미노-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리딘-2-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[(2-아미노-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-에틸-2H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-플루오로-4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-페닐아미노-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(4-메톡시-페닐아미노)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리딘-2-일아미노)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-벤질아미노-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    2-[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
    3-[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
    4-[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-3-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-3-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-3-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3-피리딘-3-일-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3-피리딘-4-일-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드; 및
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3-피리딘-3-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드.
  86. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    1-{[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐]-이미노-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-메틸-N-프로프-2-이닐-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-푸란-2-일메틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-메틸-N-프로프-2-이닐-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    1-{[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐]-이미노-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-플루오로-페닐]-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-피롤리딘-1-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-피롤리딘-1-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-피롤리딘-1-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-모르폴린-4-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-모르폴린-4-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-모르폴린-4-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-아제판-1-일-4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-아미노-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이 속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-메톡시메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피리딘-3-일-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(5'-클로로-2'-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(3'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-클로로-피리딘-4-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-페닐]- 4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드; 및
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(3-옥소-티오모르폴린-4-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드.
  87. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-시아노-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-메틸-N-프로필-카르밤이미도일)-페 닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-에틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-시아노-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    1-{[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-이속사졸-3-일)-페닐]-이미노-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-이미노-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-아제티딘-1-일리덴-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-에틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페 닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-메틸-N-프로필-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-푸란-2-일메틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 메틸-{3-[4-(N-메틸카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    (R)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드;
    (R)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드;
    (R)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드;
    (S)-5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-{3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일}-에틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-5- 메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {5-메틸-3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    1-{[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐]-이미노-메틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-이미노-메틸)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-일-아제티딘-1-일리덴-메틸)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-에틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-카르밤이미도일]-페닐}-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N-푸란-2-일메틸-N-메틸-카르밤이미도일)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {5-메틸-3-[4-(N-메틸카르밤이미도일)-페닐]- 4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-플루오로-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-플루오로-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-플루오로-4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-모르폴린-4-일-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-아제판-1-일-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-아제판-1-일-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-아제판-1-일-4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(N,N-디메틸-카르밤이 미도일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-디메틸아미노-4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-모르폴린-4-일-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-모르폴린-4-일-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-모르폴린-4-일-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-모르폴린-4-일-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-메톡시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-메톡시 -페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-메톡시-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-에톡시-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-에톡시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-에톡시-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-이소프로폭시-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-이소프로폭시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-이소프로폭시-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-시클로펜틸옥시-4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-시클로펜틸옥시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-시클로펜틸옥시-4-(이미노-피롤리딘-1- 일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-시클로헥실옥시-4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-시클로헥실옥시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-시클로헥실옥시-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-메톡시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-메톡시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-메톡시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-메톡시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-에톡시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-에톡시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-에톡시-4-(이미노-피롤리딘-1-일-메 틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-에톡시-4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-이소프로폭시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-이소프로폭시-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-이소프로폭시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-이소프로폭시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-페녹시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-페녹시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-페녹시-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-(4-메톡시-페녹시)-4-(1-메틸-4,5-디히 드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-메틸술파닐-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸술파닐-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-메틸술파닐-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피페리딘-1-일-메틸)-2-메틸술파닐-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(N,N-디메틸-카르밤이미도일)-2-메틸술파닐-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸술파닐-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(이미노-피롤리딘-1-일-메틸)-2-메틸술파닐-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-아미노-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-디메틸카르바모일-페닐)-4,5-디히드로- 이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(아제티딘-1-카르보닐)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[(2-디에틸아미노-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피리딘-4-일-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-피페리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐- 4-일]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(5'-메톡시-2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(5'-클로로-2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(5'-클로로-2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-포르밀-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(5'-메톡시-2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-디메틸아미노메틸-4'-메톡시-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4'-메톡시-2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(4-피리딘-2-일-페닐)-4,5-디히드로-이속 사졸-5-일메틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리딘-3-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리딘-4-일아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (3-{4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-페닐}-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸)-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    4-[4-(5-{[(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디히드로-이속사졸-3-일)-페닐]-3-옥소-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(5-옥소-[1,4]옥사제판-4-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-플루오로-4-(피리딘-4-일아미노)-페 닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[2-플루오로-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리딘-3-일아미노)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 {3-[4-(피리딘-4-일아미노)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-아미드; 및
    5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [3-(2'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-아미드.
  88. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    5-클로로-N-((3-(4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(3-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(5-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(3-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(3-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이 속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(3-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(4-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(5-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(5-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-요오도페닐)이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(3-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(3-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(3-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(3-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(4-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(5-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(5-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(5-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(3-옥소모르폴리노)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(3-옥소티오모르폴리노)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(5-옥소-1,4-옥사제판-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(2-플루오로-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(2-플루오로-4-(3-옥소모르폴리노)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(2-히드록시-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(5-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(6-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)피리딘-3-일)이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    N-((1-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    N-((1-(4-(N-에틸-N-메틸카르밤이미도일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    N-((1-(4-(N-메틸-N-프로필카르밤이미도일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    N-((1-(4-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카르밤이미도일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    N-((1-(4-(아제티딘-1-일(이미노)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    N-((1-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    N-((1-(4-(아제티딘-1-일(이미노)메틸)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(2-플루오로-4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(2-플루오로-4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(2-플루오로-4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    N-((1-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    N-((1-(4-(아제티딘-1-일(이미노)메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    N-((5-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)이속사졸-3-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((5-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)이속사졸-3-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((5-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)이속사졸-3-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((5-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)이속사졸-3-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    N-((3-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    N-((2-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((2-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((2-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)옥사졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((2-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)옥사졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    에틸 1-((4-(4-((2-클로로티오펜-5-카르복사미도)메틸)옥사졸-2-일)페닐)(이미노)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트;
    N-((2-(4-(N-에틸-N-메틸카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    N-((2-(4-(N-메틸-N-프로필카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    N-((2-(4-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    N-((2-(4-(N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    1-((4-(4-((2-클로로티오펜-5-카르복사미도)메틸)옥사졸-2-일)페닐)(이미노)메틸)피페리딘-4-카르복사미드;
    N-((2-(4-(N-메틸카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    N-((2-(4-(N-(푸란-2-일메틸)-N-메틸카르밤이미도일)페닐)옥사졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    N-((2-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)티아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((2-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)티아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((2-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)티아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((2-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)티아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    에틸 1-((4-(4-((2-클로로티오펜-5-카르복사미도)메틸)티아졸-2-일)페닐)(이미노)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트;
    N-((2-(4-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸카르밤이미도일)페닐)티아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    N-((2-(4-(N-(푸란-2-일메틸)-N-메틸카르밤이미도일)페닐)티아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    N-((2-(4-(N-메틸-N-(프로프-2-이닐)카르밤이미도일)페닐)티아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    N-((2-(4-(N-메틸카르밤이미도일)페닐)티아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((4-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)옥사졸-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    N-((4-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)티아졸-2-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((4-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)티아졸-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((4-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)티아졸-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((4-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)티아졸-2-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    N-((1-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    N-((1-(4-(아제티딘-1-일(이미노)메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    N-((5-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)피리딘-3-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((5-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)피리딘-3-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    N-((5-(4-(아제티딘-1-일(이미노)메틸)페닐)피리딘-3-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((5-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)피리딘-3-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((5-(4-(이미노(피페리딘-1-일)메틸)페닐)피리딘-3-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    N-((5-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)-2-플루오로페닐)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((5-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-플루오로페닐)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((5-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-2-플루오로페닐)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    N-((3-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)-4-플루오로페닐)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-4-플루오로페닐)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-4-플루오로페닐)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    N-((3-(4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)페닐)페닐)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)페닐)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(이미노(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)페닐)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(6-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    N-((1-(6-(1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    N-((1-(6-(1,4-옥사제판-4-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(6-(3-옥소모르폴리노)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(6-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(6-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(퀴놀린-6-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르보닐)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르보닐)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    N-((3-(4-((2-히드록시프로필)카르바모일)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)-5-클로로티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(3-메틸피리딘-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(2-에톡시피리딘-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드;
    5-클로로-N-((3-(4-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드; 및
    5-클로로-N-((3-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드.
  89. 약학적으로 허용가능한 부형제 및 제 1 항 내지 제 88 항 중 어느 한 항에 따른 화합을 함유하는 조성물.
  90. 원치 않은 혈전증으로 특징화된 하는 포유류에 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유류의 상태를 예방 또는 치료하는 방법.
  91. 제 90 항에 있어서, 상기 상태가 급성 심장 증후군, 심근경색증, 불안정 협심증, 불응성 협심증, 혈전용해요법 후 또는 심장동맥성형술 후에 발생하는 폐색 심장 혈전, 혈전 매개 뇌혈관 증후군, 색전성 중풍, 혈전성 중풍, 일과성 허혈 발작, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 폐색전, 응고병증, 파종혈관내 응고, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 폐쇄혈전 혈관염, 헤파린-유발 저혈소판증 관련 혈전성 질환, 체외 순환 관련 혈전성 합병증, 심장 또는 다른 혈관내 카테터삽입, 대동맥내 풍선 펌프, 심장 스텐트 또는 심장 밸브와 같은 기구 관련 혈전성 합병증, 및 인공 기구의 부착을 요하는 상태로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  92. 혈액 샘플을 제 1 항 내지 제 91 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시 키는 것을 포함하는, 혈액 샘플의 응고를 억제하는 방법.
KR1020077001313A 2004-06-18 2005-06-20 Ｘａ 인자 억제제 KR101195801B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58089904P 2004-06-18 2004-06-18
US60/580,899 2004-06-18
PCT/US2005/021817 WO2006002099A2 (en) 2004-06-18 2005-06-20 Factor xa inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070027714A true KR20070027714A (ko) 2007-03-09
KR101195801B1 KR101195801B1 (ko) 2012-11-05

Family

ID=35782278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077001313A KR101195801B1 (ko) 2004-06-18 2005-06-20 Ｘａ 인자 억제제

Country Status (13)

Country Link
US (3) US7521470B2 (ko)
EP (1) EP1893572B1 (ko)
JP (1) JP5020073B2 (ko)
KR (1) KR101195801B1 (ko)
CN (1) CN1968922A (ko)
AU (1) AU2005257999B2 (ko)
BR (1) BRPI0512273A (ko)
CA (1) CA2565437A1 (ko)
IL (1) IL178807A0 (ko)
MX (1) MXPA06013960A (ko)
NZ (1) NZ552187A (ko)
WO (1) WO2006002099A2 (ko)
ZA (1) ZA200610138B (ko)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001064642A2 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
KR101195801B1 (ko) 2004-06-18 2012-11-05 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｘａ 인자 억제제
US7696352B2 (en) 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
ES2600460T3 (es) 2005-05-10 2017-02-09 Intermune, Inc. Derivados de piridona-2-ona como moduladores del sistema de proteína cinasa activada por estrés
WO2007007588A1 (ja) * 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
JP2009528273A (ja) * 2006-01-25 2009-08-06 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連使用用の置換ビアリール化合物
EP1999119A2 (en) * 2006-02-15 2008-12-10 Abbott Laboratories Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
CN101384568B (zh) 2006-02-15 2012-12-12 雅培制药有限公司 乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
WO2007112367A2 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Potassium channel modulators and platelet procoagulant activity
EA015942B1 (ru) 2006-05-05 2011-12-30 Милленниум Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные имидазолы, композиция на их основе, способ профилактики или лечения нежелательного тромбообразования с их помощью и способ ингибирования коагуляции образцов крови
DE102006025314A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006039589A1 (de) * 2006-08-24 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs II
US20080242694A1 (en) * 2006-09-18 2008-10-02 D Sidocky Neil R Amino-substituted heterocycles, compositions thereof, and methods of treatment therewith
AU2007308197A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heteroaryl carboxamides
ES2382055T3 (es) 2006-11-02 2012-06-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Métodos para sintetizar sales farmacéuticas de un inhibidor del factor Xa
JP2010515691A (ja) * 2007-01-05 2010-05-13 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 第Ｘａ因子阻害剤
EP2591783A1 (en) * 2007-04-13 2013-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor Xa inhibitor
PT2146705E (pt) * 2007-05-02 2014-05-23 Portola Pharm Inc Terapia de combinação com um composto que atua como inibidor do recetor de adp de plaquetas
US7858666B2 (en) 2007-06-08 2010-12-28 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
BRPI0907364A2 (pt) 2008-02-01 2015-07-14 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonistas aminoalquilbifenil n,n-disubstituídos de receptores d2 de prostaglandina
US20090270361A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrazole derivatives and use thereof
CN102036952A (zh) * 2008-04-16 2011-04-27 比奥里波克斯公司 用作药物的双芳基化合物
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
GB2463788B (en) 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
SG10201404662YA (en) 2009-08-05 2014-10-30 Panmira Pharmaceuticals Llc Dp2 antagonist and uses thereof
US8742120B2 (en) 2009-12-17 2014-06-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
US8530501B2 (en) * 2009-12-17 2013-09-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Salts and crystalline forms of a factor Xa inhibitor
JP5766204B2 (ja) 2009-12-17 2015-08-19 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 第Ｘａ因子阻害剤の合成方法
DE102010028362A1 (de) 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
MX2013000188A (es) 2010-06-28 2013-01-28 Bayer Ip Gmbh Compuestos heterociclicos como pesticidas.
AR082804A1 (es) 2010-09-01 2013-01-09 Portola Pharm Inc Formas cristalinas de un inhibidor del factor xa
AR082803A1 (es) 2010-09-01 2013-01-09 Portola Pharm Inc Metodos y formulaciones para el tratamiento de la trombosis con betrixaban y un inhibidor de la glicoproteina p
CN102219753B (zh) * 2011-04-21 2012-10-31 山东大学 一种三氮唑类化合物及其制备方法与应用
WO2013033370A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Prevention and treatment of thrombosis in medically ill patients
JP6186434B2 (ja) * 2012-07-18 2017-08-23 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 窒素複素環誘導体及びその医薬品への応用
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CA2894399A1 (en) 2012-12-06 2014-06-12 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
WO2015153683A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
WO2015172196A1 (en) * 2014-05-13 2015-11-19 Monash University Heterocyclic compounds and use of same
CN104045634A (zh) * 2014-06-06 2014-09-17 浙江工业大学 含二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
US10112929B2 (en) 2015-03-09 2018-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Lactams as inhibitors of rock
EP3078378B1 (en) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
MA41562B1 (fr) 2015-06-03 2019-05-31 Bristol Myers Squibb Co Agonistes d'apj 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one a utiliser dans le traitement de troubles cardio-vasculaires
AR109304A1 (es) 2016-08-10 2018-11-21 Sumitomo Chemical Co Compuesto de oxadiazol y su uso
WO2019036024A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Bristol-Myers Squibb Company 2- (1,1'-BIPHENYL) -1H-BENZO [D] IMIDAZOLE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS AGONISTS OF APELIN AND APJ FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES
AR119774A1 (es) * 2019-08-19 2022-01-12 Pi Industries Ltd Compuestos de oxadiazol que contienen un anillo heteroaromático de 5 miembros para controlar o prevenir hongos fitopatogénicos
US20230072245A1 (en) 2019-12-20 2023-03-09 Bayer Aktiengesellschaft Thienyloxazolones and analogues
CR20220294A (es) 2019-12-20 2022-08-03 Bayer Ag Tiofenocarboxamidas sustituidas y sus derivados
EP4125831A4 (en) * 2020-03-23 2024-05-08 Praxis Prec Medicines Inc KCNT1 INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2021207031A1 (en) * 2020-04-05 2021-10-14 Coagulo Medical Technologies, Inc. Methods of treating and preventing coronavirus infections using inhibitors of coagulation factor xa

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4588587A (en) 1983-03-01 1986-05-13 Pennsylvania Hospital Method of treatment to inhibit metastasis
WO1994013693A1 (en) 1992-12-15 1994-06-23 Corvas International, Inc. NOVEL INHIBITORS OF FACTOR Xa
PT798295E (pt) 1994-12-02 2003-07-31 Yamanouchi Pharma Co Ltd Novo derivado de amidinonaftilo ou sal deste
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
WO1998028269A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Du Pont Pharmaceuticals Company NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
US6514977B1 (en) * 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
WO1999010316A1 (fr) 1997-08-27 1999-03-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 3-amidinoaniline, inhibiteurs du facteur x de coagulation sanguine activee, et intermediaires de production de ces derives et de ces inhibiteurs
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2000178243A (ja) * 1998-12-14 2000-06-27 Teijin Ltd ビフェニルアミジン誘導体
US6844367B1 (en) * 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
DE19962924A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
WO2001064642A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
DE10027151A1 (de) 2000-05-31 2001-12-06 Bayer Ag Herbizide Mittel auf Basis von substituierten Carbonsäureamiden
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
EP1217000A1 (en) * 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
DE10105989A1 (de) * 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US7312235B2 (en) * 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
ES2180456B1 (es) 2001-07-20 2004-05-01 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Isoxazoles sustituidos y su utilizacion como antibioticos.
US6914058B2 (en) 2002-01-18 2005-07-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Antibacterial compounds: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2003074501A1 (fr) * 2002-03-07 2003-09-12 Sds Biotech K.K. Derive d'isoxazole alkylamine substitue et fongicide a usage dans l'agriculture et l'horticulture
JP3090812U (ja) * 2002-06-18 2002-12-26 アルプス電気株式会社 高周波モジュール
WO2004092136A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその用途
WO2004101531A1 (en) 2003-04-29 2004-11-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Antiinfective 1,2,3-triazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE10322469A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen
WO2004106329A2 (en) 2003-06-03 2004-12-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel antiinfective compounds and their pharmaceutical compositions
US7199149B2 (en) 2003-10-01 2007-04-03 Bristol Myers Squibb Company Monocyclic and bicyclic lactams as factor Xa inhibitors
ES2338881T3 (es) * 2003-10-09 2010-05-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas sustituidas con tioeter como inhibidores del factor xa.
WO2005035528A2 (en) 2003-10-14 2005-04-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Triazole derivatives as antibacterial agents
WO2005082892A2 (en) 2004-02-17 2005-09-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Triazole compounds as antibacterial agents and pharmaceutical compositions containing them
KR101195801B1 (ko) * 2004-06-18 2012-11-05 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｘａ 인자 억제제
US7696352B2 (en) * 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
US20080293701A1 (en) 2005-02-02 2008-11-27 Baldwin John J 1-Acylamino-2-Hydroxy-3-Amino- -Arylalkanes as Renin Inhibitors
WO2007007588A1 (ja) 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
AR057976A1 (es) 2005-08-29 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Int Biarilos sustituidos y su uso como medicamentos.
JP2007060967A (ja) 2005-08-30 2007-03-15 Tokyo Institute Of Technology 遺伝子多型の検出方法および薬物のスクリーニング方法
US20070208045A1 (en) 2005-11-03 2007-09-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted-(quinazolinyl)phenyl thiophenyl-sulfonylureas, methods for making and intermediates thereof
JP5227178B2 (ja) * 2005-11-08 2013-07-03 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２−［［４−［（ジメチルアミノ）イミノメチル］ベンゾイル］アミノ］−５−メトキシ−ベンズアミド、第Ｘａ因子阻害剤の薬学的な塩および多形体
WO2007112367A2 (en) 2006-03-27 2007-10-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Potassium channel modulators and platelet procoagulant activity
EA015942B1 (ru) 2006-05-05 2011-12-30 Милленниум Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные имидазолы, композиция на их основе, способ профилактики или лечения нежелательного тромбообразования с их помощью и способ ингибирования коагуляции образцов крови
DE102006025314A1 (de) 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
US20080051578A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Georg Dahmann Substituted biaryls, process for their manufacture and use thereof as medicaments
KR101472765B1 (ko) * 2006-12-08 2014-12-15 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 경구용 Ｘａ 인자 억제제를 포함하는 단위 용량 제형 및 경구용 Ｘａ 인자 억제제를 사용하는 혈전증의 치료 방법
JP2010515691A (ja) * 2007-01-05 2010-05-13 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 第Ｘａ因子阻害剤
EP2591783A1 (en) * 2007-04-13 2013-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor Xa inhibitor
PT2146705E (pt) * 2007-05-02 2014-05-23 Portola Pharm Inc Terapia de combinação com um composto que atua como inibidor do recetor de adp de plaquetas

Also Published As

Publication number Publication date
US20060100193A1 (en) 2006-05-11
MXPA06013960A (es) 2007-03-15
CN1968922A (zh) 2007-05-23
JP5020073B2 (ja) 2012-09-05
EP1893572B1 (en) 2016-12-14
NZ552187A (en) 2010-08-27
ZA200610138B (en) 2007-12-27
AU2005257999A1 (en) 2006-01-05
US7521470B2 (en) 2009-04-21
CA2565437A1 (en) 2006-01-05
JP2008503497A (ja) 2008-02-07
IL178807A0 (en) 2007-03-08
BRPI0512273A (pt) 2008-02-19
US8153670B2 (en) 2012-04-10
EP1893572A4 (en) 2010-09-08
KR101195801B1 (ko) 2012-11-05
US8377974B2 (en) 2013-02-19
US20090298806A1 (en) 2009-12-03
US20120178733A1 (en) 2012-07-12
EP1893572A2 (en) 2008-03-05
AU2005257999B2 (en) 2011-12-08
WO2006002099A3 (en) 2006-05-04
WO2006002099A2 (en) 2006-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101195801B1 (ko) Ｘａ 인자 억제제
AU2007247928B2 (en) Factor XA inhibitors
US7696352B2 (en) Factor Xa inhibitors
US7612089B2 (en) Tetrahydroisoquinolines as factor Xa inhibitors
US20110160196A1 (en) Factor xa inhibitors
WO2006063113A2 (en) Ureas as factor xa inhibitors
US20100004292A1 (en) Iminooxazolidine Derivatives and Their Use
US20060160790A1 (en) Thioureas as factor Xa inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161013

Year of fee payment: 5