MX2012006388A - Procedimiento para preparacion de un derivado combrestastatina. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un procedimiento de preparación de un derivado de combretastatina (I) ó (II): que comprende las etapas siguientes: se hace reaccionar el halogenuro de triaril(3,4,5-trimetoxibencil)fosfonio P3 (III) en donde Ar significa un grupo arilo seleccionado entre fenilo o tienilo, con P2 de fórmula (IV) o bien P'2 de fórmula (V) con el fin de obtener, respectivamente, el compuesto P4 ó P'4: luego, en el transcurso de una etapa de desprotección en presencia de un ácido y/o de una base, el compuesto de fórmula P4 ó P'4 conduce, después de una etapa eventual de purificación, al compuesto de fórmula (I) ó (II).

Description

PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE UN DERIVADO DE COMBRETASTATINA Campo de la Invención La presente solicitud se refiere a un procedimiento de preparación de un derivado de combretastatina de fórmula (I) o (II): Significando A" el anión asociado a un ácido AH. Más particularmente, A significa Cl".

[Problema Técnico] Los compuestos (I) ó (II) pertenecen a la familia de los derivados de combretastatina o derivados del estilbeno que son compuestos anticancerosos. Están descritos en las solicitudes EP 0731085, EP 1264821, EP 1068870 y EP 1407784. La preparación de estos derivados se basa en una de las etapas de formación del doble enlace C = C. En esta etapa, pueden formarse dos isómeros Z y E pero sólo el isómero Z ( ) presenta una actividad anticancerosa realmente eficaz. El procedimiento de preparación debe pues conducir a un cociente de Z/E elevado.

El solicitante ha puesto a punto un procedimiento alternativo de preparación de los compuestos (I) ó (II), que se basa en el uso de compuestos intermedios P2 ó P'2 descritos más adelante. Este procedimiento presenta la ventaja de repeler la etapa en el transcurso de la cual se forma un compuesto intermedio citotóxico. Este procedimiento alternativo presenta pues menos etapas que comprenden compuestos tóxicos, lo que facilita su gestión desde un punto de vista industrial. rTécnica Anterior! Los artículos J. Fluor. Chem. 2003, 123, 101-108 y Synlett 2006, 18, 2977 describen la preparación de combretastatinas, utilizando en una de las etapas una reacción de Wittig. La reacción de Wittig también se considera en la patente US 7265136, asi como en las solicitudes internacionales WO 03/084919 y WO 2009/118474. rDescripción Breve de la Invención] La invención se refiere a un procedimiento de preparación de un derivado de combretastatina de fórmula (I) o (II): A' significa el anión asociado a un ácido AH, que comprende las etapas siguientes: • se hace reaccionar, en presencia de una base, el halogenuro de triaril(3,4,5-trimetoxibencil)fosfonio P3; en donde Ar significa un grupo arilo seleccionado entre fenilo o tienilo, sustituido eventualmente con un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, con: - P2 de fórmula; en donde R y R' representan: o cada uno un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o o bien R representa un grupo fenilo sustituido eventualmente con un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y R' representa un átomo de hidrógeno; o o bien R y R' forman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; - o bien P'2 de fórmula; en donde PGi representa un grupo protector de la función alcohol, X representando Boc, Fmoc o CBZ, con el fin de obtener, respectivamente, el compuesto P4 ó bien P'4: • luego, en el transcurso de una etapa de desprotección en presencia de un ácido y/o de una base, el compuesto de fórmula P4 ó P'4 conduce, después de una etapa eventual de purificación, al compuesto de fórmula (I) ó (II).

La invención se refiere también a un compuesto de fórmula P2: P2 donde R y R1 representan o cada uno un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o o bien R representa un grupo fenilo sustituido eventualmente con un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y R' representa un átomo de hidrógeno; o o bien R y R' forman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; y X representa Boc, Fmoc ó CBZ.

La invención se refiere también al compuesto de fórmula en donde PGi representa un grupo protector de la función alcohol, y X representa Boc, Fmoc ó CBZ.

R y R' pueden, por ejemplo, representar los dos un grupo metílico (Me), o pueden formar conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos el grupo ciclohexilo. X puede representar, por ejemplo, Boc. PG1 pueden representar, por ejemplo, uno de los grupos protectores siguientes: THP (tetrahidropirano, MEM (metoxietoximetilo), Boc, tritilo o acetilo (Ac). Ar puede representar el grupo fenilo o tienilo, sustituido eventualmente con un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. A" puede significar Cl".

La invención se refiere también al uso de uno de los compuestos P2 y P'2 como compuesto intermedio en la preparación de un compuesto de fórmula (I) o (II).

La invención se refiere también al uso de uno de los dos compuestos P4 y P'4 como compuesto intermedio en la preparación de un compuesto de fórmula (I) o (II). rDescripción Detallada de la Invención! El Esquema de Reacción General 1 describe las etapas (i) a (iv) del procedimiento: Esquema de Reacción General 1 etapa (i): acoplamiento del 3-amino-4-metoxibenzaldehído de una serina protegida de fórmula: • en donde R y R' representan: o cada uno un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o o bien R representa un grupo fenilo sustituido eventualmente con un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metoxi, y R' representa un átomo de hidrógeno; o o bien R y R' forman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; • o bien de fórmula ?? en donde Pd representa un grupo protector de la función alcohol. Al final de este acoplamiento, se obtienen respectivamente P2 ó P'2 • X representa Boc, Fmoc o CBZ.

P-i puede ser más particularmente uno de los compuestos siguientes: y especialmente aquellos para los que X = Boc (por ejemplo, el compuesto 8 de Synthesis 2006, 8, 1289-1294 para el que R =R' = Me). ?? puede ser más particularmente uno de los compuestos siguientes: X = Boc, PG! = THP: ver el compuesto 13a del ejemplo 13 de WO 06042215; X = PGi = Boc: Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, 743, 57-68; X = Fmoc, PGi = Ac: compuesto comercial de fórmula: PGi significa un grupo protector de la función alcohol. Boc, Fmoc y CBZ significan respectivamente los grupos terc-butoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo y benciloxicarbonilo. Un grupo protector es una entidad química que se introduce sobre una molécula en una etapa denominada de protección, mediante la modificación de un grupo químico que permite mejorar la quimioselectividad de una reacción, evitando las reacciones secundarias indeseadas sobre tal grupo químico, y que es liberado en una etapa ulterior denominada de desprotección. PGi puede ser, por ejemplo, THP (tetrahidropirano), MEM (metoxietoximetilo), Boc, tritilo o el grupo acetilo (Ac).

El acoplamiento (formación de amida) se lleva a cabo ventajosamente en presencia de un activador de ácidos. Se denomina activador de ácidos un compuesto cuya función es volver la función ácida -COOH de ?-? ó ?? más reactiva, con la intención de favorecer la formación de un enlace de amida. Para más detalles sobre los activadores de ácidos, se podrá hacer referencia a la revista ChemFiles Vol.7, N°2, página 3, editada por la sociedad Aldrich Chemical, o bien a Tetrahedron report N°672, 2004, 60, 2447-2467, «Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis». EDCI (cloruro de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (diciclohexilcarbodiimida), TOTU (tetrafluoroborato de o-[etoxicarbonil]cianometMenamino)-N,N,N\N^etrametiluronio), HBTU (hexafluorofosfato de o-benzotriazol-1-il-r\l,N,N',N'-tetrametiluronio), ?,?-carbonildiimidazol, son ejemplos de activadores de ácido o anhídrido del ácido propano-fosfónico (T3P). En presencia del activador de ácidos, puede formarse un compuesto intermedio, aislable o no, que comprende una función ácida activada de forma -COZ; por ejemplo, en el caso del cloruro de pivaloílo, Z representa -OtBu.

El acoplamiento puede llevarse a cabo en un solvente tal como, por ejemplo, un solvente clorado, por ejemplo, diclorometano (DCM), un éter, por ejemplo, THF, o un solvente aromático, por ejemplo, el tolueno, a una temperatura que puede estar comprendida entre 0°C y 20°C. etapa (¡i): reacción de Wittig entre P2 ó P'2 y el halogenuro de triaril(3,4,5-trimetoxibencil)fosfonio P3, que conduce respectivamente a P4 ó P'4. En P3l Ar significa un grupo arilo seleccionado entre fenilo o tienilo, sustituido eventualmente con un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

La reacción de Wittig se lleva a cabo en un solvente en presencia de una base. P3 se obtiene por reacción del halogenuro de 3,4,5-trimetoxibencilo con la triarilfosfina correspondiente, PAr3. Se utiliza preferiblemente un cloruro o un bromuro. Un ejemplo de P3 es el cloruro de trifenil(3,4,5-trimetoxibencil)fosfono, que está descrito en la página 102 de J. Fluor. Chem. 2003, 123, 101-108, o bien su bromuro equivalente que está descrito en las páginas 15-16 del documento de patente WO 02/06279.

El solvente de esta reacción, puede ser, por ejemplo, el tolueno, THF, dimetilformamida (DMF), cloroformo, DCM, trifluorotolueno, una mezcla de estos solventes o aún una mezcla bifásica acuosa, como por ejemplo la mezcla de cloroformo/agua.

La base que se utiliza es preferiblemente una base fuerte como por ejemplo NaH DS (bis(trimetilsilil)amiduro de sodio; CAS [1070-89-9]), HMDS (bis(trimetilsilil)amiduro de potasio; CAS [40949-94-8]), metóxido de sodio, amiduro de sodio, hidróxido de sodio. La base puede estar en presencia de la sal de fosfonio P3, luego el aldehido P2 ó P'2 puede verterse sobre la sal de fosfonio P3, que previamente se habrá puesto en contacto con la base. Conforme a una variante preferida que permite obtener un rendimiento más elevado de P4 ó P'4, se vierte la base sobre la mezcla formada por el aldehido y la sal de fosfonio.

La reacción de Wittig puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida generalmente entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente. etapa (iii): la desprotección de P4 ó P'4 se realiza en una o varias etapas, y en las condiciones que dependen de la naturaleza de los grupos protectores X y si se presenta el caso PG.,. El experto en la técnica puede hacer referencia a «Greene's Protective Groups in Organic Synthesis», 4° edición, ISBN 978-0-471-69754-1, para encontrar estas condiciones si se presenta el caso.

Así, para ciertos grupos protectores (por ejemplo, compuesto P4 con X = Boc), la desprotección puede llevarse a cabo en presencia de un ácido AH, orgánico o mineral. En este caso, la desprotección conduce al compuesto Ps en forma de sal. Para otros grupos protectores, la desprotección puede llevarse a cabo en presencia de una base B, orgánica o mineral. En este caso, la desprotección conduce al compuesto P'5 en forma de base. La temperatura de la reacción de desprotección está comprendida preferiblemente entre 0°C y 50°C. El ácido puede ser un ácido fuerte tal como por ejemplo el ácido clorhídrico, lo que conduce al clorhidrato. La base puede ser por ejemplo la sosa. También es posible combinar un tratamiento ácido y un tratamiento básico, especialmente para P'4, que comprende dos grupos protectores diferentes, X y PGn, etapa (iv): si es necesario, el isómero Z se separa del isómero E por cualquier técnica de purificación conocida en la síntesis orgánica. Puede tratarse de purificación por recristalización, utilizando como solvente una mezcla que contenga un alcohol y una cetona o un éster, y más particularmente la mezcla de metil etil cetona (MEC)/agua.

La etapa (iii) o si se presenta el caso (iv) puede estar seguida eventualmente de una etapa suplementaria que consiste en transformar: - por adición de un ácido, una combretastatina en forma de base (por ejemplo (II)) en combretastatina en forma de sal (por ejemplo (I)). o bien por adición de una base, la combretastatina en forma de sal (por ejemplo (I)) en combretastatina en forma de base (por ejemplo (II)).

Compuestos Intermedios Pi y P'i_ P1 se obtiene conforme al Esquema de Reacción 2, por reacción de una cetona y de un derivado de la L-serina cuya función de amina se ha protegido con X.

Esquema de Reacción 2 ?? se obtiene mediante la protección de la función -OH de un derivado de la L-serina cuya función de amina se ha protegido con X.

Esquema de Reacción 2' El derivado de la L-serina de los Esquemas de Reacción 2 puede ser comercial (por ejemplo, N-Boc-L-serina), o accesible fácilmente con la ayuda de al menos una reacción química conocida por el experto en la técnica (semejante por ejemplo a la que permite preparar N-Boc-L-serina).

[Ejemplos] Ejemplo 1 : preparación del clorhidrato del compuesto (II); El 3-amino-4-metoxibenzaldehído se obtiene por reducción del compuesto nitro correspondiente, conforme a Tetrahedron Letters 1993, 34(46), 7445-1446.

Preparación de P? (etapa (i)) Antes de utilizarse, el reactor se libera de DCM, se seca a vacío y se purga pasando nitrógeno durante 15 a 30 min, el erlenmeyer se enjuaga con DCM estabilizado con amileno, y luego se seca bajo nitrógeno. Se cargan en el reactor 95 mi de DCM y 34.0 g de Boc-L-serina-acetónido, se enfría a 4-10°C y se añade, con la ayuda de un embudo de adición y manteniendo la temperatura a 4-10°C, 14.3 g de N-metilmorfolina. Se enjuaga el embudo con 2.5 mi de DCM. Se añaden, con la ayuda del embudo de adición, manteniendo la temperatura a 4-10°C, 17.1 g dé cloruro de pivaloílo, y se enjuaga el embudo con 2.5 mi de DCM. Se mantiene con agitación a 4-10°C durante 2 horas.

Se prepara con agitación una solución de aminobal (20.0 g) en DCM (95 mi), y se vierte esta solución en el reactor, manteniendo la temperatura a 4-10°C. Se calienta a continuación la mezcla de reacción a 20°C en 1 hora, y se mantiene con agitación a 20°C durante un mínimo de 16 horas. Se añaden en el reactor, a 20 - 25°C, 100 mi de agua desmineralizada, se deja agitar durante 20 min y se decanta. Se extrae la fase inferior orgánica, que contiene el producto, así como la fase superior (mayoritariamente acuosa). La fase orgánica, que contiene el producto, se recarga en el reactor. Se añaden 140 mi de una solución acuosa de hidróxido sódico 1.0N. Se mantiene con agitación a 20 - 25°C durante aproximadamente 20 min, y luego se deja decantar. Se extrae la fase inferior orgánica, que contiene el producto. La fase orgánica, que contiene el producto, se recarga en el reactor. Se añaden 100 mi de agua desmineralizada . Se mantiene con agitación a 20 - 25°C durante aproximadamente 20 min, y luego se deja decantar. Se extrae la fase inferior orgánica, que contiene el producto. La fase orgánica, que contiene el producto, se recarga en el reactor. Se añaden 100 mi de isopropanol.

Se destila (35 ± 5°C en la doble envoltura) con una presión residual de aproximadamente 30 mbar, hasta tener un volumen residual de 100 mi en el reactor. Se ajusta a 20°C y se deja agitar a 20°C durante 3 horas. Se enjuaga el reactor y se lava en 2 veces la torta con un volumen total de 40 mi de isopropanol. Se seca el producto a 40°C bajo vacío de 30 mbar. Rendimiento del producto aislado: 60%.

Reacción de Wittig (etapa (ii)) Se cargan en un reactor de 7 I: 581 g de sal de fosfonio (1.2 eq), 350 g del aldehido de la etapa anterior (1.0 eq) y 3500 mi de CHCI3 (solución de color amarillo-marrón mantenido). Se añaden 1110 mi de una solución de NaOH 1N (1.2 eq). Se agita vigorosamente la mezcla bifásica, y la solución se vuelve de color amarillo pálido. Se mantiene sobre 20°C. Se añaden 3500 mi de agua, se agita y se decanta (pH de la fase acuosa, 13). Se efectúa un segundo lavado con 3500 mi de agua; el pH es entonces de 7. Se decanta, y se extrae la fase orgánica amarilla-anaranjada (volumen de 4250 mi que contiene 346.0 g de Z y 136.7 g de E). El cociente de Z/E es de 72/28, y el rendimiento de Z + E con respecto al aldehido es de 96.2%.

La solución se reintroduce en el reactor, luego se destila CHCI3 a vacío, con un vacío inicial de 100 mbar y final de 45 mbar (temperatura de la doble envoltura cerca de 30°C). La mezcla se vuelve de la consistencia del jarabe. Se rompe el vacío y se vuelven a añadir 50 mi de CHCI3 y 2500 mi de AcOiPr: se obtiene una solución fluida (5250 mi). Se reemprende la destilación a volumen constante con adición de AcOiPr. Se forman cristales (principalmente de óxido de trifenilfosfina), que se filtran. Se conservan las aguas de filtrado que contienen el producto esperado para utilizar en la etapa siguiente. Cociente de Z/E = 71/29. Rendimiento de Z: 68.9%.

Desprotección en Medio ácido (etapa Se carga la solución de la etapa anterior (3045.9 g de solución, es decir, 343.9 g de Z y 136.9 g de E). Se añaden 295.2 mi de una solución de HCI 12N (4 eq con respecto al producto). La mezcla bifásica pasa del amarillo al rojo oscuro. Se añaden 1800 mi de agua, se agita durante 10 min, se decanta y se extrae la fase acuosa enriquecida. Se añaden 900 mi de agua a la fase orgánica. Se decanta y se extrae la fase acuosa. Se obtienen 3714 g de fase acuosa anaranjada (cociente de Z/E = 67/33). Se añaden 2700 mi de AcOiPr, y se vierte lentamente una solución de NaOH 10N hasta obtener un pH de 10-11. Se decanta y se extrae la fase acuosa. Se añaden 2700 mi de agua y 11 g de NaCI y se agita fuertemente, y luego se decanta. Se repite esta operación de batido con 2700 mi de agua. Se recupera una fase orgánica amarilla (2760 g), de cociente Z/E = 68/32. Rendimiento: 35%.

Recristalización (etapa (iv ) Se cargan en un matraz de tres bocas de 250 mi: 5.27 g del producto anterior, 50 mi de agua, 50 mi de AcOiPr y 1.32 mi de sosa al 30%. Se agita durante 30 min. Se decanta y se extrae la fase acuosa (pH = 10), se efectúan dos batidos con agua (50 mi). Después del segundo batido, el pH es de 7. Se evapora a sequedad la fase orgánica (40°C, vacío de 60 mbar) y se seca en estufa (40°C). Se recoge el sólido (5.49 g) con 11.2 mi de MEC, y se añade a la solución 1.00 mi de una solución de HCI 12N (densidad = 1.18). Se deja cristalizar lentamente un poco de producto. Se vuelven a añadir 0.36 mi de agua, y una gran parte del producto cristalizado se redisuelve. Se añaden entonces 2.70 mi de MEC, y se deja cristalizar de nuevo. Se agita a temperatura ambiente durante 5 días. Se obtiene el producto con un cociente de Z/E = 93/07. Rendimiento de Z: 45%.

Ejemplo 1 bis: preparación del clorhidrato del compuesto (II) Reacción de Wittiq (etapa (ii)); Se cargan en un reactor de 500 mi: 44.8 g de sal de fosfonio (1.2 eq), 27 g del aldehido de la etapa anterior (1.0 eq) y 270 mi de CHCI3 (solución de color amarillo-marrón mantenido). Se añaden 85.6 mi de una solución de NaOH 1N (1.2 eq). Se agita vigorosamente la mezcla bifásica, y la solución se vuelve de color amarillo pálido. Se mantiene sobre 20°C durante aproximadamente 4 horas. Se añaden 270 mi de agua, se agita y se decanta (pH de la fase acuosa, 13). Se efectúa un segundo lavado con 270 mi de agua; el pH es entonces de 7. Se decanta y se extrae la fase orgánica amarilla-anaranjada (masa de 470.4 g que contiene 26.7 g de Z y 11.2 g de E). El cociente de Z/E es de 70/30, el rendimiento de Z+E con respecto al aldehido es de 98%, y el rendimiento de Z con respecto al aldehido de 69.0%.

La solución se reintroduce en el reactor, luego se efectúa un cambio de solvente hacia acetato de isopropilo bajo presión reducida (45 a 100 mbar a aproximadamente 30°C). Al final de la operación, se ajusta el volumen residual a 203 mi. Se forman cristales que se filtran y lavan con acetato de isopropilo. Las aguas de filtrado, que contienen el producto de reacción, se usan tal cual en la etapa siguiente. Cociente de Z/E = 70/30. Rendimiento de Z: 69.0%.

Desprotección en medio ácido (etapa (Mi)) Se carga la solución de la etapa anterior (248.0 g de solución, es decir, 26.7 g de Z y 11.2 g de E) en un reactor de 500 mi. Se añaden 23.3 mi de una solución de HCI 12N (4 eq con respecto al producto). La mezcla bifásica pasa del amarillo al rojo oscuro. Se mantiene con agitación a 20°C durante 5 horas. Se añaden 137 mi de agua, se agita durante 10 min, se decanta y se extrae la fase acuosa enriquecida. Se añaden 69 mi de agua a la fase orgánica. Se decanta y se extrae la fase acuosa. Se obtienen 283.6 g de fase acuosa anaranjada (cociente de Z/E = 66/34). Se añaden 206 mi de AcOiPr, y se vierte lentamente una solución de NaOH 10N hasta obtener un pH de 10-11. Se decanta y se extrae la fase acuosa. Se añaden 206 mi de agua y 2.1 g de NaCI y se agita fuertemente, y luego se decanta. Se repite esta operación una segunda vez. Se recupera una fase orgánica amarilla que se lleva a sequedad (35.0 g, cociente de Z/E = 66/34). Se recoge este residuo con 108.3 g de MEC. Se obtiene una solución. Se añaden sucesivamente 5.82 mi de HCI 12N y 2.75 mi de agua. Se inicia a continuación por adición de 75 mg del isómero Z puro. Se mantiene con agitación a 20°C durante 24 horas, y luego se filtra la papilla obtenida. La torta se escurre a fondo, y luego se seca en estufa (50°C, 60 mbar). Se obtienen así 7.15 g de un polvo fino beis: Rendimiento de Z: 31.5%, cociente de Z/E = 95.9/4,1.

Recristalización (etapa (iv)) Se cargan en un matraz de fondo redondo de 5 mi: 488 mg de compuesto I (Z/E = 93.5/6.5), 0.115 mi de agua y 268 mi de acetonitrilo. Se calienta a 35°C, se agita hasta obtener una solución, y luego se enfría a 20°C. A esta temperatura, se inicia con 3 mg del isómero Z puro. Se mantiene con agitación durante 30 min, luego se vierten, en aproximadamente 2 horas, 3.44 mi de acetonitrilo. Se mantiene a continuación con agitación a 20°C durante 18 horas, y se filtra. La torta obtenida se seca en la estufa (50°C, 60 mbar). Se obtienen así 367 mg del producto esperado, con un cociente de Z/E de 99.65/0.35, con un rendimiento de 80%.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento de preparación de un derivado combretastatina de fórmula (I) ó (II): A' significa el anión asociado a un ácido AH, que comprende las etapas siguientes: • se hace reaccionar, en presencia de una base, el halogenuro de triaril(3,4,5-trimetoxibencil)fosfonio P3; en donde Ar significa un grupo arilo seleccionado entre fenilo o tienilo, sustituido eventualmente con un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, con: - P2 de fórmula; en donde R y R' representan: cada uno un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o o bien R representa un grupo fenilo sustituido eventualmente con un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y R' representa un átomo de hidrógeno; o o bien R y R' forman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; - o bien P'2 de fórmula; en donde PG representa un grupo protector de la función alcohol, representando X Boc, Fmoc o CBZ, con el fin de obtener, respectivamente, el compuesto P4 ó bien P'4: • luego, en el transcurso de una etapa de desprotección en presencia de un ácido y/o de una base, el compuesto de fórmula P4 ó P'4 conduce, después de una etapa eventual de purificación, al compuesto de fórmula (I) ó (II).

2. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, en donde R y R' representan los dos un grupo metílico, o forman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos el grupo ciclohexilo.

3. Procedimiento conforme a la reivindicación 1 ó 2, en donde X representa Boc.

4. Procedimiento conforme a la reivindicación 1 a 3, en donde PG1 representa uno de los grupos protectores siguientes: THP (tetrahidropirano), MEM (metoxietoximetilo), Boc, tritilo o acetilo (Ac).

5. Procedimiento conforme a la reivindicación 1 a 4, en donde Ar representa el grupo fenilo o tienilo, sustituido eventualmente con un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

6. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde A' significa CI".

7. Compuesto de fórmula P2: P2 en donde R y R' representan: o cada uno un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o o bien R representa un grupo fenilo sustituido eventualmente con un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y R' representa un átomo de hidrógeno; o o bien R y R' forman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; y X representa Boc, Fmoc o CBZ.

8. Compuesto conforme a la reivindicación 7, en donde X representa Boc.

9. Compuesto conforme a la reivindicación 8, en donde R y R' representan los dos un grupo metílico, o bien R y R' forman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos el grupo ciclohexilo.

10. Compuesto de fórmula P'2: P'2 en donde PG^ representa un grupo protector de la función alcohol, y X representa Boc, Fmoc o CBZ.

11. Compuesto conforme a la reivindicación 10, en donde PGi representa THP (tetrahidropirano) , MEM (metoxietoximetilo), Boc, tritilo o acetilo (Ac).

12. El uso de un compuesto conforme a la reivindicación 7 a 11, como compuesto intermedio en la preparación de un compuesto de fórmula (I) ó (II), tal como el definido en la reivindicación 1.