CN102906076A - 考布他汀衍生物制备方法 - Google Patents

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CN102906076A CN2010800545408A CN201080054540A CN102906076A CN 102906076 A CN102906076 A CN 102906076A CN 2010800545408 A CN2010800545408 A CN 2010800545408A CN 201080054540 A CN201080054540 A CN 201080054540A CN 102906076 A CN102906076 A CN 102906076A
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Abstract

本发明涉及式(I)或(II)的考布他汀衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：将三芳基(3，4，5-三甲氧基苄基)卤化
Figure DEST_PATH_DDA00002426742800011
P3(III)与式(IV)的P2或式(V)的P’2反应，以分别得到式(VI)的化合物P4或式(VII)的化合物P’4，式(III)中Ar表示选自苯基或噻吩基的芳基；然后，在存在酸和/或碱的脱保护步骤中，式P4或P’4化合物在任选的纯化步骤后形成式(I)或(II)化合物。

Description

考布他汀衍生物制备方法
本发明申请涉及一种制备式(I)或(II)的考布他汀衍生物的方法： 
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700011
A-表示与酸AH有关的阴离子。更具体地，A-表示Cl-。 
技术问题 
化合物(I)和(II)属于抗癌化合物考布他汀衍生物或均二苯乙烯衍生物的家族。其公开于以下专利申请中：EP0731085、EP1264821、EP1068870和EP1407784。这些衍生物的制备在其一个步骤中基于碳碳双键的形成。该步骤中，可形成两种异构体Z和E，但其中只有Z异构体
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700012
表现出真正有效的抗癌活性。因此，其制备方法应当得到高Z/E比。 
本申请公司已经研发出了一种化合物(I)和(II)的替代性制备方法，其基于下述中间体P2或P’2的使用。该方法在消除形成细胞毒性中间体的步骤方面表现出优势。因此该替代性方法表现出较少的包含毒性化合物的步骤，这使其在工业生产中更易于操作。 
现有技术
文献J.Fluor.Chem.，2003，123，101-108和Synlett.，2006，18，2977，公开了考布他汀的制备，在其中一个步骤中使用Wittig反应。该Wittig反应公开于专利US7265136和国际申请WO03/084919和WO2009/118474中。 
发明内容
本发明涉及式(I)或(II)的考布他汀衍生物的制备方法： 
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700021
A-表示与酸AH有关的阴离子，该方法包括下面的步骤： 
●将三芳基(3，4，5-三甲氧基苄基)卤化P3
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700023
其中Ar表示选自苯基或噻吩基的芳基，其任选被(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素基团取代， 
在碱的存在下， 
-与式P2化合物反应： 
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700024
其中R和R’表示： 
○各为(C1-C4)烷基； 
○或者R表示任选被(C1-C4)烷氧基取代的苯基和R’表示氢原子； 
○或者R和R’与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基； 
-或者与式P’2化合物反应： 
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700025
其中PG1表示用于醇官能团的保护基， 
X表示boc、Fmoc或CBZ， 
以分别得到化合物P4或P’4： 
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700026
●然后，在存在酸和/或碱的脱保护步骤中，式P4或P’4化合物在任选的纯化步骤后形成式(I)或(II)化合物。 
本发明还涉及式P2化合物： 
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700031
其中R和R’表示： 
○各为(C1-C4)烷基； 
○或者R表示任选被(C1-C4)烷氧基取代的苯基和R’表示氢原子； 
○或者R和R’与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基； 
且X表示boc、Fmoc或CBZ。 
本发明还涉及式P’2化合物： 
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700032
其中PG1表示用于醇官能团的保护基和X表示boc、Fmoc或CBZ。 
R和R’可例如均表示甲基(Me)或可与它们所连接的碳原子一起形成环己基。X可例如表示boc。PG1可例如表示下面的保护基中的一种：THP(四氢吡喃)、MEM(甲氧基乙氧基甲基)、boc、三苯甲基或乙酰基(Ac)。Ar可表示苯基或噻吩基，其任选被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代。A-可表示Cl-。 
本发明还涉及两种化合物P2和P’2中的一种用作中间体在制备式(I)或(II)化合物中的用途。 
本发明还涉及两种化合物P4和P’4中的一种用作中间体在制备式(I)或(II)化合物中的用途。 
发明详述 
通式反应方程式1公开了该方法的步骤(i)至(iv)： 
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700041
反应方程式1 
步骤(i)：3-氨基-4-甲氧基苯甲醛与式P1或P’1的经保护的丝氨酸的偶合： 
●式P1中，R和R’表示： 
○各为(C1-C4)烷基； 
○或者R表示任选被(C1-C4)烷氧基(例如甲氧基)取代的苯基，和R’表示氢原子； 
○或者R和R’与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基； 
●式P’1中，PG1表示用于醇官能团的保护基。该偶合分别得到P2或P’2。 
●X表示boc、Fmoc或CBZ。 
P1可更具体地为下面的化合物中的一种： 
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700042
且特别是其中X＝boc的化合物(例如，Synthesis，2006，8，1289-1294 的化合物8，其中R＝R’＝Me)。 
P’1可更具体地为下面的化合物中的一种： 
X＝boc，PG1＝THP：参见WO06042215的实施例13的化合物13a； 
X＝PG1＝boc：参见Justus Liebigs AnnalenderChemie，1971，743，57-68； 
X＝Fmoc，PG1＝Ac：下式的市售化合物： 
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700051
PG1表示用于醇官能团的保护基。boc、Fmoc和CBZ分别表示叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基和苄基氧基羰基。保护基是一种化学实体，其在“保护”步骤中通过化学基团的修饰而引入分子上，使得可能通过防止所述化学基团的不需要的副反应而增加反应的化学选择性，且该保护基在随后的“脱保护”步骤中除去。PG1例如可为THP(四氢吡喃)、MEM(甲氧基乙氧基甲基)、boc、三苯甲基或乙酰基(Ac)。 
所述偶合(酰胺化)有利地在酸活化剂的存在下进行。术语“酸活化剂”表示使P1或P’1的酸官能团-COOH更具反应性以达到促进酰胺键形成的目的的化合物。关于酸活化剂其他详情请参考综述ChemFiles，Vol.7，No.2，第3页，Aldrich Chemical编辑，或者参考Tetrahedron Reporr，No.672，2004，60，2447-2467，“Recent development of peptide coupling reagents in organicsynthesis”。EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)氯化物)，DCC(二环己基碳二亚胺)，TOTU(O-[乙氧基羰基]氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)，HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)和N，N-羰基二咪唑或丙基磷酸环酐(propanephosphonic acid，T3P)是酸活化剂的实例。在酸活化剂的存在下，可以形成可分离的或不可分离的中间体，其包含活化酸官能团-COZ；例如，在特戊酰氯的情况下，Z表示-OtBu。 
所述偶合可在0℃和20℃之间的温度在溶剂中进行，该溶剂例如：氯化溶剂，例如二氯甲烷(DCM)；醚，例如THF；或芳香溶剂，例如甲苯。 
步骤(ii)：P2或P’2与三芳基(3，4，5-三甲氧基苄基)卤化
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700061
P3之间的Wittig反应，分别形成P4或P’4。在P3中，Ar表示选自苯基或噻吩基的芳基，其任选被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代。 
所述Wittig反应在碱的存在下在溶剂中进行。3，4，5-三甲氧基苄基卤与相应的三芳基膦PAr3反应得到P3。优选使用氯化物或溴化物。P3的一个实例是三苯基(3，4，5-三甲氧基苄基)氯化
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700062
(公开于J.Fluor.Chem.，2003，123，101-108的第102页)或者三苯基(3，4，5-三甲氧基苄基)溴化
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700063
(公开于WO02/06279的15-16页)。 
该反应的溶剂可为例如甲苯，THF，二甲基甲酰胺(DMF)，氯仿，DCM，三氟甲苯，这些溶剂的混合物或水性两相混合物，例如氯仿/水混合物。 
所用的碱优选为强碱，例如：NaHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；CAS[1070-89-9])，KHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基钾；CAS[40949-94-8])，甲醇钠，氨基钠或氢氧化钠。所述碱可与
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700064
盐P3混合，然后醛P2或P’2可与
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700065
盐P3反应，该醛P2或P’2事先也可与该碱接触。根据优选的可能得到更高产量的P4或P’4的替代形式，所述碱与所述醛和所述
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700066
盐形成的混合物反应。 
该Wittig反应可在介于0℃和该溶剂回流温度之间的温度进行。 
步骤(iii)：P4或P’4的脱保护，在一个或多个步骤中、在取决于保护基X以及适当时PG1的性质的条件下进行。本领域技术人员可参考“Greene′sProtective Groups in Organic Synthesis”，第4版，ISBN978-0-471-69754-1以寻找这些条件。 
因此，对于一些保护基(例如，其中X＝boc的化合物P4)，所述脱保护可在有机或无机酸AH的存在下进行。该情况下，所述脱保护形成盐形式的化合物P5。对于其他保护基，所述脱保护可在有机或无机碱B的存在下进行。该情况下，所述脱保护形成碱形式的化合物P’5。所述脱保护反应的温度优选介于0℃和50℃之间。所述酸可为强酸，例如盐酸，其形成盐酸盐。所述碱可为例如氢氧化钠。也可能合并酸处理与碱处理，特别是对于含有两个不同保护基X和PG1的P’4。 
步骤(iv)：需要时，通过有机合成领域中的任一纯化技术将Z异构体与E异构体分离。可通过使用溶剂混合物的重结晶纯化，所述溶剂混合物包括醇 和酮或酯，更具体为甲基乙基酮(MEK)/水混合物。 
在步骤(iii)或适当时(iv)之后，可任选进行另一步骤，其中包括以下转化： 
-通过加入酸，将碱形式的考布他汀(例如(II))转化为盐形式的考布他汀(例如(I))； 
-或者，通过加入碱，将盐形式的考布他汀(例如(I))转化为碱形式的考布他汀(例如(II))。 
中间体P1和P’1
根据反应方程式2通过酮与L-丝氨酸衍生物的反应(后者的胺官能团已用X保护)而得到P1： 
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700071
反应方程式2 
通过保护L-丝氨酸衍生物的-OH官能团得到P’1，其胺官能团已经被X保护。 
反应方程式2’ 
反应方程式2和2’的L-丝氨酸衍生物可市售获得(例如，N-boc-L-丝氨酸)或使用至少一个本领域技术人员已知的化学反应(类似于例如能够产生N-boc-L-丝氨酸的反应)容易地制备。 
实施例
实施例1：化合物(II)的盐酸盐的制备 
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700081
根据Tetrahedron Letters，1993，34(46)，7445-1446通过还原相应的硝基化合物得到3-氨基-4-甲氧基苯甲醛。 
P2的制备(步骤(i)) 
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700082
使用前，从反应器除去DCM，真空干燥并通过氮气吹扫15至30分钟，该锥形瓶用经戊烯稳定的DCM冲洗然后在氮气下干燥。将95ml的DCM和34.0g的boc-L-丝氨酸异丙叉化合物(acetonide)装入反应器中，将所述反应器冷却至4-10℃，并用滴液漏斗加入14.3g的N-甲基吗啉，同时保持温度在4-10℃。所述滴液漏斗用2.5ml的DCM冲洗。用滴液漏斗加入17.1g的特戊酰氯，同时保持温度在4-10℃，并用2.5ml的DCM冲洗所述滴液漏斗。所述混合物在4-10℃保持搅拌2小时。 
伴随搅拌制备Aminobal(3-氨基-4-甲氧基苯甲醛，20.0g)在DCM(95ml)中的溶液，且将该溶液加入所述反应器中，同时保持温度在4-10℃。所述混合物随后经1小时加热至20℃，并在20℃保持搅拌至少16小时。在20-25℃将100ml的去矿物质水加入所述反应器中，且所述混合物搅拌20分钟，并静置分层。下层有机相中包括所述产物，并弃去上层相(主要为水相)。再将包括所述产物的所述有机相装入所述反应器中。加入140ml的1.0N氢氧化钠水溶液。所述混合物在20-25℃保持搅拌大约20分钟，然后使之静置分层。取出包含所述产物的下层有机相。将所述包含所述产物的有机相再次装入所述反应器中。加入100ml的去矿物质水。所述混合物在20-25℃保持搅拌大约20分钟，然后使之静置分层。取出包含所述产物的下层有机相。将所述包含所述产物的有机相再次装入所述反应器中。加入100ml的异丙醇。 
在大约30毫巴的压力进行蒸馏(35±5℃于套管中)，直到所述反应器中剩余体积为100ml。将温度调节至20℃，并在20℃搅拌所述混合物3小时。用总体积40ml的异丙醇冲洗反应器和所述滤饼。所述产物在40℃在30毫巴的真空下干燥。分离产物的产率：60％。 
Wittig反应(步骤(ii)) 
将581g的
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700091
盐(1.2当量)、350g的前述步骤的醛(1.0当量)和3500ml的CHCl3装入7L反应器中(形成深黄褐色溶液)。加入1110ml的1N NaOH溶液(1.2当量)。剧烈搅拌所述两相混合物，且所述溶液变成淡黄色。将其保持在在大约20℃。加入3500ml的水，且搅拌所述混合物，并静置分层(水相pH为13)。用3500ml的水第二次洗涤；pH变为7。进行静置分层，且取出所述黄橙色有机相(体积为4250ml，包括346.0g的Z和136.7g的E)。Z/E比为72/28，且所述醛的Z+E产率为96.2％。 
将所述溶液重新引入所述反应器中，然后在初始100毫巴、最终45毫巴的真空下(套管温度约30℃)蒸馏除去CHCl3。所述混合物变成糖浆状。撤去真空，并加入50ml的CHCl3和2500ml的AcOiPr：得到流体溶液(5250ml)。伴随AcOiPr的加入，以恒定体积继续蒸馏。形成并滤除晶体(主要为三苯基氧膦)。将包括所期望产物的滤液保留以用于下面的步骤。Z/E比＝71/29。Z产率：68.9％。 
在酸介质中的脱保护(步骤(iii)) 
装入前述步骤的溶液(3045.9g的溶液，即343.9g的Z和136.9g的E)。加入295.2ml的12N HCl溶液(相对于所述产物4当量)。所述两相混合物从黄色变为深红色。加入1800ml的水，搅拌所述混合物10分钟，并静置分层，且排出所述富含水的相。将900ml的水加入所述有机相。将所述混合物静置分层，且排出所述水相。获得3714g的橙色水相(Z/E比＝67/33)。缓慢加入2700ml的AcOiPr和10N NaOH溶液直到得到pH为10-11。将所述混合物静置分层，且排出所述水相。加入2700ml的水和11g的NaCl并剧烈搅拌所述混合物，然后静置分层。用2700ml的水重复该搅拌操作。回收有机相(2760g)，Z/E比＝68/32。产率：35％。 
重结晶(步骤(iv)) 
将5.27g的前述产物、50ml的水、50ml的AcOiPr和1.32ml的30％氢氧化钠溶液装入250ml三颈烧瓶中。搅拌所述混合物30分钟。将其静置分层且排出水相(pH＝10)。用水(50ml)进行两次搅拌操作。在第二次搅拌操作后，pH为7。将所述有机相蒸发至干(40℃，60毫巴的真空)，且将所述残余物在烘箱中干燥(40℃)。将所得固体(5.49g)溶于11.2ml的MEC中，将1.00ml的12N HCl溶液(密度＝1.18)加至所述溶液。使得少量的产物缓慢结晶。加入0.36ml的水并将大部分所述结晶的产物再溶解。然后加入2.70ml的MEC，并再次结晶。在环境温度搅拌所述混合物5天。得到所述产物，其Z/E比＝93/07。Z产率：45％。 
实施例1a：所述化合物(II)的盐酸盐的制备 
Wittig反应(步骤(ii)) 
将44.8g的
Figure DEST_PATH_GDA00002426742700101
盐(1.2当量)、27g的前述步骤的醛(1.0当量)和270ml的CHCl3装入500ml反应器中(形成深黄褐色溶液)。加入85.6ml的1N NaOH溶液(1.2当量)。所述两相混合物经剧烈搅拌且所述溶液变成淡黄色。其在大约20℃保持大约4小时。加入270ml的水，搅拌所述混合物，并静置分层(所述水相的pH为13)。用270ml的水进行第二次洗涤操作；然后pH变为7。将所述混合物静置分层，并排出黄橙色有机相(重量为470.4g，包括26.7g的Z和11.2g的E)。Z/E比为70/30，关于所述醛的Z+E比为98％且所述醛的Z 产率为69.0％。 
将所述溶液重新引入所述反应器中，然后减压下(在大约30℃、压力为45至100毫巴)将溶剂变为乙酸异丙酯。该操作结束时，将剩余体积调节至203ml。形成晶体，滤出该晶体并用乙酸异丙酯洗涤。包含反应产物的所述滤液原样地用于下面的步骤中。Z/E比＝70/30。Z产率：69.0％。 
在酸性介质中的脱保护(步骤(iii)) 
将前述步骤的溶液(248.0g的溶液，即26.7g的Z和11.2g的E)装入500ml反应器中。加入23.3ml的12N HCl溶液(相对于所述产物为4当量)。所述两相混合物从黄色变为深红色。所述混合物在20℃保持搅拌大约5小时。加入137ml的水，搅拌所述混合物10分钟，并静置分层，且排出所述富含水的相。将69ml的水加入所述有机相。将所述混合物静置分层，且排出所述水相。得到283.6g的橙色水相(Z/E比＝66/34)。加入206ml的AcOiPr，并缓慢加入10N NaOH溶液直到得到pH为10-11。将所述混合物静置分层，并排出水相。加入206ml的水和2.1g的NaCl并剧烈搅拌所述混合物，然后静置分层。再次重复该操作。回收黄色有机相，并使其至干(35.0g，Z/E比＝66/34)。将该残余物溶于108.3g的MEC中。得到溶液。依次加入5.82ml的12N HCl和2.75ml的水。随后通过加入75mg的纯Z异构体而引发(initiation)。所述混合物在20℃保持搅拌24小时，然后过滤所得浆液。尽可能抽干滤饼，然后在烘箱中干燥(50℃，60毫巴)。由此得到7.15g的米色细粉末：Z产率：31.5％，Z/E比＝95.9/4.1。 
重结晶(步骤(iv)) 
将488mg的化合物(I)(Z/E＝93.5/6.5)、0.115ml的水和268ml的乙腈装入5ml圆底烧瓶中。将所述混合物加热至35℃，搅拌直到形成溶液，然后冷却至20℃。在该温度用3mg的所述纯Z异构体引发。所述混合物保持搅拌30分钟，然后经大约2小时加入3.44ml的乙腈。随后使所述混合物在20℃保持搅拌18小时，并过滤。所得滤饼在烘箱中干燥(50℃，60毫巴)。由此得到367mg的所期望产物，其Z/E比为99.65/0.35，产率为80％。 

Claims (12)

1.一种制备式(I)或(II)的考布他汀衍生物的方法： 
Figure DEST_PATH_FDA00002426742600011
A-表示与酸AH有关的阴离子，该方法包括下面的步骤： 
·将三芳基(3，4，5-三甲氧基苄基)卤化
Figure DEST_PATH_FDA00002426742600012
P3
Figure DEST_PATH_FDA00002426742600013
其中Ar表示选自苯基或噻吩基的芳基，其任选被(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素基团取代， 
在碱的存在下， 
-与式P2化合物反应： 
Figure DEST_PATH_FDA00002426742600014
其中R和R’表示： 
○各为(C1-C4)烷基； 
○或者R表示任选被(C1-C4)烷氧基取代的苯基和R’表示氢原子； 
○或者R和R’与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基； 
-或者与式P’2化合物反应： 
其中PG1表示用于醇官能团的保护基， 
X表示boc、Fmoc或CBZ， 
以分别得到化合物P4或P’4： 
Figure DEST_PATH_FDA00002426742600022
·然后，在存在酸和/或碱的脱保护步骤中，式P4或P’4化合物在任选的纯化步骤后形成式(I)或(II)化合物。 
2.权利要求1的方法，其中R和R’均表示甲基，或与它们所连接的碳原子一起形成环己基。 
3.权利要求1或2的方法，其中X表示boc。 
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中PG1表示下面的保护基中的一种：THP(四氢吡喃)、MEM(甲氧基乙氧基甲基)、boc、三苯甲基或乙酰基(Ac)。 
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中Ar表示苯基或噻吩基，其任选被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代。 
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中A-表示Cl-。 
7.式P2化合物： 
Figure DEST_PATH_FDA00002426742600023
其中R和R’表示： 
○各为(C1-C4)烷基； 
○或者R表示任选被(C1-C4)烷氧基取代的苯基和R’表示氢原子； 
○或者R和R’与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基； 
且X表示boc、Fmoc或CBZ。 
8.权利要求7的化合物，其中X表示boc。 
9.权利要求8的化合物，其中R和R’均表示甲基，或者R和R’与它们所连接的碳原子一起形成环己基。 
10.式P’2化合物： 
Figure DEST_PATH_FDA00002426742600031
其中PG1表示用于醇官能团的保护基和X表示boc、Fmoc或CBZ。 
11.权利要求10的化合物，其中PG1表示THP(四氢吡喃)、MEM(甲氧基乙氧基甲基)、boc、三苯甲基或乙酰基(Ac)。 
12.权利要求7至11的化合物作为中间体在制备如权利要求1所定义的式(I)或(II)化合物中的用途。 
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