JP5766204B2 - 第Xa因子阻害剤の合成方法 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法§119(e)の下で、2009年12月17日に出願された米国仮特許出願第61/287,680号に対する利益を主張する。この米国仮特許出願第61/287,680号の全内容は、参考として本明細書に援用される。
(発明の分野)
本発明は、第Xa因子阻害剤の合成方法並びにその中間体及び薬学的に許容される塩の合成を対象とする。実質的に純粋なベトリキサバンの遊離塩基又はベトリキサバンのマレイン酸塩を含む組成物も本明細書中に記載する。
第Xa因子、セリンプロテアーゼは、血液凝固経路において重要な役割を果たす。第Xa因子の直接阻害は、血栓性疾患の治療において効率的な抗凝固ストラテジーであると考えられている。
R1及びR2は独立して、C1〜6アルキルであり、
R3及びR4は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択され、
R5は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択される]
の化合物又はその塩の調製方法であって、式IIの化合物又はその塩を形成するための反応条件下で、式II−A:
(1)ベトリキサバンの遊離塩基を形成するための反応条件下で式A
(2)(1)において99.3%以上の純度で得られたベトリキサバンの遊離塩基を回収するステップと
によって得ることができる、少なくとも99.3%のベトリキサバンの遊離塩基を含む組成物を提供する。
1)ベトリキサバン又はその塩を形成するための反応条件下で式A
(2)塩形成条件下で、(1)において得られたベトリキサバン又はその塩とマレイン酸とを接触させて、ベトリキサバンのマレイン酸塩を形成するステップと、
(3)(2)において99.7%以上の純度で得られたベトリキサバンのマレイン酸塩を回収するステップと
によって得ることができる、少なくとも99.7%のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む組成物を提供する。
米国特許第6,844,367号(’367の特許)の一部継続出願である米国特許第6,376,515号に考察されているように、ベトリキサバンを含む、ある種類のベンズアミド化合物は、強力なXa阻害剤である。本発明は、式IIの化合物、例えば、ベトリキサバンの新規合成に関係する。本発明はまた、式IIの化合物を、その薬学的に許容される塩、例えば、ベトリキサバンのマレイン酸塩に変換することに関係する。ベトリキサバンのマレイン酸塩は、優れた結晶性、熱安定性及び加水分解安定性並びに純度を有する。本発明は、グラム規模及びキログラム規模での、式IIの化合物又は薬学的に許容される塩の合成に関係する。
明細書及び特許請求の範囲で使用する単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈からそうでないことを明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。
本発明は、式IIの化合物、例えば、ベトリキサバン、又は式IIの化合物の薬学的に許容される塩及びそれらの中間体の調製方法を対象とする。これらの方法は、生成物の回収も含む。
R1及びR2は独立して、C1〜6アルキルであり、
R3及びR4は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択され、
R5は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択される]
の化合物又はその塩の調製方法であって、式IIの化合物又はその塩を形成するための反応条件下で、式II−A:
(a)式Hの化合物とアルコール、例えば、メタノール又はエタノールとを酸、例えば、HClの存在下で、好ましくは0℃〜室温において接触させることと、
(b)ステップ(a)から得られた中間体とHNR1R2とを、好ましくは還流条件下で接触させて、式II−Gの化合物を形成することと
を含む。
式II−Cの化合物を形成するための反応条件下で、式II−D:
ベトリキサバン又はその塩を形成するためのカップリング条件下で、
式A:
(a)式Hの化合物とアルコール、例えば、メタノール又はエタノールとを酸、例えば、HClの存在下で、好ましくは約0℃〜室温の間の温度において接触させることと、
(b)ステップ(a)から得られた中間体とジメチルアミンとを、好ましくは還流条件下で接触させて、式Gの化合物を形成することと
を含む。
任意選択で、d)ベトリキサバンのマレイン酸塩を形成するための反応条件下で10℃から40℃の間の温度においてC1〜4アルカノールと水との溶媒混合物中でベトリキサバン又はその塩と少なくとも1モル当量のマレイン酸とを接触させるステップと
を含む方法を提供する。
表1
本発明によって調製される化合物及び/又は塩は、商業的合成に使用してもよく、治療有効量の式IIの化合物、例えば、ベトリキサバン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ベトリキサバンのマレイン酸塩を哺乳動物に投与することによって、望ましくない血栓症を特徴とする哺乳動物の状態を予防若しくは治療するために使用してもよい。式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩は、望ましくない血栓症を特徴とする状態の発症を予防するために、単独で又は薬学的に許容される賦形剤と共に使用できる。本発明によって調製される化合物及び/又は塩は、状態が検出されていない患者に、発症を予防するのに十分に早い段階で予防的治療として、単独で又は薬学的に許容される賦形剤と共に使用できる。
A%=総面積パーセント
aq.=水性
cm=センチメートル
con=濃(縮)
d=二重線
DCM=ジクロロメタン
EDC=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
EDTA=エチレンジアミン四酢酸
eq.=当量
EtOH=エタノール
g=グラム
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
hr=時間
Hz=ヘルツ
IR=赤外線
J=結合定数
kg=キログラム
L=リットル
LOD=検出限界
M=モル濃度
m=多重線
Me=メチル
MeO=メトキシ
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
min.=分
mL=ミリリットル
mm=ミリメートル
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
N=規定
nM=ナノモル濃度
NMR=核磁気共鳴
psi=ポンド/平方インチ
s=一重線
TDS=全溶解固形物
THF=テトラヒドロフラン
v/w=重量/体積
μM=マイクロモル濃度
(実施例1)
ベトリキサバンの調製
ベトリキサバンのマレイン酸塩の調製
表2:ベトリキサバン形態AのXRPDピーク2θ°
2−アミノ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メトキシ−ベンズアミドの合成
780LのHastelloy反応器に、化合物C(33kg、1.0eq.)、5%白金炭素(硫化、0.33kg)及びジクロロメタン(578kg)を入れた。撹拌を開始し、反応器の内容物を22℃(19〜25℃)に調整した。反応器を約30psiの水素で加圧し、反応混合物を28℃(25〜31℃)まで穏やかに加熱した。HPLCにより反応が完了するまで、反応器内容物の水素化を、約30psi下で28℃(25〜31℃;最大31℃)にて行った。16.5時間後、出発原料(0.472A%)の消失を確認した後に、反応が完了しているとみなした。反応器の内容物を、8インチのスパークラー濾過器中で調製した状態調整Celite(商標)(珪藻土;Celite Co.、Santa Barbara、Ca.)パッド(Celite(商標)0.2〜0.5kgをジクロロメタン20〜55kgで状態調整)を通して循環させて、白金触媒を除去した。反応器及びCelite(商標)ベッドを、ジクロロメタン(83kg)で2回に分けて順方向にすすいだ。濾液を570Lガラス内張反応器に移し、570Lガラス内張反応器内で大気圧下で約132Lまで濃縮した。エタノール(69kg)を入れ、濃縮を大気圧下で約99Lまで続けた。インプロセスNMRは、ジクロロメタン含量が39%であることを示した。エタノール(69kg)を再び入れ、濃縮を再び約99Lまで続けた。インプロセスNMRは、ジクロロメタン含量が5%であることを示した。次いで、反応混合物を3℃(0〜6℃)に調整し、約1時間撹拌し、得られたスラリーを、濾布を装着したジャケット付き加圧ヌッチェで濾過した。反応器、ポンプ及びラインを、冷[3℃(0〜6℃)]エタノール(26kg)で順方向にすすいだ。最高温度が50℃の水浴を(乾燥機のジャケットを加熱するために)用いて、湿った濾過ケーク(36.6kg)を減圧下で40〜50℃で乾燥させた。12.5時間後のLOD分析は、溶媒含量が0.1%であることを示した。乾燥生成物(B)(26.4kg)を、収率89.5%で排出した。HPLCは98.4A%の純度を示した。脱塩素化不純物は0.083%であった。
780LのHastelloy反応器に、化合物C(33kg、1.0eq.)、5%白金炭素(硫化、0.33kg)及びジクロロメタン(578kg)を入れた。撹拌を開始し、反応器の内容物を22℃(19〜25℃)に調整した。反応器を約30psiの水素で加圧し、反応混合物を26℃(21〜31℃)まで穏やかに加熱した。HPLCによって反応が完了するまで、反応器内容物の水素化を、約30psi下で26℃(21〜31℃;最大31℃)にて行った。16.5時間後、出発原料(0.472A%)の消失を確認した後に、反応が完了しているとみなした。反応器の内容物を、8インチのスパークラー濾過器中で調製した状態調整Celite(商標)パッド(Celite(商標)0.2〜0.5kgをジクロロメタン20〜55kgで状態調整)を通して循環させて、白金触媒を除去した。反応器及びCelite(商標)ベッドを、ジクロロメタン(83kg)で2回に分けて順方向にすすいだ。濾液を570Lガラス内張反応器に移し、570Lガラス内張反応器内で減圧下、最大温度45℃で約132Lまで濃縮した。エタノール(69kg)を入れ、濃縮を真空及び最大温度45℃において約132Lまで続けた。インプロセスNMRは、ジクロロメタン含量が39%であることを示した。エタノール(69kg)を再び入れ、濃縮を再び約132Lまで続けた。インプロセスNMRは、ジクロロメタン含量が5%であることを示した。次いで、反応混合物を3℃(0〜6℃)に調整し、約1時間撹拌し、得られたスラリーを、濾布を装着したジャケット付き加圧ヌッチェで濾過した。反応器、ポンプ及びラインを、冷[3℃(0〜6℃)]エタノール(26kg)で順方向にすすいだ。最高温度が50℃の水浴を(乾燥機のジャケットを加熱するために)用いて、湿った濾過ケーク(36.6kg)を減圧下で40〜50℃で乾燥させた。12.5時間後のLOD分析は、溶媒含量が0.1%であることを示した。乾燥生成物(B)(26.4kg)を、収率89.5%で排出した。HPLCは98.4A%の純度を示した。脱塩素化不純物は0.083%であった。
4−(N,N−ジメチルカルバミミドイル)安息香酸(A)の合成
プロセスA
温度を−8℃から−12℃の間に維持しながら、2Mのジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液に、2.3Mのヘキシルリチウムのヘキサン溶液を、少なくとも3時間にわたって徐々に加えた。温度を−8℃から−12℃の間に維持しながら、この溶液を、エチル−4−シアノベンゾエート(F)のテトラヒドロフラン溶液に加えた。反応の完了をHPLCによって確認し、溶液の温度を−8℃から3℃の間に調整した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液の冷溶液に徐々に加え、所望のエチル−4−(N,N−ジメチルカルバミミドイル)ベンゾエート(G)を、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、エチル−4−(N,N−ジメチルカルバミミドイル)ベンゾエート(G)を白色固体として得た。
エチル−4−(N,N−ジメチルカルバミミドイル)ベンゾエート(G)のTHF溶液に、水酸化リチウム(2eq.)の水溶液を加え、反応混合物を6時間撹拌した。反応の完了をHPLCによって確認した。反応混合物に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。水層を、6N HClで酸性化してpH3〜4の間にし、この時点で、所望の4−(N,N−ジメチルカルバミミドイル)安息香酸が白色固体として沈殿した。単離した白い固体をヘキサンで洗浄して、4−(N,N−ジメチルカルバミミドイル)安息香酸を塩酸塩(A)として得た。
4−シアノ安息香酸のメタノール溶液に、濃硫酸を加え、少なくとも12時間反応物を還流させた。反応の完了をHPLCによって確認した。溶液を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣に酢酸エチルを加え、続いて10%水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の4−メチルシアノベンゾエートを白色固体として得た。
HCl(気体)流を、飽和するまで、0℃の4−メチルシアノベンゾエート(1mmol)のエタノール(50mL)溶液に通して泡立てた。混合物を室温で終夜撹拌し、蒸発させて、化合物Pを得た。得られた残渣を、エタノール(20mL)中、ジメチルアミン塩酸塩(0.15eq.)で還流温度にて4時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサンで洗浄して、所望の生成物Qを淡黄色固体として得た。
エチル−4−(N,N−ジメチルカルバミミドイル)ベンゾエート(Q)のTHF溶液に、水酸化リチウム(2eq.)の水溶液を加え、反応混合物を6時間撹拌した。反応の完了をHPLCによって確認した。反応混合物に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。水層を、6N HClで酸性化してpH3〜4の間にし、この時点で、所望の4−(N,N−ジメチルカルバミミドイル)安息香酸が白色固体として沈殿した。単離した白い固体をヘキサンで洗浄して、4−(N,N−ジメチルカルバミミドイル)安息香酸を塩酸塩(A)として得た。
ベトリキサバンの遊離塩基の調製
(1) 式II:
[式中、
R 1 及びR 2 は独立して、C 1〜6 アルキルであり、
R 3 及びR 4 は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択され、
R 5 は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択される]
の化合物又はその塩の調製方法であって、式IIの化合物又はその塩を形成するための反応条件下で、式II−A:
の化合物と式II−B:
の化合物とを接触させるステップを含む方法。
(2) R 1 及びR 2 が共にメチルである、項目1に記載の方法。
(3) R 3 及びR 4 の一方が水素であり、R 3 及びR 4 の他方が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(4) R 3 が水素であり、R 4 が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(5) R 3 が水素であり、R 4 がメトキシである、項目1に記載の方法。
(6) R 5 がクロロである、項目1に記載の方法。
(7) 塩形成条件下で式IIの化合物又はその塩を酸と接触させて式IIの化合物の薬学的に許容される塩を生成するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(8) 前記式IIの化合物の薬学的に許容される塩を回収するステップをさらに含む、項目7に記載の方法。
(9) 式I:
のベトリキサバン又はその塩の調製方法であって、ベトリキサバン又はその塩を形成するための反応条件下で式A:
の化合物と式B:
の化合物とを接触させるステップを含む方法。
(10) 前記反応条件が溶媒を含む、項目1又は9に記載の方法。
(11) 前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルアセトアミド、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリドン
及びそれらの混合物からなる群から選択される、項目10に記載の方法。
(12) 前記溶媒が、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドである、項目11に記載の方法。
(13) 前記反応条件がアミドカップリング試薬を含む、項目1又は9に記載の方法。(14) 前記アミドカップリング試薬が、2−プロパンホスホン酸無水物、カルボニルジイミダゾール、2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン、N,N’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド及びそれらの組合せからなる群から選択され、任意選択でヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わされる、項目13に記載の方法。
(15) アミドカップリング試薬が、N,N’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド及びそれらの組合せからなる群から選択され、任意選択でヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わされる、項目14に記載の方法。
(16) 前記カップリング剤が、ヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わされるN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドであるか、又は塩酸との組み合わされるN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩である、項目15に記載の方法。
(17) 塩基の添加によってベトリキサバンの遊離塩基を回収するステップをさらに含む、項目16に記載の方法。
(18) 前記塩基が炭酸ナトリウムであり、少なくとも約2モル過剰又は少なくとも約3モル過剰で添加される、項目17に記載の方法。
(19) 前記接触ステップを、ベトリキサバン又はその塩を少なくとも65%の収率で与えるカップリング条件下で実施する、項目9に記載の方法。
(20) 式C:
の化合物を、式Bの化合物を形成するための反応条件に曝露することによって、式Bの化合物を調製する、項目9に記載の方法。
(21) 式Bの化合物を形成するための前記反応条件が、触媒存在下での水素ガスを含む、項目20に記載の方法。
(22) 前記触媒が硫化5%白金担持炭素である、項目21に記載の方法。
(23) 式Bの化合物を形成するための前記反応条件が、19℃から31℃の間の温度を含む、項目21に記載の方法。
(24) 式Bの化合物を形成するための前記反応条件が、塩化メチレン、エタノール、メタノール、酢酸エチル及びそれらの組合せからなる群から選択される溶媒を含む、項目21に記載の方法。
(25) 前記溶媒が塩化メチレンである、項目24に記載の方法。
(26) 式Bの化合物を少なくとも80%の収率で与える、項目21に記載の方法。
(27) 式Cの化合物を形成するための反応条件下で、式D:
の化合物と式E:
の化合物とを接触させるステップによって、式Cの化合物を調製する、項目20に記載の方法。
(28) 式Cの化合物を形成するための前記反応条件が、19℃から31℃の間の温度を含む、項目27に記載の方法。
(29) 式Cの化合物を形成するための前記反応条件が、溶媒としてアセトニトリルを含む、項目27に記載の方法。
(30) 式Cの化合物を形成するための前記反応条件が、オキシ塩化リン及びピリジンを含む、項目27に記載の方法。
(31) 前記接触ステップを、式Cの化合物を少なくとも84%の収率で与える反応条件下で実施する、項目27に記載の方法。
(32) 式G:
[式中、RはC 1〜6 アルキル又はベンジルである]
の化合物を、式Aの化合物を形成するための反応条件に曝露することによって、式Aの化合物を調製する、項目9に記載の方法。
(33) Rがメチル又はエチルであり、式Aの化合物を形成するための前記反応条件が無機塩基及び溶媒を含む、項目32に記載の方法。
(34) 式H:
の化合物を、式Gの化合物を形成するための反応条件に曝露することによって、式Gの化合物を調製する、項目32に記載の方法。
(35) 式Gの化合物を形成する前記反応条件が、ジメチルアミン、LiR 6 [式中、R 6 は、C 1〜6 アルキルである]及び溶媒を含む、項目34に記載の方法。
(36) 式I:
のベトリキサバン又はその塩の調製方法であって、
a)溶媒としてアセトニトリルを含む反応条件下で式D:
の化合物と式E:
の化合物とを接触させて、式C:
の化合物を形成するステップと、
b)触媒存在下での水素ガスを含む還元条件に式Cの化合物を曝露して、式B:
の化合物を形成するステップと、
c)アミドカップリング試薬を含む反応条件下で式Bの化合物と式A:
の化合物とを接触させて、ベトリキサバン又はその塩を形成するステップと
を含む方法。
(37) 前記アミドカップリング試薬が、ヒドロキシベンゾトリアゾール又は塩酸と任意選択で組み合わされるN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩である、項目36に記載の方法。
(38)
式I:
のベトリキサバン又はその塩の調製方法であって、
a)オキシ塩化リン、ピリジン及びアセトニトリルを含む反応条件下で、式D:
の化合物と式E:
の化合物とを接触させて、式C:
の化合物を形成するステップと、
b)5%硫化白金担持炭素の存在下での水素ガスを含む還元条件に式Cの化合物を曝露して、式B:
の化合物を形成するステップと、
c)N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩を含む反応条件下で、式Bの化合物と式A:
の化合物とを接触させて、ベトリキサバン又はその塩を形成するステップと
を含む方法。
(39) 反応物と、任意選択で炭酸ナトリウムである塩基とを接触させることによってベトリキサバンの遊離塩基を回収するステップをさらに含む、項目9、36及び38のいずれか一項に記載の方法。
(40) 塩形成条件下でベトリキサバン又はその塩と酸とを接触させてベトリキサバンの薬学的に許容される塩を形成するステップをさらに含む、項目9、36及び38のいずれか一項に記載の方法。
(41) 前記ベトリキサバンの薬学的に許容される塩を回収するステップをさらに含む、項目40に記載の方法。
(42) 前記酸がマレイン酸であり、前記ベトリキサバンの薬学的に許容される塩がマレイン酸塩である、項目40に記載の方法。
(43) 塩形成条件が、ベトリキサバンのマレイン酸塩を形成するための反応条件下で10℃から40℃の間の温度においてC 1〜4 アルカノールと水との溶媒混合物中でベトリキサバンと少なくとも1モル当量のマレイン酸とを接触させることを含む、項目40に記載の方法。
(44) ベトリキサバン又はベトリキサバンの前記塩をキログラム規模で調製する、項目9、36及び38のいずれか一項に記載の方法。
(45) 実質的に純粋なベトリキサバンの遊離塩基又はマレイン酸塩を含む組成物。
(46) 少なくとも約99.3%のベトリキサバンの遊離塩基を含む、項目45に記載の組成物。
(47) 少なくとも99.5%のベトリキサバンの遊離塩基を含む、項目46に記載の組成物。
(48) 少なくとも99.7%のベトリキサバンの遊離塩基を含む、項目47に記載の組成物。
(49) 少なくとも99.7%のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む、項目45に記載の組成物。
(50) 少なくとも99.8%のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む、項目49に記載の組成物。
(51) 少なくとも99.9%のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む、項目50に記載の組成物。
(52) 化合物L及び/又は化合物M:
を実質的に含まない、ベトリキサバンの遊離塩基又はその塩を含む組成物。
(53) 化合物L及び/又は化合物M:
を含まない、ベトリキサバンの遊離塩基又はその塩を含む、項目52に記載の組成物。
(54) 前記塩がマレイン酸塩である、項目52又は53に記載の組成物。
(55) (1)ベトリキサバンの遊離塩基を形成するための反応条件下で式A
の化合物と式B
の化合物とを接触させるステップと、
(2)(1)において99.3%以上の純度で得られたベトリキサバンの遊離塩基を回収するステップと
によって得ることができる、少なくとも99.3%のベトリキサバンの遊離塩基を含む組成物。
(56) 少なくとも99.5%のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む、項目55に記載の組成物。
(57) 少なくとも99.7%のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む、項目56に記載の組成物。
(58) (1)ベトリキサバン又はその塩を形成するための反応条件下で式A
の化合物と式B
(2)塩形成条件下で、(1)において得られたベトリキサバン又はその塩とマレイン酸とを接触させて、ベトリキサバンのマレイン酸塩を形成するステップと、
(3)(2)において99.7%以上の純度で得られたベトリキサバンのマレイン酸塩を回収するステップと
によって得ることができる、少なくとも99.7%のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む組成物。
(59) 少なくとも99.8%のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む、項目58に記載の組成物。
(60) 少なくとも99.9%のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む、項目59に記載の組成物。
Claims (55)
- R1及びR2が共にメチルである、請求項1に記載の方法。
- R3及びR4の一方が水素であり、R3及びR4の他方が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- R3が水素であり、R4が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメトキシからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- R3が水素であり、R4がメトキシである、請求項1に記載の方法。
- R5がクロロである、請求項1に記載の方法。
- 塩形成条件下で式IIの化合物又はその塩を酸と接触させて式IIの化合物の薬学的に許容される塩を生成するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記式IIの化合物の薬学的に許容される塩を回収するステップをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記反応条件が溶媒を含む、請求項1又は9に記載の方法。
- 前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルアセトアミド、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリドン及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記溶媒が、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドである、請求項11に記載の方法。
- 前記反応条件がアミドカップリング試薬を含む、請求項1又は9に記載の方法。
- 前記アミドカップリング試薬が、2−プロパンホスホン酸無水物、カルボニルジイミダゾール、2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン、N,N’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド及びそれらの組合せからなる群から選択され、任意選択でヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わされる、請求項13に記載の方法。
- アミドカップリング試薬が、N,N’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド及びそれらの組合せからなる群から選択され、任意選択でヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わされる、請求項14に記載の方法。
- 前記カップリング剤が、ヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わされるN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドであるか、又は塩酸との組み合わされるN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩である、請求項15に記載の方法。
- 塩基の添加によってベトリキサバンの遊離塩基を回収するステップをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 前記塩基が炭酸ナトリウムであり、少なくとも約2モル過剰又は少なくとも約3モル過剰で添加される、請求項17に記載の方法。
- 前記接触ステップを、ベトリキサバン又はその塩を少なくとも65%の収率で与えるカップリング条件下で実施する、請求項9に記載の方法。
- 式Bの化合物を形成するための前記反応条件が、触媒存在下での水素ガスを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記触媒が硫化5%白金担持炭素である、請求項21に記載の方法。
- 式Bの化合物を形成するための前記反応条件が、19℃から31℃の間の温度を含む、請求項21に記載の方法。
- 式Bの化合物を形成するための前記反応条件が、塩化メチレン、エタノール、メタノール、酢酸エチル及びそれらの組合せからなる群から選択される溶媒を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記溶媒が塩化メチレンである、請求項24に記載の方法。
- 式Bの化合物を少なくとも80%の収率で与える、請求項21に記載の方法。
- 式Cの化合物を形成するための前記反応条件が、19℃から31℃の間の温度を含む、請求項27に記載の方法。
- 式Cの化合物を形成するための前記反応条件が、溶媒としてアセトニトリルを含む、請求項27に記載の方法。
- 式Cの化合物を形成するための前記反応条件が、オキシ塩化リン及びピリジンを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記接触ステップを、式Cの化合物を少なくとも84%の収率で与える反応条件下で実施する、請求項27に記載の方法。
- Rがメチル又はエチルであり、式Aの化合物を形成するための前記反応条件が無機塩基及び溶媒を含む、請求項32に記載の方法。
- 式Gの化合物を形成する前記反応条件が、ジメチルアミン、LiR6[式中、R6は、C1〜6アルキルである]及び溶媒を含む、請求項34に記載の方法。
- 前記アミドカップリング試薬が、ヒドロキシベンゾトリアゾール又は塩酸と任意選択で組み合わされるN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩である、請求項36に記載の方法。
- 反応物と、任意選択で炭酸ナトリウムである塩基とを接触させることによってベトリキサバンの遊離塩基を回収するステップをさらに含む、請求項9、36及び38のいずれか一項に記載の方法。
- 塩形成条件下でベトリキサバン又はその塩と酸とを接触させてベトリキサバンの薬学的に許容される塩を形成するステップをさらに含む、請求項9、36及び38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ベトリキサバンの薬学的に許容される塩を回収するステップをさらに含む、請求項40に記載の方法。
- 前記酸がマレイン酸であり、前記ベトリキサバンの薬学的に許容される塩がマレイン酸塩である、請求項40に記載の方法。
- 塩形成条件が、ベトリキサバンのマレイン酸塩を形成するための反応条件下で10℃から40℃の間の温度においてC1〜4アルカノールと水との溶媒混合物中でベトリキサバンと少なくとも1モル当量のマレイン酸とを接触させることを含む、請求項40に記載の
方法。 - ベトリキサバン又はベトリキサバンの前記塩をキログラム規模で調製する、請求項9、36及び38のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも99.7%のベトリキサバンの遊離塩基又は少なくとも99.7%のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む組成物。
- 少なくとも99.8%のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む、請求項45に記載の組成物。
- 少なくとも99.9%のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む、請求項46に記載の組成物。
- 前記塩がマレイン酸塩である、請求項48〜50のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも99.8%のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む、請求項53に記載の組成物。
- 少なくとも99.9%のベトリキサバンのマレイン酸塩を含む、請求項54に記載の組成物。
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