JP2007119461A - ８−フルオロ−ナフタレン−１−イルアミン及び関連化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンを製造する方法が提供される。７-｛４-[４-(８-フルオロ-ナフタレン-１-イル)-ピペラジン-１-イル]-ブトキシ｝-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,８]ナフチリジン-２-オン、つまり統合失調症の治療における使用可能性に適用されるＤ2の部分的アゴニスト、の製造中間体として使用されうる１-(８-フルオロ-ナフタレン-１-イル)-ピペラジンの製造において、上記方法により生成された８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンを使用する方法も提供される。
【解決手段】１Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンを、フッ化水素又はフッ化水素とｎ-ドナー塩基との複合体と反応させることによる。
【選択図】なし

Description

[0001] 本発明は、８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミン、８-ハロ-ナフタレン-１-イルアミンの製造方法に関し、そして７-｛４-[４-(８-フルオロ-ナフタレン-１-イル)-ピペラジン-１-イル]-ブトキシ｝-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,８]ナフチリジン-２-オンの合成における中間体としてかかる化合物を使用することに関する。
[0002] 米国特許出願公開2005/0043309A1(実施例Ａ６６)は、７-｛４-[４-(８-フルオロ-ナフタレン-１-イル)-ピペラジン-１-イル]-ブトキシ｝-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,８]ナフチリジン-２-オン、つまり統合失調症の治療における使用に適用されるドーパミンＤ2の部分的アゴニストの合成方法であって、１-(８-フルオロ-ナフタレン-１-イル)-ピペラジンを中間体として使用する方法を開示する。残念なことに、その特定された中間体を製造するために使用される合成方法は、その値段が高いこと並びに工程の制御の難しさのため、多量の生成物を製造するために適していない。具体的に、製造の第１ステップである８-ブロモ-ナフタレン-１-カルボン酸はかなり高価な化合物であり、Curtis反応の変法(Curtis rearrangement reaction)を介して８-ブロモ-ナフタレン-１-イルアミンを製造するために使用された。当該方法において放出される大量の熱は、安全な操作を難しくする。当該方法の第二ステップにおいて、Schiemannジアゾ化／フルオロ-脱ジアゾ化反応を使用して、１-ブロモ-８-フルオロ-ナフタレンを生成した。当該反応の生成物は、１-(８-フルオロ-ナフタレン-１-イル)-ピペラジン中間体を製造するために使用された。
[0003] 高価でない化合物を用いてピペラジンを形成することにより、別の８-ハロ-ナフタレン-１-イルアミン中間体である８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンから１-(８-フルオロ-ナフタレン-１-イル)-ピペラジンを製造することが考慮されうる。しかしながら、文献に開示される特定の中間体を製造する方法は、多くのステップを含み、多くの不純物を産生し、又は不安定な化合物を利用する。以下のスキーム１は、当該文献に開示される８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミン(１)の幾つかの製造方法を例示する。１のかかる参考文献は、鉄還元により１-フルオロ-８-ニトロナフタレンから化合物１を製造する方法を記載する(Bull. Soc. Chim. Belg, 1966, 75, 577-581)。スキーム１はまた、当該文献において開示される化合物４から化合物１を製造する方法を記載する。
[0004]
Figure 2007119461
[0005] スキーム１において記載される１の方法では、化合物３は、１-フルオロナフタレン(６)のニトロ化(Israel Journal of Chemistry, 1977, 16, 299-303)により製造された。しかしながら、ニトロ化は、１-フルオロ-２-ニトロナフタレン、１-フルオロ-４-ニトロナフタレン、及び化合物３の混合物を与え、そして当該生成物は、カラム・クロマトグラフィーにより分離された。
[0006] スキーム１に記載される別の方法において、化合物３は、Schiemann反応(Bull. Soc. Chim. Belg, 1966 75, 577-581)をとおして、８-ニトロ-１-ナフタリルアミン(５)から調製された。しかしながら、１-ナフチルアミン(８)のニトロ化は、５-ニトロ-１ナフチルアミンの生成を伴い、化合物５について３８％の収率しか与えなかった(Journal of the Chemical Society, 1939, 348)。化合物５は、１,８-ジニトロナフタレン(７)の一方の還元(mono-reduction)により調製された(Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1929, 1, 360)。化合物７は、熱及び衝撃の両方に弱く、これにより、特に大規模製造における有用性が制限される。
[0007] スキーム１に記載される別の方法では、化合物１は、Curtis 又はHoffmann反応の変法を通して８-フルオロ-１-ナフタレンカルボン酸(２)から調製されうる。しかしながら、エチル(ｏ-フルオロフェニル)酢酸(４)から化合物２を製造するために５個の合成ステップを要することが、ある参考文献により開示される(Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 1171-1177)。
[0008] 以上のように、上に例示又は記載された反応スキームのどれも、８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミン、つまり１-(８-フルオロ-ナフタレン-１-イル)-ピペラジン又は７-｛４-[４-(８-フルオロ-ナフタレン-１-イル)-ピペラジン-１-イル]-ブトキシ｝-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-[１,８]ナフチリジン-２オンなどの化合物の合成において使用されうる有用な中間体、の実用的、安全、そして経済的な調製に適していない。
[0009] 独国特許DE 147852により、１Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンが銅の存在下で加熱を伴って濃塩酸及び塩化水素ガスに暴露された際に８-クロロ-１-アミノナフタレンに変換されうるということが開示された。しかしながら、フッ素が塩素よりも求核性が低いという事実を考慮すると、当該トリアジンをフッ素で置換して８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンを製造するように当該方法を改変できるということは予期されない。
[0010] 本発明は、８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンを製造する方法に関する。当該方法は、１Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンを、フッ化水素又はフッ化水素とｎ-ドナー塩基との複合体と反応させることを含む。本発明は、さらに、８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンから１-(８-フルオロ-ナフタレン-１-イル)-ピペラジンを製造する方法に関する。
[0011] 「アルキル」という用語は、本明細書に使用されるとき他に記載がない限り、直鎖、分枝鎖、又は環状部分、或いはその組合せを有する飽和一価炭化水素ラジカルを含む。「アルキル」基の例は、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ-、ｓｅｃ-及びｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３-エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどを含む。
[0012] 「アルコキシ」という用語は、本明細書に使用されるとき他に記載がない限り、「アルキル-Ｏ-」を意味し、ここで「アルキル」は上で定義されるとおりである。「アルコキシ」基の例は、非限定的に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びペントキシを含む。
[0013] 「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、本明細書に使用されるとき、他に記載がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
[0014] 一の実施態様では、本発明は、１Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンから、８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンを製造する方法であって、当該トリアジンをフッ化水素又はフッ化水素とｎ-ドナー塩基との複合体と反応させることによる方法に関する。
[0015] 別の実施態様では、ｎ-ドナー塩基は、テトラヒドロフラン、アミン、アミド、カルバミン酸、エステル、トリアルキルホスフィン、又はアルコールからなる群から選ばれる。ｎドナー塩基は、より好ましくは以下の式１：
Figure 2007119461
 [式中、Ｒ1は水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-Ｃ5アルキル、又はＣ1-Ｃ5アルコキシである]
で表される化合物である。式１の化合物は好ましくはピリジンである。フッ化水素及びフッ化水素とｎドナー塩基との複合体を他の化合物をフッ素化する試薬として使用する方法の議論については、Journal of Organic Chemistry, 1979, 44, 3872及びそこで引用される文献を参照のこと。
［0016] 以下の実施例２に例示されるように、本発明の方法に従って１Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンを、８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンに変換することは、DE 147852に記載されるように同じトリアジンを８-クロロ-ナフタレン-１-イルアミンへと変換するために使用される条件よりもより温和な反応条件下で、フッ化水素とピリジンとの複合体を用いて達成されうる。これは、フッ素が塩素よりも求核性が低いので驚くべきことである。さらに、本発明の方法において、１Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンは、安定化されたジアゾニウム化合物のように振る舞い、熱不安定性をかなり低減してフッ素基の導入を許容するようである。以下の実施例１に記載されるように行われる１Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンの示唆走査熱量測定法(ＤＳＣ)分析は、２４０℃の開始温度で、８１７Ｊ/ｇのエネルギーを示した。これは、当該化合物が他のジアゾニウム化合物よりも取り扱いにおいてかなり優れた安全性マージンを有するということが示唆される。さらに、１Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンから８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンへの変換を完了するために、カラム精製は必要とされない。
[0017] ピリジンが上記本発明の実施態様においてフッ化水素/ｎ-ドナー塩基複合体中のｎ-ドナー塩基として使用される場合、当該複合体中に使用されるフッ化水素対ピリジンの比率は、好ましくは７０％フッ化水素及び３０％ピリジン〜５７％フッ化水素及び４３％ピリジン、より好ましくは７０％フッ化水素及び３０％ピリジンである(複合体の総重量に対するｗ/ｗ)。
[0018] 本発明の別の実施態様では、１Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンは、上で記載されるようにフッ化水素又はフッ化水素とｎ-ドナー塩基との複合体と反応される場合、当該反応は、-３０℃〜１５０℃の温度で、より好ましくは約５℃〜５５℃の温度で、さらにより好ましくは約２０℃〜３０℃の温度で行われる。
[0019] 別の実施態様では、１Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンを、フッ化水素又はフッ化水素とｎドナー塩基との複合体と反応させることは、溶媒の存在下で行われうる。当該溶媒は、好ましくは、２-メトキシエタノール、テトラヒドロフラン、１,４-ジオキサン、２-メチルテトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタン、ジエチレングリコール・ジメチル・エーテル、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、及びジクロロエタンからなる群から選ばれる。
[0020] 当業者に周知の多くの方法のうちのいずれかが、本発明において使用される１Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンを製造する際の使用に適している。１Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンは、好ましくは１,８-ジアミノナフタレンから製造される。１,８-ジアミノナフタレンから１Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンを製造する適切な方法は、Journal of the Chemical Society, 1969, 756に記載される。１,８-ジアミノナフタレンは、US2005/0043309A1の実施例Ａ６６に開示される１-(８-フルオロ-ナフタレン-１-イル)ピペラジンを製造する方法の開始物質である８-ブロモナフタレン-１-カルボン酸に比較して、(１Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジン中間体を介して)８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンを製造するための高価でない開始物質である。さらに、本発明の方法を用いた８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンの合成は、当該文献に記載される方法よりも少ない合成ステップ、少ない精製ステップ、及び温和な反応条件を必要とする。
[0021] 別の実施態様では、本発明の製法は、上で記載されたように産生される８-フルオロ-１-アミノナフタレンを、ビス(２-クロロエチル）アミン・ヒドロクロリドと反応させて、１-(８-フルオロ-ナフタレン-１-イル)ピペリジンを生成することをさらに含む。１,８-ジアミノナフタレンから開始する本方法の好ましい実施態様は、以下のスキーム２の反応スキームに記載される。
[0022]
Figure 2007119461
[0023] スキーム１に記載される８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンの製造方法において、８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンは、テトラブチルアンモニウム・ヨージドの存在下で、ビス(２-クロロエチル)アミン・ヒドロクロリドと反応される。最後の反応ステップは、スキーム２に示されるように、好ましくは還流下でヘキシル・アルコールとクロロベンゼンとの混合物中で行われる。
[0024] 本発明は、さらに以下の実施例により例示される。これらの実施例は、本発明を例示することを意図し、そしてその範囲を制限又は限定するものとして意図されず、そしてその範囲を制限又は限定するために使用すべきでない。以下の実施例において、「室温」は、２０℃〜２７℃の温度を指す。
[0025] 実施例１- １Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンの製法
Figure 2007119461
[0026] １,８-ジアミノナフタレン(２５０ｇ、１.５８ｍｏｌ)を、室温にて窒素雰囲気下で酢酸(５００ｍｌ)及びエタノール(２５００ｍｌ)の混合液中に溶解した。次に、亜硝酸イソアミル(２０８.１ｍｌ、１.５５ｍｏｌ、０.９８ｅｑ)を、反応混合液の温度を１８℃〜２１℃に維持して３.５時間かけて滴下して加えた。加えた後、得られた赤色の懸濁液を室温で１９時間攪拌した。固体をろ過して取り除き、エタノールで洗浄し(２×５００ｍｌ)、そして吸引下で乾燥させて１Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンを赤色結晶固体として与えた(２３５.８６ｇ、８８％)。
Figure 2007119461
[0027] 実施例２- ８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンの製法
Figure 2007119461
[0028] フッ化水素-ピリジン(７０％ＨＦ/３０％ピリジン、４００ｍｌ)を容器内に入れ、そして氷浴で冷却した。１Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジン(１００ｇ、０.５９ｍｏｌ)をゆっくり加えた。加えた後に、当該容器をさらに１００ｇのフッ化水素-ピリジンで洗浄して、容器の側壁上の固体を洗い落とした。容器を密封し、そして窒素源につないだ。当該溶液を窒素雰囲気下で室温にて７日間攪拌した。高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)分析により、当該期間の終わりにおいて全ての開始物質が消失し、生成物の純度が９４％であったことが示された。当該反応を氷浴中で冷却した。温度が１０℃以下になったら、温度を３５℃以下に維持して水酸化カリウム(ＫＯＨ)(４５ｗ％、１.３５Ｌ)をゆっくり加えた。最終ｐＨは約１１であった。
[0029] 得られた混合液を酢酸エチルで希釈し(ＥｔＯＡｃ)(５００ｍｌ)、そして２０分間攪拌し、そして一連の分離ステップを介して混合物から生成物を単離した。混合液を、吸引を介した６Ｌの分液漏斗に移した。水相を分離し、そして取り除いた。有機相及び乳濁界面をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）(珪藻土)を通して固体をろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した(２×２００ｍｌ)。(上手く分離された)二重層ろ液を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(３００ｍｌ)、水(３００ｍｌ)、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３００ｍｌ)の混合液で２回洗浄し；次に飽和塩化ナトリウム水溶液(３００ｍｌ)で洗浄した。有機層を次に２０分間窒素をバブリングすることにより脱気して、酸素を取り除きそして酸化を予防した。溶液を窒素雰囲気下で活性炭(Sigma-Aldrich, 242276, Darco, G-60, 100メッシュ、50ｇ)を伴って５時間攪拌し、そして更に活性炭(５０ｇ)を加えて一晩攪拌した。活性炭は、Ｃｅｌｉｔｅ （登録商標）を通してろ過することにより取り除き、固体ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した(２×３００ｍｌ)。ろ液(赤ワイン色)を濃縮して油を与えた。当該油をクロロベンゼンと２回共沸させた(２×５００ｍｌ)。油を室温で一晩攪拌させた後に固化させた。さらに固体を吸引下で乾燥させて、８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンを赤茶色の固体として与えた(８６.１ｇ、９０.４％)。
Figure 2007119461
[0030] 実施例３- １-(８-フルオロ-ナフタレン-１-イル)ピペラジン・ヒドロクロリドの製法
Figure 2007119461
 [0031] ８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミン(１６８.８６ｇ、１.０４８ｍｏｌ)を、ビス(２-クロロエチル)アミン・ヒドロクロリド(Aldrich, B38503、２０２.０ｇ、１.１３mol、１.０８ｅｑ)、テトラブチルアンモニウム・ヨージド(Aldrich, 140775、１９３.５ｇ、０.５２４mmol、０.５ｅｑ)及びヘキシル・アルコール(Aldrich,１００ｍｌ)を含む無水クロロベンゼン(Aldrich, １９５０ｍｌ)と混合した。窒素を２０分間バブリングすることにより、混合液を脱気した。混合液を熱して次に窒素雰囲気下で７４時間還流して、薄茶色の懸濁液を与えた。反応の進行をＨＰＬＣによりチェックした。懸濁液をゆっくり室温に冷却し、一晩ゆっくり攪拌して、茶色の良好な懸濁液を与えた。
[0032] 固体をろ過により回収し、クロロベンゼン(３００ｍｌ)、トルエン(３００ｍｌ)で洗浄し、室温にて吸引下で２４時間乾燥させて、黄色固体を与えた。粗製生成物を室温で４〜５時間、ＣＨ3ＣＮ(２×５００ｍｌ)中でスラリー状にした。固体をろ過により回収し、室温にて吸引下で乾燥させて、１-(８-フルオロ-ナフタレン-１-イル)ピペラジン・ヒドロクロリドを黄色固体として与えた(２１３.５２ｇ、７６.４％)。
Figure 2007119461

Claims (11)

  1. ８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンの製造方法であって、１Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンを、フッ化水素又はフッ化水素とｎ-ドナー塩基との複合体と反応させて、８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンを生成することを含む、前記方法。
  2. 前記ｎ-ドナー塩基が、置換テトラヒドロフラン、アミン、アミド、カルバミン酸、エステル、トリアルキルホスフィン、及びアルコールからなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ｎ-ドナー塩基が、以下の式１：
    Figure 2007119461
     [式中、Ｒ1が水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-Ｃ5アルキル、又はＣ1-Ｃ5アルコキシである]
    で表される化合物である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記ｎ-ドナー塩基がピリジンである、請求項３に記載の方法。
  5. 前記フッ化水素とピリジンとの複合体が、約７０％フッ化水素(ｗ/ｗ)及び３０％ピリジン(ｗ/ｗ)を有する、請求項４に記載の方法。
  6. １Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンを、フッ化水素又はフッ化水素とｎ-ドナーとの複合体と反応させることが、-３０℃〜１５０℃で行われる、請求項１に記載の方法。
  7. １Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンを、フッ化水素又はフッ化水素とｎ-ドナーとの複合体と反応させることが、２０℃〜３０℃で行われる、請求項６に記載の方法。
  8. １Ｈ-ナフト[１,８-ｄｅ][１,２,３]トリアジンを、フッ化水素又はフッ化水素とｎ-ドナーとの複合体と反応させることが、溶媒の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
  9. 前記溶媒が、２-メトキシエタノール、テトラヒドロフラン、１,４-ジオキサン、２-メチルテトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタン、ジエチレングリコール・ジメチル・エーテル、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、及びジクロロエタンからなる群から選ばれる、請求項８に記載の方法。
  10. １-(８-フルオロ-ナフタレン-１-イル)-ピペラジンの製造方法であって、
    ａ) 請求項１に記載される方法に従って８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンを製造し、
    ｂ) ８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンをビス(２-クロロエチル)アミン・ヒドロクロリドと反応させる
    を含む、前記方法。
  11. 前記８-フルオロ-ナフタレン-１-イルアミンを、テトラブチルアンモニウム・ヨージドの存在下で、ビス(２-クロロエチル)アミン・ヒドロクロリドと反応させる、請求項１０に記載の方法。
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