CN104774176A - 合成Xa因子抑制剂的方法 - Google Patents

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CN104774176A CN201510052519.9A CN201510052519A CN104774176A CN 104774176 A CN104774176 A CN 104774176A CN 201510052519 A CN201510052519 A CN 201510052519A CN 104774176 A CN104774176 A CN 104774176A
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J.拉托
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Abstract

本申请描述了制备式II化合物或其药用盐的新方法。在一些实施方案中，该方法用于制备贝曲西班或其药用盐。本申请还描述了包含基本纯的贝曲西班游离碱或其盐的组合物。

Description

合成Xa因子抑制剂的方法
本申请是中国申请号为201080064124.6、发明名称为“合成Xa因子抑制剂的方法”且申请日为2010年12月15日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2010/060572)的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2009年12月17日提交的美国临时专利申请61/287,680的权益，将其全部内容以引用的方式并入本申请中。
技术领域
本发明针对合成Xa因子抑制剂及其中间体和药用盐的方法。本申请还描述了包含基本纯的贝曲西班(betrixaban)游离碱或贝曲西班马来酸盐的组合物。
背景技术
Xa因子是一种丝氨酸蛋白酶，其在血液凝固途径中发挥重要作用。直接抑制Xa因子已被认为是血栓形成性疾病的治疗中的一种有效抗凝血策略。
美国专利6,376,515 B2公开了一类基于苯甲酰胺的化合物作为特异性Xa因子抑制剂。特别地，美国专利6,376,515 B2描述了被确认为实施例206的化合物，其同样在美国专利6,835,739 B2中以实施例206而被描述且在本申请中将其确认为贝曲西班，其具有式I的化学式：
鉴于苯甲酰胺化合物在治疗血栓形成性疾病中的相关性，存在制备该化合物及其中间体的有效方法的需求。
发明内容
本发明针对制备及回收式II化合物例如贝曲西班游离碱或其盐的方法。该方法也包括制备及回收式II的中间体化合物。
一方面，本发明针对制备式II化合物或其盐的方法，
包括
使式II-A化合物与式II-B化合物在反应条件下接触以形成式II化合物或其盐，所述式II-A化合物为：
所述式II-B化合物为：
其中
R1和R2独立为C1-6烷基；
R3和R4独立地选自氢、氟、氯、溴以及甲氧基；以及
R5选自氟、氯、溴和甲氧基。
在一个实施方案中，本发明提供制备贝曲西班或其盐的方法，包括：
使式A化合物与式B化合物在反应条件下接触以形成贝曲西班或其盐，所述式A化合物为：
所述式B化合物为：
在一些实施方案中，该方法进一步包括通过加入碱来回收贝曲西班游离碱。
在另一个实施方案中，本发明提供制备贝曲西班或其盐的方法：
包括：
a)使式D化合物与式E化合物在任选包括乙腈作为溶剂的反应条件下接触以形成式C化合物，所述式D化合物为：
所述式E化合物为：
所述式C化合物为：
b)使式C化合物暴露于反应条件下以形成式B化合物：
c)使式B化合物与式A化合物在反应条件下接触以形成贝曲西班或其盐，所述式A化合物为：
在一些实施方案中，该方法进一步包括使式II化合物或其盐与酸接触以得到式II化合物的药用盐。在一些实施方案中，该方法进一步包括回收式II化合物的药用盐。在一个实施方案中，贝曲西班的药用盐是马来酸盐。在另一个实施方案中，该方法包括在10℃与40℃之间的温度在反应条件下使贝曲西班或其盐与至少1摩尔当量的马来酸在C1-4烷醇与水的溶剂混合物中接触以形成贝曲西班马来酸盐。
在另一个实施方案中，本发明提供以大规模诸如克或千克规模来制备贝曲西班或其药用盐的方法。
在另一实施方案中，本发明提供了基本纯的贝曲西班游离碱或者贝曲西班马来酸盐。在一些实施方案中，本发明针对包含基本纯的贝曲西班游离碱或者贝曲西班马来酸盐的组合物。在一个实施方案中，该组合物包含至少99.3％的贝曲西班游离碱。在另一实施方案中，该组合物包含至少99.7％的贝曲西班马来酸盐。本申请还提供包含贝曲西班游离碱或者马来酸盐且基本上不含化合物L和/或化合物M的组合物：
在另一实施方案中，本发明提供一种包含至少99.3％的贝曲西班游离碱的组合物，该组合物通过以下方法获得：
(1)使式A化合物与式B化合物在反应条件下接触以形成贝曲西班游离碱，所述式A化合物为：
所述式B化合物为：
(2)以等于或大于99.3％的纯度回收(1)中获得的贝曲西班游离碱。
在另一实施方案中，本发明提供包含至少99.7％的贝曲西班马来酸盐的组合物，该组合物通过以下方法获得：
(1)使式A化合物与式B化合物在反应条件下接触以形成贝曲西班或其盐，所述式A化合物为：
所述式B化合物为：
(2)使(1)中获得的贝曲西班或其盐与马来酸在成盐条件下接触以形成贝曲西班马来酸盐，以及
(3)以等于或大于99.7％的纯度回收(2)中获得的贝曲西班马来酸盐。
即便当上述方法在更大规模下进行时，预期其纯度也是相一致的。
附图说明
图1提供通过方案1所述方法获得的贝曲西班马来酸盐的高效液相色谱(HPLC)色谱图。
图2提供通过本发明方法获得的贝曲西班马来酸盐的高效液相色谱(HPLC)色谱图。
图3提供通过本发明方法获得的贝曲西班马来酸盐的红外(IR)光谱。
图4提供通过本发明方法获得的贝曲西班马来酸盐的差示扫描量热法(DSC)数据。
图5提供通过本发明方法得到的贝曲西班马来酸盐和通过方案1所述方法得到的参比标准的X-射线粉末衍射(XRPD)图的叠加。
具体实施方式
如作为美国专利6,844,367(‘367专利)的部分连续案的美国专利6,376,515中所论述，包括贝曲西班的一类苯甲酰胺化合物是有效的Xa抑制剂。本发明包括例如贝曲西班的式II化合物的新的合成。本发明还包括将式II化合物转化为其药用盐，例如贝曲西班的马来酸盐。贝曲西班的马来酸盐具有极佳的结晶度、热稳定性和水解稳定性以及纯度。本发明包括以克以及千克规模合成式II化合物或药用盐。
I.定义
如本说明书和权利要求书中所使用，除非上下文另外明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。
如本申请所使用的，术语“包括”意指组合物和方法包括所列举的要素，但不排除其它要素。当用于定义组合物和方法时，“基本上由……组成”应指排除其它对组合具有任何本质意义的要素。举例来说，基本上由本申请所定义的要素组成的组合物不会排除那些不会实质改变请求保护的发明的新特性的要素。“由……组成”应指排除超过痕量的其它成分和所列举的实质性方法步骤。由这些过渡术语中的每一个所定义的实施方案都在本发明的范围内。
如本申请所使用的，“贝曲西班”是指具有式I化学式的化合物：
在一些实施方案中，贝曲西班被指作“游离碱”表示该化合物可接受一个或多个质子或给出一对或多对电子。换而言之，该氨基是未质子化的。
如本申请所使用的，术语“C1-4烷醇”是指具有1到4个碳原子且氢原子中的一个经羟基(OH)取代的单价饱和脂肪族烃基化合物。C1-4烷醇的实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇。
如本申请所使用的，术语“C1-6烷基”是指具有1到6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基化合物。作为实例，该术语包括直链和支链烃基诸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)以及正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)。
如本申请所使用的，术语“溶剂”是指溶解固体、液体或气体溶质以形成溶液的液体。常规溶剂是本领域中所熟知的且包括但不限于，水；饱和脂肪族烃，诸如戊烷、己烷、庚烷及其它石油醚；芳族烃，诸如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等；脂肪醇，诸如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，诸如乙醚、二丙醚、二丁基醚、四氢呋喃、二噁烷等；酮，诸如丙酮、乙基甲基酮等；酯，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯等；含氮溶剂，诸如二甲基乙酰胺、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、N-甲基吡咯烷酮、喹啉、硝基苯等；含硫溶剂，诸如二硫化碳、二甲基亚砜、四氢噻吩砜等；含磷溶剂，诸如六甲基磷酰三胺等。除非另有明确说明，该术语溶剂包括两种或多种溶剂的组合。适宜溶剂的特定选择依赖于多种因素，包括溶剂性质以及待溶解的溶质以及意图目的，例如，何种化学反应将在溶液中发生，以及本领域中通常知晓的因素。
如本申请所使用的，术语“接触”是指使两种或多种化学分子靠近以使得可发生这两种或多种化学分子之间的反应。举例来说，接触可包括混合以及任选地连续混合化学物质。接触可通过本领域的技术人员通常已知的方法如下来进行：将两种或多种化学物质完全或部分溶解或悬浮于一种或多种溶剂中，将溶剂中的化学物质与另一种呈固相和/或气相或在诸如树脂的固体载体上连接的化学物质混合，或混合两种或多种呈气相或固相和/或在固体载体上的化学物质。
如本申请所使用的，术语“反应条件”是指进行化学反应时所处的详细情况。反应条件的实例包括但不限于一个或多个以下因素：反应温度、溶剂、pH、压力、反应时间、反应混合物的摩尔比、碱或酸或催化剂等的存在。反应条件可以按照使用这些条件的特定化学反应进行命名，所述条件诸如偶联条件、氢化条件、酰化条件、还原条件、成盐条件等。已知反应的反应条件通常为本领域的技术人员所知。
术语“酸”意指可给出质子或从其它物质接受一对电子的化学物质。酸的实例包括有机酸，诸如羧酸(例如马来酸、乳酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、草酸、尿酸等)及磺酸(例如甲磺酸、对甲苯磺酸)；无机酸(例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、硼酸、氢氟酸、氢溴酸)以及路易斯酸。本申请所使用的术语“路易斯酸”是指可接受一对电子的缺电子物质。可用于本发明中的路易斯酸的实例是金属阳离子及其复合物，其中该金属包括镁、钙、铝、锌、钛、铬、铜、硼、锡、汞、铁、锰、镉、镓及钡。该金属复合物可包括一个或多个离子，包括但不限于，氢氧化物、烷基化物、醇盐、卤化物以及有机酸诸如乙酸的配体。
如本申请所使用的，术语“碱”通常是指可接受氢离子的化合物。术语“无机碱”是指可用作碱的无机化合物。无机碱的实例包括但不限于，碳酸钠、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钡(Ba(OH)2)、氢氧化铯(CsOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锶(Sr(OH)2)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、氢氧化锂(LiOH)、氢氧化铷(RbOH)以及氢氧化镁(Mg(OH)2)。术语“有机碱”是指可用作碱的有机化合物。有机碱的实例包括但不限于三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、吡啶以及4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
如本申请所使用的，术语“成盐条件”或“盐形成条件”通常是指用于在例如具有碱性基团的化合物诸如贝曲西班与有机或无机酸之间形成盐的条件。成盐条件可包括本领域的技术人员通常已知的在某一温度在溶剂或溶剂混合物中将具有碱性基团的分子与酸混合一段时间。可替换地，可使化合物经过离子交换树脂以形成所需盐或产物的一种盐形式，其可利用相同的通用方法转化为另一种盐形式。然后可使第一种盐转化为诸如马来酸盐的第二种盐。成盐条件也可为其中酸是形成盐的化合物的形成反应的副产物的条件。
如本申请所使用的，术语“偶联条件”通常是指用于其中两种化学实体经偶联试剂连接形成一个化学实体的偶联反应的条件。在一些情况下，偶联反应是指使带有羧酸基团的化合物与带有氨基的化合物连接形成具有酰胺键的化合物的反应，其可被称作“酰胺偶联反应”。偶联条件通常包括偶联试剂，诸如酰胺偶联反应中的酰胺偶联试剂。常见酰胺偶联试剂还包括但不限于三氯氧化磷(POCl3)、2-丙烷磷酸酐(T3P)、羰基二咪唑(CDI)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,2,5-三嗪(CDMT)、碳二亚胺诸如N-N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)以及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)。碳二亚胺可与诸如二甲基氨基吡啶(DMAP)或1-羟基苯并三唑(HOBt)的添加剂组合使用。酰胺偶联试剂还包括基于铵和磷鎓的试剂，诸如N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、N-[(1H-苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HBTU)和苯并三唑-1-基-N-氧基-三(吡咯烷子基)磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)。酰胺偶联条件可包括溶剂诸如二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、丙酮、二甲基乙酰胺(DMA)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈或它们的混合物，且还可包括有机碱诸如吡啶、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、二甲基氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)或它们的混合物。偶联条件可包括-10℃至室温之间的温度。
如本申请所使用的，术语“氢化条件”通常是指用于其中氢气与化合物例如硝基化合物反应以形成新化合物诸如氨基化合物的反应的条件。氢化条件可包括氢气，催化剂诸如钯、铂或硫化铂，溶剂或溶剂混合物以及合适的温度。
如本申请所使用的，术语“催化剂”是指当用于某种化学反应时，增加化学反应的速率或使化学反应以可实用方式进行的化学物质。催化剂本身不被反应所消耗。许多适宜催化剂被广泛知晓用于多种反应。例如，用于氢化反应的催化剂包括但不限于，铂、钯、铑、铁和钌，或其化合物或组合物，例如，钯沉积炭、硫酸钡或碳酸钙。氢化反应中使用的催化剂的一个实例是硫化铂/活性炭。用于已知反应或新反应的新催化剂已随着化学科学的发展而出现。如本申请所使用的，除非另作特定说明，涵盖所有适宜的催化剂。在一些实施方案中，催化剂是硫化铂/炭。
如本申请所使用的，术语“药用盐”是指衍生自各种生理上可接受的有机和无机抗衡离子的化合物盐。该抗衡离子是本领域所熟知的且作为实例包括当分子含有酸性官能团时的钠、钾、钙、镁、铝、锂和例如四烷基铵的铵等；以及当分子含有碱性官能团时，有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扑酸盐(pamoate)、水杨酸盐、硬脂酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和草酸盐等。适宜的药用盐也包括那些列举在Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，1418页(1985)和P.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook of Pharmaceutical Salts Properties，Selection,and Use；2002中的药用盐。酸加成盐的实例包括那些由诸如氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的酸以及由有机酸所形成的盐，所述有机酸诸如藻朊酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、樟脑酸、柠檬酸、扑酸(双羟萘酸)、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、龙胆酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、异烟酸、异硫羰酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、泛酸、苯乙酸、丙酸、糖酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、三氟乙酸以及例如苯磺酸和对甲苯磺酸的芳基磺酸。由碱金属和碱土金属以及有机碱形成的碱加成盐的实例包括氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因，以及内部形成的盐。当作为制备生理学上可接受的盐的有用中间体和/或用于例如体外的非治疗状况时，具有非生理学上可接受阴离子或阳离子的盐也在本发明的范围内。
术语“可获得的”表示物质组成可通过述及的特定方法而获得但也可通过其它未述及方法而获得。
术语“基本纯的”是指至少约99.3％纯、或99.5％纯、或99.7％纯、或99.9％纯、或100％纯的贝曲西班游离碱或马来酸盐。可采用任意适当方法，诸如柱色谱法、HPLC分析等对纯度进行测量。在一些实施方案中，术语“基本纯的”是指基本上不含副产物的组合物，仅以示例的方式，该副产物具有诸如化学式L及M：
当在化合物前使用术语“基本上不含”时表示组合物包含少于0.7％、或少于0.15％、或少于0.1％、或少于0.04％、或少于0.03％的该化合物。
应当理解，当述及条件或收率的值时，所述值可在诸如±10％、±5％和±1％的合理范围内变化。类似地，当在数值前使用术语“约”时表明该值可在诸如±10％、±5％和±1％的合理范围内变化。
II.合成方法
本发明针对制备例如贝曲西班的式II化合物或式II化合物的药用盐及其中间体的方法。该方法也包括对产物进行回收。
一方面，本发明针对制备式II化合物或其盐的方法，
包括
使式II-A化合物与式II-B化合物在反应条件下接触以形成式II化合物或其盐，所述式II-A化合物为：
所述式II-B化合物为：
其中
R1和R2独立为C1-6烷基；
R3和R4独立地选自氢、氟、氯、溴和甲氧基；以及
R5选自氟、氯、溴和甲氧基。
在一些实施方案中，R1和R2是相同的C1-6烷基。在一些实施方案中,R1和R2均为甲基。
在一些实施方案中，R3和R4中的一个是氢且R3和R4中的另一个选自氢、氟、氯、溴和甲氧基。在一些实施方案中，R3是氢且R4选自氢、氟、氯、溴和甲氧基。在一些实施方案中，R3是氢且R4是甲氧基。
在一些实施方案中，R5是氯或溴。在一些实施方案中，R5是氯。
在一些实施方案中，反应条件包括酰胺偶联试剂。在一些实施方案中，酰胺偶联试剂选自2-丙烷磷酸酐(T3P)、羰基二咪唑(CDI)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,2,5-三嗪(CDMT)、N-N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)及它们的组合，任选地与羟基苯并三唑(HOBt)组合。在一些实施方案中，所述偶联试剂选自N-N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)及N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)，任选地与羟基苯并三唑(HOBt)组合。在一些实施方案中，所述偶联试剂为N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺且与羟基苯并三唑组合。在一些实施方案中，EDC为N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)的形式。在一些实施方案中，偶联试剂为EDC·HCl且与羟基苯并三唑组合。在一些实施方案中，偶联试剂为EDC·HCl且与HCl组合，例如，约一当量HCl。
在一些实施方案中，反应条件包括溶剂。该溶剂可选自二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯(EtOAc)、二氯甲烷(DCM)、二甲基乙酰胺(DMA)、丙酮、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈、四氢呋喃(THF)及它们的混合物。其它适宜的溶剂也可单独使用或与上列溶剂组合使用。在一些实施方案中，反应条件包括二甲基甲酰胺和/或二甲基乙酰胺作为溶剂。
在一些实施方案中，形成式II化合物或其盐的反应条件进一步包括适宜的碱。在一些实施方案中，碱选自N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，及它们的组合。
在一些实施方案中，该方法在约0℃至约30℃之间的温度进行。在一些实施方案中，以至少65％的收率得到式II化合物或其盐，包括贝曲西班及其盐。在一些实施方案中，以至少75％的收率得到式II化合物或其盐。
通常地，化合物II-A和化合物II-B具有相同的摩尔当量或者化合物II-A或化合物II-B中的一个相对另一个是过量的。在一些实施方案中，化合物II-A为化合物II-B的约1至2当量、或1至1.5当量、或化合物II-B的1至1.2当量、或化合物II-B的1至1.1当量。在一些实施方案中，若存在的话，偶联试剂及任选的HOBt为化合物II-B的约1至2当量、或化合物II-B的1至1.5当量、或化合物II-B的1至1.2当量。
在一些实施方案中，通过加入足量的例如碳酸钠的碱，可在偶联步骤后回收例如贝曲西班的化合物II的游离碱。在一些实施方案中，至少加入一摩尔当量的碱。在一些实施方案中，加入过量的例如至少约2摩尔过量或约3摩尔过量的碱。在一些实例中，可在批量冷却至约25℃至约35℃时加入碱。任选地可加入水。所得游离碱可通过过滤及随后任选地用水和丙酮洗涤来获得。
在一些实施方案中，本发明提供以千克规模从式II-A化合物制备式II化合物，贝曲西班游离碱或其盐的方法。
在一些实施方案中，式II-A化合物通过如下制备：
使式II-G化合物暴露至反应条件以形成II-A化合物，所述式II-G化合物为：
其中R1和R2如前所定义且R为C1-6烷基或苄基。
在一些实施方案中，R为甲基或乙基。在一些实施方案中，反应条件包括水解条件，例如碱诸如氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)或氢氧化钾(KOH)、水以及任选的共溶剂诸如THF、乙腈、甲醇、乙醇或其它适宜溶剂。在一些实施方案中，R为叔丁基。在一些实施方案中，反应条件包括诸如氢氯酸(HCl)或三氟乙酸(TFA)的酸及适宜的溶剂。在一些实施方案中，R为苄基。在一些实施方案中，反应条件包括在诸如钯/炭的催化剂的存在下的氢气。式II-G化合物转化至式II-A化合物的其它适宜条件是本领域中普遍知晓的且也可被使用。
在一些实施方案中，式II-G化合物通过如下制备：
使式H化合物暴露至反应条件以形成式II-G化合物，所述式H化合物为：
其中R为C1-6烷基或苄基。
在一些实施方案中，反应条件包括胺NHR1R2(其中R1和R2如前所定义)、LiR6(其中R6为C1-6烷基)和适宜的溶剂。在一些实施方案中，LiR6为己基锂。在一些实施方案中，溶剂为四氢呋喃和己烷的组合。
在一些实施方案中，形成式G化合物的反应条件包括：
(a)在存在诸如HCl的酸的情况下，优选在0℃至室温的温度使式H化合物与诸如甲醇或乙醇的醇接触；
(b)优选在回流条件下，使从步骤(a)获得的中间体与HNR1R2接触以形成式II-G化合物。
氰基(-CN)转化至二烷基脒基(-C(＝NH)NR1R2)的其它适宜条件是本领域中普遍知晓的。
可由市售的4-氰基苯甲酸通过熟知的成酯反应获得化合物H。
在一些实施方案中，式II-B化合物通过如下制备：
使式II-C化合物暴露至还原条件以形成式II-B化合物，所述式II-C化合物为：
其中R3、R4和R5如本发明所定义。
在一些实施方案中，还原条件包括在诸如钯/炭的催化剂的存在下的氢气。在一些实施方案中，所述催化剂为硫化5％铂/炭。在一些实施方案中，所述还原条件包括19℃至31℃之间、或21至31℃之间、或21至28℃之间的温度，以及20至40psi、优选30psi的氢气压。在一些实施方案中，反应条件包括选自二氯甲烷、乙醇、甲醇和乙酸乙酯的溶剂。在一些实施方案中，所述条件包括二氯甲烷作为溶剂。在一些实施方案中，以至少80％的收率得到式II-B化合物。在一些实施方案中，以至少85％的收率得到式II-B化合物。
在一些实施方案中，式II-C化合物通过如下制备：
使式II-D化合物与式II-E化合物在反应条件下接触以形成式II-C化合物，所述式II-D化合物为：
所述式II-E化合物为：
其中R3、R4及R5如本发明所定义。
在一些实施方案中，本发明提供制备式I的贝曲西班或其盐的方法：
包括：
使式A化合物与式B化合物在偶联条件下接触以形成贝曲西班或其盐，所述式A化合物为：
所述式B化合物为：
在一些实施方案中，偶联条件包括酰胺偶联试剂。在一些实施方案中，所述酰胺偶联试剂选自2-丙烷磷酸酐(T3P)、羰基二咪唑(CDI)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,2,5-三嗪(CDMT)、N-N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)及它们的组合，任选地与羟基苯并三唑(HOBt)组合。在一些实施方案中，所述偶联试剂选自N-N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)及N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)，任选地与羟基苯并三唑(HOBt)组合。在一些实施方案中，所述偶联试剂为与羟基苯并三唑组合的乙基碳二亚胺。在一些实施方案中，EDC为N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)的形式。在一些实施方案中，所述偶联试剂为EDC·HCl且与HCl组合，例如，约一当量HCl。
在一些实施方案中，偶联条件包括溶剂，诸如二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯(EtOAc)、二氯甲烷(DCM)、二甲基乙酰胺(DMA)、丙酮、乙腈、四氢呋喃(THF)及它们的混合物。其它适宜的溶剂也可单独使用或与上列任意溶剂组合使用。在一些实施方案中，反应条件包括二甲基甲酰胺和/或二甲基乙酰胺作为溶剂。
在一些实施方案中，形成贝曲西班或其盐的偶联条件进一步包括适宜的碱。在一些实施方案中，所述碱选自N-甲基吗啉(NMM)、DIEA、三乙胺和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，及它们的组合。
在一些实施方案中，通过加入足量的例如碳酸钠的碱，可在偶联步骤后回收贝曲西班的游离碱。在一些实施方案中，加入过量的例如至少约2摩尔过量或约3摩尔过量的碱。在一些实例中当批量冷却至约25℃至约35℃时加入碱。任选地可加入水。所得游离碱可通过过滤及随后任选地水和丙酮洗涤来获得。
在一些实施方案中，该方法在约0℃至约30℃之间的温度进行。在一些实施方案中，以至少65％的收率得到贝曲西班或其盐。在一些实施方案中，以至少75％的收率得到贝曲西班或其盐。
通常地，化合物A和化合物B具有相同的摩尔当量或者化合物A或化合物B中的一个相对另一个是过量的。在一些实施方案中，化合物A为化合物B的约1至2当量、或1至1.5当量、或化合物B的1至1.1当量。在一些实施方案中，若存在的话，偶联试剂及任选的HOBt为化合物B的约1至2当量、或化合物B的1至1.5当量、或化合物B的1至1.2当量。
在一些实施方案中，本发明提供以千克规模从式A化合物制备贝曲西班游离碱或其盐的方法。
在一些实施方案中，式A化合物通过如下制备：
使式G化合物暴露至反应条件以形成A化合物，所述式G化合物为：
其中R为C1-6烷基或苄基。
在一些实施方案中，R为甲基或乙基。在一些实施方案中，反应条件包括水解条件，例如无机碱诸如LiOH、NaOH或KOH，水以及任选的共溶剂诸如THF、乙腈、乙醇或其它适宜溶剂。在一些实施方案中，R为叔丁基。在一些实施方案中，反应条件包括诸如氢氯酸或三氟乙酸的酸及适宜的溶剂。在一些实施方案中，R为苄基。在一些实施方案中，反应条件包括在诸如钯/炭的催化剂的存在下的氢气。式G化合物转化至式A化合物的其它适宜条件也可被使用。
在一些实施方案中，式G化合物通过如下制备：
使式H化合物暴露至反应条件以形成式G化合物，所述式H化合物为：
其中R为C1-6烷基或苄基。
在一些实施方案中，反应条件包括二甲胺、LiR6(其中R6为C1-6烷基)和溶剂。在一些实施方案中，LiR6为己基锂。在一些实施方案中，溶剂为四氢呋喃和己烷的组合。
在一些实施方案中，形成式G化合物的反应条件包括：
(a)在诸如HCl的酸的存在下，优选在0℃至室温的温度使式H化合物与诸如甲醇或乙醇的醇接触；
(b)优选在回流条件下，使从步骤(a)获得的中间体与二甲胺接触以形成式G化合物。
氰基(-CN)转化至二甲基脒基(-C(＝NH)N(CH3)2)的其它适宜条件是本领域中普遍知晓的且可被使用。
在一些实施方案中，式B化合物通过如下制备：
使式C化合物暴露至还原条件以形成式B化合物，所述式C化合物为：
在一些实施方案中，还原条件包括在催化剂的存在下的氢气。在一些实施方案中，所述催化剂为硫化5％铂/炭。在一些实施方案中，所述还原条件包括19℃至31℃之间、或21至31℃之间、或21至28℃之间的温度，以及20至40psi、优选30psi的氢气压。在一些实施方案中，反应条件包括选自二氯甲烷、乙醇、甲醇和乙酸乙酯的溶剂。在一些实施方案中，条件包括二氯甲烷作为溶剂。在一些实施方案中，以至少80％的收率得到式B化合物。在一些实施方案中，以至少85％的收率得到式B化合物。
在一些实施方案中，式C化合物通过如下制备：
使式D化合物与式E化合物在反应条件下接触以形成式C化合物，所述式D化合物为：
所述式E化合物为：
在一些实施方案中，形成例如式C化合物的式II-C化合物的反应条件包括19℃至31℃之间、或21至31℃之间、或21-28℃之间的温度。在一些实施方案中，反应条件包括乙腈作为溶剂。在一些实施方案中，反应条件可进一步包括少量其它非质子溶剂。在一些实施方案中，反应条件包括三氯氧化磷和吡啶。在一些实施方案中，反应条件包括约1至1.9当量的三氯氧化磷，其中当量以式D化合物计。在一个优选实施方案中，三氯氧化磷的量少于1.5当量。在一些实施方案中，三氯氧化磷的量为1.2当量。在一些实施方案中，以至少84％的收率得到式C化合物。在一些实施方案中，以至少88％的收率得到式C化合物。
在一些实施方案中，式I或II的盐为药用盐。
在一些实施方案中，本发明的方法进一步包括使式I或II化合物或其盐与酸在成盐条件下接触以得到式I或II化合物的药用盐。在一些实施方案中，该方法进一步包括回收式I或II化合物的药用盐。
在一些实施方案中，成盐条件包括使例如贝曲西班的式II化合物与酸在溶剂中接触。例如贝曲西班的式II化合物可与各种有机及无机酸形成各种盐。盐的一些实例包括但不限于，盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯氧乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、龙胆酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、α-羟基己酸盐、苯甲酸盐、葡糖醛酸盐、酮戊二酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、焦谷氨酸盐、硫酸盐和反式肉桂酸盐。本领域的技术人员应认识到其它酸也可用于利用本发明方法制备式II化合物的盐。然后可使第一种盐转化为诸如马来酸盐的第二种盐。
许多方法适用于制备上述盐且为本领域的技术人员所知。举例来说，诸如贝曲西班的式II化合物可与1或多个当量的所需酸在盐不可溶的溶剂或溶剂混合物中或在溶剂可通过蒸发、蒸馏或冷冻干燥除去的溶剂中反应。可替换地，可使诸如贝曲西班的式II化合物经过离子交换树脂以形成所需盐或可利用相同的通用方法使产物的一种盐形式转化为另一种盐形式。
在一个实施方案中，药用盐是马来酸盐。在一个实施方案中，贝曲西班的马来酸盐以如下结构呈现：
在一些实施方案中，成盐条件包括在10℃至40℃之间的温度使贝曲西班与至少1摩尔当量马来酸在C1-4烷醇与水的溶剂混合物中接触以形成贝曲西班的马来酸盐。
在一些实施方案中，温度介于19℃至25℃之间。在一个实施方案中，溶剂混合物是甲醇与水的混合物。在一些实施方案中，溶剂混合物是乙醇与水的混合物。在一些实施方案中，溶剂混合物是甲醇、乙醇和水的混合物。在一些实施方案中，乙醇与水的溶剂混合物的比率为约2∶1到约8∶1。在一些实施方案中，乙醇与水的溶剂混合物的比率为约3.5∶1到约4.5∶1。在一些实施方案中，乙醇与水的溶剂混合物的比率为约1∶1到0∶1。
在一些实施方案中，该方法进一步包括回收例如贝曲西班马来酸盐的贝曲西班的药用盐。在一个实施方案中，从比率为约1∶1到0∶1的乙醇与水的溶剂混合物中回收马来酸盐。在一些实施方案中，从包含乙醇内容物和贝曲西班马来酸盐内容物、且二者比率低于或等于6的溶剂中回收马来酸盐。
在一些实施方案中，以至少65％的收率得到贝曲西班的马来酸盐。在一个优选实施方案中，以至少75％的收率得到贝曲西班的马来酸盐。在另一个优选实施方案中，以至少85％的收率得到贝曲西班的马来酸盐。在另一个实施方案中，本发明提供以千克规模由贝曲西班制备贝曲西班的马来酸盐的方法。
在一些实施方案中，本发明提供制备式I的贝曲西班或其马来酸盐的方法：
包括
a)使式D化合物与式E化合物在任选包括乙腈作为溶剂的反应条件下接触以形成式C化合物，所述式D化合物为：
所述式E化合物为：
所述式C化合物为：
b)使式C化合物暴露于包括在催化剂存在下的氢气的反应条件下以形成式B化合物：
c)使式B化合物与式A化合物在包括N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐及任选的羟基苯并三唑的反应条件下接触以形成贝曲西班或其盐，所述式A化合物为：
以及任选地
d)在10℃至40℃之间的温度在反应条件下使贝曲西班与至少1摩尔当量的马来酸在C1-4烷醇与水的溶剂混合物中接触以形成贝曲西班的马来酸盐。
用于本发明方法中的化合物可由易于获得的起始物质制备得到。应当理解当给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应混合物的摩尔比、溶剂、压力等)时，也可使用其它工艺条件，除非另作说明。最佳反应条件可随着具体反应混合物或所使用的溶剂而改变，但是该条件是本领域技术人员通过常规的优化工艺可以确定的。
此外，对于本领域技术人员显而易见的是，常规的保护基对于阻止某些官能团发生不希望的反应是必需的。用于不同官能团的适宜保护基以及用于保护及脱保护特定官能团的适宜条件也都是本领域所熟知的。例如，T.W.Greene和G.M.Wuts(1999)Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley，New York中描述了多种保护基，其以引用的方式并入本发明中。
此外，本发明的化合物可含有一个或多个手性中心。相应地，如果希望的话，该化合物可作为纯的立体异构体来制备或分离，即，作为个体对映异构体或非对映异构体，或作为立体异构体富集的混合物。所有该立体异构体(以及富集混合物)均包括在本发明的范围内，除非另作说明。可使用例如本领域中熟知的旋光起始物质或立体选择性试剂制备纯的立体异构体(或富集混合物)。可替换地，可使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等分离该化合物的外消旋混合物。
用于如下反应的起始物质是普遍知晓的化合物或者可通过已知的工艺或其显而易见的修改来制备。例如，许多起始物质可从诸如Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce or Sigma(St.Louis,Missouri,USA)的商业供应商处获得。其它物质可由标准参考文献中描述的工艺或其显而易见的修改来制备，所述标准参考文献诸如“Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis”，1-15卷(John Wiley和Sons，1991)、“Rodd's Chemistry of Carbon Compounds”，1-5卷及增补卷(Elsevier Science Publishers，1989)、“Organic Reactions”，1-40卷(John Wiley和Sons，1991)、“March's Advanced Organic Chemistry”，(JohnWiley和Sons，第5版，2001)以及“Larock's Comprehensive OrganicTransformations”(VCH Publishers Inc.,1989)。
本申请公开的新方法提供了以高纯度制备贝曲西班及其药用盐的可靠且经济的工艺。制备贝曲西班的方法已在美国专利6,376,515及WO2008/057972中被公开，其全文均以引用的方式并入本申请中。虽然那些方法在反应类型及条件上均存在显著差异，但是拥有如方案1所概述的，形成式K(步骤A)氰基化合物并随后将其转化成脒化合物贝曲西班(式I)(步骤B)的共同特征。
方案1
在美国专利6,376,515中，化合物B与化合物J在碱诸如吡啶以及溶剂诸如二氯甲烷的存在下反应生成步骤A中的化合物K。在步骤B中，化合物K随即通过两步方法转化成贝曲西班，所述方法包括在高腐蚀性HCl气体饱和的甲醇中将化合物K转化成亚氨酸酯(imidate)中间体，并使经干燥的亚氨酸酯中间体与二甲胺在甲醇中在回流条件下反应获得贝曲西班。该方法包括使用腐蚀性化学试剂以及苛刻的条件。
PCT公开WO 2008/057972描述了根据方案1的经改进的贝曲西班制备方法。一个显著的改进就是利用使用二甲基氨基锂(由二甲胺和己基锂反应形成)的一步方法代替美国专利6,376,515中的两步方法以将化合物K转化成贝曲西班。这是在温和条件下以高纯度及大规模制备贝曲西班的有效方法。但是，两种杂质，即化合物L和M，倾向于在脒形成步骤中生成。
图1显示了由WO 2008/057972中所述方法制得的贝曲西班的马来酸盐样品的HPLC发布(保留时间(RT)20.858分钟)，其纯度为99.61％且含有0.15％的化合物L(RT 18.728分钟)以及0.04％的化合物M(RT 12.054分钟)。在其它实验中，获得了99.36％及99.41％(0.10％的化合物L以及0.23％的化合物M)的纯度。在其它实验中，发现了约0.06％或0.25％的化合物M以及约0.17％或约0.25％的化合物L。这些副产物的形成影响了希望的产物贝曲西班的纯度和收率和/或产生了进一步纯化操作的需求。此外，单甲基化合物L是贝曲西班的相近类似物，因而难以从终产物中除去。其不利地影响贝曲西班的纯度，尤其是以诸如千克规模的大规模进行制备时。因此，脒形成步骤的反应条件必须被严格控制以最小化化合物L和M这两种副产物的生成。
本发明的方法在不需要严格控制反应条件的情况下消除了化合物L和M的形成，如图2和表1所示，其中通过本发明方法制得的样品具有99.98％的纯度。在其它实验中，通过本发明方法获得的贝曲西班马来酸盐的纯度介于99.63％至99.72％之间。因此，在以改善的纯度及更大的规模生产贝曲西班方面，本发明的方法更加可靠和稳健。
表1
RT(分钟) 名称 面积 ％面积 高度(μV)
1 21.386 化合物I 9700078 99.98 348203
2 51.201 杂质 1612 0.02 179
合计 9701689
进一步认为通过使用本发明的方法，合成产生游离碱的过程中将基本上不含化合物L和M。事实上，本发明的方法已经生产了具有约99.3％的纯度的贝曲西班游离碱。
因而，在另一方面，本发明提供基本纯的贝曲西班游离碱及其马来酸盐。在一个实施方案中，本发明提供包含基本纯的贝曲西班游离碱或基本纯的马来酸盐的组合物。在一个实施方案中，该组合物包含至少约99.3％的贝曲西班游离碱、或99.5％的贝曲西班游离碱、或99.7％的贝曲西班游离碱。在其它实施方案中，该组合物包含至少99.7％的贝曲西班马来酸盐。在一些实施方案中，该组合物包含至少99.8％的贝曲西班马来酸盐。在一些实施方案中，该组合物包含至少99.9％的贝曲西班马来酸盐。
在另一方面，本发明提供包含贝曲西班游离碱或马来酸盐而基本上不含化合物L和/或化合物M的组合物。在一些实施方案中，组合物不含化合物M且基本上不含化合物L。在一些实施方案中，组合物不含化合物L且基本上不含化合物M。在一些实施方案中，组合物包含贝曲西班游离碱或马来酸盐而不含化合物L和/或化合物M。
在另一方面，本发明提供包含至少99.3％的贝曲西班游离碱的组合物，该组合物由本发明方法获得。在一些实施方案中，具有至少99.3％的贝曲西班游离碱的组合物通过如下获得：(1)使式A化合物与式B化合物在反应条件下接触以形成贝曲西班或其盐；以及(2)以等于或大于99.3％的纯度回收(1)中获得的贝曲西班游离碱。在一些实施方案中，组合物包含至少99.5％的贝曲西班游离碱。在一些实施方案中，组合物包含至少99.7％的贝曲西班游离碱。
在另一方面，本发明提供包含至少99.7％的贝曲西班马来酸盐的组合物，该组合物由本发明方法获得。在一些实施方案中，具有至少99.7％的贝曲西班马来酸盐的组合物通过如下获得：(1)使式A化合物与式B化合物在反应条件下接触以形成贝曲西班或其盐；(2)使(1)中获得的贝曲西班或其盐与马来酸在成盐条件下接触以形成贝曲西班马来酸盐，以及(3)以等于或大于99.7％的纯度回收(2)中获得的贝曲西班马来酸盐。在一些实施方案中，组合物包含至少99.8％的贝曲西班马来酸盐。在一些实施方案中，组合物包含至少99.9％的贝曲西班马来酸盐。
III.化合物的用途
由本发明所制备的化合物和/或盐可用于商业合成或通过给药哺乳动物治疗有效量的式II化合物(例如贝曲西班)或者其药用盐(例如贝曲西班的马来酸盐)以用于预防或治疗哺乳动物中以不希望的血栓形成为特征的病症。式II化合物或其药用盐可单独使用或与药用赋形剂结合使用以预防由不希望的血栓形成为特征的病症的发作。由本发明所制备的化合物和/或盐也可用于单独使用或与药用赋形剂结合使用以作为预防疗法，用于未能足够早检测到病症以预防发作的患者。
例如贝曲西班的式II化合物或其药用盐的特征在于其抑制血栓形成的能力，同时对凝固参数、血小板和血小板功能的典型量度具有可接受的影响，以及与其使用相关的可接受程度的出血并发症。以不希望的血栓形成为特征的病症将包括涉及动脉和静脉血管系统的病症。
由本发明所制备的化合物和/或盐用于治疗血栓形成以及与血栓形成相关的病症。认为如本申请中所揭示的选择和使用的本发明所制备的化合物和/或盐适用于预防或治疗以不希望的血栓形成为特征的病症，诸如(a)治疗或预防任何血栓形成介导的急性冠状动脉综合征，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、顽固性心绞痛、血栓溶解疗法后或冠状动脉血管成形术后发生的阻塞性冠状动脉血栓，(b)治疗或预防任何血栓形成介导的脑血管综合征，包括栓塞性中风、血栓形成性中风或短暂缺血性发作，(c)治疗或预防任何发生在静脉系统中的血栓形成性综合征，包括自发发生或在恶性肿瘤、手术或外伤的情况下发生的深部静脉血栓形成或肺栓塞，(d)治疗或预防任何凝血紊乱，包括弥散性血管内凝血(包括脓毒性休克或其它感染、手术、妊娠、外伤或恶性肿瘤的情况且无论是否与多器官衰竭相关)、血栓性血小板减少性紫癜、血栓闭塞性脉管炎或与肝素诱发性血小板减少相关的血栓形成疾病，(e)治疗或预防与体外循环(例如肾透析、心肺旁路或其它加氧程序、去血浆法)相关的血栓形成并发症，(f)治疗或预防与仪器(例如心脏或其它血管内导管插入、主动脉内球囊泵、冠状动脉支架或心瓣膜)相关的血栓形成并发症，和(g)治疗或预防涉及假肢器官装置匹配的血栓形成并发症。
在一些实施方案中，通过本发明制备的化合物和/或其药用盐用于：预防心房纤维颤动患者的中风；预防医疗病患者的血栓形成；预防和治疗深部静脉血栓形成；预防急性冠状动脉综合征患者中的动脉血栓形成；和/或二级预防具有前事件患者的心肌梗塞、中风或其它血栓形成事件。
每当需要抑制血液凝固以便诸如防止储存的全血凝固和防止其它供测试或储存的生物样品凝固，也可使用式II化合物(例如贝曲西班)或其药用盐(例如贝曲西班的马来酸盐)。因此，可将本发明的凝固抑制剂加入储存的全血和任何介质中或与之接触，所述任何介质含有或认为含有血浆凝血因子且例如当使哺乳动物的血液与选自人造血管、支架、矫形外科假体、心脏假体和体外循环系统的物质接触时，希望血液凝固得到抑制。
除适用于人类治疗外，这些化合物和/或盐还适用于包括哺乳动物、啮齿动物等的伴侣动物、外来动物和农场动物的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
IV.实施例
除非另作说明，否则整个说明书中所使用的缩写具有以下含义：
A％＝总面积百分比
aq.＝含水的
cm＝厘米
con＝浓的
d＝双重峰
DCM＝二氯甲烷
EDC＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
EDTA＝乙二胺四乙酸
eq.当量
EtOH＝乙醇
g＝克
HPLC＝高效液相色谱
hr＝小时
Hz＝赫兹
IR＝红外线
J＝偶合常数
kg＝千克
L＝升
LOD＝检测极限
M＝摩尔
m＝多重峰
Me＝甲基
MeO＝甲氧基
MeOH＝甲醇
mg＝毫克
min.＝分钟
mL＝毫升
mm＝毫米
MTBE＝甲基叔丁基醚
N＝当量浓度(normal)
nM＝纳摩尔
NMR＝核磁共振
psi＝磅每平方英寸
s＝单峰
TDS＝溶解固体总量
THF＝四氢呋喃
v/w＝体积重量比
μΜ＝微摩尔
实施例1:贝曲西班的制备
将二甲基甲酰胺(13L)和盐酸(18mL)装填入反应器中。加入化合物B(1kg)，接着加入化合物A(0.88kg)。化合物A是市售的或如化合物B一样可使用实施例4和5所述的方法进行制备。将反应混合物冷却至0℃至-10℃之间的温度。在维持温度介于-10℃至0℃之间的情况下加入EDC(0.752kg)。搅拌反应混合物直至通过HPLC检测化合物B的含量低于0.10％面积。搅拌反应混合物直至贝曲西班开始结晶。随后在维持温度介于-10℃至0℃之间的情况下在至少1小时的时间内加入丙酮(26L)。接着在0℃至10℃之间的温度额外搅拌混悬液2小时。过滤混悬液并用冷的丙酮洗涤得到贝曲西班的湿产物。
实施例2:贝曲西班马来酸盐的制备
如上获得的湿贝曲西班在乙醇(22.4x液体体积/贝曲西班干重(v/w))和纯净水(5.7x v/w)中与马来酸(0.52x马来酸重量/贝曲西班干重)反应以形成贝曲西班马来酸盐。将贝曲西班溶液滤过并真空浓缩至5.7x v/w的终体积。接着加入水(2x v/w)并将混合物浓缩至相同的体积。进行加水和蒸馏至5.7x v/w的终体积的操作直至混合物中乙醇内容物和贝曲西班马来酸盐内容物的摩尔比率低于或等于6。在除去乙醇期间贝曲西班马来酸盐结晶。将混悬液冷却至19℃至25℃之间的温度并在该温度范围内搅拌混悬液至少2小时。通过过滤分离贝曲西班马来酸盐，用水洗涤并在最高温度为40℃的真空干燥，直至Karl-Fisher测定的水含量低于或等于0.5％w/w。通过HPLC测定马来酸盐的纯度大于99％。根据获得的IR、DSC和XRPD结果(分别参见图3-5)推断分离得到的贝曲西班马来酸盐为晶型A。晶型A的XRPD图的主峰同样列举在表2中。
表2：贝曲西班A型XRPD峰°2-θ(2θ°)
角度(°2-θ) 强度(％)
5.02 100.0
10.01 45
13.89 30
14.02 20
15.02 10
17.5 10
18.02 10
20.02 5
26.5 30
实施例3:2-硝基-N-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲氧基-苯甲酰胺(C)的合成
将5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(D)(25.0kg，1.0当量)、2-氨基-5-氯吡啶(E)(16.3kg，1.0当量)和乙腈(87.5kg)装填于380L搪玻璃反应器中。将反应混合物调节至22℃(19-25℃)并添加无水吡啶(30.0kg，3.0当量)。将泵和管线用乙腈(22.5kg)正向淋洗，且将反应器内容物调节到19-22℃的温度。将三氯氧化磷(23.3kg，1.20当量)经计量泵装填于反应器的内容物中，同时维持25℃(22-28℃)的温度。将计量泵和管线用乙腈(12.5kg)正向淋洗，同时保持25℃(22-28℃)的温度。在添加约1/3的POCl3之后，反应混合物通常从淤浆转化为澄清溶液。在添加结束时，其变得浑浊。在完全添加之后，将反应混合物于25℃(22-28℃)振荡约1小时，此时HPLC分析证实反应完成。将溶液冷却至15℃(12-18℃)并缓慢装填入水(156.3kg)，同时保持反应温度在12至30℃之间。接着将反应混合物调节至22℃(19-25℃)并搅拌约5小时，直到放热终止。目视确认淤浆的形成并将反应器的内容物经配备有滤布的压力吸滤器进行过滤。将反应器、泵和管线用两份水(62.5kg)在压力吸滤器上进行正向洗涤。滤液的pH值为7。用最大温度为50℃的水浴(热干器夹套)真空干燥产物(41.8kg)。在约12小时之后，运行中的LOD分析指示溶剂含量为0.72％。以88.2％的收率和由HPLC所测定的99.1％的纯度排出干燥产物(C)(34.4kg)。
实施例4. 2-氨基-N-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲氧基-苯甲酰胺(B)的合成
方法A
向780L Hastelloy反应器中装填入化合物C(33kg，1.0当量)、5％铂/炭(经硫化，0.33kg)以及二氯甲烷(578kg)。开始振荡且将反应器内容物调节至22℃(19-25℃)。将反应器用约30psi氢气加压且将反应混合物轻微加热至28℃(25-31℃)。在约30psi于28℃(25至31℃，最高31℃)进行反应器内容物的氢化直到由HPLC测定反应完成。在16.5小时之后，确认起始物质(0.472A％)消失后认为反应完成。使反应器的内容物经在8”sparkler过滤器中制备的经处理CeliteTM(硅藻土；Celite Co.,Santa Barbara,Ca.)填料(经20-55Kg二氯甲烷处理的0.2-0.5kg CeliteTM)进行循环以除去铂催化剂。反应器和CeliteTM填料用两份二氯甲烷(83kg)进行正向淋洗。将滤液转移至570L搪玻璃反应器中，且在大气压浓缩至约132L。装填入乙醇(69kg)且在大气压继续浓缩至约99L。运行中的NMR指示二氯甲烷含量为39％。再次装填乙醇(69kg)且再次继续浓缩到约99L。运行中的NMR指示二氯甲烷含量为5％。接着将反应混合物调节至3℃(0到6℃)，振荡约1小时，且使所得淤浆在配备有滤布的夹套压力吸滤器上过滤。将反应器、泵和管线用冷[3℃(0-6℃)]乙醇(26kg)正向淋洗。在40-50℃用最大温度为50℃的水浴(热干器夹套)真空干燥湿滤饼(36.6kg)。12.5小时之后LOD分析指示溶剂含量为0.1％。以89.5％的收率排出干燥产物(B)(26.4kg)。HPLC显示98.4A％的纯度，而脱氯杂质为0.083％。
方法B
向780L Hastelloy反应器中装填入化合物C(33kg，1.0当量)、5％铂/炭(经硫化，0.33kg)以及二氯甲烷(578kg)。开始振荡且将反应器内容物调节至22℃(19-25℃)。将反应器用约30psi氢气加压且将反应混合物轻微加热至26℃(21至31℃)。在约30psi于26℃(21至31℃，最高31℃)进行反应器内容物的氢化直到由HPLC测定反应完成。在16.5小时之后，确认起始物质(0.472A％)消失后认为反应完成。使反应器的内容物经在8”sparkler过滤器中制备的经处理CeliteTM填料(经20-55kg二氯甲烷处理的0.2-0.5kg CeliteTM)进行循环以除去铂催化剂。反应器和CeliteTM填料用两份二氯甲烷(83kg)正向淋洗。将滤液转移至570L搪玻璃反应器中，且在45℃的最高温度真空浓缩至约132L。装填入乙醇(69kg)且在45℃的最高温度继续真空浓缩至约132L。运行中的NMR指示二氯甲烷含量为39％。再次装填乙醇(69kg)且再次继续浓缩到约132L。运行中的NMR指示二氯甲烷含量为5％。接着将反应混合物调节至3℃(0到6℃)，搅拌约1小时，且使所得淤浆在配备有滤布的夹套压力吸滤器上过滤。将反应器、泵和管线用冷[3℃(0-6℃)]乙醇(26kg)正向淋洗。在40-50℃用最大温度为50℃的水浴(热干器夹套)真空干燥湿滤饼(36.6kg)。12.5小时之后LOD分析指示溶剂含量为0.1％。以89.5％的收率排出干燥产物(B)(26.4kg)。HPLC显示98.4A％的纯度，而脱氯杂质为0.083％。
实施例5.合成4-(N,N-二甲基甲脒基)苯甲酸(A)
方法A
步骤1：脒形成
在维持温度介于-8℃至-12℃之间的情况下在至少三(3)小时的时间内向2M二甲胺在四氢呋喃中的溶液中加入2.3M己基锂在己烷中的溶液。在维持温度介于-8℃至-12℃之间的情况下将该溶液加入至4-氰基苯甲酸乙酯(F)在四氢呋喃中的溶液中。通过HPLC证实反应完成，并调节溶液温度至-8℃至3℃之间。将反应混合物缓慢加入至冷的碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取想要的4-(N,N-二甲基甲脒基)苯甲酸乙酯(G)。干燥、过滤并真空蒸发乙酸乙酯层得到4-(N,N-二甲基甲脒基)苯甲酸乙酯(G)，其为白色固体。
步骤2：酯水解
向4-(N,N-二甲基甲脒基)苯甲酸乙酯(G)在THF中的溶液中加入氢氧化锂(2当量)水溶液并搅拌反应混合物6小时。通过HPLC证实反应完成。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用6N HCl酸化水层至pH介于3-4，此时沉淀得到想要的4-(N,N-二甲基甲脒基)苯甲酸，其为白色固体。将分离得到的白色固体用己烷洗涤得到4-(N,N-二甲基甲脒基)苯甲酸盐酸盐(A)。
方法B:
步骤1：酯形成
向4-氰基苯甲酸的甲醇溶液中加入浓硫酸并回流反应混合物至少12小时。通过HPLC证实反应完成。冷却溶液并蒸发溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯，接着用10％氢氧化钠溶液洗涤。干燥、过滤并蒸发乙酸乙酯层得到希望的4-氰基苯甲酸甲酯，其为白色固体。
步骤2：二甲基脒形成
将HCl(气体)流鼓泡经过50mL 0℃的4-氰基苯甲酸甲酯(1mmol)在乙醇中的溶液直至饱和。将混合物在室温搅拌过夜并蒸发得到化合物P。在回流温度用二甲胺盐酸盐(0.15当量)在20mL乙醇中的溶液处理所得残留物4小时。减压除去溶剂并用己烷洗涤得到希望的产物Q，其为浅黄色固体。
步骤3：酯水解
向4-(N,N-二甲基甲脒基)苯甲酸甲酯(Q)在THF中的溶液中加入氢氧化锂(2当量)水溶液并搅拌反应混合物6小时。通过HPLC证实反应完成。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用6N HCl酸化水层至pH介于3-4，此时沉淀得到想要的4-(N,N-二甲基甲脒基)苯甲酸，其为白色固体。将分离得到的白色固体用己烷洗涤得到4-(N,N-二甲基甲脒基)苯甲酸盐酸盐(A)。
实施例6:制备贝曲西班游离碱
向100mL圆底烧瓶中加入化合物B(2.0g，如实施例4中获得)、化合物A(1.98g，如实施例5中获得)、20mL N,N-二甲基乙酰胺。短暂搅拌反应混合物，溶解大多数固体，然后加入浓HCl(36微升)。向该薄淤浆中加入三份EDC·HCl(总共1.8g，Aldrich)，每份0.6g，间隔20分钟。搅拌反应混合物1.5小时以完成反应。
在采用水浴冷却批量以保持批量温度22-30℃的情况下，向该反应混合物中加入2.3g碳酸钠在10mL水中的溶液。为保持批量较好地混合，需要进行剧烈振荡。然后加入10mL水。在22-25℃搅拌批量30分钟。待淤浆形成后，再加入20mL水。在22℃搅拌批量1小时。将批量滤过并用3x5mL水、接着是5mL丙酮洗涤湿滤饼。在抽滤漏斗上干燥滤饼。滤饼干重2.95g-2.92g，其为粗贝曲西班。为纯化获得的粗贝曲西班，将1.0g粗固体与4mLN,N-二甲基乙酰胺混合并加热至70℃且保持30分钟。随即加入8mL甲苯并加热混合物30分钟，然后历时1小时冷却至22℃，再冷却至0℃，在0℃老化2小时，过滤，用2x1mL甲苯洗涤。在抽滤漏斗上干燥滤饼得到0.88g纯的贝曲西班(I)。
本申请还涉及以下项：
1.制备式II化合物或其盐的方法，
包括
使式II-A化合物与式II-B化合物在反应条件下接触以形成式II化合物或其盐，所述式II-A化合物为：
所述式II-B化合物为：
其中
R1和R2独立为C1-6烷基；
R3和R4独立地选自氢、氟、氯、溴以及甲氧基；以及
R5选自氟、氯、溴和甲氧基。
2.项1的方法，其中R1和R2均为甲基。
3.项1的方法，其中R3和R4中的一个是氢且R3和R4中的另一个选自氢、氟、氯、溴和甲氧基。
4.项1的方法，其中R3是氢且R4选自氢、氟、氯、溴和甲氧基。
5.项1的方法，其中R3是氢且R4是甲氧基。
6.项1的方法，其中R5是氯。
7.项1的方法，进一步包括使式II化合物或其盐与酸在成盐条件下接触以得到式II化合物的药用盐。
8.项7的方法，进一步包括回收式II化合物的药用盐。
9.制备式I的贝曲西班或其盐的方法，
包括：
使式A化合物与式B化合物在反应条件下接触以形成贝曲西班或其盐，所述式A化合物为：
所述式B化合物为：
10.项1或9的方法，其中所述反应条件包括溶剂。
11.项10的方法，其中所述溶剂选自二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮及它们的混合物。
12.项11的方法，其中所述溶剂是二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
13.项1或9的方法，其中所述反应条件包括酰胺偶联试剂。
14.项13的方法，其中所述酰胺偶联试剂选自2-丙烷磷酸酐、羰基二咪唑、2-氯-4,6-二甲氧基-1,2,5-三嗪、N-N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺及它们的组合，以及任选地与羟基苯并三唑组合。
15.项14的方法，其中所述酰胺偶联试剂选自N-N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺及它们的组合，以及任选地与羟基苯并三唑组合。
16.项15的方法，其中所述偶联试剂为与羟基苯并三唑组合的N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺或为与盐酸组合的N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐。
17.项16的方法，其中该方法进一步包括通过加入碱回收贝曲西班的游离碱。
18.项17的方法，其中所述碱为碳酸钠且以至少约2摩尔过量或3摩尔过量加入。
19.项9的方法，其中所述接触在偶联条件下进行以得到至少65％的收率的贝曲西班或其盐。
20.项9的方法，其中所述式B化合物通过使式C化合物暴露至反应条件以形成式B化合物来制备，所述式C化合物为：
21.项20的方法，其中形成式B化合物的反应条件包括在催化剂的存在下的氢气。
22.项21的方法，其中所述催化剂为5％硫化铂/炭。
23.项21的方法，其中形成式B化合物的反应条件包括19℃至31℃之间的温度。
24.项21的方法，其中形成式B化合物的反应条件包括选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙酸乙酯及它们的组合的溶剂。
25.项24的方法，其中所述溶剂为二氯甲烷。
26.项21的方法，其中得到至少80％的收率的式B化合物。
27.项20的方法，其中式C化合物通过使式D化合物与式E化合物在反应条件下接触以形成式C化合物来制备，所述式D化合物为：
所述式E化合物为：
28.项27的方法，其中形成式C化合物的反应条件包括19℃至31℃之间的温度。
29.项27的方法，其中形成式C化合物的反应条件包括作为溶剂的乙腈。
30.项27的方法，其中形成式C化合物的反应条件包括三氯氧化磷和吡啶。
31.项27的方法，其中所述接触在反应条件下进行以得到至少84％的收率的式C化合物。
32.项9的方法，其中式A化合物通过使式G化合物暴露至反应条件以形成式A化合物来制备，所述式G化合物为：
其中R为C1-6烷基或苄基。
33.项32的方法，其中R为甲基或乙基且形成式A化合物的反应条件包括无机碱和溶剂。
34.项32的方法，其中式G化合物通过使式H化合物暴露至反应条件以形成式G化合物来制备，所述式H化合物为：
35.项34的方法，其中形成式G化合物的反应条件包括二甲胺、LiR6和溶剂，其中R6为C1-6烷基。
36.制备式I的贝曲西班或其盐的方法，
包括
a)使式D化合物与式E化合物在包括乙腈作为溶剂的反应条件下接触以形成式C化合物，所述式D化合物为：
所述式E化合物为：
所述式C化合物为：
b)使式C化合物暴露至包括在催化剂的存在下的氢气的还原条件以形成式B化合物：
c)使式B化合物与式A化合物在包括酰胺偶联试剂的反应条件下接触以形成贝曲西班或其盐，所述式A化合物为：
37.项36的方法，其中所述酰胺偶联试剂为任选与羟基苯并三唑或盐酸组合的N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐。
38.制备式I的贝曲西班或其盐的方法：
包括
a)使式D化合物与式E化合物在包括三氯氧化磷、吡啶和乙腈的反应条件下接触以形成式C化合物，所述式D化合物为：
所述式E化合物为：
所述式C化合物为：
b)使式C化合物暴露至包括在5％硫化铂/炭存在下的氢气的还原条件以形成式B化合物：
c)使式B化合物与式A化合物在包括N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐的反应条件下接触以形成贝曲西班或其盐，所述式A化合物为：
39.项9、36和38中任一项的方法，进一步包括通过使反应混合物与碱接触来回收贝曲西班的游离碱，所述碱任选为碳酸钠。
40.项9、36和38中任一项的方法，进一步包括使贝曲西班或其盐与酸在成盐条件下接触以形成贝曲西班的药用盐。
41.项40的方法，进一步包括回收贝曲西班的药用盐。
42.项40的方法，其中所述酸为马来酸且贝曲西班的药用盐为马来酸盐。
43.项40的方法，其中所述成盐条件包括在10℃至40℃之间的温度在反应条件下使贝曲西班与至少1摩尔当量的马来酸在C1-4烷醇与水的溶剂混合物中接触以形成贝曲西班的马来酸盐。
44.项9、36和38中任一项的方法，其中制备千克规模的贝曲西班或贝曲西班的盐。
45.包含基本纯的贝曲西班游离碱或马来酸盐的组合物。
46.项45的组合物，其中该组合物包含至少约99.3％的贝曲西班游离碱。
47.项46的组合物，包含至少99.5％的贝曲西班游离碱。
48.项47的组合物，包含至少99.7％的贝曲西班游离碱。
49.项45的组合物，其中该组合物包含至少99.7％的贝曲西班马来酸盐。
50.项49的组合物，包含至少99.8％的贝曲西班马来酸盐。
51.项50的组合物，包含至少99.9％的贝曲西班马来酸盐。
52.包含贝曲西班游离碱或其盐而基本上不含化合物L和/或化合物M的组合物：
53.项52的组合物，包含贝曲西班游离碱或盐而不含化合物L和/或化合物M：
54.项52或53的组合物，其中所述盐为马来酸盐。
55.包含至少99.3％的贝曲西班游离碱的组合物，该组合物通过如下获得：
(1)使式A化合物与式B化合物在反应条件下接触以形成贝曲西班游离碱，所述式A化合物为：
所述式B化合物为：
(2)以等于或大于99.3％的纯度回收(1)中获得的贝曲西班游离碱。
56.项55的组合物，包含至少99.5％的贝曲西班马来酸盐。
57.项56的组合物，包含至少99.7％的贝曲西班马来酸盐。
58.包含至少99.7％的贝曲西班马来酸盐的组合物，该组合物通过如下获得：
(1)使式A化合物与式B化合物在反应条件下接触以形成贝曲西班或其盐，所述式A化合物为：
所述式B化合物为：
(2)使(1)中获得的贝曲西班或其盐与马来酸在成盐条件下接触以形成贝曲西班马来酸盐，以及
(3)以等于或大于99.7％的纯度回收(2)中获得的贝曲西班马来酸盐。
59.项58的组合物，包含至少99.8％的贝曲西班马来酸盐。
60.项59的组合物，包含至少99.9％的贝曲西班马来酸盐。
虽然为了理解清楚的目的，上述发明经示例说明和举例的方式已经详细地描述，但是本领域技术人员应当理解，可在随附的权利要求的范围内进行某些改变或修饰。此外，以如同其以引用的方式各自并入本申请的同等的程度，本申请提供的各参考文献将其全部内容以引用的方式并入本申请中。

Claims (10)

1.制备式II化合物或其盐的方法，
包括
使式II-A化合物与式II-B化合物在反应条件下接触以形成式II化合物或其盐，所述式II-A化合物为：
所述式II-B化合物为：
其中
R1和R2独立为C1-6烷基；
R3和R4独立地选自氢、氟、氯、溴以及甲氧基；以及
R5选自氟、氯、溴和甲氧基。
2.制备式I的贝曲西班或其盐的方法，
包括：
使式A化合物与式B化合物在反应条件下接触以形成贝曲西班或其盐，所述式A化合物为：
所述式B化合物为：
3.制备式I的贝曲西班或其盐的方法，
包括
a)使式D化合物与式E化合物在包括乙腈作为溶剂的反应条件下接触以形成式C化合物，所述式D化合物为：
所述式E化合物为：
所述式C化合物为：
b)使式C化合物暴露至包括在催化剂的存在下的氢气的还原条件以形成式B化合物：
c)使式B化合物与式A化合物在包括酰胺偶联试剂的反应条件下接触以形成贝曲西班或其盐，所述式A化合物为：
4.制备式I的贝曲西班或其盐的方法：
包括
a)使式D化合物与式E化合物在包括三氯氧化磷、吡啶和乙腈的反应条件下接触以形成式C化合物，所述式D化合物为：
所述式E化合物为：
所述式C化合物为：
b)使式C化合物暴露至包括在5％硫化铂/炭存在下的氢气的还原条件以形成式B化合物：
c)使式B化合物与式A化合物在包括N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐的反应条件下接触以形成贝曲西班或其盐，所述式A化合物为：
5.权利要求2-4中任一项的方法，其中制备千克规模的贝曲西班或贝曲西班的盐。
6.包含基本纯的贝曲西班游离碱或马来酸盐的组合物。
7.包含贝曲西班游离碱或其盐而基本上不含化合物L和/或化合物M的组合物：
8.权利要求7的组合物，包含贝曲西班游离碱或盐而不含化合物L和/或化合物M：
9.包含至少99.3％的贝曲西班游离碱的组合物，该组合物通过如下获得：
(1)使式A化合物与式B化合物在反应条件下接触以形成贝曲西班游离碱，所述式A化合物为：
所述式B化合物为：
(2)以等于或大于99.3％的纯度回收(1)中获得的贝曲西班游离碱。
10.包含至少99.7％的贝曲西班马来酸盐的组合物，该组合物通过如下获得：
(1)使式A化合物与式B化合物在反应条件下接触以形成贝曲西班或其盐，所述式A化合物为：
所述式B化合物为：
(2)使(1)中获得的贝曲西班或其盐与马来酸在成盐条件下接触以形成贝曲西班马来酸盐，以及
(3)以等于或大于99.7％的纯度回收(2)中获得的贝曲西班马来酸盐。
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